DE69514813T2

DE69514813T2 - Bicyclische diarylheterocyclen als cyclooxygenase-2-inhibitoren

Info

Publication number: DE69514813T2
Application number: DE69514813T
Authority: DE
Inventors: Daniel Guay; Serge Leger; Petpiboon Prasit; Michel Therien; Zhaoyin Wang
Original assignee: Merck Frosst Canada and Co
Current assignee: Merck Frosst Canada and Co
Priority date: 1994-08-29
Filing date: 1995-08-24
Publication date: 2000-08-17
Anticipated expiration: 2015-08-25
Also published as: ES2144623T3; AU3249295A; EP0778834A1; PT778834E; CA2197895A1; US5521213A; DK0778834T3; ATE189218T1; US6329421B1; EP0778834B1; GR3033127T3; DE69514813D1; AU689302B2; WO1996006840A1; JPH10504829A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Diese Erfindung betrifft Verfahren zur Behandlung cyclooxygenasevermittelter Erkrankungen und bestimmte pharmazeutische Zusammensetzungen dafür.
Durch die Inhibierung von Prostaglandin-G/H-Synthase, auch bekannt als Cyclooxygenase, üben nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneistoffe den Großteil ihrer antiinflammatorischen, analgetischen und antipyretischen Wirkung aus und inhibieren hormoninduzierte Uteruskontraktionen und bestimmte Arten von Karzinomwachstum. Ursprünglich war nur eine Form von Cyclooxygenase bekannt, wobei diese der Cyclooxygenase-1 oder dem konstitutiven Enzym, wie es ursprünglich in Rindersamenblasen identifiziert wurde, entspricht. Kürzlich ist das Gen für eine zweite induzierbare Form von Cyclooxygenase (Cyclooxygenase-2) aus Hühner-, Mäuse- und Menschenquellen geklont, sequenziert und charakterisiert worden. Dieses Enzym unterscheidet sich von der Cyclooxygenase-1, die aus verschiedenen Quellen, einschließlich Schaf-, Mäuse- und Menschenquellen, geklont, sequenziert und charakterisiert worden ist. Die zweite Form von Cyclooxygenase, Cyclooxygenase-2, ist durch eine Reihe von Mitteln, einschließlich Mitogenen, Endotoxin, Hormonen, Cytokinen und Wachstumsfaktoren, rasch und leicht induzierbar. Da Prostaglandine sowohl physiologische als auch pathologische Funktionen ausüben, haben wir daraus geschlossen, daß das konstitutive Enzym, Cyclooxygenase-1, zum großen Teil für die endogene Basalfreisetzung von Prostaglandinen verantwortlich und somit für ihre physiologischen Funktionen, wie z. B. der Aufrechterhaltung von gastrointestinaler Integrität oder renalem Blutfluß, verantwortlich ist. Im Gegensatz dazu haben wir den Schluß gezogen, daß die induzierbare Form, Cyclooxygenase-2, hauptsächlich für die pathologischen Wirkungen von Prostaglandinen verantwortlich ist, bei denen die schnelle Induktion des Enzyms als Reaktion auf solche Mittel wie Antiphlogistika, Hormone, Wachstumsfaktoren und Cytokine stattfinden würde. Somit wird ein selektiver Cyclooxygenase-2-Inhibitor ähnliche antiinflammatorische, antipyretische und analgetische Eigenschaften haben wie ein herkömmliches nichtsteroidales Antiphlogistikum und würde zusätzlich hormoninduzierte Uteruskontraktionen inhibieren und potentielle Antikarzinogenwirkungen haben, er wird jedoch eine verringerte Fähigkeit zur Induktion einiger der auf dem Mechanismus basierenden Nebeneffekte haben. Insbesondere sollte solch eine Verbindung ein verringertes Potential für Gastrointestinal- Toxizität, ein verringertes Potential für Nieren-Nebenwirkungen, eine verringerte Wirkung auf die Blutungszeiten und möglicherweise eine verringerte Fähigkeit, Asthmaanfälle bei aspirinempfindlichen asthmatischen Subjekten zu induzieren, haben.
Eine kurze Beschreibung des potentiellen Nutzens von Cyclooxygenase- 2-Inhibitoren ist in dem Artikel von John Vane, Nature, Band 367, Seiten 215-216, 1994, gegeben.
Andere Cyclooxygenaseinhibitoren sind in der WO-A-9415932 offenbart.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung umfaßt die neue Verbindung der Formel I sowie ein Verfahren zur Behandlung cyclooxygenase-2-vermittelter Erkrankungen, umfassend die Verabreichung einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
Die Erfindung umfaßt auch bestimmte pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung cyclooxygenase-2-vermittelter Erkrankungen, welche Verbindungen der Formel I enthalten.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung umfaßt die neue Verbindung der Formel I sowie ein Verfahren zur Behandlung cyclooxygenase-2-vermittelter Erkrankungen, umfassend die Verabreichung einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze davon an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt,
wobei:
-A B-C D- ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
(a) -CH=CH-CH=CH-,
(b) -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-C(O)-, -CH&sub2;-CH&sub2;-C(O)-CH&sub2;-, -CH&sub2;-C(O)-CH&sub2;-CH&sub2;, -C(O)-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;,
(c) -CH&sub2;-CH&sub2;-C(O)-, -CH&sub2;-C(O)-CH&sub2;-, -C(O)-CH&sub2;-CH&sub2;-
(d) -CH&sub2;-CH&sub2;-O-C(O)-, CH&sub2;-O-C(O)-CH&sub2;-, -O-C(O)-CH&sub2;-CH&sub2;-,
(e) -CH&sub2;-CH&sub2;-C(O)-O-, -CH&sub2;-C(O)-OCH&sub2;-, -C(O)-O-CH&sub2;-CH&sub2;-,
(f) -C(R&sup7;)&sub2;-O-C(O)-, -C(O)-O-C(R&sup7;)&sub2;-, -O-C(O)-C(R&sup7;)&sub2;-, -C(R&sup7;)&sub2;-C(O)-O-,
(g) -N=CH-CH-=CH-,
(h) -CH=N-CH=CH-,
(i) -CH=CH-N=CH-,
(j) -CH=CH-CH=N-,
(k) -N=CH-CH=N-,
(l) -N=CH-N=CH-,
(m) -CH=N-CH=N-,
(n) -S-CH=N-,
(o) -S-N=CH-,
(p) -N=N-NH-,
(q) -CH=N-S-,
(r) -N=CH-S-,
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) S(O)&sub2;CH&sub3;,
(b) S(O)&sub2;NH&sub2;,
(c) S(O)&sub2;NHCOCF&sub3;,
(d) S(O)(NH)CH&sub3;,
(e) S(O)(NH)NH&sub2;,
(f) S(O)(NH)NHCOCF&sub3;,
(g) P(O)(CH&sub3;)OH und
(h) P(O)(CH&sub3;)NH&sub2;,
R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
(b) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
(c) mono- oder disubstituiertem Phenyl oder Naphthyl, worin der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Wasserstoff,
(2) Halogen, einschließlich F, Cl, Br, I,
(3) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy,
(4) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio,
(5) CN,
(6) CF&sub3;,
(7) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
(8) N&sub3;,
(9) -CO&sub2;H,
(10) -CO&sub2;-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(11) -C(R&sup5;)(R&sup6;)-OH,
(12) -C(R&sup5;)(R&sup6;)-O-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und
(13) -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-CO&sub2;R&sup8;,
(d) mono- oder disubstituiertem Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ein monocyclischer aromatischer Ring aus 5 Atomen ist, wobei der Ring ein Heteroatom, das S, O oder N ist, und gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche N-Atome besitzt, oder das Heteroaryl ein monocyclischer Ring aus 6 Atomen ist, wobei der Ring ein Heteroatom, das N ist, und gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 zusätzliche N-Atome besitzt, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Wasserstoff,
(2) Halogen, einschließlich Fluor, Chlor, Brom und Iod,
(3) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
(4) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy,
(5) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio,
(6) CN,
(7) CF&sub3;,
(8) N&sub3;,
(9) -C(R&sup5;)(R&sup6;)-OH und
(10) -C(R&sup5;)(R&sup6;)-O-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(e) Benzoheteroaryl, das die benzokondensierten Analoga von (d) einschließt,
R³ und R&sup4; die Substituenten darstellen, die an irgendeiner Position von -A B-C D- sitzen, und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
(a) Wasserstoff,
(b) CF&sub3;,
(c) CN,
(d) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
(e) -Q¹, worin Q¹ Q², CO&sub2;H, C(R&sup5;)(R&sup6;)OH ist,
(f) -O-Q²,
(g) -S-Q² und
(h) gegebenenfalls substituiertem
(1) -C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl-Q¹,
(2) -O-C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl-Q¹,
(3) -S-C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl-Q¹,
(4) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-O-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl-Q¹,
(5) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-S-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl-Q¹,
(6) -C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl-O-Q²,
(7) -C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl-S-Q²,
worin der Substituent an der Alkylkette sitzt und der Substituent C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyl ist, und Q¹ Q², CO&sub2;H, C(R&sup5;)(R&sup6;)OH ist,
Q² CO&sub2;-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Tetrazol-5-yl oder C(R&sup5;)(R&sup6;)O-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(a) Wasserstoff,
(b) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
oder R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen gesättigten monocyclischen Kohlenstoffring aus 3, 4, 5, 6 oder 7 Atomen bilden, oder zwei R&sup7;-Gruppen am selben Kohlenstoff einen gesättigten monocyclischen Kohlenstoffring aus 3, 4, 5, 6 oder 7 Atomen bilden,
R&sup8; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist,
R&sup9; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl ist und
X O, S, NR&sup9;, CO, C(R&sup9;)&sub2;, C(R&sup9;)(OH), -C(R&sup9;)=C(R&sup9;)-, -C(R&sup9;)=N- oder -N=C(R&sup9;)- ist.
Beispielhaft für die Erfindung sind:
(a) 3-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-2-phenylbenzo[b]furan,
(b) 3-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-2-phenylbenzo[b]thiophen,
(c) 3-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-2-phenylinden-1-on,
(d) 2-(4-Fluorphenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)indol,
(e) 3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)indol,
(f) 2-(4-Fluorphenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-thieno- [2,3-c]furan-6-on,
(g) 2-(3,4-Difluorphenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-thieno- [2,3-c]furan-6-on,
(h) 2-(4-Fluorphenyl)-3-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-4H-thieno- [2,3-c]furan-6-on,
(i) 2-(3,4-Difluorphenyl)-3-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-4H-thieno- [2,3-c]furan-6-on,
(j) 2-Phenyl-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4,7-dihydrothieno- [2,3-c]pyran-5-on.
Die folgenden Abkürzungen haben die angegebenen Bedeutungen:
Ac = Acetyl
C. I. = chemische Ionisation
DBU = 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
DMF = N,N-Dimethylformamid
DMSO = Dimethylsulfoxid
DMAP = 4-Dimethylaminopyridin
MMPP = Monoperoxyphthalsäure
MMPP = Magnesiummonoperoxyphthalat
MPPM = Monoperoxyphthalsäure-Magnesiumsalz-Hexahydrat
NBS = N-Bromsuccinimid
NSA = nichtsteroidales Antiphlogistikum
PCC = Pyridiniumchlorchromat
PDC = Pyridiniumdichromat
Ph = Phenyl
PPA = Polyphosphorsäure
RT = Raumtemperatur
Swern = DMSO + Oxalylchlorid
TFAA = Trifluoressigsäureanhydrid
THF = Tetrahydrofuran
DC = Dünnschichtchromatographie

