KR20010094161A - 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 유도체 및 이를함유하는 선택적인 시클로옥시게네이즈-2 저해제로서약제학적 조성물 - Google Patents

2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 유도체 및 이를함유하는 선택적인 시클로옥시게네이즈-2 저해제로서약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20010094161A
KR20010094161A KR1020000017647A KR20000017647A KR20010094161A KR 20010094161 A KR20010094161 A KR 20010094161A KR 1020000017647 A KR1020000017647 A KR 1020000017647A KR 20000017647 A KR20000017647 A KR 20000017647A KR 20010094161 A KR20010094161 A KR 20010094161A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
dimethyl
furanone
fluoro
fluorophenyl
difluorophenyl
Prior art date
Application number
KR1020000017647A
Other languages
English (en)
Inventor
신송석
노민수
변영주
최진규
김진관
임경민
최영훈
모주현
이기화
정연수
정신
Original Assignee
서경배
주식회사 태평양
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 서경배, 주식회사 태평양 filed Critical 서경배
Priority to KR1020000017647A priority Critical patent/KR20010094161A/ko
Priority to US09/744,762 priority patent/US6492416B1/en
Priority to AU41480/00A priority patent/AU767811B2/en
Priority to DE60007267T priority patent/DE60007267T2/de
Priority to ES00921133T priority patent/ES2213007T3/es
Priority to CA002369979A priority patent/CA2369979C/en
Priority to EP00921133A priority patent/EP1109799B1/en
Priority to HU0200623A priority patent/HU227863B1/hu
Priority to CNB008062293A priority patent/CN1166658C/zh
Priority to DZ003265A priority patent/DZ3265A1/fr
Priority to KR1020017012902A priority patent/KR20010111584A/ko
Priority to CZ20013662A priority patent/CZ300766B6/cs
Priority to JP2000610845A priority patent/JP3844657B2/ja
Priority to EA200100958A priority patent/EA004432B1/ru
Priority to BRPI0011172A priority patent/BRPI0011172B8/pt
Priority to PL351125A priority patent/PL204249B1/pl
Priority to TR2001/02958T priority patent/TR200102958T2/xx
Priority to NZ514101A priority patent/NZ514101A/en
Priority to PT00921133T priority patent/PT1109799E/pt
Priority to IL14530500A priority patent/IL145305A0/xx
Priority to PCT/KR2000/000339 priority patent/WO2000061571A1/en
Priority to SK1451-2001A priority patent/SK286314B6/sk
Priority to AT00921133T priority patent/ATE256672T1/de
Priority to IL145305A priority patent/IL145305A/en
Priority to MXPA01010312A priority patent/MXPA01010312A/es
Priority to MA26357A priority patent/MA25406A1/fr
Priority to NO20014986A priority patent/NO327814B1/no
Publication of KR20010094161A publication Critical patent/KR20010094161A/ko
Priority to HK02108027.8A priority patent/HK1046413B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논(2,2-dimethyl-4,5-diaryl-3(2H)furanone) 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들을 유효한 양으로 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제(cyclooxygenase-2 inhibitor) 조성물에 관한 것이다.
(I)
상기 식 중,
R1과 R2는 서로 같거나 다른 것으로, 수소, 할로겐 또는 저급알킬이고(단, R1과 R2중 하나는 수소이며, 동시에 수소일 경우는 제외함),
X는 S(O)nR3(식 중, n은 0, 1 또는 2이고; R3는 수소, 저급알킬, 아미노, 저급알킬아미노, 알킬카르보닐아미노 또는 할로겐이다.)로 나타내지는 기이며,
Y는 하나 또는 두 개 이상의 같거나 다른 것으로서, 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 아세트아미노, 알콕시 또는 할로알킬이고,
Z는 O 또는 S이다.

Description

2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2Ｈ)퓨라논의 유도체 및 이를 함유하는 선택적인 시클로옥시게네이즈-2 저해제로서 약제학적 조성물{2,2-Dimethyl-4,5-diaryl- 3(2H)furanone derivatives and selective cyclooxygenase-2 inhibitors and a pharmaceutical composition thereof}
본 발명은 신규한 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논(2,2-dimethyl-4,5-diaryl-3(2H)furanone)의 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들을 유효한 양으로 함유하는 선택적인 시클로옥시게네이즈-2 저해제(cyclooxygenase-2 inhibitor) 조성물에 관한 것이다.
아스피린으로 대표되는 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal antiinflammatory drugs; NSAIDs)는 생체에 고르게 분포하는 프로스타글란딘(prostaglandin)의 생합성효소인 시클로옥시게네이즈(이하, 'COX'라고 약칭한다)의 활성을 억제하여 소염, 진통효과를 나타내는 것으로 알려져 있다(Proc. Natl. Acad. Sci. USA,89, 7384 (1992); Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.,38, 97 (1998)). 이러한 COX는 생체 내에 두 종류의 이성 효소가 존재하는 것으로 밝혀져 있는데, 정상상태에서 발현하여 위장관보호, 신장기능조절과같은 신체의 항상성의 유지에 관여하는 COX-1과, 염증이나 기타 면역 반응시 세포분열인자(mitogen)나 사이토킨류(cytokines)에 의해 세포내 발현이 증가하는 COX-2가 있음이 알려졌다(J. Biol. Chem.,271, 33157 (1996)). NSAIDs류 약물들은 COX-2 효소를 억제함으로써 소염, 진통 효과를 나타내지만, 동시에 COX-1 효소 또한 불필요하게 억제하기 때문에 위장관 출혈이나 신장 독성과 같은 부작용이 발생하는 것으로 알려져 있다(Proc. Natl. Acad. Sci. USA,91, 3228 (1994); Proc. Natl. Acad. Sci. USA,91, 12013 (1994)).
이에, COX-2를 선택적으로 저해할 수 있는 물질에 관한 연구가 활발히 진행되고 있으며, 대표적인 예로 국제공개 제 9606840호; Bioorg. Med. Chem. Lett.,5, 2377 (1995); Ann. Report. Med. Chem., 211 (1997) 등 다수의 문헌에 헤테로고리 화합물을 기본구조로 갖는 COX-2 저해제가 공지되어 있으며, 1999년 미국의 FDA승인을 거쳐 Searle사의 Celebrex와 Merck사의 Vioxx가 현재 발매되고 있다.
또한, 국제공개 제 96-19463호에는 COX-2 저해제의 활성저해 물질 중에서 아미노술포닐이 결합된 페닐 유도체 위치에 플루오르를 도입함으로써 기존에 알려진 COX-1과 COX-2의 선택성 비가 더욱 크게 되는 것이 공지되어 있다.
그러나, 본 발명자들은 이들 공지 화합물과는 구조적으로 유사하지 않은 새로운 화합물로서, COX-2의 작용을 선택적으로 억제할 수 있는 화합물을 제공하기 위해서 연구를 거듭한 결과, 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논 유도체들이 강한 COX-2 저해력 및 선택성을 갖는다는 것을 알게 되었고, 특히 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논의 5번 위치에 2개 이상의 치환기를 갖는 아릴그룹을 갖는 유도체가 우수한 선택성을 갖는다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 일반식(I)로 표시되는 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효한 양으로 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제(cyclooxygenase-2 inhibitor) 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 적용은 하기 발명의 상세한 설명란에 의해 당업자에게 명백히 드러날 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논{diaryl-3(2H)furanone} 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 염증의 진행에 있어서 중요한 역할을 하는 프로스타글라딘의 생합성에 관여하는 COX-2의 작용을 선택적으로, 강하게 저해한다.
COX-2 선택적 저해제로서 유용한 본 발명의 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시된다.
[화학식 1]
(I)
상기 식 중,
R1과 R2는 서로 같거나 다른 것으로, 수소, 할로겐 또는 저급알킬이고(단, R1과 R2중 하나는 수소이며, 동시에 수소일 경우는 제외함),
X는 S(O)nR3(식 중, n은 0, 1 또는 2이고; R3는 수소, 저급알킬, 아미노, 저급알킬아미노, 알킬카르보닐아미노 또는 할로겐이다.)로 나타내지는 기이며,
Y는 하나 또는 두 개 이상의 같거나 다른 것으로서, 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 아세트아미노, 알콕시 또는 할로알킬이고,
Z는 O 또는 S이다.
또한, 상기 일반식(Ⅰ)의 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논의 유도체는 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있는데, 약제학적으로 허용되는 염이란 일반적으로 알카리금속염 및 산부가염 또는 염기부가염을 형성할 수 있는 염을 말하는 것으로, 무독성이기 때문에 약제학적으로 허용이 가능하다. 일반식(Ⅰ)의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 유기산 또는 무기산으로부터 유도된 것이다. 본 발명에서 사용되는 무기산은 예를 들면 염산, 브롬산, 요오드산, 질산, 탄산, 황산, 인산 등이 있으며, 유기산은 예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 아스파르트산, 아스코르빈산, 벤조산, 벤젠술폰산, 에틸술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등이 있다.
일반식(Ⅰ)의 약제학적으로 허용되는 염기부가염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 유도된 금속염 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 콜린(Choline), 클로로프로카인(Chloroprocaine), 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인으로부터 유도된 것이다.
본 발명에 있어서, 바람직한 화합물은 일반식(I) 중 R1과 R2중 어느 하나가 할로겐 또는 저급알킬이고 다른 하나는 수소이며; R3는 수소, 저급알킬, 아미노 또는 알킬아미노인 화합물들을 포함한다. 본 발명의 바람직한 화합물의 구체적인 예로는 다음의 화합물들을 열거할 수 있다.
2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-4-페닐-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-4-페닐-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-4-페닐-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸티오페닐)-4-페닐-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-4-페닐-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-4-페닐-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-2-플루오르페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
4-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
4-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-4-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
4-(3,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-4-(3,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-4-(2-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-4-(2-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-4-(2-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-2,2-디메틸-4-(2-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-4-(4-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-4-(4-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-4-(4-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-2,2-디메틸-4-(4-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
4-(2,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
4-(2,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(2,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-4-(2,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
4-(2,6-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
4-(2,6-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(2,6-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-4-(2,6-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
4-(3,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-4-(3,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
4-(2,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
4-(2,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(2,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-4-(2,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-4-(2-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-4-(2-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-4-(2-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-2,2-디메틸-4-(2-트리플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-4-(4-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-4-(4-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-4-(4-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-2,2-디메틸-4-(4-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-4-(4-니트로페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-4-(4-니트로페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-4-(4-니트로페닐)-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-2,2-디메틸-4-(4-니트로페닐)-3(2H)퓨라논
4-(4-아미노페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
4-(4-아미노페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(4-아미노페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(4-아미노페닐)-5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
4-(4-N-아세트아미노페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
4-(4-N-아세트아미노페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(4-N-아세트아미노페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(4-N-아세트아미노페닐)-5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-2-플루오르페닐)-4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸티오페닐)-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-2-플루오르페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸티오페닐)-4-(4-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-4-(4-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-4-(4-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-2-플루오르페닐)-2,2-디메틸-4-(4-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
4-(2,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
4-(2,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(2,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-2-플루오르페닐)-4-(2,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-2-플루오르페닐)-4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
4-(2,6-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
4-(2,6-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(2,6-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-2-플루오르페닐)-4-(2,6-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
5-(3-브로모-4-메틸티오페닐)-4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
5-(3-브로모-4-메틸술포닐페닐)-4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
5-(3-브로모-4-메틸술피닐페닐)-4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-3-브로모-페닐)-4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
5-(3-브로모-4-메틸티오페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
5-(3-브로모-4-메틸술포닐페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
5-(3-브로모-4-메틸술피닐페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-3-브로모페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
5-(3-브로모-4-메틸티오페닐)-4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
5-(3-브로모-4-메틸술포닐페닐)-4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
5-(3-브로모-4-메틸술피닐페닐)-4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-3-브로모페닐)-4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
5-(3-브로모-4-메틸티오페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
5-(3-브로모-4-메틸술포닐페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
5-(3-브로모-4-메틸술피닐페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-3-브로모페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
5-(3-브로모-4-메틸티오페닐)-4-(2,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
5-(3-브로모-4-메틸술포닐페닐)-4-(2,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
5-(3-브로모-4-메틸술피닐페닐)-4-(2,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-3-브로모-페닐)-4-(2,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
5-(3-클로로-4-메틸티오페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
5-(3-클로로-4-메틸술포닐페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
5-(3-클로로-4-메틸술피닐페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-3-클로로페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
5-(3-클로로-4-메틸티오페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
5-(3-클로로-4-메틸술포닐페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
5-(3-클로로-4-메틸술피닐페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-3-클로로페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
5-(3-클로로-4-메틸티오페닐)-2,2-디메틸-4-(4-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
5-(3-클로로-4-메틸술포닐페닐)-2,2-디메틸-4-(4-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
5-(3-클로로-4-메틸술피닐페닐)-2,2-디메틸-4-(4-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-3-클로로페닐)-2,2-디메틸-4-(4-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
5-(3-클로로-4-메틸티오페닐)-4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
5-(3-클로로-4-메틸술포닐페닐)-4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
5-(3-클로로-4-메틸술피닐페닐)-4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-3-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
5-(3-클로로-4-메틸티오페닐)-4-(3,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
5-(3-클로로-4-메틸술포닐페닐)-4-(3,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
5-(3-클로로-4-메틸술피닐페닐)-4-(3,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-3-클로로페닐)-4-(3,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
5-(3-클로로-4-메틸티오페닐)-4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
5-(3-클로로-4-메틸술포닐페닐)-4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
5-(3-클로로-4-메틸술피닐페닐)-4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-3-클로로페닐)-4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-5-(3-메틸-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-5-(3-메틸-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-5-(3-메틸-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-3-메틸페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-메틸-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-메틸-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-메틸-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-3-메틸페닐)-4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
4-(3,5-디클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-메틸-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3,5-디클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-메틸-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
4-(3,5-디클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-메틸-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-3-메틸페닐)-4-(3,5-디클로로페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
5-{3-클로로-4-(N-메틸아미노술포닐)페닐}-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
5-{3-클로로-4-(N-에틸아미노술포닐)페닐}-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
5-(4-아세트아미노술포닐-3-클로로페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
5-(4-아세트아미노술포닐-3-클로로페닐)-2,2-디메틸-4-(3-클로로페닐)-3(2H)퓨라논
5-(4-아세트아미노술포닐-3-클로로페닐)-2,2-디메틸-4-(3,5-디클로로페닐)-3(2H)퓨라논
5-(3-클로로-4-프로피오닐아미노술포닐페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
5-(3-클로로-4-프로피오닐아미노술포닐페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플로로페닐)-3(2H)퓨라논
5-(3-클로로-4-프로피오닐아미노술포닐페닐)-2,2-디메틸-4-(3,5-디플로로페닐)-3(2H)퓨라논
5-(3-클로로-4-n-부티로일아미노술포닐페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-4-(3-메톡시페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-4-(3-메톡시페닐)-3(2H)퓨라논
2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-4-(3-메톡시페닐)-3(2H)퓨라논
5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
4-(3,5-디플로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨란티온
4-(3,5-디플로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨란티온
4-(3,5-디플로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨란티온
5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨란티온
4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨란티온
4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨란티온
4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨란티온
5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨란티온
5-(2-클로로-4-메틸티오페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
5-(2-클로로-4-메틸술포닐페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
5-(2-클로로-4-메틸술피닐페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
5-(2-클로로-4-메틸티오페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
5-(2-클로로-4-메틸술포닐페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
5-(2-클로로-4-메틸술피닐페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
본 발명은 하나 또는 그 이상의 무독성, 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석액, 또는 다른 활성성분과 함께 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 치료학적으로 유효한 양으로 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제(cyclooxygenase-2 inhibitor) 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 조성물은 오일 또는 수성매질에서 용액, 현탁액 또는 유화액의 형태가 되거나, 사용하기 전에 무균, 발열물질이 제거된 물로 녹여 사용하는 건조분말의 형태가 되어 경구용 제형, 피하주사, 정맥주사, 근육주사, 흉골내 주사, 좌제 등의 비경구형 제형, 크림, 젤, 연고용액 또는 현탁액, 구강세척제 등의 국소적 제형으로 제형화 할 수 있다.
경구용 제형의 경우, 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체와 부형제를 이용하여 공지의 방법으로, 예를 들면, 정제, 트로키제, 함당정제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능 가루 혹은 입자, 유화액, 연질 혹은 경질 캡슐, 시럽, 일릭서와 같은 형태로 제제화 되며, 이는 단위 투여량 형태 및 다용량 용기에 들어있다.
경구용 제형 중, 정제는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘, 인산나트륨 등의 불활성 희석제; 옥수수, 녹말, 알긴산 등의 입자화제; 붕해제; 녹말, 젤라틴, 아카시아 등의 결합제; 스테아르산마그네슘(magnesium stearate), 스테아르산 , 탈크 등의 윤활제와 같은 정제의 제조에 사용 가능한 부형제와 함께 섞여진 상태로 본 발명의 화합물을 가지고 있다. 정제는 코팅되지 않은 상태로 사용하거나, 위장관내의 흡수와 정제의 분해를 저해하기 위해 코팅하여 사용한다. 예를 들어, 글리세릴모노스테아레이트와 글리세릴디스테아레이트 등의 시간 저해 물질을 적용해도 좋다. 경질캅셀은 본 발명의 화합물을 탄산칼슘, 인산칼슘, 카올린 등의 불활성 고체 희석제에 섞은 것이고, 연질캅셀은 물이나 혼합이 가능한 폴리프로필렌글리콜(polypropylene glycol), PEG(polyethylene glycol), 에탄올 등의 용매와 땅콩기름, 액상 파라핀, 올리브 오일 등의 기름 용매에 활성성분을 섞은 것이다.
수용성 현탁제는 수용성 현탁제 제조에 적당한 부형제와 활성 성분을 함께 혼합한 것으로, 부형제로는, 예를 들면, 소디움카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시-프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트래거캔스검(gum tragacanth), 아카시아검(gum acacia) 등의 현탁화제; 폴리옥시에틸렌스테아레이트와 같은 지방산과 알킬렌 옥사이드를 축합한 화합물들; 헵타데카에틸렌옥시세탄올(heptadecaethyleneoxycetanol)과 같이 긴 지방산에 알킬렌 옥사이드를 축합한 화합물들; 폴리옥시에틸렌소르비톨모노올레이트와 같이 무수헥시톨(hexitol anhydride)과 지방산에서 유래한 부분 에스테르를 에틸렌 옥사이드와 축합한 화합물들; 습윤제; 또는 분산화제 등이 있다. 수용성 현탁제는 방부제, 착색제, 향신료, 감미료 등을 함유한다.
유성 현탁제는 올리브유, 세사미유(sesami oil) 등의 식물성 오일 또는 액상 파라핀 같은 광물성 오일에 활성 성분을 현탁시킨 것으로, 예를 들어 비즈왁스, 경화 파라핀, 세틸 알코올 등의 농후제(thickening agent)를 함유한다. 또한, 방부제, 착색제, 향신료, 감미료 등을 함유하는데, 이러한 조성은 비타민 C 같은 항산화제를 가하여 보존할 수 있다.
분산성의 파우더와 입자는 분산화제, 습윤제, 현탁화제, 보존제 등을 넣어함께 혼합한 상태로 활성 성분을 가지고 있다. 적절한 분산화제, 습윤제나 현탁화제는 앞서 이미 언급한 것을 예로 들 수 있다. 부가적인 부형제는, 예를 들어, 감미료, 향신료, 착색제 등이 있다.
유중수형 유화액은 올리브유 같은 식물성 기름 또는 액상 파라핀 같은 광물성 오일을 유상으로 하고, 대두레시틴(soy bean lecithin) 등의 자연산 인지질, 소르비탄모노올레이트와 같은 무수헥시톨이나 지방산의 에스테르에서 유래된 것, 리옥시에틸렌소르비톨모노올레이트와 같이 무수헥시톨과 지방산에서 유래한 부분 에스테르를 에틸렌 옥사이드와 축합한 화합물들을 유화제로 하여 활성성분을 유화시킨 것이다.
시럽과 일릭서는 글리세롤, 프로필렌글리콜, 소르비톨, 슈크로스 등의 감미료와 함께 활성성분을 혼합한 것이다.
비경구형 제형은 멸균된 주사 가능 용액 혹은 무독성의 사용가능한 희석제나 용매, 예를들어 1,3-부탄디올 등의 용매에 활성성분을 현탁시킨 현탁액으로 제제화하여 주사한다. 사용 가능한 부형제나 용매 중에는 물, 링거액 그리고 등장성 식염수 용액이 있다. 또한, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 같은 공용매를 사용할 수 있다. 또한, 멸균된 비휘발성 오일을 통상적으로 용매 혹은 현탁 용매로 사용할 수 있다. 이런 목적으로 섞는 무자극, 비휘발성 오일(bland fixed oil)은 합성 모노-, 디- 글리세라이드를 포함하여 사용한다. 또한, 올레인산과 같은 지방산을 주사제 마련에 사용할 수 있다.
좌제 형태는 약물이 상온에서는 고체였다가 직장내의 온도에서는 액체가 되어 직장 내에서 녹아 약물을 방출하게 하는 적절한 무자극성 부형제, 예를 들면, 코코아버터, 폴리에틸렌글리콜과 혼합하여, 제제화 한 후, 직장에 투여한다.
첨부제 등과 같은 국소적 제형은 일반적으로 약제학적 담체, 보조용매, 유화제, 투과 촉진제, 보존제, 완화제로 구성되어진다.
본 발명의 조성물을 사용하여 질병을 치료하는 경우, 활성성분인 화합물(Ⅰ)의 용량은 환자의 나이, 체중, 일반적 건강 상태, 성, 식사, 투여시간, 배설 속도, 약물 병용, 치료하는 동안의 질병의 정도 등에 따라 다르지만, 질병에 따라 0.01∼140mg/체중kg 까지를 매일 사용할 수 있으며, 환자당 0.5mg∼7g까지 사용할 수 있다. 예를 들어, 염증은 본 발명의 조성물을 0.01∼50mg/체중kg까지 투여하거나, 환자당 하루에 0.5mg∼3.5g까지를 투여하여 효과적으로 치료할 수 있다.
한편, 한가지 제형을 결정짓기 위해 담체 물질과 섞는 본 발명의 화합물의 양은 투여 경로별 방식과 치료하는 환자에 따라 달라진다. 예를 들어, 사람에게 경구투여를 목적으로 하는 제형은 전체 조성 중에서 5∼95를 차지하는 담체 물질들과 0.5mg∼5g의 활성성분을 함유하게 되고, 사람에게 비경구 투여를 목적으로 하는 제형은 전체 조성 중에서 5∼99를 차지하는 담체 물질들과 0.1mg∼2.5g의 활성성분을 함유하게 된다.
본 발명의 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논의 유도체(Ⅰ)는 하기 반응식 1~4에 따라 제조될 수 있다. 반응식에서 특별한 언급이 없는 한, X와 R1, R2및 R3는 일반식 (Ⅰ)에서 정의한 바와 같다. 하기 반응식은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 공정을 예시한 것이고, 당업자에게 주지된 다른 적절한 공정들을 이용하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 1은 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논의 5번의 아릴 위치에 메틸술폰기를 갖는 유도체를 제조하는 3단계 반응을 나타낸다. 1단계에서는 여러 가지 종류의 티오아니졸(II)과 페닐아세틸 클로라이드를 함께 사용하여 프리델-크라프트 아실화반응(Fridel-Crafts acylation)으로 디옥시벤조인(III;deoxybenzoin)을 제조한다. 2단계에서는, 1단계에서 제조한 디옥시벤조인(III)을 테트라하이드로퓨란 용매 하에서 2당량 이상의 소디움 하이드라이드(sodium hydride)와 함께 30분간 교반한 후, α-브로모이소부틸시아나이드를 부가한 후 12시간 교반하여, 5번 위치의 아릴기에 메틸티오기를 갖는 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논(IV)을 제조한다. 3단계에서는, 2단계에서 제조한 2,2-디메틸-4,5-디아릴3(2H)퓨라논(IV)을 메탄올, 물 및 테트라하이드로퓨란의 공동 용매에 넣고, 옥손(potassium peroxymonosulfate; OXONE)을 가한 후 4시간 이상 교반하여 5번 위치의 메틸티오그룹이 메틸술폰으로 변화된 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논(V)을 제조한다.
반응식 2는 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논의 아미노술포닐 화합물을 제조하는 방법으로 2단계 반응이다. 1단계에서는, 상기 반응식 1의 2단계에서 제조한 5번 위치의 아릴기에 메틸티오기를 갖는 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논(IV)을m-CPBA(m-Chloroperoxybenzoic acid)와 함께 CH2Cl2의 용매 하에서 30분간 교반하여 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논의 메틸술피닐 화합물(VI)을 제조한다. 2단계에서는, 1단계에서 제조한 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논의 메틸술피닐 화합물(VI)로부터 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논의 아미노술포닐 화합물(VII)을 합성하는 4단계 방법이다(J. Am. Chem. Soc.,73, 3240 (1951)).
먼저, 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논의 메틸술피닐 화합물(VI)을 TFAA(trifluoroacetic anhydride)와 함께 넣고 실온에서 1시간동안 교반한 다음, 용매를 감압증류로 제거하고, 남은 부분에 메탄올과 트리에틸아민의 1:1 혼합용액을 30㎖ 가한 후 0℃에서 1시간동안 교반하고, 메탄올과 트리에틸아민의 혼합용액을 감압증류로 제거한다. 농축된 부분을 CH2Cl2에 녹인 후, 염소기체를 아세트산에 포화시킨 용액 30㎖을 적가하고, 0℃에서 15분간 교반한 후, 감압증류로 용액을 제거한다. 농축된 부분을 테트라하이드로퓨란(THF)에 녹인 후, 암모니아 수용액을 부가하고, 4시간동안 교반하면 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논의 아미노술포닐 화합물(VII)을 제조할 수 있다.
반응식 3은 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논의 아미노술포닐 화합물의 알킬유도체(VIII)를 제조하는 1단계 방법으로, 상기 반응식 2의 2단계에서 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논의 아미노술포닐 화합물의 합성 방법 중에서 암모니아 수용액(NH4OH) 대신에 다른 알킬아민(RNH2)를 사용하면 아미노술포닐 화합물의 알킬유도체를 합성할 수 있다.
반응식 4는 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논 유도체를 퓨란티온으로 변형시키는 방법으로 1단계의 반응이다. 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논 유도체와로손시약(Lawesson;2,4-bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphsophentan-2,3-disulfide: Org. Synth.,7, 372 (1990))을 톨루엔 용매 하에서 12∼18시간동안 환류, 반응시켜서 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2H)퓨란티온(X)을 제조한다.
본 발명의 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논의 유도체(Ⅰ)는 COX-2의 작용에 의해 매개되는 제반 증세 및 질병, 예를 들면, 염증, 진통, 두통, 발열 등과 같은 염증관련 질병; 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 통풍성 관절염, 골관절염 등과 같은 관절염; 천식; 기관지염; 결막염; 건염(tendinitis); 활액낭염(bursititis); 및 건선(psoriasis), 습진, 화상 및 피부염과 같은 피부관련질병; 및 위염, 국소 장염, 결장 게실염과 같은 질병의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 대장암과 같이 COX-2에 의하여 매개되는 암의 성장을 저해할 수 있으므로 암의 치료에 이용될 수 있고, COX에 의하여 매개되는 신생혈관 생성이 원인이 된 당뇨성 망막 이상의 치료에 사용할 수 있다. 알츠하이머병의 치료에 유효하며, 골다공증의 예방과 백내장의 치료에도 쓰일 수 있다.
또한, 본 발명의 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논의 유도체(Ⅰ)는 COX-1에 비해 COX-2를 특이적으로 저해하므로 위장 소장의 부작용으로 인하여 비스테로이드성 소염진통제의 사용이 제한되는 환자들에게 비스테로이드성 소염진통제 대신에 대체제로 사용될 수 있다. 특히, 저프로트롬빈빈혈증, 혈우병 또는 신장 질병, 외과 수술전의 상태, 항응고제를 먹은 경우와 같이 다른 출혈문제를 가진 응집이상 등의 위장관계에 재발병력을 지닌 환자에 있어서 비스테로이드성 소염제의 대체제로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기에서 설명한 바와 같이, 인간의 질병치료에 유용하게 사용될 수 있는 것 이외에, 온혈 동물인 말, 소, 양, 개, 고양이 등의 치료에 있어서도 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 또한, 종래의 비스테로이드성 소염제를 포함하는 제제의 완전한 또는 부분적인 대체제로서 이용될 수 있다. 즉, 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논의 유도체(Ⅰ) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 아세토아미노펜(acetoaminophen)이나 페나세틴(phenacetin)을 포함하는 다른 통증 완화제; 카페인을 포함하는 강화제(potentiator); H2-길항제(antagonist); 수산화 알루미늄, 수산화 마그네슘, 시메치콘(simethicone), 페닐에피린(phenylephrine), 페닐프로판올아민(phenylpropanolamine), 슈도에페드린(pseudoephedrine), 옥시메타졸린(oxymetazoline), 에피네프린(ephinephrine), 나파졸린(naphazoline), 크실로메타졸린(xylometazoline), 프로필헥세드린(propylhexedrine) 또는 레보디옥시에페드린(levodeoxyephedrine)을 포함하는 충혈제거제(decongestant); 코데인(codeine), 하이드로코돈(hydrocodone), 카라미펜(caramiphene), 카르베타펜탄(carbetapentane) 또는 덱스트로메토판(dextromethorphan)을 포함하는 진해제(antitussive); 이뇨제; 진정 혹은 진정 작용을 갖고 있지 않은 항히스타민제 등의 한 성분 혹은 여러 성분과 함께 쓰일 수 있다.
이하 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이들 예에만 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-4-페닐-3(2H)퓨라논
1 단계: 1-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-2-페닐-에탄온
2-플루오르티오아니졸 1.5㎖을 CH2Cl250㎖에 넣고, 1.2g의 알루미늄 클로라이드를 부가한 후, 1㎖의 페닐아세틸클로라이드를 0℃에서 부가하여 12시간 동안 교반시킨 용액을 염산의 얼음물 수용액에 부가하여 30분간 교반시켜 반응을 중화시키고, CH2Cl250㎖로 3회 추출한다. 분리된 유기층을 소금물로 씻어낸 후, 마그네슘설페이트로 유기층내 물을 제거한 후 감압 증류하여 용매를 제거한 후 메탄올로 재결정하여 1.8g을 수득하였다.
2 단계: 2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-4-페닐-3(2H)퓨라논
상기 1단계에서 제조한 1-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-2-페닐-에탄온 1.68g을 100㎖의 테트라하이드로퓨란에 녹이고, 소디움 하이드라이드(60oil dispersion) 272mg을 넣고 1시간동안 0℃에서 교반한 후, 여기에 α-브로모이소부틸시아나이드 1.2㎖를 테트라하이드로퓨란 25㎖에 녹인 용액을 적가하고, 밤새 교반한 후, 감압증류하여 용매를 제거하고, 물 50㎖와 CH2Cl250㎖로 3회 추출하였다. 추출한 유기층을 감압 증류하여 용매를 제거한 후, 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=6:1)를 하여 표제화합물 1.21g을 수득하였다.
[실시예 2~9]
실시예 2~9의 화합물을 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 실시하여 합성하고, 그 화합물의 분석 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 Y Spectroscopic data1H NMR(CDCl3, 300 MHz, δ), IR(KBr, cm-1), mp(℃)
1 H 1H NMR; 1.554 (s, 6H), 2.480 (s, 3H), 7.261∼7.391 (m, 7H), 7.671 (m, 1H), 7.812 (m, 1H)IR; 1696, 1421, 1388, 1238
2 2-F 1H NMR; 1.574 (s, 6H), 2.475 (s, 3H), 7.116 (m, 2H), 7.250 (m, 1H), 7.343 (m, 4H)IR; 1700, 1600, 1391, 1215, 1160
3 4-F 1H NMR; 1.543 (s, 6H), 2.486 (s, 3H), 6.897 (dd,J= 10.8 Hz, 1H), 6.990 (t,J= 8.7 Hz, 1H, ArH), 7.015 (dd,J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.256 (m, 2H), 7.401 (m, 1H)IR; 1699, 1618, 1388, 1147, 1049
4 2-Cl 1H NMR; 1.576 (s, 6H), 2.457 (s, 3H), 7.086 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.260 (m, 3H), 7.339 (m, 2H), 7.485 (m, 1H)IR; 1694, 1616, 1426, 1384, 1299, 1234, 1155
5 3-Cl 1H NMR; 1.554 (s, 6H), 2.491 (s, 3H), 7.429 (t,J= 8.1 Hz, 2H), 7.589 (m, 2H), 7.339 (m, 2H), 7.485 (m, 1H)
6 3-Cl,4-Cl 1H NMR; 1.545 (s, 6H), 2.500 (s, 3H), 7.148 (dd,J= 8.1, 1.5 Hz, 2H), 7.358 (m, 2H), 7.426 (m, 1H), 7.461 (m, 1H)IR; 1694, 1611, 1369, 1298, 1218, 1154, 1052
7 2-F,6-F 1H NMR; 1.584 (s, 6H), 2.468 (s, 3H3), 6.847 (m, 2H), 6.985 (m, 1H), 7.257 (m, 2H), 7.561 (m, 1H)IR; 1707, 1612, 1468, 1383, 1002
8 3-F,5-F 1H NMR; 1.549 (s, 6H), 2.507 (s, 3H), 6.774 (m, 1H), 6.866 (m, 1H), 7.163 (dd,J= 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.342 (m, 1H), 7.364 (m, 1H)IR; 1697, 1623, 1427, 1386, 1312, 1204, 1119mp: 77∼78
9 4-NO2 1H NMR; 1.575 (s, 6H), 2.504 (s, 3H), 7.153 (dd,J= 8.7, 7.2 Hz, 1H), 7.316 (m, 1H), 7.354 (m, 1H), 7.526 (d,J= 9.0 Hz, 2H), 8.266 (d,J= 8.7 Hz, 2H)IR; 1696, 1608, 1517, 1427, 1382, 1345, 1219, 1152mp: 107∼108
[실시예 10] 2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-4-페닐-3(2H)퓨라논
실시예 1의 2단계에서 제조한 2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-4-페닐-3(2H)퓨라논 1.21g을 메탄올, 테트라하이드로퓨란 및 물 각각 50㎖의 혼합용매에 녹인 다음, OXONE 2.77g을 부가하여 4시간동안 실온에서 반응시킨 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 그 다음, 물 50㎖와 CH2Cl230㎖로 3회 추출하였다. 추출한 유기층을 감압 증류하여 용매를 제거한 후, 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=4:1)를 하여 표제화합물 520mg을 수득하였다.
[실시예 11~24]
실시예 11~24의 화합물을 상기 실시예 10과 유사한 방법으로 실시하여 합성하고, 그 화합물의 분석 결과를 하기 표 2a 및 2b에 나타내었다.
[실시예 25]4-(4-아미노페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 24에서 제조한 2,2-디메틸-5-(4-메틸술포닐페닐)-4-(4-니트로페닐)-3(2H)퓨라논 200mg을 에탄올 7㎖와 물 1㎖에 녹인 후 진한 염산을 0.5㎖ 적가한 후 Fe 0.2g을 넣고, 70℃에서 12시간 교반한다. 반응 온도를 내린 후, 반응물의 Fe을 필터로 제거하고, 감압 증류로 용매를 제거하고 남은 부분을 1N NaOH 수용액으로 중화시키고, CH2Cl230㎖로 추출한다. 감압증류로 용매를 제거한 후 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 하여 표제화합물 102mg을 수득하였다.
mp: 199∼200℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.542(s, 6H), 3.236(s, 3H), 3.797(br s, 2H), 6.705(d,J= 8.7 Hz, 2H), 7.060(d,J= 8.7 Hz, 2H), 7.610(dd,J= 10.5, 1.8 Hz, 1H), 7.641(dd,J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.920(dd,J= 8.1, 7.2 Hz, 1H)
IR(Neat, cm-1) 3468, 3374, 1694, 1599, 1517, 1386, 1320, 1159, 1147
[실시예 26] 4-(4-N-아세트아미노페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 25에서 제조한 4-(4-아미노페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논 60mg을 CH2Cl210㎖와 트리에틸아민 0.5㎖에 녹인 후 무수아세트산 0.2㎖를 적가하고, DMAP[(N,N-Dimethylamino)pyridine] 10mg을 적가한 후, 실온에서 12시간 동안 교반하고, 감압증류로 용매를 제거한다. 남은 부분을 물 30㎖와 CH2Cl230㎖로 추출하고, 감압증류로 용매를 제거한 후 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 하여 표제화합물 38mg을 수득하였다.
mp: 170∼171℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.566(s, 6H), 2.206(s, 3H), 3.247(s, 3H), 7.234(d,J= 9.9 Hz, 2H), 7.559(m, 3H), 7.600(dd,J= 8.4 Hz,J= 1.8 Hz, 1H), 7.931(dd,J= 7.8 Hz,J= 7.2 Hz 1H)
IR(Neat, cm-1) 3335, 1697, 1596, 1524, 1319, 1159, 1147
[실시예 27] 2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-4-페닐-3(2H)퓨라논
상기 실시예 1에서 제조한 2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-4-페닐-3(2H)퓨라논 366mg을 CH2Cl250㎖에 녹인 다음,m-CPBA(m-chloroperoxybenzoic acid) 232mg를 부가하여 1.5시간 동안 0℃에서 반응시킨 후, 5NaHCO3수용액 30㎖를 부가하고, 10분간 교반한다. 감압 증류로 용매를 제거한 후, 물 50㎖와 CH2Cl230㎖로 3회 추출하였다. 추출한 유기층을 감압 증류하여 용매를 제거한 후, 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 하여 표제화합물 153mg을 수득하였다.
[실시예 28~36]
실시예 28~36의 화합물을 상기 실시예 27과 유사한 방법으로 실시하여 합성하고, 그 화합물의 분석 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
[실시예 37] 5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
상기 실시예 27에서 제조한 2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-4-페닐-3(2H)퓨라논 220mg을 트리플루오르무수아세트산(TFAA) 30㎖에 녹이고, 2시간동안 0℃에서 교반하고, 감압증류로 용매를 제거한 다음, 메탄올과 트리에틸아민의 1:1 혼합용액 30㎖를 부가한 후 1시간동안 0℃에서 교반하고, 감압증류로 용매를 제거하였다. 남은 부분은 CH2Cl230㎖에 녹이고, 여기에 염소기체가 포화된 아세트산(15㎖)용액을 적가하고, 0℃에서 5분간 교반하였다. 감압 증류로 염소기체와 용매를 제거한 후, 톨루엔(30㎖)을 부가하고 다시 감압 증류로 제거하고 남은 부분을 테트라하이드로퓨란 30㎖에 녹이고, 암모니아 수용액을 적가시킨 다음 밤새 교반하였다. 감압증류로 암모니아와 용매를 제거한 다음, 물 30㎖와 CH2Cl230㎖로 추출을 3회 반복하였다. 감압 증류로 용매를 제거한 후, 칼럼크로마토그래피(핵산:에틸아세테이트= 3:2)로 표제화합물 65mg을 수득하였다.
[실시예 38∼50]
실시예 38~50의 화합물을 상기 실시예 37과 유사한 방법으로 실시하여 합성하고, 그 화합물의 분석 결과를 하기 표 4a 및 4b에 나타내었다.
[실시예 51] 2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸티오페닐)-4-페닐-3(2H)퓨라논
1-(2-플루오르-4-메틸티오페닐)-2-페닐-에탄온 675mg을 50㎖의 테트라하이드로퓨란에 녹이고, 120mg의 소디움 하이드라이드를 넣고 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 여기에 α-브로모이소부틸시아나이드 0.35㎖를 테트라하이드로퓨란 20㎖에 녹인 용액을 천천히 적가하고, 밤새 교반한 후 감압 증류로 용매를 제거하고, 물 50㎖와 CH2Cl230㎖로 3회 추출하고, 추출한 유기층의 용매를 감압 증류로 제거하고, 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=6:1)를 하여 표제화합물 353mg을 수득하였다.
[실시예 52∼57]
실시예 52~57의 화합물을 상기 실시예 51과 유사한 방법으로 실시하여 합성하고, 그 화합물의 분석 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
실시예 Y Spectroscopic data1H NMR(CDCl3, 300 MHz, δ), IR(KBr, cm-1), mp(℃)
51 H 1H NMR; 1.543 (s, 6H), 2.486 (s, 3H), 6.895 (dd,J= 10.8, 1.8 Hz, 1H), 7.002 (dd,J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.224∼7.286 (m, 4H), 7.400 (dd,J= 8.4, 7.2 Hz, 1H)IR; 1699, 1610, 1388, 1175, 1049
52 3-Cl 1H NMR; 1.549 (s, 6H), 2.507 (s, 3H), 6.912 (m, 1H), 7.042 (m, 1H), 7.134 (m, 1H), 7.215 (m, 3H), 7.425 (m, 1H)IR; 1696, 1615, 1381, 1217, 1148
53 3-F 1H NMR; 1.551 (s, 6H), 2.505 (s, 3H), 6.935 (m, 4H), 7.055 (m, 1H), 7.260 (m, 1H), 7.426 (dd,J= 8.4, 6.9 Hz, 1H)IR; 2928, 1697, 1618, 1388, 1216, 1194, 1080
54 4-F 1H NMR; 1.551 (s, 6H), 2.506 (s, 3H), 6.902 (dd,J= 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.950∼7.053 (m, 3H), 7.249 (m, 1H), 7.423 (dd, J = 8.1 Hz, J = 7.2 Hz, 1H)IR; 1698, 1592, 1381, 1223, 1045
55 2-F,5-F 1H NMR; 1.573 (s, 6H), 2.493 (s, 3H), 6.856∼7.114 (m, 5H), 7.473 (dd,J= 8.1, 7.5 Hz, 1H)
56 3-F,5-F 1H NMR; 1.557 (s, 6H), 2.528 (s, 3H), 6.693 (m, 1H), 6.854 (m, 2H), 6.935 (dd,J= 11.4, 2.1 Hz, 1H), 7.081 (dd,J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.456 (dd,J= 8.4, 7.2 Hz, 1H)IR; 1699, 1611, 1383, 1206, 1119mp: 122∼123,
57 2-F,6-F 1H NMR; 1.580 (s, 6H), 2.472 (s, 3H), 6.901 (m, 2H), 7.112 (m, 1H), 7.372 (m, 3H)IR; 1702, 1603, 1466, 1385, 1153
[실시예 58] 2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-4-페닐-3(2H)퓨라논
상기 실시예 51에서 제조한 2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸티오페닐)-4-페닐-3(2H)퓨라논 305mg을 메탄올 30㎖, 테트라하이드로퓨란 20㎖ 및 물 20㎖에 녹인 다음, 1.4g의 OXONE를 부가하여 15시간동안 실온에서 반응시킨 후, 감압 증류로 용매를 제거하고, 물 50㎖와 CH2Cl230㎖로 3회 추출하였다. 추출한 유기층의 용매를 감압 증류로 제거하고, 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:2)를 하여 표제화합물 70mg을 수득하였다.
[실시예 59∼63]
실시예 59~63의 화합물을 상기 실시예 58과 유사한 방법으로 실시하여 합성하고, 그 화합물의 분석 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
실시예 Y Spectroscopic data1H NMR(CDCl3, 300 MHz, δ), IR(KBr, cm-1), MS(FAB) mp(℃)
58 H 1H NMR; 1.571 (s, 6H), 3.095 (s, 3H), 7.216 (m, 2H), 7.283 (m, 3H), 7.747 (dd,J= 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.768 (m, 2H)IR; 1702, 1408, 1321, 1147MS(FAB); 361([MH]+) 175∼176
59 3-Cl 1H NMR; 1.580 (s, 6H), 3.116 (s, 3H), 7.049 (m. 1H), 7.253 (m, 3H), 7.771 (m, 3H)IR; 1701, 1409, 1320, 1232, 1147, 966 139∼140
60 3-F 1H NMR; 1.579 (s, 6H), 3.119 (s, 3H), 6.971 (m. 3H), 7.261 (m, 1H), 7.425 (m, 1H), 7.709 (dd,J= 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.796 (m, 1H)IR; 1701, 1577, 1433, 1308, 1117 157∼158
61 4-F 1H NMR; 1.586 (s, 6H), 3.112 (s, 3H), 7.017 (t,J= 9.0 Hz, 2H), 7.229 (m, 2H), 7.710 (dd,J= 10.0, 1.5 Hz, 1H), 7.789 (d,J= 5.7 Hz, 1H), 7.811 (d,J= 1.5 Hz, 1H) 150∼152
62 2-F, 5-F 1H NMR; 1.599 (s, 6H), 3.111 (s, 3H), 6.964 (m, 2H), 7.153 (m, 1H), 7.685 (dd,J= 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.811 (d,J= 3.0 Hz, 2H)IR; 1707, 1499, 1321, 1227 150∼151
63 3-F, 5-F 1H NMR; 1.574 (s, 6H), 3.126 (s, 3H), 6.768 (m, 3H), 7.745 (m, 1H), 7.817 (m, 1H), 7.845 (m, 1H)IR; 1703, 1626, 1408, 1326, 1121 118∼119
[실시예 64] 2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-4-페닐-3(2H)퓨라논
상기 실시예 51에서 제조한 2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸티오페닐)-4-페닐-3(2H)퓨라논 241mg을 CH2Cl250㎖에 녹인 다음, 138mg의m-CPBA를 부가하여 1.5시간동안 0℃에서 반응시킨 후, 5NaHCO3수용액 30㎖를 부가한 후 10분간 교반한다.감압 증류로 용매를 제거한 후, 물 50㎖와 CH2Cl230㎖로 3회 추출하였다. 추출한 유기층의 용매를 감압 증류로 제거하고, 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 하여 표제화합물 187mg을 수득하였다.
[실시예 65∼68]
실시예 65~68의 화합물을 상기 실시예 64와 유사한 방법으로 실시하여 합성하고, 그 화합물의 분석 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
실시예 Y Spectroscopic data1H NMR(CDCl3, 300 MHz, δ), IR(KBr, cm-1) mp(℃)
64 H 1H NMR; 1.548 (s, 6H), 2.778 (s, 3H), 7.259 (m, 5H), 7.470 (m, 2H), 7.690 (dd,J= 8.4, 6.6 Hz, 2H)IR; 1700, 1621, 1380, 1223, 1161, 1075, 149∼150
65 3-F 1H NMR; 1.543 (s, 6H), 2.792 (s, 3H), 7.011 (m, 3H), 7.252 (m, 2H), 7.485 (m, 2H), 7.781 (m, 1H)IR: 1701, 1625, 1387, 1263, 1132, 1073 125∼126
66 4-F 1H NMR; 1.572 (s, 6H), 2.785 (s, 3H), 6.993 (t,J= 8.7 Hz, 3H), 7.223 (dd,J= 9.0, 5.4 Hz, 1H), 7.464 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.705 (dd,J= 8.1, 6.0 Hz, 1H)IR; 1700, 1625, 1593, 1512, 1386, 1224 N.D.
67 3-F,5-F 1H NMR; 1.572 (s, 6H), 2.800 (s, 3H), 6.784 (m, 1H), 6.815 (m, 2H), 7.489 (m, 2H), 7.731 (dd,J= 8.7, 6.0 Hz, 1H)IR; 1702, 1582, 1390, 1314, 1120 114∼115
68 2-F,6-F 1H NMR: 1.615 (s, 6H), 2.767 (s, 3H), 7.004 (m, 2H), 7.421 (m, 2H), 7.628 (dd,J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.860 (dd,J= 7.8, 7.2 Hz, 1H)IR; 1707, 1606, 1384 N.D.
[실시예 69] 5-(4-아미노술포닐-2-플루오르페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
상기 실시예 64에서 제조한 2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-4-페닐-3(2H)퓨라논 154mg을 트리플루오르무수아세트산(TFAA) 30㎖에 녹이고, 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 감압증류로 용매를 제거한 다음, 메탄올과 트리에틸아민의 1:1 혼합용액 50㎖를 부가한 후, 20분간 0℃에서 교반하였다. 감압증류로 용매를 제거하고, 남은 부분을 CH2Cl240㎖에 녹인 후, 염소기체가 포화된 아세트산(15㎖)용액을 적가하고, 0℃에서 20분간 교반하였다. 감압 증류로 염소기체와 용매를 제거하고, 톨루엔(30㎖)을 부가하고 다시 감압 증류로 제거하였다. 남은 부분을 테트라하이드로퓨란 40㎖에 녹이고, 암모니아 수용액 5㎖를 적가시킨 다음 밤새 교반하고, 감압 증류로 암모니아와 용매를 제거한 다음, 물 30㎖와 CH2Cl230㎖로 추출을 3회 반복하였다. 감압 증류로 용매를 제거한 후, 칼럼크로마토그래피(핵산:에틸아세테이트= 3:2)로 표제화합물을 42mg을 수득하였다.
[실시예 70~72]
실시예 70~72의 화합물을 상기 실시예 69와 유사한 방법으로 실시하여 합성하고, 그 화합물의 분석 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
실시예 Y Spectroscopic data1H NMR(CDCl3, 300 MHz, δ), IR(KBr, cm-1), Mass(FAB) mp(℃)
69 H 1H NMR; 1.575 (s, 6H), 5.012 (br s, 2H), 7.200∼7.305 (m, 5H), 7.685∼7.759 (m, 3H)IR; 3340, 3274, 1591, 1526, 1328 79∼81
70 3-F 1H NMR; 1.550 (s, 6H), 5.278 (br s, 2H), 6.954 (m, 3H), 7.250 (m, 1H), 7.654 (m, 2H), 7.753 (m, 1H)IR; 3344, 3261, 1695, 1626, 1407, 1349MS(FAB); 380 ([MH]+) 168∼170
71 4-F 1H NMR; 1.566 (s, 6H), 5.105 (br s, 2H), 7.023 (m, 2H), 7.176 (m, 2H), 7.758 (m, 3H)IR; 3366, 3268, 1700, 1625, 1511, 1230, 1164MS(FAB); 380 ([MH]+) 95∼97
72 3-F,5-F 1H NMR; 1.565 (s, 6H), 5.102 (br s, 2H), 6.770 (m, 3H), 7.708 (m, 2H), 7.804 (m, 1H)IR; 3327, 3249, 1698, 1624, 1316, 1161MS(FAB); 398 ([MH]+) 185∼187
[실시예 73] 5-(3-브로모-4-메틸티오페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
1-(3-브로모-4-메틸티오페닐)-2-페닐-에탄온 1.54g을 테트라하이드로퓨란 50㎖에 녹이고, 소디움하이드라이드(60oil dispersion) 232mg를 넣고 1시간동안 0℃에서 교반하고, α-브로모이소부틸시아나이드 1.1㎖를 테트라하이드로퓨란 20㎖ 에녹인 용액을 천천히 적가하고, 밤새 교반한 후, 감압 증류하여 용매를 제거하고, 물 50㎖와 CH2Cl230㎖로 3회 추출하였다. 추출한 유기층의 용매를 감압 증류로 제거하고, 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=6:1)를 하여 표제화합물 1.1g을 수득하였다.
[실시예 74∼77]
실시예 74~77의 화합물을 상기 실시예 73과 유사한 방법으로 실시하여 합성하고, 그 화합물의 분석 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
실시예 Y Spectroscopic data1H NMR(CDCl3, 300 MHz, δ), IR(KBr, cm-1), mp(℃)
73 H 1H NMR; 1.553 (s, 6H), 2.467 (s, 3H), 6.988 (d,J= 8.7 Hz, 1H), 7.321 (m, 5H), 7.482 (dd,J= 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.879 (d,J= 1.8 Hz, 1H)
74 3-Cl 1H NMR; 1.554(s, 6H), 2.486(s, 3H), 7.018(d,J= 8.7 Hz, 1H), 7.176(m, 1H), 7.316(m, 3H), 7.463(dd,J= 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.883 (d,J= 2.1 Hz, 1H)IR: 1695, 1609, 1389, 1239
75 3-F 1H NMR; 1.548 (s, 6H), 2.472 (s, 3H), 7.056 (m, 4H), 7.342 (m, 1H), 7.492 (dd,J= 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.870(d,J= 1.8 Hz, 1H)IR: 2983, 1696, 1599, 1391, 1258, 1195mp: 108∼109
76 2-F,5-F 1H NMR: 1.565 (s, 6H), 2.470 (s, 3H), 7.044 (m, 4H), 7.439 (dd,J= 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.860 (d,J= 1.5 Hz, 1H)IR: 1699, 1595, 1417, 1250
77 3-F,5-F 1H NMR; 1.546 (s, 6H), 2.497 (s, 3H), 6.791 (m, 1H), 6.864 (m, 2H), 7.047 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.471 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.865 (d, J = 1.8 Hz, 1H)IR; 2925, 1689, 1604, 1391, 1120mp: 115∼116
[실시예 78] 5-(3-브로모-4-메틸술포닐페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
상기 실시예 73에서 제조한 5-(3-브로모-4-메틸티오페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논 350mg을 메탄올, 테트라하이드로퓨란 및 물 각각 50㎖의 혼합용매에 녹인 다음, 1.5g의 OXONE를 부가하여 15시간동안 실온에서 반응시킨 후, 감압 증류하여 용매를 제거한 다음, 물 50㎖와 CH2Cl230㎖로 3회 추출하였다. 추출한 유기층을 감압 증류하여 용매를 제거한 후, 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:2)를 하여 표제화합물 173mg을 수득하였다.
[실시예 79∼82]
실시예 79~82의 화합물을 상기 실시예 78과 유사한 방법으로 실시하여 합성하고, 그 화합물의 분석 결과를 표 10에 나타내었다.
실시예 Y Spectroscopic data1H NMR(CDCl3, 300 MHz, δ), IR(KBr, cm-1), Mass(FAB) mp(℃)
78 H 1H NMR; 1.577 (s, 6H), 3.290 (s, 3H), 7.256 (m, 3H), 7.384 (m, 2H), 8.069 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 8.100 (d,J= 8.1 Hz, 1H)IR; 1698, 1585, 1318, 1150 154∼155
79 3-Cl 1H NMR; 1.585 (s, 6H), 3.316 (s, 3H), 7.143 (m, 3H), 7.351 (m, 1H), 7.698 (dd,J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.079 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 8.159 (d,J= 8.4 Hz, 1H)IR; 1700, 1388, 1320, 1151 N.D.
80 3-F 1H NMR; 1.567 (s, 6H), 3.295 (s, 3H), 7.030 (m, 3H), 7.327 (m, 1H), 7.689 (dd,J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.052 (d,J= 1.5 Hz, 1H), 8.135 (d,J= 8.4 Hz, 1H)IR; 2931, 1700, 1586, 1390, 1312, 1151MS(FAB); 441([MH+1]), 439([MH-1]) 133∼134
81 2-F,5-F 1H NMR; 1.594 (s, 6H), 3.299 (s, 3H), 7.093 (m, 3H), 7.675 (dd,J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.058 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 8.155 (d,J= 8.4 Hz, 1H)IR; 1704, 1495, 1387, 1151 N.D.
82 3-F,5-F 1H NMR; 1.576 (s, 6H), 3.318 (s, 3H), 6.825 (m, 3H), 7.696 (dd,J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.061 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 8.184 (d,J= 8.1 Hz, 1H)IR; 1702, 1627, 1377, 1120 194∼195
[실시예 83] 5-(3-브로모-4-메틸술피닐페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
상기 실시예 73에서 제조한 5-(3-브로모-4-메틸티오페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논 391mg을 CH2Cl250㎖에 녹인 다음, 183mg의m-CPBA(70)를 부가하고 50분 동안 0℃에서 교반한 후, 5NaOH 수용액 10㎖을 부가하고 10분간 교반한다. 감압 증류로 용매를 제거한 후,물 50㎖와 CH2Cl230㎖로 3회 추출하였다. 추출한 유기층의 용매를 감압 증류로 제거하고, 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 하여 표제화합물 310mg을 수득하였다.
[실시예 84∼87]
실시예 84~87의 화합물을 상기 실시예 83과 유사한 방법으로 실시하여 합성하고, 그 화합물의 분석 결과를 하기 표 11에 나타내었다.
실시예 Y Spectroscopic data1H NMR(CDCl3, 300 MHz, δ), IR(KBr, cm-1), mp(℃)
83 H 1H NMR; 1.576 (s, 6H), 2.839 (s, 3H), 7.300 (m, 1H), 7.378 (m, 3H), 7.783 (dd,J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.876 (d,J= 5.4 Hz, 1H), 7.899 (d,J= 2.7 Hz, 1H)IR; 1698, 1619, 1388, 1064
84 3-Cl 1H NMR; 1.583 (s, 6H), 2.844 (s, 3H), 7.146 (m, 3H), 7.322 (m, 1H), 7.763 (dd,J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.880 (d,J= 1.5 Hz, 1H), 7.925 (d,J= 7.8 Hz, 1H)IR; 1708, 1496, 1417, 1386, 1065, 1194, 1080
85 3-F 1H NMR; 1.561 (s, 6H), 2.846 (s, 3H), 7.048 (m, 3H), 7.335 (m, 1H), 7.761 (dd,J= 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.867 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 7.907 (d,J= 8.4 Hz, 1H)IR; 2981, 1699, 1389, 1261, 1063
86 2-F,5-F 1H NMR; 1.594 (s, 6H), 2.854 (s, 3H), 7.077 (m, 3H), 7.743 (dd,J= 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.884 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 7.930 (d,J= 8.4 Hz, 1H)IR; 1708, 1496, 1417, 1386, 1065
87 3-F,5-F 1H NMR; 1.562 (s, 6H), 2.864 (s, 3H), 6.821 (m, 3H), 7.781 (m, 1H), 7.821 (s, 1H), 7.921 (d,J= 8.4 Hz, 1H)IR; 1702, 1626, 1390, 1308, 1120mp; 177∼179
[실시예 88] 5-(4-아미노술포닐-3-브로모페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
상기 실시예 83에서 제조한 5-(3-브로모-4-메틸술피닐페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논 287mg을 트리플루오르무수아세트산(TFAA) 40㎖에 녹이고, 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 감압증류로 용매를 제거한 다음, 메탄올과 트리에틸아민의 1:1 혼합용액 50㎖를 부가하고 1시간 0℃에서 교반한 후 감압증류로 용매를 제거하였다. 남은 부분을 CH2Cl230㎖에 녹인 후, 염소기체가 포화된 아세트산(15㎖)용액을 적가하고, 0℃에서 30분간 교반하였다. 감압증류로 염소기체와 용매를 제거한 후, 톨루엔(30㎖)을 부가한 후 다시 감압 증류로 제거하였다. 남은 부분을 테트라하이드로퓨란 30㎖에 녹이고, 5㎖의 암모니아 수용액을 적가시킨 다음 밤새 교반하였다. 감압증류로 암모니아와 용매를 제거한 다음, 물 30㎖와 CH2Cl230㎖로 추출을 3회 반복하였다. 감압증류로 용매를 제거한 후, 칼럼크로마토그래피(핵산:에틸아세테이트= 3:2)로 표제화합물을 89mg을 수득하였다.
[실시예 89∼90]
실시예 89~90의 화합물을 상기 실시예 88과 유사한 방법으로 실시하여 합성하고, 그 화합물의 분석 결과를 하기 표 12에 나타내었다.
실시예 Y Spectroscopic data1H NMR(CDCl3, 300 MHz, δ), IR(KBr, cm-1) mp(℃)
88 H 1H NMR; 1.633 (s, 6H), 5.318 (br s, 2H), 7.121 (m, 2H), 7.400 (m, 3H), 7.691 (m, 1H), 7.977 (m, 2H)IR; 3400, 3282, 1686, 1556, 1171 128∼132
89 3-F 1H NMR; 1.547 (s, 6H), 5.298 (br s, 2H), 7.052 (m, 3H), 7.362 (m, 1H), 7.726 (m, 1H), 7.923 (m, 2H) 151∼153
90 2-F,5-F 1H NMR; 1.591 (s, 6H), 5.261 (br s, 2H), 7.082 (m, 3H), 7.415 (m, 1H), 7.805 (m, 1H), 8.078 (m, 1H)IR; 3357, 1499, 1335, 1171 N.D.
[실시예 91] 5-(3-클로로-4-메틸티오페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
1 단계: 1-(3-클로로-4-메틸티오페닐)-2-페닐-에탄온
2-클로로티오아니졸 3g을 CH2Cl2120㎖에 넣고 2.8g의 알루미늄 클로라이드를 부가한 후 페닐아세틸클로라이드 3g을 0℃에서 부가하였다. 12시간동안 교반한 후 반응액을 염산의 얼음물 수용액에 부가하여 30분간 교반하여 반응을 중화시킨다. CH2Cl280㎖로 3회 추출하여, 분리된 유기층을 소금물로 씻어내고, 마그네슘설페이트로 유기층내 물을 제거한 후 감압 증류로 용매를 제거하고, 헥산과 CH2Cl2로 재결정하여 3.6g을 수득하였다.
mp: 101∼102℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 2.506(s, 3H), 4.222(s, 2H), 7.167(d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.251(m, 3H), 7.317(m, 2H), 7.865(dd,J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.965(d,J= 1.8 Hz, 1H)
2 단계: 5-(3-클로로-4-메틸티오페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
상기 1단계에서 제조한 1-(3-클로로-4-메틸티오페닐)-2-페닐-에탄온 3.6g을 테트라하이드로퓨란 100㎖에 녹이고, 소디움하이드라이드(60) 1.5g을 넣고 0℃에서 20분간 교반한다. α-브로모이소부틸시아나이드 3.0㎖를 테트라하이드로퓨란 50㎖에 녹인 용액을 천천히 적가하고, 밤새 교반한 후, 30㎖의 물을 부가하고 감압 증류로 용매를 제거하고, 에틸에테르 50㎖로 3회 추출하였다. 추출한 유기층의 용매를 감압 증류로 제거하고, 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=8:1)를 하여 표제화합물 3.2g을 수득하였다.
[실시예 92~93]
실시예 92~93의 화합물을 상기 실시예 91과 유사한 방법으로 실시하여 합성하고, 그 화합물의 분석 결과를 하기 표 13에 나타내었다.
실시예 Y Spectroscopic data1H NMR(CDCl3, 300 MHz, δ), IR(KBr, cm-1)
91 H 1H NMR; 1.522 (s, 6H), 2.451 (s, 3H), 7.167 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.251 (m, 3H), 7.317 (m, 2H), 7.865 (dd,J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.965(d,J= 1.8 Hz, 1H)IR; 1694, 1613, 1592, 1389, 1252, 1145, 1128
92 3-F 1H NMR; 1.554 (s, 6H), 2.487 (s, 3H), 7.051 (m, 3H), 7.056 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.337 (m, 1H), 7.441 (dd,J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.692(d,J= 1.8 Hz, 1H)IR; 1695, 1616, 1599, 1431, 1386, 1257, 1194, 1129
93 3-F,5-F 1H NMR; 1.572 (s, 6H), 2.506 (s, 3H), 6.878 (m, 3H), 7.087 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.436 (dd,J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.692 (d,J= 1.8 Hz, 1H)IR; 1698, 1623, 1593, 1391, 1309, 1120
[실시예 94] 5-(3-클로로-4-메틸술포닐페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
상기 실시예 91에서 제조한 5-(3-클로로-4-메틸티오페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논 1.2g을 메탄올, 테트라하이드로퓨란 및 물 각각 50㎖에 녹인 다음, OXONE 2.8g을 부가하여 6시간동안 실온에서 반응시킨 후, 감압 증류로 용매를 제거하였다. 그 다음, 물 50㎖를 부가하고, 에틸아세테이트 100㎖로 3회 추출하였다. 추출한 유기층의 용매를 감압 증류로 제거하고, 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)를 하여 표제화합물 1.1g을 수득하였다.
[실시예 95∼99]
실시예 95~99의 화합물을 상기 실시예 94와 유사한 방법으로 실시하여 합성하고, 그 화합물의 분석 결과를 하기 표 14에 나타내었다.
실시예 Y Spectroscopic data1H NMR(CDCl3, 300 MHz, δ), IR(KBr, cm-1), Mass(FAB) mp(℃)
94 H 1H NMR; 1.577 (s, 6H), 3.280 (s, 3H), 7.266 (m, 3H), 7.386 (m, 2H), 7.664 (dd,J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.862 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 8.090 (d,J= 8.4 Hz, 1H)IR; 1700, 1587, 1391, 1321, 1241, 1152 174∼175
95 3-Cl 1H NMR; 1.576 (s, 6H), 3.297 (s, 3H), 7.136 (m, 1H), 7.337 (m, 3H), 7.651 (dd,J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.868 (d,J= 1.5 Hz, 1H), 8.123(d,J= 8.4 Hz, 1H)IR; 1700, 1620, 1585, 1388, 1321, 1241, 1162 188∼189
96 3-F 1H NMR; 1.577 (s, 6H), 3.291 (s, 3H), 7.041 (m, 3H), 7.353 (m, 1H), 7.660 (dd,J= 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.856(d,J= 1.5 Hz, 1H), 8.122(d,J= 8.1 Hz, 1H)IR; 1701, 1587, 1390, 1321, 1262, 1152MS(FAB); 395([MH]+) 163∼164
97 4-F 1H NMR; 1.572 (s, 6H), 3.290 (s, 3H), 7.107 (m, 2H), 7.263 (m, 2H), 7.661 (dd,J= 8.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.854 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 8.118 (m,J= 8.4 Hz, 1H)IR; 1698, 1587, 1509, 1388, 1321, 1239, 1162 173∼174
98 3-F,4-F 1H NMR; 1.574 (s, 6H), 3.304 (s, 3H), 6.986 (m, 1H), 7.170 (m, 2H), 7.660 (dd,J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.855 (d,J= 1.5 Hz, 1H), 8.147 (d,J= 8.4 Hz 1H)IR; 1701, 1515, 1393, 1321, 1280, 1152 150∼151
99 3-F,5-F 1H NMR; 1.576 (s, 6H), 3.306 (s, 3H), 6.837 (m, 3H), 7.672 (dd,J= 8.1 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.858 (d,J= 1.5 Hz, 1H), 8.158 (d,J= 8.1 Hz, 1H)IR; 1702, 1591, 1391, 1320, 1218, 1153, 1120 200∼201
[실시예 100] 5-(3-클로로-4-메틸술피닐페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
상기 실시예 91에서 제조한 5-(3-클로로-4-메틸티오페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논 3.5g을 CH2Cl280㎖에녹인 다음, 2.5g의m-CPBA를 부가하고 2시간동안 0℃에서 교반한 후, 5NaHCO3수용액 40㎖를 부가하고 10분간 교반한다. 감압 증류로 용매를 제거하고, CH2Cl250㎖로 3회 추출하였다. 추출한 유기층의 용매를 갑압 증류로 제거하고, 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 하여 표제화합물 2.43g을 수득하였다.
[실시예 101∼103]
실시예 101~103의 화합물을 상기 실시예 100과 유사한 방법으로 실시하여 합성하고, 그 화합물의 분석 결과를 하기 표 15에 나타내었다.
실시예 Y Spectroscopic data1H NMR(CDCl3, 300 MHz, δ), IR(KBr, cm-1) mp(℃)
100 H 1H NMR; 1.574 (s, 6H), 2.843 (s, 3H), 7.303 (m, 3H), 7.378 (m, 2H), 7.718 (s, 1H), 7.743 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.909 (d,J= 8.1 Hz, 1H)IR; 1699, 1619, 1319, 1239, 1169, 1145, 1068 120∼121
101 3-Cl 1H NMR; 1.572 (s, 6H), 2.856 (s, 3H), 7.156 (m, 1H), 7.329 (m, 3H), 7.717 (d,J= 1.2 Hz, 1H), 7.742 (dd,J= 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.942 (d,J= 8.1 Hz, 1H)IR; 1700, 1618, 1387, 1239, 1146, 1067 141∼142
102 3-F 1H NMR; 1.576 (s, 6H), 2.859 (s, 3H), 7.056 (m, 3H), 7.349 (m, 1H), 7.708 (d,J= 1.2 Hz, 1H), 7.739 (dd,J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.942 (d,J= 7.8 Hz, 1H)IR; 1701, 1622, 1389, 1309, 1147, 1067 52∼53
103 3-F,5-F 1H NMR; 1.576 (s, 6H), 2.875 (s, 3H), 6.849 (m, 3H), 7.709 (d,J= 1.5 Hz, 1H), 7.739 (dd,J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.979 (d,J= 1.8 Hz, 1H)IR; 1702, 1625, 1591, 1391, 1309, 1119, 1067 123∼124
[실시예 104] 5-(4-아미노술포닐-3-클로로페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
상기 실시예 100에서 제조한 5-(3-클로로-4-메틸술피닐페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논 1.2g을 트리플루오르무수아세트산(TFAA) 30㎖에 녹이고, 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 감압증류로 용매(트리플루오르무수아세트산)를 제거한 다음, 메탄올과 트리에틸아민의 1:1 혼합용액 30㎖를 부가하고 0℃에서 1시간동안 교반하고 감압증류로 용매를 제거하였다. 남은 부분을 CH2Cl230㎖에 녹인 후, 염소기체가 포화된 아세트산(30㎖)용액을 적가하고, 0℃에서 30분간 교반하였다. 감압증류로 염소기체와 용매를 제거한 후, 톨루엔(30㎖)을 부가하고 다시 감압증류하여 제거하고 남은 부분을 테트라하이드로퓨란 30㎖에 녹이고, 3㎖의 암모니아 수용액을 적가시킨 다음 밤새 교반하였다. 감압증류로 암모니아와 용매를 제거한 다음, 물 30㎖와 CH2Cl230㎖로 추출을 3회 반복하고, 유기층을 소금물로 씻어준다. 감압증류로 용매를 제거하고, 칼럼크로마토그래피(핵산:에틸아세테이트= 3:2)로 표제화합물을 512mg을 수득하였다.
[실시예 105∼108]
실시예 105∼108의 화합물을 상기 실시예 104와 유사한 방법으로 실시하여합성하고, 그 화합물의 분석 결과를 하기 표 16에 나타내었다.
실시예 Y Spectroscopic data1H NMR(CDCl3, 300 MHz, δ), IR(KBr, cm-1), Mass(FAB) mp(℃)
104 H 1H NMR; 1.575 (s, 6H), 5.142 (br s, 2H), 7.261 (m, 3H), 7.389 (m, 2H), 7.617 (dd,J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.841 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 8.042 (d,J= 8.1 Hz, 1H)IR; 3379, 3263, 1691, 1586, 1347, 1219, 1156 193∼194
105 3-Cl 1H NMR; 1.573 (s, 6H), 5.178 (br s, 2H), 7.133 (m, 1H), 7.331 (m, 3H), 7.601 (dd,J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.846 (d,J= 1.5 Hz, 1H), 8.071 (d,J= 8.4 Hz, 1H)IR; 3384, 3264, 1695, 1617, 1391, 1351, 1241, 1166 162∼163
106 3-F 1H NMR; 1.574 (s, 6H), 5.145 (br s, 2H), 7.043 (m, 3H), 7.356 (m, 1H), 7.611 (dd,J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.833 (d,J= 1.5 Hz, 1H), 8.074 (d,J= 8.4 Hz, 1H)IR; 3377, 3265, 1692, 1587, 1393, 1349, 1261, 1165MS(FAB); 396([MH]+) 149∼150
107 3-F,4-F 1H NMR; 1.571 (s, 6H), 5.177 (br s, 2H), 6.988 (m, 1H), 7.171 (m, 2H), 7.611 (dd,J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.835 (d,J= 1.5 Hz, 1H), 8.099 (d,J= 8.1 Hz, 1H)IR; 3401, 3264, 1687, 1515, 1396, 1220, 1165 216∼217
108 3-F,5-F 1H NMR; 1.575 (s, 6H), 5.188(br s, 2H), 6.835(m, 3H), 7.609(dd,J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.839 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 8.109 (d,J= 8.1 Hz, 1H)IR; 3370, 3265, 1692, 1625, 1393, 1309, 1165, 1119 173∼174
[실시예 109] 5-{3-클로로-4-(N-메틸아미노술포닐)페닐}-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
상기 실시예 100에서 제조한 2,2-디메틸-5-(3-클로로-4-메틸술피닐페닐)-4-페닐-3(2H)퓨라논 200mg을 트리플루오르무수아세트산(TFAA) 10㎖에 녹이고, 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 감압증류로 용매를 제거한 다음, 메탄올과 트리에틸아민의 1:1 혼합용액 10㎖를 부가하고 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 감압증류로 용매를 제거하고 남은 부분을 CH2Cl215㎖에 녹인 후, 염소기체가 포화된 아세트산(5㎖)용액을 적가하고, 0℃에서 30분간 교반하였다. 감압증류로 염소기체와 용매를 제거한 후, 톨루엔(5㎖)을 부가하고 다시 감압증류하여 제거하고 남은 부분을 테트라하이드로퓨란 20㎖에 녹이고, 메틸아민(50) 1㎖을 가하고 2시간동안 실온에서 교반하였다. 감압증류로 메틸아민과 용매를 제거한 다음, 물 30㎖와 CH2Cl230㎖로 추출을 3회 반복하고, 유기층을 소금물로 씻어준다. 감압증류로 용매를 제거한 후, 칼럼크로마토그래피(핵산:에틸아세테이트= 3:2)로 표제화합물을 63mg을 수득하였다.
mp: 136∼137℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.576(s, 6H), 2.655(d,J= 5.4 Hz, 3H),4.936 (q,J= 5.4 Hz, 1H), 7.283(m, 2H), 7.387(m, 3H), 7.632(dd,J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.842(d,J= 1.8 Hz, 1H), 8.033(d,J= 8.4 Hz, 1H)
IR(Neat, cm-1): 3315, 1697, 1587, 1394, 1336, 1242, 1164
[실시예 110] 5-(3-클로로-4-에틸아미노술포닐페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
상기 실시예 100에서 제조한 5-(3-클로로-4-메틸술피닐페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논 200mg을 트리플루오르무수아세트산(TFAA) 10㎖에 녹이고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 감압증류로 용매를 제거한 다음, 메탄올과 트리에틸아민의 1:1 혼합용액 10㎖를 부가한 후 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 감압증류로 용매를 제거하고 남은 부분을 CH2Cl215㎖에 녹인 후, 염소기체가 포화된 아세트산(5㎖)용액을 적가하고, 0℃에서 30분간 교반하였다. 감압증류로 염소기체와 용매를 제거한 후, 톨루엔(5㎖)을 부가하고 다시 감압증류로 제거하였다. 남은 부분을 테트라하이드로퓨란 20㎖에 녹이고, 에틸아민(70) 1㎖를 적가하고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 감압증류로 에틸아민과 용매를 제거한 다음, 물 30㎖와 CH2Cl230㎖로 추출을 3회 반복하고, 유기층을 소금물로 씻어준다. 감압증류로 용매를 제거한 후, 칼럼크로마토그래피(핵산:에틸아세테이트= 3:2)로 표제화합물을45mg을 수득하였다.
mp: 72∼73℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.112(t,J= 7.2 Hz, 3H), 1.574(s, 6H), 3.019(m, 2H), 4.929(t,J= 6.0 Hz, 1H), 7.277(m, 2H), 7.383(m, 3H), 7.619(dd,J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.833(d,J= 1.8 Hz, 1H), 8.033(d,J= 8.1 Hz, 1H)
IR(Neat, cm-1): 3300, 1698, 1618, 1587, 1393, 1337, 1241, 1163
[실시예 111] 5-(4-아세트아미노술포닐-3-클로로페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
상기 실시예 104에서 제조한 5-(4-아미노술포닐-3-클로로페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논 150mg을 CH2Cl210㎖와 트리에틸아민 0.5㎖에 녹인 후 0.3㎖의 무수아세트산을 적가한 후, DMAP(Dimethylaminopyridine) 15mg을 적가하고 실온에서 12시간동안 교반한 후 감압증류로 용매를 제거한다. 남은 부분을 물 30㎖와 CH2Cl230㎖로 3회 추출한다. 감압증류로 용매를 제거한 후, 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)를 하여 표제화합물 113mg을 수득하였다.
mp: 194∼195℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.571(s, 6H), 2.099(s, 3H), 7.274(m, 2H), 7.396(m, 3H), 7.681(dd,J= 8.4, 1.8 Hz 1H), 7.847(d,J= 1.5 Hz 1H), 8.180(d,J= 8.1 Hz 1H), 8.451(br s, 1H)
IR(Neat, cm-1): 3195, 3104, 1698, 1377, 1164
[실시예 112] 5-(3-클로로-4-프로피오닐아미노술포닐페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
상기 실시예 104에서 제조한 5-(4-아미노술포닐-3-클로로페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논 150mg을 CH2Cl210㎖와 트리에틸아민 0.5㎖에 녹인 후 무수프로피온산 0.35㎖를 적가하고, DMAP(4-(N,N-Dimethylamino)pyridine) 15mg을 적가한 후 실온에서 12시간동안 교반하고 감압증류로 용매를 제거한다. 남은 부분을 물 30㎖와 CH2Cl230㎖로 3회 추출하고, 감압증류로 용매를 제거한 후, 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)를 하여 표제화합물 132mg을 수득하였다.
mp: 191∼192℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.093(t,J= 7.5 Hz, 3H), 1.569(s, 6H), 2.322(q,J= 7.5 Hz, 2H), 7.273(m, 2H), 7.393(m, 3H), 7.684(dd,J= 8.4,1.8Hz, 1H), 7.837(d,J= 1.5 Hz, 1H), 8.195(d,J= 8.4 Hz, 1H), 8.371(br s, 1H)
IR(Neat, cm-1): 3204, 3105, 1699, 1685, 1458, 1396, 1146
[실시예 113] 5-(3-클로로-4-n-부티로일아미노술포닐페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
상기 실시예 104에서 제조한 5-(4-아미노술포닐-3-클로로페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논 150mg을 CH2Cl210㎖와 트리에틸아민 0.5㎖에 녹인 후 무수부티르산 0.5㎖를 적가하고, DMAP 15mg을 적가하고 실온에서 12시간동안 교반한 후 감압증류로 용매를 제거한다. 남은 부분을 CH2Cl230㎖로 3회 추출하고, 감압 증류로 용매를 제거한 후, 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=4:1)를 하여 표제화합물 124mg을 수득하였다.
mp: 119∼120℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 0.894(t,J= 7.5 Hz, 3H), 1.572(s, 6H), 1.589(m, 2H), 2.268(t,J= 7.5 Hz, 2H), 7.276(m, 2H), 7.397(m, 3H), 7.685 (dd,J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.829(d,J= 1.8 Hz, 1H), 8.200(d,J= 8.4 Hz,1H), 8.482(br s, 1H)
IR(Neat, cm-1): 3191, 3105, 1698, 1684, 1453, 1242, 1187
[실시예 114] 2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-5-(3-메틸-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
1-(3-메틸-4-메틸티오페닐)-2-(3-플루오르페닐)-에탄온 437mg을 테트라하이드로퓨란 50㎖에 녹이고, 소디움하이드라이드 67mg을 넣고 0℃에서 1시간동안 교반하고, α-브로모이소부틸시아나이드 0.8㎖를 테트라하이드로퓨란 25㎖에 녹인 용액을 천천히 적가하고, 밤새 교반한 후, 감압 증류로 용매를 제거하고, 물 50㎖을 부가한 후, CH2Cl250㎖로 3회 추출하였다. 추출한 유기층을 감압 증류하여 용매를 제거한 후, 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=6:1)를 하여 표제화합물 312mg을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.552(s, 6H), 2.267(s, 3H), 2.478(s, 3H), 7.027-7.115(m, 4H), 7.320(m, 2H), 7.452(m, 2H)
IR(Neat, cm-1): 1694, 1601, 1385, 1260, 1192
[실시예 115] 2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-5-(3-메틸-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 114에서 제조한 2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-5-(3-메틸-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논 257mg을 CH2Cl250㎖에 녹인 다음, 170mg의m-CPBA를 부가하여 0℃에서 1시간동안 반응시킨 후, 5NaHCO3수용액 10㎖를 부가하고 10분간 교반한 후, 감압 증류로 용매를 제거한 후, 물 50㎖와 CH2Cl230㎖로 3회 추출하였다. 추출한 유기층의 용매를 감압 증류로 제거하고, 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 하여 표제화합물 219mg를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.556(s, 6H), 2.323(s, 3H), 2.695(s, 3H), 7.036(m, 3H), 7.310(m, 1H), 7.493(d,J= 0.9 Hz, 1H), 7.666(dd,J= 8.1, 1.8Hz, 1H), 7.943(d,J= 8.4 Hz, 1H)
IR(Neat, cm-1): 1697, 1384, 1259, 1204, 1072
MS(FAB); 374([MH]+)
[실시예 116] 2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-5-(3-메틸-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 115의 부반응물을 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1)하여 219mg의 2,2-디메틸-4-(3-플로로페닐)-5-(3-메틸-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.556(s, 6H), 2.323(s, 3H), 2.695(s, 3H), 7.036(m, 3H), 7.310(m, 1H), 7.493(d,J= 0.9 Hz, 1H), 7.666(dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.943(d,J= 8.4 Hz, 1H)
IR(Neat, cm-1): 1697, 1384, 1259, 1204, 1072
[실시예 117] 5-(4-아미노술포닐-3-메틸페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 116에서 제조한 2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-5-(3-메틸-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논 201mg을 트리플루오르무수아세트산(TFAA) 20㎖에 녹이고, 0℃에서 2시간동안 교반하고, 감압증류로 용매를 제거한 다음, 메탄올과 트리에틸아민의 1:1 혼합용액 50㎖를 부가하여 0℃에서 1시간동안 교반한 후, 감압증류로 용매를 제거하였다. 남은 부분을 사염화탄소 20㎖에 녹인 후, 염소기체가 포화된 아세트산용액 15㎖를 적가하고, 0℃에서 20분간 교반하였다. 감압증류로 염소기체와 용매를 제거한 후, 톨루엔 30㎖를 부가하고 다시 감압증류하여, 제거되고 남은 부분을 테트라하이드로퓨란 40㎖에 녹이고, 5㎖의 암모니아 수용액을 적가시킨 다음 밤새 교반하였다. 감압증류로 암모니아와 용매를 제거한 다음, 물 30㎖와 CH2Cl230㎖로 추출을 3회 반복하였다. 감압증류로 용매를 제거한 후, 칼럼크로마토그래피(핵산:에틸아세테이트= 3:2)로 표제화합물 76mg을 수득하였다.
mp: 81~82℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ 1.565(s, 6H), 2.633(s, 3H), 5.126(br s, 2H), 7.025(s, 3H), 7.272(m, 1H), 7.451(m, 1H), 7.612(m, 1H), 7.958(d,J= 8.4 Hz, 1H)
IR(Neat, cm-1): 3369, 3270, 1589, 1334, 1168
MS(FAB); 375([MH]+)
[실시예 118] 4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-메틸-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
2-(3,5-디플루오르페닐)-1-(3-메틸-4-메틸티오페닐)-에탄온 530mg을 테트라하이드로퓨란 50㎖에 녹이고, 소디움하이드라이드 124mg을 넣고 0℃에서 1시간동안 교반한 후, α-브로모이소부틸시아나이드 0.5㎖를 테트라하이드로퓨란 20㎖에 녹인 용액을 천천히 적가하고, 밤새 교반한 후, 감압 증류로 용매를 제거하고, 물 50㎖와 CH2Cl230㎖로 3회 추출하였다. 추출한 유기층의 용매를 감압 증류로 제거하고, 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=6:1)를 하여 표제화합물 357mg을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.551(s, 6H), 2.292(s, 3H), 2.501(s, 3H), 6.742(m, 1H), 6.890(m, 2H), 7.075(d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.404(dd,J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.450(d,J= 1.5 Hz, 1H)
IR(Neat, cm-1): 1691, 1601, 1384, 1910, 1118
[실시예 119] 4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-메틸-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 118에서 제조한 4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-메틸-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논 105mg을 메탄올 50㎖, 테트라하이드로퓨란 30㎖ 및 물 50㎖에 녹인 다음, OXONE 513mg을 부가하고 실온에서 4시간동안 반응시킨 후,감압 증류로 용매를 제거하였다. 그 다음, 물 50㎖와 CH2Cl230㎖로 3회 추출하고, 추출한 유기층의 용매를 감압 증류로 제거한 후, 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:2)를 하여 표제화합물 97mg을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.569(s, 6H), 2.706(s, 3H), 3.045(s, 3H), 6.821(m, 2H), 7.121(m, 1H), 7.591(m, 1H), 7.632(m, 1H), 7.921(m, 2H)
[실시예 120] 4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-메틸-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
상기 실시예 118에서 제조한 4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-메틸-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논 320mg을 CH2Cl250㎖에 녹인 다음,m-CPBA 172mg를부가하여 0℃에서 1시간동안 반응시킨 후, 5NaHCO3수용액 30㎖을 부가하고 10분간 교반한다. 감압 증류로 용매를 제거한 후, 물 50㎖와 CH2Cl230㎖로 3회 추출하였다. 추출한 유기층의 용매를 감압 증류로 제거하고, 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 하여 표제화합물 211mg을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.569(s, 6H), 2.362(s, 3H), 2.725(s, 3H), 3.773(m, 1H), 6.859(m, 2H), 7.502(m, 1H), 7.663(m, 1H), 7.994(d,J= 8.4 Hz,1H)
IR(Neat, cm-1): 1698, 1624, 1592, 1384, 1310, 1206, 1072, 915
[실시예 121] 5-(4-아미노술포닐-3-메틸페닐)-4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
상기 실시예 120에서 제조한 4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-메틸-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논 240mg을 트리플루오르무수아세트산(TFAA) 30㎖에 녹이고, 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 감압증류로 용매를 제거한 다음, 메탄올과 트리에틸아민의 1:1 혼합용액 50㎖를 부가한 후 0℃에서 20분간 교반하고, 감압증류로 용매를 제거한 후, 남은 부분을 CH2Cl230㎖에 녹이고 염소기체가 포화된 아세트산용액 15㎖를 적가하고, 0℃에서 20분간 교반하였다. 감압증류로 염소기체와 용매를 제거한 후, 톨루엔(30㎖)을 부가한 후 다시 감압증류로 제거하고, 남은 부분을 테트라하이드로퓨란 40㎖에 녹이고, 암모니아 수용액을 적가시킨 다음 밤새 교반하고, 감압 증류로 암모니아와 용매를 제거한 다음, 물 30㎖와 CH2Cl230㎖로 추출을 3회 반복하였다. 감압증류로 용매를 제거한 후, 칼럼크로마토그래피(핵산:에틸아세테이트= 3:2)로 표제화합물 33mg을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ 1.558(s, 6H), 2.662(s, 3H), 4.979(br s, 2H), 6.854(m, 3H), 7.412(m, 1H), 7.800(m, 1H), 7.921(m, 1H)
[실시예 122] 2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-4-(3-메톡시페닐)-3(2H)퓨라논
1-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-2-(3-메톡시페닐)-에타논 35mg을 테트라하이드로퓨란 20㎖에 녹이고, 소디움하이드라이드 15mg을 넣고 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 여기에 α-브로모이소부틸시아나이드 20mg을 테트라하이드로퓨란 5㎖에 녹인 용액을 천천히 적가하고, 밤새 교반한 후 감압 증류로 용매를 제거하고, 물 10㎖와 CH2Cl210㎖로 3회 추출하고, 추출한 유기층의 용매를 감압 증류로 제거하고, 칼럼크로마토그래피(핵산:에틸아세테이트= 6:1)로 표제화합물을 25mg을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 1.548(s, 6H), 2.480(s, 3H), 6.866(m, 3H), 7.116(t,J= 8.4 Hz, 1H), 7.383(m, 3H)
[실시예 123]: 4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨란티온
상기 실시예 15에서 제조한 4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논 130mg을 톨루엔 20㎖에 녹이고, 로숀시약(Lawesson) 67mg을 첨가하고 12시간 동안 환류, 교반하였다. 감압증류로 용매를 제거한 다음, 물 50㎖와 CH2Cl250㎖로 3회 추출하였다. 감압증류로 용매를 제거한 후, 칼럼크로마토그래피(핵산:에틸아세테이트= 4:1)로 표제화합물을 117mg을 수득하였다.
mp: 105~106℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ 1.711(s, 6H), 3.237(s, 3H), 7.123(m, 3H), 7.407(m, 1H), 7.520(m, 2H), 7.920(dd,J= 7.8, 7.2 Hz, 1H)
IR(Neat, cm-1): 1604, 1557, 1324, 1273, 1209, 1145, 1047, 963
[실시예 124] 4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-3(2H)퓨란티온
상기 실시예 49에서 제조한 4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논 140mg을 톨루엔 20㎖에 녹이고, 로숀시약(Lawesson) 79mg을 첨가하고 12시간 동안 환류, 교반하였다. 감압증류로 용매를 제거한 다음, 물 50㎖와 CH2Cl250㎖로 3회 추출하였다. 감압증류로 용매를 제거한 후, 칼럼크로마토그래피(핵산:에틸아세테이트= 4:1)로 표제화합물 103mg을 수득하였다.
mp: 153~154℃
1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ 1.705(s, 6H), 5.115(br s, 2H), 6.836(m, 3H), 7.480(m, 2H), 7.895(dd,J= 8.1, 8.1 Hz, 1H)
IR(Neat, cm-1): 3416, 3279, 1624, 1557, 1356, 1273, 1173, 1121, 1064
[실시예 125] 5-{2-클로로-4-(메틸티오)페닐}-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
1-(2-클로로-4-메틸티오페닐)-2-페닐-에탄온 3.05g을 테트라하이드로퓨란 60㎖에 녹이고, 소디움하이드라이드 1.0g을 넣고 0℃에서 20분간 교반한다. α-브로모이소부틸시아나이드 2.5㎖를 천천히 적가하고, 밤새 교반한 후, 30㎖의 물을 부가하고 감압 증류로 용매를 제거하고, 에틸에테르 50㎖로 3회 추출하였다. 추출한 유기층의 용매를 감압 증류로 제거하고, 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=8:1)를 하여 표제화합물 2.73g을 수득하였다.
[실시예 126]
실시예 126의 화합물을 상기 실시예 125와 유사한 방법으로 실시하여 합성하고, 그 화합물의 분석 결과를 하기 표 17에 나타내었다.
실시예 Y Spectroscopic data1H NMR(CDCl3, 300 MHz, δ), IR(KBr, cm-1)
125 H 1H NMR; 1.561 (s, 6H), 2.483 (s, 3H), 7.101 (dd,J= 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.237 (m, 3H), 7.263 (m, 3H), 7.357 (d, 1.5 Hz, 1H)IR; 1698, 1620, 1394, 1235, 1176, 1144
126 3-F 1H NMR; 1.564 (s, 6H), 2.514 (s, 3H), 6.894 (m, 1H), 7.012 (m, 2H), 7.143 (dd,J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.187 (m, 1H), 7.256 (d,J= 3.3 Hz, 1H), 7.281(d,J= 1.8 Hz, 1H)IR; 2981, 1701, 1615, 1376, 1200
[실시예 127] 5-(2-클로로-4-메틸술포닐페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
상기 실시예 125에서 제조한 5-(2-클로로-4-메틸티오페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논 350mg을 메탄올, 테트라히드로퓨란 및 물 각각 25㎖에 녹인 다음, OXONE 1.0g을 부가하여 6시간동안 실온에서 반응시킨 후, 감압 증류로 용매를 제거하였다. 그 다음, 물 25㎖를 부가하고, 에틸아세테이트 50㎖로 3회 추출하였다. 추출한 유기층의 용매를 감압 증류로 제거하고, 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)를 하여 표제화합물 252mg을 수득하였다.
[실시예 128]
실시예 128의 화합물을 상기 실시예 127과 유사한 방법으로 실시하여 합성하고, 그 화합물의 분석 결과를 하기 표 18에 나타내었다.
실시예 Y Spectroscopic data1H NMR(CDCl3, 300 MHz, δ), IR(KBr, cm-1), Mass(FAB) mp(℃)
127 H 1H NMR; 1.589 (s, 6H), 3.108 (s, 3H), 7.189 (m, 2H), 7.249 (m, 3H), 7.599 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.875 (dd,J= 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.071 (d,J= 1.8 Hz, 1H)IR; 1701, 1625, 1586, 1391, 1319, 1153 89∼90
128 3-F 1H NMR; 1.587 (s, 6H), 3.121 (s, 3H), 6.883-7.027 (m, 3H), 7.207 (m, 1H), 7.618 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.911 (dd,J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.083 (d,J= 1.8 Hz, 1H)IR; 1702, 1626, 1392, 1319, 1262, 1154 97∼98
[실시예 129] 5-(2-클로로-4-메틸술피닐페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
상기 실시예 125에서 제조한 5-(2-클로로-4-메틸티오페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논 2.7g을 CH2Cl280㎖에 녹인 다음,m-CPBA 1.94g을 부가하고 2시간동안 0℃에서 교반한 후, 5NaHCO3수용액 40㎖를 부가하고 10분간 교반한다. 감압 증류로 용매를 제거하고, CH2Cl250㎖로 3회 추출하였다. 추출한 유기층의 용매를 갑압 증류로 제거하고, 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 하여 표제화합물 978mg을 수득하였다.
[실시예 130]
실시예 130의 화합물을 상기 실시예 129과 유사한 방법으로 실시하여 합성하고, 그 화합물의 분석 결과를 하기 표 19에 나타내었다.
실시예 Y Spectroscopic data1H NMR(CDCl3, 300 MHz, δ), IR(KBr, cm-1) mp(oC)
129 H 1H NMR; 1.587 (s, 6H), 2.779 (s, 3H), 7.219 (m, 3H), 7.248 (m, 2H), 7.541 (m, 2H), 7.797 (m, 1H)IR; 1698, 1623, 1392, 1242, 1145, 1063 135∼136
130 3-F 1H NMR; 1.587 (s, 6H), 2.794 (s, 3H), 6.917-7.014 (m, 3H), 7.201 (m, 1H), 7.574 (m, 2H), 7.804 (m, 1H)IR; 1701, 1623, 1582, 1392, 1261, 1194, 1062 109∼110
[시험예 1]
상기 실시예의 화합물 및 참고용 물질로서 인도메타신에 대한 COX-2 및 COX-1의 저해 효능을 하기의 실험방법에 따라 측정하고 그 결과를 표 20에 나타내었으며, 카라게난(Carrageenan)에 의해 유발된 쥐의 발 부종 억제작용을 하기의 실험 방법에 의하여 측정하고, 그 결과를 표 20에 나타내었다.
1. COX-2 저해 효능 평가(J. Pharmacol. Exp. Ther.,166, 96 (1969))
C57BL/6 마우스의 복부를 70에탄올로 소독한 후, 복막이 손상되지 않도록 주의하면서 복부의 피부를 제거하고 복강 내로 5㎖의 차가운 인산염완충용액(PBS) 을 가한 후 일정시간 후에 대식세포가 유출된 복강액을 주사기를 이용하여 수거하였다. 수거된 액을 1500rpm에서 5분간 원심분리하여 얻은 세포 펠렛에 100 unit/㎖의 페니실린과 100mg/㎖의 스트렙토마이신이 함유된 RPMI-1640 배지를 가하여 분산하였다. 이때 500μM의 아스피린을 처리하여 세포내에 존재하고 있던 COX-1을 불활성화하였다. 세포수가 1×106cells/㎖가 되도록 한 세포현탁액을 24-웰 마이크로타이터 플레이트(24-well microtiter plate)의 각 웰에 1㎖씩 가하고 37℃, 5CO2/95O2의 조건하에서 2시간 동안 배양하여 대식세포를 플레이트 바닥에 부착시켰다. 부착되지 않은 다른 세포들은 PBS로 2회 세척하여 제거하였다. 이 과정을 통하여 얻은 대식세포의 순도는 differential counting에 의해 확인하였다. 대식세포에 3우태아혈청을 함유하는 RPMI-1640배지를 가하고(평균 5×105cell/㎖) 최종농도가 10㎍/㎖가 되도록 LPS(lipopolysaccharide)를 처리하여 37℃, 5CO2의 조건하에서 16시간 동안 배양하였다. LPS로 COX-2를 유도한 후 세포 배양액을 제거하고 대식세포를 PBS로 2회 세척하였다. 다시 각 웰에 1㎖의 RPMI-1640 배지를 가하고 적정 농도의 시료를 처리하여 37℃에서 10분간 배양한 후, 최종농도가 10μM이 되도록 아라키돈산을 처리하고 10분간 더 배양한 후 반응 상층액을 전량 취하였다. 반응 상층액에 생성된 PGE2(Prostaglandin E2)의 양은 효소 면역 분석법(Enzyme immunoassay)을 이용하여 정량하였다(Methods in Enzymology,86, 258 (1982); Methods in Enzymology,187, 24 (1990)). 100 COX-2의 활성은 10㎍/㎖의 아라키돈산 처리군과 비처리군의 상층액상의 PGE2생성량의 차이를 기준으로 하였다.
2. COX-1 저해 효능 평가
대식세포 부착시 아스피린 전처리 과정과 LPS 처리를 하지 않는다는 점을 제외하고는 상기 COX-2 저해 효능 평가와 유사한 방법으로 평가하였다.
COX-2와 COX-1의 저해 효능
실시예 IC50(㎍/㎖) 실시예 IC50(㎍/㎖)
COX-2 COX-1 COX-2 COX-1
10 0.03 20 58 0.03 20
11 0.1 0.3 60 0.03 10
12 0.03 200 61 0.03 3
13 0.05 10 63 0.03 20
15 0.05 30 65 0.5 30
18 0.1 10 69 0.03 5
19 0.03 30 70 0.003 10
21 0.03 10 71 0.03 3
22 0.03 200 72 0.003 3
23 0.03 5 78 0.3 90
24 0.03 0.3 79 0.02 50
25 30 30 80 0.03 50
26 10 80 88 0.9 300
27 0.2 3 89 3 50
29 0.3 20 94 0.05 30
36 1 30 96 0.02 200
37 0.03 20 98 0.2 300
41 0.05 50 99 0.05 300
43 0.03 0.03 101 0.01 30
45 0.03 2 104 0.06 8
48 0.03 3 109 0.09 200
49 0.02 100 110 0.3 600
50 0.02 50 115 0.03 3
119 0.08 200
상기 표 20으로부터, 본 발명의 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논의 유도체는 COX-2에 대한 유효저해농도(IC50)가 0.1㎍/㎖이하에 도달함을 알 수 있다. 또한, 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논의 아미노술포닐 유도체는 COX-2는 저해하지만, COX-1은 저해하지 않는 선택성이 우수하고, 농도가 낮은 영역에서도 저해력이 매우 우수함을 알 수 있다. 저해활성이 우수하다는 것은 아주 적은 양의 약물로도 효과적으로 COX-2를 저해할 수 있음을 의미한다.
3. 카라게닌(carrageenan)에 의해 유발된 발바닥 부종 억제 작용 측정
무게가 150∼200g인 스프래그-덜리(Sprague-Dawley)계 수컷 흰쥐에 적정용량의 실시예의 물질을 1메틸셀룰로오스 용액에 현탁시킨 용액을 경구 투여 1시간 후 쥐의 오른쪽 발바닥에 1카라게닌-살린(carrageenan-saline)용액 0.1㎖를 주사하여 부종을 유발하였다. 카라게닌에 의한 염증유발 직후와 3시간 후에 Displacement Plethysmometer(Ugo Basile, Italy)로 흰쥐의 발용적을 측정하여 부종율을 산출하였다(Br. J. Pharmacol.,41, 132 (1971)). 약물은 카라게닌 주사 1시간 전에 투여하였다. 부종억제율은 하기 수학식 1에 의해 산출하고, 그 결과를 표 21에 나타내었다.
ΔV : 발용적의 변화
실시예 카라게닌에 의해 유발된 부종 억제율(경구투여)( 억제율) 사용량 (mg/Kg)
인도메타신 47 3
15 27 3
21 33 3
45 32 3
48 30 3
49 31 3
71 37 3
72 32 3
96 28 3
106 28 3
117 31 3
상기 표 21에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 우수한 항염증억제 효능이 있음을 알 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 화합물(Ⅰ)은 시클로옥시게네이즈-2(cyclooxygenase-2; COX-2)에 대하여 높은 선택성을 가지므로, COX-2의 프로스타글라딘의 생합성 작용을 선택적으로 억제할 수 있어서, COX-2가 관여하는 질병의 치료에 효과적이다.

Claims (6)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논(2,2-dimethyl-4,5-diaryl-3(2H)furanone) 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    (I)
    상기 식 중,
    R1과 R2는 서로 같거나 다른 것으로, 수소, 할로겐 또는 저급알킬이고(단, R1과 R2중 하나는 수소이며, 동시에 수소일 경우는 제외함),
    X는 S(O)nR3(식 중, n은 0, 1 또는 2이고; R3는 수소, 저급알킬, 아미노, 저급알킬아미노, 알킬카르보닐아미노 또는 할로겐이다.)로 나타내지는 기이며,
    Y는 하나 또는 두 개 이상의 같거나 다른 것으로서, 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 아세트아미노, 알콕시 또는 할로알킬이고,
    Z는 O 또는 S이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물의 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논(2,2-dimethyl-4,5-diaryl-3(2H)furanone) 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식 중,
    R1과 R2는 서로 같거나 다른 것으로, 수소, 플루오르, 브롬 또는 염소이고(단, R1과 R2중 하나는 수소이며, 동시에 수소일 경우는 제외함)이고,
    X는 S(O)nR3로,
    식 중, n은 0, 1 또는 2이고,
    R3는 수소, 메틸, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 아세트아미노, 프로피오닐아미노 또는 부틸로일아미노이며,
    Y는 하나 또는 두 개 이상의 같거나 다른 것으로서, 수소, 플루오르, 브롬, 염소, 니트로, 아미노, 아세트아미노, 메톡시 또는 트리플로로메틸이며,
    Z는 O 또는 S이다.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물이 하기에 기재된 화합물임을 특징으로 하는 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2H)퓨라논 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-4-페닐-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-4-페닐-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-4-페닐-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸티오페닐)-4-페닐-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-4-페닐-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-4-페닐-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-2-플루오르페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
    4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-4-(2-클로로페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    4-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-4-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    4-(3,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-4-(3,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-4-(2-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-4-(2-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-4-(2-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-2,2-디메틸-4-(2-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-4-(4-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-4-(4-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-4-(4-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-2,2-디메틸-4-(4-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(2,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(2,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(2,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-4-(2,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    4-(2,6-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(2,6-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(2,6-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-4-(2,6-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    4-(3,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-4-(3,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    4-(2,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(2,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(2,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-4-(2,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-4-(2-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-4-(2-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-4-(2-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-2,2-디메틸-4-(2-트리플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-4-(4-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-4-(4-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-4-(4-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-2,2-디메틸-4-(4-트리플루오르메틸페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-4-(4-니트로페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-4-(4-니트로페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-4-(4-니트로페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-2,2-디메틸-4-(4-니트로페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(4-아미노페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(4-아미노페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(4-아미노페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(4-아미노페닐)-5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    4-(4-N-아세트아미노페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(4-N-아세트아미노페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(4-N-아세트아미노페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(4-N-아세트아미노페닐)-5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-2-플루오르페닐)-4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸티오페닐)-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-2-플루오르페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸티오페닐)-4-(4-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-4-(4-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-4-(4-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-2-플루오르페닐)-2,2-디메틸-4-(4-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(2,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(2,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(2,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-2-플루오르페닐)-4-(2,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-2-플루오르페닐)-4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    4-(2,6-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(2,6-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(2,6-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(2-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-2-플루오르페닐)-4-(2,6-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    5-(3-브로모-4-메틸티오페닐)-4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    5-(3-브로모-4-메틸술포닐페닐)-4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    5-(3-브로모-4-메틸술피닐페닐)-4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-3-브로모-페닐)-4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    5-(3-브로모-4-메틸티오페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
    5-(3-브로모-4-메틸술포닐페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
    5-(3-브로모-4-메틸술피닐페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-3-브로모페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
    5-(3-브로모-4-메틸티오페닐)-4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    5-(3-브로모-4-메틸술포닐페닐)-4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    5-(3-브로모-4-메틸술피닐페닐)-4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-3-브로모페닐)-4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    5-(3-브로모-4-메틸티오페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(3-브로모-4-메틸술포닐페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(3-브로모-4-메틸술피닐페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-3-브로모페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(3-브로모-4-메틸티오페닐)-4-(2,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    5-(3-브로모-4-메틸술포닐페닐)-4-(2,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    5-(3-브로모-4-메틸술피닐페닐)-4-(2,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-3-브로모-페닐)-4-(2,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    5-(3-클로로-4-메틸티오페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
    5-(3-클로로-4-메틸술포닐페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
    5-(3-클로로-4-메틸술피닐페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-3-클로로페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
    5-(3-클로로-4-메틸티오페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(3-클로로-4-메틸술포닐페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(3-클로로-4-메틸술피닐페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-3-클로로페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(3-클로로-4-메틸티오페닐)-2,2-디메틸-4-(4-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(3-클로로-4-메틸술포닐페닐)-2,2-디메틸-4-(4-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(3-클로로-4-메틸술피닐페닐)-2,2-디메틸-4-(4-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-3-클로로페닐)-2,2-디메틸-4-(4-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(3-클로로-4-메틸티오페닐)-4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    5-(3-클로로-4-메틸술포닐페닐)-4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    5-(3-클로로-4-메틸술피닐페닐)-4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-3-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    5-(3-클로로-4-메틸티오페닐)-4-(3,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    5-(3-클로로-4-메틸술포닐페닐)-4-(3,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    5-(3-클로로-4-메틸술피닐페닐)-4-(3,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-3-클로로페닐)-4-(3,4-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    5-(3-클로로-4-메틸티오페닐)-4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    5-(3-클로로-4-메틸술포닐페닐)-4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    5-(3-클로로-4-메틸술피닐페닐)-4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-3-클로로페닐)-4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-5-(3-메틸-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-5-(3-메틸-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-5-(3-메틸-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-3-메틸페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-메틸-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-메틸-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-5-(3-메틸-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-3-메틸페닐)-4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    4-(3,5-디클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-메틸-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3,5-디클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-메틸-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨라논
    4-(3,5-디클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-메틸-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-3-메틸페닐)-4-(3,5-디클로로페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    5-{3-클로로-4-(N-메틸아미노술포닐)페닐}-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
    5-{3-클로로-4-(N-에틸아미노술포닐)페닐}-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
    5-(4-아세트아미노술포닐-3-클로로페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
    5-(4-아세트아미노술포닐-3-클로로페닐)-2,2-디메틸-4-(3-클로로페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(4-아세트아미노술포닐-3-클로로페닐)-2,2-디메틸-4-(3,5-디클로로페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(3-클로로-4-프로피오닐아미노술포닐페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
    5-(3-클로로-4-프로피오닐아미노술포닐페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플로로페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(3-클로로-4-프로피오닐아미노술포닐페닐)-2,2-디메틸-4-(3,5-디플로로페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(3-클로로-4-n-부티로일아미노술포닐페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-4-(3-메톡시페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-4-(3-메톡시페닐)-3(2H)퓨라논
    2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-4-(3-메톡시페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨라논
    4-(3,5-디플로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨란티온
    4-(3,5-디플로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨란티온
    4-(3,5-디플로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨란티온
    5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-4-(3,5-디플루오르페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨란티온
    4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸티오페닐)-3(2H)퓨란티온
    4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술포닐페닐)-3(2H)퓨란티온
    4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-(3-플루오르-4-메틸술피닐페닐)-3(2H)퓨란티온
    5-(4-아미노술포닐-3-플루오르페닐)-4-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-3(2H)퓨란티온
    5-(2-클로로-4-메틸티오페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
    5-(2-클로로-4-메틸술포닐페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
    5-(2-클로로-4-메틸술피닐페닐)-2,2-디메틸-4-페닐-3(2H)퓨라논
    5-(2-클로로-4-메틸티오페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(2-클로로-4-메틸술포닐페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
    5-(2-클로로-4-메틸술피닐페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오르페닐)-3(2H)퓨라논
  4. 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 유효한 양으로 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 염증 및 염증과 관련된 질병의 치료 및 예방에 사용됨을 특징으로 하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 조성물이 소염진통제, 기존의 비스테로이드성 항염증제의 대체제, 및 시클로옥시게네이즈에 의해 매개되는 질병의 치료 및 예방에 사용됨을 특징으로 하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물.
KR1020000017647A 1999-04-14 2000-04-04 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 유도체 및 이를함유하는 선택적인 시클로옥시게네이즈-2 저해제로서약제학적 조성물 KR20010094161A (ko)

Priority Applications (28)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020000017647A KR20010094161A (ko) 2000-04-04 2000-04-04 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 유도체 및 이를함유하는 선택적인 시클로옥시게네이즈-2 저해제로서약제학적 조성물
EA200100958A EA004432B1 (ru) 1999-04-14 2000-04-12 Производные 4,5-диарил-3(2h)-фуранона как ингибиторы циклооксигеназы-2
PCT/KR2000/000339 WO2000061571A1 (en) 1999-04-14 2000-04-12 4,5-diaryl-3(2h)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors
DE60007267T DE60007267T2 (de) 1999-04-14 2000-04-12 4,5-diaryl-3(2h)-furanon derivate als cyclooxygenase-2 inhibitoren
ES00921133T ES2213007T3 (es) 1999-04-14 2000-04-12 Derivados de 4,5-diaril-3(2h)-furanona como inhibidores de la ciclooxigenasa-2.
CA002369979A CA2369979C (en) 1999-04-14 2000-04-12 4,5-diaryl-3(2h)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors
EP00921133A EP1109799B1 (en) 1999-04-14 2000-04-12 4,5-diaryl-3(2h)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors
HU0200623A HU227863B1 (en) 1999-04-14 2000-04-12 4,5-diaryl-3(2h)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
CNB008062293A CN1166658C (zh) 1999-04-14 2000-04-12 作为环加氧酶-2-抑制剂的4,5二芳基-3(2h)-呋喃酮衍生物
DZ003265A DZ3265A1 (fr) 1999-04-14 2000-04-12 Derives de 4,5-diaryl-3(2h)-furanone comme inhibiteurs de cyclo-oxygenase-2
KR1020017012902A KR20010111584A (ko) 1999-04-14 2000-04-12 시클로옥시게네이즈-2 저해제로서의4,5-디아릴-3(2ｈ)-퓨라논 유도체
CZ20013662A CZ300766B6 (cs) 1999-04-14 2000-04-12 Deriváty 4,5-Diaryl-3(2H)-furanonu, zpusob jejich prípravy a jejich použití
JP2000610845A JP3844657B2 (ja) 1999-04-14 2000-04-12 シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としての４，５−ジアリール−３（２ｈ）−フラノン誘導体
US09/744,762 US6492416B1 (en) 1999-04-14 2000-04-12 4,5-diaryl-3(2H)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors
BRPI0011172A BRPI0011172B8 (pt) 1999-04-14 2000-04-12 derivados do 4,5-diaril-3(2h)-furanona como inibidores de ciclooxigenase-2
IL14530500A IL145305A0 (en) 1999-04-14 2000-04-12 4,5-diaryl-3 (2h)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors
TR2001/02958T TR200102958T2 (tr) 1999-04-14 2000-04-12 Siklooksijenaz-2 inhibitörleri olarak 4,5-diaril-3(2H)-furanon türevleri.
NZ514101A NZ514101A (en) 1999-04-14 2000-04-12 4,5-diaryl-3( 2H )-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors
PT00921133T PT1109799E (pt) 1999-04-14 2000-04-12 Derivados de 4,5-diaril-3(2h)-furanona como inibidores da ciclooxigenase-2
PL351125A PL204249B1 (pl) 1999-04-14 2000-04-12 Pochodne 4,5-diarylo-3(2H)-furanonu ich zastosowanie oraz sposób wytwarzania pochodnych 4,5-diarylo-2,2-dimetylo-3(2H)-furanonu
AU41480/00A AU767811B2 (en) 1999-04-14 2000-04-12 4,5-diaryl-3(2H)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors
SK1451-2001A SK286314B6 (en) 1999-04-14 2000-04-12 4,5-Diaryl-3(2H)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors
AT00921133T ATE256672T1 (de) 1999-04-14 2000-04-12 4,5-diaryl-3(2h)-furanon derivate als cyclooxygenase-2 inhibitoren
IL145305A IL145305A (en) 1999-04-14 2001-09-06 History 5.4 - Diaryl - 3 (2H) - Cyclone oxygen acting as a inhibitor - 2
MXPA01010312A MXPA01010312A (es) 1999-04-14 2001-10-12 Derivados de 4,5-diaril-3/2h)-furanona como inhibidores de ciclooxigenasa 2.
MA26357A MA25406A1 (fr) 1999-04-14 2001-10-12 Derives de 4,5- diaryl -3 (2h)-furanone utilises en tant que inhibiteurs de la cyclooxygenase-2
NO20014986A NO327814B1 (no) 1999-04-14 2001-10-12 4,5-diaryl-3(2H)-furanonderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytiske preparater samt anvendelse av slike derivater
HK02108027.8A HK1046413B (zh) 1999-04-14 2002-11-05 作為環加氧酶-2-抑制劑的4，5二芳基-3(2h)-呋喃酮衍生物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020000017647A KR20010094161A (ko) 2000-04-04 2000-04-04 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 유도체 및 이를함유하는 선택적인 시클로옥시게네이즈-2 저해제로서약제학적 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010094161A true KR20010094161A (ko) 2001-10-31

Family

ID=19661767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020000017647A KR20010094161A (ko) 1999-04-14 2000-04-04 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 유도체 및 이를함유하는 선택적인 시클로옥시게네이즈-2 저해제로서약제학적 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20010094161A (ko)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0119908B1 (ko) * 1994-04-18 1997-10-30 강박광 3(2h)-푸란온 유도체
JPH1036259A (ja) * 1996-04-11 1998-02-10 Kikkoman Corp 白内障の予防または治療薬剤
KR100215358B1 (ko) * 1993-06-24 1999-08-16 하우드 버나드 사이클로 옥시게나 제-2 억제제로서의 페닐헤테로사이클
WO2000061571A1 (en) * 1999-04-14 2000-10-19 Pacific Corporation 4,5-diaryl-3(2h)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100215358B1 (ko) * 1993-06-24 1999-08-16 하우드 버나드 사이클로 옥시게나 제-2 억제제로서의 페닐헤테로사이클
KR0119908B1 (ko) * 1994-04-18 1997-10-30 강박광 3(2h)-푸란온 유도체
JPH1036259A (ja) * 1996-04-11 1998-02-10 Kikkoman Corp 白内障の予防または治療薬剤
WO2000061571A1 (en) * 1999-04-14 2000-10-19 Pacific Corporation 4,5-diaryl-3(2h)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2118099B1 (en) Process for the synthesis of 2-aminothiazole compounds as kinase inhibitors
EP1109799B1 (en) 4,5-diaryl-3(2h)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors
CA2390649C (en) 5-aryl-1h-1,2,4-triazole compounds as inhibitors of cyclooxygenase-2 and pharmaceutical compositions containing them
JPH08510736A (ja) 炎症治療用置換オキサゾリル化合物
UA119147C2 (uk) Сульфонаміди як модулятори натрієвих каналів
SK284114B6 (sk) Fenylheterocyklické deriváty, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom
Yar et al. Synthesis and Anti Tuberculostatic Activity of Novel 1, 3, 4‐Oxadiazole Derivatives
JP2009242437A (ja) スルホンアミド誘導体
WO2005058790A1 (ja) リゾホスファチジン酸受容体拮抗作用を有する化合物およびその用途
WO2016089060A2 (en) Heterocyclic derivatives and use thereof
KR20110038671A (ko) 아졸 화합물
JP2001519343A (ja) 新規な３，４−ジアリールチアゾリン−２−オン又は−２−チオン誘導体、その調製方法及び治療用途
Yuan et al. Cascade Reaction of Tertiary Enaminones, KSCN, and Anilines: Temperature-Controlled Synthesis of 2-Aminothiazoles and 2-Iminothiazoline
WO2005115147A2 (en) Hiv reverse transcriptase inhibitors
JP4291688B2 (ja) Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として有用なピリミジン誘導体
KR20010094161A (ko) 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 유도체 및 이를함유하는 선택적인 시클로옥시게네이즈-2 저해제로서약제학적 조성물
KR20240072145A (ko) 트리아졸론 화합물 및 이의 의학적 용도
KR20010027342A (ko) 2,2-디알킬-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 술폰아마이드 유도체 및 이를 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물
KR100989141B1 (ko) 시클로옥시게나제-2 저해제
Mahmoud et al. Synthesis, anti-inflammatory and molecular docking of some new 1, 2, 4-triazolobenzimidazol-3-yl acetone thiosemicarbazone cyclized derivatives as PLA-2 inhibitors
BE898219A (fr) Nouveaux dérivés d'amine, leurs sels, procédé pour les préparer, et agent anti-ulcéreux les contenant.
RU2565667C1 (ru) 2-арилзамещенные n-арилимидазолины селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, способы их получения и применения
KR20000066223A (ko) 디아릴-3(2ｈ)퓨라논 유도체 및 이를 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물
KR100484526B1 (ko) 티온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100589985B1 (ko) 항암제로서의 5-원 헤테로사이클 함유 (ｚ)-디아릴에텐유도체

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination