HU227913B1 - Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors - Google Patents

Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HU227913B1
HU227913B1 HU9503319A HU9503319A HU227913B1 HU 227913 B1 HU227913 B1 HU 227913B1 HU 9503319 A HU9503319 A HU 9503319A HU 9503319 A HU9503319 A HU 9503319A HU 227913 B1 HU227913 B1 HU 227913B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
formula
methylsulfonyl
pharmaceutically acceptable
compound
Prior art date
Application number
HU9503319A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9503319D0 (en
HUT74070A (en
Inventor
Yves Ducharme
Jacques Yves Gauthier
Yves Leblanc
Serge Leger
Petpiboon Prasit
Michel Therien
Zhaoyin Wang
Original Assignee
Merck Frosst Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26767192&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU227913(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Frosst Company filed Critical Merck Frosst Company
Publication of HU9503319D0 publication Critical patent/HU9503319D0/hu
Publication of HUT74070A publication Critical patent/HUT74070A/hu
Publication of HU227913B1 publication Critical patent/HU227913B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C07C311/49—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

A találmány elkboxigenáz által közvetíteti betegségek kezelésére szolgáié vegyületekre és gyógyászatiktg elfogadható sóikra, fotennedierjeikre, a vegyületek alkalmazására és a vegyületeket tartalmazó· gyógyszerkészítményekre vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetek.
Nem-sAeroid gyuhadásgátlö gyógyszerek a ciklooxigenázként is ismert prosztaglandm G/H azintetáz gátlásán keresztül fejtik ki gyulfodásgátlő, fajdalom- és lázcsillapító- hatásukat, gátolják a hormon utján kiváltott méhósszehüzódást és a rák bizonyos típusainak terjedését A cikíooxígenáznak eddig csupán egyetlen alakját írták le, ez. a ciklooxigenáz-1 vagy a konstitutív enzim, amelyet először borjú ondóbótyagIában azonosítottak. Újabban csirke, egér és humán forrásból a eíklocxígenáz egy .másik származékos alakját (a cíklooxigenáz~2~t) klónozták szekvenálták és ismertették. Ez az enzim eltér a oiklooxigenáz- 1-íöl, amely utóbbit szintén klónozták szekvenálták és ismertették juh, egér és humán forrásból. A eíklooxigenáz második alakja, a cikfeoxígenáz-2 gyorsan és könnyen kiváltható számos szer, többek között mitogének, endotoxin, hormonok, eitokinek és növekedési faktorok által. Minthogy' a prosztaglandinok mind fiziológiai, mind pedig patológiai szempontból szerepet játszanak, arra következtettünk, hogy főleg, a konstitutív enzim, a ciklooxigenáz-1 felelős a prosztaglandinok endogén alapi kibocsátásáért, és igy jelentős azok élettani szerepe, például a gyomoréból traktus integritása és a vese vérárama tekintetében. Másrészt viszont arra következtettünk hogy a kiváltható alak, a ciklooxigcnáz-2 felelős főleg a prosztaglandinok patológiai hatásaiért, ahol az enzim gyors kiváltása lép fel olyan szerekre adott válaszban, mint gyulladásgátló szerek, hormonok, növekedési faktorok és eitokinek. így a cikfooxigenáz-2 hatását gátló anyag - hagyományos nern-szteroid gyulladásgátló gyógyszerhez hasonlóan - gyulladásgárlő. lázcsillapító és fájdalomcsillapító hatást fog kiváltani, ezenkívül gátolja a hormon által kiváltott mébösszehüződásokat, valamint rákellenes hatást is kifejthet, és emellett kevesebb mellékhatást okoz. Egy ilyen vegyület különösképpen csökkent toxíkosságű a gyomor/bél traktusra nézve, a vesében kevesebb mellékhatást okoz, kevésbé befolyásolja a. vérzést időt, valamint aszpirinra érzékenyre asztmás betegeknél várhatóan csökkenő asztmás rohamok kiváltásának lehetőségét.
A fentiek szerint a találmány új (1) általános képletü vegyületekre vonatkozik.
amelyek a eiMooxigenáz-2 által közvetített betegségek kezelésében alkalmazhatók,
A találmány továbbá a ciklooxigmáz-2 által közvetített betegségek kezelésében alkalmazható, hatóanyagként (1) általános képfctó vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre Is kiterjed.
A találmány tárgya közelebbről a clklooxigenáz-2 által közvetített betegségek kezelésében alkalmazható új (1) általános képleíü vegyületek és gyógyászatílag elfó10 gadhaté sóik, áltól az (I) általános képletben
R5' jelentése vagy -SOjNHj csoport,
R* jelentése adott esetben halogénatonnnal egyszeresen vagy kétszeresen he1.5 lyeííesiíeít. feni I csoport,
R3 és R* jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, Előnyösek az olyan (I) általános képletü vegyületek, ahol. R3 és R3 jelentése hidrogénatom és R1 és Rx jelentése az (1) általános, képletnél megadott. Ezek a vegyületek az (la) általános képlettel ábrázolhatok. Előnyösek az olyan (la) általános képletü veΛ gynletek, amelyeknél RA jelentésében a halogénatommal helyettesített fenilcsoport fluor-, klór- vagy brőmatommal helyettesített rendcsoportot jelent.
Előnyösek az olyan (Ϊ) általános képletü vegyületek Is, ahol R3 és R3 jelentése
A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületekre példaként említhetők többek között a kővetkező vegyületek és gyógyászatílag elfogadható sóik:
(1) 3<4-fíöOr-ferálM44-{meül-oülfonÍl)-femÍ]-2-(5H)-Rtranon, (2) 3 -(4-Snor“íeníl)-4~[4-(ammo-sznitbni'l j“fenil}-2-(5H)-&ranon, (3) 5,5-dimetil-3-(4-fínor~fenil)~4-[(4~metil“SZtdibml)-icmlj~2-(5H)-lmanonJ (4) 3-(3-íInor-feml)-4-(4-'(metÍl-sznlfonil)-Ícnílj-2-(51-l)-ímm3on, (5) 5,5-dÍ5«etil-3-(3-fíoor-feön)-4-[4-(meíÍl-szulfoml)-feni.rj-2-(5H)~&3un.on,
-4(6) 5y5-dlmetíl-3-(3“kiór-femí)-4-[4~(met3-szuifoml)-fem,í.|-2-(5H)-fiaanön, (7) 3-(354-difluor~f€nil)~4-:[4-(iHetil~szulfödl)-fenílj-2-(5'H)-furanon., (8) 3-(3,4~diklór-feníl)-4-(4-(metil-szulfoiál)-feníí]-2-(5H)~faranon? (9) 5,5~dímetil~3-(3s4-diflnör~teníl)-4-[4~metil-sznlfoníl)-feniíj-2-(5H)-fnranon, (10) SjS-dimstü-S-ÍStA-diklór-fealO^-l^-xn^il-szuIfonilj-fenil'I^^SHj-furanon, (11) 5,5 -dímetil-3 -{4-kIór- fonll)-4-[4-metil-szulfomi)-íenil ] -2-(5 Hj-fe&non, (12) 3·-ίβη11-4-[4~5ηοπ1-8ζη1ίοηί1)-.ί1ίη1Ι|-2-(5Η)-&Γ0ηοη,
A találmányt szemléltető további vegy öletek:
(a) 3-(3,4-dÍűnor~feml)-4-[4-(metil-szulfonll)-fomlj-2~(5H)-ikranon és (b) 3-fonii-4-|4-(metii~sznlfoníl)-fenil]-2-(5H)-foranon és győgyászatilag elfogadható sóik,
A találmány szerint különösen előnyős a 3-fenil-4-(4-(metíl-szulfoníI)-fonílJ-2“ -(5H)furanom
A leírásban ismertetett bizonyos vegyüietek egy vagy több aszimmeíriacentm15 mot tartalmaznak, így díasztereomerek és optikai izomerek formájában létezhetnek, A találmány a lehetséges diasztereomerekre, valamint raeém és rezol vált, tiszta enanífomer alakjaira és azok győgyászatilag elfogadható sóira is vonatkozik.
A leírásban ismertetett bizonyos vegyüietek kettős kötést tartalmaznak, amelyek - egyéb utalás- hiányában - mind az E, mind a Z geometriai izomereket magukban fog20 lalják.
A találmány tárgya továbbá egy (I) általános képletű vegyűietet vagy gyógyászatiiag elfogadható sóját, győgyászatilag hatásos mennyiségben és győgyászatilag elfogadható hordozót tartalmazó gyógyászati készítmények. A találmány szerinti készítmények a eikfooxigenáz gátlására és eiklooxigenáz által közvetíteti betegségek kezeié25 sére alkalmazhatók.
A találmány tárgya továbbá az (1) általános képletű vegyüietek és gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására.
-5A. találmány tárgya előnyösen az (1) általános képletö vegyületek és gyógyászatilag. elfogadható sóik alkalmazása nem-sziemid gyűli adásgátló szerrel történő kezelésre érzékeny gyulladásos betegség kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására, valamint osteoartlnitls, reumás izületi gyulladás, fájdalom, és rendellenes menstruáció kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti (I) általános képleté vegyületekkel a eikboxlgenáz-2 (COX-2) szelektí v módon gátolható a eíklooxígenáz-i-hez (COX-Í) képest. E célból a betegnek a találmány szerinti (Ϊ) általános képletö vegyületek nem mérgező, terápiásán hatásos mennyiségét adhatjuk be.
A leírásban használt értelemben egy vegyület akkor gátolja szelektív módon a CÖX-2-t a COX-I -hez viszonyítva, ha a COX-1, illetve a CO.X-2 gátlásához szükséges Khii koncentrációk aránya legalább 100.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagként egy (I) általános képlete vegyületet vagy abból képzett gyógyászatilag elfogadható sót tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható hordozó és adott esetben egyéb, gyógyászati készítményekben szokásos alkotórészek mellett. A „gyógyászatilag elfogadható sók” kifejezés gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus - szervetlen és szerves ~ bázisokból készített sókra vonatkozik. Szerveden bázisokból képzett sók többek között alumínium-, ammónium-, kalcium-, réz-, vasföl)-, vas(ö>, bikán-, magnézium-, mangán{ffl)-, mangánon)-, kálium-, nátrium- es crnkvegyüieíekel foglalnak magukban. Különösen előnyösek az antmöniust-, kalcium-, magnézium-, kálium- és nátriumsók. Gyógyászatilag elfogadható szerves, nem toxikus bázisokból származó sók többek között primer, szekunder és tercier aminek, helyettesített amínok, így természetes előfordulású helyettesített aminek, ciklusos anúnok és bázikus ioncserélő gyanták, igy arginin, bétáin, kariéin, kulin, N,N-dibenzO-etilén~díamín, dietil-amin, 2-dÍetil-ammo-etanol, 2-dímetil-amino-elanoi, eíanolantin, etilén-diamm, N-etíl-morfoIm, N-elil~píperidio, glükajnin, giükőzamín, hisztidin, hidmbamín, izopropil-amm, lizín, metíl-giükamin,
.. ¢,..
«*»
-ίmoríolin, piperazln, piperidtn, poliamin-gyanták, próbáin, purinok, teobromin, trietil-amin,trúneiil-amin, tripropíl-amín, trometamin és hasonlók sói.
Áz (1) általános képletö vegyületek hasznosak fájdalom, láz és gyulladás csökkentésére számos állapot esetében, amelyek, lehetnek reumás láz, influenzával vagy egyéb vírusfertőzéssel kapcsolatos tünetek, közönséges meghűlés, hál- és nvakfájdalom, menstruációs zavar, fejfájás, fogfájás^, rándulás, húzódás, izomgyulladás, idegzsába, izületi hártyagyulladás, izületi gyulladás, amely magában foglalja a reumás izületi gyulladást, degenerativ csontfeetegségek, csont-izületi gyulladás, köszvény, izüieünerevség, nyálkatömlö-gyulladás, égések, valamint sebészeti és fogászati beavatkozások utáni sérülések. Ezenkívül a lenti vegyületek gátolhatják a sejtburjánzás áttételeit és az áttételes Irmromövekedést, és ezért alkalmazhatok a rák kezelésében. Az (I) általános képletű vegyületek a szellemi leépülés, így az öregkor előtti és az öregkori leépülés, különösen az Alzheimer-kórral kapcsolatos leépülés kezelésében is hasznosak.
Az (1) általános képletű vegyületek a kontrák!ilís prosztanoidok szintézisének gátlása útján a simaizmok ptosztanoíd által kiváltott összehúzódását is gátolják, így a menstruációs zavarok, az idő előtti vajúdás és az asztma kezelésében is hasznosak lehetnek.
Nagy ciklooxigenáz-2 aktivitásuk és/vagy a ciklooxigenáz-1-hez viszonyítva a ciklooxigenáz-2-vei szemben mutatott, a fentiekben definiált-szelektivitásuk révén az (I) általános képletű vegyületek a hagyományos nem-szteroid gyuliadásgátló gyógyszerek (NSAID) hasznos alternatívájának bizonyulnak különösen olyan esetekben, ahol gyomorfekély, gasztritisz, bélhurui, vastaghélgyulladás, divehikultmi-gyulladás vagy a gyomor/hél traktus sérülései, a gyomor/bél traktusban fellépő vérzés, véralvadási rendellenességek, így nagy protonbmhíány vagy egyéb vérzés! rendellenességek (közöttük csökkent vérlemczke-fenkció), vesebeíegségek (így csökkent veseműködés) tüneteit mutató vagy sebészeti beavatkozásra váró vagy antíkoagulánsokat szedő, to~ * ♦ vábhá NSAID által, kiváltott asztmára érzékeny betegek esetében eílenjavallat forog fenn.
Az (I) általános képletü vegyüietek hasonlóképpen kedvezően alkalmazhatók hagyományos AISAtD részleges vagy teljes helyettesítésére olyan készítményekben, amelyekben ezeket a hagyományos hatóanyagokat jelenleg egyéb hatóanyagokkal vagy alkotórészekkel együtt adják be·. így a találmány továbbá gyógyászati készítmények a fenti eiklooxigenáz-2 által közvetített betegségek kezelésére, amelyek a fenti, (1) általános képletü vegyület nem mérgező, terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazzák egy vagy' több alkotórész mellett, amelyfek) többek között lehet(nek) .íaidalomcsiliapitök, így aeetominofén vagy fenacetm; hatásfokozó, így kaffein; H2-antagonÍsta, alumíniura- vagy ntagnézimn-hídroxid, szöneíikon, pangáscsökkentő, így Jenil-efrin, fenll-propanol-arnín, pszemloelédrin, oximetazolín, efeieírin, natázolin, xilometazolin, propil-hexedrin vagy tevoAlezoxi-eíédrín; köhögéscsülapító, így kodein, hidrokodon, karamiíen, karbetapentán vagy dextrameíorfan; vizelethajtó; nyugtató vagy nem nyugtató hatásó antihisztamin.
A találmány szerinti vegyüietek gátolják a cíkIooxígenáz-2-t, ezért hasznosak a cík'fooxigenáz-2 által közvetített, az előzőekben felsorolt betegségek kezelésében. Ezt a hatást szemlélteti a vegyieteknek az a képessége, hogy a dkiooxigenáz- 1 -hez viszonyítva szelektív módon gátolják a dklooxigenáz-k-é Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyüietek alkalmassága eiklooxsgenáz által közvetített betegségek kezelésére szemléltethető vizsgálat útján az aracMdossav, dklooxigenáz-l vagy dfclooxigenáz-2 és (!) általános képletü vegyidet jelenlétében szintetizált prosztaglandín E? (PGE·.?) mennyiségének mérésével, Az IC50 értékek a gátló hatású anyagoknak azt a koncentrációját jelentik, amely a PGE? szintézisének a kezeletlen kontrolihoz viszonyítva 5ü%-ra csökkentéséhez szükséges. Ennek szemléltetése kapcsán megállapítottuk, hogy a példák szerinti vegyüietek több, mint 1 öö-szor hatásosabbak COX-2 gátlása terén, mint COX-1 gátlása esetén. Ezenkívül a fenti vegyüietek COX-2~re vonatkozó Kfeo értéke 1 nmol-í pmol. Összehasonlításai ibaprofen COX-2-re vonatkozó íC^: ériéke 1 pmol, míg indomeíacin COX-2-re vonatkozó ICbo értéke 100 atnol. Ezen cíklooxigenáz által közvetített betegségek kezelésére az (I) általános képletű vegyületeket beadhatjuk orálisait, topikálisan, parenlerálisan, spray inhalálása útján vagy rektálisan olyan egységadagokként, amelyek szokásos, nem-toxikus gyógyászaulag elfogadható hordozókat, hatásjavhó anyagokat és vivőanyagokat tartalmaznak. A „parenteaális” kifejezésen a leírásban szubkután, intravénás, íntraniuszkuláris, mtrasiernális injekciót vagy Infúziós technikát értünk. A melegvérű állatok, így egerek, patkányok, lovak, szarvasmarhák, juhok, kutyák, macskák és hasonlók kezelésén kívül a találmány szerinti vegyületek a humánterápiában is hatásosak.
Á lentiek szerint a cíklooxigenáz~2 által közvetített tárgyalt betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények adott esetben egy vagy több, előzőekben felsorolt alkotórészt is tartalmazhatnak.
A hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények lehetnek orális használatra alkalmas alakban, amely többek között lehet tabletta, pirula, pasztilla, vizes vagy olajos szuszpenzió, diszpergálhotó por vagy granulátum, emulzió, kemény vagy lágy kapszula, továbbá szirup vagy eiixír. Az orális beadásra szánt készítményeket előállíthatjuk bármilyen ismert, a gyógyászati készítmények, előállítására szokásos eljárással. Az ilyen készítmények édesítőszerek, illatosító anyagok, színezékek és konzerválöszerek közül tartalmazhatnak egy vagy több alkotórészt ked vező megjelenésű és emészthető gyógyászati készítmények előállítása céljából· Tabletták a hatóanyagot nem toxikus, győgyászatilag elfogadható, a tabletták gyártására alkalmas gyógyszerkészítmény-kőtőanyaggal alkotott keverékben tartalmazzák, amelyek többek között lehetnek inért töltőanyagok, így kafcirrm-karhonáí, laktóz, kalcium-foszfát vagy nátrium-foszfát; granuláló és szétesést fokozó anyagok, így kukoricakeményító vagy alginsa:v; kötőanyagok, így keményítő, zselatin vagy gumlarábikutn, továbbá kenőanyagok, így magnézíum-szlearát, szíearinsav vagy talkum. A tabletták lehetnek bevonat nélküliek, vagy a szétesés' és a gyomor/bél traktusban történő felvétel késleltetésére, és ezáltal a hatóanyag hosszabb időtartamon keresztül történő leadásának biztosítására ismert eljárá9« * * ’·ί sokkal bevonhatók, Késleltető anyagként, használhatunk többek közeit glieeril-monoszlearátot vagy glíceril-disztearátot. A hatóanyag-leadás szabályozására ozmotikus terápiás tablettákat az US 4 2:56 108, US 4 166 452 és US 4 265 §74 szerinti eljárással is bevonhatunk.
Orális használatra szánt formolálásofcat előáll!ihatunk kemény .zselatinkapszulák formájában is, ahol a hatóanyagot inért szilárd töltőanyaggal, így kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy kaolinnal keverjük, vagy lágy zselattnkapszulák alakjában, ahol a hatóanyagot vízzel vagy olajos közeggel, így földimogyoró-olajjal, folyékony parafínnal vagy olívaolajjal keverjük.
ő Vizes szuszpenziók a hatóanyagot vizes szuszpenziők előállítására alkalmas kötőanyagokkal keverve tartalmazzák. Ilyen kötőanyagok a szuszpendálószerek, így a nátrinm-karboxi-metíl-eellulóz, metil-cellulóz, bidroxi-propil-metíl-cellulőz, nátrinm-alginát, pohfvinil-pirrohdon), tragakant és gumiarábikum; diszpergálószerek vagy nedvesítőszerek lehetnek természetes eredetű foszfatidok, így lecitín, vagy alkilén15 -oxídnak zsírsavakkal, így poboxí-effién-sztearáttal alkotott kondenzációs termékei vagy etílén-oxídnak hosszú széaláncó alifás alkoholokkal, így heptadeka-ethén-oxí-cetanollal alkotott kondenzációs termékei vagy etilén-oxídnak zsírsavakból és hexítből, így polioxi-ehlén-szorbitol-monöoleáthől származó részleges észterekkel alkotott kondenzációs termékei vagy etílén-oxídnak zsírsavakból és hexií20 -anhidridekböi, Így políetilén-szorbitán-moMoleátbol származó részleges észterekkel alkotott kondenzációs termékei. A. vizes szuszpenziök egy vagy több konzerválószert, így etil-, n-propil- vagy p-hídroxi-benzoátot egy vagy több színezéket, egy vagy több illatosító adalékot és égy vagy több édesítőszert, így szacharózt, szacharint vagy aszpartámot is tartalmazhatnak.
.25 Olajos szuszpenzíökat úgy formulálhatnnk, hogy a hatóanyagot növényi olajban, így földi mogyoró-okd bán, olívaolajban, szezámolajban vagy kőkuszdióolajbaa vagy pedig ásványolajban, így folyékony paraffinban szuszpendáltatjuk. Az olajos szuszpenziók tartalmazhatnak víszkoziíásnövelő anyagot, így méhviaszt, kemény paraffint *·φ * vagy eeíü-alkoholt. Emészthető orális készítmény biztosítására édesítőszereket, így azok előzőekben felsorolt típusait, továbbá illatosító anyagokat is. alkalmazhatunk. Ezeket a készítményeket konzerválhatjuk auíioxidáns, így aszkorhinsav hozzáadásával
Víz hozzáadása útján vizes szuszpenzió előállítására alkalmas diszpergálható porok és granulátumok a hatóanyagot a díszpergáió- vagy nedvesítőszenei,, szuszpendálószerrel és egy vagy több konzerválószeiTel alkotott keverékben tartalmazzák. Alkalmas díszpergáió- vagy nedvesítőszerek és szuszpendálőszerek az előzőekben felsorolt anyagok. További alkotórészek. így édesítő, illatosító és színezőanyagok is jelen lehetnek.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények lehetnek olaj-a-vízben típusú emulziók alakjában Is. Az olajos fázis lehet növényi olaj. így olívaolaj vagy íoldimogyoró-oíaj, vagy ásványolaj, így folyékony paraffin vagy ezek elegye. Alkalmas emulgeálószerek lehetnek termesztés eredetű foszfáiidok, így szójabab, leeitin. valamint zsírsavakból és hexif-anhídridekhŐL így szorbííán-monooleátból származó észterek vagy részleges észterek, továbbá a fenti részleges észterek etilén-oxiddal, így' polioxí-eíílén-szodütán-monooleáttal alkotott kondenzációs temékeí, Az emulziók édesítő és illatosító anyagokat is tartalmazhatnak.·
Szirupokat és elíxíreket édesítő anyagokkal, így glicerinnel, propilén-giikollal, szerbi tollal vagy szacharózzal fomr-ulálhatetk. ilyen tormulálások gyulladáscsökkentő anyagot, konzerválószert, illatosító anyagot és színezéket is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények lehetnek steril injektálható vizes vagy' olajos szuszpenzió alakjában is. .Az ilyen szuszpenziót szokásos módon formulálhatjuk a fentiekben említett alkalmas díszpergáió- vagy nedvesítőszerekkel és szuszpendáiószerekkel. A steril in25 jektálhaté készítmény lehet steril injektálható oldat vagy szuszpenzió is nem-toxikus, parenteráiisan elfogadható hígítóban vagy oldószerben, így IJ-buíán-diolban lévő oldat alakjában. Az elfogadható, alkalmazható hordozok és oldószerek a víz, a Ringer-oídat és az izotóniás nátrinm-klorid-oldat. Ezenkívül oldószerként vagy szuszpendáló közegként hagyományosan alkalmaznak sfeni, zsírosított olajokat. Erre a célra bármilyen édeskés zstroshod olajai használhatunk, beleértve a szintetikus mono- vagy drglícerideket injektálható készítmények előállítása során ezenkívül alkalmazhatók a zsírsavak, így az olajsav,
Az (1) általános képleté vegyületek kúpok alakjában rektálisan is beadhatók,
Ezeket, a készítményeket előállíthatjuk úgy, hogy a hatóanyagot alkalmas, nem irritáló kötőanyaggal keverjük, amely közönséges hőmérsékleteken szilárd, rektális hőmérsékleten azonban folyékony, ezért a végbélben megolvadva a hatóanyagot leadja, ilyen anyagok a kókuszvaj és a polietilén-glikolok.
Topíkálls használatra az (1) általános képletü vegyületet tartalmazó krémek, kenőcsók, zselék, oldatok vagy szuszpenzíók alkalmazhatók, (ilyen alkalmazás céljára a topíkálls használat magában foglalja a száj- és toroköblítést is.)
Az előzőekben felsorolt -állapotok kezelésére hasznosak a 0,01. mg - 14Ő mg/kg testtömeg nagyságrendű dózisok, vagy az adagolás egy másik változataként 0,5 mg-7 g/beteg/nap. Gyulladási hatásosan kezelhettek Ő,Ö 1 -50 ing hatóanyagúig testtömeg/nap vagy 0,5 mg-3,5 g/heteg/nap, előnyösen 3,5 mg-1. g/beteg/nap dózissal.
Egyszeri dózis előállítására a hordozókkal kombinálható hatóanyag mennyisége a kezelt egyediől és a beadás adott módjától függ. így humán betegnek orális beadásra szánt formnlálás 0,5-5 g hatóanyagot tartalmazhat alkalmas és megfelelő mennyiségű hordozóval elegyítve, ahol a hordozó mennyisége a teljes készítmény 5-95 tö.meg%-a lehet. Az adagolási egységek általában 1-500 mg hatóanyagot, jellemzően 25, 50, HM), 200,300, 400, 506, őOÖ, 800 vagy 1000 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Magától értetődően egy adod betegnél alkalmazandó dózis számos tényezőtől függ, így a beteg életkorától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, étrendjétől, az adagolás idejétől és módjától,, a kiválasztás sebességétől, az esetlegesed együttesen alkalmazott egyéb hatóanyagoktól és a kezelt betegség súlyosságától.
A találmány szerinti vegyületek előállítása. (K)-(O) eljárásokkal szemléltetjük.
* * * *r4 Α χ - <4 _ « ·» « ;
♦» »». *.»„ · * *ι *
Megfelelően helyettesített aril-brórn-ineíil-ketottt reagáltatunk megfelelően helyettesített aril-eeetsawal oldószerben, így acetonifrilben bázis, így trietil-amin jelenlétében, majd 1,8-diaza-biciklo[5,4.Öjandec-7-é».(DBU) reagenssel· lefolytatott kezelés után (la) általános képletü laktont kapunk.
Metil-2-hidroxi-ízobuörátot TMSCI reagenssel szililezve a (XLi) képletü TMS-étert kapjuk, ami 4-metíl-rio-feml-lítíummai kezelve a (XLS) képletü ketont adja. Desziülezést követő ncilezéssel a (XI2V) képletü ketoésztert kapjak, amit lúggal katalizált reakcióban (XI. V) képletü laktonna ciklízáihatnnk, A (XLV) képletü vegyűlet.
MMPP vagy mCPBA reagensekkel lefolytatott oxidálása'útján a kívánt (XL VI) képlett! terméket kapjuk.
A fenti eljárás a (ΧΕΙΠ) általános képletü kiindulási vegyületek előállítására vonatkozik.
A (XLIII) képletü hidroxi-keton előállításának egy további módja az. Ismert.
(XLVíí) képletü keton [I Org. Chem, 56, 5955-8 (1991)); Sttlfur Lett. 12,123-32 (1991)j oxidálása. A (ΧΕΙΠ) képletü vegyűlet előállítására a (XLVíí) képletü vegyűlet, vizes lúg (1 gy NaOH), szerves oldószerek (így szén-tetxaklorídZtoíuoI) és íázístranszfer-katallzátor, így ALÍQUAT 3.36 kereskedelmi nevű termék elegyét. levegőn szobait) hőmérsékleten keverjük. A (XLill) képletü vegyületet ismerteti a szakirodalom is [US 4 321 118; Org. Coat. 6, 175-95 (1986)].
N eljárás (N reakeíóváziat) (XLVffi) általános képletü acetilént alkalmas katalizátor jelenlétében szén-monoxtddaí és vízzel reagálásivá (la) általános képletü vegyűlet és (la’) általános kép25 íetü izomere elegyét kapjuk. Az izomereket szokásos eljárásokkal, Így kromatográfiás eljárás vagy kristályosítás útján elválaszthatjuk. Hasznos katalizátorok és reakciókörülmények szemléltetésére többek közöd említhető vizes L1CI és EtOH közegben PdCl2 50-150 ÖC hőmérsékleten és 4,9-14,7 MPa nyomáson, valamint Rhd’CÖjn vagy ♦ '*. »»»
- 13 ~ - ’·’ *♦.·
Rh$(CO)u trialkil-ammí tartalmazó vizes TBF-ban (vagy acetonban, acetonitrilben, benzolban, tolóéiban, etanolban vagy metanolban) 50-150 °C hőmérsékleten és 1,96-29,42 MPa nyomáson (Takaliashi és munkatársai: Organomeíaliies 10,2493-2498 (1991); Tsnjí és munkatársai: J. Am·. Chem. Sec. SS, 1289-1292 (19ó6)J„ ö eljárás (O reakeíávázlat) (L) általános képiéin 4-meíiÍ-tio-lenll fémorganikus reagenshez rézsók jelenlétében (XL1X) képletű reagens 1.,4-es helyzetű addícíéja és a kapott enolát trialkil-szilíl-kloríd, így TMSCI vagy T1PSC1 reagenssel történő kapcsolása útján a (LI) képletű ketén-aeetált kapjuk. A keién-aeetált ezután a (1,11) képletö helyettesített hutenoliddé oxidálhatjuk, ehhez alkalmazhatjuk a PdaCOAC)^ és Cu(OAc^ katalitikus mennyiségeit és metanolban lévő oxigént használó Ito-féle eljárást vagy a PhiO/TMSlNs és BruNF reagenseket használó Magnns-tele eljárást. Az (Lili) képiéin vegyület előállítására a jódot bevihetjük oly módon, hogy az (Lll) képletű vegyületet piridin jelenlétében jóddal kezeljük. Az (Lili) képletö vegyület Susukí vagy Süllé szerinti, palládiummal katalizált kapcsolása a megfelelő aril- vagy alkilreagenssel, így az (LiV) általános képletű bórsavszármazékkal az (LV) általános képletö hutenohdot adja,. A szülődet szulíotmá oxidálhatjuk, a kívánt (LVI) általános képletö vegyület előállítására különböző oxidálószereket használhatunk, ezek többek között lehetnek pereeetsav, MPPM, MMPP vagy hidtogén-peroxid [Y, ito és munkatársai; 3. Am. Chem. Sec.
101, 494 (1979); P. Magnus és munkatársai: Tét. Lett. 1992,2933).
A találmány tárgyit képezi az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletö vegyületek előállítása, Az (la) általános képletben R! és R? jelentése az (I) általános képletnél megadod. A találmány szerint az (la) általános képletű vegyületeket a következő eljárásokkal állítjuk elő:
a) sgy (A) általános képletű vegyül etet nem vizes poláros oldószerben bázis jelenlétében reagál tawnk;
»«x.
-14«ί
b) egy (XLVIII) általános képiéin vegyületet - amely képletben K! és R“ jelentése az (la) általános képletnél megadott - alkalmas katalizátor jelenlétében szén-monoxiddai és vízzel reagálfohmk;
c) az. R* helyén csoportot tartalmazó (la) általános képlete vegyűietek előállítására (I) az (Lili) képlett! vegyületet vizes oldószerben és alkalmas katalizátor jelenlétében egy (HöjjBR2 általános képletű reagenssel - amely képletben R? jelentése az (la) általános képletnél megadott - reagáitatjük, majd (II) a kapott (L'V) általános képiéin vegyületet - amely képletben R?' jelentése a fenti - oxidáljak és kívánt esetben bármely fenti eljárással kapod (I) általános képlett! vegyületet győgyászatilag elfogadható sójává alakítjuk..
A találmány szerinti a) eljárást előnyösen a következőképpen hajtjuk végre:
(i) egy (XXXIF) általános képlett! vegyületet - amely képletben R* jelentése az (I) általános képletnél megadod szerves oldószerben krómozó reagenssel reagáltakjók, és így egy (XXXII) általános képlett! vegyületet - amely képletben R! jelentése a fenti - állítunk elő.
A szerves oldószer alatt többek közöd a következő vegyületeket étijük: metílén-klorid, kloroform., szén-fetraklorid és ecetsav. A brómozöszer lehet főbbek közöd bróm, piriáminm-perbromld-htdrobromid, CuBr? és N~bróm~szukeinimid. A fenti felsorolások nem kizárólagos jellegűek.
Az (!) lépésben kapott (ΧΧΧΠ) általános képlett! vegyületet a kővetkező (sí) lé-, pésben nemvizes poláros oldószerben bázis jelenlétében egy r/QL-CÖOH általános képletű vegyűlettel reagáitatjük, ahol M2 jelentése adott esetben halogénatominai egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített íenilesoporó majd az (ni) lépésen a kapott (A) általános képletű vegyületet - amely képletben R* és RJ jelentése a fenti nemvizes poláros oldószerben erős bázissal reagáitatjük.
A nemvizes poláros oldószerre példaként a kővetkező oldószereket említhetjük: acetonitril, propfonítril, aeeton, 2-butanon és tetralndroforán. Hasonlóképpen bázison többek között a következő vegyületeket értjük; tri~(l-3 szénatomos)-alfcil-amín, így trietíl-atnía. Erős bázison többek között a következő vegyületeket értjük: amidin, guanidin, lítium-diiz.opropil~ami.d és ká!iaT»-bi^-(trimetíÍ-szílil)-aí»id. A fenti felsorolások nem kizárólagos j ellegűek.
Az (la) általános képletű vegyületeket - amely képletben R1 és RT jelentése a fenti - a találmány szerinti b) eljárás szerint ügy állitjisk elő, hogy egy (XLVíll) általános képlett! vegyüietet - amely képletben Rl és JV jelentése a fentiekben megadott alkalmas katalizátor jelenlétében szén-monoxiddal és vízzel reagáltatunk.
Alkalmas katalizátorok többek között vizes THF-ban vagy acetonban, aeetoniPilhen, benzolban,, toluolban, metanolban vagy etanolban lévő RwfCOjn, Cö2{CÖ)g vagy BdÜb. Ez. a felsorolás nem kizárólagos jellegű.
Az. olyan (la) általános képletű vegyületeket, amelyekben R5 jelentése -SCOjjCHj képletű csoport és R2 jelentése az (1) általános képletnél megadott, előállíthatjuk a találmány szerinti e) eljárással Az eljárás során (i) az (Lili) képletű vegyüfetet vizes oldószerben és alkalmas katalizátor jelenlétében egy (HOjaBR* általános képiéül reagenssel - amely képletben R2 jelentése a fenti - reagál tatjuk, majd (ií) a kapott (LV) általános képiéin vegyüietet - amely képletben R4 jelentése a fenti - oxidáljuk.
A fentiekkel összefüggésben alkalmas katalizátoron többek között palládiumkatalizátorokat értünk. Alkalmas oldószer példán! a benzol, toktól, THF, MeOH, DME vagy EtOH. A fenti felsorolások nem kizárólagos jellegűek.
Az L és .1.1. táblázat a találmány szerinti (I) általános képletű. vegyületeket szemléltető vegyületeket sorol fel. Az I. táblázatban azt is feltüntetjük, hogy a találmány szerinti vegyüietet milyen eljárással állítottuk elő, A 0, táblázatban további (1) általános képletű vegyületeket tüntetünk fel.
táblázat példa módszer
SO2NH2
82S73~2Ö3WQ/LZs
Ρ 95 03319 φ φ * Φ Φ φ Φ φ X * « * * φ Φ Φ « » Φ
Φ φ » » φφφφ ΦΦΧΧ ΧΦΦ Φ
I, táblázat (folytatás) példa módszer
82S?3-2ö37,VO/LZs
P 95 03319
0Χ Χ04Χ 40X0 «4 * 0 4 X ♦ * *
X 0 4*χ 4 «*« * * * « <440 40X4 «04 4 »4 . táblásat (folytatás) példa módszer
té 3
4&2S?3~2Q37A/G/LZs
Ρ 95 03319
X ♦ ♦ ♦
4%
* * β φ » * * ♦ φ X »♦» * « « ♦ ♦ » »Χ«» «»*« «Χ« « XX
I. táblázat (folytatás) példa módszer
3Ű / m \w^
ÍZ
S\
82373~2Ö3WO/LZs
P 95 03319 táblázat (folytatás)
Κ χ·
ΦΦ «« φφφ» ·♦«* *♦ φ φ * * ·' * * « φ φφφ * Φ*Κ φ X * φ φ '««» »*φ ♦ ** módszer
82873-2Ö3WO/L.ZS
Ρ S5 03319 φφφ φ φ JÍ φ φ φ « φ ίΐ»
X φ *
Φ»«χ ΦΦ»« ♦♦♦
Χβ φφφ φφ φ > φ
Φ Χ«Φ
L táblázat (folytatás)
aí χ
? .'• Χ
íAXs.
82S73-2Ö3WO/L2S
Ρ 95 03319
Ζ\
»0 β ««»4 :«'»
V 4 * » 4 0 « $ 9 ft * 0 »««
0 < 9 «
04** Χ004 »00 « 4 ft táblázat (folytatás) példa módszer
<*\ <*< aö
82S73-2037.AZOOS
P SS 033 i S .·Ν /
- 5^' β Φ ΦΧΧ « ΦΧΦ » « » χ χ
ΧΦΦΦ «ΦΧΦ Χφφ χ φφ példa módszer
82873-2Ö3?/VO/l2s
Ρ 9503319 táblázat
módszer
82873-2Ö377VO/LZS
.V
Ρ 95 03319
L táblázat (folytatás) φψ 0 0-9
82873-2037/VO/LZs
P 95 03319
Χ«-6Φ φφ
Λ
példa módszer
S2873-203W0Os
Ρ 95 03319 * X * * *
ΧΦΦΦ «φXX φφφ Φ XX
I, táblázat (folytatás) példa szer
82873-2Ö37/VÖ/L2s
P $S 03319 φ φ
Φ Φ Φ χ « φ Φ χ Φ φ φ « φ φ φ
X Λ Φ Φ φ
Φ * Φ Φ
Χ.ΦΦΦ νφφφ φ«χ φ
X « Φ *Φ
SCSNHo
Λ. &
82873-203'WQíLZs
W- so2nh2
SCW.8
Ρ S5 03319
4X00 «00 X
0 0 X * β X »«0 X « X ««
Χ04* ««A«r 0VV 4
0» 0
X X
82873-2Ö3?/VÖ/LZs
Ρ 95Ö3319 « « ·* β«ΦΧ *<*χ
'2
82873-2037/VÖ/L
Ρ S5 03319 ♦ Φ * φφ * ♦ φ φ
82873-2037/VG/LZs
Ρ S5 03319 »* *Φ «ΦΦΧ ΦΦΦΦ «Φ
Φ Φ X φ « φ χ X » XX φ Φ Φ « χ φ * * φ Φ V •Φ♦« ΧΦΦΦ «Φφ φ φφ
82873-2037/VÖ/L
Ρ 95 03319 φφφ
ΦΦΦ φ «φφ χ «ΚΦ
Π, táblázat (folytatás)
828?3-2337/VO/LZs
Ρ 35 03318
Vizsgálatok a biológiai aktivitás meghatározására
A elkIooxigenáz-2 gátló aktivitás meghatározására az. (I) általános: képletű vegyületeket a következő vizsgálatokkal tanulmáuyozhatiid.
A eikiooxigmáz aktivitás gátlása
A. vegyületeket a eiklooxigenáz aktivitás gátlása szempontjából egész sejtet és mikroszomát alkalmazó eiklooxigenáz vizsgálatban tanulmányoztuk. Mindkét vizsgálat a prosztagiandin 1¾ (FGEz) szintézist határozza meg az arachidönsavra adott válaszként rodíoinunon-vizsgálat alkalmazása útján. Az egész sejtet alkalmazó vizsgálatokhoz és a. mi.kroszr>mn.-vizsgálatokhoz használt míkroszomák előállításához (kifejezetten eiklooxigenáz-2-t kifejező) humán esoníszarkóma 143 sejteket és (kifejezetten eiklooxigenáz-1 -et kifejező) humán U~93? sejteket használtunk. Ezekben a vizsgálatokban a I00%-os aktivitást, az araehidonát nélkül, illetve araehidónál hozzáadása esetén fellépő prosztagiandin E2 szintézis különbségeként definiáltunk. Az IC50 értékek a vélt gátló anyagok azon koncentrációját .jelentik, amely a gátló anyag alkalmazása nélkül lefolytatott ellenőrző vizsgálathoz hasonlítva a PGE? szintézis 50%-os csökkentéséhez szükséges. Jellemző eredményeket mutat he a Hl. táblázat.
Sprague-Dawley típusú (15Ö42ÖO g íesttomegü) hím patkányokat, éjszakán át koplaltatfimk, majd másnap délelőtt 9 és lö óin között (5 tömeg%-os Tween 80 vagy 1 tömeg%~os metocel) hordozói vagy vizsgált vegyületet adtunk be orálisan. Ezt követően 1 óra múlva vízhatlan jelzöfesíékkel a megfigyelésre kiválasztott mancs vizsgált részének megjelölésére az egyik hátsó mancson a bokaizüíet fölött vonalat húztunk. A mancs térfogatát (Vas) a vízkisznritás elvén működő pletlzmométerrel (Ugo-Basile, Olaszország) mértük meg. Az állatok mancsába ezután a talp bőre alá '25-ös mérető tővel felszerelt inznfinfecskendőltól 50 pl, söoldátban lévő 1 tömeg/h-os karmgénoldatot (gyártó cég; FMC Corp„ Maine) fecskendeztünk, be (ami mancsonként 500 pg karragénnek felel meg). 3 óra múlva meghatároztuk a mancs térfogatát (V.^), és kiszámítottuk a mancs térfogatának növekedését (V35, - ν<&). Az állatokat CO2 belé§2873-2037 SBE/ZE íegeztetése útján elaltattuk, majd gyomorsérülések tekintetében megvizsgáltuk és pontozással énekeltük. A gyomorra adott pontszámok a mm mértékegységben kifejezett összes sérülést j elzik, A manesődéma adatait a hordozót kapott ellenőrző csoporttal hasonlítottuk össze, és a gátlás értekét %-ban számítottuk ki, -amelynek, során az ellenőrző csoport adatait tekintettük 100%-nak. Minthogy standard NSAÍDs -esetén a (nuinesödémára vonatkozó) gátlás maximális értéke 60-70% volt, az. összehasonlítás céljára az BD-ae értékeket, használtuk-. A kiértékelést végző személyek szubjektív befolyásolásának elkerülésére a kezeit állatok összes csoportja kódszámmal volt ellátva. A fenti módon lefolytatott vizsgálattal az indomefadn ED50 értéke 1,0 mg/kg. Jellemző eredményeket mutat be a IV, táblázat.
'7/
ÍSL táblázat
82873~2Ö3?AOL2s
Ρ 95 03318 » ♦ * * «φ» φ Λ * φ Φ» X Φ « « *
s) ί PÉLDA egész sejtek koncentráció ~os ínbifesd© >os ínhL feleié mlkroszőmák koncent- j COX-2 %- j C0X4 %» ráció j -ős Inhi j “Os inhi(o mol/1) J bíció bícíó
XφφΦΦΦ*
82873-2037/VO/LZs.
Ρ 9503319
AÍ7 /
7? Hl. táblázat (folytatás)
S2S73-2037/VO/L2s
P 95 03319 φ X
Άί’.
X Φ Φ < X v X X«« φ * *
Φ φ X X X « Φ Φ Φ* X
* Az egész sejtet alkalmazó vizsgálatban íbuprofen COX-1~re vonatkozó 1C5O értéke 1000 nmol/i, COX-2~re vonatkozó ICgs- értéke 3ÖÖÖ nmol/1 volt. Hasonlóképpen Indornetacin COX-i-re vonatkozó ICSQ értéke 100 rtmoi/i, míg COX-2-re vonatkozó ICS0 értéke 1ö n mol/1 volt.,
828?3-2Ö3'W0/L2s
P 95 03319
V. táblázat
82873-2Ö37A/O/LZs
Ρ 95 033.13 « ** * ί β * Φ
φ ΦΧ *«♦* φ * φ * ♦ > Φ Φ * X *
X * * φ φ φ« φφ φφ» # φ* β φ I Φ
Φ X Φ « ♦ φ
82873-203WO/LZS
Ρ 95 03319 «»»* #« ♦ * * φ χ X Φ ♦ ♦ χ «φφ * Φφ*
V Φ X * X φ φ Μ φ X ΦΦΦ ΦΦΦ φ <«
S2S73-2037/VCVLZS
Ρ 95 03319
32373-2037/VO/LZs.
TV φ φ φ' φ «φ» φφφ * **
82.873-2037/yCMZs
S2S73-2037íVO/LZs
P 96 03319 φφ ** «♦»« « ♦ * X ♦ *
82873-2037,5/0^
03313 ί Λ •Síi -
82873-2037AZG/LZs
P 95 03319
V « * Φ
’’ $
S2S73-2037/VO/LZs
Ρδί
A következőkben a találmányt nem korlátozó értelmű példákkal szemléltetjük. Egyéb utalás hiányában a műveleteket szobahőmérsékleten vagy környezeti hőmérsékleten. azaz a t8-25 *C hömémékiettartományban folytatjuk le. Az oldószert fór gö rendszerű depódéban csökkentett (6Ö0-4ÖÖÖ Fa) nyomáson 60 °€~íg terjedő fürdő5 hőmérsékleten párologtatjuk el. A reakciók lefolyását vékonyréteg-kromatográfiás (TLC) eljárással követjük, a megadott reakcióidők csupán szemléltetésül szolgálnak. Az olvadáspont értékei korrekció nélküli adatok, a „d” jelzés bomlásra 'utal.. Az olvadáspont megadott értékeit a leírás szerint előállított anyagra kapjuk. Bizonyos készítményekben a polimorfizmus különböző olvadásponíú anyagok elválasztását eredmé1Ö nyezheti. A 'végtermékek .szerkezetét és tisztaságát a következő eljárások közül legalább egy módszerrel ellenőrizzük: TLC, tömegspektrometría, magmágneses rezonancia (NMR), spektrometría vagy míkroanalitíkai adatok. A kitermelés adatait csupán szemléltetésül adjuk meg. A megadott NMR adatok a fő kimutatott protonok § értékének alakjában vannak megadva ppm egységben teframetíl-szílán (TMS) belső stan15 dardra vonatkoztatva. A meghatározásokat 30Ö MHz vagy 400 MHz. frekvencián a feltüntetett oldószert használ va állapítjuk meg. A jelek alakjára vonatkozóan a hagyományosjelöléseket használjuk, ezek s: szmgnlett,d: duplett, ttripieil, m: nmiííplett, br: széles. Ezenkívül „Ar” aromás jelre utal. Á kémiai jelöléseket szokásos értelmükben használjuk. Fp.: forráspontot, míg op.: olvadáspontot jelöl.
A leírásban használt további rövidítések jelentése a következő ;
Ac = acetil
Bn = benzll
DBU — 1,8-díaza-bicík!o[5 :.4.ö]undec-7-én
D1BAL “ dí izobuti t-dmnmmm-hidnd
DMAP ” 4-(dimeíil~amino)~pírIdm
DMP :::: NsN-dixnedl-formamíd
EfrN - íríetil-amm
EDA ~ 1 ümowi ? s zooromí-aini d
82873-203? SBF/ZE m~CPBA
MMPP
MPPM
Ms
MsO
NSAID
OXONE® PCC
PDC
Ph
Phe
Pye
RT rác. ~
SAM
1BA.P ~
Th
TFAA
THF
Thi 'ΠΧ
TMS-CN
Tz
C3H5 meta-kiór-perbenzocsav moaoperöxi-ftálsav monoperoxi-Rálsav-magnézimnsó-óFhO meiánszulfoníl::: mezü ::: SCAMe meíáaszuífoaá t-- mezilát nem-szteroidgyulladáselleses gyógyszer
2KHSO5-KBS04'K2S04 píndinlum-klőr-kromát plrldínlum-dlkromát fcníl henzoldiii plridisdül szobahőmérséklet raeém amino-szulfótsl vagy szulíbnamiá vagy SO?NH tetra-n-butíl-ammónium-fluorid
2~ vagy 3-tíeaiI hifluor-ecetsav tetntfeidroforáu hoféndid vékonyréteg-kromatográfla trimehl-szdi (-cianid
II I (vagy 2H)-teírazol-S~n allil
Me ~ merd
Et ~ etd n-Pr “ n~propd
4» »♦#» ♦«.«
N-Bu i-Bu s-Bu t-Bu c-Pr c~Bu c~Pen e-Hex mopropti n-betii izobutu szek-bud!
tere'bud i ciklopropd ciklöbulü eiklopentil ciklohexd t-r mer-
őn ei
L lépes; 2-bróm-l-(4-(metil-S:
197 g 4-(metil~tío)~aeetoníeno» [JACS 74,5475 (1952}] 7ÖÖ ml MeOH és 3500 ml CHiCb elegyében lévő oldatához 30 perces keresztül 881 g MMPP-at adunk, A reakcióelegyet 3 órán át. szobahőmérséklete» tartjuk, ezután szikjük, majd a szörletet NallCO-, 2 1 telített vizes oldatával és 1 1 sóoldaítal mossuk, A vizes fázist tovább extralráljak 2 1 CH2Q2 extrahálőszerrel. Az egyesített exírakíurnokat vízmentes NaiSO.í fölött szárítjuk, beföményítés után fehér színű szilárd anyag alakjában 240 g t ö 4-(metí 1-szuifönii)-aceíöi'enoní. kapunk.
174 g 4-(meíil-szulfonll)-aeetofe»ou 2,5 1 CHCh-ban lévő (~5 °C hőmérsékletre) hűtött oldatához 20 mg AlClj-oi, majd 40 ml Br3 300 ml CHCl j-ban lévő oldatát adjuk. A reakcióelegyet ezután 1,5 1 vízzel kezeljük, és aCHCh-f elválasztjuk. A vizes fázist 1 1 EtOAc közeggel extraháijuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes
N'ajSOx fölött szárítjuk és betőményítjük. A nyers terméket EíOAc/hexán 50:50 térfogataráayó elegyéből átkrístályosíiva fehér színű szilárd anyag alakjában 210 g 2-bróm-1-(4--(ί»οίϋ-8ζη1ίό»ί1)-ί·όηίΙ]-οΐοηοηί kapunk.
2.5é»é
X *
- 55 *♦ «♦* *·· > φ * > ♦ X **♦ ♦ φ*Χ «Φ« Λ
Az. 1. lépés (4 ml) acetonitnlben oldott 216 mg termékéhez 0,26 mi EtsN-í, majd lŐ2mg 4-fi:uor-feníí-ecetsavatadunk. Az elegyet 1 ,5 áránál szobahőmérsékleten tartjuk, majd 0,23 ml DBÜ-t adunk hozzá. A reakcióelegyet további 45 percen át keverjük, majd 5 ml 1 mol/1 koncentrációjú HCl-oldatml kezeljük, A terméket EtöAe kö5 zeggel extraháljuk, vízmentes- Na?S(N lelőtt szárítjuk és betöményítjük.- A maradékot (hexánban lévő 40 térfogati® EtÖÁe közeggel lefolytatott) elárasztásos, kromatográfiás eljárással tisztítva szilárd, anyagként 150 mg cím szerinti terméket kapunk.
!H NMR (CÖ3CÖCp3): δ 3,15 (3H, s), 5,36 (311, s), 7,18 (2H, >8,9 Hz, t), 7,46 (2H, m), 7,7 <20, >8,65 Hz, d), 7,97 <2H, >8,68 Hz, d).
2. példa
3-(4“Floer~fenil)-4-|4~(ammo-szulfoml)-feaiÍj-2-(2H>-furanoa lH NMR <CD3COCD3): δ 5,34 (20, s>, 6,67 (20, fed), 7,18 <2H, m), 7,46 <20, m),
7,61 (20, m) 7,90 (20, m).
Olvadáspont; 187-188 *C (bomlik).
5s5~Dimetil-3“{4-iiaor-fesii)-4-|4-(metil-szulfonll)~fenii)~2-(5H)-f«ranon előállítása
1. lépést metíl-2-írimetíksziliRoxi-izobatsrát
1,2 ml (10,4 mmol) meíi.l-2-hidroxi-izohutirát 50 ml CO/TE-ban lévő oldatához 20 1,2 g (17,6 mmol) imidazolt és- 2,1 ml (16,6 mmol) TMSCl-oí adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. majd a reakciót 20 ml víz hozzáadásával befagyasztjuk. A szerves fázist vízmentes MgSO.i fölött szárítjuk, betöményítjük, majd egy rövid szíiikagéltölíeíen bocsátjuk keresztül, ennek során hexás/EtOÁc 9:1 térfogatarányő elegyét használjuk eiuálószerkéní. Az oldószer elpárologtatósa írtián színtelen. olaj alakjában 1,27 g cím szerinti vegyületet kapunk.
*H NMR (CEhCOCDú: Ö 0,08 (90, s>, 1,38 (6H, s), 3,67 (3H, s).
2, lépés: 2-trjnsetíOsziíl-oxM*-(metö4m)-ízobnt«ro-fenou φ * φ φ Φ Φ X « φ * X φ φ φ φ « ** φφφ φφ* ♦
204 mg (L0 mmol) 4-bröm~íie-anizol 2,5 ml THF-ban lévő oldatát -78 °C hőmérsékletre hútjük, és n-Buti 0,42 ml 2,5 motd koncentrációjú, hexánban iévö oldatával kezeljük, A reakeíöeiegyet -78 °€ hőmérsékleten I órán-át keverjük, maid 380 mg: (2,0 menői) meiil-2-ínmetíl-sd:hl-oxi-wob«tirát'2 ml THF-ban léve oldatát adjuk hozzá. Az elegyet -78 °C hőmérsékletén két órán át keverjük, majd a reakciót
NHjOAc-paflenal befagyasztjuk, A termeket EtöAc közeggel extraháljuk, vízmentes MgSÖ^ lelőtt szárítjuk és betöményítjük. A .maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során elnáfoszerkéní bexán/EtOAc 19: 1 térfogatarányú elegyét használva 95 mg cím szerinti terméket kapunk.
Ή NMR (rp-iCOCPa): δ 0,05 (9H, s), 1,52 (ÓH, s), 2,53· <3H, s), 7,33 (2H, d), 8,12 (.21L d).
3, lépés: 2-hidrosi-4Mmet?Mio)-izobndro-fenon mg (0,14 mmol) 2-trhneíii-szihl-oxj-4’-(metál-tío)'-ízobutíro-fenon 2 mi
THF-ban lévő oldatához n-BuföíF 0,2 mi 1. mol/1 koncentrációjú, THF-ban készített oldatát adjuk. A kapott elegyet 30 percen át kevetjök, majd a reakciót 1 ö mi NHAíAc-pofénál befagyasztjuk, A terméket EtöAc közeggel extraháijuk, majd vízmentes MgSöi fölött szárítjuk és betöményítjük, Á maradékot -elárasztásos- kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az eiuálást hexán/BiOAe 4:1 térfogatarányű elegyével lefolytatva 25 mg cím szerinti terméket kapunk, 3H NMR (CEbCQCDs): ő 1,50 (611, s), 2,54 (311, s), 4,68 (Hl, s), 73ö <2H, d), 8,15 (211, d).
mg (0,34 mmol) 2~hidroxí-4’~(metíl-tío)~izobutiro-fönon 1,7 ml CHjCb-ban lévő oldatához 0,2 ml piridint és 140 tng (0,81 mmol) 4-fiuor-feníl-aceííl-kiorídot adunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót NH4OAe~pufíérral befagyasztjuk. A terméket EfOAc közeggel extraháijuk, majd vízmentes MgSO^ fölött szárítjuk és beföményiliük. A nyers terméket elárasztásos kro<· φ X Jt XX «
- 57»φ φ φ* φ matográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az eluálást hexáxíZEtOAc 8:1 térfogatáranyú elegyéveí lefolytatva 95 mg. cím szerinti terméket kapunk.
*H NMR {CD3COCP3): S 1,62 <311 s), 1,67 (311 s), 2,48 (3H, s), 3,79 (2Π, sl 7,0-73 (óik m), 7,78 (211 d).
5. lépés: S3”Óimeríl~3~(4-fluor~fesfi>-4-(metíl~tio-fenü)~2-(5O)-f«ranon mg 2“(4-fluor-feníl-acetoxÍ)~ir-<meííl-tio)“ízobutiro~.fenon 4 ml CH^CIrban lévő oldatához 0,2 ml 1,8-diaza-bieíkÍo[5,4.{}jand.ee-7-ént adunk. Az elegyet 4 órán át keverjük, majd NHOAe-pulTetral hígítjuk. A termeket BtOAc közeggel extraháljuk., majd vízmentes MgSO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. A terméket elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az eluálást toluol/Ett3A.e 2Ö:Ö téridgatarányú elegyével lefolytatva 75 mg cím szerinti terméket kapónk.
JH NMR (CD3OÖCD3): d 1,58 (011, s), 2,50 (311 s), 7,03 (2H, dd), 7,25-735 (411 m), 7,41 (211 dd).
6. lépés: 53-diíaetiI-3«<4”fluar«fesíl)«4»(meíiI-szaifoniPfeml)-2--(5H)“f«ra«on
81 mg 5,5-áimetil~3-(4~flnor~feníl)-4-(metil-tio-fenil)-2-oxO21-ldlhldro&rán
1.8 ml CHjC'b es 0,2 ml MeOH elegyeben levő oldatához 250 mg MFPM-t adunk, A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd NaílC()3 vizes oldatával a reakciót befagyasztjuk. A terméket EtOÁe közeggel extraháljuk, majd vízmentes MgSO* fölött szárítjuk és hetőményítiuk. A nyers terméket. elárasztásos kmmatográfi20 ás eljárással tisztítjek, ennek során az eluálást hexán/EtöAc .1:1 térfogatarányú elegyével lefolytatva 73 g eim szerinti terméket kapunk.,
Ή NMR <CD3CO€D3): 8 1,62 (611 s), 335 (511 s), 7,02 (211 dd), 7,40 (211, dd), 7,65 (211, d), 8,03 (211 d).
* 4 .·.*« 4*4 * 4 * 4 4*·^*
4, példa
3-(2,4-Diíl:aor-fenti)~4-f4~(melil-szulfoníl)-feailj~2-(5íi)-furanon A CnHnFdfoS összegképletre vonatkozó elentanalízís:
€% S%
számíts: kt; 58,28 3,45 945
mért: 58,27 3,50 9,27
Ή NMR (€D3COCD3): 344 (3H, s), 5,49 <2H, s), 7,13 (211, m), 7,54 (Hí, m), 7,69 5 (2H, d), 7,97 (2H, d).
Op.; 119-120 «C , m/z 851. (Mily.
5, példa
3-(3;!4öífluor-feníl)-4-|4-{metil-sznlfo.sll)-feniíy2~(SH)-feranon előállítása 10 g 3,4~diíluor-fenil-ecetsav (gyártó eég: ALDRJCH CHEMICAL) és (a 9, pél lö
sí a 1.1 epése szerinti) 17,3 g 2-brőm-H'· 4-(metil-szull :bníl)~&mlj-etanon 200 ml
acetonítrílben lévő oldatához szobahőn: mérsékleten la: ssan 20,2 ml fríetíl-anrínt adunk.
Az de gyet 1 órán át szobahőmérséklete :n tartjuk, ma; id jeges vízzel hütjük és 17,4 ml
DBÜ-: ael kezeljük. A ι reakcióeíegyet 2 < Irán át 0 CC h Őmérsekleten tartjuk. 200 rnl 1
mol/l 1 koncentrációjú HCI-oldattai kezei Ijük, ezután a terméket EtOAe közeggel
extrah; áljuk, vízmcnn cs Na2S(>4 fölött sj íárítjuk és bet öményííjök A maradékot
szdíka gélbetéf (szinn erezett üvegtölcsér ) tetejére hely exve az eluálást 75 térfögaí%~os
BOAí khexán eieggy el folytatjuk le. Az oldószer elpi írologtatása és etil-acetátban tor-
fenő el .dörzsölés után i 10 g dm. szerinti i :en.nékeí kapt aik.
A C37I •L^FO^S össz< ígkepletre vonatko zó eiemanalís cis.:
C% H% S%
számit ott: 58,28 3,45 9,15
mért: 58,02 3,51 9,35
SHNX IRíCILCOCE h): 3s15(3H, s), 5, 38 (2H, s), 7, 23 (IH, tn), 7,39 <2H,mk 7,72
<2B, d; h 7,86 (2H, d).
Op.; H ?7 °C m/z 351 (MH)\
X 4 ♦ 0 Μ 0 X * 0 4 0
-· 59
0 0 0 0 ♦ f * ♦ * * * * 4 0 » > 0 0 **00 0 4 4XX 00* A
A CnHnl'zOxS ösí >zegkép!eíre vonatkozó elemanallzls: rxis/, ί?»/. vzv
számítod: •V.·· >> 58/28 3,45 ,· V 9,15
mért: 58,18 3,50 9,44
11 NMR. (CÍACOC /ÍN,}: 3,15 (311, s), 5,6 1 (2Ή, s), 7,16 C IH, m), 7,61
(211 d), 7,99 (211, d),
Op.: 166-167%/, m/z 351 (MITf
C% H% S% számított: 58,28 3,45 9,15 mért: 58,89 3,51 9,11 !H NMR (CD3COCD3): 3,15 <3H, s), 5,51 <2H, s), 7,24-7,31 (13 13, m), 7,71 (2H, d),
7,98 (2H, d),
Op,: 180-181 aC, m/z 351 (MH)7
A Cs-llislNOíjS összegképletre vonatkozó elemamdízis:
c% 11% s%
számítod: 58,28 3,45 9,15
mért: 58,27 3,62 9,32
Ή NMR (ODA :OCD3): 3,16 (314, s), 5,40 (211, s), 7,05-7,11 <3H, m), 7,74 (21 1, dl.
8,01 (211 d).
Op,: 139-140 °CS m/z 351 (MH)+,
-SZUt
Α Οϊ?Ηΐ3Βι€>4δ· összegképletre vonatkozó elemanaiizls:
€% Η% számított:
mért:
51,94
333
S%
8J6
51,76 3,42 8,21
Y): 3,08(3¾ s), 5 J?(2H, s), 7.28(221. d), 7,52(4¾ m), 7,94 (2H, d).
Op.: 1?5°€, nv'z 393
3-(4~iCIőr-feml)-4-|4~(míetO-szai&mlí)-fennj-2-(5J4)-&rsnon 5H NMR. (300 MHz, CD€13): δ 7,93 (211, d), 7,49 (2H, d), 7,35 (413, m), 5,16 (2H, s)
3,06 (3H, s).
191,8 32, m/z 3
11. példa
27,4 g (201 mmoi) fenil-eceísav és 60 g (2.16 mmoi, 1,075 ekvivalens) 9. példa 1. lépése szerint előállított 2-bröm~l-[4-(metÍl-szulfbnil)~fenÍl]-eta.non 630 ml acetonitrilben lévő oldatához 25 °C hőmérsékleten 30,8 ml (1,1 ekvfvaíena) trietil-amint adunk részletekben. Az elegyet 20 percen át. szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges fürdőben lehűtjük. Az elegyhez lassan 60,1 ml (3 ekvivalens) DBÜ-t adunk. A jeges fürdőben történő 20 pere időtartamú keverés után a reakció teljesen lejátszódik, ekkor az elegyet 1 mol/l koncentrációjú HCl-oldattal megsavanyíljuk (a sötétbarna szín sárgára változik). Ekkor 2,41 jeges vizet adunk az elegyhez, néhány percen át keverjük, majd a csapadekot szűrjük és vízzel mossuk (ennek során 64 g nyers, nedves termeket kapunk). A. szilárd anyagot 750 mi (vízmentes MgSÜü fölött szárított és szűrt) dlklőr-metánban oldjuk, majd 300 g szilikagélt adunk hozzá. Az oldószert közel száraz állapot elérésig elpárologtatjuk (a szilikagél kissé ragadós), majd
Φφ φφφ ΦΧΦ » φ « »
Φφ φφφ φφφ a maradékot szikkagélbetéí (szinterezetl üvegtökscr) tetejére helyezzük és 10 térfogat%-os EtöAe/CHaCbeluálószerrel kezeljük. Az oldószer elpárologtatósa és etil-aeetátban történő eldörzsőlés utón· 36,6 g cím szerinti terméket kapunk (kitermelés: 58%).
A CJ7H54O4S összegképletre vonatkozó elemanalízis:
c% S%
számított: 64,95 4,49 .10320
mért: 64,63 4,65 10,44
*H NMR (CICI 3); W (3H, s), 5,19 (2 II, s), 739 (51 lm), 7,50 (2H, d).
<2H, d).
Op. : 204.7 aC, m/z 3 15
3~l?e«íl~4“(4~(metiI-szulí<m0)~f£®dj~2~(5Ii)-íuranon előállítása Egy 20 .ml térfogatú üvegampullába mtmgémtmoszféra alatt 1 g 2~{4-(t -szultónilj-fénilj-fenil-acetilént, 20 mg Rh^OÖjo-t, 1,5 g EtgN-t, 10mlTHF-tés 1 mi vizet viszünk be. Az. ampullát 100 ml térfogatú, rozsdamentes, acél anyagú autoklávfea helyezzük. A reakeióelegyet három alkalommal szén-monoxiddal átőblítjük, majd szo15 hahőmérséldeten a kezdeti COnyomást 10,1 MPa értékre állítjuk be. A reakciót 100 eC hőmérsékleten 5 órán keresztül folytatjuk le.. Az oldatot ezután 50 ml benzollal hígítjuk és sőoldattak majd 1 moí/t koncentrációjú Hd-oldattai mossuk, A benzolos oldatot vízmentes N&2SÖ4 fölött szárítjuk és betöményítjük, A nyers, termékeket, szllikagélen 2:1 térfogatarányú. EtöAc/bexán eluálőszerrel lefolytatott oszlőpktoma20 tográfiás eljárással választjuk el, ennek során a cím. szerinti vegyületet. és regioizomereit kapjuk.
1L b) példa előállítása tés: 2~írimetikszdil-oxi~4~l4~
-fend|-3,4-dihidrofurán
- 62 * ♦ Φ* X <* X ♦ «
X * » » * ♦ ** « ♦ * X • * « «« >»» V**
3,8-6 g (19 mmoí) 4-htóm-tío~asizoI 90 ml EfeO-ban lévő, -78 °C hőmérsékletre hűtött oldatához cseppenként (3-8 mmoi) terc-BuLi 22 ml, pentánban lévő-1,7 mol/1 koncentrációjú oldatát adjuk. A reakcióelegyet 15 percen át -78 °C 'hőmérsékleten keverjük, 3,8 g Ctri-ol adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 30 percen át hagyjak -40 °C hőmérsékletre melegedni. A reakcíóeíegyhez 1,7' g 2(5H)~tdranon 10 ml THF-ban lévő oldatát adjuk, Egy óra Időtartamig végzett keverés után 2 ml frissen. desztillált TMSCI~ot adunk, az elegyhez -csempénként. A reakcióelegyet ezután 2 ml ΕμΝ-nal és 5ö ml •telített vizes NallCOs-oldattal kezeljük, majd 100 ml dteíil-éterrd extraháljuk. A díetíl-éteres fázist vízmentes NfoStA fölött szárítjuk, majd betöményítve a cím szerinti nyers terméket kapjuk, amit további tisztítás nélkül használunk a következő lépésben.
2. lépés: 4-{4-(metii-fío)-fenil]-2(50)“feranos g Pd(öÁc)j. 100 ml aceíonitrilben lévő oldatához szobahőmérsékleten nítrogénatmoszíéra alatt cseppenként (5 g) 1. lépés szerinti nyers terméket adunk. Az elegyet tíz órán át szobahőmérsékleten fanjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük,15 majd a maradékot sziíikagélen 2:1 térfogaíarányú hexán/EtOAe eluúlósz.errel lefolytatott elárasztásos kromatográfiás· eljárással tisztítva a cím szerinti vegyületet kapjak.
3. lépés: 3-jód-4-(4-(n5eti.I-íio)~fenil]~2-(5O)-furanon
3- g 2. lépés szerinti termék 30 ml píridínban készíteti oldatához 8,7 g jódot adunk. Az elegyet 24 órán át követjük, majd 2ő0 ml dieííl-éterrel hígítjuk, 1 Öö ml 5 mol/l koncentrációjú HCl-oldaital és 50 ml 5 mol/l koncentrációjú Na2.S2O3-0ldaf.ial mossuk. A dietíl-éteres réteget vízmentes NajSÓA fölött szárítva és betöményítve a cím. szerinti vegyületet kapjuk.
4. lépés: 3-feasM-14~(metíl-ri©)-fenn|-2-(5li)-fo ranon
1.00 ml benzolban lévő 4- g 3. lépés szerinti termék, 3,7 g PhBíOH)?, Ö,4 g PfoAs és ö,4 g FdClz(PhCN)2, valamint 15 ml 2 mol/l koncentrációjú NaöH-oldat elegyét ó órán át visszaesepegő hűtő alatt, forraljuk. A reakcíóeíegyhez ezután 200 ml diedl-éteri adunk, majd 100 ml telített vizes NaHCOj-oldattal mossuk. A szerves fázist, vízmentes MgS'0.4 fölött szárítjuk és betöményítjük. A maradékot szíllkagélen 4:1 térfogat25
X «φφ φφ φ arányú hexán/iitOÁe eluálószerrel lefolytatott elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
5. lépés: 3-feaiM44^'metií-sza8eníl)-fettÍl|-2-(5H)~fö «uh® g 4. lépés szerinti termék SÖ ml lö;l tMogatarányú CífeC'b/MeOH elegyhen lévő oldatához 5,5 g MPPM-t adunk. A reakcíóelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük, majd 100 ml 1 ;1 térfogaörráuyú hexáWEtöÁe Heggyel hígítjuk. Szűrés és hetöményílés alán a kapott maradékot 2:1 térfogatarányű EtOAe/hexán duálószetrel lefolytatott elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva. a cím szerinti termeket kaplak.
3-(2~öór-femi)-4-|4-(metíl~sz»lfoníIpf£nilj-2 A CÍ7H53OO4S összegképletre vonatkozó elemanalms számított:
mért: h
c% $%
>8,>4 .>,/0 9,19
58,59 3,80 9,37
*HNMR (COCb): 3.03 (3H, s), 5,32 (2.H, széles), 7,30 (IH, d), 7,35-7,43 <4H, m),
7,5<) (IH,d), 7,90 (2B, d).
Op.: 128.5 °€, m/z3
3-(2-Bróm-4-tInor~fénil)-4-(4~(snetil-szalfoníl)-fenilj-2~(5ö)-foranon A CjiHjsBfFÖ^S összegképletre vonatkozó demanalízis:
számított: C% 49,75 2,93
mért; 49,75 3,01
14, példa rasson
-64 ···
00« 000 0
Έ NMR (300 MHz, aoeton-A): S 7,95 (211, d), 7,85 (IH, d), 7,63 (2H, dd), 7,55 (1H, dd), 7,45 (Hl, d), 5,50 (2H,s), 3,15 (3 H,s),
15. példa
3~(4-Klér~2-fíuor~fcail)-4-(4~(metli~szolfonil)»fenilj~2~{5ö)-foraa<m
5 H NMR (300 MH ZOIF c\ 7 l \ /713 c z, aceíon-ds); δ A 8,0 (214, d), 7,70 <2H, d), 7,50-7,30 (3H, m)
(Zjj., $7, J i V'
3-(3~Bröm-4~fflunr-feail)”4~H“(^«ld-szah9aílHénd]~2-(5H)»faranoa
A Cs7Hj2BfFO4:S ó sszegképletre v< p»z oaatkozó elemanalízis: n»z
számítod; k. SO 49,75 il /)! 2,93
mért: 49,44 2,98
3HNMR(CD3CO< CD3): 3,20 (3H, s), 5,45 (21-L s), 7,25 (IH, 1), 7,40 (IH, m), 7
ro), 7,90(411, m).
Í7. példa
3~(3-Klőr-fenll)4~(4-(metil-sz»lfenö)~fenöj~2-(51i)-furaaon
A CníínClOaS ősi tzegképletre vöt tatkozó· elem-analízis;
U§/
V /0 11 / ö
számítolt: 58,54 3,76
mért: 58,29 3,76
dlNMR(CDClj): 3,07 (3H, s), 5,: 19 (211, s), 7,21-7,40 (4H, m), 7,49 (211, d).
7,93 (2H, d).
Op,; 180,2-1 8 1,2 ÖC, m/z 349
3~(2~K1ór~4-ílnor-fest0)-4-f4~(melil-szaifoulÍ)-feall]-2~(5H)-furanen A CivHisCÍFOró összegképletre vonatkozó efemanalizis:
0% H% * X «
4 >
»» k*4 44>X ♦ ♦ ♦ >
** 4*-» számított:
55.67
3,30 mért.: 55,67 3,26 5HNMR (CD3CO€D3): 3,15 (3H, s), 5,45-5,6 (2I-I, széles s), 73-7,3 (IN, m), 7,4-7,5 (211, m), 7,6-7,7 (2H, d), 7,9-8,0 (2H, m).
A CnHnCbaS összegképletre vonatkozó elemanallzis:
C% 0% S%
szá mított: 53,28 3,16 8,37
mé rí.: 52,89 3,23 8,58
NMR (CD 3COCD3): 3,14(311,: 0,5,56 »(2H, s), 7,46 (11 H,d), 7,5 Kik
7.61
d), 7,98 (2B, d).
Op.: 164-165 ŰC, m/z 383
C% H% S%
számított: 53,28 3,16 8,37
mért: ΉΝΜΚΟΥ 53,07 2OCD3): 3,18 (3H, s). a t? '·· 5— ·*** 5,41 (2II, s), 7,36 (1 8,51 11, d), 7,61 (111, d), 7,69
(Ili, s), 7,77 (1 '11, d), 8,02 (2H. d).
Op.: 183cC,m 3 383 (MII)
A C$?Hí2C!2Ö«8 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
C%
S% ♦ * * κ Φ φ φ φ ♦ » ♦
X ♦ Φ X * »« ΦΦφ »«β X Φ * X Φ Φ * Φφ φ
ΦΦ »#* ΦΦΦ * számított:
53,28
3,16 méri: 52,99 3,22 8,54
1INMR (CD3COCD5): 3,16 (311 s), 5,68(2¾ s), 7,54-7,62 (3¾ tn), 7,64 (211 d), 7,99 (2H, d).
Op.: 205-206 °C, m/z 383 0
22. példa
3-(3~Klór~4~fluor~feníl)-4~H-(meí0-szul0m5l)-femlj-2-(5H)-funmon 5H NMR (300 MHz, aeeton~d6): ö 8,0 (2H, d), 7,70 <2H, d), 7,60 (1H, d), 7,25-7,40 (2H, m), 5,35 (2H, s), 3,15 <3H, s).
3~(2Ftecr“fmií)~4-|'4-(meííl-szulí<mil)-feulll2-(5íl)“feranon
A C17II3FO4S összegképletre vonatkozó elemanalizis:
C% H% számított; 61,44 3,94 méri: 61,13 3,85 lí NMR (300 MHz, CD,CO€D3): S 7,96 (2H, d), 7,68 (2H, d), 7,45-7,57 (2H, m), 7,30-7,36 (IH, m), 7,19-7,27 (IH, m), 5,51 (2H, s), 3,15 (3H, s).
3-(3~Fluor-feuíl)-4”(4-(metil-szitlfeml)~fmiIl-2-(5M}“furasion NMR (300 MHz, CDCb): δ 7,93 (2H, d), 7,49 (2H, d), 7,35 (IH, m), 7,12 (31
m), 5,18 (2H, s), 3,06 <311 s).
Op,: 182-183,4 °C, m/z 333
25. példa
3-(2-KIór-6-fluor-fe»ll)~4~(4-(n setHszulfo»íÍ)-fesil| - 2-(5H}~£unm»s NMR (300 MHz, accton-d^); 8 8,0 (2H, dl, 7,70 <2H, d), 7,55-7,65 (IH, m), 7,40 (IH, d), 7,30 (IH, m), 5,60 (2H, s), 3,15 (3H, s).
«*** «Χφ« ν Λ 9 9 ♦ χ ♦ « **« ♦** * χ * * ♦ «Τ * »» « ♦ * ·«·*·» χ χ * 4
3-{3-Bröm~4-mertl-fenll)-4~|4~ {metil“szulfoml)iéöíl)
A CuHisBCUS összegképletre vonat kozó elemanalízis:
C% H%
számított: 53,08 3,71
mért: 53,06 3,83
(Cl^CGCD,); 2,4 (3Η, s), 3,2 (311, s), 5,4 (211 s), 7,25 (1H, m), m), 7,65 (1H, m), 7,7 (2.H, dd 8,0 (211, d).
íí)-f«rano« .***·»· .£ ?.
3-(4-Bróm~2~íluor-f ?Hj iBtKXiS összeg számított:
mért:
de ve? latkozo eh írnának: í.í»x.
0 '.65 ί ί Λ 2,94
M6 3,00
II NMR (CDaCOCÖj): 3,15 (3H, s), 5.5(2H, s}, 7,4-7,6(311, m), 7,7(21:1, d), 8.0(211, d)
3-(3,4-í)iferóm-fei5lí)~4”[401 NMR (300 .MHz, aeeton-d0: δ 3.0 d), 5,35 (211, s), 3,15 {sí k s).
-2-(50)-furanon d), 7,80 011, dl, 7,55 (311, m), 7,25 0 II,
A CpHuClFOxS összegképletre vonatkozó elemanalízís:
számított:
mért:
C%
5.5,67
55.45
3,30
3,30 * *
- 68 4 A X 4 4 * «4 » * x * 4 4 *4 4»Jí «44 4 « > 4 » « «*ψ«
XA 44* 4»4 4 ‘HNMR(CDCH): 3,08 <3H, s), 5,18 (2H, s), 7J0 (01 d), 7,26 (IH, d), 7,40 (IH, m), 7,50 (2H,d), 7,96 (2H, d).
Op.: 130-181 *C, .m/z 367.
3-(4-Brém-3~fl»or-feoil)~4-|4-(mefil-sztdfanil)-feníI|-2~(Síl)-furanoo A CnHnBrFX'XS? Összegképletre vonatkozó elematuúizis:
c% H% S%
49,66 2,94 7,80
49,79 3,01 7,51
számítod;
mért:
ÖíNMR (CDCb): 3,06 (3.H, s), 5,16 (213, s), 7JM ΠΗ, d), 7,22 (1H, dd), 7,50-738 m), 7,96 (2H,d).
Op.: 183,5-185,5 ÖC, ró411 lö 31. példa
3-(4~ϊΐΓ6ϊη-2-Μ0Γ-ί«ηί1)-4~[4“(5η£ίΐ1~8ζηΙίο.ηί1)~&η1Ι|-2-{$0)-Ι«Γ&ίΐοη A CnHnBrCKVS összegképletre vonatkozó elemaoalízis:
C% H% S% számítod: 47,74 2.83 7,50 mérd 47,92 2,84 7,42
- 69 »· » :♦ * »4> ♦♦♦ »*♦ » X Φ 4
ΦΦ »φφ φφ* *Η NMR (CD3eOCD3): 3,17 (3R, s), 5,55 (20, s), 7,40 (IH, d), 7,65 (20, d), 7,68 (1Rá), 7,82 (ÍR s), 7,98 (2R d).
Op..: 175 ° C, m/z 427 és 429 1:HNMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 7,92 (20,dd), 7,64 <3R dm), 7,60 (1O, dd), 7,32 (IH, dd), 6,70 (lH,bs), 5,38 <20, s).
lH NMR (400 MHz, CÖ3COCD3); δ 7,92 (20, dd), 7,64 (20, dd), 7,30-7,45 (2H, m), 7,22 (1O, m), 6,68 (20, bs), 5,37 (20, R
34. 53~Uiuseíil~3“(3-kl6?'-fcoll)-4-{4~(metíl-szaIfond)-teniI}~2-(5H)~furauos Ti NMR (CDCh): 1,59 (6H, s), 3,08 (3H, s), 7,12-7,33 (411 m), 7,42 (2H, d), 8,00 (211, d).
Op.: 189,3 °C
35.53’Öimetil>3-(3,4-dlS«or>fetóll-4«|i<Hmetil-szaÍföuíl)~femll“2~(5H)-fúráson SHNMR (CD3COCDj): 1,63 (6H, s), 3,18 (311 s), 7,14 (Hl, m), 7,19-7,26 (11.1, m), 739 (IH. m), 7,70 (2H, d), 8,07(211, d).
Op.: 191 CC, m/z 379 (MHf
36.5,5-Dimeíil~3~(3,4-dikl6r~feail)-4-j4-(meta~sr.uIfasa)~fenRj~2~(5H)-furantm }H NMR (CPsCOCDj): 1,65 (6H, s), 3,18 (311, s), 7,24 (III, dd, J-2.1 Hz, >8.4 Hz), 7.460H, d, >8.4 Hz), 7.63(IH, d, >2.1 Hz), 7.71(2¾ d), 8.07(211, <
Op.: 184-185C, m/z 411
37.5,5“Oá»eíií-3-(4-ídór-fe»il)“4«|4«(medl~sz»lfee0)-f<!»yi-2-(5H)>furanoa *H NMR. (300 MHz, CDSCOCD3): δ 8,06 (211, d}; 268 (2H, d), 7,39 (2H, d), 7,30 (2H, d), 3,17(311, s), 1,63 (ÖH, s).
- 71 ♦ χ 4404 4 '♦ * * * * *«♦ 4 «
4 * * ♦ » Λ 0 0-01 ««» *

Claims (22)

  1. % ''. Szabadalmi igénypontok
    1, (1) általános képletű vegyületek és gyögyászatilag elfogadható sóik, ahol a képletben
    IC jelentése ~S<0}?.€% vagy -SO2NH2 csoport,
    5 Rz jelentése halogénatommal adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenllcsoport, íC és R5‘ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilesoporé
  2. 2, Az. 1. igénypont szerinti (1) általános képleth vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, .ahol a képletben
    10 Rs -és R5’jelentése egyaránt hidrogénatom,
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletü vegyületek. és -gyögyászatilag elfogadható sóik, álról, a képletben
    R és R* jelentése egyaránt metslesoport.
  4. 4. Az. 1. igénypont szerinti
    1S (1) 3~(4-Snör~ténÍÍ)~4~{4-(meli!-szni&níi>fenilj-2-(SB)-&Tanon, (2) 3-(4-önor-fenil)-4-(4-(anűno~s-z«lfoiiÍi)-fenil]-2-(5H)-furanon, (3) 5,5~<hmetil-3-(4-fí«or-fenii}-4-[(4-metíl-iszulfonil)-fenil]-2“(5H)~furanon, (4) 3’(2,4-diflüor~feniÖ~4~{4~(metil-sznllbml)-íénil]-2-(511)-ínranon, (5} 3-(3,4-diűuor-fenil)4--{4-(metiksz«lfonil}-íéHirj-2-(5H)”.fnranon,
    20 (ó) 3-(2,-ó-d'ifíuor-fenil)-4-f4“(i«ettl-sz«lfomi)-fenirj-2-(5H)-foranon, (?) 3-(2,5-difl'Uor-fenil)-4~(4-(metil-sz«lfoöll)“fenirj-2-(5H)-fora»on> (8) 3-(3,5-4ifluor-fenii)-4“[4-(metil-szulfoml)-fenilj-2-(5H)-furanon, (9) 3-(4-bróni-íénn)-4-{4-(metil-sziüfoníl)-iénil)-2-(51i)-thranon, (KI) 3-(4~kÍör-fénii)-4-|4-(metil-sznll:ónil)-fentl]”2-(5H)-lbr&non5
    25 (11) 3-(ténil)-4~[4-(meül~szulíbnil)-fenilj-2~(5If)-foranon? (12) 3-(2-klór-femO-4-[4-(metíi-^ulfonil>feml)~2-(5H)~fean'on, (13) 3-(2-:bróm-4-fiaor-feml)-4-(4-(meíil-szulfoníí)-fénirj-2“(5H>f«mnOn, (14) 3-(2-bróm~4-klór-fenil)-4~í4-(meül~szulíbnÍI)-fénll}-2-(5Fl)~lbtanop,
    -72** ΦΦ·ίΦ Λφφ* φ * * * * *
    Φ# φφφ >φφ φ y * * * Φ ♦·*> Φ «Φ Φ-ΦΦ' >φφ -φ (15) 3-(44<lór-2-fluor“feni:0-4-(4-(metil.-sznlfonil)-fenir|~2-(5H)-furanon5 (16) S-fS'Ajróm^-Ouor^émlj^lA-Cmetíl-szulfonili-fenil’j-Z-CSHHWanonj (17) 3-(3-klör~íéntl)-4-(4-(ntetíl~szudoniÍ)-féniÍj-2-(5hr)-&ranon, (18) 3-{2-klőr-4-üuor~feniI)~4-(4-{met.il~szallhn.íl)-fenilj-2~(51i)--füranon, (19) 3-(2,4-diklóf~fenil)~4“(4-(íneíil~szult'onil)-i'en.ilj-2-(51i)-fnranon, (20) 3-(3,4-diklór-fonÍl)-4--(4-(metil~szuifoníl)-iénill-2-45I£)-for^ton, (21) S^ő-diklór-feníí^-fMmetö-szulfom^-fénilJ^-^SHj-faranon, (22) 3-(8~klór~4-tlnor-fénii)-4-[4-(metíi-sztdfonil)-fentlj2-(51í)~&ranon, (23) 3-(2~fiuor~fén.il)-4-(4-(medl-sznlfonil)~tenílj~2-{5fI)-fin'anon, (24) 3-{3~fiu0r~fonil)~4-|4~(roedl~sznlfom1)~íenil]-2~(5H)~finvsnon, (25) 3-(2-k1ór~ó~fí'Uör-fenil)-4-(4-(inetíl-szalfo«íI)-fenií]-2-(5H)-'fearK>n5 (26) 3-(3-bróm~4-mefil-femI)-4~(4-(meiií-s2aiífoníl)-feaiIj-2-(5H)-füranon5.
    (27) 3-(4-bróní~2-fíuor~l'enil)~4~(4-(metíksztdfonll)-femlj-2-(51i)-fimm«'mf (28) 3-(3,4«<(Ιΐΐ3Γ0πι-Γ6Ώίϊ)*4~(4-(ίη0ύ1-δΖ0ΐίθ£ή1)-&ηί11-2-(5Η)-&Γ3ηοη, (29) 3~(4-kÍór-.3~fluor-íénÍl)-4~[4-(m.edhszaifonÍl)-fenirj-2“(5H)&rauon, (30) 3-(4-hróm-3-flnor-feniÍ)-4”(4-(metihszalfónÍl)-féni1]-2-(5íl)-ftn'aíton5 (31) 3-(4-bróm-2~klőt-fonil)“4-{4-(metÍi-szaÍíonii)-íenilj-2-(5hi)-fhranon:, (32) 3-(3,4”dik.Íó.r-feniÍ)-4-[4~(anrin0~szulfonil)-fenil]~2-(2H)-foranon vagy (33) 3*(3,4-4iÖuo.r-fmU)-4-[4-(amino-szuifoníl)-fenirj-2-(2F()-íurmjon és győgyászathag elfogadható sóik.
  5. 5. Az I. igénypont szerinti
    3-(3,4-ditlnor“fenil)-4-[4dmetIl“Szal£ooiI)-fedlj-2-(5í lkfeanon vagy 3-íbüi-4-[44metii-sznlfonil)-teníl]~2-(5fí>fitranon és gyógyászatilag elfogadható sóik. ó. Az 1. igénypont szerinti
    3-foniÍ~4-(4-(naetil-sznifónÍl)-fénhj-2-(5íi)-dtranon és gyógyászatilag elfogadható sói.
  6. 7. A 4. igény pont szerinti » * » *» *** *
    * » »*♦ 4
    4 ♦ ««« *»» <
    5.5- dia-netil-3-(3-kíór~íenii)--4~;[4-~(rn.etil~sasul.i,?onil)'-feni.í}-2-(5H)-fitranori> 5>5-dÍmetiS-3-'(3,4~difluor-feml)“4-('4<metái-S2:ulibx3.ií)-ferril3-2-<5>i)”furanori,
    5.5- άίη36ίίί~3-(3,4-όί^0Γ-ι£η11)-4-[4“(η®ό1“8ζη1ίοηί1)~ίόηί1}~2-(51·1)-ήη'3ΐϊοη,
    5.5- dírnetíl-3^4-k.lór-fonil)-4-(4-{ÍEnetítenlfonil)-fenil]~2-(5H)-furanon 5 és gyógyászatiíag elfogadható sóik.
  7. 8. Az !., Igénypont szerinti 5,5-dimetil-3-(3“íluor-fenil)M-(4~(xnetll-szulfonÍl)-fedi] -2-(SHj-fotanon és gyógyászatiíag: elfogadható sói.
  8. 9. Az I. igénypont szerinti (I). általános képleté vegyületek gyógyászatiíag elfogadható sói.
    1Ö 10. Az (A) általános képletű vegyületek és gyógyászatiíag elfogadható sóik, ahol
    R* jelentése ~S(O)?€l-h vagy -SGjNkb csoport,
    R2 jelentése adott esetben halogénaternmal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsopon,
    11. Eljárás az (1) általános képletö vegyületek körébe tartozó (la) általános képlete vegyületek és gyógyászatiíag elfogadható sóik előállítására, ahol az (la) általános képletben
    R} jelentése ~S(OkCHj vagy -SOjNIfo csoport,
    R2 jelentése adott esetben, halogénatomrml egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport, azzal jellemezve, bogv
    a) egy (A) általános képletö vegyületet nemvizes poláros oldószerben bázis jelenlétében reagál tatunk;
    b) egy (XLYÍU) általános képletö vegyületet - amely képletben Rl és R2 jelentése az· (la) általános képletnél megadott - alkalmas katalizátor jelenlétében szén-monoxídda! és vízzel reagáltatunk;
    c) az olyan (la) általános képletö vegyületek előállítására, amelyek képletében RJ jelentése ~S(OkCR képletű csoport.
    ** φφ-t* ./ϊ., 5..
    ' ··· >** 4>β»?
    5φ (ί) az. (Lili) képletű vegyűietet vizes oldószerben és alkalmas katalizátor jelenlétében egy (HO)2BRa általános képletű reagenssel - amely képletben Rx jelentése az (la) általános képletnél megadott - reagáltatunk, majd (ii) a kapott (LV) általános képletű vegyűietet - amely képletben R jelentése a 5 fenti - oxidáljak és kívánt esetben bármely fenti eljárással kapod (I) általános képletű vegyűietet győgyászatilag elfogadható sójává alakítunk.
    12. A 11, igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy (í) egy (XXXII) általános képletű vegyűietet - amely képletben R* jelentése a 11. igénypontban megadott - nemvizes poláros oldószerben bázis jelenlétében egy
  9. 10 R2-CH2-COOH általános képiéin vegyűleífei - amely képletben 11' jelentése all.
    igénypontban megadott - reagáltatunk, majd (ii) a kapod (A) általános képletű vegyűietet - amely képletben R! és Rz jelentése a fend - nemvizes poláros oldószerben bázissal reagálásijuk.
  10. 13. A 11. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy (i) egy (XXXIF) általános képletű vegyűietet - amely képletben R* jelentése a 11. igénypontban megadott - szerves oldószerben brőmozó reagenssel reagáitatjuk, (ii) a kapott (XXXíí) általános képletű vegyűietet nemvízes poláros oldószerben bázis jelenlétében egy R2 -€112- COOH általános képletű vegyölettel reagáitatjuk, almi R' jelentése a 11. igénypontban megadott, majd (iii) a kapott (A) általános képletű vegyűietet - amely képletben R‘ és R2 jelentése a fenti - nem.vizes poláros oldószerben erős bázissal reagáitatjuk és kívánt esetben a kapod (!) általános képied:
  11. 14. All, igénypont szerinti bármelyik eljárás a 3-(feni 1)-4-[4-(metil -sznlfoníl)-fenil] -2-(5H)-foranon és győgyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  12. 15. Az 1. igénypont szerinti (!) általános képletű vegyüietek - ahol a helyettesitők jelentése az I. igénypontban megadott - és győgyászatilag elfogadható sóik nem25
    ·.* * **
    X «
    Ϊ , >λ|χ »
    -szteroid gyulladásgátló szerrel történő kezelésre érzékeny gyulladásos betegség kezelésében való alkalmazásra.
  13. 16. Az 1. Igénypont szerinti 3-(fteil>-4-[4-(metil-szuífoöil)-fenil)-2-(5H> -furanon és gyógyászatiíag elfogadható sói nem-sztemid gyulladás-gátló szerrel történő
    5 kezelésre érzékeny gyulladásos betegség kezelésében való alkalmazásra.
  14. 17. Áz I, igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek - ahol a helyettesítők jelentése az L igénypontban megadott - és gyógyászatiíag elfogadható sóik alkatmazása gyógysz^rkésziteiények előállítására.
  15. 18. A 17. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (í) általános képiéin vegyületként 10 3~(iéníl}-4~{4-(metíl~szulfbnil)-fenii]-2-(511)-futanont vagy gyógyászatiíag elfogadható
  16. 19. A 17, vagy 18, Igénypont, szerinti alkalmazás nem-szteroid -gyulladásgádő szerrel történő kezelésre érzékeny gyulladásos betegség kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására.
    15
  17. 20. A 17. vagy' 18, igénypont szerinti alkalmazás osteoartetis kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására.
  18. 21. A 17. vagy 18. igénypont szerinti alkalmazás, reumás ízületi gyulladás kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására.
  19. 22. A 17. vagy 18. igénypont szerinti alkalmazás fájdalom kezelésére alkal20 mazható gyógyszerkészítmények előállítására.
  20. 23. A 17. vagy 18. igénypont szerinti alkalmazás rendellenes menstruáció -kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására.
  21. 24. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként (Ϊ) általános képletüvegyületet - ahol a helyettesítők jelentése az. 1. igénypontban megadott - és/vagy
  22. 25 gyógyászatiíag elfogadható sóját tartalmazzák. gyógyászatiíag elfogadható hordozó mellett.
    25. A 24. igénypont szerinti gyógyászati készítmények nem-szteroid gyuHadásgátlő szerrel történő kezelésre érzékeny gyulladásos betegség kezelésében való alkalmazásra.
HU9503319A 1993-06-24 1994-06-09 Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors HU227913B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8219693A 1993-06-24 1993-06-24
US08/179,467 US5474995A (en) 1993-06-24 1994-01-10 Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
PCT/CA1994/000318 WO1995000501A2 (en) 1993-06-24 1994-06-09 Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9503319D0 HU9503319D0 (en) 1996-01-29
HUT74070A HUT74070A (en) 1996-10-28
HU227913B1 true HU227913B1 (en) 2012-05-29

Family

ID=26767192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503319A HU227913B1 (en) 1993-06-24 1994-06-09 Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors

Country Status (36)

Country Link
US (5) US5474995A (hu)
EP (4) EP0980866A3 (hu)
JP (1) JP2977137B2 (hu)
KR (1) KR100215358B1 (hu)
CN (2) CN1058008C (hu)
AT (1) ATE165825T1 (hu)
AU (1) AU6967494A (hu)
BG (1) BG63161B1 (hu)
BR (1) BR9406979A (hu)
CA (5) CA2176974C (hu)
CY (1) CY2098B1 (hu)
CZ (1) CZ288175B6 (hu)
DE (1) DE69410092T2 (hu)
DK (1) DK0705254T3 (hu)
ES (1) ES2115237T3 (hu)
FI (2) FI112222B (hu)
HK (1) HK1027474A1 (hu)
HR (1) HRP940373A2 (hu)
HU (1) HU227913B1 (hu)
IL (3) IL123002A (hu)
LV (1) LV12209B (hu)
MX (1) MX9404749A (hu)
NO (1) NO307253B1 (hu)
NZ (1) NZ267386A (hu)
PL (1) PL178203B1 (hu)
RO (1) RO115354B1 (hu)
RU (1) RU2131423C1 (hu)
SA (1) SA94150039B1 (hu)
SG (1) SG52703A1 (hu)
SI (1) SI0705254T1 (hu)
SK (1) SK284114B6 (hu)
TW (1) TW326042B (hu)
UA (1) UA48939C2 (hu)
WO (1) WO1995000501A2 (hu)
YU (1) YU49053B (hu)
ZA (1) ZA944501B (hu)

Families Citing this family (465)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5663180A (en) * 1983-10-29 1997-09-02 G.D. Searle & Co. Substituted cyclopentenes for the treatment of inflammation
DE9422447U1 (de) * 1993-01-15 2002-10-17 G D Searle Llc Chicago 3,4-Diarylthiophene und Analoga davon, sowie deren Verwendung als entzündungshemmende Mittel
US6492413B2 (en) * 1993-01-15 2002-12-10 G.D. Searle & Co. 3.4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
GB9420616D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Merck Sharp & Dohme Method, compositions and use
US6090834A (en) * 1993-05-21 2000-07-18 G.D. Searle & Co. Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5840746A (en) * 1993-06-24 1998-11-24 Merck Frosst Canada, Inc. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
GB9602877D0 (en) * 1996-02-13 1996-04-10 Merck Frosst Canada Inc 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5- dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
CN1143365A (zh) * 1994-01-10 1997-02-19 麦克弗罗斯特(加拿大)有限公司 作为cox-2抑制剂的苯基杂环类化合物
CA2195847A1 (en) * 1994-07-27 1996-02-08 John J. Talley Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US6613789B2 (en) 1994-07-28 2003-09-02 G. D. Searle & Co. Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation
US6426360B1 (en) * 1994-07-28 2002-07-30 G D Searle & Co. 4,5-substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US6239172B1 (en) * 1997-04-10 2001-05-29 Nitrosystems, Inc. Formulations for treating disease and methods of using same
GB2294879A (en) * 1994-10-19 1996-05-15 Merck & Co Inc Cylcooxygenase-2 Inhibitors
ES2139959T3 (es) * 1994-10-27 2000-02-16 Merck Frosst Canada Inc Derivados de estilbeno utiles como inhibidores de la ciclooxigenasa-2.
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
DE69529690T2 (de) * 1994-12-21 2003-11-13 Merck Frosst Canada Inc Diaryl-2(5h)-fuaranone als cox-2-inhibitoren
PL185544B1 (pl) * 1995-02-13 2003-05-30 Nowa pochodna podstawionego izoksazolu i środek farmaceutyczny
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5691374A (en) * 1995-05-18 1997-11-25 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors
US6515014B2 (en) 1995-06-02 2003-02-04 G. D. Searle & Co. Thiophene substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
EP0828718A1 (en) 1995-06-02 1998-03-18 G.D. SEARLE &amp; CO. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5643933A (en) * 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6156776A (en) * 1995-06-08 2000-12-05 Yu; Dingwei Tim Diaryl substituted thiazoles useful in the treatment of fungal infections
US5700816A (en) * 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
AU6269496A (en) * 1995-06-12 1997-01-09 G.D. Searle & Co. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotrien e b4 receptor antagonist for the treatment of infla mmations
DE69635048T2 (de) * 1995-06-12 2006-02-16 G.D. Searle & Co. Mittel, enthaltend einen cyclooxygenase-2 inhibitor und einen 5-lipoxygenase inhibitor
US5968974A (en) * 1995-07-19 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Method of treating colonic adenomas
US6593361B2 (en) 1995-07-19 2003-07-15 Merck & Co Inc Method of treating colonic adenomas
US5792778A (en) * 1995-08-10 1998-08-11 Merck & Co., Inc. 2-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5837719A (en) * 1995-08-10 1998-11-17 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5786515A (en) * 1995-09-15 1998-07-28 Merck & Co., Inc. Synthesis of α-chloro or fluoro ketones
CA2231550A1 (en) * 1995-09-27 1997-04-03 Merck Frosst Canada Inc. Compositions for treating inflammation containing certain prostaglandins and a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US6083949A (en) * 1995-10-06 2000-07-04 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
US5717100A (en) * 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
US5981576A (en) * 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6020343A (en) * 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
UA57002C2 (uk) * 1995-10-13 2003-06-16 Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування
EP0859642A2 (en) * 1995-10-17 1998-08-26 G.D. Searle & Co. Method of detecting cyclooxygenase-2
EP0904269B1 (en) * 1995-10-30 2002-01-23 Merck Frosst Canada &amp; Co. 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US6222048B1 (en) * 1995-12-18 2001-04-24 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-2-(5H)-furanones as Cox-2 inhibitors
DK0880504T3 (da) * 1996-01-26 2003-07-21 Searle & Co Heterocyclosubstituerede imidazoler til behandling af inflammation
DE69702182T2 (de) * 1996-02-01 2001-03-01 Merck Frosst Canada Inc Alkylierte styrole als prodrugs zu cox-2-inhibitoren
US5789413A (en) * 1996-02-01 1998-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
US5733909A (en) * 1996-02-01 1998-03-31 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl stilbenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
CZ241698A3 (cs) * 1996-02-01 1998-12-16 Merck Frosst Canada & Co. Difenylstilbenové deriváty a farmaceutický prostředek
ATE210461T1 (de) 1996-02-13 2001-12-15 Searle & Co Zusammensetzungen mit immunosuppressiven wirkungen, welche 5-lipoxygenase-inhibitoren und cyclooxygenase-2-inhibitoren enthalten
PT880363E (pt) 1996-02-13 2002-12-31 Searle & Co Combinacoes com efeitos imunossupressores cntendo um inibidor da ciclooxigenase-2 e um inibidor da hidrolase do leucotrieno a4
AU2250097A (en) 1996-02-13 1997-09-02 G.D. Searle & Co. Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist
HUP9902645A3 (en) * 1996-03-18 1999-12-28 Eisai Co Ltd Fused-ring carboxylic acid derivatives
WO1997036863A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 Merck Frosst Canada Inc. Bisarylcyclobutene derivates as cyclooxygenase inhibitors
FR2747123B1 (fr) * 1996-04-04 1998-06-26 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylidene tetrahydrofurane, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5807873A (en) * 1996-04-04 1998-09-15 Laboratories Upsa Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics
US6180651B1 (en) * 1996-04-04 2001-01-30 Bristol-Myers Squibb Diarylmethylidenefuran derivatives, processes for their preparation and their uses in therapeutics
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
CA2249009C (en) * 1996-04-12 2003-09-16 G.D. Searle & Co. Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of cox-2 inhibitors
EP0900201A1 (en) * 1996-04-23 1999-03-10 Merck Frosst Canada Inc. Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5922742A (en) * 1996-04-23 1999-07-13 Merck Frosst Canada Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
AU3122597A (en) * 1996-05-17 1997-12-09 Merck & Co., Inc. Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases
AU775030B2 (en) * 1996-05-17 2004-07-15 Merck Frosst Company Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases
EE03746B1 (et) * 1996-05-17 2002-06-17 Merck & Co., Inc. Farmatseutiline kompositsioon tsüklooksügenaas-2 vahendatud haiguste raviks, 3-fenüül-4-(4-(metüülsulfonüül) fenüül)-2-(5H)-furanooni kasutamine ja ühikuline oraalne doseerimisvorm
US5883267A (en) * 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US6677364B2 (en) 1998-04-20 2004-01-13 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
HRP970289A2 (en) * 1996-05-31 1998-04-30 Merck & Co Inc Process for preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
JP3418624B2 (ja) * 1996-06-10 2003-06-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド サイトカイン阻害活性を有する置換イミダゾール類
GB9615867D0 (en) * 1996-07-03 1996-09-11 Merck & Co Inc Process of preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US5677318A (en) * 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
ATE228117T1 (de) * 1996-08-14 2002-12-15 Searle & Co Kristalline form von 4-(5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)benzolsulfona id
US6586458B1 (en) * 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US8022095B2 (en) * 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US5939069A (en) * 1996-08-23 1999-08-17 University Of Florida Materials and methods for detection and treatment of immune system dysfunctions
FR2753449B1 (fr) * 1996-09-13 1998-12-04 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
WO1998016227A1 (en) 1996-10-15 1998-04-23 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
US5776954A (en) * 1996-10-30 1998-07-07 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5985930A (en) 1996-11-21 1999-11-16 Pasinetti; Giulio M. Treatment of neurodegenerative conditions with nimesulide
AU5377698A (en) * 1996-12-10 1998-07-03 G.D. Searle & Co. Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation
EP0863134A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
JP2001514668A (ja) * 1997-03-14 2001-09-11 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー Ｃｏｘ−２阻害薬としての酸素連結部を有する（メチルスルホニル）フェニル−２−（５ｈ）−フラノン類
US6004960A (en) * 1997-03-14 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
CA2283399C (en) * 1997-03-14 2006-02-21 Merck Frosst Canada & Co. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6071954A (en) * 1997-03-14 2000-06-06 Merk Frosst Canada, Inc. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
TW492959B (en) * 1997-04-18 2002-07-01 Merck & Co Inc Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors
US6127545A (en) * 1997-04-18 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
US6130334A (en) * 1998-04-15 2000-10-10 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6525053B1 (en) 1997-08-22 2003-02-25 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6307047B1 (en) * 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
DE69833464T2 (de) 1997-09-05 2006-08-24 Glaxo Group Ltd., Greenford Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend 2,3-Diaryl-PyrazoloÄ1,5-bÜPyridazin Derivate
CA2301590C (en) * 1997-09-12 2007-05-01 Merck Frosst Canada & Co. 2-aminopyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6004950A (en) * 1997-09-12 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. 2-aminopyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6020339A (en) * 1997-10-03 2000-02-01 Merck & Co., Inc. Aryl furan derivatives as PDE IV inhibitors
US6034089A (en) * 1997-10-03 2000-03-07 Merck & Co., Inc. Aryl thiophene derivatives as PDE IV inhibitors
FR2769311B1 (fr) * 1997-10-07 1999-12-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US5972986A (en) * 1997-10-14 1999-10-26 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
US6080876A (en) * 1997-10-29 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as COX-2 inhibitors
US6133292A (en) * 1997-10-30 2000-10-17 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2-(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2-inhibitors
AU741790B2 (en) * 1997-10-30 2001-12-06 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
WO1999022720A2 (en) * 1997-10-31 1999-05-14 G.D. Searle & Co. Selective cyclooxygenase-2 inhibitors against premature labor
US6025353A (en) * 1997-11-19 2000-02-15 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents
US7041694B1 (en) 1997-12-17 2006-05-09 Cornell Research Foundation, Inc. Cyclooxygenase-2 inhibition
EP1039914A4 (en) * 1997-12-17 2007-06-27 Cornell Res Foundation Inc CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITION
HU1500214D0 (hu) 1997-12-22 2002-03-28 Euro Celtique Sa Opioid agonista és antagonista hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
US6887893B1 (en) 1997-12-24 2005-05-03 Sankyo Company, Limited Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia
FR2775477B1 (fr) * 1998-02-27 2000-05-19 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylene heterocycliques, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US6136804A (en) 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
US6727238B2 (en) * 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
TNSN99111A1 (fr) * 1998-06-11 2005-11-10 Pfizer Derives de sulfonylbenzene nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US6294558B1 (en) 1999-05-31 2001-09-25 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
JP2002523461A (ja) * 1998-08-31 2002-07-30 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 神経変性疾患の治療方法
DE19842833B4 (de) 1998-09-18 2005-04-14 Merckle Gmbh 2-Arylalkylthio-imidazole, 2-Arylalkenylthio-imidazole und 2-Arylalkinylthio-imidazole als Entzündungs-Hemmstoffe und Hemmstoffe der Cytokin-Freisetzung
CA2347768A1 (en) * 1998-10-27 2000-05-04 Merck & Co., Inc. Synthesis of methylthiophenyl hydroxyketones
CA2348979A1 (en) * 1998-11-02 2000-05-11 Merck & Co., Inc. Method of treating migraines and pharmaceutical compositions
KR20010075673A (ko) 1998-11-03 2001-08-09 그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈 선택적 ｃｏｘ-2 억제제로서의 피라졸로피리딘 유도체
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US6155267A (en) * 1998-12-31 2000-12-05 Medtronic, Inc. Implantable medical device monitoring method and system regarding same
CA2357525A1 (en) * 1999-01-27 2000-08-03 Cornell Research Foundation, Inc. Treating cancers associated with overexpression of her-2/neu
US6498166B1 (en) 1999-02-27 2002-12-24 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridines
US20010000178A1 (en) 1999-03-25 2001-04-05 Yu Dingwei Tim Pyridyl substituted thiazoles
CA2369979C (en) 1999-04-14 2009-12-08 Pacific Corporation 4,5-diaryl-3(2h)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors
KR20010094161A (ko) * 2000-04-04 2001-10-31 서경배 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 유도체 및 이를함유하는 선택적인 시클로옥시게네이즈-2 저해제로서약제학적 조성물
CO5261541A1 (es) * 1999-05-14 2003-03-31 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de la migrana
CO5190664A1 (es) 1999-06-30 2002-08-29 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2
US6066667A (en) * 1999-08-17 2000-05-23 Ashbrook; Charles D. Substituted furanones, compositions and antiarthritic use
AU6976400A (en) * 1999-09-08 2001-04-10 Merck Frosst Canada & Co. 1,2,3-thiadiazoles and their use as cox-2 inhibitors
JP2003509478A (ja) * 1999-09-21 2003-03-11 エモリー・ユニバーシティ 血小板関連障害を処置する方法および組成物
ES2326849T3 (es) 1999-10-08 2009-10-20 Merial sin titulo.
EP1099695A1 (en) 1999-11-09 2001-05-16 Laboratoire Theramex S.A. 5-aryl-1H-1,2,4-triazole compounds as inhibitors of cyclooxygenase-2 and pharmaceutical compositions containing them
ES2193921T3 (es) 1999-12-03 2003-11-16 Pfizer Prod Inc Compuestos de sulfamoilheteroaril-pirazol como agentes antinflamatorios/analgesicos.
TR200302047T4 (tr) 1999-12-03 2004-01-21 Pfizer Products Inc. Anti-iltihabik / analjezik maddeler olarak heteroaril fenil pirazol bileşikleri.
IL149581A0 (en) 1999-12-03 2002-11-10 Pfizer Prod Inc Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazole derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
DE60004001T2 (de) 1999-12-03 2004-04-15 Pfizer Products Inc., Groton Acetylenderivate zur Verwendung als schmerzstillendes oder entzündungshemmendes Mittel
UA74539C2 (en) 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
CO5261556A1 (es) 1999-12-08 2003-03-31 Pharmacia Corp Composiciones inhibidoras de ciclooxigenasa-2 que tiene rapido acceso de efecto terapeutico
ES2236011T3 (es) * 1999-12-08 2005-07-16 Pharmacia Corporation Formas cristalinas polimorficas de celecoxib.
GB9930358D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of chemical compounds
EP1246621A4 (en) * 1999-12-23 2004-11-24 Nitromed Inc NITROSED AND NITROSYLATED CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR THEIR USE
DE10001166A1 (de) 2000-01-13 2001-07-19 Merckle Gmbh Anellierte Pyrrolverbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und deren Verwendung
BR0108077A (pt) 2000-02-04 2002-10-22 Children S Hospital Res Founda Processo para reduzir placas ateroscleróticas em um mamìfero, método para tratamento da aterosclerose em um mamìfero, composição, métodos para prover proteìna ou polipeptìdeo hidrolisante de lipìdeo biologicamente ativo ou mistura deles, para células de um mamìfero tendo deficiência na proteìna ou polipeptìdeo hidrolisante de lipìdeo biologicamente ativo , para prover lipase de ácido lisossomal biologicamente ativa para células de um mamìfero tendo deficiência de lipase de ácido lisossomal biologicamente ativa, para prover lipase de ácido lisossoal biologicamente ativa para células de um mamìfero com aterosclerose, para tratamento da doença de wolman em um mamìfero, para tratamento de doença de armazenagem de colesteril éster em um mamìfero, e, para tratamento da aterosclerose em um mamìfero
PL357158A1 (en) 2000-02-08 2004-07-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
OA12215A (en) 2000-02-08 2006-05-09 Euro Celtique Sa Tamper-resistant oral opioid agonist formulations.
AU2001253749A1 (en) 2000-04-25 2001-11-07 Pharmacia Corporation 2-fluorobenzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
ES2166710B1 (es) * 2000-04-25 2004-10-16 J. URIACH &amp; CIA, S.A. Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria.
AU2001258677A1 (en) * 2000-05-22 2001-12-03 Dr. Reddy's Research Foundation Novel compounds having antiinflammatory activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EA200802070A1 (ru) * 2000-06-13 2009-06-30 Вайет Болеутоляющее и противовоспалительные составы, содержащие ингибиторы циклооксигеназы-2
US6465509B2 (en) * 2000-06-30 2002-10-15 Merck Frosst Canada & Co. Pyrones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US20020128267A1 (en) * 2000-07-13 2002-09-12 Rebanta Bandyopadhyay Method of using COX-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular COX-2 mediated disorders
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
RU2303452C2 (ru) * 2000-07-20 2007-07-27 Леурас Ас Применение ингибиторов сох-2 для предупреждения иммунодефицита
US6716829B2 (en) 2000-07-27 2004-04-06 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
AU2001285334A1 (en) * 2000-08-29 2002-03-13 Peter Van Patten Combination for the treatment of migraine comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and acetylsalicylic acid
GB0021494D0 (en) * 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
US20050004199A1 (en) * 2000-09-18 2005-01-06 George Hartman Treatment of inflammation with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and an integrin alpha-v antagonist
DE10057366A1 (de) * 2000-11-18 2002-05-23 Mahle Gmbh Verfahren zur gießtechnischen Herstellung eines Kolbens mit einem gekühlten Ringträger
US6919352B2 (en) 2000-12-15 2005-07-19 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridinyl pyridine and pyrimidine therapeutic compounds
EP1377573B1 (en) 2000-12-15 2005-07-27 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridine derivatives
JP4092203B2 (ja) 2000-12-21 2008-05-28 ニトロメッド，インク． 新規のシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤としての置換アリール化合物、組成物、および使用方法
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
AUPR283801A0 (en) * 2001-02-01 2001-03-01 Australian National University, The Chemical compounds and methods
WO2002062391A2 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Pharmacia Corporation Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
DE10107683A1 (de) 2001-02-19 2002-08-29 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
AU2002248531A1 (en) 2001-03-08 2002-09-24 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyriadine derivatives
WO2002078700A1 (en) 2001-03-30 2002-10-10 Smithkline Beecham Corporation Pyralopyridines, process for their preparation and use as therapteutic compounds
US7695736B2 (en) 2001-04-03 2010-04-13 Pfizer Inc. Reconstitutable parenteral composition
ATE332301T1 (de) 2001-04-10 2006-07-15 Smithkline Beecham Corp Antivirale pyrazolopyridin verbindungen
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
WO2002088124A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolo'1,5-a!pyridine derivatives
US6756498B2 (en) 2001-04-27 2004-06-29 Smithkline Beecham Corporation Process for the preparation of chemical compounds
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
EP1423114A4 (en) * 2001-05-04 2006-05-17 Merck & Co Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING MIGRAINE
ES2361148T3 (es) 2001-05-11 2011-06-14 Endo Pharmaceuticals Inc. Forma de dosificación de opioides de liberación controlada resistente al abuso.
GB0112802D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112810D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
CN1547474A (zh) * 2001-05-31 2004-11-17 含选择性环加氧酶-2抑制剂及一元醇的可渗透皮肤的组合物
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
CN1518550A (zh) 2001-06-21 2004-08-04 ʷ��˿�������ȳ�ķ���޹�˾ 用于预防和治疗疱疹病毒感染的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物
ATE298749T1 (de) 2001-07-05 2005-07-15 Pfizer Prod Inc Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazole als entzündungshemmende/analgetische mittel
DE60230632D1 (de) 2001-07-18 2009-02-12 Euro Celtique Sa Pharmazeutische kombinationen von oxycodon und naloxon
IS7142A (is) 2001-08-06 2004-02-05 Euroceltique S.A. Lyfjasamsetningar, sem innihalda morfíngerandaefni, ásamt losanlegu en hömdu mótlyfi
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
AU2002324624A1 (en) 2001-08-06 2003-02-24 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
GB0119477D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
WO2003018575A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Wyeth Holdings Corporation 5-substituted-3(2h)-furanones useful for inhibition of farnesyl-protein transferase
US20030114483A1 (en) * 2001-09-18 2003-06-19 Pharmacia Corporation Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
US20030236308A1 (en) * 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
YU34804A (sh) * 2001-09-26 2006-08-17 Pharmacia Corporation Organoleptički prihvatljivi preparati sa oralnim razlaganjem
GT200200183A (es) 2001-09-28 2003-05-23 Procedimiento para preparar derivados de heterocicloalquilsulfonil pirazol
EP1432712B1 (en) 2001-10-05 2006-05-17 SmithKline Beecham Corporation Imidazo-pyridine derivatives for use in the treatment of herpes viral infection
KR100810468B1 (ko) 2001-10-10 2008-03-07 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난1ｈ-인돌 유도체
KR100824233B1 (ko) 2001-10-10 2008-04-24 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난3,4-디하이드로-1ｈ-나프탈렌 유도체
WO2003037336A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer
WO2003049678A2 (en) 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
FR2833164B1 (fr) * 2001-12-07 2004-07-16 Oreal Compositions cosmetiques antisolaires a base d'un melange synergique de filtres et utilisations
ATE373000T1 (de) 2001-12-11 2007-09-15 Smithkline Beecham Corp Pyrazolopyridin-derivate als antiherpesmittel
US20040082940A1 (en) * 2002-10-22 2004-04-29 Michael Black Dermatological apparatus and method
DE10162120A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-18 Berolina Drug Dev Ab Svedala Deuterierte substituierte Dihydrofuranone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US6667330B2 (en) 2002-01-31 2003-12-23 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Furanone derivatives
US7985771B2 (en) * 2002-01-31 2011-07-26 Monsanto Technology Llc Furanone derivatives
EP2425823A1 (en) 2002-04-05 2012-03-07 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
CN1659131A (zh) * 2002-04-08 2005-08-24 葛兰素集团有限公司 2－((2－烷氧基)－苯基)－环戊－1－烯基)芳香碳－以及杂环羧酸及其衍生物
IL164163A0 (en) * 2002-04-09 2005-12-18 Pharmacia Corp Process for preparing a finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
US7329401B2 (en) 2002-04-15 2008-02-12 The Regents Of The University Of California Cyclooxygenase-2 selective agents useful as imaging probes and related methods
WO2003088814A2 (en) 2002-04-17 2003-10-30 The Cleveland Clinic Foundation Systemic marker for monitoring anti-inflammatory and antioxidant actions of therapeutic agents
AU2003215867A1 (en) * 2002-04-22 2003-11-03 Pfizer Products Inc. Indol-2-ones as selective inhibitors of cyclooxygenase-2
GB0210121D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Celltech R&D Ltd Biological products
HUE027779T2 (hu) 2002-05-09 2016-11-28 Brigham & Womens Hospital Inc 1L1RL-1 egy kardiovaszkuláris betegség markereként
US7273616B2 (en) * 2002-05-10 2007-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Genetically engineered cell lines and systems for propagating Varicella zoster virus and methods of use thereof
KR100804827B1 (ko) * 2002-05-17 2008-02-20 씨제이제일제당 (주) 티아졸리딘-4-온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20030225054A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-04 Jingwu Duan Combined use of tace inhibitors and COX2 inhibitors as anti-inflammatory agents
KR100478467B1 (ko) 2002-06-24 2005-03-23 씨제이 주식회사 피라졸-3-온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100465455B1 (ko) 2002-06-24 2005-01-13 씨제이 주식회사 2-티옥소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US7087630B2 (en) * 2002-06-27 2006-08-08 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase 2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US7211598B2 (en) * 2002-06-28 2007-05-01 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrozone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US20040063697A1 (en) * 2002-07-02 2004-04-01 Isakson Peter C. Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thrombolytic agents for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
KR100467668B1 (ko) 2002-08-07 2005-01-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
EP1546128B1 (en) * 2002-08-19 2006-05-03 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives as selective cox-2 inhibitors
DE10238045A1 (de) 2002-08-20 2004-03-04 Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
EP1551372B8 (en) 2002-09-20 2018-08-01 Alpharma Pharmaceuticals LLC Sequestering subunit and related compositions and methods
US8303511B2 (en) * 2002-09-26 2012-11-06 Pacesetter, Inc. Implantable pressure transducer system optimized for reduced thrombosis effect
EP1546148A1 (en) 2002-10-03 2005-06-29 SmithKline Beecham Corporation Therapeutic compounds based on pyrazolopyridine derivatives
DE60335957D1 (de) * 2002-10-08 2011-03-17 Rinat Neuroscience Corp Verfahren zur behandlung von postoperativen schmerzen durch verabreichung eines antikörpers gegen nervenwachstumsfaktor und diesen enthaltende zusammensetzungen
WO2005000194A2 (en) 2002-10-08 2005-01-06 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating post-surgical pain by administering an anti-nerve growth factor antagonist antibody and compositions containing the same
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
CA2501365C (en) * 2002-10-30 2011-05-31 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
GB0225548D0 (en) * 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2003283096A1 (en) * 2002-11-05 2004-06-07 Merck Frosst Canada And Co. Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
US20040185110A1 (en) * 2002-11-08 2004-09-23 Ronald Harland Formulations of low solubility bioactive agents and processes for making the same
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
KR100470075B1 (ko) 2002-11-21 2005-02-05 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
GB0227443D0 (en) * 2002-11-25 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
KR100491317B1 (ko) 2002-11-26 2005-05-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100470076B1 (ko) 2002-11-27 2005-02-05 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
ES2341240T3 (es) 2002-12-13 2010-06-17 Warner-Lambert Company Llc Ligando alfa-2-delta para tratar los sintomas del tracto urinario inferior.
CN1726018A (zh) * 2002-12-19 2006-01-25 法玛西雅公司 使用环加氧酶－2选择性抑制剂或环加氧酶－2抑制剂联合抗病毒剂治疗疱疹病毒感染的方法和组合物
AU2003300264A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
US7569364B2 (en) * 2002-12-24 2009-08-04 Pfizer Inc. Anti-NGF antibodies and methods using same
KR101250818B1 (ko) * 2002-12-24 2013-04-15 리나트 뉴로사이언스 코프. 항-ｎｇｆ 항체 및 그것을 이용하는 방법
US9498530B2 (en) 2002-12-24 2016-11-22 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
ES2215474B1 (es) 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
AU2003303631B2 (en) * 2002-12-26 2008-05-29 Nuvo Pharmaceuticals (Ireland) Designated Activity Company Multilayer Dosage Forms Containing NSAIDs and Triptans
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20070265606A1 (en) * 2003-02-14 2007-11-15 Reliant Technologies, Inc. Method and Apparatus for Fractional Light-based Treatment of Obstructive Sleep Apnea
US7655231B2 (en) 2003-02-19 2010-02-02 Pfizer Inc. Methods for treating pain by administering a nerve growth factor antagonist and an NSAID
US20050009931A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-13 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
RU2325189C2 (ru) * 2003-03-20 2008-05-27 Фармация Корпорейшн Способ и фармацевтическая композиция для доставки противовоспалительного средства
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050004098A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-06 Britten Nancy Jean Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
TWI347201B (en) 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
US20040220187A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040229803A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-18 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004093813A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004093816A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent
WO2004100895A2 (en) * 2003-05-13 2004-11-25 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
US20060160776A1 (en) * 2003-05-28 2006-07-20 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
GEP20084406B (en) 2003-05-30 2008-06-25 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
CN1309717C (zh) * 2003-06-03 2007-04-11 李小虎 4－芳基－5h－噻吩－2－酮衍生物、其制法和用途
BRPI0410807A (pt) * 2003-06-06 2006-06-27 Glaxo Group Ltd composição farmacêutica, e, método pata tratar um mamìfero sofrendo de ou susceptìvel a condições associadas com dor cefálica
US20060173062A1 (en) * 2003-06-20 2006-08-03 Boice Judith A Use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors for the treatment of endometriosis
EP1643995A1 (en) * 2003-06-24 2006-04-12 Pharmacia Corporation Treatment of migraine accompanied by nausea
US20050101597A1 (en) * 2003-07-10 2005-05-12 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitior and a non-NMDA glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
WO2005009354A2 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ikk inhibitor for the treatment of ischemic-mediated central nervous system disorders or injury
US20070010571A1 (en) * 2003-08-20 2007-01-11 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
EP1667643A4 (en) * 2003-08-28 2008-03-05 Nitromed Inc NITROSIS AND NITROSYL CARDIOVASCULAR COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
HUE027546T2 (hu) 2003-08-29 2016-10-28 Brigham & Womens Hospital Inc Hidantoin-származékok mint sejt nekrózis inhibitorok
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
US20050131028A1 (en) * 2003-09-11 2005-06-16 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the extended duration treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders
PL1663229T3 (pl) 2003-09-25 2010-09-30 Euro Celtique Sa Farmaceutyczne kombinacje hydrokodonu i naltreksonu
GB0323581D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0323585D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0323584D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
FR2860792B1 (fr) * 2003-10-10 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de thiophene-2-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005044227A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-19 Glenmark Pharmaceuticals Limited Topical pharmaceutical compositions
US20050100594A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Nilendu Sen Pharmaceutical formulation containing muscle relaxant and COX-II inhibitor
DE602004028150D1 (de) * 2003-11-26 2010-08-26 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
AU2004296829A1 (en) 2003-12-05 2005-06-23 The Cleveland Clinic Foundation Risk markers for cardiovascular disease
US7070816B2 (en) * 2003-12-05 2006-07-04 New Chapter, Inc. Methods for treating prostatic intraepithelial neoplasia with herbal compositions
US7067159B2 (en) * 2003-12-05 2006-06-27 New Chapter, Inc. Methods for treating prostate cancer with herbal compositions
US20090131342A1 (en) * 2004-01-22 2009-05-21 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use
BRPI0506994A (pt) 2004-01-22 2007-07-03 Pfizer derivados de triazol que inibem a atividade antagonista da vasopressina
WO2005081954A2 (en) * 2004-02-25 2005-09-09 Wyeth Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1b
US20050203081A1 (en) * 2004-02-25 2005-09-15 Jinbo Lee Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B
NZ549990A (en) 2004-04-07 2009-08-28 Rinat Neuroscience Copr Methods for treating bone cancer pain by administering a nerve growth factor antagonist
MXPA06012510A (es) * 2004-04-28 2006-12-15 Pfizer Derivados de 3-heterociclil-4-fenil-triazol como inhibidores del receptor de vasopresina via.
GB0410121D0 (en) * 2004-05-06 2004-06-09 Glaxo Group Ltd Compounds
US7507823B2 (en) * 2004-05-06 2009-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Process of making aripiprazole particles
US20080138282A1 (en) * 2004-06-03 2008-06-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Radiolabeled Arylsulfonyl Compounds and Uses Thereof
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
LT1765292T (lt) 2004-06-12 2018-01-10 Collegium Pharmaceutical, Inc. Nuo piktnaudžiavimo apsaugotos vaistų formos
AU2005262373B2 (en) 2004-07-01 2011-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
ES2257929B1 (es) * 2004-07-16 2007-05-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como agentes terapeuticos.
CA2574627A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Pharmacia Corporation Compositions for treatment of inflammation and pain using a combination of a cox-2 selective inhibitor and a ltb4 receptor antagonist
WO2006137839A2 (en) 2004-08-24 2006-12-28 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating cyclooxygenase-2 mediated diseases or conditions in patients at risk of thrombotic cardiovascular events
US7622142B2 (en) * 2004-09-14 2009-11-24 New Chapter Inc. Methods for treating glioblastoma with herbal compositions
US20060064133A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Cardiac Pacemakers, Inc. System and method for deriving relative physiologic measurements using an external computing device
US8067464B2 (en) 2004-10-04 2011-11-29 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
CA2624601C (en) 2004-10-06 2018-07-03 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment
AU2005304770A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Nicox S.A. Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods for the treatment of ophthalmic disorders
AU2005306629A1 (en) * 2004-11-15 2006-05-26 Nicox S.A. Diuretic compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor groups, compositions and methods of use
WO2006066968A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Glaxo Group Limited Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
US8481565B2 (en) 2004-12-27 2013-07-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for stabilizing anti-dementia drug
WO2006078995A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Nitromed, Inc. Cardiovascular compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor group compositions and methods of use
EP1848424B1 (en) * 2005-01-31 2017-04-05 Mylan Laboratories, Inc Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol
JP2008530226A (ja) * 2005-02-16 2008-08-07 ニトロメッド インコーポレーティッド 抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩、組成物、および使用法
US7521435B2 (en) * 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
WO2006093864A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-08 Nitromed, Inc. Cardiovascular compounds comprising nitric oxide enhancing groups, compositions and methods of use
WO2006099058A2 (en) * 2005-03-09 2006-09-21 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide enhancing salts of angiotensin ii antagonists, compositions and methods of use
WO2006110918A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
WO2006118265A1 (ja) * 2005-04-28 2006-11-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. 抗痴呆薬を含有する組成物
US20060251702A1 (en) * 2005-05-05 2006-11-09 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
EP1885713A1 (en) * 2005-05-18 2008-02-13 Pfizer Limited 1, 2, 4 -triazole derivatives as vasopressin antagonists
EP1883614A4 (en) * 2005-05-23 2010-04-14 Nicox Sa ORGANIC NITRIC OXIDES IMPROVING SALTS FROM NON-SUBSTITUTE INFLAMMATORY COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND USES THEREOF
EP1982711A1 (en) 2005-05-31 2008-10-22 Mylan Laboratories, Inc Compositions comprsing nebivolol
WO2007016677A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing antimicrobial compounds, compositions and methods of use
TWI387592B (zh) 2005-08-30 2013-03-01 Novartis Ag 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法
EP1942909A4 (en) * 2005-10-04 2010-01-06 Nitromed Inc METHODS OF TREATING RESPIRATORY DISORDERS
US8119358B2 (en) 2005-10-11 2012-02-21 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
AU2006313430B2 (en) 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7838023B2 (en) * 2005-11-16 2010-11-23 Nitromed, Inc. Furoxan compounds, compositions and methods of use
TW200735866A (en) 2005-11-18 2007-10-01 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for the treatment of proliferative disorders
WO2007075541A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing glutamic acid compounds, compositions and methods of use
WO2007075542A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing pyruvate compounds, compositions and methods of use
EP1978964A4 (en) 2006-01-24 2009-12-09 Merck & Co Inc JAK2 tyrosine kinase Inhibition
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2007109056A2 (en) 2006-03-15 2007-09-27 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of gelsolin to diagnose and treat inflammatory diseases
EP2007705A4 (en) * 2006-03-29 2011-09-07 Nicox Sa NITROGEN MONOXIDE REINFORCING PROSTAGLANDIN COMPOUNDS, COMPOSITION AND APPLICATION PROCESS
KR101464385B1 (ko) 2006-04-19 2014-11-21 노파르티스 아게 ６-ｏ-치환된 벤즈옥사졸 및 벤조티아졸 화합물, 및 ｃｓｆ-１ｒ 신호전달의 억제 방법
US20080057590A1 (en) 2006-06-07 2008-03-06 Mickey Urdea Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
EP2526932B1 (en) 2006-06-19 2017-06-07 Alpharma Pharmaceuticals LLC Pharmaceutical composition
US8128460B2 (en) * 2006-09-14 2012-03-06 The Material Works, Ltd. Method of producing rust inhibitive sheet metal through scale removal with a slurry blasting descaling cell
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
WO2008052198A2 (en) * 2006-10-26 2008-05-02 Reliant Technologies, Inc. Methods of increasing skin permeability by treatment with electromagnetic radiation
JP5280368B2 (ja) 2006-10-31 2013-09-04 バイオ−テック エンバイロメンタル，エルエルシー 高分子材料を生分解性にする化学添加剤
US8513329B2 (en) 2006-10-31 2013-08-20 Bio-Tec Environmental, Llc Chemical additives to make polymeric materials biodegradable
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
MX2009006575A (es) 2006-12-22 2009-07-02 Recordati Ireland Ltd Terapia de combinacion de trastornos del tracto urinario inferior con ligandos a2d y farmacos anti-inflamatorios no esteroidales (nsaids).
EP2336120B1 (en) 2007-01-10 2014-07-16 MSD Italia S.r.l. Combinations containing amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
CA2676413A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-31 Mallinckrodt Inc. Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands
JP5330274B2 (ja) 2007-03-01 2013-10-30 ノバルティス アーゲー Ｐｉｍキナーゼ阻害剤およびその使用方法
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200849035A (en) 2007-04-18 2008-12-16 Tethys Bioscience Inc Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
AU2008254425A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Novartis Ag CSF-1R inhibitors, compositions, and methods of use
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
CN101801188A (zh) 2007-07-12 2010-08-11 特拉加拉医药品公司 治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法和组合物
US7943658B2 (en) * 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
CA2699157A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
US8598184B2 (en) 2008-03-03 2013-12-03 Tiger Pharmatech Protein kinase inhibitors
GB2460915B (en) 2008-06-16 2011-05-25 Biovascular Inc Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2009288245B2 (en) 2008-08-27 2012-12-20 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
CN101429181A (zh) * 2008-12-18 2009-05-13 毛近隆 对羟基苯丙烯酸衍生物及其应用
US20100160351A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
WO2010071865A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
MX347106B (es) 2009-03-10 2017-04-12 Euro-Celtique S A * Coposiciones farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden oxicodona y naloxona.
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
WO2011032175A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Nuon Therapeutics, Inc. Combination formulations of tranilast and allopurinol and methods related thereto
KR101485645B1 (ko) 2009-10-14 2015-01-22 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 ｐ53 활성을 증가시키는 치환된 피페리딘 및 그의 용도
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8586624B2 (en) 2009-12-16 2013-11-19 N30 Pharmaceuticals, Inc. Thiophene inhibitors of S-nitrosoglutathione reductase
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2013518618A (ja) 2010-02-01 2013-05-23 ザ・ホスピタル・フォー・シック・チルドレン 再狭窄を治療および予防するための遠隔虚血コンディショニング
SG10201502031XA (en) 2010-03-31 2015-05-28 Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction
EP2563759B1 (en) 2010-04-27 2022-04-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
AU2011248877B9 (en) 2010-04-27 2015-11-05 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
WO2012004604A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Convergence Pharmaceuticals Limited Tetrazole compounds as calcium channel blockers
CN107090456B (zh) 2010-08-02 2022-01-18 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1基因表达的抑制
EP4079856A1 (en) 2010-08-17 2022-10-26 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
ES2910305T3 (es) 2010-08-19 2022-05-12 Zoetis Belgium S A Anticuerpos anti-NGF y su uso
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
US9079891B2 (en) 2010-08-27 2015-07-14 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012085656A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Purdue Pharma L.P. Encased tamper resistant controlled release dosage forms
KR20140075807A (ko) 2010-12-23 2014-06-19 퍼듀 퍼머 엘피 탬퍼 저항성 고체 경구 투여 형태
US8933132B2 (en) 2011-01-19 2015-01-13 Convergence Pharmaceuticals Limited Tricyclic substituted benzenesulfonamide piperazine derivatives as CAV2.2 calcium channel blockers
US20140045847A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
HUE054437T2 (hu) 2011-05-20 2021-09-28 H Lundbeck As Anti-CGRP készítmények és alkalmazásuk
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2013066729A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
EP2844261B1 (en) 2012-05-02 2018-10-17 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
JP6377054B2 (ja) 2012-05-11 2018-08-22 リセット セラピューティークス， インコーポレイテッド クリプトクロム調節薬としてのカルバゾール含有スルホンアミド
EP2859018B1 (en) 2012-06-06 2021-09-22 Zoetis Services LLC Caninized anti-ngf antibodies and methods thereof
EP2900241B1 (en) 2012-09-28 2018-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
SI2925888T1 (en) 2012-11-28 2018-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds and methods for the treatment of cancer
RU2690663C2 (ru) 2012-12-20 2019-06-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Замещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов hdm2
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
MX2015010041A (es) 2013-02-05 2015-10-30 Purdue Pharma Lp Formulacion farmaceuticas resistentes a la alteracion.
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
WO2014145022A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 President And Fellows Of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
TWI634114B (zh) 2013-05-08 2018-09-01 永恒生物科技公司 作為激酶抑制劑之呋喃酮化合物
EP3019171B1 (en) 2013-07-11 2018-09-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4)
CN105517551A (zh) 2013-07-23 2016-04-20 欧洲凯尔特公司 用于在患有疼痛和导致肠生态失调和/或提高肠细菌移位风险之疾病的患者中治疗疼痛的羟考酮与纳洛酮的组合
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US9611263B2 (en) 2013-10-08 2017-04-04 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US10413520B2 (en) 2014-01-29 2019-09-17 Crystalgenomics, Inc. Oral pharmacological composition including 5-{4-(amino sulfonyl)phenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-fluorophenyl)-3(2H)-furanone having crystalline structure with excellent stability
KR101446601B1 (ko) * 2014-01-29 2014-10-07 크리스탈지노믹스(주) 5-(4-(아미노설포닐)페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오로페닐)-3(2h)-퓨라논을 포함하는 약학적 조성물 및 캡슐 제형
TWI690521B (zh) 2014-04-07 2020-04-11 美商同步製藥公司 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
RU2563876C1 (ru) * 2014-11-11 2015-09-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный университет" (СПбГУ) Способ получения 2,2-диалкил-4,5-диарилфуран-3(2н)-онов
EP3267996B1 (en) 2015-03-12 2020-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity
WO2016144849A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of irak4 activity
WO2016144844A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide inhibitors of irak4 activity
EP3292213A1 (en) 2015-05-04 2018-03-14 Academisch Medisch Centrum Biomarkers for the detection of aspirin insensitivity
JP7116685B2 (ja) 2016-04-15 2022-08-10 エイチ． ルンドベック アー／エス ヒト化抗ｐａｃａｐ抗体及びそれらの使用
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations
CN109475527A (zh) 2016-07-21 2019-03-15 荷兰联合利华有限公司 用于治疗皮肤损伤的内酰胺
US11160787B2 (en) 2016-07-21 2021-11-02 Conopco, Inc. 4-(4-chlorophenyl)-5-methylene-pyrrol-2-one and 5-methylene-4-(p-tolyl)pyrrol-2-one for use in the treatment of gram negative bacterial infections
US10875830B2 (en) 2016-07-21 2020-12-29 Conopeo, Inc. Method of treatment
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
AU2019234213A1 (en) 2018-03-12 2020-09-03 Zoetis Services Llc Anti-NGF antibodies and methods thereof
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
MA53652A (fr) 2018-09-19 2021-07-28 Modernatx Inc Lipides peg de haute pureté et leurs utilisations
MA53650A (fr) 2018-09-19 2021-07-28 Modernatx Inc Lipides peg et leurs utilisations
WO2020106522A1 (en) 2018-11-21 2020-05-28 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Purified forms of rofecoxib, methods of manufacture and use
CN110452199B (zh) * 2019-09-03 2021-03-30 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
CN110452198B (zh) * 2019-09-03 2021-03-26 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
US10945992B1 (en) 2019-11-13 2021-03-16 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms of rofecoxib and related methods
CA3160153A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Michelle Machacek Prmt5 inhibitors
CN114014824B (zh) * 2020-12-09 2023-06-13 上海科技大学 一种杂环化合物的应用
CN117015540A (zh) * 2021-03-11 2023-11-07 南京明德新药研发有限公司 噻吩类化合物及其应用
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease
US11161833B1 (en) 2021-04-09 2021-11-02 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Deuterated etoricoxib, methods of manufacture, and use thereof
EP4392447A1 (en) 2021-08-27 2024-07-03 H. Lundbeck A/S Treatment of cluster headache using anti-cgrp antibodies

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH423473A (de) * 1963-01-19 1966-10-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung eines photographischen Farbenbildes unter Verwendung neuer Thiophenverbindungen als Farbstoffbildner für Purpurfarbstoffe
GB1263940A (en) * 1968-08-02 1972-02-16 Innothera Lab Sa 0-phenyl-pyrroles
US3743656A (en) * 1969-05-01 1973-07-03 Wyeth John & Brother Ltd Thiophene and furan lower alkanoic acids and derivatives
GB1381860A (en) * 1971-06-03 1975-01-29 Wyeth John & Brother Ltd Tetrazole derivatives
JPS4891058A (hu) * 1972-03-10 1973-11-27
JPS4891061A (hu) * 1972-03-10 1973-11-27
US3957791A (en) * 1972-09-25 1976-05-18 Sandoz, Inc. Hydroxyalkyl-piperazino-quinoline nitrates
JPS50121261A (hu) * 1974-03-12 1975-09-23
GB1479297A (en) * 1974-07-04 1977-07-13 Beecham Group Ltd 4-substituted butan-2-ones but-3-en-2-ones butan-2-ols and but-3-en-2-ols and pharmaceutical compositions containing them
US4229207A (en) * 1975-08-15 1980-10-21 Ciba-Geigy Corporation Esters of 1,2-diphenyl-cyclohex-1-ene-4-carboxylic acid
GB2000170B (en) * 1977-06-06 1982-02-24 Eastman Kodak Co Electrophoretic migration imaging materials and process
EP0003002B1 (de) * 1977-12-22 1984-06-13 Ciba-Geigy Ag Verwendung von aromatisch-aliphatischen Ketonen als Photoinitiatoren, photopolymerisierbare Systeme enthaltend solche Ketone und neue aromatisch-aliphatische Ketone
US4206220A (en) * 1978-07-13 1980-06-03 Interx Research Corporation Prodrugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US4302461A (en) * 1979-08-09 1981-11-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 5-substituted-2,3-diarylthiophenes
US4427693A (en) * 1981-08-05 1984-01-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α,α-bis (polyhalomethyl)-2-thiophenemethanamines
US4381311A (en) * 1980-12-29 1983-04-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-(polyhalomethyl)-2-thiophenemethanols
US4820827A (en) * 1982-03-03 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company 2,3-diaryl-5-bromothiophene compounds of use for the treatment of inflammaton and dysmenorrhea
EP0087629B1 (en) * 1982-03-03 1986-01-15 E.I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes
US4432974A (en) * 1982-03-04 1984-02-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-silyl thiophenes
US4477463A (en) * 1982-05-10 1984-10-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory and/or analgesic 1-alkyl-4,5-diaryl-2-fluoroalkyl-1H-pyrroles
JPS5916884A (ja) * 1982-07-19 1984-01-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規フラン化合物
US4543207A (en) * 1982-12-25 1985-09-24 Nippon Petrochemicals Company, Limited Electrical insulating oil and oil-filled electrical appliances
US4539332A (en) * 1983-11-14 1985-09-03 Merck & Co., Inc. 2,5-Diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF-antagonists
US4968817A (en) * 1984-07-27 1990-11-06 National Distillers And Chemical Corporation Manufacture of gamma-crotonolactone by carbonylation of glycidol
US4652582A (en) * 1985-01-09 1987-03-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory-2-halo-4,5-diarylpyrroles
DE3615157A1 (de) * 1986-05-05 1987-11-12 Schwabe Willmar Gmbh & Co 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe
JPS6368581A (ja) * 1986-09-11 1988-03-28 Sekisui Chem Co Ltd α，β−不飽和γ−ブチロラクトンの製造方法
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
DE3718527A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2(5h)-furanonen
EP0300688A1 (en) * 1987-07-21 1989-01-25 FISONS plc Pyrrole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3817808A1 (de) * 1987-07-21 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2-substituierten pyrrolen
DE3739882A1 (de) * 1987-11-25 1989-06-08 Bayer Ag Substituierte hydroxylamine
US4929525A (en) * 1987-12-08 1990-05-29 Fuji Electric Co., Ltd. Photoconductor for electrophotography containing azo or disazo compound
US5229386A (en) * 1989-01-05 1993-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5217971A (en) * 1989-01-05 1993-06-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds and pharmaceutical composition comprising the same
US5145860A (en) * 1989-01-05 1992-09-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds and pharmaceutical composition comprising the same
US5196532A (en) * 1989-02-08 1993-03-23 Basf Aktiengesellschaft Diaryl-substituted heterocyclic compounds, their preparation and drugs and cosmetics obtained therefrom
EP0388909A3 (en) * 1989-03-22 1991-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE3915450A1 (de) * 1989-05-11 1990-11-15 Gerd Prof Dr Dannhardt Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie
IE902465A1 (en) * 1989-07-07 1991-02-13 Schering Corp Pharmaceutically active compounds
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
DE4014420A1 (de) * 1989-09-23 1991-04-04 Bayer Ag 5h-furan-2-on-derivate
US5207817A (en) * 1989-09-23 1993-05-04 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 5H-furan-2-one derivatives
JPH05506215A (ja) * 1990-04-17 1993-09-16 アラーガン、インコーポレイテッド 抗炎症剤としての５および／または４位で置換した２（５ｈ）―フラノン
GB9012936D0 (en) * 1990-06-11 1990-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH04279672A (ja) * 1991-03-06 1992-10-05 Mita Ind Co Ltd フェニレンジアミン系化合物およびそれを用いた電子写真感光体
JP3014162B2 (ja) * 1991-04-24 2000-02-28 積水化学工業株式会社 α，β−不飽和γ−ブチロラクトンの製造方法
IT1254558B (it) * 1992-03-26 1995-09-25 Mini Ricerca Scient Tecnolog Composti a base di 3,4-diaril-(5h)-furan-2-one ad attivita' fungicida 3
US5274072A (en) * 1992-05-04 1993-12-28 Eastman Kodak Company Polyester composition having copolymerized therein a light absorbing compound
DE9422447U1 (de) * 1993-01-15 2002-10-17 G D Searle Llc Chicago 3,4-Diarylthiophene und Analoga davon, sowie deren Verwendung als entzündungshemmende Mittel
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
AU693110B2 (en) * 1993-08-19 1998-06-25 Warner-Lambert Company Substituted 2(5H)furanone, 2(5H)thiophenone and 2(5H)pyrrolone derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists
CN1143365A (zh) 1994-01-10 1997-02-19 麦克弗罗斯特(加拿大)有限公司 作为cox-2抑制剂的苯基杂环类化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US5710140A (en) 1998-01-20
CA2176973A1 (en) 1994-12-25
MX9404749A (es) 1995-01-31
CA2176973C (en) 2000-08-22
ZA944501B (en) 1995-03-13
PL178203B1 (pl) 2000-03-31
EP0754687A1 (en) 1997-01-22
SK284114B6 (sk) 2004-09-08
CA2278241C (en) 2006-03-14
HK1027474A1 (en) 2001-01-12
AU691119B2 (en) 1998-05-07
AU6197096A (en) 1996-10-31
IL123002A (en) 2001-04-30
CA2176974C (en) 1999-08-24
FI956119A (fi) 1995-12-19
RU2131423C1 (ru) 1999-06-10
FI20012510A (fi) 2001-12-19
FI112222B (fi) 2003-11-14
BG100247A (bg) 1996-06-28
DE69410092T2 (de) 1998-12-17
CA2364039A1 (en) 1995-01-05
US5550142A (en) 1996-08-27
CA2163888A1 (en) 1995-01-05
AU6967494A (en) 1995-01-17
NZ267386A (en) 1998-02-26
TW326042B (en) 1998-02-01
EP0705254A1 (en) 1996-04-10
SK150295A3 (en) 1997-01-08
KR100215358B1 (ko) 1999-08-16
ATE165825T1 (de) 1998-05-15
US6239173B1 (en) 2001-05-29
DK0705254T3 (da) 1999-01-25
UA48939C2 (uk) 2002-09-16
CA2278241A1 (en) 1994-12-25
NO307253B1 (no) 2000-03-06
LV12209B (en) 1999-03-20
ES2115237T3 (es) 1998-06-16
JP2977137B2 (ja) 1999-11-10
HU9503319D0 (en) 1996-01-29
RO115354B1 (ro) 2000-01-28
CZ314695A3 (en) 1996-05-15
LV12209A (lv) 1999-01-20
CZ288175B6 (en) 2001-05-16
IL110031A (en) 2000-01-31
CN1058008C (zh) 2000-11-01
BR9406979A (pt) 1996-03-05
EP0705254B1 (en) 1998-05-06
WO1995000501A3 (en) 1995-04-13
SI0705254T1 (en) 1998-08-31
BG63161B1 (bg) 2001-05-31
FI956119A0 (fi) 1995-12-19
EP0822190A1 (en) 1998-02-04
CA2176974A1 (en) 1994-12-25
FI114913B (fi) 2005-01-31
US5536752A (en) 1996-07-16
IL123002A0 (en) 1998-08-16
CY2098B1 (en) 2002-04-05
NO955256D0 (no) 1995-12-22
SA94150039B1 (ar) 2005-09-19
DE69410092D1 (en) 1998-06-10
CN1295065A (zh) 2001-05-16
CN1129576C (zh) 2003-12-03
PL312196A1 (en) 1996-04-01
HUT74070A (en) 1996-10-28
EP0980866A3 (en) 2000-03-08
JPH09500372A (ja) 1997-01-14
HRP940373A2 (en) 1996-12-31
IL110031A0 (en) 1994-10-07
US5474995A (en) 1995-12-12
YU49053B (sh) 2003-08-29
SG52703A1 (en) 1998-09-28
YU40394A (sh) 1997-08-22
NO955256L (no) 1996-02-23
CN1125944A (zh) 1996-07-03
EP0980866A2 (en) 2000-02-23
WO1995000501A2 (en) 1995-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227913B1 (en) Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors
FI108792B (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten furanonijohdannaisten valmistamiseksi
TW426679B (en) (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as cox-2 inhibitors
JP3600156B2 (ja) ビアリル−酢酸誘導体および該化合物のｃｏｘ−２阻害薬としての使用
EP0788476B1 (en) Stilbene derivatives useful as cyclooxygenase-2 inhibitors
US5436265A (en) 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
EP1246809B1 (en) 5-aryl-1h-1,2,4-triazole compounds as inhibitors of cyclooxygenase-2 and pharmaceutical compositions containing them
US5521213A (en) Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
ES2236829T3 (es) Acidos beta-sulfonil hidroxamicos como inhibidores de las metaloproteinas de la matriz.
CZ79297A3 (en) Process for preparing phenylheterocyclic compounds
WO2021020429A1 (ja) Ｌｐａ１受容体を拮抗するウレア化合物
CA2517490A1 (en) Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
US6486194B2 (en) Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
KR100606989B1 (ko) 히드록삼산 유도체 및 그 의약 용도
PT91788A (pt) Processo de preparacao de pro-drogas antagonistas do leucotrieno
WO1993013057A1 (en) Substituted benzenesulfonamide derivative
JP2002069054A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としてのフェニルヘテロ環
JP4280326B2 (ja) インドール誘導体、並びにモノ−及びジ−アザ−インドール誘導体
AU2004240700B2 (en) Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5H)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: MERCK FROSST CANADA & CO., CA

GB9A Succession in title

Owner name: MERCK FROSST COMPANY, CA

Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK FROSST CANADA INC., CA; MERCK FROSST CANADA & CO., CA

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees