CZ295764B6 - (Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents

(Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ295764B6
CZ295764B6 CZ19981101A CZ110198A CZ295764B6 CZ 295764 B6 CZ295764 B6 CZ 295764B6 CZ 19981101 A CZ19981101 A CZ 19981101A CZ 110198 A CZ110198 A CZ 110198A CZ 295764 B6 CZ295764 B6 CZ 295764B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
phenyl
alkyl
methylsulfonyl
group
Prior art date
Application number
CZ19981101A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ110198A3 (cs
Inventor
Michel Belley
Jacques Y. Gauthier
Erich Grimm
Yves Leblanc
Chung-Sing Li
Michel Therien
Cameron Black
Cheuk-Kun Lau
Petpiboon Prasit
Patrick Roy
Original Assignee
Merck Frosst Canada & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9602939.2A external-priority patent/GB9602939D0/en
Priority claimed from GBGB9605645.2A external-priority patent/GB9605645D0/en
Application filed by Merck Frosst Canada & Co. filed Critical Merck Frosst Canada & Co.
Publication of CZ110198A3 publication Critical patent/CZ110198A3/cs
Publication of CZ295764B6 publication Critical patent/CZ295764B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

(Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I, v nichž jednotlivé obecné symboly mají význam, uvedený v hlavním nároku, jsou látky, které jsou účinnými inhibitory cyklooxygenázy a mají protizánětlivý účinek a je proto možno je použít pro výrobu farmaceutického prostředku s uvedeným účinkem, který rovněž tvoří součást řešení.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká skupiny nových (metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonových derivátů, které jsou účinnými inhibitory cyklooxygenázy. Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku s obsahem těchto látek.
Dosavadní stav techniky
Nesteroidní protizánětlivé látky, které mají protizánětlivý, analgetický a antipyretický účinek, způsobují inhibici hormonálně vyvolaných děložních stahů a inhibici růstu některých nádorů, mají svoji účinnost založenou na inhibici synthetázy prostaglandinu G/H, tento enzym je také označován jako cyklooxygenáza. Nejprve byla známa jen jedna forma cyklogenázy, která odpovídá cyklooxygenáze-1, COX-1, jde o konstitutivní enzym, původně izolovaný ze semenných váčků skotu. Pak byl izolován a klonován ještě gen pro druhou, indukovatelnou formu cyklooxygenázy, cyklooxygenázu-2, COX-2 a byla analyzována jeho sekvence a zjištěny jeho vlastnosti v případě enzymu kuřete, krysy a člověka. Tento enzym je odlišný od COX-1, který byl klonován a charakterizován z různých zdrojů včetně ovce, myši a člověka. Druhá forma cyklooxygenázy, COX-2, je rychle a snadno indukovatelná celou řadou látek včetně mitogenů, endotoxinů, hormonů, cytotokinů a růstových faktorů. Vzhledem k tomu, že prostaglandiny mají fyziologickou i patologickou úlohu, je možno se domnívat, že konstitutivní enzym, COX-1 je z větší části zodpovědný za základní endogenní produkci prostaglandinu a tedy za jejich fyziologické funkce, například za udržování funkce zažívací soustavy a průtoku krve v ledvinách. Indukovatelná forma enzymu, COX-2, je pak zodpovědná za patologické účinky prostaglandinů tam, kde dochází k rychlé indukci enzymu v důsledku působení některých látek, například zánětlivých látek, hormonů, růstových faktorů a cytokinů. Selektivní inhibitor COX-2 tedy bude mít obdobné protizánětlivé, antipyretické a analgetické vlastnosti jako běžné nesteroidní protizánětlivé látky včetně inhibice hormonálně vyvolaných děložních stahů a potenciálního protinádorového účinku, současně vak bude vyvolávat daleko menší množství vedlejších účinků. Zejména by takové látky neměly být toxické pro žaludeční a střevní systém a pro ledviny a neměly by ovlivnit dobu krvácení ani vyvolávat záchvaty průduškového astmatu u osob, citlivých na acylpyrin.
Mimoto by takové látky měly způsobovat také inhibici kontrakcí hladkých svalů, vyvolaných prostanoidy tím že by potlačovaly syntézu těchto prostanoidů a měly by tedy být použitelné při léčení menstruačních potíží, předčasného porodu, astmatu a dalších poruch, u nichž dochází k vzestupu počtu eosinofílů. Uvedené látky by měly být také použitelné při léčení Alzheimerovy choroby, pro léčení ztráty kostní tkáně, zejména u žen po přechodu, to znamená pro léčení osteoporózy a také pro léčení glaukomu.
Krátký popis potenciální použitelnosti inhibitorů cyklooxygenázy-2 je možno souhrnně nalézt v publikaci John Vane, Nátuře, sv. 367, str. 215 až 216, 1994 a v publikaci Drug News and Perspektives, sv. 7, str. 501 až 512,1994.
Mezinárodní přihláška WO 95/05376 (Wamer-Lambert Co.) popisuje heterocyklické deriváty se strukturou příbuznou struktuře derivátů podle vynálezu jako látky, antagonizující endothelin I a vhodné zejména pro léčení cévních onemocnění. Mezinárodní přihláška WO 95/00501 (Měrek) zahrnuje širokou škálu heterocyklických látek, rovněž strukturně příbuzných sloučeninám podle vynálezu.
-1 CZ 295764 B6
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří (metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, z nichž
X se volí ze skupiny
a)CH
b)COOH,
c)CO,
d)O,
e)S, a
í) N(R15), za předpokladu, že v případě, že R3 a R4
1) neznamenají oba atomy vodíku,
2) neznamenají oba alkylové zbytky o 1 až 10 atomech uhlíku, nebo
3) tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, nasycený uhlíkový kruh o 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomech, pak
X se volí ze skupiny CO, O, S nebo N(R15),
Y se volí ze skupiny
a) C(Rn)(R12),
b)CO,
c)O, a
d)S,
-2CZ 295764 B6
R1 se volí ze skupiny
a) SO2CH3,
b) SO2NR16R17,
c) SO2NHC(O)CF3,
d) S(O)(NH)NH2,
e) S(O) (NH)NHC(O)CF3,
f) P(O)(CH3)NH2 a
g) P(O)(CH3)2,
R2 se volí ze skupiny
a) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
b) mono-, di- nebo trisubstituovaný fenyl nebo naftyl, kde substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) atom halogenu,
3) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
4) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
5) CN,
6) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
7) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
8) N3,
9) -CO2H,
10) -CO2-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
11) C(R5)(R6)-OH,
12) -C(R5)(R6)-O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
13) -alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku-CO2-R5,
14) benzyloxyskupina,
15) -O-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku-CO2R5 a
16) -O-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku-NR5R6,
-3 CZ 295764 B6
c) mono-, di- nebo trisubstituovaný heteroaryl, kde heteroarylem je monocyklický aromatický kruh o 5 atomech s obsahem jednoho heteroatomu ze skupiny S, O nebo N a popřípadě s obsahem 1, 2 nebo 3 dalších atomů dusíku nebo je heteroarylem monocyklický kruh o 6 atomech s obsahem jednoho heteroatomu dusíku a popřípadě 1, 2 nebo 3 dalších atomů dusíku, přičemž substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
6)CN,
7)CF
8)N
9) -C(R5)(R6)-OH,
10) -C(R5)(R6)-O-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a
11) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) mono- nebo disubstituovaná benzoheterocyklická skupina, v níž heterocyklickou částí je 5, 6 nebo 7-členný kruh, který může obsahovat 1 nebo 2 heteroatom, nezávisle volené z O, S nebo N a který může obsahovat karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, přičemž substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodík,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
6)CN,
7)CF
8)N
9) -C(R5)(R6),
10) -C(R5)(R6)-O-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a
11) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
-4CZ 295764 B6
e) heterocykloalkylová skupina o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny O, S, nebo N a popřípadě obsahující karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu,
f) mono- nebo disubstituovanou benzokarbocyklickou skupinu, v niž uhlíkový kruh obsahuje 5, 6 nebo 7 členů a popřípadě obsahuje karbonylovou skupinu, přičemž substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodík,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
6)CN,
7)CF
8)N
9) -C(R5)(R6)-OH,
10) -C(R5)(R6)-O-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a
11) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
g) mono- nebo disubstituovaný bicyklický heteroaryl o 8, 9 nebo 10 členech, obsahující 2 až 5 heteroatomů, které se nezávisle volí ze skupiny O, S nebo N, přičemž každý kruh obsahuje nejméně jeden heteroatom a substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodík,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
6)CN,
7)CF
8)N
9) -C(R5)(R6)-OH,
10) -C(R5)(R6)-O-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a
11) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
-5CZ 295764 B6
R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, CH2OR7, CN, CH2CN, fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, atom fluoru, CON(R7)2, mono- nebo disubstituovaný fenyl, mononebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl nebo mono- nebo disubstituovaný heteroarylmetyl, přičemž substituenty se volí ze skupiny,
1) atom vodík,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
6)CN,
7)CF
8)N
9) -C(R5)(R6)-OH,
10) -C(R5)(R6)-O-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a
11) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R4 znamená
a) vodík,
b) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
c) alkoxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku,
d) alkylthioskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku,
e) -OH,
f) -OCOR7,
g) -SH,
h) -SCOR7,
i) -OCO2R8,
j) -SCO2R8,
k) OCON(R7)2,
l) SCON(R7)2, a
m) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
-6CZ 295764 B6 nebo
R3 a R4 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický uhlíkový kruh, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů,
R5aR6 se nezávisle volí ze skupiny,
a) atom vodíku a
b) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo
R5 a R6 tvoří spolu s atomem, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický kruh, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů,
R7 se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituentem může být atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, CN nebo CF3 a
d) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituentem může být atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthiskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, CN nebo CF3 nebo dvě skupiny R7 tvoří spolu s atomem dusíku, na němž jsou vázány, nasycený monocyklický kruh o 5, 6 nebo 7 atomech, popřípadě obsahující další atom O nebo S nebo skupinu NR5,
R8 se nezávisle volí ze skupiny
a) alkyl o 1 a 6 atomech uhlíku,
b) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituentem může být atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, CN nebo CF3 a
c) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituentem může být atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, CN nebo CF3 nebo
R9 a R10 se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku a
b) alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku nebo
R9 a R10 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu,
-7CZ 295764 B6
R11 a R12 nezávisle znamenají
a) atom vodíku,
b) mono- nebo disubstituovaný fenyl nebo mono- nebo disubstituovaný benzyl nebo mono nebo disubstituovaný heteroaryl nebo mono- nebo disubstituovaný heteroarylmetyl, kde substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodík,
2) atom fluoru, chloru, bromu a jodu
3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
6)CN,
7)CF
8)N
9) -C(R13)(R14)-OH,
10) -C(R13)(R14)-O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
11) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo
c) alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku, CH2OR7, CN, CH2CN, fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, CON(R7)2, F, nebo OR7, nebo
R11 a R12 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány nasycený monocyklický uhlíkový kruh o 3, 4, 5,6 nebo 7 atomech,
R13 a R14 se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku nebo
R13 a R14 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány karbonylovou skupinu, skupinu -C(=S)- nebo nasycený monocyklický uhlíkový kruh o 3,4, 5, 6 nebo 7 atomech,
R15 se volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
-8CZ 295764 B6
c) mono-, di- nebo trisubstituovaný fenyl nebo naftyl, v němž se substituenty volí ze skupiny,
1) atom vodík,
2) atom halogenu,
3) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
4) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
5) CN,
6) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
7) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
8) N3,
9) -CO2H,
10) -CO2-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
11) C(R5)(R6)-OH,
12) -C(R5)(R6)-O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
13) -alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku-CO2-R5,
14) benzyloxyskupina,
15) -O-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku-CO2R5 a
16) -O-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku-NRsR6,
d) mono-, di- nebo trisubstituovaný heteroaryl, kde heteroarylem je monocyklický aromatický kruh o 5 atomech s obsahem jednoho heteroatomu ze skupiny S, O, nebo N a popřípadě s obsahem 1, 2 nebo 3 dalších atomů N neboje heteroarylem monocyklický kruh o 6 atomech s obsahem jednoho heteroatomu dusíku a popřípadě s obsahem 1, 2 nebo 3 dalších atomů dusíku, přičemž substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodík,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
6) CN,
7) CF3,
-9CZ 295764 B6
8) N3,
9) -C(R5)(R6)-OH,
10) -C(R5)(R6)-O-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a
11) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
e) mono- nebo disubstituovaná benzoheterocyklická skupina, v níž heterocyklickou částí je 5, 6 nebo 7-členný kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy, nezávisle zvolené z O, S nebo N a který může obsahovat karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, přičemž substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodík,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
6)CN,
7)CF
8)N
9) -C(R5)(R6)-OH,
10) -C(R5)(R6)-O-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a
11) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
f) heterocykloalkylová skupina o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny O, S nebo N a popřípadě obsahující karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu,
g) mono- nebo disubstituovaná benzokarbocyklická skupina, v níž uhlíkový kruh je 5, 6 nebo 7-členný kruh, popřípadě obsahující karbonylovou skupinu, přičemž substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodík,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
6) CN,
-10CZ 295764 B6
7) CF3,
8) N3,
9) -C(R5)(R6)-OH,
10) -C(R5)(R6)-O-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a
11) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R16 a R17 se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
c) alkankyselina o 1 až 10 atomech uhlíku,
d) alkylamin o 1 až 10 atomech uhlíku,
e) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituentem je atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 10 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 10 atomech uhlíku, CN, CO^H nebo CF3 a
f) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituentem je atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 10 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 10 atomech uhlíku, CN, CO2H nebo CF3 nebo
R16 a R7 tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, nasycená monocyklický kruh o 5, 6 nebo 7 atomech, popřípadě obsahující další atom O nebo S nebo skupinu NR5.
Do tohoto provedení spadá skupina sloučenin, v nichž R9 a R10 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu.
Z této skupiny je možno uvést například ty sloučeniny, v nichž
X znamená atom kyslíku,
Y znamená atom kyslíku,
R1 se volí ze skupiny
a) SO2CH3,
b) S(O)2NR16R17 a
c) S(O)(NH)NH2,
R2 znamená mono- di- nebo trisubstituovaný fenyl nebo naftyl, kde substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodík,
2) atom halogenu,
-11 CZ 295764 B6
3) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
4) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
5) CN,
6) fluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
7) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
8) -CO2H,
9) -CO2-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
10) -C(R5)(R6)-OH,
R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, CH2OR7, CN, CH2CN, fluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom fluoru, CON(R7)2, mono- nebo disubstituovaný fenyl, mono- nebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl, mono- nebo disubstituovaný heteroarylmetyl, kde substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
6) CN,
7) CF3,
8) -C(R5)(R6)-OH,
R4 znamená
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) alkylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
e) -OH,
f) -OCOR7,
g) -SCOR7,
h) -OCO2R8 a
-12CZ 295764 B6
i) -SCO2Rs, nebo
R3 a R4 tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický uhlíkový kruh, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů,
R5aR6 se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku a
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo
R5 a R6 tvoří s atomem, na nějž jsou vázány nasycený monocyklický kruh, který obsahuje 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů,
R7 se nezávisle volí ze skupiny,
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
c) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF3 a
d) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF3,
R8 se nezávisle volí ze skupiny
a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
b) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF3 a
c) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF3,
R9 a R10 tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu,
R16 a R17 se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku,
e) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, v němž substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkan
-13CZ 295764 B6 kyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, CO2H nebo CF3 a
f) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, v němž se substituenty volí ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, CO2H nebo CF3.
Z této skupiny látek je možno uvést například sloučeniny, v nichž
X znamená atom kyslíku,
Y znamená atom kyslíku,
R1 se volí ze skupiny
a) SO2CH3 a
b) SO2NR16R17,
R2 znamená mono- nebo disubstituovaný fenyl nebo naftyl, kde substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) atom halogenu,
3) CN,
4) CF3,
5) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R3 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
R4 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
R9 a R10 tvoří spolu s atomem uhlíku, v nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu. Výhodným významem pro R16 a R17 je atom vodíku.
Do této podskupiny sloučenin patří také skupina látek, v nichž
X znamená atom kyslíku,
Y znamená atom kyslíku,
R1 se volí ze skupiny
a) SO2CH3 a
b) SO2NR16R17,
-14CZ 295764 B6
R2 znamená mono- nebo disubstituovaný fenyl nebo naftyl, kde substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) atom halogenu,
3) CN,
4) CF3,
5) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R3 znamená metyl nebo etyl,
R4 znamená metyl nebo etyl a
R9 a R10 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu.
V rámci tohoto provedení je možno uvést ještě další podskupinu sloučenin, v nichž
X) se volí ze skupiny
a) CH2 a
b) O,
Y se volí ze skupiny
a) CH2 a
b) O,
R1 se volí ze skupiny
a) SO2CH3,
b) SO2NR16R17 a
c) S(O)(NH)NH2,
R2 se volí ze skupiny
a) mono-, di- nebo trisubstituovaný heteroaryl, kde heteroarylem je monocyklický aromatický kruh o 5 atomech, obsahující jeden heteroatom ze skupiny S, O nebo N a popřípadě 1, 2 nebo 3 další atomy dusíku nebo je heteroarylem monocyklický kruh o 6 atomech, obsahující jeden heteroatom dusíku a popřípadě 1, 2 nebo 3 další atomy dusíku nebo je heteroarylem monocyklický kruh o 6 atomech, obsahující jeden heteroatom dusíku a popřípadě 1, 2 nebo 3 další atomy dusíku, kde substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodík,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
- 15CZ 295764 B6
4) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
6) CN,
7) CF3,
8) -C(R5)(R6)-OH,
b) mono- nebo disubstituovaná benzoheterocyklická skupina, v níž heterocyklickou částí je 5, 6 nebo 7-členný kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy, nezávisle zvolené z O, S nebo N a může obsahovat karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, přičemž uvedené substituenty se volí ze skupiny,
1) atom vodík,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
6) CN,
7) CF3,
8) -C(R5)(R6)-OH,
c) heterocykloalkyl o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny O, S nebo N a popřípadě obsahující karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu,
d) mono- nebo disubstituovaná benzokarbocyklická skupina, v níž uhlíkový kruh je 5, 6 nebo 7-členný kruh, popřípadě obsahující karbonylovou skupinu, přičemž substituenty se volí ze skupiny,
1) atom vodík,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
6) CN,
7) CF3,
8) -C(R5)(R6)-OH,
-16CZ 295764 B6
e) mono- nebo disubstituovaný bicyklický heteroaryl o 8, 9 nebo 10 členech, obsahující 2, 3, 4 nebo 5 heteroatomů, které se nezávisle volí ze skupiny O, S nebo N, přičemž každý kruh obsahuje nejméně jeden heteroatom a substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodík,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
6) CN,
7) CF3,
8) -C(R5)(R6)-OH,
R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, CH2OR7, CN, CH2CN, fluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom fluoru, CON(R7)2, mono- nebo disubstituovaný fenyl, mono- nebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl nebo mono- nebo disubstituovaný heteroarylmetyl, přičemž substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodík,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
6) CN,
7) CF3,
8) -C(R5)(R6)-OH,
R4 znamená
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
c) alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
d) alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
e) -OH,
f) -OCOR7,
-17CZ 295764 B6
g) -SCOR7,
h) -OCO2R8,
i) -SCO2R8, nebo
R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický uhlíkový kruh, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů,
R5aR6 se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo
R5 a R6 tvoří s atomem, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický kruh o 3, 4, 5 nebo 7 atomech,
R7 se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
c) fenyl nebo monosubstítuovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF3 a
d) benzyl nebo monosubstítuovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF3
R8 se nezávisle volí ze skupiny
a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
b) fenyl nebo monosubstítuovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF3 a
c) benzyl nebo monosubstítuovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF3,
R9 a R10 tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu,
R16 a R17 se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) alky íamin o 1 až 6 atomech uhlíku,
-18CZ 295764 B6
e) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, v němž substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, CO2H nebo CF3 a
f) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, v němž se substituenty volí ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, CO2H nebo CF3.
Z této skupiny sloučenin je dále možno vést ty látky, v nichž
R2 znamená mono- nebo disubstituovaný heteroaryl, kde heteroaryl se volí ze skupiny
1) furyl,
2) diazinyl,
3) imidazolyl,
4) izoxazolyl,
5) izothiazolyl,
6) oxadiazolyl,
7) oxazolyl,
8) pyrazolyl,
9) pyridyl,
10) pyrrolyl,
11) tetrazinyl,
12) tetrazolyl,
13) thiadiazolyl,
14) thiazolyl,
15) thienyl,
16) triazinyl,
17) triazolyl, a substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) atom halogenu,
-19CZ 295764 B6
3) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 a 4 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
6) CN,
7) CF3.
Z této skupiny sloučenin je dále možno uvést podskupinu, v níž
X znamená atom kyslíku,
Y znamená atom kyslíku,
R1 se volí ze skupiny
a) SO2CH3,
b) SO2NH2,
R2 znamená mono- nebo disubstituovaný heteroaryl, kde heteroaryl se volí ze skupiny
1) furyl,
2) diazinyl,
3) imidazolyl,
4) oxadiazolyl,
5) pyrazolyl,
6) pyridyl,
7) pyrrolyl,
8) thiazolyl,
9) thienyl, a substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) atom halogenu,
3) metyl,
4) metoxyskupina a
5) CF3,
-20CZ 295764 B6
R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, CH2OR7, CN, CH2CN, fluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom fluoru, mono- nebo disubstituovaný fenyl, mono- nebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl nebo mono- nebo disubstituovaný heteroarylmetyl, kde substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodík,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
6) CN,
7) CF3,
R4 se volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
c) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
d) alkylthioskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
e) -OH,
R9 a R10 tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu.
Do této podskupiny sloučenin náleží také ty látky, v nichž
X znamená atom kyslíku,
Y znamená atom kyslíku,
R1 se volí ze skupiny
a) SO2CH3,
b) SO2NH2,
R2 znamená mono- nebo disubstituovaný heteroaryl, v němž heteroaryl se volí ze skupiny
1) furyl,
2) diazinyl,
3) imidazolyl,
4) oxadiazolyl,
-21 CZ 295764 B6
5) pyrazolyl,
6) pyridyl,
7) thiazolyl,
8) thienyl, přičemž substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) atom chloru nebo fluoru,
3) metyl,
4) metoxyskupina,
5) CF3,
R3 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
R4 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
R9 a R10 tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu.
V rámci uvedeného provedení je možno uvést ještě další skupinu sloučenin, v nichž
X se volí ze skupiny
a)CH
b)O,
Y se volí ze skupiny
a)CH
b)O,
R1 se volí ze skupiny
a) SO2CH3,
b) SO2NR16R17,
c) S(O)(NH)NH2,
R2 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
-22CZ 295764 B6
R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, CH2OR7, CN, CH2CN, fluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, CON(R7)2, mono- nebo disubstituovaný fenyl, mono- nebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl, mono- nebo disubstituovaný heteroarylmetyl, kde substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodík,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
6) CN,
7) CF3,
8) -C(R5)(R6)-OH,
R4 znamená
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) alkylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
e) -OH,
f) -OCOR7,
g) -SCOR7,
h) -OCO2R8,
i) -SCO2R8, nebo
R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický uhlíkový kruh, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů,
R5aR6 se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo
R5 a R6 tvoří s atomem, a nějž jsou vázány, nasycený monocyklický kruh o 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomech,
-23 CZ 295764 B6
R7 se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
c) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogen, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF3 a
d) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF3,
R8 se nezávisle volí ze skupiny
a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
b) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF3 a
c) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF3,
R9 a R10 tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu,
R16 a R17 se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku,
e) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, v němž substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, CO2H nebo CF3 a
f) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, v němž se substituenty volí ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, CO2H nebo CF3.
Z této skupiny sloučeniny je možno uvést také ty látky, v nichž
X znamená atom kyslíku,
Y znamená atom kyslíku,
-24CZ 295764 B6
R1 se volí ze skupiny
a) SO2CH3,
b) S(O)2NR16R17,
c) S(O)(NH)NH2,
R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, CH2OR7, CN, CH2CN, fluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom fluoru, CON(R7)2, mono- nebo disubstituovaný fenyl, mono- nebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl nebo mono- nebo disubstituovaný heteroarylmetyl, přičemž substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
6) CN,
7) CF3,
8) -C(R5)(R6)-OH,
R4 znamená
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) alkylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
e) -OH,
f) -OCOR7,
g) -SCOR7,
h) -OCO2R8,
i) -SCO2R8, nebo
R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický uhlíkový kruh, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7, atomů,
-25CZ 295764 B6
R5aR6 se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo
R5 a R6 tvoří s atomem, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický kruh o 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomech,
R7 se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
c) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF3 a
d) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF3,
R8 se nezávisle volí ze skupiny
a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
b) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF3 a
c) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF3,
R9 a R10 tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu,
R16 a R17 se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku,
e) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, v němž substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, CO2H nebo CF3 a
f) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, v němž se substituenty volí ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alky
-26CZ 295764 B6 lthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, CO2H nebo CF3.
Do této podskupiny sloučenin náleží také ty látky, v nichž
X znamená atom kyslíku,
Y znamená atom kyslíku,
R1 se volí ze skupiny
a) SO2CH3,
b) SO2NH16R17,
R2 znamená propyl nebo butyl,
R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, CH2OR7, CN, CH2CN, fluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom fluoru, mono nebo disubstituovaný fenyl, mono- nebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl nebo mono- nebo disubstituovaný heteroarylmetyl, kde substituenty se volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
4) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
5) alkylthioskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
6) CN,
7) CF3,
R4 se volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
c) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
d) alkylthioskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
e) -OH,
R9 a R10 tvoří s atomem uhlíku, v nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu.
Do této skupiny sloučenin náleží také další podskupina látek, v nichž
X znamená atom kyslíku,
Y znamená atom kyslíku,
-27CZ 295764 B6
R1 se volí ze skupiny
a) SO2CH3,
b) SO2NR16R17,
R2 znamená propyl nebo butyl,
R3 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
R4 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
R9 a R10 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu.
Do této podskupiny látek patří ještě další podskupina sloučenin, v nichž
X znamená atom kyslíku,
Y znamená atom kyslíku,
R1 se volí ze skupiny
a) SO2CH3,
b) SO2NR16R17,
R2 znamená izopropyl,
R3 znamená metyl nebo etyl,
R4 znamená metyl nebo etyl,
R9 a R10 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu.
V průběhu přihlášky může heteroarylová skupina ve významu R2, R3 nebo R15 zahrnovat například následující skupiny, popřípadě mono- nebo disubstituované:
1) furyl,
2) diazinyl,
3) imidazolyl,
4) izoxazolyl,
5) izothiazolyl,
6) oxadiazolyl,
7) oxazolyl,
8) pyrazolyl,
9) pyridyl,
-28CZ 295764 B6
10) pyrrolyl,
11) tetrazinyl,
12) tetrazolyl,
13) triadiazolyl,
14) thiazolyl,
15) thienyl,
16) triazinyl,
17) triazolyl.
Obdobně zahrnují v průběhu přihlášky cyklické skupiny, například heterocykloalkyl, benzokarbocyklická skupina nebo benzoheterocyklická skupina ve významu R2 nebo R15 například následující skupiny, popřípadě mono-nebo disubstituované
1) tetrahydrothiopyranyl,
2) thiomorfolinyl,
3) pyrrolidinyl,
4) hexahydroazepinyl,
5) indanyl,
6) tetralinyl,
7) indolyl,
8) benzofuryl,
9) benzothienyl,
10) benzimidazolyl,
11) benzothiazolyl,
-29CZ 295764 B6
Obdobně bicyklický heteroaryl ve významu R2 znamená v průběhu přihlášky následující skupiny popřípadě mono- nebo disubstituované.
-30CZ 295764 B6
(21)
Výhodnou skupinu sloučenin tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R9 a R10 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu, to znamená, že R9 a R10 společně znamenají atom kyslíku, vázaný dvojnou vazbou na uhlíkový atom.
Další výhodnou skupinu sloučenin tvoří ty deriváty obecného vzorce I, v nichž Y znamená atom kyslíku.
Výhodnou skupinu sloučenin vzorce I tvoří také ty látky, v nichž X znamená atom kyslíku.
Ještě další výhodnou skupinu sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R9 a R10 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu, Y znamená atom kyslíku a X znamená atom kyslíku.
-31 CZ 295764 B6
Výhodné jsou rovněž ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž
R2 znamená mono-, di- nebo trisubstituovaný fenyl, přičemž substituenty se volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) atom halogenu,
c) CN,
d) CF3,
e) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.
Další výhodnou skupinu sloučenin tvoří ty látky obecného vzorce I, v nichž
R2 znamená mono-, di- nebo trisubstituovaný pyridyl, v němž se substituenty volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) atom halogenu,
c) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
d) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
e) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
f) CN,
g) cf3.
Další výhodou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž
R9 a R10 tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu,
Y znamená atom kyslíku,
X znamená atom kyslíku,
R2 znamená mono-, di- nebo trisubstituovaný fenyl, přičemž substituenty se volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) atom halogenu,
c) CN,
d) CF3,
e) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.
-32CZ 295764 B6
Výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří rovněž ty látky, v nichž
R9 a R10 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu,
Y znamená atom kyslíku,
X znamená atom kyslíku,
R2 znamená mono-, di- nebo trisubstituovaný pyridyl, v němž se substituenty volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) atom halogenu,
c) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
d) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
e) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
f) CN,
g) cf3.
Další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž
R2 znamená mono- nebo disubstituovaný fenyl, naftyl, heteroaryl, benzoheterocyklickou skupinu, benzokarbocyklickou skupinu nebo bicyklický heteroaryl, kde substituenty se volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) atom halogenu,
c) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
d) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
e) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
f) CN,
g) cf3.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou také ty látky, v nichž
R9 a R10 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu a
Y znamená skupinu CH2.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž R3 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, zvláště propyl nebo butyl.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou také ty látky, v nichž R3 znamená substituovaný pyridin, zvláště 3-pyridin.
-33CZ 295764 B6
Další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R1 znamená metylsulfonyl.
Ještě další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R16 i R17 znamenají atomy vodíku.
Podstatu vynálezu tvoří rovněž farmaceutický prostředek, určený pro léčení zánětlivých chorob, které lze zlepšit nesteroidními protizánětlivými látkami, prostředek obsahuje netoxické, účinné množství derivátů obecného vzorce I spolu s farmaceutickým nosičem.
Zejména se vynález týká farmaceutického prostředku pro léčení chorob, při jejichž vzniku se účastní cyklooxygenáza, zvláště takových chorob, které je možno léčit selektivní inhibici COX-2 při zachování účinnosti COX-1, prostředek obsahuje netoxické účinné množství derivátů obecného vzorce I spolu s farmaceutickým nosičem.
Zvláště výhodnými deriváty obecného vzorce I jsou sloučeniny, uvedené v následujících příkladech a rovněž deriváty, uvedené dále v tabulce I.
V průběhu přihlášky je uvedena řada zkratek, jejichž význam bude dále vysvětlen.
AA kyselina arachidová
Ac acetyl
AIBN 2,2-azobisizobutyronitril
Bn benzyl
CHO vaječník čínského křečka
CMC l-cyklohexyl-3-(2-morfolinoetyl)karbodimidmetho-p-toluensulfonát
COX cyklooxygenáza
DBU diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en
DMAP 4-(dimetylamino)pyridin
DMF N,N-dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoxid
Et3N trietylamin
HBSS Hanksův vyvážený roztok solí
HEPES kyselina N-(2-hydroxyetyl)piperazin-N1-2-ethansulfonová
HWB plná lidská krev
IPA izopropylalkohol
KHMDS hexametyldisilazan draselný
LDA lithiumdiizopropylamid
LPS lipopolysacharid mCPBA kyselina m-chlorperbenzoová
MMPP onoperoxyftalát hořečnatý
Ms metansulfonyl, mesyl
MSO metansulfonát, mesylát
NBS N-bromsukcinimid
NCS N-chlorsukcinimid
NIS N-jodsukcinimid
NSAID nesteroidní protizánětlivá látka
ODCB o-dichlorbenzen
OxoneR peroxymonosulfát draselný
PCC pyridiniumchlormravenčan
PDC pyridiniumdichroman
r.t. teplota místnosti rac. racemický
Rf trifluormetansulfonyl, triflyl
-34CZ 295764 B6
TFAA anhydrid kyseliny trifluoroctové
TfO trifluormetansulfonát, triflát
THF tetrahydrofuran
TLC chromatografíe na tenké vrstvě
TMPD N,N,N',N'-tetrametyl-p-fenylendiamin
Ts p-toluensulfonyl, tosyl
TsO p-toluensulfonát, tosylát
Tz 1H (nebo 2H)-tetrazol-5-yl
SO2Me metylsulfon (SO2CH3)
SO2NH2 sulfonamid
Zkratky pro dávky
Zkratky alkylových skupin
Me metyl
Et etyl
n-Pr n-propyl
i-Pr izopropyl
n-Bu n-butyl)
i-Bu izobutyl
s-Bu sek. butyl
t-Bu terč .butyl
c-Pr cyklopropyl
c-Bu cyklobutyl
c-Pen cyklopentyl
c-Hex cyklohexyl
bid = bis in die = 2x denně qid = quater in die = 4x denně tid = ter in die = 3x denně
V průběhu přihlášky znamená pojem „alkyl“ lineární, rozvětvené a cyklické struktury nebo kombinace těchto struktur s uvedeným počtem uhlíkových atomů. Jako příklady alkylových skupin je možno uvést metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek- a tórc-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, inkosyl, 3,7-dietyl-2,2-dimetyl-Apropylnonyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheptyl, adamantyl, cyklododecylmetyl, 2-etyl-lbicyklo/4.4.0/decyl a podobně.
Fluoroalkylovým zbytkem může být alkylová skupina, v níž je nejméně atom vodíku nahrazen atomem fluoru. Jako příklady lze uvést -CF3, -CH2CH2F, -CH2CF3, c-Pr-F5, c-Hex-Fn a podobně.
Pod pojmem „alkoxyskupina“ se rozumí alkoxyskupina s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem s uvedeným počtem atomů uhlíku. Jako příklady těchto skupin je možno uvést metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, cyklopropyloxyskupinu, cyklohexyloxyskupinu a pod.
Pod pojmem „alkylthioskupina“ se rozumí alkylthioskupiny s uvedeným počtem uhlíkových atomů s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem. Jako příklady je nutno uvést metylthioskupinu, propylthioskupinu, izopropylthioskupinu, cykloheptylthioskupinu a podobně. Jako příklad vzorce thioskupiny je možno uvést propylthioskupinu, -SCH2CH2CH3.
Atomem halogenu může být vprůběhu přihlášky atom fluoru, chloru, bromu nebojodu.
-35CZ 295764 B6
Jako příklady derivátů podle vynálezu lze uvést například následující sloučeniny.
1) 3-(3,4-difluorfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
2) 3-(3-fluorfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
3) 3-(3,5-difluorfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
4) 3-fenoxy-5,5-dimetyl-4—(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
5) 3-(2,4-difluorfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
6) 3-(4-chlorfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4~metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
7) 3-(3,4-dichlorfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
8) 3-(4-fluorfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
9) 3-(4-fluorfenylthio)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
10) 3-(3,5-difluorfenylthio)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
11) 3-fenylthío-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
12) 3-(N-fenylamino)-5,5-dinietyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
13) 3-(N-metyl-N-fenylamino)-5,5-dimetyl-+k(4~(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2--on,
14) 3-cyklohexyloxy-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
15) 3-fenylthio-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
16) 3-benzyl-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
17) 3-(3,4—difluorfenylhydroxymetyl)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2on,
18) 3-(3,4-difluorbenzoyl)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
19) 3-benzoyl-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
20) 4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3-fenoxy-l-oxaspiro/4.4/non-3-en-2-on,
21) 4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-3-fenylthio-l-oxaspiro/4.4/non-3-en-2-on,
22) 4-(2-oxo-3-fenylthio-l-oxa-spiro/4.4/non-3-en-4-yl)benzensulfbnamid,
23) 3-(4-fluorbenzyl)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonylfenyl)-5H-furan-2-on,
24) 3-(3,4-difluorfenoxy)-5-metoxy-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
25) 3-(5-chlor-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
26) 3-(2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl—4-(4~(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
-36CZ 295764 B6
27) 3-(6-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl—4-(4—metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
28) 3-(3-izochinolinoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
29) 3-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-fenoxycyklopent-2-enon, a
30) 3-(4-metylsulfonyl)fenyl)-2-(3,4-difluorfenoxy)cyklopent-2-enon.
Jako další příklad výhodných sloučenin podle vynálezu je možno uvést
a) 5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-3-(5-brompyridin-2-yloxy)-5H-furan-2-on, a
b) 5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-3-(2-propoxy)-5H-furan-2-on a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Další příklady sloučenin podle vynálezu je možno nalézt v příkladové části v příkladech 1 až 205.
Některé sloučeniny podle vynálezu obsahují jeden nebo větší počet středů asymetrie, takže mohou vznikat diastereomery a optické izomery. Všechny vznikající diastereomery včetně jejich racemických a enanciomerně čistých forem spadají do rozsahu vynálezu.
Některé z popsaných látek obsahují olefínické dvojné vazby, v těchto případech zahrnuje vynález geometrie izomery E i Z, není-li výslovně uvedeno jinak.
Jak již bylo svrchu uvedeno, tvoří součást podstaty vynálezu také farmaceutický prostředek, určený pro inhibici cyklooxygenázy a tím pro léčení chorob, při jejichž vzniku se tento enzym účastní.
V jednom z výhodných provedení je tento farmaceutický prostředek určen k inhibici cyklooxygenázy-2 a tedy k léčení chorob, při jejichž vzniku se účastní cyklooxygenáza-2. V tomto provedení obsahuje farmaceutický prostředek netoxické účinnosti množství derivátů vzorce I ve směsi s farmaceutickým nosičem.
V dalším výhodném provedení je tento prostředek možno použít k selektivní inhibici COX-2 při zachování účinnosti COX-1, prostředek v tomto případě rovněž obsahuje netoxické účinné množství derivátu obecného vzorce I spolu s farmaceutickým nosičem.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu tedy obsahují jako svou účinnou složku deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a mohou rovněž obsahovat farmaceutický nosič a popřípadě další účinné látky. V případě farmaceuticky přijatelných solí může jít o soli, připravené při použití netoxických bází včetně anorganických a organických bází. Soli, odvozené od anorganických bází jsou například soli hlinité, amonné, vápenaté, měďnaté, železité, železnaté, lithné, hořečnaté, manganičité, manganaté, draselné, sodné, zinečnaté a podobně. Zvláště výhodné jsou soli amonné, vápenaté, hořečnaté, draselné a sodné. Soli, odvozené od farmaceuticky přijatelných organických netoxických bází zahrnující soli s primárními, sekundárními a terciárními aminy, se substituovanými aminy včetně přírodně se vyskytujících substituovaných aminů, cyklických aminů, jako jsou arginin, betain, kofein, cholin, N,N-dibenzylenzyletylendiamin, dietylamin, 2-dietylaminoethanol, 2-dimetylaminethanol, ethanolamin, etylendiamin, Netylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosami, histidin, hydrabamin, izopropylamin, lysin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, polyaminové pryskyřice, prokain, puriny, theobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, tromethamin a podobně a také může jít o bazické iontoměničové pryskyřice.
-37CZ 295764 B6
V průběhu přihlášky se v případě všech odkazů na deriváty obecného vzorce I pod tímto pojmem rozumí rovněž farmaceuticky přijatelné soli těchto derivátů.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít k léčení bolestivých stav, horečnatých stavů a zánětů při celé řadě onemocnění, jako jsou například revmatická horečka, příznaky, spojené s chřipkovou nebo jinou virovou infekcí, nemoci z nachlazení, bolesti v kříži a šíji, menstruační potíže, bolesti hlavy a zubů, namožené svaly a vazy, záněty svalů neuralgie, záněty kloubních pouzder a kloubů, včetně reumatoidní arthritis, degenerativní onemocnění kloubů, jako osteoartritis, dna a ankylosuj ící spondylitis, bursitis, popáleniny, poranění včetně chirurgických a zubolékařských zákroků. Mimoto mohou tyto látky způsobit inhibici růstu nádorové tkáně včetně metastáz a je tedy možno tyto deriváty využít při léčení nádorů. Sloučeniny obecného vzorce I je možno využít i k léčení a/nebo prevenci jiných proliferativních poruch, při jejich vzniku se účastní cyklooxygenáza, jako jsou diabetická retinopathie a tvoření nových cév v nádorových tkáních.
Sloučeniny obecného vzorce I rovněž způsobují inhibici kontrakce hladkých svalů, která byla vyvolána působením prostenoidů tak, že brání syntéze těchto prostanoidů a je tedy možno je využít k léčení menstruačních poruch, předčasného porodu, astmatu a chorob, spojených se zvýšením počtu eosinofílních buněk. Sloučeniny je také možno použít k léčení Alzheimerovy choroby a k prevenci ztráty kostní tkáně, například při léčení osteoporosy a také k léčení glaukomu.
Vzhledem ke své vysoké účinnosti proti COX-2 a/nebo ke své specifičnosti proti COX-2 ve srovnání s účinností proti COX-1 je možno deriváty obecného vzorce I využít všude tam, kde se v současné době užívají běžné nesteroidní protizánětlivé látky, NSAID, zvláště v těch případech, kde uvedené látky nejsou pro použití vhodné, jako je tomu u nemocných, kteří trpí žaludečními vředy, zánětem žaludeční sliznice, regionálním zánětem tenkého střeva, ultcerativním zánětem tračníku, divertikulitidou nebo u nemocných, u nichž v minulosti došlo k poškození žaludeční nebo střevní sliznice, například ke krvácení ze zažívací soustavy, dále jsou tyto látky vhodné u nemocných s poruchami krevní srážlivosti včetně anemie, například v případě hypoprothrombinemie, hemofilie nebo při jiných typech krvácivosti, u nemocných s ledvinovými chorobami a u nemocných před chirurgickým zákrokem nebo v průběhu podávání antikoagulačních látek.
Obdobně je možno deriváty obecného vzorce I užít k částečnému nebo úplnému nahrazení běžných látek typu NSAID ve farmaceutických prostředcích, v nichž se uvedené látky podávají spolu s jinými účinnými složkami. Jde například o kombinace s látkami pro úlevu při bolestivých stavech, jako jsou acetaminofen nebo fenacetin, s látkami s potenciačním účinkem, včetně kofeinu, s antagonisty H2, hydroxidem hlinitým nebo hořečnatým, se simethiconem, s látkami, potlačujícími překrvení, jako jsou fenylefrin, fenylpropanolamin, pseudoefedrin, oxymetazolin, epinefrin, naphazolin, xylometazolin, propylhexedrin, nebo levodesoxyefedrin, s látkami proti kašli, jako jsou kodein, hydrokodon, caramiphen, carbetapentan, nebo dextramethorphan, s prostaglandiny, jako jsou misopropstol, enprostil, riopristil, omopreostol nebo rosaprostol, s diuretiky a také s antihistaminiky se sedativním účinkem i bez toho účinku.
Při léčení svrchu uvedených chorob, při jejichž vniku se účastní cyklooxygenáza, je možno deriváty obecného vzorce I podávat perorálně, místně, parenterálně, inhalací nebo rektálně po zpracování na lékové formy, obsahující běžné netoxické farmaceutické nosiče nebo pomocné látky. Parenterální podáním se rozumí podkožní, nitrožilní, nitrosvalové nebo intrastemální podání ve formě injekce nebo infuze. Deriváty jsou účinné nejen u lidí, nýbrž i u dalších teplokrevných živočichů, jako jsou myši, krysy, koně, skot, ovce, psi, kočky a další zvířata.
Farmaceutický prostředek s obsahem uvedených účinných látek může mít formu, vhodnou pro perorální podání, může jít například o tablety, kosočtverečné tablety, oplatky, suspenze ve vodě nebo v oleji, dispergovatelné prášky nebo granuláty, emulze, kapsle z tvrdé nebo měkké želatiny, sirupy nebo elixíry. Prostředky pro perorální podání je možno připravit způsoby, běžně užíva
-38CZ 295764 B6 nýmí pro výrobu takových prostředků při použití běžných pomocných látek, jako jsou sladidla, látky pro úpravu chuti, barviva a konzervační činidla tak, aby vznikl přijatelný prostředek. Tablety budou obsahovat účinnou látku ve směsi s netoxickými pomocnými látkami, vhodnými pro výrobu tablet. Z těchto pomocných látek je možno uvést například inertní ředidla, jako uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktosu, fosforečnan vápenatý nebo sodný, dále granulační a desintegrační činidla, jako jsou kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, pojivá, jako škrob, želatina nebo akaciová guma a kluzné látky, jako jsou kyselina stearová, stearan hořečnatý nebo mastek. Tablety mohou být nepovlečené nebo mohou být opatřeny povlakem známým způsobem ke zpoždění rozpadu a vstřebání v zažívací soustavě a tím k dosažení prodlouženého účinku v průběhu dalšího časového úseku. K tomuto účelu je možno použít vhodný materiál, jako glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát. Povlak může být připraven také podle některého z patentových spisů US 4 256 108, US 4 166 452 a US 4 265 874.
Prostředky pro perorální podání mohou také mít formu kapslí z tvrdé želatiny, obsahujících účinnou složku ve směsi s inertním pevným ředidlem, jak je uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo kaolin, nebo může jít o kapsle z měkké želatiny, v nichž je účinná složka smísena s vodou nebo mísitelnými rozpouštědly, jako jsou propylenglykol, polyetylenglykoly a ethanol, nebo může jít o olejové prostředí, jako arašídový olej, kapalný parafín nebo olivový olej.
Vodné suspenze obsahují účinnou složku ve směsi s pomocnými látkami, vhodnými pro výrobu vodných suspenzí. Jde například o činidla, která napomáhají vzniku suspenze, jako jsou sodná sůl karboxymetylcelulosy, metylcelulosa, hydroxypropylmetylcelulosa, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragakantová guma a akaciová guma, dále dispergační činidlo nebo smáčedlo, jako přírodně se vyskytující fosfatid, například lecithin nebo kondenzační produkty alkyloxidu s mastnými kyselinami, jako polyoxyetylestearát nebo kondenzační produkty etylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, jako heptadekaetylnoxycetanol nebo kondenzační produkty etylenoxidu s parciálními estery, odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, jako polyoxyetylensorbitolmonooleát, nebo kondenzační produkty etylenoxidu s parciálními estery, odvozenými od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, jako polyetylensorbitanmonooleát. Vodné suspenze mohou rovněž obsahovat konzervační činidla, například etyl- nebo n-propyl-phydroxybenzoát, barviva, látky pro úpravu chuti a sladidla, jako jsou sacharóza, sacharin nebo aspartam.
Olejové suspenze je možno získat tak, že se účinná složka uvede do suspenze v rostlinném oleji, například v arašídovém, olivovém, sezamovém nebo kokosovém oleji nebo také v minerálním oleji, například v kapalném parafínu. Olejové suspenze mohou obsahovat činidla pro zahuštění, například včelí vosky, tvrdý parafin nebo cetylalkohol. K získání prostředku, přijatelného pro perorální podání je možno přidávat také svrchu uvedená sladidla a látky pro úpravu chuti. Jako konzervační činidlo je možno přidat antioxidační činidlo, například kyselinu askorbovou.
Dispergovatelné prášky a granuláty jsou vhodné k přípravě vodné suspenze přidáním vody. Tyto prostředky mohou dále obsahovat dispergační činidla nebo smáčedla, suspenzní činidla a konzervační činidla. Tyto prostředky již byly svrchu uvedeny. Mimoto je ještě možno přidávat další pomocné látky, jako sladidla, barviva a látky pro úpravu chuti.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu může mít také formu emulze typu olej ve vodě. Olejovou fází může být rostlinný olej, jako olivový nebo arašídový olej nebo také minerální olej, jako kapalný parafin nebo směsi těchto olejů. Vhodným emulgačním činidlem mohou být přírodně se vyskytující fosfatidy, jako sojový lecithin nebo estery nebo parciální estery, odvozené od mastných kyselin a anhydridů hexitolů, jako sorbitanmonooleát a také kondenzační produkty uvedených parciálních esterů s etylenoxidem, jako polyoxyetylensorbitanmonooleát. Emulze mohou rovněž obsahovat sladidla a látky pro úpravu chuti.
Sirupy a elixíry mohou obsahovat sladidla, jako glycerol, propylenglykol, sirbitol nebo sacharózu. Tyto prostředky mohou rovněž obsahovat změkčovadla, konzervační činidla, látky pro
-39CZ 295764 B6 úpravu chuti a barviva. Farmaceutický prostředek může mít formu sterilní injekční suspenze ve vodě nebo v oleji. Tyto suspenze se připravují běžným způsobem při použití disperzních činidel, smáčedel a suspenzních činidel, tak jak byla tato činidla uvedena svrchu. Sterilní injekční prostředky mohou také být injekční roztoky nebo suspenze v netoxickém ředidle nebo rozpouštědle, vhodném pro parenterální podání, jako je 1,3-butandiol. Z výhodných nosných prostředí a rozpouštědel je možno uvést vodu, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Je také možnou žít pomocná rozpouštědla, jako ethanol, propylenglykol nebo polyetylenglykoly. Vhodným rozpouštědlem nebo prostředím pro přípravu suspenze mohou být také sterilní fixované oleje, včetně syntetických mono-nebo diglyceridů. Pro injekční prostředky jsou použitelné také mastné kyseliny, například kyselina olejová.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno zpracovat na čípky pro rektální podání. V tomto případě se účinná látka mísí s nedráždivým základem, který je tuhý při běžných teplotách, avšak zkapalní při teplotě v konečníku a tak uvolní účinnou látku. Vhodným materiálem je kakaové máslo a polyetylenglykoly.
Pro místní použití jsou vhodné krémy, mazání, gely, roztoky, suspenze a podobně s obsahem derivátů vzorce I včetně kloktadel a ústních vod. Tyto prostředky obvykle obsahují farmaceutický nosič, pomocné rozpouštědlo, emulgační činidlo, činidlo pro snadnější vstřebávání, konzervační prostředek a změkčovadla.
Běžnými denními dávkami budou vádky 0,01 až 140 mg/kg tělesné hmotnosti nebo také 0,5 mg až 7 g denně. Například v případě zánětů je možno užít 0,01 až 50 mg účinné látky/kg tělesné hmotnosti denně nebo 0,5 mg až 3,5 g denně pro nemocného s běžnou hmotností.
Množství účinné složky pro smísení s nosičem na jednotlivou dávku se bude měnit v závislosti na způsobu podání a na nemocném. Například při perorálním podání a člověka může prostředek obsahovat 0,5 mg až 5 g účinné složky, přičemž množství nosiče může tvořit 5 až 95 % celého prostředku. Jednotlivá dávka může obsahovat 1 až 500 mg účinné složky, typicky 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg nebo 1000 mg.
Je samozřejmé, že velikost dávky u určitého nemocného bude záviset na celé řadě faktorů, jako jsou věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, stravování, doba podání, způsob podání, rychlost vylučování, použitá kombinace použitých látek a závažnost léčeného onemocnění.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit celou řadou postupů, které budou dále uvedeny.
-40CZ 295764 B6
Metoda A
Postupuje se tak, že se příslušně substituovaný halogenid kyseliny nechá reagovat s thioanisolem v rozpouštědle, například chloroformu v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako chloridu amonného 5 za vzniku ketonu, který se pak hydroxyluje bází, například vodným hydroxidem sodným v rozpouštědle, jako tetrachlormetanu při použití činidla pro přenos fáze, jako je Aliquat 336. Pak se působením oxidačního činidla, jako MMPP v rozpouštědle, jako CH2Cl/MeOh získá sulfon, který se nechá reagovat se substituovanou kyselinou octovou v rozpouštědle, jako CH2C12 v přítomnosti esterifíkačního činidla, jako CMC a DMAP a pak se působí DBU za vzniku laktonu ío vzorce Ia.
-41 CZ 295764 B6
Metoda B
Příslušně substituovaný hydroxyketon se acyluje působením příslušně substituovaného halogenidu kyseliny v rozpouštědle, například v dichlormetanu v přítomnosti báze, například pyridinu. 5 Získaný ester se pak nechá reagovat s příslušně substituovaným nukleofílem vzorce R2HX v rozpouštědle, například DMF a s bází, například s hydroxidem sodíku a pak se působením DBU v rozpouštědle, jako acetonitrilu získá lakton vzorce Ia.
R’-SO2Me X=O, S, NRts
NaH, DMF
Metoda C
Halogenester kyseliny octové se nechá reagovat s příslušně substituovaný nukleofílem ve vodě s hydroxidem sodným, čímž se získá příslušně substituovaná kyselina octová, která se pak nechá 15 reagovat způsobem, uvedeným v metodě A za vzniku laktonu obecného vzorce Ia.
X=O, S, NR'5
O
A^xr2
-42CZ 295764 B6
Metoda D
Halogenester se nechá reagovat s příslušně substituovaný aminem vzorce R2R15NH v rozpouštědle, například v toluenu, čímž vznikne meziprodukt, který se pak nechá reagovat s DBU v rozpouštědle, například v acetonitrilu, čímž se získá lakton vzorce la.
JML_
CHgCN
Metoda E
Příslušně substituovaný bromketon se nechá reagovat s příslušně substituovanou kyselinou v rozpouštědle, například v ethanolu nebo acetonitrilu v přítomnosti báze, jako diizopropyletylaminu nebo trietylaminu za vzniku esteru, který se pak zpracovává působením DBU v rozpouštědle, například v acetonitrilu, čímž se získá lakton obecného vzorce la.
CHXN
-43CZ 295764 B6
Metoda F
Příslušně substituovaný hydroxyketon se nechá reagovat s příslušně substituovaným halogenidem kyseliny v rozpouštědle, například dichlormetan a s bází, například s pyridine, čímž se získá ester, který se pak cyklizuje při použití hydridu sodíku ve směsi THF a DMF za vzniku laktonu. Tento lakton se pak oxiduje oxidačním činidlem, například MMPP, mCPBA nebo OXONER v rozpouštědle, například v dichlormetanu a/nebo v metanolu, čímž se získá lakton obecného vzorce la.
Metoda G
Příslušně substituovaný hydroxyketon se acyluje působením acetylbromidu nebo acetylchloridu v rozpouštědle, například dichlormetanu působením báze, jako DBU nebo DMAp. Dalším působením báze, například hydridem sodíku v rozpouštědle, jako DMF dojde k cyklizaci a vznikne 5-členný lakton. Na tento lakton se působí bází, například LDA a příslušně substituovaným halogenidem kyseliny v rozpouštědle, například v THF, pak následuje oxidace vhodným reakčním činidlem, jako MMPP v rozpouštědle, například ve směsi metylenchloridu a metanolu a hydrolýze působením báze, například NaOH v rozpouštědle, jako MeOH/THF, čímž se získá alkohol vzorce lb, který se pak oxiduje na lakton vzorce Ic působením reakčního činidla, například Jonesova reakčního činidla v rozpouštědle, jako acetonu (původně vytvořený keton se při této reakci redukuje a acyluje, takže je zapotřebí provést hydrolýzu a reoxidaci k získání ketonu vzorce Ic). Je také možno připravit alkohol vzorce Id při použití aldehydu vzorce R2CHO jako elektrofílní látky místo použití halogenidu kyseliny.
-44CZ 295764 B6
1) (Sr,CJ)--.R2
II
O _ LP A. THF
2) MMPP
CHjCU
3) NaOH, MeOH, THF
Rt H0 (lb) R^SOgMe
Jenesovo Sinidlo
Aceton
(Ic) RMOjMe
Metoda H
Příslušně substituovaný metylsulfíd se oxiduje na sulfoxid působením reakčního činidla, jako MMPP v rozpouštědle, například ve směsi dichlormetanu a metanolu s následným působením anhydridu kyseliny trifluoroctové a pak vodného roztoku hydroxidu sodného. Dalším působením chloridu ve vodné kyselině octové a pak aminu se jako meziprodukt získá sulfonamid. Tento sulfonamid se pak esterifikuje působením příslušně substituované kyseliny v přítomnosti reakčio ního činidla, jako CMC a dalším působením báze, jako DBU, čímž vznikne lakton. v případě, že se aminoskupina chrání labilní kyselou skupinou, je možno působením kyseliny, jako kyseliny trifluoroctové v rozpouštědle, například dichlormetanu získat sloučeninu vzorce la.
-45CZ 295764 B6
1) MMPP
2) TFAA
3) NaOH *)C!2
5) HNR,sRí7
Metoda I
Příslušně substituovaný bromketon se nechá reagovat s příslušně substituovanou kyselinou v rozpouštědle, například v acetonitrilu a sbází, jako Et3N. Působením DBU a pak působením kyslíku se získá hydroxysloučenina vzorce Id. Tato látka se esterifíkuje působením alkoholu v rozpouštědle, jako THF a pak se působením kyseliny, jako HC1 získá sloučenina le. Oxidací 10 sulfidu na sulfon působením reakčního činidla, například m-CPBA a pak náhradou tohoto sulfonu příslušně substituovanou nukleofílní látkou se získá sloučenina vzorce If.
T
2) D8U
3) Ój
ROH, HO
(If)
1W ČH,CN
-46CZ 295764 B6
Metoda J
Příslušně substituovaná nukleofílní sloučenina se nechá reagovat s příslušně substituovaným halogenacetátem v rozpouštědle, například acetonitrilu a s bází, jako DBU, čímž se získá sloučenina vzorce Ia.
A4 [| T
DBU. R2XH \/ JI
ch3cn o U
o\°
(Cl, Br, 1) 0
(Ia) X=O, S, NR
Metoda K
Příslušně substituovaný vinylketon se nechá reagovat s příslušně substituovaným benzaldehydem v přítomnosti katalyzátoru, například 3-benzyl-5-(2-hydroxyetyl)-4-metylthiazoliumchloridu v přítomnosti báze, jako trietylaminu a v rozpouštědle, jako 1,4-dioxanu, čímž vznikne diketon. 15 Tento diketon se pak cyklizuje v rozpouštědle, například metanolu působením báze, jako DBU na výsledný produkt vzorce Ig. V případě, že R1 = SO2Me, může být výchozí látkou také p-metylthiobenzaldehyd, přičemž v posledním stupni se metylthioskupina oxiduje na SO2Me působením MMPP, nCPBA nebo OXONER.
-47CZ 295764 B6
Metoda L
Příslušně substituovaný halogenid se nechá reagovat s bází, například DBU v rozpouštědle, jako acetonitrilu za vzniku epoxidu, který se pak nechá reagovat s příslušně substituovaným nukleo5 filem v rozpouštědle, například DMF v přítomnosti báze, čímž se získá lakton vzorce Ia.
DBU
GHjCN
R*YU ΛΠ
DMRBase
(Ia) RMO2Me
Metoda M
Příslušně substituovaný halogenid kyseliny se nechá reagovat s příslušně substituovaným hydroxyketonem v přítomnosti báze, například pyridinu v rozpouštědle, jako acetonitrilu, dalším zpracováním, působením báze, například DBU se získá hydroxylakton. Tento meziprodukt se pak 15 nechá reagovat s příslušně substituovaným halogenidem v rozpouštědle, například benzenu s reakčním činidlem, například uhličitanem stříbrným, čímž se získá lakton vzorce Ih.
-48CZ 295764 B6
(Ih) R^SO^Me x=o ’
Metoda N
Příslušně substituovaný hydroxyketon se nechá reagovat s příslušně substituovanou karboxylo5 vou kyselinou a s esterifíkačním činidlem, například CMC v přítomnosti DMAP v rozpouštědle, například metylenchloridu s následným působením báze, například DBU za vzniku esteru laktonu. Tento ester laktonu se pak nechá reagovat s reakčním činidlem, například s činidlem, vytvořeným zpiperidinu a trimetylaluminia za vzniku laktonu vzorce Ic.
-49CZ 295764 B6
1. CMC, OMAP, CH2C!2
2. DBU
(Ic) RMO2Me x= co
Metoda O
Příslušně substituovaný nukleofil, například pentan-3-ol se zpracovává působením báze, například hydridu sodíku v rozpouštědle, jako benzenu a pak se nechá reagovat s elektrofílem, například chloracetátem sodným za vzniku kyseliny. Tato kyselina se pak nechá reagovat s příslušně substituovaným hydroxyketonem a esterifikačním činidlem, například CMC v rozpouštědle, jako dichlormetanu za vzniku esteru, kteiý se cyklízuje působením báze, například hydridu sodíku 10 v rozpouštědle, jako DMF, za vzniku laktonu vzorce Ia.
-50CZ 295764 B6
r2xh 1. NaH, Benzen
Metoda P
Příslušně substituovaný nukleofil se nechá reagovat s příslušně substituovanou alkalickou solí halogenacetátu, například se sodnou solí v rozpouštědle, například benzenu a s reakčním činidlem, jako uhličitanem stříbrným za vzniku esteru, který se pak hydrolyzuje, například působením NaOH v rozpouštědlech, například ve směsi vody a metanolu za vzniku kyseliny. Tato kyselina se pak esterifíkuje působením příslušně substituovaného hydroxyketonu a reakčního 10 činidla, jako CMC a DMAP v rozpouštědle, například dichlormetanu za vzniku esteru, který se pak cyklizuje působením báze, jako DBU v rozpouštědle, například metylkyanidu za vzniku laktonu. Sulfid se pak oxiduje reakčním činidlem, například MMPP v rozpouštědle, například směsi metylenchloridu, metanolu a vody za vzniku laktonu vzorce Ia.
-51 CZ 295764 B6 r2xh
(Cl, Br, I)
Ag2CO3, Benzen', Δ
O
NaOH, MeOH h2o
DBU, CH3CN
r r^r4X_ J MMPP, CH,CU \ R4 I
o' II r^XR2 MeOH, H20 0. 11 F^XR2 0
0
(la) R’=SO2Me
Metoda Q
Příslušně substituovaná sůl kyseliny octové se nechá reagovat s nukleofílem, například s vinylmagneziumbromidem v rozpouštědle, jako DME za vzniku ketonu, který se pak nechá reagovat způsobem podle metody K, čímž se získá cyklopentanon vzorce Ig.
R11
R3
DME
(Ig)
-52CZ 295764 B6
Metoda R
4-bromthioanisol se nechá reagovat s bází, například s n-butyllithiem v rozpouštědle, například THF za vzniku odpovídajícího reakčního činidla na bázi lithia, které se pak nechá reagovat 5 s příslušně substituovaným laktonem (Tetrahedron, 1984, 40, 1313), za vzniku hemiketalu. Aceton se pak rozštěpí v kyselém prostředí, například působením p-TsOH, v rozpouštědle, jako ve vodě, za vzniku hydroxyketonu. Sulfid se pak oxiduje reakčním činidlem, například OxoneR v přítomnosti reakčního činidla pro přenos fáze, například Aliquat 336R v rozpouštědle, například ve směsi t-BuOH a vody za vzniku sulfonu. Hydroxyketon se pak esterifikuje příslušně substiío tuovanou kyselinou octovou v přítomnosti reakčních činidel, například CMC a DMAP v rozpouštědle, jako metylenchloridu, jako meziprodukt vzniká ester, který se cyklizuje působením báze, například DBU za vniku laktonu vzorce Im.
(la) R1=SO2Me
-53CZ 295764 B6
Metoda S
Příslušně substituovaný aminopyridin se podrobí diazotaci působením NaNO2 v kyselině, například kyselině sírové ve vodě a pak se směs neutralizuje hydroxidem sodným, čímž se získá 5 hydroxypyridin, který se pak nechá reagovat způsobem podle metody J.
3) NaOH
1) H2SO4/H2O
2) NaNO2
(li) R:=SO2Me Z=alkyl X=O
Metoda T
Na příslušně substituovaný hydroxylakton se působí bází, například hydroxidem draselným v rozpouštědle, například DMF a pak se meziprodukt zpracovává působením příslušně substituovaného halogenpyridinu, čímž se získá lakton obecného vzorce li.
(li) R1-SO2Me
R2=pyridin·
X=O
-54CZ 295764 B6
Metoda U
Příslušně substituovaný nitropyridin se redukuje působením reakčního činidla, například práškového železa a chloridu amonného v rozpouštědle, například ethanolu a vodě za vzniku amino5 pyridinu, který se pak podrobí diazotaci působením NaNO2 ve vodné HC1, vzniklá diazoniová sůl se rozloží solí mědi, například chloridem měďným v kyselině chlorovodíkové za vzniku laktonu vzorce li.
1) HCIaa.
2) NaNOg
3) CuCI, HCI nebo
Me (li)
R2spyridín·
-55CZ 295764 B6
Metoda W
Příslušně substituovaný halogenacetát se nechá reagovat se sekundárním aminem vzorce R2(RI5)NH v rozpouštědle, jako metylkyanidu, dalším působením báze, jako hydridu sodíku 5 v rozpouštědle, jako DMF se získá lakton vzorce Ia.
Metoda X
Příslušně substituovaný lakton (Tetrahedron, 1984, 40, 1313) se zpracovává působením báze, například LDA a pak se nechá reagovat s 2,2,2-trifluorjodathanem. Dalším zpracováním působením lithné soli 4-bromíhioanisolu se získá požadovaný hemikeíal, který se nechá dále reagovat způsobem podle metody R, čímž se získá požadovaný lakton vzorce Im.
1) LDA, CF3CH2L THF
2) uAJ
(Im) RJ=S02Me
-56CZ 295764 B6
Metoda Y
Příslušně substituovaný alkohol se nechá reagovat s halogenkyselinou, například kyselinou bromoctovou a s bází, například hydridem sodíku, v rozpouštědle, jako THF za vzniku eteru 5 kyseliny, který se pak esterifíkuje příslušně substituovaným hydroxyketonem v přítomnosti reakčních činidel, jako CMC a DMAP v rozpouštědle, například metylenchloridu za vzniku ketoesteru. Tento ketoester se pak cyklizuje v přítomnosti báze, například DBU a dehydratačního činidla, jako izopropyltrifluoracetátu v rozpouštědle, například CH3CN za vzniku laktonu vzorce Ia.
CMC, DMAP ch2c:2
(Ih) R}ssSO2Me
Metoda Z
Příslušně substituovaný hydroxylakton se nechá reagovat s vhodným halogenidem v přítomnosti báze, například hydridu sodíku a reakčního činidla, jako Bu4Ni v rozpouštědle, například DMF za vzniku laktonu vzorce Ih.
NaH, R2(Br, Cl, i)
(Ih) R’aS02Me
-57CZ 295764 B6
Metoda A-l
Příslušně substituovaná karboxylová kyselina se esterifikuje působením substituovaného halogenketonu v přítomnosti báze, například (iPr)2NEt v rozpouštědle, jako ethanolu, dalším 5 působením báze, například DBU a reakčního činidla, jako izopropyl-2,2,2-trifluoracetátu v rozpouštědle, jako CH3CN se získá lakton vzorce la.
OSU, CH2CN
(la) R’=tSOsMe
-58CZ 295764 B6
Metoda B-l
Příslušně substituovaný keton se nechá reagovat s reakčním činidlem, například TMSCN v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako Znl2 pak se směs zpracovává působením kovové soli thio5 anisolu, následnou hydrolýzou se získá hydroxyketon. Oxidací sulfidu působením oxidačního činidla, jako OxoneR. V rozpouštědle, jako je t-BuOH, EtOAc a voda, čímž se získá sulfon. Alkohol se esterifikuje v přítomnosti příslušně substituované kyseliny octové reakčním činidlem, jako CMC a DMAP v rozpouštědle, například CH2C12 s následným působením báze, jako DBU, čímž se získá lakton vzorce In.
t-SuOH, ElOAc
Oxone3 h2o
HO. zx
Y XR* O
1) CMC, DMAP, CH2CI2
2) DBU
(In) RM02Me
-59CZ 295764 B6
Metoda C-l
Příslušně substituovaný enon se redukuje působením vodíku v rozpouštědle, například etylacetátu v přítomnosti katalyzátoru, jako paladia na aktivovaném uhlíku za vzniku alkoholu. Tento alkohol se pak transformuje působením reakčních činidel, například metansulfonylchloridu a trietylaminu na odštěpitelnou skupinu v rozpouštědle, například metylenchloridu a pak se působí reakčním činidlem, například jodidem lithným v rozpouštědle, například acetonu, čímž se získá meziprodukt, který se pak nechá dále reagovat způsobem podle metody M, čímž se získá lakton obecného vzorce Ij.
Pd/C, H2
NaSH*
1) MsCi, CHgCí'?
2) Lil
3) metoda M
Metoda D-l
5-Amino-2-alkoxypyridin se převede na odpovídající diazoniovou sůl a zahřívá se s anhydridem kyseliny octové na teplotu 100 až 110°C. Odpovídající 5-acetoxy-2-alkoxypyridin se pak hydrolyzuje působením hydroxidu sodného, čímž se získá 5-hydroxy-2-alkoxypyridin, který se pak nechá reagovat způsobem podle metody J.
1) HCI
2) NaNO2 HO
3) HFFe
4) ACgO
5) NaOH
Z—alkyl
Z- alkyl
-60CZ 295764 B6
Metoda E-l
2(RS)-2-Metyl-4,4,4-trifluorbutyrylchlorid podle GB 2 238 790-A se nechá reagovat s thioanisolem v přítomnosti Lewisovy kyseliny, například chloridu hlinitého. Vzniklý keton se 5 pak hydroxyluje působením vzduchu v přítomnosti fórc.butoxidu draslíku a trietylfosfitu a sulfid se oxiduje působením m-CPBA na sulfon. Hydroxyketon se pak esterifikuje příslušně substituovanou kyselinou v přítomnosti CMC a DMAP v rozpouštědle, například metylenchloridu, čímž vzniká jako meziprodukt ester, který se pak cyklizuje působením báze, například DBU za vzniku laktonu vzorce Io.
R1 m-CP8A, CH2C12
H0Y^xr2
O
1) CMC, DMAP, CH2C:2
2) D8U
(Io) R’=SO2Me
-61CZ 295764 B6
Metoda F-l
Hydrochinon se nechá reagovat s halogensubstituovaným acetátem, pak se provede chlorace 5 působením sulforylchloridu a metylace působením jodmetanu v přítomnosti báze, pak následuje hydrolýza působením hydroxidu sodného, čímž se získá substituovaná kyselina fenoxyoctová, která se pak nechá reagovat způsobem, uvedeným v metodě A, čímž se získá lakton vzorce Ia.
1) NaOH, DMF
2) SO2C»2
3) Mel, DMF, NaOH
4) NaOH, THF, MeOH
metoda A
o ii « XR2 (Ia) R’=SO2Me
Metoda G-l
Příslušně substituovaný 3-(4-(l-hydroxy-l-metyl)etylfenoxy)-5H-furan-2-on se redukuje působením NaBH3CN v přítomnosti jodidu zinečnatého za vzniku laktonu obecného vzorce II.
-62CZ 295764 B6
Metoda H-l
Příslušně substituovaný alkyl-(4thiometyl)fenylketon se alkyluje působením brommetylcyklopropanu v přítomnosti báze, například KHMDS. Metylsulfíd se oxiduje působením MMPP na odpovídající sulfon a hydroxyluje působením NaOH a CC14 v toluenu v přítomnosti katalyzátoru pro přenos fáze, například Aliquat 336R. Hydroxyketon se pak esterifíkuje příslušně substituovanou kyselinou v přítomnosti CMC a DMAP v rozpouštědle, například v metylenchloridu, čímž se jako meziprodukt získá ester, který se cyklizuje působením báze, například DBU za vzniku laktonu vzorce Ip.
1) HOOCCH2XR2 cmc/ch2ci2
2) DBU
(Ip) R’^O2Me
Metoda 1-1
Příslušně substituovaný hydroxylakton se nechá reagovat s příslušně substituovaným nitropyridinem v přítomnosti báze, například hydroxidu sodného v rozpouštědle, jako DMF při teplotě 100 až 110°C. Nitroskupina reakčního produktu se pak redukuje působením práškového železa a chloridu amonného v rozpouštědle, například ve směsi ethanolu a vody. Aminoskupina se podrobí diazotaci a výsledná diazoniová sůl se pak rozloží v přítomnosti vhodné soli mědi, například
-63CZ 295764 B6 chloridu nebo bromidu měďného, čímž se získá lakton obecného vzorce lq. Je také možno postupovat tak, že se diazoniová sůl zpracovává působení HBF4 nebo HPF6, čímž se po zahřátí laktonu, substituovaného fluorem získá pyridinový derivát obecného vzorce Iq.
Metoda J-l
Reakční činidlo s obsahem lithia, připravené z 4-bromthioanisolu a n-butyllithia při teplotě -72 °C se nechá reagovat s methakroleinem a výsledný produkt se oxiduje působením oxidačního činidla, například OxoneR na metylsulfon. Kinetickým dělením pomocí Sharplessovy epoxidační reakce při použití (+)-diizopropyltartrátu a fórc.butylhydroperoxidu se získá (S)-allylalkohol, který se pak podrobí epoxidaci působením (-)-diizopropyltartrátu a terc-butylhydroperoxidu. Alkoholová skupina epoxyalkoholu se chrání tvorbou etoxyetyleteru a epoxid se nechá reagovat s dimetylměďnatou solí, připravenou z metyllithia a jodidu měďného. Etoxyetyleter se pak odštěpí a výsledný diol se zpracovává působením (Bu3Sn)2O a oxiduje molekulárním bromem za získání (S)-alkoholu. Hydroxyketon se pak esterifíkuje působením příslušně substituované kyseliny v přítomnosti CMC a DMAP v rozpouštědle, například metylenchloridu, čímž se jako meziprodukt získá ester, který se cyklizuje působením báze, jako DBU za vzniku laktonu vzorce Ir.
-64CZ 295764 B6
TÍ(0iPr)4
«A-*
O
1) CMC, DMAP
2) D6U (Ir) R1=SO2Me
-65CZ 295764 B6
Metoda K-l
4-Bromthioanisol se nechá reagovat s izobutyrylchloridem v přítomnosti chloridu hlinitého v o-dichlorbenzenu, ODCB. Výsledný keton se brómuje a oxiduje působením Na2WO4 a H2O2 5 v přítomnosti Aliquat 336 na bromketonmetylsulfon. Bromketon se pak nechá reagovat s příslušnou aryloxy- nebo alkoxyoctovou kyselinou v přítomnosti DIEA a ester, získaný jako meziprodukt se cyklizuje a dehydratuje působením DBU v přítomnosti izopropyltrifluoracetátu za vzniku kaltonu Ia.
ODca hexan
H2O' promytí
O
1.7 equiv. DIEA
-66CZ 295764 B6
DBU
CF3CO2i-Pr
CH3S(O)2
o
Metoda L-l
Tetronová kyselina se převede na alfa-diazoketonový derivát působením tosylazidu (Stachel a další, Liebigs Ann. Chem. ,1994, str. 129). Diazosloučenina se nechá reagovat s příslušně substituovaným alkoholem v přítomnosti octanu rhodia (Stachel a další, taktéž) za vzniku eteru. Tento eter se zpracovává působením anhydridu kyseliny trifluoroctové a pak se uskuteční vazná reakce podle Suzukino působení kyseliny 4-metylthiofenylborité (Wong a další, Tetrahedron Lett., 1993, str. 8237). Sulfid se pak oxiduje působením OxoneR za vzniku produktu vzorce Is.
(Is)
-67CZ 295764 B6
V následující tabulce I jsou uvedeny sloučeniny z jednotlivých příkladů provedení a současně je také uvedeno, kterou metodou byly tyto látky vyrobeny.
Tabulka I příklad metoda
-68CZ 295764 B6
Tabulka I
- pokrač.
-69CZ 295764 B6
Tabulka I - pokrač.
SO2M©
A
«no
D
D ^x^SO2Me oúr
E
E
-70CZ 295764 B6
I - pokrac.
Tabulka
SOgMs
SO2Me
SOoMe
19a
19b
-71 CZ 295764 B6
Tabulka I - pokrač.
A
H
24a
24b
24c
-72CZ 295764 B6
Tabulka I - pokrač.
-73CZ 295764 B6
Tabulka I - pokrač.
-74CZ 295764 B6
Tabulka I - pokrač.
-75CZ 295764 B6
Tabulka I - pokrač.
-76CZ 295764 B6
Tabulka I - pokrac.
-ΊΊCZ 295764 B6
Tabulka I - pokrac.
-78CZ 295764 B6
Tabulka I - pokrač.
-79CZ 295764 B6
Tabulka I - pokraČ.
-80CZ 295764 B6
Tabulka I - pokrac.
-81 CZ 295764 B6
Tabulka I pokrač.
-82CZ 295764 B6
Tabulka I - pokrač.
-83CZ 295764 B6
Tabulka I - pokrač.
-84CZ 295764 B6
Tabulka I - pokrac.
^XxSOjMe
V^o-O-Cl s z^X- SO2Me , / f T o s
SOgMe °A-O-p
O S ^^Xx SOjMs ° s-y xtf^XfxSOgMe V-o^x 0
-85CZ 295764 B6 pokrač.
Tabulka I -
-86CZ 295764 B6
Tabulka I - pokrač.
-87CZ 295764 B6
Tabulka I - pokrač.
100
101
102
-88CZ 295764 B6
Tabulka I - pokrac.
103
104
105
106
107
108
109
M nebo K-l
-89CZ 295764 B6
Tabulka I - pokrač.
110 j
111 N
112 M
113 0
114
115 K
-90CZ 295764 B6
116 j
Tabulka I - pokrač.
117 R
118 R
120 T
121 U
-91 CZ 295764 B6
Tabulka I pokraě.
122
123
124
T+U
125
126
127
-92CZ 295764 B6
Tabulka I - pokrač
128 R
129 J
130 X+R
131
132
133 J
-93CZ 295764 B6
134 Y
Tabulka I pokrač.
Cl
SO2Me
135
136 M
Cl
137
138
139
-94CZ 295764 B6
Tabulka I - pokrac.
141 z
142
143 Y
144 J-1
145
-95CZ 295764 B6
Tabulka I pokrač.
146
147
148
149
150
151
-96CZ 295764 B6
- pokrač.
Tabulka I
152
153
154
155
156
157
-97CZ 295764 B6
Tabulka I - pokrac.
158
159 J
160 J
161 J
162 J
163 A
-98CZ 295764 B6
Tabulka I - pokrač.
164 j
165 J
166 A
167 8
168 X+J
169 A
-99CZ 295764 B6
Tabulka I - pokrač.
170 ΒΊ
171 A
172
173
174 E
175 E
-100CZ 295764 B6
Tabulka I - pokrač.
176 E
177 Μ
178 C-1
179 A
180 0-1
181 J
-101 CZ 295764 B6
Tabulka I - pokrac.
182
183
184 E-1
185 F-1+A
186 F-1+A
187
-102CZ 295764 B6
- pokrač.
188 R
Tabulka I
189 R
190
191
192
193
-103 CZ 295764 B6
Tabulka I- pokrač.
194
195 H-1
196 J
197 J
198 J ^^\^SO2Me λ 0HCrGI
199 J
-104CZ 295764 B6
Tabulka I - pokraČ
200
201
202
203
204
205
206
-105CZ 295764 B6
Tabulka I - pokrač.
207 L-l
208 L-l
Stanovení biologické účinnosti
Deriváty obecného vzorce I byly podrobeny zkouškám na biologickou účinnost ke stanovení jejich schopnosti vyvolat inhibici cyklooxygenázy-2. Ke sledování jejich účinnosti byly užity následující zkoušky.
Inhibice účinnosti cyklooxygenázy
Sloučeniny byly zkoumány na celých buňkách. Při těchto zkouškách se měří syntéza prostaglandinu E2, k níž dochází v reakci na přítomnost kyseliny arachidonové, jde o radioimunologickou zkoušku. K těmto zkouškám byly použity buňky lidského osteosarkomu 143, u nichž specificky dochází k expresi COX-2, a lidské buňky U-937, u nichž specificky dochází k expresi COX-1. V průběhu zkoušek se 100% účinnost definuje jako rozdíl mezi syntézou prostaglandinu E2 v nepřítomnosti a v přítomnosti arachidonátu.
Zkoušky na neporušených buňkách
Pro zkoušky na inhibici cyklooxygenázy se pěstují buňky osteosarkomu v 1 ml živného prostředí na plotnách s 24 vyhloubeními (Nunclon) až do vytvoření souvislé vrstvy, počet buněk je 1 až 2x 105 buněk/vyhloubení. Buňky U-937 se pěstují v lahvích a pak se uvedou do suspenze s hustotou 1,5 x 106 buněk/ml a tato suspenze se uloží do stejných ploten jako svrchu. Po promytí a resuspensi buněk osteosarkomu a U-937 v 1 ml HBSS se přidá 1 mikrolitr roztoku zkoumané látky v DMSO nebo samotný DMSO jako nosné prostředí a vzorky se opatrně promísí. Všechny zkoušky se provádějí třikrát. Vzorky se inkubují 5 nebo 15 minut při teplotě 37 °C před přidáním kyseliny arachidonové. Kyselina arachidonová, prostá peroxidů (Cayman Chemical) se připraví jako 10 mM zásobní roztok v ethanolu a dále se lOx ředí HBSS. Podíl lOmikrolitrů tohoto zředěného roztoku se pak přidá k buněčné suspenzi do konečné koncentrace kyseliny arachidonové lOmikroM. Kontrolní vzorky se inkubují sethanolem jako nosným prostředím místo kyseliny arachidonové. Vzorky se opět opatrně promísí a inkubují ještě 10 minut při teplotě 37 °C. V případě buněk osteosarkomu se pak reakce zastaví přidáním 100 mikrolitrů IN HCl, roztok se promíchá a pak se rychle odstraní za souvislé vrstvy buněk. V případě buněk U-937 se reakce zastaví přidáním 100 mikrolitrů IN HCl za míchání a pak se vzorky neutralizují přidáním 100 mikrolitrů IN NaOH a radioimunologicky se měří koncentrace PGfy.
-106CZ 295764 B6
Zkoušky na COX-2 a COX-1 při použití neporušených buněk buněčných linií CHO po transfekci
Buněčné linie vaječníku čínského křečka, CHO se podrobí stabilní transfekci při použití eukaryotického vektoru pro expresi pCDNAIII s obsahem lidské cDNA pro COX-1 a nebo COX-2 a pak se užijí k provedení zkoušky. Tyto buněčné linie se uvádějí jako CHO/hCOX-1/ a CHO/hCOX-2/. V případě zkoušky na cyklooxygenázu se buňky CHO/hCOX-1/ z kultury v suspenzi a buňky CHO/hCOX-2/, připravené působením trypsinu na kultury na pevném živném prostředí oddělí odstředěním 10 minut při 300 g a pak se promyjí HBSS s obsahem 15 mM HEPES o pH 7,4, načež se znovu uvedou do suspenze v HBSS s 15 ml HEPES o pH 7,4 při koncentraci 1,5 x 106 buněk/ml. Účinné látky, které mají být podrobeny zkouškám se rozpustí v DMSO na 66,7-násobek nejvyšší zkoumané koncentrace. Pak se zkoušky provádějí obvykle při osmi koncentracích, z nichž každá se zkouší dvakrát, nejvyšší zkoušená koncentrace se sériově ředí při použití DMSO, každé ředění je vždy trojnásobné. Buňky (0,3 x 106 buněk ve 200 mikrolitrech) se předem inkubují se 3 mikrolitry zkoumané látky nebo v DMSO jako nosném prostředí 15 minut při teplotě 37 °C. Roztoky AA, prosté peroxidů (5,5 μΜ a 110 μΜ AA pro zkoušky s CHO/hCOX-1/ i CHO/hCOX-3/ se připraví desetinásobným zředěním koncentrovaného roztoku AA v ethanolu, k ředění se použije HBSS s obsahem 15 mM HEPES o pH 7,4. Pak se buňky uvedou do styku v přítomnosti nebo nepřítomnosti zkoumané látky s roztokem AA/HBSS při konečné koncentraci 0,5 μΜ AA pro CHO/hCOXl/ a 10 μΜ AA pro CHO/hCOX-2/. Reakce se ukončí přidáním 10 μΐ 1M HC1 a pak se roztok neutralizuje přidáním 20mikrolitrů 0,5 N NaOH. Vzorky se odstředí 10 minut při 300 g a při teplotě 4 °C a vyčeřený supematant se příslušně ředí pro stanovení koncentrace PGE2 při použití imunologické zkoušky na PGE2 při použití vázaného enzymu (zkušební balíček na určení koncentrace PGE2 při použití enzymu, Assay Design, lne.). Účinnost cyklooxygenázy v nepřítomnosti zkoumané látky se stanoví jako rozdíl koncentrace PGE2 v buňkách, které byly uvedeny do styku s kyselinou arachidonovou a koncentrace PGE2 v buňkách, které byly uvedeny do styku pouze s ethanolem jako nosným prostředím. Inhibice syntézy PGE2 působením zkoumané látky se pak vypočítá jako procento účinnosti v přítomnosti zkoumané látky ve srovnání s účinností pozitivních kontrolních vzorků.
Zkouška na účinnost COX-1 z mikrosomů buněk U937
Buňky U937 se usadí odstředěním 5 minut při 500 g a pak se promyjí fyziologickým roztokem chloridu sodného s fosfátovým pufrem a znovu se usadí odstředěním. Buňky se pak uvedou znovu do suspenze v homogenizačním pufru, který obsahuje 0,1 M tris-HCl o pH 7,4, 10 mM EDTA, 2 pg/ml leupeptidu, 2 pg/ml inhibitoru trypsinu ze sojových bobů 2 pg/ml aprotininu a 1 mM fenylmetylsulfonylfluoridu. Buněčná suspenze se pak zpracovává 4x 10 sekund ultrazvukem a pak se odstředí 10 minut při 10 000 g a při teplotě 4 °C. Supematant se pak odstředí 1 hodinu při 100 000 g při teplotě 4 °C. Získaná usazenina mikrosomů se pak uvede znovu do suspenze νΟ,ΙΜ Tris-HCl o pH 7,4 s 10 mM EDTA na obsah přibližně 7 mg bílkoviny /ml a pak se skladuje při -80 °C.
Suspenze mikrosomů se nechá roztát bezprostředně před použitím, podrobí se krátkému působení ultrazvuku a pak se zředí na obsah bílkoviny 125 mikrogramů/ml při použití 0,1 M Tris-HCl pufru o pH 7,4 s obsahem lOmM EDTA, 0,5 mM fenolu, 1 mM redukovaného glutathionu a 1 μΜ hematinu. Zkoušky se provádění vždy dvakrát v konečném objemu 250 mikrolitrů. Nejprve se 5 mikrolitrů DMSO jako nosného prostředí nebo zkoumané látky v DMSO přidá ke 20 mikrolitrů 0,1 M Tris-HCl pufru o pH 7,4 s obsahem 10 mM EDTA ve vyhloubeních polypropylenové plotny s 96 vyhloubeními. Pak se přidá 200 mikrolitrů suspenze mikrosomů a směs se předem inkubuje 15 minut při teplotě místnosti a pak se přidá 25 mikrolitrů 1M kyseliny arachidonové v 0,1 M tris-HCl s 10 mM EDTA o pH 4. Vzorky se inkubují 40 minut při teplotě místnosti a pak se reakce zastaví přidáním 25 mikrolitrů IN HC1. Vzorky se neutralizují přidáním 25 mikrolitrů IN NaOH a pak se kvantitativně stanoví obsah PGE2 radioimunologicky (zkušební balíček Dupont-NEN nebo Amersham). Účinnost cyklooxygenázy se stanoví jako
-107CZ 295764 B6 rozdíl mezi koncentrací PGE2 ve vzorcích, inkubovaných v přítomnosti kyseliny arachidonové a ve vzorcích s obsahem ethanolu jako nosného prostředí.
Zkoušky na účinnost čištěného lidského COX-2
Účinnost enzymů se měří barevnou zkouškou, která je založena na oxidaci Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyl-p-fenylendiaminu (TMPD) v průběhu redukce PGG2 a PGH2 působením COX-2 podle Copeland a další, 1994, Proč. Nati. Acad. Sci., 91, str. 11202 až 11206.
Rekombinantní lidský COX-2 se čistí z buněk Sf9 podle publikace Percival a další, 1994, Arch. Biochem. Biophys., 15, 111 až 118. Zkušební vzorek s objemem 180 mikrolitrů obsahuje 100 mM fosforečnanu sodného o pH 6,5, 2 mM Genapol X-100, 1 μΜ hematinu, 1 mg/ml želatiny, 80 až 100 jednotek čištěného enzymu a 4mikrolitry zkoumané látky v DMSO. Jedna jednotka enzymu je definována jako množství enzymu, jehož je zapotřebí k vyvolání změny optické hustoty 0,001/min při 610 nm. Směs se předem inkubuje 15 minut při teplotě místnosti 22°C a pak se zahájí enzymatické reakce přidáním 20 mikrolitrů roztoku 1 mM kyseliny arachidonové AA a 1 mM TMPD v pufru pro provádění zkoušek bez enzymu nebo hematinu, zpracovaného ultrazvukem. Enzymatická účinnost se měří stanovením počáteční rychlosti oxidace TMPD v průběhu prvních 36 sekund reakce. Nespecifická rychlost oxidace se pozoruje v nepřítomnosti enzymu. Jde o rychlost 0,007 až 0,010/min pro optickou hustotu, tato hodnota se odečte před výpočtem inhibice v procentech. Hodnoty IC50 se odvodí metodou nejmenších čtverců nelineární analýzou regresů log dávky proti inhibici v procentech.
Zkoušky s lidskou krví
Lidská krev je prostředím, bohatým na bílkoviny a buňky a vhodným pro zkoumání biochemické účinnosti protizánětlivých sloučenin, například selektivních inhibitorů COX-2. Pokusy prokázaly, že normální lidská krev neobsahuje enzym COX-2. To je v souladu s pozorováním, že inhibitory COX-2 nemají žádný vliv na produkci PEG2 v normální krvi. Tyto inhibitory jsou účinné až po inkubaci lidské krve s LP, čímž dojde ke tvorbě COX-2. Tuto zkoušku je možno užít k vyhodnocení inhibičního účinku selektivních inhibitorů COX-2 na produkci PGE2. Destičky v normální krvi také obsahují velké množství enzymů COX-1. Bezprostředně po sražení krve se destičky aktivují mechanismem, zprostředkovaným přes thrombin. Tato rekce má za následek produkci thromboxanu B2, TxB2, přes aktivaci COX-1. To znamená, že je možno zkoumat účinnost zkoumaných látek na koncentraci TxB2 po sražení krve a výsledek použít jako index pro účinnost COX-1. Stupeň selektivity zkoumaných látek je tedy možno stanovit měřením koncentrace PGE2 po indukci LPS (COX-2) a koncentrace TxB2 po sražení krve (COX-1) v tomtéž vzorku.
Metoda
A. COX-2 (produkce PGE2 po inkubaci LPS)
Čerstvá krev se odebere do heparinizovaných zkumavek ze žíly mužů i žen. Dobrovolníci nemají trpět zánětlivým onemocněním a neměl by jim být podáván žádný lék typu NSAID nejméně 7 dnů před odběrem krve. Za 2 ml krve se okamžitě získá plasma, která se užije jako slepá zkouška (základní hodnoty PGE2). Zbývající krev se inkubuje 5 minut při teplotě místnosti s LPS (konečná koncentrace 100 pg/ml, Sigma Chem., L-2630 zE. coli, při zředění 0,1% fyziologickým roztokem chloridu sodného s fosfátovým pufřem, BSA). Pak se podíly po 500 mikrolitrech krve inkubují se 2 mikrolitry DMSO jako nosného prostředí nebo se 2 mikrolitry roztoku zkoumané látky, při konečné koncentraci lOnM až 30 μΜ celkem 24 hodin při teplotě 37 °C. Na konci inkubace se krev odstředí 5 minut při 12 000 g k získání plasmy. Podíl 100 mikrolitrů plasmy se smísí se 400 mikrolitry metanolu kvysrážení bílkoviny. Získaný supematant se podrobí zkouškám na PGE2 při použití zkušebního balíčku pro radioimunologickou zkoušku (Amersham, RPA 530) po přeměně PGE2 na metyloximát podle návodu výrobce.
-108CZ 295764 B6
B. COX-1 (produkce TxB2, vyvolaná sražením krve
Čerstvá krev se odebere do nádobek bez antikoagulačních činidel. Podíly pro 500 mikrolitrech se okamžitě přenesou do silikonizovaných zkumavek pro mikroodstředivku, do nichž se předem uloží 2 mikrolitry DMSO nebo zkoumané látky v konečných koncentracích v rozmezí 10 nM až 30 μΜ. Obsah zkumavek se promísí a zkumavky se inkubují 1 hodinu při teplotě 37 °C ke srážení krve. Na konci inkubace se odstředěním 5 minut při 12 000 g získá sérum. Podíly 100 mikrolitrů séra se smísí se 400 mikrolitry metanolu kvysrážení bílkoviny. Získaný supernatant se zkoumá na přítomnost TxB2 při použití zkušebního balíčku k provedení imunologické zkoušky při použití enzymu (Cayman, 519031) podle návodu výrobce.
Zkoušky s otokem krysí tlapky
Provedení zkoušky
Krysí samci kmene Sprague-Dawley s hmotností 150 až 200 se chovají přes den nalačno a pak se jim perorálně podá nosné prostředí, kterým je 1% methocel nebo 5% Twen 80 nebo roztok zkoumané látky. Po 1 hodině se nakreslí nad kotníkem jedné zadní tlapky čára k vymezení sledované oblasti tlapky. Objem tlapky Vo se měří při použití plethysmomentu (Ugo-Basile, Itálie) podle množství vytlačené vody. Pak se zvířatům subplantámě vstřikne 50 mikrolitrů 1% roztoku carrageenanu ve fyziologickém roztoku chloridu sodného (FMC Corp, Maine) při použití insulinové stříkačky s jehlou č. 25, vstřikne se 500 mikrogramů carrageenanu do jedné tlapky. Po 3 hodinách se změří objem tlapky V3 a vypočítá se zvýšení objemu tlapky ve 33-V0. Zvířata se pak usmrtí oxidem uhličitým a sleduje se přítomnost nebo nepřítomnost poškození žaludeční sliznice. Získané hodnoty se srovnávají s kontrolními hodnotami, získanými při použití nosného prostředí a vypočítá se inhibice v procentech. Všechny pokusné skupiny jsou kódovány k vyloučení vlivu pozorovatele.
Gastropatie, vyvolaná u krys podáním NSAID
Hlavním vedlejším účinkem běžných léčiv typu NSAID je jejich schopnost vyvolat u člověka poškozeni žaludeční sliznice. Tento vedlejší účinek je patrně způsoben inhibici COX-1 v zažívací soustavě. Krysy jsou zvláště citlivé na působení NSAID a modely na krysách jsou běžně užívány k vyhodnocení vedlejšího účinku uvedených léčiv na zažívací soustavu. V dále uvedených pokusech bylo poškození žaludku a střev vlivem NSAID sledováno měřením vylučování 51Cr po systemické injekci červených krvinek, značených 51Cr. Vylučování 51Cr ve výkalech je běžně užívaným a citlivým postupem, kterým je možno prokázat neporušenost sliznice zažívací soustavy u člověka i u jiných živočichů.
Metoda
Krysím samcům kmene Sprague-Dawley s hmotností 150 až 200 g se perorálně podá zkoumaná látka lx (akutní dávka) nebo 2x denně po dobu 5 dnů (chronické dávkování). Bezprostředně po podání poslední dávky se krysám vstřikne ocasní žilou 0,5 ml červených krvinek krysy, značených 51Cr. Zvířata se pak jednotlivě umístí do metabolických klecí, krmivo a voda se jim podává podle libosti. 48 hodin se shromažďují výkaly a vypočítá se vylučování 51Cr ve výkalech v procentech celkové podané dávky. Červené krvinky, značené 5ICr je možno připravit tak, že se z duté žíly krysy odebere 10 ml krve do heparidizované zkumavky. Plasma se oddělí odstředním a nahradí se stejným objemem HBSS. Červené krvinky se inkubují se 400 Ci značeného chromanu sodného 30 minut při teplotě 37 °C. Na konci inkubace se červené krvinky promyjí 2 x 20 ml HBSS k odstranění volného značeného chromanu sodného. Červené krvinky se pak znovu uvedou do suspenze v 10 ml HBSS a 0,5 ml roztoku s obsahem přibližně 20 Ci se pak vstřikne jedné kryse.
-109CZ 295764 B6
Gastropatíe se ztrátou bílkovin u kotula veverkovitého
Gastropatie se ztrátou bílkovin, která se projevuje přítomností krevních buněk a bílkovin plasmy v zažívací soustavě, je významným vedlejším účinkem běžných nesteroidních protizánětlivých látek, NSAID, závislým na dávce těchto sloučenin. Tento vedlejší účinek je možno stanovit kvantitativně nitrožilním podáním roztoku 51CrCl3. Uvedený izotop je schopen se vázat na globiny buněk i séra a na endoplasmatické buněčné retikulum. Měření radioaktivity ve výkalech v průběhu 24 hodin po podání izotopů tedy představuje kvantitativní a citlivý postup pro průkaz Gastropatie, při níž dochází ke ztrátě bílkovin.
Metoda
Skupinám samců kotula veverkovitého s hmotností 0,8 až 1,4 kg se žaludeční sondou podá účinná látka, jako nosné prostředí se užije 1% methocel nebo 5% Tween 80 ve vodě, podávají se 3 ml/kg 2x denně, zkoumaná látka se podává v uvedeném roztoku v dávce 1 až lOOmg/kg 2x denně po dobu 5 dnů. Izotop 51Cr se podá nitrožilně v dávce 5 Ci/kg v 1 ml/kg fyziologického roztoku chloridu sodného s fosfátovým pufrem, PBS, 1 hodinu po poslední dávce účinné látky nebo pouze nosného prostředí a pak se 24 hodin shromažďují výkaly v metabolické kleci a stanoví se množství vyloučeného 51Cr počítačem gamma-záření. Žilní krev se odebírá 1 hodinu a 8 hodin po posledním podání účinné látky, koncentrace účinné látky v plasmě se měří pomocí HPLC v reverzní fázi.
Biologické údaje
Sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory cyklooxygenázy-2 a je tedy možno je použít k léčení chorob, vyvolaných působením tohoto enzymu, tak jak bylo svrchu uvedeno. Účinnost uvedených látek je možno prokázat dále uvedenými výsledky. Při těchto zkouškách byla inhibice stanovena měřením množství prostaglandinu E2, PGE2, syntetizovaného v přítomnosti kyseliny arachidonové, cyklooxygenázy-1 nebo cyklooxygenázy-2 a předpokládaného inhibitoru. Jsou uvedeny také hodnoty IC50 pro jednotlivé inhibitory, jichž je zapotřebí ke snížení syntézy PGE2 na 50 % hodnoty, prokázané pro kontroly bez inhibitoru.
Výsledky biologických zkoušek jsou uvedeny v následujících tabulkách Π, ΙΠ a IV.
Tabulka Π sloučeniny z příkl.
edem krysí tlapky ED50 (mg/kg)
0,14
2,4
7,65
0,74
-110CZ 295764 B6
Tabulka III
COX-2 (IC5O COX-1 (IC50)
příkl. TMPD CHO HWB U937 CHO HWB
μΜ μΜ μΜ μΜ μΜ μΜ
1 1,1 0,02 0,063 >50
2 0,2 0,02 0,074 >50
3 1,0 0,04 0,18 >50
4 0,62 0,01 0,04 >50
5 3,3 0,02 0,04
6 2,0 0,01 0,02
7 1,4 0,009
8 4,6 0,02 <0,41
9 0,5 0,19 0,90
10 4,9 18,6
11 0,6 0,09 1,53 >50
12 14,7 3,52 4,5
13 64,4 0,118 2,65
14 10,8 0,1 <0,04 >50
15 0,22 0,81 >30 >50
16 1,8 2,6
17 >100 0,30
18 5,51 >30
19b 16,9 0,57 0,84 >50
20 0,44 0,03 0,23 4,68
21 0,47 0,23 1,04
22 0,2 9,66
23 1,33 0,5 1,53 >50
24c 3,0 0,03 <0,41
25 4,7 0,02 <0,41 24
26 35 0,12 0,12 >100
27 14 0,41 2,3 >100
29 3,6 0,015 1,0
-111 CZ 295764 B6
Tabulka IV
COX-2 (IC50, μΜ) COX-1 (IC50 μΜ) otok tlapky ED50 (mg/kg)
příkl. TMPD CHO HWB CHO
32 2,0 0,02 0,08
37 >100 0,27 1,0 >50 -
38 41 0,49 0,52 >50 -
39 3,3 0,92 0,08
45 11 >5 1,8 -
48 33 0,04 0,08 -
49 7,8 0,2 0,61 -
51 >100 0,67 0,26 -
53 47 >5 3,0 -
55 43 1,8 1,2 -
56 >5 4,8 -
57 54 2,0 23 -
58 6,4 0,04 0,08 >50 0,32
108 3,7 0,02 0,03 >50 0,68
109 11 0,04 0,4 >50 0,8
110 11 >5 3,0 -
111 >100 >5 15
112 28 0,03 0,04 8,0
113 8,7 0,03 <0,41 -
115 2,2 0,18 0,9 -
116 15 0,34 <0,41 -
117 0,95 0,02 0,02 1,0
118 2,2 0,08 0,05 1,4
119 >100 0,47 <0,41 -
120 42 4,5 -
121 1,6 0,09 0,45 10
122 4,6 0,15 0,38 1,2
123 11 0,09 <0,41 -
124 6,3 0,03 <0,41 -
125 >100 >5
127 5,8 0,04 0,04 -
128 1,7 0,01 <0,41 5,0
129 5,4 0,15 <0,41 -
130 7,9 0,03 <0,41 -
133 7,1 0,04 <0,41 -
134 0,04 0,08 0,9
136 1,3
137 0,55 5,2 -
140 0,12 0,54 4,6
141 0,03 <0,41 -
143 3,1 <0,41 -
144 2,9 <0,41 -
146 0,10 -
147 0,11 -
148 0,01 0,14 1,2
149 5,6 0,02 0,07 0,9
150 2,1 0,01 0,02 -
31 7,5 0,37 0,66 -
- 112CZ 295764 B6
Tabulka IV - pokračování
COX-2 (ICjo, μΜ) COX-1 (IC50 μΜ) otok tlapky ED50 (mg/kg)
příkl. TMPD CHO HWB CHO
50 24 0,09 0,24 -
159 25 0,07 0,26 -
160 3,20 0,35 3,6 -
161 >100 2,9 1,7 -
162 8,0 0,06 0,62 -
163 6,6 0,02 0,09 0,64
164 >100 0,20 0,55 2,0
165 >100 2,0 4,5 -
166 6,5 0,05 0,28 4,9
167 0,11 0,21 6,4
168 3,0 0,05 1,1 29 1,0
169 4,0 0,05 <0,41 4,6
170 0,33 2,0 -
171 0,46 -
173 <0,41 -
174 5,8 0,02 <0,41 1,6
175 9,5 0,05 2,3 -
176 2,2 0,03 0,08 -
177 6,5 0,04 <0,41 -
178 0,04 <0,41 -
179 2,7 -
180 0,41
181 <0,41
184 0,04 <0,41 -
185 0,39 2,2 -
186 1,4 6,5 -
188 0,02 0,09 -
189 0,05 0,28 -
191 0,98 4,3 -
192 0,02 <0,41 -
195 0,02 <0,41 -
196 0,04 0,48 -
197 0,02 <0,41 -
198 0,06 0,17 -
199 0,11 0,87 -
200 0,16 0,13 -
201 14 0,07 0,18 2,7
202 13 0,04 <0,41 5,4
203 0,17 0,94
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následující příklady, v nichž, není-li uvedeno jinak: 5 i) všechny postupy se provádějí při teplotě místnosti, to znamená v rozmezí 18 až 25 °C, ii) rozpouštědlo se odpařuje v rotačním odpařovači při tlaku 600 až 4000 Pa a teplotě lázně až 60 °C, iii) průběh reakce se sleduje pomocí TLC, doba reakce se uvádí pouze pro ilustraci, iv) teploty tání jsou uváděny bez opravy, „d“ znamená rozklad, v případě polymorfísmu může ío dojít k izolaci materiálů s odlišnou teplotou tání v určitých případech,
-113CZ 295764 B6
v) struktura a čistota produktů byla ověřena nejméně jednou z následujících metod: TLC, hmotová spektrometrie, NMR-spektrometrie nebo mikroanalýza, ví) výtěžky jsou uváděny pouze pro ilustraci, vii) hodnoty NMR jsou hodnoty delta pro hlavní diagnostické protony v ppm vzhledem k tetrametylsilanu TMS jako vnitřnímu standardu, jsou stanoveny při 300 nebo 400 MHz při použití uvedeného rozpouštědla, tvary signálu jsou s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet, br = široký, Ar = aromatický signál, viii) chemické symboly mají obvyklý význam, v - objem, w = hmotnost, b.p. = teplota varu, M.P. = teplota bání, eq = ekvivalent.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3-(3,4-difluorfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Část 1: 2-metyl-l-(4-(metylthio)fenyl)-propan-l-on
Do suspenze 136 g (1,02 mol) chloridu hlinitého v 1,01 chloroformu o teplotě -10 °C se po kapkách přidá 115 ml (1,10 mol) izobutyrylchloridu. Po kapkách se přidá 100 ml (0,85 mol) thioanisolu. Po ukončení adice se reakce nechá stát 1,5 hodiny při teplotě místnosti, pak se zchladí na 10 °C a reakce se ukončí přidáním 750 ml vody. Organický podíl se oddělí, promyje se dvakrát 500 ml vody, dvakrát 500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po sušení nad síranem sodným a zahuštění ve vakuu vznikne surový produkt, který se nechá 30 minut krystalizovat státním ve vysokém vakuu. Vznikne hnědá pevná látka výsledné sloučeniny.
Část 2: 2-hydroxy-2-metyl-l-(4-metylthio)fenyl)propan-l-on
Do roztoku 28,5 g (147 mmol) 2-metyl-l-(4-(metylthio)fenyl)propan-l-onu (část 1), 11,0 ml (24 mmol) Aliquatu 336a21ml(218 mmol) tetrachlormetanu ve 43 ml toluenu se přidá 12,9 g (322 mmol) pevného hydroxidu sodného. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě 15 °C, a pak 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 100 ml vody, 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 300 ml etylacetátu. Vodný podíl se okyselí přidáním IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se 100 ml etylacetátu.
Sloučené organické podíly se suší nad síranem sodným a zahustí se. Surový produkt se čistí chromatografíi na silikagelu při eluci 15% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku hustého sirupu výsledné sloučeniny.
Část 3: 2-hydroxy-2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on
Do roztoku 45,0 g (214 mmol) 2-hydroxy-2-metyl-l-(4-(metylthio)fenyl)propan-l-onu (část 2) v 500 ml t-butanolu a 500 ml metylenchloridu o teplotě 4 °C se přidá roztok 194 g (316 mmol) OXONE™ v 1,4 1 vody. Vzniklá suspenze se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 400 ml etylacetátu a podíly se oddělí. Vodný podíl se dvakrát extrahuje 250ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se suší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se rozpustí v 250 ml dietyleteru a přidá se 150 ml hexanu. Po 2 hodinách destilace se produkt sebere filtrací za vzniku žluté pevné látky výsledné sloučeniny.
-114CZ 295764 B6
Část 4: 3-(3,4- difluorfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)-fenyl-5H-furan-2-on
Roztok 0,51 g (2,73 mmol) 3,4-difluorfenoxyoctové kyseliny, 0,5 g (2,1 mmol) 2-hydroxy-2metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on (část 3), l,13g (2,73 mmol) CMC a 15 mg (0,10 mmol) DMAP ve 1 ml dichlormetanu se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Přidá se 0,63 ml (4,2 mmol) DBU a reakční směs se 3 hodina zahřívá pod refluxem. Po zchlazení na teplotu místnosti se směs extrahuje etylacetátem a důkladně se promyje vodou, IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu. Vzniklý zbytek se rozetře ve směsi etylacetátu a hexanu za vzniku pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 93 až 95 °C.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,77 (6H, s), 3,15 (3H, s), 6,93-6,97 (1H, m), 7,12-7,29 (2H, m), 7,92 (2H, d), 8,04 (2H, d).
Vypočteno pro Ci9H16F2O5S: C 57,86; H 4,09;
nalezeno: C 57,77; H 4,28.
Příklad 2
3-(3-fluorfenoxy)-5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 136 až 138 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 1 za použití 3-fluorfenoxyoctové kyseliny.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,79 (6H, s), 3,15 (3H, s), 6,85-6,94 (3H, M), 7,31-7,86 (1H, m), 7,93 (2H, d), 8,03 (2H, d).
Příklad 3
3-(3,5-difluorfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 159 až 161 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 1 za použití 3,5-difluorfenoxyoctové kyseliny.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,80 (6H, s), 3,17 (3H, s), 6,78-6,84 (3H, m), 7,96 (2H, d), 8,06 (2H,d).
Vypočteno pro C19H16F2O5S: C 57,86; H 4,09.
Nalezeno: C 57,66; H 4,30.
Příklad 4
3-fenoxy-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Část 1: 3-fenoxy-5,5-dimetyl-4-(4-(metylthio)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 1, část 4 za použití kyseliny fenoxyoctové a výsledné sloučeniny části 4 příkladu 1 2-hydroxy-2-metyl-l-(4(metylthio)fenyl)propyl-l-onu.
-115CZ 295764 B6
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,79 (6H, s), 2,51 (3H, s), 7,03-7,10 (3H, m), 7,30-7,37 (4H, m ), 7,72 (2H,d).
Část 2: 3-fenoxy-5,5-dimetyL4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Roztok 150 mg (0,46 mmol) 3-fenoxy-5,5-dimetyl-4-(4-metylthio)fenyl)-5H-furan-2-onu (část 1) v 5 ml dichlormetanu se 18 hodin míchá s 250 mg (1,38 mmol) kyseliny 3-chlorperbenzoové. Reakční směs se zředí etylacetátem, promyje se nasyceným roztokem uhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vytvořený zbytek se rozetře s dietyleterem za vzniku výsledné sloučeniny o teplotě tání 135 až 136 °C.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,78 (6H, s), 3,14 (3H, s), 7,05-7,08 (3H, m ), 7,28-7,30 (2H, m), 7,92 (2H, d), 8,02 (2H, d).
Vypočteno pro CjpHjgOsS: C 63,67; H 5,06, S 8,95.
Nalezeno: C 64,02; H, 5,10; S 8,84.
Příklad 5
3-(2,4-difluorfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4—(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on)
Část 1: 2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on-ester kyseliny 2-bromoctové
Do roztoku 4,0 g (16,5 mmol) hydroxy-2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-onu (příkladu 1, část 3) ve 100 ml dichlormetanu se přidá během 2 hodin po částech 23,5 ml (2,91 mmol) pyridinu a 24,9 ml (285,3 mmol) bromacetyl- bromidu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se další hodinu. Směs se zředí dichlormetanem, promyje se IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem chloridu sodného, filtruje se přes vrstvu buničiny a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po absorpci na silikagel se produkt čistí chromatografií při eluci 40% roztokem etylacetátu a hexanu za vzniku 3,50 g výsledné sloučeniny.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,75 (6H, s), 3,20 (3H, s), 4,00 (2H, s), 8,05 (2H, m), 8,25 (2H, m).
Část 2: 2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on-2-yl-ester kyseliny 2-(2,4-difluorfenoxy)octové
V 7 ml Ν,Ν-dimetylformamidu se uvede do suspenze 66 mg (1,66 mmol) 60% disperze hydridu sodného a zchladí se na teplotu 0 °C. Do této suspenze se přidá 170 μΐ (1,79 mmol) 2,4-difluorfenolu. Po 5 minutách se při teplotě 0 °C přidá 233 mg (1,79 mmol) 2-metyl-l-(4-5-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on esteru kyseliny 2-bromoctové (část 1) a reakční směs se 30 minut míchá. Přidá se dichlormetan a reakční směs se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a vzniklý zbytek se rozpustí v 25% roztoku etylacetátu a dietylateru, jedenkrát se promyje IN roztokem hydroxidu sodného, dvakrát vodou a jedenkrát nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Po filtraci a odpařování rozpouštědla ve vakuu vznikne 470 mg výsledné sloučeniny.
Ή NNR (CD3COCD3) δ 1,75 (6H, s), 3,20 (3H, s), 4,80 (2H, s), 6,60 (1H, m), 6,75 (1H, m), 7,00 (1H, m), 8,05 (2H, m), 8,20 (2H, m).
-116CZ 295764 B6
Část 3: 3-(2,4-difluorfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
D roztoku 470 mg (1,14 mmol) 2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on-2-yl-esteru
2- (2,4-difluorfenoxy)octové kyseliny (část 2) v 7 ml acetnitrilu se přidá 187 pl (1,25 mmol) DBU a vzniklý roztok se 20 minut zahřívá při teplotě 50 °C. Po zchlazení na teplotu místnosti se přidá dichlormetan a směs se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem chloridu sodného a filtruje se přes vrstvu buničiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vytvořený zbytek se po absorpci na silikagel čistí chromatografíí při eluci roztokem etylacetátu v dietyleteru. Vznikne 122 mg výsledné sloučeniny.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,70 (6H, s), 3,15 (3H, s), 6,90 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,85 (2H, m), 8,00 (2H, m).
Příklad 6
3- (4-chlorfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 113 až 114 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 1 za použití kyseliny 4-chlorfenoxyoctové.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,77 (6H, s), 3,15 (3H, s), 7,11 (2H, d), 7,31 (2H, d), 7,91 (2H, d), 8,04 (2H, d).
Příklad 7
3-(3,4-dichlorfenoxy)-5,5-dimetyM-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 144 až 145 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 1 za použití kyseliny 3,4-diochlorfenoxyoctové.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,78 (6H, s), 3,15 (3H, s), 7,12-7,15 (1H, m), 7,35-7,36 (1H, s), 7,49 (1H, d), 7,92 (2H, d), 8,04 (2H, d).
Příklad 8
3-(4-fluorfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5-H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 1 za použití kyseliny 4-fluorfenoxyoctové.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,76 (6H, s), 3,14 (3H, s), 7,02-7,13 (4H, m), 7,91 (2H, d), 8,01 (2H, d).
Příklad 9
3-(4-fluorfenylthio)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 1 za použití kyseliny 4-fluorfenylthiooctové.
Ή NMR (CDClj) δ 1,55 (6H, s), 3,08 (3H, s), 6,85 (2H, m), 7,26 (2H, m), 7,35 (2H, d), 7,94 (2H,d).
Příklad 10
3-(3,5-difluorfenylthio)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Do směsi 1,0 g 3,5-difluorthiofenolu a 1,2 g metylbromacetátu ve 20 ml metanolu se přidají 2 ml roztoku připraveného z 0,96 ml 10N roztoku hydroxidu sodného ve 3 ml vody. Vytvořená reakční směs se 1 hodinu míchá, přidá se 2 ml 10η roztoku hydroxidu sodného a směs se další hodinu míchá. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu, vytvořený roztok se přenese do vody a promyje se dietyleterem. Po okyselení IN roztokem kyseliny chlorovodíkové se směs extrahuje eterem. Extrakt se promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a filtruje se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku 850 mg kyseliny 3,5-difluorfenylthiooctové. Tato sloučenina se zpracuje podle postupu uvedeného v příkladě 1 za vzniku výsledné sloučeniny.
Ή NMR (CDClj) δ 1,60 (6H, s), 3,10 (3H, s), 6,60-6,80 (3H, m), 7,45 (2H, d), 8,00 (2H, d).
Příklad 11
3-fenylthio-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 98 až 114 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 1 za použití kyseliny fenylthiooctové.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,61 (6H, s), 3,16 ,(3H, s), 7,21-7,30 (5H, m), 7,61 (2H, d) 7,96 (2H, d).
Vypočteno pro Ci9H18O4S2: C 60,94; H 4,84; S 17,12; nalezeno: C 61,01; H 4,90; S 16,94.
Příklad 12
3-(N-fenylamino)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Část 1: 2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on ester kyseliny 2-fenylaminooctové
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě část 1 příkladu 13 za použití anilinu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,70 (6H, s), 3,15 (3H, s), 3,95 (2H, br s), 5,15 (1H, br s), 6,40 (2H, m), 6,55 (1H, m), 7,00 (2H, m), 8,00 (2H, m), 8,25 (2H, m).
Část 2: 3-N-fenylamino-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 2 příkladu 13 za použití 2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on esteru kyseliny 2-fenylaminooctové.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,65 (6H, s), 3,05 (3H, s), 6,70 (3H, m), 6,95 (2H, m), 7,25 (1H, br s), 7,50 (2H, m), 7,75 (2H, m).
-118CZ 295764 B6
Příklad 13
3-(N-metyl-N-fenylamino)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Část 1: 2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on-ester kyseliny 2-(N-fenyl-N-metylamino)octové
Do roztoku 1,0 g (2,75 mmol) 2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl)propan-l-en-esteru kyseliny
2- bromoctové (část 1 příkladu 5) v 2,5 ml toluenu se přidá 3,0 ml (27,5 mmol) N-metylanilinu. Vytvořený roztok se 16 hodin zahřívá na teplotu 115 °C. Po zchlazení na teplotu místnosti se reakční směs promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a filtruje se přes vrstvu buničiny. Čištěním chromatografii na silikagelu vznikne 850 mg výsledné sloučeniny.
Část 2: 3-(N-metyl-N-fenylamino)-5,5-dimetyl-4-(4-metyl-sulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Do roztoku 700 mg (1,80 mmol) 2-metyl-l-(4-(rnetylsulfonyl)fenyl)propan-l-on esteru kyseliny 2-(N-fenyl-N-metylamino)octové ve 3 ml acetnitrilu se přidá 2,7 ml (18,0 mmol) DBU a vytvořený reakční roztok se 1 hodinu zahřívá na teplotu 60 °C. Po zchlazení na teplotu místnosti se přidá dichlormetan a reakční směs se promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem chloridu sodného a filtruje se přes vrstvubuničiny. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a vytvořený zbytek se po absorpci na silikagel čistí chromatografíí, a následně se čistí rychlou chromatografíí při eluci etylacetátu a hexanu. Vznikne 266 mg výsledné sloučeniny.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,70 (6H, s), 3,05 (3H, s), 3,15 (3H, s), 6,70 (1H, m), 6,80 (2H, m), 7,10 (2H, m), 7,65 (2H, m), 7,90 (2H, m).
Příklad 14
3- cyklohexyloxy-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5H-fenyl-2-on
Část 1: 2-brom-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl)-propan-l-on
Do roztoku 417,94 g 2-metyl-l-(4-metylthio)fenyl)propan-l-onu v 1,2 ml etylacetátu a 1,71 cyklohexanu se po částech přidá 110 ml bromu. Po 10 minutách míchání se směs promyje vodou, nasyceným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Do této směsi se přidá 6,7 g wolframanu sodného, 25 g Aliquatu 336 a 200 ml vody. Reakční směs se zahřeje na teplotu 50 °C a pak se pomalu přidá 600ml 30% roztoku peroxidu vodíku. Do reakční směsi se následně přidá etylacetát a voda a organický podíl se oddělí, promyje se vodou a suší se nad síranem sodným. Po filtraci vzniknou krystaly výsledné sloučeniny, které se oddělí filtrací.
Část 2: 2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on-ester kyseliny 2-cyklohexyloxyoctové
Pod refluxem se 15 hodin zahřívá směs 1,74 g (11 mmol) kyseliny 2-cyklohexyloxyoctové, 3,05 g (10 mmol) 2-brom-2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-onu a 2,20 g (17 mmol) diizopropyletylaminu ve 30 ml etanolu. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním a zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje se etylacetátem. Po promytí 5% roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a sušení nad síranem hořečnatým se vytvořený zbytek filtruje a rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu. Zbytek se po absorpci na silikagelu čistí chromatografíí za vzniku 3,0 g výsledné sloučeniny.
-119CZ 295764 B6
Část 3: 3-cyklohexyloxy-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)-fenyl)-5H-furan-2-on
Pod refluxem se 15 hodin zahřívá roztok 492 mg (1,29 mmol) esteru výsledné sloučeniny části 2 a 1 ml DBu v 5 ml acetnitrilu. Do zchlazeného roztoku se přidá 5% roztok kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje etylacetátem, promyje se nasyceným roztokem chloridu amonného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vytvořený zbytek se po absorpci na silikagelu čistí chromatografií za vzniku výsledné sloučeniny o teplotě tání 143 až 144 °C.
*H NMR (CD3COCD3) δ 1,20-1,35 (3H, m), 1,40-1,50 (3H, m), 1,66 (6H, s), 1,60-1,70 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 3,20 (3H, s), 4,85 (1H, m), 8,00-8,10 (4H, m).
Vypočteno pro C19H24O5S: C 62,62; H 6,64.
Nalezeno: C 62,28; H 6,57.
Příklad 15
3-fenylthio-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Do roztoku 161 mg kyseliny thiofenoxyoctové a 272 mg 2-bromo-l-(4-metylsulfonyl)fenyl)etanolu (WO 95/00501, příklad 9, část 1) v 5 ml acetonitrilu se při teplotě 0 °C přidá 335 pL trietylaminu a reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C. Po zchlazení směsi na teplotu -20 °C se přidá 265 μΐ DBU. Směs se 30 minut míchá při teplotě -20 °C a reakce se poté ukončí přidáním IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Produkt se extrahuje etylacetátem, suší se nad síranem sodným a částečně se čistí chromatografií na silikagelu. Nečistý produkt se nechá krystalizovat ze směsi etylacetátu a hexanu za vzniku pevné látky výsledné sloučeniny.
’H NMR (CDCI3) δ 3,10 (3H, s), 5,25 (2H, s), 7,24-7,38 (5H, m), 7,93 (2H, d), 8,03 (2H, d).
Vypočteno pro C17H14O4S2: C 58,94; H 4,07.
Nalezeno: C 58,8; H 4,18.
Příklad 16
3-benzyl-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Část 1: 2-metyl-l-(4-metylthio)fenyl)propan-l-on-2-ylester kyseliny 3-fenylpropanové
Do roztoku 1,05 g 2-hydroxy-2-metyl-l-(4-metylthio)fenyl)propan-l-onu (příklad 1, část 2) ve 20 ml dichlormetanu se při teplotě -30 °C přidá roztok 1,68 g 3-fenylpropionylchloridu v 10 ml dichlormetanu a následně 791 mg pyridinu. Reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu 25 °C. Po 12 hodinách míchání se přidá etylacetát a směs se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, vakuu. Po absorpci na silikagel se vytvořený zbytek čistí chromatografií za vzniku 1,36 g výsledné sloučeniny.
’H NMR (CD3COCD3) δ 1,65 (6H, s), 2,50 (3H, s), 2,55-2,65 (2H, t), 2,75-2,85 (2H, t), 7,10-7,40 (7H, m), 7,90-8,00 (2H, d).
Část 2: 3-benzyl-5,5-dimetyl-4-(4-metylthio)fenyl)-5H-furan-2-on
Do roztoku 1,14 g esteru výsledné sloučeniny předchozí části v 10 ml DMF a 2 ml tetrahydrofuranu, který má teplotu 0 °C, se přidá 120 mg 80% disperze hydridu sodného. Reakční směs se
- 120CZ 295764 B6 hodiny míchá při teplotě 25 °C, a pak se směs nalije na IN roztok ledové kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se etylacetátem. Organický podíl se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se po absorpci na silikagel čistí chromatografíí za vzniku596 mg výsledné sloučeniny.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,50 (6H, s), 2,55 (3H, s), 3,50 (2H, s), 7,05-7,30 (7H, m), 7,35-7,40 (2H, d).
Část 3: 3-benzyl-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)-fenyl)-5H-furan-2-on
Do roztoku o teplotě 0 °C 596 mg laktonu předchozí části v 10 ml dichlormetanu a 5 ml metanolu se po dvou 590 mg částech přidá MMPP a reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu 25 °C. Po 2 hodinách se při teplotě 25 °C reakční směs rozdělí v dichlormetanu a vodě. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vytvořený zbytek čistí rychlou chromatografíí při eluci eterem za vzniku 530 mg výsledné sloučeniny.
Vypočteno pro C20H20O4S: C 67,40; H 5,65.
Nalezeno: C 67,28; H 5,78.
Příklad 17
3-(3,4~difluorfenylhydroxymetyl)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě částí 1, 2 a 3 příkladu 19 za použití 3,4-difluorbenzylaldehydu jako elektrofilu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,45 (6H, s), 3,15 (3H, s), 5,00 (1H, bs), 5,50 (1H, bs), 6,45-6,55 (2H, d), 7,00-7,30 (3H, m), 7,95-8,05 (2H, d).
Příklad 18
3-(3,4-difluorbenzyl)-5,5-dimetyl—4—(4-(metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě částí 4 příkladu 19 za použití výsledné sloučeniny příkladu 17.
H NMR (CD3COCD3) δ 1,75 (6H, s), 3,10 (3H, s), 7,35-7,45 (1H, m), 7,65-7,75 (2H, d), 7,75-7,90 (2H, m), 7,95-8,05 (2H, d).
Příklad 19
3-benzyl-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Část 1: 2-metyl-l-(4—metylthiofenyl)propan-l-on-2-ylester kyseliny octové
Do roztoku o teplotě 0 °C 150 g 2-hydroxy-2-rnetyl-l-(4-(metylthio)fenyl)propan-l-onu (příklad 1, část 2), 217 g DBU a 7 g DMAP v 850 ml dichlormetanu se po kapkách přidá 112,2 g acetylchloridu a reakční směs se 6 hodin míchá při teplotě 25 °C. Přidá se dalších 32,5 g DBU a reakční směs se míchá dalších 16 hodin. Reakční směs se vlije na 800 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organický podíl se oddělí, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.
- 121 CZ 295764 B6
Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografíí při eluci dietyleterem, a pak 25% roztokem etylacetátu v hexanu. Po filtraci a sušení vznikne 74 g výsledné sloučeniny.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,60 (6H, s), 1,90 (3H, s), 2,55 (3H, s), 7,30 (2H, d), 8,00 (2H, d).
Část 2: 5,5-dimetyl-4-(4-(metylthio)fenyl)-5H-furan-2-on
Do roztoku 74 g esteru uvedeného v předchozí části v 1,21 Ν,Ν-dimetylformamidu, který má teplotu 0 až 5 °C, se po částech přidá 9 g 80% disperze hydridu sodného a reakční směs se 3 hodiny míchá. Pomalu se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného. Reakční směs se rozdělí v etylacetátu a vodě, organický podíl se promyje vodou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografíí v 30% roztoku etylacetátu v hexanu za vzniku 38 g výsledné sloučeniny.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,70 (6H, s), 2,55 (3H, s), 6,40 (1H, s), 7,40 (2H,d), 7,70 (2H, d).
Část 3: 5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3-(fenylhydroxymetyl)-5H-furan-2-on
Do roztoku 702 mg laktonu vyrobeného v předchozí části v tetrahydrofuranu, který má teplotu -78 °C, se přidá 9,25 ml 0,67M roztok LDA a po 5 minutách se přidá při teplotě -78 °C 913 mg benzylchloridu. Po 15 minutách se směs vlije na IN roztok ledové kyseliny chlorovodíkové. Organický podíl se extrahuje etylacetátem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Vytvořený zbytek se rozpustí v 10 ml dichlormetanu a 10 ml metanolu a roztok se zchladí na teplotu 0 °C. Přidá se 4,9 g MMPP a směs se ohřeje. Po 2 hodinách míchání při teplotě 25 °C se směs vlije na ledovou vodu a organický podíl se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu. Zbytek se po absorpci na silikagel čistí chromatografíí za vzniku 190 mg sloučeniny, která se rozpustí ve 2 ml metanolu a 1 ml tetrahydrofuranu. Po zchlazení na teplotu 0 °C se přidá katalytické množství hydroxidu sodného. Reakční směs se vlije do ledové vody a extrahuje se etylacetátem. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu.
Část 4: 3-benzyl-5,5-dimetyL4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Vytvořený zbytek v předchozí části 3 se rozpustí ve 3 ml acetonu a přidá se 150 pL 3M roztoku Jonesova činidla. Reakční směs se 1 hodinu míchá, vlije se na ledovou vodu a extrahuje se etylacetátem. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografíí v eteru za vzniku 123 mg výsledné sloučeniny.
Vypočteno pro C20H18O5S: C 64,85; H 4,84.
Nalezeno: C 64,63; H 5,23.
Příklad 20
4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3-fenoxy-l-oxaspiro[4.4]non-3-en-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 1 za použití (l-hydroxycyklopentyl)-(4-(metylsulfonyl)fenyl)metanonu (příklad 21, část 3) a kyseliny fenoxyoctové.
Ή NMR (CDCI3) δ 1,80-2,30 (8H, m), 3,04 (3H, s), 6,95-7,35 (5H, m), 7,75 (2H, d), 7,95 (2H,d).
-122CZ 295764 B6
Příklad 21
4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3-fenylthio-l-oxaspiro [4.4]-non-3-en-2-on
Část 1: cyklopentyl-(4-metylthio)fenyl)metanon
Do suspenze 9,3 g (69,6 mmol) bezvodého chloridu hlinitého v 58 ml chloroformu se při teplotě 0 °C přidá po kapkách 10,0 g (75,4 mmol) cyklopentankarbonylchloridu, a následně 7,21 g (58,0 mmol) thionisolu. Po odstranění ledové lázně se reakční směs 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Během chlazení se přidá 200 ml vody, podíly se oddělí a vodný podíl se třikrát extrahuje 50 ml chloroformu. Sloučené vodné podíly se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí. Vytvořený zbytek se po absorpci na silikagel čistí chromatografíí při eluci 4% roztokem etylacetátu v hexanu. Vznikne 11,9 g výsledného ketonu s výtěžkem 93%.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 7,94 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 3,79 (q, IH), 2,56 (s, 3H), 2,00-1,71 (m, 4H), 1,70-1,50 (m, 4H).
Část 2: (l-hydroxycyklopentyl)-4-(metylthio)fenyl)metanon
Do roztoku 7,2 g (32,7 mmol) ketonu předchozí části 1 ve 4,7 ml tetrachlormetanu a 9,6 ml toluenu se přidá 2,88 g (71,9 mmol) pevného hydroxidu sodného a 2,11 g (5,20 mmol) Aliquatu 336. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Do hnědě zbarvené směsi se přidá 100 ml 5% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se čtyřikrát extrahuje 100 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí. Vytvořený zbytek se po absorpci na silikagel čistí chromatografíí při eluci 20% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku 5,4 g voskově bílé pevné látky s výtěžkem 70%.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 8,11 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 4,63 (s, IH, vymizí promytím v D2O), 2,56 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 1,89 (m, 4H), 1,71 (m, 2H).
Část 3: (l-hydroxycyklopentyl)-(4-(metylsulfonyl)fenyl)metanon
V 800 ml dichlormetanu a 200 ml metanolu se rozpustí 56 g výsledné sloučeniny části 2 a na reakční směs se působí 139 g MMPP. Po 3 hodinách míchání se organický podíl zředí dichlormetanem, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za vzniku výsledné sloučeniny.
Část 4: 4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3-fenylthio-l-oxaspiro-[4,4]non-3-en-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 4 příkladu 1 za použití výsledného hydroxyketonu předchozí části a kyselinu fenylthiooctové.
Ή NMR (CDCI3) δ 1,70-2,05 (8H, m), 3,06 (3H, s), 7,10-7,25 (5H, m), 7,35 (2H, d), 7,90 (2H, d).
Příklad 22
4—(2-oxo-3-fenylthio-l-oxa-spiro[4,4]non-3-en-4-yljbenzensulfonamid
Do roztoku 52 g (l-hydroxycyklopentyl)-(4-metylthiofenyl)metanonu (příklad 21, část 2) ve 400 ml metylenchloridu a 200 ml metanolu se při teplotě 0 °C přidá po částech 61 g MMPP.
-123CZ 295764 B6
Reakční směs se 3 hodiny míchá, pak se promyje vodou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a odpařuje se dosucha za vzniku7,56 g meziproduktu jako sulfoxidu. Tento meziprodukt se rozpustí ve 100,0 ml TFAA a 3 hodiny se zahřívá pod refluxem. Reakční směs se zchladí na teplotu 0 °C a po kapkách se pod dusíkem přidá 24 ml 10N roztoku hydroxidu sodného. Směs se energicky míchá 0,5 hodiny, přidá se 100 ml kyseliny octové a 20 ml vody a směs se zchladí na teplotu 0 °C. Směsí se nechá 20 minut probublávat plynný chlór, a pak se přebytek chlóru odstraní ve vakuu. Směs se vlije na ledově studenou vodu a extrahuje se etylacetátem. Extrakty se promyjí vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organický podíl se zchladí na teplotě 0 °C, přidá se 10 ml t-butylminu a směs se 1 hodinu míchá. Reakční směs se zředí vodou, neutralizuje se 6N roztokem kyseliny chlorovodíkové, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografíí při eluci eterem.
Podle postupu v části 4 příkladu 1 se uvede do reakce 325 mg hydroxyketonu a200 mg kyseliny fenylthiooctové. Vznikne 300 mg meziproduktu, který se 18 hodin míchá s 2 ml dichlormetanu a 8 ml kyseliny trifluoroctové. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se nechá krystalizovat z etanolu za vzniku výsledné sloučeniny.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,65-2,20 (8H, m), 6,68 (2H, br s), 7,25 (5H, m), 7,55 (2H, d), 7,95 (2H,d).
Příklad 23
3-(4-fluorbenzyl)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5-H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 16 za použití 3-(4-fluorfenyl)propionylchloridu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,50 (6H, s), 3,15 (3H, s), 4,45 (2H, s), 7,05-7,15 (2H, m), 7,50-7,60 (2H, d), 7,85-7,95 (2H, m), 7,95-8,05 (2H, d).
Příklad 24
3-(3,4-difluorfenoxy)-5-metoxy-5-metyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Část 1: 2-brom-l-(4-metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě v části 1 příkladu 1 za použití propionylchloridu. Vznikne l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on. Roztok 163,4 g této sloučeniny ve 2,2 1 chloroformu se zchladí na teplotu 0 °C. Přidá se roztok 40 ml bromu ve 20 ml chloroformu a 10 ml koncentrovaného bromovodíku. Reakční směs se promyje vodou, nasyceným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografíí ve směsi etylacetátu a hexanu v poměru 1:1 za vzniku 191 g výsledné sloučeniny.
Část 2: 5-hydroxy-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-3-fenylthio-5H-furan-2-on
Do směsi 6,0 g (20,6 mmol) 2-bromo-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-onu a 3,8 g (22,6 mmol) kyseliny thiofenoxyoctové v 60 ml acetnitrilu se přidá 4,0 ml (28,8 mmol) trietylaminu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Chromatografíí na tenké vrstvě se prokáže zpracování veškerého bromketonu, a pak se přidá 4,0 ml DBU. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a další hodinu se směsí nechá probublávat vzduch. Po
- 124CZ 295764 B6 zředění vodou se směs extrahuje etylacetátem. Etylacetátový extrakt se promyje IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu. Zbytek se čistí rychlou chromatografií v eteru za vzniku 6,0 g bledě žluté pevné látky jako prášku.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,68 (3H, s), 3,16 (3H, s), 6,86 (1H, s), 7,35 (5H, m), 7,78 (2H, d), 7,98 (2H, d).
Část 3: 5-metoxy-5-metyl—4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3-fenylthio-5H-furan-2-on
Roztok 2,5 g (6,6 mmol) alkoholu vyrobeného v předchozí části ve 100 ml metanolu, 20 ml tetrahydrofuranu a 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 24 hodin zahřívá na teplotu 70 °C. Po zchlazení na teplotu 0 °C se vytvořená sraženina oddělí filtrací, promyje se metanolem a suší se ve vakuu za vzniku 2,0 g výsledné sloučeniny jako žluté pevné látky.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,65 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,40 (3H, s), 7,18-7,40 (5H, m), 7,88 (2H, d), 7,98 (2H, d).
Část 4: 3-(3,4-difluorfenoxy)-5-metoxy-5-metyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2on
Do roztoku 2,0 g (5,1 mmol) sloučeniny vyrobené v předchozí části ve 100 ml dichlormetanu se při teplotě místnosti přidá 4,0 g (přibližně 16 mmol) CPBA (Aldrich 57-86%). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, a pak se přidají další 2,0 g mCPBA. Reakční směs se další hodinu míchá, promyje se IN roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se. Po zahuštění ve vakuu vzniknou 2,0 g disulfonu jako bílé pěny.
Do roztoku 2,0 g (14,9 mmol) 3,4-difluorfenolu v DMF se přidá 1 ml (10 mmol) 10N roztoku hydroxidu sodného. Po 30 minutách se přidá roztok 2,0 g (4,7 mmol) shora uvedeného disulfonu v DMF. Reakční směs se 1,5 hodiny zahřívá na teplotu 80 až 85 °C. Po zchlazení se směs zředí vodou a extrahuje se etylacetátem. Organický podíl se promyje IN roztokem hydroxidu sodného, IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu. Zbytek se po absorpci na silikagel čistí chromatografií za vzniku 600mg bílé pevné látky výsledné sloučeniny.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,86 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,40 (3H, s), 6,95-7,40 (3H, m), 8,08 (2H, d), 8,16 (2H, d).
Příklad 25
3-(5-chlor-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Podle části 1 příkladu 5 se připraví 2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl)propan-l-onester kyseliny 2-chloroctové. Do směsi 1,0 g (3,13 mmol) této sloučeniny a 0,41 g (3,16 mmol) 5-chlor-2pyridinolu ve 20 ml metylkyanidu se při teplotě místnosti přidá 1,5 ml (10,0 mmol) DBU. Reakční směs se 1 hodinu míchá, a pak se 3 hodiny zahřívá na teplotu 65 až 70 °C. Těkavý podíl se odstraní ve vakuu a zbytek se po absorpci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí etylacetátu a hexanu v poměru 1:1 za vzniku bezbarvého olejovitého zbytku, který se čistí rychlou chromatografií v eteru za vzniku 230 mg bílého prášku výsledné sloučeniny.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,80 (6H, s), 3,20 (3H, s), 7,18 (1H, d), 7,94 (3H, m), 8,06 (2H, d), 8,19 (lH,d).
-125 CZ 295764 B6
Příklad 26
3-(2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití
2- hydroxypyridinu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,78 (6h, s), 3,15 (3H, s), 7,00-7,20 (2H, m), 7,80-8,20 (6H, m).
Příklad 27
3- (6-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příklad 25 za použití
2- hydroxy-6-metylpyridinu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,75 (6H, s), 3,14 (3H, s), 6,85 (1H, d), 7,00 (1H, d), 7,70 (1H, t), 7,90 (2H, d), 8,00 (2H, d).
Příklad 28
3- (3-izochinolinoxy)-5,5-dimetyl-4-(4—(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 3-hydroxyizochinolinu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,80 (6H, s), 3,14 (3H, s), 7,40-8,10 (9H, m), 9,00 (1H, s).
Příklad 29
3-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-fenoxycyklopent-2-enon
Část 1: l-(4-metylthio)fenyl)-5-fenoxypenta-l,4-dion
Do směsi obsahující 1,0 g l-fenoxybut-3-en-2-on (A.G. Schultz, R.D. Lucci, W.Y. Fu, Μ. H. Berger, J. Erhardt a W.K. Hagmann, J. Amer. Chem. Soc. 100, 2150, (1978)), 0,62 g 4-(metylthio)benzaldehydu a 0,343 ml trietylaminu ve 20 ml 1,4-dioxanu se přidá 110 mg 3-benzyl-5(2-hydroxyetyl)-4-metylthiazoliumchloridu. Po 4 hodinách míchání při teplotě 100 °C se reakční směs extrahuje etylacetátem, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu. Zbytek se po absorpci na silikagel čistí chromatografíí při eluci 20% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku 140 mg oleje výsledné sloučeniny.
Část 2: 3-(4-metylthio)fenyl)-2-fenoxycyklopent-2-enon
Do roztoku 120 mg diketonu části 1 v 80 ml metanolu se přidá 0,1 ml DBU. Vytvořená směs se 18 hodin zahřívá na teplotu 60 °C. Metanol se odstraní odpařováním a do surové směsi se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného. Směs se extrahuje etylacetátem. Organický podíl se suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu. Zbytek se po absorpci na silikagel čistí chromatografíí při eluci 20% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku výsledné sloučeniny.
-126CZ 295764 B6
Část 3: (4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-fenoxycyklopent-2-enon
Do směsi 60 mg sloučeniny vyrobené v části 2 ve 4,5 ml dichlormetanu a 2,4 ml metanolu se přidá 450 mg OxonuR v 1 ml vody. Reakční směs se 1 hodinu míchá, přidá se voda a směs se extrahuje dichlormetanem. Organické podíly se sloučí a suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se po absorpci na silikagel čistí chromatografíí za vzniku výsledné sloučeniny.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 2,65 (2H, t), 3,15 (3H, s), 3,20 (2H, t), 7,05-7,35 (5H, m), 8,10 (4H, m).
Příklad 30
2- (3,4-difluorfenoxy)-3-(4-metylsulfonylfenyl)cyklopent-2-enon
Část 1: 3,4-difluorfenoxymetylvinylketon
Do suspenze 5,00 g (25,7 mmol) lithné soli kyseliny 3,4-dofluorfenoxyoctové ve 20 ml DME se přidá roztok vinylmagneziumbromiduv tetrahydrofuranu, s koncentrací 38 mmol do koncentrace 1 M. Po 18 hodinách se čirý roztok vlije na 67 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a vodný podíl se extrahuje dietyleterem. Éterový podíl se promyje vodou, 1M roztokem uhličitanu draselného a nakonec vodou. Po sušení nad síranem hořečnatým a odpařování vznikne oranžový olej, který se použije v následující části příkladu.
Část 2: 2-(3,4-difluorfenoxy)-3-(4-metylsulfonylfenyl)cyklopent-2-enon
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 29 za použití sloučeniny vyrobené v předchozí části.
’H NMR (CD3COCD3) δ 2,60 (2H, t), 3,15 (3H, s), 3,20 (2H, t), 6,90 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7,25 (1H, Q), 8,10 (4H, 2d).
Příklad 32
3- (5-benzothiofenyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 150 až 152 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 5-hydroxybenzothiofenu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,78 (6H, s), 3,08 (3H, s), 7,17 (1H, dd), 7,32 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,92-7,99 (5H, m).
Příklad 37
5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-(pyridin-4-yloxy)-5H-furan-2-on
Do roztoku 318 mg (1 mmol) 2-metyl-l-(4-(metylsufonyl)fenyl)propan-l-onesteru kyseliny 2-chloroctové v 5 ml DMF se při teplotě místností přidá 370 mg (4,0 mmol) 4-pyridonu, a následně 623 mg (4,1 mmol) DBU. Reakční směs se pomalu ohřeje na teplotu místnosti a po 16 hodinách se na 1 až 2 hodiny zahřívá na teplotu 60 až 70 °C. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti a vlije se na ledový zředěný roztok chloridu amonného a etylacetátu. Organický podíl se oddělí a vodný podíl se dále extrahuje etylacetátem. Sloučené organické podíly se
-127CZ 295764 B6 promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Vytvořený zbytek se po absorpci na silikagel čistí chromatografii při eluci směsí acetonu a toluenu v poměru 1:1 za vzniku výsledné sloučeniny.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,8 (6H, s), 3,15 (3H, s), 7,05-7,15 (2H, m), 7,9-8,1 (4H, AB), 8,4-8,5 (2H, m).
Příklad 38
5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-(pyridin-3-yloxy)-5H-furan-2-on
Do roztoku 318 mg (1 mmol) 2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-onesteru kyseliny 2-chloroctové v 5 ml DMF se při teplotě místnosti přidá 95 mg (1 mmol) 3-hydroxypyridinu, a následně 623 mg (4,1 mmol) DBU. Reakční směs se pomalu ohřeje na teplotu místnosti a po 16 hodinách se na 1 až 2 hodiny zahřívá na teplotu 60 až 70 °C. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti a vlije se na ledový zředěný roztok chloridu amonného a etylacetátu. Organický podíl se oddělí a vodný podíl se dále extrahuje etylacetátem.
Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Vytvořený zbytek se po absorpci na silikagel čistí chromatografii při eluci směsí aceton a toluen v poměru 1:1 za vzniku výsledné sloučeniny.
Vypočteno pro CigH^NOsS: C 60,16; H 4,77; N 3,90.
Nalezeno: C 60,01; H 4,81; N 3,90.
Příklad 39
3-(2-metyl-5-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 168 až 169 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 5-hydroxy-2-metylpyridinu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,77 (6H, s), 2,41 (3H, s), 3,15 (3H, s), 7,14 (1H, d), 7,37 (1H, dd), 7,93 (2H, d), 8,03 (2H, d), 8,25 (1H, d).
Příklad 44
3-(2-fluor-4-trifluormetyl)fenoxy-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5,5-dimetyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 192 až 194 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 2-fluor-4-trifluormetylfenolu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,78 (6H, s), 3,16 (3H, s), 7,49 (2H, m), 7,64 (1H, d, >11,6 Hz), 7,95 (2H, d, >8,3 Hz), 8,05 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Vypočteno pro C20H16F4O5S: C 54,06; H 3,63.
Nalezeno: C 64,09, H 3,72.
-128CZ 295764 B6
Příklad 45
3-(5-chlor-2-pyridylthio)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 5chlor-2-merkaptopyridinu.
*H NMR (CD3COCD3) δ 1,70 (6H, s), 3,20 (3H, s), 7,38 (1H, d), 7,72 (3H, m), 8,06 (2H, d), 8,42 (1H, m).
Příklad 46
2- (3,5-difluorfenoxy)-3-(4-metylsulfonylfenyl)-cyklopent-2-enon
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 29 za použití 1 -(3,5-difluorfenoxy)but-3-en-2-onu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 2,60 (2H, t), 3,15 (3H, s), 3,20 (2H, t), 6,60 až 6,85 (3H, m), 8,10 (4H, 2d).
Příklad 47
3- (2-pyrimidinoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití
2- hydroxypyrimidinhydrochloridu.
*H NMR (CD3COCD3) δ 1,78 (6H, s), 3,18 (3H, s), 7,34 (1H, t), 7,40 (2H, d), 8,06 (2H, d), 8,68 (2H,d).
Příklad 48
3- (3-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Část 1; 2-hydroxy-3-metylpyridin
Do 90 ml 10% vodného roztoku kyseliny sírové o teplotě 0 °C se přidá 6,0 g (56 mmol) 2-amino-3-metylpyridinu. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C 30 minut, a pak se během 15 minut po kapkách přidá 13 ml 4N vodného roztoku dusitanu sodného. Reakční směs se dále míchá a 1 hodinu zahřívá na teplotu místnosti. Přidáním 10N vodného roztoku hydroxidu sodného se pH směsi přivede na pH 6-7. Celá směs se extrahuje chloroformem, promyje se vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografíi v dietyleteru za vniku 2,5 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 42%.
'H NMR (CD3COCD3) δ 2,02 (3H, s), 6,10 (1H, m), 7,30 (2H, m).
Část 2: 3-(3-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 použití 2-hydroxy-3-metylpyridinu.
-129CZ 295764 B6 ’Η NMR (CD3COCD3) δ 1,78 (6H, s), 2,30 (3H, s), 3,14 (3H, s), 7,05 (1H, m), 7,65 (1H, m), 7,95 (3H, m), 8,02 (2H, d).
Příklad 49
3-(3-chlor-5-pyridiloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 176 až 177 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 použití 2-chlor-5-hydroxypyridinu.
’H NMR (CD3COCD3) δ 1,79 (6H, s), 3,16 (3H, s), 7,70 (1H, m), 7,96 (2H, d), 8,05 (2H, d), 8,33 (1H, d), 8,40 (1H, d).
Příklad 51
3-(3-(1,2,5-thiadiazolyl)oxy)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5,5-dimetyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 127 až 129 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 3-hydroxy-l,2,5-thiadiazolu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,78 (6H, s), 3,16 (3H, s), 7,92 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,49 (1H, s).
Vypočteno pro C15H14N2O5S2: C 49,17; H, 3,85; N 7,65.
Nalezeno: C 49,01, H, 3,84; N 7,37.
Příklad 52
3-(5-izochinolinoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 5-hydroxyizochinolinu.
’H NMR (CD3COCD3) δ 1,80 (6H, s), 3,10 (3H, s), 7,38 (1H, d), 7,55 (1H, t), 7,85 (1H, d), 7,95 (4H, m), 8,04 (1H, d), 8,58 (1H, d), 9,30 (1H, s).
Příklad 53
3-(6-amino-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 165 až 166 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 2-hydroxy-6-aminopyridinu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,74 (6H, s), 3,14 (3H, s), 5,52 (2H, s, br), 6,17 (1H, d), 6,24 (1H, d), 7,41 (1H, t), 7,90 (2H, d), 8,02 (2H, d).
-130CZ 295764 B6
Příklad 54
3-(3-chlor-4-fluor)fenoxy-4-(metylsulfonyl)fenyl)-5,5-dimetyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 130 až 132 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 3-chlor-4-fluorfenolu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,76 (6H, s), 3,14 (3H, s), 7,10 (1H, m), 7,24 (1H, t, J = 9Hz), 7,30 (1H, m), 7,92 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,03 (2H, d, J=8,5 Hz).
Příklad 55
3-(6-chinolinoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 171 až 172 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 6-hydroxychinolinu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,82 (6H, s), 3,08 (3H, s), 7,46 (1H, m), 7,53-7,60 (3H, m), 7,95-8,01 (5H, m), 8,23 (1H, m), 8,80 (1H, m).
Příklad 56
3-(5-nitro-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití
2- hydroxy-5-nitropyridinu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,80 (6H, s), 3,18 (3H, s), 7,38 (1H, d), 7,92 (2H, d), 8,05 (2H, d), 8,66 (1H, m), 9,05 (1H, m).
Příklad 57
3- (2-thiazolylthio)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 174 až 176 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 2-merkaptothiazolu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,67 (6H, s), 3,19 (3H, s), 7,59 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,74 (2H, d), 8,07 (2H, d).
Příklad 58
3-(3-fluoro-5-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(nietylsulfonyl)-fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 157 až 159 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 5-fluor-2-hydroxypyridinu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,76 (6H, s), 3,16 (3H, s), 7,16 (1H, m), 7,74 (1H, m), 7,92 (2H, d), 8,03 (2H,d), 8,07 (lH,m).
-131 CZ 295764 B6
Příklad 109a
5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-3-(2-propoxy)-5H-furan-2-on
Část 1: 5,5-dimetyl-3-hydroxy-4-(4-metylsulfonylfenyl)-5H-furan-2-on
Do roztoku 29,5 g (122 mmol) výsledné sloučeniny část 3 příkladu 1 ve 350 ml metylkyanidu o teplotě 0 °C se přidá 25 ml pyridinu a 25 g (183 mmol) acetoxyacetylchloridu. Po 7 hodinách při teplotě místnosti se přidá 31 ml DBU. Po 1 hodině při teplotě 80 °C se přidá 35 ml DBU. Reakční směs se udržuje 18 hodin na teplotě 80 °C. Reakční směs se nechá zchladit na teplotu místnosti a směs se vlije do 2,5 1 směsi ledu a vody obsahující 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Oddělí se hnědá pevná látka, která se rozpustí v horkém acetnitrilu a filtruje se přes vrstvu oxidu křemičitého. Rozpouštědlo se odpaří a vzniklá pevná látka se čistí rychlou chromatografíí při eluci etylacetátem za vzniku 21,2 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 62%.
Část 2: 5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-3-(2-propoxy)-5H-furan-2-on
Do suspenze 18,16 g (64,4 mmol) alkoholu výsledné sloučeniny části 1 ve 350 ml benzenu se přidá v přebytku 19,3 ml 2-jodpropanu a 53,3 g (1,06 mmol) uhličitanu stříbrného. Po 18 hodinách míchání se reakční směs filtruje a filtrát se promyje horkým etylacetátem. Po odpařování se surová sloučenina čistí rychlou chromatografíí při eluci gradientem koncentrací od 35 do 40% roztoku etylacetátu v hexanu, a následně 5% roztokem metylenchloridu. Vznikne 19 g výsledné sloučeniny.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,25 (6H, d), 1,70 (6H, s), 3,20 (3H, s), 5,20 (1H, septet), 8,05 (4H, s).
Příklad 109b
5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-3-(2-propoxy)-5H-furan-2-on
Část 1: 5,5-dimetyl-3-hydroxy-4—(4—metylsulfonylfenyl)-5H-furan-2-on
Do roztoku 14,0 g (57,8 mmol) výsledné sloučeniny části 3 příkladu 1 ve 180 ml metylkyanidu, který má teplotu 0 °C, se přidá 10,0 ml pyridinu a 12,7 g (93,0 mmol) acetoxyacetylchloridu. Po 7 hodinách při teplotě místnosti se přidá 15,0 ml DBU. Po 1 hodině při teplotě 80 °C se přidá dalších 20,0 ml DBU. Reakční směs se udržuje 18 hodin na teplotě 80 °C. Po zchlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí 500 ml etylacetátu a 500 ml vody a okyselí se přidáním 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po přidání 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného se vodný podíl dvakrát extrahuje etylacetátem. Organický podíl se odpaří za vzniku hnědého zbytku. Do pevného podílu se přidá 150 ml směsi metylenchloridu a toluenu v poměru 2:1. Pevný podíl se oddělí filtrací a promyje směsí metylenchloridu a toluenu za vzniku 7,0 g výsledné sloučeniny.
Část 2: 5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-3-(2-propoxy)-5H-furan-2-on
Do suspenze 100 mg (0,354 mmol) alkoholu předchozí části 1 v 5,0 ml benzenu se přidá přebytek 105 ml 2-jodpropanu a 294 mg (1,06 mmol) uhličitanu stříbrného. Po 18 hodinách při teplotě 45 C se reakční směs filtruje přes celit a promyje se metylenchloridem. Po odpařování se surový produkt čistí rychlou chromatografíí při eluci gradientem koncentrací od 35 do 40% roztoku etylacetátu za vzniku 70 mg výsledné sloučeniny.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,25 (6H, d), 1,70 (6H, s), 3,20 (3H, s), 5,20 (1H, septet), 8,05 (4H, s).
-132CZ 295764 B6
Příklad 110
3-(3-trifluormetyl)fenoxy-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5,5-dimetyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 3-trifluormetylfenolu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,79 (6H, s), 3,14 (3H, s), 7,41 (3H, m), 7,55 (1H, m), 7,95 (2H, dd, J = 2, 6 Hz), 8,03 (2H, dd, J = 2, 6,7 Hz).
Vypočteno pro C20H17F3O5S: C 56,34; H 4,02.
Nalezeno: C 56,21, H 4,01.
Příklad 111
5,5-dimetyl^4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-3-(piperidin-l-karbonyl)-5H-furan-2-on.
Část 1: etylester 5,5-dimetyl-4~(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3karboxylové kyseliny
Směs 2,87 g (11,8 mmol) 2-hydroxy-2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-onu, 2,02 g (15,3 mmol) etylhydrogenmalonátu, 6,51 g (15,4 mmol) CMC a 0,35 g (2,8 mmol) DMAP se rozpustí ve 100 ml metylenchloridu. Reakční směs se 14 hodin míchá při teplotě místnosti, přidají se 4 ml (27 mmol) DBU a reakční směs se 1 hodinu míchá. Směs se rozdělí do metylenchloridu a IM roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, filtruje se přes vrstvu buničiny a odpařuje se. Vytvořený zbytek se čistí rychlou chromatografií při eluci 90% roztokem eteru v hexanu za vzniku 2,50 g výsledné sloučeniny.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 8,09 (2H, m), 7,68 (2H, m), 4,05 (2H, q), 3,16 (3H, s), 1,58 (6H, s), 0,96 (3H, t).
Část 2: 5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3-(piperidin-l-karbonyl)-5H-furan-2-on
Do roztoku 284 mg (3,33 mmol) piperidinu v 5 ml metylenchloridu o teplotě odpovídající teplotě místnosti se přidá 1,7 ml (3,4 mmol) 2M roztoku trimetylaluminia v hexanu. Po 15 minutách se najednou přidá 310 mg (0,92 mmol) výsledné sloučeniny předchozí části 1 a směs se zahřívá 20 hodin pod refluxem. Výsledný roztok se zchladí a vlije do IM roztoku kyseliny chlorovodíkové při současném vývoji plynu. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, filtruje se přes vrstvu buničiny a odpařuje se. Čištění rychlou chromatografií při eluci 80% roztokem etylacetátu v hexanu vznikne 175 mg výsledné sloučeniny.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 8,08 (2H, m), 7,80 (2H, m), 3,49 (2H, m), 3,35 (2H, m), 3,17 (3H, s), 1,65 (6H, s), 1,55 (2H, m), 1,40 (4H, m).
-133CZ 295764 B6
Příklad 112
5.5- dimetyl-3-(2-butoxy)--4-(4-metylsulfonylfenyl)-5H-furan-2-on.
Část 1: 5,5-dimetyl-3-(2-butoxy)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on.
Do suspenze 300 mg (1,06 mmol) alkoholu části 1 příkladu 109 ve 20,0 ml benzenu se přidá 300 μΐ 2-jodbutanu a 400 mg (3,27 mmol) uhličitanu stříbrného. Po 4 hodinách při teplotě 45 C se reakční směs filtruje přes celit a promyje se metylenchloridem. Po odpařování se surový produkt čistí rychlou chromatografíí při eluci 35% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku 150 ml výsledné sloučeniny jako bílé pevné látky.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 0,09 (3H, t), 1,20 (3H, d), 1,65 (6H, s), 3,20 (3H, s), 5,00 (IH, m), 8,00 (4H,s).
Příklad 113
5.5- dimetyl-4- (4-metylsulfonyl)fenyl)-3-(3-pentoxy)-5H-furan-2-on
Část 1: kyselina pentyl-3-oxyoctová
Do roztoku 17,6 g (200 mmol) 3-pentanolu ve 200 ml benzenu se přidá 6,0 g (400 mmol) hydridu sodného. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se do směsi přidá 25,6 g (200 mmol) sodné soli kyseliny chloroctové. Po 2 hodinách se při teplotě refluxu reakční směs vlije do vody a okyselí se přidáním kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se extrahuje metylenchloridem, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se přes suspenzi oxidu křemičitého ve 30% roztoku etylacetátu v hexanu. Po odpařování rozpouštědla se výsledný produkt čistí destilací za vzniku 5,0 g výsledné sloučeniny.
Část 2: 2-metyl-l-(4-metylsulfonylfenyl)propan-l-on-ylester pentyl-3-oxyoctové kyseliny
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v případě části 3 příkladu 1.
Část 3: 5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-3-(3-pentyloxy)-5H-furan-2-on.
Do roztoku 500 mg (1,35 mmol) esteru výsledné sloučeniny části 2 ve 2,5 ml n,n-dimetylformamidu se přidá 50 mg (1,6 mmol) hydridu sodného. Reakční směs se opatrně zahřívá za vzniku oranžové směsi. Standardním extraktivním zpracováním reakční směsi etylacetátem vznikne surová směs, která se čistí rychlou chromatografíí při eluci 35% roztokem etylacetátu v hexanu a filtrací ve směsi dietyleteru a vody za vzniku 115 mg výsledné sloučeniny.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 0,85 (6H, t), 1,60 (4H, m), 1,65 (6H, s), 3,20 (3H, s), 4,90 (IH, kvintet), 8,05 (4H, s).
Příklad 115
2-(5-chlor-2-pyridinoxy)-3-(4—metylsulfonylfenyl)cyklopent-2-enon
Výsledná sloučeniny se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 29 za použití l-(5-chlorpyridyl-2-oxy)-but-3-en-2-onu.
-134CZ 295764 B6 ’Η NMR (CD3COCD3) δ 2,50 (2H, t), 2,80 (3H, s), 3,10 (2H, t), 7,10 (1H, d), 7,30 (2H, d), 7,80 (2H, d), 7,85 (1H, dd), 8,05 (1H, d).
Příklad 116
3-(4-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití
2-hydroxy-4-metylpyridinu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,76 (6H, s), 2,36 (3H, s), 3,5 (3H, s), 6,90 (1H, s), 6,98 (1H, d), 7,89 (2H, d), 7,98 (1H, d), 8,02 (2H, d).
Příklad 117 (5R)—3—(3,4—difluorfenoxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)-fenyl-5H-furan-2-on
Část 1: 2-(S)-t-butyl-5-(R)-etyl-4-hydroxy-5-metyl-4-(4-metylthio)fenyl)-l,3-dioxolan4-on
Do roztoku 27,3 g (134 mmol) 4-bromthioanisolu ve 300 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -72 C přidá 54 ml (135 mmol) 2,5M roztoku n-butyllithia ve směsi hexanů, a to po takových částech, aby vnitřní teplota reakční směsi setrvávala pod -55 °C. Vzniklá reakční směs se hodinu míchá při teplotě -72 °C. Do směsi se po kapkách přidá roztok 16,8 g (90 mmol)
2-(S)-t-butyl-5-(R)-etyl-5-metyl-l,3-dioxolan-4-onu (Tetrahedron 1984, 40, 1313) v 50 ml tetrahydrofuranu a vytvořená reakční směs se 15 minut míchá při teplotě -72 °C. Pomalu se přidá 13 ml kyseliny octové a reakční směs se 10 minut míchá při teplotě -72 °C. Reakce se ukončí přidáním 25% vodného roztoku octanu amonného při teplotě -72 °C a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Produkt se extrahuje v izopropylacetátu (i-PrOAc), suší se nad síranem sodným a po absorpci na oxid křemičitý se čistí rychlou chromatografíí při eluci 2,5 a 5% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku 22,4 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 80%. ’HNMR (CDC13, směs 2 diastereomerů 1,8 : 1): δ 0,58, 1,52, 1,68 a 2,05 (2H, 4m), 0,70 a 1,36 (3H, 2s), 0,73 a 0,98 (3H, 2T), 1,00 (9H, 2s), 2,47 (3H, 2s), 2,47 a 2,57 (1H, 2s), 4,80 a 5,00 (1H, 2s), 7,20 (2H, 2d), 7,45 (2H, 2d).
Část 2: 2-(R)-hydroxy-2-metyl-l-(4-(metylthio)fenyl)-l-butanon
Pod refluxem se 1 hodinu zahřívá směs 32,0 g (103 mmol) výsledné sloučeniny předchozí části 1, 900 mg kyseliny p-toluensulfonové a 35 ml vody. Produkt se extrahuje 200 ml etylacetátu a roztok se použije v další části tohoto příkladu.
Část 3: 2-(R)-hydroxy-2-metyl-l-(4~metylsulfonyl)fenyl)-l-butanon-l-on
Do roztoku produktu předchozí části 2 ve 200 ml etylacetátu v ledové lázni, která zajistí teplotu reakční směsi pod 25 °C, se přidá 100 ml terč .butanolu, 2,3 g Aliquatu 336® a roztok 73,1 g Oxonu® (238 mmol KHSO5) ve 450 ml vody. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a neutralizuje se přidáním 10N roztoku hydroxidu sodného. Produkt se extrahuje izopropylacetátem, suší se nad síranem sodným a čistí se po absorpci na oxid křemičitý rychlou chromatografíí při eluci 20 a 40% roztokem etylacetátu v toluenu. Vznikne 23,8 g bezbarvého oleje. Podle NMR s chírálním reakčním činidlem pro posun Eu(hfc)3 je přebytek enantiomerů vyšší než 94%.
[a]D25 = 11,2° (c = 0,8, CHC13).
-135CZ 295764 B6 'H NMR (CDC13) δ 0,87 (3H, t), 1,57 (3H, s), 1,93 (2H, m), 3,07 (3H, s), 3,53 (1H, s), 8,00 (2H, d), 8,13 (2H, d).
Část 4: (5R)-3-(3,4-difluorfenoxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 4 příkladu 1 za použití kyseliny 3,4-difluorfenoxyoctové a (2R)-2-hydroxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenylbutan-
1-onu.
[a]D = +9,4° (c aceton).
Ή NMR (CDC13) δ 0,95 (3H, t), 1,80 (3H, s), 2,12 (2H, q), 3,18 (3H, s), 6,95 (1H, m), 7,14 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,95 (2H, d), 8,06 (2H, d).
Příklad 118 (5R)-3-(4-chlorfenoxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 117 za použití kyseliny 4-chlorfenoxyoctové a (2R)-2-hydroxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenylbutan-lonu.
’H NMR (CD3COCD3) δ 0,93 (3H, t), 1,78 (3H, s), 2,12 (2H, q), 3,15 (3H, s), 7,11 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,92 (2H, d), 8,03 (2H, d).
Příklad 119
3-(2-metyl-3-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití
3-hydroxy-2-metylpyridinu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,77 (6H, s), 2,48 (3H, s), 3,14 (3H, s), 7,08 (1H, m), 7,33 (1H, d), 7,93 (2H, d), 8,02 (2H, d), 8,16 (1H, m).
Příklad 120
3-(4-metyl-5-nitro-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Dvanáct hodin se na teplotu 100 °C zahřívá směs 1,5 g (5,3 mmol) 3-hydroxy-5,5-dimetyl-4(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-onu (část 1 příkladu 109), 1,0 g (5,8 mmol) 2-chlor-A— metyl-5-nitropyridinu a roztok 300 mg (5,4 mmol) práškového hydroxidu draselného ve 20 ml η,η-dimetylformamidu. Po zchlazení na teplotu místnosti se směs zředí vodou a extrahuje se etylacetátem. Etylacetátový extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se čistí rychlou chromatografíí s ethanolem za vzniku 1,7 g bleděžluté pevné látky s výtěžkem 77%.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,80 (6H, s), 2,68 (3H, s), 3,16 (3H, s), 7,20 (1H, s), 7,90 (2H, d), 8,05 (2H, d), 8,85 (1H, s).
-136CZ 295764 B6
Příklad 121
3-(5-chlor-4-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)-fenyl-5H-furan-2-on
Část 1: 3-(5-amino-4-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5Hfuran-2-on
Směs 1,4 g (3,3 mmol) 3-(4-metyl-5-nitro-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-onu, 1,5 g (27 mmol) práškového železa a 150 mg chloridu amonného v 45 ml 67% vodného roztoku ethanolu se 1 hodinu refluxuje. Horká směs se filtruje přes celit a těkavý podíl se odpaří ve vakuu. Zbytek se uvede do suspenze ve vodě, filtruje se a suší ve vakuu za vzniku 1,2 g hnědé pevné látky jako prášku s výtěžkem 94%.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,72 (6H, s), 2,20 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,42 (2H, brs), 6,75 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,90 (2H, d), 8,00 (2H, d).
Část 2: 3-(5-chlor-4-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-
2-on
Do suspenze 600 mg (1,6 mmol) 3-(5-chlor-4-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-onu ve 3 ml 6 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 450 ml (1,8 mol) 4M vodného roztoku dusitanu sodného. Nejprve vznikne čirý roztok, a pak se vytvoří sraženina. Po 30 minutách míchání se přidá při teplotě 0 °C diazotační směs do roztoku 300 mg (3,0 mmol) chloridu měďného ve 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se zahřeje na 10 minut na teplotu 70 až 80 °C, zchladí se na teplotu místnosti a zředí se vodou. Po sušení ve vakuu se produkt nechá krystalizovat ze směsi ethanolu a acetonu za vzniku 360 mg světležluté pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 57%.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,76 (6H, s), 2,40 (3H, s), 3,16 (3H, s), 7,10 (IH, s), 7,90 (2H, d), 8,05 (2H, d), 8,10 (1H, s).
Příklad 122
3-(5-fluor-4-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfbnyl)fenyl-5H-furan-2-on
Do suspenze 650 mg (1,68 mmol) 3-(5-ammo-4—metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-onu (část 1 příkladu 121) ve 4 ml 6M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 450 ml (1,8 mmol) 4M vodného roztoku dusitanu sodného. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě 0 °C, přidají se 2 ml 60% vodného roztoku HPF6 a reakční směs se dále 30 minut míchá. Sraženina se sebere, promyje se vodou a suší se ve vakuu za vzniku 850 mg diazoniové soli.
Diazoniová sůl se zahřívá dokud se nezačne sloučenina rozkládat. Vytvořený tmavěhnědý zbytek se rozpustí v acetonu a po absorpci na silikagel se roztok čistí chromatografíí při eluci směsí hexanů a etylacetátu v poměru 2:3 za vzniku 100 mg bleděžluté pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 17%.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,72 (6H, s), 2,34 (3H, s), 3,16 (3H, s), 7,02 (1H, m), 7,90 (2H, d), 7,94 (1H, s), 8,02 (2H, d).
-137CZ 295764 B6
Příklad 123
3-(3-chlor-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Část 1: 3-(3-nitro-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl—4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Dvanáct hodin se na teplotu 100 °C zahřívá směs 1,5 g (5,3 mmol) 3-hydroxy-5,5-dimetyl-4(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-onu (část 1 příkladu 109), l,0g (6,3 mmol) 2-chlor-3nitropyridinu a 320 mg (5,7 mmol) práškového hydroxidu draselného ve 20 ml n,n-dimetylformamidu. Po zchlazení na teplotu místnosti se směs zředí vodou a extrahuje se etylacetátem. Etylacetátový extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se po absorpci na silikagel čistí chromatografíí při eluci směsí hexanů a etylacetátu v poměru 1:1 za vzniku pevného zbytku, který se následně čistí rychlou chromatografíí s ethanolem za vzniku 1,6 g bleděžluté pevné látky s výtěžkem 73%.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,82 (6H, s), 3,18 (3H, s), 7,50 (1H, m), 8,00 (4H, m), 8,50 (1H, m), 8,60 (1H, d).
Část 2: 3-(3-amino-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl—4—(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Směs 1,5 g (3,7 mmol) 3-(4—metyl-4-nitro-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-onu, 1,5 g (27 mmol) práškového železa a roztoku 150 mg chloridu amonného v 45 ml 67% vodného roztoku ethanolu se 1 hodinu refluxuje. Horká směs se filtruje přes celit a těkavý podíl se odpaří ve vakuu. Zbytek se uvede do suspenze ve vodě, filtruje se a suší ve vakuu za vzniku 1,4 g hnědé pevné látky s kvantitativním výtěžkem.
’H NMR (CD3COCD3) δ 1,76 (6H, s), 3,18 (3H, s), 4,88 (2H, brs), 6,86 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,98 (4H, m).
Část 3: 3-(3-chlor-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Do suspenze 700 mg (1,7 mmol) 3-(3-amino-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4~(4-metylsulfbnyl)fenyl-5H-furan-2-onu ve 3 ml 6M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 500 ml (2,0 mmol) 4M vodného roztoku dusitanu sodného. Po 30 minutách míchání se přidá při teplotě 0 °C diazotační směs do roztoku 400 mg (4,0 mmol) chloridu měďného ve 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se zahřeje na 10 minut na teplotu 70 až 80 °C, zchladí se na teplotu místnosti, zředí se vodou a extrahuje se etylacetátem. Chromatografíí na silikagelu při eluci směsí hexanů a etylacetátu v poměru 1:1 vznikne 100 mg pevného zbytku, který se nechá krystalizovat z ethanolu za vzniku 90 mg čisté látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 13%.
*H NMR (CD3COCD3) δ 1,80 (6H, s), 3,16 (3H, s), 7,20 (1H, m), 7,94 (2H, d), 7,98 (lH,m), 8,05 (2H, d), 8,10 (1H, m).
Příklad 124
3-(4- fluorfenoxy)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-propyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 2-hydroxy-2-metyl- l-(4-metylsulfonyl)fenyl-1 -pentanonu a 4-fluorfenolu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 0,94 (3H, t), 1,38 (2H, m), 1,78 (3H, s), 2,05 (2H, m), 3,14 (3H, s), 7,08 (4H, m), 7,92 (2H, d), 8,02 (2H, d).
-138CZ 295764 B6
Příklad 125
3-(dietylamino)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Část 1: 2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on-2-ylester 2-(dietylamino)octové kyseliny
Do roztoku 2,00 g (6,27 mmol) 2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on-2-ylesteru kyseliny 2-chloroctové v 10 ml acetonitrilu o teplotě odpovídající teplotě místnosti se přidá 1,62 ml (15,7 mmol) dietylaminu. Vytvořený roztok se 16 hodin zahřívá na teplotu 60 °C. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti a rozdělí se do dichlormetanu a vody. Organický podíl se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, filtruje se přes vrstvu buničiny a rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu. Čištěním chromatografíí na silikagelu vznikne 1,70 g výsledné sloučeniny.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 0,85 (6H, t), 1,70 (6H, s), 2,37 (4H, q), 3,15 (3H, s), 3,27 (2H, s), 8,00 - 8,07 (2H, m), 8,15 - 8,22 (2H, m).
Část 2: 3-(dietylamino)-5,5-dimetyl-4- (4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
V hexanu se promyje 0,478 g (11,96 mmol) 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji, a pak se uvede do suspenze v 5 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Do suspenze se přidá 1,70 g (4,78 mmol) 2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on-2-ylesteru kyseliny 2-(dietylamino)octové ve 20 ml Ν,Ν-dimetylformamidu o teplotě 0 °C. Vytvořená směs se ohřeje na 15 minut na teplotu místnosti, směs se zředí etylacetátem a reakce se ukončí přidáním vody. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se dosucha. Vytvořený zbytek se čistí lychlou chromatografíí ve směsi eteru a hexanů za vzniku 500 mg krystalické pevné látky, která se oddělí filtrací.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 0,95 (6H, t), 1,45 (6H, s), 3,07 (4H, q), 3,17 (3H, s), 7,65-7,70 (2H, m), 7,97 - 8,05 (2H, m).
Příklad 127
5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-3-(3,5-dichlor-pyridin-2-yloxy)-5H-furan-2-on
Do roztoku 954 mg (3 mmol) 2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl)propan-l-onesteru kyseliny 2chloroctové (příklad 25) v 15 ml acetonitrilu se přidá 656 mg (4,0 mmol) 3,5-dichlor-2pyridonu, a následně 2,28 g (15 mmol) DBU. Reakční směs se pomalu zahřeje na 2 hodiny k teplotě refluxu, a pak se zchladí na teplotu 25 °C. Těkavý podíl se oddělí ve vakuu. Vytvořený zbytek se po absorpci na silikagel čistí chromatografíí při eluci směsí etylacetátu a hexanů v poměru 1:1, a pak 100% etylacetátem za vzniku výsledné sloučeniny.
Vypočteno pro Ci8H15Ci2NO5S: C 50,48; H 3,53; N 3,27.
Nalezeno: C 50,53; H 3,49; N 3,21.
-139CZ 295764 B6
Příklad 128 (5R)-3-(4-bromfenoxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 117 za použití
4-bromfenoxyoctové kyseliny a (2R)-2-hydroxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenylbutan-lonu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 0,93 (3H, t), 1,78 (3H, s), 2,12 (2H, q), 3,15 (3H, s), 7,05 (2H, d), 7,50 (2H, d), 7,94 (2H, d), 8,05 (2H, d).
Příklad 129 (5R)-3-(4-metoxyfenoxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)-fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití (2R)-2-chloracetoxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenylbutan-l-onu (připravený podle postupu části 1 příkladu 5) a 4-metoxyfenolu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 0,92 (3H, t), 1,75 (3H, s), 2,08 (2H, q), 3,14 (3H, s), 3,74 (3H, s), 6,83 (2H, d), 6,97 (2H, d), 7,89 (2H, d), 7,99 (2H, d).
Příklad 130 (5R)-3-(5-chlor-2-pyridyloxy)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-(2,2,2-trifluoretyl)-5Hfuran-2-on
Část 1: 2-(S)-t-butyl-5-(R)-metyl-5-(2,2,2-trifluoretyl)-l,3-dioxolan-4-on
Do roztoku lithiumdiizopropylamidu, připraveného ze 13 ml diizopropylaminu a 54 ml 1,6 M roztoku n-butyllithia ve směsi hexanů ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C, se při teplotě -72 °C pomalu přidá 12,95 g (81,9 mmol) 2-(s)-t-butyl-5-(s)-metyl-l,3-dioxolan-
4-onu (Tetrahedron 1984, 40, 1313), a to po takových částech, aby vnitřní teplota reakční směsi setrvávala pod -60 °C. Vzniklá reakční směs se hodinu míchá při teplotě -72 °C. Do směsi se rychle přidá 25 g (119 mmol) l,l,l-trifluor-2-jodethanu, teplota reakční směsi se zvýší na teplotu —45 °C a směs se nechá stát 45 minut při teplotě -72 °C. Po ohřátí během 20 minut na teplotu -20 °C se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného a produkt se extrahuje v izopropylacetátu (i-PrOAc), suší se nad síranem sodným a destiluje se za sníženého tlaku za vzniku 7,51 g hnědého oleje o teplotě varu 90 °C při tlaku 2660 Pa.
*H NMR (CDCI3, směs distereoizomerů 3,2:1) δ 0,97 (9H, 2s), 1,50 a 1,54 (3H, 2s), 2,59 (2H, m), 5,22 (1H, 2d).
Část 2: 2-(R)-hydroxy-2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-4,4,4-trifluor-l-butanon
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 1,2 a 3 příkladu 117 za použití sloučeniny předchozí části.
Ή NMR (CDClj) δ 1,68 (3H, s), 2,72 (1H, m), 2,98 (1H, m), 3,08 (3H, s), 3,35 (1H, br s, OH), 8,03 (2H,d), 8,14 (lH,d).
-140CZ 295764 B6
Část 3: (2R)-2-chloracetoxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl-4,4,4—trifluor-butan-l-on
Dvě hodiny se při teplotě místnosti míchá směs 5,2 g (16,8 mmol) (2R)-2-hydroxy-2-metyl-l(4-metylsulfonyl)fenyW,4,4—trifluor-l-butanonu, 2,0 g (21 mmol) kyseliny chloroctové, 9,5 g (22 mmol) CMC a 100 mg DMAP v 50 ml metylenchloridu. Chromatografíí na tenké vrstvě se prokáže ukončení esterifíkace. Reakční směs se dvakrát promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Vytvořený zbytek se po absorpci na silikagel čistí chromatografíí při eluci směsí hexanů a etylacetátu v poměru 1:1 za vzniku 6,0 g výsledné sloučeniny jako oleje s výtěžkem 92%.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,98 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,28 (2H, m), 4,35 (2H, m), 8,08 (2H, d), 8,28 (2H, d).
Část 4: (5R)-3-(5-chlor-2-pyridyloxy)-5-metyM-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-(2,2,2-trifluoretyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití (2R)-2-chloracetoxy-2-metyl-l-(4—metylsulfonyl)fenyl-4,4,4-trifluorbutan-l-onu a 5-chlor-
2- pyridinolu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,94 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,24 (2H, q), 7,20 (IH, d), 7,95 (IH, m), 7,98 (2H, d), 8,04 (2H, d), 8,16 (IH, m).
Příklad 133
3- (5-chlor-2-pyridyloxy)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-propyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití
2- chloracetoxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl-l-pentanonu (vyrobeného podle postupu uvedeného v části 1,2 a 3 příkladu 1) a 5-chlor-2-pyridinolu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 0,93 (3H, t), 1,42 (2H, m), 1,76 (3H, s), 2,05 (2H, m), 3,15 (3H, s), 7,16 (IH, d), 7,90 (3H, m), 8,02 (2H, d), 8,16 (IH, m).
Příklad 134
3- (l-cyklopropyl-etoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-rnetylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Část 1: (1 -cyklopropyl-etoxy)octová kyselina
Do suspenze 15,7 g (523 mmol) 80% disperze hydridu sodného v minerálním oleji ve 180 ml tetrahydrofuranu o teplotě 0 °C se přidá 28,0 g (203 mmol) kyseliny bromoctové a 10,0 g (116 mmol) α-metylcyklopropanmetanolu. Vytvořená reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě 70 °C, směs se vlije do studené vody a vodní fáze se jedenkrát extrahuje dietyleterem. Vodný podíl se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát se extrahuje dietyleterem. Éterový podíl suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Surový olej se čistí rychlou chromatografíí při eluci 40% roztokem etylacetátu v hexanu až 40% roztokem etylacetátu v hexanu obsahující kyselinu octovou za vzniku 5,0 g výsledné sloučeniny.
-141 CZ 295764 B6
Část 2: 2-metyI-1-(4-metylsulfonyl)fenylpropan-l-on-2-ylester 2-(l-cyklopropyletoxy)octové kyseliny
Směs 1,0 g (6,90 mmol) (l-cyklopropyletoxy)octové kyseliny (část 1 příkladu 134),m 1,37 g (5,76 mmol) 2-hydroxy-2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-onu (část 3 příkladu 1), 8,90 g (20,8 mmol) CMC a roztok 100 mg (0,820 mmol) DMAP ve 100 ml metylenchloridu se nechá 18 hodin při teplotě místnosti. Vytvořená reakční směs se rozdělí do 20% roztoku octanu amonného a metylenchloridu. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku.
Vytvořená směs se čistí rychlou chromatografíí při eluci 35% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku 590 mg výsledné sloučeniny.
Část 3: 3-(l-cyklopropyletoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Do roztoku 590 mg (1,60 mmol) 2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on-2-ylesteru 2(l-cyklopropyletoxy)octové kyseliny (část 2 příkladu 134) ve 20 ml metylkyanidu se přidá 294 ml (2,07 mmol) DBU. Po 18 hodinách při teplotě 70 °C se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí rychlou chromatografíí při eluci 30% roztokem etylacetátu v toluenu za vzniku 270 mg výsledné sloučeniny.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 0,20 až 0,50 (5H, m), 0,90 (1H, m), 1,35 (3H, d), 1,65 (6H, s), 3,20 (3H, s), 4,35 (1H, kvintet), 8,10 (4H, m).
Příklad 136
5-metyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3-(2-(propoxy)-5-(2,2,2-trifluoretyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 109 za použití 2-hydroxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl)-4-trifluorbutan-l-onu.
Část 2: 3-hydroxy-5-metyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl-5-(2-trifluoretyl)-5H-furan-2-on
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,30 (6H, 2d), 1,80 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,15 až 3,40 (2H, m), 5,30 (1H, kvintet), 8,10 (4H, m).
Příklad 140
5(R)-5-etyl-5-metyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3-(2-propoxy)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 2 příkladu 109 za použití (5R)-5-etyl-3-hydroxy-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-onu, který se připraví podle postupu uvedeného v části 3 příkladu 117, a následně podle části 1 příkladu 109.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 0,80 (6H, 2d), 1,60 (3H, s), 2,00 (2H, m), 3,15 (3H, s), 5,20 (1H, kvintet), 8,00 (4H, s).
- 142CZ 295764 B6
Příklad 141
5,5-dimetyl-3-(2,2-dimetylpropyloxy)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Do směsi 500 mg (1,77 mmol) 5,5-dimetyl-3-hydroxy-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2onu (část 1 příkladu 109) v 6 ml Ν,Ν-dimetylformamidu se přidá 65 mg (1,2 ekv.) hydridu sodného a 585 μΐ neopentyljodidu. Po 18 hodinách při teplotě 70 °C se reakční směs zředí etylacetátem a směs se promyje vodou. Organický podíl se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Vytvořený olej se čistí rychlou chromatografíí za vzniku 124 mg bílé pevné látky, která vznikla jako sraženina s dietyleterem.
*H NMR (CD3COCD3) δ 0,95 (9H, s), 1,65 (6H, s), 3,15 (3H, s), 4,00 20 (2H, s), 8,00 (4H, m).
Příklad 143
5(R)-3-(l-cyklopropyl-etoxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Část 1: 2(R)-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl)butan-l-on-2yl-ester (1-cyklopropyletoxy)octové kyseliny
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 2 příkladu 134 za použití (l-cyklopropyletoxy)octové kyseliny a 2(R)-2-hydroxy-2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)butan-l-onu (část 3 příkladu 117).
Část 2: 5(R)-3-(l-cyklopropyletoxy)-5-etyl-5-metyl~4-(4-(metylsulfonyl)fenyl-5H-furan2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 3 příkladu 134.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 0,1 - 0,4 (4H, m), 0,75 (2H, m), 1,00 (lH,m), 1,40 (3H, dd), 1,70 (3H, s), 2,05 (2H, m), 3,20 (3H, s), 4,50 (IH, m), 8,05 (m, 4H).
Příklad 144
5(S)-5-etyl-5-metyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3-(2-propoxy)-5H-furan-2-on
Část 1: (+/-)-2-metyl-l-(4-metylsulfonylfenyl)-prop-2-en-l-ol
Do roztoku 51 g 4-bromthioanisolu v 600 ml tetrahydrofuranu, zchlazeného na teplotu -72 °C, se během 30 minut po kapkách přidá 120 ml 2,4 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě -78 °C, a do roztoku se pak přidá během 5 minut roztok 20,3 g metakroleinu v 50 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se během 20 minut ohřeje na -20 °C a reakce se ukončí přidáním 200 ml chloridu amonného a 200 ml vody. Produkt se extrahuje 500 ml směsi hexanu a etylacetátu v poměru 1:1a suší se nad síranem hořečnatým. Extrakt se filtruje a zahustí za vzniku 55 g žlutého oleje výsledné sloučeniny.
Část 2: (+/-) 2-metyl-l-(4-metylsulfonylfenyl)-prop-2-en-l-ol
Do roztoku 55 g surového produktu předchozí části 1 v 1 1 metanolu o teplotě 0 °C se během hodin přidá roztok 190 g Oxonu® v 700 ml vody. Reakční směs se míchá při teplotě 5 °C další hodiny, a pak se filtruje. Filtrát se zahustí k odstranění metanolu a vytvořený vodný roztok směsi se extrahuje 11 směsi etylacetátu a hexanu v poměru 2:1. Extrakt se suší nad síranem
-143CZ 295764 B6 hořečnatým, filtruje se a zahustí. Zbytek se po absorpci na silikagel čistí chromatografíí při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 3:2 za vzniku 22 g bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
Část 3: (S)-2-metyl-l-(4-metylsulfonylfenyl)-prop-2-en-l-ol
Do roztoku 20 g bezvodého molekulárního síta o velikosti ok 4A a 24,8 ml Ti(O2Pr)4 v 1 1 metylenchloridu zchlazeného na teplotu -25 °C se po kapkách přidá 22,4 ml (+)-diizopropylvinanu. Po 30 minutách míchání při teplotě -25 °C se přidá po kapkách roztok 21 g (+/-)-2-metyl-l-(4-metyl-sulfonylfenyl)-prop-2-en-l-olu v 500 ml metylenchloridu, a následně 20 ml 5M roztoku t-butylhydroperoxidu v děkanu. Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě -25 °C a reakce se ukončí přidáním 500 ml 10% vodného roztoku kyseliny vinné. Po 1 hodině míchání se oddělí metylenchloridový podíl, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se. Vytvořený zbytek se po absorpci na silikagel čistí chromatografíí při eluci nejprve směsí hexanu a etylacetátu v poměru 1:2 za vzniku 9 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny.
Část 4: (R)-(2-metyloxiran-2-yl)-(4-metansulfonylfenyl)metanol
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v části 3 za použití 15 g molekulárního síta o velikosti ok 4A, 500 ml metylenchloridu, 12,4 ml Ti(OiPr)4, 11,2 ml (-)-diizopropylvinanu, 20 ml 5M roztoku t-butanolu v děkanu a 9,8 g výsledné sloučeniny části 3. Vznikne 7,6 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny.
Část 5: (R)-[(l-etoxy-etoxy)-(4-metansulfonylfenyl)metyl]-2-metyloxiran
Do roztoku 7,2 g produktu části 4 a 50 ml etylvinyleteru ve 200 ml metylenchloridu, zchlazeného na teplotu 0 °C, se přidá 50 mg kyseliny kamforsulfonové. Reakční směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti, působí se 1 ml trietylaminu a zahustí se za vzniku 9 g surové výsledné sloučeniny.
Část 6: (R,S)-l-(l-etoxy-etoxy)-2-metyl-l-(4-metylsulfonylfenyl)-butan-2-ol
Roztok 150 ml 1,4M roztoku metyllithia vdietyleteru se po kapkách přidá do suspenze 20 g jodidu měďného ve 450 ml eteru zchlazené na teplotu -40 °C. Po 20 minutách míchání při teplotě -40 °C se přidá roztok 9 g surového produktu části 7 v 50 ml dietyleteru. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě -40 °C a reakce se ukončí přidáním 20 ml metanolu a 300 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Míchanou směsí se 1 hodinu nechá probublávat vzduch při teplotě místnosti, pak se směs extrahuje 400 ml dietyleteru a eterový extrakt se suší přes síran hořečnatý a zahustí se. Vznikne 10 g surového produktu, který se v následující syntéze použije bez dalšího čištění.
Část 7: (R,S)-2-metyl-l-(4-metylsulfonylfenyl)butan-l,2-diol
Roztok 10 g surového produktu části 8 ve 200 ml tetrahydrofuranu, 50 ml kyseliny octové a 50 ml vody se 15 hodin zahřívá na teplotu 50 °C. Směs se zahustí za vzniku 7 g surového produktu, který se v následující syntéze použije bez dalšího čištění.
Část 8: (S)-2-hydroxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonylfenyl)butan-l-on
Do roztoku 7g surového produktu části 7 a 30 ml (Bu3Sn)2O ve 150 ml metylenchloridu zchlazeného na teplotu 10 °C se přidá roztok 9,3 g bromu ve 30 ml metylenchloridu. Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se směs zředí 500 ml 3N roztoku fluoridu draselného a 500 ml dietyleteru. Vytvořená pevná látka se oddělí filtrací a filtrát se oddělí. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se. Vytvořený zbytek se po absorpci na silikagel čistí chromatografíí při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 1:1 za vzniku 5 g žlutého oleje výsledné sloučeniny.
-144CZ 295764 B6 ‘H NMR (aceton-d3) δ 8,31 (2H, d), 8,00 (2H, d), 4,67 (1H, s), 3,18 (3H, s), 2,00 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,50 (3H, s), 0,90 (3H, t).
Část 9: 5(S)-5-etyl-S-metyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3-(2-propoxy)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 4 příkladu 1 za použití
2- propoxyoctové kyseliny a 2(S)-2-hydroxy-2-metyl-l-(4—(metylsulfonyl)fenyl)-butan-lonu.
‘H NMR (CD3COCD3) δ 0,80 (3H, t), 1,30 (6H, t), 1,70 (3H, s), 2,10 (2H, m), 3,20 (3H, s), 5,25 (1H, m), 8,05 (4H, m).
Příklad 146 a 147
3- (l-cyklopropyletoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on (146) a
3-( 1 -cyklopropyletoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on (147)
Výsledný racemát příkladu 134 se oddělí HPLC na Chiralpak AD (Daicel) sloupci při eluci 10% roztokem izopropanolu v hexanu.
Příklad 148
3-(cyklopropylmetoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Část 1: 3-(cyklopropylmetoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 141 za použití 5,5— dimetyl-3-hydroxy-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-onu a (brommetyl)cyklopropanu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 0,30 (2H, m), 0,55 (2H, m), 1,15 (1H, m), 1,60 (6H, s), 3,20 (3H, s), 4,20 (2H, d), 8,00 (4H, s).
Příklad 149
5,5-dimetyl-3-(izobutoxy)-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 141 za použití 5,5dimetyl-3-hydroxy-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-onu a 1 -brom-2-metylpropanu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 0,90 (6H, d), 1,65 (6H, d), 1,95 (1H, m), 3,20 (3H, s), 4,10 (2H, d), 8,00 (4H,m).
Příklad 150
3-(4-bromfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 150 až 152 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 1 za použití bromfenoxyoctové kyseliny.
-145CZ 295764 B6 *H NMR (CD3COCD3) δ 1,77 (6H, s), 3,15 (3H, s), 7,07 (2H, d), 7,46 (2H, d), 7,92 (2H, d), 8,02 (2H, d).
Příklad 53
3-(6-amino-2-pyridyloxy)-5,5-dirnetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 165 až 166 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 2-hydroxy-6-aminopyridinu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,74 (6H, s), 3,14 (3H, s), 5,52 (2H, s, br), 6,17 (1H, d), 6,24 (1H, d), 7,41 (1H, t), 7,90 (2H, d), 8,02 (2H, d).
Příklad 31
3-(2-chinolinoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 141 až 142 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 2-hydroxychinolinu.
]H NMR (CD3COCD3) δ 1,83 (6H, s), 3,11 (3H, s), 7,26 (1H, m), 7,52 (1H, m), 7,70 (1H, m), 7,77 (1H, m), 7,93 - 8,02 (5H, m), 8,39 (1H, s).
Příklad 50
3-(2-chlor-5-pyridyloxy)-5,5-diinetyl—4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 195 až 197 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 2-chlor-5-hydroxypyridinu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,78 (6H, s), 3,16 (3H, s), 7,33 (1H, m), 7,68 10 (1H, m), 7,94 (2H, d), 8,04 (2H,d), 8,14 (lH,m).
Příklad 159
3-(6-benzothiazolyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 212 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 6-hydroxybenzothiazolu.
*H NMR (CD3COCD3) δ 1,79 (6H, s), 3,10 (3H, s), 7,34 (1H, s), 7,86 (1H, d), 7,93- 8,00 (5H, m), 9,15 (1H, s).
Příklad 160
3-(6-chlor-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 119 až 121 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 6-chlor-2-hydroxypyridinu.
-146CZ 295764 B6
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,78 (6H, s), 3,15 (3H, s), 7,10 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,89- 8,06 (5H, m).
Příklad 161
3-(4-chinazolyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 174 až 177 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 4-hydroxychinazolinu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,76 (6H, s), 3,12 (3H, s), 7,58 (1H, t), 7,67 (1H, d), 7,76 (2H, d), 7,85 (1H, t), 8,03 (2H, d), 8,16 (1H, d), 8,22 (1H, s).
Příklad 162 (5R)-3~(5-fluor-2-pyridyloxy)-5-etyl-5-metyl~4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití (2R)-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenylbutan-l-onu (který se připraví podle postupu části 1 příkladu 5 při použití 2-(R) sloučeniny příkladu 117, část 3) a 5-fluor-2-hydroxypyridinu.
Hmotové spektrum: (CI, CH4) m/z 392 (M+H)+
Ή NMR (CD3COCD3) δ 0,95 (3H, t), 1,76 (3H, s), 2,12 (2H, m), 3,15 (3H, s), 7,18 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,91 (2H, d), 8,02 - 8,07 (3H, m).
Příklad 163 (5R)-3-(4-fluorfenoxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 96,8 až 97,4 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 4 příkladu 1 za použití (2R)-2-hydroxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenylbutan-l-onu (příklad 117, část 3) a 4-fluorfenoxyoctové kyseliny.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 0,92 (3H, t), 1,77 (3H, s), 2,11 (2H, q), 3,14 (3H, s), 7,08 -7,11 (4H, m), 7,9 (2H, d), 8,02 (2H, d).
Příklad 164 (5R)-3-(fluor-2-pyridyloxy)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-(2,2,2-trifluoretyl)-5Hfuran-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití (2R)-2-chloracetoxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl-4,4,4-trifluorbutan-l-onu (příklad 130, část 3) a 5-fluor-2-hydroxypyridinu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,94 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,24 (2H, q), 7,20 (1H, m), 7,75 (1H, m), 7,98 - 8,07 (5H, m).
-147CZ 295764 B6
Příklad 165
3-(l-Izochinolinyloxy)-5,5-dimetyl—4-(metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina teplotě tání 193,5 až 194,5 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 1-hydroxyizochinolinu.
Ή NMR (CDjCOCDj) δ 1,75 (6H, s), 3,12 (3H, s), 6,57 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,50- 7,76 (5H, m), 8,02 (2H, d), 8,24 (1H, d).
Příklad 166 (5R)-3-(4-fluorfenoxy)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-(2,2,2-trifluoretyl)-5H-furan-2on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 104,7 až 107,0 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 4 příkladu 1 za použití 2-(R)-hydroxy-2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)4,4,4-trifluor-l-butanonu (příklad 130, část 2) a 4-fluorfenoxyoctové kyseliny.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,94 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,27 (2H, m), 7,07 -7,13 (4H, m), 7,98 - 8,04 (4H,m).
Hmotové spektrum.: (Cl, CH4) m/z 463 (M+H)+.
Příklad 167
3-(3-fluor-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 156 až 157 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 5 za použití 3-fluor-2-hydroxypyridinu.
]H NMR (CD3COCD3) δ 1,78 (6H, s), 3,14 (3H, s), 7,23 (1H, m), 7,72 (1H, m), 7,91 (2H, d), 7,96 (1H, d), 8,03 (2H, d).
Příklad 168 (5R)-3-(3,4-difluorfenoxy)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-(2,2,2-triíluoretyl)-5Hfuran-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití (2R)-2-chloracetoxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl-4,4,4-trifluorbutan-l-onu (příklad 130, část 3) a 3,4-difluorfenolu.
Příklad 169 (5R)-3-(5-chlor-2-pyridyloxy)-5-etyl-5-metyl^4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Do roztoku 800 mg (30 mmol) 2-(R)-hydroxy-2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-l-butanonu (část 3 příkladu 117) ve 24 ml acetonitrilu se přidá 383 mg kyseliny chloroctové, 1,7 g CMC a 20 mg DMAP. Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, a pak se přidá 602 mg 5chlor-2-hydroxypyridinu a 1,85 ml DBU. Reakční směs se 18 hodin míchá, přidá se voda a směs
-148CZ 295764 B6 se extrahuje metylenchloridem. Po promytí IN roztokem kyseliny chlorovodíkové se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu. Zbytek se po absorpci na silikagel čistí rychlou chromatografií při eluci 40% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku výsledné sloučeniny o teplotě tání 191 °C.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 0,95 (3H, t), 1,76 (3H, s), 2,11 (2H, m), 3,15 (3H, s), 7,18 (1H, d), 7,89 - 7,93 (3H, m), 8,03 (2H, d), 8,16 (1H, d).
Příklad 170
3-(3,4-difluorfenoxy)-5-metyl-5-trifluormetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Část 1: 2-trifluormetyl-2-trimetylsilyloxypropionitril
Výsledná sloučenina se připraví mícháním 18 hodin směsi 8,9 ml (0,1 mmol) 1,1,1-trifluoracetonu, 13,3 ml (0,1 mmol) trimetylsilylkyanidu a 5 mg jodidu zinečnatého.
Část 2: 2-hydroxy-l-(4—metylthio)fenyl-2-trifluormetylpropanon
Do roztoku 19 g (94 mmol) 4-bromthioanisolu ve 200 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá 71 ml (94 mmol) 1,33 M roztoku n-butyllithia. Po 1 hodině míchání při teplotě -78 °C se přidá 10 g (47 mmol) sloučeniny z předchozí části 1 a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakce se ukončí přidáním 25% roztoku octanu amonného, provede se extrakce etylacetátem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za vzniku 9,7 g výsledné sloučeniny.
Část 3: 2-hydroxy-l-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-trifluormetylpropan
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 3 příkladu 117.
Část 4: 3-(3,4-difluorfenoxy)-5-metyl-5-triíluormetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-
2- on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 154,1 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 4 příkladu 1.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 2,06 (3H, s), 3,15 (3H, s), 6,98 (1H, s), 7,7 (1H, m), 7,26 (1H, dd), 7,77 (2H, d), 8,02 (2H, d).
Příklad 171
3- (3,4-difluorfenoxy)-5-metyW—(4—(metylsulfonyl)fenyl)-5-propyl-5H-furan-2-on
Část 1: 2-metyl-l-(4-metylthiofenyl)pentan-l-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 1 příkladu 1 za použití 2-metylvalerylchloridu a thioanisolu.
Část 2: 2-hydroxy-2-metyl-l-(4-metylthiofenyl)pentan-l-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 2 příkladu 1.
-149CZ 295764 B6
Část 3: l-metyl-l-(4-metylthiobenzylbutyl)ester kyseliny 3,4- difluorfenoxyoctové
Roztok 0,38 g kyseliny 3,4-difluorfenoxyoctové, 0,24 g výsledné sloučeniny části 2, 1,0 g CMC a roztok 100 mg DMAP v 5 ml metylenchloridu se 15 hodin míchá při teplotě místnosti. Na reakční směs se působí 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se 100 ml směsí etylacetátu a hexanu v poměru 1:1. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí za vzniku surového produktu, který se v následující syntéze použije bez dalšího čištění.
Část 4: l-metyl-l-(4—metylsulfonylbenzylbutylester (3,4-difluorfenoxy)octové kyseliny
Na roztok surového produktu předchozí části 3 v 50 ml směsi metylenchloridu v metanolu v poměru 10:1 se působí 1,0 g MMPP. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, zředí se 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po extrakci 50 ml etylacetátu se organický podíl suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí za vzniku bílé pevné látky výsledné sloučeniny.
Část 5: 3-(3,4-difluorfenoxy)-5-metyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5-propyl-5H-furan-2-on
Roztok produktu části 4, 0,5 ml CF3CO2iPr a 0,2 ml DBU ve 30 ml metylkyanidu se 30 minut zahřívá pod refluxem. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti a po působení 1 ml kyseliny octové se směs zahustí. Zbytek se rozpustí ve 20 ml směsi etylacetátu a hexanu v poměru 2:1 a filtruje se přes vrstvu silikagelu. Filtrát se zahustí a zbytek se míchá 15 hodin s 10 ml směsi hexanu a etylacetátu v poměru 5:1 při teplotě 5 °C. Filtrací se oddělí 380 mg bílé pevné látky výsledné sloučeniny.
Ή NMR (aceton-d6) δ 8,04 (2H, d), 7,93 (2H, d), 7,28 (1H, m), 7,12 (1H, m), 6,92 (1H, m), 3,15 (3H, s), 2,06 (2H, m), 1,79 (3H, s), 1,80 - 1,96 (2H, m), 0,92 (3H, t).
Příklad 174
3-cyklobutyloxy-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 111 až 112 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 14 za použití cyklobutyloxyoctové kyseliny.
Hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 337 (M+H)+;
Vypočteno pro CnH^OsS: C 60,70; H 5,99; S 9,53.
Nalezeno: C 60,39; H 6,05; S 9,60.
Příklad 175
3-(l-indanyloxy)-5,5-dimetyl-4—(4—(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 128 až 129 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 14 za použití 1-indanyloxyoctové kyseliny.
Hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 398 (M+H)+.
Vypočteno: C22H22O5S: C 66,31; H 5,56; S 8,05.
Nalezeno: C 66,27; H 5,47; S 8,34.
-150CZ 295764 B6
Příklad 176
3-(2-indanyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 142 až 143 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 14 za použití 2-indanyloxyoctové kyseliny.
Hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 3,99 (M+H)+.
Vypočteno pro C22H22O5S: C 66,31; H 5,56.
Nalezeno: C 66,50; H 5,64.
Příklad 177
3-cyklopentyloxy-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 121 až 122 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 109 za použití cyklopentylbromidu.
*H NMR (CD3COCD3) δ 1,55- 1,85 (8H, m), 1,65 (6H, s), 3,15 (3H, s), 5,43 (1H, m), 7,98 - 8,07 (4H, m).
Příklad 178
3-(3,3-dimetylcyklopentyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-5H-furan-2-on
Části: 3,3-dimetylcyklopentanol
Do roztoku 1,65 g (15 mmol) 4,4-dimetyl-2-cyklopenten-l-onu v 50 ml etylacetátu se přidá 270 mg paladia na aktivním uhlí. Vytvořená reakční suspenze se energicky míchá 22 hodin v atmosféře vodíku. Reakční směs se zředí 150 ml metylenchloridu a filtruje se přes vrstvu silikagelu. Po promytí etylacetátem se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého atmosférického tlaku při použití 15 cm Vigreuxova sloupce. Destilační zbytek se rozpustí v 50 ml metanolu, zchladí se na teplotu 0 °C a přidá se 304 mg (8 mmol) borhydridu sodného. Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zředí ekvivalentním množstvím 25% roztoku octanu amonného a extrahuje se etylacetátem. Organický podíl se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se po absorpci na silikagel čistí chromatografií při eluci 50% roztokem dietyleteru v pentanu za vzniku 1,14 g bezbarvé kapaliny výsledné sloučeniny.
*H NMR (CD3COCD3) δ 0,94 (3H, s), 1,07 (3H, s), 1,25 - 1,4 (2H, m), 1,55 - 1,63 (2H, m), 1,67 (1H, dd), 1,85 - 1,95 (1H, m), 3,42 (1H, d), 4,27 (1H, m).
Část 2: 3-jod-l, 1-dimetylcyklopentan
Do roztoku 1,14 g (10 mmol) 3,3-dimetylcyklopentanolu (část 1) a 2,0 ml (14,3 mmol) trietylaminu v dichlormetanu o teplotě 0 °C se přidá po kapkách 1,0 ml (12,9 mmol) metansulfonylchloridu. Reakce probíhá 30 minut při teplotě 0 °C, směs se zředí vodou a dvakrát se extrahuje metylenchloridem. Sloučené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Vytvořený zbytek se rozpustí v 50 ml acetonu, roztok se zchladí na teplotu 0 °C a přidá se 6,68 mg (50 mmol) jodidu lithného. Vytvořená suspenze se 20 minut míchá při teplotě místnosti. Většina rozpouštědla se odstraní ve vakuu, zbytek se přenese do etylacetátu a dvakrát se promyje vodou. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se. Surový produkt se čistí
-151 CZ 295764 B6 rychlou chromatografíí při eluci 40% roztokem dietyleteru v pentanu za vzniku bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 0,98 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,38- 1,46 (IH, m), 1,57- 1,64 (IH, m), 1,93 (IH, dd), 2,06 - 2,16 (2H, m), 2,29 (IH, m), 4,38 (IH, kvintet).
Část 3:
Výsledná sloučenina o teplotě tání 99 až 100 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 109 za použití 3-jod-l,l-dimetylcyklopentanolu (část 2).
Ή NMR (CD3COCD3) δ 0,93 (3H, s), 0,99 (3H, s), 1,32 - 1,40 (IH, m), 1,48 - 1,62 (2H, m), 1,65 (6H, s), 1,74 (IH, dd), 1,78 - 1,88 (IH, m), 1,93-2,02 (IH, m), 3,17 (3H, s), 5,90 (IH, m), 8,02 (4H, dm).
Příklad 179
3-izopropoxy-5-metyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-5-propyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina o teplotě tání 95 až 96 °C se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 171 za použití kyseliny izopropoxyfenyloctové.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 0,88 (3H, t), 1,12- 1,32 (2H, m), 1,28 (6H, 2d), 1,67 (3H, s), 2,00 (2H, m), 3,17 (3H, s), 5,22 (IH, heptet), 8,04 (4H, s).
Příklad 180
3-(2-metoxy-5-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Část 1: 5-hydroxy-2-metoxypyridin
Do 20 ml 6M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se při teplotě 0 °C přidá 3,1 g (25 mmol) 5-amino-2-metoxypyridinu. Reakční směs se 10 minut míchá, po kapkách se během 10 minut přidá se 7 ml (28 mmol) 4M vodného roztoku dusitanu sodného a reakční směs se 30 minut míchá. Po přidání 2 ml 60% roztoku HPF6 se okamžitě vytvoří sraženina. Směs se 15 minut míchá, přidá se 50 ml vody a sraženina se oddělí. Po trojím promytí vodou se suší ve vakuu za vzniku 6,5 g odpovídající diazoniové soli jako hnědého prášku s výtěžkem 92%.
Roztok této diazoniové soli ve 25 ml anhydridu kyseliny octové se 1 hodinu zahřívá na teplotu 100 až 110°C.
Rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu a zbytek se zředí vodou a extrahuje dietyleterem. Pevný zbytek se filtruje a eterový podíl se oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se za vzniku 600 mg 5-acetoxy-2-metoxypyridinu jako hnědého oleje.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 2,26 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,78 (IH, d), 7,48 (IH, dd), 7,92 (IH, d).
Do roztoku 600 mg (3,59 mmol) 5-acetoxy-2-metoxypyridinu v 10 ml metanolu se přidá 10 ml (10 mmol) 1M vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Těkavý podíl se odpaří ve vakuu za vzniku zbytku, který se okyselí kyselinou octovou a třikrát se extrahuje chloroformem. Sloučené chloroformové extrakty se promyjí vodou, suší se
-152CZ 295764 B6 nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařováním za vzniku 240 mg hnědého oleje, který stáním tuhne.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 3,78 (3H, s), 6,60 (1H, d), 7,20 (1H, dd), 7,70 (1H, d), 8,20 (1H, brs).
Část 2: 3-(2-metoxy-5-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 5-hydroxy-2-metoxypyridinu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,75 (6H, s), 3,16 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,66 (1H, d), 7,47 (1H, dd), 7,90 (2H, d), 7,95 (1H, d), 8,04 (2H, d).
Příklad 181
3-(5-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Část 1:2-hydroxy-5-metylpyridin
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 1 příkladu 48 za použití 2-amino-5-pikolinu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 2,05 (3H, s), 6,36 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,35 (1H, dd).
Část 2: 3-(5-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití
2-hydroxy-5-metylpyridinu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,75 (6H, s), 2,28, 3,16 (3H, s), 6,98 (1H, d), 7,68 (1H, dd), 7,90 (2H, d), 7,96 (1H, d), 8,04 (2H, d).
Příklad 184 (5RS)-3-(3,4-difluorfenoxy)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-(2,2,2-trifluoretyl)-5Hfuran-2-on
Část 1: 2(RS)-2-metyl-l-(4-(metylthio)fenyl)-4,4,4-trifluor-l-butanon
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 1 příkladu 1 za použití 2(RS)-2-metyl-4,4,4-trifluor-butylchloridu (GB 2238790-A) a thioanisolu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,22 (3H, d), 2,30 (1H, m), 2,52 (3H, s), 2,82 (1H, m), 3,88 (1H, m), 7,35 (2H, d), 7,92 (2H, d).
Část 2: 2-(RS)-2-hydroxy-2-metyl-l-(4-(metylthio)fenyl)-4,4,4-trifluor-l-butanon
Do směsi 12 g (45,8 mmol) 2-(RS)-2-hydroxy-2-metyl-l-(4-(metylthio)fenyl)-4,4,4-trifluor-
1-butanonu a 16 ml trietylfosfitu ve 250 ml Ν,Ν-dimetylformamidu se při teplotě -10 °C přidá 46 ml (46 mmol) 1M roztoku t-butanolu vt-butanolu. Směsí se nechá 3 hodiny probublávat vzduch. Reakce se ukončí přidáním 20 ml 2,M vodného roztoku kyseliny octové, směs se zředí vodou a extrahuje se dietvleterem. Éterový extrakt se promyjedvakrát vodou, 0,5M vodným roztokem hydroxidu sodného, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se.
-153 CZ 295764 B6
Zbytek se po absorpci na silikagel čistí chromatografíí při eluci směsí hexanů a etylacetátu v poměru 4:1 za vzniku 6,0 g žlutého oleje výsledné sloučeniny s čistotou přibližně 90%.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,62 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,70- 3,20 (2H, m), 7,32 (2H, d), 8,15 (2H,d).
Část 3: 2-(RS)-2-hydroxy-2-metyl-l-(4—(metylsulfonyl)fenyl)-4,4,4—trifluor-l-butanon
Do roztoku 6,0 g (21,6 mmol) 2-(RS)-2-hydroxy-2-metyl-l-(4-(metylthio)fenyl)-4,4,4-trifluor-l-butanonu ve 200 ml CH3C1 se při teplotě 0 °C přidá 12 g mCPBA (Aldrich 27, 303-1, 57-86%). Směs se během 1 hodiny pomalu zahřeje na teplotu místnosti, dvakrát se promyje 1M vodným roztokem hydroxidu sodného a jedenkrát nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Vytvořený zbytek se po absorpci na silikagel čistí chromatografíí při eluci směsí hexanů a etylacetátu v poměru 2:1 za vzniku 4,0 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 60%.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,66 (3H, s), 2,70-3,20 (2H, m), 3,18 (3H, s), 5,35 (1H, s), 8,04 (2H, d), 8,30 (2H, d).
Část 4: (5RS)-3-(3,4-difluorfenoxy)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-(2,2,2-trifluoretyl)-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 4 příkladu 1 za použití
3.4- difluorfenoxyoctové kyseliny a 2-(RS)-2-hydroxy-2-metyl-l-(4-(rnetylsulfonyl)fenyl)-
4.4.4— trifluor-l-butanonu.
NMR výsledné sloučeniny odpovídá výsledkům NMR výsledné sbučeniny příkladu 168.
Příklad 185
3-(3-chlor-4-metoxyfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Část 1: 3-chlor-4-metoxyfenoxyoctová kyselina
Do směsi 24 g (0,22 mmol) hydrochinonu a 24 ml (0,22 mol) bromacetátu ve 300 ml Ν,Ν-dimetylformamidu se přidá 22 ml (0,22 mol) 10M vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplot 0 °C, zředí se vodou, okyselí se přidáním 6M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se etylacetátem. Etylacetátový extrakt se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí rychlou chromatografíí s dietyleterem za vzniku 5,8 g bílého prášku sloučeniny etyl-4-hydroxyfenoxyacetátu.
S 1,5 g (7,6 mmol) etyl 4-hydroxyfenoxyacetátu se uvede do reakce 1,5 ml sulfonylchloridu za vzniku 700 mg etyl-3-chlor-4-metoxyfenoxyacetátu jako bílého prášku s výtěžkem přibližně 80% čisté látky.
Do roztoku 700 mg (3,0 mmol) etyl-3-chlor-4-hydroxyfenoxyacetátu a 0,280 ml (4,5 mmol) metyljodidu v 5 ml Ν,Ν-dimetylformamidu se při teplot 0 °C přidá 0,320 ml (3,2 mmol) 10M vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti, zředí se vodou a extrahuje se etylacetátem za vzniku 700 mg etyl-3-chlor-4-metoxyfenoxyacetátu.
Shora uvedených 700 mg etyl-3-chlor-A—metoxyfenoxyacetátu se hydrolyzuje se 30 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného ve směsi tetrahydrofuranu a metanolu v poměru 2:1 za vzniku bílého prášku výsledné sloučeniny.
-154CZ 295764 B6 ’Η NMR (CD3COCD3) δ 3,84 (3H, s), 4,70 (2H, s), 6,85 - 7,10 (3H, m).
Část 2: 3-(3-chlor-4-metoxyfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 4 příkladu 1 za použití 3-chlorM-metoxyfenoxyoctové kyseliny a 2-hydroxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl)propan-l-onu (část 3 příkladu 1).
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,75 (6H, s), 3,14 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,95-7,20 (3H,m), 7,86 (2H, d), 8,00 (2H, d).
Příklad 186 (5R)-3-(3-chlor-4-metoxyfenoxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 4 příkladu 1 za použití 3-chlor-4-metoxyfenoxyoctové kyseliny a (2R)-2-hydroxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl-butan-l-onu (příklad 117, část 3).
Ή NMR (CD3COCD3) δ 0,94 (3H, t), 1,76 (3H, s), 2,10 (2H, q), 3,15 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,95 - 7,20 (3H, m), 7,90 (2H, d), 8,00 (2H, d).
Příklad 188 (5R)-3-(4-chlorfenoxy)-5-(2,2,2-trifluoretyl)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-
2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 4 příkladu 1 za použití
4-chlorfenoxyoctové kyseliny a (2R)-2-hydroxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl-4,4,4-trifluorbutan-l-onu (příklad 130, část 2).
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,95 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,25 (2H, m), 7,12 (2H, d), 7,36 (2H, d), 8,02 (4H, m).
Vypočteno pro C2oH16ClF305S: C 52,13; H 3,50.
Nalezeno: C 52,27; H 3,63.
Příklad 189 (5R)-3-(4-bromfenoxy)-5-(2,2,2-trifluoretyl)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části 4 příkladu 1 za použití 4-bromfenoxyoctové kyseliny a (2R)-2-hydroxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl-4,4,4trifluorbutan-l-onu (příklad 130, část 2).
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,94 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,25 (2H, m), 7,07 (2H, d), 7,50 (2H, d), 8,02 (4H,m).
- 155CZ 295764 B6
Příklad 195
5-cyklopropylmetyl-3-(3,4-difluorfenoxy)-5-metyl-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Část 1: 2-cyklopropylmetyl-2-metyl-l-(4-thiometyl)fenylpropan-l-on
Do roztoku 900 mg (5 mmol) l-(4-thiometyl)fenylpropan-l-onu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu o teplotě -78 °C se přidá roztok 11 ml (5,5 mmol) KHMDS. Reakční směs se 5 minut zahřívá na teplotu místnosti, a pak se zchladí na teplotu 0 °C. Přidá se 810 mg (6 mmol) brommetylcyklopropanu a směs se zahřeje na teplotu místnosti a 20 hodin se míchá. Po přidání vodného roztoku chloridu amonného se směs extrahuje etylacetátem a surový extrakt se zahustí. Zbytek se po absorpci na silikagel čistí chromatografíí při eluci 20% roztokem etylacetátu v hexanu. Vznikne 435 mg výsledné sloučeniny s výtěžkem 37%.
Část 2: 2-cyklopropylmetyl-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl-propan-l-on
Do roztoku 435 mg (1,87 mmol) produktu části 1 ve směsi 100 ml etylchloridu a 10 ml metanolu se ve dvou porcích přidá 2,3 g (3,7 mmol) MMPP. Reakční směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti, přidá se voda a produkt se extrahuje etylacetátem. Extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se a zahustí za vzniku surového oleje, který se po absorpci na silikagel čistí chromatografíí při eluci 30% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku 363 mg výsledné sloučeniny s výtěžkem 83%.
Část 3: cyklopropylmetyl-2-hydroxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl-propan-l-on
Do směsi 310 mg (1,16 mmol) produktu části 2, 268 mg (1,74 mmol) tetrachlormetanu, 75 mg (0,185 mmol Aliquatu 336® a 293 mg (3,19 mmol) toluenu se po částech přidá 102 mg (2055 mmol) pevného hydroxidu sodného. Po přidání vodného roztoku chloridu amonného se směs neutralizuje přidáním IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se etylacetátem. Po zahuštění se surový produkt čistí po absorpci na silikagel chromatografíí při eluci 30% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku 124 mg výsledné sloučeniny s výtěžkem 38%.
Část 4: 5-cyklopropylmetyl-3-(3,4-difluorfenoxy)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5Hfuran-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 117 za použití produktu části 3 a 3,4-difluorfenoxyoctové kyseliny.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 0,01 (1H, m), 0,19 (1H, m), 0,42 (1H, m), 0,51 (1H, m), 0,71 (1H, m), 1,82 (3H, s), 1,87 (1H, dd), 2,26 (1H, dd), 3,15 (3H, s), 6,95 (1H, m), 7,14 (1H, m), 7,29 (1H, q), 8,05 (4H, q).
Příklad 196 (5R)-3-(3-fluorfenoxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití
3-fluorfenolu a (2R)-2-chloracetoxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenylbutan-l-onu (příklad 162).
Ή NMR (CD3COCD3) δ 0,93 (3H, t), 1,79 (3H, s), 2,13 (2H, q), 3,15 (3H, s), 6,89 (3H, m), 7,46 (1H, q), 7,93 (2H, d), 8,05 (2H, d).
-156CZ 295764 B6
Příklad 197 (5R)-3-(4-chlor-3-fluorfenoxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití 4-chlor-3-fluorfenoxyoctové kyseliny a (2R)-2-chloracetoxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl-butan-l-onu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 0,94 (3H, t), 1,80 (3H, s), 2,13 (2H, q), 3,15 (3H, s), 6,95 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,48 (1H, t), 7,94 (2H, d), 8,04 (2H, d).
Příklad 198 (5R)-3-(3-fenoxy)-5-etyl-5-metyM-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití fenolu a (2R)-2-chloracetoxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenylbutan-l-onu (příklad 162).
Ή NMR (CD3COCD3) δ 0,94 (3H, t), 1,78 (3H, s), 2,15 (2H, q), 3,14 (3H, s), 7,09 (3H, m), 7,33 (2H, m), 7,93 (2H, d), 8,01 (2H, d).
Vypočteno pro C20H20O5S: C 64,50; H 5,41.
Nalezeno: C 63,94; H 5,48.
Příklad 199 (5R)-3-(4-chlor-3-metylfenoxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 25 za použití
4-Ýhlor-3-metylfenolu a (2R)-2-chloracetoxy-2-metyl-l-(4—metylsulfonyl)fenylbutan-l-onu (příklad 162).
*H NMR (CD3COCD3) δ 0,93 (3H, t), 1,78 (3H, s), 2,12 (2H, q), 2,30 (3H, s), 3,15 (3H, s), 6,91 (1H, dd), 7,04 (1H, d), 7,30 (1H, d), 7,92 (2H, d), 8,02 (2H, d).
Vypočteno pro C21H21CIO5S: C 59,93; H 5,03.
Nalezeno: C 59,59; H 5,02.
Příklad 200
3- (4-chlor-3-metylfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 108 za použití
4- chlor-3-metylfenoxyoctové a 2-chloracetoxy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl)propan-lonu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,76 (6H, s), 2,79 (3H, s), 3,15 (3H, s), 6,92 (1H, dd), 7,06 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,92 (2H, d), 8,02 (2H, d).
Vypočteno pro C21H19CIO5S: C 59,04; H 4,71.
Nalezeno: C 59.18; H 4,78.
- 157CZ 295764 B6
Příklad 201 (5R)-3-(5-brom-2-pyridyloxy)-4-(4-metylsulfonylfenyl)-5-metyl-5-(2,2,2-trifluoretyl)-5Hfuran-2-on
Část 1: (5R)—4-metyl—4-(2,2,2-trifluoretyl)-5-(4-metylsulfonylfenyl)-3,6-dioxabicyklo[3.1.0]hexan-2-on
Do roztoku 1,16 g (3 mmol) chloracetátu (část 3 příkladu 130) v 15 ml acetonitrilu o teplotě 0 °C se přidá 0,491 ml DBU a směs se ohřeje na 25 °C. Po 2 hodinách se směs vlije do ledové kyseliny chlorovodíkové a etylacetátu. Organický podíl se oddělí a vodný podíl se dále jedenkrát extrahuje etylacetátem. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku 0,930 g v podstatě čisté výsledné sloučeniny.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,60-1,70 (3H, 2s), 2,50- 3,05 (2H, m), 3,13 (3H, s), 4,40-4,30 (1H, 2s), 7,95 - 8,05 (4H, 2d).
Část 2: (5R)-3-(5-brom-2-pyridyloxy)-4-(4-metylsulfonylfenyl)-5-metyl-5-(2,2,2-trifluoretyl)-5H-furan-2-on
Do směsi 0,930 g epoxidu předchozí části 1 ve 3 ml dimetylformamidu a 12 ml izopropanolu, která má teplotu 0 °C, se přidá 0,742 g (3,5 mmol) draselné soli 5-brom-2-hydroxypyridinu. Tato sůl se připraví z 5-brom-2-hydroxypyridinu a jednoho ekvivalentu 8N roztoku hydroxidu draselného s následným odpařováním dosucha s toluenem a sušením ve vysokém tlaku. Reakční směs se pomalu zahřeje k teplotě refluxu na 16 hodin. Po zchlazení na teplotu místnosti se směs vlije na ledový zředěný chlorid amonný a etylacetát. Organický podíl se oddělí a vodný podíl se jedenkrát extrahuje etylacetátem. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku zbytku, který se po absorpci na silikagel čistí chromatografii při eluci 10% roztokem acetonu v toluenu. Vytvoří se 0,380 g výsledné sloučeniny.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,90 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,15- 3,30 (2H, AB), 7,15 (1H, d), 7,95 - 8,10 (5H, m), 8,25 (1H, d).
Příklad 202 (5R)-3-(5-brom-2-pyridyloxy)-4-(4—metylsulfonylfenyl)-5-etyl-5-metyl-5H-furan-2-on
Část 1:
Do směsi o teplotě 25 °C 0,896 g (2,7 mmol) 2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)butan-l-onesteru (2R)-chloroctové kyseliny (příklad 162) a 0,560 g (3,2 mmol) 5-brom-2-hydroxypyridinu ve 20 ml acetonitrilu se přidá 1,5 ml DBU a směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu 70 až 80 °C. Těkavý podíl se odstraní ve vakuu a směs se po absorpci na silikagel čistí chromatografii při eluci 10% roztokem acetonu v toluenu za vzniku 0,587 g výsledné sloučeniny.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 0,90 -1,0 (3H, t), 1,75 (3H, s), 2,00-2,15 (2H, m), 3,15 (3H, s), 7,10 - 7,15 (1H, d), 7,85 - 8,05 (4H, 2d), 8,20 - 8,30 (1H, d).
-158CZ 295764 B6
Příklad 203
3-(5-chlor-6-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-nietylsulfbnyl)fenyl-5H-íuran-2-on
Část 1: 3-(5-nitro-6-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan2-on
Suspenze 2,82 g (10 mmol) výsledného alkoholu části 1 příkladu 109, 2,06 g (12 mmol) 3-nitro-6-chlor-2-pikolinu [C.A.70:114970s] a 1,1 ml 10N roztoku hydroxidu sodného ve 35 ml Ν,Ν-dimetylformamidu se 8 hodin zahřívá na teplotu 105 °C. Po zchlazení na teplotu místnosti se směs vlije na ledovou vodu a etylacetát. Hodnota pH směsi se upraví na přibližně pH 8. Organický podíl se oddělí a vodný podíl se jedenkrát extrahuje etylacetátem. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se po absorpci na silikagel čistí chromatografíí při eluci 10% roztokem acetonu v toluenu za vzniku 4,180 g výsledné sloučeniny.
*H NMR (CD3COCD3) δ 1,75 (6H, s), 2,70 (3H, s), 3,15 (3H, s), 7,15 - 7,20 (1H, d), 7,85 - 8,05 (4H, 2d), 8,45 - 8,55 (1H, d).
Část 2: 3-(5-amino-6-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4—metylsulfonyl)fenyl-5Hfuran-2-on
Směs 3,19 g (7,6 mmol) výsledné sloučeniny předchozí části, 0,250 g chloridu amonného a 3 g práškového železa v 50 ml ethanolu a 20 ml vody se 1,5 hodiny zahřívá pod refluxem a následně se rychle za horka filtruje přes celit. Do filtrátu se přidá 250 ml vody a etylacetát. Organický podíl se oddělí a vodný podíl se jedenkrát extrahuje etylacetátem. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se po absorpci na silikagel čistí rychlou chromatografíí při eluci dietyleterem za vzniku 3,0 g výsledné sloučeniny.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,75 (6H, s), 2,10 (3H, s), 3,25 (3H, s), 4,75 - 4,85 (2H, bs), 6,65 - 6,70 (1H, d), 7,00 - 7,05 (1H, d), 7,80 - 8,00 (4H, 2d).
Část 3: 3-(5-chlor-6-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan2-on
Roztoku 0,152 g (2,2 mmol) dusitanu sodného v 1 ml vody se po kapkách přidá do suspenze 0,776 g výsledného produktu předchozí části ve 4 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové o teplotě 0 °C. Reakční směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě 0 °C, po kapkách se přidá do roztoku 0,396 g (4 mmol) chloridu měďného ve 3 ml 12N roztoku kyseliny chlorovodíkové a vytvořená reakční směs se přibližně 10 minut zahřívá na teplotu 80 °C. Po zchlazení na teplotu 25 °C se směs vlije na ledovou vodu a pH směsi se přivede na pH 4-5 přidáním etylacetátu. Organický podíl se oddělí a vodný podíl se jedenkrát extrahuje etylacetátem. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se po absorpci na silikagel čistí chromatografíí při eluci dietyleterem za vzniku 0,310 g výsledné sloučeniny.
'H NMR (CD3COCD3) δ 1,75 (6H, s), 2,40 (3H, s), 6,90- 7,00 (1H, d), 7,75 - 7,85 (1H, d), 7,85 - 8,05 (4H, 2d).
-159CZ 295764 B6
Příklad 207
3-(l-cyklopropyletoxy)-J-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Část 1: 3-diazo-2,4-(3H,5H)-furandion
Do roztoku 5,00 g (49,9 mmol) kyseliny tetronové ve 250 ml metylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 8,3 ml (59,6 mmol) trietylaminu a 7,37 g (37,4 mmol) tosylazidu. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs rozdělí do 25% roztoku octanu amonného a metylenchloridu. Organický podíl se suší nad síranem sodným, filtruje se a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se po absorpci na silikagel čistí rychlou chromatografií při eluci 20 až 35% roztoky etylacetátu v hexanu za vzniku 1,4 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny.
Část 2: 3-(l-cyklopropyletoxy)-4-hydroxy-2(5H)-furanon
Do směsi 300 mg (2,38 mmol) 3-diazo-2,4-(3H,5H)-furandionu (příklad 207, část 1) a 2,0 ml α-metylcyklopropanmetanolu se přidá 30 mg rhodiumacetátu. Reakční směs se 18 hodin zahřívá na teplotu 130 °Č. Přebytek alkoholu se odpaří za sníženého tlaku a vytvořená surová reakční směs se čistí rychlou chromatografií při eluci 10 až 20% roztoky metanolu v metylenchloridu za vzniku 50 mg výsledné sloučeniny.
Část 3: 3-( 1 -cyklopropyletoxy)-4-(4-metylthio)fenyl)-5H-furan-2-on
Do směsi 50 mg (0,27 mmol) 3-(l-cyklopropyletoxy)-4-hydroxy-2-(5H)furanonu (příklad 207, část 2) a 0,066 ml (0,38 mmol) diizopropyletylaminu ve 2,0 ml metylenchloridu se při teplotě 20 °C přidá 0,060 ml (0,36 mmol) anhydridu kyseliny trifluormetansulfonové. Po 5 minutách při teplotě -20 °C se reakční směs zahřeje na teplotu 0 °C, a následně na teplotu místnosti. Po rozdělení do 25% roztoku octanu amonného a metylenchloridu se organický podíl suší nad síranem sodným, filtruje se a odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se čistí rychlou chromatografií za vzniku 30 mg výsledného produktu.
Část 4: 3-(l-cyklopropyletoxy)-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on
Do směsi 30 mg (0,10 mmol) 3-(l-cyklopropyletoxy)-4-(4-metylthio)fenyl)-5H-furan-2-onu (část příklad 207) v 1,0 ml metylenchloridu a 3,0 ml metanolu se přidá přebytek 150 mg Oxonu®. Chromatografií na tenké vrstvě se prokáže dokončení reakce a reakční směs se extrahuje etylacetátem. Organický podíl se suší nad síranem sodným, filtruje se a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí rychlou chromatografií za vzniku 6 mg výsledného produktu.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 0,20- 0,60 (4H, m), 1,10 (1H, m), 1,45 (3H, d), 3,20 (3H, s), 4,50 (1H, m), 5,30 (2H, s), 8,10 (4H, m).
Příklad 208
3-( 1 -cyklopropylmetoxy)-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 207.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 0,40-0,65 (4H, m), 1,30 (1H, m), 3,20 (3H, s), 4,30 (2H, d), 5,30 (2H, s), 8,05 (4H, m).

Claims (91)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)furanonové deriváty obecného vzorce I (I) ajejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž
    X se volí ze skupiny
    a)CH
    b)CHOH,
    c)CO,
    d)O,
    e)S, a
    f) N(R15), za předpokladu, že v případě, že R3 a R4
    1) neznamenají oba atomy vodíku,
  2. 2) neznamenají oba alkylové zbytky o 1 až 10 atomech uhlíku, nebo
  3. 3) tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, nasycený uhlíkový kruh o 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomech, pak
    X se volí ze skupiny CO, O, S nebo N(R15),
    Y se volí ze skupiny
    a) C(Rn)(R12),
    b)CO,
    c)O, a
    d)S,
    -161 CZ 295764 B6
    R1 se volí ze skupiny
    a) SO2CH3,
    b) SO2NR16R17,
    c) SO2NHC(O)CF3,
    d) S(O)(NH)NH2,
    e) S(O) (NH)NHC(O)CF3,
    f) P(O)(CH3)NH2 a
    g) P(O)(CH3)2,
    R2 se volí ze skupiny
    a) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
    b) mono-, di- nebo trisubstituovaný fenyl nebo naftyl, kde substituenty se volí ze skupiny
    1) atom vodíku,
    2) atom halogenu,
    3) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
  4. 4) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
  5. 5) CN,
  6. 6) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
  7. 7) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
  8. 8) N3,
  9. 9) -CO2H,
  10. 10) -CO2-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
  11. 11) -C(R5)(R6)-OH,
  12. 12) -C(R5)(R6)-O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
  13. 13) -alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku-CO2-R5,
  14. 14) benzyloxyskupina,
  15. 15) -O-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku-CO2R5 a
  16. 16) -O-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku-NR5R6,
    -162CZ 295764 B6
    c) mono-, di- nebo trisubstituovaný heteroaryl, kde heteroarylem je monocyklický aromatický kruh o 5 atomech s obsahem jednoho heteroatomu ze skupiny S, O nebo N a popřípadě s obsahem 1, 2 nebo 3 dalších atomů dusíku nebo je heteroarylem monocyklický kruh o 6 atomech s obsahem jednoho heteroatomu dusíku a popřípadě 1, 2 nebo 3 dalších atomů dusíku, přičemž substituenty se volí ze skupiny
    1) atom vodíku,
    2) atom halogenu,
    3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
    4) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
    5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
    6)CN,
    7)CF
    8)N
    9) -C(R5)(R6)-OH,
    10) -C(R5)(R6)-O-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a
    11) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    d) mono- nebo disubstituovaná benzoheterocyklická skupina, v níž heterocyklickou částí je 5, 6 nebo 7-členný kruh, který může obsahovat 1 nebo 2 heteroatom, nezávisle volené z O, S nebo N a který může obsahovat karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, přičemž substituenty se volí ze skupiny
    1) atom vodík,
    2) atom halogenu,
    3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
    4) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
    5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
    6)CN,
    7)CF
    8)N
    9) -C(R5)(R6) -OH,
    10) -C(R5)(R6)-O-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a
    11) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    -163CZ 295764 B6
    e) heterocykloalkylová skupina o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny O, S, nebo N a popřípadě obsahující karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu,
    í) mono- nebo disubstituovanou benzokarbocyklickou skupinu, v niž uhlíkový kruh obsahuje 5, 6 nebo 7 členů a popřípadě obsahuje karbonylovou skupinu, přičemž substituenty se volí ze skupiny
    1) atom vodík,
    2) atom halogenu,
    3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
    4) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
    5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
    6)CN,
    7)CF
    8)N
    9) -C(R5)(R6)-OH,
    10) -C(R5)(R6)-O-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a
    11) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    g) mono- nebo disubstituovaný bicyklický heteroaryl o 8, 9 nebo 10 členech, obsahující 2 až 5 heteroatomů, které se nezávisle volí ze skupiny O, S nebo N, přičemž každý kruh obsahuje nejméně jeden heteroatom a substituenty se volí ze skupiny
    1) atom vodík,
    2) atom halogenu,
    3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
    4) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
    5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
    6)CN,
    7)CF
    8)N
    9) -C(R5)(R6)-OH,
    10) -C(R5)(R6)-O-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a
    11) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    -164CZ 295764 B6
    R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, CH2OR7, CN, CH2CN, fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, atom fluoru, CON(R7)2, mono- nebo disubstituovaný fenyl, mono- nebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl nebo mono- nebo disubstituovaný heteroarylmetyl, přičemž substituenty se volí ze skupiny,
    1) atom vodík,
    2) atom halogenu,
    3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
    4) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
    5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
    6)CN,
    7)CF
    8)N
    9) -C(R5)(R6)-OH,
    10) -C(R5)(R6)-O-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a
    11) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    R4 znamená
    a) vodík,
    b) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
    c) alkoxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku,
    d) alkylthioskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku,
    e) -OH,
    f) -OCOR7,
    g) -SH,
    h) -SCOR7,
    i) -OCO2R8,
    j) -SCO2R8,
    k) OCON(R7)2,
    l) SCON(R7)2, a
    m) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    -165CZ 295764 B6 nebo
    R3 a R4 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický uhlíkový kruh, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů,
    R5aR6 se nezávisle volí ze skupiny,
    a) atom vodíku a
    b) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo
    R5 a R6 tvoří spolu s atomem, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický kruh, obsahující 3,4, 5, 6 nebo 7 atomů,
    R7 se nezávisle volí ze skupiny
    a) atom vodíku
    b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    c) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituentem může být atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, CN nebo CF3 a
    d) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituentem může být atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, CN nebo CF3 nebo dvě skupiny R7 tvoří spolu s atomem dusíku, na němž jsou vázány, nasycený monocyklický kruh o 5, 6 nebo 7 atomech, popřípadě obsahující další atom O nebo S nebo skupinu NR5,
    R8 se nezávisle volí ze skupiny
    a) alkyl o 1 a 6 atomech uhlíku,
    b) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituentem může být atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, CN nebo CF3 a
    c) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituentem může být atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, CN nebo CF3 nebo
    R9 a R10 se nezávisle volí ze skupiny
    a) atom vodíku a
    b) alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku nebo
    R9 a R10 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu,
    -166CZ 295764 B6
    R11 a R12 nezávisle znamenají
    a) atom vodíku,
    b) mono- nebo disubstituovaný fenyl nebo mono- nebo disubstituovaný benzyl nebo mono nebo disubstituovaný heteroaryl nebo mono- nebo disubstituovaný heteroarylmetyl, kde substituenty se volí ze skupiny
    1) atom vodík,
    2) atom fluoru, chloru, bromu a jodu
    3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    4) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    5) alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    6)CN,
    7)CF
    8)N
    9) -C(R13)(R14)-OH,
    10) -C(R13)(R14)-O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    11) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo
    c) alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku, CH2OR7, CN, CH2CN, fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, CON(R7)2, F, nebo OR7, nebo
    R11 a R12 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány nasycený monocyklický uhlíkový kruh o 3,4, 5,6 nebo 7 atomech,
    R13 a R14 se nezávisle volí ze skupiny
    a) atom vodíku,
    b) alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku nebo
    R13 a R14 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány karbonylovou skupinu, skupinu C(=S)- nebo nasycený monocyklický uhlíkový kruh o 3,4, 5, 6 nebo 7 atomech,
    R15 se volí ze skupiny
    a) atom vodíku,
    b) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
    -167CZ 295764 B6
    c) mono-, di- nebo trisubstituovaný fenyl nebo naftyl, v němž se substituenty volí ze skupiny,
    1) atom vodík,
    2) atom halogenu,
    3) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
    4) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
    5) CN,
    6) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    7) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
    8) N3,
    9) -CO2H,
    10) -CO2-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
    11) -C(R5)(R6)-OH,
    12) -C(R5)(R6)-O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    13) -alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku-CO2-R5,
    14) benzyloxyskupina,
    15) -O-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku-CO2R5 a
    16) -O-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku-NR5R6,
    d) mono-, di- nebo trisubstituovaný heteroaryl, kde heteroarylem je monocyklický aromatický kruh o 5 atomech s obsahem jednoho heteroatomu ze skupiny S, O, nebo N a popřípadě s obsahem 1, 2 nebo 3 dalších atomůN neboje heteroarylem monocyklický kruh o 6 atomech s obsahem jednoho heteroatomu dusíku a popřípadě s obsahem 1, 2 nebo 3 dalších atomů dusíku, přičemž substituenty se volí ze skupiny
    1) atom vodíku,
    2) atom halogenu,
    3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
    4) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
    5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
    6) CN,
    7) CF3,
    - 168CZ 295764 B6
    8) N3,
    9) -C(R5)(R6)-OH,
    10) -C(R5)(R6)-O-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a
    11) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    e) mono- nebo disubstituovaná benzoheterocyklická skupina, v níž heterocyklickou částí je 5, 6 nebo 7-členný kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy, nezávisle zvolené z O, S nebo N a který může obsahovat karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, přičemž substituenty se volí ze skupiny
    1) atom vodíku,
    2) atom halogenu,
    3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
    4) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
    5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
    6)CN,
    7)CF
    8)N
    9) -C(R5)(R6)-OH,
    10) -C(R5)(R6)-O-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a
    11) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    f) heterocykloalkylová skupina o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny O, S nebo N a popřípadě obsahující karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu,
    g) mono- nebo disubstituovaná benzokarbocyklická skupina, v níž uhlíkový kruh je 5, 6 nebo 7-členný kruh, popřípadě obsahující karbonylovou skupinu, přičemž substituenty se volí ze skupiny
    1) atom vodíku,
    2) atom halogenu,
    3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
    4) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
    5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
    6) CN,
    -169CZ 295764 B6
    7) CF3,
    8) N3,
    9) -C(R3 * 5)(R6)-OH,
    10) -C(R5)(R6)-O-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a
    11) fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    R16 a R17 se nezávisle volí ze skupiny
    a) atom vodíku,
    b) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
    c) alkankyselina o 1 až 10 atomech uhlíku,
    d) alkylamin o 1 až 10 atomech uhlíku,
    e) fenyl nebo monosubstítuovaný fenyl, kde substituentem je atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 10 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 10 atomech uhlíku, CN, CQH nebo CF3 a
    f) benzyl nebo monosubstítuovaný benzyl, kde substituentem je atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 10 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 10 atomech uhlíku, CN, CO2H nebo CF3 nebo
    R16 a R7 * tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, nasycená monocyklický kruh o 5, 6 nebo 7 atomech, popřípadě obsahující další atom O nebo S nebo skupinu NR5.
    2. (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R9 a R10 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu.
    3. (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž
    X se volí ze skupiny
    a) CH2 a
    b) atom kyslíku,
    Y se volí ze skupiny
    a) CH2 a
    b) atom kyslíku,
    -170CZ 295764 B6
    R1 se volí ze skupiny
    a) SO2CH3,
    b) SO2NR16R17 a
    c) S(O)(NH)NH2,
    R2 se volí ze skupiny
    a) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    b) mono-, di- nebo trisubstituovaný fenyl nebo naftyl, kde substituenty se volí ze skupiny
    1) atom vodíku,
    2) atom halogenu,
    3) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    4) alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    5) CN,
    6) fluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    7) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    8) -CO2H,
    9) -CO2-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
    10) - C(R5)(R6)-OH,
    11) -C(R5)(R6)-O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    12) -alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku-CO2-R5,
    13) -O-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku-CO2R5,
    c) mono-, di- nebo trisubstituovaný heteroaryl, kde heteroarylem je monocyklický aromatický kruh o 5 atomech s obsahem jednoho heteroatomu ze skupiny S, O nebo N a popřípadě s obsahem 1, 2 nebo 3 dalších atomů dusíku nebo je heteroarylem monocyklický kruh o 6 atomech s obsahem jednoho heteroatomu dusíku a popřípadě 1, 2 nebo 3 dalších atomů dusíku, přičemž substituenty se volí ze skupiny
    1) atom vodíku,
    2) atom halogenu,
    3) alkyl o 1 a 6 atomech uhlíku,
    4) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    5) alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    -171 CZ 295764 B6
    6) CN,
    7) CF3,
    8) -C(R5(R6)-OH,
    d) mono- nebo disubstituovaná benzoheterocyklická skupina, v níž heterocyklickou částí je 5, 6 nebo 7-členný kruh, který může obsahovat 1 nebo 2 heteroatomy, nezávisle volené z O, S nebo N a který může obsahovat karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, přičemž substituenty se volí ze skupiny
    1) atom vodíku,
    2) atom halogenu,
    3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
    4) alkoxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku,
    5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
    6) CN,
    7) CF3,
    8) -C(R5)(R6)-OH,
    e) heterocykloalkylová skupina o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny O, S nebo N a popřípadě obsahující karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu,
    f) mono- nebo disubstituovanou benzokarbocyklickou skupinu, v níž uhlíkový kruh obsahuje 5, 6 nebo 7 členů a popřípadě obsahuje karbonylovou skupinu, přičemž substituenty se volí ze skupiny
    1) atom vodíku,
    2) atom halogenu,
    3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    4) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
    6) CN,
    7) CF3,
    8) -C(R5)(R6)-OH,
    g) mono- nebo disubstituovaný bicyklický heteroaryl o 8, 9 nebo 10 členech, obsahující 2 až 5 heteroatomů, které se nezávisle volí ze skupiny O, S nebo N, přičemž každý kruh obsahuje nejméně jeden heteroatom a substituenty se volí ze skupiny
    -172CZ 295764 B6
    1) atom vodíku,
    2) atom halogenu,
    3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    4) alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
    5) alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
    6) CN,
    7) CF3,
    8) -C(R5)(R6)-OH,
    R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, CH2OR7, CN, CH2CN, fluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom fluoru, CON(R7)2, mono- nebo disubstituovaný fenyl, mono- nebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl nebo mono- nebo disubstituovaný heteroarylmetyl, kde substituenty se volí ze skupiny
    1) atom vodíku,
    2) atom halogenu,
    3) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    4) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
    5) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
    6) CN,
    7) CF3,
    8) -C(R5)(R6)-OH,
    R4 znamená
    a) atom vodíku,
    b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    c) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
    d) alkylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
    e) -OH,
    f) -OCOR7,
    g) -SCOR7,
    -173 CZ 295764 B6
    h) -OCO2R8,
    i) -SCO2R8, nebo
    R3 a R4 tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický uhlíkový kruh, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů,
    R5 a R6 se nezávisle volí ze skupiny
    a) atom vodíku a
    b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo
    R5 a R6 tvoří s atomem, na nějž jsou vázány nasycený monocyklický kruh, který obsahuje 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů,
    R7 se nezávisle volí ze skupiny
    a) atom vodíku,
    b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    c) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF3 a
    d) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF3,
    R8 se nezávisle volí ze skupiny
    a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    b) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF3 a
    c) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CNnebo CF3,
    R9 a R10 tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu,
    R16 a R17 se nezávisle volí ze skupiny
    a) atom vodíku,
    b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    c) alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    d) alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku,
    -174CZ 295764 B6
    e) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, v němž substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, CO2H nebo CF3 a
    f) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, v němž se substituenty volí ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, CO2H nebo CF3.
    4. (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanové deriváty obecného vzorce I podle nároku 3, v nichž
    X znamená atom kyslíku,
    Y znamená atom kyslíku,
    R1 se volí ze skupiny
    a) SO2CH3,
    b) S(O)2NR16R17 a
    c) S(O)(NH)NH2,
    R2 znamená mono- di- nebo trisubstituovaný fenyl nebo naftyl, kde substituenty se volí ze skupiny
    1) atom vodíku,
    2) atom halogenu,
    3) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
    4) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
    5) CN,
    6) fluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    7) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    8) -CO2H,
    9) -CO2-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
    10) -C(R5)(R6)-OH,
    R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, CH2OR7, CN, CH2CN, fluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom fluoru, CON(R7)2, mono- nebo disubstituovaný fenyl, mono- nebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl, mono- nebo disubstituovaný heteroarylmetyl, kde substituenty se volí ze skupiny
    1) atom vodíku,
    2) atom halogenu,
    - 175 CZ 295764 B6
    3) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    4) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
    5) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
    6) CN,
    7) CF3,
    8) -C(R5)(R6)-OH,
    R4 znamená
    a) atom vodíku,
    b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    c) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
    d) alkylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
    e) -OH,
    f) -OCOR7,
    g) -SCOR7,
    h) -OCO2R8 a
    i) -SCO2R8, nebo
    R3 a R4 tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický uhlíkový kruh, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů,
    R5 a R6 se nezávisle volí ze skupiny
    a) atom vodíku a
    b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo
    R5 a R6 tvoří s atomem, na nějž jsou vázány nasycený monocyklický kruh, který obsahuje 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů,
    R7 se nezávisle volí ze skupiny,
    a) atom vodíku,
    b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    c) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CNneboCF3a
    -176CZ 295764 B6
    d) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF3,
    R8 se nezávisle volí ze skupiny
    a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    b) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CNnebo CF3 a
    c) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CNnebo CF3,
    R9 a R10 tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu,
    R16 a R17 se nezávisle volí ze skupiny
    a) atom vodíku,
    b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    c) alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    d) alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku,
    e) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, v němž substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, CO2H nebo CF3 a
    f) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, v němž se substituenty volí ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, CO2H nebo CF3.
    5. (Metylsulfonyl)-fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 4, v nichž
    X znamená atom kyslíku,
    Y znamená atom kyslíku,
    R1 se volí ze skupiny
    a) SO2CH3,
    b) S(O)2NR16R17 a
    - 177CZ 295764 B6
    R2 znamená mono- di- nebo trisubstítuovaný fenyl nebo naftyl, kde substituenty se volí ze skupiny
    1) atom vodíku,
    2) atom halogenu,
    3) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
    4) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
    5) CN,
    6) fluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    7) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    8) -CO2H,
    9) -CO2-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
    R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, CH2OR7, CN, CH2CN, fluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom fluoru, CON(R7)2, mono- nebo disubstituovaný fenyl, mono- nebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl, mono- nebo disubstituovaný heteroarylmetyl, kde substituenty se volí ze skupiny
    1) atom vodíku,
    2) atom halogenu,
    3) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    4) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
    5) alkylthioskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
    6) CN,
    7) CF3,
    R4 znamená
    a) atom vodíku,
    b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    c) alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku,
    d) alkylthioskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku,
    e) -OH,
    R9 a R10 tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány karbonylovou skupinu.
    -178CZ 295764 B6
    6. (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 5, v nichž
    X znamená atom kyslíku,
    Y znamená atom kyslíku,
    R1 se volí ze skupiny
    a) SO2CH3 a
    b) SO2NR16R17,
    R2 znamená mono- nebo disubstituovaný fenyl nebo naftyl, kde substituenty se volí ze skupiny
    1) atom vodíku,
    2) atom halogenu,
    3) CN,
    4) CF3,
    5) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    R3 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    R4 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    R9 a R10 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu.
    7. (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 6, v nichž
    X znamená atom kyslíku,
    Y znamená atom kyslíku,
    R1 se volí ze skupiny
    a) SO2CH3 a
    b) SO2NR16R17,
    R2 znamená mono- nebo disubstituovaný fenyl nebo naftyl, kde substituenty se volí ze skupiny
    1) atom vodíku,
    2) atom halogenu,
    3) CN,
    4) CF3,
    5) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    -179CZ 295764 B6
    R3 znamená metyl nebo etyl,
    R4 znamená metyl nebo etyl a
    R9 a R10 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu.
    8. (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I, podle nároku 3, v nichž
    X se volí ze skupiny
    a) CH2 a
    b) O,
    Y se volí ze skupiny
    a) CH2 a
    b) O,
    R1 se volí ze skupiny
    a) SO2CH3,
    b) SO2NR16R17 a
    c) S(O)(NH)NH2,
    R2 se volí ze skupiny
    a) mono-, di- nebo trisubstituovaný heteroaryl, kde heteroarylem je monocyklický aromatický kruh o 5 atomech, obsahující jeden heteroatom ze skupiny S, O nebo N a popřípadě 1, 2 nebo 3 další atomy dusíku nebo je heteroarylem monocyklický kruh o 6 atomech, obsahující jeden heteroatom dusíku a popřípadě 1, 2 nebo 3 další atomy dusíku nebo je heteroarylem monocyklický kruh o 6 atomech, obsahující jeden heteroatom dusíku a popřípadě 1, 2 nebo 3 další atomy dusíku, kde substituenty se volí ze skupiny
    1) atom vodíku,
    2) atom halogenu,
    3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    4) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    5) alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    6) CN,
    7) CF3,
    8) -C(R5)(R6)-OH,
    -180CZ 295764 B6
    b) mono- nebo disubstituovaná benzoheterocyklická skupina, v níž heterocyklickou částí je 5, 6 nebo 7-členný kruh, který může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy, nezávisle zvolené z O, S nebo N a může obsahovat karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, přičemž uvedené substituenty se volí ze skupiny,
    1) atom vodíku,
    2) atom halogenu,
    3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    4) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    5) alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    6) CN,
    7) CF3,
    8) -C(R5)(R6)-OH,
    c) heterocykloalkyl o 5, 6 nebo 7 členech, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny O, S nebo N a popřípadě obsahující karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu,
    d) mono- nebo disubstituovaná benzokarbocyklická skupina, v níž uhlíkový kruh je 5, 6 nebo 7-členný kruh, popřípadě obsahující karbonylovou skupinu, přičemž substituenty se volí ze skupiny,
    1) atom vodíku,
    2) atom halogenu,
    3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    4) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    5) alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    6) CN,
    7) CF3,
    8) -C(R5)(R6)-OH,
    e) mono- nebo disubstituovaný bicyklický heteroaryl o 8, 9 nebo 10 členech, obsahující 2, 3,4 nebo 5 heteroatomů, které se nezávisle volí ze skupiny O, S nebo N, přičemž každý kruh obsahuje nejméně jeden heteroatom a substituenty se volí ze skupiny
    1) atom vodíku,
    2) atom halogenu,
    3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    -181 CZ 295764 B6
    4) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    5) alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    6) CN,
    7) CF3,
    8) -C(R5)(R6)-OH,
    R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, CH2OR7, CN, CH2CN, íluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom fluoru, CON(R7)2, mono- nebo disubstituovaný fenyl, mono- nebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl nebo mono- nebo disubstituovaný heteroarylmetyl, přičemž substituenty se volí ze skupiny
    1) atom vodíku,
    2) atom halogenu,
    3) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    4) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
    5) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
    6) CN,
    7) CF3,
    8) -C(R5)(R6)-OH,
    R4 znamená
    a) atom vodíku,
    b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    c) alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
    d) alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech Uhlíku,
    e) -OH,
    f) -OCOR7,
    g) -SCOR7,
    h) -OCO2R8,
    i) -SCO2R8, nebo
    R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický uhlíkový kruh, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů,
    -182CZ 295764 B6
    R5aR6 se nezávisle volí ze skupiny
    a) atom vodíku,
    b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo
    R5 a R6 tvoří s atomem, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický kruh o 3, 4, 5 nebo 7 atomech,
    R7 se nezávisle volí ze skupiny
    a) atom vodíku,
    b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    c) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF3 a
    d) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CNneboCF3
    R8 se nezávisle volí ze skupiny
    a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    b) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CNneboCF3a
    c) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CNnebo CF3,
    R9 a R10 tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu,
    R16 a R17 se nezávisle volí ze skupiny
    a) atom vodíku,
    b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    c) alkankyseíina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    d) alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku,
    e) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, v němž substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyseíina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, CO2H nebo CF3 a
    f) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, v němž se substituenty volí ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyl
    -183CZ 295764 B6 thioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, CO2H nebo CF3.
    9. (Metylsulfonyl)-fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 8, v nichž
    X se volí ze skupiny
    a) CH2 a
    b) O,
    Y se volí ze skupiny
    a) CH2 a
    b) O,
    R1 se volí ze skupiny
    a) SO2CH3,
    b) SO2NR16R17,
    R2 se volí ze skupiny mono-, di- nebo trisubstituovaný heteroaryl, kde heteroarylem je monocyklický aromatický kruh o 5 atomech, obsahující jeden heteroatom ze skupiny S, O nebo N a popřípadě 1, 2 nebo 3 další atomy dusíku neboje heteroarylem monocyklický kruh o 6 atomech, obsahující jeden heteroatom dusíku a popřípadě 1, 2 nebo 3 další atomy dusíku nebo je heteroarylem monocyklický kruh o 6 atomech, obsahující jeden heteroatom dusíku a popřípadě 1, 2 nebo 3 další atomy dusíku, kde substituenty se volí ze skupiny
    1) atom vodíku,
    2) atom halogenu,
    3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    4) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    5) alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    6) CN,
    7) CF3,
    8) -C(R5)(R6)-OH,
    R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, CH2OR7, CN, CH2CN, fluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom fluoru, CON(R7)2, mono- nebo disubstituovaný fenyl, mono- nebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl nebo mono- nebo disubstituovaný heteroarylmetyl, přičemž substituenty se volí ze skupiny
    -184CZ 295764 B6
    1) atom vodíku,
    2) atom halogenu,
    3) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    4) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
    5) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
    6) CN,
    7) CF3,
    8) -C(R5)(R6)-OH,
    R4 znamená
    a) atom vodíku,
    b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    c) alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
    d) alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
    e) -OH,
    f) -OCOR7,
    g) -SCOR7,
    h) -OCO2R8,
    i) -SCO2R8, nebo
    R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický uhlíkový kruh, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů,
    R5 a R6 se nezávisle volí ze skupiny
    a) atom vodíku,
    b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo
    R5 a R6 tvoří s atomem, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický kruh o 3, 4, 5 nebo 7 atomech,
    R7 se nezávisle volí ze skupiny
    a) atom vodíku,
    b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    - 185CZ 295764 B6
    c) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CNneboCF3a
    d) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CNnebo CF3
    R8 se nezávisle volí ze skupiny
    a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    b) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CNnebo CF3 a
    c) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CNneboCFj,
    R9 a R10 * * * * * tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu,
    R16 a R17 se nezávisle volí ze skupiny
    a) atom vodíku,
    b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    c) alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    d) alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku,
    e) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, v němž substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, CO2H nebo CF3 a
    f) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, v němž se substituenty volí ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, CO2H nebo CF3.
    10. (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 9, v nichž
    R2 znamená mono- nebo disubstituovaný heteroaryl, kde heteroaryl se volí ze skupiny
    1) furyl,
    2) diazinyl,
    3) imidazolyl,
    4) izoxazolyl,
    -186CZ 295764 B6
    5) izothiazolyl,
    6) oxadiazolyl,
    7) oxazolyl,
    8) pyrazolyl,
    9) pyridyl,
    10) pyrrolyl,
    11) tetrazinyl,
    12) tetrazolyl,
    13) thiadiazolyl,
    14) thiazolyl,
    15) thienyl,
    16) triazinyl,
  17. 17) triazolyl, a substituenty se volí ze skupiny
    1) atom vodíku,
    2) atom halogenu,
    3) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    4) alkoxyskupina o 1 a 4 atomech uhlíku,
    5) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
    6) CN,
    7) CF3.
    11. (Metylsulfonyl)-fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 10, v nichž
    R2 znamená mono- nebo disubstituovaný heteroaryl, kde heteroaryl se volí ze skupiny
    1) furyl,
    2) diazinyl,
    3) imidazolyl,
    4) oxadiazolyl,
    -187CZ 295764 B6
    5) pyrazolyl,
    6) pyndyl,
    7) pyrrolyl,
    8) thiazolyl,
    9) thienyl, a substituenty se volí ze skupiny
    1) atom vodíku,
    2) atom halogenu,
    3) metyl,
    4) metoxyskupina
    5) CF3.
    12. (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanoinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 11, v nichž
    X znamená atom kyslíku,
    Y znamená atom kyslíku,
    R1 se volí ze skupiny
    a) SO2CH3.,
    b) SO2NH2,
    R2 znamená mono- nebo disubstituovaný heteroaryl, kde heteroaryl se volí ze skupiny
    1) furyl,
    2) diazinyl,
    3) imidazolyl,
    4) oxadiazolyl,
    5) pyrazolyl,
    6) pyridyl,
    7) pyrrolyl,
    8) thiazolyl,
    9) thienyl,
    -188CZ 295764 B6 a substituenty se volí ze skupiny
    1) atom vodíku,
    2) atom halogenu,
    3) metyl,
    4) metoxyskupina a
    5) CF3
    R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, CH2OR7, CN, CH2CN, fluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom fluoru, mono- nebo disubstituovaný fenyl, mono- nebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl nebo mono- nebo disubstituovaný heteroarylmetyl, kde substituenty se volí ze skupiny
    1) atom vodíku,
    2) atom halogenu,
    3) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    4) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
    5) alkylthioskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
    6) CN,
    7) CF3,
    R4 se volí ze skupiny
    a) atom vodíku,
    b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    c) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
    d) alkylthioskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
    e) -OH,
    R9 a R10 tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu.
    13. (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 12, v nichž
    X znamená atom kyslíku,
    Y znamená atom kyslíku,
    -189CZ 295764 B6
    R1 se volí ze skupiny
    a) SO2CH3,
    b) SO2NH2,
    R2 znamená mono- nebo disubstituovaný heteroaryl, v němž heteroaryl se volí ze skupiny
    1) furyl,
    2) diazinyl,
    3) imidazolyl,
    4) oxadiazolyl,
    5) pyrazolyl,
    6) pyridyl,
    7) thiazolyl,
    8) thienyl, přičemž substituenty se volí ze skupiny
    1) atom vodíku,
    2) atom chloru nebo fluoru,
    3) metyl,
    4) metoxyskupina,
    5) cf3,
    R3
    R4 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    R9 a R10 tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu.
    14. (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 13, v nichž
    X znamená atom kyslíku,
    Y znamená atom kyslíku,
    R1 znamená
    a) SO2CH3,
    b) SO2NH2,
    -190CZ 295764 B6
    R2 znamená mono- nebo disubstituovaný pyridyl, kde substituenty se volí ze skupiny
    1) atom vodíku,
    2) atom bromu, chloru nebo fluoru,
    3) metyl,
    4) metoxyskupina, a
    5) CF3,
    R3 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    R4 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    R9 a R10 tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu.
    15. (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 14, v nichž
    X znamená atom kyslíku,
    Y znamená atom kyslíku,
    R1 se volí ze skupiny,
    a) SO2CH3,
    b) SO2NH2,
    R3 znamená metyl nebo etyl,
    R4 znamená metyl nebo etyl,
    R9 a R10 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány karbonylovou skupinu.
    16. (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ze skupiny
    1) 3-(3,4-difluorfenoxy)-5,5-dimetyl-4—(4-metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
    2) 3-(3-fluorfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
    3) 3-(3,5-difluorfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
    4) 3-fenoxy-5,5-dimetyl—4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
    5) 3-(2,4-difluorfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
    6) 3-(4-chlorfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
    7) 3-(3,4-dichlorfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
    -191 CZ 295764 B6
    8) 3-(4-fluorfenoxy)-5,5-dimetyl—4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
    9) 3-(4-fluorfenylthio)-5,5-dimetyl-4- (4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
    10) 3-(3,5-difluorfenylthio)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
    11) 3-fenylthio-5,5-dimetyl—4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
    12) 3-(N-fenylamino)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
    13) 3-(N-metyl-N-fenylamino)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
    14) 3-cyklohexyloxy-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
    15) 3-fenylthio-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
    16) 3-benzyl-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)~5H~furan-2“On,
    17) 3-(3,4-difluorfenylhydroxymetyl)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H~furan-2“ on,
  18. 18) 3-(3,4-difluorbenzoyl)-5,5-dimetyl-4-(4—metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
  19. 19) 3-benzoyl-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
  20. 20) 4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3-fenoxy-l-oxaspiro/4.4/non-3-en-2-on,
  21. 21) 4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-3-fenylthio-l-oxaspiro/4.4/non-3-en-2-on,
  22. 22) 4-(2-oxo-3-fenylthio-l-oxa-spiro/4.4/non-3-en-4-yl)benzensulfonamid,
  23. 23) 3-(4-fluorbenzyl)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
  24. 24) 3-(3,4-difluorfenoxy)-5-metoxy-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
  25. 25) 3-(5-chlor-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
  26. 26) 3-(2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl—4-(4—(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
  27. 27) 3-(6-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
  28. 28) 3-(3-izochinolinoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
  29. 29) 3-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-fenoxycyklopent-2-enon, a
  30. 30) 3-(4-metylsulfonyl)fenyl)-2-(3,4-difluorfenoxy)cyklopent-2-enon.
    17. Farmaceutický prostředek pro léčení zánětlivých onemocnění, která lze léčit nesteroidními protizánětlivými látkami, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje netoxické účinné množství (metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonového derivátu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 16 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceutickým nosičem.
    -192CZ 295764 B6
    18. Farmaceutický prostředek pro léčení chorob, při jejichž vzniku se účastní cyklooxygenáza a které lze léčit látkami, způsobujícími selektivní inhibici COX-2 ve srovnání sCOX-1, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje netoxické účinné množství (metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonového derivátu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 16 nebo jako farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceutickým nosičem.
    19. Použití (metylsulfonyl)-fenyl-2-(5H)-furanonových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení zánětlivých onemocnění.
    20. Použití (metylsulfonyl)-fenyl-2-(5H)-furanonových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení chorob, při jejichž vzniku se účastní cyklooxygenáza.
    21. (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonový derivát obecného vzorce I podle nároku 3, v němž
    X se volí ze skupiny
    a) CH2,
    b) atom kyslíku,
    Y se volí ze skupiny
    a) CH2,
    b) atom kyslíku,
    R1 se volí ze skupiny
    a) SO2CH3,
    b) S(O)2NR16R17,
    c) S(O)(NH)NH2,
    R2 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, CH2OR7, CN, CH2CN, fluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom fluoru, CON(R7)2, mono- nebo disubstituovaný fenyl, mono- nebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl, mono- nebo disubstituovaný heteroarylmetyl, kde substituenty se volí ze skupiny
    1) atom vodíku,
    2) atom halogenu,
    3) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    4) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
    5) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
    6) CN,
    -193CZ 295764 B6
    7) CF3,
    8) -C(R5)(R6)-OH,
    R4 znamená
    a) atom vodíku,
    b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    c) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
    d) alkylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
    e) -OH,
    f) -OCOR7,
    g) -SCOR7,
    h) -OCO2R8,
    i) -SCO2R8, nebo
    R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický uhlíkový kruh, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů,
    R5aR6 se nezávisle volí ze skupiny
    a) atom vodíku,
    b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo
    R5 a R6 tvoří s atomem, a nějž jsou vázány, nasycený monocyklický kruh o 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomech,
    R7 se nezávisle volí ze skupiny
    a) atom vodíku,
    b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    c) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogen, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF3a
    d) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CNneboCF3,
    -194CZ 295764 B6
    R8 se nezávisle volí ze skupiny
    a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    b) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF3 a
    c) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CNnebo CF3,
    R9 a R10 tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu,
    R16aR17 se nezávisle volí ze skupiny
    a) atom vodíku,
    b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    c) alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    d) alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku,
    e) fenyl nebo monosubstituovaný fenyl, v němž substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, CO2H nebo CF3 a
    f) benzyl nebo monosubstituovaný benzyl, v němž se substituenty volí ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, CO^H nebo CF3.
    22. (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 21, v nichž
    X znamená atom kyslíku,
    Y znamená atom kyslíku,
    R1 se volí ze skupiny
    a) SO2CH3,
    b) S(O)2NR16R17,
    c) S(O)(NH)NH2,
    R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, CH2OR7, CN, CH2CN, fluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom fluoru, CON(R7)2, mono- nebo disubstituovaný fenyl, mono- nebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl nebo mono- nebo disubstituovaný heteroarylmetyl, přičemž substituenty se volí ze skupiny
    -195CZ 295764 B6
    1) atom vodíku,
    2) atom halogenu,
    3) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    4) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
    5) alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
    6) CN,
    7) CF3,
    8) -C(R5)(R6)-OH,
    R4 znamená
    a) atom vodíku,
    b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    c) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
    d) alkylthíoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
    e) -OH,
    f) -OCOR7,
    g) -SCOR7,
    h) -OCO2R8,
    i) -SCO2R8, nebo
    R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický uhlíkový kruh, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7, atomů,
    R5aR6 se nezávisle volí ze skupiny
    a) atom vodíku,
    b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo
    R5 a R6 tvoří s atomem, na nějž jsou vázány, nasycený monocyklický kruh o 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomech,
    R7 se nezávisle volí ze skupiny
    a) atom vodíku,
    b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    -196CZ 295764 B6
    c) fenyl nebo monosubstítuovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF3 a
    d) benzyl nebo monosubstítuovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CNnebo CF3,
    R8 se nezávisle volí ze skupiny
    a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    b) fenyl nebo monosubstítuovaný fenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CN nebo CF3 a
    c) benzyl nebo monosubstítuovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CNneboCF3,
    R9 a R10 tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu,
    R16 a R17 se nezávisle volí ze skupiny
    a) atom vodíku,
    b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    c) alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    d) alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku,
    e) fenyl nebo monosubstítuovaný fenyl, v němž substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, CO2H nebo CF3 a
    f) benzyl nebo monosubstítuovaný benzyl, v němž se substituenty volí ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkankyselina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylamin o 1 až 6 atomech uhlíku, CN, CO2H nebo CF3.
    23. (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 22, v nichž
    X znamená atom kyslíku,
    Y znamená atom kyslíku,
    R1 se volí ze skupiny
    a) SO2CH3,
    b) SO2NH16R17,
    -197CZ 295764 B6
    R2 znamená propyl nebo butyl,
    R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, CH2OR7, CN, CH2CN, fluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom fluoru, mono nebo disubstituovaný fenyl, mono- nebo disubstituovaný benzyl, mono- nebo disubstituovaný heteroaryl nebo mono- nebo disubstituovaný heteroarylmetyl, kde substituenty se volí ze skupiny
    1) atom vodíku,
    2) atom halogenu,
    3) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    4) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
    5) alkylthioskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
    6) CN,
    7) CF3,
    R4 se volí ze skupiny
    a) atom vodíku,
    b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    c) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
    d) alkylthioskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
    e) -OH,
    R9 a R10 tvoří s atomem uhlíku, v nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu.
    24. (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 23, v nichž
    X znamená atom kyslíku,
    Y znamená atom kyslíku,
    R1 se volí ze skupiny
    a) SO2CH3,
    b) SO2NR16R17,
    R2 znamená propyl nebo butyl,
    R3 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    R4 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    R9 a R10 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu.
    -198CZ 295764 B6
    25. (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 24, v nichž
    X znamená atom kyslíku,
    Y znamená atom kyslíku,
    R1 se volí ze skupiny
    a) SO2CH3,
    b) SO2NR16R17,
    R2 znamená izopropyl,
    R3 znamená metyl nebo etyl,
    R4 znamená metyl nebo etyl,
    R9 a R10 tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbonylovou skupinu.
    26. (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 25, v nichž R16 i R17 znamenají atom vodíku.
    27. (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 26, v nichž R1 znamená skupinu SO2CH3.
    28. (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ze skupiny
    a) 5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-3-(5-brompyridin-2-yloxy)-5H-furan-2-on, a
    b) 5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-3-(2-propoxy)-5H-furan-2-on a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
    29. (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-3-(2-propoxy)-5H-furan-2-on a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    30. Farmaceutický prostředek pro léčení zánětlivých onemocnění, která je možno léčit nesteroidními protizánětlivými látkami, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje netoxické účinné množství (metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonového derivátu podle nároku 29 spolu s farmaceutickým nosičem.
    31. Použití derivátů podle nároku 29 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení zánětlivých onemocnění.
    32. (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ze skupiny:
    1) 2-(3,4-difluorfenoxy)-3-(4-metylsulfonylfenyl)cyklopent-2-enon,
    2) 3-(5-benzothiofenyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
    -199CZ 295764 B6
    3) 5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-3-(pyridin-4-oxy)-5H-furan-2-on,
    4) 5,5-dimetyl^4-(4-metylsulfonylfenyl)-3-(pyridyl-3-oxy)-5H-furan-2-on,
    5) 3-(2-metyl-5-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
    6) 3-(2-fluor-4-trifluonnetyl)fenoxy-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5,5-dinietyl-5H-furan-2on,
    7) 3-(5-chlor-2-pyridylthio)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
    8) 2-(3,5-difluorfenoxy)-3-(4-metylsulfonylfenyl)cyklopent-2-enon,
    9) 3-(2-pyrimidinoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
    10) 3-(3-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
    11) 3-(3-chlor-5-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
    12) 3-(3-(1,2,5-thiadiazolyl)oxy)-4—(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5,5-dimetyl-5H-furan-2-on,
    13) 3-(5-izochmolinoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-nietylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
    14) 3-(6-amino-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
    15) 3-(3-chlor-A-fluor)fenoxy-4-(metylsulfbnyl)fenyl)-5,5-dimetyl-5H-furan-2-on,
    16) 3-(6-chinolinoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
    17) 3-(5-nitro-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
    18) 3-(2-thiazolylthio)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
    19) 3-(3-chlor-5-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfbnyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
    20) 5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-3-(2-propoxy)-5H)furan-2-on,
    21) 3-(3-trifluormetyl)fenoxy-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5,5-dimetyl-5H-furan-2-on,
    22) 5,5-dimetyl-(4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-3-(piperidin-l-karbonyl)-5H-furan-2-on,
    23) 5,5-dimetyl-3-(2-butoxy)-A-(4—metylsulfonylfenyl)-5H-furan-2-on,
    24) 5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-3-(3-pentoxy)-5H-furan-2-on,
    25) 2-(5-chlor-2-pyridyloxy)-3-(4-metylsulfonyl)fenylcyklopent-2-enon,
    26) 3-(4-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
    27) (5R)-3-(3,4-difluorfenoxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
    28) (5R)-3-(4-chlorfenoxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
    29) 3-(2-metyl-3-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
    -200CZ 295764 B6
    30) 3-(4-metyl-mikro-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
  31. 31) 3-(5-chlor-4-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2on,
  32. 32) 3-(5-fluor-4-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2on,
  33. 33) 3-(3-chlor-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
  34. 34) 3—(4—fluorfenoxy)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-propyl-5H-furan-2-on,
  35. 35) 3-(N,N-dietylamino)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
  36. 36) 5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-3-(3,5-dichlor-2-pyridyloxy)-5H-furan-2-on,
  37. 37) (5R)-3-(4-bromfenoxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
  38. 38) (5R)-3-(4-metoxyfenoxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-nietylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
  39. 39) (5R)-3-(5-chlor-2-pyridyloxy)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-(2,2,2-trifluoretyl)5H-furan-2-on,
  40. 40) 3-(5-chlor-2-pyridyloxy)-5-metyl-4—(4-metylsulfonyl)fenyl-5-propyl-5H-furan-2-on,
  41. 41) 3-( 1 -cyklopropyletoxy)-5,5-dimetyl-4-(4—metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
  42. 42) 4-metyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3-(2-propoxy)-5-(2-trifluoretyl)-5H-furan-2-on,
  43. 43) 5(R)-5-etyl-5-metyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3-(2-propoxy)-5H-furan-2-on,
  44. 44) 5,5-dimetyl-3-(2,2-dimetylpropyloxy)-4—(4—(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
  45. 45) 5(R)-3-(l-cyklopropyletoxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2on,
  46. 46) 5(S)-5-etyl-5-metyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3-(2-propoxy)-5H-furan-2-on,
  47. 47) 3-(l-cyklopropyletoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
  48. 48) 3-(l-cyklopropyletoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
  49. 49) 3-(cyklopropylmetoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)-fenyl)-5H-furan-2-on,
  50. 50) 5,5-dimetyl-3-(izobutoxy)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
  51. 51) 3-(4-bromfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
  52. 52) 3-(2-chinolinoxy)-5,5-dimetyk4—(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
  53. 53) 3-(2-chlor-5-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
  54. 54) 3-(6-benzothiazolyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
    -201 CZ 295764 B6
  55. 55) 3-(6-chlor-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
  56. 5 6) 3-(4-chinazolyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
  57. 57) (5R)-3-(5-fluor-2-pyridyloxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2on,
  58. 58) (5R)-3-(4-fluorfenoxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4—metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
  59. 59) (5R)-3-(5-fluor-2-pyridyloxy)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-(2,2,2-trifluoretyl)5H-furan-2-on,
  60. 60) 3-(l-izochinolinyloxy)-5,5-dimetyl-4-(metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
  61. 61) (5R)-3-(4-fluorfenoxy)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)feny 1-5-(2,2,2-trifluoretyl)-5Hfuran-2-on,
  62. 62) 3-(3-fluor-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
  63. 63) (5R)-3-(3,4-difluorfenoxy)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-(2,2,2-trifluoretyl)-5Hfuran-2-on,
  64. 64) (5R)-3-(5-chlor-2-pyridyloxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2on,
  65. 65) 3-(3,4-difluorfenoxy)-5-metyl-5-trifluormetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
  66. 66) 3-(3,4-difluorfenoxy)-5-metyl-4—(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5-propyl-5H-furan-2-on,
  67. 67) 3-cyklobutyloxy-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
  68. 68) 3-(l-indanyloxy)-5,5-dinietyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)fenyl-5H-furan-2-on,
  69. 69) 3-(2-indanyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-nietylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
  70. 70) 3-cyklopentyloxy-5,5-dimetyl-4—(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
  71. 71) 3-(3,3-dimetylcyklopentyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-rnetylsulfbnylfenyl)-5H-furan-2-on,
  72. 72) 3-izopropyloxy-5-metyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-5-propyl-5H-furan-2-on,
  73. 73) 3-(2-metoxy-5-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)-fenyl-5H-furan-2-on,
  74. 74) 3-(5-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
  75. 75) (5RS)-3-(3,4-difluorfenoxy)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-(2,2,2-trifluoretyl)5H-furan-2-on,
  76. 76) 3-(3-chlor-4-metoxyfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
  77. 77) (5R)-3-(3-chlor-4-metoxyfenoxy)-5-etyl-5-metyl^4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan2-on,
  78. 78) (5R)-3-(4-chlorfenoxy)-5-trifluoretyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2on,
    -202CZ 295764 B6
  79. 79) (5R)-3-(4-bromfenoxy)-5-trifluoretyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furaii-2“ on,
  80. 80) 5-cyklopropylmetyl-3-(3,4-difluorfenoxy)-5-metyl-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2on,
  81. 81) (5R)-3-(3-fluorfenoxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-nietylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
  82. 82) (5R)-3-(4-chlor-3-fluorfenoxy)-5-etyl-5-metyl-4-(4—metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2on,
  83. 83) (5R)-3-fenoxy-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
  84. 84) (5R)-3-(4-chlor-3-metylfenoxy)-5-etyl~5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2on,
  85. 85) 3-(4-chlor-3-metylfenoxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
  86. 86) (5R)-3-(5-brom-2-pyridyloxy)-4-(4-metylsulfonylfenyl)-5-metyl-5-(2,2,2-trifluoretyl)5H-furan-2-on,
  87. 87) (5R)-3-(5-brom-2-pyridyloxy)-4-(4—metylsulfonylfenyl)-5-etyl-5-metyl-5H-furan-2on,
  88. 88) 3-(5-chlor-6-metyl-2-pyridyloxy)-5,5-dirnetyl-4—(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan~2on,
  89. 89) 3-(5-cyklopropyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
  90. 90) 3-(l-cyklopropyletoxy)-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on, a
  91. 91) 3-(cyklopropylmetoxy)-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on.
    33. (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1, 5, 6, 7, 21, 23, nebo 24, v nichž R16 a R17 současně znamenají atom vodíku.
    34. (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1, 5, 6, 7, 21, 23, nebo 24, v nichž R1 znamená skupinu SO2CH3.
    35. Farmaceuticky přijatelná sůl (metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonových derivátů podle některého z nároků 1 až 16, 21, až 29, 32, 33 nebo 34.
    36. (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle některého z nároků 1 až 16, 21 až 29, 32, 33 nebo 34 pro použití k léčení zánětlivých onemocnění.
    37. (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle některého z nároků 1 až 16, 21 až 29, 32, 33 nebo 34 pro použití k léčení chorob, při jejichž vzniku se účastní cyklooxygenáza.
    38. Použití (metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonových derivátů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí podle některého z nároků 1 až 16, 21 až 29, 32, 33 nebo 34 pro výrobu farmaceutického prostředku k léčení zánětlivých onemocnění.
    -203 CZ 295764 B6
    39. Farmaceutický prostředek s protizánětlivým účinkem, v y z n a č u j í c í se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje (metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 16, 21 až 29, 32, 33 nebo 34 spolu s farmaceuticky přijatelným 5 nosičem.
CZ19981101A 1995-10-13 1996-10-09 (Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem CZ295764B6 (cs)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US537195P 1995-10-13 1995-10-13
GBGB9602939.2A GB9602939D0 (en) 1996-02-13 1996-02-13 (Methylsulfony)phenyl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors
US1163796P 1996-02-14 1996-02-14
GBGB9605645.2A GB9605645D0 (en) 1996-03-18 1996-03-18 (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)- furanones as cox-2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ110198A3 CZ110198A3 (cs) 1998-09-16
CZ295764B6 true CZ295764B6 (cs) 2005-10-12

Family

ID=27451401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981101A CZ295764B6 (cs) 1995-10-13 1996-10-09 (Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Country Status (38)

Country Link
EP (1) EP0863891B1 (cs)
JP (2) JP3337476B2 (cs)
KR (1) KR100354940B1 (cs)
CN (1) CN1203066C (cs)
AT (1) ATE229515T1 (cs)
AU (1) AU703871B2 (cs)
BG (1) BG63391B1 (cs)
BR (1) BR9611015A (cs)
CA (1) CA2233178C (cs)
CO (1) CO4770965A1 (cs)
CZ (1) CZ295764B6 (cs)
DE (2) DE69625374T2 (cs)
DK (1) DK0863891T3 (cs)
DZ (1) DZ2103A1 (cs)
EA (1) EA000795B1 (cs)
EE (1) EE03969B1 (cs)
ES (1) ES2187675T3 (cs)
HR (1) HRP960458B1 (cs)
HU (1) HU222785B1 (cs)
IL (1) IL123699A (cs)
IS (1) IS2148B (cs)
LU (1) LU91145I2 (cs)
MX (1) MX9802836A (cs)
MY (1) MY141773A (cs)
NL (1) NL300175I2 (cs)
NO (1) NO321042B1 (cs)
NZ (1) NZ319090A (cs)
PE (1) PE17198A1 (cs)
PL (1) PL188918B1 (cs)
PT (1) PT863891E (cs)
RO (1) RO119884B1 (cs)
RS (1) RS49885B (cs)
SA (1) SA96170405B1 (cs)
SK (1) SK282639B6 (cs)
TR (1) TR199800585T2 (cs)
TW (1) TW426679B (cs)
UA (1) UA57002C2 (cs)
WO (1) WO1997014691A1 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300766B6 (cs) * 1999-04-14 2009-08-05 Pacific Corporation Deriváty 4,5-Diaryl-3(2H)-furanonu, zpusob jejich prípravy a jejich použití

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515014B2 (en) 1995-06-02 2003-02-04 G. D. Searle & Co. Thiophene substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
SI0880508T1 (en) 1996-02-13 2003-10-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
KR100489174B1 (ko) 1996-03-05 2005-09-30 제네카-파마 소시에떼아노님 4-아닐리노퀴나졸린유도체
US5883267A (en) * 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
EP0970067B1 (en) * 1997-03-14 2003-07-02 Merck Frosst Canada &amp; Co. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5h)-furanones with oxygen link as cox-2 inhibitors
US6071954A (en) * 1997-03-14 2000-06-06 Merk Frosst Canada, Inc. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
US6525053B1 (en) 1997-08-22 2003-02-25 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6307047B1 (en) 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
AU2247599A (en) * 1997-09-24 1999-04-12 Merck & Co., Inc. Process of making 3-aryloxy, 4-aryl furan-2-ones useful as inhibitors of cox-2
FR2770131A1 (fr) * 1997-10-27 1999-04-30 Union Pharma Scient Appl Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique
GB2330833A (en) * 1997-10-29 1999-05-05 Merck & Co Inc PREPARATION OF 4-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-furanones USEFUL AS COX-2 INHIBITORS
AU741790B2 (en) * 1997-10-30 2001-12-06 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US6133292A (en) * 1997-10-30 2000-10-17 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2-(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2-inhibitors
FR2771005B1 (fr) * 1997-11-18 2002-06-07 Union Pharma Scient Appl Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique
US6136804A (en) * 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
JP2002506024A (ja) * 1998-03-13 2002-02-26 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 急性冠動脈虚血症候群および関連状態に対する併用療法および組成物
ES2140354B1 (es) * 1998-08-03 2000-11-01 S A L V A T Lab Sa Imidazo (1,2a) azinas sustituidas como inhibidores selectivos de la cox-2.
CA2347768A1 (en) * 1998-10-27 2000-05-04 Merck & Co., Inc. Synthesis of methylthiophenyl hydroxyketones
ATE432269T1 (de) 1999-10-08 2009-06-15 Merial Sas Polymorphe form b von 3-(cyclopropylmethoxy)-4- 4-(methylsulfonyl)phe yl -5,5-dimethyl-5h-furan-2- on
FR2799462B1 (fr) * 1999-10-08 2004-05-28 Merial Sas Procede de preparation d'inhibiteurs cox-2
BR0015203A (pt) 1999-11-05 2002-07-16 Astrazeneca Ab Derivado de quinazolina, processo para a preparação de um derivado de quinazolina, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou redutor de permeabilidade vascular em um animal de sangue quente
DK1104760T3 (da) 1999-12-03 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Sulfamoylheteroarylpyrazolforbindelser som anti-inflammatoriske/analgetiske midler
DZ3246A1 (fr) 1999-12-03 2001-06-07 Pfizer Prod Inc Dérivé heterocyclo-alkylsulfonyle pyrazole en tant qu'agents anti-inflammatoires/analgesiques
ES2208227T3 (es) 1999-12-03 2004-06-16 Pfizer Products Inc. Compuestos de heteroarilfenilpirazol como agentes antiinflamatorios/analgesicos.
CA2326970C (en) 1999-12-03 2004-11-23 Pfizer Products Inc. Acetylene derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
WO2001054688A1 (en) * 2000-01-28 2001-08-02 Merck & Co., Inc. Treatment or prevention of prostate cancer with a cox-2 selective inhibiting drug
ES2241964T3 (es) 2001-07-05 2005-11-01 Pfizer Products Inc. Heterocicloalquilsulfufonilpirazoles como agentes antiinflamatorios/abnalgesicos.
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
GT200200183A (es) 2001-09-28 2003-05-23 Procedimiento para preparar derivados de heterocicloalquilsulfonil pirazol
WO2003037336A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
CN1309717C (zh) * 2003-06-03 2007-04-11 李小虎 4－芳基－5h－噻吩－2－酮衍生物、其制法和用途
WO2006041855A2 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
KR20070091301A (ko) 2004-12-23 2007-09-10 글락소 그룹 리미티드 프로스타글란딘 매개 질환의 치료를 위한 피리딘 화합물
US20090018091A1 (en) 2005-08-02 2009-01-15 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Antimicrobial Compounds, Compositions and Methods of Use
CN104744234A (zh) * 2005-08-19 2015-07-01 爱密斯菲尔科技公司 用于递送活性剂的环丙基化合物和组合物
WO2007126609A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use
EP1878717A1 (en) 2006-07-14 2008-01-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl amines, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
EP2062880A1 (en) 2007-11-22 2009-05-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1H-quinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2590953B1 (en) 2010-07-09 2014-10-29 Convergence Pharmaceuticals Limited Tetrazole compounds as calcium channel blockers
JP6058556B2 (ja) 2011-01-19 2017-01-11 クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド ＣａＶ２．２カルシウムチャンネルブロッカーとしてのピペラジン誘導体
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
US9771356B2 (en) * 2012-09-21 2017-09-26 Rhode Island Hospital Inhibitors of beta-hydroxylase for treatment of cancer
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
CN104803956A (zh) * 2015-03-06 2015-07-29 江苏天和制药有限公司 非罗考昔的一种合成方法
EP3292213A1 (en) 2015-05-04 2018-03-14 Academisch Medisch Centrum Biomarkers for the detection of aspirin insensitivity
US10807962B2 (en) 2017-04-14 2020-10-20 Cosma S.P.A. Process for the synthesis of firocoxib
CN108178724B (zh) * 2017-12-22 2020-09-11 四川大学 化合物的制备方法
CN110240537B (zh) * 2019-05-22 2022-06-21 成都阿奇生物医药科技有限公司 一种茚氧乙酸类化合物及其制备方法和用途
CN110452199B (zh) * 2019-09-03 2021-03-30 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
CN110452198B (zh) * 2019-09-03 2021-03-26 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
CN110746390B (zh) * 2019-11-14 2022-12-30 中国科学技术大学 制备5-甲酰基-2-呋喃甲酸酯的方法
IL305573A (en) 2021-03-15 2023-10-01 Saul Yedgar HYALURONIC ACID-CONJUGATED DIPALMITOYL PHOSPHATIDYL ETHANOLAMINE IN COMBINATION WITH NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS (NSAIDs) FOR TREATING OR ALLEVIATING INFLAMMATORY DISEASES
CN113248458B (zh) * 2021-05-27 2022-09-27 陕西省煤田地质集团有限公司 一种α-羰基酰胺化合物的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
EP0799218B1 (en) * 1994-12-21 2003-02-19 Merck Frosst Canada &amp; Co. Diaryl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300766B6 (cs) * 1999-04-14 2009-08-05 Pacific Corporation Deriváty 4,5-Diaryl-3(2H)-furanonu, zpusob jejich prípravy a jejich použití

Also Published As

Publication number Publication date
DE122005000010I1 (de) 2005-06-23
RS49885B (sr) 2008-08-07
EA000795B1 (ru) 2000-04-24
DE69625374T2 (de) 2003-09-11
AU703871B2 (en) 1999-04-01
JP2001199954A (ja) 2001-07-24
SK282639B6 (sk) 2002-10-08
CZ110198A3 (cs) 1998-09-16
HU222785B1 (hu) 2003-10-28
NO981628D0 (no) 1998-04-08
PT863891E (pt) 2003-03-31
SA96170405B1 (ar) 2006-08-22
CA2233178A1 (en) 1997-04-24
MX9802836A (es) 1998-09-30
CO4770965A1 (es) 1999-04-30
JP4068802B2 (ja) 2008-03-26
TW426679B (en) 2001-03-21
ATE229515T1 (de) 2002-12-15
CA2233178C (en) 2003-12-23
DE122005000010I2 (de) 2006-03-16
RO119884B1 (ro) 2005-05-30
HRP960458B1 (en) 2003-08-31
CN1200119A (zh) 1998-11-25
PL326203A1 (en) 1998-08-31
NO321042B1 (no) 2006-03-06
WO1997014691A1 (en) 1997-04-24
YU54896A (sh) 1999-07-28
IL123699A0 (en) 1998-10-30
AU7123696A (en) 1997-05-07
CN1203066C (zh) 2005-05-25
EP0863891B1 (en) 2002-12-11
BG63391B1 (bg) 2001-12-29
NO981628L (no) 1998-05-27
LU91145I9 (cs) 2018-12-28
UA57002C2 (uk) 2003-06-16
DE69625374D1 (en) 2003-01-23
EE9800080A (et) 1998-10-15
IS4695A (is) 1998-03-20
DK0863891T3 (da) 2003-03-17
EA199800290A1 (ru) 1998-10-29
HRP960458A2 (en) 1998-04-30
TR199800585T2 (xx) 1998-07-21
HK1016980A1 (en) 1999-11-12
ES2187675T3 (es) 2003-06-16
EP0863891A1 (en) 1998-09-16
KR19990064265A (ko) 1999-07-26
LU91145I2 (fr) 2005-05-09
KR100354940B1 (ko) 2003-01-24
JP3337476B2 (ja) 2002-10-21
NZ319090A (en) 2000-01-28
IS2148B (is) 2006-10-13
EE03969B1 (et) 2003-02-17
MY141773A (en) 2010-06-30
JPH11500146A (ja) 1999-01-06
DZ2103A1 (fr) 2002-07-22
BG102425A (en) 1999-06-30
BR9611015A (pt) 1999-09-14
PL188918B1 (pl) 2005-05-31
HUP9802506A2 (hu) 1999-05-28
NL300175I2 (nl) 2005-05-02
NL300175I1 (nl) 2005-04-01
SK45098A3 (en) 1998-12-02
PE17198A1 (es) 1998-04-16
HUP9802506A3 (en) 1999-06-28
IL123699A (en) 2002-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ295764B6 (cs) (Methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanonové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
US5698584A (en) 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to COX-2 inhibitors
US6169188B1 (en) (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US5981576A (en) (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6057319A (en) 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US5789413A (en) Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
EP0904269B1 (en) 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US5922742A (en) Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
CZ87297A3 (cs) Inhibitory prostaglandin synthasy
US6046217A (en) 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
JP4004541B2 (ja) Ｃｏｘ―２阻害剤のプロドラッグとしてのアルキル化スチレン
JP2004505943A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬としてのピロン類
AU2563397A (en) Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
AU711902C (en) 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20161009