JP2977137B2 - シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としてのフェニルヘテロ環 - Google Patents

シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としてのフェニルヘテロ環

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、シクロオキシゲナーゼ媒介疾病の治療のた
めの化合物及びその医薬組成物と、シクロオキシゲナー
ゼ媒介疾病の治療方法とに係る。
非ステロイド性抗炎症薬は、シクロオキシゲナーゼと
しても知られているプロスタグランジンG/Hシンターゼ
の阻害によって、その抗炎症活性と鎮痛活性と下熱活性
の殆どを及ぼし、ホルモン誘導子宮収縮と特定のタイプ
の癌の増殖とを抑制する。最近までのところ、シクロオ
キシゲナーゼは１つの形態だけが確認されているにすぎ
ず、この形態は、仔ウシ精嚢中で最初に発見されたシク
ロオキシゲナーゼ−１又はその構成酵素に対応する。最
近になって、ニワトリとハツカネズミとヒトとから、シ
クロオキシゲナーゼの第２の誘導形態（シクロオキシゲ
ナーゼ−２）に関する遺伝子がクローン化され、配列決
定され、確認されている。この酵素は、ヒツジ、ハツカ
ネズミ、ヒトから同様にクローン化され、配列決定さ
れ、確認されているシクロオキシゲナーゼ−１とは異な
っている。シクロオキシゲナーゼの第２の形態であるシ
クロオキシゲナーゼ−２は、マイトジェン、エンドトキ
シン、ホルモン、サイトカイン、成長因子を含む幾つか
の試薬によって容易に且つ迅速に誘導されることが可能
である。プロスタグランジンは生理学的役割と病理学的
役割の両方を有するので、構成酵素であるシクロオキシ
ゲナーゼ−１は、プロスタグランジンの内因性基礎放出
（endogenousbasal release）の主要な原因であり、従
って、胃腸統合性（gastrointestinal integrity）と
腎血液流との維持のような生理学的機能において重要で
あると本発明者は結論した。これとは対象的に、その誘
導形態であるシクロオキシゲナーゼ−２は、主として、
その酵素の迅速な誘導が抗炎症薬やホルモンや成長因子
やサイトカインのような薬剤に反応して生じるプロスタ
グランジンの病理学的作用の原因であると本発明者は考
える。従って、シクロオキシゲナーゼ−２に対する選択
的阻害剤は、従来の非ステロイト性抗炎症薬と同様の抗
炎症特性と下熱特性と鎮痛特性とを有し、加えて、ホル
モン誘導子宮収縮を阻害し、強力な抗癌作用を有する可
能性があり、これらの機構に基づく副作用のあるものは
少なくなると考えられる。特に、この化合物は、胃腸毒
性をもたらす可能性が低く、腎臓における副作用を生じ
させる恐れが少なく、出血時間に対する影響が少なく、
アスピリンに敏感な喘息患者の喘息発作を誘導する可能
性が低い。
発明の要約 本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２によって媒介さ
れる疾病の治療に有効な、次式Ｉの新規の化合物を含
む。
更に、本発明は、式Ｉの化合物の使用を含む、シクロ
オキシゲナーゼ−２によって媒介される疾病の治療のた
めの特定の医薬組成物と上記疾病の治療方法とを含む。
発明の詳細な説明 本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２によって媒介さ
れる疾病の治療に有効な、次式Ｉの新規の化合物又はそ
の医薬上許容可能な塩に係り、 前式中で、辺ｂは二重結合であり、且つ、辺ａと辺ｃ
とは単結合であり、 Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、 −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−CR5（R5′）−であり、 R1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2CH3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2NH2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）（NH）CH3、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（NH）NH2、 から成るグループから選択され、 R2が、 置換基が （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモからなる群から選択さ
れるハロ、 から成るグループから選択される、単置換又は二置換の
フェニルであり、 R5とR5′は共に （ａ）水素、又は （ｂ）メチル である。
本発明の一様態では、次式Ｉの化合物又はその医薬上
許容可能な塩が本発明の具体例の範囲内に含まれ、 前式中で、辺ｂが二重結合であり且つ辺ａと辺ｃが単
結合である時には、Ｘ−Ｙ−Ｚが、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−CR
5（R5′）−から成るグループから選択され、 R1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2CH3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2NH2 から成るグループから選択され、 R2が、 その置換基が （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモから成る群から選択さ
れるハロ、 から成るグループから選択される、単置換又は二置換の
フェニルから成るグループから選択され、 R5とR5′は共に （ａ）水素、又は （ｂ）メチル である。
本発明の化合物の例は、次のものを含む。
（ａ）３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メ
チルスルホニル）フエニル）−２−（5H）−フラノン、 （ｂ）３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（ア
ミノスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （ｃ）5,5−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）
−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−
（5H）−フラノン、又は、これらの医薬上許容可能な
塩。
本明細書で説明する化合物の幾つかは、１つ以上の不
斉中心を有し、従って、ジアステレオマーと光学異性体
を生じさせる可能性がある。本発明は、こうした発生可
能なジアステレオマーと、これらの対掌体として純粋な
ラセミ体形態と分割形態と、これらの医薬上許容可能な
塩とを含むことが意図されている。本明細書で説明され
る化合物の幾つかはオレフィン性二重結合を含み、特に
明示しない限り、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を
含むことが意図されている。
第２の態様では、本発明は、本明細書で開示される通
りに医薬上許容可能な基剤と上記に通りの無毒の治療有
効量の式Ｉの化合物とを含む、シクロオキシゲナーゼを
阻害するための及びシクロオキシゲナーゼ媒介疾病を治
療するための医薬組成物を含む。
この態様では、本発明は、本明細書で開示される通り
に医薬上許容可能な基剤と上記の通りの無毒の治療有効
量の式Ｉの化合物とを含む、シクロオキシゲナーゼ−２
を阻害するための及びシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾
病を治療するための医薬組成物を含む。
第３の態様では、本発明は、本明細書で開示される通
りに、シクロオキシゲナーゼを阻害し、COX−１よりもC
OX−２を選択的に阻害する活性薬剤によって有利に治療
されるシクロオキシゲナーゼ媒介疾病の治療のための方
法を含み、この方法は、上記の通りの無毒の治療有効量
の式Ｉの化合物を、上記治療を必要とする患者に投与す
ることを含む。
この明細書では、化合物が、「COX−２阻害を生じさ
せるためのIC50濃度」に対する「COX−１阻害を生じさ
せるためのIC50濃度」の比率が100以上である場合に、
その化合物がCOX−１よりもCOX−２を選択的に阻害する
と表現される。
本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物又はその医薬上
許容可能な塩を活性成分として含み、更に、医薬上許容
可能な基剤と随意に他の治療成分とを含むことが可能で
ある。術語「医薬上許容可能な塩」とは、有機塩基と無
機塩基を含む医薬上許容可能な無毒の塩基から調製され
た塩を意味する。無機塩基から得られる塩は、アルミニ
ウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄（II
I）塩、鉄（II）塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マ
ンガン（III）塩、亜マンガン塩、カリウム塩、ナトリ
ウム塩、亜鉛塩等を含む。特に好ましい塩は、アンモニ
ウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、
ナトリウム塩である。調剤上許容可能な無毒の有機塩基
から得られる塩は、第１アミン、第２アミン塩、第３ア
ミン塩、置換アミン（自然発生置換アミンを含む）塩、
環状アミン塩、塩基性イオン交換樹脂の塩であり、例え
ば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N
−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−
ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノ
ール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチ
ルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グ
ルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピル
アミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペ
ラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プ
リン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチル
アミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等を含む。
下記に示す治療方法の説明において式Ｉの化合物に言
及する場合に、この式Ｉの化合物がその医薬上許容可能
な塩も含むことを意図されているということを理解され
たい。
式Ｉの化合物は、リウマチ性熱、インフルエンザ又は
他のウイルス性感染に関連した症状、風邪、腰や頸の痛
み、月経困難、頭痛、歯痛、捻挫、疲労、筋炎、神経
痛、滑膜炎、関節炎（リウマチ様関節炎変性関節疾患
（骨関節炎）を含む）、通風、癒着性脊椎炎、滑液包
炎、熱傷、外傷、外科処置後や歯科処置後の痛みと熱と
炎症のような、様々な疾病における痛みと熱と炎症の改
善に有効である。これに加えて、こうした化合物は、細
胞新成形変形と転移腫瘍増殖とを抑制することも可能で
あり、従って、癌の治療にも使用可能である。式Ｉの化
合物は、早老性痴呆、老年性痴呆、特に、アルツハイマ
ー病に関連した痴呆（アルツハイマー性痴呆）を含む痴
呆の治療にも有効である。
式Ｉの化合物は、更に、収縮性プロスタノイドの合成
を妨げることによってプロスタノイド媒介平滑筋収縮を
抑制し、従って、月経困難と早産と喘息の治療に使用可
能である。
式Ｉの化合物は、その高いシクロオキシゲナーゼ−２
（COX−２）活性によって、及び／又は、上記定義の通
りにシクロオキシゲナーゼ−１よりもシクロオキシゲナ
ーゼ−２に対して選択的であることによって、特に、潰
瘍、胃炎、局所腸炎、潰瘍状大腸炎、憩室炎の患者、又
は、胃腸疾病の再発病歴を有する患者、GI出血、凝固異
常（例えば、低プロトロンビン血症）、血友病、又は、
他の出血障害（血小板機能の低下又は弱体化に関連した
出血障害）のある患者、腎臓疾病（例えば、腎機能の低
下）の患者、手術前の患者、抗凝固薬を摂取する患者、
NSAID誘発喘息を被り易い患者の場合のように、従来の
非ステロイド性抗炎症薬が禁忌であるような場合に、従
来の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）に代わる抗炎症
薬として有効であるだろう。
同様に、式Ｉの化合物は、他の薬剤又は成分と共にNS
AIDが同時投与される場合に、調合薬中の従来のNSAIDの
部分的又は完全な代替物として使用可能である。従っ
て、本発明は、その更に別の側面として、上記定義の通
りの無毒の治療有効量の上記定義の通りの式Ｉの化合物
と１つ以上の他の成分を含む、上記定義の通りのシクロ
オキシゲナーゼ−２媒介疾病を治療するための医薬組成
物を含み、上記１つ以上の他の成分は、例えば、アセト
ミノフェン又はフェナセチンを含む別の鎮痛薬、増強剤
（カフェインを含む）、H2−アンタゴニスト、水酸化ア
ルミニウム、水酸化マグネシウム、シメチコン、充血除
去薬（フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミ
ン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネ
フリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘ
キセドリン、又は、レボ−デスオキシエフェドリンを含
む）、咳止め薬（コデイン、ヒドロコドン、カラミフェ
ン、カルベタペンタン、デキストラメトルファンを含
む）、利尿薬、鎮痛性抗ヒスタミン薬、非鎮痛性抗ヒス
タミン薬を含む。これに加えて、本発明は、シクロオキ
シゲナーゼ媒介疾病の治療方法を含み、この治療方法
は、無毒の治療有効量の式Ｉの化合物を、随意に上記の
通りの１つ以上の成分と共に、上記疾病の治療を要する
患者に投与することを含む。
本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤
であり、従って、上記の通りのシクロオキシゲナーゼ−
２媒介疾病の治療に有効である。この活性は、シクロオ
キシゲナーゼ−１よりもシクロオキシゲナーゼ−２を選
択的に阻害する上記化合物の能力によって示される。従
って、１つの検定では、シクロオキシゲナーゼ媒介疾病
を治療する本発明の化合物の能力は、アラキドン酸、シ
クロオキシゲナーゼ−１、又は、シクロオキシゲナーゼ
−２と、式Ｉの化合物との存在下において合成されたプ
ロスタグランジンE2（PGE2）の量を測定することによっ
て実証できる。IC50値は、非阻害の対照試料と比較して
得られた、PGE2合成を50％分だけ元に戻すのに必要な阻
害剤の濃度を表す。この側面を示すものとして、本発明
者は、本発明の実施例の化合物が、COX−１の阻害の場
合に比べてCOX−２の阻害において100倍以上有効である
ことを発見している。これに加えて、本発明の実施例の
化合物全てが、COX−２に関して1nMから１μＭのIC50を
有する。比較のために示すと、イブプロフェンはCOX−
２に関して１μＭのIC50を有し、インドメタシンはCOX
−２に関して約100nMのIC50を有する。上記のシクロオ
キシゲナーゼ媒介疾病のいずれかを治療するためには、
式Ｉの化合物の投与は、従来通りの無毒の医薬上許容可
能な基剤や添加剤や賦形剤を含む投与単位調合物の形
で、経口的投与、局所的投与、非経口的投与、吸入噴霧
による投与、又は、直腸投与によって行われることが可
能である。本明細書で使用される術語「非経口的」は、
皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、又
は、注入法（infusiontechnique）を含む。温血動物
（マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ
等）の治療に加えて、本発明の化合物は、人間の治療に
も有効である。
上記のように、上記定義の通りのシクロオキシゲナー
ゼ−２媒介疾病の治療のための医薬組成物は、上記の１
つ以上の成分を随意に含むことが可能である。
上記活性成分を含む医薬組成物は経口的使用に適した
形態であってよく、例えば、錠剤、トローチ、丸薬、水
性懸濁液、油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、乳剤、ハ
ードカプセル、ソフトカプセル、シロップ、エリキジー
ルの形態であることが可能である。経口投与に使用する
ことが意図された組成物は、医薬組成物の製造のための
当業界で公知の任意の方法によって調製されることが可
能であり、こうした組成物は、医薬的に外観が良く且つ
口当たりが良い調合物を提供するための、甘味料、香味
料、着色料、防腐剤から成るグループから選択された１
つ以上の材料を含むことも可能である。錠剤は、錠剤製
造に適した無毒の医薬上許容可能な佐薬との混合物の形
で活性成分を含む。こうした佐薬は、例えば、不活性希
釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラク
トース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム）、粒状
化剤と崩解剤（例えば、コーンスターチ、アルギン
酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、アカシ
ア）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸、タルク）である。錠剤は被覆なしであって
もよく、又は、胃腸経路内での崩解と吸収を遅延させて
長時間に亙って作用を持続させるために公知の方法によ
って被覆されることも可能である。モノステアリン酸グ
リセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅
延材料を使用することも可能である。上記錠剤は、薬剤
の放出を調節する浸透性治療錠剤を形成するための米国
特許第4,256,108号と同第4,166,452号と同第4,265,874
号とに開示されている方法で被覆されることも可能であ
る。
経口的使用のための調合物は、活性成分が不活性希釈
剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオ
リン）と混合されているハードゼラチンカプセルとし
て、又は、活性成分が水又は油性溶媒（落花生油、液体
パラフィン、オリーブ油）と混合されているソフトゼラ
チンカプセルとして提供されることも可能である。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した佐薬との混
合物の形で活性材料を含む。こうした佐薬は、懸濁剤
（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メ
チルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、
トラガカントゴム、アカシアゴム）、分散剤又は湿潤剤
（例えば、レシチンのような自然発生ホスファチド、ス
テアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキ
シドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキ
シセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族ア
ルコールとの縮合生成物、ポリオキシエチレンソルビト
ールモノオレエートのような脂肪酸とヘキシトールから
得られた部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成
物、ポリエチレンソルビタンモノオレエートのような脂
肪酸と無水ヘキシトールから得られた部分エステルとエ
チレンオキシドとの縮合生成物）である。水性懸濁液
は、１つ以上の防腐剤（例えば、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート）、１つ以上の着色
剤、１つ以上の香味料、１つ以上の甘味料（蔗糖、サッ
カリン、アスパルテーム）を含むことも可能である。
油性懸濁液は、植物油（例えば、落花生油、オリーブ
油、ごま油、やし油）又は鉱油（例えば、液体パラフィ
ン）の中に活性成分を懸濁させることによって調合可能
である。油性懸濁液は、増粘剤（例えば、みつろう、硬
質パラフィン、セチルアルコール）を含むことも可能で
ある。上記の通りの甘味料と香味料が、口当たりの良い
経口調合物を提供するために添加されることも可能であ
る。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防
止剤を添加することによって保存処理されることも可能
である。
水の添加によって水性懸濁液を調製するのに適した分
散性粉末と分散性顆粒にあっては、分散剤又は湿潤剤や
懸濁剤や１つ以上の防腐剤との混合物の形で活性成分を
含む。適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤との例は、上記
で既に言及している。例えば甘味料や香味料や着香料の
ような更に別の佐薬が含まれてもよい。
本発明の調剤組成物は、水中油型の乳剤の形態であっ
てもよい。その油性相は、植物油（例えば、落花生
油）、鉱油（例えば、液体パラフィン）、又は、これら
の混合物であることが可能である。適切な乳化剤は、自
然発生ホスファチド（例えば、大豆レシチン）と、脂肪
酸と無水ヘキシトールから得られたエステル又は部分エ
ステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、上記部
分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例え
ば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）で
あってよい。上記乳剤は甘味料と香味料を含むことも可
能である。
シロップとエリキジールを、甘味料（例えば、グリセ
ロール、プロピレングリコール、ソルビトール、蔗糖）
と共に調合することが可能である。こうした調合物は、
粘滑剤、防腐剤、香味料、着色料も含むことが可能であ
る。こうした医薬組成物は、無菌注射可能な水性又は油
状の懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記
