DE69410092T2 - Phenyl heterocyclen als cyclooxygenase-2 inhibitoren - Google Patents

Phenyl heterocyclen als cyclooxygenase-2 inhibitoren

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Petpiboon Kirkland Quebec H9H 5A6 Prasit
Michel Laval Quebec H7R 2R2 Therien
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Description

  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung cyclooxygenasevermittelter Erkrankungen und die Verwendung der genannten Verbindungen bei der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen.
  • Durch die Inhibierung von Prostaglandin-G/H-Synthase, auch bekannt als Cyclooxygenase, üben nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneistoffe den Großteil ihrer antiinflammatorischen, analgetischen und antipyretischen Wirkung aus und inhibieren hormoninduzierte Uteruskontraktionen und bestimmte Arten von Karzinomwachstum. Bis vor kurzem war nur eine Form von Cyclooxygenase charakterisiert worden, wobei diese der Cyclooxygenase-1 oder dem konstitutiven Enzym, wie es ursprünglich in Rindersamenblasen identifiziert wurde, entspricht. Kürzlich ist das Gen für eine zweite induzierbare Form von Cyclooxygenase (Cyclooxygenase-2) aus Hühner-, Mäuse- und Menschenquellen geklont, sequenziert und charakterisiert worden. Dieses Enzym unterscheidet sich von der Cyclooxygenase-1, die jetzt ebenfalls aus Schaf-, Mäuse- und Menschenquellen geklont, sequenziert und charakterisiert worden ist. Die zweite Form von Cyclooxy genase, Cyclooxygenase 2, ist durch eine Reihe von Mitteln, einschließlich Mitogenen, Endotoxin, Hormonen, cytokinen und Wachstumsfaktoren, rasch und leicht induzierbar. Da Prostaglandine sowohl physiologische als auch pathologische Funktionen ausüben, haben wir daraus geschlossen, daß das konstitutive Enzym, Cyclooxygenase-1, zum großen Teil für die endogene Basalfreisetzung von Prostaglandinen verantwortlich und somit in ihren physiologischen Funktionen, wie z.B. der Aufrechterhaltung von gastrointestinaler Integrität oder renalem Blutfluß, wichtig ist. Im Gegensatz dazu haben wir den Schluß gezogen, daß die induzierbare Form, Cyclooxygenase-2, hauptsächlich für die pathologischen Wirkungen von 30. Prostaglandinen verantwortlich ist, bei denen die schnelle Induktion des Enzyms als Reaktion auf solche Mittel wie Antiphlogistika, Hormone, Wachstumsfaktoren und Cytokine stattfinden würde. Somit wird ein selektiver Cyclooxygenase-2-Inhibitor ähnliche antiinflammatorische, antipyretische und analgetische Eigenschaften haben wie ein herkömmlicher nichtsteroidaler antiinflammatorischer Arzneistoff und würde zusätzlich hormoninduzierte Uteruskontraktionen inhibieren und potentielle Antikarzinogenwirkungen haben, er wird jedoch eine verringerte Fähigkeit zur Induktion einiger der auf dem Mechanismus basierenden Nebeneffekte haben. Insbesondere sollte solch eine Verbindung ein verringertes Potential für Gastrointestinal-Toxizität, ein verringertes Potential für Nieren- Nebenwirkungen, eine verringerte Wirkung auf die Blutungszeiten und möglicherweise eine verringerte Fähigkeit, Asthmaanfälle bei aspirinempfindlichen asthmatischen Subjekten zu induzieren, haben.
  • Die vorliegende Erfindung stellt die folgenden Verbindungen zur Verfügung:
  • 3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(5H)-furanon,
  • 5,5-Dimethyl-3-(3-fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(5H)- furanon,
  • 5,5-Dimethyl-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(5H)- furanon,
  • 3-(3,4-Difluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
  • 3-Phenyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
  • 3-(2,6-Difluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
  • 3-(2,5-Difluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
  • 3-(3,5-Difluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
  • 3-(4-Bromphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
  • 3-(4-Chlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
  • 3-(4-Methoxyphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
  • 3-(2,4-Difluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
  • 3-(2-chlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
  • 3-(2-Brom-4-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
  • 3-(2-Brom-4-chlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
  • 3-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
  • 3-(3-Brom-4-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
  • 3-(3-Chlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
  • 3-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
  • 3-(2,4-Dichlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
  • 3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
  • 3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
  • 3-(3-chlor-4-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
  • 3-(4-Trifluormethylphenyl)-4(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
  • 3-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
  • 3-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
  • 3-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
  • 3-(2-Fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
  • 3-(4-Methylthiophenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
  • 3-(3-Fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
  • 3-(2-chlor-6-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
  • 3-(3-Brom-4-methylphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
  • 3-(4-Brom-2-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
  • 3-(3,4-Dibromphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
  • 3-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
  • 3-(4-Brom-3-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
  • 3-(4-Brom-2-chlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
  • 3-(2-Naphthyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
  • 3-(7-Chinolinyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
  • 3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
  • 3-(3,4-Difluorphenyl)-4-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
  • 3-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-4-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
  • 3-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-4-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
  • 3-(3-Fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
  • 5,5-Dimethyl-3-(3-chlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
  • 3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
  • 5,5-Dimethyl-3-(3,4-difluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2- (5H)-furanon,
  • 5,5-Dimethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2- (5H)-furanon,
  • 5,5-Dimethyl-3-(4-chlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
  • 3-(2-Naphthyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon und
  • 5,5-Dimethyl-3-(2-naphthyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon.
  • In einer zweiten Ausführungsform umfaßt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Inhibierung von Cyclooxygenase und zur Behandlung cyclooxygenasevermittelter Erkrankungen, wie sie hierin offenbart sind, welche einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine nichttoxische therapeutisch wirksame Menge einer wie oben beschriebenen Verbindung der Erfindung enthalten.
  • Innerhalb dieser Ausführungsform umfaßt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Inhibierung von Cyclooxygenase-2 und zur Behandlung cyclooxygenase-2-vermittelter Erkrankungen, wie sie hierin offenbart sind, welche einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine nichttoxische therapeutisch wirksame Menge einer wie oben beschriebenen Verbindung der Erfindung enthalten.
  • In einer dritten Ausführungsform umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Inhibierung von Cyclooxygenase und zur Behandlung cyclooxygenasevermittelter Erkrankungen, welche vorteilhafterweise durch einen Wirkstoff behandelt werden, der COX-2 bevorzugt gegenüber COX-1 selektiv inhibiert, wie er hier offenbart ist, umfassend:
  • Verabreichung einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge einer wie hierin offenbarten Verbindung der Erfindung an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung soll eine Verbindung COX-2 bevorzugt gegenüber COX-1 selektiv inhibieren, wenn das Verhältnis der IC50-Konzentration für die COX-1-Inhibierung zur COX-2-Inhibierung 100 oder größer ist.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine Verbindung der Erfindung als einen Wirkstoff und können auch einen pharmazeutisch abnehmbaren Träger und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile enthalten.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind geeignet zur Linderung von Schmerz, Fieber und Entzündung bei einer Vielzahl von Zuständen, einschließlich rheumatischem Fieber, Symptomen, die mit Influenza oder anderen Virusinfektionen verbunden sind, gewöhnlicher Erkältung, Schmerzen im unteren Rücken und Nacken, Dysmenorrhoe, Kopfschmerz, Zahnschmerz, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerativer Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis), Gicht und Spondylitis ankylosans, Bursitis, Verbrennungen, Verletzungen, im Anschluß an operative und dentale Verfahren. Zusätzlich kann solch eine Verbindung neoplastische Zelltransformationen und metastatisches Tumorwachstum inhibieren und somit zur Behandlung von Krebs verwendet werden. Verbindungen der Erfindung können auch geeignet sein zur Behandlung von Demenz, einschließlich präseniler Demenz und seniler Demenz, und insbesondere Demenz in Verbindung mit Alzheimer- Erkrankung (d.h. Alzheimer-Demenz).
  • Die Verbindungen der Erfindung werden auch die prostanoidinduzierte Kontraktion der glatten Muskulatur durch Verhinderung der Synthese von kontraktilen Prostanoiden inhibieren und können somit bei der Behandlung von Dysmenorrhoe, Frühgeburt und Asthma geeignet sein.
  • Aufgrund ihrer hohen Cyclooxygenase-2(COX-2)-Aktivität und/oder ihrer wie oben definierten Selektivität für Cyclooxygenase-2 über Cyclooxygenase-1 (COX-1) werden sich Verbindungen der Formel I geeigneter erweisen als eine Alternative zu herkömmlichen nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAs), insbesonderen wenn solche nichtsteroidalen Antiphlogistika kontraindiziert sein können, wie z.B. bei Patienten mit peptischen Ulzerationen, Gastritis, Enteritis regionalis, Colitis ulcerosa, Diverticulitis oder einer Gastrointestinalschädigungs-Vorgeschichte; GI- Blutung, Koagulationsstörungen, einschließlich Anämie, wie z.B. Hypoprothrombinämie, Hämophilie oder anderen Blutungsproblemen (einschließlich denjenigen, die in Verbindung mit verringerter oder gestörter Blutplättchenfunktion stehen); Nierenerkrankung (z.B. beeinträchtiger Nierenfunktion); bei solchen, die vor einer Operation stehen oder Antikoagulantien einnehmen, und solchen, die anfällig für NSA-induziertes Asthma sind.
  • Ähnlich werden erfindungsgemäße Verbindungen als ein teilweiser oder vollständiger Ersatz für herkömmliche NSAs geeignet sein bei Präparaten, in denen sie derzeit zusammen mit anderen Mitteln oder Bestandteilen verabreicht werden. Somit umfaßt die Erfindung in weiteren Aspekten pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung cyclooxygenase-2- vermittelter Erkrankungen, wie sie oben definiert sind, welche eine nichttoxische therapeutisch wirksame Menge der wie oben definierten Verbindung der Formel I und einen oder mehrere Bestandteile enthalten können, wie z.B. ein weiteres Schmerzlinderungsmittel, einschließlich Acetominophen oder Phenacetin, einen Potentiator, einschließlich Coffein, einen H2-Antagonisten, Aluminium- oder Magnesiumhydroxid, Simethicon, ein Abschwellungsmittel, einschließlich Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudophedrin, Oxymetazolin, Ephinephrin, Naphazolin, Xylometazolin, Propylhexedrin oder Levodesoxyephedrin, ein Hustenlinderungsmittel, einschließlich Codein, Hydrocodon, Caramiphen, Carbetapentan oder Dextramethorphan, ein Diuretikum, ein sedierendes oder nichtsedierendes Antihistaminikum. Zusätzlich umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung cyclooxygenasevermittelter Erkrankungen, umfassend: Verabreichung einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Erfindung, gegebenenfalls zusammen mit der Verabreichung eines oder mehrerer der unmittelbar oben aufgeführten Bestandteile, an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Cyclooxygenase-2- Inhibitoren und sind deshalb zur Behandlung der oben aufgezählten cyclooxygenase-2-vermittelten Erkrankungen geeignet. Diese Wirkung wird durch ihre Fähigkeit, selektiv Cyclooxygenase-2 gegenüber Cyclooxygenase-1, zu inhibieren, veranschaulicht. Demgemäß kann in einem Versuch die Fähigkeit der Verbindungen dieser Erfindung, cyclooxygenasevermittelte Erkrankungen zu behandeln, durch Messung der Menge an Prostaglandin E&sub2; (PGE&sub2;), die in Gegenwart von Arachidonsäure, Cyclooxygenase-1 oder cyclooxygenase-2 und einer Verbindung der Erfindung synthetisiert wird, gezeigt werden. Die IC&sub5;&sub0;-Werte stellen die Inhibitorkonzentration dar, die erforderlich ist, um die PGE&sub2;-Synthese auf 50% zu bringen, verglichen mit der, die mit der nichtinhibierten Kontrolle erhalten wird. Als Veranschaulichung dieses Aspekts haben wird gefunden, daß die Verbindungen der Beispiele mehr als 100mal wirksamer bei der Inhibierung von COX-2 sind, als sie bei der Inhibierung von COX-1 sind. Zusätzlich haben sie alle einen COX-2-IC&sub5;&sub0;-Wert von 1 uM bis 1 uM. Zum Vergleich hat Ibuprofen einen IC50-Wert für COX 2 von 1 uM, und Indomethacin hat einen IC50-Wert für COX-2 von etwa 100 nM. Zur Behandlung irgendwelcher dieser cyclooxygenasevermittelten Erkrankungen können die Verbindungen der Erfindung oral, topisch, parenteral, durch ein Inhalationsspray oder rektal in Dosiseinheitsformulierungen, die herkömmliche nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten, verabreicht werden. Der Ausdruck parenteral, so wie er hier verwendet wird, umfaßt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken. Zusätzlich zur Behandlung von warmblütigen Tieren&sub1; wie z.B. Mäusen, Ratten, Pferden, Rindern, Schafen, Hunden, Katzen usw., ist die Verbindung der Erfindung zur Behandlung von Menschen wirksam.
  • Wie oben angegeben, können pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung der wie oben definierten cyclooxygenase-2-vermittelten Erkrankungen gegebenenfalls ein oder mehrere wie oben aufgeführte Bestandteile enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die den Wirkstoff enthalten, können in einer zur oralen Verwendung geeigneten Form vorliegen, zum Beispiel als Tabletten, Pastillen, Arzneimittelplätzchen, wäßrige oder Ölsuspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, Hartoder Weichkapseln oder Sirupe oder Elixiere. Zusammensetzungen, die zur oralen Verwendung gedacht sind, können gemäß eines beliebigen im Stand der Technik bekannten Verfahrens zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Süßstoffen, Aromastoffen, Farbmitteln und Konservierungsstoffen, um pharmazeutisch geschmackvolle und wohlschmeckende Präparate zu ergeben. Tabletten enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Hilfsstoffe können zum Beispiel inerte Verdünnungsmittel, wie z.B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulier- und Sprengmittel, zum Beispiel Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, zum Beispiel Stärke, Gelatine oder Akaziengummi, und Gleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk, sein. Die Tabletten können überzugsfrei oder durch bekannte Verfahren überzogen sein, um die Auflösung und Absorption im Magendarmtrakt zu verzögern und dadurch über einen längeren Zeitraum eine verzögerte Wirkung zu ergeben. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie z.B. Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat, verwendet werden. Sie können auch durch das in den US-Patenten 4 256 108, 4 166 452 und 4 265 874 beschriebene Verfahren überzogen werden, um osmotische therapeutische Tabletten zur gesteuerten Freisetzung zu bilden.
  • Formulierungen zur oralen Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vermischt ist, oder als Weichgelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium, zum Beispiel Erdnußöl, Flüssigparaffin oder Olivenöl, vermischt ist, vorgelegt werden.
  • Wäßrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit Hilfsstoffen, die zur Herstellung von wäßrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Hilfsstoffe sind Suspensionsmittel, zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi, Dispersions- oder Benetzungsmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid, zum Beispiel Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, abgeleitet von Fettsäuren und einem Hexitol, wie z.B. Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Polyethylensorbitanmonooleat, sein.
  • Die wäßrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsstoffe, zum Beispiel Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Farbmittel, ein oder mehrere Aromastoffe und ein oder mehrere Süßstoffe, wie z.B. Saccharose, Saccharin oder Aspartam, enthalten.
  • Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, zum Beispiel Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl, oder in Mineralöl, wie z.B. Flüssigparaffin, formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, zum Beispiel Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßstoffe, wie z.B. die oben genannten, und Aromastoffe können hinzugegeben werden, um ein wohlschmeckendes Oralpräparat zu ergeben. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie z.B. Ascorbinsäure, konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff in einer Mischung mit einem Dispersions- oder Benetzungsmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln zur Verfügung. Beispiele für geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel sind diejenigen, die bereits oben genannt wurden. Zusätzliche Hilfsstoffe, zum Beispiel Süß-, Aroma- und Farbstoffe, können ebenfalls vorhanden sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in der Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, zum Beispiel Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, zum Beispiel Flüssigparaffin, oder Mischungen aus diesen sein. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Phosphatide, zum Beispiel Sojabohnen, Lecithin und Ester oder Teilester, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der Teilester mit Ethylenoxid, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können ebenso Süß- und Aromastoffe enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßstoffen, zum Beispiel Glycerin, Propylenglycol, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Linderungsmittel, ein Konservierungsmittel und Aroma- und Farbstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen injizierbaren wäßrigen oder öligen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Verwendung derjenigen geeigneten Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel, die oben genannt wurden, formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können&sub1; sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung Zusätzlich werden sterile nichtflüssige Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes beliebige milde nichtflüssige Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- und Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie z.B. Ölsäure, Verwendung bei der Herstellung injizierbarer Präparate.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch in der Form eines Zäpfchens zur rektalen Verabreichung des Arzneistoffes verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Vermischen des Arzneistoffes mit einem geeigneten nichtreizenden Hilfsstoff, der bei normalen Temperaturen fest ist, bei der Rektaltemperatur jedoch flüssig ist und deshalb im Rektum schmelzen wird, um den Arzneistoff freizusetzen, hergestellt werden. Solche Materiallien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole.
  • Zur topischen Verwendung werden Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen usw. verwendet, welche die Verbindung der Erfindung enthalten. (Für die Zwecke dieser Anmeldung soll die topische Anwendung Mundwaschungen und Gurgelanwendungen beinhalten.)
  • Dosiskonzentrationen im Bereich von etwa 0,01 mg bis etwa 140 mg/kg Körpergewicht pro Tag sind bei der Behandlung der oben angegebenen Zustände geeignet, oder alternativ etwa 0,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag. Zum Beispiel kann eine Entzündung durch die Verabreichung von etwa 0,01 bis 50 mg der Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag oder alternativ etwa 0,5 mg bis etwa 3,5 g pro Patient pro Tag, vorzugsweise 2,5 mg bis 1 g pro Patient pro Tag, wirksam behandelt werden.
  • Die Menge an Wirkstoff, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosisform zu erzeugen, wird in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt und dem speziellen Verabreichungsweg variieren. Zum Beispiel kann eine Formulierung, die zur oralen Verabreichung an Menschen gedacht ist, 0,5 mg bis 5 g Wirkstoff, compoundiert mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge Trägermaterial, welche von etwa 5 bis etwa 95% der Gesamtzusammensetzung variieren kann, enthalten. Dosisein heitsformen werden im allgemeinen zwischen etwa 1 mg und etwa 500 mg eines Wirkstoffes enthalten, typischerweise 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg oder 1000 mg.
  • Man wird jedoch verstehen, daß die spezielle Dosiskonzentration für jeden speziellen Patienten von einer Reihe von Faktoren abhängen wird, einschließlich des Alters, des Körpergewichts, des allgemeinen Gesundheitszustandes, des Geschlechts, der Nahrung, der Verabreichungszeit, des Verabreichungsweges, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination und der Schwere der speziellen Erkrankung, für die die Therapie durchgeführt wird.
    • Syntheseverfahren Verfahren I:
  • Ein geeignet substituiertes Arylbrommethylketon wird mit einer geeignet substituierten Arylessigsäure in einem Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triethylamin, umgesetzt und dann mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) behandelt, um das Lacton zu ergeben
  • worin R¹ und R² derart sind, daß eine Verbindung der Erfindung erzeugt wird. Verfahren L: Imidazol Pyridin
  • Methyl-2-hydroxyisobutyrat wird mit TMSCl silyliert, um den TMS- Ether zu ergeben, der mit 4-Methylthiophenyllithium behandelt wird, um das Keton zu ergeben. Die Desilylierung, gefolgt von der Acylierung, ergibt den Ketoester, der durch Basenkatalyse zum Lacton cyclisiert werden kann. Die Oxidation mit MMPP oder mCPBA ergibt das erwünschte Produkt. Verfahren M: wäßrg. Base org. Lösungsmittel Phasentransferkatalysator
  • Eine alternative Herstellung des. Hydroxyketons (ii) ist die Oxidation des bekannten (J. Org. Chem. 1991 56, 5955-8, Sulfur Lett. 1991, 12, 123-132) Ketons (i). Eine Mischung aus (i), wäßriger Base, wie z.B. NaOH, organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff/Toluol, und einem Phasentransferkatalysator, wie z.B. ALIQUAT 336, wird an Luft bei Raumtemperatur gerührt, um (ii) zu ergeben. Die Verbindung (ii) ist auch in US-Patent 4 321 118 und Org. Coat. 1986 6, 175-195, beschrieben. Verfahren N: Lösungsmittel Katalysator
  • Durch Umsetzung eines Acetylens (iii) mit Kohlenmonoxid und Wasser in Gegenwart geeigneter Katalysatoren wird eine Mischung aus Verbindung (iv) und dessen Isomer (v) erhalten. Die Isomere sind durch Standardverfahren des Stands der Technik, wie z.B. Chromatographie oder Kristallisation, trennbar. Beispiele für geeignete Katalysatoren und Bedingungen sind PdCl&sub2; in wäßriger HCl und EtOH, erhitzt auf 50-150ºC und 50-150 Atmosphären Druck, oder Rh&sub4;(CO)&sub1;&sub2; (oder Rh&sub6;(CO)&sub1;&sub6;) in wäßrigem THF (oder Aceton, Acetonitril, Benzol, Toluol, ETOH, MeOH), das ein Trialkylamin enthält, bei 50-150ºC und 20-300 Atmosphären Druck. Siehe Takahashi et al., organometallies 1991, 10, 2493-2498, und Tsuji et al., J. Am. Chein. Sec. 1966, 88, 1289-1292. Verfahren O: Lösungsmittel Pyridin R = Aryl
  • Die 1,4-Addition von 4-Methylthiophenyl-Organometallreagenzien (vii) an (vi) in Gegenwart von Kupfersalzen und das Abfangen des resultierenden Enolats mit Trialkylsilylchlorid, wie z.B. TMSCl oder TIPSCl, ergeben das Ketenacetal (viii). Das Ketenacetal kann dann durch das Verfahren von Ito unter Verwendung katalytischer Mengen Pd&sub2;(OAC)&sub2; und Cu(OAC)&sub2; und O&sub2; in MeOH oder durch das Verfahren von Magnus unter Verwendung von PhIO/TMSN&sub3; und Bu&sub4;NF zum substituierten Butenolid (ix) oxidiert werden. Der Einbau des Iods kann durch Behandlung von (ix) mit I&sub2; in Gegenwart von Pyridin erreicht werden, um (x) zu ergeben. Die palladiumkatalysierte Suzuki- oder Stille-Kupplung von (x) mit dem passenden Aryl oder Alkylpartner, wie z.B. der Boronsäure (HO)&sub2;BR, ergibt das Butenolid (xi). Das Sulfid kann durch verschiedene Oxidationsmittel, wie z.B. Peressigsäure, MPPM, MMPP oder H&sub2;O&sub2;, zu einem Sulfon oxidiert werden, um die erwünschte Verbindung (xii) zu ergeben. Siehe Y. Ito et al., J. Am. Cheia. Sec. 1979, 101, 494, und P. Magnus et al., Tet. Lett. 1992, 2933.
  • Verbindungen der Formel (xiv) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (xiii) mit einem Bromreagenz in einem organischen Lösungsmittel hergestellt werden:
  • worin R¹ und R² derart sind, daß eine Verbindung der Erfindung erzeugt wird.
  • Geeignete organische Lösungsmittel sind u.a. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Essigsäure. Geeignete Bromreagenzien sind u.a. Brom, Pyridiniumperbromid-Hydrobromid, CuBr&sub2; und N-Bromsuccinimid. Tabelle 1 Tabelle I (Fortsetzung) Tabelle I (Fortsetzung) Tabelle I (Fortsetzung) Tabelle I (Fortsetzung) Tabelle I (Fortsetzung) Tabelle I (Fortsetzung) Tabelle I (Fortsetzung) Tabelle I (Fortsetzung) Tabelle I (Fortsetzung)
    • Versuche zur Ermittlung der biologischen Wirksamkeit
  • Die Verbindung der Erfindung kann getestet werden durch Verwendung der folgenden Tests zur Ermittlung ihrer Cyclooxygenase-2-Inhibierungswirkung.
    • Inhibierung der Cyclooxygenasewirkung
  • Die Verbindungen wurden als Inhibitoren der Cyclooxygenasewirkung in Whole-cell- und Mikrosomal-Cyclooxygenasetests getestet. Beide dieser Tests maßen die Prostaglandin-E&sub2;(PGE&sub2;)-Synthese als Reaktion auf Arachidonsäure durch Anwendung eines Radioimmunassays. Die Zellen, die für die Whole-cell-Tests verwendet wurden und aus denen Mikrosome für die Mikrosomaltests hergestellt wurden, waren menschliche Osteosarcoma-143-Zellen (die spezifisch Cyclooxygenase-2 exprimieren) und menschliche U-937- Zellen (die spezifisch Cyclooxygenase-1 exprimieren). Bei diesen Tests ist eine 100%ige Wirkung definiert als der Unterschied zwischen der Prostaglandin-E&sub2;-Synthese in Abwesenheit und in Anwesenheit von Arachidonat-Zugabe. Die IC&sub5;&sub0;-Werte stellen die Konzentration von vermeintlichem Inhibitor dar, die erforderlich ist, um die PGE&sub2;-Synthese auf 50% zurückzuführen, verglichen mit der&sub1; die mit der nichtinhibierten Kontrolle erhalten wird. Repräsentative Ergebnisse sind in Tabelle II gezeigt.
    • Repräsentatives Rattendfotenödemtestdrotokoll
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (150-200 g) ließ man über Nacht fasten, und man verabreichte ihnen um 9-10 Uhr vormittags entweder ein Vehikel (5% Tween 80 oder 1% Methocel) oder eine Testverbindung. Eine Stunde später wurde mit einem wasserfesten Stift eine Linie auf Höhe oberhalb des Knöchels an einer Hinterpfote gezogen, um den zu überwachenden Bereich der Pfote zu markieren. Das Pfotenvolumen (Voh) wurde mit einem Plethysmometer (Ugo-Basile, Italien), basierend auf dem Prinzip der Wasserverdrängung, gemessen. Den Tieren wurden dann mit einer Insulinspritze mit einer 25-Gauge-Nadel subplantar 50 ul einer 1%igen Carrageenan-Lösung in Kochsalzlösung (FMC Corp., Maine) in die Pfote (d.h. 500 ug Carrageenan pro Pfote) injiziert. Drei Stunden später wurde das Pfotenvolumen (V3h) gemessen und die Zunahme des Pfotenvolumens (V3h- Voh) berechnet. Die Tiere wurden durch CO&sub2;-Aphyxiation euthanasiert und das Fehlen oder die Anwesenheit von Magenläsionen gezählt. Die Magenzählungen wurden als die Summe der Gesamtläsionen in mm ausgedrückt. Die Pfotenödemdaten wurden mit der Vehikel-Kontrollgruppe verglichen und die prozentuale Inhibierung berechnet, wobei die Werte der Kontrollgruppe als 100% genommen wurden. Da eine maximal 60-70%ige Inhibierung (Pfotenödem) mit Standard-NSAs erreicht wurde, wurden ED&sub3;&sub0;-Werte als Vergleich verwendet. Alle Behandlungsgruppen wurden codiert, um ein Vorurteil des Beobachters auszuschließen. Bei diesem Protokoll beträgt der ED&sub3;&sub0;-Wert für Indomethacin 1,0 mg/kg. Repräsentative Ergebnisse sind in Tabelle III gezeigt. TABELLE II*
  • * Beim Whole-cell-Test hat Ibuprofen einen IC50-Wert für COX-1 von 1000 nM und einen IC50-Wert für COX-2 von 3000 nM. Ähnlich hat Indomethacin einen IC50-Wert für COX-1 von 100 nM und einen IC50-Wert für COX-2 von 10 nM.
  • ** Beim Mikrosqm-Test ergeben die Verbindungen 1 und 2 bei einer Konzentration von 100 nM eine 37%- bzw. 71%-Inhibierung. TABELLE III
  • Die Erfindung wird nun durch die folgenden nichtlimitierenden Beispiele veranschaulicht, wobei, falls nichts anderes angegeben ist:
  • (i) alle Versuche bei Raum- oder Umgebungstemperatur durchgeführt wurden, d.h. bei einer Temperatur im Bereich von 18-25ºC; das Eindampfen dea Lösungsmittels unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter verringertem Druck (600-4000 Pascal: 4,5-30 mm Hg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60ºC durchgeführt wurde; der Reaktionsverlauf durch Dünnschichtchromatographie (DC) verfolgt wurde und die Reaktionszeiten nur zur Veranschaulichung angegeben sind; Schmelzpunkte unkorrigiert sind und "Zers." Zersetzung bedeutet; die angegebenen Schmelzpunkte diejenigen sind, die für die Materialien erhalten wurden, die wie beschrieben hergestellt wurden; Polymorphie bei manchen Herstellungen zur Isolierung von Materialien mit unterschiedlichen Schmelzpunkten führen kann; die Struktur und Reinheit aller Endprodukte durch wenigstens eines der folgenden Verfahren sichergestellt wurde: DC, Massenspektroskopie, magnetische Kernresonanzspektroskopie (NMR) oder mikreanalytische Daten; die Ausbeuten nur zur Veranschaulichung angegeben sind; NMR-Daten, falls angegeben, in Form von Delta(δ)-Werten für für die Bestimmung wichtige Hauptprotonen in Teilen pro Million Teile (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als interner Standard angegeben sind, aufgenommen bei 300 MHz oder 400 MHz unter Verwendung des angegebenen Lösungsmittels; herkömmliche, für die Signalform verwendete Abkürzungen sind: s Singulett, d Dublett, t Triplett, m Multiplett, br. breit usw., und ferner "Ar" ein aromatisches Signal bedeutet; chemische Symbole ihre übliche Bedeutung haben; auch die folgenden Abkürzungen verwendet worden sind: Vol (Volumen), Gew. (Gewicht), Sdp. (Siedepunkt), Schmp. (Schmelzpunkt), 1 (Liter), ml (Milliliter), g (Gramm), mg (Milligramm), mol (Mol), mmol (Millimol), Äqu. (Äquivalent(e)).
  • Die folgenden Abkürzungen haben die angegebenen Bedeutungen:
  • Ac = Acetyl
  • Bn = Benzyl
  • DBU = 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
  • DIBAL = Diisobutylaluminiumhydrid
  • DMAP = 4-(Dimethylamino)pyridin
  • DMF = N,N-Dimethylformamid
  • Et&sub3;N = Triethylamin
  • LDA = Lithiumdiisopropylamid
  • m-CPBA = Metachlorperbenzoesäure
  • MMPP = Monoperoxyphthalsäure
  • MPPM = Monoperoxyphthalsäure-Magnesiumsalz 6H&sub2;O
  • MS = Methansulfonyl = Mesyl = SO&sub2;Me
  • MsO = Methansulfonat = Mesylat
  • NSAID = nichtsteroidales Antiphlogistikum
  • OXONE = 2KHSO&sub5; KHSO&sub4; K&sub2;SO&sub4;
  • PCC = Pyridiniumchlorchromat
  • PDC = Pyridiniumdichromat
  • Ph = Phenyl
  • Phe = Benzoldiyl
  • Pye = Pyridindiyl
  • RT = Raumtemperatur
  • rac. = racemisch
  • SAM = Aminosulfonyl oder Sulfonamid oder SO&sub2;NH&sub2;
  • TBAF = Tetra-n-butylammoniumfluorid
  • Th = 2- oder 3-Thienyl
  • TFAA = Trifluoressigsäureanhydrid
  • THF = Tetrahydrofuran
  • Thi = Thiophendiyl
  • DC = Dünnschichtchromatographie
  • TMS-CN = Trimethylsilylcyanid
  • Tz = 1H(oder 2H)-Tetrazol-5-yl
  • C&sub3;H&sub5; = Allyl
    • Alkylgruppenabkürzungen
  • Me = Methyl
  • Et = Ethyl
  • n-Pr = Normalpropyl
  • i-Pr = Isopropyl
  • n-Bu = Normalbutyl
  • i-Bu = Isobutyl
  • s-Bu = sekundäres Butyl
  • t-Bu = tertiäres Butyl
  • c-Pr = Cyclopropyl
  • c-Bu = Cyclobutyl
  • c-Pen = Cyclopentyl
  • c-Hex = Cyclohexyl
    • BEISPIEL 1 3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon Schritt 1: 2-Brom-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)ethanon
  • Zu einer Lösung von 197 g 4-(Methylthio)acetophenon (Lit.: JACS, 1952, 74, S. 5475) in 700 ml MeOH und 3500 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 881 g MMPP über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat mit 2 l gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung und 1 l Salzlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wurde weiter mit 2 1 CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, eingeengt, um 240 g 4-(Methylsulfonyl)acetophenon als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Zu einer gekühlten (-5ºC) Lösung von 174 g 4-(Methylsulfonyl)acetophenon in 2,5 1 CHCl&sub3; wurden 20 mg AlCl&sub3; zugegeben, gefolgt von einer Lösung von 40 ml Br&sub2; in 300 ml CHCl&sub3;. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 1,5 l Wasser behandelt und das CHCl&sub3; abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 1 l EtAOc extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde aus 50/50 EtAOc/Hexan umkristallisiert, um 210 g 2-Brom-1-(4-(Methylsulfonyl)nhenyl)ethanon als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    • Schritt 2:
  • Zu dem Produkt von Schritt 1 (216 mg), gelöst in Acetonitril (4 ml) wurde Et&sub3;N (0,26 ml) zugegeben, gefolgt von 4-Fluorphenylessigsäure (102 mg). Nach 1,5 Stunden bei Raumtemperatur wurden 0,23 ml DBU zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 45 Minuten lang gerührt und dann mit 5 ml lN HCl behandelt. Das Produkt wurde mit EtAOc extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (40% EtAOc in Hexan) gereinigt, um 150 mg der Titelverbindung als einen Feststoff zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 3,15 (3H, s), 5,36 (3H, s), 7,18 (2H, J = 8,9 Hz, t), 7,46 (2H, m), 7,7 (2H, J = 8,65 Hz, d), 7,97 (2H, J = 8,68 Hz, d).
    • BEISPIEL 2 3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-(aminosulfonyl)nhenyl)-2-(5H)-furanon
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 5,34 (2H, s), 6,67 (2H, br. d), 7,18 (2H, m), 7,46 (2H, m), 7,61 (2H, m), 7,90 (2H, m).
  • Schmp. 187-188ºC (Zers.).
    • BEISPIEL 3 5,5-Dimethyl-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(5H)-furanon Schritt 1: Methyl-2-trimethylsilyloxyisobutyrat
  • Zu einer Lösung von 1,2 ml (10,4 mmol) Methyl-2-hydroxyisobutyrat in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 1,2 g (17,6 mmol) Imidazol und 2,1 ml (16,6 mmol) TMSCl zugegeben. Die Mischung wurde bei RT 1,5 Stunden lang gerührt und mit 20 ml H&sub2;O gequencht. Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet, eingeengt und durch einen kurzen Kieselgelpfropfen geleitet und mit 9:1 Hexan/EtAOc eluiert. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab 1,27 g der Titelverbindung als ein farbloses Öl.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 0,08 (9H, s), 1,38 (6H, s), 3,67 (3H, s).
    • Schritt 2: 2-Trimethylsilyloxy-4'-(methylthio)isobutyrophenon
  • Eine Lösung von 204 mg (1,0 mmol) 4-Bromthioanisol in 2,5 ml THF wurde auf -78ºC abgekühlt und mit 0,42 ml 2,SM n-BuLi-Lösung in Hexan behandelt. Nach 1stündigem Rühren bei -78ºC wurde eine Lösung von 380 mg (2,0 mmol) Methyl-2-trimethylsilyloxyisobutyrat in 2 ml THF zugegeben. Die Mischung wurde bei -78ºC 2 Stunden lang gerührt und dann mit NH&sub4;OAc- Puffer gequencht. Das Produkt wurde mit EtAOc extrahiert, über MgSO&sub4; 20 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit 19:1 Hexan/EtAOc als Elutionsmittel gereinigt, um 95 mg des Titelprodukts zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 0,05 (9H, s), 1,52 (6H, s), 2,53 (3H, s),7,33 (2H, d), 8,12 (2H, d).
    • Schritt 3: 2-Hydroxy-4'-(methylthio)isobutyrophenon
  • Zu einer Lösung von 40 mg (0,14 mmol) 2-Trimethylsilyloxy-4'- (methylthio)isobutyrophenon in 2 ml THF wurden 0,2 ml lM n-Bu&sub4;NF in THF zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und dann mit 10 ml NH&sub4;OAC-Puffer gequencht. Das Produkt wurde mit EtAOc extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit 4:1 Hexan/EtAOc als Elutionsmittel gereinigt, um 25 mg des Titelprodukts zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,50 (6H, S)I 2,54 (3H, s), 4,68 (1H, s), 7,30 (2H, d), 35 8,15 (2H, d).
    • Schritt 4: 2-(4-Fluorphenylacetoxy)-4'-(methylthio)isobutyrophenon
  • Zu einer Lösung von 72 mg (0,34 mmol) 2-Hydroxy-4'-(methylthio)isobutyrophenon in 1,7 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 0,2 ml Pyridin und 140 mg (0,81 mmol) 4-Fluorphenylacetylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und anschließend mit NH&sub4;OAC-Puffer gequencht. Das Produkt wurde mit EtAOc extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit 8:1 Hexan/EtAOc als Elutionsmittel gereinigt, um 95 mg des Titelprodukts zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,62 (3H, s), 1,67 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,79 (2H, s), 7,0-7,3 (6H, m), 7,78 (2H, d).
    • Schritt 5: 5,5-Dimethyl-3-(4-fluorphenyl-4-(4-methylthiophenyl)-2-(5H)- furanon
  • Zu einer Lösung von 95 mg 2-(4-Fluorphenylacetoxy)-4'-(methylthio)isobutyrophenon in 4 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 0,2 ml 1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt und mit NH&sub4;OAc-Puffer verdünnt. Das Produkt wurde mit EtAOc extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit 20:1 Toluol/EtAOc als Elutionsmittel gereinigt, um 75 mg des Titelprodukts zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,58 (6H, s), 2,50 (3H, s), 7,03 (2H, dd), 7,25-7,35 (4H, m), 7,41 (2H, dd).
    • Schritt 6: 5,5-Dimethyl-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2- (5H)-furanon
  • Zu einer Lösung von 81 mg 5,5-Dimethyl-3-(4-fluorphenyl)-4-(4- methylthiophenyl)-2-oxo-2H-dihydrofuran in 1,8 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 0,2 ml MeOH wurden 250 mg MPPM zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und anschließend mit wäßrigem NaHCO&sub3; gequencht. Das Produkt wurde mit EtAOc extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit 1:1 Hexan/EtAOc als Elutionsmittel gereinigt, um 73 mg des Titelprodukts zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,62 (6H, s), 3,15 (3H, s), 7,02 (2H, dd), 7,40 (2H, dd), 7,65 (2H, d), 8,03 (2H, d).
    • BEISPIEL 4 3-(2,4-Difluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;F&sub2;O&sub4;S
  • C, 58,28; H, 3,45; S, 9,15
  • Gefunden: C, 58,27; H, 3,50; S, 9,27
    • BEISPIEL 5 3-(3,4-Difluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Zu einer Lösung von 3,4-Difluorphenylessigsäure (ALDRICH CHIMICAL) (10 g) und 2-Brom-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)ethanon (Beispiel 1, Schritt 1) (17,3 g) in Acetonitril (200 ml) bei Raumtemperatur wurde langsam Triethylamin (20,2 ml) zugegeben. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde die Mischung in einem Eisbad abgekühlt und mit 17,4 ml DBU behandelt. Nach 2 Stunden bei 0ºC wurde die Mischung mit 200 ml 1N HCl behandelt und das Produkt mit EtAOc extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde oben auf einen Kieselgelpfropfen aufgetragen (Sinterglastrichter) und mit 75% EtAOc/Hexan eluiert, um nach dem Eindampfen des Lösungsmittels und dem Schwenken in Ethylacetat 10 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;F&sub2;O&sub4;S
  • C, 58,28; H, 3,45; S, 9,15
  • Gefunden: C, 58,02; H, 3,51; S, 9,35
    • BEISPIEL 6 3-(2,6-Difluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;F&sub2;O&sub4;S
  • C, 58,28; H, 3,45; S, 9,15
  • Gefunden: C, 58,18; H, 3,50; S, 9,44
    • BEISPIEL 7 3-(2,5-Difluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;F&sub2;O&sub4;S
  • C, 58,28; H, 3,45; S, 9,15
  • Gefunden: C, 58,89; H, 3,51; S, 9,11
    • BEISPIEL 8 3-(3,5-Difluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;F&sub2;O&sub4;S
  • C, 58,28; H, 3,45; S, 9,15
  • Gefunden: C, 58,27; H, 3,62; S, 9,32
    • BEISPIEL 9 3-(4-Bromphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;BrO&sub4;S
  • C, 51,94; H, 3,33; S, 8,16
  • Gefunden: C, 51,76; H, 3,42; S, 8,21
    • BEISPIEL 10 3-(4-Chlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,93 (2H, d), 7,49 (2H, d), 7,35 (4H, m), 5,16 (2H, s), 3,06 (3H, s).
    • BEISPIEL 11 3-(4-Methoxyphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Analyse berechnet für C&sub1;,H&sub1;&sub6;O&sub5;S
  • C, 62,78; H, 4,68; S, 9,31
  • Gefunden: C, 62,75; H, 4,72; S, 9,39
    • BEISPIEL 12 3-(Phenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Zu einer Lösung von Phenylessigsäure (27,4 g, 201 mmol) und 2-Brom- 1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)ethanon (Beispiel 1, Schritt 1) (60 g, 216 mmol, 1,075 Äqu.) in Acetonitril (630 ml) bei 25ºC wurde langsam Triethylamin (30,8 ml, 1,1 Äqu.) zugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in einem Eisbad abgekühlt. DBU (60,1 ml, 3 Äqu.) wurde langsam hinzugegeben. Nach 2ominütigem Rühren im Eisbad war die Reaktion beendet, und die Mischung wurde mit 1N HCl (Farbwechsel von dunkelbraun nach gelb) angesäuert. Anschließend wurden 2,4 1 Eis und Wasser zugegeben, einige Minuten gerührt, dann der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen (was 64 g nasses Rohprodukt ergab). Der Feststoff wurde in 750 ml Dichlormethan (getrocknet über MgSO&sub4;, filtriert) gelöst und mit 300 g Kieselgel versetzt. Das Lösungsmittel wurde fast bis zur Trockene eingedampft (Kieselgel etwas klebrig) und der Rückstand oben auf einen Kieselgelpfropfen (Sinterglastrichter) aufgetragen und mit 10% EtAOc/CH&sub2;Cl&sub2; eluiert, um nach dem Eindampfen des Lösungsmittels und dem Schwenken in Ethylacetat 36,6 g (58%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;O&sub4;S
  • C, 64,95; H, 4,49; S, 10,20
  • Gefunden: C, 64,63; H, 4,65; S, 10,44
    • BEISPIEL 13 3-(2-Chlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;ClO&sub4;S
  • C, 58,54; H, 3,76; S, 9,19
  • Gefunden: C, 58,59; H, 3,80; S, 9,37
    • BEISPIEL 14 3-(2-Brom-4-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;BrFO&sub4;S
  • C, 49,75; H, 2,93
  • Gefunden: C, 49,75; H, 3,01
    • BEISPIEL 15 3-(2-Brom-4-chlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • ¹H-NMR (300 MHz, Aceton-d&sub6;) δ 7195 (2H, d), 7,85 (1H, d), 7,63 (2H, dd), 7,55 (1H, dd), 7,45 (1H, d), 5,50 (2H, s), 3,15 (3H, s)
    • BEISPIEL 16 3-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl"phenyl)-2-(5H)-furanon
  • ¹H-NMR (300 MHz, Aceton-d&sub6;) δ 8,0 (2H, d), 7,70 (2H, d), 7,50-7,30 (3H, m), 5,35 (2H, s), 3,15 (3H, s).
    • BEISPIEL 17 3-(3-Brom-4-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;BrFO&sub4;5
  • C, 49,75; H, 2,93
  • Gefunden: C, 49;44; H, 2,98
    • BEISPIEL 18 3-(3-Chlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl-phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;ClO&sub4;S
  • C, 58,54; H, 3,76
  • Gefunden: C, 58,29; H, 3,76
    • BEISPIEL 19 3-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;ClFO&sub4;5
  • C, 55,67; H, 3,30
  • Gefunden: C, 55,67; H, 3,26
    • BEISPIEL 20 3-(2 .4-Dichlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)uhenyl)-2-(5H)-furanon
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;Cl&sub2;O&sub4;S
  • C, 53,28; H, 3,16; S, 8,37
  • Gefunden: C, 52,89; H, 3,23; S, 8,58
    • BEISPIEL 21 3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;Cl&sub2;O&sub4;S
  • C, 53;28; H, 3,16; S, 8,37
  • Gefunden: C, 53,07; H, 3,32; S, 8,51
    • BEISPIEL 22 3-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;Cl&sub2;O&sub4;S
  • C, 53,28; H, 3,16; S, 8,37
  • Gefunden: C, 52,99; H, 3,22; S, 8,54
    • BEISPIEL 23 3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • ¹H-NMR (300 MHz, Aceton-d&sub6;) δ 8,0 (2H, d), 7,70 (2H, d), 7,60 (1H, d), 7,25-7,40 (2H, m), 5,35 (2H, s), 3,15 (3H, s).
    • BEISPIEL 24 3-(4-Trifluormethylphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 8,10 (2H, d), 7,82-7,93 (4H, m), 7,75 (2H, d), 5,55 (2H, s), 3,30 (3H, s).
    • BEISPIEL 25 3-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;FO&sub5;5
  • C, 59,66; H, 4,17
  • Gefunden: C, 59,92; H, 4,37
    • BEISPIEL 26 3-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;ClO&sub5;S
  • C, 57,07; H, 3,99
  • Gefunden: C, 57,29; H, 4,15
    • BEISPIEL 27 3-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;BrO&sub5;S
  • C, 51,08; H, 3,57
  • Gefunden: C, 51,38; H, 3,62
    • BEISPIEL 28 3-(2-Fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;FO&sub4;5
  • C, 61,44; H, 3,94
  • Gefunden: C, 61,13; H, 3,85
    • BEISPIEL 29 3-(4-Methylthiophenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • ¹H-NMR (300 MHz, Aceton-d&sub6;) δ 8,0 (2H, d), 7,70 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,25 (2H, d), 5,35 (2H, s), 3,15 (3H, s), 2,55 (3H, s).
    • BEISPIEL 30 3-(3-Fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,93 (2H, d), 7,49 (2H, d), 7,35 (1H, m), 7,12 (3H, m), 5,18 (2H, s), 3,06 (3H, s).
    • BEISPIEL 31 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • ¹H-NMR (300 MHz, Aceton-d&sub6;) δ 8,0 (2H, d), 7,70 (2H, d), 7,55-7,65 (1H, m), 7,40 (1H, d), 7,30 (1H, m), 5,60 (2H, s), 3,15 (3H, s).
    • BEISPIEL 32 3-(3-Brom-4-methylphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;BrO&sub4;S
  • C, 53,08; H, 3,71 Gefunden: C, 53,06; H, 3,83
    • BEISPIEL 33 3-(4-Brom-2-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;BrFO&sub4;S
  • C, 49,65; H, 2,94
  • Gefunden: C, 49,76; H, 3,00
    • BEISPIEL 34 3-(3 4-Dibromphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • ¹H-NMR (300 MHz, Aceton-d&sub6;) δ 8,0 (2H, d), 7,80 (1H, d), 7,75 (3H, m), 7,25 (1H, d), 5,35 (2H, s), 3,15 (H, s).
    • BEISPIEL 35 3-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;ClFO&sub4;5
  • C, 55,67; H, 3,30
  • Gefunden: C, 55,45; H, 3,30
    • BEISPIEL 36 3-(4-Brom-3-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;BrFO&sub4;S
  • C, 49,66; H, 2,94; S, 7,80
  • Gefunden: C, 49,79; H, 3,01; S, 7,51
    • BEISPIEL 37 3-(4-Brom-2-chlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;BrClO&sub4;S
  • C, 47,74; H, 2,83; S, 7,50
  • Gefunden: C, 47,92; H, 2,84; S, 7,42
    • BEISPIEL 38 3-(2-Naphthyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub6;O&sub4;S
  • C, 69,22; H, 4,43
  • Gefunden: C, 69,22; H, 4,46
    • BEISPIEL 39 3-(7-Chinolinyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub5;NO&sub4;S
  • C, 65,74; H, 4,14; N, 3,83
  • Gefunden: C, 65,34; H, 4,40; N, 3,80
  • MS (DCl, CH&sub4;) berechnet für M&spplus;, 365
  • gefunden für M+1, 366
    • BEISPIEL 40 3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;COCD&sub3;) δ 7,92 (2H, dd), 7,64 (3H, dm), 7,60 (1H, dd), 7,32 (1H, dd), 6,70 (1H, br. s), 5,38 (2H, s).
    • BEISPIEL 41 3-(3,4-Difluorphenyl)-4-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;COCD&sub3;) 5 7,92 (2H, dd), 7,64 (2H, dd), 7,30-7,45 (2H, m), 7,22 (1H, m), 6,68 (2H, br. s), 5,37 (2H, s).
    • BEISPIEL 42 3-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-4-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;ClNO&sub5;S
  • C, 53,76; H, 3,72; N, 3,69
  • Gefunden: C, 53,32; H, 3,84; N, 3,59
  • MS (DCI, CH&sub4;) berechnet für M+, 379
  • gefunden für W+1, 380
    • BEISPIEL 43 3-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-4-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;BrNO&sub5;S
  • C, 48,13; H, 3,33; N, 3,30
  • Gefunden: C, 48,26; H, 3,40; N, 3,28
  • MS (DCI, CH&sub4;) berechnet für M+, 423
  • gefunden für M+1, 424
    • BEISPIEL 44 3-(Phenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • In eine 20-ml-Glasampulle werden 1 g 2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)phenylacetylen, 20 mg Rh&sub4;(CO)&sub1;&sub2;, 1,5 g Et&sub3;N, 10 ml THF, 1 ml Wasser unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben und die Ampulle in einen 100-ml- Edelstahl-Autoklaven gegeben. Das Reaktionssystem wird dreimal mit CO gespült, dann bei Raumtemperatur mit einem anfänglichen CO-Druck von 100 Atmosphären beladen. Die Reaktion wird bei 100ºC 5 Stunden lang durchgeführt. Die Lösung wird dann mit 50 ml Benzol verdünnt und mit Salzlösung, 1N HCl gewaschen. Die Benzollösung wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt. Die Rohprodukte werden durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 2:1 EtAOc/Hexan als Elutionsmittel getrennt, um die Titelverbindung und dessen Regioisomer zu ergeben.
    • BEISPIEL 45 3-(Phenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon Schritt 1: 2-Trimethylsilyloxy-4-(4-(methylthio)phenyl)-3,4-dihydrofuran
  • Zu einer Lösung von 3,86 g (19 mmol) 4-Bromthioanisol in 90 ml Et&sub2;O, die auf -78ºC abgekühlt worden war, werden 22 ml einer 1,7M Lösung von t- BuLi in Pentan (38 mmol) tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten lang bei -78ºC gerührt und mit 3,8 g Cul versetzt, und man läßt die Reaktionsmischung sich über einen Zeitraum von 30 Minuten auf -40ºC erwärmen. Eine Lösung von 1,7 g 2(5H)-Furanon in 10 ml THF wird zugegeben. Nach 1stündigem Rühren werden 2 ml frisch destilliertes TMSCl tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wird dann mit 2 ml Et&sub3;N und 50 ml gesätt. NaHCO&sub3; behandelt und mit 100 ml Ether extrahiert. Die Etherschicht wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zu der rohen Titelverbindung eingeengt, welche ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet wird.
    • Schritt 2: 4-(4-(Methylthio)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Zu einer Lösung von 4 g Pd(OAc)&sub2; in 100 ml Acetonitril wird tropfenweise das Rohprodukt aus Schritt 1 (5 g) unter Stickstoff bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 10 Stunden bei Raumtemperatur wird die Mischung unter vermindertem Druck eingedickt und der Rückstand durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit 2:1 Hexan/EtAOc als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • Schritt 3: 3-Iod-4-(4-(methylthio)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Zu einer Lösung von 3 g des Produkts von Schritt 2 in 30 ml Pyridin werden 8,7 g 12 zugegeben. Die Mischung wird 24 Stunden lang gerührt und anschließend mit 200 ml Ether verdünnt, mit 100 ml SN HCl und 50 ml SN Na&sub2;S&sub2;O&sub3; gewaschen. Die Etherschicht wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • Schritt 4: 3-(Phenyl)-4-(4-(methylthio)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Eine Mischung aus 4 g des Produkts von Schritt 3, 3,7 g PhB(OH)&sub2;, 0,4 g Ph&sub3;As, 0,4 g PdCl&sub2;(PhCN)&sub2; in 100 ml Benzol und 15 ml 2N NaOH wird 6 Stunden lang refluxiert. Anschließend wird Ether (200 ml) zugegeben und die Mischung mit 100 ml gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen. Die organische Schicht wird über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit 4:1 Hexan/EtAOc als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • Schritt 5: 3-(Phenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Zu einer Lösung von 3 g des Produkts von Schritt 4 in 80 ml 10:1 CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH werden 5,5 g MPPM zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 100 ml 1:1 Hexan/EtAOc verdünnt. Nach der Filtration und dem Einengen wird der Rückstand durch Flashchromatographie mit 2:1 EtAOc/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um das Titelprodukt zu ergeben.

Claims (29)

1. 3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon.
2. 5,5-Dimethyl-3-(3-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon.
3. 5,5-Dimethyl-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon.
4. 3-(3,4-Difluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon.
5. 3-Phenyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon.
6. Eine Verbindung, ausgewählt aus:
3-(2,6-Difluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
3-(2,5-Difluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
3-(3,5-Difluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
3-(4-Bromphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
3-(4-Chlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
3-(4-Methoxyphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
3-(2,4-Difluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
3-(2-Chlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
3-(2-Brom-4-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
3-(2-Brom-4-chlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
3-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
3-(3-Brom-4-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
3-(3-Chlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
3-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
3-(2,4-Dichlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
3-(4-Trifluormethylphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
3-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
3-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
3-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
3-(2-Fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
3-(4-Methylthiophenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanon,
3-(3-Fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
3-(3-Brom-4-methylphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
3-(4-Brom-2-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
3-(3,4-Dibromphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
3-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
3-(4-Brom-3-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
3-(4-Brom-2-chlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
3-(2-Naphthyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
3-(7-Chinolinyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
3-(3,4-Difluorphenyl)-4-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon,
3-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-4-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon und
3-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-4-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon.
7. Eine Verbindung, ausgewählt aus:
5,5-Dimethyl-3-(3-chlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon,
5,5-Dimethyl-3-(3,4-difluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2- (5H)-furanon,
5,5-Dimethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2- (5H)-furanon,
5,5-Dimethyl-3-(4-chlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon und
5,5-Dimethyl-3-(2-naphthyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon.
8. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche die in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, enthält.
9. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche die in Anspruch 2 beanspruchte Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
10. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche die in Anspruch 3 beanspruchte Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
11. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche die in Anspruch 4 beanspruchte Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
12. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche die in Anspruch 5 beanspruchte Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
13. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche die in Anspruch 6 beanspruchte Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
14. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche die in Anspruch 7 beanspruchte Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
15. Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 8-14 beanspruchte pharmazeutische Zusammensetzung in einer zur oralen Verwendung geeigneten Form.
16. Eine wie in Anspruch 15 beanspruchte pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Tablette.
17. Eine wie in Anspruch 15 beanspruchte pharmazeutische Zusammenset zung in Form einer Hartgelatinekapsel oder einer Weichgelatinekapsel.
18. Die Verwendung der wie in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung zur Herstellung einer wie in Anspruch 8 beanspruchten pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Entzündungserkrankung.
19. Die Verwendung der wie in Anspruch 2 beanspruchten Verbindung zur Herstellung einer in Anspruch 9 beanspruchten pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Entzündungserkrankung.
20. Die Verwendung der wie in Anspruch 3 beanspruchten Verbindung zur Herstellung einer in Anspruch 10 beanspruchten pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Entzündungserkrankung.
21. Die Verwendung der wie in Anspruch 4 beanspruchten Verbindung zur Herstellung einer in Anspruch 11 beanspruchten pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Entzündungserkrankung.
22. Die Verwendung der wie in Anspruch 5 beanspruchten Verbindung zur Herstellung einer in Anspruch 12 beanspruchten pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Entzündungserkrankung.
23. Die Verwendung der wie in Anspruch 6 beanspruchten Verbindungen zur Herstellung einer wie in Anspruch 13 beanspruchten pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Entzündungserkrankung.
24. Die Verwendung der wie in Anspruch 7 beanspruchten Verbindung zur Herstellung einer in Anspruch 14 beanspruchten pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Entzündungserkrankung.
25. Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 18-24 beanspruchte Verwendung, wobei die Behandlung der Linderung von Schmerz, Fieber oder Entzündung dient.
26. Die wie in irgendeinem der Ansprüche 18-24 beanspruchte Verwendung, wobei die Behandlung der Linderung von Dysmenorrhoe, Kopfschmerz, Zahnschmerz, Verstauchungen, Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Gicht, Spondylitis ankylosans, Bursitis dient.
27. Die wie in irgendeinem der Ansprüche 18-24 beanspruchte Verwendung, wobei die Behandlung gegen neoplastische Transformationen oder gegen metastatisches Tumorwachstum ist.
28. Die wie in irgendeinem der Ansprüche 18-24 beanspruchte Verwendung zur Behandlung von Demenz.
29. Die wie in Anspruch 28 beanspruchte Verwendung, wobei die Demenz mit Alzheimer-Krankheit in Zusammenhang steht.
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Families Citing this family (466)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5663180A (en) * 1983-10-29 1997-09-02 G.D. Searle & Co. Substituted cyclopentenes for the treatment of inflammation
US6492413B2 (en) * 1993-01-15 2002-12-10 G.D. Searle & Co. 3.4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
CA2297592A1 (en) * 1993-01-15 1994-07-21 G.D. Searle & Co. Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
GB9420616D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Merck Sharp & Dohme Method, compositions and use
US6090834A (en) * 1993-05-21 2000-07-18 G.D. Searle & Co. Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
US5840746A (en) * 1993-06-24 1998-11-24 Merck Frosst Canada, Inc. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
GB9602877D0 (en) * 1996-02-13 1996-04-10 Merck Frosst Canada Inc 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5- dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
AU1269495A (en) * 1994-01-10 1995-08-01 Merck Frosst Canada Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
WO1996003392A1 (en) * 1994-07-27 1996-02-08 G.D. Searle & Co. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US6426360B1 (en) * 1994-07-28 2002-07-30 G D Searle & Co. 4,5-substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US6613789B2 (en) 1994-07-28 2003-09-02 G. D. Searle & Co. Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation
US6239172B1 (en) * 1997-04-10 2001-05-29 Nitrosystems, Inc. Formulations for treating disease and methods of using same
GB2294879A (en) * 1994-10-19 1996-05-15 Merck & Co Inc Cylcooxygenase-2 Inhibitors
WO1996013483A1 (en) * 1994-10-27 1996-05-09 Merck Frosst Canada Inc. Stilbene derivatives useful as cyclooxygenase-2 inhibitors
JP2636819B2 (ja) 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
JPH10511089A (ja) * 1994-12-21 1998-10-27 メルク フロスト カナダ インコーポレーテツド Ｃｏｘ−２阻害剤としてのジアリール−２−（５ｈ）−フラノン
AU699593B2 (en) * 1995-02-13 1998-12-10 G.D. Searle & Co. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5691374A (en) * 1995-05-18 1997-11-25 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors
US6515014B2 (en) 1995-06-02 2003-02-04 G. D. Searle & Co. Thiophene substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
WO1996038418A1 (en) 1995-06-02 1996-12-05 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5643933A (en) * 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6156776A (en) * 1995-06-08 2000-12-05 Yu; Dingwei Tim Diaryl substituted thiazoles useful in the treatment of fungal infections
US5700816A (en) * 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
ES2247604T3 (es) * 1995-06-12 2006-03-01 G.D. SEARLE & CO. Composiciones que comprenden un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de 5-lipoxigenasa.
US6342510B1 (en) 1995-06-12 2002-01-29 G. D. Searle & Co. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitors and a leukotriene B4 receptor antagonist
US6593361B2 (en) 1995-07-19 2003-07-15 Merck & Co Inc Method of treating colonic adenomas
US5968974A (en) 1995-07-19 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Method of treating colonic adenomas
US5837719A (en) * 1995-08-10 1998-11-17 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5792778A (en) * 1995-08-10 1998-08-11 Merck & Co., Inc. 2-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5786515A (en) * 1995-09-15 1998-07-28 Merck & Co., Inc. Synthesis of α-chloro or fluoro ketones
WO1997011701A1 (en) * 1995-09-27 1997-04-03 Merck-Frosst Canada Inc. Compositions for treating inflammation containing certain prostaglandins and a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US5717100A (en) * 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
US6083949A (en) * 1995-10-06 2000-07-04 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
US5981576A (en) * 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6020343A (en) * 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
WO1998041516A1 (en) * 1997-03-14 1998-09-24 Merck Frosst Canada & Co. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5h)-furanones with oxygen link as cox-2 inhibitors
UA57002C2 (uk) * 1995-10-13 2003-06-16 Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування
KR19990064310A (ko) * 1995-10-17 1999-07-26 윌리암스 로저 에이 시클로옥시게나제-2의 검출방법
CA2234642C (en) * 1995-10-30 2005-07-26 Merck Frosst Canada Inc. 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US6222048B1 (en) * 1995-12-18 2001-04-24 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-2-(5H)-furanones as Cox-2 inhibitors
ATE346849T1 (de) * 1996-01-26 2006-12-15 Searle Llc Ein verfahren zur herstellung von 4- 2-(aryl oder heterocyclo)-1h-imidazol-1-ylöbenzolsulfonamide
US5789413A (en) * 1996-02-01 1998-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
DE69702182T2 (de) * 1996-02-01 2001-03-01 Merck Frosst Canada & Co., Halifax Alkylierte styrole als prodrugs zu cox-2-inhibitoren
US5733909A (en) * 1996-02-01 1998-03-31 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl stilbenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
PL328225A1 (en) * 1996-02-01 1999-01-18 Merck Frosst Canada Inc Diphenylstilbenes as pro-medications used to produce cox-2-inhibitors
ATE296114T1 (de) 1996-02-13 2005-06-15 Searle & Co Zubereitungen, enthaltend einen cyclooxygenase-2- inhibitor und einen leukotrien-b4-rezeptor- antagonisten
ATE223732T1 (de) 1996-02-13 2002-09-15 Searle & Co Arzneimittelkombinationen mit immunosuppressiven wirkungen welche cyclooxygenase-2 inhibitoren und leukotrien lta4 hydrase-inhibitoren enthalten
AU1850597A (en) 1996-02-13 1997-09-02 G.D. Searle & Co. Combinations having immunosuppressive effects, containing cyclooxygenase-2-inhibitors and 5-lipoxygenase inhibitors
WO1997034869A1 (fr) * 1996-03-18 1997-09-25 Eisai Co., Ltd. Derives de l'acide carboxylique a cycles fusionnes
ES2182035T3 (es) * 1996-03-29 2003-03-01 Merck Frosst Canada Inc Derivados del bisarilciclobuteno como inhibidores de ciclooxigenasa.
US5807873A (en) * 1996-04-04 1998-09-15 Laboratories Upsa Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics
FR2747123B1 (fr) * 1996-04-04 1998-06-26 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylidene tetrahydrofurane, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US6180651B1 (en) * 1996-04-04 2001-01-30 Bristol-Myers Squibb Diarylmethylidenefuran derivatives, processes for their preparation and their uses in therapeutics
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
EP1288206B1 (de) * 1996-04-12 2008-09-17 G.D. Searle LLC Substituierte Benzensulfonamid-Derivate als Wirkstoff-Vorläufer von COX-2 Inhibitoren
EP0900201A1 (de) * 1996-04-23 1999-03-10 Merck Frosst Canada Inc. Pyridinyl-2-cyclopenten-1-one als selektive cyclooxygenase-2-hemmer
US5922742A (en) * 1996-04-23 1999-07-13 Merck Frosst Canada Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
KR100373622B1 (ko) * 1996-05-17 2003-07-12 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 사이클로옥시게나제-2로매개된질환의1일1회치료용조성물
AU775030B2 (en) * 1996-05-17 2004-07-15 Merck Frosst Company Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases
WO1997044027A1 (en) * 1996-05-17 1997-11-27 Merck & Co., Inc. Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases
HRP970289A2 (en) * 1996-05-31 1998-04-30 Merck & Co Inc Process for preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US5883267A (en) * 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US6677364B2 (en) 1998-04-20 2004-01-13 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
JP3418624B2 (ja) * 1996-06-10 2003-06-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド サイトカイン阻害活性を有する置換イミダゾール類
GB9615867D0 (en) * 1996-07-03 1996-09-11 Merck & Co Inc Process of preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US5677318A (en) * 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
PL191313B1 (pl) 1996-08-14 2006-04-28 Searle & Co Postać krystaliczna 4-[5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo] benzenosulfonamidu, sposób jej otrzymywania, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowania
US8022095B2 (en) * 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US6586458B1 (en) * 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US5939069A (en) * 1996-08-23 1999-08-17 University Of Florida Materials and methods for detection and treatment of immune system dysfunctions
FR2753449B1 (fr) * 1996-09-13 1998-12-04 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
IL154501A0 (en) 1996-10-15 2003-09-17 Searle & Co Use of cyclooxygenase-2 inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of neoplasia
US5776954A (en) * 1996-10-30 1998-07-07 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5985930A (en) 1996-11-21 1999-11-16 Pasinetti; Giulio M. Treatment of neurodegenerative conditions with nimesulide
ES2208964T3 (es) * 1996-12-10 2004-06-16 G.D. SEARLE & CO. Compuestos de pirrolilo substituidos para el tratamiento de la inflamacion.
EP0863134A1 (de) * 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-2-cyclopenten-1-on zur Verwendung als Inhibitor der Cyclooxygenase-2
CA2283399C (en) * 1997-03-14 2006-02-21 Merck Frosst Canada & Co. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6004960A (en) * 1997-03-14 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6071954A (en) * 1997-03-14 2000-06-06 Merk Frosst Canada, Inc. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
US6127545A (en) * 1997-04-18 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
TW492959B (en) * 1997-04-18 2002-07-01 Merck & Co Inc Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors
US6130334A (en) * 1998-04-15 2000-10-10 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6307047B1 (en) * 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6525053B1 (en) 1997-08-22 2003-02-25 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
CN1155600C (zh) 1997-09-05 2004-06-30 葛兰素集团有限公司 2,3-二芳基吡唑并[1,5-b]哒嗪衍生物,其制备方法和用作环氧酶2抑制剂
US6004950A (en) * 1997-09-12 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. 2-aminopyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
ES2239402T3 (es) * 1997-09-12 2005-09-16 MERCK FROSST CANADA & CO. 2-aminopiridinas como inhibidores de ciclooxigenasa-2.
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6034089A (en) * 1997-10-03 2000-03-07 Merck & Co., Inc. Aryl thiophene derivatives as PDE IV inhibitors
US6020339A (en) * 1997-10-03 2000-02-01 Merck & Co., Inc. Aryl furan derivatives as PDE IV inhibitors
FR2769311B1 (fr) * 1997-10-07 1999-12-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US5972986A (en) * 1997-10-14 1999-10-26 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
US6080876A (en) * 1997-10-29 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as COX-2 inhibitors
EP1028951A1 (de) * 1997-10-30 2000-08-23 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2(5h)-furanone als selektive cyclooxygenase-2-inhibitoren
US6133292A (en) * 1997-10-30 2000-10-17 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2-(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2-inhibitors
EP1027048A2 (de) * 1997-10-31 2000-08-16 G.D. Searle & Co. Selektive cyclooxygenase inhibitoren gegen frühzeitige wehen
US6025353A (en) * 1997-11-19 2000-02-15 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents
CA2313049A1 (en) 1997-12-17 1999-06-24 Cornell Research Foundation, Inc. Cyclooxygenase-2 inhibition
US7041694B1 (en) 1997-12-17 2006-05-09 Cornell Research Foundation, Inc. Cyclooxygenase-2 inhibition
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
PT1685839E (pt) 1997-12-22 2013-07-08 Euro Celtique Sa Forma de dosagem farmacêutica por via oral compreendendo uma combinação de um agonista opióide e de um antagonista opióide
NZ333399A (en) * 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
FR2775477B1 (fr) * 1998-02-27 2000-05-19 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylene heterocycliques, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US6136804A (en) 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
TNSN99111A1 (fr) * 1998-06-11 2005-11-10 Pfizer Derives de sulfonylbenzene nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US6727238B2 (en) * 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US6294558B1 (en) 1999-05-31 2001-09-25 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US6531488B1 (en) * 1998-08-31 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Method of treating neurodegenerative diseases
DE19842833B4 (de) 1998-09-18 2005-04-14 Merckle Gmbh 2-Arylalkylthio-imidazole, 2-Arylalkenylthio-imidazole und 2-Arylalkinylthio-imidazole als Entzündungs-Hemmstoffe und Hemmstoffe der Cytokin-Freisetzung
EP1124798A4 (de) * 1998-10-27 2002-08-28 Merck & Co Inc Synthese von methylthiophenyl-hydroxyketonen
DE69922688T2 (de) * 1998-11-02 2005-12-01 Merck & Co. Inc. Zusammensetzungen aus einem 5ht1b/1d agonisten und einem selektiven cox-2 hemmer zur behandlung von migräne
WO2000026216A1 (en) 1998-11-03 2000-05-11 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridine derivatives as selective cox-2 inhibitors
SA99191255B1 (ar) 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
US6155267A (en) * 1998-12-31 2000-12-05 Medtronic, Inc. Implantable medical device monitoring method and system regarding same
ATE425749T1 (de) * 1999-01-27 2009-04-15 Cornell Res Foundation Inc Behandlung von mit her-2/neu-uberexprimierung einhergehendem krebs
JP2002538157A (ja) 1999-02-27 2002-11-12 グラクソ グループ リミテッド ピラゾロピリジン
US20010000178A1 (en) 1999-03-25 2001-04-05 Yu Dingwei Tim Pyridyl substituted thiazoles
DZ3265A1 (fr) * 1999-04-14 2000-10-19 Pacific Corp Derives de 4,5-diaryl-3(2h)-furanone comme inhibiteurs de cyclo-oxygenase-2
KR20010094161A (ko) * 2000-04-04 2001-10-31 서경배 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 유도체 및 이를함유하는 선택적인 시클로옥시게네이즈-2 저해제로서약제학적 조성물
CO5261541A1 (es) * 1999-05-14 2003-03-31 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de la migrana
CO5190664A1 (es) 1999-06-30 2002-08-29 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2
US6066667A (en) * 1999-08-17 2000-05-23 Ashbrook; Charles D. Substituted furanones, compositions and antiarthritic use
WO2001017996A1 (en) * 1999-09-08 2001-03-15 Merck Frosst Canada & Co. 1,2,3-thiadiazoles and their use as cox-2 inhibitors
US6585995B1 (en) * 1999-09-21 2003-07-01 Hanson Stephen R Methods and compositions for treating platelet-related disorders
PT1090915E (pt) * 1999-10-08 2009-08-03 Merial Sas Forma polimórfica b de 3-(ciclopropilmetoxi)-4-[-4-(metilsulfonil)fenil]-5,5-dimetil-5h-furan-2-ona
EP1099695A1 (de) * 1999-11-09 2001-05-16 Laboratoire Theramex S.A. 5-Aryl-1H-1,2,4-triazolverbindungen als Cyclooxygenase-2 Inhibitoren und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
ES2200787T3 (es) 1999-12-03 2004-03-16 Pfizer Products Inc. Derivados de acetileno como agentes antiinflamatorios/analgesicos.
CN1423646A (zh) 1999-12-03 2003-06-11 辉瑞产品公司 作为抗炎/镇痛剂的杂环－烷基磺酰基吡唑衍生物
DK1104760T3 (da) 1999-12-03 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Sulfamoylheteroarylpyrazolforbindelser som anti-inflammatoriske/analgetiske midler
PT1104759E (pt) 1999-12-03 2004-01-30 Pfizer Prod Inc Compostos heteroaril-fenil-pirazole como agentes anti-inflamatorios e analgesicos
ES2236011T3 (es) * 1999-12-08 2005-07-16 Pharmacia Corporation Formas cristalinas polimorficas de celecoxib.
ES2236007T3 (es) 1999-12-08 2005-07-16 Pharmacia Corporation Composiciones de inhibidor de ciclooxigenasa-2 ue tiene un efecto terapeutico rapido.
UA74539C2 (en) 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
GB9930358D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of chemical compounds
JP2003523958A (ja) * 1999-12-23 2003-08-12 ニトロメド インコーポレーテッド ニトロソ化およびニトロシル化されたシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤、組成物ならびに使用法
DE10001166A1 (de) 2000-01-13 2001-07-19 Merckle Gmbh Anellierte Pyrrolverbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und deren Verwendung
WO2001056596A1 (en) 2000-02-04 2001-08-09 Children's Hospital Research Foundation Use of lysosomal acid lipase for treating atherosclerosis and related diseases
ATE405264T1 (de) 2000-02-08 2008-09-15 Euro Celtique Sa Zusammensetzungen mit kontrollierter freisetzung, die einen opioid agonist und antagonist enthalten
AU776904B2 (en) 2000-02-08 2004-09-23 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
ES2166710B1 (es) * 2000-04-25 2004-10-16 J. URIACH & CIA, S.A. Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria.
US6600052B1 (en) 2000-04-25 2003-07-29 Pharmacia Corporation Regioselective synthesis of 3,4-di(carbocyclyl or heterocyclyl)thiophenes
US6686390B2 (en) * 2000-05-22 2004-02-03 Dr. Reddy's Laboratories Limited Compounds having antiinflamatory activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6924303B2 (en) 2000-06-13 2005-08-02 Wyeth Analgesic and anti-inflammatory compositions containing COX-2 inhibitors
US6465509B2 (en) 2000-06-30 2002-10-15 Merck Frosst Canada & Co. Pyrones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US20020128267A1 (en) * 2000-07-13 2002-09-12 Rebanta Bandyopadhyay Method of using COX-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular COX-2 mediated disorders
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
ES2290157T3 (es) * 2000-07-20 2008-02-16 Lauras As Uso de inhibidores de cox-2 como inmunoestimulantes en el tratamiento de vih o sida.
US6716829B2 (en) 2000-07-27 2004-04-06 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
US8680081B2 (en) * 2000-08-29 2014-03-25 Peter Van Patten Prophylactic treatment of migraine
GB0021494D0 (en) * 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
JP2004508401A (ja) * 2000-09-18 2004-03-18 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤およびインテグリンアルファ−ｖアンタゴニストの組合せを用いる炎症の治療
DE10057366A1 (de) * 2000-11-18 2002-05-23 Mahle Gmbh Verfahren zur gießtechnischen Herstellung eines Kolbens mit einem gekühlten Ringträger
JP2004515550A (ja) 2000-12-15 2004-05-27 グラクソ グループ リミテッド 治療用化合物
US6919352B2 (en) 2000-12-15 2005-07-19 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridinyl pyridine and pyrimidine therapeutic compounds
JP4092203B2 (ja) 2000-12-21 2008-05-28 ニトロメッド，インク． 新規のシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤としての置換アリール化合物、組成物、および使用方法
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
AUPR283801A0 (en) * 2001-02-01 2001-03-01 Australian National University, The Chemical compounds and methods
CA2435350A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Pharmacia Corporation Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
DE10107683A1 (de) 2001-02-19 2002-08-29 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
AU2002248531A1 (en) 2001-03-08 2002-09-24 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyriadine derivatives
EP1372643A1 (de) 2001-03-30 2004-01-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridine, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als therapeutika
US7695736B2 (en) 2001-04-03 2010-04-13 Pfizer Inc. Reconstitutable parenteral composition
ATE332301T1 (de) 2001-04-10 2006-07-15 Smithkline Beecham Corp Antivirale pyrazolopyridin verbindungen
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
US6756498B2 (en) 2001-04-27 2004-06-29 Smithkline Beecham Corporation Process for the preparation of chemical compounds
ES2242028T3 (es) 2001-04-27 2005-11-01 Smithkline Beecham Corporation Derivados de pirazolo(1,5-a)piridina.
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
JP2005503346A (ja) * 2001-05-04 2005-02-03 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 片頭痛を治療するための方法及び組成物
DE60238756D1 (de) 2001-05-11 2011-02-10 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
GB0112802D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112810D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
CZ20033241A3 (cs) * 2001-05-31 2004-08-18 Pharmaciaácorporation Kůži prostupující přípravek obsahující selektivně inhibující cyklooxygenázu@@ a jednosytný alkohol
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
CN1518550A (zh) 2001-06-21 2004-08-04 ʷ��˿�������ȳ�ķ���޹�˾ 用于预防和治疗疱疹病毒感染的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物
ES2241964T3 (es) 2001-07-05 2005-11-01 Pfizer Products Inc. Heterocicloalquilsulfufonilpirazoles como agentes antiinflamatorios/abnalgesicos.
WO2003007802A2 (en) 2001-07-18 2003-01-30 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
JP4504013B2 (ja) 2001-08-06 2010-07-14 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 放出可能な及び封鎖されたアンタゴニストを有するオピオイドアゴニスト製剤
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
AU2002324624A1 (en) 2001-08-06 2003-02-24 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
GB0119477D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
WO2003018575A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Wyeth Holdings Corporation 5-substituted-3(2h)-furanones useful for inhibition of farnesyl-protein transferase
US20030236308A1 (en) * 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
US20030114483A1 (en) * 2001-09-18 2003-06-19 Pharmacia Corporation Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
CA2461044A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Pharmacia Corporation Intraorally disintegrating valdecoxib compositions
GT200200183A (es) 2001-09-28 2003-05-23 Procedimiento para preparar derivados de heterocicloalquilsulfonil pirazol
EP1432712B1 (de) 2001-10-05 2006-05-17 SmithKline Beecham Corporation Imidazopyridinderivate zur verwendung bei der behandlung von herpes-vireninfektion
KR100810468B1 (ko) 2001-10-10 2008-03-07 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난1ｈ-인돌 유도체
KR100824233B1 (ko) 2001-10-10 2008-04-24 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난3,4-디하이드로-1ｈ-나프탈렌 유도체
WO2003037336A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer
ATE424388T1 (de) 2001-12-06 2009-03-15 Merck & Co Inc Mitotische kinesinhemmer
FR2833164B1 (fr) * 2001-12-07 2004-07-16 Oreal Compositions cosmetiques antisolaires a base d'un melange synergique de filtres et utilisations
AU2002357740A1 (en) 2001-12-11 2003-06-23 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolo-pyridine derivatives as antiherpes agents
DE10162120A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-18 Berolina Drug Dev Ab Svedala Deuterierte substituierte Dihydrofuranone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US20040082940A1 (en) * 2002-10-22 2004-04-29 Michael Black Dermatological apparatus and method
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US7985771B2 (en) * 2002-01-31 2011-07-26 Monsanto Technology Llc Furanone derivatives
US6667330B2 (en) 2002-01-31 2003-12-23 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Furanone derivatives
DE20308437U1 (de) 2002-04-05 2003-11-13 Euroceltique S.A., Luxemburg/Luxembourg Matrix zur verzögerten, gleichbleibenden und unabhängigen Freisetzung von Wirkstoffen
CA2481035A1 (en) * 2002-04-08 2003-10-16 Glaxo Group Limited (2-((2-alkoxy) -phenyl) -cyclopent-1-enyl) aromatic carbo and heterocyclic acid and derivatives
IL164163A0 (en) * 2002-04-09 2005-12-18 Pharmacia Corp Process for preparing a finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
US7329401B2 (en) 2002-04-15 2008-02-12 The Regents Of The University Of California Cyclooxygenase-2 selective agents useful as imaging probes and related methods
CA2481941A1 (en) 2002-04-17 2003-10-30 The Cleveland Clinic Foundation Systemic marker for monitoring anti-inflammatory and antioxidant actions of therapeutic agents
EP1497280A1 (de) * 2002-04-22 2005-01-19 Pfizer Products Inc. Indol-2-one als selektive inhibitoren von cyclooxygenase-2
GB0210121D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Celltech R&D Ltd Biological products
DK2336359T3 (en) 2002-05-09 2016-05-30 Brigham & Womens Hospital 1L1RL-1 as cardiovascular disease marker
WO2003095623A2 (en) * 2002-05-10 2003-11-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Genetically engineered cell lines and systems for propagating varicella zoster virus and methods of use thereof
KR100804827B1 (ko) * 2002-05-17 2008-02-20 씨제이제일제당 (주) 티아졸리딘-4-온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20030225054A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-04 Jingwu Duan Combined use of tace inhibitors and COX2 inhibitors as anti-inflammatory agents
KR100478467B1 (ko) 2002-06-24 2005-03-23 씨제이 주식회사 피라졸-3-온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100465455B1 (ko) * 2002-06-24 2005-01-13 씨제이 주식회사 2-티옥소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US7087630B2 (en) * 2002-06-27 2006-08-08 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase 2 selective inhibitors, compositions and methods of use
EP1539679A4 (de) * 2002-06-28 2007-07-04 Nitromed Inc Oxim- und/oder hydrazonhaltige, nitrosierte und/oder nitrosylierte cyclooxigenase-2-selektive inhibitoren, zusammensetzungen und anwendungsverfahren
AU2003248759A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-23 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thrombolytic agents for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
KR100467668B1 (ko) 2002-08-07 2005-01-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
ES2263058T3 (es) * 2002-08-19 2006-12-01 Glaxo Group Limited Derivados de pirimidina como inhibidores selectivos de cox-2.
DE10238045A1 (de) 2002-08-20 2004-03-04 Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
EP2422775A3 (de) 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestriermitteluntereinheit und zugehörige Zusammensetzungen und Verfahren
US8303511B2 (en) * 2002-09-26 2012-11-06 Pacesetter, Inc. Implantable pressure transducer system optimized for reduced thrombosis effect
WO2004033454A1 (en) 2002-10-03 2004-04-22 Smithkline Beecham Corporation Therapeutic compounds based on pyrazolopyridine derivatives
WO2005000194A2 (en) 2002-10-08 2005-01-06 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating post-surgical pain by administering an anti-nerve growth factor antagonist antibody and compositions containing the same
BR0315164A (pt) * 2002-10-08 2005-08-23 Rinat Neuroscience Corp Métodos para tratar dor pós-cirúrgica administrando um antagonista de fator de crescimento nervoso e composições contendo o mesmo
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
AU2003284981B2 (en) * 2002-10-30 2009-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
GB0225548D0 (en) * 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2003283096A1 (en) * 2002-11-05 2004-06-07 Merck Frosst Canada And Co. Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
US20040185110A1 (en) * 2002-11-08 2004-09-23 Ronald Harland Formulations of low solubility bioactive agents and processes for making the same
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
KR100470075B1 (ko) 2002-11-21 2005-02-05 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
GB0227443D0 (en) * 2002-11-25 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
KR100491317B1 (ko) 2002-11-26 2005-05-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100470076B1 (ko) 2002-11-27 2005-02-05 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR20050085563A (ko) 2002-12-13 2005-08-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 하부요로증상을 치료하기 위한 알파-2-델타 리간드
EP1572186A2 (de) * 2002-12-19 2005-09-14 Pharmacia Corporation Verfahren und zusammensetzungen zurbehandlung von infektionen mit dem herpes-virus unter verwendung voncyclooxygenase-2-selektiven hemmern oder cyclooxygenase-2-hemmern inkombination mit antiviralen mitteln
WO2004058354A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
ES2215474B1 (es) 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH & CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
US9498530B2 (en) 2002-12-24 2016-11-22 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
US7569364B2 (en) * 2002-12-24 2009-08-04 Pfizer Inc. Anti-NGF antibodies and methods using same
SI1575517T1 (sl) 2002-12-24 2012-06-29 Rinat Neuroscience Corp Protitelesa proti ĺ˝iväśnemu rastnemu dejavniku in metode njihove uporabe
EP1575566B1 (de) * 2002-12-26 2012-02-22 Pozen, Inc. Mehrschichtige dosierformen enthaltend naproxen und triptane
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20070265606A1 (en) * 2003-02-14 2007-11-15 Reliant Technologies, Inc. Method and Apparatus for Fractional Light-based Treatment of Obstructive Sleep Apnea
ATE491444T1 (de) 2003-02-19 2011-01-15 Rinat Neuroscience Corp Verfahren zur behandlung von schmerzen durch verabreichung eines nervenwachstumsfaktor- antagonisten und eines nsaid und diese enthaltende zusammensetzung
US20050009931A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-13 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050004098A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-06 Britten Nancy Jean Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
ES2270361T3 (es) * 2003-03-20 2007-04-01 Pharmacia Corporation Formulacion dispersable de un agente antiinflamatorio.
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
WO2004093895A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004093816A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent
US20040220187A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20060135506A1 (en) * 2003-04-22 2006-06-22 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20050107387A1 (en) * 2003-05-13 2005-05-19 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
WO2004105699A2 (en) * 2003-05-28 2004-12-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
JP4901474B2 (ja) 2003-05-30 2012-03-21 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 置換ピロール誘導体
CN1309717C (zh) * 2003-06-03 2007-04-11 李小虎 4－芳基－5h－噻吩－2－酮衍生物、其制法和用途
BRPI0410807A (pt) * 2003-06-06 2006-06-27 Glaxo Group Ltd composição farmacêutica, e, método pata tratar um mamìfero sofrendo de ou susceptìvel a condições associadas com dor cefálica
US20060173062A1 (en) * 2003-06-20 2006-08-03 Boice Judith A Use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors for the treatment of endometriosis
EP1643995A1 (de) * 2003-06-24 2006-04-12 Pharmacia Corporation Behandlung von migräne mit begleitender übelkeit
US20050101597A1 (en) * 2003-07-10 2005-05-12 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitior and a non-NMDA glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050075341A1 (en) * 2003-07-17 2005-04-07 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an IKK inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20070010571A1 (en) * 2003-08-20 2007-01-11 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
WO2005023183A2 (en) * 2003-08-28 2005-03-17 Nitromed, Inc. Nitrosated ad nitrosylated diuretic compouds, compositions and methods of use
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
JP2007504171A (ja) 2003-08-29 2007-03-01 ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル， インコーポレイテッド 細胞壊死インヒビター
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
US20050131028A1 (en) * 2003-09-11 2005-06-16 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the extended duration treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders
PL1663229T3 (pl) 2003-09-25 2010-09-30 Euro Celtique Sa Farmaceutyczne kombinacje hydrokodonu i naltreksonu
GB0323581D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0323585D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0323584D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
FR2860792B1 (fr) * 2003-10-10 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de thiophene-2-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005044227A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-19 Glenmark Pharmaceuticals Limited Topical pharmaceutical compositions
US20050100594A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Nilendu Sen Pharmaceutical formulation containing muscle relaxant and COX-II inhibitor
ES2347152T3 (es) * 2003-11-26 2010-10-26 Pfizer Products Inc. Derivados de aminopirazol como inhibidores de gsk-3.
EP2306192B1 (de) 2003-12-05 2015-10-14 The Cleveland Clinic Foundation Risikomarker für eine Herzkreislaufkrankheit
US7070816B2 (en) * 2003-12-05 2006-07-04 New Chapter, Inc. Methods for treating prostatic intraepithelial neoplasia with herbal compositions
US7067159B2 (en) * 2003-12-05 2006-06-27 New Chapter, Inc. Methods for treating prostate cancer with herbal compositions
AU2005207037A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use
EP1708718A1 (de) 2004-01-22 2006-10-11 Pfizer Limited Triazol-derivate zur hemmung der vasopressing-antagonistischen aktivität
WO2005081960A2 (en) * 2004-02-25 2005-09-09 Wyeth Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1b
US7521473B2 (en) * 2004-02-25 2009-04-21 Wyeth Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B
ES2338344T3 (es) * 2004-04-07 2010-05-06 Rinat Neuroscience Corporation Procedimiento de tratamiento del dolor de cancer de hueso mediante la administracion de una antagonista del factor de crecimiento neuronal.
BRPI0510340A (pt) * 2004-04-28 2007-10-30 Pfizer derivados de 3-heterociclil-4-feniltriazol como inibidores do receptor via da vasopressina
GB0410121D0 (en) * 2004-05-06 2004-06-09 Glaxo Group Ltd Compounds
US7507823B2 (en) * 2004-05-06 2009-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Process of making aripiprazole particles
US20080138282A1 (en) * 2004-06-03 2008-06-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Radiolabeled Arylsulfonyl Compounds and Uses Thereof
EP1604666A1 (de) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioide zur Behandlung der chronischen obstruktiven Lungenkrankheit
CA2569958C (en) 2004-06-12 2016-03-22 Jane C. Hirsh Abuse-deterrent drug formulations
JP2008505085A (ja) 2004-07-01 2008-02-21 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 有糸分裂キネシン阻害剤
ES2257929B1 (es) * 2004-07-16 2007-05-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como agentes terapeuticos.
BRPI0513695A (pt) * 2004-07-22 2008-05-13 Pharmacia Corp composições para o tratamento de inflamação e dor que empregam uma combinação de um inibidor seletivo de cox-2 e um antagonista de receptor ltb4
US20080096927A1 (en) 2004-08-24 2008-04-24 Simon Thomas J Combination Therapy for Treating Cyclooxygenase-2 Mediated Diseases or Conditions in Patients at Risk of Thrombotic Cardiovascular Events
US7622142B2 (en) * 2004-09-14 2009-11-24 New Chapter Inc. Methods for treating glioblastoma with herbal compositions
US8271093B2 (en) * 2004-09-17 2012-09-18 Cardiac Pacemakers, Inc. Systems and methods for deriving relative physiologic measurements using a backend computing system
WO2006041855A2 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
ES2439229T3 (es) 2004-10-06 2014-01-22 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Relevancia de niveles logrados de marcadores de inflamación sistémica tras el tratamiento
CA2576279A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods for the treatment of ophthalmic disorders
JP2008520578A (ja) * 2004-11-15 2008-06-19 ニトロメッド インコーポレーティッド 複素環式の酸化窒素供与体基を含む利尿化合物、組成物および使用方法
AU2005318372A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Glaxo Group Limited Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
US8481565B2 (en) 2004-12-27 2013-07-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for stabilizing anti-dementia drug
EP1846380A4 (de) * 2005-01-21 2010-02-17 Nicox Sa Zusammensetzungen enthaltend herzkreislaufaktive verbindungen umfassend heterocyclische stickoxyddonorgruppen, und anwendungsverfahren
NZ560386A (en) * 2005-01-31 2009-12-24 Mylan Lab Inc Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol
WO2007086884A2 (en) * 2005-02-16 2007-08-02 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide donor salts of antimicrobial compounds, compositions and methods of use
US7521435B2 (en) * 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
US20090012057A1 (en) * 2005-02-28 2009-01-08 Nitromed, Inc. Cardiovascular Compounds Comprising Nitric Oxide Enhancing Groups, Compositions and Methods of Use
EP1702558A1 (de) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Verfahren und Vorrichtung zur Darmtätigkeitserfassung
US20090215838A1 (en) * 2005-03-09 2009-08-27 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide enhancing salts of angiotensin ii antagonists, compositions and methods of use
WO2006110918A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
NZ562120A (en) * 2005-04-28 2010-07-30 Eisai R&D Man Co Ltd Composition comprising donepezil and memantine as antidementia agents
US20060251702A1 (en) * 2005-05-05 2006-11-09 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
WO2006123242A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Pfizer Limited 1, 2, 4 -triazole derivatives as vasopressin antagonists
EP1883614A4 (de) * 2005-05-23 2010-04-14 Nicox Sa Organische stickoxide verbessernde salze aus nichtsteroiden entzündungshemmenden verbindungen sowie zusammensetzungen und verwendungsverfahren dafür
AP2896A (en) 2005-05-31 2014-05-31 Mylan Lab Inc Compositions comprising nebivolol
US20090018091A1 (en) * 2005-08-02 2009-01-15 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Antimicrobial Compounds, Compositions and Methods of Use
PE20070427A1 (es) 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas
WO2007041681A2 (en) * 2005-10-04 2007-04-12 Nitromed, Inc. Methods for treating respiratory disorders
US8119358B2 (en) 2005-10-11 2012-02-21 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
KR101329112B1 (ko) 2005-11-08 2013-11-14 랜박시 래보러터리스 리미티드 (3ｒ,5ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법
WO2007059311A2 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 Nitromed, Inc. Furoxan compounds, compositions and methods of use
TW200735866A (en) 2005-11-18 2007-10-01 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for the treatment of proliferative disorders
EP1968584A2 (de) * 2005-12-20 2008-09-17 Nitromed, Inc. Stickoxid-verstärkende glutaminsäure-verbindungen, zusammensetzungen und anwendungsverfahren
WO2007075542A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing pyruvate compounds, compositions and methods of use
EP1978964A4 (de) 2006-01-24 2009-12-09 Merck & Co Inc Jak2-tyrosinkinase-hemmung
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
DK3279663T3 (da) 2006-03-15 2021-10-18 Brigham & Womens Hospital Inc Anvendelse af gelsolin til diagnosticering og behandling af inflammationssygdomme
WO2007126609A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use
US7553854B2 (en) 2006-04-19 2009-06-30 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. 6-O-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting CSF-1R signaling
WO2007146229A2 (en) 2006-06-07 2007-12-21 Tethys Bioscience, Inc. Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
SI2484346T1 (sl) 2006-06-19 2017-05-31 Alpharma Pharmaceuticals Llc Farmacevtski sestavki
US8128460B2 (en) * 2006-09-14 2012-03-06 The Material Works, Ltd. Method of producing rust inhibitive sheet metal through scale removal with a slurry blasting descaling cell
AU2007300627B2 (en) 2006-09-22 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
WO2008052198A2 (en) * 2006-10-26 2008-05-02 Reliant Technologies, Inc. Methods of increasing skin permeability by treatment with electromagnetic radiation
US8513329B2 (en) 2006-10-31 2013-08-20 Bio-Tec Environmental, Llc Chemical additives to make polymeric materials biodegradable
DK2087033T3 (da) 2006-10-31 2020-03-16 Bio Tec Env Llc Kemiske additiver til at gøre polymermaterialer biologisk nedbrydelige
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
WO2008077599A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Recordati Ireland Limited COMBINATION THERAPY OF LOWER URINARY TRACT DISORDERS WITH α2δ LIGANDS AND NSAIDS
AU2008204380B2 (en) 2007-01-10 2013-08-15 Msd Italia S.R.L. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
WO2008091530A2 (en) * 2007-01-19 2008-07-31 Mallinckrodt Inc. Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
CN102317786A (zh) 2007-04-18 2012-01-11 特提斯生物科学公司 糖尿病相关性生物学标记物及其使用方法
US8293769B2 (en) 2007-05-21 2012-10-23 Novartis Ag CSF-1R inhibitors, compositions, and methods of use
EP2170076B1 (de) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino-derivate als histondeacetylase-hemmer
CN101801188A (zh) 2007-07-12 2010-08-11 特拉加拉医药品公司 治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法和组合物
US7943658B2 (en) * 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
JP5411141B2 (ja) 2007-09-10 2014-02-12 カルシメディカ，インク． 細胞内カルシウムを調節する化合物
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
CA2717509A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
GB2462022B (en) 2008-06-16 2011-05-25 Biovascular Inc Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods thereof
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2010027875A2 (en) 2008-08-27 2010-03-11 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2177215A1 (de) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-Kristalle von Tramadol und NSARs
CN101429181A (zh) * 2008-12-18 2009-05-13 毛近隆 对羟基苯丙烯酸衍生物及其应用
WO2010071865A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
US20100160351A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
PT2405915T (pt) 2009-03-10 2019-01-29 Euro Celtique Sa Composições farmacêuticas de libertação imediata compreendendo oxicodona e naloxona
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
WO2011032175A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Nuon Therapeutics, Inc. Combination formulations of tranilast and allopurinol and methods related thereto
MX2012004377A (es) 2009-10-14 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas que aumentan la actividad de p53 y sus usos.
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8586624B2 (en) 2009-12-16 2013-11-19 N30 Pharmaceuticals, Inc. Thiophene inhibitors of S-nitrosoglutathione reductase
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2531163A1 (de) 2010-02-01 2012-12-12 The Hospital For Sick Children Ischämische remote-konditionierung zur behandlung und prävention von restenosen
KR20130040851A (ko) 2010-03-31 2013-04-24 더 호스피탈 포 식 칠드런 심근 경색 후 결과를 개선시키기 위한 원격 허혈 처치의 사용
PL2563776T3 (pl) 2010-04-27 2017-01-31 Calcimedica Inc Związki, które modulują wewnątrzkomórkowy wapń
US8754219B2 (en) 2010-04-27 2014-06-17 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
ES2529233T3 (es) 2010-07-09 2015-02-18 Convergence Pharmaceuticals Limited Compuestos tetrazol como bloqueadores de canales de calcio
EP3330377A1 (de) 2010-08-02 2018-06-06 Sirna Therapeutics, Inc. Durch rna-interferenz vermittelte hemmung der catenin (cadherin-assoziiertes protein)-beta-1 (ctnnb1)- genexpression mittels kurzer interferierender nukleinsäuren (sina)
EP2606134B1 (de) 2010-08-17 2019-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. Rna-interferenz-vermittelte hemmung der hepatitis b-virus (hbv)-genexpression mittels kurzer interferierender nukleinsäure (sina)
ES2665954T3 (es) 2010-08-19 2018-04-30 Zoetis Belgium S.A. Anticuerpos anti-NGF y su uso
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
CN103180316A (zh) 2010-08-27 2013-06-26 钙医学公司 调节细胞内钙的化合物
EP2613782B1 (de) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazolderivate als erk-hemmer
EP2615916B1 (de) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Kondensierte pyrazolderivate als neue erk-hemmer
ES2663009T3 (es) 2010-10-29 2018-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
PE20181177A1 (es) 2010-12-22 2018-07-20 Purdue Pharma Lp Formas de dosis de liberacion controlada encerradas resistentes a manipulaciones indebidas
CN103327969A (zh) 2010-12-23 2013-09-25 普渡制药公司 抗篡改固体口服剂型
ES2541416T3 (es) 2011-01-19 2015-07-20 Convergence Pharmaceuticals Limited Derivados de piperazina como bloqueadores de los canales de calcio Cav2.2
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
LT2710039T (lt) 2011-05-20 2019-04-25 Alderbio Holdings Llc Anti-cgrp kompozicijos ir jų panaudojimas
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP2773207B1 (de) 2011-10-31 2018-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinone als interleukinrezeptor-assoziierte kinaseinhibitoren
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
EP3919620A1 (de) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Zusammensetzungen mit kurzer interferierender nukleinsäure (sina)
AU2013259294B2 (en) 2012-05-11 2017-04-06 Synchronicity Pharma, Inc. Carbazole-containing sulfonamides as cryptochrome modulators
WO2013184871A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Zoetis Llc Caninized anti-ngf antibodies and methods thereof
RU2660429C2 (ru) 2012-09-28 2018-07-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Новые соединения, которые являются ингибиторами erk
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
JP6290237B2 (ja) 2012-11-28 2018-03-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 癌を処置するための組成物および方法
AR094116A1 (es) 2012-12-20 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de hdm2
EP2951180B1 (de) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8-substituierte purine als hdm2-inhibitoren
EA201500742A1 (ru) 2013-02-05 2015-12-30 Пердью Фарма Л.П. Защищенные от нецелевого использования фармацевтические композиции
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
US9725452B2 (en) 2013-03-15 2017-08-08 Presidents And Fellows Of Harvard College Substituted indoles and pyrroles as RIP kinase inhibitors
TWI634114B (zh) 2013-05-08 2018-09-01 永恒生物科技公司 作為激酶抑制劑之呋喃酮化合物
WO2015006181A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4)
NZ716267A (en) 2013-07-23 2017-05-26 Euro Celtique Sa A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US9611263B2 (en) 2013-10-08 2017-04-04 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US10413520B2 (en) 2014-01-29 2019-09-17 Crystalgenomics, Inc. Oral pharmacological composition including 5-{4-(amino sulfonyl)phenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-fluorophenyl)-3(2H)-furanone having crystalline structure with excellent stability
KR101446601B1 (ko) * 2014-01-29 2014-10-07 크리스탈지노믹스(주) 5-(4-(아미노설포닐)페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오로페닐)-3(2h)-퓨라논을 포함하는 약학적 조성물 및 캡슐 제형
TWI690521B (zh) 2014-04-07 2020-04-11 美商同步製藥公司 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
RU2563876C1 (ru) * 2014-11-11 2015-09-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный университет" (СПбГУ) Способ получения 2,2-диалкил-4,5-диарилфуран-3(2н)-онов
WO2016144846A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity
EP3268003B1 (de) 2015-03-12 2020-07-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazininhibitoren der irak4-aktivität
US10155765B2 (en) 2015-03-12 2018-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide inhibitors of IRAK4 activity
WO2016177776A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 Academisch Medisch Centrum Biomarkers for the detection of aspirin insensitivity
EP3426686A4 (de) 2016-04-15 2019-11-06 Alder Biopharmaceuticals, Inc. Humanisierte anti-pacap-antikörper und verwendungen davon
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations
BR112019001134A2 (pt) 2016-07-21 2019-04-30 Unilever N.V. uso de lactama e composição farmacêutica
EP3487496A1 (de) 2016-07-21 2019-05-29 Unilever PLC 4-(4-chlorphenyl)-5-methylen-4- pyrrol-2-on und 5-methylen-4-(p-tolyl)pyrrol-2-on zur verwendung bei der behandlung von gram-negativen bakteriellen infektionen
WO2018015278A1 (en) 2016-07-21 2018-01-25 Unilever Plc Lactams for use in the treatment of skin lesions
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
BR112020017701A2 (pt) 2018-03-12 2020-12-29 Zoetis Services Llc Anticorpos anti-ngf e métodos dos mesmos
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
MA53652A (fr) 2018-09-19 2021-07-28 Modernatx Inc Lipides peg de haute pureté et leurs utilisations
US20220047518A1 (en) 2018-09-19 2022-02-17 Moderna TX, Inc. Peg lipids and uses thereof
MX2021005967A (es) 2018-11-21 2021-10-13 Tremeau Pharmaceuticals Inc Formas purificadas de rofecoxib, métodos de fabricación y uso.
CN110452199B (zh) * 2019-09-03 2021-03-30 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
CN110452198B (zh) * 2019-09-03 2021-03-26 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
US10945992B1 (en) 2019-11-13 2021-03-16 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms of rofecoxib and related methods
EP4077282A4 (de) 2019-12-17 2023-11-08 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5-inhibitoren
CN114014824B (zh) * 2020-12-09 2023-06-13 上海科技大学 一种杂环化合物的应用
EP4306520A1 (de) * 2021-03-11 2024-01-17 Medshine Discovery Inc. Thiophenverbindung und anwendung davon
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease
US11161833B1 (en) 2021-04-09 2021-11-02 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Deuterated etoricoxib, methods of manufacture, and use thereof
WO2023026245A1 (en) 2021-08-27 2023-03-02 H. Lundbeck A/S Treatment of cluster headache using anti-cgrp antibodies

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH423473A (de) * 1963-01-19 1966-10-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung eines photographischen Farbenbildes unter Verwendung neuer Thiophenverbindungen als Farbstoffbildner für Purpurfarbstoffe
GB1263940A (en) * 1968-08-02 1972-02-16 Innothera Lab Sa 0-phenyl-pyrroles
US3743656A (en) * 1969-05-01 1973-07-03 Wyeth John & Brother Ltd Thiophene and furan lower alkanoic acids and derivatives
GB1381860A (en) * 1971-06-03 1975-01-29 Wyeth John & Brother Ltd Tetrazole derivatives
JPS4891061A (de) * 1972-03-10 1973-11-27
JPS4891058A (de) * 1972-03-10 1973-11-27
US3957791A (en) * 1972-09-25 1976-05-18 Sandoz, Inc. Hydroxyalkyl-piperazino-quinoline nitrates
JPS50121261A (de) * 1974-03-12 1975-09-23
GB1479297A (en) * 1974-07-04 1977-07-13 Beecham Group Ltd 4-substituted butan-2-ones but-3-en-2-ones butan-2-ols and but-3-en-2-ols and pharmaceutical compositions containing them
US4229207A (en) * 1975-08-15 1980-10-21 Ciba-Geigy Corporation Esters of 1,2-diphenyl-cyclohex-1-ene-4-carboxylic acid
GB2000170B (en) * 1977-06-06 1982-02-24 Eastman Kodak Co Electrophoretic migration imaging materials and process
EP0003002B1 (de) * 1977-12-22 1984-06-13 Ciba-Geigy Ag Verwendung von aromatisch-aliphatischen Ketonen als Photoinitiatoren, photopolymerisierbare Systeme enthaltend solche Ketone und neue aromatisch-aliphatische Ketone
US4206220A (en) * 1978-07-13 1980-06-03 Interx Research Corporation Prodrugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US4302461A (en) * 1979-08-09 1981-11-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 5-substituted-2,3-diarylthiophenes
US4381311A (en) * 1980-12-29 1983-04-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-(polyhalomethyl)-2-thiophenemethanols
US4427693A (en) * 1981-08-05 1984-01-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α,α-bis (polyhalomethyl)-2-thiophenemethanamines
US4820827A (en) * 1982-03-03 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company 2,3-diaryl-5-bromothiophene compounds of use for the treatment of inflammaton and dysmenorrhea
CA1242725A (en) * 1982-03-03 1988-10-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes
US4432974A (en) * 1982-03-04 1984-02-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-silyl thiophenes
US4477463A (en) * 1982-05-10 1984-10-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory and/or analgesic 1-alkyl-4,5-diaryl-2-fluoroalkyl-1H-pyrroles
JPS5916884A (ja) * 1982-07-19 1984-01-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規フラン化合物
US4543207A (en) * 1982-12-25 1985-09-24 Nippon Petrochemicals Company, Limited Electrical insulating oil and oil-filled electrical appliances
US4539332A (en) * 1983-11-14 1985-09-03 Merck & Co., Inc. 2,5-Diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF-antagonists
US4968817A (en) * 1984-07-27 1990-11-06 National Distillers And Chemical Corporation Manufacture of gamma-crotonolactone by carbonylation of glycidol
US4652582A (en) * 1985-01-09 1987-03-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory-2-halo-4,5-diarylpyrroles
DE3615157A1 (de) * 1986-05-05 1987-11-12 Schwabe Willmar Gmbh & Co 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe
JPS6368581A (ja) * 1986-09-11 1988-03-28 Sekisui Chem Co Ltd α，β−不飽和γ−ブチロラクトンの製造方法
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
DE3718527A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2(5h)-furanonen
EP0300688A1 (de) * 1987-07-21 1989-01-25 FISONS plc Pyrrol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammenstellungen, die sie enthalten
DE3817808A1 (de) * 1987-07-21 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2-substituierten pyrrolen
DE3739882A1 (de) * 1987-11-25 1989-06-08 Bayer Ag Substituierte hydroxylamine
US4929525A (en) * 1987-12-08 1990-05-29 Fuji Electric Co., Ltd. Photoconductor for electrophotography containing azo or disazo compound
US5217971A (en) * 1989-01-05 1993-06-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds and pharmaceutical composition comprising the same
US5145860A (en) * 1989-01-05 1992-09-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds and pharmaceutical composition comprising the same
US5229386A (en) * 1989-01-05 1993-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5196532A (en) * 1989-02-08 1993-03-23 Basf Aktiengesellschaft Diaryl-substituted heterocyclic compounds, their preparation and drugs and cosmetics obtained therefrom
CA2012716A1 (en) * 1989-03-22 1990-09-22 Akito Tanaka Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE3915450A1 (de) * 1989-05-11 1990-11-15 Gerd Prof Dr Dannhardt Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie
EP0407217A1 (de) * 1989-07-07 1991-01-09 Schering Corporation Pharmazeutisch wirksame Verbindungen
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
US5207817A (en) * 1989-09-23 1993-05-04 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 5H-furan-2-one derivatives
DE4014420A1 (de) * 1989-09-23 1991-04-04 Bayer Ag 5h-furan-2-on-derivate
JPH05506215A (ja) * 1990-04-17 1993-09-16 アラーガン、インコーポレイテッド 抗炎症剤としての５および／または４位で置換した２（５ｈ）―フラノン
GB9012936D0 (en) * 1990-06-11 1990-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH04279672A (ja) * 1991-03-06 1992-10-05 Mita Ind Co Ltd フェニレンジアミン系化合物およびそれを用いた電子写真感光体
JP3014162B2 (ja) * 1991-04-24 2000-02-28 積水化学工業株式会社 α，β−不飽和γ−ブチロラクトンの製造方法
IT1254558B (it) * 1992-03-26 1995-09-25 Mini Ricerca Scient Tecnolog Composti a base di 3,4-diaril-(5h)-furan-2-one ad attivita' fungicida 3
US5274072A (en) * 1992-05-04 1993-12-28 Eastman Kodak Company Polyester composition having copolymerized therein a light absorbing compound
CA2297592A1 (en) * 1993-01-15 1994-07-21 G.D. Searle & Co. Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
KR960703901A (ko) * 1993-08-19 1996-08-31 로즈 암스트롱 치환된 2(5H)푸라논, 2(5H)티오페논 및 2(5H)피롤론 유도체, 그의 제조 방법 및 엔도텔린 길항제로서의 그의 용도(Substituted 2(5H)Furanone, 2(5H)Thiophenone and 2(5H)Pyrrolone Derivatives, Their Preparation and Their Use as Endothelin antagonists)
AU1269495A (en) 1994-01-10 1995-08-01 Merck Frosst Canada Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP0705254B1 (de) 1998-05-06
LV12209A (lv) 1999-01-20
ZA944501B (en) 1995-03-13
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US5474995A (en) 1995-12-12
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ES2115237T3 (es) 1998-06-16
NZ267386A (en) 1998-02-26
CZ314695A3 (en) 1996-05-15
CA2176973A1 (en) 1994-12-25
US5710140A (en) 1998-01-20
CA2176974A1 (en) 1994-12-25
AU6197096A (en) 1996-10-31
EP0705254A1 (de) 1996-04-10
DE69410092D1 (en) 1998-06-10
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CY2098B1 (en) 2002-04-05
FI956119A0 (fi) 1995-12-19
ATE165825T1 (de) 1998-05-15
HU227913B1 (en) 2012-05-29
AU691119B2 (en) 1998-05-07
TW326042B (en) 1998-02-01
CA2364039A1 (en) 1995-01-05
EP0754687A1 (de) 1997-01-22
JP2977137B2 (ja) 1999-11-10
BG100247A (bg) 1996-06-28
NO955256D0 (no) 1995-12-22
US5536752A (en) 1996-07-16
CA2278241A1 (en) 1994-12-25
SA94150039B1 (ar) 2005-09-19
WO1995000501A2 (en) 1995-01-05
IL123002A0 (en) 1998-08-16
WO1995000501A3 (en) 1995-04-13
HK1027474A1 (en) 2001-01-12
IL123002A (en) 2001-04-30
SK284114B6 (sk) 2004-09-08
UA48939C2 (uk) 2002-09-16
US5550142A (en) 1996-08-27
LV12209B (en) 1999-03-20
PL312196A1 (en) 1996-04-01
KR100215358B1 (ko) 1999-08-16
US6239173B1 (en) 2001-05-29
FI114913B (fi) 2005-01-31
RU2131423C1 (ru) 1999-06-10
EP0980866A3 (de) 2000-03-08
PL178203B1 (pl) 2000-03-31
YU40394A (sh) 1997-08-22
HRP940373A2 (en) 1996-12-31
IL110031A0 (en) 1994-10-07
CN1295065A (zh) 2001-05-16
JPH09500372A (ja) 1997-01-14
BR9406979A (pt) 1996-03-05
SI0705254T1 (en) 1998-08-31
MX9404749A (es) 1995-01-31
AU6967494A (en) 1995-01-17
CA2163888A1 (en) 1995-01-05

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