EA004432B1 - Производные 4,5-диарил-3(2h)-фуранона как ингибиторы циклооксигеназы-2 - Google Patents

Производные 4,5-диарил-3(2h)-фуранона как ингибиторы циклооксигеназы-2 Download PDF

Info

Publication number
EA004432B1
EA004432B1 EA200100958A EA200100958A EA004432B1 EA 004432 B1 EA004432 B1 EA 004432B1 EA 200100958 A EA200100958 A EA 200100958A EA 200100958 A EA200100958 A EA 200100958A EA 004432 B1 EA004432 B1 EA 004432B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
furanone
dimethyl
methylsulfonyl
aminosulfonyl
Prior art date
Application number
EA200100958A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100958A1 (ru
Inventor
Сонг Сеок Шин
Мин-Соо Но
Джоунг Йоо Бюн
Джин Кю Чой
Джин Кван Ким
Кюнг Мин Лим
Джи Йоунг Ким
Йоунг Хоон Чой
Джун-Йонг Ха
Ки-Ва Ли
Джоо Хюн Мо
Йеон Су Джеонг
Шин Чунг
Йунг Хюп Джоо
Чанг Хоон Ли
Сеон Хва Канг
Йоунг-Хо Парк
Джунг Бум Йи
Original Assignee
Пасифик Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1019990013170A external-priority patent/KR20000066223A/ko
Priority claimed from KR1019990029779A external-priority patent/KR20010010728A/ko
Priority claimed from KR1019990039043A external-priority patent/KR20010027342A/ko
Priority claimed from KR1020000016866A external-priority patent/KR20010094519A/ko
Priority claimed from KR1020000017647A external-priority patent/KR20010094161A/ko
Application filed by Пасифик Корпорейшн filed Critical Пасифик Корпорейшн
Publication of EA200100958A1 publication Critical patent/EA200100958A1/ru
Publication of EA004432B1 publication Critical patent/EA004432B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение предусматривает новый класс производных 4,5-диарил-3(2H)-фуранона, которые интенсивно и избирательно ингибируют ЦОК-2 в большей степени, чем ЦОК-1. Они пригодны для лечения воспаления, нарушений, связанных с воспалением, и заболеваний, опосредованных ЦОК-2.

Description

Настоящее изобретение относится, в целом, к производным 4,5-диарил-3(2Н)фуранона, способам их получения и их применению в качестве избирательных ингибиторов циклооксигеназы-2 для лечения воспаления и связанных с воспалением нарушений.
Предшествующий уровень техники
Известно, что простагландины (РС, ПГ) играют важную роль в воспалении. Так как простагландины образуются из арахидоновой кислоты с помощью циклооксигеназ, ингибирование синтеза простагландинов с помощью циклооксигеназ, особенно - синтеза ПГЕ2, ПГС2 и ПГН2, приводит к лечению воспаления.
Существует, как минимум, два вида циклооксигеназ, циклооксигеназа-1 (аббревиатура СОХ-1 (ЦОК-1)) и циклооксигеназа-2 (аббревиатура СОХ-2 (ЦОК-2)). ЦОК-1 конститутивно присутствует в желудочно-кишечном тракте и почках, и подразумевается, что она ответственна за поддержание физиологического гомеостаза, например - целостности желудочнокишечного тракта и функции почек. Подавление активности ЦОК-1 может привести к опасным для жизни токсическим явлениям в желудочнокишечном тракте, например - к образованию язв и кровотечению. Между тем, ЦОК-2 вызывается воспалительными стимулами, и известно, что она ответственна за прогрессирование воспаления. Поэтому избирательное ингибирование ЦОК-2 (в большей степени, чем ЦОК-1) можно использовать для лечения воспаления и связанных с воспалением нарушений без возникновения токсических явлений в желудочнокишечном тракте.
Обычные нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП), такие как индометацин, напроксен, кетопрофен, ибупрофен, пироксикам, диклофенак и т.п., ингибируют как ЦОК-1, так и ЦОК-2, поэтому они наряду с противовоспалительной активностью могут проявлять токсичность для желудочно-кишечного тракта. Они вызывают тяжелые и опасные для жизни токсические явления в желудочнокишечном тракте в виде кровотечений и образования язв, возникающих из-за того, что НСПВП ингибируют ЦОК-1, что ограничивает их клиническое применение. Поэтому избирательный ингибитор ЦОК-2 может быть использован в качестве противовоспалительного терапевтического агента, не вызывающего токсических явлений в желудочно-кишечном тракте, которые часто возникают при хроническом применении обычных НСПВП.
Подразумевается, что ингибиторы ЦОК-2 обладают широким терапевтическим спектром, кроме противовоспалительного, обезболивающего и жаропонижающего действия. Например, ингибирование ЦОК-2 может препятствовать развитию определенных типов рака, в частности рака толстого кишечника [1. Сйп. 1пус51. 99,
2254 (1997)]. Еще одно применение ингибитор ЦОК-2 может найти при лечении хронических дегенеративных неврологических нарушений, таких как болезнь Альцгеймера [№иго1оду 48, 626 (1997)]. Ингибирование ЦОК-2 может быть полезным для уменьшения объема инфаркта, сопровождающего инсульт [1. Иеиго8с1епсе 17, 2746 (1997)].
Недавно в клиническую практику для лечения артрита были внедрены два противовоспалительных вещества, целекоксиб и рофекоксиб, избирательно действующие на ЦОК-2. Целекоксиб и рофекоксиб демонстрируют противовоспалительную активность, сходную с традиционными НСПВП, не оказывающими избирательного эффекта на ЦОК-2. Между тем, эти вещества оказывают заметно меньшие токсические воздействия на желудочно-кишечный тракт, чем традиционные НСПВП, не оказывающие избирательного эффекта на ЦОК-2, большего, чем на ЦОК-1. Таким образом, избирательного ингибирования ЦОК-2 может быть достаточно для обеспечения противоартритной активности, а ингибирование ЦОК-1 в значительной степени ответственно за токсические воздействия на желудочно-кишечный тракт, связанные с традиционными НСПВП, не оказывающими избирательного воздействия на ЦОК-
2.
Известно, что цис-1,2-диарилалкены или их структурные эквиваленты являются фармакофорами для получения избирательного ингибирования ЦОК-2 в большей степени, чем ЦОК1 [Апп. Вер. Меб. Сйеш. 32, 211 (1997)]. В случае целекоксиба и рофекоксиба, каркасу соответствуют пиразол и 2(5Н)-фуранон, соответственно.
Целекоксиб Рофекоксиб
Посредством выбора подходящего каркаса для цис-алкенового фармакофора можно модулировать характеристики таких ингибиторов, проявляющиеся как ш νίΙΐΌ, так и т νίνο, например, режим дозирования, дневную дозу, клинические показания, являющиеся результатом характеристик распределения препаратов в тканях, безопасные профили и т. д.
В настоящем изобретении в качестве каркаса для ингибиторов ЦОК-2 использован 3(2Н)-фуранон. Производные 3(2Н)-фуранона были получены для использования при лечении глаукомы [ЕР 0737476 А2]. Тем не менее, нет сведений о том, что производные 3(2Н)фуранона ранее использовались в качестве ингибиторов ЦОК-2. Также не сообщалось о случаях такого использования производных 4,5диарил-3(2Н)-фуранона.
Производные 4,5-диарил-3(2Н)-фуранона, раскрытые в настоящем изобретении, избирательно ингибируют ЦОК-2 в большей степени, чем ЦОК-1, и облегчают эффекты воспаления. Производные 4,5-диарил-3(2Н)-фуранона согласно настоящему изобретению не обнаруживают значительного ингибирования ЦОК-1 и вследствие этого демонстрируют сниженные побочные воздействия на желудочно-кишечный тракт. Поэтому было обнаружено, что производные 4,5-диарил-3(2Н)-фуранона согласно настоящему изобретению можно использовать в качестве противовоспалительных агентов с достоверно более слабыми побочными воздействиями на желудочно-кишечный тракт, по сравнению с традиционными НСПВП.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предусматривает новый класс эффективных избирательных ингибиторов ЦОК-2.
Настоящее изобретение предусматривает новый класс производных 3(2Н)-фуранона как избирательных ингибиторов ЦОК-2, изображаемых формулой I
или их фармацевтически приемлемых солей, где
Х обозначает атом галогена, атом водорода или алкил;
Υ обозначает алкилсульфонил, аминосульфонил, алкилсульфинил, (Ν-ациламино) сульфонил, (^алкиламино)сульфонил или алкилтиогруппу;
Ζ обозначает атом кислорода или атом серы;
К1 и К2 выбраны независимо из низших алкильных радикалов или образуют 4-6членную алифатическую или гетероциклическую группу совместно с атомом углерода 3(2Н)-фуранонового кольца в положении 2; и
АК представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую группу, состоящую из 5-10 атомов.
Настоящее изобретение, кроме того, предусматривает способы получения производных 3(2Н)-фуранона по формуле I.
Краткое описание графических материалов
Чертеж является графиком, демонстрирующим фармакокинетику вещества из примера 393, введенного перорально в дозе 10 мг/кг веса тела.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Новый класс производных 4,5-диарил3(2Н)-фуранона, пригодных для лечения воспаления и связанных с воспалением нарушений, представляет собой соединения, определенные
или фармацевтически приемлемые соли этих соединений, где
X обозначает атом галогена, атом водорода или алкил;
Υ обозначает алкилсульфонил, аминосульфонил, алкилсульфинил, (Ν-ациламино) сульфонил, (^алкиламино)сульфонил или алкилтиогруппу;
Ζ обозначает атом кислорода или атом серы;
К1 и К2 выбраны независимо из низших алкильных радикалов или образуют 4-6членную алифатическую или гетероциклическую группу совместно с атомом углерода 3(2Н)-фуранонового кольца в положении 2; и
АК представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую группу, состоящую из 5-10 атомов.
Производные 4,5-диарил-3(2Н)-фуранона согласно настоящему изобретению избирательно ингибируют ЦОК-2 в большей степени, чем ЦОК-1, и поэтому могут быть пригодны для лечения воспаления и связанных с воспалением нарушений, но со сниженными токсическими явлениями в желудочно-кишечном тракте, по сравнению с традиционными НСПВП.
Соединения по формуле I могут быть пригодны, но не ограничены этим для облегчения воспаления, боли и жара. Например, соединения по формуле I могут быть пригодны для лечения воспаления и боли, вызванных артритом, включая ревматоидный артрит, спондилоартропатии, подагру, остеоартрит, системную красную волчанку и ювенильный артрит, но не ограничиваясь этим. Соединения по формуле I могут быть использованы для облегчения боли, связанной с головной болью, зубной болью, дисменорреей, невралгией и болями в теле, например в шее и пояснице, но не ограниченной ими. Соединения по формуле I могут быть пригодны для лечения симптомов, связанных с простудой, вирусными инфекциями, включая грипп, но не ограничиваясь им. Соединения по формуле I могут быть пригодны для лечения воспалительных состояний, включающих, но не ограничивающихся этим, миозит, гингивит, синовит, анкилозирующий спондилит, бурсит, ожоги, травмы и т.д. Соединения по формуле I могут быть пригодны для облегчения воспаления и боли после хирургических и стоматологических операций. Эти соединения пригодны для лечения псориаза, экземы и дерматита. Соединения по формуле I могут быть пригодны для лечения воспалительных состояний, связанных с воспалительными заболеваниями кишечника, болезнью Крона, диабетом I типа и тому подобными, но не ограниченных ими. Эти соединения могут быть пригодны для ингибирования опосредованного циклооксигеназой развития определенных типов рака, включая, но не ограничиваясь этим, рак толстого кишечника. Соединения по формуле I могут быть пригодны для уменьшения объема инфаркта при реперфузионных повреждениях после инсульта. Эти соединения могут быть пригодны для облегчения воспалительных состояний, включающих, но не ограничивающихся этим, состояния при астме и бронхит. Соединения по формуле I могут быть пригодны для лечения дегенеративных неврологических расстройств, включая болезнь Альцгеймера. Эти соединения могут быть пригодны для лечения ретинопатии, связанной с диабетом, которая включает опосредованный циклооксигеназой ангиогенез.
С учетом их высокой избирательности по отношению к ЦОК-2, по сравнению с ЦОК-1, соединения по формуле I могут оказывать значительно меньшие побочные воздействия на желудочно-кишечный тракт, такие как образование язв и кровотечения, по сравнению с традиционными НСПВП. Поэтому соединения по формуле I могут быть использованы в качестве гораздо более безопасной альтернативы традиционным НСПВП. Соединения по формуле I могут быть пригодны для лечения людей, а также животных, включая, но не ограничиваясь этим, крупный рогатый скот, овец, собак, лошадей и т. п.
Соединения по формуле I можно использовать вместе с другими противовоспалительными препаратами, включая, но не ограничиваясь этим, стероиды, традиционные НСПВП, такие как аспирин, ацетаминофен, диклофенак, индометацин, ибупрофен и тому подобные. Соединения по формуле I можно использовать с разнообразными лекарственными средствами, включающими, но не ограниченными ими, антагонисты Н2, антигипертензивные средства, включающие, но не ограничивающиеся этим, ингибиторы ацетилхолинэстеразы, простагландины, антигистаминные препараты, иммуномодуляторы, включая метотрексат, антикоагулянты и тому подобные препараты.
Соединения по формуле I можно вводить различными методами, включая, но не ограничиваясь этим, пероральное, внутривенное, подкожное, местное введение и тому подобные. Соединения по формуле I можно вводить вместе с различными фармацевтически приемлемыми вспомогательными ингредиентами, включая, но не ограничиваясь этим, лимонную кислоту, соляную кислоту, хлористый натрий, винную кислоту, стеариновую кислоту, крахмал, желатин, тальк, кунжутное масло, аскорбиновую кислоту, оливковое масло, пальмовое масло, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллю лозы, полиэтиленгликоль (ПЭГ), полипропиленгликоль, подсластители, консерванты, этиловый спирт, окись титана, бикарбонат натрия, соевый лецитин, и тому подобные. Рецептуры, содержащие соединения по формуле I, можно изготовить в виде различных форм дозирования, включая, но не ограничиваясь этим, таблетки, порошки, гранулы, твердые капсулы, мягкие капсулы, суспензии для перорального приема, распыляемые растворы для ингаляции, растворы для инъекций и тому подобное.
Соединение по формуле I можно преобразовать в фармацевтически приемлемую соль посредством нейтрализации этого соединения в зависимости от присутствия в соединении кислотной группы или основной группы, эквивалентным количеством соответствующей фармацевтически приемлемой кислоты или основания, таких как гидроокись калия, гидроокись натрия, соляная кислота, метансульфокислота, лимонная кислота и тому подобные.
Соединения по формуле I можно вводить людям в дневных дозах в диапазоне от 0,1 до 100 мг/кг веса тела, в зависимости от показаний, симптомов или состояния больного. Однако предпочтительные дневные дозы соединения по формуле I могут находиться в диапазоне от 0,1 до 10 мг/кг веса тела при воспалительных показаниях, таких как ревматоидный артрит. Соединения по формуле I можно вводить в соответствии с различными схемами введения, включая, но не ограничиваясь этим, один раз в день, два раза в день, три раза в день и т.д.
Предпочтительный класс соединений включает такие соединения по формуле I, где Х выбран из атома галогена, атома водорода или низшего алкила; где Υ выбран из (низший алкил)сульфонила, аминосульфонила, (низший алкил)сульфинила, (низший Ν-ациламино) сульфонила, (низший №алкиламино)сульфонила и (низший алкил)тиогруппы; где Ζ выбран из атомов кислорода и серы; где Κι и К2 независимо выбраны из низших алкильных радикалов, или К.1 и К2 представляют собой пентилиденил (-СН2-СН2-СН2-СН2-), гексилиденил (-СН2-СН2СН2-СН2-СН2-), 4-тетрагидро-(4Н)-пиранилиденил (-СН2-СН2-О-СН2-СН2-), 3-тетрагидрофуранилиденил (-СН2-О-СН2-СН2-) или 3-оксиэтанилиденил (-СН2-О-СН2-), образующие цикл совместно с атомом углерода 3(2Н)фуранонового кольца в положении 2; и где АК представляет собой замещенную или не замещенную ароматическую группу, состоящую из 5-10 атомов, которая выбрана, но не ограничена этим, из ароматических групп, включающих
ά>. όο· . Ь.. α Κ19 где каждый из радикалов от К3 до К7, если он присутствует, независимо выбран из атома водорода, атома галогена, алкила, галоалкила, алкоксигруппы, галоалкоксигруппы, ацила, нитрогруппы, аминогруппы, Ν-алкиламиногруппы, Ν,Ν-диалкиламиногруппы, Ν-ациламиногруппы, (галоацил)аминогруппы, формила, цианогруппы, азида, гидроксила, алкилтиогруппы, аклкилсульфонила, фенила, алкоксиалкила и гидроксиалкила, или две соседние группы от К3 до К7 совместно образуют метилендиоксигруппу; и где каждый радикал от К8 до К19, если он присутствует, выбран из атома водорода, атома галогена, алкила, ацила, галоалкила, алкоксигруппы, формила, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, азида и Ν-ациламиногруппы; или их фармацевтически приемлемые соли.
Класс соединений, представляющий особый интерес, включает такие соединения по формуле I, где Х выбран из атома фтора, атома хлора, атома брома, атома водорода, метила, этила и η-пропила; где Υ выбран из метилсульфонила, этилсульфонила, η-пропилсульфонила, аминосульфонила, метилсульфинила, этилсульфинила, η-пропилсульфинила, (Ν-ацетиламино) сульфонила, (^пропиониламино)сульфонила, (№бутириламино)сульфонила, (Ν-метиламино) сульфонила, (№этиламино)сульфонила, метилтиогруппы, этилтиогруппы и η-пропилтиогруппы; где Ζ выбран из атомов кислорода и серы; где Кд и К2 независимо выбраны из метила и этила или совместно взятые Κι и К2 обозначают пентилиденил (-СН2-СН2-СН2-СН2-), гексилиденил (-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-), 4-тетрагидро(4Н)-пиранилиденил (-СН2-СН2-О-СН2-СН2-), 3тетрагидрофуранилиденил (-СН2-О-СН2-СН2-) или 3-оксиэтанилиденил (-СН2-О-СН2-), образующие цикл совместно с атомом углерода 3(2Н)-фуранонового кольца в положении 2; где каждый из радикалов от К3 до К7, если он присутствует, независимо выбран из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, метила, этила, η-пропила, изопропила, η-бутила, изобутила, ΐ-бутила, η-пентила, изопентила, фторметила, дифторметила, трифторметила, 2фторэтила, 1-фторэтила, 2,2-дифторэтила, 1,2дифторэтила, 1,1-дифторэтила, 2,2,2-трифторэтила, метоксигруппы, этоксигруппы, η-пропилоксигруппы, изопропилоксигруппы, η-бутоксигруппы, трифторметоксигруппы, дифторметоксигруппы, фторметоксигруппы, ацетила, пропионила, η-бутаноила, изобутаноила, η пентаноила, нитрогруппы, аминогруппы, Νметиламиногруппы, Ν-этиламиногруппы, Ν-ηпропиламиногруппы, Ν,Ν-диметиламиногруппы, Ν-ацетиламиногруппы, Ν-пропиониламиногруппы, ^(трифторацетил)аминогруппы, формила, гидроксила, метилтиогруппы, этилтиогруппы, η-пропилтиогруппы, метилсульфонила, этилсульфонила, η-пропилсульфонила, фенила, гидроксиметила, 1-гидроксиэтила и 2-гидроксиэтила, или две соседние группы от К3 до К7 совместно образуют метилендиоксигруппу; и где каждый из радикалов от К8 до К19, если он присутствует, выбран из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, метила, этила, η-пропила, изопропила, ацетила, пропионила, метоксигруппы, этоксигруппы, изопропилоксигруппы, η-пропилоксигруппы и формила; или их фармацевтически приемлемые соли.
В рамках формулы I имеется подкласс соединений, представляющих большой интерес, изображаемых формулой II
где Υ обозначает алкилсульфонил, аминосульфонил, алкилсульфинил, (Ν-ациламино) сульфонил, (№алкиламино)сульфонил или алкилтиогруппу; где Ζ обозначает атом кислорода или атом серы; Κι и К2 независимо выбраны из низших алкильных радикалов; и где каждый из радикалов от К3 до К7, если он присутствует, независимо выбран из атома водорода, атома галогена, алкила, галоалкила, алкоксигруппы, галоалкоксигруппы, ацила, нитрогруппы, аминогруппы, Ν-алкиламиногруппы, Ν,Ν-диалкиламиногруппы, Ν-ациламиногруппы, №(галоацил)аминогруппы-, формила, цианогруппы, азидогруппы, гидроксила, алкилтиогруппы, алкилсульфонила, фенила, алкоксиалкила и гидроксиалкила, или две соседние группы К3 и К7 совместно образуют метилендиоксигруппу; или их фармацевтически приемлемых солей.
Предпочтительный класс соединений включает такие соединения с формулой II, где Υ выбран из (низший алкил)сульфонила, аминосульфонила, (низший алкил)сульфинила, (низший №ациламино)сульфонила, (низший Νалкиламино)сульфонила и (низший алкил) тиогруппы; где Ζ выбран из атома кислорода и атома серы; где К1 и К2 независимо выбраны из метильного и этильного радикалов; и где каждый из радикалов с К3 по К7, если он присутствует, независимо выбран из атома водорода, атома галогена, низшего алкила, низшего галоалкила, низшей алкоксигруппы, низшей галоалкоксигруппы, низшего ацила, нитрогруппы, аминогруппы, низшей Ν-алкиламиногруппы, низшей Ν,Ν-диалкиламиногруппы, низшей Νациламиногруппы, (низший галоацил)аминогруппы, формила, цианогруппы, азидогруппы, гидроксила, низшей алкилтиогруппы, низшего алкилсульфонила, фенила, низшего алкоксиалкила и низшего гидроксиалкила, или две соседние группы Κ3-Κ7 совместно образуют метилендиоксигруппу; или их фармацевтически приемлемые соли.
Класс соединений, представляющий особый интерес, включает такие соединения с формулой II, где Υ выбран из метилсульфонила, аминосульфонила, метилсульфинила, (Νацетиламино)сульфонила, (Ν-пропиониламино) сульфонила, (Мбутириламино)сульфонила, (Νметиламино)сульфонила, (Мэтиламино)сульфонила и метилтиогруппы; где Ζ выбран из атомов кислорода и серы; где Κι и К2 независимо выбраны из метильного и этильного радикалов; и где каждый из радикалов с К3 по Κ7, если он присутствует, независимо выбран из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, метила, этила, η-пропила, изопропила, п-бутила, изобутила, 1-бутила, η-пентила, изопентила, фторметила, дифторметила, трифторметила, 1фторэтила, 2,2,2-трифторэтила, метоксигруппы, трифторметоксигруппы, дифторметоксигруппы, фторметоксигруппы, ацетила, пропионила, ηбутаноила, изобутаноила, η-пентаноила, нитрогруппы, аминогруппы, Ν,Ν-диметиламиногруппы, Ν-ацетиламиногруппы, Ν-пропиониламиногруппы, формила, гидроксила, метилтиогруппы, этилтиогруппы, п-пропилтиогруппы, метилсульфонила, этилсульфонила, п-пропилсульфонила, фенила, гидроксиметила, 1гидроксиэтила и 2-гидроксиэтила, или две соседние группы с К3 по К7 совместно образуют метилендиоксигруппу; или их фармацевтически приемлемые соли.
Семейство специфических соединений, представляющих особый интерес в рамках формулы II, включает следующие соединения или их фармацевтически приемлемые соли:
2.2- диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(2-фторфенил)-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(3-фторфенил)-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(4-фторфенил)-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(3-фтор-4-фенилфенил)-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(2,4-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3,4-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3-хлор-4-фторфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3-хлор-5-фторфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(4-хлор-3-фторфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(2,4-дихлорфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3,4-дихлорфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3,5-дихлорфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(4-бромфенил)-2,2-диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3-бромфенил)-2,2-диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(2-метилфенил)-5-{4 (метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(3-метилфенил)-5-{4 - (метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(4-метилфенил)-5-{4 - (метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(4-этилфенил)-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-4-(4-п-пропилфенил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(3-изопропилфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(4-изопропилфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(3-фтор-4-изопропилфенил)5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3-хлор-4-изопропилфенил)-2,2-диметил5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(4-п-бутилфенил)-5-{4 (метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(4-1-бутилфенил)-5-{4- (метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(4-фтор-2-метилфенил)-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(3-фтор-4-метилфенил)-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(2-метоксифенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(3-метоксифенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(4-метоксифенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(2-гидроксифенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(3-гидроксифенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(4-гидроксифенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(2,4-диметоксифенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3,4-диметоксифенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(3,4-метилендиоксифенил)5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(3,4-диметилфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(3-фтор-4-метоксифенил)-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(3-фтор-4-гидроксифенил)5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-4-{4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-{4-(этилтио)фенил}-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4,5-ди-{4-(метилсульфонил) фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-{4-(этилсульфонил)фенил}5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4 -{3 -(фторметил) фенил }-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4 - { 4-(фторметил) фенил }-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-{3 -(дифторметил) фенил }-2,2-диметил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-{4 -(дифторметил) фенил }-2,2-диметил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-{2-(трифторметил)фенил}-3(2Н)фуранон;
2.2- диметил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-{3-(трифторметил)фенил}-3(2Н)фуранон;
2.2- диметил-4-{3 -фтор-5-(трифторметил) фенил}-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
4-{3-хлор-5-(трифторметил)фенил}-2,2диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
4-{4 -ацетил-3-(трифторметил) фенил }-2,2диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
4-{3-ацетил-5-(трифторметил)фенил}-2,2диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
2.2- диметил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-{4-(трифторметил)фенил}-3(2Н)фуранон;
2.2- диметил-4-{3,5-ди-(трифторметил) фенил}-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
4-{4-хлор-3-(трифторметил)фенил}-2,2диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
2.2- диметил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-(3-нитрофенил)-3(2Н)-фуранон;
4-(3-аминофенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4 - { 4-(Ν,Ν-диметила мино) фенил}-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
2.2- диметил-4-(2-формилфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(3-формилфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(4-формилфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-{3-(ацетиламино)фенил}-2,2-диметил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-{3 -ацетилфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-{4 -ацетилфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(4-бифенил)-2,2-диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4 - [4-(гидроксиэтил) фенил]-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4 - [4-(гидроксиметил) фенил]5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{4-(метилсульфинил)фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(3-фторфенил)-5-{4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(4-фторфенил)-5-{4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(3,5-дифторфенил)-5-{4(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3-хлор-4-фторфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3-хлор-5-фторфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(4-1-бутилфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(2-фторфенил)-5-{4(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(3-фторфенил)-5-{4(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5 - { 4-(метилтио) фенил }-4фенил-3(2Н)-фуранон;
4-(3-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{4-(метилтио)фенил}-4-{3(трифторметил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{4-(метилсульфинил)фенил}-4-{3-(трифторметил)фенил}-3(2Н)фуранон;
2.2- диметил-4-{3-фтор-5-(трифторметил) фенил}-5-{4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)фуранон;
4-{3-Хлор-5-(трифторметил)фенил}-2,2диметил-5-{4-( метилсульфинил)фенил}-3(2Н)фуранон;
4-{3-ацетил-5-(трифторметил)фенил}-2,2диметил-5-{4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)фуранон;
4-{4 -ацетил-З-(трифторметил) фенил }-2,2диметил-5-{4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)фуранон;
2.2- диметил-5 - { 4-(метилтио) фенил }-4-(4нитрофенил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4 -(4-метоксифенил)-5 -{4(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон,
4- (3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон,
5- {4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(3,5дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон,
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(3-хлор5-фторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(3хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(3,4дихлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(3,5дихлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-{3 -(трифторметил)фенил}-3(2Н)фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-{3-фтор-5-(трифторметил)фенил}-3(2Н)фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-{3-хлор5-(трифторметил)фенил}-2,2-диметил-3(2Н)фуранон;
4-{3-ацетил-5-(трифторметил)фенил}-5-{4(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-3(2Н)фуранон;
4- {4 -ацетил-5-(трифторметил) фенил }-5-{4(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-3(2Н)фуранон;
5- {4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(3-метилфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(2,4дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон,
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(3,4-диметилфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(2,4диметоксифенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(3,4диметоксифенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
4-(3-ацетилфенил)-5-{4-(аминосульфонил) фенил}-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
4-(3-ацетил-5-хлорфенил)-5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
4-(3-ацетил-4-хлорфенил)-5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
4-(3-ацетил-4-фторфенил)-5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
4- (3-ацетил-5-фторфенил)-5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5- {4 -(аминосульфонил) фенил }-2,2диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(3-хлор4-фторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(3-метоксифенил)-3 (2Н)-фуранон;
4-(4-ацетилфенил)-5-{4-(аминосульфонил) фенил}-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
4-(4-ацетил-3-хлорфенил)-5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
4-(4-ацетил-3 -фторфенил)-5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
4-(4-ацетил-3-бромфенил)-5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
4- {4 -ацетиламино) фенил }-5-{4-(амино сульфонил)фенил}-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5- {4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(2-метилфенил)-3 (2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(3,4дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(4-метилфенил)-3 (2Н)-фуранон;
5-{ 4-( Аминосульфонил) фенил }-2,2диметил-4-{3,4-метилендиокси)фенил}-3(2Н)фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-{4-(метилтио)фенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-(3-фтор-4-фенилфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(4-бромфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-(5-изопропил-2-метоксифенил)-3(2Н)фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-(5-изопропилфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-{4-(этилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(2-метоксифенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(4-пбутилфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(3,5дихлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(3,4,5-триметоксифенил)-3(2Н)фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(4-гидроксифенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(4-фтор-3-метоксифенил)-3(2Н)фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(3,5-диметил-4-метоксифенил)3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(4-этилфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(3-фенилфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(2-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
4- (3-аминофенил)-5-{4-(аминосульфонил) фенил}-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5- {4-(аминосульфонил)фенил}-4-(2,5дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(3-нитрофенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-3(2Н)фуранон;
2-этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
2-этил-4-(4-фторфенил)-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2-этил-4-(3-фторфенил)-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3-хлорфенил)-2-этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2-этил-4-(2-фторфенил)-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(4-ацетилфенил)-2-этил-2 -метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(4-ацетил-3-хлорфенил)-2-этил-2-метил5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(4-ацетил-3-фторфенил)-2-этил-2-метил5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-{4-ацетил-3-(трифторметил)фенил}-2этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}3(2Н)-фуранон;
4-(3,5-дифторфенил)-2-этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3,4-дифторфенил)-2-этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3-хлор-4-фторфенил)-2-этил-2-метил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3-хлор-5-фторфенил)-2-этил-2-метил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3,5-дихлорфенил)-2-этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2-этил-4 -(4-метоксифенил)-2 -метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2-этил-2 -метил-4-(4 -метилфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2-этил-2 -метил-4-(3 -метилфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2-этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-(3-трифторметилфенил)-3(2Н)-фуранон;
4-(3 -ацетилфенил)-2-этил-2 -метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3 -ацетил-4-фторфенил)-2-этил-2-метил5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3-ацетил-4-хлорфенил)-2-этил-2-метил5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-{3 -(ацетиламино) фенил }-2-этил-2-метил5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2-этил-2-метил-4-{3,4-(метилендиокси) фенил}-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
4-{4-хлор-3-(трифторметил)фенил}-2-этил2-метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
4-{5 -хлор-3 -(трифторметил) фенил }-2-этил2-метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
2-этил-4-{5-фтор-3-(трифторметил)фенил }-2-этил-2 -метил-5 -{ 4-(метилсульфонил) фенил}-3(2Н)-фуранон;
2-этил-4-(4-этилфенил)-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2-этил-4-(3-метоксифенил)-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2-этил-4-(3-изопропилфенил)-2-метил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2-этил-4-(4-изопропилфенил)-2-метил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2-этил-4-(3-фтор-4-изопропилфенил)-2метил-5 -{4 -(метилсульфонил) фенил }-3(2Н)фуранон;
2-этил-4-(5-фтор-4-изопропилфенил)-2метил-5 -{4 -(метилсульфонил) фенил }-3(2Н)фуранон;
4-(3-хлор-4-изопропилфенил)-2-этил-2метил-5 -{4 -(метилсульфонил) фенил }-3(2Н)фуранон;
4-(4 -ΐ-бутилфенил)-2 -этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2-этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-(4-п-пропилфенил)-3(2Н)-фуранон;
4-(4 -п-бутилфенил)-2-этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3,4-диметилфенил)-2 -этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3,4-дихлорфенил)-2-этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3 -амино фенил)-2 -этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-{3 -(дифторметил) фенил }-2-этил-2метил-5 -{4 -(метилсульфонил) фенил }-3(2Н)фуранон;
2-этил-4 - { 4-(фторметил) фенил }-2-метил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(4-хлорфенил)-2-этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2-этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-{4-(трифторметил)фенил}-3(2Н)фуранон;
2-этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-{4-(трифторметокси)фенил}-3(2Н)фуранон;
4-(4-хлор-3-фторфенил)-2-этил-2-метил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2-этил-4-(4-фтор-2-метилфенил)-2-метил5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2-этил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-метил5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3,4-диметоксифенил)-2-этил-2-метил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3,5 -диметоксифенил)-2-этил-2-метил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2-этил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-метил5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2-этил-4-(3-фтор-4-метоксифенил)-2метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
4-(3,5 -дифторфенил)-2-этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3,5-дихлорфенил)-2-этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4- (3,5-диметил-4-метоксифенил)-2-этил-2метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
2-этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-(3,4,5-триметоксифенил)-3(2Н)-фуранон;
5- {4 -(аминосульфонил) фенил }-2-этил-2метил-4-фенил-3 (2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2-этил-4-(4фторфенил)-2-метил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2-этил-4-(3фторфенил)-2-метил-3(2Н)-фуранон;
5-{4 -(аминосульфонил) фенил }-2-этил-2метил-4-(3-метилфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(3-хлорфенил)-2 -этил-2 -метил-3 (2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(4-хлорфенил)-2 -этил-2 -метил-3 (2Н)-фуранон;
5-{4 -(аминосульфонил) фенил }-2-этил-2метил-4-{3 -(трифторметил)фенил}-3(2Н)фуранон;
5-{4 -(аминосульфонил) фенил }-2-этил-2метил-4-{3-фтор-5-(трифторметил)фенил}3(2Н)-фуранон;
5-(4-аминосульфонилфенил)-2-этил-2метил-4-{3-фтор-5-(трифторметил)фенил}3(2Н)-фуранон;
5-(4-аминосульфонилфенил)-4-{3-хлор-5(трифторметил)фенил}-2-этил-2-метил-3(2Н)фуранон;
5-{4 -(аминосульфонил) фенил }-2-этил-2метил-4-{4-(трифторметил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(3,5дифторфенил)-2-этил-2-метил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(3,5дихлорфенил)-2-этил-2-метил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(3,4дифторфенил)-2-этил-2-метил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2-этил-4-(3метоксифенил)-2-метил-3(2Н)-фуранон;
4-(4-ацетилфенил)-5-{4-(аминосульфонил) фенил}-2-этил-2-метил-3(2Н)-фуранон;
4-(4-ацетил-3-хлорфенил)-5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2-этил-2-метил-3(2Н)-фуранон;
4-(4-ацетил-3-фторфенил)-5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2-этил-2-метил-3(2Н)-фуранон;
4- {4 -ацетил-4-(трифторметил) фенил }-5-{4(аминосульфонил)фенил}-2-этил-2-метил3(2Н)-фуранон;
5- {4-(аминосульфонил)фенил}-2-этил-4-(4фтор-3 -метоксифенил)-2-метил-3(2Н)-фуранон;
2.2- диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}4-фенил-3 (2Н)-фуранон;
2.2- диэтил-4-(3-фторфенил)-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
4-(3-хлорфенил)-2,2-диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диэтил-4-(3-метилфенил)-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диэтил-4-(3-метоксифенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-
4-{3 -(трифторметил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диэтил-4-{3 -фтор-5-(трифторметил) фенил}-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
4-{3-хлор-5-(трифторметил)фенил}-2,2диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
2.2- диэтил-4-(4-фторфенил)-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(4-хлорфенил)-2,2-диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диэтил-4-(4-метилфенил)-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диэтил-4-(4-метоксифенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил)4-{4-(трифторметил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(4-ацетил-3-хлорфенил)-2,2-диэтил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(4-ацетилфенил)-2,2-диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(4-ацетил-3-фторфенил)-2,2-диэтил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(4-ацетил-2-хлорфенил)-2,2-диэтил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(4-ацетил-2-фторфенил)-2,2-диэтил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диэтил-4-(3,4-дифторфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диэтил-4-(3,5-дифторфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диэтил-4-(2,5-дифторфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3-хлор-5-фторфенил)-2,2-диэтил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диэтил-4-(3,4-диметоксифенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}4-(4-п-пропилфенил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диэтил-4-(2,4-дифторфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(4-1-бутилфенил)-2,2-диэтил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диэтил-4-(3,4-диметилфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диэтил-4-(4-изопропилфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3-ацетилфенил)-2,2-диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3-хлор-4-фторфенил)-2,2-диэтил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диэтил-4-(3-фтор-4-метоксифенил)-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3-хлор-4-фторфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-(2Н)-фуран-3-тион;
2.2- диметил-4-(4-фторфенил)-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-(2Н)-фуран-3-тион;
2.2- диметил-4-(3-фторфенил)-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-(2Н)-фуран-3-тион;
4- (3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-(2Н)-фуран-3-тион;
5- [4-{(ацетиламино)сульфонил } фенил] 2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-[4-{(бутириламино)сульфонил } фенил] 2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5 -[4-{(Ν-метиламино )сульфо нил}фенил]-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
2,2-диметил-5 -[4-{Щ-этиламино)сульфо нил}фенил]-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон.
В рамках формулы I имеется подкласс соединений, представляющих большой интерес, изображаемых формулой III
где Υ обозначает алкилсульфонил, аминосульфонил, алкилсульфинил, Щ-ациламино)сульфонил, Щ-алкиламино)сульфонил или алкилтиогруппу; где Ζ обозначает атом кислорода или атом серы; где т и η являются целыми числами от 1 до 3 включительно, с условием, что (т+η) < 4; где Р выбран из атома кислорода и метиленового радикала (-СН2-); и где каждый из радикалов с В3 по В-, если он присутствует, независимо выбран из атома водорода, атома галогена, алкила, галоалкила, алкоксигруппы, галоалкоксигруппы, ацила, нитрогруппы, аминогруппы, Ν-алкиламиногруппы, Ν,Ν-диалкиламиногруппы, Ν-ациламиногруппы, №(галоацил)аминогруппы, формила, цианогруппы, азидогруппы, гидроксила, алкилтиогруппы, алкилсульфонила, фенила, алкоксиалкила и гидроксиалкила, или две соседние группы с В3 по В- совместно образуют метилендиоксигруппу; или их фармацевтически приемлемых солей.
Предпочтительный класс соединений включает такие соединения по формуле III, где Υ выбран из (низший алкил)сульфонила, аминосульфонила, (низший алкил)сульфинила, (низший №ациламино)сульфонила, (низший Νалкиламино)сульфонила или (низший алкил) тиогруппы; где Ζ выбран из атомов кислорода и серы; где т и η являются целыми числами от 1 до 3 включительно, с условием, что (т+η) < 4; где Р выбран из атома кислорода и метиленового радикала (-СН2-); и где каждый из радикалов с В3 по В-, если он присутствует, независимо выбран из атома водорода, атома галогена, алкила, галоалкила, алкоксигруппы, галоалкоксигруппы, ацила, нитрогруппы, аминогруппы, Νалкиламиногруппы, Ν,Ν-диалкиламиногруппы, Ν-ациламиногруппы, №(галоацил)аминогруппы, формила, цианогруппы, азидогруппы, гидроксила, алкилтиогруппы, алкилсульфонила, фенила, низшего алкоксиалкила и низшего гидроксиалкила, или две соседние группы с В3 по В- совместно образуют метилендиоксигруппу; или их фармацевтически приемлемые соли.
Класс соединений, представляющих особый интерес, охватывает такие соединения по формуле III, где Υ выбран из метилсульфонила, аминосульфонила, метилсульфинила, (Νацетиламино)сульфонила, (Ν-пропиониламино) сульфонила, Щ-бутириламино)сульфонила, (Νметиламино)сульфонила, Щ-этиламино)сульфонила и метилтиогруппы; где Ζ выбран из атомов кислорода и серы; где т и η являются целыми числами от 1 до 3 включительно, с условием, что (т+η) < 4; где Р является атомом кислорода или метиленовым радикалом (-СН2-); и где каждый из радикалов с В3 по В-, если он присутствует, независимо выбран из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, метила, этила, η-пропила, изопропила, η-бутила, изобутила, 1-бутила, ацетила и пропионила; или их фармацевтически приемлемые соли.
Семейство специфических соединений, представляющих особый интерес в рамках формулы III, включает следующие соединения или их фармацевтически приемлемые соли:
2- {4-(метилсульфонил)фенил}-3-фенил-1оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4-он;
3- (3-метилфенил)-2-{4-(метилсульфонил) фенил}-1-оксаспиро [4,4]нон-2-ен-4-он;
3-(4-изопропилфенил)-2-{4-(метилсульфонил)фенил}-1-оксаспиро [4,4]нон-2-ен-4-он;
3-(3,5-дифторфенил)-2-{4-(метилсульфонил)фенил}-1-оксаспиро [4,4]нон-2-ен-4-он;
3-(2-фторфенил)-2-{4-(метилсульфонил) фенил}-1-оксаспиро [4,4]нон-2-ен-4-он;
3-(3 -фторфенил)-2-{4-(метилсульфонил) фенил}-1-оксаспиро [4,4]нон-2-ен-4-он;
3-(3-хлорфенил)-2-{4-(метилсульфонил) фенил}-1-оксаспиро [4,4]нон-2-ен-4-он;
3-(4-фторфенил)-2-{4-(метилсульфонил) фенил}-1-оксаспиро [4,4]нон-2-ен-4-он;
3-(4-ацетилфенил)-2-{4-(метилсульфонил) фенил}-1-оксаспиро [4,4]нон-2-ен-4-он;
3-(4-ацетил-3 -фторфенил)-2-{4-(метилсульфонил)фенил}-1-оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4он;
3-(4-ацетил-3 -хлорфенил)-2-{4-(метилсульфонил)фенил}-1-оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4он;
2-{4-(метилсульфонил)фенил}-3-фенил-1оксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-он;
2-{4-(метилсульфонил)фенил}-3-{3-(трифторметил)фенил}-1-оксиспиро[4,5]дец-2-ен-4он;
3-(3-метилфенил)-2-{4-(метилсульфонил) фенил}-1-оксаспиро[4,5] дец-2-ен-4-он;
3-(4-ацетилфенил)-2-{4-(метилсульфонил) фенил}-1-оксаспиро[4,5] дец-2-ен-4-он;
3-(3-фторфенил)-2-{4-(метилсульфонил) фенил}-1,8-диоксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-он;
3-(3,5-дифторфенил)-2-{4-(метилсульфонил)фенил}-1,8-диоксаспиро[4,5]дец-2-ен-4он;
3-(3-хлорфенил)-2-{4-(метилсульфонил) фенил}-1,8-диоксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-он;
3-(4-ацетилфенил)-2-{4-(метилсульфонил) фенил}-1,8-диоксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-он;
2- {4-(метилсульфонил)фенил}-3-фенил1,8-диоксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-он;
3- (3-хлорфенил)-2-{4-(метилсульфонил) фенил}-1,8-диоксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-он.
В рамках формулы I существует подкласс соединений, представляющих большой интерес, представленных формулой IV
где X обозначает атом галогена или алкил; где Υ обозначает алкилсульфонил, аминосульфонил, алкилсульфинил, (№ациламино)сульфонил, (Νалкиламино)сульфонил или алкилтиогруппу; где Ζ обозначает атом кислорода или атом серы; и где каждый из радикалов с К3 по К7, если он имеется, независимо выбран из атома водорода, атома галогена, алкила, галоалкила, алкилоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, Νациламиногруппы, ацила, формила, гидроксиалкила, фенила и цианогруппы, или две соседние группы с К3 по К7 совместно образуют метилендиоксигруппу; или их фармацевтически приемлемых солей.
Предпочтительный класс соединений включает такие соединения по формуле IV, где Х обозначает атом галогена или низший алкил; где Υ выбран из (низший алкил)сульфонила, аминосульфонила, (низший алкил)сульфинила, (низший №ациламино)сульфонила, (низший Νалкиламино)сульфонила и (низший алкил) тиогруппы; где Ζ выбран из атомов кислорода и серы; и где каждый из радикалов с К3 по К7, если он присутствует, независимо выбран из атома водорода, атома галогена, низшего алкила, низшего галоалкила, низшей алкилоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы и ^(низший ацил)аминогруппы; или их фармацевтически приемлемые соли.
Класс соединений, представляющих особый интерес, охватывает такие соединения по формуле IV, где Х обозначает атом фтора, атом хлора, атом брома или метил; где Υ выбран из метилсульфонила, этилсульфонила, аминосуль фонила, метилсульфинила, этилсульфинила, (Νацетиламино)сульфонила, (Ν-пропиониламино) сульфонила, (^бутириламино)сульфонила, (Νметиламино)сульфонила, (№этиламино)сульфонила, метилтиогруппы и этилтиогруппы; где Ζ выбран из атомов кислорода и серы; и где каждый из радикалов с К3 по К7, если он присутствует, независимо выбран из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, метила, этила, изопропила, фторметила, дифторметила, трифторметила, метоксигруппы, этоксигруппы, η-пропилоксигруппы, изопропилоксигруппы, пбутоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, Νацетиламиногруппы и Ν-пропиониламиногруппы; или их фармацевтически приемлемые соли.
Семейство специфических соединений, представляющих особый интерес в рамках формулы IV, включает следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:
2,2-диметил-5-{3- фтор-4-(метилтио)фенил }-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
2,2-диметил-5-{3- фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
2,2-диметил-5-{3- фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-2,2диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{3-фтор-4(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{3-фтор-4(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4- (2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{3-фтор-4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
5- {4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-4(2-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
4-(3-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{3-фтор-4(метилтио) фенил }-3(2Н)- фуранон;
4-(3-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{3-фтор-4(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4- (3-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{3-фтор-4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
5- {4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-4(3-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
4-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{3-фтор-4(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{3-фтор-4(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4- (4-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{3-фтор-4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
5- {4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-4(4-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
4-(3,4-дихлорфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3,4-дихлорфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4- (3,4-дихлорфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
5- {4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-4(3,4-дихлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилтио)фенил}-4-(2-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{3 -фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-4-(2-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-(2-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-2,2диметил-4-(2-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилтио)фенил}-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{3 -фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-2,2диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилтио)фенил}-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{3 -фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-2,2диметил-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
4-(2,4-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(2,4-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4- (2,4-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
5- {4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-4(2,4-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
4-(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4- (2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
5- {4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-4(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
4-(2,6-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(2,6-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4- (2,6-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
5- {4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-4(2,6-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
4-(3,4-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3,4-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3,4-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-4(3,4-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
4-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4- (3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
5- {4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-4(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилтио)фенил}-4-(2-трифторметилфенил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-4-(2-трифторметилфенил)-3(2Н)фуранон;
2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-(2-трифторметилфенил)-3(2Н)фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-2,2диметил-4-(2-трифторметилфенил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилтио)фенил}-4-(3-трифторметилфенил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-4-(3-трифторметилфенил)-3(2Н)фуранон;
2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-(3-трифторметилфенил)-3(2Н)фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-2,2диметил-4-(3-трифторметилфенил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилтио)фенил}-4-(4-трифторметилфенил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-4-(4-трифторметилфенил)-3(2Н)фуранон;
2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-(4-трифторметилфенил)-3(2Н)фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-2,2диметил-4-(4-трифторметилфенил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилтио)фенил}-4-(4-нитрофенил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-4-(4-нитрофенил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-(4-нитрофенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-2,2диметил-4-(4-нитрофенил)-3(2Н)-фуранон;
4-(4 -амино фенил)-2,2 -диметил-5-{3-фтор4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(4 -амино фенил)-2,2 -диметил-5-{3-фтор4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(4 -амино фенил)-2,2 -диметил-5-{3 -фтор4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(4-аминофенил)-5-{4-(аминосульфонил)3-фторфенил}-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
4-{ 4-(ацетиламино) фенил }-2,2-диметил-5{3-фтор-4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-{4 -(ацетиламино) фенил }-2,2-диметил-5{3-фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)фуранон;
4-{4 -(ацетиламино) фенил }-2,2-диметил-5{3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
4-{4-(ацетиламино)фенил}-5-{4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-2,2-диметил-3(2Н)фуранон;
4-(3-хлорфенил)-5-{3-фтор-4-(метилтио) фенил}-4-(3-метоксифенил)-3(2Н)-фуранон;
4- (3-хлорфенил)-5-{3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-(3-метоксифенил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{2-фтор-4-(метилтио)фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{2-фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-4-фенил-3 (2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-фенил-3 (2Н)-фуранон;
5- {4-(аминосульфонил)-2-фторфенил)-2,2диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{2-фтор-4(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{2-фтор-4(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4- (2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{2-фтор-4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
5- {4-(аминосульфонил)-2-фторфенил)-4(2-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
4-(3-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{2-фтор-4(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{2-фтор-4(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4- (3-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{2-фтор-4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
5- {4-(аминосульфонил)-2-фторфенил)-4(3-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{2-фтор-4-(метилтио)фенил}-4-(2-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{2-фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-4-(2-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-(2-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-2-фторфенил)-2,2диметил-4-(2-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{2-фтор-4-(метилтио)фенил}-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{2-фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-2-фторфенил)-2,2диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{2-фтор-4-(метилтио)фенил}-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{2-фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-2-фторфенил)-2,2диметил-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
4-(2,4-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{2фтор-4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(2,4-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{2фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4- (2,4-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{2фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
5- {4-(аминосульфонил)-2-фторфенил}-4(2,4-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
4-(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{2фтор-4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{2фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4- (2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{2фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
5- {4-(аминосульфонил)-2-фторфенил}-4(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
4-(3,4-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{2фтор-4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3,4-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{2фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4- (3,4-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{2фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
5- {4-(аминосульфонил)-2-фторфенил}-4(3,4-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
4-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{2фтор-4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{2фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4- (3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{2фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
5- {4-(аминосульфонил)-2-фторфенил}-4(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{2-фтор-4-(метилтио)фенил}-4-(3-трифторметилфенил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{2-фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-4-(3-трифторметилфенил)-3(2Н)фуранон;
2.2- диметил-5-{2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-(3-трифторметилфенил)-3(2Н)фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-2-фторфенил}-2,2диметил-4-(3-трифторметилфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{3-бром-4 -(метилтио) фенил }-2,2-диме тил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
5-{3-бром-4 -(метилсульфонил) фенил }-2,2диметил-4-фенил-3 (2Н)-фуранон;
5-{3-бром-4-(метилсульфинил)фенил}-2,2диметил-4-фенил-3 (2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-3-бромфенил}-2,2диметил-4-фенил-3 (2Н)-фуранон;
5-{3 -бром-4-(метилтио)фенил}-4-(3-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3 -бром-4-(метилсульфонил)фенил}-4(3-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3 -бром-4-(метилсульфинил) фенил }-4(3-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-3-бромфенил}-4(3-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3 -бром-4-(метилтио)фенил}-4-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3 -бром-4-(метилсульфонил)фенил}-4(4-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3 -бром-4-(метилсульфинил) фенил }-4(4-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-3-бромфенил}-4(4-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3-бром-4-(метилтио)фенил}-2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{3-бром-4-(метилсульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{3-бром-4-(метилсульфинил)фенил}-2,2диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-3-бромфенил}-2,2диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{3-бром-4-(метилтио)фенил}-2,2диметил-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{3-бром-4-(метилсульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{3-бром-4-(метилсульфинил)фенил}-2,2диметил-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-3-бромфенил}-2,2диметил-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{3 -бром-4-(метилтио)фенил}-4-(2,4дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3 -бром-4-(метилсульфонил)фенил}-4(2,4-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3 -бром-4-(метилсульфинил) фенил }-4(2,4-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-3-бромфенил}-4(2,4-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3 -бром-4-(метилтио)фенил}-4-(2,5дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3 -бром-4-(метилсульфонил)фенил}-4(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3 -бром-4-(метилсульфинил) фенил }-4(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-3-бромфенил}-4(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3 -бром-4-(метилтио)фенил}-4-(3,5дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3 -бром-4-(метилсульфонил)фенил}-4(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3 -бром-4-(метилсульфинил) фенил }-4(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-3-бромфенил}-4(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3-бром-4-(метилтио)фенил}-2,2-диметил-4-(3 -трифторметилфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{3-бром-4-(метилсульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(3-трифторметилфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{3-бром-4-(метилсульфинил)фенил}-2,2диметил-4-(3-трифторметилфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-3-бромфенил}-2,2диметил-4-(3-трифторметилфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{3-хлор-4-(метилтио)фенил}-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
5-{3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-2,2диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
5-{3-хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-2,2диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-3-хлорфенил}-2,2диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
5-{3-хлор-4-(метилтио)фенил}-4-(3-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-(3хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3-хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-4(3 -хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-3-хлорфенил}-4(3 -хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3-хлор-4-(метилтио)фенил}-4-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-(4хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3-хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-4(4-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-3-хлорфенил}-4(4-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3-хлор-4-(метилтио)фенил}-4-(3-фторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-(3фторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3-хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-4(3-фторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-3-хлорфенил}-4(3-фторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3-хлор-4-(метилтио)фенил}-4-(4-фторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-(4фторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3-хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-4(4-фторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-3-хлорфенил}-4(4-фторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3-хлор-4-(метилтио)фенил}-4-(2,4дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-4(2,4-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3-хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-4(2,4-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-3-хлорфенил}-4(2,4-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3-хлор-4-(метилтио)фенил}-4-(2,5дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-4(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3-хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-4(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-3-хлорфенил}-4(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3 -хлор-4-(метилтио)фенил}-4-(3,4дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3 -хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-4(3,4-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3-хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-4(3,4-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-3-хлорфенил}-4(3,4-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3-хлор-4-(метилтио)фенил}-4-(3,5дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3 -хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-4(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3-хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-4(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-3-хлорфенил}-4(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
4-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3метил-4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3метил-4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)фуранон;
4- (3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3метил-4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
5- {4-(аминосульфонил)-3-метилфенил}-4(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3-хлор-4-(метилтио)фенил}-2,2-диметил-4-(3 -трифторметилфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(3-трифторметилфенил)-3(2Н)фуранон;
5-{3-хлор-4-(метилсульфинил)фенил)-2,2диметил-4-(3-трифторметилфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-3-хлорфенил}-2,2диметил-4-(3-трифторметилфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{2-хлор-4-(метилтио)фенил}-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
5-{2-хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-2,2диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
5-{2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-2,2диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-2-хлорфенил}-2,2диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
5-{2-хлор-4-(метилтио)фенил}-4-(3-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-(3хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{2-хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-4(3-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-2-хлорфенил}-4(3-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{2-хлор-4-(метилтио)фенил}-2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{2-хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-2,2диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-2-хлорфенил}-2,2диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{2-хлор-4-(метилтио)фенил}-2,2-диметил-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{2-хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-2,2диметил-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-2-хлорфенил}-2,2диметил-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{2-хлор-4-(метилтио)фенил}-4-(2,5дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-4(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{2-хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-4(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-2-хлорфенил}-4(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{2-хлор-4-(метилтио)фенил}-4-(3,5дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-4(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{2-хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-4(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-2-хлорфенил}-4(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
2,2-диметил-5-{3 -метил-4-(метилтио)фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{3 -метил-4-(метилсульфинил)фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5 -{3 -метил-4-(метилсульфо нил)фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-3-метилфенил}-
2.2- диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-(3-фторфенил)-5-{3-метил4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-5-{3-метил4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-5-{3-метил4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)-3-метилфенил}-
2.2- диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
4-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3метил-4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3метил-4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)фуранон;
4- (3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3метил-4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
5- {4-(аминосульфонил)-3-метилфенил}-4(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{3 -хлор-4-(Ы-метиламиносульфонил) фенил}-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
5-{3 -хлор-4-(Ы-этиламиносульфонил) фенил)-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
5-[4-{(ацетиламино)сульфонил}-3-хлорфенил]-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
5-[3-хлор-4-{(Ы-п-пропиониламино)сульфонил}фенил]-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)фуранон;
5-[3 -хлор-4-{ Щ-п-бутириламино)сульфонил}фенил]-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)фуранон;
4-(3-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{3-фтор-4(метилтио)фенил}-(2Н)-фуран-3-тион;
4-(3-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{3-фтор-4(метилсульфонил)фенил}-(2Н)-фуран-3-тион;
4- (3-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{3-фтор-4(метилсульфинил)фенил}-(2Н)-фуран-3-тион;
5- {4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-4(3-хлорфенил)-2,2-диметил-(2Н)-фуран-3-тион;
4-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-(4-метилтио)фенил}-(2Н)-фуран-3-тион;
4-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-(4-метилсульфонил)фенил}-(2Н)-фуран-3тион;
4- (3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-(4-метилсульфинил)фенил}-(2Н)-фуран-3тион;
5- {(4-аминосульфонил)-3-фторфенил}-4(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-(2Н)-фуран-3тион.
В рамках формулы I существует подкласс соединений, представляющих большой интерес, изображаемых формулой V
Υ
где Υ обозначает алкилсульфонил, аминосульфонил, алкилсульфинил, Щ-ациламино)сульфонил, Щ-алкиламино)сульфонил или алкилтиогруппу; где Ζ обозначает атом кислорода или атом серы; где Κι и К2 независимо выбраны из метильного и этильного радикалов; и где АК является замещенной или незамещенной ароматической группой, содержащей от 5 до 10 атомов, за исключением замещенной или незамещенной фенильной группы; или их фармацевтически приемлемых солей.
Предпочтительный класс соединений включает такие соединения с формулой V, где Υ выбран из (низший алкил)сульфонила, аминосульфонила и (низший №ациламино)сульфонила; где Ζ выбран из атомов кислорода и серы; где К1 и К2 независимо выбраны из метильного и этильного радикалов; и где АК выбран из следующих специфических ароматических групп:
^19 где каждый из радикалов с К8 по К49, если он присутствует, выбран из атома водорода, атома галогена, низшего алкила, низшего ацила, низшего галоалкила, низшей алкоксигруппы, фор мила, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, азидогруппы и Ν-ациламиногруппы; или их фармацевтически приемлемые соли.
Класс соединений, представляющих особый интерес, включает такие соединения по формуле V, где Υ выбран из метилсульфонила, этилсульфонила, аминосульфонила, (Ν-ацетиламино)сульфонила и (Ν-пропиониламино) сульфонила; где Ζ выбран из атома кислорода или атома серы; где К1 и К2 независимо выбраны из метильного и этильного радикалов; и где каждый из радикалов с К8 по К18, если он присутствует, выбран из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, метила, этила, изопропила, ацетила, п-пропионила, трифторметила, метоксигруппы, этоксигруппы и формила; или их фармацевтически приемлемые соли.
Семейство специфических соединений, представляющих особый интерес в рамках формулы V, включает следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:
2.2- диметил-5 -{4- (метилтио) фенил }-4-(3тиенил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4 -{2-(3-метилтиенил)}-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4 -{2-(5-формилтиенил)}-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(2-бензо[Ь]тиенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5 - { 4-(метилсульфонил) фенил}-4-(1-нафтил)-3(2Н)-фуранон;
2,2-диметил-5 - { 4-(метилсульфонил) фенил}-4-(3-пиридил)-3(2Н)-фуранон;
2,2-диметил-5 - { 4-(метилсульфонил) фенил}-4-(2-пиридил)-3(2Н)-фуранон;
4-(2-бензо[Ь]фуранил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5 - { 4-(метилсульфонил) фенил}-4-(2-нафтил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4 -{5 -(2-фтортиенил }-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2,2-диметил-4 -{5-(3-фтортиенил }-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4 - { 4-(2-фтортиенил }-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5 - { 4-(метилсульфонил) фенил}-4-(2-тиенил)-3 (2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5 - { 4-(метилсульфонил) фенил}-4-(3-тиенил)-3 (2Н)-фуранон;
4-{2-(5-ацетилтиенил)}-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4 - (2-фуранил)-5 - {4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4 -(3-фуранил)-5 - {4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-{ 5-(3-фторфуранил)}-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-{5-(2-фторфуранил)}-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-{4-(2-фторфуранил)}-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-{4-(1-Ы-метилпиразолил)}-
5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-{4-(1-Ы-этилпиразолил)}-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-4-(4-пиридил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-{3 -(6-метоксипиридил)}-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-{4-(1-Ы-изопропилпиразолил)}-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
2.2- диметил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-(5-пиримидинил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4 -{3-(6-метилпиридил)}-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-4-{2-(5-формил-4-метилтиенил)}-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
2.2- диметил-4 - [2-{5-(1,3-диоксолан)-2ил}тиенил]-5-{4-(метилсульфонил)фенил}3(2Н)-фуранон;
4- {2-(5 -бромтиенил)}-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2.2- диметил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-(4-пиразолил)-3(2Н)-фуранон;
5- {4 -(аминосульфонил) фенил }-2-этил-2метил-4-(2-пиридил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4 -(аминосульфонил) фенил }-2-этил-2метил-4-(3-пиридил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4 -(аминосульфонил) фенил }-2-этил-2метил-4-(4-пиридил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4 -(аминосу льфонил) фенил }-2-этил-2метил-4-{4-(1-Ы-метилпиразолил)}-3(2Н)фуранон;
5-{4 -(аминосульфонил) фенил }-2-этил-4{4-(1-Ы-этилпиразолил)}-2-метил-3(2Н)-фуранон;
5-{4 -(аминосульфонил) фенил }-2-этил-2метил-4-{4-(1-Ы-изопропилпиразолил)}-3(2Н)фуранон;
5-{4 -(аминосульфонил) фенил }-2-этил-2метил-4-(3-тиенил)-3 (2Н)-фуранон;
5-{4 -(аминосульфонил) фенил }-2-этил-4{4-(2-фтортиенил)}-2-метил-3(2Н)-фуранон;
5-{4 -(аминосульфонил) фенил }-2-этил-4{5-(2-фтортиенил)}-2-метил-3(2Н)-фуранон;
5-{4 -(аминосульфонил) фенил }-2-этил-4{5-(3-фтортиенил)}-2-метил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2-этил-4-(2фуранил)-2-метил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2-этил-4-(3фуранил)-2-метил-3(2Н)-фуранон;
5-{4 -(аминосульфонил) фенил }-2-этил-4{5-(3-фторфуранил)}-2-метил-3(2Н)-фуранон;
5-{4 -(аминосульфонил) фенил }-2-этил-4{4-(2-фторфуранил)}-2-метил-3(2Н)-фуранон;
5-{4 -(аминосульфонил) фенил }-2-этил-4{5-(2-фторфуранил)}-2-метил-3(2Н)-фуранон;
2.2- диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}4-(3-тиенил)-3(2Н)-фуранон;
2,2-диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}4-(2-тиенил)-3(2Н)-фуранон;
2,2-диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}4-(2-пиридил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-
4- (4-пиридил)-3(2Н)-фуранон;
2.2- диэтил-4 -{4-(1-Ν-метилпиразолил)}-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2-этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-(3-пиридил)-3(2Н)-фуранон;
2-этил-2 -метил-4 -{4-(1-Ν-метилпиразо лил)}-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
2-этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-(4-пиразолил)-3(2Н)-фуранон;
2-этил-4 -{4-(1-Ν-этилпиразолил)}-2метил-5 -{4 -(метилсульфонил) фенил }-3(2Н)фуранон;
2-этил-2-метил-5-{4-(метилсу льфонил) фенил}-4-{4-(1-№изопропилпиразолил)}-3(2Н)фуранон;
2-этил-2-метил-4-{3-(6-метоксипиридил)}-
5- {4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2-этил-2 -метил-4 -{3-(6 -метилпиридил)}-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2-этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-(3-тиенил)-3(2Н)-фуранон;
2-этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-{4-(2-фтортиенил)}-3(2Н)-фуранон;
2-этил-4-(2-фуранил)-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2-этил-4-(3-фуранил)-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2-этил-4-{5-(3-фторфуранил)}-2-метил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2-этил-4-{5-(2-фторфуранил)}-2-метил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2-этил-4-{4-(2-фторфуранил)}-2-метил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(2-бензо [Ь] тиенил)-2 -этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4-(2-бензо [Ь] фуранил)-2-этил-2-метил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2-этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-(2-тиенил)-3(2Н)-фуранон;
2-этил-4 -{5-(2-фтортиенил)}-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
4- {2-(5 -ацетилтиенил)}-2 -этил-2-метил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
2-этил-2 -метил-5 -{ 4-(метилсульфонил) фенил}-4-{2-(5-метилтиенил)}-3(2Н)-фуранон;
2-этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-{2-(3-метилтиенил)}-3(2Н)-фуранон;
5- {4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-(2-фуранил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-(3-фуранил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-{5-(3 -фторфуранил)}-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-{5-(2-фторфуранил)}-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-{4-(2-фторфуранил)}-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-(3 -тиенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-(2-тиенил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-{4-(2-фтортиенил)}-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-{5-(2-фтортиенил)}-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-{5-(3-фтортиенил}-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(2бензо [Ь]тиенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(2бензо[Ь]фуранил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-(2-нафтил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-(1 -нафтил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил)-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-(3 -пиридил)-3 (2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-(4-пиридил)-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-{4-( 1 -Ы-метилпиразолил)}-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-{4-( 1 -Ы-этилпиразолил)}-3(2Н)-фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-{4-( 1 -Ы-изопропилпиразолил)}-3(2Н)фуранон;
5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-(4-пиразолил)-3(2Н)-фуранон.
Использованные выше термины и аббревиатуры проиллюстрированы в следующей таблице.
Термин/ Сокращение Поясняющий пример
Алкил Линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 10 атомов углерода
Галоалкил Алкильный радикал, замещенный одним или несколькими атомами галогена. Примерами являются фторметил (Р-СН2-), 1-хлорэтил (СН3-СНС1-), трифторметил (СГ3) и тому подобные радикалы
Гидроксиалкил Алкильный радикал, замещенный одним или несколькими гидроксильными радикалами. Примерами являются гидроксиметил (НО-СН2-), 2-гидроксиэтил (НО-СН2СН2-) и тому подобные радикалы
Гидридный ра- дикал Единичный атом водорода
Галорадикал Атом галогена, например фтора, хлора, брома или йода
Алкилоксигруппа Алкилоксирадикал с алкильным радикалом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода. Примерами являются метокси-, этокси-, про-
покси-, изопропокси-, ΐ-бутоксии тому подобные радикалы. Алкилокси- означает то же, что и алкокси-
Низший Обозначает алкильный радикал с 1-5 атомами углерода, если используется с терминами алкил, галоалкил, гидроксиалкил, Ν-алкиламино-, Ν-ациламино и тому подобными. Например, низший галоалкил означает алкильный радикал, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, замещенный одним или несколькими атомами галогенов
Алкилтиогруппа Алкильный радикал, замещенный атомом серы. Примерами являются метилтио- (СН3-8-), этилтио-(СН3СН2-8-) и тому подобные радикалы.
Алкилсульфонил -8О2-, замещенный алкильным радикалом. Примерами являются метилсульфонил (СН3-8О2-), этилсульфонил (СН3СН2-8О2-) и тому подобные радикалы
Аминосульфо- нил -8О2-, замещенный амино (-ΝΉ2) радикалом (ΝΉ2-8Ο2-)
(Ν-Алкиламино) сульфонил -8О2-, замещенный Ν-алкиламинорадикалом. Примерами являются (Ν-метиламино) сульфонил (СН3-ЫН-8О2-), (Ы-этиламино)сульфонил (СН3СН2-ЫН-8О2-) и тому подобные
(Ν-Ациламино) сульфонил Аминосульфонильный радикал, замещенный ацильной группой по атому азота. Примерами являются (Ν-ацетиламино) сульфонил [СН3С(О)-ЫН-8О2-], (Ы-пропиониламино)сульфонил [СН3СН2С(О)-ЫН-8О2-] и тому подобные радикалы
Галоалкоксигруппа Алкоксирадикал, замещенный одним или несколькими атомами галогенов. Примерами являются фторметокси-(ЕСН2О-), 2хлорэтокси-(С1СН2-СН2-О-), трифторметокси- (СГ3О-) и тому подобные радикалы
Алкоксиалкил Алкильный радикал, замещенный алкоксирадикалом. Примерами являются метоксиметил (СН3-ОСН2-), 1-метокси-η-пропил-[СН3СН2-СН(ОСН3)-] и тому подобные радикалы
Формил Радикал СНО-
Ацил -С (О)-, замещенный алкильным радикалом. Примерами являются ацетил [СН3-С(О)-], пропионил [СН3СН2-С(О)-] и тому подобные
Ν-ациламиногруппа -ΝΉ-, замещенный ацильным радикалом. Примерами являются №ацетиламино-[СН3С(О)-КН-], Ν-пропиониламино[СН3СН2С(О)-КН-] и тому подобные радикалы
Алкилсульфинил -8(О)-, замещенный алкильным радикалом. Примерами являются
метилсульфинил [СН3-8(О)-], этилсульфинил [СН3СН28(О)-] и тому подобные радикалы
Метилендиоксигруппа Радикал -О-СН2-О-
Ν,Ν-диалкиламиногруппа Аминорадикал, замещенный двумя алкильными радикалами. Примерами являются Ν,Ν-диметиламиногруппа [(СН3)2М], Ν,Ν-метилэтиламиногруппа [СН3-Ы-СН2СН3-] и тому подобные
Основные методы синтеза
Большинство соединений согласно настоящему изобретению можно синтезировать в соответствии с приведенными ниже процедурами, изображенными на схемах БУШ, где заместители Κ1-Κ19, X, Υ, Ζ и ΑΚ являются такими, как определено для формулы I, если не указано иначе. Несколько соединений согласно настоящему изобретению можно получить посредством приведенных ниже процедур, изображенных на схемах I-УШ, с небольшими модификациями, касающимися использованных реактивов, растворителей и изменения последовательности реакций. Некоторые соединения в настоящем изобретении были синтезированы посредством приведенных ниже процедур, которые не попадают в категории схем БУШ, и подробности синтеза этих соединений описаны в отдельных примерах их получения.
Схема I
Схема I иллюстрирует шестистадийную процедуру, использованную для получения 2,2диалкил-4-арил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}3(2Н)-фуранона (д) из имеющегося в продаже или легко синтезируемого исходного материала 1,1-диалкил-2-пропин-1-ола (а). На первой стадии ацетиленид лития соединения а, который образуется ш Ми при -78°С при добавлении пВиБ1 (п-бутиллития) к раствору исходного материала а в тетрагидрофуране (ТГФ), реагирует с 4-(метилтио)бензальдегидом с образованием диола Ь. На второй стадии гидроксильная группа бензильного радикала Ь окисляется до соответствующего карбонила с с помощью окислителя, такого как бихромат пиридиния (ПБХ), двуокись марганца, трехокись хрома и т. п. На третьей стадии ациклический кетон с циклизи руется с образованием 3(2Н)-фуранона б в спиртовом растворителе при использовании диэтиламина в качестве катализатора [I. СБет. 8ос. 3871 (1958)]. На четвертой стадии сульфид б окисляется до соответствующего сульфона е в процесс реакции с ОКСОНом (ΟΧΟΝΕ). На пятой стадии производят галогенирование 5-арил2,2-диалкил-3(2Н)-фуранона е с выходом ί при реагировании е либо с бромом в уксусной кислоте, либо с йодом, в присутствии каталитического количества БТИ [{бис(трифторацетокси) йод}бензола]. На шестой стадии галид ί подвергается опосредуемому палладием(О) ароматическому сочетанию с образованием диарильного соединения д при использовании соответствующей арилборной кислоты [Реакция сочетания по Сузуки: I. Огд. СБет. 59, 5524 (1994)]. Последовательность реакций в отдельных стадиях во всех схемах реакций может изменяться до тех пор, пока в результате всего процесса не образуется желаемое соединение. Например, в схеме I пятая стадия галогенирования может быть выполнена первой, а затем выполняют четвертую стадию окисления вместо того, чтобы выполнять четвертой стадию окисления, а затем пятой - стадию галогенирования.
Схема II
1) ТФУА
2) ТЭЛ/МеОН
3) С12/АсОН
4>одЫН4ОН
Схема II изображает четырехстадийную процедуру получения 4-арил-5-{4-(аминосульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона (к) из промежуточного сульфида б, синтезированного по схеме I. На первой стадии производят частичное окисление сульфида б до сульфоксида Б с использованием т-хлорпербензойной кислоты (тХПБК). На второй стадии сульфоксид Б вступает в реакцию галогенирования при использовании либо брома в уксусной кислоте, либо йода в присутствии каталитического количества БТИ, как в схеме I, с образованием галида ί. На третьей стадии галид ί трансформируют в сульфонамид _) посредством последовательных обработок I: 1) трифторуксусным ангидридом (ТФУА), 2) триэтиламином (ТЭА) в метиловом спирте (МеОН), 3) хлором в уксусной кислоте (АсОН) и затем 4) аммиачной водой, в соответствии с литературными данными [Г Ат. СБет. 8ос. 73, 3240 (1951)]. На четвертой стадии сульфонамид _) сочетают с соответствующей ароматической борной кислотой в присутствии палладиевого(0) катализатора (реакция сочетания по Сузуки) с выходом 4,5-диарил-3(2Н)-фуранона к.
Схема III “5А ά™ “ΧνΑΗ АI А1С1з ш 0 \’аН/ТГФ
Схема III иллюстрирует трехстадийную процедуру синтеза 4,5-диарил-3(2Н)-фуранона (о), в которой 5-{4-(метилсульфонил)фенильная} группа заменена на X. На первой стадии замещенный тиоанизол I реагирует с фенилацетилхлоридом с образованием кетона т в присутствии хлористого алюминия (ацилирование по Фриделю-Крафту). На второй стадии кетон т подвергается С-ацилированию α-бромизобутирилцианидом при использовании гидрида натрия в качестве основания. Ацилирование продолжают дальше с выходом продукта внутримолекулярной циклизации п. На третьей стадии сульфид п окисляют с помощью ОКСОНа с выходом метилсульфона о. Тиоанизол I можно заменить производным (алкилтио)бензола с целью расширения пределов действия схемы III до синтеза алкилсульфона, аналогичного соединению о. Кроме того можно изменить последовательность реакций в схеме III, так что окисление метилтиогруппы (стадия 3) выполняют до реакции с α-бромизобутирилцианидом (стадия 2) с выходом того же целевого продукта о. Таким образом, допустимы несколько вариантов схемы III для получения соединений согласно настоящему изобретению.
Схема IV
Схема IV изображает двухстадийную процедуру синтеза сульфонамида с.|. На первой стадии метилсульфид п реагирует с т-ХПБК с образованием сульфоксида р. На второй стадии сульфоксид р преобразуют в сульфонамид с.| в процессе реагирования р последовательно с 1) трифторуксусным ангидридом, 2) триэтиламином в метиловом спирте (МеОН), 3) хлором в уксусной кислоте (АсОН), а затем 4) с аммиачной водой.
Схема V
Κι Кг Κι Кг
Схема V иллюстрирует одностадийную процедуру получения тиокарбонильного соединения 8. На схеме V 4,5-диарил-3(2Н)-фуранон г реагирует с реактивом Лоссена с образованием соответствующего тиокарбонильного соединения 8.
Схема VI
Κι Кг Κι 1¾ Κι Кг
Схема VI демонстрирует двухстадийную процедуру синтеза Ν-алкилсульфонамида и из сульфоксида р. На первой стадии сульфоксид р преобразуют в соответствующий сульфонилхлорид посредством последовательных реакций с 1) трифторуксусным ангидридом, 2) триэтиламином в метиловом спирте, а затем 4) с хлором в уксусной кислоте. На второй стадии реакция сульфонилхлорида I с алкиламином дает Νалкилсульфонамид и.
Схема VII
Схема VII иллюстрирует одностадийную процедуру синтеза Ν-ацилсульфонамида ν. Сульфонамид с.| реагирует с алкановым ангидридом в тетрагидрофуране с образованием ν.
Последовательность реакций в схеме I можно модифицировать для получения 5-{4(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранона х и 5-{4(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранона у, как описано в следующей схеме VIII.
Схема VIII
Приведенные ниже примеры содержат подробные описания способов получения соединений с формулами КУ. Подробные описа ния этих примеров приведены только с иллюстративными целями и не должны интерпретироваться как ограничивающие настоящее изобретение. Большинство этих подробных описаний входят в объем изобретения и служат для иллюстрации описанных выше основных методов синтеза, которые образуют часть изобретения. Все хроматографические разделения в приведенных примерах были выполнены с использованием силикагеля, если не указано иное. Аббревиатуры, использованные в нижеследующих примерах, определены в следующей таблице.
Аббревиатура Значение
°С Г радусы Цельсия
ТП Температура плавления. Значение без учета поправок
ЯМР Протонный ядерный магнитный резонанс. Все ЯМР-спектры получены с помощью ЯМР при частоте 300 МГц. Растворителем при ЯМР в настоящем изобретении был СОС13, если не указано иное. При представлении данных ЯМР по настоящему изобретению были использованы общепринятые аббревиатуры: δ - для синглета, ά для дублета, ΐ - для триплета, ς для квартета, Ьг8 - для широкого синглета и т. д.
ИКС Инфракрасная спектроскопия. Все ИК-спектры были получены для чистой формы в окне КВг, а единицей измерения является см-1, если не указано иное
МС Масс-спектроскопия. Все МСданные представлены в единицах т/е
ББА Бомбардировка быстрыми атомами
ЭИ Электронная ионизация
ТГФ Тетрагидрофуран
М Ионный пик для молекулярного веса в МС-данных. Соответственно, (т+1) соответствует пику материнской молекулы с одним протоном
Пример 1. 2,2-Диметил-4-(4-метилфенил)5-{4-(метилсульфонил)фенил)-3(2Н)-фуранон.
Стадия 1. Получение 1-{4-(метилтио) фенил }-4-гидрокси-4-метил-2-пентин-1-ола.
ОН
К перемешиваемому раствору 2-метил-3бутин-2-ола (416 мг) и сухого ТГФ (30 мл) в атмосфере аргона и при -78°С добавляли 1,6 М бутиллития в гексане (5 мл) по каплям в течение 10 мин. Через 20 мин к реакционному раствору по каплям добавляли р-метилтиобензальдегид (0,5 мл). Затем реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры после удаления холодной ванны. После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч растворитель удаляли под вакуумом с последующей нейтрализацией разбавленным водным раствором НС1. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл X 3) и слой дихлорметана промывали водой (50 мл X 1). Слой дихлорметана концентрировали под вакуумом и полученный остаток подвергали хроматографическому разделению на колонке (гексан/этилацетат = 1:1) с выходом 724 мг 1-{4-(метилтио)фенил}-4гидрокси-4-метил-2-пентин-1-ола.
ЯМР: δ 1,54 (§, 6Н), 2,36 (δ, 1Н), 2,48 (δ, 3Н), 2,62 (ά, 1Н), 5,43 (ά, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,25 (ά, 1=6,9 Гц, 2Н), 7.43 (ά, 1=6,9 Гц, 2Н).
Стадия 2. Получение 1-{(4-метилтио) фенил}-4-гидрокси-4-метил-2-пентин-1-она.
О
К 724 мг 1-{4-(метилтио)фенил}-4гидрокси-4-метил-2-пентин-1-ола, растворенного в 30 мл ацетона, медленно по каплям добавляли 451 мг трехокиси хрома, растворенной в 10 мл воды и 0,25 мл концентрированной серной кислоты. После перемешивания реакционного раствора в течение ночи при комнатной температуре реакционный раствор концентрировали под вакуумом. Полученный остаток водного раствора экстрагировали 50 мл воды и дихлорметаном (50 мл X 3). Органическую фазу концентрировали под вакуумом и полученный остаток подвергали хроматографическому разделению на колонке (гексан/этилацетат = 1:1) с выходом 200 мг 1-{(4-метилтио)фенил}-4гидрокси-4-метил-2-пентин-1-она в виде твердого вещества.
ТП: 102-103°С.
ЯМР: δ 1,67 (8, 6Н), 2,41 (δ, 1Н), 2,54 (δ, 3Н), 7,28 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,02 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н),
ИКС (см-1): 3404, 1613, 1176, 747.
Альтернативно, 1 - {(4-метилтио)фенил }-4гидрокси-4-метил-2-пентин-1-он получали при использовании ПБХ (пиридиния бихромата) вместо трехокиси хрома следующим образом. К перемешиваемой суспензии 1-{4-(метилтио) фенил}-4-гидрокси-4-метил-2-пентин-1-ола (20 г) и целита (30 г) в 500 мл дихлорметана добавляли ПБХ (40 г) порциями в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После этого суспензию фильтровали через слой Флоризила (150 г) и слой Флоризила промывали 500 мл хлористого метилена. Фильтрат промывали разбавленным водным раствором НС1 (200 мл X 1) и органическую фазу концентрировали под вакуумом. Полученный остаток хроматографировали, как описано выше, с выходом 12,3 г 1-{(4метилтио)фенил}-4-гидрокси-4-метил-2-пентин1-она.
Другой вариант реакции окисления для получения 1 - {(4-метилтио)фенил }-4-гидрокси4-метил-2-пентин-1-она из 1-{(4-метилтио) фенил}-4-гидрокси-4-метил-2-пентин-1-ола был выполнен следующим образом. Суспензию 1{(4-метилтио)фенил}-4-гидрокси-4-метил-2пентин-1-ола (150 г) и активированной двуокиси марганца (200 г) в хлористом метилене (2 л) перемешивали с помощью подвесной мешалки в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем суспензию фильтровали через целит (300 г) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Образовавшееся неочищенное твер дое вещество перекристаллизовывали из этилацетата/гексана с выходом 120 г 1-{(4метилтио)фенил}-4-гидрокси-4-метил-2-пентин1-она.
Стадия 3. Получение 2,2-диметил-5-{4(метилтио)фенил }-3(2Н)-фуранона.
К перемешиваемому раствору 1-{(4метилтио)фенил}-4-гидрокси-4-метил-2-пентин1-она (120 мг) в 20 мл этилового спирта по каплям добавляли диэтиламин (0,08 мл), разведенный в 7 мл этилового спирта, в течение 5 мин при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали в течение еще одного часа, а затем растворитель удаляли под вакуумом. Полученный остаток разводили 50 мл воды и затем экстрагировали дихлорметаном (30 мл X 3). Органическую фазу концентрировали под вакуумом, и полученный остаток подвергали хроматографическому разделению на колонке (гексан/этилацетат = 4:1) с выходом 90 мг 2,2диметил-5-{4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 107-109°С.
ЯМР: δ 1,48 (8, 6Н), 2,54 (8, 3Н), 5,91 (8, 1Н), 7,30 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,72 (й, 1=8,4 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 1676, 1579, 1485, 1376, 1174, 1095, 1050, 809.
Стадия 4. Получение 4-бром-2,2-диметил5-{4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранона.
К перемешиваемому раствору 2,2диметил-5-{4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранона (45 мг) в 20 мл тетрахлористого углерода добавляли уксусную кислоту (0,5 мл) и бром (0,1 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Затем реакцию быстро останавливали добавлением к реакционному раствору 20 мл насыщенного водного раствора тиосульфата натрия. После удаления тетрахлористого углерода под вакуумом, оставшийся водный слой экстрагировали дихлорметаном (50 мл X 3), а органическую фазу затем промывали водой (50 мл X 1). Органическую фазу концентрировали под вакуумом и полученный остаток хроматографировали (гексан/этилацетат = 2:1) с выходом 69 мг 4-бром2,2-диметил-5-{4-(метилтио)фенил}-3(2Н)фуранона в виде твердого вещества.
ЯМР: δ 1,52 (8, 6Н), 2,55 (8, 3Н), 7,33 (й, 1=9,3 Гц, 2Н), 8,15 (й, 1=9,0 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 1704, 1594, 1574, 1486, 1348, 1184, 1069.
Стадия 5. Получение 4-бром-2,2-диметил5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона.
мг 4-бром-2,2-диметил-5-{4-(метилтио) фенил}-3(2Н)-фуранона растворяли в 15 мл ТГФ и 15 мл этилового спирта с добавлением 178 мг ОКСОНА. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли под вакуумом. Полученный остаток экстрагировали 50 мл воды и хлористым метиленом (50 мл X 3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографическому разделению на колонке (гексан/этилацетат = 2:1) с выходом 45 мг желаемого 4-бром-2,2-диметил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 196-196,5°С.
ЯМР: δ 1,57 (8, 6Н), 3,11 (8, 3Н), 8,11 (й, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,40 (й, 1=8,7 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 2928, 1703, 1559, 1270, 1148, 1076, 847.
МС (ЭИ ): 346 (т).
Стадия 6. Получение 2,2-диметил-4-(4метилфенил)-5 -{4-(метилсульфонил)фенил }3(2Н)-фуранона.
К перемешиваемому раствору 4-бром-2,2диметил-5- { 4-(метилсульфонил)фенил }-3(2Н)фуранона (110 мг) и тетракис(трифенилпалладия)(0) (54 мг) в 30 мл бензола добавляли 2 М водный раствор карбоната натрия (0,22 мл) и 4-метилбензолборную кислоту (60 мг). Затем реакционный раствор перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагировали 50 мл воды и дихлорметаном (50 мл X 3). Органическую фазу концентрировали под вакуумом, а полученный остаток разделяли посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 2:1) с выходом 76 мг 2,2-диметил-4-(4метилфенил)-5-{4-(метилсульфонил)фенил }3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 167-168°С.
ЯМР: δ 1,57 (8, 6Н), 2,38 (8, 3Н), 3,07 (8, 3Н), 7,17 (т, 4Н), 7,89 (т, 4Н).
ИКС (см-1): 1707,1660, 1531, 1289, 1230.
МС (ЭИ): 356 (т).
Пример 2.
4-(3-Хлор-4-фторфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон.
К перемешиваемому раствору 4-бром-2,2диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранона (112 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(О) (54 мг) в 7 мл бензола и 1 мл этилового спирта добавляли 2 М водный раствор карбоната натрия (0,22 мл) и (3-хлор-4фторфенил)борную кислоту (82 мг). Реакционный раствор выдерживали при нагревании с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагировали 50 мл воды и дихлорметаном (50 мл х 3). Органическую фазу концентрировали под вакуумом и полученный остаток разделяли посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с выходом 32 мг 4-(3-хлор-4-фторфенил)-2,2диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 162-164°С.
ЯМР: δ 1,58 (8, 6Н), 3,09 (8, 3Н), 7,13 (т, 2Н), 7,40 (б, 1=6,6 Гц, 1Н), 7,83 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н),
7,97 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 2930, 1700, 1587, 1503, 1404, 1317, 1150, 1068, 913, 771, 744.
Пример 3.
2,2-Диметил-4-(4-метоксифенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон.
К перемешиваемому раствору 4-бром-2,2диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранона (220 мг), 1,3-бис(дифенилфосфино) пропана (24 мг) и ацетата палладия(11) (6,1 мг) в 30 мл бензола добавляли 2 М водный раствор карбоната натрия (0,22 мл) и 4-метоксибензолборную кислоту (90 мг). Реакционный раствор выдерживали в условиях нагревания с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством процедуры, сходной со способом очистки в примере 2 с выходом 55 мг 2,2-диметил-4-(4метоксифенил)-5-{4-(метилсульфонил)фенил}3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ЯМР: δ 1,56 (8, 6Н), 3,07 (8, 3Н), 3,83 (8, 3Н), 6,92 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,23 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н),
7,89 (άά, 1=8,7, 8,7 Гц, 4Н).
ИКС (см-1): 2925, 1697, 1592, 1149, 1031, 912, 745.
Пример 4.
2,2-Диметил-4-(3-фторфенил)-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон.
К перемешиваемому раствору 4-бром-2,2диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранона (170 мг) в 30 мл толуола и 10 мл этилового спирта добавляли 25 мг теракис(трифенилфосфин)палладия(0), 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 100 мг 3-фторбензолборной кислоты. Реакционный раствор перемешивали при 90°С в течение 12 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагировали водой и дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали под вакуумом и полученный остаток разделяли посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с выходом 120 мг 2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 178-179°С.
ЯМР: δ 1,58 (8, 6Н), 3,08 (8, 3Н), 7,05 (т, 3Н), 7,33 (т, 1Н), 7,83 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,95 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 3020, 1697, 1620, 1403, 1318, 1149, 958, 768.
МС (ББА): 361 (т+1).
Альтернативно указанное соединение получали так, как описано в следующей процедуре: 3,0 г 2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-5-{4(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранона (пример 166) растворяли в 50 мл ТГФ, 50 мл метанола и 50 мл воды вместе с 10 г ОКСОНа. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем раствор концентрировали под вакуумом и образовавшийся водный раствор экстрагировали 150 мл хлористого метилена. Органическую фазу промывали рассолом, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляли посредством фильтрации, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Полученный остаток перекристаллизовывали из хлористого метилена/гексана с выходом 3,3 г 2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона.
Другой вариант получения 2,2-диметил-4(3-фторфенил)-5-{4-(метилсульфонил)фенил}3(2Н)-фуранона был выполнен с использованием в качестве исходного вещества 2-(3фторфенил)-1-{4-(метилсульфонил)фенил}-этанона следующим образом. К перемешиваемому раствору 2-(3-фторфенил)-1-{4-(метилсуль фонил)фенил}-этанона (1 г) в 10 мл ТГФ добавляли 0,23 г 95% гидрида натрия при 0°С. Реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Затем к реакционной смеси при 0°С по каплям добавляли 0,64 г αбромизобутирилцианида. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 7 ч, после чего давали ей возможность нагреться до комнатной температуры. Затем реакцию гасили 5 мл воды. Смесь концентрировали в вакууме и разводили 50 мл воды. Водный раствор экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органическую фазу промывали рассолом и концентрировали под вакуумом. Затем полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с выходом 0,75 г 2,2-диметил-4(3- фторфенил)- 5- {4-(метилсульфонил) фенил } 3(2Н)-фуранона.
4-(3-Ацетилфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон.
К перемешиваемому раствору 4-бром-2,2диметил-5-{4- (метилсульфонил) фенил }-3(2Н)фуранона (170 мг) в 30 мл толуола и 10 мл этилового спирта добавляли 25 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 10 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия и 130 мг 3-ацетилбензолборной кислоты. Реакционный раствор перемешивали при 90°С в течение 12 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагировали водой и дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали под вакуумом и полученный остаток разделяли посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 2:1) с выходом 100 мг 4-(3-ацетилфенил)-2,2диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 189-190°С.
ЯМР: δ 1,60 (δ, 6Н), 2,59 (δ, 3Н), 3,07 (δ, 3Н), 7,48 (т, 2Н), 7,82 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,90 (т, 2Н), 7,94 (б, 1=8,4 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 1690, 1620, 1589, 1149, 958,
770.
Пример 6.
2,2-Диметил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-(3-нитрофенил)-3(2Н)-фуранон.
К перемешиваемому раствору 4-бром-2,2диметил-5-{4- (метилсульфонил) фенил }-3(2Н)фуранона (170 мг) в 30 мл толуола и 10 мл эти лового спирта добавляли 25 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 10 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия и 120 мг 3-нитробензолборной кислоты. Реакционный раствор перемешивали при 90°С в течение 12 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагировали водой и дихлорметаном (50 мл х 3). Органическую фазу концентрировали под вакуумом и полученный остаток разделяли посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с выходом 100 мг 2,2-диметил5-{4-(метилсульфонил)фенил}-4-(3-нитрофенил)-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 158-159°С.
ЯМР: δ 1,61 (δ, 6Н), 3,09 (δ, 3Н), 7,57 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,64 (т, 1Н), 7,81 (б, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,98 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,19 (т, 2Н).
ИКС (см-1): 2982, 1697, 1529, 1403, 1349, 1150, 959, 770.
2,2-Диметил-5 -{4-(метилсульфонил) фенил}-4-{4-(трифторметокси)фенил}-3(2Н)фуранон.
К перемешиваемому раствору 4-бром-2,2диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранона (150 мг) в 15 мл толуола и 5 мл этилового спирта добавляли 30 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 5 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия и 100 мг 4-(трифторметокси)бензолборной кислоты. Реакционный раствор перемешивали при 90°С в течение 12 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагировали водой и дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали под вакуумом и полученный остаток разделяли посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с выходом 60 мг 2,2-диметил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-4-{4-(трифторметокси)фенил}-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 118-120°С.
ЯМР: δ 1,58 (δ, 6Н), 3,08 (δ, 3Н), 7,20-7,26 (т, 2Н), 7,31-7,34 (т, 2Н), 7,82-7,85 (т, 2Н),
7,95-7,98 (т, 2Н).
ИКС (см-1): 2931, 1698, 1510, 1387, 1258, 1150, 960, 846, 770.
2,2-Диметил-4-(3,4-метилендиоксифенил)5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон.
К перемешиваемому раствору 4-бром-2,2диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранона (200 мг) в 30 мл толуола и 10 мл этилового спирта добавляли 25 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 10 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия и 150 мг (3,4-метилендиокси)бензолборной кислоты. Реакционный раствор перемешивали при 90°С в течение 12 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагировали водой и дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали под вакуумом, и полученный остаток разделяли посредством колоночной хроматофафии (гексан/этилацетат) с выходом 100 мг 2,2-диметил4-(3,4-метилендиоксифенил)-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 178-179°С.
ЯМР: δ 1,60 (δ, 6Н), 3,07 (δ, 3Н), 5,99 (δ, 2Н), 6,74 (т, 2Н), 6,84 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,87 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,94 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 1697, 1503, 1404, 1245, 1148, 959, 770.
Пример 9.
2,2-Диметил-4-{4-(3-фтор-4-фенил) фенил}-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон.
200 мг 4-бром-2,2-диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона сочетали с 170 мг {(3-фтор-4-фенил)бензол}борной кислоты посредством процедуры, сходной с процедурой синтеза в примере 2, с выходом 110 мг 2,2диметил-4-{4-(3-фтор-4-фенил)фенил}-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 163-164°С.
ЯМР: δ 1,60 (δ, 6Н), 3,09 (8,3Н), 7,13 (т, 2Н), 7,41 (т, 2Н), 7,45 (т, 2Н), 7,57 (т, 2Н), 7,91 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,98 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 3020, 1698, 1621, 1402, 1319, 1258, 1148, 957, 770.
Пример 10.
200 мг 4-бром-2,2-диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона сочетали с 104 мг (4-ацетилбензол)борной кислоты в соответствии с процедурой, сходной с процедурой синтеза в примере 2, с выходом 55 мг 4-(4ацетилфенил)-2,2-диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 164-167°С.
ЯМР: δ 1,60 (δ, 6Н), 2,32 (δ, 3Н), 3,08 (δ, 3Н), 7,39-7,42 (т, 2Н), 7,81-7,84 (т, 2Н), 7,94-
7,98 (т, 4Н).
ИКС (см-1): 1696, 1685, 1618, 1386, 1318, 1150, 960, 770.
Пример 11.
4-(3,5-Дифторфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон.
К перемешиваемому раствору 4-бром-2,2диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранона (300 мг) в 30 мл толуола и 10 мл этилового спирта добавляли 25 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 10 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия и 200 мг (3,5-дифторбензол)борной кислоты. Реакционный раствор перемешивали при 90°С в течение 12 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагировали водой и дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали под вакуумом и полученный остаток разделяли посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с выходом 200 мг 4-(3,5-дифторфенил)-2,2диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 141-142°С.
ЯМР: δ 1,60 (δ, 6Н), 3,08 (δ, 3Н), 3,95 (δ, 3Н), 6,92 (т, 3Н), 7,88 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,93 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 1695, 1611, 1516, 1316, 1270, 1123, 1023, 858, 769.
МС (ББА): 379 (т+1).
Альтернативно проводили реакцию 18 г 4(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{4-(метилтио) фенил}-3(2Н)-фуранона (пример 173) с 45 г ОКСОНа в 300 мл ТГФ, 300 мл этилового спирта и 300 мл воды в соответствии с процедурой, сходной с альтернативной процедурой в примере 4, с выходом 19,5 г 4-(3,5-дифторфенил)-2,2диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранона.
4-(4-Ацетилфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон.
Пример 12.
2,2-Диметил-4-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон.
300 мг 4-бром-2,2-диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона сочетали с 250 мг (3,5-диметил-4-метоксибензол)борной кислоты в соответствии с процедурой, сходной с процедурой синтеза в примере 2, с выходом 60 мг 2,2-диметил-4-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-5 -{4-(метилсульфонил)фенил }-3(2Н)- фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 130-131°С.
ЯМР: δ 1,56 (δ, 6Н), 2,26 (δ, 6Н), 3,07 (δ, 3Н), 3,75 (δ, 3Н), 6,91 (δ, 2Н), 7,87 (ά, 6=8,7 Гц, 2Н), 7,92 (ά, б=8,7 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 2929, 1697, 1591, 1399, 1319, 1149, 1135, 771.
Пример 13.
2,2-Диметил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-(1-нафтил)-3(2Н)-фуранон.
300 мг 4-бром-2,2-диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона сочетали со 114 мг нафталин-1-борной кислоты посредством процедуры, сходной с процедурой, выполненной в примере 2, с выходом 2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-4-(1-нафтил)-3(2Н)фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 194-195°С.
ЯМР: δ 1,67 (δ, 3Н), 1,71 (δ, 3Н), 2,97 (δ, 3Н), 7,33-7,43 (т, 2Н), 7,48-7,60 (т, 2Н), 7,517,52 (т, 1Н), 7,66-7,69 (т, 2Н), 7,76-7,78 (т, 2Н), 7,90-7,94 (т, 2Н).
ИКС (см-1): 1698, 1404, 1318, 1149, 1092, 772.
Пример 14.
2,2-Диметил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-{3-(трифторметил)фенил}-3(2Н)фуранон.
200 мг 4-бром-2,2-диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона сочетали со 150 мг (3-трифторметилбензол)борной кислоты посредством процедуры, сходной с процедурой синтеза в примере 2, с выходом 100 мг 2,2диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-4-{3(трифторметил)фенил}-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 115-116°С.
ЯМР: δ 1,60 (δ, 6Н), 3,08 (δ, 3Н), 7,49 (т, 2Н), 7,60 (т, 2Н), 7,82 (ά, б=8,7 Гц, 2Н), 7,96 (ά, б=9,0 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 1697, 1624, 1385, 1327, 1124, 959, 770.
МС (ББА): 411 (т+1).
Альтернативно проводили реакцию 1,5 г 2,2-диметил-5-{4-(метилтио)фенил}-4-{3-(трифторметил)фенил}-3(2Н)-фуранона (пример
169) с 4,5 г ОКСОНа в 50 мл ТГФ, 50 мл этилового спирта и 50 мл воды, следуя процедуре, выполненной при альтернативном синтезе примера 4, с выходом 1,28 г вышеуказанного соединения.
Пример 15.
4-(2-Бензо[Ь]тиенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон.
200 мг 4-бром-2,2-диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона сочетали со 125 мг (2-бензо[Ь]тиенил)борной кислоты согласно процедуре, сходной с процедурой в примере 2, с выходом 60 мг 4-(2-бензо[Ь]тиенил)2,2-диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 204-206°С.
ЯМР: δ 1,61 (δ, 6Н), 3,11 (δ, 3Н), 7,32-7,43 (т, 4Н), 7,51-7,53 (т, 1Н), 7,74-7,84 (т, 2Н), 8,01 (δ, 2Н).
ИКС (см-1): 1702, 1620, 1382, 1147, 957, 750.
Пример 16.
4-(2-Бензо[Ь]фуранил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон.
Проводили реакцию 200 мг 4-бром-2,2диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранона со 107 мг (2-бензо[Ь]фуран)борной кислоты, следуя процедуре, сходной с процедурой синтеза в примере 2, с выходом 15 мг 4-(2бензо[Ь]фуранил)-2,2-диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 140-141°С.
ЯМР: δ 1,60 (8, 6Н), 3,13 (з, 3Н), 7,22-7,35 (т, 4Н), 7,60-7,63 (т, 1Н), 8,06 (т, 4Н).
ИКС (см-1): 1703, 1538, 1406, 1317, 1149, 958, 752.
Пример 17.
2,2-диметил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-(3-тиенил)-3(2Н)-фуранон.
200 мг 4-бром-2,2-диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона сочетали со 100 мг тиофен-3-борной кислоты согласно процедуре, сходной с процедурой синтеза в примере 2, с выходом 10 мг 2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-4-(3-тиенил)-3(2Н)фуранона в виде твердого вещества.
ЯМР: δ 1,56 (8, 6Н), 3,09 (з, 3Н), 6,92-6,93 (т, 1Н), 7,32-7,35 (т, 1Н), 7,51-7,52 (т, 1Н), 7,90-7,93 (т, 2Н), 7,97-8,00 (т, 2Н).
2,2-Диметил-4-(2-фуранил)-5-{4-(метилсульфонил) фенил }-3(2Н) - фуранон.
Стадия 1. Получение 2,2-диметил-4-йод-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона.
г 2,2-диметил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-3(2Н)-фуранона, который был получен посредством окисления ОКСОНом 2,2-диметил5-{4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранона в процедуре, сходной со стадией 5 примера 1, растворяли в 400 мл тетрахлористого углерода и 100 мл хлороформа, к которым было добавлено 25 г [бис(трифторацетоксил)йод] бензола [БТИ] и 15 г йода. Смесь перемешивали 3 ч при комнатной температуре, а затем реакцию гасили посредством добавления насыщенного водного раствора тиосульфата натрия до тех пор, пока не исчезала характерная для йода окраска. Раствор экстрагировали хлороформом (500 мл х 3) и органическую фазу концентрировали под вакуумом. Полученный остаток перекристаллизовывали из гексана и этилацетата с выходом 3,5 г 2,2диметил-4 -йод-5-{ 4-(метилсульфонил) фенил }3(2Н)-фуранона.
ТП: 184-185°С.
ЯМР: δ 1,55 (з, 6Н), 3,12 (з, 3Н), 8,12 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,40 (б, 1=8,7 Гц, 2Н).
Стадия 2. Получение 2,2-диметил-4-(2фуранил)-5-{4-(метилсульфонил)фенил }-3(2Н)фуранона.
250 мг 2,2-диметил-4-йод-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона сочетали с 86 мг фуран-2-борной кислоты посредством процедуры, сходной с процедурой в примере 2, с выходом 47 мг 2,2-диметил-4-(2-фуранил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ЯМР: δ 1,56 (8, 6Н), 3,11 (з, 3Н), 6,51 (т, 1Н), 6,89 (б, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,37 (б, 1=3,6 Гц, 1Н),
7,97 (т, 4Н).
ИКС (см-1): 2989, 1703, 1409, 1317, 1148, 959, 771.
Пример 19.
2,2-Диметил-5-{4-(метилсульфонил) фенил }-4-(3-пиридил)-3(2Н)-фуранон.
К перемешиваемому раствору 4-бром-2,2диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил }-3(2Н)фуранона (200 мг) в 15 мл толуола и 5 мл этилового спирта добавляли 27 мг аддукта трис (дибензилиденацетон)дипалладия(0) хлороформа, 17 мг трифенилфосфина, 5 мл водного 2М раствора карбоната натрия и литиевой соли 3триметилпиридиния бората (200 мг). Реакционный раствор перемешивали при 90-100°С в течение 24 ч. Затем растворитель удаляли под вакуумом. Полученный остаток экстрагировали водой и дихлорметаном (100 мл х 3). Органическую фазу концентрировали под вакуумом и полученный остаток разделяли посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с выходом 110 мг 2,2-диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-4-(3-пиридил)-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 164-166°С.
ЯМР: δ 1,60 (з, 6Н), 3,09 (з, 3Н), 7,38-7,42 (т, 1Н), 7,76-7,79 (т, 1Н), 7,80-7,83 (т, 2Н),
7,96-7,99 (т, 2Н), 8,42-8,49 (т, 1Н), 8,56-8,61 (т, 1Н).
ИКС (см-1): 1698, 1386, 1316, 1149, 1061, 961, 772.
Пример 20.
2,2-Диметил-4-{4-( 1 -Ν-метилпиразолил)}5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон.
К перемешиваемому раствору 2,2диметил-4-йод-5-{4-(метилсульфонил)фенил]3(2Н)-фуранона (445 мг) в 50 мл толуола и 15 мл этилового спирта добавляли 25 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 15 мл водного 2М раствора карбоната натрия и 547 мг литиевой соли {4-(1-№метилпиразолил)}триметилбората. Реакционный раствор перемешивали при 90°С в течение 12 ч. Затем растворитель удаляли под вакуумом. Полученный остаток экстрагировали водой и дихлорметаном (100 мл х 3). Органическую фазу концентрировали под вакуумом, и полученный остаток разделяли посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с выходом 290 мг 2,2-диметил4-{4-(1 -№метилпиразолил)}-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 114-115°С.
ЯМР: δ 1,54 (8, 6Н), 3,10 (8, 3Н), 3,94 (8, 3Н), 7,34 (8, 1Н), 7,99-8,06 (т, 4Н).
ИКС (см-1): 2930, 1700, 1538, 1314, 1148, 884, 771.
МС (ББА): 347 (т+1)
Пример 21.
2,2-Диметил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-(4-пиразолил)-3(2Н)-фуранон.
Стадия 1. Получение 4-бро\1-1А’-тритилпиразола.
Смесь 0,5 г 4-бромпиразола и 1,43 г тритилхлорида в 30 мл пиридина перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 18 ч. Пиридин удаляли под вакуумом, а полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикатной колонке (этилацетат/гексан = 1:1) с выходом 1,32 г 4-бром-1-М тритилпиразола.
Стадия 2. Получение литиевой соли {4-(1Ν-тритилпиразолилДтриметилбората.
К перемешиваемому раствору 4-бро\1-1А’тритилпиразола в 30 мл сухого ТГФ при -78°С по каплям добавляли 1,4 мл 2М раствора бутиллития в гексане. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего добавляли 0,76 мл триизопропилбората. Реакционную смесь перемешивали еще в течение часа. Затем реакцию останавливали добавлением 20 мл метилового спирта. Растворитель удаляли под вакуумом, а образовавшуюся соль использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. Получение 2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил }-4-{4-(1-№тритилпиразолил)}-3(2Н)-фуранона.
К 300 мг 2,2-диметил-4-йод-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона в 50 мл толуола и 15 мл этилового спирта добавляли 25 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 15 мл водного 2 М раствора карбоната натрия и 480 мг неочищенной литиевой соли {4-( 1-Ν-тритилпиразолил)}триметилбората из предыдущей стадии. Реакционный раствор перемешивали при 90°С в течение 12 ч. Реакционную смесь очищали посредством процедуры, сходной с процедурой очистки в примере 2, с выходом 120 мг 2,2-диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}4-{4-(1^-тритилпиразолил)}-3(2Н)-фуранона.
Стадия 4. Получение 2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-4-{4-пиразолил)}3(2Н)-фуранона.
120 мг 2,2-диметил-5-{4-(метилсульфонил) фенил }-4-{4-(1^-тритилпиразолил)}-3(2Н)фуранона перемешивали в 23 мл метилового спирта в течение 3 ч в присутствии 36 мг ртолуолсульфокислоты. Затем метиловый спирт удаляли при пониженном давлении, а полученный остаток разводили 30 мл воды. Водную фазу затем концентрировали под вакуумом, а полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 1:4) с выходом 60 мг 2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-4-{4-пиразолил)}3(2Н)-фуранона.
ЯМР: δ 1,56 (8, 6Н), 3,11 (8, 3Н), 7,88 (8, 2Н), 8,05 (т, 5Н).
ИКС (см’1): 3325, 1702, 1408, 1316, 1148, 913.
Пример 22.
5-{4-(Аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон.
Стадия 1. Получение 2,2-диметил-5-{4(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранона.
К перемешиваемому раствору 2,2диметил-5-{4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранона (10 г) в 200 мл дихлорметана при 0°С медленно по каплям добавляли 4,8 г тхлорпербензойной кислоты (т-ХПБК), растворенной в 50 мл дихлорметана. После перемешивания реакционной смеси при 0°С в течение еще 2 ч реакционный раствор концентрировали под вакуумом. Полученный остаток экстрагировали водой и дихлорметаном (50 мл х 3) с последующим промыванием водным раствором кар боната натрия. Органическую фазу концентрировали, а неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с выходом 7,5 г 2,2-диметил-5{4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 108-109°С.
ЯМР: δ 1,51 (8, 6Н), 2,78 (δ, 3Н), 6,06 (δ, 1Н), 7,78 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 8,02 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 2925, 1697, 1603, 1558, 1173, 1087, 1049.
Стадия 2. Получение 2,2-диметил-4-йод-5{4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранона.
К перемешиваемому раствору 6 г 2,2диметил-5 - {4-(метилсульфинил)фенил }-3(2Н)фуранона в 200 мл тетрахлористого углерода и 100 мл хлороформа добавляли 5,15 г [бис(трифторацетокси)йод]бензола (БТИ) и 6,5 г йода. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 4 ч реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора тиосульфата натрия до исчезновения характерной для йода окраски. Погашенный раствор экстрагировали водой и дихлорметаном (100 мл х 3). Органическую фазу концентрировали под вакуумом, а образовавшийся неочищенный продукт перекристаллизовывали из гексана/этилацетата с выходом 4,5 г 2,2диметил-4-йод-5-{4-(метилсульфинил)фенил}3(2Н)-фуранона.
ЯМР: δ 1,53 (8, 6Н), 2,79 (δ, 3Н), 7,81 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 8,38 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 2975, 2929, 1699, 1595, 1404, 1319, 1150, 969, 766, 552.
Стадия 3. Получение 5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-йод-3(2Н)-фуранона.
Проводили реакцию 1,11 г 2,2-диметил-4йод-5-{4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранона с 30 мл трифторуксусного ангидрида (ТФУА) в течение 2 ч при 0°С. После этого летучий растворитель удаляли под вакуумом, а полученный остаток растворяли в 50 мл смеси метанола/триэтиламина в соотношении 1:1. Растворитель снова удаляли под вакуумом. Затем полученный остаток растворяли в 30 мл тетрахлористого углерода, к которому медленно добавляли 40 мл уксусной кислоты, насыщенной хлором при 0°С. После перемешивания реакци онного раствора при 0°С в течение 20 мин растворитель реакции и непрореагировавший хлор удаляли под вакуумом. Полученный остаток растворяли в 30 мл толуола и снова удаляли толуол при пониженном давлении. Проводили реакцию полученного остатка с 3 мл аммиачной воды в 40 мл ТГФ при 0°С в течение 30 мин. Реакционный раствор концентрировали под вакуумом и полученный остаток разводили 30 мл воды. Водный раствор затем экстрагировали дихлорметаном (30 мл х 3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 3:2) с выходом 450 мг 5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4йод-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 179-180°С.
ЯМР: δ 1,50 (δ, 6Н), 5,63 (Ъг. 8, 2Н), 8,05 (άά, 1=9,0, 1,5 Гц, 2Н), 8,29 (άά, 1=9,0, 5,7 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 3367, 3261, 2985, 1684, 1582, 1405, 1188, 913.
МС (ББА): 393 (т+1).
Стадия 4. Получение 5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-(4-фторфенил)3(2Н)-фуранона.
К перемешиваемому раствору 100 мг 5-{4(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-йод3(2Н)-фуранона, растворенного в 15 мл толуола и 5 мл этилового спирта, добавляли 34 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 5 мл 2М водного раствора карбоната натрия и 80 мг (4фторбензол)борной кислоты. Затем реакционный раствор перемешивали при 95°С в течение 24 ч, после чего растворитель удаляли под вакуумом. Затем остаток экстрагировали 30 мл воды и дихлорметана (30 мл х 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния. Затем гидратированный сульфат магния отфильтровывали, а фильтрат концентрировали под вакуумом. Образовавшийся неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 1:1) с выходом 40 мг 5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 162-163°С.
ЯМР: δ 1,57 (δ, 6Н), 4,93 (Ъг. δ, 2Н), 7,08 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,25 (ΐ, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,78 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,92 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 3348, 3263, 1685, 1589, 1341, 1219, 1163.
Пример 23.
5-{4-(Аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-{ 3 -(трифторметил)фенил }-3(2Н)-фуранон.
К перемешиваемому раствору 100 мг 5-{4(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-йод3(2Н)-фуранона, растворенного в 15 мл толуола и 5 мл этилового спирта, добавляли 30 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 5 мл 2М водного раствора карбоната натрия и 100 мг 3(трифторметил)бензолборной кислоты. Затем смесь перемешивали при 95 °С в течение 24 ч. Реакционную смесь очищали в соответствии с процедурой, сходной со стадией 4 в примере 22, с выходом 35 мг 5-{4-(аминосульфонил)фенил}2,2-диметил-4 -{3- (трифторметил) фенил }-3(2Н)фуранона.
ТП: 129-130°С.
ЯМР: δ 1,59 (δ, 6Н), 4,93 (Ьг. 8, 2Н), 7,48 (т, 2Н), 7,59 (т, 2Н), 7,76 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,93 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 3343, 3265, 1691, 1593, 1329, 1262.
Пример 24.
.8 ОМе
5-{4-(Аминосульфонил)фенил}-4-{3,4(диметокси)фенил}-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон.
К перемешиваемому раствору 150 мг 5-{4(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-йод3(2Н)-фуранона, растворенного в 15 мл толуола и 5 мл этилового спирта, добавляли 20 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 5 мл 2М водного раствора карбоната натрия и 100 мг 3,4(диметокси)бензолборной кислоты. Смесь перемешивали при 95°С в течение 24 ч. Реакционную смесь очищали в соответствии с процедурой, сходной со стадией 4 в примере 22, с выходом 60 мг 5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-{3,4(диметокси)фенил}-2,2-диметил-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 213-214°С.
ЯМР: δ 1,57 (8, 6Н), 3,81 (8, 3Н), 3,90 (8, 3Н), 4,87 (Ьг 8, 2Н), 6,86 (т, 3Н), 7,81 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,91 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 3339, 3248, 1694, 1404, 1259, 1159, 1024, 604.
Пример 25.
о о
4-(3-Ацетилфенил)-5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон.
Проводили реакцию 150 мг 5-{4(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-йод3(2Н)-фуранона с 75 мг (3-ацетилбензол)борной кислоты, следуя процедуре, сходной со стадией 4 примера 22, с выходом 40 мг 4-(3 ацетилфенил)-5-{4-(аминосульфонил)фенил}2,2-диметил-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 217-218°С.
ЯМР: δ 1,57 (8, 6Н), 2,58 (8, 3Н), 4,89 (Ьг 8, 2Н), 7,48 (т, 2Н), 7,78 (т, 2Н), 7,91 (т, 4Н).
ИКС (см-1): 3340, 3233, 1682, 1558, 1162, 801, 751, 679, 654, 604.
МС (ББА): 393 (т+1).
Пример 26.
4-{3 -Ν-( Ацетиламино) фенил }-5-{4(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-3(2Н)фуранон.
Проводили реакцию 60 мг 5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-йод-3(2Н)фуранона с 35 мг {3-№(ацетиламино)бензол} борной кислоты, следуя процедуре, сходной со стадией 4 примера 22, с выходом 25 мг 4-{3-Ν(ацетиламино)фенил}-5-{4-(аминосульфонил) фенил}-2,2-диметил-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 225-227°С.
ЯМР: δ 1,62 (8, 6Н), 2,04 (8, 3Н), 4,82 (Ьг 8, 2Н), 7,46 (т, 3Н), 7,53 (т, 1Н), 7,68 (т, 4Н).
ИКС (см-1): 3325, 2926, 1698, 1558, 1437, 1119.
Пример 27.
5-{4-(Аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-{3,4-(метилендиокси)фенил}-3(2Н)фуранон.
Проводили реакцию 120 мг 5-{4(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-йод3(2Н)-фуранона со 100 мг 3,4-(метилендиокси) бензолборной кислоты, следуя процедуре, сходной со стадией 4 примера 22, с выходом 40 мг 5{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4{3,4-(метилендиокси)фенил}-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 178-179°С.
ЯМР: δ 1,56 (8, 6Н), 4,89 (Ьг 8, 2Н), 5,99 (8, 2Н), 6,74 (т, 2Н), 6,83 (т, 1Н), 7,82 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,92 (ά, 1= 9,0 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 3237, 1682, 1338, 1245, 1164.
Пример 28.
5-{4-(Аминосульфонил)фенил}-4-(2бензо[Ъ]тиенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон.
200 мг 5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-йод-3(2Н)-фуранона сочетали со 109 мг (2-бензо[Ъ]тиофен)борной кислоты, следуя процедуре, сходной со стадией 4 примера 22, с выходом 45 мг 5-{4-(аминосульфонил)фенил}4-(2-бензо[Ъ]тиенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 120-121°С.
ЯМР: δ 1,60 (8, 3Н), 4,89 (Ъг 8, 2Н), 7,36 (т, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,75 (т, 2Н), 7,97 (т, 4Н).
ИКС (см-1): 3350, 3210, 1650, 1530, 1320, 1158, 803, 743.
МС (ББА): 400 (т+1).
Пример 29.
5-{4-(Аминосульфонил)фенил}-4-(3бифенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон.
Проводили реакцию 5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-йод-3(2Н)-фуранона со 120 мг (3-фенилбензол)борной кислоты, следуя процедуре, сходной со стадией 4 примера 22, с выходом 40 мг 5-{4-(аминосульфонил) фенил}-4-(3-бифенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 160-161°С.
ЯМР: δ 1,57 (8, 6Н), 4,86 (Ъг 8, 2Н), 7,23 (т, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,44 (т, 3Н), 7,56 (т, 4Н), 7,84 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,91 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н).
ИКС(см-1): 3249, 1681, 1614, 1345, 1161.
Пример 30.
5-{4-(Аминосульфонил)фенил}-4-(2бензо[Ъ]фуранил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон.
200 мг 5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-йод-3(2Н)-фуранона сочетали со 99 мг бензо[Ъ]фуран-2-борной кислоты, следуя процедуре, сходной со стадией 4 примера 22, с выходом 45 мг 5-{4-(аминосульфонил)фенил}4-(2-бензо[Ъ]фуранил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП:143-145°С.
ЯМР: δ 1,60 (8, 6Н), 4,92 (Ъг 8, 2Н), 7,23 (т, 3Н), 7,72 (т, 2Н), 8,02 (т, 4Н).
ИКС (см-1): 3384, 3245, 1698, 1510, 1253, 1161, 793.
Пример 31.
2-Этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил) фенил } -4-фенил-3(2Н)-фуранон.
Стадия 1. Получение 4-метил-1-{4(метилтио)фенил}-2-гексин-1,4-диола.
К перемешиваемому раствору 3-метил-1пентин-3-ола (23,3 г) в 150 мл безводного ТГФ при -78°С в атмосфере аргона добавляли 130 мл 2,5 М бутиллития в гексане по каплям в течение 20 мин. Реакционный раствор перемешивали еще в течение 20 мин, после чего по каплям добавляли 16 мл 4-метилтиобензальдегида. После перемешивания еще в течение 2 ч реакцию гасили добавлением 200 мл разбавленного водного раствора НС1. Растворитель реакции удаляли под вакуумом и образовавшийся водный раствор экстрагировали дихлорметаном (100 мл х 3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 1:1) с выходом 30 г 4метил-1-{4-(метилтио)фенил}-2-гексин-1,4диола в виде масла.
ЯМР: δ 1,05 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,51 (8, 3Н), 1,73 (т, 2Н), 2,18 (8, 1Н), 2,50 (8, 3Н), 5,49 (8, 1Н), 7,26 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,45 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 3348, 2974, 2930, 1492, 1092, 983, 795, 523.
Стадия 2. Получение 4-гидрокси-4-метил1-{4-(метилтио)фенил}-2-гексин-1-она.
О
К 9,9 г 4-метил-1-{4-(метилтио)фенил}-2гексин-1,4-диола, растворенного в 200 мл дихлорметана, добавляли 15 г пиридиния бихромата (ПБХ) и 15 г целита. Суспензию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем нерастворимый материал отфильтровывали через флоризил. Фильтрат очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 4:1) с выходом 4-гидрокси-4метил-1-{4-(метилтио)фенил}-2-гексин-1-она.
ЯМР: δ 1,13 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,62 (8, 3Н),
1,85 (ς, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,54 (8, 3Н), 7,28 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,01 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 3427, 2974, 1588, 1095, 914,
745.
Стадия 3. Получение 2-этил-2-метил-5-{4(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранона.
МеЗ
5,34 г 4-гидрокси-4-метил-1-{4-(метилтио) фенил }-2-гексин-1-она растворяли в 200 мл этилового спирта и добавляли по каплям 3 мл диэтиламина, разведенного 50 мл этилового спирта. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и растворитель удаляли под вакуумом. Полученный остаток экстрагировали водой и дихлорметаном (100 мл X 3). Концентрация органической фазы давала неочищенный 2-этил-2-метил-5-{4(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение 2-этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона.
МеО23 θΓ\^=Ο
Ме Εί
Неочищенный продукт 2-этил-2-метил-5{4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон из предыдущей стадии 3 растворяли в 50 мл этилового спирта, 50 мл ТГФ и 50 мл воды и добавляли 10 г ОКСОНа. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем нерастворимые материалы удаляли посредством фильтрации, а фильтрат концентрировали под вакуумом. Образовавшуюся водную фазу экстрагировали дихлорметаном (100 мл X 1 и 50 мл X 2). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 2:1) с выходом 45 г 2этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил }3(2Н)-фуранона.
ЯМР: δ 0,89 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,48 (§, 3Н),
1,91 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,11 (§, 3Н), 6,13 (§, 1Н), 8,07 (т, 4Н).
Стадия 5. Получение 4-бром-2-этил-2метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранона.
К 4,5 г 2-этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона, растворенного в 100 мл тетрахлористого углерода, добавляли уксусную кислоту (3 мл) и бром (1 мл). Реакци онный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакцию гасили посредством добавления насыщенного водного раствора тиосульфата натрия до исчезновения характерной окраски брома. Реакционный раствор экстрагировали дихлорметаном (30 мл X 3) и органическую фазу концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали разделением посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 1:1) с выходом 4 г 4-бром2-этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}3(2Н)-фуранона.
ЯМР: δ 0,91 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,52 (§, 3Н),
1,95 (цб, 1=7,2, 3,0 Гц, 2Н), 3,11 (§, 3Н), 8,11 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,41 (б, > 8,7 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 2928, 1703, 1583, 1316, 1160, 552.
Стадия 6. Получение 2-этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранона.
К перемешиваемому раствору 4-бром-2этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}3(2Н)-фуранона (200 мг) в 15 мл толуола добавляли 40 мг тетракис(трифенилфосфин) палладия(0), 5 мл водного 2М раствора карбоната натрия и 100 мг бензолборной кислоты. Реакционный раствор перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 12 ч. Затем реакционный растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагировали водой и дихлорметаном (30 мл X 3). Органическую фазу концентрировали под вакуумом. Образовавшуюся смесь сырых продуктов очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 2:1) с выходом 60 мг 2-этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 115-117°С.
ЯМР: δ 0,96 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,55 (§, 3Н),
1,97 (ц, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,07 (§, 3Н), 7,37 (т, 5Н),
7,85 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,93 (б, 1=8,7 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 2928, 1697, 1620, 1403, 1318, 1149, 959, 769, 552.
Пример 32.
4-(3,5-Дифторфенил)-2-этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон.
К перемешиваемому раствору 4-бром-2этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил)-фенил }3(2Н)-фуранона (200 мг) в 15 мл толуола и 5 мл этилового спирта добавляли 34 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 5 мл водного 2М раствора карбоната натрия и 110 мг 3,5дифторбензолборной кислоты. Затем реакционный раствор перемешивали при 95°С в течение 12 ч. Реакционный растворитель испаряли при пониженном давлении, а полученный остаток экстрагировали 50 мл воды и дихлорметаном (30 мл х 3). Органическую фазу концентрировали под вакуумом. Образовавшуюся смесь сырых продуктов очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 2:1) с выходом 80 мг 4-(3,5-дифторфенил)-2-этил-2метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 122-124°С.
ЯМР: δ 0,95 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,54 (δ, 3Н),
1,97 (т, 2Н), 3,10 (δ, 3Н), 6,81 (т, 3Н), 7,84 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,99 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 2975, 2928, 1698, 1627, 1321, 1150, 990, 769, 552.
Пример 33.
4-{3-(№ацетиламино)фенил}-2-этил-2метил-5-{4-{метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон.
200 мг 4-бром-2-этил-2-метил-{(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона сочетали со 120 мг {(3-Ы-ацетиламино)бензол}борной кислоты в соответствии с процедурой, сходной с процедурой синтеза в примере 32, с выходом 120 мг 4-{3-(№ацетиламино)фенил}-2-этил-2метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранона.
ТП: 56-57°С.
ЯМР: δ 0,95 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,54 (δ, 3Н),
1,95 (т, 2Н), 2,07 (δ, 3Н), 3,07 (δ, 3Н), 6,92 (т, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,56 (т, 2Н), 7,85 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,93 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,00 (δ, 1Н).
ИКС (см-1): 3312, 3077, 2928, 2881, 1695, 1619, 1553, 1318, 1149, 958, 725, 641.
Пример 34.
2-Этил-2-метил-4-{4-(1 -Ν-метилпиразолил)}-5-{4-(метилсульфонил)фенил }-3(2Н)фуранон.
Проводили реакцию 210 мг 2-этил-4-йод-2метил-5-{ 4-(метилсульфонил)фенил }-3(2Н)фуранона со 170 мг соли {4-(1-№метилпиразолил)}триметилбората лития. Затем реакционный раствор перемешивали при 90°С в течение 12 ч. Растворитель реакции испаряли при пониженном давлении и полученный остаток разводили 50 мл воды. Водный раствор затем экстрагировали дихлорметаном (30 мл х 3) и органическую фазу концентрировали в вакууме.
Образовавшуюся смесь неочищенных продуктов очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с выходом 100 мг 2этил-2-метил-4-{4-( 1 -Ы-метилпиразолил)}-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 78-80°С.
ЯМР: δ 0,92 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,59 (δ, 3Н),
1,93 (т, 2Н), 3,10 (δ, 3Н), 3,93 (δ, 3Н), 7,38 (ά, 1=0,6 Гц, 1Н), 7,74 (Ъг δ, 1Н), 8,03 (т, 4Н).
Пример 35.
О
4-(4-Ацетилфенил)-2-этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон.
Стадия 1. Получение 2-этил-4-йод-2метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранона.
К 8,88 г 2-этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона в 50 мл тетрахлористого углерода и 50 мл хлороформа добавляли [бис(трифторацетокси) йод] бензол (6,82 г) и йод (4 г). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем реакцию быстро прекращали посредством добавления насыщенного водного раствора тиосульфата натрия до исчезновения характерной окраски йода. Раствор экстрагировали 50 мл воды и дихлорметана (100 мл х 3). Органическую фазу концентрировали под вакуумом, а полученный остаток очищали посредством хроматографического разделения на колонке (гексан/этилацетат = 1:1) с выходом 8,7 г 2-этил-4йод-2-метил-5 - {4-(метилсульфонил)фенил }3(2Н)-фуранона.
ЯМР: δ 0,89 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,51 (δ, 3Н),
1,93 (ц, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,11 (δ, 3Н), 8,11 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,34 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 2928, 1701, 1552, 1314, 1148, 747, 551.
Стадия 2. Получение 4-(4-ацетилфенил)-2этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил)-фенил}3(2Н)-фуранона.
К перемешиваемому раствору 2-этил-4йод-2-метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}3(2Н)-фуранона (200 мг) в 15 мл толуола и 5 мл этилового спирта добавляли 34 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 5 мл 2 М водного раствора карбоната натрия и 120 мг 4ацетилбензолборной кислоты. Затем реакционный раствор перемешивали при 95°С в течение 12 ч. Растворитель реакции испаряли при пониженном давлении и полученный остаток экстрагировали 50 мл воды и дихлорметаном (30 мл х 3). Затем органическую фазу концентрировали в вакууме, а образовавшуюся смесь неочищенных продуктов очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с выходом 120 мг 4-(4-ацетилфенил)-2-этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)-фенил}-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 147-148°С.
ЯМР: δ 0,97 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,56 (δ, 3Н),
1,99 (т, 2Н), 2,62 (δ, 3Н), 3,08 (δ, 3Н), 7,39 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,83 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,97 (т, 4Н).
ИКС (см'1): 2929, 1684, 1410, 1317, 1149, 1016, 769, 552.
Пример 36.
2-Этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-(3-пиридил)-3(2Н)-фуранон.
К перемешиваемому раствору 4-бром-2этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил)- фенил }3(2Н)-фуранона (200 мг) в 15 мл толуола и 5 мл этилового спирта добавляли 40 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 5 мл 2М водного раствора карбоната натрия и 110 мг литиевой соли (3-пиридил)триметилборной кислоты. Затем реакционный раствор перемешивали при 95°С в течение 12 ч. Растворитель реакции испаряли при пониженном давлении и полученный остаток разводили 50 мл воды. Затем водный раствор экстрагировали дихлорметаном (30 мл х 3) и концентрировали органическую фазу под вакуумом. Образовавшуюся смесь неочищенных продуктов очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с выходом 35 мг 2-этил-2метил-5-{4-(метилсульфонил)-фенил}-4-(3пиридил)-3(2Н)-фуранона.
ЯМР: δ 0,97 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,57 (δ, 3Н), 2,00 (т, 2Н), 3,09 (δ, 3Н), 7,37 (т, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,83 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,98 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,46 (δ, 1Н), 8,58 (δ, 1Н).
ИКС (см-1): 3058, 2976, 1696, 1621, 1401, 1318, 1149, 926, 769, 726, 552.
Пример 37.
4-(4-ЦБутилфенил)-2-этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон.
150 мг 2-этил-4-йод-2-метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона сочетали со 117 мг (4-Цбутилбензол)борной кислоты в соответствии с процедурой, сходной с процедурой синтеза в стадии 2 примера 35, с выходом 100 мг 4-(4-[-бутилфенил)-2-этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона.
ТП: 45°С.
ЯМР: δ 0,95 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,33 (δ, 9Н), 1,54 (δ, 3Н), 1,96 (т, 2Н), 3,08 (δ, 3Н), 7,18-7,21 (т, 2Н), 7,38-7,41 (т, 2Н), 7,86-7,95 (т, 4Н).
ИКС (см-1): 2967, 2871, 1696, 1594, 1385, 1320, 1149, 769, 552.
Пример 38.
4-(3-Аминофенил)-2-этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил } -3(2Н)- фуранон.
Проводили реакцию 200 мг 2-этил-4-йод-2метил-5 - {4-(метилсульфонил)фенил }-3(2Н)фуранона со 110 мг (3-аминобензол)борной кислоты, следуя процедуре, сходной с процедурой синтеза в стадии 2 примера 35, с выходом 105 мг 4-(3-аминофенил)-2-этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 77-78°С.
ЯМР: δ 0,94 (1,1=7,5 Гц, 3Н), 1,53 (δ, 3Н),
1,96 (т, 2Н), 3,07 (δ, 3Н), 6,57 (т, 1Н), 6,66 (т, 2Н), 7,14 (т, 1Н), 7,91 (т, 4Н).
ИКС (см-1): 3457, 3370, 2926, 1692, 1620, 1403, 1317, 1148, 959, 854, 769, 552.
Пример 39.
2-Этил-4-{4-(фторметил)фенил}-2-метил5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон.
200 мг 2-этил-4-йод-2-метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона сочетали со 110 мг {4-(фторметил)бензол} борной кислоты в соответствии с процедурой, сходной с процедурой стадии 2 примера 35, с выходом 70 мг 2этил-4-{4-(фторметил)фенил}-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона.
ЯМР: δ 0,96 (άΐ, 1=7,5, 2,1 Гц, 3Н), 1,55 (δ, 3Н), 1,97 (т, 2Н), 3,07 (δ, 3Н), 5,41 (ά, 1=23,9 Гц, 2Н), 7,37 (т, 4Н), 7,85 (т, 2Н), 7,93 (т, 2Н).
ИКС (см-1): 2974, 2929, 1697, 1319, 1150, 769, 552.
Пример 40.
4- {5-(2-Ацетилтиенил)}-2-этил-2-метил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон.
Проводили реакцию 200 мг 2-этил-4-йод-2метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранона со 100 мг (2-ацетилтиофен)-5-борной кислоты посредством процедуры, сходной с процедурой синтеза в стадии 2 примера 35, с выходом 70 мг 4-{5-(2-ацетилтиенил)}-2-этил-2метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранона.
ЯМР: δ 0,95 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,56 (δ, 3Н),
1,95 (т, 2Н), 2,55 (δ, 3Н), 3,13 (δ, 3Н), 7,21 (б, 1=4,2 Гц, 1 Н), 7,95 (б, 1=4,2 Гц, 1 Н), 7,85 (б, 1= 8,1 Гц, 2Н), 8,08 (б, 1=8,1 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 2926, 1690, 1315, 1150, 772, 552.
Пример 41.
2-Этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-{2-(3-метилтиенил)}-3(2Н)-фуранон.
Проводили реакцию 200 мг 2-этил-4-йод-2метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранона со 100 мг литиевой соли {2-(3метилтиофен)}триметилборной кислоты, следуя процедуре, сходной с процедурой синтеза в примере 36, с выходом 150 мг 2-этил-2-метил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-4-{2-(3-метилтиенил)}-3(2Н)-фуранона.
ЯМР: δ 0,95 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,55 (δ, 3Н),
1,96 (δ, 3Н), 1,99 (т, 2Н), 3,06 (δ, 3Н), 6,80 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,36 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,91 (т, 4Н).
ИКС (см-1): 2974, 2926, 1701, 1618, 1318, 1149, 770, 729, 552.
Пример 42.
2-Этил-4-{3-(6-метоксипиридил)}-2-метил5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон.
150 мг 2-этил-4-йод-2-метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона сочетали с 98 мг литиевой соли {3-(6-метоксипиридин)} триметилборной кислоты в соответствии с процедурой, сходной с процедурой синтеза в примере 36, с выходом 100 мг 2-этил-4-{3-(6метоксипиридил)}-2-метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 61°С.
ЯМР: δ 0,95 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,55 (δ, 3Н),
1,95 (т, 2Н), 3,08 (δ, 3Н), 3,95 (δ, 3Н), 6,78 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,53 (бб, 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,85-
7,88 (т, 2Н), 7,95-7,98 (т, 2Н), 8,04 (б, 1=2,4 Гц, 1Н).
ИКС (см-1): 2977, 2929, 1695, 1591, 1500, 1318, 1287, 1149, 1021, 769, 552.
5-{4-(Аминосульфонил)фенил}-2-этил-2метил-4-фенил-3(2Н)-фуранон.
Стадия 1. Получение 2-этил-2-метил-5-{4(метилсульфинил )фенил }-3(2Н)- фуранона.
К перемешиваемому раствору 2-этил-2метил- 5-{ (4-метилтио)фенил }-3(2Н)- фуранона (6,0 г) в 50 мл дихлорметана по каплям добавляли при 0°С 5,9 г 70% т-хлорпероксибензойной кислоты, растворенной в 100 мл дихлорметана. Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Затем растворитель удаляли под вакуумом, а полученный остаток экстрагировали 100 мл воды и дихлорметаном (50 мл х 2). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, а образовавшийся неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 2:1) с выходом 4,5 г 2-этил-2-метил-5-{4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранона.
ЯМР: δ 0,89 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,48 (δ, 3Н),
1,91 (т, 2Н), 2,78 (δ, 3Н), 6,13 (δ, 1Н), 8,07 (т, 4Н).
Стадия 2. Получение 2-этил-4-йод-2метил-5 - {4-(метилсульфинил )фенил }-3(2Н)фуранона.
,Р Ме-8
Ск>=0 Μβ^Έί
8,2 г 2-этил-2-метил-5-{4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранона в 200 мл тетрахлористого углерода и 200 мл хлороформа смешивали с 6,8 г [бис(трифторацетокси)йод]бензола (БТИ) и 4,1 г йода. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, после чего гасили реакцию добавлением насыщенного водного раствора тиосульфата натрия до исчезновения характерной окраски йода. Погашенный раствор экстрагировали 300 мл воды и дихлорметаном (200 мл х 3). Органическую фазу концентрировали под вакуумом, а полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 1:1) с выходом 10,0 г 2-этил-4-йод-2-метил-5-{4-(метилсульфинил)фенил }-3(2Н)-фуранона.
ЯМР: δ 0,89 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,51 (8, 3Н),
1,93 (т, 2Н), 2,73 (8, 3Н), 7,81 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н),
8,38 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н).
Стадия 3. Получение 5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2-этил-4-йод-2-метил-3(2Н)-фуранона.
8,0 г 2-этил-4-йод-2-метил-5-{4-(метилсульфинил)фенил }-3(2Н)-фуранона перемешивали в 50 мл трифторуксусного ангидрида (ТФУА) при 0°С в течение 3 ч. Затем летучее вещество удаляли под вакуумом, с последующей обработкой 30 мл смеси метилового спирта и триэтиламина в соотношении 1:1.
Растворитель удаляли при пониженном давлении. Эту процедуру обработки триэтиламином в метиловом спирте и удаления растворителя повторяли три раза. Затем полученный осадок растворяли в 100 мл тетрахлористого углерода при 0°С, к раствору по каплям добавляли 5 мл уксусной кислоты, насыщенной хлором. Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Летучие вещества, включая непрореагировавший хлор, испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали со 100 мл ТГФ и 20 мл аммиачной воды и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем растворитель удаляли под вакуумом, а полученный остаток подвергали экстракции водным раствором ацетата аммония и этилацетата. Слой этилацетата концентрировали под вакуумом, а образовавшийся неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 1:1) с выходом 2,0 г 5-{4-(аминосульфонил) фенил}-2-этил-4-йод-2-метил-3(2Н)-фуранона.
ЯМР: δ 0,90 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,51 (8, 3Н),
1,93 (т, 2Н), 5,10 (Ьг 8, 2Н), 8,08 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,33 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н).
Стадия 4. Получение 5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2-этил-2-метил-4-фенил-3(2Н)фуранона.
Проводили реакцию 100 мг 5-{4(аминосульфонил)фенил}-2-этил-4-йод-2-метил3(2Н)-фуранона с 90 мг бензолборной кислоты, следуя процедуре, сходной со стадией 2 примера 35 с выходом 30 мг 5-{4(аминосульфонил)фенил}-2-этил-2-метил-4фенил-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 153-154°С.
ЯМР: δ 0,95 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,54 (8, 3Н),
1,97 (т, 2Н), 4,89 (Ьг 8, 2Н), 7,26 (т, 2Н), 7,36 (т, 3Н), 7,79 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,90 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 3340, 3256, 1684, 1616, 1392, 1342, 1161.
Пример 44.
5-{4-(Аминосульфонил)фенил}-2-этил-2метил-4-(3-тиенил)-3(2Н)-фуранон.
Проводили реакцию 100 мг 5-{4(аминосульфонил)фенил}-2-этил-4-йод-2-метил3(2Н)-фуранона с 70 мг (3-тиофен)борной кислоты, следуя процедуре, сходной с процедурой в стадии 2 примера 35, с выходом 20 мг 5-{4(аминосульфонил)фенил}-2-этил-2-метил-4-(3тиенил)-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 120-121°С.
ЯМР: δ 0,93 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,52 (8, 3Н),
1,95 (т, 2Н), 5,08 (Ьг 8, 2Н), 6,91 (άά, 1=5,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,31 (άά, 1=7,1, 3,0 Гц), 7,49 (άά, 1=3,0,
1,8 Гц, 1Н), 7,86 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,96 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 3345, 3252, 1682, 1616, 1343,
1158.
МС (ББА) 364 (т+1).
Пример 45.
4-(4-Ацетилфенил)-5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2-этил-2-метил-3(2Н)-фуранон.
Проводили реакцию 100 мг 5-{4(аминосульфонил)фенил}-2-этил-4-йод-2-метил3(2Н)-фуранона с 70 мг (4-ацетилбензол)борной кислоты, следуя процедуре, сходной с процедурой в стадии 2 примера 35, с выходом 15 мг 4(4-ацетилфенил)-5-{4(аминосульфонил)фенил}-2-этил-2-метил3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 154-155°С.
ЯМР: δ 0,96 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,56 (8, 3Н),
1,98 (ς, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,62 (8, 3Н), 4,95 (Ьг 8, 2Н),
7,39 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,77 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,93 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,95 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 3227, 1681, 1614, 1344, 1219, 1161.
МС (ББА): 400 (т+1).
Пример 46.
5-{4-(Аминосульфонил)фенил}-2-этил-4(3-фтор-4-метоксифенил)-2-метил-3(2Н)-фуранон.
Проводили реакцию 100 мг 5-{4(аминосульфонил)фенил}-2-этил-4-йод-2-метил3(2Н)-фуранона с 80 мг 3-фтор-4-метоксибензолборной кислоты, следуя процедуре, сходной с процедурой в стадии 2 примера 35, с выходом 25 мг 5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2этил-4-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-метил-3(2Н)фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 113-114°С.
ЯМР: δ 0,94 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,53 (8, 3Н),
1,95 (ц, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,91 (8, 3Н), 4,96 (Ьг 8, 2Н),
6,99 (т, 3Н), 7,80 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,93 (й, 1=8,7 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 3259, 1689, 1608, 1517, 1270,
1159.
МС (ББА): 406 (т+1).
Пример 47.
2,2-Диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил }4-фенил-3(2Н)-фуранон.
Стадия 1. Получение 4-этил-1-{4-(метилтио)фенил}-2-гексин-1,4-диола.
он
К перемешиваемому раствору 3-этил-1пентин-3-ола (7,7 мл) в 300 мл безводного ТГФ добавляли по каплям 100 мл 1,4 М метиллития в гексане при -78°С в атмосфере аргона. Далее смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего по каплям добавляли 4-(метилтио)бензальдегид (9,3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 12 ч, в ходе которых холодную ванну удаляли, так что температура реакции медленно достигала комнатной температуры. Затем реакцию гасили добавлением разбавленного водного раствора НС1. Растворитель удаляли под вакуумом, а образовавшийся осадок экстрагировали рассолом и дихлорметаном (150 мл X 3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, а образовавшийся неочищенный продукт очищали посредством перекристаллизации из гексана и этилацетата (4:1) с выходом 11,8 г 4-этил-1-{4 (метилтио)фенил}-2-гексин-1,4-диола в виде низкоплавкого твердого вещества.
ТП: 64-65°С.
ЯМР: δ 1,04 (ΐ, 1= 7,5 Гц, 6Н), 1,70 (ц, 1=7,5 Гц, 4Н), 2,49 (8, 3Н), 5,47 (8, 1Н), 7,26 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,45 (й, 1=8,4 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 3368, 2970, 2207, 1637, 1589, 1262, 1093.
Стадия 2. Получение 4-этил-4-гидрокси-1{4-(метилтио)фенил}-2-гексин-1-она.
Е1 ,Εί
и ОН
О
К перемешиваемой суспензии целита (20 г) и 4-этил-1 - {4-(метилтио)фенил }-2-гексин-1,4диола (11 г) в 300 мл дихлорметана добавляли 25 г пиридиния бихромата при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Нерастворимые и металлические вещества удаляли посредством фильтрации через Флоризил. Фильтрат экстрагировали разбавленным водным раствором НС1 и дихлорметаном (150 мл X 3). Органическую фазу затем промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Органическую фазу концентрировали под вакуумом, а образовавшийся неочищенный продукт перекристаллизовывали из смеси гексана и этилацетата в соотношении 1:1 с выходом 7,8 г 4-этил-4гидрокси-1- {4-(метилтио)фенил }-2-гексин-1-она в виде низкоплавкого твердого вещества.
ТП: 49-50°С.
ЯМР: δ 1,12(1, 1=7,5Гц, 6Н), 1,83 (ц, 1=7,5 Гц, 4Н), 2,15 (Ьг 8, 1Н), 2,54 (8, 3Н), 7,28 (й, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,02 (й, 1=8,7 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 3432, 2970, 2208, 1636, 1588, 1285, 1095.
Стадия 3. Получение 2.2-диэтил-5-{4(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранона.
Раствор 10 г 4-этил-4-гидрокси-1-{4(метилтио)фенил}-2-гексин-1-она в 300 мл метилового спирта перемешивали в присутствии 4 мл диэтиламина при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем растворитель удаляли под вакуумом, а образовавшийся осадок экстрагировали разбавленным водным раствором НС1 и дихлорметаном (50 мл X 3). Органическую фазу промывали рассолом, а затем концентрировали при пониженном давлении с выходом 5,6 г 2,2диэтил-5-{4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранона. Неочищенный продукт использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
ЯМР: δ 0,85 (ΐ, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,88 (ς, 1=7,5 Гц, 4Н), 2,54 (δ, 3Н), 5,96 (δ, 1Н), 7,31 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,75 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 2971, 1690, 1597, 1487, 1408, 1364, 1162,1095.
Стадия 4. Получение 2,2-диэтил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона.
К перемешиваемому раствору неочищенного 2,2-диэтил-5-{4-(метилтио)фенил}-3(2Н)фуранона (5,6 г), полученного на предыдущей стадии, в 50 мл ТГФ и 50 мл метилового спирта по каплям добавляли 20 г ОКСОНа, растворенного в 50 мл воды при 0°С. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Нерастворимые вещества отфильтровывали, а фильтрат концентрировали под вакуумом. Полученный остаток экстрагировали водой и этилацетатом (150 мл X 2). Слой этилацетата концентрировали и образовавшийся неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 2:1) с выходом 4,5 г 2,2-диэтил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 109-110°С.
ЯМР: δ 0,86 (ΐ, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,91 (ς, 1=7,5 Гц, 4Н), 3,10 (δ, 3Н), 6,14 (δ, 1Н), 8,04 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,09 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 2973, 1695, 1588, 1561, 1408, 1315,1152.
Стадия 5. Получение 4-бром-2,2-диэтил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона.
К перемешиваемому раствору 2,2-диэтил5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона (4,5 г) в 200 мл хлороформа с 3 мл уксусной кислоты добавляли по каплям 1,5 мл брома при 0°С. Затем раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали его еще в течение 4 ч. Реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора тиосульфата натрия до исчезновения характерной окраски брома. Реакционную смесь затем экстрагировали дихлорметаном (100 мл X 2), а органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния. После удаления сульфата магния посредством фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся неочищенный продукт очищали посредством перекристаллизации из гексана и этилацетата с вы ходом 4,5 г 4-бром-2,2-диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона.
ТП: 130-131°С.
ЯМР: δ 0,88 (ΐ, 1= 7,5 Гц, 6Н), 1,95 (ς, 1=7,5 Гц, 4Н), 3,11 (δ, 3Н), 8,12 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,42 (ά, 1= 8,7 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 2973, 1705, 1583, 1558, 1315, 1160, 1084.
Стадия 6. Получение 2,2-диэтил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранона.
К перемешиваемому раствору 4-бром-2,2диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранона (300 мг) в 25 мл толуола и 10 мл этанола добавляли 40 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 10 мл водного 2М раствора карбоната натрия и 140 мг бензолборной кислоты. Затем реакционный раствор перемешивали при 95°С в течение 12 ч. Растворитель реакции испаряли при пониженном давлении, а образовавшийся осадок экстрагировали 50 мл воды и дихлорметаном (30 мл X 3). Органическую фазу концентрировали под вакуумом, а смесь образовавшихся неочищенных продуктов очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с выходом 130 мг 2,2диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-4-фенил3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 139-140°С.
ЯМР: δ 0,93 (ΐ, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,99 (ς, 1=7,5 Гц, 4Н), 3,07 (δ, 3Н), 7,24 (т, 2Н), 7,37 (т, 3Н),
7,86 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,93 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н).
ИКС (см-1):2972, 1695, 1621, 1403, 1318,
1149.
Пример 48.
4-(3-Хлорфенил)-2,2-диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон.
Проводили реакцию 300 мг 4-бром-2,2диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранона со 160 мг (3-хлорбензол)борной кислоты в соответствии с процедурой, сходной с процедурой синтеза на стадии 6 примера 47, с выходом 160 мг 4-(3-хлорфенил)-2,2-диэтил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 131-132°С.
ЯМР: δ 0,93 (ΐ, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,98 (ς, 1=7,5 Гц, 4Н), 3,08 (δ, 3Н), 7,12 (т, 1Н), 7,30 (т, 3Н), 7,85 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,95 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 2973, 1695, 1620, 1403, 1318,
1150.
Пример 49.
4-(4-Ацетилфенил)-2,2-диэтил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон.
300 мг 4-бром-2,2-диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона сочетали со 160 мг (4-ацетилбензол)борной кислоты в соответствии с процедурой, сходной с процедурой стадии 6 примера 47, с выходом 80 мг 4-(4ацетилфенил)-2,2-диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона в виде пенистого вещества.
ЯМР: δ 0,94 (ΐ, 1=7,5 Гц, 6Н), 2,00 (ς, 1=7,5 Гц, 4Н), 2,62 (8, 3Н), 3,11 (δ, 3Н), 7,39 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,86 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,97 (άά, 1=8,4,
1,5 Гц, 4Н).
ИКС (см’1): 2973, 1693, 1617, 1410, 1317,
1151.
Пример 50.
2,2-Диэтил-4-(3-фтор-4-метоксифенил)-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон.
Проводили реакцию 300 мг 4-бром-2,2диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил }-3(2Н)фуранона со 180 мг (3-фтор-4-метоксибензол)борной кислоты, следуя процедуре, сходной с процедурой синтеза стадии 6 примера 47, с выходом 100 мг 2,2-диэтил-4-(3-фтор-4метоксифенил)-5-{4-(метилсульфонил)фенил3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 183-184°С.
ЯМР: δ 0,92 (ΐ, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,97 (ς, 1=7,5 Гц, 4Н), 3,09 (8, 3Н), 3,92 (δ, 3Н), 6,99 (т, 3Н),
7,87 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,96 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 2972, 1694, 1518, 1317, 1149.
Пример 51.
2,2-Диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}4-(3-тиенил)-3(2Н)-фуранон.
300 мг 4-бром-2,2-диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона сочетали со 130 мг тиофен-3-борной кислоты согласно процедуре, сходной с процедурой в стадии 6 примера 47, с выходом 80 мг 2,2-диэтил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-4-(3-тиенил)-3(2Н)фуранона в виде пенистого вещества.
ЯМР: δ 0,94 (ΐ, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,98 (ς, 1=7,5 Гц, 4Н), 3,10 (8, 3Н), 6,91 (άά, 1=5,4, 1,5 Гц, 1Н),
7,33 (άά, 1=5,1, 3,0 Гц, 1Н), 7,50 (άά, 1=3,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,93 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,00 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 2971, 1693, 1311, 1149.
Пример 52.
2,2-Диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-
4- (3-пиридил)-3(2Н)-фуранон.
К перемешиваемому раствору 4-бром-2,2диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранона (300 мг) в 25 мл толуола и 10 мл этилового спирта добавляли 40 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 10 мл водного 2М раствора карбоната натрия и 130 мг литиевой соли (3-пиридил)триметилборной кислоты. Затем реакционный раствор перемешивали при 95°С в течение 12 ч. Реакционный раствор испаряли при пониженном давлении, а образовавшийся осадок экстрагировали 50 мл воды и дихлорметана (30 мл х 3). Затем органическую фазу концентрировали под вакуумом. Образовавшуюся смесь неочищенных продуктов очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с выходом 30 мг 2,2-диэтил-
5- {4-(метилсульфонил)фенил}-4-(3-пиридил)3(2Н)-фуранона в виде пенистого вещества.
ЯМР: δ 0,94 (ΐ, 1=7,5 Гц, 6Н), 2,00 (ς, 1=7,5 Гц, 4Н), 3,09 (8, 3Н), 7,36 (т, 1Н), 7,54 (т, 1Н),
7,84 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,98 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,44 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,58 (άά, 1=4,8, 1,8 Гц, 1Н).
ИКС (см-1): 2972, 1695, 1621, 1400, 1316, 1239, 1140.
Пример 53.
2-{(4-Метилсульфонил)фенил)-3-фенил-1оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4-он.
Стадия 1. Получение 1-[3-гидрокси-3-(4метилтиофенил)проп-1 -инил] циклопентанола.
ОН
К перемешиваемому раствору 1-этинилциклопентан-1-ола (2,0 г) в 15 мл сухого ТГФ при -78°С в атмосфере аргона добавляли 18 мл 2,5 М бутиллития в гексане по каплям в течение 20 мин. Реакционный раствор перемешивали в течение еще 20 мин, после чего добавляли 4 метилтиобензальдегид (2,7 г) по каплям. После перемешивания в течение еще 2 ч реакцию гасили добавлением 20 мл разбавленного водного раствора НС1. Растворитель реакционной смеси удаляли под вакуумом, а образовавшийся водный раствор экстрагировали дихлорметаном (30 мл х 3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, а полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 1:1) с выходом 4,67 г 1-[3-гидрокси-3-{4-(метилтио)фенил}проп-1инил]циклопентанола в виде твердого вещества.
ТП: 118-120°С.
ЯМР: δ 0,73 (т, 4Н), 1,87 (т, 4Н), 2,16 (з, 1Н), 2,48 (з, 3Н), 2,55 (з, 1Н), 5,43 (б, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,24 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,42 (б, 1=8,4 Гц, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-(1-гидроксициклопентил)-1-{4-(метилтио)фенил}пропинона.
К 1,54 г 1-[3-гидрокси-3-{4-(метилтио) фенил}проп-1-инил]циклопентанола в 20 мл дихлорметана добавляли 3,32 г бихромата пиридиния и 3 г целита. Суспензию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем нерастворимое вещество отфильтровывали через Флоризил. Затем фильтрат подвергали колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с выходом 1,0 г 3-(1-гидроксициклопентил)-1{4-(метилтио)фенил}пропинона.
ЯМР: δ 1,85 (т, 4Н), 2,12 (т, 4Н), 2,53 (з, 3Н), 5,95 (з, 1Н), 7,27 (т, 2Н), 8,01 (т, 2Н).
Стадия 3. Получение 2-{4-(метилтио)фенил}-1-оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4-она.
1,54 г 3-(1-гидроксициклопентил)-1-{4(метилтио)фенил}пропинона растворяли в 50 мл этилового спирта и добавляли по каплям 0,75 мл диэтиламина, разведенного 50 мл этилового спирта. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем растворитель удаляли под вакуумом. Образовавшийся осадок экстрагировали 20 мл воды и дихлорметаном (30 мл х 3). Концентрацию органической фазы производили посредством хроматографического разделения на колонке (гексан/этилацетат) с выходом 858 мг 2-{4(метилтио)фенил}-1-оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4она.
ЯМР: δ 1,89 (т, 6Н), 1,92 (т, 2Н), 2,47 (з, 3Н), 5,89 (з, 1Н), 7,24 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,42 (б, 1=8,7 Гц, 2Н).
Стадия 4. Получение 3-бром-2-{4-(метилтио)фенил}-1-оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4-она.
Меб
К 147 мг 2-{4-(метилтио)фенил}-1-оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4-она в 30 мл тетрахлористого углерода добавляли 1 мл брома и 0,1 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора тиосульфата натрия до исчезновения характерной окраски брома. Погашенный раствор экстрагировали дихлорметаном (10 мл х 3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, а полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с выходом 50 мг 3-бром-2-{4-(метилтио)фенил}-1оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4-она.
ЯМР: δ 1,98 (т, 4Н), 2,11 (т, 4Н), 2,55 (з, 3Н), 7,32 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,13 (б, 1=8,7 Гц, 2Н).
Стадия 5. Получение 3-бром-2-{4-(метилсульфонил)фенил}-1-оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4она.
мг 3-бром-2-{4-(метилтио)фенил}-1оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4-она перемешивали с 292 мг ОКСОНа при комнатной температуре в течение ночи в 5 мл этилового спирта, 5 мл ТГФ и 5 мл воды. Затем нерастворимое вещество отфильтровывали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Образовавшуюся водную фазу экстрагировали дихлорметаном, а органическую фазу концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с выходом 68 мг 3-бром-2-{4(метилсульфонил)фенил}-1-оксаспиро[4,4]нон2-ен-4-она в виде твердого вещества.
ТП: 127-128°С.
ЯМР: δ 1,98 (т, 6Н), 2,12 (т, 2Н), 3,11 (з, 3Н), 8,09 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,37 (б, 1=8,7 Гц, 2Н).
Стадия 6. Получение 2-{4-(метилсульфонил)фенил }-3-фенил-1-оксаспиро [4,4]нон-2ен-4-она.
К перемешиваемому раствору 3-бром-2-(4(метилсульфонил)фенил)-1-оксаспиро[4,4]нон2-ен-4-она (77 мг) в 5 мл толуола и 15 мл этилового спирта добавляли 15 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 5 мл 2 М водного раствора карбоната натрия и 27 мг бензолборной кислоты. Затем реакционный раствор перемешивали при 90°С в течение 12 ч. Растворитель реакции испаряли при пониженном давлении, а образовавшийся осадок экстрагировали 20 мл воды и дихлорметаном (30 мл х 1). Органическую фазу концентрировали под вакуумом, а образовавшуюся смесь неочищенных продуктов очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с выходом 57 мг 2{4-(метилсульфонил)фенил}-3-фенил-1-оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4-она в виде твердого вещества.
ТП: 184-185°С.
ЯМР: δ 2,09 (т, 6Н), 2,17 (т, 2Н), 3,06 (δ, 3Н), 7,26 (т, 2Н), 7,35 (т, 3Н), 7,81 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,92 (б, 1=8,1 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 2925, 1695, 1591, 1403, 1150, 771.
Пример 54.
3-(4-Изопропилфенил)-2-{4-(метилсульфонил)фенил}-1-оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4-он.
К перемешиваемому раствору 3-бром-2-(4метилсульфонилфенил)-1-оксаспиро[4,4]нон-2ен-4-она (105 мг) в 5 мл толуола и 15 мл этанола добавляли 20 мг тетракис(трифенилфосфин) палладия(0), 5 мл 2 М водного раствора карбоната натрия и 50 мг 4-изопропилбензолборной кислоты. Реакционный раствор перемешивали при 90°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а образовавшийся осадок экстрагировали 20 мл воды и дихлорметана (30 мл х 3). Органическую фазу концентрировали под вакуумом, а образовавшийся неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с выходом 87 мг 3-(4-изопропилфенил)-2-{4(метилсульфонил)фенил}-1-оксаспиро[4,4]нон2-ен-4-она в виде твердого вещества.
ТП: 139-140°С.
ЯМР: δ 1,25 (δ, 3Н), 1,27 (δ, 3Н), 2,04 (т, 6Н), 2,15 (т, 2Н), 2,92 (т, 1Н), 3,06 (δ, 3Н), 7,21 (т, 4Н), 7,83 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,93 (б, 1=8,7 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 2960, 1694, 1622, 1386, 1318, 1161, 768.
Пример 55.
О
3-(4-Ацетилфенил)-2-{4-{метилсульфонил)фенил}-1-оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4-он.
110 мг 3-бром-2-{4-(метилсульфонил) фенил}-1-оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4-она сочетали с 55 мг (4-ацетилбензол)борной кислоты, следуя процедуре, сходной с процедурой синтеза в примере 54, с выходом 93 мг 3-(4ацетилфенил)-2-{4-(метилсульфонил)фенил}-1оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4-она в виде твердого вещества.
ТП: 126-130°С.
ЯМР: δ 2,04 (т, 6Н), 2,17 (т, 2Н), 2,61 (δ, 3Н), 3,08 (δ, 3Н), 7,39 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,81 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,94 (т, 4Н).
ИКС (см-1): 2963, 1689, 1317, 1150, 771.
Пример 56.
2-{4-(Метилсульфонил)фенил }-3-фенил-1оксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-он.
Стадия 1. Получение 1-[3-гидрокси-3(метилтиофенил)проп-1-инил]циклогексан-1ола.
К перемешиваемому раствору 1-этинилциклогексан-1-ола (3,2 г) в 80 мл сухого ТГФ при -78°С и в атмосфере аргона по каплям добавляли 35 мл 2,5 М бутиллития в гексане в течение 10 мин. Реакционный раствор перемешивали еще в течение 20 мин, после чего по каплям добавляли 4-метилтиобензальдегид (3,2 мл). После перемешивания еще в течение 2 ч реакцию гасили добавлением разбавленного водного раствора НС1. Растворитель реакции удаляли под вакуумом, а образовавшийся водный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, а полученный остаток очищали посредством колоночной хроматофафии (гексан/этилацетат) с выходом 4,67 г 1-[3-гидрокси{4-(метилтио)фенил}проп-1-инил]циклогексанола.
ЯМР: δ 1,45 (т, 6Н), 1,70 (т, 2Н), 1,90 (т, 2Н), 2,17 (б, 1Н), 2,49 (δ, 3Н), 3,57 (δ, 1Н), 5,48 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,26 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,46 (б, 1=8,4 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 3343, 2934, 1445, 1091.
Стадия 2. Получение 3-(1-гидроксициклогексил)-1-{4-(метилтио)фенил}пропинона.
О
К 3,56 г 1-[3-гидрокси-{4-(метилтио) фенилпроп-1 -инил]циклогексанола, растворенного в 60 мл дихлорметана, добавляли 1,79 г окиси хрома. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем нерастворимый материал отфильтровывали через Флоризил. Фильтрат концентрировали под вакуумом, а полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с выходом 1,42 г 3-(1-гидроксициклогексил)-1-{4-(метилтио)фенил}пропинона.
ЯМР: δ 1,56 (т, 4Н), 1,76 (т, 4Н), 2,03 (т, 2Н), 2,33 (δ, 1Н), 2,53 (δ, 3Н), 7,26 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,01 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 3416, 2936, 1637, 1588, 1263, 1096.
Стадия 3. Получение 2-{4-(метилтио) фенил}-1-оксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-она.
Проводили реакцию 1,3 г 3-(1-гидроксициклогексил)-1-{4-(метилтио)фенил}пропинона с 0,6 мл диэтиламина с выходом 858 мг 2-{4(метилтио)фенил}-1-оксаспиро[4,5]дец-2-ен-4она, следуя процедуре, сходной с процедурой в стадии 3 примера 53.
ЯМР: δ 1,62-1,82 (т, 10Н), 2,54 (δ, 3Н),
5,92 (δ, 1Н), 7,30 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,75 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 2933, 1686, 1588, 1408,
1095,744.
Стадия 4. Получение 2-{4-(метилсульфонил)фенил}-1-оксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-она.
Проводили реакцию 486 мг 2-{4(метилтио)фенил}-1-оксаспиро[4,5]дец-2-ен-4она с 1 г ОКСОНА, следуя процедуре, сходной с процедурой в стадии 4 примера 53, с выходом 470 мг 2-{4-(метилсульфонил)фенил}-1-оксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-она.
ЯМР: δ 1,77 (т, 10Н), 3,09 (δ, 3Н), 6,10 (δ, 1Н), 8,05 (т, 4Н).
ИКС (см-1): 2935, 1694, 1589, 1408, 1315, 1153,775.
Стадия 5. Получение 3-бром-2-{4-(метилсульфонил)фенил}-1-оксаспиро[4,5]дец-2-ен-4она.
Проводили реакцию 50 мг 2-{4(метилсульфонил)фенил-1-оксаспиро[4,5]дец-2ен-4-она с бромом (0,5 мл) в присутствии 0,1 мл уксусной кислоты с выходом 68 мг 3-бром-2-{4(метилсульфонил)фенил}-1-оксаспиро[4,5]дец2-ен-4-она, следуя процедуре, сходной с процедурой в стадии 5 примера 53.
ТП: 163-164°С.
ЯМР: δ 1,79 (т, 10Н), 3,11 (δ, 3Н), 8,10 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 8,40 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 2936, 1709, 1583, 1316, 1149, 912, 744.
Стадия 6. Получение 2-{4-(метилсульфонил)фенил}-3-фенил-1-оксаспиро[4,5]дец-2-ен4-она.
К 102 мг 3-бром-2-{4-(метилсульфонил)фенил}-1-оксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-она, растворенного в 3 мл толуола и 15 мл этилового спирта, добавляли 16 мг тетракис (трифенилфосфин)палладия(0), 3 мл 2 М водного раствора карбоната натрия и 35 мг бензолборной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь очищали посредством процедуры, сходной с процедурой на стадии 6 примера 53, с выходом 50 мг 2-{4-(метилсульфонил)фенил}-3фенил-1-оксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-она в виде твердого вещества.
ТП: 126-127°С.
ЯМР: δ 1,77-1,85 (т, 10Н), 3,06 (δ, 3Н), 7,27 (т, 2Н), 7,35 (т, 3Н), 7,83 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н),
7,94 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 2936, 1693, 1621, 1404, 1318, 1147, 1129, 730.
Пример 57.
3-(4-Ацетилфенил)-2-{4-(метилсульфонил)фенил}-1-оксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-он.
К 84 мг 3-бром-2-{4-(метилсульфонил) фенил}-1-оксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-она, растворенного в 3 мл толуола и15 мл этилового спирта добавляли 15 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 3 мл 2 М водного раствора карбоната натрия и 40 мг (4-ацетилбензол) борной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь очищали согласно процедуре, сходной со стадией 6 примера 56, с выходом 35 мг 3-(4- ацетилфенил)-2- {4-(метилсульфонил) фенил}-1-оксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-она.
ЯМР: δ 1,78-1,86 (т, 10Н), 2,61 (8, 3Н), 3,08 (8, 3Н), 7,37 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,84 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,97 (т, 4Н).
ИКС (см-1): 2963, 1689, 1621, 1317, 1150,
771.
Соединения согласно примерам 58-103 были синтезированы согласно процедуре, сходной с процедурой синтеза в примере 2.
Примеры 58-103.
Пример К Температура плавления и результаты спектрального анализа
58 4-Е ТП: 154-155 °С. ЯМР: б 1,56 (з, 6Н), 3,11 (з, ЗН), 7,09 (т, 2Н), 7,30 (т, 2Н), 7,83 (6, 4 = 8,4 Гц, 2Н). 7,95 (Ц ) = 8,4 Гц, 2Н). ИКС (см-1): 2930, 1696, 1621, 1591, 1386, 1283, 1149, 1090, 1051, 840, 749. МС (ЭИ): 360 (т).
59 4-С1 ТП: 153-154 °С. ЯМР: δ 1,57 (8, 6Н), 3,08(8, ЗН), 7,23 (6,3 = 8,1 Гц, 2Н), 7,31 (6, 3 = 8.1 Гц, 2Н), 7,83 (6, 3 = 8,1 Гц, 2Н), 7,97 (6, 3= 8,1 Гц, 2Н). ИКС (см’1): 2928, 1696, 1620, 1384, 1160, 1090, 770, 551. МС (ЭИ): 376 (т).
60 3- С1, 4- С1 ТП: 171-173 °С. ЯМР: б 1,58 (β, 6Н), 3,09 (8, ЗН), 7,10 (сЦ ϋ = 8,4, 1,8 Гц, 1Η), 7,44 (т, 2Н), 7,83(0, 3= 8,7 Гц, 2Η), 7,98 (6, 3= 8,7 Гц, 2Н). ИКС (см'’): 1693, 1620, 1317, 1150.
61 4-Е1 ТП: 95-97 °С. ЯМР: б 1,26 (1, 3 = 7,5 Гц, ЗН), 1,58 (8, 6Н), 2,68 (ц, 3 = 7,2 Гц, 2Н), 3,09 (8, ЗН), 7,21 (т, 4Н), 7,90 (т, 4Н). ИКС (см-1): 1697, 1594, 1386, 1318, 1241, 1149, 912, 744.
62 3-С1 ТП: 151-152 °С. ЯМР: б 1,58 (8, 6Н), 3,08 (8, ЗН), 7,14 (т, 1Н), 7,33 (т, ЗН), 7,83 (6, 3 = 0,7 Гц, 2Н), 7,95 (6, 3 = 8,4 Гц, 2Н). ИКС (см-’): 3020, 2982, 1698, 1619, 1384, 1240, 1150, 958,753.
63 з-сн3 ТП: 140-141 °С. ЯМР: б 1,57 (8, 6Н>, 2,35 (8, ЗН), 3,07 (з, ЗН), 7,02 (0, 3 = 7,5 Гц, 1Н), 7,15 (т, 2Н). 7,26 (6, 3 = 7,5 Гц, 1Н), 7,85 (6, 3 = 8,7 Гц, 2Н), 7,92 (6, 3 = 8,7 Гц, 2Н). ИКС (см-1): 2928, 1697, 1403, 1318, 1056, 956, 768.
98 4-ΝΜβ2 ЯМР: б 1,55 (з, 6Н), 2,98 (з, 6Н), 3,07 (з, ЗН), 6,72 (Ц, 4 = = 8,7 Гц, 2Н), 7,14 (ά, 4 = 9,0 Гц, 2Н), 7,91 (т, 4Н).
99 з-сне2 ТП: 98 °С. ЯМР: δ 1,59 (з, 6Н), 3,07 (з, ЗН), 6,63 ((, 4= 56 Гц, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,44 (т, ЗН). 7,81 (т, 2Н), 7,95 (т, 2Н). ИКС (см-1): 1699, 1622, 1403, 1318, 1150.
100 4-С1, 3-Е ТП: 153-154 °С. ЯМР: δ 1,57 (з, 6Н), 3,09 (в, ЗН), 7,00 (т, 1Н). 7,13 (т, 1Н), 7,39 ((. 4 = 7,8 Гц, 1Н), 7,84 (т, 2Н). 7,97 (т, 2Н). ИКС (см'1): 1699, 1622, 1403, 1318, 1150.
101 4-Е, 2-СНз ТП: 144-146 °С. ЯМР: δ 1,56 (ε, 6Η), 2,11 (з, ЗН), 3,06 (в, ЗН), 7,28 (т, 1Н), 7,36 (т, 2Н), 7,73 (6, 4 = 9,0 Гц, 2Н), 7,82 (6, 4 =8,7 Гц, 2Н).
102 4-СН2Е ТП: 132-133 °С. ЯМР: δ 1,58 (з, 6Н), 3,07 (з, ЗН), 5,39 (ά, 4 = 47,7 Гц, 2Н), 7,26 (т, 4Н), 7,85 (т, 2Н), 8,01 (т, 2Н). ИКС (см'1): 1696, 1623, 1386, 1318, 1182, 1072
103 2-Е, 5-Е ТП: 141-142 °С. ЯМР: δ 1,59 (з, 6Н), 3,08 (з, ЗН), 7,03 (т, ЗН), 7,83 (с1. 4 = 8,7 Гц, 2Н), 7,92 (ά, 4 = 8,7 Гц, 2Н). ИКС (см1): 1696, 1212,913.
Пример 104.
2,2-Диметил-4-(4-гидроксифенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон.
мг 2,2-диметил-4-(4-метоксифенил)-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона (пример 3) в 30 мл дихлорметана перемешивали с 0,1 мл трибромида бора (1,0 М раствор в СН2С12) при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем к реакционной смеси добавляли 10 мл водного раствора тиосульфата натрия. Перемешанный раствор концентрировали под вакуумом и экстрагировали 50 мл воды и дихлорметаном (50 мл х 3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии (этилацетат) с выходом 25 мг 2,2-диметил-4-(4гидроксифенил)-5-{4-(метилсульфонил)фенил}3(2Н)-фуранона.
ТП: 150-152°С.
ЯМР: δ 1,56 (8, 6Н), 2,77 (8, 1Н), 3,07 (8, 3Н), 6,81 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,14 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н),
7,90 (т, 4Н).
ИКС (см-1): 3492, 2929, 1696, 1597, 1393, 1151, 914, 744.
Соединения в примере 105 и примере 107 были получены из соответствующих метоксильных соединений посредством процедур, сходных с процедурой синтеза в примере 104.
Примеры 105-107.
Пример Я Температура плавления и результаты спектрального анализа
105 2-ОН ТП: 182-183 °С. ЯМР: б 1,62 (8, 6Н), 3,08 (8, ЗН), 6,75-6,81 (т, 1Н), 6,87-6,91 (т, 1Н), 7,04-7,08 (т, 1Н), 7,47 (β, 1Н), 7,84-7,87 (т, 2Н), 7,93-7,96 (т, 2Н). ИКС (см 1): 3384, 1695, 1590, 1406, 1317, 1145, 961, 757,
106 2-ОН, 4-оме ТП: 183-184 С. ЯМР: б 1,61 (8, 6Н), 3.08 (8, ЗН), 3,80 (8, ЗН), 6,37 (άά, ΰ = 8,7, 2,7 Гц, 2Н), 6,60 (ά, ϋ = 3,0 Гц, 1Н), 6,76 (ά, ά = 8,4 Гц, 1Н), 7,82 (в, 1Н), 7,87 (ά, ά = 8,7 Гц, 2Н), 7,95 (6, 1 = 9,0 Гц, 2Н). ИКС (см1): 3371, 1697, 1591, 1405, 1317, 1296, 1140,961,771.
107 4-ОН, 3-Е ТП: 230-231 С ЯМР: б 1,57 (в, 6Н), 3,08 (в, ЗН), 6,90 (т, 1Н). 6,97 (ά, ά = 8,7 Гц, 1Н), 7,07 (άά, ϋ = 11,4, 3 = 4,8 Гц, 2Н), 7,85 (ά, ϋ = 8,7 Гц, 2Н), 7,95 (ά, ΰ = 8,7 Гц, 2Н).
Пример 108.
4-{3-(Ацетиламино)фенил}-2,2-диметил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон.
К 20 мг 4-(3-аминофенил)-2,2-диметил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона (пример 66) в 10 мл сухого дихлорметана добавляли 0,3 мл уксусного ангидрида при 0°С и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом и экстрагировали водой и дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали под вакуумом и очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 2:1) с выходом 15 мг 4-{3-Ν(ацетиламино)фенил}-2,2-диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона.
ТП: 217-218°С.
ЯМР: δ 1,55 (8, 6Н), 2,11 (8, 3Н), 3,05 (8, 3Н), 6,96 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,31 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н),
7,40 (8, 1Н), 7,49 (ά, 1=8,1 Гц), 7,84 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,91 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 3341, 1690, 1424, 1316, 1149, 959, 770.
Пример 109.
2,2-Диметил-4,5-ди{4-(метилсульфонил) фенил}-3(2Н)-фуранон.
мг 2,2-диметил-5-{4-(метилсульфонил) фенил }-4-{4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранона (пример 72) в 10 мл дихлорметана и 2 мл метилового спирта перемешивали с 300 мг ОКСОНа при комнатной температуре в течение 4 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывали, а фильтрат промывали водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу затем концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматогра фии (этилацетат) с выходом 45 мг 2,2-диметил4,5-ди{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона.
ТП: 245-257°С.
ЯМР: δ 1,60 (8, 6Н), 3,08 (8, 3Н), 3,10 (8, 3Н), 7,50-7,53 (т, 2Н), 7,79-7,82 (т, 2Н), 7,948,00 (т, 4Н).
ИКС (см-1): 2931, 1698, 1510, 1387, 1258, 1150, 960, 846, 770.
Пример 110.
2,2-Диметил-4-{4-(этилсульфонил)фенил}5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон.
100 мг 2,2-диметил-4-{4-(этилтио)фенил}5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона (пример 88) в 10 мл дихлорметана, 2 мл метилового спирта перемешивали с 400 мг ОКСОНа при комнатной температуре в течение 12 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывали, а фильтрат промывали водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу затем концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии (этилацетат) с выходом 70 мг 2,2-диметил4-{4-(этилсульфонил)фенил}-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона.
ТП: 198-203°С.
ЯМР: δ 1,29-1,34 (ΐ, 1= 7,2 Гц, 3Н), 1,60 (8, 6Н), 3,10 (8, 3Н), 3,10-3,18 (ς, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,49-7,52 (т, 2Н), 7,79-7,82 (т, 2Н), 7,90-7,93 (т, 2Н), 7,97-7,99 (т, 2Н).
ИКС (см-1): 1697, 1619, 1384, 1315, 1150, 960, 770.
Пример 111.
2,2-Диметил-4-{4-(1-гидроксиэтил)фенил}5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон.
Смесь 4-(4-ацетилфенил)-2,2-диметил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона (150 мг, пример 10), борогидрида натрия (35 мг) и хлорида церия(Ш) (20 мг) в 40 мл метилового спирта перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, после чего добавляли воду. Затем метиловый спирт удаляли под вакуумом, а оставшийся водный раствор экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 1:1) с выходом 100 мг 2,2диметил-4-{4-(1-гидроксиэтил)фенил}-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона.
ЯМР: δ 1,51-1,53 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н), 1,58 (δ, 6Н), 3,07 (δ, 3Н), 4,90-4,97 (ц, 1=6,3 Гц, 1Н), 7,25-7,28 (т, 2Н), 7,39-7,42 (т, 2Н), 7,84-7,86 (т, 2Н), 7,92-7,95 (т, 2Н).
ИКС (см-1): 3502, 2977, 1696, 1594, 1317, 1149, 960, 771.
Соединения в примерах 112-124 были получены согласно процедурам, сходным с процедурой, использованной для синтеза в примере 15.
Примеры 112-124.
Примеры 125-159.
Пример η Температура плавления и результаты спектрального анализа
125 3-Е, 5-Е ТП: 204-205 °С ЯМР: б 1,57 (8, 6Н), 4,96 (Ьг 8, 2Н), 6,78 (т, 1Н), 6,82 (т, 2Н), 7,78 (б, Э = 8,7 Гц, 2Н), 7,96 (8, Э = 8,7 Гц. 2Н). ИКС (см'1): 3267, 1686, 1218, 1160
126 3-С1 ТП: 194-195 “С. ЯМР: б 1,57 (з, 6Н), 4,89 (Ьг в, 2Н), 7,14 (т, 1Н), 7,31 (т, ЗН), 7,78 (б, 7 = 9,0 Гц, 2Н), 7,93 (й, 7 = 8,4 Гц, 2Н). ИКС (см-1): 3249, 1689, 1614, 1344, 1161.
127 3- С1, 4- С1 ТП: 208-209 ”С ЯМР: б 1,57 (8, 6Н), 4,91 (Ьг 8, 2Н), 7,09 (66, 7 = 8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,43 (6, 7 = 5,1 Гц, 1Н), 7,45 (з, 1 Н>, 7,78 (6, 3 = 8,4 Гц, 2Н), 7,95 (6. 7 = 8,7 Гц, 2Н). ИКС (см-’): 3339. 3265, 1687, 1616, 1342, 1162
128 з-сн3 ТП: 188-189 “С. ЯМР: б 1,57 (з, 6Н), 2,35 (з, ЗН), 4,82 (Ьг 8, 2Н), 7,01 (т, 1Н), 7,15 (т. 2Н), 7,25 (т. 1Н). 7,79 (й, 7 = 8,7 Гц, 2Н), 7,89 (6, 3 = 8,7 Гц, 2Н). ИКС (см’1): 3363, 3266, 1686 1345, 1159.
129 3-Е ТП: 155-156 °С ЯМР: 6 1,58 (е, 6Н), 4,90 (Ьг δ, 2Н), 7,04 (т, ЗН), 7,30 (т, 1Н), 7,78 (й, 3 = 8,4 Гц, 2Н), 7,93 (ά, Л = 8,4 Гц, 2Н), ИКС (СМ*1): 3339, 3255, 1692, 1620, 1343, 1261,1161 МС (БЕА): 362 (т + 1).
130 2-Е, 4-Е ТП: 175-176 “С. ЯМР: б 1,59 (з, 6Н), 4,95 (Ьг з, 2Н), 6,86 (т, 1Н), 6,98 (т, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,76 (6, 3 = 9.0 Гц 2Н), 7,94 (6, 6 = 8,4 Гц, 2Н) ИКС (см~’): 3354, 3258, 1692, 1698, 1501, 1342, 1268, 1160, 1098.
131 3- Ме, 4- Ме ТП: 175 °С. ЯМР: б 1,56 (з, ΘΗ), 2,24 (з, ЗН), 2,28 (з, ЗН), 5,09 (Ьг β, 2Н), 6,94 (б, 7 = 7,В Гц, 1Н), 7,07 (Ы, 7 = 7,5 Гц, 1Н>, 7,79 (<1, 3 = 8.4 Гц, 2Н), 7,86 (ά, 7 = 8,7 Гц, 2Н), ИКС (См-1): 3349, 3258, 1689, 1620, 1550, 1345, 1160, 728.
132 2-ОМе, 4-ОМе ТП: 177 °С. ЯМР: б 1,56 (3, 6Н), 3,52 (з, ЗН), 3,85 (з, ЗН), 4,87 (Ьгз, 2Н), 6,49(3, 1Н). 6,58 (йй, 7 = 2,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,14 (ά, 3 = 8,4 Гц, 1Н), 7,78 (8, 3 = 8,7 Гц, 2Н), 7,88 (ά, 3 = 8,7 Гц, 2Н). ИКС (см-'): 3346, 3253, 1688, 1592, 1161, 897, 759. МС (ББА): 380 (т + 1).
133 Н ТП: 180-182’С. ЯМР: б 1,58 (в, 6Н), 4,91 (Ьгз, 2Н), 7,30 (т, 5Н), 7,78 (й, 7 = 8,7 Гц, 2Н), 7,89 (а, 3 = 8,4 Гц, 2Н), ИКС (СМ'1): 3375, 3245, 1697, 1617, 1559, 1395, 1241, 1161,899,752.
134 3- С1, 4- Е ТП: 178 °С. ЯМР: б 1,57 (в, 6Н), 4,88 (Ьг 3, 2Н), 7,14 (т, 2Н), 7,39 (т, 1Н), 7,78 (й, 3 = 9,0 Гц, 2Н), 7,94 И, 3 = 8,7 Гц, 2Н). ИКС (см-1). 3321, 3135, 1657, 1543, 1256, 1162, 912, 802.
135 3-ОМе ТП: 259-260 °С. ЯМР: б 1,57 (в, 6Н), 3,78 (з, ЗН), 4,90 (Ьг з, 2Н), 6,86 (т, 4Н), 7,79 (т, 2Н), 7,89 (т, 2Н). ИКС (см1): 3385, 3245, 1695, 1547, 1321, 1164, 900, 679.
136 4-Ацетил ТП: 219-220 °С. ЯМР: б 1,55 (з, 6Н), 2,62 (з, ЗН), 5,00 (Ьг 3, 2Н), 7,26 (Й, 3 = 8,7 Гц, 2Н), 7,75 (Й, 7 = 8,7 Гц, 2Н), 7,78 (й, 3 = 8.7 Гц, 2Н), 7,95 (й, 3 = 8,7 Гц, 2Н). ИКС (см1): 3367, 3261, 1684, 1164, 913. МС (ББА): 386 (Ф+1)
137 2-М© ТП: 185-186 °С. ЯМР: б 1,58 (в, 6Н), 2,11 (з, ЗН), 4,99 (Ьг в, 2Н), 7,21 (т, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,30 (т, 2Н), 7,67 (т, 2Н), 7,83 (т, 2Н). ИКС (см’1): 3323, 1682, 1346, 1163, 912.
138 3- Р, 4- Р ТП: 210-211 “С. ЯМР: б 1,58 (з, 6Н), 5,06 (Ьгз, 2Н), 6,81 (т, 1Н), 7,18 (т, 2Н), 7,78 (й, 3 = 8,4 Гц, 2Н), 7,95 (й, 3 = 8,4 Гц, 2Н). ИКС (см*1): 3267, 1691, 1608, 1335, 1219, 1160. МС (ББА): 380 (т + 1).
Соединения в примерах 125-159 были получены посредством процедур, сходных с процедурой синтеза в стадии 4 примера 22.
139 4-СН3 ТП: 163-164 °С. ЯМР: 6 1,57 (8, 6Н), 2,37 (8, ЗН}, 4,85 (Ьг, 2Н), 7,18 (т, 4Н), 7,79 (ά, 7 = 8,9 Гц, 2Н), 7,90 (8, 7 = 9,0 Гц, 2Н). ИКС (см'1): 3237, 1682, 1390, 1341, 1161. МС (ББА): 358 (т + 1).
140 4-С1 ТП: 230-231 °С. ЯМР: δ 1,57 (8, 6Н), 4,94 (Ьг 8, 2Н), 7,23 (6, 7 = 8,7 Гц, 2Н). 7,36 (8, 7 = 8,4 Гц, 2Н), 7,78 (8, = 8,4 Гц, 2Н), 7,93 (8, 7 = 8.7 Гц, 2Н). ИКС (см’1): 3333, 1685, 1387, 1342, 1219, 1161.
141 4-ЗМе ТП: 96-97 °С. ЯМР: δ 1,57 (8, 6Н), 2,50 (8, ЗН), 4,91 (Ьг а, 2Н), 7,23 (т, 4Н), 7,81 (т, 2Н), 7,91 (т, 2Н). ИКС (см'1): 3374, 3228, 1683, 1339,1161, 1094, 902, 805. МС (ББА): 390 (т + 1).
142 3- Е, 4- РЬ ТП: 205 “С. ЯМР: δ 1,59 (8, 6Н), 5,20 (Ьг 8, 2Н), 7,16 (т. 2Н), 7,46 (т, 6Н), 7,86 (8, = 8,7 Гц, 2Н), 7,97 (8, Л = 8,7 Гц. 2Н). ИКС (см-1): 3324, 3251, 1692, 1611, 1402, 1338, 1161,854, 728.
143 З-Вг ТП: 101-102 °С. ЯМР: 61,58 ($, 6Н). 4,87 (Ьг в, 2Н), 7,57 (т, 4Н), 7,88 (6, = 8,4 Гц, 2Н), 7,94 (8, = 8,4 Гц, 2Н). ИКС (см-1): 3332, 3241, 1693, 1615, 1404, 1161,912, 726.
144 5-изо-Рг, 2-ОМе ТП: 213 °С. ЯМР; 51,23(8, 7 = 6,9 Гц, 6Н), 1,57 (в, 6Н). 2,87 (т, 1Н), 3,52 (8, ЗН), 4,85 (Ьг 8, 2Н), 6,84 (8, 7 = 6,9 Гц, 1Н), 7,07 (3, 1Н), 7,22 (8, 7 = 2,1 Гц, 1Н). 7,76 (8, 7 = 8,7 Гц, 2Н), 7,87 (8, ϋ = 8,7 Гц, 2Н). ИКС (см-’): 3328, 3257, 1640, 1530, 1200, 1163, 1029, 746.
145 З-шо-Рг ТП: 133 °С. ЯМР: 51,21 (ϋ. Д = 6,9 Гц, 6Н), 1,57 (в, 6Н), 2,87 (т, 1Н), 4,91 (Ьг в, 2Н), 7,22 (т, 4Н), 7,80 (8, 7 = 8,7 Гц, 2Н), 7,90 (8, 7 = 8,7 Гц, 2Н). ИКС (см“1): 3370, 3258, 1611, 1247, 1161, 918, 801, 605. МС (ББА): 386 (т + 1).
146 4-5Е1 ТП: 185 °С, ЯМР: 5 1,35 (¢, Л = 7.5 Гц. ЗН), 1,57 (в. 6Н), 2,97 (т, 2Н), 5,01 (Ьг 5, 2Н), 7,22 (ю. 4Н), 7,80 (¢, 7 = 8,7 Гц, 2Н). 7.Θ1 (ά, У = Θ.7 Гц, 2Н). ИКС (см1): 3354, 3257, 2927, 1695, 1682, 1587, 1343, 1161, 902
147 2-ОМе ТП: 137 °С ЯМР: б 1,57 (в, 6Н), 3,54 (3, ЗН), 5,08 (Ьг а, 2Н), 6,92 (8, 3 = 8,4 Гц, 1Н), 7,02 (1, Ί = 8,7 Гц, 1Н), 7,22 (8, 7=8,7 Гц, 1Н), 7,35 (1, Э = 7,5Гц, 1Н), 7,74(8, 7 = 8,7 Гц, 2Н), 7,86 (8, 0 = 8,7 Гц, 2Н). ИКС (см'’): 3335, 3252, 2929, 1685, 1588, 1404, 1161, 902, 845.
148 4-л-Ви ТП: 107-108 °С. ЯМР: б 0,94 (1, 7= 7,5 Гц, ЗН), 1,37 (т, 2Н), 1,56 (з, 6Н), 1,63 (т, 2Н), 2,62 (1, 7 = 7,5 Гц, 2Н), 4,94 (Ьг 3, 2Н), 7,18 (3, 4Н), 7,80 (8, 7 = 8,4 Гц, 2Н), 7,89 (8, 7 = 8,4 Гц, 2Н). ИКС (см’’): 3341, 3241,2929, 1682, 1593, 1342, 1160.
149 3-С1, 5-С1 ТП: 209-210 °С. ЯМР: δ 1,57 (в, 6Н), 4,90 (Ьг 3. 2Н), 7,19 (8,7 = 1,8 Гц, 2Н), 7,34(1, Э= 1,8 Гц, 1Н), 7,78 (8, 7 = 8,7 Гц, 2Н). 7,96 (8, 7 = 9,0 Гц, 2Н) ИКС (см’1): 3352, 3266, 1698,1558, 1457, 1165, 899, 807.
150 3,4,5три-ОМе ТП: 171-172 “С. ЯМР: δ 1,57 (з, 6Н), 3,77 (з, 6Н), 3,87 (5, ЗН), 4,88 (Ьг В, 2Н), 6,48 (в, 2Н). 7,84 (8, = 9,0 Гц, 2Н), 7,93 (8, = 8,7 Гц, 2Н). ИКС (см-’): 3341, 1686, 1586, 1344, 1161.
151 4-ОН ТП: 164-165’0. ЯМР: δ 1,51 (в, 6Н), 5,13 (Ьгз, 2Н), 6,06 (8,1Н), 6,85 (т, 2Н), 7,08 (т, 2Н), 7,96 (т, 2Н), 8,04 (т, 2Н). ИКС (См-1). 3352, 3266, 1698, 1558, 1457, 1165, 899, 807.
152 4-Е, 3-ОМе ТП: 168-170 °С. ЯМР: б 1,56 (в, 6Н), 3,92 (в, ЗН), 4,90 (Ьг з, 2Н), 6,96 (т, ЗН), 7,79 (т, 2Н), 7,93 (т, 2Н). ИКС (см-1): 3352, 3245, 1697, 1519,1271, 1024, 912, 729.
153 4-ОМе, З-Ме, 5-Ме ТП: 180-181 °С. ЯМР: 6 1,55 (в, 6Н), 2,26 (β, 6Н), 3,74 (з, ЗН), 4,91 (Ьг з, 2Н), 6,81 (т, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,83 (т, 2Н), 7,91 (т, 2Н). ИКС (см'1): 3325, 1701, 1458, 1287, 1127. МС (ББА): 372 (т+1)
154 4-Е( ТП: 133-135 °С. ЯМР: б 1,25 (1, 7 = 7,8 Гц, ЗН), 1,56 (в, 6Н), 2,67 (ч. 3 ~ 7,8 Гц, ЗН), 4,92 (Ьг в, 2Н). 7,20 (т, 4Н), 7,79 (т, 2Н), 7,88 (т, 2Н). ИКС (см'1): 3362, 3259, 2930, 1697, 1594, 1389, 1343,1161
155 2-Е ТП: 188-189 °С. ЯМР: б 1,58 (в, 6Н), 5,07 (Ьг з, 2Н), 7,08 (т, 1Н), 7,21 (81, 7 = 7,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,35 (т, 2Н), 7,75 (ά, 7 = 8,7 Гц, 2Н), 7,89 (8, 7 = 8,7 Гц, 2Н). ИКС (см1): 3343, 3256, 1691, 1406, 1390, 1344.
156 3-ΝΗ2 ТП: 217-218 “С. ЯМР: δ 1,59 (в, 6Н), 5,00 (Ьг в, 2Н), 6,90 (т, 1Н), 7,05 (т. ЗН), 7,76 (т, 2Н), 7,93 (т, 2Н). ИКС (см’1): 3311, 3222, 1695, 1489, 1422, 1344, 1161.
157 2-Е, 5-Е ТП: 182-183 “С. ЯМР: б 1,56 (в, 6Н), 5,14 (Ьг з, 2Н), 7,43 (т, 2Н), 7,70 (т, 1Н), 7,81 (т, 2Н), 7,87 (т, 2Н). ИКС (см1): 3362, 3259, 2965, 1697, 1559, 1387, 1162.
158 3-1МОг ТП: 233-234 “С. ЯМР: б 1,61 (в, 6Н), 5,09 (Ьг з, 2Н), 7,56 (т, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,76(8, 7 = 8,7 Гц, 2Н), 7,95 (ά, 7 = 8,7 Гц, 2Н), 8,17 (т, 2Н). ИКС (см'1): 3365, 3255, 1690, 1594, 1529, 1348, 1161.
159 5-Е, 2-Ме ТП: 186-187 °С. ЯМР: б 1,58 (а, 6Н), 2,35 (в, ЗН), 5,04 (Ьг в, 2Н), 6,97 (т, 1Н), 7,13 (т, 2Н), 7,77 (8, 7= 8,7 Гц, 2Н), 7,90 (8, 7 = 8,7 Гц, 2Н). ИКС (см'1): 3386, 3237, 1691, 1406, 1219,1160.
Соединения в примерах 160-165 были получены с помощью процедур, сходных с процедурой синтеза в примере 28.
Примеры 160-165.
Пример АЯ Температура плавления и результаты спектрального анализа
160 2-Фуранил ТП: 156-157 °С. ЯМР: б 1,56 (в, 6Н), 4,90 (Ьг в, 2Н), 6,51 (гл, 1Н), 6,87 (т, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,93 (т, 2Н), 8,01 (8, 7 = 9,0 Гц, 2Н). ИКС (см'1): 3365, 3257, 1685, 1525, 1339, 1165, 795, 729.
161 З-Тиенил ТП: 155-156 °С. ЯМР: 6 1,56 (в, 6Н), 4,94 (Ьг в, 2Н), 6,93 (т, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,86 (т, 2Н), 7,96 (т, 2Н). ИКС (СМ-1): 3353, 3254, 3105, 1695, 1616, 1343, 1158,912, 729.
162 2-Нафтил ТП: 178-180 °С. ЯМР: б 1,62 (в, 6Н), 4,85 (Ьг в, 2Н), 7,26 (т, 2Н), 7,50 (т, 2Н), 7,83 (т. ЗН), 7,85 (т, 4Н). ИКС (см'1): 3345, 3252, 1674, 1558, 1160, 801, 743, 679. МС (ББА): 393 (т+1)
163 1-Нафтил ТП: 200-201 °С. ЯМР: б 1,66 (в, ЗН), 1,70 (в, ЗН), 4,76 (Ьг В, 2Н>, 7,38 (т. 2Н), 7,52 (т, ЗН). 7,62 (т, 2Н), 7,74 (т, 2Н), 7,92 (т, 2Н). ИКС (см-1): 3363, 3278, 1683, 1615,1558, 1339, 1190,1095, 912, 739.
164 4-(1-Л/- Метилпиразолил) ЯМР: δ 1,53(8, 6Н), 3,92 (в, ЗН), 5,12 (Ьг а, 2Н), 7,36 (в, 1Н), 7,73(3,1Н), 7,98(3, 4Н).
165 З-Пиридил ТП: 205-206 °С ЯМР: б 1,60 (а, 6Н), 4,89 (Ьг в, 2Н), 7,36 (т, 1Н), 7,72 (т, 1Н), 7,77(8, 7 = 8,7 Гц, 2Н), 7,94 (8, 3 ~ 8,7 Гц, 2Н), 8,46 (8, 7= 1,2 Гц, 1Н), 8,57 (88, 7 = 3,3, 1,5 Гц, 1Н).
Пример 166.
Ме5
2,2-Диметил-4-(3 -фторфенил)-5-{4-(метилтио)фенил }-3(2Н)-фуранон.
Стадия 1. Получение 2-(3-фторфенил)-1{4-(метилтио)фенил}этанона.
К перемешиваемому раствору 68 мл тиоанизола в 600 мл дихлорметана при 0°С медленно последовательно добавляли хлористый алюминий (77,3 г) и (3-фторфенил)ацетилхлорид (100 г). Реакционную смесь перемешивали в течение часа, после чего к реакционной смеси медленно добавляли 1 л водного раствора НС1. Погашенную смесь перемешивали еще в течение часа, после чего экстрагировали хлористым метиленом. Органическую фазу промывали рассолом, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Сульфат магния отфильтровывали, а фильтрат концентрировали под вакуумом. Образовавшийся осадок очищали посредством перекристаллизации из гексана/дихлорметана с выходом 142,9 г 2-(3-фторфенил)-1-{4-(метилтио)фенил}этанона.
ТП: 94,5 -95,5°С.
ЯМР: δ 2,52 (δ, 3Н), 4,23 (δ, 2Н), 6,95-7,05 (т, 3Н), 7,25-7,30 (т, 3Н), 7,92 (б, 1=8,7 Гц, 2Н).
Стадия 2. Получение 2,2-диметил-4-(3фторфенил)-5-{4-(метилтио)фенил}-3(2Н)фуранона.
К перемешиваемому раствору 2-(3фторфенил)- 1-{4-(метилтио)фенил }этан-1-она (100 г) в 1 л сухого ТГФ порциями добавляли 26 г 95% гидрида натрия при 0°С. Реакционный раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Затем 69 г α-бромизобутирилцианида, разведенного в 25 мл сухого ТГФ, добавляли по каплям к перемешиваемому раствору при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, позволяя ей постепенно нагреться до комнатной температуры. Раствор концентрировали под вакуумом, после чего добавляли 50 мл воды. Водный раствор экстрагировали этилацетатом (1 л). Органическую фазу концентрировали под вакуумом и очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 6:1) с выходом 102 г 2,2-диметил-4-(3фторфенил)-5-{4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранона.
ТП: 106°С.
ЯМР: δ 1,55 (δ, 6Н), 2,50 (δ, 3Н), 6,97-7,11 (т, 3Н), 7,18 (б, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,26-7,36 (т, 1Н), 7,55 (б, 1=9,0 Гц, 2Н).
Соединения в примерах 167-173 получали, следуя процедурам, сходным с процедурой, использованной для синтеза в примере 166.
Примеры 167-173.
Ме5
Пример К Температура плавления и результаты спектрального анализа
167 н ТП: 109-110’С. ЯМР: б 1,55 (3, 6Н), 2,49(8, ЗН), 7,16(ά, 9 = 8,7 Гц, 2Н), 7,27-7,55 (т, ЗН), 7,56 (6, = 8,7 Гц, 2Н). ИКС (см-1): 2979, 1693, 1612,1388, 1237, 1170, 1094, 829, 750.
168 3-С1 Масло. ЯМР: б 1,55 (з, 6Н), 2,49 (в, ЗН), 7,15-7,22 (т, ЗН). 7,27-7,31 <т, 2Н), 7,33-7,36 (т, 1Н). 7,54 (6, Л = 6.7 Гц, 2Н),
169 3-СР3 ЯМР: б 1,56 (з, 6Н), 2,49 (з, ЗН), 7,18 (8, 3 = 9,0 Гц, 2Н), 7,51-7,62 (т,6Н).
170 4-ΝΟ2 ЯМР: б 1,57 (5. 6Н), 2,51 (5, ЗН), 7,21 (ϋ, Л = 8,7 Гц, 2Н), 7,53 (6, 6=8,7 Гц, 2Н), 7,54 (ά, б = 9,0 Гц, 2Н), 8,21 (6, β = 8,7 Гц, 2Н).
171 4-ОМе ТП: 119-117 °С. ЯМР: δ 1,54 (з, 6Н), 2,49 (з, ЗН), 3,83 (8, ЗН), 6,91 (6, = 9,0 Гц, 2Н), 7,16 (6, 7 = 8,7 Гц, 2Н), 7,23 (б, 7 = 9,0 Гц, 2Н), 7,53 (б, 7 = 8,7 Гц, 2Н).
172 2-Р, 5-Е ТП: 90,5-91 °С. ЯМР: δ 1,56 (в, 6Н), 2,49 <3-, ЗН), 7,01-7,06 (т, ЗН), 7,17 (ά, Л = 8,7 Гц, 2Н), 7,53 (б, 7= 8,4 Гц, 2Н).
173 3-Р, 5-Р ТП: 122-123 °С. ЯМР: б 1,55 (з. 6Н), 2,51 (5, ЗН), 6,71-6,78 (т, 1Н), 6,84-6,92 (т, 2Н), 7,21 (6, 7= 8,7 Гц, 2Н), 7,55 (6. 7 = 9,0 Гц, 2Н).
Пример 174.
2,2-Диметил-5-{4-(метилтио)фенил }-4-(2тиенил)-3(2Н)-фуранон.
2,2-Диметил-5-{4-(метилтио)фенил }-4-(2тиенил)-3(2Н)-фуранон был получен согласно процедуре, сходной с процедурой синтеза в примере 166.
ТП: 113-114°С.
ЯМР: δ 1,55 (δ, 6Н), 2,51 (δ, 3Н), 7,05 (бб, 1=5,1, 3,9 Гц, 1Н), 7,11 (бб,1=3,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,22 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,33 (б, 1=5,1 Гц, 1н), 7,68 (б, 1=9,0 Гц, 2Н).
Пример 175.
р
Ме-8' Е
2,2-Диметил-4-(фторфенил)-5 - {4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон.
Стадия 1. Получение 4-бром-2,2-диметил5-{4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранона.
К раствору 2,2-диметил-5-{4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранона (135 мг) в 25 мл СС14 добавляли 1 мл уксусной кислоты и 0,1 мл брома. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь гасили добавлением 10 мл насыщенного водного раствора тиосуль фата натрия. Летучие вещества удаляли под вакуумом, после чего производили экстракцию дихлорметаном (50 мл х 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и отфильтровывали сульфат магния. Фильтрат концентрировали под вакуумом, а неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 1:1) с выходом 68 мг 4-бром-2,2-диметил-5-{4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранона.
ТП: 117-118°С.
ЯМР: δ 1,55 (8, 6Н), 2,79 (8, 3Н), 7,81 (ά, 1=8,2 Гц, 2Н), 8,38 (ά, 1=8,2 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 1706, 1601, 1555, 1191, 1052.
Стадия 2. Получение 2,2-диметил-4-(4фторфенил)-5-{4-(метилсульфонил)фенил}3(2Н)-фуранона.
К 53 мг 4-бром-2,2-диметил-5-{4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранона в 30 мл бензола добавляли 25 мг Рά(РЬ3)4, 25,4 мг (4фторбензол)борной кислоты и 0,22 мл 2 М водного раствора карбоната натрия. Реакционную смесь перемешивали при 80-90°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток экстрагировали СН2С12 и рассолом и органическую фазу сушили над безводным Мд8О4. Органическую фазу испаряли под вакуумом, и неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с выходом 15 мг 2,2-диметил-4(4-фторфенил)-5-{4-(метилсульфинил)фенил}3(2Н)-фуранона.
ТП: 134-136°С.
ЯМР: δ 1,57 (8, 6Н), 2,75 (8, 3Н), 7,08 (т, 2Н), 7,27 (т, 2Н), 7,65 (ά, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,80 (ά, 1=8,2 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 2925, 2854, 1695, 1618, 1590, 1237, 1051, 758.
Пример 176.
Р
Ме-8
2,2-Диметил-4-(3-фторфенил)-5-{4-(метилсульфинил) фенил } -3(2Н)- фуранон.
К перемешиваемому раствору 2,2диметил-4-(3-фторфенил)-5-{4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранона (2,0 г, пример 166) в 50 мл дихлорметана добавляли 1,5 г т-хлорпероксибензойной кислоты при 0°С. Реакционный раствор перемешивали при той же температуре в течение полутора часов, после чего добавляли 30 мл 5% водного раствора бикарбоната натрия, и раствор перемешивали еще в течение 10 мин. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а образовавшийся остаток экстрагировали 50 мл воды и дихлорметаном (30 мл х 3). Органическую фазу концентрировали под ва куумом и очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 1:1) с выходом 1,3 г 2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-5-{4(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранона.
ТП: 143-144°С.
ЯМР: δ 1,58 (8, 6Н), 2,76 (8, 3Н), 7,26-7,08 (т, 3Н), 7,30-7,38 (т, 1Н), 7,65 (ά, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,80 (ά, 1=8,2 Гц, 2Н).
Пример 177.
4-(3,5-Дифторфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон.
4-(3,5-Дифторфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон был получен согласно процедуре, сходной с процедурой синтеза в примере 176.
ТП: 133-134°С.
ЯМР: δ 1,57 (8, 6Н), 2,77 (8, 3Н), 6,75-6,87 (т, 3Н), 7,69 (ά, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,80 (ά, 1=8,2 Гц, 2Н).
Пример 178.
4-(3-Хлор-4-фторфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуран-3-тион.
мг 4-(3-хлор-4-фторфенил)-2,2-диметил5-{4-(метилсульфонил)фенил }-3(2Н)- фуранона (пример 2) в 30 мл толуола перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 12 ч в присутствии 60 мг реактива Лоссена. Затем растворитель удаляли под вакуумом, а образовавшийся осадок экстрагировали 50 мл воды и этилацетатом (50 мл х 3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 4:1) с выходом 30 мг 4-(3-хлор-4-фторфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуран-3-тиона в виде твердого вещества.
ТП: 165-166 °С.
ЯМР: δ 1,71 (8, 6Н), 3,07 (8, 3Н), 7,12 (т, 1Н), 7,21 (ά, 1Н), 7,36 (άά, 1Н), 7,81 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,95 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 1580, 1553, 1502, 1319, 1261, 1154, 957, 760.
Соединения в примерах 179-181 были получены согласно процедурам, сходным с процедурой синтеза в примере 178.
100
Примеры 179-181.
Пример Я Температура плавления и результаты спектрального анализа
179 4-Р ЯМР: δ 1,69 (з, 6Н), 3,12 (з, ЗН), 7,23 (ηπ, 2Н), 7,48 (т, 1Н), 7,36 (¢16, 4=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 8,11 (6,4 = 8,1 Гц, 2Н), 8,48(6, 4 = 8,4 Гц, 2Н).
180 3-Е ТП: 106-107 °С. ЯМР: δ 1,70 (з, 6Н), 3,07 (з, ЗН), 7,01 (т, 2Н), 7,12 (т, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,79 (6, 4 = 8,1 Гц, 2Н), 7,92 (6,4 = 8,1 Гц, 2Н). ИКС (см’1); 1616, 1584, 1397, 1319, 1255, 1154, 957.
181 3-Е, 5-Е ТП: 126-127 °С. ЯМР: δ 1,72 (δ, 6Н), 3,08 (з, ЗН), 6,84 (гл, ЗН), 7,80 (6, 4 = 8,7 Гц, 2Н), 7,95 (6, 4 = 8,7 Гц, 2Н). ИКС (см’1): 1624,1593, 1391, 1323, 1284, 1120, 988.
Пример 182.
5-[{4-{(Ацетиламино)сульфонил} фенил]2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон.
Проводили реакцию 360 мг 5-{4(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-(3фторфенил)-3(2Н)-фуранона (пример 129) в 30 мл дихлорметана с 0,8 мл уксусного ангидрида в присутствии 0,5 мл триэтиламина и 50 мг 4(Ы,Ы-диметиламино)пиридина при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, после чего экстрагировали 30 мл воды и дихлорметаном (30 мл х 3). Органический слой концентрировали при пониженном давлении, а затем очищали посредством колоночной хроматофафии (гексан/этилацетат 2:1) с получением 397 мг 5-[4{(ацетиламино)сульфонил}фенил]-2,2-диметил4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 178-179°С.
ЯМР: δ 1,57 (δ, 6Н), 2,08 (δ, 3Н), 7,05 (т, 3Н), 7,34 (т, 1Н), 7,82 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 8,05 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 8,20 (Ъг δ, 1Н).
ИКС (см-1): 3238, 3198, 1698, 1431, 1261, 1159.
Пример 183.
5-[4-{(п-Бутириламино)сульфонил } фенил]2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон.
Проводили реакцию 360 мг 5-{4(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-(3фторфенил)-3(2Н)-фуранона (пример 129) в 30 мл дихлорметана с 0,8 мл масляного ангидрида в присутствии 0,5 мл триэтиламина и 50 мг 4(Ы,Ы-диметиламино)пиридина при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, после чего проводили экстракцию 30 мл воды и дихлорметаном (30 мл х 3). Органический слой концентрировали при пониженном давлении, а затем очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат 2:1) с получением 363 мг 5-[4-{(п-бутириламино)сульфонил}фенил]2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 188-189°С.
ЯМР: δ 0,89 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,58 (δ, 6Н),
1,60 (т, 2Н), 2,24 (ΐ, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,05 (т, 3Н),
7,34 (т, 1Н), 7,82 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 8,06 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 8,19 (Ъг δ, 1Н).
ИКС (см-1): 3195, 3140, 1698, 1435, 1350, 1190.
Пример 184.
2,2-Диметил-5-{4-(Ы-метиламиносульфонил)фенил}-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон.
500 мг 2,2-диметил-5-{4-(метилсульфинил) фенил }-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранона (пример 166) перемешивали в 15 мл трифтору ксусного ангидрида в течение часа при 0°С, а затем растворитель удаляли под вакуумом. Образовавшийся осадок растворяли в 10 мл смеси метилового спирта/триэтиламина в соотношении 1:1 и перемешивали при 0°С в течение часа. Раствор концентрировали при пониженном давлении. Затем образовавшийся осадок перемешивали в 15 мл дихлорметана, к которому было добавлено 5 мл уксусной кислоты, насыщенной хлором. После перемешивания раствора в течение 30 мин при 0°С, растворитель и непрореагировавший хлор удаляли под вакуумом. Образовавшийся осадок растворяли в 5 мл толуола, а толуол испаряли под вакуумом. Образовавшийся осадок растворяли в 20 мл ТГФ и проводили реакцию с 1 мл 40% водного раствора метиламина в течение 2 ч при 0°С. Реакционный раствор концентрировали под вакуумом с последующей экстракцией 30 мл воды и дихлорметаном (30 мл х 3). Органический слой промывали рассолом и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся осадок очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 3:2) с получением 155 мг 2,2диметил-5-{4-(Ы-метиламиносульфонил)фенил}-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 176-177°С.
101
102
ЯМР: δ 1,58 (з, 6Н), 2,70 (б, 1=5,1 Гц, 3Н),
4,35 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,04 (т, 3Н), 7,33 (т, 1Н),
7,89 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,86 (б, 1=8,7 Гц, 2Н).
ИКС (см'1): 3285, 1696, 1402, 1388, 1261,
1160.
Пример 185.
2,2-Диметил-5-{4-(Ы-этиламиносульфонил)фенил}-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон.
Следуя процедуре, описанной в примере 184, за исключением того, что использовали 70% водный раствор этиламина, было получено вышеуказанное соединение.
ТП: 113-114°С.
ЯМР: δ 1,13 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,57 (з, 6Н), 3,06 (т,2Н), 4,34 (ΐ, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,03 (т, 3Н), 7,32 (т, 1Н), 7,78 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,86 (б, 1=9,0 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 3271, 1694, 1619, 1592, 1387, 1260, 1159.
Соединения в примерах 186-218 были получены посредством процедуры, сходной с процедурой синтеза в стадии 6 примера 31.
Примеры 186-218.
Пример К Температура плавления и результаты спектрального анализа
186 4-Е ТП: 111-114 “С. ЯМР: 6 0,95 (1, 7= 7,2 Гц, ЗН), 1,54 (з, ЗН), 1,97 (т, 2Н), 3,08 (з, ЗН), 7,09 (т, 2Н), 7,24 (т, 2Н), 7,84 (а, 7= 8,1 Гц, 2Н), 7,95 (6, 7 = 8,7 Гц, 2Н). ИКС (см'): 2972, 1696, 1591, 1511, 1318, 1149, 913, 745, 551
187 3-Е ТП: 107-108 °С. ЯМР: δ 0,95 (1, 7,2 Гц, ЗН), 1,55 (з, ЗН), 1,97 (т, 2Н), 3,08 (з, ЗН), 7,04 (т, 2Н), 7,35 (т, 2Н), 7,84 (й, 7 = 8,7 Гц, 2Н), 7,96 (а, а = 8,4 Гц, 2Н). ИКС (СМ1): 2926, 1698, 1403, 1319, 1149, 961, 850, 769, 552
188 2-Е ТП: 108-109 °С. ЯМР: δ 0,96 (1, 7 = 7,2 Гц, ЗН), 1,56 (з, ЗН), 1,99 (т, 2Н), 3,06 (з, ЗН), 7,10 (т, 1Н), 7,28 (т, ЗН), 7,83 (ά, ,}= 8,4 Гц, 2Н), 7,94 (4, 7 = 8,7 Гц, 2Н). ИКС (см1): 2975, 2929, 1699, 1595, 1404, 1319, 1150, 969, 766, 552.
189 3- Е, 4- Е ТП: 106-108 °С. ЯМР: δ 0,94 (1, -з = 7,5 Гц, ЗН), 1,54 (з, ЗН), 1,97 (гл, 2Н), 3,09 (з, ЗН), 7,00 (т. 1Н), 7,16 (т, 2Н), 7,83 (а, = 8,4 Гц, 2Н), 7,973 (а, 7 = 8,4 Гц, 2Н). ИКС (см1): 2931, 1698, 1597, 1518, 1277, 1160, 959, 868, 770, 552.
190 3- С1, 4- Е ТП: 145-146 °С. ЯМР: δ 0,95 (1, 7= 7,5 Гц, ЗН), 1,54(3, ЗН), 1,97 (т, 2Н), 3,09 (в, ЗН), 7,13 (т, 2Н), 7,37 (т, 1Н), 7,84 (а, = 8,7 Гц, 2Н), 7,97 (4, 7 = 8,7 Гц, 2Н). ИКС (см1): 2974, 1696, 1622, 1502, 1319, 1252, 1150, 956, 766, 726, 552.
191 4-ОМе ТП: 130-133 °С. ЯМР: δ 0,94 (1, 3 = 7,5 Гц, ЗН), 1,55 (8, ЗН), 1,97 (т, 2Н), 3,07 (в, ЗН), 3,83 (з, ЗН), 6,93 (а, 7 = 9,0 Гц, 2Н), 7,19 (6, Л = 8,7 Гц, 2Н), 7,90 (т, 4Н). ИКС (см1): 2929, 1694, 1593, 1613, 1317, 1148, 913, 744, 552.
192 4-Ме ТП: 48-49 °С. ЯМР: δ 0,95 (1, Л - 7,5 Гц, ЗН), 1.54 (з, ЗН), 1,96 (т, 2Н), 2,38 (з, ЗН), 3,07 (5, ЗН), 7,17 (т, 4Н), 7,89 (т, 4Н). ИКС (см*1): 2974, 2927, 1696, 1624, 1514, 1402, 1318,1149,958, 769,552.
193 З-Ме ТП: 48-49 “С. ЯМР: δ 0,95 (1, 7 = 7,5 Гц, ЗН), 1,54 (5, ЗН), 1,97 (т, 2Н), 2,35 (в, ЗН), 3,07 (а, ЗН), 7,00 (т, 1Н), 7,14 (т. 2Н), 7,26 (т, 1 Н>, 7,85 (а, ό = 8,7 Гц, 2Н), 7,92 (а, 3 = 8,4 Гц, 2Н). ИКС (СМ1): 2974, 2928, 1696, 1621, 1403, 1319,1149,957, 768,552.
194 3-СЕ, ТП: 45-46 °С. ЯМР: δ 0,97 (ΐ. 7 = 7,2 Гц, ЗН), 1,56 (*, ЗН), 1,99 (т, 2Н), 3,08 (8, ЗН), 7,53 (т, 4Н), 7,83 (а, 7 = 8,1 Гц, 2Н), 7,96 (а, 7 = 8,1 Гц, 2Н). ИКС (см1): 2977, 2932, 1696, 1625, 1594, 1404, 1326, 1232, 1151, 1091, 958, 912, 769,701,552.
195 3-С1 ТП: 94-95 °С. ЯМР: δ 0,95 (1, 7 = 7,5 Гц, ЗН), 1,54 (8, ЗН), 1,98 (т, 2Н), 3,08 (5. ЗН), 7,13 (т, 1Н), 7,30 (пл, ЗН), 7,84 (а, 7 = 8,7 Гц, 2Н), 7,96 (а, 7 = 8,7 Гц, 2Н). ИКС (см*1): 2975, 2930, 1699, 1620, 1403, 1319, 1150, 958, 742, 552.
196 З-Ацетил ТП: 135-136’С. ЯМР: δ 0,97 (1, 7 = 7,2Гц, ЗН), 1,54 ($, ЗН), 1,98 (т, 2Н), 2,58 (8, ЗН), 3,07 (5, ЗН), 7,48 (т, ЗН), 7,82 (а, 7 = 8,7 Гц, 2Н), 7,88 (т, 1Н), 7,94 (4, 7 = 9,0 Гц, 2Н). ИКС (см1): 2927, 1694, 1590, 1318, 1149, 959, 801, 771, 552.
197 3,4метилендиокси ТП: 160-163 “С. ЯМР: δ 0,94 (1, 7 = 7,5 Гц, ЗН), 1,53 (8, ЗН), 1,96 (т, 2Н), 3,08 (8, ЗН), 6,00 (з, 2Н), 6,73 (т, 2Н), 6,84 (т, 1Н), 7,88 (4, 7= 8,4 Гц, 2Н), 7,95 (4, 7= 8,4 Гц, 2Н). ИКС (см'1): 2922, 2851, 1696, 1596, 1507, 1438, 1404, 1318, 1243, 1149, 1035, 958, 769, 552.
198 4-С1, 3-СЕ3 ТП: 168-170 °С. ЯМР: б 0,96 (1, 7= 7,2 Гц, ЗН), 1,56 (8, ЗН), 1,98 (т, 2Н), 3,09 (в, ЗН), 7,37 (т, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,64 (т, 1Н), 7,82 (4, 7 = 8,7 Гц, 2Н), 7,99 (4, 7 = 8,4 Гц, 2Н). ИКС (СМ1): 2929, 1697, 1624, 1592, 1317, 1149, 913,744,552.
199 4-Е1 ТП: 45 °С. ЯМР: δ 0,95 (1, 7 = 6,9 Гц, ЗН), 1,26 (1, 7 = 7,8 Гц, ЗН), 1,53 (8, ЗН), 1,96 (ц, 7 = 6,9 Гц, 2Н), 2,67 (ц, 7 = 7,8 Гц, 2Н), 3,07 (в, ЗН), 7,15-2,26 (т, 4Н), 7,85-7,94 (т, 4Н). ИКС (см1): 1693, 1594, 1319, 1149, 913, 745, 552.
200 3-ОМе ЯМР: 6 0,95 (1, 7 = 7,5 Гц, ЗН), 1,54 (з, ЗН), 1,98 (т, 2Н), 3,07 (8, ЗН), 3,78 (8, ЗН), 6,85 (т, ЗН), 7,28 (τη, 1Н), 7,86 (4, 7= 8,7 Гц, 2Н), 7,93 (4, 7= 8,4 Гц, 2Н). ИКС (см ’): 2931, 2838, 1696, 1621, 1403, 1318, 1149, 1036, 957, 769, 552.
201 З-изо-Рг ЯМР: δ 0,96 (1. 7 = 7,5 Гц, ЗН), 1,19 (з, ЗН), 1,21 (8, ЗН), 1,54 (з, ЗН), 1,97 (т, 2Н), 2,87 (т, 1Н), 3,06 (з, ЗН), 7,09 (т, 2Н), 7,26 (т, 2Н), 7,89 (т, 4Н). ИКС (см 2964, 2928, 1696, 1620, 1402, 1319, 1149, 958, 771, 552.
103
104
202
203
4-л-Ви
204
205
3-С1,
206
3-СНР2
207
4-С1
208
ЯМР: δ 0,96 (гл. 6Н), 1,53 <8, ЗН), 1,66 (т, 2Н), 1,95 (т, 2Н), 2,61 (I, 7 = 7,5 Гц, 2Н), 3,07 (δ, ЗН), 7,18 (гл, 4Н), 7,89 (т, 4Н). ИКС (СМ-1): 2966, 2930, 1697, 1510, 1401, 1319, 1149, 958, 769, 552.
ЯМР: 5 0,94 (т, 6Н), 1,38 (гл, 2Н), 1,53 (в, ЗН), 1,62 (т, 2Н) 1,96 (т, 2Н), 2,63 (I, 7= 7,8 Гц, 2Н), 3,07 (8, ЗН), 7,18 (т, 4Н), 7,86 (й, 3 = 8,4 Гц, 2Н). 7,93 (ά, 3 = 8,4 Гц, 2Н). ИКС (СМ-1): 2969, 2929, 1697, 1622, 1594, 1401, 1319, 1149, 958, 769, 552.
ТП: 124-126 °С. ЯМР: δ 0,95 (ί, 7= 7,5 Гц, ЗН), 1,53 (з, ЗН), 1,96 (гл, 2Н), 2,25 (з, ЗН), 2,28 (з, ЗН), 3,06 (з, ЗН), 6,93 (т, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 7,13 (гл, 1Н), 7,90 (т, 4Н) ИКС (см-1): 2973, 2926, 1696, 1624, 1404, 1319, 1149, 959, 7Θ9, 552.
ТП: 120-123 °С. ЯМР: δ 0,95 (1,7 = 7,5 Гц, ЗН), 1,54(3, ЗН), 1,97 (т, 2Н), 3,09 (з, ЗН), 7,08 (т, 1Н). 7,44 (т. 2Н), 7,84 (6, 3 = 8,7 Гц, 2Н), 7,98 (с1, 3 = 9,0 Гц, 2Н). ИКС (см 1): 2875, 2930, 1696, 1620, 1406, 1319, 1150, 957, 769, 730, 552.
ТП: 110-111 °С. ЯМР: δ 0,96 (ί, 3 = 7,5 Гц, ЗН), 1,56 (й, ЗН), 1,97 (гл. 2Н), 3,07 (а, ЗН), 6,63 (I, 3 = 56,4 Гц, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,47 (т, ЗН), 7,83 (ά, 3 = 8,4 Гц, 2Н), 7,95 (6,7 = 8,7 Гц, 2Н). ИКС (см-1): 2976, 2931, 1697, 1624, 1594, 1319, 1150, 1028, 769, 552
ТП: 62-63 °С ЯМР: 6 0,95 (I, 3 = 7,5 Гц, ЗН), 1,54 (э, ЗН), 1,95-1,99 (гл, 2Н), 3,08 (э, ЗН), 7,20-7,23 (т, 2Н), 7,357,38 (т, 2Н), 7,83-7,86 (т, 2Н). 7,94-7,97 (т, 2Н). ИКС (см-1): 1696,1588,1319, 1150, 1090, 968, 769, 552.
ТП: 56-57 °С. ЯМР: б 0,96 (Г, 3 = 7,5 Гц, ЗН), 1,56(8, ЗН), 1,97-2,01 (т, 2Н), 3,09 (8, ЗН), 7,40-7,42 (т, 2Н), 7,637,65 (т, 2Н), 7,82-7,85 (т, 2Н), 7,96-7,99 (т, 2Н). ИКС (см-1): 2978, 2932, 1696, 1623, 1326, 1151, 1071,846,
216 3-С1, 5-С1 ТП: 188-190 °С. ЯМР: 5 0,95 (1,7= 7,5 Гц, ЗН), 1,54 (5, ЗН), 1.97 (η, 3 = 7,8 Гц, 2Н), 3,10 (з. ЗН), 7,17 (т, 2Н), 7,35 (т, 1Н), 7,84 (ά, 7= 8,7 Гц, 2Н), 8,00 (ф 7 = 8,1 Гц, 2Н). ИКС (см-1): 2974, 2931,1696, 1596, 1559, 1319, 1150, 801, 551.
217 4-ОМе, 3,5-ди-Ме ТП: 58-59 °С. ЯМР: б 0,94 (1, 7 = 7,5 Гц, ЗН), 1,53 (а, ЗН), 1,96 (гл, 2Н), 2,26 (5, 6Н), 3,07 (е, ЗН), 3,75 (з, ЗН), 6,90 (з, 2Н), 7,90 (т, 4Н). ИКС (см-1): 2974, 2930.1688, 1622, 1591, 1330,1149, 1014, 850, 769, 552.
218 3,4,5-три- ОМе ТП: 137-138 °С. ЯМР: б 0,96 (1,7 = 7,2 Гц, ЗН), 1,54 (в, ЗН), 1,97 (т, 2Н). 3,06 ($, ЗН), 3,76 (ε, 6Н), 3,87 (&, ЗН), 6,45 (в, 2Н), 7,93 (гл, 4Н). ИКС (см-1); 2973, 2934, 1696, 1582, 1394, 1321, 1149, 1126, 770, 552.
Соединения в примерах 219-226 были получены в соответствии с процедурами, сходными с процедурами синтеза в примере 34.
Примеры 219-226.
771,552.
2-Бензо[Ь]тиенил
2-Бензо[Ь]фуранил
2-(5-МетилСоединения в примерах 227-236 были синтезированы посредством процедур, сходных с процедурой синтеза в стадии 4 примера 43.
105
106
Примеры 227-236.
Пример 237.
5-{4-( Аминосульфонил)фенил }-2-этил-4(2-фуранил)-2-метил-3(2Н)-фуранон.
5-{4-( Аминосульфонил)фенил }-2-этил-4йод-2-метил-3(2Н)-фуранон сочетали с 2фуранборной кислотой согласно процедуре, сходной с процедурой в примере 44.
ТП: 154-155°С.
ЯМР: δ 0,92 (ΐ, 1=7,5 4ζ, 3Н), 1,52 (з, 3Н),
1,95 (т, 2Н), 5,03 (Ьг з, 2Н), 6,51 (бб, 1=3,0, 1,8
Гц, 1Н), 6,87 (б, 1=3,0 Гц, 2Н), 7,37 (б, 1=1,5 4ζ, 1Н), 7,94 (б, 1=8,7 I Ιζ, 2Н), 8,02 (б, 1=8,7 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 3347, 3257, 1692, 1545, 1341, 1164.
Соединения в примерах 238-254 были получены посредством процедур, сходных с процедурой синтеза в стадии 6 примера 47.
Примеры 238-254.
Пример я Температура плавления и результаты спектрального анализа
238 3-Е ТП: 131-132 °С. ЯМР: б 0,93 (1. 3 = 7,5 Гц, 6Н), 1,99(9,3 = 7,5 Гц, 4Н), 3,08 (5, ЗН), 7,03 (т, ЗН), 7,33 (т, 1 Н>, 7,85 (5, 3= 8,7 Гц, 2Н), 7,96 (8, 3 = 8,7 Гц, 2Н). ИКС (см’1): 2972, 1693, 1622, 1409, 1318, 1143.
239 З-Ме ТП; 95-96 °С. ЯМР; б 0,93 (1. 3 = 7,5 Гц, 6Н), 1.98 (η, б = 7,5 Гц, 4Н), 2Г35 (δ, ЗН), 3,07 (в, ЗН), 6,99 (т, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 7,87 (ΰ, б= 8,7 Гц, 2Н), 7,93 (б, б = 8,7 Гц. 2Н). ИКС (см'1): 2972, 1694, 1622, 1319,1150
240 3-ОМе ТП: 80-81 “С. ЯМР: б 0,93 (1. 3 = 7,5 Гц, 6Н), 1,97 (ц, 3 = 7,5 Гц, 4Н), 3,07 (5, ЗН), 3,78 (8, ЗН), 6,89 (т, 1Н), 6,90 (т, 2Н). 7,29 (т, 1Н), 7,88 (8. 3= 8,4 Гц, 2Н), 7,94 (й, 3= 8.7 Гц, 2Н) ИКС (см’1): 2972, 1694, 1622, 1403, 1318, 1150.
241 3-СЕ, ТП: 73-74 °С. ЯМР: б 0.94 ((, б - 7,5 Гц, 6Н), 2,00 (я, б = 7,5 Гц, 4Н), 3,08 (8, ЗН), 7,48 (т, ЗН), 7,61 (б, б = 7,5 Гц, 1Н), 7,83 (8, б = 9,0 Гц, 2Н), 7,97 (ά, б = 8.7 Гц, 2Н). ИКС (см1): 2970, 1696, 1376, 1325, 1218. 1150.
242 4-Е ТП: 174-175 °С. ЯМР: б 0,93 (1, б = 7.5 Гц, 6Н), 1,98 (я, б = 7,5 Гц, 4Н), 3,08 (5, ЗН), 7,08 (т, 2Н). 7,24 (т, 2Н). 7,85 (ά, б = 8,7 Гц, 2Н), 7,95 (б, б = 8,7 Гц, 2Н). ИКС (см-1); 2975, 1694, 1592, 1391,1321, 1150.
243 4-С1 ТП: 144-145 °С. ЯМР: б 0,92 (1,3 = 7,5 Гц, 6Н), 1,98 (ц, 3 = 7,5 Гц, 4Н), 3,02 (8, ЗН), 7,20 (б, 3 = 8,4 Гц, 2Н), 7,36 (й, 3 = 8,4 Гц, 2Н), 7,85 (й, 3 = 9,0 Гц, 2Н), 7,96 (й, 3 = 8,7 Гц, 2Н). ИКС (см-1): 2972,1695, 1408, 1318, 1150.
244 4-ОМе ТП: 166-167 ЙС. ЯМР: б 0,92 (1, б = 7,5 Гц, 6Н), 1,96 (η, б = 7,5 Гц, 4Н), 3,07 (з, ЗН), 3,83 (з. ЗН), 6,92 (б, б = 9,0 Гц, 2Н), 7,17 (0, 6-8,7 Гц, 2Н). 7,88 (Я. б = 8,7 Гц, 2Н), 7,94 (б, 6 = 8,7 Гц, 2Н). ИКС (СМ'1): 2971, 1692, 1593, 1513, 1317, 1149.
245 4-Ме ТП: 96-97 °С. ЯМР: б 0,92 (1, 3 = 7,5 Гц, 6Н), 1,97 (ц, 3 = 7,5 Гц, 4Н). 2,38 (в. ЗН), 3,07 (8, ЗН), 7,13 (й, 3= 8.1 Гц, 2Н), 7,29 (й, 3= 8,1 Гц, 2Н), 7,86 (й, 3 = 9,0 Гц, 2Н), 7,93 (й, 3 = 8,7 Гц, 2Н). ИКС (см ’): 2971, 1693, 1594, 1401, 1317, 1149.
246 4-СЕз ТП: 121-122 °С. ЯМР: б 0,94 (1, 3 = 7,5 Гц, 6Н), 2,00 (ц, 3 = 7,5 Гц, 4Н), 3,09 (8, ЗН), 7,40 (й, 3 = 8,4 Гц, 2Н), 7,64 (й, 3 = 8,1 Гц, 2Н), 7,85 (й, 3 = 8,4 Гц, 2Н). 7,98 (й, 3 = 9,0 Гц, 2Н). ИКС (см-1): 2973,1697,1622,1392, 1325, 1151,
247 3- Е, 4- Е ТП: 159-160 °С. ЯМР: б 0.92 (1. б = 7,5 Гц, 6Н). 1,98 (ц. б = 7.5 Гц. 4Н), 3,09 (5, ЗН), 6,96 {т, 1Н). 7,15 (т, 2Н), 7,85 (Я, б = 8,7 Гц, 2Н), 7,98 (ά, б = 9,0 Гц, 2Н). ИКС (см-1); 2972, 1696, 1516, 1318, 1276, 1149.
248 3-Е, 5-Е ТП: 96-97 °С. ЯМР: б 0,92 (ί, б = 7,5 Гц, 6Н), 1,98 (ч, б = 7.5 Гц, 4Н), 3,10 (з, ЗН), 6,80 (т, ЗН). 7.85 (ά. а = 8,7 Гц, 2Н), 7,80 (а, б = 8,4 Гц, 2Н). ИКС (см1): 2972, 1697. 1318. 1150.
249 3- ОМе, 4- ОМе ТП: 130-131 °С. ЯМР: б 0,93 (1, 3 = 7.5 Гц, 6Н), 1,97 (ц, 3 = 7,5 Гц, 4Н), 3,07 (8, ЗН), 3,82 ($, ЗН), 3,90 (8, ЗН), 6,77 (т, 2Н), 6,87 (Й, 3=8,1 Гц, 1Н), 7,90 (Й, 3 = 8,7 Гц, 2Н), 7,95 (Й, 3 = 8,7 Гц, 2Н). ИКС (см-1): 2973,1694, 1593, 1516, 1319, 1149.
107
108
250 4-п-Рг ЯМР: δ 0,92 (1, 7 = 7,5 Гц, 6Н), 0,96 (1, .1= 7,5 Гц, ЗН), 1,65 (т, 2Н), 1,97 (Ц, 7,5 Гц, 4Н), 2,61 (1, Л = 7,5 Гц, 2Н), 3,07 (5, ЗН), 7,15 (8,7 = 8,1 Гц, 2Н), 7,20 (8, 7= 8,4 Гц, 2Н), 7,87 (ά, 3 = 8,4 Гц, 2Н), 7,93 (6, 7 = 8,7 Гц, 2Н). ИКС (см'’): 2969, 1694, 1594, 1318, 1150.
251 2-Е, 4-Р ТП: 165-166 °С. ЯМР: δ 0.93 ((, 7 = 7,5 Гц, 6Н), 1,99 (Ц, 3 = 7,5 Гц, 4Н), 3,07 (8, ЗН), 6,87 (т, 1Н), 6,98 (т, 1Н), 7,27 (гл, 1Н), 7,84 (а, 7 = 8,7 Гц, 2Н), 7,96 (8, 7 = 9,0 Гц, 2Н). ИКС (см-1): 2972, 1695, 1593, 1318, 1150.
252 4-1-Ви ЯМР: б 0,92 (1, 7 = 7,5 Гц, 6Н), 1,33 (з, 39Н), 1,98 (ц. 3 = 7,5 Гц, 4Н), 3,08 (3, ЗН), 7,18 (8, = 8,7 Гц, 2Н), 7,39 (8, ά = 8,4 Гц, 2Н), 7,89 (8, 8 = 8,7 Гц, 2Н), 7,94 (8, -1 = 9,0 Гц, 2Н). ИКС (см*1): 2965, 1694,1502, 1318, 1250, 1149.
253 3- Ме, 4- Ме Масло. ЯМР: δ 0,92 (ί, Л = 7,5 Гц, 6Н), 1,96 (ц, ϋ = 7,5 Гц, 4Н), 2,25 (з, ЗН), 2,28 (в, ЗН), 3,06 (з, ЗН), 6,92 (88, 3 = 7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,05 (8, 7= 0,9 Гц, 1Н), 7,13 (8, 7= 7.8 Гц, 1Н), 7,88 (8, ϋ = 9,0 Гц, 2Н), 7,93 (8, Л = 8,7 Гц, 1Н). ИКС (см1): 2971, 1694, 1403, 1318, 1244, 1149.
254 3- С1, 4- Р ТП: 173-174 “С. ЯМР: δ 0,92 ((, 7= 7,5 Гц, 6Н), 1,98(ц, 7 = 7,5 Гц, 4Н), 3,09 (8. ЗН), 7,09 (гл, 1Н), 7,16 (1, 7 = 8,7 Гц, 1Н), 7,36(88,7 = 7,2, 2,1 Гц, 1Н),7,85(8, 7=8,7 Гц, 2Н), 7,98 (8, 7 = 8,4 Гц, 2Н). ИКС (см1): 2973, 1694, 1503, 1308, 1149.
Соединения в примерах 255-259 были получены посредством процедур, сходных с процедурой синтеза в стадии 6 примера 53.
Примеры 255-259.
Пример К Температура плавления и результаты спектрального анализа
255 З-Ме ТП: 142-143°С. ЯМР: δ 2,03 (т, 6Н), 2,10 (т, 2Н), 2,34 (8, ЗН), 3,06(8, ЗН), 7,00 (8, 7 = 7,5 Гц, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,26 (т, 2Н) 7,83 (8, 7 = 9 Гц, 2Н), 7,92 (т, 7 = 8,7 Гц, 2Н). ИКС (см'1): 2962,1693, 1620, 1403, 1150, 958, 770.
256 3-Е, 5-Е ТП. 127-128 °С. ЯМР. δ 2,03 (т. 6Н), 2,16 (т, 2Н), 3,09 (9, ЗН), 6,80 (т, 1Н), 6,83 (т, 2Н), 7,82 (8, 7 = 8,7 Гц, 2Н), 7,98(8, 7 = 8,7 Гц, 2Н). ИКС (см'1): 2962, 1702, 1626, 1591, 1393, 1287, 1197, 987.
257 2-Е ТП: 120-121 °С. ЯМР: б 2,05 (т, 6Н), 2,17 (гл, 2Н), 3,06 (з, ЗН), 7,09 (т, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,82 (т, 2Н) 7,83 (т, 2Н). ИКС (СМ’1): 2960, 1696, 1594, 1404, 1319, 1150.
258 4-Е ТП: 109-113 °С. ЯМР: б 2,03 (т, 6Н), 2,16 (т, 2Н), 3,08 (з, ЗН), 7,08 (т, 2Н), 7,28 (т, 2Н), 7,81 (т, 2Н), 7,85 (т, 2Н). ИКС (см’1): 2960, 1696, 1594, 1404, 1319, 1150.
259 3-Е ТП: 158-160 ’С. ЯМР: б 2,03 (т, 8Н), 2,17 (т, 2Н), 3,08 (з, ЗН), 7,06 (8, 7 = 8,4 Гц, 2Н), 7,35 (8, 7 = 8,4 Гц. 2Н), 7,82 (8, 7 = 8,4 Гц, 2Н), 7,95 (т, 2Н). ИКС (см-1): 2961, 1695, 1621,1403,1318,1151,770
Пример 260.
3-(3-Метилфенил)-2-{4-(метилсульфонил)фенил }-1-оксаспиро [4,5] дец-2-ен-4-он.
3-(3-Метилфенил)-2-{4-(метилсульфонил) фенил}-1-оксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-он получали посредством процедуры, сходной с процедурой синтеза в стадии 6 примера 56.
ТП: 154-155°С.
ЯМР: δ 1,82 (т, 10Н), 2,34 (δ, 3Н), 3,06 (δ, 3Н), 6,99 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,13 (т, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 7,86 (т, 2Н), 7,93 (б, 1=8,7 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 2934, 1693, 1621, 1403, 1147, 1129, 716.
Пример 261.
3-(3-Фторфенил)-2-{4-(метилсульфонил) фенил}-1,8-диоксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-он.
Стадия 1. Получение 4-этинил-4-гидрокситетрагидро-(4Н)-пирана.
К 29,8 г хлорида церия(Ш), который был высушен в течение 2 ч при 140°С и 0,1 торр, добавляли 200 мл сухого ТГФ в атмосфере аргона. Суспензию перемешивали в течение 2 ч, а затем охлаждали до -78°С. К перемешиваемому раствору хлорида цезия по каплям добавляли 48 мл 25% раствора ацетилида лития/этилендиамина в толуоле в течение 30 мин, после чего по каплям добавляли раствор 10 г тетрагидро(4Н)-пиран-4-она в 100 мл ТГФ [ТейаБебгоп ЬеН. 25, 4233 (1984)]. Затем реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакцию гасили добавлением минимального количества насы щенного водного раствора хлористого аммония, и образовавшееся нерастворимое вещество отфильтровывали через целит. Фильтрат концентрировали под вакуумом и образовавшийся осадок экстрагировали рассолом и 200 мл этилацетата. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и сульфат магния отфильтровывали. Затем из фильтрата после его концентрации получали 2,6 г 4-этинил-4-гидрокситетрагидро-(4Н)-пирана.
ЯМР: δ 1,77-1,86 (т, 2Н), 1,91-1,99 (т, 2Н), 2,51 (ΐ, 1=6,0 Гц, 1Н), 2,55 (δ, 1Н), 3,62-3,70 (т, 2Н), 3,87-4,00 (т, 2Н).
ИКС (см-1): 3388, 2960, 2865, 2109, 1717, 1338, 1085, 840.
Стадия 2. Получение 1-{4-(метилтио)фенил}-4,4-{тетрагидро-(4Н)-пиранилиденил}-2бутин-1,4-диола.
109
110
К перемешиваемому раствору 4-этинил-4гидрокситетрагидро-(4Н)-пирана (2 г) в 90 мл сухого ТГФ медленно добавляли 21,8 мл 1,6 М раствора бутиллития в гексане при -78°С. Смесь перемешивали в течение 50 мин, после чего добавляли р-(метилтио)бензальдегид (2,41 г). Затем реакционной смеси позволяли медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали ее в течение 2 ч. Реакцию останавливали добавлением 100 мл льда/воды, после чего проводили экстракцию 100 мл хлористого метилена. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и отфильтровывали сульфат магния. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и образовавшийся неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением 2,3 г 1-{4-(метилтио)фенил}-4,4{тетрагидро-(4Н)-пиранилиденил}-2-бутин-1,4диола.
ЯМР: δ 1,79-1,88 (т, 2Н), 2,20-2,35 (т, 2Н), 2,50 (δ, 3Н), 3,61-3,70 (т, 2Н), 3,83-3,88 (т, 2Н), 4,40 (δ, 1Н), 5,49 (ά, 1=6 Гц, 1Н), 5,80 (δ, 1Н), 7,27 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,45 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 3370, 2975, 2863, 2209, 1633, 1426, 1180, 743.
Стадия 3. Получение 4-гидрокси-1-{4(метилтио)фенил}-4,4-{4-тетрагидро-(4Н)-пиранилиденил}-2-бутин-1-она.
О
Смесь пиридиния бихромата (4,7 г) и 2,3 г 1-{4-(метилтио)фенил}-4,4-{4-тетрагидро-(4Н)пиранилиденил}-2-бутин-1,4-диола в 120 мл дихлорметана перемешивали в течение 22 ч при комнатной температуре, после чего добавляли 40 мл эфира. Реакционную смесь затем фильтровали через Флоризил, а фильтрат концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением 1,2 г 4гидрокси-1-{4-(метилтио)фенил}-4,4-{4-тетрагидро-(4Н)-пиранилиденил}-2-бутин-1-она.
ЯМР: δ 1,93-1,99 (т, 2Н), 1,98-2,15 (т, 2Н), 2,52 (δ, 1Н), 2,54 (δ, 3Н), 3,70-3,78 (т, 2Н), 3,93-4,00 (т, 2Н), 7,29 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,02 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 3400, 2957, 2862, 2208, 1568, 1263, 840.
Стадия 4. Получение 2-{4-(метилтио)фенил}-1,8-диоксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-она.
К 1,20 г 4-гидрокси-1-{4-(метилтио) фенил}-4,4-{4-тетрагидро-(4Н)-пиранилиденил}-2-бутин-1-она в 170 мл этилового спирта по каплям добавляли 0,48 г диэтиламина, разведенного 60 мл этилового спирта. Смесь перемешивали в течение часа при комнатной температуре, после чего концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся осадок экстрагировали водой и дихлорметаном (100 мл х 2) и сушили органический слой над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляли посредством фильтрования, а фильтрат концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт затем очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением 0,6 г 2-{4-(метилтио)фенил}-1,8-диоксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-она в виде твердого вещества.
ТП: 135-138°С.
ЯМР: δ 1,58-1,63 (т, 2Н), 2,07-2,18 (т, 2Н), 2,55 (δ, 3Н), 3,81-3,91 (т, 2Н), 4,04-4,10 (т, 2Н), 5,97 (δ, 1Н), 7,32 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,75 (ά, 1= 9,0 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 2954, 2860, 1691, 1598, 1583, 1468, 1096.
Стадия 5. Получение 2-{4-(метилсульфонил)фенил}-1,8-диоксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-она.
К перемешиваемому раствору 2-{4(метилтио)фенил}-1,8-диоксаспиро[4,5]дец-2ен-4-она (0,6 г) в 10 мл ТГФ и 10 мл этилового спирта добавляли 2,67 г ОКСОНа, растворенного в 5 мл воды. Смесь перемешивали в течение 26 ч при комнатной температуре. После того как летучий растворитель испаряли под вакуумом, водный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, и образовавшийся неочищенный продукт очищали посредством перекристаллизации из гексана/дихлорметана с получением 0,55 г 2-{4-(метилсульфонил)фенил}-1,8диоксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-она.
ТП: 163-165°С.
ЯМР: δ 1,58-1,70 (т, 2Н), 2,09-2,20 (т,
2Н), 3,11 (δ, 3Н), 3,82-3,92 (т, 2Н), 4,04-4,14 (т,
2Н), 6,16 (δ, 1Н), 8,05 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,10 (ά,
1=8,7 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 2862, 1694, 1314, 1152, 961.
111
112
Стадия 6. Получение 3-йод-2-{4-(метилсульфонил)фенил}-1,8-диоксаспиро[4,5]дец-2ен-4-она.
Смешанный раствор 2-{4-(метилсульфонил)фенил}-1,8-диоксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-она (0,55 г), [бис(трифторацетокси)йод]бензола (0,84 г) и йода (0,45 г) в 50 мл дихлорметана перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением 10 мл насыщенного водного раствора тиосульфата натрия. Органический слой промывали рассолом и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением 0,6 г 3-йод-2-{4-(метилсульфонил)фенил }-1,8-диоксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-она.
ТП: 210-213°С.
ЯМР: δ 1,60-1,72 (т, 2Н), 2,11-2,44 (т, 2Н), 3,12 (δ, 3Н), 3,80-3,90 (т, 2Н), 4,04-4,14 (т, 2Н), 8,21 (ά, 1=9 Гц, 2Н), 8,41 (ά, 1=9 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 1690, 1580, 1146, 912, 744.
Стадия 7. Получение 3-(3-фторфенил)-2{4-(метилсульфонил)фенил}-1,8-диоксаспиро [4,5]дец-2-ен-4-она.
К перемешиваемому раствору 120 мг 3йод-2-{4-(метилсульфонил)фенил}-1,8-диоксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-она в 5 мл толуола и 5 мл этилового спирта при комнатной температуре добавляли 16 мг тетракис(трифенилфосфин) палладия(0), 0,3 мл 2М водного раствора карбоната натрия и 43 мг 3-фторбензолборной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь очищали посредством процедуры, сходной со способом, использованным в примере 2, с получением 84 мг 3-(3-фторфенил)-2-{4-(метилсульфонил)фенил}-1,8-диксоспиро[4,5]дец-2-ен-4-она.
ТП: 164-166°С.
ЯМР: δ 1,70-1,75 (т, 2Н), 2,15-2,26 (т, 2Н), 3,09 (δ, 3Н), 3,84-3,94 (т, 2Н), 4,08-4,14 (т, 2Н), 7,02-7,10 (т, 3Н), 7,31-7,40 (т, 1Н), 7,86 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,97 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 2862, 1694, 1623, 1430, 1318, 1148, 1103, 770.
Соединения в примере 262 и примере 263 были получены, следуя процедурам, сходным с процедурой синтеза в стадии 7 примера 261.
Примеры 262 и 263.
Пример П Температура плавления и результаты спектрального анализа
262 н ТП: 169-171 °С. ЯМР: δ 1,65-1,75 (т, 2Н), 2,10-2,26 (т, 2Н), 3,07 (з, ЗН), 3,81-3,94 (т, 2Н), 4,05-4,14 (т, 2Н), 7,25-7,40 (т, 5Н), 7,86 (8, = 8,4 Гц, 2Н), 7,95 {8, Л = 8,4 Гц, 2Н). ИКС (см'1): 2860, 1690,1317,1146, 730.
263 3-С1 ТП: 96-99 “С. ЯМР: δ 1,66-1,75 (т, 2Н), 2,15-2,26 (т, 2Н), 3,09 (в, ЗН), 3,84-3,93 (т, 2Н), 4,074,15 (т, 2Н), 7,12-7,15 (т, 1Н), 7,31 . 7,35 (т. ЗН), 7,85 (8. = 8.7 Гц, 2Н), 7,98 (8, 8 = 8,7 Гц, 2Н). ИКС (см'1): 2861, 1692, 1317, 1147, 1102, 732.
Пример 264.
Ме8 Р
2,2-Диметил-5-{3-фтор-4-(метилтио) фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранон.
Стадия 1. Получение 1-{3-фтор-4-(метилтио)фенил}-2-фенилэтан-1-она.
Р
К перемешиваемому раствору 1,5 мл 2фтортиоанизола в 50 мл дихлорметана добавляли при 0°С 1,2 г хлористого алюминия и 1 мл фенилацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем реакцию гасили посредством добавления соответствующего количества льда и водного раствора НС1 в одной порции. Погашенную смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл X 3) и органический слой промывали рассолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, после чего сульфат магния удаляли посредством фильтрации. Затем фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали посредством перекристаллизации из метилового спирта с получением 1,8 г 1-{3фтор-4-(метилтио)фенил}-2-фенилэтан-1-она.
ТП: 71-72°С.
ЯМР: δ 2,50 (δ, 3Н), 4,22 (δ, 2Н), 7,20-7,33 (т, 6Н), 7,64 (т, 1Н), 7,77 (т, 1Н).
Стадия 2. Получение 2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилтио)фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранона.
К перемешиваемому раствору 1-{3-фтор-4(метилтио)фенил}-2-фенилэтан-1-она (1,68 г) в 100 мл сухого ТГФ порциями добавляли при 0°С 60% дисперсию в масле гидрида натрия (270 мг). Реакционный раствор перемешивали
113
114 при той же температуре в течение 1 ч. Затем к перемешиваемому раствору при 0°С добавляли по каплям 1,2 мл α-бромизобутирилцианида, разведенного в 25 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, в то время как она постепенно нагревалась до комнатной температуры. Раствор, к которому было добавлено 50 мл воды, концентрировали под вакуумом. Водный раствор экстрагировали дихлорметаном (50 мл х 3). Органический слой концентрировали под вакуумом и очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/ этилацетат = 6:1) с получением 1,21 г 2,2диметил-5-{3-фтор-4-(метилтио)фенил}-4фенил-3(2Н)-фуранона.
ЯМР: δ 1,55 (8, 6Н), 2,48 (8, 3Н), 7,26-7,39 (т, 7Н), 7,67 (т, 1Н), 7,81 (т, 1Н).
ИКС (см’1): 1696, 1421, 1388, 1238.
Соединения в примерах 265-272 были синтезированы посредством процедур, сходных с последовательностью процедур, использованной для синтеза в примере 264.
Примеры 265-272.
Ме8 Е
Пример К Температура плавления и результаты спектрального анализа
265 2-Е ЯМР: б 1,57(3, 6Н), 2,48(з, ЗН), 7,12 (т, 2Н), 7,25 (пл, 1Н), 7,34 (т, 4Н). ИКС (см ’): 1700, 1600, 1391, 1215, 1160.
266 4-Е ЯМР: б 1,54 (з, 6Н), 2,49 (з, ЗН), 6,90 (ά, ] = 10,8 Гц, 1Н), 6,99 (1, 7 = 8,7 Гц, 2Н), 7,02 (άά, 7 = 8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,26 (т, 2Н), 7,40 (т, 1Н). ИКС (СМ ’): 1699, 1618, 1388, 1147, 1049.
267 2-С1 ЯМР: б 1,58 (з, 6Н), 2,46 (з, ЗН), 7,09 (1, ά = 7,8 Гц, 1Н), 7,26 (т, ЗН), 7,34 (т, 2Н), 7,49 (т, 1Н). ИКС (см1): 1694,1616, 1426, 1384, 1299, 1234, 1155.
268 3-С1 ЯМР: б 1,55 (β, 6Н). 2,49 (з, ЗН), 7,43 (1, Ц = 8,1 Гц, 2Н), 7,59 (т, 2Н), 7,34 (т, 2Н), 7,49 (т, 1Н).
269 3- С1, 4- С1 ЯМР: б 1,55 (з, 6Н), 2,50 (з, ЗН), 7,15 (άά, 7 = 8,1,1,5 Гц, 2Н), 7,36 (т, 2Н), 7,43 (т, 1Н), 7,46 (пл, 1Н). ИКС (см’1): 1694,1611, 1369, 1298,1218,1154, 1052.
270 2-Е, 6-Е ЯМР: б 1,58 (з. 6Н), 2,47 (з, ЗН), 6,85 (т, 2Н), 6,99 (пл. 1Н), 7,26 (т, 2Н), 7,56 (т, 1Н). ИКС (см1): 1707, 1612. 1468, 1383, 1002.
271 3-Е, 5-Е ТП: 77-78 °С. ЯМР: б 1,55 (з, 6Н), 2,51 (з. ЗН), 6,77 (пл, 1Н). 6,87 (т, 2Н), 7,16 (άά, 7 = 8,4, 7,5 Гц, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,36 (Ш, 1Н). ИКС (см1): 1697, 1623, 1427, 1386, 1312, 1204, 1119.
272 4-ΝΟί ТП: 107-108 °С. ЯМР: б 1,58 (з, 6Н), 2,50 (з, ЗН), 7,15 (άά, 7 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,53 (ά, 7 = 9,0 Гц, 2Н), 8,27 (ά, 7 = 9,0 Гц, 2Н). ИКС (см'1): 1696, 1608, 1517, 1427, 1382, 1345, 1219, 1152.
К 2,2-диметил-5-{3-фтор-4-(метилтио) фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранону (1,21 г, пример 264), растворенному в 150 мл смеси метилового спирта/ТГФ/воды в соотношении 1:1:1 добавляли 2,77 г ОКСОНа. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем летучий растворитель удаляли под вакуумом, а образовавшийся раствор разбавляли 50 мл воды. Водный раствор экстрагировали дихлорметаном (30 мл х 3). Органический слой концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 4:1) с получением 520 мг 2,2диметил-5-{3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил}4-фенил-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 190-191°С.
ЯМР: δ 1,55 (8, 6Н), 3,23 (8, 3Н), 7,26 (т, 2Н), 7,38 (т, 3Н), 7,56 (т, 2Н), 7,92 (т, 1Н).
ИКС (см’1): 1700, 1427, 1324, 1160, 1147. МС (ББА): 361 (т+1).
Соединения в примерах 274-287 были синтезированы посредством процедур, сходных с процедурой в примере 273.
Примеры 274-287.
Пример К Температура плавления и результаты спектрального анализа
274 2-Е ТП: 135-136 °С. ЯМР: б 1,58 (з, 6Н), 3,22 (з, ЗН), 7,10 (пл, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,38 (пл, 2Н), 7,54 (пл, 2Н), 7,92 (άά, 7 = 8,4, 7,2 Гц, 1Н). ИКС (см'1): 1701, 1600, 1387, 1325, 1146.
275 3-Е ТП: 182-183 “С. ЯМР: б 1,57 (з, 6Н), 3,24 (з, ЗН), 7,02 (т, ЗН), 7,36 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 8,00 (άά. 7 = 8,1, 7.2 Гц, 1Н). ИКС (см'1); 1700,1601, 1385, 1323, 1160. МС (ББА): 379 (т+1)
276 4-Е ТП: 160-161 “С. ЯМР: б 1,50(3, 6Н), 3,17 (з, ЗН), 7,03(1, 7 = 8,7 Гц, 2Н), 7,18 (1, 7 = 8,4 Гц, 2Н), 7,49 (т, 2Н), 7,87 (1, 7 = 7,8 Гц, 1Н). ИКС (см1): 1700, 1323, 1159, 1147.
277 2-С1 ТП: 122-123 С. ЯМР: б 1,60 (з, 6Н), 3,22 (з, ЗН), 7,25 (т, 1Н), 7,38 (т, 2Н), 7,45 (т, 1Н), 7,49 (пл, 2Н), 7,91 (άά, 7 = 6,3, 1,5 Гц, 1Н). ИКС (СМ'1): 1705, 1611, 1429, 1384, 1325, 1150, 1072.
278 3-С1 ТП: 108-109 °С. ЯМР: б 1,58 (з, 6Н), 3,25 (з, ЗН), 7,13 (т, 1Н), 7,32 (т, ЗН), 7,56 (т, 2Н), 7,95 ((, 7 = 7,8 Гц, 1Н). ИКС (см1): 1704, 1695, 1567, 1490, 1384, 1325, 1219, 1159. МС (ББА): 395 (т+1)
279 4-С1 ТП: 130-131 °С. ЯМР: б 1,57 (з, 6Н), 3,25 (з, ЗН), 7,23 (т, 2Н), 7,39 (ά, 7 = 8,4 Гц, 2Н). 7,57 (т, 2Н), 7,95 (ά, 7 = 6,9 Гц, 1Н). ИКС (см'1): 1700, 1694, 1610, 1495, 1406, 1323, 1247, 1159.
280 3- С1, 4- С! ТП: 149-150 °С. ЯМР: б 1,57 (з, 6Н), 3,26 (з, ЗН), 7,09 (άά, 7 = 8,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,46 (т, 2Н), 7,57 (т, 2Н), 7,98 (άΐ, 7 = 7,5, 1,5 Гц, 1Н). ИКС (см1): 1705, 1486, 1324, 1159, 1072, 974.
