NO327814B1 - 4,5-diaryl-3(2H)-furanonderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytiske preparater samt anvendelse av slike derivater - Google Patents

4,5-diaryl-3(2H)-furanonderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytiske preparater samt anvendelse av slike derivater Download PDF

Info

Publication number
NO327814B1
NO327814B1 NO20014986A NO20014986A NO327814B1 NO 327814 B1 NO327814 B1 NO 327814B1 NO 20014986 A NO20014986 A NO 20014986A NO 20014986 A NO20014986 A NO 20014986A NO 327814 B1 NO327814 B1 NO 327814B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
dimethyl
methylsulfonyl
furanone
aminosulfonyl
Prior art date
Application number
NO20014986A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20014986L (no
NO20014986D0 (no
Inventor
Song Seok Shin
Min-Soo Noh
Young Joo Byun
Jin Kyu Choi
Jin Kwan Kim
Kyung Min Lim
Ji Young Kim
Young Hoon Choi
Jun-Yong Ha
Ki-Wha Lee
Joo Hyun Moh
Yeon Su Jeong
Shin Chung
Yung Hyup Joo
Chang Hoon Lee
Seon Hwa Kang
Young-Ho Park
Jung Bum Yl
Original Assignee
Pacific Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1019990013170A external-priority patent/KR20000066223A/ko
Priority claimed from KR1019990029779A external-priority patent/KR20010010728A/ko
Priority claimed from KR1019990039043A external-priority patent/KR20010027342A/ko
Priority claimed from KR1020000016866A external-priority patent/KR20010094519A/ko
Priority claimed from KR1020000017647A external-priority patent/KR20010094161A/ko
Application filed by Pacific Corp filed Critical Pacific Corp
Publication of NO20014986D0 publication Critical patent/NO20014986D0/no
Publication of NO20014986L publication Critical patent/NO20014986L/no
Publication of NO327814B1 publication Critical patent/NO327814B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår generelt 4,5-diaryl-3(2H)-ruranonderivater, deres fremstilling og deres anvendelse for fremstilling av preparater for behandling av inflammasjon og inflammasjons-assosierte lidelser som selektive cyklooksygenase-2-inhibitorer, samt farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene.
Oppfinnelsens bakgrunn
Prostaglandiner er kjent for å spille en viktig rolle ved inflammasjoner. Fordi prostaglandiner fremstilles fra arachidonsyre av cyklooksygenaser, fører inhibering av prostaglandinsyntesen på grunn av cyklooksygenaser, særlig syntesen av PGE2, PGG2 og PGH2, til behandling av inflammasjon.
Det er minst to typer cyklooksygenaser, cyklooksygenase-1 (forkortet til COX-1) og cyklooksygenase-2 (forkortet til COX-2). COX-1 er konstitutivt til stede i fordøyelses-kanalen og nyrene og er implikert å være ansvarlig for opprettoldelsen av den fysio-logiske homeostase, så som gastrointestinal integritet og nyrefunksjon. Et avbrudd av COX-1-aktiviteten kan føre til livstruende toksisiteter i fordøyelseskanalen som ulcerering og blødninger. I mellomtiden induseres COX-2 ved inflammatoriske stimuli og er kjent å være ansvarlig for progresjonen av inflammasjon. Således er selektiv inhibering av COX-2 i forhold til COX-1 brukbart for behandling av inflammasjon og inflammasjons-assosierte lidelser uten at det oppstår gastrointestinale toksisiteter.
Konvensjonelle ikke-steroide, anti-inflammatoriske medikamenter (NSAID'er) som indometacin, naproksen, ketoprofen, ibuprofen, piroxicam, diclofenac, og så videre, inhiberer både COX-1 og COX-2, noe som vil demonstrere deres gastrointestinale toksisiteter så vel som anti-inflammatoriske potenser. Imidlertid har de alvorlige livstruende gastrointestinale toksisiteter som blødning og ulcerering som stammer fra deres inhibering av COX-1, noe som begrenser deres kliniske bruk. Således kan en selektiv inhibitor for COX-2 være brukbar som et anti-inflammatorisk terapeutisk middel uten de gastrointestinale toksisiteter, noe som hyppig oppstår ved kronisk bruk av konvensjonelle NSAID'er.
COX-2-inhibitorer er implikert å ha et bredt terapeutisk spektrum ved siden av anti-inflammatorisk, analgetisk og anti-pyretisk aktivitet. For eksempel kan inhibering av COX-2 forhindre vekst av visse typer cancer og særlig coloncancer ("J. Clin. Invest.", 99,2254 (1997)). En annen anvendelse for en COX-2-inhibitor kan finnes ved behandling av degenerative, kroniske neurologiske lidelser, som Alzheimers sykdom
("Neurology", 48,626 (1997)). COX-2-inhibering vil være brukbare for reduksjon av infarktvolumet som ledsager slag ("J. Neuroscience", 17,2746 (1997)).
I den senere tid er to av de COX-2-selektive, anti-inflammatoriske medikamenter,
nemlig celecoxib og rofecoxib, innført klinisk for artritiske indikasjoner. Celecoxib og rofecoxib viser anti-inflammatorisk potens som er sammenlignbar med konvensjonelle NSAID'er uten COX-2-selektivitet. I mellomtiden viser disse medikamenter betydelig lavere gastrointestinale toksisiteter enn konvensjonelle NSAID'er uten COX-2-selek-tivitet i forhold til COX-1. Således kan COX-2-selektiv inhibering i seg selv være nok for anti-artritisk potens og inhiberingen av COX-1 er i stor grad ansvarlig for de gastrointestinale toksisiteter som assosierer med konvensjonelle NSAID'er uten COX-2-selekti vitet.
cis-l,2-diaryl-alkener eller deres strukturelle ekvivalenter er kjent å være farmakoforer for å oppnå selektiv COX-2-inhibering i forhold til COX-1 ("Ann. Rep. Med. Chem.", 32,211 (1997)). Når det gjelder celecoxib og rofecoxib tilsvarer pyrazol og 2(5H)-furanon respektivt skjelettene:
Ved å adoptere et egnet skjelett for cis-alken-farmakoforen vil det være mulig å modulere både in vitro- og in vivo-karakteristika for slike inhibitorer som doseregimer, daglig dose, kliniske indikasjoner på grunn av vevsfordelingskarakteristika, sikkerhets-profil, og så videre.
I foreliggende oppfinnelse er 3(2H)-furanon tilpasset som et skjelett for COX-2-inhibitorer. 3(2H)-furanonderivater ble fremstilt for anvendelse ved behandling av glaukom (EP 0 737 476 A2). Imidlertid finnes det intet tidligere tilfelle hvor 3(2H)-furanonderivater noen gang har vært benyttet som COX-2-inhibitorer. Det foreligger heller ingen rapporterte tilfeller vedrørende 4,5-diaryl-3(2H)-furanonderivater.
De 4,5-diaryl-3(2H)-furanonderivater som her beskrives inhiberer selektivt COX-2 i forhold til COX-1 og lindrer inflammasjonseffektene. 4,5-diaryl-3(2H)-furanon-derivatene ifølge oppfinnelsen viser ingen vesentlig inhibering av COX-1 og viser som en konsekvens reduserte gastrointestinale bivirkninger. Således er 4,5-diaryl-3(2H)-furanonderivatene ifølge oppfinnelsen funnet brukbare som anti-inflammatoriske midler med signifikant reduserte gastrointestinale bivirkninger sammenlignet med konvensjonelle NSAID'er.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny klasse potente, selektive COX-2-inhibitorer.
Oppfinnelsen tilveiebringer en ny klasse 3(2H)-furanonderivater som selektive COX-2-inhibitorer og som representeres ved den generelle formel I:
der
X betyr halo, hydrido eller CpCio-alkyl;
Y betyr Ci-Cio-alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci-Cio-alkylsulfinyl, (N-acylamino)sulfonyl, (N-Ci-Cio-alkylamino)sulfonyl eller Ci-Cio-alkyltio;
Z betyr et oksygen- eller svovelatom;
Ri og R2 er uavhengig valgt blant Ci-Cs-alkylrester, eller betyr pentylidenyl (-CH2-CH2-CH2-CH2-), heksylidenyl (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 4-tetrahydro-(4H)-pyranylidenyl (-CH2-CH2-O-CH2-CH2-), 3-tetrahydrofuranylidenyl (-CH2-O-CH2-CH2-) eller 3-oksetanylidenyl (-CH2-O-CH2-) for å danne en ring sammen med 2-posisjon-karbonatomet i 3(2H)-furanonringen; og
AR betyr en eventuelt substituert aromatisk gruppe med 5 til 10 atomer, og som er valgt blant de aromatiske grupper omfattende
der hver av R3 til R7, hvis de er til stede, uavhengig er valgt blant hydrido, halo, C1-C10-alkyl, Ci-Cio-haloalkyl, Ci-Cio-alkoksy, Ci-Cio-haloalkoksy, Ci-Cio-acyl, nitro, amino, N- Ci-Cio-alkylamino, N,N-di-Ci-Cio-alkylamino, N-Ci-Cio-acylamino,
(haloacyl)amino, formyl, cyano, azido, hydroksy, Ci-Cio-alkyltio, Ci-Cio-alkylsulfonyl, fenyl, Ci-Cio-alkoksy-Ci-Cio-alkyl og Ci-Cio-hydroksyalkyl, eller to nabogrupper R3 til R7 danner sammen metylendioksy; og der hver av Rs til R19, hvis til stede, er valgt blant hydrido, halo, Ci-Cio-alkyl, Ci-Cio-acyl, Ci-Cio-haloalkyl, Ci-Cio-alkoksy, formyl,
cyano, nitro, amino, azido og N-Ci-Cio-acylamino;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for syntese av 4,5-diaryl-2,2-dimetyl-3(2H)-furanonderivater med formel (I), kjennetegnet ved at den omfatter:
der
Y er valgt blant Ci-Cio-alkyltio og Ci-Cio-alkylsulfonyl;
X er valgt blant hydrido, halo og Ci-Cio-alkyl; og
AR har samme betydning som i formel (I) i krav 1.
5
Kort beskrivelse av figurene
Figur 1 er et diagram som viser farmakokinetika for oralt administrert eksempel 393 i en mengde av 10 mg/kg kroppsvekt.
Beskrivelse av oppfinnelsen
En ny klasse 4,5-diaryl-3(2H)-furanonderivater som er brukbar for terapi av inflammasjon og inflammasjons-assosierte lidelser er definert ved formel I:
4,5-diaryl-3(2H)-furanonderivater ifølge oppfinnelsen inhiberer selektivt COX-2 i forhold til COX-1 og kan således være brukbare for terapi av inflammasjon og inflammasjons-assosierte lidelser, men med reduserte gastrointestinal toksisiteter sammenlignet med konvensjonelle NS AID'er.
Forbindelser med formel I vil være brukbare for lindring av inflammasjon, smerte og feber. For eksempel vil forbindelser med formel I være brukbare for å behandle inflammasjon og smerte på grunn av artritt, inkludert reumatoid artritt, spondyloartopatier, gikt, osteoartritt, systemisk lupus erytematosus og juvenil artritt. Forbindelser med formel I vil være brukbare for lindring av smerte forbundet med hodepine, tannpine, dysmenorrhe, neuralgi og kroppssmerter som i nakken og korsryggen. Forbindelser med formel I vil være brukbare for å lindre symptomer forbundet med vanlig forkjølelse og virale infeksjoner inkludert influensa. Forbindelser med formel I vil være brukbare for behandling av inflammatoriske tilstander inkludert myositt, gingivitt, synovitt, ankyloserende spondylitt, burstitt, forbrenninger, skader, og så videre. Forbindelser med formel I vil være brukbare ved lindring av inflammasjon og smerte etter kirurgiske og dentale operasjoner. Slike forbindelser er brukbare for behandling av psoriasis, eksem og dermatitt. Forbindelser med formel I vil være brukbare for behandling av inflammatoriske tilstander forbundet med inflammatorisk tarmsykdom, Crohns sykdom, type-I-diabetes og lignende. Slike forbindelser kan være brukbare for å inhibere cyklooksygenase-mediert vekst av visse typer cancer, inkludert coloncancer. Forbindelser med formel I vil være brukbare for å redusere infarktvolumet av reperfusjonsskade etter slag. Slike forbindelser vil være brukbare for å lindre inflammatoriske tilstander ved, inkludert astma og bronkitt. Forbindelser med formel I vil være brukbare ved behandling av degenerative, neurologiske lidelser inkludert Alzheimers sykdom. Slike forbindelser vil være brukbare ved behandling av retinopati assosiert med diabetes og som involverer cyklooksygenase-mediert angiogenese.
Tatt i betraktning den høye COX-2-selektivitet i forhold til COX-1, vil forbindelser med formel I vise signifikant reduserte gastrointestinale bivirkninger som ulcerering og blødning, sammenlignet med konvensjonelle NS AID'er. Således kan forbindelsene med formel I være brukbare som et langt sikrere alternativt enn konvensjonelle NSAID'er. Forbindelser med formel I kan være brukbare ved behandling av mennesker så vel som dyr, inkludert kveg, sauer, hunder, hester og lignende.
Forbindelser med formel I kan benyttes med andre anti-inflammatoriske forbindelser, inkludert steroider, konvensjonelle NSAID'er som aspirin, acetaminofen, diklofenac, indometacin, ibuprofen og lignende. Forbindelser med formel I kan benyttes med en lang rekke terapeutika, inkludert en H2-antagonist, et anti-hypertensiv inkludert en ACE-inhibitor, et prostaglandin, et anti-histamin, en immuno-modulator inkludert metotreksat, et anti-koaguleringsmiddel og lignende.
Forbindelser med formel I kan administreres ved forskjellige metoder, inkludert oralt, intravenøst, subkutant, topisk og lignende. Forbindelser med formel I kan administreres sammen med forskjellige farmasøytisk akseptable adjuvantbestanddeler, inkludert sitron-, salt-, vin- eller stearinsyre, natriumklorid, stivelse, gelatin, talkum, sesamolje, askorbinsyre, oliven- eller palmeolje, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, polyetylenglykol (PEG), polypropylenglykol, søtningsmidler, preserveringsmidler, etanol, titanoksyd, natriumbikarbonat, soyabønnelecitin og lignende.
Forbindelser med formel I kan formuleres til en rekke doseringsformer, inkludert
tabletter, pulvere, granuler, hårde kapsler, myke kapsler, orale suspensjoner, sprayoppløsninger for inhalering, injiserbare oppløsninger og lignende.
En forbindelse med formel I kan omdannes til det farmasøytisk akseptable saltet ved nøytralisering av forbindelsen, avhengig av nærværet av en sur gruppe eller en basisk gruppe i forbindelsen, med en ekvivalent mengde av en egnet, farmasøytisk akseptabel syre eller base som kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd, saltsyre, metansulfonsyre, sitronsyre og lignende.
Forbindelser med formel I kan administreres til mennesker i daglige doser på 0,1 til 100 mg/kg kroppsvekt avhengig av indikasjoner, symptomer eller pasientens tilstand. Fore-trukne daglige doser for forbindelsen med formel I kan imidlertid Ugge mellom 0,1 og 10 mg/kg kroppsvekt for inflammatoriske indikasjoner som reumatoid artritt. Forbindelser med formel I kan administreres i henhold til vanlige regimer, inkludert daglige doser, to ganger daglig, tre ganger daglig og lignende.
En foretrukket klasse forbindelser omfatter forbindelser med formel I der:
X er valgt blant halo, hydrido og Ci-Cs-alkyl;
Y er valgt blant Ci-Cs-alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci-Cs-alkyl)sulfinyl, N-C1-C5-acylaminosulfonyl, N-Ci-Cs-alkylaminosulfonyl og Ci-Cs-alkyltio;
Z er valgt blant oksygen og svovel;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En klasse av forbindelser av spesiell interesse omfatter de forbindelser med formel I der: X er valgt blant fluor, klor, brom, hydrido, metyl, etyl, og n-propyl;
Y er valgt blant metylsulfonyl, etylsulfonyl, n-propylsulfonyl, aminosulfonyl, metylsulfinyl, etylsulfinyl, n-propylsulfinyl, (N-acetylamino)sulfonyl, (N-propionylamino)sulfonyl, (N-butyrylamino)sulfonyl, (N-metylamino)sulfonyl, (N-etyl-amino)sulfonyl, metyltio, etyltio, og n-propyltio;
Z er valgt blant oksygen og svovel;
Ri og R2 er uavhengig valgt blant metyl og etyl, eller Ri og R2 sammen betyr pentylidenyl (-CH2-CH2-CH2-CH2-), heksylidenyl (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 4-tetrahydro-(4H)-pyranylidenyl(-CH2-CH2-0-CH2-CH2-), 3-tetrahydrofuranylidenyl
(-CH2-O-CH2-CH2-), og 3-oksetanylidenyl (-CH2-O-CH2-) under dannelse av en ring med 2-posisjon-karbonatomet i 3(2H)-furanonringen;
hver av R3 til R7, hvis til stede, er uavhengig valgt blant hydrido, fluor, klor, brom, metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, t-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, 2-fluoretyl, 1-fluoretyl, 2,2-difluoretyl, 1,2-difluoretyl, 1,1-difluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, metoksy, etoksy, n-propyloksy, iso-propyloksy, n-butoksy, trifluormetoksy, difluormetoksy, fluormetoksy, acetyl, propionyl, n-butanoyl, iso-butanoyl, n-pentanoyl, nitro, amino, N-metylamino, N-etyl-amino, N-n-propylamino, N,N-dimetylamino, N-acetylamino, N-propionylamino, N-(trifluoracetyl)amino, formyl, hydroksy, metyltio, etyltio, n-propyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl, n-propylsulfonyl, fenyl, hydroksymetyl, 1-hydroksyetyl og 2-hydroksyetyl, eller to nabogrupper R3 til R7 danner sammen metylendioksy; og
hver Rg til R19 hvis til stede, er valgt blant hydrido, fluor, klor, brom, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, acetyl, propionyl, metoksy, etoksy, isopropyloksy, n-propyloksy og formyl; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Innen formel I er det en underklasse forbindelser av høy interesse representert ved formel II:
der
Y betyr Ci-Cio-alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci-Cio-alkylsulfinyl, (N-Ci-Cio-acylamino)sulfonyl, (N-Ci-Cio-alkylamino)sulfonyl, eller Ci-Cio-alkyltio;
Z betyr oksygen eller svovel;
Ri og R2 er uavhengig er valgt blant Ci-Cio-alkylrester; og
hver av R3 til R7, hvis til stede, er uavhengig valgt blant hydrido, halo, Ci-Cio-alkyl, halo-Ci-Cio-alkyl, Ci-Cio-alkoksy, Ci-Cio-haloalkoksy, Ci-Cio-acyl, nitro, amino, N-Ci-Cio-alkylamino, N,N-di-Ci-Cio-alkylamino, N-Ci-Cio-acylamino, N-C1-C10-haloacylamino, formyl, cyano, azido, hydroksy, Ci-Cio-alkyltio, Ci-Cio-alkylsulfonyl, fenyl, Ci-Cio-alkoksyalkyl og Ci-Cio-hydroksyalkyl, eller to nabogrupper R3 til R7 danner sammen metylendioksy; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En familie av spesielle forbindelser av stor interesse med formel II er forbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav som følger: 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-(2-fluorfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-r^ 2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{4-(met 2,2-dimetyl-4-(4-fluorfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fiff 2,2-dimetyl-4-(3-lfuor-4-fenylfeny^ 4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsmfonyl)fenyl}-3(2H)-fi^ 4-(2,5-dilfuorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(m^ 4-(3,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}0(2H)-fe 4-(3,5-dilfuorfenyl)-2,2-dimeytl-5-{4-(m^ 4-(2-klofrenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 4-(3-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fiK 4-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 4-(3-ldor-4-fluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsmfonyl)fenyl}-3(2H)-^ 4-(3-klor-5-fluorfenyl)-2,2-<hmetyl^ 4-(44dor-3-fluorfenyl)-2,2-dimetyl-5^ 4-(2,4-diUorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fi^ 4-(3,4-diklorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-mran^ 4-(3,5-diklorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}0(2H)-turanon; 4-(4-bromfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-ruranon; 4-(3-bromfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-(2-metylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-ifiranon; 2,2-dimetyl-4-(3-metylfenyl)-5-{4-(metylsmfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-(4-metylfenyl)-5-{4-(metylsmfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon;
2,2-dimetyl-4-(4-etylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}0(2H)-fc 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}- 4-(4-n-propylfenyl)-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-(3-iso-propylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-ftff 2,2-dimetyl-4-(4-iso-propylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fc 2,2-dimetyl-4-(3-fluor-4-iso-propylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-to 4-(3-klor-4-iso-propylfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2 2,2-dimetyl-4-(4-n-butylfenyl)-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-(4-t-butylfenyl)-5-{4-(m^ 2,2-dimetyl-4-(4-fluor-2-metylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(^ 2,2-dimetyl-4-(5-fluor-2-metylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl} 2,2-dimetyl-4-(3-fluor-4-metylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H^ 2,2-dimetyl-4-(2-metoksyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H) 2,2-dimetyl-4-(3-metoksyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-ti^ 2,2-dimetyl-4-(4-metoksyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fe 2,2-dimetyl-4-(2-hy<rfoksyfenyl)-5-{4-(me^ 2,2-dimetyl-4-(3-hydroksyfenyl)-5-{4-(mety^ 2,2-dimetyl-4-(4-hydroksyfe^ 4-(2,4-dimetoksyfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-mra^ 4-(3,4-dimetoksyfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fe 2,2-dimetyl-4-(3,4-metylendioksyfenyl)-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-(3,5-dimetyl-4-metolcsyfenyl)-5-{4-(metylsulfony furanon;
2,2-dimetyl-4-(3,4-dimetylfenyl)-5-{4<me^^^ 2,2-dimetyl-4-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fen 2,2-dimetyl-4-(3-lfuor-4-hydroksyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)^ 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-{4-(metyltio)fenyl}-3(2H^ 2,2-dimetyl-4-{4-(etyltio)fenyl}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fo 2,2-dimetyl-4,5-di-{4<metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2,2-dime1yl-4-{4-(etylsulfonyl)fenyl}-5-{4-(m 2,2-dimetyl-4-{3-(fluormetyl)fenyl}-5-{4-(metylsulfonyl)fe^ 2,2-dimetyl-4-{4-(fluormetyl)fenyl}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(^ 4-{3-(difluormetyl)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsmfon 4-{4-(difluormetyl)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)f^ 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}^ 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4- {3-(trifluormetyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-{3-fluor-5-(tirfluorm^ furanon;
4-{3-klor-5-(tirfluormetyl)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{4-(mety^ furanon;
4- {4-acetyl-3-(trifluormetyl)fenyl} -2,2-dimetyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2H)-furanon;
4- {3-acetyl-5-(trifluormetyl)fenyl} -2,2-dimetyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2H)-furanon;
2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-{4-(tirfluormetyl)f^^ 2,2-dimetyl-4- {3,5-di-(trifluormetyl)fenyl}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 4-{4-klor-3-(tirfluormetyl)f^ furanon;
2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)feny^ 4-(3-ammofenyl)-2,2-Dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fura^^ 2,2-dimetyl-4-{4-(N,N-dimetylamino)fenyl}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(^ furanon;
2,2-dimetyl-4-(2-formylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fc 2,2-dimetyl-4-(3-formylfenyl)-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-(4-formylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)frayl}-3(2H)-rt^ 4- {3-(acetylamino)fenyl} -2,2-dimetyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 4-(3-acetylfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 4-(4-acetylfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 4-(4-bifenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-[4-(l-hydroksyetyl)fen^ 2,2-dimetyl-4-[4-(hydroksymetyl)fenyl]-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-to 2,2-dimetyl-5- {4-(metylsulifnyl)fenyl} - 4-fenyl-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2H)-to 2,2-dimetyl-4-(4-fluorfenyl)-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2H)-r^ 2,2-dimetyl-4-(3,5-difluorfenyl)-5-^ 4-(3-klor-4-fluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3 4-(3-klor-5-fluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2 4-(3-ldorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2H)-fur^ 4-(4-t-butylfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(m^ 2,2-dimetyl-4-(2-fluorfenyl)-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2H)-r^ 2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-fe 2,2-dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-4-fenyl-3(2H)-furanon;
4-(3-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-4-{3-^ 2,2-dimetyl-5- {4-(metylsulifnyl)fenyl} -4- {3-(trifluormetyl)fenyl}-3(2H)-furanon;
2,2-dimetyl-4-{3-fluor-5-(tirfluormetyl)fenyl}-5-{4-(me furanon;
4- {3-klor-5-(trifluormetyl)fenyl}-2,2-dimetyl-5- {4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2H)-furanon;
4-{3-acetyl-5-(tirfluornietyl)f^ furanon;
4- {4-acetyl-3-(trifluormetyl)fenyl} -2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2H)-furanon;
2,2-dimetyl-5- {4-(metyltio)fenyl} -4-(4-nitrofenyl)-3(2H)-furanon;
2,2-dimetyl- 4-(4-metoksyfenyl)-5- {4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-furanon; 4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-furanon; 4- (3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-furanon 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-fluorfenyl)-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3,5-dilfuorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3-klor-5-flu^^ 5-{4-(aminosulfonyl)frøyl}-4-(3-klorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3,4-diklorf(myl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 5-{4-(ammosulfonyl)fenyl}-4-(3,5-diklorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl^ 5-{4-(ammosulfonyl)fenyl}-2,2-dimety^^ furanon;
5-{4-(ammosulfonyl)fenyl}-4-{3-klor-5-(trifluormetyl)fenyl}-2,2-dim^ furanon;
4-{3-acetyl-5-(tirfluometyl)fenyl^ furanon;
4- {4-acetyl-5-(tirfluormetyl)fenyl}-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-^ furanon;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(3 -metylfenyl)-3 (2H)-furanon; 5-{4-(ammosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 5- {4-(arninosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(3,4-dimetylfenyl)-3 (2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(2,4-dimetoksyfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3,4-dimetoksyfe^^ 4-(3-acetylfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}- 2,2-dimetylO(2H)-furanon; 4-(3-acetyl-5-Uorfenyl)-5-{4-(ammosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-3(2H)-fu^ 4-(3-acetyl-4-klorfenyl)-5-{4-(ammosulfony 4-(3-acetyl-4-fluorfenyl)-5-{4-(aminosulfo^
4- (3-acetyl-5-fluorfenyl)-5-{4-(a^ 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3-klor-4-fluorfenyl)-2,2-dimety^ 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(3 -metoksyfenyl)-3 (2H)-furanon; 4-(4-acetylfenyl)- 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 4-(4-acetyl-3-klorfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-3(2H)-fe 4-(4-acetyl-3-fluorfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetylO(2H)-4-(4-acetyl-3-bromfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-3(2H)-fe 4- {4-(acetylammo)fenyl}-5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-3(2H)-to 5- {4-(ammosulfonyl)fenyl}-2,2-dimety^^ 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-to 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(4-metylfenyl)-3 (2H)-furanon; 5- {4-(arninosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4- {3,4-(metylendioksy)fenyl} -3 (2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(4-klorfenyl)-2,2-dime1yl-3(2H)-m^ 5-{4-(aminosdfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-{4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-fe 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluor-4-fenylfenyl)-3(2H) 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(4-bro^ 5-{4-(ammosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(5-iso-propyl-2-metoksyfenyl)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(5-iso-propylfenyl)-3(2H)-rl^ 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dim 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dim^ 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(4-n-butylfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-to 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3,5-diH^ 5-{4-(ammosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3,4,5-trimetoksyfenyl^ 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dim 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-fluor-3-metoksyfenyl)-3(2H)-5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(3,5-dimetyl-4-metoksyfenyl)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dim^ 5-{4-(ammosulfonyl)fenyl}-2,2-dm^ 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(2-fluorfenyl)-3(2H)-fe 4- (3-aminofenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}- 2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(2,5-difluoifenyl)-2,2-dimetyl-3(2H 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-rulTofenyl)-3(2H)-to 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dim^ 2-etyl-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4-fenyl-3(2H)-furanon;
2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-2-metyl-5-{4-(m^ 2-etyl-4-(3-fluorfenyl)-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H 4-(3-klorfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H^ 2-etyl-4-(2-fluorfenyl)-2-metyl-5-{4<m 4-(4-acetylfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-turan^ 4-(4-acetyl-3 -klorfenyl)-2-etyl-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2H)-furanon; 4-(4-acetyl-3-fluorfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H) 4-{4-acetyl-3-(trifluormetyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metyk furanon;
4-(3,5-dilfuorfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furM 4-(3,4-difluorfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-f^ 4-(3-klor-4-fluorfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-to 4-(3-klor-5-fluorfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2 4-(3,5-diklorfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fu^ 2-etyl-4-(4-metoksyfenyl)-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2H)-furanon; 2-etyl-2-metyl-4-(4-metylfenyl)-5-{4^ 2-etyl-2-metyl-4-(3-metylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-trifluormetylfenyl)-3(2 4-(3-acetylfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(^ 4-(3-acetyl-4-fluorfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fura^^ 4-(3-acetyl-4-klorfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H) 4-{3-(acetylamino)fenyl}-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2-etyl-2-metyl-4-{3,4-(metylendioksy)fenyl}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon;
4-{4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl}^^ furanon;
4-{5-ldorO-(trilfuormetyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfon^ furanon;
2-etyl-4- {5-fluor-3-(trifluormetyl)fenyl} -2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon;
2-etyl-4-(4-etylfenyl)-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}0(2H)-furanon; 2-etyl-4-(3 -metoksyfenyl)-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2H)-furanon; 2-etyl-4-(3-iso-propylfenyl)-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2-etyl-4-(4-iso-propylfenyl)-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon;
2-etyl-4-(3-fluor-4-iso-propylfenyl)-2-metyl-5^ 2-etyl-4-(5-fluor-4-iso-propylfenyl)-2-metyl-^^ 4-(3-klor-4-iso-propylfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon;
4-(4-t-butylfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsmfonyl)fenyl} 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl^ 4-(4-n-butylfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(m^ 4-(3,4-dimetylfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(^ 4-(3,4-diklorfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3 4-(3-aminofenyl)-2-etyl-2-mety^^ 4-{3-(difluormetyl)fenyl}-2-etyl-2-me^ 2-etyl-4-{4-(fluormetyl)fenyl}-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)feny^ 4-(4-klorfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-^ 2-etyl-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4- {4-(trifluormetyl)fenyl} -3 (2H)-furanon; 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl} -4- {4-(trifluormetoksy)fenyl}-3(2H)-furanon; 4-(4-klor-3-fluorfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H) 2-etyl-4-(4-fluor-2-metylfenyl)-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)f^^ 2-etyl-4-(5-fluor-2-metylfenyl)-2-mety^ 4-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(^ 4-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-etyl-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2H)-furanon; 2-etyl-4-(5-fluor-2-metylfenyl)-2-m^ 2-etyl-4-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-2-metyl-5-{4-(metylsidfonyl^ 4-(3,5-difluorfenyl)-2-etyl-2-metyU 4-(3,5-diklorfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4^ 4- (3,5-dimetyl-4-metoksyfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fen furanon;
2-e1yl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3A 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-4-fenyl-3(2H)-furanon; 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-2-metyl-3 (2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-(3-fluorfenyl)-2-metyl-3(2H)-furano 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2-etyl-2-metyl-4-(3 -metylfenyl)-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3-klorfenyl)-2^ 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -4-(4-klorfenyl)-2-etyl-2-metyl-3 (2H)-furanon; 5-(4-aminosulfonylfenyl)-2-etyl-2-metyl-4-{3-(rt 5-(4-aminosulfonylfenyl)-2-etyl-2-metyl-4-{3-lfuor-5-(Mfluorm furanon;
5-(4-aminosulfonylfenyl)-4-{3-tøor-5<^ furanon;
5-{4-(arninosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-4-{4-(trifluormetyl)fenyl}-3(2H^ 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -4-(3,5-difluorfenyl)-2-etyl-2-metyl-3 (2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3,5-diklorfenyl)-2-etyl-2-metyl-3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -4-(3,4-difluorfenyl)-2-etyl-2-metyl-3 (2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)frayl}-2-etyl-4-(3-metoksyfenyl)-2-metyl-3(2H)-fe 4-(4-acetylfenyl)- 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl}- 2-etyl-2-metyl-3(2H)-furanon; 4-(4-acetyl-3-klorfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-3(2H)-fc 4-(4-acetyl-3-fluorfenyl)-5-{4-(aminosul^^ 4- {4-acetyl-4-(trifluormetyl)fenyl} -5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-(4-fluor-3-metoksyfenyl)-2-m 2,2-dietyl -5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl -3(2H)-furanon; 2,2-dietyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-r^ 4-(3-klorfenyl)-2,2-dietyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2H)-furanon; 2,2-dietyl-4-(3-metylfenyl)-5-{4-(metylsdfonyl)fenyl}-3(2H)-f^ 2,2-dietyl-4-(3-metoksyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-rw 2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-{3-(trifluormety^ 2,2-dietyl-4-{3-fluor-5-(trifluormetyl)fenyl}-5-{4-(metylsmf^ furanon;
4-{3-klor-5-(tirfluormetyl)fe^^ 2,2-dietyl-4-(4-fluorfenyl)-5-{4-(m^ 4-(4-klorfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsu^ 2,2-dietyl-4-(4-metylfenyl)-5-{4-^ 2,2-dietyl-4-(4-metoksyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-rw 2,2-dietyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4- {4-(trifluormetyl)fenyl} -3(2H)-furanon; 4-(4-acetyl-3-klorfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-to 4-(4-acetylfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fura^^ 4-(4-acetyl-3-fluorfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-r^ 4-(4-acetyl-2-ldorfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}0(2H)-fu^ 4-(4-acetyl-2-fluorfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H^ 2,2-dietyl-4-(3,4-dilfuorfenyl)-5-{4-(m^ 2,2-dietyl-4-(3,5-difluorfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fm 2,2-dietyl-4-(2,5-difluorfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fu^ 4-(3-klor-5-fluorfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(^ 2,2-dietyl-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-^ 2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-n-propylfenyl)-3(2H)-fur 2,2-dietyl-4-(2,4-difluorfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fu^ 4-(4-t-butylfenyl)-2,2-dietyl-5{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-ru^ 2,2-dietyl-4-(3,4-dimetylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fø 2,2-dietyl-4-(4-iso-propylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon;
4-(3-acetylfenyl)- 2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 4-(3-klor-4-fluorfOTyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3 2,2-dietyl-4-(3-lfuor-4-metoksyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-4-(3-ldor-4-fluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}^ 2,2-dimetyl-4-(4-fluorfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)feny 2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl} -(2H)-furan-3-tion; 4- (3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-(2H) 5- [4-{(acetylamino)sulfonyl}fenyl]-2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-3(2H 5-[4-{(butyrylamino)svdfonyl}fenyl]-2,2-dimetyl-4-(3-fluorfen 2,2-dimetyl-5-[4- {(N-metylamino)sulfonyl} fenyl] -4-(3 -fluorfenyl)-3 (2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-[4-{(N-etylamino)sulfonyl}fenyl]-4-(3-fluorfenyl)-3(2H^
Innen formel I er en underklasse forbindelser av stor interesse de som representeres ved formel III:
der
Y betyr Ci-Cio-alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci-Cio-alkylsulfinyl, (N- C1-C10-acylamino)sulfonyl, (N-Ci-Cio-alkylamino)sulfonyl eller Ci-Cio-alkyltio;
Z betyr oksygen eller svovel;
m og n er hele tall fra og med 1 til og med 3, forutsatt at (m + n) < 4;
P er valgt blant oksygen og en metylenrest (-CH2-); og
hver av R3 til R7, hvis til stede, er uavhengig valgt blant hydrido, halo, Ci-Cio-alkyl, Ci-Cio-haloalkyl, Ci-Cio-alkoksy, Ci-Cio-haloalkoksy, Ci-Cio-acyl, nitro, amino, N--C1-Cio-alkylamino, N,N-di-Ci-Cio-alkylamino, N-Ci-Cio-acylamino, N-(haloacyl)amino,
formyl, cyano, azido, hydroksy, Ci-Cio-alkyltio, Ci-Cio-alkylsulfonyl, fenyl, C1-C10-alkoksy-Ci-Cio-alkyl og Ci-Cio-hydroksyalkyl, eller to nabogrupper R3 til R7 danner sammen metylendioksy; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En foretrukket klasse forbindelser omfatter de forbindelser med formel III der:
Y er valgt blant Ci-Cs-alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci-Cs-alkylsulfinyl, N-Ci-Cs-acyl-aminosulfonyl, N-Ci-Cs-alkylaminosulfonyl og Ci-Cs-alkyltio;
Z er valgt blant oksygen og svovel;
m og n er hele tall fra og med 1 til og med 3, forutsatt at (m + n) < 4;
P er valgt blant oksygen eller en metylenrest (-CH2-); og
hver av R3 til R7, hvis til stede, er uavhengig valgt blant hydrido, halo, Ci-Cio-alkyl, Ci-Cio-haloalkyl, Ci-Cio-alkoksy, Ci-Cio-haloalkoksy, Ci-Cio-acyl, nitro, amino, N-Ci-Cio-alkylamino, N,N-di-Ci-Cio-alkylamino, N-Ci-Cio-acylamino, N-Ci-Cio-haloacyl-amino, formyl, cyano, azido, hydroksy, Ci-Cio-alkyltio, Ci-Cio-alkylsulfonyl, fenyl, Ci-Cio-alkoksy-Ci-Cio-alkyl og Ci-Cio-hydroksyalkyl, eller to nabogrupper R3 til R7 danner sammen metylendioksy; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En klasse forbindelser av spesiell interesse omfatter de forbindelser med formel III der: Y er valgt blant metylsulfonyl, aminosulfonyl, metylsulfinyl, (N-acetylamino)sulfonyl, (N-propionylamino)sulfonyl, (N-butyrylamino)sulfonyl, (N-metylamino)sulfonyl, (N-etylamino)sulfonyl og metyltio;
Z er valgt blant oksygen og svovel;
m og n er hele tall fra og med 1 til og med 3, forutsatt at (m + n) < 4;
P er valgt blant oksygen eller en metylenrest (-CH2-); og
hver av R3 til R7, hvis de er til stede, er uavhengig valgt blant hydrido, fluor, klor, brom, metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, t-butyl, acetyl og propionyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En familie av spesifikke forbindelser av spesiell interesse innen formel III, er forbindelser og farmasøytisk akseptable salter som følger: 2- {4-(metylsulfonyl)fenyl}-3-fenyl-l-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on; 3- (3-metylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on; 3-(4-iso-propylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on; 3-(3,5-difluorfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on; 3-(2-fluorfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on; 3-(3-fluorfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on; 3-(3-klorfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on; 3 -(4-fluorfenyl)-2- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -1 -oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on; 3-(4-acetylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on; 3-(4-acetyl-3-fluorfenyl)-2- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -1 -oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on; 3 -(4-acetyl-3 -klorfenyl)-2- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -1 -oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on; 2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3-fenyl-l-oksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on; 2- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 - {3 -(trifluormetyl)fenyl} -1 -oksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on; 3- (3-metylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on; 3-(4-acetylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on; 3-(3-fluorfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l,8-dioksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on; 3-(3,5-dilfuorfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l,8-dioksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on; 3-(3-klorfenyl)-2- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -1,8-dioksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on; 3-(4-acetylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l,8-dioksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on; 2- {4-(metylsulfonyl)fenyl}-3-fenyl-l,8-dioksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on; 3- (3-klorfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l,8-dioksa-spiro[4,5]dec-2 -en-4-on.
Innenfor formel I er en underklasse av forbindelser av stor interesse, representert ved formel IV:
der
X betyr halo eller Ci-Cio-alkyl;
Y betyr Ci-Cio-alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci-Cio-alkylsulfinyl, (N-C1-C10-acylamino)sulfonyl, (N-Ci-Cio-alkylamino)sulfonyl, eller Ci-Cio-alkyltio;
Z betyr oksygen eller svovel; og
hver av R3 til R7, hvis til stede, er uavhengig valgt blant hydrido, halo, Ci-Cio-alkyl, Ci-Cio-haloalkyl, Ci-Cio-alkyloksy, nitro, amino, N-Ci-Cio-acylamino, Ci-Cio-acyl, formyl, Ci-Cio-hydroksyalkyl, fenyl og cyano, eller to nabogrupper R3 til R7 danner sammen metylendioksy; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En foretrukket klasse forbindelser omfatter de forbindelser med formel IV der:
X betyr halo eller Ci-C5-alkyl;
Y er valgt blant (Ci-Cs-alkyl)sulfonyl, aminosulfonyl, (Ci-C5-alkyl)sulfinyl, C1-C5-N-acylaminosulfonyl, (Ci-Cs-N-alkylamino)sulfonyl og (Ci-Cs-alkyl)tio;
Z er valgt blant oksygen og svovel; og
hver av R3 til R7, hvis til stede, er uavhengig valgt blant hydrido, halo, Ci-Cs-alkyl, Ci-Cs-haloalkyl, Ci-Cs-alkyloksy, nitro, amino og N-( Ci-C5-acyl)amino; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En klasse forbindelser av spesiell interesse omfatter de forbindelser med formel IV der: X betyr fluor, klor, brom eller metyl;
Y er valgt blant metylsulfonyl, etylsulfonyl, aminosulfonyl, metylsulfinyl, etylsulfinyl, (N-acetylamino)sulfonyl, (N-propionylamino)sulfonyl, (N-butyrylamino)-sulfonyl, (N-metylamino)sulfonyl, (N-etylamino)sulfonyl, metyltio og etyltio;
Z er valgt blant oksygen og svovel; og
hver av R3 til R7, hvis til stede, er uavhengig valgt blant hydrido, fluor, klor, brom, metyl, etyl, iso-propyl, fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, metoksy, etoksy, n-propyloksy, iso-propyloksy, n-butoksy, nitro, amino, N-acetylamino og N-propionylamino; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En familie spesifikke forbindelser av spesiell interesse innen formel IV omfatter forbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav som følger: 2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(merylito)fenyl}-4-fenyl-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{3-lfuor-4-(metylsulifnyl)fenyl}-4-fenyl-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{3-lfuor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2H)-furanon; 4-(2-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-furanon; 4-(2-ldorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsmfinyl)fenyl}-3(2H)-fu^ 4- (2-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fu^ 5- {4-(aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4-(2-klorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 4-(3-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-furanon; 4-(3-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 4- (3-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsmfonyl)fenyl}0(2H)-furanon; 5- {4-(aminosulfonyl)-3 -fluorfenyl} -4-(3 -klorfenyl)-2,2-dimetyl-3 (2H)-furanon; 4-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-furanon; 4-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2H)-fur^ 4- (4-klorfen<y>l)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(met<y>lsmfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 5- {4-(aminosulfonyl)-3-fluofrenyl}-4-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon 4-(3,4-diklorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-lfuor-4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-furanon; 4-(3,4-diklorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsmfinyl)fenyl}-3(2H)-furanon;
4- (3,4-ditøorfenyl)-2,2-dim^ 5- {4-(aminosulfonyl)-3 -fluorfenyl} -4-(3,4-diWorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metyltio)^ 3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfinyl)fenyl} -4-(2-fluorfenyl)-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(2-fluorf^ 5- {4-(aminosulfonyl)-3 -fluorfenyl} -2,2-dimetyl-4-(2-fluorfenyl)-3 (2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metyltio)fenyl}-4-(3-fluorfenyl)-3(2H)-to 2,2-dimetyl-5-{3-lfuor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(3-fluorfenyl)-3(2H)-m^ 2,2-dimetyl-5-{3-lfuor-4-(metylsulfon 5- {4-(aminosulfonyl)-3 -fluorfenyl} -2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-3 (2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metyltio)fenyl}-4-(4-fluorfenyl)-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{3-lfuor-4-(metylsmifnyl)fenyl}-4-(4-fluorfenyl)-3(2H 2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-fluorfenyl)-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-2,2-dime 4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fta
4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-lfuor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2H)-fe 4- (2,4-difluorfen<y>l)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(met<y>lsulfon<y>l)fen<y>l}-3(2H)-furanon 5- {4-(aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-fu^ 4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-fur
4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fto 4- (2,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-lfuor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-f^ 5- {4-(ammosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4^^ 4-(2,6-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-fur^
4-(2,6-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-lfuor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2H)-fc 4- (2,6-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-f^ 5- {4-(aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4-(2,6-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-4-(3,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5- {3-fluor-4-(metyltio)fenyl} -3 (2H)-furanon;
4-(3,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-lfuor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2H)-fe 4- (3,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fta 5- {4-(aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4-(3,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-fu^ 4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylito)fenyl}-3(2H)-fe
4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2H)-fe 4- (3,5-dilfuorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fta 5- {4-(ammosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4-(^^ 2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metyltio)feny^^ 2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(2-trifluonnetylfenyl)-3(^
2,2-dimetyl-5-{3-lfuor-4-(m^ 3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-2,2-to furanon;
2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metyltio)^^ 2,2-dimetyl-5- {3-fluor-4-(metylsulfinyl)fenyl} -4-(3-trifluormetylfenyl)- 3(2H)-furanon; 2,2-dmetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfon^ 3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-2,2-dm^ 3(2H)-furanon;
2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metyltio)fenyl}-4-(4-trifluormetylfen^^ 2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfiny^ 3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfon^ 3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-2,2-dm^ furanon;
2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metyltio)fenyl}-4-(4-nitrfenyl)- 3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(4-nitrfenyl)0 2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-nitrfenyl)-3(^ 5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-nitrfenyl)-3(2H)-furanon; 4-(4-aminofenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-fu^ 4-(4-aminofenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluoM^ 4-(4-ammofenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furano 4-(4-aminofenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 4-{4-(acetylamino)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{3-^^ 4-{4-(acetylammo)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2H)-furanon;
4-{4-(acetylamino)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl} furanon;
4-{4-(acetylamino)fenyl}-5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-2,2-dimetyl-3(^ furanon;
4-(3-tøofrenyl)-5-{3-fluor-4-(metyltrø 4- (3-klorfenyl)-5-{3-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-metoksyfenyl)-3(2H)-to 2,2-dimetyl-5- {2-fluor-4-(metyltio)fenyl} -4-fenyl-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metylsulfiny^ 2,2-dimetyl-5- {2-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl} -4-fenyl-3(2H)-furanon; 5- {4-(aminosulfonyl)-2-fluorfenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2H)-furanon;
4-(2-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-fø 4-(2-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metylsmfiny0 4- (2-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(^ 5- {4-(aminosulfonyl)-2-fluorfenyl} -4-(2-ldorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 4-(3-klorfenyl)-2,2-Dimetyl-5-{2-lfuor-4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-to 4-(3-Worfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metylsulfinyl^ 4- (3-klorfenyl)-2,2-Dimetyl-5-{2-fta 5- {4-(aminosulfonyl)-2-fluorfenyl}-4-(3-ldorfenyl)-2,2-dim 2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metyW 3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metylsm^ 2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metyls^ 5-{4-(aminosulfonyl)-2-fluorfenyl}-2,2-dimetyl-4-(2-fluorfen 2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(mety^ 2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metylsulfi^^ 2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(me^ 5-{4-(aminosulfonyl)-2-fluorfenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluorfen 2,2-dimetyl-5- {2-fluor-4-(metyltio)fenyl} -4-(4-fluorfenyl)0(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metylsmfi^^ 2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metylsmfonyl)fenyl}-4-(4-fluorf^ 5- {4-(aminosulfonyl)-2-fluorfenyl} -2,2-dimetyl-4-(4-fluorfenyl)-3(2H)-furanon; 4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metyltio)^
4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metylsulfin^ 4- (2,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metylsulfon 5- {4-(aminosulfonyl)-2-fluorfenyl^ 4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5^
4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyU^ 4- (2,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metylsmfonyl)fen^ 5- {4-(aminosulfonyl)-2-fluorfenyl}-4-(2,5-difluorfrayl)-2 4-(3,4-dilfuorfenyl)-2,2-dimetyl-5-^
4-(3,4-difluorfenyl)-2,2-dim^ 4- (3,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metylsulfon^ 5- {4-(armnosulfonyl)-2-fluorfenyl}-4-(3,4-difluorfenyl)-2,2-dim 4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metyltio)fenyl}-3
4-(3,5-dilfuorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fl^ 4- (3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5- {2-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2H)-furanon; 5- {4-(ammosmfonyl)-2-fluorfenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-^ 2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metylti^^
2,2-dimetyl-5- {2-fluor-4-(metylsulfinyl)fenyl} -4-(3-trifluormetylfenyl)- 3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{2-lfuor-4-(mety^ 3(2H)-furanon;
5-{4-(ammosulfonyl)-2-fluorf^^ 3(2H)-furanon;
5-{3-brom-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2H)-furanon; 5-{3-brom-4-(metylsulfonyl)fenyl}-2,2-dm 5-{3-brom-4-(metylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2H)-ritt 5-{4-(aminosulfonyl)-3-bromfenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2H)-fe 5-{3-brom-4-(metyltio)fenyl}-4-(3-klorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-^ 5-{3-brom-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-klorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H 5-{3-brom-4-(metylsmfinyl)fenyl}-4-(3-Worfenyl)-2,2^ 5-{4-(aminosidfonyl)-3-bromfenyl}-4-(3-klorfenyl)-2,2-dimetyl-3 5-{3-brom-4-(metyltio)fenyl} -4-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 5-{3-brom-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-f^ 5-{3-brom-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-3 5-{4-(aminosulfonyl)-3-bromfenyty^ 5-{3-brom-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)- 3(2H)-furanon; 5-{3-brom-4-(metylsulfonyl)fenyl}^^ 5-{3-brom-4-(metylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-3(2H)-fe 5- {4-(aminosulfonyl)-3 -bromfenyl} -2,2-dimetyl-4-(3 -fluorfenyl)-3 (2H)-furanon; 5-{3-brom-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-fluorfenyl)- 3(2H)-furanon; 5-{3-brom-4-(metylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-fluorfenyl)-3(^ 5- {3-brom-4-(metylsulfinyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(4-fluorfenyl)-3 (2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)-3-bromfenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-fluorfenyl)-3(2H^ 5-{3-brom-4-(metyltio)fenyl} -4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimetylO(2H)-ruranon; 5-{3-brom-4-(metylswfonyl)fe^ 5-{3-brom-4-(metylsulfinyl)f^ 5-{4-(aminosulfonyl)-3-bromfe^ 5-{3-brom-4-(metyltio)fenyl}-4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dime^ 5-{3-brom-4-(metylsulfonyl)fenyl} -4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 5-{3-brom-4-(metylsulfmyl)feny^ 5-{4-(aminosulfonyl)-3-bromfenyl}-4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dim^ 5-{3-brom-4-(metyltio)fenyl}-4^ 5-{3-brom-4-(metylsulfonyl)feny^^ 5-{3-brom-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dim^ 5-{4-(aminosulfonyl)-3-bromfenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H
5-{3-brom-4-(metyltio)fenyl^ 5-{3-brom-4-(metylsulfonyl)fenyl^ 5- {3 -brom-4-(metylsulfinyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(3 -trifiuormetylfenyl)-3 (2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)-3-bromfenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-trifluorm furanon;
5-{3-kJor-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenylO(2H)-furanon; 5-{3-klor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2H)-furanon; 5-{3-Uor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2H)-fe 5-{4-(aminosulfonyl)-3-klorfenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2H)-furanon; 5-{3-klor-4-(metyltio)fenyl}-4-(3-Uorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 5-{3-klor-4-(metylsulfonyl)f(myl}-4-(3-klorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2 5-{3-Wor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(3-Worfenyl)-2,2-dimetylO(2H)-fur 5-{4-(ammosulfonyl)-3-klorfenyl}-4-(3-klorfenyl^^ 5-{3-klor-4-(metyltio)fenyl}-4-(4-klorfeny^ 5-{3-klor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-tøo^ 5-{3-klor-4-(metylsmfmyl)fenyl}-4-(4-klorf^ 5- {4-(aminosulfonyl)-3 -klorfenyl} -4-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-3 (2H)-furanon; 5-{3-klor-4-(metyltio)fenyl}-4-(3-lfuorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-rur^ 5-{3-klor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-fluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-fur^^ 5-{3-klor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(3-fluorfenyl)-2,2-dimetylO(2H) 5-{4-(aminosulfonyl)-3-ldorfenyl}-4-(3-fluorf 5-{3-klor-4-(metyltio)fenyl}-4-(4-fluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 5-{3-klor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-fluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 5-{3-klor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(4-fluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon 5-{4-(ammosulfonyl)-3-klorfenyl}-4-(4-fluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 5-{3-Wor-4-(metylito)fenyl}-4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 5-{3-klor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 5-{3-klor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furan^ 5-{4-(aminosulfonyl)-3-klorfenyl}-4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 5-{3-klor-4-(metylito)fenyl}-4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 5-{3-klor-4-(metylsmfonyl)fenyl}-4-(2,5-difluofrenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-to 5-{3-klor-4-(metylsulfmyl)fenyl}-4-(2> 5-{4-(aminosulfonyl)-3-klorfenyl}-4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 5-{3-Wor-4-(metyltio)fenyl}-4-(3,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 5-{3-klor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 5-{3-klor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(3,4-difluofrenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-fu^ 5- {4-(aminosulfonyl)-3 -klorfenyl} -4-(3,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3 (2H)-furanon;
5-{3-klor-4-(metyltio)feny^ 5-{3-klor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dime^ 5-{3-klor-4-(metylsulfinyl)fe^ 5-{4-(aminosulfonyl)-3-klorfenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dim 4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-metyl-4-(metyltio)fenyl}-^ 4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-4- (3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-metyl-4-(metylsulfonyl)fenyl^ 5- {4-(ammosulfonyl)-3-metylfenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimety^ 5-{3-klor-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-trifluormety^
5-{3-klor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-2,2^ 5-{3-ldor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-^ 5-{4-(aminosulfonyl)-3-klorfenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-trifiuom 5-{2-klor-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2H)-tø 5-{2-klor-4-(metylsulfinyl)f^ 5-{2-klor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2H)-fu^ 5-{4-(aminosulfonyl)-2-klofr<myl}-2£ 5-{2-klor-4-(metyltio)fenyl}-4-(3-klorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-f^ 5-{2-klor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-Morfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H^ 5-{2-klor-4-(metylsmfinyl)fenyl}-4-(3-klorfenyl)-2^ 5-{4-(aminosulfonyl)-2-ldorfenyl}-4-(3-Uorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2 5-{2-klor-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-3(2H)-fe 5-{2-]dor-4-(metylsmfinyl)fe^ 5-{2-klor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl) 5-{4-(aminosulfonyl)-2-Morfenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-^ 5-{2-klor-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-fluorfeny^ 5-{2-klor-4-(metylsulfinyl)fe^ 5-{2-klor-4-(metylsmfonyl)fenyl}^ 5- {4-(arninosulfonyl)-2-klorfenyl} -2,2-dimetyl-4-(4-fluorfenyl)-3 (2H)-furanon; 5-{2-klor-4-(metyltio)fenyl}-4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dimetylO 5-{2-ldor-4<metylsulfonyl)fenyl}-4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dimety^ 5-{2-klor-4-(metylsmfmyl)fenyl}-4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dm^ 5-{4-(aminosulfonyl)-2-klorfeny^^ 5-{2-ldor-4-(metyltio)fenyl}-4<3,5-difluorfenyl)-2,2-dimety^ 5-{2-klor-4-(metylsmfonyl)fenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dim^ 5-{2-klor-4-(metylsulfinyl)f^ 5-{4-(aminosulfonyl)-2-klorfenyl^^ 2,2-dimetyl-5-{3-metyl-4-(mety^^
2,2-dimetyl-5-{3-metyl-4-(m^ 2,2-dimetyl-5-{3-metyl-4-(metylsulfo 5-{4-(aminosulfonyl)-3-metylfenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2H)-fe 2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{3-metyl-4-(metyltio)fenyl^ 2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{3-metyl-4-(metylsulfiny0 2,2-dDimetyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{3-metyl-4-(metylsulfonyl) 5-{4-(aminosulfonyl)-3-metylfenyl}-2,2-dimetyM 4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-<nmetyl-5-{3-m^ 4-(3,5-dilfuorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-metyM 4- (3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-metyl^^ 5- {4-(aminosulfonyl)-3-metylfe^ 5-{3-klor-4-(N-metylaminosulfonyl)fenyl}-2,2-di^ 5-{3-klor-4-(N-etylaniinosulfonyl)fenyl}-2,2^ 5-[4-{(acetylamino)sulfonyl}-3-klorfenyl]-2,2-dimetyl-4-feflyl-3(2H)-to 5-[3-klor-4-{(N-n-propionylamino)sulfonyl}fra^ 5-[3-tøor-4-{(N-n-butyrylamm^ 4-(3-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fl™^ 4-(3-ldorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-^ 4- (3-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluo^ 5- {4-(ammosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4-0^ 4-(3,5-dilfuorfenyl)-2,2-dimetyl-5-^
4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5- {3-fluor-(4-metylsmfonyl)fenyl}-(2H)-ruran-3-tione; 4- (3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-(4-metylsulfi^^ 5- {(4-aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dim
Innen formel I er det en underklasse forbindelser av høy interesse som representeres ved formel V:
Y betyr Ci-Cio-alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci-Cio-alkylsulfinyl, (N-C1-C10-acylamino)sulfonyl, (N-Ci-Cio-alkylamino)sulfonyl eller Ci-Cio-alkyltio;
Z betyr oksygen eller svovel;
Ri og R2 er uavhengig valgt blant metyl og etyl; og
AR har samme betydning som definert i krav 1, med unntak av en substituert eller usubstituert fenylgruppe; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En foretrukket klasse forbindelser omfatter de med formel V der:
Y er valgt blant Ci-Cs-alkylsulfonyl, aminosulfonyl og N-Ci-Cs-acylaminosulfonyl;
Z er valgt blant oksygen og svovel;
Ri og R2 er uavhengig valgt blant metyl og etyl; og
AR er valgt blant de følgende spesifikke aromatiske grupper:
der
hver av Rg til R19, hvis til stede, er valgt blant hydrido, halo, Ci-Cio-alkyl, Ci-Cio-acyl, Ci-Cio-haloalkyl, Ci-Cio-alkoksy, formyl, cyano, nitro, amino, azido og N-acylamino; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En klasse forbindelser av spesiell interesse omfatter de forbindelser med formel V der: Y er valgt blant metylsulfonyl, etylsulfonyl, aminosulfonyl, (N-acetylamino)sulfonyl og (N-propionylamino)sulfonyl;
Z er valgt blant oksygen og svovel;
Ri og R2 er uavhengig valgt blant metyl og etyl; og
hver av R% til R19, hvis til stede, er valgt blant hydrido, fluor, klor, brom, metyl, etyl, iso-propyl, acetyl, n-propionyl, trifluormetyl, metoksy, etoksy og formyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En familie av spesifikke forbindelser av spesiell interesse innen formel V omfatter forbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav som følger: 2,2-dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-4-(3-tienyl)-3(2H)-furanon;
2,2-dimetyl-4-{2-(3-metyltienyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-ruranon; 2,2-dimetyl-4-{2-(5-formyltienyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 4-(2-benzo|>]tienyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsmfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfon^ 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-pyridyl)-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(2-pyridyl)-3(2H)-furanon; 4-(2-benzo|^]fliranyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fW 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsmfonyl)fenyl}-4-(2-naftyl)-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-{5-(2-fluortienyl}-5-{4-(metylsmfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-{5-(3-fluortienyl}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-{4-(2-fluortienyl}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(2-tienyl)-3(2H)-ruranon; 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsmfonyl)fenyl}-4-(3-tienyl)-3(2H)-furanon; 4-{2-(5-acetyltienyl)}-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-(2-mranyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-(3-furanyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-{5-(3-fluorruranyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fm 2,2-dimetyl-4-{5-(2-fluorfuranyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-to 2,2-dimetyl-4-{4-(2-fluorfuranyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fc
2,2-dimetyl-4- {4-( 1 -N-metylpyrazolyl)} -5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-{4-(l-N-etylpyrazolyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fc 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-pyridyl)-3(2H)-mranon 2,2-cumetyl-4-{3-(6-metoksypyridyl)}-5-{4-(m 2,2-dimetyl-4-{4-(l-N-iso-propylpyrazolyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H) furanon;
2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(5-pyrimidinyl)-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-{3-(6-metylpyridyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-to 2,2-dimetyl-4- {2-(5-formyl-4-metyltienyl)} -5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-[2- {5-(l ,3-dioksolan)-2-yl}tienyl]-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon;
4- {2-(5-bromhenyl)}-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfo^ 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-pyrazolyl)-3(2H)-furanon; 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2-etyl-2-metyl-4-(2-pyridyl)-3 (2H)-furanon; 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2-etyl-2-metyl-4-(3 -pyridyl)-3 (2H)-furanon; 5-{4-(ammosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-4-(4-pyridyl)-3(2H)-tfiranon;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2-etyl-2-metyl-4- {4-( 1 -N-metylpyrazolyl)} -3(2H)-furanon; 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2-etyl-4- {4-( 1 -N-etylpyrazolyl)} -2-metyl-3 (2H)-furanon; 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-4- {4-(l -N-iso-prpylpyrazolyl)} -3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2-etyl-2-metyl-4-(3 -tienyl)-3 (2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-{4-(2-fluortienyl)}-2-metyl-3(2H)-fiiranon; 5-{4-(armnosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-{5-(2-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-{5-(3-fluortienyl)}-2-metyl-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-(2-furanyl)-2-metyl-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-(3-furanyl)-2-metyl-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-{5-(3-fluorfijranyl)}-2-metyl-3(2H)-fe 5-{4-(aminosmfonyl)fenyl}-2-etyl-4-{4-(2-lfuorfuranyl)}-2-metyl-3(2H^ 5-{4-(aminosmfonyl)fenyl}-2-etyl-4-{5-(2-fluorfuranyl)}-2-metyl-3(2H)-fu^ 2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-tienyl)-3(2H)-furanon; 2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(2-tienyl)-3(2H)-furanon; 2,2-dietyl-5-{4-(metylsmfonyl)fenyl}-4-(2-pyridyl)-3(2H)-furanon; 2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-pyridyl)-3(2H)-furanon; 2,2-dietyl-4- {4-(l -N-metylpyrazolyl)}-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2H)-furanon; 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-pyridyl)-3(2H)-furanon; 2-etyl-2-metyl-4-{4-(l-N-metylpyrazolyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furano 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-pyrazolyl)-3(2H)-furanon;
2-etyl-4- {4-(l -N-etylpyrazolyl)}-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)faryl}-3(2H)-furanon; 2-etyl-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4- {4-( 1 -N-iso-prpylpyrazolyl)} -3 (2H)-furanon;
2-etyl-2-metyl-4- {3 -(6-metoksypyridyl)} -5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2H)-furanon; 2-etyl-2-metyl-4- {3-(6-metylpyridyl)} -5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2H)-furanon; 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-itenyl)-3(2H)-fe 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfo^ 2-etyl-4-(2-furanyl)-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2H)-furanon; 2-etyl-4-(3-fiiranyl)-2-metyl-5-{4-(metylsmfonyl)fenyl}-3(2H 2-etyl-4- {5-(3-fluorfuranyl}-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2-etyl-4- {5-(2-fluorfuranyl}-2-metyl-5-{4-(metylsmfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2-etyl-4-{4-(2-fluormranyl}-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)frø 4-(2-benzo|^]tienyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fc 4-(2-benzo|^]ftiranyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(m 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl} -4-(2-tienyl)-3(2H)-ruranon; 2-etyl-4-{5-(2-lfuortienyl)}-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(^ 4- {2-(5-acetyltienyl)}-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fc 2-etyl-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4- {2-(5-metyltienyl)} -3 (2H)-furanon; 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-{2-(3-metyltienyl)}-3(2H)-m^
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(2-furanyl)-3 (2H)-furanon; 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(3-furanyl)-3 (2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-{5-(3-fluorfuranyl)}-3(2H)-to 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-{5-(2-fluorfc 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4- {4-(2-fluorfuranyl)} -3 (2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-tienyl)-3(2H)-ru^ 5-{4-(ammosmfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(2-tienyl)-3(2H)-to 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-{4-(2-fluortienyl)}-3(2H)-to 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-{5-(2-fluortienyl)}-3(2H)-5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4- {5-(3-fluortienyl} -3 (2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(2-benzo[^]tienyl)-2,2-dimetyl-3(2H^ 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(2-benzo|^]furanyl)- 2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimet^^^ 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-( 1 -naftyl)-3 (2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyW-(2-pyridyl)-3(2H)-ftu-a^ 5-{4-(ammosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-pyri^ 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-pyridyl)-3(2H)-ruranon 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4- {4-( 1 -N-metylpyrazolyl) } -3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4- {4-(l -N-etylpyrazolyl)} -3(2H)-furanon; 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4- {4-( 1 -N-iso-prpylpyrazolyl)} -3 (2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(4-pyrazolyl)-3 (2H)-furanon.
Oppfinnelsen omfatter videre et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som omtalt ovenfor for behandling av en inflammatorisk sykdom.
Oppfinnelsen vedrører videre et tilsvarende preparat, kjennetegnet ved at det inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som omtalt ovenfor for behandling av en inflammasjonsassosiert sykdom.
Videre omfatter oppfinnelsen et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som omtalt ovenfor for behandling av en cyklooksygenase-2-mediert sykdom.
Endelig vedrører oppfinnelsen et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som omtalt ovenfor for behandling av en sykdom som er følsom for ikke-steroide, antiinflammatoriske medikamenter.
Endelig vedrører oppfinnelsen anvendelse av en sulfoksidforbindelse som representert ved formel (VI) eller en sulfonforbindelse representert ved formel (VII) for fremstilling av et medikament for behandling av en cyklooksygenase-2 formidlet sykdom:
der X, Ri og R2 og AR har betydningene angitt ovenfor.
De ovenfor benyttede uttrykk og forkortelser er illustrert i den følgende tabell.
GENERELLE SYNTETISKE FREMGANGSMÅTER
De fleste av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres i henhold til de følgende fremgangsmåtene fra skjemaene I - VIII, der substituentene R1-R19, X, Y, Z og Ar er som angitt for formel I, hvis ikke annet er sagt. Flere forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved de følgende fremgangsmåter i skjemaene I - VIII med mindre modifikasjoner som for eksempel de benyttede reagenser, oppløsningsmidler samt endring i reaksjonssekvensen. Noen forbindelser ifølge oppfinnelsen ble syntetisert ved å følge fremgangsmåter som ikke faller innenfor kategoriene i skjemaene I - VIII og de syntetiske detaljer for disse forbindelser er beskrevet i de individuelle fremstillingseksempler.
Skjema I viser sekstrinnsfremgangsmåten som benyttes for å fremstille 2,2-dialkyl-4-aryl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon (g) fra kommersielt eller lett tilgjengelig utgangsmateriale, l,l-dialkyl-2-propyn-l-ol (a). I trinn en blir litiumacetylenid av a, som genereres situ ved -78°C ved å sette n-BuLi til THF-oppløsningen av utgangs-materialet a, omsatt med 4-(metyltio)benzaldehyd for å gi diolen b. I trinn to blir den benzyliske hydroksylgruppe på b oksydert til den tilsvarende karbonyl i c ved å benytte et oksydasjonsmiddel som pyridiniumdikromat, mangandioksyd, kromtrioksyd og lignende. I trinn tre blir det acyliske keton c ringsluttet for å gi 3(2H)-furanon d ved å benytte dietylamin som katalysator i et alkoholisk oppløsningsmiddel ["J. Chem. Soc", 3871 (1958)]. I trinn fire blir sulfidet d oksydert til det tilsvarende sulfon e ved omsetning med OXONE. I trinn fem blir halogeneringen av 5-aryl-2,2-dialkyl-3(2H)-furanon e gjennomført for å gi f ved omsetning av e enten ved brom i eddiksyre eller med iod, i nærvær av en katalytisk mengde BTI [{bis(tirfluoracetoksy)iod}benzen]. I trinn seks blir halogenidet f underkastet palladium(0)-mediert aromatisk kobling for å gi diarylforbindelsen g ved å benytte en egnet arylboronsyre [Suzuki-kobling: " J. Org. Chem.", 59,5524 (1994)]. Rekkefølgen av reaksjonene i de individuelle trinn i alle reaksjonsskjemaer kan endres så lengde den totale prosess gir den ønskede forbindelse. For eksempel kan i skjema I halogeneringstrinnet fem gjennomføres først og oksydasjonstrinnet fire gjennomføres i stedet for å gjennomføre oksydasjonstrinnet fire først og så halogeneringstrinnet fem.
Skjema II viser firetrinnsfremgangsmåten for å fremstille 4-aryl-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon (k) fra sulfidmellomproduktet d som ble syntetisert i skjema 1.1 trinn en oppnås partiell oksydasjon av sulfidet d til sulfoksydet h ved å benytte m-klorperbenzosyre (m-CPBA). I trinn to underkastes sulfoksydet h en halogeneringsreaksjon ved å benytte enten brom i eddiksyre eller iod i nærvær av en katalytisk mengde BTI som i Skjema I for å gi halogenidet i. I trinn tre blir halogenidet i så omdannet til sulfonamid j ved sekvensiell behandling av i med 1) trifluoreddiksyreanhydrid (TFAA), 2) trietylamin (TEA) i metanol, 3) klor i eddiksyre, og så 4) ammoniakkvann, i henhold til litteraturen ["J. Am. Chem. Soc.", 73,3240
(1951)]. I trinn fire blir sulfonamidet j koblet med en egnet aromatisk boronsyre i nærvær av en palladium(0)-katalysator (Suzuki-kobling) til 4,5-diaryl-3(2H)-furanonet k. Skjema III illustrerer tretrinnsfremgangsmåten for syntetisering av 4,5-diaryl-3(2H)-furanon (o), der 5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}gruppen er substituert med "X". I trinn en blir substituert tioanisol 1 omsatt med fenylacetylklorid for å gi ketonet m i nærvær av aluminiumklorid (Friedel-Craft acylering). I trinn to blir ketonet m underkastet "C-acylering" med et a-bromisobutyrylcyanid ved bruk av natriumhydrid som en base. Acyleringen går videre og gir det intramolekylære ringslutningsprodukt n. I trinn tre blir sulfidet n oksydert ved å benytte OXONE for å gi metylsulfonet o. Tioanisol 1 kan erstattes med et (alkyltio)benzenderivat for å utvide omfanget av Skjema III for å syntetisere en analog alkylsulfonforbindelse til forbindelse o. Videre kan reaksjonssekvensen for Skjema III forandres der oksydasjonen av metyltiogruppen (trinn 3) gjennomføres omsetningen med a-bromisobutyrylcyanid (trinn 2) for å gi det samme målprodukt o. Således er flere variasjoner mulige med Skjema III for å fremstille forbindelser ifølge oppfinnelsen. Skjema IV viser totrinnsfremgangsmåten for å syntetisere sulfonamidet q. I trinn en blir metylsulfidet n omsatt med m-CPBA for å oppnå sulfoksydet p. I trinn to omdannes sulfoksydet p til sulfonamid q ved omsetning av p sekvensielt med 1) trifluoreddiksyreanhydrid, 2) trietylamin i metanol, 3) klor i eddiksyre og så 4) ammoniakkvann.
Skjema V illustrerer entrinnsfremgangsmåten for å fremstille tiokarbonylforbindelsen s. I skjema V blir 4,5-diaryl-3(2H)-furanon r omsatt med Lawesson's reagens for å gi den tilsvarende tiokarbonylforbindelse s.
Skjema VI viser totrinnsfremgangsmåten for å syntetisere N-alkylsulfonamid u fra sulfoksydet p. I trinn en blir sulfoksydet p omdannet til det tilsvarende sulfonylklorid ved omsetning sekvensielt med 1) trifluoreddiksyreanhydrid, 2) trietylamin i metanol og så 3) klor i eddiksyre. I trinn to gir omsetningen av sulfonylkloridet t med alkylamin N-alkylsulfonamidet u.
Skjema VII illustrerer entrinnsfremgangsmåten for å syntetisere N-acylsulfonamidet v. Sulfonamidet q omsettes med et alkansyreanhydrid i tetrahydrofuran for å gi v.
Reaksjonssekvensen i Skjema I kan modifiseres for å fremstille 5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-furanon x og 5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2H)-furanon y, som beskrevet i det følgende Skjema VIII.
De følgende eksempler inneholder detaljerte beskrivelser av fremstillingsmetoder for forbindelser med formel I-V. Alle kromatografiske separasjoner i eksemplene ble gjennomført ved bruk av silikagel hvis ikke annet er sagt. Forkortelsene som er benyttet i de følgende eksempler er definert som i den følgende tabell.
2,2-Dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyI}-4-(3-nitrofenyl)-3(2H)-furanon Trinn 1: Fremstilling av l-( 4-( metvltio) fenvl|- 4- hvdroksv- 4- metvl- 2- pentvn- l- ol
Til en omrørt oppløsning av 416 mg 2-metyl-3-butyn-2-ol og 30 ml THF ble det linder argon og ved -78°C satt 5 ml 1,6M butyllitium, dråpevis i løpet av 10 minutter. 20 minutter senere ble 0,5 ml p-metyltiobenzaldehyd dråpevis satt til reaksjonsoppløs-ningen. Deretter ble reaksjonsoppløsningen tillatt oppvarming til omgivelsestemperatur ved å fjerne det kalde bad. Etter omrøring av reaksjonsblandingen i 2 timer, ble reak-sjonsoppløsningsmidlet fjernet under vakuum, fulgt av nøytralisering med fortynnet, vandig HCl-oppløsning. Reaksjonsblandingen ble så ekstrahert med 3 x 50 ml diklormetan og diklormetansjiktet ble vasket med 1 x 50 ml vann. Diklormetansjiktet ble konsentrert under vakuum og den resulterende rest ble underkastet kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 1:1 og man oppnådde 724 mg l-{4-(metyltio)fenyl}-4-hydroksy-4-metyl-2 -pentyn-1 -ol.
NMR: 8 1,54 (s, 6H), 2,36 (s, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,62 (d, 1H), 5,43 (d, J = 5,4 Hz,
1H), 7,25 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,43 (d, J= 6,9 Hz, 2H).
Trinn 2: Fremstilling av l-(( 4- metvltio) fenvU- 4- hvdroksv- 4- metvl- 2- pefltvn- l- on
Til 724 mg l-{4-(metyltio)fenyl}-4-hydroksy-4-metyl-2-pentyn-l-ol, oppløst i 30 ml aceton, ble det dråpevis og langsomt satt 451 mg kromtrioksyd, oppløst i 10 ml vann og 0,25 ml konsentrert svovelsyre. Etter omrøring av reaksjonen over natten ved omgivelsestemperatur, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under vakuum. Den resulterende, vandige rest ble ekstrahert med 50 ml vann og 3 x 50 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum og den resulterende rest ble underkastet kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 1:1 og man oppnådde 200 mg l-{(4-metyltio)fenyl}-4-hydroksy-4-metyl-2-pentyn-l-on som et faststoff med smeltepunkt 102-103°C.
NMR: 8 1,67 (s, 6H), 2,41 (s, 1H), 2,54 (s, 3H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,02 (d, J =
8,7 Hz, 2H).
IR (cm-1): 3404,1613,1176, 747.
Alternativt fremstilles l-{(4-metyltio)fenyl}-4-hydroksy-4-metyl-2-pentyn-l-on ved å benytte PDC (pyridiniumdikromat) i stedet for kromtrioksyd som følger: Til en omrørt suspensjon av 20 g l-{(4-metyltio)fenyl}-4-hydroksy-4-metyl-2-pentyn-l-ol og 30 g Celite i 500 ml diklormetan, ble det satt 40 g PDC porsjonsvis i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Suspensjonen ble så filtrert gjennom 150 g Florisil-pute og Florisil-puten ble vasket med 500 ml metylenklorid. Filtratet ble vasket med 1 x 200 ml fortynnet, vandig HC1 og det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum. Den oppnådde rest ble kromatografert som ovenfor og man oppnådde 12,3 g l-{(4-metyltio)fenyl}-4-hydroksy-4-metyl-2-pentyn-l-on.
En annen variasjon av oksydasjonsreaksjonen for å fremstille l-{(4-metyltio)fenyl}-4-hydroksy-4-metyl-2-pentyn-1 -on fra 1 - {(4-metyltio)fenyl} -4-hydroksy-4-metyl-2-pentyn-l-ol ble gjennomført som følger: En suspensjon av 150 g l-{(4-metyltio)fenyl}-4-hydroksy-4-metyl-2-pentyn-1 -ol og 200 g aktivert mangandioksyd i 21 metylenklorid ble omrørt ved bruk av en topprører i 20 timer ved romtemperatur. Deretter ble suspensjonen filtrert gjennom 300 g Celite, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende faststoff ble omkrystallisert fra etylacetat:heksan og man oppnådde 120 g 1 - {(4-metyltio)fenyl} -4-hydroksy-4-metyl-2-pentyn-1 -on.
Trinn 3: Fremstilling av 2. 2- dimetvl- 5-( 4-( metvltio') fenvU- 3( 2H')- furanon
Til en omrørt oppløsning av 120 mg l-{(4-metyltio)fenyl}-4-hydroksy-4-metyl-2-pentyn-l-on i 20 ml etanol, ble det dråpevis satt 0,08 ml dietylamin, fortynnet i 7 ml etanol, i løpet av 5 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt i ytterligere 1 time og deretter ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Den oppnådde rest ble fortynnet med 50 ml vann og så ekstrahert med 3 x 30 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum og den resulterende rest separert ved kolonnekromatografi med heksan: etyl acetat 4:1 og man oppnådde 90 mg 2,2-dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 107-109°C.
NMR: 8 1,48 (s, 6H), 2,54 (s, 3H), 5,91 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,72 (d, J =
8,4 Hz, 2H).
IR (cm-1): 1676,1579,1485,1376, 1174,1095,1050, 809.
Trinn 4: Fremstilling av 4- brom- 2. 2- dimetvl- 5-( 4-( metvltio) fenvU- 3( 2HVfuranon
Til en omrørt oppløsning av 45 mg 2,2-dimetyl-5-{4-(metylito)fenyl}-3(2H)furanon i 20 ml karbontetraklorid, ble det satt 0,5 ml eddiksyre og 0,1 ml brom. Reaksjons-oppløsningen ble omrørt i 1 time. Deretter ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av 20 ml mettet, vandig natriumtiosulfatoppløsning. Etter fjerning av karbontetraklorid under vakuum ble det resulterende, vandige sjikt ekstrahert med 3 x 50 ml diklormetan og de organiske sjikt ble så vasket med 1 x 50 ml vann. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum og den resulterende rest kromatografert med heksan:etylacetat 2:1 og man oppnådde 69 mg 4-brom-2,2-dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-furanon som et faststoff.
NMR: 8 1,52 (s, 6H), 2,55 (s, 3H), 7,33 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm"1): 1704,1594,1574,1486,1348,1184,1069.
Trinn 5: Fremstilling av 4- brom- 2. 2- dimetvl- 5- l4-( 4- metvlsulfonyl') fenvU- 3( 2H')-furanon
42 mg 4-brom-2,2-dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-furanon ble oppløst i 15 ml THF og 15 ml etanol, hvor til det var satt 178 mg OXONE. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Deretter ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Den resulterende rest ble ekstrahert med 50 ml vann og 3 x 50 ml metylenklorid. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk og den resulterende rest ble underkastet kolonnekromatografisk separasjon med heksan:etylacetat 2:1 og man oppnådde 45 mg av det ønskede 4-brom-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 196-196,5°C.
NMR: 8 1,57 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 2928,1703,1559,1270,1148,1076, 847.
MS (EI): 346 (m).
Trinn 6: Fremstilling av 2. 2- dimetvl- 4-( 4- metvlfenvlV5-( 4-( metvlsulfonvl') fenvU-3( 2H)- furanon
Til en omrørt oppløsning av 110 mg 4-brom-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon og 54 mg tetrakis(trifenylpalladium(0) i 30 ml benzen ble det satt 0,22 ml 2M vandig natriumkarbonat og 60 mg 4-metyl-benzenborsyre. Reaksjonsoppløs-ningen ble omrørt under tilbakeløp i 24 timer. Deretter ble oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Den oppnådde rest ble ekstrahert med 50 ml vann og 3 x 50 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum og den resulterende rest separert ved kolonnekromatografi med heksametylacetat 2:1 og man oppnådde 76 mg 2,2-dimetyl-4-(4-metylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 167-168°C.
NMR: 8 1,57 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 7,17 (m, 4H), 7,89 (m, 4H). IR (cnT1): 1707,1660,1531,1289,1230.
MS (EI): 356 (m).
4-(3-klor-4-fluorfenyl)-2^-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon Til en omrørt oppløsning av 110 mg 4-brom-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon og 54 mg terrakis(trifenylofsfin)palladium(0) i 7 ml benzen og 1 ml etanol, ble det satt 0,22 ml 2M vandig natriumkarbonat og 82 mg (3-klor-4-fluorfenyl)borsyre. Reaksjonsoppløsningen ble holdt under tilbakeløp i 24 timer. Deretter ble oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Den resulterende rest ble ekstrahert med 50 ml vann og 3 x 50 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum og den oppnådde rest separert ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat for å gi 32 mg 4-(3-klor-4-fluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 162-164°C.
NMR: 8 1,58 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 7,13 (m, 2H), 7,40 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J
= 8,1 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 2H).
IR (cm-1): 2930,1700,1587,1503,1404,1317,1150,1068,913, 771, 744.
2^-Dimetyl-4-(4-metoksyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon Til en omrørt oppløsning av 220 mg 4-brom-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon, 24 mg l,3-bis(difenylfosfin)propan og 6,1 mgpalladium(II)acetat i 30 ml benzen, ble det satt 0,22 ml 2M vandig natriumkarbonat og 90 mg 4-metoksybenzen-borsyre. Reaksjonsoppløsningen ble holdt under tilbakeløp i 24 timer. Deretter ble opp-løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved en prosedyre tilsvarende rensemetoden i eksempel 2 og man oppnådde 55 mg 2,2-dimetyl-4-(4-metoksyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon som et faststoff.
NMR: 8 1,56 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,23 (d, J =
9,0 Hz, 2H), 7,89 (dd, J = 8,7, 8,7 Hz, 4H).
IR (cm'1): 2925,1697,1592,1149,1031, 912, 745.
2,2-Dimetyl-4-(3-lfuorfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon Til en omrørt oppløsning av 170 mg 4-brom-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon i 30 ml toluen og 10 ml etanol, ble det satt 25 mg tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O), 10 ml mettet, vandig natriumbikarbonat og 100 mg 3-fluorbenzenborsyre. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved 190°C i 12 timer. Deretter ble ppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Den resulterende rest ble ekstrahert med vann og diklor-
metan. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum og den oppnådde rest ble separert ved kolonnekromatografi med heksametylacetat for å gi 120 mg 2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 178-179°C.
NMR: 8 1,58 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 7,05 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
IR (cm"1): 3020, 1697,1620,1403,1318,1149,958,768.
MS (FAB): 361 (m+1).
Alternativt fremstilles tittelforbindelsen som beskrevet ved den følgende prosedyre:
3,0 g 2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-ruranon (eksempel 166) ble oppløst i 50 ml THF, 50 ml metanol og 50 ml vann sammen med 10 g OXONE. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Deretter ble oppløsningen konsentrert under vakuum og den resulterende, vandige oppløsning ekstrahert med 150 ml metylenklorid. Det organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Magnesiumsulfatet ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert under vakuum. Den resulterende rest ble omkrystallisert fra metylenklorid:heksan for å gi 3,3 g 2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon.
En annen variant for å fremstille 2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)-fenyl}-3(2H)-furanon ble gjennomført fra 2-(3-fluorfenyl)-1-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-etanon som følger:
Til en omrørt oppløsning av 1 g 2-(3-fluorfenyl)-l-(4-metylsulfonylfenyl)-etanon i 10 ml THF, ble det satt 0,23 g 95 %-ig natriumhydrid ved 0°C. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt i 1 time ved samme temperatur. Deretter ble 0,64 g a-brom-isosmørsyrecyanid dråpevis satt til reaksjonsblandingen ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 7 timer, mens den ble tillatt oppvarming til romtemperatur. Deretter ble reaksjonen stoppet med 5 ml vann. Blandingen ble konsentrert under vakuum og ble så oppløst i 50 ml vann. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med 100 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning og konsentrert under vakuum. Deretter ble den oppnådde rest renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat og man oppnådde 0,75 g 2,2-dimetyl-4-(3-fluorenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon.
4-(3-acerylfenyl)-2^-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon Til en omrørt oppløsning av 170 mg 4-brom-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon i 30 ml toluen og 10 ml etanol, ble det satt 25 mg tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O), 10 ml mettet, vandig natriumkarbonat og 130 mg 3-acetylbenzenborsyre. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved 90°C i 12 timer. Deretter ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Den oppnådde rest ble ekstrahert med vann og diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum og resten ble separert ved kolonnekromatografi med heksametylacetat 2:1 og man oppnådde 100 mg 4-(3-acetylfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 189-190°C.
NMR: 8 1,60 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 7,90 (m, 2H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
IR (cm-1): 1690,1620,1589,1149,958,770.
2^-Dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-nitrofenyl)-3(2H)-furanon Til en omrørt oppløsning av 170 mg 4-brom-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon i 30 ml toluen og 10 ml etanol, ble det satt 25 mg tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0), 10 ml mettet, vandig natriumkarbonat og 120 mg 3-nitrobenzenborsyre.
Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved 90°C i 12 timer. Deretter ble oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk. Den oppnådde rest ble ekstrahert med vann og 3 x 50 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum og resten separert ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat og man oppnådde 100 mg 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-nitrofenyl)-3(2H)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 158-159°C.
NMR: 8 1,61 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 7,57 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,81 (d, J=
9,0 Hz, 2H), 7,98 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,19 (m, 2H).
IR (cm'<1>): 2982,1697,1529,1403,1349,1150,959, 770.
2,2-Dimetyl-S-{4-(meryIsulfonyl)fenyl}-4-{4-(trifluormetoksy)fenyl}-3(2Æ)-furanon Til en omrørt oppløsning av 150 mg 4-brom-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon i 15 ml toluen og 5 ml etanol, ble det satt 30 mg tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O), 5 ml mettet vandig natriumkarbonat og 100 mg 4-(trifluormetoksy)-benzenborsyre. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved 90°C i 24 timer. Deretter ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Den oppnådde rest ble ekstrahert med vann og diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum og den oppnådde rest kromatografert ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat og man oppnådde 60 mg 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-{4-(trifluormetoksy)fenyl}-3(2/f)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 118-120°C.
NMR: 8 1,58 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,31 -7,34 (m, 2H), 7,82-7,85
(m, 2H), 7,95-7,98 (m, 2H).
IR (cm-1): 2931,1698,1510,1387,1258,1150,960, 846,770.
2,2-Dimetyl-4-(3,4-merylenedioksyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2Æ)-furanon Til en omrørt oppløsning av 200 mg 4-brom-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon i 30 ml toluen og 10 ml etanol, ble det satt 25 mg tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O), 10 ml mettet, vandig natriumkarbonat og 150 mg (3,4-metylenedioksy)-benzenborsyre. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved 90°C i 12 timer. Deretter ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Den resulterende rest ble ekstrahert med vann og diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum og den oppnådde rest separeres ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat og man oppnådde 100mg2,2-dimetyl-4-(3,4-metylenedioksyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 178-179°C.
NMR: 6 1,60 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 5,99 (s, 2H), 6,74 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz,
1H), 7,87 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,94 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
IR (cm-1): 1697,1503,1404,1245,1148,959, 770.
2,2-Dimetyl-4-{4-(3-lfuor-4-fenyl)fenyl}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/0-furanon 200 mg 4-brom-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsidfonyl)fenyl}-3(2^-furanon ble koblet med 170 mg {(3-fluor-4-fenyl)benzen}borsyre ved hjelp av en prosedyre tilsvarende syntese-
fremgangsmåten i eksempel 2 for å gi 110 mg 2,2-dimetyl-4-{(3-fluor-4-fenyl)fenyl}-5-{4-(metylsulfonyl)-fenyl}-3(2i^-furanon som et faststoff med smeltepunkt 163-164°C.
NMR: 8 1,60 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 7,13 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,57
(m, 2H), 7,91 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
IR (cm'1): 3020,1698,1621,1402,1319,1258,1148,957,770.
4-(4-Acetylfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon 200 mg 4-brom-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/^-furanonble koblet med 104 mg (4-acetylbenzen)borsyre i henhold til en prosedyre tilsvarende syntesefremgangsmåten i eksempel 2 for å gi 55 mg 4-(4-acetylfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 164-167 °C.
NMR: 8 1,60 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,39-7,42 (m, 2H), 7,81-7,84 (m,
2H), 7,94-7,98 (m, 4H).
IR (cm1): 1696,1685,1618,1386,1318,1150, 960, 770.
4-(3,5-Dinuorfenyl)-2,2-dimet>l-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2f/)-furanon Til en omrørt oppløsning av 300 mg 4-brom-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/f)-furanon i 30 ml toluen og 10 ml etanol, ble det satt 25 mg tefrakis(trifenylfosfin)-palladium(O), 10 ml vandig 2M natriumkarbonat og 200 mg (3,5-difluorbenzen)borsyre. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved 90°C i 12 timer. Deretter ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Den oppnådde rest ble ekstrahert med vann og diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum og resten ble separert ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat og man oppnådde 200 mg 4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-fiiranon som et faststoff med smeltepunkt 141-142°C.
NMR: 8 1,60 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,92 (m, 3H), 7,88 (d, J= 8,7 Hz,
2H), 7,93 (d, .7=8,7 Hz, 2H).
IR (ein1): 1695,1611,1516,1316,1270,1123,1023, 858, 769.
MS (FAB): 379 ( m + 1).
Alternativt kan 18 g 4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metyltio)-fenyl}-3(2//)-furanon (Eksempel 173) omsettes med 45 g OXONE i 300 ml THF, 300 ml etanol og 300 ml vann i henhold til en prosedyre tilsvarende den alternative prosedyre i eksempel 4 for å gi 19,5 g4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/f)-furanon.
2v2-Dimeryl-4-(3,5-dimetyl-4-metoksyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/f)-furanon
300 mg 4-brom-2,2-dime1yl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/^-furanon ble koblet med 250 mg (3,5-dimetyl-4-metoksybenzen)borsyre i henhold til en prosedyre tilsvarende fremgangsmåten i eksempel 2 for å gi 60 mg 2,2-dimetyl-4-(3,5-dimetyl-4-
metoksyfenyl)-5-{4-(metylsulfo som et faststoff med smeltepunkt 130-131°C.
NMR: 8 1,56 (s, 6H), 2,26 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,91 (s, 2H), 7,87 (d, J
= 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
IR (cm-1): 2929,1697,1591,1399,1319,1149,1135, 771.
2^-Dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(l-naftyl)- 3(2//)-furanon 200 mg 4-brom-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2i/)-furanon ble koblet med 114 mg naftalen-1-borsyre ved en prosedyre tilsvarende den fremgangsmåten som ble benyttet i eksempel 2, for å gi 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(l-naftyl)-3(2//)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 194-195°C.
NMR: 8 1,67 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 7,33-7,43 (m, 2H), 7,48-7,60 (m,
2H), 7,51-7,52 (m, 1H), 7,66-7,69 (m, 2H), 7,76-7,78 (m, 2H), 7,90-7,94
(m,2H).
IR (cm'<1>): 1698,1404,1318, 1149,1092,772.
2,2-Dimeryl-5-{4-(merylsulfonyl)fenyl}-4-{3-(trifluormetyl)fenyl}-3(2//)-furanon
200 mg 4-brom-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/^-furanon ble koblet med 150 mg (3-trifluormetylbenzen)borsyre ved en prosedyre tilsvarende syntesefremgangsmåten i eksempel 2 for å gi 100 mg 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-trifluormetylfe^ som et faststoff med smeltepunkt 115-116°C.
NMR: 8 1,60 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 7,49 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 7,96(d,J=9,0Hz, 2H).
IR (cm"1): 1697,1624,1385,1327,1124,959,770.
MS (FAB): 411 (m+1).
Alternativt kan 1,5 g 2,2-dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-4-{3-(trifluormetyl)fenyl}-3(2/f)-furanon (eksempel 169) ble omsatt med 4,5 g OXONE i 50 ml THF, 50 ml etanol og 50 ml vann ved å følge en prosedyre som benyttet for den alternative syntese i eksempel 4 for å gi 1,28 g tittelforbindelse.
4-(2-Benzo[b]tienyl)-2,2-dimeryl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon 200 g 4-brom-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/^-furanon ble koblet med 125 mg (2-benzo[b]itenyl)borsyre i henhold til en prosedyre tilsvarende fremgangsmåten i eksempel 2, for å gi 60 mg 4-(2-benzo[b]tienyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 204-206°C.
NMR: 8 1,61 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 7,32-7,43 (m, 4H), 7,51-7,53 (m, 1H), 7,74-7,84
(m, 2H), 8,01 (s, 2H).
IR (cm"1): 1702,1620,1382,1147,957,750.
4-(2-Benzo[b]furanyl)-2,2-dimeryl-5-{4-(metyIsulfonyl)fenyl}-3(2if)-furanon 200 mg 4-brom-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/^-ftiranori ble omsatt med 107 mg (2-benzo[b]furan)borsyre i henhold til en prosedyre tilsvarende fremgangsmåten i eksempel 2, for å gi 15 mg 4-(2-benzo[b]furanyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2i/>furanon som et faststoff med smeltepunkt 140-141°C.
NMR: 8 1,60 (s, 6H), 3,13 (s, 3H), 7,22-7,35 (m, 4H), 7,60-7,63 (m, 1H), 8,06 (m,
4H).
«.(cm'<1>): 1703,1538,1406,1317,1149, 958, 752.
2v2-Dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-tienyl)- 3(2//)-furanon 200 mg 4-brom-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon ble koblet med 100 mg tiofen-3-borsyre i henhold til en prosedyre tilsvarende fremgangsmåten i eksempel 2, for å gi 10 mg 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-tienyl)-3(2f0-furanon som et faststoff. NMR: 8 1,56 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 6,92-6,93 (m, 1H), 7,32-7,35 (m, 1H), 7,51-7,52 (m, 1H), 7,90-7,93 (m, 2H), 7,97-8,00 (m, 2H).
2,2-Dimetyl-4-(2-furanyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon
Trinn 1: Fremstillin<g> av 2. 2- dimetvl- 4- iod- 5-( 4-( metvlsulfonvnfenvU- 3( 2//)- mranon 25 g 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsidfonyl)fenyl}-3(2/^-furanon, som ble fremstilt ved OXONE-oksydasjon av 2,2-dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2/f)-furanon ved en prosedyre tilsvarende trinn 5 i eksempel 1, ble oppløst i 400 ml karbontetraklorid og 100 ml kloroform hvor til det var satt 25 g [bis(trifluoracetoksy)iod]benzen [BTI] og 15 g iod. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur og deretter ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av mettet, vandig natriumtiosulfat inntil den karakteristiske farve for iod forsvant. Oppløsningen ble ekstrahert med 3 x 500 ml kloroform og det organiske sjikt konsentrert under vakuum. Den resulterende rest ble omkrystallisert fra heksan og etylacetat og man oppnådde 35 g 2,2-dimetyl-4-iod-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon med smeltepunkt 184-185°C.
NMR: 8 1,55 (s, 6H), 3,12 (s, 3H), 8,12 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,40 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
Trinn 2: Fremstillin<g> av 2. 2- dimetvl- 4-( 2- furanvn- 5-( 4-( metvlsulfonvnfenvn- 3( 2/ f)-furanon
250 mg 2,2-dimetyl-4-iod-5-{4-(metylsmfonyl)fenyl}-3(2/^)-furanon ble omsatt med 86 mg furan-2-borsyre ved en prosedyre tilsvarende fremgangsmåten i eksempel 2 for å oppnå 47 mg 2,2-dimetyl-4-(2-furanyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/^-furanon som et faststoff.
NMR: 8 1,56 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 6,51 (m, 1H), 6,89 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J
= 3,6 Hz, 1H), 7,97 (m, 4H).
IR (cm-1): 2989,1703,1409,1317,1148,959, 771.
2^-Dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-pyridyl)- 3(2/7)-furanon Til en omrørt oppløsning av 200 mg 4-brom-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon i 15 ml toluen og 5 ml etanol, ble det satt 27 mg tris(dibenzyliden-aceton)dipalladium(0)-klorformaddukt, 17 mg trifenylfosfin, 5 ml vandig 2M natriumkarbonat og 200 mg litium 3-trimetylpyridiniumboronat. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved 90-100°C i 24 timer. Deretter ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Den oppnådde rest ble ekstrahert med vann og 3 x 100 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum og den oppnådde rest separert ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat og man oppnådde 110 mg 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-pyridyl)-3(2/^-furanon som et faststoff med smeltepunkt 164-166°C. NMR: 8 1,60 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,76-7,79 (m, 1H), 7,80-7,83 (m, 2H), 7,96-7,99 (m, 2H), 8,42-8,49 (m, 1H), 8,56-8,61 (m, 1H). IR (cm"1): 1698, 1386,1316,1149,1061,961,772.
2^-Dimetyl-4-{4-(l-Ar-metylpyrazolyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2i/)-furanon Til en omrørt oppløsning av 445 mg 2,2-dimetyl-4-iod-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon i 50 ml toluen og 15 ml etanol, ble det satt 25 mg tetrakis(trifenyl-
fosfin)palladium(O), 15 ml vandig 2M natriumkarbonat og 547 mg {4-(l-iV-metylpyrazolyl)}-trimetylbornatlitiumsalt. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved 90°C i 12 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Den oppnådde rest ble ekstrahert
med vann og 3 x 50 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum og resten separert ved kolonnekromatografi med heksametylacetat for å gi 290 mg 2,2-dimetyl-4-{4-(l-JV-metylpyrazolyl^ faststoff med smeltepunkt 114-115°C.
NMR: 8 1,54 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,99-8,06 (m, 4H), IR (cm-1): 2930,1700,1538,1314,1148, 884, 771.
MS(FAB): 347(/n+l).
2,2-Dimetyl-5-{4-(metyIsulfonyl)fenyl}-4-(4-pyrazolyl)-3(2/0-furanon
Trinn 1: Fremstillin<g> av 4-brom-1 -A^-tritvlpvrazol
En blanding av 0,5 g 4-brompyrazol og 1,43 g tritylklorid i 30 ml pyridin ble omrørt under tilbakeløp i 18 timer. Pyridinet ble fjernet under vakuum og den oppnådde rest renset ved silika-kolonnekromatografi med etylacetatheksan 1:1 og man oppnåddel,32 g 4-brom-l-A/-tirtylpyrazol.
Trinn 2: Fremstilling av l4-( l- A^ tritvlpvrazolvl))- trimetvlboronatlitiumsalt
Til en omrørt oppløsning av 4-brom- l-Af-tritylpyrazol i 30 ml tørr THF ble det ved -78°C dråpevis tilsatt 1,4 ml 2M butyllitium i heksan. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 30 minutter, fulgt av tilsetning av 0,76 ml triisopropylborat. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time. Deretter ble reaksjonen stanset ved tilsetning av 20 ml metanol. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og det resulterende salt ble benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 3: Fremstillin<g> av 2. 2- dimetvl- 5- l4- fmetvlsulfonvl>) fenvU- 4-( 4-( l- A^- tritvl-pvrazolyl) > - 3 ( 2/^- furanon
Til 300 mg 2,2-dimetyl-4-iod-5-{4-(metylsmfonyl)fenyl}-3(2/^-furanon i 50 ml toluen og 15 ml etanol, ble det satt 25 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 15 ml 2M vandig natriumkarbonat og 480 mg urent {4-(l-Ar-tirtylpyrazolyl)}-trimetylboronat-litiumsalt fra det foregående trinn. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble renset ved en prosedyre tilsvarende rensefremgangsmåten i eksempel 2 for å gi 120 mg 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-{4-(l-iV-tritylpyrazol)} -3 (2//)-furanon.
Trinn 4: Fremstilling av 2. 2- dimetvl- 5-( 4-( metvlsulfonvl>) fenvl)- 4-( 4- pvrazolvl')- 3( 2//)-furanon
120 mg 2,2-dimetyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4- {4-( 1 -AT-tritylpyrazolyl)} - 3( 2H)-furanon ble omrørt i 23 ml metanol i 3 timer i nærvær av 36 mg p-toluensulfonsyre. Deretter ble metanolen fjernet under redusert trykk og resten fortynnet med 30 ml vann. Det vandige sjikt ble ekstrahert med 3 x 30 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble så konsentrert under vakuum og resten renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 1:4 for å gi 60 mg 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)-fenyl}-4-(4-pyrazolyl)-3(2//)-furanon.
NMR: 8 1,56 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 7,88 (s, 2H), 8,05 (m, 5H).
IR (ei<n1>): 3325,1702,1408,1316,1148,913.
5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-fluorfenyl)-3(2Æ)-furanon
Trinn 1: Fremstilling av 2. 2- dimetvl- 5-( 4-( metvlsulfinvnfenvU- 3( 2/^- ruranon
Til en omrørt oppløsning av 10 g 2,2-dimetyl-5-{4-(metylito)fenyl}-3(2/^-furanon i 200 ml diklormetan ble det ved 0°C dråpevis satt 4,8 g m-klorperoksybenzosyre ( m-CPBA), oppløst i 50 ml diklormetan. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved 0°C i ytterligere 2 timer, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under vakuum. Den resulterende rest ble ekstrahert med vann og 3 x 50 ml diklormetan, fulgt av vasking med vandig natriumkarbonat. Det organiske sjikt ble konsentrert og råproduktet renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat og man oppnådde 7,5 g 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulifnyl)fenyl}-3(2//)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 108-109°C.
NMR: 8 1,51 (s, 6H), 2,78 (s, 3H), 6,06 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,02 (d, J=
8,4 Hz, 2H).
IR (cm-1): 2925,1697,1603,1558,1173,1087,1049.
Trinn 2: Fremstilling av 2. 2- dimetvl- 4- iod- 5-( 4-( metvlsulfinvl) fenvl|- 3( 2/^- furanon
Til en omrørt oppløsning av 6 g 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulifnyl)fenyl}-3(2/i)-furanon in 200 ml karbontetraklorid og 100 ml kloroform, ble det satt 5,15 g [bis(trifiuor-acetoksy)iod]benzen (BTI) og 6,5 g iod. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 4 timer ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av en mettet, vandig natriumtiosulfatoppløsning inntil den karakteristiske farve for iod forsvant. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med vann og 3 x 100 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum og det resulterende råprodukt ble omkrystallisert fra heksan:etylacetat og man oppnådde 4,5 g 2,2-dimetyl-4-iod-5-{4-(metylsulifnyl)fenyl}-3(2//)-furanon.
NMR: 8 1,53 (s, 6H), 2,79 (s, 3H), 7,81 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 8,38 (d, J= 8,1 Hz, 2H). IR (cm"1): 2975,2929,1699,1595,1404, 1319,1150,969, 766, 552.
Trinn 3: Fremstilling av 5-( 4-( aminosulfonvnfenvU- 2. 2- dimetvl- 4- iod- 3( 2/^- furanon
1,11 g 2,2-dimetyl-4-iod-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2/^-furanon ble omsatt med 30 ml trifluoreddiksyre (TFAA) i 2 timer ved 0°C. Etter at det flyktige oppløsningsmiddel var fjernet under vakuum, ble den oppnådde rest oppløst i 50 ml metanol:tiretylamin 1:1. Oppløsningsmidlet ble fjernet igjen under vakuum. Deretter ble den oppnådde rest oppløst i 30 ml karbontetraklorid hvor til det langsomt ble satt 40 ml iseddik mettet med klor ved 0°C. Etter omrøring av reaksjonsoppløsningen ved 0°C i 20 minutter, ble reaksjonsoppløsningsmidlet og ikke omsatt klor fjernet under vakuum. Den oppnådde rest ble oppløst i 30 ml toluen og toluenet fjernet igjen under redusert trykk. Den oppnådde rest ble omsatt med 3 ml ammoniakkvann i 40 ml THF ved 0°C i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under vakuum og resten fortynnet med 30 ml vann. Den vandige oppløsning ble så ekstrahert med 3 x 30 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble tørket under redusert og ble renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 3:2 og man oppnådde 450 mg 5-{4-(aminosulfonyl)-fenyl}-2,2-dimetyl-4-iod-3(2/f)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 179-180°C.
NMR: 8 1,50 (s, 6H), 5,63 (br. s, 2H), 8,05 (dd, J = 9,0,1,5 Hz, 2H), 8,29 (dd, J=
9,0, 5,7 Hz, 2H).
IR (cm"1): 3367, 3261,2985,1684,1582,1405,1188, 913.
MS (FAB): 393 (ro +1).
Trinn 4: Fremstilling av 5-( 4-( aminosulfonvl') fenvU- 2. 2- dimetvl- 4-( 4- fluorfenvl')-3(2//)-furanon
Til en omrørt oppløsning av 100 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-iod-3(2//)-furanon oppløst i 15 ml toluen og 5 ml etanol, ble det satt 34 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O), 5 ml 2M vandig natriumkarbonat og 80 mg (4-fluorbenzen)borsyre. Reaksjonsoppløsningen ble så omrørt ved 95°C i 24 timer, fulgt av fjerning av oppløs-ningsmidlet under vakuum. Resten ble ekstrahert med 30 ml vann og 3 x 30 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Deretter ble det hydratiserte magnesiumsulfat filtrert av og filtratet konsentrert under vakuum. Det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi med heksametylacetat 1:1 for å gi 40 mg 5-{4-(ammosulfon<y>l)fen<y>l}-2,2-dimetyl-4-(4-lfuorfen<y>l)-3(2//)-fiiranon som et faststoff med smeltepunkt 162-163°C.
NMR: 6 1,57 (s, 6H), 4,93 (br. s, 2H), 7,08 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 8,7 Hz,
2H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
IR (cm"1): 3348,3263,1685,1589,1341,1219,1163.
5-{4-(Aminosulfonyl)fenyI}-2^-dimetyl-4-{3-(trilfuormetyl)fenyl}-3(2Æ)-furanon Til en omrørt oppløsning av 100 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-iod-3(2i/>ruranon oppløst i 15 ml toluen og 5 ml etanol, ble det satt 30 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O), 5 ml 2M vandig natriumkarbonat og 100 mg 3-(trifluormetyl)-benzenborsyre. Blandingen ble omrørt ved 95°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble renset i henhold til en prosedyre tilsvarende trinn 4 i eksempel 22 for å gi 35 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4- {3 -(trifluormetyl)fenyl} -3(2/^-furanon med smeltepunkt 129-130°C.
NMR: 8 1,59 (s, 6H), 4,93 (br. s, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,76 (d, J= 8,7
Hz, 2H), 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
IR (cm-1): 3343, 3265,1691,1593,1329,1262.
5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-4-{3,4-(dimetoksy)fenyl}-2,2-dimetyl-3(2^0-furanon Til en omrørt oppløsning av 150 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-iod-3(2//)-furanon oppløst i 15 ml toluen og 5 ml etanol, ble det satt 20 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O), 5 ml 2M vandig natriumkarbonat og 100 mg 3,4-(dimetoksy)-benzenborsyre. Reaksjonsblandingen ble så omrørt ved 95°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble renset ved å følge en prosedyre tilsvarende trinn 4 i eksempel 22 for å gi 60 mg 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl}-4- {3,4-(dimetoksy)fenyl}-2,2-dimetyl-3(2/f)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 213-214°C.
NMR: 8 1,57 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,87 (br s, 2H), 6,86 (m, 3H), 7,81
(d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,91 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
IR (cm"<1>): 3339,3248,1694,1404, 1259,1159,1024, 604.
4-(3-AcetyIfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2v2-dimetyl-3(2i7)-furanon 150 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-iod-3(2/^-furanonble omsatt med 75 mg (3-acetylbenzen)borsyre ved å følge en prosedyre tilsvarende trinn 4 i eksempel 22 for å gi 40 mg 4-(3-acetylfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-3(2//)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 217-218°C.
NMR: 8 1,57 (s, 6H), 2,58 (s, 3H), 4,89 (br s, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,91
(m,4H).
IR (cm-1): 3340, 3233,1682, 1558,1162, 801,751,679,654,604.
MS (FAB): 393 ( m + 1).
4-{3-Ar<->(Acerylamino)fenyl}-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-3(2/0-furanon 60 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-iod-3(2/^-furanon ble omsatt med 35 mg {3-N-(acetylamino)benzen}borsyre ved å følge en prosedyre tilsvarende trinn 4 i eksempel 22 for å gi 25 mg 4-{3-iV-(acetylamino)fenyl}-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-3(2//)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 225-227°C.
NMR: 8 1,62 (s, 6H), 2,04 (s, 3H), 4,82 (br s, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,53 (m, 1H), 7,68
(m,4H).
IR (cm'1): 3325,2926,1698,1558,1437,1119.
5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-{3,4-(metylendioksy)fenyl}-3(2^r)-furanon
120 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-iod-3(2/^-furanon ble omsatt med 100 mg 3,4-(metylendioksy)benzenborsyre ved å følge en prosedyre tilsvarende trinn 4 i
eksempel 22 for å gi 40 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-{3,4-(metylendioksy)fenyl}-3(2//)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 178-179°C.
NMR: 8 1,56 (s, 6H), 4,89 (br s, 2H), 5,99 (s, 2H), 6,74 (m, 2H), 6,83 (m, 1H), 7,82
(d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,92 (d, J= 9,0 Hz, 2H).
IR (o<n1>): 3237,1682,1338,1245,1164.
5-{4-(AminosuIfonyl)fenyl}-4-(2-benzo[b]tienyl)-2,2-dimetyI-3(2^T)-furanon 200 mg 5-{4-(aminosulfon<y>l)fen<y>l}-2,2-dimetyl-4-iod-3(2//)-furanon ble koblet med 109 mg (2-benzo[b]tiofen)borsyre ved å følge en prosedyre tilsvarende trinn 4 i eksempel 22 for å gi 45 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(2-benzo[b]tienyl)-2,2-dimetyl-3 (2//)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 120-121°C.
NMR: 8 1,60 (s, 3H), 4,89 (br s, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,97
(m,4H).
IR (cm-1): 3350, 3210,1650,1530,1320,1158, 803,743.
MS (FAB): 400 (m + 1).
5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-4-(3-bifenyl)-2,2-dimetyl-3(2^0-furanon
200 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-iod-3(2/^-furanon ble omsatt med 120 mg (3-fenylbenzen)borsyre ved å følge en prosedyre tilsvarende trinn 4 i eksempel 22 for å gi 40 mg 5-{4-(ammosulfonyl)fenyl}-4-(3-bifenyl)-2,2-dimetyl-3(2/i)-ftiranon som et faststoff med smeltepunkt 160-161°C.
NMR: 8 1,57 (s, 6H), 4,86 (br s, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,56
(m, 4H), 7,84 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,91 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
IR (cm-1): 3249, 1681,1614,1345,1161.
5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-4-(2-benzo[b]furanyl)-2,2-dimetyl-3(2lf)-furanon 200 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-iod-3(2/0-furanon ble koblet med 99 mg benzo[b]furan-2-borsyre ved å følge en prosedyre tilsvarende trinn 4 i eksempel 22 for å gi 45 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(2-benzo|^]furanyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 143-145°C.
NMR: 8 1,60 (s, 6H), 4,92 (br s, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,72 (m, 2H), 8,02 (m, 4H). IR (cm4): 3384, 3245,1698,1510,1253,1161, 793.
2-Et>l-2-metyl-5-{4-(merylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3(2//)-furanon
Trinn 1: Fremstilling av 4- metvM-( 4-( metvltio) fenvl}- 2- heksvn- 1. 4- diol
Til en omrørt oppløsning av 23,3 g 3-metyl-l-pentyn-3-ol i 150 ml vannfri THF ble det ved -78°C og under argon dråpevis satt 130 ml 2,5M butyllitium i heksan i løpet av 20 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt i ytterligere 20 minutter, fulgt av dråpevis tilsetning av 16 ml 4-metyltiobenzaldehyd. Etter omrøring i ytterligere 2 timer ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av 200 ml fortynnet, vandig HC1. Reaksjonsoppløs-ningsmidlet ble fjernet under vakuum og den resulterende, vandige oppløsning ble ekstrahert med 3 x 100 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk og den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 1:1 for å gi 30 g 4-metyl-l-{4-(metyltio)fenyl}-2-heksyn-l,4-diol som en olje.
NMR: 8 1,05 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,73 (m, 2H), 2,18 (s, 1H), 2,50 (s,
3H), 5,49 (s, 1H), 7,26 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,45 (d, 7= 8,7 Hz, 2H).
IR (cm"<1>): 3348,2974,2930,1492,1092,983, 795,523.
Trinn 2: Fremstilling av 4- hvdroksv- 4- metvl- l-( 4-( metvltio') fenvU- 2- heksvn- l- on
Til 9,9 g 4-metyl-l-{4-(metyltio)fenyl}-2-heksyn-l,4-diol oppløst i 200 ml diklormetan, ble det satt 15 g pyridiniumdikromat (PDC) og 15 g Celite. Suspensjonen ble omrørt over natten ved romtemperatur og deretter ble det uoppløselige materialet filtrert av gjennom Florisil. Filtratet ble renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 4:1 for å gi 5,34 g 4-hydroksy-4-metyl-l-{4-(metyltio)fenyl}-2-heksyn-l-on.
NMR: 8 1,13 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,85 (q, J= 7,8 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H),
7,28 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
IR (cm-1): 3427,2974,1588,1095,914,745.
Trinn 3: Fremstilling av 2- etvl- 2- metvl- 5-( 4-( metvltio) fenvl|- 3( 2/^- furanon
5,34 g 4-hydroksy-4-metyl-l-{4-(metyltio)fenyl}-2-heksyn-l-on ble oppløst i 200 ml etanol og dråpevis satt til 3 ml dietylamin fortynnet med 50 ml etanol. Reaksjonsoppløs-ningen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Den oppnådde rest ble ekstrahert med vann og 3 x 100 ml diklormetan. Konsentrasjon av det organiske sjikt ga urent 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2//)-furanon, som ble benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensing. Trinn 4: Fremstilling av 2- etvl- 2- metvl- 5-( 4-( metvlsufonvl) fenvU- 3( 2/^- furanon
Råproduktet 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2/^-furanon fra det foregående trinn 3 ble oppløst i 50 ml etanol, 50 ml THF og 50 ml vann, og deretter ble 10 g OXONE tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Deretter ble uoppløselige stoffer fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert under vakuum. De resulterende, vandige sjikt ble ekstrahert med 1 x 100 ml og 2 x 50 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk og den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 2:1 for å gi 4,5 g 2-etyl-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2i/)-furanon.
NMR: 8 0,89 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,91 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H),
6,13 (s, 1H), 8,07 (m,4H).
Trinn 5: Fremstilling av 4- brom- 2- etvl- 2- metvl- 5- l4-( metvlsulfonvnfenvU- 3( 2//)-furanon
Til 4,5 g 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/i)-furanon i 100 ml karbontetraklorid, ble det satt 3 ml eddiksyre og 1 ml brom. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av mettet, vandig natriumtiosulfatoppløsning inntil den karakteristiske farve for brom forsvant. Reaksjonsoppløsningen ble ekstrahert med 3 x 30 ml diklormetan og det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum. Den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografisk separasjon med heksan:etylacetat 1:1 for å gi 4 g 4-brom-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/^-furanon.
NMR: 8 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,95 (qd, J = 7,2, 3,0 Hz, 2H), 3,11 (s,
3H), 8,11 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,41 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
IR (cm'1): 2928,1703,1583,1316,1160, 552.
Trinn 6: Fremstilling av 2- etyl- 2- metvl- 5-( 4-( metvlsulfonyl') fenvl)- 4- fenvl- 3( 2//)-furanon
Til en omrørt oppløsning av 200 mg 4-brom-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)-fenyl}-3(2//)-furanon i 15 ml toluen, ble det satt 40 mg tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O), 5 ml 2M vandig natriumkarbonatoppløsning og 100 mg benzenborsyre. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt under tilbakeløp i 12 timer og deretter ble reak-sjonsoppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Den resulterende rest ble ekstrahert med vann og 3 x 30 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum. Den resulterende, urene produktblanding ble renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 2:1 for å gi 60 mg 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3(2if)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 115-117°C.
NMR: 8 0,96 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,97 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H),
7,37 (m, 5H), 7,85 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
IR (cm-1): 2928,1697,1620,1403,1318,1149,959, 769, 552.
4-(3^-Dilfuorfenyl)-2-etyI-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2f/)-furanon Til en omrørt oppløsning av 200 mg 4-brom-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)-fenyl}-3(2//)-furanon i 15 ml toluen og 5 ml etanol, ble det satt 34 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O), 5 ml 2M vandig natriumkarbonatoppløsning og 110 mg 3,5-difluorbenzeneborsyre. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved 95°C i 12 timer. Reaksjonsoppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og den resulterende rest ble ekstrahert med 50 ml vann og 3 x 30 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum. Det resulterende, urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 2:1 for å oppnå 80 mg 4-(3,5-difluorfenyl)-2-etyl-2-metyl-5{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/^-furanon som et faststoff med smeltepunkt 122-124°C.
NMR: 8 0,95 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 6,81 (m,
3H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,99 (d, J= 8,4 Hz, 2H).
IR (cm-1): 2975,2928,1698,1627,1321,1150,990, 769,552.
4-{3-(A^-Acetylamino)fenyl}-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2£0-furanon
200 mg 4-brom-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)-fenyl}-3(2/^-ruranon ble koblet med 120 mg {(3-iV-acetylamino)benzen}borsyre i henhold til en prosedyre tilsvarende syntesefremgangsmåten i eksempel 32 for å gi 120 mg 4-{(3-A'-acetylamino)fenyl}-2-etyl-2-metyl-5{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/i)-furanon med smeltepunkt 56-57°C.
NMR: 8 0,95 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 3,07 (s,
3H), 6,92 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,85 (d, J= 8,7 Hz, 2H),
7,93 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 8,00 (s, 1H).
IR (cm-1): 3312,3077,2928,2881,1695,1619,1553,1318,1149,958,725,641.
2-Etyl-2-metyl-4-{4-(l-iV-metylpyrazolyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/0-furanon 210 mg 2-etyl-4-iod-2-me1yl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/^-furanon ble omsatt med 170 mg {4-(l-iV-metylpyrazolyl)}-trimetylboronatlitiumsalt. Deretter ble reaksjons-oppløsningen omrørt ved 90°C i 12 timer. Reaksjonsoppløsningsmidlet ble fordampet av under redusert trykk og den resulterende rest ble fortynnet med 50 ml vann. Den vandige oppløsning ble så ekstrahert med 3 x 30 ml diklormetan og det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum. Den resulterende, urene produktblanding ble renset ved kolonnekromatografi med heksametylacetat for å gi 100 mg 2-etyl-2-metyl-4-{4-(l-iV-metylpyrazolyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/^-furanon som et faststoff med smeltepunkt 78-80°C. NMR: 8 0,92 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,38 (d, J= 0,6 Hz, 1H), 7,74 (br s, 1H), 8,03 (m, 4H).
4-(4-Acetylfenyl)-2-etyl-2-meryl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2^0-furanon
Trinn 1: Fremstilling av 2- etvl- 4- iod- 2- metvl- S-( 4- fmetvlsulfonvnfenvU- 3( 2ffl-furanon
Til 8,88 g 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/^-furanon i 50 ml karbontetraklorid og 50 ml kloroform, ble det satt 6,82 g [bis(trifluoracetoksy)iod]benzen og 4 g iod. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Deretter ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av mettet, vandig natriumtiosulfat inntil den karakteristiske farven til iod forsvant. Oppløsningen ble ekstrahert med 50 ml vann og 3 x 100 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum og den oppnådde rest ble renset ved kolonnekromatografisk separering med heksan: etylacetat 1:1 for å gi 8,7 g 2-etyl-4-iod-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/^-furanon.
NMR: 8 0,89 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,93 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H),
8,11 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,34 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
IR (cm"1): 2928,1701,1552,1314,1148,747, 551.
Trinn 2: Fremstilling av 4-( 4- acetvlfenvl)- 2- etvl- 2- metvl- 5-( 4-( metylsulfonvl')- fenvU-3f2//)- furanon
Til en omrørt oppløsning av 200 mg 2-etyl-4-iod-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon i 15 ml toluen og 5 ml etanol, ble det satt 34 mg tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O), 5 ml 2M vandig natriumkarbonatoppløsning og 120 mg 4-acetylbenzenborsyre. Deretter ble reaksjonsoppløsningen omrørt ved 95°C i 12 timer. Reaksjons-oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og den resulterende rest ble ekstrahert med 50 ml vann og 3 x 30 ml diklormetan. Deretter ble det organiske sjikt konsentrert under vakuum og det resulterende urene produkt renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat for å gi 120 mg 4-(4-acetylfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/0-furanon som et faststoff med smeltepunkt 147-148°C.
NMR: 8 0,97 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 3,08 (s,
3H), 7,39 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,97 (m, 4H). IR (cm-1): 2929,1684,1410,1317,1149,1016, 769, 552.
2-Etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-pyridyl)-3(2fi)-furanon Til en omrørt oppløsning av 200 mg 4-brom-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon i 15 ml toluen og 5 ml etanol, ble det satt 40 mg tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O), 5 ml vandig 2M natriumkarbonatoppløsning og 110 mg (3-pyridyl)-trimetylboronatlitiumsalt. Deretter ble reaksjonsoppløsningen omrørt ved 95°C i 12 timer. Reaksjonsoppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og den oppnådde rest fortynnet med 50 ml vann. Den vandige oppløsning ble så ekstrahert med 3 x 30 ml diklormetan og det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum. Den resulterende urene produktblanding ble renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat for å gi 35 mg 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-pyridyl)-3(2/^-furanon.
NMR: 8 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 7,37 (m,
1H), 7,71 (m, 1H), 7,83 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,98 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,46
(s, 1H), 8,58 (s, 1H).
IR (cm"1): 3058,2976,1696,1621,1401,1318,1149,926, 769,726, 552.
4-(4-NBut>lfenyl)-2-er>l-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyI)fenyl}-3(2//)-furanon 150 mg 2-etyl-4-iod-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon ble koblet med 117 mg (4-t-butylbenzen)borsyre i henhold til en prosedyre tilsvarende syntesefremgangsmåten i trinn 2 i eksempel 35 for å gi 100 mg 4-(4-/-butylfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)-fenyl}-3(2/^-furanon med smeltepunkt 45°C.
NMR: 8 0,95 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,33 (s, 9H), 1,54 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 3,08 (s,
3H), 7,18-7,21 (m, 2H), 7,38-7,41 (m, 2H), 7,86-7,95 (m, 4H).
IR (cm-1): 2967,2871,1696,1594,1385,1320,1149, 769, 552.
4-(3-Aminofenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/J)-furanon 200 mg 2-etyl-4-iod-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/^-furanon ble omsatt med 110 mg (3-aminobenzen)borsyre i henhold til en prosedyre tilsvarende syntesefremgangsmåten i trinn 2 i eksempel 35 for å gi 105 mg 4-(3-aminofenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 77-78°C.
NMR: 8 0,94 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 6,57 (m,
1H), 6,66 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,91 (m, 4H).
IR (cm'<1>): 3457, 3370,2926,1692,1620,1403,1317,1148, 959, 854,769, 552.
2-£tyl-4-{4-(fluormetyl)fenyl}-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2^0-furanon 200 mg 2-etyl-4-iod-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/^-furanon ble koblet med 110 mg {4-(fluormetyl)benzen} borsyre i henhold til en prosedyre tilsvarende syntesefremgangsmåten i trinn 2 i eksempel 35 for å gi 70 mg 2-etyl-4-{4-(fluormetyl)fenyl}-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)-fenyl}-3(2/^-furanon.
NMR: 8 0.96 (dt, J= 1, 5, 2,1 Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 5,41
(d, J= 23,9 Hz, 2H), 7,37 (m, 4H), 7,85 (m, 2H), 7,93 (m, 2H).
IR (ein1): 2974,2929,1697,1319,1150,769, 552.
445-(2-Acetyltienyl)}-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon 200 mg 2-etyl-4-iod-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2i/)-furanon ble omsatt med 100 mg (2-acetyltiofen)-5-borsyre i henhold til en prosedyre tilsvarende syntesefremgangsmåten i trinn 2 i eksempel 35 for å gi 70 mg 4-{5-(2-acetyltienyl)}-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/iT)-furanon.
NMR: 8 0,95 (t, J= 1, 2 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 3,13 (s,
3H), 7,21 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 4,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 8,1 Hz,
2H), 8,08 (d, .7=8,1 Hz, 2H).
IR (cm"<1>): 2926,1690, 1315, 1150, 772, 552.
2-Eryl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-{2-(3-metyltienyl)}-3(2Æ)-furanon 200 mg 2-etyl-4-iod-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/^-furanon ble omsatt med 100 mg {2-(3-metyltiofen)}-trimetylboronatlitiumsalt i henhold til en prosedyre tilsvarende syntesefremgangsmåten i trinn 2 i eksempel 35 for å gi 150 mg 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-{2-(3-metyltienyl)}-3(2/^-furanon. NMR: 8 0,95 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 6,80 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,91 (m, 4H). IR (cm-1): 2974,2926,1701,1618,1318,1149, 770, 729,552.
2-Eryl-4-{3-(6-metoksypyridyl)}-2-meryl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon 150 mg 2-etyl-4-iod-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/i)-furanon ble koblet med 98 mg {3-(6-metoksypyridin)}trimetylboronatlitiumsalt i henhold til en prosedyre tilsvarende syntesefremgangsmåten i eksempel 36 for å gi 100 mg 2-etyl-4-{3-(6-metoksypyridyl)}-2-metyl-5-{4-(metylsidfonyl)fenyl}-3(2/^-furanon som et faststoff med smeltepunkt 61°C.
NMR: 8 0,95 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,95 (s,
3H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J= 8,4,2,4 Hz, 1H), 7,85-7,88 (m, 2H), 7,95-7,98 (m, 2H), 8,04 (d, J= 2,4 Hz, 1H).
IR (cm-1): 2977,2929,1695,1591,1500,1318,1287, 1149,1021, 769, 552.
5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-4-fenyl-3(2^0-furanon
Trinn 1: Fremstilling av 2- etvl- 2- metvl- 5-( 4-( metvlsulfinvnfenvU- 3( 2/^- ruranon
Til en omrørt oppløsning av 6,0 g 2-etyl-2-metyl-5-{(4-metyltio)fenyl}-3(2/i)-furanon i 50 ml diklormetan, ble det dråpevis og ved 0°C satt 5,9 g 70 %-ig /w-klorperoksybenzosyre oppløst i 100 ml diklormetan. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved 0°C i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet under vakuum og den resulterende rest ble ekstrahert med 100 ml vann og 2 x 50 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 2:1 for å gi 4,5 g 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfmyl)fenyl}-3(2/^-furanon. NMR: 8 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 6,13 (s, 1H), 8,07 (m, 4H). Trinn 2: Fremstilling av 2- etvl- 4- iod- 2- metvl- 5-( 4-( metvlsulfmvl) fenyl)- 3( 2/^- mranon 8,2 g 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2/^-furanon i 200 ml karbontetraklorid og 200 ml kloroform ble blandet med 6,8 g [bis(trifluoracetoksy)iod]benzen (BTI) og 4,1 g iod. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer, fulgt av stopping av reaksjonen ved tilsetning av mettet, vandig natriumtiosulfat inntil den karakteristiske farven til iod forsvant. Den oppnådde oppløsning ble ekstrahert med 300 ml vann og 3 x 200 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum og den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi med heksametylacetat 1:1 for å gi 10,0 g 2-etyl-4-iod-2-metyl-5-{4-(metylsulfmyl)fenyl}-3(2//)-furanon. NMR: 8 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 7,81 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,38 (d, J= 8,7 Hz, 2H). Trinn 3: Fremstilling av 5-( 4-( aminosulfonvl) fenvll- 2- etvl- 4- iod- 2- metvl- 3( 2i/)-furanon
8,0 g 2-etyl-4-iod-2-metyl-5-{4-(metylsulfmyl)fenyl}-3(2/^-furanon ble omrørt i 50 ml trifluoreddiksyreanhydrid (TFAA) ved 0°C i 3 timer. Deretter ble det flyktige materialet fjernet under vakuum, fulgt av behandling med 30 ml 1:1 metanol:tiretylamin. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Den samme prosedyre for behandling med metanolisk trietylamin og oppløsningsmiddelfjerning ble gjentatt tre ganger. Deretter ble den resulterende rest oppløst i 100 ml karbontetraklorid ved 0°C hvor til det dråpevis
ble satt 5 ml eddiksyre mettet med klor. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved 0°C i 1 time. De flyktige stoffer inkludert ikke omsatt klor ble fordampet under redusert trykk. Den resulterende rest ble blandet med 100 ml THF og 20 ml ammoniakkvann og opp-løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Deretter ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum og resten underkastet ekstrahering med vandig ammoniumacetat og etylacetat. Etylacetatsjiktet ble konsentrert under vakuum og det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 1:1 for å oppnå 2,0 g 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2-etyl-4-iod-2-metyl-3 (2//)-furanon.
NMR: 8 0,90 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 5,10 (br s, 2H), 8,08 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 8,33 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
Trinn 4: Fremstilling av 5- l4- faminosulfonvl) fenvll- 2- etvl- 2- metvl- 4- fenyl- 3( 2//)-furanon
100 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-iod-2-metyl-3(2i/J-furanon ble omsatt med 90 mg benzenborsyre ved å følge en prosedyre tilsvarende trinn 2 i eksempel 35 for å gi 30 mg 5-{4-(aminosmfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-4-fenyl-3(2/^-furanon som et faststoff med smeltepunkt 153-154°C.
NMR: 5 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 4,89 (br s, 2H), 7,26 (m,
2H), 7,36 (m, 3H), 7,79 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,90 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
IR (cm-<1>): 3340,3256,1684,1616,1392,1342,1161.
5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2-eryl-2-metyl-4-(3-tienyl)-3(2^)-furanon 100 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-iod-2-metyl-3(2/^-furanonble omsatt med 70 mg (3-tiofen)borsyre ved å følge en prosedyre tilsvarende trinn 2 i eksempel 35 for å gi 20 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-meryl-4-(3-tienyl)-3(2/^-furanon som et faststoff med smeltepunkt 120-121°C.
NMR: 8 0,93 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 5,08 (br s, 2H), 6,91
(dd, J= 5,1,1,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J= 7,1,3,0 Hz), 7,49 (dd, J= 3,0,1,8
Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,96 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
IR (cm-<1>): 3345, 3252,1682,1616,1343,1158.
MS (FAB) 364 ( m + 1).
4-(4-Acerylfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-eryl-2-metyl-3(2/0~furanon 100 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-iod-2-metyl-3(2/^-furanon ble omsatt med 70 mg (4-acetylbenzen)borsyre ved å følge en prosedyre tilsvarende trinn 2 i eksempel 35 for å gi 15 mg 4-(4-acetylfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-3 (2#)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 154-155°C.
NMR: 8 0,96 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,98 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H),
4,95 (br s, 2H), 7,39 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,77 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J
= 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
IR (cm-1): 3227,1681,1614,1344,1219,1161.
MS (FAB): 400 ( m + 1).
5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-2-metyl-3(2/T)-furanon
100 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-iod-2-me1yl-3(2/^-furanonble omsatt med 80 mg 3-fluor-4-metoksybenzenborsyre ved å følge en prosedyre tilsvarende trinn 2 i eksempel 35 for å gi 25 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-(3-fluor-4-metoksy-fenyl)-2-metyl-3 (2/f)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 113-114°C.
NMR: 8 0.94 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.95 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H),
4.96 (br s, 2H), 6.99 (m, 3H), 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J= 8.7 Hz,
2H).
IR (cm-<1>): 3259,1689,1608,1517,1270,1159.
MS (FAB): 406 ( m + 1).
2,2-Dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3(2£0-furanon Trinn 1: Fremstilling av 4- etvl- l-( 4-( metvltio') fenvU- 2- heksvn- 1. 4- diol
Til en omrørt oppløsning av 7,7 ml 3 -etyl-1 -pentyn-3 -ol i 300 ml vannfri THF, ble det dråpevis satt 100 ml 1,4M metyllitium i heksan ved -78°C under argon. Blandingen ble videre omrørt i 30 minutter, fulgt av dråpevis tilsetning av 9,3 ml 4-(metyltio)benzaldehyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 12 timer hvorunder det kalde bad ble fjernet slik at reaksjonstemperaturen langsomt nådde romtemperatur. Deretter ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av fortynnet, vandig HC1. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og den resulterende rest ekstrahert med saltoppløsning og 3 x 150 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende råprodukt renset ved omkrystallisering fra heksan:etylacetat 4:1 for å gi 11,8 g 4-etyl-l-{4-(metyltio)fenyl}-2-heksyn-l,4-diol som et lavt-smeltende faststoff med smeltepunkt 64-65°C.
NMR: 5 1,04 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 1,70 (q, J= 7,5 Hz, 4H), 2,49 (s, 3H), 5,47 (s, 1H),
7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J= 8,4 Hz, 2H).
IR (cm-1): 3368,2970,2207,1637,1589,1262,1093.
Trinn 2: Fremstillin<g> av 4- etvl- 4- hvdroksv- l-( 4-( metvltio') fenvl)- 2- heksvn- l- on
Til en omrørt suspensjon av 20 g Celite og 11 g 4-etyl-l-{4-(metylito)fenyl}-2-heksyn-1,4-diol i 300 ml diklormetan, ble det ved 0°C satt 25 g pyridiniumdikromat. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Uoppløselige stoffer og metalliske substanser ble fjernet ved filtrering gjennom Florisil. Filtratet ble ekstrahert med fortynnet, vandig HC1 og 3 x 150 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble så vasket med saltoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum og det resulterende urene produkt ble omkrystallisert fra 5:1 heksan og etylacetat for å gi 7,8 g 4-etyl-4-hydroksy-l-{4-(metyltio)fenyl}-2-heksyn-l-on som et lavt-smeltende faststoff med smeltepunkt 49-50°C.
NMR: 8 1,12 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 1,83 (q, J= 7,5 Hz, 4H), 2,15 (br s, 1H), 2,54 (s,
3H), 7,28 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
IR (cm-1): 3432,2970,2208,1636,1588,1285,1095.
Trinn 3: Fremstillin<g> av 2. 2- dietvl- 5-( 4-( metvltio) fenvU- 3( 2//)- furanon
En oppløsning av 10 g 4-etyl-4-hydroksy-l-{4-(metyltio)fenyl}-2-heksyn-l-on i 300 ml metanol ble omrørt i nærvær av 4 ml dietylamin ved romtemperatur i 12 timer. Deretter ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum og den resulterende rest ekstrahert med fortynnet, vandig HC1 og 3 x 50 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble vasket med salt-oppløsning og så konsentrert under redusert trykk for å gi 5,6 g 2,2-dietyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2//)-furanon. Det urene produkt ble benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensing.
NMR: 8 0,85 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 1,88 (q, J= 7,5 Hz, 4H), 2,54 (s, 3H), 5,96 (s, 1H),
7,31 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,75 (d, J= 9,0 Hz, 2H).
IR (cm-1): 2971, 1690, 1597,1487,1408,1364, 1162,1095.
Trinn 4: Fremstillin<g> av 2. 2- dietvl- 5-( 4-( metvlsulfonvnfenvU- 3( 2/^- furanon
Til en omrørt oppløsning av 5,6 g urent 2,2-dietyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2/^)-furanon, oppnådd i det foregående trinn, i 50 ml THF og 50 ml metanol, ble det dråpevis satt 20 g OZONE oppløst i 50 ml vann ved 0°C. Deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 14 timer. De uoppløselige stoffer ble filtrert av og filtratet konsentrert under vakuum. Den oppnådde rest ble ekstrahert med vann og 2 x 150 ml etylacetat. Etylacetatsjiktet ble konsentrert og det resulterende urene produkt renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 2:1 for å gi 4,5 g 2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)-fenyl} -3(2//)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 109-110°C.
NMR: 0,86 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 1,91 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,10 (s, 3H), 6,14 (s, 1H),
8,04 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 8,09 (d, J= 9,0 Hz, 2H).
IR (cm-<1>): 2973,1695,1588,1561,1408,1315,1152.
Trinn 5: Fremstilling av 4- brom- 2. 2- dietyl- 5-( 4-( melYlsulfonvnfenvl)- 3( 2ffl- ruranon
Til en omrørt oppløsning av 4,5 g 2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/^-furanon 1 200 ml kloroform med 3 ml eddiksyre ble det dråpevis satt 1,5 ml brom ved 0°C. Opp-løsningen ble så tillatt oppvarming til romtemperatur og omrørt i ytterligere 4 timer. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av mettet, vandig natriumtiosulfat inntil den karakteristiske farven til brom forsvant. Reaksjonsblandingen ble så ekstrahert med 2 x 100 ml diklormetan og det organiske sjikt tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter at magnesiumsulfatet var fjernet ved filtrering, ble filtratet konsentrert under redusert trykk. Det resulterende urene produkt ble renset ved omkrystallisering fra heksan og etylacetat for å gi 4,5 g 4-brom-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/^-furanon med smeltepunkt 130-131°C.
NMR: 8 0,88 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 1,95 (q, J= 7,5 Hz, 4H), 3,11 (s, 3H), 8,12 (d, J=
8,7 Hz, 2H), 8,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
IR (cm-1): 2973,1705,1583,1558,1315,1160,1084.
Trinn 6: Fremstilling av 2. 2- dietvl- 5-( 4-( metvlsulfonvl) fenvU- 4- fenvl- 3( 2/^- furanon Til en omrørt oppløsning av 300 mg 4-brom-2,2-dietyl-2-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2Æ)-furanon i 25 ml toluen og 10 ml etanol, ble det satt 40 mg tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O), 10 ml vandig 2M natriumkarbonatoppløsning og 140 mg benzenborsyre. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved 95°C i 12 timer. Reaksjonsoppløsnings-midlet ble fordampet under redusert trykk og den oppnådde rest ekstrahert med 50 ml vann og 3 x 30 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble tørket under vakuum og den resulterende råproduktblanding renset ved kolonnekromatografi med heksametylacetat for å gi 130 mg 2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3(2/i)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 139-140°C.
NMR: 8 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,99 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,07 (s, 3H), 7,24 (m, 2H),
7,37 (m, 3H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
IR (cm"1): 2972,1695,1621,1403,1318, 1149.
4-(3-kIorfenyl)-2v2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/0-furanon 300 mg 4-brom-2,2-dietyl-2-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/^-ruranon ble omsatt med 160 mg (3-klorbenzen)borsyre i henhold til en prosedyre tilsvarende syntesefremgangsmåten i trinn 6 i eksempel 47 for å gi 160 mg 4-(3-klorfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 131-132°C.
NMR: 8 0,93 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 1,98 (q, J= 7,5 Hz, 4H), 3,08 (s, 3H), 7,12 (m, 1H),
7,30 (m, 3H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, J= 8,4 Hz, 2H).
IR (cm'1): 2973,1695,1620,1403,1318,1150.
4-(4-Acetylfenyl)-2,2-dieryl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2^0-furanon 300 mg 4-brom-2,2-dietyl-2-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/^-furanon ble koblet med 160 mg (4-acetylbenzen)borsyre i henhold til en prosedyre tilsvarende syntesefremgangsmåten i trinn 6 i eksempel 47 for å gi 80 mg 4-(4-acetylfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/^-furanon som et skumaktig materiale.
NMR: 8 0,94 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 2,00 (q, J= 7,5 Hz, 4H), 2,62 (s, 3H), 3,11 (s, 3H),
7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,86 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,97 (dd, J= 8,4,1,5 Hz,
4H).
IR (cm-1): 2973, 1693,1617,1410,1317,1151.
2^-Dieryl-4-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2^0-furanon 300 mg 4-brom-2,2-dietyl-2-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/^-furanon ble omsatt med 180 mg (3-fluor-4-metoksybenzen)borsyre i henhold til en prosedyre tilsvarende syntesefremgangsmåten i trinn 6 i eksempel 47 for å gi 100 mg 2,2-dietyl-4-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)-fenyl}-3(2/^-furanon som et faststoff med smeltepunkt 183-184°C.
NMR: 8 0,92 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 1,97 (q, J= 7,5 Hz, 4H), 3,09 (s, 3H), 3,92 (s, 3H),
6,99 (m, 3H), 7,87 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
IR (cm1): 2972, 1694,1518,1317, 1149.
2,2-Dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-tienyl)-3(2//)-furanon
300 mg 4-brom-2,2-dietyl-2-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/^-furanon ble koblet med 130 mg tiofen-3-borsyre i henhold til en prosedyre tilsvarende syntesefremgangsmåten i trinn 6 i eksempel 47 for å gi 80 mg 2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-tienyl)-3(2//)-furanon som et skumaktig materiale.
NMR: 5 0,94 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 1,98 (q, J= 7,5 Hz, 4H), 3,10 (s, 3H), 6,91 (dd, J=
5,4,1,5 Hz, 1H), 7,33 (dd, J= 5,1, 3,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J= 3,0,1,2 Hz,
1H), 7,93 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,00 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
IRtcm1): 2971,1693,1311,1149.
2,2-Dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-pyridyl)-3(2iy)-furanon Til en omrørt oppløsning av 300 mg 4-brom-2,2-dietyl-2-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon i 25 ml toluen og 10 ml etanol, ble det satt 40 mg tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O), 10 ml vandig 2M natriumkarbonatoppløsning og 130 mg (3-pyridyl)-trimetylboronatlitiumsalt. Deretter ble reaksjonsoppløsningen omrørt ved 95°C i 12 timer. Reaksjonsoppløsningsmidlet ble fordampet av under redusert trykk og den resulterende rest ekstrahert med 50 ml vann og 3 x 30 ml diklormetan. Deretter ble det organiske sjikt konsentrert under vakuum. Den resulterende urene produktblanding ble renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat for å gi 30 mg 2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-pyridyl)-3(2/^-furanon som et skumaktig materiale.
NMR: 8 0,94 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 2,00 (q, J= 7,5 Hz, 4H), 3,09 (s, 3H), 7,36 (m, 1H),
7,54 (m, 1H), 7,84 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,98 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,44 (d, J=
1,8 Hz, 1H), 8,58 (dd, J= 4,8,1,8 Hz, 1H).
IR (cm-1): 2972,1695,1621,1400,1316,1239,1140. 2-{(4-Metylsulfonyl)fenyl}-3-fenyl-l-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on Trinn 1: Fremstilling av l- r3- hvdroksv- 3-( 4- metvltiofenvl')- prop- l- vnvll- cvklopentanol Til en omrørt oppløsning av 2,0 g 1-etynyl-cyklopentan-l-ol i 15 ml tørr THF ble det ved -78°C og under argon, dråpevis satt 18 ml 2,5 M butyllitium i heksan i løpet av 20 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt i ytterligere 20 minutter, fulgt av dråpevis tilsetning av 2,7 g 4-metyltiobenzaldehyd. Etter omrøring i ytterligere 2 timer ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av 20 ml fortynnet, vandig HC1. Reaksjons-oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og den resulterende vandig oppløsning ekstrahert med 3 x 30 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk og den resulterende rest renset ved kolonnekromatografi med heksan: etylacetat 1:1 for å gi 3,48 g l-[3-hydroksy-3-{4-(metyltio)fenyl}-prop-l-ynyl]-cyklopentanol som et faststoff med smeltepunkt 118-120°C.
NMR: 8 0,73 (m, 4H), 1,87 (m, 4H), 2,16 (s, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,55 (s, 1H), 5,43 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J= 8,4 Hz, 2H).
Trinn 2: Fremstilling av 3-( l- hvdroksv- cvklopentvlVl-( 4-( metvltio') fenvl)- propvnon
Til 1,54 g l-[3-hydroksy-3-{4-(metyltio)fenyl}-prop-l-ynyl]-cyklopentanol i 20 ml diklormetan, ble det satt 3,32 g pyridiniumdikromat og 3 g Celite. Suspensjonen ble omrørt over natten ved romtemperatur og deretter ble det uoppløselige materialet filtrert av gjennom Florisil. Filtratet ble så underkastet kolonnekromatografi med heksametylacetat for å gi 1,0 g 3-(l-hydroksy-cyklopentyl)-l-{4-(metyltio)fenyl}-propynon.
NMR: 6 1,85 (m, 4H), 2,12 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 5,95 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 8,01
(m, 2H).
Trinn 3: Fremstilling av 2-( 4-( metvltio') fenvU- l- oksa- spiror4, 41non- 2- en- 4- on
1,54 g 3-(l-hydroksy-cyklopentyl)-l-{4-(metyltio)fenyl}-propynon ble oppløst i 50 ml etanol og satt dråpevis til 0,75 ml dietylamin fortynnet med 50 ml etanol. Reaksjons-oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og deretter ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Den resulterende rest ble ekstrahert med 20 ml vann og 3 x 30 ml diklormetan. Konsentrasjon av det organiske sjikt ble fulgt av kolonnekromatografisk separering med heksan:etylacetat for å gi 858 mg 2-{4-(metyltio)fenyl}-l-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on. NMR: 8 1,89 (m, 6H), 1,92 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 5,89 (s, 1H), 7,24 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H). Trinn 4: Fremstilling av 3- brom- 2-( 4-( metvltio') fenvU- l- oksa- spiror4. 41non- 2- en- 4- on
Til 147 mg 2-{4-(metyltio)fenyl}-l-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on i 30 ml karbontetraklorid ble det satt 1 ml brom og 0,1 ml eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen stoppet ved tilsetning av mettet, vandig natriumtiosulfatoppløsning inntil den karakteristiske farven til brom forsvant. Den oppnådde oppløsning ble ekstrahert med 3 x 10 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk og den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat for å gi 50 mg 3-brom-2-{4-(metyltio)-fenyl} -1 -oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on.
NMR: 8 1,98 (m, 4H), 2,11 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 7,32 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,13 (d, J
= 8,7 Hz, 2H).
Trinn 5: Fremstilling av 3- brom- 2-( 4-( metvlsulfonvl') fenvll- l- oksa- spiror4. 41non- 2- en-4- on
50 mg 3-brom-2-{4-(metyltio)fenyl}-l-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on ble omrørt med 292 mg OXONE ved romtemperatur over natten i 5 ml etanol, 5 ml THF og 5 ml vann. Deretter ble det uoppløselige materialet filtrert av og filtratet konsentrert under redusert trykk. Det resulterende, vandige sjikt ble ekstrahert med diklormetan og det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum. Den resulterende blanding ble renset ved kolonnekromatografi med heksametylacetat for å gi 68 mg 3-brom-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on som et faststoff med smeltepunkt 127-128°C.
NMR: 8 1,98 (m, 6H), 2,12 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 8,09 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,37 (d, J
= 8,7 Hz, 2H).
Trinn 6: Fremstilling av 2-( 4-( metvlsulfonvl') fenvU- 3- fenvl- l- oksa- spiror4, 41non- 2- en-4- on
Til en omrørt oppløsning av 77 mg 3-brom-2-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-l-oksa-spiro-[4,4]non-2-en-4-on i 5 ml toluen og 15 ml etanol, ble det satt 15 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O), 5 ml 2M vandig natriumkarbonatoppløsning og 27 mg benzenborsyre. Deretter ble reaksjonsoppløsningen omrørt ved 90°C i 12 timer. Reaksjons-oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og den resulterende rest ekstrahert med 20 ml vann og 1 x 30 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum og den resulterende urene produktblanding ble renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat for å gi 57 mg 2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3-fenyl-l-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on som et faststoff med smeltepunkt 184-185°C.
NMR: 8 2,09 (m, 6H), 2,17 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,81
(d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,92 (d, J= 8,1 Hz, 2H).
IR (cm-1): 2925,1695,1591,1403,1150,771.
3-(4-IsopropyIfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on Til en omrørt oppløsning av 105 mg 3-brom-2-(4-metylsulfonylfenyl)-l-oksa-spiro-[4,4]non-2-en-4-on i 5 ml toluen og 15 ml etanol, ble det satt 20 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 5 ml 2M vandig natriumkarbonatoppløsning og 50 mg isopropyl-benzenborsyre. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved 90°C i 12 timer. Oppløsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk og den resulterende rest ekstrahert med 20 ml vann og 3 x 30 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum og det resulterende urene produkt renset ved kolonnekromatografi med heksametylacetat for å gi 87 mg 3-(4-isopropylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-one som et faststoff med smeltepunkt 139-140°C. NMR: 8 1,25 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 2,04 (m, 6H), 2,15 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 7,21 (m, 4H), 7,83 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 2960,1694,1622,1386,1318,1161,768.
3-(4-Acerylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-oii 110 mg 3-brom-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on ble koblet med 55 mg (4-acetylbenzen)borsyre, fulgt av en prosedyre tilsvarende syntesefremgangsmåten i eksempel 54 for å gi 93 mg 3-(4-acetylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on som et faststoff med smeltepunkt 126-130°C.
NMR: 8 2,04 (m, 6H), 2,17 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,39 (d, J= 8,4 Hz,
2H), 7,81 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,94 (m, 4H).
IR (cm'1): 2963,1689,1317,1150, 771.
2-{4-(Merylsulfonyl)fenyl}-3-fenyl-l-oksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on
Trinn 1: Fremstilling av l- fS- hvdroksv- S- fmetvltiofenvD- prop- l- vnvll- cvkloheksan- l-ol
Til en omrørt oppløsning av 3,2 g 1-etynyl-cykloheksan-l-ol i 80 ml tørr THF ble det ved -78°C og under argon dråpevis satt 35 ml 2,5M butyllitium i heksan i løpet av 10 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt i ytterligere 20 minutter, fulgt av dråpevis tilsetning av 3,2 ml 4-metyltiobenzaldehyd. Etter omrøring i ytterligere 2 timer ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av fortynnet, vandig HC1. Reaksjonsoppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og den resulterende vandige oppløsning ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk og den resulterende rest renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat for å gi 4,67 g l-[3-hydroksy- {4-(metyltio)fenyl} -prop-1 -ynyl]-cykloheksanol.
NMR: 5 1,45 (m, 6H), 1,70 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,17 (d, 1H), 2,49 (s, 3H), 3,57 (s,
1H), 5,48 (d, J= 6,0 Hz 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J= 8,4 Hz,
2H).
IR (cm'<1>): 3343,2934,1445,1091.
Trinn 2: Fremstillin<g> av 3-( l- hvdroksv- cvkloheksvlVl-( 4-( metvltio) fenvU- propynon
Til 3,56 g l-[3-hydroksy-{4-(metyltio)fenyl-prop-l-ynyl]-cykloheksanol oppløst i 60 ml diklormetan ble det satt 1,79 g kromoksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og deretter ble det uoppløselige materialet filtrert av gjennom Florisil. Filtratet ble konsentrert under vakuum og den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat for å gi 1,42 g 3-(l-hydroksy-cykloheksyl)-1 - {4-(metyltio)fenyl} -propynon.
NMR: 8 1,56 (m, 4H), 1,76 (m, 4H), 2,03 (m, 2H), 2,33 (s, 1H), 2,53 (s, 3H), 7,26 (d,
J= 8,7 Hz, 2H), 8,01 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
IR (cm'<1>): 3416,2936,1637,1588,1263,1096.
Trinn 3: Fremstilling av 2-( 4-( metyltio) fenvU- l- oksa- spiror4. 51dec- 2- en- 4- on
1,3 g 3-(l-hy(koksy-cykloheksyl)-l-{4-(metyltio)fenyl}-propynon ble omsatt med 0,6 ml dietylamin for å oppnå 858 mg 2-{4-(metyltio)fenyl}-l-oksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on ved å følge en prosedyre tilsvarende fremgangsmåten i trinn 3 i eksempel 53.
NMR: 8 1,62-1,82 (m, 10H), 2,54 (s, 3H), 5,92 (s, 1H), 7,30 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,75
(d, 7= 8,4 Hz, 2H).
IR (cm'1): 2933,1686,1588,1408,1095, 744.
Trinn 4: Fremstilling av 2- l4-( metylsulfonyl') fenvU- l- oksa- spiror4. 51dec- 2- en- 4- on
486 mg 2-{4-(metyltio)fenyl}-l-oksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on ble omsatt med 1 g OXONE ved å følge en prosedyre tilsvarende fremgangsmåten i trinn 4 i eksempel 53 for å oppnå 470 mg 2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on.
NMR: 8 1,77 (m, 10H), 3,09 (s, 3H), 6,10 (s, 1H), 8,05 (m, 4H).
IR (cm'1): 2935,1694,1589,1408, 1315,1153, 775.
Trinn 5: Fremstilling av 3- brom- 2-( 4-( metvlsulfonvnfenvU- l- oksa- spiror4. 51dec- 2- en-4- on
50 mg 2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on ble omsatt med 0,5 ml brom i nærvær av 0,1 ml eddiksyre ved å følge en prosedyre tilsvarende fremgangsmåten i trinn 5 i eksempel 53 for å gi 68 mg 3-brom-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on med smeltepunkt 163-164°C.
NMR: 8 1,79 (m, 10H), 3,11 (s, 3H), 8,10 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 8,40 (d, J= 8,1 Hz,
2H).
IR (cm'1): 2936,1709,1583,1316,1149,912,744.
Trinn 6: Fremstilling av 2-( 4-( metylsulfonyl') fenvU- 3- fenvl- l- oksa- spirof4. 51dec- 2- en-4- on
Til 102 mg 3-brom-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on oppløst i 3 ml toluen og 15 ml etanol, ble det satt 16 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 3 ml 2M vandig natriumkarbonat og 35 mg benzenborsyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble så renset ved en prosedyre tilsvarende fremgangsmåten i trinn 6 i eksempel 53 for å gi 50 mg 2-{4-(metylsulfonyl)-fenyl}-3-fenyl-l-oksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on som et faststoff med smeltepunkt 126-127°C.
NMR: 8 1,77 - 1,85 (m, 10H), 3,06 (s, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,83 (d, J=
8,1 Hz, 2H), 7,94 (d, J= 8,1 Hz, 2H).
IR (cm'1): 2936,1693,1621,1404,1318,1147,1129,730.
3-(4-Acetylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on Til 84 mg 3-brom-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on oppløst i 3 ml toluen og 15 ml etanol, ble det satt 15 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 3 ml 2M vandig natriumkarbonat og 40 mg (4-acetylbenzen)borsyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble så renset i henhold til en
prosedyre tilsvarende trinn 6 i eksempel 56 for å oppnå 35 mg 3-(4-acetylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on.
NMR: 8 1,78-1,86 (m, 10H), 2,61 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,37 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,84
(d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,97 (m, 4H).
IR (cm-1): 2963,1689,1621,1317,1150,771.
Forbindelsene i eksemplene 58 til 103 ble syntetisert ved å følge en prosedyre tilsvarende syntesefremgangsmåten i eksempel 2.
2,2-Dimeryl-4-(4-hydroksyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyI}-3(2^0-furanon 30 mg 2,2-dimetyl-4-(4-metoksyfenyl)-5- {4-(metylsmfonyl)fenyl}-3(2/^-furanon
(eksempel 3) i 30 ml diklormetan ble omrørt med 0,1 ml 1,0M bortribromidoppløsning i CH2CI2 ved romtemperatur i 4 timer. Deretter ble 10 ml vandig natriumtiosulfat satt til reaksjonsblandingen. Den blandede oppløsning ble konsentrert under vakuum og ekstra hert med 50 ml vann og 3 x 50 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble tørket under
redusert trykk og renset ved kolonnekromatografi med etylacetat for å gj 25 mg 2,2-dimetyl-4-(4-hydroksyfenyl)-5-{4-(metylsu^ med smeltepunkt 150-152°C.
NMR: 8 1,56 (s, 6H), 2,77 (s, 1H), 3,07 (s, 3H), 6,81 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,14 (d, J=
8,7 Hz, 2H), 7,90 (m, 4H).
IR (cm-1): 3492,2929,1696,1597,1393,1151,914,744.
Forbindelsene i eksemplene 105 til eksempel 107 ble fremstilt fra de tilsvarende metoksyforbindelser ved å følge fremgangsmåter tilsvarende syntesefremgangsmåten i eksempel 104.
4-{3-(Acetylamino)fenyl}-2,2-dimeryl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2lf)-furanon Til 20 mg 4-(3-aminofenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfon^
(eksempel 66) i 10 ml tørr diklormetan, ble det satt 0,3 ml eddiksyreanhydrid ved 0°C, hvoretter oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum og ekstrahert med vann og diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum og renset ved kolonnekromatografi med heksamet<y>lacetat 2:1 for å gi 15 mg 4-{3-iV-(acetylamino)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon med smeltepunkt 217-218°C.
NMR: 8 1,55 (s, 6H), 2,11 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J=
8,1 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,49 (d, J= 8,1 Hz), 7,84 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,91
(d, .7=8,4 Hz, 2H).
IR (cm-1): 3341,1690,1424,1316,1149,959,770.
2,2-Dimetyl-4,5-di{4-(merylsulfonyl)fenyl}-3(277)-furanon
50 mg 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)f^
(eksempel 72) i 10 ml diklormetan og 2 ml metanol ble omrørt med 300 mg OXONE ved romtemperatur i 4 timer. Det uoppløselige materialet ble filtrert av og filtratet
vasket med vandig natriumbikarbonat. Det organiske sjikt ble så konsentrert under
redusert trykk og renset ved kolonnekromatografi med etylacetat for å gi 45 mg 2,2-dimetyl-4,5-di{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/^-furanon med smeltepunkt 245-257°C.
NMR: 8 1,60 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 7,50-7,53 (m, 2H), 7,79-7,82 (m,
2H), 7,94-8,00 (m, 4H).
IR (cm-1): 2931,1698,1510,1387,1258,1150,960, 846, 770.
2^2-Dimetyl-4-{4-(etylsulfonyl)fenyl}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/J)-furanon 100 mg 2,2-dimetyl-4- {4-(etyltio)fenyl} -5- {4-(metylsulfonyl)-fenyl} -3(2/^-furanon (eksempel 88) i 10 ml diklormetan, 2 ml metanol ble omrørt med 400 mg OXONE ved romtemperatur i 12 timer. Det uoppløselige materialet ble filtrert av og filtratet vasket med vandig natriumbikarbonat. Det organiske sjikt ble så konsentrert under redusert trykk og renset ved kolonnekromatografi med etylacetat for å gi 70 mg 2,2-dimetyl-4-{4-(etylsulfonyl)fenyl}-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon med smeltepunkt 198-203°C.
NMR: 8 1,29-1,34 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,60 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 3,10-3,18 (q, J= 7,5
Hz, 2H), 7,49-7,52 (m, 2H), 7,79-7,82 (m, 2H), 7,90-7,93 (m, 2H), 7,97-7,99 (m, 2H).
IR (cm'<1>): 1697, 1619,1384,1315,1150, 960, 770.
2^-Dimetyl-4-{4-(l-hydroksyetyl)fenyl}-5-{4-(metyIsulfonyl)fenyl}-3(2^0-furanon En blanding av 150 mg 4-(4-acetylfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon (eksempel 10), 35 mg natriumborhydrid og 20 mg cerium(III)klorid i 40 ml metanol ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer, fulgt av tilsetning av vann. Deretter ble metanolen fjernet under vakuum og den resulterende, vandige oppløsning ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble konsentrert under redusert trykk og ble renset ved kolonnekromatografi med heksan: etylacetat 1:1 for å gi 100 mg 2,2-dimetyl-4- {4-( 1 -hydroksyetyl)fenyl} -5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2//)-furanon.
NMR: 8 1,51-1,53 (d, J= 6,3 Hz, 3H), 1,58 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 4,90-4,97 (q, J=
6,3 Hz, 1H), 7,25-7,28 (m, 2H), 7,39-7,42 (m, 2H), 7,84-7,86 (m, 2H), 7,92-7,95 (m, 2H).
IR (cm-1): 3502,2977,1696,1594,1317,1149,960,771.
Forbindelsene fra eksemplene 112 til eksempel 124 ble fremstilt i henhold til fremgangsmåter tilsvarende den som ble benyttet for syntesen i eksempel 15. Forbindelsene fra eksemplene 125 til eksempel 159 ble fremstilt i henhold til fremgangsmåter tilsvarende den som ble benyttet for syntesen i trinn 4 i eksempel 22.
Forbindelsene fra eksemplene 160 til eksempel 165 ble fremstilt i henhold til fremgangsmåter tilsvarende den som ble benyttet for syntesen i eksempel 28.
2,2-Dimeryl-4-(3-fluorfenyl)-5-{4-(mer>itio)fenyl}-3(2//)-furanon Trinn 1: Fremstilling av 2-( 3- fluorfenvlM-( 4-( metylh^) fenvU- etanon
Til en omrørt oppløsning av 68 ml tioanisol i 600 ml diklormetan ble det ved 0°C langsomt og i rekkefølge satt 77,3g aluminiumklorid og 100 g (3-fluorfenyl)acetyl-klorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, hvoretter 11 vandig HC1 langsomt ble satt til reaksjonsblandingen. Den stoppede blanding ble omrørt i en ytterligere time, fulgt av ekstrahering med metylenklorid. Det organiske sjikt ble vasket med saltoppløs-ning og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Magnesiumsulfatet ble filtrert av og filtratet konsentrert under vakuum. Den resulterende blanding ble renset ved omkrystallisering fra benzen:diklormetan for å gi 142,9 g 2-(3-fluorfenyl)-l-{4-(metyltio)-fenyl}-etanon med smeltepunkt 94,5 - 95,5°C.
NMR: 8 2,52 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 6,95-7,05 (m, 3H),7,25-7,30 (m, 3H), 7,92 (d, J=
8,7 Hz, 2H).
Trinn 2: Fremstillin<g> av 2. 2- dimetvl- 4-( 3- fluorfenvn- 5-( 4-( metvltio>) fenvn- 3( 2/ n-furanon
Til en omrørt oppløsning av 100 g 2-(3-fluorfenyl)-l-{4-(metyltio)fenyl}-etan-1-on i 11 tørr THF ble det porsjonsvis satt 26 g 95 %-ig natriumhydrid ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. Deretter ble 69 g a-bromisobutyrylcyanid, fortynnet i 25 ml tørr THF, dråpevis satt til den omrørte oppløsning ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten mens den ble tillatt gradvis oppvarming til romtemperatur. Oppløsningen ble konsentrert under vakuum hvor til det var satt 50 ml vann. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med 11 etylacetat. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum og renset ved kolonnekromatografi med heksametylacetat 6:1 for å gi 102 g 2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2//)-furanon med smeltepunkt 106°C.
NMR: 8 1,55 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 6,97-7,11 (m, 3H), 7,18 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,26-7,36 (m, 1H), 7,55 (d, J= 9,0 Hz, 2H).
Forbindelsene i eksemplene 167 til eksempel 173 ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåter tilsvarende den prosedyre som ble benyttet for syntesen i eksempel 166.
2,2-Dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-4-(2-tienyl)-3(2//)-furanon 2,2-Dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-4-(2-tienyl)-3(2/^-ruranon med smeltepunkt 113-114°C ble fremstilt i henhold til en prosedyre lik syntesefremgangsmåten i eksempel 166. NMR: 8 1,55 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 7,05 (dd, J= 5,1,3,9 Hz, 1H), 7,11 (dd, J= 3,6, 1,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 9,0 Hz, 2H). 2^-Dimetyl-4-(fluorfenyl)-5-{4-(metylsulfinyI)fenyl}-3(2^0-furanon Trinn 1: Fremstilling av 4- brom- 2. 2- dimetyl- 5-( 4-( metvlsm^
Til en oppløsning av 135 mg 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsidfmyl)fenyl}-3(2/^-furanon i 25ml CCLt, ble det satt 1 ml eddiksyre og 0,1 ml brom. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 Vi time. Deretter ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av 10 ml mettet, vandig natriumtiosulfat. De flyktige stoffer ble fjernet under vakuum, fulgt av ekstrahering med 3 x 50 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og magnesiumsulfatet ble filtrert av. Filtratet ble konsentrert under vakuum og det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi med heksametylacetat 1:1 for å gj 68 mg 4-brom-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2/^-fiiranon med smeltepunkt 117-118°C.
NMR: 8 1,55 (s, 6H), 2,79 (s, 3H), 7,81 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 8,38 (d, J= 8,2 Hz, 2H). IR (cm'1): 1706,1601,1555, 1191, 1052.
Trinn 2: Fremstillin<g> av 2. 2- dimetvl- 4-( 4- fluorfenvl')- 5-( 4-( metvlsulfinvl) fenvl|- 3( 2//)-furanon
Til 53 mg 4-brom-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsmfinyl)fenyl}-3(2/^-ruranon i 30 ml benzen ble det satt 25 mg Pd(Ph3)4,25,4 mg (4-fluorbenzen)borsyre og 0,22 ml 2M vandig natriumkarbonat. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80-90°C i 12 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med CH2CI2 og saltoppløsning og det organiske sjikt tørket over vannfritt MgSCU. Det organiske sjikt ble dampet av under vakuum og det urene produkt renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat og man oppnådde 15 mg 2,2-dimetyl-4-(4-fluorfenyl)-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2/^-furanon med smeltepunkt 134-136°C.
NMR: 8 1,57 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 7,08 (m, 2H) 7,27 (m, 2H), 7,65 (d, J= 8,2 Hz,
2H), 7,80 (d, .7=8,2 Hz, 2H).
IR (cm-1): 2925,2854,1695,1618,1590,1237,1051,758.
2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2/J)-furanon Til en omrørt oppløsning av 2,0 g 2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(27/)-furanon (eksempel 166) i 50 ml diklormetan ble det satt 1,5 g m-klorperoksybenzosyre ved 0°C. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved denne temperatur i 1 Vi time, hvoretter 30 mg 5 %-ig vandig natriumbikarbonat ble tilsatt og oppløsningen omrørt i ytterligere 10 minutter. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum og resten ble ekstrahert med 50 ml vann og 3 x 30 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum og ble renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 1:1 for å gi 1,3 g2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(27^-furanon med smeltepunkt 143-144°C. NMR: 8 1,58 (s, 6H), 2,76 (s, 3H), 7,26-7,08 (m, 3H), 7,30-7,38 (m, 1H), 7,65 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
4-(3,5-Dinuorfenyl)-2,2-dimeryl-5-{4-(met>lsulfinyl)fenyl}-3(270-furanon 4-(3,5-Difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsu^^ med smeltepunkt 133-134°C ble fremstilt ved å følge en prosedyre tilsvarende syntesefremgangsmåten i eksempel 176.
NMR: 8 1,57 (s, 6H), 2,77 (s, 3H), 6,75-6,87 (m, 3H), 7,69 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,80
(d, 7=8,2 Hz, 2H).
4-(3-klor-4-fluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsuIfonyI)fenyl}-3(2//)-furan-3-tion 90 mg 4-(3-klor-4-fluorfenyl)-2,2-dimetyl-5- {4-(metylsulfonyl)-fenyl}-3(2//)-furanon (eksempel 2) i 30 ml toluen ble omrørt under tilbakeløp i 12 timer i nærvær av 60 mg Lawesson's reagens. Deretter ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum og den resulterende rest ble ekstrahert med 50 ml vann og 3 x 50 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk og ble renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 4:1 for å gi 30 mg 4-(3-klor-4-fluorfenyl)- 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furan-3-tion som et faststoff med smeltepunkt 165-166°C.
NMR: 8 1,71 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 7,12 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,81 (d,
J= 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, J= 8,4 Hz, 2H).
IR (cm-1): 1580,1553,1502,1319,1261,1154,957, 760.
Forbindelsene fra eksempel 179 til eksempel 181 ble fremstilt i henhold til fremgangsmåter tilsvarende syntesefremgangsmåten i eksempel 178.
5-[{4-{(Acetylamino)sulfonyl}fenyl]-2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-3(2/J)-furanon 360 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-3(2/^-furanon (eksempel 129) i 30 ml diklormetan ble omsatt med 0,8 ml eddiksyreanhydrid i nærvær av 0,5 ml trietylamin og 50 mg 4-(N,N-dimetylamino)pyridin ved romtemperatur i 12
timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, fulgt av ekstrahering med 30 ml vann og 3 x 30 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble tørket under redusert trykk og så renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 2:1 for å gi 397 mg 5-[4-{(acetylamino)smfonyl}fenyl]-2,2-dimetyl-4-(3-fl^^ som et faststoff med smeltepunkt 178-179°C.
NMR: 8 1,57 (s, 6H), 2,08 (s, 3H), 7,05 (m, 3H), 7,34 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 8,05 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 8,20 (br s, 1H).
IR (cm-1): 3238,3198,1698,1431,1261,1159.
5-[4-{(/i-Butyrylamino)suIfonyl}fenyl]-2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-3(2Æ)-furanon 360mg5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-3(2/^-mranon (eksempel 129) i 30 ml diklormetan ble omsatt med 0,8 ml smørsyreanhydrid i nærvær av 0,5 ml trietylamin og 50 mg 4-(N,N-dimetylamino)pyridin ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, fulgt av ekstrahering med 30 ml vann og 3 x 30 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk og så renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 2:1 for å gi 363 mg 5-[4-{(«-butyiylamino)sulfonyl}fenyl]^ et faststoff med smeltepunkt 188-189°C.
NMR: 8 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,58 (s, 6H), 1,60 (m, 2H), 2,24 (t, J = 7,5 Hz, 2H),
7,05 (m, 3H), 7,34 (m, 1H), 7,82 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 8,06 (d, J= 8,4 Hz,
2H), 8,19 (br s, 1H).
IR (cm-1): 3195,3140,1698,1435,1350,1190.
2^-Dimeryl-5-{4-(iV-metylaminosulfonyl)fenyl}-4-(3-fluorfenyl)-3(2^-furanon 500mg2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(3-fluorfenyl)-3(2/^ (eksempel 166) ble omrørt i 15 ml trifluoreddiksyreanhydrid i 1 time ved 0°C og deretter ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Den resulterende rest ble oppløst i 10 ml metanol :tiretylamin 1:1 og ble omrørt ved 0°C i 1 time. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble omrørt i 15 ml diklormetan hvor til det var satt 50 ml eddiksyre mettet med klor. Etter at oppløsningen var omrørt i 30 minutter ved 0°C, ble oppløsningsmidlet og det ikke omsatte klor fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i 5 ml toluen og toluenet fordampet i vakuum. Den resulterende rest ble oppløst i 20 ml THF og omsatt med 1 ml 40 %-ig vandig metylamin i 2 timer ved 0°C. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under vakuum, fulgt av ekstrahering med 30 ml vann og 3 x 30 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 3:2 for å gi 155 mg 2,2-dimetyl-5-{4-(iV-metylamino-sulfonyl)fenyl}-4-(3-fluorfenyl)-3(2/^-furanon som et faststoff med smeltepunkt 176-177°C. NMR: 8 1,58 (s, 6H), 2,70 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 4,35 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 7,04 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 3285,1696,1402, 1388,1261,1160.
2,2-Dimeryl-5-{4-(Ar-erylaminosuIfonyl)fenyl}-4-(3-fluorfenyl)-3(2//)-furanon Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 184 bortsett fra å benytte 70 %-ig vandig etylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd med smeltepunkt 113-114°C.
NMR: 8 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,57 (s, 6H), 3,06 (m, 2H), 4,34 (t, J = 6,0 Hz, 1H),
7,03 (m, 3H), 7,32 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz,
2H).
IR (ein<1>): 3271, 1694,1619,1592,1387,1260,1159.
Forbindelsene fra eksempel 186 til eksempel 218 ble fremstilt ved en prosedyre tilsvarende syntesefremgangsmåten i trinn 6 i eksempel 31.
Forbindelsene fra eksempel 219 til eksempel 226 ble fremstilt i henhold til fremgangsmåter tilsvarende syntesefremgangsmåten i eksempel 34. Forbindelsene fra eksempel 227 til eksempel 236 ble fremstilt i henhold til fremgangsmåter tilsvarende syntesefremgangsmåten i trinn 4 i eksempel 43.
5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-(2-furanyl)-2-metyl-3(2/J)-furanon 5-{4-(Anunosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-iod-2-metyl-3(2/^-fiiranon ble koblet med 2-furanborsyre i henhold til en prosedyre tilsvarende fremgangsmåten i eksempel 44. Produktet hadde et smeltepunkt på 154-155°C.
NMR: 8 0,92 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 5,03 (br s, 2H), 6,51
(dd, J= 3,0,1,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J= 3,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J= 1,5 Hz, 1H),
7,94 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,02 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
IR (cm'<1>): 3347,3257,1692,1545, 1341,1164.
Forbindelsene i eksempel 238 til eksempel 254 ble fremstilt ved fremgangsmåter tilsvarende syntesefremgangsmåten i trinn 6 i eksempel 47.
Forbindelsene ifølge eksempel 255 til eksempel 259 ble fremstilt ved fremgangsmåter tilsvarende syntesefremgangsmåten i trinn 6 i eksempel 53.
3-(3-Metylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on 3-(3-Metylfenyl)-2-{4-(metylsmfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,5]decr2-en-4-onmed smeltepunkt 154-155°C ble fremstilt ved en prosedyre tilsvarende syntesefremgangsmåten i trinn 6 i eksempel 56.
NMR: 8 1,82 (m, 10H), 2,34 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 6,99 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,13 (m,
2H), 7,25 (m, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,93 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
IR (cm'1): 2934,1693,1621,1403,1147,1129, 716.
3-(3-Fluorfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l,8-dioksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on
Trinn 1: Fremstilling av 4- etvnvl- 4- hvdroksv- tetrahvdro-(^//)- pyran
Til 29,8 g cerium(III) klorid, som ble tørket i 2 timer ved 140°C og 0,1 torr, ble det satt 200 ml tørr THF under argon. Suspensjonen ble omrørt i 2 timer og deretter avkjølt til
-78°C. Til den omrørte ceriumkloridoppløsning ble det dråpevis satt 48 ml 25 %-ig litiumacetylid:etylendiamin i toluen i løpet av 30 minutter, fulgt av dråpevis tilsetning av 10 g tetrahydro-(4H)-pyran-4-on i 100 ml THF ['Tetrahedron Lett.", 25, 4233
(1984)]. Deretter ble reaksjonsblandingen langsomt oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 18 timer. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av en minimumsmengde mettet, vandig ammoniumklorid og det resulterende uoppløselige materialet ble filtrert av gjennom Celite. Filtratet ble konsentrert under vakuum og den oppnådde rest ekstrahert med saltoppløsning og 200 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og magnesiumsulfatet ble filtrert av. Deretter ble det oppnådd 2,6 g 4-etynyl-4-hydroksy-tetrahydro-(^//)-pyran fra filtratet ved konsentrering.
NMR: 8 1,77-1,86 (m, 2H), 1,91-1,99 (m, 2H), 2,51 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 2,55 (s, 1H),
3,62-3,70 (m, 2H), 3,87-4,00 (m, 2H).
IR (cm-1): 3388,2960,2865,2109,1717, 1338, 1085, 840.
Trinn 2: Fremstilling av l-( 4-( metvltio) fenvU- 4. 4-( tetrahvdro-(^//)- pvranvlidenvll- 2-butvn- 1. 4- diol
Til en omrørt oppløsning av 2 g 4-etynyl-4-hydroksy-tetrahydro-(4H)-pyran i 90 ml tørr THF ble det langsomt satt 21,8 ml 1,6M butyllitium i heksan ved -78°C. Blandingen ble omrørt i 50 minutter, fulgt av tilsetning av 2,41 g p-(metyltio)benzaldehyd. Deretter ble reaksjonsblandingen tillatt langsom oppvarming til romtemperatur og omrørt i 2 timer. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 100 ml is/vann, fulgt av ekstrahering med 100 ml metylenklorid. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og magnesiumsulfatet ble filtrert av. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og det oppnådde urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi med heksan: etylacetat for å oppnå 2,3 g l-{4-(metyltio)fenyl}-4,4-{tetrahydro-(4H)-pyranylidenyl}-2-butyn-l,4-diol.
NMR: 8 1,79-1,88 (m, 2H), 2,20-2,35 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,61-3,70 (m, 2H), 3,83-3,88 (m, 2H), 4,40 (s, 1H), 5,49 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 7,27 (d, J =
8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
IR (cm'1): 3370,2975,2863,2209, 1633,1426,1180, 743.
Trinn 3: Fremstillin<g> av 4- hvdroksv- l-( 4-( metyltio') fenvU- 4. 4-( 4- tetrahvdro-( ¥//)-p vranvlidenvl) - 2- butvn- 1 - on
En blanding av 4,7 g pyridiniumdikromat og 2,3 g l-{4-(metyltio)-fenyl}-4,4-{4-tetra-hydro-(4H)-pyranylidenyl}-2-utyn-l,4-diol i 120 ml diklormetan ble omrørt i 22 timer ved romtemperatur, fulgt av tilsetning av 40 ml eter. Reaksjonsblandingen ble så filtrert gjennom Florisil og filtratet konsentrert under vakuum. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat og man oppnådde 1,2 g 4-hydroksy-l-{4-(metyltio)fenyl} -4,4- {4-tetrahydro-(4H)-pyranylidenyl} -2-butyn-1 -on.
NMR: 8 1,93-1,99 (m, 2H), 1,98-2,15 (m, 2H), 2,52 (s, 1H), 2,54 (s, 3H), 3,70-3,78
(m, 2H), 3,93-4,00 (m, 2H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 9,0 Hz,
2H).
IR (cm'<1>): 3400,2957,2862,2208,1568,1263, 840.
Trinn 4: Fremstilling av 2- metvltio^ fenvU- 1, 8- dioksa- spiro[ 4. 51dec- 2- en- 4- on
Til 1,20 g 4-hy<koksy-l-{4-(metyltio)fen^ butyn-l-on i 170 ml etanol, ble det dråpevis satt 0,48 g dietylamin fortynnet i 60 ml
etanol. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, fulgt av konsentrasjon under redusert trykk. Den resulterende rest ble ekstrahert med vann og 2 x 100 ml diklormetan og det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Magnesiumsulfatet ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert under vakuum. Det urene produkt ble så renset ved kolonnekromatografi med heksan: etylacetat for å gi 0,6 g 2-{4-(metyltio)-fenyl}-l,8-dioksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on som et faststoff med smeltepunkt 135-138°C.
NMR: 8 1,58-1,63 (m, 2H), 2,07-2,18 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 3,81-3,91 (m, 2H), 4,04-4,10 (m, 2H), 5,97 (s, 1H), 7,32 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,75 (d, J= 9,0 Hz,
2H).
IR (cm-<1>): 2954,2860,1691,1598,1583,1468,1096.
Trinn 5: Fremstilling av 2-| 4-( metvlsulfonyl') fenvl|- l, 8- dioksa- spiro|" 4. 51dec- 2- en- 4- on
Til en omrørt oppløsning av 0,6 g 2-{4-(metyltio)fenyl}-l,8-dioksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on i 10 ml THF og 10 ml etanol, ble det satt 2,67 g OXONE oppløst i 5 ml vann. Blandingen ble omrørt i 26 timer ved romtemperatur. Etter at flyktig oppløsningsmiddel var fordampet under vakuum, ble den vandige oppløsning ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende urene produkt renset ved omkrystallisering fra heksan:diklormetan for å gi 0,55 g 2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-1,8-dioksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on med smeltepunkt163-165°C.
NMR: 8 1,58-1,70 (m, 2H), 2,09-2,20 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,82-3,92 (m, 2H), 4,04-4,14 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 8,05 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,10 (d, J= 8,7 Hz,
2H).
IR (cm-<1>): 2862,1694,1314, 1152,961.
Trinn 6: Fremstilling av 3- iod- 2-( 4-( metvlsulfonvl) fenvlM. 8- dioksa- spiror4. 51dec- 2-en- 4- on
En blandet oppløsning av 0,55 g 2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l,8-dioksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on, 0,84 g [bis(trifluoracetoksy)iod]benzen og 0,45 g iod i 50 ml diklormetan ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av 10 ml vandig, mettet natriumtiosulfat. Det organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning og konsentrert under redusert trykk. Det dannede urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi med heksametylacetat for å gi 0,6 g 3-iod-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l,8-dioksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on med smeltepunkt 210-213°C.
NMR: 8 1,60-1,72 (m, 2H), 2,11-2,44 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,80-3,90 (m, 2H), 4,04-4,14 (m, 2H), 8,21 (d, J= 9 Hz, 2H), 8,41 (d, J= 9 Hz, 2H).
IR (cm-1): 1690,1580,1146, 912, 744.
Trinn 7: Fremstilling av 3-( 3- fluorfenvl')- 2- l4-( metvlsulfonvl') fenvU- 1. 8- dioksa-spiror4. 5"| dec- 2- en- 4- on
Til en omrørt oppløsning av 120 mg 3-iod-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l,8-dioksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on i 5 ml toluen og 5 ml etanol, ble det ved romtemperatur satt 16 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 0,3 ml 2M vandig natriumkarbonat og 43 mg 3-fluorbenzenborsyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 100°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble renset ved en prosedyre tilsvarende metoden som benyttet i eksempel 2 for å gi 84 mg 3-(3-fluorfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l,8-dioksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-onmed smeltepunkt 164-166°C.
NMR: 8 1,70-1,75 (m, 2H), 2,15-2,26 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,84-3,94 (m, 2H), 4,08-4,14 (m, 2H), 7,02-7,10 (m, 3H), 7,31-7,40 (m, 1H), 7,86 (d, J= 8,4 Hz,
2H), 7,97 (d, 7=8,4 Hz, 2H).
IR (cm-<1>): 2862,1694,1623, 1430, 1318, 1148,1103, 770.
Forbindelser i eksempel 262 og eksempel 263 ble fremstilt ved å følge fremgangsmåter tilsvarende syntesefremgangsmåten i trinn 7 i eksempel 261.
2,2-Dimetyl-5-{3-fluor-4-(metyltio)fenyl}-4-fenyl-3(2^0-furanon Trinn 1: Fremstilling av l-( 3- fluor- 4-( metvltio) fenvU- 2- fenvl- etan- l- on
Til en omrørt oppløsning av 1,5 ml 2-fluortioanisol i 50 ml diklormetan, ble det ved 0°C satt 1,2 g aluminumklorid og 1 ml fenylacetylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av en egnet mengde is og vandig HC1 i en porsjon. Denne blanding ble ekstrahert med 3 x 50 ml diklormetan og det organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, fulgt av fjerning av magnesiumsulfatet ved filtrering. Deretter ble filtratet konsentrert under vakuum og ble renset ved omkrystallisering fra metanol for å gj 1,8 g l-{3-fluor-4-(metyltio)fenyl}-2-fenyl-etan-1-on med smeltepunkt 71-72°C.
NMR: 8 2,50 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 7,20-7,33 (m, 6H), 7,64 (m, 1H), 7,77 (m, 1H).
Trinn 2: Fremstillin<g> av 2. 2- dimetvl- 5-( 3- fluor- 4-( metvltio') fenvU- 4- fenvl- 3( 2//)-furanon
Til en omrørt oppløsning av 1,68 g 1 - {3-fluor-4-(metyltio)fenyl} -2-fenyl-etan-1 -on i 100 ml tørr THF, ble det porsjonsvis ved 0°C satt 270 mg 60 %-ig oljedispersjon av natriumhydrid. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time. Deretter ble 1,2 ml a-brom-isobutyrylcyanid fortynnet i 25 ml tørr THF dråpevis satt til den omrørte oppløsning ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten, mens den gradvis ble oppvarmet til romtemperatur. Oppløsningen ble konsentrert under vakuum hvor til det var satt 50 ml vann. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med 3 x 50 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum og renset ved kolonnekromatografi med heksanretylacetat 6:1 for å gj 1,21 g 2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metyltio)fenyl}-4-fenyl-3(2/^-furanon.
NMR: 8 1,55 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 7,26-7,39 (m, 7H), 7,67 (m, 1H), 7,81 (m, 1H). IR (cm1): 1696,1421,1388,1238.
Forbindelser ifølge eksempel 265 til eksempel 272 ble syntetisert ved å følge fremgangsmåter tilsvarende en serie fremgangsmåter som benyttet i syntesene i eksempel 264.
2^-Dimetyl-5-{3-lfuor-4-(met<y>lsulfon<y>l)fen<y>I}-4-fen<y>l-3(2/J)-furanon Til 1,21 g 2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metyltio)fenyl}-4-fe^^ (eksempel 264) oppløst i 150 ml metanol:THF:vann 1:1:1 ble det satt 2,77 g OXONE. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Deretter ble det flyktige oppløsningsmiddel fjernet under vakuum og den resulterende oppløsning fortynnet med 50 ml vann. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med 3 x 30 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk og ble renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 4:1 for å gi 520 mg 2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3(2//)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 190-191°C.
NMR: 8 1,55 (s, 6H), 3,23 (s, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,92
(m, 1H).
IR (cm-1): 1700,1427,1324,1160,1147.
MS (FAB): 361 ( m + 1).
Forbindelser ifølge eksempel 274 til eksempel 287 ble syntetisert ved fremgangsmåter tilsvarende fremgangsmåten i eksempel 273.
4-(4-aminofenyl)-2,2-dimeryl-5-{3-fluor-4-(metylsuIfonyI)fenyI}-3(2/J)-furanon Til 200 mg 2,2-dimetyl-4-(4-nitrofenyl)-5-{3-fmor-4-^ furanon (eksempel 287) i 7 ml etanol og 1 ml vann, ble det satt 0,5 ml konsentrert HC1 og 0,2 g jernpulver. Blandingen ble omrørt i 12 timer ved 70°C. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur ble det ikke omsatte jern filtrert av. Filtratet
ble konsentrert under vakuum og resten nøytralisert med IN vandig natriumhydroksyd, fulgt av ekstrahering med 30 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk og ble renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 1:1 for å gi 102mg4-(4-aminofenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/0-furanon som et faststoff med smeltepunkt 199-200°C.
NMR: 8 1,54 (s, 6H), 3,24 (s, 3H), 3,80 (br s, 2H), 6,71 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,06 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 10,5,1,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,4,1,8 Hz,
1H), 7,92 (dd, J = 8,1,7,2 Hz, 1H).
IR (cm-<1>): 3468,3374,1694,1517,1386,1320,1159,1147.
4-{4-A^-(Acetylamino)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2JH)-furanon 60mg4-(4-aminofen<y>l)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(met<y>lsulfon<y>l)-fen<y>l}-3(2//)-furanon (eksempel 288) ble ved romtemperatur omsatt i 12 timer med 0,2 ml eddiksyreanhydrid i 10 ml diklormetan og 0,5 ml trietylamin i nærvær av 10 mg N,N-dimetyl-aminopyridin. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum og resten ekstrahert med 30 ml vann og 30 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum og renset ved kolonnekromatografi med heksan: etylacetat 1:1 for å gi 38 mg 4-{4-AT-(acetylammo)-fenyl}-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4^ som et faststoff med smeltepunkt 170-171°C. NMR: 8 1,57 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,23 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,60 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 7,8, 7,2 Hz, 1H). IR (cm-1): 3335,1697,1596,1524,1319,1159,1147.
2,2-Dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(3-fluorfenyl)-3(2f/)-furanon Til en omrørt oppløsning av 1,6 g (2,2-dimetyl)-5-{3-fluor-4-(metyltio)fenyl}-4-(3-fluorfenyl)-3(2//)-furanon i 50 ml diklormetan, fremstilt ved en prosedyre tilsvarende fremgangsmåten som benyttet i eksempel 264, ble 1,25 g m-klorperoksybenzosyre ved 0°C. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt i 1 Vi time ved denne temperatur, hvoretter 30 ml 5 %-ig vandig natriumbikarbonat ble tilsatt og oppløsningen omrørt i ytterligere 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og den resulterende rest ekstrahert med 50 ml vann og 3 x 30 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum og renset ved kolonnekromatografi over heksanenetylacetat 1:1 for å gi 1,6 g 2,2-dimetyl-5- {3 -fluor-4-(metylsulfinyl)fenyl} -4-(3 -fluorfenyl)-3 (2/f)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 148-149°C.
NMR: 5 1,58 (s, 6H), 2,87 (s, 3H), 7,06 (m, 3H), 7,36 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 10,5,
1,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,1, 6,9 Hz, 1H). IR (cm-1): 1700,1623,1420,1261, 1216,1192,1135,1077.
Forbindelsene i eksempel 291 til eksempel 299 ble syntetisert ved å følge fremgangsmåter tilsvarende fremgangsmåten som benyttet for syntesen i eksempel 290.
5-{4-(Aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-2^-dimetyl-4-fen<y>l-3(2/J)-furanon 220 mg 2,2-dimetyl-5- {3-fluor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-fenyl-3(2H)-furanon (eksempel 291) ble omrørt i 2 timer ved 0°C i 30 ml trifluoreddiksyreanhydrid. Det flyktige materialet ble fjernet under vakuum. Etter 30 minutter ble 1:1 metanol:trietylamin satt til den dannede rest. Oppløsningen ble så konsentrert under redusert trykk. Til den oppnådde rest, oppløst i 30 ml diklormetan, ble det langsomt satt 5 ml eddiksyre mettet med klor. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 minutter, fulgt av fjerning av flyktige stoffer under vakuum. Den oppnådde rest ble oppløst i 30 minutter toluen og konsentrert igjen under vakuum. Resten ble fortynnet med 30 ml THF og så omsatt med 30 ml vandig ammoniakk ved romtemperatur over natten.
Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og den resulterende rest ble ekstrahert med 30 ml vann og 3 x 50 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum og så renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 3:2 for å gi 65 mg 5-{4-(aminosulfonyl)-3-lfuorfenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2/^-furanon.
NMR: 5 1,57 (s, 6H), 5,11 (br s, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,86
(dd, J= 8,1,6,9 Hz, 1H).
IR (cm1): 3404, 3227,1685,1560,1356,1150.
MS (FAB): 362 ( m + 1).
Forbindelsene i eksempel 301 til eksempel 313 ble fremstilt ved en prosedyre tilsvarende fremgangsmåten for syntesen i eksempel 300.
2,2-Dimeryl-5-{2-fluor-4-(meryltio)fenyl}-4-fenyl-3(2//)-furanon 675 mg l-{2-Fluor-4-(metyltio)fenyl}-2-fenyl-etan-l-on, fremstilt ved en prosedyre tilsvarende trinn 1 i eksempel 264, ble oppløst i 50 ml tørr THF, hvor til det var satt 120 mg natriumhydrid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C, fulgt av dråpevis tilsetning av 0,35 ml a-bromisobutyrylcyanid, fortynnet med 20 ml THF. Reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur og omrørt over natten. Reaksjons-
oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og den resulterende rest ble ekstrahert med 50 ml vann og 3 x 30 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk og renset ved kolonnekromatografi med heksametylacetat 6:1 for å gi 353 mg 2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metyltio)fenyl}-4-fenyl-3(2/^-furanon.
NMR: 8 1,54 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 6,90 (dd, J = 10,8,1,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,4,
1,8 Hz, 1H), 7,22-7,29 (m, 5H), 7,40 (dd, J = 8,4,7,2 Hz, 1H).
IR (cm-1): 1699,1610,1388,1175,1049.
Forbindelsene i eksempel 315 til eksempel 320 ble fremstilt ved en prosedyre tilsvarende fremgangsmåten for syntesen i eksempel 314.
2^-Dimetyl-5-{2-lfuor-4-(met<y>lsulfon<y>l)fen<y>l}-4-fen<y>l-3(2/J)-furanon 305 mg 2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metyltio)fenyl}-4-^ (eksempel 314) ble oppløst i 30 ml metanol, 20 ml THF og 20 ml vann, hvor til det var satt 1,4 g OXONE. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet under vakuum og den resulterende rest ble ekstrahert med 50 ml vann og 3 x 30 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk og renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 3:2 for å gi 70 mg 2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3(2/^-furanon som et faststoff med smeltepunkt 175-176°C.
NMR: 8 1,57 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 7,22 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,75 (dd, J = 8,7,1,8
Hz, 1H), 7,77 (m, 2H).
IR (cm"1): 1702,1408,1321,1147.
MS (FAB): 361 (ro + 1).
Forbindelsene i eksempel 322 til eksempel 326 ble fremstilt ved en prosedyre tilsvarende fremgangsmåten for syntesen i eksempel 321.
2^-Dimetyl-5-{2-lfuor-4-(metylsulifnyl)fenyl}-4-fenyl-3(2fif)-furanon Til 241 mg 2,2-dmetyl-5-{2-lfuor-4-(metylti (eksempel 314), oppløst i 50 ml diklormetan, ble det satt 138 mg 70 %-ig m-klorperoksybenzosyre. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 Vi time, fulgt av tilsetning av 30 ml 5 %-ig
vandig natriumbikarbonat. Deretter ble blandingen omrørt i 10 minutter og det flyktige materialet fjernet under vakuum. Den oppnådde rest ble ekstrahert med 50 ml vann og 3 x 30 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk og renset ved kolonnekromatografisk separering med heksametylacetat 1:1 for å gi 187 mg 2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metylsulfmyl)fenyl}-4-fenyl-3(2/^-furanon som et faststoff med smeltepunkt 149-150°C.
NMR: 8 1,55 (s, 6H), 2,78 (s, 3H), 7,26 (m, 5H), 7,47 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 8,4, 6,6
Hz, 2H).
IR (cm"1): 1700,1621,1380,1223, 1161,1075.
Forbindelsene i eksempel 328 til eksempel 331 ble fremstilt ved en prosedyre tilsvarende fremgangsmåten for syntesen i eksempel 327.
5-{4-(Aminosulfonyl)-2-fluorfenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2^0-furanoii 154mg2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metylsulfin^
(eksempel 327) ble omrørt i 30 ml trifluoreddiksyreanhydrid ved 0°C i 2 timer. Deretter ble det flyktige materialet fjernet under vakuum og det ble tilsatt 50 ml metanol:trietylamin 1:1. Oppløsningen ble omrørt i 20 minutter ved 0°C og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Den resulterende rest ble oppløst i 40 ml diklormetan, fulgt av dråpevis tilsetning av 15 ml eddiksyre mettet med klor. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt i 20 minutter ved 0°C. Deretter ble oppløsningsmidlet og ikke omsatt klor fjernet under vakuum. Den resulterende rest ble oppløst i 30 ml toluen og toluenet fordampet av under redusert trykk. Deretter ble den resulterende rest oppløst i 40 ml THF og omsatt med 5 ml ammoniakkvann ved omrøring over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten ekstrahert med 30 ml vann og 3 x 30 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum og så renset ved kolonnekromatografi med heksametylacetat 3:2 for å gi 42 mg 5-{4-(aminosulfonyl)-2-fluorfenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2//)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 79-81°C.
NMR: 6 1,58 (s, 6H), 5,01 (br s, 2), 7,20-7,31 (m, 5H), 7,69-7,76 (m, 3H). IR (cm-1): 3340, 3274,1591,1526,1328.
MS (FAB): 362 (m+1).
Forbindelsene i eksempel 333 til eksempel 335 ble fremstilt ved en prosedyre tilsvarende fremgangsmåten for syntesen i eksempel 332.
5-{3-Brom-4-(meryltio)fenyl}-2,2-dimeryl-4-fenyl-3(2/0-furanon Til en omrørt oppløsning av 1,54 g l-{3-brom-4-(metyltio)fenyl}-2-fenyl-etan-l-on i 50 ml THF ble det satt 232 mg av en 60 %-ig oljedispersjon av natriumhydrid. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C, fulgt av dråpevis tilsetning av 1,1 ml a-bromisobutyrylcyanid, fortynnet i 20 ml THF. Reaksjonsblandingen ble så langsomt oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og den resulterende rest ekstrahert med 50 ml vann og 3 x 30 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk og renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 6:1 for å gi 1,1 g 5-{3-brom-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2//)-furanon.
NMR: 8 1,55 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 (m, 5H), 7,48 (dd, J
= 8,7,2,1 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 1,8 Hz, 1H).
Forbindelsene i eksempel 337 til eksempel 340 ble fremstilt ved en prosedyre tilsvarende fremgangsmåten for syntesen i eksempel 336.
5-{3-Brom-4-(metylsulfonyl)fenyl}2^-dimetyl-4-fen<y>l-3(2JH)-furanon 350 mg 5-{3-brom-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2/^-ruranon (eksempel 336), oppløst i 50 ml metanol, 50 ml THF og 50 ml vann, ble omsatt med 1,5 g OXONE ved omrøring ved romtemperatur i 15 timer. Deretter ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum og den resulterende rest ekstrahert med 50 ml vann og 3 x 30 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk og renset ved
kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 3:2 for å gi 1,73 mg 5-{3-brom-4-(metylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2/^)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 154-155°C.
NMR: 8 1,58 (s, 6H), 3,29 (s, 3H), 7,26 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 8,07 (d, J = 1,8 Hz,
1H), 8,10 (d,J= 8,1 Hz, 2H).
IRCcm'<1>): 1698,1585,1318,1150.
Forbindelsene i eksempel 342 til eksempel 345 ble fremstilt ved en prosedyre tilsvarende fremgangsmåten for syntesen i eksempel 341.
5-{3-Brom-4-(metylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2//)-furanon 391 mg 5-{3-brom-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2/^-furanon (Eksempel 336), oppløst i 50 ml diklormetan, ble omrørt ved 0°C i 50 minutter i nærvær av 183 mg 70 %-ig m-klorperoksybenzosyre. Deretter ble 10 ml 5 %-ig vandig natriumoksyd tilsatt, og den blandede oppløsning omrørt i ytterligere 10 minutter. Diklormetanet ble fjernet under vakuum og den resulterende rest ekstrahert med 50 ml vann og 3 x 30 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble så konsentrert under redusert trykk og ble renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 1:1 for å gi 310 mg 5-{3-brom-4-(metylsulfinyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-fenyl-3 (2if)-furanon.
NMR: 8 1,58 (s, 6H), 2,84 (s, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,78 (dd, J = 8,4,1,8
Hz, 1H), 7,88 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,7 Hz, 1H).
ER (cm"1): 1698,1619,1388,1064.
Forbindelsene i eksempel 347 til eksempel 350 ble fremstilt ved en prosedyre tilsvarende fremgangsmåten for syntesen i eksempel 346.
5-{4-(Aminosulfonyl)-3-bromfenyl}-2,2-dimeryl-4-fenyl-3(2/J)-furanon 287 mg 5- {3-brom-4-(metylsulfmyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4^
(eksempel 346) i 40 ml trifluoreddiksyreanhydrid ble omrørt ved 0°C i 1 time. Deretter ble oppløsningsmidlet tjernet under vakuum og den resulterende rest oppløst i 50 ml metanohtrietylamin 1:1. Oppløsningen ble så omrørt ved 0°C i 1 time, fulgt av fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum. Den oppnådde rest ble omrørt i 30 ml diklormetan hvor til det dråpevis var satt 15 ml eddiksyre mettet med klor. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter. Deretter ble eddiksyre og ikke omsatt klor fordampet under redusert trykk. Den oppnådde rest ble omrørt over natten i 30 ml THF og 5 ml ammoniakkvann. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert under vakuum og underkastet ekstraksjon med 30 ml vann og 3 x 30 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsen-
trert under vakuum og renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 3:2 for å oppnå 89 mg 5-{4-(aminosulfonyl)-3-bromfenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2/^-furanon som et faststoff med smeltepunkt 128-132°C.
NMR: 8 1,63 (s, 6H), 5,32 (br s, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,69 (m, 1H), 7,98
(m,2H).
IR (cm"1): 3400, 3282,1686,1556,1171.
Forbindelsene i eksempel 352 til eksempel 353 ble fremstilt ved en prosedyre tilsvarende fremgangsmåten for syntesen i eksempel 351.
Eksempel R Smeltepunkt & spektraldata
352 3-F Smp. 151-153°C.
NMR: 8 1,55 (s, 6H), 5,30 (br s, 2H), 7,05 (m, 3H), 7,36
( m, 1H), 7, 73 ( m, 1H), 7, 92 ( m, 2H).
353 2-F, NMR: 8 1,59 (s, 6H), 5,26 (br s, 2H), 7,08 (m, 3H), 7,42
5-F (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), IR (cm<1>): 3357,1499,
1 1335, 1171. 5-{3-K3or-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dime^yl-4-fenyl-3(2//)"ifl^ano,1 Trinn 1: Fremstilling av l-{ 3- klor- 4-( metvltio') fenvl|- 2- fenvl- etanon
Til en omrørt oppløsning av 3,0 g 2-klortioanisol i 120 ml diklormetan ble det langsomt først satt 2,8 g aluminiumklorid og så 3,0 g fenylacetylklorid, ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur i 12 timer. Deretter ble reaksjonsoppløs-ningen helt på is og vandig saltsyre. Den stoppede oppløsning ble omrørt i 30 minutter og ekstrahert med 3 x 80 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble vasket med saltoppløs-ning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter at magnesiumsulfatet var fjernet ved filtrering, ble filtratet konsentrert under vakuum. Den oppnådde rest ble omkrystallisert fra heksan og diklormetan for å gi 3,6 g l-{3-klor-4-(metyltio)fenyl}-2-fenyl-etanon med smeltepunkt 101-102°C.
NMR: 8 2,51 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,32 (m,
2H), 7,87 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 1,8 Hz, 1H).
Trinn 2: Fremstilling av 5-( 3- klor- 4-( metvltio) fenvU- 2. 2- dimetvl- 4- fenvl- 3( 2//)-furanon
3,6 g l-{3-klor-4-(metyltio)fenyl}-2-fenyl-etanon i 100 ml tørr THF ble omrørt ved 0°C i 20 minutter i nærvær av 1,5 g 60 %-ig oljedispersjon av natriumhydrid, fulgt av dråpevis tilsetning av 3,0 ml a-bromisobutyrylcyanid, fortynnet i 50 ml THF. Reaksjons-oppløsningen ble tillatt langsom oppvarming til romtemperatur og omrørt over natten. Deretter ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum, fulgt av ekstrahering med 30 ml vann og 3 x 50 ml dietyleter. Det organiske sjikt ble tørket under redusert trykk og renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 8:1 for å gi 3,2 g 5-{3-klor-4-(metyltio)fenyl}-2,2-d^metyl-4-fenyl-3(2//)-furanon.
NMR: 8 1,52 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,32 (m,
2H), 7,87 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
IR (cm-1): 1694,1613,1592,1389,1252,1145,1128.
Forbindelsene i eksempel 355 og eksempel 356 ble fremstilt ved en prosedyre tilsvarende fremgangsmåten for syntesen i eksempel 354.
5-{3-Klor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2//)-furanon 1,2 g 5-{3-klor-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2/^-furanon (eksempel 354) ble oppløst i 150 ml metanol:THF:vann 1:1:1, hvor til det var satt 2,8 g OXONE. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og den resulterende rest ekstrahert med 50 ml vann og 3 x 100 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum og renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 3:1 for å gi 1,1 g 5-{3-klor-4-(metyl-
sulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2/^-turanon som et faststoff med smeltepunkt 174-175°C.
NMR: 8 1,58 (s, 6H), 3,28 (s, 3H), 7,27 (m, 3H), 7,39 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 8,4,1,8
Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
IR (cm-1): 1700,1587,1391,1321,1241,1152.
Forbindelsene i eksempel 358 til eksempel 362 ble fremstilt ved en prosedyre tilsvarende fremgangsmåten for syntesen i eksempel 357.
5-{3-Klor-4-(merylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(27T)-furanon Til en omrørt oppløsning av 3,5 g 5-{3-klor-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2//)-furanon (eksempel 354) i 80 ml diklormetan, ble det satt 2,5 g 70 %ig m-klorperoksybenzosyre og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer. Deretter ble 40 ml 5 %-ig vandig natriumbikarbonat satt til oppløsningen og oppløsningen omrørt i 10 minutter. Oppløsningen ble ekstrahert med 3 x 50 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum og renset ved kolonnekromatografi med heksan: etylacetat 1:1 for å gi 2,43 g 5-{3-klor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-2^ som et faststoff med smeltepunkt 120-121°C.
NMR: 8 1,57 (s, 6H), 2,84 (s, 3H), 7,30 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,74 (d,
J = 8,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
IR (cm1): 1699,1619,1319,1239,1169,1145,1068.
Forbindelsene i eksempel 364 til eksempel 366 ble fremstilt ved en prosedyre tilsvarende fremgangsmåten for syntesen i eksempel 363.
5-{4-(Aminosulfonyl)-3-klorfenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2/0-furanon 1,2 g 5-{3-klor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fen^ (eksempel 363) ble omrørt i 30 ml trifluoreddiksyreanhydrid ved 0°C i 2 timer. Deretter ble opp-løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, fulgt av tilsetning av 30 ml metanol:trietylamin 1:1 til den resulterende rest. Den blandede oppløsning ble omrørt ved 0°C i 1 time og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Den oppnådde rest ble oppløst og det ble tilsatt 30 ml eddiksyre, mettet med klor. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter. Deretter ble oppløsningsmidlet og ikke omsatt klor fordampet av under redusert trykk og resten omrørt over natten i 30 ml THF og 30 ml ammoniakkvann. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og resten ekstrahert med 30 ml vann og 3 x 30 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning og deretter ble det organiske sjikt konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi med heksametylacetat 3:2 for å gi 512 g 5-{4-(aminosulfonyl)-3-klorfenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2/^-furanon som et faststoff med smeltepunkt 193-194°C.
NMR: 8 1,58 (s, 6H), 5,14 (br s, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,39 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 8,4,
1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
IR (c<m1>): 3379,3263, 1691,1586,1347, 1219,1156.
Forbindelsene i eksempel 368 til eksempel 371 ble fremstilt ved en prosedyre tilsvarende fremgangsmåten for syntesen i eksempel 367.
5-{3-Klor-4-(N-metylaminosulfonyI)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2/0-furanon 200 mg 2,2-dimetyl-5- {3-klor-4-(metylsulifnyl)fenyl}-4-fenyl-3(2/^-ruranon (eksempel 363) ble omrørt i 10 ml trifluoreddiksyreanhydrid i 1 time ved 0°C og
deretter ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Den oppnådde rest ble oppløst i 10 ml metanol:trietylamin 1:1 og omrørt i 1 time ved 0°C. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk. Deretter ble resten i 15 ml diklormetan, hvor til det var satt 5 ml
eddiksyre, mettet med klor. Etter at oppløsningen var omrørt i 30 minutter ved 0°C, ble oppløsningsmidlet og ikke omsatt klor fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i 5 ml toluen og toluenet fordampet under vakuum. Resten ble oppløst i 20 ml THF og omsatt med 1 ml 40 %-ig vandig metylamin i 2 timer ved 0°C. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under vakuum, fulgt av ekstrahering med 30 ml vann og 3 x 30 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved kolonnekromatografi med heksametylacetat 3:2 og man oppnådde 62 mg 5-{3-klor-4-(N-metylaminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2#)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 136-137°C.
NMR: 8 1,58 (s, 6H), 2,66 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 4,94 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 7,28 (m,
2H), 7,39 (m, 3H), 7,63 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H),
8,03 (d, 7=8,4 Hz, 1H).
IR (cm-1): 3315,1697,1587,1394,1336,1242, 1164.
5-{3-Klor-4-(N-etylaminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2/J)-furanon Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 372 bortsett fra anvendelsen av 70 %-ig vandig etylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd med smeltepunkt 72-73°C.
NMR: 8 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,57 (s, 6H), 3,02 (m, 2H), 4,93 (t, J = 6,0 Hz, 1H),
7,28 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,62 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,8
Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
IR (cm-1): 3300,1698,1618,1587,1393,1337,1241,1163.
5-[4-{(Acerylamino)sulfonyl}-3-klorfenyl]-2^-dimetyl-4-fenyl-3(2^0-furanon 150 mg 5- {4-(aminosulfonyl)-3 -klorfenyl }-2,2-dimeytl-4-fenyl-3(2/7)-furanon (eksempel 367) i 10 ml diklormetan ble omsatt med 0,3 ml eddiksyreanhydrid i nærvær av 0,5 ml trietylamin og 15 mg 4-(N,N-dimetylamino)pyridin ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, fulgt av ekstrahering med 30 ml vann og 3 x 30 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk og så renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 2:1 for å gi 113 mg 5-[4-{(acetylamino)sulfonyl}-3-klorfenyl]-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2/^-furanon som et faststoff med smeltepunkt 194-195°C.
NMR: 8 1,57 (s, 6H), 2,10 (s, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,68 (dd, J = 8,4,1,8
Hz, 1H), 7,85 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,18 (d,7= 8,1 Hz, 1H), 8,45 (br s, 1H). IR (ein1): 3195, 3104,1698, 1377,1164.
5-[3-Klor-4-{(propionylamino)sulfonyl}fenyl]-2,2-dimeryl-4-fenyl-3(2^0-furanon 150 mg 5- {4-(aminosulfonyl)-3-klorfenyl} -2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2i/>furanon (eksempel 367) ble omsatt med propionsyreanhydrid for å gi 132 mg 5-[3-klor-4-
{(propionylamino)sulfonyl} fenyl]-2,2-dimetyl-4-fenyl-3 (2//)-furanon med smeltepunkt 191-192°C i henhold til en prosedyre tilsvarende fremgangsmåten i eksempel 374.
NMR: 8 1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,57 (s, 6H), 2,32 (q = 7,5 Hz, 2H), 7,27 (m, 2H),
7,39 (m, 3H), 7,68 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,20
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,37 (br s, 1H).
IR (cm-1): 3204,3105,1699,1458,1396,1164.
5-[4-{(ii-Buryiylamino)suIfonyl}-3-klorfenyl]-2,2-dimetyI-4-fenyl-3(2if)-furanon 150 mg 5- {4-(aminosulfonyl)-3-klorfenyl} -2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2/^-furanon (eksempel 367) ble omsatt med smørsyreanhydrid for å gi 124 mg 5-[3-klor-4-{(«-butyrylamino)sulfonyl}fenyl]-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2/^-furanon med smeltepunkt 119-120°C i henhold til en prosedyre tilsvarende fremgangsmåten i eksempel 374.
NMR: 8 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,59 (m, 2H), 2,27 (t, J = 7,5 Hz, 2H),
7,28 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,69 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,8
Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,48 (br s, 1H).
IR (cm"1): 3191, 3105,1698,1684,1453,1242,1187.
2,2-Dimeryl-4-(3-f1uorfenyl)-5-{3-meryl-4-(metyltio)fenyl}-3(2/0-furanon.
437 mg l-{3-metyl-4-(metyltio)fenyl}-2-(3-fluorfenyl)-etanon i 50 ml tørr THF ble omrørt med 67 mg 60 %-ig oljedispersjon av natriumhydrid 1 time ved 0°C, fulgt av dråpevis tilsetning av 0,8 ml a-bromisobutyrylcyanid, fortynnet med 25 ml THF. Reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Deretter ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum og den oppnådde rest ekstrahert med 50 ml vann og 3 x 50 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum og renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 6:1 for å gi 312 mg 2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{3-metyl-4-(metylho)fenyl}-3(2/^-furanon.
NMR: 8 1,55 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 7,36 (m, 4H), 7,32 (m, 1H), 7,45 (m,
2H).
IR (cm"1): 1694,1601,1385,1260,1192.
2,2-Dimeryl-4-(3-fluorfenyl)-5-{3-metyl-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/J)-furanon 257 mg 2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-5- {3-metyl-4-(metyltio)-fenyl}-3(2//)-furanon (eksempel 377) i 50 ml metylenklorid ble omrørt med 170 mg 70 %-ig m-klorperoksybenzosyre ved 0°C i 1 time, fulgt av tilsetning av 10 ml 5 %-ig vandig natriumbikarbonat. Deretter ble oppløsningen omrørt i ytterligere 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og ekstrahert med 50 ml vann og 3 x 30 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk og renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 2:1 for å gi 43 mg 2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{3-metyl-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 138-139°C.
NMR: 8 1,57 (s, 6H), 2,68 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 7,03 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,58
(dd, J = 8,4,1,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H). IR (cm-1): 1698,1589,1387,1312,1262.
MS (FAB): 374 ( m + 1).
2,2-Dimeryl-4-(3-fluorfenyl)-5-{3-metyl-4-(merylsul£in<y>l)fen<y>l}-3(2Æ)-furanon 219 mg 2,2-Dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{3-metyl-4-(metylsulfiny0 furanon ble oppnådd som et biprodukt under syntesen av eksempel 378.
NMR: 6 1,56 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 7,04 (m, 3H), 7,31 (m, 1H), 7,49 (d,
J = 0,9,1H), 7,67 (dd, J = 8,1,1,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,4,1H).
IR (cm'<1>): 1697,1384,1259,1204, 1072.
5-{4-(Aminosulfonyl)-3-metylfenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fIuorfenyl)-3(2/0-furanon 201 mg2,2-dimetyl-4-(3-lfuorfenyl)-5-{3-mety^^ furanon (eksempel 379) ble omdannet til 76 mg 5-{4-(aminosulfonyl)-3-metylfenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-3(2/^-furanon med smeltepunkt 81-82°C, ved å følge en prosedyre tilsvarende fremgangsmåten som ble benyttet i eksempel 367.
NMR: 8 1,57 (s, 6H), 2,63 (s, 3H), 5,13 (br s, 2H), 7,03 (s, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,45
(m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
IR (cm'1): 3369, 3270,1589,1334,1168.
MS (FAB): 375 (ro + 1).
4-(3,5-Dilfuorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-metyl-4-(nietyltio)fenyl}-3(2/f)-furanon 530 mg l-{3-metyl-4-(metyltio)fenyl}-2-(3,5-difluorfenyl)-etanon ble omdannet til 357 mg 4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-metyl-4-(metyltio)fenyl}-3(2/^-ruranon ved å følge en prosedyre tilsvarende fremgangsmåten i eksempel 377.
NMR: 8 1,55 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 6,74 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,08 (d,
J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,4,2,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H). IR (cm-1): 1691,1601,1384,1910,1118.
4-(3,5-Dilfuorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-metyl-4-(metylsulfonyl)fenyI}-3(2/J)-furanon 105 mg 4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-m^ (eksempel 381) ble oppløst i 50 ml metanol, 30 ml THF og 50 ml vann, hvor til det var satt 513 mg OXONE. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Deretter ble blandingen konsentrert under vakuum og ekstrahert med 50 ml vann og 3 x 30 ml diklormetan. Konsentrering av det organiske sjikt under redusert trykk ble fulgt av kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 3:1 for å gi 97 mg 4-(3,5-difluor-fenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-metyl-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/^-furanon. NMR: 8 1,57 (s, 6H), 2,71 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 6,82 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,92 (m, 2H). 4-(3,5-Dilfuorfenyl)-2;2-dimeytl-5-{3-m^ Til 320 mg 4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimety^ furanon (eksempel 381) i 50 ml diklormetan, ble det satt 172 mg 70 %-ig m-klorperoksybenzosyre. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time, fulgt av tilsetning av 30 ml 5 %-ig vandig natriumbikarbonat. Oppløsningen ble omrørt i ytterligere 10 minutter. Deretter ble blandingen konsentrert under vakuum og ekstrahert med 50 ml vann og 3 x 30 ml diklormetan. Deretter ble det organiske sjikt konsentrert linder redusert trykk og renset ved kolonnekromatografi med heksan: etylacetat 1:1 for å gi 211 mg 4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-metyl-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2/^-furanon.
NMR: 8 1,57 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 6,77 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 7,50 (m,
1H), 7,66 (m, 1H), 7,99 (d, J= 8,4 Hz, 1H).
IR (cm-1): 1698,1624,1592,1384,1310,1206,1072,915.
5-{4-(Aminosulfonyl)0-metylfenyl}-4-(3,5-difluorfenyI)-2,2-dimetyl-3(2Æ)-furanon 240 mg 4-(3,5-dilfuorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-metyl-4-(metylsm furanon ble omdannet til 33 mg 5-{4-(aminosulfonyl)-3-metylfenyl}-4-(3,5-difluor-fenyl)-2,2-dimetyl-3(2/^-furanon ved en prosedyre tilsvarende fremgangsmåten som ble benyttet for eksempel 367. NMR: 6 1,56 (s, 6H), 2,66 (s, 3H), 4,98 (br s, 2H), 6,85 (m, 3H), 7,41 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,92 (m, 1H).
4-(3-IGorfényl)-2,2-dimeryl-5-{3-fluor-4-(metyk^ 130 mg 4-(3-Klorfenyl)-2,2-dimetyl-5- {3-fluor-4-(metylsulfonyl)-fenyl}-3(2/0-furan-3-tion (eksempel 278) i 20 ml toluen ble omrørt under tilbakeløp i 12 timer i nærvær av 67 mg Lawesson's reagens. Deretter ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum og den resulterende rest ekstrahert med 50 ml vann og 3 x 50 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk og renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 4:1 for å gi 117 mg 4-(3-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-(2//)-furan-3-tion som et faststoff med smeltepunkt 105-106°C.
NMR: 8 1,71 (s, 6H), 3,24 (s, 3H), 7,12 (m, 3H), 7,41 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,92
(dd, J= 7,8,7,2 Hz, 1H).
IR (cm-1): 1604,1557,1324,1273,1209,1145,1047, 963.
5-{4-(Aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)- 2v2-dimetyl-(2//)-furan-3-tion
140 mg 5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)- 2,2-dimetyl-3(2#)-furanon (eksempel 312) ble omdannet til 103 mg 5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-2,2-dimetyl-4-(3,5-difluorfenyl)-(2/J)-furan-3-tion med smeltepunkt 153-154°C ved en prosedyre tilsvarende den som ble benyttet for eksempel 385.
NMR: 8 1,71 (s, 6H), 5,12 (br s, 2H), 6,84 (m, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 8,1,
8,1 Hz, 1H).
IR (cm-1): 3416,3279,1624,1557, 1356,1273, 1173, 1121,1064.
5-{2-Klor-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2//)-furanon 3,05 g l-{2-klor-4-(metyltio)fenyl}-2-fenyl-etanon i 60 ml tørr THF ble omrørt ved 0°C i 20 minutter i nærvær av 1,0 g 95 %-ig oljedispersjon av natriumhydrid, fulgt av dråpevis tilsetning av 2,5 ml a-bromisobutyrylcyanid fortynnet i 50 ml THF. Reaksjons-oppløsningen ble tillatt langsom oppvarming til romtemperatur og omrørt over natten.
Deretter ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum, fulgt av ekstrahering med 30 ml vann og 3 x 50 ml dietyleter. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk og renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 8:1 og man oppnådde 2,73 g 5-{2-klor-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2/^-furanon.
NMR: 8 1,56 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 7,10 (dd, J = 8,4,1,5 Hz, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,26
(m, 3H), 7,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
IR (cm-1): 1698,1620,1394,1235,1176,1144.
Forbindelsen i eksempel 388 ble fremstilt ved fremgangsmåter tilsvarende fremgangsmåten benyttet for eksempel 387.
5-{2-Klor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2/J)-furanon 350 mg 5-{2-klor-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2/f)-fiiranon (eksempel 387) ble oppløst i 75 ml metanol:THF:vann 1:1:1, hvor til det var satt 1,0 g OXONE. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og den oppnådde rest ble ekstrahert med 25 ml vann og 3 x 50 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum og renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 3:1 og man oppnådde 252 mg 5-{2-klor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2/^-furanon som et faststoff med smeltepunkt 89-90°C.
NMR: 8 1,59 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 7,19 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz,
1H), 7,87 (dd, J = 8,1,1,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
IR (cm"1): 1701,1625,1586,1391,1319,1153.
Forbindelsen i eksempel 390 ble fremstilt ved fremgangsmåter tilsvarende fremgangsmåten benyttet for eksempel 389.
Eksempel R Smeltepunkt & spektraldata 390 3-F Smp. 97-98°C.
NMR: 8 1,59 (s, 6H), 3,12 (s, 3H), 6,88-7,02 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J= 7,8,1,8 Hz, 1H), 8,08 (d, .7=1,8 Hz, 1H).
I IR ( cm" 1) : 1702, 1626, 1392, 1319, 1262, 1154.
5-{2-Klor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyI-3(2i<y>)-furanon Til en omrørt oppløsning av 2,7 g 5-{2-klor-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2#)-furanon (eksempel 387) i 80 ml diklormetan, ble det satt 1,94 g 70 %-ig m-klorperoksybenzosyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer. Deretter ble 40 ml 5 %-ig vandig natriumbikarbonat satt til oppløsningen og denne omrørt i 10 minutter. Oppløsningen ble ekstrahert med 3 x 50 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum og renset ved kolonnekromatografi med heksan: etylacetat 1:1 og man oppnådde 978 mg 5-{2-klor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2i/)-furanon som et faststoff med smeltepunkt 135-136°C.
NMR: 8 1,59 (s, 6H), 2,78 (s, 3H), 7,22 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,79
(m, 1H).
IR (ein1): 1698,1623,1392,1242,1145,1063.
Forbindelsen i eksempel 392 ble fremstilt ved fremgangsmåter tilsvarende fremgangsmåten benyttet for eksempel 391.
4-(3-Klorfenyl)-2,2-dimetyI-5-{4-(metylsuIfinyl)fenyl}-3(27r)-furanon
Til en omrørt oppløsning av 10,98 g 4-(3-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2//)-furanon (eksempel 168) i 250 ml diklormetan ble det dråpevis satt 6,59 g 70 %-ig m-klorperoksybenzosyre oppløst i 150 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble renset ved å følge en prosedyre ifølge trinn 1 i eksempel 22 for å gi 6,33 g 4-(3-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanon med smeltepunkt 109-110°C.
NMR: 8 1,57 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 7,17 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,65 (d, J= 8,4 Hz,
2H), 7,80 (d, .7=8,7 Hz, 2H).
BIOLOGISK EVALUERING
Evaluering av in vitro COX- 2- og COX- l- aktivitet ["Proe. Nati. Acad. Sei. USA", 90,11693 (1994)]
Innhøsting av peritoneale makrofager fra mus
Abdominalhuden fra en C57BL/6-mus ble sanitisert med 70 %-ig vandig etanol og fjernet uten å skade peritoneum. 5 ml kald fosfatbufferoppløsning (PBS) ble så injisert inn i abdominalkaviteten. Etter 1 minutt ble peritonealfluid inneholdende makrofagene samlet ved bruk av en sprøyte og en nål. Det samlede fluid ble sentrifugert i 5 minutter ved 1500 omdr./min. for å gi cellepellets. Disse ble så dispergert i RPMI-1640-kultur-medium inneholdende 100 enheter/ml penicillin og 100 ug/ml streptomycin.
Evaluering av COX- 2- aktiviteten
Pellets, dispergert som beskrevet ovenfor, ble behandlet med 500 uM aspirin for å slå ut aktiviteten av COX-1-enzymene i cellene. Suspensjonen ble så fortynnet med RPMI-1640-medium til å inneholde 1 x IO<6> celler/ml. 100 ul av suspensjonen ble satt til hver brønn av en 96-brønners ELISA-plate. Platen ble så inkubert i 2 timer ved 37°C under 5% CO2 for å fiksere makrofagene på platen. Celler som ikke var fiksert på platen ble fjernet ved vasking to ganger med PBS. Renheten for makrofagene som ble oppnådd slik ble bekreftet ved differensialtelling. RPMI-1640-medium inneholdende 3% føtalt bovinserumalbumin ble satt til hver brønn på platen, fulgt av stimulering med 10 (ig/ml lipopolysakkarid (LPS). Vanligvis var 5 x 10<5> celler/ml til stede ved denne preparering. De LPS-behandlede suspensjoner ble inkubert i 16 timer ved 37°C under 5% CO2 for å indusere COX-2. Deretter ble kulturmediet fjernet og makrofagene vasket to ganger med PBS. Deretter ble 130 ul RPMI-1640-kulturmedium satt til hver brønn og makro-fagoppløsningene inkubert ved 37°C i 10 minutter, fulgt av behandling med 10 ug arachinonsyre og en egnet mengde forbindelser ifølge oppfinnelsen. Platen ble inkubert i ytterligere 10 minutter. Den øvre oppløsning ble samlet ved bruk av en mikropipette og underkastet bestemmelse av PGE2-mengden i oppløsningen. Mengden PGE2 som er til stede i den samlede oppløsning ble bestemt enten ved en kjent radio-immunoanalyse eller ved kjent enzym-immunoanalyse ["Methods in Enzymol.", 86,258 (1982); "Methods in Enzymol.", 187,24 (1990)]. Graden av COX-2-inhibering på grunn av en forbindelse ifølge oppfinnelsen ble beregnet ved å anta at den mengde PGE2 som ble dannet ved behandling av 10 ug/ml arachidonsyre som ble benyttet, er den maksimalt mulige mengde PGE2 og at mengden PGE2 som ble dannet uten behandling av arachidonsyre er den lavest mulige mengde PGE2.
Evaluering av COX- 1- aktivitet
Ved evaluering av COX-l-inhibitorisk aktivitet for en forbindelse ifølge oppfinnelsen benyttet man de samme fremgangsmåter for evaluering av COX-2-aktiviteten bortsett fra at man utelot de følgende to trinn: 1) behandling med aspirin for å slå ut COX-1-aktiviteten, og 2) behandling med LPS for induksjon av COX-2.
ICso-data for COX-1 og COX-2 for valgte forbindelser ifølge oppfinnelsen er oppsummert i tabell 1. IC50 angir en konsentrasjon av en forbindelse ved hvilken den enzymatiske aktivitet av COX-1 eller COX-2 når 50% av aktiviteten i fravær av behandling med denne forbindelse. For å bestemme IC50 for en forbindelse ifølge oppfinnelsen ble enzymatiske aktiviteter målt ved multippelkonsentrasjoner av forbindelsene ifølge oppfinnelsen rundt forbindelsens ICso-verdi. Vanlige enzymatiske aktiviteter ved 4-5 ganger konsentrasjoner ble målt for å beregne IC50 for en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Evaluering av in vivo- antiinlfammatorisk potens
Carrageenan- indusert poteødem hos rotter. CFE
En egnet menge av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, suspendert i 1% metylcellulose (MC)-oppløsning ble administrert til Sprague-Dawley (SD) hannrotter med en kroppsvekt på 150 - 200 g ved oral tvangsforing. Volumet av den administrerte bærer for en forbindelse ifølge oppfinnelsen ble kontrollert til å være mindre enn 10 ml/kg kroppsvekt for dyret. En time senere ble 0,1 ml 1% carrageenan-saltoppløsning injisert direkte i den høyre pote hos rottene for å indusere ødem i poten. Potevolumet ved 0 timer og 3 timer etter av injeksjon av carrageenan ble målt ved bruk av et fortrengningspletysmometer (Ugo Basile, Italia). Potevolumet ble benyttet for å beregne %-inhibering av CFE ved hjelp av en mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i henhold til følgende ligning ["Br. J. Pharmacol.", 41, 132 (1971)]:
% Inhibering av CFE = (1 - A-behandlet/A-kontroll) x 100
der A-behandlet = [potevolum 3 timer etter carrageenan-injeksjon - potevolum umiddelbart etter carrageenan-injeksjon] for en medikament-administrert rotte, og
A-kontroll = [potevolum 3 timer etter carrageenan-injeksjon - potevolum umiddelbart etter carrageenan-injeksjon] for en rotte uten administrering.
CFE-inhiberingsdata for valgte forbindelse ifølge oppfinnelsen er oppsummert i den følgende tabell 2. For å bestemme den inhibitoriske aktivitet for en forbindelse ifølge oppfinnelsen ved en dose, ble det vanligvis benyttet 5 til 8 dyr både for den medika-mentbehandlede og for kontrollgruppen.
Evaluering av antiinflammatorisk potens ved ad i uvant artritt Artritt ble indusert i SD-hannrotter med en kroppsvekt på 180-200 g ved subkutan injeksjon av kun 1 mg Mycobacterium butyricum blandet i 0,1 ml ukomplett Freund's adjuvant i haleroten. Potevolumene ble målt ved bruk av et fortrengningspletysmometer 14 dager etter adjuvant-injeksjonen. Dyr med potevolum større enn det normale potevolum (uten adjuvant-behandling) med 0,37 ml ble valgt og så randomisert. En designet daglig dose for en forbindelse ifølge oppfinnelsen, suspendert i 1% vandig metylcelluloseoppløsning, ble administrert til randomiserte rotter med artritt i oral tvangsforing daglig en gang, påbegynt dag 14 etter adjuvant-injeksjon. Administreringen av forbindelsen fortsatte til dag 22 etter adjuvant-injeksjon og potevolumene ble målt på daglig basis ved bruk av et fortrengningspletysmometer. Potevolum for 5 til 8 rotter dag 22 ble gjennomsnittsberegnet for å bestemme % inhibering av adjuvantartritt (AA) for en forbindelse ifølge oppfinnelsen i henhold til følgende ligning:
% Inhibering av AA = (1 - A-behandlet/A-kontroll) x 100
der A-behandlet = [(potevolum dag 22)/(potevolum dag 14) -1] for en medikament-administrert rotte og
A-kontroll = [(potevolum dag 22)/(potevolum dag 14) - ] for en rotte uten medikament-administrering.
EDjo-data for adjuvant artritt for valgte forbindelser ifølge oppfinnelsen er oppsummert i den følgende tabell 3. ED50 for adjuvant angir en daglig dose for en forbindelse ved hvilken 50% inhibering av adjuvant artritt nåes. EDso-verdien ble bestemt ved en doseresponskurve for hver forbindelse.
Farmakokinetiske studier i rotter
En egnet mengde av en forbindelse, suspendert som 1 %-ig vandig metylcellulose-oppløsning, ble administrert i SD-hannrotter ved oral tvangsforing. Blodprøver ble samlet fra den retro-orbitale sinus på angitte tidspunkt i løpet av 24 - 48 timer. Plasma ble separert fra hver blodprøve ved sentrifugering og plasma ble lagret ved 4°C inntil analyse. Plasmaprøvene som derved ble fremstilt, ble underkastet analyse ved revers-fase-HPLC ved bruk av en egnet indre standard.
Figur 1 viser en farmakokinetikk studie for eksempel 393, administrert oralt til en SD-rotte. Detektering av betydelige mengder av forbindelsen ifølge eksempel 62 i plasmaet viste klart at sulfoksydgruppen i forbindelsen ifølge eksempel 393 er bio-transformert til sulfonylgruppen: Sulfoksydforbindelser ifølge oppfinnelsen er i seg selv COX-2-inhibitorer, imidlertid kan de transformeres til de tilsvarende sulfoner etter absorpsjon i legemet som eksemplifisert ved den farmakokinetiske studie for eksempel 393 (figur 1). Således kan sulfoksydforbindelsen ifølge oppfinnelsen benyttes som et prodrug for det tilsvarende sulfon.
Analgetiske studier
Eddiksvre- indusert vridningstest
ICR- mus med en kroppsvekt på 18-22 g ble holdt i kontrollert opplyste omgivelser (12 timer på/12 timer av) og sultet over natten før analgetisk testing. Musene ble administrert en forbindelse ifølge oppfinnelsen, oppløst i etanol:Tween 80:saltoppløsning 10:10:80 eller kun bærer ved oral tvangsforing. Det administrerte bærervolum ble kontrollert til 10 ml/kg kroppsvekt. En time senere ble dyrene behandlet med 0,2 ml 1,2 %-ig eddiksyre ved peritoneal injeksjon. 6 minutter senere ble antallet av abdominale konstriksjoner tellet over en 6-minutters periode. Den antinociceptive aktivitet ble uttrykt som reduksjon i antallet abdominalkonstriksjoner, sammenlignet med den til placebo-gruppen ["J. Med. Chem.", 39, 4942 (1996)]. EDso-verdien for musevridnings-testen angir et dosenivå ved hvilket antallet abdominalkonstriksjoner er halvparten av den til placebo-gruppen. 10 dyr pr. gruppe ble benyttet for denne studie.
Carrageenan- indusert termal hyperalgesi analyse
SD-hannrotter med en kroppsvekt på 170-220 g ble fastet, men fikk fri adgang til vann i minst 16 timer før testing. Rottene ble administrert med en forbindelse ifølge oppfinnelsen, suspendert i 20 ml 0,5 %-ig metylcellulose/0,025 %-ig Tween-20, eller med kun bærer. Deretter ble rottene gitt 100 ml 1% carrageenan i saltoppløsning eller 100 ml kun saltoppløsning i den plantare overflate av den venstre bakpote ved injeksjon. 3 timer senere ble de nociceptive responser for termal stimuli bedømt som følger: Rotter som var plassert i transparente plastkammere med et glassgulv, ble tillatt akklimatisering overfor omgivelsene i 10 minutter før testing. Tilbaketrekningslatensperioden i sekunder ble bestemt for kontroll- og forbindelsesbehandlingsgruppen og en prosentual inhibering av tilbaketrekningslatensen ble beregnet for å estimere den analgetiske effekt av forbindelsen ["Pain", 32, 77 (1988)]. I denne studie ble 6 dyr benyttet for hver gruppe.
Den analgetiske potens for to av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er vist i tabell 4 sammen med den indomethacin for sammenligningens skyld.
Gastriske sikkerhetsstudier
Den gastriske sikkerhet for forbindelser ifølge oppfinnelsen ble bedømt som følger [Otterness et al., "Laboratory Models for Testing Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs" i "Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs"; utg. John Wiley & Sons, sidene 217-227 (1985); Wiley Interscience; New York]: En designert dose av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, suspendert i 1% metylcelluloseoppløsning, ble administrert 1 gang daglig i 7 dager til en SD-hannrotte ved oral tvangsforing. Dyrene ble avlivet og den indre vegg av maven undersøkt visuelt 4 timer etter siste administrering (7. admini-streringsdag). Den gastriske sikkerhet ble bedømt med en " Ulcer Index" som definert ved de følgende bedømmelser:
Bedømmelse 1: tilsynelatende normal mave.
Bedømmelse 2: ett eller flere ulcer-seter med kun nålehode-størrelse. Bedømmelse 3: erosjon av 2 eller mindre enn 2, som kan være ledsaget av ulcere av nålehode-størrelse (en erosjon er definert som en hvilken som helst ulcerativ lesjon av en hvilken som helst dimensjon større enn 1 mm).
Bedømmelse 4: erosjon av mer enn 2 som kan være ledsaget av ulcere med nåle-hode-størrelse.
Bedømmelse 5: erosjon ledsaget av hemorrhagi.
Ved bedømmelse av den gastriske sikkerhet for en forbindelse ifølge oppfinnelsen ble det vanligvis benyttet 8 dyr. Ulcer-indeksen for en forbindelse ble bedømt ved å ta gjennomsnittet av ulcer-indeksen for hvert dyr. Den følgende tabell 5 illustrerer den gastriske sikkerhet for noen COX-2-selektive inhibitorer ifølge oppfinnelsen.

Claims (25)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel(I): der X betyr halo, hydrido eller Ci-Cio-alkyl; Y betyr Ci-Cio-alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci-Cio-alkylsulfinyl, (N-acylamino)sulfonyl, (N-Ci-Cio-alkylamino)sulfonyl eller Ci-Cio-alkyltio; Z betyr et oksygen- eller svovelatom; Ri og R2 er uavhengig valgt blant CpCs-alkylrester, eller betyr pentylidenyl (-CH2-CH2-CH2-CH2-), heksylidenyl (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 4-tetrahydro-(4H)-pyranylidenyl (-CH2-CH2-O-CH2-CH2-), 3-tetrahydrofuranylidenyl (-CH2-0-CH2-CH2-) eller 3-oksetanylidenyl (-CH2-O-CH2-) for å danne en ring sammen med 2-posisjon-karbonatomet i 3(2H)-furanonringen; og AR betyr en eventuelt substituert aromatisk gruppe med 5 til 10 atomer, og som er valgt blant de aromatiske grupper omfattende der hver av R3 til R7, hvis de er til stede, uavhengig er valgt blant hydrido, halo, C1-C10-alkyl, Ci-Cio-haloalkyl, Ci-Cio-alkoksy, Ci-Cio-haloalkoksy, Ci-Cio-acyl, nitro, amino, N- Ci-Cio-alkylamino, N,N-di-Ci-Cio-alkylamino, N-Ci-Cio-acylamino, (haloacyl)amino, formyl, cyano, azido, hydroksy, Ci-Cio-alkyltio, Ci-Cio-alkylsulfonyl, fenyl, Ci-Cio-alkoksy-Ci-Cio-alkyl og Ci-Cio-hydroksyalkyl, eller to nabogrupper R3 til R7 danner sammen metylendioksy; og der hver av Rg til R19, hvis til stede, er valgt blant hydrido, halo, Ci-Cio-alkyl, Ci-Cio-acyl, Ci-Cio-haloalkyl, Ci-Cio-alkoksy, formyl, cyano, nitro, amino, azido og N-Ci-Cio-acylamino; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er valgt blant halo, hydrido og Ci-Cs-alkyl; Y er valgt blant Ci-Cs-alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci-C5-alkyl)sulfinyl, N-C1-C5-acylaminosulfonyl, N-CpCs-alkylaminosulfonyl og CpCs-alkyltio; Z er valgt blant oksygen og svovel; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse ifølge krav log2, karakterisert ved at X er valgt blant fluor, klor, brom, hydrido, metyl, etyl, og n-propyl; Y er valgt blant metylsulfonyl, etylsulfonyl, n-propylsulfonyl, aminosulfonyl, metylsulfinyl, etylsulfinyl, n-propylsulfinyl, (N-acetylamino)sulfonyl, (N-propionylamino)sulfonyl, (N-butyrylamino)sulfonyl, (N-metylamino)sulfonyl, (N-etyl-amino)sulfonyl, metyltio, etyltio, og n-propyltio; Z er valgt blant oksygen og svovel; Ri og R2 er uavhengig valgt blant metyl og etyl, eller Ri og R2 sammen betyr pentylidenyl (-CH2-CH2-CH2-CH2-), heksylidenyl (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 4-te1rahydro-(4H)-pyranylidenyl(-CH2-CH2-0-CH2-CH2-), 3-tetrahydrofuranylidenyl (-CH2-O-CH2-CH2-), og 3-oksetanylidenyl (-CH2-O-CH2-) under dannelse av en ring med 2-posisjon-karbonatomet i 3(2H)-furanonringen; hver av R3 til R7, hvis til stede, er uavhengig valgt blant hydrido, fluor, klor, brom, metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, t-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, 2-fluoretyl, 1-fluoretyl, 2,2-difluoretyl, 1,2-difluoretyl, 1,1-difluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, metoksy, etoksy, n-propyloksy, iso-propyloksy, n-butoksy, trifluormetoksy, difluormetoksy, fluormetoksy, acetyl, propionyl, n-butanoyl, iso-butanoyl, n-pentanoyl, nitro, amino, N-metylamino, N-etyl-amino, N-n-propylamino, N,N-dimetylamino, N-acetylamino, N-propionylamino, N-(trifluoracetyl)amino, formyl, hydroksy, metyltio, etyltio, n-propyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl, n-propylsulfonyl, fenyl, hydroksymetyl, 1-hydroksyetyl og 2-hydroksyetyl, eller to nabogrupper R3 til R7 danner sammen metylendioksy; og hver Rg til R19 hvis til stede, er valgt blant hydrido, fluor, klor, brom, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, acetyl, propionyl, metoksy, etoksy, isopropyloksy, n-propyloksy og formyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved den generelle formel (II): der Y betyr Ci-Cio-alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci-Cio-alkylsulfinyl, (N-Cj-Cio-acylamino)sulfonyl, (N-Ci-Cio-alkylamino)sulfonyl, eller Ci-Cio-alkyltio; Z betyr oksygen eller svovel; Ri og R2 er uavhengig er valgt blant Ci-Cio-alkylrester; og hver av R3 til R7, hvis til stede, er uavhengig valgt blant hydrido, halo, Ci-Cio-alkyl, halo-Ci-Cio-alkyl, Ci-Cio-alkoksy, Ci-Cio-haloalkoksy, Ci-Cio-acyl, nitro, amino, N-Ci-Cio-alkylamino, N,N-di-Ci-Cio-alkylamino, N-Ci-Cio-acylamino, N-C1-C10-haloacylamino, formyl, cyano, azido, hydroksy, Ci-Cio-alkyltio, Ci-Cio-alkylsulfonyl, fenyl, Ci-Cio-alkoksyalkyl og Ci-Cio-hydroksyalkyl, eller to nabogrupper R3 til R7 danner sammen metylendioksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at Y er valgt blant Ci-Cs-alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci-Cs-alkylsulfinyl, N-Ci-Cs-acyl-aminosulfonyl, N-Ci-Cs-alkylaminosulfonyl og Ci-Cs-alkyltio; Z er valgt blant oksygen og svovel; Ri og R2 er uavhengig valgt blant metyl og etyl; og hver av R3 til R7, hvis til stede, er uavhengig valgt blant hydrido, halo, Ci-Cs-alkyl, Ci-Cs-haloalkyl, Ci-Cs-alkoksy, Ci-Cs-haloalkoksy, Ci-Cs-acyl, nitro, amino, C1-C5-N-alkylamino, Ci-Cs-N,N-didkylamino, Ci-Cs-N-acylamino, Ci-Cs-haloacylamino, formyl, cyano, azido, hydroksy, Ci-Cs-alkyltio, Ci-C5-alkylsulfonyl, fenyl, C1-C5-alkoksy-Ci-Cs-alkyl og Ci-Cs-hydroksyalkyl, eller to nabogrupper R3 til R7 danner sammen metylendioksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at Y er valgt blant metylsulfonyl, aminosulfonyl, metylsulfinyl, (N-acetylamino)sulfonyl, (N-propionylamino)sulfonyl, (N-butyrylamino)sulfonyl, (N-metylamino)sulfonyl, (N-etylamino)sulfonyl og metyltio; Z er valgt blant oksygen og svovel; Ri og R2 er uavhengig valgt blant metyl og etyl; og hver av R3 til R7, hvis til stede, er uavhengig valgt blant hydrido, fluor, klor, brom, metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, t-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, 1-fluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, metoksy, trifluormetoksy, difiuormetoksy, fluormetoksy, acetyl, propionyl, n-butanoyl, iso-butanoyl, n-pentanoyl, nitro, amino, N,N-dimetylamino, N-acetylamino, N-propionylarnino, formyl, hydroksy, metyltio, etyltio, n-propyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl, n-propylsulfonyl, fenyl, hydroksymetyl, 1-hydroksyetyl og 2-hydroksyetyl, eller to nabogrupper R3 til R7 danner sammen metylendioksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den er valgt fra den følgende gruppe av spesifikke forbindelser: 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-(2-lfuorfenyl)-5-{4-(metylsmfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{4-(me^ 2,2-dimetyl-4-(4-lfuorfenyl)-5-{4-(metylsmfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-(3-fluor-4-fenylfenyl)-5-{4^ 4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsmfonyl)fenyl}-3(2H)-f^ 4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fu^ 4-(3,4-dilfuorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(m^^ 4-(3,5-dilfuorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-ruranon 4-(2-Worfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 4-(3-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 4-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 4-(3-klor-4-fluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fur^ 4-(3-klor-5-fluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fu^ 4-(4-klor-3-fluofrenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(^ 4-(2,4-diklorfenyl)-2,2-dimetyl-5-^ 4-(3,4-diklorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsmfonyl)fenyl}-3(2H)-fe 4-(3,5-diklorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fo 4-(4-bromfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsu^ 4-(3-bromfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(m 2,2-dimetyl-4-(2-metylfenyl)-5-{4-(m^ 2,2-dimetyl-4-(3-metylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-ftff 2,2-dimetyl-4-(4-metylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-to 2,2-dimetyl-4-(4-etylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fe 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}- 4-(4-n-propylfenyl)-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-(3-iso-propylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon 2,2-dimetyl-4-(4-iso-propylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fe 2,2-dimetyl-4-(3-fluor-4-iso-propylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-to 4-(3-klor-4-iso-propylfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(m 2,2-dimetyl-4-(4-n-butylfmyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-to 2,2-dimetyl-4-(4-t-butylfenyl)-5-{4-(m^ 2,2-dimetyl-4-(4-fluor-2-metylfenyl)-5^ 2,2-dimetyl-4-(5-fluor-2-metylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}0 2,2-dimetyl-4-(3-lfuor-4-metylfeny^ 2,2-dimetyl-4-(2-metoksyfenyl)-5-{4-(metyls^ 2,2-dimetyl-4-(3-metoksyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fu^ 2,2-dimetyl-4-(4-metoksyfenyl)-5-{4-(metylsu^^ 2,2-dimetyl-4-(2-hydroksyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fe 2,2-dimetyl-4-(3-hydroksyfenyl)-5-{4-(m 2,2-dimetyl-4-(4-hydroksyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-f^ 4-(2,4-dimetoksyfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fe 4-(3,4-dimetoksyfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(me^^ 2,2-dimetyl-4-(3,4-metylendioksyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-to 2,2-dimetyl-4-(3,5-dimetyl-4-metok furanon; 2,2-dimetyl-4-(3,4-dimetylfenyl)-5-{4-(metylsmfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-to 2,2-dimetyl-4-(3-fluor-4-hydroksyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl^ 2,2-d4metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-{4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-{4-(etyltio)fenyl}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fe 2,2-dimetyl-4,5-di-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-ruranon; 2,2-dimetyl-4- {4-(etylsulfonyl)fenyl} -5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4- {3 -(fluormetyl)fenyl}-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-{4-(fluormetyl)fenyl}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl^ 4-{3-(difluormetyl)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fen^ 4-{4-(difluormetyl)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)feny^ 2,2-dimetyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4- {2-(trifluormetyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl^ 2,2-dimetyl-4-{3-fluor-5-(trifluormetyl)fenyl}-5-{4-^ furanon; 4-{3-Mor-5-(trifluormetyl)frayl}-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfony^ furanon; 4-{4-acetyl-3-(trifluormetyl)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H^ furanon; 4-{3-acetyl-5-(tirfluormetyl)feny^ furanon; 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-{4-(trifluonnetyl)fenyl}-3(2H)-f^ 2,2-dimetyl-4-{3,5-di-(Mfluormetyl)fenyl}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fe 4-{4-tøor-3-(trifluormetyl)fenyl}-2^ furanon; 2,2-dimetyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl}- 4-(3-nitrofenyl)-3(2H)-furanon; 4-(3-aminofenyl)-2,2-Dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-{4-(N,N-dimetylam furanon; 2,2-dimetyl-4-(2-formylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-(3 -formylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-(4-formylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 4-{3-(acetylamino)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 4-(3-acetylfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 4-(4-acetylfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 4-(4-bifenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fura^ 2,2-dimetyl-4-[4-(l-hydroksyetyl)fenyl]-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-[4-(hydroksymetyl)fenyl]-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furano 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfmyl)fenyl}-4-fenyl-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-(3-lfuorfenyl)-5-{4-(metylsulifnyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-(4-fluorfenyl)-5-{4-(metylsulifnyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-(3,5-difluorfenyl)-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 4-(3-klor-4-fluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4^ 4-(3-klor-5-fluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfinyl)feny^ 4-(3-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2H)-^ 4-(4-t-butylfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(m^ 2,2-dimetyl-4-(2-fluorfenyl)-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-^ 2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-5- {4-(metyltio)fenyl} -3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-4-fenyl-3(2H)-furanon 4-(3-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-fi^ 2,2-dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-4-{3-(trifluormety0 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfmyl)fenyl^ 2,2-dimetyl-4-{3-fluor-5-(trilfuormetyl)fenyl}-5-{4-(met^^ furanon; 4-{3-klor-5-(trifluormetyl)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulifnyl)f^^ furanon; 4-{3-acetyl-5-(trfluormetyl)f<^ furanon; 4-{4-acetyl-3-(Mfluormetyl)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl^ furanon; 2,2-dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-4-(4-nitrofenyl)-3(2H)-furanon 2,2-dimetyl- 4-(4-metoksyfenyl)-5- {4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-furanon; 4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-^ 4- (3,5-d4fluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-^ 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-fluorfenyl)-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3,5-difluorfrayl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furano 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3-klor-5-fm^ 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3-ldorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -4-(3,4-diklorfenyl)-2,2-dimetyl-3 (2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3,5-diUorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4- {3 -(trifluormetyl)fenyl} -3 (2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4- {3-fluor-5-(trifluormetyl)fenyl} -3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl}-4- {3-Wor-5-(trifluormetyl)fenyl}-2,2-dimetyl 3(2H)-furanon; 4-{3-acetyl-5-(ttfluormetyl)f^ furanon;
4- {4-acetyl-5-(trifluormetyl)fenyl} -5- {4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl 3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(3 -metylfenyl)-3 (2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2^ 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(3,4-dimetylfenyl)-3 (2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(2,4-dm 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -4-(3,4-dimetoksyfenyl)-2,2-dimetyl-3 (2H)-furanon; 4-(3-acetylfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}- 2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 4-(3-acetyl-5-klorfenyl)-5-{4-(ammos\dfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-3(2H 4-(3-acetyl-4-klorfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-3(2H)-to 4-(3-acetyl-4-fluorfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-3(2H)-fe 4- (3-acetyl-5-fluofrenyl)-5-{4-(amino^ 5- {4-(ammosulfonyl)frøyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2H)-mranon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3-klor-4-fluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H 5-{4-(arrdnosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-metoksyfenyl)-3(2H) 4-(4-acetylfenyl)- 5-{4-(ammosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetylO(2H)-ruranon; 4-(4-acetyl-3-klorfenyl)-5-{4-(ammosulfo^ 4-(4-acetyl-3-fluorfenyl)-5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-3 (2H)-furanon; 4-(4-acetyl-3-bromfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-3(2H)-m 4- {4-(acetylamino)fenyl}-5-{4-(Ammos^ 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dim 5-{4-(armnosmfonyl)fenyl}-4-(3,4-difluorfenyl)-2,2-dm^ 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(4-metylfenyl)-3 (2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4- {3,4-(metylendioksy)fenyl} -3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(4-klorfrøyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-fo 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4- {4-(metyltio)fenyl} -3 (2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(3 -fluor-4-fenylfenyl)-3 (2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(4-bromfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-fe 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(5-iso-propyl-2-metoksyfenyl)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(5-iso-propylfenyl)-3(2H)-to 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-{4-(etylito)fenyl}-3(2H)^ 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(2-metoksyfenyl)-3(2H)-m^ 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(4-n-butylfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-fu^ 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}^ 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-3 (2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-hydroksyfenyl)-3(2H)-fu^ 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-fluor-3-metoksyfenyl)-3(2H 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3,5-dimetyl-4-metoks furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-etylfenyl)-3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(3 -fenylfenyl)-3 (2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(2-fluorfenyl)-3(2H)-fe 4- (3-aminofenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}- 2,2-dimetyl-3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-ft^ 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(3 -nitrofenyl)-3 (2H)-furanon; 5-{4-(arnmosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(5-lfuor-2-metylfenyl)-3(2H)-to 2-etyl-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4-fenyl-3(2H)-furanon; 2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fe 2-etyl-4-(3-fluorfenyl)-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-m^ 4-(3-klorfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fu^ 2-etyl-4-(2-fluorfenyl)-2-metyl-5-{4^ 4-(4-acetylfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fin:anon; 4-(4-acetyl-3-klorfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 4-(4-acetyl-3-fluorfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fe 4-{4-acetyl-3-(trilfuonnetyl)fenyl}-2-^ furanon; 4-(3,5-difluorfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fo 4-(3,4-difluorfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H^ 4-(3-ldor-4-fluorfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H 4-(3-klor-5-fluorfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)f«enyl^ 4-(3,5-diklorfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(m^ 2-etyl-4-(4-metoksyfenyl)-2-metyl-5-{4-(m 2-etyl-2-metyl-4-(4-metylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fu^ 2-etyl-2-metyl-4-(3-metylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-mranon; 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)feny 4-(3-acetylfOTyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 4-(3-acetyl-4-fluorfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(^ 4-(3-acetyl-4-klorfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-to 4-{3-(acetylammo)fenyl}-2-etyl-2-metyl-5-{4-(^ 2-etyl-2-metyl-4-{3,4-(metylendioksy)fenyl}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H^ furanon; 4-{4-klor-3-(trifluometyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)-f^ furanon;
4- {5-klor-3-(trifluormetyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)-fenyl}-3(2H)-furanon; 2-etyl-4-{5-fluor-3-(trifluometyl)^ 3(2H)-furanon; 2-etyl-4-(4-etylfenyl)-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fæyl}-3(2H)-fe 2-etyl-4-(3-metoksyfenyl)-2-metyl-5-{4-(m 2-etyl-4-(3-iso-propylfenyl)-2-metyl-5-{4-(metylsu^ 2-etyl-4-(4-iso-propylfenyl)-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-m^ 2-etyl-4-(3-fluor-4-iso-propylfenyl)-2-m 2-etyl-4-(5-fluor-4-iso-propylfenyl)-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H^ 4-(3 -klor-4-iso-propylfenyl)-2-etyl-2-metyl-5 - {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2H)-furanon; 4-(4-t-butylfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)f(enyl}0 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl} -4-(4-n-propylfenyl)-3 (2H)-furanon; 4-(4-n-butylfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-^ 4-(3,4-dimetylfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fø 4-(3,4-diklorfenyl)-2-etyl-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 4-(3-aminofenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(m^ 4- {3-(difluormetyl)fenyl} -2-etyl-2-metyl-5 - {4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2-etyl-4-{4-(fluormetyl)fenyl}-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(^ 4-(4-klorfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(m^ 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}^^ 2-etyl-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4- {4-(trifluormetoksy)fenyl} -3 (2H)-furanon; 4-(4-klor-3-fluorfenyl)-2-etyW 2-etyl-4-(4-fluor-2-metylfenyl)-2-me1yl-5-{4-(metylsulfonyl)fen 2-etyl-4-(5-fluor-2-metylfenyl)-2-metyl-5-{4-(metylsmfonyl)fen^^ 4-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fe 4-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fe 2-etyl-4-(5-fluor-2-metylfenyl)-^ 2-etyl-4-(3-fiuor-4-metoksyfenyl)-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2 4-(3,5-difluorfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}0 4-(3,5-diklorfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-^ 4- (3,5-dimetyl-4-metoksyfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl} furanon; 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fen^ 5- {4-(ammosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-4-fenyl-3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-2-metyl-3 (2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)f(myl}-2-etyl-4-(3-fluorfenyl)-2-metyl-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-4-(3-me1ylfeny 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -4-(3 -klorfenyl)-2-etyl-2-metyl-3 (2H)-furanon; 5-{4-(ammosulfonyl)fenyl}-4-(4-klorfenyl)-2-etyl-2-metyl-3(2H)-fe 5-(4-aminosmfonylfenyl)-2-etyl-2-metyl-4-{3-(trifluormetyl)f^ 5-(4-aminosulfonylfenyl)-2-etyl-2-metyU^^ furanon; 5-(4-aminosulfonylfenyl)-4-{3-klor-5-(rt^^ furanon;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2-etyl-2-metyl-4- {4-(trifluormetyl)fenyl} -3 (2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3,5-dilfuorfenyl)-2-etyl-2-metyl-3(2H)-fur^ 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3,5-diklorfenyl)-2-etyl-2-metyl-3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -4-(3,4-difluorfenyl)-2-etyl-2-metyl-3 (2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2-etyl-4-(3 -metoksyfenyl)-2-metyl-3(2H)-furanon; 4-(4-acetylfenyl)- 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}- 2-etyl-2-metyl-3(2H)-furanon; 4-(4-acetyl-3-klorfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-3(2H)-fu^ 4-(4-acetyl-3-fluorfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-3(2H)-furanon 4- {4-acetyl-4-(trifluormetyl)fenyl}-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl} -2-etyl-2-metyl-3(2H)-furanon;
5- {4-(ammosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-(4-fluor-3-metoksyfenyl)-2-metyl-3(2H)-furanon^ 2,2-dietyl -5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl -3(2H)-furanon; 2,2-dietyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 4-(3-Uorfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furano 2,2-dietyl-4-(3-metylf<myl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2,2-dietyl-4-(3 -metoksyfenyl)-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2H)-furanon; 2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-{3-(Mlfuormetyl)fenyl}-3(2H)-fu^ 2,2-dietyl-4-{3-lfuor-5-(tirfluom^^ furanon; 4-{3-klor-5-(Mfluormetyl)fenyl}-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H^ 2,2-dietyl-4-(4-fluorfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 4-(4-klorfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2,2-dietyl-4-(4-metylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2,2-dietyl-4-(4-metoksyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-{4-(tirfluometyl)fenyl}-3(2H)-fe 4-(4-acetyl-3-klorfrayl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsmfonyl)fenyl}-3(2H)-fw 4-(4-acetylfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 4-(4-acetyl-3-fluorfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fu^ 4-(4-acetyl-2-klorfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fw 4-(4-acetyl-2-fluorfenyl)-2,2-dietyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2H)-furanon; 2,2-dietyl-4-(3,4-difluorfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fe 2,2-dietyl-4-(3,5-difluorfrøyl)-5-{4-(metylsmfonyl)frayl}0 2,2-dietyl-4-(2,5-difluorfenyl)-5-{4-^ 4-(3-klor-5-fluorfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)f(myl}-3(2H) 2,2-dietyl-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fe 2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-n-pro^ 2,2-dietyl-4-(2,4-difluorfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fe 4-(4-t-butylfenyl)-2,2-dietyl-5{4-^ 2,2-dietyl-4-(3,4-dimetylfenyl)-5-{4-(metyte^^ 2,2-dietyl-4-(4-iso-propylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 4-(3-acetylfenyl)- 2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)f(myl}-3(2H)-ruranon; 4-(3-Uor-4-fluorfenyl)-2,2-dietyl-^ 2,2-dietyl-4-(3-lfuor-4-metoksyfeny 4-(3-klor-4-fluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)^ 2,2-dimetyl-4-(4-fluorfOTyl)-5-{4-(me1ylsulfonyl)fenyl}-(2H) 2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-(2H)-fe 4- (3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl} -(2H)-furan-3-tion;
5- [4- {(acetylamino)sulfonyl} fenyl] -2,2-dimetyl-4-(3 -fluorfenyl)-3 (2H)-furanon; 5-[4-{(butyrylamino)sulfonyl}fenyl]-2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-3(2H 2,2-dimetyl-5-[4-{(N-metylamino)sulfonyl}fenyl]-4-(3^ 2,2-dimetyl-5-[4-{(N-etylamino)sulfonyl}fenyl]-4-(3-fluorfenyl)-^ eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er representert ved den følgende formel (III): der Y betyr Ci-Cio-alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci-Cio-alkylsulfinyl, (N- C1-C10-acylamino)sulfonyl, (N--Ci-Cio-alkylamino)sulfonyl eller Ci-Cio-alkyltio; Z betyr oksygen eller svovel; m og n er hele tall fra og med 1 til og med 3, forutsatt at (m + n) < 4; P er valgt blant oksygen og en metylenrest (-CEfe-); og hver av R3 til R7, hvis til stede, er uavhengig valgt blant hydrido, halo, Ci-Cio-alkyl, Ci-Cio-haloalkyl, Ci-Cio-alkoksy, Ci-Cio-haloalkoksy, Ci-Cio-acyl, nitro, amino, N--C1-Cio-alkylamino, N,N-di-Ci-Cio-alkylamino, N-Ci-Cio-acylamino, N-(haloacyl)amino, formyl, cyano, azido, hydroksy, Ci-Cio-alkyltio, Ci-Cio-alkylsulfonyl, fenyl, C1-C10-alkoksy-Ci-Cio-alkyl og Ci-Cio-hydroksyalkyl, eller to nabogrupper R3 til R7 danner sammen metylendioksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at Y er valgt blant Ci-Cs-alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci-Cs-alkylsulfinyl, N-Ci-Cs-acyl-aminosulfonyl, N-Ci-Cs-alkylaminosulfonyl og Ci-Cs-alkyltio; Z er valgt blant oksygen og svovel; m og n er hele tall fra og med 1 til og med 3, forutsatt at (m + n) < 4; P er valgt blant oksygen eller en metylenrest (-CH2-); og hver av R3 til R7, hvis til stede, er uavhengig valgt blant hydrido, halo, Ci-Cio-alkyl, Ci-Cio-haloalkyl, Ci-Cio-alkoksy, Ci-Cio-haloalkoksy, Ci-Cio-acyl, nitro, amino, N-Ci-Cio-alkylamino, N,N-di-Ci-Cio-alkylamino, N-Ci-Cio-acylamino, N-Ci-Cio-haloacyl-amino, formyl, cyano, azido, hydroksy, Ci-Cio-alkyltio, Ci-Cio-alkylsulfonyl, fenyl, C|-Cio-alkoksy-Ci-Cio-alkyl og Ci-Cio-hydroksyalkyl, eller to nabogrupper R3 til R7 danner sammen metylendioksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at Y er valgt blant metylsulfonyl, aminosulfonyl, metylsulfinyl, (N-acetylamino)sulfonyl, (N-propionylamino)sulfonyl, (N-butyrylamino)sulfonyl, (N-metylamino)sulfonyl, (N-etylamino)sulfonyl og metyltio; Z er valgt blant oksygen og svovel; m og n er hele tall fra og med 1 til og med 3, forutsatt at (m + n) < 4; P er valgt blant oksygen eller en metylenrest (-CH2-); og hver av R3 til R7, hvis de er til stede, er uavhengig valgt blant hydrido, fluor, klor, brom, metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, t-butyl, acetyl og propionyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
11. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at den er valgt blant:
2- {4-(metylsulfonyl)fenyl}-3-fenyl-l-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on;
3- (3-metylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on; 3-(4-iso-propylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on; 3-(3,5-difluorfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on; 3-(2-fluorfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on; 3-(3-fluorfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on; 3-(3-klorfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on; 3-(4-fluorfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on; 3-(4-acetylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on; 3-(4-acetyl-3-fluorfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on; 3-(4-acetyl-3-klorfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)feny 2- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3-fenyl-l -oksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on;
2- {4-(metylsulfonyl)fenyl}-3-{3-(Mfluormetyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,5]dec^
3- (3-metylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on; 3-(4-acetylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on; 3-(3-fluorfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fen^ 3-(3,5-difluorfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l,8-dioksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on; 3-(3-klorfenyl)-2-{4-(metylsidfonyl)fenyl}-l,8-dioksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on; 3-(4-acetylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l,8-dioksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-om 2- {4-(metylsulfonyl)fenyl}-3-fenyl-l,8-dioksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on;
3- (3-klorfenyl)-2- {4-(metylsulfonyl)fenyl}-l ,8-dioksa-spiro[4,5]dec-2 -en-4-on; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er representert ved formel (IV): der X betyr halo eller Ci-Cio-alkyl; Y betyr Ci-Cio-alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci-Cio-alkylsulfinyl, (N-Ci-Cio-acylamino)sulfonyl, (N-Ci-Cio-alkylamino)sulfonyl, eller Ci-Cio-alkyltio; Z betyr oksygen eller svovel; og hver av R3 til R7, hvis til stede, er uavhengig valgt blant hydrido, halo, Ci-Cio-alkyl, Ci-Cio-haloalkyl, Ci-Cio-alkyloksy, nitro, amino, N-Ci-Cio-acylamino, Ci-Cio-acyl, formyl, Ci-Cio-hydroksyalkyl, fenyl og cyano, eller to nabogrupper R3 til R7 danner sammen metylendioksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
13. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at X betyr halo eller Ci-C5-alkyl; Y er valgt blant (Ci-Cs-alkyl)sulfonyl, aminosulfonyl, (Ci-C5-alkyl)sulfinyl, C1-C5-N-acylaminosulfonyl, (Ci-Cs-N-alkylaminojsulfonyl og (Ci-Cs-alkyl)tio; Z er valgt blant oksygen og svovel; og hver av R3 til R7, hvis til stede, er uavhengig valgt blant hydrido, halo, Ci-Cs-alkyl, Ci-Cs-haloalkyl, Q-Cs-alkyloksy, nitro, amino og N-( Ci-Cs-acyl)amino; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
14. Forbindelse ifølge krav 13, karakterisert ved at X betyr fluor, klor, brom eller metyl; Y er valgt blant metylsulfonyl, etylsulfonyl, aminosulfonyl, metylsulfinyl, etylsulfinyl, (N-acetylamino)sulfonyl, (N-propionylamino)sulfonyl, (N-butyrylamino)-sulfonyl, (N-metylamino)sulfonyl, (N-etylamino)sulfonyl, metyltio og etyltio; Z er valgt blant oksygen og svovel; og hver av R3 til R7, hvis til stede, er uavhengig valgt blant hydrido, fluor, klor, brom, metyl, etyl, iso-propyl, fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, metoksy, etoksy, n-propyloksy, iso-propyloksy, n-butoksy, nitro, amino, N-acetylamino og N-propionylamino; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
15. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at den er valgt blant de følgende forbindelser: 2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metyltio)fenyl}-4-fenyl-3(2H)-fu^ 2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-fenyl-3(2H)-fu^ 2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-f^ 5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-2,2-dm 4-(2-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metyltio)fenyl}-3(2H^ 4-(2-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-lfuor-4-(metylsulflnyl)fenyl}-3(2H;
4- (2-klorfenyl)-2,2-dmetyl-5-{3-lfuor-4-(m^
5- {4-(aminosulfonyl)-3 -fluorfenyl} -4-(2-klorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 4-(3-klofrenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluoM^ 4-(3-ldorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4- (3-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fe 5- {4-(aminosulfonyl)-3 -fluorfenyl} -4-(3 -klorfenyl)-2,2-dimetyl-3 (2H)-furanon; 4-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-lfuor-4-(m^ 4-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-lfuor-4-(me^ 4- (4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fitt 5- {4-(aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4-(4-ldorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-f^ 4-(3,4-diklorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylho)fenyl}-3(2H)-ru^ 4-(3,4-diWorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-lfuor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2H)-fo 4- (3,4-dildorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-lfuor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fe 5- {4-(ammosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4-(3,4-diklorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-fl^ 2,2-dimetyl-5- {3 -lfuor-4-(metyltio)fenyl} -4-(2-fluorfenyl)- 3 (2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(2-fluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-lfuor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(2-fluorfenyl)-3(2H)-to 5- {4-(aminosulfonyl)-3 -fluorfenyl} -2,2-dimetyl-4-(2-fluorfenyl)-3 (2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5- {3-fluor-4-(metyltio)fenyl} -4-(3 -fluorfenyl)- 3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfinyl)feny^ 2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-fluorfenyl)-3(2H)-furanon 5-{4-(ammosulfonyl)-3-fluorfenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-3(2H)-furanon; 2,2-dunetyl-5-{3-lfuor-4-(metyltio)fenyl}-4-(4-fluofrenyl)-3(2H)-fu^ 2,2-dimetyl-5-{3-lfuor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(4-fluorfenyl)-3(2H)-fø 2,2-dimetyl-5-{3-lfuor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-fluorfenyl)-3(2H)-fur^ 5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-fluorfenyl)-3(2H)-furanon; 4-(2,4-dilfuorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-lfuor-4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-furanon; 4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fm^^ 4- (2,4-difluofrenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfon^ 5- {4-(aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4-(2,^^ 4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metyltio)feny^ 4-(2,5-dilfuorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-^^ 4- (2,5-dilfuorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fta 5- {4-(aminosulfonyl)-3-fluorfenyl }-4-(2^ 4-(2,6-difluorfenyl)-2,2-dmietyl-5-{3-fluor-4-(metyltio)fenyl}-^ 4-(2,6-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfinyl)fe^ 4- (2,6-difluofr(myl)-2,2-duiietyl-5-{3-fluor-4-(metylsm 5- {4-(aminosulfonyl)-3 -fluorfenyl} -4-(2,6-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3 (2H)-furanon; 4-(3,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metyltio)fenyl}-3(2H^ 4-(3,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfinyl)fenyl^ 4- (3,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(^ 5- {4-(aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4-(3^ 4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-to 4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulflnyl)fe^^ 4- (3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-^ 5- {4-(aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4-(3,5-<ti^ 2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylno)fenyl}-4-(2-trifluometylf^ 2,2-dimetyl-5-{3-lfuor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(2-trilfuom^ 3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfo^ 3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-2,2-dimetyl-4-(2-trifluorm^ furanon; 2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metyltio)fenyl}-4-(3-Mfluormetylfe^ 2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfmyl)^ 3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfony^ 3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonyl)-3 -fluorfenyl} -2,2-dimetyl-4-(3 -trifluormetylfenyl)- 3 (2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{3 -fluor-4-(metyltio)fenyl} -4-(4-Mfluometylfenyl)-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5- {3 -lfuor-4-(metylsulfinyl)fenyl} -4-(4-trifluormetylfenyl)- 3 (2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-trifluom^ 3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-trifluormetylfenyl)- 3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metyltio)fenyl}-4-(4-mtrfenyl)- 3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(4-mtrf^ 2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfonyl)f^ 5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-nitrfen 4-(4-aminofenyl)-2,2-dimetyl-5- {3 -fluor-4-(metyltio)fenyl} -3 (2H)-furanon; 4-(4-aminofenyl)-2,2-dimetyl-5- {3 -fluor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3 (2H)-furanon; 4-(4-aminofenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(m 4-(4-aminofenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-2,2-dim 4-{4-(acetylamino)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{3-fl^^ 4- {4-(acetylamino)fenyl} -2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2H)-furanon;
4- {4-(acetylamino)fenyl} -2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon;
4- {4-(acetylamino)fenyl} -5-{4-(aminosulfonyl)-3-lfuorfenyl}-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon;
4-(3 -klorfenyl)-5-(3 -fluor-4-(metyltio)fenyl} -4-(3 -metoksyfenyl)-3 (2H)-furanon;
4- (3 -klorfenyl)-5 - {3 -fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl} -4-(3-metoksyfenyl)-3 (2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5- {2-fluor-4-(metyltio)fenyl} -4-fenyl-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{2-lfuor-4-(metylsulifnyl)fenyl}-4-fenyl-3(2H)-furano^ 2,2-dimetyl-5-{2-fmor-4-(metylsulfony^ 5- {4-(aminosulfonyl)-2-fluorfenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2H)-fura^^ 4-(2-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-lfuor-4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-fe 4-(2-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2H)-fø 4- (2-ldorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fc 5- {4-(aminosulfonyl)-2-fluorfenyl}-4-(2-ldorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H 4-(3-klorfenyl)-2,2-Dimetyl-5-{2-fluor-4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-ft^ 4-(3-ldorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2H)-^ 4- (3-klorfenyl)-2,2-Dimetyl-5-{2-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-m 5- {4-(ammosulfonyl)-2-fluorfenyl}-4-(3-klorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-m^ 2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metyltio)fenyl}-4-(2-fluorfenyl)-3(2H)-to 2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metylsulfa^ 2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metylsmfonyl)fenyl}-4-(2-fiuorfenyl)-^ 5-{4-(aminosulfonyl)-2-fluorfenyl}-2,2-dimetyl-4-(2-fiuorfenyl)-3(2H)-to 2,2-dimetyl-5- {2-fluor-4-(metyltio)fenyl} -4-(3-fluorfenyl)-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(3-fiuorfenyl)0 2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metylsmfonyl)fenyl}-4-(3-fluorfenyl)-3(^ 5-{4-(aminosulfonyl)-2-fluorfenyl}-2,2-dm 2,2-dimetyl-5- {2-lfuor-4-(metyltio)fenyl} -4-(4-fluorfenyl)-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{2-lfuor-4-(metylsulf^ 2,2-dimetyl-5- {2-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl} -4-(4-fluorfenyl)-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)-2-fluorfenyl} -2,2-dimetyl-4-(4-fluorfenyl)-3(2H)-furanon; 4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-to 4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5- {2-fluor-4-(metylsulfinyl)fenyl} -3 (2H)-furanon;
4- (2,4-dilfuorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H^
5- {4-(aminosulfonyl)-2-fluorfenyl}-4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-fe 4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-fe 4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fiuor-4-(metylsulflnyl)fen^^ 4- (2,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3 5- {4-(aminosulfonyl)-2-fluofrenyl}-4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-fe 4-(3,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-fe 4-(3,4-dilfuorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-lfuor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2H)-fe 4- (3,4-dilfuorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-lfuor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-f^ 5- {4-(aminosulfonyl)-2-lfuorfenyl}-4-(3,4-difl^ 4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-fo 4-(3,5-dilfuorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fto 4- (3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl^ 5- {4-(arnmosulfonyl)-2-fluorfenyl}-4-(3,5-difluoifenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-fe 2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metyltio)fenyl}-4-(3-trifiuormetylf^ 2,2-dimetyl-5- {2-fluor-4-(metylsulfinyl)fenyl} -4-(3-trifluormetylfenyl)- 3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{2-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-trifluormetylfenyl)- 3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)-2-fluorfenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-trifluormetylfenyl)- 3(2H)-furanon; 5-{3-brom-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2H)-furanon; 5-{3-brom-4-(metylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2H)-furanon; 5-{3-brom-4-(metylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonyl)-3 -bromfenyl} -2,2-dimetyl-4-fenyl-3 (2H)-furanon; 5-{3-brom-4-(metyltio)fenyl}-4-(3-klorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 5-{3-brom-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-klorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 5-{3-brom-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(3-klorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H) 5-{4-(ammosulfonyl)-3-bromfenyl}-4-(3-tøorfen^ 5-{3-brom-4-(metyltio)fenyl}-4-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 5-{3-brom-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-klorf^ 5-{3-brom-4-(metylsulfmyl)fenyl}-4-(4-klorfe^ 5-{4-(aminosmfonyl)-3-bromfenyl}-4-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H 5-{3-brom-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-3(2H)-fe 5- {3 -brom-4-(metylsulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(3 -fluorfenyl)-3 (2H)-furanon; 5-{3-brom-4-(metylsulfmyl)fenyl}-2,2-dim 5- {4-(aminosulfonyl)-3 -bromfenyl} -2,2-dimetyl-4-(3 -fluorfenyl)-3 (2H)-furanon; 5-{3-brom-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-fluorfenyl)- 3(2H)-furanon; 5-{3-brom-4-(metylsulfonyl)fenyl}-2,2-dim 5-{3-brom-4-(metylsulfmyl)fenyl}-2,2-dim^ 5-{4-(aminosulfonyl)-3-bromfenyl}-2,2-dimety^^ 5-{3-brom-4-(metyltio)fenyl}-4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-m^ 5-{3-brom-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dm^ 5-{3-brom-4-(metylsulfinyl)fenyl}^ 5-{4-(aminosulfonyl)-3-bromfenyl}-4-(2,4-difm^ 5-{3-brom-4-(metyltio)fenyl}-4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-r^ 5-{3-brom-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(2> 5-{3-brom-4-(metylsmfinyl)fenyl}-4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dimety^ 5-{4-(ammosulfonyl)-3-bromfenyl}-4-(2,5-difluorfenyl)-2,2^ 5-{3-brom-4-(metyltio)fenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H 5-{3-brom-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3,5-difl^^ 5-{3-brom-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(3,5-difl^^ 5-{4-(aminosulfonyl)-3-bromfenyl}-4-(3,5-difm^ 5-{3-brom-4-(metylu\))fenyl}-2,2-dimety^ 5-{3-brom-4-(metylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-trifluormetylf^ 5- {3 -brom-4-(metylsulifnyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(3 -tirfluormetylfenyl)-3 (2H)-furanon; 5-{4-(ammosulfonyl)-3-bromf(myl}-2,2-dimetyl-4-(3-trifluorm furanon; 5-{3-klor-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2H)-furanon; 5-{3-klor-4-(metylsulfonyl)fOTyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2H)-furanon; 5-{3-klor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)-3-klorfenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2H)-furanon; 5-{3-klor-4-(metyltio)fenyl}-4-(3-klorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-fe 5-{3-klor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-Uorfenyl)-2,2-dimetylO(2H)-furano 5-{3-klor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(3-Worfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-^ 5-{4-(ammosulfonyl)-3-klorfenyl}-4-(3-klorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-fura^^ 5-{3-Wor-4-(metyltio)fenyl}-4-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furano 5-{3-klor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-klorf(myl)-2,2-dimetyl-3(2H)-fu^ 5-{3-klor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyU 5-{4-(aminosulfonyl)-3-Uorfenyl}-4-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-3 5-{3-Uor-4-(metyltio)fenyl}-4-^ 5-{3-klor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-fluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(^ 5-{3-Uor-4-(metylsmfmyl)fenyl}-4-(3-fl^^ 5- {4-(aminosulfonyl)-3 -klorfenyl} -4-(3 -fluorfenyl)-2,2-dimetyl-3 (2H)-furanon; 5-{3-ldor-4-(metyltio)fenyl}-4-(4-fiuorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-fu^ 5-{3-ldor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4^ 5-{3-klor-4-(metylsmfinyl)fenyl}-4-(4-fluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-fø 5-{4-(aminosulfonyl)-3-klorfenyl}-4-(4-fluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-fe 5-{3-klor-4-(metyltio)fenyl}-4-(2,4-dilfuorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 5-{3-klor-4-(metylsmfonyl)fenyl}-4-(2,4-dilfuorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2 5-{3-klor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H^ 5-{4-(aminosulfonyl)-3-klorfenyl}-4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-fu^ 5-{3-ldor-4-(metyltio)fenyl}-4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-fe 5-{3-klor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4^ 5-{3-klor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(2,5^ 5- {4-(aminosulfonyl)-3-klorfenyl} -4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3 (2H)-furanon; 5-{3-klor-4-(metyltio)fenyl}-4-(3,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-to 5-{3-klor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-to 5-{3-klor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(3,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-r^ 5-{4-(aminosulfonyl)-3-Worfenyl}-4-(3,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanon 5-{3-klor-4-(metyltio)fenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-fu^ 5-{3-klor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-to 5-{3-Uor-4-(metylsmfinyl)fenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-f^ 5-{4-(aminosulfonyl)-3-Worfenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-fu^ 4-(3,5-difmorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-me 4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-metyM^ 4- (3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-^^ 5- {4-(ammosulfonyl)-3-metylfenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-to 5-{3-klor-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-trilfuormetylfenyl)-3 5-{3-klor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-2,2-d^ 5-{3-Uor-4-(metylsmfmyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-Mfluormetylfenyl)-3(^ 5-{4-(aminosulfonyl)-3 -klorfenyl} -2,2-dimetyl-4-(3 -tirfluormetylfenyl)-3(2H)-furanon; 5-{2-klor-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2H)-furanon; 5-{2-klor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2H)-ftff 5-{2-klor-4-(metylsmfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2H)-furano 5-{4-(aminosulfonyl)-2-klorfenyl}-2,2-dmetyl-4-fenyl-3(2H)-tfu-anon; 5-{2-klor-4-(metyltio)fenyl}-4-(3-to 5-{2-klor-4-(metylsmfonyl)f^ 5-{2-klor-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(3-klorfenyl)-2,2-dim^ 5-{4-(aminosulfonyl)-2-klorfenyl}-4-(3-klorfenyl)-2,2-dimetylO 5-{2-klor-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-3(^ 5-{2-klor-4-(metylsulfinyl)fenyl}^ 5-{2-klor-4-(metylsmfonyl)fenyl}-2,2-d^ 5- {4-(aminosulfonyl)-2-klorfenyl} -2,2-dimetyl-4-(3 -fluorfenyl)-3 (2H)-furanon; 5-{2-klor-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-fluorfenyl)0(2H)-fe 5-{2-klor-4-(metylsulfmyl)fenyl}-2^^ 5-{2-ldor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-fluorfeny^ 5-{4-(aminosulfonyl)-2-klorfenyl} -2,2-dimetyl-4-(4-fluorfenyl)-3(2H)-furanon; 5-{2-Uor-4-(metyltio)fenyl}-4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-dimetylO 5-{2-klor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4^ 5-{2-klor-4-(metylsulfmyl)fenyl}^ 5-{4-(aminosulfonyl)-2-klorfenyl}-4-(2,5-difluorfenyl)-2,2-d 5-{2-ldor-4-(metyltio)fenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-^ 5-{2-klor-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-fø 5-{2-klor-4-(metylsulfinyl)feny^ 5-{4-(aminosulfonyl)-2-klorfenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dm^ 2,2-dimetyl-5-{3-metyl-4-(metytø 2,2-dimetyl-5-{3-metyl-4-(metylsulfinyl)fe^ 2,2-dimetyl-5-{3-metyl-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3(2H)-ru^ 5- {4-(arninosulfonyl)-3-metylfenyl} -2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{3-metyl-4-(metyltio)fenyl} 2,2-dimetyl-4-(3-fluorf(myl)-5-{3-metyl-4-(metylsulfinyl) 2,2-dDimetyl-4-(3-fluorfenyl)-5-{3-metyl-4-(metylsulfo^ 5-{4-(aminosulfonyl)-3-metylfenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluorfenyl)-3 4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimety^ 4-(3,5-dilfuorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-^^ 4- (3,5-dimiorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-m^ 5- {4-(aminosulfonyl)-3-metylfenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimety^ 5-{3-Uor-4-(N-metylaminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2H)-fe 5-{3-klor-4-(N-etylaminosulfony^ 5-[4-{(acetylamino)sulfonyl}-3-klorfen^ 5-[3-klor-4-{(N-n-propionylarmno)sulfonyl}fenyl]-2,2-dimetyl-4-fenyl^ 5-[3 -klor-4- {(N-n-butyrylamino)sulfonyl} fenyl] -2,2-dimetyl-4-fenyl-3 (2H)-furanon; 4-(3-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metyltio)fenyl}-(2H)-r^ 4-(3-klofrenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fl^ 4- (3-klorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-4-(metylsulfinyl)feny 5- {4-(ammosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4-(3-Mor^^ 4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-(4-metyltio)fenyl^ 4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluor-(4-metylsulfo^ 4- (3,5-difmorfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fm^^ 5- {(4-aminosulfonyl)-3-fluorfenyl}-4-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dim eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
16. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formel (V): der Y betyr Ci-Cio-alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci-Cio-alkylsulfinyl, (N-C1-C10-acylamino)sulfonyl, (N-Ci-Cio-alkylamino)sulfonyl eller Ci-Cio-alkyltio; Z betyr oksygen eller svovel; Ri og R2 er uavhengig valgt blant metyl og etyl; og AR har samme betydning som definert i krav 1, med unntak av en substituert eller usubstituert fenylgruppe; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
17. Forbindelse ifølge krav 16, karakterisert ved at Y er valgt blant Ci-Cs-alkylsulfonyl, aminosulfonyl og N-Ci-Cs-acylaminosulfonyl; Z er valgt blant oksygen og svovel; Ri og R2 er uavhengig valgt blant metyl og etyl; og AR er valgt blant de følgende spesifikke aromatiske grupper: der hver av Rg til R19, hvis til stede, er valgt blant hydrido, halo, Ci-Cio-alkyl, Ci-Cio-acyl, Ci-Cio-haloalkyl, Ci-Cio-alkoksy, formyl, cyano, nitro, amino, azido og N-acylamino; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
18. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at Y er valgt blant metylsulfonyl, etylsulfonyl, aminosulfonyl, (N-acetylamino)sulfonyl og (N-propionylamino)sulfonyl; Z er valgt blant oksygen og svovel; Ri og R2 er uavhengig valgt blant metyl og etyl; og hver av Rg til Ri 9, hvis til stede, er valgt blant hydrido, fluor, klor, brom, metyl, etyl, iso-propyl, acetyl, n-propionyl, trifluormetyl, metoksy, etoksy og formyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
19. Forbindelse ifølge krav 18, karakterisert ved at den er valgt blant følgende forbindelser: 2,2-dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-4-(3-tienyl)-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-{2-(3-metyltienyl)}-5-{4-(m^ 2,2-dimetyl-4-{2-(5-fomyltienyl)}-5^ 4-(2-benzo[b]tienyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(m^ 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl^ 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsmfonyl)fenyl}-4-(3-pyridyl)-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(2-pyridyl)-3(2H)-furanon; 4-(2-benzo[b]furanyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-f^ 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(2-naftyl)-3(2H)-fu^ 2,2-dimetyl-4-{5-(2-fluortienyl}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fur^ 2,2-dimetyl-4- {5-(3-fluortienyl} -5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-{4-(2-fluortienyl}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fu^ 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(2-tienyl)-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-tienyl)-3(2H)-furanon; 4-{2-(5-acetyltienyl)}-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-(2-furanyl)-5-{4-(metylsmfonyl)fenyl}-3(2H)-f^ 2,2-dimetyl-4-(3 -furanyl)-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4- {5-(3-fluorfuranyl)} -5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-{5-(2-fluorfuranyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fc 2,2-dimetyl-4-{4-(2-fluorfuranyl)}-5-{4-(metylsmfonyl)fenyl}-^ 2,2-dimetyl-4-{4-(l-N-metylpyrazolyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fe 2,2-dimetyl-4-{4-(l-N-etylpyrazolyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-f^ 2,2-dimetyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4-(4-pyridyl)-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4- {3 -(6-metoksypyridyl)} -5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-{4-(l-N-iso-propylpyrazolyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(5-pyrimidinyl)-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-4-{3-(6-metylpyridyl)}-5-{4-(metylsmfonyl)fenyl}-3(2H)-fiff 2,2-dimetyl-4-{2-(5-formyl-4-metyltieny^ 2,2-dimetyl-4-[2-{5-(l,3-dioksolan)-2-yl}tienyl]-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon;
4- {2-(5-bromtienyl)} -2,2-dimetyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenylH^ 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-4-(2-pyirdyl)-3(2H)-rur^ 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-4-(3-pyridyl)-3(2H)-fo 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-m 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-4-{4-(l-N-metylpyrazolyl)}-3(2H^ 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2-etyl-4- {4-( 1 -N-etylpyrazolyl)} -2-metyl-3 (2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-4-{4-(l-N-iso-prpylpyrazolyl)}-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl^ 5-{4-(ammosulfonyl)fenyl}-2-ety^^ 5-{4-(aminosmfonyl)fenyl}-2-etyl-4-{5-(2-fluortienyl)}-2-metyl-3(2 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-{5-(3-fluoritenyl)}-2-metyl-3 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-(2-furanyl)-2-metyl-3(2H)-fe 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-(3-turanyl)-2-metyl-3(2H^ 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2-etyl-4- {5-(3-fluorfuranyl)} -2-metyl-3 (2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2-etyl-4- {4-(2-fluorfuranyl)} -2-metyl-3 (2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-{5-(2-fluorfuranyl)}-^ 2,2-dietyl-5-{4-(metylsmfonyl)fenyl}-4-(3-tienyl)-3(2H)-furanon; 2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)f(myl}-4-(2-tienyl)-3(2H)-furanon^ 2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(2-pyridyl)-3(2H)-ruranon 2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-pyridyl)-3(2H)-fur^ 2,2-dietyl-4-{4-(l-N-metylpyrazolyl)^ 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-pyridyl)-3(2H)-fu^ 2-etyl-2-metyl-4-{4-(l-N-metylpyrazolyl)}-5-{4-(^ 2-etyl-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4-(4-pyrazolyl)-3 (2H)-furanon; 2-etyl-4-{4-(l-N-etylpyrazolyl)}-2-m^ 2-etyl-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4- {4-( 1 -N-iso-prpylpyrazolyl)}-3(2H)-furanon; 2-etyl-2-metyl-4-{3-(6-metoksypyridyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fe 2-etyl-2-metyl-4-{3-(6-metylpyridyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-f^ 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-tienyl)-3(2H)-fur^ 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-{4-(2-fluortienyl)}-3(2H)-f^ 2-etyl-4-(2-ruranyl)-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fe 2-etyl-4-(3-ruranyl)-2-metyl-5-{4-(m^ 2-etyl-4- {5-(3-fluorfuranyl}-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2-etyl-4- {5-(2-fluorfuranyl}-2-metyl-5-{4-(metylsmfonyl)fenyl}-3(2H)-furanon; 2-etyl-4- {4-(2-fluorfuranyl} -2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2H)-furanon; 4-(2-benzo|>]tienyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-fc 4-(2-benzo[^]furanyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(^ 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfo^ 2-etyl-4- {5-(2-fluortienyl)} -2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2H)-furanon;
4- {2-(5-acetyltienyl)}-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-^ 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsmfonyl)fenyl}-4-{2-(5-metyltienyl)}-3(2H)-r^ 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-{2-(3-metyltienyl)}-3(2H)-fe
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(2-furanyl)-3 (2H)-furanon;
5- {4-(arninosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(3 -furanyl)-3 (2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4- {5-(3-fluorruranyl)}-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyM 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4- {4-(2-fluorfuranyl)} -3 (2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-^ 5-{4-(ammosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(2-tienyl)-3(2H)-fe 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4- {4-(2-fluortienyl)} -3 (2H)-furanon; 5-{4-(aniinosulfonyl)fenyl}-2,2-dim^ 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-{5-(3-fl^^ 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(2-benzoft]tieny 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(2-benzo[b]furanyl)- 2,2-dimetyl-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(2-naftyl)-3(2H)-fe 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-( 1 -naftyl)-3 (2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(2-pyri^ 5-{4-(ammosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-py^ 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-p 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4- {4-( 1 -N-metylpyrazolyl)} -3 (2H)-furanon; 5-{4-(ammosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-{4-(l-N-etylpyrazolyl)}-3(2H)-furanon 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4- {4-( 1 -N-iso-prpylpyrazolyl)} -3 (2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyM-(4-pyrazolyl)-3(2H)-furanon; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
20. Fremgangsmåte for syntese av 4,5-diaryl-2,2-dimetyl-3(2H)-furanonderivater med formel (I), karakterisert ved at den omfatter: der Y er valgt blant Ci-Cio-alkyltio og Ci-Cio-alkylsulfonyl; X er valgt blant hydrido, halo og Ci-Cio-alkyl; og AR har samme betydning som i formel (I) i krav 1.
21. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 19 for behandling av en inflammatorisk sykdom.
22. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 19 for behandling av en inflammasjons-assosiert sykdom.
23. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-19 forbehandling av en cyklooksygenase-2-mediert sykdom.
24. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 19 for behandling av en sykdom som er følsom for ikke-steroide, anti-inflammatoriske medikamenter.
25. Anvendelse av en sulfoksydforbindelse som representert ved formel (VI) eller en sulfonforbindelse representert ved formel VII for fremstilling av et medikament for behandling av en cyklooksygenase-2 formidlet sykdom: der X, Ri og R2 og AR har samme betydning for formel (I) i krav 1.
NO20014986A 1999-04-14 2001-10-12 4,5-diaryl-3(2H)-furanonderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytiske preparater samt anvendelse av slike derivater NO327814B1 (no)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019990013170A KR20000066223A (ko) 1999-04-14 1999-04-14 디아릴-3(2ｈ)퓨라논 유도체 및 이를 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물
KR1019990029779A KR20010010728A (ko) 1999-07-22 1999-07-22 2,2-디알킬-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 유도체 및 이를 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물
KR1019990039043A KR20010027342A (ko) 1999-09-13 1999-09-13 2,2-디알킬-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 술폰아마이드 유도체 및 이를 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물
KR1020000016866A KR20010094519A (ko) 2000-03-31 2000-03-31 2,2,4,5-사중 치환된 3(2ｈ)-퓨라논 유도체의 제조 방법
KR1020000017647A KR20010094161A (ko) 2000-04-04 2000-04-04 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 유도체 및 이를함유하는 선택적인 시클로옥시게네이즈-2 저해제로서약제학적 조성물
PCT/KR2000/000339 WO2000061571A1 (en) 1999-04-14 2000-04-12 4,5-diaryl-3(2h)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20014986D0 NO20014986D0 (no) 2001-10-12
NO20014986L NO20014986L (no) 2001-11-01
NO327814B1 true NO327814B1 (no) 2009-09-28

Family

ID=27532305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20014986A NO327814B1 (no) 1999-04-14 2001-10-12 4,5-diaryl-3(2H)-furanonderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytiske preparater samt anvendelse av slike derivater

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6492416B1 (no)
EP (1) EP1109799B1 (no)
JP (1) JP3844657B2 (no)
KR (1) KR20010111584A (no)
CN (1) CN1166658C (no)
AT (1) ATE256672T1 (no)
AU (1) AU767811B2 (no)
BR (1) BRPI0011172B8 (no)
CA (1) CA2369979C (no)
CZ (1) CZ300766B6 (no)
DE (1) DE60007267T2 (no)
DZ (1) DZ3265A1 (no)
EA (1) EA004432B1 (no)
ES (1) ES2213007T3 (no)
HK (1) HK1046413B (no)
HU (1) HU227863B1 (no)
IL (2) IL145305A0 (no)
MA (1) MA25406A1 (no)
MX (1) MXPA01010312A (no)
NO (1) NO327814B1 (no)
NZ (1) NZ514101A (no)
PL (1) PL204249B1 (no)
PT (1) PT1109799E (no)
SK (1) SK286314B6 (no)
TR (1) TR200102958T2 (no)
WO (1) WO2000061571A1 (no)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010010728A (ko) * 1999-07-22 2001-02-15 서경배 2,2-디알킬-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 유도체 및 이를 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물
KR20010094161A (ko) * 2000-04-04 2001-10-31 서경배 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 유도체 및 이를함유하는 선택적인 시클로옥시게네이즈-2 저해제로서약제학적 조성물
KR20000066223A (ko) * 1999-04-14 2000-11-15 서경배 디아릴-3(2ｈ)퓨라논 유도체 및 이를 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물
US6686390B2 (en) * 2000-05-22 2004-02-03 Dr. Reddy's Laboratories Limited Compounds having antiinflamatory activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2411960C (en) 2000-06-13 2010-10-12 Wyeth Analgesic and anti-inflammatory compositions containing cox-2 inhibitors
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US6858592B2 (en) 2001-06-29 2005-02-22 Genzyme Corporation Aryl boronic acids for treating obesity
US7041280B2 (en) 2001-06-29 2006-05-09 Genzyme Corporation Aryl boronate functionalized polymers for treating obesity
WO2003018575A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Wyeth Holdings Corporation 5-substituted-3(2h)-furanones useful for inhibition of farnesyl-protein transferase
US6667330B2 (en) * 2002-01-31 2003-12-23 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Furanone derivatives
ES2214129B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 3-fenilfuran-2-onas.
ES2213485B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona.
ES2214130B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 2-3'-bipiridinas.
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
JP4641772B2 (ja) * 2003-10-23 2011-03-02 長谷川香料株式会社 フラノンの製造方法
WO2005094815A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Amorepacific Corporation Dual inhibition of cyclooxygenase-2 and carbonic anhydrase
US20080306146A1 (en) * 2005-11-02 2008-12-11 Amorepacific Corporation Dosing Regimens for Cox-2 Inhibitor
NZ573111A (en) * 2006-04-28 2012-02-24 Cambridge Scient Pty Ltd Cox-2 inhibitor
WO2008094574A2 (en) * 2007-01-30 2008-08-07 Biogen Idec Ma Inc. Furanone compounds and methods of making and using the same
TWI634114B (zh) * 2013-05-08 2018-09-01 永恒生物科技公司 作為激酶抑制劑之呋喃酮化合物
WO2015080435A1 (ko) * 2013-11-26 2015-06-04 화일약품주식회사 4-(3-(3-플루오로페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸란-2-일)벤젠설폰아마이드의 제조 방법
KR101446601B1 (ko) * 2014-01-29 2014-10-07 크리스탈지노믹스(주) 5-(4-(아미노설포닐)페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오로페닐)-3(2h)-퓨라논을 포함하는 약학적 조성물 및 캡슐 제형
US10413520B2 (en) 2014-01-29 2019-09-17 Crystalgenomics, Inc. Oral pharmacological composition including 5-{4-(amino sulfonyl)phenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-fluorophenyl)-3(2H)-furanone having crystalline structure with excellent stability
CN104926797B (zh) * 2014-06-10 2019-04-16 北京元博方医药科技有限公司 呋喃酮衍生物、制备方法及用途
CN104098535A (zh) * 2014-07-25 2014-10-15 南通市华峰化工有限责任公司 一种4-(3-氟苯基)-2,2-二甲基-5-(4-(甲硫基)苯基)呋喃-3(2h)-酮的制备方法
RU2563876C1 (ru) * 2014-11-11 2015-09-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный университет" (СПбГУ) Способ получения 2,2-диалкил-4,5-диарилфуран-3(2н)-онов
CN106866558B (zh) * 2015-08-21 2019-07-30 宁波百思佳医药科技有限公司 酰基三氮唑类化合物及其制备方法和应用
RU2631317C1 (ru) * 2016-05-13 2017-09-21 Общество с ограниченной ответственностью "Органик Эмиттерс" Селективные ингибиторы циклооксигеназы и способ их получения
CN111303085B (zh) * 2020-03-13 2022-04-01 西安瑞联新材料股份有限公司 5-溴-2,2-二甲基-5-(4-甲磺酰基苯基)呋喃-3(2h)-酮的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63313719A (ja) * 1987-06-15 1988-12-21 T Hasegawa Co Ltd 香料組成物
JPH0745483B2 (ja) * 1987-09-26 1995-05-17 長谷川香料株式会社 フラノン類の製造方法
JPH0825864B2 (ja) * 1988-12-16 1996-03-13 長谷川香料株式会社 柴外線吸収剤
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
ES2191069T3 (es) * 1994-12-21 2003-09-01 Merck Frosst Canada Inc Diaril-2-(5h)-furanonas como inhibidores de cox-2.
US5698585A (en) * 1995-04-13 1997-12-16 Kikkoman Corporation Pharmaceutical preparation for prevention and/or treatment for cataract
UA57002C2 (uk) * 1995-10-13 2003-06-16 Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000061571A1 (en) 2000-10-19
US6492416B1 (en) 2002-12-10
TR200102958T2 (tr) 2002-05-21
DE60007267D1 (de) 2004-01-29
CZ20013662A3 (cs) 2002-02-13
CA2369979A1 (en) 2000-10-19
JP3844657B2 (ja) 2006-11-15
IL145305A (en) 2006-10-31
ES2213007T3 (es) 2004-08-16
NO20014986L (no) 2001-11-01
NZ514101A (en) 2001-09-28
CZ300766B6 (cs) 2009-08-05
AU767811B2 (en) 2003-11-27
DE60007267T2 (de) 2004-09-16
EP1109799A1 (en) 2001-06-27
KR20010111584A (ko) 2001-12-19
AU4148000A (en) 2000-11-14
IL145305A0 (en) 2002-06-30
CN1348447A (zh) 2002-05-08
BR0011172A (pt) 2002-02-19
HK1046413B (zh) 2005-05-27
EP1109799B1 (en) 2003-12-17
HUP0200623A3 (en) 2002-10-28
SK286314B6 (en) 2008-07-07
PL204249B1 (pl) 2009-12-31
DZ3265A1 (fr) 2000-10-19
MA25406A1 (fr) 2002-04-01
JP2002541251A (ja) 2002-12-03
HU0200623D0 (en) 2002-03-28
EA200100958A1 (ru) 2002-06-27
MXPA01010312A (es) 2005-07-25
SK14512001A3 (sk) 2002-04-04
CA2369979C (en) 2009-12-08
BRPI0011172B1 (pt) 2017-05-16
BRPI0011172B8 (pt) 2021-05-25
PL351125A1 (en) 2003-03-24
HK1046413A1 (en) 2003-01-10
HU227863B1 (en) 2012-05-29
ATE256672T1 (de) 2004-01-15
HUP0200623A2 (hu) 2002-07-29
NO20014986D0 (no) 2001-10-12
PT1109799E (pt) 2004-05-31
EA004432B1 (ru) 2004-04-29
CN1166658C (zh) 2004-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327814B1 (no) 4,5-diaryl-3(2H)-furanonderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytiske preparater samt anvendelse av slike derivater
JP2977137B2 (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としてのフェニルヘテロ環
CA2152792C (en) Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
US6057319A (en) 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
JPH10504829A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としてのジアリール複素二環
NO321042B1 (no) (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanoner, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av medikamenter som COX-2 inhibitorer
AU706518B2 (en) Bisarylcyclobutene derivates as cyclooxygenase inhibitors
AU717146B2 (en) Novel furan diarylmethylidene derivatives, method for their preparation and therapeutical uses thereof
NO327987B1 (no) 2-Fenylpyran-4-on derivater
ES2337794T3 (es) Inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa inversa.
KR100495389B1 (ko) 시클로옥시게네이즈-2 저해제로서의4,5-디아릴-3(2ｈ)-퓨라논 유도체
JP3490406B2 (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としてのフェニルヘテロ環
HU228070B1 (hu) 4,5-Diaril-3(2H9-furanonszármazékok, mint a ciklooxigenáz-2 inhibitorai, diaril-oxaspiro-biciklusos származékok
JP2018538334A (ja) Ｔｒｐｍ８拮抗薬としての４−ヒドロキシ−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イルメタノン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees