PT778834E

PT778834E - Heterociclos diaril-biciclicos como inibidores de ciclooxigenase-2

Info

Publication number: PT778834E
Application number: PT95928912T
Authority: PT
Inventors: Serge Leger; Daniel Guay; Michel Therien; Petpiboon Prasit; Zhaoyin Wang
Original assignee: Merck Frosst Canada Inc
Priority date: 1994-08-29
Filing date: 1995-08-24
Publication date: 2000-06-30
Also published as: DK0778834T3; DE69514813T2; AU689302B2; JPH10504829A; US5521213A; US6329421B1; DE69514813D1; GR3033127T3; CA2197895A1; ES2144623T3; EP0778834A1; WO1996006840A1; AU3249295A; ATE189218T1; EP0778834B1

Description

DESCRIÇÃO

" HETEROCICLOS DIARIL-BICÍCLICO COMO INIBIDORES DE CICLOOXIGEN ASE-2 ’'

Esta invenção está relacionada com métodos de tratamento de doenças mediadas por ciclooxigenase e certas composições farmacêuticas delas derivadas.

Os fármacos anti-inflamatórios não esteroidais, exercem a maior parte da sua actividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética e inibem as contrações uterinas induzidas hormonalmente e o crescimento de certos tipos de cancros através da inibição da prostaglandina G/H sintetase, também conhecida por ciclooxigenase. Inicialmente, apenas se conhecia uma forma de ciclooxigenase, esta correspondia à ciclooxigenase-1 ou à enzima constitutiva, como foi originalmente identificada nas vesículas seminais bovinas. Mais recentemente o gene para uma segunda forma indutível da ciclooxigenase (ciclooxigenase-2) foi clonada, sequenciada e caracterizada inicialmente a partir de galinha, murino e seres humanos. Esta enzima é distinta da ciclooxigenase-1 que foi clonada, sequenciada e caracterizada a partir de várias fontes, incluindo carneiros, ratos e seres humanos. A segunda forma de ciclooxigenase, ciclooxigenase-2, é rápida e fácilmente indutível por vários agentes incluindo mitogéne, endotoxinas, hormonas, citoquinas e factores de crescimento. Uma vez que as prostaglandinas têm funções fisiológicas e patológicas, concluímos que a enzima constituitva, ciclooxigenase-1, é responsável, em grande parte, pela libertação endógena basal de prostaglandina e portanto é importante nas suas funções fisiológicas tais como manutenção da integridade intestinal e fluxo -2- sanguíneo renal. Em contraste, concluímos que a forma indutível, ciclooxigenase-2, é sobretudo responsável pelos efeitos patológicos das prostaglandinas em que a rápida indução da enzima ocorrerá como resposta a agentes tais como agentes inflamatórios, hormonas, factores de crescimento, e citoquinas. Portanto, um inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 terá propriedades anti-inflamatórias, antipiréticas e analgésicas semelhantes às de um fármaco anti-inflamatório convencional não esteroidal, e para além disso inibirá as contrações uterinas induzidas hormonalmente e tem potencialmente efeitos anti-cancerígenos, mas apresentará uma capacidade reduzida de induzir alguns dos mecanismos baseados em efeitos colaterais. Em particular, tal composto deverá ter um potencial reduzido para a toxicidade gastrointestinal, um potencial reduzido para os efeitos colaterais renais, um efeito reduzido no tempo de hemorragia e possivelmente uma menor capacidade para induzir ataques de asma no caso de doentes asmáticos sensíveis à aspirina.

Uma breve descrição da potencial utilidade dos inibidores de ciclooxigenase-2 é feita num artigo por John Vane, Nature, Vol. 367, pp. 215-216, 1994.

Outros inibidores de ciclooxigenase estão descritos em WO-A- 9415932.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção abrange o composto original de Fórmula I assim como um método de tratamento de doenças mediadas pela ciclooxigenase-2 incluindo a administração a um doente que necessite desse tratamento de uma quantidade não-tóxica terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I. -3-

Esta invenção também abrange algumas composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas pela ciclooxigenase-2 incluindo compostos de Fórmula I

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Esta invenção abrange o composto original de Fórmula I assim como um método de tratamento de doenças mediadas pela ciclooxigenase-2 incluindo a administração a um doente que necessite desse tratamento de uma quantidade não-tóxica terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula I.

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis em que: -A-B—C—D—é seleccionado do grupo consistindo de: (a) -CH=CH-CH=CH-, (b) -CH2-CH2-CH2-C(0)-, -CH2-CH2-C(0)-CH2-, -CH2-C(0)-CH2-CH2-, -C(0)-CH2-CH2-CH2-, (C) (d) -CH2-CH2-C(0)-, -CH2-C(0)-CH2-, -C(0)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-0-C(0K -CH2-0-C(0)-CH2-, -0-C(0)-CH2-CH2-, (e) -CH2-CH2-C(0)-0-, -CH2-C(0)-0-CH2-, -C(0)-0-CH2-CH2-, (f) -C(R7)2-0-C(0)-, -C(0)-C(R7)2-0-, -0-C(0)-C(R7)2-, -C(R7)2-C(0)-0-, (g) -N=CH-CH=CH-, (h) -CH=N-CH=CH-, (i) -CH=CH-N=CH-, (j) -CH=CH-CH=N- (k) -N=CH-CH=N-, (l) -N=CH-N=CH-, (m) -CH=N-CH=N-, (n) -S-CH=N-, (o) -S-N=CH-, (p) -N=N-NH-, (q) -CH=N-S-, (r) -N=CH-S-, R1 é seleccionado do grupo consistindo de: (a) S(0)2CH3, (b) S(0)2NH2j (c) S(0)2NHC0CF3, (d) S(0)(NH)CH3, (e) S(0)(NH)NH2, (f) S(0)(NH)NHCOCF3, (g) P(0)(CH3)OH, e (h) P(0)(CH3)NH2, R2 é seleccionado do grupo consistindo de: (a) Ci-6 alquilo, (b) C3_7 cicloalquilo, (c) fenilo ou naftilo mono- ou di-substituído em que o substituinte é

seleccionado do grupo consistindo de (1) hidrogénio (2) halogéneo, incluindo F, Cl, Br, I, (3) Ci _6 alcóxilo, (4) Ci-6 alquiltio, (5) CN, (6) cf3) (7) C i-6 alquilo, (8) n3) (9) -co2h, (10) -CO2-C1.4 alquilo, (11) -C(R5)(R6)-OH, (12) -C(R5)(R6)-0-C].4 alquilo, e (13) -Ci-6 alquilo-CC>2-R8; (d) heteroarilo mono- ou di-substituído em que o heteroarilo é um anel monocíclico aromático de 5 átomos, tendo o referido anel um heteroátomo o qual é S, O, ou N, e opcionalmente 1, 2, ou 3 átomos de N adicionais; ou o heter-arilo é um anel monocíclico de 6 átomos, tendo o referido anel um heteroátomo o qual é N, e opcionalmente 1, 2, 3, ou 4 átomos de N adicionais; os referidos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de (1) hidrogénio (2) halogéneo, incluindo fluoro, cloro, bromo, iodo, (3) Ci_6 alquilo, (4) Ci-6 alcóxido, (5) Ci-6 alquiltio, (6) CN, (7) CF3, (8) N3, -6- (9) -C(R5)(R6)-OH, e (10) -C(R5)(R6)-0-Ci.4 alquilo; (e) benzoheteroarilo o qual inclui os análogos benzofundidos de (d); R3 e R4 são os substituintes localizados em qualquer uma das posições de -A-B-C-D- são independentemente seleccionados do grupo consistindo de: (a) hidrogénio (b) CF3, (c) CN, (d) C i-6 alquilo, (d) -Q1 em que Q1 é Q2, C02H, C(R5)(R6)OH, (f) -0-Q2, (g) -S-Q2, e (h) opcionalmente substituídos 0) -C1.5 alquilo-Q1, (2) -O-C1.5 alquilo-Q1, (3) -S-C1.5 alquilo-Q1, (4) -C1.3 alquil-O-Ci.3 alquilo-Q1, (5) -Ci_3 alquil-S-Ci.3 alquilo-Q1, (6) -C1.5 alquilo-O-Q2, (7) -C1.5 alquilo-S-Q2,

em que o substituinte está localizado na cadeia alquílica e o substituinte é C1.3 alquilo, e Q1 é Q2, C02H, C(R5)(R6)OH Q2 é CO2-C1.4 alquilo, tetrazolil-5-ilo, ou C(R5)(R6)0-Ci-4 alquilo; R5, R6 e R7 são independentemente seleccionados do grupo consistindo de (a) hidrogénio (b) Ci_6 alquilo, ou R5 e R6 em conjunto com o carbono ao qual estão ligados formam um anel monocíclico saturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono, ou dois grupos R7 no mesmo átomo de carbono formam um anel monocíclico saturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono; R8 é hidrogénio ou Ci-6 alquilo; R9 é hidrogénio, Ci_6 alquilo ou arilo; e X é O, S, NR9, CO, C(R9)2, C(R9)(OH), -C(R9)=C(R9)-, C(R9)=N- ou -N=C(R9)-Exemplifícativo a invenção são: (a) 3-(4-(Metilsulfonil)fenil)-2-fenilbenzo[b] furano (b) 3-(4-(MetiIsulfonil)fenil)-2-fenilbenzo[b]-tiofeno (c) 3-(4-(Metilsulfonil)fenil)-2-fenil-inden-l-ona (d) 2-(4-Fluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)-fenil)indole (e) 3-(4-Fluorofenil)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)indole (f) 2-(4-Fluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-4H-tieno[2,3-c]furan-6-ona (g) 2-(3,4-Difluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-4H-tieno[2,3-c]furan-6-ona (h) 2-(4-Fluorofenil)-3-(4-(aminossulfonil)fenil)-4H-tieno[2,3-c]furan-6-ona (i) 2-(3,4-Difluorofenil)-3-(4-(aminossulfonil)fenil)-4H-tieno[2,3-c]furan-6-ona (j) 2-Fenil-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-4,7-dihidro-tieno[2,3-c]piran-5-ona

As abreviaturas seguintes têm os significados indicados:

Ac = acetilo I.Q. = ionização química DBU = l,8-diazabicilo[5.4.0]undec-7-eno

DMF N,N-dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido DMAP = 4-dimetilaminopiridina MMPP = ácido monoperoxifitálico MMPP - monoperoxiftalato de magnésio MPPM = sal de magnésio hexa-hidratado do monoperoxi ftálico NBS = N-bromossuccinimida NSAID = fármaco não esteroidal anti-inflamatório PCC = cloroformato de piridina PDC = dicromato de piridina Ph = fenilo PPA - ácido polifosfórico t.a. = temperatura ambiente Swem's — DMSO + cloreto de oxalilo TF A A = anidrido trifluoracético THF = tetra-hidrofurano CCF = cromatografía em camada fina i de erupos alquilo Me - metilo Et - etilo n-Pr - propilo normal i-Pr - isopropilo n-Bu - butilo normal i-Bu = isobutilo s-Bu - butilo secundário t-Bu = butilo terciário c-Pr = ciclopropilo ácido c-Bu c-Pen c-Hex ciclobutilo ciclopentilo ciclohexilo

Alquilos referem-se a estruturas lineares ou ramificadas e suas combinações.

Halogéneos incluem F, Cl, Br, e I.

Alguns dos compostos aqui descritos contêm um ou mais centros assimétricos e podem portanto originar diastereoisómeros e isómeros ópticos. A presente invenção pretende incluir estes possíveis diastereoisómeros assim como as suas formas racémicas resolvidas, enantiomericamente puras e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Alguns dos compostos aqui descritos contêm ligações duplas olefínicas, e a não ser que seja expecificado em contrário, pretende-se que incluam ambos os isómeros geométricos E e Z.

As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um composto de Fórmula I como um ingrediente activo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e podem também incluir um veículo farmaceuticamente aceitável e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais preparados a partir de bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluindo bases inorgânicas e orgânicas. Sais derivados de bases inorgânicas incluem sais de alumínio, de amónio, de cálcio, de cobre, férricos, ferrosos, de lítio, de magnésio, mangânicos, de manganês, de potássio, de sódio, de zinco, e o outros semelhantes. Particularmente preferidos são os sais de amónio, de cálcio, de magnésio, de potássio e de sódio. Sais derivados de bases orgânicas não tóxicas -10- farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas, tal como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, poliaminas resínicas, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, e semelhantes, e resinas básicas de troca iónica. É geralmente aceite que na discussão de métodos de tratamento que se segue, nas referências aos compostos de Fórmula I pretende-se também incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis. O Composto de Fórmula I é útil no alívio da dor, febre e inflamação de uma série de estados incluindo febre reumática, sintomas associados à gripe ou a outras infecções virais, constipação comum, dor lombar e de pescoço, dismenorreia, dor de cabeça, dor de dentes, distensões e entorses, miosite, neuralgia, sinovite, artrites, incluindo artrite reumatóide, doenças degenerativas das articulações (osteoartrite), gota e espondilite anquilosantes, bursites, queimaduras, ferimentos, após intervenções cirúrgicas e dentárias. Para além disso, este composto pode inibir transformações celulares neoplásicas e crecimento metástico de tumores e por isso pode ser utilizado no tratamento de cancro. O Composto I também pode ser utilizado no tratamento e/ou prevenção de doenças propagáveis por mediadores de ciclooxigenase tais como as que podem ocorrer na retinopatia diabética e na angiogénese de tumores. O Composto I também inibirá contracções musculares ligeiras - 11 - \ induzidas por prostanóides impedindo a síntese de prostanóides contractéis e por isso pode ser utilizado no tratamento de dismenorreia, trabalho de parto permaturo, asma, Doença de Alzeimer e osteoporose.

Devido à sua actividade de ciclooxigenase-2 (COX-2) elevada e/ou a sua especificidade para a ciclooxigenase-2 em relação à ciclooxigenase-1, o composto I provará ser útil como alternativa aos fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais convencionais (NSAID'S) em particular quando esses fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais podem ser contra-indicados como no caso de doentes com úlceras pépticas, gastrites, enterites regionais, colite ulcerativa, diverticulite ou com uma história recorrente de lesões gastrointestinais; hemorragia GI, problemas de coagulação incluindo anemia tais como hipoprotrombinemia, hemofilía ou outros problemas relacionados com hemorragias; doenças renais; antes de uma cirurgia ou no caso de estarem a tomar anticoagulantes.

De um modo semelhante, o Composto I, será útil como substituinte parcial ou total dos NSAID'S convencionais em preparações em que estes são co-administrados com outros agentes ou ingredientes. Assim, além destes aspectos, a invenção abrange composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas pela ciclooxigenase-2, como se defeniu anteriormente, compreendendo uma quantidade não tóxica terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula I, definido como anteriormente, e um ou mais ingredientes tais como outros analgésicos incluindo acetominofen ou fenacetin; um potenciador incluindo cafeína; um antagonista H2, alumínio ou hidróxido de magnésio, simeticone, um descongestionante incluindo fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoeffina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, ou levo-desoxiefedrina; um antitússico incluindo codeína, hidrocodona, caramifen, carbetapentano, ou dextrometorfan; um diurético; um anti-estamínico sedativo ou não sedativo. Para além disso a invenção engloba um método de tratamento de - 12- doenças mediadas pela ciclooxigenase compreendendo: a administração a um doente que necessite deste tratamento de uma quantidade não tóxica terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula I, opcionalmente co-administrada com um ou mais dos ingredientes listados imediatamente abaixo.

Para o tratamento de qualquer destas doenças mediadas pela ciclooxigenase o Composto I pode ser administrado oralmente, topicamente, parentericamente, por inalação de "spray" ou rectalmente em formulações de dosagem unitária contendo veículos, adjuvantes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis convencionais não tóxicos. O termo parentérico tal como utilizado neste contexto incluí injecções subcutâneas, intravenosas, intramuscular, intrastemal ou técnicas de infusão. Para além do tratamento de animais de sangue quente tais como ratos, murganhos, cavalos, gado vacum, ovídeos, cães, gatos, etc., o composto da invenção é eficaz no tratamento de seres humanos.

Como indicado anteriormente, composições farmacêuticas para tratar doenças mediadas pela ciclooxigenase-2 como foi definido podem opcionalmente incluir um ou mais ingredientes como listados acima.

As composições farmacêuticas contendo o ingrediente activo podem estar numa forma adequada para utilização oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou em óleos, pós dispersáveis ou grânulos, emulsões, cápsulas moles ou duras, ou xaropes ou elixires. Composições próprias para utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido da arte da manufactura de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes seleccionados do grupo consistindo de agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes de modo a providenciar preparações farmaceuticamente elegantes e de sabor agradável. Os comprimidos contêm o ingrediente activo misturado com excipientes não tóxicos faramaceuticamente aceitáveis os quais são adequados para a manufactura de comprimidos. Estes excipientes podem ser por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes granulantes ou desintegrantes, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes ligantes, por exemplo amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para atrasar a desintegração e absorção no tracto gastrointestinal e assim proporcionar uma acção continuada durante um período mais longo. Por exemplo, um material retardador como o monoestearato de glicerilo ou o diestearato de glicerilo pode ser empregue. Podem também ser revestidos pela técnica descrita na Patente U.S. 4,256,108; 4,166,452; e 4,265,874 para formar comprimidos para terapêutica osmótica para libertação controlada.

Formulações para utilização oral podem também ser apresentadas na forma de cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente activo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente activo está misturado com água ou um meio de óleo, por exemplo óleo de amendoim, parafina líquida, ou azeite.

Suspensões aquosas contêm o material activo misturado com excipientes convenientes para a manufactura de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo carboximetil-celulose de sódio, metil-celulose, hidroxi-propilmeti-celulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanta e goma de acácia; agentes dispersantes ou molhantes podem ser uma fosfatida de ocorrência natural, por exemplo lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos, por exemplo estearato de poli-oxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetileno- - 14- oxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol tal como mono-oleato de polioxietileno sobitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo mono-oleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etilo, ou de n-propilo, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes, e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose, sacarina ou aspartame.

Suspensões em óleo podem ser formuladas fazendo uma suspensão do ingrediente activo, por exemplo óleo amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleo de côco, ou em óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões em óleo podem conter um agente espessante, por exemplo cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes tais como os indicados anteriormente, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para que se obtenha uma preparação oral com sabor agradável. Estas preparações podem ser conservadas por adição de um anti-oxidante tal como o ácido ascórbico. Pós dispersáveis e grânulos próprios para a preparação de um suspensão aquosa por adição de água fornecem o ingrediente activo em mistura com um agente dispersante ou molhante, agentes de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes dispersante ou molhante e agentes de suspensão adequados são exemplificados pelos agentes referidos anteriormente. Excipientes adicionais, por exemplo agentes adoçantes, aromatizantes e corantes, também podem estar presentes.

As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de uma emulsão óleo-em-água. A fase de óleo pode ser um óleo vegetal, por exemplo azeite ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo parafina líquida ou mistura destes óleos. Agentes emulsificantes adequados podem ser - 15- fosfatides de ocorrência natural, por exemplo feijão de soja, lecticina, e ésteres ou ésters parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo mono-oleato de sorbitano e produtos da condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo polioxietileno de mono-oleato de sorbitano. As emulsões também podem conter agentes adoçantes e aromatizantes.

Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conter um demulcente, um conservante e agentes aromatizantes e corantes. As composições farmacêuticas podem estar na forma de suspensão estéril injectável aquosa ou em óleo. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com as técnicas conhecidas utilizando os agentes dispersantes ou secantes adequados e os agentes de suspensão mencionados anteriormente. A preparação estéril injectável pode também ser um solução estéril injectável ou uma suspensão num diluente ou solvente não tóxico parentéricamente aceitável, por exemplo como uma solução em 1,3-butano diol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão água, solução de Ringer e solução isotónica de cloreto de sódio. Para além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregues como solventes ou meio de suspensão. Para este efeito qualquer óleo fixo suave pode ser utilizado incluindo mono- ou diglicéridos de síntese. Para além disso, ácidos gordos, tais como ácido oleico podem ser utilizados na preparação de injectáveis. O Composto I também pode ser administrado na forma de supositórios para administração rectal do fármaco. Estas composições podem ser preparadas misturando o fármaco com um excipiente conveniente não irritante, o qual é sólido à temperatura ambiente mas líquido à temperatura rectal e irá, portanto, derreter no recto de modo a libertar o fármaco. Tais materiais são a manteiga de cacau e polietileno glocóis. - 16-

Para utilizações tópicas empregam-se cremes, unguentos, geleias, soluções ou suspensões contendo o composto de Fórmula I. (Para os objectivos desta aplicação, aplicações tópicas incluirão lavagens bocais e garagarejos.) Níveis de dosagem na ordem de cerca de 0,01 mg até 140 mg/kg de peso corporal por dia são úteis no tratamento das doenças indicadas anterior-mente, ou em alterantiva, desde cerca de 0,5 mg até cerca de 7 g por paciente por dia. Por exemplo, a inflamação pode ser tratada eficazmente por administração desde cerca de 0,01 até 50 mg do composto por quilograma de peso corporal por dia, ou altemativamente desde cerca de 0,5 mg até cerca de 3,5 g por paciente por dia. A quantidade de ingrediente activo que pode ser combinada com os veículos para produzir uma dosagem unitária variará de acordo com o doente a ser tratado e o modo particular de tratamento. Por exemplo, uma formulação que se pretende que seja utilizada para administração oral a seres humanos pode conter desde 0,5 mg até 5 g de agente activo misturado com uma quantidade apropriada e conveniente de veículo a qual pode variar desde cerca de 5 até 95% do total da composição. Formas de dosagem unitária conterão geralmente entre cerca de 1 mg até cerca de 500 mg de ingrediente activo, tipicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, ou 1000 mg.

