PL204249B1 - Pochodne 4,5-diarylo-3(2H)-furanonu ich zastosowanie oraz sposób wytwarzania pochodnych 4,5-diarylo-2,2-dimetylo-3(2H)-furanonu - Google Patents

Pochodne 4,5-diarylo-3(2H)-furanonu ich zastosowanie oraz sposób wytwarzania pochodnych 4,5-diarylo-2,2-dimetylo-3(2H)-furanonu

Info

Publication number
PL204249B1
PL204249B1 PL351125A PL35112500A PL204249B1 PL 204249 B1 PL204249 B1 PL 204249B1 PL 351125 A PL351125 A PL 351125A PL 35112500 A PL35112500 A PL 35112500A PL 204249 B1 PL204249 B1 PL 204249B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
furanone
dimethyl
methylsulfonyl
aminosulfonyl
Prior art date
Application number
PL351125A
Other languages
English (en)
Other versions
PL351125A1 (en
Inventor
Song Seok Shin
Min-Soo Noh
Young Joo Byun
Jin Kyu Choi
Jin Kwan Kim
Kyung Min Lim
Ji Young Kim
Young Hoon Choi
Jun-Yong Ha
Ki-Wha Lee
Joo Hyun Moh
Yeon Su Jeong
Shin Chung
Yung Hyup Joo
Chang Hoon Lee
Seon Hwa Kang
Young-Ho Park
Jung Bum Yi
Original Assignee
Pacific Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1019990013170A external-priority patent/KR20000066223A/ko
Priority claimed from KR1019990029779A external-priority patent/KR20010010728A/ko
Priority claimed from KR1019990039043A external-priority patent/KR20010027342A/ko
Priority claimed from KR1020000016866A external-priority patent/KR20010094519A/ko
Priority claimed from KR1020000017647A external-priority patent/KR20010094161A/ko
Application filed by Pacific Corp filed Critical Pacific Corp
Publication of PL351125A1 publication Critical patent/PL351125A1/xx
Publication of PL204249B1 publication Critical patent/PL204249B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy ogólnie pochodnych 4,5-diarylo-3(2H)-furanonu, sposobów ich wytwarzania i ich zastosowania jako selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy-2 do leczenia zapaleń i zaburzeń zwią zanych z zapaleniami.
Stan techniki
Wiadomo jest, że prostaglandyny odgrywają istotną rolę w zapaleniach. Ponieważ prostaglandyny wytwarzane są przez cyklooksygenazy z kwasu arachidonowego, inhibitowanie syntezy prostaglandyny przez cyklooksygenazy, zwłaszcza syntezy PGE2, PGG2 i PGH2, prowadzi do leczenia zapalenia.
Są co najmniej dwa rodzaje cyklooksygenaz, cyklooksygenaza-1 (w skrócie COX-1) i cyklooksygenaza-2 (w skrócie COX-2). COX-1 jest nieodłącznie obecna w przewodzie pokarmowym (układzie żołądkowo-jelitowym) i nerkach i uznaje się, że jest odpowiedzialna za utrzymanie fizjologicznej homeostazy, takiej jak integralność przewodu pokarmowego i funkcje nerkowe. Przerwanie działania COX-1 może prowadzić do zagrażającej życiu toksyczności w przewodzie pokarmowym, takiej jak owrzodzenie i krwotok. Niezależnie od tego, COX-2 jest indukowana przez bodźce zapalne i wiadomo, że jest odpowiedzialna za rozwój zapalenia. Tak więc selektywne inhibitowanie COX-2 ponad COX-1 jest użyteczne w leczeniu zapalenia i zaburzeń związanych z zapaleniem bez powodowania toksyczności w przewodzie pokarmowym.
Konwencjonalne niesterydowe leki (NSAID), takie jak indometacyna, naproxen, ketoprofen, ibuprofen, piroxicam, diklofenak etc, inhibitują zarówno COX-1 jak i COX-2, co wskazywałoby na ich toksyczność dla przewodu pokarmowego jak również aktywność przeciwzapalną. Jednakże ich zastosowanie kliniczne jest ograniczone, ze względu na to, że wykazują one szereg zagrażających życiu działań toksycznych w przewodzie pokarmowym, jak krwawienie i owrzodzenie, wynikających z inhibitowania przez nie COX-1. Tak więc selektywny inhibitor COX-2 może być użyteczny jako terapeutyczny środek przeciwzapalny nie wykazujący działań toksycznych w układzie pokarmowym, które często pojawiają się przy przewlekłym stosowaniu konwencjonalnych NSAID.
Sądzi się, że inhibitory COX-2 mają szeroki zakres terapeutyczny poza aktywnością przeciwzapalną, przeciwbólową i przeciwgorączkową. Na przykład ihibitowanie COX-2 może chronić przed rozwojem niektórych typów raka, zwłaszcza raka okrężnicy [J. Clin. Invest. 99,2254 (1997)]. Inne zastosowanie inhibitora COX-2 można odnaleźć w leczeniu przewlekłych degeneracyjnych chorób neurologicznych, takich jak choroba Alzheimera [Neurology 48, 626 (1997)]. Inhibitowanie COX-2 byłoby przydatne w zmniejszaniu wielkości zawału towarzyszącemu udarowi [J. Neuroscience 17, 2746 (1997)].
Ostatnio wprowadzono do klinik dla wskazań zapalenia stawów dwa leki przeciwzapalne selektywne w stosunku do COX-2, celecoxib i rofecoxib. Celecoxib i rofecoxib wykazują aktywność przeciwzapalną porównywalną do konwencjonalnych NSAID bez selektywności w stosunku do COX-2. Jednocześnie, leki te wykazują pożądaną niższą toksyczność dla przewodu pokarmowego w porównaniu do konwencjonalnych NSAID nie wykazujących selektywności w stosunku do COX-2 ponad COX-1. Wobec tego, samo selektywne inhibitowanie COX-2 może być wystarczające dla działania przeciwko zapaleniu stawów a inibitowanie COX-1 jest w dużym stopniu odpowiedzialne za toksyczność wobec układu pokarmowego związaną z konwencjonalnymi NSAID nie wykazującymi selektywności w stosunku do COX-2.
cis-1,2-Diarylo-alkeny lub ich ekwiwalenty strukturalne znane są jako farmakofory dla osiągania selektywnego inhibitowania COX-2 ponad COX-1 [Ann. Rep. Med. Chem. 32, 211 (1997)]. W przypadku celecoxibu i rofecoxibu temu szkieletowi odpowiadają odpowiednio pirazol i 2(5H)-furanon.
Przez zastosowanie odpowiedniego szkieletu dla cis-
PL 204 249 B1 alkenowego farmakoforu, byłaby możliwa modulacja właściwości takich inhibitorów zarówno in vitro jak i in vivo, takich jak sposób dozowania, dzienna dawka, wskazania kliniczne wynikające z wł aś ciwoś ci rozprowadzania w tkankach, profil bezpieczeń stwa i tym podobne.
W niniejszym wynalazku, 3(2H)-furanon zastosowano jako szkielet dla inhibitorów COX-2. Pochodne 3(2H) -furanonu wytworzono dla zastosowania w leczeniu jaskry [EP 0737476 A2]. Jednak, nie zanotowano wcześniej przypadku, aby pochodne 3(2H)-furanonu były kiedykolwiek zastosowane jako inhibitory COX-2. Nie zanotowano również takiego przypadku dla pochodnych 4,5-diarylo-3(2H)-furanonu.
Ujawnione tutaj pochodne 4,5-diarylo-3(2H)-furanonu selektywnie inhibitują COX-2 ponad COX-1 i łagodzą skutki zapalenia. Pochodne 4,5-diarylo-3(2H)-furanonu według wynalazku nie wykazują istotnego inhibitowania COX-1 i w konsekwencji wykazują zmniejszone efekty uboczne dla przewodu pokarmowego. Tak więc, stwierdzono, że pochodne 4,5-diarylo-3(2H)-furanonu według wynalazku są przydatne jako środki przeciwzapalne o znacząco zmniejszonych efektach ubocznych dla przewodu pokarmowego w porównaniu z konwencjonalnymi NSAID.
Streszczenie wynalazku
Obecny wynalazek dostarcza nową klasę skutecznych selektywnych inhibitorów COX-2.
Obecny wynalazek ujawnia nową klasę pochodnych 3(2H)-furanonu jako selektywnych inhibitorów COX-2 określonych wzorem:
lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym to wzorze:
X oznacza halogen, hydrydo, albo alkil;
Y oznacza alkilosulfonyl, aminosulfonyl, alkilosulfinyl, (N-acyloamino)-sulfonyl, (N-alkiloamino)sulfonyl lub alkilotio;
Z oznacza atom siarki lub tlenu;
R1 i R2 niezależnie wybrane są z grupy obejmującej niższe rodniki alkilowe lub razem z atomem węgla w pozycji 2 pierścienia 3(2H)-furanonowego tworzą 4- do 6-członową grupę alifatyczną lub heterocykliczną;
a AR oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę aromatyczną o 5 do 10 atomach.
Przedmiotem wynalazku jest związek o następującym wzorze I:
w którym
X oznacza halogen, hydrydo lub C1 do C5 alkil;
Y oznacza (C1 do C5 alkilo)sulfonyl, aminosulfonyl, (C1 do C5 alkilo) sulfinyl, (C1 do C5 N-acyloamino) sulfonyl, (C1 do C5 N-alkiloamino)sulfonyl lub (C1 do C5 alkilo)tio;
Z oznacza atom tlenu lub siarki;
R1 i R2 niezależnie są wybrane z grupy obejmującej rodniki C1 do C5 alkilowe, albo R1 i R2 oznaczają pentylidenyl (-CH2-CH2-CH2-CH2-), heksylidenyl (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 4-tetrahydro-(4H)-piranylidenyl (-CH2-CH2-O-CH2-CH2-), tworząc układ cykliczny razem z atomem węgla w pozycji 2 pierścienia 3(2H)-furanonowego;
a AR oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę aromatyczną o 5 do 10 atomach, która jest wybrana spośród grup aromatycznych obejmujących:
PL 204 249 B1
w których każ dy R3 do R7 jest niezależ nie wybrany z grupy obejmują cej hydrydo, halogen, C1 do C5 alkil, C1 do C5 halogenoalkil, C1 do C5 alkoksy, C1 do C5 halogenoalkoksy, C1 do C5 acyl, grupę nitrową, grupę aminową, C1 do C5 N,N-dialkiloaminową, C1 do C5 N-acyloaminową, hydroksy, grupę C1 do C5 alkilotio, C1 do C5 alkilosulfonyl, fenyl, C1 do C5 alkoksyalkil, lub dwie sąsiednie grupy R3 do R7 razem tworzą metylenodioksyl; i w których każdy R8 to R19, jest wybrany z grupy obejmującej hydrydo, halogen, C1 do C5 alkil, C1 do C5 acyl, C1 do C5 alkoksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związków według wynalazku oraz sposób wytwarzania pochodnych 4,5-diarylo-2,2 dimetylo-3(2H)-furanonu
Niniejszy wynalazek ujawnia sposoby wytwarzania pochodnych 3(2H)-furanonu o wzorze I.
Krótki opis rysunków
FIG. 1 stanowi wykres przedstawiający farmakokinetykę podawanego doustnie środka według Przykładu 393 w ilości 10 mg/kg wagi ciała.
Opis wynalazku
Nową klasę pochodnych 4,5-diarylo-3(2H)-furanonu użytecznych w leczeniu zapalenia i zaburzeń związanych z zapaleniem stanowią związki określone wzorem I:
lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym to wzorze;
X oznacza halogen, hydrydo lub C1 do C5 alkil;
Y oznacza (C1 do C5 alkilo)sulfonyl, aminosulfonyl, (C1 do C5 alkilo)sulfinyl, (C1 do C5 N-acyloamino) sulfonyl, (C1 do C5 N-alkiloamino)sulfonyl lub (C1 do C5 alkilo)tio;
Z oznacza atom tlenu lub siarki;
R1 i R2 niezależnie są wybrane z grupy obejmującej rodniki C1 do C5 alkilowe, albo R1 i R2 oznaczają pentylidenyl (-CH2-CH2-CH2-CH2-), heksylidenyl (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 4-tetrahydro-(4H)-piranylidenyl (-CH2-CH2-O-CH2-CH2-), tworząc układ cykliczny razem z atomem węgla w pozycji 2 pierścienia 3(2H)-furanonowego;
a AR oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę aromatyczną o 5 do 10 atomach, która jest wybrana spośród grup aromatycznych obejmujących:
PL 204 249 B1
w których każdy R3 do R7 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydrydo, halogen, C1 do C5 alkil, C1 do C5 halogenoalkil, C1 do C5 alkoksy, C1 do C5 halogenoalkoksy, C1 do C5 acyl, grupę nitrową, grupę aminową, C1 do C5 N,N-dialkiloaminową, C1 do C5 N-acyloaminową, hydroksy, grupę C1 do C5 alkilotio, C1 do C5 alkilosulfonyl, fenyl, C1 do C5 alkoksyalkil, lub dwie sąsiednie grupy R3 do R7 razem tworzą metylenodioksyl; i w których każdy R8 to R19, jest wybrany z grupy obejmującej hydrydo, halogen, C1 do C5 alkil, C1 do C5 acyl, C1 do C5 alkoksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Pochodne 4,5-diarylo-3(2H)-furanonu według wynalazku selektywnie inhibitują COX-2 ponad COX-1 i w związku z tym mogą być przydatne do leczenia zapalenia i zaburzeń związanych z zapaleniem przy zmniejszonym działaniu toksycznym dla przewodu pokarmowego w porównaniu z konwencjonalnymi NSAID.
Związki według wynalazku będą użyteczne, ale nie wyłącznie, do znoszenia zapaleń, bólu i gorączki.
Przykładowo, związki o wzorze I będą użyteczne do leczenia zapalenia i bólu związanego z zapaleniem stawów, obejmującym, ale nie wyłącznie, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie stawów kręgosłupa, dnę stawową, zapalenie kostno-stawowe, układowy liszaj rumieniowaty i młodzieńcze zapalenie stawów. Związki o wzorze I będą również przydatne do znoszenia bólu, takiego jak, ale nie wyłącznie, ból głowy, ból zęba, bóle miesiączkowe, nerwobóle i bóle ciała, takie jak bóle karku i krzyża. Związki według wynalazku będą także uż yteczne do łagodzenia objawów związanych z przeziębieniem, zakażeniami wirusowymi, obejmującymi, ale nie wyłącznie, grypę. Związki według wynalazku będą przydatne do leczenia stanów zapalnych, obejmujących, ale nie wyłącznie, zapalenie mięśni, zapalenie dziąseł, zapalenia błony maziowej, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kaletki, oparzenia, urazy, itd. Związki według wynalazku nadają się także do łagodzenia zapalenia i bólu po zabiegach chirurgicznych i dentystycznych. Związki te są także użyteczne do leczenia łuszczycy, egzemy i zapalenia skóry. Związki o wzorze I nadają się także do leczenia stanów zapalnych związanych z, ale nie wyłącznie, chorobą zapalną jelita grubego, choroba Crohna, cukrzycą typu I, itp. Związki takie są również przydatne do hamowania wzrostu pewnych typów nowotworów, w których pośredniczy cyklooksygenaza, obejmujących, ale nie wyłącznie, raka okrężnicy. Związki o wzorze I będą także uż yteczne do zmniejszenia wielkości zawału w wyniku udaru po urazie poreperfuzyjnym. Związki te są również przydatne do łagodzenia stanów zapalnych obejmujących, ale nie wyłącznie, astmę i zapalenia oskrzeli. Związki o wzorze I nadają się do leczenia zwyrodnieniowych zaburzeń neurologicznych, obejmujących chorobę Alzheimera. Są one także użyteczne do leczenia retinopatii związanej z cukrzycą , obejmują cej angiogenezę za poś rednictwem cyklooksygenazy.
Z uwagi na wyższą selektywność wobec COX-2, niż wobec COX-1, zwią zki o wzorze mają znacznie zmniejszone skutki uboczne dla przewodu pokarmowego, takie jak owrzodzenia i krwawienia, w porównaniu z konwencjonalnymi NSAID. A zatem, związki o wzorze I stanowią bardziej bezpieczną alternatywę dla konwencjonalnych NSAID. Związki o wzorze I mogą być przydatne w leczeniu ludzi i zwierząt obejmujących, ale nie wyłącznie, bydło, owce, psy, konie, itp.
Związki o wzorze I można stosować razem z innymi środkami przeciwzapalnymi obejmującymi, ale nie wyłącznie, steroidy, konwencjonalne NSAID, takie jak aspiryna, acetaminofen, diklofenak, indometacyna, ibuprofen, itp. Związki o wzorze I można stosować z wieloma różnymi środkami leczni6
PL 204 249 B1 czymi obejmującymi, ale nie wyłącznie, antagonistów H2, środki przeciwnadciśnieniowe, takie jak, ale nie wyłącznie, inhbitor ACE, prostaglandynę, środki przeciwhistaminowe i immunomodulatory, obejmujące metotreksat, środki przeciwkprzeliwe, itp.
Związki o wzorze I mogą być podawane różnymi sposobami, włączając w to, ale bez ograniczenia, podawanie doustne, dożylne, podskórne, podawanie miejscowe i tym podobne. Związki o wzorze I mogą być podawane razem z różnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi środkami pomocniczymi (adiuwantami), włączając w to, ale bez ograniczenia, kwas cytrynowy, kwas solny, chlorek sodu, kwas winowy, kwas stearynowy, skrobia, żelatyna, talk, olej sezamowy, kwas askorbinowy, oliwa z oliwek, olej palmowy, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, glikol polietylenowy (PEG), glikol polipropylenowy, środki słodzące, środki konserwujące, etanol, tlenek tytanu, wodorowęglan sodowy, lecytyna sojowa i tym podobne.
Związki o wzorze I można wytwarzać w różnych postaciach dawkowania, włączając, lecz bez ograniczenia, tabletki, proszki, granulaty, kapsułki twarde, kapsułki miękkie, zawiesiny doustne, roztwory w sprayu do inhalacji, roztwory nadające się do iniekcji i tym podobne.
Związek o wzorze I może być przekształcony w farmaceutycznie dopuszczalną sól przez zobojętnienie związku, w zależności od obecności w związku grupy kwasowej lub grupy zasadowej, równoważną ilością odpowiedniego farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu lub zasady, takich jak wodorotlenek potasu, wodorotlenek sodu, kwas solny, kwas metanosulfonowy, kwas cytrynowy i tym podobne.
Związki o wzorze I mogą być podawane ludziom w dawkach dziennych od 0,1 do 100 mg/kg wagi ciała, zależnie od wskazań, objawów lub stanu pacjenta. Jednak korzystne dzienne dawki związku o I, mogą wynosić pomiędzy 0,1 i 10 mg/kg wagi ciała w przypadkach zapalenia takich jak reumatoidalne zapalenie stawów. Związki o wzorze I mogą być podawane zgodnie z różnymi procedurami, włączając w to, ale bez ograniczenia, podawanie raz dziennie, dwa razy dziennie, trzy razy dziennie i tym podobne.
Korzystna klasa związków obejmuje takie związki o wzorze I, w którym X jest wybrany z grupy obejmującej halogen, hydrydo i niższy alkil; w którym Y jest wybrany z grupy obejmującej (niższy alkilo)sulfonyl, aminosulfonyl, (niższy alkilo)sulfinyl, (niższy N-acyloamino)-sulfonyl, (niższy N-alkiloamino)sulfonyl i (niższy alkilo)tio; w którym Z jest wybrany spośród atomu tlenu lub siarki; w którym R1 i R2 niezależnie są wybrane spośród rodników niższych alkilowych lub R1 i R2 oznaczają pentylidenyl (-CH2-CH2-CH2-CH2-), heksylidenyl (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 4-tetrahydro-(4H) -piranylidenyl (-CH2-CH2-O-CH2-CH2-), 3-tetrahydrofuranylidenyl (-CH2-O-CH2-CH2-) lub 3-oksetanylidenyl (-CH2-O-CH2-) tworząc układ cykliczny razem z atomem węgla w pozycji 2 pierścienia 3(2H)-furanonowego; i w którym AR oznacza podstawioną lub niepodstawioną aromatyczną grupę o 5 do 10 atomach, która jest wybrana, ale nie wyłącznie, spośród grup aromatycznych obejmujących grupy o wzorach:
w których każdy z R3 do R7, jeśli występuje, niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej hydrydo, halogen, alkil, halogenoalkil, alkoksy, halogenoalkoksy, acyl, grupę nitrową, grupę aminową, grupę N-alkiloaminową, N,N-dialkiloaminową, N-acyloaminową, (halogenoacylo)aminową, formylową, grupę cyjanową, azydo, hydroksy, alkilotio, alkilosulfonyl, fenyl, alkoksyalkil i hydroksyalkil lub sąsiednie dwie grupy R3 do R7 tworzą, wzięte razem, grupę metylenodioksy; i w których każdy z R8 do R19, jeśli występuje jest wybrany z grupy obejmującej rodnik hydrydo, halogen, alkil, acyl, halogenoalkil,
PL 204 249 B1 alkoksy, formyl, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę aminową, azydo i N-acyloaminową; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Klasa związków o szczególnym znaczeniu obejmuje takie związki o wzorze I, w którym X jest wybrany z grupy obejmującej fluor, chlor, brom, hydrydo, metyl, etyl i n-propyl; w którym Y jest wybrany z grupy obejmującej metylosulfonyl, etylosulfonyl, n-propylosulfonyl, aminosulfonyl, metylosulfinyl, etylosulfinyl, n-propylosulfinyl, (N-acetyloamino)sulfonyl, (N-propionyloamino)sulfonyl, (N-butyryloamino)sulfonyl, (N-metyloamino)sulfonyl, (N-etyloamino)sulfonyl, metylotio, etylotio i n-propylotio; w którym Z jest wybrany spośród atomów tlenu lub siarki; w którym R1 i R2 niezależnie są wybrane z grupy obejmującej metyl i etyl lub R1 i R2 wzię te razem oznaczają pentylidenyl (-CH2-CH2-CH2-CH2-), heksylidenyl (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 4-tetrahydro-(4H)-piranylidenyl (-CH2-CH2-O-CH2-CH2-),
3-tetrahydrofuranylidenyl (-CH2-O-CH2-CH2-) i 3-oksetanylidenyl (-CH2-O-CH2) tworząc układ cykliczny z atomem węgla w pozycji 2 pierścienia 3(2H)-furanonowego; w którym każ dy z R3 do R7, jeśli występuje, niezależnie jest wybrany spośród grupy obejmującej rodnik hydrydo, fluor, chlor, brom, metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n -butyl, izo-butyl, t-butyl, n-pentyl, izo-pentyl, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, 2-fluoroetyl, 1-fluoroetyl, 2,2-difluoroetyl, 1,2-difluoroetyl, 1,1-difluoroetyl, 2,2,2-trifluoroetyl, metoksyl, etoksyl, n-propyloksyl, izo-propyloksyl, n-butoksyl, trifluorometoksyl, difluorometoksyl, fluorometoksyl, acetyl, propionyl, n-butanoil, izo-butanoil, n-pentanoil, grupę nitrową, grupę aminową, N-metyloaminową, N-etyloaminową, N-n-propyloaminową, N,N-dimetyloaminową, N-acetyloaminową, N-propionylaminową, N-(trifluoroacetylo)aminową, formyl, hydroksyl, metylotio, etylotio, n-propylotio, metylosulfonyl, etylosulfonyl, n-propylosulfonyl, fenyl, hydroksymetyl, 1-hydroksyetyl i 2-hydroksyetyl lub sąsiednie dwie grupy R3 do R7 tworzą, razem wzięte, grupę metylenodioksy i w którym każdy z R8 do R19, jeś li wystę puje, jest wybrany z grupy obejmującej rodnik hydrydo, fluor, chlor, brom, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, acetyl, propionyl, metoksyl, etoksyl, izo-propyloksyl, n-propyloksyl i formyl; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Wzór I obejmuje podklasę związków o dużym znaczeniu określoną wzorem II:
w którym Y oznacza alkilosulfonyl, aminosulfonyl, alkilosulfinyl, (N-acyloamino)sulfonyl, (N-alkiloamino)sulfonyl lub alkilotio; w którym Z oznacza atom tlenu lub siarki; R1 i R2 niezależnie są wybrane spośród rodników niższych alkilowych; i w którym każdy z R3 do R7, jeśli występuje, niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej rodnik hydrido, halogen, alkil, halogenoalkil, alkoksy, halogenoalkoksy, acyl, grupę nitrową, aminową, grupę N-alkiloaminową, N,N-dialkiloaminową, N-acyloaminową, N-(halogenoacylo)aminową, formyl, grupę cyjanową, azydo, hydroksyl, alkilotio, alkilosulfonyl, fenyl, alkoksyalkil i hydroksyalkil lub dwie sąsiednie grupy R3 do R7 tworzą, wzięte razem, grupę metylenodioksy; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystna klasa związków obejmuje takie związki o wzorze II, w którym Y jest wybrany z grupy obejmującej (niższy alkilo)sulfonyl, aminosulfonyl, (niższy alkilo)sulfinyl, (niższy N-acyloamino)sulfonyl, (niższy N-alkiloamino)sulfonyl i (niższy alkilo)tio; w którym Z jest wybrany spośród atomów tlenu lub siarki; w którym R1 i R2 niezależnie są wybrane spośród rodników obejmujących metyl i etyl ; i w którym każdy z R3 do R7, jeśli występuje, niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej rodnik hydrydo, halogen, niższy alkil, niższy halogenoalkil, niższy alkoksy, niższy halogenoalkoksy, niższy acyl, grupę nitrową, aminową, niższy N-alkiloaminową, niższy N,N-dialkiloaminową, niższą N-acyloaminową, (niższą halogenoacylo)aminową, formyl, grupę cyjanową, azydo, hydroksyl, niższy alkilotio, niższy alkilosulfonyl, fenyl, niższy alkoksyalkil i niższy hydroksyalkil lub dwie sąsiednie grupy z R3 do R7 tworzą, wzięte razem, grupę metylenodioksy; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Klasa związków o szczególnym znaczeniu obejmuje takie związki o wzorze II, w którym Y jest wybrany z grupy obejmującej metylosulfonyl, aminosulfonyl, metylosulfinyl, (N-acetyloamino)sulfonyl, (N-propionylamino)sulfonyl, (N-butyryloamino)sulfonyl, (N-metyloamino)sulfonyl, (N-etyloamino)sul8
PL 204 249 B1 fonyl i metylotio; w którym Z jest wybrany spośród atomów tlenu lub siarki; w którym R1 i R2 niezależnie są wybrane spośród rodników obejmujących metyl i etyl i w którym każdy z R3 do R7, jeśli występuje, niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej rodnik hydrydo, fluor, chlor, brom, metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, izo-butyl, t-butyl, n-pentyl, izo-pentyl, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, 1-fluoroetyl, 2,2,2-trifluoroetyl, metoksyl, trifluorometoksyl, difluorometoksyl, fluorometoksyl, acetyl, propionyl, n-butanoil, izo-butanoil, n-pentanoil, grupę nitrową, grupę aminową, N,N-dimetyloaminową, N-acetyloaminową, N-propionylaminową, formyl, hydroksyl, metylotio, etylotio, n-propylotio, metylosulfonyl, etylosulfonyl, n-propylosulfonyl, fenyl, hydroksymetyl, 1-hydroksyetyl i 2-hydroksyetyl lub sąsiednie dwie grupy z R3 do R7 razem tworzą metylenodioksyl; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Rodzina specyficznych związków o szczególnym znaczeniu objętych wzorem II obejmuje następujące związki i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole:
2.2- dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(2-fluorofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(3-fluoro-4-fenylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(3,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(2-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(3-chloro-4-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(3-chloro-5-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(4-chloro-3-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(2,4-dichlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(3,4-dichlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(3,5-dichlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(4-bromofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(3-bromofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(2-metylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(3-metylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(4-metylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(4-etylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(4-n-propylofenylo)-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(3-izo-propylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(4-izo-propylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(3-fluoro-4-izo-propylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(3-chloro-4-izo-propylofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(4-n-butylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(4-t-butylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(4-fluoro-2-metylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(5-fluoro-2-metylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(3-fluoro-4-metylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(2-metoksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(3-metoksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(4-metoksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(2-hydroksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(3-hydroksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(4-hydroksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(2,4-dimetoksyfenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(3,5-dimetylo-4-metoksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
PL 204 249 B1
2.2- dimetylo-4-(3,4-dimetylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(3-fluoro-4-hydroksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-{4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-{4-(etylotio)fenylo}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4,5-di-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-{4-(etylosulfonyl)fenylo}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-{3-(fluorornetylo)fenylo}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-{4-(fluorometylo)fenylo}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-{3-(difluorometylo)fenylo}-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-{4-(difluorometylo)fenylo}-2,2-dimetylo-5-(4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-{2-(trifluorometylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-(4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-{3-(trifluorometylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-{3-chloro-5-(trifluorornetylo)fenylo}-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-{4-acetylo-3-(trifluorornetylo)fenylo}-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-{3-acetylo-5-(trifluorometylo)fenylo}-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-{4-(trifluorometylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-{3,5-di-(trifluorometylo)fenylo}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-{4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo}-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-nitrofenylo)-3(2H)-furanon; 4-(3-aminofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-{4-(N,N-dimetyloamino)fenylo}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(2-formylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(3-formylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(4-formylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-{3-(acetyloamino)fenylo}-2,2-dimetylo-5-(4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(3-acetylofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(4-acetylofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(4-bifenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-[4-(1-hydroksyetylo)fenylo]-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-[4-(hydroksymetylo)fenylo]-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(3,5-difluorofenylo)-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(3-chloro-4-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(3-chloro-5-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(4-t-butylofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfinylo)-fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(2-fluorofenylo)-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{4-(metylotio)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon;
4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-(4-(metylotio)fenylo}-4-{3-(trifluorometylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-{3-(trifluorometylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo}-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-{3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo}-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-{3-acetylo-5-(trifluorometylo)fenylo}-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-{4-acetylo-3-(trifluorometylo)fenylo}-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-(4-(metylotio)fenylo}-4-(4-nitrofenylo)-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(4-metoksyfenylo)-5-{4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4 -(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
4- (3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
PL 204 249 B1
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(3-chloro-5-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(3,4-dichlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(3,5-dichlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-{3-(trifluorometylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
4-{3-acetylo-5-(trifluorometylo)fenylo}-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
4-{4-acetylo-5-(trifluorometylo)fenylo}-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-metylofenylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3,4-dimetylofenylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(2,4-dimetoksyfenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
4-(3-acetylofenylo)-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
4-(3-acetylo-5-chlorofenylo)-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
4-(3-acetylo-4-chlorofenylo)-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
4-(3-acetylo-4-fluorofenylo)-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
4-(3-acetylo-5-fluorofenylo)-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(3-chloro-4-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-metoksyfenylo)-3(2H)-furanon;
4-(4-acetylofenylo)-5-(4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
4-(4-acetylo-3-chlorofenylo)-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
4-(4-acetylo-3-fluorofenylo)-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
4-(4-acetylo-3-bromofenylo)-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
4-{4-(acetyloamino)fenylo}-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(2-metylofenylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(3,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-metylofenylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-{3,4-(metylenodioksy)fenylo}-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-{4-(metylotio)fenylo}-3(2H) -furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fluoro-4-fenylofenylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(4-bromofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(5-izopropylo-2-metoksyfenylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(5-izopropylofenylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-(etylotio)-fenylo}-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(2-metoksyfenylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(4-n-butylofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(3,5-dichlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-hydroksyfenylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-fluoro-3-metoksyfenylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3,5-dimetylo-4-metoksyfenylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-etylofenylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fenylofenylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(2-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
4-(3-aminofenylo)-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-nitrofenylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(5-fluoro-2-metylofenylo)-3(2H)-furanon;
2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon;
2-etylo-4-(4-fluorofenylo)-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2-etylo-4-(3-fluorofenylo)-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
PL 204 249 B1
4-(3-chiorofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2-etylo-4-(2-fluorofenylo)-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(4-acetylofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(4-acetylo-3-chlorofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(4-acetylo-3-fluorofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-{4-acetylo-3-(trifluorornetylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(3,5-difluorofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(3,4-difluorofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(3-chloro-4-fluorofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(3-chloro-5-fluorofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(3,5-dichlorofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2-etylo-4-(4-metoksyfenylo)-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2-etylo-2-metylo-4-(4-metylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2-etylo-2-metylo-4-(3-metylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
4-(3-acetylofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(3-acetylo-4-chlorofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(3-acetylo-4-fluorofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-{3-(acetyloamino)fenylo}-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2-etylo-2-metylo-4-{3,4-(metylenodioksy)fenylo}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-{4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanon;
4-{5-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanon;
2-etylo-4-(5-fluoro-3-(trifluorometylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2-etylo-4-(4-etylofenylo)-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2-etylo-4-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2-etylo-4-(3-izo-propylofenylo)-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2-etylo-4-(4-izo-propylofenylo)-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2-etylo-4-(3-fluoro-4-izo-propylofenylo)-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2-etylo-4-(5-fluoro-4-izo-propylofenylo)-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(3-chloro-4-izo-propylofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(4-t-butylofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(4-n-propylofenylo)-3(2H)-furanon;
4-(4-n-butylofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(3,4-dimetylofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(3,4-dichlorofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(3-aminofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-{3-(difluorometylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2-etylo-4-{4-(fluorometylo)fenylo}-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(4-chlorofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-{4-(trifluorometylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-{4-(trifluorometoksy)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(4-chloro-3-fluorofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2-etylo-4-(4-fluoro-2-metylofenylo)-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2-etylo-4-(5-fluoro-2-metylofenylo)-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3{2H)-furanon;
4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(3,5-dimetoksyfenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2-etylo-4-(5-fluoro-2-metylofenylo)-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2-etylo-4-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(3,5-difluorofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(3,5-dichlorofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4- (3,5-dimetylo-4-metoksyfenylo)-2-etylo-2-metylo-5-(4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-4-fenylo-3(2H)-furanon;
5-(4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-(4-fluorofenylo)-2-metylo-3(2H)-furanon;
5-{4 -(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-(3-fiuorofenylo)-2-metylo-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-4-(3-metylofenylo)-3(2H)-furanon;
PL 204 249 B1
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(3-chlorofenylo)-2-etylo-2-metylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(4-chlorofenylo)-2-etylo-2-metylo-3(2H)-furanon;
5-(4-aminosulfonylofenylo)-2-etylo-2-metylo-4-{3-(trifluorometylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
5-(4-aminosulfonylofenylo)-2-etylo-2-metylo-4-{3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
5-(4-aminosulfonylofenylo)-4-{3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-4-{4-(trifluorometylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2-etylo 2-metylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(3,5-dichlorofenylo)-2-etylo 2-metylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(3,4-difluorofenylo)-2-etylo 2-metylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-3(2H)-furanon;
4-(4-acetylofenylo)-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-3(2H)-furanon;
4-(4-acetylo-3-chlorofenylo)-5-(4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-3(2H)-furanon;
4-(4-acetylo-3-fluorofenylo)-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-3(2H)-furanon;
4-{4-acetylo-4-(trifluorometylo)fenylo}-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-(4-fluoro-3-metoksyfenylo)-2-metylo-3(2H)-furanon;
2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon;
2,2-dietylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(3-chlorofenylo)-2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dietylo-4-(3-metylofenylo)-5-(4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dietylo-4-(3-metoksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-{3-(trifluorometylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dietylo-4-{3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-{3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo}-2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dietylo-4-(4-fluorofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(4-chlorofenylo)-2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dietylo-4-(4-metylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dietylo-4-(4-metoksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-{4-(trifluorometylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(4-acetylo-3-chlorofenylo)-2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(4-acetylofenylo)-2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(4-acetylo-3-fluorofenylo)-2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(4-acetylo-2-chlorofenylo)-2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(4-acetylo-2-fluorofenylo)-2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dietylo-4-(3,4-difluorofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dietylo-4-(3,5-difluorofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dietylo-4-(2,5-difluorofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(3-chloro-5-fluorofenylo)-2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dietylo-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(4-n-propylofenylo)-3(2H)-furanon;
2,2-dietylo-4-(2,4-difluorofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(4-t-butylofenylo)-2,2-dietylo-5{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dietylo-4-(3,4-dimetylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dietylo-4-(4-izo-propylofenylo)-5-(4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(3-acetylofenylo)-2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(3-chloro-4-fluorofenylo)-2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dietylo-4-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(3-chloro-4-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-(2H)-furano-3-tion;
2,2-dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-(2H)-furano-3-tion;
2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-(2H)-furano-3-tion;
4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-(2H)-furano-3-tion;
5-[4-{(acetyloamino)sulfonylo}fenylo]-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
5-[4-{(butyryloamino)sulfonylo}fenylo]-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
2,2-dimetylo-5-[4-((N-metyloamino)sulfonylo}fenylo]-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
2,2-dimetylo-5-[4-{(N-etyloamino)sulfonyl}fenylo]-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon.
Wzór I obejmuje podklasę związków o dużym znaczeniu określonych wzorem III:
PL 204 249 B1
w którym Y oznacza alkilosulfonyl, aminosulfonyl, alkilosulfinyl, (N-acyloamino)sulfonyl, (N-alkiloamino)sulfonyl lub alkilotio; w którym Z oznacza atom siarki lub tlenu; w którym m i n oznaczają liczbę całkowitą od 1 do 3 włącznie, pod warunkiem, że (m + n) < 4; w którym P jest wybrany spośród atomu tlenu i rodnika metylenowego (-CH2-); i w którym każdy z R3 do R7, jeśli występuje, niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej rodnik hydrydo, halogen, alkil, halogenoalkil, alkoksyl, halogenoalkoksyl, acyl, grupę nitrową, grupę aminową, grupę N-alkiloaminową, N,N-dialkiloaminową, N-acyloaminową, N-(halogenoacylo)aminową, formyl, grupę cyjanową, azydo, hydroksyl, alkilotio, alkilosulfonyl, fenyl, alkoksyalkil i hydroksyalkil lub dwie sąsiednie grupy R3 do R7 razem tworzą metylenodioksyl; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystna klasa związków obejmuje takie związki o wzorze III; w którym Y wybrany jest z grupy obejmującej (niższy alkilo)sulfonyl, aminosulfonyl, (niższy alkilo)sulfinyl, (niższy N-acyloamino)sulfonyl, (niższy N-alkiloamino)sulfonyl i (niższy alkilo)tio; w którym Z jest wybrany z atomu tlenu i siarki; w którym m i n stanowią liczby całkowite od 1 do 3 włącznie, pod warunkiem, że (m + n) < 4; w którym P jest wybrane spośród atomu tlenu i rodnika metylenowego (-CH2-); i w którym każdy z R3 do R7, jeśli występuje, niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej rodnik hydrydo, halogen, alkil, halogenoalkil, alkoksy, halogenoalkoksy, acyl, grupę nitrową, grupę aminową, grupę N-alkiloaminową, N,N-dialkiloaminową, N-acyloaminową, N-(halogenoacylo)aminową, formyl, grupę cyjanową, azydo, hydroksyl, alkilotio, alkilosulfonyl, fenyl, niższy alkoksyalkil i niższy hydroksyalkil lub sąsiednie dwie grupy R3 do R7 razem tworzą metylenodioksyl; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Klasa związków o szczególnym znaczeniu obejmuje takie związki o wzorze III, w którym Y jest wybrany z grupy obejmującej metylosulfonyl, aminosulfonyl, metylosulfinyl, (N-acetyloamino)sulfonyl, (N-propionyloamino)sulfonyl, (N-butyryloamino)sulfonyl, (N-metyloamino)sulfonyl, (N-etyloamino)sulfonyl i metylotio; w którym Z jest wybrany spośród atomu tlenu i siarki; w którym m i n stanowią liczby całkowite od 1 do 3 włącznie, pod warunkiem, że (m + n) < 4; w którym P stanowi atom tlenu lub rodnik metylenowy (-CH2-); i w którym każdy z R3 do R7, jeśli występuje, niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej rodnik hydrydo, fluor, chlor, brom, metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, izo-butyl, t-butyl, acetyl i propionyl; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Rodzina specyficznych związków o szczególnym znaczeniu objętych wzorem III obejmuje następujące związki i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole:
2- {4-(metylosulfonylo)fenylo}-3-fenylo-1-oksaspiro[4,4]non-2-en-4-on;
3- (3-metylofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksaspiro[4,4]non-2-en-4-on;
3-(4-izo-propylofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksaspiro[4,4]non-2-ene-4-on;
3-(3,5-difluorofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksaspiro[4,4]non-2-ene-4-on;
3-(2-fluorofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksaspiro[4,4]non-2-ene-4-on;
3-(3-fluorofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksaspiro[4,4]non-2-ene-4-on;
3-(3-chlorofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksaspiro[4,4]non-2-ene-4-on;
3-(4-fluorofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksaspiro[4,4]non-2-ene-4-on;
3-(4-acetylofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksaspiro[4,4]non-2-ene-4-on;
3-(4-acetylo-3-fluorofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksaspiro[4,4]non-2-ene-4-on;
3-(4-acetylo-3-chlorofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksaspiro[4,4]non-2-ene-4-on;
2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3-fenylo-1-oksaspiro[4,5]dec-2-en-4-on;
2- {4-(metylosulfonylo)fenylo}-3-{3-(trifluorometylo)fenylo}-1-oksaspiro[4,5]dec-2-en-4-on;
3- (3-metylofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksaspiro[4,5]dec-2-en-4-on;
3-(4-acetylofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksaspiro[4,5]dec-2-en-4-on;
3-(3-fluorofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1,8-dioksaspiro[4,5]dec-2-en-4-on;
PL 204 249 B1
3-(3,5-difluorofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1,8-dioksaspiro[4,5]dec-2-en-4-on;
3-(3-chlorofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1,8-dioksaspiro[4,5]dec-2-en-4-on;
3-(4-acetylofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1,8-dioksaspiro[4,5]dec-2-en-4-on; 2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3-fenylo-1,8-dioksaspiro [4,5]dec-2-en-4-on;
3-(3-chlorofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1,8-dioksaspiro[4,5]dec-2-en-4-on.
Wzór I obejmuje podklasę związków o dużym znaczeniu określoną wzorem IV:
w którym X oznacza halogen lub alkil; w którym Y oznacza alkilosulfonyl, aminosulfonyl, alkilosulfinyl, (N-acyloamino)sulfonyl, (N-alkiloamino)sulfonyl lub alkilotio; w którym Z oznacza atom siarki lub tlenu; i w którym każdy z R3 do R7, jeśli występuje, niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej rodnik hydrydo, halogen, alkil, halogenoalkil, alkiloksy, grupę nitrową, aminową, N-acyloaminową, acyl, formyl, hydroksyalkil, fenyl i grupę cyjanową lub dwie sąsiednie grupy spośród R3 do R7 tworzą, wzięte razem, grupę metylenodioksy; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystna klasa związków obejmuje takie związki o wzorze IV, w którym X oznacza halogen lub niższy alkil; w którym Y jest wybrany z grupy obejmującej (niższy alkilo)sulfonyl, aminosulfonyl, (niższy alkilo)sulfinyl, (niższy N-acyloamino)sulfonyl, (niższy N-alkiloamino)sulfonyl i (niższy alkilo)tio; w którym Z jest wybrany spośród atomów tlenu lub siarki; i w którym każdy z R3 do R7, jeśli występuje, niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej rodnik hydrydo, halogen, niższy alkil, niższy halogenoalkil, niższy alkiloksy, grupę nitrową, aminową i N-(niższy acylo)amino; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Klasa związków o szczególnym znaczeniu obejmuje te związki o wzorze IV, w którym X oznacza fluor, chlor, brom lub metyl; Y jest wybrany z grupy obejmującej metylosulfonyl, etylosulfonyl, aminosulfonyl, metylosulfinyl, etylosulfinyl, (N-acetyloamino)sulfonyl, (N-propionylamino)sulfonyl, (N-butyryloamino)-sulfonyl, (N-metyloamino)sulfonyl, (N-etyloamino)sulfonyl, metylotio i etylotio; w którym Z jest wybrany z atomu tlenu i siarki; i w którym każdy z R3 do R7, jeśli występuje, niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej rodnik hydrydo, fluor, chlor, brom, metyl, etyl, izo-propyl, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, metoksyl, etoksyl, n-propyloksyl, izo-propyloksyl, n-butoksyl, grupę nitrową, aminową, N-acetyloaminową, and N-propionylaminową; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Rodzina szczególnych związków o szczególnym znaczeniu objętych wzorem IV obejmuje następujące związki i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole:
2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon;
4-(2-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(2-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-(3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4- (2-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-(3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-4-(2-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-(3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4- (3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
4-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-(3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4- (4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-4-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
4-(3,4-dichlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
PL 204 249 B1
4-(3,4-dichlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4- (3,4-dichlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-4-(3,4-dichlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-(2-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(2-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(2-fluorofenylo)-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-2,2-dimetylo-4-(2-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4- (2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4- (2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon; 4-(2,6-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo)-3(2H)-furanon; 4-(2,6-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4- (2,6-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-4-(2,6-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon; 4-(3,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(3,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4- (3,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-4-(3,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon; 4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4- (3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-(2-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(2-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(2-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-2,2-dimetylo-4-(2-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-(4-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(4-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(4-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-(4-nitrofenylo)-3(2H)-furanon;
2.2- dimetyło-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(4-nitrofenylo)-3(2H) -furanon;
2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(4-nitrofenylo)-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-nitrofenylo)-3(2H)-furanon; 4-(4-aminofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(4-aminofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(4-aminofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(4-aminofenylo)-5-(4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-2,2 dimetylo-3(2H)-furanon; 4-{4-(acetyloamino)fenylo}-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
PL 204 249 B1
4-{4-(acetyloamino)fenylo}-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-{4-(acetyloamino)fenylo}-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-{4-(acetyloamino)fenylo}-5-{4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
4-(3-chlorofenylo)-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-(3-metoksyfenylo)-3(2H)-furanon;
4- (3-chlorofenylo)-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-metoksyfenylo)-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonylo)-2-fluorofenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon;
4-(2-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(2-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4- (2-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonylo)-2-fluorofenylo}-4-(2-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon; 4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4- (3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonylo)-2-fluorofenylo}-4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-(2-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(2-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(2-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)-2-fluorofenylo}-2,2-dimetylo-4-(2-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(3-fluorofenylo)-3(2H) -furanon;
2.2- dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)-2-fluorofenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)-2-fiuorofenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon; 4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylotio) fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4- (2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonylo)-2-fluorofenylo}-4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon ; 4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4- (2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonylo)-2-fluorofenylo}-4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon; 4-(3,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(3,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4- (3,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonylo)-2-fluorofenylo}-4-(3,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon; 4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4- (3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonylo)-2-fluorofenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonylo)-2-fluorofenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon; 5-{3-bromo-4-(metylotio)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)furanon;
5-{3-bromo-4-(metylosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon;
5-{3-bromo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)-3-bromofenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon;
5-{3-bromo-4-(metylotio)fenylo}-4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-bromo-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-bromo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
PL 204 249 B1
5-{4-(aminosulfonylo)-3-bromofenylo)-4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-bromo-4-(metylotio)fenylo}-4-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-bromo-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-bromo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)-3-bromofenylo}-4-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-brorno-4-(metylotio)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
5-{3-bromo-4-(metylosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
5-{3-bromo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)-3-bromofenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
5-{3-bromo-4-(metylotio)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
5-{3-brorno-4-(metylosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
5-{3-bromo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)-3-bromofenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
5-{3-brorno-4-(metylotio)fenylo}-4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-bromo-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-bromo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)-3-bromofenylo}-4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-brorno-4-(metylotio)fenylo}-4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-bromo-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon
5-{3-bromo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)-3-bromofenylo}-4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-bromo-4-(metylotio)fenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-bromo-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-bromo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(3, 5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)-3-bromofenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-bromo-4-(metylotio)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
5-{3-bromo-4-(metylosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
5-{3-bromo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)-3-bromofenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
5-{3-chloro-4-(metylotio)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon;
5-{3-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon;
5-{3-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)-3-chlorofenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon;
5-{3-chloro-4-(metylotio)fenylo}-4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)-3-chlorofenylo}-4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-chloro-4-(metylotio)fenylo}-4-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)-3-chlorofenylo}-4-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-chloro-4-(metylotio)fenylo}-4-(3-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(3-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)-3-chlorofenylo}-4-(3-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-chloro-4-(metylotio)fenylo}-4-(4-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(4-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(4-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)-3-chlorofenylo}-4-(4-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-chloro-4-(metylotio)fenylo}-4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)-3-chlorofenylo}-4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-chloro-4-(metylotio)fenylo}-4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
PL 204 249 B1
5-{4-(aminosulfonylo)-3-chlorofenylo}-4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-chloro-4-(metylotio)fenylo}-4-(3,4-difluorofenylo)-2,2 dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(3,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)-3-chlorofenylo}-4-(3,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-chloro-4-(metylotio)fenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{3-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)-3-chlorofenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-metylo-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-metylo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4- (3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-(3-metylo-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonylo)-3-metylofenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon; 5-{3-chloro-4-(metylotio)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon; 5-{3-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo)-2,2-dimetylo-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon; 5-(3-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonylo)-3-chlorofenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon; 5-{2-chloro-4-(metylotio)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon; 5-{2-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H) -furanon; 5-{2-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonylo)-2-chlorofenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon; 5-{2-chloro-4-(metylotio)fenylo}-4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon; 5-{2-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon; 5-{2-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(3-chlorofenylo) -2,2-dimetylo-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonylo)-2-chlorofenylo}-4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon; 5-{2-chloro-4-(metylotio)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon; 5-{2-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon; 5-{2-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonylo)-2-chlorofenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon; 5-{2-chloro-4-(metylotio)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon; 5-{2-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon; 5-{2-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon. 5-{4-(aminosulfonylo)-2-chlorofenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon; 5-{2-chloro-4-(metylotio)fenylo}-4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon; 5-{2-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon; 5-{2-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonylo)-2-chlorofenylo}-4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon; 5-{2-chloro-4-(metylotio)fenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon; 5-{2-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon; 5-{2-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonylo)-2-chlorofenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{3-metylo-4-(metylotio)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-{3-metylo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-5-(3-metylo-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonylo)-3-metylofenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{3-metylo-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{3-metylo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2.2- dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{3-metylo-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonylo)-3-metylofenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon; 4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-metylo-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-metylo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4- (3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-(3-metylo-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonylo)-3-metylofenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon; 5-{3-chloro-4-(N-metyloaminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon; 5-{3-chloro-4-(N-etyloaminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon; 5-[4-{(acetyloamino)sulfonylo}-3-chlorofenylo]-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon;
PL 204 249 B1
5-[3-chloro-4-{(N-n-propionylamino)sulfonyl}fenylo]-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon; 5-[3-chloro-4-{(N-n-butyryloamino)sulfonyl }fenylo]-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(22H)-furanon; 4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-(2H)-furano-3-tion; 4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-(2H)-furano-3-tion;
4- (3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-(2H)-furano-3-tion;
5- {4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-(2H)-furano-3-tion; 4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-(4-metylotio)fenylo}-(2H)-furano-3-tion; 4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-(4-metylosulfonylo)fenylo}-(2H)-furano-3-tion;
4- (3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-(4-metylosulfinylo)fenylo}-(2H)-furano-3-tion;
5- {(4-aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-(2H)-furano-3-tion. Wzór I obejmuje mniejszą klasę związków o dużym znaczeniu określonych wzorem V:
w którym Y oznacza alkilosulfonyl, aminosulfonyl, alkilosulfinyl, (N-acyloamino)sulfonyl, (N-alkiloamino)sul-fonyl lub alkilotio; w którym Z oznacza atom siarki lub tlenu; w którym R1 i R2 niezależnie są wybrane spośród rodników metylowego i etylowego; i w którym AR oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę aromatyczną o 5 do 10 atomach, z wyłączeniem podstawionej lub niepodstawionej grupy fenylowej; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystna klasa związków obejmuje te związki o wzorze V, w którym Y jest wybrany z grupy obejmującej (niższy alkilo)sulfonyl, aminosulfonyl i (niższy N-acyloamino)sulfonyl; w którym Z jest wybrany spośród atomów tlenu i siarki; w którym R1 i R2 niezależnie są wybrane spośród rodników metylowego i etylowego; i w którym AR jest wybrane spośród następujących specyficznych grup aromatycznych:
w których, każdy spośród R8 do R19, jeśli występuje, jest wybrany z grupy obejmującej rodnik hydrido, halogen, niższy alkil, niższy acyl, niższy halogenoalkil, niższy alkoksy, formyl, cyjano, grupę nitrową, aminową, azydo i N-acyloaminową; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Klasa związków o szczególnym znaczeniu obejmuje takie związki o wzorze V, w którym Y jest wybrany z grupy obejmującej metylosulfonyl, etylosulfonyl, aminosulfonyl, (N-acetyloamino)sulfonyl i (N-propionyloamino)sulfonyl; w którym Z jest wybrany spośród atomu tlenu i siarki; w którym R1 i R2 niezależnie są wybrane z grupy obejmującej metyl i etyl; i w którym każdy z R8 do R19, jeśli występuje, jest wybrany z grupy obejmującej rodnik hydrydo, fluor, chlor, brom, metyl, etyl, izo-propyl, acetyl, n-propionyl, trifluorometyl, metoksyl, etoksyl i formyl; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Rodzina specyficznych związków o szczególnym znaczeniu objętych wzorem V obejmuje następujące związki i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole:
2,2-dimetylo-5-{4-(metylotio)fenylo}-4-(3-tienylo)-3(2H)-furanon;
PL 204 249 B1
2,2-dimetylo-4-{2-(3-metylotienylo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dimetylo-4-{2-(5-formyltienylo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(2-benzo[b]tienylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(1-naphthyl)-3(2H)-furanon;
2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-pirydylo)-3(2H)-furanon;
2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(2-pirydylo)-3(2H)-furanon;
4-(2-Benzo[b]furanylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dimetylo-5-(4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(2-naphthyl)-3(2H)-furanon;
2,2-dimetylo-4-{5-(2-fluorotienylo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dimetylo-4-{5-(3-fluorotienylo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dimetylo-4-{4-(2-fluorotienylo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(2-tienylo)-3(2H)-furanon;
2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-tienylo)-3(2H)-furanon;
4-{2-(5-acetylotienylo)}-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dimetylo-4-(2-furanylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dimetylo-4-(3-furanylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dimetylo-4-{5-(3-fluorofuranylo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dimetylo-4-{5-(2-fluorofuranylo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2HH)-furanon;
2,2-dimetylo-4-{4-(2-fluorofuranylo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dimetylo-4-{4-(1-N-metylopirazolilo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dimetylo-4-{4-(1-N-etylopirazolilo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2HH)-furanon;
2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(4-pirydylo)-3(2H)-furanon;
2,2-dimetylo-4-{3-(6-metoksypirydylo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dimetylo-4-{4-(1-N-izo-propylopirazolilo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(5-pirymidinyl)-3(2H)-furanon;
2,2-dimetylo-4-{3-(6-metylopirydylo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dimetylo-4-{2-(5-formylo-4-metylotienylo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dimetylo-4-[2-{5-(1,3-dioxolan)-2-yl}tienylo]-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-{2-(5-bromotienylo)}-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(4-pirazolilo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-4-(2-pirydylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-4-(3-pirydylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-4-(4-pirydylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-4-{4-(1-N-metylopirazolilo)}-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-{4-(1-N-etylopirazolilo)}-2-metylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-4-{4-(1-N-izo-propylopirazolilo)}-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metyło-4-(3-tienylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-{4-(2-fluorotienylo)}-2-metylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-{5-(2-fluorotienylo)}-2-metylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-{5-(3-fluorotienylo)}-2-metylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-(2-furanylo)-2-metylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-(3-furanylo)-2-metylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-{5-(3-fluorofuranylo)}-2-metylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-{4-(2-fluorofuranylo)}-2-metylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-{5-(2-fluorofuranylo)}-2-metylo-3(2H)-furanon;
2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-tienylo)-3(2H)-furanon;
2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(2-tienylo)-3(2H)-furanon;
2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(2-pirydylo)-3(2H)-furanon;
2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(4-pirydylo)-3(2H)-furanon;
2,2-dietylo-4-{4-(1-N-metylopirazolilo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-pirydylo)-3(2H)-furanon;
2-etylo-2-metylo-4-{4-(1-N-metylopirazolilo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(4-pirazolilo)-3(2H)-furanon;
2-etylo-4-{4-(1-N-etylopirazolilo)}-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-{4-(1-N-izo-propylopirazolilo)}-3(2H)-furanon;
2-etylo-2-metylo-4-{3-(6-metoksypirydylo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
PL 204 249 B1
2-etylo-2-metylo-4-{3-(6-metylopirydylo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-tienylo)-3(2H)-furanon;
2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-{4-(2-fluorotienylo)}-3(2H)-furanon;
2-etylo-4-(2-furanylo)-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2-etylo-4-(3-furanylo)-2-metylo-5-(4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2-etylo-4-{5-(3-fluorofuranylo}-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2-etylo-4-{5-(2-fluorofuranylo}-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2-etylo-4-{4-(2-fluorofuranylo}-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(2-Benzo[b]tienylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4-(2-Benzo[b]furanylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(2-tienylo)-3(2H)-furanon;
2-etylo-4-{5-(2-fluorotienylo)}-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
4- {2-(5-acetylotienylo)}-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-{2-(5-metylotienylo)}-3(2H)-furanon; 2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-{2-(3-metylotienylo)}-3(2H)-furanon;
5- {4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(2-furanylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-furanylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-{5-(3-fluorofuranylo)}-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-{5-(2-fluorofuranylo)}-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-{4-(2-fluorofuranylo)}-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-tienylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(2-tienylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-{4-(2-fluorotienylo)}-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-{5-(2-fluorotienylo)}-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-{5-(3-fluorotienylo}-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(2-benzo[b]tienylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-(4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(2-benzo[b]furanylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(2-naphthyl)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(1-naphthyl)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(2-pirydylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-pirydylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-pirydylo)-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-{4-(1-N-metylopirazolilo)}-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-{4-(1-N-etylopirazolilo)}-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-{4-(1-N-izopropylopirazolilo)}-3(2H)-furanon;
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-pirazolilo)-3(2H)-furanon.
Terminy i skróty stosowane powyżej zilustrowane są w poniższej tablicy.
Termin/Skrót opis
1 2
Alkil Liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy mający 1 ~ 10 atom(ów) węgla.
Halogenoalkil Rodnik alkilowy podstawiony jednym lub więcej atomem(ami) halogenu. Przykładami są fluorometyl (F-CH2-), 1-chloroetyl (CH3-CHCl-), trifluorometyl (CF3-) i tym podobne.
Hydroksyalkil Rodnik alkilowy podstawiony jednym lub więcej rodnikami hydroksylowymi. Przykładami są hydroksymetyl (HO-CH2-), 2-hydroksyetyl (HO-CH2CH2-) i tym podobne.
Hydrydo Pojedynczy atom wodoru.
Halogen Atom halogenu taki jak fluor, chlor, brom lub jod.
Alkiloksy Rodnik alkiloksy z rodnikiem alkilowym o 1 ~ 10 atomach węgla. Przykładami są rodniki metoksyl, etoksyl, propoksyl, izo-propoksyl, t-butoksyl i tym podobne. Alkiloksy oznacza ten sam rodnik co alkoksy.
PL 204 249 B1 cd
1 2
Niższy Określa rodnik alkilowy o 1 ~ 5 atomie(ach) węgla, gdy stosowany jest z alkilem, halogenoalkilem, hydroksyalkilem, grupą N-alkiloaminową, N-acyloaminową i tym podobne. Na przykład, niższy halogenoalkil oznacza rodnik alkilowy zawierający 1-5 atomów węgla podstawiony jednym lub więcej atomem(ami) halogenu).
Alkilotio Rodnik alkilowy podstawiony atomem siarki. Przykładami są metylotio (CH3-S-), etylotio (CH3CH2-S-) i tym podobne.
Alkilosulfonyl -SO2- podstawiony rodnikiem alkilowym. Przykładami są metylosulfonyl (CH3-SO2-), etylosulfonyl (CH3CH2-SO2-) i tym podobne.
Aminosulfonyl -SO2- podstawiony grupą amino (-NH2) rodnik (NH2-SO2-).
(N-Alkiloamino)-sulfonyl -SO2- podstawiony rodnikiem N-alkiloamino. Przykładami są (N-metyloamino)sulfonyl (CH3-NH-SO2-), (N-etyloamino)-sulfonyl, (CH3CH2-NH-SO2-) i tym podobne.
(N-Acyloamino)-sulfonyl Rodnik aminosulfonylowy podstawiony grupą acylową przy atomie azotu. Przykładami są (N-acetyloamino)sulfonyl [CH3C(O)-NH-SO2-], (N-propionyloamino)sulfonyl [CH3CH2C(O)-NH-SO2-] i tym podobne.
Halogenoalkoksy Rodnik alkoksy podstawiony jednym lub więcej atomem (atomami) halogenu. Przykładami są fluorometoksyl (FCH2O-), 2-chloroetoksyl (CICH2-CH2-O-), trifluorometoksyl (CF3O-) i tym podobne.
Alkoksyalkil Rodnik alkilowy podstawiony rodnikiem alkoksy. Przykładami są metoksymetyl (CH3-O-CH2-), 1-metoksy-n-propyl- [CH3-CH2-CH(OCH3)-] i tym podobne.
Formyl Rodnik CHO-.
Acyl -C(O)- podstawiony rodnikiem alkilowym. Przykładami są acetyl [CH3-C(O)-], propionyl [CH3CH2-C(O)-] i tym podobne.
N-Acyloamino -NH- podstawiony rodnikiem acylowym. Przykładami są N-acetyloamino [CH3C(O)-NH-], N-propionyloamino [CH3CH2C(O)-NH-] i tym podobne.
Alkilosulfinyl -S(O)podstawiony rodnikiem alkilowym. Przykładami są metylosulfinyl [CH3-S(O)-], etylosulfinyl [CH3CH2S(O)-] i tym podobne.
Metylenodioksy Rodnik -O-CH2-O-.
N, N-dialkiloamino Rodnik aminowy podstawiony dwoma rodnikami alkilowymi. Przykładami są N,N-dimetyloamino [(CH3)2N-], N,N-metyloetyloamino [CH3-N-CH2CH3-] i tym podobne. Ogólne procedury wytwarzania
Większość związków według niniejszego wynalazku można wytworzyć zgodnie z procedurami przedstawionymi na Schematach I ~ VIII, w których podstawniki R1 ~ R19, X, Y, Z i AR są takie jak zdefiniowano dla wzoru I, o ile nie określono inaczej. Kilka związków według wynalazku można wytworzyć postępując według procedur określonych na schematach I ~ VIII z niewielkimi modyfikacjami, takimi jak zastosowane reagenty, rozpuszczalniki i zmiana w kolejności reakcji. Niektóre związki według wynalazku można wytworzyć postępując według procedur, których nie obejmują kategorie określone na schematach I ~ VIII, i szczegóły syntez tych związków są opisane w ich indywidualnych przykładach wytwarzania.
PL 204 249 B1
Schemat I
Schemat I przedstawia sześcioetapową procedurę stosowaną do wytwarzania 2,2-dialkilo-4-arylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu (g) z handlowo i łatwo dostępnego materiału wyjściowego 1,1-dialkilo-2-propyn-1-olu (a).
W etapie pierwszym, acetylenid litu a, który jest wytwarzany in situ w -78°C przez dodanie n-BuLi do roztworu materiału wyjściowego a w THF, poddaje się reakcji z 4-(metylotio)benzaldehydem do uzyskania diolu b.
W etapie drugim, grupę hydroksybenzylową związku b utlenia się do odpowiedniej grupy karbonylowej w c za pomocą środka utleniającego takiego jak dichromian pirydyniowy, ditlenek manganu, tritlenek chromu i tym podobne.
W etapie trzecim acykliczny keton c cyklizuje się z wytworzeniem 3(2H)-furanonu d z zastosowaniem jako katalizatora dietyloaminy w roztworze alkoholowym [J. Chem. Soc. 3871 (1958)].
W etapie czwartym sulfid d utlenia się do odpowiedniego sulfonu e przez poddanie reakcji z OKSONEM.
W etapie piątym prowadzi się halogenowanie 5-arylo-2,2-dialkilo-3(2H)-furanonu e do uzyskania f przez reakcję e albo z bromem w kwasie octowym lub z jodem, w obecności katalitycznych ilości BTI [{bis(trifluoroacetoksy)jodo}benzenu].
W etapie szóstym, halogenek f poddaje się za pośrednictwem palladu(0) aromatycznemu sprzęganiu z wytworzeniem związku diarylowego g, przez zastosowanie odpowiedniego kwasu aryloborowego [Suzuki Coupling: J. Org. Chem. 59, 5524 (1994)]. Kolejność reakcji w indywidualnych etapach we wszystkich schematach reakcyjnych może być zmieniona o ile cały proces może doprowadzić do wymaganego związku. Na przykład, według schematu I, piąty etap halogenowania można prowadzić najpierw a następnie przeprowadzać etap czwarty utleniania, zamiast przeprowadzania etapu czwartego utleniania a następnie etapu piątego halogenowania.
PL 204 249 B1
Schemat II
Schemat II przedstawia czteroetapową procedurę wytwarzania 4-arylo-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu (k) z przejściowego sulfidu d wytworzonego według schematu I. W pierwszym etapie, częściowe utlenianie sulfidu d do sulfotlenku h osiąga się przez zastosowanie kwasu m-chloronadbenzoesowego (m-CPBA). W etapie drugim, sulfotlenek h poddaje się reakcji halogenowania z zastosowaniem albo bromu w kwasie octowym albo jodu w obecności katalitycznej ilości BTI jak na schemacie I z wytworzeniem halidku i. W trzecim etapie halidek i jest następnie przekształcany do sulfonamidu j na drodze kolejnej obróbki i z 1) bezwodnikiem trifluorooctowym (TFAA), 2) trietyloaminą (TEA) w metanolu, 3) chlorem w kwasie octowym, a następnie 4) wodą amoniakalną, zgodnie z literaturą [J. Am. Chem. Soc. 73, 3240 (1951)]. W czwartym etapie sulfonamid j sprzęga się z odpowiednim aromatycznym kwasem borowym w obecności katalizatora palladu (0) (sprzęganie Suzuki) z wytworzeniem 4,5-diarylo-3(2H)-furanonu k.
Schemat III
Schemat III ilustruje trzyetapową procedurę wytwarzania 4,5-diarylo-3(2H)-furanonu (o), przy czym grupa 5-{4-(metylosulfonylo)fenylowa jest podstawiona przez X . W etapie pierwszym, podstawiony tioanizol l poddaje się reakcji z acetylochlorkiem fenylu z wytworzeniem ketonu m w obecności
PL 204 249 B1 chlorku glinu (acylowanie Friedela-Craftsa). W etapie drugim keton m poddaje się C-acylowaniu przy pomocy cyjanku α-bromoizobutyrylu stosując wodorek sodu jako zasadę. Acylowanie prowadzi następnie do wytworzenia produktu wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji n. W trzecim etapie, sulfid n utlenia się stosując OKSON i wytwarza metylosulfon o. Tioanizol l można zastąpić pochodną (alkilotio)benzenu dla rozszerzenia zakresu Schematu III do wytworzenia alkilsulfonu analogicznego do związku o. Ponadto kolejność reakcji według schematu III może być zmnieniona, w ten sposób, że utlenianie grupy metylotio (etap 3) przeprowadza się przed reakcją z cyjankiem α-bromoizobutyrylu (etap 2) wytwarzając ten sam celowy produkt o. Tak więc, możliwe jest kilka odmian sposobu w ramach schematu III do wytworzenia związków według wynalazku.
Schemat IV
Schemat IV przedstawia dwuetapową procedurę wytwarzania sulfonamidu q. W pierwszym etapie metylosulfid n poddaje się reakcji z m-CPBA z wytworzeniem sulfotlenku p. W drugim etapie sulfotlenek p przekształca się do sulfonamidu q przez reakcję p kolejno z 1) bezwodnikiem trifluorooctowym, 2) trietyloaminą w metanolu, 3) chlorem w kwasie octowym i następnie 4) wodą amoniakalną.
Schemat V
Schemat V ilustruje jednoetapową procedurę wytwarzania związku tiokarbonylowego s. Na schemacie V, 4,5-diarylo-3(2H)-furanon r poddaje się reakcji z reagentem Lawessona z wytworzeniem odpowiedniego związku tiokarbonylowego s.
Schemat VI
Schemat VI przedstawia dwuetapową procedurę wytwarzania N-alkiolsulfonamidu u z sulfotlenku p. W pierwszym etapie, sulfotlenek p przekształca się do odpowiedniego chlorku sulfonylu przez poddanie kolejno reakcji z 1) bezwodnikiem trifluorooctowym, 2) trietyloaminą w metanolu, a następnie 3) chlorem w kwasie octowym. W drugim etapie, w wyniku reakcji chlorku sulfonylu t z alkiloaminą wytwarza się N-alkilosulfonamid u.
PL 204 249 B1
Schemat VII
Schemat VII ilustruje jednoetapową procedurę wytwarzania N-acylosulfonamidu v. Sulfonamid q poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasu alkanowego w tetrahydrofuranie z wytworzeniem v.
Kolejność reakcji przedstawiona na schemacie I może być modyfikowana do wytworzenia 5-{4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanonu x i 5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanonu y, jak przedstawiono na następującym schemacie VIII
Schemat VIII
Następujące przykłady zawierają szczegółowe opisy sposobów wytwarzania związków o wzorach I - V. Szczegółowe opisy tych przykładów są przedstawione jedynie dla celów ilustracyjnych i nie powinny być interpretowane jako ograniczenie obecnego wynalazku. Te szczegółowe opisy mieszczą się w zakresie wynalazku i służą dla przykładowego przedstawienia powyższych przedstawionych
OGÓLNYCH PROCEDUR WYTWARZANIA które stanowią część wynalazku. Wszystkie przedstawione w przykładach sposoby rozdzielania chromatograficznego przeprowadzono stosując żel krzemionkowy, o ile nie określono inaczej. Zastosowane w przykładach skróty zostały zdefiniowane w następującej tablicy:
Skrót Znaczenie
1 2
°C Stopnie Celsjusza.
t.topn. Temperatura topnienia. Wartość niekorygowana.
NMR Protonowy magnetyczny rezonans jądrowy. Wszystkie widma NMR zbadano metodą NMR 300 MHz. Rozpuszczalnikiem NMR w wynalazku jest CDCI3, o ile nie określono inaczej. Przy przedstawianiu danych NMR wynalazku, zastosowano szeroko akceptowane następujące skróty: s dla singletu, d dla dubletu, t dla tripletu, q dla kwartetu, szer. s dla szerokiego singletu i tak dalej.
PL 204 249 B1 cd. tablicy
1 2
IR Spektroskopia w podczerwieni. Wszystkie widma IR zbadano dla czystych postaci w okienku KBr w jednostkach cm-1 o ile nie stwierdzono inaczej.
MS Spektroskopia masowa. Wszystkie dane MS przedstawiono w jednostkach m/e.
FAB Bombardowanie atomami szybkimi.
El Jonizacja elektronowa.
THF Tetrahydrofuran
m Pik jonowy dla masy cząsteczkowej w danych MS. Tak więc (m + 1) odpowiada pikowi cząsteczki macierzystej z jednym protonem.
2,2-Dimetylo-4-(4-metylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon
Etap 1: Wytwarzanie 1-{4-(metvlotio)fenvlo)-4-hvdroksv-4-metvlo-2-pentyn-1-olu
MeS^^ ΜθγΟΗ Me
OH
Do mieszanego roztworu 2-metylo-3-butyn-2-olu (416 mg) i suchego THF (30 ml) w atmosferze argonu w temperaturze -78°C, dodano kroplami 1,6 M butylolitu w heksanie (5 ml) w ciągu 10 minut. 20 minut później dodano do roztworu reakcyjnego (0,5 ml), p-metylotiobenzaldehydu. Następnie pozostawiono roztwór reakcyjny do ogrzania do temperatury otoczenia przez usunięcie kąpieli chłodzącej. Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez 2 godziny, usunięto pod próżnią rozpuszczalnik reakcyjny, a następnie zneutralizowano rozcieńczonym wodnym roztworem HCl. Następnie mieszaninę reakcyją ekstrahowano dichlorometanem (50 ml x 3) i warstwę dichlorometanową przemyto wodą (50 ml x 1). Warstwę dichlorometanową zatężono pod próżnią i uzyskaną pozostałość poddano rozdzielaniu na kolumnie chromatograficznej (heksan/octan etylu = 1:1) z wytworzeniem 724 mg 1-{4-(metylotio)fenylo}-4-hydroksy-4-metylo-2-pentyn-1-olu. NMR: δ 1,54 (s, 6H), 2,36 (s, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,62 (d, 1H), 5,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 6,9 Hz, 2H).
Etap 2: Wytwarzanie 1-{(4-metylotio)fenylo}-4-hydroksy-4-metylo-2-pentyn-1-onu
Do 724 mg 1-{4-(metylotio)fenylo}-4-hydroksy-4-metylo-2-pentyn-1-olu rozpuszczonego w 30 ml acetonu, dodano powoli kroplami 451 mg trójtlenku chromu rozpuszczonego w 10 ml wody i 0,25 ml stężonego kwasu siarkowego. Po mieszaniu roztworu reakcyjnego w ciągu nocy w temperaturze otoczenia, roztwór reakcyjny zatężono pod próżnią. Otrzymaną wodną pozostałość ekstrahowano 50 ml wody i dichlorometanem (50 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod próżnią i uzyskaną pozostałość poddano rozdzielaniu na kolumnie chromatograficznej (haksan/octan etylu = 1:1) i otrzymano 200 mg 1-{(4-metylotio)fenylo}-4-hydroksy-4-metylo-2-pentyn-1-onu jako substancji stałej; t. topn.:
PL 204 249 B1
102-103°C. NMR: δ 1,67 (s, 6H), 2,41 (s, 1H), 2,54 (s, 3H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 3404, 1613, 1176, 747.
Alternatywnie, 1-{(4-metylotio)fenylo}-4-hydroksy-4-metylo-2-pentyn-1-on wytworzono stosując PDC (dichromian pirydyniowy) w miejsce tritlenku chromu następująco: do miesznej zawiesiny 1-{4-(metylotio)fenylo}-4-hydroksy-4-metylo-2-pentyn-1-olu (20 g) i celitu (30 g) w 500 ml dichlorometanu, dodano porcjami PDC (40 g) w ciągu 10 minut. Mieszaninę reakcyją mieszano w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Zawiesinę przefiltrowano przez wkładkę Florisil (150 g) i wkładkę Florisil przemyto 500 ml chlorku metylenu. Filtrat przemyto rozcieńczonym wodnym HCl (200 ml x 1) i warstwę organiczną zatężono pod próż nią. Otrzymaną pozostałość rozdzielono chromatograficznie jak wyżej i otrzymano 12,3 g 1-{(4-metylotio)fenylo}-4-hydroksy-4-metylo-2-pentyn-1-onu.
Inny wariant reakcji utleniania do wytworzenia 1-{(4-metylotio)fenylo}-4-hydroksy-4-metylo-2-pentyn-1-onu z 1-{4-(metylotio)fenylo}-4-hydroksy-4-metylo-2-pentyn-1-olu przeprowadzono następująco: zawiesinę 1-{4-(metylotio)fenylo}-4-hydroksy-4-metylo-2-pentyn-1-olu (150 g) i aktywowanego ditlenku manganu (200 g) w chlorku metylenu (2 l) mieszano stosując górne mieszadło, w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie zawiesinę przefiltrowano przez celit (300 g) i filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną surową substancję stałą rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu z wytworzeniem 120 g 1-{(4-metylotio)fenylo}-4-hydroksy-4-metylo-2-pentyn-1-onu
Etap 3: Wytwarzanie 2,2-dimetylo-5-{4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanonu
Do mieszanego roztworu 1-{(4-metylotio)fenylo}-4-hydroksy-4-metylo-2-pentyn-1-onu (120 mg) w 20 ml etanolu, dodano kroplami dietyloaminę (0,08 ml) rozcieńczoną w 7 ml etanolu, w ciągu 5 minut w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny mieszano dalej przez 1 godzinę a następnie usunięto pod próżnią rozpuszczalnik. Uzyskaną pozostałość rozcieńczono 50 ml wody i następnie ekstrahowano dichlorometanem (30 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod próżnią a otrzymaną pozostałość poddano rozdzielaniu na kolumnie chromatograficznej (heksan/octan etylu = 4:1) i otrzymano 90 mg 2,2-dimetylo-5-{4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanonu jako stałej substancji. t.topn.: 107-109°C. NMR: δ 1,48 (s, 6H), 2,54 (s, 3H), 5,91 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm-1): 1676, 1579, 1485, 1376, 1174, 1095, 1050, 809.
Do mieszanego roztworu 2,2-dimetylo-5-{4-(metylotio)fenylo}-3(2H)furanonu (45 mg) w 20 ml tetrachlorku węgla dodano kwas octowy (0,5 ml) i brom (0,1 ml). Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu jednej godziny. Następnie reakcję wygaszono przez dodanie do roztworu reakcyjnego 20 ml nasyconego wodnego roztworu tiosiarczanu sodowego. Po usunięciu pod próżnią tetrachlorku węgla, uzyskaną warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (50 ml x 3) i warstwę organiczną następnie przemyto wodą (50 ml x 1). Warstwę organiczną zatężono pod próżnią i otrzymaną resztę poddano chromatograficznemu rozdzielaniu (heksan/octan etylu = 2:1) z wytworzeniem 69 mg 4-bromo-2,2-dimetylo-5-{4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanonu jako substancji stałej. NMR: δ 1,52 (s, 6H), 2,55 (s, 3H), 7,33 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H); IR (cm-1): 1704, 1594, 1574, 1486, 1348, 1184, 1069.
PL 204 249 B1
Etap 5: Wytwarzanie 4-bromo-2,2-dimetyIo-5-{4-(4-metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu
Rozpuszczono 42 mg 4-bromo-2,2-dimetylo-5-{4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanonu w 15 ml THF i 15 ml etanolu, do którego dodano 178 mg OKSONU. Mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Następnie pod próżnią usunięto rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość ekstrahowano 50 ml wody i chlorkiem metylenu (50 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem a otrzymaną pozostałość poddano rozdzielaniu na kolumnie chromatograficznej (heksan/octan etylu = 2:1) i otrzymano 45 mg żądanego 4-bromo-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 196-196,5°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 2928, 1703, 1559, 1270, 1148, 1076, 847. MS (El): 346 (m).
Etap 6: Wytwarzanie 2,2-dimetylo-4-(4-metylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu
Do mieszanego roztworu 4-bromo-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu (110 mg) i tetrakis(trifenylopalladu(0) (54 mg) w 30 ml benzenu, dodano 2 M wodnego węglanu sodu (0,22 ml) i kwasu 4-metylobenzenoborowego (60 mg). Roztwór reakcyjny mieszano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin. Następnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość ekstrahowano 50 ml wody i dichlorometanem (50 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod próżnią i otrzymaną pozostałość rozdzielono na kolumnie chromatograficznej (heksan/octan etylu = 2:1) i otrzymano 76 mg 2,2-dimetylo-4-(4-metylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 167-168°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 7,17 (m, 4H), 7,89 (m, 4H). IR (cm-1): 1707, 1660, 1531, 1289, 1230. MS (El): 356 (m).
4-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon
Do mieszanego roztworu 4-bromo-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu (112 mg) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) (54 mg) w 7 ml benzenu i 1 ml etanolu, dodano 2 M wodnego węglanu sodu (0,22 ml) i kwasu (3-chloro-4-fluorofenylo)borowego (82 mg). Roztwór reakcyjny utrzymywano we wrzeniu w ciągu 24 g. Następnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość ekstrahowano 50 ml wody i dichlorometanem (50 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod próżnią a otrzymaną pozostałość rozdzielono na kolumnie chromatograficznej (heksan/octan etylu) i otrzymano 32 mg 4-(3-chloro-4-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 162-164°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 7,13 (m, 2H), 7,40 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 2H). IR (cm-1): 2930, 1700, 1587, 1503, 1404, 1317, 1150, 1068, 913, 771, 744.
PL 204 249 B1
[Przykład 3]
2,2-Dimetylo-4-(4-metoksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon
Do mieszanego roztworu 4-bromo-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3 (2H)-furanonu (220 mg), 1,3-bis(difenylofosfino)propanu (24 mg) i octanu palladu(II) (6,1 mg) w 30 ml benzenu, dodano 2 M wodny węglan sodowy (0,22 ml) i kwas 4-metoksybenzenoborowy (90 mg). Roztwór reakcyjny utrzymywano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin. Następnie usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono na drodze podobnej procedury jaką zastosowano przy oczyszczaniu przedstawionym w Przykładzie 2 i otrzymano 55 mg
2,2-dimetylo-4-(4-metoksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu jako substancji stałej. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,89 (dd, J = 8,7 Hz, 4H). IR (cm-1): 2925, 1697, 1592, 1149, 1031, 912, 745.
2,2-Dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon
Do mieszanego roztworu 4-bromo-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu (170 mg) w 30 ml toluenu i 10 ml etanolu, dodano 25 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0), 10 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i 100 mg kwasu 3-fluorobenzenoborowego. Roztwór reakcyjny mieszano w 90°C w ciągu 12 godzin. Następnie usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość ekstrahowano wodą i dichlorometanem. Warstwę organiczną zatężono pod próżnią i otrzymaną pozostałość rozdzielono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu) i otrzymano 120 mg 2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 178-179°C. NMR: δ.1,58 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 7,05 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm-1): 3020, 1697, 1620, 1403, 1318, 1149, 958, 768. MS (FAB): 361 (m + 1).
Alternatywnie tytułowy związek wytworzono sposobem według następującej procedury: 3,0 g
2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanonu (Przykład 166) rozpuszczono w 50 ml THF, 50 ml metanolu i 50 ml wody razem z 10 g OKSONU. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Następnie roztwór zatężono pod próżnią i uzyskany wodny roztwór ekstrahowanol50 ml chlorku metylenu. Warstwę organiczną przemyto solanką i następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Siarczan magnezu usunięto przez odfiltrowanie i filtrat zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość rekrystalizowano z chlorku metylenu/heksanu i uzyskano 3,3 g z 2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-(4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu.
Inny wariant wytwarzania 2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-(4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu przeprowadzono wychodząc z 2-(3-fluorofenylo)-1-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-etanonu w następujący sposób: do mieszanego roztworu 2-(3-fluorofenylo)-1-(4-metylosulfonylofenylo)-etanonu (1 g) w 10 ml
PL 204 249 B1
THF, dodano 0,23 g 95% wodorku sodu w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 1 godziny w tej samej temperaturze. Następnie dodano kroplami 0,64 g α-bromoizobutyrylocyjanidu do mieszaniny reakcyjnej w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez następne 7 godzin jednocześnie pozwalając na ogrzanie do temperatury pokojowej. Następnie reakcję wygaszono 5 ml wody. Mieszaninę zatężono pod próżnią i rozpuszczono w 50 ml wody. Wodny roztwór ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką i zatężono pod próżnią. Następnie otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu) i uzyskano 0,75 g
2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu.
4-(3-acetylofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon
Do mieszanego roztworu 4-bromo-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu (170 mg) w 30 ml toluenu i 10 ml etanolu, dodano 25 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0), 10 ml nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu i 130 mg kwasu 3-acetylobenzenoborowego. Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze 90°C w ciągu 12 godzin. Następnie usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość ekstrahowano wodą i dichlorometanem. Warstwę organiczną zatężono pod próżnią i otrzymaną pozostałość rozdzielono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 2:1) i otrzymano 100 mg 4-(3-acetylofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 189-190°C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,90 (m, 2H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm-1): 1690, 1620, 1589, 1149, 958, 770.
2,2-Dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-nitrofenylo)-3(2H)-furanon
Do mieszanego roztworu 4-bromo-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu (170 mg) w 30 ml toluenu i 10 ml etanolu, dodano 25 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0), 10 ml nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu i 120 mg kwasu 3-nitrobenzenoborowego. Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze 90°C w ciągu 12 godzin. Następnie usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość ekstrahowano wodą i dichlorometanem (50 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod próżnią i otrzymaną pozostałość rozdzielono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu) i otrzymano 100 mg 2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4+ -(3-nitrofenylo)-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 158-159°C. NMR: δ 1,61 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 7,57 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,19 (m, 2H). IR (cm-1): 2982, 1697, 1529, 1403, 1349, 1150, 959, 770.
PL 204 249 B1
2,2-Dimetylo-5-(4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-{4-(trifluorometoksy)fenylo}-3(2H)-furanon
Do mieszanego roztworu 4-bromo-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu (150 mg) w 15 ml toluenu i 5 ml etanolu, dodano 30 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0), 5 ml nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu i 100 mg kwasu 4-(trifluorometoksy)benzenoborowego. Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze 90°C w ciągu 24 godzin. Następnie usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość ekstrahowano wodą i dichlorometanem. Warstwę organiczną zatężono pod próżnią i otrzymaną pozostałość rozdzielono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu) i otrzymano 60 mg 2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-{4-(trifluorometoksy)fenylo}-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 118-120°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,31-7,34 (m, 2H), 7,82-7,85 (m, 2H), 7,95-7,98 (m, 2H). IR (cm-1): 2931, 1698, 1510, 1387, 1258, 1150, 960, 846, 770.
2,2-Dimetylo-4-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon
Do mieszanego roztworu 4-bromo-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu (200 mg) w 30 ml toluenu i 10 ml etanolu, dodano 25 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0), 10 ml nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu i 150 mg kwasu (3,4-metylenodioksy)benzenoborowego. Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze 90°C w ciągu 12 godzin. Następnie usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość ekstrahowano wodą i dichlorometanem. Warstwę organiczną zatężono pod próżnią i otrzymaną pozostałość oddzielono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu) i otrzymano 100 mg 2,2-dimetylo-4-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 178-179°C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 5,99 (s, 2H), 6,74 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 1697, 1503, 1404, 1245, 1148, 959, 770.
PL 204 249 B1
2,2-Dimetylo-4-{4-(3-fluoro-4-fenylo)fenylo}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon
200 mg 4-bromo-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu poddano sprzęganiu z 170 mg kwasu {(3-fluoro-4-fenylo)benzeno}borowego na drodze procedury podobnej do sposobu wytwarzania przedstawionego w Przykładzie 2 i otrzymano 110 mg 2,2-dimetylo-4-{(3-fluoro-4fenylo)fenylo}-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 163-164°C.
NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 7,13 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 3020, 1698, 1621, 1402, 1319, 1258, 1148, 957, 770.
4-(4-Acetylofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}3(2H)-furanon
200 mg 4-bromo-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu (200 mg) poddano sprzęganiu z 104 mg kwasu (4-acetylobenzeno)borowego według procedury podobnej do procedury wytwarzania przedstawionej w Przykładzie 2 i otrzymano 55 mg 4-(4-acetylofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 164-167°C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,39-7,42 (m, 2H), 7,81-7,84 (m, 2H), 7,94-7,98 (m, 4H). IR (cm-1): 1696, 1685, 1618, 1386, 1318, 1150, 960, 770.
4-(3,5-Difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanon
Do mieszanego roztworu 4-bromo-2,2-dimetylo-5-(4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu (300 mg) w 30 ml toluenu i 10 ml etanolu, dodano 25 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0), 10 ml wodnego 2M roztworu węglanu sodowego i 200 mg kwasu (3,5-difluorobenzeno)borowego. Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze 90°C w ciągu 12 godzin. Następnie usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość ekstrahowano wodą i dichlorometanem. Warstwę organiczną zatężono pod próżnią i uzyskaną pozostałość rozdzielono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu) i otrzymano 200 mg 4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 141-142°C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,92 (m, 3H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 1695, 1611, 1516, 1316, 1270, 1123, 1023, 858, 769. MS (FAB): 379 (m + 1).
Alternatywnie, 18 g 4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylotio)-fenylo}-3(2H)-furanonu (Przykład 173) poddano reakcji z 45 g OKSONU w 300 ml THF, 300 ml etanolu i 300 ml wody zgodnie z procedurą podobną do procedury alternatywnej przedstawionej w Przykładzie 4 i otrzymano 19,5 g 4-( 3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu.
PL 204 249 B1
2,2-Dimetylo-4-(3,5-dimetylo-4-metoksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon
300 mg 4-bromo-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu poddano sprzęganiu z 250 mg kwasu (3,5-dimetylo-4-metoksybenzeno)borowego według procedury podobnej do procedury przedstawionej w Przykładzie 2 i otrzymano 60 mg 2,2-dimetylo-4-(3,5-dimetylo-4-metoksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 130-131°C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 2,26 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,91 (s, 2H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 2929, 1697, 1591, 1399, 1319, 1149, 1135, 771.
2,2-Dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(1-naftylo)-3(2H)-furanon
200 mg 4-bromo-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu sprzęgano z 114 mg kwasu naftaleno-1-borowego według procedury podobnej do procedury zastosowanej dla Przykładu 2 i otrzymano 2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(1-naftylo)-3(2H)-furanon jako substancję stałą; t.topn.: 194-195°C. NMR: δ 1,67 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 7,33-7,43 (m, 2H), 7,48-7,60 (m, 2H), 7,51-7,52 (m, 1H), 7,66-7,69 (m, 2H), 7,76-7,78 (m, 2H), 7,90-7,94 (m, 2H). IR (cm-1): 1698, 1404, 1318, 1149, 1092, 772.
2,2-Dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-{3-(trifluorometylo)fenylo}-3(2H)-furanon
200 mg 4-bromo-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)-enylo}-3(2H)-furanonu poddano sprzęganiu z 150 mg kwasu (3-trifluorometylobenzeno)borowego według procedury podobnej do zastosowanej w sposobie wytwarzania przedstawionym w Przykładzie 2 i otrzymano 100 mg 2,2-dimetylo-5-(4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.:
115-116°C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 7,49 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
7,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm-1): 1697, 624, 385, 327, 124, 59, 70. MS(FAB): 41 (m +1).
PL 204 249 B1
Alternatywnie, 1,5 g 2,2-dimetylo-5-{4-(metylotio)-fenylo}-4-{3-(trifluorometylo)fenylo}-3(2H)-furanonu (Przykład 169) poddano reakcji z 4,5 g OKSONU w 50 ml THF, 50 ml etanolu i 50 ml wody postępując według procedury zastosowa nej do alternatywnego sposobu wytwarzania przedstawionego w Przykładzie 4 i otrzymano 1,28 g tytułowego związku.
4-(2-Benzo[b]tienylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanon
200 mg 4-bromo-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu sprzęgano z 125 mg kwasu (2-benzo[b]tienylo)borowego według procedury podobnej do procedury przedstawionej w Przykładzie 2 i otrzymano 60 mg 4-(2-benzo[b]tienylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 204-206°C. NMR: δ 1,61 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 7,32-7,43 (m, 4H), 7,51-7,53 (m, 1H), 7,74-7,84 (m, 2H), 8,01 (s, 2H). IR (cm-1): 1702, 1620, 1382, 1147, 957, 750.
4-(2-Benzo[b]furanylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanon
200 mg 4-bromo-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu poddano reakcji z 107 mg kwasu (2-benzo[b]furano)borowego postępując według procedury podobnej do procedury syntezy przedstawionej w Przykładzie 2 i otrzymano 15 mg 4-(2-benzo[b]furanylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 140-141°C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,13 (s, 3H), 7,22-7,35 (m, 4H), 7,60-7,63 (m, 1H), 8,06 (m, 4H). IR (cm-1): 1703, 1538, 1406, 1317, 1149, 958, 752.
2,2-Dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-tienylo)-3(2H)-furanon
200 mg 4-bromo-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu poddano sprzęganiu z 100 mg kwasu tiofeno-3-borowego według procedury podobnej do procedury syntezy przedstawionej w Przykładzie 2 i otrzymano 10 mg 2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-tienylo)36
PL 204 249 B1
-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; NMR: δ 1,56 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 6,92-6,93 (m, 1H), 7,32-7,35 (m, 1H), 7,51-7,52 (m, 1H), 7,90-7,93 (m, 2H), 7,97-8,00 (m, 2H).
2,2-Dimetylo-4-(2-furanylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon
Etap 1: Wytwarzanie 2, 2-dimetylo-4-jodo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu
g 2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu, który wytworzono przez utlenianie OKSONEM 2,2-dimetylo-5-{4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanonu według procedury podobnej do przedstawionej w Etapie 5 Przykładu 1, rozpuszczono w 400 ml tetrachlorku węgla i 100 ml chloroformu, to którego dodano 25 g [bis(trifluoroacetoksy)jodo]benzenu [BTI] i 15 g jodu. Mieszaninę mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej i następnie reakcję wygaszono przez dodanie nasyconego wodnego roztworu tiosiarczanu sodu aż do zaniku charakterystycznego zabarwienia jodu. Roztwór ekstrahowano chloroformem (500 ml x 3) i warstwę organiczną zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość rekrystalizowano z heksanu i octanu etylu i otrzymano 35 g 2,2-dimetylo-4-jodo-5-(4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu. t.topn.: 184-185°C. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 3,12 (s, 3H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
Etap 2: Wytwarzanie 2,2-dimetylo-4-(2-furanylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu
250 mg 2,2-dimetylo-4-jodo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu poddano sprzęganiu z 86 mg kwasu furano-2-borowego według procedury podobnej do procedury przedstawionej w Przykładzie 2 i otrzymano 47 mg 2,2-dimetylo-4-(2-furanylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; NMR: δ 1,56 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 6,51 (m, 1H), 6,89 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,97 (m, 4H). IR (cm-1): 2989, 1703, 1409, 1317, 1148, 959, 771.
2,2-Dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-pirydylo)-3(2H)-furanon
Do mieszanego roztworu 4-bromo-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu (200 mg) w 15 ml toluenu i 5 ml etanolu, dodano 27 mg adduktu tris(dibenzylidenoaceton)dipallad(0)-chloroform, 17 mg trifenylofosfiny, 5 ml wodnego roztworu 2M węglanu sodu i boranu 3-trimetyloPL 204 249 B1 pirydyniowego litu (200 mg). Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze 90-100°C w ciągu 24 godzin. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Otrzymaną pozostałość ekstrahowano wodą i dichlorometanem (100 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod próżnią i otrzymaną pozostałość rozdzielono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu) i otrzymano 110 mg 2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-pirydylo)-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 164-166°C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,76-7,79 (m, 1H), 7,80-7,83 (m, 2H), 7,96-7,99 (m, 2H), 8,42-8,49 (m, 1H), 8,56 - 8,61 (m, 1H). IR (cm-1): 1698, 1386, 1316, 1149, 1061, 961, 772.
2,2-Dimetylo-4-{4-(1-N-metylopirazolilo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon
Do mieszanego roztworu 2,2-dimetylo-4-jodo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu (445 mg) w 50 ml toluenu i 15 ml etanolu, dodano 25 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0), 15 ml wodnego roztworu 2M węglanu sodu i 547 mg soli {4-(1-N-metylopirazolilo)}-trimetyloboranu litu. Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze 90°C w ciągu 12 godzin. Następnie usunięto rozpuszczalnik pod próżnią. Otrzymaną pozostałość ekstrahowano wodą i dichlorometanem (50 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod próżnią i otrzymaną pozostałość rozdzielono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu) i otrzymano 290 mg 2,2-dimetylo-4-{4-(1-N-metylopirazolilo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 114-115°C. NMR: δ 1,54 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,99-8,06 (m, 4H). IR (cm-1): 2930, 1700, 1538, 1314, 1148, 884, 771. MS(FAB): 347(m +1)
2,2-Dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(4-pirazolilo)-3(2H)-furanon
Etap 1: Wytwarzanie 4-bromo-1W-tritylopirazolu
Mieszaninę 0,5 g 4-bromopirazolu i 1,43 g chlorku tritylowego w 30 ml pirydyny mieszano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin. Pirydynę usunięto pod próżnią i otrzymaną pozostałość oczyszczono poprzez kolumnową chromatografię krzemionkową (octan etylu/heksan =1:1) i otrzymano 1,32 g 4-bromo-1-N-tritylopirazolu.
Etap 2: Wytwarzanie soli {4-(1W-tritylopirazolilo') }-trimetyloboranu litu
Do mieszanego roztworu 4-bromo-1-N-tritylopirazolu w 30 ml suchego THF w temperaturze -78°C, dodano kroplami 1,4 ml 2 M butylolitu w heksanie. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 30 minut, po czym dodano 0,76 ml triizopropyloboranu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez następną godzinę. Potem reakcję zatrzymano przez dodanie 20 ml metanolu. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymaną sól zastosowano w następnym Etapie bez dodatkowego oczyszczania.
Etap 3: Wytwarzanie 2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-4-{4-(1 -^-tritylopirazolilo)}-3(2H)-furanonu
Do 300 mg 2,2-dimetylo-4-jodo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu w 50 ml toluenu i 15 ml etanolu, dodano 25 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0), 15 ml 2M wodnego roztworu węglanu sodu
PL 204 249 B1 i 480 mg surowej soli {4-(1-N-tritylopirazolilo)}-trimetyloboranu litu z poprzedniego Etapu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 90°C w ciągu 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną następnie oczyszczono według procedury podobnej do procedury oczyszczania przedstawionej w Przykładzie 2 i otrzymano 120 mg 2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-{4-(1-N-tritylopirazolo)}-3(2H)-furanonu.
Etap 4: Wytwarzanie 2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(4-pirazolilo)-3(2H)-furanonu
120 mg 2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-{4-(1-N-tritylopirazolilo)}-3(2H)-furanonu mieszano w 23 ml metanolu w ciągu 3 godzin w obecności 36 mg kwasu p-toluenosulfonowego. Następnie usunięto metanol pod zmniejszonym ciśnienioem i otrzymaną pozostałość rozcieńczono 30 ml wody. Warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (30 ml x 3). Następnie warstwę organiczną zatężono pod próżnią i otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 1:4) i otrzymano 60 mg 2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-4-(4-pirazolilo)-3(2H)-furanonu. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 7,88 (s, 2H), 8,05 (m, 5H). IR (cm-1): 3325, 1702, 1408, 1316, 1148, 913.
5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon
Do mieszanego roztworu 2,2-dimetylo-5-{4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanonu (10 g) w 200 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C, dodano powoli kroplami 4,8 g kwasu m-chloronadbenzoesowego (m-CPBA) rozpuszczonego w 50 ml dichlorometanu. Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 0°C w ciągu następnych dwóch godzin, roztwór reakcyjny zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość ekstrahowano wodą i dichlorometanem (50 ml x 3), po czym przemyto wodnym roztworem węglanu sodu. Warstwę organiczną zatężono i surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu) i otrzymano 7,5 g 2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 108-109°C. NMR: δ 1,51 (s, 6H), 2,78 (s, 3H), 6,06 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm-1): 2925, 1697, 1603, 1558, 1173, 1087, 1049.
Do mieszanego roztworu 6 g 2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanonu w 200 ml tetrachlorku węgla i 100 ml chloroformu, dodano 5,15 g [bis(trifluoroacetoksy)jodo]benzenu (BTI) i 6,5 g jodu.
Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze pokojowej. Po upływie 4 godzin, reakcję wygaszono przez
PL 204 249 B1 dodanie nasyconego roztworu tiosiarczanu sodu aż do zaniku charakterystycznego zabarwienia jodu. Wygaszony roztwór ekstrahowano wodą i dichlorometanem (100 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod próżnią i otrzymany surowy produkt rekrystalizowano z heksanu/octanu etylu i otrzymano 4,5 g 2,2-dimetylo-4-jodo-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanonu. NMR: δ 1,53 (s, 6H), 2,79 (s, 3H), 7,81 (d,
J = 8,1 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H). IR (cm-1): 2975, 2929, 1699, 1595, 1404, 1319, 1150, 969, 766, 552.
1,11 g 2,2-dimetylo-4-jodo-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanonu poddano reakcji z 30 ml bezwodnika trifluorooctowego (TFAA) w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C. Po usunięciu lotnego rozpuszczalnika pod próżnią, otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 50 ml 1:1 metanolu/trietyloaminy. Rozpuszczalnik usunięto ponownie pod próżnią. Następnie otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 30 ml tetrachlorku węgla, do której dodano powoli 40 ml kwasu octowego nasyconego chlorem w temperaturze 0°C. Po mieszaniu roztworu reakcyjnego w temperaturze 0°C w ciągu 20 minut, rozpuszczalnik reakcji i nieprzereagowany chlor zostały usunięte pod próżnią. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 30 ml toluenu i toluen usunięto ponownie pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddano reakcji z 3 ml wody amoniakalnej w 40 ml THF w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut. Roztwór reakcyjny zatężono pod próżnią i otrzymaną pozostałość rozcieńczono 30 ml wody. Wodny roztwór następnie ekstrahowano dichlorometanem (30 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 3:2) i uzyskano 450 mg 5-{4-(aminosulfonylo)-fenylo}-2,2-dimetylo-4-jodo-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 179-180°C. NMR: δ 1,50 (s, 6H), 5,63 (br. s, 2H), 8,05 (dd, J = 9,0, 1,5 Hz, 2H), 8,29 (dd, J = 9,0, 5,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 3367, 3261, 2985, 1684, 1582, 1405, 1188, 913. MS (FAB): 393 (m + 1).
Etap 4: Wytwarzanie 5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanonu
Do mieszanego roztworu 100 mg 5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-jodo-3(2H)-furanonu rozpuszczonego w 15 ml toluenu i 5 ml etanolu, dodano 34 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0), 5 ml 2M wodnego roztworu węglanu sodu i 80 mg kwasu (4-fluorobenzeno)borowego. Roztwór reakcyjny następnie mieszano w temperaturze 95°C w ciągu 24 godzin, po czym usunięto rozpuszczalnik pod próżnią. Następnie otrzymaną pozostałość ekstrahowano 30 ml wody i dichlorometanem (30 ml x 3). Warstwę organiczną następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, po czym uwodniony siarczan magnezu odsączono i filtrat zatężono pod próżnią. Otrzymany surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 1:1) i otrzymano 40 mg 5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 162-163°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 4,93 (br. s, 2H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz-, 2H), 7,25 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 3348, 3263, 1685, 1589, 1341, 1219, 1163.
5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-{3-(trifluorometylo)fenylo}-3(2H)-furanon
Do mieszanego roztworu 100 mg 5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-jodo-3(2H)-furanonu rozpuszczonego w 15 ml toluenu i 5 ml etanolu, dodano 30 mg tetrakis(trifenylofosfino)pal40
PL 204 249 B1 ladu(0), 5 ml 2 M wodnego roztworu węglanu sodu i 100 mg kwasu 3-(trifluorometylo)benzenoborowego. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 95°C w ciągu 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono według procedury podobnej do przedstawionej w Etapie 4 Przykładu 22 i otrzymano 35 mg 5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-{3-(trifluorometylo)fenylo}-3(2H)-furanonu; t.topn.: 129-130°C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 4,93 (br. s, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm-1): 3343, 3265, 1691, 1593, 1329, 1262.
5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-4-{3,4-(dimetoksy)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon
Do mieszanego roztworu 150 mg 5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-jodo-3(2H)-furanonu rozpuszczonego w 15 ml toluenu i 5 ml etanolu, dodano 20 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0), 5 ml 2 M wodnego roztworu węglanu sodu i 100 mg kwasu 3,4-(dimetoksy)benzenoborowego. i mieszaninę mieszano w temperaturze 95°C w ciągu 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono postępując według procedury podobnej do przedstawionej w Etapie 4 Przykładu 22 i otrzymano 60 mg 5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-{3,4-(dimetoksy)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 213214°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,87 (szer. s , 2H), 6,86 (m, 3H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 3339, 3248, 1694, 1404, 1259, 1159, 1024, 604.
4-(3-Acetylofenylo)-5-(4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon
150 mg 5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-jodo-3(2H)-furanonu poddano reakcji z 75 mg kwasu (3-acetylobenzeno)borowego postępując według procedury podobnej do przedstawionej w Etapie 4 Przykładu 22 i otrzymano 40 mg 4-(3-acetylofenylo)-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 217-218°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,58 (s, 3H), 4,89 (szer. s , 2H), 7,48 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,91 (m, 4H). IR (cm-1): 3340, 3233, 1682, 1558, 1162, 801, 751, 679, 654, 604. MS (FAB): 393 (m + 1).
4-{3-N-(Acetyloamino)fenylo}-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon
PL 204 249 B1 mg 5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-jodo-3(2H)-furanonu poddano reakcji z 35 mg kwasu{3-N-(acetyloamino)benzeno}borowego postępując według procedury podobnej do przedstawionej w Etapie 4 Przykładu 22 i otrzymano 25 mg 4-(3-N-(acetyloamino)fenylo}-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 225-227°C. NMR: δ 1,62 (s, 6H), 2,04 (s, 3H), 4,82 (szer. s , 2H), 7,46 (m, 3H), 7,53 (m, 1H), 7,68 (m, 4H). IR (cm-1): 3325, 2926, 1698, 1558, 1437, 1119.
5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-{3,4-(metylenodioksy)fenylo}-3(2H)-furanon
120 mg 5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-jodo-3(2H)-furanonu poddano reakcji z 100 mg kwasu 3,4-(metylenodioksy)benzenoborowego postępując według procedury podobnej do przedstawionej w Etapie 4 Przykładu 22 i otrzymano 40 mg 5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-{3,4-(metylenodioksy)fenylo}-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 178-179°C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 4,89 (szer. s, 2H), 5,99 (s, 2H), 6,74 (m, 2H), 6,83 (m, 1H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm-1): 3237, 1682, 1338, 1245, 1164.
5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-4-(2-benzo[b]tienylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon
200 mg 5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-jodo-3(2H)-furanonu sprzęgano z 109 mg kwasu (2-benzo[b]tiofeno)borowego postępując według procedury podobnej do przedstawionej w Etapie 4 Przykładu 22 i otrzymano 45 mg 5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(2-benzo[b]tienylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 120-121°C. NMR: δ 1,60 (s, 3H), 4,89 (szer. s, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,97 (m, 4H). IR (cm-1): 3350, 3210, 1650, 1530, 1320, 1158, 803, 743. MS (FAB) : 400 (m + 1).
5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-4-(3-bifenylo)-2,2-dimetylo3(2H)-furanon
PL 204 249 B1
200 mg 5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-jodo-3(2H)-furanonu poddano reakcji z 120 mg kwasu (3-fenylobenzeno)borowego postępując według procedury podobnej do przedstawionej w Etapie 4 Przykładu 22 i otrzymano 40 mg 5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(3-bifenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 160-161°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 4,86 (szer. s, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,56 (m, 4H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR(cm-1): 3249, 1681, 1614, 1345, 1161.
5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-4-(2-benzo[b]furanylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon
200 mg 5-(4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-jodo-3(2H)-furanonu sprzęgano z 99 mg kwasu benzo[b]furano-2-borowego postępując według procedury podobnej do przedstawionej w Etapie 4 Przykładu 22 i otrzymano 45 mg 5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(2-benzo[b]furanylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 143-145°C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 4,92 (szer. s , 2H), 7,23 (m, 3H), 7,72 (m, 2H), 8,02 (m, 4H). IR (cm-1): 3384, 3245, 1698, 1510, 1253, 1161, 793.
2-Etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon
Etap 1: Wytwarzanie 4-metvlo-1-{4-(metvlotio)fenvlo)-2-heksyno-1,4-diolu
OH
Do mieszanego roztworu 3-metylo-1-pentyn-3-olu (23,3 g) w 150 ml bezwodnego THF w temperaturze -78°C w atmosferze argonu, dodano kroplami 130 ml 2,5 M butylolitu w heksanie w ciągu 20 minut. Roztwór reakcyjny mieszano przez następne 20 minut, po czym dodano kroplami 16 ml 4-metylotiobenzaldehydu. Po mieszaniu przez dalsze 2 godziny, mieszaninę reakcyjną wygaszono przez dodanie 200 ml rozcieńczonego wodnego roztworu HCl.
Rozpuszczalnik reakcyjny usunięto pod próżnią, a otrzymany wodny roztwór ekstrahowano dichlorometanem (100 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 1:1) i otrzymano 30 g 4-metylo-1-{4-(metylotio)fenylo}-2-heksyno-1,4-diolu jako oleju. NMR: δ 1,05 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,73 (m, 2H), 2,18 (s, 1H), 2,50 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 3348, 2974, 2930, 1492, 1092, 983, 795, 523.
PL 204 249 B1
Etap 2: Wytwarzanie 4-hydroksy-4-metylo-1-{4-(metylotio)fenylo}-2-heksyn-1-onu
Do 9,9 g 4-metylo-1-{4-(metylotio)fenylo}-2-heksyno-1,4-diolu rozpuszczonego w 200 ml dichlorometanu, dodano 15 g dichromianu pirydyniowego (PDC) i 15 g celitu. Zawiesinę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej i następnie nierozpuszczoną substancję odsączono przez Florisil. Filtrat oczyszczono metodą, chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 4:1) i otrzymano 5,34 g 4-hydroksy-4-metylo-1-{4-(metylotio)fenylo}-2-heksyn-1-onu. NMR: δ 1,13 (t, J = 7,5 Hz, 3H, 1,62 (s, 3H, 1,85 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 3427, 2974, 1588, 1095, 914, 745.
Etap 3: Wytwarzanie 2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylotifenylo}-3(2H)-furanonu
5,34 g 4-hydroksy-4-metylo-1-{4-(metylotio)fenylo}-2-heksyn-1-onu rozpuszczono w 200 ml etanolu, kroplami dodano 3 ml dietyloaminy rozcieńczonej w 50 ml etanolu. Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Otrzymaną pozostałość ekstrahowano wodą i dichlorometanem (100 ml x 3). W wyniku zatężania warstwy organicznej uzyskano 2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon, który zastosowano w następnym Etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 4: Wytwarzanie 2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosufonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu
Surowy produkt 2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylotio)-fenylo}-3(2H)-furanon z poprzedniego Etapu 3 rozpuszczono w 50 ml etanolu, 50 ml THF i 50 ml wody i dodano do tego 10 g OKSONU. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Następnie nierozpuszczoną substancję usunięto przez sączenie i filtrat zatężono pod próżnią. Otrzymaną warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (100 ml x 1 i 50 ml x 2). Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem a otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 2:1) i otrzymano 4,5 g z 2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosufonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu. NMR: δ 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,91 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 6,13 (s, 1H), 8,07 (m, 4H).
Etap 5: Wytwarzanie 4-bromo-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu
PL 204 249 B1
Do 4,5 g 2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosufonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu rozpuszczonego w 100 ml tetrachlorku węgla, dodano kwas octowy (3 ml) i brom (1 ml). Roztwór reakcyjny mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie reakcję wygaszono przez dodanie nasyconego wodnego roztworu tiosiarczanu sodu aż do zaniku charakterystycznego zabarwienia bromu. Roztwór reakcyjny ekstrahowano dichlorometanem (30 ml x 3) i warstwę organiczną zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez rozdzielanie metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 1:1) i otrzymano 4 g 4-bromo-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu. NMR: δ 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,95 (qd, J = 7,2, 3,0 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 2928, 1703, 1583, 1316, 1160, 552.
Etap 6: Wytwarzanie 2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanonu
Do mieszanego roztworu 4-bromo-2-etylo-2-metylo-5-(4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu (200 mg) w 15 ml toluenu, dodano 40 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0), 5 ml 2 M wodnego roztworu węglanu sodu i 100 mg kwasu benzenoborowego. Roztwór reakcyjny mieszano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w ciągu 12 godzin. Następnie rozpuszczalnik reakcyjny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość ekstrahowano wodą i dichlorometanem (30 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod próżnią. Otrzymaną mieszaninę surowego produktu oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 2:1) i otrzymano 60 mg 2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 115-117°C. NMR: δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,97 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 7,37 (m, 5H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 2928, 1697, 1620, 1403, 1318, 1149, 959, 769, 552.
4-(3,5-Difluorofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon
Do mieszanego roztworu 4-bromo-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu (200 mg) w 15 ml toluenu i 5 ml etanolu, dodano 34 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0), 5 ml 2 M wodnego roztworu węglanu sodu i 110 mg kwasu 3,5-difluorobenzenoborowego. Następnie roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze 95°C w ciągu 12 godzin. Rozpuszczalnik reakcyjny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość ekstrahowano 50 ml wody i dichlorometanem (30 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod próżnią. Otrzymaną mieszaninę surowego produktu oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 2:1) i otrzymano 80 mg 4-(3,5-difluorofenylo)-2-etylo-2-metylo-5{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.:122-124°C. NMR: δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 6,81 (m, 3H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm-1): 2975, 2928, 1698, 1627, 1321, 1150, 990, 769, 552.
4-{3-(N-Acetyloamino)fenylo}-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon
PL 204 249 B1
200 mg 4-bromo-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu sprzęgano z 120 mg kwasu {(3-N-acetyloamino)benzeno}borowego zgodnie z procedurą podobną do procedury syntezy przedstawionej w Przykładzie 32 i otrzymano 120 mg 4-{(3-N-acetyloamino)fenylo}-2-etylo-2-metylo-5{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu; t.topn.: 56-57°C. NMR: δ 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 6,92 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,00 (s, 1H). IR (cm-1): 3312, 3077, 2928, 2881, 1695, 1619, 1553, 1318, 1149, 958, 725, 641.
2-Etylo-2-metylo-4-{4-(1-N-metylopirazolilo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon
210 mg 2-etylo-4-jodo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu poddano reakcji z 170 mg soli {4-(1-N-metylopirazolilo)}-trimetyloboranu litu. Następnie roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze 90°C w ciągu 12 godzin. Rozpuszczalnik reakcyjny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość rozcieńczono 50 ml wody. Następnie roztwór wodny ekstrahowano dichlorometanem (30 ml x 3) i warstwę organiczną zatężono pod próżnią. Otrzymaną mieszaninę surowego produktu oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu) i otrzymano 100 mg 2-etylo-2-metylo-4-{4-(1-N-metylopirazolilo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 78-80°C. NMR: δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,38 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,74 (szer. s, 1H), 8,03 (m, 4H).
4-(4-Acetylofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon
Etap 1: Wytwarzanie 2-etylo-4-jodo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu
Do 8,88 g 2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu w 50 ml tetrachlorku węgla i 50 ml chloroformu, dodano [bis(trifluoroacetoksy)jodo]benzenu (6,82 g) i jodu (4 g). Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wygaszono przez dodanie nasyconego wodnego roztworu tiosiarczanu sodu aż do zaniku charakterystycznego zabarwienia jodu. Roztwór ekstrahowano 50 ml wody i dichlorometanem (100 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod próżnią i otrzymaną pozostałość oczyszczono przez rozdzielenie na kolumnie chromatograficznej (heksan/octan etylu = 1:1) i otrzymano 8,7 g 2-etylo-4-jodo-2-metylo-5-(4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu; NMR: δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,93 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 2928, 1701, 1552, 1314, 1148, 747, 551.
Etap 2: Wytwarzanie 4-(4-acetylofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu
Do mieszanego roztworu 2-etylo-4-jodo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu (200 mg) w 15 ml toluenu i 5 ml etanolu, dodano 34 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0), 5 ml 2M wodnego roztworu węglanu sodu i 120 mg kwasu 4-acetylobenzenoborowego. Następnie roztwór
PL 204 249 B1 reakcyjny mieszano w temperaturze 95°C w ciągu 12 godzin. Rozpuszczalnik reakcyjny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość ekstrahowano 50 ml wody i dichlorometanem (30 ml x 3). Następnie warstwę organiczną zatężono pod próżnią i otrzymany surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu) i otrzymano 120 mg z 4-(4-acetylofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 147-148°C. NMR: δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,97 (m, 4H). IR (cm-1): 2929, 1684, 1410, 1317, 1149, 1016, 769, 552.
2-Etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-pirydylo)-3(2H)-furanon
Do mieszanego roztworu 4-bromo-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu (200 mg) w 15 ml toluenu i 5 ml etanolu, dodano 40 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0), 5 ml 2M wodnego roztworu węglanu sodu i 110 mg soli (3-pirydylo)-trimetyloboranu litu
Następnie roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze 95°C w ciągu 12 godzin. Rozpuszczalnik reakcyjny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość rozcieńczono 50 ml wody. Następnie roztwór wodny ekstrahowano dichlorometanem (30 ml x 3) i warstwę organiczną zatężono pod próżnią. Otrzymaną mieszaninę surowego produktu oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu) i otrzymano 35 mg 2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}4-(3-pirydylo)-3(2H)-furanonu. NMR: δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,58 (s, 1H) . IR (cm-1): 3058, 2976, 1696, 1621, 1401, 1318, 1149, 926, 769, 726, 552.
4-(4-t-Butylofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon
150 mg 2-etylo-4-jodo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu (150 mg) sprzęgano z 117 mg kwasu (4-t-butylobenzeno)borowego zgodnie z procedurą podobną do procedury syntezy przedstawionej dla Etapu 2 Przykładu 35 i otrzymano 100 mg 4-(4-t-butylofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu; t.topn.: 45°C. NMR: δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,33 (s, 9H), 1,54 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 7,18-7,21 (m, 2H), 7,38-7,41 (m, 2H), 7,86-7,95 (m, 4H). IR (cm-1): 2967, 2871, 1696, 1594, 1385, 1320, 1149, 769, 552.
PL 204 249 B1
4-(3-Aminofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon
200 mg 2-etylo-4-jodo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu poddano reakcji z 110 mg kwasu (3-aminobenzeno)borowego postępując według procedury podobnej do przedstawionej w procedurze syntezy w Etapie 2 Przykładu 35 i otrzymano 105 mg 4-(3-aminofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 77-78°C. NMR: δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 6,57 (m, 1H) 6,66 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,91 (m, 4H). IR (cm-1): 3457, 3370, 2926, 1692, 1620, 1403, 1317, 1148, 959, 854, 769, 552
2-Etylo-4-{4-(fluorometylo)fenylo}-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon
200 mg 2-etylo-4-jodo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu sprzęgano z 110 mg kwasu {4-(fluorometylo)benzeno}borowego zgodnie z procedurą podobną do procedury przedstawionej dla Etapu 2 Przykładu 35 i otrzymano 70 mg 2-etylo-4-{4-(fluorometylo)fenylo}-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu; NMR: δ 0,96 (dt, J = 7,5, 2,1 Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 5,41 (d, J = 23,9 Hz, 2H), 7,37 (m, 4H), 7,85 (m, 2H), 7,93 (m, 2H). IR (cm-1): 2974, 2929, 1697, 1319, 1150, 769, 552.
4-{5-(2-Acetylotienylo)}-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon
200 mg 2-etyIo-4-jodo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu poddano reakcji z 100 mg kwasu (2-acetylotiofeno)-5-borowego zgodnie z procedurą podobną do przedstawionej w Etapie 2 Przykładu 35 i otrzymano 70 mg 4-{5-(2-acetylotienylo)}-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu; NMR: δ 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 7,21 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 2H). IR (cm-1): 2926, 1690, 1315, 1150, 772, 552.
PL 204 249 B1
2-Etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-{2-(3-metylotienylo)}-3(2H)-furanon
200 mg 2-etylo-4-jodo-2-metylo-5-(4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu poddano reakcji z 100 mg soli {2-(3-metylotiofeno)}-trimetyloboranu litu postępując według procedury podobnej do przedstawionej w procedurze syntezy dla Przykładu 36 i otrzymano 150 mg 2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-{2-(3-metylotienylo)}-3(2H)-furanonu; NMR: δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 6,80 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,91 (m, 4H). IR (cm-1): 2974, 2926, 1701, 1618, 1318, 1149, 770, 729, 552.
2-Etylo-4-{3-(6-metoksypirydylo)}-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon
150 mg 2-etylo-4-jodo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu sprzęgano z 98 mg soli {3-(6-metoksypirydyno)}trimetyloboranu litu zgodnie z procedurą podobną do procedury syntezy przedstawionej w Przykładzie 36 i otrzymano 100 mg 2-etylo-4-{3-(6-metoksypirydylo)}-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 61°C. NMR: δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,85-7,88 (m, 2H), 7,95-7,98 (m, 2H), 8,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H). IR (cm-1): 2977, 2929, 1695, 1591, 1500, 1318, 1287, 1149, 1021, 769, 552.
5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-4-fenylo-3(2H)-furanon
Etap 1: Wytwarzanie 2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfinylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu
PL 204 249 B1
Do mieszanego roztworu 2-etylo-2-metylo-5-{(4-metylotio)fenylo}-3(2H)-furanonu (6,0 g) w 50 ml dichlorometanu, dodano kroplami w temperaturze 0°C 5,9 g 70% kwasu m-chloronadbenzoesowego rozpuszczonego w 100 ml dichlorometanu. Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin. Następnie usunięto rozpuszczalnik pod próżnią i otrzymaną pozostałość ekstrahowano 100 ml wody i dichlorometanem (50 ml x 2). Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 2:1) i otrzymano 4,5 g 2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanonu; NMR: δ 0,89
8,2 g 2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanonu w 200 ml tetrachlorku węgla i 200 ml chloroformu mieszano z 6,8 g [bis(trifluoroacetoksy)jodo]benzenu (BTI) i 4,1 g jodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 6 godzin, następnie wygaszono reakcję przez dodanie wodnego nasyconego roztworu tiosiarczanu sodu aż do zaniku charakterystycznego zabarwienia jodu. Schłodzony roztwór ekstrahowano 300 ml wody i dichlorometanem (200 ml x 3) Warstwę organiczną zatężono pod próżnią i otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 1:1) i otrzymano 10,0 g 2-etylo-4-jodo-2-metylo-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanonu; NMR: δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
8,0 g 2-etylo-4-jodo-2-metylo-5-{4-(metylosulfinylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu mieszano w 50 ml bezwodnika trifluorooctowego (TFAA) w temperaturze 0°C w ciągu 3 godzin. Następnie lotną substancję usunięto pod próżnią, a następnie poddano działaniu 30 ml metanolu i trietyloaminy w proporcji 1:1. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Taką samą obróbką metanolową trietyloaminą i usunięcie rozpuszczalnika powtórzono trzykrotnie. Następnie otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 100 ml tetrachlorku węgla w temperaturze 0°C, do której dodano kroplami 5 ml kwasu octowego nasyconego chlorem. Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze 0°C w ciągu 1 godziny. Substancje lotne, włączając w to nieprzereagowany chlor odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość zmieszano z 100 ml THF i 20 ml wody amoniakalnej i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Następnie usunięto rozpuszczalnik pod próżnią a otrzymaną pozostałość poddano ekstrakcji wodnym roztworem octanu amonu i octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężono pod próżnią i otrzymany surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii
PL 204 249 B1 kolumnowej (heksan/octan etylu = 1:1) i otrzymano 2,0 g 5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-jodo-2-metylo-3(2H)-furanonu; NMR: δ 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 5,10 (szer. s, 2H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
Etap 4: Wytwarzanie 5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-4-fenylo-3(2H)-furanonu
100 mg 5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-jodo-2-metylo-3(2H)-furanonu poddano reakcji z 90 mg kwasu benzenoborowego postępując według procedury podobnej do przedstawionej w Etapie 2 Przykładu 35 i otrzymano 30 mg 5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-4-fenylo-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 153-154°C. NMR: δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 4,89 (szer. s , 2H), 7,26 (m, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 3340, 3256, 1684, 1616, 1392, 1342, 1161.
5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-4-(3-tienylo)-3(2H)-furanon
100 mg 5-(4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-jodo-2-metylo-3(2H)-furanonu poddano reakcji z 70 mg kwasu (3-tiofeno)borowego postępując według procedury podobnej do przedstawionej w Etapie 2 Przykładu 35 i otrzymano 20 mg 5-(4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-4-(3-tienylo)-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 120-121°C. NMR: δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 5,08 (szer. s, 2H), 6,91 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,1, 3,0 Hz), 7,49 (dd, J = 3,0, 1,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 3345, 3252, 1682, 1616, 1343, 1158. MS (FAB) 364 (m + 1).
4-(4-Acetylofenylo)-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-3(2H)-furanon
100 mg 5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-jodo-2-metylo-3(2H)-furanonu poddano reakcji z 70 mg kwasu (4-acetylobenzeno)borowego postępując według procedury podobnej do przedstawionej w Etapie 2 Przykładu 35 i otrzymano 15 mg 4-(4-acetylofenylo)-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 154-155°C. NMR: δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,98 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 4,95 (szer. s, 2H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 3227, 1681, 1614, 1344, 1219, 1161. MS (FAB): 400 (m + 1).
PL 204 249 B1
5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-2-metylo-3(2H)-furanon
100 mg 5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-jodo-2-metylo-3(2H)-furanonu poddano reakcji z 80 mg kwasu 3-fluoro-4-metoksybenzenoborowego postę pując wedł ug procedury podobnej do przedstawionej w Etapie 2 Przykładu 35 i otrzymano 25 mg 5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-2-metylo-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 113-114°C. NMR: δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,95 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,96 (szer. s, 2H), 6,99 (m, 3H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 3259, 1689, 1608, 1517, 1270, 1159. MS (FAB): 406 (m + 1).
2,2-Dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon
Etap 1: Wytwarzanie 4-etylo-1-{4-(metylotio)fenylo}-2-heksyno-1,4-diolu
Do mieszanego roztworu 3-etylo-1-pentyn-3-olu (7,7 ml) w 300 ml bezwodnego THF, dodano kroplami 100 ml 1,4 M metylolitu w heksanie w temperaturze -78°C w atmosferze argonu. Mieszaninę następnie mieszano w ciągu 30 minut, po czym dodano kroplami 4-(metylotio)benzaldehyd (9,3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez następne 12 godzin, usuwając w tym czasie kąpiel chłodzącą tak, aby temperatura reakcji powoli osięgnęła w tym czasie temperaturę pokojową. Następnie reakcję wygaszono przez dodanie rozcieńczonego wodnego roztworu HCl. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymaną pozostałość ekstrahowano solanką i dichlorometanem (150 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany surowy produkt oczyszczono przez rekrystalizację z heksanu i octanu etylu (4:1) i otrzymano 11,8 g 4-etylo-1-{4-(metylotio)fenylo}-2-heksyno-1,4-diolu jako niskotopliwej substancji stałej; t.topn.: 64-65°C. NMR: δ 1,04 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,70 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 2,49 (s, 3H), 5,47 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm -1): 3368, 2970, 2207, 1637, 1589, 1262, 1093.
Etap 2: Wytwarzanie 4-etylo-4-hydroksy-1-{4-(metylotio)-fenylo}-2-heksyn-1-onu
Do mieszanej zawiesiny celitu (20 g) i 4-etylo-1-{4-(metylotio)fenylo}-2-heksyno-1,4-diolu (11 g) w 300 ml dichlorometanu, dodano 25 g dichromianu pirydyniowego w temperaturze 0°C. Następnie
PL 204 249 B1 mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Substancje nierozpuszczalne i metaliczne usunięto przez przesączenie przez Florisil. Filtrat ekstrahowano rozcieńczonym wodnym roztworem HCl i dichlorometanem (150 ml x 3). Następnie warstwę organiczną przemyto solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę organiczną zatężono pod próżnią i otrzymany surowy produkt rekrystalizowano z haksanu i octanu etylu 5:1 i otrzymano 7,8 g 4-etylo-4-hydroksy-1-(4-(metylotio)fenylo}-2-heksyn-1-onu jako niskotopliwej substancji stałej; t.topn.: 49-50°C. NMR: δ 1,12 (t, J = 7,5 Hz 6H), 1,83 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 2,15 (szer. s, 1H), 2,54 (s, 3H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 3432, 2970, 2208, 1636, 1588, 1285, 1095.
Etap 3: Wytwarzanie 2,2-dietylo-5-{4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanonu
Roztwór 10 g 4-etylo-4-hydroksy-1-{4-(metylotio)fenylo}-2-heksyn-1-onu w 300 ml metanolu mieszano w obecności 4 ml dietyloaminy w temperaturze pokojowej w ciągu 12 godzin. Następnie usunięto rozpuszczalnik pod próżnią i otrzymaną pozostałość ekstrahowano rozcieńczonym wodnym roztworem HCl i dichlorometanem (50 ml x 3). Warstwę organiczną przemyto solanką i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 5,6 g 2,2-dietylo-5-{4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanonu. Surowy produkt zastosowano w następnym Etapie bez dalszego oczyszczania. NMR: δ 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,88 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 2,54 (s, 3H), 5,96 (s, 1H), 7,31 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm -1): 2971, 1690, 1597, 1487, 1408, 1364, 1162, 1095.
Etap 4: Wytwarzanie 2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu
Do mieszanego roztworu surowego 2,2-dietylo-5-(4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanonu (5,6 g) otrzymanego w poprzednim Etapie w 50 ml THF i 50 ml metanolu, dodano kroplami 20 g OKSONU rozpuszczonego w 50 ml wody w temperaturze 0°C. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 14 godzin. Substancje nierozpuszczalne odsączono i filtrat zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość ekstrahowano wodą i octanem etylu (150 ml x 2). Warstwę octanu etylu zatężono i otrzymany surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 2:1) i wytworzono 4,5 g 2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 109-110°C. NMR: 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,91 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,10 (s, 3H), 6,14 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm-1): 2973, 1695, 1588, 1561, 1408, 1315, 1152.
Etap 5: Wytwarzanie 4-bromo-2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu
Do mieszanego roztworu 2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu (4,5 g) w 200 ml chloroformu z 3 ml kwasu octowego, dodano kroplami 1,5 ml bromu w temperaturze 0°C. Następnie
PL 204 249 B1 roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano w ciągu następnych 4 godzin. Reakcję wygaszono przez dodanie nasyconego wodnego roztworu tiosiarczanu sodu aż do zaniknięcia charakterystycznego zabarwienia bromu. Mieszaninę reakcyjną następnie ekstrahowano dichlorometanem (100 ml x 2) i warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu siarczanu magnezu przez odsączenie filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszczono przez rekrystalizację z heksanu i octanu etylu i otrzymano 4,5 g 4-bromo-2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu; t.topn.: 130-131°C. NMR: δ 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,95 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,11 (s, 3H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 2973, 1705, 1583, 1558, 1315, 1160, 1084.
Etap 6: Wytwarzanie 2,2-dietylo-5-{4-(metvlosulfonvlo)fenvlo}-4-fenylo-3(2H)-furanonu Do mieszanego roztworu 4-bromo-2,2-dietylo-2-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu (300 mg) w 25 ml toluenu i 10 ml etanolu, dodano 40 mg tetrakis (trifenylofosfino)palladu(0), 10 ml 2M wodnego roztworu węglanu sodu i 140 mg kwasu benzenoborowego. Następnie roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze 95°C w ciągu 12 godzin. Rozpuszczalnik reakcyjny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość ekstrahowano 50 ml wody i dichlorometanem (30 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod próżnią i otrzymaną mieszaninę surowego produktu oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu) i otrzymano 130 mg 2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 139-140°C. NMR: δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,99 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,07 (s, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 2972, 1695, 1621, 1403, 1318, 1149.
4-(3-Chlorofenylo)-2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon
300 mg 4-bromo-2,2-dietylo-2-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu poddano reakcji z 160 mg kwasu (3-chlorobenzeno)borowego zgodnie z procedurą podobną do procedury syntezy w Etapie 6 Przykładu 47 i otrzymano 160 mg 4-(3-chlorofenylo)-2,2-dietylo-5-(4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 131-132°C. NMR: δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,98 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,08 (s, 3H), 7,12 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm-1): 2973, 1695, 1620, 1403, 1318, 1150.
4-(4-Acetylofenylo)-2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanon
300 mg 4-bromo-2,2-dietylo-2-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu sprzęgano z 160 mg kwasu (4-acetylobenzeno)borowego zgodnie z procedurą podobną do przedstawionej w Etapie 6 Przykładu 47 i otrzymano 80 mg 4-(4-acetylofenylo)-2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)furanonu jako substancji w postaci piany; NMR: δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 2,00 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 2,62 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 4H). IR (cm -1): 2973, 1693, 1617, 1410, 1317, 1151.
PL 204 249 B1
2,2-Dietylo-4-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon
300 mg 4-bromo-2,2-dietylo-2-5-(4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu poddano reakcji z 180 mg kwasu (3-fluoro-4-metoksybenzeno)borowego postępując według procedury podobnej do przedstawionej w Etapie 6 Przykładu 47 i otrzymano 100 mg 2,2-dietylo-4-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu jako substancji stałej; t.topn.: 183-184°C. NMR: δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,97 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,09 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,99 (m, 3H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm -1): 2972, 1694, 1518, 1317, 1149.
2,2-Dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-tienylo)-3(2H)-furanon
300 mg 4-bromo-2,2-dietylo-2-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu sprzęgano z 130 mg kwasu tiofeno-3-borowego zgodnie z procedurą podobną do przedstawionej w Etapie 6 Przykładu 47 i otrzymano 80 mg 2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-tienylo)-3(2H)-furanonu jako substancji w postaci piany; NMR: δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,98 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,10 (s, 3H), 6,91 (dd,
J = 5,4, 1,5 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 5,1, 3,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 3,0, 1,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 2971, 1693, 1311, 1149.
2,2-Dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-pirydylo)-3(2H)-furanon
Do mieszanego roztworu 4-bromo-2,2-dietylo-2-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu (300 mg) w 25 ml toluenu i 10 ml etanolu, dodano 40 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0), 10 ml z 2M wodnego roztworu węglanu sodu i 130 mg soli (3-pirydylo)-trimetyloboranu litu. Następnie roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze 95°C w ciągu 12 godzin. Rozpuszczalnik reakcyjny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość ekstrahowano 50 ml wody i dichlorometanem (30 ml x 3). Następnie warstwę organiczną zatężono pod próżnią. Otrzymaną mieszaninę surowego produktu oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu) i otrzymano 30 mg 2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-pirydylo)-3(2H)-furanonu jako substancji w postaci piany; NMR: δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 2,00 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,09 (s, 3H), 7,36 (m, 1H), 7,54 (m,
PL 204 249 B1
1H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,44 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H). IR (cm-1): 2972, 1695, 1621, 1400, 1316, 1239, 1140.
2-{(4-Metylosulfonylo)fenylo}-3-fenylo-1-oksaspiro[4,4]non-2-en-4-on
Do mieszanego roztworu 1-etynylo-cyklopentan-1-olu (2,0 g) w 15 ml suchego THF w temperaturze -78°C w atmosferze azotu, dodano kroplami 18 ml 2,5 M butylolitu w heksanie w ciągu 20 minut. Roztwór reakcyjny mieszano przez następne 20 minut, po czym dodano kroplami 4-metylotiobenzaldehyd (2,7 g). Po mieszaniu w ciągu następnych 2 godzin, reakcję szybko schłodzono przez dodanie 20 ml rozcieńczonego wodnego roztworu HCl. Rozpuszczalnik reakcyjny usunięto pod próżnią i uzyskany wodny roztwór ekstrahowano dichlorometanem (30 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 1:1) i otrzymano 3,48 g 1-[3-hydroksy-3-(4-(metylotio)fenylo}-prop-1-ynylo]-cyklopentanolu jako substancji stałej; t.topn.: 118-120°C. NMR: δ 0,73 (m, 4H), 1,87 (m, 4H), 2,16 (s, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,55 (s, 1H), 5,43 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Do 1,54 g 1-[3-hydroksy-3-(4-(metylotio)fenylo}-prop-1-ynylo]-cyklopentanolu w 20 ml dichlorometanu, dodano 3,32 g dichromianu pirydyniowego i 3 g celitu. Zawiesinę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej i następnie nierozpuszczalną substancję odsączono przez Florisil. Następnie filtrat poddano chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu) i otrzymano 1,0 g 3-(1-hydroksy-cyklopentylo)-1-{4-(metylotio)-fenylo}-propynonu; NMR: δ 1,85 (m, 4H), 2,12 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 5,95 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 8,01 (m, 2H).
1,54 g 3-(1-hydroksy-cyklopentylo)-1-{4-(metylotio)-fenylo}-propynonu rozpuszczono w 50 ml etanolu, dodano kroplami 0,75 ml dietyloaminy rozcieńczonej 50 ml etanolu. Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin i następnie usunięto rozpuszczalnik pod próżnią. Otrzymaną pozostałość ekstrahowano 20 ml wody i dichlorometanem (30 ml x 3). Następnie zatężono warstwę organiczną poprzez rozdzielenie na kolumnie chromatograficznej (heksan/octan etylu) i otrzy56
PL 204 249 B1 mano 858 mg 2-{4-(metylotio)fenylo}-1-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-onu; NMR: δ 1,89 (m, 6H), 1,92
Do 147 mg 2-{4-(metylotio)fenylo}-1-oksa-spiro[4,4]-non-2-en-4-onu w 30 ml tetrachlorku węgla, dodano 1 ml bromu i 0,1 ml kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie reakcję wygaszono przez dodanie wodnego nasyconego roztworu tiosiarczanu sodu aż do zaniku charakterystycznego zabarwienia bromu. Schłodzony roztwór ekstrahowano dichlorometanem (10 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu) i otrzymano 50 mg z 3-bromo-2-(4-(metylotio)fenylo}-1-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on. NMR: δ 1,98 (m, 4H), 2,11 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
mg 3-bromo-2-{4-(metylotio)fenylo}-1-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-onu mieszano z 292 mg OKSONU w temperaturze pokojowej w ciągu nocy w 5 ml etanolu, 5 ml THF i 5 ml wody. Następnie nierozpuszczony materiał odsączono i filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem i warstwę organiczną zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu) i otrzymano 68 mg
3-bromo-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-onu jako substancji stałej; t.topn.: 127128°C. NMR: δ 1,98 (m, 6H), 2,12 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
Etap 6: Wytwarzanie 2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3-fenylo-1-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-onu
Do mieszanego roztworu 3-bromo-2-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-1-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-onu (77 mg) w 5 ml toluenu i 15 ml etanolu, dodano 15 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0), 5 ml 2 M wodnego roztworu węglanu sodu i 27 mg kwasu benzenoborowego. Następnie roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze 90°C w ciągu 12 godzin. Rozpuszczalnik reakcyjny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość ekstrahowano 20 ml wody i dichlorometanem (30 ml x 1). Warstwę organiczną zatężono pod próżnią i otrzymaną mieszaninę surowego produktu oczyszczono poprzez chromatografię kolumnową (heksan/octan etylu) i otrzymano 57 mg 2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3-fenylo-1-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-onu jako substancji stałej; t.topn.: 184-185°C. NMR: δ 2,09 (m, 6H), 2,17 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 2H). IR (cm-1): 2925, 1695, 1591, 1403, 1150, 771.
[Przykład 54]
3-(4-Izopropylofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo)-1-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on
PL 204 249 B1
Do mieszanego roztworu 3-bromo-2-(4-metylosulfonylofenylo)-1-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-onu (105 mg) w 5 ml toluenu i 15 ml etanolu, dodano 20 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0), 5 ml 2 M wodnego roztworu węglanu sodu i 50 mg kwasu 4-izopropylobenzenoborowego. Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze 90°C w ciągu 12 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość ekstrahowano 20 ml wody i dichlorometanem (30 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod próżnią i otrzymany surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu) i otrzymano 87 mg 3-(4-izopropylofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-onu jako substancji stałej; t.topn.: 139-140°C. NMR: δ 1,25 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 2,04 (m, 6H), 2,15 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 7,21 (m, 4H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 2960, 1694, 1622, 1386, 1318, 1161, 768.
3-(4-Acetylofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-on
110 mg 3-bromo-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-onu sprzęgano z 55 mg kwasu (4-acetylobenzeno)borowego postępując według procedury podobnej do przedstawionej w procedurze syntezy w Przykładzie 54 i otrzymano 93 mg 3-(4-acetylofenylo)-2-(4-(metylosulfonylo)-fenylo}-1-oksa-spiro[4,4]non-2-en-4-onu jako substancji stałej; t.topn.: 126-130°C. NMR: δ 2,04 (m,
6H), 2,17 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,94 (m, 4H) . IR (cm-1): 2963, 1689, 1317, 1150, 771.
2-{4-(Metylosulfonylo)fenylo}-3-fenylo-1-oksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on
Do mieszanego roztworu 1-etynylo-cykloheksan-1-olu (3,2 g) w 80 ml suchego THF w temperaturze -78°C i w atmosferze argonu, dodano kroplami 35 ml 2,5 M butylolitu w heksanie w ciągu 10 minut. Roztwór reakcyjny mieszano w ciągu następnych 20 minut, po czym następnie dodano kroplami 4-metylotiobenzaldehyd (3,2 ml). Po mieszaniu przez następne 2 godziny, reakcję wygaszono przez dodanie rozcieńczonego wodnego roztworu HCl. Rozpuszczalnik reakcyjny usunięto pod próżnią i otrzymany wodny roztwór ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej
PL 204 249 B1 (heksan/octan etylu) i otrzymano 4,67 g z 1-[3-hydroksy-{4-(metylotio)fenylo}-prop-1-ynylo]-cykloheksanolu; NMR: δ 1,45 (m, 6H), 1,70 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,17 (d, 1H), 2,49 (s, 3H), 3,57 (s, 1H), 5,48 (d, J = 6,0 Hz 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm-1): 3343, 2934, 1445, 1091.
Do 3,56 g 1-[3-hydroksy-{4-(metylotio)fenylo-prop-1-ynylo]-cykloheksanolu rozpuszczonego w 60 ml dichlorometanu, dodano 1,79 g tlenku chromu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej i następnie nierozpuszczalną substancję odsączono przez Florisil. Filtrat zatężono pod próżnią i otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu) i otrzymano 1,42 g 3-(1-hydroksy-cykloheksylo)-1-{4-(metylotio)fenylo}-propynonu; NMR: δ 1,56 (m, 4H), 1,76 (m, 4H), 2,03 (m, 2H), 2,33 (s, 1H), 2,53 (s, 3H), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 2H),8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 3416, 2936, 1637, 1588, 1263, 1096.
1,3 g 3-(1-hydroksy-cykloheksylo)-1-{4-(metylotio)-fenylo}-propynonu poddano reakcji z 0,6 ml dietyloaminy i otrzymano 858 mg 2-{4-(metylotio)fenylo}-1-oksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-onu postępując według procedury podobnej do przedstawionej w Etapie 3 Przykładu 53; NMR: δ 1,62-1,82 (m, 10H), 2,54 (s, 3H), 5,92 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm-1): 2933, 1686,
486 mg 2-{4-(metylotio)fenylo}-1-oksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-onu poddano reakcji z 1 g OKSONU postępując według procedury podobnej do przedstawionej w procedurze w Etapie 4 Przykładu 53 i otrzymano 470 mg 2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-onu; NMR: δ 1,77 (m,
PL 204 249 B1 mg 2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksa-spiro[4,5]-dec-2-en-4-onu poddano reakcji z bromem (0,5 ml) w obecności 0,1 ml kwasu octowego i otrzymano 68 mg 3-bromo-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-onu postępując według procedury podobnej do przedstawionej w Etapie 5 Przykładu 53. t.topn.: 163-164°C NMR: δ 1,79 (m, 10H), 3,11 (s, 3H), 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H). IR (cm-1): 2936, 1709, 1583, 1316, 1149, 912, 744.
Etap 6: Wytwarzanie 2-{4-(metylosulfonylo)fenyloł-3-fenylo-1-oksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-onu
Do 102 mg 3-bromo-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-onu rozpuszczonego w 3 ml toluenu i 15 ml etanolu, dodano 16 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0), 3 ml 2 M wodnego roztworu węglanu sodu i 35 mg kwasu benzenoborowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 90°C w ciągu 12 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną oczyszczono według procedury podobnej do przedstawionej w Etapie 6 Przykładu 53 i otrzymano 50 mg 2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3-fenylo-1-oksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-onu jako substancji stałej; t.topn.: 126-127°C. NMR: δ 1,77-1,85 (m, 10H), 3,06 (s, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 2H). IR (cm-1): 2936, 1693, 1621, 1404, 1318, 1147, 1129, 730.
3-(4-Acetylofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on
Do 84 mg 3-bromo-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-onu rozpuszczonego w 3 ml toluenu i 15 ml etanolu, dodano 15 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0), 3 ml 2 M wodnego roztworu węglanu sodu i 40 mg kwasu (4-acetylobenzeno)borowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 90°C w ciągu 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną następnie oczyszczono zgodnie z procedurą podobną do przedstawionej w Etapie 6 Przykładu 56 i otrzymano 35 mg
3-(4-acetylofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-onu; NMR: δ 1,78-1,86 (m, 10H), 2,61 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97 (m, 4H). IR (cm-1): 2963, 1689, 1621, 1317, 1150, 771.
Związki przedstawione w Przykładach 58 ~ 103 wytworzono postępując według procedury podobnej do przedstawionej w procedurze syntezy w Przykładzie 2.
[Przykład 58] ~ [Przykład 103]
Przykład R Temperatura topnienia i dane dla widm
1 2 3
58 4-F t.topn.: 154-155°C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 7,09 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm -1): 2930, 1696, 1621, 1591, 1386, 1283, 1149, 1090, 1051, 840, 749. MS (El): 360 (m).
59 4-Cl T.topn.: 153-154°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 2H) . IR (cm-1): 2928, 1696, 1620, 1384, 1160, 1090, 770, 551. MS (El): 376 (m).
PL 204 249 B1 cd. tabeli
1 2 3
60 3-Cl, 4-Cl t.topn.: 171-173°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 7,10 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 1693, 1620, 1317, 1150.
61 4-Et t.topn.: 95-97°C. NMR: δ 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,58 (s, 6H), 2,68 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 7,21 (m, 4H), 7,90 (m, 4H). IR (cm-1): 1697, 1594, 1386, 1318, 1241, 1149, 912, 744.
62 3-Cl t.topn.: 151-152°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 7,14 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm-1): 3020, 2982, 1698, 1619, 1384, 1240, 1150, 958, 753.
63 3-CH3 t.topn.: 140-141°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 7,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,26 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 2928, 1697, 1403, 1318, 1056, 956, 768.
64 2-OMe t.topn.: 109-111°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,04 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 6,90-6,93 (m, 1H), 7,00-7,06 (m, 1H), 7,22-7,25 (m, 1H), 7,40-7,42 (m, 1H), 7,79-7,82 (m, 2H), 7,88-7,91 (m, 2H). IR (cm-1): 3014, 1697, 1590, 1403, 1318, 1251, 1150, 960.
65 2-F t.topn.: 120-122°C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,06 (s, 3H), 7,06-7,14 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,31-7,43 (m, 2H), 7,80-7,83 (m, 2H), 7,91-7,95 (m, 2H). IR (cm-1): 2982, 1699, 1596, 1404, 1318, 1150, 961, 761.
66 3-NH2 t.topn.: 186-187°C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 3,06 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 6,57 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,66 (m, 2H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 3460, 3368, 1693, 1619, 1403, 1316, 1219, 1148, 958.
67 3-OMe, 3-OMe t.topn.: 169-170°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 6,83 (m, 3H), 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 3017, 2932, 1698, 1592, 1515, 1403, 1318, 1250, 1025, 760.
68 2-OMe, 4-OMe t.topn.: 107-108°C. NMR: δ 1,5 6 (s, 6H), 3,04 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 6,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm -1): 1699,1403, 1318, 1150, 1072, 755.
69 2-Cl t.topn.: 100-103°C. NMR: δ 1,61 (s, 6H), 3,05 (s, 3H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,34-7,38 (m, 2H), 7,47-7,52 (m, 1H), 7,73-7,76 (m, 2H), 7,89-7,92 (m, 2H). IR (cm -1): 1699, 1403, 1318, 1150, 1072, 755.
70 2-CH3 t.topn.: 130-131°C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 2,12 (s, 3H), 3,04 (s, 3H) , 7,07- 7,09 (m, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,31-7,33 (m, 2H), 7,73-7,76 (m, 2H), 7,87-7,90 (m, 2H). IR (cm -1): 1697, 1403, 1318, 1149, 960, 754.
71 4-CF3 t.topn.: 144-146°C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 7,41-7,43 (m, 2H), 7,63-7,65 (m, 2H), 7,81-7,84 (m, 2H), 7,96-7,98 (m, 2H). IR (cm -1): 1698, 1632, 1325, 1125, 1068, 959, 770.
72 4-SCH3 t.topn.: 137-141°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,17- 7,22 (m, 2H), 7,24-7,27 (m, 2H), 7,82- 7,88 (m, 2H), 7,93-7,96 (m, 2H). IR (cm -1): 1698, 1316, 1149, 1092, 960, 770.
73 H t.topn.: 192-193°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm -1): 1697, 1503, 1404, 1245, 1148, 959, 770.
74 2-Cl, 4-Cl t.topn.: 77-78°C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,05 (s, 3H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,34 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 2929, 1701, 1623, 1404, 1318, 1150, 960, 770.
75 3-Cl, 5-Cl t.topn.: 187-188°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 7,19 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 3019, 1697, 1616, 1318, 1245, 1151, 958, 770.
76 4-t-Bu t.topn.: 142-143°C. NMR: δ 1,33 (s, 9H), 1,57 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 7,19-7,22 (m, 2H), 7,38-7,41 (m, 2H), 7,86-7,95 (m, 4H). IR (cm-1): 2964, 1698, 1594, 1319, 1150, 1107, 960, 770.
PL 204 249 B1 cd. tabeli
1 2 3
77 4-Ph t.topn.: 150-153°C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 7,35-7,38 (m, 3H), 7,43-7,48 (m, 2H), 7,61-7,64 (m, 4H), 7,89-7,97 (m, 4H). IR (cm-1): 1696, 1593, 1384, 1149, 1054, 959, 755.
78 4-Br t.topn.: 159-161°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 7,15-7,18 (m, 2H), 7,50-7,53 (m, 2H), 7,82-7,85 (m, 2H), 7,94-7,97 (m, 2H). IR (cm-1): 1697, 1620, 1383, 1318, 1150, 1012, 770.
79 4-CHO t.topn.: 130-135°C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,81-7,84 (m, 2H), 7,88-7,91 (m, 2H), 7,95-7,98 (m, 2H), 10,03 (s, 1H). IR (cm-1): 1698, 1617, 1385, 1317, 1149, 960, 770.
80 3- F, 4- F t.topn.: 162°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 6,99 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 1698, 1597, 1515, 1384, 1210, 1149, 958, 770.
81 2-F, 4-F t.topn.: 181-182°C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 6,87 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm -1) : 1699, 1593, 1403, 1319, 1151, 1097, 972, 770.
82 3- F, 4- OMe t.topn.: 144-145°C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,92 (m, 3H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 1695, 1611, 1516, 1316, 1270, 1123, 1023, 858, 769.
83 3- F, 4- Me t.topn.: 139-141°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 6,99-7,02 (m, 2H), 7,13-7,16 (m, 1H), 7,82-7,86 (m, 2H), 7,92-7,95 (m, 2H). IR (cm-1) : 1698, 1623, 1588, 1503, 1319, 1253, 1149, 756.
84 4-izo-Pr t.topn.: 121-123°C. NMR: δ 1,26 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 2,89-2,99 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 7,18-7,26 (m, 4H), 7,85-7,94 (m, 4H). IR (cm -1): 2962, 1697, 1594, 1402, 1319, 1240, 1150, 770.
85 3- Me, 4- Me t.topn.: 155-156°C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 6,96 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm -1): 1698, 1594, 1403, 1318, 1250, 1149, 856, 770.
86 3-izo-Pr t.topn.: 83-84°C. NMR: δ 1,19 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,58 (s, 6H), 2,88 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 7,10 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 1697, 1618, 1384, 1318, 1149, 957, 770.
87 3-CF3, 5-CF3 t.topn.: 168°C. NMR: δ 1,61 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 7,76 (s, 2H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H) . IR (cm'1): 1701, 1593, 1405, 1321, 1250, 770.
88 4-SEt t.topn.: 103-105°C. NMR: δ 1,33-1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,57 (s, 6H), 2,94-3,02 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 7,18-7,21 (m, 2H), 7,29-7,32 (m, 2H), 7,84-7,87 (m, 2H), 7,92-7,95 (m, 2H). IR (cm-1): 1695, 1588, 1384, 1318, 1149, 770.
89 3,4,5-tri- OMe t.topn.: 90-100°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,06 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 7,887,97 (m, 4H), 8,04-8,06 (m, 2H). IR (cm’1): 1693, 1584, 1391, 1321, 1125, 958.
90 5-izo-Pr, 2-OMe t.topn.: 128-129°C. NMR: δ 1,22 (m, 6H), 1,58 (s, 6H), 3,03 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 6,82-6,85 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,80-7,83 (m, 2H), 7,87-7,90 (m, 2H). IR (cm-1): 2960, 1700, 1502, 1318, 1149, 771.
91 3-CHO t.topn.: 75-80°C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 7,55-7,58 (m, 2H), 7,80-7,84 (m, 4H), 7,93-7,96 (m, 2H), 10,01 (s, 1H). IR (cm-1): 2929, 1696, 1621, 1589, 1403, 1149, 771.
92 2-CHO t.topn.: 70-80°C. NMR: δ 1,63 (s, 6H), 3,04 (s, 3H), 7,61-7,62 (m, 2H), 7,71-7,74 (m, 2H), 7,88-7,91 (m, 2H), 8,03-8,04 (m, 2H), 9,94 (s, 1H). IR (cm-1): 1696, 1592, 1405, 1316, 1150, 960, 772.
93 2-CF3 t.topn.: 61-62°C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 3,03 (s, 3H), 7,29 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 1702, 1404, 1316, 1128.
PL 204 249 B1 cd. tabeli
1 2 3
94 5-F, 2-CH3 t.topn.: 159-160°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 6,96 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,82 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 2H), 7,91 (dd, J = 6,6, 1,8 Hz, 2H). IR (cm-1): 1701, 1594, 1404, 1319, 1160.
95 3-OMe t.topn.: 151-152°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,83 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 1696, 1620, 1385, 1318, 1261, 1148.
96 4-n-Pr t.topn.: 99-100°C. NMR: δ 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,59 (s, 6H), 1,66 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 7,19 (s, 4H), 7,89 (dd, J = 8,7, 8,7 Hz, 4H). IR (cm-1): 1698, 1594, 1382, 1318, 1244, 1149.
97 4-n-Bu t.topn.: 84-85°C. NMR: δ 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,26 (m, 4H), 1,58 (s, 6H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,06 (s, 3H), 7,18 (m, 4H), 7,87 (m, 4H). IR (cm-1): 1698, 1594, 1382, 1318, 1244, 1149.
98 4-NMe2 NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,98 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 6,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,91 (m, 4H).
99 3-CHF2 t.topn.: 98°C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 6,63 (t, J = 56 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,81 (m, 2H), 7,95 (m, 2H). IR (cm-1): 1699, 1622, 1403, 1318, 1150.
100 4-Cl, 3-F t.topn.: 153-154°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 7,00 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,97 (m, 2H). IR (cm-1): 1699, 1622, 1403, 1318, 1150.
101 4-F, 2-CH3 t.topn.: 144-146°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,11 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
102 4-CH2F t.topn.: 132-133°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 5,39 (d, J = 47,7 Hz, 2H), 7,26 (m, 4H), 7,85 (m, 2H), 8,01 (m, 2H). IR (cm-1): 1696, 1623, 1386, 1318, 1182, 1072
103 2-F, 5-F t.topn.: 141-142°C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 7,03 (m, 3H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 1696, 1212, 913.
[Przykład 104]
2,2-Dimetylo-4-(4-hydroksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon mg 2,2-dimetylo-4-(4-metoksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu (Przykład 3) w 30 ml dichlorometanu mieszano z 0,1 ml tribromku boru (1,0 M roztwór w CH2Cl2) w pokojowej temperaturze w ciągu 4 godzin, a następnie dodano do mieszaniny reakcyjnej 10 ml wodnego roztworu tiosiarczanu sodu. Mieszany roztwór zatężono pod próżnią i ekstrahowano 50 ml wody i dichlorometanem (50 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (octan etylu) i otrzymano 25 mg 2,2-dimetylo-4-(4-hydroksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu. t.topn.: 150-152°C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 2,77 (s, 1H), 3,07 (s, 3H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,90 (m, 4H). IR (cm -1): 3492, 2929, 1696, 1597, 1393, 1151, 914, 744.
Związki z Przykładu 105 i Przykładu 107 wytworzono z odpowiadających związków metoksy zgodnie z procedurami podobnymi do procedury syntezy przedstawionej w Przykładzie 104.
PL 204 249 B1
[Przykład 105] ~ [Przykład 107]
Przykład R Temperatura topnienia i dane dla widm
105 2-OH t.topn.: 182-183°C. NMR: δ 1,62 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 6,75-6,81 (m, 1H), 6,87-6,91 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,84-7,87 (m, 2H), 7,93-7,96 (m, 2H). IR (cm-1): 3384, 1695, 1590, 1406, 1317, 1145, 961, 757.
106 2-OH, 4-OMe t.topn.: 183-184°C. NMR: δ 1,61 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,37 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm-1): 3371, 1697, 1591, 1405, 1317, 1296, 1140, 961, 771.
107 4-OH, 3-F t.topn.: 230-231°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 6,90 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 11,4, J = 4,8 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
4-{3-(Acetyloamino)fenylo}-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon
Do 20 mg 4-(3-aminofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu (Przykład 66) w 10 ml suchego dichlorometanu, dodano 0,3 ml bezwodnika octowego w temperaturze 0°C i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i ekstrahowano wodą i dichlorometanem. Warstwę organiczną zatężono pod próżnią i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 2:1) i otrzymano 15 mg 4-{3-N-(acetylamino)fenylo}-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu; t.topn.: 217-218°C. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,11 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm-1): 3341, 1690, 1424, 1316, 1149, 959, 770.
2,2-Dimetylo-4,5-di{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon
PL 204 249 B1 mg 2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-{4-(metylotio)-fenylo}-3(2H)-furanonu (Przykład 72) w 10 ml dichlorometanu i 2 ml metanolu mieszano z 300 mg OKSONU w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Substancję nierozpuszczalną odsączono i filtrat przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (octan etylu) i otrzymano 45 mg 2,2-dimetylo-4,5-di{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu; t.topn.: 245-257°C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 7,50-7,53 (m, 2H), 7,79-7,82 (m, 2H), 7,94-8,00 (m, 4H). IR (cm-1): 2931, 1698, 1510, 1387, 1258, 1150, 960, 846, 770.
2,2-Dimetylo-4-{4-(etylosulfonylo)fenylo]-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon
100 mg 2,2-dimetylo-4-{4-(etylotio)fenylo}-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu (Przykład 88) w 10 ml dichlorometanu, 2 ml metanolu mieszano z 400 mg OKSONU w temeraturze pokojowej w ciągu 12 godzin. Substancję nierozpuszczalną odfiltrowano i filtrat przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Następnie warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (octan etylu) i otrzymano 70 mg 2,2-dimetylo-4-{4-(etylosulfonylo)fenylo}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu; t.topn.: 198-203°C. NMR: δ, 1,29-1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,60 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 3,10-3,18 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 7,49-7,52 (m, 2H), 7,79-7,82 (m, 2H), 7,90-7,93 (m, 2H), 7,97-7,99 (m, 2H). IR (cm-1): 1697, 1619, 1384, 1315, 1150, 960, 770.
2,2-Dimetylo-4-{4-(1-hydroksyetylo)fenylo}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon
Mieszaninę 4-(4-acetylofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu (150 mg, Przykład 10), borowodorek sodu (35 mg) i chlorek ceru(III) (20 mg) w 40 ml metanolu mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 12 godzin po czym dodano wodę. Następnie metanol usunięto pod próżnią i otrzymany wodny ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 1:1) i otrzymano 100 mg 2,2-dimetylo-4-{4-(1-hydroksyetylo)fenylo}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu. NMR: δ 1,51-1,53 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,58 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 4,90-4,97 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 7,25-7,28 (m, 2H), 7,39-7,42 (m, 2H), 7,84-7,86 (m, 2H), 7,92-7,95 (m, 2H). IR (cm-1): 3502, 2977, 1696, 1594, 1317, 1149, 960, 771.
Związki z Przykładu 112 ~ Przykładu 124 wytworzono zgodnie z procedurami podobnymi do procedury zastosowanej do syntezy określonej w Przykładzie 15.
PL 204 249 B1
[Przykład 112] ~ [Przykład 124]
O ,0
Przy- kład AR Temperatura topnienia i dane dla widm
112 2-naftyl Temp. topn.: 174-175°C. NMR: δ 1,62 (s, 6H), 3,06 (s, 3H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,497,52 (m, 2H), 7,81-7,92 (m, 8H). IR (cm-1): 1695, 1589, 1403, 1318, 1148, 957, 770.
113 2-tienyl NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 7,05-7,07 (m, 1H), 7,11-7,13 (m, 1H), 7,357,37 (m, 1H), 7,97-7,98 (m, 4H).
114 2-(5-acetylo)-tienyl Temp. topn.: 134-135°C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 2,55 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 7,21 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,93 (m, 2H), 8,05 (m, 2H). IR (cm-1): 2928, 1703, 1658, 1450, 1316, 1274, 1150, 771.
115 4-pirydyl NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 7,76 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,80 (m, 3H), 8,63 (m, 2H).
116 3-(6-metoksy-pirydyl) Temp. topn.: 63-64°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,05 (m, 1H). IR (cm-1): 1697, 1591, 1288, 1150, 1023, 771, 552.
117 4-(1-N-izopropylo- pirazolil) Temp. topn.: 143-145°C. NMR: δ 1,45 (m, 6H), 1,52 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 4,32 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 8,05 (m, 4H). IR (cm-1): 2981, 2931, 1698, 1561, 1409, 1315, 1152, 967, 775, 552.
118 3-(6-metylo-pirydyl) Temp. topn.: 100°C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
119 2-(5-formylo-4- metylo-tienyl) Temp. topn.: 198-199°C. NMR: δ 1,63 (s, 6H), 2,62 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 7,82 (m, 2H), 7,99 (m, 2H), 8,18 (m, 1H), 10,05 (s, 1H). IR (cm-1): 2928, 1704, 1658, 1618, 1316, 1215, 1150, 771.
120 2-{5-(2-[1,3]dioksalonylo)-tienyl} Temp. topn.: 118-120°C. NMR: δ 1,48 (m, 2H), 1,57 (S, 6H), 3,11 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 5,71 (s, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,98 (s, 4H). IR (cm-1): 2977, 2927, 2857, 1702, 1378, 1317, 1149, 1094, 766.
121 2-(5-formylo-tienyl) Temp. topn.: 168-170°C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,15 (s, 3H), 7,31 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,97 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 9,89 (s, 1H). IR (cm-1): 2980, 2928, 1703, 1683, 1589, 1453, 1316, 1226, 1150.
122 2-(5-metylo-tienyl) Temp. topn.: 141-142°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 6,70 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,81 (s, 4H). IR (cm-1): 2926, 1702, 1317, 1141,770.
123 2-(5-formylo-furanyl) NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 7,08 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,6 Hz 2H), 7,08 (s, 4H). IR (cm-1): 1733, 1709, 1696, 1407, 1317, 1169.
124 2-(5-bromo-tienyl) NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 6,88 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,97 (m, 4H).
Związki z Przykładów 125-159 wytworzono sposobami podobnymi do procedury syntezy z Etapu 4 Przykładu 22.
[Przykład 125] - [Przykład 159]
PL 204 249 B1
Przykład R Temperatura topnienia i dane dla widm
1 2 3
125 3-F, 5-F Temp. topn.: 204-205°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 4,96 (szer. s, 2H), 6,78 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 3267, 1686, 1218, 1160.
126 3-CI Temp. topn.: 194-195°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 4,89 (szer. s, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm-1): 3249, 1689, 1614, 1344, 1161.
127 3- CI, 4- CI Temp. topn.: 208-209°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 4,91 (szer. s, 2H), 7,09 (dd, J= 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,43.(d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm1): 3339, 3265, 1687, 1616, 1342, 1162.
128 3-CH3 Temp. topn.: 188-189°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 4,82 (szer. s, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 3363, 3266, 1686 1345, 1159.
129 3-F Temp. topn.: 155-156°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 4,90 (szer. s, 2H), 7,04 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm-1): 3339, 3255, 1692, 1620, 1343, 1261, 1161. MS (FAB): 362 (m + 1).
130 2-F, 4-F Temp. topn.: 175-176°C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 4,95 (szer. s, 2H), 6,86 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz 2H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm-1): 3354, 3258, 1692, 1698, 1501, 1342, 1268, 1160, 1098.
131 3- Me, 4- Me Temp, topn.: 175°C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 5,09 (szer. s, 2H), 6,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 3349, 3258, 1689, 1620, 1550, 1345, 1160, 728.
132 2-OMe, 4-OMe Temp, topn.: 177°C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 3,52 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,87 (szer. s, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,58 (dd, J = 2,4, 2,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 3346, 3253, 1688, 1592, 1161, 897, 759. MS (FAB): 380 (m + 1).
133 H Temp, topn.: 180-182°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 4,91 (szer. s, 2H), 7,30 (m, 5H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm-1): 3375, 3245, 1697, 1617, 1559, 1395, 1241, 1161, 899, 752.
134 3- CI, 4- F Temp, topn.: 178°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 4,88 (szer. s, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 3321, 3135, 1657, 1543, 1256, 1162, 912, 802.
135 3-OMe Temp, topn.: 259-260°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 4,90 (szer. s, 2H), 6,86 (m, 4H), 7,79 (m, 2H), 7,89 (m, 2H). IR (cm-1): 3385, 3245, 1695, 1547, 1321, 1164, 900, 679.
136 4-acetyl Temp, topn.: 219-220°C. NMR; δ 1,55 (s, 6H), 2,62 (s, 3H), 5,00 (szer. s, 2H), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 3367, 3261, 1684, 1164, 913. MS (FAB): 386 (m + 1).
137 2-Me Temp, topn.: 185-186°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,11 (s, 3H), 4,99 (szer. s, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,83 (m, 2H). IR (cm-1): 3323, 1682, 1346, 1163, 912.
138 3- F, 4- F Temp, topn.: 210-211°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 5,06 (szer. s, 2H), 6,81 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm-1): 3267, 1691, 1608, 1335, 1219,1160. MS (FAB): 380 (m + 1).
139 4-CH3 Temp, topn.: 163-164°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,37 (s, 3H), 4,85 (br, 2H), 7,18 (m, 4H), 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm-1): 3237, 1682, 1390, 1341, 1161. MS (FAB): 358 (m + 1).
140 4-CI Temp, topn.: 230-231°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 4,94 (szer. s, 2H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 3333, 1685, 1387, 1342, 1219, 1161.
PL 204 249 B1 cd. tabeli
1 2 3
141 4-SMe Temp, topn.: 96-97°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 4,91 (szer. s, 2H), 7,23 (m, 4H), 7,81 (m, 2H), 7,91 (m, 2H). IR (cm-1): 3374, 3228, 1683, 1339, 1161, 1094, 902, 805. MS (FAB): 390 (m + 1).
142 3- F, 4- Ph Temp, topn.: 205°C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 5,20 (szer. s, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,46 (m, 5H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 3324, 3251, 1692, 1611, 1402, 1338, 1161, 854, 728.
143 3-Br Temp, topn.: 101-102°C. NMR; δ 1,58 (s, 6H), 4,87 (szer. s, 2H), 7,57 (m, 4H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm-1): 3332, 3241, 1693, 1615, 1404, 1161, 912, 726.
144 5-izo-Pr, 2-OMe Temp. topn.: 213°C. NMR; δ 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,57 (s, 6H), 2,87 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 4,85 (szer. s, 2H), 6,84 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 3328, 3257, 1640, 1530, 1200, 1163, 1029, 746.
145 3-izo-Pr Temp. topn.: 133°C. NMR: δ 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,57 (s, 6H), 2,87 (m, 1H), 4,91 (szer. s, 2H), 7,22 (m, 4H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 3370, 3258, 1611, 1247, 1161, 918, 801, 605. MS (FAB): 386 (m + 1).
146 4-SEt Temp. topn.: 185°C. NMR: δ 1,35 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,57 (s, 6H), 2,97 (m, 2H), 5,01 (szer. s, 2H), 7,22 (m, 4H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 3354, 3257, 2927, 1695, 1682, 1587, 1343, 1161, 902.
147 2-OMe Temp. topn.: 137°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,54 (s, 3H), 5,08 (szer. s, 2H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 3335, 3252, 2929, 1685, 1588, 1404, 1161, 902, 845.
148 4-n-Bu Temp. topn.: 107-108°C. NMR: δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,37 (m, 2H), 1,56 (s, 6H), 1,63 (m, 2H), 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,94 (szer. s, 2H), 7,18 (s, 4H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm -1): 3341, 3241, 2929, 1682, 1593, 1342, 1160.
149 3-CI, 5-CI Temp. topn.: 209-210°C. NMR; δ 1,57 (s, 6H), 4,90 (szer. s, 2H), 7,19 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm-1): 3352, 3266, 1698, 1558, 1457, 1165, 899, 807.
150 3,4,5-tri-OMe Temp. topn.: 171-172°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,77 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 4,88 (szer. s, 2H), 6,48 (s, 2H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 3341, 1686, 1586, 1344, 1161.
151 4-OH Temp. topn.: 164-165°C. NMR: δ 1,51 (s, 6H), 5,13 (szer. s, 2H), 6,06 (s, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,96 (m, 2H), 8,04 (m, 2H). IR (cm -1): 3352, 3266, 1698, 1558, 1457, 1165, 899, 807.
152 4-F, 3-OMe Temp. topn.: 168-170°C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 4,90 (szer. s, 2H), 6,96 (m, 3H), 7,79 (m, 2H), 7,93 (m, 2H). IR (cm-1): 3352, 3245, 1697, 1519, 1271, 1024, 912, 729.
153 4-OMe, 3-Me, 5-Me Temp. topn.: 180-181°C. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,26 (s, 6H), 3,74 (s, 3H), 4,91 (szer. s, 2H), 6,81 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,91 (m, 2H). IR (cm-1): 3325, 1701, 1458, 1287, 1127. MS (FAB): 372 (m + 1)
154 4-Et Temp. topn.: 133-135°C. NMR: δ 1,25 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,56 (s, 6H), 2,67 (q, J = 7,8 Hz, 3H), 4,92 (szer. s, 2H), 7,20 (m, 4H), 7,79 (m, 2H), 7,88 (m, 2H). IR (cm -1): 3362, 3259, 2930, 1697, 1594, 1389, 1343, 1161.
155 2-F Temp. topn.: 188-189°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 5,07 (szer. s, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,21 (dt, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 3343, 3256, 1691, 1406, 1390, 1344.
156 3-NH2 Temp. topn.: 217-218°C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 5,00 (szer. s, 2H), 6,90 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,76 (m, 2H), 7,93 (m, 2H). IR (cm -1): 3311,3222, 1695, 1489, 1422, 1344, 1161.
PL 204 249 B1 cd. tabeli
1 2 3
157 2-F, 5-F Temp. topn.: 182-183°C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 5,14 (szer. s, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,87 (m, 2H). IR (cm -1): 3362, 3259, 2965, 1697, 1559, 1387, 1162.
158 3-NO2 Temp. topn.: 233-234°C. NMR: δ 1,61 (s, 6H), 5,09 (szer. s, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,17 (m, 2H). IR (cm-1): 3365, 3255, 1690, 1594, 1529, 1348, 1161.
159 5-F, 2-Me Temp. topn.: 186-187°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 5,04 (szer. s, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 3386, 3237, 1691, 1406, 1219, 1160.
Związki z Przykładów 160 - 165 wytworzono sposobami podobnymi do procedury syntezy z Przykładu 28.
[Przykład 160] ~ [Przykład 165]
O O
Przykład AR Temperatura topnienia i dane dla widm
160 2-furanyl Temp. topn.: 156-157°C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 4,90 (szer. s, 2H), 6,51 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,93 (m, 2H), 8,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm-1): 3365, 3257, 1685, 1525, 1339, 1165, 795, 729.
161 3-tienyl Temp. topn.: 155-156°C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 4,94 (szer. s, 2H), 6,93 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,96 (m, 2H). IR (cm-1): 3353, 3254, 3105, 1695, 1616, 1343, 1158, 912, 729.
162 2-naftyl Temp. topn.: 178-180°C. NMR: δ 1,62 (s, 6H), 4,85 (szer. s, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,83 (m, 3H), 7,85 (m, 4H). IR (cm-1): 3345, 3252, 1674, 1558, 1160, 801, 743, 679. MS (FAB): 393 (m + 1)
163 1-naftyl Temp. topn.: 200-201°C. NMR: δ 1,66 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 4,76 (szer. s, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,62 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,92 (m, 2H). IR (cm-1): 3363, 3278, 1683, 1615, 1558, 1339, 1190, 1095, 912, 739.
164 4-(1-W-metylo- pirazolil) NMR: δ 1,53 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 5,12 (szer. s, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,98 (s, 4H).
165 3-pirydyl Temp. topn.: 205-206°C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 4,89 (szer. s, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,46 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 3,3, 1,5 Hz, 1H).
[Przykład 166]
2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon
PL 204 249 B1
Etap 1: Wytwarzanie 2-(3-fluorofenylo)-1-(4-(metylotio)-fenyloł-etanonu
Do roztworu 68 ml tioanizolu w 600 ml dichlorometanu podczas mieszania w temperaturze 0°C powoli porcjami dodano chlorku glinu (77,3 g) i chlorku (3-fluorofenylo)acetylu (100 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, po czym powoli dodano wodnego HCl. Wygaszoną mieszaninę mieszano jeszcze przez 1 godzinę, a następnie ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemyto solanką, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Siarczan magnezu odsączono i przesącz zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez rekrystalizację z układu heksan/dichlorometan i uzyskano 142,9 g 2-(3-fluorofenylo)-1-{4-(metylotio)fenylo}etanonu. Temp. topn.: 94,5-95,5°C. NMR: δ 2,52 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 6,95-7,05 (m, 3H),7,25-7,30 (m, 3H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
Etap 2: Wytwarzanie 2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanonu
Do roztworu 2-(3-fluorofenylo)-1-{4-(metylotio)fenylo}-etan-1-onu (100 g) w 1 l suchego THF podczas mieszania w temperaturze 0°C porcjami dodano 26 g 95% roztworu wodorku sodu. Roztwór reakcyjny mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie do roztworu podczas mieszania w temperaturze 0°C wkroplono 69 g cyjanku α-bromo-izobutyrylu rozcieńczonego w 25 ml suchego THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, w wyniku czego ogrzała się stopniowo do temperatury pokojowej. Do zatężonego pod próżnią roztworu dodano 50 ml wody. Roztwór wodny ekstrahowano octanem etylu (1 1). Warstwę organiczną zatężono pod próżnią i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 6:1). Otrzymano 102 g 2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{4-(metylotio)-fenylo}-3(2H)-furanonu. Temp. topn.: 106°C. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 6,97-7,11 (m, 3H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,26-7,36 (m, 1H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
Związki z Przykładów 167 ~ 173 wytworzono sposobami podobnymi do procedury syntezy stosowanej w Przykładzie 166.
[Przykład 167] ~ [Przykład 173]
Przykład R Temperatura topnienia i dane dla widm
167 H Temp. topn.: 109-110°C NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,27-7,55 (m, 5H), 7,56 (d, J = 8,7Hz, 2H). IR (cm -1): 2979, 1693, 1612, 1388, 1237, 1170, 1094, 829, 750.
168 3-CI Olej. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 7,15-7,22 (m, 3H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,337,36 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
169 3-CFa NMR: δ 1,56 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,51-7,62 (m, 6H).
170 4-NO2 NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,53 (d, J =8,7 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
171 4-OMe Temp. topn.: 119-117°C. NMR: δ 1,54 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
172 2-F, 5-F Temp. topn.: 90,5-91°C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 7,01-7,06 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
173 3-F, 5-F Temp. topn.: 122-123°C. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 6,71-6,78 (m, 1H), 6,846,92 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 9,0Hz, 2H).
PL 204 249 B1
[Przykład 174]
2,2-dimetylo-5-{4-(metylotio)fenylo}-4-(2-tienylo)-3(2H)-furanon
2,2-dimetylo-5-{4-(metylotio)fenylo}-4-(2-tienylo)-3(2H)-furanon wytworzono sposobem podobnym do procedury syntezy z Przykładu 166. Temp. topn.: 113-114°C. NMR; δ 1,55 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 7,05 (dd, J = 5,1, 3,9 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 3,6, 1,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
2,2-dimetylo-4-(fluorofenylo)-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon
Do roztworu 2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanonu (135 mg) i 25 ml CCl4 dodano 1 ml kwasu octowego i 0,1 ml bromu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Następnie reakcję przerwano dodatkiem 10 ml nasyconego wodnego roztworu tiosiarczanu sodu. Substancje lotne usunięto pod próżnią, a następnie ekstrahowano dichlorometanem (50 ml x 3). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odsączono. Przesącz zatężono pod próżnią, surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 1:1) i otrzymano 68 mg 4-bromo-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfinylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu. Temp. topn.: 117-118°C. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,79 (s, 3H), 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 8,2 Hz, 2H). IR (cm-1): 1706, 1601, 1555, 1191, 1052.
Etap 2: Wytwarzanie 2,2-dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2B)-furanonu
Do 53 mg 4-bromo-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2B)-furanonu w 30 ml benzenu dodano 25 mg Pd(Ph3)4, 25,4 mg kwasu (4-fluorobenzeno)borowego i 0,22 ml 2 M wodnego roztworu węglanu sodu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 80-90°C przez 12 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość ekstrahowano CH2Cl2 i solanką i warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym MgSO4. Warstwę organiczną odparowano pod próżnią, surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu) i otrzymano 15 mg 2,2-dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-5-{4-(metylosulfinylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu. Temp. topn.: 134PL 204 249 B1
136°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 7,08 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H). IR (cm-1): 2925, 2854, 1695, 1618, 1590, 1237, 1051, 758.
2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon Do roztworu 2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanonu (2,0 g, Przykład
166) w 50 ml dichlorometanu podczas mieszania w temperaturze 0°C dodano 1,5 g kwasu m-chloronadbenzoesowego. Roztwór reakcyjny mieszano w tej samej temperaturze przez półtorej godziny, po czym dodano 30 ml 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i roztwór mieszano jeszcze przez 10 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i otrzymaną pozostałość ekstrahowano 50 ml wody i dichlorometanem (30 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod próżnią, oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu =1:1) i otrzymano 1,3 g 2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanonu. Temp. topn.: 143-144°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,76(s, 3H), 7,26-7,08 (m, 3H), 7,30-7,38 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon
4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon wytworzono sposobem podobnym do procedury syntezy z Przykładu 176. Temp. topn.: 133-134°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,77 (s, 3H), 6,75-6,87 (m, 3H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
4-(3-chloro-4-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furano-3-tion mg 4-(3-chloro-4-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu (Przykład 2) w 30 ml toluenu mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin w obecności 60 mg reagenta Lawesson'a. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymaną pozostałość ekstrahowano 50 ml wody i octanem etylu (50 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (hek72
PL 204 249 B1 san/octan etylu = 4:1) i otrzymano 30 mg 4-(3-chloro-4-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furano-3-tionu w postaci substancji stałej. Temp. topn.: 165-166°C. NMR: δ 1,71 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 7,12 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm-1): 1580, 1553, 1502, 1319, 1261, 1154, 957, 760.
Związki z Przykładów 179-181 wytworzono sposobami podobnymi do procedury syntezy z Przykł adu 178.
[Przykład 179] ~ [Przykład 181]
Przykład R Temperatura topnienia i dane dla widm
179 4-F NMR: δ 1,69 (s, 6H), 3,12 (s, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
180 3-F Temp. topn.: 106-107°C. NMR: δ 1,70 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 7,01 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 2H). IR (cm -1); 1616, 1584, 1397, 1319, 1255, 1154, 957.
181 3-F, 5-F Temp. topn.: 126-127°C. NMR: δ 1,72 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 6,84 (m, 3H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 1624, 1593, 1391, 1323, 1284, 1120, 988.
5-[{4-{(acetyloamino)sulfonylo}fenylo]-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon
360 mg 5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanonu (Przykład 129) w 30 ml dichlorometanu poddano reakcji z 0,8 ml bezwodnika octowego w obecności 0,5 ml trietyloaminy i 50 mg 4-(N,N-dimetyloamino)-pirydyny w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, a następnie ekstrahowano 30 ml wody i dichlorometanem (30 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu, 2:1) i otrzymano 397 mg 5-[4-{(acetyloamino)sulfonylo}fenylo]-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanonu w postaci substancji stałej. Temp. topn.: 178-179°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,08 (s, 3H), 7,05 (m, 3H), 7,34 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,20 (szer. s, 1H). IR (cm-1): 3238, 3198, 1698, 1431, 1261, 1159.
PL 204 249 B1
5-[4-{(n-butyryloamino)sulfonylo}fenylo]-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon
360 mg 5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanonu (Przykład 129) w 30 ml dichlorometanu w temperaturze pokojowej przez 12 godzin poddawano reakcji z 0,8 ml bezwodnika masłowego w obecności 0,5 ml trietyloaminy i 50 mg 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, po czym ekstrahowano 30 ml wody i dichlorometanem (30 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu, 2:1) i otrzymano 363 mg 5-[4-{(n-butyryloamino)sulfonylo}fenylo]-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanonu w postaci substancji stałej. Temp. topn.: 188-189°C. NMR: δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,58 (s, 6H), 1,60 (m, 2H), 2,24 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,05 (m, 3H), 7,34 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,19 (szer. s, 1H). IR (cm -1): 3195, 3140, 1698, 1435, 1350, 1190.
2,2-dimetylo-5-{4-(N-metyloaminosulfonylo)fenylo}-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon
500 mg 2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanonu (Przykład 166) mieszano w 15 ml bezwodnika trifluorooctowego przez jedną godzinę w temperaturze 0°C, po czym rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 10 ml układu metanol/trietyloamina, 1:1, i mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość mieszano w 15 ml dichlorometanu, do którego dodano 5 ml kwasu octowego nasyconego chlorem. Roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C i rozpuszczalnik i nieprzereagowany chlor usunięto pod próżnią. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 5 ml toluenu i toluen odparowano pod próżnią. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w 20 ml THF i przez 2 godziny w temperaturze 0°C poddawano reakcji z 1 ml 40% wodnego roztworu metyloaminy. Roztwór reakcyjny zatężono pod próżnią i ekstrahowano 30 ml wody i dichlorometanu (30 ml x 3). Warstwę organiczną przemyto solanką i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 3:2) i otrzymano 155 mg 2,2-dimetylo-5-{4-(N-metyloaminosulfonylo)fenylo}-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanonu w postaci substancji stałej. Temp. topn.: 176-177°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,70 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 4,35 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 7,04 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 3285, 1696, 1402, 1388, 1261, 1160.
2,2-dimetylo-5-{4-(N-etyloaminosulfonylo)fenylo}-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w Przykładzie 184, stosując 70% wodny roztwór etyloaminy. Temp. topn.: 113-114°C. NMR: δ 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,57 (s, 6H), 3,06 (m, 2H), 4,34 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,03 (m, 3H), 7,32 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm-1): 3271, 1694, 1619, 1592, 1387, 1260, 1159.
PL 204 249 B1
Związki z Przykładów 186-218 wytworzono sposobem podobnym do procedury syntezy z Etapu 6 Przykładu 31.
[Przykład 186] ~ [Przykład 218]
Przykład R Temperatura topnienia i dane dla widm
1 2 3
186 4-F Temp. topn.: 111-114°C. NMR: δ 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 7,09 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 2972, 1696, 1591, 1511, 1318, 1149, 913, 745, 551.
187 3-F Temp. topn.: 107-108°C. NMR: δ 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 7,04 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm -1): 2926, 1698, 1403, 1319, 1149, 961, 850, 769, 552.
188 2-F Temp, topn.: 108-109°C. NMR: δ 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 2975, 2929, 1699, 1595, 1404, 1319, 1150, 969, 766, 552.
189 3- F, 4- F Temp, topn.: 106-108°C. NMR: δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 7,00 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,973(d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm -1): 2931, 1698, 1597, 1518, 1277, 1160, 959, 868, 770, 552.
190 3-CI, 4-F Temp, topn.: 145-146°C. NMR: δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 7,13 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 2974, 1696, 1622, 1502, 1319, 1252, 1150, 956, 766, 726, 552.
191 4-OMe Temp, topn.: 130-133°C. NMR: δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,90 (m, 4H). IR (cm -1): 2929, 1694, 1593, 1613, 1317, 1148, 913, 744, 552.
192 4-Me Temp, topn.: 48-49°C. NMR: δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 7,17 (m, 4H), 7,89 (m, 4H). IR (cm -1): 2974, 2927, 1696, 1624, 1514, 1402, 1318, 1149, 958, 769, 552.
193 3-Me Temp, topn.: 48-49°C. NMR: δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 7,00 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm -1): 2974, 2928, 1696, 1621, 1403, 1319, 1149, 957, 768, 552.
194 3-CF3 Temp, topn.: 45-46°C. NMR: δ 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 7,53 (m, 4H), 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 2H). IR (cm -1): 2977, 2932, 1696, 1625, 1594, 1404, 1326, 1232, 1151, 1091, 958, 912, 769, 701, 552.
195 3-CI Temp, topn.: 94-95°C. NMR: δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 7,13 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 2975, 2930, 1699, 1620, 1403, 1319, 1150, 958, 742, 552.
196 3-acetyl Temp, topn.: 135-136°C. NMR: δ 0,97 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 7,48 (m, 3H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,88 (m, 1H), 7,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm -1): 2927, 1694, 1590, 1318, 1149, 959, 801, 771, 552.
PL 204 249 B1 cd. tabeli
1 2 3
197 3,4-metyleno- dioksy Temp, topn.: 160-163°C. NMR: δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 6,00 (s, 2H), 6,73 (m, 2H), 6,84 (m, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm -1): 2922, 2851, 1696, 1596, 1507, 1438, 1404, 1318, 1243, 1149, 1035, 958, 769, 552.
198 4-CI, 3-CF3 Temp, topn.: 168-170°C. NMR: δ 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm -1): 2929, 1697, 1624, 1592, 1317, 1149, 913, 744, 552.
199 4-Et Temp, topn.: 45°C. NMR: δ 0,95 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,96 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,67 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 7,15-2,26 (m, 4H), 7,85-7,94 (m, 4H). IR (cm -1): 1693, 1594, 1319, 1149, 913, 745, 552.
200 3-OMe NMR: δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,85 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm -1): 2931, 2838, 1696, 1621, 1403, 1318, 1149, 1036, 957, 769, 552.
201 3-iso-Pr NMR: δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 7,09 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,89 (m, 4H). IR (cm-1): 2964, 2928, 1696, 1620, 1402, 1319, 1149, 958, 771, 552.
202 4-n-Pr NMR: δ 0,96 (m, 6H), 1,53 (s, 3H), 1,66 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 7,18 (m, 4H), 7,89 (m, 4H). IR (cm-1): 2966, 2930, 1697, 1510, 1401, 1319, 1149, 958, 769, 552.
203 4-n-Bu NMR: δ 0,94 (m, 6H), 1,38 (m, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,62 (m, 2H) 1,96 (m, 2H), 2,63 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 7,18 (m, 4H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm -1): 2969, 2929, 1697, 1622, 1594, 1401, 1319, 1149, 958, 769, 552.
204 3- Me, 4- Me Temp, topn.: 124-126°C. NMR: δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 6,93 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,90 (m, 4H). IR (cm -1): 2973, 2926, 1696, 1624, 1404, 1319, 1149, 959, 769, 552.
205 3- CI, 4- CI Temp, topn.: 120-123°C. NMR: δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 7,08 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm -1): 2875, 2930, 1696, 1620, 1406, 1319, 1150, 957, 769, 730, 552.
206 3-CHF2 Temp, topn.: 110-111°C. NMR: δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 6,63 (t, J = 56,4 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 2976, 2931, 1697, 1624, 1594, 1319, 1150, 1028, 769, 552.
207 4-CI Temp, topn.: 62-63°C. NMR: δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,95-1,99 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 7,20-7,23 (m, 2H), 7,35-7,38 (m, 2H), 7,83-7,86 (m, 2H), 7,947,97 (m, 2H). IR (cm -1): 1696, 1588, 1319, 1150, 1090, 968, 769, 552.
208 4-CF3 Temp, topn.: 56-57°C. NMR: δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,97-2,01 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 7,40-7,42 (m, 2H), 7,63-7,65 (m, 2H), 7,82-7,85 (m, 2H), 7,967,99 (m, 2H). IR (cm-1): 2978, 2932, 1696, 1623, 1326, 1151, 1071, 846, 771, 552.
209 4-OCF3 Temp, topn.: 89-90°C. NMR: δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,95-2,00 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 7,25-7,33 (m, 4H), 7,83-7,86 (m, 2H), 7,95-7,98 (m, 2H). IR (cm-1): 2976, 2931, 1697, 1567, 1259, 1150, 769, 552.
210 4-CI, 3-F Temp, topn.: 58-59°C. NMR: δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 6,99 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 2930, 1715, 1698, 1622, 1403, 1319, 1150, 1074, 959, 858, 768, 552.
211 4-F, 2-Me NMR: δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 2,11 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 3,04 (s, 3H), 7,00 (m, 3H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 2H). IR (cm -1): 2976, 2929, 1696, 1612, 1564, 1320, 1246, 1160, 958, 769, 730, 551.
212 5-F, 2-Me NMR: δ 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 6,97 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 (m, J = 8,1 Hz, 2H). IR (cm -1): 2977, 2930, 1697, 1632, 1503, 1405, 1320, 1150, 958, 771, 552.
PL 204 249 B1 cd. tabeli
1 2 3
213 3- OMe, 4- OMe Temp, topn.: 133-134°C. NMR: δ 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,96 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 6,80 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 7,91 (m, 4H). IR (cm -1): 2974, 2933, 1696, 1592, 1516, 1319, 1260, 1150, 1027, 770, 552.
214 3-F, 4-OMe Temp, topn.: 158-160°C. NMR: δ 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,01 (m, 3H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,96 (m, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm -1): 2932, 1697, 1519, 1318, 1270, 1149, 1024, 768, 552.
215 3-CF3, 5-CF3 Temp, topn.: 92-93°C. NMR: δ 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,01 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 7,76 (s, 2H), 7,82 (m, 3H), 8,01 (m, 2H). IR (cm -1): 2979, 2934, 1698, 1628, 1593, 1407, 1282, 1150, 1138, 959, 896, 772, 704, 552.
216 3-CI, 5-CI Temp, topn.: 188-190°C. NMR: δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 3,10 (s, 3H), 7,17 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 2H). IR (cm -1): 2974, 2931, 1696, 1596, 1559, 1319, 1150, 801, 551.
217 4-OMe, 3,5-di-Me Temp, topn.: 58-59°C. NMR: δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 2,26 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,90 (s, 2H), 7,90 (m, 4H). IR (cm -1): 2974, 2930, 1688, 1622, 1591, 1330, 1149, 1014, 850, 769, 552.
218 3,4,5-tri-OMe Temp, topn.: 137-138°C. NMR: δ 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 6,45 (s, 2H), 7,93 (m, 4H). IR (cm -1); 2973, 2934, 1696, 1582, 1394, 1321, 1149, 1126, 770, 552.
Związki z Przykładów 219-226 wytworzono sposobami podobnymi do procedury syntezy z Przykł adu 34.
[Przykład 219] ~ [Przykład 226]
Przykład AR Temperatura topnienia i dane dla widm
1 2 3
219 3-(6-metylopyridyl) NMR: δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,98 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,83-7,86 (m, 2H), 7,95-7,98 (m, 2H), 8,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H). IR (cm -1): 2927, 1696, 1590, 1406, 1318, 1150, 769, 550.
220 3-tienyl NMR: δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 6,93 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm -1): 3106, 2975, 2929, 1696, 1621, 1447, 1316, 1148, 959, 852, 770, 552.
221 2-furanyl Temp. topn.: 138-139°C. NMR: δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 6,51 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 8,02 (m, 4H). IR (cm -1): 2976, 2930, 1701, 1642, 1545, 1409, 1317, 1149, 1090, 1069, 958, 875, 770, 730, 552.
222 2-benzo[b]-tienyl Temp. topn.: 68-69°C. NMR: δ 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 7,33 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 8,01 (s, 4H). IR (cm -1): 2925, 2866, 1701, 1620, 1457, 1317, 1148, 957, 762, 760. 551.
223 2-benzo[b]-furanyl Temp. topn.: 177-178°C. NMR: δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 7,28 (m, 4H), 7,60 (m, 1H), 8,07 (m, 4H). IR (cm -1): 2927, 1702, 1539, 1454, 1318. 1149, 959, 766, 747, 655, 551.
PL 204 249 B1 cd. tabeli
1 2 3
224 2-tienyl Temp. topn.: 112-114°C. NMR: δ ,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 7,06 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,99 (m, 4H). IR (cm -1): 3100, 2975, 2929, 1700, 1619, 1317, 1149, 770, 552.
225 2-(5-metylotienyl) NMR: δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 6,70 (m, 1H), 6,91 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,00 (m, 4H). IR (cm -1): 2973, 2924, 1701, 1318, 1140, 769, 551.
226 5-pirymidynyl NMR: δ 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,70 (s, 2H), 9,18 (s, 1H).
Związki z Przykładów 227-236 zsyntetyzowano sposobami podobnymi do procedury syntezy z Etapu 4 Przykładu 43.
[Przykład 227] ~ [Przykład 236]
Przykład R Temperatura topnienia i dane dla widm
1 2 3
227 4-F Temp. topn.: 129-130°C. NMR: δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 4,90 (szer. s, 2H), 7,08 (dd, J = 9,0 Hz, 8,4 Hz, 2H), 7,24 (dd, J = 9,0, 5,7 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm-1): 3339, 3261, 1682, 1619, 1511, 1343, 1161.
228 3-F Temp. topn.: 176-177°C. NMR: δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 4,90 (szer. s, 2H), 7,04 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm -1): 3253, 1689, 1620, 1343, 1160.
229 3-Me Temp. topn.: 115-116°C. NMR: δ 0,95 (t, J =7,5 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 4,97 (szer. s, 2H), 6,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm -1): 3387, 3249, 1683, 1617, 1343, 1160.
230 3-CI Temp. topn.: 144-145°C. NMR: δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 4,95 (szer. s, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 2H). IR (cm -1): 3336, 3258, 1683, 1615, 1342, 1161.
231 4-CI Temp. topn.: 115-116°C. NMR: δ 0,94 (t, J = 7,5Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 4,89 (szer. s, 2H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 2H). IR (cm -1): 3237, 1682, 1615, 1586, 1339, 1161.
232 3-CF3 Temp. topn.: 77-78°C. NMR: δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 5,06 (szer. s, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,77 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 3347, 3257, 1685, 1621, 1393, 1329, 1163.
233 4-CF3 Temp. topn.: 79-80°C. NMR: δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 5,04 (szer. s, 2H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm -1): 3336, 3254, 1686, 1621, 1392, 1164.
234 3-F, 5-F Temp. topn.: 206-207°C. NMR: δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 4,91 (szer. s, 2H), 6,81 (m, 3H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 3256, 1691, 1596, 1160.
PL 204 249 B1 cd. tabeli
1 2 3
235 3- F, 4- F Temp. topn.: 157-158°C. NMR: δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 4,92 (szer. s, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 3222, 1692, 1609, 1518, 1342, 1161.
236 3-OMe Temp. topn.: 69-70°C. NMR: δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,93 (szer. s, 2H), 6,82 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm -1): 3339, 3253, 1692, 1617, 1344, 1259, 1161.
[Przykład 237]
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-(2-furanylo)-2-metylo-3(2H)-furanon
5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-jodo-2-metylo-3(2H)-furanon sprzęgano z kwasem 2-furanoborowym sposobem podobnym do opisanego w Przykładzie 44. Temp. topn.: 154-155°C. NMR: δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 5,03 (szer. s, 2H), 6,51 (dd, J = 3,0, 1,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 3347, 3257, 1692, 1545, 1341, 1164.
Związki z Przykładów 238-254 wytworzono sposobami podobnymi do procedury syntezy z Etapu 6 Przykładu 47.
[Przykład 238] ~ [Przykład 254]
Przyktad R Temperatura topnienia i dane dla widm
1 2 3
238 3-F Temp, topn.: 131-132°C. NMR: δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,99 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,08 (s, 3H), 7,03 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 2972, 1693, 1622, 1409, 1318, 1143.
239 3-Me Temp, topn.: 95-96°C. NMR: δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,98 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 2,35 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 6,99 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 2972, 1694, 1622, 1319, 1150.
240 3-OMe Temp, topn.: 80-81°C. NMR: δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,97 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,89 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 2972, 1694, 1622, 1403, 1318, 1150.
241 3-CF3 Temp, topn.: 73-74°C. NMR: δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 2,00 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,08 (s, 3H), 7,48 (m, 3H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 2970, 1696, 1376, 1325, 1218, 1150.
PL 204 249 B1
c. tabeli
1 2 3
242 4-F Temp, topn.: 174-175°C. NMR: δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,98 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,08 (s, 3H), 7,08 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 2975, 1694, 1592, 1391, 1321, 1150.
243 4-CI Temp, topn.: 144-145°C. NMR: δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,98 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,02 (s, 3H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 2972, 1695, 1408, 1318, 1150.
244 4-OMe Temp, topn.: 166-167°C. NMR: δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,96 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 2971, 1692, 1593, 1513, 1317, 1149.
245 4-Me Temp, topn.: 96-97°C. NMR: δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,97 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 2,38 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 2971, 1693, 1594, 1401, 1317, 1149.
246 4-CF3 Temp, topn.: 121-122°C. NMR: δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 2,00 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,09 (s, 3H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm -1): 2973, 1697, 1622, 1392, 1325, 1151.
247 3- F, 4- F Temp, topn.: 159-160°C. NMR: δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,98 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,09 (s, 3H), 6,96 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm -1): 2972, 1696, 1516, 1318, 1276, 1149.
248 3-F, 5-F Temp, topn.: 96-97°C. NMR: δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,98 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,10 (s, 3H), 6,80 (m, 3H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm -1): 2972, 1697, 1318, 1150.
249 3- OMe, 4- OMe Temp, topn.: 130-131°C. NMR: δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,97 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,77 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 2973, 1694, 1593, 1516, 1319, 1149.
250 4-n-Pr NMR: δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,97 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 2969, 1694, 1594, 1318, 1150.
251 2-F, 4-F Temp. topn.: 165-166°C. NMR: δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,99 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,07 (s, 3H), 6,87 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm -1): 2972, 1695, 1593, 1318, 1150.
252 4-f-Bu NMR: δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,33 (s, 39H), 1,98 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,08 (s, 3H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm-1): 2965, 1694, 1502, 1318, 1250, 1149.
253 3- Me, 4- Me Olej. NMR: δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,96 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 6,92 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H). IR (cm -1): 2971, 1694, 1403, 1318, 1244, 1149.
254 3- CI, 4- F Temp. topn.: 173-174°C. NMR: δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,98 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,09 (s, 3H), 7,09 (m, 1H), 7,16 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm -1): 2973, 1694, 1503, 1308, 1149.
Związki z Przykładów 255-259 wytworzono sposobami podobnymi do procedury syntezy z Etapu 6 Przykładu 53.
PL 204 249 B1
[Przykład 255] ~ [Przykład 259]
Przykład R Temperatura topnienia i dane dla widm
255 3-Me Temp. topn.: 142-143°C. NMR: δ 2,03 (m, 6H), 2,10 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 7,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,92 (m, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 2962, 1693, 1620, 1403, 1150, 958, 770.
256 3-F, 5-F Temp. topn.: 127-128°C. NMR: δ 2,03 (m, 6H), 2,16 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 6,80 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 2962, 1702, 1626, 1591, 1393, 1287, 1197, 987.
257 2-F Temp. topn.: 120-121°C. NMR: δ 2,05 (m, 6H), 2,17 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 7,09 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,82 (m, 2H) 7,83 (m, 2H). IR (cm -1): 2960, 1696, 1594, 1404, 1319, 1150.
258 4-F Temp. topn.: 109-113°C. NMR: δ 2,03 (m, 6H), 2,16 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 7,08 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,81 (m, 2H), 7,85 (m, 2H). IR (cm-1): 2960, 1696, 1594, 1404, 1319, 1150.
259 3-F Temp. topn.: 158-160°C. NMR: δ 2,03 (m, 8H), 2,17 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95 (m, 2H). IR (cm-1): 2961, 1695, 1621, 1403, 1318, 1151, 770.
[Przykład 260]
3-(3-metylofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on
3-(3-metylofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on wytworzono sposobem podobnym do procedury syntezy z Etapu 6 Przykładu 56. Temp. topn.: 154-155°C. NMR: δ 1,82 (m, 10H), 2,34 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 2934, 1693, 1621, 1403, 1147, 1129, 716.
[Przykład 261]
PL 204 249 B1
3-(3-fluorofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1,8-dioksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-on
Etap 1: Wytwarzanie 4-etynylo-4-hydroksy-tetrahydro-(4H)-piranu
Do 29,8 g chlorku ceru (III), suszonego przez 2 godziny w temperaturze 140°C i pod ciśnieniem 0,1 tora, pod argonem dodano 200 ml suchego THF. Zawiesinę mieszano przez 2 godziny, po czym oziębiono do temperatury -78°C. Do roztworu chlorku ceru podczas mieszania w ciągu 10 minut wkroplono 48 ml 25% roztworu acetylidek litu/etylenodiamina w toluenie, a następnie wkroplono 10 g tetrahydro-(4H)-piran-4-onu w 100 ml THF [Tetrahedron Lett. 25, 4233 (1984)]. Następnie mieszaninę reakcyjną powoli ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 18 godzin. Reakcję przerwano dodatkiem minimalnej ilości nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i otrzymany nierozpuszczony materiał przesączono przez celit. Przesącz zatężono pod próżnią i otrzymaną pozostałość ekstrahowano solanką i 200 ml octanu etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i siarczan magnezu odsączono. Po zatężeniu z przesączu otrzymano 2,6 g 4-etynylo-4-hydroksy-tetrahydro-(4H)-piranu. NMR: δ 1,77-1,86 (m, 2H), 1,91-1,99 (m, 2H), 2,51 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 2,55 (s, 1H), 3,62-3,70 (m, 2H), 3,87-4,00 (m, 2H). IR (cm-1): 3388, 2960, 2865, 2109, 1717,
Do roztworu 4-etynylo-4-hydroksy-tetrahydro-(4H)-piranu (2 g) w 90 ml suchego THF podczas mieszania w -78°C powoli dodano 21,8 ml 1,6 M butylolitu w heksanie. Mieszaninę mieszano przez 50 minut, po czym dodano p-(metylotio)benzaldehydu (2,41 g). Następnie roztwór reakcyjny pozostawiono, aby powoli ogrzał się do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Reakcję przerwano dodatkiem 100 ml mieszaniny lód/woda, po czym ekstrahowano 100 ml chlorku metylenu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i siarczan magnezu odsączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wytworzony surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu), uzyskując 2,3 g 1-{4-(metylotio)-fenylo}-4,4-{tetradydro-(4H)-piranylidenylo}-2-butyno-1,4-diolu. NMR: δ 1,79-1,88 (m, 2H), 2,20-2,35 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,61-3,70 (m, 2H), 3,83-3,88 (m, 2H), 4,40 (s, 1H), 5,49 (d, J = 6Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm-1): 3370, 2975, 2863, 2209, 1633, 1426, 1180, 743.
Etap 3: Wytwarzanie 4-hydroksy-1-{4-(metylotio)fenylo}-4,4-{4-tetrahydro-(4H)-piranylidenylo}-2-
Mieszaninę dichromianu pirydyny (4,7 g) i 2,3 g 1-{4-(metylotio)fenylo}-4,4-(4-tetrahydro-(4H)-piranylidenylo}-2-butyno-1,4-diolu w 120 ml dichlorometanu mieszano przez 22 godziny w temperaturze pokojowej, po czym dodano 40 ml eteru. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono przez Florisil i przesącz zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu) i otrzymano 1,2 g 4-hydroksy-1-{4-(metylotio)fenylo}-4,4-{4-tetrahydro-(4H)-piranylidenylo}-2-butyn-1-onu. NMR: δ 1,93-1,99 (m, 2H), 1,98-2,15 (m, 2H), 2,52 (s, 1H), 2,54 (s, 3H), 3,70-3,78 (m, 2H), 3,93-4,00 (m, 2H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 9,0 Hz , 2H). IR (cm-1): 3400, 2957, 2862, 2208, 1568, 1263, 840.
PL 204 249 B1
Do 1,20 g 4-hydroksy-1-{4-(metylotio)fenylo}-4,4-{4-tetrahydro-(4H)-piranylidenylo}-2-butyn-1-onu w 170 ml etanolu wkroplono 0,48 g dietyloaminy rozcieńczonej w 60 ml etanolu. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość ekstrahowano wodą i dichlorometanem (100 ml x 2) i warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Siarczan magnezu usunięto przez odsączenie i przesącz zatężono pod próżnią. Następnie surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu) i otrzymano 0,6 g 2-{4-(metylotio)-fenylo}-1,8-dioksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-onu w postaci substancji stałej. Temp. topn.: 135-138°C. NMR: δ 1,58-1,63 (m, 2H), 2,07-2,18 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 3,81-3,91 (m, 2H), 4,04-4,10 (m, 2H), 5,97 (s, 1H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm-1): 2954, 2860, 1691, 1598, 1583, 1468, 1096.
Do roztworu 2-{4-(metylotio)fenylo}-1,8-dioksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-onu (0,6 g) w 10 ml THF i 10 ml etanolu podczas mieszania dodano 2,67 g OKSONU rozpuszczonego w 5 ml wody. Mieszaninę mieszano przez 26 godzin w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu lotnego rozpuszczalnika pod próżnią wodny roztwór ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany surowy produkt oczyszczono przez rekrystalizację z układu heksan/dichlorometan, uzyskując 0,55 g 2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1,8-dioksaspiro[4,5]dec-2-en-4-onu. Temp. topn.: 163-165°C. NMR: δ 1,58-1,70 (m, 2H), 2,09-2,20 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,82-3,92 (m, 2H), 4,04-4,14 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm-1): 2862,
Roztwór 2-(4-(metylosulfonylo)fenylo}-1,8-dioksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-onu (0,55 g), [bis(trifluoroacetoksy)jodo]benzenu (0,84 g) i jodu (0,45 g) w 50 ml dichlorometanie mieszano przez 6 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie reakcję przerwano dodatkiem 10 ml nasyconego wodnego roztworu tiosiarczanu sodu. Warstwę organiczną przemyto solanką i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu) i uzyPL 204 249 B1 skano 0,6 g 3-jodo-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1,8-dioksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-onu. Temp. topn.: 210213°C. NMR: δ 1, 60-1,72 (m, 2H), 2,11-2,44 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,80-3,90 (m, 2H), 4,04-4,14 (m, 2H), 8,21 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,41 (d, J = 9 Hz, 2H). IR (cm-1): 1690, 1580, 1146, 912, 744.
Etap 7: Wytwarzanie 3-(3-fluorofenylo)-2-{4-(metvlosulfonvlo)fenvlo}-1,8-dioksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-onu
Do roztworu 120 mg S-jodo^-^-tmetylosulfonylofenyloMB-dioksa-spiro^^dec^-en^-onu w 5 ml toluenu i 5 ml etanolu w temperaturze pokojowej dodano 16 mg tetrakis-(trifenylofosfino)palladu(0), 0,3 ml 2M wodnego roztworu węglanu sodu i 43 mg kwasu 3-fluorobenzenoborowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 100°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono sposobem podobnym do stosowanego w Przykładzie 2 i otrzymano 84 mg 3-(3-fluorofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1,8-dioksa-spiro[4,5]dec-2-en-4-onu. Temp. topn.: 164-166°C. NMR: δ 1,70-1,75 (m, 2H), 2,15-2,26 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,84-3,94 (m, 2H), 4,08-4,14 (m, 2H), 7,027,10 (m, 3H), 7,31-7,40 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm-1): 2862, 1694, 1623, 1430, 1318, 1148, 1103, 770.
Związki z Przykładów 262 i 263 wytworzono sposobami podobnymi do procedury syntezy z Etapu 7 Przykładu 261.
[Przykład 262] i [Przykład 263]
Przykład R Temperatura topnienia i dane dla widm
262 H Temp. topn.: 169-171°C. NMR: δ 1,65-1,75 (m, 2H), 2,10-2,26 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,81-3,94 (m, 2H), 4,05-4,14 (m, 2H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm-1): 2860, 1690, 1317, 1146, 730.
263 3-Cl Temp. topn.: 96-99°C. NMR: δ 1,66-1,75 (m, 2H), 2,15-2,26 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,843,93 (m, 2H), 4,07-4,15 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,31 (7,35 (m, 3H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm -1): 2861, 1692, 1317, 1147, 1102, 732.
[Przykład 264]
2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon
Do roztworu 1,5 ml 2-fluorotioanizolu w 50 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C podczas mieszania dodano 1,2 g chlorku glinu i 1 ml chlorku fenyloacetylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie reakcję przerwano dodatkiem w jednej porcji odpowiedniej ilości lodu i wodnego roztworu HCl. Wygaszoną mieszaninę ekstrahowano dichlorome84
PL 204 249 B1 tanem (50 ml x 3) i warstwę organiczną przemyto solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, po czym siarczan magnezu usunięto przez odsączenie. Następnie przesącz zatężono pod próżnią, oczyszczono przez rekrystalizację z metanolu i otrzymano 1,8 g 1-(3-fluoro-4-(metylotio)-fenylo}-2-fenyloetan-1-onu. Temp. topn.: 71-72°C. NMR: δ 2,50 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 7,20-7,33 (m, 6H), 7,64 (m, 1H), 7,77 (m, 1H).
Etap 2: Wytwarzanie 2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)-fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanonu
Do roztworu 1-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-2-fenyloetan-1-onu (1,68 g) w 100 ml suchego THF w porcjach w temperaturze 0°C dodano 60% dyspersji wodorku sodu w oleju (270 mg). Roztwór reakcyjny mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie, podczas mieszania w temperaturze 0°C, do roztworu wkroplono 1,2 ml cyjanku α-bromoizobutyrylu rozcieńczonego w 25 ml suchego THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, ogrzewając stopniowo do temperatury pokojowej. Roztwór zatężono pod próżnią i dodano 50 ml wody. Wodny roztwór ekstrahowano dichlorometanem (50 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod próżnią, oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 6:1) i otrzymano 1,21 g 2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)-fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanonu. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 7,26-7,39 (m, 7H), 7,67 (m, 1H), 7,81 (m, 1H). IR (cm -1): 1696, 1421, 1388, 1238.
Związki z Przykładów 265-272 zsyntetyzowano sposobami podobnymi do metod stosowanych w syntezie opisanej w Przykładzie 264.
Przykład R Temperatura topnienia i dane dla widm
265 2-F NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 7,12 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,34 (m, 4H). IR (cm -1): 1700, 1600, 1391, 1215, 1160.
266 4-F NMR: δ 1,54 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 6,90 (d, J = 10,8, Hz, 1H), 6,99 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,02 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,40 (m, 1H). IR (cm -1): 1699, 1618, 1388, 1147, 1049.
267 2-CI NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,46 (s, 3H), 7,09 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,49 (m, 1H). IR (cm -1): 1694, 1616, 1426, 1384, 1299, 1234, 1155.
268 3-CI NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 7,43 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,49 (m, 1H).
269 3- CI, 4- CI NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 7,15 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,46 (m, 1H). IR (cm -1): 1694, 1611, 1369, 1298, 1218, 1154, 1052.
270 2-F, 6-F NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 6,85 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,56 (m, 1H). IR (cm -1): 1707, 1612, 1468, 1383, 1002.
271 3-F, 5-F Temp. topn.: 77-78°C. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 6,77 (m, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,36 (m, 1H). IR (cm -1): 1697, 1623, 1427, 1386, 1312, 1204, 1119.
272 4-NO2 Temp. topn.: 107-108°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 7,15 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm -1): 1696, 1608, 1517, 1427, 1382, 1345, 1219, 1152.
PL 204 249 B1
2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon Do 2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanonu (1,21 g; Przykład 264) rozpuszczonego w 150 ml mieszaniny metanol/THF/woda, 1:1:1, dodano 2,77 g OKSONU. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez cztery godziny. Następnie lotny rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymany roztwór rozcieńczono 50 ml wody. Wodny roztwór ekstrahowano dichlorometanem (30 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 4:1) i otrzymano 520 mg 2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanonu w postaci substancji stałej. Temp. topn.: 190-191°C. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 3,23 (s, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,92 (m, 1H). IR (cm -1): 1700, 1427, 1324, 1160, 1147. MS (FAB): 361 (m + 1).
Związki z Przykładów 274-287 zsyntetyzowano sposobami podobnymi do opisanych w Przykładzie 273.
[Przykład 274] ~ [Przykład 287]
Przykład R Temperatura topnienia i dane dla widm
1 2 3
274 2-F Temp. topn.: 135-136°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,22 (s, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,92 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 1H). IR (cm-1): 1701, 1600, 1387, 1325, 1146.
275 3-F Temp. topn.: 182-183°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,24 (s, 3H), 7,02 (m, 3H), 7,36 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 8,00 (dd, J = 8,1, 7,2 Hz, 1H). IR (cm-1): 1700, 1601, 1385, 1323, 1160. MS (FAB): 379 (m + 1)
276 4-F Temp. topn.: 160-161°C. NMR: δ 1,50 (s, 6H), 3,17 (s, 3H), 7,03 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,87 (t, J = 7,8 Hz, 1H). IR (cm '1): 1700, 1323, 1159, 1147.
277 2-CI Temp. topn.: 122-123°C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,22 (s, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,91 (dd, J = 6,3, 1,5 Hz, 1H). IR (cm -1): 1705, 1611, 1429, 1384, 1325, 1150, 1072.
278 3-CI Temp. topn.: 108-109°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,25 (s, 3H), 7,13 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,95 (t, J = 7,8 Hz, 1H). IR (cm -1): 1704, 1695, 1567, 1490, 1384, 1325, 1219, 1159. MS (FAB): 395 (m + 1)
279 4-CI Temp, topn.: 130-131°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,25 (s, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,95 (d, J = 6,9 Hz, 1H). IR (cm -1): 1700, 1694, 1610, 1495, 1406, 1323, 1247, 1159.
PL 204 249 B1 cd. tabeli
1 2 3
280 3- CI, 4- CI Temp, topn.: 149-150°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,26 (s, 3H), 7,09 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,98 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H). IR (cm -1): 1705, 1486, 1324, 1159, 1072, 974.
281 2-F, 4-F Temp, topn.: 183-184°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,24 (s, 3H), 6,89 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 1H). IR (cm -1): 1702, 1600, 1507, 1386, 1324, 1160, 1146.
282 2-F, 5-F Temp, topn.: 140-141°C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 3,24 (s, 3H), 7,08 (m, 3H), 7,53 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 8,1,7,2 Hz, 1H). IR (cm -1): 1705, 1604, 1498, 1426, 1324, 1161, 1138.
283 2-F, 6-F Temp, topn.: 113-115°C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,23 (s, 3H), 7,00 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,55 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 7,5, 7,2 Hz, 1H). IR (cm -<): 1700, 1604, 1467, 1325, 1146.
284 3- F, 4- F Temp, topn.: 158-159°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,26 (s, 3H), 7,00 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,98 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 1H). IR (cm -1): 1702, 1604, 1517, 1324, 1283, 1160, 1137.
285 3-F, 5-F Temp, topn.: 163-164°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,26 (s, 3H), 6,84 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,99 (dd, J = 8,1, 7,2 Hz, 1H). IR (cm -1): 1720, 1592, 1388, 1322, 1218, 1160, 1137. MS (FAB): 397 (m + 1).
286 4-CF3 Temp, topn.: 134-135°C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 3,25 (s, 3H), 7,42 (d, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,97 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 1H). IR (cm -1): 1702, 1603, 1386, 1325, 1162, 1069.
287 4-NO2 Temp, topn.: 173-174°C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,26 (s, 3H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,99 (dd, J = 7,8, 7,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H). IR (cm -1): 1701, 1605, 1518, 1324, 1220, 1160, 1140.
4-(4-aminofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon
Do 200 mg 2,2-dimetylo-4-(4-nitrofenylo)-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu (Przykład 287) w 7 ml etanolu i 1 ml wody dodano 0,5 ml stężonego HCl i 0,2 g sproszkowanego żelaza. Mieszaninę mieszano przez 12 godzin w temperaturze 70°C. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i nieprzereagowane żelazo odsączono. Przesącz zatężono pod próżnią i pozostałość zobojętniono 1 N wodnym roztworem wodorotlenku sodu, a następnie ekstrahowano 30 ml dichlorometanu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 1:1) i otrzymano 102 mg 4-(4-aminofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu w postaci substancji stałej. Temp. topn.: 199-200°C. NMR: δ 1,54 (s, 6H), 3,24 (s, 3H), 3,80 (szer. s, 2H), 6,71 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 10,5, 1,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,1, 7,2 Hz, 1H). IR (cm-1): 3468, 3374, 1694, 1517, 1386, 1320, 1159, 1147.
PL 204 249 B1
4-{4-N-(acetyloamino)fenylo}-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon mg 4-(4-aminofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu (Przykład 288) w temperaturze pokojowej przez 12 godzin poddawano reakcji z 0,2 ml bezwodnika octowego w 10 ml dichlorometanu i 0,5 ml trietyloaminy w obecności 10 mg N,N-dimetyloaminopirydyny. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość ekstrahowano 30 ml wody i 30 ml dichlorometanu. Warstwę organiczną zatężono pod próżnią, oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 1:1) i otrzymano 38 mg 4-{4-N-(acetyloamino)-fenylo}-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu w postaci substancji stałej. Temp. topn.: 170-171°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,23 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,60 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 7,8, 7,2 Hz, 1H). IR (cm-1): 3335, 1697, 1596, 1524, 1319, 1159, 1147.
2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon
Do roztworu (2,2-dimetylo)-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanonu (1,6 g) w 50 ml dichlorometanu, wytworzonego sposobem podobnym do stosowanego w Przykładzie 264, podczas mieszania w temperaturze 0°C dodano 1,25 g kwasu m-chloronadbenzoesowego. Roztwór reakcyjny mieszano w tej samej temperaturze przez 1,5 godziny, po czym dodano 30 ml 5% wodnego roztworu wodoro-węglanu sodu i roztwór mieszano jeszcze przez 10 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i otrzymaną pozostałość ekstrahowano 50 ml wody i dichlorometanem (30 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod próżnią, oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 1:1) i otrzymano 1,6 g 2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanonu w postaci substancji stałej. Temp. topn.: 148-149°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H),
2.87 (s, 3H), 7,06 (m, 3H), 7,36(m, 1H), 7,42 (dd, J = 10,5, 1,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H),
7.87 (dd, J = 8,1, 6,9 Hz, 1H), IR (cm-1): 1700, 1623, 1420, 1261, 1216, 1192, 1135, 1077.
Związki z Przykładów 291-299 zsyntetyzowano sposobami podobnymi do stosowanych w syntezie opisanej w Przykładzie 290.
[Przykład 291] ~ [Przykład 299]
Przykład R Temperatura topnienia i dane dla widm
1 2 3
291 H Temp. topn.: 149-150°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,85 (s, 3H), 7,26-7,44 (m, 6H), 7,68 (m, 1H), 7,83 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H). IR (cm'1): 1699, 1414, 1150, 1079, 1062.
292 2-F NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,85 (s, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,62 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 1H). IR (cm-1): 1700, 1598, 1419, 1385, 1078.
PL 204 249 B1 cd. tabeli
1 2 3
293 4-F NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,86 (s, 3H), 7,10 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,86 (m, 1H). IR (cm-1): 1698, 1511, 1423, 1383, 1236.
294 2-CI NMR: δ 1,60 (s, 6H), 2,89 (s, 3H), 7,26 (m, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,53 (m, 2H), 7,78 (m, 1H). IR (cm'1): 1703, 1625, 1565, 1469, 1384, 1153, 1077.
295 3-CI NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,87 (s, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,87 (m, 3H). IR (cm-1): 1702, 1621, 1566, 1412, 1382, 1240, 1151, 1078.
296 3- CI, 4- CI NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,88 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 7,8 Hz, 1H). IR (cm-1) 1703, 1622, 1564, 1485, 1371, 1215, 1151.
297 2-F, 5-F Temp. topn.: 141-142°C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 2,86 (s, 3H), 7,08 (m, 3H), 7,42 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,1, 7,2 Hz, 1H). IR (cm-1): 1704, 1602, 1497, 1422, 1381, 1213.
298 2-F, 6-F Temp. topn.: 90-92°C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 2,85 (s, 3H), 7,00 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,86 (m, 1H). IR (cm-1): 1707, 1486, 1384, 1148, 1080, 1003.
299 3-F, 5-F Temp. topn.: 138-139°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,88 (s, 3H), 6,84 (m, 3H), 7,41 (dd, J = 10,5, 1,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,1, 6,9 Hz, 1H). IR (cm-1): 2985, 1702, 1593, 1386, 1213, 1137, 1078.
5-{4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon
220 mg 2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)-fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanonu (Przykład 291) mieszano przez 2 godziny w temperaturze 0°C w 30 ml bezwodnika trifluorooctowego. Substancję lotną usunięto pod próżnią i do otrzymanej pozostałości dodano 30 ml metanolu i trietyloaminy, 1:1. Następnie roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości rozpuszczonej w 30 ml dichlorometanu powoli dodano 5 ml kwasu octowego nasyconego chlorem. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut, po czym substancje lotne usunięto pod próżnią. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 30 ml toluenu, po czym ponownie zatężono pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono 30 ml THF, po czym w temperaturze pokojowej przez noc poddawano reakcji z 3 ml wodnego roztworu amoniaku. Roztwór reakcyjny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość ekstrahowano 30 ml wody i dichlorometanem (30 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod próżnią, po czym oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 3:2) i otrzymano 65 mg 5-{4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanonu. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 5,11 (szer. s, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,86 (dd, J = 8,1, 6,9 Hz, 1H). IR (cm-1): 3404, 3227, 1685, 1560, 1356, 1150. MS (FAB): 362 (m + 1).
Związki z Przykładów 301-313 wytworzono sposobem podobnym do procedury stosowanej w syntezie z Przykładu 300.
PL 204 249 B1
[Przykład 301] ~ [Przykład 313]
Przykład R Temperatura topnienia i dane dla widm
301 2-F Temp. topn.: 86-87°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 5,20 (szer. s, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,86 (dd, J = 8,1, 7,2 Hz, 1H). IR (cm-1): 3367, 3272, 1697, 1598, 1352, 1173.
302 3-F Temp. topn.: 178-179°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 5,20 (szer. s, 2H), 7,04 (m, 3H), 7,36 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H). IR (cm-1): 3347, 3261, 1689, 1563, 1427, 1351, 1262, 1172. MS (FAB): 380 (m+1).
303 4-F Temp. topn.: 190-192°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 5,19 (szer. s, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,25 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 1H). IR (cm-1): 3410, 3282, 1687, 1510, 1237, 1173, 1150.
304 2-CI Temp. topn.: 122-123°C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 5,07 (szer. s, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4 Hz, 1H). IR (cm-1): 1692, 1623, 1611, 1565, 1428, 1353, 1224.
305 3-CI Temp. topn.: 164-165°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 5,11 (szer. s, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,90 (t, J = 7,8 Hz, 1H). IR (cm-1): 1692, 1608, 1566, 1353, 1174, 1079.
306 4-CI Temp, topn.: 204-205°C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 5,10 (szer. s, 2H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,90 (m, 1H). IR (cm-1): 1689, 1620, 1495, 1410, 1351, 1172.
307 3- CI, 4- CI Temp, topn.: 200-201°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 5,14 (szer. s, 2H), 7,09 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,92 (t, J = 7,8 Hz, 1H). IR (cm-1): 1697, 1615, 1481, 1352, 1292, 1153.
308 2-F, 4-F Temp, topn.: 184-185°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 5,10 (szer. s, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 8,1, 7,2 Hz, 1H). IR (cm-1): 3368, 3265, 1692, 1597, 13521219, 1173, 1149.
309 2-F, 5-F Temp, topn.: 172-173°C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 5,16 (szer. s, 2H), 7,08 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,89 (dd, J = 7,8, 7,2 Hz, 1H). IR (cm-1): 3350, 3264, 1698, 1602, 1499, 1426, 1217, 1174.
310 2-F, 6-F Temp, topn.: 186-188°C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 5,15 (szer. s, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,87 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 1H). IR (cm-1): 3348, 3260, 1702, 1602, 1467, 1275.
311 3- F, 4- F Temp, topn.: 199-200°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 5,10 (szer. s, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,92 (dd, J = 7,5, 7,2 Hz, 1H). IR (cm-1): 3238, 1703, 1603, 1410, 1351, 1219, 1172.
312 3-F, 5-F Temp, topn.: 198-199°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 5,20 (szer. s, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,50 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,93 (dd, J = 7,8, 7,2 Hz, 1H). IR (cm-1): 3255, 1697, 1594, 1391, 1219, 1172.
313 4-NO2 Temp, topn.: 222-223°C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 5,13 (szer. s, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,94 (dd, J = 8,1, 7,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H). IR (cm-1): 3268, 1703, 1603, 1515, 1347, 1219.
PL 204 249 B1
2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon
1-(2-Fluoro-4-(metylo)fenylo}-2-fenylo-etan-1-on (675 mg), wytworzony sposobem podobnym do opisanego w Etapie 1 Przykładu 264, rozpuszczono w 50 ml suchego THF i dodano 120 mg wodorku sodu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 0°C, po czym wkroplono
0,35 ml cyjanku α-bromoizobutyrylu rozcieńczonego 20 ml THF. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Rozpuszczalnik reakcyjny usunięto pod próżnią i otrzymaną pozostałość ekstrahowano 50 ml wody i dichlorometanu (30 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 6:1). Otrzymano 353 mg 2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon. NMR: δ 1,54 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 6,90 (dd, J = 10,8, 1,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,22-7,29 (m, 5H), 7,40 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 1H). IR (cm-1): 1699, 1610, 1388, 1175, 1049.
Związki z Przykładów 315-320 zsyntetyzowano sposobami podobnymi do procedury syntezy z Przykładu 314.
[Przykład 315] ~ [Przykład 320]
Przykład R Temperatura topnienia i dane dla widm
315 3-CI NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 6,91 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,136 (m, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,43(m, 1H). IR (cm-1): 1696, 1615, 1381, 1217, 1148
316 3-F NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 6,94 (m, 4H), 7,06 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H). IR (cm-1): 2928, 1697, 1618, 1388, 1216, 1194, 1080.
317 4-F NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 6,90 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,95-7,05 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,1,7,2 Hz, 2H). IR (cm-1): 1698, 1592, 1381, 1223, 1045.
318 2-F, 5-F NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 6,86-7,11 (m, 5H), 7,47 (dd, J = 8,1,7,5 Hz, 1H).
319 3-F, 5-F Temp. topn.: 122-123°C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 2,53 (s, 3H), 6,69 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 11,4, 2,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 1H). IR (cm-1): 1699, 1611, 1383, 1206, 1119
320 2-F, 6-F NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 6,90 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,37 (m, 3H). IR (cm-1): 1702, 1603, 1466, 1385, 1153.
PL 204 249 B1
2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon 305 mg 2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanonu (Przykład 314) rozpuszczono w 30 ml me tanolu, 20 ml THF i 20 ml wody i dodano 1,4 g OKSONU. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymaną pozostałość ekstrahowano 50 ml wody i dichlorometanem (30 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 3:2) i otrzymano 70 mg 2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanonu w postaci substancji stałej. Temp. topn.: 175-176°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 7,22 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,75 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (m, 2H). IR (cm-1): 1702, 1408, 1321, 1147. MS (FAB): 361 (m + 1).
Związki z Przykładów 322-326 wytworzono sposobami podobnymi do procedury syntezy z Przykł adu 321.
[Przykład 322] ~ [Przykład 326]
Przykład R Temperatura topnienia i dane dla widm
322 3-CI Temp. topn.: 139-140°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,12 (s, 3H), 7,05 (m, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,77(m, 3H). IR (cm’1): 1701, 1409, 1320, 1232, 1117, 966
323 3-F Temp. topn.: 157-158°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,12 (s, 3H), 6,97 (m, 3H), 7,26 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 1H), 7,796 (m, 1H). IR (cm-1): 1701, 1577, 1433, 1308, 1117.
324 4-F Temp. topn.: 150-152°C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 7,02 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 10,0, 1,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
325 2-F, 5-F Temp. topn.: 150-151°C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 6,96 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 3,0 Hz, 2H). IR (cm-1): 1707, 1499, 1321, 1227.
326 3-F, 5-F Temp. topn.: 118-119°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,13 (s, 3H), 6,77 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,85 (m, 1H). IR (cm’1): 1703, 1626, 1408, 1326, 1121.
2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon Do 241 mg 2,2-dimetylo-5-(2-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanonu (Przykład 314) rozpuszczonego w 50 ml dichlorometanu, dodano 138 mg 70% kwasu m-chloronadbenzoesowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1,5 godziny, po czym dodano 30 ml 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Następnie mieszaninę mieszano przez 10 minut i substancję lotną
PL 204 249 B1 usunięto pod próżnią. Otrzymaną pozostałość ekstrahowano 50 ml wody i dichlorometanem (30 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 1:1) i otrzymano 187 mg 2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanonu w postaci substancji stałej. Temp. topn.: 149-150°C. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,78 (s, 3H), 7,26 (m, 5H), 7,47 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 8,4, 6,6 Hz, 2H). IR (cm-1): 1700, 1621, 1380, 1223, 1161, 1075.
Związki z Przykładów 328-331 zsyntetyzowano sposobem po dobnym do procedury syntezy stosowanej w Przykładzie 327.
[Przykład 328] - [Przykład 331]
Przykład R Temperatura topnienia i dane dla widm
328 3-F Temp. topn.: 125-126°C. NMR: δ 1,54 (s, 6H), 2,79 (s, 3H), 7,01 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,78 (m, 1H). IR (cm-1): 1701, 1577, 1433, 1308, 1117.
329 4-F NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,79 (s, 3H), 6,99 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 9,0, 5,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,70 (dd, J = 8,1, 6,0 Hz, 1H). IR (cm-1): 1700, 1625, 1593, 1512, 1386, 1224.
330 3-F, 5-F Temp. topn.: 114-115°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,80 (s, 3H), 6,78 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,73 (dd, J = 8,7, 6,0 Hz, 1H). IR (cm-1): 1702, 1582, 1390, 1314, 1120.
331 2-F, 6-F NMR: δ 1,62 (s, 6H), 2,77 (s, 3H), 7,00 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,6, 7,2 Hz, 1H). IR (cm-1): 1707, 1606, 1384.
5-{4-(aminosulfonylo)-2-fluorofenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon 154 mg 2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfinylo)-fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanonu (Przykład 327) mieszano w 30 ml bezwodnika trifluorooctowego w temperaturze 0°C przez 2 godziny. Następnie substancję lotną usunięto pod próżnią i dodano 50 ml mieszaniny metanolu i trietyloaminy, 1:1. Roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 20 minut i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 40 ml dichlorometanu, a następnie wkroplono 15 ml kwasu octowego nasyconego chlorem. Roztwór reakcyjny mieszano przez 20 minut w temperaturze 0°C. Następnie rozpuszczalnik i nieprzereagowany chlor usunięto pod próżnią. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 30 ml toluenu i toluenu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 40 ml THF i poddano reakcji z 5 ml wodnego roztworu amoniaku mieszając przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i uzyskaną pozostałość ekstrahowano 30 ml wody i dichlorometanem (30 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod próż nią , a następnie oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 3:2) i otrzymano 42 mg 5-{4-(aminoPL 204 249 B1 sulfonylo)-2-fluorofenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanonu w postaci substancji stałej. Temp. topn.: 79-81°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 5,01 (szer. s, 2), 7,20-7,31 (m, 5H), 7,69-7,76 (m, 3H). IR (cm-1): 3340, 3274, 1591, 1526, 1328. MS (FAB): 362 (m +1).
Związki z Przykładów 333-335 wytworzono sposobami podobnymi do sposobu stosowanego w Przykł adzie 332.
[Przykład 333] ~ [Przykład 335]
Przykład R Temperatura topnienia i dane dla widm
333 3-F Temp. topn.: 168-170°C. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 5,28 (szer. s, 2H), 6,95 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,75 (m, 1H). IR (cm-1): 3344, 3261, 1695, 1626, 1407, 1349. MS (FAB): 380 (m + 1).
334 4-F Temp. topn.: 95-97°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 5,11 (szer. s, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,76 (m, 3H). IR (cm-1): 3366, 3268, 1700, 1625, 1511, 1230, 1164. MS (FAB): 380 (m + 1).
335 3-F, 5-F Temp. topn.: 185-187°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 5,10 (szer. s, 2H), 6,77 (m, 3H), 7,71 (m, 2H), 7,80 (m, 1H). IR (cm-1): 3327, 3249, 1698, 1624, 1316,1161. MS (FAB): 398 (m+1).
[Przykład 336]
5-{3-bromo-4-(metylotio)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon
Do roztworu 1-{3-bromo-4-(metylotio)fenylo}-2-fenyloetan-1-onu (1,54 g) w 50 ml THF dodano 232 mg 60% dyspersji wodorku sodu w oleju. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 0°C, po czym wkroplono 1,1 ml cyjanku α-bromoizobutyrylu rozcieńczonego w 20 ml THF. Mieszaninę reakcyjną ogrzano powoli do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i uzyskaną pozostałość ekstrahowano 50 ml wody i dichlorometanem (30 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 6:1) i otrzymano 1,1 g 5-{3-bromo-4-(metylotio)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanonu. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 (m, 5H), 7,48 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
Związki z Przykładów 337-340 wytworzono sposobami podobnymi do opisanych w Przykładzie 336. [Przykład 337] ~ [Przykład 340]
PL 204 249 B1
Przykład R Temperatura topnienia i dane dla widma
337 3-CI NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,46 (dd, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H). IR (cm-1): 1695, 1609, 1389, 1239.
338 3-F Temp. topn.: 108-109°C. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 7,06 (m, 4H), 7,34 (m, 1H), 7,49 (dd, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H). IR (cm-1): 2983, 1696, 1599, 1391, 1258, 1195.
339 2-F, 5-F NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 7,04 (m, 4H), 7,44 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,5Hz, 1H). IR (cm’1): 1699, 1595, 1417, 1250.
340 3-F, 5-F Temp. topn.: 115-116°C. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 6,79 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,4, 1H), 7,47 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H). IR (cm-1): 2925, 1689, 1604, 1391, 1120.
[Przykład 341]
5-{3-bromo-4-(metylosulfonylo)fenylo}2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon 350 mg 5-{3-bromo-4-(metylotio)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanonu (Przykład 336), rozpuszczonego w 50 ml metanolu, 50 ml THF i 50 ml wody, podczas mieszania w temperaturze pokojowej przez 15 godzin, poddano reakcji z 1,5 g OKSONU. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymaną pozostałość ekstrahowano 50 ml wody i dichlorometanem (30 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 3:2) i otrzymano 173 mg 5-{3-bromo-4-(metylosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanonu w postaci substancji stałej. Temp. topn.: 154-155°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,29 (s, 3H), 7,26 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 8,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H). IR (cm-1): 1698, 1585, 1318, 1150.
Związki z Przykładów 342-345 zsyntetyzowano sposobami podobnymi do sposobu stosowanego w Przykł adzie 341.
[Przykład 342] - [Przykład 345]
Przykład R Temperatura topnienia i dane dla widm
1 2 3
342 3-CI NMR: δ 1,59 (s, 6H), 3,32 (s, 3H), 7,14 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,69 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H). IR (cm-1): 1700, 1388, 1320, 1151.
343 3-F Temp. topn.: 133-134°C. NMR: δ 1,57 (d, 6H), 3,30 (s, 3H), 7,03 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,69 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H). IR (cm-1): 2931, 1700, 1586, 1390, 1312, 1151. MS (FAB): 441 (m + 2), 439 (m).
PL 204 249 B1 cd. tabeli
1 2 3
344 2-F, 5-F NMR: δ 1,59 (s, 6H), 3,30 (s, 3H), 7,09 (m, 3H), 7,68 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H). IR (cm-1): 1704, 1495, 1387, 1151.
345 3-F, 5-F Temp. topn.: 194-195°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,32 (s, 3H), 6,83 (m, 3H), 7,70 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H). IR (cm-1): 1702, 1627, 1377, 1120.
5-{3-bromo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon
391 mg 5-(3-bromo-4-(metylotio)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanonu (Przykład 336), rozpuszczonego w 50 ml dichlorometanu, mieszano w temperaturze 0°C przez 50 minut w obecności 183 mg 70% kwasu m-chloronadbenzoesowego. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 10 ml 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i roztwór mieszano jeszcze przez 10 minut. Dichlorometan usunięto pod próżnią i otrzymaną pozostałość ekstrahowano 50 ml wody i dichlorometanem (30 ml x 3). Następnie warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu =1:1) i otrzymano 310 mg 5-(3-bromo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanonu. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,84 (s, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,78 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,7 Hz, 1H). IR (cm-1): 1698, 1619, 1388, 1064.
Związki z Przykładów 347-350 wytworzono sposobami podobnymi do sposobu opisanego w Przykładzie 346.
[Przykład 347] ~ [Przykład 350]
Przykład R Temperatura topnienia i dane dla widm
347 3-CI NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,84 (s, 3H), 7,15 (m, 3H), 7,32 (m, 1H), 7,76 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H). IR (cm-1): 1708, 1496, 1417, 1386, 1065, 1194, 1080.
348 3-F NMR: δ 1,56 (s, 6H), 2,85 (s, 3H), 7,05 (m, 3H), 7,34 (m, 1H), 7,76 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,4 Hz, 1H). IR (cm-1): 2981, 1699, 1389, 1261, 1063.
349 2-F, 5-F NMR: δ 1,59 (s, 6H), 2,85 (s, 3H), 7,08 (m, 3H), 7,74 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H). IR (cm-1): 1708, 1496, 1417, 1386, 1065.
350 3-F, 5-F Temp. topn.: 177-179°C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 2,86 (s, 3H), 6,82 (m, 3H), 7,78 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H). IR (cm-1): 1702, 1626, 1390, 1308, 1120.
PL 204 249 B1
5-{4-(aminosulfonylo)-3-bromofenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon
287 mg 5-{3-bromo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanonu (Przykład 346) w 40 ml bez wodnika trifluorooctowego mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 50 ml mieszaniny metanolu i trietyloaminy, 1:1. Roztwór następnie mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, po czym rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Otrzymaną pozostałość mieszano w 30 ml dichlorometanu, a następnie wkroplono 15 ml kwasu octowego nasyconego chlorem. Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut. Następnie kwas octowy i nieprzereagowany chlor odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytworzoną pozostałość mieszano przez noc w 30 ml THF i 5 ml wodnego roztworu amoniaku. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i ekstrahowano 30 ml wody i dichlorometanem (30 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod próżnią, oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 3:2) i otrzymano 89 mg 5-{4-(aminosulfonylo)-3-bromofenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanonu w postaci substancji stałej. Temp. topn.: 128-132°C. NMR: δ 1,63 (s, 6H), 5,32 (szer. s, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,69 (m, 1H), 7,98 (m, 2H). IR (cm-1): 3400, 3282, 1686, 1556, 1171.
Związki z Przykładów 352-353 wytworzono sposobami podobnymi do sposobu z Przykładu 351. [Przykład 352] i [Przykład 353]
Przykład R Temperatura topnienia i dane dla widm
352 3-F Temp. topn.: 151-153°C. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 5,30 (szer. s, 2H), 7,05 (m, 3H), 7,36 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,92 (m, 2H).
353 2-F, 5-F NMR: δ 1,59 (s, 6H), 5,26 (szer. s, 2H), 7,08 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,08 (m, 1H). IR (cm'1): 3357, 1499, 1335, 1171.
5-{3-Chloro-4-(metylotio)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon
PL 204 249 B1
Do roztworu 2-chlorotioanizolu (3,0 g) w 120 ml dichlorometanu podczas mieszania w temperaturze 0°C powoli dodano najpierw 2,8 g chlorku glinu i 3,0 g chlorku fenyloacetylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze przez 12 godzin. Następnie roztwór reakcyjny przelano do lodu i wodnego roztworu kwasu solnego. Wygaszony roztwór mieszano przez 30 minut i ekstrahowano dichlorometanem (80 ml x 3). Warstwę organiczną przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Siarczan magnezu usunięto przez odsączenie i przesącz zatężono pod próżnią. Uzyskaną pozostałość rekrystalizowano z heksanu i dichlorometanu i otrzymano 3,6 g 1-{3-chloro-4-(metylotio)fenylo}-2-fenyloetanonu. Temp. topn.: 101-102°C. NMR: δ 2,51 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,87 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
Etap 2: Wytwarzanie 5-{3-chloro-4-(metylotio)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanonu
3,6 g 1-{3-chloro-4-(metylotio)fenylo}-2-fenylo-etanonu w 100 ml suchego THF mieszano w temperaturze 0°C przez 20 minut w obecności 60% dyspersji wodorku sodu w oleju (1,5 g), a następnie wkroplono cyjanek α-bromoizobutyrylu (3,0 ml) rozcieńczony w 50 ml THF. Roztwór reakcyjny pozostawiono, aby powoli ogrzał się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i ekstrahowano 30 ml wody i eterem dietylowym (50 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 8:1) i otrzymano 3,2 g 5-{3-chloro-4-(metylotio)-fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanonu. NMR: δ 1,52 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,87 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H). IR (cm-1): 1694, 1613, 1592, 1389, 1252, 1145, 1128.
Związki z Przykładów 355-356 wytworzono sposobami podobnymi do stosowanych w Przykładzie 354.
[Przykład 355] i [Przykład 356]
Przykład R Temperatura topnienia i dane dla widm
355 3-F NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 7,05 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H). IR (cm-1): 1695, 1616, 1599, 1431, 1386, 1257, 1194, 1129.
356 3-F, 5-F NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 6,88 (m, 3H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H). IR(cm-1): 1698, 1623, 1593, 1391, 1309, 1120.
PL 204 249 B1
5-{3-Chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon 1,2 g 5-(3-chloro-4-(metylotio)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanonu (Przykład 354) rozpuszczono w 150 ml układu metanol/THF/woda, 1:1:1, do którego dodano 2,8 g OKSONU. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość ekstrahowano 50 ml wody i octanem etylu (100 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod próżnią, oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu =3:1) i otrzymano 1,1 g 5-{3-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanonu w postaci substancji stałej. Temp. topn.: 174-175°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,28 (s, 3H), 7,27 (m, 3H), 7,39 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H). IR (cm-1): 1700, 1587, 1391, 1321, 1241, 1152.
Związki z Przykładów 358-362 wytworzono sposobami podobnymi do sposobu z Przykładu 357. [Przykład 358] ~ [Przykład 362]
Przykład R Temperatura topnienia i dane dla widm
358 3-CI Temp. topn.: 188-189°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,30 (s, 3H), 7,14 (m, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,65 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H). IR (cm-1): 1700, 1620, 1585, 1388, 1321, 1241, 1162.
359 3-F Temp. topn.: 163-164°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,29 (s, 3H), 7,04 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,86 (d, 1,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H). IR (cm-1): 1701, 1587, 1390, 1321, 1262, 1152. MS (FAB): 395 (m + 1).
360 4-F Temp. topn.: 173-174°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,29 (s, 3H), 7,11 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H). IR (cm-1): 1698, 1587, 1509, 1388, 1321, 1239, 1162.
361 3- F, 4- F Temp. topn.: 150-151°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,30 (s, 3H), 6,99 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H). IR (cm-1): 1701, 1515, 1393, 1321, 1280, 1152.
362 3-F, 5-F Temp. topn.: 200-201°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,31 (s, 3H), 6,84 (m, 3H), 7,67 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H). IR (cm-1): 1702, 1591, 1391, 1320, 1218, 1153, 1120.
[Przykład 363]
5-{3-Chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon Do roztworu 3,5 g 5-{3-chloro-4-(metylotio)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanonu (Przykład 354) w 80 ml dichlorometanu podczas mieszania dodano 2,5 g 70% kwasu m-chloronadbenzoesowego i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny. Następnie do roztworu dodano 40 ml 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i roztwór mieszano przez 10 minut. Roztwór ekstrahowano dichlorometanem (50 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod próżnią, oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 1:1) i otrzymano 2,43 g
PL 204 249 B1
5-{3-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanonu w postaci substancji stałej. Temp. topn.: 120-121°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,84 (s, 3H), 7,30 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H). IR (cm-1): 1699, 1619, 1319, 1239, 1169, 1145, 1068.
Związki z Przykładów 364-366 zsyntetyzowano sposobami podobnymi do sposobu z Przykładu 363. [Przykład 364] ~ [Przykład 366]
Przykład R Temperatura topnienia i dane dla widm
364 3-CI Temp. topn.: 141-142°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,86 (s, 3H), 7,16 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,72 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H). IR (cm-1): 1700, 1618, 1387, 1239, 1146, 1067.
365 3-F Temp. topn.: 52-53°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,86 (s, 3H), 7,06 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,71 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H). IR (cm-1): 1701, 1622, 1389, 1309, 1147, 1067.
366 3-F, 5-F Temp. topn.: 123-124°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,88 (s, 3H), 6,85 (m, 3H), 7,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H). IR (cm-1): 1702, 1625, 1591, 1391, 1309, 1119, 1067.
5-{4-(aminosulfonylo)-3-chlorofenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon
1,2 g 5-{3-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanonu (Przykład 363) mieszano w 30 ml bezwodnika trifluorooctowego w temperaturze 0°C przez 2 godziny. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i do otrzymanej pozostałości dodano 30 ml mieszaniny metanol/trietyloamina, 1:1. Uzyskany roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 30 ml kwasu octowego nasyconego chlorem. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut. Następnie rozpuszczalnik i nieprzereagowany chlor odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość mieszano przez moc w 30 ml THF i 3 ml wodnego roztworu amoniaku. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i otrzymaną pozostałość ekstrahowano 30 ml wody i dichlorometanem (30 ml x 3). Warstwę organiczną przemyto solanką, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 3:2) i otrzymano 512 mg 5-{4-(aminosulfonylo)-3-chlorofenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanonu w postaci substancji stałej. Temp. topn.: 193-194°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 5,14 (szer. s, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,39 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H). IR (cm-1): 3379, 3263, 1691, 1586, 1347, 1219, 1156.
Związki z Przykładów 368-371 wytworzono sposobami podobnymi do sposobu stosowanego w Przykładzie 367.
100
PL 204 249 B1
[Przykład 368] ~ [Przykład 371]
Przykład R Temperatura topnienia i dane dia widm
368 3-CI Temp. topn.: 162-163°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 5,18 (szer. s, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,60 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H). IR (cm-1): 3384, 3264, 1695, 1617, 1391, 1351, 1241, 1166.
369 3-F Temp. topn.: 149-150°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 5,15 (szer. s, 2H), 7,04 (m, 3H), 7,36 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H). IR (cm-1): 3377, 3265, 1692, 1587, 1393, 1349, 1261, 1165.
370 3- F, 4- F Temp. topn.: 216-217°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 5,18 (szer. s, 2H), 6,99 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,61 (dd, J = 8,4, 1,8, 1H), 7,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H). IR (cm-1): 3401, 3264, 1687, 1515, 1396, 1220, 1165.
371 3-F, 5-F Temp. topn.: 173-174°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 5,19 (szer. s, 2H), 6,84 (m, 3H), 7,61 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H). IR (cm-1): 3370, 3265, 1692, 1625, 1393, 1309, 1165, 1119.
5-{3-chloro-4-(N-metyloaminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon 200 mg 2,2-dimetylo-5-{3-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanonu (Przykład
363) mieszano w 10 ml bezwodnika trifluorooctowego przez 1 godzinę w temperaturze 0°C, a następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 10 ml układu metanol/trietyloamina, 1:1, i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 0°C. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie uzyskaną pozostałość mieszano w 15 ml dichlorometanu, do którego dodano 5 ml kwasu octowego nasyconego chlorem. Roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C, po czym rozpuszczalnik i nieprzereagowany chlor usunięto pod próżnią. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 5 ml toluenu i toluen odparowano pod próżnią. Wytworzoną pozostałość rozpuszczono w 20 ml THF i poddano reakcji z 1 ml 40% wodnego roztworu metyloaminy przez 2 godziny w temperaturze 0°C. Roztwór reakcyjny zatężono pod próżnią, po czym ekstrahowano 30 ml wody i dichlorometanem (30 ml x 3). Warstwę organiczną przemyto solanką i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 3:2) i otrzymano 62 mg 5-{3-chloro-4-(lornetyloaminosulfonylo)-fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanonu w postaci substancji stałej. Temp. topn.: 136-137°C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,66 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 4,94 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,63 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H). IR (cm-1): 3315, 1697, 1587, 1394, 1336, 1242, 1164.
PL 204 249 B1
101
5-{3-chloro-4-(N-etyloaminosulfonylo)fenylo}2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon
Związek tytułowy wytworzono sposobem według Przykładu 372, ale stosowano 70% wodny roztwór etyloaminy. Temp. topn.: 72-73°C. NMR: δ 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,57 (s, 6H), 3,02 (m, 2H), 4,93 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,62 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H). IR (cm-1): 3300, 1698, 1618, 1587, 1393, 1337, 1241, 1163.
5-[4-{(acetyloamino)sulfonylo}-3-chlorofenylo]-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon
150 mg 5-{4-(aminosulfonylo)-3-chlorofenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanonu (Przykład 367) w 10 ml dichlorometanu w temperaturze pokojowej przez 12 godzin poddawano reakcji z 0,3 ml bezwodnika octowego w obecności 0,5 ml trietyloaminy i 15 mg 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, po czym ekstrahowano 30 ml wody i dichlorometanem (30 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu, 2:1) i otrzymano 113 mg 5-[4-((acetyloamino)sulfonylo}-3-chlorofenylo]-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanonu w postaci substancji stałej. Temp. topn.: 194-195°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,10 (s, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,68 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,45 (szer. s, 1H). IR (cm-1): 3195, 3104, 1698, 1377, 1164.
5-[3-chloro-4-{(propionyloamino)sulfonylo}fenylo]-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon
150 mg 5-{4-(aminosulfonylo)-3-chlorofenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanonu (Przykład 367), sposobem podobnym do opisanego w Przykładzie 374, poddano reakcji z bezwodnikiem propionowym i otrzymano 132 mg 5-[3-chloro-4-{(propionyloamino)sulfonylo}fenylo]-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanonu. Temp. topn.: 191-192°C. NMR: δ 1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,57 (s, 6H), 2,32 (q = 7,5
102
PL 204 249 B1
Hz, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,68 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 8,37 (szer. s, 1H) . IR (cm-1): 3204, 3105, 1699, 1458, 1396, 1164.
5-[4-{(n-butyryloamino)sulfonylo}-3-chlorofenylo]-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon 150 mg 5-{4-(aminosulfonylo)-3-chlorofenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanonu (Przykład 367), sposobem podobnym do opisanego w Przykładzie 374, poddano reakcji z bezwodnikiem masłowym i otrzymano 124 mg 5-[3-chloro-4-{(n-butyryloamino)sulfonylo}fenylo]-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanonu. Temp. topn.: 119-120°C. NMR: δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,59 (m, 2H), 2,27 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,69 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H),
8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,48 (szer. s, 1H). IR (cm-1): 3191, 3105, 1698, 1684, 1453, 1242, 1187.
2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{3-metyło-4-(metylotio)-fenylo}-3(2H)-furanon
437 mg 1-{3-metylo-4-(metylotio)fenylo}-2-(3-fluorofenylo)-etanonu w 50 ml suchego THF mieszano z 67 mg 60% dyspersji wodorku sodu w oleju, w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, po czym wkroplono 0,8 ml cyjanku α-bromoizobutyrylu rozcieńczonego 25 ml THF. Roztwór reakcyjny ogrzano powoli do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość ekstrahowano 50 ml wody i dichlorometanem (50 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod próżnią, oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu =6:1) i otrzymano 312 mg 2,2dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{3-metylo-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanonu. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 7,36 (m, 4H), 7,32 (m, 1H), 7,45 (m, 2H). IR (cm-1): 1694, 1601, 1385, 1260, 1192.
2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{3-metylo-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon 257 mg 2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{3-metylo-4-(metylotio)-fenylo}-3(2H)-furanonu (Przykład 377) w 50 ml chlorku metylenu mieszano z 170 mg 70% kwasu m-chloronadbenzoesowego w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, po czym dodano 10 ml 5% wodnego roztworu wodorowęglanu
PL 204 249 B1
103 sodu, po czym roztwór mieszano jeszcze przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i ekstrahowano 50 ml wody i dichlorometanem (30 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan 2:1) i otrzymano 43 mg 2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{3-metylo-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu w postaci substancji stałej. Temp. topn.: 138-139°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,68 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 7,03 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,58 (dd, J =8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H). IR (cm-1): 1698, 1589, 1387, 1312, 1262. MS (FAB): 374 (m + 1).
2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{3-metylo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon
219 mg 2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{3-metylo-4-(metylosulfinylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu wytworzono jako koprodukt podczas syntezy opisanej w Przykładzie 378. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 7,04 (m, 3H), 7,31 (m, 1H), 7,49 (d, J = 0,9, 1H), 7,67 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,4, 1H). IR (cm-1): 1697, 1384, 1259, 1204, 1072.
5-{4-(aminosulfonylo)-3-metylofenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon
201 mg 2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{3-metylo-4-(metylsulfinylo)-fenylo}-3(2H)-furanonu (Przykład 379) przeprowadzono w 76 mg 5-{4-(aminosulfonylo)-3-metylofenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon sposobem podobnym do stosowanego w Przykładzie 367. Temp. topn.: 8182°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,63 (s, 3H) , 5,13 (szer. s, 2H), 7,03 (s, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H). IR (cm-1): 3369, 3270, 1589, 1334, 1168. MS (FAB): 375 (m + 1).
4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-metylo-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon
530 mg 1-{3-metylo-4-(metylotio)fenylo}-2-(3,5-difluorofenylo)-etanonu przeprowadzono w 357 mg
4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-metylo-4-(metylotio)-fenylo}-3(2H)-furanonu sposobem podobnym do opisanego w Przykładzie 377. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 6,74 (m, 1H),
104
PL 204 249 B1
6,89 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H). IR (cm-1): 1691, 1601, 1384, 1910, 1118.
4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-metylo-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon 105 mg 4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-metylo-4-(metylotio)-fenylo}-3(2H)-furanonu (Przykład 381) rozpuszczono w mieszaninie 50 ml metanolu, 30 ml THF i 50 ml wody, do której dodano 513 mg OKSONU. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Następnie mieszaninę zatężono pod próżnią i ekstrahowano 50 ml wody i dichlorometanem (30 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 3:2) i otrzymano 97 mg 4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-metylo-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanonu. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,71 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 6,82 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7, 63 (m, 1H), 7, 92 (m, 2H).
4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-metylo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon
Do 320 mg 4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-metylo-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanonu (Przykład 381) w 50 ml dichlorometanu dodano 172 mg 70% kwasu m-chloronadbenzoesowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, a następnie dodano 30 ml 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Roztwór mieszano jeszcze przez 10 minut. Następnie mieszaninę zatężono pod próżnią i ekstrahowano 50 ml wody i dichlorometanem (30 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 1:1) i otrzymano 211 mg 4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-(3-metylo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanonu. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 6,77 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H). IR (cm-1): 1698, 1624, 1592, 1384, 1310, 1206, 1072, 915.
5-{4-(aminosulfonylo)-3-metylofenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon
PL 204 249 B1
105
240 mg 4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-metylo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanonu przeprowadzono w 33 mg 5-{4-(aminosulfonylo)-3-metylofenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanonu sposobem podobnym do opisanego w Przykładzie 367. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 2,66 (s, 3H), 4,98 (br s, 2H), 6,85 (m, 3H), 7,41 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7, 92 (m, 1H).
4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-(2H)-furano-3-tion
130 mg 4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-(3-fluoro-4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furano-3-tionu (Przykład 278) w 20 ml toluenu mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin w obecności 67 mg odczynnika Lawessona. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymaną pozostałość ekstrahowano 50 ml wody i dichlorometanem (50 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 4:1) i otrzymano 117 mg 4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-(3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-(2H)-furano-3-tionu w postaci substancji stałej. Temp. topn.: 105-106°C. NMR: δ 1,71 (s, 6H), 3,24 (s, 3H), 7,12 (m, 3H), 7,41 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,92 (dd, J = 7,8, 7,2 Hz, 1H). IR (cm-1): 1604, 1557, 1324, 1273, 1209, 1145, 1047, 963.
5-{4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-(2H)-furano-3-tion
140 mg 5-{4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanonu (Przykład 312) przeprowadzono w 103 mg 5-{4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-2,2-dimetylo-4-(3,5-difluorofenylo)-(2H)-furano-3-tionu sposobem podobnym do stosowanego w Przykładzie 385. Temp. topn.: 153-154°C. NMR: δ 1,71 (s, 6H), 5,12 (br s, 2H), 6,84 (m, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H). IR (cm-1): 3416, 3279, 1624, 1557, 1356, 1273, 1173, 1121, 1064.
5-{2-chloro-4-(metylotio)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon
3,05 g 1-{2-chloro-4-(metylotio)fenylo}-2-fenyloetan-1-onu w 60 ml suchego THF mieszano w temperaturze 0°C przez 20 minut w obecności 95% dyspersji wodorku sodu w oleju (1,0 g), a na106
PL 204 249 B1 stępnie wkroplono cyjanek α-bromoizobutyrylu (2,5 ml) rozcieńczony w 50 ml THF. Roztwór reakcyjny pozostawiono aby powoli ogrzał się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość ekstrahowano 30 ml wody i eterem dietylowym (50 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 8:1) i otrzymano 2,73 g 5-{2-chloro-4-(metylotio)fenylo}-2,2-di-metylo-4-fenylo-3(2H)-furanonu. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 7,10 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,26 (m, 3H), 7,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H). IR (cm-1): 1698, 1620, 1394, 1235, 1176, 1144.
Związek z Przykładu 388 wytworzono sposobami podobnymi do stosowanych w Przykładzie 387.
Przykład R Temperatura topnienia i dane dla widm
388 3-F NMR: δ 1,56 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 6,89 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,26 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,8 Hz, 1H). IR (cm-1): 2981, 1701, 1615, 1376, 1200.
5-{2-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon
350 mg 5-{2-chloro-4-(metylotio)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanonu (Przykład 387) rozpuszczono w 75 ml mieszaniny metanol/THF/woda, 1:1:1, do której dodano 1,0 g OKSONU. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i otrzymaną pozostałość ekstrahowano 25 ml wody i octanem etylu (50 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod próżnią, oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 3:1) i otrzymano 252 mg 5-{2-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanonu w postaci substancji stałej. Temp. topn.: 89-90°C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 7,19 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H). IR (cm-1): 1701, 1625, 1586, 1391, 1319, 1153.
Związek z Przykładu 390 wytworzono sposobami podobnymi do stosowanych w Przykładzie 389.
PL 204 249 B1
107
Przykład R Temperatura topnienia i dane dla widma
390 3-F Temp. topn.: 97-98°C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 3,12 (s, 3H), 6,88-7,02 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H). IR (cm-1): 1702, 1626, 1392, 1319, 1262, 1154.
5-{2-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon Do roztworu 2,7 g 5-{2-chloro-4-(metylotio)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanonu (Przykład 387) w 80 ml dichlorometanu podczas mieszania dodano 1,94 g 70% kwasu m-chloronadbenzoesowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny. Następnie do roztworu dodano 40 ml 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i roztwór mieszano przez 10 minut. Roztwór ekstrahowano dichlorometanem (50 ml x 3). Warstwę organiczną zatężono pod próżnią, oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 1:1) i otrzymano 978 mg 5-{2-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanonu w postaci substancji stałej. Temp. topn.: 135-136°C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 2,78 (s, 3H), 7,22 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,79 (m, 1H). IR (cm-1): 1698, 1623, 1392, 1242, 1145, 1063.
Związek z Przykładu 392 zsyntetyzowano sposobami podobnymi do stosowanych w Przykładzie 391.
Przykład R Temperatura topnienia i dane dla widm
392 3-F Temp. topn.: 109-110°C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 2,79 (s, 3H), 6,91-7,01 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,80 (m, 1H). IR (cm-1): 1701, 1623, 1582, 1392, 1261, 1194, 1062.
4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfinylo)-fenylo}-3(2H)-furanon
108
PL 204 249 B1
Do roztworu 10,98 g 4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanonu (Przykład 168) w 250 ml dichlorometanu podczas mieszania wkroplono 6,59 g 70% kwasu m-chloronadbenzoesowego rozpuszczonego w 150 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę w temperaturze 0°C. Mieszaninę oczyszczono sposobem z Etapu 1 Przykładu 22 i otrzymano 6,33 g 4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanonu. Temp. topn.: 109-110°C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 7,17 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
OCENA BIOLOGICZNA
Ocena aktywności COX-2 i COX-1 in vitro [J. Pharmacol. Exp. Ther. 166, 96 (1969), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 11693 (1994)].
Hodowla mysich makrofagów obwodowych
Skórę z brzucha myszy C57BL/6 zdezynfekowano 70% wodnym roztworem etanolu i usunięto nie uszkadzając otrzewnej. Następnie do jamy brzusznej wstrzyknięto 5 ml zimnego roztworu buforu fosforanowego (PBS). Po upływie minuty stosując strzykawkę i igłę pobrano płyn otrzewnowy zawierający makrofagi. Pobrany płyn wirowano przez 5 minut przy 1500 obr./min. i otrzymano osady komórkowe. Następnie osady zdyspergowano w pożywce hodowlanej RPMI-1640 zawierającej 100 jednostek/ml penicyliny i 100 μg/ml streptomycyny.
Ocena aktywności COX-2
W celu określenia aktywności enzymów COX-1 w komórkach, osady zdyspergowane jak opisane powyżej, potraktowano 500 μM aspiryny. Następnie zawiesinę rozcieńczono pożywką RPMI-1640 do zawartości 1x106 komórek/ml. 100 μl zawiesiny dodano do każdej studzienki 96-studzienkowej płytki do badań ELISA. Następnie w celu utrwalenia makrofagów na płytce płytkę inkubowano przez godziny w temperaturze 37°C w warunkach 5% CO2. Komórki, które nie utrwaliły się na płytce, usunięto przez dwukrotne przemycie PBS. Czystość otrzymanych w ten sposób makrofagów potwierdzono stosując licznik różnicowy. Do każdej studzienki na płytce dodano pożywkę RPMI-1640 zawierającą 3% albuminy płodowej surowicy bydlęcej, a następnie stymulowano 10 μg/ml lipopolisacharydu (LPS). Do tego celu stosuje się zazwyczaj 5x105 komórek/ml. W celu indukowania COX-2 zawiesiny traktowane LPS inkubowano przez 16 godzin w temperaturze 37°C w warunkach 5% CO2. Następnie pożywkę hodowlaną usunięto i makrofagi przemyto 2 razy PBS. Do każdej studzienki dodano 130 μl pożywki hodowlanej RPMI-1640 i roztwory makrofagów inkubowano w 37°C przez 10 minut, po czym poddano działaniu 10 μM kwasu arachidonowego i odpowiedniej ilości związków według wynalazku. Płytkę inkubowano jeszcze przez 10 minut. Górną warstwę roztworu zebrano mikropipetą i określono ilość PGE2 w roztworze. Ilość PGE2 obecnego w zebranym roztworze określono stosując znane badanie radioimmunologiczne lub znaną metodę enzymatyczno-immunologiczną [Methods in Enzymol. 86, 258 (1982); Methods in Enzymol. 187, 24 (1990)].
Zakres inhibitowania COX-2 przez związek według wynalazku obliczono przyjmując, że ilość PGE2 wytworzonego w wyniku działania 10 μg/ml kwasu arachidonowego stanowi maksymalną możliwą ilość PGE2, zaś ilość PGE2 wytworzonego bez działania kwasem arachidonowym stanowi minimalną możliwą ilość PGE2.
Ocena aktywności COX-1
Do oceny aktywości inhibitowania COX-1 przez związek według wynalazku stosowano te same procedury, jak do oceny aktywności COX-2, ale pominięto następujące etapy
1) działanie aspiryną w celu oceny aktywności COX-1
2) działanie LPS w celu indukowania COX-2.
W następującej Tablicy 1 zestawiono dane IC50 dla COX-1 i COX-2 dla wybranych związków według wynalazku IC50 oznacza stężenie związku, przy którym enzymatyczna aktywność COX-1 lub COX-2 stanowi 50% aktywności w nieobecności badanego związku. W celu określenie IC50 dla związku według wynalazku, aktywności enzymatyczne mierzono przy wielu stężeniach związków według wynalazku bliskich wartości IC50 związku. Do obliczenia wartości IC50 dla związku według wynalazku stosowano zwykle aktywności enzymatyczne przy stężeniach 4-5.
PL 204 249 B1
109
T a b l i c a 1. Aktywności inhibitorów COX-2 in vitro
Przykład IC50, μg/ml Przykład IC50, μg/ml
COX-2 COX-1 COX-2 COX-1
1 2 3 4 5 6
4 0,02 5 214 0,03 3
5 0,05 50 216 0,03 20
6 0,05 5 225 0,03 3
10 0,3 50 236 0,0097 10,7
11 0,05 20 245 0,03 3
17 0,2 30 246 0,03 3
18 0,2 30 254 0,03 3
24 0,034 6,97 255 0,03 3
25 0,013 3,46 256 0,03 5
31 0,2 20 261 1 300
36 0,2 50 263 0,03 50
44 0,101 >10 273 0,03 20
45 0,01 1,07 275 0,03 200
49 0,3 30 276 0,05 10
50 0,03 20 278 0,05 30
53 0,03 5 281 0,1 10
54 0,05 10 282 0,03 30
62 0,01 2 283 0,7 90
64 0,1 50 284 0,03 10
66 0,05 50 285 0,03 200
69 0,3 50 286 0,03 5
75 0,03 3 290 0,3 20
76 0,5 50 291 0,2 3
77 0,003 5 300 0,03 20
80 0,05 5 302 0,03 5
84 0,03 3 303 0,03 3
86 0,03 30 304 0,05 50
94 0,05 5 305 0,003 0,3
95 0,1 30 311 0,03 3
96 0,02 3 312 0,02 100
97 0,002 5 321 0,03 20
103 0,03 20 322 0,02 3
104 0,3 100 323 0,03 10
105 0,03 50 324 0,03 3
111 0,3 50 325 0,05 200
110
PL 204 249 B1 cd. tablicy 1
1 2 3 4 5 6
113 0,03 3 326 0,03 20
121 0,2 30 332 0,03 5
122 0,03 3 333 0,003 10
123 0,3 50 334 0,03 3
126 0,014 3,82 335 0,003 3
127 0,001 0,12 340 10 30
129 0,0067 1,02 341 0,3 90
132 0,0178 7,42 342 0,02 30
135 0,055 >10 343 0,03 50
138 0,0067 1,94 344 0,08 200
146 0,0014 0,83 345 0,03 50
149 0,0087 1,01 351 0,9 300
151 0,0188 >10 357 0,05 30
155 0,016 1,8 358 0,02 8
157 0,038 5,15 359 0,02 200
160 0,057 >10 360 0,009 3
164 0,03 100 361 0,009 4
167 3 50 362 0,05 300
168 0,5 3 367 0,06 8
175 3 30 368 0,02 7
176 1 10 369 0,02 50
177 5 30 371 0,02 200
188 0,3 30 372 0,09 200
193 0,03 3 373 0,3 600
194 0,05 20 378 0,03 3
195 0,03 5 382 0,08 200
198 0,03 3 384 0,08 30
200 0,3 30 385 0,03 0,05
201 0,1 20 393 0,3 5
202 0,03 3
Ocena aktywności przeciwzapalnej in vivo
Obrzęk łapy u szczurów wywołany karageniną (CFE)
Odpowiednią ilość związku według wynalazku zawieszono w 1% roztworze metylocelulozy (MC) i podawano samcom szczura Sprague-Dawley (SD) o ciężarze ciała 150-200 g stosując zgłębnik doustny. Ilość nośnika podawanego ze związkiem według wynalazku kontrolowano tak, aby była mniejsza niż 10 ml/kg ciężaru ciała zwierzęcia. Godzinę później w celu wywołania obrzęku łapy bezpośrednio w prawą łapę szczura wstrzyknięto 0,1 ml 1% roztworu karageniny w soli fizjologicznej. W godzinie 0 i godzinie 3 po wstrzyknięciu karageniny mierzono objętości łapy stosując pletyzmometr wypornościowy (Ugo Basile, Włochy). Objętości łapy stosowano do obliczenia % zahamowania CFE przez daną ilość związku według wynalazku, zgodnie z następującym równaniem. [Br. J. Pharmacol. 41, 132 (1971)]
PL 204 249 B1
111 % zahamowanie CFE = (1 - Δ grupa leczona/ Δ grupa kontrolna) x 100, w którym Δ grupa leczona = [objętość łapy po 3 godzinach od wstrzyknięcia karageniny - objętość łapy bezpośrednio po wstrzyknięciu karageniny] dla szczura leczonego lekiem, a Δ grupa kontrolna = [objętość łapy po 3 godzinach od wstrzyknięcia karageniny - objętość łapy bezpośrednio po wstrzyknięciu karageniny] dla szczura, któremu nie podawano leku.
W następującej Tablicy 2 zestawiono dane dla zahamowania CFE dla wybranych związków według wynalazku. Do określenia aktywności hamującej dla określonej dawki związku według wynalazku stosowano zwykle grupy 5 do 8 zwierząt, zarówno w grupie leczonej, jak i kontrolnej.
T a b l i c a 2. Aktywność przeciwzapalna inhibitorów C0X-2 (CFE) in vivo
Przykład % Zahamowania Dose (doustnie), mg/kg ciężaru ciała
Indometacyna 28 1
4 36 3
14 32 3
20 36 3
23 33 3
84 25 3
126 39 3
129 47 3
146 24 3
155 35 3
157 41 3
164 29 3
176 23 3
177 37 3
195 28 3
255 31 3
276 26 3
278 27 3
284 33 3
302 27 3
303 30 3
308 32 3
311 30 3
312 31 3
333 25 3
334 37 3
335 32 3
343 25 3
359 28 3
361 41 3
369 28 3
112
PL 204 249 B1
Ocena aktywności przeciwzapalnej przy wspomaganym zapaleniu stawów
U szczurów SD o ciężarze ciała 180-200 g wywołano zapalenie stawów przez podskórne wstrzyknięcie bezpośrednio w nasadę ogona 1 mg Mycobacterium butyricum zmieszanych z 0,1 ml niekompletnego adiuwanta Freunda. Po 14 dniach od wstrzyknięcia adiuwanta mierzono objętości łap, stosując pletyzmometr wypornościowy. Wybrano zwierzęta, u których objętość łap była wyższa o 0,37 ml od normalnej (nieleczone adiuwantem) i w losowy sposób podzielono na grupy. Podzielonym losowo na grupy szczurom z zapaleniem stawów przez zgłębnik podawano określoną dzienną dawkę związku według wynalazku zawieszonego w 1% wodnym roztworze metylocelulozy, począwszy od 14 dnia po wstrzyknięciu adiuwanta. Związek podawano aż do 22 dnia po wstrzyknięciu adiuwanta, a następnie stosując pletyzmometr wypornościowy codziennie mierzono objętości łapy. W celu określenia % zahamowania wywołanego adiuwantem zapalenia stawów (AA) przez związek według wynalazku w dniu 22 uśredniono objętości łapy dla 5 do 8 szczurów, zgodnie z następującym równaniem.
% zahamowania AA = (1 - Δ grupa leczona / Δ grupa kontrolna) x 100, w którym Δ grupa leczona = [(objętość łapy 22 dnia)/(objętość łapy 14 dnia) - 1] dla szczurów leczonych lekiem, a Δ grupa kontrolna = [(objętość łapy 22 dnia)/(objętość łapy 14 dnia) - 1] dla szczurów, którym nie podawano leku.
W następującej Tablicy 3 zestawiono dane ED50 dla wywołanego adiuwantem zapalenia stawów dla wybranych związków według wynalazku. ED50 dla adiuwanta oznacza dawkę dzienną związku, przy której wywołane adiuwantem zapalenie stawów jest zahamowane o 50%. Dla każdego związku wartości ED50 oznaczono na podstawie krzywej dawka-odpowiedź.
T a b l i c a 3. Aktywność przeciwzapalna (AA) inhibitorów COX-2 in vivo
Przykład ED50 dla wywołanego adiuwantem zapalenia stawów, mg/kg ciężaru ciała
4 0,07
11 0,03
14 0,06
126 0,03
129 0,02
334 0,09
Badania farmakokinetyczne u szczurów
Samcom szczura SD podawano przez zgłębnik doustny odpowiednią ilość związku zawieszonego w 1% wodnym roztworze metylocelulozy. W wyznaczonym czasie w ciągu 24-48 godzin z zatoki pozaoczodołowej pobierano próbki krwi. Z każdej próbki krwi wyodrębniono osocze przez odwirowanie i osocze to przechowywano w temperaturze 4°C aż do badania. Próbki otrzymanego osocza poddano analizie metodą HPLC (wysokosprawna chromatografia cieczowa) z odwróconymi fazami, stosując odpowiedni wzorzec wewnętrzny.
Na Fig. 1 przedstawiono badanie farmakokinetyczne związku z Przykładu 393 podawanego doustnie szczurom SD.
Przykład 393 Przykład 62
Wykrycie dostrzegalnych ilości związku z Przykładu 62 w osoczu wskazuje wyraźnie, że grupa sulfotlenku związku z Przykładu 393 uległa bioprzekształceniu w grupę sulfonylową.
PL 204 249 B1
113
Sulfotlenkowe związki według wynalazku jako takie są inhibitorami COX-2, jednakże wskutek absorpcji w organizmie mogą być przeprowadzone w odpowiednie sulfony, co potwierdzono badaniem farmakokinetycznym związku z Przykładu 393 (Fig. 1). A zatem, sulfotlenkowy związek według wynalazku można stosować jako prolek dla odpowiedniego sulfonu.
Badania przeciwbólowe
Badanie skurczów wywołanych kwasem octowym
Myszy ICR o ciężarze ciała 18-22 g utrzymywano w warunkach kontrolowanego oświetlenia (12 godzin włączone/12 godzin wyłączone) i przed badaniem przeciwbólowym głodzono przez noc. Myszom podawano przez zgłębnik doustny związek według wynalazku rozpuszczony w mieszaninie 10:10:80 etanol/Tween 80/sól fizjologiczna lub tylko nośnik. Objętość podawanego nośnika kontrolowano, aby wynosiła ona 10 ml/kg ciężaru ciała. 1 godzinę później zwierzętom przez wstrzyknięcie dootrzewnowe podano 0,2 ml 1,2% kwasu octowego. W czasie 6 minut liczono liczbę skurczów brzusznych. Aktywność antynocyceptywną wyrażono jako zmniejszenie liczby skurczów brzusznych w porównaniu z grupą przyjmującą placebo [J. Med. Chem. 39, 4942 (1996)]. Wartość ED50 w teście badania skurczów oznacza poziom dawki, przy którym liczba skurczów zmniejsza się o połowę w stosunku do grupy przyjmującej placebo. W badaniu tym stosowano po dziesięć zwierząt w każdej grupie.
Badanie wywołanej karageniną hiperalgezji termicznej
Samce szczura SD o ciężarze ciała 170-220 g na co najmniej 16 godzin przed badaniem głodzono, zapewniając im jednakże swobodny dostęp do wody. Szczurom podawano związek według wynalazku zawieszony w 20 ml mieszaniny 0,5% metyloceluloza/0,025% Tween-20 lub sam nośnik. Następnie szczurom w powierzchnię spodnią lewej tylnej łapy wstrzyknięto 100 ml 1% roztworu karageniny w soli fizjologicznej lub 100 ml samej soli fizjologicznej. Trzy godziny później odpowiedź nocyceptywną na bodziec termiczny, oceniano jak następuje: szczury, które umieszczono w przezroczystej komorze z tworzywa ze szklanymi drzwiami pozostawiono przed badaniem na 10 minut, aby zaklimatyzowały się do tych warunków. Dla grupy kontrolnej i grupy leczonej związkiem określono okres wycofywania leku w sekundach i obliczono % zahamowania dla okresu wycofywania, z którego oszacowano działanie przeciwbólowe związku [Pain 32, 77 (1988)]. W badaniu tym w każdej grupie stosowano 6 zwierząt.
W następującej Tablicy 4 przedstawiono działanie przeciwbólowe dla dwóch związków według wynalazku oraz dla indometacyny jako związku porównawczego.
T a b l i c a 4. Działanie przeciwbólowe inhibitora COX-2
Związek ED50, mg/kg ciężaru ciała (skurcze u myszy) % zahamowania przy 1,0 mg/kg ciężaru ciała (hiperalgezja u szczurów)
Przykład 4 8,3 27%
Przykład 129 12,3 92%
Indometacyna 7,4 45%
Badania bezpieczeństwa dla żołądka
Bezpieczeństwo związków według wynalazku dla żołądka oceniano w następujący sposób [Otterness et al., Laboratory Models for Testing Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs w Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs; wyd. John Wiley & Sons pp 217-227 (1985); Wiley Interscience; New York]: Samcom szczura SD podawano raz dziennie przez 7 dni przez zgłębnik doustny ustaloną dawkę związku według wynalazku zawieszonego w 1% roztworze metylocelulozy. 4 godziny po ostatnim podaniu (7-mego dnia podawania) zwierzęta zabito i wzrokowo badano wewnętrzną ścianę żołądka. Bezpieczeństwo dla żołądka oceniono, stosując Wskaźnik Owrzodzenia, zgodnie z następującą skalą:
Punkt 1: żołądek pozornie w normie
Punkt 2: jedno lub więcej niż jedno miejsce owrzodzenia o rozmiarach główki od szpilki
Punkt 3: 2 lub mniej niż 2 erozje, którym mogą towarzyszyć wrzody o rozmiarach główki od szpilki (jako erozję określa się zmianę owrzodzeniową o dowolnej wielkości powyżej 1 mm).
Punkt 4: więcej niż 2 erozje, którym mogą towarzyszyć wrzody o rozmiarach główki od szpilki,
Punkt 5: erozje, którym towarzyszą krwotoki.
Do oceny bezpieczeństwa dla żołądka związku według wynalazku stosowano zwykle 8 zwierząt. Wskaźnik owrzodzenia dla związku obliczono przez uśrednienie wskaźnika owrzodzenia dla każ114
PL 204 249 B1 dego zwierzęcia. W następującej Tablicy 5 przedstawiono bezpieczeństwo dla żołądka dla niektórych selektywnych inhibitorów COX-2 według wynalazku.
T a b l i c a 5. Bezpieczeństwo dla żołądka inhibitorów COX-2
Grupa Dawka dzienna, mg/kg ciężaru ciała Wskaźnik owrzodzenia (1-5)
Placebo - 1,8 ± 1,0
Przykład 4 30 1,8 ± 0,7
Przykład 10 30 1,2 ± 0,4
Przykład 11 30 1,8 ± 1,0
Powyższy opis wynalazku jest skierowany głównie na korzystne rozwiązania i wykonania wynalazku. Dla specjalistów w tej dziedzinie techniki oczywiste będzie, że w oparciu o przedstawioną tu ideę można wprowadzać dalsze zmiany i modyfikację, bez wykraczania poza istotę i zakres wynalazku, które określono następującymi zastrzeżeniami patentowymi.

Claims (24)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek o następującym wzorze I:
    w którym
    X oznacza halogen, hydrydo lub C1 do C5 alkil;
    Y oznacza (C1 do C5 alkilo)sulfonyl, aminosulfonyl, (C1 do C5 alkilo)sulfinyl, (C1 do C5 N-acyloamino)sulfonyl, (C1 do C5 N-alkiloamino)sulfonyl lub (C1 do C5 alkilo)tio;
    Z oznacza atom tlenu lub siarki;
    R1 i R2 niezależnie są wybrane z grupy obejmującej rodniki C1 do C5 alkilowe, albo R1 i R2 oznaczają pentylidenyl (-CH2-CH2-CH2-CH2-) , heksylidenyl (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 4-tetrahydro-(4H)-piranylidenyl (-CH2-CH2-O-CH2-CH2-), tworząc układ cykliczny razem z atomem węgla w pozycji 2 pierś cienia 3(2H)-furanonowego;
    a AR oznacza podstawion ą lub niepodstawioną grupę aromatyczną o 5 do 10 atomach, która jest wybrana spośród grup aromatycznych obejmujących:
    PL 204 249 B1
    115 w których każdy R3 do R7 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydrydo, halogen, C1 do C5 alkil, C1 do C5 halogenoalkil, C1 do C5 alkoksy, C1 do C5 halogenoalkoksy, C1 do C5 acyl, grupę nitrową, grupę aminową, C1 do C5 N,N-dialkiloaminową, C1 do C5 N-acyloaminową, hydroksy, grupę C1 do C5 alkilotio, C1 do C5 alkilosulfonyl, fenyl, C1 do C5 alkoksyalkil, lub dwie sąsiednie grupy R3 do R7 razem tworzą metylenodioksyl; i w których każdy R8 to R19, jest wybrany z grupy obejmującej hydrydo, halogen, C1 do C5 alkil, C1 do C5 acyl, C1 do C5 alkoksyl;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym
    X jest wybrany z grupy obejmującej fluor, chlor, brom, hydrydo, metyl, etyl i n-propyl;
    Y jest wybrany z grupy obejmującej metylosulfonyl, etylosulfonyl, n-propylosulfonyl, aminosulfonyl, metylosulfinyl, etylosulfinyl, n-propylosulfinyl, (N-acetyloamino)sulfonyl, (N-propionyloamino)sulfonyl, (N-butyryloamino)sulfonyl, (N-metyloamino)sulfonyl, (N-etyloamino)sulfonyl, grupę metylotio, etylotio i n-propylotio;
    Z jest wybrany spośród atomu tlenu i siarki;
    R1 i R2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej metyl i etyl, albo R1 i R2 razem oznaczają pentylidenyl (-CH2-CH2-CH2-CH2-), heksylidenyl (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 4-tetrahydro-(4H)-piranylidenyl (-CH2-CH2-O-CH2-CH2-), tworząc układ cykliczny z atomem węgla w pozycji 2 pierścienia 3(2H)-furanonowego;
    każdy R3 do R7 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydrydo, fluor, chlor, brom, metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, izo-butyl, t-butyl, n-pentyl, izo-pentyl, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, 2-fluoroetyl, 1-fluoroetyl, 2,2-difluoroetyl, 1,2-difluoroethyl, 1,1-difluoroetyl, 2,2,2-trifluoroetyl, metoksyl, etoksyl, n-propyloksyl, izo-propyloksyl, n-butoksyl, trifluorometoksyl, difluorometoksyl, fluorometoksyl, acetyl, propionyl, n-butanoil, izo-butanoil, n-pentanoil, grupę nitrową, grupę aminową, N,N-dimetyloaminową, N-acetyloaminową, N-propionyloaminową, N-(trifluoroacetylo)aminową, hydroksyl, grupę metylotio, etylotio, n-propylotio, metylosulfonyl, etylosulfonyl, n-propylosulfonyl, fenyl, albo sąsiednie dwie grupy R3 do R7 razem tworzą metylenodioksyl;
    a każdy R8 do R19, jest wybrany z grupy obejmującej hydrydo, fluor, chlor, brom, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, acetyl, propionyl, metoksyl, etoksyl, izo-propyloksyl i n-propyloksyl;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, który jest przedstawiony następującym wzorem II:
    w którym
    Y oznacza C1 do C5 alkilosulfonyl, aminosulfonyl, C1 do C5 alkilosulfinyl, (C1 do C5 N-acylamino)sulfonyl, (C1 do C5 N-alkiloamino)sulfonyl lub grupę C1 do C5 alkilotio;
    Z oznacza atom tlenu lub siarki;
    R1 i R2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej rodniki C1 do C5 alkilowe; a każdy R3 do R7 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydrydo, halogen, C1 do C5 alkil,
    C1 do C5 halogenoalkil, C1 do C5 alkoksyl, C1 do C5 halogenoalkoksyl, C1 do C5 acyl, grupę nitrową, aminową, C1 do C5 N,N-dialkiloaminową, C1 do C5 N-acyloaminową, hydroksyl, C1 do C5 grupę alkilotio, C1 do C5 alkilosulfonyl, fenyl, C1 do C5 alkoksyalkil, lub dwie sąsiednie grupy R3 i R7 razem tworzą metylenodioksyl;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, w którym:
    Y jest wybrany z grupy obejmującej (C1 do C5 alkilo)sulfonyl, aminosulfonyl, (C1 do C5 alkilo)sulfinyl, (C1 do C5 N-acyloamino)sulfonyl, (C1 do C5 N-alkiloamino)sulfonyl i (C1 do C5 alkilo)tio;
    Z jest wybrany z grupy obejmującej atom tlenu i siarki;
    R1 i R2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej rodniki metylowy i etylowy;
    116
    PL 204 249 B1 i w którym każdy R3 do R7 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydrydo, halogen, C1 do C5 alkil, C4 do C5 halogenoalkil, C1 do C5 alkoksyl, C1 do C5 halogenoalkoksyl, C1 do C5 acyl, grupę nitrową, aminową, C1 do C5 N,N-dialkiloaminową, C1 do C5 N-acyloaminową, hydroksyl, C1 do C5 alkilotio, C1 do C5 alkilosulfonyl, fenyl, C1 do C5 alkoksyalkil, lub dwie sąsiednie grupy R3 do R7 razem tworzą metylenodioksyl;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, w którym
    Y jest wybrany z grupy obejmującej metylosulfonyl, aminosulfonyl, metylosulfinyl, (N-acetyloamino)sulfonyl, (N-propionyloamino)sulfonyl, (N-butyryloamino)sulfonyl, (N-metyloamino)sulfonyl, (N-etyloamino)sulfonyl i grupę metylotio;
    Z jest wybrany spośród atomu tlenu i siarki;
    R1 i R2 są niezależnie wybrane spośród rodników obejmujących rodnik metylowy i etylowy; a każdy R3 do R7 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydrydo, fluor, chlor, brom, metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, izo-butyl, t-butyl, n-pentyl, izo-pentyl, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, 1-fluoroetyl, 2,2,2-trifluoroetyl, metoksyl, trifluorometoksyl, difluorometoksyl, fluorometoksyl, acetyl, propionyl, n-butanoil, izo-butanoil, n-pentanoil, grupę nitrową, grupę aminową, N,N-dimetyloaminową, N-acetyloaminową, N-propionyloaminową, hydroksyl, grupę metylotio, etylotio, n-propylotio, metylosulfonyl, etylosulfonyl, n-propylosulfonyl, fenyl, albo dwie sąsiednie grupy R3 do R7 razem tworzą metylenodioksyl;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  6. 6. Związek według zastrz. 5, który jest wybrany z grupy obejmującej następujące konkretne związki:
    2.2- dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(2-fluorofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(3-fluoro-4-fenylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(2-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3-chloro-4-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3-chloro-5-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(4-chloro-3-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(2,4-dichlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3,4-dichlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3,5-dichlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(4-bromofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3-bromofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(2-metylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(3-metylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(4-metylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(4-etylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(4-n-propylofenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(3-izo-propylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(4-izo-propylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(3-fluoro-4-izo-propylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo) fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3-chloro-4-izo-propylofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo) fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(4-n-butylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(4-t-butylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(4-fluoro-2-metylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(5-fluoro-2-metylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(3-fluoro-4-metylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(2-metoksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    PL 204 249 B1
    117
    2.2- dimetylo-4-(3-metoksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(4-metoksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(2-hydroksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(3-hydroksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(4-hydroksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(2,4-dimetoksyfenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(3,5-dimetylo-4-metoksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(3,4-dimetylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(3-fluoro-4-hydroksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-{4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-{4-(etylotio)fenylo}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4,5-di-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-{4-(etylosulfonyl)fenylo}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-{3-(fluorornetylo)fenylo}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-{4-(fluorometylo)fenylo}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-{3-(difluorometylo)fenylo}-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-{4-(difluorometylo)fenylo}-2,2-dimetylo-5-(4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-{2-(trifluorometylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-(4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-{3-(trifluorometylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-{3-chloro-5-(trifluorornetylo)fenylo}-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-{4-acetylo-3-(trifluorornetylo)fenylo}-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-{3-acetylo-5-(trifluorometylo)fenylo}-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-{4-(trifluorometylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-{3,5-di-(trifluorometylo)fenylo}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-{4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo}-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-nitrofenylo)-3(2H)-furanon;
    4-(3-aminofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-{4-(N,N-dimetyloamino)fenylo}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(2-formylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(3-formylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(4-formylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-{3-(acetyloamino)fenylo}-2,2-dimetylo-5-(4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3-acetylofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(4-acetylofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(4-bifenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-[4-(1-hydroksyetylo)fenylo]-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-[4-(hydroksymetylo)fenylo]-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(3,5-difluorofenylo)-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3-chloro-4-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3-chloro-5-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(4-t-butylofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfinylo)-fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(2-fluorofenylo)-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{4-(metylotio)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon;
    4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-(4-(metylotio)fenylo}-4-{3-(trifluorometylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-{3-(trifluorometylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo}-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    118
    PL 204 249 B1
    4-{3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo}-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-{3-acetylo-5-(trifluorometylo)fenylo}-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-{4-acetylo-3-(trifluorometylo)fenylo}-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-(4-(metylotio)fenylo}-4-(4-nitrofenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(4-metoksyfenylo)-5-{4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4 -(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4- (3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
    5- {4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(3-chloro-5-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(3,4-dichlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(3,5-dichlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-{3-(trifluorometylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    4-{3-acetylo-5-(trifluorometylo)fenylo}-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    4- {4-acetylo-5-(trifluorometylo)fenylo}-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5- {4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-metylofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3,4-dimetylofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(2,4-dimetoksyfenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    4-(3-acetylofenylo)-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    4-(3-acetylo-5-chlorofenylo)-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    4-(3-acetylo-4-chlorofenylo)-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    4-(3-acetylo-4-fluorofenylo)-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    4- (3-acetylo-5-fluorofenylo)-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5- {4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(3-chloro-4-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-metoksyfenylo)-3(2H)-furanon;
    4-(4-acetylofenylo)-5-(4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    4-(4-acetylo-3-chlorofenylo)-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    4-(4-acetylo-3-fluorofenylo)-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    4-(4-acetylo-3-bromofenylo)-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    4- {4-(acetyloamino)fenylo}-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5- {4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(2-metylofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(3,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-metylofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-{3,4-(metylenodioksy)fenylo}-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-{4-(metylotio)fenylo}-3(2H) -furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fluoro-4-fenylofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(4-bromofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(5-izopropylo-2-metoksyfenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(5-izopropylofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-(etylotio)-fenylo}-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(2-metoksyfenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(4-n-butylofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(3,5-dichlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-hydroksyfenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-fluoro-3-metoksyfenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3,5-dimetylo-4-metoksyfenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-etylofenylo)-3(2H)-furanon;
    PL 204 249 B1
    119
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fenylofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(2-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    4- (3-aminofenylo)-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5- {4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-nitrofenylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(5-fluoro-2-metylofenylo)-3(2H)-furanon;
    2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon;
    2-etylo-4-(4-fluorofenylo)-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2-etylo-4-(3-fluorofenylo)-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3-chiorofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2-etylo-4-(2-fluorofenylo)-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(4-acetylofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(4-acetylo-3-chlorofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(4-acetylo-3-fluorofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-{4-acetylo-3-(trifluorornetylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3,5-difluorofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3,4-difluorofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3-chloro-4-fluorofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3-chloro-5-fluorofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3,5-dichlorofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2-etylo-4-(4-metoksyfenylo)-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2-etylo-2-metylo-4-(4-metylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2-etylo-2-metylo-4-(3-metylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
    4-(3-acetylofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3-acetylo-4-chlorofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3-acetylo-4-fluorofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-{3-(acetyloamino)fenylo}-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2-etylo-2-metylo-4-{3,4-(metylenodioksy)fenylo}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-{4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-{5-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)-fenylo}-3(2H)-furanon;
    2-etylo-4-(5-fluoro-3-(trifluorometylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2-etylo-4-(4-etylofenylo)-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2-etylo-4-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2-etylo-4-(3-izo-propylofenylo)-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2-etylo-4-(4-izo-propylofenylo)-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2-etylo-4-(3-fluoro-4-izo-propylofenylo)-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2-etylo-4-(5-fluoro-4-izo-propylofenylo)-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3-chloro-4-izo-propylofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(4-t-butylofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(4-n-propylofenylo)-3(2H)-furanon;
    4-(4-n-butylofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3,4-dimetylofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3,4-dichlorofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3-aminofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-{3-(difluorometylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2-etylo-4-{4-(fluorometylo)fenylo}-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(4-chlorofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-{4-(trifluorometylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-{4-(trifluorometoksy)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(4-chloro-3-fluorofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2-etylo-4-(4-fluoro-2-metylofenylo)-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2-etylo-4-(5-fluoro-2-metylofenylo)-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3{2H)-furanon;
    4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3,5-dimetoksyfenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2-etylo-4-(5-fluoro-2-metylofenylo)-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    120
    PL 204 249 B1
    2-etylo-4-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3,5-difluorofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3,5-dichlorofenylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4- (3,5-dimetylo-4-metoksyfenylo)-2-etylo-2-metylo-5-(4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-3(2H)-furanon;
    5- {4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-4-fenylo-3(2H)-furanon;
    5-(4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-(4-fluorofenylo)-2-metylo-3(2H)-furanon;
    5-{4 -(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-(3-fiuorofenylo)-2-metylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-4-(3-metylofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(3-chlorofenylo)-2-etylo-2-metylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(4-chlorofenylo)-2-etylo-2-metylo-3(2H)-furanon;
    5-(4-aminosulfonylofenylo)-2-etylo-2-metylo-4-{3-(trifluorometylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 5-(4-aminosulfonylofenylo)-2-etylo-2-metylo-4-{3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 5-(4-aminosulfonylofenylo)-4-{3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-4-{4-(trifluorometylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2-etylo 2-metylo-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(3,5-dichlorofenylo)-2-etylo 2-metylo-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-4-(3,4-difluorofenylo)-2-etylo 2-metylo-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-3(2H)-furanon;
    4-(4-acetylofenylo)-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-3(2H)-furanon;
    4-(4-acetylo-3-chlorofenylo)-5-(4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-3(2H)-furanon;
    4-(4-acetylo-3-fluorofenylo)-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-3(2H)-furanon;
    4- {4-acetylo-4-(trifluorometylo)fenylo}-5-{4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-3(2H)-furanon;
    5- {4-(aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-(4-fluoro-3-metoksyfenylo)-2-metylo-3(2H)-furanon;
    2.2- dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon;
    2.2- dietylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3-chlorofenylo)-2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dietylo-4-(3-metylofenylo)-5-(4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dietylo-4-(3-metoksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-{3-(trifluorometylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dietylo-4-{3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-{3-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo}-2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dietylo-4-(4-fluorofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(4-chlorofenylo)-2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dietylo-4-(4-metylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dietylo-4-(4-metoksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-{4-(trifluorometylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(4-acetylo-3-chlorofenylo)-2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(4-acetylofenylo)-2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(4-acetylo-3-fluorofenylo)-2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(4-acetylo-2-chlorofenylo)-2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(4-acetylo-2-fluorofenylo)-2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dietylo-4-(3,4-difluorofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dietylo-4-(3,5-difluorofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dietylo-4-(2,5-difluorofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3-chloro-5-fluorofenylo)-2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dietylo-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(4-n-propylofenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dietylo-4-(2,4-difluorofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(4-t-butylofenylo)-2,2-dietylo-5{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dietylo-4-(3,4-dimetylofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dietylo-4-(4-izo-propylofenylo)-5-(4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3-acetylofenylo)-2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3-chloro-4-fluorofenylo)-2,2-dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dietylo-4-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(3-chloro-4-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-(2H)-furano-3-tion;
    PL 204 249 B1
    121
    2.2- dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-(2H)-furano-3-tion;
    2.2- dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-(2H)-furano-3-tion;
    4- (3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-(2H)-furano-3-tion;
    5- [4-{(acetyloamino)sulfonylo}fenylo]-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon; 5-[4-{(butyryloamino)sulfonylo}fenylo]-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-[4-((N-metyloamino)sulfonylo}fenylo]-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-[4-{(N-etyloamino)sulfonyl}fenylo]-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon. lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, który jest przedstawiony następującym wzorem III:
    w którym
    Y oznacza C1 do C5 alkilosulfonyl, aminosulfonyl, C1 do C5 alkilosulfinyl, (C1 do C5 N-acyloamino)sulfonyl, (C1 do C5 N-alkiloamino)sulfonyl lub grupę C1 do C5 alkilotio;
    Z oznacza atom tlenu lub siarki; a m i n oznaczają liczby całkowite od 1 do 2 włącznie, pod warunkiem, że (m + n) < 4;
    P jest wybrany z grupy obejmującej atom tlenu i rodnik metylenowy (-CH2-); a każdy R3 do R7 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydrydo, halogen, C1 do C5 alkil,
    C1 do C5 halogenoalkil, C1 do C5 alkoksyl, C1 do C5 halogenoalkoksyl, C1 do C5 acyl, grupę nitrową, grupę aminową, C1 do C5 N,N-dialkiloaminową, C1 do C5 N-acyloaminową, hydroksyl, grupę C1 do C5 alkilotio, C1 do C5 alkilosulfonyl, fenyl, C1 do C5 alkoksyalkil, albo dwie sąsiednie grupy R3 do R7 tworzą razem metylenodioksyl;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  8. 8. Związek według zastrz. 7, w którym
    Y jest wybrany z grupy obejmującej (C1 do C5 alkilo) sulfonyl, aminosulfonyl, (C1 do C5 alkilo)sulfinyl, (C1 do C5 N-acyloamino)sulfonyl, (C1 do C5 N-alkiloamino)sulfonyl i C1 do C5 alkilo)tio;
    Z jest wybrany z grupy obejmującej atom tlenu i siarki; a m i n oznaczają liczby całkowite od 1 do 2 włącznie, pod warunkiem, że (m + n) < 4;
    P jest wybrany z grupy obejmującej atom tlenu i rodnik metylenowy (-CH2-); a każdy R3 do R7 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydrydo, halogen, C1 do C5 alkil,
    C1 do C5 halogenoalkil, C1 do C5 alkoksyl, C1 do C5 halogenoalkoksyl, C1 do C5 acyl, grupę nitrową, aminową, C1 do C5 N,N-dialkiloaminową, C1 do C5 N-acyloaminową, hydroksyl, grupę C1 do C5 alkilotio, C1 do C5 alkilosulfonyl, fenyl, C1 do C5 alkoksyalkil, albo sąsiednie dwie grupy R3 do R7 razem tworzą metylenodioksyl;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  9. 9. Związek według zastrz. 8, w którym
    Y jest wybrany z grupy obejmującej metylosulfonyl, aminosulfonyl, metylosulfinyl, (N-acetyloamino)sulfonyl, (N-propionyloamino)sulfonyl, (N-butyryloamino)sulfonyl, (N-metyloamino)sulfonyl, (N-etyloamino)sulfonyl i grupę metylotio;
    Z jest wybrany z grupy obejmującej atom tlenu i siarki;
    m i n oznaczają liczby całkowite od 1 do 2 włącznie, pod warunkiem, że (m + n) < 4;
    P oznacza atom tlenu lub rodnik metylenowy (-CH2-);
    a każdy R3 do R7 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydrydo, fluor, chlor, brom, metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, izo-butyl, t-butyl, acetyl i propionyl;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  10. 10. Związek według zastrz. 9, który jest wybrany z następującej grupy związków:
    122
    PL 204 249 B1
    2- {4-(metylosulfonylo)fenylo}-3-fenylo-1-oksaspiro[4,4]non-2-en-4-on;
    3- (3-metylofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksaspiro[4,4]non-2-en-4-on;
    3-(4-izo-propylofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksaspiro[4,4]non-2-ene-4-on;
    3-(3,5-difluorofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksaspiro[4,4]non-2-ene-4-on;
    3-(2-fluorofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksaspiro[4,4]non-2-ene-4-on;
    3-(3-fluorofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksaspiro[4,4]non-2-ene-4-on;
    3-(3-chlorofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksaspiro[4,4]non-2-ene-4-on;
    3-(4-fluorofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksaspiro[4,4]non-2-ene-4-on;
    3-(4-acetylofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksaspiro[4,4]non-2-ene-4-on;
    3-(4-acetylo-3-fluorofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksaspiro[4,4]non-2-ene-4-on;
    3-(4-acetylo-3-chlorofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksaspiro[4,4]non-2-ene-4-on;
    2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3-fenylo-1-oksaspiro[4,5]dec-2-en-4-on;
    2- {4-(metylosulfonylo)fenylo}-3-{3-(trifluorometylo)fenylo}-1-oksaspiro[4,5]dec-2-en-4-on;
    3- (3-metylofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksaspiro[4,5]dec-2-en-4-on;
    3-(4-acetylofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1-oksaspiro[4,5]dec-2-en-4-on;
    3-(3-fluorofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1,8-dioksaspiro[4,5]dec-2-en-4-on;
    3-(3,5-difluorofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1,8-dioksaspiro[4,5]dec-2-en-4-on;
    3-(3-chlorofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1,8-dioksaspiro[4,5]dec-2-en-4-on;
    3-(4-acetylofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1,8-dioksaspiro[4,5]dec-2-en-4-on;
    2- {4-(metylosulfonylo)fenylo}-3-fenylo-1,8-dioksaspiro [4,5]dec-2-en-4-on;
    3- (3-chlorofenylo)-2-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-1,8-dioksaspiro[4,5]dec-2-en-4-on. lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  11. 11. Związek według zastrz. 1, który jest przedstawiony wzorem IV:
    w którym
    X oznacza halogen lub C1 do C5 alkil;
    Y oznacza C1 do C5 alkilosulfonyl, aminosulfonyl, C1 do C5 alkilosulfinyl, (C1 do C5 N-acyloamino)sulfonyl, (C1 do C5 N-alkiloamino)sulfonyl lub grupę C1 do C5 alkilotio;
    Z oznacza atom tlenu lub siarki;
    a każdy R3 do R7 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydrydo, halogen, C1 do C5 alkil, C1 do C5 haloalkil, C1 do C5 alkiloksyl, grupę nitrową, aminową, C1 do C5 N-acylaminową, C1 do C5 acyl, fenyl, albo dwie sąsiednie grupy R3 do R7 razem tworzą metylenodioksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  12. 12. Związek według zastrz. 11, w którym
    X oznacza halogen lub C1 do C5 alkil;
    Y jest wybrany z grupy obejmującej (C1 do C5 alkilo)sulfonyl, aminosulfonyl, (C1 do C5 alkilo)sulfinyl, (C1 do C5 N-acyloamino)sulfonyl, (C1 do C5 N-alkiloamino)sulfonyl oraz (C1 do C5 alkilo)tio;
    Z jest wybrany spośród atomu tlenu i siarki;
    a każdy R3 do R7 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydrydo, halogen, C1 do C5 alkil, C1 do C5 halogenoalkil, C1 do C5 alkiloksyl, grupę nitrową, grupę aminową i grupę N-(C1 do C5 acylo)aminową;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  13. 13. Związek według zastrz. 12, w którym
    X oznacza fluor, chlor, brom lub metyl;
    Y jest wybrany z grupy obejmującej metylosulfonyl, etylosulfonyl, aminosulfonyl, metylosulfinyl, etylosulfinyl, (N-acetyloamino)sulfonyl, (N-propionyloamino)sulfonyl, (N-butyryloamino)sulfonyl, (N-metyloamino)sulfonyl, (N-etyloamino)sulfonyl, grupę metylotio i etylotio;
    PL 204 249 B1
    123
    Z jest wybrany spośród atomu tlenu i siarki;
    a każdy R3 do R7 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydrydo, fluor, chlor, brom, metyl, etyl, izo-propyl, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, metoksyl, etoksyl, n-propyloksyl, izo-propyloksyl, n-butoksyl, grupę nitrową, aminową, N-acetyloaminową i N-propionyloaminową;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  14. 14. Związek według zastrz. 13, który jest wybrany z następującej grupy związków:
    2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon;
    4-(2-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(2-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-(3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4- (2-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-(3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    5- {4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-4-(2-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-(3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4- (3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    5- {4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    4-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-(3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4- (4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    5- {4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-4-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    4-(3,4-dichlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3,4-dichlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4- (3,4-dichlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    5- {4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-4-(3,4-dichlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-(2-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(2-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(2-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-2,2-dimetylo-4-(2-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4- (2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    5- {4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4- (2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    5- {4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    4-(2,6-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo)-3(2H)-furanon;
    4-(2,6-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4- (2,6-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    5- {4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-4-(2,6-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    4-(3,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4- (3,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    5- {4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-4-(3,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    124
    PL 204 249 B1
    4- (3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    5- {4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-(2-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(2-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(2-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-2,2-dimetylo-4-(2-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-(4-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(4-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(4-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-(4-nitrofenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetyło-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(4-nitrofenylo)-3(2H) -furanon;
    2.2- dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(4-nitrofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-nitrofenylo)-3(2H)-furanon; 4-(4-aminofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(4-aminofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(4-aminofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(4-aminofenylo)-5-(4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-2,2 dimetylo-3(2H)-furanon; 4-{4-(acetyloamino)fenylo}-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-{4-(acetyloamino)fenylo}-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-{4-(acetyloamino)fenylo}-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-{4-(acetyloamino)fenylo}-5-{4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon; 4-(3-chlorofenylo)-5-{3-fluoro-4-(methytio)fenylo}-4-(3-metoksyfenylo)-3(2H)-furanon;
    4- (3-chlorofenylo)-5-{3-fluoro-4-(methysulfonyl)fenylo}-4-(3-metoksyfenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon;
    5- {4-(aminosulfonylo)-2-fluorofenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon;
    4-(2-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(2-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4- (2-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    5- {4-(aminosulfonylo)-2-fluorofenylo}-4-(2-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon; 4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4- (3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    5- {4-(aminosulfonylo)-2-fluorofenylo}-4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-(2-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(2-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(2-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-2-fluorofenylo}-2,2-dimetylo-4-(2-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(3-fluorofenylo)-3(2H) -furanon;
    2.2- dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonylo)-2-fluorofenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonylo)-2-fiuorofenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon; 4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylotio) fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4- (2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    5- {4-(aminosulfonylo)-2-fluorofenylo}-4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon ;
    PL 204 249 B1
    125
    4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4- (2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    5- {4-(aminosulfonylo)-2-fluorofenylo}-4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon; 4-(3,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(3,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4- (3,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    5- {4-(aminosulfonylo)-2-fluorofenylo}-4-(3,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon; 4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4- (3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    5- {4-(aminosulfonylo)-2-fluorofenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{2-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonylo)-2-fluorofenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon; 5-{3-bromo-4-(metylotio)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)furanon;
    5-{3-bromo-4-(metylosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-bromo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-3-bromofenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-bromo-4-(metylotio)fenylo}-4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-bromo-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-bromo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-3-bromofenylo)-4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-bromo-4-(metylotio)fenylo}-4-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-bromo-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-bromo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-3-bromofenylo}-4-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-brorno-4-(metylotio)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{3-bromo-4-(metylosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{3-bromo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-3-bromofenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{3-bromo-4-(metylotio)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{3-brorno-4-(metylosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{3-bromo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-3-bromofenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{3-brorno-4-(metylotio)fenylo}-4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-bromo-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-bromo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-3-bromofenylo}-4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-brorno-4-(metylotio)fenylo}-4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-bromo-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon
    5-{3-bromo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-3-bromofenylo}-4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-bromo-4-(metylotio)fenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-bromo-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-bromo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(3, 5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-3-bromofenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-bromo-4-(metylotio)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{3-bromo-4-(metylosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{3-bromo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-3-bromofenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{3-chloro-4-(metylotio)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-3-chlorofenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon;
    126
    PL 204 249 B1
    5-{3-chloro-4-(metylotio)fenylo}-4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-3-chlorofenylo}-4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-chloro-4-(metylotio)fenylo}-4-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-3-chlorofenylo}-4-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-chloro-4-(metylotio)fenylo}-4-(3-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(3-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-3-chlorofenylo}-4-(3-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-chloro-4-(metylotio)fenylo}-4-(4-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(4-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(4-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-3-chlorofenylo}-4-(4-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-chloro-4-(metylotio)fenylo}-4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-3-chlorofenylo}-4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-chloro-4-(metylotio)fenylo}-4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-3-chlorofenylo}-4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-chloro-4-(metylotio)fenylo}-4-(3,4-difluorofenylo)-2,2 dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(3,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-3-chlorofenylo}-4-(3,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-chloro-4-(metylotio)fenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{3-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-3-chlorofenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-metylo-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-metylo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4- (3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-(3-metylo-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    5- {4-(aminosulfonylo)-3-metylofenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon; 5-{3-chloro-4-(metylotio)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon; 5-{3-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo)-2,2-dimetylo-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon; 5-(3-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonylo)-3-chlorofenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-trifluorometylofenylo)-3(2H)-furanon; 5-{2-chloro-4-(metylotio)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon;
    5-{2-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H) -furanon;
    5-{2-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-2-chlorofenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon;
    5-{2-chloro-4-(metylotio)fenylo}-4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{2-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{2-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(3-chlorofenylo) -2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-2-chlorofenylo}-4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{2-chloro-4-(metylotio)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{2-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{2-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-2-chlorofenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{2-chloro-4-(metylotio)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{2-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    5-{2-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon.
    5-{4-(aminosulfonylo)-2-chlorofenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-furanon;
    PL 204 249 B1
    127
    5-{2-chloro-4-(metylotio)fenylo}-4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{2-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{2-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-2-chlorofenylo}-4-(2,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{2-chloro-4-(metylotio)fenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{2-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{2-chloro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-2-chlorofenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{3-metylo-4-(metylotio)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-{3-metylo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-5-(3-metylo-4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-fenylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(aminosulfonylo)-3-metylofenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{3-metylo-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{3-metylo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-5-{3-metylo-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 5-{4-(aminosulfonylo)-3-metylofenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-fluorofenylo)-3(2H)-furanon; 4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-metylo-4-(metylotio)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-metylo-4-(metylosulfinylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4- (3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-(3-metylo-4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    5- {4-(aminosulfonylo)-3-metylofenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon; 5-{3-chloro-4-(N-metyloaminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon; 5-{3-chloro-4-(N-etyloaminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon; 5-[4-{(acetyloamino)sulfonylo}-3-chlorofenylo]-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon; 5-[3-chloro-4-{(N-n-propionylamino)sulfonyl}fenylo]-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(2H)-furanon; 5-[3-chloro-4-{(N-n-butyryloamino)sulfonyl }fenylo]-2,2-dimetylo-4-fenylo-3(22H)-furanon; 4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylotio)fenylo}-(2H)-furano-3-tion; 4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo}-(2H)-furano-3-tion;
    4- (3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo}-(2H)-furano-3-tion;
    5- {4-(aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-4-(3-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-(2H)-furano-3-tion; 4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-(4-metylotio)fenylo}-(2H)-furano-3-tion; 4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-(4-metylosulfonylo)fenylo}-(2H)-furano-3-tion;
    4- (3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-5-{3-fluoro-(4-metylosulfinylo)fenylo}-(2H)-furano-3-tion;
    5- {(4-aminosulfonylo)-3-fluorofenylo}-4-(3,5-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-(2H)-furano-3-tion. lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  15. 15. Związek według zastrz. 1, który jest przedstawiony wzorem V: w którym
    Y oznacza C1 do C5 alkilosulfonyl, aminosulfonyl, C1 do C5 alkilosulfinyl, (C1 do C5 N-acyloamino)sulfonyl;
    Z oznacza atom tlenu lub siarki;
    R1 i R2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej rodniki metylowy i etylowy; a AR oznacza grupę wybraną sporód następujących grup aromatycznych:
    128
    PL 204 249 B1 w których każdy R8 do R19 jest wybrany z grupy obejmującej hydrydo, halogen, C1 do C5 alkil, C1 do C5 acyl, C1 do C5 alkoksyl;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  16. 16. Związek według zastrz. 15, w którym
    Y jest wybrany z grupy obejmującej metylosulfonyl, etylosulfonyl, aminosulfonyl, (N-acetyloamino)sulfonyl i (N-propionyloamino)sulfonyl;
    Z jest wybrany z grupy obejmującej atom tlenu i siarki;
    R1 i R2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej rodniki metylowy i etylowy; a każdy R8 do R19 jest wybrany z grupy obejmującej hydrydo, fluor, chlor, brom, metyl, etyl, izopropyl, acetyl, n-propionyl, trifluorometyl, metoksyl i etoksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  17. 17. Związek według zastrz. 16, który jest wybrany z grupy obejmującej następujące związki:
    2.2- Dimetylo-4-{2-(3-metylotienylo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- Dimetylo-4-{2-(5-formylotienylo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- Dimetylo-4-{5-(2-fluorotienylo}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- Dimetylo-4-{5-(3-fluorotienylo}-5-{4 -(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- Dimetylo-4-(4-(2-fluorotienylo}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 4-{2-(5-Acetylotienylo)}-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- Dimetylo-4-{5-(3-fluorofuranylo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- Dimetylo-4-{5-(2-fluorofuranylo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- Dimetylo-4-{4-(2-fluorofuranylo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- Dimetylo-4-{4-(1-N-metylopirazolilo)}-5-{4-(metylosulfo nylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- Dimetylo-4-{4-(1-N-etylopirazolilo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- Dimetylo-4-{3-(6-metoksypirydylo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- Dimetyło-4-{4-(1-N-izo-propylopirazolilo)}-5-{4-(metylo sulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- Dimetylo-4-{3-(6-metylopirydylo)}-5-{4-(metylo-sulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- Dimetylo-4-{2-(5-formylo-4-metylotienylo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- Dimetylo-4-[2-{5-(1,3-dioksolan)-2-ylo}tienylo]-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4- {2-(5-Brornotienylo)}-2,2-dimetyło-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    5- {4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-4-{4-(1-N-metylopirazolilo)}-3(2H)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-{4-(1-N-etylopirazolilo)}-2-metylo-3(2H)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-4-{4-(1-N-izo-propylopirazolilo)}-3(2H)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2-etyło-4-{4-(2-fluorotienylo)}2-metylo-3(2H)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-{5-(2-fluorotienylo)}2-metylo-3(2H)-furanon; 5-(4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-{5-(3-fluorotienylo)}2-metylo-3{2H)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2-etyło-4-{5-(3-fluorofuranylo)}-2-metylo-3(2H)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-{4-(2-fluorofuranylo)}-2-metylo-3(2H)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-{5-(2-fluorofuranylo)}-2-metylo-3(2H)-furanon;
    2.2- Dietylo-4-{4-(1-N-metylopirazolilo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 2-Etylo-2-metylo-4-{4-(1-N-metylopirazolilo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 2-Etylo-4-{4-(1-N-etylopirazolilo)}-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    PL 204 249 B1
    129
    2-Etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-{4-(1-N-izo-propylopirazolilo)}-3(2H)-furanon;
    2-Etylo-2-metylo-4-{3-(6-metoksypirydylo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2-Etylo-2-metylo-4-{3-(6-metylopirydylo)}-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2-Etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-{4-(2-fluorotienylo)}-3(2H)-furanon;
    2-Etylo-4-{5-(3-fluorofuranylo}-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2-Etylo-4-{5-(2-fluorofuranylo}-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2-Etylo-4-{4-(2-fluorofuranylo}-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2-Etylo-4-{5-(2-fluorotienylo)}-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4- {2-(5-Acetylotienylo)}-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 2-Etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-{2-(5-metylotienylo)}-3(2H)-furanon; 2-Etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-{2-(3-metylotienylo)}-3(2H)-furanon;
    5- {4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-{5-(3-fluorofuranylo)}-3(2H)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-{5-(2-fluorofuranylo)}-3(2H)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-{4-(2-fluorofuranylo)}-3(2H)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-{4-(2-fluorotienylo)}-3(2H)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(5-(2-fluorotienylo)}-3(2H)-furanon;
    5-{4 -(Aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-{5-(3-fluorotienylo}-3(2H)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-{4-(1-N-metylopirazolilo)}-3(2H)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-{4-(1-N-etylopirazolilo)}-3(2H)-furanon; 5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-{4-(1-N-izo-propylopirazolilo)}-3(2H)-furanon;
    2.2- Dimetylo-5-{4-(metylotio)fenylo}-4-(3-tienylo)-3(2H)-furanon;
    4-(2-Benzo[b]tienylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- Dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(1-naftylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- Dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-pirydylo)3(2H)-furanon;
    2.2- Dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(2-pirydylo)3(2H)-furanon;
    4- (2-Benzo[b]furanylo)-2,2-dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- Dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo)-4-(2-naftylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- Dimetylo-5-(4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(2-tienylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- Dimetylo-5-{4 -(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-tienylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- Dimetylo-4-(2-furanylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- Dimetylo-4-(3-furanylo)-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2.2- Dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(5-pirymidynylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- Dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(4-pirazolilo)-3(2H)-furanon;
    5- {4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-4-(2-pirydylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-4-(3-pirydylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-4-(4-pirydylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-2-metylo-4-(3-tienylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-(2-furanylo)-2-metylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2-etylo-4-(3-furanylo)-2-metylo-3(2H)-furanon;
    2.2- Dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-tienylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- Dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(2-tienylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- Dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(2-pirydylo)-3(2H)-furanon;
    2.2- Dietylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(4-pirydylo)-3(2H)-furanon;
    2-Etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-pirydylo)-3(2H)-furanon;
    2-Etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(4-pirazolilo)-3(2H)-furanon;
    2-Etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(3-tienylo)-3(2H)-furanon;
    2-Etylo-4-(2-furanylo)-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    2-Etylo-4-(3-furanylo)-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4-(2-Benzo[b]tienylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon;
    4- (2-Benzo[b]furanylo)-2-etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-3(2H)-furanon; 2-Etylo-2-metylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(2-tienylo)-3(2H)-furanon;
    5- {4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(2-furanylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-furanylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-tienylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(2-tienylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-4-(2-benzo[b]tienylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    130
    PL 204 249 B1
    5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-4-(2-benzo[b]furanylo)-2,2-dimetylo-3(2H)-furanon;
    5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(2-naftylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(1-naftylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(2-pirydylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(3-pirydylo)-3(2H)-furanon;
    5-(4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-pirydylo)-3(2H)-furanon;
    5-{4-(Aminosulfonylo)fenylo}-2,2-dimetylo-4-(4-pirazolilo)-3(2H)-furanon; i
    2,2-Dimetylo-5-{4-(metylosulfonylo)fenylo}-4-(4-pirydylo)-3(2H)-furanon; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  18. 18. Sposób wytwarzania pochodnych 4,5-diarylo-2,2-dimetylo-3(2H)-furanonu, znamienny tym, że obejmuje reakcję cyjanku α-bromoizobutyrylu z 1,2-diaryloetanonem w obecności zasady, jak przedstawiono na następującym schemacie:
    w którym
    Y jest wybrany z grupy obejmującej grupę C1 do C5 alkilotio i C1 do C5 alkilosulfonyl;
    X jest wybrany z grupy obejmującej hydrydo, halogen i C1 do C5 alkil; a AR ma takie same znaczenia jak podane dla wzoru I w zastrzeżeniu 1.
  19. 19. Związek jak określono w dowolnym z zastrz. 1-17, do stosowania w terapii.
  20. 20. Zastosownie związku jak określono w dowolnym z zastrz. 1-17, do wytwarzania leku do leczenia chorób zapalnych.
  21. 21. Zastosownie związku jak określono w dowolnym z zastrz. 1-17, do wytwarzania leku do leczenia chorób związanych z zapaleniami.
  22. 22. Zastosownie związku jak określono w dowolnym z zastrz. 1-17, do wytwarzania leku do leczenia chorób, w których pośredniczy cyklooksygenaza-2.
  23. 23. Zastosownie związku jak określono w dowolnym z zastrz. 1-17, do wytwarzania leku do leczenia choroby podatnej na leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.
  24. 24. Zastosownie związku jak określono w dowolnym z zastrz. 1-17, do wytwarzania leku do leczenia bólu.
PL351125A 1999-04-14 2000-04-12 Pochodne 4,5-diarylo-3(2H)-furanonu ich zastosowanie oraz sposób wytwarzania pochodnych 4,5-diarylo-2,2-dimetylo-3(2H)-furanonu PL204249B1 (pl)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019990013170A KR20000066223A (ko) 1999-04-14 1999-04-14 디아릴-3(2ｈ)퓨라논 유도체 및 이를 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물
KR1019990029779A KR20010010728A (ko) 1999-07-22 1999-07-22 2,2-디알킬-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 유도체 및 이를 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물
KR1019990039043A KR20010027342A (ko) 1999-09-13 1999-09-13 2,2-디알킬-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 술폰아마이드 유도체 및 이를 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물
KR1020000016866A KR20010094519A (ko) 2000-03-31 2000-03-31 2,2,4,5-사중 치환된 3(2ｈ)-퓨라논 유도체의 제조 방법
KR1020000017647A KR20010094161A (ko) 2000-04-04 2000-04-04 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 유도체 및 이를함유하는 선택적인 시클로옥시게네이즈-2 저해제로서약제학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL351125A1 PL351125A1 (en) 2003-03-24
PL204249B1 true PL204249B1 (pl) 2009-12-31

Family

ID=27532305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL351125A PL204249B1 (pl) 1999-04-14 2000-04-12 Pochodne 4,5-diarylo-3(2H)-furanonu ich zastosowanie oraz sposób wytwarzania pochodnych 4,5-diarylo-2,2-dimetylo-3(2H)-furanonu

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6492416B1 (pl)
EP (1) EP1109799B1 (pl)
JP (1) JP3844657B2 (pl)
KR (1) KR20010111584A (pl)
CN (1) CN1166658C (pl)
AT (1) ATE256672T1 (pl)
AU (1) AU767811B2 (pl)
BR (1) BRPI0011172B8 (pl)
CA (1) CA2369979C (pl)
CZ (1) CZ300766B6 (pl)
DE (1) DE60007267T2 (pl)
DZ (1) DZ3265A1 (pl)
EA (1) EA004432B1 (pl)
ES (1) ES2213007T3 (pl)
HK (1) HK1046413B (pl)
HU (1) HU227863B1 (pl)
IL (2) IL145305A0 (pl)
MA (1) MA25406A1 (pl)
MX (1) MXPA01010312A (pl)
NO (1) NO327814B1 (pl)
NZ (1) NZ514101A (pl)
PL (1) PL204249B1 (pl)
PT (1) PT1109799E (pl)
SK (1) SK286314B6 (pl)
TR (1) TR200102958T2 (pl)
WO (1) WO2000061571A1 (pl)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010010728A (ko) * 1999-07-22 2001-02-15 서경배 2,2-디알킬-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 유도체 및 이를 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물
KR20000066223A (ko) * 1999-04-14 2000-11-15 서경배 디아릴-3(2ｈ)퓨라논 유도체 및 이를 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물
KR20010094161A (ko) * 2000-04-04 2001-10-31 서경배 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 유도체 및 이를함유하는 선택적인 시클로옥시게네이즈-2 저해제로서약제학적 조성물
AU2001258677A1 (en) * 2000-05-22 2001-12-03 Dr. Reddy's Research Foundation Novel compounds having antiinflammatory activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN100588395C (zh) 2000-06-13 2010-02-10 Wyeth公司 含有环氧化酶-2抑制剂的止痛和抗炎药物
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US6858592B2 (en) 2001-06-29 2005-02-22 Genzyme Corporation Aryl boronic acids for treating obesity
US7041280B2 (en) 2001-06-29 2006-05-09 Genzyme Corporation Aryl boronate functionalized polymers for treating obesity
WO2003018575A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Wyeth Holdings Corporation 5-substituted-3(2h)-furanones useful for inhibition of farnesyl-protein transferase
US6667330B2 (en) * 2002-01-31 2003-12-23 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Furanone derivatives
ES2214129B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 3-fenilfuran-2-onas.
ES2213485B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona.
ES2214130B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 2-3'-bipiridinas.
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
US20050014729A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-20 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
JP4641772B2 (ja) * 2003-10-23 2011-03-02 長谷川香料株式会社 フラノンの製造方法
WO2005094815A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Amorepacific Corporation Dual inhibition of cyclooxygenase-2 and carbonic anhydrase
WO2007052937A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-10 Amorepacific Corporation Dosing regimens for cox-2 inhibitor
AU2007246167B2 (en) * 2006-04-28 2012-08-16 Cambridge Scientific Pty Ltd COX-2 inhibitor
WO2008094574A2 (en) * 2007-01-30 2008-08-07 Biogen Idec Ma Inc. Furanone compounds and methods of making and using the same
TWI634114B (zh) * 2013-05-08 2018-09-01 永恒生物科技公司 作為激酶抑制劑之呋喃酮化合物
WO2015080435A1 (ko) * 2013-11-26 2015-06-04 화일약품주식회사 4-(3-(3-플루오로페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸란-2-일)벤젠설폰아마이드의 제조 방법
KR101446601B1 (ko) * 2014-01-29 2014-10-07 크리스탈지노믹스(주) 5-(4-(아미노설포닐)페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오로페닐)-3(2h)-퓨라논을 포함하는 약학적 조성물 및 캡슐 제형
US10413520B2 (en) 2014-01-29 2019-09-17 Crystalgenomics, Inc. Oral pharmacological composition including 5-{4-(amino sulfonyl)phenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-fluorophenyl)-3(2H)-furanone having crystalline structure with excellent stability
CN104926797B (zh) * 2014-06-10 2019-04-16 北京元博方医药科技有限公司 呋喃酮衍生物、制备方法及用途
CN104098535A (zh) * 2014-07-25 2014-10-15 南通市华峰化工有限责任公司 一种4-(3-氟苯基)-2,2-二甲基-5-(4-(甲硫基)苯基)呋喃-3(2h)-酮的制备方法
RU2563876C1 (ru) * 2014-11-11 2015-09-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный университет" (СПбГУ) Способ получения 2,2-диалкил-4,5-диарилфуран-3(2н)-онов
CN105061341B (zh) * 2015-08-21 2017-09-01 宁波百思佳医药科技有限公司 酰基三氮唑类化合物、苯乙酮取代的苯基甲基亚砜类化合物及其制备方法和应用
RU2631317C1 (ru) * 2016-05-13 2017-09-21 Общество с ограниченной ответственностью "Органик Эмиттерс" Селективные ингибиторы циклооксигеназы и способ их получения
CN111303085B (zh) * 2020-03-13 2022-04-01 西安瑞联新材料股份有限公司 5-溴-2,2-二甲基-5-(4-甲磺酰基苯基)呋喃-3(2h)-酮的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63313719A (ja) 1987-06-15 1988-12-21 T Hasegawa Co Ltd 香料組成物
JPH0745483B2 (ja) * 1987-09-26 1995-05-17 長谷川香料株式会社 フラノン類の製造方法
JPH0825864B2 (ja) 1988-12-16 1996-03-13 長谷川香料株式会社 柴外線吸収剤
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
CA2206978A1 (en) * 1994-12-21 1996-06-27 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors
US5698585A (en) 1995-04-13 1997-12-16 Kikkoman Corporation Pharmaceutical preparation for prevention and/or treatment for cataract
UA57002C2 (uk) * 1995-10-13 2003-06-16 Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування

Also Published As

Publication number Publication date
DZ3265A1 (fr) 2000-10-19
WO2000061571A1 (en) 2000-10-19
CZ20013662A3 (cs) 2002-02-13
CN1166658C (zh) 2004-09-15
PL351125A1 (en) 2003-03-24
BR0011172A (pt) 2002-02-19
ATE256672T1 (de) 2004-01-15
SK286314B6 (en) 2008-07-07
HK1046413A1 (en) 2003-01-10
IL145305A0 (en) 2002-06-30
CA2369979C (en) 2009-12-08
EA004432B1 (ru) 2004-04-29
JP3844657B2 (ja) 2006-11-15
CN1348447A (zh) 2002-05-08
HK1046413B (zh) 2005-05-27
MA25406A1 (fr) 2002-04-01
TR200102958T2 (tr) 2002-05-21
BRPI0011172B8 (pt) 2021-05-25
NO20014986D0 (no) 2001-10-12
CZ300766B6 (cs) 2009-08-05
NO327814B1 (no) 2009-09-28
AU767811B2 (en) 2003-11-27
ES2213007T3 (es) 2004-08-16
IL145305A (en) 2006-10-31
KR20010111584A (ko) 2001-12-19
SK14512001A3 (sk) 2002-04-04
HUP0200623A2 (hu) 2002-07-29
AU4148000A (en) 2000-11-14
EP1109799B1 (en) 2003-12-17
US6492416B1 (en) 2002-12-10
HU227863B1 (en) 2012-05-29
JP2002541251A (ja) 2002-12-03
HU0200623D0 (en) 2002-03-28
DE60007267D1 (de) 2004-01-29
HUP0200623A3 (en) 2002-10-28
NZ514101A (en) 2001-09-28
DE60007267T2 (de) 2004-09-16
BRPI0011172B1 (pt) 2017-05-16
NO20014986L (no) 2001-11-01
EA200100958A1 (ru) 2002-06-27
MXPA01010312A (es) 2005-07-25
CA2369979A1 (en) 2000-10-19
PT1109799E (pt) 2004-05-31
EP1109799A1 (en) 2001-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1109799B1 (en) 4,5-diaryl-3(2h)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors
US6180651B1 (en) Diarylmethylidenefuran derivatives, processes for their preparation and their uses in therapeutics
AU2005266890B9 (en) Pyrrole derivatives as pharmaceutical agents
JP2977137B2 (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としてのフェニルヘテロ環
JPH10504829A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としてのジアリール複素二環
NO314184B1 (no) Substituert benzensulfonamid derivater, fremgangsmåte for fremstilling av samme, farmasöytisk sammensetning innbefattende samme og anvendelseav samme forfremstilling av medikament
CA2879053C (fr) Derives de thiophenes utiles dans le traitement du diabete
CA2914620A1 (en) Heterocyclic derivatives and use thereof
JP2002517496A (ja) 抗炎症薬／鎮痛薬としてのスルホニルベンゼン化合物
JP2000505421A (ja) Ｃｏｘ―２阻害剤のプロドラッグとしてのアルキル化スチレン
KR100495389B1 (ko) 시클로옥시게네이즈-2 저해제로서의4,5-디아릴-3(2ｈ)-퓨라논 유도체
AU717146B2 (en) Novel furan diarylmethylidene derivatives, method for their preparation and therapeutical uses thereof
JP3490406B2 (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としてのフェニルヘテロ環
KR101954420B1 (ko) 5-카바모일 아다만탄-2-일 아마이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법
JP6908610B2 (ja) Ｔｒｐｍ８拮抗薬としての４−ヒドロキシ−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イルメタノン誘導体
WO1993013057A1 (en) Substituted benzenesulfonamide derivative
HU228070B1 (hu) 4,5-Diaril-3(2H9-furanonszármazékok, mint a ciklooxigenáz-2 inhibitorai, diaril-oxaspiro-biciklusos származékok

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
RECP Rectifications of patent specification