JP2004508401A - シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤およびインテグリンアルファ−vアンタゴニストの組合せを用いる炎症の治療 - Google Patents
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Abstract
本発明は、炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防を、そのような治療を必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、該患者にシクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤をαvβ3、αVβ5?および/またはαvβ6インテグリン受容体アンタゴニストと組み合わせて炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防に有効である量投与することを含む、前記方法を提供する。また、本発明は、炎症性疾患または炎症性状態を治療または予防するための医薬組成物を提供する。さらに、本発明は、炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防において有用である医薬の製造を提供する。
Description
【0001】
(発明の背景)
非ステロイド抗炎症薬は、それらの抗炎症、鎮痛および解熱活性の大部分をプロスタグランジンG/Hシンターゼ、別名シクロオキシゲナーゼの阻害によって発揮する。当初はシクロオキシゲナーゼの1形態のみが知られていて、これは、最初ウシ精嚢において同定されたとき、シクロオキシゲナーゼ−1(COX−1)またはその構成酵素に対応していた。近年、シクロオキシゲナーゼの第2の誘導型形態、シクロゲナーゼ−2(COX−2)が、最初はニワトリ、ネズミおよびヒトソースからクローン化され、配列決定されおよび特徴付けされている。この酵素は、ヒツジ、マウスおよびヒトを含む様々なソースからクローン化され、配列決定されおよび特徴付けされているCOX−1とは異なる。シクロオキシゲナーゼの第2形態、COX−2は、分裂促進因子、内毒素、ホルモン、サイトカインおよび成長因子を含む幾つかの作用物質によって迅速かつ容易に誘導され得る。プロスタグランジンは生理学的および病理学的の両者の役割を有するため、我々は、構成酵素COX−1は、多くの部分において、プロスタグランジンの内因性基礎放出の原因であり、したがって、胃腸の統合性および腎血流の維持のようなそれらの生理学的機能において重要であると結論付けている。対照的に、誘導型形態COX−2は主としてプロスタグランジンの病理学的効果の原因であり、炎症性作用物質、ホルモン、成長因子、およびサイトカインのような作用物質に応答してこの酵素の迅速な誘導が生じる。したがって、COX−2の選択的阻害剤は、通常の非ステロイド抗炎症薬と同様の抗炎症性、解熱性および鎮痛性を有するが、幾つかの機構ベースの副作用を誘導する能力は低下している。特に、そのような化合物は、胃腸毒性の可能性が低く、腎副作用の可能性が低く、出血時間に対する効果が小さく、かつ、おそらくは、アスピリン感受性喘息患者における喘息の攻撃を誘発する能力が低い。
【0002】
インテグリン受容体は、それを介して細胞が細胞外マトリックスおよび他の細胞に付着し、かつそれらとの伝達を行うヘテロ二量体膜貫通受容体である(S. B. Rodan and G. A. Rodan, 「Integrin Function In Osteoclasts」, Journal of Endocrinology, Vol. 154, S47−S56 (1997)を参照)。αvβ3インテグリン受容体アンタゴニストは、破骨細胞として知られる細胞の作用が介在する骨再吸収の阻害に有用である。破骨細胞は直径が約100μmまでの巨大多核細胞であり、脊椎動物において主としてリン酸カルシウムを含む石灰化組織を再吸収する。破骨細胞は骨の表面に沿って移動する活発運動性の細胞であり、骨に付着して必要な酸およびプロテアーゼを分泌し、それにより石灰化組織の実際の再吸収を生じることができる。より具体的には、破骨細胞は少なくとも2つの生理学的状態、すなわち、分泌状態および移動性もしくは運動性状態で存在するものと信じられる。分泌状態においては、破骨細胞は平坦であり、緊密な付着帯(密封帯)を介して骨マトリックスに付着し、高度に分極するようになり、波立った境界を形成し、かつリソソーム酵素酵素およびプロトンを分泌して骨を再吸収する。破骨細胞の骨表面への付着は骨再吸収における重要な初期工程である。移動性もしくは運動性状態においては、破骨細胞は骨マトリックスを横切って移動し、それらが再度骨に付着するまで再吸収には関与しない。
【0003】
インテグリン介在接着は、破骨細胞の接着、活性化および移動に重要である。破骨細胞、例えば、ラット、ニワトリ、マウスおよびヒトの破骨細胞において最も多量のインテグリンは、αvβ3インテグリン受容体であり、これは骨においてRGD配列を含むマトリックスタンパク質と相互作用するものと考えられる。αvβ3に対する抗体はイン・ビトロで骨再吸収を遮断し、これは、このインテグリンが再吸収プロセスにおいて鍵となる役割を果たすことを示す。哺乳動物においてイン・ビボで破骨細胞介在骨再吸収を阻害するのにαvβ3リガンドを有効に用いることができることを示唆する証拠が増加しつつある。
【0004】
社会的な関心のある現在主要の骨疾患は骨粗鬆症、悪性の高カルシウム血症、骨転移による骨減少症、歯周病、副甲状腺機能亢進症、リウマチ様関節炎における関節周囲の浸食、パジェット病、固定化誘導骨減少症、および糖質コルチコイド誘導骨減少症である。これらの状態のすべては、骨再吸収、すなわち、一生を通して平均で毎年約14%の率で継続する、骨破壊と骨形成との間の不均衡から生じる骨の喪失を特徴とする。しかしながら、骨ターンオーバーの速度は部位から部位で異なる;例えば、椎骨の小柱骨および顎の歯槽骨においては長骨の皮層よりも速い。骨喪失の可能性はターンオーバーに直接関連し、骨折の危険性の増加につながる状態である閉経直後には椎骨において毎年5%を上回る量になり得る。
【0005】
最近の研究において、αvβ3インテグリン受容体アンタゴニストがウサギにおいて誘導した関節炎性疾患に対して有効であることが示されている(Storgardら、 「Decreased Angiogenesis and Arthritic Disease in Rabbits Treated with an αvβ3 Antagonist」 J. Clin. Invest. 103, 47−54 (1999)を参照)。
【0006】
別のクラスのインテグリン受容体アンタゴニストは、インテグリン受容体αvβ5のアンタゴニストとして作用することにより、新血管形成を阻害する。αvβ5に対するモノクローナル抗体は、ウサギ角膜およびヒナ絨毛尿膜モデルにおいてVEGF誘導血管新生を阻害することが示されている(M. C. Friedlanderら、 Science 270, 1500−1502, (1995)を参照)。したがって、αvβ5と拮抗する化合物は黄斑変性症、糖尿病性網膜症、腫瘍成長および転移の治療および予防に有用であり得る。
【0007】
加えて、インテグリン受容体アンタゴニストの1クラスは、創傷治癒の後期段階の過程で移動するケラチン生成細胞に発現し、かつ創傷が閉じるまで発現したままであるインテグリン受容体αvβ6のアンタゴニストとして作用することにより、炎症を阻害することができる(Christofidou−Solomidouら、 「Expression and Function of Endothelial Cell αv Integrin Receptors in Wound−Induced Human Angiogenesis in Human Skin/SCID Mice Chimeras」 American Journal of Pathology, Vol. 151, No. 4, pp. 975−983 (October 1997)を参照)。αvβ6は上皮炎症の調節に関与し、局所傷害または炎症に応答して誘導される(Xiao−Zhu Huangら、 「Inactivation of the Integrin β6 Subunit Gene Reveals a Role of Epithelial Integrins in Regulating Inflammation in the Lungs and Skin」 Journal of Cell Biology, Vol. 133, No. 4, pp. 921−928 (May 1996)を参照)。
【0008】
加えて、特定のインテグリン受容体アンタゴニスト化合物はαvβ3およびαvβ5の両者と拮抗する。「二重αvβ3/αvβ5アンタゴニスト」と呼ばれるこれらの化合物は、骨再吸収の阻害、骨粗鬆症の治療および予防、並びに血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、血管新生、アテローム性動脈硬化、炎症(リウマチ様関節炎)、腫瘍成長および転移の阻害に有用である。
【0009】
加えて、特定のインテグリン受容体アンタゴニスト化合物は、混合αvβ3、αvβ5、およびαvβ6受容体アンタゴニストとして有用である。
【0010】
本発明には、炎症性疾患または炎症性状態の予防および治療のための、αvβ3、αvβ5および/またはαvβ6受容体アンタゴニスト並びにシクロオキシゲナーゼー2特異的阻害剤を含んでなる組合せ治療を提供する。組合せ治療の部分として投与されるとき、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤は、インテグリンαvアンタゴニストと共に投与すると、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤またはインテグリンαvアンタゴニストのいずれかの単独投与と比較して、強化された治療処置選択肢をもたらす。
【0011】
(発明の概要)
本発明は、炎症性疾患または炎症性状態の治療を、そのような治療を必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、該患者にαvβ3、αvβ5、および/またはαvβ6インテグリン受容体アンタゴニストと組合せたシクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤を炎症性疾患または炎症性状態を治療または予防するのに有効な量投与することを含む方法を提供する。また、本発明は、炎症性疾患または炎症性状態を治療または予防するための医薬組成物を提供する。さらに、本発明は、炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防において有用である医薬の製造を提供する。
【0012】
(発明の詳細な説明)
本発明は、炎症性疾患または炎症性状態を治療または予防するための、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤とαvβ3、αvβ5および/またはαvβ6インテグリン受容体アンタゴニストとの組合せに関する。この組合せは、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤またはαvβ3、αvβ5および/またはαvβ6インテグリン受容体アンタゴニスト単独での投与からの結果と比較して、炎症性疾患または炎症性状態の治療において優れた結果を生じる。本発明の目的は、炎症性疾患または炎症性状態の治療におけるこれら2種類の薬物の組合せを記述することである。加えて、本発明の目的は、この組合せにおいて要素として用いられる化合物の各範疇内での好ましい実施形態を記述することである。本発明のさらなる目的は、炎症性疾患または炎症性状態を治療または予防するための医薬組成物を記述することである。本発明のさらなる目的は、炎症性疾患または炎症性状態の治療に有用である本発明の薬物の組合せを含む医薬の製造方法を提供することである。さらなる目的は以下の説明を読むことによって明らかになるであろう。
【0013】
本発明は、炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防を、そのような治療を必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、該患者にシクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤と組み合わされたインテグリンαvアンタゴニストを炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防に有効である量投与することを含む方法を包含する。
【0014】
本発明の一実施形態において、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤は、
(1)3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(2)3−(3−フルオロフェニル)−4−(4−メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(3)3−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(4)3−(3,4−トリクロロフェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(5)3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(4−(アミノスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(6)3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−4−(4−アミノスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(7)4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
(8)(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オン;
(9)5,5−ジメチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3 −(2−プロポキシ)−5H−フラン−2−オン;
(10)5,5−ジメチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(5−ブロモピリジン−2−イルオキシ)−5H−フラン−2−オン;
(11)5−メチル−4−(4−メチルスルホニル)フェニル)−3−(2−(プロポキシ)−5−(2−トリフルオロエチル)−5H−フラン−2−オン;
(12)3−(3−トリフルオロメチル)フェノキシ−4−(4−メチルスルホニル)フェニル)−5,5−ジメチル−5H−フラン−2−オン;
(13)(5R)−3−(3−クロロ−4−メトキシフェノキシ)−5−エチル−5−メチル−4−(4−メチルスルホニル)フェニル−5H−フラン−2−オン;
(14)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン;
(15)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−エチル−5−ピリジニル)ピリジン;
(16)5−クロロ−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(3−ピリジニル)ピリジン;
(17)4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミド;および
(18)N−[[4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
からなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【0015】
本発明の別の実施形態において、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤は、
(1)3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(2)4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)− 1H−ピラゾル−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
(3)4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミド;
(4)N−[[4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
(5)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン;および
(6)(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オン;
からなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【0016】
本発明の別の実施形態において、インテグリンαvアンタゴニストは、式Iの化合物
【0017】
【化5】
またはそれらの医薬適合性の塩であり、ここで:
R1は水素またはC1−4アルキルであり;
R2は水素またはC1−4アルキルであり;並びに
R3は:各々任意に:ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−3アルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノおよびジ(C1−3)アルキルアミノからなる群より独立に選択される1−2の置換基で置換され、該C1−6アルキルおよびC1−3アルコキシは各々任意に1−3のハロ基で置換される、ジヒドロベンゾフラニル、フェニル、キノリニルおよびピリジニルからなる群より選択される。
【0018】
本発明の別の実施形態において、インテグリンαvアンタゴニストは、
(1)3(S)−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(2)3(S)−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(3)3(S)−(6−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(4)3(S)−(キノリン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;および
(5)3(S)−(4−エトキシ−3−フルオロフェニル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
からなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【0019】
この実施形態のサブクラスにおいて、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤は、
(1)3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(2)4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
(3)4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミド;
(4)N−[[4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
(5)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン;および
(6)(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オン;
からなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【0020】
この実施形態の別のサブクラスにおいて、インテグリンαvアンタゴニストは3(S)−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸またはそれらの医薬適合性の塩である。シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤が:3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン、5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン、および(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オンからなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【0021】
本発明の別の実施形態において、インテグリンαvアンタゴニストは、式IIの化合物
【0022】
【化6】
またはそれらの医薬適合性の塩であり、ここで:
R1は水素またはC1−4アルキルであり;
R2は水素またはC1−4アルキルであり;並びに
R3は:各々任意に:ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−3アルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノおよびジ(C1−3)アルキルアミノからなる群より独立に選択される1−2の置換基で置換され、該C1−6アルキルおよびC1−3アルコキシは各々任意に1−3のハロ基で置換される、キノリニル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群より選択される。
【0023】
本発明の別の実施形態において、インテグリンαvアンタゴニストは、
(1)3−(ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(2)3(S)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(3)3(S)−(ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(4)3(S)−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(5)3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;および
(6)3(S)−(キノリン−3−イル)−9−(5,6.7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
からなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【0024】
この実施形態のサブクラスにおいて、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤は、
(1)3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(2)4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
(3)4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミド;
(4)N−[[4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
(5)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン;および
(6)(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オン;
からなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【0025】
この実施形態の別のサブクラスにおいて、インテグリンαvアンタゴニストは、3(S)−(ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸および3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸、またはそれらの医薬適合性の塩からなる群より選択される。シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤が:3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン、5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン、および(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オンからなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【0026】
関心のある本発明の一実施形態において、インテグリンαvアンタゴニストは、αvβ3インテグリン受容体アンタゴニストである。別の実施形態においては、インテグリンαvアンタゴニストは、αvβ5インテグリン受容体アンタゴニストである。別の実施形態においては、インテグリンαvアンタゴニストは、αvβ6インテグリン受容体アンタゴニストである。別の実施形態においては、インテグリンαvアンタゴニストは、二重αvβ3/αvβ5インテグリン受容体アンタゴニストである。別の実施形態においては、インテグリンαvアンタゴニストは混合αvβ3、αvβ5およびαvβ6インテグリン受容体アンタゴニストである。
【0027】
本発明の実施形態は、炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防に有用である医薬の調製への、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤と組み合わせたインテグリンαvアンタゴニストの使用を包含する。
【0028】
別の実施形態は、リウマチ様関節炎の治療または予防をそのような治療を必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、該患者にシクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤と組み合わせたインテグリンαvアンタゴニストをリウマチ様関節炎の治療または予防に有効である量投与することを含む方法を包含する。
【0029】
この実施形態のサブクラスにおいて、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤は、
(1)3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(2)4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
(3)4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミド;
(4)N−[[4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
(5)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン;および
(6)(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オン;
からなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【0030】
この実施形態の別のサブクラスにおいて、インテグリンαvアンタゴニストは、
(1)3(S)−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(2)3(S)−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(3)3(S)−(6−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(4)3(S)−(キノリン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(5)3(S)−(4−エトキシ−3−フルオロフェニル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(6)3−(ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(7)3(S)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(8)3(S)−(ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(9)3(S)−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(10)3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;および
(11)3(S)−(キノリン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
からなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【0031】
別の実施形態は、変形性関節症の治療または予防をそのような治療を必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、該患者にシクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤と組み合わせたインテグリンαvアンタゴニストを変形性関節症の治療または予防に有効である量投与することを含む方法を包含する。
【0032】
この実施形態のサブクラスにおいて、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤は、
(1)3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(2)4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
(3)4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミド;
(4)N−[[4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
(5)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン;および
(6)(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オン;
からなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【0033】
この実施形態の別のサブクラスにおいて、インテグリンαvアンタゴニストは、
(1)3(S)−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(2)3(S)−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(3)3(S)−(6−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(4)3(S)−(キノリン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(5)3(S)−(4−エトキシ−3−フルオロフェニル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(6)3−(ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(7)3(S)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(8)3(S)−(ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(9)3(S)−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(10)3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;および
(11)3(S)−(キノリン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
からなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【0034】
本発明は、医薬適合性の担体、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤および式Iのインテグリンαvアンタゴニスト
【0035】
【化7】
またはそれらの医薬適合性の塩を含む医薬組成物も包含し、ここで:
R1は水素またはC1−4アルキルであり;
R2は水素またはC1−4アルキルであり;並びに
R3は:各々任意に:ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1− 3アルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノおよびジ(C1−3)アルキルアミノからなる群より独立に選択される1−2の置換基で置換され、該C1−6アルキルおよびC1−3アルコキシは各々任意に1−3のハロ基で置換される、ジヒドロベンゾフラニル、フェニル、キノリニルおよびピリジニルからなる群より選択される。
【0036】
本発明の一実施形態は、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤が、
(1)3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(2)3−(3−フルオロフェニル)−4−(4−メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(3)3−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(4)3−(3,4−トリクロロフェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(5)3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(4−(アミノスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(6)3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−4−(4−アミノスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(7)4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
(8)(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オン;
(9)5,5−ジメチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−5H−フラン−2−オン;
(10)5,5−ジメチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(5−ブロモピリジン−2−イルオキシ)−5H−フラン−2−オン;
(11)5−メチル−4−(4−メチルスルホニル)フェニル)−3−(2−(プロポキシ)−5−(2−トリフルオロエチル)−5H−フラン−2−オン;
(12)3−(3−トリフルオロメチル)フェノキシ−4−(4−メチルスルホニル)フェニル)−5,5−ジメチル−5H−フラン−2−オン;
(13)(5R)−3−(3−クロロ−4−メトキシフェノキシ)−5−エチル−5−メチル−4−(4−メチルスルホニル)フェニル−5H−フラン−2−オン;
(14)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン;
(15)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−エチル−5−ピリジニル)ピリジン;
(16)5−クロロ−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(3−ピリジニル)ピリジン;
(17)4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミド;および
(18)N−[[4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
からなる群より選択される式Iの、またはそれらの医薬適合性の塩の医薬組成物を包含する。
【0037】
本発明の別の実施形態は、インテグリンαvアンタゴニストが、
(1)3(S)−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(2)3(S)−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(3)3(S)−(6−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(4)3(S)−(キノリン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;および
(5)3(S)−(4−エトキシ−3−フルオロフェニル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
からなる群より選択される式Iの、またはそれらの医薬適合性の塩の医薬組成物を包含する。
【0038】
この実施形態のサブクラスは、インテグリンαvアゴニストが3(S)−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸またはそれらの医薬適合性の塩である医薬組成物を包含する。シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤が:3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン、5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン、および(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オン、またはそれらの医薬適合性の塩からなる群より選択される医薬組成物がこのサブクラス内にある。
【0039】
別の実施形態において、本発明は、医薬適合性の担体、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤および式IIのインテグリンαvアンタゴニスト
【0040】
【化8】
またはそれらの医薬適合性の塩を含む医薬組成物を包含し、ここで:
R1は水素またはC1−4アルキルであり;
R2は水素またはC1−4アルキルであり;並びに
R3は:各々任意に:ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−3アルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノおよびジ(C1−3)アルキルアミノからなる群より独立に選択される1−2の置換基で置換され、該C1−6アルキルおよびC1−3アルコキシは各々任意に1−3のハロ基で置換される、キノリニル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群より選択される。
【0041】
本発明の別の実施形態は、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤が、
(1)3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(2)3−(3−フルオロフェニル)−4−(4−メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(3)3−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(4)3−(3,4−トリクロロフェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(5)3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(4−(アミノスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(6)3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−4−(4−アミノスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(7)4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
(8)(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オン;
(9)5,5−ジメチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−5H−フラン−2−オン;
(10)5,5−ジメチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(5−ブロモピリジン−2−イルオキシ)−5H−フラン−2−オン;
(11)5−メチル−4−(4−メチルスルホニル)フェニル)−3−(2−(プロポキシ)−5−(2−トリフルオロエチル)−5H−フラン−2−オン;
(12)3−(3−トリフルオロメチル)フェノキシ−4−(4−メチルスルホニル)フェニル)−5,5−ジメチル−5H−フラン−2−オン;
(13)(5R)−3−(3−クロロ−4−メトキシフェノキシ)−5−エチル−5−メチル−4−(4−メチルスルホニル)フェニル−5H−フラン−2−オン;
(14)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン;
(15)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−エチル−5−ピリジニル)ピリジン;
(16)5−クロロ−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(3−ピリジニル)ピリジン;
(17)4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミド;および
(18)N−[[4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
からなる群より選択される式IIの、またはそれらの医薬適合性の塩の医薬組成物を包含する。
【0042】
本発明の別の実施形態は、インテグリンαvアンタゴニストが、
(1)3−(ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(2)3(S)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(3)3(S)−(ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(4)3(S)−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(5)3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;および
(6)3(S)−(キノリン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
からなる群より選択される式IIの、またはそれらの医薬適合性の塩の医薬組成物を包含する。
【0043】
この実施形態のサブクラスは、インテグリンαvアンタゴニストが、3(S)−(ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸および3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸、またはそれらの医薬適合性の塩からなる群より選択される医薬組成物を包含する。シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤は、3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン、5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン、および(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オン、またはそれらの医薬適合性の塩からなる群より選択される医薬組成物がこのサブクラス内にある。
【0044】
本発明は、炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防をそのような治療を必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、該患者に:
(1)3−(ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸、
(2)3(S)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸、
(3)3(S)−(ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸、
(4)3(S)−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸、
(5)3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸、
(6)3(S)−(キノリン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸、
(7)3(S)−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6.7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸、
(8)3(S)−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸、
(9)3(S)−(6−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸、
(10)3(S)−(キノリン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸、および
(11)3(S)−(4−エトキシ−3−フルオロフェニル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸からなる群より選択されるインテグリンαvアンタゴニスト、またはそれらの医薬適合性の塩を:
(1)アセチルサリチル酸を含むサリチル酸塩、
(2)インドメタシン、スリンダク、メフェナミク、メクロフェナミク、トルフェナミク、トルメチン、ケトロラク、ジコフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフィンおよびオキサプロジンを含む非ステロイド抗炎症薬、
(3)デキサメタゾンおよびプレドニゾロンを含む副腎皮質ステロイド、
(4)エタネルセプトおよびインフリキシマブを含むTNF阻害剤、
(5)IL−1受容体アンタゴニスト、
(6)メトトレキセート、レフルノミド、アザチオプリンおよびシクロスポリンを含む細胞毒性または免疫抑制剤、
(7)金化合物、
(8)ヒドロキシクロロキンまたはスルファサラジン、
(9)ペニシラミン、
(10)ダルブフェロン、および
(11)ρ38キナーゼ阻害剤、
からなる群より選択される抗炎症剤と組み合わせて、炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防に有効な量投与することを含む方法も包含する。
【0045】
本明細書の趣旨のため、「ハロ」はF、Cl、Br、またはIを意味する。
【0046】
本明細書の趣旨のため、「アルキル」は、指示される数の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖および環状構造、並びにそれらの組合せを意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s−およびt−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、3,7−ジエチル−2,2−ジメチル−4−プロピルノニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、2−エチル−1−ビシクロ[4.4.0]デシル等が含まれる。
【0047】
本明細書の趣旨のため、「アルコキシ」は、直鎖、分岐鎖、または環状配置の、指示された数の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。
【0048】
本明細書の趣旨のため、「シクロオキシゲナーゼ−2の阻害剤」、「シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤」、「シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤」および「COX−2阻害剤」という用語は、ここで用いられる場合、シクロオキシゲナーゼ−1よりもシクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害する化合物を包含する。C. Brideauら、 Inflamm. Res. 45: 68−74 (1996) に記載されるヒト全血COX−1アッセイおよびヒト全血COX−2アッセイを実施する上で、好ましくは、これらの化合物はヒト全血COX−2アッセイにおいて約2μM未満のシクロオキシゲナーゼ−2 IC50を有するが、ヒト全血COX−1アッセイにおいては約5μMを上回るシクロオキシゲナーゼ−1 I50を有する。同様に好ましくは、これらの化合物は、少なくとも10、好ましくは少なくとも40の、シクロオキシゲナーゼ−1阻害を上回るシクロオキシゲナーゼ−2阻害の選択比を有する。生じる選択性は、通常のNSAID誘導副作用の発生率を低下させる能力を示し得る。
【0049】
選択的COX−2阻害剤は科学および特許文献に記載されており、以下の開示が参照される:
(1)J. Talley, Exp. Opin Ther. Patents, 「Selective Inhibitors of cyclooxygenase−2」 Vol. 7. Issue 1, pp. 55−62 (1997)。
【0050】
(2)A. Kalgutkar, Exp. Opin Ther. Patents, 「Selective Cyclooxygenase−2 inhibitors as non−ulcerogenic anti−inflammatory agents」 Vol. 9, Issue 7, pp. 831−849 (1999)。
【0051】
(3)P. Prasit and D. Riendeau, 「Selective Cyclooxygenase−2 Inhibitors」 Annual Reports in Medicinal Chemistry. Volume 32, pp. 211−220 (1997)。
【0052】
COX−2阻害剤の様々な構造クラスがWO 99/10331、WO 98/21195、WO 98/05639、並びに米国特許第6,025,353号および米国特許第5,741,798号に開示されている。
【0053】
代表的なCOX−2阻害剤は以下の特許にも開示されている。化合物3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノンおよび類似のCOX−2阻害剤が米国特許第5,474,995号に開示されており、これは参照することによりその全体が組み込まれる。ロフェコキシブは3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノンの一般名である。
【0054】
化合物(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オンおよび類似のCOX−2阻害剤は米国特許第6,020,343号に開示されており、これは参照することによりその全体が組み込まれる。
【0055】
化合物5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジンおよび類似のCOX−2阻害剤は米国特許第5,861,419号に開示されており、これは参照することによりその全体が組み込まれる。エトリコキシブは5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジンの一般名である。
【0056】
化合物4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−1−イル]ベンゼンスルホンアミドおよび類似のCOX−2阻害剤は米国特許第5,466,823号に開示されており、これは参照することによりその全体が組み込まれる。セレコキシブは4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−1−イル]ベンゼンスルホンアミドの一般名である。
【0057】
化合物4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミドおよび類似のCOX−2阻害剤は米国特許第5,633,272号に開示されており、これは参照することによりその全体が組み込まれる。バルデコキシブは4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミドの一般名である。
【0058】
N−[[4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)フェニル]スルホニル]プロパンアミドおよび類似のCOX−2阻害剤は米国特許第5,932,598号に開示されており、これは参照することによりその全体がここに組み込まれる。パレコキシブはN−[[4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)フェニル]スルホニル]プロパンアミドの一般名である。
【0059】
本発明の趣旨のため、「インテグリンαvアンタゴニスト」という用語は、インテグリン受容体αvβ3、αvβ5および/またはαvβ6のアンタゴニストである化合物、例えば、米国特許第6,066,648号、第6,048,861号、第6,040,311号および第6,017,926号(これらは参照することによりその全体が組み込まれる)に開示されるものを指す。選択的インテグリンαvアンタゴニストは記述されており、以下の開示が参照される:G. Hartman and M. Duggan,「αvβ3 Integrin Antagonists as Inhibitors of Bone Resorption」 Exp. Opin. Invest. Drugs Vol. 9, Issue 6, pp.1281−1291 (2000)。
【0060】
代表的なインテグリンαvアンタゴニストは以下の特許に開示されている。インテグリンαvアンタゴニスト3(S)−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸および関連インテグリンαvアンタゴニストは米国特許第6,017,926号に開示されている。インテグリンαvアンタゴニスト3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;3(S)−(ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸および関連インテグリンαvアンタゴニストは米国特許第6,048,861号に開示されている。
【0061】
本発明のインテグリンαvアンタゴニストとシクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤との組合せは炎症性疾患または炎症性状態の治療に有用である。インテグリンαvアンタゴニストとシクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤との組合せは炎症性疾患または炎症性状態の治療において予期し得ぬほど優れた効果をもたらす。組合せ治療の一部として投与したとき、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤はインテグリンαvアンタゴニストと共に投与すると、シクロオキシゲナーゼー2阻害剤またはインテグリンαvアンタゴニストいずれかの単独の投与と比較して同等か、またはより少ない副作用で、より高い治療効力をもたらす。
【0062】
本発明の組合せにおいて、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤は治療の過程の異なる時間に別に投与することができ、またはインテグリンαvアンタゴニストと共に分割もしくは単一組合せ形態で投与することができる。加えて、本発明の組合せの一要素の投与は、その組合せの他の要素の投与に先立つものであり、それと同時のものであり、またはそれに続くものであり得る。したがって、本発明は、そのような同時もしくは交互治療の投薬計画のすべてを包含するものとして理解されるべきであり、「投与する」という用語はそれに応じて解釈されるべきである。本発明の化合物とインテグリンおよびシクロオキシゲナーゼ介在状態の治療に有用な他の作用物質との組合せの範囲は、原理的には、炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組合せを含むことは理解されるであろう。
【0063】
インテグリンαvアンタゴニストは、αvβ3、αvβ5および/またはαvβ6インテグリン受容体アンタゴニスト活性を有する化合物のすべての医薬適合性の塩形態を含むことが意図され、したがって、そのような塩の使用は本発明の範囲内に含まれる。医薬における使用には、本発明の化合物の塩は非毒性の「医薬適合性の塩」を参照する。しかしながら、他の塩も本発明による化合物またはそれらの医薬適合性の塩の調製において有用であり得る。「医薬適合性の塩」という用語に含まれる塩は本発明の化合物の非毒性塩を参照し、これらは、一般には、遊離塩基を適切な有機もしくは無機酸と反応させることによって調製される。代表的な塩には以下のものが含まれる:
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチアネート、ラクテート、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボネート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオダイドおよび吉草酸塩。さらに、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合、それらの適切な医薬適合性の塩はアルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩;および適切な有機リガンドと共に形成される塩、例えば、四級アンモニウム塩を含むことができる。
【0064】
本発明の化合物はキラル中心を有していてもよく、並びにラセミ化合物、ラセミ混合物および個々のジアステレオマー、または鏡像異性体として生じてもよく、すべての異性形態は本発明に含まれる。したがって、化合物がキラルである場合、実質的に他のものを含まない個別の鏡像異性体が本発明の範囲内に含まれる:さらに、2種類の鏡像異性体のすべての混合物も含まれる。本発明の化合物の多形および水和物も本発明の範囲内に含まれる。
【0065】
本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般には、そのようなプロドラッグは、イン・ビボで必要な化合物に容易に変換可能である本発明の化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の治療方法において、「投与する」という用語は、組合せの一要素として明確に開示される化合物または明確には開示されていないかもしれないが患者に投与した後にイン・ビボで指定された化合物に変換される化合物を用いる炎症性疾患または炎症性状態の治療を包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製の通常の手順は、例えば、「Design of Prodrugs」 ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985 に記載されている。
【0066】
「治療または予防に有効な量」という用語は、研究者または臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または薬学的作用物質の量を意味する。
【0067】
本発明の組合せの要素は、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内もしくは皮下注射、または移植片)、頬、鼻、膣、直腸、舌下、または局所(例えば、点眼)投与経路によって投与することができ、並びに、単独で、もしくは一緒に、各投与経路に適する通常の非毒性の医薬適合性の担体、補助剤およびビヒクルを含む適切な投与単位処方に処方することができる。
【0068】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は投与単位形態で都合よく提示することができ、薬学技術分野において既知の方法のいずれによっても調製することができる。すべての方法は、活性成分を、1種類以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般には、医薬組成物は、活性成分を液体担体または微細固体担体またはその両者と均一かつ緊密に会合させ、次いで、必要であれば、その生成物を所望の処方に成形することによって調製する。医薬組成物においては、活性目的化合物は、炎症のプロセスまたは状態に対して所望の薬理学的効果を生じるのに十分な量でその組合せ中に含まれる。
【0069】
経口投与に適する活性成分を含む医薬組成物は、各々予め決定された量の活性成分を含む個別単位の形態、例えば、ハードもしくはソフトカプセル、錠剤、トローチまたはロゼンジ;分散性粉末または顆粒の形態;水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液の形態;シロップまたはエリキシルの形態;あるいは水中油エマルジョンまたは油中水エマルジョンの形態であり得る。経口使用を目的とする組成物は医薬組成物を製造するための当該技術分野に既知のあらゆる方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりのよい調製品を提供するため、甘味料、香味料、着色料および保存剤からなる群より選択される1種類以上の作用物質を含むことができる。
【0070】
経口投与用の固体投与形態にはカプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が含まれる。そのような固体投与形態においては、活性化合物を少なくとも1種類の不活性の医薬適合性の担体、例えば、スクロース、ラクトース、またはデンプンと混合する。そのような投与形態は、通常の実務ではあるのだが、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も含むことができる。カプセル、錠剤およびピルの場合、その投与形態は緩衝剤を含むこともできる。
【0071】
活性成分を非毒性の医薬適合性の賦形剤と混合して含む錠剤も既知の方法によって製造することができる。用いられる賦形剤は、例えば、(1)不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウム;(2)造粒剤もしくは崩壊剤、例えば、コーンスターチもしくはアルギン酸;(3)結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンもしくはアラビアゴム;および(4)潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクであり得る。錠剤はコートされていなくてもよく、または消化管内での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続性作用をもたらすため、既知の技術によってコートされていてもよい。例えば、時間遅延材料、例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを用いることができる。また、米国特許第4,256,108号;第4,160,452号;および第4,265,874号に記載される技術によってコートして、制御放出のための浸透圧治療錠を形成することもできる。
【0072】
幾つかの場合においては、経口使用のための処方は、活性化合物が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセルの形態であり得る。また、それらは、活性成分が水または油媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィン、またはオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセルの形態でもあり得る。
【0073】
経口投与のための液体投与形態には、当該技術分野において通常用いられる不活性希釈剤、例えば、水を含む、エマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。そのような不活性希釈剤の他に、組成物は補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、並びに甘味料、香味料、および香料を含むこともできる。
【0074】
水性懸濁液は、通常、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合された活性物質を含む。そのような賦形剤は、
(1)懸濁剤、例えば、カルボキシメチル−セルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム;
(2)以下のものであり得る分散剤または湿潤剤、
(a)天然ホスファチド、例えば、レシチン、
(b)アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、
(c)エチレンオキシドと長鎖脂肪酸アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、
(d)エチレンオキシドと脂肪酸から誘導される部分エステルおよびヘキシトールとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または
(e)エチレンオキシドと脂肪酸から誘導される部分エステルおよびヘキシトール無水物との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、
であり得る。
【0075】
水性懸濁液は、1種類以上の保存剤、例えば、エチルもしくはn−プロピルp−ヒドロキシベンゾエート;1種類以上の着色剤;1種類以上の香味料;および1種類以上の甘味料、例えば、スクロースもしくはサッカリンも含むことができる。
【0076】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココヤシ油、または鉱物油、例えば、液体パラフィンに懸濁させることによって処方することができる。油性懸濁液は濃厚剤、例えば、蜜蝋、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含むことができる。甘味料および香味料を添加して口当たりのよい経口調製品を提供することができる。これらの組成物は抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸を添加することによって調製することができる。
【0077】
分散性粉末および顆粒は水性懸濁液の調製に適する。これらは、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および1種類以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は、既に上述されるものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、上述の甘味料、香味料および着色剤が存在していてもよい。
【0078】
本発明の医薬組成物は水中油エマルジョンの形態であってもよい。油相は植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱物油、例えば、液体パラフィン、またはそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、(1)天然ゴム、例えば、アカシアゴムおよびトラガカントゴム、(2)天然ホスファチド、例えば、ダイズおよびレシチン、(3)脂肪酸から誘導されるエステルもしくは部分エステル及びヘキシトール無水物、例えば、ソルビタンモノオレエート、(4)前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。これらのエマルジョンは甘味料および香味料を含むこともできる。
【0079】
シロップおよびエリキシルは甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて処方することができる。そのような処方は抗乳化剤、保存剤並びに香味料および着色料を含むこともできる。
【0080】
医薬組成物は無菌の注射用水性もしくは油性懸濁液もしくは溶液の形態であってもよい。この懸濁液は、既知の方法に従い、上述されている適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて処方することができる。無菌の注射用調製品は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いることができる許容し得るビヒクルおよび溶媒のうちにあるものは、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。このためには、合成モノもしくはジグリセリドを含むあらゆるブランドの不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸に注射液の調製における用途が見出される。
【0081】
本発明による非経口投与用の調製品には、無菌の水性もしくは非水性溶液、懸濁液、またはエマルジョンが含まれる。非水性溶媒またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えば、オリーブ油およびコーン油、ゼラチン、並びに注射用有機エステル、例えば、エチルオレエートである。このような投与形態は、補助剤、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤を含むこともできる。これらは、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過により、組成物に滅菌剤を組み込むことにより、組成物に照射することにより、または組成物を加熱することにより無菌化することができる。これらは、使用直前に無菌の水、または他の無菌の注射用媒体に溶解することができる無菌の固体組成物の形態で製造することもできる。本発明の組合せは、直腸投与用の座剤の形態で投与することもできる。この組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料はカカオ脂およびポリエチレングリコールである。頬、鼻または舌下投与用の組成物も当該技術分野において既知の標準賦形剤を用いて調製される。
【0082】
局所投与のため、本発明の組合せを液体または半液体調製品、例えば、リニメント剤、ローション、塗布;水中油もしくは油中水エマルジョン、例えば、クリーム、軟膏、ゼリー、もしくは練り歯磨きを含むペースト;または溶液もしくは懸濁液、例えば、液滴、マウスウォッシュ等として処方することができる。
【0083】
本発明の組成物における活性成分の用量は変化し得る。しかしながら、活性成分の量は適切な投与形態が得られるようなものであることが必要である。選択される用量は、望まれる治療効果、投与経路および治療の継続期間に依存する。一般には、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤の用量レベルは、毎日体重kg当たり約0.001mg(mg/kg/日)から約100mg/kg/日、好ましくは、0.01から10mg/kg/日、最も好ましくは、0.1から5.0mg/kg/日である。経口投与には、組成物は、好ましくは、治療しようとする患者への用量を対症調整するため、活性成分の各々を0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250および500ミリグラム含む錠剤の形態で提供される。医薬は、典型的には、約0.01mgから約500mgの活性成分の各々、好ましくは、約1mgから約100mgの活性成分の各々を含む。静脈内投与には、最も好ましい用量は、一定速度注入の間、約0.1から約10mg/kg/分の範囲である。有利には、本発明の化合物は1回1日用量で投与することができ、または合計1日用量を1日2、3または4回の分割用量で投与することができる。炎症性疾患または炎症性状態の有効治療を得るため、毎日約0.001から50mg/体重kg、好ましくは、毎日約0.005から約25mg/kg、より好ましくは、毎日約0.01から約10mg/kgのインテグリンαvアンタゴニストの用量レベルを患者に投与する。
【0084】
特に好ましい組合せは、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤を約0.01から約10mg/kg/日、特には約0.05から約5.0mg/kg/日、特には約0.1から約5mg/kg/日の用量の割合で投与し、かつインテグリンαvアンタゴニストを約0.001から約20mg/kg/日、特には約0.005から約10mg/kg/日、特には約0.01から約5mg/kg/日の用量レベルで投与するものである。
【0085】
本発明の化合物を用いる投薬計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態;治療しようとする状態の重篤度;投与経路;患者の腎および肝機能;並びに用いられる化合物もしくはそれらの塩を含む様々な要素に従って選択される。通常の技術を有する医師、獣医師または臨床医は、その状態の進行を防止し、それに対抗し、またはそれを停止させるのに必要な薬物の有効量を容易に決定して処方することができる。
【0086】
本発明の組合せは炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防に有用である。例えば、本発明の組合せは、リウマチ様関節炎、変形性関節症、強直性脊椎炎、痛風および若年性関節炎を含むがこれらに限定されるものではない関節炎の治療に有用である。
【0087】
本発明をそれらの特定の実施形態を参照して記載し、かつ説明しているが、当該技術分野における熟練者は、本発明の精神および範囲から逸脱することなくそれらのうちで様々な変更、変形および置換をなし得ることを認めるであろう。例えば、上で説明される用量以外の有効用量を、炎症性疾患または炎症性状態について治療する患者の応答性における変動の結果として適用することができる。同様に、観察される特定の薬理学的応答は、選択される活性化合物もしくは組成物、または医薬担体が存在するかどうかの他に、処方のタイプおよび用いられる投与様式に従って、またはそれらに依存して変化することがあり、結果におけるそのような予想される変動もしくは相違は本発明の目的および実務に従って考慮される。したがって、本発明は以下の請求の範囲によって定義され、そのような請求の範囲は合理的である限りに広範に解釈されることが意図される。
(発明の背景)
非ステロイド抗炎症薬は、それらの抗炎症、鎮痛および解熱活性の大部分をプロスタグランジンG/Hシンターゼ、別名シクロオキシゲナーゼの阻害によって発揮する。当初はシクロオキシゲナーゼの1形態のみが知られていて、これは、最初ウシ精嚢において同定されたとき、シクロオキシゲナーゼ−1(COX−1)またはその構成酵素に対応していた。近年、シクロオキシゲナーゼの第2の誘導型形態、シクロゲナーゼ−2(COX−2)が、最初はニワトリ、ネズミおよびヒトソースからクローン化され、配列決定されおよび特徴付けされている。この酵素は、ヒツジ、マウスおよびヒトを含む様々なソースからクローン化され、配列決定されおよび特徴付けされているCOX−1とは異なる。シクロオキシゲナーゼの第2形態、COX−2は、分裂促進因子、内毒素、ホルモン、サイトカインおよび成長因子を含む幾つかの作用物質によって迅速かつ容易に誘導され得る。プロスタグランジンは生理学的および病理学的の両者の役割を有するため、我々は、構成酵素COX−1は、多くの部分において、プロスタグランジンの内因性基礎放出の原因であり、したがって、胃腸の統合性および腎血流の維持のようなそれらの生理学的機能において重要であると結論付けている。対照的に、誘導型形態COX−2は主としてプロスタグランジンの病理学的効果の原因であり、炎症性作用物質、ホルモン、成長因子、およびサイトカインのような作用物質に応答してこの酵素の迅速な誘導が生じる。したがって、COX−2の選択的阻害剤は、通常の非ステロイド抗炎症薬と同様の抗炎症性、解熱性および鎮痛性を有するが、幾つかの機構ベースの副作用を誘導する能力は低下している。特に、そのような化合物は、胃腸毒性の可能性が低く、腎副作用の可能性が低く、出血時間に対する効果が小さく、かつ、おそらくは、アスピリン感受性喘息患者における喘息の攻撃を誘発する能力が低い。
【0002】
インテグリン受容体は、それを介して細胞が細胞外マトリックスおよび他の細胞に付着し、かつそれらとの伝達を行うヘテロ二量体膜貫通受容体である(S. B. Rodan and G. A. Rodan, 「Integrin Function In Osteoclasts」, Journal of Endocrinology, Vol. 154, S47−S56 (1997)を参照)。αvβ3インテグリン受容体アンタゴニストは、破骨細胞として知られる細胞の作用が介在する骨再吸収の阻害に有用である。破骨細胞は直径が約100μmまでの巨大多核細胞であり、脊椎動物において主としてリン酸カルシウムを含む石灰化組織を再吸収する。破骨細胞は骨の表面に沿って移動する活発運動性の細胞であり、骨に付着して必要な酸およびプロテアーゼを分泌し、それにより石灰化組織の実際の再吸収を生じることができる。より具体的には、破骨細胞は少なくとも2つの生理学的状態、すなわち、分泌状態および移動性もしくは運動性状態で存在するものと信じられる。分泌状態においては、破骨細胞は平坦であり、緊密な付着帯(密封帯)を介して骨マトリックスに付着し、高度に分極するようになり、波立った境界を形成し、かつリソソーム酵素酵素およびプロトンを分泌して骨を再吸収する。破骨細胞の骨表面への付着は骨再吸収における重要な初期工程である。移動性もしくは運動性状態においては、破骨細胞は骨マトリックスを横切って移動し、それらが再度骨に付着するまで再吸収には関与しない。
【0003】
インテグリン介在接着は、破骨細胞の接着、活性化および移動に重要である。破骨細胞、例えば、ラット、ニワトリ、マウスおよびヒトの破骨細胞において最も多量のインテグリンは、αvβ3インテグリン受容体であり、これは骨においてRGD配列を含むマトリックスタンパク質と相互作用するものと考えられる。αvβ3に対する抗体はイン・ビトロで骨再吸収を遮断し、これは、このインテグリンが再吸収プロセスにおいて鍵となる役割を果たすことを示す。哺乳動物においてイン・ビボで破骨細胞介在骨再吸収を阻害するのにαvβ3リガンドを有効に用いることができることを示唆する証拠が増加しつつある。
【0004】
社会的な関心のある現在主要の骨疾患は骨粗鬆症、悪性の高カルシウム血症、骨転移による骨減少症、歯周病、副甲状腺機能亢進症、リウマチ様関節炎における関節周囲の浸食、パジェット病、固定化誘導骨減少症、および糖質コルチコイド誘導骨減少症である。これらの状態のすべては、骨再吸収、すなわち、一生を通して平均で毎年約14%の率で継続する、骨破壊と骨形成との間の不均衡から生じる骨の喪失を特徴とする。しかしながら、骨ターンオーバーの速度は部位から部位で異なる;例えば、椎骨の小柱骨および顎の歯槽骨においては長骨の皮層よりも速い。骨喪失の可能性はターンオーバーに直接関連し、骨折の危険性の増加につながる状態である閉経直後には椎骨において毎年5%を上回る量になり得る。
【0005】
最近の研究において、αvβ3インテグリン受容体アンタゴニストがウサギにおいて誘導した関節炎性疾患に対して有効であることが示されている(Storgardら、 「Decreased Angiogenesis and Arthritic Disease in Rabbits Treated with an αvβ3 Antagonist」 J. Clin. Invest. 103, 47−54 (1999)を参照)。
【0006】
別のクラスのインテグリン受容体アンタゴニストは、インテグリン受容体αvβ5のアンタゴニストとして作用することにより、新血管形成を阻害する。αvβ5に対するモノクローナル抗体は、ウサギ角膜およびヒナ絨毛尿膜モデルにおいてVEGF誘導血管新生を阻害することが示されている(M. C. Friedlanderら、 Science 270, 1500−1502, (1995)を参照)。したがって、αvβ5と拮抗する化合物は黄斑変性症、糖尿病性網膜症、腫瘍成長および転移の治療および予防に有用であり得る。
【0007】
加えて、インテグリン受容体アンタゴニストの1クラスは、創傷治癒の後期段階の過程で移動するケラチン生成細胞に発現し、かつ創傷が閉じるまで発現したままであるインテグリン受容体αvβ6のアンタゴニストとして作用することにより、炎症を阻害することができる(Christofidou−Solomidouら、 「Expression and Function of Endothelial Cell αv Integrin Receptors in Wound−Induced Human Angiogenesis in Human Skin/SCID Mice Chimeras」 American Journal of Pathology, Vol. 151, No. 4, pp. 975−983 (October 1997)を参照)。αvβ6は上皮炎症の調節に関与し、局所傷害または炎症に応答して誘導される(Xiao−Zhu Huangら、 「Inactivation of the Integrin β6 Subunit Gene Reveals a Role of Epithelial Integrins in Regulating Inflammation in the Lungs and Skin」 Journal of Cell Biology, Vol. 133, No. 4, pp. 921−928 (May 1996)を参照)。
【0008】
加えて、特定のインテグリン受容体アンタゴニスト化合物はαvβ3およびαvβ5の両者と拮抗する。「二重αvβ3/αvβ5アンタゴニスト」と呼ばれるこれらの化合物は、骨再吸収の阻害、骨粗鬆症の治療および予防、並びに血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、血管新生、アテローム性動脈硬化、炎症(リウマチ様関節炎)、腫瘍成長および転移の阻害に有用である。
【0009】
加えて、特定のインテグリン受容体アンタゴニスト化合物は、混合αvβ3、αvβ5、およびαvβ6受容体アンタゴニストとして有用である。
【0010】
本発明には、炎症性疾患または炎症性状態の予防および治療のための、αvβ3、αvβ5および/またはαvβ6受容体アンタゴニスト並びにシクロオキシゲナーゼー2特異的阻害剤を含んでなる組合せ治療を提供する。組合せ治療の部分として投与されるとき、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤は、インテグリンαvアンタゴニストと共に投与すると、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤またはインテグリンαvアンタゴニストのいずれかの単独投与と比較して、強化された治療処置選択肢をもたらす。
【0011】
(発明の概要)
本発明は、炎症性疾患または炎症性状態の治療を、そのような治療を必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、該患者にαvβ3、αvβ5、および/またはαvβ6インテグリン受容体アンタゴニストと組合せたシクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤を炎症性疾患または炎症性状態を治療または予防するのに有効な量投与することを含む方法を提供する。また、本発明は、炎症性疾患または炎症性状態を治療または予防するための医薬組成物を提供する。さらに、本発明は、炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防において有用である医薬の製造を提供する。
【0012】
(発明の詳細な説明)
本発明は、炎症性疾患または炎症性状態を治療または予防するための、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤とαvβ3、αvβ5および/またはαvβ6インテグリン受容体アンタゴニストとの組合せに関する。この組合せは、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤またはαvβ3、αvβ5および/またはαvβ6インテグリン受容体アンタゴニスト単独での投与からの結果と比較して、炎症性疾患または炎症性状態の治療において優れた結果を生じる。本発明の目的は、炎症性疾患または炎症性状態の治療におけるこれら2種類の薬物の組合せを記述することである。加えて、本発明の目的は、この組合せにおいて要素として用いられる化合物の各範疇内での好ましい実施形態を記述することである。本発明のさらなる目的は、炎症性疾患または炎症性状態を治療または予防するための医薬組成物を記述することである。本発明のさらなる目的は、炎症性疾患または炎症性状態の治療に有用である本発明の薬物の組合せを含む医薬の製造方法を提供することである。さらなる目的は以下の説明を読むことによって明らかになるであろう。
【0013】
本発明は、炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防を、そのような治療を必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、該患者にシクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤と組み合わされたインテグリンαvアンタゴニストを炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防に有効である量投与することを含む方法を包含する。
【0014】
本発明の一実施形態において、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤は、
(1)3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(2)3−(3−フルオロフェニル)−4−(4−メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(3)3−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(4)3−(3,4−トリクロロフェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(5)3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(4−(アミノスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(6)3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−4−(4−アミノスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(7)4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
(8)(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オン;
(9)5,5−ジメチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3 −(2−プロポキシ)−5H−フラン−2−オン;
(10)5,5−ジメチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(5−ブロモピリジン−2−イルオキシ)−5H−フラン−2−オン;
(11)5−メチル−4−(4−メチルスルホニル)フェニル)−3−(2−(プロポキシ)−5−(2−トリフルオロエチル)−5H−フラン−2−オン;
(12)3−(3−トリフルオロメチル)フェノキシ−4−(4−メチルスルホニル)フェニル)−5,5−ジメチル−5H−フラン−2−オン;
(13)(5R)−3−(3−クロロ−4−メトキシフェノキシ)−5−エチル−5−メチル−4−(4−メチルスルホニル)フェニル−5H−フラン−2−オン;
(14)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン;
(15)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−エチル−5−ピリジニル)ピリジン;
(16)5−クロロ−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(3−ピリジニル)ピリジン;
(17)4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミド;および
(18)N−[[4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
からなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【0015】
本発明の別の実施形態において、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤は、
(1)3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(2)4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)− 1H−ピラゾル−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
(3)4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミド;
(4)N−[[4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
(5)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン;および
(6)(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オン;
からなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【0016】
本発明の別の実施形態において、インテグリンαvアンタゴニストは、式Iの化合物
【0017】
【化5】
またはそれらの医薬適合性の塩であり、ここで:
R1は水素またはC1−4アルキルであり;
R2は水素またはC1−4アルキルであり;並びに
R3は:各々任意に:ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−3アルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノおよびジ(C1−3)アルキルアミノからなる群より独立に選択される1−2の置換基で置換され、該C1−6アルキルおよびC1−3アルコキシは各々任意に1−3のハロ基で置換される、ジヒドロベンゾフラニル、フェニル、キノリニルおよびピリジニルからなる群より選択される。
【0018】
本発明の別の実施形態において、インテグリンαvアンタゴニストは、
(1)3(S)−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(2)3(S)−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(3)3(S)−(6−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(4)3(S)−(キノリン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;および
(5)3(S)−(4−エトキシ−3−フルオロフェニル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
からなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【0019】
この実施形態のサブクラスにおいて、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤は、
(1)3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(2)4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
(3)4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミド;
(4)N−[[4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
(5)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン;および
(6)(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オン;
からなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【0020】
この実施形態の別のサブクラスにおいて、インテグリンαvアンタゴニストは3(S)−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸またはそれらの医薬適合性の塩である。シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤が:3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン、5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン、および(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オンからなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【0021】
本発明の別の実施形態において、インテグリンαvアンタゴニストは、式IIの化合物
【0022】
【化6】
またはそれらの医薬適合性の塩であり、ここで:
R1は水素またはC1−4アルキルであり;
R2は水素またはC1−4アルキルであり;並びに
R3は:各々任意に:ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−3アルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノおよびジ(C1−3)アルキルアミノからなる群より独立に選択される1−2の置換基で置換され、該C1−6アルキルおよびC1−3アルコキシは各々任意に1−3のハロ基で置換される、キノリニル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群より選択される。
【0023】
本発明の別の実施形態において、インテグリンαvアンタゴニストは、
(1)3−(ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(2)3(S)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(3)3(S)−(ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(4)3(S)−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(5)3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;および
(6)3(S)−(キノリン−3−イル)−9−(5,6.7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
からなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【0024】
この実施形態のサブクラスにおいて、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤は、
(1)3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(2)4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
(3)4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミド;
(4)N−[[4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
(5)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン;および
(6)(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オン;
からなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【0025】
この実施形態の別のサブクラスにおいて、インテグリンαvアンタゴニストは、3(S)−(ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸および3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸、またはそれらの医薬適合性の塩からなる群より選択される。シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤が:3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン、5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン、および(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オンからなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【0026】
関心のある本発明の一実施形態において、インテグリンαvアンタゴニストは、αvβ3インテグリン受容体アンタゴニストである。別の実施形態においては、インテグリンαvアンタゴニストは、αvβ5インテグリン受容体アンタゴニストである。別の実施形態においては、インテグリンαvアンタゴニストは、αvβ6インテグリン受容体アンタゴニストである。別の実施形態においては、インテグリンαvアンタゴニストは、二重αvβ3/αvβ5インテグリン受容体アンタゴニストである。別の実施形態においては、インテグリンαvアンタゴニストは混合αvβ3、αvβ5およびαvβ6インテグリン受容体アンタゴニストである。
【0027】
本発明の実施形態は、炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防に有用である医薬の調製への、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤と組み合わせたインテグリンαvアンタゴニストの使用を包含する。
【0028】
別の実施形態は、リウマチ様関節炎の治療または予防をそのような治療を必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、該患者にシクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤と組み合わせたインテグリンαvアンタゴニストをリウマチ様関節炎の治療または予防に有効である量投与することを含む方法を包含する。
【0029】
この実施形態のサブクラスにおいて、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤は、
(1)3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(2)4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
(3)4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミド;
(4)N−[[4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
(5)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン;および
(6)(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オン;
からなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【0030】
この実施形態の別のサブクラスにおいて、インテグリンαvアンタゴニストは、
(1)3(S)−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(2)3(S)−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(3)3(S)−(6−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(4)3(S)−(キノリン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(5)3(S)−(4−エトキシ−3−フルオロフェニル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(6)3−(ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(7)3(S)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(8)3(S)−(ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(9)3(S)−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(10)3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;および
(11)3(S)−(キノリン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
からなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【0031】
別の実施形態は、変形性関節症の治療または予防をそのような治療を必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、該患者にシクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤と組み合わせたインテグリンαvアンタゴニストを変形性関節症の治療または予防に有効である量投与することを含む方法を包含する。
【0032】
この実施形態のサブクラスにおいて、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤は、
(1)3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(2)4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
(3)4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミド;
(4)N−[[4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
(5)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン;および
(6)(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オン;
からなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【0033】
この実施形態の別のサブクラスにおいて、インテグリンαvアンタゴニストは、
(1)3(S)−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(2)3(S)−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(3)3(S)−(6−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(4)3(S)−(キノリン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(5)3(S)−(4−エトキシ−3−フルオロフェニル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(6)3−(ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(7)3(S)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(8)3(S)−(ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(9)3(S)−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(10)3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;および
(11)3(S)−(キノリン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
からなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【0034】
本発明は、医薬適合性の担体、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤および式Iのインテグリンαvアンタゴニスト
【0035】
【化7】
またはそれらの医薬適合性の塩を含む医薬組成物も包含し、ここで:
R1は水素またはC1−4アルキルであり;
R2は水素またはC1−4アルキルであり;並びに
R3は:各々任意に:ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1− 3アルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノおよびジ(C1−3)アルキルアミノからなる群より独立に選択される1−2の置換基で置換され、該C1−6アルキルおよびC1−3アルコキシは各々任意に1−3のハロ基で置換される、ジヒドロベンゾフラニル、フェニル、キノリニルおよびピリジニルからなる群より選択される。
【0036】
本発明の一実施形態は、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤が、
(1)3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(2)3−(3−フルオロフェニル)−4−(4−メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(3)3−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(4)3−(3,4−トリクロロフェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(5)3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(4−(アミノスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(6)3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−4−(4−アミノスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(7)4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
(8)(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オン;
(9)5,5−ジメチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−5H−フラン−2−オン;
(10)5,5−ジメチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(5−ブロモピリジン−2−イルオキシ)−5H−フラン−2−オン;
(11)5−メチル−4−(4−メチルスルホニル)フェニル)−3−(2−(プロポキシ)−5−(2−トリフルオロエチル)−5H−フラン−2−オン;
(12)3−(3−トリフルオロメチル)フェノキシ−4−(4−メチルスルホニル)フェニル)−5,5−ジメチル−5H−フラン−2−オン;
(13)(5R)−3−(3−クロロ−4−メトキシフェノキシ)−5−エチル−5−メチル−4−(4−メチルスルホニル)フェニル−5H−フラン−2−オン;
(14)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン;
(15)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−エチル−5−ピリジニル)ピリジン;
(16)5−クロロ−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(3−ピリジニル)ピリジン;
(17)4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミド;および
(18)N−[[4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
からなる群より選択される式Iの、またはそれらの医薬適合性の塩の医薬組成物を包含する。
【0037】
本発明の別の実施形態は、インテグリンαvアンタゴニストが、
(1)3(S)−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(2)3(S)−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(3)3(S)−(6−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(4)3(S)−(キノリン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;および
(5)3(S)−(4−エトキシ−3−フルオロフェニル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
からなる群より選択される式Iの、またはそれらの医薬適合性の塩の医薬組成物を包含する。
【0038】
この実施形態のサブクラスは、インテグリンαvアゴニストが3(S)−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸またはそれらの医薬適合性の塩である医薬組成物を包含する。シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤が:3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン、5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン、および(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オン、またはそれらの医薬適合性の塩からなる群より選択される医薬組成物がこのサブクラス内にある。
【0039】
別の実施形態において、本発明は、医薬適合性の担体、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤および式IIのインテグリンαvアンタゴニスト
【0040】
【化8】
またはそれらの医薬適合性の塩を含む医薬組成物を包含し、ここで:
R1は水素またはC1−4アルキルであり;
R2は水素またはC1−4アルキルであり;並びに
R3は:各々任意に:ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−3アルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノおよびジ(C1−3)アルキルアミノからなる群より独立に選択される1−2の置換基で置換され、該C1−6アルキルおよびC1−3アルコキシは各々任意に1−3のハロ基で置換される、キノリニル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群より選択される。
【0041】
本発明の別の実施形態は、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤が、
(1)3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(2)3−(3−フルオロフェニル)−4−(4−メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(3)3−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(4)3−(3,4−トリクロロフェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(5)3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(4−(アミノスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(6)3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−4−(4−アミノスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(7)4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
(8)(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オン;
(9)5,5−ジメチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−5H−フラン−2−オン;
(10)5,5−ジメチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(5−ブロモピリジン−2−イルオキシ)−5H−フラン−2−オン;
(11)5−メチル−4−(4−メチルスルホニル)フェニル)−3−(2−(プロポキシ)−5−(2−トリフルオロエチル)−5H−フラン−2−オン;
(12)3−(3−トリフルオロメチル)フェノキシ−4−(4−メチルスルホニル)フェニル)−5,5−ジメチル−5H−フラン−2−オン;
(13)(5R)−3−(3−クロロ−4−メトキシフェノキシ)−5−エチル−5−メチル−4−(4−メチルスルホニル)フェニル−5H−フラン−2−オン;
(14)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン;
(15)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−エチル−5−ピリジニル)ピリジン;
(16)5−クロロ−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(3−ピリジニル)ピリジン;
(17)4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミド;および
(18)N−[[4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
からなる群より選択される式IIの、またはそれらの医薬適合性の塩の医薬組成物を包含する。
【0042】
本発明の別の実施形態は、インテグリンαvアンタゴニストが、
(1)3−(ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(2)3(S)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(3)3(S)−(ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(4)3(S)−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(5)3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;および
(6)3(S)−(キノリン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
からなる群より選択される式IIの、またはそれらの医薬適合性の塩の医薬組成物を包含する。
【0043】
この実施形態のサブクラスは、インテグリンαvアンタゴニストが、3(S)−(ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸および3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸、またはそれらの医薬適合性の塩からなる群より選択される医薬組成物を包含する。シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤は、3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン、5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン、および(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オン、またはそれらの医薬適合性の塩からなる群より選択される医薬組成物がこのサブクラス内にある。
【0044】
本発明は、炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防をそのような治療を必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、該患者に:
(1)3−(ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸、
(2)3(S)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸、
(3)3(S)−(ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸、
(4)3(S)−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸、
(5)3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸、
(6)3(S)−(キノリン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸、
(7)3(S)−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6.7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸、
(8)3(S)−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸、
(9)3(S)−(6−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸、
(10)3(S)−(キノリン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸、および
(11)3(S)−(4−エトキシ−3−フルオロフェニル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸からなる群より選択されるインテグリンαvアンタゴニスト、またはそれらの医薬適合性の塩を:
(1)アセチルサリチル酸を含むサリチル酸塩、
(2)インドメタシン、スリンダク、メフェナミク、メクロフェナミク、トルフェナミク、トルメチン、ケトロラク、ジコフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフィンおよびオキサプロジンを含む非ステロイド抗炎症薬、
(3)デキサメタゾンおよびプレドニゾロンを含む副腎皮質ステロイド、
(4)エタネルセプトおよびインフリキシマブを含むTNF阻害剤、
(5)IL−1受容体アンタゴニスト、
(6)メトトレキセート、レフルノミド、アザチオプリンおよびシクロスポリンを含む細胞毒性または免疫抑制剤、
(7)金化合物、
(8)ヒドロキシクロロキンまたはスルファサラジン、
(9)ペニシラミン、
(10)ダルブフェロン、および
(11)ρ38キナーゼ阻害剤、
からなる群より選択される抗炎症剤と組み合わせて、炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防に有効な量投与することを含む方法も包含する。
【0045】
本明細書の趣旨のため、「ハロ」はF、Cl、Br、またはIを意味する。
【0046】
本明細書の趣旨のため、「アルキル」は、指示される数の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖および環状構造、並びにそれらの組合せを意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s−およびt−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、3,7−ジエチル−2,2−ジメチル−4−プロピルノニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、2−エチル−1−ビシクロ[4.4.0]デシル等が含まれる。
【0047】
本明細書の趣旨のため、「アルコキシ」は、直鎖、分岐鎖、または環状配置の、指示された数の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。
【0048】
本明細書の趣旨のため、「シクロオキシゲナーゼ−2の阻害剤」、「シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤」、「シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤」および「COX−2阻害剤」という用語は、ここで用いられる場合、シクロオキシゲナーゼ−1よりもシクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害する化合物を包含する。C. Brideauら、 Inflamm. Res. 45: 68−74 (1996) に記載されるヒト全血COX−1アッセイおよびヒト全血COX−2アッセイを実施する上で、好ましくは、これらの化合物はヒト全血COX−2アッセイにおいて約2μM未満のシクロオキシゲナーゼ−2 IC50を有するが、ヒト全血COX−1アッセイにおいては約5μMを上回るシクロオキシゲナーゼ−1 I50を有する。同様に好ましくは、これらの化合物は、少なくとも10、好ましくは少なくとも40の、シクロオキシゲナーゼ−1阻害を上回るシクロオキシゲナーゼ−2阻害の選択比を有する。生じる選択性は、通常のNSAID誘導副作用の発生率を低下させる能力を示し得る。
【0049】
選択的COX−2阻害剤は科学および特許文献に記載されており、以下の開示が参照される:
(1)J. Talley, Exp. Opin Ther. Patents, 「Selective Inhibitors of cyclooxygenase−2」 Vol. 7. Issue 1, pp. 55−62 (1997)。
【0050】
(2)A. Kalgutkar, Exp. Opin Ther. Patents, 「Selective Cyclooxygenase−2 inhibitors as non−ulcerogenic anti−inflammatory agents」 Vol. 9, Issue 7, pp. 831−849 (1999)。
【0051】
(3)P. Prasit and D. Riendeau, 「Selective Cyclooxygenase−2 Inhibitors」 Annual Reports in Medicinal Chemistry. Volume 32, pp. 211−220 (1997)。
【0052】
COX−2阻害剤の様々な構造クラスがWO 99/10331、WO 98/21195、WO 98/05639、並びに米国特許第6,025,353号および米国特許第5,741,798号に開示されている。
【0053】
代表的なCOX−2阻害剤は以下の特許にも開示されている。化合物3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノンおよび類似のCOX−2阻害剤が米国特許第5,474,995号に開示されており、これは参照することによりその全体が組み込まれる。ロフェコキシブは3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノンの一般名である。
【0054】
化合物(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オンおよび類似のCOX−2阻害剤は米国特許第6,020,343号に開示されており、これは参照することによりその全体が組み込まれる。
【0055】
化合物5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジンおよび類似のCOX−2阻害剤は米国特許第5,861,419号に開示されており、これは参照することによりその全体が組み込まれる。エトリコキシブは5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジンの一般名である。
【0056】
化合物4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−1−イル]ベンゼンスルホンアミドおよび類似のCOX−2阻害剤は米国特許第5,466,823号に開示されており、これは参照することによりその全体が組み込まれる。セレコキシブは4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−1−イル]ベンゼンスルホンアミドの一般名である。
【0057】
化合物4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミドおよび類似のCOX−2阻害剤は米国特許第5,633,272号に開示されており、これは参照することによりその全体が組み込まれる。バルデコキシブは4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミドの一般名である。
【0058】
N−[[4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)フェニル]スルホニル]プロパンアミドおよび類似のCOX−2阻害剤は米国特許第5,932,598号に開示されており、これは参照することによりその全体がここに組み込まれる。パレコキシブはN−[[4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)フェニル]スルホニル]プロパンアミドの一般名である。
【0059】
本発明の趣旨のため、「インテグリンαvアンタゴニスト」という用語は、インテグリン受容体αvβ3、αvβ5および/またはαvβ6のアンタゴニストである化合物、例えば、米国特許第6,066,648号、第6,048,861号、第6,040,311号および第6,017,926号(これらは参照することによりその全体が組み込まれる)に開示されるものを指す。選択的インテグリンαvアンタゴニストは記述されており、以下の開示が参照される:G. Hartman and M. Duggan,「αvβ3 Integrin Antagonists as Inhibitors of Bone Resorption」 Exp. Opin. Invest. Drugs Vol. 9, Issue 6, pp.1281−1291 (2000)。
【0060】
代表的なインテグリンαvアンタゴニストは以下の特許に開示されている。インテグリンαvアンタゴニスト3(S)−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸および関連インテグリンαvアンタゴニストは米国特許第6,017,926号に開示されている。インテグリンαvアンタゴニスト3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;3(S)−(ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸および関連インテグリンαvアンタゴニストは米国特許第6,048,861号に開示されている。
【0061】
本発明のインテグリンαvアンタゴニストとシクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤との組合せは炎症性疾患または炎症性状態の治療に有用である。インテグリンαvアンタゴニストとシクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤との組合せは炎症性疾患または炎症性状態の治療において予期し得ぬほど優れた効果をもたらす。組合せ治療の一部として投与したとき、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤はインテグリンαvアンタゴニストと共に投与すると、シクロオキシゲナーゼー2阻害剤またはインテグリンαvアンタゴニストいずれかの単独の投与と比較して同等か、またはより少ない副作用で、より高い治療効力をもたらす。
【0062】
本発明の組合せにおいて、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤は治療の過程の異なる時間に別に投与することができ、またはインテグリンαvアンタゴニストと共に分割もしくは単一組合せ形態で投与することができる。加えて、本発明の組合せの一要素の投与は、その組合せの他の要素の投与に先立つものであり、それと同時のものであり、またはそれに続くものであり得る。したがって、本発明は、そのような同時もしくは交互治療の投薬計画のすべてを包含するものとして理解されるべきであり、「投与する」という用語はそれに応じて解釈されるべきである。本発明の化合物とインテグリンおよびシクロオキシゲナーゼ介在状態の治療に有用な他の作用物質との組合せの範囲は、原理的には、炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組合せを含むことは理解されるであろう。
【0063】
インテグリンαvアンタゴニストは、αvβ3、αvβ5および/またはαvβ6インテグリン受容体アンタゴニスト活性を有する化合物のすべての医薬適合性の塩形態を含むことが意図され、したがって、そのような塩の使用は本発明の範囲内に含まれる。医薬における使用には、本発明の化合物の塩は非毒性の「医薬適合性の塩」を参照する。しかしながら、他の塩も本発明による化合物またはそれらの医薬適合性の塩の調製において有用であり得る。「医薬適合性の塩」という用語に含まれる塩は本発明の化合物の非毒性塩を参照し、これらは、一般には、遊離塩基を適切な有機もしくは無機酸と反応させることによって調製される。代表的な塩には以下のものが含まれる:
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチアネート、ラクテート、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボネート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオダイドおよび吉草酸塩。さらに、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合、それらの適切な医薬適合性の塩はアルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩;および適切な有機リガンドと共に形成される塩、例えば、四級アンモニウム塩を含むことができる。
【0064】
本発明の化合物はキラル中心を有していてもよく、並びにラセミ化合物、ラセミ混合物および個々のジアステレオマー、または鏡像異性体として生じてもよく、すべての異性形態は本発明に含まれる。したがって、化合物がキラルである場合、実質的に他のものを含まない個別の鏡像異性体が本発明の範囲内に含まれる:さらに、2種類の鏡像異性体のすべての混合物も含まれる。本発明の化合物の多形および水和物も本発明の範囲内に含まれる。
【0065】
本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般には、そのようなプロドラッグは、イン・ビボで必要な化合物に容易に変換可能である本発明の化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の治療方法において、「投与する」という用語は、組合せの一要素として明確に開示される化合物または明確には開示されていないかもしれないが患者に投与した後にイン・ビボで指定された化合物に変換される化合物を用いる炎症性疾患または炎症性状態の治療を包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製の通常の手順は、例えば、「Design of Prodrugs」 ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985 に記載されている。
【0066】
「治療または予防に有効な量」という用語は、研究者または臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または薬学的作用物質の量を意味する。
【0067】
本発明の組合せの要素は、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内もしくは皮下注射、または移植片)、頬、鼻、膣、直腸、舌下、または局所(例えば、点眼)投与経路によって投与することができ、並びに、単独で、もしくは一緒に、各投与経路に適する通常の非毒性の医薬適合性の担体、補助剤およびビヒクルを含む適切な投与単位処方に処方することができる。
【0068】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は投与単位形態で都合よく提示することができ、薬学技術分野において既知の方法のいずれによっても調製することができる。すべての方法は、活性成分を、1種類以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般には、医薬組成物は、活性成分を液体担体または微細固体担体またはその両者と均一かつ緊密に会合させ、次いで、必要であれば、その生成物を所望の処方に成形することによって調製する。医薬組成物においては、活性目的化合物は、炎症のプロセスまたは状態に対して所望の薬理学的効果を生じるのに十分な量でその組合せ中に含まれる。
【0069】
経口投与に適する活性成分を含む医薬組成物は、各々予め決定された量の活性成分を含む個別単位の形態、例えば、ハードもしくはソフトカプセル、錠剤、トローチまたはロゼンジ;分散性粉末または顆粒の形態;水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液の形態;シロップまたはエリキシルの形態;あるいは水中油エマルジョンまたは油中水エマルジョンの形態であり得る。経口使用を目的とする組成物は医薬組成物を製造するための当該技術分野に既知のあらゆる方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりのよい調製品を提供するため、甘味料、香味料、着色料および保存剤からなる群より選択される1種類以上の作用物質を含むことができる。
【0070】
経口投与用の固体投与形態にはカプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が含まれる。そのような固体投与形態においては、活性化合物を少なくとも1種類の不活性の医薬適合性の担体、例えば、スクロース、ラクトース、またはデンプンと混合する。そのような投与形態は、通常の実務ではあるのだが、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も含むことができる。カプセル、錠剤およびピルの場合、その投与形態は緩衝剤を含むこともできる。
【0071】
活性成分を非毒性の医薬適合性の賦形剤と混合して含む錠剤も既知の方法によって製造することができる。用いられる賦形剤は、例えば、(1)不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウム;(2)造粒剤もしくは崩壊剤、例えば、コーンスターチもしくはアルギン酸;(3)結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンもしくはアラビアゴム;および(4)潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクであり得る。錠剤はコートされていなくてもよく、または消化管内での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続性作用をもたらすため、既知の技術によってコートされていてもよい。例えば、時間遅延材料、例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを用いることができる。また、米国特許第4,256,108号;第4,160,452号;および第4,265,874号に記載される技術によってコートして、制御放出のための浸透圧治療錠を形成することもできる。
【0072】
幾つかの場合においては、経口使用のための処方は、活性化合物が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセルの形態であり得る。また、それらは、活性成分が水または油媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィン、またはオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセルの形態でもあり得る。
【0073】
経口投与のための液体投与形態には、当該技術分野において通常用いられる不活性希釈剤、例えば、水を含む、エマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。そのような不活性希釈剤の他に、組成物は補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、並びに甘味料、香味料、および香料を含むこともできる。
【0074】
水性懸濁液は、通常、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合された活性物質を含む。そのような賦形剤は、
(1)懸濁剤、例えば、カルボキシメチル−セルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム;
(2)以下のものであり得る分散剤または湿潤剤、
(a)天然ホスファチド、例えば、レシチン、
(b)アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、
(c)エチレンオキシドと長鎖脂肪酸アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、
(d)エチレンオキシドと脂肪酸から誘導される部分エステルおよびヘキシトールとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または
(e)エチレンオキシドと脂肪酸から誘導される部分エステルおよびヘキシトール無水物との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、
であり得る。
【0075】
水性懸濁液は、1種類以上の保存剤、例えば、エチルもしくはn−プロピルp−ヒドロキシベンゾエート;1種類以上の着色剤;1種類以上の香味料;および1種類以上の甘味料、例えば、スクロースもしくはサッカリンも含むことができる。
【0076】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココヤシ油、または鉱物油、例えば、液体パラフィンに懸濁させることによって処方することができる。油性懸濁液は濃厚剤、例えば、蜜蝋、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含むことができる。甘味料および香味料を添加して口当たりのよい経口調製品を提供することができる。これらの組成物は抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸を添加することによって調製することができる。
【0077】
分散性粉末および顆粒は水性懸濁液の調製に適する。これらは、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および1種類以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は、既に上述されるものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、上述の甘味料、香味料および着色剤が存在していてもよい。
【0078】
本発明の医薬組成物は水中油エマルジョンの形態であってもよい。油相は植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱物油、例えば、液体パラフィン、またはそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、(1)天然ゴム、例えば、アカシアゴムおよびトラガカントゴム、(2)天然ホスファチド、例えば、ダイズおよびレシチン、(3)脂肪酸から誘導されるエステルもしくは部分エステル及びヘキシトール無水物、例えば、ソルビタンモノオレエート、(4)前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。これらのエマルジョンは甘味料および香味料を含むこともできる。
【0079】
シロップおよびエリキシルは甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて処方することができる。そのような処方は抗乳化剤、保存剤並びに香味料および着色料を含むこともできる。
【0080】
医薬組成物は無菌の注射用水性もしくは油性懸濁液もしくは溶液の形態であってもよい。この懸濁液は、既知の方法に従い、上述されている適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて処方することができる。無菌の注射用調製品は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いることができる許容し得るビヒクルおよび溶媒のうちにあるものは、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。このためには、合成モノもしくはジグリセリドを含むあらゆるブランドの不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸に注射液の調製における用途が見出される。
【0081】
本発明による非経口投与用の調製品には、無菌の水性もしくは非水性溶液、懸濁液、またはエマルジョンが含まれる。非水性溶媒またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えば、オリーブ油およびコーン油、ゼラチン、並びに注射用有機エステル、例えば、エチルオレエートである。このような投与形態は、補助剤、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤を含むこともできる。これらは、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過により、組成物に滅菌剤を組み込むことにより、組成物に照射することにより、または組成物を加熱することにより無菌化することができる。これらは、使用直前に無菌の水、または他の無菌の注射用媒体に溶解することができる無菌の固体組成物の形態で製造することもできる。本発明の組合せは、直腸投与用の座剤の形態で投与することもできる。この組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料はカカオ脂およびポリエチレングリコールである。頬、鼻または舌下投与用の組成物も当該技術分野において既知の標準賦形剤を用いて調製される。
【0082】
局所投与のため、本発明の組合せを液体または半液体調製品、例えば、リニメント剤、ローション、塗布;水中油もしくは油中水エマルジョン、例えば、クリーム、軟膏、ゼリー、もしくは練り歯磨きを含むペースト;または溶液もしくは懸濁液、例えば、液滴、マウスウォッシュ等として処方することができる。
【0083】
本発明の組成物における活性成分の用量は変化し得る。しかしながら、活性成分の量は適切な投与形態が得られるようなものであることが必要である。選択される用量は、望まれる治療効果、投与経路および治療の継続期間に依存する。一般には、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤の用量レベルは、毎日体重kg当たり約0.001mg(mg/kg/日)から約100mg/kg/日、好ましくは、0.01から10mg/kg/日、最も好ましくは、0.1から5.0mg/kg/日である。経口投与には、組成物は、好ましくは、治療しようとする患者への用量を対症調整するため、活性成分の各々を0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250および500ミリグラム含む錠剤の形態で提供される。医薬は、典型的には、約0.01mgから約500mgの活性成分の各々、好ましくは、約1mgから約100mgの活性成分の各々を含む。静脈内投与には、最も好ましい用量は、一定速度注入の間、約0.1から約10mg/kg/分の範囲である。有利には、本発明の化合物は1回1日用量で投与することができ、または合計1日用量を1日2、3または4回の分割用量で投与することができる。炎症性疾患または炎症性状態の有効治療を得るため、毎日約0.001から50mg/体重kg、好ましくは、毎日約0.005から約25mg/kg、より好ましくは、毎日約0.01から約10mg/kgのインテグリンαvアンタゴニストの用量レベルを患者に投与する。
【0084】
特に好ましい組合せは、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤を約0.01から約10mg/kg/日、特には約0.05から約5.0mg/kg/日、特には約0.1から約5mg/kg/日の用量の割合で投与し、かつインテグリンαvアンタゴニストを約0.001から約20mg/kg/日、特には約0.005から約10mg/kg/日、特には約0.01から約5mg/kg/日の用量レベルで投与するものである。
【0085】
本発明の化合物を用いる投薬計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態;治療しようとする状態の重篤度;投与経路;患者の腎および肝機能;並びに用いられる化合物もしくはそれらの塩を含む様々な要素に従って選択される。通常の技術を有する医師、獣医師または臨床医は、その状態の進行を防止し、それに対抗し、またはそれを停止させるのに必要な薬物の有効量を容易に決定して処方することができる。
【0086】
本発明の組合せは炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防に有用である。例えば、本発明の組合せは、リウマチ様関節炎、変形性関節症、強直性脊椎炎、痛風および若年性関節炎を含むがこれらに限定されるものではない関節炎の治療に有用である。
【0087】
本発明をそれらの特定の実施形態を参照して記載し、かつ説明しているが、当該技術分野における熟練者は、本発明の精神および範囲から逸脱することなくそれらのうちで様々な変更、変形および置換をなし得ることを認めるであろう。例えば、上で説明される用量以外の有効用量を、炎症性疾患または炎症性状態について治療する患者の応答性における変動の結果として適用することができる。同様に、観察される特定の薬理学的応答は、選択される活性化合物もしくは組成物、または医薬担体が存在するかどうかの他に、処方のタイプおよび用いられる投与様式に従って、またはそれらに依存して変化することがあり、結果におけるそのような予想される変動もしくは相違は本発明の目的および実務に従って考慮される。したがって、本発明は以下の請求の範囲によって定義され、そのような請求の範囲は合理的である限りに広範に解釈されることが意図される。
Claims (35)
- 炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防を、そのような治療を必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、該患者にシクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤と組み合わされたインテグリンαvアンタゴニストを炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防に有効である量投与することを含む、前記方法。
- シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤が、
(1)3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(2)3−(3−フルオロフェニル)−4−(4−メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(3)3−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(4)3−(3,4−トリクロロフェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(5)3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(4−(アミノスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(6)3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−4−(4−アミノスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(7)4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
(8)(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オン;
(9)5,5−ジメチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3 −(2−プロポキシ)−5H−フラン−2−オン;
(10)5,5−ジメチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(5−ブロモピリジン−2−イルオキシ)−5H−フラン−2−オン;
(11)5−メチル−4−(4−メチルスルホニル)フェニル)−3−(2−(プロポキシ)−5−(2−トリフルオロエチル)−5H−フラン−2−オン;
(12)3−(3−トリフルオロメチル)フェノキシ−4−(4−メチルスルホニル)フェニル)−5,5−ジメチル−5H−フラン−2−オン;
(13)(5R)−3−(3−クロロ−4−メトキシフェノキシ)−5−エチル−5−メチル−4−(4−メチルスルホニル)フェニル−5H−フラン−2−オン;
(14)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン;
(15)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−エチル−5−ピリジニル)ピリジン;
(16)5−クロロ−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(3−ピリジニル)ピリジン;
(17)4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミド;および
(18)N−[[4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
からなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項1による方法。 - シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤が、
(1)3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(2)4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)− 1H−ピラゾル−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
(3)4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミド;
(4)N−[[4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
(5)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン;および
(6)(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オン;
からなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項2による方法。 - インテグリンαvアンタゴニストが、
(1)3(S)−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(2)3(S)−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(3)3(S)−(6−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(4)3(S)−(キノリン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;および
(5)3(S)−(4−エトキシ−3−フルオロフェニル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
からなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項4による方法。 - シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤が、
(1)3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(2)4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
(3)4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミド;
(4)N−[[4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
(5)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン;および
(6)(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オン;
からなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項5による方法。 - インテグリンαvアンタゴニストが、3(S)−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項5による方法。
- シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤が、3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン、5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン、および(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オンからなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項7による方法。
- インテグリンαvアンタゴニストが、
(1)3−(ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(2)3(S)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(3)3(S)−(ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(4)3(S)−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(5)3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;および
(6)3(S)−(キノリン−3−イル)−9−(5,6.7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
からなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項9による方法。 - シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤が、
(1)3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(2)4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
(3)4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミド;
(4)N−[[4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
(5)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン;および
(6)(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オン;
からなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項10による方法。 - インテグリンαvアンタゴニストが、3(S)−(ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸および3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸、またはそれらの医薬適合性の塩からなる群より選択される、請求項10による方法。
- シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤が、3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン、5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン、および(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オン、またはそれらの医薬適合性の塩からなる群より選択される、請求項12による方法。
- インテグリンαvアンタゴニストが、αvβ3インテグリン受容体アンタゴニストである、請求項1による方法。
- インテグリンαvアンタゴニストが、αvβ5インテグリン受容体アンタゴニストである、請求項1による方法
- インテグリンαvアンタゴニストが、αvβ6インテグリン受容体アンタゴニストである、請求項1による方法。
- インテグリンαvアンタゴニストが、二重αvβ3/αvβ5インテグリン受容体アンタゴニストである、請求項1による方法。
- インテグリンαvアンタゴニストが、混合αvβ3、αvβ5およびαvβ6インテグリン受容体アンタゴニストである、請求項1による方法。
- 炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防に有用である医薬の調製への、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤と組み合わせたインテグリンαvアンタゴニストの使用。
- 炎症性疾患または炎症性状態が、リウマチ様関節炎である、請求項1による方法。
- シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤が、
(1)3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(2)4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
(3)4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミド;
(4)N−[[4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
(5)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン;および
(6)(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オン;
からなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項20による方法。 - インテグリンαvアンタゴニストが、
(1)3(S)−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(2)3(S)−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(3)3(S)−(6−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(4)3(S)−(キノリン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(5)3(S)−(4−エトキシ−3−フルオロフェニル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(6)3−(ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(7)3(S)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−9−(5,6.7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(8)3(S)−(ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(9)3(S)−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(10)3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;および
(11)3(S)−(キノリン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
からなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項20による方法。 - 炎症性疾患または炎症性状態が、変形性関節症である、請求項1による方法。
- シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤が、
(1)3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(2)4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
(3)4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミド;
(4)N−[[4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
(5)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン;および
(6)(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オン;
からなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項23による方法。 - インテグリンαvアンタゴニストが、
(1)3(S)−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(2)3(S)−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(3)3(S)−(6−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(4)3(S)−(キノリン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(5)3(S)−(4−エトキシ−3−フルオロフェニル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(6)3−(ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(7)3(S)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(8)3(S)−(ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(9)3(S)−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(10)3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;および
(11)3(S)−(キノリン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
からなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項23による方法。 - 医薬適合性の担体、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤および式Iのインテグリンαvアンタゴニスト
R1は水素またはC1−4アルキルであり;
R2は水素またはC1−4アルキルであり;並びに
R3は:各々任意に:ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−3アルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノおよびジ(C1−3)アルキルアミノからなる群より独立に選択される1−2の置換基で置換され、該C1−6アルキルおよびC1−3アルコキシは各々任意に1−3のハロ基で置換される、ジヒドロベンゾフラニル、フェニル、キノリニルおよびピリジニルからなる群より選択される。)
またはそれらの医薬適合性の塩を含む医薬組成物。 - シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤が、
(1)3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(2)3−(3−フルオロフェニル)−4−(4−メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(3)3−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(4)3−(3,4−トリクロロフェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(5)3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(4−(アミノスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(6)3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−4−(4−アミノスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(7)4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
(8)(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オン;
(9)5,5−ジメチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−5H−フラン−2−オン;
(10)5,5−ジメチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(5−ブロモピリジン−2−イルオキシ)−5H−フラン−2−オン;
(11)5−メチル−4−(4−メチルスルホニル)フェニル)−3−(2−(プロポキシ)−5−(2−トリフルオロエチル)−5H−フラン−2−オン;
(12)3−(3−トリフルオロメチル)フェノキシ−4−(4−メチルスルホニル)フェニル)−5,5−ジメチル−5H−フラン−2−オン;
(13)(5R)−3−(3−クロロ−4−メトキシフェノキシ)−5−エチル−5−メチル−4−(4−メチルスルホニル)フェニル−5H−フラン−2−オン;
(14)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン;
(15)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−エチル−5−ピリジニル)ピリジン;
(16)5−クロロ−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(3−ピリジニル)ピリジン;
(17)4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミド;および
(18)N−[[4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
からなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項26による医薬組成物。 - インテグリンαvアンタゴニストが、
(1)3(S)−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(2)3(S)−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(3)3(S)−(6−エトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
(4)3(S)−(キノリン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;および
(5)3(S)−(4−エトキシ−3−フルオロフェニル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸;
かならなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項26による医薬組成物。 - インテグリンαvアゴニストが、3(S)−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−{2−オキソ−3−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−プロピオン酸またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項28による医薬組成物。
- シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤が、3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン、5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン、および(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オンからなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項29による医薬組成物。
- 医薬適合性の担体、シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤および式IIのインテグリンαvアンタゴニスト
R1は水素またはC1−4アルキルであり;
R2は水素またはC1−4アルキルであり;並びに
R3は:各々任意に:ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−3アルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノおよびジ(C1−3)アルキルアミノからなる群より独立に選択される1−2の置換基で置換され、該C1−6アルキルおよびC1−3アルコキシは各々任意に1−3のハロ基で置換される、キノリニル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群より選択される。)
またはそれらの医薬適合性の塩を含む医薬組成物。 - シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤が、
(1)3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(2)3−(3−フルオロフェニル)−4−(4−メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(3)3−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(4)3−(3,4−トリクロロフェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(5)3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(4−(アミノスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(6)3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−4−(4−アミノスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;
(7)4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
(8)(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オン;
(9)5,5−ジメチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−5H−フラン−2−オン;
(10)5,5−ジメチル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(5−ブロモピリジン−2−イルオキシ)−5H−フラン−2−オン;
(11)5−メチル−4−(4−メチルスルホニル)フェニル)−3−(2−(プロポキシ)−5−(2−トリフルオロエチル)−5H−フラン−2−オン;
(12)3−(3−トリフルオロメチル)フェノキシ−4−(4−メチルスルホニル)フェニル)−5,5−ジメチル−5H−フラン−2−オン;
(13)(5R)−3−(3−クロロ−4−メトキシフェノキシ)−5−エチル−5−メチル−4−(4−メチルスルホニル)フェニル−5H−フラン−2−オン;
(14)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン;
(15)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−エチル−5−ピリジニル)ピリジン;
(16)5−クロロ−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(3−ピリジニル)ピリジン;
(17)4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミド;および
(18)N−[[4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;
からなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項31による医薬組成物。 - インテグリンαvアンタゴニストが、
(1)3−(ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(2)3(S)−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(3)3(S)−(ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(4)3(S)−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
(5)3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;および
(6)3(S)−(キノリン−3−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸;
からなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項31による医薬組成物。 - インテグリンαvアンタゴニストが、3(S)−(ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸および3(S)−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−9−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]−ナフチリジン−2−イル)−ノナン酸からなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項33による医薬組成物。
- シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤が、3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン、5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン、および(5S)−エチル−5−メチル−4−(4−(メタンスルホニル)フェニル)−3−(2−プロポキシ)−(5H)−フラン−2−オンからなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項34による医薬組成物。
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