KR20000066223A - 디아릴-3(2ｈ)퓨라논 유도체 및 이를 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 디아릴-3(2H)퓨라논(diaryl-3(2H)furanone) 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들을 유효한 양으로 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제(cyclooxygenase-2 inhibitor) 조성물에 관한 것이다.
상기 식에서,
X는 CH3S, CH3SO 또는 CH3SO2이고,
Y는 O 또는 S이며,
A는 수소, 벤조[b]티에닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 벤조퓨라닐, 퓨라닐 또는 다음의 구조식을 갖는 치환기이다.
상기 식중, R1∼5는 같거나 서로 다른 것으로서, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, 니트릴, 아지도, 메틸렌디옥시, 페닐, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬 티오, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬 술포닐, CO2R6, COR6또는 NR7R8이다.
식중, R6는 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 저급 알킬기이고,
R7∼8은 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 메틸, 에틸 또는 아세틸기이다.
상기 식중,
R9는 수소 또는 메틸기이다.
상기 식중,
R10은 수소 또는 메틸기이다.

Description

디아릴-3(2Ｈ)퓨라논 유도체 및 이를 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물{Diaryl-3(2H)furanone derivatives and cyclooxygenase-2 inhibitor composition containing thereof}
본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 디아릴-3(2H)퓨라논(Diaryl-3(2H)-furanone) 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들을 유효한 양으로 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제(cyclooxygenase-2 inhibitor) 조성물에 관한 것이다.
상기 식에서,
X는 CH3S, CH3SO 또는 CH3SO2이고,
Y는 O 또는 S이며,
A는 수소, 벤조[b]티에닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 벤조퓨라닐, 퓨라닐 또는 다음의 구조식을 갖는 치환기이다.
상기 식중, R1∼5는 같거나 서로 다른 것으로서, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, 니트릴, 아지도, 메틸렌디옥시, 페닐, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬 티오, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬 술포닐, CO2R6, COR6또는 NR7R8이다.
식중, R6는 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 저급 알킬기이고,
R7∼8은 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 메틸, 에틸 또는 아세틸기이다.
상기 식중,
R9는 수소 또는 메틸기이다.
상기 식중,
R10은 수소 또는 메틸기이다.
아스피린으로 대표되는 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal antiinflammatory drugs; NSAIDs)는 생체에 고르게 분포하는 프로스타글란딘의 생합성효소인 시클로옥시게네이즈(이하, 'COX'라고 약칭한다)의 활성을 억제하여 소염 진통 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다(Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 38, 97 (1998)). 이러한 COX는 생체내에 두 종류의 이성 효소가 존재하는 것으로 최근 밝혀져 있는데(Cell, 83, 345, (1995)), 정상상태에서 발현하여 위장관보호, 신장기능조절과 같은 신체의 항상성의 유지에 관여하는 COX-1과, 염증이나 기타 면역 반응시 세포분열인자(mitogen)나 사이토킨류(cytokines)에 의해 세포내 발현이 증가하는 COX-2가 있음이 알려졌다(J. Biol. Chem., 271, 33157 (1996)). NSAIDs류 약물들은 COX-2 효소를 억제함으로써 소염 진통효과를 나타내지만, COX-1 효소 또한 불필요하게 억제하기 때문에 위장관 출혈이나 신장 독성과 같은 부작용이 발생하는 것으로 알려져 있다(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 3228 (1994); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 12013(1994)).
이에, COX-2를 선택적으로 저해할 수 있는 물질에 관한 연구가 활발히 진행되고 있으며, 대표적인 예로 WO 9606840; Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 2377(1995); Ann. Report. Med. Chem., 211 (1997)등 다수의 문헌에 헤테로고리 화합물을 기본구조로 갖는 COX-2 저해제가 공지되어 있다.
그러나, 본 발명자들은 이들 공지화합물과는 구조적으로 유사하지 않은 새로운 화합물로서, COX-2의 작용을 선택적으로 억제할 수 있는 화합물을 제공하기 위해서 연구를 거듭한 결과, 디아릴-3(2H)퓨라논 유도체들이 강한 COX-2 저해력 및 선택성을 갖는 다는 것을 알게 되었고, 특히 디아릴-3(2H)퓨라논 유도체가 매우 우수한 COX-2 저해효과를 갖는 다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 디아릴-3(2H)퓨라논{diaryl-3(2H)furanone} 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기한 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효한 양으로 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제(cyclooxygenase-2 inhibitor) 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 적용은 하기 발명의 상세한 설명란에 의해 당업자에게 명백히 드러날 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 디아릴-3(2H)퓨라논{diaryl-3(2H)furanone} 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 COX-1보다 염증의 진행에 있어서 중요한 역할을 하는 프로스타글라딘의 생합성에 관여하는 COX-2의 작용을 선택적으로, 강하게 저해하는데 효과적이다.
COX-2 선택적 저해제로서 유용한 본 발명의 디아릴-3(2H)퓨라논 유도체는 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시된다.
상기 식에서,
X는 CH3S, CH3SO 또는 CH3SO2이고,
Y는 O 또는 S이며,
A는 수소, 벤조[b]티에닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 벤조퓨라닐, 퓨라닐 또는 다음의 구조식을 갖는 치환기이다.
상기 식중, R1∼5는 같거나 서로 다른 것으로서, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, 니트릴, 아지도, 메틸렌디옥시, 페닐, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬 티오, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬 술포닐, CO2R6, COR6또는 NR7R8이다.
식중, R6는 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 저급 알킬기이고,
R7∼8은 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 메틸, 에틸 또는 아세틸기이다.
상기 식중,
R9는 수소 또는 메틸기이다.
상기 식중,
R10은 수소 또는 메틸기이다.
또한, 상기 일반식 (Ⅰ)의 디아릴-3(2H)퓨라논 유도체는 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있는데, 약제학적으로 허용되는 염이란 일반적으로 알카리금속염 및 산부가염 또는 염기부가염을 형성할 수 있는 염을 말하는 것으로, 무독성이기 때문에 약제학적으로 허용이 가능하다. 일반식 (Ⅰ)의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 유기산 또는 무기산으로부터 유도된 것이다. 본 발명에서 사용되는 무기산은 예들 들면 염산, 브롬산, 요오드산, 질산, 탄산, 황산, 인산 등이 있다. 유기산은 예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 아스파르트산, 아스코르빈산, 벤조산, 벤젠술폰산, 에틸술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등이 있다.
일반식 (Ⅰ)의 약제학적으로 허용되는 염기부가염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 유도된 금속염 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 콜린(Choline), 클로로프로카인(Chloroprocaine), 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인으로부터 유도된 유기염이 있다.
본 발명의 디아릴-3(2H)퓨라논 유도체(Ⅰ)는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들면, 염증의 치료, 진통 및 두통의 치료를 위한 진통제 또는 열을 치료하기 위한 해열제와 같은 염증관련 질병의 치료에 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 특별히 한정되지는 않지만, 류마틱 관절염, 강직성 척추염, 통풍성 관절염, 골관절염 등과 같은 관절염의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 천식, 기관지염, 월경불순, 건염(tendinitis), 활액낭염(bursititis), 및 건선(psoriasis), 습진, 화상 및 피부염과 같은 피부관련질병의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 위염, 국소 장염, 결장 게실염과 같은 질병의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 세포조양의 변형과 전이성 암의 성장을 저해하여 암의 치료에 이용될 수 있고, 당뇨성 망막 이상과 암성 혈관 형성에서 보이는 시클로옥시게나아제가 관여하는 증식에 이상을 나타내는 질병의 치료와 예방에 사용될 수 있다. 그리고, 알츠하이머병의 치료에 유효하며, 골다공증의 예방과 녹내장의 치료에도 쓰인다.
또한, 본 발명의 디아릴-3(2H)퓨라논 유도체 (Ⅰ)는 COX-1에 비해 COX-2를 특이적으로 저해하므로 비스테로이드성 소염진통제의 사용이 제한되는 환자들에게 비스테로이드성 소염진통제 대신에 대체제로 사용될 수 있다. 특히, 저프로트롬빈혈증, 혈우병 또는 신장 질병, 외과 수술전의 상태, 항응고제를 먹은 경우와 같이 다른 출혈문제를 가진 응집이상 등의 위장관계에 재발병력을 지닌 환자에 있어서 비스테로이드성 소염제의 대체제로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기에서 설명한 바와 같이, 인간의 질병치료에 유용하게 사용될 수 있는 것 이외에, 온혈 동물인 쥐, 생쥐, 말, 소, 양, 개, 고양이 등의 치료에 있어서도 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 또한, 종래의 비스테로이드성 소염제를 포함하는 제제의 완전한 또는 부분적인 대체제로서 이용될 수 있다. 즉, 디아릴-3(2H)퓨라논 유도체(Ⅰ) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 아세토아미노펜(acetoaminophen)이나 페나세틴(phenacetin)을 포함하는 다른 통증 완화제; 카페인을 포함하는 강화제(potentiator); H2-길항제(antagonist); 수산화 알루미늄, 수산화 마그네슘, 시메치콘(simethicone), 페닐에피린(phenylephrine), 페닐프로판올아민(phenylpropanolamine), 슈도에페드린(pseudoephedrine), 옥시메타졸린(oxymetazoline), 에핀네프린(ephinephrine), 나파졸린(naphazoline), 키실로메타졸린(xylometazoline), 프로필헥세드린(propylhexedrine) 또는 레보디옥시페드린(levodesoxyephedrine)을 포함하는 충혈제거제(decongestant); 코데인(codeine), 하이드로코돈(hydrocodone), 카라미펜(caramiphene), 카르베타펜탄(carbetapentane) 또는 덱스트로메토판(dextromethorphan)을 포함하는 진해제(antitussive); 이뇨제; 진정 혹은 진정 작용을 갖고 있지 않은 항히스타민제 등의 한 성분 혹은 여러 성분과 함께 쓰일 수 있다.
본 발명에 있어서, 일반식 (Ⅰ)의 바람직한 화합물은 하기 화합물을 포함한다.
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(4-톨릴)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(3-톨릴)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(2-톨릴)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(2-플루오르페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(4-플루오르페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(4-플루오르페닐)-5-(4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(2-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(3-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(4-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(2-페놀)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(3-페놀)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(4-페놀)-3(2H)퓨라논
4-(2,3-디클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(2,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3,5-디클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(4-메틸티오페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4,5-디(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(4-메틸술피닐페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3-클로로-4-플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3-클로로-4-플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨란티온
2,2-디메틸-4-(4-포르밀페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(3-포르밀페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(2-포르밀페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(4-에틸페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(4-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(4-트리플루오르메톡시페닐)-3(2H)퓨라논
4-(2-아미노페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3-아닐린)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논`
4-(4-아닐린)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(2-아세트아미도)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3-아세트아미도)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(4-아세트아미도)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(4-t-부틸페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(2,3-디메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(2,4-디메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3,4-디메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3,5-디메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(2-히드록시-3-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(3-히드록시-2-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(3-히드록시-5-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(5-히드록시-3-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(2,3-디히드록시페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(2,4-디히드록시페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3,4-디히드록시페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3,5-디히드록시페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-페닐-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(4-니트로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(4-에톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(4-시아노페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(4-(N,N-디메틸아미노)-페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(4-N-메틸아미노페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(4-이소프로필페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(3-이소프로필페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(2-이소프로필페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(4-프로필페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(4-히드록시메틸페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(2,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(2,3-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(2,6-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(N-토실아미도페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(2-벤조[b]티에닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-((2-플루오르-4-페닐)페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(4-바이페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(3-바이페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸티오페닐)-4-페닐-3(2H)퓨라논
4-(4-아세틸페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3-아세틸페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(2-아세틸페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(메틸렌디옥시페닐)-3(2H)퓨라논
4-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(1-나프틸)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(2-나프틸)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(3-피리딜)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(2-피리딜)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(2-퓨라닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(2-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(3-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(4-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(2-트리플루오르메톡시페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(3-트리플루오르메톡시페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(4-트리플루오르메톡시페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(4-에틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(4-에틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(4-(1-히드록시)에틸페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(2-티에닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(3-티에닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(벤조퓨란-2-일)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(아지도페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
본 발명의 디아릴-3(2H)퓨라논 유도체 (Ⅰ)는 하기 반응식 1 내지 반응식 5에 따라 제조될 수 있다. 반응식들에서 특별한 언급이 없는 한, X, Y 및 A는 일반식 (Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
반응식 1은 디아릴-3(2H)퓨라논 유도체를 제조하는 5단계 반응을 나타낸다. 1단계에서, 3중결합을 가진 알코올인 2-메틸-3-부틴-2-올에 부틸리튬 2당량을 -78℃ 및 아르곤 분위기하에서 넣고 1시간동안 교반한다. 이 용액에 치환된 벤즈알데히드(1)를 넣고 3시간 동안 반응하여 디올(2)을 제조한다. 2단계에서, 1단계에서 제조된 디올(2)을 디클로로메탄 용매하에서 피리디늄 디크로메이트(Pyridinium dichromate; PDC) 혹은 아세톤 용매에서 크롬 트리옥사이드와 약간의 진한 황산을 넣고, 실온에서 하룻밤동안 교반하여 2차 알코올을 케톤으로 산화시킨 케톤알코올의 화합물(3)을 제조한다. 3단계에서는, 케톤알코올(3)의 고리화 반응으로서, 화합물(3)을 에탄올 용매에 녹인후 디에틸아민을 넣고 3시간동안 실온에서 교반하여 케톤(3)을 퓨라논(4)으로 변환시킨다(J. Chem. Soc., 3871 (1958)). 4단계에서는, 디아릴퓨라논을 얻기 위해서 비닐기의 수소를 브롬으로 치환한다. 이 반응은 크게 2가지 조건이 있는데 브롬, 약간의 아세트산 및 사염화탄소(CCl4) 용매하에 실온에서 1시간 동안 교반하거나, N-브로모숙신이미드(N-bromosuccinimide; NBS)와 테트라히드로퓨란 용매하에 실온에서 3시간동안 교반하여 4-브로모-2,2-디메틸-5-아릴-3(2H)퓨라논(5)을 제조한다. 5단계에서는, 4위치가 브롬으로 치환된 3(2H)퓨라논(5)을 A기로 치환된 보론산(AB(OH)2)과 팔라듐 촉매(0)조건에서 교차-짝지음(cross-coupling)반응을 시켜(Synth. Commun., 11, 513 (1981)) 4위치에 아릴등 다양한 치환체를 갖는 디아릴-3(2H)퓨라논 유도체(6)를 얻는다. 반응조건으로는 4-브로모-2,2-디메틸-5-아릴-3(2H)퓨라논(5), 아릴보론산, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 탄산나트륨(Na2CO3)수용액 등을 에탄올과 톨루엔 용매하에서 환류시키면서 하룻밤동안 교반하여 디아릴-3(2H)퓨라논(6)을 제조한다.
반응식 2는 디아릴-3(2H)퓨라논 유도체를 제조하는 변형된 방법으로, 3단계 반응이다.
1단계에서, 상기 반응식 1의 3단계에서 제조한 3(2H)퓨라논의 X가 메틸티오(CH3S)기인 화합물(7)을 브롬, 약간의 아세트산 및 사염화탄소 용매하에 실온에서 1시간동안 교반하거나, NBS와 테트라하이드로퓨란 용매하에 실온에서 3시간동안 교반하여 4-브로모-2,2-디메틸-5-메틸티오페닐-3(2H)퓨라논(8)을 제조한다. 2단계에서, 화합물(8)을 옥손(potassium peroxymonosulfate; OXONE)과 함께 테트라히드로퓨란, 에탄올 및 물에 녹여서 실온에서 하룻밤동안 교반하여 메틸티오기가 메틸술폰기 또는 메틸술폭사이드기로 바뀐 화합물(10, n=1 또는 2)을 제조한다. 3단계에서, 화합물(10)을 A기로 치환된 보론산(AB(OH)2)과 팔라듐 촉매(0)조건에서 교차짝지음 반응을 시켜(Synth. Commun., 11, 513 (1981)) 디아릴-3(2H)퓨라논 유도체(11)를 얻는다.
한편, 상기 반응식 1의 3단계에서 제조한 3(2H)퓨라논의 X가 메틸티오(CH3S)기인 화합물(7)로부터 디아릴-3(2H)퓨라논 유도체를 제조하는 방법은 화합물 (7)을 먼저 옥손으로 산화반응하여 메틸술폰기 또는 메틸술폭사이드기가 치환된 3(2H)퓨라논의 유도체(9)를 제조하고, 이 화합물(9)를 브롬, 약간의 아세트산 및 사염화탄소 용매하에 실온에서 1시간동안 교반하거나, NBS와 테트라히드로퓨란 용매하에 실온에서 3시간동안 교반하여 4위치에 브롬이 결합된 3(2H)퓨라논(10)을 제조한 다음, 상기 3단계 반응에 의해 디아릴-3(2H)퓨라논 유도체(11)을 제조할 수도 있다.
반응식 3는 디아릴-3(2H)-퓨라티온 유도체를 제조하는 방법으로, 1단계 반응이다.
디아릴-3(2H)퓨라논 유도체(6)를 로손(Lawesson)시약(2,4-bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphos-phentan-2,4-disulfide; Org. Synth. Coll., 7, 372 (1990))이나 오황화인(P2S5)과 함께 톨루엔 용매하에서 환류시키면서 반응하여 디아릴-3(2H)-퓨란티온 유도체(12)를 제조한다.
브롬보다는 요오드로 치환된 경우가 교차-짝지음 반응을 잘 하므로, 퓨라논의 경우에도 4번 위치에 요오드 도입 반응을 한다. 즉, 퓨라논(4)에 요오드와 피리딘을 톨루엔 용매하에서 밤새 환류시켜서 4번 위치에 요오드가 치환된 퓨라논(13)을 제조한 후, 요오드가 치환된 퓨라논(13)을 A기로 치환된 보론산(AB(OH)2)과 팔라듐촉매하에서 교차-짝지음 반응을 실시하여 디아릴-3(2H)퓨라논(6)을 제조한다.
디아릴-3(2H)퓨라논의 유도체중에서 히드록시기를 갖는 디아릴-3(2H)퓨라논유도체는 에테르 절단 반응(Synthesis, 249 (1983))으로 제조한다. 즉, 퓨라논의 4번 위치에 메톡시 그룹이 치환된 아릴작용기를 갖는 퓨라논(6)을 사염화탄소 또는 디클로로메탄 용액에 녹인 후, 1∼2당량의 삼브롬화붕소를 부가하고, 실온에서 1∼3시간정도 반응시켜 메톡시 작용기의 메틸기가 절단되어 히드록시기가 된 디아릴-3(2H)퓨라논(14)을 제조한다.
이하 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
1 단계: 1-(4-메틸티오페닐)-5-메틸-2-펜틴-1,4-디올
416mg의 2-메틸-3-부틴-2-올을 30㎖의 테트라하이드로퓨란용액에 넣고 5.5㎖의 부틸리튬(1.6M solution in Hexane)을 부가한 후, -78℃를 유지하면서, 아르곤 분위기하에서 반응시켰다. 20분 후, 0.5㎖의 p-메틸티오벤즈알데히드를 부가하였다. 2시간 후 용매를 감압 증류하여 제거하고, 7% HCl 수용액으로 중화시킨 다음, 50㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 분리된 유기층을 감압 증류하여 용매를 제거하고, 농축된 부분을 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1)로 분리하여 표제화합물 723mg을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.539 (s, 6H, 2CH3), 2.355 (s, 1H, OH), 2.483 (s, 3H, SCH3), 2.622 (d, 1H, CH), 5.430 (d, J = 5.4 Hz, 1H, OH), 7.252 (d, J = 6.9 Hz, 2H, ArH), 7.432 (d, J = 6.9 Hz, 2H, ArH)
2 단계: 1-(4-메틸티오페닐)-4-히드록시-5-메틸-2-펜티논
상기 1단계에서 제조한 1-(4-메틸티오페닐)-4-메틸-2-펜틴-1,4-디올 724mg을 30㎖의 아세톤에 녹이고, 여기에 10㎖의 물에 녹인 451mg의 크롬트리옥사이드와 진한황산 0.25㎖ 수용액을 천천히 떨어뜨렸다. 밤새 교반한 후, 감압 증류하여 용매를 제거하고, 50㎖의 물을 부가한 후, 50㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 추출한 유기층을 감압 증류하여 용매를 제거한 후, 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 하여 표제화합물 200mg을 수득하였다.
mp: 102∼103℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.670(s, 6H, 2CH3), 2.411(s, 1H, OH), 2.536(s, 3H, SCH3), 7.284(d, J = 6.9 Hz, 2H, ArH), 8.023(d, J = 6.9 Hz, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3404, 1613, 1176, 747
한편, 에틸아세테이트를 용매로 사용하여 칼럼크로마토그래피를 실시하여 1-(4-메틸술피닐페닐)-4-히드록시-5-메틸-2-펜티논 226mg을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.683 (s, 6H, 2CH3), 2.787 (s, 3H, S(=O)CH3), 3.101 (b, 1H, OH), 7.744 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 8.234 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3341, 1703, 1648, 1592, 1280, 1174, 1911, 961, 748
3 단계: 2,2-디메틸-5-(4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
상기 2단계에서 제조된 1-(4-메틸티오페닐)-4-히드록시-5-메틸-2-펜티논 120mg을 20㎖의 에탄올에 녹인 다음, 0.08㎖의 디에틸아민을 7㎖의 에탄올에 녹인 용액을 천천히 떨어뜨렸다. 1시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 그 다음, 50㎖의 물을 부가한 후, 30㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 추출한 유기층을 감압 증류하여 용매를 제거한 후, 칼럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트=4:1)를 하여 표제화합물 89.5mg을 수득하였다.
mp: 107∼109℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.484(s, 6H, 2CH3), 2.535(s, 3H, SCH3), 5.909(s, 1H, vinyl), 7.304(d, 2H, ArH), 7.724(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1676, 1579, 1485, 1376, 1174, 1095, 1050, 809
4 단계: 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
상기 3단계에서 제조한 2,2-디메틸-5-(4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논 45㎎을 20㎖의 사염화탄소에 녹인후, 0.5㎖의 아세트산과 0.1㎖의 액체브롬을 부가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 소디움티오설페이트 수용액으로 반응을 중지하였다. 그 다음, 감압 증류하여 사염화탄소를 제거하고, 50㎖의 물을 부가한 후, 30㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 감압 증류하여 용매를 제거하고, 남은 부분은 칼럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트= 2:1)를 하여 표제화합물 69.1mg을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.522 (s, 6H, 2CH3), 2.547 (s, 3H, SCH3), 7.328 (d, 2H, ArH), 8.154 (d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1704, 1594, 1574, 1486, 1348, 1184, 1069
5 단계: 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
상기 4단계에서 제조한 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논 42㎎을 15㎖의 테트라히드로퓨란과 15㎖의 에탄올에 녹인 후, 178mg의 옥손을 부가하고 밤새 교반하였다. 그 다음, 감압 증류하여 용매를 제거하고, 50㎖의 물을 부가한 후, 30㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 감압 증류하여 용매를 제거하고, 남은 부분은 칼럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트= 2:1)를 하여 표제화합물 45mg을 수득하였다.
mp: 196∼196.5℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.569(s, 6H, 2CH3), 3.110(s, 3H, SO2CH3), 8.107(d, 2H, ArH), 8.399(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 2928, 1703, 1559, 1270, 1148, 1076, 847
MS(m/e): 346(M+), 344, 207, 128
6 단계: 2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
상기 4단계에서 제조한 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논 110mg을 벤젠 30㎖에 녹이고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 54.2㎎을 부가하였다. 그 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 0.22㎖와 메틸벤젠보론산 59.5㎎을 부가하였다. 24시간 동안 환류시킨 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 50㎖의 물을 부가한 후, 30㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 감압증류하여 용매를 제거하고, 남은부분은 칼럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트= 2:1)를 하여 표제화합물 76mg을 수득하였다.
mp: 167∼168℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ 1.567(s, 6H, 2CH3), 2.377(s, 3H, CH3), 3.066(s, 3H, SO2CH3), 7.173(dd, 4H, ArH), 7.891(dd, 4H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1707, 1660, 1531, 1289, 1230
MS(m/e): 356(M+), 270, 207, 189
[실시예 2] 2,2-디메틸-4-(4-플루오르페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 1의 6단계에서 59.5㎎의 메틸벤젠보론산 대신에 55㎎의 4-플루오르벤젠보론산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 22mg을 수득하였다.
mp: 154∼155℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.559(s, 6H, 2CH3), 3.112(s, 3H, SO2CH3), 7.090(m 2H, ArH), 7.304(m, 2H, ArH), 7.834(d, 2H, ArH), 7.948(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 2930, 1696, 1621, 1591, 1386, 1283, 1149, 1090, 1051, 840, 749
MS(m/e): 360(M+), 274, 211, 195
[실시예 3] 4-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 1의 6 단계에서 59.5㎎의 메틸벤젠보론산 대신에 61.4㎎의 4-클로로벤젠보론산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 67.8mg을 수득하였다.
mp: 153∼154℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.574(s, 6H, 2CH3), 3.079(s, 3H, SO2CH3), 7.228(d, 2H, ArH), 7.308(d, 2H, ArH) 7.833(d, 2H, ArH), 7.968(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 2928, 1696, 1620, 1384, 1160, 1090, 770, 551
MS(m/e); 376(M+), 290, 227, 211, 176
[실시예 4] 2,2-디메틸-4-(4-플루오르페닐)-5-(4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
1 단계: 2,2-디메틸-5-(4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 1의 2 단계에서 얻은 1-(4-메틸술피닐페닐)-4-히드록시-5-메틸-2-펜티논 202mg을 30㎖의 무수에탄올에 녹인 다음, 0.12㎖의 디에틸아민을 10㎖ 의 무수에탄올에 녹인 용액을 천천히 부가하여 실온에서 1시간 30분동안 교반하였다. 감압 증류로 용매를 제거하고, 50㎖의 물을 부가한 후, 30㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 감압 증류하여 용매를 제거하고, 남은 부분은 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트:아세톤=1:1)를 하여 표제화합물 149mg을 수득하였다.
mp: 108∼109℃
1H NMR(CDCl3, δ, 300 MHz): 1.509(s, 6H, 2CH3), 2.776(s, 3H, S(=O)CH3), 6.059(s, 1H, vinyl), 7.784(d, 2H, ArH), 8.02(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 2925, 1697, 1603, 1558, 1173, 1087, 1049
2 단계: 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
상기 1단계에서 제조한 2,2-디메틸-5-(4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논 135mg 을 25㎖의 사염화탄소 용액에 녹인 다음, 1㎖의 아세트산과 0.1㎖의 액체브롬을 부가하고, 2시간 30분동안 실온에서 교반한 후, 소디움티오설페이트 수용액으로 반응을 중단하였다. 감압 증류로 용매를 제거하고, 50㎖의 물을 부가한 후, 30㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 감압 증류하여 용매를 제거한 후, 남은 부분은 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트)를 하여 표제화합물 68mg을 수득하였다.
mp: 117∼118℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.554(s, 6H, 2CH3), 2.792(s, 3H, S(=O)CH3), 7.812(d, 2H, ArH), 8.380(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1706 1601, 1555, 1191, 1052
3 단계: 2,2-디메틸-4-(4-플루오르페닐)-5-(4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 1의 6단계에서 110㎎의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸티오페닐))-3(2H)퓨라논과 59.5㎎의 메틸벤젠보론산 대신에 상기 2 단계에서 제조한 53㎎의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논과 25.4mg의 4-플루오르벤젠보론산을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 15mg을 수득하였다.
mp: 134∼136℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.571(s, 6H, 2CH3), 2.750(s, 3H, SOCH3), 7.080(d, 2H, ArH), 7.265(m, 2H, ArH), 7.645(d, 2H, ArH), 7.801(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 2925, 2854, 1695, 1618, 1590, 1237, 1051, 758
[실시예 5] 4-(3-클로로-4-플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸-술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 1의 6단계에서 110㎎의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸티오페닐))-3(2H)퓨라논을 30㎖의 벤젠에 녹이고, 59.5㎎의 메틸벤젠보론산을 부가하는 대신에 111.5mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 7㎖의 벤젠과 1㎖의 에탄올 혼합액에 녹이고, 82.3mg의 3-클로로-4-플루오르벤젠보론산을 부가한다는 것을 제외하고는 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 32mg을 수득하였다.
mp: 162∼164℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.576(s, 6H, 2CH3), 3.090(s, 3H, SO2CH3), 7.132(m, 2H, ArH), 7.401(d, 1H, ArH) 7.831(d, 2H, ArH), 7.974(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 2930, 1700, 1587, 1503, 1404, 1317, 1150, 1068, 913, 771, 744
[실시예 6] 4-(3,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 1의 6단계에서 110㎎의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸티오페닐))-3(2H)퓨라논과 59.5㎎의 메틸벤젠보론산 대신에 105㎎의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸티오페닐))-3(2H)퓨라논과 74mg의 3,4-디클로로벤젠보론산를 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 32mg을 수득하였다.
mp: 171∼173℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.576(s, 6H, 2CH3), 3.089(s, 3H, SO2CH3), 7.098(dd, 1H, ArH), 7.443(dd, 2H, ArH) 7.831(d, 2H, ArH), 7.975(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1693, 1620, 1317, 1150
[실시예 7] 2,2-디메틸-4-(4-에틸페닐)-5-(메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 1의 6단계에서 110㎎의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸티오페닐))-3(2H)퓨라논과 59.5㎎의 메틸벤젠보론산 대신에 100mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논과 54mg의 4-에틸벤젠보론산을 사용하고, 54.2㎎의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 대신에 20.7mg의 1,3-비스(디페닐포피노)프로판과 5.7mg의 팔라듐 아세테이트를 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 35mg을 수득하였다.
mp: 95∼97℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.264(t, 3H, CH3), 1.576(s, 6H, 2CH3), 2.682(q, 2H, CH2), 3.089(s, 3H, SO2CH3), 7.209(m, ArH, 4H), 7.897(dd, 4H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1697, 1594, 1386, 1318, 1241, 1149, 912, 744
[실시예 8] 2,2-디메틸-4-(4-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 1의 6 단계에서 110㎎의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸티오페닐))-3(2H)퓨라논과 59.5㎎의 메틸벤젠보론산 대신에 220mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논과 90mg의 4-메톡시벤젠보론산을 사용하고, 54.2㎎의 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 대신에 24mg의 1,3-비스(디페닐포피노)프로판과 6.1㎎의 팔라듐 아세테이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 6과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 55mg을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.561(s, 6H, 2CH3), 3.067(s, 3H, SO2CH3), 3.833(s, 3H, OCH3), 6.915(d, 2H, ArH), 7.234(d, 2H, ArH), 7.888(dd, 4H, ArH).
IR(Neat, cm-1): 2925, 1697, 1592, 1149, 1031, 912, 745
[실시예 9] 2,2-디메틸-4-(4-히드록시페닐)-5-(메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 8에서 제조된 2,2-디메틸-4-(4-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논 30㎎을 30㎖의 디클로로메탄 용액에 녹인 후, 0.1㎖의 삼브롬화붕소를 부가하고, 에테르 절단반응을 위해 4시간동안 실온에서 교반하였다. 10㎖의 소디움티오설페이트 수용액을 넣고 2분 동안 교반한 후, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 50㎎의 물을 부가한 후, 이어서 50㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 감압 증류하여 용매를 제거한 후, 남은 부분은 칼럼크로마토그래피(에틸아세이트)를 하여 표제화합물 25mg을 수득하였다.
mp: 150∼152℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ1.563(s, 6H, 2CH3), 2.772(s, 1H, OH), 3.067(s, 3H, SO2CH3), 6.812(d, 2H, ArH), 7.139(d, 2H, ArH), 7.897(dd, 4H, ArH).
IR(Neat, cm-1): 3492, 2929, 1696, 1597, 1393, 1151, 914, 744
[실시예 10] 4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3-(2H)퓨라논
170mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 30㎖와 에탄올 10㎖의 혼합용매에 녹이고, 25mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 10㎖와 120mg의 3-클로로벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 100mg을 수득하였다.
mp: 151∼152℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.578(s, 6H, 2CH3), 3.081(s, 3H, SO2CH3), 7.138(m, 1H, ArH), 7.326(m, 3H, ArH), 7.832(d, 2H, ArH), 7.951(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3020, 2982, 1698, 1619, 1384, 1240, 1150, 958, 753
[실시예 11] 2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-5-(4-메틸술포닐)-3(2H)퓨라논
170mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 30㎖와 에탄올 10㎖의 혼합용매에 녹이고, 25mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 10㎖와 100mg의 3-플루오르벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 120mg을 수득하였다.
mp: 178∼179℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.578(s, 6H, 2CH3), 3.078(s, 3H, SO2CH3), 7.046(m, 3H, ArH), 7.332(m, 1H, ArH), 7.832(d, 2H, ArH), 7.951(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3020, 1697, 1620, 1403, 1318, 1149, 958, 768
[실시예 12] 2,2-디메틸-4-(3-메틸페닐)-5-(4-메틸술포닐)-3(2H)퓨라논
170mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 30㎖와 에탄올 10㎖의 혼합용매에 녹이고, 25mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 10㎖와 110mg의 3-메틸벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 170mg을 수득하였다.
mp: 140∼141℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.573(6H, 2CH3), 2.349(3H, CH3) 3.065(3H, SO2CH3), 7.018(d, 1H, ArH), 7.151(m, 2H, ArH), 7.264(d, 1H, ArH), 7.846(d, 2H, ArH), 7.919(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 2928, 1697, 1403, 1318, 1056, 956, 768
[실시예 13] 4-(3-아세틸페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐)-3(2H)퓨라논
170mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 30㎖와 에탄올 10㎖의 혼합용매에 녹이고, 25mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 10㎖와 130mg의 3-아세틸벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 100mg을 수득하였다.
mp: 189∼190℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.597(s, 6H, 2CH3), 2.588(s, 3H, COCH3), 3.073(s, 3H, SO2CH3), 7.479(m, 2H, ArH), 7.821(d, 2H, ArH), 7.900(m, 2H, ArH), 7.935(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1690, 1620, 1589, 1317, 1149, 958, 770
[실시예 14] 4-(3-클로로-4-플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐 페닐)-3(2H)퓨란티온
상기 실시예 5에서 제조한 4-(3-클로로-4-플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸-술포닐페닐)-3(2H)퓨라논 90mg과 로손시약(Lawesson's reagent) 60mg을 톨루엔 30㎖에 녹인 후, 100℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 감압 증류로 에틸아세테이트를 추출하였다. 유기층을 감압 증류하여 용매를 제거하고, 남은 부분은 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=4:1)를 하여 표제화합물 30mg을 수득하였다.
mp: 165∼166℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.714(s, 6H, 2CH3), 3.074(s, 3H, SO2CH3), 7.120(m, 1H, ArH), 7.205(d, 1H, ArH), 7.358(dd, 1H, ArH), 7.805(d, 2H, ArH), 7.945(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1580, 1553, 1502, 1319, 1261, 1154, 957, 760.
[실시예 15] 2,2-디메틸-4-(2-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
285mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합 용매에 녹이고, 50mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 150mg의 2-메톡시벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 96mg을 수득하였다.
mp: 109∼111℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.582(s, 6H, CH3), 3.040(s, 3H, CH3), 3.540(s, 3H, CH3), 6.904∼6.932(m, 1H, ArH), 7.000∼7.064(m, 1H, ArH), 7.222∼7.253(m, 1H, ArH), 7.200∼7.420(m, 1H, ArH), 7.792∼7.821(m, 2H, ArH), 7.875∼7.910(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3014, 1697, 1590, 1403, 1318, 1251, 1150, 960
[실시예 16] 2,2-디메틸-4-(2-히드록시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 15에서 제조된 2,2-디메틸-4-(2-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논 40mg에 메틸렌클로라이드 용매 5㎖를 넣고, 0℃에서 삼브롬화붕소(BBr3; 1.0M solution in methylene chloride) 0.1㎖를 넣은 후 교반하였다. 30분 후, 물로 반응을 중지시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 감압 증류로 농축하고, 관크로마토그래피(에틸아세테이트)를 하여 표제화합물 30mg를 수득하였다.
mp: 182∼183℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.621(s, 6H, 2CH3), 3.081(s, 3H, CH3), 6.745-6.810(m, 1H, ArH), 6.868-6.910(m, 1H, ArH), 7.040∼7.080(m, 1H, ArH), 7.465(s, 1H, ArH), 7.841∼7.870(m, 2H, ArH), 7.934∼7.963(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3384, 1695, 1590, 1406, 1317, 1145, 961, 757
[실시예 17] 2,2-디메틸-4-(2-플루오르페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
200mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합 용매에 녹이고, 50mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 91mg의 2-플루오르벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 53mg을 수득하였다.
mp: 120∼122℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.596(s, 6H, 2CH3), 3.061(s, 3H, CH3), 7.060∼7.140(m, 1H, ArH), 7.201∼7.240(m, 1H, ArH), 7.310∼7.425(m, 2H, ArH), 7.804∼7.834(m, 2H, ArH), 7.910∼7.945(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 2982, 1699, 1596, 1404, 1318, 1150, 961, 761
[실시예 18] 2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(3-니트로페닐)-3(2H)퓨라논
170mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 30㎖와 에탄올 10㎖의 혼합 용매에 녹이고, 25mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 10㎖와 120mg의 3-니트로벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 100mg을 수득하였다.
mp: 158∼159℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.607(s, 6H, 2CH3), 3.086(s, 3H, SO2CH3), 7.568(t, 1H, ArH), 7.640(m, 1H, ArH), 7.811(d, 2H, ArH), 7.975(d, 2H, ArH), 8.190(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 2982, 1697, 1529, 1403, 1349, 1150, 959, 770
[실시예 19] 4-(3-아미노페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
170mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 30㎖와 에탄올 10㎖의 혼합 용매에 녹이고, 25mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 10㎖와 120mg의 3-아미노벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 50mg을 수득하였다.
mp: 186∼187℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.561(6H, 2CH3), 3.063(3H, SO2CH3), 3.692(s, 2H, NH2) 6.572(d, 1H, ArH), 6.655(m, 2H, ArH), 7.142(t, 1H, ArH), 7.874(d, 2H, ArH), 7.922(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3460, 3368, 1693, 1619, 1403, 1316, 1219, 1148, 958
[실시예 20] 4-(3,4-디메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
300mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 50㎖와 에탄올 15㎖의 혼합 용매에 녹이고, 25mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 15㎖와 160mg의 3,4-디메톡시벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 150mg을 수득하였다.
mp: 169∼170 ℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.574(s, 6H, 2CH3), 3.065(s, 3H, SO2CH3), 3.816(s, 3H, OCH3), 3.906(s, 3H, OCH3), 6.826(m, 3H, ArH) 7.886(d, 2H, ArH), 7.934(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3017, 2932, 1698, 1592, 1515, 1403, 1318, 1250, 1025, 760
[실시예 21] 4-(2,4-디메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
300mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 50㎖와 에탄올 15㎖의 혼합 용매에 녹이고, 25mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 15㎖와 160mg의 2,4-디메톡시벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 150mg을 수득하였다.
mp: 107∼108℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.564(s, 6H, 2CH3), 3.040(s, 3H, SO2CH3), 3.510(s, 3H, OCH3), 3.847(s, 3H, OCH3), 6.480(d, 1H, ArH), 6.580(d, 1H, ArH), 7.146(d, 1H, ArH) 7.886(d, 2H, ArH), 7.934(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3008, 2932, 1695, 1593, 1510, 1308, 1150, 1034, 770
[실시예 22] 4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
200mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 34mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 137mg의 2-클로로벤젠보론산을 첨가하여 80∼90℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 20mg을 수득하였다.
mp: 100∼103℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.607(s, 6H, 2CH3), 3.048(s, 3H, SO2CH3), 7.250∼7.271(m, 1H, ArH), 7.340∼7.380(m, 2H, ArH), 7.465∼7.515(m, 1H, ArH), 7.732∼7.761(m, 2H, ArH), 7.893∼7.922(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1699, 1403, 1318, 1150, 1072, 755
[실시예 23] 2,2-디메틸-4-(2-메틸페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
200mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합 용매에 녹이고, 34mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 119mg의 2-메틸벤젠보론산을 첨가하여 80∼90℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 43mg을 수득하였다.
mp: 130∼131℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.589(s, 6H, 2CH3), 2.118(s, 3H, 2CH3), 3.036(s, 3H, SO2CH3), 7.068∼7.094(m, 1H, ArH), 7.200∼7.240(m, 1H, ArH), 7.306∼7.329(m, 2H, ArH), 7.727∼7.761(m, 2H, ArH), 7.866∼7.895(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1697, 1403, 1318, 1149, 960, 754
[실시예 24] 4-(2-벤조[b]티에닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
200mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합 용매에 녹이고, 34mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 125mg의 벤젠[b]티에닐-2-보론산을 첨가하여 80∼90℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 60mg을 수득하였다.
mp: 204∼206℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.610(s, 6H, 2CH3), 3.106(s, 3H, CH3), 7.3∼7.4(m, 4H, ), 7.511∼7.525(m, 1H, ArH), 7.74∼7.84(m, 2H, ArH), 8.012(s, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1702, 1620, 1382, 1147, 957, 750
[실시예 25] 2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(4-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
118mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 9㎖와 에탄올 3㎖의 혼합 용매에 녹이고, 20mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 3㎖와 78mg의 4-트리플루오르메틸벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 50mg을 수득하였다.
mp: 144∼146℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.595(s, 6H, 2CH3), 3.085(s, 3H, SO2CH3), 7.406∼7.433(m, 2H, ArH), 7.628∼7.654(m, 2H, ArH), 7.806∼7.836(m, 2H, ArH), 7.955∼7.984(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1698, 1632, 1325, 1125, 1068, 959, 770
[실시예 26] 2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
300mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합용매에 녹이고, 50mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 175mg의 메틸티오벤젠보론산을 첨가하여 80∼90℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 140mg을 수득하였다.
mp: 137∼141℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.569(s, 6H, 2CH3), 2.506(s, 3H, SCH3), 3.075(s, 3H, SO2CH3), 7.165∼7.22(m, 2H, ArH), 7.243∼7.265(m, 2H, ArH), 7.815∼7.88(m, 2H, ArH), 7.925∼7.96(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1698, 1316, 1149, 1092, 960, 770
[실시예 27] 2,2-디메틸-4,5-디(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 26에서 제조한 2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논 50mg에 옥손 300mg, 메틸렌클로라이드 10㎖ 및 메탄올 2㎖를 넣고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 걸러내고, 디클로로메탄으로 희석한 후, 중탄산나트륨으로 세척, 농축하고 관크로마토그래프(에틸아세테이트)를 하여 표제화합물 45mg을 수득하였다.
mp: 245∼257℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.604(s, 6H, 2CH3), 3.080(s, 3H, SO2CH3), 3.096(s, 3H, SO2CH3), 7.497∼7.526(m, 2H, ArH), 7.793∼7.823(m, 2H, ArH), 7.939∼7.998(m, 4H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1698, 1305, 1152, 1091, 960, 840, 771
[실시예 28] 2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(4-트리플루오르메톡시페닐)-3(2H)퓨라논
150mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합 용매에 녹이고, 30mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 100mg의 4-트리플루오르메톡시벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 60mg을 수득하였다.
mp: 118∼120℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.581(s, 6H, 2CH3), 3.082(s, 3H, CH3), 7.20∼7.262(m, 2H, ArH), 7.312∼7.341(m, 2H, ArH), 7.818∼7.847(m, 2H, ArH), 7.947∼7.975(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 2931, 1698, 1510, 1387, 1258, 1150, 960, 846, 770
[실시예 29] 2,2-디메틸-4-페닐-5-(4-메틸술포닐)-3(2H)퓨라논
380mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 50㎖와 에탄올 15㎖의 혼합 용매에 녹이고, 40mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 15㎖와 200mg의 벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 200mg을 수득하였다.
mp: 192∼193℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.580(s, 6H, 2CH3), 3.070(s, 3H, SO2CH3), 7.268(m, 2H, ArH) 7.361(m, 3H, ArH), 7.841(d, 2H, ArH), 7.925(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 2981, 1696, 1620, 1403, 1241, 1140, 960, 763
[실시예 30] 2,2-디메틸-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
200mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 30㎖와 에탄올 10㎖의 혼합 용매에 녹이고, 25mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 10㎖와 150mg의 3,4-메틸렌디옥시벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제 공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 100mg을 수득하였다.
mp: 178∼179℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.559(6H, 2CH3), 3.074(3H, SO2CH3), 5.993(s, 2H, -OCH2O-) 6.741(m, 2H, ArH), 6.835(d, 1H, ArH), 7.868(d, 2H, ArH), 7.942(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1697, 1503, 1404, 1245, 1148, 959, 770
[실시예 31] 2,2-디메틸-4-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 21에서 제조한 4-(2,4-디메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논 100mg을 디클로로메탄 20㎖에 녹인 후, 0.35㎖의 삼브롬화붕소를 부가하고, 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 50mg을 수득하였다.
mp: 183∼184℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.606(s, 6H, 2CH3), 3.082(s, 3H, SO2CH3), 3.797(s, 3H, OCH3), 6.369(dd, 2H, ArH), 6.595(d, 1H, ArH), 6.762(d, 1H, ArH), 7.815(s, 1H, OH) 7.870(d, 2H, ArH), 7.949(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3371, 1697, 1591, 1405, 1317, 1296, 1140, 961, 771
[실시예 32] 4-(2,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)- 3(2H)퓨라논
200mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 30㎖와 에탄올 10㎖의 혼합 용매에 녹이고, 25mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 10㎖와 150mg의 2,4-디클로로벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 10mg을 수득하였다.
mp: 77∼78℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.595(s, 6H, 2CH3), 3.054(s, 3H, SO2CH3), 7.200(d, 1H, ArH), 7.341(dd, 1H, ArH), 7.511(d, 1H, ArH), 7.740(d, 2H, ArH), 7.935(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 2929, 1701, 1623, 1404, 1318, 1150, 960, 770
[실시예 33] 4-(3,5-디클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
200mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 30㎖와 에탄올 10㎖의 혼합 용매에 녹이고, 25mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 10㎖와 150mg의 3,5-디클로로벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 100mg을 수득하였다.
mp: 187∼188℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.575(s, 6H, 2CH3), 3.092(s, 3H, SO2CH3), 7.185(d, 2H, ArH), 7.349(t, 1H, ArH), 7.830(d, 2H, ArH), 7.990(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1):3019, 1697, 1616, 1318, 1245, 1151, 958, 770
[실시예 34] 2,2-디메틸-4-{(3-플루오르-4-페닐)-페닐}-5-(4-메틸술포닐)-3(2H)퓨라논
200mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 30㎖와 에탄올 10㎖의 혼합 용매에 녹이고, 25mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 10㎖와 170mg의 (3-플루오르-4-페닐)벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 110mg을 수득하였다.
mp: 163∼164℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.596(s, 6H, 2CH3), 3.088(s, 3H, SO2CH3), 7.133(m, 2H, ArH) 7.410(m, 2H, ArH), 7.454(m, 1H, ArH), 7.570(m, 2H, ArH), 7.905(d, 2H, ArH), 7.976(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3020 1698, 1621, 1402, 1319, 1258, 1148, 957, 770
[실시예 35] 4-(4-N-아세트아미노페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 19에서 제조한 4-(3-아미노페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논 20mg을 무수 디클로로메탄 10㎖에 녹인후, 0℃에서 0.3㎖의 아세트무수물을 부가하고 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 감압증류하여 용매를 제거한 후, 디클로로메탄 30㎖로 3회 추출하고, 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)를 하여 표제화합물 15mg을 수득하였다.
mp: 217∼218℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.554(s, 6H, 2CH3), 2.114(s, 3H, COCH3), 3.053(s, 3H, SO2CH3), 6.957(d, 1H, ArH), 7.308(d, 1H, ArH), 7.396(s, 1H, NH), 7.835(d, 2H, ArH), 7.911(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3341, 1690, 1424, 1316, 1149, 959, 770
[실시예 36] 2,2-디메틸-5-(4-메틸티오페닐)-4-페닐-3(2H)퓨라논
170mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합 용매에 녹이고, 25mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 80mg의 벤젠보론산을 첨가하여 80∼90℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 70mg을 수득하였다.
mp: 109∼110℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.596(s, 6H, 2CH3), 3.088(s, 3H, CH3), 7.133(m, 2H, ArH) 7.410(m, 2H, ArH), 7.454(m, 1H, ArH), 7.570(m, 2H, ArH), 7.905(d, 2H, ArH), 7.976(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 2979, 1693, 1612, 1388, 1237, 1170, 1094, 829, 750
[실시예 37] 4-(4-t-부틸페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
300mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합 용매에 녹이고, 50mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 190mg의 4-t-부틸벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 148mg을 수득하였다.
mp: 142∼143℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.333(s, 9H, t-Bu), 1.567(s, 6H, 2CH3), 3.071(s, 3H, SO2CH3), 7.189∼7.218(m, 2H, ArH), 7.381∼7.409(m, 2H, ArH), 7.856∼7.946(m, 4H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 2964, 1698, 1594, 1319, 1150, 1107, 960, 770
[실시예 38] 4-(4-바이페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
300mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합 용매에 녹이고, 50mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 189mg의 4-페닐벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 130mg을 수득하였다.
mp: 150∼153℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.595(s, 6H, 2CH3), 3.074(s, 3H, SO2CH3), 7.349∼7.383(m, 3H, ArH), 7.428∼7.478(m, 2H, ArH), 7.608∼7.635(m, 4H, ArH), 7.888∼7.969(m, 4H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1696, 1593, 1384, 1149, 1054, 959, 755
[실시예 39] 4-(4-아세틸페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
200mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합 용매에 녹이고, 34mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 104mg의 4-아세틸벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 55mg을 수득하였다.
mp: 164∼ 167℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.595(s, 6H, 2CH3), 2.324(s, 3H, COCH3), 3.082(s, 3H, SO2CH3), 7.388∼7.416(m, 2H, ArH), 7.806∼7.835(m, 2H, ArH), 7.938∼7.979(m, 4H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1696, 1685, 1618, 1386, 1318, 1150, 960, 770
[실시예 40] 4-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
200mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합 용매에 녹이고, 35mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 130mg의 4-브로모벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 90mg을 수득하였다.
mp: 159∼161℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.572(s, 6H, 2CH3), 3.079(s, 3H, SO2CH3), 7.150∼7.178(m, 2H, ArH), 7.502∼7.531(m, 2H, ArH), 7.817∼7.846(m, 2H, ArH), 7.939∼7.967(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1697, 1620, 1383, 1318, 1150, 1012, 770
[실시예 41] 2,2-디메틸-4-(4-포르밀페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
200mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합 용매에 녹이고, 35mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 104mg의 4-포르밀벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 100mg을 수득하였다.
mp: 159∼161℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.603(s, 6H, 2CH3), 3.088(s, 3H, SO2CH3), 7.469∼7.496(m, 2H, ArH), 7.810∼7.837(m, 2H, ArH), 7.883∼7.910(m, 2H, ArH), 7.951∼7.977(m, 2H, ArH), 10.034(s, 1H, CHO)
IR(Neat, cm-1): 1698, 1617, 1385, 1317, 1149, 960, 770
[실시예 42] 4-(3,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
300mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 30㎖와 에탄올 10㎖의 혼합 용매에 녹이고, 25mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 10㎖와 200mg의 3,4-디플루오르벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 150mg을 수득하였다.
mp: 162℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.576(s, 6H, 2CH3), 3.092(s, 3H, SO2CH3), 6.994(m, 1H, ArH), 7.164(m, 2H, ArH), 7.830(d, 2H, ArH), 7.982(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1698, 1597, 1515, 1384, 1210, 1149, 958, 770
[실시예 43] 4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
300mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 30㎖와 에탄올 10㎖의 혼합 용매에 녹이고, 25mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 10㎖와 200mg의 3,5-디플루오르벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 200mg을 수득하였다.
mp: 141∼142℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.578(s, 6H, 2CH3), 3.095(s, 3H, SO2CH3), 6.826(m, 3H, ArH), 7.832(d, 2H, ArH), 7.985(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 2983, 1698, 1592, 1390, 1320, 1289, 989, 770
[실시예 44] 4-(2,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
300mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 30㎖와 에탄올 10㎖의 혼합용매에 녹이고, 25mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 10㎖와 200mg의 2,4-디플루오르벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 60mg을 수득하였다.
mp: 181∼182℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.589(s, 6H, 2CH3), 3.070(s, 3H, SO2CH3), 6.870(m, 1H, ArH), 6.997(m, 1H, ArH), 7.330(m, 1H, ArH), 7.805(d, 2H, ArH), 7.951(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1699, 1593, 1403, 1319, 1151, 1097, 972, 770
[실시예 45] 2,2-디메틸-4-(3-플루오르-4-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
300mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 30㎖와 에탄올 10㎖의 혼합 용매에 녹이고, 25mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 10㎖와 220mg의 3-플루오르-4-메톡시벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 120mg을 수득하였다.
mp: 144∼145℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.596(s, 6H, 2CH3), 3.082(s, 3H, SO2CH3), 3.946(s, 3H, OCH3), 6.924(m, 3H, ArH), 7.876(d, 2H, ArH), 7.934(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1695, 1611, 1516, 1316, 1270, 1123, 1023, 858, 769
[실시예 46] 2,2-디메틸-4-(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
300mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 30㎖와 에탄올 10㎖의 혼합용매에 녹이고, 25mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 10㎖와 250mg의 3,5-디메틸-4-메톡시벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 60mg을 수득하였다.
mp: 130∼131℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.559(s, 6H, 2CH3), 2.258(s, 6H, 2CH3), 3.067(s, 3H, SO2CH3), 3.746(s, 3H, OCH3), 6.913(s, 2H, ArH), 7.871(d, 2H, ArH), 7.924(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 2929, 1697, 1591, 1399, 1319, 1149, 1135, 771
[실시예 47] 2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(1-나프틸)-3(2H)퓨라논
200mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합 용매에 녹이고, 34mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 114mg의 나프틸-1-보론산을 첨가하여 90℃에서 밤새 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 15mg을 수득하였다.
mp: 194∼195℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.665(s, 3H, CH3), 1.709(s, 3H, CH3), 2.973(s, 3H, CH3), 7.332∼7.426(m, 2H, ArH), 7.476∼7.600(m, 3H, ArH), 7.508∼7.517(m, 1H, ArH), 7.662∼7.690(m, 2H, ArH), 7.755∼7.784(m, 2H, ArH), 7.900∼7.943(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1698, 1404, 1318, 1149, 1092, 772
[실시예 48] 2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(3-피리딘)-3(2H)퓨라논
1 단계: 리튬 3-트리메틸피리디닐보론산
3-브로모피리딘 3㎖(31.44mmol)를 디에틸에테르에 넣고, -88℃로 온도를 내린 후, 부틸리튬(1.6M 헥산용액) 20㎖를 넣었다. 반응온도를 -78℃로 올린 후, 1시간동안 교반하여 진한 갈색의 슬러리를 얻었다. 여기에 트리스이소프로필보로네이트 8㎖를 적가하여 맑은 용액으로 만든 후, -78℃에서 15분 동안 교반하고, 온도를 실온으로 올렸다. 감압증류하여 용매를 제거한 후, 이를 메탄올에 녹이고, 다시 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 이를 3회 반복하여 표제화합물을 얻었다. 이 표제화합물은 분리 과정없이 다음 반응에 사용되었다.
2 단계 : 2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(3-피리딘)-3(2H)퓨라논
4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3-(2H)퓨라논 200mg과 상기 1단계에서 제조한 리튬 3-트리메틸피리디닐보론산 200mg, 트리스디벤질리덴아세톤디팔라듐(0)(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)-chloroform adduct) 27mg, 트리페닐포스핀 17mg의 혼합물에 톨루엔 15㎖, 1-프로판올 5㎖ 및 물 5㎖를 넣고 아르곤 분위기, 90∼100℃의 온도에서 24시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 메틸렌클로라이드 100㎖로 희석한 후, 물로 세척하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 메틸렌클로라이드로 2회 추출하여 유기층을 모은 다음, 솜을 이용하여 고체를 걸러냈다. 받은 유기층을 감압 농축하고, 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트)를 하여 표제화합물 110mg을 수득하였다.
mp: 164∼166℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.602(s, 6H, 2CH3), 3.088(s, 3H, SO2CH3), 7.377∼7.420(m, 1H, ArH), 7.759∼7.786(m, 1H, ArH), 7.803∼7.832(m, 2H, ArH), 7.960∼7.988(m, 2H, ArH), 8.420∼8.490(m, 1H, ArH), 8.560∼8.610(m, 1H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1698, 1386, 1316, 1149, 1061, 961, 772
[실시예 49] 2,2-디메틸-4-(3-플루오르-4-메틸페닐)-5-(메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3-(2H)퓨라논 200mg과 실시예 48의 1단계와 동일한 방법으로 제조한 리튬 3-플루오르-4-메틸페닐보론산 200mg, 트리스디벤질리덴아세톤디팔라듐(0) 27mg, 트리페닐포스핀 17mg의 혼합물에 톨루엔 15㎖, 1-프로판올 1㎖ 및 물 1㎖를 넣고 아르곤 분위기, 90∼100℃의 온도에서 6시간 동안 반응시켰다. 이하 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 90mg을 수득하였다.
mp: 139∼141℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.566(s, 6H, 2CH3), 2.267-2.276(m, 3H, CH3), 3.069(s, 3H, SO2CH3), 6.993∼7.022(m, 2H, ArH), 8 7.134∼7.161(m, 1H, ArH), 7.823∼7.857(m, 2H, ArH), 7.915∼7.949(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1698, 1623, 1588,1503, 1319, 1253, 1149, 756
[실시예 50] 2,2-디메틸-4-(4-이소프로필페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
200mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 30㎖와 에탄올 10㎖의 혼합 용매에 녹이고, 37mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 후, 2M의 탄산나트륨 수용액 10㎖와 100mg의 4-이소프로필벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 120mg을 수득하였다.
mp: 121∼123℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.255(s, 3H, CH3), 1.278(s, 3H, CH3), 2.890∼2.985(1m, 1H, CH), 3.066(s, 3H, SO2CH3), 7.177∼7.260(m, 4H, ArH), 7.849∼7.941(m, 4H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 2962, 1697, 1594, 1402, 1319, 1240, 1150, 770
[실시예 51] 2,2-디메틸-4-(3,4-디메틸페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
300mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 40㎖와 에탄올 15㎖의 혼합 용매에 녹이고, 25mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 15㎖와 200mg의 3,4-디메틸벤젠보론산을 첨가하여 80∼90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 150mg을 수득하였다.
mp: 155∼156℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.564(s, 6H, 2CH3), 2.250(s, 3H, CH3), 2.282(s, 3H, CH3), 3.063(s, 3H, SO2CH3), 6.957(dd, 1H, ArH), 7.078(s, 1H, ArH), 7.134(d, 1H, ArH), 7.763(d, 2H, ArH), 7.916(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1698, 1594, 1403, 1318, 1250, 1149, 856, 770
[실시예 52] 2,2-디메틸-4-(3-이소프로필페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
200mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 30㎖와 에탄올 10㎖의 혼합 용매에 녹이고, 40mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 10㎖와 200mg의 3-이소프로필벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 100mg을 수득하였다.
mp: 83∼84℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.188(s, 3H, CH3), 1.211(s, 3H, CH3), 1.580(s, 6H, 2CH3), 2.875(m, 1H, CH), 3.059(s, 3H, SO2CH3), 7.102(m, 2H, ArH), 7.206(m, 1H, ArH), 7.311(t, 1H, ArH), 7.757(d, 2H, ArH), 7.918(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1697, 1618, 1384, 1318, 1149, 957, 770
[실시예 53] 2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(3-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
200mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 30㎖와 에탄올 10㎖의 혼합 용매에 녹이고, 40mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 10㎖와 150mg의 3-트리플루오르메틸벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 100mg을 수득하였다.
mp: 115∼116℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.597(s, 6H, 2CH3), 3.077(s, 3H, SO2CH3), 7.486(m, 2H, ArH), 7.597(m, 2H, ArH), 7.815(d, 2H, ArH), 7.960(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1697, 1624, 1385, 1327, 1124, 959, 770
[실시예 54] 2,2-디메틸-4-(3,4-디트리플루오르메틸페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
200mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 30㎖와 에탄올 10㎖의 혼합용매에 녹이고, 20mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 10㎖와 150mg의 3,4-디트리플루오르메틸벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 60mg을 수득하였다.
mp: 168oC
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.610(s, 6H, 2CH3), 3.073(s, 3H, SO2CH3), 7.763(s, 2H, ArH), 7.802(d, 2H, ArH), 7.835(s, H, ArH), 7.996(d, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1701, 1593, 1405, 1321, 1250, 770
[실시예 55] 4-(4-에틸티오페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
300mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 30㎖와 에탄올 10㎖의 혼합용매에 녹이고, 50mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 10㎖와 150mg의 4-에틸티오벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 200mg을 수득하였다.
mp: 103∼105℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.326∼1.375(t, 3H, CH3), 1.569(s, 6H, 2CH3), 2.942∼3.016(q, 2H, CH2), 3.075(s, 3H, SO2CH3), 7.183∼7.211(m, 2H, ArH), 7.294∼7.322(m, 2H, ArH), 7.840∼7.869(m, 2H, ArH), 7.923∼7.953(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1695, 1588, 1384, 1318, 1149, 770.
[실시예 56] 2,2-디메틸-4-(4-에틸술포닐페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 55에서 제조한 4-(4-에틸티오페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논 100㎎, 옥손 400mg, 디클로로메탄 10㎖ 및 메탄올 2㎖를 넣고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 27과 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 70mg을 수득하였다.
mp: 198∼203℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.289∼1.338(t, 3H, CH3), 1.604(s, 6H, 2CH3), 3.096(s, 3H, SO2CH3), 3.097∼3.180(q, 2H, SO2CH2), 7.494∼7.522(m, 2H, ArH), 7.787∼7.815(m, 2H, ArH), 7.897∼7.925(m, 2H, ArH), 7.966∼7.993(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1697, 1619, 1384, 1315, 1150, 960, 770
[실시예 57] 4-(벤조퓨란-2-일)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐)-3(2H)퓨라논
200mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 30㎖와 에탄올 10㎖의 혼합 용매에 녹이고, 34mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 10㎖와 107mg의 2-벤조퓨란보론산을 첨가하여 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 15mg을 수득하였다.
mp: 140∼141℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.602(s, 6H, 2CH3), 3.128(s, 3H, SO2CH3), 7.218∼7.346(m, 4H, ArH), 7.596∼7.626(m, 1H, ArH), 8.063(m, 4H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1703, 1538, 1406, 1317, 1149, 958, 752
[실시예 58] 2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(2-나프틸)-3(2H)퓨라논
200mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합 용매에 녹이고, 34mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 110mg의 나프틸-2-보론산을 첨가하여 80∼90℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 50mg을 수득하였다.
mp: 140∼141℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δH1NMR(δ CDCl3) 1.619(s, 6H, 2CH3), 3.056(s, 3H, SO2CH3), 7.242∼7.283(m, 1H, ArH), 7.489∼7.520(m, 2H, ArH), 7.814∼7.919(m, 8H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1695, 1589, 1403, 1318, 1148, 957, 770
[실시예 59] 2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(2-티에닐)-3(2H)퓨라논
1 단계: 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
440mg의 2,2-디메틸-5-(4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논, 1.43g의 요오드 및 3㎖ 피리딘을 30㎖의 톨루엔에 넣고 가열하면서 12시간 동안 반응하였다. 그 다음, 30㎖의 소디움티오설페이트 수용액을 부가하고 30분동안 교반하였다. 감압 증류로 용매를 제거한 후, 30㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 감압 증류하여 용매를 제거하고, 남은부분을 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트= 6:1)를 하여 표제화합물 610mg을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.514(s, 6H, 2CH3), 2.550(s, 3H, SCH3), 7.315∼7.344(m, 2H, ArH), 8.152∼8.182(m, 2H, ArH)
2 단계: 2,2-디메틸-4-요오드-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
상기 1단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논 610㎎과 옥손 3.13g을 넣는다는 것을 제외하고는 실시예 1의 5단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 560mg을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.550(s, 6H, 2CH3), 3.114(s, 3H, SO2CH3), 8.088∼8.117(m, 2H, ArH), 8.381∼8.410(m, 2H, ArH)
3 단계: 2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(2-티에닐)-3(2H)퓨라논
상기 2단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오도-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논 200㎎을 톨루엔 50㎖와 에탄올 15㎖의 혼합용매에 녹이고, 25mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 15㎖와 59mg의 티에닐-2-보론산을 첨가하여 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 55mg을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.576(s, 6H, 2CH3), 3.091(s, 3H, SO2CH3), 7.045∼7.074(m, 1H, ArH), 7.110∼7.126(m, 1H, ArH), 7.350∼7.371(m, 1H, ArH), 7.974∼7.984(m, 4H, ArH)
[실시예 60] 2,2-디메틸-4-(2-포르밀페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
255mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 50㎖와 에탄올 15㎖의 혼합 용매에 녹이고, 25mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 15㎖와 133mg의 2-포르밀벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 50mg을 수득하였다.
mp: 70∼80℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.632(s, 6H, 2CH3), 3.040(s, 3H, SO2CH3), 7.612∼7.619(m, 2H, ArH), 7.710∼7.738(m, 2H, ArH), 7.879∼7.906(m, 2H, ArH), 8.031∼8.037(m, 2H, ArH), 9.943(s, 1H, CHO)
IR(Neat, cm-1): 1696, 1592, 1405, 1316, 1150, 960, 772
[실시예 61] 2,2-디메틸-4-(3-포르밀페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
255mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 50㎖와 에탄올 15㎖의 혼합 용매에 녹이고, 25mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 15㎖와 133mg의 3-포르밀벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 130mg을 수득하였다.
mp: 75∼80℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.602(s, 6H, 2CH3), 3.080(s, 3H, SO2CH3), 7.553∼7.576(m, 2H, ArH), 7.803∼7.840(m, 4H, ArH), 7.932∼7.961(m, 2H, ArH), 10.007(s, 1H, CHO)
IR(Neat, cm-1): 2929, 1696, 1621, 1589, 1403, 1149, 771
[실시예 62] 2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3(2H)퓨라논
200mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 50㎖와 에탄올 15㎖의 혼합 용매에 녹이고, 25mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 15㎖와 148mg의 3,4,5-트리메톡시벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 30mg을 수득하였다.
mp: 90∼100℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.584(s, 6H, 2CH3), 3.064(s, 3H, SO2CH3), 3.764(s, 6H, 2OCH3), 3.875(s, 3H, OCH3), 7.884∼7.969(m, 4H, ArH), 8.037∼8.061(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 1693, 1584, 1391, 1321, 1125, 958
[실시예 63] 2,2-디메틸-4-(5-이소프로필-l,2-디메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
실시예 59의 2단계에서 제조한 2,2-디메틸-4-요오드-5(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논 200mg을 톨루엔 50㎖와 에탄올 15㎖의 혼합 용매에 녹이고, 25mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 중탄산나트륨 수용액 15㎖와 119mg의 5-이소프로필-1,2-디메톡시벤젠보론산을 첨가하여 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 150mg을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.215(d 6H, 2CH3), 1.576(s, 6H, 2CH3), 3.027(s, 3H, SO2CH3), 3.514(s, 3H, OCH3), 6.824∼6.852(m, 1H, ArH), 7.076∼7.083(m, 1H, ArH), 7.190∼7.226(m, 1H, ArH), 7.798∼7.826(m, 2H, ArH), 7.872∼7.900(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 2960, 1700, 1502, 1318, 1149, 771
[실시예 64] 2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(3-티에닐)-3(2H)퓨라논
200mg의 4-브로모-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논을 톨루엔 15㎖와 에탄올 5㎖의 혼합 용매에 녹이고, 34mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 부가한 다음, 2M의 탄산나트륨 수용액 5㎖와 100mg의 3-티에닐보론산을 첨가하여 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이하, 추출 및 정제공정은 상기 실시예 1의 6단계와 동일한 방법으로 실시하여 표제화합물 10mg을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.562(s, 6H, 2CH3), 3.092(s, 3H, SO2CH3), 6.915∼6.932(m, 1H, ArH), 7.320∼7.347(m, 1H, ArH), 7.508∼7.517(m, 1H, ArH), 7.898∼7.926(m, 2H, ArH), 7.972∼8.000(m, 2H, ArH)
[실시예 65] 2,2-디메틸-4-[4-(1-히드록시)에틸페닐]-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
150mg의 4-아세틸-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3-(2H)퓨라논, 35mg의 붕수소화나트륨 및 20mg의 염화세륨(cerium(III) chloride) 혼합물에 메탄올 40㎖를 넣고 실온에서 12시간동안 반응하였다. 그 다음, 물을 부가하여 교반한 후, 감압증류하여 메탄올을 제거하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 감압 증류로 농축한 뒤 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1)로 표제화합물 100mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ1.511∼1.532(d, 3H, CH3), 1.576(s, 6H, 2CH3), 3.071(s, 3H, SO2CH3), 4.90∼4.967(q, 1H, CH), 7.251∼7.279(m, 2H, ArH), 7.390∼7.416(m, 2H, ArH), 7.836∼7.864(m, 2H, ArH), 7.916∼7.945(m, 2H, ArH)
IR(Neat, cm-1): 3502, 2977, 1696, 1594, 1317, 1149, 960, 771
[시험예 1]
상기 실시예 화합물 및 참고용 물질로서 인도메타신에 대하여 COX-2 및 COX-1의 저해 효능을 하기의 실험방법에 따라 측정하고 그 결과를 표 1에 나타내었으며, 카라게난(Carrageenan)에 의해 유발된 쥐의 발 부종 억제작용을 하기의 실험 방법에 의하여 측정하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
1. COX-2 저해 효능 평가(J. Pharmacol. Exp. Ther. v. 166, 96(1969))
C57BL/6 마우스의 복부를 70% 에탄올로 소독한 후, 복막이 손상되지 않도록 주의하면서 복부의 피부를 제거하고 복강 내로 5㎖의 차가운 인산염완충용액(PBS) 을 가한 후 일정시간 후에 대식세포가 유출된 복강액을 주사기를 이용하여 수거하였다. 수거된 액을 1500rpm에서 5분간 원심분리하여 얻은 세포 펠렛에 100 unit/㎖의 페니실린과 100mg/㎖의 스트렙토마이신이 함유된 RPMI-1640 배지를 가하여 분산하였다. 이때 500μM의 아스피린을 처리하여 세포내에 존재하고 있던 COX-1을 불 활성화하였다. 세포수가 1×106cells/㎖가 되도록 한 세포현탁액을 24-well microtiter plate의 각 well에 1㎖씩 가하고 37℃, 5% CO2/95% O2의 조건하에서 2시간 동안 배양하여 대식세포를 plate 바닥에 부착시켰다. 부착되지 않은 다른 세포들은 PBS로 2회 세척하여 제거하였다. 이 과정을 통하여 얻은 대식세포의 순도는 differential counting에 의해 확인하였다. 대식세포에 3% 우태아혈청을 함유하는 RPMI-1640배지를 가하고(보통 5×105cell/㎖) 최종농도가 10㎍/㎖가 되도록 LPS(lipopolysaccharide)를 처리하여 37℃, 5% CO2의 조건하에서 16시간 동안 배양하였다. LPS로 COX-2를 유도한 후 세포 배양액을 제거하고 대식세포를 PBS로 2회 세척하였다. 다시 각 well에 1㎖의 RRPI-1640 배지를 가하고 적정 농도의 시료를 처리하여 37℃에서 10분간 배양한 후, 최종농도가 10㎍/㎖이 되도록 아라키돈산을 처리하고 10분간 더 배양한 후 반응 상층액을 전량 취하였다. 반응 상층액에 생성된 PGE2의 양은 방사성면역분석법(PGE2radio immuno assay)으로 정량하였다. 100% COX-2의 활성은 10㎍/㎖의 아라키돈산 처리군과 비처리군의 상층액상의 PGE2생성량의 차이를 기준으로 하였다.
2. COX-1 저해 효능 평가
대식세포 부착시 아스피린 전처리 과정과 LPS 처리를 하지 않는다는 점을 제외하고는 상기 COX-2 저해 효능 평가와 동일한 방법으로 평가하였다.
3. 카라게닌(carrageenan)에 의해 유발된 발바닥 부종 억제 작용 측정
무게가 150∼200g인 Male Sprague-Dawley계 흰쥐에 적정용량의 시료를 0.5%카르복시메틸셀룰로오스와 0.2% TWEEN 용액에 현탁시킨 용액을 경구 투여한 후 1시간뒤 쥐의 오른쪽 발바닥에 1% 카라게닌-살린(carrageenan-saline)용액 0.1㎖를 주사하여 부종을 유발하였다. 카라게닌에 의한 염증유발 직후와 3시간 후에 Displacement Plethysmometer(Ugo Basile, Italy)로 흰쥐의 발용적을 측정하여 부종율을 산출하였다. 약물은 카라게닌 주사 1시간 전에 투여하였다. 부종억제율은 하기 수학식 1에 의해 산출되었다.
% 부종억제율 =(1-ΔV처리군/ΔV대조군) × 100
ΔV : 발용적의 변화
카라게닌에 의해 유발된 부종 억제율(경구투여) ( % 억제율) 사용량 (mg/Kg)
인도메타신 47±29 3
실시예 5 47±10 3
실시예 10 16 3
실시예 11 36 3
실시예 12 10 3
실시예 13 22 3
실시예 23 26 10
실시예 25 3 25
실시예 27 18 10
실시예 28 13 3
상기 표 1 및 표 2로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 일반식 (Ⅰ)의 디아릴-3(2H)퓨라논 유도체는 COX-2에 대하여 높은 선택성(selectivity)을 가져 선택적으로 COX-2의 작용을 저해시킬 수 있다.
본 발명은 하나 또는 그 이상의 무독성, 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석액, 또는 다른 활성성분과 함께 상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 치료학적으로 유효한 양으로 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제(cyclooxygenase-2 inhibitor) 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 조성물은 오일 또는 수성매질에서 용액, 현탁액 또는 유화액의 형태가 되거나, 사용하기 전에 무균, 발열물질이 제거된 물로 녹여 사용하는 건조분말의 형태가 되어 경구용 제형, 피하주사, 정맥주사, 근육주사, 흉골내 주사, 좌제 등의 비경구형 제형, 크림, 젤, 연고용액 또는 현탁액, 구강세척제 등의 국소적 제형으로 제형화할 수 있다.
경구용 제형의 경우, 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체와 부형제를 이용하여 공지의 방법으로, 예를 들면, 정제, 트로키제, 함당정제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능 가루 혹은 입자, 유화액, 연질 혹은 경질 캡슐, 시럽, 일릭서와 같은 형태로 제제화되며, 이는 단위 투여량 형태 및 다용량 용기에 들어있다.
경구용 제형 중, 정제는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘, 인산나트륨 등의 불활성 희석제; 옥수수, 녹말, 알긴산 등의 입자화제; 붕해제; 녹말, 젤라틴, 아카시아 등의 결합제; 스테아르산마그네슘(magnesium stearate), 스테아르산 , 탈크 등의 윤활제와 같은 정제의 제조에 사용 가능한 부형제와 함께 섞여진 상태로 본 발명의 화합물을 가지고 있다. 정제는 코팅되지 않은 상태로 사용하거나, 위장관내의 흡수와 정제의 분해를 저해하기 위해 코팅하여 사용한다. 예를 들어, 글리세릴모노스테아레이트와 글리세릴디스테아레이트 등의 시간 저해 물질을 적용해도 좋다. 경질캅셀은 본 발명의 화합물을 탄산칼슘, 인산칼슘, 카올린 등의 불활성 고체 희석제에 섞은 것이고, 연질캅셀은 물이나 혼합이 가능한 폴리프로필렌글리콜(polypropylene glycol), PEGs(polyethylene glycol), 에탄올 등의 용매와 땅콩기름, 액상 파라핀, 올리브 오일등의 기름 용매에 활성성분을 섞은 것이다.
수용성 현탁제는 수용성 현탁제 제조에 적당한 부형제와 활성 성분을 함께 혼합한 것으로, 부형제로는, 예를 들면, 소듐카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시-프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트래거캔스검(gum tragacanth), 아카시아검(gum acacia) 등의 현탁화제; 폴리옥시에틸렌스테아레이트와 같은 지방산과 알킬렌 옥사이드를 축합한 화합물들; 헵타데카에틸렌옥시세탄올(heptadecaethyleneoxycetanol)과 같이 긴 지방산에 알킬렌 옥사이드를 축합한 화합물들; 폴리옥시에틸렌소르비톨모노올레이트와 같이 무수헥시톨(hexitol anhydride)과 지방산에서 유래한 부분 에스테르를 에틸렌 옥사이드와 축합한 화합물들; 습윤제; 또는 분산화제 등이 있다. 수용성 현탁제는 방부제, 착색제, 향신료, 감미료 등을 함유한다.
유성 현탁제는 올리브유, 세사미유(sesami oil) 등의 식물성 오일 또는 액상 파라핀 같은 광물성 오일에 활성 성분을 현탁시킨 것으로, 예를 들어 비즈왁스, 경화 파라핀, 세틸 알코올 등의 농후제(thickening agent)를 함유한다. 또한, 방부제, 착색제, 향신료, 감미료 등을 함유하는데, 이러한 조성은 비타민 C 같은 항산화제를 가하여 보존할 수 있다.
분산성의 파우더와 입자는 분산화제, 습윤제, 현탁화제, 보존제 등을 넣어 함께 혼합한 상태로 활성 성분을 가지고 있다. 적절한 분산화제, 습윤제나 현탁화제는 앞서 이미 언급한 것을 예로 들 수 있다. 부가적인 부형제는, 예를 들어, 감미료, 향신료, 착색제 등이 있다.
유중수형 유화액은 올리브유 같은 식물성 기름 또는 액상 파라핀 같은 광물성 오일을 유상으로 하고, 대두레시틴(soy bean lecithin) 등의 자연산 인지질, 소르비탄모노올레이트와 같은 무수헤시톨이나 지방산의 에스테르에서 유래된 것, 리옥시에틸렌소르비톨모노올레이트와 같이 무수헥시톨(hexitol anhydride)과 지방산에서 유래한 부분 에스테르를 에틸렌 옥사이드와 축합한 화합물들을 유화제로하여 활성성분을 유화시킨 것이다.
시럽과 일릭서는 글리세롤, 프로필렌글리콜, 소르비톨, 슈크로스 등의 감미료와 함께 활성성분을 혼합한 것이다.
비경구형 제형은 멸균된 주사 가능 용액 혹은 무독성의 사용가능한 희석제나 용매, 예를들어 1,3-부탄디올 등의 용매에 활성성분을 현탁시킨 현탁액으로 제제화하여 주사한다. 사용 가능한 부형제나 용매중에는 물, 링거액 그리고 등장성 식염수 용액이 있다. 또한, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 같은 공용매를 사용할 수 있다. 또한, 멸균된 비휘발성 오일을 관습적으로 용매 혹은 현탁 용매로 사용할 수 있다. 이런 목적으로 섞는 무자극, 비휘발성 오일(bland fixed oil)은 합성 모노-, 디- 글리세라이드를 포함하여 사용한다. 또한, 올레인산과 같은 지방산을 주사제 마련에 사용할 수 있다. 좌제 형태는 약물을 상온에서는 고체였다가 직장내의 온도에서는 액체가 되어 직장내에서 녹아 약물을 방출하게 하는 적절한 무자극성 부형제, 예를 들면, 코코아버터, 폴리에틸렌글리콜과 혼합하여, 제제화한 후, 직장에 투여한다.
국소적 제형은 일반적으로 약제학적 담체, 보조용매, 유화제, 투과 촉진제, 보존제, 완화제로 구성 되어진다.
본 발명의 조성물을 사용하여 질병을 치료하는 경우, 활성성분인 화합물(Ⅰ)의 용량은 환자의 나이, 체중, 일반적 건강 상태, 성, 식사, 투여시간, 배설 속도, 약물 병용, 치료하는 동안의 질병의 정도등에 따라 다르지만, 질병에 따라 0.01∼140mg/체중kg 까지를 매일 사용할 수 있으며, 환자당 0.5mg∼7g까지 사용할 수 있다. 예를 들어, 염증은 본 발명의 조성물을 0.01∼50mg/체중kg까지 투여하거나, 하루에 환자당 0.5mg∼3.5g까지를 투여하여 효과적으로 치료할 수 있다.
한편, 한가지 제형을 결정짓기 위해 담체 물질과 섞는 본 발명의 화합물의 양은 투여 경로별 방식과 치료하는 환자에 따라 달라진다. 예를 들어, 사람에게 경구투여를 목적으로 하는 제형은 전체 조성중에서 5∼95%를 차지하는 담체 물질들과 0.5mg∼5g의 활성성분을 함유하게 되고, 사람에게 비경구 투여를 목적으로 하는 제형은 전체 조성 중에서 5∼99%를 차지하는 담체 물질들과 0.1mg∼2.5g의 활성성분을 함유하게 된다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 화합물 (Ⅰ)은 시클로옥시게네이즈-2(cyclooxygenase-2; COX-2)에 대하여 높은 선택성을 가지므로, COX-2의 프로스타글라딘의 생합성 작용을 효과적으로 억제할 수 있어 COX-2가 관여하는 질병의 치료에 효과적이다.

Claims (3)

  1. 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 디아릴-3(2H)퓨라논(diarylfuranone) 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    X는 CH3S, CH3SO 또는 CH3SO2이고,
    Y는 O 또는 S이며,
    A는 수소, 벤조[b]티에닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 벤조퓨라닐, 퓨라닐 또는 다음의 구조식을 갖는 치환기이다.
    상기 식중, R1∼5는 같거나 서로 다른 것으로서, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, 니트릴, 아지도, 메틸렌디옥시, 페닐, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬 티오, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬 술포닐, CO2R6, COR6또는 NR7R8이다.
    식중, R6는 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 저급 알킬기이고,
    R7∼8은 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 메틸, 에틸 또는 아세틸기이다.
    상기 식중,
    R9는 수소 또는 메틸기이다.
    상기 식중,
    R10은 수소 또는 메틸기이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물이 하기에 기재된 화합물임을 특징으로 하는 디아릴-3(2H)퓨라논 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(4-톨릴)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(3-톨릴)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(2-톨릴)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(2-플루오르페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(4-플루오르페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(4-플루오르페닐)-5-(4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(2-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(3-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(4-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(2-페놀)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(3-페놀)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(4-페놀)-3(2H)퓨라논
    4-(2,3-디클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(2,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3,5-디클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(4-메틸티오페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4,5-디(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(4-메틸술피닐페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3-클로로-4-플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3-클로로-4-플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨란티온
    2,2-디메틸-4-(4-포르밀페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(3-포르밀페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(2-포르밀페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(4-에틸페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(4-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(4-트리플루오르메톡시페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(2-아미노페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3-아닐린)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논`
    4-(4-아닐린)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(2-아세트아미도)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3-아세트아미도)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(4-아세트아미도)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(4-t-부틸페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(2,3-디메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(2,4-디메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3,4-디메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3,5-디메톡시페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(2-히드록시-3-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(3-히드록시-2-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(3-히드록시-5-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(5-히드록시-3-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(2,3-디히드록시페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(2,4-디히드록시페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3,4-디히드록시페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3,5-디히드록시페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-페닐-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(4-니트로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(4-에톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(4-시아노페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(4-(N,N-디메틸아미노)-페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(4-N-메틸아미노페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(4-이소프로필페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(3-이소프로필페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(2-이소프로필페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(4-프로필페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(4-히드록시메틸페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(2,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(2,3-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(2,6-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(N-토실아미도페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(2-벤조[b]티에닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-((2-플루오르-4-페닐)페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(4-바이페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(3-바이페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸티오페닐)-4-페닐-3(2H)퓨라논
    4-(4-아세틸페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3-아세틸페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(2-아세틸페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(메틸렌디옥시페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(1-나프틸)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(2-나프틸)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(3-피리딜)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(2-피리딜)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(2-퓨라닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(2-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(3-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(4-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(2-트리플루오르메톡시페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(3-트리플루오르메톡시페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(4-트리플루오르메톡시페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(4-에틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(4-에틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(4-(1-히드록시)에틸페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(2-티에닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(3-티에닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(벤조퓨란-2-일)-2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(아지도페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
  3. 제 1항에 기재된 디아릴-3(2H)퓨라논 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효한 양으로 함유함을 특징으로 하는 시클로옥시게네이즈-2(cyclooxygenase-2) 저해제 조성물.
KR1019990013170A 1999-04-14 1999-04-14 디아릴-3(2ｈ)퓨라논 유도체 및 이를 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물 KR20000066223A (ko)

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