Пример 273.
2,2-Диметил-5-{3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранон.
115
116
281 2-Е. 4-Е ТП: 183-184 °С. ЯМР: δ 1,58 (8, 6Н>, 3,24 (8, ЗН}, 6,89 (т, 1Н). 7,02 (т, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,53 (т. 1Н). 7,55 (т, 1Н), 7,96 (85, = 8,4, 7,2 Гц, 1Н). ИКС (см’!): 1702, 1600, 1507, 1386, 1324, 1160,1146.
282 2-Е, 5-Е ТП: 140-141 “С. ЯМР: б 1,59 (8, 6Н}, 3,24 (з, ЗН}, 7,08 (т, ЗН), 7,53 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,96 (88, 5 = 8,1, 7,2 Гц, 1Н). ИКС (см·1): 1705, 1604, 1498,1426, 1324, 1161, 1138.
283 2-Е, 6-Е ТП: 113-115 °С. ЯМР: δ 1,60 (8, 6Н), 3,23 (8, ЗН), 7,00 (т, 2Н), 7,40 (т, 1Н), 7,55 (6, 5 = 9,6 Гц, 2Н), 7,94 (58, Л = 7,5, 7,2 Гц, 1Н). ИКС (см'1): 1700, 1604, 1467, 1325, 1146.
284 3- Е, 4- Е ТП: 158-159 °С. ЯМР: б 1,57 (з, 6Н), 3,26 (з, ЗН), 7,00 (т, 1Н), 7,18 (т, 2Н), 7,55 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,98 (88, 5 = 8,4, 7,2 Гц, 1Н). ИКС (см’1): 1702, 1604, 1517, 1324, 1283, 1160, 1137.
285 3-Е, 5-Е ТП: 163-164 “С, ЯМР: δ 1,57 (8, 6Н). 3,26 (8, ЗН), 6,84 (т, ЗН), 7,55 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,99(88,5 = 8,1, 7,2 Гц, 1Н). ИКС (см·1): 1720,1592,1388, 1322,1218, 1160, 1137. МС(ББА): 397 (т + 1).
286 4-СЕ3 ТП: 134-135 “С. ЯМР: δ 1,59 (8, 6Н), 3,25 (в, ЗН), 7,42 (8, 2Н), 7,53 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,66 (8, 2Н), 7,97 (88, 5 = 8,4, 7,2 Гц, 1Н). ИКС (см’1): 1702, 1603, 1386, 1325, 1162, 1069.
287 4-ΝΟ2 ТП: 173-174 °С. ЯМР: δ 1,60 (8, 6Н), 3,26 (з, ЗН), 7,49 (8, 5 = 8,1 Гц, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,99 (88, 5 = 7,8, 7,2 Гц, 1Н), 8,26(8, 3 = 8,1 Гц, 2Н). ИКС (см '): 1701, 1605, 1518, 1324, 1220, 1160, 1140.
Пример 288.
МеО28 Р ΝΗ2 ° Ме74 Ме
4-(4-Аминофенил)-2,2-диметил-5-{3-фтор-
4- (метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон.
К 200 мг 2,2-диметил-4-(4-нитрофенил)-5{3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранона (пример 287) в 7 мл этилового спирта и 1 мл воды добавляли 0,5 мл концентрированной НС1 и 0,2 г порошкового железа. Смесь перемешивали в течение 12 ч при 70°С. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры непрореагировавшее железо отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом, а остаток нейтрализовывали 1Ν водным раствором гидроокиси натрия с последующей экстракцией 30 мл дихлорметана. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 1:1) с получением 102 мг 4-(4-аминофенил)-2,2-диметил-
5- {3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 199-200°С.
ЯМР: δ 1,54 (δ, 6Н), 3,24 (δ, 3Н), 3,80 (Ъг δ, 2Н), 6,71 (ά, >8,7 Гц, 2Н), 7,06 (ά, >8,7 Гц, 2Н),
7,61 (άά, 1=10,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,64 (άά, 1=8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,92 (άά, 1=8,1, 7,2 Гц, 1Н).
ИКС (см-1): 3468, 3374, 1694, 1517, 1386, 1320, 1159, 1147.
Пример 289.
4-{4-Ν-(Ацетиламино)фенил }-2,2-диметил-5-{ 3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил }3(2Н)-фуранон.
При комнатной температуре в течение 12 ч проводили реакцию 60 мг 4-(4-аминофенил)-2,2диметил-5-{3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил }3(2Н)-фуранона (пример 288) с 0,2 мл уксусного ангидрида в 10 мл дихлорметана и 0,5 мл триэтиламина в присутствии 10 мг Ν,Νдиметиламинопиридина. Растворитель испаряли под вакуумом, а осадок экстрагировали 30 мл воды и 30 мл дихлорметана. Органический слой концентрировали под вакуумом и очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 1:1) с получением 38 мг 4-{4Ν- (ацетиламино)фенил }-2,2-диметил-5-{3- фтор4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 170-171°С.
ЯМР: δ 1,57 (δ, 6Н), 2,21 (δ, 3Н), 3,25 (δ, 3Н), 7,23 (ά, >9,9 Гц, 2Н), 7,56 (т, 3Н), 7,60 (άά, 1=8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,93 (άά, 1=7,8, 7,2 Гц, 1Н).
ИКС (см-1): 3335, 1697, 1596, 1524, 1319, 1159, 1147.
Пример 290.
2,2-Диметил-5-{3-фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон.
К перемешиваемому раствору (2,2диметил)-5-{3-фтор-4-(метилтио)фенил}-4-(3фторфенил)-3(2Н)-фуранона (1,6 г) в 50 мл дихлорметана, который был получен посредством процедуры, сходной с процедурой, использованной в примере 264, добавляли 1,25 г тхлорпероксибензойной кислоты при 0°С. Реакционный раствор перемешивали в течение полутора часов при комнатной температуре, после чего добавляли 30 мл 5% водного раствора бикарбоната натрия, и раствор перемешивали еще в течение 10 мин. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а образовавшийся осадок экстрагировали 50 мл воды и дихлорметана (30 мл х 3). Органический слой концентрировали под вакуумом и очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 1:1) с получением 1,6 г 2,2диметил-5-{ 3-фтор-4-(метилсульфинил)фенил }117
118
4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 148-149°С.
ЯМР: δ 1,58 (8, 6Н), 2,87 (8, 3Н), 7,06 (т, 3Н), 7,36 (т, 1Н), 7,42 (άά, 1=10,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,66 (άά, 1=8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,87 (άά, 1=8,1, 6,9 Гц, 1Н).
ИКС (см'1): 1700, 1623, 1420, 1261, 1216, 1192, 1135, 1077.
Соединения в примерах 291-299 были син тезированы согласно процедурам, сходным с процедурой, использованной для синтеза в примере 290.
Примеры 291-299.
.9
Ме-8 Е
Пример Н Температура плавления и результаты спектрального анализа
291 н ТП: 149-150 °С. ЯМР: δ 1,57 (8, 6Н>, 2,85 <з, ЗН), 7,26-7,44 (т, 6Н), 7,68 (т, 1Н), 7,83 (йй, Л = 8,4, 6,9 Гц, 1Н). ИКС (см ’): 1699,1414, 1150, 1079, 1062.
292 2-Е ЯМР: δ 1,58 (8, 6Н), 2,85 (8, ЗН), 7,10 (т, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,40 (т, ЗН), 7,62 (йй, 4 = 8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,84 (йй, 4 = 8,1, 7,4 Гц, 1Н). ИКС (см1): 1700, 1598, 1419, 1385, 1078.
293 4-Е ЯМР: б 1,57 (5, 6Н), 2,86 (э, ЗН), 7,10 (1, 4 = 8,4 Гц, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 7,39 (т, 2Н), 7,66 (йй, 4 = 8,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,86 (т, 1Н). ИКС (см1): 1698, 1511, 1423, 1383, 1236.
294 2-С! ЯМР: б 1,60 (5, 6Н), 2,89 (з, ЗН), 7,26 (пл, 1Н), 7,37 (пл, ЗН), 7,53 (т, 2Н), 7,78 (т, 1Н). ИКС (см1): 1703. 1625, 1565, 1469, 1384, 1153,1077.
295 3-С1 ЯМР: б 1,57 (8, 6Н), 2,87 (8, ЗН), 7,15 (т, 1Н), 7,33 (т, 2Н), 7,42 (т, 1Н), 7,65 (ЙЙ, 4 = 8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,87 (т, ЗН). ИКС (см’1): 1702, 1621, 1566, 1412, 1382, 1240, 1151, 1078.
296 3- С1, 4- С1 ЯМР: 5 1,57 (5, 6Н), 2,88 (з, ЗН). 7,12 (йй, 4 = 8,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,44 (пл, ЗН), 7,66 (й, 4 = 8,4 Гц, 1Н), 7,90 (1, 4 = 7,8 Гц, 1Н). ИКС (см1) 1703, 1622, 1564, 1485, 1371, 1215, 1151.
297 2-Е, 5-Е ТП: 141-142 °С. ЯМР: б 1,59 (з, 6Н), 2,86 (з, ЗН), 7,08 (т, ЗН), 7,42 (йй, 4 = 10,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,62 (йй, 4 = 8,4,1,8 Гц, 1Н), 7,87 (йй, 4 = 8,1, 7,2 Гц, 1Н). ИКС (см1): 1704, 1602, 1497, 1422,1381, 1213.
вавшемуся осадку добавляли 30 мл метилового спирта и триэтиламина в соотношении 1:1. Затем раствор концентрировали при пониженном давлении. К образовавшемуся осадку, растворенному в 30 мл дихлорметана, медленно добавляли 5 мл уксусной кислоты, насыщенной хлором. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, после чего удаляли летучие вещества под вакуумом. Образовавшийся осадок растворяли в 30 мл толуола и опять концентрировали под вакуумом. Осадок разводили 30 мл ТГФ, а затем проводили реакцию с 3 мл водного раствора аммиака при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, а образовавшийся осадок экстрагировали 30 мл воды и дихлорметаном (30 мл х 3). Органический слой концентрировали под вакуумом, а затем очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 3:2) с получением 65 мг 5-{4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)фуранона.
ЯМР: δ 1,57 (8, 6Н), 5,11 (Ъг 8, 2Н), 7,27 (т, 2Н), 7,40 (т, 3Н), 7,52 (т, 2Н), 7,86 (άά, 1=8,1,
6,9 Гц, 1Н).
ИКС (см-1): 3404, 3227, 1685, 1560, 1356, 1150.
МС (ББА): 362 (т+1).
Соединения в примерах 301-313 были получены посредством процедуры, сходной с процедурой, использованной для синтеза в примере 300.
Примеры 301-313.
298 2-Е, 6-Е ТП: 90-92 °С. ЯМР: б 1,60 (в, 6Н), 2,85 (з, ЗН), 7,00 (т, 2Н), 7,42 (т, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,63 (т, 1Н). 7,86 (т, 1Н). ИКС (см'1}: 1707, 1486, 1384, 1148, 1080, 1003.
299 3-Е, 5-Е ТП: 138-139 °С. ЯМР: б 1,57 (з, 6Н), 2,88 (з, ЗН), 6,84 (т, ЗН), 7,41 (ЙЙ, 4 = 10,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,65 (йй, 4 = 8,4, 1.2 Гц, 1Н), 7,90 (йй, 4 = 8,1, 6,9 Гц, 1Н). ИКС (см1): 2985, 1702, 1593, 1386, 1213, 1137, 1078.
Пример 300.
Пример К Температура плавления и результаты спектрального анализа
301 2-Е ТП: 86-87 °С. ЯМР: б 1,58 (з, 6Н), 5,20 (Ьгз, 2Н), 7,11 (ш, 1Н), 7,25 (пл, 1Н), 7,36 (т, 2Н), 7,52 (т, 2Н), 7,86 (йй, 4 = 8,1, 7,2 Гц, 1Н). ИКС (см1): 3367, 3272, 1697, 1598, 1352, 1173.
302 3-Е ТП: 178-179 °С. ЯМР: б 1,57 (з, 6Н), 5,20 (Ьгз, 2Н), 7,04 (т, ЗН), 7,36 (т. 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,89 (йй, 4 = 8,4, 6,9 Гц, 1Н). ИКС (см1): 3347, 3261, 1689, 1563,1427, 1351, 1262, 1172. МС (ББА): 380 (т+1).
303 4-Е ТП: 190-192 °С. ЯМР: б 1,57 (8, 6Н), 5,19 (Ьгз, 2Н), 7,10 (т, 2Н), 7,25 (ί, 4 = 8,1 Гц, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,53 (пл, 1Н), 7,89 (йй, 4 = 8,4, 7,2 Гц, 1Н). ИКС (см1): 3410, 3282, 1687, 1510, 1237, 1173,1150.
304 2-С! ТП: 122-123 °С. ЯМР: б 1,60 (э, 6Н), 5,07 (Ьг з, 2Н), 7,25 (т, 2Н), 7,37 (т, 2Н), 7,42 (т, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 7,86 (ЙЙ, 4 = 6,4 Гц, 1Н). ИКС(см'1): 1692, 1623, 1611, 1565, 1428, 1353, 1224.
305 3-С! ТП: 164-165 °С. ЯМР: б 1,57 (з, 6Н), 5,11 (Ьгз, 2Н),7,13(т, 1Н), 7,33 (т, ЗН), 7,52 (т, 2Н), 7,90 (1, 4 = 7,8 Гц, 1Н). ИКС (см1): 1692,1608, 1566,1353, 1174, 1079.
306 4-С! ТП: 204-205 °С. ЯМР: б 1,56 (з, 6Н), 5,10 (Ьгз, 2Н), 7,23 (й, 4 = 8,4 Гц, 2Н), 7,38 (й, 4 = 8,1 Гц, 2Н), 7,53 (й, 4 = 9,3 Гц, 2Н), 7,90 (т, 1Н). ИКС (см·’): 1689, 1620, 1495, 1410, 1351, 1172.
5-{4-(Аминосульфонил)-3-фторфенил}2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон.
220 мг 2,2-диметил-5-{3-фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранона (пример 291) перемешивали в течение 2 ч при
0°С в 30 мл трифторуксусного ангидрида. Летучее вещество удаляли под вакуумом. К образо119
120
307 3- С1, 4- С1 ТП: 200-201 °С. ЯМР: δ 1,57 (а, 6Н), 5,14 (Ьг а, 2Н), 7,09 (66, 4 = 8,1,1,8 Гц, 1Н), 7,46 (т, 2Н), 7,52 (т, 2Н), 7,92 (1, 7 = 7,8 Гц, 1Н) ИКС (см1): 1697, 1615, 1481,1352, 1292, 1153.
308 2-Е, 4-Е ТП: 164-165 °С. ЯМР: б 1,58 (β, 6Н), 5,10 (Ьг а, 2Н), 6,66 (т. 1Н), 7,01 (τη, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,49 (т, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,90 (ϋΰ, и = 8,1, 7,2 Гц, 1Н). ИКС (см1): 3368, 3265, 1692, 1597, 13521219,1173,1149.
309 2-Р. 5-Е ТП: 172-173¾. ЯМР: б 1,59 (а, 6Н), 5,16(Ьгз, 2Н), 7,08 (т. ЗН), 7,50 (т, 2Н), 7,89 (66, 7 = 7,8, 7,2 Гц, 1Н). ИКС (см'): 3350, 3264,1698, 1602, 1499, 1426, 1217, 1174.
310 2-Е, 6-Е ТП: 186-186 °С. ЯМР: б 1,59 (5, 6Н), 5,15 (Ьг а, 2Н), 6,98 (т, 2Н), 7,39 (т, 1Н), 7,49 (т, 2Н), 7,67 (<М, Л = 8,7, 7.2 Гц, 1Н). ИКС (см1): 3346, 3260, 1702, 1602, 1467. 1275.
311 3- Е, 4- Е ТП: 199-200 °С. ЯМР: б 1,57 (а, 6Н), 5,10 (Ьг 8, 2Н), 7,00 (т. 1Н), 7,17 (т. 1Н), 7,50 (тг 1Н), 7,53 (т. 2Н), 7,92 (άά, 7 = 7 5, 7,2 Гц, 1Н>. ИКС (см'1): 3238, 1703. 1603, 1410, 1351, 1219, 1172.
312 3-Е, 5-Е ТП: 198-199 °С. ЯМР: б 1,57 (а, 6Н), 5,20 (Ьг а, 2Н), 6,82 (т. ЗН), 7,50 (т, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,93 (66, 4 = 7,8, 7,2 Гц, 1Н). ИКС (см1): 3255, 1697,1594, 1391, 1219,1172.
313 4-ΝΟ2 ТП: 222-223 °С. ЯМР: б 1,60 (в, 6Н), 5,13 (Ьг 8Г 2Н>, 7Г48 (т, 1Н), 7,49(6,7 = 8,1 Гц. 2Н), 7,51 (т. 1Н). 7.94((1(1,7 = 8.1, 7.2 Гц, 1Н). 6,25(4, 7 = 8.1 Гц, 2Н). ИКС (см-1): 3288. 1703, 1603. 1515, 1347, 1219.
Пример 314.
2,2-Диметил-5-{2-фтор-4-(метилтио)фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранон.
1-{2-Фтор-4-(метилтио)фенил}-2-фенилэтан-1-он (675 мг), который получали посредством процедуры, сходной со стадией 1 в примере 264, растворяли в 50 мл сухого ТГФ, к которому было добавлено 120 мг гидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение часа при 0°С, после чего по каплям добавляли 0,35 мл αбромизобутирилцианида, разведенного 20 мл ТГФ. Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали ее в течение ночи. Реакционный растворитель удаляли под вакуумом, а образовавшийся осадок экстрагировали 50 мл воды и дихлорметаном (30 мл X 3). Органический слой концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 6:1) с получением 2,2-диметил5-{2-фтор-4-(метилтио)фенил }-4-фенил-3(2Н)фуранона.
ЯМР: δ 1,54 (8, 6Н), 2,49 (8, 3Н), 6,90 (άά, 1=10,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,00 (άά, 1=8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,22-7,29 (т, 5Н), 7,40 (άά, 1=8,4, 7,2 Гц, 1Н).
ИКС (см-1): 1699, 1610, 1388, 1175, 1049.
Соединения в примерах 315-320 были синтезированы посредством процедур, сходных с процедурой синтеза в примере 314.
Примеры 315-320.
МеЗ
Пример Я Температура плавления и результаты спектрального анализа
315 3-С1 ЯМР: 61,55 (8. 5Н), 2,51 (в. ЗН). 6,91 (гл, 1Н), 7,04 (т, 1Н), 7,136 (т. 1Н), 7,21 (т, ЗН). 7,43(т, 1Н) ИКС (см1); 1696, 1615, 1361, 1217, 1148.
316 3-Е ЯМР: б 1,55 (а, 6Н), 2,51 (а, ЗН), 6,94 (т, 4Н), 7,06 (т, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,43 (66, 4 = 8,4, 6,9 Гц, 1Н). ИКС (см'): 2928, 1697, 1618,1388, 1216, 1194, 1080.
317 4-Е ЯМР: б 1,55 (а, 6Н), 2,51 (а, ЗН), 6,90 (66, 6 = 8,1,1,8 Гц, 1Н), 6,95-7,05 (т, ЗН), 7,25 (т, 1Н), 7,42 (66, 6 = 8,1, 7,2 Гц, 2Н). ИКС (см'1): 1698,1592,1381, 1223,1045.
318 2-Е, 5-Е ЯМР: б 1,57 (5, 6Н), 2,49 (в, ЗН), 6,86-7,11 (т, 5Н), 7,47 (66, = 8,1, 7,5 Гц, 1Н).
319 3-Е, 5-Е ТП: 122-123 °С. ЯМР: б 1,56 (а, 6Н), 2,53 (а, ЗН), 6,69 (т, 1Н), 6,85 (т, 2Н), 6,94 (66, 6 = 11,4, 2,1 Гц, 1Н). 7,08 (66, Э = 8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,46 (66, Э = 8,4, 7,2 Гц, 1Н). ИКС (см'1): 1699, 1611, 1383, 1206, 1119.
320 2-Е. 6-Е ЯМР: б 1,58(3, 6Н), 2,47 ($, ЗН), 6,90 (т, 2Н), 7,11 (т, 1Н), 7,37 (т, ЗН). ИКС (см1): 1702,1603, 1466, 1385, 1153.
Пример 321.
2,2-Диметил-5-{2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранон.
305 мг 2,2-диметил-5-{2-фтор-4-(метилтио)фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранона (пример
314) растворяли в 30 мл метилового спирта, 20 мл ТГФ и 20 мл воды, к которым было добавлено 1,4 г ОКСОНа. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли под вакуумом, а образовавшийся осадок экстрагировали 50 мл воды и дихлорметаном (30 мл X 3). Органический слой концентрировали при пониженном давлении, а затем очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 3:2) с получением 70 мг 2,2-диметил-5-{2фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-фенил3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 175-176°С.
ЯМР: δ 1,57 (8, 6Н), 3,10 (8, 3Н), 7,22 (т, 2Н), 7,28 (т, 3Н), 7,75 (άά, 1=8,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,77 (т, 2Н).
ИКС (см-1): 1702, 1408, 1321, 1147.
МС (ББА): 361 (т+1).
Соединения в примерах 322-326 были получены посредством процедур, сходных с процедурой синтеза в примере 321.
121
122
Примеры 322-326.
Примеры 328-331.
К
Пример Я Температура плавления и результаты спектрального анализа
322 3-С1 ТП. 139-140 “С. ЯМР: б 1,58 (з, 6Н), 3,12 (з, ЗН), 7,05 (т, 1Н), 7,25 (т, ЗН), 7,77(т, ЗН). ИКС (См*1): 1701, 1409,1320, 1232, 1117, 966.
323 3-Е ТП: 157-158 °С. ЯМР: б 1,58 (з, 6Н), 3,12 (5, ЗН), 6,97 (т, ЗН), 7,26 (ГТП, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,71 (66,4 = 9,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,796 (т, 1Н). ИКС (см1). 1701, 1577,1433, 1308, 1117.
324 4-Е ТП: 150-152 °С. ЯМР: б 1,59 (8, 6Н), 3,11 (э, ЗН), 7,02 (1, 4 = 9,0 Гц, 2Н), 7,23 (т, 2Н), 7,71 (66, 4 = 10,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,79 (6, 4 = 5,7 Гц, 1Н), 7,81 (6, 4 = 1,5 Гц, 1Н).
325 2-Е, 5-Е ТП. 150-151 °С. ЯМР: б 1,60 (8, 6Н), 3,11 (з, ЗН), 6,96 (т, 2Н), 7,15 (т, 1Н), 7,69 (66, 4 = 8,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,81 (6, 4 = 3,0 Гц, 2Н). ИКС (СМ*1): 1707, 1499, 1321, 1227.
326 3-Е, 5-Е ТП: 118-119 °С. ЯМР: б 1,57 (в, 6Н), 3,13 (8. ЗН), 6,77 (т, ЗН), 7,75 (т, 1Н), 7,82 (т, 1Н), 7,85 (т, 1Н). ИКС (см*1): 1703, 1626, 1408, 1326, 1121.
Пример 327.
Пример
328
329
330
331
3-Е
Температура плавления и результаты спектрального анализа
ТП: 125-126 °С. ЯМР: б 1,54 (β, 6Н), 2,79 (5, ЗН), 7,01 (т, ЗН), 7,25 (т, 2Н), 7,49 (т, 1Н), 7,78 (т, 1Н). ИКС (см’1): 1701, 1577, 1433, 1308, 1117.
4-Е ЯМР: б 1,57 (8, 6Н), 2,79 (8, ЗН), 6,99 (I, = 8,7 Гц, 2Н), 7,22 (ей, = 9,0, 5,4 Гц, 2Н), 7,46 (6, = 8,4 Гц, 2Н), 7,70 <ск1, 4 = 8,1, 6,0 Гц, 1Н). ИКС (см*1): 1700, 1625, 1593, 1512, 1386, 1224.
3-Е, ТП: 114-115 вС. ЯМР: б 1,57 (8, 6Н), 2,80 (8, ЗН), 6,78 (т, 1Н),
5-Е
6,82 (т, 2Н), 7,49 (т, 2Н), 7,73 (86, 4 = 8,7, 6,0 Гц, 1Н). ИКС (см*1): 1702, 1582, 1390, 1314, 1120.
2-Е, ЯМР: б 1,62 (з, 6Н), 2,77 (8, ЗН), 7,00 (т. 2Н), 7,42 (т, 2Н), 6.Р 7,63 (66, 4 = 8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,86 (66, 4 = 8,6, 7,2 Гц, 1Н). ИКС (см*1): 1707, 1606, 1384.
Пример 332.
2,2- Диметил-5 - { 2- фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранон.
К 241 мг 2,2-диметил-5-{2-фтор-4-(метилтио)фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранона (пример
314), растворенного в 50 мл дихлорметана добавляли 138 мг 70% т-хлорпероксибензойной кислоты. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, после чего добавляли 30 мл 5% водного раствора бикарбоната натрия. Затем смесь перемешивали в течение 10 мин и летучие вещества удаляли под вакуумом. Образовавшийся осадок экстрагировали 50 мл воды и дихлорметаном (30 мл х 3). Органический слой концентрировали при пониженном давлении, а затем очищали посредством хроматографического разделения на колонке (гексан/этилацетат = 1:1) с получением 187 мг 2,2-диметил-5-{2-фтор-4(метилсульфинил)фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 149-150°С.
ЯМР: δ 1,55 (δ, 6Н), 2,78 (δ, 3Н), 7,26 (т, 5Н), 7,47 (т, 2Н), 7,69 (άά, 1=8,4, 6,6 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 1700, 1621, 1380, 1223, 1161, 1075.
Соединения в примерах 328-331 были синтезированы согласно процедуре, сходной с процедурой синтеза, использованной в примере 327.
5-{4-(Аминосульфонил)-2-фторфенил}2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон.
154 мг 2,2-диметил-5-{2-фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранона (пример 327) перемешивали в 30 мл трифторуксусного ангидрида при 0°С в течение 2 ч. Затем летучие вещества удаляли под вакуумом, а к остатку добавляли 50 мл метилового спирта и триэтиламина в соотношении 1:1. Раствор перемешивали в течение 20 мин при 0°С и растворитель удаляли при пониженном давлении. Образовавшийся осадок растворяли в 40 мл дихлорметана, после чего по каплям добавляли 15 мл уксусной кислоты, насыщенной хлором. Реакционный раствор перемешивали в течение 20 мин при 0°С. Затем растворитель и непрореагировавший хлор удаляли под вакуумом. Образовавшийся осадок растворяли в 30 мл толуола и испаряли толуол при пониженном давлении. Затем образовавшийся осадок растворяли в 40 мл ТГФ и проводили реакцию с 5 мл аммиачной воды при перемешивании в течение ночи. Растворитель удаляли под вакуумом, а образовавшийся осадок экстрагировали 30 мл воды и дихлорметаном (30 мл х 3). Органический слой концентрировали под вакуумом, а затем очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 3:2) с получением 42 мг 5{4-(аминосульфонил)-2-фторфенил}-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 79-81°С.
123
124
ЯМР: δ 1,58 (8, 6Н), 5,01 (Ьг 8, 2), 7,20-7,31 (т, 5Н), 7,69-7,76 (т, 3Н).
ИКС (см'1): 3340, 3274, 1591, 1526, 1328.
МС (ББА): 362 (т+1).
Соединения в примерах 333-335 были получены посредством процедур, сходных со способом, использованным в примере 332.
Примеры 333-335.
Пример К Температура плавления и результаты спектрального анализа
333 3-Е ТП: 168-170 °С. ЯМР: δ 1,55 (8, 6Н), 5,28 (Ьг 5, 2Н), 6,95 (т, ЗН), 7,25 (т, 1Н), 7,65 (т, 2Н), 7,75 (т, 1Н). ИКС (см1): 3344, 3261, 1695, 1626, 1407, 1349, МС (ББА): 380 (т+1).
334 4-Е ТП: 95-97 °С. ЯМР: δ 1,57 (а, 6Н), 5,11 (Ьг 5, 2Н), 7,02 (т, 2Н), 7,18 (т, 2Н), 7,76 (т, ЗН). ИКС (см’1): 3366, 3268, 1700, 1625, 1511, 1230, 1164. МС (ББА): 380 (т + 1).
335 3-Е, 5-Е ТП: 185-187 °С. ЯМР: б 1,57 (8, 6Н), 5,10 (Ьгз, 2Н), 6,77 (т, ЗН), 7,71 (т, 2Н). 7,80 (т, 1Н). ИКС (см1)· 3327, 3249, 1698, 1624, 1316, 1161. МС (ББА): 398 (т + 1).
Пример 336.
МеЗ Вг
5-{3-Бром-4-(метилтио)фенил}-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон.
К перемешиваемому раствору 1-{3-бром-4(метилтио)фенил}-2-фенилэтан-1-она (1,54 г) в 50 мл ТГФ добавляли 232 мг 60% дисперсии гидрида натрия в масле. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, после чего по каплям добавляли 1,1 мл α-бромизобутирилцианида, разведенного 20 мл ТГФ. Затем реакционную смесь медленно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли под вакуумом, а образовавшийся осадок экстрагировали 50 мл воды и дихлорметаном (30 мл х 3). Органический слой концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 6:1) с получением 1,1 г 5{3-бром-4-(метилтио)фенил}-2,2-диметил-4фенил-3(2Н)-фуранона.
ЯМР: δ 1,55 (8, 6Н), 2,47 (8, 3Н), 6,99 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,32 (т, 5Н), 7,48 (άά, 1=8,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,88 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н).
Соединения в примерах 337-340 получали посредством процедур, сходных с процедурами в примере 336.
Примеры 337-340.
МеЗ Вг
Пример н Температура плавления и результаты спектрального анализа
337 3-С1 ЯМР: δ 1,55 (з, 6Н), 2,49 (з, ЗН), 7,02 (8, 2 = 8,7 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 7,32 (т, ЗН), 7,46 (88, - 7,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,88 (8, Э = 2,1 Гц, 1Н). ИКС (см1): 1695, 1609, 1389, 1239.
338 3-Е ТП: 108-109 °С. ЯМР: б 1,55 (з, 6Н), 2,47 (з, ЗН), 7,06 (т, 4Н), 7,34 (т, 1Н), 7,49 (88, 8 = 7,2. 1,8 Гц, 1Н), 7,87 (8, ύ = 1,8 Гц, 1Н). ИКС (см1): 2983, 1696, 1599, 1391, 1258, 1195.
339 2-Е, 5-Е ЯМР: δ 1,57 (8, 6Н), 2,47 (з, ЗН), 7,04 (т, 4Н), 7,44 (88, 3 = 8,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,86 (8, 2= 1,5 Гц, 1Н). ИКС (см ’): 1699, 1595, 1417, 1250.
340 3-Е, 5-Е ТП: 115-116 ’С. ЯМР: δ 1,55 (в, 6Н), 2,50 (з, ЗН), 6,79 (т, 1Н), 6,86 (т, 2Н), 7,05 (8, 8 = 8,4, 1Н), 7,47 (88, 8 = 8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,87 (8, 2 = 1,8 Гц, 1Н). ИКС (см’1): 2925, 1689, 1604, 1391, 1120.
Пример 341.
5-{3-Бром-4-(метилсульфонил)фенил}-2,2диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон.
Проводили реакцию 350 мг 5-{3-бром-4(метилтио)фенил}-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)фуранона (пример 336), растворенного в 50 мл метилового спирта, 50 мл ТГФ и 50 мл воды, с 1,5 г ОКСОНа путем перемешивания при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем растворитель удаляли под вакуумом, а образовавшийся осадок экстрагировали 50 мл воды и дихлорметаном (30 мл х 3). Органический слой концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 3:2) с получением 173 мг 5-{3-бром-4-(метилсульфонил)фенил}-2,2диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 154-155°С.
ЯМР: δ 1,58 (8, 6Н), 3,29 (8, 3Н), 7,26 (т, 3Н), 7,38 (т, 2Н), 8,07 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,10 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н).
ИКС (см-1): 1698, 1585, 1318, 1150.
Соединения в примерах 342-345 были синтезированы посредством процедур, сходных со способом, использованным в примере 341.
Примеры 342-345.
125
126
Пример К Температура плавления и результаты спектрального анализа
342 3-С1 ЯМР: б 1,59 (3, 6Н), 3,32 (3, ЗН). 7,14 (т. ЗН), 7,35 (т, 1Н), 7,69 (88, 7 = 8,4, 1,8 Гц, 1Н), 8,08 (8, 7 = 1,8 Гц, 1Н), 8,16(8, 7 = 8,4 Гц, 1Н). ИКС (см1): 1700, 1388, 1320, 1151.
343 3-Е ТП: 133-134 “С. ЯМР: δ 1,57 (8, 6Н), 3,30 (з, ЗН), 7,03 (т, ЗН), 7,33 (т, 1Н), 7,69 (88, 7 = 8.4, 1.8 Гц, 1Н), 8,05 (8, 7 = 1,5 Гц, 1Н), 8,14 (8, 7 = 8,4 Гц, 1Н). ИКС (см1): 2931, 1700, 1586, 1390, 1312, 1151. МС (ББА): 441 (т + 2), 439 (т).
344 2-Е, 5-Е ЯМР: б 1,59 (8, 6Н), 3,30 (э. ЗН), 7,09 (т, ЗН), 7,68 (88, 7 = 8,4, 1,8 Гц, 1Н), 8,06(8, 7 = 1,8 Гц, 1Н), 8,16(8,7 = 8,4 Гц, 1Н). ИКС (см1): 1704, 1495, 1387, 1151.
345 3-Е, 5-Е ТП: 194-195 °С. ЯМР: б 1,58 (э. 6Н), 3,32 (в, ЗН), 6,83 (т, ЗН), 7,70(88, 7 = 8,4, 1,8 Гц, 1Н), 8,06 (8, 7 = 1,8 Гц, 1Н). 8,18(8, 7 = 8,1 Гц, 1Н). ИКС (см·1): 1702, 1627, 1377, 1120.
Пример 346.
Пример Я Температура плавления и результаты спектрального анализа
347 3-С1 ЯМР: б 1,58 (5, 6Н), 2,84 (я, ЗН), 7,15 (т, ЗН). 7,32 (т, 1Н). 7,76 (88, 7 = 8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,88 (8, 7 = 1,5 Гц, 1Н), 7,93 (8, 7 = 7,8 Гц, 1Н). ИКС (СМ1): 1708, 1496, 1417, 1386, 1065, 1194, 1080.
348 3-Е ЯМР: б 1,56 (8, 6Н), 2,85 (8, ЗН), 7,05 (т, ЗН), 7,34 (т, 1Н), 7,76 (88, ΰ =8,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,87 (8, 7 = 1,8 Гц, 1Н), 7,91 (88, 7 = 8,4 Гц, 1Н). ИКС (см-1): 2981, 1699, 1389, 1261, 1063.
349 2-Е, 5-Е ЯМР: б 1,59 (8, 6Н), 2,85 (8. ЗН), 7,08 (т, ЗН), 7,74 (88, 7 = 8,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,88 (8, 7 = 1,8 Гц, 1Н), 7,93 (8, 7 = 8,4 Гц, 1Н). ИКС (см1): 1708,1496, 1417, 1386, 1065.
350 3-Е, 5-Г ТП: 177-179 С. ЯМР: δ 1,56 (δ, 6Н), 2,86 <з, ЗН), 6,82 (т, ЗН), 7,78 (т, 1Н), 7,82 (8, 1Н), 7,92 (8, 7 = 8,4 Гц, 1Н). ИКС (см1): 1702, 1626, 1390, 1308, 1120.
Пример 351.
5-{3-Бром-4-(метилсульфинил)фенил}-2,2диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон.
391 мг 5-{3-бром-4-(метилтио)фенил}-2,2диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранона (пример 336), растворенного в 50 мл дихлорметана, перемешивали при 0°С в течение 50 мин в присутствии 183 мг 70% т-хлорпероксибензойной кислоты. Затем к реакционной смеси добавляли 10 мл 5% водного раствора гидроокиси натрия и смешанный раствор перемешивали еще в течение 10 мин. Дихлорметан удаляли под вакуумом, а образовавшийся осадок экстрагировали 50 мл воды и дихлорметаном (30 мл X 3). Органический слой затем концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 1:1) с получением 5- {3-бром-4-(метилсульфинил)фенил}-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранона.
ЯМР: δ 1,58 (δ, 6Н), 2,84 (δ, 3Н), 7,30 (т, 2Н), 7,38 (т, 3Н), 7,78 (άά, 1=8,4, 1,8 Гц, 1Н),
7,88 (ά, 1= 5,4 Гц, 1Н), 7,90 (ά, 1=2,7 Гц, 1Н).
ИКС (см-1): 1698, 1619, 1388, 1064.
Соединения в примерах 347-350 были получены согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 346.
Примеры 347-350.
,о
Ме-8' Вг
5-{4-(Аминосульфонил)-3-бромфенил}2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон.
287 мг 5-{3-бром-4-(метилсульфинил) фенил}-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранона (пример 346) в 40 мл трифторуксусного ангидрида перемешивали при 0°С в течение часа. Затем растворитель удаляли под вакуумом, а образовавшийся осадок растворяли в 50 мл смеси метилового спирта и триэтиламина в соотношении 1:1. Затем раствор перемешивали при 0°С в течение часа, после чего удаляли растворитель под вакуумом. Образовавшийся осадок перемешивали в 30 мл дихлорметана и к смеси добавляли по каплям 15 мл уксусной кислоты, насыщенной хлором. Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем уксусную кислоту и непрореагировавший хлор испаряли при пониженном давлении. Образовавшийся остаток перемешивали в течение ночи в 30 мл ТГФ и 5 мл аммиачной воды. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом и подвергали экстракции 30 мл воды и дихлорметаном (30 мл X 3). Органический слой концентрировали под вакуумом и очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/ этилацетат = 3:2) с получением 89 мг 5-{4(аминосульфонил)-3-бромфенил}-2,2-диметил4-фенил-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 128-132°С.
ЯМР: δ 1,63 (δ, 6Н), 5,32 (Ьг δ, 2Н), 7,12 (т, 2Н), 7,40 (т, 3Н), 7,69 (т, 1Н), 7,98 (т, 2Н).
ИКС (см-1): 3400, 3282, 1686, 1556, 1171.
Соединения в примере 352 и примере 353 были получены посредством процедур, сходных с процедурой в примере 351.
127
128
Примеры 352 и 353.
Пример Н Температура плавления и результаты спектрального анализа
352 3-Е ТП: 151-153 ’С. ЯМР: б 1,55 (8, 6Н), 5,30 (Ьгз, 2Н). 7,05 (пп, ЗН), 7,36 (т, 1Н), 7,73 (т, 1Н), 7,92 (т, 2Н).
353 2-Р, 5-Е ЯМР: б 1,59 (5, 6Н). 5,26 (Ы β, 2Н), 7,08 (т, ЗН), 7,42 (т, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 8,08 (т, 1Н). ИКС (см1): 3357, 1499, 1335, 1171,
Пример 354.
МеЗ С1
5-{3-Хлор-4-(метилтио)фенил}-2,2-диметил-4- фенил-3(2Н)- фуранон.
Стадия 1. Получение 1-{3-хлор-4-(метилтио)фенил }-2-фенилэтанона.
С1
К перемешиваемому раствору 2-хлортиоанизола (3,0 г) в 120 мл дихлорметана медленно добавляли сначала 2,8 г хлористого алюминия, а затем - 3,0 г фенилацетилхлорида при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционный раствор наливали на лед и водный раствор соляной кислоты. Погашенный раствор перемешивали в течение 30 мин и экстрагировали дихлорметаном (80 мл х 3). Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. После удаления сульфата магния посредством фильтрации фильтрат концентрировали под вакуумом. Образовавшийся осадок перекристаллизовывали из гексана и дихлорметана с получением 3,6 г 1-{3-хлор-4(метилтио)фенил}-2-фенилэтанона.
ТП: 101-102°С.
ЯМР: δ 2,51 (δ, 3Н), 4,22 (δ, 2Н), 7,17 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,25 (т, 3Н), 7,32 (т, 2Н), 7,87 (бб, 1=8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,97 (б, 1=1,8 Гц, 1Н).
Стадия 2. Получение 5-{3-хлор-4-(метилтио)фенил}-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранона.
3,6 г 1-{3-хлор-4-(метилтио)фенил}-2фенилэтанона в 100 мл сухого ТГФ перемешивали при 0°С в течение 20 мин в присутствии 60% дисперсии гидрида натрия в масле (1,5 г), после чего по каплям добавляли αбромизобутирилцианид (3,0 мл), разведенный в 50 мл ТГФ. Реакционному раствору позволяли медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем растворитель удаляли под вакуумом, после чего следовала экстракция 30 мл воды и диэтиловым эфиром (50 мл х 3). Органический слой концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 8:1) с получением 3,2 г 5{3-хлор-4-(метилтио)фенил}-2,2-диметил-4фенил-3(2Н)-фуранона.
ЯМР: δ 1,52 (δ, 6Н), 2,45 (δ, 3Н), 7.17 (б, 1=8,4 Нт;, 1Н), 7,25 (т, 3Н), 7,32 (т, 2Н), 7,87 (бб, 1=8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,97 (б, 1=1,8 Гц, 1Н).
ИКС (см-1): 1694, 1613, 1592, 1389, 1252, 1145, 1128.
Соединения в примерах 355 и 356 были получены посредством процедур, сходных с процедурами, использованными в примере 354.
Примеры 355 и 356.
МеЗ С1
Пример К Температура плавления и результаты спектрального анализа
355 3-Р ЯМР: б 1,55 (8, 6Н), 2,49 (8, ЗН), 7,05 (т, ЗН), 7,06 (д, 3 = 8,4 Гц, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,44 (дд, 3 = 8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,69 (д, 3 = 1,8 Гц, 1Н). ИКС (см1): 1695, 1616, 1599, 1431, 1386, 1257, 1194, 1129.
356 з-р, 5-Р ЯМР: б 1,57 (8, 6Н), 2,51 (в, ЗН), 6,88 (т, ЗН), 7,09 (д, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 7,44 (дд, 7 = 8,4, 1,8 Гц. 1Н), 7,69 (д, 7 = 1.8 Гц, 1Н) ИКС (см'1): 1698, 1623, 1593, 1391, 1309, 1120.
Пример 357.
5-{3-Хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-2,2диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон.
1,2 г 5-{3-хлор-4-(метилтио)фенил}-2,2диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранона (пример 354) растворяли в 150 мл смеси метилового спирта/ТГФ/воды в соотношении 1:1:1, к которым было добавлено 2,8 г ОКСОНа. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а образовавшийся осадок экстрагировали 50 мл воды и этилацетатом (100 мл х 3). Органический слой концентрировали под вакуумом и очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 3:1) с получением 1,1 г 5-{3хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-2,2-диметил-4фенил-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 174-175°С.
ЯМР: δ 1,58 (δ, 6Н), 3,28 (δ, 3Н), 7,27 (т, 3Н), 7,39 (т, 2Н), 7,66 (бб, 1=8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,86 (б, 1= 1,8 Гц, 1Н), 8,09 (б, 1=8,4 Гц, 1Н).
129
130
ИКС (см'1): 1700, 1587, 1391, 1321, 1241,
1152.
Соединения в примерах 358-362 были получены согласно процедуре, сходной с процедурой в примере 357.
Примеры 358-362.
Пример К Температура плавления и результаты спектрального анализа
358 3-С1 ТП: 188-189 °С. ЯМР: 5 1,58 (8, 6Н), 3,30 (8, ЗН), 7,14 (т, 1Н), 7,34 (т, ЗН), 7,65 (ей, 7 = 8,4, 1,8 Гц, 1Н). 7,87 (8, 7 = 1,5 Гц, 1Н), 8,12 (8, 7 = 8,4 Гц, 1Н). ИКС (см 1): 1700, 1620, 1585, 1388, 1321, 1241, 1162.
359 3-Е ТП: 163-164 °С. ЯМР: б 1,58 (β, 6Н), 3,29 (в, ЗН), 7,04 (т, ЗН), 7,35 (т, 1Н), 7,66 (88, 7 = 6,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,86 (6, 1,5 Гц, 1Н), 8,12 (б, 7 = 8,4 Гц, 1Н). ИКС (СМ'1): 1701, 1587, 1390, 1321, 1262, 1152. МС (ББА): 395 (т + 1).
360 4-Е ТП: 173-174 “С. ЯМР: б 1,57 (8, 6Н), 3,29 (з, ЗН), 7,11 (т, 2Н), 7,26 (т, 2Н), 7,66 (ей, 7 = 8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,85 (8, 7= 1,8 Гц, 1Н), 8,12 (8, 7 = 8,4 Гц, 1Н). ИКС (см’1): 1698, 1587, 1509, 1388, 1321,1239, 1162.
361 3- Е, 4- Е ТП: 150-151 °С. ЯМР: б 1,57 (8, 6Н), 3,30 (з, ЗН), 6,99 (т, 1Н), 7,17 (т, 2Н), 7,66 (88, 7 = 8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,86 (8, 7 = 1,5 Гц, 1Н), 8,15 (8, 7 = 8,4 Гц, 1Н). ИКС (см'’): 1701, 1515, 1393, 1321, 1280, 1152.
362 3-Е, 5-Е ТП: 200-201 °С. ЯМР: б 1,58 (8, 6Н), 3,31 (з, ЗН), 6,84 (т, ЗН), 7,67 (88, 7 = 8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,86 (8. 7 = 1,5 Гц, 1Н), 8,16 (8, 7 = 8,1 Гц, 1Н). ИКС (см1): 1702, 1591, 1391, 1320, 1218, 1153, 1120.
Пример 363.
Ме8 Е
5-{3-Хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-2,2диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон.
К перемешиваемому раствору 3,5 г 5-{3хлор-4-(метилтио)фенил}-2,2-диметил-4-фенил3(2Н)-фуранона (пример 354) в 80 мл дихлорметана добавляли 2,5 г 70% т-хлорпероксибензойной кислоты, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Затем к раствору добавляли 40 мл 5% водного раствора бикарбоната натрия, и раствор перемешивали в течение 10 мин. Раствор экстрагировали дихлорметаном (50 мл X 3). Органический слой концентрировали под вакуумом и очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 1:1) с получением 2,43 г 5-{3хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-2,2-диметил-4фенил-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 120-121°С.
ЯМР: δ 1,57 (8, 6Н), 2,84 (8, 3Н), 7,30 (т, 3Н), 7,38 (т, 2Н), 7,72 (8, 1Н), 7,74 (й, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,91 (й, 1=8,1 Гц, 1Н).
ИКС (см-1): 1699, 1619, 1319, 1239, 1169, 1145, 1068.
Соединения в примерах 364-366 были синтезированы с использованием процедур, сходных со способом в примере 363.
Примеры 364-366.
,Р
Ме-8 С1
Пример К Температура плавления и результаты спектрального анализа
364 3-С! ТП: 141-142 °С. ЯМР: б 1,57 (а, 6Н), 2,86 (а, ЗН), 7,16 (ш, 1Н), 7,33 (т, ЗН), 7,72 (8, 7 = 1,2 Гц, 1Н). 7,73 (88, 7 = 8,1, 1,2 Гц, 1Н), 7,94 (8, 7 = 8,1 Гц, 1Н). ИКС (см'1): 1700, 1618, 1387, 1239, 1146, 1067.
365 3-Е ТП: 52-53 °С. ЯМР: б 1,58 (8, 6Н), 2,86 <з, ЗН), 7,06 (т. ЗН), 7,35 (т, 1Н), 7,71 (8, 7 = 1,2 Гц, 1Н), 7,74 (88, 7 = 8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,94 (8, 7 = 7,8 Гц, 1Н). ИКС (см1): 1701, 1622, 1389, 1309, 1147,1067.
366 3-Е, 5-Е ТП: 123-124 °С. ЯМР: б 1,58 (а, 6Н), 2,88 (а, ЗН), 6,85 (т, ЗН), 7,71 (8, 7= 1,5 Гц, 1Н), 7,74 (88, 7 = 8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,98 (8, 7 = 1,8 Гц, 1Н). ИКС (см1): 1702,1625, 1591, 1391, 1309, 1119, 1067.
Пример 367.
5-{4-(Аминосульфонил)-3-хлорфенил}-2,2диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон.
1,2 г 5-{3-хлор-4-(метилсульфинил) фенил}-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранона (пример 363) перемешивали в 30 мл трифторуксусного ангидрида при 0°С в течение 2 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении, после чего к образовавшемуся осадку добавляли 30 мл смеси метилового спирта/триэтиламина в соотношении 1:1. Смешанный раствор перемешивали при 0°С в течение часа и растворитель удаляли под вакуумом. Образовавшийся осадок растворяли, для чего добавляли 30 мл уксусной кислоты, насыщенной хлором. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем растворитель и не прореагировавший хлор испаряли при пониженном давлении и образовавшийся осадок перемешивали в течение ночи в 30 мл ТГФ и 3 мл аммиачной воды. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а образовавшийся осадок экстрагировали 30 мл воды и дихлорметаном (30 мл X 3). Органический слой промывали рассолом, а затем органический слой концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 3:2) с получением 512 мг 5-{4-(аминосульфонил)-3
131
132 хлорфенил}-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 193-194°С.
ЯМР: δ 1,58 (δ, 6Н), 5,14 (Ъг δ, 2Н), 7,26 (т, 3Н), 7,39 (т, 2Н), 7,62 (άά, 1=8,4, 1,8 Гц, 1Н),
7,84 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,04 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н).
ИКС (см’1): 3379, 3263, 1691, 1586, 1347, 1219, 1156.
Соединения в примерах 368-371 получали посредством процедур, сходных с процедурой, выбранной для примера 367.
Примеры 368-371.
Пример
368
369
370
3-С1
3-Е
3- Е,
4- Е
Температура плавления и результаты спектрального анализа
ТП: 162-163 °С. ЯМР: С 1,57 (з, 6Н), 5,18 (Ьгз, 2Н), 7,13 (т, 1Н), 7,33 (т, ЗН), 7,60 (88, 5 = 8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,85 (8, 5= 1,5 Гц, 1Н). 8,07 <8, = 8,4 Гц, 1Н). ИКС (см ’): 3384, 3264, 1695, 1617, 1391, 1351, 1241, 1166.
ТП: 149-150 ’С. ЯМР: 5 1,57 (з, 6Н), 5,15 (Ьг 3, 2Н), 7,04 (т, ЗН), 7,36 (т, 1Н), 7,61 (88, 5 = 8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,83 (8, 5 = 1,5 Гц, 1Н), 8,07 (8, 5= 8,4 Гц, 1Н). ИКС (см ’): 3377, 3265, 1692, 1587, 1393, 1349, 1261, 1165.
ТП: 216-217 °С. ЯМР: δ 1,57 (з, 6Н), 5,1 βφ? з, 2Н), 6,99 (т, 1Н), 7,17 (т, 2Н), 7,61 (88, 5 = 8,4,1,8 Гц, 1Н), 7,84 (8, 5 = 1,5 Гц, 1Н), 8,10(8, 5 = 8,1 Гц, 1Н). ИКС (см’): 3401, 3264,1687, 1515, 1396, 1220, 1165.
371
3-Р, ТП: 173-174 °С. ЯМР: б 1,58 (з, 6Н), 5,19 (Ьг з, 2Н), 6,84 (т,
5-Е ЗН), 7,61 (88, 5 = 8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,84 (8, 5 = 1,8 Гц, 1Н), 8,11 (8,5 = 8,1 Гц, 1Н). ИКС (см1): 3370, 3265, 1692, 1625, 1393, 1309, 1165,1119.
Пример 372.
5-{3-Хлор-4-(№метиламиносульфонил) фенил}-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон.
200 мг 2,2-диметил-5-{3-хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранона (пример 363) перемешивали в 10 мл трифторуксусного ангидрида в течение часа при 0°С, а затем удаляли растворитель под вакуумом. Образовавшийся осадок растворяли в 10 мл смеси метилового спирта/триэтиламина в соотношении 1:1 и перемешивали в течение часа при 0°С. Раствор концентрировали при пониженном давлении. Затем образовавшийся осадок перемешивали с 15 мл дихлорметана, к которому было добавлено 5 мл уксусной кислоты, насыщенной хлором. После перемешивания раствора в течение 30 мин при 0°С, растворитель и непрореагировавший хлор удаляли под вакуумом. Образовавшийся осадок растворяли в 5 мл толуола и испаряли толуол под вакуумом. Образовавшийся осадок растворяли в 20 мл ТГФ и проводили реакцию с 1 мл 40% водного раствора метиламина в течение 2 ч при 0°С. Реакционный раствор концентрировали под вакуумом, после чего проводили экстракцию 30 мл воды и дихлорметаном (30 мл х 3). Органический слой промывали рассолом и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 3:2) с получением 62 мг 5{3-хлор-4-(№метиламиносульфонил)фенил}2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 136-137°С.
ЯМР: δ 1,58 (δ, 6Н), 2,66 (ά, 1=5,4 Гц, 3Н), 4,94 (ς, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,28 (т, 2Н), 7,39 (т, 3н), 7,63 (άά, 1=8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,84 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,03 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н).
ИКС (см’1): 3315, 1697, 1587, 1394, 1336, 1242,1164.
Пример 373.
5-{3-Хлор-4-(№этиламиносульфонил) фенил}-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон.
Следуя процедуре, описанной в примере 372, за исключением использования 70% водного раствора этиламина, было получено названное соединение.
ТП: 72-73°С.
ЯМР: δ 1,11 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,57 (δ, 6Н), 3,02 (т, 2Н), 4,93 (ΐ, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,28 (т, 2Н), 7,39 (т, 3Н), 7,62 (άά, 1=8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,83 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,03 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н).
ИКС (см’1): 3300, 1698, 1618, 1587, 1393, 1337, 1241,1163.
Пример 374.
5-[4-{(Ацетиламино)сульфонил}-3-хлорфенил]-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон.
Проводили реакцию 150 мг 5-{4(аминосульфонил)-3-хлорфенил}-2,2-диметил4-фенил-3(2Н)-фуранона (пример 367) в 10 мл дихлорметана с 0,3 мл уксусного ангидрида в присутствии 0,5 мл триэтиламина и 15 мг 4(Н^диметиламино)пиридина при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, после чего следовала экстракция 30 мл воды и дихлорметана (30 мл х 3). Органический слой концентрировали при пониженном давлении, а затем очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 2:1) с получением 113 мг 5-[4133
134 {(ацетиламино)сульфонил}-3-хлорфенил]-2,2диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 194-195°С.
ЯМР: δ 1,57 (з, 6Н), 2,10 (з, 3Н), 7,27 (т, 2Н), 7,40 (т, 3Н), 7,68 (бб, 1=8,4, 1,8 Гц, 1Н),
7,85 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,18 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,45 (Ьг з, 1Н).
ИКС (см-1): 3195, 3104, 1698, 1377, 1164.
Пример 375.
5-[3-Хлор-4-{(пропиониламино)сульфонил}фенил]-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон.
Проводили реакцию 150 мг 5-{4(аминосульфонил)-3-хлорфенил}-2,2-диметил4-фенил-3(2Н)-фуранона (пример 367) с пропионовым ангидридом с получением 132 мг 5[3-хлор-4-{(пропиониламино)сульфонил} фенил]-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранона, согласно процедуре, сходной с процедурой в примере 374.
ТП: 191-192°С.
ЯМР: δ 1,09 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,57 (з, 6Н), 2,32 (ц = 7,5 Гц, 2Н), 7,27 (т, 2Н), 7,39 (т, 3Н), 7,68 (бб, 1=8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,84 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,20 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,37 (Ьг з, 1Н).
ИКС (см-1): 3204, 3105, 1699, 1458, 1396, 1164.
Пример 376.
5-[4-{(п-Бутириламино)сульфонил}-3хлорфенил]-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)фуранон.
Проводили реакцию 150 мг 5-{4(аминосульфонил)-3-хлорфенил}-2,2-диметил4-фенил-3(2Н)-фуранона (пример 367) с масляным ангидридом с получением 124 мг 5-[3-хлор4-{(бутириламино)сульфонил} фенил]-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранона согласно процедуре, сходной с процедурой в примере 374.
ТП: 119-120°С.
ЯМР: δ 0,89 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,57 (з, 6Н), 1,59 (т, 2Н), 2,27 (ΐ, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,28 (т, 2Н),
7,40 (т, 3Н), 7,69 (бб, 1=8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,83 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,20 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,48 (Ьг з, 1Н).
ИКС (см-1): 3191, 3105, 1698, 1684, 1453, 1242, 1187.
Пример 377.
Ме8 Ме
2,2-Диметил-4-(3-фторфенил)-5-{3-метил-
4- (метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон.
437 мг 1-{3-метил-4-(метилтио)фенил}-2(3-фторфенил)этанона в 50 мл сухого ТГФ перемешивали с 67 мг 60% дисперсии гидрида натрия в масле в течение часа при 0°С, после чего по каплям добавляли 0,8 мл αбромизобутирилцианида, разбавленного 25 мл ТГФ. Реакционный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем растворитель удаляли под вакуумом, а образовавшийся осадок экстрагировали 50 мл воды и дихлорметаном (50 мл X 3). Органический слой концентрировали под вакуумом и очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 6:1) с получением 312 мг 2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-
5- {3-метил-4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фурано на.
ЯМР: δ 1,55 (з, 6Н), 2,27 (з, 3Н), 2,48 (з, 3Н), 7,36 (т, 4Н), 7,32 (т, 1Н), 7,45 (т, 2н).
ИКС (см-1): 1694, 1601, 1385, 1260, 1192. Пример 378.
МеО28 Ме 0
Ме Ме
2,2-Диметил-4-(3-фторфенил)-5-{3-метил4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон.
257 мг 2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-5-{3метил-4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранона (пример 377) в 50 мл метиленхлорида перемешивали со 170 мг 70% т-хлорпероксибензойной кислоты при 0°С в течение часа, после чего добавляли 10 мл 5% водного раствора бикарбоната натрия. Затем раствор перемешивали еще в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и экстрагировали 50 мл воды и дихлорметаном (30 мл X 3). Органический слой концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат 2:1) с получением 43 мг 2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-5-{3-метил4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 138-139°С.
ЯМР: δ 1,57 (з, 6Н), 2,68 (з, 3Н), 3,09 (з,
3Н), 7,03 (т, 3Н), 7,28 (т, 1Н), 7,58 (бб, 1=8,4,
1,8 Гц, 1Н), 7,63 (б, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,01 (б, 1=8,4
Гц, 1Н).
ИКС (см-1): 1698, 1589, 1387, 1312, 1262.
М8 (ББА): 374 (т+1).
135
136
Пример 379.
,0
Ме-8' Ме
Пример 382.
2,2-Диметил-4-(3-фторфенил)-5-{3-метил4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон.
219 мг 2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-5-{3метил-4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранона были получены в качестве побочного продукта во время синтеза по примеру 378.
ЯМР: δ 1,56 (δ, 6Н), 2,32 (δ, 3Н), 2,70 (δ, 3Н), 7,04 (т, 3Н), 7,31 (т, 1Н), 7,49 (б, 1=0.9, 1Н), 7,67 (бб, 1=8,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,94 (б, 1=8,4 Гц, 1Н).
ИКС (см-1): 1697, 1384, 1259, 1204, 1072.
Пример 380.
5-{4-(Аминосульфонил)-3-метилфенил}2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон.
201 мг 2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-5-{3метил-4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранона (пример 379) преобразовывали в 76 мг 5{4-(аминосульфонил)-3-метилфенил}-2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранона, следуя процедуре, сходной с процедурой, использованной в примере 367.
ТП: 81-82°С.
ЯМР: δ 1,57 (δ, 6Н), 2,63 (δ, 3Н), 5,13 (Ьг δ, 2Н), 7,03 (δ, 3Н), 7,27 (т, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,96 (б, 1=8,4 Гц, 1Н).
ИКС (см-1): 3369, 3270, 1589, 1334, 1168.
МС (ББА): 375 (т+1).
Пример 381.
4-(3,5-Дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3метил-4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон.
530 мг 1-{3-метил-4-(метилтио)фенил}-2(3,5-дифторфенил)этанона преобразовывали в 357 мг 4-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3метил-4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранона, следуя процедуре, сходной с процедурой в примере 377.
ЯМР: δ 1,55 (δ, 6Н), 2,29 (δ, 3Н), 2,50 (δ,
3Н), 6,74 (т, 1Н), 6,89 (т, 2Н), 7,08 (б, 1=8,1 Гц,
1Н), 7,40 (бб, 1=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,45 (б, 1=1,5
Гц, 1Н).
ИКС (см-1): 1691, 1601, 1384, 1910, 1118.
4-(3,5-Дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3метил-4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон.
105 мг 4-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5{3-метил-4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранона (пример 381) растворяли в 50 мл метилового спирта, 30 мл ТГФ и 50 мл воды, к которым было добавлено 513 мг ОКСОНа. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем смесь концентрировали под вакуумом и экстрагировали 50 мл воды и дихлорметаном (30 мл х 3). После концентрирования органического слоя при пониженном давлении производили колоночную хроматографию (гексан/этилацетат = 3:2) с получением 97 мг 4-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3метил-4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранона.
ЯМР: δ 1,57 (δ, 6Н), 2,71 (δ, 3Н), 3,05 (δ, 3Н), 6,82 (т, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,92 (т, 2Н).
Пример 383.
4-(3,5-Дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3метил-4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)фуранон.
К 320 мг 4-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3 -метил-4-(метилтио)фенил }-3(2Н)фуранона (пример 381) в 50 мл дихлорметана добавляли 172 мг 70% т-хлорпероксибензойной кислоты. Смесь перемешивали при 0°С в течение часа, после чего добавляли 30 мл 5% водного раствора бикарбоната натрия. Раствор перемешивали еще в течение 10 мин. Затем смесь концентрировали под вакуумом и экстрагировали 50 мл воды и дихлорметаном (30 мл х 3). Затем органический слой концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 1:1) с получением 211 мг 4-(3,5дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3-метил-4(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранона.
ЯМР: δ 1,57 (δ, 6Н), 2,36 (δ, 3Н), 2,73 (δ, 3Н), 6,77 (т, 1Н), 6,86 (т, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 7,99 (б, 1=8,4 Гц, 1Н).
ИКС (см-1): 1698, 1624, 1592, 1384, 1310, 1206, 1072, 915.
137
138
Пример 384.
5-{4-(Аминосульфонил)-3-метилфенил}-4(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон.
240 мг 4-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5{3-метил-4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)фуранона преобразовывали в 33 мг 5-{4(аминосульфонил)-3-метилфенил}-4-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранона посредством процедуры, сходной с процедурой, использованной в примере 367.
ЯМР: δ 1,56 (δ, 6Н), 2,66 (δ, 3Н), 4,98 (Ьг δ,
2Н), 6,85 (т, 3Н), 7,41 (т, 1Н), 7,80 (т, 1Н), 7,92 (т, 1Н).
Пример 385.
4-(3 -Хлорфенил)-2,2-диметил-5-{3- фтор-4(метилсульфонил)фенил}-(2Н)-фуран-3-тион.
130 мг 4-(3-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуран3-тиона (пример 278) в 20 мл толуола перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 12 ч в присутствии 67 мг реактива Лоссена. Затем растворитель удаляли под вакуумом, а образовавшийся осадок экстрагировали 50 мл воды и дихлорметаном (50 мл х 3). Органический слой концентрировали при пони женном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат =4:1) с получением 117 мг 4-(3-хлорфенил)-2,2диметил-5-{3- фтор-4-(метилсульфонил) фенил }(2Н)-фуран-3-тиона в виде твердого вещества.
ТП: 105-106°С.
ЯМР: δ 1,71 (δ, 6Н), 3,24 (δ, 3Н), 7,12 (т, 3Н), 7,41 (т, 1Н), 7,52 (т, 2Н), 7,92 (άά, 6=7,8, 7,2 Гц, 1Н).
ИКС (см-1): 1604, 1557, 1324, 1273, 1209, 1145, 1047, 963.
Пример 386.
5-{4-(Аминосульфонил)-3-фторфенил}-4(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-(2Н)-фуран-3 тион.
140 мг 5-{4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-4-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил3(2Н)-фуранона (пример 312) преобразовывали в 103 мг 5-{4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}
2,2-диметил-4-(3,5-дифторфенил)-(2Н)-фуран-3тиона посредством процедуры, сходной с процедурой, использованной в примере 385.
ТП: 153-154°С.
ЯМР: δ 1,71 (δ, 6Н), 5,12 (Ьг δ, 2Н), 6,84 (т, 3Н), 7,48 (т, 2Н), 7,90 (άά, 1=8,1, 8,1 Гц, 1Н).
ИКС (см-1): 3416, 3279, 1624, 1557, 1356, 1273, 1173, 1121, 1064.
Пример 387.
Ме8
5-{2-Хлор-4-(метилтио)фенил}-2,2диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон.
3,05 г 1-{2-хлор-4-(метилтио)фенил}-2фенилэтанона в 60 мл сухого ТГФ перемешивали при 0°С в течение 20 мин в присутствии 95% дисперсии гидрида натрия (1,0 г) в масле, после чего по каплям добавляли α-бромизобутирилцианид (2,5 мл), разведенный в 50 мл ТГФ. Реакционному раствору давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали его в течение ночи. Затем растворитель удаляли под вакуумом, с последующей экстракцией 30 мл воды и диэтиловым эфиром (50 мл х 3). Органический слой концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 8:1) с получением 2,73 г 5-{2-хлор-4(метилтио)фенил}-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)фуранона.
ЯМР: δ 1,56 (δ, 6Н), 2,48 (δ, 3Н), 7,10 (άά, 1=8,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,24 (т, 3Н), 7,26 (т, 3Н), 7,37 (ά, б=1,5 Гц, 1Н).
ИКС (см-1): 1698, 1620, 1394, 1235, 1176, 1144.
Соединение в примере 388 было получено посредством процедур, сходных с процедурами, использованными в примере 387.
Пример 388.
Ме8
Пример К Температура плавления и результаты спектрального анализа
388 3-Е ЯМР: δ 1,58 (8, 6Н), 2,51 (в, ЗН), 6,89 (пл, 1Н), 7,01 (т, 2Н), 7,14 (<И, 3 = 8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 7,26 (6, 7 = 3,3 Гц, 1Н), 7,28 (ά, 3 = 1,8 Гц, 1Н). ИКС (см1). 2981, 1701, 1615, 1376, 1200.
Пример 389.
139
140
5-{2-Хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-2,2диметил-4- фенил-3 (2Н)- фуранон.
350 мг 5-{2-хлор-4-(метилтио)фенил}-2,2диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранона (пример 387) растворяли в 75 мл смеси метилового спирта/ТГФ/воды в соотношении 1:1:1, к которой было добавлено 1,0 г ОКСОНа. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и образовавшийся осадок экстрагировали 25 мл воды и этилацетатом (50 мл х 3). Органический слой концентрировали под вакуумом и очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 3:1) с получением 252 мг 5-{2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 89-90°С.
ЯМР: δ 1,59 (δ, 6Н), 3,11 (δ, 3Н), 7,19 (т, 2Н), 7,25 (т, 3Н), 7,60 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,87 (άά, 1=8,1, 1,8 Гц, 1Н), 8,07 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н).
ИКС (см-1): 1701, 1625, 1586, 1391, 1319,
1153.
Соединение в примере 390 было получено согласно процедурам, сходным с процедурой в примере 389.
Пример 390.
Пример Н Температура плавления и результаты спектрального анализа
390 3-Е ТП: 97-98 °С. ЯМР: δ 1,59 (8, 6Н), 3,12 (з, ЗН), 6,88-7,02 (ш, ЗН), 7,21 (т, 1Н), 7,62 (6, 4 = 7,8 Гц, 1Н), 7,91 (66, 4 = 7,8, 1,8 Гц, 1Н), 8,08 (6, 4 = 1,8 Гц, 1Н). ИКС (см ’): 1702, 1626, 1392, 1319, 1262, 1154.
Пример 391.
,Р Ме-8
5-{2-Хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-2,2диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон.
К перемешиваемому раствору 2,7 г 5-{2хлор-4-(метилтио)фенил}-2,2-диметил-4-фенил3(2Н)-фуранона (пример 387) в 80 мл дихлорметана добавляли 1,94 г 70% т-хлорпероксибензойной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Затем к раствору добавляли 40 мл 5% водного раствора бикарбоната натрия и раствор перемешивали в течение 10 мин. Раствор экстрагировали дихлорметаном (50 мл х 3). Органический слой концентрировали под вакуумом и очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 1:1) с получением 978 мг 5-{2хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-2,2-диметил-4 фенил-3(2Н)-фуранона в виде твердого вещества.
ТП: 135-136°С.
ЯМР: δ 1,59 (δ, 6Н), 2,78 (δ, 3Н), 7,22 (т, 3Н), 7,25 (т, 2Н), 7,54 (т, 2Н), 7,79 (т, 1Н).
ИКС (см-1): 1698, 1623, 1392, 1242, 1145, 1063.
Соединение в примере 392 было синтезировано с использованием процедур, сходных со способом в примере 391.
Пример 392.
,Р
Ме-8
Пример К Температура плавления и результаты спектрального анализа
392 3-Е ТП: 109-110 °С. ЯМР: δ 1,59(3, 6Н), 2,79 (в, ЗН), 6,91-7,01 (т, ЗН), 7,20 (т, 1Н), 7,57 (т, 2Н), 7,80 (гл, 1Н). ИКС (см1). 1701, 1623, 1582, 1392, 1261, 1194, 1062.
Пример 393.
4-(3-Хлорфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон.
К перемешиваемому раствору 10,98 г 4-(3хлорфенил)-2,2-диметил-5-{4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранона (пример 168) в 250 мл дихлорметана добавляли по каплям 6,59 г 70% т-хлорпероксибензойной кислоты, растворенной в 150 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь очищали посредством процедуры стадии 1 примера 22 с получением 6,33 г 4-(3хлорфенил)-2,2-диметил-5-{4-(метилсульфинил) фенил}-3(2Н)-фуранона.
ТП: 109-110°С.
ЯМР: δ 1,57 (δ, 6Н), 2,75 (δ, 3Н), 7,17 (т, 1Н), 7,31 (т, 2Н), 7,65 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,80 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н).
Биологическая оценка
Оценка т νΐΐτο активности ЦОК-2 и ЦОК-1 [Ргос. Ναΐΐ. Αοαά. 8οί. И8А, 90, 11693 (1994)] Получение перитонеальных макрофагов мыши.
Кожу брюшка С57ВБ/6 мышей обрабатывали 70% водным раствором этилового спирта с санитарной целью и удаляли, не повреждая брюшину. Затем в брюшную полость инъецировали 5 мл холодного раствора фосфатного буфера (РФБ). Через минуту с помощью шприца с иглой собирали перитонеальную жидкость, содержащую макрофаги. Собранную жидкость центрифугировали в течение 5 мин при 1500 об./мин с получением осадков, состоявших из
141
142 клеток. Затем осадки диспергировали в культуральной среде ВРМ1-1640, содержавшей 100 единиц/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина.
Оценка активности ЦОК-2.
Осадки, диспергированные так, как указано выше, обрабатывали 500 мкМ аспирина с целью исключения активности ферментов ЦОК1 в клетках. Затем суспензию разводили средой ВРМ1-1640 до содержания 1х106 клеток/мл. В каждую ячейку 96-ячеечного планшета для твердофазного иммуноферментного анализа (ЕЬ1§Л) добавляли 100 мкл суспензии. Затем планшет инкубировали в течение 2 ч при 37°С для фиксации макрофагов на планшете. Клетки, которые не зафиксировались на планшете, удаляли путем двукратного промывания РФБ. Чистоту полученных таким образом макрофагов подтверждали дифференциальным подсчетом. К каждой ячейке планшета добавляли среду ВРМ1-1640, содержащую 3% альбумина плодной сыворотки коров, с последующей стимуляцией липополисахаридом (ЛПС) в концентрации 10 мкг/мл. Обычно при таком способе приготовления имелось 5х105 клеток/мл. Обработанные ЛПС суспензии инкубировали в течение 16 ч при 37 °С в атмосфере 5% СО2 для стимуляции ЦОК-2. Затем культуральную среду удаляли, а макрофаги два раза промывали РФБ. Затем к каждой ячейке добавляли 130 мкл культуральной среды ВРМ1-1640 и инкубировали растворы, содержащие макрофаги, при 37°С в течение 10 мин, после чего обрабатывали 10 мкМ арахидоновой кислоты и соответствующим количеством соединений согласно настоящему изобретению. Планшет инкубировали еще в течение 10 мин. Верхний раствор собирали с помощью микропипетки и определяли содержание ПГЕ2 в растворе. Содержание ПГЕ2 в собранном растворе определяли либо с помощью общеизвестного радиоиммунологического анализа, либо с помощью общеизвестного иммуноферментного анализа [Ме1йобз ίη Епхуто1. 86, 258 (1982), МеШобз ίη Епгуто1. 187, 24 (1990)]. Уровень ингибирования ЦОК-2 соединением согласно настоящему изобретению рассчитывали, принимая, что количество ПГЕ2, образовавшегося при обработке 10 мкг/мл арахидоновой кислоты, является максимально возможным количеством ПГЕ2, а количество ПГЕ2, образовавшегося без обработки арахидоновой кислотой, является минимально возможным количеством ПГЕ2.
Оценка активности ЦОК-1.
При оценке активности соединения согласно настоящему изобретению как ингибитора ЦОК-1 проводили такие же процедуры, которые были использованы для оценки активности
ЦОК-2, за исключением того, что были исключены две следующие стадии: 1) обработка аспирином для исключения активности ЦОК-1 и 2) обработка ЛПС для стимуляции ЦОК-2.
Данные по 1С50 в отношении ЦОК-1 и ЦОК-2 для избранных соединений согласно настоящему изобретению суммированы в приведенной ниже табл. 1. 1С50 означает концентрацию соединения, при которой ферментативная активность ЦОК-1 или ЦОК-2 составляет 50% от активности без обработки соединением. Для определения 1С50 для соединения согласно настоящему изобретению активности ферментов измеряли при нескольких концентрациях соединений согласно настоящему изобретению вблизи 1С50 соединения. Обычно для расчета 1С50 соединения согласно настоящему изобретению измеряли активности ферментов при 4-5 концентрациях.
Таблица 1
Активности ингибиторов ЦОК-2 ίη νίΐΓ<>
Пример 1С50, мкг/мл Пример 1С50, мкг/мл
ЦОК-2 ЦОК-1 ЦОК-2 ЦОК-1
4 0,02 5 214 0,03 3
5 0,05 50 216 0,03 20
6 0,05 5 225 0,03 3
10 0,3 50 236 0,0097 10,7
11 0,05 20 245 0,03 3
17 0,2 30 246 0,03 3
18 0,2 30 254 0,03 3
24 0,034 6,97 255 0,03 3
25 0,013 3,46 256 0,03 5
31 0,2 20 261 1 300
36 0,2 50 263 0,03 50
44 0,101 >10 273 0,03 20
45 0,01 1,07 275 0,03 200
49 0,3 30 276 0,05 10
50 0,03 20 278 0,05 30
53 0,03 5 281 0,1 10
54 0,05 10 282 0,03 30
62 0,01 2 283 0,7 90
64 0,1 50 284 0,03 10
66 0,05 50 285 0,03 200
69 0,3 50 286 0,03 5
75 0,03 3 290 0,3 20
76 0,5 50 291 0,2 3
77 0,003 5 300 0,03 20
80 0,05 5 302 0,03 5
84 0,03 3 303 0,03 3
86 0,03 30 304 0,05 50
94 0,05 5 305 0,003 0,3
95 0,1 30 311 0,03 3
96 0,02 3 312 0,02 100
97 0,002 5 321 0,03 20
103 0,03 20 322 0,02 3
104 0,3 100 323 0,03 10
105 0,03 50 324 0,03 3
111 0,3 50 325 0,05 200
113 0,03 3 326 0,03 20
121 0,2 30 332 0,03 5
122 0,03 3 333 0,003 10
123 0,3 50 334 0,03 3
126 0,014 3,82 335 0,003 3
127 0,001 0,12 340 10 30
129 0,0067 1,02 341 0,3 90
132 0,0178 7,42 342 0,02 30
135 0,055 >10 343 0,03 50
138 0,0067 1,94 344 0,08 200
146 0,0014 0,83 345 0,03 50
149 0,0087 1,01 351 0,9 300
151 0,0188 >10 357 0,05 30
155 0,016 1,8 358 0,02 8
143
144
157 0,038 5,15 359 0,02 200
160 0,057 >10 360 0,009 3
164 0,03 100 361 0,009 4
167 3 50 362 0,05 300
168 0,5 3 367 0,06 8
175 3 30 368 0,02 7
176 1 10 369 0,02 50
177 5 30 371 0,02 200
188 0,3 30 372 0,09 200
193 0,03 3 373 0,3 600
194 0,05 20 378 0,03 3
195 0,03 5 382 0,08 200
198 0,03 3 384 0,08 30
200 0,3 30 385 0,03 0,05
201 0,1 20 393 0,3 5
202 0,03 3
Оценка ίη νίνο противовоспалительной активности
Индуцированный каррагенаном отек лап у крыс (ИКОЛ).
Соответствующее количество соединения согласно настоящему изобретению, суспендированного в 1% растворе метилцеллюлозы (МЦ), вводили самцам крыс линии §ргадиеОа\\'1еу (8Ό) весом 100-200 г перорально через зонд. Контролировали объем введенного разбавителя соединения согласно настоящему изобретению так, чтобы он был менее 10 мл/кг массы тела животного. Через час в правую лапу животного производили прямую инъекцию 0,1 мл 1%-ного раствора каррагенана, чтобы вызвать отек лапы. Объемы лап через 0 и через 3 ч после инъекции каррагенана измеряли с помощью емкостного плетизмографа (Идо Вакйе, Италия). Объемы лап использовали для расчета % ингибирования ИКОЛ количеством соединения согласно настоящему изобретению по следующему уравнению [Вг. 1. Рйагтасо1. 41, 132 (1971)] % ингибирования ИКОЛ = (1-Δ после обработки/ Δ в контроле) х 100, где Δ после обработки = [объем лапы через 3 ч после инъекции каррагенана - объем лапы сразу же после инъекции каррагенана] у крысы, которой вводили лекарственный препарат, а
Δ в контроле = [объем лапы через 3 ч после инъекции каррагенана - объем лапы сразу же после инъекции каррагенана] у крысы, которой не вводили лекарственный препарат.
Данные по ингибированию ИКОЛ избранными соединениями согласно настоящему изобретению суммированы в приведенной ниже табл. 2. Для определения ингибиторной активности соединения согласно настоящему изобретению в определенной дозе обычно по 5-8 животных использовали как в группе, получавшей лекарственный препарат, так и в контрольной группе.
Таблица 2
Противовоспалительная активность ингибиторов
ЦОК-2 (ИКОЛ)
Пример % ингибирования Доза (перорально), мг/кг массы тела
Индометацин 28 1
4 36 3
14 32 3
20 36 3
23 33 3
84 25 3
126 39 3
129 47 3
146 24 3
155 35 3
157 41 3
164 29 3
176 23 3
177 37 3
195 28 3
255 31 3
276 26 3
278 27 3
284 33 3
302 27 3
303 30 3
308 32 3
311 30 3
312 31 3
333 25 3
334 37 3
335 32 3
343 25 3
359 28 3
361 41 3
369 28 3
Оценка противовоспалительной активности в отношении адъювантного артрита.
У самцов δΌ-крыс массой 180-200 г вызывали артрит подкожной инъекцией 1 мг МусоЬас1епшп ЬШупсшп. смешанного с 0,1 мл неполного адъюванта Фройнда, в основание хвоста. Объемы лап измеряли с помощью емкостного плетизмометра через 14 дней после инъекции адъюванта. Отбирали животных с объемами лап, превышавшими нормальные объемы лап (без введения адъюванта) на 0,37 мл, и после этого их рандомизировали. Рандомизированным крысам с артритом вводили назначенную дневную дозу соединения согласно настоящему изобретению, которое было суспендировано в 1%ном водном растворе метилцеллюлозы, с помощью перорального зонда ежедневно, начиная с 14 дня после инъекции адъюванта. Введение соединения продолжали до 22 дня после инъекции адъюванта и ежедневно измеряли объемы лап с помощью емкостного плетизмометра. Объемы лап 5-8 крыс на 22 день усредняли для определения % ингибирования адъювантного артрита (АА) соединением согласно настоящему изобретению по следующему уравнению:
% ингибирования АА = (1-Δ после лечения/
Δ в контроле) х 100, где Δ после лечения = [(объем лап на 22 день)/(объем лап на 14 день)-1] у крыс, которым вводили лекарственный препарат,
145
146 и Δ в контроле = [(объем лап на 22 день)/ (объем лап на 14 день) у крыс, которым не вводили лекарственный препарат.
Данные по ЕИ50 избранных соединений согласно настоящему изобретению для адъювантного артрита суммированы в приведенной ниже табл. 3. ЕИ50 для адъюванта означает дневную дозу соединения, при которой происходит 50% ингибирование адъювантного артрита. Значение ЕИ50 определяли по кривой доза-эффект для каждого соединения.
Таблица 3
Противовоспалительная активность ингибиторов ЦОК-2 ίη νίνο (ΑΑ)
Пример ЕБ50 для адъювантного артрита, мг/кг массы тела
4 0,07
11 0,03
14 0,06
126 0,03
129 0,02
334 0,09
Исследования фармакокинетики на крысах Соответствующее количество соединения, суспендированного в 1%-ном водном растворе метилцеллюлозы, вводили самцам δΌ-крыс перорально через зонд. Пробы крови отбирали из ретроорбитального синуса в назначенные моменты времени в течение 24-48 ч. От каждой пробы посредством центрифугирования отделяли плазму и хранили ее при -4°С до проведения анализа. Пробы плазмы, полученные таким образом, подвергали анализу посредством обратнофазной высокопродуктивной жидкостной хроматографии (НРЬС) с помощью соответствующего внутреннего стандарта.
На чертеже показаны результаты исследования фармакокинетики вещества из примера 393, введенного перорально 8И-крысе. Выявление существенного количества соединения из примера 62 в плазме ясно показывает, что сульфоксидная группа соединения из примера 393 биотрансформируется в сульфонильную группу.
Пример 393 Пример 62
Сульфоксидные соединения согласно настоящему изобретению сами по себе являются ингибиторами ЦОК-2, тем не менее, они могут быть трансформированы в соответствующие сульфоны после абсорбции в организме, что иллюстрируется исследованием фармакокинетики соединения из примера 393 (чертеж). Поэтому сульфоксидное соединение согласно настоящему изобретению можно использовать в качестве предшественника соответствующего сульфона.
Исследования анальгетического эффекта
Тест с судорогами, вызванными введением уксусной кислоты.
1СЯ-мышей массой 18-22 г содержали в условиях регулируемого освещения (12 ч света/12 ч темноты) и не кормили в течение ночи перед тестированием анальгетического эффекта. Мышам вводили соединение согласно настоящему изобретению, растворенное в смеси этилового спирта/Твина-80/солевого раствора в соотношении 10:10:80, или только разбавитель перорально через зонд. Введенный объем разбавителя контролировался так, чтобы он был равен 10 мл/кг массы тела. Через час животным вводили 0,2 мл 1,2%-ной уксусной кислоты посредством внутрибрюшинной инъекции. Через 6 мин подсчитывали число сокращений брюшных мышц за 6-минутный период. Антиноцицептивную активность выражали как снижение числа сокращений брюшных мышц, по сравнению с числом сокращений в группе мышей, получавших плацебо [1. Мей. СНет. 39, 4942 (1996)]. ЕИ50 для теста с судорогами у мышей означает уровень дозы, при которой число сокращений брюшных мышц равно половине от числа сокращений в группе, получавшей плацебо. Для этого исследования было использовано по десять животных в каждой группе.
Анализ с индуцированной каррагенаном термической гиперчувствительностью.
Самцов 8И-крыс массой 170-220 г не кормили, но обеспечивали им свободный доступ к воде в течение, как минимум, 16 ч перед исследованием. Крысам вводили соединение согласно настоящему изобретению, суспендированное в 20 мл 0,5% метилцеллюлозы/0,025% Твина-20, или только разбавитель. Затем крысам вводили 100 мл 1%-ного раствора каррагенана в физиологическом растворе или 100 мл только физиологического раствора в поверхность подошвы левой задней лапы посредством инъекции. Через 3 ч оценивали ноцицептивные реакции на термические стимулы следующим образом: крысам, помещенным в прозрачные пластмассовые камеры со стеклянным полом, давали акклиматизироваться к окружающей среде в течение 10 мин перед тестированием. Для контрольной и получившей соединение групп был определен латентный период отдергивания лапы, и был рассчитан процент ингибирования латентного периода отдергивания лапы для оценки анальгетического эффекта соединения [Раш 32, 77 (1988)]. В этом испытании в каждой группе было использовано по 6 животных.
Анальгетическая активность двух соединений согласно настоящему изобретению представлена в приведенной ниже табл. 4 вместе с активностью индометацина, приведенной для сравнения.
147
148
Таблица 4
Анальгетическая активность ингибиторов ЦОК-2
Соединение ЕЭ50, мг/кг массы тела (судороги у мышей) % Ингибирования в дозе 1,0 мг/кг массы тела (гиперальгезия у крыс)
Пример 4 8,3 27%
Пример 129 12,3 92%
Индометацин 7,4 45%
Исследования безопасности для желудочнокишечного тракта
Безопасность соединений согласно настоящему изобретению для желудочнокишечного тракта оценивалась следующим образом |Ойсгпс88 с1 а1., ЕаЬогаЮгу Μοάβ18 Бог Το8ΐίη§ Νοη8ΐοΐΌίά;·ι1 Либ-Даштабгу Эгид8. Ση: Νοη8ΐοΐΌίά;·ι1 Αиί^-ί1аштаΐ^οу Оги§8. οά. Σοΐιη №11еу & 8ои8, рр. 217-227 (1985); А11е\ Иег8С1Спсс; №\ν ΥοιΊ<|. Назначенную дозу соединения согласно настоящему изобретению, суспендированного в 1% растворе метилцеллюлозы, вводили один раз в день в течение 7 дней самцу 8Э-1фысы перорально через зонд. Животное безболезненно умерщвляли и визуально обследовали внутреннюю стенку желудка через 4 ч после последнего введения (7-й день введения). Безопасность для желудка оценивали по Индексу изъязвления, определенному в виде следующих оценок:
Оценка 1: Внешне нормальный желудок.
Оценка 2: Одна или несколько язв незначительного размера.
Оценка 3: Эрозии в количестве 2 или менее 2, которые могут сопровождаться язвами незначительно размера (эрозии определяют как любое язвенное повреждение любого размера, превышающего 1 мм).
Оценка 4: Эрозии в количестве больше 2, которые могут сопровождаться язвами незначительного размера.
Оценка 5: Эрозии, сопровождающиеся кровотечениями.
При оценке безопасности соединения согласно настоящему изобретению для желудка обычно использовалось 8 животных. Приведенная ниже табл. 5 иллюстрирует безопасность для желудка некоторых избирательных ингибиторов ЦОК-2 согласно настоящему изобретению.
Таблица 5
Безопасность ингибиторов Ц ОК-2 для желудка
Группа Дневная доза, мг/кг массы тела Индекс изъязвления (1-5)
Плацебо - 1,8±1,0
Пример 4 30 1,8 ±0,7
Пример 10 30 1,2 ±0,4
Пример 11 30 1,8±1,0
Приведенное выше обсуждение настоящего изобретения, в первую очередь, ориентировано на предпочтительные примеры осуществ ления изобретения и их практическую реализацию. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что можно легко осуществить другие изменения и модификации при практической реализации описанных здесь идей без отклонения от сущности и объема изобретения, определенных следующей формулой изобретения.

Claims (23)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение следующей формулы I γ
    «1 Кг где Х обозначает атом галогена, атом водорода или линейный или разветвленный С1-С10алкил;
    Υ обозначает (С1-С10алкил)сульфонил, аминосульфонил, (№ациламино)сульфонил, в котором алкильный радикал ацильной группы является линейным или разветвленным и содержит от 1 до 10 атомов углерода, (Νалкиламино)сульфонил, в котором алкильный радикал является линейным или разветвленным и содержит от 1 до 10 атомов углерода, или (С1С10алкил)тиогруппу;
    Ζ обозначает атом кислорода или атом серы;
    К1 и К2 независимо выбраны из СдС5алкильных радикалов или образуют 4-6членную алифатическую или гетероциклическую группу совместно с атомом углерода в положении 2 3(2Н)-фуранонового кольца; и
    АК обозначает замещенную или незамещенную ароматическую группу из 5-10 атомов; или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
    Х выбран из атома галогена, атома водорода и С1-С5алкила;
    Υ выбран из (С1-С5алкил)сульфонила, аминосульфонила, (С1-С5алкил)сульфинила, (Νациламино)сульфонила, в котором алкильный радикал ацильной группы содержит от 1 до 5 атомов углерода, (№алкиламино)сульфонила, в котором алкильный радикал содержит от 1 до 5 атомов углерода, и (С1-С5алкил)тиогруппы;
    Ζ выбран из атома кислорода и атома серы;
    К! и К2 независимо выбраны из Сщ С5алкильных радикалов, или К1 и К2 представляют собой пентилиденил (-СН2-СН2-СН2-СН2-), гексилиденил (-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-), 4тетрагидро-(4Н)-пиранилиденил (-СН2-СН2-ОСН2-СН2-), 3-тетрагидрофуранилиденил (-СН2О-СН2-СН2-) или 3-оксиэтанилиденил (-СН2-ОСН2-), образующие кольцо совместно с атомом углерода в положении 2 3(2Н)-фуранонового кольца; и
    АК обозначает замещенную или незамещенную ароматическую группу из 5-10 атомов,
    149
    150 которая выбрана, но не ограничена ими, из ароматических групп, включающих ά>-, ό>. . Ь .
    ^10 где каждый из радикалов с В3 по В7, если он присутствует, независимо выбран из атома водорода, атома галогена, С1-С10алкила, С1С10галоалкила, С1-С10алкоксигруппы, С1С10галоалкоксигруппы, ацила, в котором алкильный радикал ацильной группы содержит от 1 до 10 атомов углерода, нитрогруппы, аминогруппы, Ν-алкиламиногруппы, в которой алкильный радикал содержит от 1 до 10 атомов углерода, Ν,Ν-диалкиламиногруппы, в которой каждый из алкильных радикалов содержит от 1 до 10 атомов углерода, Ν-ациламиногруппы, в которой алкильный радикал ацильной группы содержит от 1 до 10 атомов углерода, (галоацил)аминогруппы, в которой алкильный радикал ацильной группы содержит от 1 до 10 атомов углерода, формила, цианогруппы, азидогруппы, гидроксила, (С1-С10алкил)тиогруппы, (С1-С10алкил)сульфонила, фенила, алкоксиалкила, в котором алкильный радикал содержит от 1 до 10 атомов углерода, и гидроксиалкила, в котором алкильный радикал содержит от 1 до 10 атомов углерода, или две соседние группы с В3 по В7 совместно образуют метилендиоксигруппу; и где каждый из радикалов с В8 по В19, если он присутствует, выбран из атома водорода, атома галогена, С1-С10алкила, ацила, в котором алкильный радикал ацильной группы содержит от 1 до 10 атомов углерода, С1-С10галоалкила, С1-С10алкоксигруппы, формила, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, азидогруппы и Νациламиногруппы, в которой алкильный радикал ацильной группы содержит от 1 до 10 атомов углерода;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по пп.1 и 2, отличающееся тем, что
    Х выбран из атомов фтора, хлора, брома, водорода, метила, этила и η-пропила;
    Υ выбран из метилсульфонила, этилсульфонила, η-пропилсульфонила, аминосульфонила, метилсульфинила, этилсульфинила, ηпропилсульфинила, (№ацетиламино)сульфонила, (№пропиониламино)сульфонила, (Ν-бутириламино)сульфонила, (№метиламино)сульфонила, (№этиламино)сульфонила, метилтиогруппы, этилтиогруппы и η-пропилтиогруппы;
    Ζ выбран из атома кислорода и атома серы; В1 и В2 независимо выбраны из метила и этила, или В1 и В2 представляют собой пентили денил (-СН2-СН2-СН2-СН2-), гексилиденил (-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-), 4-тетрагидро-(4Н)пиранилиденил (-СН2-СН2-О-СН2-СН2-), 3-тетрагидрофуранилиденил (-СН2-О-СН2-СН2-) или 3-оксиэтанилиденил (-СН2-О-СН2-), образующие кольцо совместно с атомом углерода в положении 2 3(2Н)-фуранонового кольца;
    каждый из радикалов с В3 по В7, если он присутствует, независимо выбран из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, метила, этила, η-пропила, изопропила, η-бутила, изобутила, ΐ-бутила, η-пентила, изопентила, фторметила, дифторметила, трифторметила, 2фторэтила, 1-фторэтила, 2,2-дифторэтила, 1,2дифторэтила, 1,1-дифторэтила, 2,2,2-трифторэтила, метоксигруппы, этоксигруппы, ηпропилоксигруппы, изопропилоксигруппы, ηбутоксигруппы, трифторметоксигруппы, дифторметоксигруппы, фторметоксигруппы, ацетила, пропионила, η-бутаноила, изобутаноила, η-пентаноила, нитрогруппы, аминогруппы, Νметиламиногруппы, Ν-этиламиногруппы, Ν-ηпропиламиногруппы, Ν,Ν-диметиламиногруппы, Ν-ацетиламиногруппы, Ν-пропиониламиногруппы, №(трифторацетил)аминогруппы, формила, гидроксила, метилтиогруппы, этилтиогруппы, η-пропилтиогруппы, метилсульфонила, этилсульфонила, η-пропилсульфонила, фенила, гидроксиметила, 1-гидроксиэтила и 2гидроксиэтила или две соседние группы с В3 по В7 совместно образуют метилендиоксигруппу;
    и каждый из радикалов с В8 по В19, если он присутствует, выбран из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, метила, этила, η-пропила, изопропила, ацетила, пропионила, метоксигруппы, этоксигруппы, изопропилоксигруппы, η-пропилоксигруппы и формила; или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представлено следующей формулой II:
    где Υ обозначает (С1-С10алкил)сульфонил, аминосульфонил, (С1-С10алкил)сульфинил, (Νациламино)сульфонил, в котором алкильный радикал ацильной группы содержит от 1 до 10 атомов углерода, (№алкиламино)сульфонил, в котором алкильный радикал содержит от 1 до 10 атомов углерода, или (С1-С10алкил)тиогруппу;
    Ζ обозначает атом кислорода или атом серы;
    В1 и В2 независимо выбраны из С1С5алкильных радикалов;
    и каждый из радикалов с В3 по В7, если он присутствует, независимо выбран из атома водорода, атома галогена, С1-С10алкила, С1С10галоалкила, С1-С10алкоксигруппы, С1
    151
    152
    С10галоалкоксигруппы, ацила, в котором алкильный радикал ацильной группы содержит от 1 до 10 атомов углерода, нитрогруппы, аминогруппы, Ν-алкиламиногруппы, в которой алкильный радикал содержит от 1 до 10 атомов углерода, Ν,Ν-диалкиламиногруппы, в которой каждый из алкильных радикалов содержит от 1 до 10 атомов углерода, Ν-ациламиногруппы, в которой алкильный радикал ацильной группы содержит от 1 до 10 атомов углерода, Ν(галоацил)аминогруппы, в которой алкильный радикал ацильной группы содержит от 1 до 10 атомов углерода, формила, цианогруппы, азидогруппы, гидроксила, (С1-С10алкил)тиогруппы, (С1-С10алкил)сульфонила, фенила, алкоксиалкила, в котором алкильный радикал содержит от 1 до 10 атомов углерода, и гидроксиалкила, в котором алкильный радикал содержит от 1 до 10 атомов углерода, или две соседние группы с К3 по В- совместно образуют метилендиоксигруппу;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что в нем
    Υ выбран из (С1-С5алкил)сульфонила, аминосульфонила, (С1-С5алкил)сульфинила, (Νациламино)сульфонила, в котором алкильный радикал ацильной группы содержит от 1 до 5 атомов углерода, (№алкиламино)сульфонила, в котором алкильный радикал содержит от 1 до 5 атомов углерода, и (С1-С5алкил)тиогруппы;
    Ζ выбран из атома кислорода и атома серы;
    К1 и К2 независимо выбраны из метильного и этильного радикалов;
    и каждый из радикалов с К3 по К7, если он присутствует, независимо выбран из атома водорода, атома галогена, С1-С5алкила, С1С5галоалкила, С1-С5алкоксигруппы, С1С5галоалкоксигруппы, ацила, в котором алкильный радикал ацильной группы содержит от 1 до 5 атомов углерода, нитрогруппы, аминогруппы, Ν-алкиламиногруппы, в которой алкильный радикал содержит от 1 до 5 атомов углерода, Ν,Ν-диалкиламиногруппы, в которой каждый из алкильных радикалов содержит от 1 до 5 атомов углерода, Ν-ациламиногруппы, в которой алкильный радикал ацильной группы содержит от 1 до 5 атомов углерода, (галоацил)аминогруппы, в которой алкильный радикал ацильной группы содержит от 1 до 5 атомов углерода, формила, цианогруппы, азидогруппы, гидроксила, (С1С5алкил)тиогруппы, (С1 -С5алкил)сульфонила, фенила, алкоксиалкила, в котором алкильный радикал содержит от 1 до 5 атомов углерода, и гидроксиалкила, в котором алкильный радикал содержит от 1 до 5 атомов углерода, или две соседние группы с К3 по совместно образуют метилендиоксигруппу;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что в нем
    Υ выбран из метилсульфонила, аминосульфонила, метилсульфинила, (Ν-ацетиламино)сульфонила, (№пропиониламино)сульфонила, (Ы-бутириламино)сульфонила, (Ν-метиламино)сульфонила, (№этиламино)сульфонила и метилтиогруппы;
    Ζ выбран из атома кислорода и атома серы;
    К1 и К2 независимо выбраны из метильного и этильного радикалов и каждый из радикалов с К3 по Ю. если он присутствует, независимо выбран из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, метила, этила, η-пропила, изопропила, п-бутила, изобутила, ΐ-бутила, η-пентила, изопентила, фторметила, дифторметила, трифторметила, 1фторэтила, 2,2,2-трифторэтила, метоксигруппы, трифторметоксигруппы, дифторметоксигруппы, фторметоксигруппы, ацетила, пропионила, ηбутаноила, изобутаноила, η-пентаноила, нитрогруппы, аминогруппы, Ν,Ν-диметиламиногруппы, Ν-ацетиламиногруппы, Ν-пропиониламиногруппы, формила, гидроксила, метилтиогруппы, этилтиогруппы, η-пропилтиогруппы, метилсульфонила, этилсульфонила, η-пропилсульфонила, фенила, гидроксиметила, 1-гидроксиэтила и 2-гидроксиэтила или две соседние группы с К3 по В совместно образуют метилендиоксигруппу;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что оно выбрано из следующей группы специфических соединений:
    2.2- диметил-5 - { 4-(метилсульфонил) фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(2-фторфенил)-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(3-фторфенил)-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(4-фторфенил)-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(3-фтор-4-фенилфенил)-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(2,4-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3,4-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3-хлор-4-фторфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3-хлор-5-фторфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(4-хлор-3-фторфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    153
    154
    4-(2,4-дихлорфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3,4-дихлорфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3,5-дихлорфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(4-бромфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3-бромфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(2-метилфенил)-5-{4- (метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(3-метилфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(4-метилфенил)-5-{4- (метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(4-этилфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-4-(4-п-пропилфенил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(3-изопропилфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(4-изопропилфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(3-фтор-4-изопропилфенил)5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3-хлор-4-изопропилфенил)-2,2-диметил5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(4-п-бутилфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(4-1-бутилфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(4-фтор-2-метилфенил)-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(3-фтор-4-метилфенил)-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(2-метоксифенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(3-метоксифенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(4-метоксифенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(2-гидроксифенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(3-гидроксифенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(4-гидроксифенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(2,4-диметоксифенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3,4-диметоксифенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(3,4-метилендиоксифенил)5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(3,5-диметил-4-метоксифе нил)-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    2.2- диметил-4-(3,4-диметилфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(3-фтор-4-метоксифенил)-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(3-фтор-4-гидроксифенил)5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-4-{4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4 - { 4-(этилтио) фенил }-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4,5 -ди-{4-(метилсульфонил) фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-{4-(этилсульфонил)фенил}5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4 -{3 -(фторметил) фенил }-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4 - { 4-(фторметил) фенил }-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-{3 -(дифторметил) фенил }-2,2-диметил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-{ 4-(дифторметил) фенил }-2,2-диметил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-4-{2-(трифторметил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-4-{3-(трифторметил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-{3-фтор-5-(трифторметил) фенил}-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    4-{3-хлор-5-(трифторметил)фенил}-2,2диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    4-{4 -ацетил-3-(трифторметил) фенил }-2,2диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    4-{3-ацетил-5-(трифторметил)фенил}-2,2диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    2.2- диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил }-4-{ 4-(трифторметил) фенил}-3(2Н)фуранон;
    2.2- диметил-4 -{3,5-ди-(трифторметил) фенил}-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    4-{4-хлор-3-(трифторметил)фенил}-2,2диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    2.2- диметил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-(3-нитрофенил)-3 (2Н)-фуранон;
    4-(3 -амино фенил)-2,2 -диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(4-(^№диметиламино) фенил}-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    2.2- диметил-4-(2-формилфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(3-формилфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4 - { 4-формилфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-{3 -(ацетиламино) фенил }-2,2-диметил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    155
    156
    4-(3-ацетилфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(4-ацетилфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(4-бифенил)-2,2-диметил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-[4-(1-гидроксиэтил)фенил]5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-[4-(1-гидроксиметил)фенил]-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    2.2- диметил-5-{4-(метилсульфинил)фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(3-фторфенил)-5-{4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(4-фторфенил)-5-{4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(3,5-дифторфенил)-5-{4- (метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3-хлор-4-фторфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3-хлор-5-фторфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(4-1-бутилфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(2-фторфенил)-5-{4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(3-фторфенил)-5-{4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5 - { 4-(метилтио) фенил }-4фенил-3(2Н)-фуранон;
    4-(3-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2,2-диметил-5 - { 4-(метилтио) фенил }-4-{3(трифторметил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5 - { 4-(метилсульфинил) фе нил}-4-{3 -(трифторметил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    2.2- диметил-4-{3-фтор-5-(трифторметил)фенил}-5-{4-(метилсульфинил)фенил}3(2Н)-фуранон;
    4-{3-хлор-5-(трифторметил)фенил}-2,2диметил-5-{4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    4-{3-ацетил-5-(трифторметил)фенил}-2,2диметил-5-{4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    4-{4 -ацетил-3-(трифторметил) фенил }-2,2диметил-5-{4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    2.2- диметил-5-{4-(метилтио)фенил}-4-(4нитрофенил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(4-метоксифенил)-5-{4(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4- (3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    5- {4 -(аминосульфонил) фенил }-2,2диметил-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(3,5дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(3-хлор5-фторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(3хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(3,4дихлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(3,5дихлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-{3 -(трифторметил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-{3-фтор-5-(трифторметил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-{3-хлор5-(трифторметил) фенил }-2,2-диметил-3(2Н)фуранон;
    4-{3-ацетил-5-(трифторметил)фенил}-5-{4(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-3(2Н)фуранон;
    4- {4 -ацетил-5-(трифторметил) фенил }-5-{4(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-3(2Н)фуранон;
    5- {4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-(3 -метилфенил)-3 (2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-(3 -фторфенил)-3 (2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(2,4дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-(3,4-диметилфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(2,4диметоксифенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(3,4диметоксифенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    4-(3-ацетилфенил)-5-{4-(аминосульфонил) фенил}-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    4-(3-ацетил-5-хлорфенил)-5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    4-(3-ацетил-4-хлорфенил)-5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    4-(3 -ацетил-4-фторфенил)-5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    4- (3-ацетил-5-фторфенил)-5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5- {4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(3-хлор4-фторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-(3-метоксифенил)-3(2Н)-фуранон;
    4-(4-ацетилфенил)-5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    4-(4-ацетил-3-хлорфенил)-5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    4-(4-ацетил-3-фторфенил)-5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    4-(4-ацетил-3-бромфенил)-5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    157
    158
    4- {4-(ацетиламино)фенил}-5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5- {4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-(2-метилфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(3,4дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-(4-метилфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-{3,4-(метилендиокси)фенил}-3(2Н)фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-{4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-(3-фтор-4-фенилфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(4-бромфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-(5-изопропил-2-метоксифенил)-3(2Н)фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-(5-изопропилфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-{4-(этилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(2-метоксифенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(4-пбутилфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(3,5дихлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(3,4,5-триметоксифенил)-3(2Н)фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(4-гидроксифенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(4-фтор-3-метоксифенил)-3(2Н)фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(3,5-диметил-4-метоксифенил)3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(4-этилфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(3-фенилфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(2-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    4- (3-аминофенил)-5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5- {4-(аминосульфонил)фенил}-4-(2,5дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(3-нитрофенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-3(2Н)фуранон;
    2-этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-4-(4-фторфенил)-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-4-(3-фторфенил)-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3-хлорфенил)-2-этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-4-(2-фторфенил)-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(4-ацетилфенил)-2-этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(4-ацетил-3-хлорфенил)-2-этил-2-метил5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(4-ацетил-3-фторфенил)-2-этил-2-метил5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-{4-ацетил-3-(трифторметил)фенил}-2этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}3(2Н)-фуранон;
    4-(3,5-дифторфенил)-2-этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3,4-дифторфенил)-2-этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3-хлор-4-фторфенил)-2-этил-2-метил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3-хлор-5-фторфенил)-2-этил-2-метил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3,5-дихлорфенил)-2-этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-4-(4-метоксифенил)-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-2-метил-4-(4-метилфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-2 -метил-4-(3 -метилфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-2 -метил-5 -{ 4-(метилсульфо нил)фенил}-4-(3-трифторметилфенил)-3(2Н)фуранон;
    4-(3-ацетилфенил)-2-этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3 -ацетил-4-фторфенил)-2-этил-2-метил5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3 -ацетил-4 -хлорфенил)-2-этил-2-метил5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-{3 -(ацетиламино) фенил }-2-этил-2-метил5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-2-метил-4-{3,4-(метилендиокси) фенил}-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    4-{4 -хлор-3 -(трифторметил) фенил)-2-этил2-метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    4-{5 -хлор-3 -(трифторметил) фенил }-2-этил2-метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    2-этил-4-{5-фтор-3-(трифторметил)фенил}-2-этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-4-(4-этилфенил)-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-4-(3-метоксифенил)-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-4-(3-изопропилфенил)-2-метил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-4-(4-изопропилфенил)-2-метил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    159
    160
    2-этил-4-(3-фтор-4-изопропилфенил)-2метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    2-этил-4-(5-фтор-4-изопропилфенил)-2метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    4-(3-хлор-4-изопропилфенил)-2-этил-2метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    4-(4-!-бутилфенил)-2 -этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-(4-п-пропилфенил)-3(2Н)-фуранон;
    4-(4 -п-бутилфенил)-2 -этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3,4 -диметилфенил)-2 -этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3,4-дихлорфенил)-2-этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3 -амино фенил)-2 -этил-2 -метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-{3 -(дифторметил) фенил }-2-этил-2метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    2-этил-4 - { 4-(фторметил) фенил }-2-метил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(4-хлорфенил)-2-этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-2 -метил-5-{ 4-(метилсульфо нил)фенил}-4-{4-(трифторметил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    2-этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-{4-(трифторметокси)фенил}-3(2Н)фуранон;
    4-(4-хлор-3-фторфенил)-2-этил-2-метил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-4-(4-фтор-2-метилфенил)-2-метил5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-метил5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3,4-диметоксифенил)-2-этил-2-метил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3,5-диметоксифенил)-2-этил-2-метил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-метил5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-4-(3-фтор-4-метоксифенил)-2метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    4-(3,5-дифторфенил)-2-этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3,5-дихлорфенил)-2-этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4- (3,5-диметил-4-метоксифенил)-2-этил-2метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    2-этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-(3,4,5-триметоксифенил)-3(2Н)фуранон;
    5- {4 -(аминосульфонил) фенил }-2-этил-2метил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2-этил-4-(4фторфенил)-2-метил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2-этил-4-(3фторфенил)-2-метил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2-этил-2метил-4-(3-метилфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(3-хлорфенил)-2-этил-2-метил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил)-4-(4-хлорфенил)-2-этил-2-метил-3(2Н)-фуранон;
    5-(4-аминосульфонилфенил)-2-этил-2метил-4-{3 -(трифторметил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    5-(4-аминосульфонилфенил)-2-этил-2метил-4-{3-фтор-5-(трифторметил)фенил}3(2Н)-фуранон;
    5-(4-аминосульфонилфенил)-4-{3-хлор-5(трифторметил) фенил }-2-этил-2-метил-3(2Н)фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2-этил-2метил-4 -{4 -(трифторметил) фенил}-3(2Н)фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(3,5дифторфенил)-2-этил-2-метил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(3,5дихлорфенил)-2-этил-2-метил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(3,4дифторфенил)-2-этил-2-метил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2-этил-4-(3метоксифенил)-2-метил-3(2Н)-фуранон;
    4-(4-ацетилфенил)-5-{4-(аминосульфонил) фенил}-2-этил-2-метил-3(2Н)-фуранон;
    4-(4-ацетил-3-хлорфенил)-5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2-этил-2-метил-3(2Н)фуранон;
    4-(4-ацетил-3 -фторфенил)-5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2-этил-2-метил-3(2Н)фуранон;
    4- {4 -ацетил-4-(трифторметил) фенил }-5-{4(аминосульфонил)фенил}-2-этил-2-метил3(2Н)-фуранон;
    5- {4-(аминосульфонил)фенил}-2-этил-4-(4фтор-3 -метоксифенил)-2-метил-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}4-фенил-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диэтил-4-(3-фторфенил)-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3-хлорфенил)-2,2-диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диэтил-4-(3-метилфенил)-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диэтил-4-(3-метоксифенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-
    4-{3 -(трифторметил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диэтил-4-{3 -фтор-5-(трифторметил) фенил}-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    4-{3-хлор-5-(трифторметил)фенил}-2,2диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    161
    162
    2.2- диэтил-4-(4-фторфенил)-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(4-хлорфенил)-2,2-диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диэтил-4 -(4-метилфенил)-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диэтил-4 -(4-мето ксифенил)-5 -{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диэтил-5 - { 4-(метилсульфонил) фенил}-
    4-{4-(трифторметил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(4-ацетил-3-хлорфенил)-2,2-диэтил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(4-ацетилфенил)-2,2-диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(4-ацетил-3-фторфенил)-2,2-диэтил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(4-ацетил-2-хлорфенил)-2,2-диэтил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(4-ацетил-2-фторфенил)-2,2-диэтил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диэтил-4-(3,4-дифторфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диэтил-4-(3,5-дифторфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диэтил-4-(2,5-дифторфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3-хлор-5-фторфенил)-2,2-диэтил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диэтил-4-(3,4-диметоксифенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диэтил-5 - { 4-(метилсульфонил) фенил }4-(4-п-пропилфенил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диэтил-4-(2,4-дифторфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(4-1-бутилфенил )-2,2 -диэтил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диэтил-4-(3,4-диметилфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диэтил-4-(4-изопропилфенил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3 -ацетилфенил)-2,2-диэтил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3-хлор-4-фторфенил)-2,2-диэтил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диэтил-4-(3-фтор-4-метоксифенил)-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3-хлор-4-фторфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-(2Н)-фуран-3-тион;
    2.2- диметил-4-(4-фторфенил)-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-(2Н)-фуран-3-тион;
    2.2- диметил-4-(3-фторфенил)-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-(2Н)-фуран-3-тион;
    4- (3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-(2Н)-фуран-3-тион;
    5- [4-{(ацетиламино)сульфонил}фенил]-
    2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5- [4-{(бутириламино)сульфонил} фенил]2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-[4-{(№метиламино)сульфонил}фенил]-4-(3-фторфенил)-3 (2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-[4-{(№этиламино)сульфонил}фенил]-4-(3-фторфенил)-3 (2Н)-фуранон; или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представлено следующей формулой где Υ обозначает (С1-С10алкил)сульфонил, аминосульфонил, (С1-С10алкил)сульфинил, (Νациламино)сульфонил, в котором алкильный радикал ацильной группы содержит от 1 до 10 атомов углерода, (№алкиламино)сульфонил, в котором алкильный радикал содержит от 1 до 10 атомов углерода, или (С1-С10алкил)тиогруппу;
    Ζ обозначает атом кислорода или атом серы; где т и п являются целыми числами от 1 до 3 включительно, с условием, что (т+п) < 4;
    Р выбран из атома кислорода и метиленового радикала (-СН2-);
    и каждый из радикалов В3-В7, если он имеется, независимо выбран из атома водорода, атома галогена, С1-С10алкила, С1-С10галоалкила, С1-С10алкоксигруппы, С1-С10галоалкоксигруппы, ацила, в котором алкильный радикал ацильной группы содержит от 1 до 10 атомов углерода, нитрогруппы, аминогруппы, Ν-алкиламиногруппы, в которой алкильный радикал содержит от 1 до 10 атомов углерода, Ν,Ν-диалкиламиногруппы, в которой каждый из алкильных радикалов содержит от 1 до 10 атомов углерода, Ν-ациламиногруппы, в которой алкильный радикал ацильной группы содержит от 1 до 10 атомов углерода, ^(галоацил)аминогруппы, в которой алкильный радикал ацильной группы содержит от 1 до 10 атомов углерода, формила, цианогруппы, азидогруппы, гидроксила, (С1С10алкил)тиогруппы, (С1-С10алкил)сульфонила, фенила, алкоксиалкила, в котором алкильный радикал содержит от 1 до 10 атомов углерода, и гидроксиалкила, в котором алкильный радикал содержит от 1 до 10 атомов углерода, или две соседние группы с В3 по В7 совместно образуют метилендиоксигруппу;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что в нем
    Υ выбран из (С1-С5алкил)сульфонила, аминосульфонила, (С1-С5алкил)сульфинила, (Νациламино)сульфонила, в котором алкильный радикал ацильной группы содержит от 1 до 5 атомов углерода, (№алкиламино)сульфонила, в котором алкильный радикал содержит от 1 до 5 атомов углерода, и (С1-С5алкил)тиогруппы;
    Ζ выбран из атома кислорода и атома серы; где т и п являются целыми числами от 1 до 3 включительно, с условием, что (т+п) <4;
    Р выбран из атома кислорода и метиленового радикала (-СН2-);
    163
    164 и каждый из радикалов К3-К7, если он имеется, независимо выбран из атома водорода, атома галогена, СгС10алкила, С^Сюгалоалкила, СгСюалкоксигруппы, С1-С10галоалкоксигруппы, ацила, в котором алкильный радикал ацильной группы содержит от 1 до 10 атомов углерода, нитрогруппы, аминогруппы, Ν-алкиламиногруппы, в которой алкильный радикал содержит от 1 до 10 атомов углерода, Ν,Ν-диалкиламиногруппы, в которой каждый из алкильных радикалов содержит от 1 до 10 атомов углерода, Ν-ациламиногруппы, в которой алкильный радикал ацильной группы содержит от 1 до 10 атомов углерода, №(галоацил)аминогруппы, в которой алкильный радикал ацильной группы содержит от 1 до 10 атомов углерода, формила, цианогруппы, азидогруппы, гидроксила, (С1С 10алкил)тиогруппы, (С 1-С 1оалкил)сульфонила, фенила, алкоксиалкила, в котором алкильный радикал содержит от 1 до 5 атомов углерода, и гидроксиалкила, в котором алкильный радикал содержит от 1 до 5 атомов углерода, или две соседние группы с К3 по К7 совместно образуют метилендиоксигруппу;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что в нем
    Υ выбран из метилсульфонила, аминосульфонила, метилсульфинила, (Ν-ацетиламино)сульфонила, (№пропиониламино)сульфонила, ^-бутириламино)сульфонила, (Νметиламино)сульфонила, (№этиламино)сульфонила и метилтиогруппы;
    Ζ выбран из атома кислорода и атома серы; т и п являются целыми числами от 1 до 3 включительно, с условием, что (т+п) <4;
    Р является атомом кислорода или метиленовым радикалом (-СН2-);
    и каждый из радикалов с К3 по К7, если он имеется, независимо выбран из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, метила, этила, п-пропила, изопропила, п-бутила, изобутила, ΐ-бутила, ацетила и пропионила; или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что оно выбрано из следующей группы соединений:
    2- {4-(метилсульфонил)фенил}-3-фенил-1оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4-он;
    3- (3-метилфенил)-2-{4-(метилсульфонил) фенил}-1-оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4-он;
    3-(4-изопропилфенил)-2-{4-(метилсульфонил)фенил}-1-оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4-он;
    3-(3,5-дифторфенил)-2-{4-(метилсульфонил)фенил}-1-оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4-он;
    3-(2-фторфенил)-2-{4-(метилсульфонил) фенил}-1-оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4-он;
    3-(3-фторфенил)-2-{4-(метилсульфонил) фенил}-1-оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4-он;
    3-(3-хлорфенил)-2-{4-(метилсульфонил) фенил}-1-оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4-он;
    3-(4-фторфенил)-2-{4-(метилсульфонил) фенил}-1-оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4-он;
    3-(4-ацетилфенил)-2-{4-(метилсульфонил)фенил}-1-оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4-он;
    3-(4-ацетил-3-фторфенил)-2-{4-(метилсульфонил)фенил}-1-оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4он;
    3-(4-ацетил-3-хлорфенил)-2-{4-(метилсульфонил)фенил}-1-оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4он;
    2-{4-(метилсульфонил)фенил}-3-фенил-1оксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-он;
    2- {4-(метилсульфонил)фенил}-3-{3-(трифторметил)фенил}-1-оксаспиро[4,5]дец-2-ен-4он;
    3- (3-метилфенил)-2-{4-(метилсульфо- нил)фенил}-1-оксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-он;
    3-(4-ацетилфенил)-2-{4-(метилсульфонил)фенил}-1-оксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-он;
    3-(3-фторфенил)-2-{4-(метилсульфонил) фенил}-1,8-диоксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-он;
    3-(3,5-дифторфенил)-2-{4-(метилсульфонил)фенил}-1,8-диоксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-он;
    3-(3-хлорфенил)-2-{4-(метилсульфонил) фенил}-1,8-диоксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-он;
    3-(4-ацетилфенил)-2-{4-(метилсульфонил) фенил}-1,8-диоксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-он;
    2- {4-(метилсульфонил)фенил}-3-фенил-
    1,8-диоксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-он;
    3- (3-хлорфенил)-2-{4-(метилсульфонил) фенил}-1,8-диоксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-он; или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представлено следующей формулой IV:
    где Х обозначает атом галогена или С1-С10алкил;
    Υ обозначает (С1-С10алкил)сульфонил, аминосульфонил, (С1-С10алкил)сульфинил, (Νациламино)сульфонил, в котором алкильный радикал ацильной группы содержит от 1 до 10 атомов углерода, ^-алкиламино)сульфонил, в котором алкильный радикал содержит от 1 до 10 атомов углерода, или (С1-С10алкил )тиогруппу;
    Ζ обозначает атом кислорода или атом серы;
    и каждый из радикалов с К3 по К7, если он имеется, независимо выбран из атома водорода, атома галогена, С1-С10алкила, С1-С10галоалкила, СгСюалкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, Ν-ациламиногруппы, в которой алкильный радикал ацильной группы содержит от 1 до 10 атомов углерода, ацила, в котором алкильный радикал ацильной группы содержит от 1 до 10 атомов углерода, формила, гидроксиалкила, в котором алкильный радикал содержит от
    165
    166
    1 до 10 атомов углерода, фенила и цианогруппы, или две соседние группы с К3 по К7 совместно образуют метилендиоксигруппу;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Соединение по п.12, отличающееся тем, что в нем
    Х обозначает атом галогена или С1-С5алкил;
    Υ обозначает (С1-С5алкил)сульфонил, аминосульфонил, (С1-С5алкил)сульфинил, (Νациламино)сульфонил, в котором алкильный радикал ацильной группы содержит от 1 до 5 атомов углерода, (№алкиламино)сульфонил, в котором алкильный радикал содержит от 1 до 5 атомов углерода, или (С1-С5алкил)тиогруппу;
    Ζ выбран из атома кислорода и атома серы; и каждый из радикалов с К3 по К7, если он имеется, независимо выбран из атома водорода, атома галогена, С1-С5алкила, С1-С5галоалкила, С1-С5алкилоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, №(ацил)аминогруппы, в которой алкильный радикал ацильной группы содержит от 1 до 5 атомов углерода;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Соединение по п.13, отличающееся тем, что в нем
    Х обозначает атом фтора, атом хлора, атом брома или метил;
    Υ выбран из метилсульфонила, этилсульфонила, аминосульфонила, метилсульфинила, этилсульфинила, (№ацетиламино)сульфонила, (№пропиониламино)сульфонила, (Ν-бутириламино)сульфонила, (Ν-метиламино)сульфонила, (№этиламино)сульфонила, метилтиогруппы и этилтиогруппы;
    Ζ выбран из атома кислорода и атома серы; и каждый из радикалов с К3 по К7, если он имеется, независимо выбран из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, метила, этила, изопропила, фторметила, дифторметила, трифторметила, метоксигруппы, этоксигруппы, и-пропилоксигруппы, изопропилоксигруппы, ибутоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, Νацетиламиногруппы и Ν-пропиониламиногруппы;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  15. 15. Соединение по п.14, отличающееся тем, что оно выбрано из следующей группы соединений:
    2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилтио) фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-фенил-3 (2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-2,2диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
    4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{3-фтор-4(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{3-фтор-4(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4- (2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{3-фтор-4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    5- {4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-4(2-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    4-(3-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{3-фтор-4(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{3-фтор-4(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4- (3-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{3-фтор-4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    5- {4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-4(3 -хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    4-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{3-фтор-4(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{3-фтор-4(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4- (4-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{3-фтор-4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    5- {4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-4(4-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    4-(3,4-дихлорфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3,4-дихлорфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4- (3,4-дихлорфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    5- {4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-4(3,4-дихлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилтио)фенил}-4-(2-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-4-(2-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-(2-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-2,2диметил-4-(2-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилтио)фенил}-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-2,2диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилтио)фенил}-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-2,2диметил-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    4-(2,4-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(2,4-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    4-(2,4-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    167
    168
    5-{4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-4(2,4-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    4-(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4- (2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    5- {4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-4(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    4-(2,6-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(2,6-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4- (2,6-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    5- {4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-4(2,6-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    4-(3,4-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3,4-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4- (3,4-Дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    5- {4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-4(3,4-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    4-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4- (3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    5- {4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-4(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилтио)фенил}-4-(2-трифторметилфенил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{3 -фтор-4-(метилсульфи- нил)фенил}-4-(2-трифторметилфенил)-3(2Н)фуранон;
    2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилсульфо- нил)фенил}-4-(2-трифторметилфенил)-3(2Н)фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-2,2диметил-4-(2-трифторметилфенил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилтио)фенил}-4-(3-трифторметилфенил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{3 -фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-4-(3-трифторметилфенил)-3(2Н)фуранон;
    2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-(3-трифторметилфенил)-3(2Н)фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-2,2диметил-4-(3-трифторметилфенил)-3(2Н)фуранон;
    2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилтио)фенил}-4-(4-трифторметилфенил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилсульфи- нил)фенил}-4-(4-трифторметилфенил)-3(2Н)фуранон;
    2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилсульфо- нил)фенил}-4-(4-трифторметилфенил)-3(2Н)фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-2,2диметил-4-(4-трифторметилфенил)-3(2Н)фуранон;
    2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилтио)фе- нил}-4-(4-нитрофенил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-4-(4-нитрофенил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-(4-нитрофенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-2,2диметил-4-(4-нитрофенил)-3(2Н)-фуранон;
    4-(4 -амино фенил)-2,2 -диметил-5-{3-фтор4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(4 -амино фенил)-2,2 -диметил-5-{3-фтор4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(4 -амино фенил)-2,2 -диметил-5-{3-фтор4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(4-аминофенил)-5-{4-(аминосульфонил)3-фторфенил}-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    4-{ 4-(ацетиламино) фенил }-2,2-диметил-5{3-фтор-4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-{ 4-(ацетиламино) фенил }-2,2-диметил-5{3-фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    4-{ 4-(ацетиламино) фенил }-2,2-диметил-5{3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    4-{ 4-(ацетиламино) фенил }-5-{4-(амино сульфонил)-3-фторфенил}-2,2-диметил-3(2Н)фуранон;
    4-(3-хлорфенил)-5-{3-фтор-4-(метилтио) фенил}-4-(3-метоксифенил)-3(2Н)-фуранон;
    4- (3-хлорфенил)-5-{3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-(3-метоксифенил)-3(2Н)фуранон;
    2.2- диметил-5-{2-фтор-4-(метилтио) фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{2-фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
    5- {4-(аминосульфонил)-2-фторфенил}-2,2диметил-4-фенил-3 (2Н)-фуранон;
    4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{2-фтор-4(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{2-фтор-4(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4- (2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{2-фтор-4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    5- {4-(аминосульфонил)-2-фторфенил}-4(2-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    169
    170
    4-(3-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{2-фтор-4(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{2-фтор-4(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4- (3-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{2-фтор-4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    5- {4-(аминосульфонил)-2-фторфенил}-4(3-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{2-фтор-4-(метилтио)фенил}-4-(2-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{2-фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-4-(2-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-(2-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-2-фторфенил}-2,2диметил-4-(2-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{2-фтор-4-(метилтио)фенил}-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{2-фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-2-фторфенил}-2,2диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{2-фтор-4-(метилтио)фенил}-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{2-фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-2-фторфенил}-2,2диметил-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    4-(2,4-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{2фтор-4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(2,4-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{2фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    4- (2,4-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{2фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    5- {4-(аминосульфонил)-2-фторфенил}-4(2,4-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    4-(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{2фтор-4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{2фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4- (2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{2фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    5- {4-(аминосульфонил)-2-фторфенил}-4(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    4-(3,4-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{2фтор-4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3,4-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{2фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    4- (3,4-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{2фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    5- {4-(аминосульфонил)-2-фторфенил}-4(3,4-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    4-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{2фтор-4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{2фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    4- (3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{2фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    5- {4-(аминосульфонил)-2-фторфенил}-4(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{2-фтор-4-(метилтио) фенил}-4-(3-трифторметилфенил)-3(2Н)фуранон;
    2.2- диметил-5-{2-фтор-4-(метилсульфинил)фенил}-4-(3-трифторметилфенил)-3(2Н)фуранон;
    2.2- диметил-5-{2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-(3-трифторметилфенил)-3(2Н)фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-2-фторфенил}-2,2диметил-4-(3-трифторметилфенил)-3(2Н)фуранон;
    5-{3-бром-4 -(метилтио) фенил }-2,2-диме тил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-бром-4-(метилсульфонил)фенил}-2,2диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-бром-4-(метилсульфинил)фенил}-2,2диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-3-бромфенил}-2,2диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-бром-4 -(метилтио) фенил }-4-(3хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-бром-4-(метилсульфонил)фенил}-4(3-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-бром-4 -(метилсульфинил) фенил }-4(3-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-3-бромфенил}-4(3-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-бром-4 -(метилтио) фенил }-4-(4хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-бром-4-(метилсульфонил)фенил}-4(4-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-бром-4 -(метилсульфинил) фенил }-4(4-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-3-бромфенил}-4(4-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-бром-4 -(метилтио) фенил }-2,2-диме тил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-бром-4-(метилсульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-бром-4-(метилсульфинил)фенил}-2,2диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-3-бромфенил}-2,2диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-бром-4 -(метилтио) фенил }-2,2-диме тил-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-бром-4-(метилсульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-бром-4-(метилсульфинил)фенил}-2,2диметил-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-3-бромфенил}-2,2диметил-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    171
    172
    5-{3 -бром-4-(метилтио)фенил}-4-(2,4дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3 -бром-4-(метилсульфонил)фенил}-4(2,4-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3 -бром-4-(метилсульфинил) фенил }-4(2,4-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-3-бромфенил}-4(2,4-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-бром-4-(метилтио)фенил}-4-(2,5дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3 -бром-4-(метилсульфонил)фенил}-4(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3 -бром-4-(метилсульфинил) фенил }-4(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-3-бромфенил}-4(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3 -бром-4-(метилтио)фенил}-4-(3,5дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3 -бром-4-(метилсульфонил)фенил}-4(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3 -бром-4-(метилсульфинил) фенил }-4(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-3-бромфенил}-4(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-бром-4-(метилтио)фенил}-2,2-диметил-4-(3 -трифторметилфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-бром-4-(метилсульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(3-трифторметилфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-бром-4-(метилсульфинил)фенил}-2,2диметил-4-(3-трифторметилфенил)-3(2Н)фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-3-бромфенил}-2,2диметил-4-(3-трифторметилфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-хлор-4-(метилтио)фенил}-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-2,2диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-2,2диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-3-хлорфенил}-2,2диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3 -хлор-4-(метилтио)фенил}-4-(3 -хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3 -хлор-4-(метилсульфоиил)фенил}-4-(3хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-4(3-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-3-хлорфенил}-4(3-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3 -хлор-4-(метилтио)фенил}-4-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3 -хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-(4хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-4(4-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-3-хлорфенил}-4(4-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3 -хлор-4-(метилтио)фенил}-4-(3 -фторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-(3фторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-4(3-фторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-3-хлорфенил}-4(3-фторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-хлор-4-(метилтио)фенил}-4-(4-фторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-(4фторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-4(4-фторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-3-хлорфенил}-4(4-фторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-хлор-4-(метилтио)фенил}-4-(2,4дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-4(2,4-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-4(2,4-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-3-хлорфенил}-4(2,4-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-хлор-4-(метилтио)фенил}-4-(2,5дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-4(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-4(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-3-хлорфенил}-4(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-хлор-4-(метилтио)фенил}-4-(3,4дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-4(3,4-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-4(3,4-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-3-хлорфенил}-4(3,4-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-хлор-4-(метилтио)фенил}-4-(3,5дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-4(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-4(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-3-хлорфенил}-4(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    4-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3метил-4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3метил-4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    4- (3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3метил-4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    5- {4-(аминосульфонил)-3-метилфенил}-4(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-хлор-4-(метилтио)фенил}-2,2-диметил-4-(3 -трифторметилфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(3-трифторметилфенил)-3(2Н)-фуранон;
    173
    174
    5-{3-хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-2,2диметил-4-(3-трифторметилфенил)-3(2Н)фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-3-хлорфенил}-2,2диметил-4-(3-трифторметилфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{2-хлор-4-(метилтио)фенил}-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
    5-{2-хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-2,2диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
    5-{2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-2,2диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-2-хлорфенил}-2,2диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
    5-{2-хлор-4-(метилтио)фенил}-4-(3-хлорфенил)-2,2-диметил-3( 2Н)-фуранон;
    5-{2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-4-(3хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{2 -хлор-4-(метилсульфинил) фенил }-4(3-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-2-хлорфенил}-4(3-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{2-хлор-4-(метилтио)фенил}-2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{2-хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-2,2диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-2-хлорфенил}-2,2диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{2-хлор-4-(метилтио)фенил}-2,2-диметил-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{2-хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-2,2диметил-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон.
    5-{4-(аминосульфонил)-2-хлорфенил}-2,2диметил-4-(4-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{2-хлор-4-(метилтио)фенил}-4-(2,5дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-4(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{2-хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-4(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-2-хлорфенил}-4(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{2-хлор-4-(метилтио)фенил}-4-(3,5дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил}-4(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{2-хлор-4-(метилсульфинил)фенил}-4(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-2-хлорфенил}-4(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    2,2-диметил-5-{3 -метил-4-(метилтио)фенил}-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
    2,2-диметил-5-{3 -метил-4-(метилсульфинил)фенил}-4-фенил-3 (2Н)-фуранон;
    2,2-диметил-5-{3 -метил-4-(метилсульфонил)фенил}-4-фенил-3 (2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-3-метилфенил}2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
    2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-5-{3-метил4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-5-{3-метил4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-5-{3-метил4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)-3-метилфенил}2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон;
    4-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3метил-4-(метилтио)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3метил-4-(метилсульфинил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    4- (3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3метил-4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    5- {4-(аминосульфонил)-3-метилфенил}-4(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3 -хлор-4-(Ы-метиламиносульфонил) фенил}-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
    5-{3 -хлор-4-(Ы-этиламиносульфонил) фенил}-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
    5-[4-{(ацетиламино)сульфонил}-3-хлорфенил]-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
    5-[3-хлор-4-{(Ы-п-пропиониламино) сульфонил}фенил]-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)фуранон;
    5-[3-хлор-4-{(Ы-п-бутириламино)сульфонил}фенил]-2,2-диметил-4-фенил-3(2Н)-фуранон;
    4-(3-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{3-фтор-4(метилтио)фенил}-(2Н)-фуран-3-тион;
    4-(3-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{3-фтор-4(метилсульфонил)фенил}-(2Н)-фуран-3-тион;
    4- (3-хлорфенил)-2,2-диметил-5-{3-фтор-4(метилсульфинил)фенил}-(2Н)-фуран-3-тион;
    5- {4-(аминосульфонил)-3-фторфенил}-4- (3 -хлорфенил)-2,2-диметил-(2Н)-фуран-3-тион; 4-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-(4-метилтио)фенил}-(2Н)-фуран-3-тион; 4-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-(4-метилсульфонил)фенил}-(2Н)-фуран-3тион;
    4- (3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-{3фтор-(4-метилсульфинил)фенил}-(2Н)-фуран-3тион;
    5- {(4-аминосульфонил)-3-фторфенил}-4(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-(2Н)-фуран-3тион;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представлено формулой V γ
    О '—у АК )—( ν °·>< ζ Κι К2 где Υ обозначает (С1-С10алкил)сульфонил, аминосульфонил, (С1-С10алкил)сульфинил, (Νациламино)сульфонил, в котором алкильный радикал ацильной группы содержит от 1 до 10
    175
    176 атомов углерода, (Ы-алкиламино)сульфонил, в котором алкильный радикал содержит от 1 до 10 атомов углерода, или (С1-С10алкил)тиогруппу;
    Ζ обозначает атом кислорода или атом серы; где К1 и К2 независимо выбраны из метильного и этильного радикалов; и ЛК является замещенной или незамещенной ароматической группой, состоящей из 5-10 атомов, исключая замещенную или незамещенную фенильную группу;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  17. 17. Соединение по п.16, отличающееся тем, что в нем
    Υ выбран из (С1-С5алкил)сульфонила, аминосульфонила и (Ы-ациламино)сульфонила, в котором алкильный радикал ацильной группы содержит от 1 до 5 атомов углерода;
    Ζ выбран из атома кислорода и атома серы;
    К1 и К2 независимо выбраны из метильного и этильного радикалов; и
    АК выбран из следующих специфических ароматических групп:
    Не Не/ Н,о Кп/
    О-. 9 (>-(/
    00-. т» . Ь - Си ^19 где каждый из радикалов с К8 по К19, если он имеется, выбран из атома водорода, атома галогена, С1-С5алкила, ацила, в котором алкильный радикал ацильной группы содержит от 1 до 5 атомов углерода, С1-С5галоалкила, С1С5алкоксигруппы, формила, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, азидогруппы и Νациламиногруппы, в которой алкильный радикал ацильной группы содержит от 1 до 10 атомов углерода;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  18. 18. Соединение по п.17, отличающееся тем, что в нем
    Υ выбран из метилсульфонила, этилсульфонила, аминосульфонила, (Ν-ацетиламино) сульфонила и (№пропиониламино)сульфонила;
    Ζ выбран из атома кислорода и атома серы;
    К1 и К2 независимо выбраны из метильного и этильного радикалов и каждый из радикалов с К8 по К19, если он присутствует, выбран из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, метила, этила, изопропила, ацетила, п-пропионила, трифторметила, метоксигруппы, этоксигруппы и формила; или его фармацевтически приемлемая соль.
  19. 19. Соединение по п.18, отличающееся тем, что оно выбрано из следующей группы соединений:
    2.2- диметил-5-{4-(метилтио)фенил}-4-(3тиенил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-{2-(3-метилтиенил)}-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4 -{2-(5-формилтиенил)}-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(2-бензо[Ь]тиенил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-(1-нафтил)-3(2Н)-фуранон;
    2,2-диметил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-(3-пиридил)-3(2Н)-фуранон;
    2,2-диметил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-(2-пиридил)-3(2Н)-фуранон;
    4-(2-бензо[Ь]фуранил)-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-(2-нафтил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-{5-(2- фтортиенил)}-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4 -{5-(3-фтортиенил)}-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-{4-(2- фтортиенил)}-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-(2-тиенил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-(3-тиенил)-3(2Н)-фуранон;
    4-{2-(5-ацетилтиенил)}-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(2-фуранил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-(3-фуранил)-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-{5-(3-фторфуранил)}-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-{5-(2-фторфуранил)}-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-{4-(2-фторфуранил)}-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4 -{4-(1-Ν-метилпиразолил)}5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4 -{4-(1-Ν-этилпиразолил)}-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-(4-пиридил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4-{3 -(6-метоксипиридил)}-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4 -{4-(1-Ν-изопропилпиразолил)}-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    2.2- диметил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-(5-пиримидинил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4 -{3-(6-метилпиридил)}-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-4 -{2-(5-формил-4-метилтиенил)}-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    2.2- диметил-4-[2-{5-(1,3-диоксолан)-2ил}тиенил]-5-{4-(метилсульфонил)фенил}3(2Н)-фуранон;
    4-{2-(5-бромтиенил)}-2,2-диметил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диметил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-(4-пиразолил)-3(2Н)-фуранон;
    177
    178
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2-этил-2метил-4-(2-пиридил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2-этил-2метил-4-(3-пиридил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2-этил-2метил-4-(4-пиридил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2-этил-2метил-4-{4-(1-Ы-метилпиразолил)}-3(2Н)фуранон;
    5-{4 -(аминосу льфонил) фенил }-2-этил-4{4-(1-Ы-этилпиразолил)}-2-метил-3(2Н)фуранон;
    5-{4 -(аминосульфонил) фенил }-2-этил-2метил-4-{4-(1-Ы-изопропилпиразолил)}-3(2Н)фуранон;
    5-{4 -(аминосульфонил) фенил }-2-этил-2метил-4-(3-тиенил)-3 (2Н)-фуранон;
    5-{4 -(аминосу льфонил) фенил }-2-этил-4{4-(2-фтортиенил)}-2-метил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4 -(аминосульфонил) фенил }-2-этил-4{5-(2-фтортиенил)}-2-метил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4 -(аминосульфонил) фенил }-2-этил-4{5-(3-фтортиенил)}-2-метил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2-этил-4-(2фуранил)-2-метил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2-этил-4-(3фуранил)-2-метил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4 -(аминосульфонил) фенил }-2-этил-4{5-(3-фторфуранил)}-2-метил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4 -(аминосульфонил) фенил }-2-этил-4{4-(2-фторфуранил)}-2-метил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4 -(аминосульфонил) фенил }-2-этил-4{5-(2-фторфуранил)}-2-метил-3(2Н)-фуранон;
    2,2-диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}4-(3-тиенил)-3(2Н)-фуранон;
    2,2-диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}4-(2-тиенил)-3(2Н)-фуранон;
    2,2-диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}4-(2-пиридил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диэтил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-
    4- (4-пиридил)-3(2Н)-фуранон;
    2.2- диэтил-4 -{4-(1-Ν-метилпиразолил)}-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-(3-пиридил)-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-2-метил-4-{4-( 1 -Ν-метилпиразолил)}-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    2-этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-(4-пиразолил)-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-4-{4-(1-Ы-этилпиразолил)}-2метил-5-{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)фуранон;
    2-этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-{4-(1-Ы-изопропилпиразолил)}-3(2Н)фуранон;
    2-этил-2-метил-4-{3-(6-метоксипиридил)}-
    5- {4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-2-метил-4-{3-(6-метилпиридил)}-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-(3-тиенил)-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-{4-(2-фтортиенил)}-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-4-(2-фуранил)-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-4-(3-фуранил)-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-4-{5-(3-фторфуранил)}-2-метил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-4-{5-(2-фторфуранил)}-2-метил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-4-{4-(2-фторфуранил)}-2-метил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(2 -бензо [Ь] тиенил)-2-этил-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4-(2-бензо [Ь] фуранил)-2-этил-2-метил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-(2-тиенил)-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-4 -{5-(2-фтортиенил)}-2-метил-5-{4(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    4- {2-(5 -ацетилтиенил)}-2 -этил-2-метил-5{4-(метилсульфонил)фенил}-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-{2-(5-метилтиенил)}-3(2Н)-фуранон;
    2-этил-2-метил-5-{4-(метилсульфонил) фенил}-4-{2-(3-метилтиенил)}-3(2Н)-фуранон;
    5- {4-{аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(2-фуранил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(3-фуранил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-{5-(3 -фторфуранил)}-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-{5-(2-фторфуранил)}-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-{4-(2-фторфуранил)}-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(3-тиенил)-3 (2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-(2-тиенил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-{4-(2-фтортиенил)}-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-{5-(2-фтортиенил)}-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2диметил-4-{5-(3-фтортиенил)}-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(2бензо[Ь]тиенил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-4-(2бензо[Ь]фуранил)-2,2-диметил-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-(2-нафтил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-(1 -нафтил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-(3 -пиридил)-3 (2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-(4-пиридил)-3(2Н)-фуранон;
    179
    180
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-{4-( 1 -№метилпиразолил)}-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-{4-( 1 -№этилпиразолил)}-3(2Н)-фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-{4-( 1 -№изопропилпиразолил)}-3(2Н)фуранон;
    5-{4-(аминосульфонил)фенил}-2,2-диметил-4-(4-пиразолил)-3(2Н)-фуранон;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  20. 20. Применение α-бромизобутирилцианида в реакции с 1,2-диарилэтаноном в присутствии основания для синтеза производных 4,5-диарил-2,2-диметил-3(2Н)-фуранона с формулой I, как определено в следующей схеме:
    во соединения по любому из пп.1-19, для лечения заболеваний, опосредуемых циклооксигеназой-2.
    24. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-19, для лечения заболеваний, чувствительных к нестероидным противовоспалительным препаратам.
    25. Применение сульфоксидного соединения, представленного формулой VI, в качестве предшественника соответствующего сульфонного соединения, представленного формулой где X, К.1 и К2 и АК имеют те же значения, что и в формуле I из п.1.
    где Υ выбран из (С1-Сюалкил)тиогруппы и (С1С10алкил)сульфонила;
    Х выбран из атома водорода, атома галогена и С1-С10алкила и
    ЛК. имеет те же значения, что и в формуле I, как она определена в п.1.
  21. 21. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-19, для лечения воспалительных заболеваний.
  22. 22. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-19, для лечения заболеваний, связанных с воспалением.
  23. 23. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количест-
EA200100958A 1999-04-14 2000-04-12 Производные 4,5-диарил-3(2h)-фуранона как ингибиторы циклооксигеназы-2 EA004432B1 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019990013170A KR20000066223A (ko) 1999-04-14 1999-04-14 디아릴-3(2ｈ)퓨라논 유도체 및 이를 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물
KR1019990029779A KR20010010728A (ko) 1999-07-22 1999-07-22 2,2-디알킬-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 유도체 및 이를 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물
KR1019990039043A KR20010027342A (ko) 1999-09-13 1999-09-13 2,2-디알킬-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 술폰아마이드 유도체 및 이를 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물
KR1020000016866A KR20010094519A (ko) 2000-03-31 2000-03-31 2,2,4,5-사중 치환된 3(2ｈ)-퓨라논 유도체의 제조 방법
KR1020000017647A KR20010094161A (ko) 2000-04-04 2000-04-04 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 유도체 및 이를함유하는 선택적인 시클로옥시게네이즈-2 저해제로서약제학적 조성물
PCT/KR2000/000339 WO2000061571A1 (en) 1999-04-14 2000-04-12 4,5-diaryl-3(2h)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100958A1 EA200100958A1 (ru) 2002-06-27
EA004432B1 true EA004432B1 (ru) 2004-04-29

Family

ID=27532305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100958A EA004432B1 (ru) 1999-04-14 2000-04-12 Производные 4,5-диарил-3(2h)-фуранона как ингибиторы циклооксигеназы-2

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6492416B1 (ru)
EP (1) EP1109799B1 (ru)
JP (1) JP3844657B2 (ru)
KR (1) KR20010111584A (ru)
CN (1) CN1166658C (ru)
AT (1) ATE256672T1 (ru)
AU (1) AU767811B2 (ru)
BR (1) BRPI0011172B8 (ru)
CA (1) CA2369979C (ru)
CZ (1) CZ300766B6 (ru)
DE (1) DE60007267T2 (ru)
DZ (1) DZ3265A1 (ru)
EA (1) EA004432B1 (ru)
ES (1) ES2213007T3 (ru)
HK (1) HK1046413B (ru)
HU (1) HU227863B1 (ru)
IL (2) IL145305A0 (ru)
MA (1) MA25406A1 (ru)
MX (1) MXPA01010312A (ru)
NO (1) NO327814B1 (ru)
NZ (1) NZ514101A (ru)
PL (1) PL204249B1 (ru)
PT (1) PT1109799E (ru)
SK (1) SK286314B6 (ru)
TR (1) TR200102958T2 (ru)
WO (1) WO2000061571A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2681932C2 (ru) * 2014-01-29 2019-03-14 Кристалдженомикс, Инк. Фармацевтическая композиция, содержащая 5-{ 4-(аминосульфонил) фенил} -2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-3(2н)-фуранон, и состав в капсулах, содержащий фармацевтическую композицию

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010094161A (ko) * 2000-04-04 2001-10-31 서경배 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 유도체 및 이를함유하는 선택적인 시클로옥시게네이즈-2 저해제로서약제학적 조성물
KR20000066223A (ko) * 1999-04-14 2000-11-15 서경배 디아릴-3(2ｈ)퓨라논 유도체 및 이를 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물
KR20010010728A (ko) * 1999-07-22 2001-02-15 서경배 2,2-디알킬-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 유도체 및 이를 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물
AU2001258677A1 (en) * 2000-05-22 2001-12-03 Dr. Reddy's Research Foundation Novel compounds having antiinflammatory activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2003100874A (ru) 2000-06-13 2004-06-27 Вайс (Us) Болеутоляющие и противовоспалительные составы, содержащие ингибиторы циклооксигеназы-2
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US6858592B2 (en) 2001-06-29 2005-02-22 Genzyme Corporation Aryl boronic acids for treating obesity
US7041280B2 (en) 2001-06-29 2006-05-09 Genzyme Corporation Aryl boronate functionalized polymers for treating obesity
WO2003018575A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Wyeth Holdings Corporation 5-substituted-3(2h)-furanones useful for inhibition of farnesyl-protein transferase
US6667330B2 (en) * 2002-01-31 2003-12-23 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Furanone derivatives
ES2213485B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona.
ES2214130B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 2-3'-bipiridinas.
ES2214129B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 3-fenilfuran-2-onas.
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
JP4641772B2 (ja) * 2003-10-23 2011-03-02 長谷川香料株式会社 フラノンの製造方法
WO2005094815A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Amorepacific Corporation Dual inhibition of cyclooxygenase-2 and carbonic anhydrase
WO2007052937A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-10 Amorepacific Corporation Dosing regimens for cox-2 inhibitor
NZ573111A (en) * 2006-04-28 2012-02-24 Cambridge Scient Pty Ltd Cox-2 inhibitor
WO2008094574A2 (en) * 2007-01-30 2008-08-07 Biogen Idec Ma Inc. Furanone compounds and methods of making and using the same
TWI634114B (zh) * 2013-05-08 2018-09-01 永恒生物科技公司 作為激酶抑制劑之呋喃酮化合物
WO2015080435A1 (ko) * 2013-11-26 2015-06-04 화일약품주식회사 4-(3-(3-플루오로페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸란-2-일)벤젠설폰아마이드의 제조 방법
US10413520B2 (en) 2014-01-29 2019-09-17 Crystalgenomics, Inc. Oral pharmacological composition including 5-{4-(amino sulfonyl)phenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-fluorophenyl)-3(2H)-furanone having crystalline structure with excellent stability
CN104926797B (zh) * 2014-06-10 2019-04-16 北京元博方医药科技有限公司 呋喃酮衍生物、制备方法及用途
CN104098535A (zh) * 2014-07-25 2014-10-15 南通市华峰化工有限责任公司 一种4-(3-氟苯基)-2,2-二甲基-5-(4-(甲硫基)苯基)呋喃-3(2h)-酮的制备方法
RU2563876C1 (ru) * 2014-11-11 2015-09-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный университет" (СПбГУ) Способ получения 2,2-диалкил-4,5-диарилфуран-3(2н)-онов
CN106866558B (zh) * 2015-08-21 2019-07-30 宁波百思佳医药科技有限公司 酰基三氮唑类化合物及其制备方法和应用
RU2631317C1 (ru) * 2016-05-13 2017-09-21 Общество с ограниченной ответственностью "Органик Эмиттерс" Селективные ингибиторы циклооксигеназы и способ их получения
CN111303085B (zh) * 2020-03-13 2022-04-01 西安瑞联新材料股份有限公司 5-溴-2,2-二甲基-5-(4-甲磺酰基苯基)呋喃-3(2h)-酮的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63313719A (ja) * 1987-06-15 1988-12-21 T Hasegawa Co Ltd 香料組成物
JPH0745483B2 (ja) * 1987-09-26 1995-05-17 長谷川香料株式会社 フラノン類の製造方法
JPH0825864B2 (ja) * 1988-12-16 1996-03-13 長谷川香料株式会社 柴外線吸収剤
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
JPH10511089A (ja) * 1994-12-21 1998-10-27 メルク フロスト カナダ インコーポレーテツド Ｃｏｘ−２阻害剤としてのジアリール−２−（５ｈ）−フラノン
US5698585A (en) * 1995-04-13 1997-12-16 Kikkoman Corporation Pharmaceutical preparation for prevention and/or treatment for cataract
UA57002C2 (ru) * 1995-10-13 2003-06-16 Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. Производное (метилсульфонил)фенил-2-(5н)-фуранона, фармацевтическая композиция и способ лечения

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2681932C2 (ru) * 2014-01-29 2019-03-14 Кристалдженомикс, Инк. Фармацевтическая композиция, содержащая 5-{ 4-(аминосульфонил) фенил} -2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-3(2н)-фуранон, и состав в капсулах, содержащий фармацевтическую композицию

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010111584A (ko) 2001-12-19
BR0011172A (pt) 2002-02-19
PL351125A1 (en) 2003-03-24
HU227863B1 (en) 2012-05-29
NO20014986D0 (no) 2001-10-12
MA25406A1 (fr) 2002-04-01
MXPA01010312A (es) 2005-07-25
HU0200623D0 (en) 2002-03-28
EP1109799B1 (en) 2003-12-17
SK14512001A3 (sk) 2002-04-04
HUP0200623A2 (hu) 2002-07-29
TR200102958T2 (tr) 2002-05-21
AU767811B2 (en) 2003-11-27
DE60007267D1 (de) 2004-01-29
CA2369979A1 (en) 2000-10-19
EP1109799A1 (en) 2001-06-27
ES2213007T3 (es) 2004-08-16
IL145305A0 (en) 2002-06-30
HUP0200623A3 (en) 2002-10-28
SK286314B6 (en) 2008-07-07
JP3844657B2 (ja) 2006-11-15
EA200100958A1 (ru) 2002-06-27
AU4148000A (en) 2000-11-14
NO20014986L (no) 2001-11-01
DZ3265A1 (fr) 2000-10-19
WO2000061571A1 (en) 2000-10-19
DE60007267T2 (de) 2004-09-16
PL204249B1 (pl) 2009-12-31
ATE256672T1 (de) 2004-01-15
IL145305A (en) 2006-10-31
CA2369979C (en) 2009-12-08
CZ20013662A3 (cs) 2002-02-13
BRPI0011172B8 (pt) 2021-05-25
NZ514101A (en) 2001-09-28
CZ300766B6 (cs) 2009-08-05
HK1046413B (zh) 2005-05-27
JP2002541251A (ja) 2002-12-03
US6492416B1 (en) 2002-12-10
CN1348447A (zh) 2002-05-08
PT1109799E (pt) 2004-05-31
NO327814B1 (no) 2009-09-28
HK1046413A1 (en) 2003-01-10
BRPI0011172B1 (pt) 2017-05-16
CN1166658C (zh) 2004-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004432B1 (ru) Производные 4,5-диарил-3(2h)-фуранона как ингибиторы циклооксигеназы-2
DE69514813T2 (de) Bicyclische diarylheterocyclen als cyclooxygenase-2-inhibitoren
JP4068802B2 (ja) Ｃｏｘ−２インヒビターとしての（メチルスルホニル）フェニル−２−（５ｈ）−フラノン類
DE69529690T2 (de) Diaryl-2(5h)-fuaranone als cox-2-inhibitoren
EP0904269B1 (en) 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US6169188B1 (en) (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US5925631A (en) Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
US6057319A (en) 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US5981576A (en) (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
AU2018311725B2 (en) 1,3-di-substituted ketene compound and application thereof
SK284114B6 (sk) Fenylheterocyklické deriváty, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom
JP2000505421A (ja) Ｃｏｘ―２阻害剤のプロドラッグとしてのアルキル化スチレン
KR100495389B1 (ko) 시클로옥시게네이즈-2 저해제로서의4,5-디아릴-3(2ｈ)-퓨라논 유도체
KR20000005146A (ko) 퓨란 디아릴메틸리덴 유도체, 이의 제조방법 및이를 함유하는약제학적 조성물
KR101954420B1 (ko) 5-카바모일 아다만탄-2-일 아마이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법
HU228070B1 (hu) 4,5-Diaril-3(2H9-furanonszármazékok, mint a ciklooxigenáz-2 inhibitorai, diaril-oxaspiro-biciklusos származékok

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU