MXPA01010312A - Derivados de 4,5-diaril-3/2h)-furanona como inhibidores de ciclooxigenasa 2. - Google Patents

Derivados de 4,5-diaril-3/2h)-furanona como inhibidores de ciclooxigenasa 2.

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Abstract

La presente invencion proporciona una nueva clase de derivados de 4,5-diaril-3 (2H)-furanona, que inhiben fuerte y selectivamente COX-2 sobre COX-1. Son utiles para tratar inflamacion, desordenes asociados con inflamacion y enfermedades mediadas por COX-2.

Description

DERIVADOS DE , 5 -DIARIL - 3 {2H) - FURANONA COMO INHIBIDORES DE CICLOOXIGENASA-2 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente ' invención se refiere en general a derivados de .4 , 5-diaril-3 (2H) -furanona, a métodos para su preparación y a su uso para el tratamiento de inflamación y desórdenes asociados con inflamación, como inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se conoce que las prostaglandinas juegan un papel importante en la inflamación. Ya que se producen las prostaglandinas a partir de acido araquidónico por ciclooxigenasas, la inhibición de síntesis de prostaglandinas por ciclooxigenasas, especialmente síntesis de PGE2, PGG2, y PGH2 , conduce a tratamiento de inflamación. Hay al menos dos tipos de ciclooxigenasas, ciclooxigenasa- 1 (abreviada como COX-1) y ciclooxigehasa-2 (abreviada como COX-2) . COX-1 está presente en forma constitutiva en el tracto gastrointestinal y el riñon y está implicada como responsable por el mantenimiento de la homeostasia fisiológica, tal como la integridad gastrointestinal y la función renal . La interrupción de actividad COX-1 puede conducir a toxicidades en el tracto gastrointestinal que amenazan la. vida, tales como ulceración y sangrado. Mientras tanto, COX-2 se induce ante estímulo inflamatorio y se conoce que es responsable por el avance de la inflamación. De esta manera, la inhibición selectiva de COX-2 frente COX-1 es útil para el tratamiento de inflamación y desórdenes asociados con inflamación, sin incurrir en toxicidades gastrointestinales. Drogas anti-inflamatorias no esferoidales convencionales (NSAIDs = Non-Steroidal Anti-inflammatory Drugs) , tales como -indometacina , naproxen, quetoprofen, ibuprofen, piroxicam, diclófenac, etc., inhiben tanto COX-1 como COX-2, lo que demuestra sus toxicidades gastrointestinales así como potencia anti - inflamatoria . Sin embargo, poseen serias toxicidades gastrointestinales que amenazan la vida, de sangrado y ulceración, que surgen de su inhibición de COX-1, que limita su uso clínico. De esta manera, un inhibidor selectivo de COX-2 puede ser útil como un agente terapéutico anti - inflamatorio sin las toxicidades gastrointestinales, que ocurren frecuentemente ante uso crónico de los NSAID convencionales. Los inhibidores de COX-2 están implicados que poseen un amplio espectro terapéutico además de actividad anti-inflamatoria, analgésica, y antipirética. Por ejemplo, la inhibición de COX-2 puede evitar el crecimiento de ciertos tipos de cáncer, especialmente cáncer de colon [J. Clin. Invest. 99, 2254 (1997)] . Otra aplicación de un inhibidor de COX-2 puede encontrarse en el tratamiento de desórdenes neurológicos crónicos degenerativos, tales como enfermedad de Alzheimer [Neurology (Neurología) 48., 626 (1997)] . La inhibición de COX-2 sería útil para reducir el volumen de infarto que acompaña el ataque [J. Neuroscience 17, 2746 (1997) ] .
Recientemente dos de las drogas anti-inflamatorias selectivas de COX-2, celecoxib y rofecoxib, se introdujeron en la clínica para indicaciones artríticas.
Celecoxib y rofecoxib muestran potencia anti- inflamatoria comparable con NSAID convencionales sin selectividad de COX-2. Mientras tanto, estas drogas muestran menores toxicidades gastro-intestinales apreciables que las NSAIDs convencionales sin selectividad de COX-2 frente a COX-1. De esta manera, la propia inhibición selectiva de COX-2 puede ser suficiente para potencia anti-artrítica y la inhibición de COX-1 es substancialmente responsable por las toxicidades gastro-intestinales asociadas con NSAIDs convencionales sin selectividad de COX-2. Cis-1, 2-diaril-alquenos o sus equivalentes estructurales se conocen como un farmacóforo para lograr' inhibición COX-2 selectiva frente COX-1 [Ann. Rep . Med. Chem. 32., 211 (1997)] . En caso de celecoxib y rofecoxib, pirazol y 2 ( 5H) - furanona corresponden al andamio o estructura principal, respectivamente.
Celecoxib Rofecoxib Al adoptar un andamio apropiado para el farmacóforo cis-alqueno, sería posible el modular tanto características in vi tro como in vivo de estos inhibidores, tales como régimen de dosificación, dosis diaria, indicaciones clínicas que -surgen de características de distribución de tejido, perfil de seguridad y así en adelante . En esta invención, 3 ( 2H) - furanona se adopta como un andamio para inhibidores de COX-2. Derivados de 3 (2H) - furanona se prepararon para utilizar en el tratamiento de glaucoma [EP 0 737 476 A2] . Sin embargo, no hay caso precedente que los derivados de 3 (2H) - furanona se hayan empleado como inhibidores de COX-2. No hay caso reportado de derivados de 4 , 5-diaril-3 (2H) -furanona tampoco. Los derivados de 4 , 5-diaril-3 (2H) -furanona descritos aquí inhiben selectivamente COX-2 frente COX-1 y alivian los efectos de inflamación. Los derivados de 4 , 5-diaril-3 (2H) -furanona de esta invención no muestran inhibición substancial de COX-1 y consecuentemente muestran efectos secundarios gastrointestinales reducidos. De esta manera, derivados de 4 , 5 -diaril - 3 ( 2H) - furanona de esta invención, se encuentran útiles como agentes anti - inflamatorios con efectos secundarios gastrointestinales significativamente reducidos, cuando se comparan con NSAIDs convencionales. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una clase novedosa de inhibidores de COX-2 selectivos potentes. La presente invención proporciona una clase novedosa de derivados de 3 (2H) - furanona co,mo inhibidores de COX-2 selectivos, que están representados por la Fórmula I: o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde: X representa halo, hidruro o alquilo; Y representa alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulf inilo, (N-ací lamino ) -sulfonilo, (N-alquilamino) sulfonilo, o alquiltio; Z representa un átomo de oxígeno o azufre; Rx y R2 se eligen independientemente de radicales alquilo inferior, o forman un grupo heterocíclico o alifático de 4 a 6 miembros, en conjunto con el átomo de carbono en la posición 2 del anillo 3 ( 2H) - furanona ; y AR representa un grupo aromático substituido o no substituido de 5 a 10 átomos. La presente invención además proporciona métodos para preparar derivados de 3 (2H) -furanona de la Fórmula I.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica que muestra farmacocinética para el Ejemplo 393 administrado oralmente a 10 mg/kg de peso corporal.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Una clase novedosa de derivados 4 , 5-diaril-3 (2H) - furanona útiles para tratar inflamación y desórdenes asociados con inflamación se define por la Fórmula I : o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde: X representa halo, hidruro o alquilo; Y representa alquilsulfonilo, aminosul fonilo , alquilsulf inilo, (N-acilamino) -sulfonilo, (N-alquilamino) sulfonilo, o alquiltio; Z representa un átomo de oxígeno o azufre; Rx y R2 se eligen independientemente de radicales alquilo inferior o forman un grupo heterocíclico o alifático de 4 a 6 miembros que, tomado en conjunto con el átomo de carbono en la posición 2 del anillo 3 (2H) - furanona; AR representa un grupo aromático substituido o no substituido de 5 a 10 átomos. Los derivados de 4 , 5-diaril-3 [2H) -furanona de esta invención inhiben selectivamente COX-2 frente a COX-l, y de esta manera pueden ser útiles para el tratamiento de inflamación y desórdenes asociados con inflamación, pero con toxicidades gastrointestinales reducidas, cuando se comparan con NSAIDs convencionales. Los compuestos de la Fórmula I, serían útiles, para, pero no limitados a, el alivio de inflamación, dolor y fiebre. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I serían útiles para tratar inflamación y dolor de artritis, incluyendo pero no limitado a artritis reumatoide, espondiloartopat ias , gota, ósteoartritis , lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil. Los compuestos de la Fórmula I serían útiles para el alivio de dolor asociado con, incluyendo pero no limitado a, dolor de cabeza, dolor de dientes, dismenorrea, neuralgia, y dolor corporal, tales como en el cuello y en la parte inferior de la espalda. Compuestos de la Fórmula I serían útiles para aliviar síntomas asociados con el catarro común, infecciones virables que incluyen pero no limitadas a influenza. Los compuestos de la- Fórmula I serán útiles para el tratamiento de condiciones inflamatorias, incluyendo pero no limitado a, miositis, gingivitis, sinovitis, espondilitis anquilosante, burstitis, quemaduras, lesión y así en adelante. Los compuestos de la Fórmula I serán útiles en el alivio de inflamación y dolor después de operación quirúrgica y dental . Estos compuestos son útiles para tratar psoriasis, eczema y dermatitis. Los compuestos de la Fórmula I serán útiles para el tratamiento de condiciones inflamatorias asociadas con, incluyendo pero no limitado a, enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedad de Crohn, diabetes tipo I y semejantes. Estos compuestos pueden ser útiles para inhibir crecimiento mediado por ciclooxigenasa de ciertos tipos de cáncer, incluyendo pero no limitado a cáncer de colon. Los compuestos de la Fórmula I serán útiles para reducir el volumen de infarto de lesión de reperfusión después de un ataque. Estos compuestos serán útiles para aliviar condiciones inflamatorias, en, incluyendo pero no limitado a, asma y bronquitis. Compuestos de la Fórmula I serán útiles en el tratamiento de desórdenes neurológicos degenerativos incluyendo enfermedad de Alzheimer. Estos compuestos serán útiles en el tratamiento de retinopatía asociada con diabetes, que involucra angiogénesis mediada por ciclooxigenasa. Considerando su alta selectividad a COX-2 frente a COX-1, los compuestos de la Fórmula I mostrarán efectos secundarios gastrointestinales significativamente reducidos tales como ulceración y sangrado, cuando se comparan con NSAIDs convencionales. De esta manera, compuestos de la Fórmula I pueden ser útiles como una alternativa bastante más segura que los NSAIDs convencionales. Los compuestos de la Fórmula I pueden ser útiles en el tratamiento de humanos así como animales, incluyendo pero no limitados a ganado, ovejas, perros, caballos y semejantes. Los compuestos de la Fórmula I pueden emplearse con otros anti-inflamatorios , incluyendo pero no limitado a esteroides, NSAIDs convencionales tales como aspirina, ' acetaminofe , diclofenac, · indometacin , ibuprofen, y semejantes. Compuestos de la Fórmula I pueden ser empleados con una variedad de compuestos terapéuticos, incluyendo pero no limitados a antagonista-H2 , un anti -hipertensivo incluyendo pero no limitado a un inhibidor ACE, una prostaglandina , una anti -histamina , un inmuno-modulador incluyendo metotrexato, un anti -coagulante , y semejantes. Los compuestos de la Fórmula I pueden administrarse por diversos métodos, incluyendo pero no limitados a administración oral, intravenosa, subcutánea, tópica y semejantes. Los compuestos de la Fórmula I pueden administrarse junto con diversos ingredientes adyuvantes farmacéuticamente aceptables, incluyendo pero no limitado a ácido cítrico, ácido clorhídrico, cloruro de sodio, ácido tartárico, ácido esteárico, almidón, gelatina, talco, aceite de ajonjolí, ácido ascórbico, aceite de oliva,' aceite de palma, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol , endulzantes, conservadores, etanol , óxido de titanio, bicarbonato de sodio, lecitina de soya y semejantes. Compuestos de la Fórmula I pueden formularse en una variedad de formas de dosificación incluyendo pero no limitadas a, tabletas, polvos, gránulos, cápsulas duras, cápsulas suaves, suspensión oral, solución de rocío para inhalación, solución inyectable y semejantes. Un compuesto de la Fórmula I puede convertirse en la sal farmacéuticamente aceptable al neutralizar el compuesto, dependiendo de la presencia de un grupo acídico o un grupo básico en el compuesto, . con una cantidad equivalente de un ácido o base farmacéuticamente aceptable apropiada, tal como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido metansulfónico, ácido cítrico y semejantes. . Los compuestos de la fórmula I pueden administrarse a humanos a dosis diaria de 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal, dependiendo de las indicaciones, síntomas o condición del paciente. Dosis diarias preferidas del compuesto de la Fórmula I, sin embargo, pueden estar entre 0.1 y 10 mg/kg de peso corporal para indicaciones inflamatorias tales como artritis reumatoide . ' Los compuestos de la Fórmula I pueden administrarse de acuerdo con diversos programas, incluyendo pero no limitados a, una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, y semejantes. Una clase preferida de compuestos que abarca estos compuestos de la Fórmula I, en donde X se elige de halo, hídrido y alquilo inferior; en donde Y se elige de (alquilo inferior) sulfonilo , . amiiiosulfonilo, (alquilo inferior) sulfinilo , (N-acilamino inferior) -sulfonilo, (N-alquilamino inferior) sulfonilo y (alquilo inferior) tío ; en donde Z se elige de átomo de oxígeno y azufre; en donde R1 y R2 se eligen independientemente de radicales alquilo inferior o Rx y R2 representan pentilidenil (-CH2-CH2-CH2-CH2-) , hexilidenil ( -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ) , 4-tetrahidro- (4H) -piranilidenil ( -CH2-CH2-0-CH2-CH2- ) , 3 - tetrahidrofuranilidenil ( -CH2-0-CH2-CH2- ) o 3 -oxetanilidenil ( -CH2-0-CH2-) para formar un ciclo en conjunto con el átomo de carbono en la posición 2 del anillo 3 ( 2H) - furanona ; y en donde AR representa un grupo aromático substituido o no substituido de 5 a 10 átomos, que se elige de, pero no limitado a, grupos aromáticos que abarcan en donde, cada une de R3 a R7, de estar presentes, se eligen independientemente de hidruro, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, acilo, nitro, amir.o, N-alquilamino, N, N-dialquilamino, N-acilamino , (haloacilo) amino, formilo, ciano, azido, hidroxi, alquiltio, alquilsulfonilo, fenilo, alcoxialquilo e hidroxialquilo, o dos grupos adyacentes de R3 a R7 forman, en conjunto metilendioxi ; y en donde cada uno de R8 a R19, de estar presentes se eligen de hídrido, halo, alquilo, acilo, haloalquilo, alcoxi, formilo, ciano, nitro, amino, azido y N-acilamino ; o su s l farmacéuticamente aceptable. Una clase de compuestos de interés particular que abarca estos compuestos de la Fórmula I, en donde X se elige de flúor, cloro, bromo, hidruro, metilo, etilo y n-propilo; en donde · Y se elige de metilsul fonilo , etilsulfonilo , n-propi 1 sul foni lo , aminosulfonilo, metilsulf inilo , etilsulf inilo , n-propilsulf inilo, (N-acetilamino) sulfonilo, (N-propionilamino) sulfonilo, (N-butirilamino) sulfonilo, (N-metilamino) sulfonilo, (N-etilamino) sulfonilo , metiltio, etiltio, y n-propiltio ; en donde Z se elige de un átomo de oxígeno y azufre; en donde R1 y R2 se eligen independientemente de metilo y etilo, o R] y R, representan en conjunto pentilidenil (-CH2-CH2-CH2-CH2-) , hexilidenil ( -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ) , 4-tetrahidro- (4H) -piranil idenil ( - CH2-CH, -0- CH2 - CH2- ) , 3 -tetrahidrof uranilidenil ( - CH2 - 0 - CH2 - CH2 - ) , y 3 -oxetanilidenil ( -CH2-0-CH2- ) para formar un ciclo con el átomo de carbono en la posición 2 del anillo 3 (2H) -furanona; en donde cada uno de R3 a R7 , de estar presentes se eligen -independientemente de hidruro, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, f luorometilo , di f luoromet i 1 o , trif luorometilo , 2-fluoroetilo, 1 - f luoroe ilo , 2 , 2 -dif luoroetilo, 1 , 2-difluoroetilo, 1 , 1-difluoroetilo, 2 , 2 , 2 -trifluoroetilo, metoxi, etoxi, ?-propilooxi , iso-propilooxi , n-butoxi, trifluorometoxi , difluorometoxi , fluorometoxi , acetilo, propionilo, n-butanoilo , iso-butanoilo , n-pentanoilo , nitro, amino, N-metilamino , N-etilamino, jV-rt-propilamino , N, N-dimetilamino , N- aceti'lamino , N-propionilamino, N- (trifluorocetil ) amino, formilo, hidroxi , metiltio, etiltio, n-propiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, fenilo, hidroximetilo , 1-hidroxietilo y 2 -hidroxietilo, o dos grupos adyacentes de R3 a R7 forma, en conjunto, métilendioxi ,- y en donde cada uno de R8 a R19, de estar presentes, se eligen de hidruro, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, acetilo, propionilo, metoxi, etoxi, iso-propilooxi, .n-propilooxi y formilo; o su a o su sal farmacéuticamente aceptable. En la Fórmula I hay una subclase de compuestos de alto interés representados por la Fórmula II: en donde Y representa alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulf inilo, (N-a-cilamino) sulfonilo, (N-alquilamino) sulfonilo, o alquiltio; en donde Z representa un átomo de oxígeno o azufre; Rj y R2 se eligen independientemente de radicales alquilo inferior; y en donde cada uno de R3 a R de estar presentes independientemente se seleccionan de hidruro, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, acilo, nitro, amino, N-alquilamino, N, -dialquilamino , N-acilamino, N- (haloacil ) amino, formilo, ciano, azido, hidroxi , alquiltio, alquilsulfonilo, fenilo, alcoxialquilo y hidroxialquilo , o dos grupos adyacentes R3 y R7 forman en conjunto, metilendioxi ; o su sal farmacéuticamente aceptable . Una clase preferida de compuestos comprende aquéllos compuestos de la Fórmula II, en donde Y se elige de (alquilo inferior) sulfonilo, aminosulfonilo , (alquilo inferior) sulfinilo, (N-acilamino inferior) sulfonilo , (N-alquilamino inferior) sulfonilo, y (alquilo inferior) tio; en donde Z se elige de un átomo de oxígeno y azufre; en donde Rx y R2 se eligen independientemente de un radical metilo y etilo; y en donde cada uno de R3 a R7 de estar presentes, se eligen independientemente de hidruro, halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, acilo inferior, nitro, amino, N-alquilamino inferior, N, N-dialquilamino inferior, N-acilamino inferior, (haloacilo inferior) amino, formilo, ciano, azido, hidroxi, alquilo inferior tio, alquilo inferior sulfonilo, fenilo, alcoxialquilo inferior y hidroxialquilo inferior, o .dos grupos adyacentes de R3 a R7 forman, en conjunto metilendioxi ; o su sal farmacéuticamente aceptable. Una clase de compuestos de interés particular abarca aquéllos compuestos de la Fórmula II, en donde Y se elige de metilsulfonilo , aminosulfonilo , metilsulf inilo, (N-acetilamino) sulfonilo, (N-propionilamino) sulfonilo, (N-but irilamino) sulfonilo, (N-metilamino) sulfonilo, (N-etilamino) sulfonilo, y metiltio; en donde Z se elige de un átomo de oxígeno y azufre; en donde R, y R2 se elige independientemente de un radical metilo y etilo; y en donde cada uno de R3 a R7 de estar presentes, se eligen independientemente de hidruro, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, n-propilc, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-pentilo', iso-pentilo, f luoromet ilo , dif luorometilo , t ri f luoromet i lo , 1 - f luoroet i lo , 2 , 2 , 2 - trif luoroet ilo , metoxi , t r i f luorome oxi , difluorometoxi , fluorometoxi , acetilo, propionilo, n-butanoilo , iso-butanoilo , n-pentanoilo , nitro, amino, N, -dimetilamino, N-acetilamino , N-propionilamino , formilo, hidroxi , metiltio, etiltio, n-propiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, fenilo, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo y 2 -hidroxietilo , o dos grupos adyacentes de R3 a R7 forman, en conjunto met ilendioxi ; o su sal farmacéuticamente aceptable. Una familia de compuestos específicos de interés particular en la Fórmula II comprende los compuestos y sus y sus sales farmacéuticamente aceptables como sigue: 2 , 2 -Dimetil-5- {4- ( met i 1 sul f oni 1 ) fenil}-4-fenil-3 (2H) -furanona ; 2 , 2-Dimetil-4- (2-f luorofenil) - 5- {4- (metilsulfonil ) fenil}-3 (2H) - furanona; 2 , 2-Dimetil-4- ( 3 - f luorofenil ) -5- {4- (metilsulfonil ) fenil } -3 (2H) -furanona; 2 , 2-Dimetil- - ( 4 - fluorofenil ) -5- {4- (me ilsulfonil ) fenil} -3 (2íí) -furanona; 2 , 2 -Dimetil -4- ( 3 -fluoro-4 - fenilfenil ) -5- {4- (metilsulfoni ) fenil } - 3 ( 2H) - furanona ; 4 - ( 2 , 4 -Di f luorofenil) -2 , 2 -dimetil -5 - { 4 - (metilsulfonil ) -fenil }- 3 ( 2H) - furanona ; 4 - ( 2 , 5-Dif luorofenil ) -2 , 2 -dime il -5- { 4 - (metilsulfonil ) -fenil } -3 (2H) -furanona; 4 - (3 , 4 -Dif luorofenil ) -2 , 2 -dimetil -5- { 4 - (metilsulfonil ) -fenil}-3 (2Jí) -furanona; 4 - ( 3 , 5 -Dif luorofenil ) - 2 , 2 -dimetil - 5 - { 4 - (metilsulf onil ) -fenil } -3 (2H) -furanona; 4- (2-Clorofenil) -2 , 2 -dimetil -5- {4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) - furanona; 4- (3-Clorofenil) -2 , 2 -dimetil - 5- { 4 - (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona; 4 - (4 -Clorof enil ) -2,2 -dimetil -5- {4 - (metilsulfonil) fenil } -3 ( 2H) - furanona ; 4- (3 -Cloro -4 -f luorofenil) -2 , 2 -dimetil - 5 - { 4 - (metilsulfonil ) -fenil] - 3 ( 2H) - furanona ; 4 - (3 -Cloro-5 -fluorofenil ) -2 , 2 -dimetil - 5- { 4 - (metilsulfonil ) -fenil } -3 (2H) -furanona; 4- (4 -Cloro-3-f luorofenil) -2 , 2 -dimetil -5- {4- (metilsulfonil ) -fenil } -3 (2H) -furanona; 4- (2 , 4 -Diclorof enil ) - 2,2.-dimetil-5-{4 - (metilsulfonil) -fenil } -3 ( 2H) - furanona ; 4- (3, 4- Diclorof enil) -2, 2 -dimetil - 5 - (4- (metilsulfonil) -fenil }- 3 ( 2H) - furanona ; 4- (3,5-Diclorofenil) -2,2-dimetil-5-{4- (metilsulfonil) -fenil } -3 (2H) -furanona; 4- (4 -Bromofenil ) -2 , 2 -dimetil -5- {4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 4- (3-Bromofenil) -2, 2 -dime il -5- {4- (metilsulfonil) fenil} -3 [2H) -furanona; 2, 2 -Dimetil -4- ( 2 -metil fenil ) -5- {4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2 , 2 -Dimetil -4 - ( 3 -met ilfenil ) -5- {4 - (metilsulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona ; 2 , 2 -Dimetil -4- ( -met ilfenil ) -5- {4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) - furanona ; 2 , 2 -Dimetil -4 - (4-etilfenil) - 5 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil } -3 (2H) -furanona ; 2 , 2 - D ime t i l - 5 - { 4 - ( me t i l sul f oni l ) f eni l } -4- (4 -n-propilfenil ) -3 (2H) -furanona; 2 , 2 -Dimetil -4 - ( 3 - i so- propil fenil ) - 5 - { 4 - (metilsulfonil ) - fenil } -3 ( 2H) - furanona; 2, 2-Dimetil-4- ( 4 - i so-propi 1 f enil ) -5-{4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2, 2-Dimetil-4- ( 3 - f luoro-4 - iso-propilfenil) -5-{4- (metil sulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 4- ( 3 -Cloro -4 - so-propilf enil ) -2, 2-dimetil-5- {4- (metil sulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2,2-Dimetil-4 - (4-n-butilfenil) - 5 - { 4 - (metilsülfonil) fenil }- 3 ( 2H) - furanona ; 2 , 2 -Dimetil-4 - (4-t-butilfenil) -5 -{4 - (metilsülfonil) fenil} -3 {2H) -furanona; 2 , 2 -Dimetil-4- ( 4 - fluoro- 2 -metil fenil ) -5- {4- (metilsülfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2 , 2 -Dimetil-4- (5-fluoro- 2 -metil fenil) -5- {4- (metilsülfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2 , 2 -Dimetil-4- ( 3 - fluoro- -metil fenil ) -5- {4- (metilsülfonil) fenil }- 3 ( 2H) - furanona ; 2 , 2 -Dimetil-4 - ( 2 -metoxifenil ) -5- {4- (metilsülfonil) fenilo } 3 ( 2H) - furanona ; 2 , 2-Dimetil-4- (3-metoxifenil) -5 - {4 - (metilsülfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2, 2-Dimetil-4 - (4-metoxifenil) - 5 - { 4 - (metilsülfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2,2-Dimetil-4 - (2-hidroxifenil) - 5 - { 4 - (metilsulfonil) fenil } - 3 (2H) - furanona ; 2,2-Dimetil-4- (3-bidroxifenil) -5 - {4 - (metilsulfonil) fenil } - 3 ( 2H) - furanona ; 2,2-Dimetil-4 - (4-hidroxifenil) - 5 - { 4 - (metilsulfonil) fenil } -3 (2H) - furanona ; 4- (2,4-Dimetoxifenil) -2,2-dimetil-5-{4- (metilsulfonil) fenil }- 3 ( 2H) - furanona ; 4- ( 3 , -Dimetoxifenil ) - 2 , 2 -dimet il - 5 - { 4 - (metilsulfonil) fenil }- 3 ( 2H) - furanona ; 2 , 2-Dimetil-4- (3 , 4-metilendioxifenil ) -5- {4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2 , 2 -Dimetil-4 - ( 3 , 5 -diraet il- -metoxif enil ) - 5 - { 4 (metilsulfonil) -fenil} -3 (2H) -furanona; 2 , 2 - Dimet i 1 -4 - (3,4-dimetilfenil) - 5 - { - (met ilsul fonil ) fenil } -3 ( 2H) - furanona ; 2 , 2 -Dimet il -4 - ( 3 - f luoro - 4 - metoxi f eni 1 ) -5-{4- (metil sulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona; 2,2-Dimetil-4- (3-fluoro-4-hidroxifenil) - 5 - { 4 - (metil sulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona; 2 , 2 -Dimet il - 5 - { - (metilsulfonil ) fenil } -4 - { 4 - (metiltio) fenil}-3 (2H) -furanona; 2,2-Dimetil-4-{4- (etiltio) fenil} -5- {4- (metilsulfonil) -fenil } -3 (2fí) -furanona; 2 , 2-Dimetil- , 5-di- {4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2, 2-Dimetil-4-{4- (etilsulfonil) fenil} -5- {4- (metil-sulfonil ) fenil } -3 ( 2H) -furanona ; 2, 2-Dimetil-4- {3- ( f luorome il ) fenil} -5- {4- (metilsulfonil) fenil }- 3 ( 2H) - furanona ; 2 , 2-Dimetll -4 - (4- ( fluorometil ) fenil } -5- {4 - (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) - furanona; 4 - { 3 - ( Di f luoromet i 1 ) fenil}-2,2-dimetil-5-{4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 4-{4- (Difluorometil) fenil}-2,2-dimetil-5-{4- (metilsulfonil ) fenil } - 3 ( 2H) -furanona ; 2 , 2 -Dimetil - 5 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil}-4-{2 - ( trif luoro'-metil) fenil } -3 (2H) -furanona; 2 , 2-Dimetil-5- {4- (metilsulfonil) fenil}-4-{3- (trif luorometil) fenil } -3 (2íí) -furanona; 2 , 2-Dimetil-4- (3-f luoro-5- ( trif luoromet i 1 ) fenil } - 5 - { 4 -(metilsulfonil) fenil } -3 (2H) - furanona ; 4- {3 -Cloro -5- ( tr i f luoromet i 1 ) fenil}-2,2-dimetil-5-{4- (metilsulfonil ) fenil } -3 (2H) -furanona; . 4-{4-Acetil-3- ( tri f luoromet i 1 ) fenil}-2,2-dimetil-5-{4- (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona; 4-{3-Acetil-5- ( tr i f luoromet i 1 ) fenil}-2,2-dimetil-5-{4-( metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona; 2 , 2 -Dimetil-5- (4 - (metilsulfonil ) fenil } -4- { 4 - (trif luorometil) fenil} -3 (2H) - furanona; 2, 2-Dimetil-4-{3, 5-di-.(trif luorometil ) fenil} -5- {4-(met ilsulfonil ) fenil}-3 {2H) -furanona ; 4 - { 4 -Cloro- 3 - ( tri f luoromet il ) fenil}-2,2-dimetil-5-{4- (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona; 2 , 2 - D ime t i 1 - 5 - { 4 - ( me t i l sul f on i l ) f e n i l } -4- (3 -nitrofenil) -3 (2H) -furanona; 4- (3-Aminofenil) -2 , 2 -dimetil-5 - {4- ('metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2,2-Dimetil-4-{4- (N , -dimet i lamino ) 'fenil } -5- {4- (metilsulfonil) fenil } -3 (2H) - furanona ; 2 ,-2 -Dimetil-4 - ( 2- formilfenil ) -5-{4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2 , 2 -Dimetil-4- (3 -formilfenil) -5- {4- (metilsulfonil) fenil} - 3 (2H) - furanona ; 2 , 2 -Dimetil-4- (4 -formilfenil) -5- {4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) - furanona; 4 - { 3 - (Aceti lamino) fenil } -2 , 2-dimetil- 5- {4 - (metilsulfonil ) fenil } -3 (2H) - furanona; 4- (3 -Acetil fenil) -2, 2 -dimetil - 5 - {4 - (metilsulfonil ) fenil} 3 (2fí) -furanona; 4- (4 -Acetil fenil) -2 , 2 -dimetil -5- {4- (metilsulfonil ) fenil} 3 (2H) -furanona; 4- (4-Bifenil) -2, 2 -dimetil - 5 -.{4 - (me ilsulf onil) fenil} 3 (2H) - furanona; 2, 2-Dimetil-4 - [4- (1-hidroxietil) fenil] -5- {4- (metil sulfonil) fenil} -3 {2H) -furanona; 2 , 2-Dimetil-4- [4- (hidroximetil) fenil] - 5- {4 - (metil sulfonil) fenil} -3 (2H) - furanona; 2 , 2 - Dime t i 1 - 5 - '{ 4 - ( me t i l su l f i ni l ) f en i l } 4 -fenil -3 {2H) - furanona ; 2 , 2 -Dimetil -4 - (3 -f luorofenil) -5 - { - (metilsulfinil) fenil } 3 (2fí) - furanona; 2 , 2 -Dimetil -4 - ( 4 - f luorofenil ) -5 - {4 - (metilsulfinil ) fenil } 3 (2H) - furanona; 2 , 2 -Dimetil -4 - (3,5 -dif luorof enil ) - 5 - {4 - (metilsulfinil ) fenil } - 3 ( 2H) - furanona ; 4- (3 -Cloro-4-fluorofenil) -2 , 2 -dimetil- 5- {4- (metilsulfinil) fenil} -3 (2H) -furanona; 4 - (3 -Cloro- 5 -fluorofenil) -2 , 2-dimetil-5- {4- (metilsulfinil ) fenil } -3 (2H) - f ranona ; 4- (3 -Clorofenil) -2 , 2-dimetil-5- {4- (metilsulf inil ) fenil } -3 (2H) -furanona; 4- (4-t-Bu ilfenil) -2,2-dimetil-5-{4- (metilsulf inil) - fenil } - 3 ( 2H) - furanona ; 2 , 2 - Dimetil - 4 - (2-f luorof enil) - 5- {4 - (metilsulf inil ) fenil.} -3 {2H) - furanona ; 2,2-Dimetil-4- (3 -f luorofenil ) -5-{4 - (metiltio) f enil } -3 {2H) - furanona; 2, 2 -Dimetil- 5- {4- (metiltio) fenil } -4 - fenil -3 (2H) - furanona; 4- (3-Clorofenil) -2,2-dimetil-5- {4- (metiltio) fenil}-3 (2H) -furanona; 2 , 2 -Dimetil -5- (4- (metiltio) fenil} -4- (3- ( trif luoromet il ) -fenil} -3 (2H) - furanona ; 2 , 2-Dimetil-5- {4 - (metilsulfinil)fenil}-4-{3 - (trif luoro-metil) fenil} -3 (2H) - furanona; 2,2-Dimetil-4-{3 - f luoro- 5 - ( trif luoromet il ) fenil}-5-{4- (met ilsulf inil ) fenil } - 3 ( 2H) - furanona ; 4-{3-Cloro-5- ( trif luoromet il ) f enil } - 2 , 2 -dimetil - 5- { 4 - (metilsulf inil ) fenil } -'3 ( 2H) - furanona ; 4-{3-Acetil-5- (trif luoromet il ) f enil } -2 , 2 -dimetil - 5- {4 - (metilsulf inil ) fenil}-3 (2H) -furanona; 4-{4-Acetil-3- ( t rif luoromet il ) fenil} -2 , 2 - dime t il - 5 - {4-(metilsulfinil ) fenil} -3 (2H) -furanona; 2,2-Dimetil-5-{4- (metiltio) fenil}-4- ( -nitro fenil) - 3 (2H) -furanona ; 2 , 2-Dimetil-4 - (4-metoxifenil ) - 5 - { 4 - (metiltio) -fenil} -3 (2H) - furanona ; 4 - (2 , 5-Dif luorof enil ) -2', 2-dimetil-5- {4 - (metiltio) f enil} -3 ( 2H) - furanona ; 4- (3 , 5-Difluorofenil) -2, 2-dimetil-5- {4- (metiltio) fenil} -3 (2H) - furanona ; 5- {4 - (Aminosulfonil) fenil } -2 , 2-dimetil-4- (4 - fluorofenil ) -3 ( 2Jí) - furanona; 5- {4- (Aminosulf onil ) fenil} -4- (3 , 5 -di f luorofeni 1 ) -2,2-dimetil-3 (2H) -furanona ; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) fenil } -4 - ( 3 -cloro- 5- fluorofenil ) -2,2-dimetil-3 (2H) - furanona ; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) fenil} -4- (3-clorofenil) -2,2 -dimetil -3 {2H) -furanona ; 5 - { 4 - (Aminosulfonil) fenil}-4- (3,4-diclorofenil) -2,2-dimetil-3 (2H) - furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) f enil } -4 - (3,5-diclorofenil) -2, 2-dimetil -3 (2H) -furanona; 5- {4 - (Aminosulf onil) fenil } -2 , 2 -dimetil -4 - { 3 - (trif luorometil ) fenil } -3 ( 2H) - furanona ; 5- {4- (Aminosulf onil) fenil}-2,2-dimetil-4- {3-fluoro-5-(trif luorometil ) fenil } -3 {2H) - furanona ; 5-{4- (Aminosulfonil ) fenil} -4- {3-cloro-5- ( trifluoromet il ) -fenil } - 2 , 2 -dimetil 3 (2H) -furanona ,- 4 - {3 -Acetil -5 - (trif luorometil) fenil } -5- {4- ( aminosul fonil ) fenil }- 2 , 2 -dimetil 3 {2H) -furanona; 4 - { 4 -Acetil - 5 - (trif luorome il )fenil}-5-{4- ( aminosul fonil ) fenil } -2 , 2 -dimetil 3 ( 2H) - furanona ; 5- {4- (Aminosulfonil ) fenil} -2 , 2 -dimetil -4- (3 -metil fenil) -3 (2H) -furanona ; 5 - {4 - (Aminosulfonil )fenil}-2,2 -dimetil -4 - ( 3 - fluorofenil ) -3 (2H) - furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil)fenil} -4 - (2,4-difluorofenil) -2,2-dimetil-3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) fenil }-2, 2 -dimetil -4 - (3,4-dimetil-feni'l) -3 (2H) - furanona ; 5 - { 4 - (Aminosulfonil) fenil}-4- (2,4-dimetoxifenil) -2,2-dimetil-3 (2H) -furanona ; 5 - { 4 - (Aminosulfonil.)fenil}-4 - (3,4-dimetoxifenil) - 2,2-dimetil- 3 (2H) -furanona; 4 - (3 -Acetilferiil) -5- {4 - (aminosulfonil) fenil } 2 , 2-dimetil-3 (2H) -furanona; 4 - ( 3 -Acetil - 5 - clorof enil ) - 5 - { 4 - (aminosulfonil ) fenil } 2 , 2 -dimetil -3 (2H) - furanona ; 4- (3-Acetil-4-clorofenil) -5 -'{4 - (aminosulfonil) fenil} 2 , 2 -dimetil -3 ( 2H) - furanon ; 4 - ( 3 -Acetil -4 -fluorofenil) - 5 - { 4 - ( aminosulfonil ) fenil } 2 , 2 -dimetil -3 ( 2H) - furanona ¡; 4 - ( 3 - Acet il - 5 - fluorofenil ) -5- {4- ( aminosul f oni 1 ) fenil } 2, 2 -dimetil -3 (2H) - furanona ; 5 - {4 - (Aminosulfonil ) fenil } - 2-, 2 - dimet il - 4 - f enil - 3 (2fí) furanona; 5 - { 4 - (Aminosul f onil ) fenil} -4- (3-cloro-4-f luoro fenil) 2 , 2 -dimetil -3 ( 2H) - furanona ; 5 - {.4 - (Aminosulfonil ) fenil } -2 , 2 -dimetil -4 - ( 3 -metoxifenil ) 3 (2H) -furanona ; 4- (4-Acetilf enil) - 5 - { 4 - (aminosulfonil) -fenil} 2 , 2-dimeti'l-3 {2H) -furanona; 4 - ( 4 -Acet i 1-3-clorofenil) -5 - {4- (aminosulfonil) fenil} 2 , 2 -dimetil -3 (2H) - furanona; 4 - ( 4 - Acetil - 3 - fluorofenil ) -'5 - { 4 - (aminosulfonil ) fenil } 2 , 2 -dimetil -3 (2H) -furanona; 4 - (4-Acetil- 3 -bromo fenil )· - 5 - { 4 - (aminosulfonil) fenil} 2 , 2-dimetil-3 (2H) -furanona; 4 - {4 - (Aceti lamino) fenil } -5- {4 - (Aminosulfonil ) fenil } -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil} -2, 2- dimetil-4- ( 2 -met il fenil ) 3 (2H) - furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil) fenil}-4 - (3,4-difluorofenil) -2,2 dimetil-3 (2H) - furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) fenil } - 2 , 2 -dimetil -4 - (4 -met il fenil) 3 (2H) - furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil } -2 , 2-dimetil-4 - { 3 , 4 (met ilendioxi ) fenil } -3 (2H) - furanona ; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) fenil}-4- (4-clorofenil) -2,2-dimetil 3 (2H) - furanona ; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) fenil } - 2 , 2 -dimet il -4 - { 4 - (met ilt io) fenil } - 3 (2H) - furanona ; 5 - { 4 - ( Aminosul f onil ) fenil} -2, 2-dimetil-4- (3-fluoro-4 fenilfenil) -3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) fenil}-4 - (4 -bromofenil ) -2,2-dimetil 3 (2H) - furanona ; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) fenil } -2 , 2 -dimetil- - ( 5 - so-propil-2 metoxifenil) -3 {2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil ) fenil} -2, 2 -dimetil -4 - ( 5 - iso-propil fenil) -3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) fenil } -2 , 2 - dimet i.l - 4 - {4- (etiltio) fenil } -3 (2H) -furanona ; 5- {4 - (Aminosulfonil ) fenil } -2 , 2 -dimetil -4 - ( 2 -metoxifenil ) 3 (2H) -furanona ; 5 - { 4 - (Am inosulfonil) fenil} -4- (4-n-butilf enil) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5 - { - ( Aminosul fonil ) fenil} -4- (3,5-diclorofenil) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - ( Ami no sul f on i 1) fenil} - 2 , 2 -dimet il - 4 - (3 ,4, 5 trimetoxifenil ) -3 (2H) - furanona ; 5 - { 4 - ( minosul f onil ) fenil} -2 , 2-dimetil-4- (4-hidroxi fenil) -3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil)fenil}-2,2-dimetil-4- (4 - f luoro- 3 metoxifenil) -3 (2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil} -2 , 2 -dimetil -4- (3 , 5 -dimetil -4 metoxifenil) -3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) fenil } -2 , 2 -dimetil -4 - (4-etilfenil) 3 {2H) - furanona; 5 - { 4 - (Aminosul fon i 1 ) fenil}-2,2-dimetil-4- (3-fenil fenil) -3 {2H) -furanona 5- {4- (Aminosulfonil) fenil } - 2 , 2 -dimetil -4 - (2-f luorofenil) 3 (2H) -furanona; 4 - ( 3 -Aminofenil ) - 5 - { - (aminosulfonil ) fenil } 2 , 2-dimetil-3 (2H) -furanona; ¦ 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) f enil } -4 - (2 , 5 - di f luorof enil ) -2,2 dimetil -3 (2H) -furanona; 5- {4 - (Aminosulfonil ) fenil } -2 , 2 -dimetil -4 - ( 3 -nitrofenil ) 3 (2H) - furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) fenil}-2,2-dimetil-4- (5 -fluoro-2 metilfenil) -3 (2H) -furanona; 2-Etil-2-metil-5-{4- (metilsulfonil ) fenil } - 4 - f eni 1 - 3 (2H) furanona; 2-Etil-4- (4-fluoro fenil) -2-metil-5-{4- (metilsulf onil) fenil }- 3 ( 2H) - furanona ; 2-Etil-4- (3-f luorof enil) - 2 -met il - 5 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil }- 3 ( 2H) - furanona ; 4- (3-Cloro fenil) -2-etil-2-metil-5-{4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2-Etil-4- ( 2 - f luorof enil ) - 2 -met il - 5 - { 4 - ( met i 1 sul f onil ) fenil } - 3 ( 2H) - furanona ; 4- (4-Acetilfenil) -2-etil-2-metil-5-{4- (metilsulf onil) fenil }- 3 ( 2H) - furanona ; 4- (4-Acetil-3-clorofenil) -2-etil-2-metil-5-{4- (metilsulfonil) fénil } -3 (2H) -furanona ; 4- (4-Acetil-3-fluorofenil) -2-etil-2-metil-5-{4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 4- {4 -Acetil-3 - (trif luorometil ) fenil }-2-etil-2-metil-5-{4-( metilsulfonil ) -fenil } -3 \2H) - fu anona; 4- (3 , 5 -Dif luorofenil ) - 2 -etil - 2 -metil - 5- {4- (metilsulfonil) fenil }- 3 ( 2H) - furanona ; 4- (3 , -Dif luorofenil) -2-etil-2-metil-5- (4- (metilsulfonil) fenil } -3 {2H) -furanona; 4 - ( 3 -Cloro -4 - f luorof enil ) -2-etil-2-metil-5-{4- (metilsulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona; 4- (3-Cloro-5-fluorofenil) -2-etil-2-metil-5-{4- (metilsulfonil ) fenil } -3 ( 2H) - furanona ; 4- (3 , 5-Diclorofenil) -2-etil-2-metil-5-{4- (metilsulfonil) -fenil} -3 (2H) -furanona; 2-Etil-4- (4-metoxif enil) - 2 -met i 1 - 5 - { 4 - (metilsulfonil) -fenil} -3 (2H) - furanona; 2-Etil-2-metil-4- (4-metilfenil) -5 - {4 - (metilsulfonil) -fenil } -3 (2H) -furanona ; 2-Etil-2-metil-4- (3-metilfenil) -5 - {4 - (metilsulfonil) -fenil }- 3 (2H) -furanona ; 2-Etil-2-metil-5- {4- (metilsulfonil ) fenil} -4- (3-trifluoro metilfenil) -3 ( 2 H) -furanona; 4- (3-Acetilfenil) -2-etil-2-metil-5-{4- (metilsulfonil) fenil} -3 ( 2 H) -furanona ; 4- (3-Acetil-4-fluorofenil) -2-etil-2-metil-5-{4- (metil sulfonil) fenil} -3 ( 2 H) -furanona; 4- (3-Acetil-4-clorofenil) -2-etil-2-metil-5-{4- (metil sulfonil ) fenil } -3 ( 2 H) -furanona ; 4-{3- (Acetilami no) fenil} - 2 - e t il - 2 -met il - 5 - {4 - (me til sulfonil) fenil} -3 ( 2 H) -furanona; 2 -Etil-2-metil-4- {3 , 4 - (metilendioxi) fenil } - 5- {4 (metilsulfonil) fenil } -3 ( 2 H) - furanona ; 4- {4 -Cloro- 3- ( trifluoromet il ) fenil} -2-etil-2-metil-5-{4 (metilsulfonil) - fenil } -3 ( 2 H) - furanona ; 4 - { 5 -Cloro -3 - ( trifluoromet il ) fenil } - 2 - etil - 2 -met'il - 5 - {4 (metil sulfonil ) - fenil } - 3 ( 2 H) - furanona ; 2-Etil-4-{ 5 -f luoro- 3 - ( trif luoromet il ) fenil}-2-etil-2 metil-5-{4- (metilsulfonil ) fenil} -3 ( 2 H) -furanona; 2-Etil-4 - (4-etilfenil) -2-metil-5-{4- (me til sulfonil) fenil} -3 ( 2 H) -furanona ; 2-Etil-4- (3-metoxifenil) - 2 -metil - 5 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil } - 3 ( 2 H) - furanona ; 2-Etil-4- (3 - iso-propil fenil) - 2 -metil - 5 - {4- (me ilsulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona; 2-Etil-4- (4-iso-propilfenil) -2-metil-5- {4- (metilsulfonil) fenil } -3 (2H) - furanona ; 2-Etil-4 - (3-fluoro-4-iso-propilfenil) -2-metil-5-{4- (metil sulfonil ) fenil } -3 (2H) - furanona ; 2-Etil-4- (5-f luoro-4-iso-propilfenil) -2-metil-5-{4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 4- (3-Cloro-4-iso-propilfenil) -2 -etil - 2 -met il -5 - { 4 - (metil- sulfonil ) fenil } -3 (2H) - furanona ; 4- (4-t-Butilfenil) -2-etil-2-metil-5-{4- (metilsulfonil) -fenil } -3 (2H) -furanona; 2-Etil-2-metil-5-{4 - (metilsulfonil) fenil} -4- ( 4 - n-propilfenil) -3 (2H) -furanona; 4- (4-n-Butilfenil) -2 -etil- 2 -metil - 5 - {4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 4- (3 , 4 -Dimetilfenil ) - 2 -etil - 2 -metil - 5 - { 4 - (metilsulfonil) fenil } - 3 ( 2H) - furanona ; 4- (3 , 4-Diclorofenil) -2-etil-2-metil-5-{4- (metilsulfonil) fenil} -3 {2H) -furanona; 4- (3- Araino fenil) -2-etil-2-metil-5-{4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2Jí) - furanona; 4 - {3- (Difluorometil) fenil} - 2 - etil -2 -met il -5 - {4 (metilsulfonil ) fenil } - 3 ( 2H) - furanona ,- 2-Etil-4-{4- ( flúorornetil ) fenil}-2-me il-5-{4- (me til sulfonil) fenil} -3 \ 2 H) -furanona; 4- ( 4 - Clorofenil ) -2-etil-2-metil-5- {4- (metilsulfonil) fenil } -3 ( 2 H) -furanona; 2-Etil-2-metil-5- {4- (metilsulfonil) fenil} -4- {4- (trifluoro metil) fenil}-3 ( 2 H) - furanona ; 2-Etil-2-metil-5- {4- (metilsulfonil) fenil} -4- {4- (trifluoro metoxi ) fenil }- 3 ( 2 H) - furanona ; 4- ( -Cloro-3 - f luorof enil ) - 2 - etil - 2 -metil - 5 - { 4 - (metil sulfonil) fenil} -3 { 2 H) -furanona; 2-Etil-4- (4-f luoro- 2 -metil fenil) -2-metil-5-{4- (metil sulfonil) fenil} -3 ( 2 H) -furanona; 2-Etil-4 - (5 - f luoro- 2 -metil fenil ) -2-metil-5-{4- (metil sulfonil ) fenil } - 3 ( 2 H) - furanona ; 4 - (3 , 4 - Dimetoxif enil ) - 2- etil-2-tnetil-5-{4 - (metil sulfonil) fenil } - 3 ( 2 H) - furanona; 4-.(3 , 5-Dímetoxif enil) - 2 - etil - 2 -met il-5 - {4 - (metil sulfonil ) fenil } - 3 ( 2íí) - furanona ; 2-Etil-4 - (5-f luoro-2 -metil f enil) -2-metil-5-{4- (metil sulfonil) fenil} -3 { 2H) - furanona; 2-Etil-4- (3-f luoro-4 -metoxif enil ) - 2 -met i 1 - 5 - { 4 - (metilsulfonil) fenil } -3 ( 2 H) -furanona,- 4- (3 , 5-Difluorofenil) - 2 -etil - 2 -met il - 5 - { 4 - (metilsulfonil) fenil } - 3 ( 2 H) - f ranona ; 4 - (3 , 5-Diclorofenil) - 2 - etil - 2 -met il - 5 - {4- (metilsulfonil) -fenil} -3 (2H) -furanona; 4- (3 , 5 -Dimetil -4 -metoxifenil) -2-etil-2-metil-5-{4- (metilsulfonil) fenil } -3 { 2 H) - f ranona ; 2-Etil-2-metil-5-{4- (metilsulfonil) fenil} - 4- (3,4, 5-trimetoxifenil ) -3 (2H) - furanona ; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil} -2 -etil - 2 -metil -4 - fenil - 3 Í 2 H) - furanona ; 5- (4- (Aminosulf onil ) fenil} -2-etil-4- ( 4 - f luorof enil ) -2-raetil-3 ( 2 H) - furanona ; 5 - { 4 - (Aminosulf onil ) fenil} -2-etil-4- ( 3 - f luorof enil ) -2-metil-3 ( 2 H) - furanona ; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil }-2-etil-2- me til- - (3 -metil -fenil) -3 ( 2 H) - furanona; 5 - { 4 - (Aminosul foni 1 ) fenil] -4- (3-clorofenil) -2-etil-2-metil-3 ( 2 H) - furanona ; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil} -4 - (4-cloro fenil) -2-etil-2-metil -3 ( 2 H) -furanona; 5- (4 -Aminosulfonil fenil) -2-etil-2-metil-4-{3- (trifluoro metil) fenil} -3 (2H) -furanona; 5- (4 -Aminosulfonilf enil) -2-etil-2-metil-4- {3-f luoro-5 ( trifluoromet il 5 fenil } - 3 (2H) -furanona ; ' 5 - (4 -Aminosulfonilfenil ) - - { 3 -cloro- 5 - ( trif luoromet il ) fenil} -2-etil-2-metil-4-3 (2H) -furanona; 5- (4- (Aminosulfonil) fenil} -2-etil-2-metil-4- (4 (trifLuorometil) fenil } -3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil )fenil}-4- ( 3 , 5 -difluorofenil ) - 2- etil 2-metil-3 (2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil} -4- (3 , 5 -diclorofenil ) -2-etil -2 metil -3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) fenil } -4 - (3,4-difluorofenil) -2-étil 2-metil-3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil) fenil}-2-etil-4- (3 -metoxif enil ) -2 metil-3 (2H) -furanona; 4- (4-Acetilf enil) -5- {4 - (aminosulfonil) fenil} 2-etil-2-metil-3 (2H) -furanona; 4- ( -Acet il - 3 -clorofenil ) - 5 - { 4 - (aminosulfonil)fenil}-2 etil-2-metil-3 (2H) -furanona; 4- (4 -Acetil -3 -f luorofenil) -5- {4- (aminosulfonil) fenil} -2 etil-2-metil-3 (2H) -furanona; 4- {4-Acetil-4- (trifluorometil) fenil} -5- {4- (aminosulfonil ) fenil} -2-etil-2-metil-3-(2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil ) fenil} -2-etil-4- ( 4 - f luoro- 3 -metoxi -fenil) -2-metil-3 (2H) -furanona; 2 , 2 - Dietil - 5 - { 4 - (met il sulfoni l ) fenil } -4 fénil-3 (2H) -furanona; 2,2-Dietil-4- (3-fluorofenil) -5- {4- (metilsulfonil) fenil} 3 (2H) - furanona; 4 - ( 3 -Clorof enil ) -2 , 2 -dietil-5- {4 - (metilsulfonil) fenil } 3 (2H) -furanona ; 2,2-Dietil-4- (3 -metilfenil ) -5- {4- (metilsulfonil) fenil} 3 (2H) -furanona ; 2,2-Dietil-4- ( 3 -metoxifenil ) -5 - {4- (metilsulfonil) fenil} 3 (2H) - furanona; 2,2-Dietil-5-{4- (metilsulfonil)fenil}-4-{3- ( trif luoro metil) fenil} -3 (2fí) -furanona; 2,2-Dietil-4- { 3 -f luoro- 5- ( trif luoromet il ) fenil} -5- {4 (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) - furanona ; 4-{3-Cloro-5- (trifluorometil)fenil}-2,2-dietil-5-{4 (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) - furanona; 2,2-Dietil-4- (4 - f luorofenil ) - 5 - {4- (metilsulfonil) fenil } 3 (2H) - furanona; 4- (4 -Clorofenil) -2,2-dietil-5-{4- (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona; 2,2-Dietil-4 - (4 -met ilfenil ) -5 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil } -3 (2H) -furanona; 2,2-Dietil-4- ( 4 -metoxifenil ) - 5 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil } - 3 (2H) -furanona; 2,2-Dietil-5-{4-(metilsulfonil)fenil}-4-{4- ( trifluoro-metil) fenil) -3 (2H) - furanona; 4 - (4 -Acetil-3 -clorofenil) -2 , 2-dietil-5- {4 - (metilsulfonil ) fenil } -3 (2H) -furanona; 4- (4 -Acet.il fenil) - 2, 2 -diet il - 5 - { - (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona ; 4- (4-Acetil-3-fluorofenil) -2,2-dietil-5-{4- (met il -sulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona; 4 - (4 -Acetil-2 -clorofenil) -2,2-dietil-5-{4- (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona; 4 - (4-Acetil-2-'fluorofenil) - 2,2-dietil-5-{4 - (met i 1 -sulfonil ) fenil } -3 (2H) - furanona; 2,2-Dietil-4- (3, 4 -difluorof enil ) - 5- {4- (metilsulfonil ) -fenil } -3 (2H) -furanona; 2,2-Dietil-4- (3,5-difluorofenil) -5- {4- ( me t i lsul fonil ) -fenil }-3'(2H) -furanona; 2,2-Dietil-4- ( 2 , 5 -di f luorofenil ) -5- {4- (metilsulfonil) -fenil } -3 (2H) - furanona ; 4- (3 -Cloro- 5- f luorofenil) -2,2-dietil-5-{4- (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona; 2,2-Dietil-4- (3, 4 -dimetoxif enil ) -5- {4- (metilsulfonil) -fenil} -3 (2H) -furanona; 2 , 2 -Dietil-5 - { 4 - (metilsulfonil) fenil } - 4- ( 4 - n - propil'fenil ) -3 (2H) -furanona; 2,2-Dietil-4- (2,4-difluorofenil) - 5 - { - (metilsulfonil) -fenil } -3 ( 2H) - furanona; 4 - (4 -t-Butilf enil) -2,2-dietil-5{4 - (metilsulfonil) fenil } - 3 (2H) - furanona; 2,2-Dietil-4- (3, - dimet i 1 f enil ) - 5 - { 4 - (metilsulfonil ) -fenil} -3 (2H) -furanona; 2,2-Dietil-4- ( 4 - i so-propil fenil ) -5- {4- (metilsulfonil) - fenil} -3 (2H) -furanona; 4 - ( 3 - A c e t i l f e n i l ) - 2 , 2 - d i e t i 1 - 5 - ( 4 - (metilsulfonil ) fenil } -3 (2H) - furanona ; 4 - (3 -Cloro -4 - f luorofenil ) -2, 2-dietil-5-{4- (metilsulfonil) fenil } -3 ( 2H) - furanona ; 2,2-Dietil-4- (3-f luoro-4-metoxifenil) -5 - {4 - (metilsulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona; 4 - ( 3 - Cloro.- 4-fluorofenil) - 2, 2-dimetil-5-{4 - (metil-sulfonil ) fenil} - (2H) - furan- 3 - tiona ; 2 , 2-Dimetil-4 - (4-fluorofenil) -5 - {4 - (metilsulfonil ) f enil } -(2H) -furan-3 -tiona; 2 , 2 -Dimetil-4 - ( 3 - f luorofenil ) - 5- {4- (metilsul onil ) fenil } -(2ff) - furan-3 -tiona ; 4 - ( 3 , 5 -Dif l.uorofenil ) - 2 , 2 - dimet il - 5 - { 4 - (metilsulfonil ) -fenil} - (2H) - furan- 3 -tiona ; 5- [ 4 - { (Acetilamino) sulfonil}fenil] -2,2-dimetil-4- ( 3 -f luorofenil) -3 (2H) -furanona; 5 - [4 - { (But ir i lamino )sulfonil}fenil] -2,2-dimetil-4- ( 3 -fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 2 , 2 -Dimetil - 5 - [4 - { (N- me til amino) sulf onil}fenil] -4- ( 3 -f luorofenil) -3 (2H) - furanona; 2,2-Dimetil-5- [4 - { (N-etilamino) sulf onil } fenil] -4- ( 3 -f luorofenil) -3 (2H) -furanona.
Dentro de la Fórmula I hay una subclase de compuestos de alto interés representados por la Fórmula III : en donde Y representa alquilsulfonilo, aminosulfonilo , alquilsulfinilo, (N-acilamino) sulfonilo, (N-alquilamino) sulfonilo, o alquiltio; en donde Z representa un átomo de oxígeno o azufre; en donde m y n son enteros de 1 a 3 inclusive, con la condición de que (m + n) < 4; en donde P se elige de un átomo de oxígeno y radical metileno (-CH2-) ; y en donde cada uno de R3 a R7 de estar presentes, se eligen independientemente de hidruro, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, acilo, nitro, amino, N-alquilamino, N, N-dialquilamino ,. N-acilamino, N- (haloacil ) amino, formilo, ciano, azido, hidroxi, alquiltio, alquilsulfonilo , fenilo, alcoxialquil y hidro ialqµilo , o dos grupos adyacentes de R3 a R7 forman, en conjunto metilendioxi ; o su sal farmacéuticamente aceptable. Una clase preferida de compuestos comprende aquéllos compuestos de la Fórmula III; en donde Y se elige de (alquilo inferior) sul fonilo , aminosulfonilo, (alquilo inferior) sulfinilo , (N-acilamino inferior) sulfonilo, (N-alquilamino inferior) sulfonilo , y (alquilo inferior) tio ,-en donde Z se elige de un átomo de oxígeno y azufre; en donde . m y n son enteros de 1 a 3 inclusive, con la condición de que (m + n) < ; en donde P se elige de un átomo de oxigeno y radical tnetileno (-CH2-) ; y en donde cada uno de R3 a R7 de estar presentes, se eligen independientemente de hidruro, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, acilo, nitro, amino, N-alquilamino, N, N-dialquilamino , N-acilamino, N- (haloacil ) amino , formilo, ciano, azido, hidroxi, alquiltio, alquilsulfonilo, fenilo, alcoxialquilo inferior y hidroxialquilo inferior, o dos grupos adyacentes de R3 a R7 forman, en conjunto met ilendioxi ; o su sal farmacéuticamente aceptable. Una clase de compuestos de interés particular abarca aquéllos compuestos de la Fórmula III, en donde Y se elige de metilsulfonilo, aminosulfonilo , met ilsulf inilo , (N-acetilamino) sulfonilo, (N-propionilamino) sulfonilo, (N-but iri lamino ) sul foni lo , (N- me t i lamino) sul fonilo , (N-etilamino) sulfonilo, y metiltio; en donde Z se elige de un átomo de oxígeno y azufre; en donde m y n son enteros de 1 a 3 inclusive, con la condición de que (m + n) < 4 ; en .donde P es un átomo de' oxígeno o radical metileno (-CH2-) ; y en donde cada uno de R3 a R7 de estar presente, se elige independientemente de hidruro, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, acetilo, y propionilo; o su sal farmacéuticamente aceptable.. Una familia de compuestos específicos de interés particular en la Fórmula III comprende compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como sigue: 2 - {4 - ( etilsulfonil ) fenil}-3-fenil - 1 - oxa- espiro [4,4] non- 2 -en-4 -ona; 3 - (3 -Metilfenil) -2 - { 4 - (metilsulfonil) fenil } - 1 -oxa-espiro- [4,4] non- 2 -en-4 -ona; 3 - (4 - iso- ro il fenil ) -2 - { 4 - (metilsulfonil) fenil}- 1 -oxa- espiro [4 , 4] non-2 -en-4 -ona; 3 - ( 3 , 5 - Di fluorofenil ) - 2 - { 4 - (metilsul foni 1) fenil} -1- oxa -espiro [4 , 4] non-2 -en-4 -ona ; 3 - ( 2 -Fluorofenil ) - 2 - { 4 - (met ilsulfonil ) fenil } - 1 -oxa- espiro [4,4] non- 2 -en-4 -ona ; 3 - (3 -Fluorofenil ) -2 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil } - 1 -oxa- espiro [4 , 4] non- 2 -en-4-ona; 3- (3-Clorofenil) -2- {4- (metilsulfonil) fenil } - 1 -oxa-espiro- [4,4] non- 2 -en-4-ona; 3 - (4-Fluorofenil) - 2 - { 4 - (metilsulfonil) fenil} .- 1-oxa-espiro [4 , 4] non-2-en-4-ona; 3- (4 -Acetilfenil ) -2- {4- (metilsulfonil) fenil} -l-oxa-espiro [4 , 4 ] non-2 -en-4 -ona ; 3- (4-Acetil-3-fluorofenil) - 2- {4- (metilsulfonil) fenil} -1-oxa-espiro [4 , 4] non-2-en-4-ona; 3- (4 -Acetil-3 -clorofenil) -2- (4- (metilsulfonil) fenil} -1-oxa-espiro [4 , 4] non-2-en-4-ona; 2 - { 4 - (Me.t ilsulfonil ) fenil}-3 - fenil - 1 -oxa-es iro [4 , 5] dec-2 -en-4 -ona; 2- {4 - (Metilsulfonil) fenil} -3- { 3 - (trifluorometil) fenil } -1-oxa- espiro [4,5] dec-2 -en- 4 -ona ; 3- (3-Metilfenil) -2 - { 4 - (metilsulfonil) fenil } - 1 -oxa-espiro-[4,5] dec -2 -en-4 -ona; 3- (4-Acetilfenil) - 2 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil } - l-oxa-espiro [4 , 5]-dec-2 -en-4-ona; 3- (3-Fluorofenil) -2- {4- (metilsulfonil) fenil } - 1 , 8 -dioxa-espiro [4.5] dec-2 -en- 4 -ona ; 3- (3 , 5-dif luorofenil) -2- {4- (metilsulfonil) fenil} -1,8-dioxa-espiro [4.5] dec - 2 -en-4 -ona ; 3- (3 -Clorofenil) -2 - {4- (metilsulfonil) fenil} -1, 8-dioxa-espiro [4.5] dec- 2 -en-4 -ona; 3- (4-Acetilfenil) - 2 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil } - 1 , 8 -dioxa-espiro [4.5] dec-2 -en-4 -ona; 2 - {4 - (Metilsulfonil ) fenil } -3 -fenil- 1 , 8 -dioxa- espiro [4.5] -dec- 2 -en-4 -ona; 3- (3 -Clorofen.il) - 2- {4- (met il sul fonil ) fenil} -1, 8-dioxa-espiro [ .5] dec- 2 - en-4 -ona . Dentro de la Fórmula I hay una subclase de compuestos de alto interés representado por la Fórmula IV: en donde X representa halo o alquilo; en donde Y representa a 1 qu i 1 su 1 f oni 1 o , ara i no s u 1 f o n i 1 o , alquilsulf inilo, . (N-acilamino) sulf onilo, (N-alquilamino) sulfonilo, o alquiltio; en donde Z representa un átomo de oxígeno o azufre; y en donde cada uno - de R3 a R7 de estar presentes, se eligen independientemente de hidruro, halo, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, nitro, amino, N-acilamino, acilo, formilo, hidroxialquilo , fenilo, y ciano, o dos grupos adyacentes de R3 a R7 forman en conjunto, metilendioxi ,- o su sal farmacéuticamente aceptable. Una clase preferida de compuestos comprende aquéllos compuestos de la Fórmula IV, en donde X representa halo, o alquilo inferior; en donde Y se elige de (alquilo inf e r i or ) sul f on i 1 o , aminosul f oni lo , (alquilo inferior) sulfinilo, (N-acilamino inferior) sulfonilo, (N-alquilamino inferior) sulfonilo , y (alquilo inferior) tio; en donde Z se elige de un átomo de oxígeno y azufre; y en donde cada uno de R3 a R7 de estar presentes, se eligen independientemente de hidruro, halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alquilo inferior oxi , nitro, amino, y N- (acilo inferior) amino ,- o su sal farmacéuticamente aceptable . Una clase de compuestos de interés particular abarca aquéllos compuestos de la Fórmula IV, en donde X representa flúor, cloro, bromo o metilo; en donde Y se elige de metilsulfonilo, etilsulfonilo, aminosulfonilo , metilsulfinilo, etilsulfinilo , (N-acetilamino) sulfonilo, (N-propionilamino) sulfonilo, (N-butirilamino) -sulfonilo, (N-metilamino) sulfonilo , (N-etilamino) sulfonilo, metiltio, y etiltio; en donde Z se elige de un átomo de oxígeno y azufre,- y en donde cada uno de R3 a R, , de estar presente, se elige independientemente de hidruro, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, iso-propilo, fluorometilo , difluorometilo , trifluorometilo , metoxi, etoxi, n-propiloxi , iso-propiloxi , n-butoxi, nitro, amino, N-acetilamino, y N-propionilamino ; o su sal farmacéuticamente aceptable.
Una familia de compuestos específicos de interés particular dentro de la Fórmula IV comprende compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables como sigue: 2, 2-Dimetil-5- {3-fluoro-4- (metiltio) fenil} - 4-fenil-3 (2fí) - furanona ; 2, 2-Dimetil-5- {3-fluoro-4- (metilsulf inil) fenil } - 4 - fenil - 3 (2H) -furanona; 2 , 2 -Dimetil-5 - { 3 -fluoro-4- (metilsulfonil ) fenil } -4 - fenil -31 (2H) -furanona ; 5- (4- (Aminosulfonil) - 3 - fluorofenil } -2, 2 -dimetil-4 -fenil -3 (2H) - furanona; 4- (2-Clorofenil) -2, 2 -dimetil -5 - {3-fluoro-4- (metiltio) -fenil} -3 (2H) - furanona; 4- (2-Cloro fenil) -2,2-dimetil-5-{3-fluoro-4- (metil-sulfinil ) fenil }- 3 ( 2H) - furanona ; 4 - (2-Clorofenil) -2 , 2 -dimetil-5- { 3 - f luoro-4 - (metil-sulfonil) fenil} -3 (2H) - furanona ; 5- {4 - (Aminosulfonil ) -3 -fluorofenil } -4 - (2 -clorofenil ) -2,2-dimetil - 3 (2H) -furanona; 4- (3-Cloro fenil) -2, 2- dimetil-5- {3-f luoro-4- (metiltio) -fenil} -3 (2H) -furanona; 4- (3-Clorofenil) -2,2-dimetil-5-{3-fluoro-4- (metilsulfinil ) fenil } -3 ( 2H) - furanona ; 4 - (3-Cloro fenil) -2 , 2-dimetil-5- {3 -f luoro-4- (metil sulfonil ) fenil } -3 ( 2H) - furanona ; 5- {4- (Aminosulfonil) - 3 - fluorofenil } -4- ( 3 - clorofenil ) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 4 - (4-Cloro fenil) - 2,2-dimetil-5-{3-fluoro-4 - (met'il io) fenil} -3 (2H) -furanona; 4- (4-Clorofenil) -2,2-dimetil-5-{3-fluoro-4- (me til sulf inil) fenil } -3 (2H) -furanona; 4 - (4-Clorofenil) -2 , 2 -diraetil -5 - { 3 - f luoro-4 - (metil sulfonil ) fenil } - 3 ( 2H) - furanona ; 5- {4 - (Aminosulfonil ) - 3 - fluorofenil } -4 - (4-clorofenil) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 4- (3 , 4-Diclorofenil) -2 , 2 -dimetil-5- {3-fluoro-4- (metiltio) fenil} -3 (2H) -furanona; 4- (3, 4-Diclorofenil) -2,2-dimetil-5-{3-fluoro-4- (metil sulfinil ) fenil } -3 ( 2H) -furanona ; 4- (3,4-Diclorofenil) - 2, 2 -dimetil - 5 - { 3 - f luoro-4 - (metil sulfonil ) fenil } - 3 (2H) - furanona ; 5- {4 - (Aminosulfonil ) - 3 - fluorofenil } -4 - ( 3 , 4 -diclorofenil ) 2 , 2 -dimetil - 3 (2H) - furanona ,- 2 , 2 -Dimetil - 5- {3-fluoro-4- (metiltio) fenil } -4 - (2-fluoro fenil) - 3 (2H) -furanona; 2,2-Dimetil-5- {3-fluoro-4- (metilsulf inil) 'fenil } -4- (2 fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 2,2-Dimetil-5-{3 - f luoro-4 - (metilsulfonil)fenil}-4- (2 fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - ( Amino sul fonil ) - 3 - f luorofeni 1 } -2,2-dimetil-4- (2 fluorofenil) -3 (2H) - furanona ; 2, 2-Dimetil-5- {3-f luoro-4 - (metiltio) fenil } -4 - (3 fluorofenil) - 3 ( 2H) - furanona ;r 2,2-Dimetil-5-{3-fluoro-4- (metilsulfinil) fenil}-4- (3 fluorofenil )- 3 ( 2H) - furanona ; 2,2-Dimetil-5-{3 - f luoro-4 - (metilsulf onil) fenil } - 4 - (3 fluorofenil) -3 (2H) - furanona; 5- {4- (Aminosulfonil ) - 3 - fluorofenil } -2 , 2 -dimet il - 4 - (3 fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 2 , 2 -Dimet i 1 -5- { 3 -fluoro-4 - (metiltio) fenil } -4- (4 -fluoro fenil) -3 (2H) -furanona; 2,2-Dimetil-5-{3-fluoro-4- (metilsulfinil) fenil}-4 - (4 fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 2,2-Dimetil-5- {3-f luoro-4- (metilsulfonil ) fenil} -4- (4 fluorofenil )- 3 ( 2H) - furanona ; 5 - { 4 - (Aminosul foni 1 ) -3-fluorofenil}-2,2-dimetil-4- (4 fluorofenil) -3 (2H) - furanona; 4 - (2 , 4 -Difluorofenil ) -2 , 2 -dimetil- 5- {3-f luoro- - (me til tio) fenil } -3 (2H) -furanona; 4- (2 , 4 -Difluorofenil ) -2 , 2-dimetil-5- {3-f luoro-4- (metil sulf inil) fenil} -3 (2H) -furanona; 4- (2 , 4 -Dif luorofenil ) -2 , 2 -dimetil- 5 - { 3-f luoro-4 - (metil sulfonil) fenil} -3 (2H) - furanona; 5- {4- (Aminosulfonil ) - 3 - f luorof eni 1 } - 4 - ( 2 , 4 -di f luoro fenil) -2 , 2-dimetil-3 (2H) -furanona; 4- (2, 5-Difluorofenil) -2, 2 -dimetil- 5- {3-f luoro-4- (metil tio) fenil } -3 (2H) - furanona; 4 - (2 , 5 -Dif luorofenil ) -2 , 2 -dimetil -5 - { 3 - f luoro- 4 - (met il sulfinil ) fenil } -3 (2H) - furanona ; 4- (2 , 5 -Dif luorofenil ) -2 , 2 -dimetil- 5- { 3-f luoro-4 - (metil sulfonil ) fenil } - 3 ( 2H) - furanona ; 5 - { 4 - ( Aminosul foni 1 ) -3-f luorofenil) -4- (2, 5-difluoro fenil) -2 , 2-dimetil-3 (2H) -furanona>¦ 4- (2 , 6 -Dif luorofenil ) -2, 2 -dimetil -5- {3-f luoro-4- (metil tio) fenil }- 3 ( 2H) - furanona ; 4- (2 , 6 -Dif luorofenil ) -2 , 2 -dimetil-5- { 3 -f luoro-4 - (metil sulf inil) fenil}-3 (2H) -furanona; 4- (2 , 6-Dif luorofenil) -2 , 2 -dimetil-5 -{ 3 - f luoro-4 (metilsulfonil ) fenil } - 3 (2H) -furanona ; 5 - { 4 - (Ami no sulf onil) -3-fluorofenil}-4- (2, 6 -dif luoro-fenil) -2 , 2-dimetil-3 (2H) -furanona; 4- (3 , 4 -Dif luorofenil ) -2 , 2 -dimetil -5- { 3-f luoro-4 - (me il -tio) fenil } -3 (2H) -furanona; 4- (3 , 4 -Dif luorof enil ) -2 , 2 -dimetil- 5- { 3 - f luoro-4 - (metil-sulfinil) fenil}-3 [2H) -furanona; 4- (3 , -Dif luorofenil) -2 , 2-dimetil-5- {3-f luoro-4- (metil-sulfonil ) fenil } -312 H) -furanona ; 5 - { 4 - (Aminosulfonil) -3-fluorofenil}-4- (3,4-difluoro-fenil) -2, 2-dimetil-3 (2H) -furanona; 4- (3 , 5 -Dif luorof enil) -2,2-dimetil-5- {3-f luoro-4- (me il -tio) fenil } -3 (2H) -furanona; 4 - ( 3 , 5 -Dif luorof enil ) -2,2-dimetil-5-{3-fluoro-4- (metil -sulf inil) fenil) - 3 (2fí) - furanona; 4- (3 , 5 -Dif luorof enil) -2,2-dimetil-5- {3-f luoro-4- (metil-sulfonil ) fenil } - 3 (2H) - furanona; 5 - { 4 - ( Aminosul f oni 1 ) -3-fluorofenil}-4- (3, 5-difluoro-fenil) -2 , 2-dimetil-3 (2fí) -furanona; 2, 2 -Dimetil -5- {3-f luoro-4- (metiltio) fenil} -4- (2-trifluoro metilfenil) -3 (2H) - furanona ; 2, 2-Dimetil-5- {3-fluoro-4- (me til sulfinil) fenil} -4- (2-trif luorometilfenil) -3 {2H) -furanona; 2 , 2 -Dimet il - 5 - { 3 - f luoro-4 - ( met i 1 sul foni 1 ) f enil } -4 - (2 trifluorometilfenil) -3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosulf onil ) - 3 - f luorofeni 1 } - 2 , 2 - dime t il - 4 - (2 trifluorometilfenil ) - 3 {2H) -furanona; 2,2-Dimetil-5-{3-fluoro-4- (metiltio)fenil}-4 - (3-tri fluorometilfenil ) -3 (2H) -furanona; 2,2-Dimetil-5-{3 - f luoro- - (metilsulfinil) fenil}-4- (3 trifluorometilfenil ) - 3 (2H) -furanona; 2,2-Dimetil-5-{3-fluoro-4- (metilsulfonil) fenil}-4- (3 trifluorometilfenil) - 3 (2H) -furanona; 5 '- { 4 - (Aminosulfonil ) - 3- fluorofenil}-2,2-dimetil-4 - (3 trifluorometilfenil) - 3 (2Jí) -furanona; 2,2-Dimetil-5-{3-fluoro-4- (raetiltio)fenil}-4- (4-tri fluorometilfenil ) -3 {2H) -furanona; 2,2-Dimetil-5-{3 - f luoro- 4 - (metilsulfinil) fenil}-4 - (4 trifluorometilfenil) - 3 (2H) -furanona; - 2,2-Dimetil-5-{3-fluoro-4- (metilsulfonil) fenil}-4 - (4 trifluorometilfenil ) -3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil) -3-fluorofenil}-2,2-dimetil-4- (4 trifluorometilfenil ) -3 (2fí) -furanona; 2 , 2 -Dimet i 1 -5 - {3-fluoro-4- (metiltio)fenil}-4- (4-nitro fenil) -3 {2H) -furanona; 2 , 2-Dimetil -5- { 3 - fluoro- 4 -'(metilsulf inil ) f enil } -4 - (4 nitrofenil) -3 (2fí) -furanona;. 2,2-Dimetil-5-{3-fluoro-4- (metilsulfonil) fenil}-4- (4 nitrofenil) -3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosulf onil ) -3 - f luorof enil } -2,2-dimetil-4- (4 nitrofenil) -3 (2H) -furanona; 4- (4 -Aminof enil ) -2 , 2 -dimetil - 5 - {3-fluoro-4- (metiltio) fenil} -3 (2H) -furanona; 4 - ( 4 -Aminof en i 1 ) -2 , 2 -dimetil- 5 - { 3 -f luoro-4 - (metil sulfinil)fenil}-3 (2H) - furanona ; 4- (4-Aminofenil) -2 , 2 -dimetil - 5- { 3 - f luoro- - (metil sulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 4 - (4 -Aminofenil ) - 5 - { 4 - ( aminosulfonil ) - 3 - f luorofenil } -2 , 2 dimetil -3 {2H) -furanona; 4 - { 4 - (Acetilamino) fenil}-2, 2 -dimetil -5 -{ 3 -f luoro-4 (metiltio) fenil} -3 (2H) - furanona ; 4- {4- (Acetilamino) fenil} -2, 2-dimetil-5- (3-f luoro-4 (metilsulf inil ) fenil} -3 (2H) -furanona; 4- {4- (Acetilamino) fenil}-2, 2-dimetil-5- {3-fluoro-4 (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 4 - { 4 - (Acetilamino) fenil}-5-{4- ( aminosulf onil) -3 - fluoro fenil} -2 , 2-dimetil-3 (2H) -furanona; 4- (3 -Cloro fenil) -5-{3-fluoro-4- (metiltio) fenil} -4- (3-metoxifenil) -3 (2H) -furanona;. 4- (3 -Clorofenil) -5- {3-fluoro-4- (metilsulfonil) fenil} -4-(3 -metoxifenil ) -3 (2H) - furanona; ¦ 2, 2-Dimetil-5- {2-f luoro-4- (metiltio) fenil} - -fenil -3 {2H) - furanona ; 2,2-Dimetil'-5-{2-fluoro-4 - ( met il sulf inil ) fenil}-4-feni- 3 (2fí) -furanona ; 2 , 2 -Dimetil-5- {2-fluoro-4- (metilsulfonil ) fenil } -4 -fenil -3 (2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) - 2 - fluorofenil } -2 , 2 -dimet il -4 - fenil - 3 (2H) - furanona; 4- (2 -Clorofenil) -2 , 2-dimeti'l-5- {2-f luoro-4 - (metil io) -fenil} -3 {2H) - furanona ; 4- (2-Clorof enil) - 2 , 2 -dimetil - 5 - { 2 - f luoro-4 - (met il -sulf inil ) fenil } -3 ( 2H) - furanona ; 4 - (2-Clorofenil) -2, 2 -dimet il - 5 - { 2 - f luoro-4 - (met i 1 -sulfonil) fenil} -3 (2H) - furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) -2-f luorofenil} -4- (2-clorofenil) -2, 2-dimetil-3 (2H) - furanona; 4- (3 -Cloro fenil) -2,2-Dimetil-5- {2-f luoro-4- (metiltio) -fenil } -3 (2H) -furanona; 4 - ( 3 - Clorof enil ) - 2 , 2-diraetil-5 - { 2 - f luoro-4 - (metil sulf inil) fenil} -3 (2H) -furanona ; 4 - (3-Clorofenil) - 2 , 2 -Dimetil-5- { 2 -f luoro-4 - (metil sulfonil) fenil} -3 2H) -furanona; 5- {4 - (Aminosulfonil) -2 -fluorofenil } -4 - (3 -clorofenil ) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 2,2-Dimetil-5- { 2 -f luoro-4- (metiltio) fenil} -4- (2-f luoro fenil) -3 (2H) -furanona; 2 , 2 -Dimetil-5- {2-fluoro-4- (metilsulfinil) fenil} -4- (2 fluorofenil) r3 (2H) -furanona ; 2 , 2 -Dimetil 5-{2-fluoro-4- (metilsulfonil)fenil}-4- (2 fluorofenil ) -3 [2H) -furanona ; 5- {4- (Aminosulfonil ) -2-fluorofenil}-2,2-dimetil-4-(2 fluorofenil) -3 (2H) - furanona; 2 , 2 -Dimetil - 5 - { 2 -f luoro-4- (metiltio)fenil}-4- (3 -fluoro fenil) -3 (2H) -furanona; 2 , 2 -Dimetil-5- {2-fluoro-4- (metilsulfinil) fenil} -4- (3 fluorofenil) -3 [2H] - furanona; 2,2-Dimetil-5-{2-fluoro-4- (metilsulfonil) fenil} -4- (3 fluorofenil) -3 (2H) - furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil) -2-fluorofenil}-2, 2 -dimetil -4 - ( 3 fluorofenil) -3 {2H) -furanona; 2, 2-Dimetil-5- {2-fluoro-4- (metiltio) fenil} -4- (4-fluoro fenil) -3 (2H) -furanona ; 2,2-Dimetil-5-{2 - f luoro- 4 - (me t i lsul f inil ) fenil}-4- (4 fluorofenil) -3 (2H) - furanona; 2,2-Dimetil-5- { 2- f luoro- 4 - (metilsulf onil) fenil}-4- (4 fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 5- {4- (Ami osulfonil) - 2 - fluorofenil } -2,2-dimetil-4- (4 fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 4- (2, 4-Dif luorofeníl) -2, 2-dimetil-5- {2-fluoro-4 ' (metiltio) fenil} -3 (2H) - furanona ; 4- (2 , 4 -Di fluorofenil ) -2 , 2 -dimétil-5- { 2 -fluoro-4 - (met i I sulfiníl ) fenil } -3 [2H) - furanona ; 4 - (2 , 4 -Dif luorofeníl ) -2,2-dimetil-5-{ 2 -fluoro- 4 - (me til sulfonil ) fenil } -3 (2H) - furanona ; 5 - { 4 - ( Aminosul foni 1 ) -2 -fluorofenil } -4 - (2,4-difluoro fenil) -2 , 2-dimetil-3 (2H) -furanona; 4- (2 , 5 -Dif luorofeníl) -2 , 2 -ditnet il -5 - { 2 -f luoro- 4- (metil tio) fenil } -3 (2H) -furanona; 4- (2 , 5 -Dif luorofeníl ) -2 , 2 -dimet il - 5 - { 2 -fluoro- 4- (metil sulfiníl) fenil } -3 (2H) -furanona; 4- (2 , 5 -Di luorofeníl) -2,2-dimetil-5- { 2 -fluoro -4- (metil sulfonil ) fenil } -3 ( 2H) - furanona; 5 - { 4 - (Aminosulf onil) -2-fluorofenil}-4- (2, 5-difluoro fenil) -2 , 2-dimetil-3 (2H) -furanona; 4 - ( 3 , 4 -Di f luorofenil ) - 2 ,2 -dimetil- 5 - { 2 -f luoro-4 - (metil tío) fenil } -3 (2H) -furanona; 4- ( 3 , 4 -Dif luorofenil ) -2 , 2 -dimetil -5- { 2 -f luoro-4 - (me il sulf inil) fenil } -3 (2H) -furanona; 4- (3,4 -Dif luorofenil) - 2 , 2 - dimetil - 5- { 2-f luoro-4. - (metil sulfonil ) fenil } - 3 ( 2H) - furanona ; 5- {4- (Aminosulfonil) - 2 - fluorofenil } -4- (3 , 4 -difluorofenil ) 2, 2-dimetil-3 (2H) -furanona; 4- (3 , 5 -Dif luorofenil ) -2 , 2 -dimetil-5- { 2 -f luoro-4- (metil tio) fenil } -3 (2H) -furanona; 4 - ( 3 , 5 -Dif luorofenil ) - 2 , 2 -dimetil - 5- { 2 - f luoro-4 - (metil sulf inil ) fenil } - 3 ( 2H) - furanona ; 4 - ( 3 , 5 -Dif luorofenil ) - 2 , 2 -dimetil - 5- { 2 -f luoro-4 - (metil sulfonil ) fenil } -3 ( 2H) - furanona ; 5- { 4 - (Aminosulfonil) -2 -fluorofenil } -4 - ( 3 , 5 -dif luorofenil ) 2 , 2 -dimetil -3 (2H) - furanona ; 2,2-Dimetil-5-{2-fluoro-4- (metilthio) fenil}-4- (3-tri f luorometilfenil) -3 (2H) -furanona; 2 , 2 -Dimetil -5-{2-f luoro-4- (metilsulfinilo) fenil}-4- (3 trifluorometilfenil ) - 3 (2H) -furanona; 2 , 2 -Dimet il - 5-{2-fluoro-4- (metilsulfonil) fenil } -4- { 3 -trif luorometilfenil ) -3 (2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulf on l ) -2-fluorofenil}-2, 2 -dimet il -4- (3-trifluorometilfenil) -3 (2H) -furanona; 5- {3 -Bromo- 4- (metiltio) fenil} -2 , 2 - dimet il -4 - fenil - 3 (2H) - furanona; 5 - { 3 -Bromo -4 - (metilsulfonil ) f enil } -2 , 2 -dimet il- 4 - fenil-3 (2H) - furanona; 5 - { 3 -Bromo- 4 - (metilsulfinilo)fenil}-2, 2 -dimet il - 4-fenil-3 (2H) - furanona ; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) - 3 -bromof enil }-2,2-dimetil-4-fenil-3 (2H) -furanona; 5 - { 3 - Bromo -4- (metiltio) fenil} -4- (3 -clorof enil) -2,2-dimetil-3 {2H) -furanona; 5- {3 -Bromo -4- (metilsulfonil) fenil} -4- ( 3 -clorofeni 1 ) -2,2-dimetil-3 [2H) -furanona; 5- {3 -Bromo -4 - (metilsulfinil ) fenil } -4 - (3 -clorofenil ) -2 , 2-d imetil-3 (2H) -furanona; 5 - {4 - (Aminosulfonil ) - 3 -bromofenil } - 4 - (3 -clorof enil ) -2,2-dimetil-3 (2H) -furanona; 5 - { 3 - Bromo -4- (metiltio) fenil}-4- (4-cloro fenil) -2,2-dimetil-3 (2H) -furanona; 5- { 3 -Bromo-4- (metilsulfonil ) fenil } -4 - (4 -clorofenil ) -2,2 dimetil-3 (2H) - furanona ; 5- { 3 -Bromo-4 - (metil sul f ini 1 ) fenil } -4 - (4 -clorofenil ) -2 , 2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {4 - (Aminosulfonil ) - 3 -bromofenil } -4 - (4 -clorofenil ) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5- { 3 -Bromo-4 - (met il tío) fenil } - 2 , 2 -dimetil -4 - ( 3 - fluoro fenil) - 3 (2H) -furanona; 5 - { 3 -Bromo -4- (metilsulf onil) fenil}-2,2 - dimet il - 4 - ( 3 fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 5 - { 3 -Bromo-4 - (metilsulfinil) fenil}-2,2-dimetil-4- (3 fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 5 - { - (Aminosulf onil ) - 3 -bromofenil }-2,2-dimetil-4- (3 fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 5 - { 3 -Bromo- - (met ilt io) f enil } -2 , 2 -dimetil - 4 - ( - f luoro fenil)- 3 (2H) -furanona ; 5-{3-Bromo-4 - (metilsulf onil) fenil}-2,2-dimetil-4- (4 fluorofenil) -3 (2fí) - furanona; 5 - { 3 -Bromo-4 - (metilsulfinil) fenil) -2, 2 -dimet i 1 - 4 - (4 fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - ( Aminosul f onil ) - 3 -bromof enil } -2, 2-dimetil-4- (4 fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 5- {3-Bromo-4- (metiltio) fenil} -4- (2 , -dif luorofenil ) -2,2-dimetil-3 (2fí) - furanona ; 5- { 3 -Bromo- 4 - (metilsulfonil ) fenil } -4 - (2,4 -dif luorofenil ) -2, 2-dimetil-3 {2H) -furanona 5- {3 -Bromo- - (metilsulf inil ) fenil } -4- (2 , 4 -dif luorofenil - 2 , 2-dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil ) - 3 -bromofenil } -4- (2, 4 -dif luorofenil ) -2 , 2 -dimetil-3 ( 2H) - furanona ; 5- { 3 - Bromo- 4 - (metiltio) fenil} - 4 - ( 2 ,· 5 - dif luorofeni 1 ) - 2,2-dimetil-3 (2H) -furanona ; 5- { 3 -Bromo -4 - (me ilsulfonil ) fenil } -4 - (2 , 5 -dif luorofenil ) -2 , 2 -dimetil-3 (2H) - furanona 5- { 3 -Bromo -4 - (metilsulf inil ) fenil } -4 - (2 , 5 -dif luorofenil ) -2 , 2 -dimetil-3 (2H) - furanona ; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) - 3 -bromofenil } -4- (2 , 5 -dif luorofenil ) -2 , 2 -dimetil-3 {2H) -furanona;: 5- {3 -Bromo-4- (metiltio) fenil } -4- (3 , 5 -dif luorofenil ) -2,2-dimetil-3 (2H) -furanona; 5- { 3 -Bromo-4- (met ilsulfonil ) fenil } -4 - (3 , 5 -difluorofenil ) -2 , 2-dimetil -3 (2H) -furanona ; 5- { 3 -Bromo-4- (metilsulf inil) fenil } -4- (3 , 5 -difluorofenil ) -2 , 2-dimetil -3 (2H) -furanona; 5- {4 - (Aminosulfonil) -3 -bromofenil } -4- (3 , 5 -difluorofenil ) -2 , 2 -dimetil- 3 (2H) -furanona; 5- {3 -Bromo- 4- (metiltio) fenil} -2 , 2 -dimetil -4- ( 3 -trifluoro-metilfenil) -3 (2H) -furanona; 5 - { 3 -Bromo- - (metilsulfonil ) fenil}-2,2-dimetil-4- ( 3 -trifluorometilfenil ) -3 (2H) -furanona; 5 - { 3 -Bromo -4 - (metilsulf inil ) fenil}-2,2-dimetil-4 - ( 3 -trifluorometilfenil ) -3 (2H) -furanona; 5-{4- ( Aminosul f onil ) - 3 - bromof eni 1 }. - 2 , 2 - dime t i 1 - 4 - (3-trifluorometilfenil ) -3 (2H) -furanona; 5 - {3 -Cloro -.4 - (metiltio) fenil} - 2 , 2 -dimetil -4 - fenil - 3 (2H) - furanona; 5- { 3 - Cloro- 4 - (metilsulfonil) fenil } -2 , 2 -dimetil-4 - fenil -3 (2H) - furanona; 5 - { 3 -Cloro -4 - (metilsulf inil ) fenil } -2 , 2 -dimetil-4 - fenil -3 (2H) - furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) -3Lclorofenil}-2, 2- dimetil - 4 - fenil -3 (2H) - furanona; 5-{3-Cloro-4- (metiltio) fenil}-4- (3-clorofenil) - 2, 2-dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {3 -Cloro- 4- (metilsulfonil) fenil} -4- (3-clorofenil) -2,2-dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {3 -Cloro -4- (metilsulf inil) fenil} -4- (3-clorofenil) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {4 - (Aminosulfonil ) -3-clorofenil } -4 - (3-clorofenil ) -2 , 2 dimetil-3 (2H) - furanona ; 5 - { 3 - Cloro- 4 - (metiltio) fenil}-4 - (4-cloro fenil) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {3 -Cloro- 4- (metilsulfonil ) fenil} -4- (4 -clorofenil ) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona ; 5- {3 -Cloro- 4- (metilsulf inil ) fenil} -4- ( 4 - clorofeni 1 ) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) -3-clorofenil} -4- (4 -clorofenil) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5-{3-Cloro-4 - (metiltio) fenil} -4- (3-fluoro fenil) -2,2. dimetil-3 (2H) - furanona ; 5- { 3 -Cloro- 4- (metilsulfonil ) fenil } -4- ( 3 - fluorofenil ) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5- (3-Cloro-4- (metilsulf inil ) fenil} -4- ( 3 - fluorofenil ) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona 5- (4 - (Aminosulfonil ) -3-clorofenil } -4 - ( 3 - f luorofenil ) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; · 5- {3 -Cloro -4 - (metiltio) fenil }-4- ( -flúoro fenil) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {3 -Cloro- 4- (me ilsulfonil ) fenil} -4- (4 -fluorofenil ) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5-{3-Cloro-4- (me ilsulfinil) fe il}-4- (4 - f luorofeni 1 ) 2 , 2 -dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil ) -3 -clorofenil } -4- ( - f luorofenil ) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {3 - Cloro-4-.(metiltio) fenil } - 4- (2 , 4 -di f luorofenil ) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5- { 3 -Cloro -4 - (metilsulfonil ) fenil } -4 - (2 , 4 -dif luorofenil ) 2 , 2 -dimetil -3 (2H) - furanona ; 5- {3 -Cloro- 4- (metilsulfinil) fenil} -4- (2 , 4 -difluorofenil) 2 , 2 -dimetil - 3 ( 2H) - furanona ; 5-{4- (Aminosulfonil ) -3 -clorofenil } -4- ( 2 , 4 -difluorofenil ) 2, 2-dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {3 -Cloro- - (metiltio) fenil } - 4- (2, 5 -dif luorofenil ) - 2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {3 -Cloro- 4- (metilsulfonil ) fenil} -4- (2, 5 -difluorofenil ) 2 , 2-dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {3 -Cloro -4- (metilsulfinil) fenil} -4- (2, 5 -difluorofenil ) 2 , 2 -dimetil -3 (2H) - furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) - 3 - clorofenil } -4- (2, 5 -difluorofenil ) 2 , 2 -dimetil -3 (2H) -furanona; 5- {3-Cloro-4- (metiltio) fenil}-4- ( 3 , 4 -difluorofenil ) -2,2-dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {3 -Cloro- 4- (metilsulfonil ) fenil} -4- (3 , -dif luorofenil ) -2, 2-dimetil-3 (2H) -furanona ; 5- {3-Cloro-4- (metilsulf inil ) fenil}-4- (3 , 4-difluorofenil) -2 , 2 -dimetil- 3 {2H) - furanona ; 5-{4- (Aminosulfonil) -3 -clorofenil} -4- (3 , 4 -difluorofenil ) -2,2- dimet il - 3 (2H) - furanona ; 5- { 3 -Cloro -4 - (metiltio) fenil } -4- (3 , 5 -difluorofenil ) -2,2-dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {3-Cloro-4- (metilsulfonil ) fenil}-4- (3, 5 -dif luorofenil ) -2 , 2 -dimetil - 3 ( 2H) - furanona ; 5- {3 -Cloro-4- (metilsulf inil ) fenil} -4- (3, 5 -difluorofenil ) -2 , 2 -dimetil -3 (2H) - furanona ,; 5 - {.4 - (Aminosulfonil ) -3 - clorofenil } - 4 - (3, 5 - difluorofenil ) -2 , 2 -dimetil-3 (2Jí) -furanona; 4- (3 , 5 -Difluorofenil) - 2 , 2 -dimetil - 5 - {3 -metil -4- (metiltio) fenil } -3 (2H) -furanona; 4- (3, 5-Difluorofenil) -2, 2 -dimetil -5- {3-metil-4- (metilsulf inil) fenil } -3 (2fí) - furanona; 4 - (3 , 5-Difluorofenil) - 2, 2-dime il-5-{3- metil-4 - (me.til -sulfonil ) fenil } -3 ( 2H) - furanona; 5- {4 - (Aminosulfonil) - 3 -met il fenil } -4 - (3 , 5 -dif luorofenil ) 2 , 2 -dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {3 -Cloro- - (metiltio) fenil} -2 , 2-dime il-4- (3 -trif luoro metilfenil) -3 (2H) -furanona; 5-{3-Cloro-4- ( me t il sul f oni 1 ) f enil } - 2 , 2 -dime il- - ( 3 trif luorometilfenil) -3 (2H) -furanona; 5-{3-Cloro-4- (metilsulfinil) fenil}-2,2-dimetil-4- (3 trif luorome ilfenil ) -3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - ( Aminosul f onil ) -3-clorofenil}-2,2-dimetil-4- (3 trif luorometilfenil ) -3 (2H) -furanona; 5- {2 -Cloro -4- (metiltio) fenil} -2, 2 -dimetil -4 - fenil - 3 (2H) furanona ; '5 - { 2 -Cloro -4 - (metilsulfinil) fenil } -2 , 2 -dimetil -4 - fenil 3 (2H) -furanona ; 5 - { 2 -Cloro -4 - (metilsulfonil ) fenil } -2 , 2 -dimetil-4 - fenil 3 (2H) - furanona ; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) -2-clorofenil}-2, 2- dimetil - 4 - fenil 3 (2H) -furanona; 5-{2-Cloro-4- (metiltio) fenil} -4-'(3 -clorof enil) -2, 2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {2-Cloro-4- (metilsulfonil ) fenil} -4- ( 3 - clorof enil ) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5- (2-Cloro-4- (metilsulfinil) fenil} -4- ( 3 -clorofenil ) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil ) - 2 - clorofenil } -4- ( 3 - clorofenil ) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5-{2-Cloro-4- (metiltio)fenil}-2, 2 -dimetil -4 - ( 3 -fluoro fenil) -3 (2H) -furanona; 5-{2-Cloro-4- (metilsulfinil) fenil}-2,2-dimetil-4- (3 fluorofenil) -3 {2H) -furanona; 5-{2-Cloro-4- (metilsulfonil)fenil}-2,2-dimetil-4- (3 fluorofenil) -3 (2H) -furanona . 5-{4- (Aminosulf onil) -2-clorofenil}-2, 2 -dimetil - 4 - ( 3 fluorofenil) -3 (2H) -furanona 5-{2-Cloro-4- (metiltio) fenil} -2, 2 -dimetil -4- (4 -f luoro fenil) -3 {2H) - furanona ; 5-{2-Cloro-4- (metilsulfinil)fenil}-2,2-dimetil-4- (4 fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 5-{2-Cloro-4- (metilsulfonil) fenil}-2,2-dimetil-4- (4 fluorofenil) -3 (2H) -furanona. 5 - { - (Aminosulfonil) -2-clorofenil}-2,2-dimetil-4- (4 fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 5- {2 -Cloro- 4- (metiltio) fenil } -4- (2 , 5-difluorofenil) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {2 -Cloro- 4- (metilsulfonil ) fenil } -4- (2 , 5 -dif luorofenil ) 2 , 2-dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {2 -Cloro-4- (metilsulf inil ) fenil } -4 - (2, 5 -dif luorof enil ) 2 , 2 -dimetil -3 (2 H) -furanona ; 5- {4- (Aminosulfonil ) -2-clorofenil } -4- (2 , 5 -difluorofenil ) 2 , 2 -dimetil -3 (2H) - furanona ; 5- {2 -Cloro-4 - (metiltio) fenil} -4- (3 , 5 -dif luorofenil ) -2,2 dimetil -3 (2H) - furanona; 5- {2 -Cloro-4- (metilsulfonil ) fenil} -4- (3 , 5 -dif luorofenil ) 2 , 2-dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {2 -Cloro-4- (metilsulfinil ) fenil} -4- (3 , 5 -dif luorofenil ) 2,2- dimet il - 3 ( 2H) - furanona ; 5- {4- (Aminosülfonil ) - 2 -clorofenil } -4- (3 , 5 -difluorofenil ) 2 , 2-dimetil-3 (2H) -furanona; 2 , 2-Dimetil-5- { 3 -metil -4 - (metiltio) fenil } - 4 - f enil - 3 (2H) furanona : 2 , 2 -Dime il - 5-{3-metil-4- (metilsulf inil) fenil } -4 - fenil 3 (2fí) - furanona; 2 , 2 -Dimetil - 5-{3-metil-4- (metilsulf onil) fenil } -4 - fenil 3 (2H) - furanona ; 5 - {4 - (Aminosulfonil ) -3-metilfenil}-2, 2 -dimetil - 4 - fenil 3 (2H) - furanona; ' 2,2-Dimetil-4- ( 3 - f luorof enil ) -5-{3-metil-4 - (metiltio) -fenil } -3 (2-Jí^-furanona 2,2-Dimetil-4- (3 -f luorof enil) -5-{3-metil-4- (metil-sulf inil ) fenil } - 3 2H) -furanona ; 2,2 -Dime.til -4 - (3-fluorofenil) -5-{3-metil-4- (metilsul-fonil ) fenil } -3 ( 2H) - furanona ; 5 - { 4 - (Aminosulf onil) -3-metilfenil}-2,2-dimetil-4- ( 3 -fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 4- (3, 5-Difluorofenil) -2, 2-dimetil-5- {3-metil-4- (metiltio) fenil } -3 (2H) -furanona 4- (3,5-Difluorofenil) -2, 2 -dimetil - 5-{3-metil-4- (metil-sulf inil ) fenil } -3 (2H) -furanona ; 4 - (3 , 5 - Di flúoro f enil ) -2 , 2"-dime il- 5 - {3-metil-4 - (metil-sulfonil) fenil} -3 {2H) -furanona; 5 - {4 - (Aminosulfonil ) -3-metilfenil}-4- (3, 5 -di fluorofenil ) -2 , 2 -dimetil - 3 ( 2H) - furanona ; 5- {3-Cloro-4- (N-me ilaminosulfonil ) fenil}-2, 2-dimetil-4-fenil-3 (2H) - furanona 5 - { 3 -Cloro- 4 - (N-etilaminosulfonil ) f enil } -2 , 2 -dimetil-4 -fenil- 3 (2H) -furanona 5 - [4 - { (Acet i lamino ) sulfonil } -3-cloro fenil] -2,2-dimetil-4-fenil-3 (2H) - furanona; 5- [3-Cloro-4-{ ( ?-p-propioni lamino ) sulfonil}fenil] -2,2- dimetil-4-fenil-3 (2H) -furanona; 5- [3 -Cloro - -{ (N-n-butirilamino) sulfoniljfenil] -2,2-dimetil-4-fenil-3 2H) -furanona; 4 - (3 -Clorof enil ) -2 , 2 - dimetil - 5 - { 3 -f luoro-4 - (metiltio) -fenil }- (2H) -furan-3 -tiona 4 - (3-Clorof enil) -2, 2-dimetil-5-{3-fluoro-4- (metil-sulfonil) fenil} - (2H) -furan-3-tiona 4 - (3-Clorofenil) - 2 , 2 -dimetil-5 - { 3 - f luoro-4 - (metil-sulf inil ) fenil }- (2H) -furan- 3 -tiona 5 - {4 - ( Aminosulfonil ) - 3 - f luorofenil } -4- (3 -clorofenil ) -2,2-dimetil- (2H) -furan-3-tiona 4 - (3 , 5 -Di f luorof enil ) -2 , 2 -dimetil -5- { 3 ~ f luoro- (4 -metiltio) fenil } - (2H) - furan- 3 - tiona ; 4- (3 , 5-Dif luorof enil) - 2 , 2 -dimet il - 5 - { 3 - f luoro- (4-metil-sulfonil ) fenil } - (2H) - furan- 3 - tiona; 4 - (3 , 5-Dif luorof enil) - 2 ,' 2 - dimetil - 5 - { 3 -f luoro- (4 - me til -sulfinil) fenil} - (2H) - furan- 3 - tiona ; 5 - { (4 -Aminosulfonil ) -3 -f luorofenil } -4 - (3 , 5-difluorofenil ) -2 , 2 -dimetil- (2H) - furan -3 -tiona .
Dentro de la Fórmula ? - hay una subclase de compuestos de alto interés representado por la Fórmula V: en donde Y representa alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo , (N-acilamino) sulfonilo, (N-alquilamino) sulfonilo, o alquiltio; en donde Z representa un átomo de oxígeno o azufre; en donde Rx y R2 se eligen independientemente de radical metilo y etilo; y en donde AR es un grupo aromático substituido o sin substituir de 5 a 10 átomos, excluyendo grupo fenilo substituido o sin substituir; o su sal farmacéuticamente aceptable. Una clase preferida de compuestos comprende aquéllos compuestos de la Fórmula V, en donde Y se elige de (alquilo inferior) sulfonilo , aminosulfonilo, y (N-acilamino inferior) sulfonilo; en donde Z se elige de un átomo de oxígeno y azufre; en donde R-^ y R2 se eligen independientementé de radical metilo y. etilo; y en donde AR se elige de los siguientes grupos aromáticos específicos: en donde cada uno de R8 a R19, de estar presente, se elige de hidruro, halo, alquilo inferior, acilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, formilo, ciano, nitro, amino, azido, y N-acilamino ; o su sal farmacéuticamente aceptable. Una clase de compuestos de interés particular abarca aquéllos compuestos de la Fórmula ,V, en donde Y se elige de metilsulfonilo , et ilsulfonilo , aminosulfonilo , (N-acetilamino) sulfonilo, y (N-propionilamino) sulfonilo ; en donde Z se elige de un átomo de oxígeno y azufre; en donde Rj y R2 se elige independientemente de radical metilo y etilo; y en donde cada uno de Ra a Ri9, de estar presente, se elige de hidruro, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, íso-propilo, acetilo, n-proionilo, trif luorometilo , metoxi, etoxi, y formilo; o su sal farmacéuticamente aceptáble. Una familia de compuestos específicos de interés particular dentro de la Fórmula V, comprende compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables como sigue: 2 , 2 -Dimetil-5- {4- (metiltio) fenil } -4- (3- tienil) -3 (2H) furanona ; 2, 2-Dimetil-4- {2 - (3-metiltienil) }-5-{4- (metilsulfonil) fenil } - 3 {2H) - furanona ; 2, 2-Dimetil-4- (2- (5-formiltienil) } -5- {4- (metilsulfonil) fenil) -3 (2Jí) -furanona; 4- (2-Benzo [b] tienil) -2, 2-dimetil-5- {4- (metilsulfonil) fenil) -3 [2H) - furanona ;r 2,2-Dimetil-5-{4- (metilsulfonil) fenil}-4- (1-naftil) 3 (2H) - furanona; 2 , 2 -Dimetil-5- {4- (metilsulfonil) fenil) -4- (3-piridil) 3 (2H) - furanona ; 2,2-Dimetil-5-{4 - (metilsulf onil).fenil)- 4'- (2-piridil) 3 (2H) - furanona; 4.- (2-Benzo [b] furanil ) - 2,2-dimetil-5-{4 - (metilsulfonil) fenil ) - 3 (2H) - furanona ; 2,2-Dimetil-5-{4- (metilsulfonil) fenil}-4- (2-naftil) 3 (2H) - furanona; 2 , 2 -Dimetil -4 - { 5 - ( 2 - f luorotienil } - 5 - {4 - (metilsulfonil) fenil) -3 (2H) -furanona; 2 , 2 -Dimetil -4 - {5- ( 3 - f luorot ieni 1 } -5- (4- (metilsulfonil) fenil }- 3 ( 2H) - furanona ; 2 , 2 - Dimetil - 4 - {4 - ( 2 - f luorotienil } - 5- { 4 - (metilsulfonil ) ¦ feni 1 }- 3 ( 2.H) - furanona ; 2,2-Dimetil-5-{4- (metilsulfonil) fenil}-4 - (2-tienil) 3 (2H) -furanona; 2,2-Dimetil-5- {4- (metilsulfonil) fenil}-4- (3-tienil) 3 (2?)· -furanona ; 4 - { 2 - (5-Acetiltienil) } -2 , 2 -dimetil - 5 - { 4 - (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2,2-Dimetil-4- (2- furanil ) -5-{4 - (metilsulf onil) fenil} 3 (2JÍ) -furanona ; 2, 2-Dimetil-4 - (3 - furanil ) - 5 - {.4 - (metilsulfonil) fenil} 3 (2H) -furanona; 2 , 2 -Dimetil -4 - { 5- ( 3-fluorofuranil ) } -5- {4 - (metilsulfonil ) feni 1 }- 3 ( 2H) - furanona ; 2 , 2 -Dimetil -4 - {5- ( 2 - fluorofuranil ) } -5- {4 - (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona; 2 , 2 -Dimetil -4- {4- ( 2 - fluorofuranil ) } -5 - {4- (metilsulfonil) fenil}-3 {2H) - furanona; 2, 2-Dimetil-4-{4- (1-N-metilpirazolil) } - 5 - { 4 - (metil sulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona; 2 , 2-Dimetil-4-{4- (1-N-etilpirazolil) } - 5 - { 4 - (metil sulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil } -2 -etil - 2 -metil-4 - (4-piridil) 3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - ( Aminosul fonil ) f enil } -2-etil-2-metil-4-{4 - ( 1 -N metilpirazolil ) }-3 (2H) - furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil) f en i 1 } - 2 - et i 1 - 4 - { 4 - (1-N etilpirazolil ) }-2-metil-3 (2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil} -2 -etil - 2 -metil -4 - {4- (1-N-iso propilpirazolil) } -3 (2fí) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil} -2 -etil -2 -metil- - (3-tienil) 3 (2H) -furanona ; 5 - {4- (Aminosulfonil ) fenil} -2-etil-4-{4- ( 2 - fluorotienil ) } 2-metil-3 (2H) - furanona ; 5 - { 4 - (Aminosulfonil) fenil } -2-etil-4-{5- ( 2 - fluorotienil ) } 2 -metil -3 (2H) - furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil} -2-etil-4-{5- ( 3 - fluorot ienil ) } 2-metil-3 (2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil} -2-etil-4 - (2-furanil) -2 -metil 3 (2H) - furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil} -2-etil-4- (3-furanil) -2 -metil 3 (2H) - furanona ; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil }-2 -etil -4 - {5- ( 3 - fluorofuranil ) } 2-metil-3 (2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil} -2-etil-4- {4- (2-fluorofuranil) } 2-metil-3 (2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil} -2-e il-4-{5- (2-fluorofuranil ) } 2-metil-3 {2H) -furanona; 2 , 2-Dietil-5- {4- (metilsulfonil) fenil} -4- (3-tienil) -3 (2H) furanona; 2, 2-Dietil-5- {4- (metilsulfonil) fenil}-4- (2-tienil) -3 (2H) furanona; 2 , 2-Dietil-5- {4- (metilsulfonil) fenil} -4- (2-piridil) -3 (2H) furanona; 2,2-Dietil-5-{4- (metilsulfonil) fenil}-4 - (4-piridil) 3 (2H) - furanona ; 2,2-Dietil-4-{4- (1-N-metilpirazolil) } - 5 - { 4 - (metil. sulfonil ) fenil } -3 ( 2H) -furanona; 2-Etil-2-metil-5-{4- (metilsulfonil) fenil} -4- (3-piridil) 3 (2H) -furanona; 2-Etil-2-metil-4-{4- (1-N-me ilpirazolil) } - 5- {4- (metil sulfonil ) fenil } -3 ( 2H) - furanona; 2-Etil-2-metil-5- {4- (metilsulfonil) fenil} -4- (4-pirazolil) 3 (2H) -furanona; 2-Etil-4-{4- (1-N-etilpirazolil) }-2-metil-5-{4- (metil sulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2 -Etil -2 -metil-5- { 4 - (metil sulfonil ) fenil } -4 - { 4 - (1-N- so propilpirazolil) } -3 (2H) -furanona; 2-Etil-2-metil-4-{3 - (6-metoxipiridil) } - 5 - { 4 - (metil sulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2-Etil-2-metil-4-.{3- (6-metilpiridil) } - 5 - { 4 - (me til sulfonil ) fenil } -3 [2H) -furanona ; 2-Etil-2-metil-5-{4- (metil sul fonil ) fenil} -4- (3-tienil) 3 (2H) - furanona; 2-Etil-2-metil-5- {4- (metil sulfonil ) fenil} -4- {4- (2-fluoro tienil) } -3 (2H) -furanona; 2-Etil-4- (2-furanil) -2-metil-5-{4- (metil sulfonil ) fenil} 3 (2H) - furanona; 2-Etil-4- (3-furanil) -2-metil-5- {4- (metil sulfonil ) fenil} 3 (2H) -furanona; 2-Etil-4-{5- (3-fluorofuranil}-2-metil-5-{4- (metil sulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2-Etil-4-{5 - (2-fluorofuranil}-2-metil-5-{4- (metil sulfonil) fenil } - 3 ( 2H) - furanona; 2-Etil-4-{4 - (2-fluorofuraml) - 2- metil-5- (4- (metil sulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 4- (2-Benzo [b] tienil ) -2-etil-2-metil-5-{4-(metilsulfonil) • fenil} -3 (2H) -furanona; 4- (2-Benzo [b] furanil) -2-etil-2-metil-5- {4- (metilsulfonil) fenil } -3 ( 2 H) -furanona; 2-Etil-2- metil-5- {4- (metilsulfonil) fenil} -4 - (2-tienil) 3 ( 2H) -furanona; 2-Etil-4-{5 - (2-f luorotienil) }-2-metil-5-{4- (metil sulfonil ) fenil } -3 ( 2 H) -furanona ; 4 - { 2 - (5-Acetiltienil) }-2-etil-2-metil-5-{4- (metil sulfonil) fenil} -3 ( 2 H) -furanona; 2-Etil-2-metil-5-{4- (metilsulf onil ) fenil } - 4 -{ 2 - (5 metiltienil) } - 3 2 H) - furanona; 2-Etil-2-metil-5-{4- (metilsulfonil) fenil}-4-{2- (3 metiltienil) }-3 { 2 H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) fenil} -2 , 2-dimetil-4- (2-fura il) 3 ( 2 H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosul fonil ) fenil} -2, 2-dimetil-4- (3-furanil) 3 ( 2 H) - furanona ,- 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) f enil } - 2 , 2 -dimet i 1 -4- {5- ( 3 - flúoro furanil) } -3 ( 2 H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) fenil } - 2 , 2 -dimet il -4 - { 5 - ( 2 - f luoro furanil) } -3 ( 2 H) - furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) f enil } -2 , 2 -dimet il - 4 - { 4 - (2 - flúoro furanil) } -3 (2H) -furanona; 5 - { - (Aminosulfonil) f.enil}-2,2-dimetil-4- (3-tienil) 3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Ami osulfonil) fenil}-2, 2-dimetil-4- (2-tienil) 3 (2H) -furanona ; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil} -2 , 2 -dimet i 1 - 4 - {4- (2-fluoro tienil) } -3 (2H) -furanona ¡; 5-{4- (Aminosulfonil)fenil}-2,2-dimetil-4-{5- (2-fluoro tienil ) } - 3 ( 2H) - furanona ; 5 - { 4 - (Aminosulfonil) fenil}-2,2-dimetil-4-{5- (3 - f luoro tienil} -3 (2H) -furanona ; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil} -4 - (2-benzo [b] tienil) -2,2 dimetil-3 {2H) - furanona ; 5 - { 4 - (.Aminosul fonil) fenil} - 4- (2-benzo [b] furanil) 2 , 2 -dimet il - 3 ( 2H) - furanona ; 5 - { 4 - ( Ami nosul f oni l ) f eni l } - 2 , 2 - dime t i l 4- (2-naftil) -3 (2H) - furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil) fenil) - 2., 2-dimetil-4 - (1-naftil) 3 (2H) - furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) fenil}-2,2-dimetil-4- (2-piridil) 3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Ami osul fonil ) fenil}-2,2-dimetil-4- (3-piridil) 3 (2H) - furanona; 5- { 4 - (Aminosulf onil ) fenil}-2,2-dimetil-4- (4-piridil) - 3 (2H) -furanona; 5- {4 - (Aminosulfonil ) fenil}-2,2-dimetil-4-{4- (l-N-metil-pirazolil) }-3 (2H) -furanona; 5 - {4- (Aminosulf onil) f enil} -2., 2 -dimetil -4- {4 - (1-N-etil-pirazolil) }-3 (2H) - furanona ; 5 - { - (Aminosulf onil ) fenil}-2/2-dimetil-4-{4- (l-N iso- propilpi'razolil) } -3 (2H) -furanona; ' 5 - { 4 - (Aminosulf onil ) f enil } - 2 , 2 -dimetil -4 - (4-pirazolil) - 3 (2H) -furanona .
. Los términos y abreviaturas anteriormente empleados, se ilustran en la siguiente tabla.
Término/Abrevia ura Ilustración Alquilo Radical alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono Haloalquilo Radical alquilo substituido con uno o más átomos de halógeno. Ejemplos son fluorometilo (F-CH2-) , 1-cloroetilo (CH3-CHC1-) , trif luoromet ilo (CF3-) , y seme antes .
Término/Abreviatura Ilustración Hidroxialquilo Radical alquilo substituido con uno o más radicales hidroxilo. Son Ejemplos hidroximetilo (HO-CH2-) , 2-hidroxietilo (HO-CH2CH2-) , y semejantes. Hidruro Átomo de hidrógeno sencillo Halo Átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo Alquiloxi Radical alquiloxi con un radical alquilo que tiene 1 a aprox. 10 átomos de carbono. Ejemplos son metoxi, etoxi, propoxi , iso-propoxi, t-butoxi, y semejantes. Alquiloxi es igual que "alcoxi" .
Término/Abreviatura Ilustración Inferior Denotar un radical alquilo de 1 a aprox. 5 átomos de carbono, cuando se emplea con alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, N- alquilamino, N-acilamino y semejante. Por ejemplo "haloalquilo inferior" denota "radical alquilo que tiene 1 a aprox. 5 átomos de carbono substituido con uno o más átomos de halógeno Alquiltio Radical alquilo substituido con ún átomo de azufre. Ejemplos son metiltio (CH3-S-), etiltio (CH3CH2-S-), y semejantes. Alquil sulfonilo "-S02-" substituido con un radical alquilo. Son Ejemplos metilsulfonilo (CH3-S02-) , etilsulfonilo (CH3CH2-S02- ) , y semejantes . Aminosulfonilo "-S02-" substituido con un radical amino ( -NH2 ) (NH2-S02'- ) .
Término/Abreviatura Ilustración (N-Alquilamino) - "-S02-" substituido con un radical sulfonilo N-alquilamino . , Ejemplos son (N-metilamino) sulfonilo (CH3-NH- S02-), (N-etilamino) -sulfonilo , (CH3CH2-NH-S02- y semejantes. (N-Acilamino) - Radical aminosulfonilo substituido sulfonilo con un grupo acilo en el átomo de nitrógeno. Son Ejemplos (N-acetilamino) sulfonilo [CH3C (0) - H-SO2-] , (N-propionilamino) sulfonilo [CH3CH2C (0) -NH-SO2-] , y semejantes.
Haloalcoxi Radical alcoxi substituido con uno 0 más átomos de halógeno. Son Ejemplos fluorometoxi (FCH20-), 2-Cloroetoxi (ClCH2-CH2-0- ) , trifluorometoxi (CF30-), y seme antes . Alcoxialquilo Radical alquilo substituido con un radical alcoxi. Son Ejemplos metoximetilo (CH3-0-CH2- ) , l-metoxi-n- propil- [CH3-CH2-CH (0CH3) -] , y semej antes .
Término/Abreviatura Ilustración Formilo radical "CHO-" Acilo "-C(O)-" substituido con un radical alquilo. Son Ejemplos acetilo [CH3-C(0)-] ( propionilo [CH3CH2-C (0) - ] , y semejantes.
N-Acilamino "-NH-" substituido con un radical acilo. Son Ejemplos N-acetilamino [CH3C (0) -NH-] , N-propionilamino [CH3CH2C (0) -NH-] , y semejantes. Alquilsulfinilo "-S(O)-" substituido con un radical alquilo. Son Ejemplos metilsulfinilo [CH3-S(0)-] ( etilsulfinilo [CH3CH2S (0) -] , y semej antes . Metilendioxi radical "-0-CH2-0-". N, - dialquilamino Radical amino substituido con dos radicales alquilo. Son Ejemplos ?,?-dimetilamino [(CH3)2N-] ; ?,?-metil-etilamino [CH3-N-CH2CH3-] , y semejantes.
PROCEDIMIENTOS DE SÍNTESIS EN GENERAL La mayoría de los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse de acuerdo con los siguientes procedimientos de los Esquemas I a VIII, en donde los substituyentes Rx ~ R19, X, Y, Z, y AR son como se define para la Fórmula I, a menos de que de otra forma se anote. Varios compuestos de esta invención pueden prepararse al seguir los. procedimientos de los Esquemas I ~ VIII con menores modificaciones tales como los reactivos empleados, solventes y cambio en la secuencia de reacciones. Algunos compuestos en esta invención se sintetizaron a siguientes procedimientos que no caen en las categorías de los Esquemas I ~ VIII, y los detalles sintéticos para estos compuestos se describen en sus ejemplos de preparación individuales .
Esquema I 1 ) 2 eq BuL¡ en hexano/TH F, -78 °C 2) 1 . 1 eq 4-Meti ltiobenzaldeliído 3) HCl ac El Esquema I muestra los procedimientos de seis etapas empleados para preparar 2 , 2 - dialquil -4-aril-5- {4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona (g) a partir del material de partida disponible fácilmente o en el comercio 1 , 1 -dialquil - 2 -propin- l-ol (a) . En la etapa uno, la acetilenida de litio de a, que se genera in situ a -78°C al agregar r¡-BuLi a la solución de THF del material de partida a, se reacciona con 4- (metiltio) enzaldehido para dar por resultado el diol b. En la etapa dos, el grupo hidroxilo benzílico de b se oxida al carbonilo correspondiente de c al utilizar un agente oxidante tal como dicromato de piridinio, dióxido de manganeso, trióxido de cromo y semejantes. En la etapa tres, la cetona acíclica c se cicliza para dar 3 (2H) -furanona d al utilizar dietilamina como catalizador en solvente alcohólico [J. Chem. Soc. 3871 (1958)] . En la etapa cuatro, el sulfuro d se oxida a la sulfona correspondiente e al reaccionar con OXONE . En la etapa cinco, la halogenación de 5-aril-2 , 2-dialquil-3 (2H) -furanona e se lleva a cabo para lograr f al reaccionar e ya sea con bromo en ácido acético o con yodo, en la presencia de una cantidad catalítica de BTI [ {bis (trifluoroacetoxi) yodojbenzeno] . En la etapa sexta, el haluro f se somete a acoplamiento aromático mediado por paladio (0) , para dar por resultado el compuesto diarilo g, al utilizar un ácido aril borónico adecuado [Suzuki Coupling: J. Org . Chem. 59, 5524 (1994)] . El orden de las reacciones en las etapas individuales en todos los esquemas de reacción, puede cambiarse siempre que el proceso total pueda dar lugar al compuesto deseado. Por ejemplo, en el Esquema I, la etapa cinco de halogenación puede llevarse a cabo primero y luego la etapa cuatro de oxidación se realiza en lugar de llevar a cabo la etapa cuatro de oxidación y luego la etapa cinco de halogenación.
Esquema II El esquema II muestra los procedimientos de cuatro etapas para preparar 4-aril-5-{4-(aminosulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona (k) a partir del intermediario sulfuro d sintetizado en el Esquema I. En la etapa uno, la oxidación parcial del sulfuro d al sulfóxido h se logra al utilizar ácido m-cloroperbenzoico (m-CPBA) .
En la etapa dos, el sulfóxido h se somete a la reacción de halogenación al utilizar ya sea bromo en ácido acético o yodo en la presencia de una cantidad catalítica de BTI como en el Esquema I para dar el haluro i. En la etapa tres, el haluro i luego se transforma en sulfonamida j por tratamientos secuenciales de i con 1) anhídrido trifluoroacético (TFAA) , 2) trietilamina (TEA) en metanol, 3) cloro en ácido acético, y luego 4) agua- amoníaco , de acuerdo con la literatura [J. Am. Chem. Soc . 73, 3240 (1951) ] . En la etapa cuatro, la sulfonamida j se acopla con un ácido borónico aromático adecuado en la presencia de un catalizador de paladio (0) (acoplamiento Suzuki) (acoplamiento Suzuki) para dar 4 ,5-diaril-3 (2H) -furanona k. Esquema III El Esquema III ilustra el procedimiento de tres etapas para sintetizar 4, 5-diaril-3 (2H) -furanona (o) , en donde el grupo 5 - { 4 - (met ilsulfonil ) fenil } está substituido con "X". En la etapa uno, tioanisol substituido I fenil acetilcloruro para dar por resultado la cetona m en la presencia de cloruro de aluminio (acilación de Friedel -Craf ) . En la etapa dos, la cetona m se somete a "C-acilación" con cianuro de a-bromoisobutirilo, utilizando hidruro de sodio como base. La acilación además procede para dar el producto de ciclización intramolecular n. En la etapa tres, el sulfuro n se oxida al utilizar OXONE para dar la metilsulfona o. Tioanisol 1 puede reemplazarse con un derivado de (alquiltio) benzeno para expander el alcance del Esquema III, para sintetizar un compuesto de alquilsulfona análogo al compuesto. o. Además, la secuencia de reacción del Esquema III puede cambiarse, en donde la oxidación del grupo metiltio (etapa 3) se realiza adelante de la reacción con cianuro de a-bromoisobutirilo (etapa 2) para dar el mismo producto objetivo o. De esta manera, son posibles diversas variaciones con el Esquema III para preparar compuestos de esta invención.
Esquema IV El Esquema IV muestra los procedimientos de dos etapas para sintetizar sulfonamida q. En la etapa uno, el metilsulfuro n se reacciona con t?-???? para obtener el sulfóxido p. En la etapa dos, el 'sulfóxido p se convierte en la sulfonamida q al reaccionar p secuencialmente con 1) anhídrido trifluoroacetico , 2) trietilamina en metanol, 3) cloro en ácido acético, y luego 4) amoníaco-agua. Esquema V El Esquema V ilustra el procedimiento de una etapa para preparar el compuesto tiocarbonilo s. En el Esquema V, la 4 , 5 -diaril - 3 ( 2H) - furanona r se reacciona con el reactivo de Lawesson, para dar el compuesto tiocarbonilo correspondiente s .
Esquema VI El Esquema VI muestra los procedimientos de dos etapas para sintetizar N-alquilsulfonamida u a partir del sulfóxido p. En la etapa uno, el sulfóxido p se convierte en el cloruro de sulfonilo correspondiente, al reaccionar secuencialmente con 1) anhídrido trifluoroacético, 2) trietilamina en metanol, y luego 3) cloro en ácido acético. En la etapa dos, la reacción de cloruro de sulfonilo t con alquilamina produce la N-alquilsulfonamida u.
Esquema VII El Esquema VII ilustra el procedimiento de una etapa para sintetizar la N-acilsulfonamida v. La sulfonamida q se reacciona con un anhídrido alcanoico en tetrahidrofurano para dar v.
La secuencia de reacción del Esquema I puede modificarse para preparar 5 - { 4 - ( me t i 11 io ) -fenil } - 3 ( 2H) - furanona x y 5 -{ - (metilsulf inil ) - f enil } - 3 ( 2H) - furanona y, como se describe en el siguiente Esquema VIII .
Esquema VIII Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los métodos de preparación para los compuestos de las Fórmula I - V. Las descripciones • detalladas de estos ejemplos se presentan para propósitos ilustrativos solamente y no habrán de interpretarse como una restricción a la presente invención. La mayoría de estas descripciones detalladas caen dentro del alcance, y sirven para e emplificar, los PROCEDIMIENTOS DE SÍNTESIS GENERALES anteriormente descritos que forman una parte de la invención. Todas las separaciones cromatográficas en los presentes ejemplos se realizaron utilizando gel de sílice a menos que de otra forma se anote. Las abreviaturas empleados en los siguientes ejemplos sé definen como en la siguiente tabla.
Abreviatura Denotación °C Grado en escala Celcius. P.f. Punto de fusión Valor sin corregir. RMN Resonancia magnética nuclear protónica. Todos los espectros RMN se tomaron con un RMN de 300 MHz . El solvente RMN en esta invención es CDC13, a menos de que de otra forma se anote. Al presentar los datos RMN de esta invención, se emplearon abreviaturas ampliamente aceptadas como sigue: s para singlete, d para doblete, t para triplete, q para cuarteto, br s para singlete amplio y así en adelante. RI Espectroscopia infra-roja. Todos los espectros RI se tomaron para la forma neta en una ventana de KBr y la unidad es en crrf1 a menos de que se anote de otra forma.
Abreviatura Denotación MS Espectroscopia de masas. Todos los datos MS se presentan en la unidad m/e. FAB Bombardeo de átomos rápidos. El Ionización de electrones. THF Tetrahidrofurano m Pico de ión para peso molecular en los datos MS . De esta manera {m + 1) 'corresponde al pico de la molécula principal con un protón.
[Ejemplo 1] 2 , 2-Dimetil-4- ( 4 -met ilfenil ) -5- {4- (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona Etapa 1: Preparación de 1 - { 4 - (metiltio) fenil } -4 -hidroxi- 4 -metil -2 -pentin- 1 -ol A una solución agitada de 2 -metil-3 -butin-2-ol (416 mg) y THF seco (30 mi) bajo argón y a -78°C, se agregan butil-litio 1.6 M en hexano (5 mi) por gotas durante 10 minutos. 20 minutos después, p- metiltiobenzaldehído (0.5 mi) se agrega por gotas a la solución de reacción. Luego la solución de reacción se ¦ deja que caliente a la temperatura ambiente al retirar el baño frío. Después de agitar la mezcla de reacción por 2 horas, el solvente de reacción se retira al vacío, seguido por neutralización con solución de HCl acuosa diluida. La mezcla de reacción luego se extrae con diclorometano (50 mi x 3) , y la capa de diclorometano se lava con agua (50 mi x 1) . La capa de diclorometano se concentra al vacío y el residuo resultante se somete a separación en cromatográfica en columna (hexano/etil acetato = 1:1) para dar 724 mg de l-{4-(metiltio)fenil) -4 - hidroxi- 4 -met il - 2 -pent in- 1 - ol .
RMN: d 1.54 (s, 6H) , 2.36 (s, 1H) , 2.48 (s, 3H) , 2.62 (d, 1H) , 5.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 6.9 H , 2H) , 7.43 (d, J = 6.9 Hz, 2H) Etapa 2: Preparación de 1- { (4 -metiltio) fenil } -4 -hidroxi-4 ¦ metil - 2 -pentin- 1 -ona A 724 mg de 1 -{ 4 - (metiltio). fenil } -4 -hidroxi-4-metil-2-pentin-l-ol disuelto en 30 mi acetona, se agregan lentamente por gotas 451 mg de trióxido de cromo disuelto en 10 mi de agua y 0.25 mi de ácido sulfúrico concentrado. Después de agitar la solución de reacción durante la noche a temperatura ambiente, la solución de reacción se concentra al vacío. El residuo acuoso resultante se extrae con 50 mí de agua y diclorometano (50 mi x 3) . La capa orgánica se concentra al vacío y el residuo resultante se somete a separación cromatográfica en columna (hexano/etil acetato = 1:1) para dar 200 mg de 1- { (4 -metiltio) fenil } -4 -hidroxi-4-metil-2-pentin-l-ona como un sólido. P.f.: 102-103°C. RMN: d 1.67 (s, 6H) , 2.41 (s, 1H) , 2.54 (s, 3H) , 7.28 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 8.02 (d, J" = 8.7 Hz , 2H) . IR (cnf 1) : 3404, 1613, 1176, 747. En forma alterna, 1- { (4 -metiltio) fenil } -4 -hidroxi-4-metil-2-pentin-l-ona se prepara al utilizar dicromato de piridinio (PDC) en lugar de trióxido de cromo como. sigue: A una suspensión agitada de 1- {4 - (metiltio) -fenil } -4 -hidroxi -4 -metil -2 -pentin- 1 -ol (20 g) y celite (30 g) en 500 mi diclorometano , se agrega PDC (40 g) en porciones durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agita por 12 horas a temperatura ambiente. La suspensión luego se filtra a través de cojín Florisil (150 g) y el cojín Florisil se lava con 500 mi de cloruro de metileno. El filtrado se lava con HCl acuoso diluido (200 mi x 1) y la capa orgánica se concentra al vacío. El residuo resultante se cromatografía como con anterioridad para dar 12.3 g de 1- { (4 -metiltio) fenil) -4-hidroxi-4-metil-2-pentin-1 -ona . Otra variación de la reacción de oxidación para preparar l-{ (4-metiltio) fenil } -4 -hidroxi - -metil -2 -pentin-l-ona, 1 -{ 4 - (metiltio) fenil } -4 -hidroxi - -metil - 2 -pentin- 1 -ol se realiza como sigue: Una suspensión de l-{4- (metiltio) fenil) -4-hidroxi-4-metil-2-pentin-l-ol (150 g) y dióxido de manganeso activado (200 g) en cloruro de metileno (2 L) , se agita utilizando un agitador superior por 20 horas a temperatura ambiente. Luego, la suspensión se filtra a través de celite (300 g) y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El sólido crudo resultante se recristaliza a partir de etil acetato/hexano para dar 120 g de l-{ (4-metiltio) -fenil) -4-hidroxi-4-metil-2 -pentin- l-ona .
Etapa 3 : Preparación de 2 , 2-dimetil-5 - {4 - (metiltio) fenil } -3 (2H) -furanona A una solución agitada de 1- { (4-metiltio) fenil} -4-hidroxi-4-metil-2-pentin-l-ona (120 mg) en 20 mi de etanol,, se agregan por gotas dietilamina (0.08 mi) diluido en 7 mi de etanol durante 5 minutos a temperatura ambiente. La solución de reacción se agita por otra hora y luego el solvente se retira al vacío. El residuo resultante se diluye con 50 mi de agua y luego extrae con diclorometano (30 -mi x 3) . La capa orgánica se concentra al vacío y el residuo resultante se somete a separación cromatográf ica en columna (hexano/etil acetato = 4:1) para dar 90 mg de 2,2-dimetil-5- {4- (metiltio) fenil } -3 (2H) -furanona como un sólido. P.f. : 107-109°C. RMN: d 1.48 (s, 6H) , 2.54 (s, 3H) , 5.91 (s, 1H) , 7.30 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . IR (cm"1) : 1676, 1579, 1485, 1376, 1174, 1095, 1050, 809.
Etapa 4: Preparación de 4-bromo-2 , 2-dimetil-5- {4- (metiltio) fenil} -3 (2H) -furanona A una solución agitada de 2 , 2 -dimetil -5 - {4 -(metiltio) fenil } -3 (2H) furanona (45 mg) en 20 mi tetracloruro de carbono, se agregaron ácido acético (0.5 mi) y bromo (0.1 mi) . La solución de reacción se agita a temperatura ambiente por una hora. Luego, la reacción se neutraliza al agregar 20 mi de solución de tiosulfato de sodio acuosa saturada a la solución de reacción. Después de retirar el tetracloruro de carbono al vacío, la capa acuosa resultante se extrae con diclorometano (50 mi x 3 ) y la capa orgánica luego se lava con agua (50 mi x 1) . La capa orgánica se concentra al vacío y el residuo resultante se cromatografía (hexano/etil acetato = 2:1) para dar 69 mg de 4-bromo-2 , 2-dimetil-5- {4- (metiltio) fenil} -3 (2Jí) -furanona como un sólido. RMN: d 1.52 (s, 6H) , 2.55 (s, 3H) , 7.33 (d, J = 9.3 ??,' 2H) , 8.15 (d, J" = 9.0 Hz , 2H) ; IR (cm"1) : 1704, 1594, 1574, 1486, 1348, 1184, 1069. Etapa 5: Preparación de -bromo- 2 , 2 -dimet il - 5 - { 4 - (4 -metilsulfonil ) fenil} -3 (2fí) -furanona 42 mg de 4 -bromo-2 , 2 -dimetil - 5 - { 4 - (met'iltio) fenil }- 3 ( 2H) - furanona se disuelven en 15 mi de THF y 15 mi de etanol, a lo que se. agregan 178 mg de OXONE . La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. Luego, el solvente se' retira al vacío. El residuo resultante se extrae con 50 mi de agua y cloruro de metileno (50 mi x 3) . La capa, orgánica se concentra bajo presión reducida y el residuo resultante se somete a separación cromatográf ica en columna (hexano/etil acetato = 2:1) para dar 45 mg de 4-bromo-2 , 2 -dimetil-5- { 4 - (metilsulfonil ) fenil } -3 (2H) - furanona deseada como un sólido. P.f. : 196-196.5°C. RMN: d 1.57 (s, 6H) , 3.11 (s, 3H) , 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (cnf1) : 2928, 1703, 1559, 1270, 1148, 1076, 847. MS (El ) : 346 (m) . Etapa 6: Preparación de 2,2-dimetil-4- (4-metilfenil) -5- f -(metilsulfonil ) fenil } -3 ( 2H) - furanona A una solución agitada-de 4 -bromo-2 , 2 -dimetil-5 -{4- (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona (110 mg) y tetraquis (trifenilpaladio. (0) (54 mg) en 30 mi de benzeno, se agregan carbonato de sodio acuoso 2M (0.22 mi) y ácido 4 -metil -benzen borónico (60 mg) . La solución de reacción se agita a reflujo por 24 horas. Luego el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo resultante se extrae con 50 mi de agua y diclorometano (50 mi x 3 ) . La capa orgánica se concentra al vacío y el residuo resultante se separa por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 2:1) para dar 76 mg de 2 , 2 -dimetil -4 - ( 4 -metilfenil ) -5 - { -(metilsulfonil ) fenil }- 3 ( 2H) - furanona como un sólido. P.f. : 167-168°C. RMN: d 1.57 (s, 6H) , 2.38 (s, 3H) , 3.07 (s, 3H) , 7.17 (m, 4H) , 7.89 (m, 4H) . IR (crn-1) : 1707, 1660, 1531, 1289, 1230. MS (El) : 356 (m) .
[Ejemplo 2] 4- ( 3 -Cloro-4 -fluorofenil) -2 , 2 -dime il - 5 - {4- (metil- sulfonil ) fenil } - 3 ( 2H) - furanona A una solución agitada de 4 -bromo-2 , 2 -dimetil - 5 -{4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona (112 mg) y tetraquis (trifenilfosfina) -paladio ( 0 ) (54 mg) en 7 mi de benzeno y 1 mi de etanol, se agregan carbonato de sodio acuoso 2M (0.22 mi) y ácido ( 3 - cloro-4 - fluorofenil ) borónico (82 mg) . La solución de reacción se mantiene a reflujo por 24 horas. Luego, el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo resultante se extrae con 50 mi de agua y diclorometano (50 mi x 3) . La capa orgánica se concentra al vacío y el residuo, resultante se separa por cromatografía en columna (hexano/etil acetato) para dar 32 mg de 4 - (3 -cloro-4 -f luorofenil) -2 , 2 -dimetil-5- {4 - (metilsulfonil ) fenil } -3 (2H) -furanona como un sólido. P.f. : 162- 164°C. ' RMN: d 1.58 (s, 6H) , 3.09 (s, 3H) , 7.13 (m, 2H) , 7.40 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 7.83 (d, J" = 8.1 Hz , 2H) , 7.97 (d, J" = 8.1 Hz, 2H) . IR (cm-1) : 2930, 1700, 1587, 1503, 1404, 1317, 1150, 1068, 913, 771, 744. [Ejemplo 3] 2 , 2 -Dimetil -4 - ( 4 -metoxifenil ) - 5- {4 - (metilsulfonil ) - fenil } -3 (2H) -furanona A una solución agitada de -bromo-2 , 2 -dimetil - 5 -{4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona (220 mg) , 1,3- bis (difenilfosfino) ropano . (24 mg) y acetato de paladio(II) (6.1 mg) en 30 mi benzeno, se agregan carbonato de sodio acuoso 2M (0.22 mi) y ácido 4 -metoxibenzen borónico (90 mg) . La solución de reacción se mantiene a reflujo por 24 horas. Luego, el solvente se retira bajo presión reducida.
El residuo resultante se purifica por un procedimiento semejante al método de purificación del Ejemplo 2 para dar 55 mg de 2 , 2 - dime t'i 1 - 4 - ( 4 -me oxi f enil ) - 5 - { 4 - (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona como un sólido. R : d 1.56 (s, 6?) , 3.07 (s, 3?) , 3.83 (s, 3?) , 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.23 (d, J.= 9.0 Hz , 2H) , 7.89 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 4H) . IR (cm-1) : 2925, 1697., 1592, 1149, 1031, 912, 745. [Ejemplo 4] 2, 2 -Dimetil -4- (3-fluorofenil) -5- {4- (metilsulfonil ) fenil}-3 (2H) -furanoná A una solución agitada de 4 -bromo-2 , 2 -dimetil - 5-{4- (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona (170 mg) en 30 mi de tolueno y 10 mi de etanol, se agregan 25 mg de tetraquis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) , 10 mi de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 100 mg de ácido 3-fluorobenzenborónico . La solución de reacción se agita a 90°C por 12 horas. Luego, el solvente se retira bajo presión reducida. El residuo resultante se extrae con agua y diclorometano . La capa orgánica se concentra al vacío y el residuo resultante se separa por cromatografía en columna (hexano/etil acetato) para dar 120 mg de 2,2-dimetil-4- (3 -fluorofenil) -5- {4- (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) - furanona como un sólido. P.f. : 178-179°C. RMN : d 1.58 (s, 6H) , 3.08 (s, 3H) , 7.05 (m, 3H) , 7.33 (m, 1H) , 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.95 (d, J = 8.4 Hz , 2H) . IR (crrf1) : 3020, 1697, 1620, 1403, 1318, 1149, 958, 768. MS (FAB) : 361 (m + En forma alterna, el compuesto titular se prepara como se describe en el siguiente procedimiento: 3.0 g de 2 , 2-dimetil-4- ( 3 - f luorofenil ) -5- (4- (metiltio) fenil} -3 (2H) - furanona (Ejemplo 166) se disuelven en 50 ml.de THF, 50 mi de metanol y 50 mi de agua junto con 10 g de OXONE . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 2 horas. Luego la solución se concentra al vacío y la solución acuosa resultante se extrae con 150 mi de cloruro de metileno. La capa orgánica se lava con salmuera y luego se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El sulfato de magnesio se retira por filtración y el filtrado se concentra al vacío. El residuo resultante se recristaliza a partir de cloruro de metileno/hexano para dar 3.3 g de 2, 2-dimetil-4- ( 3 - f luorofenil ) - 5- {4- (metilsulfonil ) f enil} -3 (2H) - furanona.
Otra variación para preparar 2 , 2-dimetil-4- (3-fluorofenil ) - 5 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil}-3(2H) - furanona se real i za part iendo de 2 - ( 3 - f luorof enil ) - 1 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil } -etanona como sigue: A una solución agitada de 2 - (3 - f luorofenil ) -1- (4 -metilsulfonilfenil ) -etanona (1 g) en 10 mi de THF, se agregan 0.23 g de hidruro de sodio al 95% a 0°C. La solución de reacción se agita por 1 hora a la misma temperatura. Luego, 0.64 g de cianuro a-bromo- isobutírico se agrega por gotas a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla de reacción se agita por otras 7 horas mientras que se deja que caliente a temperatura ambiente. Después, la reacción se neutraliza con 5 mi de agua. La mezcla se concentra al vacío y se disuelve en 50 mi de agua. La solución acuosa se extrae con etil acetato (100 mi) . La capa orgánica se lava con salmuera, concentra al vacío. Luego, el residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato) para dar 0.75 g de 2 , 2 -dimet il -4 - (3 - fluorofenil) -5- {4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona.
[Ejemplo 5] 4 - (3 -acetilfenil ) -2 , 2 -dimetil- 5 - {4- (metilsulfonil ) fenil } -3 (2H) -furanona A una solución agitada de 4 -bromo-2 , 2 -dimetil -5 -{4- (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona (170 mg) en 30 mi de tolueno y 10 mi de etanol, se agrega 25 mg de tetraquis (trifenilfosf ina) paladio ( 0 ) , 10 mi de carbonato de sodio acuoso saturado y 130 mg de ácido 3-acetilbenzenborónico . La solución de reacción se agita a 90°C por 12 horas. Luego el solvente se retira bajo presión reducida. El residuo resultante .se extrae con agua y diclorometano . La capa orgánica se concentra al vacio y el residuo resultante se separa por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 2:1) para dar 100 mg de 4-(3-acetilfenil) - 2, 2 -dimetil -5 - { 4 -¦ (metilsulfonil ) fenil } -3 (2H) -furanona como un sólido. P.f. : 189-190 °C. RMN: d 1.60 (s, 6H) , 2.59 (s, 3H) , 3.07 (s, 3H) , 7.48 (m, 2?) ,· 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.90 (m, 2H) , 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . IR (crn-1) : 1690, 1620, 1589, 1149, 958, 770.
[Ejemplo 6] 2, 2 -Dimetil -5- (4- (metilsulfonil) fenil} -4- ( 3 -hit rofenil ) -3 (2H) -furanona A una solución agitada de 4 -bromo- 2 , 2 -dimetil -5 -{4- (metilsulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona (170 mg) en 30 mi de tolueno y 10 mi de etanol, se agrega 25 mg de tetraquis (trifenilfosfina) paladio ( 0) , 10 mi de carbonato de sodio - acuoso saturado, y 120 mg de ácido 3-nitrobenzenborónico . La solución de reacción se agita a 90°C por 12 horas. Luego, el solvente se retira bajo presión reducida. El residuo resultante se extrae con agua y diclorometano (50 mi x 3) . La capa orgánica se concentra al vacío y el residuo resultante se separa por cromatografía en columna (hexano/etil acetato) para dar 100 mg de 2 , 2 -dimetil - 5 - {4 - (metilsulfonil ) fenil } -4 - ( 3 -nitrofenil ) -3 (2H) -furanona como un sólido . P.f. : 158-159'°C.
RMN: d 1.61 (s, 6H) , 3.09 (s, 3H) , 7.57 (t, J = 7.8 Hz , 1H) , 7.64 (m, 1H) , 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.98 (d,. J = 8.7 Hz, 2H) , 8.19 (m, 2H).. IR (cm"1) : 2982, 1697,. 1529, 1403, 1349, 1150, 959, 770. [Ejemplo 7] 2, 2 -Dimet il -5- {4- (metilsulfonil ) fenil} -4- {4- (trifluoro-metoxi) fenil} -3 (2H) -furanona A una solución agitada de 4 -bromo-2 , 2 -dimet il - 5 -{4- (metilsulfonil) fenil} -3 [2H) -furanona (150 mg) en 15 mi de tolueno y 5 mi de etanol, se agregan 30 mg de tetraquis (trifenilfosf ina) aladio ( 0 ) , 5 mi de carbonato de sodio acuoso saturado, y 100 mg de ácido 4- (trifluorometoxi ) enzenborónico . La solución de reacción se agita a 90°C por 24 horas. Luego, el solvente se retira bajo presión reducida. El residuo resultante se extrae con agua y diclorometano . La capa orgánica se concentra al vacío y el residuo resultante se separa por cromatografía en columna (hexano/etil acetato), para dar 60 mg de 2,2-dimetil-5-{4- (metilsulfonil) fenil}-4-{4- (trifluoro-metoxi) fenil } -3 (2H) -furanona como un sólido. P.f. : 118- 120°C. RMN: d 1.58 (s, 6H) , 3.08 (s, 3H) , 7.20-7.26 (m, 2H) , 7.31-7.34 (m, 2H) , 7.82-7.85 (m, 2H) , 7.95-7.98 (m, 2H) . IR (crrf1) : 2931, 1698, 1510, 1387, 1258, 1150, 960, 846, 770. [Ejemplo 8] 2, 2-Dimetil-4- (3,4-metilendioxifenil) - 5 - { 4 - (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona A una solución agitada de 4 -bromo- 2 , 2 -dimetil - 5 -{4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona (200 mg) en 30 mi de tolueno y 10 mi de etanol, se agregan 25 mg de tetraquis (trifenilfosf ina) aladio ( 0 ) , 10 mi de carbonato, de sodio acuoso saturado, y 150 mg de ácido (3,4-metilendioxi ) benzenboróriico . La solución de reacción se agita a 90°C por 12 horas. Luego el solvente se retira bajo presión reducida. El residuo resultante se extrae con agua y diclorometano . La capa orgánica se concentra al vacío y el residuo resultante se separa por cromatografía en columna (hexano/etil acetato) para dar 100 mg de 2,2-dimetil-4 - (3 , 4-metilendioxifenil) -5- {4- (metilsulfonil ) fenil }- 3 ( 2H) - furanona como un sólido. P.f. : 178- 179°C. RMN: d 1.60 (s, 6H) , 3.07 (s, 3H) , 5.99 (s, 2H) , 6.74 (m, 2H) , 6.84 (d, J = 8.7 Hz , 1H) , 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ,. 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (cnf1) : 1697, 1503, 1404, 1245, 1148, 959, 770. [Ejemplo 9] 2 , 2-Dimetil-4- (4 - ( 3 - f luoro - 4 - feni 1 ) f enil } -5 - {4 - (metil-sulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona 200 mg de 4 -bromo- 2 , 2 - dimet il - 5 - { 4 - (metilsulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona se acopla con 170 mg de ácido {(3-fluoro- 4 - fenil ) benzen }borónico por un procedimiento semejante al procedimiento de síntesis del Ejemplo 2 para dar 110 mg de 2 , 2-dimetil-4- { (3-fluoro-4- . fenil) fenil}-5-{4- (metil-sulfonil ) - fenil } -3 (2H) - furanona como un sólido. P.f. : 163-164°C. RMN : d 1.60 (s, 6H) , 3.09 (s, 3H) , 7.13 (m, 2H) , 7.41 (m, 2H) , 7.45 (m, 2H) , 7.57 (m, 2H) , 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H) .
IR (crn-1) : 3020, 1698, 1621, 1402, 1319, 1258, 1148, 957', 770. [Ejemplo 10] 4 - (4 -Acetilfenil ) -2 , 2 -dimetil- 5 - {4 - (me ilsulfonil ) fenil } -3 (2H) -furanona 200 mg de 4 -bromo -2 , 2-dimetil-5- {4-' (metilsulfonil ) fenil } -3 (2H) -furanona (200 mg) se acopla con 104 mg de ácido (4-acetilbenzen) borónico de acuerdo con un procedimiento semejante al procedimiento de síntesis del Ejemplo 2 para dar 55 mg de 4- (4-acetilfenil) -2 , 2- dimetil-5 - { 4 - (met ilsulfonil ) fenil } - 3 (2H) - furanona como un sólido.
P.f. : 164-167°C. RM : d 1.60 (s, 6H) , 2.32 (s, 3H) , 3.08 (s, 3H) , 7.39-7.42 (m, 2H) , 7.81-7.84 (m, 2H) , 7.94-7.98 (m, 4H) . IR (era"1) : 1696, 1685, 1618, 1386, 1318, 1150, 960, 770. [Ejemplo 11] 4 - ( 3 , 5 -Dif luorofenil ) -2 , 2 -dimet il - 5 - { 4 - (me ilsulfonil ) -fenil }- 3 ( 2H) - furanona A una solución agitada de 4 -bromo- 2 , 2 -dimet il - 5 -{4- (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona (300 mg) en 30 mi de tolueno y 10 mi de etanol, se agregan 25 mg de tetraquis (trifenilfosfina) aladio ( 0 ) , 10 mi de carbonato de sodio 2M acuoso y 200 mg de ácido (3,5-difluorobenzen) borónico . La solución de reacción se agita a 90°C por 12 horas. Luego, el solvente se retira bajo presión reducida. El -residuo resultante se extrae con agua y diclorometano . La capa orgánica se concentra al vacío y el residuo resultante se separa por cromatografía en columna (hexano/etil acetato) para dar 200 mg de 4- (3,5- difluorofenil) -2,2-dimetil-5-{4- (me t i lsulfonil ) fenil } - 3 (2H) -furanona como un sólido. P.f. : 141-142°C. RMN: d 1.60 (s, 6H) , 3.08 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 6.92 (m, 3H) , ' 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.93 (d, J = 8.7 Hz , 2H) . IR (cm~ x) : 1695, 1611, 1516, 1316, 1270, 1123, 1023, 858, 769. MS (FAB) : 379' (m + 1) .
En forma alterna, 18 g de 4- (3 , 5-difluorofenil) - 2 , 2 -dimetil - 5 - { 4 - (metiltio) -fenil } -3 (2H) -furanona (Ej emplo 173) se reacciona con 45 g de OXONE en 300 mi THF , 300 mi de etanol y 300 mi de agua de acuerdo con un procedimiento' semejante al procedimiento alterno del Ejemplo 4 para dar 19.5 g de 4 - ( 3 , 5 -difluorofenil ) - 2 , 2 -dimetil - 5 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil } - 3 (2H) - furanona.. [Ejemplo 12] '20 2,2-Dimetil-4- (3,5-dimetil-4 -metoxifenil ) - 5 - { 4 - (metilsulfonil ) feníl } -3 (2H) - furanona 300 mg de 4 -bromo- 2 , 2 -dime il - 5 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil } -3 (2H) -furanona se acopla con 250 mg de ácido (3 , 5 -dimetil -4 -metoxibenzen) borónico ácido de acuerdo con un procedimiento similar al procedimiento en el Ejemplo 2 para dar 60 mg de 2 , 2 -dimet il -4 - ( 3 , 5 -dimetil -4 - metoxifenil) -5- {4- (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona como un sólido. P.f. : 130-131°C. RMN: 5 1.56 (s, 6H) , 2.26 (s, 6H) , 3.07 (s, 3H) , 3.75 (s, ·3?) , 6.91 (s, 2H) , 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.92 (d, J = 8.7 Hz , 2H) . IR (crn-1) : 2929, 1697, 1591, 1399, 1319, 1149, 1135, 771. [Ejemplo 13] 2, 2-Dimetil-5- {4- (metilsulfonil ) fenil}-4- (1-naftil) - 3 (2H) -furanona 200 mg de 4 -bromo -2 , 2 -dimetil-5- {4- (metilsulfonil ) fenil} -3 (2Jí) -furanona se acopla con 114 mg de ácido naftalen-l-borónico por un procedimiento semejante al procedimiento empleado para el Ejemplo 2, para dar 2,2- dimetil-5 - { 4 - (metilsulf onil ). fenil } - 4- ( 1-naf til ) -3 (2H) - furanona como un sólido. P.f. : 194-195°C. RMN: d 1.67 (s, 3H) , 1.71 (s, 3H) , 2.97 (s, 3H) , 7.33-7.43 (m, 2H) , 7.48- 7.60' (m, 2H) , 7.51-7.52 (m, 1H) , 7.66-7.69 (m, 2H) , 7.76- 7.78 (m, 2H) , 7.90-7.94 (m, 2H) . IR (cm"1) : 1698, 1404, 1318, 1149, 1092, 772. [Ejemplo 14] 2 , 2 -Dimetil-5- {4- (metilsulfonil ) fenil} -4- {3- (trif luoro- metil) fenil) -3 {2H) -furanona 200 mg de 4 -bromo- 2 , 2 -dimetil - 5 - { 4 - (metilsulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona se acoplan con 150 mg de ácido ( 3 - trifluorometilbenzen) borónico por un procedimiento semejante al procedimiento de síntesis en el Ejemplo 2 para dar 100 mg de 2 , 2 -dimetil -5 - {4- ( metilsulfonil) fenil} - 4- ( 3 - trif luorometilfenil ) - 3 (2fí) -furanona como un sólido. P.f. : 115-116°G. . RM : d 1.60 (s, 6H) , 3.08 (s, 3H) , 7.49 (m, 2H) , 7.60 (m, 2H) , 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H) . IR (cnT1) : 1697, 1624, 1385, 1327, 1124, 959, 770. MS (FAB) : 411 ( + 1) . En forma alterna, 1.5 g de 2 , 2 -dimet il - 5 - { 4 -(metiltio) fenil} -4- {3- ( tr if luoromet il ) -fenil} -3 (2H) -furanona (Ejemplo 169) se reacciona con 4.5. g de OXONE en 50 mi de THF, 50 ml.de etanol y 50 mi de agua al seguir un procedimiento empleado para la síntesis alterna del Ejemplo 4 para dar 1.28 g del compuesto titular. [Ejemplo 15] 4 - ( 2 -Benzo [b] tienil) -2, 2 -dimetil - 5 - { 4 - (metilsulfonil) -fenil }- 3 ( 2H) - furanona 200 mg de 4-bromo-2 , 2-dimetil-5- {4- (metilsulfonil ) fenil } -3 (2H) -furanona se acopla con 125 mg de ácido ( 2 -benzo [b] t ienil ) borónico de acuerdo con un procedimiento semejante al procedimiento en el Ejemplo 2 para dar 60 mg de 4 - (2 -benzo [b] tienil ) -2 , 2 -dimet il -5- {4- (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona como un sólido. P.f. : 204-206°C. RMN: d 1.61 (s, 6H) , 3.11 (s, 3H) , 7.32~7.43 (m, 4H) , 7.51~7.53 (m, 1H) , 7.74~7.84 (m, 2H) , 8.01 (s, 2H) . IR (crrf1) : 1702, 1620, 1382, 1147, 957, 750. [Ejemplo 16] 4- (2 -Benzo [b] furanil) - 2, 2 -dime'til - 5 - {4- (metilsulfonil) -fenil}-3 (2fí)- furanona 200 mg de 4 -bromo- 2 , 2 -dimet il -5 - { 4 - (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona se reacciona con 107 mg de ácido ( 2 -benzo [b] furan) borónico siguiendo un procedimiento semejante al procedimiento de síntesis en el Ejemplo 2 para dar 15 mg de 4 - (2 -benzo [b] furanil ) -2 , 2 - dimetil-5- {4- (metilsulfonil ) -fenil } -3 (2H) -furanona como un sólido. P.f. : 140-141°C. RM : d 1.60 (s, 6H) , 3.13 (s, 3H) , 7.22-7.35 (m, 4H) , 7.60-7.63 (m, 1H) , 8.06 (m, 4H) . IR (crn-1) : 1703, 1538, 1406, 1317, 1149, 958, 752. [Ejemplo 17] 2, 2-Dimetil-5- {4- (metilsulfonil ) fenil} -4- (3-tienil) - 3 (2H) - furanona ? / 200 mg de 4 -bromo-2 , 2 -dimetil - 5 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil }- 3 ( 2H) - furanona se acoplan con 100 mg de ácido tiofen-3 -borónico , de acuerdo con un procedimiento semejante al procedimiento de síntesis del Ejemplo 2 para dar 10 mg de 2 , 2 -dimetil-5- { 4 - (metilsulfonil ) fenil } -4 - (3 -tienil) -3 (2H) -furanona como un sólido. RMN: d 1.56 (s, 6H) , 3.0-9 (s, 3H) , 6.92-6.93 (m, 1H) , 7.32-7.35 (m, 1H) , 7.51-7.52 (m, 1H) , 7.90-7.93 (m, 2H) , 7.97-8.00 (m, 2H) .
[Ejemplo 18] 2, 2-Dimetil-4- (2-furanil) -5- {4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) - furanona Etapa 1 : Preparación de 2 , 2 -dimetil -4 -yodo-5 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil } -3 (2H) - furanona 25 g de 2, 2 -dimetil -5- {4- (metilsulfonil ) - fenil} -3 ( 2H) - furanona , que se prepara por la oxidación de OXONE de 2 , 2 -dimetil - 5 - {4 - (metiltio) fenil } - 3 ( 2H) - furanona por un procedimiento similar a la Etapa 5 del Ejemplo 1, se disuelven en 400 mi de tetracloruro de carbono y 100 mi de cloroformo, al cual se agregan 25 g de [bis (trifluoroacetoxil) yodo] benzeno [BTI] y 15 g de yodo. La mezcla se agita por 3 horas a temperatura ambiente y luego la reacción se neutraliza al agregar tiosulfato de sodio acuoso saturado hasta que el color característico del yodo desaparezca. La solución se extrae con cloroformo (500 mi x 3 ) y la capa orgánica se concentra al vacío. El residuo resultante se recristaliza de hexano y etil acetato para dar 35 g de 2 , 2 -dime il - 4 -yodo- 5 - { 4 -(metilsulfonil) fenil}-3 (2H) -furanona. P.f. : 184-185°C.
RMN: d 1.55 (s, 6H) , 3.12 (s, 3H) , 8.12 (d, J" = 8.7 Hz , 2H) , 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H) .
Etapa 2: Preparación de 2 , 2 -dimetil -4 - (2-furanil ) -5- { 4 -(metilsulfonil ) fenil}-3 (2H) -furanona . 250 mg de 2 , 2 -dimetí 1 -4 -yodo-5 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil} -3 (2fí) -furanona se agregan a 86 mg de ácido furan- 2 -borónico por un procedimiento similar al procedimiento del Ejemplo 2 para dar 47 mg de 2, 2 -dimetil - 4- (2-furanil) -5- {4- (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona como un sólido. RM : d 1.56 (s, 6H) , 3.11 (s, 3H) , 6.51 (m, 1H) , 6.89 (d, J = 3.6 Hz , 1H) , 7.37 (d, J = 3.6 Hz , 1H) , 7.97 (m, 4H) . IR (cm"1) : 2989, 1703, 1409, 1317, 1148, 959, 771.
[Ejemplo 19] 2,2-Dimetil-5-{4- (metilsulfonil) fenil}-4- (3-piridil) -3 (2H) -furanona A una solución agitada de 4 -bromo-2 , 2 -diraetil - 5 -{4- (metilsulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona (200 mg) en 15 mi de tolueno y 5 mi de etanol,' se agregan 27 mg de aducto tris (dibenzilidenacetona) dipaladio ( 0 ) -cloroformo, 17 mg de trifenil fosfina, 5 mi de carbonato de sodio 2M acuoso y boronato de litio 3 - rimet ilpir idinio (200 mg) . La solución de reacción se agita a 90-100°C por 24 horas. Luego el solvente se retira al vacío. El residuo resultante se extrae con agua y diclorometano (100 mi x 3) . La capa orgánica . se concentra al vacío y el residuo resultante se separa por cromatografía en columna (hexano/etil acetato) para dar 110 mg de 2 , 2-dimetil-5- {4-( metilsulfonil ) fenil } -4- (3-piridil) -3 (2H) - furanona como un sólido. P.f. : 164-166°C. RM : d 1.60 (s, 6H) , 3.09 (s, 3H) , 7.38-7.42 (m, 1?) , 7.76-7.79 (m, 1H) , 7.80-7.83 (m, 2H) , 7.96-7.99 (m, 2H) , 8.42-8.49 (m, 1H) , 8.56-8.61 (m, 1H) . IR (cnf1) : 1698, 1386, 1316, 1149, 1061, 961, 772. [Ejemplo 20] 2,2-Dimetil-4-{4 - (1-N-metilpirazolil) } - 5 - { 4 - (metil -sulfonil ) fenil } - 3 ( 2H) - furanona A una solución agitada de 2 , 2 -dimet il -4 -yodo- 5 -{4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona (445 mg) en 50 mi de tolueno y 15 mi de etanol, se agrega 25 mg de tetraquis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) , 15 mi carbonato de sodio 2M acuoso y 547 mg de sal { 4 - ( 1 -N-metilpirazolil ) } -trimetilboronato de litio. La solución de reacción se agita a 90°C por 12 horas. Luego el solvente se retira al vacío. El residuo resultante se extrae con agua y diclorometano (50 mi x 3) . La capa orgánica se concentra al vacío y el residuo resultante se . separa por cromatografía en columna (hexano/etil acetato) para dar 290 mg de 2, 2-dimetil-4- {4- (1-N-metilpirazolil) } - 5 (metilsulfonil ) fenil } -3 ( 2H) - furanona como un sólido. P 114-115°C. MN: d 1.54 (s, 6H) , 3.10 (s, 3H) , 3.94 3H) , 7.34 (s, 1H) , 7.99-8.06 (m, 4H) . IR (crn-1) : 2930, 1 1538, 1314, 1148, 884, 771. MS (FAB) : 347(JTH-1) [Ejemplo 21] 2 , 2-Dimetil-5- {4- (metilsulf onil ) fenil} -4- (4 -pirazolil) -3 (2H) -furanona Etapa 1: Preparación de 4-bromo-l-.W-tritilpirazol Una mezcla de 0.5 g de 4 -bromopirazol y 1.43 g de cloruro de tritilo en 30 mi de piridina, se agita al reflujo por 18 horas. La piridina se retira al vacío y el residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de sílice (etil acetato/hexano = 1:1) para dar 1.32 g de 4-bromo-l-iV-tritilpirazol .
Etapa 2: Preparación de sal de {4- (l-N-tritilpirazolil) } - trimetilboronato de litio A una solución agitada de 4 -bromo-l-N- tritilpirazolil en 30 mi de THF seco a -78°C se agregan por gotas 1.4 mi de butil- litio 2 M en hexano. Luego la mezcla de reacción se agita por 30 minutos, seguido por la adición de 0.76 mi de triisopropilborato . La mezcla de reacción se agita por otra hora. Luego, la reacción se detiene al agregar 20 mi de metanol . El solvente se retira al vacío, y la sal resultante se emplea en la siguiente etapa sin mayor purificación. Etapa 3: Preparación de 2 , 2-dimetil-5- {4 - (metilsulfonil ) -fenil}-4-{4- (1-N- tritilpirazolil) } -3 (2H) - furanona A 300 mg de 2 , 2-dimetil-4-yodo-5- {4-(metilsulfonil ) - fenil } -3 (2H) -furanona en 50 mi de tolueno y 15 mi de etanol se agrega 25 mg de tetraquis (trifenilfosf ina) paladio ( 0 ) , 15 mi de carbonato de sodio acuoso 2M y 480 mg de la sal {4- (l-N- tritilpirazolil ) } -trimetilboronato de litio crudo, a partir de la etapa previa. La mezcla de reacción se agita a 90°C por 12 horas. La mezcla de reacción se purifica por un procedimiento semejante al procedimiento de purificación del Ejemplo 2 para dar 120 mg de 2 , 2 -dimet il -5- { 4 - (metilsulfonil) -fenil}-4-{4- ( 1 -N- tritilpirazolil ) } -3 (2H) - furanona .
Etapa 4_j Preparación de 2,2- dimet i 1 - 5 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil } -4 - (4-pirazolil) -3 (2H) - furanona 120 mg de 2 , 2 -diraetil - 5 - {4 - ( metilsulfonil) fenil } -4 - {4 - (1-N-tritilpirazolil ) } -3 (2H) - furanona se agitan en 23 mi de metanol por 3 horas en la presencia de 36 mg de ácido p-toluensulfónico . Luego, se retira el metanol bajo presión reducida y el residuo resultante se diluye con 30 mi de agua. La capa acuosa se extrae con diclorometano (30 mi x 3 ) . La capa orgánica luego se concentra al vacío y el residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 1:4) para dar 60 mg de 2 , 2 -dimetil - 5 - { 4 - (metilsulfonil) -fenil} -4- (4-pirazolil) -3 (2H) -furanona. RM : d 1.56 (s, 6H) , 3.11 (s, 3H) , 7.88 (s, 2H) , 8.05 (m, 5H) . IR (crrf1) .· 3325, 1702, 1408, 1316, 1148, 913. [Ejemplo 22] 5- {4- (Aminosulfonil ) fenil} -2, 2 -dimetil -4- ( 4 - f luorofenil ) -3 (2H) -furanona Etapa lj Preparación de 2 , 2-dimetil-5 - { 4 - ( metilsulf inilo) fenil} -3 (2H) -furanona A una solución agitada de 2, 2-dimetil-5- {4-(metiltio) fenil } -3 (2H) -furanona (10 g) en 200 mi de diclorometano a 0CC, se agrega lentamente por gotas 4.8 g de ácido m-cloroperoxibenzoico (m-CPBA) disuelto en 50 mi de diclorometano. Después, la mezcla de reacción se agita a 0°C por otras dos horas, la solución de reacción se concentra al vacío. El residuo resultante se extrae con agua y diclorometano (50 mi x 3) , seguido por lavado con carbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se concentra y el producto crudo se purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato) para obtener 7.5 g de 2,2-dimet il - 5 - { 4 - (metilsulf inilo) fenil } - 3 ( 2H) - furanona como un sólido. P.f. : 108-109°C. RMN : d 1.51 (s, 6H) , 2.78 (s, 3H) , 6.06 (s, 1?) , 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . IR (crn-1) : 2925, 1697, 1603, 1558, 1173, 1087, 1049. Etapa 2 : Preparación de 2 , 2 -dimetil - 4 -yodo- 5 -{ 4 - (metilsulfinil ) fenil} -3 (2H) -furanona A una solución agitada de 6 g de 2 , 2-dimetil-5-{4- (metilsulf inil) fenil} -3 (2H) -furanona en 200 mi de tetracloruro de carbono y 100 mi de cloroformo se agrega 5.15 g de [bis ( trifluoroacetoxi ) yodo] benzeno (BTI) y 6.5 g de yodo. La solución de reacción se agita a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la reacción se neutraliza al agregar tiosulfato de sodio acuoso' saturado, hasta que el color característico de yodo desaparece. La solución neutralizada se extrae con agua y diclorometano (100 mi x 3) . La capa orgánica se concentra al vacío y el producto crudo resultante se recristaliza a partir de hexano/etil acetato para dar 4.5 g de 2 , 2 -dimetil -4 -yodo-5 - { 4 - (metilsulfinil) fenil}-3 (2tf) -furanona. RMN : 5 1.53 (s, 6H) , 2.79 (s, 3H) , 7.81 (d, J = 8.1 Hz , 2H) , 8.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H) . IR (crn-1) : 2975, 2929, 1699, 1595, 1404, 1319, 1150, 969, 766, 552. Etapa 3: Preparación de 5 - { 4 - (aminosulfonil ) fenil ) - 2,2-dimetil-4-yodo-3 (2H) -furanona 1.11 g de 2 , 2 -dimet il - 4 -yodo- 5 - { - (metilsulfinil )- fenil } -3 (2H) -furanona se reacciona con 30 mi de anhídrido' trifluoroacético (TFAA) por 2 horas a 0°C. Después que el solvente volátil se retira al vacío, el residuo resultante se disuelve en 50 mi de 1:1 metanol/trietilamina . El solvente se retira de nuevo al vacío. Luego, el residuo resultante se disuelve en 30 mi de tetracloruro de carbono, al cual se agregan lentamente 40 mi de ácido acético saturado con cloro a 0°C. Después de agitar la solución de reacción a 0°C por 20 minutos, el solvente de reacción y el cloro sin reaccionar se retira al vacío. El residuo resultante se disuelve en 30 mi de tolueno y el tolueno se retira de nuevo bajo presión reducida. El residuo resultante se reacciona con 3 mi de amoníaco-agua en 40 mi de THF a 0°C por 30 minutos. La solución de reacción se concentra al vacío y el residuo resultante se diluye con 30 mi de agua. La solución acuosa luego se extrae con diclorometano {30 mi x 3) . La capa orgánica se concentra bajo presión reducida y purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 3:2) para obtener 450 mg de 5- {4- (aminosulfonil) - fenil } - 2 , 2 -dimetil -4-yodo-3 (2H) -furanona como un sólido. P.f. : 179-180°C.
RMN: d 1.50 (s, 6H) , 5.63 (br. s, 2H) , 8.05 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 2H) , 8.29 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz , 2H) . IR (cm"1) : 3367, 3261, 2985, 1684, 1582, 1405, 1188, 913. MS (FAB) : 393 {m + 1) .
Etapa 4: Preparación de 5 - { 4 - (aminosulfonil ) fenil } -2 , 2 -dimetil-4- ( 4 - fluorofenil ) -3 (2H) -furanona A una solución agitada de 100 mg de 5-{4-( aminosulfonil ) fenil}-2,2-dimetil-4-yodo-3 (2H) - furanona disueltos en 15 mi de tolueno y 5 mi de etanol, se agrega 34 mg de tetraquis (trifenil osf ina) aladio (0) , 5 mi de carbonato de sodio acuoso 2M y 80 mg de ácido (4-fluor'obenzen) borónico . La solución de reacción luego se. agita a 95°C por 24 horas, seguido por remoción del solvente al vacío. Luego, el residuo se extrae con 30 mi de agua y di elorómetaño (30 mi x 3 ) . La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Luego, el sulfato de magnesio hidratado se separa por filtración y el filtrado se concentra al vacío. El producto crudo resultante se purifica por ' cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 1:1) para dar 40 mg de 5-{4-( aminosulfoníl) fenil } -2 , 2- dimetil-4- (4 -fluorofenil ) -3 (2H) - furanona como un sólido. P.f. : 162-163°C. RMN: d 1.57 (s, 6H) , 4.93 (br. s, 2H) , 7.08 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 7.25 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.92 (d, J" = 8.7 Hz, 2H) . IR (cm"1) : 3348, 3263, 1685, 1589, 1341, 1219, 1163. [Ejemplo 23] 5 - {4 - (Aminosulfonil ) fenil}'- 2, 2 -dimetil-4 - {3 - (trifluoro-metil) fenil} -3 (2H) -furanona A una solución agitada de 100 mg de 5- {4- (aminosulfonil)fenil}-2,2-dimetil-4 -yodo- 3 ( 2H) - furanona disueltos en 15 mi de tolueno y 5 mi de etanol, se agregan 30 mg de tetraquis (trifenilfosf ina) paladio (0 ) , 5 mi de carbonato de sodio acuoso 2M y 100 mg de ácido 3-(trifluorometil) benzenboronico . Luego la mezcla se agita a 95°C por 24 horas. La mezcla de reacción se purifica de acuerdo con un procedimiento similar a la Etapa 4 del Ejemplo 22 para dar 35. mg de 5 - { 4 - (aminosulfonil ) fenil}- 2,2- dimet il - 4 - { 3 - ( trif luoromet i l)fenil}-3 (2H) - furanona .
P.f. : 129-130°C. RMN: d 1.59 (s, 6H) , 4.93 (br. s, 2H) , 7.48 (m, 2H) , 7.59 (m, 2H) , 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H) . IR (crn-1) : 3343, 3265, 1691, 1593, 1329, 1262. [Ejemplo 24] 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) fenil } -4 - { 3 , 4 - (dimetoxi) fenil}-2,2-dimetil-3 (2H) -furanona A una solución agitada de 150 mg de 5- {4- ( aminosul fonil ) fenil } - 2 , 2 -dimetil -4 -yodo- 3 ( 2H) - furanona disueltos en 15 mi de tolueno y 5 mi de etanol, se agrega 20 mg de tetraquis ( trifenilfosf ina) paladio ( 0 ) , 5 mi de carbonato de sodio acuoso 2M y 100 mg de ácido 3,4-(dimetoxi ) benzenborónico . ¦ Y la mezcla se agita a 95°C por 24 horas. La mezcla de reacción se purifica al seguir un procedimiento semejante a la Etapa 4 del Ejemplo 22 para dar 60 mg de 5 - { 4 - (aminosulfonil ) t fenil } -4 - { 3 , 4 -(dimetoxi ) fenil } -2 , 2 -dimetil -3 ( 2H) - furanona como un sólido .
P.f. : 213-214°C. RM : d 1.57 (s, 6H) , 3.81 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 4.87 (br s, 2H) , 6.86 (m, 3H) , 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.91 (d, J = 8.7 Hz , 2H) . IR (crn-1) : 3339, 3248, 1694, 1404, 1259, 1159, 1024, 604. [E emplo 25] 4- (3 -Acetilfenil ) -5- {4 - ( aminosul foni 1 ) fenil } -2 , 2 -dimetil -3 (2H) -furanona 150 mg de 5 - { 4 - (aminosulfonil ) fenil } - 2 , 2 -dimetil-4-yodo-3 (2H) -furanona se reacciona con 75 mg de ácido ( 3 - acetilbenzen) borónico al seguir un procedimiento similar a la Etapa 4 del Ejemplo 22 para dar 40 mg de 4- (3- acetilfenil ) - 5 - { 4 - (aminosul-fonil ) fenil } -2 , 2 -dimetil-3 (2H) - furanona como un sólido. P.f. : 217-218°C. RM : d 1.57 (s, 6H) , 2.58 (s, 3H) , 4.89 (br s, 2H) , 7.48 (m, 2H) , 7.78 (m, 2H) , 7.91 (m, 4H) . IR (cnf1) : 3340, 3233, 1682, 1558, 1162, 801, 751, S79, 654, 604. MS (FAB) : 393 (m + 1) .
[Ejemplo 26] 4- (3 -N- (Acet i lamino) fenil } -5 - {4- (aminosulfonil ) fenil } -2 , 2 -dimetil-3 (2H) -furanona 60 mg de 5- { 4 - (aminosulfonil ) fenil } -2 , 2 - dimetil-4 -yodo- 3 (2H) -furanona se reaccionan con 35 mg de ácido {3- N- (acetilamino) benzen } borónico , al seguir un procedimiento semejante a la Etapa 4 del Ejemplo 22 para dar 25 mg de 4-{3-N- (acetilamino) fenil} -5- {4- (aminosulfonil) fenil}'-2, 2-dimetil-3 (2H) -furanona como un sólido. P.f. : 225-227°C.
RMN: d 1.62 (s, 6H) , 2.04 (s, 3H) , 4.82 (br s, 2H) , 7.46 (m, 3H) , 7.53 (m, 1H) , 7.68 (m, 4H) . IR (crn-1) : 3325, 2926, 1698, 1558, 1437, 1119. [Ejemplo 27] 5 - {4 - (Aminosulfonil ) fenil } -2 , 2 -dimetil-4 -{3,4- (metilen -dioxi ) fenil } - 3 (2H) - furanona 120 mg de 5 -{ 4 - (aminosulfonil ) fenil } -2 , 2 -dimetil - 4 -yodo- 3 ( 2H) - furanona se reaccionan con 100 mg de ácido 3 , 4 - (metilendioxi) benzenborónico al seguir un procedimiento similar á la Etapa 4 del Ejemplo 22 para dar 40 'mg de 5- {4 - (aminosulfonil) fenil } -2 , 2- dimetil -4 - { 3 , -(metilendioxi ) fenil }- 3 ( 2H) - furanona como un GÓlido. P.f. : 178-179°C. RMN: d 1.56 (s, 6H) , 4.89 (br s, 2H) , 5.99 (s, 2H) , 6.74 (m, 2H) , 6.83 (m, 1H) , 7.82 (d, J'= 9.0 Hz , 2H) , 7.92 (d, J = 2H) . IR (ctrf1) : 3237, 1682, 1338, 1245, [Ejemplo 28] 5 - { 4 - (Aminosulfonil) fenil}~4 - (2-benzo[b] tienil) -2,2- dimetil-3 (2H) -furanona 200 mg de 5- {4- (aminosulfonil) fenil} -2 , 2-dimetil- 4 -yodo- 3 (2H) -furanona se acoplan con 109 mg de ácido (2- benzo [b] tiofen) borónico , al seguir un procedimiento similar a la Etapa 4 del Ejemplo 22 para dar 45 mg de 5-{4- ( aminosul fonil )fenil}-4-(2 -benzo [b] tienil ) - 2 , 2 -dime il - 3 (2H) -furanona como un sólido. P.f. : 120-121°C. RMN: d 1.60 (s, 3H) , 4.89 (br s, 2H) , 7.36 (m, 2H) , 7.50 (m, 1H) , 7.75 (m, 2H) , 7.97 (m, 4H) . IR (cnf1) : 3350, 3210, 1650, 1530, 1320, 1158, 803, 743. MS (FAB) : 400 (m + 1) .
[Ejemplo 29] 5- {4- (Aminosulfonil) fenil}-4- (3-bifenil) -2 , 2-dimetil-3 (2fí) - furanona 200 mg de 5 - { 4 - (aminosulfonil ) fenil } -2 , 2 -dimetil-4 -yodo-3 (2H) -furanona se reaccionan con 120 mg de ácido (3- fenilbenzen) borónico al seguir un procedimiento similar a la Etapa 4 del Ejemplo 22 para dar 40 mg de 5-{4- (aminosulfonil ) fenil} -4- (3-bifenil) -2, 2-dimetil-3 (2H) -furanona como un sólido. P.f. : 16Ó-161°C. RM : d 1.57 (s, 6H) , 4.86 (br s, 2H) , 7.23 (m, 1H) ., 7.34 (m, 1H) , 7.44 (m, 3H) , 7.56 (m, 4H) , 7.84 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 7.91 (d," J = 8.7 Hz, 2H) . IR(cm_1) : 3249, 1681, 1614, 1345, 1161.
[Ejemplo 30] 5 - { 4 - (Aminosulfonil) fenil}-4- (2 -benzo [b] furanil ) -2,2-dimetil -3 (2H) -furanona 200 mg de 5 - { 4 - ( aminosulfonil ) fenil } - 2 , 2 -dimetil-4-yodo-3 (2H) -furanona se acopla con 99 mg de ácido benzo [b] furan-2-borónico al seguir un procedimiento similar a la Etapa 4 del Ejemplo 22 para dar 45 mg de 5- {4- (aminosulfonil ) fenil} -4- (2 -benzo [b] furanil) -2 , 2-dimetil-3 (2H) -furanona como un sólido. P.f. : 143-145°C. RMN: d 1.60 (s, 6H) , 4.92 (br s, 2H) , 7.23 (m, 3H) , ? .12 (m, 2H) , 8.02 (m, 4H) . IR (crn-1) : 3384, 3245, 1698, 1510, 1253, 1161, 793. ' [Ejemplo 31] 2-Etil-2-metil-5- {4- (metilsulfonil ) fenil} -4 -fenil -3 (2H) - furanona Etapa 1: Preparación de 4-metil-l- {4- (metiltio) fenil} - 2- hexin-1 , 4-diol A una solución agitada de 3-metil-l-pentin-3-ol (23.3 g) en 150 mi de THF anhidro a -78 °C bajo argón, se agregan 130 mi de butil litio 2.5 M en hexano por gotas durante 20 minutos. La solución de reacción se agita por otros 20 minutos, seguido por adición por gotas de 16 mi de 4 -metiltiobenzaldehído . Después de agitar por otras 2 horas, la reacción se neutraliza al agregar 200 mi de HC1 acuoso diluido. El solvente de reacción se retira al vacío y la solución acuosa resultante se extrae con diclorometano (100 mi x 3) . La capa orgánica se concentra bajo presión reducida y el residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 1:1) para dar 30 g de 4 -met il - 1 - { 4 - (metiltio) fenil } -2 -hexin- 1 , -diol como un aceite. R N: d ( 1.05 (t, J = 7.5 Hz , 3H) , 1.51 (s, 3H) , 1.73 (m, 2H) , 2.18 (s, 1H) , 2.50 (s, 3H) , 5.49 (s, 1H) , 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.7 Hz , 2H) . IR (cm~l) : 3348, 2974, 2930, 1492, 1092, 983, 795, 523. Etapa 2j Preparación de 4-hidroxi-4-metil-l- (4- (metil io ) fenil } - 2 -hexin- 1 -ona A 9.9 g de 4 -metil - 1 - { 4 - (metiltio) fenil } - 2 - hexin-1 , 4 -diol disuelto en 200. mi diclorometano, se- agrega 15 g de dicromato de piridinio (PDC) y 15 g de celite.. La suspensión se agita durante la noche a temperatura ambiente y luego el material insoluble se separa por filtración a través de Florisil. El filtrado se purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 4:1) para dar 5.34 g~de 4 -hidroxi - 4 -metil - 1 - { 4 - (metiltio) - fenil } - 2 - hexin-l-ona. RMN: d ( 1.13 (t, J = 7.5 Hz , 3H) , 1.62 (s, 3H) , 1.85 (q, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.54 (s, 3H) , 7.28 - (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 8.01 (d, J = 8.7 Hz , 2H) . IR (cm"1) : 3427, 2974, 1588, 1095, 914, 745. Etapa 3: Preparación de 2-etil-2-tnetil-5- {4- (metiltio) fenil } - 3 ( 2H) - furanona 5.34 g de 4 - hidroxi - 4 -me t i 1 - 1 - { 4 - (metiltio) fenil } -2 -hexin- 1-ona se disuelven en 200 mi etanol, agregan por gotas 3 mi de dietilamina diluida con 50 mi de etanol . La solución de reacción se agita a temperatura ambiente por 4 horas, y luego el solvente se retira al vacío. El residuo resultante se extrae con agua y diclorometano (100 mi x 3 ) . La concentración de la capa orgánica da por resultado 2-etil-2-metil-5- {4- (metiltio) fenil } -3 (2H) -furanona cruda, que se utiliza en la siguiente etapa sin mayor purificación. Etapa . 4 : Preparación de 2-etil-2-metil-5-{4- (metilsufonil) fenil } -3 (2H) - furanona r El producto crudo 2-etil-2-metil-5- {4- (metiltio) -fenil} -3 (2H) -furanona de la etapa previa 3 se disuelve en 50 mi de etanol, 50 mi de THF y 50 mi de agua y 10 g de OXONE se agregan. La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Luego los materiales insolubles se retiran por filtración y el filtrado se concentra al vacío. La capa acuosa resultante se extrae con diclorometano ' (100 mi x 1 y 50 mi x 2 ) . La capa orgánica se concentra bajo presión reducida y el residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 2:1) para dar 4.5 g de 2-etil-2-metil-5- {4- (metilsufonil ) fenil'} -3 (2H) -furanona. RMN: d ( 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.48 (s, 3H) , 1.91 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.11 (s, 3H) , 6.13 (s, 1H) , 8.07 (m, 4H) . Etapa 5: Preparación de 4 -bromo- 2 -etil- 2 -metil - 5 - {4- ( metilsulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona A 4.5 g de .2 -et il - 2 -met il - 5 - (4- (met ilsufonil ) -fenil} -3 (2H) -furanona disueltos en 100 mi de tetracloruro de carbono,, se agrega ácido acético (3 mi) y bromo (1 mi) . La solución de reacción se agita por 1 hora a temperatura ambiente. Luego, la reacción se neutraliza al agregar solución de tiosiilfato de sodio acuoso saturado hasta que el color característico de bromo desaparece. La solución de reacción se extrae con diclorometano (30 mi x 3) y la capa orgánica se concentra al vacío. El residuo resultante se purifica por separación cromatográf ica en columna (hexano/etil acetato = 1:1) para dar 4 g de 4 -bromo- 2 -et il -2-metil-5- {4- (metilsulfonil) -fenil} -3 (2J7) -furanona. RMN : d 0.91 (t, J" = 7.2 Hz, 3H) , 1.52 (s, 3H) , 1.95 (qd, J = 7.2, 3.0 Hz, 2H) , 3..11 (s, 3H) , 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 8.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (cnf1) : 2928, 1703, 1583, 1316, 1160, 552. Etapa 6: Preparación de 2 -etil - 2 -met il - 5 - { 4 - (met ilsulfonil) fenil |-4-fenil-3 (2H) - furanona ? una solución agitada de 4-bromo-2-etil-2-metil-5- {4- (metilsulfonil) -fenil} -3 (2H) -furanona (200 mg) en 15 mi de tolueno, se agrega 40 mg of tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) , 5 mi de solución de carbonato de sodio acuoso 2M y 100 mg de ácido benzenborónico . La solución de reacción se agita a reflujo por 12 horas. Luego, el solvente de reacción se evapora bajo presión reducida. El residuo resultante se extrae con agua y diclorometano (30 mi x 3) . La capa orgánica se concentra al vacío. La mezcla de producto crudo resultante se purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 2:1) para dar 60 mg de 2-etil-2-metil-5 - {4- (metilsulfonil ) fenil}-4-fenil-3 (2H) - furanona como un sólido. P.f . : 115-117°C. RM : d 0.96 (t, J" = 7.5 Hz, 3H) , 1.55 (s, 3H) , 1.97 (q, J = 7.5 Hz , 2H) , 3.07 (s, 3H) , 7.37 (m, 5H) , 7.85 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (crn-1) : 2928, 1697, 1620,' 1403, 1318, 1149, 959, 769, 552.
[Ejemplo 32] 4 - ( 3 , 5 -Dif luorof ení l ) - 2 - e t i 1 - 2 - me t i 1 - 5 - { 4 -(metilsulfonil ) fenil } -3 (2H) -furanona A una solución agitada de 4 -bromo- 2 -etil -2 -metil -5 - { 4 - (me ilsulfonil ) - fenil } - 3 (2H) - furanona (200 mg) en 15 mi de tolueno y 5 mi de etanol, se agrega 34 mg de tetraquis (trifenilfosf ina) paladio ( 0 ) , 5 mi de solución de carbonato de sodio acuoso 2M y 110 mg de ácido 3,5-dif luorobenzenborónico . Luego la solución de reacción se agita a 95°C por 12 horas. El solvente de reacción' se separa por evaporación bajo presión reducida y el residuo resultante se extrae con 50 mi de agua y diclorometano' (30 mi x 3 ) . La capa orgánica se concentra al vacío. El mezcla de producto crudo resultante se purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 2:.l) para obtener 80 mg de 4 - ( 3 , 5-dif luorofenil ) -2 -etil -2 -met il -5 { 4 -(metilsulfonil ) -fenil} -3 (2H) -furanona como un sólido.
P.f. : 122-124°C. RMN : ( 0.95 (t, J = 7.5 Hz , 3H) , 1.54 (s, 3H) , 1.97 (m, 2?) , 3.10 (s, 3?) , 6.81 (m, 3?) , 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . IR (cm"1) : 2975, 2928, 1698, 1627, 1321, 1150, 990, 769, 552. [Ejemplo 33] 4- {3- (N-Acetilamino) fenil} - 2 -etil -2 -metil - 5 - {4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona 200 mg de 4 -bromo- 2 -etil -2 -metil - 5 -{ 4 -(metilsulfonil) -fenil} -3 (2H) -furanona se acoplan con 120 mg de ácido { (3 -N-acetilamino) benzen}borónico de acuerdo con un procedimiento semejante al procedimiento de síntesis del Ejemplo 32, para dar 120 mg de 4 -{ ( 3 -N-acetilamino) fenil } - 2-etil-2-metil-5{4- (metil-sulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona .
P.f . : 56-57°C. RMN : d 0.95 (t, J = 7.2 Hz , 3H), 1.54 (s, 3H) , 1.95 (m, 2H) , 2.07 (s, 3H) , 3.07 (s, - 3H), 6.92 (m, 1H) , 7.33 (m, 1H) , 7.56 (m, 2H) , 7.85 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 7.93 (d', J = 9'.0 Hz, 2H.) , 8.00 (s, 1H) . IR ( cm"1 ) : .3312 , 3077, 2928, 2881, 1695, 1619, 1553, 1318, 1149, 958, 725, 641. [Ejemplo 34] 2-Etil-2-metil-4-{4- (1-N-metilpirazolil) }-5-{4- (metil- sulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona 210 mg' de 2 - et il - 4 -yodo- 2 -metil - 5 - { 4 - (metilsulfonil ) -fenil} -3 (2H) -furanona se reaccionan con 170 mg de sal de litio de { 4 -( 1-N-metilpirazolil ) } -trimetilboronato . Luego, la solución de reacción se agita a 90°C por 12 horas. . El solvente de reacción se separa por evaporación bajo presión reducida y el residuo resultante se diluye con 50 mi de agua. La solución acuosa luego se extrae con diclorometano (30 mi x 3) y la capa orgánica se concentra al vacío. La mezcla de producto crudo resultante se purifica por cromatografía en columna ( exano/etil acetato) para dar 100 mg de 2-etil-2metil-4- {4- (1-N-metilpirazolil ) } -5- {4- (me ilsulfonil) fenil} -3 (2H) - furanona como un sólido. P.f. : 78-80°C. R : d' 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.59 (s, 3H) , 1.93 (m, 2H) , 3.10 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H) ,. 7.38 (d, J = 0.6 Hz, 1H) , 7.74 (br s, 1H) , 8.03 (m, 4H) . [Ejemplo 35] 4 - (4-Acetilfenil) -2-etil-2-metil-5-{4 - (metilsulfonil ) -fenil} -3 (2H) -furanona Etapa 1: Preparación de 2-etil-4-yodo-2-metil-5- {4- (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona A 8.88 g de 2 -et il -2 -met il - 5 - { 4 - (metilsulfonil ) -fenil }- 3 ( 2H) - furanona en 50 mi de tetracloruro de carbono y 50 mi de cloroformo se agrega [bis (trifluoroacetoxi ) yodo] benzeno (6.82 g) e yodo (4 g) . La solución de reacción se agita a temperatura ambiente por 4 horas. Luego, la reacción se neutraliza, al agregar tiosulfato de sodio acuoso saturado hasta que el color característico del yodo desaparece. La solución se extrae con 50 mi de agua y diclorometano (100 mi x 3 ) . La capa orgánica se concentra al vacío y el residuo resultante se purifica por separación cromatográ.fica en columna (hexano/etil acetato =. 1:1) para dar 8.7 g de 2-etil-4-yodo-2 -metil-5-{4- (metilsulfonil) fenil}-3 (2H) - furanona .
RM : d 0.89 (t, J = 7.5 Hz , 3H) , 1.51 (s, 3H) , 1.93 (q, J = 7.5 Hz, 2H) ,' 3.11 (s, 3H) , 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 8.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (cnf1) : 2928, 1701, 1552, 1314, 1148, 747, 551. Etapa 2 : Preparación de 4- (4 -acetilfenil ) -2 -etil-2 -metil-5-(4- (metilsulfonil) -fenil} -312H) -furanona A una solución agitada de 2-etil-4-yodo-2-metil-5 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil } - 3 (2H) - furanona (200 mg) en 15 mi de tolueno y 5 mi de etanol, se agregan 34 mg de tetraquis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) , 5 mi de solución de carbonato de sodio acuoso 2M y 120 mg de ácido 4-acetilbenzenborónico . Luego, la solución de reacción se agita a 95°C por 12 horas. El 'solvente de reacción se separa por evaporación bajo presión reducida y el residuo resultante se extrae con 50 mi de agua y diclorometano (30 mi x 3 ) . Luego, la capa orgánica se concentra al vacío y el producto crudo resultante se purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato) para dar 120 mg de 4- (4-acetilfenil) - 2 -etil -2 -met il - 5 - {4- (metilsulfonil) f enil } -3 (2H) -furanona como un sólido. P.f. : 147-148°C. RMN: ( 0.97 ' (t , J = 7.5 ??, 3?), 1.56 (s, 3?), 1.99 (m, 2H) , 2.62 (s, 3H) , '3.08 (S, 3H) , 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.97 (m, 4H) . IR (cm"1) : 2929, 1684, 1410, 1317, 1149, 1016, 769, 552. [Ejemplo 36] 2-Etil-2-metil-5-{4- (metilsulfonil ) fenil} -4- (3-piridil) -3 (2H) -furanona A una solución agitada de 4-bromo-2 -etil -2 -metil-5- {4- (metilsulfonil ) -fenil} -3 (2Jí) -furanona (200 mg) en 15 mi de- tolueno, y 5 mi de etanol, se agregan 40 mg de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0 ) , 5 mi de solución de carbonato de sodio 2M acuoso y 110 mg de sal de (3-piridil ) -trimetilboronato litio. Luego, la solución de reacción se agita a 95 °C por 12 horas. El solvente de reacción se separa por evaporación bajo presión reducida y el residuo resultante se diluye con 50 mi de agua. La solución acuosa luego se extrae con diclorometano (30 mi x 3) y la capa orgánica se concentra al vacío. La mezcla de. producto crudo resultante se purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato) para obtener 35 mg de 2-etil-2-metil-5-{4- (metilsulfonil ) fenil} -4- (3-piridil) -3 (2H) -furanona. RM : d 0.97 (t, J = 7.5 Hz , 3H) , 1.57 (s, 3H) , 2.00 (m, 2H) , 3.09 (s, 3H) , 7.37 (m, 1H) , 7.71 (m, 1H) , 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.98 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 8.46 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) . IR (cm_1) : 3058, 2976, 1696, 1621, 1401, 1318, 1149, 926, 769, 726, 552. [Ejemplo 37] 4- (4-t-Butilfenil) - 2 - etil - 2 -met il - 5 - {4- (metilsulfonil ) -fenil} -3 (2H) -furanona 150 mg de 2-etil-4-yodo-2-metil-5- {4- (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona (150 mg) se acoplan con 117 mg de ácido (4-t-butilbenzen) borónico de acuerdo con un procedimiento semejante al procedimiento de síntesis para la Etapa 2 del Ejemplo 35 para dar 100 mg de 4- (4-t*- butil fenil) -2-etil-2-metil-5-{4- (met ilsulfonil ) -fenil} -3 (2H) -furanona. P.f. : 45°C. RMN: d 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.33 (s, 9H) , 1.54 (s, 3H) , 1.96 (m, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 7.18-7.21 (m, 2H) , 7.38-7.41 (m, 2H) , 7.86-7.95 (ra, 4H) . IR (cm_1) : 2967, 2871, 1696, 1594, 1385, 1320, 1149, 769, 552. [Ejemplo 38] 4- (3 -Aminofenil) -2-etil-2-metil-5- {4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) - furanona 200 mg de 2 -et il - 4 -yodo-2 -metil - 5 - { 4 - (met ilsulfonil ) fenil }- 3 ( 2H) - furanona se reacciona con 110 mg de ácido (3 -aminobenzen) borónico, al seguir un procedimiento semejante' al procedimiento de síntesis de la Etapa 2 del Ejemplo 35 para dar 105 mg de 4 - ( 3 - aminofenil ) - 2-etil-2-metil-5-{4- (metilsulfonil) -fenil} -3 {2H) -furanona como un sólido. P.f. : 77-78°C. RMN: d 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.53 (s, 3H) , 1.96 (m, 2H) , 3.07 (s, 3H) , 6.57 (m, 1H) , 6.66 (m, 2H) , 7.14 (m, 1H) , 7.91 (m, 4H) . IR (crn-1) : 3457, 3370, 2926, 1692, 1620, 1403, 1317, 1148, 959, 854, 769, 552. [Ejemplo 39] 2-Etil-4-{4 - ( f luorometil ) fenil} -2- me til -5- {4- (metilsulfonil ) fenil } - 3 [2H) -furanona 200 mg de 2 -etil - 4 -yodo-2 -met il - 5 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil } -3 ( 2H) - furanona se acoplan con 110 mg de ácido {4- (f luorometil) benzen}borónico de acuerdo con un procedimiento similar al procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 35 para obtener 70 mg de 2-etil-4-{4- ( flúororne til ) fenil}-2-metil-5-{4- (metilsulfonil ) -fenil}-3 (2H) -furanona . RM : d 0.96 (dt, J = 7.5, 2.1 Hz , 3H) , 1.55 (s, 3H) , 1.97 (m, 2H) , 3.07 (s, 3H) , 5.41 (d, J = 23.9 Hz, 2H) , 7.37 (m, 4H) , 7.85 (m, 2H) , 7.93 (m, 2H) . IR (era" x) : 2974, 2929, 1697, 1319, 1150, 769,. 552.
[Ejemplo 40] 4 - { 5 - (2-Acetiltienil) } -2-etil-2-metil-5-{4- (metilsulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona 200 mg de 2 -etil-4 -yodo-2 -metil-5- {4 - (metilsulfonil ) fenil } -3 (2H) -furanona se reaccionan con 100 mg de ácido ( 2 - acetilt iofen) - 5 -borónico por un procedimiento similar al procedimiento de síntesis en la Etapa 2 del Ejemplo 35 para dar 70 mg de 4-{5-(2- acetiltienil ) }-2-etil-2-metil-5-{4- (metilsulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona . R N: d 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.56 (s, 3H) , 1.95 (m, 2H) , 2.55 (s, 3H) , 3.13 (s, 3H) , 7.21 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 4.2 Hz , 1H) ,, 7.85 (d, J" = 8.1 Hz, 2H) , 8.08 (d, J = 8.1 Hz , 2H) . IR (era-1) :' 2926, 1690, 1315, 1150, 772, 552.
[Ejemplo 41] 2-Etil-2-metil-5-{4- (metilsulfonil) fenil} -4 -{2- ( 3 -metil -tienil) }-3 (2H) -furanona 200 mg de 2 -et il -4 -yodo- 2 -metil -5 - { 4 - (metilsulfonil) fenil} -3 {2H) -furanona se reaccionan con 100 mg de sal de { 2 - (3 -metiltiofen) } -trimetilboronato litio siguiendo un procedimiento similar al procedimiento de síntesis del Ejemplo 36 para dar 150 mg de 2 -et il -2 -met il - 5- (4- (metilsulfonil) fenil} -4- {2- (3 -metil -tienil ) } - 3 (2H) -furanona. RMN : d 0.95 (t, J = 7.5 Hz , 3H) , 1.55 (s, 3H) , 1.96 (s, 3H) , 1.99 (m, 2H) , 3.06 (s, 3H) , 6.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.91 (m, 4H) . IR (crn-1) : 2974, 2926, 1701, 1618, 1318, 1149, 770, 729, 552.
[Ejemplo 42] 2-Etil-4-{3 - (6-netoxipiridil) }-2-metil-5-{4- (metilsulfonil ) fenil } -3 (2H) -furanona 150 mg de 2 -et il - 4 -yodo-2 -met il - 5 - { 4 - (metilsulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona se acoplan con 98 mg de sal { 3 -( 6 -metoxipiridina) } trimetilboronato litio de acuerdo con un procedimiento similar al procedimiento de síntesis del Ejemplo 36 para dar 100 mg de 2 -etil- - { 3 - (6 - metoxipi idil ) }-2-metil-5-{4- (metilsulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona como un sólido. P.f. : 61°C. RMN : d 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.55 (s, 3H) , 1.95 (m, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 3.95 (S, -3H) , 6.78 (d, J" = 8.4 Hz , 1H) , 7.53 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 7.85-7.88 (m, 2H) , 7.95-7.98 (m, 2H) , 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H) . IR (crn-1) : 2977, 2929, 1695, 1591, 1500, 1318, 1287, 1149, 1021, 769, 552.
[Ejemplo 43] 5-'{4- (Aminosulfonil) fenil } - 2 -etil - 2 -metil -4 - fenil - 3 (2H) -furanona Etapa 1 : Preparación de 2-etil-2-metil-5 - { 4 - (metilsul inilo) fenil ) -3 (2H) -furanona A una solución agitada de 2-etil-2-metil-5- { (4 -metiltio) fenil} -3 (2H) -furanona' (6.0 g) en 50 mi de diclorometano, se agregan por gotas a 0°C, 5.9 g de ácido ni-cloroperoxibenzoico al 70% disuelto en 100 mi de diclorometano. La solución de reacción se agita a 0°C por 2 horas. Luego el solvente se retira al vacío, y el residuo resultante se extrae con 100 mi de agua y diclorometano (50 mi x 2) . La capa orgánica se concentra bajo presión reducida y el producto crudo resultante se purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 2: 1) ¦ para dar 4.5 g de 2 - et il - 2 -metil - 5 - { 4 -(metilsulfinil) fenil} -3 (2H) -furanona . MN : d 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H) 1.48 (s, 3H) , 1.91 (m, 2H) , 2.78 (s, 3H) , 6.13 (s, 1H) , 8.07 (m, 4H) . Etapa 2: Preparación de 2 -etil -4 -yodo- 2 -metil - 5 - f 4 -(metilsulfinil ) fenil } -3 (2H) - uranona · 8.2 g de 2 -etil -2 -metil- 5 - {4 - (metilsulfinil ) -fenil } -3 (2H) -furanona en 200 mi de tetracloruro de carbono y 200 mi de cloroformo, se mezclan con 6.8 g de [bis (trifluoroacetoxi) yodo] benzeno (BTI) y 4.1 g de yodo. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 6 horas, seguido por neutralización de la reacción al agregar tiosulfato de sodio acuoso saturado hasta que el color característico del ' yodo desaparece. La solución neutralizada se extrae con 300 mi de agua y diclorometano (200 mi x 3 ) . La capa orgánica se concentra al vacío y el residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 1:1) para dar 10.0 g de 2-etil-4-yodo- 2 -metil-5-{4- (metilsulfinil) fenil}-3 (2H) - furanona .
RMN: d 0.89 (t, J = 7.5 Hz , 3H) , 1.51 (s, 3H) , 1.93 (m, 2H) , 2.73 (s, 3H) , 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 8.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . Etapa 3: Preparación of 5 - {4 - (aminosulfonil ) fenil } - 2 -etil -4-yodo-'2-metil-3 (2H) -furanona 8.0 g de 2-etil-4-yodo-2-metil-5- {4- (metilsulf inilo) fenil} -3 (2H) -furanona se agita en 50 mi de anhídrido trifluoroacético (TFAA) a 0°C por 3 horas. Luego, el material volátil se retira al vacío, seguido por tratamiento con 30' mi 1:1 de metanol y trietilamina . El solvente se retira bajo presión reducida. El mismo procedimiento del tratamiento con trietilamina metanólica y la remoción del solvente se repite tres veces. Luego, el residuo resultante se disuelve en 100 mi de tetracloruro de carbono a 0°C, al cual se agregan por gotas 5 mi de ácido acético saturado con cloro. La solución de reacción se agita a 0°C por 1 hora. Los materiales volátiles incluyendo el cloro sin reaccionar.,- se separaron por evaporación bajo presión reducida. El residuo resultante se mezcla con 100 mi de THF y 20 mi de amoníaco-agua y la solución se agita a temperatura ambiente por 2 horas. Luego el solvente se retira al vacío y el residuo resultante se somete a extracción con acetato de amonio acuoso y etil acetato. La capa de etil acetato se concentra al vacío y el producto crudo resultante se purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 1:1) para obtener 2.0 g de 5 -{ - (aminosulfonil ) fenil } -2 -etil-4-yodo-2-metil-3 (2H) -furanona. RMN : d 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.51 (s, 3H) , 1.93 (m, 2H) , 5.10 (br s, 2H) , 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 8.33 (d, J ='8.7 Hz, 2H) .
Etapa 4 : Preparación de 5- (4- (aminosulfonil ) -fenil} -2-etil-2 -metil -4 -fenil-3 (2H) -furanona 100 mg de 5 -{ - (aminosulfonil) fenil } yodo-2-metil-3 (2H) -furanona se reaccionan con ácido benzenborónico al seguir un procedimiento similar a la Etapa 2 del Ejemplo 35 para dar 30 mg de 5-{4- (aminosulfonil ) fenil} -2-etil-2-metil-4-fenil-3 (2H) -furanona como un sólido. P.f. : 153-154°C. RMN: d 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.54 (s, 3H) , 1.97 (m, 2H) , 4.89 (br s, 2H) , 7.26 (m, 2H) , 7.36 (m, 3H) , 7.79 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (cnT1) : 3340, 3256, 1684, 1616, 1392, 1342, 1161. [Ejemplo 44] 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) fenil }-2-etil-2-metil-4- ( 3 -tienil ) -3 (2H) - furanona 100 mg de 5 - { 4 - (aminosulfonil ) - fenil } - 2 - etil -4 -yodo- 2 -metil - 3 ( 2H) - furanona se reacciona con 70 mg de ácido (3-tiofen) borónico al seguir un procedimiento similar al procedimiento de la . Etapa 2 del Ejemplo 35 para dar 20 mg de 5 - {4 - (aminosulfonil ) fenil }-2-etil-2-metil-4- (3 - ienil ) -3 (2H) - furanona como un sólido. P.f. : 120-121°C. RMN: ( 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.52 (s, 3H) , 1.95 (m, 2H) , 5.08 (br s., 2H) , 6.91 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz , 1H) , 7.31 (dd,. J = 7.1, 3.0 H) , 7.49 (dd, J = 3.0, 1.8 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (cm_1) : 3345, 3252, 1682, 1616, 1343, 1158. MS (FAB) 364 {m + 1) .
[Ejemplo 45] 4 - (4-Acetilfenil.) - 5- {4 - ( aminosulfonil ) fenil} - 2-etil-2-metil-3 (2H) -furanona 100 mg de 5 -{ 4 -( aminosulfonil ) fenil }- 2 -etil -4 -yodo-2-metil-3 (2H) -furanona se reaccionan con 70 mg de ácido (4 -acetilbenzen) borónico, al seguir un procedimiento semejante al procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 35 para dar 15 mg de .4 - (4 -acet ilfenil ) - 5 - { -(aminosulfonil ) fenil} -2-etil-2-metil-3 (2H) -furanona como un sólido. P.f. : 154-155°C. RMN: ( 0.96 (t, J = 7.5 Hz , 3H) , 1.56 (s, 3H) , 1.98 (q, J = 7.5 Hz , 2H) , 2.62 (s, 3H) , 4.95 (br s, 2H) , 7.39 (d, J" = 8.7 Hz , 2H) , 7.77 (d, J = 8.7' Hz , 2H) , 7.93 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 7.95 (d, J = 8.7 Hz , 2H) . IR (<cm_1) : 3227, 1681, 1614, 1344, 1219, 1161. MS (FAB) : 400 (m + 1) . [Ejemplo 46] 5 - { 4 - (Aminosul fonil ) fenil }-2-etil-4 - (3 - fluoro- 4 -metoxi -fenil) - 2 -metil - 3 ( 2H) -furanona 100 mg de 5- {4- (aminosulfonil } fenil} -2-etil-4-yodo- 2 -metil -3 (2H) -furanona se reaccionan con 80 mg de ácido 3 - fluoro-4 -metoxibenzenborónico al seguir un procedimiento semejante al procedimiento para la Etapa 2 del Ejemplo 35, para dar 25 mg de 5- {4- (aminosulfonil) - fenil} -2-etil-4- (3 -f luoro-4 -metoxifenil) -2-meti,l-3 (2H) -furanona como un sólido. P.f. : 113-114°C. RMN : ( 0.94 (t, J = 7.5 Hz , 3H) , 1.53 (s, 3H) , 1.95 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 4.96 (br s, 2H) , 6.99 (m, 3H) , 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.93 (d, J = 8.7 Hz , 2H) . IR (cm_1) : 3259, 1689, 1608, 1517, 1270, 1159. S (FAB) : 406 (m + 1). [Ejemplo 47] 2,2-Dietil-5-{4- ( met i 1 sul foni 1 ) fenil}-4-fenil-3 (2H) -furanona Etapa 1: Preparación de 4-etil-l- {4- (metiltio) -fenil } -2-hexin- 1 , 4 -diol A una solución agitada de 3-etil-l-pentin-3-ol (7.7 mi) en 300 mi de THF anhidro, se agregan por gotas 100 mi de metil litio 1.4 M en hexano a -78°C bajo argón. La mezcla se agita adicionalmente por 30 minutos, seguido por adición por gotas de 4 - (metiltio) benzaldehído (9.3 mi) . La mezcla de reacción se agita por otras 12 horas, durante lo cual el baño frío se retira de manera tal que la temperatura de reacción alcanzará lentamente la temperatura ambiente. Luego, la reacción se neutraliza al agregar HCl acuoso diluido. solvente se retira al vacío residuo resultante se extrae con salmuera y diclorometano (150 mi x 3) . La capa orgánica se concentra bajo presión reducida y el producto crudo resultante se purifica por recristalización a partir de hexano y etil acetato (4:1) -para dar. 11.8 g de 4-etil-l- {4- (metiltio) fenil } -2-hexin-1,4-diol como un sólido de bajo punto de fusión. P.f.: 64- 65 °C. RMN: d 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.70 ¦' (q, J = 7.5 Hz, 4H) , 2.49 (s, 3H) , 5.47 (s, 1H) , 7.26 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . IR (era"1) : 3368, 2970, 2207, 1637, 1589, 1262, 1093. Etapa 2j Preparación of 4 -etil - 4 -hidroxi - 1 - { 4 - (metiltio) fenil } -2 -hexin-l-ona A una suspensión agitada de celite (20 g) y 4-etil-1- {4- (metiltio) fenil} -2-hexyn-l, 4-diol (11 g) en 300 mi de diclorometano, se agregan 25 g de dicromato de piridinio a 0°C. Luego, la mezcla de reacción se agita por 12 horas a temperatura ambiente. Las substancias metálicas e insolubles se retiraron por filtración a través de Florisil . El filtrado se extrae con HCl acuoso diluido y diclorometano (150 mi x 3) . La capa orgánica luego se lava con salmuera y seca sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentra al vacío y el producto crudo resultante se recristaliza a partir de 5:1 hexano y etil acetato para dar 7.8 g de 4-etil-4-hidroxi-l- {4- (metiltio) fenil } -2 -hexin^l-ona como un sólido de bajo punto de fusión. P.f. : 49-50°C. RM : d 1.12 (t, J = 7.5 Hz , 6H) , 1.83 (q, J" = 7.5 Hz , 4H) , 2.15 (br s, 1H) , 2.54 (s, 3H) , 7.28 (d, J = 8. Hz, 2H) , 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (cnf1) : 3432, 2970, 2208, 1636, 1588, 1285, 1095. Etapa 3: Preparación de 2 , 2 -dietil - 5 - { 4 - (metilt io) fenil } -3 (2H) -furanona Una solución de 10 g de .4-etil-4-hidroxi-l- {4- (metiltio) fenil } -2-hexin-l-ona en 300 mi de metanol se agita en la presencia de 4 mi de dietilamina a temperatura ambiente por 12 horas. Luego el solvente se retira al vacío y el residuo resultante se extrae con HCl acuoso diluido y diclorometano (50 mi x 3 ) . La capa orgánica se lava con salmuera y luego concentra bajo presión reducida para dar 5.6 g de 2 , 2 -dietil - 5 - { 4 - (metilt io) - fenil } - 3 ( 2H) - furanona . El producto crudo se utiliza para la siguiente etapa sin mayor purificación. R N : d 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.88 (q, J" = 7.5 Hz , 4H) ,. 2.54 '(s, 3H) , 5.96 (s, 1H) , 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 9.0 Hz , 2H) . IR (cm~ 1) : 2971, 1690, 1597, 1487, 1408, 1364, 1162, 1095. Etapa 4_j Preparación de 2 , 2 - die t i 1 - 5 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil } -3 (2H) -furanona A una solución agitada de 2 , 2 -dietil - 5 - { 4 - (metiltio) fenil} -3 (2H) -furanona cruda (5.6 g) que se obtiene en la etapa previa en 50 mi de THF- y 50 mi de metanol, se agregan por gotas 20 g de OXONE disueltos en 50 mi de agua a 0°C. Luego, la mezcla se agita a temperatura ambiente por 14 horas. Los materiales insolubles se separaron por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se extrae con agua y etil acetato (150 mi x 2) . La capa de etil acetato se concentra y el producto crudo resultante se purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 2:1) para dar 4.5 g de 2 , 2 -diet il - 5 -{ 4 - (metilsulfonil ) - fenil }- 3 ( 2H) - furanona como un sólido. P.f. : 109-110°C. RM : 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1 - 91 (q, J = 7.5 Hz, 4H) , 3.10 (s, 3H) , 6.14 (s, 1H) , 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 8.09 (d, J = 9.0 Hz , 2H) . IR (CTTf1) : 2973, 1695, 1588, 1561, 1408, 1315, 1152.
Etapa 5 : Preparación de -bromo- 2 , 2 -diet il - 5 - { 4 - (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona A una solución agitada de 2 , 2 -dietil - 5 - { 4 - (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona (4.5 g) en 200 mi de cloroformo con 3 mi de ácido acético, se agregan por gotas 1.5 mi de bromo a 0°C. La solución luego se deja que caliente a temperatura ambiente y se agita por otras 4 horas. La reacción se neutraliza al agregar tiosulfato de sodio acuoso saturado hasta que el color característico de bromo desaparece. La mezcla de reacción luego se extrae con diclorometano (100 mi x 2) y la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que se retira el sulfato de magnesio por filtración, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El producto crudo resultante se purifica por recristalización a partir de hexano y etil acetato para dar 4.5 g de 4 -bromo- 2 , 2 -dietil -5- {4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona . P.f. : 130- 131°C. RMN: d 0.88 (t, J" = 7.5 Hz, 6H) , 1.95 (q, J = 7.5 Hz, 4H) , 3.11 (s, 3H) , 8.12 (d, J = 8.7 Hz ,' 2H) , 8.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (cm"1) : 2973, 1705, 1583, 1558, 1315, 1160, 1084. Etapa 6_j Preparación de 2,2-dietil-5-{4- (metilsulfonil ) fenil} -4-fenil-3 (2H) -furanona A una solución agitada de 4 -bromo- 2 , 2 -dietil -2 -5 -{4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona (300 mg) en 25 mi de tolueno y 10 mi de etanol, se agregan 40 mg de tetraquis ( trifenilfosfina) paladio ( 0 ) , 10 mi de solución de carbonato de sodio 2M acuosa y 140 mg . de ácido benzenborónico . Luego, la solución de reacción se agita a 95°C por 12 horas. El solvente de reacción se separa por evaporación bajo presión reducida y el residuo resultante se extrae con 50 mi de agua y diclorometano (30 mi x 3) . La capa orgánica se concentra al vacío y la mezcla de producto crudo resultante se purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato) para dar 130 mg de 2,2-dietil-5- {4- (metilsulfonil ) -fenil }-4-fenil-3 (2H) - furanona como un sólido. P.f. : 139-140°C. RMN : d 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.99 (q, J = 7.5 Hz , 4H) , 3.07 (s, 3H) , 7.24 (m, 2H) , 7.37 (m, 3H) , 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (cm"1) : 2972, 1695, 1621, 1403, 1318,-1149. [Ejemplo 48] MeCL 4 - (3 -Clorofenil ) -2,2-dietil-5-{4- (metilsulfonil ) fenil } -3 (2H) -furanona 300 ' mg de 4 -bromo-2 , 2 -dietil-2 -5 - {4 - (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona se reaccionan con 160 mg de ácido (3 -clorobenzen) borónico de acuerdo con un procedimiento semejante al procedimiento sintético de la Etapa 6 del Ejemplo 47 para dar 160 mg de 4 - ( 3 -clorofenil ) - 2, 2-dietil-5- {4- (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona como un sólido. P.f. : 131-132°C. RM : d 0.93 (t, J = 7.5 Hz , 6H) , 1.98 (q, J = 7.5 Hz, 4H) , 3.08 (s, 3H) , 7.12 (m, 1H) , 7.30 (m, 3H) , 7.85 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . IR (crrf1) : 2973, 1695, 1620, 1403, 1318, 1150. [Ejemplo 49] 4- (4 -Acetil fenil) -2,2 -dietil -5- {4 - (metilsulfonil) fenil } -3 (2H) - furanona 300 mg de 4 -bromo-2 , 2 -dietil - 2 - 5 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona se acopla con 160 mg de ácido (4-acetilbenzen) borónico de acuerdo con un procedimiento semejante al procedimiento de la Etapa 6 del Ejemplo 47 para dar 80 mg de 4 - (4 -acetilfenil ) -2 , 2 -dietil - 5 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil } -3 (2H) - furanona como un material espumoso. RMN: d 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 2.00 (q, J = 7.5 Hz; 4H) , 2.62 (s, 3H) , 3.11 (s, 3H) , 7,39 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.97 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 4H) . IR (cm_1) : 2973, 1693, 1617, 1410, 1317, 1151. [Ejemplo 50] 2,2-Dietil-4 - (3-f luoro-4-metoxifenil) - 5 - { 4 - (me til -sulfonil ) fenil } -3 ( 2H) - furanona 300 mg de 4 -bromo-2 , 2-dietil-2 - 5- { 4 - (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona se reacciona con 180 mg de ácido (3 -fluoro-4 -metoxibenzen) borónico al seguir un procedimiento semejante al procedimiento de síntesis de la Etapa 6 del Ejemplo 47 para dar 100 mg de 2, 2-dietil-4- (3-fluoro-4 -metoxifenil) -5-{4- (metil-sulfonil) -fenil} -3 {2H) -furanona como un sólido. P.f. : 183-184°C. RMN: d 0.92 (t, J" = 7.5 Hz, 6H) , 1.97 (q, J = 7.5 Hz, 4H) , 3.09 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 6.99 (m, 3H) , 7.87 (d, J = 8.7. Hz, .2H) , 7.96 IR (cnf1) : 2972, 1694, 1518, 1317, [Ejemplo 51] 2 , 2-Dietil-5 - {4- (metilsulfonil) fenil} - 4- (3-tienil) -3 (2JÍ) - furanona ' 300 mg de 4 -bromo- 2 , 2 -dietil - 2 - 5 - { 4 - (metilsulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona' se acopla con 130 mg de ácido tiofen- 3 -borónico de acuerdo con un procedimiento semejante al procedimiento de la Etapa 6 del Ejemplo 47 para dar 80 mg de 2 , 2 -dietil -5- {4 - (metilsulfonil) -fenil } -4-( 3 -tienil )- 3 ( 2H) - furanona como un material espumoso. RM : d 0.94 (t , J = 7.5 Hz , 6H) , 1.98 (q, J = 7.5 Hz, 4H) , 3.10 (s, 3H) , 6.91 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz , 1H) , 7.33 (dd, J = 5.1, 3.0 Hz, 1H) , 7.50 (dd, J = 3.0, 1.2 Hz , 1H) , 7.93 (d, J. = 8.7 Hz, 2H) , 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (cm"1) : 2971, 1693, 1311, 1149.
[Ejemplo 52] 2, 2-Dietil-5- {4- (metilsulfonil) fenil}-4- (3-piridil) -3 (2tf) -furanona A una solución agitada de 4 -bromo- 2 , 2 -dietil - 2 - 5 -{4- (metilsulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona (300 mg) en 25 mi de tolueno y 10 mi de etanol, se agregan 40 mg de tetraquis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) , 10 mi de solución de carbonato de sodio 2M acuoso y 130 mg de sal (3-piridil) -trimetilboronato de litio. Luego la solución de reacción se agita a 95°C por 12 horas. El solvente de reacción se separa por evaporación bajo presión reducida y el residuo resultante se extrae con 50 mi de agua y diclorometano (30 mi x 3 ) . Luego, la capa orgánica se concentra al vacío. La mezcla de producto crudo resultante se purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato) para dar 30 mg de 2 , 2 -dietil - 5 - { 4 - (metilsulfonil) fenil} -4- (3-piridil) -3 (2fí) -furanona como un material espumoso. RMN: d 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 2.00 (q, J" = 7.5 Hz, 4H) , 3.09 (s, 3H) , 7.36 (m, 1H) , 7.54 (m, 1H) , 7.84 (d, J = 9.0 Hz , 2H) , 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8. 4 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H) . I (cnf1) : 2972, 1695, 1621, 1400, 1316, 1239, 1140. [Ejemplo 53] 2- { (4 -Metilsulfonil) fenil } -3 -fenil-1-oxa-espiro [4,4] -non- 2 -en-4-ona Etapa 1; Preparación de 1 - f3 -hidroxi-3 - (4 -metiltiofenil ) -prop-l-inill -ciclopentanol A una solución agitada de 1-etinil-ciclopentan-l-ol (2.0 g) en 15 ral de THF seco a -78°C bajo argón, se agregan 18 mi de butil litio 2.5 M en hexano por gotas durante 20 minutos. La solución de reacción se agita por otros 20 minutos, seguido por la adición de 4-metiltiobenzaldehído (2.7 g) por gotas. Después de agitar por otras 2 horas, la reacción se neutraliza al agregar 20 mi de HCl acuoso diluido. El solvente de reacción se retira al vacío, y la solución acuosa resultante se extrae con diclorometano (30 mi x 3) . La capa orgánica se concentra bajo presión reducida y el residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato 1:1) para dar 3.48 g de .1- [3 -hidroxi-3 - {4- (metiltio) fenil) -prop-l-inil] -ciclopentanol como un sólido. P.f.: 118-120°C. RMN : d 0.73 (m, 4H) , 1.87 (m, 4H) , 2.16 (s, 1H) , 2.48 (s, 3H) , 2.55 (s, 1H) , 5.43 (d, J = 5.7 Hz , 1H) , 7.24 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.42 (d, J = 8.4 Hz , 2H) .
Etapa 2: Preparación de 3 - (l-hidroxi-ciclopentilo) -1- {4-(metiltio) fenilI -propinona A 1.54 g de 1- [3-hidroxi-3- {4- [metiltio) -fenil} -prop-l-inil] -ciclopentanol en 20 mi de diclorometano, se agregan 3.32 g de dicromato de piridinio y 3 g de celite. La suspensión se agita durante la noche a temperatura ambiente y luego el material insoluble se separa por filtración a través de Florisil . El filtrado luego se somete a cromatografía en columna (hexano/etil acetato) para obtener 1.0 g de 3- ( 1 -hidroxi - ciclopentilo) -1- {4- (metiltio) fenil} -propinona. RMN: d 1.85 (m, 4H) , 2.12 (m, 4H) , 2.53' (s, 3H) , 5.95 (s, 1H) , 7.27 (m, 2H) , 8.01 (m, 2H) . Etapa 3: Preparación de 2 -{ 4 - (metiltio )- fenil }- 1 -oxa-espiro G4 , 41 non- 2 - en-4 -ona A 1.54 g de 3- (1-hidroxi-ciclopentilo) -1- {4- (metiltio) fenil } -propinona se disuelven en 50 mi de etanol , se agregan por gotas- 0.75 mi de dietilamina diluido con 50 mi de etanol. La solución de reacción se agita a temperatura ambiente por 4 horas, y luego el solvente se retira al vacío. El residuo resultante se extrae con 20 mi de agua y diclorometano (30 mi x 3) . La concentración de la capa orgánica se sigue por separación cromatográfica en columna (hexano/etil acetato) para dar 858 mg de 2- (4-(metiltio) fenil } - 1 -oxa-espiro [4 , ] non-2 -en-4 -ona . RMN: d 1.89 (m, 6H) , 1.92 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 5.89 (s, 1H) , 7.24 (d, J = 8.4 Hz , 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz , 2H). Etapa 4: Preparación de 3 -bromo- 2 -{ 4 - (metiltio) - fenil }- 1 -oxa-espiro Í .41 non- 2 -en-4 -ona A 147 mg de 2 -{ 4 - (metiltio) fenil }- 1 -oxa-espiro [4 , 4] non-2-en-4-ona en 30 mi de tetracloruro de carbono, se agrega 1 mi de bromo y 0.1 mi de ácido acético. La mezcla de reacción se agita por 1 hora a temperatura ambiente. Luego, la reacción se neutraliza al agregar solución de tiosulfato de sodio acuoso saturada, hasta que el color característico de bromo desaparece. La solución neutralizada se extrae con diclorometano (10 mi x 3) . La capa orgánica se concentra bajo presión reducida y el residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato) para dar 50 mg de 3 -bromo-2 - { 4 -(metiltio) fenil} -1-oxa-espiro [4 , 4] non-2 - en- -ona . RMN : d 1.98 (m, 4H) , 2.11 (m, 4H) , 2.55 (s, 3H) , 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 8.13 (d, J = 8.7 Hz , 2H) . Etapa 5: Preparación de 3 -bromo- 2 - {4 - (metilsulfonil) -fenil } - 1-oxa-espiro [4 , 41 non-2 -en-4 -ona mg de 3-bromo-2- {4- (metiltio) fenil} -1-oxa espiro [4 , 4 ] non-2 - en-4 -ona se agitan con 292 mg de OXONE a temperatura ambiente durante la noche en 5 mi de etanol, 5 mi de THF, y 5 mi de agua. Luego, el material insoluble se separa por filtración y el filtrado se concentra bajo presión reducida. La capa acuosa resultante se extrae con diclorometano y la capa orgánica se concentra al vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato) para dar 68 mg de 3 -bromo-2 -{ 4 - (metilsulfonil ) fenil} -1-oxa-espiro [4 , 4] non- 2 -en-4 -ona como un sólido. P.f.: 127-128°C. RMN: d 1.98 (m, 6H) , 2.12 (m, 2H) , 3.11 (s, 3?) , 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 8.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . Etapa 6: Preparación de 2 - (4 - (metilsulfonil ) fenil } -3 - fenil -1-oxa-espiro- [4 , 41 non-2-en-4-ona A una solución agitada ., de 3 -bromo-2- (4 - (metilsulfonil ) fenil ) - 1-oxa-espiro- [4,4] non- 2 -e -4 -ona (77 mg) en 5 mi de tolueno y 15 mi de etanol, se agrega 15 mg de tetraquis ( trifenil fosfina) -paladio ( 0 ) , 5 mi de solución de carbonato de sodio acuoso 2 , y 27 mg de ácido benzenborónico . Luego, la solución de reacción se agita a 90°C por 12 horas. El solvente de reacción se separa por evaporación bajo presión reducida y el residuo resultante se extrae con 20 mi de agua y diclorometano (30 mi x 1) . La capa orgánica se concentra al vacío y la mezcla de producto crudo resultante se purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato) para obtener 57 mg de 2-{4- (metilsulfonil ) -fenil}-3 - fenil -1 -oxa-espiro [4,4] non-2 -en-4 -ona como un sólido. P.f.: 184-185°C. RM : d 2.09 (m, GH) , 2.17 (m, 2H) , 3.06 (s, 3H) , 7.26 (m, 2H) , 7.35 (m, 3H) , 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.92 (d, J = 8.1 Hz , 2H) . IR (cm~ 1) : 2925, 1695, 1591, 1403, 1150, 771.
[Ejemplo 54] 3 - ( 4 - I sopropil feni 1 ) -2 - {4 - (metilsulfonil)fenil}- 1 -oxa- espiro- [4 , 4] non- 2 - en-4 -ona A una . solución agitada de 3 -bromo- 2 - ( 4 - metilsulfonilfenil ) - 1 -oxa-espiro [4,4] non- 2 -en-4 -ona (105 mg) en 5 mi de tolueno y 15 mi de etanol, se agregan 20 mg de tetraquis (trifenilfosfina) aladio (0) , 5 mi de solución de carbonato de sodio acuoso 2M, y 50 mg de ácido 4- isopropilbenzenborónico . La solución de reacción se agita a 90°C por 12 horas. El solvente se retira bajo presión reducida y el residuo resultante se extrae con 20 mi de agua y diclorometano (30 mi x 3) . La capa orgánica se concentra al vacío y el producto crudo resultante se purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato) para obtener 87 mg de 3 - ( 4 - isopropil - fenil ) - 2 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil } - 1 -oxa-espiro [4,4] non-2 -en-4 -ona como un sólido. P.f.: 139-140°C. RMN: d 1.25 (s, 3H) , 1.27 (s,. 3H) , 2.04 (m, 6?) , 2.15 (m, 2?) , 2.92 (m, 1?) , 3.06 (s, 3H) , 7.21 (m, 4H) , 7.83 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (crn-1) : 2960, 1694, 1622, 1386, 1318, 1161, 768. [Ejemplo 55] 3- (4-Acetilfenil) -2- {4- (metilsulf onil) fenil) -1-oxa-espiro [4 , ] non-2 -en-4 -ona 110' mg de 3 -bromo- 2 - { 4 - (metilsulfonil ) - fenil } - 1 -oxa-espiro [4 , 4 ] non-2 -en-4 -ona se acoplan con 55 mg de ácido. (4 -acetilbenzen) borónico al seguir un procedimiento similar al procedimiento de síntesis del Ejemplo.54 para dar 93 mg de 3- (4-acetilfenil) -2- {4- (metilsulfonil ) fenil} -1-oxa-espiro [ , 4] non-2 -en- -ona como un sólido . P.f. : 126-130°C. RMN: d 2.04 (m, 6H) , 2.17 (m, 2H) , 2.61 (s, 3H) , 3.08 (s, 3H) , 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.81 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.94 (m, 4H) . IR (cirf1) : 2963, 1689, 1317, 1150,. 771.
[Ejemplo 56] 2- {4- (Metilsulfonil) fenil } -3-fenil-1-oxa-espiro [4,5] -dec-2-en-4-ona Etapa 1: Preparación de 1 - G3 -hidroxi - 3 - (metiltiofenil ) -prop-l-inill -ciclohexan-1-ol A una solución agitada de 1-etinil-ciclohexan-l-ol (3.2 g) en 80 mi de THF seco a -78°C y bajo argón, se agregan por gotas 35 mi de butil litio 2.5 M en hexano durante 10 minutos. La solución de reacción se agita por otros 20 minutos, seguido por la adición por gotas de 4-metiltiobenzaldehído. (3.2 mi) . Después de agitar por otras 2 horas, la reacción se neutraliza al agregar HCl acuoso diluido. El solvente de reacción se retira al vacío, y la solución acuosa resultante se extrae con diclorometano . La capa orgánica se concentra bajo presión reducida y el residuo resultante se purifica' por cromatografía en columna (hexano/etil acetato) para dar 4.67 g de 1 - [3 -hidroxi - { 4 - (metiltio) fenil} -prop-l-inil] -ciclohexanol . RMN: d 1.45 (m, 6H) , 1.70. (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 2.17 (d, 1H) , 2.49 (s, 3H) , 3.57 (s, 1H) , 5.48 (d, J = 6.0 Hz 1H) , 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . IR (cirf1) : 3343, 2934, 1445, 1091.. Etapa 2: Preparación de 3 - ( 1-hidroxi-ciclohexil ) -1- ( 4 -(metiltio) fenil } -propinona A 3.56 g de 1- [3 -hidroxi- {4- (metiltio) -fenil-prop- 1-inil] -ciclohexanol disuelto en 60 mi de diclorometano, se agregan 1.79 g de óxido de cromo. La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente, y luego el material insoluble se separa por filtración a través de Florisil . El filtrado se concentra al vacío y el residuo . resultante se purifica por cromatografía en columna (hexano/etilacetato) para obtener 1.42 g de 3 -( 1-hidroxi -ciclohexil ) -1- { 4 - (metiltio) fenil } -propinona. RMN: d 1.56 (m, 4H) , 1.76 (m, 4H) , 2.03 (m, 2H) , 2.33 (s, 1H) , 2.53 (s, 3H) , 7.26 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 8.01 (d,' J = 8.7 Hz, 2H) .. IR (cirf1) : 3416, 2936, 1637, 1588, 1263, 1096. Etapa 3: Preparación de 2- {4- (metiltio) -fenil} -1-oxa-espiro G4 , 51 dec-2 -en- 4 -ona 1.3 g de 3 -( 1 -hidroxi -ciclohexil )- 1 -{ 4 - (metiltio) fenil } -propinona se reacciona ¦ con 0.6 mi de dietilamina para obtener 858 mg de 2 -{ 4 - (metiltio) - fenil } -1 -oxa-espiro [4 , 5 ] dec - 2 -en- -ona al seguir un procedimiento semejante al procedimiento en la Etapa 3 del Ejemplo 53.
RMN: d 1.62-1.82 (m, 10H) , 2.54 (s, 3H) , 5.92 (s, 1H) , 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 8.4 Hz , 2H) . IR (era 1) : 2933, 1686, 1588, 1408, 1095, 744. Etapa 4: Preparación de 2 -{ 4 - (metilsulfonil ) fenil }- 1 -oxa-espiro G4 , 51 dec-2-en-4-ona MeCL Los 486 mg de 2 - { 4 - (metilt io) fenil } - 1-oxa-espiro [4 , 5] dec - 2 -en-4 -ona se reaccionan con 1 g de OXONE al seguir un procedimiento semejante al procedimiento en la Etapa 4 del Ejemplo 53 para obtener 470 mg de 2- {4- (metilsulfonil ) fenil } -l-oxa-espiro[4 , 5] dec-2 -en-4-ona . RMN: d 1.77 (m, 10H) , 3.09 (s, 3H) , 6.10 (s, 1H) , 8.05 (m, 4H) . IR (crn-1) : 2935, 1694, 1589, 1408, 1315, 1153, 775. Etapa 5: Preparación de 3 -bromo- 2- {4 - (metilsulfonil ) -fenil } - l-oxa- espiro [4,51 dec-2 -en-4 -ona 50 mg de . 2 - {4 - (metilsulfonil ) fenil }- l-oxa-espiro [4 , 5] dec - 2 -en-4 -ona se reacciona con bromo (0.5 mi) en la presencia de 0.1 ral de ácido acético para dar 68 mg de 3 -bromo-2- {4 - (metilsulfonil) fenil } -1-oxa-espiro [4 , 5] dec-2-en-4-ona al seguir un procedimiento semejante al procedimiento de la Etapa 5 del Ejemplo 53. P.f. : 163-164°C RM : d 1.79 (m, 10H) , 3.11 (s, 3H) , 8.10 (d, J = 8.1 Hz , 2H) , 8.40 (d, j = 8.1 Hz, 2H) . IR (cnf1) : 2936, 1709, 1583, 1316, 1149, 912, 744. Etapa 6 : Preparación de 2 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil } -3 - fenil -1-oxa-espiro [4,51 dec-2 -en-4-ona 7? 102 mg de 3-bromo-2- {4- (metilsulfonil ) fenil} -1-oxa-espiro [4 , 5] dec-2-en-4-ona disueltos en 3 mi de tolueno y 15 mi de etanol , se agregan 16 mg de tetraquis ( trifenil fosf in) aladio ( 0 ) , 3 mi de carbonato de sodio acuoso 2M y 35 mg de ácido benzenboronico. La mezcla de reacción se agita a 90°C por 12 horas. La mezcla de. reacción luego se purifica por un procedimiento semejante al procedimiento en la Etapa 6 del Ejemplo 53 para dar 50 mg de 2 - { 4 - ( me t i 1 sul f oni 1 ) feni 1 } - 3 - f eni 1 - 1 - oxa -espiro [4,5] dec-2 -en-4 -ona como un sólido . P.f. : '126-127°C. RMN: d 1.77 - 1.85 (m, 10H) , 3.06 (s, 3H) , 7.27 (m, 2H) , 7.35 (m, 3H) , 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H) . IR (crrf1) : 2936, 1693, 1621, 1404, 1318, 1147, 1129, 730.
[Ejemplo 57] 3 - (4-Acetilfen.il) -2 -'{ 4 - (metilsulfon.il) f enil } - 1 -oxa -espiro [4,5] dec-2 -en-4 -ona A 84 mg de 3 -bromo-2 - { 4 - (metilsulfonil ) - fenil } -1-oxa-espiro [4 , 5] dec - 2 -en-4 -ona- disueltos en 3 mi de tolueno y 15 mi de etanol , se agregan 15 mg de tetraquis (trifenilfosfin) paladio (0) , 3 mi de carbonato de sodio acuoso 2M y 40 mg de ácido (4 -acetilbenzen) borónico .
La mezcla de reacción se agita a 90°C por 12 horas. La mezcla de reacción luego se purifica de acuerdo con un procedimiento semejante a la Etapa 6 del Ejemplo 56 para obtener 35 mg de 3 - ( 4 - ace t i 1 f eni 1 ) - 2 - { 4 - (met il sulfonil ) fenil } - 1 -oxa -espiro [4, 5] dec-2-en- -ona . R N: d 1.78-1.86 (m, 10H) , 2.61 (s, 3H) , 3.08 (s, 3H) , 7.37 (d, J- = 8.4 Hz, 2H) , 7.84 (d,, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.97 (m, 4H) . IR (crn-1) : 2963, 1689, 1621, 1317, 1150, 771.
Los compuestos del Ejemplo 58 al Ejemplo 103 se sintetizaron al seguir un procedimiento semejante al procedimiento de síntesis del Ejemplo 2.
[Ejemplo 58] - [Ejemplo 103] Ej emplo R Punto de fusión y datos espectrales 58 4-F p.f. : 154-155°C. RM : d 1.56 (s, 6H) , 3.11 (s, 3H) , 7.09 (m, 2H) , 7.30 (m, 2H) , 7.83 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.95 (d, · J = 8.4 Hz, 2H) . IR (crrf1) : 2930, 1696, 1621, 1591, 1386, 1283, 1149, 1090, 1051, 840, 749. MS (El) : 360 (m) .
R Punto de fusión y datos espectrales 4-Cl p.f. : 153-154°C. RMN : d 1.57 (s, 6H) , 3.08 (s, 3H) , 7.23 (d, J = 8.1 Hz , 2H), 7.31 (d, J" = 8.1 Hz, 2H) , 7.83 (d, J" = 8.1 Hz, 2H) , 7.97 (d, J = 8.1 Hz , 2H) .
IR (cnf1) : 2928, 1696, 1620, 1384, 1160, 1090, 770, 551. MS (El) : 376 (m) . 3-C1, p.f. : 171-173°C. RM : d 1.58 (s, 6H) , 4-C1 3.09 (s, 3H) , 7.10 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz , 1H) , 7.44 (m, 2H) , 7.83 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (cm~ : 1693, 1620, 1317, 1150. 4-Et p.f. : 95-97°C. RMN: d 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.58 (s, 6H) , 2.68 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.09 (s, 3H) , 7.21 (m, 4H) , 7.90 (m, 4H) . IR (era"1) : 1697, 1594, 1386, 1318, 1241, 1149, 912, 744. 3-C1 p.f. : 151-152°C. RMN: d 1.58 (s, 6H) , 3.08 (s, 3H) , 7.14 (m, 1H) , 7.33 (m, 3H) , 7.83 (d, J = 8.7 Hz , 2H)., 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . IR (era"1) : 3020, 2982, 1698, 1619, 1384, 1240, 1150, 958, 753. 1.95 R Punto de fusión y datos espectrales 3-CH3 p.f. : 140-141°C. RMN: d 1.57 (s, 6H) , 2.35 (s, 3H) , 3.07 (s, 3H) , 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.15 (m, 2H) , · 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (crn-1) : 2928, 1697, 1403, 1318, 1056, 956, 768. 2-OMe p.f. : 109-111°C. RMN: d 1.58 (s, 6H) , 3.04 (s, 3H) , 3.54 (s, 3H) , 6.90-6.93 (m, 1H) , 7.00-7.06 (m, 1H) , '7.22 - 7.25 (m, 1H) , 7.40-7.42 (m, 1H) , 7.79-7.82 (m, 2H) , 7.88-7.91 (m, 2H) . IR (cm"1) : 3014, 1697, 1590, 1403, 1318, 1251, 1150-, 960. 2-F p.f. : 120-122°C. RMN: d 1.60 (s, 6H) , 3.06 (s, .3H) , 7.06-7.14 (m, 1H) , 7.20- 7.14 (m, 1H) , 7.31-7.43 (m, 2H) , 7.80- 7.83 (m, 2H) , 7.91-7.95 (m, 2H) . IR (cm" 1) : 2982, 1699, 1596, 1404, 1318, 1150, 961, 761.
R Punto de fusión y datos espectrales 3-NH2 .p.f. : 186-187°C. RMN : d 1.56 (s, 6H) , 3.06 (s, 3H) , 3.69 (s, 2H) , 6.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.66 (m, 2H) , 7.14 (t, J = 7.8 Hz , 1H) , 7.8'7 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (cm-1) : 3460, 3368, 1693, 1619, 1403, 1316, 1219, 1148, 958. 3- p.f. : 169-170°C. RMN : d 1.57 (s, 6H) , OMe, 3.07 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 3.91 (s, 3-OMe 3H) , 6.83 (m, 3H) , 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.93 (d, J" = 8.7 Hz, 2H) . IR ( cm" : 3017, 2932, 1698, 1592, 1515, 1403, 1318, 1250, 1025, 760. 2- p.f. : 107-108°C. RMN: d 1.56 (s, 6H) , OMe , 3.04 (s, 3H) , 3.51 (s, 3H) , 3.85 (s, -OMe 2H) , 6.48 (d, J. = 2.4 Hz, 1H) , 6.58 (d, J = 8.4 Hz, ' 1H) , 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H) . IR (cm-1) : 1699, 1403, 1318, 1150, , 1072, 755.
R Punto de fusión y datos espectrales 2-C1 p.f. : 100-103°C. RMN: d 1.61 (s, 6H) , 3.05 (s, 3H) , 7.25-7.27 (m, 1H) , 7.34- 7..38 (m, 2H) , 7.47-7.52 (m, 1H) , 7.73- 7.76 (m, 2H) , 7.89-7.92 (m, 2H) . IR (cm" 1) : 1699, 1403, 1318, 1150, 1072, 755. 2-CH3 p.f. : 130-131°C. RM : d 1.59 (s, 6H) , 2.12 (s, 3H) , 3.04 (s, 3H) , 7.07-7.09 (m, 1H) , 7.20-7.24 (m, 1H) , 7.31-7.33 (m, 2H) , 7.73-7.76 (m, 2H) , 7.87-7.90 (m, 2H) . IR (cm-1) : 1697, 1403, 1318, 1149, 960, 754. 4-CF3 p.f. : 144-146°C. RMN: d 1.60 (s, 6H) , 3.09 (s, 3H) , 7.41-7.43 (m, 2H) , 7.63- 7.65 (ra, 2H) , 7.81-7.84 (m, 2H) , 7.96- 7.98 (m, 2H) . IR (cm"1) : 1698, 1632, 1325, 1125, 1068, 959, 770. 4- p.f. : 137-141°C. RMN: d 1.57 (s, 6H) , SCH3 2.51 (s, 3H) , 3.08 (s, 3H) , 7.17-7.22 (m, 2H) , 7.24-7.27 (m, 2H) , 7.82-7.88 (m, 2H) , 7.93-7.96 (m, 2H) . IR (cm-1) : .1698, 1316, 1149, 1092, 960, 770. mplo R Punto de fusión y datos espectrales 73 H p.f. : 192-193°C. R N : d .1.58 ( s , 6H)', 3.07 (s, 3H) , 7.27 (m, 2H) , 7.36 (m, 3H) , 7.84 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . IR (crn-1) : 1697, 1503, 1404, 1245, 1148, 959, 770, (m, 2H) , 7.38-7.41 (m, 2H) , 7.86-7.95 (m, 4H) . IR (cm_1) : 2964, 1698, 1594, 1319, 1150, 1107, 960, 770. 74 2-C1 , p.f. : 77-78°C. RMN: d 1.60 (s, 6H) , 3.05 4-C1 (s, 3H) , 7.20 (d, J = 8.1 Hz , 1H) , 7.34 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 1.8- Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (crn-1) : 2929, 1701, 1623, 1404, 1318, 1150, 960, 770. 75 3-C1, p.f. : 187-188°C. RMN : d 1.58 (s, 6H) , 5-C1 3.09 (s, 3H) , 7.19 (d, J = 1.8 Hz , 2H) , 7.35 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H) .
IR (crn-1) : 3019, 1697, 1616, 1318, 1245, 1151, 958, 770. emplo R Punto de fusión y datos espectrales 76 4- t- p f. : 142-143°C. RMN : d 1.33 (s, 9H) , Bu 1.57 (s, 6H) , 3.07 (s, 3H) , 7.19-7.22 (m, 2H) , 7.38-7.41 (m, 2H) , 7.86-7.95 (m, 4H) . IR (era-1) : 2964, 1698, 1594, 1319, 1150, 1107, 960, 770. 77 4-Ph p.f. : 150-153°C. RMN:. d 1.60 (s, 6H) , 3.07 (s, 3H) , 7.35-7.38 (m, 3H) , 7.43- 7.48 (m, 2H) , 7.61-7.64 (m, 4H) , 7.89- 7.97 (m, 4H) . IR (cm"1) : 1696, 1593, 1384, 1149, 1054, 959, 755. 78 4-Br p.f. : 159-161°C. RMN: d 1.57 (s, 6H) , 3.08 (s, 3H) , 7.15-7.18 (m, 2H) , 7.50- 7.53 (m, 2H) , 7.82-7.85 (m, 2H) , 7.94- 7.97 (m, 2H) . IR (cm"1) : 1697, 1620, 1383, 1318, 1150, 1012, 770. 79 4-CHO p.f. : 130-135°C. RMN: d 1.60 (s, 6H) , 3.09 (s, 3H) , 7.47-7.50 (m, 2H) , 7.81- 7.84 (m, 2H)., 7.88-7.91 (m, 2H) , 7.95- 7.98 (m, 2H) , 10.03 (s, 1H) . IR (cm"1) : 1698, 1617, 1385, 1317, 1149, 960, 770. mplo R Punto de fusión y datos espectrales 80 3-F, p.f. : 1620C .. RM : d 1.58 (s, 6H) , 3.09 4-F (s, 3H) , 6.99 (ra, 1H), 7.16 (m, 2H) , 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (crn-1) : 1698 , 1597, 1515, 1384, 1210, 1149, 958, 770. 81 2-F, p.f.: 181-182°C. RM : d 1.59 (s, 6H) ,' 4-F 3.07 (s, 3H) , 6.87 (m, 1H) , 7.00 (m, 1H) , 7.33 (m, 1H) , 7.81 (d, J = 9.0 Hz , 2H) , 7.95 (d, J = 9.0Hz, 2H) . IR (crn-1) : 1699, 1593, 1403, 1319, 1151, 1097, 972, 770. 82 3-F, p.f. : 144-145°C. RMN: d 1.60 (s, 6H) , 4-OMe 3.08 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 6.92 (m, 3H) , 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (cm"1) : 1695, 1611, 1516, 1316, 1270, 1123, 1023, 858, 769. 83 3- F, p.f. : 139-141°C. RMN: d 1.57 (s, 6H) , . 4-Me 2.28 (s, 3H) , 3.07 (s, 3H) , 6.99-7.02 (m, 2H) , 7.13-7.16 (m, 1H) , 7.82-7.86 (m, 2H) , 7.92-7.95 (m, 2H) . IR (cm-1) : 1698, 1623, 1588, 1503, 1319, 1253, 1149, 756. mplo R Punto de fusión y datos espectrales 84 4- p.f . : 121-123°C. RM : d 1. 26 (s, 3H) , iso- 1.28 (s, 3H) , 2.89 -2.99 (m , 1H) , 3.07 Pr (s, 3H) , 7.18-7.26 (m, 4H) , 7.85-7.94 (m, 4H) . IR (cm_1) : 2962, 1697, 1594, 1402 , 1319, 1240, 1150, 770. 85 3-Me, p.f. : 155 -156 °C. RMN : d 1. 56 (s, 6H) , 4-Me 2.25 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 3.06 (s, . 3H) , 6.96 (dd, J = 7.8, 1. 8 Hz, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 7.13 (d, J = 7.8 Hz , 1H) , 7.76 (d, J = 9.0Hz , 1H) , 7 .92 (d, J = 9.0 Hz, 2H) . IR (ciTf1) : 1698, 1594, 1403 , 1318, 1250, 1149, 856, 770. 86 3- p.f. : 83 -84°C. RMN : d 1.19 (S, 3H) , 1.21 iso- (s, 3H) , 1.58 (s, 6H) , 2.88 (m, 1H) , Pr 3.06 (s, 3H) , 7.10 (m, 2H) , 7.21 (m, 1H) , 7.31. (t , J = 7.8 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7 .92 (d, J = 8.7 Hz , 2H) . IR (cnf1) : 1697, 1618, 1384, 1318, 1149 , 957, 770. mplo R Punto de fusión y datos espectrales 87 3- p.f. : 168°C. RMN: d 1.61 (s, 6H) , 3.07 CF3, (s, 3H) , 7.76 (s, 2H) , 7.80 (d, J = 8.4 3-CF3 Hz, 2H) , 7.84 (s, 1H) , 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . IR (era"1) : 1701, 1593, 1405, 1321, 1250, 770. 88 4-SEt p.f. : 103-105°C. RMN: d 1.33-1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.57 (s, 6H) , 2.94-3.02 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 7.18- 7.21 (m, 2H) , 7.29-7.32 (m, 2H) , 7.84- 7.87 (m, 2H) , 7.92-7.95 (m, 2H) . IR (era" x) : 1695, 1588, 1384, 1318, 1149, 770. 89 3,4, p.f.: 90-100°C. RMN: d 1.58 (s, 6H) , 5- 3.06 (s, 3H) , 3.76 (s, 6H) , 3.88 (s, tri- 3H) , 7.88-7.97 (m, 4H) , 8.04-8.06 (m, OMe 2H) . IR (cm"1) : 1693, 1584, 1391, 1321, 1125, 958. 90 5- p.f. : 128-129°C. RMN: d 1.22 (m, 6H) , iso- 1.58 (s, 6H) , 3.03 (s, 3H) , 3.51 (s, Pr, 3H) , 6.82-6.85 (m, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 2-OMe 7.19-7.23 (m, 1H) , 7.80-7.83 (m, 2H) , 7.87-7.90 (m, 2H) . IR (cm-1) : 2960, 1700, 1502, 1318, 1149, 771. mplo R Punto de fusión y datos espectrales 91 3-CHO p.f. : 75-80°C. RM : d 1.60 (s, 6H) , 3.08 (s, 3H) , 7.55-7.58 (m, 2H) , 7.80-7.84 (m, 4H) , 7.93-7.96 (m, 2H) , 10.01 (s, 1H) . IR (cm_1) : 2929, 1696, 1621, 1589, 1403, 1149, 771. 92 2-CHO p.f. : 70-80°C. RMN: d 1.6-3 (s, 6H) , 3.04 (s, 3H) , 7.61-7.62 (m, 2H) , 7.71-7.74 (m, 2H) , 7.88-7.91 (m, 2H) , 8.03-8.04 (m, 2H) , 9.94 (s, 1H) . IR (era"1) : 1696, 1592, 1405, 1316, 1150, 960, 772. 93 2-CF3 p.f. : 61-62 °C. RMN: d 1.59 (s, 6H) , 3.03 (s, 3H) , 7.29 (m, 1H) , 7.57 (m, 2H) , 7.68 (m, 2H) , 7.82 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (CTTT1) : 1702, 1404, 1316, 1128. 94 5-F, p.f. : 159-160°C. RMN: d 1.58 (s, 6H) , 2-CH3 2.35 (s, 3H) , 3.06 (s, 3H) , 6.96 (m, 1H) , 7.15 (m, 2H) , 7.28 (m, 1H) , 7.82 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 2H) , 7.91 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 2H) . IR (ern-1) : 1701, 1594, 1404, 1319, 1160. mplo R Punto de fusión y datos espectrales 95 3-OMe p.f. : 151-152°C. RMN : d 1.58 (s, 6H) , 3.07 (s( 3H) , 3.79 (s,' 3H) , 6.83 (m, 2H) , 6.90 (m, 1H) , 7.29 (m, 1H) , 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (crn-1) : 1696, 1620, 1385, 1318, 1261, 1148. 96 4-n- p.f. : 99-100°C. RMN: d 0.96 (t, J = 7.2 Pr Hz, 3H) , 1.59 (s, 6H) , 1.66 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.61 (t, J = 7.8 Hz , 2H) , 3.07 (S, 3H) , 7.19' (S, 4H) , 7.89 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 4H) . IR (crn-1) : 1698, 1594, 1382, 1318, 1244, 1149. 97 4- ?- p.f. : 84-85°C. RM : d 0.83 (t, J = 7.5 Bu Hz, 3H) , 1.26 (m, 4H) , 1.58 (s, 6H) , 2.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.06 (s, 3H) , 7.18 (m, 4H) , 7.87 (m, 4H) . IR (crn-1) : 1698, 1594, 1382, 1318, 1244, 1149. 98 4- RMN: d 1.55 (s, 6H) , 2.98 (s, 6H) , 3.07 ' NMe2 (s, 3H) , 6.72 (d, J = = 8.7 Hz , 2H) , 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.91 (m, 4H) . emplo R Punto de fusión y datos espectrales 99 3- p.f. : 98°C. RMN: d 1.59 (s, 6H) , 3.07 CHF2 (s, 3H) , 6.63 (t, J" = 56 Hz, 1H) , 7.26 (m, 1H) , 7.44 (m, 3H) , 7.81 (m, 2H) , 7.95 (m, 2H) . IR (crn-1) : 1699, 1622, 1403 , 1318, 1150. 100 4-C1, p.f. : 153-154°C. RMN: d 1.57 (s, 6H) , 3-F 3.09 (s, 3H) , 7.00 (m, 1H) , 7.13 (m, , 1H) , 7.39 (t, J" = 7.8 Hz, 1H) , 7.84 (m, 2H) , 7.97 (m, 2H) . IR (crn-1) : 1699, 1622, 1403, 1318, 1150. 101 4-F, p.f . : ' 144-146°C. RMN: d 1.58 (s, 6?) , 2-CH3 2.11 (s, 3H) , 3.06 (s, 3H) , 7.28 (m, 1H) , 7.36 (m, 2H) , 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.82 (d, J = 8.7 Hz , 2H) . 102 4- p.f. : 132-133°C. RMN: d 1.58 (s, 6H) , CH2F 3.07 (s, 3H) , 5.39 (d, J = 47.7 Hz, 2H) , 7.26 (m, 4H) , 7.85 (m, 2H) , 8.01 (m, 2H) . IR (crn-1) : 1696, 1623, 1386, 1318, 1182, 1072 103 2-F, p.f. : 141- 142 °C. RMN: d 1.59 (s, 6H) , 5-F 3.08 (s, 3H) , 7.03 (m, 3H) , 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H) .
IR ( crrf1 ) : 1696, 1212, 913.
[Ejemplo 104] 2 , 2 -Dimetil-4 - (4-hidroxifenil) -5- {4 - (metilsulfonil) - fenil } -3 ( 2H) - furanona 30 mg de 2 , 2 -dimet il -4 - (4 -metoxifenil ) - 5 - { 4 -(metilsulfonil) -fenil} -3 (2H) -furanona (Ejemplo 3) en 30 mi de diclorometano, se agita 0.1 mi de tribromuro de boro (solución 1.0 M en CH2C12) a temperatura ambiente por 4 horas. Y luego 10 mi de tiosulfato de sodio acuoso se agregan a la mezcla de reacción. La solución mixta se concentra al vacío y extrae con 50 mi de agua y diclorometano (5.0 mi x 3) . La capa orgánica se concentra bajo presión reducida y purifica por cromatografía en columna (etil acetato) para dar 25 mg de 2 , 2-dimetil-4- (4-hidroxifenil ) - 5- { 4 - (metilsulfonil ) -fenil}-3(2H) -furanona . p.f. : 150-152°C. R : d 1.56 (s, 6H) , 2.77 (s, 1H) , 3.07 (s, 3H) , 6.81 (d, J" = 8.7 Hz, 2H) , 7.14 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 7.90 (m, 4?) . IR (cnf1) : 3492, 2929, 1696, 1597, 1393, 1151, 914, 744. Los compuestos del Ejemplo 105 y Ejemplo 107 se preparan a partir de los compuestos metoxi correspondientes al seguir procedimientos similares ' al procedimiento de síntesis del Ejemplo 104.
[Ejemplo 105] ~ [Ejemplo 107] Ej emplo R Punto de fusión y datos espectrales 105 2 -OH p.f. : 182-183°C. RMN: d 1.62 (s, 6H) , 3.08 (s, 3H) , 6.75-6.81 (m, 1H) , 6.87- 6.91 (m, 1H) , 7.04-7.08 (m, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.84-7.87 (m, 2H) , 7.93-7.96 (m, 2H) . IR (cm_1) : 3384, 1695, 1590, 1406, 1317, 1145, 961, 757. emplo R Punto de fusión y datos espectrales 106 2- p.f. : 183-184°C. RMN: d 1.61 (s, 6H) , OH, 4- 3.08 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 6.37 (dd, J ¦ OMe = 8.7, 2.7 Hz, 2H) , 6.60 (d, J = 3.0 Hz , 1H) , 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H) . IR (crn-1) : 3371, 1697, 1591, 1405, 1317, 1296, 1140, 961, 771. 107 4- p.f. : 230-231°C. RMN: d 1.57 (s, 6H) , OH, 3- 3.08 (s, 3H) , 6.90 (m, 1H) , 6.97 (d, J = F 8.7 Hz, 1H) , 7.07 (dd, J" = 'll.4, J" = 4.8 Hz, 2H) , 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H) .
[Ejemplo 108] 4-{3- (Acetilamino) fenil } -2 , 2-dimetil-5- {4 (metilsulfonil) fenil } -3 ( 2H) -furanona A 20 mg de 4- (3-aminofenil) -2 , 2-dimetil-5- {4 (metilsulfonil ) fenil } -3 ( 2H) - furanona (Ejemplo 66) en 10 mi de diclorometano seco se agregan 0.3 mi de anhídrido seco a O°C, y la solución se agita a temperatura ambiente por una hora. Luego, la mezcla de reacción se concentra al vacío, y extrae con agua y diclorometano. La capa orgánica se concentra al vacío y purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 2:1) para dar 15 mg de 4-{3- - (acetilamino) fenil} -2, 2-dimetil-5- {4- (metilsulfonil ) fenil }- 3 ( 2H) - furanona . P.f. : 217-218°C. RMN: d 1.55 (s, 6H) , 2.11 (s, 3H) , 3.05 (s, 3H) , 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 8.1 Hz , 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.49 (d, J = 8.1 Hz), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . IR (crn-1) : 3341, 1690, 1424, 1316, 1149, 959, 770. [Ejemplo 109] 2 , 2 -Dimetil- , 5- di {4- (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) - furanona 50 mg de 2 , 2-dimetil-5- {4 - (metilsulfonil) -fenil } -4- {4- (metiltio) -fenil} -3 (2H) -furanona (Ejemplo 72) en 10 mi de diclorometano y 2 mi de metanol se agitan con 300 mg de OXONE a temperatura ambiente por. 4 horas, el material insoluole se separa por filtración y el filtrado se lava con bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica luego se concentra bajo presión reducida y purifica por cromatografía en columna (etil acetato) para dar 45 mg de 2 , 2 -dimetil-4 , 5 -di {4- (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona .
P.f. : 245-257°C. RMN : d 1.60 (s, 6H) , 3.08 (s,' 3H) , 3.10 (s, 3H) , 7.50-7.53 (m, 2H) , 7,79-7.82 (m, 2H) , 7.94-8.00 (m, 4H) . IR (crrf1) : 2931, 1698, 1510, 1387, 1258, 1150, 960, 846, 770. [Ejemplo 110] 2 , 2 -Dimetil-4- {4- (etilsulfonil ) fenil} -5- (4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona 100 mg de 2 , 2 -dimet il -4 - {4 - (etiltio) fenil} -5- {4-(metilsulfonil) -fenil} -3 (2H) -furanona (Ejemplo 88) en 10 mi de dicloromet'ano , 2 mi de metanol se agitan con 400 mg de OXONE a temperatura ambiente por 12 horas. El material insoluble se separa por filtración y el filtrado se lava con bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica luego se concentra bajo presión reducida y purifica por cromatografía en columna (etil acetato) para dar 70 mg de 2,2-dimetil-4-{4- (etilsulfonil) fenil} -5- {4 - (metilsulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona . P.f. : 198-203 °C. RM : d 1.29-1.34 (t, J = 7.2 Hz , 3H) , 1.60 (s, 6H) , 3.10 (s, 3H) , 3.10-3.18 (q, J = 7.5 Hz , 2H) , 7.49-7.52 (m, 2H) , 7.79-7.82 (m, 2H) , 7.90-7.93 (m, 2H) , 7.97-7.99 (m, 2H) . IR (cm-1) : 1697, 1619, 1384, 1315, 1150, 960, 770.. [Ejemplo 111] 2 , 2 -Dimetil -4- {4- ( 1 -hidroxietil ) fenil}-5-{4- (metil - s lfonil) fenil } -3 (2H) -furanona Una mezcla de 4 - (4-acetilfenil ) - 2 , 2 -dimetil - 5 - { 4 - (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona (150 mg, Ejemplo 10) , borohidruro de sodio (35 mg) y cloruro de cerio(III) (20 mg) en 40 mi de metanol, se agita a temperatura ambiente por 12 horas, seguido por adición de agua. Luego, el metanol se retira al vacío y la solución acuosa resultante se extrae con etil acetato. La capa de etil acetato se concentra bajo presión reducida y purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 1:1) para obtener 100 mg de 2 , 2 -dimetil -4 -{ 4 -( 1 -hidroxietil )- fenil }.-5- {4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona. RMN : d 1.51- 1.53 (d, J" = 6.3 Hz, 3H) , 1.58 (s, 6H) , 3.07 (s, 3H) , 4.90- 4.97 (q, J = 6.3 Hz , 1H) , 7.25-7.28 (m, 2H) , 7.39-7,42 (m, 2H) , 7.84-7.86 (m, 2H) , 7.92-7.95 (m, · 2H) . IR (cm"1) : 3502, 2977, 1696, 1594, 1317, 1149, 960, 771. Los compuestos del Ejemplo 112 ~ Ejemplo 124 se preparan de acuerdo con procedimientos semejante al procedimiento empleado para la síntesis del Ejemplo 15.
[Ejemplo 112] ~ [Ejemplo 124] Ej em- R Punto de fusión y datos espectrales plb 112 2- p.f. : 174-175°C. RMN : d 1.62 (s, 6H) , Naftil 3.06 (s, 3H) , 7.24-7.28 (m, 1H) , 7.49- 7.52 (m, 2H) , 7.81-7.92 (m, 8H) . IR (cm~ : 1695, 1589, 1403, 1318, 1148, 957, 770. 113 2- . RMN: d 1.58 (s, 6H) , 3.09 (s, 3H) , Tienil 7.05-7.07 (m, 1H) , 7.11-7.13 (m, 1H) , 7.35-7.37 (m, 1H) , 7.97-7.98 (m, 4H) . 114 2-(5- p.f. : 134-135°C. RMN: d 1.59 (s, 6H) , Acetil 2.55 (s, 3H) , 3.12 (s, 3H) , 7.21 (d, J = ) - 3.6 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 3.9 Hz, 1H) , tienil 7.93 (m, 2H) , 8.05 (m, 2H) . IR (cm-1) : 2928, 1703, 1658, 1450, 1316, 1274, 1150, 771.
Ej em- R Punto de fusión y datos espectrales plo 115 4- RMN: d 1.60 (s, 6H) , 3.10 (s, 3H) , 7.76 Piridil (m, 1H) , 7.82 (m, 2H) , 7.80 (m, 3H) , 8.63 (m, 2H) . 116 3- (6- p.f. : 63-64°C. RMN: d 1.58 (s, 6H) , 3.08 Metoxi- (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 6.78 (d, J = 8.7 piridil Hz, 1H) , 7.52 (ra, 1H) , 7.84 (m, 2H) , ) 7.95 (m, 2H) , 8.05 (m, 1H) . IR (crn-1) : 1697, 1591, 1288, 1150, 1023, 771, 552. 117 4- (1-N- p.f. : 143-145°C. RMN: d 1.45 (m, 6H) , isoprop 1.52 (s, 6H) , 3.10 (s, 3H) , 4.32 (m, ilo- 1H) , 7.11 (s, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 8.05 pirazol (m, 4H) . IR (crn-1) : 2981, 2931, 1698, il) 1561, 1409, 1315, 1152, 967, 775, 552. 118 3- (6- p.f. : 100 °C. RMN : d 1.59 (s, 6H) , 2.59 etil- (s, 3H) , 3.08 (s, 3H) , 7.21 (d, J = 8.1 piridil Hz, 1H) , 7.59 (m, 1H) ,_ 7.82 (m, 2H) , ) 7.95 (m, 2H) , 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H) . 119 2- (5- p.f. : 198-199°C. RMN: d 1.63 (s, 6H) , Formilo 2.62 (s, 3H) , 3.07 (s, 3H) , 7.82 (m, -4- 2H) , 7.99 (m, 2H) , 8.18 (m, 1H) , 10.05 metil- (s, 1H) . IR (cm"1) : 2928, 1704, 1658, tienil ) 1618, 1316, "1215, 1150, 771.
Ej ein- R Punto de fusión y datos espectrales plo 120 2- {5- p.f. : 118-120°C. RMN: d 1.48 (m, 2H) , (2- 1.57 (s, 6H) , 3.11 (s, 3H) , 4.02 (m, [1,3] - 2H) , 4.28 (m, 2H) , 5.71 (s, 1H) , 7.08 Dioxalo (m, 2H) , 7.98 (s, 4H) . IR (crrf1) : 2977, nil) - 2927, 2857, 1702, 1378, 1317, 1149, tienil } 1094, 766. 121 2- (5- p.f. : 168-170°C. RMN: d 1.60 (s, 6H) , Formilo 3.15 (s, 3H) , 7.31 (d, J" = 3.9 Hz , 1H), 7.70 (d, J = 3.9 HZ, 1H) , 7.97 (m, 2H) , tienil ) 8.07 (m, 2H) , 9.89 (s, 1H) . IR (cirf1) : 2980, 2928, 1703, 1683, 1589, 1453, 1316, 1226, 1150. 122 2- (5- p.f. : 141-142°C. RMN: d 1.57 (s, 6H) , Metil- 2.48 (s, 3H) ; 3.11 (s, 3H) , 6.70 (d, J = tienil) 2.7 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.81 (s, 4H) . IR (crrf1) : 2926, 1702, 1317, 1141, 770. 123 2- (5- RMN: d 1.58 (s, 6H) , 2.31 (s, 3H) , 3.11 Formil - (s, 3H) , 7.08 (d, J" = 3.6 Hz , 1H) , 7.26 furanil (d, J ¦= 3.6 Hz 2H) , 7.08 (s, 4H) . IR ') (crrf1) : 1733, 1709, 1696, 1407, 1317, 1169.
EjemR Punto de fusión y datos espectrales plo 124 2- (5- RMN: d 1.57 (s, 6H) , 3.11 (s, 3H) , 6.88 B omo- (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 3.6 tienil ) Hz, 1H) , 7.97 (m, 4H) .
Los compuestos del Ejemplo 125 ~ Ejemplo 159 se preparan por procedimientos similares al procedimiento de síntesis en la Etapa 4 del Ejemplo 22.
[Ejemplo 125] ~ [Ejemplo 159] Ej emplo R Punto de fusión y datos espectrales 125 3-F, p.f. : 204-205°C. RMN: d 1. 57 (s, 6H) , 5-F 4.96 (br s, 2H). , 6.78 (m, 1H) , 6.82 (m, 2H) , 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (crn-1) 3267, 1686, 1218, 1160. emplo R Punto de fusión y datos espectrales 126 3-Cl p.f.: 194-195°C. RMN: d 1.57 (s, 6H) , 4.89 (br s, 2H) , 7.14 (m, 1H) ,.7.31 (m, 3H) , 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . IR (crrf1) : 3249, 1689, 1614, 1344, 1161. 127 3- C1, p.f. : 208-209°C. RMN: d 1.57 (s, 6H) , 4- C1 4.91 (br s, 2H) , 7.09 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, IH) , 7.43 (d, J = 5.1 Hz , IH) , 7.45 (s, IH) , 7.78 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (cnf1) : 3339, 3265, 1687, 1616, 1342, 1162. 128 3-CH3 P.f. : 188-189°C. RMN: d 1.57 (s, 6H) , 2.35 (s, 3H) , 4.82 (br s, 2H) , 7.01 (m, IH) , 7.15 (m, 2H) , 7.25 (m, IH) , 7.79 - (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (cirf1) : 33.63, 3266, 1686 1345, 1159. emplo R Punto de fusión y datos espectrales 129 3-F p.f . : 155-156°C. RMN: d 1 .58 (s, 6H) , 4.90 (br s , 2H) , 7.04 (m, 3H) , 7.30 (m, 1H) , 7.78 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.93 (d, J = 8 .4 Hz, 2H) . IR ( era"1) : 3339, 3255, 1692 , 1620, 1343 , 1261, 1161. MS (FAB) : 362 (m + 1 ) · 130 2-F, p. f . : 175-176°C. RMN: d 1 .59 (s, 6H) , 4-F 4.95 (br s , 2H) , 6.86 (m, 1H) , 6.98 (m, 1H) , 7.32 (m, 1H) , 7. 76 (d, J = 9.0 Hz 2H) , 7.94 (d, J = 8.4 Hz , 2H) . IR (enf 1) : 3354, 3258, 1692, 1698, 1501, 1342, 1268, 1160, 1098 131 3- p.f. : 175°C . RMN : d 1 .56 (s, 6H) , 2.24 Me, 4- (s, 3?) , 2. 28 (s, 3H) , 5. 09 (br s, 2H) , Me 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1?) , 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.86 (d, J = 8.7 Hz, ¦ 2H) . IR (era"1) : 3349, 3258 , 1689 , 1620, 1550, 1345, 1160 , 728. emplo R Punto de fusión y datos espectrales 132 2-OMe p.f. : 177°C. RMN: d 1.56 (s, 6H) , 3.52 4-OMe (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 4.87 (br s, 2H) , 6.49 (s, 1H) , 6.58 (dd, J = 2.4, 2.4 Hz , 1H) , 7.14 (d, J" = 8.4 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (era"1) : 3346, 3253, 1688, 1592, 1161, 897, 759. MS (FAB) : 380 (m + 1) . 133 H p.f. : 180-182nC. RMN: d 1.58 (s, 6H) , 4.91 (br s, 2H) , 7.30 (m, 5H) , 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . IR (ern-1) : 3375, 3245, 1697, 1617, 1559, 1395, 1241, 1161, 899, 752. 134 3-Cl, p.f. : 178°C. RMN: d 1.57 (s, 6H) , 4.88 4-F (br s, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.39 (m, 1H) , 7.78 (d, J" = 9.0 Hz, 2H) , 7.94 (d, J" = 8.7 Hz, 2H) . IR (era"1) : 3321, 3135, 1657, 1543, 1256, 1162, 912, 802. 135 3-OMe p.f. : 259-260°C. RMN: d 1.57 (s, 6H) , 3.78 (s, 3H) , 4.90 (br s, 2H) , 6.86 (m, 4H) , 7.79' (m, 2H) , 7.89 (m, 2H) . IR (era" 1) : 3385, 3245, 1695, 1547, 1321, 1164, 900, 679. ¦ , Ejemplo R Punto de fusión y datos espectrales 136 4- p.f. : 219-220°C. RMN; 51.55 (s, 6H) , Aceti 2.62 (s, 3H) , 5.00 (br s, 2H) , 7.26 (d, 1 J = 8.7 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (crn-1) : 3367, 3261, 1684, 1164, 913. MS (FAB) : 386 (m + 1) . 137 2 -Me p.f. : 185-186?C. RMN: d 1.58 (s, 6H) , 2.11 (s, 3H) , 4.99 (br s, 2H) , 7.21 (m, 1H) , 7.29 (m, 1H) , 7.30 (m, 2H) , 7.67 (m, 2H) , 7.83 (m, 2H) . IR (crn-1) : -3323 , 1682, 1346, 1163, 912. 138 3- F, p.f. : 210-211°C. RMN: d 1.58 (s, 6H) , 4- F 5.06 (br s, 2H) , 6.81 (m, 1H) , 7.18 (m, 2H) , 7.78 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . IR (cm"1) : 3267, 1691, 1608, 1335, 1219, 1160. MS (FAB) : 380 (m + 1) . 139 4-CH3 p.f. : 163-164°C. RMN: d 1.57 (s, 6H) , 2.37 (s, 3H) , 4.85 (br , 2H) , 7.18 (m, 4H) , 7.79 (d, J = 8.9 Hz , 2H) , 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H) . IR (cm-1) : 3237, 1682, 1390, 1341, 1161. MS (FAB) : 358 (m + 1) .
Ejemplo R Punto de fusión y datos espectrales . 140 4-Cl p.f. : 230-231°C. RM : d 1.57 (s, 6H) , 4.94 (br s, 2H) , 7.23 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 7.36 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.93 (d, J = 8.7 Hz , 2H) . IR (cm_1) : 3333, 1685, 1387, 1342, 1219, 1161. 141 '4-SMe p.f. : 96-97°C. RMN: d 1.57 (s, 6H) , 2.50 (s, 3H) , 4.91 (br s, 2H) , 7.23 (m, 4H) , 7.81 (m, 2H) , 7.91- (m, 2H) . IR (crn-1) : 3374, 3228, 1683, 1339, 1161, 1094, 902, 805. MS (FAB) : 390 (m + 1) . 142 3-F, p.f. : 205°C. RMN: d 1.59 (s, 6H) , 5.20 4- Ph (br s, 2H) , 7.16 (m, 2H) , 7.46 (m, H) , 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (era-1) : 3324, 3251, 1692, 1611, 1402, 1338, 1161, 854, 728. 143 3-Br p.f. : 101-102°C. RMN; di.58 (s, 6H) , 4.87 (br s, 2H) , 7.57 (m, 4H) , 7.8 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.94 (d, J = 8.4 Hz , 2H) .
IR (cm"1) : 3332, 3241, 1693, 1615, 1404, 1161, 912, 726. emplo R Punto de fusión y datos espectrales 144 5- p.f . : 213°C . RMN ; di . 23 (d, J = 6.9 Hz, iso- 6H) , 1.57 ( s, 6H) , 2. 87 (m, 1H) , 3.52 Pr , (s, 3H) , 4. 85 (br s, 2H) , 6.84 (d, J = 2-OMe 6.9 Hz, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 7.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (cm-1) : 3328 , 3257, 1640, 1530, 1200, 1163, 1029 , 746. 145 3- p.f. : 133°C . RMN: d 1.21 (d, J = 6.9 iso- Hz, 6H) , 1. 57 (s, 6H) , 2 .87 (m, 1H) , Pr 4.91 (br s , 2H) , 7.22 (m , 4H) , 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.90 (d , J" = 8.7 Hz, 2H) . IR (cm _1) : 3370, 3258, 1611, 1247, 1161 , 918, 801, 605. MS (FAB) : 386 (m + 1) . 146 4-SEt p.f. : 185°C . RMN: d? . 35 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.57 ( s, 6H) , 2. 97 (m, 2H) , 5.01 (br S, 2H) , 7.22 (m, 4H) , 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.91 (d, J = 8·.7 Hz , 2H) .
IR ( cm"1) : 3354, 3257, 2927, 1695, 1682, 1587 , 1343, 1161, 902 emplo R Punto de fusión y datos espectrales 147 2--O e p.f . : 137°C . RMN: d? . 57 (s , 6H) , 3.54 (s, 3H) , 5. 08 (br ?, 2H) , 6.92 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.7 ??, 1H) , 7.35 (t , J = . 7.5 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (cm"1) : 3335, 3252 , 2929 , 1685, 1588, 1404, 1161 , 902 , 845. 148 4 -n- p.f . : 107-108°C. RMN: d 0.94 (t, J = 7.5 Bu Hz, 3H) , 1. 37 (m, 2?) , 1.56 (s, 6H) , 1.63 (m. 2H), 2.62 (t , J = 7.5 Hz, 2H) , 4.94 (br s, 2?) , 7.18 (s, 4H) , 7.80 (d, J = 8 .4 Hz, 2?) , 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . IR ( cm ^1) : 3341, 3241 , 2929, 1682, 1593, 1342 , 1160. 149 3-- i, p.f . : 209-210°C. RMN; d 1. 57 (s , 6H) , 5 -Cl 4.90 (br s, 2?) , 7.19 (d, J = 1.8 Hz, 2H) , 7.34 (t , J = 1.8 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 8 .7 Hz , 2?) , 7.96 (d, J = 9.0 Hz , 2H) . IR (cm -1) : 3352, 3266 , 1698, 1558, 1457, 1165, 899, 807.
Ejemplo R Punto de fusión y datos espectrales 150 3,4, p.f . : 171-172 °C RMN: d 1.57 (s, 6H) , 5- 3.77 (S, 6H) , 3 .87 (s 3H) , 4.88 (br s, tri - 2H) , 6.48 (s, 2H) , 7. 84 (d, J .= S .0 Hz, OMe 2H) , 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (cm" 1) : 3341, 1686, 1586 , 1344, 1161. 151 4 -OH p.f. : 164-165 °C RMN : d 1.51 (s, 6H) , 5.13 (br s, 2H) , 6.06 ( s, 1H) , 6. 85 (m, 2H) , 7.08 (m, 2H) , 7. 96 (m, 2H) , 8.04 (m, 2H) . IR ( cm" : 3352 , 3266, 1698, 1558 , 1457, 1165, 899 807. 152 4-F, p.f. : 168-170 °C RMN: d 1.56 (s, 6H) , 3 -OMe 3.92 (s, 3H) , 4 .90 (br s, 2H) , 6. 96 (m, 3H) , 7.79 (m, 2H) , 7. 93 (m, 2H) . IR (cm" 1) : 3352, 3245, 1697, 1519, 1271, 1024 , 912 , 729. 153 4- p.f. : 180-181 °C RMN: d 1.55 (s, 6H) , OMe, 2.26 (s, 6H) , 3 .74 (s I 3H) , 4.91 (br s, 3 -Me, 2H) , 6.81 (m, 1H) , 7. 53 (m, 1H) , 7.83 5-Me (m, 2H) , 7.91 (m, 2H) IR (cm"1) : 3325 , 1701 , 1458, 1287, 1127. MS (F7AB) : 372 {m + 1) Ejemplo R Punto de fusión y datos espectrales 154 4-Et p.f. : 133-135 °C. RM : d 1.25 (t, J = 7.8 Hz, 3H) , 1.56 (s, 6H) , 2.67 (q, J = 7.8 Hz, 3H) , 4.92 (br s, 2H) , 7.20 (m, 4H) , 7.79 (m, 2H) , 7.88 (m, 2H) .. IR (cm~ :) : 3362, 3259, 2930, 1697, 1594, 1389, 1343,. 1161. 155 2-F p.f. : 188-189 °C. RMN : d 1.58 (s, 6H) , 5.07 (br s, 2H) , 7.08 (m, 1H) , 7.21 (dt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H) , 7.35 (m, 2H) , 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (cm-1) : 3343 , 3256, 1691, 1406, 1390, 1344 156 3-NH2 p.f. : 217-218 °C. RMN: d 1.59 (s, 6H) , 5.00 (br s, 2H) , 6.90 (m, 1H) , 7.05 (m, 3H) , 7.76 (m, 2H) , 7.93 (m, 2H) . IR (cm" : 3311, 3222, 1695, 1489, 1422, 1344, 1161. 157 2-F, p.f. : 182-183°C. RMN: d 1.56 (s, 6H) , 5-F 5.14 (br s, 2H) , 7.43 (m, 2H) , 7.70 (m, 1H) , 7.81 (m, 2H) , 7.87 (m, 2H) . IR (cm" : 3362, 3259, 2965, .1697, 1559, 1387, 1162.
Ej emplo R Punto de fusión y datos espectrales 158 3-NO, p. f . : .233-234 °C. RMN : d 1.61 (s, 6H) , 5.09 (br s, 2H) , 7.56 (m, 1H) , 7.63 (ra, 1H) , 7.76 (d, J" = 8.7 Hz , 2H) , 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 8.17 (m, 2H) . IR (cnf 3365, 3255, 1690, 1594, 1529, 1348, 1161 159 5-F, p.f. : 186-187°C. RMN: d 1.58 (s, 6H) , 2 -Me 2.35 (s, 3H) , 5.04 (br s, 2H) , 6.97 (m, 1H) , 7.13 (m, 2H) , 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.90 (d, J = 8.7 Hz , 2H) . IR (cm~ : 3386, 3237, 1691, 1406, 1219, 1160.
Los compuestos del Ejemplo 160 ~ Ejemplo 165 se prepararon por procedimientos similares al procedimiento de síntesis del Ejemplo 28.
[Ejemplo 160] ~ [Ejemplo 165] emplo R Punto de fusión y datos espectrales 160 2-Fu- p.f. : 156-157 °C . RMN : d 1.56 (s, 6H) , ranilo 4.90 (br s, 2H) , 6.51 (m, 1H) , 6.87 (m, 1H) , 7.37. (m, 1H) , 7.93 (m, 2H) , 8.01 (d,, J = 9.0 Hz, 2H) . IR (cnT1) : 3365, 3257, 1685,1525, 1339, 1165, 795, 729. 161 3-Tie- p.f. : 155-156°C. RMN : d 1.56 (s, 6H) , nilo 4.94 (br s, 2H) , 6.93 (m, 1H) , 7.32 (m, 1H) , 7.51 (m, 1H) , 7.86 (m, 2H) , 7.96 (m, 2H) . IR (cnf1) : 3353, 3254, 3105, 1695, 1616, 1343, 1158, 912, ' 729. 162 2-Naf - p.f. : 178-180°C. RMN: d 1.62 (s, 6H) , tilo 4.85 (br s, 2H) , 7.26 (m, 2H) , 7.50 (m, 2H) , 7.83 (m, 3H) , 7.85 (m, 4H) . IR (cnf1) : 3345, 3252, 1674, 1558, 1160, 801, 743, 679. MS (FAB) : 393 (m + 1) 163 1-Naf - p.f. : 200-201°C. RMN: d 1.66 (s, 3H) , tilo 1.70 (s, 3H) , 4.76 (br s, 2H) , 7.38 (m, 2H) , 7.52 (m, 3H) , 7.62 (m, 2H) , 7.74 (m, 2H) , 7.92 (m, 2H) . IR (cm"1) : 3363, 3278, 1683, 1615, 1558, 1339, 1190, 1095, 912, 739. emplo R Punto de fusión y datos espectrales 164 4- (1- R N: d 1.53 (s , 6H) , 3.92 (s, 3H) , 5.12 N-Me - (br s, 2H) , v .36 (s, 1H) , 7.73 (s, tilpi- 1H) , 7.98 (s, 4H) razo- lilo) 165 3-Pi- p.f . : 205- 206 °C. RMN: d 1 60 (s, 6H) , ridilo 4.89 (br s , 2H) , 7.36 (m, 1H) , 7.72 (m, 1H) , 7 .77 (d, J" = 8.7 Hz, 2H) , 7.94 (d, J 8.7 Hz , 2H) , 8.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.57 (dd, J = 3. 3 , 1.5 Hz, 1H) .
[Ejemplo 166] , 2-Dimetil-4- ( 3 - fluorofenil ) -5- {4- (metiltio) fenil } - 3 [2H) -furanona Etapa 1 : Preparación de 2- (3-fluorofenil) -1- -. (metiltio) fenil} -etanona A una solución agitada de 68 mi tioanisol en 600 mi de diclorometano a 0°C, se agregan lentamente en serie cloruro de aluminio (77.3 g) y cloruro de (3-fluorofenil ) acetilo (100 g) . La mezcla de reacción se agita por una hora, después de lo cual 1 L de HCl acuoso se agrega lentamente a la mezcla de reacción. La mezcla neutralizada se agita por otra hora, seguido por extracción con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego secó sobre sulfato de magnesio anhidro.
El sulfato de magnesio se separa por filtración y el filtrado se concentra al vacío. El residuo resultante se purifica por recristalización a partir de hexano/diclorometano para dar 142.9 g de 2- (3-fluorofenil) -1- {4- (metiltio) -fenil} -etanona . P.f. : 94.5 - 95.5°C. RMN: d 2.52 (s, 3H) , 4.23 (s, 2H) , 6.95-7.05 (m, 3H) , 7.25-7.30 (m, 3H) , 7.92 (d, J" = 8.7 Hz, 2H) .
Etapa 2: Preparación de 2 , 2 -dimetil -4 - ( 3 -fluorofenil ) - 5-{4- (metiltio) fenil} -3 (2H) -furanona A una solución agitada de 2- (3-f luorofenil) -1- {4-(metiltio) fenil} -etan-l-ona (100 g) en 1 L de THF seco, . se agrega en porciones 26 g de hidruro de sodio al 95% a 0°C. La solución de reacción se agita a la misma temperatura por 1 hora. Luego 69 g de cianuro de -bromo- isobutirilo diluido en 25 mi de . THF seco se agregan por gotas a la solución agitada a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante la noche mientras que se deja que caliente gradualmente a la temperatura ambiente. La solución se concentra al vacío al cual se agregan 50 mi de agua. La solución acuosa se extrae con etil acetato (1 L) . La capa orgánica se concentra al vacío y purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 6:1) , para dar 102 g de 2 , 2 -dimetil-4- ( 3 - f luorofenil ) -5- {4- (metiltio) fenil} -3 (2H) - furanona. P.f. : 106°C. RMN: d 1.55 (s, 6H) , 2.50 (s, 3H) , 6.97-7.11 (m, 3H) , 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.26-7.36 (m, 1H) , 7.55 (d, J = 9.0 Hz , 2H) .
Los compuestos del Ejemplo 167 ~ Ejemplo 173 se prepararon al seguir procedimientos semejante al procedimiento empleado para la síntesis del Ejemplo 166.
[Ejemplo 167] - [Ejemplo 173] emplo R Punto de fusión y datos espectrales 167 H p.f. : 109-110°C RMN: d 1.55 (s, 6H) , 2.49 (s, 3H) , 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.27-7.55 (m, 5H) , 7.56 (d, J = 8.7Hz , 2H) . IR (cm"1) : 2979, 1693, 1612, 1388, 1237, 1170, 1094, 829, 750. 168 3-Cl Aceite. RMN: d 1.55 (s, 6H) , 2.49 (s, 3H) , 7.15-7.22 (m, 3H) , 7.27-7.31 (m, 2H) , 7.33-7.36 (m, 1H) , 7.54 (d, J" = 8.7 Hz, 2H) . 169 3-CF3 RMN: d 1.56 (s, 6H) , 2.49 (s, 3H) , 7.18 (d, J = 9.0Hz, 2H) , 7.51-7.62 (m, 6H) . 170 4-N02 RMN : d 1.57 (s, 6H) , 2.51 (s, 3H) , 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.53 (d, ,7=8.7 Hz , 2H) , 7.54 (d, J = 9.0 Hz , 2H) , 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H) .
Ej emplo R Punto de fusión y datos espectrales 171 4-OMe p.f. : 119-117 °C . RM : d 1.54 (s, 6H) , 2.49 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)', 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.16 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . 172 -2-F, p.f. :. 90.5-91°C. RMN: d 1.56 (s, 6H) , 5-F 2.49 (s, 3H) , 7.01-7.06 (m, 3H) , 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . 173 3-F, p.f. : 122-123°C. RMN: d 1.55 (s, 6H) , 5-F 2.51 (s, 3H) , 6.71-6.78 (m, 1H) , 6.84- 6.92 (m, 2H) , 7.21 (d, J" = 8.7 Hz , 2H) , 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H) .
[Ejemplo 174] 2, 2-Dimetil-5- {4- (met iltio) fenil} -4- (2-tienil) -3 (2H) - furanona 2, 2-Dimetil-5- {4- (metiltio) fenil} -4- (2-tienil) -3 (2H) -furanona se prepara de acuerdo con un procedimiento semejante al procedimiento de síntesis del Ejemplo 166.
P.f. : 113-114°C. R N; d 1.55 (s, 6H) , 2.51 (s, 3H) , 7.05 (dd, J" = 5.1, 3.9 Hz, 1H) , 7.11 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H)., 7.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H) . [Ejemplo 175] 2 , 2 -Dimetil-4 - (fluorofenil ) -5- {4 - (metilsulfinilo ) -fenil } ¦ 3 (2H) - furanona Etapa- 1: Preparación de 4-bromo-2.2-dimetil-5- {4-(metilsulfinilo) fenil } -3 (2H) -furanona A una solución de 2 , 2 -dimetil -5 - (4 -(metilsulfinil) fenil} -3 (2H) -furanona (135 mg) en 25 mi de CC14, se agregan 1 mi de ácido acético y 0.1 mi de bromo.
La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 2.5 hr . Luego, la reacción se neutraliza al agregar 10 mi de tiosulfato de sodio acuoso saturado. Los materiales volátiles se retiraron al vacío, seguido por extracción con diclorometano (50 mi x 3) . La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el sulfato de magnesio se separa por filtración. El filtrado se concentra al vacío y el producto crudo se purifica por cromatografía en columna (hexano/ etil acetato = 1:1) para dar 68 mg de 4-bromo -2 ,2-dimetil-5-{4 - (metilsulfinilo)fenil}-3(2H) - furanona. P.f. : 117-118°C. RM : d 1.55 (s, 6H) , 2.79 (s, 3H) , 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.38 (d, J = 8.2 Hz , 2H) . IR (crn-1) : 1706, 1601, 1555, 1191, 1052.
Etapa 2 : Preparación de 2 , 2 -dimetil -4 - (4-fluorofenil) -5-{4-(metilsulf inilo) fenil} -3 (2H) -furanona A 53 mg de 4 -bromo- 2 , 2 -dimetil - 5 -{ 4 -(metilsulfinilo) fenil } -3 {2H) -furanona en 30 mi de benzeno se agregan 25 mg de Pd(Ph3)4, 25.4 mg de ácido (4-fluorobenzen) borónico y 0.22ml de carbonato de sodio acuoso 2M. La mezcla de reacción se agita a 80 a 90°C por 12 horas. Luego, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se extrae con CH2C12 y salmuera y la capa orgánica se seca sobre MgSO,, anhidro. La capa orgánica se separa por evaporación al vacío y el producto crudo se purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato) para dar 15 mg de 2,2-dimetil-4- (4-fluoro fenil) -5 - {4 - ( me tilsulfinilo) fenil} -3 (2H) -furanona. P.f. : 134-136°C. MN : d 1.57 (s, 6H) , 2.75 (s, 3H) , 7.08 (m, 2H) 7.27 (m, 2H) , 7.65 (d, J = 8.2 Hz , 2H) , 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H) . IR (cirf1) : 2925, 2854, 1695, 1618, 1590, 1237, 1051, 758. [Ejemplo 176] 2 , 2 -dimetil- - ( 3 - fluorofenil ) -5- {4- (metilsulfinil ) -fenil } -3 (2H) -furanona A una solución agitada de 2 , 2 -dimetil-4 - (3-fluorofenil) -5- {4- (metiltio) fenil} -3 (2H) -furanona (2.0 g, Ejemplo 166) en 50 mi de diclorometano, se agregan 1.5 g de ácido -.m-cloroperoxibenzoico a 0°C. La solución de reacción se agita a la misma temperatura por una y media horas después de lo cual 30 mi de bicarbonato de sodio acuoso al 5% se agregan y la solución se agita por otros 10 minutos. Luego, la mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo resultante se extrae con 50 mi de agua y diclorometano (30 mi x 3) . La capa orgánica se concentra al vacío y purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 1:1) para dar 1.3 g de 2 , 2-dimetil-4 - (3 - f luorof enil) -5 - {'4- (metilsulfinil) - fenil) - 3 (2H) - furanona. P.f. : 143-144°C. RM : d 1.58 (s, 6H) , 2.76(s, 3H) , 7.26-7.08 (m, 3?) , 7.30-7.38 (m, 1?) , 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.80 (d, J = 8.2 Hz , 2H) . [Ejemplo 177] 4- (3 , 5 -Difluorofenil) -2 , 2 -dimetil - 5 - {4- (metilsulfinil) -fenil} -3 (2H) -furanona 4- (3 , 5-Difluorofenil ) -2 , 2 -dimetil - 5 - {4- (metilsulf inilo) fenil } -3 [2H) -furanona se prepara al seguir un procedimiento semejante al procedimiento de síntesis del Ejemplo 176. P.f. : 133-134°C. RMN : d 1.57 (s, 6H) , 2.77 (s, 3H) , 6.75-6.87 (m, 3H) , 7.69 (d, J = 8.2 Hz , 2H) , 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H) [Ejemplo 178] 4- (3-Cloro-4-fluorofenil) -2, 2-dimetil-5- {4- (metilsulfonil ) -fenil}-3 (2H) - furan-3 - tiona 90 mg de 4 - (3-cloro-4 -fluorofenil ) -2 , 2 -dimetil- 5 -{4- (metilsulfonil ) -fenil} -3 (2H) -furanona (Ejemplo 2) en 30 mi de tolueno se agitan a reflujo por 12 horas en la presencia de 60 mg de reactivo de Lawesson. Luego, el solvente se retira al vacío y el residuo resultante se extrae con 50 mi de agua y etil acetato (50 mi x 3) . La capa orgánica se concentra bajo presión reducida y purifica por cromatografía- en columna (hexano/etil acetato = 4:1) para dar 30 mg de 4 - ( 3 -cloro-4 - fluoro- fenil ) -. 2,2-dimetil- 5- {4 - (metilsulfonil ) fenil } -3 (2H) -furan-3 -tiona como un sólido. P.f. : 165-166°C. RMN : d 1.71 (s, 6H) , 3.07 (s, 3H) , 7.12 (m, 1H) , 7.21 (d, 1H) , 7.36 (dd, 1H) , 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.95 (d, J = 8.4 Hz , 2H) . IR (cm"1) : 1580, 1553, 1502, 1319, 1261, 1154, 957, 760.
Los compuestos del Ejemplo 179 ~ Ejemplo 181 se preparan de acuerdo a · procedimientos semejantes al procedimiento de síntesis en el Ejemplo 178.
[Ejemplo 179] a [Ejemplo 181] Ej emplo Punto de fusión y datos espectrales 179 4-F RMN: d 1.69 (s, 6H) , 3.12 (s, 3H) , 7.23 (m, 2H) , 7.48 (m, 1H) , 7.36 (dd, J = 8".4, 2.4 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 8.1 Hz , 2H) , 8.48 (d, J = 8.4 Hz , 2H) . 180 3-F p.f.. : 106-107°C. RMN : d 1.70 (s, 6H) , 3.07 (s, 3H) , 7.01 (m, 2H) , 7.12 ' (m, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 7.79 (d, J" = 8.1 Hz , 2H)', 7.92 (d, J = 8.1 Hz , 2H) . IR (era" 1) ; 1616, 1584,1397, 1319, 1255, 1154, 957.
Ej emplo : R Punto de fusión y datos espectrales 181 3- p.f. : 126-127°C. R : d 1.72 (s, 6H) , F , 5-F 3.08 (s, 3H) , 6.84 (m, 3H) , 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H) .
IR (crn-1) : 1624, 1593, 1391, 1323, 1284, 1120, 988.
[Ejemplo 182] 5 - [ { 4 - { (Acet i lamino) sulfoniljfenil] -2,2-dimetil-4- (3- fluorofenil) -3 (2H) -furanona 360 mg de 5-{4- ( aminosulfonil ) fenil} -2 , 2-dimetil- 4- (3-fluorofenil) -3 {2H) -furanona (Ejemplo 129) en 30 mi de diclorometano se reaccionan con 0.8 mi de anhídrido acético en la presencia de 0.5 mi de trietilamina y 50 mg de 4- (N, -dimetilamino) piridina a temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío, seguido por extracción con 30 mi de agua y diclorometano (30 ml x 3 ) . La capa orgánica se concentra bajo presión reducida y luego purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato 2:1) para dar 397 mg de 5- [4-{ (acetilamino) sulfonil } f enil] -2, 2-dimetil-4- (3-fluoro-fenil) -3 (2H) -furanona como un sólido. P.f. : 178-179°C.
RMN : d 1.57 (s, 6H) , 2.08 (s, 3H) , 7.05 (m, 3H) , 7.34 (m, 1H) , 7.82 (d, J = 8.4 Hz, .2H) , 8.05 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 8.20 (br S, 1H) . IR (cnf1) : 3238, 3198, 1698, 1431, 1261, 1159. [Ejemplo 183] 5- [4 - { (n-Butirilamino) sulfonil } f enil] -2 , 2 -dimetil -4 - (3 -fluorofenil ) - 3 (2H) -furanona 360 mg de 5- { 4 - ( aminosulfonil ) fenil } -2 , 2 -dimetil -4- (3 -f luorofenil ) -3 (2H) -furanona (Ejemplo 129) en 30 ml de diclorometano se reaccionan con 0.8 ml anhídrido butírico en la presencia de 0.5 ml de trietilamina y 50 mg de 4-(N, N-dimetilamino) piridina a temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacio, seguido por extracción con 30 mi de agua y diclorometano (30 mi x 3 ) . La capa orgánica se concentra bajo presión reducida y luego purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato 2:1) para dar 363 mg de 5- [4-{(n-bu irilamino) sulfonil } fenil] -2,2 -dimetil-4- (3 -fluorofenil) -3 (2H) -furanona como un sólido. P.f. : 188-189°C. RMN: d 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.58 (s, 6H) , 1.60 (m, 2H) , 2.24 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.05 (ra, 3H) , 7.34 (m, 1H) , 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.19 (br s, 1H) .
IR (cm-1) : 3195, 3140, 1698, 1435, 1350, 1190. [Ejemplo 184] 2,2-Dimetil-5-{4- (N-metilaminosulfonil) fenil}-4- ( 3 -fluorofenil) -3 (2H) -furanona 500 mg de 2 , 2 -dimet il - 5- { 4 - (metil -sulfinilo) fenil} -4- (3 -fluorofenil ) -3 (2H) -furanona (Ejemplo 166) se agitan en 15 ral de anhídrido trifluoroacético por una hora a 0°C y luego el solvente se retira al vacío. El residuo resultante se disuelve en 10 mi de metanol/trietilamina 1:1 y se agita a 0°C por una hora. La solución se concentra bajo presión reducida. Luego, el , residuo resultante se agita en '15 mi de diclorometano al cual se agregan 5 mi de ácido acético saturado con cloro. Después, la solución se agita por 30 minutos a 0°C, el solvente y el cloro sin reaccionar se retiran al vacío. El residuo resultante se disuelve en 5 mi de tolueno y el tolueno se separa por evaporación al vacío. El residuo resultante se disuelve en 20 mi de THF y reacciona con 1 mi de metilamina acuosa al 40% por 2 horas a 0°C. La solución de reacción se concentra al vacío, seguido por extracción con 30 mi de agua y diclorometano (30 mi x 3) . La capa orgánica se lava con salmuera y concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 3 : 2) para dar 155 rag de 2 , 2 - dime t il - 5 - { 4 - (N- metilaminosulfonil ) fenil} -4- (3 - fluorofenil ) -3 (2H) -furanona como un sólido. P.f. : 176-177°C. RMN : d 1.58 (s, 6H) , 2.70 (d, J" = 5.1 Hz, 3H) , 4.35 (q, J" = 5.4 Hz , 1H) , 7.04 (m, 3H) , 7.33 (m, 1H) , 7.89 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (crrf1) : 3285, 1696, 1402, 1388, 1261, 1160. [Ejemplo 185] 2 , 2 -Dimetil- 5- {4- (N-etilaminosulfonil ) fenil} -4- (3-fluoro- fenil) -3 (2H) -furanona Al seguir el procedimiento del Ejemplo 184 excepto porque se utiliza etilamina acuosa al 70%, el compuesto titular se obtiene. P.f. : 113-114°C. RMN: d 1-.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.57 (s, 6H) , 3.06 (m, 2H) , 4.34 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.03 (m, 3H) , 7.32 (m, 1H) , 7.78 (d, J = 8.7. Hz, 2H) , 7.86 (d, J = 9.0 Hz , 2H) . IR (crrf1)' : 3271, 1694, 1619, 1592, 1387, 1260, 1159. Los compuestos del Ejemplo 186 ~ Ejemplo 218 se preparan por un procedimiento semejante al procedimiento de síntesis en la Etapa 6 del Ejemplo 31.
[Ejemplo 186] - [Ejemplo 218] Ejemplo R Punto de fusión y datos espectrales 186 4-F p.f. : 111-114 °C. RMN : d 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.54 (s , 3H) , 1. 97 (m, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 7 .09 (m, 2H) , 7. 24 (m, 2H) , 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (cnT1) 2972 , 1696, 1591, 1511, 1318, 1149, 913 , 745, 551 187 3-F p.f. : 107-108 °C. RMN :d 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.55 (S , 3H) , 1. 97 (m, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 7 .04 (m, 2H) , 7. 35 (m, 2H) , 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . IR (cm"1) : 2926 , 1698, 1403, 1319, 1149, 961, 850, 769, 552 emplo R Punto de fusión y datos espectrales 188 2-F p.f . : 108- 109°C. RMN: d 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ,. 1.56 (s, 3H) , 1. 99 (m, 2H) , 3.06 (s, 3H) , 7. 10 (ra, 1H) , 7. 28 (m, 3H) , 7 .83 (d, J = 8. 4 Hz, 2-H) , 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (era1) 2975 , 2929 , 1699, 1595, 1404, 1319 , 1150 , 969, 766, 552. ¦189 3-F, 4- p.f. : 106- 108°C. RMN: d 0.94 (t, J F = 7. 5 Hz, 3H) , 1. 54 s, 3H) , 1.97 (m, 2H) , 3.09 (s, 3H) , 7. 00 (m, 1H) , 7. 16 (m, 2H) , 7 .83 (d, J = 8. 4 Hz, 2H) , 7.973(d, J = 8.4 Hz, 2H) . IR (era1) 2931 , 1698 , 1597, 1518, 1277, 1160 , 959, 868 , 770, 552. 190 3-C1, p.f. : 145- 146°C. RMN: d 0.95 (t, J = 4-F 7.5 Hz, 3H) , 1.54 (s, 3H) , 1. 97 (m, 2H) , 3.09 (S, 3H) , 7. 13 (m, 2H) , 7. 37 (m, 1H) , 7 .84 (d, J = 8. 7 Hz, 2H) , 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (era"1) : 2974 , 1696 , 1622, 1502, 1319, 1252 , 1150 , 956, 766, 726, 552 Ejemplo R Punto de fusión y datos espectrales 191 4- O e p.f . : 130-133°C. RMN: d 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.55 (s, 3H) , 1.97 (m, 2H) , 3.07 ( S, 3H) , 3. 83 (s, 3H) , 6. 93 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.19 (d, J = 8 .7 Hz , 2H) , 7. 90 (m, 4H) . IR (cm-1) 2929 , 1694, 1593 , 1613, 1317, 1148, 913, 744, 552. 192 4 -Me p.f. : 48-49 °C. RM : 5 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.54 (s, 3H) , 1.96 (m, 2H) , 2.38 ( s, 3H) , 3. 07 (s, 3H) , 7. 17 (m, 4H) , 7. 89 (m, 4H) . IR (cm-1) 2974 , 2927, 1696 , 1624, 1514, 1402, 1318 , 1149, 958 , 769 , 552. 193 3 -Me p.f. : 48-49 °C. RMN: d 0.95 (t, J" = 7.5 Hz, 3H) , 1.54 (s, 3H) , 1.97 (m, 2H) , 2.35 ( S, 3H) , 3. 07 (S, 3H) , 7. 00 (m, 1H) , 7. 14 (m, 2H) , 7.26 (m, 1H) 7.85 (d, J = 8.7 Hz,2H) , 7.92 (d , J = 8.4 Hz, 2H) . IR ( cm"1) : 2974, 2928, 1696 , 1621, 1403 , 1319, 1149, 957, 768, 552. emplo R Punto de fusión y datos espectrales 194 3-CF3 p.f. : 45-46°C. RM : d 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.56 (s, 3H) , 1.99 (m, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 7.53 (m, 4H) , '7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.96 (d, J" = 8.1 Hz, 2H) . IR (crn-1) : 2977, 2932, 1696, 1625, 1594, 1404, 1326, 1232, 1151, 1091, 958, 912, 769, 701, 552. 195 3-C1 p.f. : 94-95°C. RMN: d 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ,.1.54 (s,, 3H) , 1.98 (m, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 7.13 (m, 1H) , 7.30 (m, 3H) , 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (crrf1) : 2975, 2930, 1699, 1620, 1403, 1319, 1150, 958, 742, 552. 196 3- p.f. : 135-136°C. RMN: d 0.97 (t, J" = Acetil 7.2Hz, 3H) , 1.54 (s, 3H) , 1.98 (m, 2H) , 2.58 (s, 3H) , 3.07 (s, 3H) , 7.48 (m, 3H) , 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.88 (m, 1H) , 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H) . IR (cm"1) : 2927, 1694, 1590, 1318, 1149, 959, 801, 771, 552. emplo R Punto de fusión y datos espectrales 197 3,4- p.f. : 160-163°C. RMN : d 0.94 (t, J = meti- 7.5 Hz, 3H) , 1.53 (s, 3H) , 1.96 (m, len- 2H) , 3.08 (s, 3H) , 6.00 '(s, 2H) , 6.73 dioxi (m, 2H) , 6.84 (m, 1H) , 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.95 (d, J = 8.4 Hz , 2H) .IR (cm-1) : 2922, 2851, 1696, 1596, 1507, 1438, 1404, 1318, 1243, 1149, 1035, 958, 769, 552 198 4-C1, p.f. : 168-170°C. RM : d 0.96 (t, J = 3-CF3 7.2 Hz, 3H) , 1.56 (s, 3H) , 1.98 (m, 2H) , 3.09 (s, 3H) , 7.37 (m, 1H) , 7.51 (m, 1H) , 7.64 (m, 1H) , 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . IR (cm"1) : 2929, 1697, 1624, 1592, 1317, 1149, 913, 744, 552. 199 4-Et p.f. : 45 °C. RMN: d 0.95 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.26 (t, J = 7.8 Hz, 3H) , 1.53 (s, 3H) , 1.96 (q, J = 6.9 Hz , 2H) , 2.67 (q, J = 7.8 Hz , 2H) , 3.07 (s, 3H) , 7.15-2.26 (ra, 4H) , 7.85-7.94 (m, 4H) . IR (cm-1) : 1693, 1594, 1319, 1149, 913, 745, 552. emplo R Punto de fusión y datos espectrales 200 3-OMe RMN: d 0.95 (t, J = 7.5 Hz , 3H) , 1.54 (s, 3H) , 1.98 (m, 2H) , 3.07 (s, 3H) , 3.78 (s, 3H) , 6.85 (m, 3H) , 7.28 (m, 1H) , 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . IR (crn-1) : 2931, 2838, 169.6, 1621, 1403, 1318, 1149, 1036, 957, 769, 552. 201 3 - iso- RMN: d 0.96 (t, J = 7.5 Hz , 3H) , Pr 1.19 (s, 3H) , 1.21 (s, 3H) , 1.54 (s, 3H) , 1.97 (m, 2H) , 2.87 (m, 1H) , 3.06 (s, 3H) , 7.09 (m, 2H) , 7.26 (rtV, 2H) , 7.89 (m, 4H) . IR (crn-1) : 2964, 2928, 1696, 1620, 1402, 1319, 1G49, 958, 771, 552. 202 4 -n-Pr RMN: d 0.96 (m, 6H) , 1.53 (s, 3H) , 1.66 (m, 2H) , 1.95 (m, 2H) , 2.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.07 (s, 3H) , 7.18 (m, 4H) , 7.89 (m, 4H) . IR (crrf1) : 2966, 2930, 1697, 1510, 1401, 1319, 1149, 958, 769, 552. emplo R Plinto de fusión y datos espectrales 203 4-n-Bu RMN: d 0.94 (m, 6H) , 1.38 (m, 2H) , 1.53 (s, 3H) , 1.62 (m, 2H) 1. 96 (m, 2H) , 2.63 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 3.07 (s, 3H) , 7.18 (m, 4H) , 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H). , 7.93 (d, J = 8.4 ??, 2H) . IR (crn-1) : 2969, 2929, 1697, 1622 , 1594, 1401, 1319, 1-149, 958, 769, 552. 204 3--Me, p.f . : 124-126°C. RMN: d 0.95 (t, J = 4 -Me . 7.5 Hz, 3H) , 1.53 (s, 3H) , 1. 96 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 3.06 (s, 3H) , 6.93 (m, 1H) , 7.06 (m, 1H) , 7.13 (m, 1H) , 7.90 (m, 4H) . IR (crn-1) : 2973 , 2926, 1696, 1624, 1404, 1319, 1149 , 959, 769, 552. 205 3-•ci, p.f. : 120-123 °C. RMN: d 0.95 (t, J = 4 -Cl 7.5 Hz, 3H) , 1.54 (s, 3H) , 1. 97 (m, 2H) , 3.09 (s, 3H) , 7.08 (ra, 1H) , 7.44 (m, 2H) , 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H) . IR (citf1) : 2875 , 2930, 1696, 1620, 1406, 1319, 1150 , 957, 769, 730, 552. emplo R Punto de fusión y datos espectrales 206 3-CHF2 p.f . : 110-111°C. RMN: d 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1 .56 (s, 3H) , 1.97 (m, 2H) , 3.07 ( s, 3H) , 6.63 (t, J = 56.4 Hz , 1H) , 7. 36 (m,. 1H) , 7 .47 (m , 3H) , 7.83 (d, J = 8 .4 Hz, 2H) , 7.95 (d, J = 8. 7 Hz , 2H) . IR (cnf1) : 2976, 2931, 1697 , 1624, 1594., 1319 , 1150, 1028, 769, 552. 207 4-C1 p.f. : 62-63 °C. RMN : d 0. 95 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1 .54 (s, 3H) , 1.95-1.99 (m. 2H) , 3'. 08 •(s, 3H) , 7 .20-7. 23 (m. 2H) , 7.35-7 .38 (m, 2H) , 7.83-7 .86 (m, 2H) , 7.94-7 .97 (m, 2H) . IR (cm 1696 , 1588, 1319 , 1150 , 1090, 968 , 769, 552. 208 4-CF3 p.f. : 56-57 °C. RMN : d 0. 96 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1 .56 (s, 3H) , 1.97-2.01 (m, 2H) , 3. 09 (S, 3H) , 7 .40-7. 42 (m, 2H) ; 7.63-7 .65 (m, 2H) , 7.82-7 .85 (m, 2H) , 7.96-7 .99 (m, 2H) . IR (cm 2978 , 2932, 1696, 1623 , 1326, 1151, 1071 , 846, 771 , 552.
E emplo R Punto de fusión y datos espectrales 209 4-OCF3 p.f . : 89-90°C. RMN : d 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1<. 55 (s, 3H) , 1.95-2.00 (m, 2H) , 3.09 ( s, 3H) , 7.25 -7.33 (m, 4H) , 7.83-7.86 (m, .2H) , 7.95-7.98 (m, 2H) . IR (crrf1) : 2976, 2931, 1697, 1567 , 1259, 1150, 769 , 552. 210 4-C1, p.f. : 58-59°C. RMN : d 0.95 (t,. J = 3-F 7.5 Hz, 3H) , 1. 55 (s, 3H) , 1.98 (m, 2H) , 3.10 (s, 3H) , 6. 99 (m, 1H) , 7.14 (m, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 7.85 (d, J = 8..7 Hz, 2H) , 7. 99 (d, J = 8 .7 Hz, 2H) . IR (crrf1) : 2930 , 1715 , 1698, 1622 , 1403, 1319, 1150, 1074, 959, 858, 768, 552. 211 4-F, 2- RM : 50.96 (t, J = 7 .5 Hz, 3H) , 1.54 Me (s, 3H) , 1.99 (m, 2H) , 2.11 (d, J = 2.1 Hz, 3H) , 3. 04 (s, 3H) , 7.00 (m, 3H) , 7.74 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H) . IR (cm _1) : 2976, 292S , 1696, 1612, 1564,' 1320, 1246, 116C , 958, 769, 730, 551.
Ejemplo R Punto de fusión y datos espectrales 212 5-F, 2- RMN: d 0.95 (t, J = 7.2 Hz , 3H) , 1.55 Me (s, 3H) , 1.98 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 3.06 (s, 3H) , 6.97 (m, 1H) , 7.19 (m, 2H) , 7.84 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.93 (m, J = 8.1 Hz, 2H) . IR (crn-1) : 2977, 2930, 1697, 1632, 1503, 1405, 1320, 1150, 958, 771, 552. 213 3 -OMe, p.f. : 133-134 °C. RMN: d 0.96 (t, J = 4 -OMe .7.2 Hz, 3H) , 1.54 (s, 3H) , 1.96 (q, J = 8.1 Hz, 2H) , 3.07 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 3.91. (s, 3H) , 6.80 (m, 2H) , 6.87 (m, 1H) , 7.91 (m, 4H) . IR (cm_1) : 2974, 2933, 1696, 1592, 1516, 1319, 1260, 1150, 1027, 77.0, 552. 214 3-F, 4- p.f.: 158-160°C. RMN: d 0.94 (t, J OMe = 7.2 Hz, 3H) , 1.53 (s, 3H) , 1.96 (m, 2H) , 3.09 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 7.01 (m, 3H) , 7.86 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.96 (m, J = 8.4 Hz , 2H) . IR (crn-1) : 2932, 1697, 1519, 1318, 1270, 1149, 1024, 768, 552. emplo R Punto de fusión y datos espectrales 215 3-CF3, p.f . : 92-93 °C. RMN: 5 0.98. (t , J" = 1 5-CF3 7.5 Hz, 3H) 1.58 (s, 3H) , 2.01 (m, 2H) , 3.08 (S, 3H) , 7. 76 (S, 2H) , 7.82 (m, "3H) , 8.01 (m, 2H) . IR (cm"1) : 2979, 2934, 1698, 1628, 1593, 1407, 1282, 1150, 1138, 959 , 896, 772, 704, 552 216 3-C1, 5- p.f . : 188-190 °C. RMN : d 0.95 (t , J = Cl 7.5 Hz, 3H) , 1.54 (s, 3H) , 1.97 (q, J = 7 .8 Hz, 2H) , 3. 10 ( s, 3H) , 7.17 (m, 2H) , 7.35 (m, 1H) , 7. 84 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H) . IR (cm _1) : 2974 , 2931 , 1696, 1596, 1559, 1319, 1150, 801, 551. 217 4-OMe, p.f . : 58-59 °C. RMN: d 0.94 (t , J = 3, 5-di- 7.5 Hz, 3H) , 1.53 (s, 3H) , 1.96 (m, Me 2H) , 2.26 (s, 6H) , 3. 07 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 6.90 (s, 2H) , 7.90 (m, 4H) . IR (cm-1) : 2974, 2930, 1688, 1622, 1591, 1330, 1149, 1014, 850, 769, 552 E emplo Punto de fusión y datos espectrales 218 3,4,5- p. f . : 137-138°C. RM : d 0.96 (t, J = tri-OMe 7.2 Hz, 3H) , 1.54 (s, 3H) , 1.97 (m, 2H) , 3.06 (s, 3H) , 3.76 (s, 6H) , 3.87 (s, 3H) , 6.45 (s, 2H) , 7.93 (m, 4H) . IR (crrf1) ; 2973 , 2934, 1696, 1582, 1394, 1321, 1149, 1126, 770, 552.
Los compuestos del Ejemplo 219 a Ejemplo 226 se preparan de acuerdo con procedimientos semejantes al procedimiento de síntesis en el Ejemplo 34.
[Ejemplo 219] a [Ejemplo 226] emplo R Punto de fusión y datos espectrales 219 3- (6- RMN: d 0.96 (t, J .= 7.5 ??,' 3H) , 1.56 (s, metil 3H) , 1.98 (q, J= 3.6 Hz, 2H) , 2.59 (s, piri- 3H) , 3.08 (s, 3H) , 7.23 (d,. J = 8.1 Hz , dil) 1H) , 7.65 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz , 1H) , 7.83-7.86 (m, 2H) , 7.95-7.98 (m, 2H) ,. 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H) . IR (cnf1) : 2927, 1696, 1590, 1406, 1318, 1150, 769, 550. 220 3- RMN: d 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.53 (s, Tie- 3H) , 1.98 (m, 2H) , 3.10' (s, 3H) , 6.93 (m, nilo 1H) , 7.31 (m, 1H) , 7.51 (m, 1H) , 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.99 (d, J = 9.0 Hz , 2H) . IR (cm"1) : 3106, 2975, 2929, 1696, 1621, 1447, 1316, 1148, 959, 852, 770, 552. 221 2- p.f. : 138-139°C. RMN: d 0.93 (t, J = 7.5 Fura- Hz, 3H) , 1.52 (s, 3H) , 1.95 (m, 2H) , 3.11 nilo (s, 3H) , 6.51 (m, 1H) , 6.89 (m, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 8.02 (m, 4H) . IR (era1) : 2976, 2930, 1701, 164.2, 1545, 1409, 1317, 1149, 1090, 1069, 958, 875, 770, 730, 552. emplo R Punto de fusión y datos espectrales 222 2- p.f . : 68 -69 °C. RMN: d 0.97 (t, J = 7.2 Benzo Hz, 3H) , 1. 54 (s, 3H) , 1 .99 (m, 2H) , 3.10 ¦ [b] - (s, 3H) , 7. 33 (m, 2H) , 7 .50 (s, 1H) , 7.76 tie- (m, 2H) , 8 .01 (s, 4H) . IR (cm"1) : 2925 , nilo 286É , 1701, 1620 , 1457 1317, 1148, 957, ' 762 , 760 . 551. 223 2- p.f. : 177-178 °C. RMN: d 0. 96 (t, J = 7.5 Benzo Hz, 3H) , 1. 54 (s, 3H) , 1 .98 (m, 2H) , 3.13 [b] - (s, 3H) , 7. 28 (m, 4H) , 7 .60 (m, 1H) , 8.07 fura- (m, 4H) . IR (cm" l) : 2927, 1702 , 1539, nilo 1454, 1318 . 1149 , 959, 766, 747, 655, 551. 224 2- p.f. : 112-114 °C. RMN: d 0. 95 (t, J = 7.5 Tie- Hz, 3H) , 1. 54 (s, 3H) , 1 .96 (m, 2H) , 3.10 nilo (s, '3?) , 7. 06 (m, 1H) , 7 .11 (m, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 7 .99 (m, 4H) • IR (cm"1) : 3100, 2975, 2929, 1700, 161S 1317, 1149, 770 , 552.
Ej emplo R Punto de fusión y datos espectrales 225 2- (5- RMN: d 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.52 (s, .Metil 3H) , 1.99 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 3.10 (s, tie- 3H) , 6.70 (m, 1H) 6.91 (d, J = 3.6 Hz, ' nilo) 1H) , 8.00 (m, 4H) . IR (cnf1) : 2973, 2924, 1701, 1318, 1140, 769, 551. 226 5- RMN : d 0.98 ( t , J = 7.5 Hz, 3H) , 1.58 (s, Piri- 3H) , 2.02 (m, 2H) , 3.10 (s, 3H) , 7.83 (d, midi- J = 8.7 Hz, 2H) , 8.02 (d, J = 8.7 Hz , nilo 2H) , 8.70 (s, 2H) , 9.18 (s, 1H) . t Los compuestos del Ejemplo 227 a Ejemplo 236 se sintetizan por procedimientos similares al procedimiento de síntesis en la Etapa 4 del Ejemplo 43.
[Ejemplo 227] a [Ejemplo 236] emplo R Punto de fusión y datos espectrales 227 4-F p. f . : 129-130°C. RMN : d 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1·.54 (s, 3H) , 1.96 (m, 2H) , 4.90 (br s, 2H) , 7.08 (dd, J = 9.0 Hz , 8.4 Hz , 2H) , 7.24 (dd, J = 9.0 , 5.7 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7 .92 (d-, J" = 8.4 Hz, 2H) . IR (cnf1) : 3339, 3261, 1682, 1619, 1511, 1343, 1161. 228 3-F p. f . : 176-177°C. RMN: d 0.95 (t, J = 7.5 ??,; 3H) , 1.54 (s, 3H) , 1.97 (m, 2H) , 4.90 (br s, 2H) , 7.04 (m, 3H) , 7.35 (m, 1H) , 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.93 (d, J = 8. Hz, 2H) . IR (crn-1) : 3253, 1689, 1620, 1343, 1160. 229 3-Me p. f . : 115-116°C. RMN: d 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.53 (s, 3H) , 1.96 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 4.97 (br "s, 2H) , 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.13 (m, 2H) , 7.25 (m, 1H) , 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.89 (d, J = .0 Hz, 2H) . IR (crn"1) : 3387, 3249, 1683, 1617, 1343, 1160. emplo R Punto de fusión y datos espectrales 230 3-C1 p.f. : 144-145°C. RMN : d 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.54 (s, 3H) , 1.97 (m, 2H) , 4.95 (br s, 2H) , 7.13 (m, 1H) , 7.30 (m, 3H) , 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H) . IR (crn-1) : 3336, 3258, 1683, 1615, 1342, 1161. 231 4-C1 p.f. : 115-116 °C. RMN: d 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.54 (s, 3H) , 1.96 (m, 2H) , 4.89 (br s, 2H) , 7.21 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 7.36 (d, 7 = 8.7 Hz, 2H) , 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H) . IR (cnrf1) : 3237, 1682, 1615, 1586, 1339, 1161. 232 3-CF3 p.f. : 77-78°C. RMN: d 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.56 (s, 3H) , 1.98 (m, 2H) , 5.06 (br s, 2H) , 7.47 (m, 2H) , 7.58 (m, 2H) , 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (era"1) : 3347, 3257, 1685, 1621, 1393, 1329, 1163. emplo R Punto de fusión y datos espectrales 233 4-CF3 p.f. : 79-80 °C RMN: d 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.56 (s, 3H) , 1.98 (m, 2H) , 5.04 (br s, 2H) , 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.63 (d, J" = 8.4 Hz, 2H) , 7.77 (d, J" = 8.1 Hz, 2H) , 7.94 (d, J = 8.4 Hz , 2H) . IR (crrf1) : 3336, 3254, 1686, 1621, 1392, 1164. 234 3-F, p.f. : 206-207°C. RMN: d 0.94 (t, J = 7.5 5-F Hz, 3H) , 1.54 (s, 3H) , 1.97 (m, 2H) , 4.91 (br £3, 2H) , 6.81 (m, 3H) , 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.97 (d, J" = 8.7 Hz , 2H) . IR (cm"1) : 3256, 1691, 1596, 1160. 235 3-F, p.f. : 157-158°C. RMN: d 0.94 (t, J" = 7.5 '4-F Hz, 3H) , 1.54 (s, 3H) , 1.96 (m, 2H) , 4.92 (br s, 2H) , 6.98 (m, 1H) , 7.15 (m, 2H) , 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (cm"1) : 3222, 1692, 1609, 1518, 1342, 1161.
Ej emplo R Punto de fusión y datos espectrales 236 3-O e p. f . : 69-70°C. RMN: d 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.54 (S, 3H) , 1.97 (m, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 4.93 (br s, 2H) , 6.82 (m, 2H) , 6.88 (m, 1H) , 7.27 (m, 1H) 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7 .90 (d, J = 9 .0 Hz, 2H) . IR (cm"1) : 3339, 3253, 1692, 1617, 1344, 1259, 1161.
[Ejemplo 237] 5- (4- (Aminosulfonil) fenil} -2-etil-4- (2-furanil) -2-metil-3 (2H) -furanona 5- (4- (Aminosulfonil) fenil} -2-etil-4-yodo-2-metil-3 (2H) -furanona se acopla con ácido 2 - furanborónico de acuerdo con un procedimiento similar al procedimiento del Ejemplo 44. p.f. : 154-155°C. RMN: d 0.92 (t, J = 7.5 Hz , 3H) , 1.52 (s, 3H) , 1.95 (ni, 2H) , 5.03 (br s, 2H) , 6.51 (dd, J = 3.0, 1.8 Hz, 1H) , 6.87 (d, J = 3.0 Hz , 2H) , 7.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 8.02 (d, J" = 8.7 Hz, 2H) . IR (crn-1) : 3347, 3257, 1692, 1545, 1341, 1164. Los compuestos del Ejemplo 238 al Ejemplo 254 se preparan por procedimientos similares al procedimiento de síntesis en la Etapa 6 del Ejemplo 47.
[Ejemplo 238] a [Ejemplo 254] Ej emplo R Punto de fusión y datos espectrales 238 ' 3-F P.f. : 131-132°C. RM : d 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.99 (q, J = 7.5 Hz , 4H) , 3.08 (s, 3H) , 7.03 (m, 3H) , 7.33 (m, 1H) , 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (crn-1) : 2972, 1693, 1622, 1409, 1318, 1143.
Ejemplo R Punto de fusión y datos espectrales 239 3 -Me P. f . : 95 -96°C. RMN: d 0 .93 (t, J = 7.5 Hz , 6H) , 1.98 (q, j = 7. 5 Hz, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 3.07 (s 3H) , 6.99 (m, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 7. 16 (m, 1H) , 7.27 (m, 1H) , 7.87 (d, J = 8 7 H2 , 2H) , 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (cm _1) : 2972, 1694 , 1622 , 1319, 1150. 240 3- OMe P. f . : 80 -81°C. RMN: d 0 .93 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.97 (q, J = 7. 5 Hz , 4H) , 3.07 (s, 3H) , 3.78 (s 3H) , 6.89 (m, 1H) , 6.90 (m, 2H) , 7.29 (m, 1H) , 7.88 (d, J = 8. 4 Hz 2H) , 7.94 (d, 7 = 8.7 Hz , 2H) .
IR (cm_1) : 2972 , 1694, 1622, 1403, 1318 , 1150 241 3 -CF3 P. f . : 73 -74°C. RMN: d 0 .94 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 2.00 (q- J = 7. 5 Hz, 4H) , 3.08 (s, 3H) , 7.48 (m, 3H) , 7.61 (d, J" = 7.5 Hz, 1H) , 7.83 (d, J" = 9. 0 Hz, 2H) , 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (era1) : 2970 , 1696 , 1376, 1325, 1218 , 1150. emplo R Punto de fusión y datos espectrales 242 4-F P.f. : 174-175 °C. R N : d 0.93 (t, J = 7:5 Hz, 6H) , 1.98 (q, J = 7.5 Hz, 4H) , 3.08 (s, 3H) , 7.08 (m, 2H) , 7.24 (m, 2H) , 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.95 (d, J' = 8.7 Hz, 2H) . IR (cnf1) : 2975, 1694, 1592, 1391, 1321, 1150. 243 4-C1 P.f. : 144-145 °C. RMN: d 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.98 (q, J = 7.5 Hz , 4H) , .3.02 (s, 3H) , 7.20 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H) .
IR (crn-1) : 2972, 1695, 1408, 1318, 1150. 244 4 -OMe P.f. : 166-167 °C. RMN: d 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.96 (q, J = 7.5 Hz , 4H) , 3.07 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.17 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (crn-1) : 2971, 1692, 1593, 1513,. 1317, 1149. emplo R Punto de fusión y datos espectrales 245 4 -Me P.f. : 96-97 °C. RMN: d 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.97 (q, J = 7.5 Hz , 4H) , 2.38 (s, 3H) , 3.07 (s, 3H) , 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.29 (d, J" = 8.1 Hz , 2H) , 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (cnf1) : 2971, 1693, 1594, 1401, 1317, 1149. 246 4-CF3 P.f. : 121-122 °C. RMN: d 0.94 (t, J = 7.5. Hz, 6H) , 2.00 (q, J = 7.5 Hz , 4H) , 3.09 (s, 3H) , 7.40 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H) .
IR (cm"1) : 2973, 1697, 1622, 1392, 1325, 1151. 247 3-F, P.f. : 159-160°C. RMN: d 0.92 (t, J = 7.5 4-F Hz, 6H) , 1.98 (q, J = 7.5 Hz, 4H) , 3.09 (s, 3H) , 6.96 (m, 1H) , 7.15 (m, 2H) , 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H) . IR (cm"1) : 2972, 1696, 1516, 1318, 1276, -1149.
E emplo R Punto de fusión y datos espectrales 248 3-F, P. f . : 96-97°C. RM : d 0.92 (t, J = 7.5 5-F · Hz,' 6H) , 1.98 (q, J = 7.5 Hz , 4H) , 3.10 (s, 3H) , 6.80 (m, 3H) , 7. 85 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.80 (d , J = 8. 4 Hz, 2H) . IR (cm" L)': 2972, 1697 , 1318, 1150. 249 3-OMe, P.f . : 130-131 °C RMN : d 0.93 (t, J = 4-OMe 7.5 Hz, 6H) , 1.97 (q, J = 7.5 Hz, 4H) , 3.07 (s , 3H) , 3. 82 (s, 3H) , 3.90 ¦ (s, 3H) , 6. 77 (m, 2H) , 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7. 90 (d, J" = 8.7 Hz, 2H) , 7.95 (d, J" = 8.7 Hz, 2H) . IR (cm-1 ) : 2973 , 1694 , 1593 , 1516,. 1319, 1149. 250 4 -n-Pr RM : d 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 0.96 (t, J" = 7.5 Hz, 3H) , 1.65 (m, 2H) , 1.97 (q, J = 7.5 Hz, 4H) , 2.61 (t, J = 7.5 Hz , 2H) , 3.07 (s, 3H) , 7. 15 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (era"l) : 2969 , 1694, 1594, 1318 , 1150. emplo R Punto de fusión y datos espectrales 251 2-F, p.f . : 165-166°C. RM : d 0.'93 (t, J = 7.5 4-F Hz, 6H) , 1.99 (q, J = 7.5 Hz, 4H) , 3.07 (S, 3H) , 6.87 (m, 1H) , 6.98 (m, 1H) , 7.27 (m, 1H) , .84 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.96 (d , J = 9.0 Hz, 2H).. IR ( cm"1) : 2972 , 1695, 1593, 1318, 1150. 252 4-t-Bu RMN: d D .92 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.33 (s, 39H) , 1.98 (q, J = 7.5 Hz, ,4H) , 3.08 (s, 3H) , 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.39 (d, J" = 8.4 Hz , 2H) , 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.94 (d, J = 9.0 Hz , 2H) . IR (cm"1) ': 2965, 1694, 1502, 1318, 1250 , 1149 253 3- e, Aceite . RMN: 5 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 4-Me 1.96 (q, J = 7.5 Hz, 4H) , 2.25 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 3.06 (s, 3H) , 6.92 (dd, J = 7. 8, 1 .8 Hz , 1H) , 7.05 (d, j' = 0. 9 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.88- (d, J" = 9.0 Hz, 2H) , 7.93 (d, J = 8. 7 Hz, 1H) . IR (crrf1) : 2971, 1694, 1403, 1318, 1244 , 1149.
E emplo R Punto de fusión y datos espectrales 254 3-C1, p.f. : 173-174 °G. RM : d 0.92 (t, J = 4-F 7.5 Hz, 6H) , 1.98 (q,. J = 7.5 Hz , 4H) , 3.09 (s, 3H) , 7.09 (m, 1H) , 7.16 (t, J = 8.7 Hz,' 1H) , 7.36 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . IR (cm"1) : 2973, 1694, 1503, 1308, 1149.
Los compuestos del Ejemplo 255 a Ejemplo 259 se prepararon por procedimientos similares al procedimiento de síntesis en la Etapa 6 para el Ejemplo 53. [Ejemplo 255] a [Ejemplo 259] emplo R Punto de fusión y datos espectrales 255 3 -Me p.f. : 142-143°C. RMN: d 2.03 (m, 6H) , 2.10 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 3.06 (s, 3H) , 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.14 (m, 1H) , 7.26 (m, 2H) 7.83 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.92 (m, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (cm"1) : 2962, 1693, 1620, 1403, 1150, 958, 770. 256 3-F, p.f. : 127-128°C. RMN: d 2.03 (m, 6H) , 5-F 2.16 (m, 2H) , 3.09 (s, 3H) , 6.80 (m, 1H) , 6.83 (m, 2H) , 7.82 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (cm-1) : 2962, 1702, 1626, 1591, 1393, 1287, 1197, 987. 257 2-F p.f. : 120-121°C. RMN: d 2.05 (m, 6H) , 2.17 (m, 2H) , 3.06 (s, 3H) , 7.09 (m, 1H) , 7.24 (m, 1H) , 7.38 (m, 1H) , 7.82 (m, 2H) 7.83 (m, 2H) . IR (cm-1) : 2960, 1696, 1594, 1404, 1319, 1150. 258 4-F p.f. : 109-113°C. RMN: d 2.03 (m, 6H) , 2.16 (m, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 7.08 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 7.81 (m, 2H) , 7.85 (m, 2H) . IR (era-1) : 2960, 1696, 1594, 1404, 1319, 1150.
Ej emplo R Punto de fusión y datos espectrales 259 3-F p.f. : 158-160°C. R N : d 2.03 (m, 8H) , 2.17 (m, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.82 (d, J" = 8.4 Hz, 2H) , 7.95 (m, 2H) . IR (cm"1) : 2961, 1695, 1621, 1403, 1318, 1151, 770.
[Ejemplo 260] 3- (3- etilfenil) -2- {4- (metilsulfonil ) fenil } -1-oxa- espiro [4,5] dec- 2 -en-4 -ona 3- (3-Metilfenil) - 2- {4- (metilsulfonil) -fenil}-l-oxa-espiro [4 , 5] dec-'2-en-4-ona se prepara por un procedimiento semejante al procedimiento de síntesis en la Etapa 6 del Ejemplo 56. P.f. : 154-155°C. RMN: d 1.82' (m, 10H), 2.34 (s, 3H), 3.06 .(s, 3H) , 6.99 (d, J" = 8.4 Hz, 1H), 7.13 .(m, 2H) , 7.25 (m, 1H) , 7.86 (m, 2H) , 7.93 (d, J" = 8.7 Hz, 2H) . IR (cnf1).: 2934, 1693, 1621, 1403, 1147, 1129, 716. [Ejemplo 261] ..3 - ( 3 - Fluorofenil ) - 2 - { 4 - (met ilsulfonil ) fenil } - 1 , 8 -dioxa- espiro [4 , 5] dec-2-en-4-ona Etapa 1 : Preparación de 4-etinil-4-hidroxi-tetrahidro- (4H) - pirano A 29.8 g de cloruro de cerio(III) , que se seca por 2 horas a 140°C y 0.1 torr, se agregan 200 mi de THF seco bajo argón. La suspensión se agita por 2 horas y luego enfría a -78'°C. A la solución de cloruro de cesio agitada, se agregan por gotas 48 mi de acetilida de litio/etilen diamina al 25% en tolueno durante 30 minutos, seguido por adición por gotas de 10 g de tetrahidro- (4H) -piran-4-ona en 100 mi THF- [Tetrahedron Lett. 25, 4233 (1984)] . Luego, la mezcla de reacción se calienta lentamente a temperatura ambiente y agita por 18 horas. La reacción se neutraliza al agregar una cantidad mínima de cloruro de amonio acuoso saturado y el material insoluble resultante se separa por filtración a través de celite . El filtrado se concentra al vacío y el residuo resultante se extrae con salmuera y 200 mi de etil acetato. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el sulfato de magnesio se separa por filtración. Luego, 2.6 g de 4-etinil-4-hidroxi-tetrahidro- (4H) -pirano se obtienen del filtrado al concentrar. RMN: d 1.77-1.86 (m, 2H) , 1.91-1.99 (m, 2H), 2.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , .2.55 (s, 1H), 3.62-3.70 (m, 2H) , 3.87-4.00 (m, 2H) . IR (cnf1) : 3388, 2960, 2865, 2109, 1717, 1338, 1085, 840. Etapa 2: Preparación de 1 - {4 - (metiltio) fenil } -4 , 4 -{ tetrahidro- (4H) -piranilidenil } -2 -butin- 1 , 4 -diol A una solución agitada de 4-etinil-4-hidroxi-tetrahidro- (4H) -piran (2 g) en 90 mi de THF seco, se agregan lentamente 21.8 mi de butil litio 1.6 en hexano a -78°C. La mezcla se agita por 50 minutos, seguido por adición de p- (metiltio) benzaldehído (2.41 g) . Luego, la solución de reacción se deja que caliente lentamente a temperatura ambiente y agita por 2 horas. La reacción se detiene al agregar 100 mi de hielo/agua, que fue seguido por extracción con 100 mi de cloruro de metileno. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el sulfato de magnesio se separa por filtración. El filtrado se concentra bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato) para dar 2.3 g de l-{4- (metiltio) fenil}-4,4- {tetrahidro- (4H) -piranilidenil}-2-butin-1, 4-diol . RM : d 1.79-1.88 (m, 2H) , 2.20-2.35 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 3.61-3.70 (m, 2H) , 3.83-3.88 (m, 2H) , 4.40 (s, 1H) , 5.49 (d, J = 6Hz , 1H) , 5.80 (s, 1H) , 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . IR (cnf1) : 3370, 2975, 2863, 2209, 1633, 1426·, 1180, 743. Etapa 3: Preparación de 4-hidroxi-l- (4- (metiltio) fenil} -4 ,4- {4-tetrahidro- (4H) -piranilidenil } -2 -butin- 1-ona Una mezcla de dicromato de piridinio (4.7 g) y 2.3 g de 1- { - (metiltio) -fenil } -4 , 4 - { 4 -tetrahidro- (4H) -piranilidenil } -2 -butin-1 , 4 -diol en 120 mi de diclorometano se agita por 22 horas a temperatura ambiente, seguido por la adición de 40 mi de éter. La mezcla de reacción luego se filtra a través de Florisil y el filtrado se concentra al vacío. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato) para dar 1.2 g de 4-hidroxi- 1 -{4- (metiltio) -fenil}-4,4-{4 - tetrahidro- ( 4H) -piranilidenil} -2-butin-l-ona. RMN: d 1.93-1.99 (m, 2H) , 1.98-2.15 (m, 2H) , 2.52 (s, 1H) , 2.54 (s, 3H) , 3.70-3.78 (m, 2H) , 3.93-4.00 (m, 2H) , 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 8.02 (d, J" = 9.0 Hz , 2H) . IR (cm"1) : 3400, 2957, 2862, 2208, 1568, 1263, 840. Etapa 4: Preparación de 2 - {4 - (metiltio) fenil } -1 , 8-dioxa-espiro [4 , 51 dec - 2 -en-4 -ona A 1.20 g de 4 -hidroxi - 1- {4 - (metiltio) fenil } - , 4 -{4 -tetrahidro- (4H) -piranil idenil } -2-butin-l-ona en 170 mi de etanol, se agregan por gotas 0.48 g de dietilamina diluida en 60 mi de etanol. La mezcla se agita por una hora a temperatura ambiente, seguido por concentración bajo presión reducida.. El residuo resultante se extrae con agua y diclorometano (100 mi x 2) y la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El sulfato de magnesio se retira por filtración y el filtrado se concentra al vacío. El producto crudo luego se purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato) para dar 0.6 g de 2- {4- (metiltio) fenil} -1 , 8-dioxa-espiro [4,5] dec-2-en-4-ona como un sólido. P.f.: 135-138°C. RM : d 1.58-1.63 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 2H) , 2.55 (s, 3H) , 3.81-3.91 (m, 2H) , 4.04-4.10 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz , 2H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H) . IR (cm"1) : 2954, 2860,.1691, 1598, 1583, 1468, 1096.
Etapa 5: Preparación de 2 -{ 4 - (metilsulfonil ) fenil }- 1 , 8 -dioxa-espiro [4,5ldec-2-en-4 -ona A una solución agitada de 2 - { 4 - (metiltio ) fenil } -1, 8-dioxa-espiro [4 , 5] dec-2 - en-4 -ona (0.6 g) en 10 mi de THF y 10 mi de etanol , se agregan 2.67 g de OXONE disueltos en 5 mi de agua. La mezcla se agita por 26 horas a temperatura ambiente. Después de que el solvente volátil se evapora al vacío, la solución acuosa se extrae con diclorometano . La capa orgánica se concentra bajo presión reducida y el producto crudo resultante se purifica por recristalización a partir de hexano/diclorometano para dar 0.55 g de 2 -{ 4 - (metilsulfonil ) fenil }- 1 , 8 -dioxa-espiro [4 , 5] dec-2-en-4-ona. P.f.: 163-165°C. RMN: d 1.58-1.70 (m, 2H) , 2.09-2.20 (m, 2H) , 3.11 (s, 3H) , 3.82-3.92' (m, 2H) , 4.04-4.14 (m, 2H) , 6.16 (s, 1H) , 8.05 (d, J" = -8.7 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR lera"1) : 2862, 1694, 1314, 1152, 961.
Etapa 6: Preparación de 3 -yodo- 2 -{ - (met ilsulfonil ) fenil } -1 , 8 -dioxa-espiro ["4,51 dec-2 -e -4 -ona Una solución mixta de 2- { - (met ilsul fonil ) -fenil) - 1 , 8 -dioxa-espiro [4 , 51 dec-2-en-4 -ona (0.55 g) , [bis (trifluoroacetoxi) yodo] benzeno (0.84 g) e yodo (0.45 g) en 50 mi de diclorometano, se agita por 6 horas a temperatura ambiente. Luego, la reacción se neutraliza al agregar 10 mi' de tiosulfato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se lava con salmuera y concentra bajo presión reducida. El producto crudo resultante se purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato) para dar 0.6 g de 3 -yodo- 2 - { 4 - (met ilsul fonil ) fenil } - 1 , 8 -dioxa-espiro [4 , 5] dec- 2 -en-4 -ona . P.f.: 210-213°C. RM : d 1.60-1.72 (m, 2H) , 2.11-2.44 (m, 2H) , 3.12 (s, 3H) , .3.80 - 3.90 (m, 2H) , 4.04-4.14 (m, 2H) , 8.21 (d, J = 9 Hz , 2H) , 8,41 (d, J = 9 Hz, 2H) . IR (cm"1) : 1690, 1580, 1146, 912, 744.
Etapa 7 : Preparación of 3- (3-fluorofenil) -2- {4- (metilsulfonil ) fenil ) - 1 , 8 -dioxa -espiro [4,51 dec-2 -en-4 -ona A una solución agitada de 120 mg de 3-yodo-2-{4-(metilsulfonil) fenil } -1 , 8 -dioxa-espiro [4,5] -dec-2-en-4 -ona en 5 mi de tolueno y 5 mi de etanol, se agregan a temperatura ambiente 16 mg de tetraquis-( trifenilfosfina) aladio ( 0 ) , 0.3 mi de carbonato de sodio acuoso 2M y 43 mg de ácido 3 - fluorobenzenborónico . La mezcla de reacción se agita a 100°C por 3 horas. La mezcla de reacción se purifica por un procedimiento semejante al método empleado en el Ejemplo 2. para dar 84 mg de 3- (3-fluorofenil) - 2 - { 4 - (raetilsulfonil) f enil } -1, 8-dioxa-espiro [4 , 5] dec-2 -en- -ona . P.f. : 164-166°C. R N: d 1.70-1.75 (m, 2H) , 2.15-2.26 (m, 2H) , 3.09 (s, 3H) , 3.84-3.94 (m, 2H) , 4.08-4.14 (m, 2H) , 7.02-7.10 (ra, 3H) , 7.31-7.40 (m, 1H) , 7.86 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.97 (d, J = 8.4 Hz , 2H) . IR (cm"1) : 2862, 1694, 1623, 1430, 1318, 1148, 1103, 770. Los compuestos del Ejemplo 262 y Ejemplo 263 se preparan al seguir procedimientos semejantes al procedimiento de síntesis de la Etapa 7 del Ejemplo 261.
[Ejemplo 262] y [Ejemplo 263] emplo R Punto de fusión y datos espectrales 262 H .p.f. : 169-171°C. RM : d 1.65-1.75 (m, 2H) , 2.10-2.26 (m, 2H) , 3.07 (s, 3H) , 3.81-3.94 (m, 2H) , 4.05-4.14 (m, 2H) , 7.25-7.40 (m, 5H) , 7.86 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.95 (d, J = 8.4 Hz , 2H) . IR'fcm" l) : 2860, 1690, 1317, 1146, 730. 263 3-C1 p.f. : 96-99°C. RMN: d 1.66-1.75 (m, 2H) , 2.15-2.26 (m, 2H) , 3.09 (s, 3H) , 3.84- 3.93 (m, 2H) , 4.07-4.15 (m, 2H) , 7.12- 7.15 (m, 1H) , 7.31 (7.35 (m, 3H) , 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . IR (era-1) : 2861, 1692, 1317, 1147, 1102, 732.
[Ejemplo 264] 2 , 2-Dimetil-5- {3-fl oro-4- (metiltio) fenil } -4 - fenil - 3 (2H) - furanona Etapa 1: Preparación de 1 -{ 3 - fluoro-4 - (metiltio) - fenil } -2-fenil -etan-l-ona una solución agitada de 1.5 mi de fluorotioanisol en 50 mi de diclorometano , se agregan a 0°C, 1.2 g de cloruro de aluminio y 1 mi de cloruro de fenilacetilo . La mezcla de reacción se agita por 12 horas a temperatura ambiente. Luego, la reacción se neutraliza al agregar una cantidad apropiada de hielo y HCl acuoso en una porción. La mezcla neutralizada se extrae con diclorometano (50 mi x 3 ) y la capa orgánica se lava con salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido por remoción del sulfato de magnesio por filtración. Luego, el filtrado se concentra al vacío y purifica por recristalización a partir de metanol para dar 1.8 g de 1- {3-fluoro-4- (metiltio) fenil} -2-fenil-etan-l-ona. P.f. : 71-72°C. RMN: d 2.50 (s, 3H) , 4.22 (s, 2H) , 7.20-7.33 (m, 6H) , 7.64 (m, 1H) , 7.77 (m, 1H) . Etapa 2: Preparación de 2 , 2 -dimetil - 5 - { 3 - fluoro-4 -(metiltio) fenil } -4 -fenil -3 {2H) -furanona A una solución agitada de 1- { 3-fluoro- - (metiltio) fenil} -2-fenil-etan-l-ona (1.68 g) en 100 mi de THF seco, se agrega en porciones a 0°C, una dispersión en aceite al 60% de hidruro de sodio (270 mg) . La solución de reacción se agita a la misma temperatura por 1 hora. Luego, 1.2 mi de cianuro de -bromo-isobutirilo diluido en 25 mi de THF seco, se agrega por gotas a la solución agitada a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante la noche mientras que se calienta gradualmente a temperatura ambiente. La solución se concentra al vacío, a la cual se agregan 50 mi de agua. La solución acuosa se extrae con diclorometano (50 mi x 3) . La capa orgánica se concentra al vacío y purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 6:1) para dar 1.21 g de 2,2-dimetil-5-{3-fluoro-4- (metiltio) fenil}-4-fenil-3 (2H) - furanona .
RMN: d 1.55 (s, 6H) , 2.48 (s, 3H) , 7.26-7.39 (m, 7H) , 7.67 (m, 1H) , 7.81 (m, 1H) . IR (cm"1) : 1696, 1421, 1388,. 1238.
Los compuestos del Ejemplo 265 a Ejemplo 272 se sintetizan al seguir procedimientos semejante a una serie de procedimientos empleados en la síntesis del Ejemplo' 264.
[Ejemplo 265] a [Ejemplo 272] Ej emplo R Punto de fusión y datos espectrales 265 ' 2-F RMN: d 1.57 (s, 6H) , 2. 48 (s, 3H) , 7.12 (m, 2H) , 7.25 (m, 1H) , 7.34 (m , 4H) . IR (cnf1) : 1700, 1600, 1391 , 1215, 1160 266 4-F RMN: d 1.54 (s, 6H) , 2. 49 (s, 3H) , 6.90 (d, J = 10.8, Hz, 1H) , 6.99 (t , = 8.7 Hz, 2H) , 7.02 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 7.26 (m, 2H) , 7.40 (m, 1H) . IR (ctrf1) : 1699, 1618, 1388', 1147, 1049. 267 2-C1 RMN: d 1.58 (s, 6H) , 2 46. (s, 3H) , 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7. 26 (m, 3H) , 7.34 (m, 2H) , 7.49 (m, 1H) . IR (era _1) : 1694, 1616, 1426, 1384, 1299, 1234, 1155. emplo R Punto de fusión y datos espectrales 268 3-Cl RMN: d 1.55 (s, 6H) , 2.49 (s, 3H) , 7.43 (t, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.59 (m, 2H) , 7.34 (m, 2H) , 7.49 (ra, IH) . 269 3-C1 , RMN: d 1.55 (s, 6H) , 2.50 (s, 3H) , 7.15 4-C1 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 2H) , 7.36 (m, 2H) , 7.43 (m,. IH) , 7.46 (m, IH) . IR (crn-1) : 1694, 1611, 1369, 1298, 1218, 1154, 1052. 270 2-F, RMN: d 1.58 (s, 6H) , 2.47 (s, 3H) , 6.85 6-F (m, 2H) , 6.99 (m, IH) , 7.26 (m, 2H) , 7.56 (m, IH) . IR (crn-1) : 1707, 1612, 1468, 1383, 1002. 271 3-F, : p.f. : 77-78°C. RMN: d 1.55 (s, 6H) , 2.51 5-F (s, 3H) , 6.77 (m, IH) , 6.87 (m, 2H) , 7.16 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, IH) , 7.34 (m, IH) , ' 7.36 (m, IH) . IR (crn-1) : 1697, 1623, 1427, 1386, 1312, 1204, 1119. 272 4-N02 p.f. : 107-108°C. RMN: d 1.58 (s, 6H) , 2.50 (s, 3H) ,. 7.15 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz , IH) , 7.32 (m( IH) , 7.35 (m, IH) , 7.53 (d, J" = 9.0 Hz, 2H) , 8.27 (d, J = 9.0 Hz , 2H) . IR (crn-1) : 1696, 1608, 1517, 1427, 1382, 1345, 1219, 1152.
[Ejemplo 273] 2 , 2-Dimetil-5- (3-fluoro-4- (metilsulfonil) fenil} -4- fenil -3 (2H) -furanona A 2, 2-dimetil-5- {3-fluoro-4- (metiltio) fenil} -4-fenil -3 (2H) -furanona (1.21 g: Ejemplo 264) disuelto en 150 mi de metanol/THF/agua 1:1:1, se agregan 2.77 g de OXONE . La mezcla se agita a temperatura ambiente por cuatro horas. Luego, el solvente volátil se retira al vacío y la solución resultante se diluye con 50 mi de agua. La solución acuosa se extrae con diclorometano (30 mi x 3) . La capa orgánica se concentra bajo presión reducida y purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 4:1) para dar 520 mg de 2 , 2 - dime t i 1'- 5 - { 3 - f luoro - 4 - (metilsulfonil) fenil} -4-fenil-3 (2H) -furanona como un sólido.' P.f. : 190-191°C. RM : d 1.55 (s, 6H) , 3.23 (s, 3H) , 7.26 (m, 2H) , 7.38 (m, 3H) , 7.56 (m, 2H) , 7.92 (ra, 1H) . IR (cnf1) : 1700, 1427, 1324, 1160, 1147. MS (F7AB) : 361 (m + 1) . Los compuestos del Ejemplo 274 a Ejemplo 287 se sintetizan por procedimientos similares al procedimiento en ' el Ejemplo 273. [Ejemplo 274] ~ [Ejemplo 287] Ej emplo R Punto de fusión y datos espectrales 274 2-F p.f. : 135-136°C. RM : d 1.58 (s, 6H) , 3.22 (s, 3H) , 7.10 (m, 1H) , 7.24 (m, 1H) , 7.38 (m, 2H) , 7.54 (m, 2H) , 7.92 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H) . IR (era-1) : 1701, 1600, 1387, 1325, 1146. emplo R Punto de fusión y datos espectrales 275 3-F p.f. : 182-183°C. RMN : d 1.57 (s, 6H) , . 3.24 (s, 3'H), 7.02 (m, 3H) , 7.36 (m, 1H) , 7.55 .(m, 1H) , 7.56 (m, 1H) , 8.00 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H) . IR (cnf1) : 1700, 1601, 1385, 1323, 1160. MS (FAB) : 379 (m + 1) 276 4-F ' p.f. : 160-161°C. RMN: d 1.50 (s, 6H) , 3.17 (s, 3H) , 7.03 (t, J = 8.7 Hz , 2H) , .7.18 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.49 (m, 2H) , 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H) . IR (crn-1) : 1700, 1323, 1159, 1147. 277 2-C1 p.f. : 122-123°C. RMN: d 1.60 (s, 6H) , 3.22 (s, 3H) , 7.25 (m, 1H) , 7.38 (m, 2H) , 7.45 (m, 1H) , 7.49 (m, 2H) , 7.91 (dd, J = 6.3, 1.5 Hz, 1H) ... IR (crrf1) : 1705, 1611, 1429, 1384, 1325, 1150, 1072. 278 3-C1 p.f. : 108-109°C. RMN: d 1.58 (s, 6H) , 3.25 (s, 3H) , 7.13 (m, 1H) , 7.32 (m, 3H) , 7.56 (m, 2H) , 7.95 (t, J = 7.8 Hz , 1H) .
IR (crn-1) : 1704, 1695, 1567, 1490, 1384, 1325, 1219, 1159. MS (FAB) : 395 (m + 1) emplo R Punto de fusión y datos espectrales 279 4-C1 p.f. : 130-131°C. RM : d 1.57 (s, 6H) , 3.25 (s, 3H) , 7.23 (m, 2H) , 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.57 (m, 2H) , 7.95 (d, J = 6.9 ??,' ??) . IR (cm"1) : 1700, 1694, 1610, 1495, 1406, 1323, 1247, 1159. 280 3- p.f. : 149-150°C. RMN: d 1.57 (s, 6H) , Cl, 4- 3.26 (s, 3H) , 7.09 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, Cl 1H) , 7.46 (m, 2H) , 7.57 (ra, 2H) , 7.98 (dt, J" = 7.5, 1.5 Hz, 1H) . IR (cm-1) : 1705, 1486, 1324, 1159, 1072, 974. 281 2-F, ¦ p.f. : 183-184°C. RMN: d 1.58 (s, 6H) , 4-F 3.24 (s, 3H) , 6.89 (m, 1H) , 7.02 (m, 1H) , 7.44 (m, 1H) , 7.53 (m, 1H) , 7.55 (m, 1H) , 7.96 (dd, 7 = 8.4, 7.2 Hz, 1H) . IR (cm-1) : 1702, 1600, 1507, 1386, 1324, 1160, 1146.. 282 2-F, p.f. : 140-141°C. RMN: d 1.59 (s, 6H) , 5-F 3.24 (s, 3H) , 7.08 (m, 3H) , 7.53 (m, 1H) , 7.56 (m, 1H) , 7.96 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H) . IR (cm-1) : 1705, 1604, 1498, 1426, 1324, 1161, 1138. emplo R Punto de fusión y datos espectrales 283 2-F, p.f. : 113-115°C. RM : d 1.60 (s, 6H) , 6-F 3.23 (s, 3H) , 7.00 (m, 2H) , 7.40 (m, 1H) , 7.55 (d, J = 9.6 Hz , 2H) , 7.94 (dd, ' J = 7.5, 7.2 Hz, 1H) . IR (crn-1) : 1700, 1604, 1467, 1325, 1146. 284 3-F, P.f. : 158-159 °C. RMN: d 1.57 (s, 6H) , 4-F 3.26 (s, 3H) , 7.00 (m, 1H) , 7.18 (m, 2H) , 7.55 (m, 1H) , 7.56 (m, 1H) , 7.98 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H) . IR (crn-1) : 1702, 1604, 1517, 1324, 1283, 1160, 1137. 285 3-F, p.f. : 163-164 °C . RMN: d 1.57 (s, 6H) , 5-F 3.26 (s, 3H) , 6.84 (m, 3H) , 7.55 (m, 1H) , 7.56 (m, 1H) , 7.99 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz , 1H) . IR (crn-1) : 1720, 1592, 1388, 1322, 1218, 1160, 1137. MS (FAB) : 397 {m + 1) . 286 4-CF3 p.f. : 134-135°C. RMN: d 1.59 (s, 6H) , 3.25 (s, 3H) , 7.42 (d, 2H) , 7.53 (m, .1H) , 7.56 (m, 1H) , 7.66 (d, 2H) , 7.97 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H) . IR (crn-1) : 1702, 1603, 1386, 1325, 1162, 1069.
Ej emplo R Punto de fusión y datos espectrales 287 4-N02 p.f. : 173-174°C. RM : d 1.60 (s, 6H) , 3.26 (£3, 3H) , 7.49 (d J = 8.1 Hz , 2H) , 7.52 (m, 1H) , 7.56 (m, 1H) , 7.99 (dd, J = 7.8, 7.2 Hz, 1H) , 8.26 (d, J" = 8.1 H , 2H) . IR (cnf1) : 1701, 1605, 1518, 1324, 1220, 1160, 1140.
[Ejemplo 288] A- (4-aminofenil) - 2, 2 -dimetil -5 - {3-fluoro-4- (metilsulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona A 200 mg de 2 , 2 -dimetil -4 - (4 -nitrofenil ) - 5 - { 3 -fluoro-4- (metilsulfonil) -fenil} -3 (2H) -furanona (Ejemplo 287) en 7 mi de etanol y 1 mi agua, se agregan 0.5 mi de HCl concentrado y 0.2 g de polvo de hierro. La mezcla se agita por 12 horas a 70 °C. Después de que la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, el hierro sin reaccionar se separa por filtración. El filtrado se concentra al vacío y el residuo se neutraliza con hidróxido de sodio acuoso 1 N-, seguido por extracción con 30 mi de diclorometano . La capa orgánica se concentra bajo presión reducida y purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 1:1) para dar 102 mg de 4-(4-aminofenil) -2 , 2-dimetil-5- {3-fluoro-4- (met ilsulfonil ) -fenil} -3 {2H) -furanona como un sólido. P.f. : 199-200°C.
RMN: d 1.54 (s, 6H) , 3.24 (s, 3H) , 3.80 (br s, 2H) , 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.61 (dd, J = 10.-5, 1.8 Hz, 1H) , 7.64 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 7.92 (dd, -J = 8.1, 7.2 Hz, 1H) . IR (crrf1) : 3468 , 3374, 1694, 1517, 1386, 1320, 1159/ 1147. [Ejemplo 289] 4- {4-N- (Acet ilamino) fenil} -2 , 2-dimetil-5- {3-fluoro-4- (metilsulfonil) fenil } -3 ( 2H) - furanona 60 mg de 4 - ( 4 -aminofenil ) - 2 , 2 -dimet il - 5 - { 3 -fluoro-4- (metilsulfonil) -fenil } -3 (2H) -furanona (Ejemplo 288) se reaccionan a temperatura ambiente por 12 horas con 0.2 mi de anhídrido acético en 10 mi de diclorometano y 0.5 mi de trietilamina en la presencia de 10 mg de N,N-dimetilaminopiridina . El solvente se separa por evaporación al vacío y el residuo se extrae con 30 mi de agua y 30 mi de diclorometano. La capa orgánica se concentra al vacío y purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 1:1) para dar 38 mg de 4-{4-N-(acetilamino) -'fenil } - 2 , 2-dimetil-5 - { 3 - f luoro-4 -(metilsulfonil ) fenil } - 3 (2H) - furanona como un sólido . P . f . : 170-171°C. RMN: d 1.57 (s., 6H) , 2.21 (s 3H) , 3.25 (s, 3H) , 7.23 (d, J = 9.9 Hz, 2H) , 7.56 (m, 3H) , 7.60 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 7.93 (dd, J" = 7.8 , 7.2 Hz, 1H) . IR (crrf1) : 3335, 1697, 1596, 1524, 1319, 1159, 1147. [Ejemplo 290] //° Me— S F 2, 2-Dimetil-5- {3-fluoro-4- (metilsulfinilo) fenil} -4- (3- fluorofenil ) -3 (2H) -furanona A una solución agitada de (2 , 2-dimetil ) -5- { 3-fluoro-4 - (metiltio) fenil } -4 - (3 - fluorofenil ) -3 {2H) -furanona (1.6 g) en 50 mi de diclorometano , que se prepara por un procedimiento semejante al procedimiento empleado en el Ejemplo 264, 1.25 g de ácido t?-cloroperoxibenzoico a 0°C.
La solución de reacción se agita por una y media horas a esa temperatura, después de lo cual 30 mi de bicarbonato de sodio acuoso al 5% se agregan y la solución se agita por otros 10 minutos. Luego, la mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo sólido se extrae con 50 mi de agua y diclorometano (30 mi x 3) . La capa orgánica se concentra al vacío y purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 1:1) para dar 1.6 g de 2,2-dimetil- 5 - { 3 - fluoro- - (metilsulfinilo)fenil}-4- (3 - f luorofenil ) -3 (2H) -furanona como un sólido. P.f. : 148-149°C. RMN : d 1.58 (s, 6H) , 2.87 (s, 3H) , 7.06 (m, 3H) , 7.36(m, 1H) , 7.42 (dd, J = 10.5, 1.8 Hz, 1H) , 7.66 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 7.87 (dd, J = 8.1 , 6.9 Hz, 1H) . IR (cnf1) : 1700, 1623, 1420, 1261, 1216, 1192, 1135, 1077.
Los compuestos del Ejemplo 291 a Ejemplo 299 se sintetizaron al seguir procedimientos similares al procedimiento empleado para la síntesis del Ejemplo 290.
[Ejemplo 291] a [Ejemplo 299] Ej emplo R Punto de fusión y datos espectrales 291 H P.f. : 149-150°C. R : d 1.57 (s, 6H) , 2.85 (s, 3H) , 7.26-7.44 (m, 6H) , 7.68 (m, 1H) , 7.83 (dd, J" = 8.4, 6.9 Hz , 1H) . IR (crrf1) : 1699, 1414, 1150, 1079, 1062. 292 2-F RMN: d 1.58 (s, 6H) , 2.85 (s, 3H) , 7.10 (m, 1H) , 7.24 (m, 1H) , 7.40 (m, 3H) , 7.62 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H) , 7.84 (dd, J = 8.1, 7.4 Hz, 1H) . IR (cm"1) : 1700, 1598, 1419, 1385, 1078.
Ejemplo R Punto de fusión y datos espectrales 293 4-F RM : d 1.57 (s, 6H) , 2.86 (s, 3H) , 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.25 · (m, 1H) ,' 7.39 (m, 2H) , 7.66 (dd, J = 3.1, 1.8 Hz , 1H) , 7.86 (m, 1H) . IR (cm"1) : 1698, 1511, 1423, 1383, 1236. 294 2-Cl RMN: d 1.60 (s, 6H) , 2.89 (s, 3H) , 7.26 (m, 1H) , 7.37 (m, 3H) , 7.53 (m, 2H) , 7.78 (m, 1H) . IR (cm"1) : 1703, 1625, 1565, 1469, 1384, 1153, 1077. 295 3 -Cl RMN: d 1.57 (s, 6H) , 2.87 (s, 3H) , 7.15 (m, 1H) , 7.33 (m, 2H) , 7.42 (m, 1H) , 7.65 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H) , 7.87 (m, 3H) .
IR (cm-1) : 1702, 1621, 1566, 1412, 1382, 1240, 1151, 1078. 296 3 -Cl, RMN: d 1.57 (s, 6H) , 2.88 (s, 3H) , 7.12 4-Cl (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H) , 7.44 (m, 3H) , 7.66 (d, J" = 8.4 Hz, 1H) , 7.90 (t, J = 7.8 Hz, 1H) . IR (cm-1) 1703, 1622, 1564, 1485, 1371, 1215, 1151. emplo R Punto de fusión y datos espectrales 297 2-F, p.f. : 141-142°C. RM : d 1.59 (s, 6H) , 5-F 2.86 (s, 3H) , 7.08 (m, 3H) , 7.42 (dd, J = 10.8, 1.5 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 8. , 1.8 Hz, 1H) , 7.87 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz , 1H) .
IR (cirf1) : 1704, 1602, 1497, 1422, 1381, 1213. 298 2-F, p.f. : 90-92°C. RMN: d 1.60 (s, 6H) , 2.85 6-F (s, 3H) , 7.00 (m, 2H) , 7.42 (m, 1H) , 7.46 (m, 1H) , 7.63 (m, 1H) , 7.86 (m, 1H) . IR (era1) : 1707, 1486, 1384, 1148, 1080, 1003. 299 3-F, p.f. : 138-139°C. RMN: d 1.57 (s, 6H) , 5-F 2.88 (s, 3H) , 6.84 (m, 3H) , 7.41 (dd, J" = 10.5,' 1.8 Hz, 1H) , 7.65 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz , 1H) , 7.90 (dd, J" = 8.1, 6.9 Hz , 1H) .
IR (ern-1) : 2985, 1702, 1593, 1386, 1213, 1137, 107.8.
[Ejemplo 300] 5-{4- (Aminosulfonil ) -3-fluorofenil } -2 , 2-dimetil-4-fenil- 3 (2H) -furanona 220 mg de 2 , 2 -dimetil - 5 - { 3 - fluoro-4 - (metilsulfinil ) fenil} -4-fenil-3 (2H) -furanona (Ejemplo 291) se agita por 2 horas a 0°C en 30 mi de anhídrido trifluoroacético . El material volátil se retira al vacío. Y 30 mi de 1:1 metanol y trietilamina se agregan al residuo resultante. La solución luego se concentra bajo presión reducida. Al residuo resultante disuelto en 30 mi de diclorometano , se agregan lentamente 5 mi de ácido acético saturado con cloro. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 5 minutos, seguido por la remoción de materiales volátiles al vacío. El residuo resultante se disuelve en 30 mi de tolueno, que se concentra de nuevo al vacío. El residuo se diluye con 30 mi de THF y luego reacciona con 3 mi de amoníaco acuoso a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo resultante se extrae con 30 mi de agua y dielorómetaño (30 mi x 3) . La capa orgánica se concentra al vacío y luego purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 3:2) para dar 65 mg de 5 - {4 - (-aminosulfonil ) -3 - fluorofenil } -2 , 2 -dimetil-4-fenil-3 (2H) -furanona. RMN: d 1.57 (s, 6H) , 5.11 (br s, 2H) , 7.27 (m, 2H) , 7.40 (m, 3H) , 7.52 (tn, 2H), 7.86 (dd, J = 8.1, 6.9 Hz, 1H) . IR (errf1) : 3404, 3227,- 1685, 1560, 1356, 1150. S (FAB) : 362 ( + 1) .
Los compuestos del Ejemplo 301 a Ejemplo 313 se preparan por un procedimiento similar al procedimiento empleado para la síntesis del Ejemplo 300. [Ejemplo 301] a [Ejemplo 313] O ,0 F / emplo R Punto de fusión y datos espectrales 301 2-F- p.f. : 86-87°C. RMN: d 1.58 (s, 6H) , 5.20 (br s, 2H) , 7.11 (m, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.36 (m, 2H) , 7.52 {m, 2H) , 7.86 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H) . IR (cm"1) : 3367, 3272, 1697, 1598, 1352, 1173. 302 3-F p.f. : 178-179°C. RMN: d 1.57 (s, 6H) , 5.20 (br s, 2H) , 7.04 (m, 3H) , 7.36 (m, 1H) , 7.50 (m, 1H) , 7.53 (m, 1H) , 7.89 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H) . IR (cm-1) : 3347, 3261, 1689, 1563, 1427, 1351, 1262, 1172. MS (FAB) : 380 (ÍTH-1) . 303 4-F p.f. : 190-192°C. RMN: d 1.57 (s, 6H) , 5.19 (br s, 2H) , 7.10 (ra, 2H) , 7.25 (t, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.50 (m, 1H) , 7.53 (m, 1H) , 7.89 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz , 1H) . IR (cm-1) : 3410, 3282, 1687, 1510, 1237, 1173, 1150. 304 2-C1 p.f. : 122-123°C. RMN: d 1.60 (s, 6H) , 5.07 (br s, 2H) , 7.25 (m, 2H) , 7.37 (m, 2H) , 7.42 (m, 1H) , - 7.47 (m, 1H) , 7.86 (dd, J = 8.4 Hz, 1H) . IRÍcra"1) : 1692, 1623, 1611, 1565, 1428, 1353, 1224. emplo R Punto de fusión y datos espectrales 305 3-C1 p.f. : 164-165 °C. RMN : d 1.57 (s, 6H) , 5.11 (br s, 2H) , 7.13 (m, 1H) , 7.33 (m, 3H) , 7.5.2 (m, 2H) , 7.90 (t, J = 7.8 Hz , 1H) . IR (cnf1) : 1692, 1608, 1566, 1353, 1174, 1079. 306 4-C1 p.f. : 204-205 °C . RMN: d 1.56 (s, 6H) , 5.10 (br s, 2H) , 7.23 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.38 (d, J = 8.1 Hz , 2H) , 7.53 '(d, J = 9.3 Hz, 2H) , 7.90 (m, 1H) . IR (era-1) : 1689, 1620, 1495, 1410, 1351, 1172. 307 3- C1 , p.f. : 200-201°C. RMN: d 1.57 (s, 6H) , 4-C1 5.14 (br s, 2H) , 7.09 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H) , 7.46 (m, 2H) , 7.52 (m, 2H) , 7.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H) . IR (cnf1) : 1697, 1615, 1481, 1352, 1292, 1153. 308 2-F, p.f. : 184-185°C. RMN: d 1.58 (s, 6H) , 4-F 5.10 (br s, 2H) , 6.88 (m, 1H) , 7.01 (m, 1H) , 7.34 (m, 1H) , 7.49 (m, 1H) , 7.50 (m, 1H) , 7.90 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz , 1H) . IR (ctrf1) : 3368, 3265, 1692, 1597, 13521219, 1173, 1149. emplo R Punto de fusión y datos espectrales 309 2-F, p.f. : 172-173 °C. RMN : d 1.59 (s, 6H) , 5-F 5.16 (br s, 2H) ; ?.08 (ra, 3H) , 7.50 (m, 2H) , 7.89 (dd, J = 7.8, 7.2 Hz , 1H) . IR (cm_1) : 3350, 3264, 1698, 1602, 1499, 1426, 1217, 1174. 310 2-F, p.f. : 186-188°C. RMN: d 1.59 (s, 6H) , 6-F 5.15 (br s, 2H) , 6.98 (m, 2H) , 7.39 (m, 1H) , 7.49 (m, 2H) , 7.87 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 1H) . IR (cm"!) : 3348, 3260, 1702, 1602, 1467, 1275. 311 3-F, p.f. : 199-200°C. RMN: d 1.57 (s, 6H) , 4-F 5.10 (br s, 2H) , 7.00 (m, 1H) , 7.17 (m, 1H) , 7.50 (m, 1H) , 7.53 (m, 2H) , 7.92 (dd, J = 7.5, 7.2 Hz, 1H) . IR (cm-1) : 3238, 1703, 1603, 1410, 1351, 1219, 1172. 312 3-F, p.f. : 198-199 °C. RMN: d 1.57 (s, 6H) , 5-F 5.20 (br s, 2H) , 6.82 (m, 3H) ', 7.50 (m, 1H) , 7.53 (m, 1H) , 7.93 (dd, J = 7.8, 7.2 Hz, 1H) . IR (cm"1) : 3255, 1697, 1594, 1391, 1219, 1172.
Ejemplo R Punto de fusión y datos espectrales 313 4-N02 p.f. : 222-223°C. RMN : d 1.60 (s, 6H) , 5.13 (br s, 2H) , 7.48 (m, 1H) , 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.51 (m, 1H) , 7.94 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H) , 8.25 (d, J = 8.1 Hz , 2H) . IR (cnf1) : 3268, 1703, 1603, 1515, 1347, .1219.
[Ejemplo 314] 2 , 2-Dimetil-5- {2-fluoro-4- (metiltio) fenil} -4-fenil-3 (2H) - furanona 1- {2-Fluoro-4- (metiltio) fenil} -2-fenil-etan-l-ona (675 mg) , que se prepara por un procedimiento similar al de la Etapa 1 en el Ejemplo 264, se disuelven en 50 mi de THF seco, al cual se agregan 120 mg de hidruro de sodio. La mezcla de reacción se agita por una hora a 0°C, seguido por adición por gotas de 0.35 mi de cianuro de a-bromoisobutirilo diluido con 20 mi de THF . La mezcla de reacción se deja que caliente a temperatura ambiente y agita durante la noche . El solvente de reacción se retira al vacío y el residuo resultante se extrae con 50 mi de agua y diclorometano (30 mi x 3) . La capa orgánica se concentra bajo presión reducida y purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 6:1) para dar 353 mg de 2 , 2 -dimetil - 5 - { 2 - fluoro-4 - (met ilt io) - fenil } -4-fenil-3 (2H) -furanona . RMN: d 1.54 (s, 6H) , 2.49 (s, 3H) , 6.90 (dd, J" = 10.8, 1.8 Hz, 1H) , 7.00 (dd, J" = 8.4 , 1.8 Hz , 1H) , 7.22-7.29 (m,.5H) , 7.40 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz , 1H) . IR (cnf1) : 1699, 1610, 1388, 1175, 1049. Los compuestos del Ejemplo 315 a Ejemplo 320 se sintetizaron por procedimientos similares al procedimiento en síntesis del Ejemplo 314. [Ejemplo 315] a [Ejemplo 320] Ejemplo R Punto de fusión y datos espectrales 315 3-Cl RMN: d 1.55 (s, 6H) , 2.51 (s, 3H) , 6.91 (m, 1H) , 7.04 (m, 1H) , 7.136 (m, 1H) , 7.21 (m, 3H) , 7.43 (m, 1H) . IR (era"1) : 1696, 1615, 1381, 1217, 1148 316 3-F RMN: d 1.55 (s, 6H) , 2.51 (s, 3H) , 6.94 (m, 4H) , 7.06 (m, 1H) , 7.26 (m, 1H) , 7.43 <dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H) . IR (era"1) : 2928, 1697, 1618, 1388, 1216, 1194, 1080. 317 4-F RMN: d 1.55 (s, 6H) , 2.51 (s, 3H) , 6.90 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H) , 6.95-7.05 (m, 3H) , 7.25 (m, 1H) , 7.42 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 2H) . IR (ern-1) : 1698, 1592, 1381, 1223, 1045. 318 2 - F , RMN: d 1.57 (s, 6H) , 2.49 (s, 3H) , 6.86- 5-F 7.11 (m, 5H) , 7.47 (dd, J = 8.1, 7.5 Hz , 1?)· . 319 3 - F , p.f. : 122-123°C. RMN: d 1.56 (s, 6H) , 5-F 2.53 (s, 3H) , 6.69 (m, 1H) , 6.85 (m, 2H) , 6.94 (dd, J" = 11.4, ,2.1 Hz , 1H) , 7.08 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 7.46 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H) . IR (ern-1) : 1699, 1611, 1383, 1206, 1119 Ej emplo R Punto de fusión y datos espectrales 320 2 - F , RMN: d 1.58 (s, 6H) , 2.47 (s, 3H) , 6.90 6-F (m, 2H) , 7.11 (m, 1H) , 7.37 (ra, 3H) . IR (crn-1) : 1702, 1603, 1466, 1385, 1153.
[Ejemplo 321] 2 , 2-Dimetil-5- {2-fluoro-4- (metilsulfonil) fenil} -4- fenil - 3 (2H) -furanona 305 mg de 2 , 2 -dimetil - 5- { 2 - fluoro-4 - (metiltio) fenil } -4 -fenil-3 (2H) -furanona (Ejemplo 314) se disuelven en 30 mi de metanol, 20 mi de THF y 20 mi de agua, a 1.4 g de OXONE se agregan. La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Luego, el solvente se retira al vacío y el residuo resultante se extrae con 50 mi de agua , y diclorometano (30 mi x 3) . La capa orgánica se concentra bajo presión reducida y luego purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 3:2) para obtener 70 mg de 2 , 2 -dimetil - 5 - { 2 -f luoro-4 -(metilsulfonil ) fenil } -4- fenil -3 (2H) - furanona como un sólido. P.f. : 175-176°C. RMN : d 1.57 (s, 6H) , 3.10 (s, 3H) , 7.22 (m, 2H) , 7.28 (m, 3H) , 7.75 (dd, <J = 8.7 , 1.8 Hz , 1H) , 7.77 (m, 2H) . IR (crn-1) : 1702, 1408, 1321, 1147. MS (FAB) : 361 (m + 1) .
Los compuestos del Ejemplo 322 a Ejemplo 326 se preparan por procedimientos similares al procedimiento de síntesis del Ejemplo 321.
[Ejemplo 322] a [Ejemplo 326] emplo R Punto de fusión y datos espectrales 322 3- Cl p.f . : 139-140 °C. RMN d 1.58 (s, 6H) , 3.12 (s, 3H) , 7.05 (m, 1H) , 7.25 (m, 3H) , 7.77 (m, 3H) . IR (cm"1) : 1701, 1409, 1320, 123.2 , 1117, 966 323 3 - F p.f . : 157-158°C. RMN: d 1.58 (s, 6H) , 3.12 (s, 3H) , 6. 7 (m, 3H) , 7.26 (m, 1H) , 7.43 (m, 1H) , 7.71 (dd, J = 9.0, 1. 8 Hz, 1H) , 7.796 (m, 1H) . IR (cm"1) : 1701, 1577, 1433 , 1308, 1117. 324 4 - F p.f. : 150-152°C. RMN: d 1.59 (s, 6H) , 3.11 (s, 3H) , 7.02 (t, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.23 (m, 2H) , 7.71 (dd, J = 10.0, 1. 5 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H) . 325 2- F, p.f. : 150-151°C. RMN: d 1.60 (s, 6H) , 5 -F 3.11 (s, 3H) , 6.96 (m, 2H) , 7.15 (m, 1H) , 7.69 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = :i .0 Hz , 2H) . IR ( cm'1) : 1707, 1499, 1321, 1227. 326 3- , p.f. : 118-119°C. RMN: d 1.57 (s, 6H) , 5 -F 3.13 (s, 3H) , 6.77 (m, 3H) , 7.75 (m, 1H) , 7.82 (m, 1H) , 7.85 (m, 1H) . IR (ctn"1) : 1703 , 1626, 1408, 1326, 1121/ [Ejemplo 327] 2 , 2 -Dimetil -5- {2-fluoro-4- (metilsulfinilo) fenil} -4- fenil - 3 (2H) -furanona A 241 mg de 2 , 2 -dimetil- 5 - { 2 - fluoro-4 - (me iltio) -fenil) -4-fenil-3 (2H) -furanona (Ejemplo 314) disueltos en 50 mi de diclorometano , se agregan 138 mg de ácido m- cloroperoxibenzoico al 70%. La mezcla se agita a 0°C por 1.5 horas, seguido por adición de 30 mi de bicarbonato de sodio acuoso al 5%. Luego, la mezcla se agita por 10 minutos y el material volátil se retira al vacío. El residuo resultante se extrae con .50 mi de agua y diclorometano (30 mi x 3 ) . La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y luego purifica por separación cromatográfica en columna (hexano/etil acetato = 1:1) para dar 187 mg de 2 , 2 - dime t il - 5 - { 2 - f luoro - 4 - (metilsulf inil) fenil} -4-fenil-3 {2H) -furanona como un sólido. P.f. : 149-150°C. RMN : d 1.55 (s, 6H) , 2.78 (s, 3H) , 7.26 (m, 5?) , 7.47 (m, 2?) , 7.69 (dd, J = 8.4 , 6.6 Hz , 2H) . IR (cm_1) : 1700, 1621) 1380, 1223, 1161, 1075. Los compuestos del Ejemplo 328 a Ejemplo 331 se sintetizaron de acuerdo con un procedimiento semejante al procedimiento de síntesis empleado para el Ejemplo 327.
[Ejemplo 328] - [Ejemplo 331] Ej emplo R Punto de fusión y datos espectrales 328 3-F p.f . : 125-126 °C . MN : d 1.54 (s, 6H) , 2.79 (s, 3H) , 7.01 (m, 3H) , 7.25 (m, 2H) , 7.49 (m, 1H) , 7.78 (m, 1H) . IR (crn-1) : 1701, 1577·, 1433, 1308, 1117. 329 4-F RMN: d 1.57 (s, 6H) , 2.79 (s, 3H) , 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.22 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 2H) , 7.46 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.70 (dd, J = 8.1, 6.0 Hz, 1H) . IR (crtf1) : ?700, 1625, 1593, 1512, 1386, 1224.
Ej emplo R Punto de fusión y datos espectrales 330 3-F, p.f. : 114-115°C. RMN: d 1.57 (s, 6H) , 5-F 2.80 (s, 3H) , 6.78 (m, 1H) , 6.82 (m, 2H) , 7.49 (m, 2H) , 7.73 (dd, J = 8.7, .6.0 Hz , 1H) . IR (crrf1) : 1702, 1582, 1390, 1314, 1120. 331 2-F, RMN: d 1.62 (s, 6H) , 2.77 (s, 3H) , 7.00 6-F (m, 2H) , 7.42 (ra, 2H) , 7.63 (dd, J = 8.1 , 1.5 Hz, 1H) , 7.86 (dd, J = 8.6, 7.2 Hz , 1H) . IR (crrf1) : 1707, 1606, 1384.
[Ejemplo 332] 5- {4- (Aminosulfonil) -2 - fluorofenil } -2, 2 -dimetil-4 - fenil -3 (2H) -furanona 154 mg de 2 , 2 -dimetil - 5 - { 2 - fluoro-4 - (metilsulfinil) fenil} -4-fenil-3 (2H) -furanona (Ejemplo 327) se agita en 30 mi de anhídrido trifluoroacético a 0°C por 2 horas. Luego, el material volátil se retira al vacío, al cual se agregan 50 mi de 1:1 metanol y trietilamina . La solución se agita por 20 minutos a 0°C y el solvente se retira bajo presión reducida. El residuo resultante se disuelve en 40 mi de diclorometano , seguido por adición por gotas de 15 mi de ácido acético saturado con cloro. La solución de reacción se agita por 20 minutos a 0°C. Luego, el solvente y cloro sin reaccionar se retiran al vacío. El residuo resultante .se disuelve en 30 mi de tolueno y el tolueno se separa por evaporación bajo presión reducida.
Después, el residuo resultante se disuelve en 40 mi de THF y reacciona con 5 mi de amoníaco-agua al agitar durante la noche. El solvente se retira al vacío y el residuo resultante se extrae con 30 mi de agua y diclorometano (30 mi x 3 ) . La capa orgánica se concentra al vacío y luego purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato 3:2) para dar 42 mg de 5- {4- (aminosulfonil) -2-fluorofenil} -2 , 2 -dimetil -4 - fenil-3 (2H) -furanona como un sólido. P.f.: 79-81°C. RMN : d 1.58 (s, 6H) , 5.01 (br s, 2) , 7.20-7.31 (m, 5H) , 7.69-7.76 (m, 3H) . IR (cm"1) : 3340, 3274, 1591, 1526, 1328. MS (FAB) : 362 (m+1) . Los compuestos del Ejemplo 333 a Ejemplo 335 se preparan por procedimientos similares al método empleado para el Ejemplo 332.
[Ejemplo 333] a [Ejemplo 335] emplo R Punto de fusión y datos espectrales 333 3 - F P.f. : 168-170°C. RMN: d 1.55 (s, 6H) , 5.28 (br s, 2H) , 6.95 (m, 3H) , 7.25 (m, 1H) , 7.65 (m, 2H) , 7.75 (m, 1H) . IR (cm"1) : 3344, 3261, 1695, 1626, 1407, 1349. MS (FAB) : 380 (m + 1) . 334 4-F P.f. : 95-97°C. RMN: d 1.57 (s, 6H) , 5.11 (br s, 2H) , 7.02 (m, 2H) , 7.18 (m, 2H) , 7.76 (m, 3H) . IR (cm-1) : 3366, 3268, 1700, 1625, 1511, 1230, 1164. MS (FAB) : 380 ( + 1) .
Ej emplo R Punto de fusión y datos espectrales 335 3-F, .P.f. : 185-187°C. RM : d 1.57 (s, 6H) , 5-F 5.10 (br s, 2H) , 6.77 (m, 3H) , 7.71 (m, 2H) , 7.80 (m, 1H) . IR (cm_1) : 3327, 3249, 1698, 1624, 1316, 1161. MS (FAB) : 398 (m + 1) . ¦ [Ej emplo 5- {3 -Bromo- 4- (metiltio) fenil} -2, 2 -dimetil -4 - fenil -3 (2H) - furanona A una solución agitada de 1- (3-bromo-4- · (metiltio) fenil } -2 - fenil -etan- 1 -ona (1.54 g) en 50 mi de THF, se agregan 232 mg de una dispersión en aceite al 60% de hidruro de sodio. La mezcla se agita por 1 hora a 0°C, seguido por adición por gotas de 1.1 mi de cianuro -bromoisobutirílico diluido en 20 mi de THF. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y agitó durante la noche. El solvente se retira al vacío y el residuo resultante se extrae con 50 mi de agua y diclorometano (30 mi x 3 ) . La capa . orgánica se concentra bajo presión reducida y purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 6:1) para dar 1.1 g de 5-{3~ bromo -4 - (metiltio) fenil} -2 , 2-dimetil-4-fenil-3 (2H) - furanona. RMN: d 1.55 (s, 6H) , 2.47 (s, 3H) , 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.32 (ra, 5H) , ' 7.48 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz , 1H) , ¦7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H) .
Los compuestos del Ejemplo 337 a Ejemplo 340 se preparan por procedimientos similares a los procedimientos del Ejemplo 336.
[Ejemplo 337] a [Ejemplo 340] emplo R Punto de fusión y datos espectrales 337 3-C1 RMN: d 1.55 (s, 6H) , 2.49 (s, 3H) , 7.02 (d, J" = 8.7 Hz, IH) , 7.18 (m, IH) , 7.32 (m, 3H) , 7.46 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz , IH) , 7.88 (d, J = 2.1 Hz, IH) . IR (crrf1) : 1695, 1609, 1389, 1239. 338 3-F P.f. : 108-109°C. RMN : d 1.55 (s, 6H) , 2.47 (s, 3H) , 7.06 (m, 4H) , 7.34 (m, IH) , 7.49 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz , IH) , 7.87 (d, J = 1.8 Hz, IH) . IR (era;1) : 2983, 1696, 1599, 1391, 1258, 1195. 339 2-F, RMN: d 1.57 (s, 6H) , 2.47 (s, 3H) , 7.04 5-F (t?, 4H) , 7.44 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz , IH) , 7.86 (d, J" = 1.5 Hz, IH) . IR (cnf1) : 1699, 1595, 1417, 1250. 340 3-F, P.f. : 115-116°C. RMN: d 1.55 (s, 6H) , 5-F 2.50 (s, 3H) , 6.79 (m, IH) , 6.86 (m, 2H) , 7.05 (d, J = 8.4, IH) , 7.47 (dd, J" = 8.4, 1.8 Hz, IH) , 7.87 (d, J = 1.8 Hz , IH) . IR (cm"1) : 2925, 1689, 1604,.1391, 1120.
[Ejemplo 341] 5- {3-Bromo-4- (metilsulfonil) fenil}2, 2 -dimetil -4- fenil - 3 (2H) -furanona 350 mg de 5 - { 3 -bromo-4 - (metiltio) fenil } - 2 , 2 -dimetil-4 -fenil-3 (2H) -furanona (Ejemplo 336) , disueltos en 50 mi de metanol, 50 mi de THF y 50 mi de agua, se reacciona con 1.5 g de OXONE al agitar a temperatura ambiente por 15 horas. Luego, el solvente se retira al vacío y el residuo resultante se extrae con 50 mi de agua y diclorometano (30 mi x 3) . La capa orgánica se concentra bajo presión reducida y purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 3:2) para dar 173 mg de 5-{3-bromo-4- (metilsulfonil) fenil } -2 ,.2 -dimetil -4 - fenil - 3 (2H) - furanona como un sólido. P.f. : 154-155°C. RMN: d 1.58 (s, 6H) , 3.29 (s, 3H) , 7.26 (m, 3H) , 7.38 (m, 2H) , 8.07 (d, J" = 1.8 Hz, 1H) , 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H) . IR (cm"1] : 1698, 1585, 1318, 1150.
Los compuestos del Ejemplo 342 a Ejemplo 345 se sintetizan al seguir procedimientos similares al método empleado para el Ejemplo 341. [Ejemplo 342] a [Ejemplo 345] Ej emplo R Punto de fusión y datos espectrales 342 3-Cl RM : d 1.59 (s, 6H) , 3.32 (s, 3H) , 7.14 (m, 3H) , 7.35 (m, 1H) , 7.69 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 1.8 Hz , 1H) , 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H) . IR (cnf1) : 1700, 1388, 1320, 1151. emplo R Punto de fusión y datos espectrales 343 3 - F P. f . : 133-134°C . RMN : d 1 .57 (d, 6H) , 3.30 (s, 3H) 7. 03 (m 3H) , 7.33 (m, 1H) , 7.69 (dd, J = 8 4, 1. 8 Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.14 (d, J >= 8.4 Hz, 1H) . IR (cnf ') 2931, 1700 , 1586, 1390, 1312 , 1151. MS (FAB) : 441 (m + 2) , 439 (m) . 344 2- F, RMN: d 1.59 (s, 6H) , 3.30 (s, 3H) , 7.09 5 -F (m, 3H) , 7.68 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 8.06 (d, J -= 1. 8 Hz, 1H) , 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H) . IR (co 1)' : 1704 , 1495, 1387, 1151. 345 3- F, P.f . : 194-195°C . RMN : d 1 .58 (s, 6H) , 5 - F 3.32 (s, 3H) 6. 83 (m 3H) , 7.70 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 8. 06 (d, J = 1.8 Hz , 1H) , 8.18 (d , J = 8.1 Hz, 1H) . IR (crrf1) : 1702 , 1627, 1377, 1120.
[Ejemplo 346] 5- {3 -Bromo-4- (me ilsulfinilo) fenil} -2, 2-dimetil-4-fenil- 3 (2H) -furanona ¦ 391 mg de 5- {3-bromo-4- (metiltio) fenil } -2 , 2-dimetil -4 - fenil-3 (2H) -furanona (Ejemplo 336) disueltos en 50 mi de diclorometano , se agitan a 0°C por 50 minutos en la presencia de 183 .mg de ácido m-cloroperoxibenzoico al 70%. Luego 10 mi de hidróxido de sodio acuoso al 5%, se agregan a la mezcla de reacción y la solución mixta se agita por otros 10 minutos. El diclorometano.se retira al vacío y el residuo resultante se extrae con 50 mi de agua y diclorometano ¦ (30 mi x 3 ) . La capa orgánica luego se concentra bajo presión reducida y purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 1:1) para dar 310 mg de 5 -{ 3 -bromo-4 - (metilsulfinilo) fenil }- 2 , 2-dimetil-4-fenil-3 (2H) -furanona. RM : d 1.58 (s, 6H) , 2.84 (s, 3H) , 7.30 (m, 2H) , 7.38 (m, 3H) , 7.78 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 2.7 Hz , 1H) . IR (crtf1) : 1698, 1619, 1388, 1064. Los compuestos del Ejemplo 347 a Ejemplo 350 se preparan de acuerdo con procedimientos similares al procedimiento descrito para el Ejemplo 346.
[Ejemplo 347] a [Ejemplo 350] Ej emplo R Punto de fusión y datos espectrales 347 3-Cl RMN: d 1.58 (s, 6H) , 2.84 (s, 3H) , 7.15 (m, 3H) , 7.32 (m, 1H) , 7.76 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 1.5 Hz , 1H) , 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H) . IR (cm"1) : 1708, 1496, 1417, 1386, 1065, 1194, 1080.
Ejemplo R Punto de fusión y datos espectrales 348 3-F RMN: d 1.56 (s, 6H) , 2.85 (s, 3H) , 7.05 (m, 3H) , 7.34 (m, 1H) , 7.76 (dd, J =8.1, 1.8 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 1.8 Hz , 1H) , 7.91 (dd, J = 8.4 Hz, 1H) . IR (crn-1) : 2981, 1699, 1389, 1261, 1063. 349 2-F, RMN: d 1.59 (s, 6H) , 2.85 (s, 3H) , 7.08 5-F (m, 3H) , 7.74 (dd, J" = 8.4, 1.5 Hz , 1H) , 7-88 (d, J. = 1.8 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H) . IR (crn-1) : 1708, 1496, 1417, 1386, 1065. 350 3-F, P.f. : 1 7 - 179 °C . RM : d 1.56 (s, 6H) , 5-F 2.86 (s, 3H) , 6.82 (m, 3H) , 7.78 (m, 1H) , 7.82 (s, 1H)-, 7.92 (d, J = 8.4 Hz , 1H) .
IR (crn-1) : 1702, 1626, 1390, 1308, 1120.
[Ejemplo 351] 5- (4- (Aminosulfonil) - 3 -bromofenil } -2, 2-dimetil-4-fenilT 3 {2H) -furanona 287 mg de 5 - { 3 -bromo-4 - (metilsulf inil ) - fenil } -2, 2-dimetil-4-fenil-3 {2H) -furanona. (Ejemplo 346) en 40 mi de anhídrido trifluoroacético , se agitan a 0°C por una hora. Luego el solvente se retira al vacío y el residuo resultante se disuelve en 50 mi de metanol y trietilamina 1:1. La solución luego se agita a 0°C por una hora, seguido por remoción del solvente al vacío. El residuo resultante se agita en 30 mi de diclorometano , al cual se agregan por gotas 15 mi de ácido acético saturado con cloro. La solución de reacción se agita a 0°C por 30 minutos. Luego, ácido acético y el cloro sin reaccionar se separan por evaporación bajo presión reducida. El residuo resultante se agita durante la noche en 30 mi de THF y 5 mi de amoníaco- agua . La mezcla de reacción luego se concentró al vacío y sometió a extracción con 30 mi de agua y diclorometano (30 mi x 3) . La capa orgánica se concentra al vacío y purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 3:2) para obtener 89 mg de 5-{4-(aminosulfonil ) - 3 -bromofenil } -2 , 2 -dimetil- - fenil -3 {2H) -furanona como un sólido. P.f. : 128-132°C. RMN: d 1.63 (s, 6H) , 5.32 (br s, 2H) , 7.12 (m, 2H) , 7.40 (m, 3H) , 7.69 (m, '??) , 7.98 (m, 2?) . IR (cnf1) : 3400, 3282, 1686, 1556, 1171. Los compuestos del Ejemplo 352 y Ejemplo 353 se preparan por procedimientos similares al procedimiento del Ejemplo 351.
[Ejemplo 352] y [Ejemplo 353] [Ejemplo 354] 5- {3 -Cloro-4- (metiltio) fenil} -2, 2 -dimetil -4 - fenil - 3 (2H) - furanona Etapa 1: Preparación de 1- { 3 -cloro-4 - (metiltio) fenil } -2 ¦ fenil -etanona A una solución agitada de 2 -clorotioanisol (3.0 g) en 120 mi de diclorometano, se agregan lentamente primero 2.8 g de cloruro de aluminio y 3.0 g de cloruro de fenilacetilo a 0°C. La mezcla de reacción se agita a la temperatura por .12 horas. Luego, la solución de reacción se vacía sobre hielo y ácido clorhídrico acuoso. La solución enfriada se agita por 30 minutos y extrae con diclorometano (80 mi x 3) . La capa orgánica se lava con salmuera y seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, de que se retira el sulfato de magnesio por filtración, el filtrado se concentra al vacío. El residuo resultante se recristaliza a partir de ¦ hexano y diclorometano para dar 3.6 g de 1- (3-cloro-4- (metiltio) -fenil} -2-fenil-etanona. P.f. : 101-102°C. RMN : d 2.51 (s, 3H), 4.22 (s, 2H) , 7.17 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 7.25 (m, 3H) , 7.32 (m, 2H) , 7.87 (dd, J" = 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H) . Etapa 2: Preparación de 5 -{ 3 -cloro -4 - (metiltio) fenil }- 2 , 2 -dimetil-4-fenil-3 [2H) -furanona 3.6 g de, 1- {3-cloro-4- (metiltio) fenil} -2-fenil-etanona en 100 mi de THF seco, se agitan a 0°C por 20 minutos en la presencia de dispersión en aceite al 60% de hidruro de sodio (1.5 g) , seguido por adición por gotas de cianuro de a-bromoisobutirilo (3.0 ral) diluido en 50 mi de THF. La solución de reacción se dejó que calentara lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Luego, el solvente se retira al vacío, seguido por extracción con 30 mi de agua y dietiléter (50 mi x 3 ) . La capa orgánica se concentra bajo presión reducida y purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 8:1) para dar 3.2 g de 5 - { 3 -cloro-4 - (met iltio) fenil } - 2 , 2-dimetil-4 -fénil-3 (2H) -furanon . RMN: d 1.52 (s, 6H) , 2.45 (s, 3H) , 7.17 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 7.25 (m, 3H) , 7.32 (m, 2H) , 7.87 (dd, J- = 8.4, 1.8 Hz , 1H) , 7.97 (d, J" = 1.8 Hz, 1H) . IR (cm"1) : 1694, 1613, 1592, 1389, 1252, 1145, 1128. Los compuestos del E emplo 355 y Ejemplo 356 se prepararon por procedimientos similares a los procedimientos empleados., para el Ejemplo 354.
[Ejemplo 355] y [Ejemplo 356] Ejemplo R Punto de fusión y datos espectrales 355 3-F RMN: d 1.55 .(s, 6H) , 2.49 (s, 3H) , 7.05 (m, 3H) , 7.06 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 7.34 (m, 1H) , 7.44 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz , 1H) , 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H) . IR (cnf1) : 1695, 1616, 1599, 1431, 1386, 1257, 1194, 1129. 356 3-F, RMN: d 1.57 (s, 6H) , 2.51 (s, 3H) , 6.88 5-F (m, 3H) , 7.09 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 7.44 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H) .' IR (era"1) : 1698, 1623, 1593, 1391, 1309, 1120.
[Ejemplo 357] 5- {3-Cloro-4- (metilsülfonil ) fenil} -2, 2 -dimet il -4 - fenil - 3 ( 2H) -furanona 1.2 g . de 5- {3-cloro-4- (metiltio) fenil} -2, 2-dimetil-4-fenil-3 (2H) -furanona (Ejemplo 354) se disuelven en 150 mi de metanol/THF/agua 1:1:1, al cual se agregan 2.8 g de OXONE . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 6 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo resultante se extrae con 50 mi de agua y etil acetato (100 mi x 3) . La capa orgánica se concentra al vacío y purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 3:1) para dar 1.1 g de 5- { 3 -cloro-.4 -(metilsülfonil ) fenil } - 2 , 2 -dimet il -4 - fenil - 3 ( 2H) - furanona como un sólido. P.f. : 174-175°C. RMN : d 1.58 (s, 6H) , 3.28 (s, 3H) , 7.27 (m, 3H) , 7.39 (m, 2H) , 7.66 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 1.8 Hz , 1H) , 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H) . IR (cm'1) : 1700, 1587, 1391, 1321, 1241, 1152.
Los compuestos del Ejemplo 358 a Ejemplo 362 se preparan de acuerdo con procedimientos similares al procedimiento del Ejemplo 357.
[Ejemplo 358] ~ [Ejemplo 362] Ej emplo R Punto de fusión y datos espectrales 358 3-Cl P.f. : 188-189°C. RMN: d 1.58 (s, 6H) , 3.30 (s, 3H) , 7.14 (m, IH) , 7.34 (m, 3H) , 7.65 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz , IH) , 7.87 (d, J =¦ 1.5 Hz, IH) , 8.12 (d, J = 8.4 Hz , IH) . IR (cm"1) : 1700, 1620, 1585, 1388, 1321, 1241, 1162. 359 3-F P.f. : 163-164°C. RMN: d 1.58 (s, 6H) , 3.29 (s, 3H) , 7.04 (m, 3H) , 7.35 (m, IH) , 7.66 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz , IH) , 7.86 (d, 1.5 Hz, IH) , 8.12 (d, J = 8.4 Hz , IH) . IR (cm-1) : 1701, 1587, 1390, 1321, 1262, 1152. MS (F7AB) : 395 (m + 1) . emplo R Punto de fusión y datos espectrales 360 4-F P.f.: 173-174°C. R N: d 1.57 (s, 6H) , 3.29 (s, 3H) , 7.11 (m, 2H) , 7.26 (m, 2H) , 7.66 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz , 1H) , 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 8.4 H , 1H) . IR (cnT1) : 1698, 1587, 1509, 1388, 1321, 1239, 1162. 361 3-F, P.f. : 150-151°C. RMN: d 1.57 (s, 6H) , 4-F 3.30 (s, 3H) , 6.99 (m, 1H) , 7.17 (m, 2H) , 7.66 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz , 1H) , 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.15 (d, J = 8.4 Hz , 1H) . IR (cm"1) : 1701, 1515, 1393,' 1321, 1280, 1152. 362 3-F, P.f. : 200-201°C. RMN: d 1.58 (s, 6H) , 5-F 3.31 (s, 3H) , 6.84' (m, 3H) , 7.67 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 1.5 Hz , 1H) , 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H) . IR (cm-1) : 1702, 1591, 1391, 1320, 1218, 1153, 1120.
Ejemplo 363] 5- {3 -Cloro -4- (metilsulf inilo) fenil} -2 , 2 -dimetil -4 - fenil - 3 (2H) -furanona A una solución agitada de 3.5 g de 5 - { 3 -cloro-4 -' (metiltio) fenil} -2,2-dimetil-4-fenil-3 (2H) -furanona (Ejemplo 354) en 80 mi de diclorometano, se agregan 2.5 g de ácido m-cloroperoxibenzoico al 70% y la mezcla . de reacción se agita a 0°C por 2 horas. Luego 40 mi de bicarbonato de sodio acuoso al 5%, se agregan a la solución y la solución se agita por 10 minutos. La solución se extrae con diclorometano (50 mi x 3) . La capa orgánica se concentra al vacío y purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 1:1) para dar 2.43 g de 5-{3-cloro- 4- (metilsulf inilo) fenil} -2 , 2-dimetil-4-fenil-3 [2H) -furanona como un sólido. P.f. : 120-121°C. MN : d 1.57 (s, 6H) , 2.84 (s, 3H) , 7.30 (m, 3H) , 7.38 (m, 2H) , 7.72 (s, 1H) , 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.91 (d, J" = 8.1 Hz , 1H) . IR (ctrf 1) : 1699, 1619, 1319, 1239, 1169, 1145, 1068. Los compuestos del Ejemplo 364 a Ejemplo 366 se sintetizan al emplear procedimientos similares al método en el Ejemplo 363.
[Ejemplo 364] a [Ejemplo 366] Ej emplo R Punto de fusión y datos espectrales 364 3-C1 P f . : 141-142°C . RMN : d 1.57 (s, 6H) , 2 86 (s, 3H) , 7. 16 (m 1H) , 7.33 (m, 3H) , 7 72 (d, J = 1. 2 Hz, 1H) , 7.73 (dd, J = 8 1, 1.2 Hz , 1H) , 7. 94. (d, J = 8.1 Hz, 1H) . IR ( era" 1700, 1618, 1387, 1239, 1146 , 1067. emplo R Punto de fusión y datos espectrales 366 3-F . P.f. : 52-53' °C. RMN: d 1.58 (s, 6H) , 2.86 (s, 3H) , 7.06 (m, 3H) , 7.35 (m, IH) , 7.71 (d, J = 1.2 Hz, IH) , 7.74 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, IH) , 7.94 (d, J = 7.8 Hz , IH) . IR (era 1) : 1701, 1622, 1389, 1309, 1147, 1067. 365 3-F , P.f. : 123-124°C. RMN: d 1.58 (s, 6H) , 5-F 2.88 (s, 3H) , 6.85 (m, 3H) , 7.71 (d, J = 1.5 Hz, IH) , 7.74 (dd, J" = 8.1, 1.5 Hz IH) , 7.98 (d, J" = 1.8 Hz , IH) . IR (cm_1) : 1702, 1625, 1591, 1391, 1309, 1119, 1067.
[Ejemplo 367] 5- {4- (Aminosulfonil) - 3 -clorofenil } -272 -dimetil - 4 - fenil - 3 (2H) -furanona 1.2 g de 5 - { 3 -cloro-4 - (metilsulf inil ) -fenil} -2 , 2-dimetil-4-fenil-3 (2H) -furanona (Ejemplo 363) se agitan en 30 mi de anhídrido trifluoroacético a 0°C por 2 horas. Luego, el solvente se retira bajo presión reducida, seguido por adición de 30 mi de metanol/trietilamina 1:1 al residuo resultante. La solución mixta se agita a 0°C por una hora, y el solvente se retira al vacío. El residuo resultante se disuelve, al cual se agregan 30_ mi de ácido acético saturado con cloro. La mezcla de reacción se agita a 0°C por 30 minutos. Luego, el solvente y el cloro sin reaccionar ' se separan por evaporación bajo presión reducida, y el residuo resultante se agita durante la noche en 30 mi de THF y 3 mi de amoníaco - agua . La mezcla de reacción se concentra al vacío, y el residuo resultante se extrae con 30 mi de agua y diclorometano (30 mi x 3) . La capa orgánica se lava con salmuera y luego la capa orgánica se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 3:2) para dar 512 mg de 5- {4- (aminosulfonil) -3-clorofenil} -2 , 2 -dimetil -4 - fenil -3 (2H) -furanona como un sólido. P.f. : 193-194°C. RM : d 1.58 (s, 6H) , 5.14 (br s, 2H) , 7.26 (m, 3H) , 7.39 (m, 2H) , 7.62 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 1.8 Hz , 1H) , 8.04 (d, J = 8.1 Hz , 1H) . IR (cm"1) : 3379, 3263, 1691, 1586, 1347, 1219, 1156. Los compuestos del Ejemplo 368 a Ejemplo 371 se preparan por procedimientos similares al procedimiento adoptado para el Ejemplo 367.
[Ejemplo 368] a [Ejemplo 371] Ej emplo R Punto de fusión y datos espectrales 368 3-Cl P.f. : 162-163°C. RMN : d 1.57 (s, 6H) , 5.18 (br s, 2H) , 7.13 (m, 1H) , 7.33 (m, 3H) , 7.60 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 7.85 (d, J" = 1.5 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 8.4 Hz , 1H) . IR (cm"1) : 3384, 3264, 1695, 1617, 1391, 1351, 1241, 1166.
E emplo R Punto de fusión y datos espectrales ¦ 369 3-F P.f. : 149-150 °C. RMN: d 1.57 (s, 6H) , 5.15 (br s, 2H) , 7..04 (m, 3H) , 7.36 (m, 1H) , 7.61 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz , 1H) , 7.83 (d,. J = 1.5 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 8.4 Hz , 1H) . IR (cm"1) : 3377, 3265, 1692, 1587, 1393, 1349, 1261, 1165. 370 3-F, P.f. : 216-217°C. RMN: d 1.57 (s, 6H) , .4-F 5.18 (br s, 2H) , 6.99 (m, 1H) , 7.17 (m, 2H) , 7.61 (dd, J = 8.4, 1.8, 1H) , 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H) . IR (cm-1) : 3401, 3264, 1687, 1515, 1396, 1220, 1165. 371 3-F , P.f. : 173-174°C. RMN: d 1.58 (s, 6H) , 5-F 5.19 (br s, 2H) , 6.84 (m, 3H) , 7.61 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 8.1 Hz , 1H) . IR (cm"1) : 3370, 3265, 1692, 1625, 1393, 1309, 1165, 1119.
[Ejemplo 372] 5- {3 -Cloro -4- (N-rnetilaminosulfonil ) fenil} -2 , 2 -dimet il -4 - fenil-3 [2H) -furanona 200 mg de 2 , 2 -dimet il - 5 - { 3 - cloro- 4 - (metilsulfinilo) fenil} -4-fenil-3 (2H) -furanona (Ejemplo 363) se agitan en 10 mi de anhídrido trif luoroacético por una hora a 0°C y luego el solvente se retira al vacío. El residuo resultante se disuelve en 10 mi de metanol/trietilamina 1:1 y agita por una hora a 0°C. La solución se concentra bajo presión reducida. Luego, el residuo resultante sé agita en 15 mi de diclorometano, al cual se agregan 5 mi de ácido acético saturado con cloro. Después, la solución se agit por 30 minutos a 0°C, el solvente y el cloro sin reaccionar se retiran al vacío. El residuo resultante se disuelve en 5 mi de tolueno y el tolueno se separa por evaporación al vacío. El residuo resultante se disuelve en 20 mi de THF y reacciona con 1 mi de metilamina acuosa al 40% por 2 horas a 0°C. La solución de reacción se concentra al vacío, seguido por extracción con 30 mi de agua y diclorometano (30 mi x 3) . La capa orgánica se lava con salmuera y concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 3 :2) para dar 62 mg de 5- {3 -cloro-4- (N-metilaminosulfonil) -fenil } -2 , 2-dimetil-4-fenil-3 (2H) -furanoná como un sólido. P.f. : 136-137 °C. RMN: d 1.58 (s, 6H) , 2.66 (d, J = 5.4 Hz , 3H) , 4.94 (q, J = 5.4 Hz , 1H) , 7.28 (m, 2H) , 7.39 (m, 3H) , 7.63 (dd, J" = 8.4, 1.8 Hz , 1H) , 7.84 (d, J = 1.8 Hz , 1H) , 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H) . IR (crrf1) : 3315, 1697, 1587, 1394, 1336, 1242, 1164. [Ejemplo 373] 5 - { 3 -Cloro -4 - (N-etilaminosulfonil ) fenil } -2 , 2 -dimetil -4 ¦ fenil-3 (2H) -furanona Al seguir el procedimiento en el Ejemplo 372 excepto utilizando etilamina acuosa al 70%, el compuesto titular se obtiene. P.f. : 72-73°C. R N : d 1.11 (t, j = 7.2 Hz, 3H) , 1.57 (s, 6H) , 3.02 (m, 2H) , 4.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.28 (m, 2H) , 7.39 (·t?, 3H) , 7.62 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 7.83 (d, J . = 1.8 Hz , 1H) , 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H) . IR (crtf1) : 3300, 1698, 1618, 1587, 1393, 1337, 1241, 1163. [Ejemplo 374] 5 - [4 - { (Acetilamino) sulfonil } -3 -clorofenil] -2 , 2 -dimetil-4 - fenil-3 (2H) -furanona 150 mg de 5-{4 - (aminosulfonil ) -3 -clorofenil } -2 , 2 -dimetil -4 -fenil -3 ( 2H) -furanona (Ejemplo 367) en 10 mi de diclorometano, se reaccionan con 0.3 mi anhídrido acético en la presencia de 0.5 mi de trietilamina y 15 mg de 4- (N, -dimetilamino) piridina a temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío, que se sigue por extracción con 30 mi de agua y diclorometano (30 mi x 3 ) . La capa orgánica se concentra bajo presión reducida y luego se purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato 2:1) para dar 113 mg de 5- [4-{ (acetilamino) sulfonil } -3-clorofenil] -2 , 2-dimetil-4-fenil-3 (2H) -furanona como un sólido. P.f. : 194-195°C. RM : d 1.57 (s, 6H) , 2.10 (s, 3H) , 7.27 (m, 2H) , 7.40 (m, 3H) , 7.68 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 7\85 (d, J = 1.5 Hz , 1H) , 8.18 (d, J. = 8.1 Hz, 1H) , 8.45 (br s, 1H) . IR (ctrf1) : 3195, 3104, 1698, 1377, 1164. [Ejemplo 375] 5 - [3 -Cloro-4 - { (propioniloamino) sulfonil } fenil] -2,2- dimetil -4 - fenil - 3 (2H) -furanona 150 mg de 5- {4- (aminosulfonil ) -3 -clorofenil } -2,2-dimetil-4 -fenil-3 (.2H) -furanona (Ejemplo 367) se reacciona con anhídrido propiónico para dar 132 mg de 5- [3 -cloro-4 -{ (propionilamino) sulfonil } -fenil] -2 , 2 - dimet il - 4 - fenil -3 (2H) -furanona de acuerdo con un procedimiento similar al procedimiento del Ejemplo 374. P.f. : Í91-192°C. RMN: d 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.57 (s, 6H) , 2.32 (q = 7.5 Hz, 2H) , 7.27 (m, 2H) , 7.39 (m, 3H) , 7.68 (dd, J = 8.4 , 1.8 Hz , 1H) , 7.84 (d, J" = 1.5 Hz , 1H) , 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.37 (br s, 1H) . IR (cnf1) : 3204, 3105, 1699, 1458, 1396, 1164. [Ejemplo 376] 5- [4 - { (n-Butirilamino) sulfonil } -3-clorofenil] -2,2- dimetil-4-fenil-3 (2H) -furanona 150 mg de 5- { 4 - (aminosulfonil ) -3 -clorofenil } -2 , 2 -dimetil-4-fenil-3 (2H) -furanona (Ejemplo 367) se reacciona con anhídrido butírico para dar 124 mg de 5- [3-cloro-4-{ (n-but iri lamino) sulfoniljfenil] - 2,2 - dimet il -4 - fenil-3 (2fí) -furanona de ¦ acuerdo con un procedimiento similar al procedimiento del Ejemplo 374. P.f. : 119-120°C. RMN: d 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.57 (s, 6H) , 1.59 (m, 2H) , 2.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 7.40 (m, 3H) , 7:69 (dd, ¦J = 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.48 (br s, 1H) . IR (crn-1) : 3191, 3105, 1698, 1684, 1453, 1242, 1187. [Ejemplo 377] 2 ,.2-Dimetil-4- (3 -fluorofenil ) -5- {3-metil-4- (raetiltio) - fenil } -3 ( 2H) - furanona . 437 mg de 1 - { 3 -metil -4 - (metiltío) fenil } - 2 - ( 3 fluorofenil ) -etanona en 50 mi de THF seco, se agitan con 67 mg de dispersión en aceite al 60% de hidruro de sodio por una hora a 0°C, seguido por adición por gotas de 0.8 mi de cianuro de -bromoisobutirilo diluido con 25 mi de THF. La solución de reacción se calienta lentamente a temperatura ambiente y agita durante la noche. Luego, el solvente se retira al vacío y el residuo resultante se extrae con 50 mi de agua y diclorometano (50 mi x 3) . La capa orgánica se concentra al vacío y purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 6:1) para dar 312 mg de 2,2-dimetil-4- (3-f luorofenil) -5- { 3 -metil-4 - (metiltio) fenil} -3 (2H) - furanona. R N : d 1.55 (s, 6H) , 2.27 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 7.36 (m, 4H) , 7.32 (m, 1H) , 7.45 (m, 2H) . IR (crrf1) 1694, 1601, 1385, 1260, 1192. [Ejemplo 378] 2 , 2-Dimetil-4- ( 3 - fluorofenil ) - 5 - { 3 -met il -4 - (metil- sulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona 257 mg de 2 , 2-dimetil-4- (3-fluorofenil) -5- {3-metil-4- (metiltio) -fenil}-3 (2H) -furanona (Ejemplo 377) en 50 mi de cloruro de metileno, se agitan' con 170 mg de ácido zn-cloroperoxibenzoico al 70% a 0°C por una hora, seguido por adición de 10 mi de bicarbonato de sodio acuoso al 5%.
Luego la solución se agita por otros 10 minutos. La mezcla de reacción se concentra al vacío y extrae con 50 mi de agua y dielorómetaño (30 mi x 3) . La capa orgánica se concentra bajo presión reducida y purifica. por cromatografía en columna (hexano/etil acetato 2:1), para dar por resultado 43 mg de 2 , 2 -dimetil -4 - ( 3 - fluorofenil ) -5 -{3-metil-4- (metilsulfonil ) fenil} -3. (2H) -furanona como un sólido. P.f. : 138-139°C. RM : d 1.57 (s, 6H) , 2-68 (s, 3H) , 3.09 (s, 3H) , 7.03 (m, 3H) , 7.28 (m, 1H) , 7.58 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H) . IR (cm"1) : 1698, 1589, 1387, 1312, 1262. MS (FAB) : 374 (m + 1) .
[Ejemplo 379] 2 , 2 -Dimetil -4- ( 3 - fluorofenil ) -5- {3-metil-4- (metilsulfinil) fenil} -3 (2H) -furanona 219 mg de 2 , 2 -dimetil -4 - (3 - fluorofenil ) - 5 - { 3 -metil-4 - (metilsulfinil) -fenil } -3 (2H) - furanona se obtiene como co-producto durante la síntesis del Ejemplo 378. RMN: d 1.56 (s, 6H) , 2.32 (s, 3H) , 2.70 (s, 3H) , 7.04 (m, 3H) , 7.31 (m, 1H) , 7.49 (d, J = 0.9, 1H) , 7.67 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H) , 7.94 (d,' J = 8.4, 1H) . IR (cnf1) : 1697, 1384, 1259, 1204, 1072. [Ejemplo 380] 5- {4- (Aminosulfonil) - 3 -metilfenil } -2, 2-dimetil-4- (3- fluorofenil) -3 (2H) -furanona 201 mg de 2 , 2 -dimetil -4 - (3-fluorofenil) -5- {3-metil-4- (metilsulfinil) -fenil}-3 (2H) -furanona (Ejemplo 379) se convierten en -76 mg de 5 -{ - (aminosulfonil ) -3 -metilfenil } -2 , 2 -dímetil -4 - ( 3 - fluorofenil ) -3 (2H) -furanona al seguir un procedimiento similar al procedimiento empleado en el Ejemplo 367. P.f. : 81-82°C. RMN: d 1.57 (s, 6H) , 2.63 (s, 3H) , 5.13 (br s, 2H) , 7.03 (s, 3H) , 7.27 (m, 1H) , 7.45 (m, 1H) , 7.61 (m, 1H) , 7.96 (d, J = 8.4 Hz , 1H) . IR (ern-1) : 3369, 3270, 1589, 1334, 1168. MS (FAB) : 375 (m + 1) .
[Ejemplo 381] 4- (3 , 5 -Difluorofenil) -2 , 2-dimetil-5- {3-metil-4- (raetiltio) fenil } -3 (2H) -furanona 530 mg de 1- { 3 -metil-4 - (metiltio) fenil } -2 - (3 , 5 -difluorofenil) -etanona, se convierten en 357 mg de 4-(3,5-difluorofenil ) - 2 , 2 -dimet il - 5 - { 3 -metil-4 - (metiltio) fenil } -3 {2H) -furanona al seguir un. procedimiento similar al procedimiento del Ejemplo 377. RMN : d 1.55 (s, 6H) , 2.29 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 6.74 (m, 1H) , 6.89 (m, 2H) , 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J" .= 8.4, 2.1 Hz , 1H), 7.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H) .. IR (cm_1) : 1691, 1601, 1384, 1910, 1118.
[Ejemplo 382] 4- (3 , 5 -Difluoroferíil) -2, 2 -dimetil - 5 - {3-metil-4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona 105 mg de '4- (3 , 5-difluorofenil) -2 , 2 -dimetil -5- {3-metil-4 - (metiltio) -fenil } -3 ( 2H) -furanona (Ejemplo 381) ,. se disuelven en 50 mi de metanol, 30 mi de THF y 50 mi de agua, a lo cual se agregan 513 mg de OXONE . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 4 horas . Luego, la mezcla se concentra al vacío, y extrae con agua 50 mi y diclorometano (30 mi x 3) . Concentración de la capa orgánica bajo presión reducida se sigue por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 3:2) para dar 97 mg de 4 -( 3 , 5-difluorofenil ) -2 , 2 -dimetil- 5 -{ 3 -metil-4- (metilsulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona . RMN: d 1.57 (s, 6H) , 2.71 (s, 3H) , 3.05 (s, 3H) , 6.82 (m, 1H) , 7.12 (m, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.63 (m, 1H) , 7.92 (m, 2H) . [Ejemplo 383] F 4- (3 , 5-Difluorofenil) -2, 2-dimetil-5- (3-metil-4- (metil- sulfinilo) fenil } -3 (2H) -furanona A 320 mg de 4 - { 3 , 5 -difluorofenil ) -2 , 2 -dimetil- 5 -{3-metil-4- (metiltio) fenil} -3 (2H) -furanona (Ejemplo 381) en 50 mi de diclorometano , se agregan 172 mg de ácido m-cloroperoxibenzoico al 70%. La mezcla se agita a 0°C por una hora, seguido por adición de 30 mi de bicarbonato de sodio acuoso al 5%. La solución se agita por otros 10 minutos. Luego, la mezcla se concentra al vacío, y extrae con 50 mi de agua y diclorometano (30 mi x 3) . Luego, la capa orgánica se concentra bajo presión reducida y purifica por cromatografía en columna (hexano/etil acetato = 1:1) para dar 211 mg de 4 - ( 3 , 5 -difluorofenil ) - 2 , 2 -dimetil - 5 - { 3 -metil-4- ( etil-sulfinil) fenil} -3 (2H) -furanona. RMN: d 1.57 (s, 6H) , 2.36 (s, 3H) , 2.73 (s, 3H) , 6.77 (m, 1H) , 6.86 (m, 2H) , 7.50 (m, 1H) , 7.66 (m, 1H) , 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H) . IR (crn-1) : 1698, 1624, 1592, 1384, 1310, 1206, 1072, 915.
[Ejemplo 384] 5- { 4 - (Aminosulfonil ) -3-metilfenil}-4- (3, 5 -difluorofenil ) - 2 , 2-dimetil-3 (2H) -furanona 240 mg de 4- ( 3 , 5-difluorofenil) - 2 , 2 -di-met il- 5 - {3-metil-4- (metil-sulfinil) fenil}-3 ( 2H) - furanona se convierten en 33 mg de 5- {4- (aminosulfonil ) -3- metilfenil } -4- (3 , 5-difluorofenil) -2 , 2-dimetil-3 (2H) -furanona por un procedimiento similar al procedimiento empleado para el Ejemplo 367. RM : d 1.56 (s, 6H) , 2.66 (s, 3H) ,..4.98 (br s, 2H) , 6.85 ( , 3H) , 7.41 (m, 1H) , 7.80 (m, 1H) , 7.92 (m, 1H) .
[Ejemplo 385] 4- (3 -Clorofenil) -2, 2-dimetil-5- {3-fluoro-4- (metil- sulfonil) fenil} - (2H ) - furan- 3 - tiona 130 mg de 4 - ( 3 - clorofenil ) - 2 , 2 -dimetil - 5 - { 3 -f luoro-4- (metilsulfonil) -fenil}-3 (2HJ -furan-3-tiona (Ejemplo 278) en 20 mi de tolueno, se agitan al reflujo por 12 horas en la presencia de 67 mg de reactivo de Lawesson. Luego el solvente se retira al vacío y el residuo resultante se extrae con 50 mi agua y diclorometano (50 mi x 3) . La capa orgánica se concentra bajo presión reducida y se purifica por cromatografía en columna (hexano/etilacetato = 4:1) para dar 117 mg de 4- (3-clorof enil ) -2 , 2-dimetil-5- {3-fluoro-4- (metil-sulfonil ) fenil } - {2H )- furan- 3 - tiona como un sólido.. P.f. : 105-106°C. RMN: d 1.71 (s, 6H) , 3.24 (s, 3H) , 7.12 (m, 3H) , 7.41 (m, 1H) , 7.52 (m( 2H) , 7.92 (dd, J = 7.8, 7.2 Hz, 1604, 1557, 1324, 1273, 120?, 1145, 1047 [Ej emplo 386] 5- {4- (Aminosulfonil ) - 3 - fluorofenil } -4- (3,5- difluorofenil ) - 2 , 2-d'imetil- [2H ) - furan- 3 - tiona 140 mg de 5 - { 4 - (aminosulfonil ) -3 - fluorofenil } - 4 -(3 , 5 -di fluorofenil) -2 , 2-dimetil-3 (2H) -furanona (E emplo 312) se convierten en 103 mg de 5- {4- (aminosulfonil) -3-fluorofenil} -2 , 2 -dimetil -4 - (3 , 5 -difluorofenil ) - (2H ) -furan- 3 -tiona por un procedimiento similar al procedimiento empleado para el Ejemplo 385. P.f. : 153-154°C. RMN : d 1.71 (s, 6H) , 5.12 (br s, 2H) , 6.84 (m, 3H)., 7.48 (m, 2H) , 7.90 "(dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H) . IR (ctn"1) : 3416, 3279, 1624, 1557, 1356, 1273, 1173, 1121, 1064. [Ejemplo 387] 5- {2-Cloro-4- (metiltio) fenil} -2, 2-dimetil-4-fenil-3 (2H) - furanona 3.05 g de 1- {2 -cloro-4- (metiltio) fenil} -2- fenil -etanona en 60 mi de THF seco, se agitan a 0°C por 20 minutos en la presencia de una dispersión en aceite de 95% de hidruro de sodio (1.0 g) , seguido por adición por gotas de cianuro de a-bromoisobutirilo (2.5 mi) diluido en 50 mi de THF. La solución de reacción se deja que caliente lentamente a temperatura ambiente y agita durante la noche.
Luego, el solvente se retira al vacío, seguido por extracción con 30 mi de agua y dietileter (50 mi x 3) . La capa orgánica se concentra bajo presión reducida y purifica por cromatografía en columna (hexano/etilacetato = 8:1) para dar 2.73 g de 5- {2-cloro-4 - (metiltio) fenil } -2 , 2 -dimetil-4-fenil-3 (2H) -furanona. RMN: d 1.56 (s, 6H), 2.48 (s, 3H) , 7.10 (dd, J = 8.4, 1.5 ??,.??), 7.24 (m, 3H) , 7.26 ..(m, 3H) , 7.37 (d, J = 1.5 Hz , 1H) . IR (cm"1) : 1698, 1620, 139 , 1235, 1176 , 1144 El compuesto del Ejemplo 388 se prepara por procedimientos similares a los procedimientos empleado para el Ejemplo 387. [Ejemplo 388] [Ejemplo 389] 5- {2-Cloro-4- (metilsulfonil ) fenil} -2 , 2-dimet il-4 - fenil - 3 (2H) -furanona 350 mg de 5- {2 -cloro-4 - (metiltio) fenil } - 2,2-dimetil-4 -fenil-3 (2H) -furanona (Ejemplo 387) , se disuelve en 75 mi de metanol/THF/agua 1:1:1, a lo cual se agrega 1.0 g de OXONE . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 6 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo resultante se extrae con 25 mi de agua y etilacetato (50 mi x 3) . La capa orgánica se concentra al vacio y purifica por cromatografía en columna (hexano/etilacetato = 3:1) para dar 252 mg de 5- {2-cloro-4-(metilsul fonil ) fenil } - 2 , 2 -dimetil - 4-fenil-3 {2H) - furanona como un sólido. P.f. : 89-90°C. R : d 1.59 (s, 6H) , 3.11 (s, 3H) , 7.19 (m, 2H) , 7.25 (m, 3H) , 7.60 (d, J" = 8.1 Hz , 1H) , 7.87 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz , 1H) , 8.07 (d, J = 1.8 Hz , 1H) . IR (era"1) : 1701, 1625, 1586, 1391, 1319, 1153.
El compuesto del Ejemplo 390 se prepara de acuerdo con procedimientos similares al procedimiento en el Ejemplo 389. [Ejemplo 390] [Ejemplo 391] 5- { 2-Cloro-4- (me ilsulfinil ) fenil } -2 , 2 -dimetil -4 - fenil - 3 ( 2H) - furanona A una solución agitada de 2.7 g de 5- { 2 -cloro-4-( me tiltio) fenil} -2, 2-dimetil-4-fenil-3 (2H) -furanona (Ejemplo 387) en 80 mi de diclorometano, se agregan 1.94 g de ácido m-cloroperoxibenzoico al 70%. La mezcla de reacción se agita a 0°C por 2 horas. Luego 40 mi de bicarbonato de sodio acuoso al 5% se agregan a la solución y la solución se agita por 10 minutos. La solución se extrae con diclorometano (50 mi x 3) . La capa orgánica se concentra al vacío y purifica por cromatografía en columna (hexano/etilacetato = 1:1) para dar 978 .mg de 5 - { 2 -cloro-4 -(metilsulfinil) fenil} -2, 2 -dimetil -4 - fenil - 3 (2H) - furanona como un sólido. P.f. : 135-136°C. RMN: d 1.59 (s, 6H) , 2.78 (s, 3H) , 7.22 (m, 3H) , 7.25 (m, 2H) , 7.54 (m, 2H) , 7.79 (m, 1H) . IR (ctrf1) : 1698, 1623, 1392, 1242, 1145, 1063.
El compuesto del Ejemplo 392 se sintetiza al emplear procedimientos similares al método del Ejemplo 391. [Ejemplo 392] [Ejemplo 393] 4- (3-Clorofenil) -2 ,2 -dimetil - 5- { 4 - (metilsulfinil) fenil} - 3 (2H) -furanona · A una solución agitada de 10.98 g de 4-(3-cloro fenil ) -2,2-dimetil-5-{4- (metiltio) f enil } - 3 ( 2H) -furanona (Ejemplo 168) en 250 mi de diclorometano , se agregan por gotas 6.59 g de ácido jn-cloroperoxibenzoico al 70% disuelto en 150 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se agita por 1 hora a 0°C. La mezcla de reacción se purifica siguiendo el procedimiento de la Etapa 1 del Ejemplo 22 para dar 6.33 g de 4- ( 3 -clorofenil ) -2 , 2 -dimetil - 5- {4- (metilsulfinil) fenil} -3 {2H J-furanona. P.f. : 109- 110°C. MN: d 1.57 (s, 6H) , 2.75 (s, 3H) , 7.17 (m, 1H) , 7.31 (m, 2H) , 7.65. (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . EVALUACIÓN BIOLÓGICA Evaluación de Actividad COX-2 y COX-1 in vi tro [Proc. Nati.
Aacad. Sci. USA. 90, 11693 (1994)] Cosecha de macrofagos peritoneales de ratón La piel abdominal de un ratón C57BL/6 se desinfecta con etanol acuoso al 70% y se retira sin dañar el peritoneo. 5 mi de solución amortiguadora de fosfato frío (PBS) luego se inyectan en la cavidad abdominal. Después de un minuto, el fluido peritoneal que contiene los macrófagos se recolecta utilizando una jeringa y una aguja, el fluido recolectado se centrifuga por 5 minutos a 1500 rpm, para dar por resultado nódulos de células. Los nodulos se dispersaron en el medio de cultivo RPMI-1640 que contiene 100 unidades/ml de penicilina y 100 µq/ml de estreptomicina. Evaluación de actividad de COX-2 Los nódulos dispersos como con anterioridad, se trataron con 500 µ? de aspirina a fin de eliminar la actividad de las enzimas' COX-1 en las células. La suspensión luego se diluye con el medio RPMI-1640 para contener lxlO6 células/ml. 100 µ? de la suspensión se agregan a cada pozo de una placa ELISA de 96 pozos. Luego, la placa se incuba por 2 horas a 37°C bajo C02 al 5%, a fin de fijar los macrófagos sobre la placa. Las células que no se fijan sobre la placa se retiran al lavar con PBS dos veces. La pureza de macrófagos obtenidos de esta manera se confirma por conteo diferencial. El medio RPMI-1640 que contiene albúmina de suero bovino fetal al 3%, se agrega a cada pozo de la placa, seguido por estímulo con 10 ¿¿g/ml de lipopolisacárido (LPS) . Usualmente 5xl05 células/ml estuvieron presentes por esta preparación. Las suspensiones tratadas con LPS se incubaron por 16 horas a 37°C bajo C02 al 5% para inducir COX-2. Luego, el medio, de cultivo se retira y los macrófagos se lavan dos veces con PBS . Después, 130 µ? de medio de cultivo RPMI-1640 se agregan a cada pozo y las soluciones de macrófagos se incuban a 37°C por 10 minutos, seguido por el tratamiento con ácido araquidónico 10 µ? y una cantidad apropiada de compuestos de esta invención. La placa se incubó por otros 10 minutos. La solución superior se recolectó utilizando una micropipeta y se somete, a determinación de cantidad de PGE2 en la solución. La cantidad de PGE2 presente en la solución recolectada se determina ya sea por un radio-inmuno ensayo conocido o por una enzima- inmunoensayo conocido [Methods in Enzymol . 86., 258 (1982) ; Methods in Enzvmol . 187 , 24 (1990)] . La proporción de inhibición de COX-2 por un compuesto de la presente invención se calcula al considerar, que la cantidad de PGE? formado con el tratamiento de 10 µg/ml de ácido araquidónico, se utiliza en la cantidad máxima posible de PGE2, y que la cantidad de PGE2 formada con el tratamiento de ácido araquidónico es la cantidad mínima posible de PGE2. Evaluación de actividad de COX-1 En la evaluación de actividad inhibitoria COX-1 por un compuesto de la presente invención, los mismos procedimientos empleados para evaluación de actividad COX-2 se emplearon, excepto porque se omiten las siguientes dos etapas: 1) el tratamiento con aspirina para eliminar actividad COX-1 y 2) tratamiento con LPS para inducción de COX-2. Los datos IC50 de COX-1 y COX-2 para compuestos selectos de la presente invención se resumieron en la siguiente Tabla 1. IC50 denota una concentración de un compuesto, en la cual la actividad enzimática de COX-1 o COX-2 alcanza 50 % de la actividad en la ausencia de tratamiento del compuesto. A fin de determinar IC50 para un compuesto de esta invención, se midieron actividades enzimáticas a múltiples concentraciones de los compuestos de esta invención alrededor de IC50 del compuesto. Usualmente actividades enzimáticas a 4 ~ 5 concentraciones se midieron para calcular IC50 para un compuesto de esta invención. Tabla 1. Actividades in vitro de inhibidores COX-2 Ej emplo IC50, µ /ml Ej emplo IC50, µg/ml COX-2 COX-1 COX-2 COX-1 4 0.02 5 214 0.03 3 5 0.05 50 216 0.03 20 6 0.05 5 225 0.03 3 10 0.3 ¦ 50 236 0.0097 10.7 11 0.05 20 245 0.03 3 17 . 0.2 30 246 0.03 3 18 0.2 30 254 0.03 .... 3 24 0.034 6.'97 ¦ .255 0.03 3 25 0.013 3.46 256 0.03 5 emplo . ICS0, yug/ml Ej emplo IC50, A¿g/ml COX-2 COX-1 COX-2 COX-1 31 0.2 20 261 1 300 36 0.2 50 263 0.03 50 44 0.101 >10 273 0.03 20 45 0.01 1.07 .275 0.03 200 49 0.3 30 276 0.05 10 50 0.03 20 278 0.05 30 53 0.03 5 281 0.1 10 54 0.05 10 282 0.03 30 62 0.01 .2 283 0.7 90 64 0.1 50 284 0.03 10 66 0.05 50 285 0.03 200 69 0.3 50 286 0.03 5 75 0.03 3 290 0.3 20 76 0.5 50 291 .0.2 3 77 0.003 5 300 0.03 20 . 80 0.05 5 302 0.03 5 84 0.03 3 303 0.03 3 86 0.03 30 304 0.05 50 94 ' 0.05 5 305 0.003 0.3 95 0.1 30 311 0·.03 3 96 0.02 3 312 0.02 100 97 0.002 5 321 0.03 20' 103 0.03 20 322 0.02 3 104 0.3 100 323 0.03 10 105 0.03 50 324 0.03 3 111 0.3 50 325 0.05 ' 200 Ej emplo IC50, µ<3/??1 Ej emplo ICS0, g/ml COX-2 COX-1 COX-2 COX-1 198 0.03 3 384 0.08 30 200 0.3 30. 385 0.03 0.05 201 0.1 20 393 0.3 5 202 0.03 3 Evaluación de Potencia Anti- inflamatoria in vivo Edema de Pata Inducido por Carragenina en Ratas (CFE) Una cantidad apropiada de un compuesto de esta invención suspendida en solución de metilcelulosa (MC) al 1% se administra a ratas Sprague -Dawley (SD) macho, que pesan 150 a 200 g por administración oral. El volumen del vehículo administrado para un compuesto de esta invención se controla para ser más pequeño que 10 ml/kg de peso corporal del animal. Una hora después, 0.1 mi de solución salina de Carragenina al 1% se inyecta directamente en la pata derecha de las ratas, para inducir edema. Los volúmenes en pata a 0 hora y a 3 horas después de inyección de Carragenina se midieron al utilizar un pletismometro de desplazamiento (Ugo Basile, Italia) . Los volúmenes en pata se utilizaron para calcular % de inhibición de CFE por una cantidad de un compuesto de esta invención de acuerdo con la siguiente ecuación. [Br. J. Pharmacol . 41, 132. (1971)] % de Inhibición de CFE = (1 - Atratado/Acontrol) x 100 en donde Atratado = [volumen en pata a tres horas después de la inyección de Carragenina - volumen en pata justo después de la inyección de Carragenina] para una rata administrada con droga, y Acontrol = [volumen en pata a tres horas después de la inyección de Carragenina - volumen en pata justo después de la inyección Carragenina] para una rata sin administración de la droga. Datos de inhibición de CFE para compuestos selectos de esta invención, se resumen en la siguiente Tabla 2. A fin de determinar la actividad inhibitoria de un compuesto de esta invención a una dosis, usualmente 5 a 8 animales se emplearon tanto para grupos tratados con droga como para grupo de control . Tabla 2. Potencia Anti- inflamatoria in vivo de inhibidores de COX-2 (CFE) Ej emplo % Inhibición Dosis (oral) , mg/kg de peso corporal Indometacina 28 1 4 36 3 14 32 3 20 36 3 Ejemplo % Inhibición Dosis (oral) , mg/kg de peso corporal 23 33 3 84 25 3 126 39 3 129 47 3 146 24 3 155 35 3 157 41 3 164 29 3 ¦ 176 23 3 177 37 3 195 28 3 255 31 3 276 26 3 278 27 3 284 33 3 302 27 . 3 303 30 3 . 308 32 3 311 30 3 312 31 3 333 25 3 334 37 3 335 32 3 343 25 3 E emplo % Inhibición Dosis (oral) , mg/kg de peso corporal 359 28 3 361 41 3 369 28 3 Evaluación de potencia antiinflamatoria por artritis adyuvante La artritis se induce en ratas SD macho, que pesan 180-200 g por inyección subcutánea de 1 mg de Mycobacterium butyricum, en mezcla con 0.1 mi de adyuvante incompleto de Freund en la base de la cola. Los volúmenes de pata se ' midieron utilizando un pletismómetro de desplazamiento, 14 días después de la inyección del adyuvante. Animales con volúmenes en pata mayores a · los volúmenes en pata normales (sin el tratamiento de adyuvante) por 0.37 mi, se seleccionaron y luego aleatorizaron . Una dosis diaria designada de un compuesto de esta invención, que se suspende en solución de metilcelulosa acuosa al 1%, se administra a las ratas aleatorizadas con artritis, por suministro oral diariamente una vez, empezando el día 14 después de la inyección del adyuvante. La administración del compuesto continua hasta el día 22 después de la inyección del adyuvante y los volúmenes en pata se midieron en base diaria utilizando un pletismómetro de desplazamiento. Los volúmenes en pata de 5 a 8 ratas el día 22 se promediaron para determinar % de inhibición de artritis adyuvante (AA) por un compuesto de esta invención de acuerdo con la siguiente ecuación. % de inhibición de AA = (1 -Atratado/Acontrol ) x 100 en donde Atratado = [ (volumen en pata el día 22) /(volumen en pata el día 14) - 1] para una rata administrada con droga y Acontrol [(volumen en pata el día 22) /(volumen en pata el 14) 1] para una rata sin administración de droga . Datos ED50 para artritis adyuvante para compuestos selectos de esta invención, se resumen en la siguiente Tabla 3. ED50 para adyuvante denota una dosis diaria de un compuesto, en donde 50% de inhibición de artritis adyuvante se logra. Valor ED50 se determina por una curva de dosis - respuesta por cada compuesto. Tabla 3. Potencia Antiinflamatoria in vivo de Inhibidores COX-2 (AA) E emplo Artritis Adyuvante ED50, mg/kg de peso corporal 4 0.07 11 0.03 3S9 Estudios Farmacocinéticos en Ratas Una cantidad apropiada de un .compuesto suspendido en solución .de metilcelulosa acuosa al 1%, se administra a una rata SD macho por suministro oral. Muestras de sangre se recolectaron del seno retro-orbital en tiempos designados durante 24 a 48 horas. Se separó plasma de cada muestra de sangre por centrifugación y el plasma se almacena a 4°C hasta análisis. Las muestras de plasma preparadas de esta manera se someten a análisis por HPLC de fase inversa (cromatografía de líquido de alto desempeño) utilizando una norma interna apropiada. La Figura 1 muestra un estudio- farmacocinético del Ejemplo 393 administrado oralmente a" una rata SO.
Detección de cantidades apreciables del Ejemplo 62 en el plasma claramente indican que el grupo sulfóxido del Ejemplo 393 se biotransforma en el grupo sulfonilo.
Ejemplo 393 Ejemplo 62 Los compuestos sulfóxido de esta invención son inhibidores .de COX-2 por sí mismos, sin embargo pueden transformarse en las sulfonas correspondientes después de absorción en el cuerpo, como se ejemplifica por el estudio farmacocinético para el Ejemplo 393 (Figura 1) . De esta manera, un compuesto sulfóxido de esta invención puede utilizarse como una prodroga para la sulfona correspondiente . Estudios Analgésicos Prueba de torcimiento (writhinq) inducida por ácido acético Ratones ICR de 18 a 22 g se .mantuvieron en un ambiente de iluminación controlada (12 horas encendido/12 horas apagado) y ayunaron durante la noche antes de prueba analgésica. Se administraron ratones con un compuesto de esta invención disuelto en 10:10:80 de etanol/Tween 80/salino o vehículo solo por administración oral. El volumen de vehículo administrado se controló de 10 ml/kg de peso corporal. Una hora después, los animales se trataron con 0.2 mi de ácido acético 1.2% por inyección peritoneal . 6 minutos después, el número de constricciones abdominales se contó por un periodo de 6 minutos. La actividad antinociceptiva se expresa como la reducción en el número de constricciones abdominales, en comparación con la del grupo de placebo [J. Med. Chem. 39., 4942 (1996)] . ED50 de la prueba de torcimiento (writhing) , de ratón denota un nivel de dosis en el cual el número de constricciones abdominales es la mitad de la del grupo de placebo. Diez animales por grupo se emplearon para este estudio. Ensayo de hiperalgesia térmica inducida por Carragenina Ratas SD macho que pesan 170 a 220 g se ayunaron pero con acceso libre a agua, al menos 16 horas antes de prueba. Las ratas fueron administradas con un compuesto de esta invención suspendido en 20 mi de metilcelulosa 0.5%/Tween-20 0.025%·, o con vehículo solo. Luego, a las. ratas se les suministró 100 mi de carragenina al 1% en salino o 100 mi de salino solo en la superficie plantar de la pata trasera izquierda por inyección. Tres horas después, las respuestas nociceptivas a estímulos térmicos se estimaron como sigue: ratas, que se colocaron en una cámara de plástico transparente con piso de vidrio, se dejó que se aclimataran a su ambiente por 10 minutos antes de la prueba. El periodo de latericia de abstinencia en. segundos se determina para el control y el grupo tratado con el compuesto y se calcula un por ciento de inhibición en la latencia de abstinencia para estimar el efecto analgésico del compuesto [Pain 32, 77 (1988)] . En este estudio, se emplearon por cada grupo 6 animales . La potencia analgésica para dos de los compuestos de esta invención se presenta en la siguiente Tabla 4 junto con la de indometacina para comparación. Tabla 4. Potencia analgésica de inhibidor COX-2 Estudios de Seguridad Gástrica La seguridad gástrica para compuestos de esta invención se evalúa como sigue [Otterness y colaboradores , Laboratory odels for Testing Nonsteroidal Anti-inf lammatory Drugs (Modelos de Laboratorio para Prueba de Drogas Anti -inflamatorias No Esteroidales) en Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs {Drogas Anti- inflamatorias No Esteroidales) ed John Wiley & Sons págs . 217-227 (1985) ; Wiley Interscience ; New York] : Una dosis designada de un compuesto de esta invención suspendido en solución de metilcelulosa al 1%, se administra diariamente. na vez -por 7 días a una rata SD macho por suministro oral. El animal se sacrifica y la pared interior del estómago se examina visualmente 4 horas después de la última administración (la administración del 1° día) . ' La seguridad gástrica se estima por el "índice de Úlcera" como se define por las siguientes calificaciones: Calificación 1 : estómago aparentemente normal Calificación 2: uno o más de un sitio de úlcera con tamaño de punto de aguja solamente. Calificación 3: erosiones de 2 o menos que 2, que pueden estar acompañadas por úlceras de tamaño punto de aguja (una erosión se define por una lesión ulcerativa de cualquier dimensión mayor a 1 mm) . Calificación 4: erosiones mayores a 2., que pueden estar acompañadas por úlceras con tamaño punto de ¦ agu a. Calificación 5: erosiones acompañadas por hemorragia. Al evaluar la seguridad gástrica de un compuesto de esta invención, se emplearon usualmente 8 animales. El índice de úlcera para un compuesto se calcula al promediar el índice de úlcera de cada animal. La siguiente Tabla 5 ilustra seguridad gástrica de algunos inhibidores selectivos de COX-2 de esta invención. Tabla 5. Seguridad gástrica de inhibidores COX-2 La discusión anteriormente descrita de esta . invención se dirige primordialmente a modalidades preferidas y sus prácticas. Será fácilmente aparente para aquéllos con destreza en la especialidad que adicionales cambios y modificaciones en la implementación actual de los conceptos aquí descritos, pueden hacerse fácilmente sin apartarse del espíritu y alcance de la invención como se define por las siguiente reivindicaciones.

Claims (25)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la siguiente Fórmula I en donde X representa halo, hidruro, o alquilo; Y representa a 1 q i 1 s u 1 f on i 1 o , ami no s u 1 f on i 1 o , alqu i 1 su 1 f ini 1 o , (N-acilamino) -sulfonilo, (N- alquilamino) sulfonilo , o alquiltio; Z representa un átomo de oxígeno o azufre; Rx y R2 se eligen independientemente de radicales alquilo inferior, o de un grupo heterocíclico o alifático de 4- á 6 -miembros, que se toman en conjunto con el átomo de carbono en la posición 2 del anillo 3{2H)- furanona; y AR representa un grupo aromático substituido o no substituido de 5 a 10 átomos; o su sal farmacéuticamente aceptable .
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X se elige de halo, hidruro y alquilo inferior; Y se elige de (alquilo inf e r i or ) sul f oni 1 o , aminosul f oni lo , (alquilo inferior) sulfinilo , (N-acilamino inferior) -sulfonilo, (N-"alquilamino inferior) sulfonilo y (alquilo inferior ) tio ; Z se elige de un átomo de oxígeno y azufre; en donde Rx y R2 se eligen independientemente de alquilos inferiores, o Rj y R2 representan pentilidenil ( -CH2-CH2-CH2-CH2- ) , hexilidenil { -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ) , -tetrahidro- (4H) -p i r an i 1 i den i 1 ( - C H 2 - C H 2 - 0 - C H 2 - C H 2 - ) , 3 -tetrahidrofuranilidenil ( -CH2-0-CH2-CH2- ) o 3 -oxetanilidenil ( -CH2-0-CH2- ) para formar un cicló tomado en conjunto con el átomo de carbono en la posición 2 del anillo 3 (2H) - furanona; y AR representa un grupo aromático substituido o no substituido de 5 a 10 átomos, que se elige de, pero no limitado a, los grupos aromáticos que abarcan: en donde, cada uno de R3 a R7, de estar presente, se elige independientemente de hidruro, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, acilo, nitro, amino, N-alquilamino , N, -dialquilamino, N-acilamino, (haloacil ) amino, formilo, ciano, azido, hidroxi, alquiltio, alquilsulfonilo, fenilo, alcoxialquilo y hidroxialquilo, o los dos grupos adyacentes de R3 a R7 forman en junto metilendioxi ; y en donde cada uno de R8 a R19, de estar presente, se elige de hidruro, halo, alquilo, acilo, haloalquilo, alcoxi, formilo, ciano, nitro, amino, azido y N-acilamino ; o su farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque X se elige de flúor, cloro, bromo, hidruro, metilo, etilo y n-propilo; Y se elige de metilsulfonilo, etilsulfonilo, n- ¦ propilsulfonilo , aminosul f oni lo , metilsulf inilo , etilsulf inilo , n-propilsulfinilo, (n-acetilamino) sulfonilo, (.n-propionilamino) sulfonilo, (n-butirilamino) sulfonilo , (n- metilamino) sulfonilo, (r¡-etilamino) sulfonilo , metiltio, etiltio, y p-propiltio ; Z se elige de un átomo de oxígeno y azufre; en donde Rx y R2 se eligen independientemente de metilo y etilo, o Rx y R2 representan, en conjunto pentilidenil ( -CH2-CH2-CH2-CH2- ) , hexilidenil ( -CH2-CH2-CH2- CH2-CH2-) , 4-tetrahidro- (4H) -piranilidenil ( -CH2-CH2-0-CH2-CH2-) , 3-tetrahidrofuranilidenil ( -CH2-0-CH2-CH2- ) , y 3-oxetanilidenil ( -CH2-0-CH2- ) para formar un ciclo con el átomo de carbono en la posición 2 del anillo 3 (2H) -furanona; cada uno de R3 a R7 , de estar presente independientemente se elige de hidruro, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, fluorometilo , difluorometilo , trifluorometilo , 2 - fluoroetilo , 1-fluoroetilo, 2 , 2 -difluoroetilo , 1 , 2 -difluoroetilo, 1,1-difluoroetilo , 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, n- propiloxi, iso-propiloxi , n-butoxi, trifluorometoxi , difluorometoxi , fluorometoxi , acetilo, propionilo, n- butanoilo, iso-butanoilo, n-pentanoilo , nitro, amino, N- metilamino, N-etilamino, ?- ?-propilamino, N , -dimetilamino , N-acetilamino , N-propionilamino , N- ( trifluoroacetil ) amino , formilo, hidroxi , metiltio, etiltio, n-propiltio, metilsulfonilo , etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, fenilo, hidroximetilo , 1 -hidroxietilo y 2 -hidroxietilo o dos grupos adyacentes de R3 a R7 forman en conjunto metilendioxi ,- y cada uno de R8 a R19, de estar presente, se elige de hidruro, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, acetilo, propionilo, metoxi, etoxi, iso-propiloxi , n-propiloxi y formilo; o farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque se representa por siguiente Fórmula II: en donde Y representa alquilsulfonilo, aminosul fonilo , al qui 1 sul f ini 1 o , (H-acilamino) -sulfonilo, (N-alquilamino) sulfonilo , o alquiltio Z representa un átomo de oxígeno o azufre; R1 y R2 se eligen independientemente de radicales alquilo inferior; y cada uno de R3 a R7 , de estar presentes se elige independientemente de hidruro, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi,. haloalcoxi, acilo, nitro, amino, N- alquilamino , N, NTdialquilamino, N-acilamino, N-(haloacil ) amino, formilo, ciano, azido, hidroxi, alquiltio, alquilsulfonilo, fenilo, alcoxialquilo e hidroxialquilo, o dos grupos adyacentes de R3 y R7 forman en conjunto metilendioxi ,- o su farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Y se elige de (alquilo inferior) sulfonilo , aminosulfonilo , (alquilo inferior) sulfinilo, (N-acilamino inferior) sulfonilo , (N-alquilamino inferior) sulfonilo y (alquilo inferior) tio ; Z se elige de un átomo de oxígeno y azufre; R1 y R2 independientemente se eligen de un radical metilo y etilo; y en donde cada uno de R3 a R7 , de estar presentes, se eligen independientemente de hidruro, halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, acilo inferior, nitro, amino, N-alquilamino inferior, N, N-dialquilamino inferior, N-acilamino inferior, (haloacilo inferior) amino , formilo, ciano, azido, hidroxi, alquilo inferior tio, alquilo inferior sulfonilo, fenilo, alcoxialquilo inferior e hidroxialquilo inferior, o dos grupos adyacentes de R3 a R7 forman en conjunto metilendioxi ; o su farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto de conformidad con. la reivindicación 5,. caracterizado porque Y se elige de metilsulfonilo , aminosulfonilo, metilsulfinilo, (N-acetilamino) sulfonilo , (N-propionilamino) sulfonilo, (N-butirilamino) sulfonilo, (N-metilamino) sulfonilo, (N-etilamino) sulfonilo y metiltio; Z se elige de átomos de oxígeno y azufre; Rx y R2 se eligen independientemente de radical metilo y etilo; y cada uno de R3 a R7, de estar presentes, se eligen independientemente de hidruro, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n- butilo, iso-butilo, t-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, fluorometilo , difluorometilo , trifluorometilo, 1-fluoroetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, metoxi, trifluorometoxi , difluorometoxi , fluorometoxi , acetilo, propionilo, n- butanoilo, iso-butanoilo, n-pentanoilo , nitro, amino, N,N- dimetilamino , N-acetilamino, N-propionilamino, formilo, hidroxi,' metiltio, etiltio, n-propiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-p.ropilsulfonilo, fenilo., hidroximetilo, 1- hidroxietilo y 2-hidroxietilo, o dos grupos adyacentes de R3 a R7 forman en conjunto metilendioxi ; . o su farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, que se elige del siguiente grupo de compuestos específicos: 2 , 2-Dimetil-5- {4- (metilsulfonil ) feni 1 } - 4 - f eni 1 - 3 {2H) - furanona ; 2 , 2-Dimetil-4- ( 2 - fluorofenil ) -5- {4- (metilsulfonil ) fenil } -3 (2H) - furanona; 2 , 2-Dimetil-4- (3 - fluorofenil ) -5- {4- (metilsulfonil ) fenil }-3 (2H) -furanona; 2 , 2-Dimetil-4 - (4 - fluorofenil ) -5- {4 - (metilsulfonil ) fenil } 3 (2H) -furanona;- 2,2-Dimetil-4- (3-f luoro-4-fenilf enil) - 5 - { 4 - (metil sulfonil) fenil} -3 (2H) - furanona ; 4-(2,4-Difluorofenil) -2, 2 -dimetil- 5 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil } -3 ( 2H) - furanona ; 4 - (2 , 5-Dif luorofenil ) -2 , 2 -dimetil-5- {4- (met ilsul fonil ) fenil} -3 (2H) -furanona; 4- (3 , 4 -Dif luorofenil) -2,2 -dimetil'-5- {4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona ; 4- (3,5-Difluorofenil) -2, 2 -dimetil-5- {4- (metilsulfonil) fenil }- 3 ( 2H) - furanona ; 4- (2 -Clorofenil ) -2, 2 -dimetil - 5- ,{ 4 - (metilsulfonil ) fenil} 3 (2H) -furanona; 4- (3 -Clorofenil) -2 , 2 -dimetil - 5 - {4- (metilsulfonil ) fenil } 3 (2H) - furanona; 4- (4 -Clorofenil) -2 , 2 -dimetil -5- {4 - (metilsulfonil ) fenil } 3 (2H) -furanona ; 4 - (3-Cloro-4-fluorofenil) -2,2-dimetil-5-{4- (me til sulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 4 - (3-Cloro-5-f luorofenil) -2,2-dimetil-5-{4- (metil sulfonil ) fenil } -3 (2H) - furanona ; 4-(4-Cloro-3-fluorofenil) -2,2-dimetil-5-{4- (me til sulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 4- (2,4-Diclorofenil) -2,2-dimetil-5-{4- (metilsul fonil ) fenil'} -3 (2H) -furanona; 4- (3 , 4 -Diclorofenil) -2 , 2 -dimetil -5- {4- (me ilsulfonil ) fenil}-3 (2H) - furanona; 4- (3 , 5 -Diclorofenil ) -2 , 2 -dimeti - 5- (4- (metilsulfonil ) fenil }- 3 ( 2H) - furanona ; 4 - (4 -Bromofenil) -2,2 -dimetil -5 - (4 - (metilsulfonil ) fenil } 3 (2H) -furanona ; 4- ( 3 -Bromofenil ) -2 , 2 -dimetil -5 - {4- (metilsulfonil ) fenil.} 3 (2H) -furanona; 2, 2 -Dimetil -4- ( 2 -met ilfenil ) -5- {4- (met ilsul fonil ) fenil} 3 (2Jí) - furanona; 2, 2 -Dimetil -4- (3 -metilfenil ) -5- {4- (metilsulfonil ) fenil} 3 (2H) - furanona; 2 , 2 -Dimetil -4 - (4-metilfenil) - 5- { 4 - (metilsulfonil ) fenil } 3 (2H) -furanona; . 2 , 2 -Dime il -4 - (4-etilfenil) -5 - {4 - (metilsulfonil) fenil } 3 (2fí) -furanona; 2, 2-Dimetil-5- {4- (metilsulfonil ) fenil}-4- (4-n-propilfenil ) 3 (2H) -furanona; 2 , 2 - D i m e t i l - 4 - ( 3 - í s o - p r o p i l f e n i l ) - 5 - { 4 (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2 , 2 - D i me t i l - 4 - ( 4 - í s o - r o i I f e n i l ) - 5 - { 4 (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2 , 2 -Dimetil - 4 - (3 -f luoro-4 - iso-propilf enil ) - 5 - { 4 (metilsulfonil ) f enil } - 3 (2H) - furanona ; 4 - ( 3 - Cloro- 4 - i so-propil fenil ) - 2 , 2 - dimet il - 5 - { 4 (metilsulfonil ) fenil } - 3 (2H) - furanona ; 2, 2-Dimetil-4- (4 -n-butilf enil ) -5- {4- (metilsulfonil) fenil} 3 {2H) -furanona ; 2, 2 -Dimet il-4- (4- t-butilf enil ) -5-{4- (metilsulfonil) fenil} 3 (2H) -furanona; 2 , 2 -Dimetil -4 - (4 -f luoro-2 -metilfenil ) - 5 - { 4 - (metil sulf onil ) fenil } - 3 ( 2H) - furanona , · 2 , 2 -Dimetil -4 - ( 5 - f luóro-2 -metilf enil ) -5 - {4 - (metil sulf onil ) fenil } -3 ( 2H) - furanona ; 2 , 2 -Dimetil-4 -( 3 -f luoro-4 -metilfenil ) - 5 - { 4 - (metil sulfonil) f eni 1 } - 3 (2H) - furanona ; 2, 2 -Dimet il-4- ( 2 -metoxif enil ) -5- {4- (metilsulfonil) fenil} 3 {2H) - furanona; 2 , 2 - Dimet il-4 - (3-metoxifenil) - 5 - {4 - (metilsulfonil ) fenil } 3 (2H) -furanona; 2, 2-Dimetil-4- ( -metoxifenil ) -5-{4- (metilsulfonil) fenil} 3 ( 2H) -furanona; 2 , 2-Dimetil-4- (2 -hidroxifenil) -5- {4- (metilsulfonil) -fenil} 3 ( 2H) -furanona; 2, 2-Dimetil-4- (3-hidroxifenil) -5- {4- (metilsulfonil) -fenil} 3 ( 2H) - furanona; 2, 2-Dimetil-4- (4-hidroxifenil) -5-{4- (metilsulfonil) -fenil} 3 { 2H) - furanona ; 4- (2 , 4 -Dimetoxif enil) -2 , 2 -dimetil - 5 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil} -3 ( 2H) -furanona ; 4- (3 , 4 -Dimetoxif enil ) -2 , 2 -dimetil- 5- {4- (metilsulfonil) fenil } -3 ( 2H) -furanona ; 2, 2-Dimetil-4 - (3 ,4 - metilendioxif enil) - 5 - { 4'- (metil sulfonil) fenil}.- 3 ( 2H) - furanona; 2, 2 -Dimetil -4- (3 , 5 - dimetil - 4 -metoxi fenil ) -5 - {4- (metil sulfonil) -fenil} -3 ( 2 H) - furanona; 2 , 2 -Dimetil -4- ( 3 , 4 - dimet il f enil ) -5-{4- (metilsulfonil) fenil } - 3 ( 2H) - furanona ; 2,2-Dimetil-4 - (3-f luoro-4-metoxifenil) -5 - {4 - (metil sulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2, 2-Dimetil-4 - (3-fluoro -4-hidro ifenil) - 5 - { 4 - (metil sulfonil ) fenil } - 3 [ 2H) - furanona ; 2, 2-Dimetil-5- {4- (metilsulfonil) fenil}-4-{4- (metiltio) -fenil} -3 ( 2H) -furanona; 2 , 2 -Dime il -4 - { 4 - (etiltio) fenil}-5-{4- (metilsulfonil) -fenil} -3 ( 2H) -furanona ; 2, 2-Dimetil-4, 5-di- {4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2,2-Dimetil-4-{4 - (etilsulfonil) fenil}-5-{4- (metilsulfonil) fenil } -3 ( 2H) - furanona ; 2,2-Dimetil-4-{3 - (fluorometil) fenil}-5-{4- (metilsulfonil ) fenil } - 3 ( 2H) - furanona ; 2, 2-Dimetil-4 - {4 - (fluorometil) fenil}-5-{4- (metilsulfonil) fenil } - 3 ( 2H) - furanona ; 4 - { 3 - (Difluorometil) fenil}-2,2-dimetil-5-{4- (metilsulfonil) fenil } - 3 ( 2H) - furanona ; 4 - { 4 - (Difluorometil ) fenil}-2,2-dimetil-5-{4- (me il-sulfonil ) fenil } - 3 ( 2H) - furanona ,- 2, 2-Dimetil-5- {4- (metilsulfonil) fenil}-4-{2- (trifluoro-metil) fenil} -3 ( 2 H) -furanona; 2, 2-Dimetil-5- {4- (metilsulfonil) fenil}- -{3- (trifluoro-metil) fenil } -3 ( 2 H) - furanona ; 2,2-Dimetil-4-{3 - f luoro-5- ( t ri f luorome t i 1 ) fenil}-5-{4-(metilsulfonil ) fenil} -3 ( 2H) -furanona; 4 - { 3 - Cloro- 5 - ( tri fluorometil ) fenil}-2,2-dimetil-5-{4-(metilsulfonil ) fenil} -3 ( 2H) -furanona; 4 - {4 -Acetil -3 - (trif luoromet il ) fenil}-2,2-dimetil-5-{4 (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 4 - {3 -Acetil -5- ( trifluoromet il ) fenil } -2 , 2 -dimet il - 5 - { 4 (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2 , 2 -Dimet il - 5 - { 4 - (metilsulfonil) fenil}-4-{4- (trifluoro metil) fenil } -3 (2H) - furanona ; 2 , 2-Dimetil-4- {3 , 5 -di - ( trifluorometil ) fenil} -5- {4- (metil sulfonil ) fenil } - 3 ( 2H) - furanona ; 4-{4-Cloro-3- (trif luoromet il ) fenil}-2,2-dimetil-5-{4 (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2, 2-Dimetil-5- {4- (metilsulfonil) fenil} -4- ( 3 -nitrofenil ) 3 (2Jí) - furanona ; 4 - (3 -Aminofenil ) -2 , 2 -Dimet il-5- {4 - (metilsulfonil ) fenil } 3 (2H) -furanona ; 2,'2-Dimetil-4- {4 - (?,?-dimetilamino) fenil} - 5 - {4 (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2, 2-Dimetil-4- ( 2 - formilfenil ) -5- {4- (metilsulfonil) fenil} 3 (2H) -furanona ; 2, 2-Dimetil-4- ( 3 - formilfenil ) -5- {4- (metilsulfonil) fenil} 3 {2H) -furanona ; 2 , 2-Dimetil-4- {,4 - formilfenil ) - 5- {4 - (metilsulfonil) fenil } 3 ( 2H) - furanona ; 4- {3 - (Acetilamino) fenil} -2 , 2-dimetil-5- {4 - (metilsulfonil ) fenil } - 3 ( 2H) - furanona ; 4- (3 -Acetilfenil ) -2, 2-dimetil-5- {4- (metilsulfonil ) fenil} 3 (2H) -furanona; 4- ( -Acetilfenil) -2, 2-dimetil-5- {4- (metilsulfonil ) fenil} 3 (2H) - furanona ; 4- (4-Bifenil) -2 , 2-dimetil-5- {4- (metilsulfonil ) fenil}-3 {2H) furanona ; 2,2-Dimetil-4- [4- (1-hidroxietil) fenil] - 5- {4 - (me til sulfonil) fenil} -3 [2H) -furanona; 2,2-Dimetil-4- [4- (1-hidroximetil) fenil] -5- {4 - (me til sulfonil) fenil} -3 [2H) -furanona; 2 , 2-Dimetil-5- {4 - (metilsulfinil) fenil }-4-fenil-3 (2H) furanona; 2 , 2-Dimetil-4- (3-fluorofenil) -5- {4- (metilsulfinil) fenil } 3 (2H) -furanona ; 2 , 2-Dimetil-4- (4-fluorofenil). - 5- {4- (metilsulfinil) fenil } 3 (2H) - furanona ; 2, 2-Dimetil-4- (3 , 5 - di fluorofenil ) - 5- {4- (metilsulfinil) fenil} -3 (2H) -furanona; 4- (3-Cloro-4-f luorofenil) -2,2-dimetil-5-{4- (metil sulfinil ) fenil } -3 ( 2H) - furanona ; 4 - (3-Cloro-5-fluorofenil) -2, 2-dimetil-5- {4- (metil sulf inil) fenil } -3 (2H) -furanona; 4- (3-Clorofenil) -2 , 2-dimetil-5- (4- (metilsulf inil ) fenil} 3 (2H) -furanona; 4- (4- t-Butilfenil) -2 , 2-dimetil- 5- {4- (metilsulfinil ) fenil } 3 (2H) -furanona; 2, 2-Dimetil-4- ( 2 - f luorofenil ) -5-{4- (metilsulf inil ) fenil} 3 (2H) -furanona; 2, 2-Dimetil-4- (3 - fluorofenil ) -5-{4- (metiltio) fenil}r3 (2H) furanona; 2 , 2 -Dimetil -5 - {4- (metiltio) fenil}-4-fenil-3 (2H) - furanona ; 4- (3 -Clorofenil) -2 , 2 -dimetil -5- {4- (metiltio) fenil} -3 (2H) furanona ; 2, 2 -Dimetil -5- {4- (metiltio) fenil} -4- {3- (trifluorornetil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2, 2 -Dimetil -5- {4- (metilsulfinil) fenil}-4-{3 - (trifluoro metil) fenil } -3 (2H) -furanona; 2 , 2 -Dimetil -4- {3-fluoro-5- (trif luorometil ) fenil}-5-{4 (metilsulf inil ) fenil } -3 ( 2H) - furanona ; 4-{3-Cloro-5- ( t r i f luorome t i 1 ) f enil } - 2 , 2 -dimet il - 5 - { 4 (metilsulfinil ) fenil } -3 (2H) - furanona ; 4 - { 3 -Acetil -5- ( trif luorometil ) fenil } - 2 , 2 -dimet il- 5- {4 (metilsulfinil ) fenil} -3 (2H) -furanona; 4- {4-Acetil-3 - ( t ri fluoromet i 1 ) fenil } - 2 ,-2 - dimet il - 5 - { 4 (metilsulfinil ) fenil } -3 (2H) -furanona ; 2, 2-Dimetil-5- {4- (metiltio) fenil} -4- (4 -nitrofenil) -3 (2H) furanona ; 2, 2-Dimetil-4- ( -metoxifenil ) -5- {4- (metiltio) fenil} -3 {2H) furanona ; 4 - ( 2 , 5-Dif luorofenil ) -2 , 2 -dimetil -5 - (4- (metiltio) fenil} 3 {2H) - furanona ; 4 - (3 , 5-Difluorofenil ) -2,2 -dimetil -5- {4- (metiltio) fenil} 3 (2Jí) -furanona ; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil} -2 , 2 -dimet il -4- (4 -fluorofenil) 3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil )fenil}-4- (3,5-difluorofenil) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil} -4- (3-cloro-5-fluorofenil ) -2 , 2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {4 - (Aminosulfonil ) fenil } -4 - ( 3 -clorofenil ) -2 , 2 -dime i 1 3 {2H) - furanona ; 5 - { 4 - ( Aminosul fonil ) fenil} -4- (3, 4-diclorofenil) - 2, 2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosulf onil) fenil}-4 - (3, 5-diclorofenil) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {4 - (Aminosulfonil ) f enil } -2 , 2 -dimetil-4 - { 3 - (trif luoro metil) fenil} -3 (2H) -furanona ; 5 - { 4 - ( Ami osul foni 1 ) fenil}-2,2 - dimet i 1-4- {3-f luoro-5 (trifluorometil) fenil } -3 (2fí) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) fenil}-4-{3 -cloro- 5- (trif luorometil ) fenil} -2 , 2 -dimetil-3 (2H) -furanona; 4- (3 -Acetil -5 - ( trifluorometil ) fenil} -5- {4- (aminosulfonil ) fenil} -2 , 2-dimetil-3 (2H) -furanona; 4 - { 4 -Acetil - 5 - (trifluorometil ) fenil } - 5 - { 4 - (aminosulfonil ) ¦ fenil } -2 , 2 -dimetil-3 (2H) - furanona; 5- {4 - (Aminosulfonil ) fenil } -2 , 2 -dimet il -4 - ( 3 -metil fenil ) 3 (2H) -furanona ; 5- {4- (Aminosulfoni 1 ) fenil} -2 , 2 -dimetil-4- (3 - fluorofenil ) 3 (2H) - furanona; 5 - { 4 - (Am inosulfonil) fenil} -4- (2,4-difluorofenil) - 2,2 dimetil-3 {2H) -furanona ; 5- {4- (Aminosul fonil ) fenil}-2,2-dimetil-4- (3, -dimet i 1 fenil) -3 (2H) - furanona; 5 - { - (Ami osul fon i 1 ) fenil}-4- (2,4 -dimetoxi fenil ) - 2 , 2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) fenil}-4- (3, 4 -dimetoxifenil ) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona,- 4- (3 -Acetilfenil) -5- (4 - (aminosulfonil ) fenil } - 2 , 2-dimetil 3 (2H) - furanona ; 4- (3-Acetil-5-clorofenil) -5- {4- (aminosulfonil) fenil} -2, 2 dimetil-3 (2H) -furanona; 4- (3-Acetil-4-clorofenil) -5- {4- (aminosulfonil ) fenil} -2, 2 dimetil-3 (2H) -furanona; 4- (3 -Acetil-4-fLuorofenil) -5- {4- (aminosulfonil ) fenil} -2, 2 dimetil-3 (2H) -furanona; 4 - ( 3 -Acetil-5 -fluorofenil) -5- {4- (aminosulfonil ) fenil } -2 , 2 dimetil-3 (2H) -furanona ; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) fenil } -2 , 2 -dimetil -4 - fenil - 3 {2H) furanona ; 5- { - (Aminosulfonil ) fenil}-4- (3 -cloro-4 -fluorofenil ) -2 , 2 dimetil-3 (2H) - furanona ; 5- { - (Aminosulfonil ) fenil } -2 , 2 -dimetil -4 - ( 3 -metoxifenil ) 3 {2H) -furanona; 4- (4 -Acetilfenil ) -5- {4 - (aminosulfonil) fenil } - 2 , 2-dimetil 3 (2H) - furanona ; 4- (4-Acetil-3 -clorofenil ) - 5 - {4 - (aminosulfonil ) fenil } -2 , 2 dimetil-3 (2H) -furanona; 4- (4 -Acetil- 3 -f luorofenil) -5- {4- (aminosulfonil ) fenil} -2,2 dimetil - 3 (2H) -furanona; 4- (4 -Acetil -3 -bromofenil) -5- {4 - (aminosulfonil ) fenil } -2 , 2 dimetil -3 (-2H) -furanona; 4 - {4 - (Acetilamino) fenil } - 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) fenil } - 2 , 2 dimetil - 3 (2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil ) fenil} -2, 2 -dimetil -4- ( 2 -met ilfenil ) 3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil) fenil}-4- (3,4-difluorofenil) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) fenil } - 2 , 2 -dimetil -4 - (4 -met ilfenil ) 3 (2H) -furanona ; 5 - { 4 - (Aminosulfonil) f en i 1 } - 2 , 2 - dime t i 1 - 4 - { 3 , 4 (metilendioxi) fenil} -3 (2H) -furanona; 5 - { - (Aminosulfonil ) fenil}-4- ( 4 - clorofenil ) -2,2-dimetil 3 (2H) -furanona ; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil} -2, 2 -dimetil -4- {4- (metiltio) fenil} -3 (2H) -furanona; 5 - { - ( Aminosul foni 1 ) fenil} -2, 2 - dimet i 1 -4 - ( 3 - f luoro- 4 fenilfenil) -3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosul fonil ) fenil } -4 - ( -bromof enil ) - 2 , 2 -dimetil 3 (2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil} -2 , 2 -dimetil-4- ( 5 - iso-propil - 2 metoxifenil) -3 {2H) -furanona; 5 - { 4 - ( Ami no su 1 fonil) fenil) - 2, 2-dimetil-4 - {5 - i so propilfenil) -3 (2H) -furanona; 5-{4- (Aminosulfonil) fenil}-2,2-dimetil-4-{4- (etiltio) fenil} -3 (2H) - furanona ; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil} -2, 2 -dimetil-4- (2 -metoxifenil) 3 (2H) -furanona ; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil} -4- (4-n-butilfenil) -2 , 2-dimetil 3 (2íf) -furanona; 5 - { 4 - ( Aminosul fonil) fenil} -4- (3, 5-diclorof enil) -2, 2 dimetil-3 (2H) - furanona; 5 - { 4 - ( Ami no sul fonil) f eni 1 } - 2 , 2-dimetil - 4 - (3,4,5 trimetoxifenil ) -3 (2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil} -2, 2-dimetil-4- (4 -hidroxifenil ) 3 (2H) - furanona ; 5 - { 4 - (Aminosul fo il ) fenil}-2, 2-dime il-4- (4-f luoro-3 metoxifenil) -3 (2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil} -2 , 2 -dimetil-4- (3 , 5 -dimetil-4 metoxifenil) -3 {2H) -furanona ; 5- {4 - (Aminosulfonil ) fenil } -2 , 2 -dimetil-4 - (4-etilfenil) 3 {2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil} -2 , 2 -dimetil -4- ( 3 - fenil fenil ) 3 (2H) -furanona; 5-{4- (Aminosulfonil) fenil} -2, 2 -dimetil-4 - ( 2 - fluorofenil ) 3 (2H) -furanona; 4 - (3 -Aminofenil ) - 5 - { 4 - ( aminosulfonil) fenil } -2 , 2 -dimetil 3 (2H) - furanona ; 5 - { 4 - (Aminosulf onil ) fenil} -4- (2, 5 -di f luorof enil ) - 2 , 2 dimetil -3 (2H) - furanona ; 5- {4 - (Aminosulfonil ) fenil } -2 , 2 -dimetil-4 - (3 -nitrofenil ) 3 (2H) - furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) fenil } -2 , 2-dimetil-4- ( 5 - fluoro- 2 metilfenil) -3 (2H) -furanona; 2-Etil-2-metil-5-{4- (metilsulfonil) fenil} -4 -fenil -3 (2H) furanona ; 2-Etil-4 - ( 4 - f luorofenil ) -2 -met il - 5 - { 4 - (metilsulfonil) fenil}-3 (2H) -furanona; 2-Etil-4- ( 3 - f luorofenil ) - 2 -metil - 5 - { 4 - (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona ; 4- (3-Clorofenil) -2-etil-2-metil-5-{4- (metilsulfonil) fenil } - 3 (2H) - furanona ; 2-Etil-4- ( 2 -fluorofenil ) -2-metil-5-{4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 4- ( -Acetilfenil ) - 2 - et il - 2 -met il - 5 - { 4 - (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 4- (4-Acetil-3-clorofenil) -2-etil-2-metil-5-{4 - (metil sulfonil ) fenil } -3 (2H) - furanona ; 4- (4-Acetil-3-f luorofenil) - 2 - etil'- 2 -met il - 5 - { 4 - (metil sulfonil ) fenil } -3 ( 2H) - furanona ; 4- {4-Acetil-3- (trif luorometil ) fenil} -2 -etil -2 -metil -5- {4 (metilsulfonil ) -fenil } -3 (2H) -furanona; 4- (3, 5-Difluorofenil) - 2 -etil - 2 -metil -5 - { 4 - (metil sulfonil ) fenil } -3 (2H) - furanona ; 4- (3,4-Difluorofenil) - 2 -etil -2 -metil - 5 - (4 - (metil sulfonil ) fenil } -3 (2H) - furanona ; 4 - ( 3 -Cloro -4 - f luorofenil ) -2-etil-2-metil-5-{4- (metil sulfonil ) fenil } -3 ( 2H) - furanona ; 4- (3-Cloro-5-fluoro fenil) -2-etil-2-metil-5-{4- (metil sulfonil ) fenil } - 3 ( 2H) - furanona ; 4- (3 , 5-Diclorofenil) -2-etil-2-metil-5-{4- (metilsulfonil ) fenil } -3 (2H) -furanona ; 2-Etil-4 - (4-metoxifenil) -2-me il-5-{4- (metil sulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona ; 2-Etil-2-metil-4- (4-metilfenil) -5 - {4 - (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2 -Etil - 2 -metil -4 - ( 3 -metilf enil ) -5-{4- (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona; 2-Etil-2-metil-5- {4- (metilsulfonil ) fenil}-4- (3-trifluoro metilfenil) -3 (2H) -furanona; 4- (3-Acetilfenil) - 2 - et il - 2 -met il - 5 - { 4 - (met i lsul fonil ) fenil} -3 {2H) - furanona ; 4- (3-Acetil-4-f.luorofenil) - 2 - et i 1 - 2 -met il - 5 - { 4 - (metil sulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona; 4- (3-Acetil-4-clorofenil) -2-etil-2-metil-5-{4- (metil sulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona; 4 - { 3- (Acetilamino) fenil}-2-etil-2-metil-5-{4- (metil sulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona; 2-Etil-2-metil-4-{3,4- (metilendioxi ) fenil } -5- {4 - (metil sulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 4- {4 -Cloro- 3- ( trif luorometil ) fenil}-2-etil-2-metil-5-{4 (metilsulfonil ) -fenil } -3 (2H) -furanona; 4- {5 -Cloro- 3- ( trifluoromet i 1 ) fenil} - 2 -etil -2 -metil - 5 - {4 (metilsulfonil ) - fenil } - 3 (2H) - furanona; 2-Etil-4- {5-fluoro-3- (trifluorometil ) fenil } -2-etil-2-metil 5- {4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2-Etil-4- (4-etilfenil) -2-metil-5- {4- (metilsulfonil) -fenil} 3 (2H) - furanona; 2-Etil-4- (3 -metoxifenil ) - 2 -me t il - 5 - {4 - (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona; 2-Etil -4 - (3-íso-propilf enil) - 2 - rae t i 1 - 5 - { 4 (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona; 2 - Et i 1 - 4 - (4 - íso-propilfeníl) - 2 - me t i 1 - 5 - { 4 (metilsulfonil ) fenil } -3 (2H) - furanona ; 2-Etil-4 - (3-fluoro-4-iso-propilfenil) -2-metil-5-{4 (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona; 2-Etil-4 - (5-f luoro-4- i so -pro i 1 f eni 1 ) -2-metil-5-{4 (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona; 4- (3-Cloro-4-í so- prop i 1 fenil) -2-etil-2-metil-5-{4 (metilsulfonil ) fenil } -3 (2H) -furanona ; 4 - ( 4 - t-But i l feni l ) - 2 - e t i 1 - 2 - me t i 1 - 5 - { 4 (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2-Etil-2-metil-5-{4- (metilsulf onil) fenil} -4- (4-n propilfenil) -3 (2H) -furanona ; 4 - ( 4 - n-But il f eni l ) - 2 - e t i 1 - 2 - rae t i 1 - 5 - ( 4 (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona; 4- (3 , 4-Dimetilfenil) -2-etil-2-metil-5- {4- (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona; 4- (3 , -Diclorofenil) -2-etil-2-metil-5- {4- (metilsulfonil) fenil } - 3 ( 2H) - furanona ; 4- (3-Aminofenil) -2-etil-2-metil-5-{4- (metilsulfonil) fenil} -3 ( 2H) -furanona; 4 - { 3 - (Dif luorometil) fenil}-2-etil-2-me il-5-{4- (metil sulfonil ) fenil } -3 { 2H) - furanona ; 2-Etil-4-{4 - ( f luorometil ) fenil}-2-metil-5- {4- (metil sulfonil ) fenil } - 3 ( 2H) - furanona ; 4- (4 -Cloro fenil) -2-etil-2- me il-5- {4- (metilsulfonil) fenil } -3 ( 2 H) -furanona ; 2-Etil-2-metil-5- {4- (metilsulfonil) fenil} -4- {4- (trifluoro metil) fenil} -3 ( 2 H) -furanona; 2-Etil-2-metil-5- {4- (metilsulfonil) fenil} -4- {4- (trifluoro metoxi ) fenil } -3 ( 2 H) - furanona ; 4- (4-Cloro-3-fluoro fenil) -2-etil-2-metil-5-{4- (metil sulfonil ) fenil } - 3 Í 2H) - furanona ; 2-Etil-4- (4-fluoro-2-metilfenil) -2-metil-5- {4- (metil sulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2-Etil-4 - (5-fluoro-2-metilfenil) - 2- me til-5 - {'4- (metil sulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona ; 4- (3 , -Dimetoxifenil) - 2 -et il -2 -metil - 5 - { 4 - (metilsulfonil) fenil } -3 ( 2H) -furanona; 4- (3 , 5-Dimetoxifenil) -2-etil-2 -metil-5- {4- (me ilsulfonil) fenil} -3 ( 2 H) -furanona; 2-Etil-4 - (5-fluoro-2-metilfenil) -2-metil-5-{4 - (metil sulfonil ) fenil } -3 ( 2H) - furanona ; 2 -Etil -4 —.( 3 - f luoro-4 -metoxif enil ) -2 -met il -5 - { 4 - (metil sulfonil ) fenil } -3 ( 2H) - furanona ; 4- (3 , 5-Difluorofenil) -2- etil -2 -metil-5- {4- (metilsulfonil) fenil }- 3 ( 2H) - furanona ; 4- (3 , 5-Diclorofenil ) -2-etil-2-metil-5-{4- (metilsulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona; 4- (3 , 5 -Dimetil- 4 -metoxifenil) -2-etil-2-metil-5-{4- (metil sulfonil ) fenil } -3 ( 2 H) - furanona ; 2-Etil-2-metil-5-{4- (metilsulfonil) fenil}-4- (3, 4, 5 trimetoxifenil ) -3 ( 2H) - furanona ; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil} - 2 - et il - 2 -met il - 4 - fenil - 3 ( 2 H) furanona ; 5 - { - (Aminosulfonil ) fenil}-2-etil-4- (4 - f luorof enil ) - 2 metil -3 ( 2 H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosulf onil ) fenil}-2-etil-4- (3 - f luorof enil ) - 2 metil-- 3 ( 2 H) - furanona; 5 - { 4 - (Aminosulf onil ) fenil} -2-etil-2- me til-4- (3- me til fenil) -3 { 2H) -furanona; 5 - {4- (Aminosulfonil ) fenil} - 4- (3 -clorofenil) -2-etil-2-met_.il 3 (2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil ) fenil} -4- (4-clorofenil) - 2 -et il - 2 -metil 3 (2H) -furanona; 5- (4 -Aminosulfonilfenil ) - 2 - et i 1 - 2 -met i 1 - 4 - { 3 (trifluorometil) fenil} -3 {2H) -furanona; 5- (4-Aminosulfonilfenil) -2-etil-2-metil-4-{3-fluoro-5 (trifluorometil) fenil} -3 (2H) - furanona ; 5 - ( 4 -Aminosulf onil fenil ) -4- {3-cloro-5- (trif luorometil ) 'fenil} -2-etil-2-metil-3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - ( mi no s ulfonil) fenil} -2 -e il - 2 -met il - 4 - {4 (trifluorometil ) fenil} -3 (2fí) -furanona; 5- (4- (Aminosulfonil) fenil} -4- (3 , 5 -dif luorofenil ) -2-etil-2 metil-3 (2H) -furanona; 5- {4 - (Aminosulfonil ) fenil}-4- (3, 5 -di clorofenil ) -2-etil-2 metil-3 (2H) - furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil} -4- (3 , 4 -dif luorofenil ) -2-etil-2 metil-3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosul fon i 1 ) fenil} -2-etil-4- (3 - me toxi fenil ) - 2 metil-3 (2H) - furanona; 4 - ( 4 - Acet il f enil ) -5 - {4 - (aminosulfonil) fenil} -2-etil-2 metil-3 (2H) -furanona; 4 - (4-Acetil-3-clorofenil) - 5 - { 4 - (aminosulfonil) fenil } - 2 etil-2-metil-3 (2H) -furanona; 4- (4-Acetil-3-fluorofenil) -5- {4- ( aminosulfonil) fenil } - 2 et il - 2 -metil - 3 (2H) -furanona; 4 - { 4 -Acet il - 4 - ( trifluorometil ) feni l } - 5 - { 4 (aminosulfonil ) fenil} -2-etil-2-metil-3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil) fenil} - 2 - etil-4 - ( -flúor o.-3 metoxifenil) -2-metil-3 (2H) -furanona;. 2,2-Dietil-5-{4 - (metilsulfonil) fenil} -4-fenil-3 (2H) furanona; 2,2-Dietil-4- ( 3 - fluorofenil ) -5- {4- (metilsulfonil) fenil} 3 (2H) - furanona; 4- (3-Clorofenil) -2, 2-dietil-5- {4- (metilsulfonil) fenil} 3 (2H) -furanona ; 2, 2-Dietil-4- (3 -rtietilfenil ) - 5- {4- (metilsulfonil) fenil} 3 (2H) - furanona ; 2., 2-Dietil-4- ( 3 -metoxifenil ) - 5- {4 - (metilsulfonil) fenil} 3 (2H) -furanona ; 2 , 2 -Dietil - 5 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil } -4 - { 3 (trifluorometil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2,2-Dietil-4-{3-fluoro-5- ( t ri f luorome t il ) f en i 1 } - 5 - { 4 (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 4-{3-Cloro-5- ( t ri f luorome t i 1 ) fenil}-2,2-dietil-5-{4 (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2,2-Dietil-4 - (4 - f luorofenil ) - 5 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil } 3 (2H) -furanona;' 4- (4 -Clorofenil) -2,2-dietil-5-{4- (metilsulfonil) fenil} 3 (2H) - furanona; 2, 2-Dietil-4- (4 -metilfenil ) -5- { 4 - (metilsulfonil ) fenil } 3 (2H) -furanona ; 2, 2-Dietil-4- ( -meto ifenil ) - 5 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil } 3 (2H) -furanona; 2 , 2 - D i e t i 1 - 5 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil } -4- {4 (trifluorometil) fenil} -3 (2H) -furanona; 4 - (4 -Acetil-3-clorof enil) - 2 , 2 - die t i 1 - 5 - { 4 (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 4- (4-Acetilfenil) -2 , 2 -diet il - 5 - { 4 - (metilsulfonil) fenil} 3 (2H) -furanona ; 4 - (4-Acetil-3 -f luorofenil) -2 , 2-dietil-5 - {4 (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 4 - (4 -Acetil-2-clorofenil ) - 2 , 2 - di e t i 1.- 5 - { 4 (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 4- (4-Acetil-2-f luorofenil) -2,2-dietil-5-{4- (metil sulfonil) fenil} -3 {2H) -furanona; 2 , 2 -Dietil-4 - (3 , 4 -dif luorofenil) -5-{4- (metilsulfonil). fenil}-3 {2H) -furanona; 2,2-Dietil-4 - (3,5-difluorofenil) -5 - { 4 - (metilsulfonil) fenil } -3 ( 2H) - furanona ; ¦ 5 2,2-Dietil-4 - (2,5-difluorofenil) - 5 - { 4 - (metilsulfonil) fenil }- 3 ( 2H) - furanona ; 4- (3-Cloro-5-fluorofenil) -2,2-dietil-5-{4 - (metil sulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona; 2,2-Dietil-4- (3,4-dimetoxifenil) - 5 - { - (metil sulfonil) 10 fenil} -3 (2H) -furanona; 2, 2-Dietil-5- {4- (metilsulfonil ) fenil} -4- (4-n- ropilfenil ) 3 (2H) -furanona; 2, 2-Dietil-4 - (2, 4 -dif luorofenil ) -5 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil} -3 {2H) -furanona ; 15 4- (4- t-Butilfenil) -2,2-dietil-5{4- (metilsulfonil ) fenil} 3 (2Jí) - furanona; 2,2-Dietil-4- (3, 4 -dimetilfenil ) - 5 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona ; 2,2-Dietil-4 - (4-iso-propilfenil) -5 - {4- (metilsulfonil) 0 fenil} -3 (2H) -furanona ; 4- (3-Acetilfenil) -2,2-dietil-5-{4- (metilsulfonil ) -fenil} 3 (2H) - furanona; 4- (3 -Cloro-4-fluorofenil) -2 , 2 -dietil -5 - { - (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona; 2,2-Dietil-4- (3-f luoro-4-metoxifenil) -5 - {4 - (metil sulfonil ) fenil } -3 (2H) - furanona ; 4- (3-Cloro-4-fluorofenil) -2,2-dimetil-5-{4- (metil sulfonil ) fenil } - (2H) - furan-3 - tiona ; 2, 2-Dimetil-4- (4 - fluorofenil ) -5-{4- (metilsulfonil ) fenil} (2H) -furan-3 -tiona; 2, 2-Dimetil-4- ( 3 -fluorofenil ) -5-{4- (metilsulfonil ) fenil} (2H) -furan-3 -tiona ; 4- (3 , 5-Dif luorofenil ) -2 , 2 -dimetil-5 - {4- (metilsulfonil ) fenil }- (2fí) -furan-3-tiona; 5 - [4 - { (Acet i lamino ) sulfonil}fenil] -2,2-dimetil-4 - (3 fluorofenil) -3 (2H) -furanona ; 5- [4- { (Butirilamino) sulfoniljfenil] -2,2-dimetil-4- (3 fluorofenil) -3 (2H) - furanona; 2 , 2 -Dimetil - 5 - [4 - { (n-met i lamino) sulfonil}' - fenil] - 4- (3 f luorofenil) -3 (2H) -furanona; 2,2-Dimetil-5- [4 - { (n-etil amino )sulfonil}-fenil] -4- ( 3 -fluorofenil) -3 (2H) -furanona; o su sal farmacéuticamente aceptable .
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se representa por la siguiente ( Fórmula III: en donde Y representa alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alqui 1 sulf inilo , ( N - a c i 1 am i no ) su 1 f on i 1 o , (N-alquilamino) sulfonilo , o alquiltio; Z representa un átomo de oxígeno o azufre; en donde m y n son enteros de 1 a 3 inclusive, con la condición de que (m + n) = 4 ; P se elige de átomo de oxígeno y radical metileno (-CH2-); y cada uno de R3 a R7 , de estar presentes, se elige independientemente de hídrido, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, acilo, nitro,, amino, N-alquilamino, N, N-dialquilamino , N-. acilamino, N- (haloacil) amino, formilo, ciano, azido, hidroxi, alquiltio, alquilsulfonilo , fenilo, alcoxialquilo e hidroxialquilo , o dos grupos adyacentes de R3 a R7 forman en conjunto, metilendioxi ; o su sal farmacéuticamente aceptable .
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, ¦ caracterizado porque Y se elige de. (alquilo inferior) sulfonilo , aminosulfonilo, (alquilo inferior) sulfinilo , (N-acilamino inferior) sulfonilo , (N-alquilamino inferior) sulfonilo y (alquilo inferior) tio ; Z se elige de átomos de oxígeno y azufre; en donde m y n son enteros de 1 a 3 inclusive, con la condición de que (m + n) < 4 ; P se elige de átomo de oxígeno y radical metileno (-CH2-) ; y cada uno de R3 a R7 , de estar presentes, se elige independientemente de hidruro, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, acilo, nitro, amino, N-alquilamino , N, -dialquilamino , N-acilamino, N- (haloacil ) amino , formilo, ciano, azido, hidroxi, alquiltio, alquilsulfonilo, fenilo, alcoxialquilo inferior e hidroxialquilo inferior, o dos grupos adyacentes de R3 a R7 forman en conjunto metilendioxi; o su sal farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque Y se elige de metilsulfonilo , aminosulfonilo, metilsulfinilo , (N-acetilamino) sulfonilo , (N-propionilamino) sulfonilo, (N-butirilamino) sulfonilo , (N-metilamino) sulfonilo, (N-etilamino) sulfonilo, y metiltio; Z se elige de átomos de oxígeno y azufre; m y n son enteros de 1 a 3 inclusive, con la condición de que (m + n) < 4 ; en donde P es un átomo de oxígeno o radical metileno (-CH2-) ; y cada uno de R3 a R7, de ' estar presentes, se eligen independientemente de hidruro, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, acetilo, y propionilo; o su sal farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque se elige del siguiente grupo de compuestos: 2 - {4 - (Metilsulfonil ) fenil } - 3 - fenil - 1-oxa-spiro [4,4] non-2 -en-4 -ona; 3- (3-Metil fenil) -2 - {4 - (metilsulfonil) fenil} -1-oxa-espiro [4 , 4] non-2 -en-4 -ona ; 3 - ( 4 - í so-Propil fenil ) -2-{4-(metilsulfonil) fenil}- 1 -oxa-espiro [4 , 4] non-2 -en-4 -ona ,- 3 - ( 3 , 5 -Diflúorofenil ) - 2 - { 4 - (metilsulfonil) fenil } - 1 -oxa-espiro [4 , 4] non-2 -en- -ona ; 3- (2-Fluorofenil) -2 - {4 - (metilsulfonil)fenil}-l-oxa-espiro [4 , 4] non-2 -en-4 -ona ; 3- (3-Fluorofenil) -2- {4- (metilsulfonil) fenil} -1-oxa-espiro [4 , 4] non-2 -en-4 -ona ; 3- (3-Clorofenil) -2 - {4 - (metilsulfonil) fenil} -1-oxa-espiro [4 , 4] non-2 -en-4 -ona ; 3- (4-Fluorofenil) -2- {4 - ( me tilsulfonil) fenil} -1- oxa espiro [4 , 4] non-2 -en-4 -ona ; 3- (4-Acetilfenil) -2- {4 - (me tilsulfonil) fenil} - 1 - oxa espiro [4,4] non-2 -en- -ona ; 3- (4 -Acetil - 3 - fluorofenil ) -2- {4- (metilsulfonil) fenil} -1 oxa-espiro [4,4] non-2 -en- 4 -ona ¦ 3 - (4 -Acetil-3 -clorofenil ) -2 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil } - 1 -oxa espiro [4 , 4] non-2 -en-4 -ona ; 2- {4 - (Metilsulfonil) fenil} -3 - fenil -1-oxa-espiro [4,5] dec-2 en-4-ona; 2- {4 - (Metilsulfonil) fenil } -3- {3- ( trifluorometil ) fenil } -1 oxa-espiro [4,5] dec-2 -en-4 -ona ; 3 - (3-Metilf enil) -2 - {4 - (metilsulfonil) fenil} - 1 - oxa espiro [4 , 5] dec -2 -en-4 -ona ; 3- (4-Acetilfenil) - 2 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil }- 1 -oxa espiro [ , 5] dec-2 -en- -ona ,¦ 3 - ( 3 -Fluorofenil ) -2- {4- (metilsulfonil) fenil} - 1 , 8-dioxa espiro [4.5] dec-2 -en-4 -ona; 3 - (3 , 5-difluorofenil ) -2 - { 4 - (metilsulfonil) fenil } -1 , 8-dioxa espiro [4.5] dec-2 -en-4 -ona ; 3- (3 -Clorofenil) -2- {4- (metilsulfonil) fenil} -1, 8-dioxa espiro [ .5] dec -2 -en- -ona; 3- (4-Acetilfenil)-2-{4 - (metilsulfonil) fenil} -1, 8-dioxa espiro [4.5] dec-2 -en-4 -ona ; 2 - { 4 - (Metilsulfonil)fenil}-3-fenil-l, 8 - dioxa - espiro -[4.5] dec-2-en-4-ona; 3-(3-Clorofenil) - 2 - { 4 - (met i lsulfonil ) fenil } - 1', 8 -dioxa-espiro [4.5] dec-2-en-4-ona; o su sal farmacéuticamente aceptable .
12. Un compuesto de con ormidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se representa por la Fórmula IV: en ¦ donde X representa halo . o alquilo; Y representa alquilsulfonilo, aminosulfonilo , alquilsulfinilo, (N-acilamino) - sulfonilo , (N-alquilamino) sulfonilo , o alquiltio; Z representa un átomo de oxígeno o azufre;, y cada uno de R3 a R7, de estar presente, se eligen independientemente de hidruro, halo, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, nitro, amino, N-acilamino, acilo, formilo, hidroxialquilo , fenilo, y ciano, o dos grupos adyacentes de R3 a R7 forman .en conjunto, metilendioxi ; o su sal farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque X representa halo o alquilo inferior; Y se elige de (alquilo in f e r i o r ) su 1 f oni 1 o , am i no su 1 f on i 1 o , (alquilo inferior) sulfinilo , (N-acilamino inferior) sulfonilo , (N-alquilamino inferior) sulfonilo, y (alquilo inferior) tio ; Z se elige de átomos de oxigeno y azufre; y cada uno de R3 a R7 , de estar presentes, se elige independientemente de hidruro, halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alquilo inferior oxi, nitro, amino, y N- (acilo inferior) amino ; o su sal farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque X representa flúor, cloro, bromo o metilo; Y se elige de metilsulfonilo , etilsulf onilo , aminosul f oni lo , met i 1 sul f ini lo , e t i 1 su 1 f i n i 1 o , ( N - ace t i 1 am i no ) s u 1 f on i 1 o , (N-propionilamino) sulfonilo, (N-butirilamino) sulfonilo , (N-metilamino) sulfonilo, (N-etilamino) sulfonilo, metiltio y etiltio; Z se elige de un átomo de oxígeno y azufre; y cada uno de R3 a R7, de estar presente, se elige independientemente de hidruro, flúro, cloro, bromo, metilo, etilo, iso-propilo, fluorometilo , difluorometilo , trifluorometilo, metoxi, etoxi, n-propiloxi , iso-propiloxi , 21-butoxi, nitro, amino, n-acetilamino , y n-propionilamino ; o su sal farmacéuticamente aceptable.
15. A compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque se elige del siguiente grupo de compuestos: 2, 2-Dimetil-5- {3-fluoro-4- (metiltio) fenil } -4 - fenil - 3 (2H) - furanona; 2, 2-Dimetil-5- {3-fluoro-4- (met ilsulfinil) fenil} -4-fenil- 3 (2H) -furanona; 2 , 2-Dimetil-5- (3-f luoro-4- (metilsulfonil ) fenil} -4- fenil - 3 (2H) - furanona ; 5 - { - (Aminosulfonil ) -3 -fluorofenil } - 2 , 2 -dimet il -4 - fenil - 3 (2H) -furanona ; 4- (2-Clorofenil) -2, 2 - dimet il -5 - {3 -fluoro -4- (metiltio) - fenil }- 3 ( 2H) - furanona ; 4- (2-Clorofenil) -2, 2-dimetil-5- {3-fluoro-4- (metilsulfinil ) - fenil} -3 (2H) - furanona ; 4- (2-Clorofenil) -2 , 2-dimetil-5- {3-fluoro-4- (metilsulfonil) - fenil} -3 (2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil ) - 3 - fluorofenil } -4- ( 2 -clorofenil ) -2,2- dimetil-3 (2H) - furanona; 4- (3- Clorofenil) -2,2-dimetil-5- {3-f luoro-4- (metiltio) -¦ fenil } -3 (2íf) - furanona ;. 4- (3 -Clorofenil) -2, 2 -dimetü-5 - {3-fluoro-4- (metilsulfinil) fenil}-3 (2H) -furanona; 4- (3-Clorofenil) -2, 2-dimetil-5- {3-fluoro-4- (met ilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona ; 5-{4- (Aminosulfonil ) - 3 - fluorofenil } -4- (3 -clorofenil ) -2, 2 dimetil -3 (2H) -furanona; 4 - (4 -Clorofenil ) -2,2-dimetil-5- {3-f luoro-4- (metiltio) fenil }- 3 ( 2ff) - furanona ; 4- ( -Clorofenil) -2, 2 -dimetil -5- {3-fluoro-4- (metilsulfinil) fenil} -3 (2H) -furanona ; 4- (4 -Clorofenil) -2, 2 -dimetil -5- { 3 - fluoro-4 - (metilsulfonil ) fenil } -3 (2H) - furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) - 3 - f luorofenil } -4- (4 -clorofenil ) -2,2 dimetil -3 {2H) -furanona; 4- (3 , 4-Diclorofenil) -2 , 2-dimetil-5- {3-fluoro-4- (metiltio) fenil } - 3 ( 2H) - furanona ; 4- (3,4-Diclorofenil) - 2, 2 -dimetil - 5 - {3-fluoro-4- (me til sulf inil ) fenil } - 3 (2H) - furanona ; 4 - (3,4 - Di clorof enil) -2 , 2 - dimetil - 5'- { 3 - f luoro-4 - (metil sulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona; 5- { - (Aminosulfonil ) -3 - fluorofenil } -4 - (3 , 4 -diclorofenil ) 2 , 2 -dimetil - 3 ( 2H) - furanona ; 2,2-Dimetil-5-{3-fluoro-4- (metiltio) fenil}-4- (2 fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 2,2-Dimétil-5-{3-fluoro-4- (metilsulfinil)fenil}-4 - (2 fluorofenil) -3 (2H) -furanona ; 2,2 -Dimetil - 5-{3-fluoro-4- (met i 1 sul foni 1 ) fenil}-4- (2 fluorofenil) -3 (2H) - furanona ; 5 - { 4 - ( Aminosul fonil ) -3-fluorofenil}-2, 2 -dime il - 4 - ( 2 fluorofenil) -3 [2H) -furanona; 2, 2-Dimetil-5- {3-f luoro-4 - (metiltio) fenil} - 4- (3 fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 2,2-Dimetil-5-{3 - f luoro-4 - (metilsulfinil)fenil}-4 - (3 fluorofenil) -3 (2H) - furanona ; 2,2-Dimetil-5-{3-fluoro-4- ( met i 1 sul foni 1 ) fenil}-4- (3 fluorofenil) -3 (2H) - furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil) -3-fluorofenil}-2,2 -dimetil - 4 - ( 3 fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 2, 2-Dimetil-5- {3-f luoro-4- (metiltio) fenil} -4- (4-fluoro fenil) -3 (2H) -furanona ; 2,2-Dimetil-5- {3-f luoro-4- ( met i 1 sul f ini 1 ) fenil} -4- (4 fluorofenil )- 3 ( 2H) - furanona ; 2,2-Dimetil-5-{3-fluoro-4- ( me til s lf onil) fenil}-4- (4 fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 5 - {4- (Aminosulfonil ) -.3 - f luorofenil } -2 , 2 -dimetil - 4 - (4-fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 4 - (2 , -Dif luorofenil ) -2 , 2 -dimetil -5 - { 3 - f luoro- - (metil -tió) fenil } -3 (2H) -furanona; 4- (2 , 4 -Dif luorofenil ) -2 , 2 -dimetil -5- { 3 -fluoro-4- (metil -sulf inil ) fenil } -3 (2H) -furanona ; 4- (2 , 4 -Dif luorofenil ) -2 , 2 -dimetil-5- { 3-fluoro-4 - (metil -sulfonil ) fenil } - 3 (2H) - furanona ; ¦ 5- (4 - (Aminosulfonil ) - 3 - fluorofenil } -4- (2 , 4 -difluorofenil ) -2, 2-dimetil-3 (2H)- furanona ,· 4 - ( 2 , 5 -Dif luorofenil ) - 2 , 2 -dimetil - 5 - { 3 - f luoro-4 - (metil tío) fenil}-3 (2H) -furanona; 4- (2 , 5 -Dif luorofenil ) -2 , 2 -dimetil-5- { 3 -fluoro-4 - (metil -sulfinil) fenil } -3 (2H) - furanona; 4- (2 , 5 -Dif luorofenil ) -2 , 2 -dimetil-5- { 3 -fluoro-4 - (metil -sulfonil ) fenil } -3 (2H) - furanona ; 5- {4- (Aminosulfonil) -3.-fluorofenil } -4- (2, 5 -difluorofenil ) -2 , 2 -dimetil -3 (2H) - furanona ; 4- (2 , 6 -Dif luorofenil ) -2 , 2 -dimetil-5- { 3 -fluoro-4 - (metil -tio) fenil } -3 (2H) -furanona; 4- (2 , 6 -Dif luorofenil ) -2 , 2 -dimetil-5- { 3 -fluoro-4- (metil -sulf inil ) fenil } -3 (2H) - furanona ; 4- (2 , 6 -Difluorofenil) -2 , 2 - dimetil - 5 - {3-f luoro-4- (metil sulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; . 5- {4- (Aminosulfonil) -3 - fluorofenil } -4 - (2, 6 -difluorofenil ) 2 , 2-dimetil-3 (2H) - furanona; 4- (3 , 4 -Dif luorofenil ) -2 , 2 - dimet il - 5 - {3-f luoro-4- (metil tio) fenil } -3 (2H) -furanona; 4- (3 , -Dif luorofenil ) -2 , 2-dimetil-5- (3-f luoro-4- (metil sulfinil) fenil } -3 (2H) -furanona; 4- (3 , 4 -Dif luorofenil ) -2 , 2 -dimet il-5 - {3-f luoro-4- (metil sulfonil ) fenil } - 3 ( 2H) - furanona ; 5- {4- (Aminosulfonil) -3-fluorofenil} -4- (3, 4-difluorofenil) 2 , 2 -dimetil -3 ( 2H) - furanona; 4- (3 , 5 -Dif luorofenil) -2 , 2 -dimetil- 5- {3-f luoro-4- (metil tio) fenil} -3 (2H) -furanona; 4- (3 , 5 -Dif luorofenil) -2 , 2 -dimet il-5- {3-f luoro-4 - (metil sulf inil) fenil} -3 (2H) -furanona; 4- (3 , 5 -Dif luorofenil) -2,2-dimetil-5- {3-f luoro-4- (metil sulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) -3-fluorofenil) -4- (3, 5-difluorofenil ) 2 , 2 -dimetil- 3 (2H) -furanona ; 2, 2-Dimetil-5- {3-f luoro-4- (metiltio) fenil) - 4- (2 trifluorometilfenil) -3 {2H) -furanona; 2 , 2 -Dime il - 5- { 3 - f luoro-4 - (metilsulfinil ) fenil } -4 - (2 trifluorometilfenil) -3 (2H) - furanona ; 2,2-Dimetil-5-{3-fluoro-4- (metilsulfonil) fenil}-4- (2 trifluorometilfenil ) -3 (2H) -furanona; 5 - {4- (Aminosulfonil ) - 3 - f luorofenil } -2,2-dimetil-4- (2 trifluorometilfenil) -3 (2H) -furanona; 2,2-Dimetil-5- {3-fluoro-4- (metiltio) fenil} -4 - (3 trifluorometilfenil) -3 (2H) -furanona; 2,2-Dimetil-5-{3- f luoro- 4 - (metilsulfinil) fenil} -4- (3 trifluorometilfenil) -3 (2Jí) -furanona; 2,2-Dimetil-5-{3 - f luoro-4 - (metilsulfonil ) fenil}-4- (3 trifluorometilfenil) -3 (2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil ) -3 - f luorof enil } -2 , 2 -dimet il - 4 - (3 trifluorometilfenil ) -3 (2H) - furanona ; 2,2-Dimetil-5-{3-fluoro-4 - (metiltio) fenil} -4 - (4 trifluorometilfenil ) -3 (2H) -furanona; 2,2-Dimetil-5-{3- f luoro- - (metilsulfinil) fenil} -4- (4 trifluorometilfenil) -3 (2H) -furanona; 2,2-Dimetil-5-{3 - f luoro-4 - (metilsulfonil) fenil}-4- (4 trifluorometilfenil) -3 (2H) - furanona ; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) -3-fluorofenil}-2,2-dimetil-4-(4 trifluorometilfenil) -3 (2H) -furanona; , 2,2-Dimetil-5 - {3-fluoro-4 - (metiltio) fenil} - 4- (4 nitrofenil) -3 (2H) -furanona; 2,2-Dimetil-5-{3-fluoro-4- (metilsulf inil ) fenil}-4- (4 nitrofenil) -3 (2H) - furanona ; 2,2 -Dimetil - 5-{3-fluoro-4- (metilsulfonil)fenil}-4- (4 nitrofenil) -3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosul fon i 1 ) -3-fluorofenil}-2,2 - dimet i 1 - 4 - (4 nitrofenil) -3 (2H) - furanona ; 4- (4-Aminofenil) - 2 , 2 - dimet il - 5- { 3 - fluoro- 4 - (metiltio) fenil} -3 (2H) -furanona; 4- (4-Aminofenil) -2, 2-dimetil-5- {3-fluoro-4- (metilsulfinil ) fenil} -3 (2H) - furanona ,- 4- (4-Aminofenil) -2 , 2 -dimetil - 5 - { 3 - fluoro- - (metilsulfonil ) fenil } - 3 ( 2H) - furanona ; 4- (4-Aminofenil ) -5- {4 - ( aminosul fonil ) - 3 - fluorofenil } -2 , 2 dimetil-3 (2H) -furanona; 4- {4 - (Acetilamino) fenil} -2 , 2-dimetil-5- {3 -fluoro-4- (metil tio) fenil } -3 (2H) - furanona ; 4- {4- (Acetilamino) fenil } -2 , 2 -dimetil-5- {3-fluoro-4- (metil sulfinil) fenil } -3 (2H) -furanona; 4 - {4 - (Acetilamino) fenil } -2 , 2 -dimetil- 5 - { 3 -fluoro- - (metil sulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 4 - { 4 - (Acetilamino) fenil} -5- {4- (aminosulfonil) -3 fluorofenil } -2 , 2 -dimet il- 3 (2H) -f ranona ; 4- ( 3 - Cloro f enil ) -5- { 3 -f luoro-4- (me iltio) fenil}-4- (3 metoxifenil) -3 (2H) -furanona; 4- (3-Clorofenil) -5- {3-f luoro-4- (metilsulfonil) fenil} -4- (3 ' metoxifenil) -3 (2H) -furanona; 2, 2-Dimetil-5- {2-fluoro-4- (metiltio) fenil) -4-fenil-3 (2H) ', furanona ; 2 , 2 -Dimetil-5 - { 2-f luoro-4 - (metilsulf inil ) fenil} -4 -fenil 3 (2H) -furanona ; 2, 2 -Dimetil-5- {2-fluoro-4- (metilsulfonil ) fenil} -4 -fenil 3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) -2 - f luorofenil } - 2 , 2 -dimet il -4 - fení 1 3 (2H) -furanona ; 4- (2-Clorofenil) -2, 2 -dimet il - 5 - (2-f luoro-4- (metiltio) fenil} -3 (2H) - furanona ; 4- (2-Clorofenil) -2, 2 -dimetil-5- (2-fluoro-4- (metilsulf inil ) fenil} -3 (2H) -furanona; 4- (2-Clorofenil) -2, 2-dimetil-5- {2-fluoro-4- (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) -furanona ; 5- {4 - (Aminosulfonil ) - 2 - f luorofenil } -4 - ( 2 - clorofenil ) - 2,2 dimetil -3 (2H) -furanona; 4- (3-Clorof enil) - 2 , 2 - dimet i 1 - 5 - { 2 - f luoro - - (metiltio) fenil } - 3 (2H) - furanona ; 4- (3-Clorofenil) -2, 2-dimetil-5-{2-fluoro-4- (metil sulf inil) fenil } -3 (2H) -furanona; 4- (3-Clorofenil) -2 , 2-dimetil-5- {2-f luoro-4- (metil sulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona; 5- (4 - (Aminosulfonil ) - 2 - f luorofenil } -4 - (3 - clorofenil ) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 2, 2 -Dimet il -5- {2-f luoro- 4- (metiltio) fenil} -4- (2-f luoro fenil) -3 (2H) -furanona ; 2,2-Dimetil-5-{2 - f luoro- 4 - (metilsulfinil) fenil}-4 - (2 fluorofenil) -3 (2H) -furanona ; 2,2-Dimetil-5-{2-fluoro-4- (me til sulf onil) fenil}-4- (2 fluorofenil) -3 (2H) - furanona; 5 - { 4 - (Aminosulf onil ) -2-fluoroferíil}-2,2-dimetil-4- (2 fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 2, 2 -Dimet il -5- (2-f luoro- 4- (metiltio) fenil} -4- (3 -f luoro fenil) -3 (2H) -furanona; 2,2-Dimetil-5- {2-f luoro-4- (metilsulfinil) fenil} -4- (3 fluorofenil) -3 (2H) - furanona; 2,2-Dimetil-5-{2 - f luoro-4 - (me til sulf onil) fenil}-4- (3 fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil ) - 2 - f luorof enil } -2, 2-dimetil-4- (3 fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 2, 2-Dimetil-5- {2-fluoro-4- (metiltio) fenil} -4- (4-f luoro fenil) -3 (2H) -furanona; 2 , 2 -Dimet il - 5-{2-fluoro-4- ( met il sul f inil ) fenil} -4- (4 fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 2,2-Dimetil-5-{2-fluoro-4- (metilsulfonil)fenil}-4- (4 fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 5-{4- (Aminosulfonil) -2-fluorofenil}-2, 2 -dimet il -4 - ( 4 fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 4 - (2 , 4 - Di f luorofenil ) -2 , 2 -dimet i 1 -5 - { 2 - fl-uoro-4 - (metil tio) fenil }- 3 ( 2H) - furanona ; 4- ( 2 , 4 -Di f luorofenil ) -2 , 2 -dimet il - 5 - { 2 - f luoro -4 - (metil sulf inil) fenil } -3 (2H) -furanona; 4- (2 , 4 - Di fluorofenil) -2 , 2 -dimet il -5- {2 - f luoro -4 - (metil sulfonil) fenil } -3 {2H) -furanona; 5 - {4 - (Aminosulfonil ) -2 - fluorofenil } -4- (2 , 4 -di fluorofenil ) 2 , 2 -dimet il -3 (2H) -furanona; . ¦ 4- (2, 5-Dif luorofenil) -2, 2-dimetil-5- {2-fluoro-4- (metil tio ) fenil }- 3 ( 2H) - furanona ; 4- (2 , 5 -Di fluorofenil ) -2 , 2-dimetil-5- { 2- f luoro- 4- (metil sulfinil) fenil } -3 (2H) -furanona; 4- (2 , 5-Dif luorofenil) -2, 2 -dimetil -5 - {2-f luoro-4- (metil sulfonil ) fenil } -3 (2H) - furanona ; 5- {4 - (Aminosulfonil) - 2 - fluorofenil } -4 - ( 2 , 5 -difluorofenil ) 2, 2 -dimetil -3 (2H) -furanona ; 4- (3 , 4 -Di f luorofenil ) -2, 2 -dimetil - 5 - {2-fluoro-4 - (metil tio) fenil } -3 (2H) -furanona; 4- (3 , 4-Dif luorofenil) -2, 2-dimetil-5- {2-fluoro-4- (metil sulfinil ) fenil } - 3 ( 2H) - furanona ; 4- (3 , 4-Dif luorofenil) -2, 2 -dimetil -5- {2-fluoro-4- (metil sulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 5- {4 - (Aminosulfonil) - 2 -fluorofenil } -4 - (3 , 4 -difluorofenil ) 2 , 2 -dimetil -3 (2H) - furanona; 4-.(3 , 5-Dif luorofenil) - 2, 2 -dimetil -5- {2-fluoro-4 - (metil tio) fenil } -3 {2H) -furanona; 4- (3 , 5-Dif luorofenil) -2, 2 -dimetil -5- {2-fluoro-4- (metil sulfinil ) fenil } - 3 (2H) - furanona ; 4- ( 3 , 5 -Di f luorofenil ) - 2 , 2 -dimetil -5 - { 2 -fluoro-4 - (metil sulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona; 5- {4 - (Aminosulfonil) -2 -fluorofenil } -4- (3 , 5 -difluorofenil ) 2, 2 -dimetil- 3 (2H) -furanona ; 2, 2-Dimetil-5- {2-f luoro-4 - (metiltio) fenil} - 4- (3 trifluorometilfenil ) -3 (2H) -furanona; 2,2-Dime il-5-{2-fluoro-4- (me ilsulfinil) f en il}-4- (3 trif luorometilfenil) -3 (2Jí) -furanona; 2,2-Dimetil-5-{2.-fluoro-4 - (metilsulfonil) fenil} - 4- (3 trif luorometilfenil ) -3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil) -2-fluorofenil}-2, 2 -dimet il -4 - (3 trifluorometilfenil ) -3 (2H) -furanona; 5- (3-Bromo-4- (metiltio) fenil} - 2, 2 -dimet i 1.-4 - fenil -3 (2fí) furanona; 5 - { 3 -Bromo- 4 - (metilsulfonil) fenil}-2, 2 -dimet il -4 - fenil ' 3 (2H) - furanona ; 5 - { 3 -Bromo -4- (metilsulfinil)fenil}-2,2- dimet il - 4 - fenil 3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) -3 -bromofenil } - 2 , 2 -dimet il -4 - fenil 3 (2Jí) - furanona; 5- {3-Bromo-4- (metiltio) fenil} -4- (3-clorofenil) -2, 2-dimetil 3 (2H) - furanona; 5- { 3 -Bromo- - (metilsulfonil) fenil} -4- (3 - clorofenil ) -2,2 dimetil-3 (2H) - furanona ; 5- {3 -Bromo- - (metilsulfinil) fenil} - 4- ( 3 -clorofenil ) -2,2 dimet il - 3 (2H) - furanona ,· 5 - { 4 - ( Aminosul fonil ) - 3 -bromofenil } -4 - ( 3 -clorofenil ) - 2 , 2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {3-Bromo-4- (metiltio) fenil} -4- (4-clorofenil) -2, 2-dimetil 3 (2H) -furanona; 5- {3 -Bromo- 4 - (metilsulfonil ) fenil } -4 - (4 -clorofenil ) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5- { 3 -Bromo- 4 - (metilsulf inil) fenil } - 4- ( 4 - clorofenil ) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5- { - (Aminosulfonil ) - 3 -bromofenil } -4- (4 -clorofenil ) -2,2 dimetil-3 (2Jí) -furanona; 5 - { 3 -Bromo -4 - (metiltio) fenil } -2 , 2 -dimetil-4 - ( 3 - fluoro fenil) -3 (2H) -furanona; 5- {3 -Bromo-4 - (metilsulfonil ) fenil } -2 , 2 -dimetil-4 - (3 -fluoro fenil) -3 (2fí) -furanona ; 5- { 3 -Bromo-4 - (metilsulfinil ) fenil} -2 , 2 -dimetil-4- (3 -fluoro fenil) -3 (2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil ) -3 -bromofenil } -2 , 2-dimetil-4- (3-fluoro fenil) -3 (2H) - furanona; 5 - { 3 -Bromo- 4 - (metiltio) fenil } - 2 , 2 -dimetil -4 - (4 - flúoró fenil) - 3 (2H) -furanona; 5- { 3 -Bromo -4 - (metilsulfonil)fenil}-2,2-dimetil-4- (4 fluorofenil) -3 (2H) -furanona ,: 5 - { 3 -Bromo- 4 - (metilsulfinil)fenil}-2,2-dimetil-4 - (4 fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 5 - { - ( Aminosul f onil ) - 3 - bromo f enil } -2,2-dimetil-4- (4 fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 5- {3 -Bromo- 4- (metiltio) fenil} -4- ( 2 , 4 -dif luorofenil ) -2,2 dimetil-3 (2H) - furanona ; 5- {3 -Bromo- 4 - (metilsulfonil ) fenil } -4 - (2 , 4 -difluorofenil ) 2 , 2 -dimetil-3 (2H) -furanona 5- {3 -Bromo- 4 - (metilsulfinil ) fenil } -4 - (2 , 4 -difluorofenil ) 2 , 2 -dimetil-3 (2H) -furanona ; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) - 3 -bromofenil } -4 - (2,4 -difluorofenil ) 2 , 2-dimetil-3 (2H) -furanona; 5- { 3 -Bromo -4- (metiltio) fenil } -4- (2 , 5 -difluorofenil ) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5- { 3 -Bromo-4 - (metilsulfonil ) fenil}-4- (2, 5 -difluorofenil ) 2, 2 -dimetil-3 (2H) -furanona 5 -"{ 3 - Bromo -4 - (met ilsulfinil ) fenil}-4 - (2, 5 -difluorofenil ) 2 , 2 -dimet il - 3 (2H) - furanona ; 5 - {4 - (Aminosulfonil) -3 -bromofenil } -4- (2, 5-di fluorofenil) 2 , 2 -dimet il- 3 ( 2H) - furanona ; 5 - {3-Bromo-4- (metiltio)'fenil } - 4- (3 , 5 -difluorofenil ) - 2,2 dimetil - 3 (2H) - furanona ; 5 - { 3 -Bromo-4 - (metil sulfonil ) fenil } - 4 - ( 3 , 5 -difluorofenil ) 2 , 2 -dimetil-3 ( 2H) - furanona ; 5- {3 -Bromo- 4- (metilsulfinil) fenil} -4- (3 , 5 -difluorofenil ) 2 , 2-dimetil - 3 (2fí) - furanona ; 5- {4 - (Aminosulfonil) - 3 -bromofenil } -4 - ( 3 , 5 -difluorofenil ) 2, 2 -dimetil -3 (2H) -furanona; 5- {3-Bromo-4 - (metiltio) fenil} -2 , 2-dimetil-4 - (3 trifluorometilfenil ) -3 (2H) -furanona; 5 - { 3 -Bromo -4 - (metilsulfonil)fenil}-2,2-dimetil-4- (3 trifluorometilfenil) -3 (2Jí) -furanona; 5-{3-Bromo-4- (metilsulfinil)fenil}-2,2-dimetil-4- (3 trifluorometilfenil ) -3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - ( Aminosul fonil ) -3-bromofenil}-2,2-dimetil-4- (3 trifluorometilfenil ) -3 (2H) -furanona; 5- {3 -Cloro-4- (metiltio) fenil} -2, 2 - dimetil -4 - fenil - 3 (2H) furanona; 5 -{ 3 -Cloro-4 - (metilsulfonil ) fenil }- 2 , 2 -dimetil -4 -fenil 3 {2H) -furanona ; 5- {3- Cloro -4- (metilsulf inil ) fenil} -2 , 2 -dimetil - 4 - fenil 3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosul fonil )-3-clorofenil}-2,2-dimetil-4-fenil 3 (2H) -furanona ; 5- {3 -Cloro-4 - (metiltio) fenil } -4 - ( 3 -clorofenil ) -2 , 2-dimetil 3 {2H) -furanona; 5- (3-Cloro-4- (metilsulfonil ) fenil} -4- (3 -clorofendl) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {3 -Cloro -4- (metilsulf inil) fenil} -4- (3 -clorofenil) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) -3-clorofenil}-4 - ( 3 -clorofenil ) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {3-Cloro-4- (metiltio) fenil} -4- (4 -clorofenil ) -2, 2-dimetil 3 (2H) -furanona ; 5- {3-Cloro-4- (metilsulfonil ) fenil} -4- (4 -clorofenil) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5- (3-Cloro-4- (metilsulf inil ) fenil} -4- (4 -clorofenil) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5 -.{4 - (Aminosulfonil ) -3 - clorofenil } - 4 - (4-clorofenil) - 2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5-{3-Cloro-4- (metiltio) fenil}-4- ( 3 - flúoro fenil) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {3-Cloro-4- (metilsulfonil) fenil} -4- (3 -fluorofenil) -2,2 dimetil-3 (2H) - furanona; 5- {3-Cloro-4- (metilsulfinil ) fenil} -4- ( 3 - fluorofenil ) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona 5- { - (Aminosulfonil ) -3-clorofenil}-4- (3 - fluorofenil ) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5-{3-Cloro-4- (metiltio) f enil } -4- (4-fluorofenil) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {3-Cloro-4- (metilsulfonil ) fenil} -4- (4 -f luorofenil) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5- (3-Cloro-4- (metilsulfinil) fenil } -4- (4-fluorofenil) -2,2 dimetil-3 {2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil ) - 3 -clorofenil } -4- (4-fluorofenil) -2,2 dimetil-3 (2H) - furanona ; 5- { 3 -Cloro- 4- (metiltio) fenil} -4- ( 2 , 4 -dif luorofenil ) -2,2 dimetil -3 (2H) - furanona ; 5- {3 -Cloro- 4- (metilsulfonil ) fenil} -4- (2 , 4 -difluorofenil) 2 , 2 -dimetil -3 ( 2H) - furanona; 5- {3 -Cloro-4- (metilsulfinil-) fenil } - 4- (2 , 4 -difluorofenil) 2 , 2 -dimetil -3 ( 2H) - furanona ; 5- {4- (Aminosulfonil ) -3 -clorofenil } -4- (2 , 4 -difluorofenil ) 2 , 2-dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {3 -Cloro- - (metiltio) fenil} -4- ( 2 , 5 - difluorofenil ) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {3 -Cloro- 4- (metilsulfonil ) fenil } -4 - (2 , 5 -difluorofenil ) 2 , 2-dimetil-3 (2H) -furanona; 5- (3 -Cloro- 4- (metilsulfinil) fenil} -4- (2, 5 -difluorofenil) 2 , 2 -dimetil-3 ( 2H) - furanona ; 5- {4- (Aminosulfonil) -3 -clorofenil } -4 - (2 , 5-difluorofenil) 2 , 2 -dimetil - 3 (2H) -furanona; 5- {3-Cloro-4- (metiltio) fenil} -4- (3 , 4 -di f luorofenil ) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {3 -Cloro- 4- (me ilsulfonil ) fenil}-4- (3, 4-difluorofenil) 2 , 2 -dimetil- 3 (2fí) -furanona; 5- { 3 -Cloro- 4- (me ilsulfinil) fenil } -4 - (3 , 4-difluorofenil) 2 , 2 -dimetil -3 [2H) -furanona;: 5- {4- (Aminosulfonil) - 3 -clorofenil } -4- (3 , 4 -difluorofenil ) 2 , 2 -dimetil- 3 (2H) -furanona; 5- (3-Cloro-4- (metiltio) fenil} -4- (3 , 5 -dif luorofenil ) -2,2 dimeti_l-3 (2H) - furanona ; 5- {3-Cloro-4- (metilsulfonil ) fenil} -4- (3, 5-difluorofenil) 2 , 2-dimetil-3 (2H) - furanona ; 5- {3-Cloro-4- (metilsulfinil) fenil } -4- (3 , 5 -difluorofenil ) 2 , 2 -dimetil -3 (2H) - furanona ; 5- {4 - (Aminosulfonil) - 3 -clorofenil } -4 - ( 3 , 5 -difluorofenil ) 2 , 2 -dimetil- 3 (2H) -furanona;: 4- (3,5-Difluorofenil) -2, 2 -dimetil -5- {3-metil-4- (metil tio) fenil } -3 ( 2H) - furanona ; 4 - (3,5-Difluorofenil) -2,2-dimetil-5-{3-metil-4- (me til sulfinil) fenil } -3 [2H) -furanona; 4- (3 , 5-Difluorofenil) - 2 , 2-dimetil-5-{3-metil-4 (metilsulfonil ) fenil } -3 (2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) -3 -metilfenil } -4- (3, 5 -difluorofenil ) 2 , 2 -dimetil - 3 ( 2H) - furanona ,-5- {3-Cloro-4 - (metiltio) f enil } -2 , 2 -dimetil -4 - (3 trifluorometilfenil ) -3 (2fí) -furanona; 5 - { 3 -Cloro-4 - (metilsulfonil) fenil}-2, 2-dimetil-4- (3 trifluorometilfenil ) -3 (2H) -furanona; 5-{3-Cloro-4 - (metilsulfinil) fenil}-2,2-dimetil-4- (3 trifluorometilfenil) -3 (2H) -furanona; 5-{4- (Aminosulfonil) -3-clorofenil}-2,2-dimetil-4- (3 trifluorometilfenil ) -3 (2H) -furanona; 5- (2 -Cloro-4- (metiltio) fenil} -2 , 2 -dimet il -4 - fenil - 3 (2H) furanona ; 5-{2-Cloro-4- (metilsulfinil ) fenil } -2 , 2 -dimetil -4 -fenil 3 (2H) - furanona; 5-{2-Cloro-4- (me ilsulfonil) fenil} -2 , 2 -dimetil- 4 -fenil 3 (2H) - furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) -2-clorofenil}-2, 2 -dimetil - 4 -fenil 3 (2H) -furanona ; 5- {2 -Cloro-4 - (metiltio) fenil} -4- (3 -clorofenil) -2 , 2 -dimetil 3 {2H) - furanona; 5- {2-Cloro-4- (metilsulfonil) fenil} -4- (3 -clorofenil) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; - 5- (2-Cloro-4- (metilsulfinil) fenil } -4 - ( 3 -clorofenil ) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5 - {'4 - (Aminosulfonil ) - 2 - clorofenil } - 4 - ( 3 - clorofenil ) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanona; 5-{2-Cloro-4 - (metiltio) fenil} - 2 , 2 -dimet i 1 -4 - (3 fluorofenil) -3 (2H) - furanona; 5-{2-Cloro-4 - (metilsulfinil)fenil}-2,2-dimetil-4- (3 fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 5-{2-Cloro-4- (metilsulfonil) fenil}-2,2-dimetil-4- (3 fluorofenil) -3 (2H) -furanona. 5 - { 4 - (Aminosul foni 1 ) -2 -clorof enil } -2 , 2-dimetil-4 - (3 fluorofenil) -3 (2H) -furanona ; 5-{2-Cloro-4 - (metiltio) f enil } - 2 , 2 -dimet i 1 - 4 - (4 fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 5-{2-Cloro-4- (metilsulfinil) fenil}-2,2-dimetil-4 - (4 fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 5-{2-Cloro-4- (metilsulfonil) f enil } -2 , 2 -dimet il- 4 - (4 fluorofenil) -3 (2H) -furanona . 5 - { 4 - (Aminosul fon i 1 ) -2-clorofenil}-2,2-dimetil-4 - (4 fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 5- {2-Cloro-4- (metiltio) fenil} -4- (2 , 5-difluorofenil) -2,2 dimetil-3 (2H) - furanona ; 5 - {2 -Cloro- 4- (metilsulfonil ) fenil} .-4- (2 , 5 -di fluorofenil ) 2 , 2-dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {2 -Cloro- - (metilsulfinil) fenil} -4- (2, 5 -difluorofenil ) 2 , 2 -dimetil-3 (2H) -furanona ; ". 5- {4- (Aminosulfonil ) - 2 - clorofenil } -4- (2 , 5 -difluorofenil ) 2,2- dimet il - 3 ( 2H) - furanona ,- 5- { 2 -Cloro -4 - (metiltio) fenil } -4 - ( 3 , 5 -di f luorofeni 1 ) -2,2 dimetil-3 (2H) -furanon ; 5- {2 -Cloro- 4- (metilsulfonil ) fenil} -4- (3, 5 -dif luorofenil ) 2; 2 -dimetil-3 (2H) -furanona; 5- {2 -Cloro-4 - (metilsulfinil) fenil}-4- (3, 5 -difluorofenil ) 2 , 2 -dimetil-3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) -2 -clorofenil } -4 - ( 3 , 5 -difluorofenil ) 2 , 2 -dimetil-3 (2H) - furanona ; 2, 2-Dimetil-5- {3 -metil -4- (metiltio) fenil} -4 -fenil -3 (2H) furanona 2, 2 -Dimet il -5- {3-metil-4- (metilsulfinil) fenil} -4 -fenil 3 (2H) -furanona ; 2, 2 -Dimet il -5- (3-metil-4- (metilsulfonil) fenil} -4 -fenil 3 (2H) -furanona; 5- {4 - (Aminosulfonil ) -3 -metilfenil } -2 , 2 -dimetil-4 -fenil 3 (2H) -furanona; 2, 2-Dimetil-4 - ( 3 - f luorof enil ) -5-{3-me il-4- (metiltio) fenil} -3 (2H) - furanona ; 2,2-Dimetil-4 - (3 -f luorof enil ) -5-{3-metil-4- (metil sulfinil)' fenil } - 3 (2H) -furanona; 2, 2-Dimetil-4 - (3 - f luorof enil). - 5- { 3 - metil - 4 - (metil sulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosulf onil ) -3-metilfenil}-2,2-dimetil-4- (3 fluorofenil) -3 (2H) -furanona; 4- (3,5-Difluorofenil) -2,2-dimetil-5-{3-metil-4- (metil tio) fenil } -3 (2H) -furanona ; 4- (3,5-Difluorofenil) -2, 2 -dimetil - 5-{3-metil-4- (metil sulfinil) fenil} -3 (2H) -furanona; 4- (3,5-Difluorofenil) -2, 2 -dimetil -5- {3-metil-4- (metil sulfonil) fenil } -3 (2H) - furanona ; 5- {4- (Aminosulfonil) -3 -metilfenil } -4- (3 , 5 -dif luorofenil ) 2 , 2 -dimetil -3 (2H) - furanona ; 5 - { 3 -Cloro- - ( n-metilaminosulfonil ) fenil } -2 , 2 -dimetil-4 fenil - 3 (-2H) -furanona 5^{3-Cloro-4- (n- et i laminosul fonil ) fenil} -2, 2-dimetil-4 fenil -3 {2H) -furanona; 5- [4- { (Acetilamino) sulfonil} -3-clorofenil] -2 , 2 -dimetil -4 fenil-3 (2H) -furanona; 5 - [3-Cloro-4 - { (N-r¡- propionil amino) sulfonil }fenil] - 2,2 dimetil-4-fenil-3 (2H) -furanona; 5- [3-Cloro-4-{ (N-r¡- butirilamino) sulfoniljfenil] - 2,2 dimetil-4-fenil-3 (2H) -furanona; 4- (3-Clorofenil) -2,2-dimetil-5-{3-fluoro-4- (metiltio) fenil} - (2fí) -furan-3-tiona; '4 - (3-Clorofenil) -2,2-dimetil-5-{3-fluoro-4- (metil sulfonil ) fenil } - ( 2H) - furan- 3 -tiona ; 4 - (3-Clorofenil) - 2,2-dimeti'l-5-{3-fluoro-4 - (metil sulfinil ) fenil } - ( 2H) - furan-3 -tiona ; 5- (4- (Aminosulfonil) - 3 - fluorofenil } -4- (3-clorofenil ) -2,2 dimetil- (2fí) - furan-3 - tiona ; 4 - ( 3 , 5 -Di f luorofenil ) -2 , 2 -dimetil- 5 - { 3 - f luoro- (4 -metil tio) fenil}- (2Jí) -furan-3-tiona; 4 - (3 , 5-Dif luorofenil) -2,2-dimetil-5- {3 -f luoro- (4 -metil sulfonil ) fenil } - ( 2H) - furan-3 -tiona ; 4 - (3 , 5-Dif luorofenil) - 2 , 2 -dimetil - 5 - {3 - f luoro- (4 -metil sulfinil) fenil} - (2H) - furan- 3 -tiona ; 5- { (4 -Aminosulfonil) -3-fluorofenil} -4- (3, 5-difluoro-fenil) -2 , 2 -dimetil - (2H) - furan-3 -tiona ; o su sal farmacéuticamente aceptable .
16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se representa por la Fórmula V: en donde Y representa alquilsulfonilo, aminosulfonilo , alqu i 1 sul f ini lo , (N- acilamino ) - sul f oni lo , (N-alquilamino) sulfonilo , o alquiltio; Z representa un átomo de oxígeno o azufre; en donde Rx y R2 independientemente se eligen de radical metilo y etilo; y AR es un grupo aromático substituido o no substituido de 5 a 10 átomos, excluyendo grupo fenilo substituido o no substituido; o su sal farmacéuticamente aceptable.
17. A compuesto de conformidad con . la reivindicación 16, caracterizado porque Y se elige de (alquilo inferior) sulfonilo, aminosulfonilo , y (N-acilamino inferior) sulfonilo ; Z se elige de un átomo de oxígeno y azufre; Rx y R2 independientemente se eligen de radical metilo y etilo; y AR se- elige de los siguientes grupos aromáticos específicos: ' en donde cada uno de R8 a R19, de estar presente, se elige de hidruro, halo, alquilo inferior, acilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, formilo, ciano, nitro, amino, azido, y N-acilamino; o su sal farmacéuticamente aceptable.
18. A compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque Y se elige de metilsulfonilo , etilsulfonilo , aminosulfonilo , (N-acetilamino) sulfonilo y (N-propionilamino) sulfonilo ; Z se elige de un átomo de oxígeno y azufre; Rx y R2 independientemente se eligen de un radical metilo y etilo; y cada uno de R8 a R19, de estar presentes, se elige de hidruro, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, iso-propilo , acetilo, n-propionilo, trif luorometilo , metoxi, ' etoxi , y formilo o su sal farmacéuticamente aceptable.
19. A compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque se elige del siguiente grupo de compuestos : 2,2-Dimetil-5-{4- (metiltio)fenil}-4- (3-tienil) -3 [2H) - furanona ; 2, 2-Dimetil-4- {2- (3 -metiltienil ). }-5-{4 - (metilsulfonil) -fenil } - 3 ( 2H) - furanona ; 2 , 2 - Dimetil-4 - {2- ( 5 - formiltienil ) } -5- {4- (metilsulfonil) - fenil}-3 (2H) -furanona; ¦4- (2-Benzo [b] tienil) -2 , 2-dimetil-5- {4- (metilsulfonil) - fenil} -3 (2fí) -furanona ; 2, 2-Dimetil-5-{4- (metilsulfonil) fenil}-4- (1-naftil) -3 (2H) - furanona ; 2 , 2-Dimetil-5- {4- (metilsulfonil) fenil}-4- (3-piridil) -3 (2H) - furanona ; 2, 2-Dimetil-5-{4- (metilsulfonil) fenil} -4- (2-piridil) -3 (2H) - furanona ; 4- (2-Benzo [b] furanil) -2, 2-dimetil-5- {4- (metilsulfonil) - fenil } -3 (2H) -furanona; 2, 2-Dimetil-5- {4- (metilsulfonil) fenil} -4- (2-naftil) -3 (2H) furanona; 2, 2 -Dimetil -4 - {5- (2-fluorotienil}-5-{4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) - furanona ; 2,2-Dimetil-4-{5-(3- fluorotienil } - 5 - {4 - (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2, 2 -Dimetil -4- {4- ( 2 - f luorotienil } -5- {4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2, 2 -Dimetil- 5- {4- (metilsulfonil) fenil} -4- (2-tienil) -3 (2H) furanona; 2 , 2 -Dimetil -5- {4- (metilsulfonil) fenil} -4- (3-tienil) -3 (2H) furanona ; 4- {2 - (5 -Acetiltienil) } -2 , 2 -dimetil -5- {4- (metilsulfonil) fenil }- 3 ( 2H) - furanona ; 2, 2-Dimetil-4- (2-furanil) -5- {4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) furanona; 2, 2 -Dimetil -4- (3 -furanil) -5- {4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) furanona ; 2, 2 -Dimetil -4- {5- ( 3 - fluorofuranil ) } -5- {4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2 , 2 -Dimetil -4 - { 5- ( 2 - fluorofuranil ) } -5- {4 - (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2 , 2 -Dimetil -4 - { 4 - (2 - fluorofuranil ) } - 5 - { 4 (metilsulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona; 2 , 2 -Dimetil -4 - { 4 - ( 1 - n - me t i lpirazol i 1 ) } - 5 - { 4 (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2 , 2-Dimetil-4 - { 4 - ( 1 -n- e t i lpirazol í 1 ) } -5- {4 (metilsulfonil ) fenil } -3 (2H) -furanona ; 2, 2-Dimetil-5- {4- (metilsulfonil) fenil}-4- (4-piridil) -3 (2H) furanona ; 2 , 2 -Dimetil -4 -{3- (6-metoxi iridil) } - 5 - {4 - (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) - furanona ; 2 , 2-Dimet il-4 - {4 - (1-n-iso-propilpirazolil) } - 5 - {'4 (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2 , 2 -Dimetil - 5 - { 4 - (metilsulfonil ) fenil } -4 - ( 5 -pirimidinil ) • 3 (2H) -furanona ; 2, 2 -Dimetil -4- {3- ( 6 -metil iridil ) } -5- {4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2 , 2 -Dimetil -4 - {2- ( 5 - formil - -met il t ieni 1 ) }-5-{4 - (metil sulfonil) fenil} -3 (2H) - furanona; 2, 2 -Dimetil -4- [2- {5 - (1, 3-dioxolan) -2-il}tienil]'-5-{4 (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 4- {2- (5 -Bromotienil ) }-2,2-dimetil-5-{4- (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2, 2-Dimetil-5- {4 - (metilsulfonil)fenil}-4 - (4 -pirazol.il ) 3 (2ff) -furanona; 5 - (4- (Aminosul foni 1 ) fenil} - 2 -et i-I -2 -metil-4 - (2-piridil) 3 (2H) -furanona ; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil }- 2 -etil - 2 -metil- - (3-piridil) 3 {2H) - furanona ; 5- {4 - (Aminosulfonil) fenil } - 2 -etil -2 -metil-4 - (4-piridil) 3 (2H) - furanona ; 5 - { 4 - (Aminosul foni 1 ) f enil } - 2 - et i 1 - 2 -met i 1 - 4 - { - (1-n ' metilpirazolil )}- 3 ( 2H) - furanona ; 5- {4- (Aminosulfonil) f eni 1 } - 2 - e t i 1 - 4 - { 4 - (1-n et ilpirazolil ) } -2-metil-3 (2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil) - 2 - et il - 2 -met il - 4 - {4- {1-n- iso propilpirazolil) } -3 (2H) -furanona; 5- { 4 - (Aminosulfonil ) fenil }-2-etil- 2 -metil-4- (3-tienil) 3 (2H) -furanona ; 5-{4- (Aminosulfonil) fenil } -2 -etil-4 - { 4 - (2-fluorotienil) }-2 metil-3 (2fí) -furanona; ' 5-{4- (Aminosulfonil) fenil } -2 -etil -4 - {5- (2-fluorotienil) }-2 metil-3 (2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil } -2 -etil-4 - {5- (3-fluorotienil) } -2 metil-3 (2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil} -2-etil-4- (2-furanil) -2-metil-3 (2H) - furanona ; 5 - {4 - (Aminosulfonil ) fenil} -2-etil-4- (3- furanil) -2-metil-3 (2H) - furanona; 5- {4 - (Aminosulfonil) fenil } -2-etil-4-{5- (3 -fluoro-furanil) } -2-metil-3 (2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil } -2 -etil-4 - { 4 - (2-fluoro-furanil) }-2-metil-3 (2H) -furanona ; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil } -2 -etil-4 -{5- (2-fluoro-furanil) } -2-metil-3 (2H) - furanona; ' 2, 2-Dietil-5- {4- (metilsulfonil) fenil} -4- (3-tienil) -3 (2H) -furanona ; 2, 2-Dietil-5- {4- (metilsulfonil) fenil} -4- (2-tienil) -3 (2H) -furanona ; 2 , 2-Dietil-5- {4- (metilsulfonil) fenil} -4- (2-piridil) -3 (2H) -furanona ; 2, 2-Dietil-5- {4- (metilsulfonil) fenil} -4- (4-piridil) -3 (2H) -furanona; 2 , 2-Dietil -4 - {4 - (1-n-metilpirazolil) } -5- {4-(metilsulfonil ) fenil } - 3 ( 2H) -furanona ; 2-Etil-2-metil-5- {4- (metilsulfonil) fenil} -4- (3-piridil) -3 (2H) -furanona; 2-Etil-2-metil-4- {4 - ( 1 -n-tnetilpirazol il ) }-5-{4 (metilsulfonil) fenil} -'3 {2H) -furanona; 2-Etil-2-metil-5- {4- (metilsulfonil) fenil} -4- (4 -pirazolil ) 3 (2H) -furanona; 2-Etil-4- {4 - (1-n-etilpir.azolil) } - 2 - met il-5- (4 (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2-Etil-2-metil-5- {4- (metilsulfonil) fenil} -4- {4- {1-n-iso propilpirazolil ) } -3 (2H) -furanona; 2-Etil-2-metil-4-.{3 - (6-meto ipiridil) } -5- {4 (metilsulfonil) fenil} -3 [2H) - furanona; 2-Etil-2 -metil-4- {3 - (6-metilpiridil) } -5- {4 (metilsulfonil ) fenil } - 3 {2H) - furanona ; 2-Etil-2-metil-5-{4- (metilsulfonil ) fenil } -4- (3-tienil) 3 (2H) -furanona; 2-Etil-2-metil-5-{4- (metilsulfonil) fenil}-4-{4- (2 fluorotienil ) } -3 ( 2H) - furanona ; 2-Etil-4- (2-furanil) -2-metil-5- {4- (metilsulfonil) fenil} 3 (2H) - furanona; 2-Etil-4 - (3-furanil) -2-metil-5-{4- (metilsulfonil) fenil} 3 {2H) - furanona; 2 -Etil -4 - { 5 - (3-fluorofuranil } - 2 - me t i 1 - 5 - {4 (metilsulfonil) fenil} -3 (2fí) -furanona; 2 - E t i l - 4 - { 5 - ( 2 - f luo ro f u ran i l ) - 2 - me t i l - 5 - { 4 (metilsulfonil) fenil } -3 (2H) -furanona; 2 - Et i l - 4 - { 4 - ( 2 - f l uo ro f uran i l } - 2 - me t i l - 5 - ( 4 (metilsulfonil ) fenil} -3 (2H) - furanona ; 4 - ( 2 - B e n z o" [ b ] t i e n i l ) - 2 - e t i 1 - 2 - me t i 1 - 5 - { 4 (metilsulfonil ) fenil } -3 (2H) - furanona ; 4 - ( 2 - B en z o [b] f u r an i l ) - 2 - e t i 1 - 2 - me t i l - 5 - { 4 (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 2-Etil-2-metil-5- {4- (metilsulfonil) fenil} -4- (2-tienil) 3 (2H) - furanona; 2 - E t i l - 4 - { 5 - ( 2 - f l uo ro t í en i l ) } - 2 - met i l - 5 - { 4 (metilsulfonil) fenil} -3 (2H) -furanona; 4 - { 2 - ( 5 - Ac e t i l t i en i l ) } - 2 - e t i 1 - 2 - me t i 1 - 5 - { (metilsulf onil ) fenil } -3 ( 2H) - furanona ; 2 -Etil -2 -metil-5- { 4 - (metilsulfonil ) fenil } -4 - { 2 - (5 metiltienil) } -3 (2H) - furanona ; 2 -Etil -2 -metil -5 - {4 - (metilsulfonil ) fenil } -4 - { 2 - ( 3 metiltienil) } -3 {2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil } -2 , 2-dimetil-4- (2-furanil) -3 (2H) furanona ; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil} -2, 2-dimetil-4- (3-furanil) -3 (2H) furanona ; 5 - { - (Aminosul f oni l ) f enil } - 2 , 2 - dimetil -4 - { 5- ( 3 f luorof uranil ) }-3 (2H) - furanona ; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) fenil } - 2 , 2 -dimet il - 4 - { 5 - ( 2 f luorof uranil ) }-3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosulf onil ) f enil } -2 , 2 - dimet i l - 4 - { 4 - ( 2 f luorof uranil ) } -3 (2H) -furanona; ¦¦· 5- {4- (Aminosulfonil) f enil } - 2 , 2 -dimet il -4 - (3-tienil) -3 (2tf) furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil} -2, 2 -dimetil -4- (2-tienil) -3 (2H) furanona ; 5 - { - (Aminosul f oni l ) f enil } - 2 , 2 -dimet il - 4 - { 4 - ( 2 f luorotienil )_} -3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosul f oni l ) fenil } - 2 , 2 - dimetil - 4 - ( 5 - ( 2 f luorotienil ) }-3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosul f onil ) fenil } - 2 , 2 - dimetil - 4 - { 5 - ( 3 f luorotienil } -3 (2H) -furanona; 5 - { - (Aminosulfonil ) fenil } -4 - (2-benzo [b] tienil ) - 2 , 2 dimetil -3 (2H) - furanona ; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil } -4 - (2-benzo [b] f uranil) -2 , 2 dimetil -3 (2H) -furanona; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil } -2 , 2-dimetil- 4- (2-naftil) -3 (2H) furanona ; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil} -2 , 2 -dimetil -4- (1-naftil) -3 (2H) - furanona ; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil} -2, 2 -dimetil -4- (2-piridil) -3 (2H) - furanona ; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil} -2, 2 -dimetil-4- (3-piridil) -3 (2H) -furanona ; 5- {4- (Aminosulfonil) fenil} -2, 2 -dimetil-4- (4-piridil) -3 (2H) - furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil) f enil } - 2 , 2 -dimet il -4 - { 4 - (1-n- meti-lpirazolil ) } -3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - ( Aminosul fon i 1 ) f enil } - 2 , 2 -dimetil-4- { - (1-n- etilpirazol il ) }-3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosul foni 1 ) fenil} -2, 2-dimetil-4- {4- (1-n-iso- propilpirazolil ) } -3 (2H) -furanona; 5 - { 4 - (Aminosulfonil ) fenil } - 2 , 2 -dimet il -4 - (4-pirazolil) -3 (2H) -furanona"; o su sal farmacéuticamente aceptable.
20. Uso de cianuro de a-bromoisobutirilo en la reacción con 1 , 2 -diariletanona en la presencia de una base para la síntesis de derivados de 4 , 5 -diaril -2 , 2 -dimetil-3 (2H) -furanona de la Fórmula I, como se define en el siguiente esquema: en donde Y se elige de alquiltio y alquilsulfonilo; X se elige de hidruro, halo y alquilo; y AR tiene los mismos significados que en la Fórmula I de la reivindicación 1.
21. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 19, para tratar una enfermedad inflamatoria.
22. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 19, para tratar una enfermedad asociada con inflamación.
23. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 19, para tratar una enfermedad mediada por ciclooxigenasa- 2.
24. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 19, para tratar una enfermedad susceptible a drogas anti-inflamatorias no esteroidales .
25. Uso de un compuesto sulfóxido que se representa por la Fórmula VI como una prodroga para el compuesto sulfona correspondiente que se representa por la Fórmula VII : en donde X, Rx Y R2, y AR tienen los mismos significados que en la Fórmula I de la reivindicación 1.
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