で説明した適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤とを使用し
て従来技術によって調合されることが可能である。こう
した無菌性注射用調合物は、非経口的に使用可能な無毒
の稀釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液（例え
ば、1,3−ブタンジオール中の溶液）であることも可能
である。許可可能な稀釈剤又は溶媒の例は、水、リンゲ
ル液、等張塩化ナトリウム溶液を含む。これに加えて、
溶媒又は懸濁媒質として無菌の不揮発性油が一般的に使
用される。この目的のためには、合成モノグリセリド又
は合成ジグリセリドを含む任意の無菌の不揮発性油が使
用可能である。これに加えて、オレイン酸のような脂肪
酸を注射液の調製に使用することが可能である。
更に、式Ｉの化合物は、薬剤の直腸投与のための坐薬
の形態で投与されることも可能である。こうした組成物
は、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であ
り従って直腸内で溶融して薬剤を放出する適切な非刺激
性佐薬と薬剤を混合することによって調合されることが
可能である。こうした材料はココアバターとポリエチレ
ングリコールである。
局所的使用のためには、式Ｉの化合物を含むクリー
ム、軟膏、ゼリー、溶液、懸濁液が使用される。（この
用途のためには、局所用の組成物には口腔洗浄水とうが
い剤とを含むものとする。） １日当たり体重1kgにつき約0.01mgから約140mgの用量
レベル、即ち、１日当たり患者１人につき約0.5mgから
約7gの用量レベルが、上記疾病の治療に有効である。例
えば、１日当たり体重1kgにつき約0.01mgから50mgの上
記化合物、即ち、１日当たり患者１人につき約0.5mgか
ら約3.5g、好ましくは１日当たり患者１人につき2.5mg
から約1gの上記化合物の投与によって、炎症を効果的に
治療することが可能である。
第一投与形態を形成するために基剤材料と組み合わさ
れることが可能な活性成分の量は、被治療対象と個々に
投与形態とに応じて様々である。例えば、人間の経口投
与に使用することが意図された調合物は、適切且つ便利
な量の基剤材料と共に活性薬剤化合物を0.5mgから5g含
むことが可能であり、この基剤材料の量は組成物全体の
約５％から約95％の範囲内で変化してよい。投与単位形
態は、一般的に、約1mgから約500mgの活性成分を含み、
典型的には25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、
500mg,600mg,800mg、又は、1000mgの活性成分を含む。
しかし、個々の患者に関する具体的な用量レベルは、
年齢、体重、全身的健康状態、性別、食餌、投与時刻、
投与経路、排出率、薬剤の組み合わせ、治療を受ける特
定の疾病の重軽度を含む様々なファクターによって決ま
るということを理解されたい。
合成の方法 本発明の化合物は次の方法によって調製されることが
可能である。
方法Ａ Weissenfels（Z.Chem.1966,6,471）によって説明され
ている一般的方法を使用して、ケトンIIとVilsmeier試
薬（DMF−POCl3）からβ−クロロビニルアルデヒドIII
を得ることが可能である。Weissenfels（Z.Chem.,1973,
13,57）によって説明されている一般的方法を使用し
て、上記IIIからチオフェン化合物IVを得ることが可能
である。１当量のｍ−CPBAを使用して化合物IV（Ra＝−
SMe）を酸化し、その結果得られたスルホキシドを還流
状態でTFAAで処理した後に、チオール化合物Ｖを得るこ
とが可能である。その後で、Kharash（J.Amer.Chem.So
c.1951,73,3240）の方法によってスルホンアミド基（I
V）を形成することが可能である。化合物VIの加水分解
と、キノリン中のCu青銅による脱炭酸とによって、化合
物VIIが得られる。５−ブロモチオフェン（VII、R4＝B
r）の調製を可能にするために、化合物VII（R4＝Ｈ）を
酢酸中の臭素のようなハロゲン化剤で処理することが可
能である。ニトリル基をＣ−５に持つことが必要である
時には、Weinrebの方法（Tetrahedron Letters,1977,4
171）を使用するアミド形成と、その後でのTFAAによる
脱水とによって、これをVIから得ることが可能である。
Girardの方法（J.Org.Chem.1983,48,3220）によって、C
F3基をVIIのＣ−５に導入することが可能である。
Ｃ−５におけるアルキル基の導入は、VII（R4＝Ｈ）
と塩化アシルCl−CO−低級アルキル、及び触媒（例えば
TiCl4）の間のFriedel−Crafts反応によって得られるこ
とが可能である。R4＝Meの場合には、DIBAL−Ｈ還元と
その後でのLauの方法（J.Org.Chem.1986,51,3038）を用
いた脱酸素とによってエステル（R4＝CO2Me）から行う
ことが可能である。第三アルコール（R4＝−Ｃ（CH3）2
OH）を、VIとMeMgBrとから得ることが可能である。こう
した第三アルコールも、Lauの方法を使用して脱酸素す
ることが可能である。同様に、チオフェンIXをケトンVI
IIから調製することが可能である。
方法Ｂ 方法Ａで既に説明した一般的方法を使用してケトンＸ
をチオフェン化合物XIに転換することが可能である。チ
オフェンXIIを、ｎ−BuLiによるXIの金属化と、メチル
ホスホン酸ジクロリドによる停止と、水又はアンモニア
の添加（Ｘ′＝OH又はNH2）とによって、チオフェンXII
を調製可能である。同様に、他の位置異性体XIVをケト
ンXIIIから調製可能である。
方法Ｃ ケトンIIの臭素化によってα−ブロモケトンXVを得、
その後で、チオアミドによる処理後にチアゾールXVIに
転換させる。同様にケトンIIIをチアゾールXVIIに転換
させることが可能である。
方法Ｄ Brederick他の調製法（Chem.Ber.1953,p.88）を使用
してホルムアミドで処理した後に、ケトンXVをイミダゾ
ール化合物XVIIIに転換することが可能である。
方法Ｅ ピロール化合物XXを、Friedman他（J.Org.Chem.1965,
30,p.854）、K.Dimroth他（Ber.1956,56,2602）、K.Dim
roth他（Ann.1961,634,102）の方法を使用して、ジケト
ンXIXから得ることが可能である。ピロールの遊離NH
を、Et3Nのような塩基の存在下でCl−CO−低級アルキル
でアシル化することが可能である。NaHのような塩基と
共にハロゲン化アルキルを試薬として使用してアルキル
化生成物を調製することも可能である。
方法Ｆ タイプXXVの化合物を、容易に得ることが可能な４−
置換フェニルアセチルクロリドXXI aから調製すること
が可能である。ジ（３−ブテニル）カドミウムを４−置
換フェニルアセチルクロリドと反応させることによっ
て、ケトンXXIが得られる。XXIのオゾン分解によって、
ケトアルデヒドXXI bが得られ、このケトアルデヒドを
塩基によって環化し、シクロペンテノンXXIIが得られ
る。アリールマグネシウムブロミド又はアリールリチウ
ムをXXIIに付加することによって、アリル型アルコール
XXIVが得られる。ピリジニウムクロロクロメートでXXIV
を酸化させることによって所期の2,3−二置換シクロペ
ンテノンXXVが得られる。化合物XXV（R1＝SO2Me）の調
製のために、４−メチルチオフェニルリチウムを使用
し、その後で、モノペルオキシフタル酸のマグネシウム
塩（MMPP）又はｍ−クロロペルオキシ安息香酸（mCPB
A）を使用する酸化によって、XXV内に所期のメチルスル
ホニル基を導入する。
方法Ｇ 方法Ｇのシーケンスは、酸塩化物を含むR1を開始材料
として使用することを除いて方法Ｆの場合と同様であ
る。その後続の段階で、カルボニル付加反応とその後で
PCC酸化とによってR2を導入する。
方法Ｈ 4,5−二置換イソチアゾールとイソチアゾール−３（2
H）−オン−1,1−ジオキシドとを、B.Schulze他（Helve
tica Chimica Acta,1991,74,1059）が述べている一般
的方法を使用して調製することが可能である。こうし
て、アルデヒドIII（Ra＝SO2Me）又はXXVIIを、還流ア
セトン中で過剰量のNH4SCNで処理することによって、対
応する4,5−二置換イソチアゾールXXX及びXXVIIIが得ら
れ、これらの4,5−二置換イソチアゾールXXX及びXXVIII
の酸化によってXXXIとXXIXとが得られる。
方法Ｉ アセトニトリルのような溶媒中で、トリエチルアミン
のような塩基の存在下で、適切に置換したアリールブロ
モメチルケトンを適切に置換したアリール酢酸と反応さ
せ、その後で、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク
−７−エン（DBU）で処理し、ラクトンXXXIII又はXXXV
のどちらかが得られる。
（R2は、単置換もしくは二置換フェニル、又は、単置換
もしくは二置換ヘテロアリールである。） 方法Ｊ THFのような溶媒中のラクトンXXXIII又はXXXVのどち
らかを、−78℃で、ジイソブチルアルミニウムヒドリド
又は水素化ホウ素リチウムのような還元剤と反応させ、
フランXXXVIが得られる。
方法Ｋ ラクタムXXXVIIとラクタムXXXIXとの調製を、適切な
アミドXXXVIIIを使用することを除いて、方法Ｉで説明
した反応と同じ反応によって行うことが可能である。
方法Ｌ TMSClで２−ヒドロキシイソ酪酸メチルをシリル化し
てTMSエーテルXL Iを得、このTMSエーテルを４−メチル
チオフェニルリチウムで処理し、ケトンXL IIが得られ
る。脱シリル化とその後のアシル化とによってケトエス
テルXL IVを得、このケトエステルは塩基触媒によって
ラクトンXL Vに環化することが可能である。MMPP又はmC
PBAでXL Vを酸化することによって、所期の生成物XL VI
が得られる。
方法Ｍ ヒドロキシケトンXL IIIの別の調製手順は、公知の
（J.Org.Chem.1991 56,5955−8;Sulfur Lett.1991,1
2,123−32）ケトンXL VIIの酸化である。XL VIIと水性
塩基（例えば、NaOH）と有機溶媒（例えば、四塩化炭素
／トルエン）と相間移動触媒（例えば、ALIQUAT 336）
との混合物を、室温で空気中で撹拌し、XVIIIを得る。
化合物XL IIIについては、米国特許第4,321,118号とOr
g.Coat.1986，６,175−95とにも説明されている。
方法Ｎ 適切な触媒の存在下でアセチレンXL VIIIを一酸化炭
素と水とに反応させることによって、化合物XXXIIIとそ
の異性体XXXVとの混合物が得られる。これらの異性体
は、クロマトグラフィー又は結晶化のような当業界で公
知の標準的な手順によって分離可能である。使用可能な
触媒と条件は、「水性HCl及びEtOH中のPdCl2、50℃から
150℃での加熱、50気圧から150気圧」又は「トリアルキ
ルアミンを含む水性THF（もしくは、アセトン、アセト
ニトリル、ベンゼン、トルエン、EtOH、MeOH）中のRh4
（CO）12（もしくはRh6（CO）16）、50℃から150℃での
加熱、20気圧から300気圧」である。Takahashi他、Orga
nomettallics 1991,10,2493−2498と、Tsuji他、J.Am.
Chem.Soc.1966,88,1289−1292を参照されたい。
方法Ｏ 銅塩の存在下での４−メチルチオフェニル有機金属試
薬ＬのXL IXへの1,4−付加と、得られたエノレートをト
リアルキルシリルクロリド（例えば、TMSCl又はTIPSC
l）で捕捉することとによって、ケテンアセタールL Iが
得られる。その後、MeOH中の触媒量のPd2（OAc）２とCu
（OAc）２とO2とを使用するItoの方法によって、又は、
MeOH中のCu（OAc）２とO2とを使用するMagusの方法によ
って、又は、PhIO/TMSN3とBu4NFとを使用するMagusの方
法によって、ケテンアセタールL Iを酸化して置換ブテ
ノリドL IIにすることが可能である。ヨウ素の導入は、
ピリジンの存在下でI2でL IIを処理することによって行
われることが可能であり、これによってL IIIが得られ
る。適切なアリール又はアルキル（例えば、ボロン酸L
IV）とのL IIIのパラジウム触媒Susuki結合又はStille
結合によって、ブテノリドL Vが得られる。様々な酸化
剤（例えば、過酸酸、MPPM,MMPP,又は、H2O2）によって
スルフィドを酸化してスルホンにし、所期の化合物L VI
が得られる。Y.Ito他、J.Am.Chem.Soc.1979,101,494
と、P.Magnus他、Tet.Lett.1992,2933とを参照された
い。
従って、本発明の更に別の側面では、本発明は、次式
XXXIIIの化合物を調製する方法に係り、 上記方法は、 （a1）次式XXXII′の化合物を有機溶媒中で臭素試薬と
反応させ、 次式XXXIIの化合物を得ることと、 （本明細書では、上記有機溶媒は、塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、酢酸を非限定的に含むものと定
義される。同様に、上記臭素試薬は、臭素、ピリジニウ
ムペルブロミドヒドロブロミド、CuBr2、Ｎ−ブロモス
クシンイミドを非限定的に含むと定義される。） （a2）式XXXIIの化合物を非水性極性溶媒中で塩基の存
在下で次式の化合物と反応させ、 式Ａの化合物を得ることと、 （a3）非水性極性溶媒中で強塩基で処理することによっ
て、式XXXIIIの化合物を得ること とを含む。
本明細書においては、上記非水性極性溶媒は、アセト
ニトリル、プロピオニトリル、アセトン、２−ブタノ
ン、テトラヒドロフランを非限定的に含むと定義され
る。同様に、上記塩基は、トリエチルアミンのようなト
リ−C1-3アルキルアミンを非限定的に含むと定義され
る。更に、上記強塩基は、アミジン、グアニジン、リチ
ウムジイソプロピルアミド、カリウムビス−（トリメチ
ルシリル）アミドを非限定的に含むと定義される。
本発明の１つの変形例では、本発明は、次式XXXIIIの
化合物を調製するための方法に係り、 上記方法が、 （b1）次式XL VIIIのアセチレン化合物を、適切な触媒
の存在下で一酸化炭素と水とに反応させ、 XXXIIIの化合物と次式XXXVの化合物を得ること を含む。
本明細書においては、適切な触媒は、水性THF、アセ
トン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、メチルア
ルコール、又は、エチルアルコール中の、Ru4（C
O）12、Co2（CO）８又はPdCl2を含む。
本発明の第２の変形例では、本発明は、次式XXXIIIの
化合物を調製するための方法に係り、 上記方法が、 （c1）次式L IIIの化合物を、適切な水性溶媒（例え
ば、ベンゼン、トルエン、THF、MeOH、DME、EtOH）中
で、適切なパラジウム触媒の存在下で、式（HO）2BR2の
試薬と反応させて、 次式L Vの化合物を得ることと、 （c2）式L Vの化合物を酸化して式XXXIIIの化合物を得
ること とを含む。
本明細書においては、上記触媒は、パラジウム触媒を
非限定的に含むと定義される。同様に、上記溶媒は、ベ
ンゼン、トルエン、THF、MeOH、DME、EtOHを非限定的に
含むと定義される。
上記変形例の方法の全てでは、R1とR2は、式Ｉの化合
物に関する詳細な説明の一部とクレームとに関して上記
で定義されている通りである。
代表的な化合物 式Ｉの化合物及びその関連化合物の例が表１と表IIと
に示されている。
尚、表Ｉ中、例９、10及び12が本発明の実施例であ
り、その余は全て参考例である。
生物活性を測定するための検定 式Ｉの化合物のシクロオキシゲナーゼ−２阻害活性を
定量するために、式Ｉの化合物を次の検定を使用して試
験することが可能である。
シクロオキシゲナーゼ活性の阻害 全細胞シクロオキシゲナーゼ検定とミクロソームシク
ロオキシゲナーゼ検定を使用し、シクロオキシゲナーゼ
活性の阻害剤としての上記化合物の性能を試験した。こ
れらの検定の両方で、放射線免疫検定法を使用して、ア
ラキドン酸に反応するプロスタグランジンE2（PEG2）合
成を測定した。全細胞検定のために使用し、さらにミク
ロソーム検定用のミクロソームをそれから調製した細胞
は（特異的にシクロオキシゲナーゼ−２を発現する）ヒ
ト骨肉腫143細胞と、（特異的にシクロオキシゲナーゼ
−１を発現する）ヒトＵ−937細胞とであった。これら
の検定では、アラキドン酸付加の有無でのプロスタグラ
ンジンE2合成の間の差を100％活性として定義する。IC
50値は、非阻害の対照試料に比較して、得られるべきPE
G2合成を50％戻すために必要な推定上の阻害剤の濃度を
表す。代表的な試験結果が表IIIに示されている。
尚、表中、本発明の実施例は、例９、10及び12であ
り、その余は全て参考例である。
代表的なラット足浮腫検定手順 オスのSprague−Dawleyラット（150−200g）を一晩絶
食させ、午前９時から午前10時に、ベヒクル（５％twee
n80又は１％メトセル）と試験化合物とのどちらかを与
えた。１時間後に、監視すべきラットの足の区域を確定
するために、ラットの片方の後足の踝の上の高さの位置
にパーマネントマーカーを使用して線を書き込んだ。水
置換の原理に基づくプレシスモメーター（Ugo−Basile,
Italy）を使用して、足の体積（VOh）を測定した。その
後、25−ゲージ針付きのインシュリン注射器を使用し
て、食塩水中１％カラゲーナン溶液（FMC Corp、Main
e）50μｌをラットの足底内に注射した（即ち、ラット
の足１本当たり500μｇのカラゲーナン）。３時間後
に、足の体積（V3h）を測定し、足の体積増大（V3h−V
Oh）を計算した。これらの動物を、CO2吸入によって安
楽死させ、胃損傷の有無を記録した。胃の評価得点を全
損傷の合計（mm単位）として表した。足浮腫データをベ
ヒクル対照グループと比較し、阻害パーセントを、対照
グループにおけるその値を100％として計算した。標準
的なNSAIDでは最大で60−70％の阻害（足浮腫）が得ら
れるので、ED30値を比較用に使用した。観測者による偏
りを排除するために、全ての処理グループをコード化し
た。この手順を使用する場合に、インドメタシンのED30
値は、1.0mg/kgである。代表的な検定結果を表IVに示
す。
本発明を、以下の非限定的な参考例乃至実施例によっ
て例示する。これらの実施例においては、特別に指摘し
ない限り、（ｉ）全ての操作は、室温又は外界温度、即
ち、18−25℃の温度で行った。溶媒の蒸発は、60℃まで
の浴温度で減圧（600パスカルから4000パスカル、4.5mm
Hgから30mmHg）下で回転減圧蒸発器を使用して行った。
反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（TLC）で追跡
しており、反応時間は単に例として示したにすぎない。
融点は未補正であり、「ｄ」は分解を示す。実施例で示
した融点は、説明の通りに調製した材料に関して得られ
た融点である。多形性に由来して、幾つかの調製におい
ては異なった融点を有する材料の単離をもたらすことが
ある。最終生成物全ての製造と純度は、TLC、質量分
析、核磁気共鳴（NMR）分析、微量分析データの中の少
なくとも１つの方法によって確認される。収量は単に例
として示されているにすぎない。NMRデータが示される
場合には、実施例に示されている溶媒を使用して300MHz
又は400MHzで測定された、内部標準としてのテトラメチ
ルシラン（TMS）を基準として100万分の１（ppm）で表
された主要な特徴的プロトンに関するデルタ（δ）値の
形であり、信号形状に関して使用される慣用の略語は、
「ｓ」が一重線を表し、「ｄ」が二重線を表し、「ｔ」
が三重線を表し、「ｍ」が多重線を表し、「br」が広幅
を表し、他の略語も従来通りであり、これに加えて、
「Ar」が芳香族信号を表し、化学記号は各々に通常の意
味を有する。更に、ｖ（体積）、ｗ（重量）、b.p.（沸
点）、m.p.（融点）、Ｌ（リットル）、mL（ミリリット
ル）、ｇ（グラム）、mg（ミリグラム）、mol（モ
ル）、mmol（ミリモル）、eq（当量）といった略語も使
用されている。
次の略語は次の通りの意味を有する。
Ac ＝アセチル、 Bn ＝ベンジル、 DBU ＝1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−
７−エン、 DIBAL ＝ジイソブチルアルミニウムヒドリド、 DMAP ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン、 DMF ＝N,N−ジメチルホルムアミド、 Et3N ＝トリエチルアミン、 LDA ＝リチウムジイソプロピルアミド、 ｍ−CPBA ＝メタクロロ過安息香酸、 MMPP ＝モノペルオキシフタル酸、 MPPM ＝モノペルオキシフタル酸，マグネシウム塩
六水和物、 Ms ＝メタンスルホニル＝メシル＝SO2Me、 MsO ＝メタンスルホネート＝メシレート、 NSAID ＝非ステロイド性抗炎症薬、 OXONE ＝2KHSO5・KHSO4・K2SO4、 PCC ＝ピリジニウムクロロクロメート、 PDC ＝ピリジニウムジクロメート、 Ph ＝フェニル、 Phe ＝ベンゼンジイル、 Pye ＝ピリジンジイル、 r.t. ＝室温、 rac. ＝ラセミ体、 SAM ＝アミノスルホニル又はスルホンアミド又はS
O2NH2、 TBAF ＝テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリ
ド、 Th ＝２−又は３−チエニル、 TFAA ＝無水トリフルオロ酢酸、 THF ＝テトラヒドロフラン、 Thi ＝チオフェンジイル、 TLC ＝薄層クロマトグラフィー、 TMS−CN ＝トリメチルシリルシアニド Tz ＝1H（又は2H）−テトラゾール−５−イル、 C3H5 ＝アリル。
アルキル基略語 Me ＝メチル、 Et ＝エチル、 ｎ−Pr ＝ｎ−プロピル、 ｉ−Pr ＝イソプロピル、 ｎ−Bu ＝ｎ−ブチル、 ｉ−Bu ＝イソブチル、 ｓ−Bu ＝第二ブチル、 ｔ−Bu ＝第三ブチル、 ｃ−Pr ＝シクロプロピル、 ｃ−Bu ＝シクロブチル、 ｃ−Pen ＝シクロペンチル、 ｃ−Hex ＝シクロヘキシル。
参考例１ ３−（４−アミノスルホニル）フェニル−２−（４−フ
ルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−２−プロピ
ル）チオフェン ステップ1:1−（４−フルオロフェニル）−２−（４−
（メチルチオ）フェニル）エタノン 1,2−ジクロロエタン（43.50mL）中の４−フルオロベ
ンズアルデヒド（5.40g）に、TMS−CN（4.32g）とZnI2
（44mg）とを加えた。室温で0.5時間を経過した後に、
溶媒を真空で除去した。得られたTMSシアノヒドリン
（9.20g）を−78℃のTHF（42.0mL）中に溶解し、この溶
液ににTHF中のLDAの0.51M溶液（88.9mL）を滴状に加え
た。0.5時間後に、４−（クロロメチル）チオアニソー
ル（9.93g）のTHF溶液（30.0mL）を0.5時間に亙って滴
状に加えた。18時間＋５℃に維持した後に、得られた混
合物をTBAF（57.5mL）で処理し、NH4OAcの25％水溶液
（100mL）で処理し、EtOAc（２×150mL）で抽出した。
蒸発後に、その粗ケトンにEt2Oとヘキサンの10:1混合物
（200mL）を加えた。10時間撹拌し濾過した後に、標題
生成物を濾過によって固体として得た（2.40g）。
1H NMR（CD3COCD3）：δ2.45（3H,s）,4.34（2H,
s）,7.19−7.29（6H,m）,8.14（2H,q）。
ステップ2:シス，トランス−３−クロロ−３−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（４−（メチルチオ）−フェニ
ル）プロペナール 1,2−ジクロロエタン（27.0mL）中に１−（４−フル
オロフェニル）−２−（４−（メチルチオ）フェニル）
エタノン（2.50g）を含む溶液に、Vilsmeier試薬（Aldr
ichカタログ、1992−1993）3.3M（11.6mL）とDMAP（1.1
7g）とを注入した。80℃で４時間を経過した後に、反応
混合物を、EtOAcとNH4OAc25％水溶液とで抽出した。真
空で蒸発させ、数時間乾燥した後に、標題生成物をその
まま後続のステップで使用した。
1H NMR（CD3COCD3）：δ2.40及び2.48（3H、2s）,6.
90−7.80（8H,m）,9.55（1H,s）。
ステップ3:5−（４−フルオロフェニル）−４−（４−
（メチルチオ）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸
メチルエステル ピリジン（12.0mL）中にシス，トランス３−クロロ−
３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルチ
オ）−フェニル）プロペナール（3.00g）を含む溶液
に、チオグリコール酸メチル（1.16mL）とEt3N（4.09m
L）とを加えた。得られた混合物を、２時間80℃に加熱
した。EtOAcで抽出し、3NHClで洗浄した後に、標題化合
物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の30％
EtOAc）で精製した（2.00g）。
1H NMR（CD3COCD3）：δ2.48（3H,s）,3.88（3H,
s）,7.11（2H,t）,7.21（4H,s）,7.37（2H,q）,7.80（1
H,s）。
ステップ4:5−（４−フルオロフェニル）−４−（４−
（メチルスルフィニル）フェニル）チオフェン−２−カ
ルボン酸メチルエスエル ０℃のCH2Cl2（84.0mL）中に５−（４−フルオロフェ
ニル）−４−（４−（メチルチオ）フェニル）チオフェ
ン−２−カルボン酸メチルエステル（5.60g）を含む溶
液に、ｍ−CPBA50−60％（5.39g）を少しずつ加えた。T
LC（ヘキサン中の50％EtOAc）が反応の完了を示した
ら、反応混合物を飽和NaHCO3で抽出し、Na2SO4上で脱水
し、濾過し、蒸発乾固させ、標題化合物を白色の発泡体
（5.00g）として得た。
1H NMR（CD3COCD3）：δ2.75（3H,s）,3.92（3H,
s）,7.15（2H,t）,7.40（2H,q）,7.52（2H,d）,7.66（2
H,d）,7.90（1H,s）。
ステップ5:4−（４−アミノスルホニル）フェニル−５
−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボン
酸メチルエステル ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチル
スルフィニル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸
メチルエステル（0.500g）をTFAA（10.0mL）中に溶解
し、0.5時間還流させた。溶媒を真空で除去し、得られ
た残渣をEt3N−MeOH溶液（1:1）（100.0mL）で10回に亙
って同時蒸発させ、数時間吸引の後に粘性の油を得た。
この油をHOAc（10.0mL）中に溶解し、＋10℃でHOAc中の
Cl2（1.9M）（3.5mL）で処理した。20分後に、減圧下で
溶媒を取り除き、吸引後に得られた生成物の塊にTHF（2
0.0mL）を加えた。０℃で数分間NH3を通気し、反応混合
物を室温で0.5時間撹拌した。EtOAc−25％NH4OAc溶液で
抽出しフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の30
％→40％EtOAc）で精製した後に、標題生成物を白色の
固体として得た（0.210g）。
1H NMR（CD3COCD3）：δ3.90（3H,s）,6.55（2H,b
s）,7.13（2H,t）,7.40（2H,q）,7.46（2H,d）,7.83（2
H,d）,7.90（1H,s）。
ステップ6:3−（４−（アミノスルホニル）フェニル）
−２−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキ
シ−２−プロピル）チオフェン ０℃のTHF（5.70mL）中に４−（４−（アミノスルホ
ニル）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオ
フェン−２−カルボン酸メチルエステル（0.460g）を含
む溶液に、トルエン−THF溶液（5.00mL）中のMeMgBr
（1.4M）を加えた。この混合物を室温で数時間撹拌し
た。25％NH4OAc溶液を加えることによって反応停止し、
EtOAcで抽出し、Na2SO4上で脱水した。標題化合物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の40％→50％
EtOAc）で精製した後に、標題生成物を得た（0.300
g）。
1H NMR（CD3COCD3）：δ1.65（6H,s）,4.52（1H,
s）,6.55（2H,bs）,7.09（3H,m）,7.34（2H,dd）,7.30
（2H,m）,7.43（2H,d）,7.82（2H,d）。
元素分析:C19H18FNO3S2に関する計算値； C,58.31;H,4.60;N,3.58 実測値;C,57.94;H,4.66;N.3.44。
参考例２ ３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（４
−フルオロフェニル）チオフェン ステップ1:4−（４−（アミノスルホニル）フェニル）
−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カル
ボン酸 THF（2.0mL）中に４−（４−（アミノスルホニル）フ
ェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−
２−カルボン酸メチルエステル（参考例１、ステップ
５）（0.210g）を含む溶液に、MeOH（1.0mL）とNaOH 1
N（1.0mL）と数滴のNaOH 10Nとを加えた。得られた混
合物を２時間45℃に加熱し、反応物をEtOAcとHCl（3N）
との間で分配し、標題生成物を白色の固体として得た
（0.200g）。
1H NMR（CD3COCD3）：δ6.60（2H,s）,7.15（2H,
t）,7.35（2H,q）,7.45（2H,d）,7.82（2H,d）,7.87（1
H,s）。
ステップ2:3−（４−（アミノスルホニル）フェニル）
−２−（４−フルオロフェニル）チオフェン キノリン（4.0mL）中に４−（４−（アミノスルホニ
ル）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフ
ェン−２−カルボン酸（0.280g）を含む溶液に、Cu青銅
（0.300g）を加えた。0.5時間180℃の窒素下に置いた後
に、反応混合物をEtOAcとHCl 3Nとで抽出し、Na2SO4上
で脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中
の30％EtOAc）で精製した後に、標題化合物を白色の固
体として得た（0.180g）。
1H NMR（CD3COCD3）：δ6.60（2H,bs）,7.15（2H,
t）,7.29（1H,d）,7.35（2H,q）,7.45（2H,d）,7.60（1
H,s）,7.83（2H,d）。
元素分析:C16H12FNO2S2に関する計算値； C,57.65;H,3.60;N,4.20 実測値;C,57.62;H,3.59;N,4.15。
参考例３ ３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（４
−フルオロフェニル）−５−（２−プロピル）チオフェ
ン 1H NMR（CD3COCD3）：δ1.40（6H,d）,3.25（1H,七
重線）,6.58（2H,bs）,7.05（1H,s）,7.15（2H,t）,7.3
2（2H,dd）,7.46（2H,d）,7.80（2H,d）。
元素分析:C19H18FNO2S2に関する計算値； C,60.80;H,4.80;N,3.73 実測値;C,60.59;H,4.45;N,3.60。
参考例４ ３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−シク
ロヘキシルチオフェン 1H NMR′（（CD3）2CO）：δ1.24−1.40（3H,m）,1.
40−1.56（2H,m）,1.65−1.85（3H,m）,1.90−2.0（2H,
m）,3.18（1H,m）,6.58（2H,bs）,7.05（1H,d）,7.37
（1H,d）,7.58（2H,d）,7.97（2H,d）。
参考例５ ５−（４−カルボキシフェニル）−４−（４−（メチル
スルホニル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸 ステップ1:4−（２−（４−メチルチオフェニル）−１
−オキソ−エチル）安息香酸メチルエステル 室温の1,2−ジクロロエタン中の４−ホルミル安息香
酸メチル（10.30g）にTMS−CN（6.58mL）とZnI2（2.00
g）とを加え、室温で0.5時間後に、溶媒を真空で取り除
いた。−78℃のTHF（22.0mL）中の得られたTMSシアノヒ
ドリン（5.00g）に、THF（26.2mL）中のLDA0.87M溶液を
滴状に加えた。0.5時間後に、４−（クロロメチル）チ
オアニソールのTHF溶液（10.0mL）を0.5時間に亙って滴
状に加えた。温度を徐々に−20℃にし、その後２時間か
けて５℃にし、THF（50.0mL）中のTBAF 1Mを加えた。N
H4OAcの25％水溶液を加え、反応混合物をEtOAcで抽出
し、Na2SO4上で脱水し、真空で蒸発させ、フラッシュク
ロマトグラフィー（ヘキサン中の20％→30％EtOAc）で
精製した後に、標題化合物を白色の固体として得た（7.
00g）。
ステップ2:4−（１−オキソ−２−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）エチル）安息香酸メチルエステル MeOH（100mL）中の４−（２−（４−メチルチオフェ
ニル）−１−オキソ−エチル）安息香酸メチルエステル
（7.10g）に、０℃のH2O（20.0mL）中のオキソン（21.0
g）を加えた。室温で数時間の後に、反応混合物をEtOAc
とH2Oとで抽出し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘ
キサン中の50％→100％EtOAc）で精製して、標題生成物
を白色の固体として得た（3.20g）。
1H NMR（CD3COCD3）：δ3.10（3H,s）,3.95（3H,
s）,4.65（2H,s）,7.60（2H,d）,7.96（2H,d）,8.20（4
H,q）。
ステップ3:シス，トランス４−（１−クロロ−３−オキ
ソ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−
プロペニル）安息香酸メチルエステル 1,2−ジクロロエタン（15.0mL）中に４−（１−オキ
ソ−２−（（４−メチルスルホニル）フェニル）エチ
ル）安息香酸（1.70g）を含む溶液に、Vilsmeier試薬3.
3M（6.2mL）とDMAP（0.624g）とを加えた。得られた混
合物を４時間80℃に加熱した。反応混合物を、25％TH4O
Ac水溶液とEtOAcとで抽出した。Na2SO4上で脱水し、標
題化合物を油として得、そのまま後続のステップで使用
した。
ステップ4:5−（４−（メトキシカルボニル）フェニル
−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェ
ン−２−カルボン酸メチルエステル 参考例１のステップ３の場合と同様に４−（１−クロ
ロ−３−オキソ−２−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−１−プロペニル）安息香酸メチルエステルから
調製した。
1H NMR（CD3COCD3）：δ3.13（3H,s）,3.85及び3.92
（6H,2s）,7.50（2H,d）,7.55（2H,d）,7.90（2H,d）,
7.92（1H,s）,7.92（2H,d）。
ステップ5:5−（４−カルボキシフェニル）−４−（４
−メチルスルホニル）フェニル）−チオフェン−２−カ
ルボン酸 参考例１のステップ２の場合と同様に５−（４−（メ
トキシカルボニル）フェニル）−４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチ
ルエステルから調製した。
1H NMR（CD3COCD3）：δ3.15（3H,s）,7.50（2H,
d）,7.62（2H,d）,7.95（2H,d）,7.98（1H,s）,8.05（2
H,d）。
元素分析:C19H14O6S2・0.1H2Oに関する計算値； C,56.46;H,3.51 実測値;C,56.18;H,3.51。
参考例６ ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール ステップ1:1−（４−フルオロフェニル）−２−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）エタノン ０℃のCH2Cl2−MeOH（272.0mL/27.0mL）溶液中の参考
例１のステップ１の１−（４−フルオロフェニル）−２
−（４−（メチルチオ）フェニル）エタノン（17.9g）
に、MPPM（28.0g）を加えた。冷却浴を取り除き、反応
混合物を室温で１時間撹拌した。０℃で、追加のMPPM
（28.0g）を加え、反応混合物を1.5時間室温に保った。
不溶性材料を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2−
NaHCO3で抽出した。真空での蒸発の後に、得られた固体
をエーテル−ヘキサン（1:1）で洗浄し、濾過し、標題
化合物を得た（16.8g）。
1H NMR（CD3COCD3）：δ3.13（3H,s）,3.58（2H,
s）、7.29（2H,t）,7.55（2H,d）,7.88（2H,d）,8.20
（2H,dd）。
ステップ2:2−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）
−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン CHCl3（1.0mL）とCCl4（1.0mL）とを含むCH2Cl2中の
１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）エタノン（1.00g）に臭素（0.614
g）を加えた。１時間光で照らした後に、反応をNa2S2O4
で停止し、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4上で脱水し、蒸発さ
せて標題化合物を得、それをそのまま次のステップで使
用した（1.10g）。
1H NMR（CD3COCD3）：δ3.10（3H,s）,7.05（1H,
s）,7.30（2H,t）,7.87（2H,d）,7.95（2H,d）,8.25（2
H,dd）。
ステップ3:4−（４−フルオロフェニル）−２−メチル
−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾー
ル エタノール（15.0mL）中の２−ブロモ−１−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）エタノン（1.10g）に、チオアセトアミド（0.2
66g）とピリジン（0.300mL）とを加えた。２時間還流さ
せた後に、反応混合物をEtOAcと25％NH4OAcで抽出し、
フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中50％EtOA
c、次いでヘキサン中90％Et2O）で精製し、標題化合物
（0.320g）を得た。
1H NMR（CD3COCD3）：δ2.72（3H,s）,3.15（3H,
s）,7.09（2H,t）,7.52（2H,dd）,7.60（2H,d）,7.92
（2H,d）。
元素分析:C17H14FNO2S2に関する計算値； C,58.78;H,4.03;N.4.03 実測値;C,58.71;H,4.17;N,3.85。
参考例７ ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン ステップ1:1−（４−フルオロフェニル）−５−ヘキセ
ン−２−オン ０℃に冷却したエーテル（200mL）中にCdCl2（14.6g,
80mmol）を含む懸濁液に、３−ブテン−１−マグネシウ
ムブロミドの1.3M溶液（115mL）を滴状に加えた。混合
物を１時間還流させ、エーテルを留去した。ベンゼン
（500mL）を注入し、４−フルオロフェニルアセチルク
ロリド（17.5g、100mmol）の溶液を注入した。１時間還
流させた後に、反応を飽和水性NH4Cl（200mL）と1N HC
l（50mL）とで停止し、1:1ヘキサン/EtOAc（200mL）で
抽出した。有機相をMgSO4上で脱水し、濃縮した。4:1ヘ
キサン/EtOAcを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフ
ィーで残渣を精製し、標題生成物（15g）を得た。
1H NMR（CDCl3）：δ2.40（2H,t）,2.53（2H,t）,3.
63（2H,s）,4.90−4.98（2H,m）,5.67−5.78（1H,m）,
6.98（2H,t）,7.13（2H,m）。
ステップ2:1−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ
−２−ペンタノン 3:1CH2Cl2/MeOH（200mL）中に１−（４−フルオロフ
ェニル）−５−ヘキセン−２−オン（14g）を含む溶液
を−78℃に冷却し、過剰なオゾンで処理した。得られた
混合物をトリフェニルホスフィン（15g）で処理し、室
温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、3:1ヘキサ
ン/EtOAcを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィー
によって標題のケトアルデヒド（8g）を得た。
1H NMR（CDCl3）：δ2.72（4H,s）,3.71（2H,s）,6.
99（2H,t）,7.14（2H,m）,9.73（1H,s）。
ステップ3:2−（４−フルオロフェニル）−２−シクロ
ペンテン−１−オン MeOH（300mL）中に１−（４−フルオロフェニル）−
５−オキソ−２−ペンタノン（8g）を含む溶液を、NaOM
e（2g）で処理した。混合物を２時間撹拌し、HOAc（5m
L）で停止した。溶媒を蒸発させ、3:1ヘキサン/EtOAcを
溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって残
渣を精製し、標題生成物（7g）を得た。
1H NMR（CDCl3）：δ2.57（2H,m）,2.68（2H,m）,7.
04（2H,J＝8.8Hz,t）,7.67（2H,J＝8.8,5.5Hz,dd）,7.7
7（1H,m） ステップ4:1−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−
（４−フルオロフェニル）２−シクロペンテン１−オー
ル −78℃に冷却したEt2O（90mL）中に４−ブロモチオア
ニソール（3.86g、19mmol）を含む溶液に、ペンタン中
のｔ−BuLiの1.7M溶液（38mmol）を滴状に加えた。反応
混合物を−78℃で15分間撹拌し、Et2O（10mL）中に２−
（４−フルオロフェニル）−２−シクロペンテン−１−
オン（2.23g）を含む溶液を加えた。−78℃で15分間撹
拌した後に、反応混合物を０℃に温め、飽和NH4Cl（50m
L）で停止した。生成物をEtOAc（100mL）で抽出し、Na2
SO4上で脱水し、4:1ヘキサン/EtOAcを溶離剤とするフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製し、所期の生成
物（3.4g）を得た。
1H NMR（CDCl3）：δ2.12（1H,s）,2.34（2H,m）,2.
44（3H,s）,2.45−2.52（1H,m）,2.56−2.65（1H,m）,
6.37（1H,m）,6.84（2H,J＝8.6Hz,t）,7.17（2H,J＝8.3
Hz,d）,7.24−7.33（4H,m） ステップ5:2−（４−フルオロフェニル）−３−（４−
（メチルチオ）フェニル）−２−シクロ−ペンテン−１
−オン CH2Cl2（150mL）中にPCC（4.5g、20.9mmol）と無水４
Å分子篩（10g）とを含む懸濁液に、CH2Cl2（20mL）中
に１−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−（４−フ
ルオロフェニル）−２−シクロペンテン−１−オール
（2.2g,7.3mmol）を含む溶液を加えた。混合物を室温で
１時間撹拌し、Et2O（300mL）で希釈した。濾過と濃縮
の後で、2:1ヘキサン/EtOAcを溶離剤とするフラッシュ
クロマトグラフィーによって残渣を精製し、標題生成物
（1.5g）を得た。
1H NMR（CDCl3）：δ2.45（3H,s）,2.68（2H,m）,3.
00（2H,m）,7.02（2H,J＝8.6Hz,t）,7.11（2H,J＝8.6H
z,d）,7.15−7.23（4H,m）。
ステップ6:2−（４−フルオロフェニル）−３−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン
−１−オン 10:1CH2Cl2/MeOH（8mL）中に２−（４−フルオロフェ
ニル）−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−シ
クロペンテン−１−オン（50mg,0.17mmol）を含む溶液
に、MPPM（124mg、0.2mmol）を加えた。反応混合物を室
温で２時間撹拌し、1:1ヘキサン/EtOAc（10mL）で希釈
した。濾過と濃縮との後で、2:1EtOAc/ヘキサンと溶離
剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を
精製し、標題生成物（45mg）を得た。
1H NMR（アセトン−d6）：δ2.67（2H,m）,3.14（3
H,s）,3.16（2H,m）,7.05−7.10（2H,m）,7.20−7.25
（2H,m）,7.63（2H,d）,7.93（2H,d） 参考例８ ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（４
−フルオロフェニル）−イソチアゾール アセトン（5mL）中にシス，トランス３−クロロ−３
−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）プロペナール（338mg,1mmol）を含
む溶液に、NH4SCN（230mg、3mmol）を加えた。反応混合
物を３時間還流させ、飽和NaHCO3（20mL）で停止した。
生成物をEtOAc（100mL）で抽出し、Na2SO4上で脱水し、
濃縮し、3:2ヘキサン/EtOAcを溶離剤とするフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製し、標題生成物（250m
g）を得た。
1H NMR（CDCl3）：δ8.57（1H,s）,7.93（3H,d）,7.
50（2H,d）,7.30（2H,t）,7.08（2H,t）。
実施例９ ３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン ステップ1:2−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）エタノン MeOH（700mL）とCH2Cl2（3500mL）との中に４−（メ
チルチオ）アセトフェノン（197g）（JACS,1952,74,p.5
475を参照されたい）を含む溶液に、MMPP（881g）を30
分間に亙って加えた。室温で３時間を経た後に、反応混
合物を濾過し、濾液をNaHCO3飽和水溶液（2L）とブライ
ン（1L）とで洗浄した。CH2Cl2（2L）で水性相を更に抽
出した。組み合わせた抽出物をNa2SO4上で脱水し、濃縮
し、４−（メチルスルホニル）アセトフェノンを白色の
固体として得た（240g）。CHCl3（2.5L）中に４−（メ
チルスルホニル）アセトフェノン（174g）を含む冷却溶
液（−５℃）に、AlCl3（20mg）を加え、その後CHCl
3（300mL）中にBR2（40mL）を含む溶液を加えた。反応
混合物を水（1.5L）で処理し、CHCl3を分離した。水性
層をEtOAc（1L）で抽出した。組み合わせた抽出物をNa2
SO4上で脱水し、濃縮した。粗生成物を50/50 EtOAc/ヘ
キサンから再結晶させ、２−ブロモ−１−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）エタノンを白色の固体として
得た（210g）。
ステップ2:3−（４−フルオロフェニル）−４−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノ
ン アセトニトリル（4mL）中に溶解したステップ１の生
成物（216mg）に対して、Et3N（0.26mL）を加え、その
後４−フルオロフェニル酢酸（102mg）を加えた。室温
で1.5時間を経た後、DBU（0.23mL）を加えた。反応混合
物を更に45分間撹拌し、1N HCl（5mL）で処理した。生
成物をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で脱水し、濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中40％EtOA
c）によって残渣を精製し、標題化合物（150mg）を固体
として得た。
1H NMR（CD3COCD3）：δ3.15（3H,s）,5.36（3H,
s）,7.18（2H,J＝8.9Hz,t）,7.46（2H,m）,7.7（2H,J＝
8.65Hz,d）,7.97（2H,J＝8.68Hz,d） 実施例10 ３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（アミノス
ルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン 1H NMR（CD3COCD3）：δ5.34（2H,s）,6.67（2H,b
d）,7.18（2H,m）,7.46（2H,m）,7.61（2H,m）,7.90（2
H,m）M.P.187−188℃（ｄ） 参考例11 ３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）フラン THF（5mL）とトルエン（3mL）との中の実施例10の生
成物（0.2g）を使用し、−78℃で、DIBAL溶液（0.72m
L、トルエン中に1M）を徐々に加えた。15分後、溶液を
更に15分間かけて０℃に温めた。この混合物を、酒石酸
カリウムナトリウムの冷却した水溶液とEtOAcとの中に
注入した。有機層を、数片のカンファースルホン酸結晶
と共に0.5時間撹拌した。この溶液を濃縮し、フラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得
た。
1H NMR（CDCl3）：δ3.1（3H,s）,7.02（2H,J＝8.9H
z,t）,7.18（2H,m）,7.4（2H,J＝8.8Hz,d）,7.58（1H,
s）,7.68（1H,s）,7.85（2H,J＝8.8Hz,d）。
実施例12 5,5−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−４−
（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（5H）−フラ
ノン ステップ1:2−トリメチルシリルオキシイソ酪酸メチル CH2Cl2（50mL）中に２−ヒドロキシイソ酪酸メチル
（1.2mL,10.4mmol）を含む溶液に、イミダゾール（1.2
g,17.6mmol）とTMSCl（2.1mL、16.6mmol）とを加えた。
混合物を室温で1.5時間撹拌し、H2O（20mL）で停止し
た。有機層をMgSO4上で脱水し、濃縮し、9:1ヘキサン/E
tOAcを溶離剤としてシリカゲルの短い栓を通過させた。
溶媒の蒸発によって、標題化合物（1.27g）を無色の油
として得た。
1H NMR（CD3COCD3）：δ0.08（9H,s）,1.38（6H,
s）,3.67（3H,s）。
ステップ2:2−トリメチルシリルオキシ−４′−（メチ
ルチオ）イソブチロフェノン THF（2.5mL）中に４−ブロモチオアニソール（204m
g、1.0mmol）を含む溶液を−78℃に冷却し、ヘキサン中
のｎ−BuLiの2.5M溶液（0.42mL）で処理した。１時間−
78℃で撹拌した後に、THF（2mL）中に２−トリメチルシ
リルオキシイソ酪酸メチル（380mg、2.0mmol）を含む溶
液を加えた。混合物を−78℃で２時間撹拌し、NH4OAc緩
衝液で停止した。生成物をEtOAcで抽出し、MgSO4上で脱
水し、濃縮した。19:1ヘキサン/EtOAcを溶離剤とするフ
ラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標
題生成物（95mg）を得た。
1H NMR（CD3COCD3）：δ0.05（9H,s）,1.52（6H,
s）,2.53（3H,s）,7.33（2H,d）,8.12（2H,d）。
ステップ3:2−ヒドロキシ−４′−（メチルチオ）イソ
ブチロフェノン THF（2mL）中に２−トリメチルシリルオキシ−４′−
（メチルチオ）イソブチロフェノン（40mg、0.14mmol）
を含む溶液に、THF中の1M ｎ−Bu4NF（0.2mL）を加え
た。得られた混合物を30分間撹拌し、NH4OAc緩衝液（10
mL）で停止した。生成物をEtOAcで抽出し、MgSO4上で脱
水し、濃縮した。4:1ヘキサン/EtOAcを溶離剤とするフ
ラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標
題生成物（25mg）を得た。
1H NMR（CD3COCD3）：δ1.50（6H,s）,2.54（3H,
s）,4.68（1H,s）,7.30（2H,d）,8.15（2H,d）。
ステップ4:2−（４−フルオロフェニルアセトキシ）−
４′−（メチルチオ）イソブチロフェノン CH2Cl2（1.7mL）中に２−ヒドロキシ−４′−（メチ
ルチオ）イソブチロフェノン（72mg,0.34mmol）を含む
溶液に、ピリジン（0.2mL）と４−フルオロフェニルア
セチルクロリド（140mg、0.81mmol）とを加えた。混合
物を室温で一晩撹拌し、NH4OAc緩衝液で停止した。生成
物をEtOAcで抽出し、MgSO4上で脱水し、濃縮した。8:1
ヘキサン/EtOAcを溶離剤とするフラッシュクロマトグラ
フィーによって粗生成物を精製し、標題生成物（95mg）
を得た。
1H NMR（CD3COCD3）：δ1.62（3H,s）,1.67（3H,
s）,2.48（3H,s）,3.79（2H,s）,7.0−7.3（6H,m）,7.7
8（2H,d）。
ステップ5:5,5−ジメチル−３−（４−フルオロフェニ
ル）−４−（４−メチルチオフェニル）−２−（5H）−
フラノン CH2Cl2（4mL）中に２−（４−フルオロフェニルアセ
トキシ）−４′−（メチルチオ）イソブチロフェノン
（95mg）を含む溶液に、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］
ウンデク−７−エン（0.2mL）を加えた。混合物を４時
間撹拌し、NH4OAc緩衝液で希釈した。生成物をEtOAcで
抽出し、MgSO4上で脱水し、濃縮した。20:1トルエン/Et
OAcを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによ
って残渣を精製し、標題化合物（75mg）を得た。
1H NMR（CD3COCD3）：δ1.58（6H,s）,2.50（3H,
s）,7.03（2H,dd）,7.25−7.35（4H,m）,7.41（2H,dd） ステップ6:5,5−ジメチル−３−（４−フルオロフェニ
ル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−
（5H）−フラノン CH2Cl2（1.8mL）とMeOH（0.2mL）との中に5,5−ジメ
チル−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチ
ルチオフェニル）−２−オキソ−2H−ジヒドロフラン
（81mg）を含む溶液に、MPPM（250mg）を加えた。反応
混合物を室温で１時間撹拌した後、水性NaHCO3で停止し
た。生成物をEtOAcで抽出し、MgSO4上で脱水し、濃縮し
た。1:1ヘキサン/EtOAcを溶離剤とするフラッシュクロ
マトグラフィーによって粗生成物を精製し、標題生成物
（73mg）を得た。
1H NMR（CD3COCD3）：δ1.62（6H,s）,3.15（3H,
s）,7.02（2H,dd）,7.40（2H,dd）,7.65（2H,d）,8.03
（2H,d）。
参考例13 ２−（（４−アミノスルホニル）フェニル）−３−（４
−フルオロフェニル）チオフェン 1H NMR（CD3COCD3）：δ6.60（2H,bs）,7.12（2H,
t）,7.25（1H,d）,7.35（2H,m）,7.45（2H,d）,7.65（1
H,d）,7.85（2H,d）。
元素分析:C16H12FNS2O2に関する計算値； C,57.65;H,3.60;N,4.20 実測値;C,57.55;H,3.79;N,4.03。
参考例14 ３−（４−（トリフルオロアセチルアミノスルホニル）
フェニル−２−（４−フルオロフェニル）チオフェン 1H NMR（300MHz,CD3COCD3）：δ7.15（2H,t）,7.30
（3H,m）,7.45（2H,d）,7.65（1H,d）,7.95（2H,d）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ゴウシヤー，ジヤツク・イブ カナダ国、ケベツク・アシユ・７・エ ヌ・５・ズイー・４、ラバル、オデツ ト・オリグニー・540、アパートメン ト・２ (72)発明者 プラズイツト，ペピブーン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・５・エイ・６、カークランド、アー ガイル・ドライブ・177 (72)発明者 レブランク，イブ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・ジエ イ・３・ワイ・３、カークランド、ラフ オード・８ (72)発明者 ワング，ザオイン カナダ国、ケベツク・アシユ・８・ズイ ー・１・ワイ・５、ピエールフオンズ、 エデイソン・クレセント・13199 (72)発明者 レガー，サージ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・ビ ー・３・イー・５、ダラード・デ・オー ミユー、ラマルシエ・51 (72)発明者 ザリエン，マイケル カナダ国、ケベツク・アシユ・７・アー ル・２・アール・２、ラバル、トウエン テイフアースト・アベニユー・944 (56)参考文献 特表 平８−510718（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−501919（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式Ｉの化合物、又は、その医薬上許容可
    能な塩： 前式中、 辺ｂは二重結合であり、且つ、辺ａと辺ｃとは単結合で
    あり、Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−CR5（R5′）
    −であり、 R1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2CH3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2NH2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）（NH）CH3、及び （ｄ）Ｓ（Ｏ）（NH）NH2、 から成る群から選択され、 R2が、 その置換基が （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ及びブロモより成る群から選択
    されるハロ、 から成る群から選択される、単置換又は二置換のフェニ
    ルであり、 R5とR5′は共に （ａ）水素、又は （ｂ）メチル である。
  2. 【請求項２】R1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2CH3、及び （ｂ）Ｓ（Ｏ）2NH2、 から成る群から選択される請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R5とR5′が共に水素である請求項２に記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】（ａ）３−（４−フルオロフェニル）−４
    −（４−（メチルスルホニル）フエニル）−２−（5H）
    −フラノン、 （ｂ）３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（ア
    ミノスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、
    及び （ｃ）5,5−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）
    −４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−
    （5H）−フラノン より成る群から選択される請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】医薬上許容可能な基剤と共に、許容可能な
    抗炎症性量の請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化
    合物、又は、その医薬上許容可能な塩を含む、非ステロ
    イド性抗炎症医薬組成物。
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