WO2015080435A1 - 4-(3-(3-플루오로페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸란-2-일)벤젠설폰아마이드의 제조 방법 - Google Patents

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홍용래
노성구
조중명
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화일약품주식회사
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    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide

Definitions

  • NSAIDs inhibit the activity of cyclooxygenase (COX), a prostaglandin G / H synthesis-related enzyme, thereby inhibiting the biosynthesis of prostaglandins in the stomach and kidneys as well as inflamed areas.
  • COX cyclooxygenase
  • C0X exists in two forms, C0X-1 and C0X-2.
  • C0X-1 is expressed in normal cells and regulates the function of the stomach and kidneys, while C0X-2 is induced by mitogen or cytokines in areas of inflammation and other immune reactions.
  • selective inhibitors of C0X-2 have been studied.
  • 4, 5- such as 4- (3- (3-fluorophenyl) -5,5-dimethyl-4-oxo-4,5-dihydrofuran-2-yl) benzenesulfonamide represented by the following Chemical Formula 1
  • Diaryl-3- (0-furanone compounds and derivatives thereof exhibit reduced gastrointestinal side effects with an anti-inflammatory effect by selectively inhibiting only C0X-2 without substantially inhibiting C0X-1.
  • the compound of Formula 1 exhibits an inhibitory effect on not only C0X-2 but also CA carbonic anhydrase, and in tissues rich in CA such as the gastrointestinal tract than C0X-2, the inhibitory effect of C0X-2 is neutralized, thereby further causing side effects such as gastrointestinal bleeding.
  • the tissues having a low CA distribution such as joints have a characteristic of inhibiting only C0X ⁇ 2.
  • 4,5-diaryl-3- (0-furanone derivatives are useful as anti-inflammatory substances with significantly reduced gastrointestinal side effects compared to conventional NSAIDs.
  • Compounds of formula (1) and derivatives thereof include various inflammatory diseases; Pain accompanying diseases; viral infections; Diseases such as diabetes mellitus; and alleviation of inflammation, pain and fever associated with surgery and the like.
  • Compounds of Formula 1 and derivatives thereof also inhibit the growth of C0X-mediated cancers, including colorectal cancer, reduce the infarct site of reperfusion injury associated with stroke, and treat degenerative neurological diseases including Alzheimer's disease.
  • the present invention provides a process for preparing a compound of formula (3) by activating a compound of formula (2); (2) reacting the compound of Formula 3 with the compound of Formula 4 to obtain a compound of Formula 5; (3) reacting the compound of Formula 5 with the compound of Formula 11 to obtain a compound of Formula 6; (4) partially oxidizing the compound of Formula 6 to obtain a compound of Formula 7 ; (5) converting the compound of Formula 7 to ⁇ -acyloxy-thioether intermediate via fumer rearrangement and then oxidizing to obtain a compound of Formula 8; (6) hydrolyzing the compound of Formula 8 to obtain a compound of Formula 9; And (7) activating the compound of formula 9 to obtain a sulfonyl chloride intermediate, and then reacting with ammonia water to obtain a compound of formula 1, wherein the compound of formula 1 is prepared.
  • the steps of the manufacturing method will be described in more
  • Step 1 is a reaction for preparing a carbonyl chloride represented by Formula 3 by activating the carboxylic acid compound represented by Formula 2.
  • the desired compound can be obtained by activating reaction for a time.
  • Step 2 is a reaction of Friedel-Crafts acylation (Fr) to prepare a ketone compound represented by the formula (5) by reacting the thioanisole (thioanisole) represented by the formula (4) to the carbonyl chloride represented by the formula (3) iedel-Craft acyl at ion) reaction.
  • Fr Friedel-Crafts acylation
  • the reaction was performed at 1 ° C. using a catalyst selected from the group consisting of iron chloride, iodine, zinc chloride and aluminum chloride in a solvent selected from the group consisting of dichloromethane, dichloroethane, tetrachloroethane, chlorobenzene, nitromethane and carbon disulfide. It may be carried out for 3 to 5 hours at a temperature of from 25 ° C, preferably 5 ° C to 25 ° C, for example 5 ° C.
  • step 3 the ketone compound represented by Chemical Formula 5 prepared in step 2 is reacted with ⁇ -bromoisobutyryl cyanide represented by Chemical Formula 11 using a base, followed by C-acylation (C—acyllat ion). It is a reaction to prepare a furanone compound represented by the formula (6) by going through the intramolecular cyclic reaction.
  • the reaction is dimethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, Tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide and dimethyl sulfoxide in a solvent selected from the group consisting of sodium hydride, lithium ⁇ -butoxide, potassium appendix side , -20 ° C to 30 ° using a base selected from the group consisting of sodium butoxide, lithium diisopropylamide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide and bromo magnesium diisopropylamide It may be carried out at a temperature of C for 1 to 8 hours, preferably 5 to 8 hours.
  • ⁇ -bromoisobutyryl cyanide represented by the formula (11) used in step 3 can be prepared by the production method represented by the following reaction formula 2, which is described in K. Herrmann and G. Simchen, Synthesi s, 1979, 204). Specifically, represented by the formula (10) . Trimethylsilyl cyanide (TMSCN), sodium cyanide (NaCN) or potassium cyanide (KCN) and the like are added to ⁇ -bromoisobutyryl bromide and reacted for 3 to 5 hours at a temperature of 80 ° C to 90 ° C. Cyanide compound represented by the formula (11) can be prepared.
  • TMSCN Trimethylsilyl cyanide
  • NaCN sodium cyanide
  • KCN potassium cyanide
  • Cyanide compound represented by the formula (11) can be prepared.
  • Steps 4 and 5 are the processes for preparing the sulfonylmethyl acetate compound represented by the formula (8) after synthesis of the sulfoxide compound represented by the formula (7) from the compound of the formula (6), and proceeds in a continuous reaction.
  • Step 4 is a reaction to prepare a sulfoxide compound represented by Chemical Formula 7 by partially oxidizing the furanone compound represented by Chemical Formula 6 prepared in Step 3. Through the reaction, the sulfonylmethyl group of Chemical Formula 6 is partially oxidized.
  • the reaction mixture is ZTchloroperoxybenzoic acid, peracetic acid, sodium perchlorite, sodium periodate, sodium percarbonate in a solvent selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform, acetonitrile, methanol ethane, water and a mixed solvent thereof.
  • a solvent selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform, acetonitrile, methanol ethane, water and a mixed solvent thereof.
  • an oxidizing agent selected from the group consisting of oxone and hydrogen peroxide it can be carried out for 1 to 5 hours, preferably 3 to 5 hours at a temperature of -1CTC to 25 ° C, preferably -5 ° C to 25 ° C have.
  • Step 5 converts the sulfoxide compound represented by Chemical Formula 7 prepared in Step 4 of the reaction into ⁇ -acyloxy-thioether through a pummerer rearrangement reaction using acetic anhydride and acetate, followed by oxidation. This step is to synthesize a sulfonylmethyl acetate compound represented by the formula (8).
  • Fumerer rearrangement reaction was performed by adding acetate to the sulfoxide compound represented by the formula (7) in the presence of acetic acid and acetic anhydride, preferably at a temperature of 100 ° C. to 150 ° C., preferably at 10 CTC to 130 ° C. for 6 to 18 hours. May be carried out by reacting for 6 to 12 hours.
  • the reaction was performed by dichloromethane, chloroform, acetonitrile, methanol, ethanol, acetic acid, water and a mixed solvent thereof. Chloroperoxybenzoic acid, peracetic acid, sodium perchlorite, sodium periodate and sodium peroxide. It can be carried out for 2 to 4 hours at a temperature of -10 ° C to 25 ° C, preferably _5 ° C to 25 ° C using an oxidizing agent selected from the group consisting of carbonate, oxone and hydrogen peroxide.
  • Step 6 is a step of preparing the sulfinate compound represented by the formula (9) by hydrolysis of the sulfonylmethyl acetate compound represented by the formula (8) prepared in step 5.
  • the hydrolysis reaction was performed at -10 ° C to 25 ° C in the presence of an inorganic base selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, in a mixed solvent of water and a solvent selected from the group consisting of methanol, ethane, isopropanol and tetrahydrofuran. C, preferably at a temperature of 0 ° C. to 25 ° C., for example 5 ° C., for 1 to 8 hours. 7 steps
  • Step 7 is a step of activating the sulfinate compound represented by Formula 9 prepared in Step 6 reaction to obtain a sulfonyl chloride compound, and then using the ammonia water to prepare a sulfonamide compound represented by Formula 1.
  • the activation reaction is dichloromethane, chloroform, acetonitrile, cdimethylformamide, cdimethylacetamide, dimethylsulfoxide, 1 'methyl-2-pyridinone, ethyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran, 1, -10 ° C to 0 ° C, preferably -5 ° C to 0, using thionyl chloride or sulfuryl chloride as the activating reagent in an inert solvent selected from the group consisting of 4-dioxane, acetone and their mixed solvents It may be carried out for 3 to 8 hours at a temperature of ° C.
  • Example 2 Preparation of 2- (3-fluorophenyl) -1- [4- (methylthio) phenyl] ethanone
  • Aluminum chloride 225 g, 1.91 mol
  • dichloromethane 2500 mL
  • a, (3-fluorophenyl) 2-a banung solution cooled to 5 ° C and then suspended in acetyl chloride (305 g,
  • the obtained reaction mixture was purified by 109.2 L of purified water. After washing, the organic layer was separated, washed with an aqueous sodium thiosulfate solution and an aqueous sodium bicarbonate solution, and the organic layer was concentrated to 4- (3 ⁇ fluorophenyl) ⁇ 2,2-dimethyl-5 (4 ⁇ ).
  • anhydrous ethanol (10.0 Kg) and toluene (11.0 Kg) were added to dissolve and concentrated at 5C C.
  • anhydrous ethanol (10.0 Kg) and toluene (10.1 Kg) were added to dissolve and concentrated at 5C C.
  • anhydrous ethanol (7.7 Kg) and toluene (8.4 Kg) were added and dissolved, and the concentration was repeated twice at 50 ° C.
  • Anhydrous ethanol (4.6 Kg) and toluene (5.1 Kg) were added and dissolved in the concentrate, followed by concentration at 50 ° C.
  • toluene (20.7 Kg) When concentrated, toluene (20.7 Kg) was added, stirred for 2 hours, filtered and washed with toluene (12.5 Kg). 20.7 Kg of toluene was added to the obtained solid, stirred for 1 to 2 hours, and filtered. The filtered solid was washed with toluene (11.9 Kg) and heptane (11.9 Kg) and then dried at 45 ° C. for 12 hours to obtain quantitatively.
  • Tetrahydrofuran (36.3 Kg) and aqueous ammonia (16.9K g ) were combined in the other reaction zone and left at 0 ° C.
  • the obtained sulfonal chloride compound was dissolved in 8.9 Kg of tetrahydrofuran and slowly added to the prepared ammonia water solution for 1 hour while maintaining the temperature below 5 ° C.
  • This reaction solution was stirred at -5 ° C for 30 to 120 minutes and then concentrated. When the concentration is complete, 40.2 L of purified water It was added and stirred for 1-2 hours.
  • the resulting solid was filtered and washed with purified water (16.9 L) and heptane (11.4 Kg). The filtered solid was dried for 12 hours at 45 ° C to give the target compound (4.3 Kg, 73%).

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Abstract

본 발명은 4-(3-(3-플루오로페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로 푸란-2-일)벤젠설폰아마이드를 제조하는 방법에 관한 것으로, 본 발명의 방법을 이용하면 상기 화합물을 매우 간편하고 경제적인 방법에 따라 고수율로 대량 생산할 수 있다.

Description

명세서
4-(3-(3-플루오로페닐 )-5， 5-디메틸 -4-옥소 -4， 5ᅳ디하이드로푸란 -2-일 )벤젠설폰 아마이드의 제조방법 발명의 분야 본 발명은 4-(3-(3-플루오로페닐)-5，5-디메틸-4-옥소-4, 5-디하이드로 푸란 -2-일)벤젠설폰아마이드의 유용한 제조 방법에 관한 것이다. 배경기술 비一스테로이드 항염증성 약제 (nonsteroidal ant i- inf lammatory drug, NSAID)는 소화기계 곤란 또는 신장 독성과 같은 심각한 부작용을 유발하는 문제점이 있다. NSAID는 프로스타글란딘 G/H 합성 관련 효소인 시클로옥시게네이즈 (cyclooxygenase , COX)의 활성을 억제하여 염증부위뿐만 아니라 위 및 신장에서의 프로스타글란딘의 생합성을 억제한다. C0X는 C0X-1및 C0X-2의 2가지 형태로 존재한다.
C0X-1은 정상 세포에서 발현되어 위 및 신장의 기능을 조절하는 반면， C0X-2는 염증 및 다른 면역반웅이 발생한 염증부위에서 미토겐 또는 사이토카인에 의해 유도된다. 공존하는 C0X-1의 억제작용으로 인한 NSAID의 독성을 피하기 위해， C0X-2의 선택적인 억제제가 연구되어 왔다. 하기 화학식 1로 표시되는 4-(3-(3-플루오로페닐 )-5 ,5-디메틸-4-옥소- 4, 5-디하이드로푸란 -2-일)벤젠설폰아마이드와 같은 4， 5-디아릴 -3- ( 0-푸라논 화합물 및 그의 유도체들은, C0X-1을 실질적으로 저해하지 않으면서 C0X-2만을 선택적으로 저해함으로써 항—염증 효과를 나타내면서 감소된 위장관 부작용을 나타낸다.
Figure imgf000003_0001
또한， 상기 화학식 1의 화합물은 C0X-2 뿐만 아니라 CA carbonic anhydrase)에도 저해 효과를 나타내어， 위장관과 같은 CA가 C0X-2보다 풍부한 조직에서는 C0X-2의 저해작용이 무력화되어 위장관 출혈 같은 부작용이 더욱 감소되는 반면， 관절 등과 같은 CA의 분포가 적은 조직에서는 C0Xᅳ 2만을 저해하는 효과를 보이는 특징이 있다. 따라서, 4， 5-디아릴 -3- ( 0-푸라논 유도체들은 통상적인 NSAIDs와 비교하여 현저히 감소된 위장관 부작용을 가지는 항 -염증 물질로서 유용하다.
화학식 1의 화합물 및 그의 유도체들은 각종의 염증성 질환; 통증 수반 질환;바이러스성 감염; 당뇨병과 같은 질환;및 수술 등에 수반되는 염증,통증 및 발열의 완화에 유용하다. 화학식 1의 화합물 및 그의 유도체들은 또한 대장암을 포함한 C0X-매개 암들의 성장을 억제시키고， 뇌졸중에 수반하는 재관류성 손상 (reperfusion injury)의 경색 부위를 감소시키며, 알츠하이머병을 비롯한 퇴행성 신경질환을 치료하는데 유용하다. 당뇨병에 수반된 망막증 (retinopathy)의 치료에 유용하며ᅳ C0X-매개 혈관생성 (angiogenesis)에 관여한다 (Mart in S. G. et al . , Oral surgery oral medicine oral pathology, 92(4) , 2001, 399； James R. H. et al . , Oral surgery oral medicine oral pathology, 97(2), 2004, 139； R.E. Harris et al . , Inflammopharmacology, 12,2009， 55；
Oshima K. et al . , J. Invest. Surg. , 22(4), 2009, 239； The Journal of
Pharmacology and Experimenral Therapeutics, 318(3) , 2006, 1248； J-M. S. L. et al . , Int. J. Geriatr. Psychiatry, 2011； Jennifer L. et al . , Invest. Ophthalmol . Vis. Sci. March, 44(3) , 2003 , 974； K . M . Leahy et al. , Current Medicinal Chemistry, 7， 2000， 1163) . 화학식 1의 화합물의 제조 방법은 국제 특허공개 제 W0 00/615기호에 개시되어 있고， 전체로서 본원에 참고로 포함된다. 그러나， 상기 제조 방법에서 개시하고 있는 부틸리튬을 이용한 -78 °C에서의 반웅은 사실상 실시하기 어렵고 m-클로로퍼옥시벤조산이 상업적으로 이용하기에 적절하지 않으며， 각 단계별 수율이 저조할 뿐만 아니라， 총괄적인 수율도 2.22% 정도로 매우 저조하다는 문제점들이 있다. "
이에， 상기와 같은 문제점 없이 화학식 1의 화합물을 고수율 및 저비용으로 대량 합성할 수 있는 방법이 여전히 요구되고 있다. 발명의 요약 본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물을 고수율 및 저비용으로 대량 합성할 수 있는 새로운 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은，
( 1) 하기 화학식 2의 화합물을 활성화시켜 하기 화학식 3의 화합물을 얻는 단계;
(2)하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반웅시켜 하기 화학식 5의 화합물을 얻는 단계;
(3) 하기 화학식 5의 화합물을 화학식 11의 화합물과 반웅시켜 하기 화학식 6의 화합물을 얻는 단계;
(4)하기 화학식 6의 화합물을 부분 산화시켜 하기 화학식 7의 화합물을 얻는 단계;
(5) 하기 화학식 7의 화합물을 푸머러 재배열 (pummerer rearrangement )을 통해 αᅳ아실옥시 -티오에테르 중간체로 변환시킨 후 산화시켜 하기 화학식 8 의 화합물을 얻는 단계; (6) 하기 화학식 8의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 9의 화합물을 얻는 단계; 및
(7) 하기 화학식 9의 화합물을 활성화시켜 설포닐 클로라이드 중간체를 얻은 후 암모니아수와 반웅시켜 하기 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법올 제공한다:
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0003
[화학식 4]
Figure imgf000005_0004
[화학식 5]
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
[화학식 8]
Figure imgf000006_0004
[화학식 9]
Figure imgf000007_0001
본 발명의 제조 방법을 이용하면， 고수율의 화학식 1의 화합물을 매우 간편하고 경제적으로 대량 생산할 수 있다. 발명의 상세한 설명 본 발명은， ( 1) 화학식 2의 화합물을 활성화시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 단계; (2)화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물과 반웅시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 단계; (3) 화학식 5의 화합물을 화학식 11의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 얻는 단계; (4) 화학식 6의 화합물을 부분 산화시켜 화학식 7의 화합물을 얻는 단계; (5) 화학식 7의 화합물을 푸머러 재배열을 통해 α -아실옥시 -티오에테르 중간체로 변환시킨 후 산화시켜 화학식 8의 화합물을 얻는 단계; (6) 화학식 8의 화합물을 가수분해하여 화학식 9의 화합물을 얻는 단계; 및 (7) 화학식 9의 화합물을 활성화시켜 설포닐 클로라이드 중간체를 얻은 후 암모니아수와 반웅시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다. 상기 제조 방법을 각 단계를 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 1단계
1단계는 화학식 2로 표시되는 카르복실산 화합물을 활성화시켜 화학식 3으로 표시되는 카르보닐 클로라이드를 제조하는 반응이다.
화학식 2로 표시되는 아세트산 화합물을 티오닐 클로라이드 용매 중에서 디메틸포름아마이드를 촉매로 사용하여 ioo°c 내지 i2crc , 바람직하게는 ioo°c 내지 110°C의 온도, 예를 들면 110°C에서 1 내지 5시간 동안 활성화 반웅시킴으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다.
2단계
2단계는 상기 1단계에서 제조된 화학식 3으로 표시되는 카르보닐 클로라이드에 화학식 4로 표시되는 티오에니솔 (thioani sole)을 반웅시켜 화학식 5로 표시되는 케톤 화합물을 제조하는 프리델-크라프트 아실화 (Fr iedel-Craft acyl at ion) 반응이다.
상기 반웅은 디클로로메탄， 디클로로에탄， 테트라클로로에탄， 클로로벤젠， 니트로메탄 및 이황화 탄소로 이루어진 군에서 선택된 용매 중에서 염화 철, 요오드， 염화 아연 및 염화 알루미늄으로 이루어진 군에서 선택된 촉매를 사용하여 1 °C 내지 25°C , 바람직하게는 5°C 내지 25°C의 온도， 예를 들면 5°C 에서 3 내지 5시간 동안 수행될 수 있다.
3단계
3단계는 상기 2단계에서 제조된 화학식 5로 표시되는 케톤 화합물을 염기를 사용하여 화학식 11로 표시되는 α -브로모이소부티릴 시아나이드와 반웅시켜 C-아실화 (C— acylat ion)시킨 후， 분자내 고리화 반웅을 진행시켜 화학식 6으로 표시되는 푸라논 화합물을 제조하는 반웅이다.
상기 반웅은 디메틸에테르， 디이소프로필에테르， 디부틸에테르， 테트라하이드로푸란， 디옥산， 1，2-디메록시에탄， 벤젠， 를루엔， 자일렌， 디메틸포름아마이드 및 디메틸설폭사이드로 이루어진 군에서 선택된 용매 중에서 소듐 하이드라이드， 리튬 ί-부특사이드, 포타슘 부록사이드， 소듐 부톡사이드， 리튬 디이소프로필아마이드， 소듐비스 (트리메틸실릴)아마이드， 리튬비스 (트리메틸실릴)아마이드 및 브로모마그네슘 디이소프로필아마이드로 이루어진 군에서 선택된 염기를 사용하여 -20°C 내지 30°C의 온도에서 1 내지 8시간， 바람직하게는 5 내지 8시간 동안 수행될 수 있다. 한편， 3단계에서 사용되는 상기 화학식 11로 표시되는 α -브로모이소부티릴 시아나이드는 하기 반웅식 2로 표시되는 제조 방법에 의하여 제조할 수 있으며, 이 반웅은 문헌 (K. Herrmann 및 G. Simchen , Synthesi s , 1979， 204)에도 기술되어 있다. 구체적으로， 화학식 10으로 표시.되는 α -브로모이소부티릴 브로마이드에 트리메틸실릴 시아나이드 (TMSCN) , 소디움 시아나이드 (NaCN) 또는 포타슘 시아나이드 (KCN) 등을 가하고 80°C 내지 90°C의 온도에서 3 내지 5시간 동안 반웅시켜 화학식 11로 표시되는 시아나이드 화합물을 제조할 수 있다.
【반웅식 2】
Figure imgf000009_0001
4단계- 및 5단계
4단계와 5단계는 화학식 6의 화합물로부터 화학식 7로 표시되는 설폭사이드 화합물을 합성한 후, 화학식 8로 표시되는 설포닐메틸아세테이트 화합물을 제조하는 과정으로서， 연속 반웅으로 진행된다. 4단계는 상기 3단계에서 제조된 화학식 6으로 표시되는 푸라논 화합물을 부분 산화시켜 화학식 7로 표시되는 설폭사이드 화합물을 제조하는 반웅이다. 상기 반응을 통해 화학식 6의 설포닐메틸기가 부분 산화된다.
상기 반웅은 디클로로메탄， 클로로포름， 아세토니트릴, 메탄올 에탄을， 물 및 이들의 흔합용매로 이루어진 군에서 선택된 용매 중에서 ZT클로로퍼옥시벤조산， 퍼아세트산， 소디움 퍼클로라이트， 소디움 퍼아이오데이트， 소디움 퍼카보네이트， 옥손 및 과산화수소로 이루어진 군에서 선택된 산화제를 이용하여 -1CTC 내지 25°C , 바람직하게는 -5°C 내지 25°C의 온도에서 1 내지 5시간， 바람직하게는 3 내지 5시간 동안 수행될 수 있다.
5단계는 상기 4단계 반웅에서 제조된 화학식 7로 표시되는 설폭사이드 화합물을 아세트산 무수물과 아세테이트를 이용하여 푸머러 재배열 (pummerer rearrangement ) 반웅을 통해 α -아실옥시-티오에테르로 변환시킨 후 산화 반응을 실시하여 화학식 8로 표시되는 설포닐메틸아세테이트 화합물을 합성하는 단계이다.
푸머러 재배열 반웅은 화학식 7로 표시되는 설폭사이드 화합물에 아세트산과 아세트산 무수물 존재 하에서 아세테이트를 가하고 100°C 내지 150 °C ,바람직하게는 10CTC내지 130°C의 온도에서 6내지 18시간，바람직하게는 6 내지 12시간 동안 반응시켜 수행될 수 있다.
산화 반웅은 디클로로메탄， 클로로포름, 아세토니트릴， 메탄올， 에탄올， 아세트산， 물 및 이들의 흔합용매로 이루어진 군에서 선택된 용매 중에서 클로로퍼옥시벤조산， 퍼아세트산， 소디움 퍼클로라이트， 소디움 퍼아이오데이트， 소디움퍼카보네이트， 옥손 및 과산화수소로 이루어진 군에서 선택된 산화제를 사용하여 -10 °C 내지 25°C , 바람직하게는 _5°C 내지 25°C의 온도에서 2 내지 4시간 동안 수행될 수 있다.
6단계 6단계는 상기 5단계에서 제조된 화학식 8로 표시되는 설포닐메틸아세테이트 화합물을 가수분해하여 화학식 9로 표시되는 설피네이트 화합물을 제조하는 단계이다.
가수분해 반웅은 메탄올， 에탄을， 이소프로판올 및 테트라하이드로푸란으로 이루어진 군에서 선택된 용매와 물의 흔합용매에서， 수산화나트륨， 수산화칼륨 및 수산화리튬으로 이루어진 군에서 선택된 무기 염기 존재 하에 -10 °C 내지 25°C , 바람직하게는 0°C 내지 25°C의 온도， 예를 들면 5°C에서 1 내지 8시간 동안 수행될 수 있다. 7단계
7단계는 상기 6단계 반웅에서 제조된 화학식 9로 표시되는 설피네이트 화합물을 활성화시켜 설포닐클로라이드 화합물을 얻은 후, 암모니아수를 사용하여 화학식 1로 표시되는 설폰아마이드 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 활성화 반응은 디클로로메탄, 클로로포름， 아세토니트릴, 씨디메틸포름아마이드， 씨디메틸아세트아마이드， 디메틸설폭사이드， 1ᅳ메틸 -2-피를리디논， 에틸 에테르， 이소프로필 에테르， 테트라하이드로푸란， 1 , 4-디옥산, 아세톤 및 이들의 흔합 용매로 이루어진 군에서 선택된 불활성 용매 중에서 활성화 시약으로서 티오닐 클로라이드 또는 설푸릴 클로라이드 를 사용하여 -10°C 내지 0°C , 바람직하게는 -5°C 내지 0°C의 온도에서 3 내지 8시간 동안 수행될 수 있다.
활성화된 설포닐 클로라이드 중간체에 테트라하이드로푸란， 디옥산， 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어진 군에서 선택된 용매 중에서 암모니아수를 가하고 -5°C 내지 25°C의 온도에서 1 내지 2시간 동안 반웅시켜 최종 목적화합물을 얻을 수 있다. 본 발명의 하나의 실시양태에 따르면 화학식 1의
4-(3-(3-플루오로페닐 )-5，5-디메틸 -4-옥소 -4 , 5-디하이드로푸란 -2-일)벤젠설폰 아마이드는 하기 반응식 1로 표시되는 방법에 의하여 총 수율 약 46%의 고수율로 매우 간편하고 경제적으로 대량 생산할 수 있다:
Figure imgf000012_0001
이하， 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 좀 더 상세하게 설명하고자 한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐， 본 발명의 범위가 이들만으로 제한되는 것은 아니다. 실시예 1: 2-(3-플루오로페닐)아세틸 클로라이드의 제조
Figure imgf000013_0001
2-(3-플루오로페닐)아세트산 (305.5 g, 1.98 mol)을 티오닐클로라이드 (500 mL, 6.85 mol)에 용해시켜 교반한 용액에 촉매량의 디메틸포름아마이드 (2.1 mL, 25.83 讓 ol)를 가하였다. 이 반웅 용액을 110°C로 가열하여 3시간 동안 환류시키며 교반하였다. 반웅액을 실온으로 넁각시킨 후， 과량의 티오닐클로라이드를 감압농축기를 이용하여 증류로 제거하였다. 약 5mm¾감압 하에서 단증류를 통해 레드와인색 오일 형태의 목적화합물 (323 g, 94.4%)을 수득하였다. 실시예 2: 2-(3-플루오로페닐 )-1-[4- (메틸티오)페닐]에타논의 제조
Figure imgf000013_0002
알루미늄 클로라이드 (225 g, 1.91 mol)를 디클로로메탄 (2500 mL)에 현탁한 후, 5°C로 냉각한 반웅액에 2-(3-플루오로페닐)아세틸 클로라이드 (305 g,
1.77 mol)를 가하였다. 반응 흔합물을 약 5분간 교반한 후， 반웅액의 은도를
5°C로 유지하면서 티오에니솔 (237 g, 1.91 mol)을 적가하였다. 반웅 흔합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후，차가운 염산수용액에 서서히 부었다.유기층을 분리하여 포화 중탄산나트륨 수용액과 소금물로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 무수 황산마그네슴을 여과로 제거한 후， 감압농축한 농축액을 핵산 (1,000 mL)에 희석하였다. 이 희석된 용액을 10°C로 넁각하여 결정화한 후， 1시간 동안 교반한 다음 여과하고 핵산 (1,000 mL)으로 세척하였다. 여과된 고체를 50°C에서 2시간 동안 진공건조하여 목적화합물 (406 g, 88.3%)을 수득하였다.
mp: 94.5 - 95.5 °C
¾-NMR (CDCls, 300 MHz): δ 2.52 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 6.95-7.05 On, 3H), 7.25-7.30 (m, 3H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H) 실시예 3: 2,2-디메틸ᅳ4-(3-풀루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)-페닐] -3( ) -푸라논의 제조
Figure imgf000014_0001
2ᅳ(3-플루오로페닐 )— 1-[4— (메틸티오)페닐]에타논 (512 g, 1.97 mol)을 테트라하이드로푸란 (3,900 mL)에 용해시킨 후 얼음물에서 30분간 교반하여 냉각하였다. 이 반응액에 소듐하이드라이드 (60%, 180 g, 7.5 mol)를 15분 이상 소분하여 가한 후， 반웅 흔합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이 반응 흔합물을 5°C로 넁각한 후, 2-브로모이소부티릴 시아나이드 (403 g, 2.29 mol)를 온도를 유지하면서 적가하였다. 적가 후 반웅액을 서서히 실온으로 하여 5시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 5°C로 냉각한 후， 탈이온수를 서서히 가한 다음 아세트산 (122 g)으로 중화하였다. 반웅액을 감압농축한 후 디클로로메탄 (2, 500 mL)과 탈이온수 (2, 000 mL)로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조하여 여과하였다.
여과액을 감압농축한 후 메탄올 (700 mL)에 녹여 교반하여 침전물을 얻었다. 이 침전물을 여과한 후 메탄을과 핵산으로 세척하였다. 여과된 고체를 50°C에서 2시간 동안 진공건조하여 목적화합물 (534.7 g, 82.8%)을 수득하였다. mp: 106 °C
¾-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 1.55 (s, 6H), 2.50 (s, 3H) , 6.97-7.11 (m, 3H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.26-7.36 (m, 1H), 7.55 (d, J= 9.0 Hz, 2H) 실시예 4: [4-(3-(3-플루오로페닐 )-5, 5-디메틸 -4-옥소 -4, 5-디하이드로 푸란 -2-일)페닐설포닐]메틸아세테이트의 제조
Figure imgf000015_0001
2，2ᅳ디메틸ᅳ4ᅳ(3_플루오로페닐 )_5-[4- (메틸티오)—페닐 ]-3( 0-푸라논 (5.5 Kg)을 아세토니트릴 (27.2 Kg)과 디클로로메탄 (45.43 Kg) 흔합 용매에 용해한 후, 반웅 흔합물을 -5°C로 냉각하였다. 다른 반응부에 아세트산용액에 녹여진 퍼아세트산 (18%)을 주입하고 디클로로메탄 23.4 Kg과 아세토니트릴 13.9 Kg을 주입하여 흔합액을 준비하였다. 준비된 흔합액을 -5°C를 유지하며 2시간 동안 서서히 상기 반응 흔합물에 가한 후 0내지 5°C에서 30내지 90분간 교반하였다. 얻어진 반응 흔합물을 정제수 109.2 L로 세척한 후 유기층을 분리한 다음 티오황산나트륨 수용액과 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 농축하여 4-(3ᅳ플루오로페닐 )ᅳ2，2-디메틸 -5-(4ᅳ
(메틸설피닐)페닐)푸란 -3(2H)—온을 오일 형태로 얻었다.
nip: 143-144 °C
¾-NMR (CDCls, 300腿 ζ): δ 1.58 (s, 6Η), 2.76(s, 3H)， 7.26-7.08 (m, 3H), 7.30-7.38 (111， 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H) 상기 수득된 화합물을 아세트산 무수물 (42.3 Kg)에 녹인 후 무수 소듐 아세테이트 (5.1 Kg)를 가하였다. 반웅액을 130°C에서 12시간 동안 환류하며 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 반웅액을 여과하여 아세트산 무수물로 세척한 후 여과액을 55°C에서 농축하였다. 농축액에 아세트산 63.5 Kg과 정제수 20.7 L를 주입하고 10°C로 넁각한 후，옥손 32.3 Kg을 가하고 3시간 동안 교반하였다. 반웅액을 50°C에서 잔류액 ½이 될 때까지 농축하고 정제수 (89.5 L)를 가한 후 3시간 동안 교반하였다. 석출된 화합물을 여과한 후， 정제수와 헵탄으로 세척하고 50°C에서 12시간 동안 건조하여 목적화합물 (6.4 Kg, 91.3%)을 수득하였다.
¾-賺 (DMS0-d6( 300 MHz): δ 8.01 (d, 2H)， 7.83 (d, 2H), 7.43 (q, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.07 (q, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.52 (s, 6H) 실시예 5: 소듐 4-(3-(3-플루오로페닐 )-5,5-디메틸-4-옥소-4，5- 디하이드로 -2-일)벤젠설피네이트의 제조
Figure imgf000016_0001
[4-(3-(3-플루오로페닐) -5， 5-디메틸 -4-옥소ᅳ 4， 5—디하이드로푸란 -2-일) 페닐설포닐]메틸아세테이트 (6.4 Kg)를 테트라하이드로푸란 (34.3 Kg)과 에탄올 (15.3 Kg)에 용해한 후， 반웅액 온도를 0°C로 냉각하였다. 다른 반응부에 정제수 (16.1 L)에 수산화나트륨 (0.7 Kg)을 용해시킨 후 C로 냉각된 용액을 준비하였다. 준비된 수산화나트륨 수용액을 상기 반응액에 5시간 동안 서서히 가하고， 약 1시간 동안 더 교반한 후 반응액을 45°C에서 농축하였다. 농축이 완료되면 무수에탄올 (10.0 Kg)과 를루엔 (11.0 Kg)을 가하여 용해시킨 후 5C C에서 농축하였다. 농축이 완료되면 무수에탄올 (10.0 Kg)과 를루엔 (10.1 Kg)을 가하여 용해시킨 후 5C C에서 농축하였다. 농축이 완료되면 무수에탄올 (7.7 Kg)과 를루엔 (8.4 Kg)을 가하여 용해시킨 후 50°C에서 농축하는 과정을 두 번 반복하였다. 다시 농축액에 무수에탄올 (4.6 Kg)과 를루엔 (5.1 Kg)을 가하여 용해시킨 후 50°C에서 농축하였다. 농축이 완료되면 를루엔 (20.7 Kg)을 가하고 2시간 동안 교반한 후 여과하고 를루엔 ( 12.5 Kg)으로 세척하였다. 상기 수득된 고체에 를루엔 20.7 Kg을 가하고 1 내지 2시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여과된 고체를 를루엔 ( 11.9 Kg)과 헵탄 ( 11.9 Kg)으로 세척한 후 45°C에서 12 시간 동안 건조하여 정량적으로 수득하였다.
¾-赚 (DMSO-de, 300 MHz) : δ 7.52 (s , 4H)， 7.40 (m, 1H) , 7. 19-7.02
' (m , 3H) , 1.49 (s , 6H) . 실시예 6: 4-(3-(3-플루오로페닐 )-5 ,5-디메틸 -4-옥소 -4, 5-디하이드로 푸란 -2-일)벤젠설폰아마이드의 제조
Figure imgf000017_0001
소듐 4-(3ᅳ(3_플루오로페닐 )-5， 5-디메틸 -4-옥소 -4， 5ᅳ디하이드로푸란 -2-일)벤젠설피네이트 (6.0 Kg)를 디클로메탄에 용해한 후 -5°C로 냉각하였다. 다른 반웅부에 디클로로메탄 (6.0 Kg)과 설푸릴 클로라이드 (2. 1 Kg)를 흔합하여 교반한 후， 상기에서 얻은 반응액에 0°C 하에서 1시간 동안 서서히 가하였다. 반웅 흔합액을 ᅳ 5°C에서 4시간 동안 교반한 후 소금물로 세척하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨 (4.2 Kg)으로 건조하여 여과한 후， 여과액을 40 °C 이하에서 농축하여 중간물질인 설포닐 클로라이드 화합물을 얻었다.
다른 반웅부에 테트라하이드로푸란 (36.3 Kg)과 암모니아수 ( 16.9Kg)를 흔합하고 0°C로 넁각하였다. 상기 얻어진 설포날 클로라이드 화합물을 테트라하이드로푸란 8.9 Kg에 용해하여 5°C 이하를 유지하면서 1시간 동안 상기 준비된 암모니아수 용액에 서서히 가하였다. 이 반웅액을 -5°C에서 30 내지 120분 동안 교반한 후 농축하였다. 농축이 완료되면 정제수 40.2 L를 가하고 1 내지 2시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 정제수 (16.9 L)와 헵탄 (11.4 Kg)으로 세척하였다. 여과된 고체를 45°C에서 12시간 동안 건조하여 목적화합물 (4.3 Kg, 73%)을 수득하였다.
mp: 204-205 °C
¾-NMR (CDCls, 300 MHz): δ 1.57 (s, 6H), 4.96 (br s, 2H), 6.78 (m,
1H), 6.82 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.96 (d, J= 8.7 Hz, 2H) IR (cm—1): 3267, 1686, 1218, 1160 실시예 7: 2-브로모이소부티릴 시아나이드의 제조
Figure imgf000018_0001
2-브로모이소부티릴 브로마이드 (557 g, 2.24 mol)에 트리메틸실릴 시아나이드 (283.4 g, 2.86 mol)를 가하였다. 이 반웅액을 90°C에서 3시간 동안 교반한 후 실온으로 넁각하였다. 반웅 완결 후 감압 (79 画 ¾)， 66 내지 75°C 하에서 분별증류하여 목적화합물 (384 g, 90.04%)을 수득하였다.
-醒 (CDC13) 300 MHz): δ 1.97 (s, 6H) 본 발명을 상기의 구체적인 실시예와 관련하여 기술하였지만， 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위 내에서 당 분야의 숙련자는 본 발명을 다양하게 변형 및 변화시킬 수 있다.

Claims

허청구의 범위
1. ( 1) 하기 화학식 2의 화합물을 활성화시켜 하기 화학식 3의 화합물을 얻는 단계;
(2) 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물올 얻는 단계;
(3) 하기 화학식 5의 화합물올 화학식 11의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 얻는 단계;
(4) 하기 화학식 6의 화합물을 부분 산화시켜 하기 화학식 7의 화합물을 얻는 단계;
(5)하기 화학식 7의 화합물을 푸머러 재배열 (pummerer rearrangement )을 통해 α -아실옥시 -티오에테르 증간체로 변환시킨 후 산화시켜 하기 화학식 8 의 화합물을 얻는 단계;
(6) 하기 화학식 8의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 9의 화합물을 얻는 단계; 및
(7) 하기 화학식 9의 화합물을 활성화시켜 설포닐 클로라이드 중간체를 얻은 후 암모니아수와 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법:
Figure imgf000019_0001
61
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0003
Figure imgf000020_0004
Figure imgf000020_0005
ZllO/MOZaM/X3d S£ )80/SI0Z OAV
Figure imgf000021_0001
2. 제 1항에 있어서
상기 (1) 단계의 활성화 반웅이 티오닐 클로라이드 용매 중에서 디메틸포름아마이드를 촉매로 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는， 제조 방법 .
3. 제 2항에 있어서,
상기 활성화 반웅이 100°C 내지 120°C의 온도에서 1 내지 5시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는， 제조 방법.
4. 제 1항에 있어서，
상기 (2)단계의 반웅이 디클로로메탄，디클로로에탄， 테트라클로로에탄， 클로로벤젠, 니트로메탄 및 이황화 탄소로 이루어진 군에서 선택된 용매 중에서 염화 철， 요오드， 염화 아연 및 염화 알루미늄으로 이루어진 군에서 선택된 촉매를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는， 제조 방법.
5. 제 4항에 있어서,
상기 반웅이 1°C 내지 25°C의 온도에서 3 내지 5시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는， 제조 방법 .
6. 제 1항에 있어서,
상기 (3) 단계의 반응이 디메틸에테르， 디이소프로필에테르， 디부틸에테르, 테트라하이드로푸란， 디옥산， 1，2-디메록시에탄， 벤젠， 를루엔, 자일렌， 디메틸포름아마이드 및 디메틸설폭사이드로 이루어진 군에서 선택된 용매 중에서 소듐 하이드라이드， 리튬 卜부톡사이드， 포타슴 -부톡사이드， 소듐 부톡사이드， 리튬디이소프로필아마이드， 소듐비스 (트리메틸실릴)아마이드, 리튬비스 (트리메틸실릴)아마이드 및 브로모마그네슘디이소프로필아마이드로 이루어진 군에서 선택된 염기를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는， 제조 방법.
7. 제 6항에 있어서，
상기 반응이 -20°C 내지 30°C의 온도에서 1 내지 8시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는， 제조 방법.
8. 제 1항에 있어서，
상기 (4) 단계의 반웅이 디클로로메탄， 클로로포름， 아세토니트릴, 메탄올， 에탄을, 물 및 이들의 흔합용매로 이루어진 군에서 선택된 용매 중에서
/^클로로퍼옥시벤조산， 퍼아세트산, 소디움 퍼클로라이트， 소디움 퍼아이오데이트, 소디움 퍼카보네이트， 옥손 및 과산화수소로 이루어진 군에서 선택된 산화제를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
9. 제 8항에 있어서，
상기 반웅이 -1( C 내지 25°C의 온도에서 1 내지 5시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는， 제조 방법 .
10. 제 1항에 있어서，
상기 (5)단계의 푸머러 재배열 반응이 화학식 7의 화합물에 아세트산과 아세트산 무수물 존재 하에서 아세테이트를 가하고 반응시켜 수행되는 것을 톡징으로 하는， 제조 방법 .
11. 제 10항에 있어서，
상기 반응이 10CTC 내지 150°C의 온도에서 6내지 18시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
12. 제 1항에 있어서,
상기 (5) 단계의 산화 반웅이 디클로로메탄， 클로로포름， 아세토니트릴, 메탄올， 에탄을, 아세트산, 물 및 이들의 흔합용매로 이루어진 군에서 선택된 용매 중에서 /7T클로로퍼옥시벤조산， 퍼아세트산 , 소디움 퍼클로라이트， 소디움 퍼아이오데이트, 소디움퍼카보네이트， 옥손 및 과산화수소로 이루어진 군에서 선택된 산화제를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는， 제조 방법.
13. 제 12항에 있어서，
상기 반웅이 -5°C 내지 25°C의 온도에서 2 내지 4 시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는， 제조 방법.
14. 제 1항에 있어서，
상기 (6) 단계의 가수분해 반웅이 메탄올， 에탄을， 이소프로관올 및 테트라하이드로푸란으로 이루어진 군에서 선택된 용매와 물의 흔합용매 중에서， 수산화나트륨， 수산화칼륨 및 수산화리튬으로 이루어진 군에서 선택된 무기염기의 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
15. 제 14항에 있어서，
상기 반웅이 -KTC 내지 25°C의 온도에서 1 내지 8시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법 .
16. 제 1항에 있어서，
상기 (7)단계의 활성화 반웅이 디클로로메탄，클로로포름，아세토니트릴， 씨디메틸포름아마이드, 씨디메틸아세트아마이드 디메틸설폭사이드, 1-메틸 -2-피를리디논， 에틸 에테르， 이소프로필 에테르， 테트라하이드로푸란， 1 ,4ᅳ디옥산， 아세톤 및 이들의 흔합 용매로 이루어진 군에서 선택된 불활성 용매 중에서 활성화 시약으로서 티오닐 클로라이드 또는 설푸릴 클로라이드를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
17. 제 16항에 있어서，
상기 반웅이 -10°C 내지 0°C의 온도에서 3 내지 8시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는， 제조 방법 .
18. 제 1항에 있어서，
상기 (7) 단계의 암모니아수와의 반웅이 -5°C 내지 25°C의 온도에서 1 내지 2시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
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