CZ300766B6 - Deriváty 4,5-Diaryl-3(2H)-furanonu, zpusob jejich prípravy a jejich použití - Google Patents

Abstract

Rešení se týká derivátu 4,5-diaryl-3(2H)-furanonu obecného vzorce I, které inhibují silne a selektivne COX-2 pres COX-1, zpusobu jejich prípravy a jejich použití pri lécbe zánetu, onemocnení spojených se zánetem a onemocnení zprostredkovaných COX-2.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se obecně vztahuje na deriváty 4,5-diaryl-3(2//)_furanonu, způsoby jejích přípravy ajejich využití při léčbě zánětů a problémů se záněty souvisejících jako selektivní inhibitory cy klooxygenázy-2.

Dosavadní stav techniky

Prostaglandiny jsou známy tím, že hrají významnou úlohu při zánětech. Protože prostaglandiny jsou vyráběny z kyseliny arachidonové cyklooxygenázou, inhibice syntézy prostaglandinu cyklo15 oxygenázou, především syntéza PGE2, PGG₂ a PGH2 vede k léčbě zánětů.

Existují přinejmenším dva druhy cyklooxygenáz - cyklooxygenáza-1 (ve zkratce COX-1) a cyklooxygenáza-2 (ve zkratce COX-2), COX-1 je konstitutivně přítomna v gastrointestinálním traktu a v ledvinách a odvozuje se, že je odpovědná za udržováni fyziologické homeostázy, jako například gastrointestinální integrity a renálni funkce. Přerušení aktivity COX-t může vést k život ohrožujícím toxicitám gastrointestinálního traktu, včetně vzniku vředů a krvácení. Naproti tomu COX-2 je indukována zánětlivým stimulem a je o ní známo, že nese odpovědnost za šíření zánětu. Proto tedy selektivní inhibice COX-2 vůči COX-1 je užitečná při léčbě zánětů a poruch, spjatých se záněty bez toho, aby došlo ke způsobení gastrointestinálnich toxicit.

Obvyklá nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID), ke kterým patří indomethacin, naproxen, ketoprofen, ibuprofen, piroxicam, dJčlúfenac 2řZ&, inftibují jak COX-t, tak C0X=-2, eožrnůže prokazovat jejich gastrointestinální toxicitu stejně jako jejich protizánětlivou silu. Jsou však charakterizovány závažnou gastrointestinální život ohrožující toxicitou - krvácením a vznikem vředů, vyplývajícím z jejich inhibování COX-1, což omezuje jejich klinické využití. Pak tedy selektivní inhibitor COX-2 může být užitečný jako protizánětlivá terapeutické činidlo bez gastrointestinální toxicity, k níž často dochází při chronickém užívání běžných NSAID.

Inhibitory COX-2 mají Široké terapeutické spektrum kromě svých protizánětlivých, analgetic35 kých a antipyretických účinků. Například inhibice COX-2 může bránit růstu určitých typů nádorů, především nádorů střeva [J. Clin. Invest. 99.2254 (1997)]. Další využití inhibitoru COX-2 lze nalézt v léčbě degenerativních chronických neurologických potíží, jako je například Alzheimerova choroba [Neurology 48, 626 (1997)]. Inhibice COX-2 bude užitečná při redukování rozsahu infarktu, doprovázejícího mrtvici [J. Neuroscience 17,2746 (1997)].

V poslední době byly do klinické praxe pro artritické indikace zavedena dvě COX-2 selektivní protizánětlivá léčiva - celecoxib a rofecoxib. Celecoxib a rofecoxib vykazuji protizánětlivé schopnosti, srovnatelné s běžnými NSAID bez selektivity COX-2. Kromě toho tato léčiva vykazuji znatelně nižší gastrointestinální toxicitu než běžné NSAID bez selektivity COX-2 oproti

COX-1. Proto tedy samotná selektivní inhibice COX-2 může být dostačující pro protiartritické účinky a inhibice COX-1 je do značné míry odpovědná za gastrointestinální toxicity spojené s běžnými NSAID bez selektivity COX-2.

cw-l,2-Diaryl-a!keny nebo jejích strukturální ekvivalenty jsou známy tím, že jsou farmakofo50 rem pro dosažení selektivní inhibice COX-2 nad COX-l [Ann. Rep. Med. Chem. 32, 211 (1997)]. V případě celecoxibu a rofecoxibu, pyrazol a 2(5fí)-fúranon odpovídají příslušným strukturám.

Celecoxib Rofecoxib

Přijetím odpovídajících mostů pro cw-alken farmakofor by bylo možné modulovat jak in vitro, tak in vivo charakteristiky takových inhibitorů, jako je režim dávkování, denní dávka, klinické indikace vyplývající z charakteristiky rozčlenění tkané, bezpečnostní profil, atd.

V rámci tohoto vynálezu byl 3(2J7)-ťuranon přijat jako struktura pro COX-2 inhibitory. Deriváty

3(2//)-furanonu byly připraveny k použití při léčbě glaukomu (EP 0 737 466 A2]. Neexistuje však žádný předchozí příklad, že deriváty 3(2tf)~furanonu byly někdy použity jako inhibitory COX-2. Neexistuje ani žádný zaznamenaný příklad pro deriváty 4,5-diaryl-3(2//)-furanonu.

Deriváty 4,5-diaryl-3(2//)-fiiranonu zde uváděné selektivně inhibují COX-2 oproti COX-1 a zmírňují účinky zánětu. Deriváty 4,5-diaryl-3(2/7)-furanonu dle tohoto vynálezu nevykazují podstatnější inhibování COX-1 a následně vykazují redukované gastrointestinální vedlejší účinky. Proto jsou tedy deriváty 4,5-diaryl-3(27/)-furanonu dle tohoto vynálezu považovány za užilí tečné jako protizánětlivá činidla s výrazně omezenými vedlejšími gastrointestinálními účinky při srovnání s obvyklými NSAID.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje novou třídu výkonných selektivních COX-2 inhibitorů.

Tento vynález poskytuje novou třídu derivátů 3(2/ř)-furanonu jako selektivních inhibitorů COX2, představovaných vzorcem I:

(O nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kdy:

X znamená halogen, vodík, nebo C| až Cjo alkyl;

Y znamená (C_t až Cio alkyljsulfonyl, aminosulfonyl, (Ci až C[₀ alkyl)sulfinyl, (N—(C| až C]₀acyl)amino)sulfonyl, (N-(C| až C|₀ alkyl)amino)sulfonyl, nebo (Cj až C[₀ alkyljthio;

Z znamená atom kyslíku nebo síry;

R| a R₂ jsou vybrány nezávisle z C, až C₅ alkylu, nebo reprezentují pentylidenyl (-CH2-CH2CH2-CH2-), hexylidenyl (-CHí-CHr-CHz-CHj-CHH» 4-tetrahydro-(4í/)-pyranylidenyl ( CH2-CH2-O-CH2-CH2-), 3-tetrahydrofuranylidenyl(-CH2-0-CH2-CH2-) nebo 3-oxetaCZ 300766 B6 nylidenyl (-CH2-O-CH2-), aby byl vytvořen cyklus spojený dohromady 2-polohovým atomem uhlíku v 3(2//)-řetězci furanonu;

a AR znamená substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou skupinu s5 až 10 atomy, 5 která je vybrána z, ale neomezena na, vybrané aromatické skupiny

kde, každý z R₃ až R?, pokud je přítomen, je nezáviste zvolen z halogenu, vodíku, C] až Ci₀ alkylu, Ci až C_to haloalkylu, Cj až C,_o alkoxy, C| až C₎₀ haloalkoxy, Ci až C10 acyl, nitro, amino, N-(C| až C10 aikyljamino, N,N-dÍ(C₍ až C10 alkyl)amino, N-(Ci až C10 acyi)amino, (C| až C|₀ haloacyl)amino, formylu, kyano, azido, hydroxy, (Ci až C_t0 alkyljthio, (Ci až C10 alkyl)sulfonylu, fenylu Ci až C₍o alkoxyalkylu a C] až Ci₀ hydroxyalkylu, nebo se z přilehlých dvou skupin R3 až R₇ vytvoří, při spojení dohromady, methylendioxy; a kde každý z Rg až R|₉, pokud je přítomen, je vybírán z halogenu, vodíku, C| až Cm alkylu, C_t až C10 acylu, C_t až C10 haloalkylu, Ci až C10 alkoxy, formylu, kyano, nitro, amino, azido a (Ci až Cto acyl)aminu.

Tento vynález dále poskytuje postupy pro přípravu derivátů 3(2//)-furanonu vzorce I.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 je graf, zobrazující farmakokinetiku pro orálně přijímaný Příklad 393 v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Popis vynálezu

Nová třída derivátů 4,5-diaryI-3(2//)-furanonu, užitečných při léčbě zánětů a problémů se záněty spjatými, definovaná vzorcem I:

nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kdy:

X znamená halogen, vodík, nebo C) až C]₀ alkyl;

Y znamená (Ci až Cio alkyl)sulfonyl, aminosulfonyl, (C_t až Cw alkyl)sulfmyl, {N-(Ci až Cw acylamino))sulfonyl, (N-(Ci až Cw alkylamino))sulfonyl, nebo (C| až Cw alkyl)thio;

Z znamená atom kyslíku nebo síry;

R_t a R₂ jsou vybrány nezávisle z C] až C₅ alkylu, nebo reprezentují pentylidenyl (-CHj-CHrCH2-CHH. hexylidenyl 4-tetrahydro-<-///)-pyranyl idenyl (-CHz-CHr-O-CHr-CHr-), 3-tetrahydrofuranylídenyl(-<H₂-0-€H₂-CH₂-) nebo 3-oxetanyl10 idenyl (-CHr-O-CHr-), aby byl vytvořen cyklus spojený dohromady 2-polohovým atomem uhlíku v 3(2//)-řetězci furanonu;

a AR znamená substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou skupinu s5 až 10 atomy, která je vybrána z, ale neomezena na, vybrané aromatické skupiny

kde, každý z R₃ až R?, pokud je přítomen, je nezávisle zvolen z halogenu, vodíku, C| až C10 alkylu, C] až C_l0 haloalkylu, C[ až C_to alkoxy, Ci až Cm haloalkoxy, Cí až Cm acyl, nitro, amino, N-{Ci až Cm alkyl)amíno, N,N-di(Ci až Cm alkyl)amino, N-{Ci až C10 acyl)amino, (C| až Cw haloacytjamino, formylu, kyano, azido, hydroxy, (Ci až Cw alkyl)thio, (C1 až Cw alkyl)sulfonylu, fenylu C] až Cw alkoxyalkylu a Cí až Cw hydroxyalkylu, nebo se z přilehlých dvou skupin R₃ až R₇ vytvoří, při spojení dohromady, methylendioxy; a kde každý z R_s až R₍₉, pokud je přítomen, je vybírán z halogenu, vodíku, Cj až Cw alkylu, C| až Cw acylu, Ci až Cw haloalkylu, C] až Cw alkoxy, formylu, kyano, nitro, amino, azido a (Ci až Cw acytjaminu.

Deriváty 4,5-diaryl-3(2Z/)-furanonu z tohoto vynálezu selektivně inhibují COX-2 vůči COX-l a mohou tedy být užitečné při léčbě zánětů a problémů se záněty spjatými, ovšem s omezenými gastrointestinálními toxicitami ve srovnání s běžnými NSAID.

Sloučeniny vzorce I by byly užitečné pro omezení - ne však pouze - zánětů, bolesti a teploty.

Například sloučeniny vzorce I by byly užitečné pro léčbu zánětů a bolestí, způsobených artritidou, včetně - ne však pouze - revmatické artritidy, spondyloarthopatií, dny, osteoartritidy, systémové lupus erythematosus a juvenilní artritidy. Sloučeniny vzorce I by byly užitečné pro uvolnění bolestí, spjatých s - ne však pouze - bolestí hlavy, zubů, bolestivou menstruací, neuralgií a bolestmi šíje a bederní páteře. Sloučeniny vzorce I by byly užitečné pro odstranění symptomů, spjatých s běžným nachlazením, vírovými infekcemi včetně - ne však pouze - chřipky. Sloučeniny vzorce I by byly užitečné pro léčbě zánětlivých onemocnění, včetně - ne však pouze - myositis, gingivitis, synovitis, ankylozující spondylitis, burstitis, popálenin, poranění atd. Sloučeniny vzorce I by byly užitečné při odstraňování zánětů a bolestí po chirurgických a dentálních operacích. Tyto sloučeniny jsou užitečné při léčbě lupénky, ekzémů a dermatitid. Sloučeniny vzorce I by byly užitečné pro ošetření zánětlivých problémů, spjatých s takovými chorobami, jako jsou ne však pouze - zánétlivé střevní nemoci, Crohnova choroba, diabetes 1. typu, a tak podobně. Takové sloučeniny by mohly být užitečné při inhibování cyklooxygenázou zprostředkovaného růstu určitých typů rakovinných nádorů, včetně - ne však pouze - nádorů střevních. Sloučeniny vzorce I by byly užitečné pro snížení rozsahu infarktu reperfusních následků po mrtvici. Takové sloučeniny by byly užitečné pro zmírnění zánětlivých příznaků u - ne však pouze - astmatu a bronchitidy. Sloučeniny vzorce 1 by byly užitečné při léčbě degenerativnich neurologických onemocnění, včetně Alzheimerovy choroby. Takové sloučeniny by byly užitečné při léčbě retinopatie spjaté s diabetem, zahrnujícím cyklooxygenázou zprostředkovanou angiogenesis.

S ohledem na jejich vysokou COX-2 selektivitu oproti COX-1, sloučeniny vzorce I by vykazovaly výrazně redukované gastrointestinální vedlejší účinky jako je vznik vředů a krvácení, oproti obvyklým NSAID. Proto mohou být sloučeniny vzorce 1 užitečné jako mnohem bezpečnější alternativa běžných NSAID. Sloučeniny vzorce I mohou být užitečné při léčbě lidí i zvířat, včetně - ne však pouze - dobytka, ovcí, psů, koní a tak podobně.

Sloučeniny vzorce I mohou být používány společně s ostatními protizánětlivými léčivy, včetně

- ne však pouze - steroidů, běžných NSAID jako je aspirin, acetaminofen, diclofenac, indomethacin, ibuprofen, a tak podobně. Sloučeniny vzorce 1 mohou být použity s celou škálou terapeutik, včetně - ne však pouze - Ητ-antagonika, anti-hypertensiv včetně - ne však pouze

- ACE inhibitoru, prostaglandinu, anti-histaminika, imunomodulátoni včetně methotrexatu, antikoagulačních léčiv, atd.

Sloučeniny vzorce I mohou být přijímány mnoha způsoby, včetně - ne však pouze - přijímání orálního, intravenózního, subkutánního, místního, a tak podobně. Sloučeniny vzorce I mohou být přijímány společně s různými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, včetně - ne však pouze - kyseliny citrónové, kyseliny chlorovodíkové, chloridu sodného, kyseliny vinné, kyseliny stearové, škrobu, želatiny, talku, sezamového oleje, kyseliny askorbové, olivového oleje, palmového oleje, methylcelulózy, sodné soli karboxymethylcelulózy, polyethylenglykolu (PEG), poly30 propylenglykolu, sladidel, ochranných látek, ethanolu, oxidu titanu, kyselého uhličitanu sodného, lecitinu ze sojových bobú a tak podobně. Sloučeniny vzorce I mohou být formulovány v řadě dávkových forem včetně - ne však pouze - tablet, prášku, granuli, tvrdých tobolek, měkkých tobolek, orální suspenze, sprejového roztoku k inhalaci, injekčního roztoku a tak podobně.

Sloučenina vzorce I může být konvertována na farmaceuticky přijatelnou sůl neutralizaci sloučeniny, v závislosti na přítomnosti kyselé skupiny nebo zásadové skupiny ve sloučenině s ekvivalentním objemem vhodné farmaceuticky přijatelné kyseliny nebo zásady, jako je hydroxid draselný, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková, methansírová kyselina, kyselina citrónová, atd.

Sloučeniny vzorce 1 mohou být přijímány lidmi v denních dávkách 0,1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti v závislosti na indikaci, symptomech nebo stavu pacienta. Doporučované denní dávky sloučenin vzorce I však mohou být mezi 0,1 a 10 mg/kg tělesné hmotnosti pro zánětlívé indikace jako je revmatická artritida. Sloučeniny vzorce I mohou být přijímány podle různých rozpisů, včetně - ne však pouze - jedné dvou, tří denních dávek, atd.

Preferovaná třída sloučenin zahrnuje ty sloučeniny vzorce I, kde X je vybráno z halogenu, vodíku a C, až C5 alkylu; Y je vybráno z (Cj až Cj alkyljsulfonylu, aminosulfonylu, (Ci až Cj alky 1)sulfinylu, (N-(Ci až C5 acylamino))sulfonylu, (N-(Ci až C_s alkylamíno))sulfonylu a (Cj až C_s alkyl)thio; kde Z je vybíráno z atomu kyslíku a síry; zatímco Ri a R2 jsou nezávisle vybírány z C) až C₅ alkylů, nebo Ri a R₂ představují pentylidenyl (-CH2-CH2-CH2-CH2-), hexylidenyl (-CHj-CHj-CHr-CHj-CH^), 4-tetrahydro-(4//)-pyraný li děny 1 (-CHr-CHr-Ó-GHi-CHr-),

3-tetrahydrofiiranylidenyl (-CH2-O-CH2-CH7-) nebo 3-oxetanylidenyl (-CH2-O-CH2-), aby byl vytvořen cyklus spojený dohromady 2-polohovým atomem uhlíku v 3(2//)-řetězci fiiranonu;

a kde AR představuje substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou skupinu s 5 až 10 atomy, která je vybírána z - ne však pouze - aromatických skupin, zahrnující

Rl9 kde každý z Rj až R7, pokud je přítomen, je nezávisle zvolen z halogenu, vodíku, Cj až C10 alkylu, C| až C_l0 haloalkylu, C| až Cm alkoxy, C] až Ci₀ haloalkoxy, C, až Cm acylu, nitro, amino, N-(C] až C₁₀ alkyljamíno, N,N-di(Ci až Cm alkyl)amino, N-(C] až Cm acyl)amino, (C| až Cm haloacyl)amino, formylu, kyano, azido, hydroxy, (Ci až Cm alkyljthio, (C_t až Cm alkyl)sulfonylu, fenylu C| až Cm alkoxyalkylu a C_t až C_t0 hydroxyalkylu, nebo se z přilehlých dvou skupin R₃ až R₇ vytvoří, při spojení dohromady, methylendioxy; a kde každý z Rg až Rm, pokud je přítomen, je vybírán z halogenu, vodíku, Ci až Cm alkylu, C| až Cm acylu, Ci až C_]0 haloalkylu, C] až Cm alkoxy, formylu, kyano, nitro, amino, azido a (Ci až Cm acyljaminu; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Třída sloučenin zvláštního zájmu zahrnuje ty sloučeniny vzorce l, kde X je zvoleno z fluoru, chloru, bromu, vodíku, methylu, ethylu a n-propylu; kde Y je zvoleno z methylsulfonylu, ethy 1sulfonylu, w-propylsulfonylu, aminosulfonylu, methylsulfinylu, ethylsulfinylu, n-propylsulfinylu, (N-acetylamino)sulfonylu, (N-propionylamino)suIfonylu, (N-butyrylamino)sulfonylu, (Nmethylamino)sulfonylu, (N-ethylamino)suIfonylu, methylthio, ethylthio a n-propylthio; kde Z je vybráno z atomu kyslíku a síry; kde Rj a R₂ jsou nezávisle vybrány z methylu a ethylu, nebo R| a R₂ představují, při propojení, pentylidenyl (-CHr-CHr-CHr-CHr-) hexylidenyl (-Clf-CH?CHj-CHr-CHj-), 4-tetrahydró-(4ř0-pyranylidenyl (-CÍT-CHr-O-CHr-CI-l·-), 3-tetrahydrofuranylidenyl (-CHr-O-CHr-CHy-) a 3-oxetanylidenyl (-CHr-O-CHr-), aby vznikl cyklus spojený dohromady 2-polohovým atomem uhlíku v 3(2/7)—řetězci furanonu; kde každý z R₃ až R₇, pokud jsou přítomny, je nezávisle vybrán z vodíku, fluoru, chloru, bromu, methylu, ethylu, n-propylu, wo-propytu, n-butylu, wo-butylu, í-butylu, n-penlylu, wo-pentylu, fluormethylu, difluormethylu, trifluormethylu, 2-fluorethylu, 1-fluorethylu, 2,2-difluorethylu, 1,2difluorethylu, 1,1-difluorethylu, 2,2,2-trifluorethylu, methoxy, ethoxy, n-propyloxy, íso-propyloxy, n-butoxy, trifluormethoxy, difluormethoxy, fluormethoxy, acetylu, propionylu, n-butanoylu, wo-butanoylu, n-pentanoylu, nitro, amino, N-methylamino, N-ethylamino, N-n-propyl30 amino, Ν,Ν-dimethylamino, N-acetylamino, N~propionylamino, N-(trifluoracetyl)amino, formylu, hydroxy, methylthio, ethylthio, n-propylthio, methylsulfonylu, ethylsulfonylu, npropylsulfonylu, fenylu, hydroxy methylu. 1-hydroxyethylu a 2-hydroxyethylu nebo se z přilehlých dvou skupin R₃ až R₇ vytvoří, při spojení dohromady, methylendioxid; a kde každý z Rg až Rm, pokud je přítomen, je zvolen z vodíku, fluoru, chloru, bromu, methylu, ethylu, n-propylu, isopropylu, acetylu, propionylu, methoxy, ethoxy, wo-propyloxy, n-propyloxy a formyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Ve vzorci I existuje podtřida sloučenin vysokého zájmu, zastoupených vzorcem II:

(II), kde Y představuje (C_t až C|₀ alkyl)sulfonyl, aminosulfonyl, (Ci až C|₀ alkyl)sulfinyl, (N-(Ci až C|₀ acylamino))sulfonyl, (N-(Ci až Cio alkylamino))sulfonyl, nebo (Cj až C|₀ alkyl)thio; Z před5 stavuje atom kyslíku nebo síry; Rt a R₂ jsou zvoleny nezávisle zC| až Cj alkylových radikálů; a každý z R₃ až R₇, pokud je přítomen, je nezávisle zvolen z vodíku, halogenu, Cj až C|₀ alkylu, Ci až Cio haloalkylu, Ci až C₁₀ alkoxy, Ci až C|₀ haloalkoxy, C| až C₁₀ acylu, nitro, amino, N(C| až C,_o alkyl)amino, N,N-di(Ci až Cio alkyl)amino, N-(Ci až Cm acyl)amino, N-(Ci až Cio haloacyl)amino, formylu, kyano, azido, hydroxy, (C] až Cm alkyl)thio, (Ci až Cm alkyl)sulfonylu, io fenylu, Cj až Cm alkoxyalkylu a C| až Cm hydroxyalkylu, nebo se ze dvou přilehlých skupin R₃ a R7 při spojeni dohromady vytvoří methylendioxy; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl

Preferovaná třída sloučenin zahrnuje ty sloučeniny vzorce II, kde Y je zvoleno z (Ci až Cj alkyl)sulfonylu, aminosulfonylu, (C, až C₅ alkyl)sulfinylu, (N-(Ci až C₅ acylamino))sulfonylu, (N-{Ci až C₅ alkylamino))sulfonylu, a (C) až C5 alkyl)thio; Z je zvoleno z atomu kyslíku a síry; Ri a R₂ jsou zvoleny nezávisle z radikálu methylu a ethylu; a kde každý z R3 až R₇, pokud je přítomen, je nezávisle zvolen z vodíku, halogenu, C| až Cj alkylu, Ci až C_s haloalkylu, Ci až Cj alkoxylu, C| až Cs haloalkoxy,u, C| až C_s acylu, nitro, amino, N-(Cj až Cj alkyl)aminu, N,Ndi(Ci až C₅ alkyl)aminu, N-(Ct až C₅ acyl)aminu, (Ci až Cs haloacyl)amino, formylu, kyano, azido, hydroxy, (Cj až C₅ alkyl)thio, (C| až C₅ alkyl)sulfonylu, fenylu, C₍ až C5 alkoxyalkylu a Ci až C₅ hydroxyalkylu nebo se ze dvou přilehlých skupin R₃ až R? vytvoří, po spojení dohromady, methylendioxy; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Třída sloučenin zvláštního významu zahrnuje ty sloučeniny vzorce Π, kde Y je zvoleno z methyl25 sulfonylu, aminosulfonylu, methylsulfinylu, (N-acetylamino)sulfonylu, (N-propionylamino)sulfonylu, (N-butyrylamino)sulfonylu, (N-methylamino)sulfonylu, (N-ethylamino)sulfonylu, amethylthio; Z je zvoleno z atomu kyslíku a síty; R| a R₂jsou nezávisle zvoleny z radikálu methylu a ethylu; a každý z R₃ až R₇, pokud je přítomen, je nezávisle zvolen z vodíku, fluoru, chloru, bromu, methylu, ethylu, n-propylu, wo-propylu, n-butylu, wo-butylu, r-butylu, n-penty30 lu, iso-pentylu, fluormethylu, difluormethylu, trifluormethylu, 1-fluorethylu, 2,2,2-trifluorethylu, methoxy, trifluormethoxy, difluormethoxy, fluormethoxy, acetylu, propionylu, n-butanoylu, Zso-butanoylu, n-pentanoylu, nitro, amino, Ν,Ν-dimethylamino, N-acetylamino, N-propiony,amino, formylu, hydroxy, methylthio, ethylthio, «-propylthio, methylsulfonylu, ethylsulfonylu, n-propylsulfonylu, fenylu, hydroxymethylu, I-hydroxyethylu a 2-hydroxyethylu nebo se z přilehlých dvou skupin R₃ až R₇ vytvoří, po spojení dohromady, methylendioxy; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Skupina specifických sloučenin zvláštního významu v rámci vzorce II zahrnuje sloučeniny ajejich farmaceuticky přijatelné soli následovně:

2.2- Dimethy 1—5—{4-(methy Isulfony l)feny 1} -4-feny l-3(2//)-ftiranon;

2.2- DimethyM-(2-fluorfenyi)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethy 1—4—(4—ťl uorfenyl)-5-{ 4-(methy Isulfony l)feny 1} -3 (2í/)-furanon;

2.2- Dimethyl-4-(3-fluor-4-fenylfenyl)-5-{4-(niethyIsulfonyl)fenyl}-3(2//)~furanon;

4-(2,4-Dif1uorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//}-furanon; 4-<2,5-Difluorfenyl>-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 4-(3,4-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/y)-furanon;

4-(3,5-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 4-(2-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4—(methylsulfonyl)feny)}-3(2//)-furanon; 4-(3-Chlorfenyl)-2,2-dimethy l·—5—{4—(methylsulfonyl)fenyl}-3(2fl)-furanon; 4-(4-Chlorfenyl}-2,2-dimethy)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}~3(2/?)-furanon; 4-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/í)^_furanon;

4—(3-Chlor-5-fluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsLilfonyl)fenyl}-3(2/y)-furanon;

4-(4-Chlor-3-fluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsiilfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 4-(2,4-Dichlorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 4-(3,4-Dichlorfenyl)-2,2-diniethyl-5-{4-(methylsLilfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 4-(3,5-Dichlorfenyl)-2,2-dimethyI-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2í0-ftiranon;

4-(4-Bromfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4~(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 4-(3-Bromfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyl-4-(2-methylfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-ftiranon;

2.2- Dimethyl-4-(3-methylfenyl)-5-{4-(methy!sulfonyl)fenyl}-3(2//)-fijranon;

2.2- DimethyM-{4-methylFenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2,2-Dimethyl-4-<4-ethylfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2í/)-furanon;

2.2- Dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyi}-4-(4-rt-propylfenyf)-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyl-4-(3-íso-propylfenyl}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl)-3(277)-furanon;

2.2- DimethyI-4-(4-«o-propylfenyl}-5-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-3(2#)-fiiranon;

2.2- Dimethyl-4-(3-fluor-4“úo-propy Ifeny 1)-5-( 4-(methy 1 sulfonyl)fenyl }-3 (2//)-furanon;

4-(3-Chlor-4-wo-propylfenyl)-2_s2-dímethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-ťuranon;

2.2- Dimethyl-4-(4-n-butylfenyl}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyl~4-(4-r-butylfenyl}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2fl)-furanon; 2,2~DimethyI~4-(4-fluor-2-methylfenyI)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-fiiranon;

2.2- Dimethyl~4-{5-fluor-2-methylfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2,2-Dimethyl-4-(3-fluor-4-methylfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanon;

2.2- D imethy l-4-(2-methoxyfeny l)-5-{4-(methy Isulfony l)feny I}-3(2/ř)-furanon;

2.2- DimethyM-(3-methoxyfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyl—4-(4-methoxyfeny!)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyl-4-(2-hydroxyfenyI)-5-{4-{methylsulfonyl)fenyl}-3(2Z/)-furanon;

2,2-Dimethyl-4-(3-hydroxyfenyl)-5-{4-(methyisulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyl-4-(4-hydroxyfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 4-(2,4-Diinethoxyfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-{niethylsulfonyl)fenyl}-3(2/ř)-furanon; 4-(3,4-DÍmethoxyfenyI)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(277)-furanon;

2.2- Dimethyl-4—(3,4-niethylendÍoxyfenyl}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2,2-DimethyI-4-(3,5-dimethyl-4-methoxyfenyl>-5-{4_(methylsulfonyt)fenyl}-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyl-4-(3,4-dimethylfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2Zf)-ftiranon;

2.2- DimethyM-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-5“{4~{methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyl—l-(3-f1uor-4-hydroxyfenyl)-5--{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyl-5-{4~(methylsulfonyl)fenyí}-4-{4-(methylthio)fenyl}-3(277}-fiiranon;

2.2- Dimethyl^4-{4-(ethylthio)fenyl}-5-{4-(methyisulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanon;

2.2- DimethyM,5-di-{4-(methylsulfonyl)fenyi}-3(2//)-furanon;

s 2,2-Dimethyl-4-{4-{ethylsulfonyl)fenyl}-5-{4-(inethylsulfonyl)fenyI}-3(2/y)-ftiraiion;

2.2- Dimethyl—4-{3-(tíuonnethyl)fenyl}-5-{4-(methyisulfonyl)feny[}-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyl-4-{4-RfIuormethyI)fenyI}-5-{4-(methyisuIfonyi)fenyl}-3(277)-furanon; 4-(3HDifluormethyl)fenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyI)fenyl}-3(2/fhfuranon; 4~{4-(Difluormethyl)fenyl}-2,2-dímethyl-5-{4-(methyIsulfonyI)fenyl}-3(2/f)-ťuranon;

io 2,2-Dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}^4-{2-(trifluormethyl)fenyi}-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyi-5-{4-(methylsulfonyl)fenyI}-4-{3-(tríf!uonnethyl)fenyi}-3(2/7)-furanon;

2.2- Dimethyl-4-{3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl}-5-{4-(methylsuIfonyl)fenyl}-3(2//)furanon;

4-{3-Chlor-5-(trifIuormethyi)fenyl}-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyI)fenyl}-3(2//)15 furanon;

4-{4-Acety 1-3-( tri fluormethyl)fenyl}-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)furanon;

4~{ 3-Acety l-5-(trifluonnethy l)fenyl }-2,2-dimethyl-5-{4—(methylsulfony l)feny 1} -3 (2H}~ furanon;

2,2-Dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-{4-(trifluormethyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2.2- DimethyM_{3,5-di-(trifluormethyl)fenyl}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanon; 4-{4-Chlor-3-(trifluonnethyl)fenyl}-2,2--dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)furanon;

2.2- Dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(3-nitrofenyl)-3(2í0-ťúranon;

4~(3-Aminofenyl)-2,2-Dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(27Z)-furanon;

2.2- Dimethy M- {4-fN,N-dimethy lamino)fenyl }-5- {4—(methylsulfonyl)fenyl} -3(227)-furanon;

2.2- Dimethyl-4-(2-formylfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2Z/)-fiiranon;

2.2- Dimethyl-4-(3-formylfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2í/}“furanon;

2.2- Dimethyl-A-(4-formylfenyl)-5-{A-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanon;

4-{3-(Acetylainino)fenyl}-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(27/)-fiiranon;

4-(3-Acetylfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-{methylsulfonyl)fenyl}-3(2íř)-ťuranon; 4-(4-Acetylfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(277)-furanon; 4-(4-Bifenyl}-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyl-^-[4-(l-hydroxyethyl)fenyl]-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(27/)-furanon;

2,2-Dímethyl-4-[4-(hydroxyinethyl)fenyl]-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2Z/)-furanon;

2.2- Dimethyl-5-{4-(methylsulfinyl)fenyl}-4-fenyl-3(277)~furanon;

2.2- D imethy l-4-(3-fluorfeny l)-5- {4-(methy lsulfíny l)feny 1) -3(22/)-furanon;

2.2- Dimethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-{4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(27/)-furanon;

2.2- Dimethyl-4-(3,5-difluQrfenyl)-5-{4-(rnethylsulfinyl)fenyl}-3(277)-furanon;

4-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfinyl)fenyl)-3(2H)-furanon; 4-(3-Chlor-5-fluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfinyi)fenyl}-3(270- furanon; 4-(3-Chlorfenyl)-2,2-dímethyl-5-{4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(227)-furanon; 4fa4-7-Butylfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4--(iTiethylsuIfÍnyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2.2- DimethyM-(2-fluorfenyl)-5-{4~(rnethylsiilfinyt)fenyl}-3(2/Y)-furanon;

2.2- Dimethyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{4-(methy lthio)fenyl}-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyl-5-{4-(methyltliio)fenyl}-4-fenyl-3(2//)-furanon; 4-(3-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylthío)fenyl}-3(2//)-furanon;

s 2,2-Dimethyl-5-(4-(methylthio)fenyl}-4-{3-(trifluonnethyí)fenyl}-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyl-5-(4-(methylsulfinyl)fenyl}-4-(3-(trifluormethyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyl-4-(3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl}-5-(4-(methylsulfmyl)fenyl}-3(2//)furanon;

4-{3-Chlor-5-{trifluormethyl)fenyl}-2,2-dÍmethyl-5-{4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)10 furanon;

4-{3-Acety 1-5-( tri fluormethyl)fenyl}-2,2-dimethyl-5-(4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)furanon;

4- {4-Acety 1—3—(tří fluormethy l)feny 1 }-2,2-dimethy l-5-{4-(methy I su Ifiny I )feny 1} -3(2//)furanon;

2,2-Dímethyl-5-(4~(methylthio)fenyl}-4-(4-nitrofenyl)-3(2//)-furanon;

2.2- D i methy l-4-(4-methoxyfeny 1)-5-( 4-(methylthio)fenyl} -3(2//)-furanon; 4-(2,5-Difluorfenyl)-2_J2-dimethyl-5-{4-(methylthio)fenyl}-3(2//)-furanon;

4- (3,5-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylthio)fenyl}-3(2//)-ftiranon;

5- (4-( A m inosulfony l)fenyl }-2,2-dimethy 1—4—(4—fl uorfeny l)-3 (2//)-fiiranon;

5-{4-(Aminosulfonyl)fenyI}-4-{3,5-difluorfenyi)-2,2-<iimethyl-3(2//)ťuranon;

5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}^4-(3-chlor-5-fluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)furanon;

5-{4-< A m inosulfony l)fenyl }-4-(3-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)fiiranon;

5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}^4-(3_f4-<lichlorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)ft»ranon;

5-{4-{Aminosulfonyl)fenyl}^4-{3,5-dÍchlorfenyl)-2_J2-ílímethyl-3(2/í)ftiranon;

5-{4-{Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4--{3-(trifluormethyl)fenyl}-3(2//)furanon;

5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-fluor-5-(trifluormethyl)feny]}-3(2//)furanon; 5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-4-(3-chlor-5-(trifluonnethy])fenyl}-3(2//)ťuranon;

4- (3-Acetyl-5-(trifluormethyl)fenyl}-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-3(2//)furanon;

4-{4~Acetyl-5-(trifluormethyl)fenyl}-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-3(2//)furanon;

5- {4-( Aminosulfony l)feny 1} -2,2-dimethy l-4-(3-methy Ifeny l)-3 (2//)furanon;

5-(4-( AminosuIfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-fluorfenyl)-3(2//)furanon; 5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}~4-(2,4-difluorfenyl)-2,2~dimethyl-3(2/í)fiiranon;

5-{4~{Amínosulfonyt)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(3,4-dimethylfenyl)-3(2//)fiiranon;

5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-4-(2.4-diniethoxyfenyl)-2,2-diínethyl-3(2//) furanon;

5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)furanon;

4-(3-Acetylfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon;

4-(3-Acetyl-5^chlorfenyl)-5-{4-(amÍnosulfonyl)fenyl}-2,2-diinethyl-3(2/y)-furanon;

4-(3-Acetyl-4-chlorfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon;

4-(3-AcetyM-fluorfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-3(2/7)-furanon;

4- (3-Acetyl-5-fluorfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon;

5- (4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyM-feny|-3(2//)-ťúranon;

5-(4-( Aminosulfonyl)fenyI}-4-(3-chlor-4-fluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2/0-furanon; 5-{4-(AmÍnosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-methoxyfenyl)-3(2Z/)-fiiranon; 4-(4-Acetylfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon; 4-(4-Acetyl-3-chlorfenyl)-5-{4-(aniinosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-3(2íf)-furanon;

4-(4-Acety 1-3-fluorfeny 1)-5-( 4-(amÍnosulfony l)feny 1 }-2,2-dimethy 1-3 (2//)-furanon;

4-(4-AcetyI-3-bromfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon;

4- (4-( AcetyIamino)fenyl}-5-(4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-3(2//)“furanon;

5- (4-( Aminosulfbnyi)fenyl}-2,2~dimethyl-4-(2-methylfenyl)-3(2fl)-fiiranon;

5- (4-( Aminosulfony l)fenyl}—4—(3,4-difluorfeny l)-2,2-dimethy l-3(2Z/)-furanon;

i o 5-(4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4~{4-methylfenyl)-3(2//)-furanon;

5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-{3,4-(methyiendioxid)fenyl}-3(2//)-f^uranon; 5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-4-(4-chlorfenyl)-2,2-<iÍmethyl-3(2//)-furanon;

5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4_(4-(methylthio)fenyl}-3{2//)-furanon;

5-(4-( Amínosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl—(3-fluorM—fenylfenyl)-3(2H)-furanon;

i s 5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}—4-(4-bromfenyl)-2,2-dimethyl-3(2Z/)-fiiranon;

5-(4-( Aminúsulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl—4-(5-wo-propyl-2-methoxyfenyl)-3(2//)-furanon; 5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4—(5-wo-propylfenyl)-3(2//)-furanon;

5-(4-( AminosulfonyI)fenyl}-2,2-dimethyl-4-{4—(ethylthio)fenyl}-3(2//)-furanon;

5- {4-{ Aminosulfony l)feny 1} -2,2-dimethy l-4-(2-methoxyfenyl)-3 (2#)-furanon;

5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-4-(4-n-butylfenyl)-2,2-dimethyl-3(2/0-ťuranon;

5-(4-( Atninosulfonyl)fenyl}-4-(3,5-dÍchlorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyt-4-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-3(27/)-furanon;

5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(4-hydroxyfenyl)-3(2H)-furanon;

5-(4-( Aminosulfonyl) fenyl} -2,2-dimethy l-4-(4_fluor-3-methoxyfenyl}-3(2fl)furanon;

5-{4-{AminosuifonyI)fenyl}-2,2-dÍmethyl-4-(3,5-dimethyI-4-methoxyfenyl)-3(2/0-fi^iranon; 5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4—(4—ethylfenyl)-3(2//)-furanon;

5-{4—(Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4—(3-fenylfenyl)-3(2//)-furanon; 5-{4~{Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyM-(2-fluorfenyl)-3(2//}-furanon;

4- <3-Aminofenyl}-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dÍmethyl-3(2Z/)-furanon;

5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-*<iimethyl-3(2//)-fiiranon;

5- (4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethy]-4-(3-nitrofeny])-3(2//)-furanon;

5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-{5-fluor-2-methylfenyl)-3(2í0-furanon;

2-Ethyl-2-methyl-5-(4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3(2//)-fiiranon;

2—Ethyl—4—(4—fluorfenyl)-2-methyl-5-{4—(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2-Ethyl-2-(3-fIuorfenyl)-2-methyl-5-{4-(methyÍsulfonyl)fenyI}-3(2//)-furanon; 4-{3-Chlorfenyl)-2-ethyl-2-inethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/ř)-furanon;

2-Ethyl-4-(2-fluorfenyl)-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 4-(4-Acetylfenyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}~3(2//)-furanon; 4-(4-Acetyl-3-chlorfenyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

4-(4-Acetyl-3-fIuorfenyl)-2-ethyl-2-methyi-5-{4-(methylsulfonyÍ)fenyl}-3(2//)-furanon;

4- (4-Acetyl-3-(trifluormethyl)feny]}-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)furanon;

4-(3,5-Difluorfenyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

4-(3,4-Difluorfenyl)-2-ethyi-2-methyl-5-{4-(methylsuIfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 4-(3-Chlor-4-fluorfeny l)-2-ethy 1-2-methy 1-5- {4-( methy Isul fony l)feny 1} -3 (2 H}-fu ranon; 4-(3-Chlor-5-fluorfenyl}-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

4-(3,5-Dlchlorfenyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2Z/)-furanon;

2-Ethyl-4-(4-methoxyfenyl)-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyf)fenyl}-3(2//)-furanon;

2-Ethyl-2-methyl-4-(4-methylfenyl)-5-{4-(methylsuIfonyl)fenyl}-3(2//}-furanon; 2“Ethyl~2-methyl-4-(3-methylfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2-Ethyl-2-methyl-5-(4-(methylsulfonyl)fenyl}^4-(3-trifluormethylfenyl)-3(2//)-furanon;

i o 4-(3-Acetylfenyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl }-3(2//)-furanon;

4-(3-Acety l-4-fluorfeny l)-2-ethy 1-2-methy 1-5- {4-(methy lsu I fony I )feny I} -3(2í/)-furanon; 4-(3-Acetyl—4-chlorfenyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsuIfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 4-{3-Acetylamino)fenyl}-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2-Ethyl-2-methyM_{3,4-<methylendioxÍd)fenyl}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/í)15 furanon;

4—{4—Chlor-3-(trifluonnethyI)fenyl}-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2Á/)furanon;

4-{5-ChIor-3-(trifluormethyl)fenyl}-2-ethyl-2-methyl-5-{4-{methylsulfonyl)fenyl}-3(2/^:/)~ furanon;

2-EthyI-4-{5-Fluor-3-(trifluormethyl)fenyl}-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyI}3 (2H)~ furanon;

2-Ethyl-4-(4-ethylfenyl)-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2-Ethyl-4-{3-methoxyfenyl)-2-methyl-5-{4-{methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2-Ethyl-4-(3-«£>-propylfenyl)-2-methyl-5-{4-(methylsulfony,)fenyl}-3(2//)-furanon;

2-Ethyl-4-(4-wo-propylfenyl)-2-methyl“5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2—Ethyl—4—(3-fluor-4-w£>-propylfenyl)-2Hnethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)furanon;

2-Ethy 1-4-( 5-fl uoM-iso-propy lfeny l)-2-methy 1-5- {4-(methy Isul fony l)feny 1} -3 (2H}~ furanon;

4-(3-Chlor—4-«0-propylfenyl)-2-ethyl-2-methyI-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)furanon;

4-(4-/-Buty)fenyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2-EthyI-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(4-n-propylfenyl)-3(2í/)-ftiranon; 4-(4-n-Butylfenyl}-2-ethyl-2~methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyI}-3(2//)-furanon;

4-(3,4~Dimethylfenyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}~3(2ZO-ftⁱranon;

4-(3,4-Dich lorfeny 1 >—2—ethy 1-2-methy 1-5- {4-{methy lsu I fony l)feny 1 }-3 (27/)-furanon; 4-(3-Aminofenyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-{methyIsulfonyl)fenyI}-3(2Z/)-furanon; 4-{3-(Difluormethyl)fenyl}-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2-Ethyl-4- {4-(fluormethyl)fenyl}-2-methyl-5-(4-(methylsulfonyl)fenyI}-3(2//)-furanon;

4-(4-Chlorfenyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2-Ethyl-2-methyl-5-(4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-{4-(trifluormethyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2-Ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-{4-(trifluormethoxy)fenyl}-3(2//)-fiiranon;

4-{4-Chlor~3-fluorfenyl)-2-ethyI-2-methyl-5-{4-{methylsulfonyl)feny]}-3(2//)-furanon;

2—Ethyl—4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methyl-5-{44methylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon;

2—Ethyl—4—(5-fluor-2-methylfenyl)-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl)-3(2//)-furanon; 4-(3,4-Dimethoxyfenyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//>-furanon; 4-(3,5-Dimethoxyfenyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4—(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2-Ethyl-4—(5-fíuor-2-methylfenyl)-2-methyl-5~{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/ffcfuranon;

2-EthyM-(3-fIuor-4-methoxyfenyl)-2-methyl-5-{4-(methylsuIfonyl)fenylJ-3(2//)-fiiranon; 4-(3,5-Difluorfenyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(niethylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 4-(3,5-Dichlorfenyl)-2-ethyl-2-methyl~5-{4-(niethylsulfonyl)fenyl}-3(2í0“fiiranon;

4- (3,5-Dimethyl-4-methoxyfenyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-( methy Isulfony l)fenyl}-3(2//)io furanon;

2-Ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-3(2//)-ťiiranon;

5- (4-( Aminosulfony l)feny 1 }-2-ethy l-2-methy l-4-fenyl-3(2//)-ftjranon; 5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyM-(4-fluorfenyl)-2-methyl-3(2//)-furanon; 5-{4-(Aininosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-4-(3-fluorfenyl)-2-methyt-3(2//)-furanon;

5-{4-(Aininosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-2-methyl-4-(3-methylfenyl)-3(2//)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}^4-(3-chlorfenyl)-2-ethyl-2-rnethyl-3(2//)-fu^ranon;

5-{4—(Aminosulfonyl)fenyl}—4-(4—chlorfenyl)-2-ethyl-2-methyl-3(2//)-furanon; 5-(4-Aminosulfonylfenyl)-2-€thyl-2-methyl-4-{3-(trifIuormethyl)fenyl}-3(2/f)-furanon; 5-(4—Aminosulfonylfenyl)-2-ethyl-2-methyl-4-{3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl)-3(2//)20 furanon;

5-(4-Aminosulfonylfenyl)-4-{3-chlor-5-(trif!uonnethyl)fenyl}-2-ethyl-2-methyl-3(2//)furanon;

5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-2-methyM-{4-(trifluormethyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-4-(3,5-difluorfenyl}-2-ethyl-2-methyl-3(2//)-furanon;

5-{4-(Amínosulfonyl)fenyl}-4-(3,5-dichlorfenyl}-2-ethyl-2-methyl-3(2í/)-ftiranon;

5-{44Aminosulfonyl)fenyl}-443,4—difluorfenyl}-2-ethyl-2-methyl-3(2H)-furanon;

5- {44 Am inosulfonyl)feny 1} -2-ethyl—4-(3-methoxyfeny l)-2-methv l-3(2//)-furanon;

4-(Acetylfenyl)-5-{4-(atninosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-2-methyl-3(2í/)-furanon;

4-(4-Acetyl-3-chlorfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-2-methyl-3(2//)-furanon;

4-(4-Acety 1-3-fluorfeny l)-5- {4-(aminosulfony l)feny 1} -2-ethyl-2-methy 1-3 (2//)-furanon;

4- (4-Acetyl—4-(trifluormethyl)fenyl}-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-2-methyl-3(2//)furanon;

5- {4-{AmÍnosulfonyl)fenyl}-2-ethyM-(4-fíuor-3-methoxyfenyl)-2-methyl-3(2í0-furanon;

2.2- Diethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}fc—fenyl-3(2/í)- furanon;

2,2-Diethyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{4-(niethylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

4-(3-Chlorfenyl)-2,2-diethyl-5-{4-(rnethylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2.2- Diethyl-4-(3-methylfenyl)-5-{4-(niethylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-ťuranon;

2.2- DÍethyl-4-(3-methoxyfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2.2- Diethyl-5-{4-(^methyIsulfonyl)fenyl}-4-{3-(tri fluormethyl)fenyl}-3(2/0- furanon;

2,2-Diethyl-4-{3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2Z0-furanon; 4-{3-Chlor-54trifluormethyl)fenyl}-2,2-diethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon;

2.2- DÍethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-{4-(methyIsuífonyl)fenyl}-3(2//)-fíiranon;

4-Chlorfenyl)-2.2-diethy!-5-{4-(methylsulfcnyl)fenyl}-3-(2H)-furanon;

2.2- Diethyl—4-(4- methylfenyl)-5-{4-(methylsutfonyl)fenyl}-3(2H)-fiiranon;

2.2- Diethyl-4-(4-methoxyfenyl>-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2.2- Diethyl-5-{4—(methvlsulfonyl)fenyl}—4-{4-(tnfluormethyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 4-(4-Acetyl-3-chlorfenyl)-2,2-^diethyl-5-{4-{methylsulfonyl)fenyl}-3(2Á/)~furanon;

4-(4~Acetylfenyt)-2,2-diethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2tf)-furanon;

4~(4-Acetyl-3-fluorfenyl}-2,2-dÍethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 4-(4-AcetyÍ-2-chlorfenyl)-2,2-diethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon·, 4-(4-Acetyl-2-fluorfenyl)-2,2-diethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon;

2.2- Diethyl-4-(3,4-difluorfenyl)-5~{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon; ío 2,2-Diethyl-4-(3,5-difluorfenyl)-5-{4-(methyIsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2.2- Diethyl-4-(2,5-difluorfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/í)-furanon; 4-(3-Chlor-5-fluorfenyl)-2,2-diethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2.2- Diethyl-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-{4-{methylsutfonyl)fenyl}-3(2//}-furanon;

2.2- Diethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl)~4-(4-7?-propylsulfonyT)fenyl}-3(2//}-furanon;

2,2-Diethyl-4-(2.4-difluorfenyl)-5-{4-(methy]sulfonyI)fenyl}-3(2//)-furanon;

4-(4-/-Butylfenyl>-2,2-diethyl-5-{4-(methylsulfonyI)fenyl}-3(2//)-furanon;

2.2- Diethyl-4-(3,4-dimethylfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2.2- Diethyl-4-(4—i50-propylfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 4~(3“Acetylfenyl)-2,2-<liethyl-5-{4-{methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

4-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-2,2-dÍethyl-5-{4-(inethylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2.2- Diethy l-4-(3-fluor-4~methoxyfeny l)-5- {4—(methy Isulfony l)feny 1 }-3(2fl)-furanon;

4- {3-Chlor~4-fluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-(2//)-fiiran-3-thÍon;

2.2- DimethyI-4—(4—fluorfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-(2//)-furan-3-thion;

2.2- DÍmethyl-^4-(3-fluorfenyl}-5-{4-(methylsu!fonyl)fenyl}-(2//)-furan-3-thion;

4-(3,5-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4~(methylsulfonyl)fenyl}-(2//)-fiiran-3-thion;

5- [4-{(Acetylamino)sulfonyl}fenyl]-2,2-dimethyl-4-(3-fluorfenyl)-3(2Z/)-furanon; 5-[4-{(Butyrylamino)sulfonyl}fenyl]-2,2-<limethyl-4-(3-fluortěnyl)-3(2H)-furanon·,

2.2- Dimethyl-5-[4-{(N-methylamino)sulfonyl}fenyl]-4-(3-fluorfenyl)-3(2/y)-furanon;

2.2- Dimethyl-5-[4-{(N-ethylamino)sulfonyl}fenyl]-4-(3-fluorfenyl)-3(2//)-furanon.

Ve vzorci I existuje podtffda sloučenin vysokého zájmu, zastoupených vzorcem 111:

kde Y představuje (C j až Cm alkyl)sulfonyl, aminosulfonyl, (C_t až C|₀ alkyl)sulfinyl, (N-(C| až C|₀ acylamino))sulfonyl, (N-(Ci až Ci₀ alkylamino)sulfonyl, nebo (C] až Cio alkyl)thio; Z před35 stavuje atom kyslíku nebo síry; kde man jsou celá čísla od 1 do 3 včetně, s podmínkou, že (m +

η) < 4; P je zvoleno z atomu kyslíku a radikálu methylenu (-CH2-); a každý z R₃ až R₇, pokud je přítomen, je nezávisle zvolen z vodíku, halogenu, C| až C10 alkylu, Ci až C10 haloalkylu, Ci až C10 alkoxy, C) až C10 haloalkoxy, Ci až C10 acylu, nitro, amino, N-(Ci až C10 alkyl)amino, N,Ndi(Cj až C10 alkyl)amino, N-(Ci až C10 acyl)amino, N-(Cj až C10 haloacyl)amino, formylu, kyano, azido, hydroxy, (Ci až Cjo alkyl)thio, (C1 až Cu alkyljsulfonylu, fenylu, Ci až C10 alkoxyalkylu a Ci až C10 hydroxyalkylu, nebo se ze dvou přilehlých skupin R₃ a R₇ vytvoří, po spojení dohromady, methylendioxy; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Preferovaná třída sloučenin zahrnuje ty sloučeniny vzorce III; kde Y je zvoleno z (Cj až Cj alkylu)sulfonylu, aminosulfonylu, (Ci až C₅ alkylujsulfinylu, (N-(Ci až C_s acylamino))sulfonylu, (N-{Ci až C5 alky lam ino))sulfonylu, a (C[ až C_s alkyl)thio; Zje zvoleno z atomu kyslíku a síry; kde man jsou celá čísla od 1 do 3 včetně, za podmínky, že (m + n) <4; P je zvoleno z atomu kyslíku a radikálu methylenu (-CHj-); a každý z R₃ až R₇, pokud je přítomen, je nezávisle zvolen z vodíku, halogenu, Ci až Ci₀ alkylu, Ci až C10 haloalkylu, Ci až C10 alkoxy, Ci až Ci₀ halo15 alkoxy, Cj až C10 acylu, nitro, amino, N-(Ci až Cjo alkyljamino, N,N-di(Ci až C₁₀ alkyl)amino, N-(Ci až C10 acyljamino, N-(Ci až C10 haloacyl)amíno, formylu, kyano, azido, hydroxy, (Ci až C10 alkyl)thio, (C| až C10 alkyl)sulfonylu, fenylu, Cj až C_lo alkoxyalkylu aC| až C10 hydroxyalkylu, nebo se ze dvou přilehlých skupin R₃ a R₇ vytvoří, po spojení dohromady, methylendioxy; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Třída sloučenin zvláštního významu zahrnuje ty sloučeniny vzorce III, kde Y je vybráno z methylsulfonylu, aminosulfonylu, methylsulfinylu, (N-acetylamino)sulfonyiu, (N-propionylamino)sulfonylu, (N-butyrylamino)sulfonylu, (N-methylamino)sulfonylu, (N-ethylamino> sulfonylu a methylthio; kde Z je vybráno z atomu kyslíku a síry; kde man jsou celá čísla od 1 do

3 včetně s podmínkou, že (m + n) £ 4; kde P je atom kyslíku nebo radikál methylenu (-CH2-);

a kde každý z R₃ až R₇, pokud jsou přítomni, je nezávisle vybrán z vodíku, fluoru, chloru, bromu, methylu, ethylu, n-propylu, íso-propylu, n-butylu, iso-butylu, f-butylu, acetylu a propíonylu; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Skupina specifických sloučenin zvláštního významu v rámci vzorce III zahrnuje následující sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli:

2- {4-(Methylsulfonyl)fenyl}-3-fenyl-l-oxaspÍro[4,4]non-2-en-4-on;

3- (3-Methylfenyl)-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l-oxaspiro[4,4]non-2-en-4-on;

3-(4-Mo-Propylfenyl)-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l-oxaspiro[4,4]non-2-en-4-on;

3-(3,5-Difluorfenyl)-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l-oxaspiro[4,4]non-2-en-4-on;

3-(2-Fluorfenyl)-2-{4-(methylsuífonyl)fenyl}-l-oxaspiro[4,4]non-2-en-4-on;

3-(3-FIuorfenyl)-2-{4-(methylsuIfonyl)fenyl}-l-oxaspÍro[4,4]non-2-en-4-on;

3-(3-Chlorfenyl)-2-{4-{niethylsuIfonyl)fenyl}-l-oxaspiro[4,4]non-2-en-4-on;

3-(4-FluorfenyI)-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l-oxaspÍro[4,4]non-2-en“4-on;

3-(4-Acetylfenyl)“2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l-oxaspiro[4,4]non-2-en-4-on;

3-(4-Acetyl-3-fluorfenyl}-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l-oxaspiro[4,4]non-2-en-4-on;

3-(4-Acetyl-3-chlorfenyl)-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l-oxaspiro[4,4]non-2-en-4-On;

2- {4-(Methylsulfonyl)fenyI}-3-fenyl-l-oxaspÍro[4,5]dec-2-en-4-on;

2-{4-(Methylsulfonyl)fenyl}-3-{3-(trifIuonnethyl)fenyl}-l-oxaspíro[4,5]dec-2-en—1-on;

3- (3-Methylfenyl}-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l-oxaspiro[4,5]dec-2-en-4-on;

3-{4-AcetylfenyI)-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l-oxaspiro[4,5]dec-2-en-4-on;

3-(3-Fluorfenyl)-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l,8-dioxaspÍro[4,5]dec-2-en-4-on;

3-(3,5-Difluorfenyl)~2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l,8-dioxaspiro(4,5]dec-2-en-A-on;

3-(3-Chlorfenyi)-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l,8-dioxaspiro[4,5]dec-2-en--4-on;

3-(4-Acetylfenyl)-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l,8-dioxaspiro[4,5]dec-2-en4-on;

2- {4-(Methylsulfonyl)fenyl}-3-fenyl-l ,8-dioxaspiro[4,5]dec-2-en-4-on;

3- (3-Chlorfenyl)-2-{4~(methylsulfonyl)fenyl}-l,8-dÍoxaspiro[4,5]dec-2-en-4-on. Ve vzorci I existuje podtřída sloučenin vysokého zájmu, zastoupených vzorcem IV:

kde X představuje halogen nebo Ci až Cio alkyl; Y představuje (C| až C|<> alkyl)sulfonyl, aminosuifonyí, (Ci až C₎₀ alkyl)sulfinyl, (N-(Ci až C_tů acylamino))suifonyl, (N-(Ci až Cm alkylio amino))sulfonyl, nebo (Cj až C_]0 alkyl)thio; Z představuje atom kyslíku nebo síry; a každý z R₃ až R₇, pokud je přítomen, je nezávisle zvolen z vodíku, halogenu, C| až C|₀ alkylu, Cj až C₎₀ haloalkylu, C_t až C₁₀ alkoxy, C| až C10 nitro, amino, N-(Ci až C_to alkyl)amino, acylu, formylu,

Ci až C10 hydroxyalkylu, fenylu a kyano, nebo se ze dvou přilehlých skupin R₃ až R? vytvoří, po spojení dohromady, methylendioxy; nebo jejich farmaceuticky přijatelná súi.

Preferovaná třída sloučenin zahrnuje ty sloučeniny vzorce IV, kde X představuje halo nebo nižší alkyl; Y je zvoleno z (Cj až C₅ alkylu)sulfonylu, aminosulfonylu, (C₍ až C5 alkylujsulfinylu, (nižšího N-acylamino)sulfonylu, (N-(Ci až C₅ alkyiamino))sulfonylu, a (C_t až C₅ alkyl)thio; Z je zvoleno z atomu kyslíku a síry; a každý z R₃ až R₇, pokud je přítomen, je nezávisle zvo20 len z vodíku, halogenu, C| až C_s alkylu, Ct až C5 haloalkylu, Cj až Cj alkoxy, nitro, amino a N(C| až C5 alkyl)amino; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Třída sloučenin zvláštního významu zahrnuje ty sloučeniny vzorce IV, kde X představuje fluor, chlor, brom nebo methyl; kde Y je zvoleno z methylsulfonylu, ethyl sul fonylu, aminosulfonylu, methylsulfínylu, ethylsulfinylu, (N-acetylamino)sulfonylu, (N-propionylamino)sulfonylu, (Nbutyrylamino)sulfonylu, (N-methylamíno)sulfonylu, (N-ethylamino)sulfonylu, methylthio a ethylthio; kde Z je zvoleno z atomu kyslíku a síry a kde každý z R₃ až R₇, pokud je přítomen, je nezávisle zvolen z vodíku, fluoru, chloru, bromu, methylu, ethylu, wo-propylu, fluormethylu, difluormethylu, trifluormethylu, methoxy, ethoxy, n-propyloxy, wo-p ropy loxy, «-butoxy, nitro, amino, N-acetylamino a N-propíonylamino; nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Skupina specifických sloučenin zvláštního významu v rámci vzorce IV zahrnuje následující sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli:

2,2-D i methy 1-5- {3-fluor-4-(methy Ith io)feny l }-4-feny 1-3 (2//)-furanon;

2.2- Dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfínyl)fenyl}^V-fenyl-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3(277)-furanon; 5-{4-(AminosuIfonyl)-3-fluorfenyl}-2,2-dimethyl-4-fenyl-3(2//>-furanon;

4-(2-Chlorfenyl)-2,2-dímethyl-5-{3--fluor-4-(tnethylthio)fenyl}-3(2íf)-furanon;

4-(2-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-fluor-4-{methylsulfmyl)fenyl}-3(2ří)-furanon;

4- (2-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyi}-3(2í0-ftiranon;

5- {4-(Aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4-(2-chlorfenyl)-2,2-diinethyl-3(2//)-furanon;

4-(3-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-5-(3-fluor-4-(methylth!o)fenyl}-3(22/)-furanon;

4-(3-Chlorfenyl)-2.2-dimethyl-5-(3-fluor—4-(methylsuifinyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

4- (3-Chlorfenyl)-2,2-dÍmethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/0-fiiranon;

5- (4-( Aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4-(3-chtorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2/7)-furanon;

4-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-fluor-A-(methylthio)fenyl}-3(2//)-ftiranon;

4-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-5-(3-fluor—4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

4- (4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-5-(3-fluor—4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

5- (4-( Aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4-(4-chlorfenyl)-2,2-diinethyl-3(2//>-fiiranon;

4-(3,4-Dichlorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-fluor--4-{rnethylthio)fenyl}-3(2//)-furanon; * i o 4—(3,4-Dichlorfenyl)-2,2-dimethyI-5-{3-fluor-4-{methylsulfíny l)fenyl}-3(2í/)-furanon;

4- (3,4-Dichlorfenyl)-2,2-dimethyl-5-(3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon:

5- {4~{ Aminosulfony l)-3-fluorfeny I} ~4~(3,4~dichlorfenyl)-2,2-dimethy 1-3(277)-furanon;

2.2- Dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylthio)fenyl}-4-(2-fluorfenyl)-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfinyl)fenyl}^l-(2-fIuorfenyl)-3(277)-furanon;

2,2-Dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfonyI)fenyl}-4-(2-fluorfenyI)-3(2/ř)-ftiranon;

5-(4-( Aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-2,2-dimethyl-4-(2-fluorfenyl)-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyl-5-(3-fluor-4-(methylthio)fenyi}-4-(3-trifluonnethylfenyl)-3(27/)-furanon;

2.2- Dimethyl-5-{3-ťluor-4-(inethylsulfinyl)fenyl}-4-(3-trifluonnethylfenyl)-3(2/0-fiiranon;

2.2- DimethyI-5-{3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(3-trifluonnethylfenyl)-3(2//)-furanon;

5- {4-(AminosuIfbnyl)-3-fluorfeny 1} -2,2-dimethyl-4-(3-trifluonnethylfeny l)-3 (2//)-furanon;

2.2- Dimethyl-5-(3-fluor-4-(methylthio)fenyl}-4-(4-trifluormethylfenyl)-3(27í}-furanon;

2.2- Dimethy 1-5-( 3-fluor-4-(methy Isulfiny l)feny 1}—4-(4—trifluormethy lfeny l)-3 (2/0-furanon;

2.2- Dimethyl-5-(3-f!uor-A-(methylsulfonyl)fenyl}-4-{4-trifluormethylfenyl)-3(277)-furanon;

5-{4~(Aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-2,2-dÍmethyM-{4-triťluormethylfenyI)-3(2í/)-fiiranon;

4-(2,4-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-fluor-4~(rriethy!thio)fenyl}-3(2//)-furanon;

4-(2,4-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-(3-fluor^l~(methylsulfinyl)fenyl}-3(27/)-furanon;

4- (2,4-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanon;

5- (4-( Aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}~4-(2,4~dÍfluorfenyl)-2,2-diinethyl-3(2//)-fiiranon;

4-(2,5-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-(3-fIuor-4-(methylthio)fenyI}-3(2//)-furanon;

4-{2,5-Difluorfeny l)-2,2-dimethyl~5-{3-fluor-4-(methylsulfinyl)fenyl }-3(2/7)-furanon;

4- (2,5-Difluorfenyl)-2,2-<Íimethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

5- (4-( Aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4-(2_I5-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon;

4-(2,6-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylthio)fenyl}-3(2í/)-furanon;

4- (2,6-Difluorfenyi)-2,2-dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2Z/)-furanon;

4-(2,6-Difluorfenyl)-2,2_dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//}-furanon;

5- (4-( Aminosulfonyl)-3-fluorfenyí}-4-(2,6-difluorfenyl)-2,2-diinethyl-3(2í/)-furanon; 4-(3,4-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-fIuor-4~(methylthio)fenyl}-3(277)~furanon;

4—(3,4-Difluorfeny l)-2,2-dimethy 1-5-( 3-fluor-4-(methy Isulfiny l)feny 1} -3(2/7)-furanon;

4-(3,4-Difluorfeny 1)—2,2-dimethy 1-5- {3-fluor-4-(methy Isulfony I)fenyl} -3(2//)-furanon;

5-{4-(Amínosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4-(3,4-difluorfenyl>-2,2-dimethyl-3(2//>-furanon; 4-(3,5-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-fluor-4~{methylthio)fenyI}-3(2//)-furanon; 4-(3,5-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl~5-{3-fluor-4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

4- (3,5-Difíuorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanoii;

5- {4~(Aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-íiimethyl-3(2//)-fíiranon;

2.2- Dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylthio)fenyl}^H2-trifluonriethylfenyl)-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfinyl)fenyl}-4-(2-trifluorniethylfenyl)-3(2Z/}-furanon;

2,2-DÍmethyl-5-{3-fluor-4--(methylsulfonyl)fenyt}-4-(2-trifliiormethylfenyl)-3(2/í)-furanon;

5-(4-( Aminosulfonyl}-3-fluorfenyl}-2,2-dÍmethyl~4“(2-trifluorniethylfenyl)-3(2í0~furanon;

2.2- Dimethyl-5-(3-fluor-4-(methyIthio)fenyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylsuIfmyl)fenyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)-3(2//)-ft^iranon;

2.2- Dimethyl-5-{3-f1uor~4-(methylsulfbnyl)fenyl}^-(3-trifluonnethylfenyl)-3(2//)-furanon;

ío 5-{4-{Aminosulfonyl)“3-fluorfenyl}-2,2-dimethyl—4-(3-trifluonnethylfenyl)-3(2//)-ftiranon;

2.2- Dimethyl-5-(3-fluor~4-(methylthio)fenyl}^4-(4-trifluormethy|fenyl)-3(2/í)-furanon;

2.2- Dimethyl-5-(3-fluor-4-(methylsulfinyl)fenyl}—1-(4-trifluormethylfenyl)~3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(4-trifluormethylfenyl)-3(2//)-furanon;

5-(4-(Aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-2,2-ílimethyl-4-(4-trifluonnethylfenyl)-3(2//)-fijranon;

2,2-Dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylthio)fenyl }-4-(4-nitrofenyl)-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyl-5-{3-fluor-4-{methylsulfinyI)fenyl}-4-(4-nitrofenyl)~3(2//)-furanon;

2.2- Dímethyl-5-(3-fluor-4-(niethylsulfonyl)fenyl}-4-(4-nitrofenyl)-3(2//)-furanon;

5-{4-{Aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-2,2-dimethyl“4-(4-nitrofenyl)-3(2//)-furanon; 4-(4-AmÍnofenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylthio)fenyl}-3(2/í)-furanon;

4~(4-Aminofenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfinyi)fenyl}-3(2/0-ftiranon;

4-(4-Aminofenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 4-(4-AmÍnofenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-2,2~dirnethyl-3(2//)-furanon; 4-{4-(AcetylamÍno)fenyl}-2,2-dimethyl-5-{3-f!uor-4—(methylthio)fenyl}-3(2//)-fúranon;

4—(4—(Acet>lamino)fenyl}-2,2-dimethyl-5-(3-fluor—4—(methylsuifinyl)fenyl}-3(2H)-furanon;

4-{4-(Acety!ainino)fenyl}-2,2-dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylstilfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 4-{4-(Acetylamino)fenyl}-5-{4-(aminosulfonyl)-3-fliiorfenyl}-2,2-dimethyl-3(2J/)-furanon; 4-(3-Chlorfeny 1)-5-( 3-fluor-4-(niethy Ith io)fenyl}-4-{3-methoxyfeny I )-3 (2//)-furanon;

4- (3-Chlorfenyl)-5-{3-fluor-4~(methy]suIfonyl)fenyl}—4-(3-methoxyfenyl)-3(2fl)-ftiranon·,

2.2- Dimethyl-5-{2-fluor-4-(methylthio)fenyl)-4-fenyl-3(2//)-furanon;

2,2-Dimethyl-5-{2-fluor-4-(methylsulfínyl)fenyl}-4-fenyl-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyl-5-{2-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3(2//)-ťuranon;

5- {4-(Aminosulfonyl)-2-fluorfenyl}-2,2-dimethyl-4-fenyl-3(2//)-furanon; 4-(2-Chlorfenyl)-2.2-diiTiethyl-5-{2-fluoiM-(methy]thio)fenyl}-3(2/^:/)-fúranon;

4- (2-Chlorfenyl)-2,2-<iimethyl-5-{2-fluor-4-(methylsulfÍnyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

4-(2-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{2-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/0-furanon;

5- {4-(Aminosulfonyl)-2-fliiorfenyl}-4-(2-chIorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2Z/)-furanon;

4-(3-Chlorfenyl)~2,2-dimethyl-5-(2-fluor-4-(methylthio)fenyl}-3(2//)-furanon;

4-(3-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{2-fluor-4-(methylsulfÍnyl)fenyl}-3(2/7)-furanon;

4-(3-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{2-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}~3(2//)-furanon;

5-(4-( Aminosulfonyl)-2-fluorfenyl}-4-(3-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyl-5-{2-fluor-4-(methylthio)fenyl}-4-(2-fluorfenyl)-3(2//)-ftiranon;

2.2- Dimethy 1-5- (2-fluor-4-( methyl sulfiny l)fenyl} —4—(2—fl uorfenyl)-3(2//)-furarion;

2.2- Dimethyl-5-{2-fluor-4~(inethylsulfonyl)fenyl}-4-(2-fluorfenyl)-3(2//)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonyl)-2-fluorfenyl}-2,2-dimethyl-4-(2-fluorfenyl)-3(27/)-furanon;

2.2- Dimethyl-5-(2-fluor-4-(niethylthio)fenyl)^4-(3-fluorfenyl)-3(2//)-ftiranon;

2.2- Dimethyl-5-(2-fluor-4-(methylsulfinyl)fenyl}-4~(3-fluorfenyl)-3(2//)-furanon;

2,2-Dimethyl-5-{2-fluor-4~(methylsiilfoftyl)fenyl}-4-(3-fluorfenyl)-3(2//)-furanon;

5- (4-{ Aminosulfony I)-2-fluorfeny l} -2,2-dimethyl-4-(3-fluorfeny l)-3 (2//)-furanon;

2.2- Dímethyl-5-(2-fluor-4-(methylthio)fenyl}-4-(4~fluorfenyl)-3(2//)-fiiranon;

2.2- Dimethyl-5-{2-fluor-4-{methylsulfinyl)fenyl}—4-<4-fluorfenyl)-3(2/y}-furanon;

2.2- Dimethyl-5-{2-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(4—fluorfenyl)-3(2//)-furanon; io 5-(4-(AmÍnosulfonyl)-2-fluorfenyl}-2,2-dimethyl-4-(4-fluorfenyl)-3(2//)-fiiranon;

4-(2,4-Difluorfenyl)-2,2-dímethyl-5-{2-fluor-4-(methylthio)fenyl}-3(2//)-ftiranon;

4-(2,4-Difluorfenyl)-2,2-dÍmethyl-5-{2-fluor-4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2í0-ťuranon;

4- (2,4-Difluorfenyl)_2,2-dimethyl-5-{2-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/f}-fiiranon;

5- (4-( Aminosulfonyl)-2-fluorfenyl}-4-(2,4~difluorfenyl)-2,2-dÍmethyl-3(2//)-furanon;

4-(2,5-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{2-fluor-4-(methykhio)fenyl}-3(2//)-furanon;

4-(2,5-Difiuorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{2-fluor-^-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-ftiranon;

4- (2,5-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{2-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

5- (4-( Aminosulfonyl)-2-fluorfenyl}-4-(2,5-diíluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon; 4-(3,4-DifIuorfenyl)-2,2-dÍmethyl-5-{2-fluor-4-(methyithio)fenyl}-3(2//)-furanon;

4-(3,4-Difluorfenyl)-2,2-<ÍimethyI-5-{2-fluor-4-(tnethylsulfinyI)fenyl }-3(27/)-fiiranon;

4- (3,4-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{2-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-fiíranon;

5- {4-(Aminosulfony l)-2-fluorfenyl} -4-(3,4-difluorfeny l)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon; 4-(3,5-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{2-fluor-4-<methylthio)fenyl}-3(2í0-ťuranon;

4- (3,5-Difluorfenyl)-2,2-dtmethyl-5-{2-fluor-4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

4-(3,5-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{2-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

5- {4-(Aminosulfonyl)-2-fluorfenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(27/}-furanon;

2.2- Dimethyl-5-{2-fluor-4-(methylthio)fenyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)-3(2íO-fiiranon;

2.2- Dimethyl-5-{2-fluor-4-(methylsulfinyl)ťenyl}-4-(3-trifluorniethylfenyl)-3(2//}-furanon;

2.2- Dimethyl-5-(2-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)-3(277)-furanon;

5-{4-(Aminosulfonyl)-2-fluorfenyl}-2,2-dÍmethyl-4-(3-trÍfluormethylfenyI)-3(2//)-furanon;

5-(3-Bronw1-(methylthio)fenyl}-2,2-dimethyl-4-fenyl-3(2//)-furanon;

5-{3-Brom-4~(methylsulfonyl')fenyl}-2,2-dtmethyM-fenyl-3(2//)-furanon;

5-{3-Brom-4-(methyIsulfÍnyl)fenyl}-2,2-dimethyM-fenyI-3(2//)-furanon;

5-(4-( Aminosulfonyl)-3-bromfenyl}-2,2-dimethyM-fenyl-3(2//)-furanon;

5—<3—BronwH^methylthio)fenyl}^4-(3-chlorfenyl)-2,2-dimethyl·-3(2H)~furanon;

5_{3-Brom-4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(3-chlorfenyl)-2,2-diniethyl-3(2//)-furanon; 5-(3-Brom-4-(methylsulfinyl)feny]}-4-(3-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2/7)~furanon;

5-(4-( Aminosulfonyl)-3-bromfenyl}-4-(3-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-3(22^:/)-fiiranon; 5-{3-Brom-4-(tnethylthio)fenyl}-4-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2/7)-furanon;

5-{3-Brom-4-(niethylsulfonyl)fenyl}-4-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon; 5-{3-Brom^t~(^methylsulfiny!)fenyl}—4-(4-chlorfenyl)-2.2-dimethyl-3(2/7)-fnranon;

5-(4-( AminosuIfonyl)-3-bromfenyl}-4-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon;

5-(3-Brom-4--(methylthio)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-fluorfenyl)-3(2Z/)-fijranon;

5-{3-Brom-4-(methylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-fluorfenyl)-3(2//)-furanon;

5-{3-Brom-4-(methylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-fluorfenyl>-3(2//)-furanon;

5-{4--(Aminosulfonyl)-3-bromfenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-fluorfenyl)-3(2/í)-furanon;

5-{3-BiOm-4-(methylthio)fenyl}-2,2-dimethyl-4-{4-fluorfenyl)-3(2//)-furanon;

5-{3-Brom-4-(methylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4_(4--fluorfenyl}-3(2//)-furanon;

5-{3-Brom-4-(methylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4--{4-fluorfenyI)-3(2//}'-furanon;

5-(4-( Aminosulfonyl)-3-brotnfenyl}-2,2-dimetíiyl-l-(4-fluorfenyl)-3(2//)-furanon; 5-{3-Brom-4-(methylthio)fenyl}Á-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(277)-furanon; 5-{3-Brom-4-(methylsulfonyl)fenyt}-4_(2,4-dÍfluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2/í)-furanon; 5-{3-Brom-4-(methylsuIFinyl)fenyl}-4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-diínethyl-3(2/0-furanon;

5-{4Á Am inosulfony I)-3-bromfeny I}-4-(2,4-dÍfluorfeny l)-2,2~<iimethy 1~3 (2tf)-furanon; 5-(3-Brom-4-(metbylthÍo)fenyI}-4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dimethyí-3(2/0-furanon; 5-{3-Brom-4-(methylsulfonyl)fenyl}Á-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dimethy]-3{2A)-furanon;

5-( 3-Brom-4-(methy lsulfiny l)feny 1} -4-(2,5-d ifluorfeny l}-2,2-diinethyl-3 (27/)-furanon; 5-(4-( Aminosulfonyl)-3-bromfenyl}-4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dnnethyl-3(2//)-fiiranon; 5-(3-Brom-4-(methylthio)fenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2řf)-furanon;

5^(3—Brom-Á-Árnethy lsulfonyl)fenyl-4--(3,5-difluorfeny l)—2,2—dimethyl—3(2//)^furanon;

5-{3-Brom-4-(methylsulfinyI)fenyl}^l-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimethyf-3(2//)-furanon;

5-(4-( Aminosulfonyl)-3-bromfenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dirnethyl-3(2Z/)-furanon;

5-{3-Broni-4-(methylthio)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-trifluormethylfenyl)-3(2//)-fbranon;

5-(3-Brom-4-(inethylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4_(3-trif]uormethylfenyl)-3(2//)-furanon;

5-{3-Brom-4-(methylsulfÍnyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-trifluonTiethylfenyl)-3(2//)-furanon;

5-(4-( Aminosulfonyl)-3-bromfenyl}-2,2-diinethyl-4-fenyl-3(2/0-fiiranon;

5-{3-Chlor-4-(methylthio)fenyl}-2,2-dimethyl-4_fenyl-3(2.č/)-furanon;

5-{3-Chlor-4~(methylsulfonyl)fenyl}-2,2-diniethyl-4-fenyl-3(2/7)-ťuranon;

5-{3-Chlor-4-(methyisulfinyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-fenyl-3(2/ř>-fiiranon;

5-(4-( Aminosulfonyl)-3-chlorfenyl}-2,2-dimethyl-4-fenyl-3(2í/>-fiuranon;

5- (3-Ch lor-4-(inethy ithio)feny 1 }-4-(3-chlorfeny l)-2,2-dimethy 1-3 (2H)-furanon;

5-(3-Chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(3-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2/0-fiiranon;

5-{3-<hlor-4-(methylsulfinyI)fenyI}~4-(3-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2Z/)-furanon;

5-(4-( Aminosutfonyl)-3-chlorfenyl}-4-(3-chlorfenyl>-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon; 5-{3-Chlor-4-(methylthio)fenyl}-4-(4--chlorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2Z/)-furanoii; 5-{3-Chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon;

5- {3-ChIor-4-{methylsu tfiny l)feny 1 }-4-(4-chlorfeny l)-2,2-dimethy 1-3 (2//)-furanon;

5-{4-(Aminosulfonyl}-3-chlorfenyl}-4-(4-chlorfenyl}-2,2-diinethyl-3(2í/}-furanon;

5-{3-Chlor-4-(niethylthio)fenyl}-4-(3-fluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2Z/)-ťuranon;

5-{3-Chlor-4-(niethylsulfonyl)fenyl Hl-(3-fluorfenyl)-2,2-dimethyI-3(2íř)-furanon;

5-{3-Chlor-4-(methylsuÍfinyl)fenyt}-4-{3-fluorfeny])-2,2-dimethyl-3(2/7)-fiiranon;

5-(4-(AminosulfonyI)-3-chlorfenyl}“4-(3-fluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2/0-fiiranon;

5—(3—Chlor—4—(methylthio)fenyl}-4-(4-fluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2Z/)-fiiranon;

5- {3-Chlor-4-(methy lsulfony l)feny 1 }-4-(4-fluorfeny l)-2,2-dinsethy 1-3 (2/í)-furanon;

5-{3-Chlor-4-(methylsulfinyl)fenyl}-4-(4-fluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonyl)-3-chlorfenyl}-4—(4—f!uorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon; 5-{3-Chlor-4-(methylthio)fenyl}-4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon·, 5-{3-ChIor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//>-fiiranon;

5-{3-Chlor-4-(methylsulfinyl)fenyl}-4-<2,4-difluorfenyl)-2,2-<limethyl-3(2//>-furanon; 5-{4-(Aminosulfonyl)-3-chlorfenyl}-4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon; 5-{3-Chlor-4-(methylthio)fenyl}^-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-f^uranon; 5-{3-Chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dÍmethyl-3(2H)-furanon; 5-{3-Chlor-4-(methylsulfinyl)fenyl}-4-(2,5-tlifluorfenyl)-2,2-dimethyk3(2//)-furanon;

ío 5-{A-(AmÍnosulfonyl)-3-chlorfeny!}-4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-fúranon; 5-{3-Chlor~4-(methylthio)fenyl}-4-(3,4-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon; 5-{3-ChIor-4-(methyIsulfonyl)fenyl}-4-(3,4-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-ftiranon; 5-{3-Chlor—4-(methylsulfinyl)fenyl}-4-(3,4-<lifluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon; 5-{4_(Aminosulfonyl)-3-chlorfenyl}~4~(3,4-difluorfenyl)“2,2~dimethyl-3(2//)-furanon;

5-{3-Chlor-4-(methylthio)fenyl}-4--(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//>-furanon;

5-{3-Chlor-4-(methylsulfonyl)fcnyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2_>2-dimethyl7-3(2í/)-ftiranon;

5-{3-Chlor-4-(methylsulfínyl)fenyt}~4-(3,5-difluorfenyl)-2,2--dimethyl-3(2Z0~furanon;

5-{4-(Aminosulfonyl)-3-chlorfenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2/f)-furanon;

4-(3,5-Difluorfenyl)-2,2-dimethyJ-5“{3-methyl-4-(methylthio)fenyl}-3(2//)-furanon;

4-(3,5-Difluorfenyl)-2,2-<límethyl-5-{3-niethyM-(methyIsulfinyl)fenyl}-3(2/0-furanon;

4- (3,5-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-methyl-4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

5- {4-(Aminosulfonyl)-3-metiiylfenyl}“4-(3,5-dÍfluorfenyl)“2,2-dimethyl-3(2//)-fiiranon; 5-{3-Chlor-4-(methylthio)fenyl}-2,2-dimethyl~4-{3-trifluonnethyIfenyl)-3(2tf)-ftiranon; 5-{3-Chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-trifluormethylfenyl)-3(2/7)-furanon;

5-{3-Chlor-4-(methylsulfinyi)fenyl}-2,2-dÍmethyl-4-X3-trifluorinethylfcnyI)-3(2//)fiiranon; 5-{4-(Aminosulfonyl)-3-chiorfenyl}-2,2-dÍmethyl-4-(3-trifluormethylfenyl)-(2//)-furanon; 5-{2-Chlor-4-(methylthio)fenyl}-2,2-dimethyl-4-fenyl)-3(2//)-furanon;

5-{2-Chlor-4-(methylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-fenyl)-3(2//)--fiiranon;

5-{2-Chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4“fenyl)--3(2í/)-fiiranon;

5-{4-<AminosuÍfonyl)-2-chlorfenyl}-2,2-dimethyM_fenyl)-(2//)-furanon;

5-{2-Chlor-4-(methylthio)fenyl}-4~(3-chlorfenyl)“2,2-dimethyl-3(2/0-fiiranon; 5-{2-Chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl}^H3^-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon; 5-{2-Chlor-4-(methylsulfinyl)fenyl}-4-(3-chIorfenyt)-2,2-(iimethyk3(2//}-furanon; 5-{4-(AminosuJfonyl)-2-chlorfenyl}-4-(3-chlorfenyl)-2,2-dimethyI-3(2/f)-furanon;

5-{2-Chlor^4-(methylthio)fenyl}-2,2-tlimethyl-4-(3-fluorfenyl)-3(2//)-fijranon;

5-{2-Chlor-4^methylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4~{3-fluorfenyl)-3(2í0-furanon; 5-{2-Ch!or-^í-<methylsuifonyl)těnyl}-2,2-dimethyl-4-(3-fluorfenyl)-3(2//)-fúranon; 5-{4-(Aminosulfonyl)-2-chlorfenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-fluorfenyl>-3(2//)-furanon; 5-{2-Chlor-4-(methylthio)těnyl}-2,2-dimethyM-(4~fluorfenyl)-3(2//y-furanon;

5-{2-Chlor-4-(methylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimethyl“4-(4-fluorfenyl)-3(2//)-furanon; 5-{2-Chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl}“2,2-dimethyl-4-(4-fluorfenyl)-3(2í/)-fiiranon; 5-{4-(Aminosulfonyl)-2-chlorfenyl}-2,2-diniethyM“-(4-fluorfenyl)-3(2//)-furanon;

5-{2-Chlor-4-(methylthio)fenyl}-4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dÍmethyl-3(2//)-furanon; 5-{2-ChIor-4-(methylsulfinyl)fenyt}-4-{2,5-difIuorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2/ř)-furanon; 5-{2-Chlor-^4~(methylsulfonyl)fenyl}-4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonyl)-2-chlorfenyl}-4-(2,5-dífluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2Á/)-furanon;

5-{2-Chlor~4-(methylthÍo)fenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dÍmethyl-3(2//)-furanon; 5-{2-Chlor-4“(methylsulfinyl)fenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2,2HÍimethyl-3(2H)-furanon; 5-{2-Chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonyl)-2-chlorfenyl}--4-{3,5-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(277)-furanon;

2.2- Dimethyl-5-{3-methyl-4-(methylthio)fenyl}-4-fenyl-3(2//)-furanon;

io 2,2-Dimethyl-5-{3-methyl-4-(methylsulfinyl)fenyl}-4-fenyl-3(2//)-furanon;·'

2.2- Dimethy l-5-{3-methyl-4-~(methylsulfonyl)fenyl}^4-fenyl-3(2í0-furanon; 5-{4-(Aminosulfonyl)-3-methylfenyl}-2,2-dimethyM-fenyl-3(2tf)~furanon·,

2.2- Dimethyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{3-methyl-4-(methylthio)fenyl}-3(27í)“furanon;

2.2- Dimethyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{3-methyl-4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-ťuranon;

2,2-Dimethyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{3-methyI-4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

5-{4-(Aminosulfonyl)-3-methylfenyl}-2,2-dimethyl-4-{3-fluorfenyl)-3(2//)-furanon;

4-(3,5-Difluorfenyl)-2,2-diinethyl-5-{3-methyM-(methylthío)fenyl}-3(2//)-furanon;

4-(3,5-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-methyl-4-{methylsulfinyl)fenyl}-3(2/i)-furanon;

4- (3,5-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-methyI—4-(methyIsuÍfonyl)fenyl}-3(2/fHuranGn; io 5-{4-(Aminosulfonyl)-3-methylfenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon;

5- {3-Chlor-4-(A-methylanbisulfonyl)fenyi}-2,2-dÍmethyi^-fenyI-3(27/)-furanon; 5-{3-Chlor-4-('V-ethylanbisulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyI-4—fenyl-3(27/)-furanon; 5-[4-{(Acetylamino)sulfonyl}-3-chlorfenyl]-2,2-dimethyLA-fenyl-3(2//)-furanon; 5-[3-Chlor-4-{(A^L«-propionylamino)sulfonyl}fenyl]-2,2-dimethyl-4--fenyl-3(2//)-furanon;

5-[3-Chlor-4-{(7V-n-butyrylamino)sulfonyl}fenyl]-2_}2-dimethyl-4-fenyl-3(2//)-furanon; 4-(3-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylthio)fenyl}-(2//)-ťuran-3-thion; 4-(3-Chlorfenyl)-2_J2-dimethyl-5-{3-fluor-4-{metíiylsulfonyl)fenyl}-(2//)-furan-3-thÍon;

4- (3-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfinyl)fenyl}-(2//)-furan-3-thion;

5- {4-(AmÍnosulfonyl)-3-fluorfenyl}^t-(3-chlorfenyl)-2,2-dÍmethyl-(2//)-furan-3-thion;

4-(3,5-Díf]uoríenyl)-2,2-dirnethyl-5-{3-fluor-(4-methylthio)fenyl}-(2//)-furan-3-thion;

4~{3,5-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-fluor-{4-methylsulfbnyl)fenyl} -{27/}-fiiran-3-thion;

4- {3,5-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-fluor-(4-methylsulfinyl)fenyl}-(2//)-furan-3-thion;

5- {(4-AmÍnosulfonyI)-3-fluorfenyl}-4-(3,5’-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-(2fl>-furan-3-thion.

Ve vzorci I existuje podtřida sloučenin vysokého zájmu, zastoupených vzorcem V:

AR ^z

Ri R$>

(V),

Cl 300766 B6 kde Y představuje (C_t až Ct₀ alkyljsulfonyl, aminosulfonyl, (C) až Ci₀ alkyl)sulfínyl, (N—(Ci až C|₀ acylamino))sulfonyl, (N-(C| až Cio alkylamino))sulfonyl, nebo (Ci až Cio alkyl)thio; Z představuje atom kyslíku nebo síry; kde Ri a R₂ jsou nezávisle zvoleny z radikálu methylu a ethylu; a AR má stejný význam jak je definováno u sloučeniny vzorce I s vyloučením substitu5 ováné nebo nesubstituované skupiny fenylů; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Preferovaná třída sloučenin zahrnuje ty sloučeniny vzorce V, kde Y je zvoleno z (C| až C5 alkyl)sulfonylu, aminosulfonylu, a (N-(Ci až Cj acylamíno))sulfonylu; Z je zvoleno z atomu kyslíku a síry; R| a R₂ jsou nezávisle zvoleny z radikálu methylu a ethylu; a AR je zvoleno znásledu10 jících specifických aromatických skupin:

kde, každý z Rg až R19, pokud jsou přítomny, je zvolen z vodíku, halogenu, Ct až C_s alkylu, Ci C_s acylu, Ci až C5 haloalkylu, Ci až C₅ alkoxy, formylu, kyano, nitro, amino, azido, a N-(Ci C$ acyl)amino; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Třída sloučenin zvláštního významu zahrnuje ty sloučeniny vzorce V, v nichž Y je zvoleno z methylsulfonylu, ethylsulfonylu, aminosulfonylu, (N-acetylamino)sulfonylu a (N-propionylamino)sulfonylu; kdy Z je zvoleno z atomu kyslíku a síry; zatímco Ri a Rj jsou nezávisle vybrány z methyl a ethyl radikálů; a kde každý z Rg až R19, pokud je přítomen, je vybrán z vodíku, fluoru, chloru, bromu, methylu, ethylu, iso-propylu, acetylu, n-propionylu, trifluormethylu, methoxy, ethoxy a formylu; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Skupina specifických sloučenin zvláštního významu v rámci Vzorce V zahrnuje následující sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné solí:

2.2- Dimethy 1-5- {4-(methy lthio)feny 1} -4~(3-th ieny l}-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyl-4-{2-(3-methyIthíenyl)}-5-{4-(methyIsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyl~4-{2-(5-fonnylthíenyl)}-5-{4~(methylsulfonyI)fenyI}-3(2í/)-furanon;

4-(2-Benzo[b]thienyl)-2,2-dimethyl-5-{4-{methyIsulfonyl)fenyl}-3(2í0-furanon;

2,2-Dimethyl-5-{4-(methylsulfony l)fenyl}^4-( 1-nafty l)-3(2//)-fiiranon;

2.2- Dimethyl-5-{4_(methylsulfonyl)fenyl}-4-(3-pyridyI)-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyl-5-{4-(methylsulfony[)fenyl}-4-{2-pyridyl)-3(2//)-furanon; 4-(2-Benzo[b]furanyl)~2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//}-furanon;

2.2- Dimethyl-5-{4-{methylsulfonyl)fenyl}-4-(2-naťtyl)-3(2//)-furanon;

2,2-DimethyM-{5-(2-fluoithienyl}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyl-4-{5-(3-fluorthienyl}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}~3(2//)-fiiranon;

2.2- DimethylM-{4-(2-fluorthienyl}-5-(4—(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-fiiranon;

2.2- Dimethyl-5-(4-(methylsulfonyl)fenyl}^4-(2-thienyl)-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyl-5-{4—(methylsulfonyl)fenyl}—4—(3-thienyl)-3(2//)-furanon; 4-{2-(5-Acetylthienyl)}-2,2-dÍmethyl-5-{4-(inethylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2,2-Dimethyl-4~(2-furanyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyl-4-(3-furanyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethy 1-4- {5-(3-fluorfurany 1)} -5-( 4-(methy Isulfony l)feny 1} -3 (2fl)-furanon;

2.2- Dimethyl-4-{5-(2-fluorfuranyl)}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyl-4-(4-(2-fluorfuranyl)}-5-{4-(methylsulfonyi)fenyl}-3(2Á/)-furanon;

io 2,2-Dimethyl-4-(4-(l~N-methyIpyrazolyl)}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2Z/)-furanon;

2.2- Dimethyl-4-{4-(l-N-ethyipyrazolyl)}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2.2- Dimethyl-5-(4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(4-pyrÍdyl)-3(2J/)-furanon;

2.2- DÍmethyl-4~(3-(ó-methoxypyridyl)}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyI}-3(2í0-furanon;

2.2- Dimethy ,-4-(4-( l-N-iso-propylpyrazolyl)}-5-(4~(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/0-fiiranon;

2,2-Dimethyl-5-{4-{methylsulfonyl)fenyl}-4-(5-pyrimidinyl)-3(2/í)-furanon;

2.2- Dimethyl-4- (3-(6-methylpyridyl)-5-{4-(methylsulfonyl)Fenyl}-3(2/7}-fiiranon;

2.2- Dimethy 1-4-(2-( 5-formyl-4-methylthienyl)}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)furanon;

2.2- Dimethyl-4-[2-(5-(l,3-dioxolan)-2-yl}thienyl]-5-{4-(methylsuIfonyl)fenyl}-3(2í020 furanon;

4- {2-(5-BromthÍenyl);-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)feny!}-3(2/fy-furanon;

2.2- Dimethyl-5-(4-(methylsulfonyl)fenyl}4-(4-pyrazolyl)-3(2//)- furanon;

5- {4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-2-methyl-4-(2-pyridyl)-3(2//)-furanon;

5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-2-methyI—4-(3-pyridyl)-3(2//)-furanon;

5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-2-methyl-4-(4-pyridyl)-3(2í0-furanon;

5-( 4-( Aminosulfony l)feny 1} -2-ethyl-2-methyl-4-{ 4-( 1 -N-methy Ipyrazoly I)} -3 (2H}~ furanon;

5-(4-( AminosuÍfonyl)fenyl}-2-ethyl-2-methyl-4-(4-(l-N-ethylpyrazolyl)}-3(2/7)-furanon;

5-{4-(Aininosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-2-methyl-4-{4-(l-N-íS0-propylpyrazolyl)}-3(2//)30 furanon;

5-(4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-2-methyl-4-(3-thienyl)-3(2/í)-furanon;

5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl~4-{4-(2-fluorthienyl)}-2-methyl-3(2//)-furanon;

5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-4—{5-(2-fluorthienyl)}-2-methyl-3(2//)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyM-{5-(3-fluorthienyl)}-2-methyl-3(2//)-turanon;

5-{4-(Aminosulfonyl)fenyI}-2-ethyl-4-(2-furanyl)-2-methyl-3(2//)-furanon;

5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-4-(3-furanyl)-2-methyl-3(2//}-luranon; 5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-4~{5-(3-fluorfuranyl)}-2-methyl-3(2Z/)-furanon;

5-(4-( Aminosulfonyt)fenyl}-2-ethyl-4-{4-{2-fluorfuranyl)}-2-methyl-3(2//}-furanon;

5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyt-4-(5-{2-fluorfuranyl)}-2-methyl-3(2//)-furanon;

2.2- Diethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}^í-(3-thienyl)-3(2//)-furanon;

2.2- Diethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4~(2-thienyl)-3(2//)-furanon;

2.2- Diethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(2-pyndyl)-3(2E/)-furanon;

2.2- Diethyl-5-{4—(methylsulfonyl)fenyl}—4-(4-pyridyl)-3(2//)-furanon;

2,2-DiethyM-{4~(l-N-methylpyrazolyl)}-5-{4-(rnethylsulfonyl)fenyl}-3(2íO-fiiranon;

2-Ethyl-2-methyl-5-{4-(rnethylsulfonyl)fenyl}-4“(3-pyrídyl}-3(2J/)-fiiranon;

2-Ethyl-2-methyl-4-{4-(l-N-methylpyrazolyl)}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)furanon;

2-Ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-{4~pyrazolyl)-3(2/0-furanon;

i o 2—Ethyl—4— {4—{l-N-ethylpyrazolyl)}-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/^:/)-ťuranon;

2-Ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-{4-{l-N-«o-propylpyrazolyl)}-3(2//)furanon;

2-Ethyl-2-methyl-4-{3-(6-methoxypyridyl)}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 2-Ethyl-2-methyl-4-{3-(6-methylpyridyl)}-5-{4-(inethylsulfonyl)fenyl}-3(2/0-fiiranon;

i í 2-Ethy I-2-methy 1-5- {4-(methy lsulfonyl)feny 1}—4—(3—thieny I)—3 (2//)-ftiranon;

2-EthyI-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}^f-{4-(2-fluorthienyl)}-3(2/y)-furanon; 2-Ethyl-4-(2-fiiranyI)-2-methyt-5-{4-<methylsuIfonyl)fenyl}-3(2Z/}-furanon; 2-Ethyl-4-(3-fiiranyl)-2-ínethyl-5-{4-{methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

2-Ethy i—4—{5-(3-fluorfuranyl)-2-niethyl-5-{ 4-(methylsulfonyl)feny I} -3 (2//)-furanon;

2-Ethyl—4—{5-(2-fluorfuranyl)-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/f)-furanon;

2-Ethyl-4-{4-(2-fluorfuranyl)-2-niethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 4-(2-Benzo[bJthienyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4“(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-f^uranon; 4-(2-Benzo[bJfuranyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 2-Ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(2-thienyl)-3(2//)-furanon;

2—Ethyl—4-{5-(2-fluorthienyl)}-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(22/>-furanon;

4- {2-( 5-Acetylthieny l)-2-ethy l-2-methy l-5-{ 4~{methy Isulfony l)feny 1} -3 (2Z/)-ftiranon; 2-Ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-{2-(5-methylthienyl)}-3(2//)-fiiranon; 2-Ethy l-2-methyl-5-{4-{methylsulfonyl)fenyl}-4-{2-(3-methylthienyl)}-3(2H)-furanon;

5- {4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2.2-dimethyl-4-(2-furanyl)-3(22/)-furanon;

5-{ARAminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-furanyl>-3(2//)-furanon;

5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-{5-(3-fluorfuranyI)}-3(2í0-furanon; 5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-{5-(2-fluorfuranyl)}-3(2/ř}- furanon; 5-{4-(AmÍnosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-{4-(2-fIuorfiiranyl)}-3(2/0-ftiranon;

5- {4-(Aminosuifony l)feny I} -2,2-dimethy E4-(3-thieny l)-3 (2//)-furanon;

5-{4_( Aminosulfonyl)feny 1 }-2,2-dimethy M-(2-thienyl)-3 (27/)-fiiranon;

5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-{4-(2-fluorthienyl)}-3(2Z0-fijranon;

5-{4-fAminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyM-{5-(2-fluorthienyl)}-3(2/7)-furanon;

5-{4-(Aniinosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-{5-(3-fluorthienyI)}-3(2//)-furanDn;

5-{4-(AmÍnosulfonyl)fenyl}^H2-benzo[b]thienyi>-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon;

5-{4-(AmÍnosulfonyl)fenyl}-4-(2-benzo[b]furanyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon;

5-{44AmÍnosulfonyl)fenyl}-2,2-<iimethyM-(2-naftyl)-3(2/y)-furanon;

5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(l-naftyl)-3(2Á/)-furanon;

5-{4-(AmÍnosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-3(2//)“furanon; 5-{44Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl“4-(3-pyridyl)-3(2//)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2,2--dÍmethyl—4—(4-pyridyl)-3(2//}-furanon; 5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-{4-(l-N-methylpyrazolyl)}-3(27^:/)-furanon; 5-{4-{Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-{4--(l-N-ethylpyrazolyl)}-3(2//)-furanon;

io 5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dÍmethyl-4-{4--(l-N“íso-propylpyrazolyl)}-3(2//}-furanon; 5-{4-(Aininosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(4-pyrazolyl)-3(2//)-furanon.

Výše uvedené termíny a zkratky jsou ilustrovány v následující tabulce.

Termín / zkratka	Ilustrace
Alkyl	Lineám! nebo vétvený alkyl radikál s 1 až 10 atomy uhlíku.
Haloalkyl	Alkyl radikál substituovaný jedním nebo více halogenovými atomy. PHkladcm jsou; fluormethyl (F-CH,-), Lchlorethyi (CHj-CHCb), trifluonnethyl (CF3-), a tak podobné.
Hydroxyalkyl	Alkyl radikál substituovaný jedním nebo více radikály hydroxyl. Příkladem jsou: hydroxymethyl (HOCH-), 2-hydroxyethyl (HO— CH2CHj-), a tak podobné.
Vodík	Jeden atom vodíku.
Halogen	Halogenový atom, jako je fluor, chlor, brom nebo jód.
Alkyloxy	Alkyloxy radikál s alkyl radikálem s 1 až 10 atomy uhlíku. Příkladem jsou:methoxy, ethoxy, propoxy, iso-propoxy, /-butoxy, a tak podobně. Alkyloxy se shoduje s alkoxy”.
C,ažCs	Označuje alkyl radikál 1 až 5 atomů uhlíku při použiti s alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyt, N-alkylamino, N-acylamíno a tak podobně. Například, C, až Cí haloalkyl značí alkyl radikál s 1 až S atomy uhlíku, nahrazenými jedním nebo více halogenovými atomy.
Alkylthio	Alkyl radikál substituovaný atomem síry. Příkladem jsou: methy Ithio (CHj- S-), ethy Ithio (CH}CHj-S~), a tak podobně.
Alkylsulfonyl	-SO2- substituovaný alkylovým radikálem. Příkladem jsou: methylsulfonyl (CH,-SO2-), ethylsulfonyl (CH^CHj-SOj-), atak podobně.
Aminosulfony!	-SO5- substituovaný (-NH,) radikálem (NH,-SO-).
(N-Alkytamino)- sulfonyl	-SOr substituovaný N-alkylamino radikálem. Příkladem jsou: N- - methylaminojsulfonyl (CHrNH-SOi-), (N-ethylamíno)sulfonyl, (CH,CH5-NH-SO2-), a tak podobně.
(N-Acylamino)· sulfonyl	Aminosulfónyl radikál substituovaný acytovou skupinou na atomu dusíku. Příkladem jsou: (N-acetylaminojsuIfonyl [CHjC(O)-NH— SOj-], (N-propionylamino)sulfonyl (CHjCHiC(O)-NH-SOr], a tak

Termín Z zkratka	Ilustrace
	podobně.
Haloalkoxy	Alkoxy radikál substituovaný jedním nebo více halogenovými atomy. Příkladem jsou: íluormethoxy (FCH3O-), 2- Chlorcihoxy (CICHfCHi-O-), trifluormethoxy (CF3O-), a tak podobně.
Alkoxyalkyl	Alkylový radikál substituovaný alkoxy radikálem. Příkladem jsou: methoxymethyl(CHi-0-CHi-), 1-methoxytt-propyl- [CHrCHi— CH(OCHí)-], a tak podobně.
Foímyl	CHO-” radikál.
Acyi	’ΧΧΟ)-''substituovaný alky levým radikálem. Příkladem jsou: acetyl ptopionyl [CH,CH3-C(O)-], a tak podobně.
N-Acylamino	“-ΝΗ-“ substituovaný acylovým radikálem. Příkladem jsou: N— acetyiamino (CHjC(O)-NH-], N-propionylamino (CHjCHjC(O)- NH-), a tak podobně.
Alkylsulfinyl	U-S(O)-U substituovaný alkylovým radikálem. Příkladem jsou methylsulfinyl[CHi-S(O)-], ethylsulfinyl (CHjCHiSfO)-], a tak podobně.
Mfíhylcndioxy	'‘O-CH2-O-“ radikál.
N,N-dialkylamino	Aminoradikál substituovaný dvěma alkylovými radikály. Příkladem jsou NJ4-dimethylamlno ((CH7)?N-], N,N-methylethy lamino [CHj-N— CHjCHj-], a tak podobně.

Obecné syntetické postupy

Většina sloučenin tohoto vynálezu může být syntetizována v souladu s následujícími postupy s Schéma I až VIII, kdy substituenty Ri až R19, X, Y, Z, a AR odpovídají definici pro vzorec I, pokud není uvedeno jinak. Některé sloučeniny z tohoto vynálezu mohou být připraveny při dodržení postupů Schéma I až Vlil s malými modifikacemi, zahrnujícími použité reagenty, rozpouštědla a změnu v sekvenci reakcí. Některé sloučeniny v tomto vynálezu byly syntetizovány na základě dodržení postupů, které nespadají do kategorií ve Schématech 1 až Vlila, syntetické podrobnosti o těchto sloučeninách jsou popsány v individuálních příkladech přípravy.

Schéma I

(a)

1) 2ekv.BuLi v bexanu/THF/-78 °C

2) l,lekv.4-Methylthiobenzaldehyd

3)aqHCl

Schéma I zobrazuje šest kroků postupu, používaných pří přípravě 2,2-dialkyl-4-aryi-5-{4(methyIsulfonyI)fenyl}-3(2Z/)-fiiranonu g z komerčně nebo snadno přístupných výchozích materiálů l,l-dialkyl-2-propyn-l-ol a. V prvním kroku je lithium acetylenid a, generovaný in šitu při -78 °C přidáním n-BuLi do THF roztoku výchozího materiálu a reagován s 4(methylthio)benzaldehydem, aby tak vznikl diol b. Ve druhém kroku je benzylhydroxylová skupina b oxidována na odpovídající karbonyl c při použití takového oxidačního činidla, jako je pyridinium dvouchroman, oxid manganičitý, oxid chromitý a tak podobně. Ve třetím kroku je io acyklický keton c cyklizován, aby tak vznikl 3(2fí)-fúranon d s použitím diethylaminu jako katalyzátoru v alkoholickém rozpouštědle [J. Chem. Soc. 3871 (1958)]. Ve čtvrtém kroku je sulfid d oxidován na odpovídající sulfon e reakcí s ΟΧΟΝΕΜ. V pátém krokuje provedena halogenace 5-aryl-2,2-dialkyl-3(2/0-furanonu e, aby tak vzniklo f reakcí e s bromem v kyselině octové nebo jodu za přítomnosti katalytického množství BTI [{bis(trifluoracetoxy)j od} benzen].

V šestém kroku je halid f podroben palladiem(O) zprostředkovanému aromatickému spojení, aby tak vznikla diarylová sloučenina g, a to použitím náležitého arylu borové kyseliny [Suzuki spojení: J. Org. Chem. 59,5524 (1994)]. Pořadí reakcí v jednotlivých krocích ve všech reakčních vzorcích může být měněno, pokud může celkový proces vést k požadované sloučenině. Například v Schématu 1 může být halogenace v kroku 5 provedena jako první a poté je provedena oxidace dle kroku čtyři namísto provedení nejprve oxidace jako v kroku 4 a poté halogenace jako v kroku 5.

Schéma II

Schéma II uvádí čtyřkrokové postupy pro přípravu 4-aryl-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-3(2//)furanonu k ze sulfidu prostřednictvím d syntetizovaného ve schéma I. V prvním krokuje dosaže5 no částečné oxidace sulfidu d na sulfoxid h s použitím m-chlorperbenzoové kyseliny (/w-CPBA). Ve druhém kroku je sulfoxid h podroben halogenizační reakci s použitím bromu v kyselině octové nebo jodu v přítomnosti katalytického množství BT1 tak, jako ve schéma I, aby tak vznikl halid i. Ve třetím krokuje halid i transformován na sulfonamid j sekvenčním ošetřením i pomocí 1) trifluoracetanhydridu (TFAA), 2) triethylaminu (TEA) v methanolu, 3) chloru v kyselině octoio vé a poté 4) čpavkové vody v souladu s literaturou [J. Am. Chem. Soc. 73,3240 (1951)]. Ve čtvrtém krokuje sulfonamid j spojen s náležitou aromatickou borovou kyselinou za přítomnosti palladia^) jako katalyzátoru (Suzuki spojení), aby tak vznikl 4,5-diaryl-3(277)-furaooo k.

Schéma lil

Schéma III ilustruje tři kroky postupu pro syntetizaci 4,5-diaryl-3(277)-furanonu o, kdy 5-{4_ (methylsulfonyl)fenyl} skupina je nahrazena „X“, V kroku 1 reaguje thioanisol 1 s fenylacetylchloridem, aby tak vznikl keton m za přítomnosti chloridu hlinitého (Friedel-Craft acylace).

CZ 300766 Bó

V kroku 2 je keton m podroben „C-acylaci“ α-bromisobutyrylkyanidem s použitím hydridu sodného jako báze. Acylace pokračuje dále, aby tak vznikl íntramolekulámí cyklizační produkt n.

V kroku tři je sulfid n oxidován s použitím OXONU, aby byl získán methylsulfon o. Thioanisol 1 může být nahrazen (alkylthio)benzen derivátem, aby byl rozšířen rozsah Schéma III a byla syntetizována alkylsulfonová sloučenina analogická se sloučeninou o. Dále může být změněna reakění sekvence Schéma III, kde je provedena oxidace methylthio skupiny (Krok 3) ještě před reakcí s α-bromisobutyrylkyanidem (Krok 2), aby tak vznikl tentýž cílový produkt o. To znamená, že u Schéma III je možných několik variant pro přípravu sloučenin dle tohoto vynálezu.

Schéma IV

Schéma IV zobrazuje dva kroky postupu syntetizace sulfonamidu q. V kroku jedna reaguje methylsulfid n s ím-CPBA, aby tak byl získán sulfoxid p. V kroku 2 je sulfoxid p konvertován na i$ sulfonamid q reakcí p sekvenčně s 1) trifluoracetanhydridem, 2) triethylaminem v methanolu, 3) chlorem v kyselině octové a poté 4) čpavkovou vodou.

Schéma V ilustruje jeden krok postupu pro přípravu thiokarbonylové sloučeniny s. Ve Schématu V reaguje 4,5-diaryl-3(2//)-furanon r s Lawessonovým reagentem, aby tak vznikla odpovídající thiokarbonylová sloučenina s.

Schéma VI

3) Cl₂/AcOH

1) TFAA

2) TEA/MeOH

Schéma VI zobrazuje dva kroky postupu při syntetizaci N-alkylsulfonamidu u ze sulfoxidu p. V kroku jedna je sulfoxid p konvertován na odpovídající sulfonylchlorid sekvenční reakcí s 1) trifluoracetanhydridem, 2) triethylaminem v methanolu a poté 3) chlorem v kyselině octové. V kroku 2 vede reakce sulfonylchloridu t s alkylaminem k N-alkylsulfonamidu u.

Schéma Vil

Schéma Vil ilustruje jeden krok postupu pro syntetizaci N-acylsulfonamidu v, Sulfonamid q reaguje s alkananhydridem v tetrahydrofuranu, aby tak vzniklo v.

io Reakční sekvence Schéma 1 může být modifikována pro přípravu 5—{4—(methylthío)fenyl}—3(277)-furanonu x a 5-{4-<methylsulfinyl)fenyl}-3(27/)-fiiranonu y tak, jak je popsáno v následujícím Schéma VIII.

is Schéma Vlil

MeS

Následující příklady obsahují podrobné popisy metod přípravy sloučenin Vzorce I - V. Podrobné popisy těchto příkladů jsou uváděny pouze pro ilustraci a nebudou vykládány jako omezení tohoto vynálezu. Většina z těchto podrobných popisů spadá do rozsahu a slouží jako příklad pro výše uvedené OBECNÉ SYNTETICKÉ POSTUPY, které jsou součástí vynálezu. Všechny chromatografické separace v prezentovaných příkladech byly provedeny s použitím gelu kyseliny křemičité, pokud není uvedeno jinak. Zkratky, použité v následujících příkladech jsou definovány v následující tabulce.

CZ 300766 Bó

Zkratka	Význam
°C	stupně Celsia
mp	Teplota tání. Nekorigovaná hodnota.
NMR	Protonová nukleární magnetická rezonance. Všechna NMR spektra byla brána s 300 MHz NMR. Rozpouštědlem v NMR v tomto vynálezu je CDCb, pokud není uvedeno jinak. Při prezentaci NMR údajů tohoto vynálezu byly obecně přijímané zkratky používány následovně: s pro singlet, d pro doublet, tpro triplet, q pro kvartet, br s pro broad (široký) singlet atd.
IR	Infračervená spektroskopie. VSechna infračervená spektra byla přijata pro čistou formu v okně KBr a jednotkou je cm1 pokud není uvedeno jinak.
MS	Hmotnostní spektroskopie. Všechny údaje hmotnostní spektroskopie jsou uváděna v jednotkách m/e.
FAB	Rychlý nálet atomů.
El	Elektronová ionizace.
THF	Tetrahydrofuran
m	Iontové maximum pro molekulární hmotnost v údajích MS. Pak tedy (m + 1) odpovídá maximu mateřské molekuly s jedním protonem.

Příklad 1

2,2-Dimethyl-4-(4-methylfenyl)-5-{4-(methy Isulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon 5 Krok I: Příprava l-{4-(methylthio)fenyl}-4-hydroxy-^-methyl-2-pentyn-l-ol

Do rozmíchaného roztoku 2-methyl-3-butyn-2-ol (416 mg) a suchého THF (30 ml) pod argonem a při -78 °C bylo přidáno 1,6M butyllíthium v hexanu (5 ml) po kapkách v průběhu 10 minut. O 20 minut později byl po kapkách přidáván p-methylthiobenzaldehyd (0,5 ml) do ío reakčního roztoku. Poté byl reakění roztok ponechán, aby se zahřál na pokojovou teplotu na základě odstranění studené lázně. Po míchání reakění sloučeniny po dobu 2 hodin bylo reakční rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a následovala neutralizace rozředěným vodným roztokem

HCI. Reakční sloučenina byla poté extrahována dichlormethanem (3x 50 ml) a vrstva dichlormethanu byla omyta vodou (lx 50 ml). Vrstva dichlormethanu byla koncentrována ve vakuu a výsledné reziduum bylo podrobeno separaci sloupcovou chromatografii (hexan/ethylacetát = 1:1), aby bylo získáno 724 mg l-{4-(methylthio)fenyl}—4-hydroxy-4—methyl-2-pentyn-l-ol. NMR: 8 1,54 (s, 6H), 2,36 (s, 1H), 2,48 (s,3H), 2,62 (d, 1H), 5,43 (d, 7-5,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 7,43 (d, 7= 6,9 Hz, 2H).

Krok 2; Příprava 1-{4-(methylthio)fenyl}-4-hydroxy-4~methyl-2-pentyn-l-on

Do 724 mg l-{4-(methylthio)fenyl}-4-hydroxy-4-methyl-2-pentyn-l-ol rozpuštěného v 30 ml acetonu bylo pomalu po kapkách dodáno 451 mg oxidu chromového rozpuštěného v 10 ml vody a 0,25 ml koncentrované kyseliny sírové. Po míchání reakčního roztoku přes noc při pokojové teplotě byl reakční roztok koncentrován ve vakuu. Výsledné vodné reziduum bylo extrahováno s 50 ml vody a dichlormethanu (3x 50 ml). Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu a výsledné reziduum bylo podrobeno separaci sloupcovou chromatografii (hexan/ethylacetát = 1.1), aby bylo získáno 200 mg l-{(4-methylthio)fenyl)-4-hydroxy-4-methyl-2-pentyn-l-on jako pevné látky. Teplota tání: 102 až 103 °C. NMR: δ 1,67 (s, 6H), 2,41 (s, IH), 2,54 (s, 3H), 7,28 (d, 7= 8,7 Hz, 2H), 8,02 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IRícnf'): 3404, 1613, 1176, 747.

Alternativně byl připraven l-{(4-methylthio)fenyi}-4-hydroxy—4-methyl-2-pentyn-l-on s použitím PDC (pyridínium dichromát) namísto oxidu chromového následovně: do rozmíchaného l-{4-(methylthio)fenyl}-4-hydroxy-4-methyl-2-pentyn-l-ol (20 g) a celitu (30 g) v 500 ml dichlormethanu bylo přidáno PDC (40 g), a to po částech v průběhu 10 minut. Reakční sloučenina byla míchána po dobu 12 hodin při pokojové teplotě. Poté byla suspenze přefiltrována přes podložku Florisil (150 g) a podložka z Florisílu byla omyta 500 ml methylenchloridu. Filtrát byl promyt rozředěným vodným HCI (lx 200 ml) a organická vrstva byla koncentrována ve vakuu. Výsledné reziduum bylo podrobeno chromatografií tak, jak je uvedeno výše, aby tak vzniklo 12,3 g l-{(4-methylthio)fenyl}-4-hydroxy—4-methyl-2-pentyn-l-on.

Další varianta oxidační reakce přípravy l-{(4-methylthio)fenyl}^4-hydroxy_4-methyl-2pentyn-l-on z 1—{4—(methylthio)fenyl}—4-hydroxy—4-methyl-2-pentyrt-l-ol byla provedena následovně: Suspenze 1—{4—(methylthio)fenyl}-4-bydroxy-4-methyl-2-pentyn-l-ol (150 g) a aktivovaného oxidu manganífiitého (200g) v methylenchloridu (2 1) byla míchána hlavovým míchacím zařízením po dobu 20 hodin při pokojové teplotě. Poté byla suspenze filtrována přes ío celit (300 g) a filtrát byl koncentrován při redukovaném tlaku. Výsledná surová pevná látka byla rekrystalizována z ethylacetátu/hexanu, aby tak vzniklo 120 g l-{(4-methylthio)fenyl}-4-hydroxy-4_methyl_2-pentyn-l-on.

Krok 3: Příprava 2,2-dimethyl-5-{4-(methylthio)fenyl}-3(2í0-furanonu MeS

Do rozmíchaného roztoku l-{(4-methylthio)fenyl}-4-hydroxy-4~methyl~2-pentyn-l-on (120 mg) v 20 ml ethanolu byl přidán po kapkách diethyiamin (0,08 ml) rozpuštěný v 7 ml ethanolu po dobu 5 minut při pokojové teplotě. Reakční roztok byl míchán ještě po dobu další hodiny a poté bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Výsledné reziduum bylo rozředěno s 50 ml vody a poté extrahováno dichlormethanem (3x 30 ml). Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu a výsledné reziduum bylo podrobeno separaci sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 4:1), aby vzniklo 90 mg 2,2-dimethyl-5-{4-(methyÍthÍo)fenyl}-3(2//)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 107 až 109 °C. NMR: 5 1,48 (s, 6H), 2,54 (s, 3H), 5,91 (s, 1H), 7,30 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,72 (d, J= 8,4 Hz, 2H). lR(cm''): 1676,1579,1485,1376, 1174,1095,1050,809.

Krok 4: Příprava 4-brom-2,2-dimethyl-5-{4-(methylthio)fenyl}-3(2//)-furanonu

Do rozmíchaného roztoku 2,2-dimethyl-5-{4-(methylthio)fenyl}-3(2H)furanonu (45 mg) ve 20 ml chloridu uhličitého byla přidána kyselina octová (0,5 ml) a brom (0,1 ml). Reakční roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu jedné hodiny. Poté byla reakce utišena přidáním 20 ml nasyceného vodného roztoku thiosíranu sodného do reakčního roztoku. Po odstranění chloridu uhličitého ve vakuu byla výsledná vodná vrstva extrahována dichlormethanem (3x 50 ml) a poté byla organická vrstva omyta vodou (lx 50 ml). Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu a výsledné reziduum bylo podrobeno chromatografíi (hexan/ethylacetát = 2:1), aby bylo získáno

69 mg 4-brom-2,2-dimethyl-5-{4-(methylthio)fenyl}-3(2//)“furanon jako pevné látky. NMR:

δ 1,52 (s, 6H), 2,55 (s, 3H), 7,33 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 8,15 (d, 9,0 Hz, 2H). IR (cm¹): 1704,

1594, 1574, 1486,1348,1184, 1069.

Příklad 38

4-(3-Aminofenyl)-2-ethyl-2-methyl-5“{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(27í)-ftiranon s 200 mg 2-ethyM-jod-2-methyl-5-{4_(methylsulfonyl)fenyl}-3(277)-furanonu reagovalo se 110 mg (3-aminobenzen)borové kyseliny při použití postupu podobného syntetickému postupu v Kroku 2 Příkladu 35, aby tak vzniklo 105 mg 4-(3-aminofenyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4(methylsulfonyl)fenyl}-3(27/)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 77 až 78 °C. NMR: d 0,94 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 6,57 (m, 1H), 6,66 (m, 2H), 7,14 to (m, 1H), 7,91 (m, 4H). IR (cm⁴): 3457, 3370, 2926, 1692, 1620, 1403, 1317, 1148, 959, 854,

769,552.

Příklad 39

2-Ethyl-4-{4-(fluonnethyl)fenyl}-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/y)-fiifanon

200 mg 2-ethyI-4-jod-2-methyI-5-{4-(methylsuífonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu bylo smíšeno se 110 mg {4-{fluormethyl)benzen}borové kyseliny v souladu s postupem, podobným postupu pro Krok 2 Příkladu 35, aby tak bylo získáno 70 mg 2—ethyl—4-{4-{fluormethyl)fenyl}-2methyl-5-{4—(methylsulfonyl)fenyl}-3(2í/)-furanonu. NMR: δ 0,96 (dt, J = 7,5, 2,1 Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 5,41 (d, 23,9 Hz, 2H), 7,37 (m, 4H), 7,85 (m, 2H),

7,93 (m, 2H). IR (cm⁴): 2974, 2929, 1697, 1319, 1150, 769, 552.

Příklad 40

4-{5-(2-Acetylthienyl)}~2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methyIsulfonyl)fenyl}-3(2//}-furanon

200 mg 2-ethyl-4-jod-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2í/)-furanonu reagovalo se

100 mg (2-acetylthiofen)-5-borové kyseliny postupem, podobným syntetickému postupu pro Krok 2 Příkladu 35, aby tak vzniklo 70 mg 4-{5-(2-acetylthienyl)}-2-ethyl-2-methyl-5-{4CZ 300766 B6

Příklad 36

2-Ethy 1-2-methy 1-5- {4-(methy Isu Ifony l)feny I} —4—(3—pyridy l)-3(2/ř)-furanon 5

Do rozmíchaného roztoku 4~brom-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu (200 mg) v 15 ml toluenu a 5 ml ethanolu bylo přidáno 40 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladÍa(0), 5 ml vodného 2M roztoku uhličitanu sodného a 110 mg (3-pyridyl)trimethylboronát lithiové soli. Reakční roztok byl poté míchán při 95 °C po dobu 12 hodin. Poté bylo reakční rozio pouštědlo odpařeno podtlakem a výsledné reziduum bylo zředéno 50 ml vody, Vodný roztok byl poté extrahován díchlormethanem (3x 30 ml) a organická vrstva byla koncentrována ve vakuu.

Výsledná sloučenina surového produktu byla purifikována sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát), aby tak bylo získáno 35 mg 2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl)—4—(3— pyridyl)-3(2//Hxiranonu. NMR: δ 0,97 (t, /= 7,5 Hz, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 3,09 (s,

3H), 7,37 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,83 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,98 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H),

8,58 (s, 1H). IR (cm¹): 3058,2976,1696,1621,1401,1318,1149,926, 769,726,552.

Příklad 37

4-(4-f-Buty I feny l)-2-ethy l-2-methy 1-5- {4~(methylsulfonyl)feny 1 }-3 (2//)-furanon

150 mg 2-ethyl-4-jod-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-~3(2H)-furanonu (150 mg) bylo smíšeno s 117 mg (4--t-butylbenzen)borové kyseliny v souladu s postupem, podobným syntetic25 kému postupu pro Krok 2 Příkladu 35, aby tak vzniklo 100 mg 4-(4-/~butylfenyl)-2~ethyl-2methyl-5-{4-(methy)sulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu. Teplota tání: 45 °C. NMR: 8 0,95 (t,

7,5 Hz, 3H), 1,33 (s, 9H), 1,54 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 7,18 - 7,21 (m, 2H), 7,38 7,41 (m, 2H), 7,86-7,95 (m, 4H). IR (cm’): 2967, 2871, 1696, 1594, 1385, 1320, 1149, 769, 552.

2-Ethy l-2-methyl—4- {4-( 1-JV-methylpyrazoly 1)} -5-{ 4-(methylsulfony l)feny I} -3(2//)-fiiranon

210 mg 2-ethyM-jod-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu reagovalo se 170 mg {4-(l-jV-methylpyrazolyl)}trimethylboronát lithiové soli. Poté byl reakční roztok s míchán při 90 °C po dobu 12 hodin. Poté bylo reakční rozpouštědlo odpařeno podtlakem a výsledné reziduum bylo zředěno 50 ml vody. Vodný roztok byl poté extrahován dichlormethanem (3x 30 ml) a organická vrstva byla koncentrována ve vakuu. Výsledná sloučenina surového produktu byla purifikována sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát), aby tak vzniklo

100 mg 2-ethyl-2-methyW-{4-(l-_JV-methylpyrazolyl)}-‘5-{4-(niethylsulfonyl)fenyl}-3(2//)io furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 78 až 80 °C. NMR: S 0,92 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,59 (s,

3H), 1,93 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,38 (d, J= 0,6 Hz, 1H), 7,74 (br s, 1H), 8,03 (m, 4H).

Příklad 35

4-(4-AcetyIfenyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-{methylsulfonyl)fenyl}-3(2//}-furanon Krok 1; Příprava 2-ethyl-4-jod-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//}-furanonu

Do 8,8 g 2~ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-íuranonu v 50 ml chloridu uhličitého a 50 ml chloroformu byl přidán [bis(trifluoracetoxy)jod]benzen (6,82 g) a jód (4 g). Reakční roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Poté byla reakce zastavena přidáním nasyceného thiosulfátu sodného, a to až do vymizení charakteristického zbarvení jódu.

Roztok byl extrahován s 50 ml vody a dichlormethanu (3x 100 ml). Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu a výsledné reziduum bylo purifikováno separací sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 1:1), aby bylo získáno 8,7 g 2-ethyl-4-jod-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2#)-furanon. NMR: δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,93 (q, 7= 7,5 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 8,11 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,34 (d, 7= 8,7 Hz, 2H). IR (cm'): 2928, 1701, 1552,

1314,1148,747,551.

Krok 2: Příprava 4-(4-acetylfenyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(270furanonu

Do rozmíchaného roztoku 2-ethyl-4-jod-2~methyl-5-{4-(methyl sul fony l)fenyl} -3 furanonu (200 mg) v 15 ml toluenu a 5 ml ethanolu bylo přidáno 34 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), 5 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a 120 mg 4-acetylbenzenborové kyseliny. Následně, reakční roztok byl míchán při 95 °C po dobu 12 hodin. Poté bylo reakční rozpouštědlo odpařeno podtlakem a výsledné reziduum bylo extrahováno s 50 ml vody a dichlormethanu (3x

30 ml). Organická vrstva byla poté koncentrována ve vakuu a výsledný surový produkt byl purifikován sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát), aby tak vzniklo 120 mg 4~(4—acetylfenyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon jako pevné látky. Teplota tání: 147 až 148 °C. NMR: δ 0,97 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,83 (d, 7 = 8,7 Hz, 2H), 7,97 (m, 4H). IR (cm'¹): 2929,

1684,1410,1317, 1149, 1016,769,552.

Příklad 32

4-(3,5-Difluorfenyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2ff)^-furanon

Do rozmíchaného roztoku 4-brorn-2-ethyl-2-inethyl-5-{4-(methylsulfdnyl)fenyl}-3(2//)-furanonu (200 mg) v 15 ml toluenu a 5 ml ethanolu bylo přidáno 34 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), 5ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a 110 mg 3,5-difluorbenzenborové kyseliny. Následně, reakční roztok byl míchán při 95 °C po dobu 12 hodin. Poté bylo reakční rozpouštědlo odpařeno podtlakem a výsledné reziduum bylo extrahováno 50 ml vody a dichlormethanem (3x ío 30 ml). Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu. Výsledná sloučenina surového produktu byla purifikována sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 2:l), aby tak bylo získáno 80 mg 4~(3,5-difluorfenyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2W)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 122 až 124 °C. NMR: δ 0,95 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 6,81 (m, 3H), 7,84 (d, 7= 8,7 Hz, 2H), 7,99 (d, 7= 8,4 Hz, 2H). IR (cm^-1):

2975,2928,1698,1627,1321,1150,990, 769, 552.

Příklad 33

4-{3-(Y-Acetylamino)fenyl}-2-ethyl-2-methyI-5-{4-(inethylsulfonyl)fenyl}-3(2í/)-furanon

200 mg 4-brom-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2fl)-furanonu bylo smíšeno se 120 mg {(3-;V-acetylamíno)benzen} borové kyseliny v souladu s postupem, podobným syntetickému postupu v Příkladu 32, aby bylo získáno 120 mg 4-{(3-ÍV-acetylamíno)fenyl}-2-ethyl25 2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)~furanonu. Teplota tání: 56 až 57 °C. NMR: δ 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 6,92 (m, IH), 7,33 (m, IH), 7,56 (m, 2H), 7,85 (d, 7= 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, 7= 9,0 Hz, 2H), 8,00 (s, 1H). IR (cm'¹): 3312,3077,2928,2881,1695,1619,1553,1318,1149,958,725,641.

Příklad 34

MeQoS

Ct?=O Me Et

Krok 4: Příprava 2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu

Surový produkt 2-ethyi-2-methyl~5-{4-(methylthio)fenyl}-3(2//)-furanon z předcházejícího Kroku 3 bylo rozpuštěno v 50 ml ethanolu, 50 ml THF a 50 ml vody a 10 g OXONU bylo přidá5 no nakonec. Reakění sloučenina byla míchána po celou noc při pokojové teplotě. Poté byly nerozpustné materiály odstraněny filtrací a filtrát byl koncentrován ve vakuu. Výsledná vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (lx 100 ml a 2x 50 ml). Organická vrstva byla koncentrována podtlakem a výsledné reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 2:1), aby bylo získáno 4,5 g 2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)to fenyl}-3(2//)-furanonu. NMR: δ 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,91 (q, J = 7,2 Hz, 2H),

3,11 (s, 3H), 6,13 (s, 1H), 8,07 (m, 4H).

Krok 5: Příprava 4-brom-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu

Do 4,5 g 2-ethyI-2-methyI-5-{4-(methyIsuIfonyl)fenyl}-3(2/ř)-furanonu, rozpuštěného ve 100 ml chloridu uhličitého byla přidána kyselina octová (3 ml) a brom (1 ml). Reakční roztok byl míchán po dobu jedné hodiny při pokojové teplotě. Poté byla reakce zastavena přidáním nasyceného vodného roztoku thiosíranu sodného až dokud nevymizelo charakteristické zabarvení bromu. Reakční roztok byl extrahován dichlormethanem (3x 30 ml) a organická vrstva byla koncent20 rována ve vakuu. Výsledné reziduum bylo purifikováno separací sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 1:1), aby tak vzniklo 4 g 4-brom-2-ethyI-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu. NMR: δ 0,91 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,95 (qd, J= 7,2, 3,0 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,41 (d, J - 8,7 Hz, 2H). IR (cm¹): 2928, 1703, 1583, 1316, 1160,552.

Krok 6: Příprava 2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-feny 1-3 (2//)-furan onu

Do rozmíchaného roztoku 4~brotn-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl)-3(2ř/)-furanonu (200 mg) v 15 ml toluenu bylo přidáno 40 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), 5 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a 100 mg benzenborové kyseliny. Reakční roztok byl míchán v refluxu po dobu 12 hodin. Poté bylo reakční rozpouštědlo odpařeno podtlakem. Výsledné reziduum bylo extrahováno vodou a dichlormethanem (3x 30 ml). Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu. Výsledná sloučenina surového produktu byla purifikována sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 2:1), aby tak vzniklo 60 mg 2-ethyl-2-methyl-5-{435 (methylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3(2//)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 115 až 117°C. NMR: δ 0,96 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,97 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 7,37 (m, 5H), 7,85 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, /= 8,7 Hz, 2H). IR (cm^-1): 2928, 1697, 1620, 1403, 1318, 1149, 959,769,552.

Do rozmíchaného roztoku 3-methyl-l-pentyn-3-ol (23,3 g) v 150 ml anhydrického THF při

-78 °C pod argonem bylo přidáno 130 ml 2,5M butyllithia v hexanu po kapkách v průběhu minut. Reakční roztok byl míchán po dobu dalších 20 minut, přičemž následovalo přidávání s po kapkách 16 ml 4-methylthiobenzaldehydu. Po míchání po dobu dalších 2 hodin byla reakce zastavena přidáním 200 ml ředěného vodného HC1. Reakční rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a výsledný vodný roztok byl extrahován dichlormethanem (3x 100 ml). Organická vrstva byla koncentrována podtlakem a výsledné reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 1:1), aby bylo získáno 30 g 4-methyl-l-{4-(methylthio)fenyl}-2io hexyn-1,4—diolu jako olej. NMR: δ 1,05 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,73 (m, 2H), 2,18 (s,

1H), 2,50 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm¹):

3348,2974,2930, 1492, 1092,983,795, 523.

Krok 2: Příprava 4-hydroxy-4-methyl-l-{4-(methylthio)fenyl}-2-hexyn-I-on

Do 9,9 g 4-methyl-l-{4-{methylthio)fenyl}-2-hexyn-1,4-diol rozpuštěného ve 200 ml dichlormethanu bylo přidáno 15 g pyridinium dichromátu (PDC) a 15 g celitu. Suspenze byla míchána přes celou noc při pokojové teplotě a poté byl nerozpustný materiál odfiltrován přes Florisil. Filtrát byl purifíkován sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 4:1), aby tak vznik20 lo5,34g 4-hydroxy-4-methyl-I-{4-(methylthio)fenyl}-2-hexyn-l-on. NMR: δ 1,13 (t, J=

7,5 Hz, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,85 (q, J= 7,8 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 7,28 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,01 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm^-1): 3427, 2974,1588,1095 914, 745.

Krok 3: Příprava 2-ethyl-2-methyl-5-{4-{inethylthio)fenyl}-3(2Z/)-furanonu

5,34 g 4-hydroxy-4-methyl-l-{4_(methylthio)fenyl}-2-hexyn-l-on bylo rozpuštěno ve 200 ml ethanolu, po kapkách bylo přidáno 3 ml díethylaminu, rozpuštěného v 50 ml ethanolu. Reakční roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 4 hodin a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Výsledné reziduum bylo extrahováno vodou a dichlormethanem (3x 100 ml). Koncent30 race organické vrstvy vedla k surovému 2—ethyl—2—methyl—5—(4—<methylthio)fenyl}—3(2//)— furanonu, který byl použit v následujícím kroku bez další purifikace.

Příklad 29

5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-4-(3-bífenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon

200 mg (3-fenylbenzen)borové kyseliny při dodržení postupu, podobného postupu, uvedenému v Kroku 4 Přikladu 22, aby tak vzniklo 40 mg 5-{4-(aminosulfonyl)feny!}-4—(3-bifenyl)-2.2dimethyl-3(2//)-(uranonu jako pevné látky. Teplota tání: 160 až 161 °C. NMR: 5 1,57 (s, 6H), 4,86 (br s, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,34 (m, IH), 7,44 (m, 3H), 7,56 (m, 4H), 7,84 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,7Hz,2H). IR(cnf'): 3249, 1681,1614,1345,1161.

Příklad 30

5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-4-(2-benzo[b]fiiranyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-ťuranon 15

200 mg 5—(4—(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dÍmethyl-4-jod-3(27/}-ťuranonu bylo smíšeno s 99 mg benzo[b]furan-2-borové kyseliny při dodržení postupu, podobného postupu, uvedenému v Kroku 4 Příkladu 22, aby tak vzniklo 45 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(2-benzo[b]furanyl)-2,2-dimethyl-3(2ř/)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 143 až 145 °C. NMR: δ

1,60 (s, 6H), 4,92 (br s, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,72 (m, 2H), 8,02 (m, 4H). IR (cm¹); 3384, 3245,

1698, 1510, 1253, 1161,793.

Příklad 31

2-Ethyl-2-methyl-5-(4-(methylsulfony 1 )feny 1} -4-feny l-3(2/ř)-furanon Krok 1: Příprava4-methyl-I-(4-(methylthio)fenyl}-2-hexyn-l,4-dÍol mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-jod-3(2//)-furanonu reagovalo s 35 mg 3N-(acetylamino)benzen}borové kyseliny při dodržení postupu, podobného postupu, uvedenému v Kroku 4 Příkladu 22, aby tak vzniklo 25 mg 4-{3-W-(acetylamino)fenyl}-5-{4-(aminosulfo5 nyl)fenyl}-2,2-dimethyl-3(2//)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 225 až 227 °C. NMR: δ

1,62 (s, 6H), 2,04 (s, 3H), 4,82 (br s, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,53 (m, IH), 7,68 (m, 4H). IR (cm '): 3325,2926, 1698, 1558, 1437, 1119.

io Příklad 27

5-(4-( Aminosulfonyi)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(3,4-(methylendioxy)fenyl}-3(2F/)-furanon

120 mg 5-(4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-jod-3(277)“furanonu reagovalo s 100 mg t5 3,4-(methylendioxy)benzenboronové kyseliny při dodržení postupu, podobného postupu, uvedenému v Kroku 4 Příkladu 22, aby bylo získáno 40 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-{3,4-(methylendioxy)fenyl}-3(2/0-fiiranonu jako pevné látky. Teplota tání: 178 až

179 °C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 4,89 (br s, 2H), 5,99 (s, 2H), 6,74 (m, 2H), 6,83 (m, 1H), 7,82 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,92 (d,/= 9,0 Hz, 2H). IR (cm’¹): 3237, 1682, 1338, 1245, 1164.

Příklad 28

5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-4-(2-benzo[b]thienyl)-2,2-dimethyl-3(27/)-furanon 25

200 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dirnethyl-4~jod-3(2//)-furanonu bylo smíšeno se 109 mg (2-benzo[b]thiofen)borové kyseliny při dodržení postupu, uvedenému v Kroku 4 Příkladu 22, aby bylo získáno 45 mg 5-(4-(aminosuIfonyl)fenyl}-4-(2-benzo[b]thienyl-2,2-dimethyl-3(2//)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 120 až 121 °C. NMR: δ 1,60 (s, 3H),

4,89 (br s, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,97 (m, 4H). IR (cm’¹): 3350, 3210,

1650, 1530, 1320,1158,803, 743. MS (FAB): 400 (m + 1).

Příklad 24

5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-4-{3,4~(dimethoxy)fenyl}-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon

Do rozmíchaného roztoku 150 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl—4—jod—3(2//)— furanonu, rozpuštěného v 15 ml toluenu a 5 ml ethanolu bylo přidáno 20 mg tetrakis(trifenylfosfín)palladia(0), 5 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 100 mg 3,4-(dimethoxy)benzen borové kyseliny. Sloučenina byla míchána při 95 °C po dobu 24 hodin. Reakční sloučenina byla puntíkována postupem, podobným postupu, uvedenému v Kroku 4 v Přikladu 22, aby tak vzniklo ío 60 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-{3,4-(dime1hoxy)fenyl}-2,2-dimethyl-3(2//)“fi^iranonu jako pevné látky. Teplota tání: 213 až 214 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,87 (br s, 2H), 6,86 (m, 3H), 7,81 (d, J- 8,4 Hz, 2H), 7,91 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm'¹): 3339,

3248,1694, 1404, 1259,1159,1024,604.

Příklad 25

4-(3-Acetylfenyt)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dÍmethyl-3(2//)-furanon

150 mg 5—{4—(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-jod-3(2//)“furanonu reagovalo se 75 mg (3-acetyIbenzen)borové kyseliny při dodržení postupu, podobného postupu v Kroku 4 v Příkladu 22, aby bylo získáno 40 mg 4-(3-acetylfenyl)-5-{4~(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl3(2//)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 217 až 218 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,58 (s, 3H), 4,89 (br s, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,91 (m, 4H). IR (cm’¹): 3340, 3233, 1682,

1558, 1162, 801,751,679,654, 604. MS (FAB): 393 (wi+ 1).

Příklad 26

4- {3-,V-(Acety lam ino)fenv 1} -5- {4-(aminosulfony l)feny 1} -2,2-dimethy 1-3 (2//)-furanon pouštědlo bylo opět odstraněno ve vakuu. Poté bylo výsledné reziduum rozpuštěno v 30 ml chloridu uhličitého, do něhož byla pomalu přidávána kyselina octová, 40 ml, saturovaná chlorem při 0 °C. Po míchání reakčního roztoku při 0 °C po dobu 20 minut bylo reakční rozpouštědlo a nezreagovaný chlor odstraněno ve vakuu. Výsledné reziduum bylo rozpuštěno v 30 ml toluenu a toluen byl opět odstraněn podtlakem. Výsledné reziduum reagovalo s 3 ml čpavkové vody ve 40 ml THF při 0 °C po dobu 30 minut. Reakční roztok byl koncentrován ve vakuu a výsledné reziduum bylo naředěno 30 ml vody. Vodný roztok byl poté extrahován díchlormethanem (3x 30 ml). Organická vrstva byla koncentrována podtlakem a purifikována sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 3:2), aby tak bylo získáno 450 mg 5-{4-(amÍnosulfonyl)fenyl}ío 2,2-dimethyl-4-jod-3(2//)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 179 až 180 °C. NMR: δ 1,50 (s, 6H), 5,63 (br. s, 2H), 8,05 (dd, J= 9,0, 1,5 Hz, 2H), 8,29 (dd, 7=9,0, 5,7 Hz, 2H).

IR (cm¹): 3367, 3261,2985,1684, 1582, 1405, 1188,913. MS (FAB): 393 (m + 1).

Krok 4: Příprava 5-{4_(amínosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(4-fluorfenyl)~3(2í/)-furanonu

Do rozmíchaného roztoku 100 mg 5-(4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-jod-3(2H)furanonu, rozpuštěného v 15 ml toluenu a 5 ml ethanolu bylo přidáno 34 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O), 5 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 80 mg (4-fluorbenzen)borové kyseliny. Reakční sloučenina byla poté míchána při 95 °C po dobu 24 hodin, načež následovalo odstranění rozpouštědla ve vakuu. Poté bylo reziduum extrahováno 30 ml vody a dichlormethanu (3x 30 ml). Organická vrstva byla vysušena přes anhydrický síran hořečnatý. Poté byl hydratovaný síran hořečnatý přefiltrován a filtrát byl koncentrován ve vakuu. Výsledný surový produkt byl purifikován sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 1:1), aby tak vzniklo 40 mg 5{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyM-(4-fluorfenyl)-3(2//)-furanonu jako pevné látky.

Teplota tání: 162 až 163 °C, NMR: δ 1,57 (s, 6H), 4,93 (br. s, 2H), 7,08 (d, 7= 8,7 Hz, 2H), 7,25 (t, 7 = 8,7 Hz, 2H), 7,78 (d, 7= 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d, 7= 8,7 Hz, 2H). IR (cm¹): 3348, 3263, 1685,1589,1341,1219,1163.

Příklad 23

5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-(triťluormethyl)fenyl}-3(2//)-ťuranon

Do rozmíchaného roztoku 100 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl—4-jod-3(2í/)35 furanonu rozpuštěného v 15 mi toluenu a 5 ml ethanolu bylo přidáno 30 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), 5 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 100 mg 3-(trifluormethyl)benzenborité kyseliny. Poté byla sloučenina míchána při 95 °C po dobu 24 hodin. Reakční sloučenina byla purifikována v souladu s postupem, podobným postupu v Kroku 4 Přikladu 22, aby bylo získáno mg5-(4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-{3-(trÍfluormethyl)fenyl}-3(2//)-furanonu. 40 Teplota tání: 129 až 130 °C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 4,93 (br. s, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,59 (m, 2H),

7,76 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, 7=9,0 Hz, 2H). IR (cm'¹): 3343, 3265, 1691, 1593, 1329, 1262.

Krok J: Příprava 2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2tf)-furanonu

Do rozmíchaného roztoku 2,2-dimethyl-5-{4-{niethylthio)fenyI}-3(2//)-fiiranonu (10 g) ve 200 ml dichlormethanu při 0 °C bylo pomalu po kapkách přidáno 4,8 g zn-chlorperoxybenzoové kyseliny (m-CPBA) rozpuštěné ve 50 ml dichlormethanu. Poté, co byla reakění sloučenina míchána při 0 °C po dobu dalších dvou hodin a reakční roztok byl koncentrován ve vakuu. Výsledné reziduum bylo extrahováno vodou a dichlormethanem (3x 50 ml) a poté následovalo omyti vodným uhličitanem sodným. Organická vrstva byla koncentrována a surový produkt byl puntíkován sloupcovou chromatografii (hexan/ethylacetát), aby tak bylo získáno 7,5 g 2,2-diio methyl-5-{4~(methylsulfínyl)fenyl}-3(2//)-furanonu jako pevné látky. Teplota táni: 108 až 109 °C. NMR: δ 1,51 (s, 6H), 2,78 (s, 3H), 6,06 (s, 1H), 7,78 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 8,02 (d, J=

8,4 Hz, 2H). IR (cm^-1): 2925, 1697, 1603, 1558, 1173,1087,1049.

Krok 2: Příprava 2,2-dimethyI-4-jod-5-{4-(methylsuifinyl)fenyl}-3(2Z/)-furanonu

Do rozmíchaného roztoku 6 g 2,2-dimethyl-5-{4-(methyisulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanonu v 200 ml chloridu uhličitého a 100 ml chloroformu bylo přidáno 5,15 g [bis(trifluoracetoxy)jod]benzenu (BTI) a 6,5 g jódu. Reakční roztok byl míchán při pokojové teplotě. Po 4 hodinách byla reakce zastavena přidáváním nasyceného thiosíranu sodného až do vymizení charakteristické barvy jódu. Výsledný roztok byl extrahován vodou a dichlormethanem (3x 100 ml). Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu a výsledný surový produkt byl rekrystalizován z hexan/ethylacetátu, aby bylo získáno 4,5 g 2,2-dimethyl-4-jod-5-{4-<methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)furanonu. NMR: δ 1,53 (s, 6H), 2,79 (s, 3H), 7,81 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 8,38 (d, 8,1 Hz, 2H).

IR (cm¹): 2975, 2929, 1699, 1595,1404,1319, 1150, 969, 766, 552.

Krok 3: Příprava 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-jod_3(2//)-furanonu

1,11 g 2,2-dimethyl-4—jod-5-{4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2í/)-furanonu reagovalo s 30 ml trifluoracetanhydridu (TFAA) po dobu 2 hodin při 0 °C. Poté, co bylo těkavé rozpouštědlo odstra3o něno ve vakuu, výsledné reziduum bylo rozpuštěno v 50 ml 1:1 methanol/triethylaminu. RozCZ 300766 B6 dem křemičitým sloupcovou chromatografií (ethylacetát/hexan = 1:1), aby bylo získáno 1,32 g 4brom-1 -N-tri ty I py razo lu.

Krok 2: Příprava (4-(l-/V-tritylpyrazolyl)}trimethylboronát lithíové soli

Do rozmíchaného roztoku 4-brom-l~/V-tritylpyrazolu v 30 ml suchého THF při -78 °C bylo přidáno po kapkách 1,4 ml 2M butyllithia v hexanu. Poté byla reakční sloučenina míchána po dobu 30 minut a následovalo přidání 0,76 ml triisopropylborátu. Reakční sloučenina byla míchána po dobu další hodiny. Poté byla reakce zastavena přidáním 20 ml methanolu. Rozpouštědlo i o bylo odstraněno ve vakuu a výsledná sůl byla použita v následujícím kroku bez další purifikace.

Krok 3: Příprava 2,2-dimethyl-5-(4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-{4-(l-/V-tritylpyrazolyl)}-3(2fl)-ťuranonu

Do 300 mg 2,2-dimethyl-4-jod-5~{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu v 50 ml toluenu a 15 ml ethanolu bylo přidáno 25 mg tetrakis(trifenylfosfin)paíladia(0), 15 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 480 mg surové {4-(l-V-tritylpyrazolyl))trimethylboronát lithíové soli z předcházejícího kroku. Reakční sloučenina byla míchána při 90 °C po dobu 12 hodin. Reakční sloučenina byla puntíkována postupem, podobným purifikačnímu postupu, uvedenému v Příkladu 2, aby bylo získáno 120 mg 2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-{4-(l-jV-tritylpyrazol)}-3(2//)-furanonu.

Krok 4: Příprava 2,2-dimethyl-5-{4-{methylsulfonyI)fenyl}-4-(4-pyrazolyi)-3(2í0-furanonu

120 mg 2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4- (4-(l-/V-tritylpyrazolyl)}-3(2//)-furanonu bylo mícháno ve 23 ml methanolu po dobu 3 hodin za přítomnosti 36 mg p-toluensiřičité kyseliny. Poté byl methanol odstraněn podtlakem a výsledné reziduum bylo naředěno 30 ml vody. Vodná vrstva byla extrahována díchlormethanem (3x 30 ml). Organická vrstva byla poté koncentrována ve vakuu a výsledné reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 1:4), aby tak vzniklo 60 mg 2,2-dimethyi-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4(4-pyrazolyl)-3(2//)-furanonu. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 7,8 (s, 2H), 8,05 (m, 5H). IR (cm'¹): 3325, 1702, 1408,1316, 1148,913.

Příklad 22

5-(4-( AminosuIfonyl)fenyl)-2,2-dimethyl-4-(4“fluorfenyl)-3(2/7)-furanon

2,2-Dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(3-pyridyl)-3(2/0-ft^iranon

Do rozmíchaného roztoku 4-brom-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(227)-furanon (200 mg) v 15 ml toluenu a 5 ml ethanolu bylo přidáno 27 mg tris(dibenzylidenaceton)palla5 día(0)-chloroform aduktu, 17 mg trifenylfosfinu, 5 ml vodného 2M uhličitanu sodného a lithium 3-trimethylpyridinium boronát (200 mg). Reakční roztok byl míchán pří 90 až 100 °C po dobu 24 hodin. Poté bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Výsledné reziduum bylo extrahováno vodou a dichlormethanem (3x 100 ml). Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu a výsledné reziduum bylo odděleno sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát), aby tak vzniklo ío 110 mg 2,2-dimethyl-5-{4-(methylsuIfonyi)fenyl}-4-<3-pyridyI)-3(2//)-ťuranon jako pevné látky. Teplota tání: 164 až 166 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 7,38 - 7,42 (m, 1H), 7,76 7,79 (m, 1H), 7,80 - 7,83 (m, 2H), 7,96 - 7,99 (m, 2H), 8,42 - 8,49 (m, 1H), 8,56 - 8,61 (m, 1H).

IR (cm’¹): 1698,1386, 1316, 1149,1061, 961, 772.

Příklad 20

2,2-DimethyM-{4-(l-A^í-methylpyrazolyl)}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}“3(2.ř/)-furanon

Do rozmíchaného roztoku 2,2-dimethyl-4-jod-5-{4-{methylsulfonyl)fenyl}-3(2/f)-furanonu (445 mg) v 50 ml toluenu a 15 ml ethanolu bylo přidáno 25 mgtetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), 15 ml vodného 2M uhličitanu sodného a 547 mg {4-(l-V-methylpyrazoi)}triniethylboronát lithium soli. Reakční roztok byl míchán při 90 °C po dobu 12 hodin. Poté bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Výsledné reziduum bylo extrahováno vodou a dichlormethanem (3x

50 ml). Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu a výsledné reziduum bylo odděleno sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát), aby tak vzniklo 290 mg 2,2-dimethy 1-4-(4-(1JV-methylpyrazoly1)}-5~{4-(methylsulfonyl)fenyI}-3(2/7)-furanon jako pevné látky. Teplota tání: 114 až 115 °C. NMR: δ 1,54 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,99 - 8,06 (m, 4H). IR (cm’¹): 2930, 1700, 1538, 1314, 1148, 884, 771. MS(FAB): 347 (m+1)

Příklad 21

2,2-Dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(4—pyrazolyl)-3(2í/)-furanon 35

Krok 1: Příprava 4—brom-l-W-tritylpyrazolu

Sloučenina 0,5 g 4-brompyrazolu a 1,43 g trityIchloridu v 30 ml pyridinu bylo mícháno v refiuxu po dobu 18 hodin. Pyridin byl odstraněn ve vakuu a výsledné reziduum bylo puntíkováno oxiCZ 300766 B6

Příklad 18

2,2-Dimethyl-4-(2-furanyI)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon s Krok 1: Příprava 2,2-dimethyl-4~jod-5-{4-{methylsulfbnyl)fenyl}-3(2tf)-furanonu

g 2,2-dimethyl-5-(4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/ř)-furanonu, který byl připraven oxidací OXONU 2,2-dimethyl-5-(4-(methylthio)fenyl}-3(2//)-furanonu postupem podobným Kroku 5 Příkladu 1, bylo rozpuštěno v 400 ml chloridu uhličitého a 100 ml chloroformu, přičemž bylo přiio dáno 25 g [bis(trifiuoracetoxyl)jod]benzenu [BTI] a 15 g jódu. Sloučenina byla míchána po dobu hodin při pokojové teplotě a poté byla reakce uhašena přidáním saturovaného vodného sodium thiosulfátu až do okamžiku, kdy vymizelo charakteristické zabarvení jódu. Roztok byl extrahován chloroformem (3x 500 ml) a organická vrstva byla koncentrována ve vakuu. Výsledné reziduum bylo rekrystalizováno z hexanu a ethylacetátu, aby vzniklo 35 g 2,2-dimethyl-4~jod-515 (4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-fijranonu. Teplota táni: 184 až 185 °C. NMR: δ 1,55 (s, 6H),

3,12 (s, 3H), 8,12 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,40 (d, J= 8,7 Hz, 2H).

Krok 2: Příprava 2,2-dimethyl-4-(2-furanyl)-5-{4-(niethylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-fi*ranonu

250 mg 2,2-dimethyM~jod-5-{4-(methylsuIfonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu a 86 mg furan-2borité kyseliny postupem, podobným postupu v Příkladu 2, aby vzniklo 47 mg 2,2-dimethy 1-4(2-furany 1)-5-( 4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(27/)-furanonu jako pevné látky. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 6,51 (m, 1H), 6,89 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 7,97 (m, 4H). IR (cm’¹): 2989, 1703, 1409, 1317, 1148,959, 771.

Příklad 19

4-(2-Benzo[b]thienyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)- furanon

200 mg 4-brom-2,2-dimethyl-5-{4-<methylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fiťranonu bylo smíšeno s 125 mg (2-benzo(b]thienyl)borité kyseliny v souladu s postupem, podobným postupu v Pfíkla5 du 2, aby vzniklo 60 mg 4-(2-benzo[b]thienyl)-2,2-dimethyl-5-{4-{methyÍsulfonyl)fenyl}3(2í/)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání; 204 až 206 °C. NMR; δ 1,61 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 7,32 - 7,43 (m, 4H), 7,51 - 7,53 (m, 1H), 7,74 - 7,84 (m, 2H), 8,01 (s, 2H). IR (cm¹): 1702, 1620,1382,1147,957, 750.

Příklad 16

4-(2-Benzo[b]furanyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/ř>- furanon

200 mg 4-brom-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/y)-furanonu reagovalo s 107 mg (2-benzo[b]furan)borité kyseliny při použití postupu podobného syntetickému postupu v Příkladu 2, aby vzniklo 15 mg 4-(2-benzo[b]furanyl)-2,2-dimethyl-5-{4-{methytsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 140 až 141 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,18 (s, 3H), 7,22-7,35 (m, 4H), 7,60-7,63 (m, 1H), 8,06 (m, 4H). IR (cnf'): 1703, 1538, 1406,

1317, 1149,958,752.

Příklad 17

2,2-Dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(3-thienyl)-3(2/7)-fiiranon

200 mg 4-brom-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl)-3(2//)-furanonu bylo sloučenin se 100 mg thiofen-3-borité kyseliny v souladu s postupem, podobným syntetickému postupu v Příkladu 2, aby vzniklo 10 mg 2,2-dimethyl-5-(4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(3-thienyl)30 3 (2//)-furanonu jako pevné látky. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 6,92-6,93 (m, 1H),

7,32 - 7,35 (m, 1H), 7,51 - 7,52 (m, 1H), 7,90-7,93 (m, 2H), 7,97 - 8,00 (m, 2H).

Příklad 13

2,2-Dimethy 1-5-{4-(methylsulfonyl)feny 1)-4-(1-naftyl)-3(2řř)-furanon

200 mg 4-brom-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu bylo smíšeno se 114 mg naftalen-I-borité kyseliny postupem, podobným postupu, použitému pro Příklad 2, aby vznikl 2,2-dimethy 1-5-( 44methylsulfonyl)feny 1)^4-(1-nafty l)-3(2//)-furanon jako pevné látky. Teplota tání: 194 až 195 °C. NMR: δ 1,67 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 7,33 - 7,43 (m, 2H), 7,48 - 7,60 (m, 2H), 7,51 - 7,52 (m, 1H), 7,66 - 7,69 (m, 2H), 7,76 - 7,78 (m, 2H), 7,90 io - 7,94 (m, 2H). IR (cm’¹): 1698,1404,1318, 1149,1092,772.

Příklad 14

is 2,2-DÍmethyI-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-{3-(trifluormethyl)fenyl}-3(2//}-furanon

200 mg 4—brom-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}“3(2//)-fúranonu bylo smíšeno se 150 mg (3-trifluormethylbenzen)borité kyseliny postupem, podobným syntetickému postupu v Příkladu 2 tak, aby vzniklo 100 mg 2,2-dimethyl-5-{4-(methylsuIfonyl)fenyl}-4-(3-trifluor20 methylfenyI)-3(2//}-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 115 až 116°C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 7,49 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,82 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,96 (d, J= 9,0 Hz, 2H). IR (cm’¹): 1697, 1624,1385,1327,1124,959,770. MS (FAB): 411 (m + 1).

Alternativně, 1,5 g 2,2-dimethyl-5-{4-(methylthio)fenyl}-4-{3-(trif1uonnethyl)fenyl}-3(2//)25 íuranonu (Příklad 169) reagovalo s 4,5 g OXONU v 50 ml THF, 50 ml ethanolu a 50 ml vody s dodržením postupu, použitého pro alternativní syntézu, jak uvádí Příklad 4, aby vzniklo 1,28 g uvedené sloučeniny.

Příklad 15

Přikladli

4-(3,5-Difluorfenyl)-2,2-dÍmethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/0-fúranon

Do rozmíchaného roztoku 4-brom-2,2-dimethyl-5-{4-(rnethylsulfonyl)fenyl}-3(2Z/)-fi»ranonu (300 mg) v 30 ml toluenu a 10 ml ethanolu bylo přidáno 25 mg tetrakís(trifenylfosfin)palIadia(0), 10 ml vodného 2M uhličitanu sodného a 200 mg (3,5-difluorbenzen)borité kyseliny. Reakční roztok byl míchán při 90 °C po dobu 12 hodin. Poté bylo rozpouštědlo odstraněno podtlakem, ío Výsledné reziduum bylo extrahováno vodou a dichlormethanem. Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu a výsledné reziduum bylo odděleno sloupcovou chromatografíí (hexan/ethylacetát), aby vzniklo 200 mg 4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}3(2//)-fúranonu jako pevné látky. Teplota tání: 141 až 142 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,92 (m, 3H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm'¹):

1695,1611,1516, 1316,1270,1123,1023, 858, 769. MS(FAB): 379 (m+ 1).

Alternativně, 18 g 4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-{methyithio)fenyl}-3(2//)-furanonu (Příklad 173) reagovalo s 45 g OXONU v 300 ml THF, 300 ml ethanolu a 300 ml vody v souladu s postupem, podobným alternativnímu postupu v Příkladu 4, aby vzniklo 19,5 g 4-(3,5-difluor20 fenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(niethylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu.

Příklad 12

2,2-Dimethy 1-4-(3,5-dimethyl-4-methoxyfenyl)-5-{ 4-(methylsulfbnyl)fenyI} -3(2H)-fúranon

300 mg 4-brom-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/ř)-fúranonu bylo smíšeno s 250 mg (3,5“dimethyl-4_methoxybenzen)borité kyseliny v souladu s postupem, podobným postupu v Příkladu 2, aby vzniklo 60 mg 2,2-dimethyl-4-(3,5-dimethyl-4-methoxyfenyl)-530 {4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-fúranonu jako pevné látky. Teplota tání: 130 až 131 °C. NMR: 8 1,56 (s, 6H), 2,26 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,91 (s, 2H), 7,87 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d, J=8,7Hz, 2H). IR(cnf‘): 2929, 1697, 1591, 1399, 1319, 1149, 1135,771.

něno podtlakem. Výsledné reziduum bylo extrahováno vodou a dichlormethanem. Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu a výsledné reziduum bylo odděleno sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát), aby vzniklo 100 mg 2,2-dimethyM-(3,4-methylendioxyfeny 1)-5-(4(methylsiilfonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 178 až 179 °C. NMR: δ

1,60 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 5,99 (s, 2H), 6,74 (m, 2H), 6,84 (d, 8,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J =

8,7 Hz, 2H), 7,94 (d,J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm’¹): 1697,1503,1404,1245,1148,959,770.

Příklad 9

2,2-Dimethyl-4- (4-(3-fluor-4~fenyl)fenyl}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon

200 mg 4-brom-2,2-dimethyl-5-{4-{methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu bylo smíseno se 170 mg {(3-fluor-4-fenyl)benzen}borité kyseliny postupem, podobným syntetickému postupu i5 v Příkladu 2, aby vzniklo 110 mg 2,2-dimethyM-{(3-fluor-4-fenyl)fenyl}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 163 až 164 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H),

3,09 (s, 3H), 7,13 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,91 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, 8,7 Hz, 2H). IR (cm¹): 3020,1698, 1621,1402,1319, 1258, 1148,957,770.

Příklad 10

4-(4-Acetylfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl)-3(2//)-furanon

200 mg 4-brom-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu (200 mg) bylo smíseno se 104 mg (4-acetylbenzen)borité kyseliny v souladu s postupem, podobným syntetickému postupu v Příkladu 2, aby vzniklo 55 mg 4-(4-acetylfenyl)-2,2-dÍmethyl-5-{4~{methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-fúranonu jako pevné látky. Teplota tání: 164 až 167 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,39 - 7,42 (m, 2H), 7,81 - 7,84 (m, 2H), 7,94 - 7,98 (m, 4H).

IR (cm¹): 1696, 1685, 1386, 1318, 1150, 960,770.

Cl 300766 B6

2,2-Dimethyl-5-{4~(methylsulfonyl)fenyl}-4-(3-nitrofenyl)-3(2í/)-furanon

Do rozmíchaného roztoku 4—brom-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu (170 mg) v 30 ml toluenu a 10 ml ethanolu bylo přidáno 25 mgtetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), s 10 ml saturovaného vodného uhličitanu sodného a 120 mg 3-nitrobenzenborité kyseliny. Reakční roztok byl míchán při 90 °C po dobu 12 hodin. Poté bylo rozpouštědlo odstraněno podtlakem.

Výsledné reziduum bylo extrahováno vodou a dichlormethanem (3x 50 ml). Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu a výsledné reziduum bylo odděleno sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát), aby vzniklo 100 mg 2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(3-nitroio feny l)-3(2//)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 158 až 159 °C. NMR: δ 1,61 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 7,57 (t, J= 7,8 Hz, IH), 7,64 (m, IH), 7,81 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,99 (d, J= 8,7 Hz, 2H),

8,19 (m, 2H), IR (cm’¹): 2982, 1697,1529,1403,1349, 1150,959, 770.

Příklad 7

2,2-Dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}—l-{4-(trifluormethoxy)fenyl}-3(27/)-furanon

Do rozmíchaného roztoku 4-brom-2,2~dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2.ř/)-furanonu (150 mg) v 15 ml toluenu a 5 ml ethanolu bylo přidáno 30 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), ml saturovaného vodného uhličitanu sodného a 100 mg 4-(trifluormethoxy)benzenborité kyseliny. Reakční roztok byl míchán při 90 °C po dobu 24 hodin. Poté bylo rozpouštědlo odstraněno podtlakem. Výsledné reziduum bylo extrahováno vodou a dichlormethanem. Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu a výsledné reziduum bylo odděleno sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát), aby vzniklo 60 mg 2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-{44trifIuormethoxy)fenyl}-3(2Z/)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 118 až 120 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 7,20 - 7,26 (m, 2H), 7,31 - 7,34 (m, 2H), 7,82 - 7,85 (m, 2H), 7,95 7,98 (m,2H). IR (cm’¹): 2931, 1698,1510,1387,1258, 1150,960,846,770.

Příklad 8

2,2-Dimethyl-4-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon

Do rozmíchaného roztoku 4-brom-2,2-dÍmethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu (200 mg) v 30 ml toluenu a 10 ml ethanolu bylo přidáno 25 mgtetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), 10 ml saturovaného vodného uhličitanu sodného a 150 mg (3,4-methylendioxy)benzenborité kyseliny. Reakční roztok byl míchán při 90 °C po dobu 12 hodin. Poté bylo rozpouštědlo odstraCZ 300766 B6 a výsledný vodný roztok byl extrahován se 150 ml methylenchloridu. Organická vrstva byla omyta solným roztokem a vysušena přes anhydrický síran hořečnatý. Síran horečnatý byl odstraněn filtrací a filtrát byl koncentrován ve vakuu. Výsledné reziduum bylo rekrystalizováno z methylenchlorid/hexanu, aby vzniklo 3,3 g 2,2-dimethyl~4~(3-fluorfenyl)-5-{4-(methyls sulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu.

Další varianta přípravy 2,2-dimethyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2H)furanonu byla provedena vycházeje z 2-(3-fIuorfenyl)-l-{4-(methylsulfonyl)fenyl}ethanonu následovně: do rozmíchaného roztoku 2-(3-fluorfenyl)-l-(4-n]ethylsulfonylfenyl)ethanonu io (1 g) v 10 ml THF bylo přidáno 0,23 g 95% hydridu sodného při 0°C. Reakční roztok byl míchán po dobu 1 hodiny při stejné teplotě. Poté bylo po kapkách přidáno 0,64 g a-bromisobutyrkyanidu do reakční sloučeniny při teplotě 0 °C. Reakční sloučenina byla míchána dalších hodin, přičemž bylo umožněno ohřátí na pokojovou teplotu. Poté byla reakce zastavena 5 ml vody. Sloučenina byla koncentrována ve vakuu a byla rozpuštěna v 50 ml vody. Vodný roztok byl extrahován ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva byla omyta solným roztokem a koncentrována ve vakuu. Poté bylo výsledné reziduum purifikováno sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát) aby vzniklo 0,75 g 2,2-dimethyl-4-(3-fluorí^:enyl)-5-{4-(methylsulfonyl)feny I }-3(2í/)-furanonu.

Příklad 5

4-(3-Acetylfenyl)-2,2-dimethyl-5—f4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon

Do rozmíchaného roztoku 4-brom-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu (170 mg) v 30 ml toluenu a 10 ml ethanolu bylo přidáno 25 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), 10 ml saturovaného vodného uhličitanu sodného a 130 mg 3~acetylbenzenborité kyseliny. Reakční roztok byl míchán při 90 °C po dobu 12 hodin. Poté bylo rozpouštědlo odstraněno podtlakem. Výsledné reziduum bylo extrahováno vodou a dichlormethanem. Organická vrstva byla koncent30 rována ve vakuu a výsledné reziduum bylo odděleno sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 2:1), aby vzniklo 100 mg 4-(3-acetylfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-{methylsulfonyl)fenyl}-3(2/í)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 189 až 190 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,82 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,90 (m, 2H), 7,94 (d, J= 8,4 Hz, 2H). IR (cm¹): 1690,1620, 1589,1149,958,770.

Příklad 6

(s, 3H), 7,13 (m, 2H), 7,40 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 7,83 (d, 7= 8,1 Hz, 2H); 7,97 (d, 7= 8,1 Hz, 2H). IR (cm’¹): 2930,1700,1587, 1503,1404,1317, 1150, 1068,913,771,744.

Příklad 3

2,2-Dimethyl—4-(4-methoxyťenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)- furanon

Do rozmíchaného roztoku 4-brom-2,2-dimethyI-5-(4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2Z/)-fiiranonu io (220 mg), l,3-bis(difenylfosfíno)propanu (24 mg) a palladium(H) acetátu (6,1 mg) v 30 ml benzenu byl přidán 2M vodný uhličitan sodný (0,22 ml) a 4-methoxybenzenboritá kyselina (90 mg).

Reakční roztok byl ponechán v reťluxu po dobu 24 hodin. Poté byl roztok odstraněn podtlakem. Výsledné reziduum bylo purifikováno postupem, podobným purifikačnímu postupu v Příkladu 2, aby vzniklo 55 mg 2,2-dimethyl-4-(4-methoxyfenyl)-5-{4-{methylsulfonyl)fenyl}-3(2ř/)15 furanonu jako pevné látky. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,92 (d, 7= 8,7 Hz, 2H), 7,23 (d, 7= 9,0 Hz, 2H), 7,89 (dd, 7= 8,7, 8,7 Hz, 4H). IR (cm-'): 2925, 1697, 1592, 1149, 1031,912,745.

Příklad 4

2.2- DimethyM—(3-tluorfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon

Do rozmíchaného roztoku 4-brom-2,2-dtmethyl-5-(4-(methylsulfbnyl)fenyl}-3(2//)-furanonu (170 mg), v 30 ml toluenu a 10 ml ethanolu bylo přidáno 25 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), 10 ml saturovaného vodného kyselého uhličitanu sodného a 100 mg 3-fluorbenzenborité kyseliny, Reakční roztok byl míchán při 90 °C po dobu 12 hodin. Poté byl rozpouštědlo odstraněno podtlakem. Výsledné reziduum bylo extrahováno vodou a dichlormethanem. Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu a výsledné reziduum bylo odděleno sloupcovou chromato30 grafu (hexan/ethylacetát), aby vzniklo 120 mg 2,2-dimethyl-4-(3-fluorfeny 1)-5-(4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 178 až 179 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 7,05 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,83 (d, 7= 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, 7= 8,4, 2H). IR (cm“'): 3020, 1697,1620,1403,1318,1149,958, 768. MS (FAB): 361 (w + 1).

Alternativně byla uvedená sloučenina připravena tak, jak popisuje následující postup: 3,0 g

2.2- dimethyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{4-(methylthio)fenyl}-3(2íO-furanon (Přiklad 166) bylo rozpuštěno v 50 ml THF, 50 ml methanolu a 50 ml vody společně s 10 g OXONU. Reakční sloučenina byla míchána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Poté byl roztok koncentrován ve vakuu

Krok 5: Příprava 4-brom-2,2-dimethyl-5-{4-(4-methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-fÍiranonu

mg 4-brom-2,2-dimethyl-5-{4-(methylthio)fenyl}-3(2//)-furanonu bylo rozpuštěno v 15 ml THF a 15 ml ethanolu, do nichž bylo přidáno 178 mg OXONU. Sloučenina byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Poté bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Výsledné reziduum bylo extrahováno s 50 ml vody a methylenchloridu (3x 50 ml). Organická vrstva byla koncentrována podtlakem a výsledné reziduum bylo podrobeno separaci sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 2:1), aby tak vzniklo 45 mg požadovaného 4-brom-2,2-dÍmethyl-5-{4(rnethylsulfonyl)fenyl}-3(2//}-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 196 až 196,5 °C. NMR: io δ 1,57 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 8,11 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,40 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm ¹): 2928,

1703,1559, 1270, 1148,1076,847. MS (El): 346 (m).

Krok 6: Příprava 2,2-dimethyl-4-(4-methylfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)furanonu

Do rozmíchaného roztoku 4-brom-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu (110 mg) a tetrakis(trifenyl)palladia(O) (54 mg) v 30 ml benzenu byl přidán 2M vodný uhličitan sodný (0,22 ml) a 4-methylbenzenboritá kyselina (60 mg). Reakční roztok byl ponechán v refluxu po dobu 24 hodin. Poté byl roztok odpařován podtlakem. Výsledné reziduum bylo extrahová2o no s 50 ml vody a dichlormethanu (3x 50 ml). Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu a výsledné reziduum bylo odděleno sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 2:1), aby vzniklo 76 mg 2,2-dimethyl-4-(4-methylfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//}-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 167 až 168 °C. NMR δ 1,57 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 7,17 (m, 4H), 7,89 (m, 4H). IR (cm’*): 1707,1660, 1531, 1289,1230. MS (El): 356 (m).

Příklad 2

4-(3-Ch ΙοΓ-4-fl uorfeny l)-2,2-dimethy l-5-{ 4-(methy Isu Ifony l)feny 1 }-3 (2/0-furanon

Do rozmíchaného roztoku 4-brom-2,2-dimethyl-5-{4-(methyIsulfonyl)fenyl}-3(2Zř)-furanonu (112 mg) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (54 mg) v 7 ml benzenu a 1 ml ethanolu byl přidán 2M vodný uhličitan sodný (0,22 ml) a (3-chlor-4-fluorfenyl)boritá kyselina (82 mg). Reakční roztok byl ponechán v refluxu po dobu 24 hodin. Poté byl roztok odpařován podtlakem. Výsledné reziduum bylo extrahováno s 50 ml vody a dichlormethanu (3x 50 ml). Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu a výsledné reziduum bylo odděleno sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát), aby vzniklo 32 mg 4-{3-chtor-4-fluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-{methylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 162 až 164 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,09 (methylsulfonyl)fenyl}-3(2?/}~furanonu. NMR: S 0,95 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 7,21 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz,2H), 8,08 (d, 7=8,1 Hz, 2H). IR (cm¹): 2926, 1690, 1315, 1150, 772,552.

Příklad 41

2-Ethyl-2-methyl-5-{4~(methylsulfonyl)fenyl}^4-{2-(3-methyIthienyl)}-3(2//)-furanon io 200 mg 2-ethyM-jod-2-methyl-5-{4-(tnethylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu reagovalo se 100 mg {2-(3-methylthiofen)}trimethylboronát lithiové soli při použití postupu podobného syntetickému postupu v Příkladu 36, aby bylo získáno 150 mg 2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-{2-(3-methylthienyl)}-3(2//)-furanonu. NMR: δ 0,95 (t, 7= 7,5 Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 6,80 (d, 7= 5,1 Hz, 1H), 7,36 (d,7= is 5,1 Hz, 1H), 7,91 (m, 4H). IR (cm-'): 2974,2926,1701,1618,1318,1149,770,729, 552.

Příklad 42

2-Ethyl-4-{3-(6-methoxypyridyl)}-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2fl)-furanon

150 mg 2-ethyl—4—jod-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu bylo smíšeno se 98 mg {3-(6-methoxypyridin)}trÍmethylboronát lithiové soli v souladu s postupem, podobným syntetickému postupu v Příkladu 36, aby bylo získáno 100 mg 2-ethyl~4-{3-(6-methoxy25 pyridyl)}-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 61 °C. NMR: δ 0,95 (t, 7= 7,5 Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,78 (d, 7= 8,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, 7= 8,4,2,4 Hz, 1H), 7,85 - 7,88 (m, 2H), 7,95 - 7,98 (m, 2H), 8,04 (d, 7 = 2,4 Hz, 1H). IR (cm^-1): 2977,2929, 1695, 1591, 1500, 1318, 1287, 1149, 1021, 769, 552.

Příklad 43

5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-2-methyl-4-fenyl-3(2/ř)-furanon 5 Krok 1: Příprava 2-ethyl-2-methyf-5-(4—(methylsulfinyl)fenyi}-3(2//)-furanonu

Do rozmíchaného roztoku 2-ethyl-2-methyl-5-((4-methylthio)fenyl}-3(2//)-furanon (6,0 g) v 50 ml dichlormethanu bylo přidáno po kapkách při teplotě 0 °C 5,9 g 70% m-chlorperoxybenzoové kyseliny, rozpuštěné ve 100 ml dichlormethanu. Reakční roztok byl míchán při 0 °C po io dobu 2 hodin. Poté bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a výsledné reziduum bylo extrahováno s 100 ml vody a dichlormethanu (2x 50 ml). Organická vrstva byla koncentrována podtlakem a výsledný surový produkt byl purifikován sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát — 2:1), aby tak vzniklo 4,5 g 2-ethyl--2-methyl-5-{4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanon. NMR: δ

0,89 (t,7= 7,5 Hz, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 6,13 (s, 1H), 8,07(m, 4H).

Krok 2: Příprava 2-ethyl-4-jod-2-methyl-5-(4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanonu

8,2 g 2~ethyl-2-methyl-5-(4-(methylsuIfinyl)fenyl}-3(2/0-furanonu ve 200 ml chloridu uhličitého a 200 ml chloroformu bylo smíseno s 6,8 g [bis(trifluoracetoxy)jod]benzenu (BTI) a 4,1 g jódu. Sloučenina byla míchána při pokojové teplotě po dobu 6 hodin a následovalo přerušení reakce přidáním nasyceného vodného thiosulfátu sodného, a to až do vymizení charakteristického zabarvení jódu. Roztok po zastavení reakce byl extrahován 300 ml vody a díchlormethanem (3x 200 ml). Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu a výsledné reziduum bylo puntíkováno sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 1:1), aby tak vzniklo 10,0g 2-ethyl-4-jod-225 methyl-5-{4-(methylsulfÍnyl)fenyl}-3(2/7)-furanonu. NMR: δ 0,89 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 7,81 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,38 (d, J= 8,7 Hz, 2H).

Krok 3: Příprava 5-(4-(aminosulfonyl)fenyI)-2-ethyl-4-jod-2-methyl-3(2Z/)-furanonu

8,0 g 2-ethyl-4-jod-2-methyl-5-(4-<methylsulfiriyl)fenyl}-3(2//)-furanonu bylo mícháno s 50 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové (TFAA) při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin. Po odstra5 nění těkavých látek ve vakuu došlo k ošetření 30 ml 1:1 methanolu a triethylaminu. Rozpouštědlo bylo odstraněno podtlakem. Tentýž postup ošetření methanolovým triethylamínem a odstranění rozpouštědla byl opakován třikrát. Poté bylo výsledné reziduum rozpuštěno ve 100 ml chloridu uhličitého při 0 °C a po kapkách bylo přidáno 5 ml kyseliny octové a chloru. Reakční roztok byl míchán při 0 °C po dobu jedné hodiny. Poté byl těkavý materiál včetně nezreagovaného chloru ío odpařen podtlakem. Výsledné reziduum bylo smícháno se 100 ml THF a 20 ml čpavkové vody a roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Poté bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a výsledné reziduum bylo podrobeno extrakci vodným octanem amonným a ethylacetátem. Vrstva ethylacetátu byla koncentrována ve vakuu a výsledný surový produkt byl purifikován sloupcovou chromatografíí (hexan/ethylacetát = 1:1), aby tak bylo získáno 2,0 g 5-{4-(amino15 suifonyl)fenyl}-2-ethyl—4-jod-2-methyl-3(2//)-furanonu. NMR: δ 0,90 (t, J - 7,5 Hz, 3H),

1,51 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 5,10 (br s, 2H), 8,08 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,33 (d, 8,7 Hz, 2H).

Krok 4: Příprava 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-2-methyl-4-fenyl-3(2//)-furanonu

1 00 mg 5-{4-(amin osul fonyl)fenyl} —2—ethyl—4—j od-2-methy 1-3 (2/Jf-faráno nu reagovalo s 90 mg benzenborové kyseliny s dodržením postupu, podobného postupu v Kroku 2 Příkladu 35, aby tak vzniklo 30 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-2-methyl-4—fenyl-3(2//)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 153 až 154 °C. NMR: δ 0,95 (ζ 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 4,89 (br s, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,79 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,90 (d, J =

8,7 Hz, 2H). IR (cm’¹): 3340, 3256, 1684, 1616,1392, 1342, 1161.

Příklad 44

5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-2-methyl-4-(3-thienyl)-3(2//)-furanon

100 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-4-jod-2-methyl-3(2/0-ťuranonu reagovalo se 70 g (3-thiofen)borové kyseliny s dodržením postupu, podobného postupu v Kroku 2 Příkladu 35, aby bylo získáno 20 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-2-methyM-(3-thÍenyl)35 3(2//}-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 120 až 121 °C. NMR: δ 0,93 (t, 7= 7,5 Hz, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 5,08 (br s, 2H), 6,91 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J= 7,1, 3,0 Hz), 7,49 (dd, J = 3,0, 1,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm’¹): 3345,3252, 1682, 1616, 1343,1158. MS (FAB) 364 (m + l).

CZ 300766 Bó

Příklad 45

4-(4-Acetylfenyl)-5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-2-methyl-3(2í/)- furanon

100 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-4-jod-2-methyl-3(2//)-furanonu reagovalo se mg (4-acety Ibenzen)borové kyseliny s dodržením postupu, podobného postupu v Kroku 2 Příkladu 35, aby bylo získáno 15 mg 4~(4-acetylfenyl>-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-2methyl-3(2Zí)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 154 až 155 °C. NMR: δ 0,96 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,98 (q, 7 = 7,5 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 4,95 (brs, 2H), 7,39 (d,7 = ío 8,7 Hz, 2H), 7,77 (d, 7 = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, 7 = 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, 7 = 8,7 Hz, 2H). IR (cm'¹): 3227,1681, 1614,1344,1219,1161, MS (FAB): 400 (m+1).

Příklad 46

5-{4-(Aininosu]fonyl)fenyl}-2-ethyM~(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-methyl-3(2/0-furanon

100 mg 5-{4-(aminosulfbnyl)fenyl}-2-ethyPt-jod~2-methyl-3(2.ř/)-furanonu reagovalo s 80 mg 3-fluor-4-methoxybenzenborové kyseliny s dodržením postupu, podobného postupu v Kroku 2 Příkladu 35, aby tak vzniklo 25 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-4-(3-fluor4-methoxyfenyl)-2-methyl-3(2//)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 113 až 114°C. NMR: δ 0,94 (t, 7= 7,5 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,95 (q, 7= 7,5 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,96 (br s, 2H), 6,99 (m, 3H), 7,80 (d, 78,4 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm'¹): 3259, 1689, 1608, 1517,1270,1159. MS (FAB): 406 (m + 1).

Příklad 47

2,2-Diethyl-5-{4-(methyísulfonyl)fenyi}-4-fenyl-3(2Z/)-furanon

Krok 1: Příprava 4-ethyl-l-{4-(methylthio)fenyl}-2-hexyn-l,4-diol

Do rozmíchaného roztoku 3-ethyl-l-pentyn-3-ol (7,7 ml) ve 300 ml anhydrického THF bylo po kapkách přidáno 100 ml 1,4M methyllithia v hexanu při -78 °C pod argonem. Sloučenina byla dále míchána po dobu 30 minut a následovalo přikapávání 4-(methyIthio)benzaldehydu (9,3 ml). Reakční sloučenina byla míchána po dobu dalších 12 hodin, v jejichž průběhu byla odstraněná chladná lázeň, takže reakční teplota brzy dosáhla pokojové teploty. Poté byla reakce zastavena přidáním ředěného vodného HCI. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a výsledné reziduum bylo extrahováno solným roztokem a dichlormethanem (3x 150 ml). Organická vrstva byla koncentrována podtlakem a výsledný surový produkt byl purifikován rekrystalizací z hexanu a ethylacetátu (4:1), aby tak vzniklo 11,8 g 4-ethyl-l-{4~(methylthio)fenyl}-2-hexyn-l,4-diol jako pevná látka s nízkým táním. Teplota tání: 64 až 65 °C. NMR: δ 1,04 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 1,70 (q, J= 7,5 Hz, 4H), 2,49 (s, 3H), 5,47 (s, 1H), 7,26 (d, /= 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, 8,4 Hz, 2H). IR (cm¹): 3368,2970,2207,1637, 1589, 1262,1093.

Krok 2: Příprava 4-ethyl-4-hydroxy-l-{4-(methylthio)fenyl}-2-hexyn-l-on

Do rozmíchané suspenze celitu (20 g) a 4-ethyl-l-{4-(methylthio)fenyl}-2-hexyn-l,4-diol (11 g) v 300 ml dichlormethanu bylo přidáno 25 g pyridinium dichromanu při 0 °C. Poté byla reakční sloučenina míchána po dobu 12 hodin při pokojové teplotě. Nerozpustné a kovové látky byly odstraněny filtrací přes Florisil. Filtrát byl extrahován ředěnou vodnou HCI a dichlormethanem (3x 150 ml). Organická vrstva byla omyta slaným roztokem a vysušena přes anhydrický síran hořečnatý. Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu a výsledný surový produkt byl rekrystalizován z 5:1 hexanu a ethylacetátu, aby bylo získáno 7,8 g 4-ethyl-4-hydroxy-l-{4(methylthio)fenyl}-2-hexyn-l-on jako pevná látka s nízkým táním. Teplota tání: 49 až 50 °C. NMR: δ 1,12 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 1,83 (q, J= 7,5 Hz, 4H), 2,15 (br s, 1H), 2,54 (s, 3H), 7,28 (d, J=8,7Hz, 2H), 8,02(d, J=8,7 Hz,2H). iRtym’¹): 3432,2970,2208,1636,1588, 1285,1095. Krok 3: Příprava 2,2-diethyl-5-{4_(methylthio)fenyl}-3(2Z/)-furanonu

Roztok lOg 4-ethyl-4-hydroxy~l-{4-(methylthio)fenyI}-2-hexyn-l-on ve 300 ml methanolu byl míchán za přítomnosti 4 ml diethylaminu při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Poté bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a výsledné reziduum bylo extrahováno ředěnou vodnou HCI a dichlormethanem (3x 50 ml). Organická vrstva byla omyta slaným roztokem a poté koncentrována podtlakem, aby bylo získáno 5,6 g 2,2—diethyl—5—{4—(methylthio)fenyl}-3(2/0-furanonu. Surový produkt byl použit pro následující krok bez další purifikace. NMR: δ 0,85 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 1,88 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 2,54 (s, 3H), 5,96 (s, 1H), 7,31 (d J = 9,0 Hz, 2H), 7,75 (d, 7-9,0 Hz, 2H). IR (cm ^l): 2971,1690,1597,1487,1408,1364,1162, 1095.

Krok 4: Příprava 2,2-diethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanonu

Do rozmíchaného roztoku surového 2,2-diethyl-5-{4-(methylthio)fenyl)-3(2/í)-furanonu 5 (5,6 g), získaného v předcházejícím kroku, v 50 ml THF a 50 ml methanolu bylo po kapkách přidáno 20 g OXONU rozpuštěného v 50 ml vody při 0 °C. Poté byla sloučenina míchána při pokojové teplotě po dobu 14 hodin. Nerozpustné materiály byly odfiltrovány a filtrát byl koncentrován ve vakuu. Výsledné reziduum bylo extrahováno vodou a ethylacetátem (2x 50 ml).

Vrstva ethylacetátu byla koncentrována a výsledný surový produkt byl purifikován sloupcovou 10 chromatografií (hexan/ethylacetát = 2:1), aby tak vzniklo 4,5 g 22-diethvl-5-{4-(methyIsuIfonyl)fenyl}-3(27/)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 109 až 110°C. NMR: 0,86 (t, 7=

7,5 Hz, 6H), 1,91 (q, J= 7,5 Hz, 4H), 3,10 (s, 3H), 6,14 (s, 1H), 8,04 (d,7= 9,0 Hz, 2H), 8,09 (d, 7= 9,0 Hz, 2H). IR (cm'¹): 2973,1695, 1588, 1561,1408,1315, 1152.

Krok 5: Příprava 4-brom-2,2-diethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl }-3(2fí)-furanonu

Do rozmíchaného roztoku 2,2-diethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2í/)-furanonu (4,5 g) ve 200 ml chloroformu se 3 ml kyseliny octové bylo po kapkách přidáno 1,5 ml bromu při 0 °C. Poté byl roztok ponechán, aby se zahřál na pokojovou teplotu a byl míchán další 4 hodiny. Reak20 ce byla ukončena přidáním nasyceného vodného thiosíranu sodného až do vymizení charakteristického zbarvení bromu. Reakční sloučenina byla poté extrahována díchlormethanem (2x 100 ml) a organická vrstva byla vysušena přes anhydrický síran hořečnatý. Po odstranění síranu hořečnatého filtrací byl filtrát koncentrován podtlakem. Výsledný surový produkt byl purifikován rekrystalizací z hexanu a ethylacetátu, aby tak vzniklo 4,5 g 4-brom-2.2-diethyl-5-{4-(methyl25 sulfonyl)fenyl}-3(2tf)-furanonu. Teplota tání: 130 až 131 °C. NMR: δ 0,88 (t, 7= 7,5 Hz, 6H), 1,95 (q, 7 = 7,5 Hz, 4H), 3,11 (s, 3H), 8,12 (d, 7 = 8,7 Hz, 2H), 8,42 (d,7= 8,7 Hz, 2H). IR (cm¹): 2973, 1705,1583, 1558,1315,1160, 1084.

Krok 6: Příprava 2,2-diethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3(2//)-furanonu

Do rozmíchaného roztoku 4-brom-2,2-diethyl-2,5-{4—(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanonu (300 mg) ve 25 ml toluenu a 10 ml ethanolu bylo přidáno 40 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), 10 ml vodného 2M roztoku uhličitanu sodného a 140 mg benzenborové kyseliny. Reakční roztok byl poté míchán při 95 °C po dobu 12 hodin. Poté bylo reakční rozpouštědlo podtlakem a výsledné reziduum bylo extrahováno 50 ml vody a díchlormethanem (3x 30 ml). Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu a výsledná sloučenina surového produktu byla purifikována sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát), aby tak vzniklo 130 mg 2,2-dimethyl-5-{4(methylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3(2//)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 139 až 140 °C. NMR: δ 0,93 (t, 7 = 7,5 Hz, 6H), 1,99 (q, 7= 7,5 Hz, 4H), 3,07 (s, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,37 (m,

3Η), 7,86 (d,7=8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, 7= 8,7 Hz, 2H). IR (cm¹): 2972, 1695, 1621, 1403, 1318, 1149.

Příklad 48

4-(3-Chlorfenyl)-2,2-diethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2Z/)-furanon

300 mg 4-brom-2,2-diethyl-2-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu reagovalo se 160 mg (3-chlorbenzen)borové kyseliny v souladu s postupem, podobným syntetickému postupu v Kroku 6 v Příkladu 47, aby tak vzniklo 160 mg 4-(3-chlorfenyl)-2,2-diethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu jako pevné látky, Teplota tání: 131 až 132 °C. NMR: δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,98 (q, J= 7,5 Hz, 4H), 3,08 (s, 3H), 7,12 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,85 (d, 7= 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, 7= 8,4 Hz, 2H), IR (cm¹): 2973,1695, 1620, 1403,1318,1150.

Přiklad 49

4-{4-Acetylfenyl)-2,2-diethyl-5-{4-(methyIsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon

300 mg 4-brom-2,2-dÍethyI-2-5-(4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu bylo smíšeno se 160 mg (4-acetylbenzen)borové kyseliny podle postupu, podobného postupu, jaký uvádí Krok 6 Příkladu 47, aby tak vzniklo 80 mg 4-(4-acetylfenyl)-2,2-diethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl)-3(2/ř)-furanonu jako pěnový materiál. NMR: δ 0,94 (t, 7 = 7,5 Hz, 6H), 2,00 (q, 7= 7,5 Hz, 4H), 2,62 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 7,39 (d, 7= 8,4 Hz, 2H), 7,86 (d, 7= 8,4 Hz, 2H), 7,97 (dd,7=8,4 Hz, 1,5 Hz,4H). IR(cnf‘):2973, 1693, 1617,1410,1317,1151.

Příklad 50

2,2-DiethyI-4-(3-fluor-4~methoxyfenyl)-5-{4-<methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon

300 mg 4-brom-2,2-diethyl-2-5-{4-{methylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanonu reagovalo se 180 mg (3-fluor-4-methoxybenzen)borové kyseliny v souladu s postupem, podobným syntetickému postupu v Kroku 6 Příkladu 47, aby bylo získáno 100 mg 2,2-diethyl-4-(3-fluor—45 methoxyfeny 1)-5-(4-(methyIsulfonyl)fenyl}-3(2tí)~furanonu jako pevné látky. Teplota tání:

183 až 184 °C. NMR: δ 0,92 (t, 7 = 7,5 Hz, 6H), 1,97 (q, 7 = 7,5 Hz, 4H), 3,09 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,99 (m, 3H), 7,87 (d, 7= 8,7 Hz, 2H), 7,96 (d, 7= 9,0 Hz, 2H). IR (cnf'): 2972, 1694, 1518,1317,1149.

PříkladSl

2,2-Diethy 1-5-(4-( methylsulfonyl)fenyl}-4~(3-thienyl)-3(2//)-fiiranon

300 mg 4-brom-2,2-diethyl-2-5-(4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanonu bylo smíšeno se

130 mg thiofen-3-borové kyseliny podle postupu, podobného postupu, jaký uvádí Krok 6 Příkladu 47, aby bylo získáno 80 mg 2,2—diethyl—5—(4—(methylsulfonyl)fenyl}-4~(3-thienyl)3(2//)~furanonu jako pěnového materiálu. NMR: δ 0,94 (t, J~ 7,5 Hz, 6H), 1,98 (q, 7= 7,5 Hz, 4H), 3,10 (s, 3H), 6,91 (dd, 7= 5,4,1,5 Hz, IH), 7,33 (dd, 7= 5,1,3,0 Hz, 1H), 7,50 (dd,7= 3,0,

1,2 Hz, 1H), 7,93 (d, 7 = 8,7 Hz, 2H), 8,00 (d, 7 = 8,7 Hz, 2H). IR (cm’¹): 2971, 1693, 1311,

1149.

Příklad 52

2,2-Diethyl-5-(4-(inethylsulfonyl)fenyl}-4-(3-pyridyl)-3(2fl}-furanon

Do rozmíchaného roztoku 4-brom-2,2-diethy]-2-5-(4—(methylsulfonyI)fenyl}-3(2//)-furanonu (300 mg) v 25 ml toluenu a 10 ml ethanolu bylo přidáno 40 mg tetrakis(trifenylfosfín)palladia(0),

10 ml vodného 2M roztoku uhličitanu sodného a 130 mg (3-pyridyl)trimethytboronát lithiové soli. Reakční roztok byl poté míchán při 95 °C po dobu 12 hodin. Poté bylo reakční rozpouštědlo odpařeno podtlakem a výsledné reziduum bylo extrahováno 50 ml vody a dichlormethanem (3x 30 ml). Organická vrstva byla poté koncentrována ve vakuu. Výsledná sloučenina surového produktu byla purifikována sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát), aby bylo získáno

30 mg 2,2-diethyI-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(3-pyridyl)-3(2//)-furanonu jako pěnového materiálu. NMR: δ 0,94 (t, 7= 7,5 Hz, 6H), 2,00 (q, 7= 7,5 Hz, 4H), 3,09 (s, 3H), 7,36 (m, 1H),

7,54 (m, 1H), 7,84 (d, 7= 9,0 Hz, 2H), 7,98 (d, 7= 8,7 Hz, 2H), 8,44 (d, 7= 1,8 Hz, IH), 8,58 (dd,7=4,8,1,8Hz, IH).IR(cm’'):2972,1695, 1621,1400,1316, 1239, 1140.

Příklad 53

2-{(4-Methylsulfonyl)fenyl}-3-fenyl-l-oxaspiro[4,4]non-2-en-4-on 5 Krok 1: Příprava l-[3-'hydroxy-3-(,4-methylthiofenyl)-prop-l-ynyl]cyklopentanolu

Do rozmíchaného roztoku 1-ethynylcyklopentan-l-ol (2,0 g) v 15 ml suchého THF při -78 °C pod argonem bylo přidáno 18 ml 2,5M butyllithía v hexanu po kapkách v průběhu 20 minut. Reakční roztok byl poté míchán po dobu dalších 20 minut a následovalo překapávání 4-methyl,o thiobenzaldehydu (2,7 g). Po dalších 2 hodinách míchání byla reakce zastavena přidáním 20 ml ředěného vodného HCl. Reakční ředidlo bylo odstraněno ve vakuu a výsledný vodný roztok byl extrahován dichlormethanem (3x 30 ml). Organická vrstva byla koncentrována podtlakem a výsledné reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 1:1), aby bylo získáno 3,48 g l-[3-hydroxy-3-{4-(methylthio)feny[}-prop-l-ynyl]cyklopentanolu jako pevné látky. Teplota tání: 118 až 120 °C. NMR: δ 0,73 (m, 4H), 1,87 (τη, 4H), 2,16 (s, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,55 (s, 1H), 5,43 (d, /= 5,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J= 8,4 Hz, 2H). Krok 2: Příprava 3-(l-hydroxycyklopentyl)-l-{4-(methylthio)fenyl}propynonu

O

Do 1,54 g l-[3-hydroxy-3-{4-(methylthio)fenyl}-prop-l-ynyl]-cyklopentanolu ve 20 ml dichlormethanu bylo přidáno 3,32 g pyridinium dichromanu a 3 g celitu. Suspenze byla míchána přes noc při pokojové teplotě a poté byl nerozpustný materiál odfiltrován přes Florisil. Filtrát byl poté podroben sloupcové chromatografii (hexan/ethylacetát), aby tak bylo získáno 1,0 g 3-(lhydroxycyklopentyl)-l-{4-(methylthio)fenyl}propynonu. NMR: δ 1,85 (m, 4H), 2,12 (m, 4H),

2,53 (s, 3H), 5,95 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 8,01 (m, 2H).

Krok 3: Příprava 2-{4-(methylthio)fenyl}-l-oxaspiro[4,4]non-2-en-4-on

1,54 g 3-(l-hydroxycyklopentyl)-l-{4-(methylthio)fenyl}propynonu bylo rozpuštěno v 50 ml ethanolu, po kapkách bylo přidáváno 0,75 ml díethylaminu ředěného 50 ml ethanolu. Reakční roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 4 hodin a poté bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Výsledné reziduum bylo extrahováno 20 ml vody a dichlormethanem (3x 30 ml). Po koncentraci organické vrstvy následovala sloupcová chromatografie (hexan/ethylacetát), aby tak vzniklo 858 mg 2-{4-(methylthio)fenyl}-l-oxaspiro[4,4]non-2-en-4-on. NMR: δ 1,89 (m, 6H), 1,92 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 5,89 (s, 1H), 7,24 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J= 8,7 Hz, 2H).

io

Krok 4: Příprava 3-brom-2-(4-(methylthio)fenyl}-l-oxaspiro[4,4]non-2-en-4-on

Do 147 mg 2-{4-(methylthio)fenyl}-l-oxaspiro[4,4]non-2-en-4-on ve 30 ml chloridu uhličitého bylo přidáno 1 ml bromu a 0,1 ml kyseliny octové. Reakční sloučenina byla míchána po i s dobu jedné hodiny při pokojové teplotě. Poté byla reakce zastavena přidáním nasyceného vodného thiosíranu sodného až do vymizení charakteristického zbarvení bromu. Výsledný roztok byl extrahován dichlormethanem (3x 10 ml). Organická vrstva byla koncentrována podtlakem a výsledné reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát), aby bylo získáno 50 mg 3-brom-2-{4-(methylthio)fenyl}-l-oxaspiro[4,4]non-2-en-4-on. NMR: δ 1,98 (m, 4H), 2,11 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 7,32 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,13 (d, 8,7 Hz, 2H).

Krok 5: Příprava 3-brom-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}'-l-oxaspiro[4,4]non-2-en-4-on

mg 3-brom-2-{4-(methylthio)fenyl}-l-oxaspíro[4,4]non-2-en-4-on bylo mícháno 25 s 292 mg OXONU při pokojové teplotě přes noc v 5 ml ethanolu, 5 ml THF a 5 ml vody. Poté byl nerozpustný materiál odfiltrován a filtrát byl koncentrován podtlakem. Výsledná vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem a organická vrstva byla koncentrována ve vakuu. Výsledné reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát), aby tak vzniklo mg 3-brom-2-{4-(methylsulfonyl)feny!}-]-oxaspiro[4,4]n0n-2-en-4~on jako pevné látky.

Teplota tání: 127 až 128 °C. NMR: δ 1,98 (m, 6H), 2,12 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 8,09 (d,7=

8,7 Hz, 2H), 8,37 (d, 7 = 8,7 Hz, 2H).

Krok 6: Příprava 2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3-fenyl-l-oxaspiro[4,4]non-2-en-4-on

Do rozmíchaného roztoku 3-brom-2-(4-(ⁿiethylsulfonyl)fenyl)-l-oxaspiro[4,4]non-2-en-4-on (77 mg) v 5 ml toluenu a 15 ml ethanolu bylo přidáno 15 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladÍa(0), 5 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a 27 mg benzenborové kyseliny. Reakční roztok byl poté míchán při 90 °C po dobu 12 hodin. Poté bylo reakční rozpouštědlo odpařeno podtlakem io a výsledné reziduum bylo extrahováno 20 ml vody a dichlormethanem (lx 50 ml). Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu a výsledná sloučenina surového produktu byla purifikována sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát), aby tak bylo získáno 57 mg 2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3-fenyl-l~oxaspÍro[4,4]non-2-en-4-on jako pevné látky. Teplota tání: 184 až

185 °C. NMR: δ 2,09 (m, 6H), 2,17 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,81 (d, 15 7=8,1 Hz, 2H), 7,92 (d, 7= 8,1 Hz, 2H). IR (cm¹): 2925, 1695,1591,1403, 1150,771.

Příklad 54

3-(4-Isopropylfenyl)-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l-oxaspiro[4,4]non-2-en-4-on

Do rozmíchaného roztoku 3-brom-2-(4-methylsulfonylfenyl)-l-oxaspiro[4,4]non-2-en-4-on (105 mg) v 5 ml toluenu a 15 ml ethanolu bylo přidáno 20 mg tetrakis(trifenylfosfin)palIadia(0), 5 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a 50 mg 4-isopropylbenzenborové kyseliny.

Reakční roztok byl míchán při 90 °C po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno podtlakem a výsledné reziduum bylo extrahováno 20 ml vody a dichlormethanem (3x 30 ml). Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu a výsledný surový produkt byl purifikován sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát), aby tak bylo získáno 87 mg 3-(4-isopropylfenyl)-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l-oxaspiro[4,4]non-2-en-4-on jako pevné látky. Teplota tání: 139 až 140 °C.

NMR: δ 1,25 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 2,04 (m, 6H), 2,15 (m, 2H), 2,92 (m, IH), 3,06 (s, 3H), 7,21 (m, 4H), 7,83 (d, 7= 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, 7= 8,7 Hz, 2H). IR (cm¹): 2960, 1694, 1622, 1386, 1318,1161,768.

Příklad 55

3-(4-Acetylfenyl)-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l-oxaspiro[4,4]non-2-en-4-on

110 mg 3-brom-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l-Qxaspiro[4,4]non-2-en-4-on bylo smíšeno s 55 mg (4-acetylbenzen)borové kyseliny při použití postupu podobného syntetickému postupu v Příkladu 54, aby tak vzniklo 93 mg 3-(4-acetylfenyl)-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l-oxas spiro[4,4]non-2-en-4-on jako pevné látky. Teplota tání: 126 až 130 °C. NMR: δ 2,04 (m, 6H),

2,17 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,39 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,81 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,94 (m, 4H). IR (cm '): 2963, 1689, 1317,1150, 771.

io Příklad 56

2-{4-(Methylsulfonyl)fenyl}-3-fenyl-l-oxaspiro[4,5]dee-2-en-4-on

Krok 1: Příprava l-[3-hydroxy-3-(methylthiofenyl)prop-l-ynyl]cyklohexan-l-ol

Do rozmíchaného roztoku 1-ethynylcyklohexan-l-ol (3,2 g) v 80 ml suchého THF při -78 °C apod argonem bylo po kapkách přidáno 35 ml 2,5M butyllithia v hexanu v průběhu 10 minut. Reakční roztok byl míchán dalších 20 minut a následovalo přikapávání 4-methylthiobenzaldehydu (3,2 ml). Po dalších dvou hodinách míchání byla reakce zastavena přidáním ředěného vodné20 ho HCI. Reakční rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a výsledný vodný roztok byl extrahován dichlormethanem. Organická vrstva byla koncentrována podtlakem a výsledné reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografíí (hexan/ethylacetát), aby bylo získáno 4,67 g l-[3hydroxy-{4-(methyíthio)fenyl}prop-l-ynyl]cyklohexanonu. NMR: δ 1,45 (m, 6H), 1,70 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,17 (d, 1H), 2,49 (s, 3H), 3,57 (s, 1H), 5,48 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J =

8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, 8,4 Hz, 2H). IR (cm¹): 3343,2934,1445, 1091.

Krok 2: Příprava 3-(l-hydroxycyklohexyl)-l-{4-(methylthio)fenyl}propynonu

Do 3,56 g l-[3-hydroxy-{4-(methylthio)fenylprop-l-ynyl]cyklohexanolu rozpuštěného v 60 ml 30 dichlormethanu bylo přidáno 1,79 g oxidu chromu. Reakční sloučenina byla míchána přes noc při pokojové teplotě a poté byl nerozpustný materiál odfiltrován přes Florisil. Filtrát byl koncentrován ve vakuu a výsledné reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografíí (hexan/ethylacetát), aby tak bylo získáno 1,42 g 3-(l-hydroxycyklohexyl)-l-{4-(methylthio)fenyl}propynonu. NMR: δ 1,56 (m, 4H), 1,76 (m, 4H), 2,03 (m, 2H), 2,33 (s, 1H), 2,53 (s, 3H), 7,26 (d, J35 8,7 Hz, 2H), 8,01 (d, 8,7 Hz, 2H). IR (cnf¹): 3416,2936,1637, 1588,1263, 1096.

Krok 3: Příprava 2-{4-(niethylthio)fenyl}-l-oxaspiro[4,5]dec-2-en-4-on

1,3 g 3-{l-hydroxycyklohexyl)-l-{4-'(methylthio)fenyl}propynonu reagovalo s 0,6 ml diethyl5 aminu, aby tak bylo získáno 858 mg 2-{4-(methylthÍo)fenyl}-l-oxaspiro[4,5]dec-2-en-4-on s dodržením postupu, podobného postupu v Kroku 3 Příkladu 53. NMR: δ 1,62 - 1,82 (m, 10H),

2,54 (s, 3H), 5,92 (s, 1H), 7,30 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,75 (d, J= 8,4 Hz, 2H). IR (cm¹): 2933, 1686,1588,1408,1095,744.

i o Krok 4: Příprava 2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l-oxaspiro(4,5]dec-2-en-4-on

486 mg 2—{4—(methylthio)fenyI}-l~oxaspíro[4,5]dec-2-en-4~on reagovalo s I g OXONU s dodržením postupu, podobného postupu v Kroku 4 Příkladu 53, aby tak bylo získáno 470 mg 2-{4-(methylsulfbny])fenyI}-l-oxaspiro[4,5]dec-2-enM-on. NMR: 8 1,77 (m, 10H), 3,09 (s, (5 3H), 6,10 (s, 1H), 8,05 (m, 4H). IR (cm¹): 2935,1694,1589, 1408,1315, 1153, 775.

Krok 5: Příprava 3-brom-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l-oxaspiro[4,5]dec-2-en-4-on

mg 2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l-oxaspiro[4,5]dec-2-en-4-on reagovalo s bromem 20 (0,5 ml) za přítomnosti 0,1 ml kyseliny octové, aby bylo získáno 68 mg 3-brom-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l-oxaspiro[4,5]dec-2-en-4-on s dodržením postupu, podobného postupu v Kroku 5 Příkladu 53. Teplota tání: 163 až 164 °C NMR: δ 1,79 (m, 10H), 3,11 (s, 3H), 8,10 (d,7=

8,1 Hz, 2H), 8,40 (d, 7= 8,1 Hz,2H). IR (cm'’): 2936,1709,1583, 1316,1149,912,744.

Krok 6: Příprava 2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3-fenyl-l-oxaspíro[4,5]dec-2-en-4-on

Do 102 mg 3-brom-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l-oxaspiro[4,5]dec-2-en-4-on rozpuštěného ve 3 ml toluenu a 15 ml ethanolu bylo přidáno 16 mg tetrakis(trifenylfosfin)palIadia(0), 3 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 35 mg benzenborové kyseliny. Reakční sloučenina byla míchána jo při 90 °C po dobu 12 hodin. Reakční sloučenina byla poté puntíkována postupem, podobným postupu v Kroku 6 Příkladu 53, aby tak vzniklo 50 mg 2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}~3-fenyl-loxaspiro[4,5]dec-2-en-4-on jako pevné látky. Teplota tání: 126 až 127 °C. NMR: δ 1,77 - 1,85 (m, 10H), 3,06 (s, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,83 (d, 7= 8,1 Hz, 2H), 7,94 (d, J= 8,1 Hz, 2H). IR (cm¹): 2936,1693,1621,1404,1318,1129,730.

Příklad 57

3-(4—Acetylfenyl)-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l-oxaspiro[4,5]dec-2-en-4-on io

Do 84 mg 3-brom-2-{4-(niethylsulfonyl)fenyl}-l-oxaspiro[4,5]dec-2-en-4-on rozpuštěného ve 3 ml toluenu a 15 ml ethanolu bylo přidáno 15 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), 3 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 40 mg (4-acetylbenzen)borové kyseliny. Reakčni sloučenina byla míchána při 90 °C po dobu 12 hodin. Reakční sloučenina poté byla puntíkována na základě postupu, podobného postupu v Kroku 6 Příkladu 56, aby tak bylo získáno 35 mg 3-(4~acety]feny 1)-2-( 4-(methylsulfonyl)fenyl}-l-oxaspiro[4,5]dec-2-en-4~on. NMR: δ 1,78- 1,86 (m, 10H), 2,61 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,37 (d, 7= 8,4 Hz, 2H), 7,84 (d, 7= 8,4 Hz, 2H), 7,97 (m, 4H). IR (cm’¹): 2963,1689,1621,1317,1150, 771.

Sloučeniny z Příkladu 58 až Příkladu 103 byly syntetizovány při použití postupu podobného syntetickému postupu v Přikladu 2.

Přiklad 58 až Příklad 103

R

Me Me

Příklad	R	Teplou tání & spektrální data
58	4-F	Teplou Umí: 154-155 °C. NMR; 3 1,56 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 7,09 (m, 2HX 7,30 (m, 2H), 7,83 (d, 7=8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, 78,4 Hz, 2H), IR (cm1); 2930, 1696, 1621, 1591, 1386, 1283, 1149,1090,1051,840,749. MS (El): 360 OV
59	4-Cl	Teplou táni: 153-154 Xl NMR; 31,57 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 7,23 (d, 7* 8,1 Hz, 2H), 7,31 (d, 7- 8,1 Hz, 2H), 7,83 (d,7- 8,1 Hz, 2H), 7,97 (d, 7- 8,1 Hz, 2H). IR (cm·'): 2928,1696, 1620,1384,1160,1090,770,551. MS (El): 376 (m).
60	3- Cl, 4- Cl	Teplot, um: 171-173 C. NMR: 61,58 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 7,10 (dd, 7- 8,4,1,8 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,83 (d, 7- 8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, 7- 8,7 Hz, 2H). IR (cm'*): 1693,1620,1317, 1150.
61	4-Et	Teplota um: 95-97 ’C. NMR: 81,26 (t, J - 7,5 Hz, 3H), 1,58 (s, 6H), 2,68 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 7,21 (m, 4H), 7,90 (m,4H). IR (cm1): 1697,1594,1386, 1318, 1241,1149,912, 744.
62	3C1	Teplou um: 151-152 °C. NMR: 81,58 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 7,14 (m, 1H), 733 (m, 3H), 7,83 (d, 7- 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d,78.4 Hz, 2H). IR (cm1): 3020,2982,1698,1619,1384,1240, 1150,958,753.
63	3-CKj	Teplou uw: 140-141 °C. NMR: 81,57 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 3,07 (», 3H), 7,02 (d,7=7,5 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,26(d,7= 7,5 Hz, 1H), 7,85 (d, 7= 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d,7= 8,7 Hz, 2H). IR (cm1); 2928.1697,1403,1318,1056,956,768.
64	2-QMe	Teplot, um.: 109-111 °C. NMR; 81,58 (s, 6H), 3,04 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 6.90-6,93 (m, 1H), 7,00-7,06 (ro, 1H), 7,22-7,25 (m, 1H), 7,40-7,42 (m, 1H), 7,79-7,82 (m, 2H), 7,88-7,91 (m, 2H). IR (cm1); 3014,1697,1590,1403,1318,1251,1150, 960.
65	2-F	Teplou um: 120-122 *C. NMR: 8 l,60(s, 6H), 3,06 (s, 3H), 7,06-7,14 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,31-7,43 (m, 2H), 7,80-7,83 (m, 2H), 7,91-7,95 (m, 2H). IR (cm '): 2982,1699, 1596,1404,1318,1150,961,761.
66	S-NHj	repiou um: 186-187 ’C. NMR: 5 1,56 (a, 6H), 3,06 (s, 3H), 3,69 (a, 2H), 6,57 (d, 7’ 7,5 Hz, 1H), 6,66 (m, 2H), 7,14 (ζ 7= 7,8 Hz, 1H), 7,87 (d, 7=9,0 Hz, 2H), 7,92 (d, 7= 8,7 Hz, 2H). IR (cm''): 3460,3368,1693,1619,1403,1316,1219,1148,958.
67	3-OMe, 3-OMe	Teplota um.: 169-170 “C. NMR; 5 1,57 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 6,83 (m, 3H), 7,89 (d, 7= 9,0 Hz, 2H), 7,93 (d,7- 8,7 Hz, 2H). IR (cm1): 3017,2932,1698,1592, 1535,1403, 1318,1250,1025,760.
68	2-OMe, 4-OMe	Teplou um: 107-108 *C. NMR; δ 1,56 (s, 6H), 3,04 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 6,48 (d, 7 - 2,4 Hz, 1H), 6,58 (d, 7 = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, 7 - 8,7 Hz, IH), 7,89 (d, 7’ 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, 7 9,0 Hz, 2H). IR (cm'1): 1699, 1403,1318,1150, 1072,755.

Príldad	R	Teplou tání & spektrální dat*
69	2-CI	Teplou IM; 100-103 *C. NMR; S 1,61 (s, 6H), 3,05 (s, 3H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,34-7,38 (tn, 2H), 7,47-7,52 (m, IH), 7,73-7,76 (m, 2H). 7,89-7,92 (m, 2H). IR (cm'1): 1699,1403, 1318,1150,1072,755.
70	2-CHj	Teplou drf: 130-131 C. NMR; 61,59 (»> 6H), 2,12 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 7,07-7,09 (m, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,31-7,33 (m, 2H), 7,73-7,76 (m, 2H), 7,87-7,90 (m, 2H). IR (cm '): 1697, 1403,1318,1149,960,754.
71	4-CFj	Tcpbuttal; 144-146 NMR: δ 1,60 (e, 6H), 3,09 (s, 3H). 7,41-7,43 (m, 2H), 7,63-7,65 (m, 2H), 7,81-7,84 (m, 2H), 7,96-738 (1¾ 2H) IR (cm'): 1698,1632,1325,1125,1068. 959.770.
72	4-SCHj	Teplou im: 137-141 *C, NMR; 81 ^7 (s, 6H), 2^ 1 (s, 3H), 3,08 (8,3H), 7,17-7,22 (m, 2H), 7,24-7,27 (m, 2H), 7,82-7,88 (m, 2H), 7,93-7,96 (m, 2H). IR (cm‘): 1698,1316,1149,1092, 960,770.
73	H	Tepuu uaf: 192-193 «G NMR: δ 1,58 (a, 6H), 3,07 (s, 3H), 7,27 (m, 2H), 736 (m, 3H), 7,84 (d, 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J - 8,4 Hz, 2H). IR (cm-1): 1697,1503,1404,1245,1148,959, 770.
74	2-0, 4-0	Teplou dni: 77-78 °C. NMR: 51,60 (s, 6H), 3,05 (s, 3H), 7,20 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,34 (dd, J- 8,4,2,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,8 Hz, IH), 7,74 (d, /= 8,7 Hz, 2H). 7,94 (d, J=8,7 Hz, 2H). IR (cm '): 2929,1701,1623,1404, 1318,1150,960,770.
75	3-0, 5-Cl	itpkjutini: l87-188*C.NMR:δ 1,58(9,6H), 3,09(s,3H),7,19 (d.J-1,8Hz,2H), 7,35(t,J- 1,8Hz, IH),7,83(d,7=8,7 Hz, 2H), 7,99 (d,/-8,7 Hz, 2H). IR(cmJ): 3019,1697, 1616,1318,1245,1151,958,770.
76	4-/-Bu	Tepfeuuof: 142-143 °C. NMR; δ 133 (s, 9H), 1,57 (s, 6H), 3,07 (β, 3H), 7,19-732 (m, 2H), 738-7,41 (m. 2H), 7,86-7,95 (m, 4H). IR (cm'): 2964,1698,1594,1319,1150,1107,960,770.
77	4-Ph	Teplou uni: 150-153 *C. NMR: δ 1,60 (s, ÓH), 3,07 (s, 3H), 7,35-7,38 (m, 3H), 7,43-7,48 (m, 2H), 7,61-7,64 (m, 4H), 7,89-7,97 (m, 4H). IR(cm4): 1696,1593,1384,1149,1054, 959. 755.
78	4-Br	Teplota dni: (59-161 °C. NMR: 6 l,57(s, 6H),3,03 (s, 3H), 7,15-7,18 (m, 2H), 730-7,53 (m, 2H), 7,82-7,85 (m, 2H), 7,94-7,97 (m, 2H). IR (cm1): 1697,1620,1383,1318,1150, 1012.770.
79	4-CHO	teplou tání: 130-135 °C. NMR; δ 1,60 (s, 6H), 3,09 (9,3H), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,81-7,84 (m, 2H), 7,88-7,91 (m, 2H), 7,95-7,98 (m, 2H), 10,03 (s, IH). IR (cm1): 1698,1617, 1385,1317,1149,960,770,

Příklad	R	Teplo» tání & spektrální data
80	3- F, 4- F	TtpiotetM: 162 *C. NMR; 5 1,58 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 6,99 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,83 (d. 9,0 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm4): 1698,1597,1515,1384,1210,1149,958, 770.
81	2-F, 4-F	TqAjtand: 181-182 Ό. NMR; 61,59 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 6,87 (m, 1H),7,00 (m,lH),733 (m,lH), 7,81 (d,/=9,0Hz,2H), 7,95 (d, 7= 9,0Hz, 2H). IR (cm4): 1699,1593,1403,1319, 1151,1097,972,770.
82	3-F, 4-OMe	Teploto toto: 144-145 «C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 3,95 (a, 3H), 6,92 (m, 3H\ 7,88 (d, 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, 7= 8,7 Hz,2H). IR (cm’1): 1695,1611,1516,1316,1270,1123, 1023,858,769.
83	3- F, 4- Me	Teplo» toto; 139-141 “C NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,28 (a, 3H), 3,07 (s, 3H), 6,99-7,02 (m, 2H), 7,13-7,16 (m, 1H), 7,82-7,86 (m, 2H), 7,92-7,95 (m, 2H). IR (cm4): 1698,1623, 1588,1503, 1319,1253, 1149,756.
84	4-&<j-Pr	Teplota tání: 121-123 NMR: 8 1,26 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 2,89-2,99 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 7,18-7,26 (m, 4H), 7,85-7,94 (m,4H). IR (cm1); 2962,1697,1594,1402,1319,1240, 1150,770.
85	3- Me, 4- Me	Teploto tnu: 155-156 «C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 6,96 (dd, J = 7,8,1,8 Hz, IH), 7,08 (s, 1H), 7,13 (d,7= 7,8 Hz, IH), 7,76 (d, 7= 9,0Hz, 1H), 7,92 (d,7»9,0 Hz, 2H). IR (cm4): 1698,1594,1403, 1318,1250, 1149,856,770.
86	3-iso-Pr	Tcploia toto83-84 NMR: δ 1,19 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,58 (s*6H),2,88 (m, IH), 3,06(s, 3H), 7,10(m, 2H), 7,21 (m, 1H),7,31 (t,7-7,8 Hz, 1H), 7,76 (d,J-9,0 Hz, 2H), 7,92 (d, 7-8,7 Hz, 2H). IR(cm4): 1697,1618,1384,1318,1149, 957,770.
87	3-CFj. 5CFj	Teplo» toto: 168 °C. NMR: δ 1,61 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 7,76 (s, 2H), 7,80 (d, 7- 8,4 Hz, 2H), 7,84 (s, IH), 8,00 (d, 7- 8,4 Hz,2H). IR (cm4): 1701,1593,1405,1321,1250,770,
88	4-SEt	Teploto toto: 103-105 °C. NMR: 6 U3-L38 (t,7=*7,2 Hz, 3H), 1,57 (s, 6H), 2,94-3,02 (q, 7=7,5 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 7,18-7,21 (m, 2HK 7,29-7,32 (m, 2H), 7.84-7,87 (m, 2H), 7,92-7,95 (m, 2H). IR (cm1): 1695,1588,1384,1318, 1H9, 770.
89	3,4,5-tri- OMe	Teploto toto: 90-100 *C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,06 (s, 3H), 3,76 (s, ÓH), 3,88 (s, 3H), 7,88-7,97 (m, 4H), 8,04-8,06 (ω, 2H). IR (cm4): 1693,1584,1391,1321,1125,958.
90	5-Í9O-PrT 2-OMe	Teplo»toto: 128-129°C. NMR: $ 1,22 (m, 6H), 1,58 (s, 6H), 3,03 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 6,82-6,85 (m, IH), 7,08 (m, IH), 7,19-7,23 (m, IH), 7,80-7,83 (m, 2H), 7,87-7,90 (m, 2H), IR (cm4): 2960,1700,1502,1318,1149,771.

Příklad	R	Tepiott tfnf A spektrální data
91	3-CHO	Teplota um 175-80 “C. NMR: $ 1,60 (a, 6H), 3,08 (a, 3H), 7,55-7,58 (m, 2H), 7,80-7,84 (tn, 4H), 7,93-7,96 (nt, 2H), 10,01 (s, 1H). IR (cm1): 2929,1696,1621,1589,1403,1149, 771.
92	2-CHO	Tcptotttid: 70-80 *C. NMR; δ 1,63 (s, 6H), 3,04 (β, 3H), 7,617,62 (m, 2H), 7,71-7,74 (m, 2H), 7,88-7,91 (tn, 2H), 8,03-8,04 (ro, 2H), 9,94 (s, 1H). IR (cm *); 1696,1592,1405, 131«, 1150,960,772,
93	2-CFj	repiou tatí; «1-62 *C. NMR: 8 1,59 («, ÓH>, 3,03 (a, 3H), 7,29 (m.lH), 7,57 (τη, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,82 (d, 7-8,7 Hz, 2H). 7.87 (d. 7- 8.7 Hz, 2H). IR (απ '): 1702,1404,1316,1128.
94	5-F, 2-CH,	replou taní: 159-160 eC. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2^5 (s, 3H), 3,06 (s, 3HX 6,96 (m, 1H). 7,15 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,82 (dd, J = 8,4,13 Hz, 2H), 7,91 (dd, 7- 6,6,1,8 Hz, 2H> IR (cm'1): 1701,1594,1404,1319,1160.
95	3-OMe	Teplou um: 151-152 °C. NMR: δ 1,58(8, 6H), 3,07 (s, 3H), 3,79 (s, 3H\ 6,83 (m, 2H), 6,90 (tn, lH),729(m, 1H),7,85 (d,78,7 Hz, 2H), 7,93 (d, 7» 8,7 Hz, 2H). IR (eer*X 1696,1620, 1385,1318,1261,1148.
96	4-n-Pr	W Uri: 99-100 *C. NMR; δ 0,96 (t, 7=7,2 Hz, 3H), 1,59 (a, 6H), 1,66 (q, 7= 7,5 Hz, 2H), 2,61 (t,7- 7,8 Hz, 2H), 3,07 (a, 3H), 7,19 (s> 4H), 7,89 (dd, 7- 8,7,8,7 Hz, 4H). IR (cať’): 1698,1594,1382,1318,1244,1149,
97	4-n-Bu	Tcpku um; 84-85 *C. NMR: δ 0,83 (t, 7 w 7,5 Hz, 3H), 1,26 (m, 4H), 1,58 (a, 6H), 2,61 (t, 7- 7,5 Hz, 2H), 3,06 (s, 3H), 7,18 7,87 (m, 4H). IR (cm'): 1698,1594,1382,1318, 1244,1149.
98	4-KMej	NMR: 81,55 (s, 6H), 2,98 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 6,72 (d,7» 8,7 Hz, 2H), 7,14 (d, 7» 9,0 Hz, 2H), 7.91 fm, 4Hk
99	3-CHFi	Teplou um: 98 *C. NMR; δ 1.59 (s, 6H>, 3,07 (a, 3H), 6,63 (t, 7 - 56 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H\ 7,44 (m, 3H), 7,81 (tn, 2H), 7,95 (m.2H). IR (cm'): 1699,1622,1403,1318,1150.
100	4-C1, 3-F	Teplou um; 153-154 °C. NMR δ 1,57 (a, 6H), 3,09 (s, 3H), 7,00 (m, 1H), 7,13 (tn, 1H), 7,39 (t, 7- 7,8 Hz, 1H\ 7,84 (m, 2H), 7,97 (m, 2H). IR (cm1): 1699,1622,1403,1318,1150.
101	4-F, 2-CH,	Teplou um: 144-146 «C. NMR δ 1,58 (a, 6H), 2,11 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,36 (οι, 2H), 7,73 (d, 7= 9,0 Hz, 2H), 7,82 (d, 7-8,7 Hz, 2H).
102	4-CHzF	Teplou um: 132-133 *C. NMR; δ 1,58 (a, 6H), 3,07 <5, 3H), 5,39 (d, 7- 47,7 Hz, 2H), 7,26 (m, 4H), 7,85 (m, 2H), 8,01 (m, 2H).lR(cm'>: 1696,1623,1386,1318,1182,1072
103	2-F, 5-F	Teplou um: 141-142 °C. NMR: δ 1,59 (a, 6H), 3,08 (a, 3H), 7,03 (m, 3H), 7,83 (d, 7- 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d, J » 8,7 Hz, 2H). IR (cm1): 1696,1212,913.

Příklad 104

2,2-Dimethyl-4-(4“hydroxyfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon

30 mg 2,2-dimethyl-4-(4-methoxyfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu (Příklad 3) ve 30ml dichlormethanu bylo mícháno s0,1 ml boron tribromidu (l,0M roztok v CH₂CI₂) při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Poté bylo k reakční sloučenině přidáno 10 ml vodného thiosíranu sodného. Smíšený roztok byl koncentrován ve vakuu a byt extrahován 50 ml vody a dichlormethanem (3x 50 ml). Organická vrstva byla koncentrována podtlakem a purifikoio vána sloupcovou chromatografií (ethylacetát), aby tak vzniklo 25 mg 2,2-dimethyl-4-(4hydroxyfenyÍ)-5-{4-(methylsuIfonyl)fenyl}-3(2//)-fi]ranonu. Teplota tání: 150 až 152 °C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 2,77 (s, 1H), 3,07 (s, 3H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (d, J= 8,7 Hz,

2H), 7,90 (nt, 4H), IR (cm¹): 3492,2929, 1696,1597,1393,1151,914, 744.

Sloučeniny dle Příkladu 105 a Příklad 107 byly připraveny z odpovídajících methoxy-sloučenin s dodržením postupů, podobných syntetickému postupu z Příkladu 104.

Příklad 105 až Příklad 107

Přiklad	R	Teptou tání A spektrální data
105	2-OH	Teplota tání : 182-183 *C. NMR: 51,62 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 6,75-6,81 (m, 1H), 6,87-6,91 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,84-7,87 (m, 2H), 7,93-7,96 (m, 2H). IR (cm·1): 3384,1695, 1590,1406,1317,1145,961,757.

Příklad	R	Teplo» tání & spektrální data
106	2OH, 4-OMe	Teplo» ϋΑΐ: 183-184 Ό NMR: δ 1,61 (s, 6H), 3,08 (λ 3fl), 3,80 (a, 3H), 637 « 7= 8,7,2,7 Hz, 2H), 6,60 (d, 7- 3,0 Hz, IH), 6,76 (d, 7« 8,4 Hz, IH), 7,82 (β, IH), 7,87 (d,78,7 Hz, 2H), 7,95 (d, 7= 9,0 Hz, 2H), IR(cm'): 3371, 1697, 1591,1405.1317,1296,1140.961,771.
107	4-OH, 3-F	Tepte» tito: 230-231 Ό. NMR.* $ 1,57 (s, ÓH), 3,08 (», 3H), 6,90 (m, IH), 6,97 (d,7* 8,7Hz, IH), 7,07 (dd,7- Π.4,3 4,8 Hz, 2HK 7,85 (d, 7- 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, 7- 8,7 Hz, 2H).

Příklad 108

4-{3-(Acetylamino)fenyl}-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon

Do 20 mg 4-(3-aminofenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(rnethylsulfonyl)fenyl}-3(2/0-furanonu (Příklad 66) v 10 ml suchého dichlormethanu bylo přidáno 0,3 ml acetanhydridu při 0 °C a roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu jedné hodiny. Poté byla reakění sloučenina koncentrována ve vakuu a byla extrahována vodou a dichlormethanem. Organická vrstva byla koncentrována ve ío vakuu a puntíkována sloupcovou chromatografii (hexan/ethylacetát = 2:1), aby tak vzniklo mg 4-{3-A-(acetylamino)fenyl}-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu. Teploto tání 217 až 218 °C. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,11 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 6,96 (d, 7= 7,5 Hz, IH), 7,31 (d, 7= 8,1 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,49 (d, 7= 8,1 Hz), 7,84 (d,7= 8,4 Hz, 2H), 7,91 (d,7= 8,4 Hz, 2H). IR (cm’¹): 3341,1690, 1424, 1316,1149,959, 770.

Příklad 109

2,2-Dimethyl-4,5-di{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)~furanon mg 2,2-dimethy 1-5- {4-(methy lsulfony I)feny 1} -4- {4-(methy lthio)feny I} -3 (2//)-furanonu (Příklad 72) v 10 ml dichlormethanu a 2 ml methanolu bylo mícháno s 300 mg OXONU při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Nerozpustný materiál byl odfiltrován a filtrát byl omyt vodným kyselým uhličitanem sodným. Poté byla organická vrstva koncentrována podtlakem a purifí25 kována sloupcovou chromatografii (ethylacetát), aby tak vzniklo 45 mg 2,2-dimethyl-4,5-di{4CZ 300766 B6 (methylsulfonyl)fenyl)-3(2//)-furanonu. Teplota tání: 245 až 257 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 7,50- 7,53 (m, 2H), 7,79 - 7,82 (m, 2H), 7,94-8,00 (m, 4H). IR (cm '): 2931, 1698, 1510, 1387, 1258, 1150,960, 846, 770.

Příklad 110

2,2-Dimethyl-4-{4~{ethylsulfonyl)fenyl}-5-{4-(tnethylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon ío 100 mg 2,2-dimethyl-4-{4-<ethylthio)fenyl}-5-{4-(methylsulfonyl)feny1}-3(2//)-furanonu (Příklad 88) v 10 ml dichlormethanu, 2 ml methanolu bylo mícháno se 400 mg OXONU při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Nerozpustný materiál byl odfiltrován a filtrát byl omyt vodným kyselým uhličitanem sodným. Poté byla organická vrstva koncentrována podtlakem a puntíkována sloupcovou chromatografií (ethylacetát), aby tak vzniklo 70 mg 2,2-dimethyl-4_{4— (ethylsulfonyl)fenyl}-5-{4-{methylsulfonyl)fenyl}-3(2fl)-furanonu. Teplota tání: 198 až 203 °C. NMR: δ 1,29 - 1,34 (t, 7 = 7,2 Hz, 3H), 1,60 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 3,10 - 3,18 (q, 7= 7,5 Hz, 2H), 7,49 - 7,52 (m, 2H), 7,79 - 7,82 (m, 2H), 7,90 - 7,93 (m, 2H), 7,97 - 7,99 (m, 2H). IR(cnf'): 1697,1619,1384, 1315, 1150,960,770.

Příklad 111

2,2-Dimethyl-4-{4-(l-hydroxyethyl)fenyl}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon

Sloučenina 4-(4-acetylfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-{methylsuIfonyl)fenyl}-3(2Z/)-furanonu (150 mg, Příklad 10), hydroboritanu sodného (35 mg) a ceria (111) chloridu (20 mg) ve 40 ml methanolu byla míchána při pokojové teplotě po dobu 12 hodin, přičemž následovalo přidání vody. Poté byl methanol odstraněn ve vakuu a výsledný vodný roztok byl extrahován ethylacetátem. Vrstva ethylacetátu byla koncentrována podtlakem a purifikována sloupcovou chromato30 grafíí (hexan/ethylacetát = 1:1), aby tak bylo získáno 100 mg 2,2-dÍmethyl-4~{4-(l-hydroxyethyl)fenyl}-5-{4-{methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu. NMR: δ 1,51 - 1,53 (d, 7=6,3 Hz, 3H), 1,58 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 4,90 - 4,97 (q, 7= 6,3 Hz, 1H), 7,25 - 7,28 (m, 2H), 7,39 - 7,42 (m, 2H), 7,84- 7,86 (m, 2H), 7,92- 7,95 (m, 2H). ÍR (cm’¹): 3502, 2977, 1696, 1594, 1317, 1149, 960, 771.

Sloučeniny dle Příkladu 112 až Příkladu 124 byly připraveny v souladu s postupy, podobnými postupu, použitému v syntéze v Příkladu 15.

Příklad 112 až Příklad 124

Příklad	AR	Tepíoti tání & spektrální data
112	2-Nafiyl	Teplot.táni: 174-175 T. NMR: δ 1,62 (s, ÓH), 3,06 (s, 3H), 7,24-7,28 (m, IH), 7,49-7,52 (m, 2H), 7,81-7,92 (m, 8H). IR (cm'): 1695, 1589,1403,1318,114$, 957,770.
113	2-Thienyl	NMR: S 1,58 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 7,05-7,07 (m, 1H), 7,11-7,13 (m, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,97-7,98 (m, 4H).
114	2-(5- -Acetyl)- thienyl	Teplot.láni: 134-135 »C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 2,55 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 7,21 (d, 7= 3,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J » 3,9 Hz, 1H), 7,93 (tn, 2H), 8,05 (m, 2H). IR (cm‘): 2928, 1703, 1658.1450,1316,1274, Π50,771.
115	4-Pyridyl	NMR: 8 1,60 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 7,76 (tn, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,80 (m,3H), 8,63 (m,2H).
116	3-(6- 'Metoxy- pyridyi)	Teplou um: 63-64 ’C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,78 (d, 7 - 8,7 Hz, IH), 7,52 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,95 (τη, 2H), 8,05 (m, 1H). IR (cm*): 1697, 1591, 1288, 1150, 1023,771,552.
117	4-(l-N- -isopropyl- pyrazolyl)	Teplota táni: 143-145 °C. NMR: δ 1,45 (m, 6H), 1,52 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 4,32 (tn, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 8,05 (m, 4H). IR («η-*): 2981, 2931, 1698, 1561, 1409, 1315, 1152,967,775, 552.
118	3-(6-Methyl- pyridyl)	Teplot.táni: 100 eC. NMR: 8 1,59 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,59 (m, 1H), 7,82 (m. 2H), 7,95 (m, 2H), 8,34 (d, 7» 2,1 Hz, 1H).
119	2-(SFormyl-4- methyl thienyl)	Teplou tání: 198-199 ftC. NMR: δ 1,63 (s, 6H), 2,62 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 7,82 (m, 2H), 7,99 (m, 2H), 8,18 (m, 1H), 10,05 (s, IH). IR (cm*): 2928, 1704, 1658, 1618, 1316, 1215,1150,771.
120	2-(5-(2- tU? Dioxalonyl) -thienyl}	Teplou táni: 118-120 *C. NMR: δ 1,48 (m, 2H), 1,57 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4^8 (m, 2H), 5,71 (s, IH), 7,08 (m, 2H), 7,98 (s, 4H). IR (cm '): 2977, 2927, 2857, 1702, 1378,1317, 1149,1094,766.
121	2-(5- Formyl- thienyl)	Teplot.táni: 168-170 CC. NMR: 3 1,60 (s, 6H), 3,15 (s, 3H), 7,31 (d,7= 3,9 Hz, IH), 7,70 (d, 7- 3,9 Hz, IH), 7,97 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 9,89 (s, IH). IR (cm1): 2980, 2928, 1703,1683,1589,1453,1316,1226,1150
122	2-(5-Methyl- thienyl)	Teplota uw; 141-142 eC. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 6,70 (d, J - 2,7 Hz, IH), 6,91 (d, J = 3,6 Hz, IH), 7,81 (s, 4H). IR (cm '): 2926,1702,1317,1141, 770.
123	2(5- Formy 1fiiranyl)	NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 7,08 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,26 (d, 7- 3,6 Hz 2H), 7,08 (s, 4H). IR (cm1): 1733,1709,1696,1407,1317, 1169.
124	2-(5- ’Brotn- thienyl)	NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 6,88 (d, 7- 3,6 Hz, IH), 7,00 (d, 7- 3,6 Hz, IH), 7,97 (m, 4H).

Sloučeniny z Příkladu 125 až Příkladu 159 byly připraveny s použitím postupů, podobných syntetickému postupu v Kroku 4 Příkladu 22.

Příklad 125 až Příklad 159

Příklad	R	Tepte» tiaí A spektrilaf dala
125	3-F, 5-F	tepte» »oi: 204-205 *C. NMR: δ 1 ,57 (a; 6H), 4,96 (br a, 2H) 6,78 (m, IH), 6,82 (m, 2H), 7,78 (d, 7- 8,7 Hz. 2H), 7,96 (d, 7- 8,7 Hz, 2H). IR (on1): 3267,1686,1218,1160.
126	3-C1	KpteutM: 194-195 eC. NMR; δ 1,57 (β, 6H), 4,89 (br s, 2H), 7,14 (m, IH), 7,31 (m, 3H)r7,7$ (d, 7- 9,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 8,4 Hz. 2H). IR (car1): 3249.1689.1614,1344,1161.
127	3- C1, 4- Cl	T«pte»tu: 208-209 °C NMR: δ 1,57 (a, 6H), 4,91 (br s, 2H), 7,09 (dd,7-8.4,1,8 Hz, 1H), 7,43 (d, 5,1 Hz, IH), 7,45 (s, 1H), 7,78 (d, J - 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, J - 8,7 Hz, 2H). IR fcm·'): 3339,3265,1687,1616.1342.1162.
128	3-CH,	Tepteuttai.: 188-189 °C NMR: 5 137 (a, 6H), 235 (a, 3H), 4,82 (br a, 2H), 7,01 (m. 1H), 7,15 (m, 2H), 7,25 (ra, IH), 7,79 (d, 8,7 Hz, 2H\ 7,89 (d, J- 8,7 Hz, 2H). IR (cm1): 3363,3266,16861345,1159.
129	3-F	Tepte» am: 155-156 *C. NMR: δ 1,58 (a, 6H), 4,90 (br s, 2H), 7,04 (ra, 3HX 730 (m, 1H), 7,78 (d. 7- 8,4 Hz, 2H), 7,93 (d, J » 8,4 Hz. 2H). IR (cra'): 3339, 3255, 1692. 1620, 1343, Ϊ261,1161. MS (FAB): 362 (ra +1).
130	2-F, 4-F	Tepte» tání: 175-176 °C NMR: δ 1,59 (β, 6H), 4,95 (br s, 2H). 6,86 (m, 1H), 6,98 (ra, IH). 732 (m, IH), 7,76 (d, 7- 9,0 Hz 2H), 7,94 (d, 7 - 8,4 Hz, 2H). IR 3354, 3258, 1692, 1698,1501,1342,1268,1160,1098.
131	3- Me, 4- Me	Tepte· um -175 ”C. NMR: δ 1,56 (a, 6H), 234 (a, 3H), 2,28 (a, 3H), 5,09 (br a, 2H>, 6,94 (d, 7- 7,8 Hz, 1H), 7,07 (d, 7- 7,5 Hz, 1H), 7,79 (d, 7= 8,4 Hz, 2H), 7,86 (d, 7 - 8,7 Hz, 2H). IRíon*'): 3349,3258,1689,1620,1550, 1345,1160,728.
132	2-OMc, 4-OMe	Tepte» Itof: 177 X. NMR: 81,56 (a, 6H), 3,52 (s, 3H), 3,85 (a, 3H), 4,87 (br s, 2H), 6,49 (a, 1H), 638 (dd, 7 » 2,4, 2,4 Hz, IH), 7,14 (d, 7= 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, 7- 8,7 Hz, 2H), 7,88 (d, 7= 8,7 Hz, 2H). IR (cm1): 3346,3253,1688,1592,1161, 897,759. MS (FAB): 380 (m + 1).

Příklad	R	Teplota táaí & spektrilRÍ data
133	H	Teplot*lani; 180-182 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 4,91 (br s, 2H), 7,30 (m, 5H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H). ÍR (cm1): 3375, 3245, 1697, 1617, 1559, 1395, 1241, 1161,899,752.
134	3- C1, 4- F	Teploto tůní; 178 C. NMR: S 1,57 (s, 6H), 4,88 (br s, 2H), 7,14 (m, 2H), 739 (m, 1H), 7,78 (d, 7- 9,0 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm’’): 3321, 3135, 1657, 1543,1256, 1162, 912,802.
135	3-OMe	Teploa táni; 259-260 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 4,90 (brs, 2H), 6,86 (m, 4H), 7,79 (m, 2H), 7,89 (m, 2H). IR (cm4): 3385,3245,1695,1547,132), 1164,900,679.
136	4-Acetyl	Teploto tán!; 219-220 aC. NMR; δ U5 (s, 6H), 2,62 (s, 3H)> 5,00 (br 5,2H), 7,26 (d, J - 8,7 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,78 (d, 7 = 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm4): 3367,3261,1684, 1164,913. MS (FAB): 386 (m + 1).
137	2-Me	Teptotatoní; 185-186 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,11 (s, 3H), 4,99 (br s, 2H), 7,21 (m, 1H), 739 (m, IH), 7,30 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,83 (m, 2H). IR (cm4): 3323, 1682, 1346, 1163,912.
138	3- F, 4- F	Teplota táni: 210-211 *C. NMR: 8 1,58 (s, 6H), 5,06 (br s, 2H), 6,81 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,78 (d,7 = 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, 7-8,4 Hz, 2H). IR (cm'1): 3267, 1691, 1608, 1335, 1219, 1160. MS (FAB): 380 0»+ 1).
139	4-CHj	Teploto táni: 163-164 °C. NMR: 8 1,57 (s, 6H), 2,37 (s, 3H), 4,85 (br, 2H), 7,18 (m, 4H), 7,79 (d, 7= 8,9 Hz, 2H), 7,90 (d, 7=9,0 Hz, 2H). IR (cm4): 3237,1682,1390,1341,1161. MS (FAB): 358 (ra+ l).
140	4-C1	Teplot* tání: 230-231 “C. NMR: δ 1,57 (a, 6H), 4,94 (br β, 2H), 7,23 (d, 7- 8,7 Hz, 2H), 7,36 (d, 7= 8,4 Hz, 2H), 7,78 (d, 7= 8,4 Hz, 2H), 7,93 (d, 7- 8,7 Hz, 2H). IR (cm'1): 3333, 1685, 1387,1342,1219,1161.
14J	4-SMc	Teplot* tání: 96-97 “C NMR: S 1,57 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 4,91 (br s, 2H), 7,23 (m, 4H), 7,8l (m, 2H), 7,91 (m, 2H). IR (cm4): 3374, 3228, 1683. 1339, 1161, 1094, 902, 805. MS (FAB): 390 (m + 1).
142	3- F, 4- Pt)	Teplota táni: 205 eC. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 5,20 (br s, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,46 (m, 6H>, 7,86 (d, 7= 8,7 Hz, 2H), 7,97 (d, 7 = 8,7 Hz, 2H). IR (cm4): 3324, 3251,1692, 1611,1402, 1335, 1161,854,728.
143	3-Br	Teplou idni: 101-102 °C. NMR; 51,58 (s, 6H), 4,87 (br s, 2H), 7,57 (m, 4H), 7,88 (d, 7- 8,4 Hz, 2H), 7,94 (d, 7 = 8,4 Hz, 2H). IR (cm4): 3332, 3241, 1693, 1615, 1404, 1161, 912, 726.

Příklad	R	Teplou tání & «pektri&hd data
144	5-úw-Pr, 2-OMe	Teplou UM; 213 *c NMR; 61,23 (d, J * 6,9 Hz, 6H), 1,57 (s, 6H), 2,87 (m, IH), 3,52 (s, 3H\ 4,85 (br s, 2H), 6,84 (d, J= 63 Hz, IH), 7,07 (s, IH), 7,22 (d, 7 = 2,1 Hz, IH), 7,76 (d, J - 8,7 Hz, 2H), 7,87 (d, J - 8,7 Hz, 2H). IR (cm1): 3328, 3257,1640.1530.1200, Π63,1029,746.
145	3-Zso-Pr	Wau unt; 133 *C NMR: δ 1,21 (d, 7 - 63 6H), 1,57 (s, 6H), 2,87 (ra, IH), 4,91 (br e, 2H), 7,22 (ra, 4H), 7,80 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 730 (d, J - 8,7 Hz, 2H). IR (cm'): 3370,3258, 1611,1247.1161.918,801,605. MSfFAB); 386 0* + IX
146	4-SEí	Teplu.UnC 185 *C. NMR: δ 135 (t, 7- 7,5 Hz, 3H), 137 (s, 6H), 237 (m, 2H\ 5,01 (br 9,2HX 7,22 (ra, 4H), 7,80 (d, J 8,7 Hz, 2H), 7,91 (d, 7- 8,7 Hz, 2H). IR (cnr’): 3354, 3257, 2927,1695,1682.1587,1343,1161,902.
147	2-OMe	Teplou IM: 137 °C. NMR: δ 1,57 (», 6H), 3,54 (s, 3H), 5,08 (br s, 2H), 6.92 (d,7= 8,4Hz, 1HX 7,02 (t,7 = 8,7 Hz, IH), 732 (d,7 = 8,7 Hz, IH),735 (ζ7=73 Hz, IH), 7,74(d,7= 8,7 Hz, 2H), 7,86 (d, 7 - 8,7 Hz, 2H). IR (cm*1): 3335, 3252, 2929,1685.1588.1404,1161.902,845.
148	4-rt-Bu	Teplou uw: 107-108 °C. NMR: δ 034 73 1¾ 3H), 1,37 (ra, 2H), 1.56 (a, 6H), 1,63 (ra, 2H), 2,62 (1,7- 73 Hz, 2H). 4,94 (br s, 2H), 7,18 (s, 4H), 7,80 (d, 7 - 8,4 Hz, 2H), 7,89 (d, 7» 8.4 Hz, 2H). IR (cra'1): 3341, 3241, 2929, 1682, 1593, 1342,1160.
149	3-Cl> 5-C1	Teplot, um ; 209-210 *C. NMR; δ 1,57 (s, 6H), 4,90 (br », 2H), 7,19 (d, 7-1,8 Hz, 2H), 7,34 (t,7- 1,8 Hz. 1HX 7,78 (d, 78,7 Hz, 2H), 7,96 (d, 7- 9,0 Hz, 2HX IR(cm4); 3352,3266, 1698.1558,1457,1165,899.807.
150	3,4,5-tri- OMe	TeplcutW: 171-172 *C. NMR: δ 137 (s, 6H), 3,77 (a, 6H\ 3,87 (», 3H), 4,88 (br s, 2H), 6,48 (s, 2H)> 7,84 (d, 7“ 9,0 Hz, 2H), 7,93 (d, 7 - 8,7 Hz, 2H). IR (cm1): 3341, 1686, 1586, 1344. U61.
151	4-OH	Teplou tM: 164-165 °C. NMR: 6 131 {«, 6H), 5,13 (br s, 2H), 6,06 (3, IH), 6,85 (m, 2H\ 7,08 (m, 2H), 736 (ra, 2H), 8,04 (m, 2H). IR (cm1): 3352,3266,1698,1558, 1457,1165,899, 807.
152	4-F, 3-OMe	Teplou Urtí: í 68-170 °C. NMR: δ 1,56 (s, 6K), 3,92 (s, 3H), 4,90 (br s, 2H), 6,96 (m, 3HK 7,79 (m, 2H), 7,93 (m, 2H). IR (cm1): 3352,3245,1697,1519,1271,1024,912,729.
153	4-OMc, 3-Me, 5-Me	Tepioutánf: 180-181 °C NMR: δ 135 (s, 6H), 236 (s, 6H), 3,74 (s, 3H), 431 (br s,2H), 6,81 (ra, IH), 733 (m, IH), 7,83 (ra, 2H), 7,91 (m, 2H). IR (cm1): 3325, 1701, 1458, 1287, 1127.MS(FAB): 372 («+1)
154	4-Et	Teplouiúu: 133-135 Ό NMR:δ 1,25 (t,7= 7,8 Hz,3H), 136 (s, 6H), 2,67 (q,7= 7,8 Hz, 3H), 4,92 (br 3, 2H), 7,20 (m, 4H), 7,79 (m, 2H), 7,88 (ra, 2H). IR (cm1): 3362,3259,2930, 1697,1594,1389,1343, tl 61.

Příklad	R	Teplo» tání & spektrální data
155	2-F	Teplouš: 188-189 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 5,07 (br s, 2H), 7,08 (m, IH), 7,21 (dt, 7 * 7,5, 0,9 Hz, IH), 7,35 (m, 2H), 7,75 (d, 7= 8,7 Hz, 2H), 7,89 <d,7- 8,7 Hz, 2H). IR (cm1): 3343,3256,1691,1406,1390,1344.
156	3-NH,	Teplota táni: 217-218 °C NMR: δ 1,59 (s, 6H), 5.00 (br s, 2H), 6,90 (ra, IH), 7,05 (m, 3H), 7,76 (m, 2H), 7,93 (m, 2H). IR (cra4):33U,3222,1695,1489,1422,1344,1161,
157	2-F, 5-F	Teplota tu: 182-183 °C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 5,14 (br s, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,70 (m, IH), 7,81 (m, 2H), 7,87 (m, 2H). IR (cm'1): 3362,3259,2965,1697,1559,1387,1162.
158	3-NCh	Teplota tu: 233-234 ’C. NMR: 8 1,61 (s, 6H), 5,09 (br s, 2H), 7,56 (m, 1HX 7,63 (m, IH), 7,76 (d,7= 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, 7 - 8,7 Hz, 2H), 8,17 (m, 2H). IR (cm4): 3365, 3255, 1690, 1594,1529,1348,1161.
159	5-F, 2-Me	Teplota tu: 186-187 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 5,04 (hr s, 2H), 6,97 (m, IH), 7,13 (m, 2H), 7,77 (d, 7- 8,7 Hz, 2H), 7,90 (d, 7 » 8,7 Hz, 2H). IR (cm4): 3386, 3237, 1691.1406,1219,1160.

Sloučeniny z Příkladu 160 až Příkladu 165 byly připraveny postupy, podobnými syntetickému postupu z Příkladu 28.

Příklad 160 až Příklad 165

Příklad	AR	Teplota tání & spektrální data
160	2-Furanyl	Teplota líní: 156-157 ’C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 4,90 (br a, 2H), 6,51 (m, IH), 6,87 (m, IH), 7,37 (ra, IH), 7,93 (ra, 2H), 8,01 (d,7=9,0 Hz, 2H). IR (cm4): 3365,3257, 1685,1525, 1339, 1165,795,729.
161	3-Thienyl	Teplota táni: 155-156 *C. NMR: δ 1,56 (a, 6H), 4,94 (br s, 2H), 6,93 (m, IH), 7,32 (m, IH), 7,51 (m, IH), 7,86 (m, 2H), 7,96 (ra, 2H). IR (cm1): 3353, 3254, 3105, 1695, 1616, 1343,1158,912,729.

Příklad	AR	Teplou tftuf & spektríbrf dat»
162	2-Nafiyl	Teplou im: 178-180 *C. NMR: 81,62 (s, 6H), 4,85 (br a, 2H), 7,26 (m, 2HX 7,50 (tn, 2H\ 7,83 (m, 3H>, 7,85 (m, 4H\ IR (<sn'): 3345, 3252, 1674, 1558, 1160, 801, 743, 679. MS (FAB): 393 (« +1)
163	1-Naftyl	Teplou iw: 200-201 eC. NMR: 8 1,66 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 4,76 (br a, 2H), 7,38 (m, 2H), 732 (m, 3H\ 7,62 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,92 (m, 2H). IR (cm1): 3363, 3278, 1683, 1615,1558,1339,1190,1095,912,739.
164	4-(l-N- -Methyl- pyrazoM)	NMR: 81,53 (a, 6H), 3,92 (a, 3H), 5,12 (br a, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,98 (a, 4H).
165	3-Pyridyl	Teptou *ií: 205-206 *C. NMR: $ 1,60 (s, 6H), 4,89 (br a, 2H), 736 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,94 (d, J- 8,7 Hz, 2H), 8,46 (d, J- tf Hz, IH), 8,57 (dd, /= 33,13 Hz, 1H).

Přiklad 166

MeS

2,2-DÍmethyM~(3-fluorfenyl)-5-{4-{methylthio)fenyl}-3(2//)-furanon

Krok 1: Příprava 2-(3-fluorfenyl)-l-{4-(methylthio)fenyl}ethanonu

Do rozmíchaného roztoku 68 ml thioanisolu v 600 ml dichlormethanu při 0 °C, byl pomalu v dávkách přidáván chlorid hlinitý (77,3 g) a (3-fluorfenyl)acetylchlorid (100 g). Reakční sloučeío nina byla míchána po dobu l hodiny a poté byl pomalu přidán 11 vodného HCI do reakční sloučeniny. Výsledná sloučenina byla míchána po dobu další hodiny a následovala extrakce methylenchloridem. Organická vrstva byla omyta slaným roztokem a poté vysušena přes anhydrický síran hořečnatý. Síran hořečnatý byl odfiltrována a filtrát byl koncentrován ve vakuu.

Výsledné reziduum bylo purifikováno rekrystalizací z hexanu/dichlormethanu, aby bylo získáno ts 142,9g 2-(3-fluorfenyl}-l-{4-(methylthío)fenyi}-ethanonu. Teplota tání: 94,5 až 95,5 °C.

NMR: δ 2,52 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 6,95 - 7,05 (m, 3H), 7,25 - 7,30 (m, 3H), 7,92 (d, 8,7 Hz,

2H).

Krok 2: Příprava 2,2-dÍmethyl-4-(3-f1uorfenyl)-5-{4-(methylthio)fenyl}-3(2í/)-ftiranonu

Do rozmíchaného roztoku 2-(3-fluorfenyl)-l'{4-(methylthio)fenyl}ethan-l-on (100 g) v 1 I suchého THF bylo přidáno po porcích 26 g 95% hydridu sodného při 0 °C. Reakční roztok byl míchán při téže teplotě po dobu jedné hodiny. Poté bylo po kapkách přidáno 69 g a-bromisobutyrylkyanidu ředěného ve 25 mi suchého THF při teplotě 0 °C. Reakční sloučenina byla mícháCZ 300766 B6 na přes noc a byla ponechána tak, aby se postupně mohla ohřát na pokojovou teplotu. Roztok byl koncentrován ve vakuu s přidáním 50 ml vody. Vodný roztok byl extrahován ethylacetátem (1 1). Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu a purifikována sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 6:1), aby tak vzniklo 102 g 2,2-dimethyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{4-(methyl5 thio)ťenyl}-3(2//)-furanonu. Teplota tání: 106 °C. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 6,97 7,11 (m, 3H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,26 - 7,36 (m, 1H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 2H).

Sloučeniny z Příkladu 167 až Příkladu 173 byly připraveny s dodržením postupů, podobných postupu, použitého pro syntézu v Příkladu 166.

o

Příklad 167 až Příklad 173

Příklad	R	Teplou táni & spektrální dat·
167	H	Teplou láni; 109-110 “C NMR: 6 1*55 (s, 6H), 2,49 (a, 3H), 7,16 (d, 7- 8,7 Hz, 2H), 7,27-7,55 (m, 5H), 7,56 (d, 7= 8,7Hz, 2H). IR ícm1): 2979,1693, 1612,1388,1237,1170,1094,829,750-
168	3-C1	0«. NMR: 61 »55 ($, 6H), 2,49 (s, 3H), 7,15-7,22 (m, 3H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7.33-736 (m, 1H), 7,54 (d, 7- 8,7 Hz, 2H).
169	3-CFj	NMR: δ 1,56 (s, ÓH), 2,49 (s, 3H), 7,18 (d, 7- 9,0Hz, 2H), 7,51-7,62 (m, 6H).
170	4-NO2	NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 7,21 (d, 7= 8,7 Hz, 2H), 7,53 (d, 7-8,7 Hz, 2H), 7,54 (d, 7= 9,0 Hz, 2H), 8,21 (d, 7= 8,7 Hz, 2H).
171	4-OMe	Teplota táni * 119-117 °C. NMR: δ 1,54 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,91 (d, 7= 9,0 Hz, 2H), 7,16 (d,7= 8,7 Hz, 2H), 7,23 (d, 7= 9,0 Hz, 2H), 7,53 (d, 7« 8,7 Hz, 2H).
172	2-F, 5-F	Teplota táni: 90,5-91 °C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 7,01-7,06(m, 3H), 7,17 (d,7= 8,7 Hz, 2H), 7,53 (d, 7= 8,4 Hz, 2H).
173	3-F, 5-F	Teplota táni: 122-123 °C. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 6,71-6,78 (m, 1H), 6,84-6,92 (m, 2H), 7,21 (d, 7= 8,7 Hz, 2H), 7,55 (d, 7= 9,0 Hz, 2H).

Příklad 174

MeS

C\>=O Me^z Me

2.2- Dimethyl-5-{4-(methylthio)fenyl}^H2-thienyl)--3(2Z/)-fiiranon

2.2- Dimethyl-5-{4-{methylthio)fenyl}-4-(2-thienyl)-3(2/í)-furanon byl připraven v souladu s postupem, podobným syntetickému postupu v Příkladu 166. Teplota tání: 113 až 114 °C,

NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 7,05 (dd, 7= 5,1, 3,9 Hz, 1H), 7,11 (dd, 7= 3,6, 1,2 Hz, 1H), 7,22 (d,7= 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d,7= 5,1 Hz, 1H), 7,68 (d,7= 9,0 Hz, 2H).

Příklad 175

2,2-Dimethyl—f-(f!uorfenyl)-5-{4-{methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanon

Krok 1: Příprava 4—brorn-2,2-dimethyl-5-{4—(methylsulfinvl)fenyi}-3(2//)-fiiranonu

ís Do roztoku 2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanonu (135 mg) ve 25 ml CCI₄ byl přidán 1 ml kyseliny octové a 0,1 ml bromu. Reakční sloučenina byla míchána při pokojové teplotě po dobu 2,5 hodiny. Poté byla reakce zastavena přidáním 10 ml saturovaného vodného thiosíranu sodného. Těkavé materiály byly odstraněny ve vakuu a následovala extrakce dichlormethanem (3x50 ml). Organická vrstva byla vysušena přes anhydrický síran hořečnatý a síran hořečnatý byl odfiltrován. Filtrát byl koncentrován ve vakuu a surový produkt byl purifikován sloupcovou chromatografíí (hexan/ethylacetát - 1:1), aby tak vzniklo 68 mg 4-brom-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanonu. Teplota tání: 117 až 118 ®C. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,79 (s, 3H), 7,81 (d, 7= 8,2 Hz, 2H), 8,38 (d, 7= 8,2 Hz, 2H). IR (cm'¹): 1706, 1601, 1555, 1191,1052.

Krok 2: Příprava 2,2-dimethyM-(4-fluorfenyl)-5-{4-(methylsulfinyl)fenyI}-3(2ř/)--furanonu

Do 53 mg 4—brom-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanonu ve 30 ml benzenu bylo přidáno 25 mg (Pd(Ph₃)₄, 25,4 mg (4-fluorbenzen)borové kyseliny a 0,22 ml 2M vodné30 ho uhličitanu sodného. Reakční sloučenina byla míchána při 80 až 90 °C po dobu 12 hodin. Poté byla reakční sloučenina koncentrována podtlakem. Výsledné reziduum bylo extrahováno CH2CI2 a slaným roztokem a organická vrstva byla vysušena přes anhydrický MgSO₄. Organická vrstva byla odpařena ve vakuu a surový produkt byl purifikován sloupcovou chromatografíí (hexan/ethylacetát), aby bylo získáno 15 mg 2,2-dimethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-{4-{niethylsulfinyl)35 fenyl}-3(2ř/)-fúranonu. Teplota tání: 134 až 136 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 7,08 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,65 (d, 7= 8,2 Hz, 2H), 7,80 (d, 7= 8,2 Hz, 2H). IR (cnf¹): 2925, 2854, 1695,1618,1590, 1237,1051,758.

Příklad 176

2.2- dimethyl^t-(3-fluorfenyl)-5-{4-(methyIsulfinyl)fenyl}-3(2//)“furanon

Do rozmíchaného roztoku 2,2-dimethyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{4-(methylthio)fenyl}-3(2Z/)-furanonu (2,0 g, Příklad 166) v 50 ml dichlormethanu bylo přidáno 1,5 g m-chlorperoxybenzoové kyseliny při 0 °C. Reakční roztok byl míchán pří téže teplotě po dobu 1,5 hodiny a poté bylo přidáno 30 ml 5% vodného kyselého uhličitanu sodného a roztok byl míchán po dobu dalších io 10 minut. Poté byla reakční sloučenina koncentrována ve vakuu a výsledné reziduum bylo extrahováno 50 ml vody a dichlormethanem (3x 30 ml). Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu a puntíkována sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 1:1), aby tak vzniklo 1,3 g

2.2- dimethyM-(3-fluorfenyl)-5-{4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2.f/)--furanonu. Teplota tání: 143 až 144 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,76 (s, 3H), 7,26 - 7,08 (m, 3H), 7,30 - 7,38 (m, 1H), 7,65 (d,

J= 8,2 Hz, 2H), 7,80 (d, 7= 8,2 Hz, 2H).

Příklad 177

4-(3,5-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanon

4-(3,5-Difluorfenyl}-2,2-dÍmethyl-5-{4-(methylsulfínyl)fenyl}-3(2/7)-furanon byl připraven při použití postupu, podobného syntetickému postupu v Příkladu 176. Teplota tání: 133 až 134 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,77 (s, 3H), 6,75 - 6,87 (m, 3H), 7,69 (d, 7= 8,2 Hz, 2H), 7,80 (d,

7= 8,2 Hz, 2H).

Příklad 178

4-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-2,2-dimethyI-5-{4-(methylsulfonyl)fenyI}-3(2//)“furan-3-thion mg 4-(3-chlor-4-fluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2í0-furanonu (Příklad 2) ve 30 ml toluenu bylo mícháno v refluxu po dobu 12 hodin za přítomnosti 60 mg Lawessonova reagentu. Poté bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a výsledné reziduum bylo extrahováno 50 ml vody a ethylacetátem (3x 50 ml). Organická vrstva byla koncentrována pod5 tlakem a purifikována sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 4:1), aby tak vzniklo 30 mg 4-(3-chlor-4-fluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4_(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furan-3thionu jako pevné látky. Teplota tání: 165 až 166 °C. NMR: δ 1,71 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 7,12 (m, IH), 7,21 (d, IH), 7,36 (dd, 1H), 7,81 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, J= 8,4 Hz, 2H). IR (cm’¹): 1580,1553,1502, 1319,1261,1154,957, 760.

o

Sloučeniny z Příkladu 179 až Příkladu 181 byly připraveny na základě postupů, podobných syntetickému postupu z Příkladu 178.

Přiklad 179 až Příklad 181

Příklad	R	Teplota táni A apcktnbi data
179	4-F	NMR: S 1,69 (s, 6H), 3,12 (a, 3H), 7,23 (m, 2H\ 7,48 (m, 1H), 736<d<W’ 2,4 Hz, IH), 8,11 (4, J- 8,1 Hz, 2H), 8,48 (d, /- 8.4 Hz, 2H).
180	3-F	Teplot· m ; 106-107 °C. NMR: δ 1,70 <a, 6H), 3,07 (s, 3H), 7,01 (m,2H), 7,12(m, lH),7,40(m, lH)»7,79(d,7= 8,1 Hz,2H), 7,92 Hz, 2H). IR (cnT»); 1616,1584,1397,1319, 1255.1154,957.
181	3-F, 3-F	Teplot· tiH: 126-127 *C. NMR: δ 1,72 (β, 6H), 3,08 (a, 3H), 6,84 (tn, 3H), 7,80 (4,7“ 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, 7 ” 8,7 Hz, 2H). IR (απ’): 1624,1593,1391,1323,1284,1120,988.

Příklad 182

5-[{4—{(Acetylamino)sulfonyl}fenyl]-2,2-dimethyl—4-(3-fluorfenyl)-(2//}-furanon

360 mg 5-{4-(aniinosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-fluorfenyl)-3(2Z/)-furanonu (Přiklad 129) ve 30 ml dichlormethanu reagovalo s 0,8 ml acetanhydridu za přítomnosti 0,5 ml triethylaminu a 50 mg 4_{N,N-dimethyÍamino)pyridinu při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Reakční sloučenina byla koncentrována ve vakuu a poté byla extrahována 50 ml vody a díchlormethanem (3x 30 ml). Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu podtlakem a poté byla purifikována sloupcovou chromatografii (hexan/ethylacetát 2:1), aby tak vzniklo 397 mg 5-[4-{(acetylamino)sulfonyl}fenyl]-2,2-dimethyl-4-(3-fIuorfenyl)-3(2//)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 178 až 179 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,08 (s, 3H), 7,05 (m, 3H), 7,34 (m, 1H), 7,82 (d, 7= 8,4 s Hz, 2H), 8,05 (d, 7 = 8,4 Hz, 2H), 8,20 (brs, IH). IR (cm’¹): 3238, 3198, 1698, 1431, 1261,

1159.

Příklad 183

5-[4- {(n-Butyry lam ino)su Ifony l} feny l]-2,2-dimethy l-4~(3-fluorfeny l)-3 (2//)-furanon

360 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyM-(3-fluorfenyl)-3(2//)-furanonu (Příklad 129) ve 30 ml dichlormethanu reagovalo s 0,8 ml butyranhydridu za přítomnosti 0,5 ml triethyl*· is aminu a 50 mg 4-{N,N-dimethylamino)pyridinu při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Reakění sloučenina byla koncentrována ve vakuu a poté byla extrahována 50 ml vody a dichlormethanem (3x 30 ml). Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu podtlakem a poté byla purifikována sloupcovou chromatografii (hexan/ethylacetát 2:1), aby tak vzniklo 363 mg 5-[4-{(nbutyrylamÍno)sulfonyl}fenyl]-2,2-dimethyl-4-(3-fluorfenyl)-3(2//)-furanonu jako pevné látky.

Teplota tání: 188 až 189 °C. NMR: δ 0,89 (ζ7= 7,5 Hz, 3H), 1,58 (s, 6H), 1,60 (m, 2H), 2,24 (t, 7= 7,5 Hz, 2H), 7,05 (m, 3H), 7,34 (m, IH), 7,82 (d, 7= 8,4 Hz, 2H), 8,06 (d, 7= 8,4 Hz, 2H), 8,19 (br s, IH). IR (cm '): 3195,3140, 1698, 1435, 1350, 1190.

Příklad 184

2,2-Dimethyl-5-{T-(.V-methylaminosulfonyl)fenyl}—t-(3-fluorfenyl)-3(2/í)-furanon

500 mg 2,2-dimethyl-5-{4-(niethylsulfinyl)fenyl}-4-(3-fluorfenyl)-3(2//)-ťuranonu (Příklad

166) bylo mícháno v 15 ml trifluoracetanhydridu po dobu jedné hodiny při 0 °C a poté bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Výsledné reziduum bylo rozpuštěno v 10 ml 1:1 methanol/triethylaminu a bylo mícháno při 0 °C po dobu jedné hodiny. Roztok byl koncentrován podtlakem. Poté bylo výsledné reziduum mícháno v 15 ml dichlormethanu s přidáním 5 ml kyseliny octové nasycené chlorem. Poté, co byl roztok míchán po dobu 30 minut při 0 ®C, bylo rozpouštědlo i s nezreagovaným chlorem odstraněno ve vakuu. Výsledné reziduum bylo rozpuštěno v 5 ml toluenu a toluen byl odpařen ve vakuu. Výsledné reziduum bylo rozpuštěno v 20 ml THF a reagovalo s 1 ml 40% vodného methylaminu po dobu 2 hodin při 0 °C. Reakční roztok byl koncentrován ve vakuu a poté následovala extrakce 30 mi vody a dichlormethanem (3x 30 ml). Organická vrstva byla omyta slaným roztokem a koncentrována podtlakem. Výsledné reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 3 : 2), aby tak vzniklo 155 mg 2,2-dimethyl-5(4-{/V-methylaminosulfonyl)fenyl}-4-(3-fluorfenyl)-3(2/í)-ťuranonu jako pevné látky. Teplota tání: 176 až 177 °C. NMR: 8 1,58 (s, 6H), 2,70 (d, J= 5,1 Hz, 3H), 4,35 (q, J= 5,4 Hz, 1H), 7,04 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,89 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,86 (d, 7= 8,7 Hz, 2H). IR (cm'¹): 3285,1696,

1402,1388,1261,1160.

Přiklad 185

2,2-Dimethy 1-5-(4-(/V-ethylaminosulfonyl)fenyl}-4~(3-fluorfenyl)-3(2//)-furanon

Dodržením postupu z Příkladu 184 kromě použití 70% vodného ethylaminu, byla získána uvedená sloučenina. Teplota tání: 113 až 114 °C. NMR: δ 1,13 (t, 7= 7,2 Hz, 3H), 1,57 (s, 6H), 3,06 is (m, 2H), 4,34 (t, 7= 6,0 Hz, 1H), 7,03 (m, 3H), 7,32 (m, 1H), 7,78 (d, 7= 8,7 Hz, 2H), 7,86 (d,

7=9,0 Hz, 2H). IR (cm'¹): 3271,1694,1619,1592,1387, 1260, 1159.

Sloučeniny z Příkladu 186 až Příkladu 218 byly připraveny postupem, podobným syntetickému postupu v Kroku 6 Příkladu 31.

Příklad 186 až Příklad 218

Příklad	R	Teplou táni & spektrální data
186	4-F	Tepiotttdfli: 111-114 °C.NMR: S0,95 (t, 7-7,2 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 7,09 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,84 (d, 7 - 8,1 Hz, 2H), 7,95 (d, J - 8,7 Hz, 2H). IR (cm1): 2972,1696,1591,1511, 1318,1149,913,745,551
187	3-F	τφ<*> táni; 107-108 «C. NMR: 8 0,95 (t, 7= 7,2 Hz, 3H), 1>55 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 7,04 (m, 2H), 735 (m, 2H), 7,84 (d, 7 = 8,7 Hz, 2H), 7,96 (d, 7 - 8,4 Hz, 2H). IR (cm'): 2926,1698.1403,1319,1149,961,850,769,552
188	2-F	Teplou Um; 108-109 X. NMR: 8 0,96 (t, 7- 7,2 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,28 (m, 3H\ 7,83 (d, 7 - 8,4 Hz, 2H), 7,94 (d, 7 = 8,7 Hz, 2H). IR (cm'): 2975,2929,1699,1595.1404,1319,1150,969,766,552.

Příklad	R	Tepioia táni & spetarální data
189	3- F, 4- F	Teplou tání: 106-108 °C. NMR: δ 0,94 (t, 7 = 7,5 H2, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 7,00 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,973(d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm1): 2931,1698,1597,1518,1277,1160,959,868,770, 552.
190	3- C1, 4- F	Teplou tůni: 145-146 eC. NMR: δ 0,95 (t, J - 7,5 Hz, 3H), 1,54 (a, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 7,13 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,84 (d, 7- 8,7 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm1): 2974,1696,1622,1502,1319, 1252,1150,956,766,726,552.
191	4-OMe	Teplou tůni: 130133 °C. NMR: 5 0,94 (t, 7- 7,5 Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,93 (d, 7-9,0 Hz, 2H), 7,19 (d, 7- 8,7 Hz, 2H), 7,90 (m, 4H). IR (cm'): 2929, 1694,1593,1613.1317.1148,913.744, 552,
192	4-Me	Teplou UW: 48-49 °C. NMR: δ 0,95 (t, 7 = 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,96 (ra, 2H), 2,38 (a, 3H), 3,07 <s, 3H), 7,17 (m, 4H), 7,89 (m, 4H). IR (cm'1): 2974,2927, 1696,1624, 1514, 1402, 1318, 1149,958.769,552.
193	3-Me	reptott um: 48-49 C. NMR: δ 0,95 (t, 7 - 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 2,35 (s, 3H). 3,07 (s, 3H), 7,00 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,26 (m, ÍH), 7,85 (d, 7 - 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d, 7 - 8,4 Hz, 2H). IR (cm '): 2974, 2928, 1696, 1621, 1403, 1319, 1149, 957,768,552.
194	3-CFj	Teplou tůni: 45-46 °C. NMR: δ 0,97 (t, 7 - 7,2 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 7,53 (m, 4H). 7,83 (d, 7 = 8,1 Hz, 2H), 7,96 (d, 7= 8,1 Hz, 2H). IR (cm4): 2977, 2932, 1696, 1625, 1594, 1404,1326, 1232, 1151, 1091,958, 912, 769,701, 551
195	3-CI	Tcpfoutáni: 94-95 *C NMR- δ 0,95 (t, /=> 7,5 Hz, 3H), 1,54 (a, 3H), 1,98 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 7,13 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,84 (d, 7 =- 8,7 Hz, 2H), 7,96 (d, 7 = 8,7 Hz, 2H). IR (cm·'): 2975,2930,1699,1620,1403, 1319,1150,958,742,552.
1%	3- Acetyl	Teplou táni: 135-136 °C. NMR· 8 0,97 (t, 7 - 7,2Hz, 3H), l,54(s, 3H), 1,98 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,07 (a, 3H), 7,48 (m, 3HK 7,82 (d, 7- 8,7 Hz, 2H), 7,88 (m, 1H), 7,94 (d, 7 = 9,0 Hz, 2H). IR (cm1): 2927,1694,1590,1318,1149, 959,801,771,552.
197	3,4- rtiety- lene- dioxy	Teplou tůni: 160-163 °C. NMR: δ 0,94 (t, 7“ 7,5 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 6,00 (s, 2H), 6,73 (m, 2H), 6,84 (nt, 1H), 7,88 (d, 7= 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, 7 = 8,4 Hz, 2H). IR (cm*): 2922,2851, 1696,1596, 1507,1438,1404, 1318, 1243, 1149,1035,958,769,552,
198	4-Cl, 3-CFj	Teplou tůni: 168-170 eC, NMR: δ 0,96 (t, 7 = 7,2 Hz, 3H), í ,56 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 3,09 (β, 3H), 7,37 (ra. 1H), 7,51 (ra, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,82 (d, 7- 8,7 Hz, 2H), 7,99 (d,7- 8,4 Hz, 2H). IR (cm'): 2929, 1697,1624,1592, 1317, 1149,913,744,552.

Příklad	R	Teplota tání Se, spektrální data
199	4-Et	Tcptou tání: 45 “C. NMR: 8 0,95 (t, J = 6,9 Hz, 3H), l ,26 (t, J 7,8 Hz, 3H), 1,53 (a, 3H), 1 ,96 (q, J- 6,9 Hz, 2H), 2,67 (q, J 7,8 Hz, 2H), 3,07 (a, 3H), 7,15-236 (m, 4H), 7,85-7,94 (m, 4H). IR (cm*1): 1693,1594,1319,1149,913,745,552.
200	3-OMe	NMR: δ 0,95 (t, J - 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,78 (a, 3H), 6,85 (m, 3H), 7,28 (m, IH), 7,86 (d, J » 8,7 Hz, 2H>, 7,93 (d, J - 8,4 Hz, 2H). IR (cm '): 2931,2838, 1696,1621,1403.1318,1149,1036,957,769,552.
201	3-úo-Pr	NMR: δ 0,96 (t, 7= 7,5 Hz, 3H), 1,19 (a, 3H), 1,21 (a, 3H), 1,54 (a, 3H), 1,97 (m, 2H), 2,87 (m, IH), 3,06 (s, 3H), 7,09 (m, 2H). 7,26 (m, 2H), 7,89 (m, 4H). IR (cm4): 2964,2928, 1696.1620, 1402,1319, 1149,958.771,552.
202	4-t»-Pr	NMR: δ 0,96 (m, 6H), 1,53 (a, 3H), 1,66 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,61 (U J- 7,5 Hz, 2H), 3,07 (a, 3H), 7,18 (m, 4H>, 7,89 (m, 4H). IR (cm4): 2966,2930,1697,1510,1401,1319,1149,958, 769,552.
203	4-«-Bu	NMR: 8 0,94 (m, 6H), 1,38 (ra, 2H). 1.53 (a, 3H), 1,62 (m, 2H) 1,96 (m, 2H), 2,63 (t, J - 7,8 Hz, 2H), 3,07 (a, 3H), 7,18 (m, 4H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 (d, /= 8,4 Hz, 2H). IR (cm4): 2969, 2929, 1697, 1622, 1594, 1401, 1319, 1149, 958, 769,552.
204	3- Me, 4- Mc	TeplotalU: 124-126 °C. NMR: δ 0,95 (ζ J- 7,5 Hz, 3H), 1,53 (e, 3H), 1,96 (m, 2H), 2,25 (&, 3H), 238 (a, 3H), 3,06 (a, 3H), 6,93 (m, IH), 7,06 (m, IH), 7,13 (m, IH), 7,90 (ra, 4H). IR (cín1): 2973,2926,1696,1624,1404,1319,1149,959,769.552.
205	3- C1, 4- C1	Teplot· UM: 120-123 °C. NMR: δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,97 (ra, 2H), 3,09 (a, 3H), 7,08 (ra, IH), 7,44 (m, 2H), 7,84 (d, J - 8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H>. IR (cm4); 2875,2930,1696,1620,1406,1319,1150,957,769, 730,552.
206	3-CHF,	Teptotatu: 110-1Π °C.NMR: δ 0,96 (t, J- 7,5 Hz, 3H), 1,56(a, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,07 (a, 3H), 6,63 (t, J= 56,4 Hz, IH), 736 (m, IH), 7,47 (m, 3H), 7,83 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, 8,7 Hz, 2H). IR (cm4): 2976,2931,1697, 1624,1594,1319, 1150, 1028,769,552.
207	4-C1	Teplota tu: 62-63 *C. NMR: δ 0,95 (t, 7- 7,5 Hz, 3H), 1,54 (a, 3H), 1,95-1,99 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 7,20-7,23 (m, 2H), 735-738 (tn, 2H), 7,83-7,86 (ra, 2H), 7,94-7,97 (m, 2H). IR (cnf1); 1696,1588,1319.1150.1090.968,769, 552.
208	4-CF3	Teplou táni: 56-57 °C. NMR: 3 0,96 (t, J “ 7,5 Hz, 3H), 1,56 (a, 3H), 1,97-2,01 (m, 2H), 3,09 (s, 3H>, 7,40-7,42 (m, 2H), 7,63-7,65 (m, 2H), 7,82-7,85 (m, 2H), 7,96-7,99 (ra, 2H). IR (cm4): 2978, 2932, 1696, 1623, 1326, 1151, 1071, 846, 771, 552.

Příklad	R	Teplota táni & spektrální data
209	4-OCF>	Teplota UU: 89-90 *C. NMR: S 0,95 (t, 7 = 7,5 Hz, 3H), 1,55 (a, 3H), 1,95-2,00 (m. 2H), 3,09 (a, 3H), 7,25-7,33 (m, 4H), 7,83-7,86 (m, 2H), 7,95-7,98 (m, 2H> IR (cm ’): 2976, 2931, 1697,1567,1259, Π50,769,552,
210	4-Cl, 3-F	Teplou UU; 58-59 °C. NMR: 8 0,95 (t, 7 = 7,5 Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 6,99 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,85 (d, 7= 8,7 Hz, 2H), 7,99 (d, 7 = 8,7 Hz, 2H). IR (on '); 2930,1715,1698,1622,1403.1319,1150,1074,959, 858,768,552.
211	4-F, 2-Mc	NMR: 8 0,96 {t, 7 = 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 2,11 (d, J- 2,1 Hz, 3H), 3,04 (s, 3H), 7,00 (m, 3H), 7,74 (d, 7~ 8,4 Hz, 2H), 7,90 (d, 7 = 8,1 Hz, 2H). IR (cm1): 2976, 2929, 1696,1612,1564,1320,1246,1160,958,769,730,551.
212	5-F, 2-Me	NMR: δ 035 (t, 7 - 7,2 Hz, 3H), 1,55 (j, 3H), 1,98 (m, 2H), 2,35 (a, 3H), 3,06 (s, 3H), 6,97 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,84 (d, 7 = 8,4 Hz, 2H), 7.93 (m, 7= 8,1 Hz, 2H). IR (an·1); 2977,2930, 1697,1632,1503,1405,1320,1150,958,77t, 552.
213	3- OMe, 4- OMe	Teplot* Um; 133-134 °C. NMR: 8 0,96 (t, 7= 7,2 Hz, 3H), 1,54 (a, 3H), 1 »96 (q, 7= 8,1 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3*91 (s, 3H), 6,80 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 7,91 (xn, 4H). IR (cm’): 2974, 2933,1696,1592,1516, 1319,1260, 1150,1027,770,552.
214	3-F, 4-OMe	Teplou um; 158-160 'C. NMR: 8 0,94 (t, 7-7,2 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,92 (a, 3H), 7,01 (m, 3H), 7,86 (d, 7- 8,4 Hz, 2H), 7,96 (m, 7» 8,4 Hz, 2H). IR (απ ’): 2932, 1697,1519,1318,1270,1149,1024,768,552.
215	3-CFí, 5-CF3	Teplou táni: 92-93 ’C. NMR: δ 0,98 (t. 7 - 7,5 Hz, 3H), 1,58 (a, 3H), 2,01 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 7,76 (a, 2H), 7,82 (m. 3H), 8,01 (m, 2H). IR (cm'): 2979, 2934, 1698, 1628, 1593,1407,1282, Π50, 1138,959,896,772,704,552.
216	3-a, 5-C1	Teplou um: 188-190 °C. NMR: δ 0,95 (t, 7 - 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H\ 1,97 (q, 7- 7,8 Hz, 2H), 3,10 (a, 3H), 7,17 (m, 2H>, 7,35 (m, lH),7,84(d,7=8,7 Hz, 2H), 8,00 (d, 7 »8,1 Hz, 2H). IR 2974.2931. 1696. 1596.1559.1319.1150. 801.551.
217	4-OMe, 3,5-di- Me	Teplou um : 58-59 “C. NMR; $ 0,94 (t, 7 = 7,5 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 2,26 (a, 6H), 3,07 (a, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,90 (a, 2H), 7,90 (m, 4H). IR (cm1): 2974,2930, 1688,1622,1591, 1330,1149,1014,850,769,552.
218	3.4,5- tri-OMe	ibpioutw; 137-138 C. NMR: δ 0,96 (t, 7- 7,2 Hz, 3H), 1,54 (a, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,06 (a, 3H), 3,76 (a, 6H), 3,87 (a, 3H), 6,45 (a, 2H), 7,93 (tn, 4H). IR (cm1); 2973, 2934, 1696, 1582, 1394, 1321,1149,1126,770,552,

Sloučeniny z Příkladu 219 až Příkladu 226 byly připraveny dle postupů, podobných syntetickému postupu v Příkladu 34.

Příklad 219 až Příklad 226

Příklad	AR	Teptoía táaí & spektrální data
219	3-(6-methyl- pyridyí)	NMR: δ 0,96 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,98 (q, J= 3,6 Hz, 2H\ 2,59 (», 3H\ 3,08 (s, 3H), 7,23 (d, J - 8,1 Hz, IH), 7,65 (dd, J - 8,1, 13 Hz, IH), 7,83-7,86 (tn, 2H), 7,95-7,98 (m, 2H), 8,33 (d, J = 1,8 Hz, IH). IR (curií 2927,1696,1590,1406,1318,1150.769,550.
220	3-Thienyí	NMR: δ 034 (t, /= 7,5 Hz, 3H), lr53 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 633 (m, IH), 7,31 (m, IH). 7,51 (m, IH), 7,92 (d,/=8,7 Hz, 2H), 7,99 (4,/=9,0 Hz, 2H). IR (cm1): 3106, 2975, 2929, 1696, 1621, 1447, 1316, 1148, 959,852,770, 552.
221	2-Furanyl	Tepkmfei: 138-139 *C. NMR: δ 033 (t, J- 7,5 Hz, 3H), 1,52 (s, 3H), 135 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 6,51 (m. IH), 6,89 (τη, 1H>, 7,37 (m, IH), 8,02 (m, 4H). IR (cm*): 2976, 2930, 1701, 1642, 1545, 1409, 1317, 1149, 1090, 1069,958,875,770,730,552.
222	2-Benzo(b]- thienyí	Tepte· am: 68-69 *C. NMR: δ 0,97 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,54 (sl, 3H), 139 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 7,33 (m, 2H), 7,50 (s, IH), 7,76 (m, 2H), 8,01 (s, 4H). IR (cm ’): 2925, 2866, 1701,1620,1457,1317,1148,957,762,760,551.
223	2-Bcnzo(b]- fbranýl	Teplou au: 177-178 *C. NMR: δ 036 (ζ J = 7,5 Hz, 3H), 1,54 («, 3H), 138 (m, 2H), 3,13 (s, 3H>, 7,28 (m, 4H), 7,60 (m, IH), 8,07 (tn, 4H). IR (cm4): 2927,1702, 1539, 1454.1318.1149,959,766,747,655,551.
224	2-Thicnyi	Teplou im : 112-114 *C. NMR: δ 0,95 (t, J - 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 136 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 7,06 (tn, IH), 7,11 (m, IH), 736 (m, IH), 739 (tn, 4H). IR (cm1): 3100,2975,2929,1700,1619.1317,1149,770,552.
225	2-(5- Methyl· thienyl)	NMR: δ 033 (t, J - 7,5 Hz, 3H), 1,52 (s, 3H), 139 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 6,70 (m, IH), 631 (d, /= 3,6 Hz, IH), 8,00 (m, 4H). IR (cm ’): 2973, 2924, 1701, 1318,1140,769,551.

Příklad	AR	Teplou tání & spektrální dat#
226	5-PyrinudmyI	NMR: δ 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 7,83 (d, 7 = 8,7 Hz, 2H), 8,02 (d, J « 8,7 líz, 2H), 8,70 (s, 2H), 9,18 (a, 1H).

Sloučeniny z Příkladu 227 až Příkladu 236 byly syntetizovány postupy, podobnými syntetickému postupu v Kroku 4 Příkladu 43.

Příklad 227 až Příklad 236

PHkbd	R	Teplota tání & spektrální dntn
227	4-F	Teplota láni; 129-130 °C. NMR: 8 0,94 (t, J ~ 1,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 3,96 (ro, 2H), 4,90 (br s, 2H), 7,08 (dd, 7 = 9,0 Hz, 8,4 Hz, 2H\ 7,24 (dd, 3 - 9,0, 5,7 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 (d, 7 ~ 8,4 Hz, 2H). IR (cm’'): 3339, 3261, 1682, 1619, 1511,1343,1161.
22«	3-F	Teptotttáni: 176-177 °C. NMR: δ 0,95 (t, J- 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 4,90 (br s, 2H), 7,04 (m, 3H), 7,35 (tn, 1H), 7,79 (d, 7 = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, 7- 8,4 Hz, 2H). fR (cm1): 3253,1689,1620, 1343,1160.
229	3-Me	ifeptotttíni: 115-116 NMR: δ 0,95 (t, 7» 7,5 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 4,97 (br s, 2H), 6,99 (d, 7“ 7,2 Hz, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,25 (ro, IH), 7,80 (d, 7- 8,7 Hz, 2H), 7,89 (d, 7 “ 9,0 Hz, 2H). IR (cm1): 3387, 3249, 1683, 1617, 1343,1160.
230	3-C1	Teplou tání: 144-145 °C. NMR: δ 0,95 (t, 7- 7,5 Hz, 3H), 1,54 (e, 3H), 1,97 (m, 2H), 4,95 (br s, 2H), 7,13 (m, IH), 7,30 (τη, 3H), 7,79 (d, 7 - 8,4 Hz, 2H), 7,93 (d, 7 = 8,1 Hz, 2H). IR (cm1): 3336,3258.1683, 1615,1342,1161.
231	4-C1	Teplou láni : 115-116 *C. NMR: δ 0,94 (t, 7= 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 4,89 (br s, 2H), 7,21 (d, 7- 8,7 Hz, 2H), 7,36 (d, 7» 8,7 Hz, 2H), 7,79 (d, 7= 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, 7- 8,1 Hz, 2H). IR (cm4): 3237,1682,1615,1586, 1339,116L

PHHad	R	Teplo» táaf & spektťiiaí data
232	3-CF3	Tepkaaidai: 77-78 *C. NMR: δ 0,96 (t, 7 - 74 Hz, 3H), 146 (a, 3H), 1,98 (m, 2H), 5,06 (br s, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,77 (d, 7 = 9,0 Hz, 2H), 733 (d, 7 - 8,7 Hz, 2H). IR (cm ’): 3347,3257,1685,1621.1393,1329,1163.
233	4-CFj	Tepte» tM ; 79-80 *C. NMR: 8 036 (t, 7 - 74 Hz, 3H), 146 («> 3H), 1,98 (ra, 2H), 5,04 (br s, 2H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H\ 7,63 (d, 7- 8,4 Hz, 2H), 7,77 (d, 7- 8,1 Hz, 2H), 7,94 (d, 7- 8,4 Hz, 2H). IR (απ'1): 3336,3254,1686,1621. J 392,1164.
234	3-F, 5-F	Tepte» Λιτ: 206-207 °C. NMR: δ 034 (t, 7- 74 Hz, 3H), 144 (a, 3H), 137 (ffl, 2H>, 431 (br a, 2H), 6,81 (ra, 3H), 7,79 (d, 7- 8.7 Hz, 2H), 737 (d, 7- 8,7 Hz, 2H). IR (cm1): 3256,1691, 1596, 1160.
235	3- F. 4- F	Teptetetent: 157-158 *C. NMR: δ 034 (t,7- 74 Hz, 3HX 144 (a, 3H), 136 (m. 2H), 4,92 (br «, 2H), 6,98 (m, IH), 7,15 (m, 2H), 7,78 (d, 7 - 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, 7 - 8,7 Hz, 2H). IR (cm1): 3222.1692,1609,1518,1342,1161.
236	3-OMe	Tepte»»»: 69-70 *C NMR: δ 0,95 (t, 7« 74 Hz, 3H), 144 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,78 (a, 3H), 433 (br a, 2H), 6,82 (m, 2H), 6,88(ra, IH),7,27 (m, IH), 7,78(d,7-9,0Hz, 2H),7,90 (d,7» 9,0 Hz, 2H). IR (cm ‘): 3339, 3233, 1692, 1617, 1344, 1259, 1161.

Příklad 237

5-{4~(Aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-4~(2-ťuranyl)-2-methyl-3(277)--furanon

5-{4-(Aininosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-4-jod-2-methyl-3(2/ř)-fiiranon byl smíšen s 2-furanborovou kyselinou v souladu s postupem, podobným postupu v Příkladu 44. Teplota tání: 154 až 155 °C. NMR: δ 0,92 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 5,03 (br s, 2H), 6,51 (dd, 7 = 3,0, 1,8 Hz, IH), 6,87 (d, J= 3,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J= 1,5 Hz, IH), 7,94 (d, 7 = 8,7 Hz, 2H), 8,02 (d, 7= 8,7 Hz, 2H). IR (cm '): 3347,3257,1692,1545,1341, 1164.

Sloučeniny z Příkladu 238 až Příkladu 254 byly připraveny postupy, podobnými syntetickému postupu v Kroku 6 Příkladu 47.

Příklad 23 8 až Příklad 254

Příklad	R	Teplou tání & spdctrílai data
238	3-F	Teptotttw: 131-132 X. NMR: δθ,93 (t, 7- 74 Hz, 6H), 1,99 (q, 7= 7,5 Hz, 4H), 3,08 (a, 3H), 7,03 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,85 (d, 7= 8,7 Hz, 2H), 7,96 (d, 7= 8,7 Hz, 2H). IR (cm4): 2972, 1693,1622,1409,1318,1143.
239	3-Me	Teplou bto: 95-96 X NMR: 6 0,93 (t, 7« 7,5 Hz, ÓH), 1,98 (q, 7= 74 Hz, 4H), 2,35 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 6,99 (m, 1H), 7,10 (m, IH), 7,16 (m, IH), 7,27 (m, IH), 7,87 (d, 7=8,7 Hz, 2H), 7,93 íd,7- 8,7 Hz, 2H). IR ícm'1): 2972,1694,1622,1319,1150.
240	3-OMe	Tepkn iM: 80-81 X. NMR: 8 0,93 (t, 7 - 74 Hz, 6H), 1,97 (q, 7= 7,5 Hz, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,89 (ra, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,88 (d, 7= 8,4 Hz, 2H), 7,94 (d, 7= 8,7 Hz, 2HK IR (cm4): 2972,1694,1622,1403,1318,1150.
241	3-CF,	Teplou oni: 73-74 X. NMR: δ 0,94 (t, 7» 74 Hz, 6H), 2,00 (q, 7= 7,5 Hz, 4H), 3,08 («, 3H), 7,48 (m, 3H), 7,61 (d, 7- 7,5 Hz, IH), 7,83 (d, 7= 9,0 Hz, 2H), 7,97 (d, 7“ 8,7 Hz, 2H). IR (cm4): 2970,1696,1376,1325.1218,1150.
242	4-F	Teplou tito: 174-175 X, NMR: δ 0,93 (t, 7= 7,5 Hz, 6H), 1,98 (q, 7- 7,5 Hz, 4H), 3,08 fe 3H), 7,08 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,85 (d, 7 - 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, 7- 8,7 Hz, 2H). IR (cm4): 2975, 1694,1592,139Í, 1321,1150,
243	4-0	Teplou lito: 144-145 X. NMR: 5 0,92 (t, 7- 7,5 Hz, 6H)> 1,98 (q, 7 - 74 Hz, 4H), 3,02 (a, 3H), 7,20 (d, 7= 8,4 Hz, 2H\ 746 (d, 7 - 8,4 Hz, 2H), 7,85 (d, 7 » 9,0 Hz, 2H), 7,96 (d, 7 - 8,7 Hz, 2H). IR (cm4): 2972,1695,1408,1318,1150.
244	4-OMe	Tcpkuiito: 166-167 X, NMR: 8 0,92 (t, 7=74 Hz, 6H), 1,96(¾ 7- 7,5 Hz, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,92 (d, 7- 9,0 Hz, 2H), 7,17 (d, 7= 8,7 Hz, 2H), 7,88 (d, 7= 8,7 Hz, 2H), 7,94 (d, 7= 8,7 Hz, 2H).IRícm4): 2971,1692, 1593, 1513, 1317,1149.

Příklad	R	Teplou tání & spektráhú data
245	4-Me	Teplot, tání; 96-97 Ό NMR: 60,92 (t, 7=7,5 Hz, 6H), 1,97 (q,7 = 7,5 Hz, 4H), 238 (a, 3H), 3,07 (s, 3H), 7,13 (d, 7 - 8,1 Hz, 2H), 739 (d, 7» 8,1 Hz, 2H), 7,86 (d, 7=9,0 Hz, 2H), 7,93 (d, 7 - 8,7 Hz, 2H>. IR (cm4): 2971, 1693, 1594, 1401, 1317, 1149.
246	4-CF,	Teploa ttoi: 121-122 “C. NMR: 8 0,94 (t, 7= 7,5 Hz, 6H), 2,00 (q, 7 - 7,5 Hz, 4H\ 3,09 (a, 3H), 7,40 (d, 7= 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, 7= 8,1 HZ, 2H), 7,85 (d, 7= 8,4 Hz, 2H), 7,98 (d,7= 9,0 Hz, 2HI IR (cm·*): 2973,1697,1622,1392,1325,1151.
247	3-F, 4-F	Tepte* **: 159-160 °C. NMR: d 0,92 (t, 7- 7,5 Hz, 6H), 1,98 (q, 7- 7,5 Hz, 4H), 3,09 (a, 3H\ 6,96 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,85 (d, 7- 8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, 7 = 9,0 Hz. 2H). IR (cm ’): 2972, 1696,1516,1318,1276,1149.
248	3-F, 5-F	ftpte*iW: 96-97 °C. NMR: 8 0,92 (t, 7 - 73 Hz, 6H), 1,98 (q, 7 = 73 Hz, 4H), 3,10 (a, 3H), 6,80 (m, 3H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,80 (d, 7 - 8,4 Hz, 2H). IR (on1): 2972. 1697, 1318, 1150.
249	3- OMe, 4- OMe	Tepte***: 130-131 °C. NMR: 50,93 (t,7 = 7,5 Hz, 6H), 1,97 (q, 7 - 7,5 Hz, 4H), 3,07 <8,3H), 3,82 (a, 3H), 3,90 (a, 3H), 6,77 (m, 2H), 6,87 (d,7- 8,1 Hz, 1H), 7,90 (d, 7- 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d,7- 8,7 Hz, 2H). IR (cm '): 2973, 1694, 1593, 1516, 1319, 1149,
250	4-n-Pr	NMR: 8 0,92 (t, 7- 73 Hz, 6H), 0,96 (t, 7- 7,5 Hz, 3H), 1,65 (ra, 2H), 1,97 (q, 7- 73 Hz, 4H), 2,61 (t, 7- 73 Hz, 2H), 3,07 (a, 3H), 7,15 (d, 7= 8,1 Hz, 2H), 730 (d.7- 8,4 Hz, 2H), 7,87 (d,7“ 8,4 Hz, 2H), 7,93(0,7=8,7 Hz,2H). IR(cm‘): 2969, 1694,1594,1318,1150.
251	2-F, 4-F	Teploa .to: 165-166 °C NMR: 5 0,93 (t, 7- 73 Hz, 6H), 1,99 (q, 7- 73 Hz, 4H), 3,07 (a, 3H), 6,87 (m, IH),6,98 (m, 1H), 7,27 (m, IH),7,84(d,7= 8,7 Hz, 2H), 7,96(d,7“ 9,0Hz, 2H). IR (cm4): 2972,1695.1593,1318,1150,
252	4-/-Bu	NMR: 5 0,92 (ζ 7- 73 Hz, 6H), 133 (s, 39H), 1,98 (q, 7= 7,5 Hz, 4H), 3,08 (β, 3H), 7,18 (d, 7=8,7 Hz, 2H), 739 (d, 7* 8,4 Hz, 2HX 7,89 (d, 7- 8,7 Hz, 2H), 7,94 (d, 7- 9,0 Hř, 2H). IR (cm1): 2965,1694,15011318,1250.1149.
253	3- Me, 4- Me	Oil. NMR: 5 0,92 <t, 7* 73 Hz, 6H), 1,96 (q, 7- 7,5 Hz, 4H), 2,25 (a, 3H), 2,28 (a, 3H), 3,06 (s, 3H), 6,92 (M 7 - 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,05 (d, 7 - 0,9 Hz, IH), 7,13 (d, 7- 7,8 Hz, 1H), 7,88 (d, 7 = 9,0 Hz, 2H), 7,93 (d, 7 - 8,7 Hz, IH). IR (cm4): 2971, 1694,1403,1318,1244.1149.
254	3- C1, 4- F	Tepte* **: 173-174 «G NMR; 8 0,92 (t, 7- 73 Hz, 6H), 1,98 (q, 7= 7,5 Hz, 4H), 3,09 (s, 3H), 7,09 (m, 1H), 7,16 (t, 7 - 8,7 Hz, IH), 736 (dd, 7 - 73,2,1 Hz, IH), 7,8S (d, 7 - 8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, J * 8,4 Hz, 2H). IR (cm4): 2973, 1694, 1503, 1308, 1149.

CZ 300766 Bó

Sloučeniny z Příkladu 255 až Příkladu 259 byly připraveny postupy, podobnými syntetickému postupu v Kroku 6 Příkladu 53.

Příklad 255 až Příklad 259

Fttktod	R	Teplo» tání & spektrální data
255	3-Me	Teplou ito: 142-143 X. NMR: S 2,03 (m, 6H), 2,10 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 7,00 (d, 7 - 7,5 Hz, IH), 7,14 (m, IH). 7,26 (m, 2H) 7,83 (d, 7 = 9 Hz, 2H), 7,92 (m, 7= 8,7 Hz, 2H). IRCcra'): 2962,1693,1620,1403,1150.958,770.
256	3-F, 5-F	Teplu» ttó; 127-128 X. NMR: 8 2,03 (tn, 6H), 2,16 (m, 2H\ 3,09 (s, 3H), 6,80 (m, IH), 6,83 (tn, 2H), 7,82 (d, 7 = 8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, 7 - 8,7 Hz, 2H). IR (cm1): 2962, 1702, 1626, 1591, 1393,1287.1197,987.
257	2-F	Teplo» dni: 120-121X. NMR: S 2,05 (m, 6H), 2,17 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 7,09 (m, IH), 7,24 (m, IH), 7,38 (m, IH), 7,82 (m,2H) 7,83 (m,2H). IR ten*1): 2960, 1696,1594,1404,1319,1150.
258	4-F	Tepkuiiní: 109-113 X. NMR: 5 2,03 (m, 6H), 2,16 (tn, 2H\ 3,08 (β, 3H), 7,08 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,81 (m, 2H\ 7,85 (m, 2H). IR ícm'1): 2960,1696,1594,1404,1319, 1150.
259	3-F	Teplo» um: 158-160 X. NMR: δ 2,03 (m, SH), 2,17 (m, 2H)> 3,08 (β, 3H), 7,06 (d, 7= 8,4Hz, 2H), 7,35 (d, 7= 8,4 Hz, 2H), 7,82 (d, 7- 8,4 Hz, 2H), 7,95 (m, 2H), IR (cm1): 2961,1695,1621, 1403,1318,1151,770.

Příklad 260

Me

3-(3-Methylfenyl)-2-{4-{methylsulfbnyl)fenyl}-l~oxaspiro[4,5]dec-2-en-4“On

3-(3-Methylfenyl)-2-{4_(methylsulfonyl)fenyl}-l-oxaspiro[4,5]dec-2-en-4~on byl připraven postupem, podobným syntetickému postupu v Kroku 6 Příkladu 56. Teplota tání: 154 až 155 °C, NMR: δ 1,82 (m, 10H), 2,34 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 6,99 (d, J= 8,4 Hz, IH), 7,13 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,93 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm’¹): 2934,1693,1621,1403, 1147, 1129, 716.

Příklad 261

3-(3-Fluorfenyl)-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l,8-dioxaspiro[4,5]dec-2-en-4-on Krok 1: Příprava 4-ethynyl-4-hydroxytetrahydro-(47/)-pyranu

Do 29,8 g certum(IU) chloridu, který byl sušen po dobu 2 hodin při 140 °C a 13,3 Pa bylo přidáno suchý 200 ml THF pod argonem. Suspenze byla míchána po dobu 2 hodin a poté byla ochlazena na -78 °C. Do míchaného roztoku cerium chloridu bylo po kapkách přidáno 48 ml 25% lithiumacetylid/ethylendiaminu v toluenu přes 30 minut, následovalo přikapávání 10 g tetra15 hydro-(4Z0-pyran-4-on do 100 ml THF [Tetrahedron Lett. 25.4233 (1984)]. Poté byla reakční sloučenina zahřáta na pokojovou teplotu a míchána po dobu 18 hodin. Reakce byla zastavena přidáním minimálního množství vodného nasyceného chloridu amonného. Výsledný nerozpustný materiál byl odfiltrován přes celit. Filtrát byl koncentrován ve vakuu a výsledné reziduum bylo extrahováno slaným roztokem a 200 ml ethylacetátu. Organická vrstva byla vysušena přes anhyd20 rický síran hořečnatý a síran hořečnatý byl odfiltrován. Poté bylo získáno 2,6 g 4-ethynyl—4— hydroxytetrahydro-(4//)-pyranu z filtrátu po koncentrování. NMR: δ 1,77 - 1,86 (m, 2H), 1,91 1,99 (m, 2H), 2,51 (t, J = 6,0 Hz, IH), 2,55 (s, 1H), 3,62 - 3,70 (m, 2H), 3,87-4,00 (m, 2H). IR (cm’¹): 3388,2960,2865,2109,1717,1338, 1085,840.

Krok 2: Příprava l-{4-(methylthio)fenyl}-4,4-{tetrahydro-(7//)-pyranylidenyl}-2-butyn-l,4diol

Do rozmíchaného roztoku 4-ethynyl-4-hydroxytetrahydro-(4//)-pyranu (2 g) v 90 ml suchého THF bylo pomalu přidáno 21,8 ml 1,6M butyllithia v hexanu při -78 °C. Sloučenina byla míchá30 na po dobu 50 minut a následovalo přidání p-(methylthio)benzaldehydu (2,41 g). Poté byl reakční roztok ponechán, aby se pomalu zahřál na pokojovou teplotu a byl míchán po dobu 2 hodin. Reakce byla zastavena přidáním 100 ml ledu/vody a následovala extrakce se 100 ml methylenchloridu. Organická vrstva byla vysušena přes anhydrický síran hořečnatý a síran hořečnatý byl odfiltrován. Filtrát byl koncentrován podtlakem a výsledný surový produkt byl purifikován sloup35 covou chromatografií (hexan/ethylacetát), aby bylo získáno 2,3 g l-{4-(methylthio)fenyl}-4,4{tetrahydro-(-///)-pyranylidenyl}-2-butyn-l,4-diol. NMR: δ 1,79- 1,88 (m, 2H), 2,20- 2,35 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,61 - 3,70 (m, 2H), 3,83 - 3,88 (m, 2H), 4,40 (s, 1H), 5,49 (d, J = 6 Hz, IH), 5,80 (s, IH), 7,27 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J= 8,4 Hz, 2H). IR (cm '): 3370,2975,2863, 2209, 1633, 1426, 1180,743.

Krok 3: Příprava 4-hydroxy-l-{4-(niethylthio)fenyl}-4,4-{4-tetrahydro-(4//)-pyranylidenyl}2-butyn-l-on

Sloučenina pyridinium dichromanu (4,7 g) a 2,3 g l-{4-(methylthÍo)fenyl}-4,4-{4-tetrahydro(4//)-pyranylidenyI}-2~butyn-l ,4-diol ve 120 ml dichlormethanu byla míchána po dobu 22 hoio din při pokojové teplotě, přičemž následovalo přidáno 40 ml etheru. Poté byla reakční sloučenina přefiltrována přes Florisil a filtrát byl koncentrován ve vakuu. Surový produkt byl purifikován sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát), aby tak vzniklo 1,2 g 4-hydroxy-l-{4-(methylthio)fenyl}-4,4-{4-tetrahydro~(4//)-pyranylidenyl}-2-butyn-l-on. NMR: S 1,93- 1,99 (m,

2H), 1,98-2,15 (m, 2H), 2,52 (s, IH), 2,54 (s, 3H), 3,70 - 3,78 (m, 2H), 3,93 - 4,00 (m, 2H), 15 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm¹): 3400, 2957, 2862, 2208, 1568,

1263,840.

Krok 4: Příprava 2-{4-(methylthio)fenyl}-1,8-dioxaspiro[4,5]dec-2-en-4-on

Do 1,20 g 4-hydroxy-l-{4-(methylthio)fenyl}-4,4-{4—tetrahydro-(4í/)-pyranylÍdenyl}-2butyl-l-on ve 170 ml ethanolu bylo po kapkách přidáno 0,48 g díethylaminu, rozpuštěného v 60 ml ethanolu. Sloučenina byla míchána po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě a následovala koncentrace při redukovaném tlaku. Výsledné reziduum bylo extrahováno vodou a dichlormethanem (2x 100 ml) a organická vrstva byla vysušena přes anhydrický síran hořečnatý. Síran hořeč25 natý byl odstraněn filtrací a filtrát byl koncentrován ve vakuu. Poté byl surový produkt purifikován sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát), aby tak vzniklo 0,6 g 2-{4-(methylthio)fenyl)-l,8-dioxaspíro[4,5]dec-2-en-4-on jako pevné látky. Teplota tání: 135 až 138 °C. NMR: δ 1,58- 1,63 (m, 2H), 2,07-2,18 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 3,81 - 3,91 (m, 2H), 4,04-4,10 (m, 2H), 5,97 (s, IH), 7,32 (d,7=9,0 Hz, 2H), 7,75 (d, 7=9,0 Hz,2H). IR (cm¹); 2954, 2860, 1691,

1598, 1583, 1468, 1096.

Krok 5: Příprava 2-{4—(methylsulfonyl)fenyl}-l,8~dioxaspiro[4,5]dec-2-en—A-on

Do rozmíchaného roztoku 2-{4-(methylthio)fenyl}-l,8-dioxaspiro[4,5]dec-2-en-4-on (0,6 g) v 10 ml THF a 10 ml ethanolu bylo přidáno 2,67 g OXONU rozpuštěného v 5 ml vody. S louče5 nina byla míchána po dobu 26 hodin při pokojové teplotě. Poté, co se těkavé rozpouštědlo odpařilo ve vakuu, byl vodný roztok extrahován dichlormethanem. Organická vrstva byla koncentrována podtlakem a výsledný surový produkt byl purifikován rekrystalizací z hexanu/dichlormethanu, aby tak vzniklo 0,55 g 2-{4-{methylsulfonyl)fenyl}-l,8-dioxaspiro[4,6]deo-2-en-4on. Teplota tání: 163 až 165 °C. NMR: δ 1,58 - 1,70 (m, 2H), 2,09 - 2,20 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), io 3,82 - 3,92 (m, 2H), 4,04 - 4,14 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 8,05 (d, 7= 8,7 Hz, 2H), 8,10 (d, 7= 8,7

Hz, 2H). IR (cm'¹): 2862,1694, 1314,1152,961.

Krok 6: Příprava 3-jod-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l,8-dioxaspiro[4,5]dec-2-en-4-on

Rozmíchaný roztok 2-{4-(methyIsulfonyl)fenyl}-l,8-dioxaspiro[4,5]dec-2-en-4-on (0,55 g), [bis(trifluoracetoxy)jod]benzen (0,84 g) a jódu (0,45 g) v 50 ml dichlormethanu byl mfchán po dobu 6 hodin při pokojové teplotě. Poté byla reakce zastavena přidáním 10 ml vodného nasyceného thiosíranu sodného. Organická vrstva byla omyta solným roztokem a koncentrována podtlakem. Výsledný surový produkt byl purifikován sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát), aby tak vzniklo 0,6 g 3-jod-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l,8-dioxaspiro[4,5}dec-2-en-4~on. Teplota tání: 210 až 213 °C. NMR: δ 1,60- 1,72 (m, 2H), 2,11 - 2,44 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,80 - 3,90 (m, 2H), 4,04 - 4,14 (m, 2H), 8,21 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,41 (d, 7= 9 Hz, 2H). IR (cm'¹): 1690,1580,1146,912,744.

2j Krok 7: Příprava 3-(3-fluorfenyl)-2-{4-(methylsulfcnyl)fenyl}-l,8-dioxaspiro[4,5]dec-2-en4~on

Do rozmíchaného roztoku 120 mg 3-jod-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l,8~dioxaspiro[4,5]dec2-en-4-on v 5 ml toluenu a 5 ml ethanolu bylo přidáno při pokojové teplotě 16 mg tetrakis30 (trifenylfosfin)palladia(O), 0,3 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 43 mg 3-fluorbenzenborové kyseliny. Reakční sloučenina byla míchána při 100 °C po dobu 3 hodin. Reakční sloučenina byla purifikována postupem, podobným postupu, použitému v Příkladu 2, aby tak vzniklo 84 mg 3(3-fluorfenyl)-2-{4-{methylsulfonyl)fenyl}-l,8-dioxaspiro[4,5]dec-2-en-4-on. Teplota tání: 164 až 166 °C. NMR: δ 1,70 - 1,75 (m, 2H), 2,15 - 2,26 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,84 - 3,94 (m,

2H), 4,08 - 4,14 (m, 2H), 7,02 - 7,10 (m, 3H), 7,31 - 7,40 (m, 1H), 7,86 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,97 (d,7= 8,4 Hz, 2H). IR(cm'’): 2862,1694,1623,1430,1318, 1148, 1103, 770.

Sloučeniny z Příkladu 262 až Příklad 263 byly připraveny s dodržením postupů, podobných syntetickému postupu v Kroku 7 Příkladu 261.

Příklad 262 a Příklad 263

Příklad	R	Teplou tání & tpeldiihu data
262	H	Teplu, tím: 169-171 *C, NMR: δ 1,65-1,75 (m, 2H), 2,10-236 (m, 2H), 3,07 (s,3H\ 3,81-3,94 (m, 2H), 4,05-4,14 (a, 2H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,86 (d, 7-8,4 Hz, 2H), 7,95 (d,3- 8,4 Hz, 2H). IR (cm''): 2860, 1690,1317, 1146ς 730.
263	3-C1	Teplou aínC 96-99 ’C. NMR: 8 1,66-1,75 (m, 2H), 2,15-2,26 (tu, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,84-333 (m, 2H). 4,07-4,15 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,31 (735 (m, 3H), 7,85 (d, 7= 8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, 7=* 8,7 Hz, 2H). IR(cm’): 2861,1692,1317,1147, 1102,732.

Příklad 264

2,2-Dimethy 1-5- {3-fl uor-4-(methy lthio)feny 1} -4-feny l-3(2H)-furanon Krok 1: Příprava !-{3-fluor-4-(methyIthio)fenyl}-2~feny]ethan-l-on

Do rozmíchaného roztoku 1,5 ml 2-fluorthioanisolu v 50 ml dichlormethanu bylo přidáno při 0°C 1,2 g chloridu hlinitého a 1 ml fenylacetylchloridu. Reakční sloučenina byla míchána po dobu 12 hodin při pokojové teplotě. Poté byla reakce zastavena přidáním náležitého množství ledu a vodného HC1 v jedné porci. Výsledná sloučenina byla extrahována dichlormethanem (3x 50 ml) a organická vrstva byla omyta solným roztokem. Organická vrstva byla vysušena přes anhydrický síran hořečnatý a poté následovalo odstranění síranu hořečnatého filtrací. Poté byl filtrát koncentrován ve vakuu a purifikován rekrystal izaci z methanolu, aby bylo získáno 1,8 g l-{3-fluor-4—(methylthio)fenyl}-2-fenylethan-l-on. Teplota tání: 71 až 72 °C. NMR: δ 2,50 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 7,20 - 7,33 (m, 6H), 7,64 (m, IH), 7,77 (m, IH).

Krok 2: Příprava 2,2-dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylthio)fenyl}-4-fenyl-3(2//)-furanonu

Do rozmíchaného roztoku l-{3-fluor-4-(methylthio)fenyl}“2-fenylethan-l-on (1,68 g) ve 100 ml suchého THF bylo po porcích přidáno při 0 °C 60% olejové disperze hydridu sodného (270 mg). Reakční roztok byl míchán při téže teplotě po dobu l hodiny. Poté bylo 1,2 ml ab rom i sobuty ryl kyanidu naředěno v 25 ml suchého THF - přidáváno po kapkách do míchaného io roztoku při 0 °C. Reakční sloučenina byla míchána přes noc při současném pomalém zahříváni na pokojovou teplotu. Roztok byl koncentrován ve vakuu, s přidáním 50 ml vody. Vodný roztok byl extrahován dichlormethanem (3x 50 ml). Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu a purifikována sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 6:1), aby tak vzniklo 1,21 g 2,2dimethyl-5-{3-fluor-4-(tnethylthío)fenyl}-4-fenyl-3(2//)-fijranonu. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 7,26 - 7,39 (m, 7H), 7,67 (m, IH), 7,81 (m, IH). IR (cm¹); 1696,1421,1388,1238.

Sloučeniny z Přikladu 265 až Přikladu 272 byly syntetizovány s dodržením postupů, podobných řadě postupů, použitých při syntéze v Příkladu 264.

Příklad 265 až Příklad 272

Přfldid	R	Teplou tání & spektrální dat»
265	2-F	NMR: 5 1,57 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 7,12 <ra, 2H), 7,25 (m, IH), 7,34(01,4H). IR (cm1): 1700,1600,1391,1215,1160.
266	4-F	NMR: 81,54 (β, 6H), 2,49 (a, 3H), 6,90 (d, 7= 10,8, Hz, IH), 6,99(t,7*8,7Hz,2H),7,02(dd,7-8,4,1,8 Hz, IH), 7,26(m, 2H), 7,40 (m, 1H). IR (cm1): 1699,1618,1388,1147,1049.
267	2-C1	NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,46 (s, 3H), 7,09 (t, 7 = 7,8 Hz, IH), 7,26 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,49 (m, IH). IR (cm·'): 1694, 1616, 1426,1384,1299,1234,1155.
268	3<1	NMR: δ 1,55 (í, 6H), 2,49 (a. 3H>, 7,43 (t, 7 - 8,1 Hz, 2H), 7,59 (m, 2H), 734 (m, 2H), 7,49 (m, IH).
269	3- CI, 4- C1	NMR: 81,55 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 7,15 (dd, 7 - 8,1, U Hz, 2H), 7,36 (m, 2HK 7,43 (m, IH), 7,46 (m, IH). IR (cm·'): 1694.1611.1369.1298.1218.1154.1052.
270	2'P, 6-F	NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 6,85 (m, 2H), 6,99 (m, IH), 7,26 (ffl, 2H), 7,56 (m, IH). IR (cm'1): 1707,1612,1468,1383, 1002.
271	3-F, 5-F	Teplota unK 77-78 C. NMR: 3 1,55 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 6,77 (m, IH), 6,87 (m, 2H), 7,16 (dd, 7 - 8,4,73 Hz, IH), 7,34 (m, IH), 7,36 (m, IH). Ut (cm1): 1697, 1623, 1427, 1386, 1312, 1204, 1119.
272	4-NÓi	Teplota iM: 107-108 ŮC. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 7,15 (dd»7=» 8,7,7,2 Hz, IH), 7,32 (m, IH), 7,35 (m, IH), 7,53 (d, 7 = 9,0 Hz, 2H), 8,27 (d, 7 = 9,0 Hz, 2H). IR (cm'): 1696,1608, 1517,1427,1382,1345,1219,1152.

Příklad 273

2,2-Dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3(2//)-furanon

Do 2,2-dimethyl-5-{3-fluor^4-(methylthio)fenyl}^-fenyl-3(2//)-furanonu (1,21 g; Příklad 264) rozpuštěného ve 150 ml 1:1:1 methanol/THF/voda bylo přidáno 2,77 g OXONU. Sloučenina byla míchána při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Poté bylo těkavé rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a výsledný roztok byl zředěn 50 ml vody. Vodný roztok byl extrahován dichlormethanem (3x 30 ml). Organická vrstva byla koncentrována podtlakem a purifikována sloupcovou io chromatografií (hexan/ethylacetát = 4:1), aby tak vzniklo 520 mg 2,2-^dimethyl-5-{3-fluor-4(methylsulfonyl)fenyl)-4-fenyl-3(2/0“fiiranonu jako pevné látky. Teplota tání: 190 až 191 °C. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 3,23 (s, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,92 (m, IH). IR (cm*¹): 1700, 1427,1324,1160,1147. MS (FAB): 361 (m+ 1).

Sloučeniny z Příkladu 274 až Příkladu 287 byly syntetizovány postupy, podobnými postupu v Příkladu 273.

Příklad 274 až Příklad 287

PříUad	R	Tepkxa tfaf & apehtailif <bt»
274	2-F	Teplou tin>: 135-136*C. NMR: 61,5? (s, 6H), 3,22 (s, 3H), 7,10 (m, IH), 7,24 (tn, IH), 7,3« (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,92 (dd, 7 = 8,4, 7,2 Hz, JHX IR (cm1): 1701.1600,1387.1325,1146.

Příklad	R	Teplou táni & spektrální dntn
275	3-F	Teplot, um: 182-183 X. NMR: 61,57 (s, 6H), 334 (a, 3H), 7,02 (m, 3H), 7,36(m, IH), 7,55 (m, IH), 7,56 (m, IH), 8,00(dd, J- 8,1, 7,2 Hz, IH). IR (cm’): 1700,1601,1385,1323,1160. MS (FAB): 379 (m+1)
276	4-F	Teplou um; 160-161 X, NMR: 8 1,50 (a, 6H), 3,17 (a, 3H), 7,03 (t, J * 8,7 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (m,2H), 7,87 (t, J7,8 Hz, IH). IR (cm1): 1700,1323,1159, i 147.
277	2-a	Teplou um: 122-123 X. NMR; δ 1,60 (s, 6H), 3,22 (e, 3H), 7,25 (m, IH), 7β8 (m, 2H), 7,45 (m, IH), 7,49 (m, 2H), 7,91 (dd, J - 6,3, 13 Hz. IH1 IR (cm-1): 1705.1611,1429.1384,1325.1150,1072.
278	3·α	Teplou um: 108-109 X. NMR: S138 (s, 6H), 3,25 (a, 3H), 7,13 (m, IH), 7,32 (m, 3H), 736 (m, 2H), 7,95 (t, J - 7,8 Hz, IH). IR (cm1): 1704,1695,1567,1490,1384,1325,1219,1159. MS (FAB): 395 (m +1)
279	4-0	Teplou um: 130-131 X. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,25 (s, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,39 (d, J » 8,4 Hz, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,95 (d, J - 6,9 Hz, IH). IR (απ '): 1700,1694,1610,1495.1406,1323,1247,1159.
280	3- 0, 4- 0	Teplou tM: 149-150 X. NMR: δ 1,57 (s, 6H>, 3,26 (a, 3H), 7,09 (dd, J - 8,7,2,1 Hz, IH}, 7,46 (m, 2H), 737 (m, 2H), 7,98 (dt, /=7,5, 13 Hz, lH).ÍR(cm‘): 1705,1486,1324,1159,1072,974.
281	2-F, 4-F	Teplou um: 183-184 X. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,24 (s, 3H), 6,89 (m, IH), 7,02 (τη, IH), 7,44 (m, IH), 7,53 (m, 1H), 735 (m, IH), 7,96 (dd, J - 8,4,73 Hz, IH). IR (cm’’): 1702,1600,1507,1386, 1324,1160,1146.
282	2-F, 5-F	Teplou um: 140-141 X. NMR: δ 1,59 (&. 6H), 3,24 (s, 3H), 7,08 (m, 3H), 7,53 (m, IHX736 (m, IH), 7,96 (dd, J- 8,1,73 Hz, IH). IR (cm1): 1705,1604,1498,1426,1324,1161,1138.
283	2-F, 6-F	Teplou Uni: 113-115 X. NMR: 8 1,60 («, 6H), 333 (a, 3H), 7,00 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,55 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,94 (dd, J - 73,7,2 Hz, IH). IR (cm·*): 1700,1604,1467,1325,1146.
284	3- F, 4- F	Teplou tM: 158-159 X. NMR: S 1,57 (s, 6H), 3,26 (s, 3H), 7,00 (m, IH), 7,18 (m, 2H), 7,55 (m, IH), 736(m, 1H), 7,98 (dd, J - 8,4, 73 Hz. IH). IR (cm1); 1702,1604,1517,1324,1283,1160,1137.
285	3-F, 5-F	Teplou um : 163-164 X. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,26 (s, 3H), 6,84 (m, 3H),735(m, IH),7,56 (m, IH), 7,99(dd,J= 8,1,7,2Hz, IH). IR (cm4): 1720,1592,1388,1322,1218, 1160,1137. MS (FAB); 397 (m + 1).
286	4-CFj	Teplou tM: 134-135 X. NMR: δ 139 (a, 6H), 3,25 (a, 3H), 7,42 (d, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,56 (m, IH), 7,66 (d, 2H), 7,97 (dd, J = 8,4, 73 Hz, lHMRÍcm*1): 1702,1603,1386,1325,1162,1069.
287	4-N0i	TeploutM; 173-174X.NMR: δ 1,60(s,6H),3,26(a,3H),7,49(d, / - 8,1 Hz, 2H), 732 (m, 1H), 7,56 (m. 1H), 7,99 (dd, J = 7,8,7,2 Hz, IH), 836 (<U« 8,1 Hz,2Π). ÍR(cm1): 1701,1605,1518, 1324, 1220.1160,1140.

Příklad 288

4-(4-Aminofenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/0-furanon

Do 200 mg 2,2-dimethyl—4—(4-nitrofenyl)-5-{3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl)-3(2//)-furanonu (Přiklad 287) v 7 ml ethanolu a 1 ml vody bylo přidáno 0,5 ml koncentrované HCI a 0,2 g železného prášku. Sloučenina byla míchána po dobu 12 hodin při 70 °C. Poté byla reakční sloučenina ochlazena na pokojovou teplotu a nezreagované železo bylo odfiltrováno. Filtrát byl koncentrován ve vakuu a reziduum bylo neutralizováno 1M vodným hydroxidem sodným. Poté násio ledovala extrakce 30 ml dichlormethanu. Organická vrstva byla koncentrována podtlakem a puntíkována sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 1:1), aby tak vzniklo 102 mg 4-(4aminofenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 199 až 200 °C. NMR: δ 1,54 (s, 6H), 3,24 (s, 3H), 3,80 (br s, 2H), 6,71 (d, 7 = 8,7 Hz, 2H), 7,06 (d, 7 = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (dd, J= 10,5, 1,8 Hz, IH), 7,64 (dd, 7= 8,4, 1,8 Hz,

IH), 7,92 (dd, 7= 8,1,7,2 Hz, IH). IR (cm’¹): 3468,3374, 1694,1517, 1386, 1320,1159,1147.

Přiklad 289

4-{ 4-M-{ Acety lam ino)feny I }-2,2-dimethy l-5-{3-fluor-4-(methylsulfony l)feny I }-3 (2H}~ furanon mg 4-(4-amÍnofenyl)-2,2~dimethyI-5-{3-fluor-4~(methylsuJfonyl)fenyl}-3(2//)-fiiranonu (Příklad 288) reagovalo při pokojové teplotě po dobu 12 hodin s0,2 ml acetanhydridu v 10 ml dichlormethanu a 0,5 ml triethylaminu za přítomnosti 10 mg Ν,Ν-dimethylaminopyridinu. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a reziduum bylo extrahováno 30 ml vody a 30 ml dichlormethanu. Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu a purifikována sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 1:1), aby tak vzniklo 38 mg 4-{4-JV-(acetylainino)fenyl}-2,2-dimethyl-5-{3-fluor-4—(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání:

1 70 až 171 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,23 (d, 7= 9,9 Hz, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,60 (dd, 7= 8,4, 1,8 Hz, IH), 7,93 (dd, 7= 7,8, 7,2 Hz, 1H). IR (cm’¹): 3335, 1697, 1596, 1524,1319,1159,1147.

Příklad 290

2,2-Dimethyl-5-{3-fIuor-4-(methy!sulfinyl)fenyl}-4-(2-fluorfenyl)-3(2/íhfuranon

Do rozmíchaného roztoku (2,2-dimethyI)-5-{3“fluor-4-(methylthio)fenyl}-4-(3-fluorfenyl)3(27/)-furanon (1,6 g) v 50 ml dichlormethanu, který byl připraven postupem, podobným postupu, použitému pro Příklad 264,1,25 g /n-chlorperoxybenzoové kyseliny při 0 °C. Reakční roztok byl míchán po dobu 1,5 hodiny při teplotč a poté následovalo přidání 30 ml 5% vodného kyselého uhličitanu sodného. Roztok byl míchán pod dobu dalších 10 minut Poté byla reakční sloučeio nina koncentrována ve vakuu a výsledné reziduum bylo extrahováno 50 ml vody a dichlormethanem (3x 30 ml). Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu a purifikována sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 1:1), aby tak vzniklo 1,6 g 2,2-dimethyl-5-{3-fluor-4(methylsulfinyl)fenyl}-443-fluorfenyl)-3(2#Muranonu jako pevné látky. Teplota tání: 148 až 149 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,87 (s, 3H), 7,06 (m, 3H), 7,36 (m, IH), 7,42 (dd, J= 10,5,

1,8 Hz, IH), 7,66 (dd,J= 8,4,1,8 Hz, IH), 7,87 (dd, 8,1,6,9 Hz, IH). IR(cm '): 1700,1623,

1420,1261,1216, 1192, 1135,1077.

Sloučeniny z Příkladu 291 až Příkladu 299 byly syntetizovány při dodržení postupů, podobných postupu, použitému pro syntézu v Příkladu 290.

Příklad 291 až Příklad 299

Příklad	R	Teplou tiní A spektrální data
291	H	Teplou tui; 149-150 C NMR: δ 1,57 (·, 6H), 2,85 (t, 3H), 7,26-7,44 (m, 6H), 7,68 (m, 1H), 7,83 (dd, J - 8,4,63 Hz, 1H). IR (cm1): 1699,1414,1150,1079,1062.
292	2-F	NMR: 81,58 (s, ÓH), 2,85 (s, 3H), 7,10 (m, IH), 7,24 (m, IH), 7,40 (m, 3H), 7,62 (dd,/- 8,1,13 Hz, IH), 7,84 (dd, J - 8,1,7,4 Hz, 1ΗΪ. IR ícm ’): 1700,1598,1419.1385,1078.
293	4-F	NMR: 81,57 (9,6H), 236 (·, 3H), 7,10(t, J - 8,4 Hz, 2H), 735 (m, 1H), 739 (m, 2H), 7,66 (dd, 7 - 8,1,1,8 Hz, IH), 7,86 (m, 1H). IR (cm4): 1698,1511.1423.1383,1236.
294	2-a	NMR: 81,60(9,6H), 2,89(9,3H), 7,26(m, 1H\ 737(m,3H), 733 (m, 2H), 7,78 (m, IH). IR (cm-*): 1703,1625,1565,1469, 1384,1153,1077.
295	3-a	NMR: 8137(9,6H), 237 (a, IH), 7,15 (m, 1H\ 733 (ffl, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,65 (dd, 7= 8,1,13 Hz, 1H), 7,87 (ra, 3H). IR (cm4): 1702.1621,1566. 1412.1382,1240.1151.1078.
29$	3- CI, 4- a	NMR: 81,57 (9,6HX 238 (β, 3H), 7,12 (dd, J = 8,4,2,1 Hz, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,66 (d, 7 - 8,4 Hz, 1 H\ 7,90 (t, J - 7,8 Hz. 1H). IR (cm4) 1703,1622,1564,1485,1371,1215,1151.
297	2-F, 5-F	Teplou dní: 141-142 «C. NMR; 8139(8,6H), 2,86 (s, 3H), 7,08 (m, 3H), 7,42 (dd,/-10,8,1,5 Hz, IH), 7,62 (dd,/ = 8,4,1,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J= 8,1,73Hz, IH). IR (cm4): 1704,1602,1497, 1422,1381,1213.
298	2-F, fi-F	Teplou tM: 90-92 °C NMR: 81,60 (a,6H), 2,85 (a, 3H), 7,00 (m, 2H), 7,42 (m, IH), 7,46 (m, IH), 7,63 (m, l H), 736 (m, 1H). IR (cm1): 1707,1486,1384,1148,1080,1003.
299	3-F, 5-F	řepku, tnu: 138-139^. NMR: 8 137 (a,6H), 2,88 (β, 3H), 6,84 (m, 3H), 7,41 (dd, J- 103,1,8 Hz, IH), 7,65 (dd, J - 8,4,1,2 Hz. IH), 7,90 (dd, J- 8,1,6,9 Hz, IH). IR (cm4): 2985,1702,1593, 1386,1213,1137,1078.

Příklad 300

5-{4-(Aminosulfonyl)-3-íluorfenyl}-2,2-dimethyl-4-fenyl-3(2//)-furanon

220 mg 2,2-dimethyl~5-{3-fluor-4-(methylsulfinyl)fenyl}-4-fenyl-3(2//)-furanonu (Příklad

291) bylo mícháno po dobu 2 hodin při 0 °C ve 30 ml trifluoracetylanhydridu. Těkavý materiál byl odstraněn ve vakuu. A poté bylo 30 ml 1:1 methanolu a triethylaminu přidáno k výslednému reziduu. Roztok byl poté koncentrován podtlakem. K výslednému reziduu, rozpuštěnému v 30 ml dichlormethanu, bylo pomalu přidáváno S ml kyseliny octové saturované chlorem. Reakční slouio čenina byla míchána při pokojové teplotě po dobu 5 minut a poté následovalo odstranění těkavého materiálu ve vakuu. Výsledné reziduum bylo rozpuštěno v 30 ml toluenu, který byl opět koncentrován ve vakuu. Reziduum bylo rozpuštěno ve 30 ml THF a poté reagovalo s 3 ml čpavkové vody při pokojové teplotě, a to přes noc. Reakční roztok byl koncentrován podtlakem a výsledné reziduum bylo extrahováno 30 ml vody a dichlormethanem (3x 30 ml). Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu a poté byla purifikována sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 3:2), aby vzniklo 65 mg 5-{4-(aminosulfonyl)-3-f]uorfenyl}-2,2-dimethyl-4~fenyl-3(270furanonu. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 5,11 (br s, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,86 (dd, 8,1, 6,9 Hz, 1H). IR (cm⁴): 3404, 3227, 1685, 1560, 1356, 1150. MS (FAB): 362 (m + 1).

Sloučeniny z Příkladu 301 až Příklad 313 byly připraveny postupem, podobným postupu, použitému pro syntézu v Příkladu 300.

Příklad 301 až Příklad 313

Příklad	R	Teplo» ttel A spektrihU data
301	2-F	Teplo» tu: 86-87 X. NMR: S 1,58 (s, 6H), 5,20 (br s, 2H>, 7,11 (m, IH), 7(25 (m, IH), 7,36 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,86 (dd, J 8.1.72 Ht IH). IR (an1): 3367.3272,1697,1598,1352,1173.
302	3-F	Teplo» iW: 178-179 X. NMR: $ 1,57 (s, 6H), 520 (br s, 2H), 7,04 (m, 3H), 7,36 (», 1H\ 730 (m, IH), 7,53 (m, IH), 7,89 (dd, J 8,4,6,9 Hz, IH). IR (cm ’): 3347,3261,1689,1563,1427,1351, 1262.1172. MS (FAB): 380 (mři).
303	4-F	Teplot· <m: 190-192 X. NMR: S 1,57 (s, 6H), 5,19 (br s, 2H), 7,10 (m, 2HK 725 (t, / - 8,1 Hz, 2H\ 7,50 (m, IH), 7,53 (m, IH), 7,89 (dd, J- 8,4,72 Hz, IH). ÍR (cm ’): 3410,3282,1687,1510, 1237,1173,1150.
304	2-0	Tepte» ttt: 122-123 X. NMR: 61,60 (i, 6H), 5,07 (br a, 2H), 725 (m. 2H), 727 (m, 2H), 7,42 (m, IH), 7,47 (m, IH), 7,86 (dd, J* 8,4 Hz, lHl-QUan '): 1692.1623,1611,1565,1428,1353,1224.
303	3-α	Tepte» on: 164-165 X NMR: S127 (s, ÓH), 5,11 (br s, 2H), 7,13 (m, IH), 723 X 3H), 7,52 (m, 2H), 7,90 (t, J = 7,8 Hz, IH). IR ÍO»'): 1692.1608,1566,1353, 1174.1079.
306	4-α	Tepte» tM: 204-205 X. NMR: δ 126 (a, 6H), 5,10 (br s> 2H), 723 (d,/- 8,4 Hz, 2H), 728 (4,2 = 8,1 Hz, 2H), 723 (d, 7 - 9,3 Hz, 2H), 7,90 (m, IH). IR (cm’)i 1689,1620,1495,1410,1351, 1172,
307	3- α, 4- α	TepbdtM: 200-201X. NMR: 81.57 (s, 6H), 5,14 (br s, 2H), 7,09 (dd, J = 8,1,1,8 Hz, IH), 7,46 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,92 (ζ J 7,8 Hz, lHk IR (cm4): 1697,1615,1481,1352,1292,1153.
308	2-F, 4-F	Tepte» tw: 184-185 X. NMR: 51,58 (a, 6H), 5,10 (brs, 2H), 6,88 (m, IH), 7,01 (m, IH), 7,34 (m, IH), 7,49 (m, IH), 720 (m, 1H)> 7,90 (dd, J - 8,1,72 Hz, IH). IR (απ '): 3368,3265,1692,1597, 13521219.1173,1149.
309	2-F, 5-F	Tepte» tw: 172-173 X NMR: 8129 (s, 6H), 5,16 (brs, 2H), 7,08 (m, 3HK 720 (m, 2H), 7,89 (dd,7-7.8,72 Hz, IH). lR(cm'): 3350,3264,1698,1602,1499,1426,1217,1174.

Příklad	K	Teplou táli A spektrální data
310	2-F, 6-F	Teplo» toto: 186-188 X NMR: 8 1,59 (s, 6H), 5,15 (brs, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,39 (m, IH), 7,49 (m, 2H), 7,87 (dd, 7 - 8,7,7,2 Hz, IH), IR (cm4): 3348,3260,1702,1602,1467,1275.
311	3- F, 4- F	Teplo»táto: 199-200 X NMR: 8 1,57 (s, ÓH), 5,10 (br s, 2H), 7,00 (m, IH), 7,17 (m, 1H\ 7,50 (m, IH), 7,53 (m, 2H), 7,92 (dd,7 74,7,2 Hz, IH). IR (cm4): 3238,1703,1603,1410,1351,1219, 1172.
312	3-F, 5-F	Teplo» tu: 198-199 X NMR: 81,57 (a, ÓH), 5,20 (br a, 2H), 6,82 (m, 3H), 740 (m, IH), 743 (m, 1H), 7,93 (dd,7 - 7,8,74 Hz, IH). IR (cm4): 3255,1697,1594,1391,1219,1172.
313	4-NOj	Tep»» tito: 222-223 X NMR: 81,60 (», 6H), 5,13 (br s, 2H), 7,48 (m, IH), 7,49 (d, 7- 8,1 Hz, 2H), 7,51 (m, 1H\ 7,94 (dd,78,1,74 Hz, IH), 845 (d, 7 - 8,1 Hz, 2H). IR (cm'): 3268,1703, 1603,1515,1347.1219.

Příklad 314

2,2-Dimethyl-5-{2-fluor-4-(methylthio)fenyl}-4-fenyl-3(2J7)-furanon 5 l-{2-Fluor~4--(niethylthio)fenyl}-2-fenylethan-l-on (675 mg), který byl připraven postupem, podobným Kroku 1 v Příkladu 264, byl rozpuštěn v 50 ml suchého THF, do něhož bylo přidáno 120 mg hydridu sodného. Reakční sloučenina byla míchána po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a poté následovalo přidávání po kapkách 0,35 ml α-bromisobutyrylkyanidu ředěného 20 ml io THF. Reakční sloučenina byla ponechána, aby se zahřála na pokojovou teplotu a byla míchána přes noc. Reakční rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a výsledné reziduum bylo extrahováno 50 ml vody a dichlormethanem (3x 30 ml). Organická vrstva byla koncentrována podtlakem a purifikována sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 6:1), aby vzniklo 353 mg 2,2-dimethyl-5-{2-fluor^l-(methylthio)fenyl}-4-fenyl-3(2//)furanonu. NMR: δ 1,54 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 6,90 (dd, 7= 10,8,1,8 Hz, IH), 7,00 (d,7= 8,4, 1,8 Hz, IH), 7,22 - 7,29 (m, 5H), 7,40 (dd, 7= 8,4,7,2 Hz, IH). IR (cm⁴): 1699, 1610, 1388,1175,1049.

Sloučeniny dle Příkladu 315 až Příkladu 320 byly syntetizovány na základě postupů, podobných postupu při syntéze v Příkladu 314.

Příklad 315 až Příklad 320

Příklad	R	Teplou táaí & spcfctráfarf data
315	3-a	NMR: 61,55 (a, 6H% 2,51 (a, 3H), 6,91 (m. 1H),7,O4 (tn, IH), 7,136 (m, IH), 7,21 (m, 3H), 7,43<ϊη» IH). IR (cm1): 1696, 1615.1381,1217,1148
316	3-F	NMR: 8 U5 (a, 6H), 2,51 (a, 3H), 6,94 (m. 4H\ 7,06 (tn, IH), 7^6 (tn, IH), 7,43 (dd, J - 8,4.6,9 Hz, IH), IR (cm »): 2928, 1697,1618.1388.1216,1194,1080.
317	4-F	NMR: 81,55 (a, 6H), 2,51 (β, 3H), 630 (dd, J - 8,1,1,8 Hz, IH),635-7,05 (m, 3H), 7,25 (m. IH), 7,42 (ód, J - 8,1,73 Hz, 2H). IR (cm1); 1698.1592,1381,1223,1045.
318	2-F, 5-F	NMR: 8 U7 (a, ÓH), 2,49 (a, 3H), 636-7,11 (m, 5H), 7,47 (dd, /-8,1,73 Hz, IH).
319	3-F, 5-F	Teptea tax: 122-123 *C NMR. 8i »56 (a, 6H), 233 (a, 3H), 6,69 (m. LH), 6,85 (m, 2H), 6,94 (dd, J -11,4,2,1 Hz, IH), 7,08 (dd, J = 8,4,1,8Hz, IH),7,46(dd,/ = 8,4,73Hz, IH). IR (cm1): 1699.16tí. 1383.1206.1119
320	2-F, 6-E	NMR: 8138 (a, 6H), 2,47 (a, 3H), 630 (m, 2H\ 7,11 (m, IH), 737(m,3H). IR (cm1): 1702,1603,1466,1385,1153.

Příklad 321

2,2-Dimethyl-5-{2-fluor-4-(methy!sulfonyI)fenyl}-4-feny!-3(2//)-furanon

305 mg 2,2-dimethyl-5-(2-fluor-4-(methylthio)fenyl}-4-fenyl-3(2//)-furanonu (Příklad 314) bylo rozpuštěno ve 30 ml methanolu, 20 ml THF a 20 ml vody, s přidáním 1,4 g OXONU. Reakční sloučenina byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Poté bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo a výsledné reziduum bylo extrahováno 50 ml vody a dichlormethanem (3x 30 ml). Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu podtlakem a poté byla purifikována sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 3:2), aby bylo získáno 70 mg 2,2—dimethyl—5—{2—fluor—4— (methyIsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3(2//)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 175 až 176 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 7,22 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,75 (dd, 7- 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (m,2H). IR (cm'¹): 1702,1408,1321, 1147. MS (FAB): 361 (m+ 1).

Sloučeniny v Příkladu 322 až Příkladu 326 byly připraveny na základě postupů, podobných postupu pro Příklad 321.

io Příklad 322 až Příklad 326

Příklad	R	Teplota tání A spektrální data
322	3-a	Teplou ιω: 139-140 *C NMR; δ 1,58 (s, 6H), 3,12 (s, 3H), 7,05 (m, 1H), 7,25 (m, 3H\ 7,77(m, IR (cm1); 1701,1409, 1320,1232, Π17.966
323	3-F	Teplou táni: 157-158 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,12 (s, 3H), 6,97 (m, 3H), 7,26 (tn, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 9,0,1,8 Hz, 1H), 7,796 (m, 1H). IR (cm1): 1701,1577,1433,1308, 1117.
324	4-F	Teplou táni: 150-152 °C. NMR: 5 1,59 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 7,02 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 10,0,1,5 Hz, 1H), 7,79 (d, 7 = 5,7 Hz, 1H), 7,81 (d,7= 1,5 Hz, 1H).
325	2-F, 5-F	Teplou t&ni: 150-151 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 6,96 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,69 (dd, J - 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 3,0 Hz, 2H). IR (cm-1): 1707,1499,1321,1227.
326	3-F, 5-F	Teplou táni: 118-119 °C. NMR: 31,57 (s, 6H), 3,13 (s, 3H), 6,77 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,85 (m, 1H). IR (cm'): 1703,1626,1408,1326,1121.

Příklad 327

2,2-Dimethyl-5-{2-fIuor-4-(methylsulfÍnyl)fenyl}-4-fenyl-3(27/)-furanon

Do 241 mg 2,2-dÍmethyl-5-{2-fluor-4~(methylthio)fenyl}-4-fenyl-3(2//)-furanonu (Příklad 341) rozpuštěného v 50 ml dichlormethanu bylo přidáno 138 mg 70% m-chlorperoxybenzoové kyseliny. Sloučenina byla míchána při 0 °C po dobu 1,5 hodiny a poté následovalo přidání 30 ml

5% vodného kyselého uhličitanu sodného. Poté byla sloučenina míchána po dobu 10 minut a těkavý materiál byl odstraněn ve vakuu. Výsledné reziduum bylo extrahováno 50 ml vody a dichlormethanem, (3x 30 ml). Organická vrstva byla koncentrována podtlakem a poté byla s pur i ti kována separací sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 1:1), aby bylo získáno

187 mg 2,2-dimethyl-5-{2-f!uor-4-(methylsulfinyl)fenyl}^f-fenyl-3(2//)-ftiranonu jako pevné látky. Teplota tání: 149 až 150 °C. NMR: 5 1,55 (s, 6H), 2,78 (s, 3H), 7,26 (m, 5H), 7,47 (m, 2H), 7,69 (dd, J= 8,4,6,6 Hz, 2H). IR (cm'¹): 1700,1621,1380,1223,1161,1075.

io Sloučeniny v Přikladu 328 až Příklad 331 byly syntetizovány na základě postupů, podobných syntetickému postupu, použitému pro Příklad 327.

Příklad 328 až Příklad 331

Příklad	R	Teple» tání A spektrální dáte
328	3-F	TqfeaiM.-125-126 «C NMIL 6 1,54 (a, 6H), 2,79 (s, 3H\ 7,01 (m, 3H), 7^5 (m, 2H\ 7,49 (nu IH), 7,78 (m, 1H> IR (cm Í7O1.1377. 1433.1308.1117.
329	4-F	NMR: δ 147 (a, 6^,2,79(5,3¾ 6,99 (ζ 7-8,7 Hz, 2H), 7,22 (dd, 7- 9,0,5,4 Hz, 2H), 7,46 (d, 7 - 8,4 Hz, 2H), 7,70 (dd,7- 8,1,6,0 Hz, IH). IR (cm1): 1700,1623, 1593,1512, 1386,1224.
330	3-F, 5-F	Teptmiw: 114-115 -C. NMR: δ 14? (s, 6H\ 2,80 (s, 3H), 6,78 (m, IH), «42 (U 2H), 7,49 (m, 2H), 7,73 (dd, 7 » 8,7,6,0 Hz, 1H1 BR (cm-*); 1702,1582,1390,1314* 1120.
331	2-F, 6-F	NMR: 61,62 (s, 6H), 2,77 (s. 3Η% 7,00 (m, 2H), 7,42 (nu 2H), 743 (dd, 7=8,1,14 Hz, 1H), 7,86 (dd, 7 - 8,6,7,2 Hz, IH). IR (cnr1): 1707.1606,1384.

Příklad 332

5-{4~(Aminosulfonyl)-2-fluorfenyl}-2,2-dimethyl-4-fenyl-3(2H)-furanon

154 mg 2,2-dimethyl-5-{2-fluor4-(methylsulfmyl)fenyl}-4-fenyl-3(2//)-ftiranonu (Příklad

327) bylo mícháno v 30 ml trifluoracetylanhydridu při 0 °C po dobu 2 hodin. Poté byl těkavý materiál odstraněn ve vakuu, do něhož bylo přidáno 50 ml 1:1 methanolu a triethylaminu. Roztok byl míchán po dobu 20 minut při 0 °C a rozpouštědlo bylo odstraněno podtlakem. Výsledné reziduum bylo rozpuštěno v 40 ml dichlormethanu a poté následovalo přidávání po kapkách 15 ml io kyseliny octové nasycené chlorem. Reakční roztok byl míchán po dobu 20 minut při 0 °C. Poté bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo a nezreagovaný chlor. Výsledné reziduum bylo rozpuštěno v 30 ml toluenu a toluen byl odpařen podtlakem. Poté bylo výsledné reziduum rozpuštěno v 40 ml THF a reagovalo s 5 ml čpavkové vody, kdy míchání bylo prováděno přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a výsledné reziduum bylo extrahováno 30 ml vody a dichlor15 methanem (3x 30 ml). Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu a poté byla purifikována sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 3:2), aby vzniklo 42 mg 5—{2-aminosulfonyl)2-fluorfenyl}-2,2-dimethyM-fenyl-3(2//)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 79 až 81 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 5,01 (br s, 2H), 7,20 - 7,31 (m, 5H), 7,69 - 7,76 (m, 3H). IR (cm'¹): 3340, 3274,1591,1526,1328. MS (FAB): 362 (m+1).

Sloučeniny v Příkladu 333 až Příklad 335 byly připraveny s využitím postupu, podobných postupu v Příkladu 332.

Příklad 333 až Příklad 335

Příklad	R	Teplot· tání & ftpektrálaí data
333	3-F	Teplou ιω: 168-170 X. NMR: δ 1,55 (β, 6H), 5,28 (br s, 2H), 6,95 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,75 (m, 1H). IR (cm4): 3344,3261,1695,1626,1407,1349. MS (FAB): 380 (m + 1).
334	4-F	Teplou dni; 95-97 *C. NMR δ 1,57 (a, 6H), 5,11 (br a, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,18 (m, 2H\ 7,76 (m, 3H). IR (an4): 3366,3268, 1700,1625,1511,1230,1164. MS (FAB): 380 (n + 1).
335	3-F,	Teplou : 185-187 “C NMR: δ 1,57 (a, 6H), 5,10 (br a, 2H), 6,77 (χη, 3H), 7,71 (m, 2H), 7,80 (m, 1H). IR (cm4): 3327,
	5-F	3249,1698,1624,1316,1161. MS (FAB): 398 (m + 1).

Příklad 336

5-{3-Brom-4-(methylthio)fenyl}-2,2-dimethyl-4_fenyl-3(2//)-fiiranon s Do rozmíchaného roztoku l-{3-brom-4-(methylthio)fenyl}-2-fenylethan-l-on (1,54 g) v 50 ml THF bylo přidáno 232 mg 60% olejové disperze hydridu sodného. Sloučenina byla míchána po dobu 1 hodiny při 0 °C a poté následovalo přidávání po kapkách 1,1 ml a-bromisobutyrylkyanidu ředěného v 20 ml THF. Reakční sloučenina byla poté pomalu zahřívána na pokojovou teplotu a byla přes noc míchána. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a výsledné reziio duum bylo extrahováno 50 ml vody a dichlormethanem (3x 30 ml). Organická vrstva byla koncentrována podtlakem a purifikována sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 6:1), aby vzniklo 1,1 g 5-{3-brom-4-(methylthio)fenyl}-2,2-dimethyl-4-fenyl-3(2ř/)-furanonu. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 6,99 (d,7= 8,7 Hz, 1H), 7,32 (m, 5H), 7,48 (dd, 7= 8,7,2,1 Hz, 1H),

7,88 (d, J= 1,8 Hz, 1H).

Sloučeniny, které uvádí Přiklad 337 až Příklad 340, byly připraveny s využitím postupů, podobných postupu v Příkladu 336.

Příklad 337 až Příklad 340

Příklad	R	Teplou tiaf A spektrální data
337	3-Cl	NMR: δ US (s, 6H), 2,49(a, 3H), 7,02 (d, J- 8,7 Hz, IH\ 7,18 (tn, 1H), 732 (m,3H>, 7,46(6(1,7-7,2,1,8 Hz, 1H), 7,88 íd.7-2.1 Hz. 1H). IR (cm4); 1695,1609,1389,1239.
338	3-F	Teplou um: 108-109 C NMR: δ 1,55 ($, 6H), 2,47 (s, 3H), 7,06 (m, 4HX 7,34 (m, 1H), 7,49 (dd, 7 - 7,2,1,8 Hz, 1H), 7,87 (d, 7 -1,8 Hz, 1H> IR (cm*1): 2983,1696,1599,1391,1258, 1195.
339	2-F, 5-F	NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,47 (a, 3H). 7,04 (m, 4H\ 7,44 (dd, 7 * 8,7,1,8 Hz, ÍH), 7,86 (d,7= U Hz, 1H). IR (cm ‘): 1699, 1595,1417,1250.
340	3-F, 5-F	Teplou ttm: 115-116 C. NMR: 51,55 (a, 6H), 2,50 (s, 3H), 6,79 (m, IH), 6,86 (m, 2H), 7,05 (d, 7 - 8,4,1H), 7,47 (dd, 7 » 8,4, 1,8Hz, 1H),7,87 (d,7~ 1,8 Hz, IH> «(cnr1): 2925,1689, 1604,1391.1120.

Přiklad 341

5-{3-Brom-4-(methylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-fenyl-3(2//)-fiiranon

350 mg 5-{3-brom-4-(methylthio)fenyl}-2,2-dímethyM-fenyl-3(2//)-furanonu (Příklad 336), rozpuštěného v 50 ml methanolu, 50 ml THF a 50 ml vody reagovalo s 1,5 g OXONU mícháním při pokojové teplotě po dobu 15 hodin. Poté bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a výsledné reziduum bylo extrahováno 50 ml vody a dichlormethanem (3x 30 ml). Organická vrstva byla koncentrována podtlakem a purifikována sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 3:2), ío aby vzniklo 173 mg 5-{3-brom-4-(methylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-fenyl-3(2//)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 154 až 155 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,29 (s, 3H), 7,26 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 8,07 (d, J= 1,8 Hz, IH), 8,10 (d, J= 8,1 Hz, 2H). IR (cnf¹): 1698, 1585,

1318,1150.

i5 Sloučeniny, které uvádí Příklad 342 až Příklad 345, byly syntetizovány s využitím postupů, podobných postupu v Příkladu 341.

Příklad 342 až Příklad 345

Příklad	R	Teplou tání & spektrální data
342	3-Cl	NMR: δ 139 6H), 332 (a, 3H), 7,14 (m, 3H), 735 (m, 1H), 7,69 (dd,7- 8,4,1,8 Hz, IH), 8,08 (d,7-1,8 Hz, IH), 8,16 (d. 7-8,4 Hz. IH). IRtcm1): 1700,1388,1320,1151.
343	3-F	Teplou táni: 133-134 °C. NMR: δ 1,57 (d, 6H), 3,30 (s, 3H), 7,03 (m, 3H), 7,33 (m, IH), 7,69 (dd, 7 = 8,4,1,8 Hz, IH), 8,05 (d, J = 1,5 Hz, IH), 8,14 (d, 7 = 8,4 Hz, IH). IR (cm '): 2931, 1700, 1586,1390, 1312,1151. MS (FAB): 441 («+2),439 (m).
344	2-F, 5-F	NMR: δ 1,59 (s, 6H), 330 (s, 3H), 7,09 (m, 3H), 7,68 (dd, 7 = 8,4,1,8 Hz, IH), 8,06 (d, 7 = 1,8 Hz, IH), 8,16 (d,7 = 8,4 Hz, lH).IR(cm‘): 1704,1495, 1387,1151.
345	3-F, 5-F	Teplou tání: 194-195 nC. NMR: δ 1,58 (a, 6H), 3,32 (s, 3H), 6,83 (m, 3H), 7,70 (dd, 7 = 8,4,1,8 Hz, 1H), 8,06 (d, 7 = 1,8 Hz, IH), 8,18 (d,7 = 8,1 Hz, IH). IR (cm1): 1702,1627,1377, 1120.

Příklad 346

5-{ 3-Brom-4-(methylsulfíny l)feny 1 }-2,2-dimethy W-fenyl-3(2Z/)--furanon

391 mg 5-{3-Brom—4—(methylthio)fcnyl}-2,2-dimethyl—4—fenyí-3(2//)-furanonu (Příklad 336) rozpuštěného v 50 ml dichlormethanu bylo mícháno při 0 °C po dobu 50 minut za přítomnosti 183 mg 70% m-chlorperoxybenzoové kyseliny. Poté bylo 10 ml 5% vodného hydroxidu sodného přidáváno do reakění sloučeniny a mícháno dalších 10 minut Dichlormethan byl odstraněn ve vakuu a výsledné reziduum bylo extrahováno 50 ml vody a dichlormethanem (3x 30 ml). Orgaio nická vrstva byla poté koncentrována podtlakem a purifikována sloupcovou chromatografii (hexan/ethylacetát = 1:1) aby vzniklo 310 mg 5-{3-Brom-4-(methylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimethyM-fenyf-3(2H>“furanonu. NMR; 5 1,58 (s, 6H), 2,84 (s, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,78 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, IH), 7,88 (d,7= 5,4 Hz, IH), 7,90 (d,7= 2,7 Hz, IH). IR (cm'¹); 1698,

1619, 1388, 1064.

Sloučeniny, které uvádí Příklad 347 až Příklad 350, byly připraveny s využitím postupů, podobných postupu v Příkladu 346.

Příklad 347 až Příklad 350

PHUad	R	Teplou ttaf A apektrílaí dat*
347	3-CI	NMR: δ U8 (a, 6H), 2,84 (a, 3H), 7,15 (m, 3H), 7,32 (m, 1H), 7,76 (dd, 7= 8,4,1,8 Hz, IH), 7,88 (d,7- 1J Hz, IH), 7^3 (d, 7 - 7,8 Hz, IH). IR (cm4): 1708,1496,1417,1386, 1065, 1194,1080.
348	3-F	NMR: δ 1,56 (a, 6HK 2,85 (s, 3H\ 7,05 (ra, 3H), 7,34 (m, 1H), 7,76 (dd, I «8,1,1,8 Ha. IH), 7,87 (d,7 - 1,8 Hz, IH), 7,91 (dd, 7 - 8,4 Hz, IH). IR (cm'): 2981,1699,1389,1261,1063.
349	2-F, 5-F	NMR: 8 U9 (a,6H), 2,85 (a, 3HK 7,08 (m,3H), 7,74 (dd,7« 8,4,1,5Hz, IH),7,88(d,7- 1JHz, ΪΗ), 7,93(d,7- 8,4Hz, IH). IR (cm4): 1708,1496,1417,1386,1065.
350	3-F, 5-F	Teplo» οω; 177-179 °C. NMR: δ 1,56 (a, 6H), 2,86 (a, 3H). 6,82 (m, 3HK7,78 (m, IH), 7,82(a, 1H\ 7,92(d,7-8,4Hz, IH). IR (cm '): 1702,1626,1390,1308, Π20.

Příklad 351

5-{4-( Aminosulfony l)-3-bromfeny I}-2,2-dimethy M_feny 1-3 (2í/)-furanon

287 mg 5-{3-brom-4-(methylsulfinyl)fenyl}-2,2-dÍmethyl-4-fenyl-3(2//)-furanonu (Příklad

346) ve 46 ml trifluoracetylanhydridu bylo mícháno při 0 ^eC po dobu jedné hodiny. Poté bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a výsledné reziduum bylo rozpuštěno v 50 ml 1:1 methanolu a triethylaminu. Roztok byl poté míchán při 0 °C po dobu jedné hodiny a následovalo odstraněni rozpouštědla ve vakuu. Výsledné reziduum bylo mícháno v 30 ml dichlormethanu, do něhož bylo ío po kapkách přidáno 15 ml kyseliny octové saturované chlorem. Reakční roztok byl míchán při 0 °C po dobu 30 minut. Poté byla kyselina octová odpařena i s nezreagovaným chlorem podtlakem. Výsledné reziduum bylo mícháno přes noc ve 30 ml THF a 5 ml čpavkové vody. Reakční sloučenina byla poté koncentrována ve vakuu a byla podrobena extrakci 30 ml vody a dichlortnethanem (3x 30 ml). Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu a purifikována sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 3:2), aby bylo získáno 89 mg 5-{4-(aminosulfonyl}-3bromfenyl}-2,2-dimethyl-4-fenyl-3(2//)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 128 až 132 °C. NMR: S 1,63 (s, 6H), 5,32 (br s, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,69 (m, IH), 7,98 (m, 2H). IR (cm'¹): 3400,3282, 1686, 1556,1171.

Sloučeniny, které uvádí Příklad 352 až Příklad 353, byly připraveny s využitím postupů, podobných postupu v Příkladu 351.

Příklad 352 až Příklad 353

Příkbd	R	Teplou táni A spektrální data
352	3-F	Tep*,* ώη: 151-153 *C.NMR; δ U5(s,6H), 5,30 (brs,2H), 7,05 (m, 3H), 7,36 (m, IH), 7,73 (m, IH), 7,92 (ra, 2H).
353	2-F,	NMR: δ 1,59 & 6H\ 5,26 (br s, 2H), 7,08 (m, 3H), 7,42 (m, IH), 7,81 (m, 1HX 8,08 (m, IH). IR (cm4): 3357,1499,1335,
	H	1171.

Příklad 354

5-{4-ÍChlor-4-<rnethylthio)fenyl}-2,2-dÍmethyl-4-fenyl-3(2ř/)-furanon 5 Krok 1: Příprava l-{3-chlor-4-(methylthio)fenyl}-2-fenylethanonu

Do rozmíchaného roztoku 2-chlorthioanisolu (3.0 g) ve 120 ml dichlormethanu bylo pomalu přidáno nejdříve 2,8 g chloridu hlinitého a 3,0 g fenylacetylchloridu při teplotě 0 °C. Reakční sloučenina byla při teplotě míchána po dobu 12 hodin. Poté byl reakční roztok nalit na led io a vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Zchlazený roztok byl míchán po dobu 30 minut a extrahován dichlormethanem (3x 80 ml). Organická vrstva byla omyta solným roztokem a vysušena přes anhydrický síran hořečnatý. Poté, co byl siran hořečnatý odstraněn filtrací, byl filtrát koncentrován ve vakuu. Výsledné reziduum bylo rekty stal izováno z hexanu a dichlormethanu tak, aby vzniklo 3,6 g l-(3-chlor-4-(methylthio)fenyl}-2-fenylethanonu. Teplota tání; 101 až 102 °C.

NMR: δ 2,51 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 7,17 (d, 7= 8,4 Hz, IH), 7,25 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,87 (dd, 7= 8,4, 1,8 Hz, IH), 7,97 (d,7= 1,8 Hz, IH).

Krok 2: Příprava 5-{3-chlor-4-(methylthio)fenyl}-2,2-dimethyl-4-fenyl-3(2//)-furanonu

3,6 g l-(3-chIor-4-(methylthio)fenyl}-2-fenylethanonu v 100 ml suchého THF bylo mícháno při 0 °C po dobu 20 minut za přítomnosti 60% olejové disperze hydridu sodného (1,5 g), po čemž následovalo přidávání po kapkách α-bromisobutyry (kyanidu (3,0 ml), rozpuštěného v 50 ml THF. Poté byl reakční roztok ponechán, aby se pomalu ohřál na pokojovou teplotu a byl míchán přes noc. Poté bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a následovala extrakce 30 ml vody a diethyletherem (3x 50 ml). Organická vrstva byla koncentrována podtlakem a purifikována sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 8:1) pro získání 3,2 g 5-{3-chlor-4-(methylthio)fenyl}-2,2-dimethyl-4-fenyl-3(2//)-furanonu. NMR: 8 1,52 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 7,17 (d, 7= 8,4 Hz, IH), 7,25 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,87 (dd, 7= 8,4, 1,8 Hz, IH), 7,97 (d, 7= 1,8 Hz, IH). IR (cm“’): 1694, 1613,1592, 1389,1252, 1145, 1128.

Sloučeniny, které uvádí Příklad 355, byly připraveny s využitím postupů, podobných postupům v Příkladu 354.

Příklad 355 až Příklad 356

Příklad	R	Tepte* táoj Λ spektrální data
355	3-F	NMR: 5 1,55 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 7,05 (m, 3H), 7,06 (d, J 8,4 Hz, IH), 734 (m, IH), 7,44 (dd,7 = 8,4,1,8 Hz, IH), 7,69 (d, /-1,8 Hz, IH). IR (cm'1): 1695,1616,1599,1431,1386, 1257,1194,1129.
356	3-F, S=E	NMR: δ 137 (s, 6H), 231 (s, 3H), 6,88 (m, 3H), 7,09 (d,7 = 8,4 Ηζ» IH), 7,44 (dd, J - 8,4,1,8 Hz, IH), 7,69 (d, J = 1,8 Hz, IH). IR (cm*1): 1698,1623,1593,1391,1309,1120.

Příklad 357

5-{3-Chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-fenyl-3(27/)-furanon

1,2 g 5-{3-chlor-4-(methylthio)fenyl}-2,2--dimethyW-fenyl-3(2í0-fiiranonu (Příklad 354) bylo rozpuštěno v 150 ml 1; 1:1 methanolu/THF/vody, kam bylo přidáno 2,8 g OXONU. Reakční sloučenina byla míchána při pokojové teplotě po dobu 6 hodin. Reakční sloučenina byla koncentio rována ve vakuu a výsledné reziduum bylo extrahováno 50 ml vody a ethylacetátem (3x 100 ml).

Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu a purifikována sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 3:1) aby vzniklo 1,1 g 5-{3-chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl}--2,2-dimethyl4-fenyl-3(2//}-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 174 až 175 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H),

3,28 (s, 3H), 7,27 (m, 3H), 7,39 (m, 2H), 7,66 (dd, J= 8,4,1,8 Hz, IH), 7,86 (d, 1,8 Hz, IH), is 8,09(d,J= 8,4Hz, IH). IR(cm '): 1700,1587,1391, 1321, 1241, 1152.

Sloučeniny, které uvádí Příklad 358 až Příklad 362, byly připraveny v souladu s postupy, podobnými postupu v Přikladu 357.

Příklad 358 až Příklad 362

Příklad	R	Teplota Uní & spektiibi dat·
358	3-0	Teplota tiai: 188-189 *C. NMR: 81,58 (s, 6H), 3,30 (í, 3H), 7,14 (m, 1HK 734 (m, 3H), 7,65 (dd, J - 8,4,1,8 Hz, IH), 7,87 (d, 7 » 13 Hz, IH), 8,12 (d,7 - 8,4 Hz, IH). IR (cm’): 1700, 1620.1585,1388,1321,1241,1162.
359	3-F	Teplota tu: 163-164 *C. NMR: 8138 (s, 6H), 339 (a, 3H), 7,04 (m, 3H), 735 (m, IH), 7,66 (dd, 7-8,4,1,5 Hz, IH), 7,86(d, 13Hz, IH), 8,12(d,7 = 8,4Hz, IH). IR (au1): 1701,1587, 1390,1321,1262,1152. MS (FAB): 395 (»+ 0.
360	4-F	Teplota lid: 173-174 *C. NMR: 8137 (a, 6H). 339 (a, 3H), 7,11 (m, 2H), 736 (m, 2H\ 7,66 (dd, 7 - 8,1,13 Hz, 1H), 7,85 (d, 7- 1,8 Hz, IH), 8,12 (d, 7“ 8,4 Hz, IH). IR (cm.*1): 1698, 1587,1509.1388.1321.1239.1161
361	3- F, 4- F	Teplota tu: 150-151 NMR: 8137 (a, 6H), 330 (s, 3H). W (m, IH), 7,17 (m,2H), 7,66 (dd,^· 8,4,13 Hz, 1HX 7,86(d, 7 » 1,5 Hz, IH), 8,15 (d,7- 8,4 Hl, IH). IR (cm *): 1701, 1515,1393,1321,1280,1152.
362	3-F, 5-F	Teplota tw: 200-201 °C NMR: 8138 (a, 6H), 331 fc 3H\ 6,84 (m, 3H),7,67(dd,7- 8,1,13 Hz, IH), 7,86 (d,7-13 Hz, IH), 8,16 (d, 7 - 8,1 Hz, IH). IR (cm4): 1702,1591,1391, 1320,1218.1153.1120.

Příklad 363

5-{3-Chlor-4-(methylsulfinyl)fenyl}-2^-dimethyl-4-fenyl-3(2/0-fiifanon

Do míchaného roztoku 3,5 g 5-{3-chlor-4-(methylthio)fenyl}-2,2-dimethyl-4~fenyl-3(2Z/)furanonu (Příklad 354) v 80 ml dichlormethanu bylo přidáno 2,5 g 70% w-chlorperoxybenzoové kyseliny a reakční sloučenina byla míchána při 0 °C po dobu 2 hodin. Poté bylo přidáno 40 ml 5% vodného kyselého uhličitanu sodného do roztoku a roztok byl míchán po dobu 10 minut.

Roztok byl extrahován dichlormethanem (3x 50 ml). Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu a purifikována sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 1:1) aby vzniklo 2,43 g 5-{3-chlor-4-(methylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4~fenyl-3(2//)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 120 až 121 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,84 (s, 3H), 7,30 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 7,72 s (s, IH), 7,74 (d,7= 8,1 Hz, IH), 7,91 (d, J= 8,1 Hz, IH). IR (cm¹): 1699, 1619, 1319, 1239,

1169, 1145,1068,

Sloučeniny, které uvádí Příklad 364 až Příklad 366, byly syntetizovány s využitím postupů, podobných postupu v Příkladu 363.

Příklad 364 až Příklad 366

Příklad	R	Teplo» tání & spektrální data
364	3-C1	Teplo» toto: 141-142 X NMR: 5147 (s, 6H), 2,86 (s, 3H), 7,16 (m, IH), 7,33 (ra, 3H), 7,72 (d,7 - 1,2 Hz, IH), 7,73 (dd, 7 8,1,1,2 Hz, IH),7,94(d,7= 8,1 Hz, IH). |R(ctn'): 1700, 1618,1387,1239,1146, 1067.
365	3-F	Teploto (M: 52-53 X NMR: δ 148 (s, 6H), 2,86 (β, 3H), 7,06 (m, 3H), 745 (m, 1H), 7,71 (d, 7 - U Hz, IH), 7,74 (dd, 7 - 8,1, 14 Hz, IH),7,94(d,7= 7,8 Hz, IH). IR(cnr’): 1701,1622, 1389,1309,1147,1067,
366	3-F. 5-F	Teplou toto: 123-124 X NMR: δ 1,58 (s, ÓH), 2,88 (s, 3H), 6,85 (m, 3H), 7,71 (d, 7-1,5 Hz, IH), 7,74 (dd, 7- 8,1,14 Hz, IH), 7,98 (d,7 = 1,8 Hz, IH). IR (cm *): 1702,1625,1591, 1391.1309,1119,1067,

Příklad 367

5-(4-( Aminosulfonyl)-3-chlorfenyl}-2,2--dimethyM-fenyl-3(2Z/)-furanon

1,2 g 5-{3-chlor-4-(methylsulfmyl)fenyl}-2,2-dÍmethyl-4-fenyl-3(2fl)-fiiranonu (Příklad 20 363) bylo mícháno v 30 ml trifluoracetanhydridu po dobu 2 hodin při 0 °C. Poté bylo rozpouštědlo odstraněno podtlakem a následovalo přidání 30 mi 1:1 methanol/triethylaminu k výslednému reziduu. Výsledný roztok byl míchán při 0 °C po dobu jedné hodiny a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Výsledné reziduum bylo rozpuštěno a poté bylo přidáno 30 ml octové kyseliny saturované chlorem. Reakční sloučenina byla míchána při 0 °C po dobu 30 minut. Rozpouštědlo a nezreagovaný chlor byl odpařen podtlakem a výsledné reziduum bylo mícháno přes noc ve 30 ml THF a 3 ml čpavkové vody. Reakční sloučenina byla koncentrována ve vakuu a výsledné reziduum bylo extrahováno 30 ml vody a dichlormethanem (3x 30 ml). Organická vrstva byla omyta solným roztokem a poté byla koncentrována podtlakem. Výsledné reziduum bylo puntíkováno sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát- 3:2), aby vzniklo 512mg 5-(4(aminosulfonyl)--3-chlorfenyl}-2,2-dimethyl-4-fenyl-3(2//)-ftiranonu jako pevné látky. Teplota tání: 193 až 194 °C. NMR: 8 1,58 (s, 6H), 5,14 (br s, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,39 (m, 2H), 7,62 (dd, / = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H). IR (cm’¹): 3379, io 3263, 1691, 1586,1347, 1219,1156.

Sloučeniny z Příkladu 368 až Příkladu 371 byly připraveny postupy, podobnými postupu, který byl použit pro Příklad 367.

is

Příklad 368 až Příklad 371

Příklad	R	Teplou tání & spektrální data
368	3-a	Teplou 162-163 *C.NMR: δ 1,57 (s, 6H), 5,18 (br a, 2H), 7,13 (m, IH), 7,33 (m, 3H), 7,60 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, IH). 7,85 (d,/-13 Hz, IH), 8,07 (d,/- 8,4 Hz, IH). IR (cm '): 3384, 3264,1695,1617,1391,1351,1241.1166.
369	3-F	Tiplo· tw: 149-150 C. NMR δ 1,57 (a, 6H), 5,15 (br s, 2H), 7,04 (m, 3H), 7,36 (m, IH), 7,61 (dd,/- 8,4,1,8 Hz, IH), 7,83 (4/- W Hz, IH), 8,07 (d,/= 8,4 Hz, IH). IR(am-‘): 3377, 3265,1692,1587,1393.1349.1261.1165.
370	3- F, 4- F	Tep··dd: 216-217 °C. NMR δ (s, 6H\ 5,18 (br i, 2H), 6,99 (m, IH), 7,17 (m, 2H), 7.61 (dd,/ - 8,4,1,8, 1H\ 7,84 (d, / -1,5 Hz, IH), 8,10 (d, /=» 8.1 Hz, IH). IR (cm4): 3401, 3264,1687.1515.1396,1220,1165.
371	3-F, 5-F	Tcpi*. ti·: 173~174eC.NMR5l,58(s»6H),5,19(brs,2H), 6,84(m,3H),7,61 (dd,/»8,4,1,8 Hz, IH), 7,84(d,/ - 1,8 Hz, IH), 8,11 (d,/- 8,1 Hz, IH). IR (cm1): 3370,3265,1692, 1625,1393,1309.1165.1119.

Příklad 372

5-{3-Chlor-4-(N-methylaminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl“4-fenyl-3(2//)-furanon

200 mg 2,2-dimethyl-5-(3-chlor-4-(methylsulfinyl)fenyl}-4-fenyl-3(2//)-furanonu (Příklad

363) bylo mícháno v 10 ml trifluoracetanhydridu po dobu jedné hodiny při 0°C a poté bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Výsledné reziduum bylo rozpuštěno v 10 ml 1:1 methanol/triethylaminu a bylo mícháno po dobu jedné hodiny při 0 °C. Roztok byl koncentrován podtlakem. Poté bylo výsledné reziduum mícháno v 15 ml dichlormethanu, do něhož bylo přidáno 5 ml ío octové kyseliny saturované chlorem. Poté, co byl roztok míchán po dobu 30 minut při 0 °C, bylo rozpouštědlo a nezreagovaný chlor odstraněno ve vakuu. Výsledné reziduum bylo rozpuštěno v 5 ml toluenu a toluen byl odpařen ve vakuu. Výsledné reziduum bylo rozpuštěno v 20 ml THF a reagovalo s 1 ml 40% vodného methylamínu po dobu 2 hodin při 0 °C. Reakční roztok byl koncentrován ve vakuu a poté následovala extrakce 30 ml vody a dichlormethanem (3x 30 ml). Orga15 nicka vrstva byla omyta solným roztokem a koncentrována podtlakem. Výsledné reziduum bylo puriťikováno sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 3:2), aby vzniklo 62 mg 5-{3chlor-4-(N-methy laminosulfony l)feny 1} -2,2-dimethyl-4_feny 1-3 (2//)-furanonu j ako pevné látky. Teplota tání: 136 až 137 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,66 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 4,94 (q, 7= 5,4 Hz, IH), 7,28 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,63 (dd, J= 8,4, 1,8 Hz, IH), 7,84 (d,7= 1,8 Hz, IH),

8,03 (d, 7= 8,4 Hz, IH). IR (cm¹): 3315,1697,1587, 1394,1336,1242, 1164.

Příklad 373

5-(3-Chlor-4-(N-ethylaminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-fenyl-3(2//)-furanon

Při dodržení postupu, uváděného v Přikladu 372 kromě použití 70% vodného ethylaminu, byla získána výše uvedená sloučenina. Teplota tání: 72 až 73 °C. NMR: δ 1,11 (t, J - 7,2 Hz, 3H), 1,57 (s, 6H), 3,02 (m, 2H), 4,93 (t, 7= 6,0 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,62 (dd, 7= 8,4,

1,8 Hz, IH), 7,83 (d, J = 1,8 Hz, IH), 8,03 (d, 7= 8,1 Hz, IH). IR (cnf¹): 3300, 1698, 1618,

1587,1393,1337, 1241, 1163.

Příklad 374

5-[4-{(Acetylamino)sulfonyl}-3-chlorfenyl]-2,2-dimethyl-4-fenyl-3(2/0-furanon

150 mg 5-{4-(aminosulfonyl)-3-chlorfeny!}-2,2-dimethyl-4-fenyl-3(2//)-furanonu (Příklad

367) v 10 ml dichlormethanu reagovalo s 0,3 ml acetanhydridu za přítomnosti 0,5 ml triethylaminu a 15 mg 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Reakční sloučenina byla koncentrována ve vakuu a poté byla extrahována 50 ml vody a díchlormethanem (3x 30 ml). Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu podtlakem a poté byla purifikována io sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát 2:1), aby vzniklo 113 mg 5-[4-{(acetylamino> sulfonyl}-3-chlorfenyl]-2,2-diinethyl-4~fenyi-3(2//)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 194 až 195 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,10 (a, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,68 (dd,7= 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (d, 7= 1,5 Hz, 1H), 8,18 (d, 7= 8,1 Hz, 1H), 8,45 (brs, 1H). IR (cm¹): 3195,

3104,1698, 1377, 1164.

Příklad 375

5-[3-Chlor-^fc{(propiony!amino)sulfonyl)fenyl]-2,2-<iimethyM-fenyl-3(2ř/)-furanon

150 mg 5-{4-(aminosulfonyl)-3-chlorfenyl}-2^2-dimethyl-4-fenyl“3(2/ř)-furanonu (Příklad 367) reagovalo s propionanhydridem, aby vzniklo 132 mg 5-{3-chlor-4-{(propionylamino)sulfonyl}fenyl]-2,2-dimethyl-4-fenyl-3(2řř)-furanonu podle postupu, podobného postupu, jaký uvádí Příklad 374. Teplota tání: 191 až 192 °C. NMR: δ 1,09 (t, 7= 7,5 Hz, 3H), 1,57 (s, 6H),

2,32 (q = 7,5 Hz, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,68 (dd,7= 8,4,1,8 Hz, 1H), 7,84 (d,7= 1,5

Hz, 1H), 8,20 (d, 7 = 8,4 Hz, 1H), 8,37 (brs, 1H). IR (cm¹): 3204, 3105, 1699, 1458, 1396, 1164.

CZ 300766 Bó

Příklad 376

5—[4—{(n-Butyry Iamino)sulfony l }-3-ch lorfeny I 2,2—d imethy 1-4-feny 1-3(2//)-furanon

150 mg 5-{4-(aminosulfonyl)-3-chlorfenyl}-2,2-dimethyl-4-fenyl-3(2//)-furanonu (Příklad

367) reagovalo s butyranhydridem, aby tak vzniklo 124 mg 5-[3-chlor-4—{(n-butyrylamino)sulfonyl}fenyl]-2,2-dimethyl-4-feny 1-3 (2//)-furanonu podle postupu, podobného postupu, jaký uvádí Příklad 374. Teplota tání: 119 až 120 °C. NMR: δ 0,89 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,59 (m, 2H), 2,27 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,69 (dd, J= 8,4,1,8 Hz, IH), io 7,83 (d, J= 1,8 Hz, IH), 8,20 (d, J= 8,4 Hz, IH), 8,48 (brs, IH). IR (cm’¹): 3191, 3105,1698,

1684,1453,1242, 1187.

Příklad 377

2,2-Dimethyl-4-(3-fIuorfenyl)-5-{3-methyl-4-(methylthio)fenyt}-3(2//)-furanon.

437 mg l-{3-methyW-(ttiethyIthio)fenyl}-2-{3-f1uorfenyl)ethanonu v 50 ml suchého THF bylo mícháno s 67 mg 60% olejové disperze hydridu sodného po dobu jedné hodiny při 0 °C, kdy následovalo přidávání po kapkách 0,8 ml α-bromisobutyrylkyanidu ředěného 25 ml THF. Reakfiní roztok byl pomalu zahříván na pokojovou teplotu a poté míchán přes noc. Poté bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a výsledné reziduum bylo extrahováno 50 ml vody a dichlormethanem (3x 50 ml). Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu a purifi kována sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát =6:1) aby vzniklo 312 mg 2,2-dÍmethyl-4-(3-fluorfenyl)_5-{325 methyl-4-(methylthio)fenyl}-3(2//)-furanonu. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 7,36 (m, 4H), 7,32 (m, IH), 7,45 (m, 2H). IR (cm¹): 1694, 1601,1385,1260, 1192.

Příklad 378

MeO^ Me

F

0.2=0 Me Me

2,2-Dimethy 1-4-( 3-fluorfeny l)-5- {3-methy 1-4-( methy lsulfony l)feny I }-3(2f/)-furanon

257 mg 2,2-dimethy l-4-(3-fluorfeny l)-5-{3-methyl-4~(methylthio)fenyl }-3(2Z/)-furanonu (Příklad 377) v 50 ml methylenchloridu bylo smícháno se 170 mg 70% m-chlorperoxybenzoové kyseliny při 0 °C po dobu jedné hodiny, přičemž následovalo přidání 10 ml 5% vodného kyselého uhličitanu sodného. Poté byl roztok míchán po dobu dalších 10 minut Reakční sloučenina byla koncentrována ve vakuu a byla extrahovala 50 ml vody a díchlormethanem (3x 30 ml). Organická vrstva byla koncentrována podtlakem a purifikována sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát 2:1) aby vzniklo 43 mg 2,2-dimethyl—4-(3-fluorfenyl)-5-{3-methyl-4— io (methyísulfonyí)fenyl}-3(27ř)-furanonu jako pevné látky. Teplota tání: 138 až 139 °C. NMR: Ó 1,57 (s, 6H), 2,68 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 7,03 (m, 3H), 7,28 (m, IH), 7,58 (dd,7=8,4, 1,8 Hz, IH), 7,63 (d, J= 1,2 Hz, IH), 8,01 (d,7= 8,4 Hz, IH). IR(cnf‘): 1698, 1589,1387, 1312, 1262.

MS (FAB): (m + I).

Příklad 379

2,2-Dimethyl-4-(3-fluorfenyl)--5- {3-methyl-4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanon :o 219 mg 2,2-DimethyM-(3-fluorfeny l)-5-{3-methyl-4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanonu bylo získáno jako spoluprodukt v průběhu syntézy v Příkladu 378. NMR: 5 1,56 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 7,04 (m, 3H), 7,31 (m, IH), 7,49 (d, J = 0,9, IH), 7,67 (dd,7= 8,1, 1,8 Hz, IH), 7,94 (d, 7= 8,4,1H). IR (cm’¹): 1697,1384,1259,1204,1072.

Přiklad 380

5-{4-(Aminosulfonyl)-3-methylfenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-fluorfenyl}-3(27/)-furanon

201 mg 2,2-dimethyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{3-methyM-(methylsulfinyl)fenyl }-3(277)-furanonu (Příklad 379) bylo konvertováno na 76 mg 5-{4-(aminosulfbnyl)-3-methylfenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-fluorfenyl>3(2//>-furanonu následujícím postupem, podobným postupu v Příkladu 367. T.t 81 až 82 °C. NMR: 3 1,57 (s, 6H), 2,63 (s, 3H), 5,13 (br s, 2H), 7,03 (s, 3H), 7,27 (m, IH), 7,45 (tn, IH), 7,61 (m, IH), 7,96 (d,7= 8,4 Hz, IH). IR (cm'¹): 3369, 3270, 1589,1334,

1168. MS (FAB): 375 («+ 1).

Příklad 381

4-(3,5-DÍfluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-methyl-4-(methylthio)fenyl}-3(2Z/)-furanon s 530 mg l-{3-methyM-(methylthio)fenyl}-2-(3,5-difluorfenyl)ethanonu bylo konvertováno na 357 mg 4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-methyl-4-(methylthio)fenyl}-3(2/ř)-fiiranonu následujícím postupem, podobným postupu v Příkladu 377. NMR: 5 1,55 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 6,74 (m, IH), 6,89 (m, 2H), 7,08 (d, J= 8,1 Hz, IH), 7,40 (dd, J= 8,4,2,1 Hz, 1H), 7,45(d,J= 1,5 Hz, IH). IR(cm’'): 1691,1601,1384,1910,1118.

Příklad 382

4-(3,5-Difluorfenyl)“2,2-dimethyl-5-{3-methyÍ-4-(methyIsulfonyÍ)fenyl}-3(2//)-furanon

105 mg 4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-diinethyl-5-{3-methyl-4-(methylthio)fenyl}-3(2//)-furanonu (Přiklad 381) bylo rozpuštěno v 50 ml methanolu, 30 ml THF a 50 mi vody, do níž bylo přidáno 513 mg OXONU. Reakční sloučenina byla míchána při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Poté byla sloučenina koncentrována ve vakuu a extrahována vodou 50 ml a dichlormethanem (3x 30 ml). Po koncentrování organické vrstvy podtlakem následovala sloupcová chromatografie (hexan/ethylacetát = 3:2), aby vzniklo 97 mg 4-(3,5-difluorfenyl)-23-dimethyl-5-{3-methyl4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanonu. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,71 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 6,82 (m, IH), 7,12 (m, IH), 7,59 (m, IH), 7,63 (m, IH), 7,92 (m, 2H).

Příklad 383

4—(3,5-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5“{3-methyl-4-(methylsuIfinyl)fenyl}-3(2//)-ftiranon

Do 320 mg 4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-methyl-4-(methylthio)fenyÍ}-3(2//)-furanonu (Příklad 381) v 50 ml dichlormethanu bylo přidáno 172 mg 70% m-chlorperoxybenzoové kyseliny. Sloučenina byla míchána pri 0 °C po dobu jedné hodiny a poté následovalo přidání

CZ 300766 Bó ml 5% vodného kyselého uhličitanu sodného. Roztok byl míchán po dobu dalších 10 minut. Poté byla sloučenina koncentrována ve vakuu a extrahována 50 ml vody a dichlormethanem (3x 30 ml). Poté byla organická vrstva koncentrována podtlakem a purifikována sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 1:1), aby vzniklo 211 mg4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{35 methyl-4-{methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-fiiranonu. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 6,77 (m, IH), 6,86 (m, 2H), 7,50 (m, IH), 7,66 (m, IH), 7,99 (d, J- 8,4 Hz, IH). IR (cm¹): 1698, 1624, 1592, 1384, 1310,1206, 1072,915.

io Příklad 384

5—{4—(AmÍnosulfonyl)-3-methylfenyl}-4-(3,5-difIuorfenyi)-2,2-diinethyl-3(2//)-furanon

240 mg 4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-methyl—4—(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-fura15 nonu bylo přeměněno na 33 mg 5-{4-(aminosulfonyl)-3-methylfenyl}M-(3₁5-difluorfenyl)2,2-dimethyl-3(2//)-furanonu postupem podobným postupu, který byl použit v Přikladu 367. N.M.R. SPEKTRUM: 5 1,56 (s, 6H), 2,66 (s, 3H), 4,98 (brs, 2H), 6,85 (m, 3H), 7,41 (m, IH), 7,80 (m, IH), 7,92 (m, IH).

Příklad 385

4-(3-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-fluor—4-(methylsulfonyl)fenyl}-(2A/)~furan-3-thion

130 mg 4-(3-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-(2//)-furan-3thion (Příklad 278) v 20 ml toluenu bylo mícháno v refluxu po dobu 12 hodin za přítomnosti 67 mg Lawessonova reagentu. Potom bylo rozpouštědlo odstraněno podtlakem a výsledné reziduum bylo extrahováno 50 ml vody a dichlormethanem (3x 50 mi). Organická vrstva byla koncentrována pod sníženým tlakem a byla vyčištěna sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 4:1) za vzniku 117 mg 4-(3-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-fluor-4-(niethylsulfonyl)fenyl}(2//)-ťuran-3-thion v pevném skupenství. Teplota tání: 105 až 106 °C. N.M.R. SPEKTRUM: δ 1,71 (s, 6H), 3,24 (s, 3H), 7,12 (m, 3H), 7,41 (m, IH), 7,52 (m, 2H), 7,92 (dd, /= 7,8, 7,2 Hz, IH). IR (cm'¹): 1604,1557,1324,1273,1209, 1145,1047,963.

Příklad 386

5-{4-(Aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4-(3,5-<ÍÍfluorfenyl)-2,2-dimethyl-(2H)-furan-3-thion

140 mg 5-{4-{aminosulfonyl)-3-fiuoifenyl}—4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2H)-furanonu (Příklad 312) bylo přeměněno na 103 mg 5-{4-(amÍnosulfonyl)-3-fiuorfenyl)-2,2-dimethyl“ 4—(3,5~difluorfenyl)-(2//)-furan-3-thion postupem podobným postupu, který byl použit v Příkladu 385. Teplota tání: 153 až 154 °C. N.M.R. SPEKTRUM: δ 1,71 (s, 6H), 5,12 (br s, 2H), 6,84 (m, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,90 (dd, 8,1, 8,1 Hz, IH). IR (cm¹): 3416, 3279, 1624, 1557, ío 1356,1273,1173,1121,1064.

Příklad 387

5- {2-Chlor-4-(methylthio)fenyl }-2,2-dimethyW-fenyl-3(2fl)-furanon

3,05 g l-{2-chlor-4-(methylthio)fenyl}-2-fenylethanonu v 60 ml suchého THF bylo mícháno při 0 °C po dobu 20 minut za přítomnosti 95% olejové disperze hydridu sodného (1,0 g), dále následovalo po kapkách přidání a-bromisobutyrylukyanidu (2,5 ml) zředěného 50 ml THF.

Reakční roztok byl pomalu zahříván na pokojovou teplotu a míchán přes noc. Potom bylo rozpouštědlo podtlakem odstraněno, dále následovala extrakce 30 ml vody a diethyletherem (3x 50 ml). Organická vrstva byla koncentrována pod sníženým tlakem a byla vyčištěna sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 8:1). Bylo získáno 2,73 g 5-{2-chlor—4-(methylthio)fenyl}2,2-dimethyl-4-fenyl-3(2H)-furanonu. N.M.R. SPEKTRUM: δ 1,56 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 7,10 (dd, J= 8,4, 1,5 Hz, IH), 7,24 (m, 3H), 7,26 (m, 3H), 7,37 (d, J= 1,5 Hz, IH). IR (cm¹): 1698, 1620,1394,1235,1176,1144.

Sloučenina z Příkladu 388 byla připravena postupy podobnými těm postupům, které byly využity v Příkladu 387.

Příklad 388

FHUad	R	Talentu λ spektrální data
388	3-F	N.M.R SPEKTRUM: S 1,56 (a, 6H), 2^1 (s, 3H), 6,89 (m, IH), 7,01 (m, 2H), 7,14 (dd, 7 - 8,4,1.8 Hz, IH), 7,19 (m, 1H% 736 &7-3,3 Ha, 1H\ 738 (d,7- 1,8 Ha; IH). IR (cm4): 2981,1701,1615,1376,1200.

Příklad 389

s 5-{2-Chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyM-fenyl-3(2//)-furanon

350 mg 5-{2-chlor-4-(methyIthio)fenyl}-2,2-dimethyl-4-fenyl-3(2//)-furanonu (Příklad 387) bylo rozpuštěno v 75 ml 1:1:1 methanol/THF/voda, k čemuž byl přidán l,0g OXONU. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 6 hodin. Reakční směs byla koncentrována podio tlakem a výsledné reziduum bylo extrahováno 25 ml vody a ethylacetátem (3x 50 ml). Organická vrstva byla koncentrována pod sníženým tlakem a byla vyčištěna sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát - 3:1) a bylo získáno 252 mg 5-{2-chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-23dimethyl-4—fenyl-3(2//)-furanonu v pevném skupenství. Teplota tání: 89 až 90 °C. N.M.R. SPEKTRUM: δ 1,59 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 7,19 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,60 (d, J= 8,1 Hz, IH),

7,87 (dd, 7= 8,1, 1,8 Hz, IH), 8,07 (d,7= 1,8 Hz, IH). IR (cm'¹): 1701, 1625, 1586, 1391, 1319,

1153.

Sloučenina z Příkladu 390 byla připravena postupy podobnými těm postupům, které byly využity v Příkladu 389.

Příklad 390

Pffklad	R	Teplou tM A spektrální data
390	3-F	Teplou um: 97-98 *C. N.M.R. SPEKTRUM: 3 1,59 (s. 6H), 3,12 (s, 3H), 6,88-7,02 (m, 3H), 7,21 (m, IH), 7,62 (d, J - 7,8 Hz, 1H),7,91 (dd, J-7,8,1,8Hz, IH), 8,08(d, J= 1,8 Hz, IH). IR fcnv'): 1702,1626,1392.1319.1262,1154.

Příklad 391

5- {2-Chlor-4-(methy Isulfiny l)feny 1 }-2,2-dimethy 1-4-feny 1-3 (2í/)-furanon

K míchanému roztoku 2,7 g 5-{2-chlor~4-(methyIthio)fenyl}-2,2-dimethyl-4-fenyl-3(2H>furanonu (Příklad 387) v 80 ml dichlormethanu bylo přidáno 1,94 g 70% kyseliny τη-chlorio peroxybenzoové. Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 2 hodiny. Potom bylo k roztoku přidáno 40 ml 5% vodného kyselého uhličitanu sodného a roztok byl míchán po dobu 10 minut.

Roztok byl extrahován dichlormethanem (3x 50 ml). Organická vrstva byla koncentrována pod sníženým tlakem a byla vyčištěna sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát ~ 1:1) za vzniku 978 mg 5-{2-chlor--4-(methylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-fenyl-3(2//)-furanonu v pevném is skupenství. Teplota tání: 135 až 136 °C. N.M.R. SPEKTRUM: δ 1,59 (s, 6H), 2,78 (s, 3H), 7,22 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,79 (m, IH). IR (cm¹): 1698, 1623, 1392, 1242, 1145,

1063.

Sloučenina z Příkladu 392 byla připravena postupy podobnými těm postupům, které byly využity 20 v Příkladu 391

Příklad 392

Přiklad	R	Teptou táaf A spefctrilaf dat·
392	3-F	Tcptotttint: 109-110 X N.M.R. SPEKTRUM: δ 1,59 (i, 6H), 2.79 (s, 3HK 6,91-7,01 (m, 3H), 7,20 (m, IH), 7,57 (m, 2H), 7.80 (m, IH). IR (cm1): 1701, 1623, 1582, 1392, 1261, 1194, 1062.

Příklad 393

4-(3-ChIorfenyl)-2^-dimethyl-5-{4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)- furan on

K míchanému roztoku 10,98 g 4-(3-chlorfenyl)-2,2-diinethyl-5-{4-(methylthio)fenyt}-3(27/)furanonu (Příklad 168) v 250 ml dichlormethanu bylo po kapkách přidáno 6,59 g 70% kyseliny ío /w-chlorperoxybenzoové rozpuštěné ve 150 ml dichlormethanu. Reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při 0 °C. Reakční směs byla vyčištěna postupem popsaným v Kroku 1 Příkladu 22. Vzniklo 6,33 g 4-(3-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanonu. Teplota tání: 109 až 110 X. N.M.R. SPEKTRUM: δ 1,57 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 7,17 (m,

1H), 7,31 (m, 2H), 7,65 (d, J - 8,4 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H). is

Biologické hledisko

Hodnocení aktivity in vitro COX-2 a COX-1 [Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 90,11 693 (1994)]

Získávání myších peritonálních makrofágů

Abdominální kůže myši C75BL/6 byla zdravotně apretována 70% vodným ethanolem a byla odstraněna, aniž by byla poškozena pobřišnice 5 ml studeného ústojného roztoku fosfátu (PBS) pak bylo injektováno do břišní dutiny. Po minutě byla pomocí injekční stříkačky a jehly odebrána peritonáiní kapalina obsahující makrofágy. Získaná kapalina byla centrifugována po dobu 5 minut při rychlosti 1500 otáček za minutu, aby mohlo dojít k vytvoření pelet buněk. Pelety byly potom rozptylovány v živné kultuře RPMI-1640 obsahující 100 jednotek/ml penicilinu a 100 pg/ml streptomycinu.

Hodnocení aktivity COX-2

Pelety dispergované podle výše uvedeného postupu byly ošetřeny aspirinem 500 μΜ, aby byla vyloučena aktivita enzymů COX-l v buňkách. Suspenze byla potom zředěna médiem RPMI5 1640, aby obsahovala 1x10* buněk/ml. 100 μΐ suspenze bylo přidáno ke každému zdroji podložky EL1SA s 96 zdroji. Potom byla podložka 2 hodiny inkubována při 37 °C pod 5 % CO2, aby došlo k fixaci makrofágů na misku. Buňky, které nebyly fixovány na podložce, byly dvakrát propláchnuty PBS, aby došlo k jejich odstranění. Čistota takto získaných makrofágů byla potvrzena různými cestami. Ke každému ze zdrojů na podložce bylo přidáno médium RPMI-1640 obsahující 3% plodový hovězí krevní albumin, potom následovala stimulace 10 pg/ml lipopolysacharidem (LPS). Tímto způsobem přípravy bylo obvykle připraveno 5x10⁵ buněk/ml. Suspenze stimulované LPS byly inkubovány po dobu 16 hodin při 37 °C pod 5 % COj, aby indukovaly COX-2. Potom bylo živné prostředí odstraněno a makrofágy byly dvakrát propláchnuty PBS. Potom bylo přidáno 130 μΐ RPMI-1640 živného prostředí ke každému zdroji a roztoky s makro15 fágy byly inkubovány při 37 °C po dobu 10 minut, potom následovalo ošetření ΙΟμΜ arachidonovou kyselinou, upravené v množství 10 pg/ml, a příslušným množstvím sloučenin tohoto vynálezu. Podložka byla inkubována dalších 10 minut. Horní roztok byl sbírán pomocí mikropipety a byl podroben rozboru, pří kterém se určovalo množství PGE₂ v roztoku. Množství PGE₂ přítomné ve sbíraném roztoku bylo určováno bud' známou radto-imunologickou zkouškou, nebo známou enzymo-imunologickou zkouškou [Methods in Enzymol. 86, 258 (1982); Methods in Enzymol. 187,24 (1990)]. Při výpočtu rozsahu inhibice COX-2 ve sloučenině přítomného vynálezu se vycházelo z předpokladu, že množství PGE₂, které bylo vytvořeno při ošetření 10 pg/ml arachidonovou kyselinou, je maximální možné množství PGE₂, a že množství PGE₂, vytvořené bez ošetření arachidonovou kyselinou, je minimální možné množství PGE₂.

Hodnocení aktivity COX-1

Při hodnocení aktivity inhibitoru COX-1 v souvislosti se sloučeninou přítomného vynálezu bylo použito stejných postupů jako při hodnoceni aktivity COX-2. Vynechány byly pouze dva násle30 dující kroky: 1) ošetření aspirinem způsobujícím znemožnění aktivity COX-1 a 2) ošetření LPS způsobujícím aktivitu COX-2.

Data IC» týkající se COX-1 a COX-2 pro vybrané sloučeniny přítomného vynálezu byla sumarizována v následující Tabulce 1. IC₅₀ udává tu koncentraci sloučeniny, při které enzymatická aktivita COX-1 nebo COX-2 dosahuje 50 % aktivity v podmínkách, kdy sloučenina není ošetřena. Aby mohlo dojít k určení IC₅₀ pro sloučeninu v tomto vynálezu, byly enzymatické aktivity měřeny při mnohonásobných koncentracích sloučenin tohoto vynálezu okolo ICj₀ ve sloučenině. Obvykle byly měřeny enzymatické aktivity při 4 až 5 rozdílných koncentracích sloučeniny podle vynálezu, aby bylo možno vypočítat ICjo pro sloučeninu v tomto vynálezu.

Tabulka 1. Aktivity inhibitorů COX-2 in vitro.

Příklad	ICso, gg/ml	Příklad	ICse» ilg/ml
COX-2	COX-1	COX-2	COX-1
4	0,02	5	214	0,03	3
5	0,05	50	216	0,03	20
6	0,05	5	225	0,03	3
10	0,3	50	236	0,0097	10,7
11	0,05	20	245	0,03	3
17	0,2	30	246	0,03	3
18	0,2	30	254	0,03	3
24	0,034	6,97	255	0,03	3
25	0,013	3,46	256	0,03	5
31	0,2	20	261	1	300
36	0,2	50	263	0,03	50

Příklad	ICso, gg/ml	Příklad	ÍCs·, gg/ml
COX-2	COX-l	COX-2	COX-l
4	0,02	5	214	0,03	3
44	0,101	>10	273	0,03	20
45	0,01	1,07	275	0,03	200
49	0,3	30	276	0,05	10
50	0,03	20	278	0,05	30
53	0,03	5	281	0,1	10
54	0,05	10	282	0,03	30
62	0,01	2	283	0,7	90
64	03	50	284	0,03	10
66	0,05	50	285	0,03	200
69	0,3	50	286	0,03	5
75	0,03	3	290	0,3	20
76	0,5	50	291	0,2	3
77	0,003	5	300	0,03	20
80	0,05	5	302	0,03	5
84	0,03	3	303	0,03	3
86	0,03	30	304	0,05	50
94	0,05	5	305	0,003	0,3
95	0,1	30	311	0,03	3
96	0,02	3	312	0,02	100
97	0,002	5	321	0,03	20
103	0,03	20	322	0,02	3
104	0,3	100	323	0,03	10
105	0,03	50	324	0,03	3
111	0,3	50	325	0,05	200
113	0,03	3	326	0,03	20
121	0,2	30	332	0,03	5
122	0,03	3	333	0,003	10
123	0,3	50	334	0,03	3
126	0,014	3,82	335	0,003	3
127	0,001	0,12	340	10	30
129	0,0067	1,02	341	0,3	90
132	0,0178	7,42	342	0,02	30
135	0,055	>10	343	i 0,03	50
138	0,0067	1,94	344	0,08	h 200
146	0,0014	0,83	345	0,03	50
149	0,0087	1,01	351	0,9	300

Příklad	ICm, gg/ml	Příklad	ÍC», gg/ml
COX-2	COX-l	COX-2	COX-l
4	0,02	5	214	0,03	3
151	0,0188	>10	357	0,05	30
155	0,016	1,8	358	0,02	8
157	0,038	5,15	359	0,02	200
160	0,057	>10	360	0,009	3
164	0,03	100	361	0,009	4
167	3	50	362	0,05	300
168	0,5	3	367	0,06	8
175	3	30	368	0,02	7
176	1	10	369	0,02	50
177	5	30	371	0,02	200
188	0,3	30	372	0,09	200
193	0,03	3	373	0,3	600
194	0,05	20	378	0,03	3
195	0,03	5	382	0,08	200
198	0,03	3	384	0,08	30
200	0,3	30	385	0,03	0,05
201	0,1	20	393	0,3	5
202	0,03	3

Hodnocení protizánětlivé schopnosti in vivo

Karagénem vyvolaný otok nohy u krys (CFE)

Příslušné množství sloučeniny tohoto vynálezu suspendované v i% roztoku methyleelulózy (MC) bylo podáváno orálně zavedením žaludeční sondy ústy do zažívacího ústrojí samce krysy Sprague-Dawley (SD), který vážit 150 až 200 g. Objem podávaného prostředku sloučeniny tohoto vynálezu byl kontrolován a sledován, aby byl menší než 10 ml/kg tělesné hmotnosti zvířete, ío O hodinu později bylo 0,1 ml 1% fyziologického roztoku karagénu přímo injektováno do pravé přední končetiny zvířete, aby došlo k vyvolání otoku končetiny. Byl změřen objem končetiny v hodině 0 a po 3 hodinách po injekci karagénu pomocí přístroje pro měření změny objemu (Ugo

Basile, Italy). Hodnoty objemů končetiny byly využity pro výpočet počtu % inhibice CFE pro dané množství sloučeniny tohoto vynálezu podle následující rovnice. [Br. J. Pharmacol. 41, 132 is (1971)] % Inhibice CFE - (1 - Aošetřené/Aneošetfené) x 100 kde Áošetřené = [objem končetiny po třech hodinách po injekci karagénu - objem končetiny 20 ihned po injekci karagénu] pro krysu, které byla podána droga, a ÁneoŠetřené = [objem končetiny po třech hodinách po injekci karagénu - objem končetiny ihned po injekci karagénu] pro krysu, které nebyla podána droga.

Data inhibice CFE pro zvolené sloučeniny tohoto vynálezu jsou shrnuta v následující Tabulce 2. Aby bylo možno určit inhibiční aktivitu sloučeniny tohoto vynálezu v jedné dávce, obvykle bylo použito 5 až 8 zvířat ve skupině, které byla aplikována droga, i ve skupině kontrolní, které nebyla aplikována droga.

Tabulka 2. Protizánětlivé schopnosti inhibitorů COX-2 (CFE) in vivo

Příklad	% Inhibice	Dávka (orální), mg/kg tělesné hmotnosti
Indometacin	28	1
4	36	3
14	32	3
20	36	3
23	33	3
84	25	3
126	39	3
129	47	3
146	24	3
155	35	3
157	41	3
164	29	3
176	23	3
177	37	3
195	28	3
255	31	3
276	26	3
278	27	3
284	33	3
302	27	3
303	30	3
308	32	3
311	30	3
312	31	3
333	25	3
334	37	3
335	32	3
343	25	3
359	28	3
361	41	3
369	28	3

Hodnocení protizánětlivé schopnosti pomocnou látkou artritidy io

Artritida byla indukována u samce krysy SD o hmotnosti 180 až 200 g podkožní injekcí 1 mg Xfycobacterium butyricvm rozmíchaného v 0,1 ml nekompletní pomocné látky Freund do základny ocasu. Byly měřeny objemy končetiny pomocí přístroje na měření změn objemu, a to 14 dní po injekci pomocné látky. Byla vybrána zvířata s objemem končetiny větším než je obvyklý objem končetin (bez ošetření pomocnou látkou) o 0,37 ml a z nich byla náhodně zvolena některá. Takto náhodně zvoleným zvířatům s artritidou byla podána určená denní dávka sloučeniny tohoto vynálezu, která byla suspendována v 1% vodném roztoku methylcelulózy. Dávka byla podávána orálně denně žaludeční sondou. Poprvé byla podána 14. den po injekci pomocné s látky. Podávání sloučeniny pokračovalo až do 22. dne po injekci pomocné látky. Denně byly měřeny objemy končetiny pomocí přístroje na měření změn objemu končetin. Hodnoty objemů končetiny 5 až 8 krys 22. den byly zprůměrovány a bylo určeno % inhibice pomocných látek artritidy (AA) sloučeniny tohoto vynálezu podle následující rovnice.

i o % Inhibice AA = (1 - Aoáetřené/AneoŠetfené) x 100 kde Áošetřené = [objem končetiny 22. den)/(objem končetiny 14. den) - l] pro krysy, kterým byla podávána droga, a Aneošetřené = [objem končetiny 22. den)/(objem končetiny 14. den) - 1] u krysy, které nebyla podávána droga.

Data EDjo pro pomocné látky artritidy pro zvolenou sloučeninu tohoto vynálezu byla shrnuta v následující Tabulce 3. Hodnota ED_J0 pro pomocnou látku označuje denní dávku sloučeniny, při které je dosaženo 50% inhibice pomocné látky artritidy. Hodnota ED» byla určena křivkou reakce dávkové intenzity pro každou sloučeninu.

Tabulka 3. Protizánětlivé schopnosti inhibitorů COX-2 (AA) in vivo

Příklad	Pomocná látka artritidy ED», mc/kz tělesná hmotnost
4	0,07
11	0,03
14	0,06
126	0,03
129	0,02
334	0,09

Farmakokinetické studie u krys

Patřičné množství sloučeniny suspendované v 1% vodném roztoku methylcelulózy bylo podáváno samci krysy SD orálně žaludeční sondou. Byly odebírány krevní vzorky z retro-orbitální dutiny v předem určených časech v rozmezí 24 až 48 hodin.

Z každého krevního vzorku byla centrifugací separována plazma a plazma byla skladována při 4 °C až do okamžiku analýzy. Tímto způsobem připravené vzorky plazmy byly podrobeny analýze zpětné fáze HPLC (kapalinová chromatografie s vysokým výkonem). Při analýze bylo využito příslušné vnitřní normy.

Schéma 1 ukazuje farmakokinetickou studii pro Příklad 393 orálně podávaný kryse SD. Zjištění značného množství Příkladu 62 v plazmě jasně ukazuje, Že sulfoxidová skupina v Příkladu 393 je biotransformována do sulfonylové skupiny.

Cl 300766 B6

Příklad 393 Příklad 62

Schéma 1

Sulfoxidové sloučeniny tohoto vynálezu jsou samy inhibitory COX-2, avšak mohou být transformovány do odpovídajících sulfonú poté, co jsou absorbovány v těle, jak je znázorněno farmakokinetickou studil pro Příklad 393 (Schéma 1). Tedy sloučenina sulfoxidu tohoto vynálezu s může být použita jako prodroga pro odpovídaj ící sulfon.

Analogické studie

Test indukovaný kyselinou octovou

Myši ICR o hmotnosti 18 až 22 g byly ponechány v prostředí s řízeným osvětlením (12 hodin zapnuto/12 hodin vypnuto) a ponechány hladem přes noc před analgetickým testováním. Myším byla podána sloučenina tohoto vynálezu rozpuštěná ve směsi 10:10:80 ethanol/Tween 80/fyziologický roztok nebo byla sloučenina dopravena pouze orální žaludeční sondou. Objem podávaného is prostředku byl kontrolován tak, aby nepřekročil 10 ml/kg tělesné hmotnosti. O hodnu později byla zvířatům aplikována peritonální injekce s 0,2 ml 1,2% kyseliny octové. O 6 minut později byl po dobu 6 minut počítán počet abdominálnich sevření. Antinociceptivní aktivita byla vyjádřena jako redukce v počtu abdominálnich sevření ve srovnání se skupinou zvířat, kterým bylo podáváno placebo [J. Med. Chem. 39, 4942 (1996)]. Hodnota ED;o u myši, která prodělala test „zkroucení se“ označuje velikost dávky, při které je počet abdominálnich sevřeni poloviční ve srovnání se skupinou myší, kterým bylo podáváno placebo. V každé ze skupin bylo použito deset myší pro tuto studií.

Karagénem vyvolaná zkouška tepelné hyperalgézie

Samci krysy SD o hmotnosti 170 až 220 g byli uvázáno, ale měli volný přístup k vodě po dobu nejméně 16 hodin před testováním. Krysám byla podána směs tohoto vynálezu suspendovaného ve 20 ml 0,5% methylceIulózy/0,025% Tween-20, nebo byla směs podána pouze s nositelem směsi. Potom bylo krysám injekcí podáno 100 ml 1% karagénu v solném roztoku nebo pouze

100 ml solného roztoku do povrchu chodidla levé zadní končetiny. O tři hodiny později byly vyhodnocovány neciceptivní reakce na tepelné stimuly, a to následovně: Krysám, které byly umístěny do průhledné plastické komory se skleněnými dveřmi, bylo umožněno aklimatizovat se v tomto prostředí 10 minut před testováním. Byla určena čekací doba pro odebírání v sekundách pro skupinu kontrolní i pro skupinu, která byla ošetřena sloučeninou. Bylo vypočteno procento inhibice v čekací době pro odebírání. To sloužilo pro odhad analgetického účinku sloučeniny. [Pain 32,77 (1988)]. V této studii bylo použito 6 zvířat v každé skupině.

Analgetické schopnosti dvou ze sloučenin tohoto vynálezu jsou uvedeny v následující Tabulce 4 ve srovnání se schopnostmi indometacinu.

Tabulka 4. Analgetická schopnost inhibitoru COX-2

Směs	ED», mg/kg tělesné hmotnosti (zkroucení se myší)	% Inhibice na 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti (hyperalgézie krys)
Přiklad 4	8,3	27%
Příklad (29	12,3	92%
Indometacin	7,4	45%

Studie gastrické bezpečnosti s Gastrická bezpečnost pro sloučeniny tohoto vynálezu byla hodnocena následujícím způsobem [Ottemess et al, Laboratory Models for Testing Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs in Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs; ed John Wiley & Sons str. 217-227 (1985); Wíley Interscience; New York]; Určená dávka sloučeniny tohoto vynálezu suspendovaná v 1% roztoku methylcelulózy byla podávána jedenkrát denně po dobu 7 dnů samci krysy SD orálně žaludeční ío sondou. Pak byl ukončen život zvířete a byla vizuálně prozkoumána vnitřní stěna žaludku 4 hodiny po podání poslední dávky (7. den podávání). Gastrická bezpečnost byla zhodnocena podle „Indexu klasifikace vředů“, jehož kritéria uvádíme dále:

Stav 1: zjevně normální žaludek.

Stav 2: jedno nebo více mist s vředy velikosti pouhé Špendlíkové hlavičky.

Stav 3: 2 nebo méně než 2 eroze, které mohou být doprovázeny vředy o velikosti špendlíkové hlavičky (eroze je definována jako jakékoli vředovité poškození o jakékoli velikosti větší než l mm).

Stav 4: více než 2 eroze, které mohou být doprovázeny vředy velikosti špendlíkové hlavičky.

Stav 5: eroze doprovázené hemoragií.

Při hodnocení gastrické bezpečnosti sloučeniny tohoto vynálezu bylo obvykle použito 8 zvířat. Byl vypočítán index pro danou sloučeninu, a to zprůměrovánim indexu vředu u každého zvířete. Následující Tabulka 5 ilustruje gastrickou bezpečnost některých selektivních inhibitorů COX-2 jo tohoto vynálezu.

Tabulka 5. Gastrická bezpečnost inhibitorů COX-1

Skupina	Denní dávkajng/kg tělesné hmotnosti	Index vředů (1 až 5)
Placebo	-	1,8 + 1,0
Příklad 4	30	1,8 ±0,7
Příklad 10	30	U2 ±0,4
Příklad 11	30	1,8 ±1,0

Výše uvedená diskuse o tomto vynálezu je řízena především s ohledem k začlenění a využití vynálezu v praxi. Zkušeným odborníkům v oboru bude očividně zřejmém, že další změny a modifikace ve vlastním zavádění zde uvedeného konceptu mohou být snadno provedeny, aniž by došlo k odklonu od podstaty a rozsahu působení tohoto vynálezu, jak je uvedeno v následují· cích nárocích.

Claims (26)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   10 1. Sloučenina obecného vzorce 1:

   kde

   X znamená halogen, vodík, nebo C i až Cio alkyl;

   Y znamená (C| až Cto alky l)sulfony 1, aminosulfonyl, (C| až C|₀ alkyl)sulfinyl, (N-(C| až C₁₀ acyl)amino)sulfonyl, (N-(C[ až C_l0 alkyl)amino)sulfonyl, nebo (C| ažC|₀ alkyl)thio;

   Z znamená atom kyslíku nebo síry;

   Ri a R₂ jsou vybrány nezávisle zC| až C_s alkylu, nebo reprezentují pentylidenyl (-CHr-CHrCH2-CH2-), hexylidenyl (-CHr-CHr-CHr-CHr-CHr-), 4-tetrahydro-(4//)-pyranylidenyl (-CHJ-CH2-O-CH2-CH2“), 3-tetrahydrofiiranylidenyl(-CH2-O-CH2-CH2-) nebo 3-oxetanylidenyl (-CH2-O-CH2-), aby byl vytvořen cyklus spojený dohromady 2-polohovým atomem

   25 uhlíku v 3(2//)-řetězci íuranonu;

   a AR znamená substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou skupinu s 5 až 10 atomy, která je vybrána z aromatické skupiny kde, každý zRj až R₇, pokud je přítomen, je nezávisle zvolen z halogenu, vodíku, C) až C10 alkylu, Cj až C|₀ haloalkylu, Ci až C]₀ alkoxy, C| až C_!0 haloalkoxy, Ci až C_l0 acylu, nitro, amino, N-(C| až Ci₀ alkyl)amino, N,N-di(C| až C10 aikyl)amino, N-(C| až Ci₀ acyljamino, (Ci až C,_o haloacyl)amino, formylu, kyano, azido, hydroxy, (Cj až C|₀ alkyl)thio, (C| až C|₀ alkyl)sulfonylu, fenyiu C_t až Cm alkoxyalkylu a C| až C|₀ hydroxyalkylu, nebo se z přilehlých dvou skupin R₃ až Ř₇ vytvoří, při spojení dohromady, methylendioxy; a kde každý z Rg až Rm, pokud je přítomen, je vybírán z halogenu, vodíku, C| až Cm alkylu, Ct až Ck> acylu, Cj až Cm

   5 haloalkylu, C] až Cm alkoxy, formylu, kyano, nitro, amino, azido a (C_t až Cm acyl)aminu; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

   X je vybráno z halogenu, vodfku a C| až C₅ alkylu;

   Y je vybráno z (C1 až C5 alkylujsulfonylu, aminosulfony lu, (C| až C₅ alkylu)sulfinylu, (N-(C| až Cj acyl)amino)sulfonylu, (N—(C1 až C₅ aikyl)amíno)sulfonylu a (C| až Cj alkyl)thio;

   nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde zo X je zvoleno z fluoru, chloru, bromu, vodíku, methylu, ethylu a n-propylu;

   Y je zvoleno z methyisulfonylu, ethylsulfonylu, /r-propylsulfonylu, aminosulfony lu, methylsulťinylu, ethylsulfinylu, n-propylsulfinylu, (N-acetylamino)sulfonylu, (N-propionylamino)sulfonylu, (N-butyiylamino)sulfonylu, (N-methylamino)sulfonylu, (N-ethylamino)sulfonylu,

   25 methylthio, ethylthio a n-propylthio;

   Z je zvoleno z atomu kyslíku a síry; kde R| a R₂ jsou vybrány nezávisle z methylu a ethylu, nebo Ri až R₂ representují, po spojení, pentylidenyl (-CH2-CH2-CH2-CH2-), hexylidenyl (-CHr-CHr-CHj-CHr-CHr-), 4-tetrahydro-(4//)-pyranylidenyl (-CHj-CHz-Ó-CHj-CHr-),

   30 3-tetrahydrofuranylidenyl (-CHr-O-CHr-CHr-), a 3-oxetanylidenyl (-CH2-O-CH2-) a vytváří cyklus s 2-polohovým atomem uhlíku v řetězci 3(2/Q-furanonu;

   každý z R₃ až R_T, pokud je přítomen, je nezávisle zvolen z vodíku, fluoru, chloru, bromu, methylu, ethylu, n-propylu, wo-propylu, n-butylu, úo—butylu, ř-butylu, n-pentylu, Zso-pentylu,

   35 fluormethylu, difluormethylu, trifluormethylu, 2-fluorethylu, 1-fluorethylu, 2,2-difluorethylu,

   1,2-difluorethy lu, 1,1-difluorethylu, 2,2,2-trifluorethylu, methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butoxy, trifluormethoxy, difluormethoxy, fluormethoxy, acetilu, propionylu isobutanoylu, n-pentanoylu, nitro, amino, N-methylamino, N-ethylamino, N-n-propylamino, N,Ndimethylamino, N-acetylamino, N-propionylamino, N-(trifluoracetyl)amino, formylu, hydroxy,

   40 methylthio, ethylthio, n-propylthio, methyisulfonylu, ethylsulfonylu, n-propylsulfonylu, fenyiu, hydroxymethylu, 1-hydroxyethylu a 2-hydroxyethylu, nebo se z přilehlých dvou skupin R₃ až R7 vytvoří, po spojení dohromady, methylendioxy;

   a každý z Rg až Rm, pokud je přítomen, je zvolen z vodíku, fluoru, chloru, bromu, methylu,

   45 ethylu, n-propylu, isopropylu, acetylu, propionylu, methoxy, ethoxy, Zso-propyloxy, n-propyloxy a formylu;

   nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
4. 4. Sloučenina podle nároku 1 vzorce II (UK kde
5. 5 Y představuje (C| až Cio alkyl)sulfonyl, aminosulfonyl, (C| až Cm alkyl)sulfinyl, (N—(C| až Cio acyl)amino)sulfonyl, (N-(Ci až Cioalkyl)amino)sulfonyl, nebo(Ci až Cm alkyl)thio;

   Z představuje atom kyslíku nebo síry;

   ío R_t a R₂ jsou zvoleny nezávisle z C| až C_s alkylových radikálů;

   a každý z R₃ až R?, pokud je přítomen, je nezávisle zvolen z vodíku, halogenu, C| až Cio alkylu, Ci až Cio haloalkylu, C| až C|₀ alkoxy, C] až Cm haloalkoxy, C| až C_l0 acylu, nitro, amino, N-(C| až Cio alkyl)amino, N,N-di(C| až Cm alkyl)amino, N-(C| až C₁₀ acyl)amino, N-(C| až Cm

   15 haloacyljamino, formylu, kyano, azido, hydroxy, (C| až C m alky 1 )thio, <C_t až Cm alkyl)sulfonylu, fenylu, C| až Cm alkoxyalkylu a C| až Cm hydroxyalkylu, nebo se ze dvou přilehlých skupin R₃ a R₇ při spojení dohromady vytvoří methylendioxy;

   nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

   5. Sloučenina podle nároku 4, kde

   Y je zvoleno z (Ci až C_s alkylu)sulfonylu, amínosuifonylu, (C| až C₅ alkylu)sulfinylu, (N-(C| až C₅ acyl)amino) sulfonylu, (N-C| až Cj alkyl)amino)sulfonylu, a (C| až C_s alkyl)thio;

   Z je zvoleno z atomu kyslíku a síry;

   Ri a Rj jsou zvoleny nezávisle z radikálu methylu a ethylu;

   30 a kde každý z R3 až R₇, pokud je přítomen, je nezávisle zvolen z vodíku, halogenu, Ci až C₅ alkylu, C] až Cj haloalkylu, C| až C₅ alkoxylu, C] až Cj haloalkoxylu, Ci až C₅ acylu, nitro, amino, N—(C| až C₅ alkyl)aminu, N,N-di(C| ž C₅ alkyl)aminu, N-(Ci až C₅ acyl)aminu, (C| ažCj haloacylujamino, formylu, kyano, azido, hydroxy, (C| až C$ alkyl)thio, (C| až C_s alkyl)sulfonylu, fenylu, C| až C5 alkoxyalkylu a Ci až Cs hydroxyalkylu nebo se ze dvou přilehlých skupin Rj až

   35 R₇ vytvoří, po spojení dohromady, methylendioxy; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde

   Y je zvolena z methylsulfonylu, amínosuifonylu, methylsulfinylu, (N-acetylamino)suIfonylu, (N-propionylamino)sulfonylu, (N-butyrylamino)sulfonylu, (N-methylamino)sulfonylu, (Nethylamino)sulfonylu, a methylthio;

   45 Z je zvoleno z atomu kyslíku a síry;

   CZ 300766 Bó

   Ri a R₂ jsou nezávisle zvoleny z radikálu methylu a ethylu;

   a každý z Rj až R% pokud je přítomen, je nezávisle zvolen z vodíku, fluoru, chloru, bromu, 5 methylu, ethylu, n-propylu, «o-propylu, n-butylu, /so-butylu, Z-butylu, n-pentylu, zso-pentylu, fluormethylu, difluormethylu, trifluormethylu, l-fluorethylu, 2,2,2-trifluorethylu, methoxy, trifluormethoxy, difluormethoxy, fluormethoxy, acetylu, propionylu, n-butanoylu, «o-butanoylu, n-pentanoylu, nitro, amino, Ν,Ν-dimethylamino, N-acetylamino, N-propionylamino, formylu, hydroxy, methylthio, ethylthio, n-propylthio, methylsulfonylu, ethylsulfonylu, n-propylsulfonyio lu, fenylu, hydroxymethylu, 1-hydroxyethylu a 2-hydroxyethylu nebo se z přilehlých dvou skupin R₃ až R₇ vytvoří, po spojení dohromady, methylendioxy; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

   i s
7. 7. Sloučenina podle nároku 6, která je zvolena z následující skupiny specifických sloučenin:

   2.2- Dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-fenyk3(2í/)-fiiranon;

   2.2- DimethyM-(2-fluorfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyi}-3(2//)-fúranon;

   2.2- DimethyM~(3-fluorfenyl)-5-{4-(rnethylsulfonyi)fenyl}-3(2//)-furanon;

   20 2,2-DimethyM—(4-fluorfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   2.2- Dimethyl—4—(3-fluor—4-fenylfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanon;

   4-(2,4-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   4-(2,5-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   4-(3,4-DÍfluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4~(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-fiiranon;

   25 4-(3,5-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-řuranon;

   4-(2-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)feny!}-3(2/0~furanon;

   4-(3-Chlorfeny l)-2,2-dimethyI-5- {4-(methylsulfony IJfeny I} -3(277)-furanon;

   4-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyI-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2Z/)-furanon;

   4-(3-ChIorM-fluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   30 4-(3-Chlor-5-fluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4—(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-fiiranon;

   4-(4-ChIor-3-fluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methyIsulfonyl)fenyl}-3(2/ř)-furanon;

   4-(2,4-Dichlorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//>-furanon;

   4-<3,4-Dichlorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-ftiranon;

   4-(3,5-Dichlorfenyl)-2,2-dÍmethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   35 4-{4-Bromfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   4-(3-Bromfenyl)-23-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/0-fiiraiion;

   2.2- Dimethyl~4-(2-methylfenyl)-5-{4-(methyIsulfonyl)fenyl}-3(2//)-fiiranon;

   2.2- DimethyM-(3-methylfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   2.2- DimethyW-<4-methylfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/ř)-ťuranon;

   40 2,2-DimethyM-(4-ethylfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/Z)-furanon;

   2.2- Dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(4-n-propylfenyl)-3(2Z/)-furanon;

   2.2- DimethyM-(3-wo-propylfenyl}-5-{4-(methylsulfonylXenyl)-3(2/0-fúranon;

   2.2- DimethyM—(4-tso-propylfenyl}-5-{4-(methylsuIfonyl)fenyl)-3(2ZQ-furanon;

   2.2- DimethyM-(3-fluor-4-ůo-propylfenyl)-5-{4-(methylsulfonyI)fenylJ-3(2/0-furanon;

   45 4-(3-Chlor-1_«o-propylfenyl)-2,2-dÍmethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-fiiranon;

   2.2- DimethyM—(4-n-butylfenyl}-5-{4—(methyisulfonyl)fenyl}-3(2/f)-fúranon;

   2.2- Dimethyl-4-(4-/-butylfenyl}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   2.2- Dimethyl—4-(4-řluor-2-methy!fenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   2.2- DimethyM-(5-fluor-2-methylfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(270-furanon;

   2.2- Dimethyl-4-(3-fluor-4-methylfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/0-furanon;

   5 2,2-Dimethyl-4-(2-methoxyfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyi}-3(2//)-furanon;

   2.2- Dimethyl-4-(3-methoxyfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyí}-3(2H)-furanon;

   2.2- Dimethyl-4-(4-methoxyfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(27y)-furanon;

   2.2- Dimethyl-4-(2-hydroxyfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   2.2- Dimethyl-4-(3-hydroxyfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   i o 2,2-Dimethyl-4-(4-hydroxyfenyl)-5-{4-(methylsuIfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   4-(2.4-Dimethoxyfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   4-(3,4-Dímethoxyfenyl)-2,2-dimethyk5-{4-(niethylsulfonyl)fenyl}-3(2/í)-furanon;

   2.2- Dimethyl-4-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon;

   2.2- Dimethyl-4-(3,5-diinethyM-methoxyfenyl)-5-{4-(methylsu!fonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   15 2,2-Dimethy 1-4-(3,4-dimethy Ifeny l)-5- {4-(methy Isulfony l)feny I }-3 (2//)-fiiranon;

   2.2- Dimethy l-4-(3-ťluor-4—methoxyfenyl)-5- {4-(methylsulfony l)feny 1} -3 (2//}-furanon;

   2.2- Dimethyl-4-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-5-{4-{methylsulfonyl)fenyt}-3(2Z/)-ťuranon;

   2.2- Dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-{4-(methylthio)fenyl}-3(2//}-furajion;

   2.2- Dimethyl-4-{4-(ethyithio)fenyl}-5-{4-(methyIsulfonyl)fenyl}-3(27/)-furanon;

   20 2,2-Dimethyl-4,5-di-{4-(methylsulfonyl)fenyi}-3(2//)-furanon;

   2.2- Dimethyl-4-{4-(ethylsulfonyl)fenyl}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   2.2- Dímethyl-4-{3-(ťluonnethyl)fenyl}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   2.2- Dimethyl-4-{4-(fluormethyl)fenyl}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-fiiranon; 4-{3-(Dif!uormethyl)fenyl}-2,2-dimethyl-5-(4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   25 4-{4-(Difluormethy1)fenyl}-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   2.2- Dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4- {2-(trifluormethyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   2.2- Dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-{3-(trifluormethyl)fenyl}-3(2í/)-furanon;

   2.2- Dimethyl-4-{3-fluor-5-(trifluonnethyl)fenyl}-5-{4-(methylsuIfonyl)fenyl}-3(2//)furanon;

   jo 4-{3-Chlor-5-(trifluonnethy0fenyl}-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//}furanon;

   4-{4-Acetyl-3-(trifluonnethyl)fenyl}-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)furanon;

   4-{3-Acetyl-5-(trifluormethyl)fenyl}-2,2-dimethyl“5-{4—(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)35 furanon;

   2.2- DÍmethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-{4-(trifluormethyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   2.2- Dimethyl-4-{3,5-di-(trifluormethyl)fenyl}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2í/)-furanon;

   4- {4-Chlor-3-(trifluonnethy l)feny I }-2,2-dimethy l-5-{4-(methy Isulfony l)feny 1} -3(2 H)furanon;

   40 2,2-Dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyi}^t-(3-nitrofenyl)-3(2/í)-furanon;

   4-(3-Aminofeny !)-2.2-dÍmethy 1-5- {4-(methy Isulfony IJfenyl} -3(2//)-fiiranon;

   2.2- Dimethyl-4-{4-(N,N~dimethylamino)fenyl}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)- furanon;

   2.2- Dimethyl-4-(2-fonnylfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   2.2- Dimethyl—4-(3-formylfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   2.2- Dimethyl-4-(4-formylfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 4-{3-(Acetylamino)fenyl}-2,2-dimethy 1-5-(4-( methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 4-(3-Acetylfenyl}-2,2-dimethyl-5-{4-(niethylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   5 4-(4-Acetylfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methyisulfonyl)fenyi}-3(2//)-furanon; 4-(4-Bifenyl)-2,2-dimethyl-5-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-3(2//)-furanon;

   2.2- Dimethy 1-4-[4-(l-hydroxyethyl)fenyl]-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   2.2- D imethy I—4—[4-(hydroxymethyl )feny l]-5- {4-(methy lsulfony l)feny I }-3(2//)-furanon;

   2.2- Dimethyl-5-{4-(methylsulfinyl)fenyl}-4-fenyl-3(2//)-furanon;

   i o 2,2-Dimethyl-4-(3“fluorfenyl)-5-{4-(methylsulfíny l)fenyl}-3(2//)-furanon;

   2.2- Dimethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-{4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)_fiiranon;

   2.2- Dimethyl-4-(3,5-difluorfenyl)-5-{4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 4-{3-Chlor-4-fluorfenyl)-2,2-dÍmethyl-5-{4-(methylsulfmyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   4-(3-Chlor-5-fluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   i s 4-(3-Chlorfenyl)-2,2-dÍmethyl-5-{4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 4-(4-/-Butyifenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   2.2- Dimethy I-4-(2-fluorfeny 1)-5-( 4-(methy Isulfiny l)feny 1} -3(2//)-furanon;

   2.2- Dimethy l-4-{3-fluorfeny l)-5- {4-(methy Ith io)feny 1} —3 (2//)-furanon;

   2.2- Dimethyl-5-(4-(methylthio)fenyl}—Menyl-3(2//)- furanon;

   20 4—(3-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4—(methylthio)fenyl}-3(2//)-furanon;

   2.2- Dimethy 1-5-( 4-(methylthio)fenyl}-4-{3-(trifluormethyl)fenyl}-3(2//)-fiiranon;

   2.2- Dimethyl-5-(4-(methylsulfÍnyl)fenyl}-4-(3-( tri fluonnethyl)fenyl}-3(2//)-fu ranon;

   2.2- Dimethyl-4-(3-fluor-5-{trifhiormethyl)fenyl}-5-{4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)~ furanon;

   25 4—(3-Chlor-5-(trifluormethyl)fenyl}-2,2-dimethyl_5-{4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)furanon;

   4-{3-Acety 1-5-( trifluormethyl)fenyl}-2,2-dímethyl-5-{4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)furanon;

   4— {4—Acetyl-3-(trifluormethyl)fenyl}-2,2-dimethyI-5- (4-(methy Isulfiny l)feny 1)-3(2//)30 furanon;

   2.2- Dimethyl-5-(4-(methylthio)fenyl}-4-(4-nitrofenyl)-3(2//)-furanon;

   2.2- Dimethyl—4-(4-methoxyfenyl>-5-{4-(methylt}iio)fenyl}-3(2//)- furanon; 4-(2,5-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylthio)fenyl}-3(2//)-furanon;

   4- (3,5-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4—(methylthio)fenyl}-3(2//)- furanon;

   35 5-(4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyW-(4-fluorfenyl)-3(2//)-furanon;

   5- (4-( Aminosulfonyl)fenyl}-4-(3,5-difluorfenyl}-2,2-dimethyl-3(2//) furanon; 5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-4-<3-chlor-5-fluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)furanon;

   5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-4-(3-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)furanon;

   5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}—4-(3,4-dichlorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//) furanon;

   40 5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-4-(3,5-dichIorfenyl)-2,2-<fimethyl-3(2/0ťuranon;

   5-(4-( Aminosuifonyi)fenyl}-2,2-dimethyl-4-{3-(trifluormethyl)fenyl}-3(2//)fiiranon; 5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl—4-{3-fluor-5-(trifluorniethyl)fenyl}-3(2//) furanon; 5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-4-(3-chlor-5-(trÍfluormethyl)fenyl}-2,2-dimethyl 3(2//)ťuranon;

   4-{3-Acetvl-5-(trifluormethyl)fenyl}-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl 3(2//)furanon;

   4- {4-Acetyl-5-(trifluormethyl)fenyl}-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethy! 3(2//)furanon;

   5 5-{4-{AminosuIfonyl)fenyl}-2,2-dimethyH-(3-methylfenyI)-3(2//)furanon;

   5- {4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-fluorfenyl)-3(2//)furanon; 5-(4-(Aminosuífonyl)fenyl}-4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimethyt-3(2//) furanon;

   5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyM-(3,4-dimethylfenyl)-3(2//)furanon; 5-{4-(AniÍnosulfonyl)fenyl}-4-<2,4-dimethoxyfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)ťuranon;

   i o 5-{ 4-(Aminosulfonyl)feny 1)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)“2,2-dimethyl-3(2//)furanon;

   4-(3-Acetylfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-3(2//)-ťuranon; 4-(3-Acetyl-5-chlorfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon; 4-(3-Acetyl-4-chlorfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon;

   4- (3-Acetyl-4-fluorfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyi)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon; i s 4-(3-Acetyl-5-fluorfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-3(2//)-ťuranon;

   5- (4-( Aminosulfonyl)ťenyl}-2_í2-dimethyl-4-fenyl-3(2//)-furanon;

   5- {4-(Aminosu Ifony l)feny 1}—4-(3-chlor-4—fluorfeny l)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2,2~dímethyl-4-(3-inethoxyfenyl}-3(2//)-furanon; 4-(4-Acetylfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-3(2//Muranon;

   20 4-(4-Acetyí-3-chlorfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon; 4-{4-Acetyl-3-ť]uorfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-3(2//)-ťuranon; 4-(4-Acetyl-3-bromfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon;

   4- (4-(Acetylamino)fenyl}-5-(4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dÍmethyl-3(2//)-furanon;

   5- (4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(2-methylfenyl)-3(2/7)-fiíranon;

   25 5-{ 4-(Ammosulfonyl)fenyl}-4-(3,4-difluorfenyl)-2,2-diniethyl-3(2//)-ťuranon;

   5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2_J2~dimethyl-4-(4-niethylfenyI)-3{2/Z)-fiiranon;

   5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-{3,4-{methylendioxid)fenyl}-3(2í/)-ftiranon; 5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-4-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl“3(2//)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonyi)fenyl}-2,2-dimethyl-4-{4-(methylthio)fenyl}-3(2/í)-furanon;

   30 5-(4-( AmÍnosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyM-(3-fluor-4-fenylfenyl)-3(2//)-furanon;

   5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-4-(4-bromfenyl)-2,2-dÍmethyl-3(2//)-furanon;

   5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(5-úo-propyl-2-methoxyfenyl)-3(2//)-furanon; 5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyM-(5-«o-propyifenyl)-3(2//)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dÍmethyl-4-(4-(ethylthio)fenyl}-3(2//)-ťuranon;

   35 5-(4-( Aminosulfony l)feny I }-2,2-dimethyl-4-(2-methoxyfenyI)-3(2//)-furanon;

   5-(4-( Aminosulfonyl)tenyl}-4-(4-«-butylfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon;

   5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-4-(3,5-dichlorfenyl)-2,2-dimethyl“3(2//)-fiiranon;

   5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-3(2//)-furanon;

   5-(4-( AmÍnosulfbnyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(4-hydroxyfenyl)-3(2//)-fiiranon;

   40 5-{ 4-( Aminosulfony l)feny I }-2,2-dimethyl-4-(4-fluor-3-methoxy feny l)-3(2//)-furanon;

   5-(4-( Aminosulfbnyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(3,5-dimethyl-4-methoxyfenyi)-3(2//)-ftiranon; 5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dÍmethyl-4-(4-ethylfenyl)-3(2//)-furanon;

   5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-fenylfenyl)-3(2í/)-furanon;

   5-{ 4-(Am inosul fony l)fenyl}-2,2-di methyl—4-(2-fluorfeny l)-3(2ZO-fiíranon;

   4— (3—Aminofeny l)-5- {4-(aminosulfony l)feny 1} -2,2-dimethy 1—3(2//)-furanon;

   5- {4—(Aminosulfonyl)fenyl}—4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dÍmethyl-3(2/7}-furanon;

   5 5-{ 4-( Aminosulfony l)feny 1 }-2,2-dimethy l-4-(3-nitrofenyl)-3(27/)-fiiranon;

   5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl—4—(5-fluor-2-methylfenyl)-3(2//)“fijranon;

   2-Ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}^-fenyl-3(2//)-fiiranon;

   2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyI)fenyl}-3(2//)-furanon;

   2-Ethyl-4-(3-fluorfenyl)-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2Zř>-furanon;

   io 4-(3-Chlorfenyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsu!fonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   2-Ethyl-4-(2-fluorfenyl)-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//>-furanon; 4-(4-Acetylfenyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 4-(4-Acetyl-3-chlorfenyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2íZ)-furanon; 4-(4-Acetyl-3-fluorfenyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/í)“furanon;

   15 4-{4-Acetyl-3-(trifluGrmethyl)fenyl}-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(inethylsuIfonyl)fenyl}-3(2//)furanon;

   4-(3,5-Difluorfenyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/í>-furanon; 4-(3,4-Difluorfenyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//}-furanon; 4-(3-ChIor-4-fluorfenyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/ř)-furanon;

   20 4-(3-ChIor-5-fluorfenyl)-2~ethyl-2-methyl-5-{4~(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 4-(3,5-Dichlofenyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   2—Ethyl—4—(4-methoxyfenyl)-2-methyl-5-{4-(merhylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   2-Ethy l-2-methyl-4-(4-methylfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   2-Ethyk-2-methyl-4-(3-methylfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   25 2-Ethy 1-2-methy 1-5-( 4-(methy lsulfony l)fenyl}-4~(3-trifluormethylfenyl)-3(2//)-furanon;

   4-(3-Acetylfenyl)-2-ethyl-2-tnethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyI}-3(2//)-fiiranon; 4-(3-Acetyl-4-fIuorfenyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyi}-3(2//)-furanon;

   4-(3-Acetyl·-4-chlorfenyl}-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsuIfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 4-{3-Acetylamino)fenyl}-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(me±ylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   30 2-Ethyk-2-methyM—(3,4-(methylendioxy)fenyl}-5~{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)furanon;

   4-{4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenyl}-2-ethyk-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)furanon;

   4-{5-Chlor-3-(trifluonnethyl)fenyl}-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)35 furanon;

   2-EthyM-(5-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl}-2-ethyl-2-metliyl-5-{4-(niethylsulfbnyI)fenyl}3(2Z/)-ftiranon;

   2-Ethyl—4-(4-ethylfenyl)-2-methyI-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   2-Ethyl-4-(3-methoxyfenyl}-2-methyl“5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-ťuranon;

   40 2-EthyM—(3-ú^,o-propylfenyl)-2-methyl-5-{4-(methylsuifonyl)fenyl}-3(2.ř/)-furanon;

   2-Ethyl-4-(4-Mo-propylfenyl)-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyÍ}-3(2/0-furanon;

   2—Ethyl—4—(3-fluor-4-/jo-propylfenyl)-2-methyl-5-{4-(methylsuifonyl)fenyl}-3(277)“ furanon;

   2-Ethyi~4-{5-fluor-4-wo-propylfenyl)-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}—3(2//)— furanon;

   4-(3-Chlor-4-«o-propylfenyl)-2--ethyl-2-methyl-5-{4-{niethylsulfonyI)fenyl}-3(2//)furanon;

   5 4^-(4-/-Butylfenyl)—2—ethyl—2—methyl—5—{4—(methylsulfonyl)fenyl)-3(2//)-furanon;

   2-Ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-^—(4-n-propylfenyl)-3(2//)- furanon; 4-(4-n-Butyifenyl)~2-ethyl-2-fnethyl-5-(4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 4-(3,4-Diniethylfenyl)-2-ethyl-2-fflethyl-5-(4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   4-(3,4-Dichlorfeny 1 )-2-ethyl-2-methy 1-5- {4-(methy 1 sulfony l)fenyl }-3(2//)-furanon;

   i o 4-(3-Aminofenyl)-2-ethy l-2-methyl-5-{ 4-(methylsulfony i)fenyl }-3(2//)-furanon;

   4-{3-(DifluonnethyI)fenyl}-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl)-3(2//)-ftjranon; 2—Ethyl—4—(4-(fluormethyl)fenyl}-2-methyl-5-{4—(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   4—(4—C hlorfeny l)-2-ethy 1-2-tnethy 1—5—{4-(methy I sulfony I )feny I )-3(2//)-furanon; 2-Ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-{4-(trifluonnethyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   15 2—Ethy l-2-methyl-5-{ 4-(methylsulfonyl)fenyl }-4-(4-(trifluonnethoxy)fenyl }-3(2//)-fiiranon;

   4-(4-Ch lor-3-fluorfeny l)-2-ethy l-2-methy i-5- {4-(methy lsulfonyl)fenyl }-3(2//)-fiiranon; 2-EthyM-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 2-Ethy l-4-(5-fluor-2-methy Ifeny l)-2-methy 1-5- {4-(methy lsulfonyl)feny 1} -3(2//)-furanon; 4-(3,4-DÍmethoxyfenyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   20 4-(3,5-Dimethoxyfeny i )-2-ethy 1-2-methy l-5-{4-(methy Isul fony l)feny 1 }-3(2//)-furanon;

   2-EthyI-4-(5-fluor-2-methylfenyl)-2-methyl-5-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-3(2//)-furanon; 2-EthyM-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-methyl-5-{4~(methy lsulfony l)feny I} -3(2Z/)-furanon; 4-{3,5-DifIuorfenyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   4- (3,5-Dichlorfenyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyI)fenyI}-3(2//)-ftiranon;

   25 4-(3,5-Dimethyl-4-methoxyfenyl)-2-ethy 1-2-methy 1-5- {4-<methyIsulfony l)fenyl} -3(2//)furanon;

   2-Ethyl-2-methyl-5-(4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-3(2//)-furanon;

   5- (4-( Aminosulfonyl)fenyl)-2-ethyl-2-methyM-fenyl-3(2//)-fiiranon;

   5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-2-methyl-3(2//)-furanon;

   30 5-{4-{Aininosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-4-(3~fluorfenyl)-2-methyl-3(2//)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonyf)fenyl}-2-ethyl-2-methyl-4—(3-methyIfenyl)-3(2//)-furanon;

   5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-4-(3-ehlorfenyl)-2-ethyl-2-methyl-3(2//)-furanon;

   5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl)-4-(4-chlorfenyl)-2-ethyl-2-methyl“3(2//)-furanon; 5-(4-AminosulfonyIfenyl)-2-ethyl-2-methyl-4~{3-{trifluonnethyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   35 5-(4-Aminosulfonylfenyl)-2-ethyl-2-methyl-4-(3-fluor-5-(trifluonnethyl)fenyl}-3(2//)furanon;

   5-(4-AmÍnosulfonylfenyl)-4-{3-chlor-5-(tri fluormethy I)fenyl)-2-ethyI-2-methyl-3(2//)furanon;

   5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl)-2-ethyl-2-methyl-4-(4-(trifluormethylXenyl}-3(2//)-furanon;

   40 5-(4-(Aminosulfonyl)fenyl)-4-(3_>5-difluorfenyl)-2-ethyl-2-methyl-3(2//)-furanon; 5-{4-(Amjnosulfonyl)fenyl)-4-(3,5-dichlorfenyl)-2-ethyl-2-methyl-3(2//)-furanon;

   5- (4-( Aminosulfony l)feny 1} -4—(3,4-difluorfenyl )-2-ethy l-2-methyl-3(2//)-furanon;

   5-(4-( Aminosulfony l)fenyl} -2-ethy W-(3-methoxyfenyl)--2-methyl-3(2//}-furanon;

   -E-( Acetyí feny 1)-5-( 4-(aminosulfonyl)feny I} -2-ethyl-2-methyl-3(2Z/}-furanon;

   4-(4-Acetyl-3-chlorfenyl)-5-{4~{aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-2-fnethyl-3(2//)-furanon;

   4-(4-Acetyl-3-fluorfenyl)-5-{4-{aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-2-methyl-3(2f/)-furanon;

   4- (4_Acetyl-4-(trifluormethyl)fenyl}-5-{4-(aniinosulfonyl)fenyl}-2-ethy!-2“methyl-3(2J^t/)5 furanon;

   5- {4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-4-( 4-fluor-3-methoxyfenyl)-2-methy(-3(2//y-furanon;

   2.2- Diethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3(2//)~furanon;

   2.2- Diethyl-3-(3-tluorfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/f>-fúranon; 4-(3-Chlorfenyl)-2,2-diethyl-5-{4~(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   10 2,2-Diethyl-4-(3-methylfenyl)-5-(4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(27/)-furanon;

   2.2- Diethyl-4-(3-methoxyfenyl)~5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-ftjranon;

   2.2- Diethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}—4-{3-(trifluonnethyl)fenyl}-3(2/f)-furanon;

   2.2- DíethyM-{3-fluor-5-(trifluonnethyl)feny!}-5-{4-(niethyIsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 4-{3-Chlor-5-(trifluormethyl)fenyl}-2,2-dÍethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl)-3(2//)-fiiranon;

   1 s 2,2-Diethyl-4--(4-fluorfenyl)-5-{4-(methyl sulfonyl)fenyl}-3(2H}~furanon;

   4-(4-Chlorfenyl)-2,2“diethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3-(27f)-furanon;

   2.2- DiethyM-(4-methylfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2#)-furanon;

   2.2- Diethyl-4-(4-methoxyfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl)-3(2//)-furanon;

   2.2- Diethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}—4-{4-(trifluormethyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   20 4-(4-Acetyl-3-chlorfenyl)-2,2-<liethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   4-(4-Acetylfenyl)-2,2-íliethyí-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon;

   4—(4-Acetyí-3-fIuorfenyl)-2,2-diethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyI}-3(2//)-furanon; 4-(4-Acetyl-2-chlorfenyl)-2,2-diethyl~5“{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 4-(4-Acetyl-2-fluorfenyl)-2,2-diethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   25 2,2-DiethyM-(3,4~difluorfenyl)~5-{4-(inethy!sulfonyl)fenyl}-3(2/0-furanon;

   2.2- Diethyl·-4-(3,5-dífluorfenyl)-5-{4—(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/Y)-furanon;

   2.2- Diethyl·-4-(2,5-difluorfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-ťuranon; 4-(3-Chlor-5-fluorfenyI)-2,2-diethyl-5-{4-(methyísulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   2.2- DiethyW-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-{4~(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   30 2,2-Diethyl-5-{ 4-(methy I sulfony l)fenyl)-4-(4—«-propylsulfony l)fenyl }-3(2í/)-furanon;

   2.2- Diethyl-4-(2,4-difluorfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 4-(4-i’-Butylfenyl)-2,2-diethyl-5-{4~(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   2.2- DiethyW-(3,4-dimethylfenyl)-5-{4-(methylsuIfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   2.2- Diethyl—4-(4-wo-propylfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   35 4-(3-Acetylfenyl)-2,2-diethyl-5-{4-(niethylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   4-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-2,2-cliethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

   2.2- Diethyl-4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyI}-3(2//}-furanon; 4-{3-Chlor-4-fluorfenyl)-2,2-dÍmethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-(2//)-íuran-3_thion;

   2.2- Dimethyl-4-(4-fluorfenyl)_5-{4-(niethylsulfonyl)fenyl}-{2ř/)-ftiran-3-thion;

   40 2,2-DimethyM-(3-fluorfenyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-(2//)-furan-3-thion;

   4- (3,5-DifIuorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-(2/y)-furan-3-thion;

   5- {4-{(Acetylamino)sulfonyl}fenyl]-2,2-dÍmethyW-(3-fluorfenyl)-3(2//)-ftiranon;

   5-[4-{{Butyrylamino)sulfonyl}fenyl]-2,2-dimethyl-4-(3-fluorfenyl)-3(2//)-furanon;

   2.2- Dimethyl-5-[4_{(N-methylamino)sulfonyl}fenyl]-4-(3-fluorfenyl)-3(2í/)-furanon;

   2.2- Dimethyl-5-{4-{(N-ethylamino)sulfonyl}fenyl]-4-(3-fluorfenyl)-3(2//)-furanon.

   5 nebo jej í farmaceuticky přijatelná sůl.
8. 8. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce III kde to

   Y představuje (C| ažCio alkyl)sulfonyl, aminosulfonyl, (C| až Cj₀ alkyl)sulfinyl, (N-(Ci ažC|₀ acyl)amino)sulfonyl, (N-(C| až Cio alkyl)amíno)sulfonyl, nebo (Cj až Cio alkyl)thio;

   Z představuje atom kyslíku nebo síry; kde m a n jsou celá čísla od 1 do 3 včetně, s podmínkou,

   15 že(m + n)<4;

   P je zvoleno z atomu kyslíku a radikálu methylenu (-CHz-);

   a každý z Rj až R7, pokud je přítomen, je nezávisle zvolen z vodíku, halogenu^ Ci až C_]0 alkylu,

   20 Ci až C10 haloalkylu, Ci až C|₀ alkoxy, C| až C|₀ haloalkoxy, C, až C₍₀ acylu, nitro, amino, N-(Cj ažCm alkyljamino, N,N-di(Ci až Cm alkyl)amino, N-(C| až C|₀ acyt)amino, N-(C| až C₁₀ haloacyl)amíno, formylu, kyano, azido, hydroxy, (Cj až C10 alkyl)thio, (C| až C10 alkyl)sulfonylu, fenylu, C_t až C|₀ alkoxyalkylu a Cj až C_]0 hydroxyalkylu, nebo se ze dvou přilehlých skupin R₃ a R₇ vytvoří, po spojení dohromady, methylendioxy;

   nebo její farmaceuticky přijatelná sůl,
9. 9. Sloučenina podle nároku 8 obecného vzorce III, ve kterém

   30 Y je zvoleno z (C| až Cj alkylu)sulfonylu, aminosulfonylu, (Ci až C_s alkylu)sulfinylu, (N-(C| až C_s acyl)amino)sulfonylu, (N~(Ci až Cj alkyl)amino)sulfbnylu, a(C] až C₅ alkyl)thio;

   Z je zvoleno z atomu kyslíku a síry; kde m a n jsou celá Čísla od 1 do 3 včetně, za podmínky, že (m + n) < 4;

   P je zvoleno z atomu kyslíku a radikálu methylenu (-CH2-);

   a každý z R₃ až Rj, pokud je přítomen, je nezávisle zvolen z vodíku, halogenu, C| až C_!0 alkylu, Ci až C,_o haloalkylu, C| až C10 alkoxy, C| až C|₀ haloalkoxy, Ci až C|₀ acylu, nitro, amino,

   40 N-(C_t až C10 alkyljamíno, N,N-di(Ci až C10 alkyl)amino, N-(C| až C_to acyl)amino, N-(C| až C_l0 haloacyl)amino, formylu, kyano, azido, hydroxy, (C1 až C₎₀ alkyl)thio, (C1 až C|₀ alkyl)sulfonylu, fenylu, C₍ až C10 alkoxyalkylu a C| až C₁₀ hydroxyalkylu, nebo se ze dvou přilehlých skupin R₃ a R7 vytvoří, po spojení dohromady, methylendioxy;

   45 nebo jej í farmaceuticky přijatelná sůl.
10. 10. Sloučeniny podle nároku 9, kde

    Y je zvoleno z methylsulfonylu, aminosuIfonylu, methylsulfinylu, (N-acetylamino)sulfonylu,

    5 (N-propionylamino)sulfonylu, (N-butyry lam ino)su Ifony lu, (N-methylamino)sulfonylu, (Nethylaminojsulfonylu a methylthio;

    Z je zvoleno z atomu kyslíku a síty;

    io man jsou celá čísla od I do 3 včetně s podmínkou, že (m + n) £ 4; kde P je atom kyslíku nebo radikál methylenu (-CH2-);

    a každý z R₃ až R₇, pokud jsou přítomen, je nezávisle zvolen z vodíku, fluoru, chloru, bromu, methylu, ethylu, n-propylu, /jo-propylu, n-butylu, «o-butylu, /-butylu, acetylu a propionylu;

    nebo její farmaceuticky přijatelná súl.
11. 11. Sloučenina podle nároku 10, která je zvolena z následující skupiny sloučenin:

    20 2-{4~(Methylsulfonyl)fenyl}-3-fenyl-l-oxaspiiO[4,4]non-2-en-4-on;

    3-{3-Methylfenyl)-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l-oxaspiro[4,4]non-2-enfc-on;

    3-(4-wO“Propytfenyl}-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-I-oxaspiro[4,4]non-2’-en-4-on;

    3-(3,5-DÍfluorfenyl)-2-{4-(methylsuIfonyl)fenyl}-l-oxaspiro[4,4]non-2-en-4-on;

    3-(2-Fluorfenyl)-2-{4-{methylsulfonyl)fenyl}-l-oxaspiro[4,4]non-2-en-4-on;

    25 3-<3-Fluorfenyl)-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l-oxaspiro[4,4]non-2-en-4-on;

    3-{3-Chlorfenyl)-2-{4-(methyIsuIfonyI)fenyl}-l-oxaspiro[4,4]non-2-en-4-on;

    3-(4_Fluorfenyl)-2-{4-(methylsulfonyI)fenyl}-l-oxaspiro[4,4]non-2-en-4-on;

    3-<4-Acetylfenyl)-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-1 -oxaspiro[4,4]non-2-en-4-on;

    3-(4-Acetyl-3-fluorfenyl}-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l-oxaspiro[4,4]non-2-en-4-on;

    30 3-(4-Acetyl-3-chlorfenyt)“2-{4-{methylsulfonyl)fenyl}-l-oxaspiro[4,4]non-2-en-4-on;

    2-{4-(Methylsulfonyl)fenyl}-3-fenyl-l-oxaspiro[4,5]dec-2-en-4-on;

    2- {4“<Methy]sulfonyl)fenyl}-3-{3-{trifluormethyl)fenyl}-l-oxaspiro[4,5]dee-2-en-4-on;

    3- (3-Methylfenyi>-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l-oxaspiro[4,5]dec-2-en-4-on;

    3-(4-AcetylfenyI)_2-{4~(methylsulfonyl)fenyl}-l-oxaspiro[4,5]dec-2-en-4-on;

    35 3-(3-Fluorfenyl)-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l,8~dioxaspiro[4,5]dec-2-en-4-on;

    3-(3,5-DifIuorfenyl)-2-{4-(methylsuIfonyl)fenyl}-l,8-dioxaspiro[4,5]dec-2-en~4-on;

    3-(3-Chlorfenyl)-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l,8-dioxaspiro[4,5]dec-2-en-4-on;

    3-(4-Acetyifenyl)-2-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-l,8-dioxaspiro[4,5]dec-2-en-4-on;

    2-{ 4-(Methylsulfonyl)fenyl} -3-fenyl-l ,8-dtoxaspiro[4,5 Jdec-2-en-4-on;

    40 3-(3-Chlorfenyl)-2-{4~(methylsulfonyl)fenyl}-l ,8-dioxaspiro[4,5]dee-2-en-4-on.

    nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
12. 12. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce IV:

    (IV), kde

    X představuje halogen nebo C| až Cm alkyl;

    Y představuje (Ci až Cm alkyl)sulfonyl, aminosulfony!, (C₃ až Cm alkyl)sulfiny 1, (N-(Ci až Cm acyl)amíno)sulfonyl, (N-(Ci až Cm alkyl)amino)sulfonyl, nebo (C| až Cm alkyl)thio;

    Z představuje atom kyslíku nebo síry;

    a každý z R₃ až R₇, pokud je přítomen, je nezávisle zvolen z vodíku, halogenu, C| až Cm alkylu, C| až Cm haloalkylu, Ci až Cm alkoxy, C| až Cm nitro, amino, N-(Cj až Cm alkyl)amino, acylu,

    15 formylu, C| až Cm hydroxyalkylu, fenylu a kyano, nebo se ze dvou přilehlých skupin R₃ až R₇ vytvoří, po spojení dohromady, methylendioxy; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

    20
13. 13. Sloučenina podle nároku 12 obecného vzorce IV, ve kterém

    X představuje halogen nebo Ci až C₅ alkyl;

    Y je zvoleno z (C| až Cj alkyl)sulfonylu, aminosulfonylu, (Ci až C₅ alkyl)sulfinylu, (N-(Ci až

    25 Cj acyl)amino)sulfonylu, (N-(C| až Cj alkyl)amino)sulfonylu, a (Ci až Cj alkyl)thio;

    Z je zvoleno z atomu kyslíku a síry;

    a každý z R₃ až R₇, pokud je přítomen, je nezávisle zvolen z vodíku, halogenu, C| až C₅ alkylu,

    30 Ci až C₃ haloalkylu, Ci až Cj alkoxy, nitro, amino a N-(C, až Cj alkyl)amino; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
14. 14. Sloučenina podle nároku 13, kde

    X představuje fluor, chlor, brom nebo methyl;

    Y je zvoleno z methylsulfonylu, ethylsulfonylu, aminosulfonylu, methylsulfinylu, ethylsulfinylu, (N-acetylamino)suifonylu, (N-propionylamino)sulfonylu, (N-butyrylamino)sulfonylu, (N40 methyfamino)sulfonylu, (N-ethylamino)sulfonylu, methylthio a ethylthio;

    Z je zvoleno z atomu kyslíku a síry a každý z R₃ až R₇, pokud je přítomen, je nezávisle zvolen z vodíku, fluoru, chloru, bromu, methylu, ethylu, wo-propylu, fluormethylu, difluormethylu, trifluormethylu, methoxy, ethoxy, npropyloxy, wo-propyloxy, n-butoxy, nitro, amino, N-acetylamino a N-propionylamino;

    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
15. 15. Sloučenina podle nároku 14, která je zvolena z následující skupiny sloučenin:

    i o 2,2-Dimethyl-5-(3-fluor-4-(methyithio)fenyl}-4-fenyl-3(2fř)-fiiranon;

    2.2- Dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfinyl)fenyl}-4-fenyl-3(2/ř)-furanon;

    2.2- Di methy 1—5— {3-fl uor—4—(methy Isulfony l)feny 1} —4—fenyl-3(2//)-furanon; 5-{4~(Aminosulfonyl)-3-f1uorfenyl}-2,2-dimethyl—4-feny l~3(2//)-furanon;

    4~(2-Ch iorfeny l)-2,2-dimethy 1-5- {3-fluor—H methy lthio)fenyl} -3(2//)-furanon;

    15 4-(2-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-fluor-^4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

    4- (2-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-ťluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-ťuranon;

    5- {4-(Aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4-(2-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2/f)-furanon;

    4-(3-Chlorfenyl)~2,2-dimethyl-5-{3-fluor-<1—(methylthio)fenyl}-3(2//)-furanon;

    4- <3-Chlorfenyl)-2,2“dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

    20 4-(3-ChIorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-fluor--4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

    5- (4-( Aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4-(3-ehlorfenyl)-2,2-d imethy 1-3(2//)- furanon;

    4—(4-Ch!orfenylý-2,2-dimethyl-5-(3-fluor-4-(methylthio)fenyl}-3(2//)-furanon;

    4-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3“fluor-4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

    4-(4-Chlorfenyl)-2,2-dÍmethyl-5-{3-fluor-4-(methyIsulfonyl)fenyI}-3(2Á0-furanon;

    25 5-{4-(Aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4~(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon;

    4-(3,4-Dichlorfenyl)-2,2-d imethy l-5-{3-fIuor—4-(methylthio)fenyl}-3(2//)-furanon;

    4—(3,4-Dichlorfeny l)-2,2-dimethyl-5-{ 3-fluor-4-(methylsulfinyl)feny 1} —3 (27/)—furanon;

    4- (3,4-DichIorfenyl)-2,2-dimethy 1-5-( 3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2fl)-ťuranon;

    5- (4-( Aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4-(3,4-dÍchlorfenyl)-2,2-dimethy l-3(2//)-ftiranon;

    30 2,2-Dimethyl-5-{3-fluoM-(methylthio)fenyl}-4-(2-fluorfenyl)-3(2ží)-furanon;

    2.2- Dimethyl-5-{ 3-fluor—4-(methylsulfinyl)fenyl }-4-(2-fluorfenyl)-3(2//)-furanon;

    2.2- Dimethy I—5—{3-fluor-4-(methy lsulfonyl)feny 1 }-4-(2-fluorfenyl)-3(2//)-fiiranon;

    5-{4-(Aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-2,2-<iimethyl—4-(2-fluorfenyl}-3(2//)-furanon;

    2.2- Dimethy 1-5-( 3-fl uor-^4-(methyithio)fenyl}-4-(3-fluorfenyl)-3(2//)-furanon;

    35 2,2-Dimethy 1-5-( 3-fluor-4-(methylsuÍfinyl)fenyl }-4-(3-fluorfenyl)-3(2fl)-furanon;

    2.2- Dimethyl-5-(3-fluor~4—(methylsulfonyl)fenyl}-4-(3-fluorfenyl)-3(2//)- furanon;

    5-(4-( Aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-2.2-dimethyl-4-(3-fluorfenyl)-3(2//)-ftiranon;

    2.2- Dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylthio)fenyl}-4-(4-fluorfenyl)-3(2ř0-furanon;

    2.2- Dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfinyl)fenyI}-4-(4-fluorfenyl)-3(2//)-furanon; to 2,2-Dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}^H‘^í-fluorfenyl)-3(2//)-furanon;

    5-(4-( Aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-2,2-dimethyí-4-(4-f]uorfenyI)-3(2//)-fiíranon;

    4-(2,4-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-f1uor-4-(rnethylthio)fenyl}-3(2//}-furanon;

    4-(2,4-Di fluorfenyl)-2,2-dimethy 1-5-{3-fluor-4-( methy Isulfiny I)fenyl }-3 (2//)-furanon; 4-(2,4-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

    5 5-{4-(Aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4-(2,4^difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon;

    4-(2,5-Difluorfenyl)-2,2-diniethyl-5-{3-fluor-4-(methylthio)fenyl}-3(2//)-fiiranon;

    4-(2,5-Difluorfenyi)-2,2-dimethyl-5-(3-fluor-4-(methylsulfinyl)feny!}-3(2/f)-furanon;

    4- (2,5-DÍfluorfenyl)-2,2-diinethyl-5-{3-fluor-4-(rnethylsulfonyl)fenyl}-3(2ZO-furanon;

    5— {4—(Aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dÍmethyl-3(2//)-fiiranon; ío 4-(2,6-Difluorfenyl)-2,2-4Ímethyl-5-{3-fluor-4-(methylthio)ťenyl}-3(2íí)-fiiranon;

    4-(2,6-Difluorfenyl)-2,2-<limethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfinyÍ)fenyl}-3(2//)-furanon;

    4- (2,6-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-fluor-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-fiiranon;

    5- {4-(Aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}—4-(2,6-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon; 4-(3,4-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylthÍo)fenyl}-3(2//)-furanon;

    is 4-(3.4-Difluorfenyl)-2,2-íiimethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfinyI)fenyl}-3(2//)-furanon;

    4- (3,4-Difluorfenyl)-2,2-(iimethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

    5- {4-(Amínosulfony l)-3-fluorfeny I} —4—(3,4-diťluorfeny l)-2,2-dimethy k-3(2//)-furanon; 4-(3,5-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylthio)fenyl}-3(2//)-furanon;

    4- (3,5-Difluorfenyl)-2,2-diniethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-fiiranon;

    20 4-(3,5-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

    5- {4-(Aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4-(3,5-<IÍf]uorfenyl)-2,2-diinethyl-3(2fl)-furanon;

    2.2- Dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylthio)fenyl}-4-(2-trifluormediylfaiyl)-3(2//)-furanon;

    2.2- Dimethyl-5-(3-f!uor-4-(methylsulfinyl)fenyl}^l-(2-trifluormethylfenyl)-3(2//)-furanon;

    2.2- Dimethyl-5-(3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl)-4-(2-trifluonnethylfenyl)-3(2Z/)-furanon;

    25 5-{4-(Aminosulfbnyl)~3-fluorfenyl}-2,2-diniethyM-(2-trifluonnethylfenyl)-3(2Z/)-furanon;

    2.2- Dimetííyl-5-{3-fluor-4-(methylthio)fenyl}-4-(3-trifluonnethylfenyl)-3(2//)-furanon;

    2.2- Dimethyl-5-{3-fluor-4-(inethyIsulfinyl)fenyl}-4-(3-trifluonnethylfenyl)-3(2í/)-furanon;

    2.2- Dimethy 1-5- {3-fluor-4-(methy Isulfony l)fenyl }-4-(3-trifluonnethy Ifeny l)-3 (2fí)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-2,2-dimethyM-(3-trifluorrneíhylfenyl)~3(2//)-!iiranon;

    30 2,2-Dimethyl-5-{3-fIuor-4-(methylthio)fenyl}-4-(4-trifluoi^,methylfenyl)-3(2/Z)-furanon;

    2.2- Dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfinyl)fenyl}-4-(4-trifluonnediylfenyl)-3(2//)-furanon;

    2.2- Dímethyl-5-{3-fluor—4-{methyisulfonyl)fenyl}-4-(4_trÍfluoniieíÍiylfenyl)-3(2//)-furanon; 5-{4-(AminosuIfonyl)-3-fluorfenyl}-2,2-dimethyM-(4--trifIuormediylfenyl)-3(27/)-furanon;

    2.2- Dimethy l-5-{ 3-fluor-4-(methylthio)fenyl} -4-(4-nitrofenyl)-3(2Z/)-furanon;

    35 2,2-Dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfinyl)fenyl}-4-(4-nitrofenyt)-3(2Z0-furanon;

    2.2- Dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(4-nÍtrofenyl)-3(2í0-furanon;

    5—{4—(Aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-2,2-dimethyW-(4-nitrofenyl)-3(2/í)-furanon;

    4-(4-Aminofenyl)-2,2-<iimethyl-5-{3-fluor-4-(methylthio)fenyl}-3(2//)-furanon;

    4-(4-Aminofenyl)-2_f2-dimethyl-5-{3-fluor-4-(methyisulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

    4-(4-Aminofenyl)-2,2-dimethyl-5-(3-fluorM-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//>-furanon;

    4-(4-Aminofenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-2,2-dimethyl-3(2^)-furanon;

    5 4-(4-(Acetylamino)fenyl}-2,2-dimethyl-5-{3-nuor-4-(methylthio)fenyl}-3(2//)-furanon;

    4- {4-( Acety lamino)feny I }-2,2-dimethy 1-5-( 3-fluor-4-(methy Isulfiny l)feny 1} -3(2fl)-furanon; 4-{4-(Acetylamino)fenyl}-2,2-dimethyl-5-{3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 4-{4-{Acetylamino)fenyl}“5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-2,2-dimethyl-3(2H)-furanon·,

    4- (3-Chlorfenyl)-5-{3-ťluor-4“(methylthio)fenyl}-4-(3-methoxyfenyl)-3(2/7)-furanon;

    i o 4-(3-Chlorfeny l>—5— {3-fiuor—4—(methy lsulfony l)fenyl} -4-(3-methoxyfeny l)-3(2//)-furanon;

    2.2- Dimethyl-5-{2-fluor-4-(methylthio)fenyl}-4-fenyl-3(2//)-furanon;

    2.2- Dimethyl-5-(2-fluor-4—(methylsulflnyl)fenyl}-4-fenyl-3(2//)-furanon;

    2.2- Dimethyk5-{2-fluor-4-(methyIsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3(2/í)-furanon;

    5- (4-( Aminosulfonyl)-2-fluorfenyl}-2,2-dimethyl—4-fenyl-3(2//)-furanon;

    15 4-(2-Chlorfeny l)-2,2-dimethyl-5-{2-fluor-4-(methylthio)fenyl}-3(2//)-furanon;

    4-(2-Chlorťenyl)-2,2-dimethyl-5-{2-fluor^4-(^rnethylsulfmyl)fenyl}-3(27/)-furanon;

    4- <2-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{2-fluor—4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/y)-furanon;

    5- {4-(Aminosulfonyl)-2-fluorfenyl}—4-(2-chíorfenyl}-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon;

    4—(3-Chlorfenyl)-2,2-diniethyl-5-{2-fIuor-4-(methylthio)fenyl}-3(2í/)-fiiranon;

    20 4-(3-Chlorfenyl)-2,2-dirnethyl-5-{2-fluorM-(rnethylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

    4- (3-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{2-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

    5- (4-( Aminosulfonyl)-2-fluorfenyl}-4-(3-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-fiiranon;

    2.2- Dimethyt-5-(2-fluor-4-(methylthio)fenyl}-4-(2-fluorfenyl)-3(2//)-furanon;

    2.2- Dimethyt-5-{2-fluoiM-(methylsulfinyl)fenyl}-4-(2-fluorfenyl)-3(2/0-furanon;

    2S 2,2-Dimethyl-5-{2-fIuoiM—(methylsulfonyl)fenyl}-4-(2-fluorfenyl)-3(2/y)-furanon;

    5-(4-( Aminosulfonyl)-2-fluorfeny0-2,2-dimethyl-4-(2-fluorfenyl)-3(2Z0-furanon;

    2.2- Dimethyl-5-{2-f!uor-4-(methylthio)fenyl}-4-(3-fluorfenyl)-3(2/í)-furanon;

    2.2- Dimethyl-5-{2-fluor-4-(methylsulfínyl)fenyl}-4-(3-fluorfenyl)-3(2//)-furanon;

    2.2- Dimethyl-5-{2-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl)-4—(3-fluorfenyl)-3(27y)-furanon;

    30 5-{4~(Aminosulfonyl)-2-fluorfenyl}-2,2-dÍmethyl-4-{3-fIuorfenyl)-3(2#}--furanon;

    2.2- Dimethy 1-5- {2-fluor-4-(methy lthio)feny 1 }-4-(4-fluorfenyl)-3(2//)-fiiranon;

    2.2- Dimethyl-5-(2-fluor—4-(methylsulfinyi)fenyl}—4-(4-fluorfenyl)-3(2//)-furanon; 2_}2-Dimethyl-5-(2-fluoM-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(4-fluorfenyi)_3(2Z/)-furanon;

    5-(4-( Aminosulfonyl)-2-fluorfenyl}-2,2-dimethyl-4-(4-fIuorfenyl)-3(2//)-furanon;

    35 4-(2,4-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-(2-fluor-4-(methylthio)fenyl}-3(2//)-fiiranon; 4-(2,4-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{2-fluor-4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(27/)-furanon; 4-(2,4-DÍfluorfenyl)-2,2-dÍmethyk5-{2-fluor-44methylsuifonyi)fenyl}-3(2/0-furanon;

    5-(4-( Aminosulfonyl)-2-fluorfenyl}-4~(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimetliyl-3(2//}-furanon;

    4-(2,5-Difluorfeny1)-2,2-<límethyl-5-(2-fluor-4-(methylthio)fenyl)-3(2//)-furanon;

    4-(2,5-Diftuorfenyl)-2,2-dimethyl-5-(2-fluor-4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

    4-(2,5-DÍfluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{2-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2í0-furanon;

    5 5-{4-(Atninosulfonyl)-2-fluorfenyl)-4-{2,5-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2í/)-furanon; 4-(3,4-Difluorfenyl)-2,2-diinethyl-5-{2-fluor-4-(methylthio)fenyl}-3(2//)-furanon; 4-(3,4-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{2-fIuor-4-(methyIsulfinyl)fenyl}-3(2í0-f^uranon;

    4- (3,4-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-(2-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(27/)-furanon;

    5- (4-(Aminosulfonyl)-2-f!uorfenyl}-4-(3,4-difluorfenyť)-2,2-dimethyl-3(27/)-furanon; ío 4-(3,5-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{2-fluor-4-<methylthio)fenyl}-3(2//)-furanon·.

    4—(3,5-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{2-fluor-4-(methylsiilfinyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

    4- (3,5-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{2-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2í/)-furanon;

    5- (4-( AmÍnosulfonyl)-2-fluorfeny1}-4-(3,5HÍifluorfenyl)-2,2-íiimethyl“3(2//}-furanon;

    2.2- Dimethyl-5-(2-fluor-^-(methy]thÍo)fenyl}—4—(3-trifluormethylfenyl)-3(2//)-furanon;

    15 2,2-Dimethyl-5-(2-fluor—4-(methylsulfmyl)fenyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)-3(2/í}-ftiranon;

    2.2- Dimethyl-5-{2-f1uor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-4--(3-trifluormethylfenyl)-3(2//)-furanon; 5-(4-( Aminosulfonyl)-2-fluorfenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-trifluormehylfenyl)-3(2//)-furanon; 5-{3-Brorn-A—(methylthio)fenyl}-2,2-dimethyl—4-fenyl-3(2/fhfuranon;

    5-{3-5rom-4-(methyIsulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyM-fenyl-3(2//)-furanon;

    20 5-{3-Brom-44methyIsulfinyl)fenyI}-2,2-dimethyl-4-fenyl-3(2//)-furanon;

    5-(4-( Aminosulfonyl)-3-bromfenyl}-2,2-dimethyl-4-fenyl-3(2/0-fiiranon; 5-{3-Brom-4Aniethylthio)fenyl}^H3-chIorfenyl)-2,2-<iirnethyl-3(2//)-furanon; 5-{3-Brom-4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(3-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-fiiranon; 5-{3-Brom-4-(inethylsuIfmyl)fenyf}-4-(3-chlorfenyl)-2,2-íÍiinethyl-3(2//)-furanon;

    25 5-{4-(Aminosulfonyl)-3-bromfenyl}-4-(3-chlorfenyt)-2,2-~<iiinethyl-3(2//)-ťuranon;

    5- {3-Brom-4-(methy lthio)fenyl}—4—(4-chlorfeny l)-2,2-dimethy (-3(2//)-furanon; 5-(3-Brom-4-(methylsulfonyl)fenyl}^4-(4-chlortenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon;

    5-{ 3-Brom-4_(methylsulfiny l)fenyl} -4-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2 Jí)-furanon;

    5- (4-( Aminosu lfony l}-3-bromfeny 1 }-4-(4-chlorfeny l)-2,2-dimethy 1-3 (2//)-furanon;

    30 5-{3-Brom-4~(methylthio)fenyl}-2,2-dÍniethyl-4-(3-fluorfenyl)-3(2//)-furanon; 5-{3-Brom-4-(methylsulfonyí)fenyl}-2,2-dímethyl—1—(3-fluorfenyl)-3(2//)~furanon; 5-{3-Brom-4-(methylsuIfinyl)fenyl}-2,2-dÍmethyl-iF-(3-fluorfenyl)-3(2//)-furanon;

    5-(4-( Aminosulfonyl)-3-biOmfenyl}-2,2-dirnethyM~(3-fluorfenyl)-3(2//}-furanon; 5-(3-Brom^í-(^rnethylthio)fenyI}-2,2-dimethyl-4-(4-fluorfenyl)-3(2/y)-furanon;

    35 5-{3-Brom-4-(methylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(4-fluorfenyl)-3(2//)-furanon;

    5-{3-Brom-4-(methylsulfínyl)fenyI}-2,2-dimethyI-4-(4- fluorfenyl )-3(2//)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonyl)-3-bromfenyl}-2,2-<iimethyW~(4-fluorfenyl)-3(2//)-furanon;

    5-{3-Brom-4-(niethylthio)fenyl}-4-(2,4-d)fluorfenyl)-2,2-<iÍmethyl-3(2//)-furanon;

    5-{3-Brom-4-(methylsulfonyl)fenyl}-4--(2,4-(iifluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon;

    5-{3-Brom-4-{methylsulfinyl)fenyl}-4-X2,4~difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2/fFfuranon;

    5-{4-(Aminosulfonyl)-3-bromfenyl}-4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon;

    5 5-{3-Brom-^—(methylthio)fenyl)-4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon;

    5-(3-Brom-4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(2,5-dífluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2Á/)-furanon; 5-{3-Brom-4-(methylsulfinyl)fenyl}—4-(2_ř5-dÍfluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonyl)-3-bromťenyl}^4“(2,5-difluorfenyl}-2,2-ílimethyl-3(2//)-furanon; 5-{3-Brom-4-(methylthÍo)fenyt}-4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dÍmethyl-3(2Jy)-furanon;

    ío 5-{3-Brom-4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3{2//>-furanon;

    5- {3-Brom—f-(methy lsulfinyl)fenyl} -4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//>-furanon;

    5- {4-( Aminosu Ifony l)-3-biOmfeny 1} —4—<3,5-difluorfenyl)-2,2-dimethy l-3(2/7)-furanon;

    5-{3-Brom-4-(niethylthio)fenyl}-2,2-dÍmethyl-4-(3-trifluormethylfenyl)-3(2//)-{uranon;

    5-{3-Brom~4-(methylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyM-(3-trifluonnethylfenyl)-3(2//)-furanon;

    15 5-(3-Brom-4-(methylsulfmyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-trifluonnethylfenyl)-3(2//)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonyl)-3-bromfenyl}-2,2-dimethy W-fenyl-3(2/y)-furanon; 5-{3-Chlor-4-(methylthio)fenyl}-2,2-<lÍmethyl-4-fenyl-3(2//)-furanon;

    5-{ 3-C h lo r—4—(methy Isulfony l)feny 1} -2,2-dÍmethyW-feny 1-3 (2//)-furanon;

    5-{ 3-Chlor-4-(methy Isul finyl)fenyl} -2,2~dimethyl-4-Tenyl-3(2//)-furanon;

    20 5-{4-(Aminosulfonyl)-3“Chlorfenyl}-2,2-dímethyl-4-fenyl-3(2H)~furanon;

    5-{3-Chlor-4-(methylthio)feny,}-4-{3-chlorfenyl)-2,2-dimethyI-3(2//)-furanon; 5-{3-Ch,or-4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(3-ohlorfenyl)-2,2-dimethyI-3(2H)-furanon; 5-{3-Chlor-4-(methylsulfinyl)fenyl}-4-(3-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-fiiranon; 5-{4-(Aminosulfonyl)-3-ch]orfenyl}-4-(3-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon;

    25 5-{3-Chlor-4-{methylthio)fenyl }-4-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethy l-3(2//)-furanon;

    5-{3^Chlor^4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(4-chlorfenyl)-2,2-<limethyl-3(2fO-furanon;

    5-{3-Chlor-4-(methylsulfinyl)fenyl}^4-(4-chlorfenyl)~2,2-dimethyl-3(2//>-furanon;

    5-{4-(Aminosulfonyl)-3-chlorfenyl}-4-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2.tf)-furanon;

    5- {3-Chlor-4-(methylthio)fenyl }-4~(3-fluorfeny,)-2,2-dimethyl-3(2/0-furanon;

    30 5-{3-Chlor-^l-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(3-fluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2/y)-ftiranon; 5-{3-ChIor-4-(methylsulfinyl)fenyt}-4-(3-fluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2Z/)-furanon;

    5- {4—(Aminosulfony l)-3-chlorfeny 1} -4-(3-fluorfeny l)-2.2-dimethyl-3(2//)-furanon; 5-{3-Chlor-4~(methylthio)fenyl}-4-(4-fluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2H)-ťuranon; 5-{3-Chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(4-ťluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2A^r)-řuranon;

    35 5-{3-Chlor-4-(methylsulfinyt)fenyl}-4-(4-fluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2Z0-furanon; 5-{4-(Aminosulfonyl)-3-chlorfenyl}-4-(4-fluorfenyl)-2.2-dimethyl-3(2//)-furanon; 5-{3-Chlor-4-(methylthio)fenyl}-4-(2,4-difluorfenyl>-2_r2-dimethyl-3(2//)-furanon;

    5-{3-Chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(2,4-difIuorfenyl)-2,2-dÍmethyl-3(2//)-furanon;

    5-(3-Chlor-4-(methylsulfínyl)fenyt}-4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon;

    5-(4-( Amitiosulfonyl)-3-chlorfenyl}-4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2í0-fiⁱranon; 5-{3-Chlor—4-(methylthio)fenyl}—t-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)~fúranon;

    5 5-{3-Chlor-4-(methylsuIfonyl)fenyl}-4-(2,5-<iifluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2/f)-furanon; 5-(3-Chlor-4-(methylsulfinyl)fenyl}—4~(2,5-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonyl)-3-chlorfenyl}-4-(2,5-dif]uorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2í0-fiiranon;

    5—(3—Chlor—4—(methylthio)feny!}-4-(3,4-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon; 5-{3-Ch!or-4-(methylsulfonyl)fenyl}—4-(3,4-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon;

    ío 5-{3-Chlor—4-(methylsulfinyl)fenyl}-4-(3,4-difiuorfenyl}-2,2-dimethyl-3(2//)-furancn;

    5-{4-(Aminosulfonyl)-3-chlorfenyl}-4-(3,4-difluorfenyl}-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon; 5-{3-Chlor-4-(methylthio)fenyl}^4-(3,5-difluorfenyl}-2,2-dimethyÍ-3(2H)~furanon·, 5-{3-Chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-fijranon; 5-{3-Chlor-4-(methy1sulfinyl)fenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2Z/)-furanon;

    15 5-{4-(Aminosulfonyl)-3-chlorfenyl}-4-{3,5-difluorfenyl)-2,2-dÍmethyl-3(2/y)-fiiranon;

    4—(3,5-DifIuorfenyl)-2,2-dÍmethyl-5-{3-methyl-4-(methylthio)fenyl}-3(2/í)-furanon; 4-(3,5-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-methyl·-4-(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-fiiranon;

    4- (3,5-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-methyl—4-(methy]sulfonyl)fenyi}-3(2/7)~furanon;

    5- {4-(AminosulfonyI}-3-methylfenyl}-4—(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon;

    20 5-{3~Chlor—4-(methylthio)fenyl}-2,2-dimethyM—(3-trifIuormethylfenyl)-3(2//)-furanon;

    5-(3-ChIor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4—(3-trifluormethylfenyl)-3(2/7)-řuranon; 5-{3-Chlor-4-(methylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimethyM-(3-trifluormethylfenyl)-3(2//)-furanon; 5-{ 4-(Am inosu Ifony l)-3-chlorfeny 1 }-2,2-dimethy 1—4-(3-trifluormethylfeny l)-(2//)-furanon; 5-{2-Chlor-4-(methylthio)fenyl}-2,2-dimethyl-4-fenyl)-3(2//)-furanon;

    25 5-(2-Chlor—4-(methylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-fenyl)-3(2//)-furanon;

    5-{2-Chlor-4-{methylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-fenyl)--3(2/y)-furanon;

    5-{ 4-( Aminosui fonyl }-2-ch lorfeny 1} -2,2-dimethy M-feny l)-(27/)-furanon; 5-{2-Chlor—4-(methylthio)fenyl}^l-(3-chlorfenyl)-2.2-dimethyl-3(2//)-furanon;

    5-{ 2-Chlor—4-(methy lsul fonyl)fenyl }M-(3-chlorfenyl>-2,2-d imethyl-3 (2//)-furanon;

    30 5-{2-Chlor-4-(methylsulfinyI)fenyl}-4-(3-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon;

    5-(4-( Aminosulfonyl)-2-chlorfenyl}—4-(3-chlorfenyl)-2,2-dimethyI-3(2//)-furanon; 5-{2-Chlor-4-(methylthÍo)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-fluorfenyl)-3(2//>-furanon;

    5- {2-Chlor--4-{methy I suifi ny 1) feny 1} -2,2-d imethyI-4-(3-fluorfeny l)-3(2Z/)-furanon; 5-{2-Chlor-4-(methylsulfony])fenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-fluorfenyl)-3(2//)-furanon;

    35 5-{4-(Aminosulfonyl)-2-chIorfenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-fiuorfenyl)-3(2//)-furanon; 5-{2-Chtor-4-(methyIthto)fenyl}-2,2-dimethyM-(4-fluorfenyl)-3(2//)-furanon; 5-{2-Chlor-4-(methyJsulfÍnyl)fenyl}-2,2-dimethyM-(4~fluorfenyl)-3(2/Z)-furanon;

    5-(2-Chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimethy 1-4-( 4- fluorfenyl)-3(2/7)-furanon;

    5-(4-( Amino$ulfonyl)-2-chlorfenyl}-2,2-dimethyl-4-(4-fluorfenyl)-3(2//)-fiiranon; 5-{2-Chlor-4-(methylthio)fenyl}-4-(2,5-difluorfenyl)-2_r2-tiimethyl-3(2//)-furanoⁿ; 5-{2-Chlor-4-(methylsulfinyl)fenyl}-4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-diniethyl-3(2/0-furanon;

    5 5-( 2-Ch lor-4-(methy Isu liony l)feny 1} ^4-(2,5-difluorfeny l)-2,2-dimethy l-3(2//)-furanon;

    5-(4-( Aminosulfonyl)-2-chlorfenyl)-4-(2,5-difluorfenyl)-2^2-dimethyk3(2H)- furanon; 5-{2-Chlor-4-(methylthio)fenyl}-4~(3,5-difluorfenyl}-2,2-dimethyl-3(2//)- furanon; 5-{2-ChlorM~(jnethylsuIfinyl)fenyl}-4-(3,5-difIuorfenyl)_2,2-dimethyl-3(2//)-furanon; 5-{2-Chlor^4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-3(2//)-furanon;

    io 5- {4-( Am inosulfony l)-2-chlorfeny 1} —4—(3,5—d i fluorfeny l)-2,2-dimethy f-3(2íf>-furanon;

    2.2- Dimethy 1-5- {3-methy I—4—(methy lthio)feny 1 }-4-feny i-3(2/7)-furanon;

    2.2- Dimethyl-5-{3-methyl-4-(methylsulfinyI)fenyl}-4-fenyl-3(2//)-furanon;

    2.2- Dimethyl-5-(3-methyl-4-(methylsulfonyl)feny]}^-fenyl-3(2//)-fiiranon;

    5-(4-( Aminosulfonyl)~3-methylfenyl}-2,2-dimethyl-4—fenyl-3(2//)-furanon;

    15 2,2-Dimethyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{3-methyl-4-(methylthio)fenyl}-3(2Z/)-furanon;

    2.2- Dimethyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{3“methyl-4—(methylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

    2.2- D»methyl-4-(3-fluorfeny 1)-5-( 3-methy i-4—(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

    5-(4-( Aminosulfonyl)-3-methylfenyl}-2,2-dimethyI-4~(3-fluorfenyl)-3(2//)-furanon; 4-(3,5^Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-methyl-4-(methylthio)fenyl}-3(2//)-furanon;

    20 4-(3,5-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-methyM-(methyIsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

    4- (3,5-Difluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-methyl-4-(methylsulfonyl)feoyl}-3(2//)-furanon;

    5- (4-( Aminosuífonyl)-3-methylfenyl}^4-(3,5-difluorfenyl)-2/2-dimethyl-3(2//)-furanon; 5-{3-Chlor-4-(JV-methylaminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-fenyl-3(2/Z)-fiiranon; 5-{3-Chlor-4-(jV-ethylaminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-fenyl-3(2/í)-furanon;

    25 5-[4-{(Acetylamino)sulfonyl}-3-chlorfenyl]-2,2~dimethyl-4-fenyl-3(2//)-furanon;

    5-[3-Chlor-4-{(jV-fl-propionylamino)sulfonyl}fenyl]-2,2-dirnethyl-4-fenyf-3(2//)-furanon; 5-{3-Chlor-4- {(A-n-butyry lamino)sulfony 1} fenyl]-2,2-dimethyl“4-feny 1-3(2//)-furanon; 4-(3-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-5-{3-fluor-4-(inethylthio)fenyl}-(2//)-furan-3-thion;

    4- (3-Chlorfenyl)-2,2-dímethyl-5-{3-fluor-^-(methylsulfonyl)fenyl}-(2/f)-furan-3-thion;

    30 4-(3-Chlorfeny I)-2,2-dímethy 1-5-( 3-fluor-4-(methy Isulfiny l)fenyl }-(2/f)-furan-3-thíon;

    5- (4-( Aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4-(3-chlorfenyl)-2^-dimethyl-(2í/)-fiiran-3-thion; 4-(3,5-Dífluorfenyl)-2,2-dimethyl-5-(3-fluor-(4-methylthio)fenyl}-(2//)-hiran-3-thion; 4-(3,5-Difluorfenyl)-2,2-dimethyI-5-(3-fluor-(4-methylsulfonyl)fenyl}-(2/0-fiiran-3-thion; 4—(3,5-Difluorfenyl}-2,2-dimethyl-5-{3-fIuor-(4-methylsuIfinyI)fenyI}-(2//)-furan-3-thion;

    35 5-((4-Aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2^-dimethyl-(^^0“fi^iran_3-thÍon. nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
16. 16. Sloučenina podle nároku I, obecného vzorce V:

    (V), kde s Y představuje (C, až C,_o alkyl)sulfonyl, aminosulfonyl, (Ci ažC,o alkyl)sulfinyl, (N-(Ci až C_t0 acyl)amino)sulfonyl, (N-(C| až Cio alkyl)amino)sulfonyl, nebo (C₍ ažCio alkyl)thio;

    Z představuje atom kyslíku nebo síry; kde Ri až R₂ jsou nezávisle zvoleny z radikálu methylu a ethylu;

    io a AR má stejný význam jak je definováno v nároku 1 s vyloučením substituované nebo nesubstituované skupiny fenolů;

    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
17. 17. Sloučenina podle nároku 16 obecného vzorce V, ve kterém

    Y je zvoleno z (Ci až Cj alkylu)sulfonylu, aminosulfonylu, a (N-(C| až C₅ acyl)amino)sulfonylu;

    Z je zvoleno z atomu kyslíku a síry;

    Ri a jsou nezávisle zvoleny z radikálu methylu a ethylu;

    25 a AR je zvoleno z následuj ících specifických aromatických skupin:

    kde každý z R« až R_i9, pokud jsou přítomny, je zvolen z vodíku, halogenu, C i až Cj alkylu, C, C₅ acylu, C₍ až C₅ haloalkylu, C| až C₅ alkoxy, formylu, kyano, nitro, amino, azido, a N-(Ci Cj acyl)amino;

    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
18. 18. Sloučenina podle nároku 17, kde

    Y je zvolen z methylsulfonylu, ethylsulfonylu, aminosulfonylu, (N-acetylamino)sulfonylu, a (N-propionylamino)sulfonylu;

    Z je zvolen z atomu kyslíku a síry;

    R_t a R₂ jsou nezávisle zvoleny z radikálu methylu a ethylu;

    io a každý z Rj až R_tj, pokud jsou přítomny, je zvolen z vodíku, fluoru, chloru, bromu, methylu, ethylu, «σ-propyiu, acetylu, ra-propionylu, trifluormethylu, methoxy, ethoxy, a formylu; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

    15
19. 19. Sloučenina podle nároku 18, která je vybrána z následující skupiny sloučenin:

    2.2- Dímethy 1-5- {4-(methy lthio)feny 1 }-4~(3-thÍeny l)-3(2//)-furÉnon;

    2.2- DimethyM-{2-(3-methylthienyl)}-5-í4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

    2.2- DimethyM—{2-(5-formylthienyl)}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-ftiranon;
20. 20 4-(2-Benzo[b]thienyl)-2,2-diinethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl }-3(2Z/)-furanon;

    2.2- Dimethyl-5-{4-(ntethylsulfonyl)fenyl}-4-<l-naftyl)-3(2íO-ftiranon;

    2.2- Dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyi}-4-(3-pyridyl>-3(2/ř)-furanon;

    2.2- Dimethy!-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(2-pyridyl)-3(2//)-furanon; 4-(2-Benzo[b]furanyl)-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

    25 2,2-Dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(2-naftyl)-3(2//)-furanon;

    2.2- Dimethyl-4-{5-(2-fluorthÍenyl}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyI}-3(2//)-furanon;

    2.2- Dímethyl—4-{5-(3-fluorthienyI}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/y)-furanon; 2,2Dimethyl-4-{4-(2-fluorthienyi}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/Y)-furanon;

    2.2- Dimethyl-5-{4-(niethylsulfonyl)fenyl}-4~{2-thÍenyl)-3(2//)-furanon;

    30 2,2-Dimethyl-5-{4-(inethylsulfonyI)fenyl}-4~{3-thienyl)-3(2Z/)-furanon;

    4_{2-T5-Acetylthienyl)}-2,2-dimethyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-ftiranon;

    2.2- Dimethyl-4-(2-furanyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2í/)-fiiranon;

    2.2- Dimethyl-4-(3-ftiranyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/0-fiiranon;

    2.2- DimethyM-{5-(3-fluorťuranyl)}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

    35 2,2-Dimethyl-4_{ 5-{2-fluorfuranyl)}-5-{4-{methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-fiiranon;

    2.2- DimethyM-{ 4-(2-fluorfurany I)} —5—{4~(methy lsulfonyl)feny 1} -3(2Z/)-furanon;

    2.2- Dimethyl-4-{4-(l-N-methylpyrazolyl)}-5-{4-(methylsulfony!)fenyl}-3(2í0-furanon;

    2.2- DimethyM-{4-(l-N“ethytpyrazolyl)}“5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2Z0- furanon;

    2.2- Dímethyl-5-{4-(inethylsuÍfonyl)fenyl}-4-(4~pyridyl)-3(2/y)-furanon;

    40 2,2-DimethyW—{3-(6-methoxypyridyl)}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-ťuranon,

    2_v2-Dimethyl-4-{4-(l-N-zJo-propylpyrazolyl)}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon;

    2.2- DÍmethyl-5-{4-(inethylsulfonyl)fenyl}-4-(5-pyriniÍdÍnyl)-3(2í0-furanon;

    2.2- Dimethyl-4-{3-(6-methylpyridyl)-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-fiiranon;

    2.2- Dimethyl—4-(2-(5-formyM-methylthienyl)}-5-(4~(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//}furanon;

    2.2- DÍmethyl-4-[2-(5-(l,3-dioxolan)-2-yl}thienyl]-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(27/)furanon;

    s 4-{2-(5-Bromthienyl)}-2,2-dimethyl-5-(4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2tf)-furanon;

    2.2- Dimethyl-5-(4-(methylsulfonyl)fenyl}4-(4-pyrazolyl)-3(2//)-fúranon;

    5-{4-{Aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-2-methyl-4-(2-pyridyl)-3(2//)-furanon;

    5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-2-methyi-4-(3-pyridyl)-3(2//)-furanon;

    5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyt-2-methyl—4-(4-pyridyl)-3(2í/)-furanon;

    ío 5—(4—(Aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-2-methyl-4-{4-( l-N-methylpyrazolyl)}-3(27/)furanon;

    5-{4-{Aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyP2-methyM-{4-(l-N-ethylpyrazolyl)}-3(27/)-furanon;

    5-{4~(Aminosulfonyl)fenyi}-2-ethyl-2-methyl-4-{4-(l-N-wo-propylpyrazolyl)}-3(2/0^- furanon;

    i s 5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyÍ-2-methy W-(3-thienyl)-3(2í/)-ftiranon;

    5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl^f—{4-(2-fluorthienyl)}-2-methyl-3(2//)-furanon; 5-{4~{Aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-4-{5-(2~f1uorthienyl)}~2-methyl-3(2//)-furanon; 5-(4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-4-(5-(3-fluorthienyl)}-2-methyl-3(27/)-ft>ranon; 5-{4-<Amínosulfonyi)fenyl}-2-ethyl-4-(2-furanyl)-2-methyl-3(2//)-ftiranon;

    20 5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyM-(3-furanyl)-2-methyl-3(2Z0-furanon;

    5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl-4-{5-(3-fluorfuranyl)}-2-methyl-3(277>-furanon; 5-{4-{Aminosulfonyl)fenyl}-2-ethy 1-4-(4-(2-fIuorfuranyl)}-2-methyi-3(27/ffuranon; 5-(4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2-ethyl—4—{5-(2-fluorfurany])}-2-methyl-3(2//)-furanon;

    2.2- DÍethyi-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(3-thienyl>-3(2//)-furanon;

    2J 2,2-Diethyk5-(4-<methylsulfonyl)fenyl}-4-(2-thienyl)-3(2//)-fiiranon;

    2.2- DiethyI-5-{4-(methylsulfonyl)fenyi}^4-(2-pyridyl)-3(2//)-furanon;

    2.2- Diethyl-5-(4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(4-pyridyl)-3(2//)-furanon;

    2.2- Diethyl-4-(4~(l-N-methylpyrazolyl)}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/í)~furanon;

    2-Ethyl-2-methyl-5-(4-(methyisuifonyl)fenyl}-4-(3-pyridyl)-3(2//)-furanon;

    30 2-Ethyl-2-methyl-4-{4-{l-N-methylpyrazolyl)}-5-{4_(methyIsulfonyl)fenyl}-3(2/í)furanon;

    2-Ethyf-2-methyl-5-(4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-(4-pyrazoíyl)-3(2/í)-furanon; 2-Ethyl-4-(4-(l-N-ethylpyrazolyl)}-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanon',

    2-Ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-{4-(l-N-/sť>-propylpyrazoIyi)}-3(2//)35 furanon;

    2-Ethyl-2-methyM-{3-(6-methoxypyridyl)}-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2/fH furanon; 2-Ethyl-2-methyi-4-{3-(6-methylpyridyl)}-5-{4-(methy[suIfonyI)fenyl}-3(2//}-furanon; 2-Ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsuIfony!)fenyl}-4—(3-thienyl)-3(2//)-furanon; 2-Ethyl-2-methyl-5-{4-(methy]sulfonyl)fenyl}-4_{4-(2~fluorthienyl)}-3(2Z/)-fúranon;

    2-Ethyl-4-(2-furanyl)-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//J_furanon;

    2-Ethyl—H3-furanyl)-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//J-furanon;

    2-Ethy M-{ 5-(3-fluorftirany l)-2-methy i-5-(4-(methy lsulfonyl)fenyl )-3(2//)-furanon; 2-Ethyl-4-{5-{2-ťluorfuranyl)-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2í/)-furanon;

    2-Ethy I-4-(4-(2-fluorfiiranyl)-2-methyi-5-(4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2Z/)-furanon; 4-(2-Benzo[b]thÍenyIJ-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2íf}-furanon;

    4-(2-Benzo[b]furanyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 2-Ethyl-2-methyl-5-{4-{methylsulfonyl)fenyl}-4-(2-thienyl)-3(2íf)-ftiranon;

    2-Ethy 1-4- {5-(2-fluorthieny l)}-2-methy 1-5- {4-(methy Isulfony IJfenyl }-3(2HJ-furanon;

    4- {2-(5-Acetylthienyl)-2-ethyl-2-methyl-5-{4-{methylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon; 2-Ethyl-2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}-4-{2-(5-methylthienyl)}-3(2//)-furanon; 2-Ethyl_2-methyl-5-{4-(methylsulfonyl)fenyl}—4~{2-(3-fnethylthienyl)}-3(2//)~ furanon;

    5- {4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dÍmethyl-4—(2-furanyl)-3(2//)-furanon;

    5- {4-( Aminosulfony IJfenyl} -2,2-dimethyM—(3-furany 1J-3 (2HJ-furanon;

    5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dirnethyt-4-{5-(3-fIuorfuranyl)}-3(2A')-furanon;

    5-{4—(Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-{5-(2-fluorfuranyl)}-3(2//)-furanon; 5-(4-(AminosulfonylJfenyl}-2,2-dimethyM-{4-(2-fluorfuranyl)}-3(2//)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethy!-4-(3-thienyl)-3(2//)- furanon;

    5-(4-( Am inosulfonyljfenyl }-2,2-dimethy M—(2-thieny 1J-3 (2/f)-furanon;

    5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dímethyl-4-{4-(2-fIuorthienyl)}-3(2//J-furanon; 5-(4—(Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(5-(2-fIuorthienyl)}-3(2//)-furanon;

    5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(5-(3-fluorthienyl)}-3(2//J-furanon;

    5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}^l-(2-benzo[b]thienyl)-2,2-dimethyl-3(2//J-furanon;

    5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}^l-(2-benzo(b]furanylJ-2_t2-dimethyl-3(2//)-fiiranon;

    5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(2-naftylJ-3(2//)-furanon;

    5-(4-(Aminosulfonyl)feny]}-2,2-dimethyl-4-(l-naftyl)-3(2Z/)-furanon;

    5-(4-(AminosuIfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-3(27/)-furanon;

    5- {4—(Aminosulfony IJfenyl} -2,2-dimethyl-4-(3-pyridyl)-3(2í/)-fiiranon;

    5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(4—pyridylJ-3(2//)-furanon;

    5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-{4-(l-N-methylpyrazGlyl)}-3(2íQ-furanon; 5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-{4-(l-N-ethylpyrazolyl)}-3(22/>-furanon; 5-(4—(Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4—{4-(I-N-i5O-propylpyrazolyl)}-3(2//J-furanon; 5-(4-( Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimethyl-4-(4-pyrazolyl>-3(2//)-furanon; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

    20. Způsob syntézy 4,5-diaryl-2,2-dimethyl-3(2F/)-furanu derivátů obecného vzorce Ia, vyznačující se tím, že 1,2-diarylethanon vzorce A reaguje s a-bromisobutyrylkyani- kde

    Y je zvolen z (C| až Cioalkyl)thio a C, až C₁₀ alkyl)sulfonylu; ίο X je zvoleno z vodíku, halogenu a C] až C|₀ alkylu;

    a AR má stejný význam jako ve vzorci I v nároku 1,
21. 21. Farmaceutická směs, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množíš štvi sloučeniny podle nároků 1 až 19.
22. 22. Použití farmaceutické směsi podle nároku 21 pro výrobu léčiva pro léčbu zánětlivého onemocnění.

    20
23. 23. Použití farmaceutické směsi podle nároku 21 pro výrobu léčiva pro léčbu přidruženého zánětlivého onemocnění.
24. 24. Použití farmaceutické směsi podle nároku 21 pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění spojeného s cyklooxygenázou-2,
25. 25. Použití farmaceutické směsi podle nároku 21 pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění citlivého ne nesteroidní protizánětlivé drogy.
26. 26. Použití sulfoxidové sloučeniny obecného vzorce VI nebo sulfonové sloučeniny obecného vzorce VII:

    O (VI), (VII), kde X, Ri a R₂, a AR mají stejné významy jako ve vzorci I v nároku l, v přípravě léčiva pro 5 léčbu onemocnění spojeného s cyklooxygenázou-2.