Alkylgruppenabkürzungen

Me = Methyl
Et = Ethyl
n-Pr = Normalpropyl
i-Pr = Isopropyl
n-Bu = Normalbutyl
i-Bu = Isobutyl
s-Bu = sekundäres Butyl
t-Bu = tertiäres Butyl
c-Pr = Cyclopropyl
c-Bu = Cyclobutyl
c-Pen = Cyclopentyl
c-Hex = Cyclohexyl
Alkyl bedeutet lineare oder verzweigte Strukturen und Kombinationen davon.
Halogen umfaßt F, Cl, Br und I.
Einige der hierin beschriebenen Verbindungen enthalten ein oder mehrere asymmetrische Zentren und können daher Diastereomere und optische Isomere ergeben. Die vorliegende Erfindung soll solche möglichen Diastereomere sowie ihre racemischen und aufgetrennten enantiomerenreinen Formen und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon umfassen.
Einige der hierin beschriebenen Verbindungen enthalten olefinische Doppelbindungen und sollen, sofern nichts anderes angegeben ist, sowohl E- als auch Z-geometrische Isomere umfassen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine Verbindung der Formel I als einen Wirkstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und können auch einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile enthalten. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen, einschließlich anorganischer Basen und organischer Basen, hergestellt sind. Salze, die von anorganischen Basen abgeleitet sind, sind u. a. Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II)-, Kalium-, Natrium-, Zinksalze und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Salze, die von pharmazeutisch annehmbaren organischen nichttoxischen Basen abgeleitet sind, sind u. a. Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommenden substituierten Aminen, cyclischen Aminen, wie z. B. Arginin, Betain, Coffein, Cholin, N,N-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und dergleichen, und basische Ionenaustauschharze.
Man wird verstehen, daß bei der folgenden Diskussion der Behandlungsverfahren der Bezug auf die Verbindungen der Formel I auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze einschließen soll.
Die Verbindung der Formel I eignet sich zur Linderung von Schmerz, Fieber und Entzündung bei einer Vielzahl von Zuständen, einschließlich rheumatischem Fieber, Symptomen, die mit Influenza oder anderen Virusinfektionen verbunden sind, gewöhnlicher Erkältung, Schmerzen im unteren Rücken und Nacken, Dysmenorrhoe, Kopfschmerz, Zahnschmerz, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerativer Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis), Gicht und Spondylitis ankylosans, Bursitis, Verbrennungen, Verletzungen, im Anschluß an operative und dentale Verfahren. Zusätzlich kann solch eine Verbindung neoplastische Zelltransformationen und metastatisches Tumorwachstum inhibieren und somit zur Behandlung von Krebs verwendet werden. Die Verbindung I kann auch verwendet werden bei der Behandlung und/oder Prävention cyclooxygenasevermittelter proliferativer Störungen, wie sie bei diabetischer Retinopathie und Tumorangiogenese auftreten können.
Die Verbindung I wird auch die prostanoidinduzierte Kontraktion der glatten Muskulatur durch Verhinderung der Synthese von kontraktilen Prostanoiden inhibieren und kann somit bei der Behandlung von Dysmenorrhoe, Frühgeburt, Asthma, Alzheimer-Erkrankung und Osteoporose geeignet sein.
Aufgrund ihrer hohen Cyclooxygenase-2(COX-2)-Aktivität und/oder ihrer Selektivität für Cyclooxygenase-2 über Cyclooxygenase-1 (COX-1), wird sich Verbindung I als eine geeignete Alternative zu herkömmlichen nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAs) erweisen, insbesonderen wenn solche nichtsteroidalen Antiphlogistika kontraindiziert sein können, wie z. B. bei Patienten mit peptischen Ulzerationen, Gastritis, Enteritis regionalis, Colitis ulcerosa, Diverticulitis oder einer rezidivierenden Gastrointestinalschädigungsgeschichte; GI-Blutung, Koagulationsstörungen, einschließlich Anämie, wie z. B. Hypoprothrombinämie, Hämophilie oder anderen Blutungsproblemen; Nierenerkrankung; bei solchen, die vor einer Operation stehen oder Antikoagulantien einnehmen.
Ähnlich werden Verbindungen der Formel I als ein teilweiser oder vollständiger Ersatz für herkömmliche NSAs geeignet sein bei Präparaten, in denen sie derzeit zusammen mit anderen Mitteln oder Bestandteilen verabreicht werden. Somit umfaßt die Erfindung in weiteren Aspekten pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung cyclooxygenase-2-vermittelter Erkrankungen, wie sie oben definiert sind, welche eine nichttoxische therapeutisch wirksame Menge der wie oben definierten Verbindung der Formel I und einen oder mehrere Bestandteile enthalten, wie z. B. ein weiteres Schmerzlinderungsmittel, einschließlich Acetominophen oder Phenacetin, einen Potentiator, einschließlich Coffein, einen H2-Antagonisten, Aluminium- oder Magnesiumhydroxid, Simethicon, ein Abschwellungsmittel, einschließlich Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudoephedrin, Oxymetazolin, Ephinephrin, Naphazolin, Xylometazolin, Propylhexedrin oder Levodesoxyephedrin, ein Hustenlinderungsmittel, einschließlich Codein, Hydrocodon, Caramiphen, Carbetapentan oder Dextramethorphan, ein Diuretikum, ein sedierendes oder nichtsedierendes Antihistaminikum. Zusätzlich umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung cyclooxygenasevermittelter Erkrankungen, umfassend: Verabreichung einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel I, die gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren der unmittelbar oben aufgeführten Bestandteile verabreicht wird, an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
Zur Behandlung irgendwelcher dieser cyclooxygenasevermittelten Erkrankungen kann die Verbindung der Formel I oral, topisch, parenteral, durch ein Inhalationsspray oder rektal in Dosiseinheitsformulierungen, die herkömmliche nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten, verabreicht werden. Der Ausdruck parenteral, so wie er hier verwendet wird, umfaßt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrazisternale Injektions- oder Infusionstechniken. Zusätzlich zur Behandlung von warmblütigen Tieren, wie z. B. Mäusen, Ratten, Pferden, Rindern, Schafen, Hunden, Katzen usw., ist die Verbindung der Erfindung zur Behandlung von Menschen wirksam.
Wie oben angegeben, können pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung der definierten cyclooxygenase-2-vermittelten Erkrankungen gegebenenfalls ein oder mehrere wie oben aufgeführte Bestandteile enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die den Wirkstoff enthalten, können in einer zur oralen Verwendung geeigneten Form vorliegen, zum Beispiel als Tabletten, Pastillen, Arzneimittelplätzchen, wäßrige oder Ölsuspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, Hart- oder Weichkapseln oder Sirupe oder Elixiere. Zusammensetzungen, die zur oralen Verwendung gedacht sind, können gemäß eines beliebigen im Stand der Technik zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen bekannten Verfahrens hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Süßstoffen, Aromastoffen, Farbmitteln und Konservierungsstoffen, um pharmazeutisch geschmackvolle und wohlschmeckende Präparate zu ergeben. Tabletten enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Hilfsstoffe können zum Beispiel inerte Verdünnungsmittel, wie z. B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulier- und Sprengmittel, zum Beispiel Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, zum Beispiel Stärke, Gelatine oder Akaziengummi, und Gleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk, sein. Die Tabletten können überzugsfrei oder durch bekannte Verfahren überzogen sein, um die Auflösung und Absorption im Magendarmtrakt zu verzögern und dadurch über einen längeren Zeitraum eine verzögerte Wirkung zu ergeben. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie z. B. Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat, verwendet werden. Sie können auch durch die in den US-Patenten 4 256 108, 4 166 452 und 4 265 874 beschriebenen Verfahren überzogen werden, um osmotische therapeutische Tabletten zur gesteuerten Freisetzung zu bilden.
Formulierungen zur oralen Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vermischt ist, oder als Weichgelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium, zum Beispiel Erdnußöl, Flüssigparaffin oder Olivenöl, vermischt ist, vorgelegt werden.
Wäßrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit Hilfsstoffen, die zur Herstellung von wäßrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Hilfsstoffe sind Suspensionsmittel, zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi; Dispersions- oder Benetzungsmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid, zum Beispiel Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, abgeleitet von Fettsäuren und einem Hexitol, wie z. B. Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Polyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wäßrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsstoffe, zum Beispiel Ethyl- oder n-Propyl, p-Hydroxybenzoat, ein oder mehrere Farbmittel, ein oder mehrere Aromastoffe und ein oder mehrere Süßstoffe, wie z. B. Saccharose, Saccharin oder Aspartam, enthalten.
Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, zum Beispiel Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl, oder in Mineralöl, wie z. B. Flüssigparaffin, formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, zum Beispiel Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßstoffe, wie z. B. die oben genannten, und Aromastoffe können hinzugegeben werden, um ein wohl schmeckendes Oralpräparat zu ergeben. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie z. B. Ascorbinsäure, konserviert werden.
Dispergierbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff in einer Mischung mit einem Dispersions- oder Benetzungsmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln zur Verfügung. Beispiele für geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel sind diejenigen, die bereits oben genannt wurden. Zusätzliche Hilfsstoffe, zum Beispiel Süß-, Aroma- und Farbstoffe, können ebenfalls vorhanden sein.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, zum Beispiel Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, zum Beispiel Flüssigparaffin, oder Mischungen aus diesen sein. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Phosphatide, zum Beispiel Sojabohnen, Lecithin und Ester oder Teilester, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der Teilester mit Ethylenoxid, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süß- und Aromastoffe enthalten.
Sirupe und Elixiere können mit Süßstoffen, zum Beispiel Glycerin, Propylenglycol, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Linderungsmittel, ein Konservierungsmittel und Aroma- und Farbstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen injizierbaren wäßrigen oder öligen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem bekannten Stand der Technik formuliert werden, wobei jene geeigneten Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel verwendet werden, die oben genannt wurden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile nichtflüssige Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes beliebige milde nichtflüssige Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- und Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie z. B. Ölsäure, Verwendung bei der Herstellung injizierbarer Präparate.
Die Verbindung I kann auch in Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung des Arzneistoffes verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Vermischen des Arzneistoffes mit einem geeigneten nichtreizenden Hilfsstoff, der bei normalen Temperaturen fest ist, bei der Rektaltemperatur jedoch flüssig ist und deshalb im Rektum schmelzen wird, um den Arzneistoff freizusetzen, hergestellt werden. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole.
Zur topischen Verwendung werden Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen usw. verwendet, welche die Verbindung der Formel I enthalten. (Für die Zwecke dieser Anmeldung soll die topische Anwendung Mundwaschungen und Gurgelanwendungen beinhalten.)
Dosiskonzentrationen im Bereich von etwa 0,01 mg bis etwa 140 mg/kg Körpergewicht pro Tag sind bei der Behandlung der oben angegebenen Zustände geeignet, oder alternativ etwa 0,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag. Zum Beispiel kann eine Entzündung durch die Verabreichung von etwa 0,01 bis 50 mg der Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag oder alternativ etwa 0,5 mg bis etwa 3,5 g pro Patient pro Tag wirksam behandelt werden.
Die Menge an Wirkstoff, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosisform zu erzeugen, wird in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt und dem speziellen Verabreichungsweg variieren. Zum Beispiel kann eine Formulierung, die zur oralen Verabreichung an Menschen gedacht ist, 0,5 mg bis 5 g Wirkstoff, compoundiert mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge Trägermaterial, welche von etwa 5 bis etwa 95 Prozent der Gesamtzusammensetzung variieren kann, enthalten. Dosiseinheitsformen werden im allgemeinen zwischen etwa 1 mg und etwa 500 mg eines Wirkstoffes enthalten, typischerweise 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg oder 1000 mg.
Man wird jedoch verstehen, daß die spezielle Dosiskonzentration für jeden speziellen Patienten von einer Reihe von Faktoren abhängen wird, einschließlich des Alters, des Körpergewichts, des allgemeinen Gesundheitszustandes, des Geschlechts, der Nahrung, der Verabreichungszeit, des Verabreichungsweges, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination und der Schwere der speziellen Erkrankung, für die die Therapie durchgeführt wird.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß den folgenden Verfahren hergestellt werden. Verfahren A Verfahren A (Forts.)
Die Alkylierung eines Phenols oder Thiophenols mit 4'-substituiertem 2-Bromacetophenon II in Gegenwart einer Base, wie z. B. K&sub2;CO&sub3;, ergibt Keton III, das durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel, wie z. B. PPA, zu einem Benzofuran- oder Benzothiophenderivat IV cyclisiert werden kann. Die Bromierung von IV mit Brom oder NBS ergibt ein 2-bromiertes Produkt V. Die Kupplung von V mit einer Alkyl- oder Arylborsäure VI kann durch Katalyse mit Pd bewirkt werden, um das erwünschte Produkt VII zu ergeben. Wenn Ra in dem Ausgangsmaterial II SMe ist, wird eine Oxidation von VII mit MMPP oder einem ähnlichen Reagenz das Endprodukt liefern. Dem Fachmann wird klar sein, daß die Substituenten R³ und R&sup4; mit der in diesem Verfahren beschriebenen Chemie verträglich sein müssen. Verfahren B
Die Zugabe von organometallischem 4-Methylthiophenyl-Derivat zu dem entsprechenden 3-Alkyliden- oder 3-Arylidenphthalid IX, gefolgt von saurer Aufarbeitung, ergibt das Indenonderivat X. Die Oxidation von X mit MMPP ergibt das Endprodukt XI. Verfahren C
Eine Lösung des Hydrazins XII und des Ketons XIII in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. CH&sub2;Cl&sub2;, Toluol oder Essigsäure, wird bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie z. B. CH&sub3;SO&sub3;H, H&sub2;SO&sub4;, P&sub2;O&sub5; usw., gerührt, bis die Reaktion beendet ist. Die resultierenden Indole können durch Standard-Aufarbeitung isoliert werden. Die Reinigung wird üblicherweise durch Chromatographie auf Kieselgel oder Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln bewirkt. Ähnlich ergibt Keton XIIIa Produkt XIVa. VERFAHREN D Verfahren D (Forts.)
Die Umsetzung des leicht erhältlichen Aldehyds XV mit einem organometallischen Reagenz XVI ergibt den allylischen Alkohol XVII, der durch ein Oxidationsmittel, wie z. B. PDC, PCC, MnO&sub2; oder Swern-Reagenz, zum Keton XVIII oxidiert werden kann. Ein Persäurederivat kann verwendet werden, um XVIII in das Methylsulfon XIX umzuwandeln, welches beim Behandeln mit Methylthioglycolat und einer Base, wie z. B. einem tertiären Amin, in das Thiophen XX umgewandelt wird. Die benzylische Bromierung von XX mit NBS ergibt Bromid XXI. Die Behandlung von XXI mit n-Bu&sub4;NOAc, gefolgt von einem Alkalihydroxid in einem wäßrigen Lösungsmittel, führt zur Hydrolyse der Methylestergruppe und zur Umwandlung der Bromidgruppe in Hydroxy, um die erwünschte Hydroxysäure XXII zu ergeben, die durch Behandlung mit einer Säure oder einem Dehydratisierungsmittel, wie z. B. Carbodiimid, in ihre geschlossene Form XXIII überführt werden kann. Verfahren E
Der Unterschied zwischen Verfahren D und Verfahren E ist, daß die Methylsulfonylgruppe am Ende der Synthesesequenz in E eingeführt wird. Die Umsetzung von XVIII mit Methylthioglycolat und einer Base, wie z. B. einem tertiären Amin, ergibt Thiophen XXIV. Durch Nacharbeiten desselben Verfahrens, wie es in Verfahren D beschrieben ist, könnte XXIV in das Thiophenderivat XXVII umgewandelt werden. Die Oxidation von XXVII mit Persäure ergibt die erwünschte Verbindung XXIII. Verfahren F
Die Oxidation von XXVII mit einem Äquivalent Persäure, gefolgt von der Behandlung des resultierenden Sulfoxids mit TFAA unter Rückfluß, ergibt die Verbindung XXVIII. Das erwünschte Sulfonamid XXIX kann dann durch das Verfahren von Kharash (J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3240) gebildet werden. Verfahren G
Die Umsetzung von XXV mit NaCN in einem polaren Lösungsmittel ergibt das Nitril XXX. Die Reduktion von XXX mit LiBH&sub4; ergibt Alkohol XXXI, der durch eine Base hydrolysiert und durch eine Säure cyclisiert werden kann, um Lacton XXXII zu ergeben. Das Endprodukt XXXIII wird durch Oxidation von XXXII mit MPPM erhalten.

Repräsentative Verbindungen

Tabelle I und II veranschaulichen Verbindungen der Formel I, die für die vorliegende Erfindung repräsentativ sind. TABELLE I TABELLE I (FORTSETZUNG) TABELLE I (FORTSETZUNG) TABELLE II TABELLE II (FORTSETZUNG) TABELLE II (FORTSETZUNG) TABELLE II (FORTSETZUNG) TABELLE II (FORTSETZUNG)
Die Verbindung der Formel I kann durch Verwendung der folgenden Tests zur Ermittlung ihrer Cyclooxygenase-2-Inhibierungs- und antiinflammatorischen Wirkung getestet werden.

Inhibierung der Cyclooxygenasewirkung

Die Verbindungen wurden als Inhibitoren der Cyclooxygenasewirkung in Whole-cell- und Mikrosomal-Cyclooxygenasetests getestet. Diese beiden Tests maßen die Prostaglandin-E&sub2;-Synthese als Reaktion auf Arachidonsäure durch Anwendung eines Radioimmungssays. Die Zellen, die für die Whole- cell-Tests verwendet wurden und aus denen Mikrosome für Mikrosomaltests hergestellt wurden, waren menschliche Osteosarcoma-143-Zellen (die spezifisch Cyclooxygenase-2 exprimieren) und menschliche U-937-Zellen (die spezifisch Cyclooxygenase-1 exprimieren). Bei diesen Tests ist eine 100%ige Wirkung definiert als der Unterschied zwischen der Prostaglandin- E&sub2;-Synthese in Abwesenheit und in Anwesenheit von Arachidonat-Zugabe.

Rattenpfotenödemtestprotokoll

Männliche Sprague-Dawley-Ratten (150-200 g) ließ man über Nacht fasten und verabreichte ihnen p. o. entweder ein Vehikel (1% Methocel) oder eine Testverbindung. Eine Stunde später wurde mit einem wasserfesten Stift eine Linie auf Höhe oberhalb des Knöchels an einer Hinterpfote gezogen, um den zu überwachenden Bereich der Pfote zu markieren. Das Pfotenvolumen (V&sub0;) wurde mit einem Plethysmometer (Ugo-Basile, Italien), basierend auf dem Prinzip der Wasserverdrängung, gemessen. Den Tieren wurden dann mit einer Insulinspritze mit einer 25-Gauge-Nadel subplantar 50 ul einer 1%igen Carrageenan-Lösung in Kochsalzlösung (FMC Corp., Maine) in die Pfote (d. h. 500 ug Carrageenan pro Pfote) injiziert. Drei Stunden später wurde das Pfotenvolumen (V&sub3;) gemessen und die Zunahme des Pfotenvolumens (V&sub3;-V&sub0;) berechnet. Die Tiere wurden durch CO&sub2;-Aphyxiation euthanasiert und das Fehlen oder die Anwesenheit von Magenläsionen gezählt. Die Daten wurden mit den Vehikel-Kontrollwerten verglichen und die prozentuale Inhibierung berechnet. Da eine maximal 60-70%ige Inhibierung (Pfotenödem) mit Standard-NSAS erreicht wurde, wurden ED&sub3;&sub0;-werte als Vergleich verwendet. Alle Behandlungsgruppen wurden codiert, um ein Vorurteil des Beobachters auszuschließen.

Repräsentative biologische Daten

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Cyclooxygenase-2- Inhibitoren und sind dadurch zur Behandlung der oben aufgezählten cyclooxygenase-2-vermittelten Erkrankungen geeignet. Die Wirkungen der Verbindungen gegen Cyclooxygenase können aus den nachstehend gezeigten repräsentativen Ergebnissen ersehen werden. Bei dem Test wird die Inhibierung durch Messung der Menge an Prostaglandin E&sub2; (PGE&sub2;), die in Gegenwart von Arachidonsäure, Cyclooxygenase-1 oder Cyclooxygenase-2 und eines vermeintlichen Inhibitors synthetisiert wird, ermittelt. Die IC&sub5;&sub0;-Werte stellen die Konzentration von vermeintlichem Inhibitor dar, die erforderlich ist, um die PGE&sub2;-Synthese auf 50% zurückzuführen, verglichen mit der PGE&sub2;-Synthese, die mit der nichtinhibierten Kontrolle erhalten wird. Für die Zwecke dieser Beschreibung ist eine Verbindung ein selektiver Inhibitor von COX-2 gegenüber COX-1, wenn das Verhältnis der IC&sub5;&sub0;- Werte für COX-1 : COX-2 100 oder größer ist, vorzugsweise 500 oder größer.
Die Ergebnisse für die Inhibierung der PGE&sub2;-Produktion können aus Tabelle III ersehen werden. Tabelle III
* nd = nicht durchgeführt
Die Erfindung wird jetzt durch die folgenden nichtlimitierenden Beispiele veranschaulicht, worin, sofern nichts anderes angegeben ist:
(i) alle Versuche bei Raum- oder Umgebungstemperatur durchgeführt wurden, d. h. bei einer Temperatur im Bereich von 18-25ºC,
(ii) das Eindampfen des Lösungsmittels unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter verringertem Druck (600-4000 Pascal: 4,5-30 mm Hg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60ºC durchgeführt wurde,
(iii) der Reaktionsverlauf durch Dünnschichtchromatographie (DC) verfolgt wurde und die Reaktionszeiten nur zur Veranschaulichung angegeben sind,
(iv) Schmelzpunkte unkorrigiert sind und "Zers." Zersetzung bedeutet, wobei die angegebenen Schmelzpunkte diejenigen sind, die für die Materialien erhalten wurden, die wie beschrieben hergestellt wurden, Polymorphie bei manchen Herstellungen zur Isolierung von Materialien mit unterschiedlichen Schmelzpunkten führen kann,
(v) die Struktur und Reinheit aller Endprodukte durch wenigstens eines der folgenden Verfahren sichergestellt wurde: DC, Massenspektroskopie, magnetische Kernresonanzspektroskopie (NMR) oder mikroanalytische Daten,
(vi) die Ausbeuten nur zur Veranschaulichung angegeben sind,
(vii) NMR-Daten, falls angegeben, in Form von Delta(δ)-Werten für die Bestimmung wichtige Hauptprotonen in Teilen pro Million Teile (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) angegeben sind, aufgenommen bei 300 MHz oder 400 MHz unter Verwendung des angegebenen Lösungsmittels, wobei herkömmliche, für die Signalform verwendete Abkürzungen sind: s Singulett, d Dublett, t Triplett, m Multiplett, br. breit usw., und ferner "Ar" ein aromatisches Signal bedeutet,
(viii) chemische Symbole ihre üblichen Bedeutungen haben, wobei auch die folgenden Abkürzungen verwendet worden sind: Vol. (Volumen), Gew. (Gewicht), Sdp. (Siedepunkt), Schmp. (Schmelzpunkt), l (Liter), ml (Milliliter), g (Gramm), mg (Milligramm), mol (Mol), mmol (Millimol), Äquiv. (Äquivalent(e)). (Weitere nach Bedarf hinzufügen.)

BEISPIEL 1

3-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-2-phenylbenzo[b]furan

Schritt 1: 2-Phenoxy-1-(4-(methylthio)phenyl)ethanon

Zu einer Lösung von Phenol (9,4 g) und 2-Brom-1-(4-(methylthio)- phenyl)ethanon (12,5 g) in 500 ml Aceton wurde K&sub2;CO&sub3; (13,8 g) zugegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden refluxiert, dann mit 500 ml 1 : 1 Hexan/EtOAc verdünnt. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Et&sub2;O (500 ml) gelöst, mit 1 N NaOH (100 ml) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Nach der Filtration und dem Einengen wurde die Titelverbindung (9 g) durch Filtration gesammelt und luftgetrocknet.

Schritt 2: 3-(4-(Methylthio)phenyl)benzo[b]furan

Eine Mischung aus dem Produkt von Schritt 1 (7 g) und PPA (50 g) wurde 2 Stunden lang auf 70ºC erwärmt und anschließend in einem Eiswasserbad abgekühlt. Eiswasser (100 ml) wurde langsam zugegeben und die Mischung mit Et&sub2;O (500 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung (1,7 g) zu ergeben.

Schritt 3: 2-Brom-3-(4-(methylthio)phenyl)benzo[b]furan

Eine Lösung des Produkts aus Schritt 2 (100 mg), NBS (90 mg) und Benzoylperoxid in CCl&sub4; (5 ml) wurde unter einem Scheinwerfer 30 Minuten lang refluxiert. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Et&sub2;O (3 ml) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand durch Flashchromatographie mit 15 : 1 Hexan/EtOAc als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (120 mg) zu ergeben.

Schritt 4: 3-(4-(Methylthio)phenyl)-2-phenylbenzo[b]furan

Eine Mischung des Produkts aus Schritt 3 (450 mg), Phenylborsäure (750 mg), Pd(PPh&sub3;)&sub4; (80 mg) und NaOH (3 ml, 1 N) in Toluol (8 ml) und EtOH (10 ml) wurde 20 Stunden lang gerührt. Eine gesättigte Lösung von NaHCO&sub3; (50 ml) wurde zugegeben und die Mischung mit Et&sub2;O (200 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit 30 : 1 Hexan/EtOAc als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (300 mg) zu ergeben.

Schritt 5: 3-(4-(Methansulfonyl)phenyl)-2-phenylbenzo[b]furan

Zu einer Lösung des Produkts aus Schritt 4 (300 mg) in 25 ml 10 : 1 CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH wurden 500 mg MMPP zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt und dann mit 25 ml EtOAc verdünnt. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit 3 : 1 Hexan/EtOAc als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (250 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (Aceton-d&sub6;): δ 7,90-7,95 (4H, m), 7,68 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,46- 7,59 (7H, m), 7,34 (1H, t, J = 7,3 Hz), 3,15 (3H, s).

BEISPIEL 2

3-(4-(Methansulfonyl)phenyl)-2-phenylbenzo[b]thiophen

Schritt 1: 2-Phenylthio-1-(4-(methansulfonyl)phenyl)ethanon

Zu einer Lösung von Thiophenol (515 g) und 2-Brom-1-(4-(methansulfonyl)phenyl)ethanon (14,8 g) in Aceton (250 ml) wurde K&sub2;CO&sub3; (13,8 g) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei RT gerührt, dann mit H&sub2;O versetzt und die Lösung mit EtOAc extrahiert, die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit EtOAc/Et&sub2;O verrieben, filtriert und luftgetrocknet, um 13,4 g der Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 2: 3-(4-(Methansulfonyl)phenyl)benzo[b]thiophen

2-Phenylthio-1-(4-(methansulfonyl)phenyl)ethanon (1 g) aus Schritt 1 wurde mit PPA (10 g) vermischt und bei 80ºC 30 Minuten lang erwärmt. Die Mischung wurde dann in einem Eiswasserbad abgekühlt und mit Eis versetzt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit EtOAC extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 30% EtOAc in Hexan ergab 150 mg der Titelverbindung.

Schritt 3: 2-Brom-3-(4-(methansulfonyl)phenyl)benzo[b]thiophen

Zu einer Lösung von 3-(4-(Methansulfonyl)phenyl)benzo[b]thiophen (1 g) aus Schritt 2 in CH&sub2;Cl&sub2; (70 ml) wurde ein Äquivalent einer 1M Br&sub2;-Lösung in CCl&sub4; zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 25ºC gerührt, dann mit einer 10%igen Na&sub2;S&sub2;O&sub3;-Lösung versetzt. Nach der Extraktion mit EtOAc wurden die organischen Schichten mit einer gesättigten Lösung von NaHCO&sub3; (3mal), Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Die Reinigung durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 5% EtOAc in Toluol ergab die Titelverbindung.

Schritt 4: 3-(4-(Methansulfonyl)phenyl)-2-phenylbenzo[b]thiophen

Eine Mischung aus 2-Brom-3-(4-(methansulfonyl)phenyl)benzo- [b]thiophen (400 mg) aus Schritt 3, Phenylboronsäure (590 mg), Pd(PPh&sub3;)&sub4; (89 mg) und 1 molarer NaOH in Toluol (6 ml) und EtOH (8 ml) wurde 24 Stunden lang refluxiert. Nach dem Abkühlen auf 25ºC wurde eine gesättigte NaHCO&sub3;-Lösung zugegeben und die Mischung mit Et&sub2;O (2mal) extrahiert, die organischen Bestandteile wurden vereint, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Die Reinigung durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 2% Isopropanol in Hexan ergab die Titelverbindung, Schmp. 172,9-173,9ºC. ¹H- NMR δ (ppm) 3,19 (s, 3H), 7,35 (s, 5H), 7,42-7,48 (m, 2H), 7,58-7,64 (m, 3H), 8,02-8,06 (m, 3H).

BEISPIEL 3

3-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-2-phenylinden-1-on

Schritt 1: 3-(4-(Methylthio)phenyl)-2-phenylinden-1-on

Zu einer auf -78ºC abgekühlten Lösung von p-Bromthioanisol (2,04 g, 10 mmol) in THF (40 ml) wurde eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (4,0 ml, 2,5M, 10 mmol) zugegeben. Die resultierende Suspension wurde bei dieser Temperatur 20 Minuten lang gerührt. Dann wurde eine Lösung von Benzalphthalid (2,11 g, 9,5 mmol) in Benzol (20 ml) zugegeben, und man ließ die Reaktion 2 Stunden lang bei RT ablaufen. Die Reaktion wurde tief rot. Die Reaktion wurde durch Zugabe von konz. H&sub2;SO&sub4; (0,63 ml, 20 mmol) beendet und weitere 30 Minuten lang bei RT gerührt. Die Reaktion wurde dann mit EtOAc und einer 1 : 1-Mischung aus H&sub2;O und gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; verdünnt und extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde ein weiteres Mal mit EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit 10-15% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als einen orangeroten Gummi zu ergeben. ¹H-NMR (400 Mhz, CD&sub3;COCD&sub3;) δ 2,55 (3K, s), 7,2-7,4 (11H, m), 7,45-7,55 (2H, m).

Schritt 2: 3-(4-(Methansulfonyl)phenyl)-2-phenylinden-1-on

Zu einer eiskalten Lösung der Verbindung aus Schritt 1 (525 mg, 1,6 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (16 ml) und MeOH (1,6 ml) wurde MMPP (1,09 g, techn. 80%, 1,76 mmol) zugegeben. Die resultierende Suspension wurde 3 Stunden lang bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit EtOAC und einer 1 : 1-Mischung aus H&sub2;O und gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; verdünnt und extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde ein weiteres Mal mit EtOAc verdünnt. Die vereinten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde zunächst durch Flashchromatographie mit EtOAc in Hexan 35% als Elutionsmittel gereinigt und anschließend aus EtOAc/Hexan (1 : 1, 20 ml) auskristallisiert, um die Titelverbindung als einen hellorangen Feststoff zu ergeben. Schmp. 167-168ºC. Massenspektrum: C. I. (CH&sub4;) 361 (M+1).
¹H-NMR (400 Mhz, CD&sub3;COCD&sub3;) δ 3,18 (3H, s), 7,18 (1H, d), 7,23-7,32 (5H, m), 7,43 (1H, t), 7,53 (1H, t), 7,59 (1H, d), 7,72 (2H, d), 8,08 (2H, d).

BEISPIEL 4

2-(4-Fluorphenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)phenylindol

Schritt 1: 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(methylthio)phenyl)ethanon

Zu 4-Fluorbenzaldehyd (5,40 g) in 1,2-Dichlorethan (43,50 ml) wurden TMS-CN (4,32 g) und ZnI&sub2; (44 mg) zugegeben. Nach 0,5 Stunden bei RT wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Zu dem resultierenden TMS-Cyanohydrin (9,20 g) in THF (42,0 ml) bei -78ºC wurde tropfenweise eine Lösung von 0,51M LDA in THF (88,9 ml) zugegeben. Nach einem Zeitraum von 0,5 Stunden wurde eine THF-Lösung (30,0 ml) von 4-(Chlormethyl)thioanisol (9,93 g) tropfenweise über 0,5 Stunden zugegeben. Nach 18 Stunden bei +5ºC wurde die resultierende Mischung mit 1N Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF (57,5 ml) behandelt, gefolgt von einer 25%igen wäßrigen Lösung von NH&sub4;OAc (100 ml), und mit EtOAc (2 · 150 ml) extrahiert. Nach dem Eindampfen wurde eine 10 : 1-Mischung aus Et&sub2;O und Hexan (200 ml) zu dem rohen Keton hinzugegeben. Nach 10stündigem Rühren wurde das Titelprodukt durch Filtration als Feststoff erhalten (2,40 g).

Schritt 2: 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)ethanon

Zu 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(methylthio)phenyl)ethanon aus Schritt 1 (17,9 g) in einer Lösung von CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH (272,0 ml/27,0 ml) bei 0ºC wurde MPPM (28,0 g) zugegeben. Anschließend wurde das Kühlbad entfernt und die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei RT gerührt. Bei 0ºC wurde zusätzliches MPPM (28,0 g) zugegeben und die Reaktionsmischung 1,5 Stunden lang bei RT gehalten. Das unlösliche Material wurde filtriert, anschließend wurden die Lösungsmittel eingedampft; der Rückstand wurde dann mit CH&sub2;Cl&sub2;-NaHCO&sub3; extrahiert. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der resultierende Feststoff mit Ether-Hexan (1 : 1) gewaschen und filtriert, um die Titelverbindung (16,8 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 3,13 (3H, s), 3,58 (2H, s), 7,29 (2H, t), 7,55 (2H, d) 7,88 (2H, d), 8,2 (2H, dd).

Schritt 3: 2-(4-Fluorphenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)indol

Eine Lösung von Phenylhydrazin (203 ul, 1,73 mmol) und 1-(4- Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)ethanon (510 mg, 1,73 mmol) (Schritt 2) in einer Mischung aus Toluol/HOAc (2 : 1, 5 ml), die 1 Tropfen Methansulfonsäure enthielt, wurde bei RT über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc verdünnt und der Reihe nach mit H&sub2;O, 1M NaOH, H&sub2;O gewaschen und getrocknet. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von EtOAc/Hexan (1 : 3 + 10% CH&sub2;Cl&sub2;) als Elutionsmittel gereinigt wurde, um 339 mg der Titelverbindung zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;)&sub2;CO: δ 3,15 (3H, s), δ 7,1-7,15 (3H, m), 7,45-7,70 (SH, m), 7,9-8,05 (5H, m).

BEISPIEL 5

3-(4-(Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)indol

Zu Phenylhydrazin (50 ul) in Toluol-HOAc (2,1, 2 ml) wurde 2-(4- Fluorphenyl)-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)ethanon (105 mg) (hergestellt aus 4-(Methylthio)benzaldehyd und 4-Fluorbenzylchlorid durch das gleiche Verfahren, wie es in Schritt 1 von Beispiel 4 beschrieben ist) zugegeben. Nach 1 Stunde bei 85ºC wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc und HCl extrahiert. Nach dem Trocknen über NaSO&sub4; und dem Eindampfen im Vakuum wurde die Titelverbindung durch Flashchromatographie (67 mg) erhalten. ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;): δ 3,12 (3H, m), 7,10 (1H, t), 7,25 (3H, m), 7,45 (2H, m), 7,52 (2H, m), 7,20 (2H, m), 7,95 (2H, m), 10,50 (1H, br. s). Anal. berechn. für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub6;FNO&sub2;S C, 69,04; H, 4,38; N, 3,84. Gefunden C, 68,66; H, 4,44; N, 3,72.

BEISPIEL 6

2-(4-Fluorphenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-thieno[2,3-c]furan-6-on

Schritt 1: cis,trans-3-Chlor-3-(4-fluorphenyl)-2-(4-(methylthiophenyl)propenal

Zu einer Lösung von 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(methylthio)phenylethanon aus Beispiel 4, Schritt 1 (2,50 g) in 1,2-Dichlorethan (27,0 ml) wurden das Vilsmeier-Reagenz (Aldrich-Katalog, 1992-1993) 3,3M (11,6 ml) und DMAP (1,17 g) zugegeben. Nach einem Zeitraum von 4 Stunden bei 800 wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc und 25%iger wäßriger NH&sub4;OAc-Lösung extrahiert. Nach dem Eindampfen im Vakuum und dem mehrstündigen Trocknen wurde das dabei erhaltene Titelprodukt als solches für den nächsten Schritt verwendet.

Schritt 2: cis,trans-4-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-3-(4-(methylthio)- phenyl)-3-buten-2-ol

Zu einer Lösung von cis,trans-3-Chlor-3-(4-fluorphenyl)-2-(4- (methylthio)phenyl)propenal aus Schritt 1 (306 mg) in 10 ml THF wurde eine 1 M Lösung von MeMgBr in THF (2,4 ml) bei -20ºC zugegeben. Man ließ die Reaktionsmischung sich über einen Zeitraum von 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen und quenchte sie dann mit 20 ml gesättigt. NH&sub4;Cl. Das Produkt wurde mit 50 ml 2 : 1 EtOAc/Hexan extrahiert und der Extrakt über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 320 mg der Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 3: cis,trans-4-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-3-(4-(methylthio)- phenyl)-3-buten-2-on

Zu einer Lösung des Produkts aus Schritt 2 (200 mg) in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 0,5 g pulverförmige 4Å-Molekularsiebe und 0,47 g PDC zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt, mit 15 ml Et&sub2;O verdünnt und anschließend durch ein Celitekissen filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um 180 mg der rohen Titelverbindung zu ergeben, die ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde.

Schritt 4: cis,trans-4-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)- phenyl)-3-buten-2-on

Das Rohprodukt aus Schritt 3 (180 mg) wurde in 10 ml 10 : 1 CH&sub2;Cl&sub2;/ MeOH gelöst und mit 250 mg MPPM behandelt. Nach 30minütigem Rühren wurde die Reaktionsmischung mit 20 ml gesättigt. NaHCO&sub3; gequencht und mit 50 ml EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 150 mg der Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 5: 3-Methyl-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl) - thiophen-2-carbonsäuremethylester

Zu einer Lösung von dem Produkt aus Schritt 4 (110 mg) und Methylthioglycolat (42 ul) in 5 ml CH&sub3;CN wurden 50 ul DBU zugegeben. Nach 20minütigem Rühren wurde die Reaktion mit 5 ml gesättigt. NH&sub4;Cl und 0,5 ml 1 N HCl gequencht. Die Mischung wurde anschließend mit 40 ml 2 : 1 EtOAc/Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit 2 : 1 Hexan/EtOAc als Elutionsmittel gereinigt, um 100 mg der Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 6: 3-Brommethyl-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)- phenyl)thiophen-2-carbonsäuremethylester

Eine Lösung aus 404 mg des Produkts aus Schritt 5, 200 mg NBS und 5 mg Benzoylperoxid in 10 ml CCl&sub4; wurde in einem 80ºC-Ölbad unter dem Licht einer W-Lampe erwärmt. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 10 ml 3 : 1 EtOAc/Hexan verdünnt und durch ein Kieselgelkissen filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um 400 mg der rohen Titelverbindung zu ergeben, welche ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde.

Schritt 7: 3-Hydroxymethyl-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)- phenyl)thiophen-2-carbonsäure

Eine Mischung aus 400 mg des Produkts aus Schritt 6, 10 g n-Bu&sub4;NOAc in 10 ml THF wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 50 ml 3 : 2 THF/H&sub2;O verdünnt und mit 10 ml 1 N LiOH 8 Stunden lang behandelt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus 20 ml gesättigt. NaCl und 10 ml 2 N HCl gegossen und anschließend mit 100 ml EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt und mit 19 : 1 EtOAc/AcOH eluiert, um 250 mg der Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 8: 2-(4-Fluorphenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-thieno- [2,3-c]furan-6-on

Zu einer Lösung von 110 mg des Produkts aus Schritt 7 in 15 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 110 mg 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid zugegeben. Nach 20minütigem Rühren wurde die Reaktion mit 20 ml gesättigt. NaHCO&sub3; gequencht und mit 50 ml EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde in 10 ml 2 : 1 EtOAc/Hexan suspendiert, wobei 2 Stunden lang kräftig gerührt wurde, und filtriert, um 75 mg des Titelprodukts als einen weißen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;): δ 3,15 (3H, s), 5,47 (2H, s), 7,22 (2H, t), 7,46 (2H, t), 7,60 (2H, d), 7,95 (2H, d).

BEISPIEL 7

2-(3,4-Difluorphenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-thieno[2,3-c]- furan-6-on

Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 6, jedoch durch Austausch von 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(methylthio)phenyl)ethanon durch 1- (3,4-Difluorphenyl)-2-(4-(methylthio)phenyl)ethanon, wurde die Titelverbindung hergestellt. Das Ausgangsketon wurde gemäß Beispiel 4, Schritt 1, hergestellt, wobei von 3,4-Difluorbenzaldehyd ausgegangen wurde. ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;): δ 3,15 (3H, s), 5,48(2H, s), 7,26-7,32 (1H, m), 7,38- 7,44 (2H, m), 7,63 (2H, d), 7,88 (2H, d).

BEISPIEL 8

2-(4-Fluorphenyl)-3-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-4H-thieno[2,3-c]furan-6-on

Schritt 1: 3-Methyl-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-(methylthiophenyl)thiophen- 2-carbonsäuremethylester

Zu einer Lösung von cis,trans-4-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-3-(4- (methylthio)phenyl)-3-buten-2-on (13,8 g) (Beispiel 6, Schritt 3) und Methylthioglycolat (5,8 ml) in 350 ml CK&sub3;CN wurden 8 ml DBU zugegeben. Nach 5stündigem Rühren wurde die Reaktion mit 250 ml gesättigt. NH&sub4;Cl und 50 ml 1 N HCl gequencht. Die Mischung wurde anschließend mit 800 ml 2 : 1 EtOAc/Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit 10 : 1 Hexan/EtOAc als Elutionsmittel gereinigt, um 8,58 g der Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 2: 3-Brommethyl-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-(methylthio)phenyl)- thiophen-2-carbonsäuremethylester

Eine Lösung von 389 mg des Produkts aus Schritt 1, 218 mg NBS und 16 mg Benzoylperoxid in 20 ml CCl&sub4; wurde in einem 80ºC-Ölbad unter dem Licht einer W-Lampe erwärmt. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie mit 13 : 1 Hexan/EtOAc als Elutionsmittel gereinigt, um 413 mg der Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 3: 3-Hydroxymethyl-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-(methylthio)phenyl)- thiophen-2-carbonsäure

Zu einer Lösung von 249 mg des Produkts aus Schritt 2 in 5 ml DMF wurden 237 mg n-Bu&sub4;NOAc zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten lang bei RT gerührt. Wasser (20 ml) wurde zugegeben und das Produkt mit 50 ml EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 4 ml THF und 2 ml MeOH gelöst und mit 1 ml 1 N LiOH behandelt. Nach 12 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit 0,2 ml HOAc und 10 ml Salzlösung behandelt. Das Produkt wurde mit 40 ml EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 120 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.

Schritt 4: 2-(4-Fluorphenyl)-3-(4-(methylthio)phenyl)-4H-thieno- [2,3-c]furan-6-on

Zu einer Lösung von 120 mg des Produkts aus Schritt 3 in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 150 mg 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid zugegeben. Nach 30minütigem Rühren wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und durch Kieselgelchromatographie mit 6 : 1 Hexan/EtOAc als Elutionsmittel gereinigt, um 89 mg der Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 5: 2-(4-Fluorphenyl)-3-(4-(methylsulfinyl)phenyl)-4H-thieno- [2,3-c]furan-6-on

2-(4-Fluorphenyl)-3-(4-(methylthio)phenyl)-4H-thieno-[2,3-c]furan-6- on (54B mg) (aus Schritt 4) wurde in 10 ml 10 : 1 CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH gelöst und mit 476 mg MPPM bei 0ºC behandelt. Nach 15minütigem Rühren bei 0ºC und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 20 ml gesättigt. NaHCO&sub3; gequencht und mit 50 ml EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie mit EtOAc als Elutionsmittel gereinigt, um 490 mg der Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 6: 2-(4-Fluorphenyl)-3-(4-(aminosulfonyl)phenyl-4H-thieno- [2,3-c]furan-6-on

2-(4-Fluorphenyl)-3-(4-(methylsulfinyl)phenyl)-4H-thieno[2,3-c]- furan-6-on (aus Schritt 5) (0,49 g) wurde in TFAA (7,0 ml) und 1,2- Dichlorethan (1 ml) gelöst und 45 Minuten lang refluxiert. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und der resultierende Rückstand dreimal zusammen mit Et&sub3;N-MeOH-Lösung (1 : 1) (10 ml) eingedampft, um nach mehrstündigem Vakuumpumpen ein viskoses Öl zu ergeben. Das Öl wurde in HOAc (10,0 ml) gelöst und bei +10ºC mit Cl&sub2; in HOAc (1,9M) (3,5 ml) behandelt. Nach 12stündigem Rühren wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und THF (20,0 ml) zu der resultierenden Produktmasse hinzugegeben. Nachdem einige Minuten lang bei 0ºC NH&sub3; hindurchgeleitet wurde, wurde die Reaktionsmischung 0,5 Stunden lang bei RT gerührt. Wasser wurde hinzugefügt und das Produkt mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt und mit 2 : 1 EtOAc/Hexan eluiert, um das Titelprodukt als einen weißen Feststoff (0,19 g) zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;): δ 5,46 (2H, s), 6,65 (1H, s), 7,20 (2H, t), 7,46 (2H, t), 7,50 (2H, d), 7,89 (2H, d).

BEISPIEL 9

2-(3,4-Difluorphenyl)-3-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-4H-thieno[2,3-c]furan- 6-on

Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten der Verfahren von Beispiel 8 erhalten, wobei jedoch cis,trans-4-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-3- (4-(methylthio)phenyl)-3-buten-2-on durch cis,trans-4-Chlor-4-(3,4- difluorphenyl)-3-(4-(methylthio)phenyl-3-buten-2-on ersetzt wurde. Das erforderliche Difluor-Ausgangsmaterial wurde auf eine analoge Weise wie das Monofluor-Analogon hergestellt. ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;): δ 5,48 (2H, s), 6,68 (1H, s), 7,30 (1H, m), 7,35-7,46 (3H, m), 7,55 (2H, d), 7,92 (2H, d)

BEISPIEL 10

3-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-2-phenyl-4,7-dihydrothieno[2,3-c]pyran-5- on

Schritt 1: 3-Cyanomethyl-4-(4-(methylthio)phenyl)-5-phenylthiophen- 2-carbonsäuremethylester

Zu 3-Brommethyl-4-(4-(methylthio)phenyl)-5-phenylthiophen-2-carbonsäuremethylester (1 g, hergestellt durch Anwendung desselben Verfahrens, wie es für den 3-Brommethyl-5-(fluorphenyl)-4-(4-(methylthio)phenyl)- thiophen-2-carbonsäuremethylester von Beispiel 8, Schritt 2, beschrieben ist, wobei jedoch 4-Fluorbenzaldehyd durch Benzaldehyd substituiert wurde) in DMSO (25 ml) in einem Eisbad wurde pulverförmiges KCN zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei RT gerührt, dann wurde H&sub2;O zugegeben und die Mischung mit Et&sub2;O (2x) extrahiert, die organischen Schichten wurden vereint, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie ergab die Titelverbindung.

Schritt 2: [2-Hydroxymethyl-4-(4-(methylthio)phenyl)-5-phenylthiophen- 3-yl]acetonitril

Zu einer Lösung von 3-Cyanomethyl-4-(4-(methylthio)phenyl)-5- phenylthiophen-2-carbonsäuremethylester (480 mg) (Schritt 1) in THF (13 ml) wurden 55 mg LiBH&sub4; zugegeben, gefolgt von 50 ul MeOH; dann wurde die Mischung 90 Minuten lang auf 50ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen auf RT wurden einige Tropfen Aceton langsam zugegeben, dann eine gesättigte Lösung von NH&sub4;Cl. Anschließend wurde die Mischung zweimal mit EtOAc extrahiert, die organischen Schichten wurden vereint, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 30% EtOAc in Hexan ergab die Titelverbindung

Schritt 3: [2-Hydroxymethyl-4-(4-(methylthio)phenyl)-5-phenylthiophen- 3-yl]essigsäure

Eine Lösung von [2-Hydroxymethyl-4-(4-(methylthio)phenyl)-5- phenylthiophen-3-yl]acetonitril (270 mg) in Ethylenglycol (10 ml), 2- Methoxyethanol (2 ml) und 8 N KOH (3 ml) wurde 1 Stunde lang auf 100ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Lösung mit 1 N HCl angesäuert, dann zweimal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint und mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.

Schritt 4: 3-(4-(Methylthio)phenyl)-2-phenyl-4,7-dihydrothieno- [2,3-c]pyran-5-on

(±)-10-Camphersulfonsäure (5 mg) wurde zu einer Lösung von [2- Hydroxymethyl-4-(4-methylsulfanylphenyl)-5-phenylthiophen-3-yl]essigsäure (100 mg) (Schritt 3) in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) zugegeben und die resultierende Lösung über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und mit einer gesättigten Lösung von NaHCO&sub3; gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 20% EtOAc in Hexan ergab die Titelverbindung.

Schritt 5: 3-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-2-phenyl-4,7-dihydrothieno- [2,3-c]pyran-5-on

Eine Lösung von 3-(4-(Methylthio)phenyl)-2-phenyl-4,7- dihydrothieno[2,3-c]pyran-5-on (100 mg) und MPPM (166 mg) in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) und MeOH (1 ml) wurde über Nacht gerührt. Eine gesättigte NaHCO&sub3;-Lösung wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben, welche mit EtOAc extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 50% EtOAc in Hexan ergab die Titelverbindung. ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;): δ 3,15 (3H, s), 3,63 (2H, s), 5,66 (2H, s), 7,24 (2H, m), 7,30 (3H, m), 7,51 (2H, d), 7,96 (2H, d).

BEISPIEL 11

2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-phenyl-4H-thieno[2,3-c]-furan-6-on

Schritt 1: 1-(4-(Methylthio)phenyl)-2-phenylethanon

Die Titelverbindung wurde aus 4-(Methylthio)benzaldehyd und Benzylchlorid durch dasselbe Verfahren, wie es in Schritt 1 von Beispiel 4 beschrieben ist, hergestellt. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,9 (2H, d), 7,1-7,3 (7H, m), 4,2 (2H, s), 2,5 (3H, s).

Schritt 2: 2-(4-(Methylthio)phenyl)-3-phenyl-4H-thieno[2,3-c]furan-6- on

Die Titelverbindung wurde aus 1-(4-(Methylthio)phenyl)-2-phenylethanon durch die in den Schritten 1, 2, 3, 5, 6, 7 und 8 von Beispiel 6 beschriebenen Verfahren hergestellt. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,1-7,4 (9H, m), 5,2 (2H, s), 2,5 (3H, s).

Schritt 3: 2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-phenyl-4H-thieno[2,3-c]- furan-6-on

Die Titelverbindung wurde aus 2-(4-(Methylthiophenyl)-3-phenyl-4H- thieno[2,3-c]furan-6-on durch das in Schritt S von Beispiel 1 beschriebene Verfahren hergestellt. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,86 (2H, d), 7,50 (2H, d), 7,48 (3H, m), 7,14 (2H, m), 5,23 (2H, s), 3,05 (3H, s).

Claims

1. Eine Verbindung der Formel I

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin:

-A B-C D- ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:

(a) -CH=CH-CH=CH-,

(b) -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-C(O)-, -CH&sub2;-CH&sub2;-C(O)-CH&sub2;-, -CH&sub2;-C(O)-CH&sub2;-CH&sub2;, -C(O)-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;,

(c) -CH&sub2;-CH&sub2;-C(O)-, -CH&sub2;-C(O)-CH&sub2;-, -C(O)-CH&sub2;-CH&sub2;-,

(d) -CH&sub2;-CH&sub2;-O-C(O)-, CH&sub2;-O-C(O)-CH&sub2;-, -O-C(O)-CH&sub2;-CH&sub2;-,

(e) -CH&sub2;-CH&sub2;-C(O)-O-, -CH&sub2;-C(O)-OCH&sub2;-, -C(O)-O-CH&sub2;-CH&sub2;-,

(f) -C(R&sup7;)2-O-C(O)-, -C(O)-O-C(R&sup7;)&sub2;-, -O-C(O)-C(R&sup7;)&sub2;-, -C(R&sup7;)&sub2;-C(O)-O-,

(g) -N=CH-CH-=CH-,

(h) -CH=N-CH=CH-,

(i) -CH=CH-N=CH-,

(j) -CH=CH-CH=N-,

(k) -N=CH-CH=N-,

(I) -N=CH-N=CH-,

(m) -CH=N-CH=N-,

(n) -S-CH=N-,

(o) -S-N=CH-,

(p) -N=N-NH-,

(q) -CH=N-S-,

(r) -N=CH-S-,

R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

(a) S(O)&sub2;CH&sub3;,

(b) S(O)&sub2;NH&sub2;,

(c) S(O)&sub2;NHCOCF&sub3;,

(d) S(O)(NH)CH&sub3;,

(e) S(O)(NH)NH&sub2;,

(f) S(O)(NH)NHCOCF&sub3;,

(g) P(O)(CH&sub3;)OH und

(h) P(O)(CH&sub3;)NH&sub2;,

R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

(a) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,

(b) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,

(c) mono- oder disubstituiertem Phenyl oder Naphthyl, worin der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

(1) Wasserstoff,

(2) Halogen, einschließlich F, Cl, Br, I,

(3) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy,

(4) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio,

(5) CN,

(6) CF&sub3;,

(7) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,

(8) N&sub3;,

(9) -CO&sub2;H,

(10) -CO&sub2;-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,

(11) -C(R&sup5;)(R&sup6;)-OH,

(12) -C(R&sup5;)(R&sup6;)-O-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und

(13) -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-CO&sub2;R&sup8;,

(d) mono- oder disubstituiertem Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ein monocyclischer aromatischer Ring aus S Atomen ist, wobei der Ring ein Heteroatom, das S, O oder N ist, und gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche N-Atome besitzt, oder das Heteroaryl ein monocyclischer Ring aus 6 Atomen ist, wobei der Ring ein Heteroatom, das N ist, und gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 zusätzliche N-Atome besitzt, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus

(1) Wasserstoff,

(2) Halogen, einschließlich Fluor, Chlor, Brom und Iod,

(3) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,

(4) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy,

(5) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio,

(6) CN,

(7) CF&sub3;,

(8) N&sub3;,

(9) -C(R&sup5;)(R&sup6;)-OH und

(10) -C(R&sup5;)(R&sup6;)-O-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,

(e) Benzoheteroaryl, das die benzokondensierten Analoga von (d) einschließt,

R³ und R&sup4; die Substituenten darstellen, die an irgendeiner Position von -A B-C D- sitzen, und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:

(a) Wasserstoff,

(b) CF&sub3;,

(c) CN,

(d) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,

(e) -Q¹, worin Q¹ Q², CO&sub2;H, C(R&sup5;)(R&sup6;)OH ist,

(f) -O-Q²,

(g) -S-Q² und

(h) gegebenenfalls substituiertem

(1) -C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl-Q¹,

(2) -O-C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl-Q¹,

(3) -S-C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl-Q¹,

(4) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-O-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl-Q¹,

(5) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-S-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl-Q¹,

(6) -C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl-O-Q²,

(7) -C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl-S-Q²,

worin der Substituent an der Alkylkette sitzt und der Substituent C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyl ist, und Q¹ Q², CO&sub2;H, C(R&sup5;)(R&sup6;) OH ist,

Q² CO&sub2;-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Tetrazol-5-yl oder C(R&sup5;)(R&sup6;)O-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,

R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus

(a) Wasserstoff,

(b) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,

oder R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen gesättigten monocyclischen Kohlenstoffring aus 3, 4, 5, 6 oder 7 Atomen bilden, oder zwei R&sup7;-Gruppen am selben Kohlenstoff einen gesättigten monocyclischen Kohlenstoffring aus 3, 4, 5, 6 oder 7 Atomen bilden,

R&sup8; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl ist,

X O, S, NR&sup9;, CO, C(R&sup9;)&sub2;, C(R&sup9;)(OH), -C(R&sup9;)=C(R&sup9;)-, -C(R&sup9;)=N- oder -N=C(R&sup9;)- ist, und

R&sup9; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl ist.

2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin -A B-C D- ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:

(a) -CH=CH-CH=CH-,

(c) -CH&sub2;-CH&sub2;-O-C(O)-, CH&sub2;-O-C(O)-CH&sub2;-, -O-C(O)-CH&sub2;-CH&sub2;-,

(d) -CH&sub2;-CH&sub2;-C(O)-O-, -CH&sub2;-C(O)-OCH&sub2;-,

-C(O)-O-CH&sub2;-CH&sub2;-,

(e) -CH&sub2;-O-C(O)-, -C(O)-O-CH&sub2;-,

(f) -N=CH-CH-=CH-,

(g) -CH=N-CH=CH-,

(h) -S-CH=N-,

(i) -S-N=CH-,

(j) -N=N-NH-,

(k) -CH=N-S- und

(l) -N=CH-S-.

3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

(a) S(O)&sub2;CH&sub3;,

(b) S(O)&sub2;NH&sub2;,

(c) S(O)&sub2;NHC(O)CF&sub3;,

(d) S(O)NHCH&sub3;,

(e) S(O)NHNH&sub2; und

(f) S(O)NHNHC(O)CF&sub3;,

R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

(a) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,

(b) C&sub3;-, C&sub4;-, C&sub5;- und C&sub6;-Cycloalkyl,

(1) Wasserstoff,

(2) Fluor, Chlor und Brom,

(3) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,

(4) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,

(5) CN,

(6) CF&sub3;,

(7) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,

(8) N&sub3;,

(9) -CO&sub2;H,

(10) -CO&sub2;-C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,

(11) -C(R&sup5;)(R&sup6;)-OH und

(12) -C(R&sup5;)(R&sup6;)-O-C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,

(d) mono- oder disubstituiertem Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

(1) Furanyl,

(2) Diazinyl, Triazinyl und Tetrazinyl,

(3) Imidazolyl,

(4) Isooxazolyl,

(5) Isothiazolyl,

(6) Oxadiazolyl,

(7) Oxazolyl,

(8) Pyrazolyl,

(9) Pyrrolyl,

(10) Thiadiazolyl,

(11) Thiazolyl,

(12) Thienyl,

(13) Triazolyl und

(14) Tetrazolyl,

worin die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus

(a) Wasserstoff,

(b) Fluor, Chlor, Brom,

(c) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,

(d) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,

(e) CN,

(f) CF&sub3;,

(g) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,

(h) N&sub3;,

(i) -C(R&sup5;)(R&sup6;)-OH,

(J) -C(R&sup5;)(R&sup6;)-O-C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,

R&sup5; und R&sup6; jeweils Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl sind.

4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

(a) Cyclohexyl und

(b) mono- oder disubstituiertem Phenyl, und worin die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus

(1) Wasserstoff,

(2) Halogen,

(3) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy,

(4) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio,

(5) CN,

(6) CF&sub3;,

(7) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,

(8) N&sub3; und

(9) -C(R&sup5;)(R&sup6;)-OH,

R³ und R&sup4; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus

(a) Wasserstoff,

(b) CF&sub3;,

(c) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl und Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl,

(d) Chlor und Fluor und

(e) CN.

5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 4, worin -A B-C D- ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:

(a) -CH=CH-CH=CH-,

(d) -CH&sub2;-CH&sub2;-C(O)-O-, -CH&sub2;-C(O)-OCH&sub2;-, -C(O)-O-CH&sub2;-CH&sub2;-,

(e) -CH&sub2;-O-C(O)-, -C(O)-O-CH&sub2;-,

(f) -N=CH-CH-=CH- und

(g) -CH=N-CH=CH-,

R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

(a) S(O)&sub2;CH&sub3;,

(b) S(O)&sub2;NH&sub2;,

(c) S(O)NHCH&sub3; und

(d) S(O)NHNH&sub2;,

R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

mono- oder disubstituiertem Phenyl, worin die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus

(1) Wasserstoff,

(2) Halogen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor und Brom,

(3) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy,

(4) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio,

(5) CN und

(6) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,

R³ und R&sup4; jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus

(a) Wasserstoff,

(b) CF&sub3;,

(c) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl und Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl.

6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, worin -A B-C D- ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:

(a) -CH=CH-CH=CH-,

(b) -CH&sub2;-CH&sub2;-O-C(O)-, CH&sub2;-O-C(O)-CH&sub2;-, -O-C(O)-CH&sub2;-CH&sub2;-,

(c) -CH&sub2;-CH&sub2;-C(O)-O-, -CH&sub2;-C(O)-OCH&sub2;-, -C(O)-O-CH&sub2;-CH&sub2;-,

(d) -CH&sub2;-O-C(O)-, -C(O)-O-CH&sub2;-,

R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

(a) S(O)&sub2;CH&sub3;,

(b) S(O)&sub2;NH&sub2;,

(c) S(O)NHCH&sub3; und

(d) S(O)NH&sub2;;

R² mono oder disubstituiertes Phenyl ist, worin die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus

(1) Wasserstoff,

(2) Halogen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor und Brom,

(3) Methoxy und

(4) Methyl.

7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 6, worin -A B-C D- ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:

(a) -CH=CH-CH=CH-,

(d) -CH&sub2;-O-C(O)-, -C(O)-O-CH&sub2;-,

R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

(a) S(O)&sub2;CH&sub3; und

(b) S(O)&sub2;NH&sub2;,

(1) Wasserstoff,

(2) Halogen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor und Brom.

8. Eine Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R² ein mono- oder disubstituiertes Heteroaryl ist, wobei das Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

(1) Furanyl,

(2) Diazinyl, Triazinyl, Tetrazinyl,

(3) Imidazolyl,

(4) Isooxazolyl,

(5) Isothiazolyl,

(6) Oxadiazolyl,

(7) Oxazolyl,

(8) Pyrazolyl,

(9) Pyrrolyl,

(10) Thiadiazolyl,

(11) Thiazolyl,

(12) Thienyl,

(13) Triazolyl und

(14) Tetrazolyl,

wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus

(a) Wasserstoff,

(b) Fluor oder Chlor,

(c) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy,

(d) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio,

(e) CN,

(5) CF&sub3;,

(6) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,

(7) -C(R&sup5;)(R&sup6;)-OH,

(8) -C(R&sup5;)(R&sup6;)-O-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,

worin R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig Wasserstoff, Methyl oder Ethyl sind.

9. Eine Verbindung gemäß Anspruch 8, worin R² ein mono- oder disubstituiertes Heteroaryl ist, wobei das Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

(1) 2-Furanyl,

(2) 3-Furanyl,

(3) 2-Thienyl,

(4) 3-Thienyl,

(5) 3-Isoxazolyl,

(6) 4-Isoxazolyl,

(7) 5-Isoxazolyl,

(8) 3-Isothiazolyl,

(9) 4-Isothiazolyl,

(10) 5-Isothiazolyl,

(11) 2-Oxazolyl,

(12) 4-Oxazolyl,

(13) 5-Oxazolyl,

(14) 2-Thiazolyl,

(15) 4-Thiazolyl,

(16) 5-Thiazolyl,

(17) 1,2,3-Thiadiazol-4-yl,

(18) 1,2,3-Thiadiazol-5-yl,

(19) 1,2,4-Thiadiazol-3-yl,

(20) 1,2,4-Thiadiazol-5-yl,

(21) 1,3,4-Thiadiazol-2-yl,

(22) 1,2,5-Thiadiazol-3-yl,

(23) 1,2,3-Oxadiazol-4-yl,

(24) 1,2,3-Oxadiazol-5-yl,

(25) 1,2,4-Oxadiazol-3-yl,

(26) 1,2,4-Oxadiazol-5-yl,

(27) 1,3,4-Oxadiazol-2-yl,

(28) 1,2,5-Oxadiazol-3-yl,

(29) Pyrazol-4-yl,

(30) Pyrazol-5-yl,

(31) 1,2,3-Triadiazol-4-yl,

(32) 1,2,3-Triadiazol-5-yl,

(33) 1,2,4-Triadiazol-3-yl,

(34) 1,2,4-Triadiazol-5-yl,

(35) 1,2-Diazinyl,

(36) 1,3-Diazinyl,

(37) 1,4-Diazinyl,

(38) 1,2,3,4-Tetrazin-5-yl,

(39) 1,2,4,5-Tetrazin-4-yl,

(40) 1,3,4,5-Tetrazin-2-yl und

(41) 1,2,3,5-Tetrazin-4-yl.

10. Eine Verbindung gemäß Anspruch 9, worin das Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

(1) 3-Isoxazolyl,

(2) 4-Isoxazolyl,

(3) 5-Isoxazolyl,

(4) 3-Isothiazolyl,

(5) 4-Isothiazolyl,

(6) 5-Isothiazolyl,

(7) 2-Oxazolyl,

(e) 4-Oxazolyl,

(9) 5-Oxazolyl,

(10) 2-Thiazolyl,

(11) 4-Thiazolyl,

(12) 5-Thiazolyl,

(13) 1,2,3-Thiadiazol-4-yl,

(14) 1,2,3-Thiadiazol-5-yl,

(15) 1,2,4-Thiadiazol-3-yl,

(16) 1,2,4-Thiadiazol-5-yl,

(17) 1,3,4-Thiadiazol-2-yl,

(18) 1,2,5-Thiadiazol-3-yl,

(19) 1,2,3-Oxadiazol-4-yl,

(20) 1,2,3-Oxadiazol-5-yl,

(21) 1,2,4-Oxadiazol-3-yl,

(22) 1,2,4-Oxadiazol-5-yl,

(23) 1,3,4-Oxadiazol-2-yl,

(24) 1,2,5-Oxadiazol-3-yl,

(25) 1,2-Diazinyl,

(26) 1,3-Diazinyl und

(27) 1,4-Diazinyl.

11. Eine Verbindung gemäß Anspruch 10, worin das Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

(1) 3-Isothiazolyl,

(2) 4-Isothiazolyl,

(3) 5-Isothiazolyl,

(4) 2-Oxazolyl,

(5) 4-Oxazolyl,

(6) 5-Oxazolyl,

(7) 2-Thiazolyl,

(8) 4-Thiazolyl,

(9) 5-Thiazolyl,

(10) 1,2-Diazinyl,

(11) 1,3-Diazinyl und

(12) 1,4-Diazinyl, und

worin die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus

(1) Wasserstoff,

(2) Fluor oder Chlor,

(3) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy,

(4) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio,

(5) CN,

(6) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl und

(7) -C(R&sup5;)(R&sup6;)-OH.

12. Eine Verbindung gemäß Anspruch 11, worin -A B-C D- ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:

(a) -CH=CH-CH=CH-,

(d) -CH&sub2;-O-C(O)-, -C(O)-O-CH&sub2;-,

R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

(a) S(O)&sub2;CH&sub3;,

(b) S(O)&sub2;NH&sub2;,

(c) S(O)NHCH&sub3; und

(d) S(O)NHNH&sub2;, und

R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

(a) Wasserstoff,

(b) CF&sub3;,

(c) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl und Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl,

(d) CN.

13. Eine Verbindung gemäß Anspruch 12, worin das Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

(1) 3-Isothiazolyl,

(2) 4-Isothiazolyl,

(3) 5-Isothiazolyl,

(4) 2-Oxazolyl,

(5) 4-Oxazolyl,

(6) 5-Oxazolyl,

(7) 2-Thiazolyl,

(8) 4-Thiazolyl,

(9) 5-Thiazolyl,

(10) 1,2-Diazinyl,

(11) 1,3-Diazinyl und

(12) 1,4-Diazinyl,

wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus

(1) Wasserstoff,

(2) Fluor oder Chlor,

(3) Methoxy,

(4) Methylthio,

(5) CF&sub3;,

(6) Methyl.

14. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus

(a) 3-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-2-phenylbenzo[b]furan,

(b) 3-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-2-phenylbenzo[b]thiophen,

(c) 3-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-2-phenylinden-1-on,

(d) 2-(4-Fluorphenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)indol,

(e) 3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)indol,

(f) 2-(4-Fluorphenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-thieno- [2,3-c]furan-6-on,

(g) 2-(3,4-Difluorphenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4H-thieno- [2,3-c]furan-6-on,

(h) 2-(4-Fluorphenyl)-3-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-4H-thieno- [2,3-c]furan-6-on,

(i) 2-(3,4-Difluorphenyl)-3-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-4H-thieno- [2,3-c]furan-6-on und

(j) 2-Phenyl-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4,7-dihydrothieno- [2,3-c]pyran-5-on.

15. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, die 2-(4-(Methylsulfonyl)- phenyl)-3-phenyl-4H-thieno[2,3-c]furan-6-on ist.

16. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Entzündungserkrankung, die der Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum zugänglich ist, die enthält:

eine nichttoxische therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-15 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

17. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von cyclooxygenasevermittelten Erkrankungen, die vorteilhafterweise mit einem Wirkstoff behandelt werden, der selektiv COX-2 bevorzugt gegenüber COX-1 inhibiert, die enthält:

18. Ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer wie in Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15 definierten Verbindung der Formel (I).

19. Eine pharmazeutische Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Zusammensetzung, die eine wie in Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15 definierte Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.

20. Eine wie in Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15 definierte Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung einer Entzündungserkrankung, die der Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum zugänglich ist.

21. Die Verwendung einer wie in Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15 definierten Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung cyclooxygenasevermittelter Erkrankungen.

22. Die Verwendung einer wie in Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15 definierten Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als ein Antiphlogistikum.