Compreender-se-á, no entanto, que o nível específico de dosagem para qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de factores incluindo a idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo, dieta, hora de administração, via de administração, velocidade de excreção, combinação de fármaco e da severidade da doença em particular que está sob a acção da terapia.

Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os métodos seguintes.

Método A

O

R

/) XH (X = O.S)

II

Ra = SMe, S(0)2Me ou S(0)2NH2

III (X = O, S)

CCI4, refluxo IV NBS, cat.(PhC02)2

R2B(OH)2 VI ligando, PdCI2(PhCN)2

V Método A (cont.)

A alquilação de um fenol ou tiofenol com 4'-substituído 2-bromo-acetofenona II na presença de uma base tal como K2CO3 leva à obtenção da cetona III, a qual pode ser ciclizada em benzofurano ou derivado IV de benzotiofeno por tratamento com um agente desidratante tal como PPA. A bromação de IV com brometo ou NBS origina o produto V 2-bromado. O acoplamento cruzado de V com um alquilo ou ácido aril-bórico VI pode ser efectuado por catálise com Pd para dar o produto VII desejado. Quando Ra é SMe no material de partida II uma oxidação de VII com MMPP ou um reagente similar originará o produto final. Será evidente para um perito na arte que os substituintes R3 e R4 têm de ser compatíveis com a química descrita neste método.

Método B

MeS

SMe

MMPP

A adição do derivado organometálico de 4-metiltiofenilo ao correspondente 3-alquilideno- ou 3-arilidenoftaleto IX, seguido pelo tratamento ácido origina o derivado indenona X. Por oxidação de X com MMPP obtêm-se o produto final XI.

Método C

Uma solução da hidrazina XII e da cetona XIII num solvente inerte tal como CH2CI2, tolueno ou ácido acético é agitada à temperatura ambiente ou a temperatura elevada na presença de um catalisador ácido tal como CH3SO3H, H2SO4, P2O5, etc., até que a reacção esteja completa. Os indolees resultantes podem ser isolados por tratamento corrente. A purificação é habitualmente conseguida por cromatografia em sílica gel ou cristalização nos solventes apropriados. De um modo semelhante, a cetona XHIa dá origem ao produto XIYa.

Método D

XV solvente

PDC solvente SMe

solvente

^\^S(0)2Me MMPP

SMe

XIX HS C02Me base, solvente

1. n-Bu4NOAc

2. aq. LiOH -22- Método D fconf) -22-

S(0)2Me A reacção do aldeído XV, facilmente obtenível, com um reagente organometálico XVI origina o álcool alílico XVII, o qual pode ser oxidado na cetona XVIII por um agente oxidante tal como PDC, PCC, MnC>2 ou reagente de Swem. Um derivado perácido pode ser utilizado para converter XVIII no sulfonato metílico XIX, o qual é convertido no tiofeno XX após o tratamento com tioglicolato de metilo e uma base, tal como amina terciária. A bromação benzilca de XX com NBS origina o brometo XXI. O tratamento de XXI com n-BU4NOAC seguido de um hidróxido alcalino num solvente aquoso resulta na hidrólise do grupo éster metílico e na conversão do grupo brometo em hidróxido para originar o hidroxi-ácido XXII pretendido, o qual pode ser convertido na sua forma fechada XXIII após tratamento com um ácido ou um agente desidratante, tal como uma carbodiimida.

-23-Método E

SMe

NBS

CCU

ácido ou carbodiimida

A diferença entre o Método D e o Método E é que em E, o grupo metilsulfonilo é introduzido no fim da sequência da síntese. A reacção de XVIII com o tioglicolato de metilo e uma base, tal como uma amina terciária, origina o tiofeno XXIV. Seguindo a mesma sequência como foi descrita no Método D, XXIV pode ser transformado no derivado de tiofeno XXVII. A oxidação de XXVII com perácido origina o composto desejado XXIII.

-24-Método F

1. CI2/AcOH 2. NH3

A oxidação de XXVII com um equivalente de perácido seguida pelo tratamento do sulfóxido resultante com TFAA ao refluxo, dá o composto XXVIII. A sulfonamida XXIX desejada pode então ser formada pelo método de Kharash (.J.Am.Chem.Soc., 1951, 73, 3240).

-25-MétodoG

SMe 1. KOH, solvente -► 2. ácido, solvente

SMe MPPM solvente

A reaccção de XXV com NaCN num solvente polar dá o nitrilo XXX. A reducção de XXX com L1BH4 origina o álcool XXXI, o qual pode ser hidrolizado por uma base e ciclizado por um ácido para dar a lactona XXXII. O produto final XXXIII é obtido por oxidação de XXXII com MPPM.

Compostos Representativos

As Tabelas I e II ilustram os compostos de Fórmula I, os quais são representativos da presente invenção. -26-

TABELAI

Exemplo Método ^\,S(0)2Me

O

XX

^^S(0)2

Me

O S(0)2Me

B ^\.S(0)2Me

'Ν' H

F -27-

TABELAI CONTINUAÇÃO

Exemplo Método

Ν' H S(0)2Me

Me

D ^\/S(0)2Me O.

O ^^S(0)2NH2

8 -28- -28- ^^S(0)2NH2

TABELAI CONTINUAÇÃO

Exemplo Método

F

G

E -29-

TABELAI CONTINUAÇÃO

Exame Método

S(0)2Me 9

F

10

G

E

-30- TABELAII ^\/S(0)2Me ^ .S(OEMe

^\.S(0)2Me

^\^S(0)2Me 0^0

-31 - TABELA II CONTINUAÇÃO

S(0)2Me ^í\^S(0)2Me

O

-32-

TABELAII CONTINUAÇÃO

^\^S(0)2Me

-33 - TABELA

II CONTINUAÇÃO ^\.S(0)2Me

S(0)2NH2 S(0)2NH2 S(0)2Me ^^S(0)2NH2

^\^^S(0)2Me

S(0)2Me S(0)2NH2

TABELA II CONTINUAÇÃO

S(0)2Me

^r\,S(0)2Me

-35-

O composto de fórmula I pode ser testado utilizando os seguintes ensaios para determinar a sua capacidade de inibição à ciclooxigenase-2 e actividades anti-inflamatórias.

Inibição da Actividade de Ciclooxigenase

Os Compostos foram testados como inibidores da actividade da ciclooxigenase em ensaios na totalidade da célula e microssomais. Ambos estes ensaios mediram a síntese da prostaglandina E2 em resposta ao ácido araquidónico, utilizando um ensaio de rádio-imunidade. As células utilizadas para os ensaios na totalidade da célula, e das quais os microssomas foram preparados para os ensaios microssomais, foram células de osteossarcoma 143 de origem humana (as quais expressam especifícamente a ciclooxigenase-2) e células U-937 de origem humana (as quais expressam especifícamente a ciclooxigenase-1). Nestes ensaios, define-se 100% de actividade como a diferença entre a síntese de prostaglandina E2 na ausência e na presença de adição de araquidonato.

Ensaio do Edema da Pata em Ratos - Protocolo

Ratos Sprague-Dawley machos (150-200 g) foram mantidos em jejum durante a noite e foi-lhes administrada p.o. ou veículo (1% de metocel) ou um composto de teste. Uma hora depois, foi desenhada uma linha utilizando um marcador permanente a um nível acima do tornozelo numa pata traseira, para definir a área da pata a ser monitorizada. O volume da pata (Vo) foi medido utilizando um pletismómetro (Ugo-Basile, Itália) baseado no princípio do deslocamento de água. Os animais foram então injectados subplantarmente com 50 pL de uma solução 1% de carragenina em solução salina (FMC Corp, Maine) na pata utilizando uma seringa de insulina com uma agulha de calibre-25 (i.e. 500 pL de carragenina por pata). Três hr mais tarde, o volume da pata (V3) foi medido e os aumentos dos volumes da pata (V3-V0) foram calculados. Os animais foram sacrificados por asfixia por CO2 e a ausência ou presença de lesões de estômago foram anotadas. Os dados foram comparados com os valores dos do veículo de controle e a percentagem de inibição calculada. Uma vez que um máximo de 60-70% de inibição (edema da pata) foi obtido com os NSAIDs padrão, os valores de ED30 foram utilizados para comparação. Todos os grupos de tratamento foram codificados para eliminar o erro do observador.

Dados Biológicos Representativos

Os compostos da presente invenção são inibidores da ciclooxi-genase-2 e são assim úteis no tratamento de doenças mediadas pela ciclooxi-genase-2 como foi anteriormente enumerado. As actividades dos compostos em relação à ciclooxigenase podem ser observadas nos resultados representativos mostrados a seguir. Nos ensaios, a inibição é determinada medindo a quantidade de prostaglandina E2 (PGE2) sintetizada na presença de ácido araquidónico, ciclooxigenase-1 ou ciclooxigenase-2 e um inibidor putativo. Os valores IC50 representam a concentração de inibidor putativo necessária para fazer com que a sintese de PGE2 seja 50% da obtida quando se compara com o controle não inibido. Para os objectivos desta especificação, um composto é um inibidor selectivo de COX-2 em relação a COX-1 se a razão de IC50 para a COX-l:COX-2 é 100 ou maior, prefemcialmente 500 ou maior.

Os resultados para a inibição da produção de PGE2 podem ser observados na Tabela III. -37-

Tabela III

Exemplo Cone. (nMl Cox-2 % inib. Cox-1 % inib. 1 100 94 0 2 1000 17 3 3 100 80 5 4 10 58 nf 4 1000 nf 0 5 100 86 21 6 15 50 0 7 100 64 Nf 7 100 100 4 8 100 42 Nf 8 10000 nf 26 9 100 98 Nf 9 1000 99 21 10 100 65 Nf 10 1000 91 28 *nf = não feito A invenção será agora ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos em que, a não ser que haja indicação em contrário: (i) todas as operações tiveram lugar à temperatura ambiente, ou seja a uma temperatura entre 18-25°C; (ii) a evaporação do solvente foi feita utilizando um evaporador rotativo a pressão reduzida (600-4000 Pascal: 4,5-300 mmHg) com a temperatura do banho acima de 60°C; as reacções foram seguidas por cromatografia em camada fina (CCF) e os tempos das reacções são meramente ilustrativos; os pontos de fusão não são corrigidos e "d" indica decomposição; os pontos de fusão apresentados são os obtidos para os materiais preparados como se descreve; polimorfismo pode resultar na separação de materiais com diferentes pontos de fusão em algumas preparações; a estrutura e pureza de todos os produtos finais foram assegurados por pelo menos uma das técnicas seguintes: TLC, espectroscopia de massa, espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) ou dados de microanálise; os rendimentos são dados unicamente para ilustrar; quando existem, os dados de RMN são na forma de valores de delta (δ) para os protões mais significativos, dados em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS), determinados a 300 MHz ou 400 MHz utilizando o solvente indicado; as abreviaturas convencionais utilizadas para o tipo de sinal são: s, siguleto; d, dupleto; t, tripleto; m. multipleto; br, largo; etç; para além destes "Ar" significa um sinal aromático; os símbolos químicos têm os seus significados usuais; utilizaram-se as seguintes abreviaturas v (volume), p (peso), p.e. (ponto de ebulição), p.f. (ponto de fusão), L (litro(s)), mL (mililitro(s)), g (grama(s)), mg (miligrama(s)), mol (mole(s)), mmol (milimole(s)), eq (equivalente(s)). (Adicionar outras se necessário) -39- EXEMPLO 1 3-f4-(Metilsulfoni0fenil)-2-fenilbenzorb1furano

Passo 1: 2-Fenoxi-1 -(4-(metiltio)fenil)etanona A uma solução de fenol (9,4 g) e 2-bromo-l-(4-metiltio)fenil)-etanona (12,5 g) em 500 mL de acetona adicionou-se K2CO3 (13,8 mg). A mistura foi mantida ao refluxo durante 12 h, depois diluiu-se com 500 mL de 1:1 hexano/EtOAc . O sólido foi separado por filtração, e o filtrado foi concentrado. Dissolveu-se o resíduo em Et20 (500 mL), lavou-se com NaOH IN (100 mL) e secou-se sobre MgSC>4. Depois de filtrar e concentrar, o composto em epígrafe (9 g) foi recolhido por filtração e seco ao ar.

Passo 2: 3-f4-(Metitio)fenil)-benzorblfurano

Aqueceu-se uma mistura do produto do Passo 1 (7 g) e PPA (50 g) durante 2 h a 70°C, e depois arrefeceu-se num banho de água gelada. Adicionou-se água gelada (100 mL) lentamente e a mistura foi extraída com Εΐ2<3 (500 mL). O extrato foi seco sobre MgSC>4 e concentrado para dar o composto em epígrafe (1,7 g)·

Passo 3: 2-Bromo-3-(4-(metiltio)fenil)benzorblfurano ··

Aqueceu-se uma solução do produto do Passo 2 (100 mg), NBS (90 mg) e peróxido de benzoílo em CCI4 (5 mL) ao refluxo sob um projector durante 30 min. A mistura foi arrefecida, diluída com Et20 (3 mL) e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por cromatografia "flash", eluída com 15:1 hexano/EtOAc para dar o composto em epígrafe (120 mg).

Passo 4: 3-(4-(Metiltio)fenil)-2-fenilbenzorb1furano

Uma mistura do produto do Passo 3 (450 mg), ácido fenilbórico (750 mg), Pd (PPh3)4 (80 mg) e NaOH (3 mL, IN) em tolueno (8 mL) e EtOH (10 mL) foi mantida ao refluxo durante 20 h. Adicionou-se uma solução saturada de NaHC03 (50 mL) e extraíu-se a mistura com Et20 (200 mL). O extrato foi seco sobre MgS04 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" eluída com 30:1 hexano/EtOAc para dar o composto em epígrafe (300 mg).

Passo 5: 3-(4-(Metanosulfonil)fenil)-2-fenilbenzorblfurano

Adicionou-se a uma solução do produto do Passo 4 (300 mg) em 25 mL de 10:1 CíUCh/MeOH 500 mg de MMPP. A mistura foi agitada durante 2 h e depois diluíu-se com 25 mL de EtOAc. O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" eluída com 3:1 hexano/EtOAc para dar o composto em epígrafe (250 mg). Ή RMN (acetona-d6): 6 7,90-7,95 (4H, m), 7,68 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,46-7,59 (7H, m), 7,34 (1H, t, J=7,3 Hz), 3,15 (3H, s). EXEMPLO 2 3-(4-(Metanossulfonillfenil)-2-fenilbenzo[bltiofeno Passo 1: 2-Feniltio-1 -(4-(metanossulfonil)feniDetanona A uma solução de tiofenol (5,5 mg) e 2-bromo-l-(4- (metanossulfonil)fenil)etanona (14,8 mg) em acetona (250 mL) adicionou-se K2CO3 (13,8 mg). Após agitar a mistura à t.a. durante 1 h adicionou-se H2O e a solução foi extraída com EtOAc, a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgSC>4, filtrada e o solvente evaporado sob vácuo. O resíduo foi triturado em Et0Ac/Et20, filtrado e seco ao ar, dando 13,4 g do composto em epígrafe.

Passo 2: 3-(4-fMetanossulfonil)fenillbenzorbltiofeno

Misturou-se 2-feniltio-l-(4-(metanossulfonil)fenil)etanona (1 g) do Passo 1 com PP A (10 g) e aqueceu-se a 80°C durante 30 minutos. Em seguida arrefeceu-se a mistura num banho de água fria e adicionou-se gelo. A fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas com MgS04, filtradas e o solvente evaporado sob vácuo. Por purificação por cromatografia em sílica gel utilizando 30% de EtOAc em hexano obtiveram-se 150 mg do composto em epígrafe.

Passo 3: 2-Bromo-3-(4-(metanossulfonil)fenil)benzorb1tiofeno A uma solução de 3-(4-(metanossulfonil)fenil)benzo[b]-tiofeno (1 g) do Passo 2 em CH2CI2 (70 mL) adicionou-se um equivalente de uma solução 1M de Br2 em CCI4. Após agitação da mistura a 25°C durante 2 h, adicionou-se uma solução 10% de Na2S03. Após extrair com EtOAc, as fases orgânicas foram lavadas com uma solução saturada de NaHC03 (3x), com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secas com MgS04, filtradas e o solvente evaporado sob vácuo. Por purificação por cromatografia em coluna utilizando 5% de EtOAc em tolueno obteve-se o composto em epígrafe.

Passo 4: 3-í4-ÍMetanossulfonil)fenilV2-fenilbenzorbltiofeno

Refluxou-se durante 24h uma mistura de 2-bromo-3-(4-(metanossulfonil)fenil)benzo[b]tiofeno (400 mg) do Passo 3, ácido felbórico (590 mg), Pd(PPh3)4 (89 mg) e NaOH 1 molar em tolueno (6 mL) e EtOH (8 mL). Após arrefecimento a 25°C adicionou-se uma solução saturada de NaHC03 e a mistura foi extraída com Et20 (2x), as parte orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas com MgSC>4, filtradas e o solvente evaporado sob vácuo. Por purificação por cromatografia em coluna utilizando 2% de isopropanol em hexano obteve-se o composto em epígrafe, p.f. 172,9-173,9 °C. m RMN δ (ppm) 3,19 (s, 3H), 7,35 (s, 5H), 7,42-7,48 (m, 2H), 7,58-7,64 (m, 3H), 8,02-8,06 (m, 3H). EXEMPLO 3 3-(4-(MetilsulfoninfenilV2-fenilinden-1 -ona Passo 1: 3-f4-ÍMetiltio)fenil)-2-fenilinden-l-ona

A uma solução de p-bromotioanisole (2,04 g, 10 mmol) em THF (40 mL) arrefecida a -78°C adicionou-se uma solução de n-butil-lítio em hexano (4,0 mL a 2,5 M, 10 mmol). Agitou-se a suspensão resultante a esta temperatura durante 20 min. Em seguida adicionou-se uma solução de benzalftaleto (2,11 g, 9,5 mmol) em benzeno (20 mL) e a reacção continuou à t.a. durante 2 h. A -43- reacção mudou para vermelho muito escuro. A reacção ficou completa com a adição de H2SO4 conc. (0,63 mL, 20 mmol) e agitação à t.a. por mais 30 min. Em seguida diluíu-se a reacção com EtOAc e uma mistura 1:1 de água e solução saturada de NaHC03 e extraiu-se. A fase aquosa foi extraída mais uma vez com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos com MgS04 e concentrados até à secura. O produto bruto foi purificado por cromatografía "flash" eluíndo com 10-15% de EtOAc em hexano para dar o produto em epígrafe como uma goma cor de laranja-vermelha. m RMN (400 MHz, CD3COCD3) Ô 2,55 (3H, s), 7,2-7,4 (11H, m), 7,45-7,55 (2H, m).

Passo 2: 3-(4-(Metanossulfonil)fenil)-2-fenilinden-1 -ona A uma solução gelada do composto do Passo 1 (525 mg, 1,6 mmol) em CH2CI2 (16 mL) e MeOH (1,6 mL) adicionou-se MMPP (1,09 g, téc. 80%, 1,76 mmol). A suspensão resultante foi agitada durante 3h à t.a.. A reacção foi diluída com EtOAc e uma mistura 1:1 de H2O e uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extraiu-se. A fase aquosa foi extraída mais uma vez com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos com MgS04 e concentrados até à secura. O produto bruto foi primeiro purificado por cromatografía "flash", eluíndo com EtOAc em hexano 35%, e em seguida cristalizado de EtOAc/He-xano (1:1, 20 mL) para dar o produto em epígrafe como um sólido cor de laranja brilhante.

Espectroscopia de massa: I.Q. (CH4) (M+l) !H RMN (400 MHz, CD3COCD3) δ 3,18 (3H, s), 7,18 (1H, d), 7,23-7,32 (5H, m), 7,43 (1H, t), 7,53 (1H, t), 7,59 (1H, d), 7,72 (2H, d), 8,08 (2H, d). -44-

IjyiHll..... EXEMPLO 4 2-(4-FluorofenilB-í4-(metilsulfoniLfenilindolee

Passo 1: l-(4-Fluorofenil)-2-f4-(ríietiltio)feniDetanona A 4-fluorobenzaldeído (5,40 g) em 1,2-dicloroetano (43,50 mL) adicionou-se TMS-CN (4,32 g) e Znl2 (44 mg). Após 0,5 h à t.a., o solvente foi removido em vácuo. Adicionou-se à cianohidrina de TMS (9,20 mg) resultante em THF (42,0 mL), a -78°C, LDA 0,51 M em THF (88,9 mL) gota a gota. Após um período de 0,5 h, adicionou-se gota a gota durante 0,5 h uma solução de 4-(clorometil)tioanisole (9,93 g) em THF (30,0 mL). Após 18 h a +5°C, a mistura resultante foi tratada com fluoreto de tetra-«-butilamónio 1 N em THF (57,5 mL) e em seguida com uma solução aquosa a 25 % de NH4OAC (100 mL) e extraiu-se com EtOAc (2x150 mL). Após evaporação, uma mistura 10:1 de Et20 e hexano (200 mL) foi adicionada à cetona na forma bruta. Após agitar durante 10 h obteve-se o composto em epígrafe por filtação, na forma de um sólido (2,40 mg).

Passo 2: l-(4-Fluorofenil)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)etanona A l-(4-fluorofenil)-2-(4-(metiltio)fenil)etanona do Passo 1 (17,9 g) numa solução de CH2Cl2-MeOH (272,0 mL/27 mL) adicionou-se a 0°C MPPM (28,0g). Retirou-se então o banho de arrefecimento e a mistura reaccional foi agitada durante 1 h à t.a.. A 0°C, adicionou-se mais MPPM (28,0 g) e manteve-se a mistura reaccional durante 1,5 h à t.a.. O material insolúvel foi filtrado seguindo-se evaporação dos solventes; o resíduo foi então extraído com CH2CI2-NaHCC>3. Após evaporação em vácuo, o sólido resultante foi lavado com éter-hexano (1:1) e filtrado para dar o composto em epígrafe. (16,8 g). Ή RMN (CD3COCD3) δ 3,13 (3Η, s), 3,58 (2Η, s), 7,29 (2H, t), 7,55 (2H, d), 7,88 (2H, d), 8,2 (2H, dd).

Passo 3: 2-í4-Fhjorofenil)-3-(4-('metilsulfonil)fenil)indole

Agitou-se à t.a. uma solução de fenil-hidrazina (203 mL, 1,73 mmol) e l-(4-fluorofenil)-2-(metilsulfonil)fenil)etanona (510 mL, 1,73 mmol) do Passo 2 numa mistura de tolueno/HOAc (2:1; 5 mL) contendo uma gota de ácido metanossulfónico, durante uma noite. A mistura reaccioanl foi diluída com EtOAc e lavada sucessivamente com H2O, NaOH 1M, H2O e seca. Por evaporação do solvente obteve-se um resíduo o qual foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando EtOAc/hexano (1:3 + 10% CH2CI2) como eluente, para dar o composto em epígrafe. m RMN (CD3)2CO: δ 3,15 (3H, s), 7,1-7,15 (3H, m), 7,45-7,70 (5H, m), 7,9-8,05 (5H, m). EXEMPLO 5 3 -(4-Fluorofenil)-2-(4-(metilsulfonil) fenil) indole

Adicionou-se a fenil-hidrazina (50 mL) em tolueno-HOAc (2:1, 2 mL) 2-(4-fluorofenil)-l-(4-(metilsulfonil)fenil)etanona (105 mg) (preparado a partir de 4-(metiltio)benzaldeído e cloreto de 4-fluorobenzilo pelo mesmo método que é descrito no Passo 1 do Exemplo 4). Após lha 85°C, extraíu-se a mistura reaccional com EtOAc e HC1. Depois de secar com NaS04 e evaporação em vácuo, o composto em epígrafe foi purificado por cromatografia "flash" (67 Ή RMN (CD3COCD3) δ 3,12 (3Η, m), 7,10 (1Η, s), 7,25 (3H, m), 7,45 (2H, m), 7,52 (2H, m), 7,20 (2H, m), 7,95 (2H, m), 10,50 (1H, br). Anál. calcd. para C2iHi6FN02S C, 69,04; H, 4,38; N, 3,84. Encontrada C, 68,66; H, 4,44; N, 3,72. EXEMPLO 6 2-(4-FluorofenilV3-('4-(metilsulfonil)fenilV4H-tienor2.3-cl-furan-6-ona Passo 1: cis.trans-3 -Cloro-3 -(4-fluorofenir)-2-(4-metiltio)-fenil)propenal A uma solução de l-(4-fluorofenil)-2-(4-metiltio)-feniletanona do Exemplo 4, Passo 1 (2,50 g) em 1,2-dicloroetano (27,0 mL) adicionou-se o reagente de Vilsmeir (catálogo da Aldrich, 1992-1993) 3,3 Μ (11,6 mL) e DMAP (1,17 g). Após um período de 4 h a 80°C, a mistura reaccional foi extraída com EtOAc e uma solução aquosa a 25% de NHO4AC. Após evaporação em vácuo e secagem durante algumas horas, o composto em epígrafe assim obtido foi usado tal e qual nos passos seguintes.

Passo 2: cis.trans-4-Cloro-4-(4-fluorofenilV3-(4-metiltio)-fenil)-3-buten-2-ol A uma solução do composto cis,trans-3-cloro-3-(4-fluorofenil)-2-(4-metiltio)-fenil)propenal do Passo 1 (306 mg) em 10 mL de THF, adicionou-se uma solução 1M de MeMgBr em THF (2,4 mL) a -20°C. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente durante um período de 30 min, sendo depois tratada com 20 mL de NH4CI sat.. O produto foi extraído com 50 mL de EtOAc/hexano 2:1, e o extrato foi seco com Na2SC>4 e concentrado em vácuo para dar 320 mg do composto em epígrafe. -47-

Passo 3: cis.trans-4-Cloro-4-(4-fluorofenil)-3-(4-metiltio)-fenil)-3-buten-2- ona A uma solução do produto do Passo 2 (200 mg) em 10 mL de CH2CI2 adicionou-se 0,5 g de peneiro molecular de 4 Â em pó e 0,47 g de PDC. A mistura foi agitada durante 2h, diluída com 15 mL de Et20, e em seguida filtrada através de uma camada de celite. O filtrado foi concentrado em vácuo para dar 180 mg do composto em epígrafe na forma bruta o qual foi utilizado para o passo seguinte sem purificação posterior.

Passo 4: cis,trans-4-Cloro-4-(4-fluorofenil)-3-(4-metil-sulfonil)fenilV3- buten-2-ona O produto bruto do Passo 3 (180 mg) foi dissolvido em 10 mL de CH2Cl2/MeOH 10:1 e tratou-se com 250 mg de MPPM. Após agitar durante 30 min, a mistura reaccional foi tratada com 20 mL de de NaHCC>3, e extraída com 50 mL de EtOAc. O extrato foi seco com Na2S(>4 e concentrado em vácuo para dar 150 mg do composto em epígrafe.

Passo 5: Éster metílico do ácido 3-metil-5-('4-fluorofenill-4-(4-metilsulfo- niB-fenilltiofeno-2-carboxílico A uma solução do produto do Passo 4 (110 mg) e tioglicolato de metilo (42 pL) em 5 mL de CH3CN adicionou-se 50 pL de DBU. Após agitar durante 20 min, a reacção foi tratada com 5 mL de NH4CI sat. e 0,5 mL de HC1 IN. A mistura foi em seguida extraída com com 40 mL de EtOAc/hexano 2:1. O extrato foi seco com MgSCU e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" eluíndo com hexano/EtOAc 2:1 para dar 100 mg do composto em epígrafe. -48-

Passo 6: Éster metílico do ácido 3-bromometil-5-(4-fluorofenilV4-f4-metil- sulfonilVfenintiofeno-2-carboxílico

Aqueceu-se a 80°C uma solução do produto do Passo 5, 200 mg de NBS, e 5 mg de benzoperóxido em 10 mL de CCI4 num banho de óleo debaixo da luz de uma lâmpada de W. Após 30 min, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com 10 mL de EtOAc/hexano 3:1, e filtrada através de uma camada de silica gel. O filtado foi concentrado em vácuo para dar 400 mg do composto em epígrafe na forma bruta o qual foi utilizado para o passo seguinte sem posterior purificação.

Passo 7: Ácido 3-hidroximetil-5-(4-fluorofeni0-4-(4-metilsulfonir)fenil) tio- feno-2-carboxílico

Uma mistura de 400 mg do composto do Passo 6, 10 g de n-BU4NOAC em 10 mL de THF foi agitada à temperatura ambiente durante 2h. A mistura reaccioanl foi diluída com 50 mL de THF/H2O 3:2 e tratada com 10 mL de LiOH IN durante 8h. A mistura reaccional foi despejada numa mistura de 20 mL de NaCl sat. e 10 mL de HC1 2N, e em seguida extraída com 100 mL de EtOAc. O extrato foi seco com MgSC>4 e concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografía "flash" e eluído com EtOAc/AcOH 19:1 para dar 250 mg do composto em epígrafe.

Passo 8: 2-('4-Fluorofenilj-3-(4-(metilsulfonilffenil)-4H-tiofenor2.3-clfuran- 6-ona A uma solução de 110 mg do produto do Passo 7 em 15 mL de CH2CI2 adicionou-se 110 mg de cloridarto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida. Após 20 min com agitação, a mistura reaccional foi tratada com 20 mL de NaHCC>3 e extraída com 50 mL de EtOAc. O extrato foi seco com -49-

MgSC>4 e concentrado em vácuo. Fez-se uma suspensão do produto bruto em 10 mL de EtOAC/hexano 2:1 mantendo uma agitação violenta durante 2 h, e o produto foi filtardo para dar 75 mg do composto em epígrafe na forma de um sólido branco. !H RMN (CD3COCD3): δ 3,15 (3H, s), 5,47 (2H, s), 7,22 (2H, t), 7,46 (2H, t), 7,60 (2H, d), 7,95 (2H, d). EXEMPLO 7 2-(3.4-Difluorofenir)-3-í4-fmetilsu1fonil)fenil)-4H-tienor2.3-c1-furan-6-ona O composto em epígrafe foi preparado seguindo o processo indicado no Exemplo 6, mas substituindo l-(4-fluorofenil)-2-(4-(metiltio)fe-nil)etanona por l-(3,4-difluorofenil)-2-(4-(metiltio)feniletanona. A cetona de partida foi preparada seguindo o processo indicado no Exemplo 4, passo 1, partindo de 3,4-difluorobenzaldeído. Ή RMN (CD3COCD3): δ 3,15 (3H, s), 5,48 (2H, s), 7,26-7,32 (1H, m), 7,38-7,44 (2H, m), 7,63 (2H, d), 7,88 (2H, d). EXEMPLO 8 2-(4-Fluorofenil)-3-t4-taminossulfonil)fenil)-4H-tienor2.3-cl-furan-6-ona

Passo 1: Éster metílico do ácido 3-metil-5-(4-fluorofenil')-4-(4-(metiltiofe- nilVtiofeno-2-carboxílico A uma solução de cis,trans-4-cloro-4-(4-fluorofenil)-3-(4-(metil-tio)fenil)-3-buten-2-ona (13,8 g) (Exemplo 6, Passo 3) e tioglicolato de metilo -50- (5,8 mL) em 350 mL de CH3CN adicionou-se 8 mL de DBU. Após agitar durante 5 h, a reacção foi tratada com 250 mL de NH4CI sat. e 50 mL de HC1 IN. A mistura foi então extraída com 800 mL de EtOAc/hexano 2:1. O extrato foi seco com MgSC>4 e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" eluíndo com EtOAc/hexano 10:1 para dar 8,58 g do composto em epígrafe.

Passo 2: Éster metílico do ácido 3-bromometil-5-(4-fluorofenilV4-(4-(metil- tio)fenilVtiofeno-2-carboxílico

Uma solução de 389 mg do produto do Passo 1,218 mg de NBS, e 16 mg de peróxido de benzoílo em 20 mL de CCI4 foi aquecida num banho de óleo a 80°C debaixo de uma lâmpada de W. Após 30 min, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluíndo com hexano/EtOAc 13:1 para dar 413 mg do composto em epígrafe.

Passo 3: Ácido 3-hidroximetil-5-í4-fluorofeniD-4-(4-fmetiltio)fenil)-tiofeno- 2-carboxílico A uma solução de 249 mg do produto do Passo 2 em 5 mL de DMF adicionou-se 237 mg de «-BU4NOAC. A mistura reaccional foi agitada à t.a. durante 15 min. Adicionou-se água e o produto foi extraído com 50 mL de EtOAc. O extrato foi seco com MgS04 e concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em 4 mL de THF e 2 mL de MeOH e tratado com 1 mL de LiOH IN. Após 12 h, a reacção foi tratada com0,2 mL de HOAc e 10 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. O produto foi extraído com 40 mL de EtOAc. O extrato foi seco com MgS04 e concentrado em vácuo para dar 120 mg do composto em epígrafe na forma de um sólido branco. -51 -

Passo 4: 2-(4-FluorofeniP-3-(4-(metiltiolfeniD-4H-tienor2.3-c1furan-6-ona A uma solução de 120 mg do produto do Passo 3 em 10 mL de CH2CI2 adicionou-se 150 mg de cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Após agitar durante 30 min, a mistura reaccional foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia em sílica gel eluíndo com hexano/EtOAc 6:1 para dar 89 mg do compostos em epígrafe.

Passo 5: 2-t4-Fluorofenil')-3-('4-(metilsulfmil)fenilV4H-tienor2.3-clfuran-6- ona

Dissolveu-se 2-(4-Fluorofenil)-3-(4-(metiltio)fenil)-4H-tieno[2,3-c]furan-6-ona (548 mg) (do Passo 4) em 10 mL de CF^Ch/MeOH 10:1 e tratou-se com 476 mg de MPPM a 0°C. Após agitação durante 15 min a 0°C e 1,5 h à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi tratada com 20 mL de NaHCC>3 sat., e extraída com 50 mL de EtOAc. O extrato foi seco com MgSC>4 e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluíndo com EtOAc para dar 490 mg do composto em epígrafe.

Passo 6: 2-(4-FluorofenilV3-(4-(aminosulfonil)fenilV4H-tienor2.3-clfuran- 6-ona

Dissolveu-se 2-(4-fluorofenil)-3-(4-(metilsulfinil)fenil)-4H-tieno-[2,3-c]furan-6-ona (do Passo 5) (0,49 g) em TFAA (7,0 mL) e 1,2-dicloroetano (1 mL), e refluxou-se durante 45 min. O solvente foi em seguida removido em vácuo e o resíduo resultante co-evaporado três vezes com uma solução de Et3N-MeOH (1:1) (10 mL) para dar um óleo viscoso após estar na bomba de vácuo durante algumas horas. O óleo foi dissolvido em HOAc (10,0 mL) e tratado a +10°C com CI2 em HOAc (1„9 M) (3,5 mL). Após agitação durante 12 h, o solvente foi removido em vácuo e adicionou-se THF (20 mL) à massa do produto -52- resultante. Depois de fazer borbolhar NH3 na solução durante alguns minutos a 0°C, agitou-se a mistura reaccional durante 0,5 h à t.a.. Introduziu-se água e o produto foi extraído com EtOAc. O extrato foi seco com MgSC>4 e concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia "flash" e eluído com EtOAc/hexano 2:1 para dar o produto em epígrafe na forma de um sólido branco. 1H RMN (CD3COCD3): 6 5,46 (2H, s), 6,65 (1H, s), 7,20 (2H, t), 7,46 (2H, t), 7,50 (2H, d), 7,89 (2H, d). EXEMPLO 9 2-t3.4-Difluorofenil)-3-(4-(aminossulfonil)fenilV4H-tieno-r2.3-c1furan-6-ona

Seguindo o procedimento do Exemplo 8, mas substituindo cis,trans-4-cloro-4-(4-fluorofenil)-3-(4-(metiltio)fenil)-3-buten-2-ona por cis,trans-4-cloro-4-(3,4-difluorofenil)-3-(4-(metiltio)fenil)-3-buten-2-ona, obteve-se o composto em epígrafe. O material de partida difluorado necessário foi preparado de um modo semelhante ao análogo monofluorado. lU RMN (CD3COCD3): δ 5,48 (2H, s), 6,68 (1H, s), 7,30 (1H, m), 7,35-7,46 (3H, m), 7,55 (2H, d), 7,92 (2H, d). EXEMPLO 10 3-(4-(Meti1sulfoniDfenill-2-fenil-4,7-dihidro-tienor2.3-c1t>iran-5-ona

Passo 1: Éster metílico do ácido 3-cianometil-4-(4-metiltio)fenil)-5-fenil-tio- feno-2-carboxílico

Ao éster metílico do ácido 3-bromometil-4-(4-metiltio)fenil)-5-fenil- -53- tiofeno-2-carboxílico (lg, preparado utilizando o mesmo procedimento que foi descrito para éster metílico do ácido 3-bromometil-5-(fluorofenil)-4-(4-(metiltio)fenil)tiofeno-2-carboxílico do Exemplo 8, Passo 2 mas substituindo o benzaldeído pelo 4-fluorobenzaldeído) em DMSO (25 mL) adicionou-se KCN em pó, num banho gelado. A mistura foi agitada durante 15 minutos à t.a., adicionando-se em seguida H2O e a mistura foi extraída com Et20 (2x), as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas com MgS04, filtradas e 0 solvente evaporado em vácuo. A purificação por cromatografía em sílica gel deu o composto em epígrafe.

Passo 2: [2-Hidroximetil-4-í4-ímetiltio)fenil)-5-feniltio-fen-3-illacetonitrilo A uma solução de éster metílico do ácido 3-cianometil-4-(4-metil-tio)fenil)-5-feniltiofeno-2-carboxílico (480 mg) (Passo 1) em THF (13 mL) adicionou-se 55 mg de L1BH4 e em seguida 50 pL de MeOH; a mistura foi em seguida aquecida a 50°C durante 90 min. Após arrefecimento à t.a. adicionaram-se lentamente algumas gotas de acetona, seguida de uma solução saturada de NH4CI. A mistura foi depois extraída duas vezes com EtOAc, as fases orgânicas combinadas, lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas com MgSC>4, filtradas e o solvente evaporado em vácuo. A purificação por cromatografía em sílica gel utilizando EtOAc 30% em hexano deu o composto em epígrafe.

Passo 3: Ácido r2-hidroximetil-4-(4-(metiltio)fenil)-5-feniltio-fen-3-illacéti- ço

Uma solução de [2-hidroximetil-4-(4-(metiltio)fenil)-5-feniltiofen-3-il]acetonitrilo (270 mg) em etileno glocol (10 mL), 2-metoxietano (2 mL e KOH 8N (3mL) foi aquecida a 100°C durante lh. Após arrefecimento atá à t.a. a solução foi acidificada com HC1 IN e em seguida extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de magnésio, filtradas e o solvente evaporado em vácuo para dar o composto em epígrafe.

Passo 4: 3-(4-(Metiltio)fenil)-2-fenil-4.7-dihidrotiofenor2.3-clpiran-5-ona

Adicionou-se ácido (±)-10-camforsulfónico (5 mg) a uma solução de ácido [2-hidroximetil-4-(4-metilsulfanilfenil)-5-feniltiofen-3-il]acético (100 mg) (Passo 3) em CH2CI2 (5 mL) e a solução resultante foi agitado durante uma noite. A solução foi diluída com CH2CI2 e lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSC>4, filtrada e o solvente evaporado em vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel utilizando EtOAc 20% em hexano deu o composto em epígrafe.

Passo 5: 3-f4-Metilsulfonil)fenil-2-fenil-4-7-dihidro-tienor2,3-clpiran-5-ona

Agitou-se durante uma noite uma solução de 3-(4-(metiltio)fenil)-2-fenil-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piran-5-ona (100 mg) e MPPM (166 mg) em CH2CI2 (5mL) e MeOH (1 mL). Adicionou-se uma solução saturada de NaHCC>3 à mistura reaccional, a qual foi extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos com MgS04, filtrados e o solvente evaporado em vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel utilizando EtOAc 50% em hexano deu o composto em epígrafe. EXEMPLO 11 2-(4-(Metilsulfonil)fenil)-3-fenil-4H-tienoí2,3-cl-furan-6-ona Passo 1: l-(4-(Metiltio)fenil)-2-feniletanona O composto em epígrafe foi preparado apartir de 4-(metiltio)- -55- benzaldeído e cloreto benzílico pelo mesmo método descrito no Passo 1 do Exemplo 4. 1H RMN (CDC13): δ 7,9 (2H, d), 7,1-7,3 (7H, m), 4,2 (2H, s), 2,5 (3H, s).

Passo 2: 2-(4-(Metiltio)fenilV3-fenil-4H-tienor2.3-clfuran-6-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir de l-(4-(metiltio)fenil)-2-feniletanona pelo procedimento descrito nos Passos 1, 2, 3, 5, 6,7 e 8 do Exemplo 6. 1H RMN (CDCI3): δ 7,1-7,4 (9H, m), 5,2 (2H, s), 2,5 (3H, s).

Passo 3: 2-(4-(MetilsulfoniDfenil)-3-fenil-4H-tienor2.3-c1furan-6-ona O composto em epígrafe foi preparado apartir de 2-(4-(metiltio)fenil)-3-fenil-4H-tieno[2,3-c]furan-6-ona pelo procedimento descrito no Passo 5 do Exemplo 1. 1H RMN (CDCI3): δ 7,86 (2H, d), 7,50 (2H, d), 7,48 (3H, m), 7,14 (2H, m), 5,23 (2H, s), 3,05 (3H, s).

Lisboa, 17 de Março de 2000

JORGE CRUZ

Agente Oficial da Propriedade Industria/ RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto de Fórmula I

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que: -A-B-C-D- é seleccionado do grupo consistindo de: (a) -CH=CH-CH=CH-, (b) -CH2-CH2-CH2-C(0)-, -CH2-CH2-C(0)-CH2-, -CH2-C(0)-CH2-CH2-, -C(0)-CH2-CH2-CH2-, (c) -CH2-CH2-C(0)-, -CH2-C(0)-CH2-, -C(0)-CH2-CH2-, (d) -CH2-CH2-0-C(0)-5 -CH2-0-C(0)-CH2-, -0-C(0)-CH2-CH2-, (e) -CH2-CH2-C(0)-0-, -CH2-C(0)-0-CH2-, -C(0)-0-CH2-CH2-, (g) -N=CH-CH=CH-, (h) -CH=N-CH=CH-, (i) -CH=CH-N=CH-, (j) -CH=CH-CH=N-, (k) -N=CH-CH=N-, (l) -N=CH-N=CH-, (m) -CH=N-CH=N-, (n) -S-CH=N-, (o) -S-N=CH~, -2-

(P) -N=N-NH-, (q) -CH=N-S-, (r) -N=CH-S-, R1 é seleccionado do grupo consistindo de (a) S(0)2CH3, (b) s(0)2nh2, (c) S(0)2NHC0CF3, (d) S(0)(NH)CH3, (e) S(0)(NH)NH2, (f) S(0)(NH)NHCOCF3, (g) P(0)(CH3)0H, e (h) P(0)(CH3)NH2, R2 é seleccionado do grupo consistindo de (a) C ].6 alquilo, (b) C3.7 cicloalquilo, (c) fenilo ou naftilo mono- ou di-substituídos em que o substituinte é seleccionado do grupo consistindo de (1) hidrogénio, (2) halogéneo, incluindo F, Cl, Br, I, (3) Ci_6alcoxi, (4) Ci.6alquiltio, (5) CN, (6) CF3, (7) Ci.6 alquilo, (8) N3, (9) -C02H, (10) -CO2-C1.4 alquilo, (11) -C(R5)(R6)-OH,

(12) -C(R5)(R6)-0-C 1.4 alquilo, e (13) -Q.6 alquilo-C02-R8; (d) heteroarilo mono- ou di-substituído em que o heteroarilo é um monociclo aromático de 5 átomos, tendo o referido anel um heteroátomo o qual é S, O, ou N, e pcionalmente 1, 2, ou 3 átomos de N adicionais;ou o heteroarilo é um anel monociclo de 6 átomos, tendo o referido anel um heteroátomo o qual é N, e opcionalmente 1, 2, 3, ou 4 átomos de N adicionais; os referidos substituinte são seleccionados do grupo consistindo de (1) hidrogénio, (2) halogéneo, incluindo fluoro, cloro, bromo e iodo, (3) C).6 alquilo, (4) C^alcoxi, (5) Ci_6 alquiltio, (6) CN, (7) CF3, (8) N3, (9) -C(R5)(R6)-OH, e (10) -C(R5)(R6)-0-C!.4 alquilo; (e) benzoheteroarilo o qual inclui os análogos benzénicos fundidos de (d); R3 e R4 são os substituintes que localizadosem qualquer posição de -A-B-C-D-e são seleccionados independentemente do grupo consistindo de : (a) hidrogénio, (b) CF3, (c) CN, (d) C i.6 alquilo, -4- (e) -Q1 em que Q1 é Q1, -C02H, -C(R5)(R6)-OH, (f) -0-Q1, (g) -S-Q2 3, e (h) opcionalmente substituídos (1) -C ] _s alquilo-Q1, (2) -O-C1.5 alquilo-Q1, (3) -S-C1.5 alquilo-Q1, (4) -Ci-3 alquil-O-Ci.3 alquilo-Q1, (5) -C]-3 alquil-S-Ci.3 alquilo-Q1, (6) -C1 _5 alquilo-O-Q1, (7) -C1 _5 alquilo-S-Q2, em que o substituinte está localizado na cadeia alquílica e o substituinte é C1.3 alquilo, e Q1 é Q1, C02H, C(R5)(R6)OH Q1 é C02-C 1.4 alquilo, tetrazolil-5-ilo, ou C(R5)(R6)0-Ci_4 alquilo; R5, R6 e R7 são independente seleccionados do grupo consistindo de (a) hidrogénio (b) C 1.6 alquilo ou R5 e R6 em conjunto com o carbono ao qual estão ligados formam um anel monocíclico saturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono, ou dois grupos R7 ligados ao mesmo átomo de carbono formam um anel monocíclico saturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono; R8 é hidrogénio, ou C145 alquilo ou arilo; X é O, S, NR9, CO, C(R9)2, C(R9)(OH), -C(R9)=C(R9)-, -C(R9)=N- ou -N=C(R9)-; e R9 é hidrogénio, Ci-6 alquilo ou arilo. 1 Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que -A-B- 2 C-D- é seleccionado do grupo consistindo de: 3 (a) -CH=CH-CH=CH-, -5- -5- (b) (c) (d) (e) (f) (g) (b) (i) (D (k) d) -CH2-CH2-CH2-C(0)-, -CH2-CH2-C(0)-CH2-, -CH2-C(0)-CH2-CH2-, -C(0)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-0-C(0)-, -CH2-0-C(0)-CH2-, -0-C(0)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-C(0)-0-, -CH2-C(0)-0-CH2-, -C(0)-0-CH2-CH2-, -CH2-0-C(0)-, -C(0)-0-CH2-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -S-CH=N-, -S-N=CH-, -N=N-NH-, -CH=N-S- e -N=CH-S-.
3. Composto de acordo com a Reivindicação 2, em que R1 é seleccionado do grupo consistindo de (a) S(0)2CH3, (b) S(0)2NH2, (c) S(0)2NHC(0)CF3, (d) S(0)NHCH3, (e) S(0)NHNH2 e (f) S(0)NHNHC(0)CF3; R2 é seleccionado do grupo consistindo de (a) C i-4 alquilo, (b) C3, C4, C5 e Ce cicloalquilo, (c) fenilo ou naftilo mono- ou di-substituídos em que o substituinte é seleccionado do grupo consistindo de (1) hidrogénio, (2) fluoro, cloro, e bromo, (3) Ci.4alcoxi, -6- (4) Ci_4 alquiltío, (5) CN, (6) CF3, (7) C i-4 alquilo, (8) N3, (9) -C02H, (10) -CO2-C i-3 alquilo, (11) -C(R5)(R6)-OH, e (12) -C(R5)(R6)-0-C].3 alquilo, (d) heteroarilo mono- ou di-substituído seleccionodad do grupo consistindo de (1) furanilo, (2) diazinilo, triazinilo e tetrazinilo, (3) imidazolilo, (4) isooxazolilo, (5) isotiazolilo, (6) oxadiazolilo, (7) oxazolilo, (8) pirazolilo, (9) pirrolilo, (10) tiadiazolilo, (11) tiazolilo (12) tienilo, (13) triazolilo, e (14) tetrazolilo, em que os referidos substituintes são seleccionados do grupo consistindo (a) hidrogénio, (b) fluoro, cloro, bromo, -7- (C) Ci_4alcoxi, (d) Cm alquiltio, (e) CN, (f) cf3, (g) Cm alquilo, 00 n3, (i) -C(R5)(R6)-OH, (j) -C(R5)(R6)-0-Ci.3 alquilo; R5 e R6 é cada um deles hidrogénio ou C 1.3 alquilo.
4. Composto de acordo com a Reivindicação 3, em que R2 é seleccionado do grupo consistindo de (a) ciclohexilo, e (b) fenilo mono- ou di-substituído, e em que os substituintes são seleccionados do grupo consistindo de (1) hidrogénio, (2) halogéneo, (3) C1 _3 alcoxi, (4) C]-3 alquiltio, (5) CN, (6) cf3, (7) Cj-3 alquilo, (8) N3, e (9) -C(R5)(R6)-OH; R3 e R4 são independentemente seleccionados do grupo consistindo de (a) hidrogénio, (b) CF3, (c) C1.3 alquilo e hidroxi-C 1.3 alquilo, -8- (d) cloro e fluoro, e (e) CN.
5. Composto de acordo com a Reivindicação 4, em que -A-B-C-D- é seleccionado do grupo consistindo de: (a) -CH=CH-CH=CH-, (b) -CH2-CH2-CH2-C(0)-, -CH2-CH2-C(0)-CH2-, -CH2-C(0)-CH2- CH2-, -C(0)-CH2-CH2-CH2-, (c) -CH2-CH2-0-C(0>, -CH2-0-C(0)-CH2-, -0-C(0)-CH2-CH2-, (d) -CH2-CH2-C(0)-0-, -CH2-C(0)-0-CH2-, -C(0)-0-CH2-CH2-, (e) -CH2-0-C(0)-, -C(0)-0-CH2-, (f) -N=CH-CH-=CH-, (g) -CH=N-CH=CH-; R1 é seleccionado do grupo consistindo de (a) S(0)2CH3, (b) S(0)2NH2, (c) S(0)NHCH3, e (e) S(0)NHNH2; R2 é seleccionado do grupo consistindo de fenilo mono ou di-substituído em que os substituintes são seleccionados do grupo consistindo de (1) hidrogénio. (2) halogéneo, seleccionado do grupo consistindo de fluoro, cloro e bromo, (3) Ci_3 alcoxi, (4) Ci_3 alquiltio, (5) CN, e (6) Ci_3 alquilo; R3 e R4 são independentemente seleccionados do grupo consistindo de -9- (a) hidrogénio, (b) CF3, (c) C i .3 alquilo e hidroxi-C i .3 alquilo,
6. Composto de acordo com a Reivindicação 5, em que -A=B-C=D- é seleccionado do grupo consistindo de: (a) -CH=CH-CH=CH-, (b) -CH2-CH2-0-C(0)-, -CH2-0-C(0)-CH2-, -0-C(0)-CH2-CH2-, (c) -CH2-CH2-C(0)-0-, -CH2-C(0)-0-CH2-, -C(0)-0-CH2-CH2-, (d) -CH2-0-C(0)-, -C(0)-0-CHr; R1 é seleccionado do grupo consistindo de (a) S(0)2CH3, (b) S(0)2NH2, (c) S(0)NHCH3, e (d) S(0)NHNH2; R2é fenilo mono ou di-substituído em que os substituintes são seleccionados do grupo consistindo de (1) hidrogénio. (2) halogéneo, seleccionado do grupo consistindo de fluoro, cloro e bromo, (3) metoxi, e (4) metilo.
7. Composto de acordo com a Reivindicação 6, em que -A-B-C-D- é seleccionado do grupo consistindo de: (a) -CH=CH-CH=CH-, (b) -CH2-CH2-0-C(0)-, -CH2-0-C(0)-CH2-, -0-C(0)-CH2-CH2-, (c) -CH2-CH2-C(0)-0-, -CH2-C(0)-0-CH2-, -C(0)-0-CH2-CH2-, -10- (d) -CH2-0-C(0)-, -C(0)-0-CH2-; R1 é seleccionado do grupo consistindo de (a) S(0)2CH3, e (b) S(0)2NH2; R2 é fenilo mono ou di-substituído em que os substituintes são seleccionados do grupo consistindo de (1) hidrogénio. (2) halogéneo, seleccionado do grupo consistindo de fluoro, cloro e bromo. 8. Composto de acordo com a Reivindicação 3 ,em que R2 é um heteroarilo mono- ou di-substituído em que o heteroarilo é seleccionado do grupo consistindo de (1) furanilo, (2) diazinilo, triazinilo e tetrazinilo, (3) imidazolilo, (4) isooxazolilo, (5) isotiazolilo, (6) oxadiazolilo, (7) oxazolilo, (8) pirazolilo, (9) pirrolilo, (10) tiadiazolilo, (11) tiazolilo (12) tienilo, (13) triazolilo, e (14) tetrazolilo, em que os substituintes são seleccionados do grupo consistindo de (a) hidrogénio, (b) fluoro ou cloro, (c) Ci-3alcoxi, (d) Cj .3 alquiltio, (e) CN, (5) cf3, (6) C]-3 alquilo, (7) -C(R5)(R6)-OH, (8) -C(R5)(R6)-0-C R5 e R6 é cada um deles independentemente hidrogénio, metilo ou etilo.
9. Composto de acordo com a Reivindicação 8, em que R2 é um heteroarilo mono- ou di-substituído em que o heteroarilo é seleccionado do grupo consistindo de (1) 2-furanilo, (2) 3-furanilo, (3) 2-tienilo, (4) 3-tienilo, (5) 3-isoxazolilo, (6) 4-isoxazolilo, (7) 5-isoxazolilo, (8) 3-isotiazolilo, (9) 4-isotiazolilo, (10) 5-isotiazolilo, (11) 2-oxazolilo, (12) 4-oxazolilo, (13) 5-oxazolilo, (14) 2-tiazolilo, (15) 4-tiazolilo, - 12- Τι.ΒΙΤ1"1" (16) 5-tiazolilo, (17) l,2,3-tiadiazol-4-ilo, (18) l,2,3-tiadiazol-5-ilo, (19) l,2,4-tiadiazol-3-ilo, (20) l,2,4-tiadiazol-5-ilo, (21) l,3,4-tiadiazol-2-ilo, (22) l,2,5-tiadiazol-3-ilo, (23) l,2,3-oxadiazol-4-ilo, (24) l,2,3-oxadiazol-5-ilo, (25) l,2,4-oxadiazol-3-ilo, (26) l,2,4-oxadiazol-5-ilo, (27) l,3,4-oxadiazol-2-ilo, (28) l,2,5-oxadiazol-3-ilo, (29) pirazol-4-ilo, (30) pirazol-5-ilo, (31) 1,2,3-triadiazol-4-ilo, (32) l,2,3-triadiazol-5-ilo, (33) l,2,4-triadiazol-3-ilo, (34) l,2,4-triadiazol-5-ilo, (35) 1,2-diazinilo, (36) 1,3-diazinilo, (37) 1,4-diazinilo, (38) l,2,3,4-tetrazin-5-ilo, (39) l,2,4,5-tetrazin-4-ilo, (40) l,3,4,5-tetrazin-2-ilo, e (41) l,2,3,5-tetrazin-4-ilo.
10. Composto de acordo com a Reivindicação 9 em que o heteroarilo é seleccionado do grupo consistindo de -13- -13- (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (Π) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25) (26) (27) 11. 3- isoxazolilo, 4- isoxazolilo, 5- isoxazolilo, 3- isotiazolilo, 4- isotiazolilo, 5- isotiazolilo, 2-oxazolilo, 4- oxazolilo, 5- oxazolilo, 2-tiazolilo, 4- tiazolilo, 5- tiazolilo, 1.2.3- tiadiazol-4-ilo, 1.2.3- tiadiazol-5-ilo, 1.2.4- tiadiazol-3-ilo, 1.2.4- tiadiazol-5-ilo, 1.3.4- tiadiazol-2-ilo, 1.2.5- tiadiazol-3-ilo, 1.2.3- oxadiazol-4-ilo, 1.2.3- oxadiazol-5-ilo, 1.2.4- oxadiazol-3-ilo, 1.2.4- oxadiazol-5-ilo, 1.3.4- oxadiazol-2-ilo, 1.2.5- oxadiazol-3-ilo, 1.2- diazinilo, 1.3- diazinilo, e 1.4- diazinilo. Composto de acordo com a Reivindicação 10 em que o - 14- heteroarilo é seleccionado do grupo consistindo de (1) 3-isotiazolilo, (2) 4-isotiazolilo, (3) 5-isotiazolilo, (4) 2-oxazolilo, (5) 4-oxazolilo, (6) 5-oxazolilo, (7) 2-tiazolilo, (8) 4-tiazolilo, (9) 5-tiazolilo, (10) 1,2-diazinilo, (11) 1,3-diazinilo, e (12) 1,4-diazinilo. em que os substituintes são seleccionados do grupo consistindo de (1) hidrogénio, (2) fluoro ou cloro, (3) Ci^alcoxi, (4) Ci-3 alquiltio, (5) CN, (6) Ci _3 alquilo, e (7) -C(R5)(R6)-OH.
12. Composto de acordo com a Reivindicação 11, em que -A-B-C-D- é seleccionado do grupo consistindo de: (a) -CH=CH-CH=CH-, (b) -CH2-CH2-0-C(0)-, -CH2-0-C(0)-CH2-, -0-C(0)-CH2-CH2-, (c) -CH2-CH2-C(0)-0-, -CH2-C(0)-0-CH2-, -C(0)-0-CH2-CH2-, (d) -CH2-0-C(0)-, -C(0)-0-CH2-; R1 é seleccionado do grupo consistindo de - 15 -

(a) S(0)2CH3, (b) S(0)2NH2j (c) S(0)NHCH3, e (d) S(0)NHNH2, e R3 é seleccionado do grupo consistindo de (a) hidrogénio, (b) CF3, (c) C i .3 alquilo e hidroxi-C 1.3 alquilo, (d) CN.
13. Composto de acordo com a Reivindicação 12, em que o heteroarilo é seleccionado do grupo consistindo de (1) 3-isotiazolilo, (2) 4-isotiazolilo, (3) 5-isotiazolilo, (4) 2-oxazolilo, (5) 4-oxazolilo, (6) 5-oxazolilo, (7) 2-tiazolilo, (8) 4-tiazolilo, (9) 5-tiazolilo, (10) 1,2-diazinilo, (11) 1,3-diazinilo, e (12) 1,4-diazinilo. em que os substituintes são seleccionados do grupo consistindo de (1) hidrogénio, (2) fluoro ou cloro, (3) metoxi, - 16-

(4) metiltio, (5) CF3, (6) metilo.
14. Composto de acordo com a Reivindicação 1 seleccionado de (a) 3 -(4-(Metilsulfonil)fenil)-2-feni lbenzo [b] furano, (b) 3-(4-(Metilsulfonil)fenil)-2-fenilbenzo[b]tiofeno, (c) 3 -(4-(Metilsulfonil)fenil)-2- feni 1-inden-1 -ona, (d) 2-(4-Fluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)-fenil)indolee, (e) 3 -(4-Fluorofenil)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)indolee, (f) 2-(4-Fluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-4H-tieno[2,3-c]furan-6-ona, (g) 2-(3,4-Difluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)-fenil)-4H-tieno[2,3-c]furan-6-ona, (h) 2-(4-Fluorofenil)-3-(4-(aminosulfonil)fenil)-4H-tieno[2,3-c]furan-6-ona, (i) 2-(3,4-Difluorofenil)-3-(4-(aminosulfonil)fenil)-4H-tieno[2,3-c]furan-6-ona, e (j) 2-Fenil-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-4,7-dihidro-tieno[2,3-c]piran-5-ona.
15. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, que é a 2-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-fenil-4H-tieno[2,3-c]furan-6-ona.
16. Composição farmacêutica para o tratamento de uma doença inflamatória susceptivel de ser tratada com um agente anti-inflamatório não esteróide compreendendo: uma quantidade não tóxica terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 15 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
17. Composição farmacêutica para o tratamento de doenças mediadas pela ciclooxigenase tratadas com vantagem por um agente activo que selectivamente iniba preferencialmente COX-2 em relação a COX-1 compreendendo: uma quantidade não tóxica terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 15 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
18. Sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I), como foi definido nas reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15.
19. Composição farmacêutica de inibidor de ciclooxigenase-2 compreendendo um composto de fórmula (I), como foi definido nas reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, associado a um veículo farmaceuticamente aceitável.
20. Composto de fórmula (I), como foi definido nas reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado no tratamento uma doença inflamatória susceptivel a tratamento com um agente anti-inflamatório não esteroidal
21. Utilização de um composto de fórmula (I), como foi -18- definido nas reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na manufactura de um medicamento para o tratamento de doenças mediadas pela ciclooxigenase.
22. Utilização de um composto de fórmula (I), como foi definido nas reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na manufactura de um medicamento para ser utilizado como agente anti-inflamatório. Lisboa, 17 de Março de 2000

JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA