JP3720634B2

JP3720634B2 - シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としてのフェニルヘテロ環

Info

Publication number: JP3720634B2
Application number: JP17467899A
Authority: JP
Inventors: イブ・ドウチヤーム; ジヤツク・イブ・ゴウシヤー; ペピブーン・プラズイツト; イブ・レブランク; ザオイン・ワング; サージ・レガー; マイケル・ザリエン
Original assignee: メルクフロストカナダアンドカンパニー
Priority date: 1993-06-24
Filing date: 1999-06-21
Publication date: 2005-11-30
Anticipated expiration: 2020-11-30
Also published as: JP2000038375A; JP2002069054A; MY119407A; JP3490406B2

Description

【０００１】
発明の背景
本発明は、シクロオキシゲナーゼ媒介疾病の治療のための化合物及びその医薬組成物と、シクロオキシゲナーゼ媒介疾病の治療方法とに係る。
【０００２】
非ステロイド性抗炎症薬は、シクロオキシゲナーゼとしても知られているプロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼの阻害によって、その抗炎症活性と鎮痛活性と下熱活性の殆どを及ぼし、ホルモン誘導子宮収縮と特定のタイプの癌の増殖とを抑制する。最近までのところ、シクロオキシゲナーゼは１つの形態だけが確認されているにすぎず、この形態は、仔ウシ精嚢中で最初に発見されたシクロオキシゲナーゼ−１又はその構成酵素に対応する。最近になって、ニワトリとハツカネズミとヒトとから、シクロオキシゲナーゼの第２の誘導形態（シクロオキシゲナーゼ−２）に関する遺伝子がクローン化され、配列決定され、確認されている。この酵素は、ヒツジ、ハツカネズミ、ヒトから同様にクローン化され、配列決定され、確認されているシクロオキシゲナーゼ−１とは異なっている。シクロオキシゲナーゼの第２の形態であるシクロオキシゲナーゼ−２は、マイトジェン、エンドトキシン、ホルモン、サイトカイン、成長因子を含む幾つかの試薬によって容易に且つ迅速に誘導されることが可能である。プロスタグランジンは生理学的役割と病理学的役割の両方を有するので、構成酵素であるシクロオキシゲナーゼ−１は、プロスタグランジンの内因性基礎放出（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｂａｓａｌｒｅｌｅａｓｅ）の主要な原因であり、従って、胃腸統合性（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）と腎血液流との維持のような生理学的機能において重要であると本発明者は結論した。これとは対象的に、その誘導形態であるシクロオキシゲナーゼ−２は、主として、その酵素の迅速な誘導が抗炎症薬やホルモンや成長因子やサイトカインのような薬剤に反応して生じるプロスタグランジンの病理学的作用の原因であると本発明者は考える。従って、シクロオキシゲナーゼ−２に対する選択的阻害剤は、従来の非ステロイド性抗炎症薬と同様の抗炎症特性と下熱特性と鎮痛特性とを有し、加えて、ホルモン誘導子宮収縮を阻害し、強力な抗癌作用を有する可能性があり、これらの機構に基づく副作用のあるものは少なくなると考えられる。特に、この化合物は、胃腸毒性をもたらす可能性が低く、腎臓における副作用を生じさせる恐れが少なく、出血時間に対する影響が少なく、アスピリンに敏感な喘息患者の喘息発作を誘導する可能性が低い。
発明の要約
本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２によって媒介される疾病の治療に有効な、次式Ｉの新規の化合物を含む。
【０００３】
【化２５】

更に、本発明は、式Ｉの化合物の使用を含む、シクロオキシゲナーゼ−２によって媒介される疾病の治療のための特定の医薬組成物と上記疾病の治療方法とを含む。
発明の詳細な説明
本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２によって媒介される疾病の治療に有効な、次式Ｉの新規の化合物又はその医薬上許容可能な塩に係り、
【０００４】
【化２６】

前式中で、辺ｂが二重結合であり、且つ、辺ａと辺ｃとが単結合である時には、
Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、
（ａ）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２−、
（ｃ）−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−、
（ｄ）−ＣＲ^５（Ｒ^５’）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＲ^５（Ｒ^５’）−、
（ｆ）−ＣＨ_２−ＮＲ^３−ＣＨ_２−、
（ｇ）−ＣＲ^５（Ｒ^５’）−ＮＲ^３−Ｃ（Ｏ）−、
（ｈ）−ＣＲ^４＝ＣＲ^４’−Ｓ−、
（ｉ）−Ｓ−ＣＲ^４＝ＣＲ^４’−、
（ｊ）−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、
（ｋ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、
（ｌ）−Ｎ＝ＣＲ^４−Ｏ−、
（ｍ）−Ｏ−ＣＲ^４＝Ｎ−、
（ｎ）−Ｎ＝ＣＲ^４−ＮＨ−、
（ｏ）−Ｎ＝ＣＲ^４−Ｓ−、
（ｐ）−Ｓ−ＣＲ^４＝Ｎ−、
（ｑ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３−ＣＲ^５（Ｒ^５’）−、
（ｒ）Ｒ^１が−Ｓ（Ｏ）_２Ｍｅでない場合に限り、−Ｒ^３Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、（ｓ）Ｒ^１が−Ｓ（Ｏ）_２Ｍｅでない場合に限り、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ^３−から成るグループから選択され、
辺ａと辺ｃとが二重結合であり、且つ、辺ｂが単結合である時には、Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、
（ａ）＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ＝、
（ｂ）＝ＣＨ−ＮＲ^３−ＣＨ＝、
（ｃ）＝Ｎ−Ｓ−ＣＨ＝、
（ｄ）＝ＣＨ−Ｓ−Ｎ＝、
（ｅ）＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ＝、
（ｆ）＝ＣＨ−Ｏ−Ｎ＝、
（ｇ）＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝、
（ｈ）＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝
から成るグループから選択され、
Ｒ^１が、
（ａ）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、
（ｂ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、
（ｃ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ_３、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ_３、
（ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ_２、
（ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ_３、
（ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）ＯＨ、
（ｈ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）ＮＨ_２
から成るグループから選択され、
Ｒ^２が、
（ａ）Ｃ_１−６アルキル、
（ｂ）Ｃ_３−７シクロアルキル、
（ｃ）置換基が
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ_１−６アルコキシ、
（４）Ｃ_１−６アルキルチオ、
（５）ＣＮ、
（６）ＣＦ_３、
（７）Ｃ_１−６アルキル、
（８）Ｎ_３、
（９）−ＣＯ_２Ｈ、
（１０）−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキル、
（１１）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−ＯＨ、
（１２）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（１３）−Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ_２−Ｒ^５
から成るグループから選択される、単置換、二置換、もしくは、三置換のフェニルもしくはナフチル、
（ｄ）そのヘテロアリールが５個の原子の単環式芳香環であり、且つ、上記環が、Ｓ、ＯもしくはＮである１個のヘテロ原子を有し、これに加えて随意に１個か、２個か、３個のＮ原子を有するか、もしくは、
そのヘテロアリールが６個の原子の単環式環であり、且つ、上記環が、Ｎである１個のヘテロ原子を有し、これに加えて随意に１個か、２個か、３個か、４個のＮ原子を有し、
その置換基が、
（１）水素、
（２）ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを含む）、
（３）Ｃ_１−６アルキル、
（４）Ｃ_１−６アルコキシ、
（５）Ｃ_１−６アルキルチオ、
（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ_３、
（８）Ｎ_３、
（９）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−ＯＨ、
（１０）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルから成るグループから選択される、
単置換、二置換、もしくは、三置換のヘテロアリール、
（ｅ）上記（ｄ）のベンゾ縮合類似体を含むベンゾヘテロアリール
から選択され、
Ｒ^３が、
（ａ）水素、
（ｂ）ＣＦ_３、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）Ｃ_１−６アルキル、
（ｅ）ヒドロキシＣ_１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、
（ｇ）随意に置換された
（１）−Ｃ_１−５アルキル−Ｑ、
（２）−Ｃ_１−３アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル−Ｑ、
（３）−Ｃ_１−３アルキル−Ｓ−Ｃ_１−３アルキル−Ｑ、
（４）−Ｃ_１−５アルキル−Ｏ−Ｑ、又は
（５）−Ｃ_１−５アルキル−Ｓ−Ｑ、
（置換基は上記アルキル上にあり、且つ、置換基がＣ_１−３アルキルである）
（ｈ）−Ｑ
から成るグループから選択され、
Ｒ^４とＲ^４’の各々が、互いに無関係に、
（ａ）水素、
（ｂ）ＣＦ_３、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）Ｃ_１−６アルキル、
（ｅ）−Ｑ、
（ｆ）−Ｏ−Ｑ、
（ｇ）−Ｓ−Ｑ、
（ｈ）随意に置換された
（１）−Ｃ_１−５アルキル−Ｑ、
（２）−Ｏ−Ｃ_１−５アルキル−Ｑ、
（３）−Ｓ−Ｃ_１−５アルキル−Ｑ、
（４）−Ｃ_１−３アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル−Ｑ、
（５）−Ｃ_１−３アルキル−Ｓ−Ｃ_１−３アルキル−Ｑ、
（６）−Ｃ_１−５アルキル−Ｏ−Ｑ、
（７）−Ｃ_１−５アルキル−Ｓ−Ｑ、
（置換基は上記アルキル上にあり、且つ、置換基がＣ_１−３アルキルである）
から成るグループから選択され、
Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８の各々が、互いに無関係に、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル
から成るグループから選択されるか、又は、
Ｒ^５とＲ^６、もしくは、Ｒ^７とＲ^８が、これらが結合している炭素と共に、３個、４個、５個、６個、もしくは７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、
Ｑが、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキル、テトラゾール−５−イル、Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）（ＯＨ）、又は、Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）（Ｏ−Ｃ_１−４アルキル）であり、ただし
Ｘ−Ｙ−Ｚが−Ｓ−ＣＲ^４＝ＣＲ^４’である時には、Ｒ^４とＲ^４’とがＣＦ_３以外である。
【０００５】
本発明の一様態では、次式Ｉの化合物又はその医薬上許容可能な塩が本発明の具体例の範囲内に含まれ、
【０００６】
【化２７】

前式中で、辺ｂが二重結合であり且つ辺ａと辺ｃが単結合である時には、Ｘ−Ｙ−Ｚが、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＲ^５（Ｒ^５’）−から成るグループから選択され、
Ｒ^１が、
（ａ）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、
（ｂ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２
から成るグループから選択され、
Ｒ^２が、
（ａ）Ｃ_１−６アルキル、
（ｂ）Ｃ_３−７シクロアルキル、
（ｃ）ヘテロアリール、
（ｄ）ベンゾヘテロアリール、
（ｅ）その置換基が
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ_１−６アルコキシ、
（４）Ｃ_１−６アルキルチオ、
（５）ＣＮ、
（６）ＣＦ_３、
（７）Ｃ_１−６アルキル、
（８）Ｎ_３、
（９）−ＣＯ_２Ｈ、
（１０）−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキル、
（１１）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−ＯＨ、
（１２）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（１３）−Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ_２−Ｒ^５
から成るグループから選択される、単置換又は二置換のフェニルから成るグループから選択され、
Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６の各々が、互いに無関係に、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル
から成るグループから選択されるか、又は、
Ｒ^５とＲ^６が、これらが結合している炭素と共に、３個、４個、５個、６個、もしくは７個の原子の飽和単環式炭素環を形成する。
【０００７】
上記具体例の範囲内に含まれる化合物の１つの属は、上記式Ｉの化合物であり、
前式中で、
Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、
（ａ）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２−、
（ｃ）−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−、
（ｄ）−ＣＲ^５（Ｒ^５’）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＲ^５（Ｒ^５’）−、
（ｆ）−ＣＨ_２−ＮＲ^３−ＣＨ_２−、
（ｇ）−ＣＲ^５（Ｒ^５’）−ＮＲ^３−Ｃ（Ｏ）−、
（ｈ）−ＣＲ^４＝ＣＲ^４’−Ｓ−、
（ｉ）−Ｓ−ＣＲ^４＝ＣＲ^４’−、
（ｊ）−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、
（ｋ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、
（ｌ）−Ｎ＝ＣＲ^４−Ｏ−、
（ｍ）−Ｏ−ＣＲ^４＝Ｎ−、
（ｎ）−Ｎ＝ＣＲ^４−ＮＨ−、
（ｏ）−Ｎ＝ＣＲ^４−Ｓ−、
（ｐ）−Ｓ−ＣＲ^４＝Ｎ−、
（ｑ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３−ＣＲ^５（Ｒ^５’）−、
（ｒ）Ｒ^１が−Ｓ（Ｏ）_２Ｍｅでない場合に限り、−ＮＲ^３−ＣＨ＝ＣＨ−、
（ｓ）Ｒ^１が−Ｓ（Ｏ）_２Ｍｅでない場合に限り、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ^３−から成るグループから選択される。
【０００８】
この属の中に式Ｉの化合物の亜属が含まれ、
この亜属では、
Ｒ^１が、
（ａ）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、
（ｂ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、
（ｃ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ_３、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、
（ｅ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、
（ｆ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ_３、
から成るグループから選択され、
Ｒ^２が、
（ａ）Ｃ_１−４アルキル、
（ｂ）Ｃ_３−７シクロアルキル、
（ｃ）その置換基が
（１）水素、
（２）フルオロ、クロロ、ブロモ、
（３）Ｃ_１−４アルコキシ、
（４）Ｃ_１−４アルキルチオ、
（５）ＣＮ、
（６）ＣＦ_３、
（７）Ｃ_１−４アルキル、
（８）Ｎ_３、
（９）−ＣＯ_２Ｈ、
（１０）−ＣＯ_２−Ｃ_１−３アルキル、
（１１）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−ＯＨ、
（１２）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、から成るグループから選択される、単置換又は二置換のフェニル、
（ｄ）単置換又は二置換のヘテロアリールであって、
（１）フラニル、
（２）ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、
（３）イミダゾリル、
（４）イソオキサゾリル、
（５）イソチアゾリル、
（６）オキサジアゾリル、
（７）オキサゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）ピロリル、
（１０）チアジアゾリル、
（１１）チアゾリル、
（１２）チエニル、
（１３）トリアゾリル、
（１４）テトラゾリル
から成るグループから選択され、その置換基が、
（ａ）水素、
（ｂ）フルオロ、クロロ、ブロモ、
（ｃ）Ｃ_１−４アルコキシ、
（ｄ）Ｃ_１−４アルキルチオ、
（ｅ）ＣＮ
（５）ＣＦ_３、
（６）Ｃ_１−４アルキル、
（７）Ｎ_３、
（８）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−ＯＨ、
（９）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル
から成るグループから選択されるヘテロアリール
から成るグループから選択される。
【０００９】
上記の亜属の中に、次の式Ｉの化合物の綱が含まれ、
この類では、式Ｉにおいて、
Ｒ^２が、
（ａ）シクロヘキシル、
（ｂ）置換基が
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ_１−４アルコキシ、
（４）Ｃ_１−４アルキルチオ、
（５）ＣＮ、
（６）ＣＦ_３、
（７）Ｃ_１−４アルキル、
（８）Ｎ_３、
（９）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−ＯＨ
から成るグループから選択される、単置換、もしくは、二置換のフェニル
から成るグループから選択され、
Ｒ^３が、
（ａ）水素、
（ｂ）ＣＦ_３、
（ｃ）Ｃ_１−３アルキル及びヒドロキシＣ_１−３アルキル、
（ｄ）ＣＮ
から成るグループから選択され、
Ｒ^４とＲ^４’の各々が、互いに無関係に、
（ａ）水素、
（ｂ）ＣＦ_３、
（ｃ）Ｃ_１−３アルキル、
（ｄ）ＣＮ、
（ｅ）クロロ及びフルオロ
から成るグループから選択され、
Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６の各々が、互いに無関係に、
（ａ）水素、
（ｂ）メチルもしくはエチル
から成るグループから選択されるか、又は、
Ｒ^５とＲ^６が、これらが結合している炭素と共に、４個、５個、もしくは６個の原子の飽和炭素環を形成する。
【００１０】
この綱の中に、次の亜綱の化合物が含まれ、
この亜綱の化合物では、上記式Ｉにおいて、
Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、
（ａ）−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−、
（ｃ）−ＣＨ_２−ＮＲ^３−Ｃ（Ｏ）−
から成るグループから選択され、
Ｒ^１が、
（ａ）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、
（ｂ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、
（ｃ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２
から成るグループから選択され、
Ｒ^２が、
その置換基が
（１）水素、
（２）フルオロ、クロロ、ブロモから選択されるハロ、
（３）Ｃ_１−３アルコキシ、
（４）Ｃ_１−３アルキルチオ、
（５）ＣＮ、
（６）Ｃ_１−３アルキル
から成るグループから選択される、単置換、もしくは、二置換のフェニルから成るグループから選択され、
Ｒ^３が、
（ａ）水素、
（ｂ）ＣＦ_３、
（ｃ）Ｃ_１−３アルキル及びヒドロキシＣ_１−３アルキル
から成るグループから選択される。
【００１１】
この亜綱の中に、式Ｉの化合物の次の群が含まれ、
この群では、上記式Ｉにおいて、
Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、
（ａ）−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−
から成るグループから選択され、
Ｒ^１が、
（ａ）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、
（ｂ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、
（ｃ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、
（ｅ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２
から成るグループから選択され、
Ｒ^２が、
その置換基が
（１）水素、
（２）フルオロ、クロロ、ブロモから選択されるハロ、
（３）メトキシ、
（４）メチル
から成るグループから選択される、単置換、又は、二置換のフェニルから成るグループから選択される。
【００１２】
この群は、更に特に、
上記式Ｉにおいて、
Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、
（ａ）−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−
から成るグループから選択され、
Ｒ^１が、
（ａ）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、
（ｂ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２
から成るグループから選択され、
Ｒ^２が、
その置換基が
（１）水素、
（２）フルオロ、クロロ、ブロモから成るグループから選択されるハロから成るグループから選択される、単置換、又は、二置換のフェニルである
式Ｉの化合物として定義される。
【００１３】
上記の亜属の中に、
式Ｉにおいて、
Ｒ^２が、
単置換、もしくは、二置換のヘテロアリールであって、このヘテロアリールが
（１）フラニル、
（２）ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、
（３）イミダゾリル、
（４）イソオキサゾリル、
（５）イソチアゾリル、
（６）オキサジアゾリル、
（７）オキサゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）ピロリル、
（１０）チアジアゾリル、
（１１）チアゾリル、
（１２）チエニル、
（１３）トリアゾリル、
（１４）テトラゾリル
から成るグループから選択され、その置換基が、
（ａ）水素、
（ｂ）フルオロもしくはクロロ、
（ｃ）Ｃ_１−３アルコキシ、
（ｄ）Ｃ_１−６アルキルチオ、
（ｅ）ＣＮ、
（５）ＣＦ_３、
（６）Ｃ_１−３アルキル、
（７）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル
から成るグループから選択される
式Ｉの化合物の綱が存在する。
【００１４】
この綱の中には、
式Ｉにおいて、
Ｒ^２が、単置換又は二置換のヘテロアリールであって、このヘテロアリールが、
（１）２−フラニル、
（２）３−フラニル、
（３）２−チエニル、
（４）３−チエニル、
（５）３−イソオキサゾリル、
（６）４−イソオキサゾリル、
（７）５−イソオキサゾリル、
（８）３−イソチアゾリル、
（９）４−イソチアゾリル、
（１０）５−イソチアゾリル、
（１１）２−オキサゾリル、
（１２）４−オキサゾリル、
（１３）５−オキサゾリル、
（１４）２−チアゾリル、
（１５）４−チアゾリル、
（１６）５−チアゾリル、
（１７）１，２，３−チアジアゾール−４−イル、
（１８）１，２，３−チアジアゾール−５−イル、
（１９）１，２，４−チアジアゾール−３−イル、
（２０）１，２，４−チアジアゾール−５−イル、
（２１）１，３，４−チアジアゾール−２−イル、
（２２）１，２，５−チアジアゾール−３−イル、
（２３）１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、
（２４）１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、
（２５）１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
（２６）１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
（２７）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、
（２８）１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、
（２９）ピラゾール−４−イル、
（３０）ピラゾール−５−イル、
（３１）１，２，３−トリアジアゾール−４−イル、
（３２）１，２，３−トリアジアゾール−５−イル、
（３３）１，２，４−トリアジアゾール−３−イル、
（３４）１，２，４−トリアジアゾール−５−イル、
（３５）１，２−ジアジニル、
（３６）１，３−ジアジニル、
（３７）１，４−ジアジニル、
（３８）１，２，３，４−テトラジン−５−イル、
（３９）１，２，４，５−テトラジン−４−イル、
（４０）１，３，４，５−テトラジン−２−イル、
（４１）１，２，３，５−テトラジン−４−イル
から成るグループから選択される、式Ｉの化合物の亜綱が存在する。
【００１５】
この亜綱の中には、
式Ｉにおいて、
上記ヘテロアリールが、
（１）３−イソオキサゾリル、
（２）４−イソオキサゾリル、
（３）５−イソオキサゾリル、
（４）３−イソチアゾリル、
（５）４−イソチアゾリル、
（６）５−イソチアゾリル、
（７）２−オキサゾリル、
（８）４−オキサゾリル、
（９）５−オキサゾリル、
（１０）２−チアゾリル、
（１１）４−チアゾリル、
（１２）５−チアゾリル、
（１３）１，２，３−チアジアゾール−４−イル、
（１４）１，２，３−チアジアゾール−５−イル、
（１５）１，２，４−チアジアゾール−３−イル、
（１６）１，２，４−チアジアゾール−５−イル、
（１７）１，３，４−チアジアゾール−２−イル、
（１８）１，２，５−チアジアゾール−３−イル、
（１９）１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、
（２０）１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、
（２１）１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
（２２）１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
（２３）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、
（２４）１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、
（２５）１，２−ジアジニル、
（２６）１，３−ジアジニル、
（２７）１，４−ジアジニル
から成るグループから選択される、式Ｉの化合物の類が存在する。
【００１６】
これらのヘテロアリールは、更に特に、
（１）３−イソチアゾリル、
（２）４−イソチアゾリル、
（３）５−イソチアゾリル、
（４）２−オキサゾリル、
（５）４−オキサゾリル、
（６）５−オキサゾリル、
（７）２−チアゾリル、
（８）４−チアゾリル、
（９）５−チアゾリル、
（１０）１，２−ジアジニル、
（１１）１，３−ジアジニル、
（１２）１，４−ジアジニル
から成るグループから選択され、その置換基が、
（１）水素、
（２）フルオロ又はクロロ、
（３）Ｃ_１−３アルコキシ、
（４）Ｃ_１−３アルキルチオ、
（５）ＣＮ、
（６）Ｃ_１−３アルキル、
（７）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−ＯＨ
（Ｒ^５とＲ^６の各々が、互いに無関係に、水素、メチル、又は、エチルである）
から成るグループから選択される、ヘテルアリールとして定義されることも可能である。
【００１７】
こうした更に詳細に定義されたヘテロアリールの定義によれば、式Ｉの化合物は、
式Ｉにおいて、Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、
（ａ）−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−、
（ｃ）−ＣＨ_２−ＮＲ^３−Ｃ（Ｏ）−
から成るグループから選択され、
Ｒ^１が、
（ａ）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、
（ｂ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、
（ｃ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２
から成るグループから選択され、
Ｒ^３が、
（ａ）水素、
（ｂ）ＣＦ_３、
（ｃ）Ｃ_１−３アルキル及びヒドロキシＣ_１−３アルキル、
（ｄ）ＣＮ
から成るグループから選択される、化合物の類を含む。
【００１８】
上記具体例に含まれる第２の属は、
式Ｉにおいて、Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、
（ａ）＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ＝、
（ｂ）＝ＣＨ−ＮＲ^３−ＣＨ＝、
（ｃ）＝Ｎ−Ｓ−ＣＨ＝、
（ｄ）＝ＣＨ−Ｓ−Ｎ＝、
（ｅ）＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ＝、
（ｆ）＝ＣＨ−Ｏ−Ｎ＝、
（ｇ）＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝、
（ｈ）＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝
から成るグループから選択される、式Ｉの化合物である。
【００１９】
この属の中に、次の化合物の亜属が含まれ、
この亜属では、式Ｉにおいて、
Ｒ^１が、
（ａ）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、
（ｂ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、
（ｃ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ_３、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ_３、
（ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ_２、
（ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ_３、
から成るグループから選択され、
Ｒ^２が、
（ａ）Ｃ_１−４アルキル、
（ｂ）Ｃ_３−７シクロアルキル、
（ｃ）その置換基が
（１）水素、
（２）フルオロ、クロロ、ブロモ、
（３）Ｃ_１−４アルコキシ、
（４）Ｃ_１−４アルキルチオ、
（５）ＣＮ、
（６）ＣＦ_３、
（７）Ｃ_１−４アルキル、
（８）Ｎ_３、
（９）−ＣＯ_２Ｈ、
（１０）−ＣＯ_２−Ｃ_１−３アルキル、
（１１）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−ＯＨ、
（１２）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルから成るグループから選択される、単置換又は二置換のフェニル、
（ｄ）単置換、もしくは、二置換のヘテロアリールであって、このヘテロアリールが
（１）フラニル、
（２）ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、
（３）イミダゾリル、
（４）イソオキサゾリル、
（５）イソチアゾリル、
（６）オキサジアゾリル、
（７）オキサゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）ピロリル、
（１０）チアジアゾリル、
（１１）チアゾリル、
（１２）チエニル、
（１３）トリアゾリル、
（１４）テトラゾリル
から成るグループから選択され、その置換基が、
（ａ）水素、
（ｂ）フルオロ、クロロ、ブロモ、
（ｃ）Ｃ_１−４アルコキシ、
（ｄ）Ｃ_１−４アルキルチオ、
（ｅ）ＣＮ、
（ｆ）ＣＦ_３、
（ｇ）Ｃ_１−４アルキル、
（ｈ）Ｎ_３、
（ｉ）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−ＯＨ、
（ｊ）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル
から成るグループから選択されるヘテロアリール
から成るグループから選択される。
【００２０】
本明細書のために、上記亜属のヘテロアリールが、更に特に、上記のいずれかの形で説明されることも可能である。
【００２１】
この亜属の中には、式Ｉの化合物の綱が含まれ、
この綱では、式Ｉにおいて、
Ｒ^２が、
（ａ）シクロヘキシル、
（ｂ）置換基が
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ_１−４アルコキシ、
（４）Ｃ_１−４アルキルチオ、
（５）ＣＮ、
（６）ＣＦ_３、
（７）Ｃ_１−４アルキル、
（８）Ｎ_３、
（９）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−ＯＨ
から成るグループから選択される、単置換、もしくは、二置換のフェニル
から成るグループから選択され、
Ｒ^３が、
（ａ）水素、
（ｂ）ＣＦ_３、
（ｃ）Ｃ_１−３アルキル及びヒドロキシＣ_１−３アルキル、
（ｄ）ＣＮ
から成るグループから選択され、
Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６の各々が、互いに無関係に、
（ａ）水素、
（ｂ）メチルもしくはエチル
から成るグループから選択されるか、又は、
Ｒ^５とＲ^６が、これらが結合している炭素と共に、４個、５個、もしくは６個の原子の飽和炭素環を形成する。
【００２２】
この綱の中には、式Ｉの化合物の亜綱が含まれ、
この亜綱では、式Ｉにおいて、
Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、
（ａ）＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ＝、
（ｂ）＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝、
（ｃ）＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝
から成るグループから選択され、
Ｒ^１が、
（ａ）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、
（ｂ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２
から成るグループから選択され、
Ｒ^２が、
その置換基が
（１）水素、
（２）フルオロ、クロロ、ブロモから成るグループから選択されるハロ、
（３）Ｃ_１−３アルコキシ、
（４）Ｃ_１−３アルキルチオ、
（５）ＣＦ_３、
（６）Ｃ_１−３アルキル
から成るグループから選択される、単置換、もしくは、二置換のフェニル
から成るグループから選択され、
Ｒ^３が、
（ａ）水素、
（ｂ）ＣＦ_３、
（ｃ）Ｃ_１−３アルキル及びヒドロキシＣ_１−３アルキル
から成るグループから選択され、
Ｒ^５とＲ^６の各々が、互いに無関係に、
（ａ）水素、
（ｂ）メチルもしくはエチル
から成るグループから選択されるか、又は、
Ｒ^５とＲ^５’とＲ^６が、これらが結合している炭素と共に、５個、６個、もしくは７個の原子の飽和炭素環を形成する。
【００２３】
本明細書では、アルキルは線状構造と枝分れ構造と環状構造を含むと定義され、Ｃ_１−６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、第二ブチル、第三ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。同様に、Ｃ_１−６アルコキシは、線状形状、枝分れ形状、又は、環状形状の、１個から６個の炭素原子を含むアルコキシ基を含むことが意図されている。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等を含む。同様に、Ｃ_１−６アルキルチオは、線状形状、枝分れ形状、又は、環状形状の、１個から６個の炭素原子を含むアルキルチオ基を含むことが意図されている。低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロへプチルチオ等を含むことが意図されている。プロピルチオ基は、式として、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３を意味する。
【００２４】
ヘテロアリールは、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，３，４−トリアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，４，５−テトラジン等を含む。
【００２５】
ベンゾヘテロアリールは、ベンゼン環をそれに縮合させることが可能な上記のヘテロアリール環を含む。
【００２６】
本発明の化合物の例は、次のものを含む。
（ａ）３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）チオフェン、
（ｂ）３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チオフェン、
（ｃ）３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピル）チオフェン、
（ｄ）３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−シクロヘキシルチオフェン、
（ｅ）５−（４−カルボキシフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸、
（ｆ）４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール、
（ｇ）２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン、
（ｈ）４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−イソチアゾール、
（ｉ）３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、
（ｊ）３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、
（ｋ）３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）フラン、
（ｌ）５，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、
（ｍ）２−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）チオフェン、
（ｎ）３−（４−（トリフルオロアセチルアミノスルホニル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チオフェン、
（ｏ）３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、
（ｐ）５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、
（ｑ）５，５−ジメチル−３−（３−クロロフェニル）−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、（ｒ）３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、
（ｓ）３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、
（ｔ）５，５−ジメチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、
（ｕ）５，５−ジメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、
（ｖ）５，５−ジメチル−３−（４−クロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、
（ｗ）３−（２−ナフチル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、
（ｘ）５，５−ジメチル−３−（２−ナフチル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、
（ｙ）３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン。
【００２７】
本発明の化合物の更に別の例は、次の通りである。
（ａ）３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、
（ｂ）３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、又は、
これらの医薬上許容可能な塩。
【００２８】
本明細書で説明する化合物の幾つかは、１つ以上の不斉中心を有し、従って、ジアステレオマーと光学異性体を生じさせる可能性がある。本発明は、こうした発生可能なジアステレオマーと、これらの対掌体として純粋なラセミ体形態と分割形態と、これらの医薬上許容可能な塩とを含むことが意図されている。
【００２９】
本明細書で説明される化合物の幾つかはオレフィン性二重結合を含み、特に明示しない限り、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。
【００３０】
第２の態様では、本発明は、本明細書で開示される通りに医薬上許容可能な基剤と上記に通りの無毒の治療有効量の式Ｉの化合物とを含む、シクロオキシゲナーゼを阻害するための及びシクロオキシゲナーゼ媒介疾病を治療するための医薬組成物を含む。
【００３１】
この態様では、本発明は、本明細書で開示される通りに医薬上許容可能な基剤と上記の通りの無毒の治療有効量の式Ｉの化合物とを含む、シクロオキシゲナーゼ−２を阻害するための及びシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾病を治療するための医薬組成物を含む。
【００３２】
第３の態様では、本発明は、本明細書で開示される通りに、シクロオキシゲナーゼを阻害し、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を選択的に阻害する活性薬剤によって有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ媒介疾病の治療のための方法を含み、この方法は、上記の通りの無毒の治療有効量の式Ｉの化合物を、上記治療を必要とする患者に投与することを含む。
【００３３】
この明細書では、化合物が、「ＣＯＸ−２阻害を生じさせるためのＩＣ_５０濃度」に対する「ＣＯＸ−１阻害を生じさせるためのＩＣ_５０濃度」の比率が１００以上である場合に、その化合物がＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を選択的に阻害すると表現される。
【００３４】
本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物又はその医薬上許容可能な塩を活性成分として含み、更に、医薬上許容可能な基剤と随意に他の治療成分とを含むことが可能である。術語「医薬上許容可能な塩」とは、有機塩基と無機塩基を含む医薬上許容可能な無毒の塩基から調製された塩を意味する。無機塩基から得られる塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄（III）塩、鉄（II）塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（III）塩、亜マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等を含む。特に好ましい塩は、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩である。調剤上許容可能な無毒の有機塩基から得られる塩は、第１アミン塩、第２アミン塩、第３アミン塩、置換アミン（自然発生置換アミンを含む）塩、環状アミン塩、塩基性イオン交換樹脂の塩であり、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等を含む。
【００３５】
下記に示す治療方法の説明において式Ｉの化合物に言及する場合に、この式Ｉの化合物がその医薬上許容可能な塩も含むことを意図されているということを理解されたい。
【００３６】
式Ｉの化合物は、リウマチ性熱、インフルエンザ又は他のウイルス性感染に関連した症状、風邪、腰や頸の痛み、月経困難、頭痛、歯痛、捻挫、疲労、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎（リウマチ様関節炎変性関節疾患（骨関節炎）を含む）、通風、癒着性脊椎炎、滑液包炎、熱傷、外傷、外科処置後や歯科処置後の痛みと熱と炎症のような、様々な疾病における痛みと熱と炎症の改善に有効である。これに加えて、こうした化合物は、細胞新成形変形と転移腫瘍増殖とを抑制することも可能であり、従って、癌の治療にも使用可能である。式Ｉの化合物は、早老性痴呆、老年性痴呆、特に、アルツハイマー病に関連した痴呆（アルツハイマー性痴呆）を含む痴呆の治療にも有効である。式Ｉの化合物は、更に、収縮性プロスタノイドの合成を妨げることによってプロスタノイド媒介平滑筋収縮を抑制し、従って、月経困難と早産と喘息の治療に使用可能である。
【００３７】
式Ｉの化合物は、その高いシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）活性によって、及び／又は、上記定義の通りにシクロオキシゲナーゼ−１よりもシクロオキシゲナーゼ−２に対して選択的であることによって、特に、潰瘍、胃炎、局所腸炎、潰瘍状大腸炎、憩室炎の患者、又は、胃腸疾病の再発病歴を有する患者、ＧＩ出血、凝固異常（例えば、低プロトロンビン血症）、血友病、又は、他の出血障害（血小板機能の低下又は弱体化に関連した出血障害）のある患者、腎臓疾病（例えば、腎機能の低下）の患者、手術前の患者、抗凝固薬を摂取する患者、ＮＳＡＩＤ誘発喘息を被り易い患者の場合のように、従来の非ステロイド性抗炎症薬が禁忌であるような場合に、従来の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に代わる抗炎症薬として有効であるだろう。
【００３８】
同様に、式Ｉの化合物は、他の薬剤又は成分と共にＮＳＡＩＤが同時投与される場合に、調合薬中の従来のＮＳＡＩＤの部分的又は完全な代替物として使用可能である。従って、本発明は、その更に別の側面として、上記定義の通りの無毒の治療有効量の上記定義の通りの式Ｉの化合物と１つ以上の他の成分を含む、上記定義の通りのシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾病を治療するための医薬組成物を含み、上記１つ以上の他の成分は、例えば、アセトミノフェン又はフェナセチンを含む別の鎮痛薬、増強剤（カフェインを含む）、Ｈ２−アンタゴニスト、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、シメチコン、充血除去薬（フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、又は、レボ−デスオキシエフェドリンを含む）、咳止め薬（コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、デキストラメトルファンを含む）、利尿薬、鎮痛性抗ヒスタミン薬、非鎮痛性抗ヒスタミン薬を含む。これに加えて、本発明は、シクロオキシゲナーゼ媒介疾病の治療方法を含み、この治療方法は、無毒の治療有効量の式Ｉの化合物を、随意に上記の通りの１つ以上の成分と共に、上記疾病の治療を要する患者に投与することを含む。
【００３９】
本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤であり、従って、上記の通りのシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾病の治療に有効である。この活性は、シクロオキシゲナーゼ−１よりもシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する上記化合物の能力によって示される。従って、１つの検定では、シクロオキシゲナーゼ媒介疾病を治療する本発明の化合物の能力は、アラキドン酸、シクロオキシゲナーゼ−１、又は、シクロオキシゲナーゼ−２と、式Ｉの化合物との存在下において合成されたプロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）の量を測定することによって実証できる。ＩＣ_５０値は、非阻害の対照試料と比較して得られた、ＰＧＥ_２合成を５０％分だけ元に戻すのに必要な阻害剤の濃度を表す。この側面を示すものとして、本発明者は、本発明の実施例の化合物が、ＣＯＸ−１の阻害の場合に比べてＣＯＸ−２の阻害において１００倍以上有効であることを発見している。これに加えて、本発明の実施例の化合物全てが、ＣＯＸ−２に関して１ｎＭから１μＭのＩＣ_５０を有する。比較のために示すと、イブプロフェンはＣＯＸ−２に関して１μＭのＩＣ_５０を有し、インドメタシンはＣＯＸ−２に関して約１００ｎＭのＩＣ_５０を有する。上記のシクロオキシゲナーゼ媒介疾病のいずれかを治療するためには、式Ｉの化合物の投与は、従来通りの無毒の医薬上許容可能な基剤や添加剤や賦形剤を含む投与単位調合物の形で、経口的投与、局所的投与、非経口的投与、吸入噴霧による投与、又は、直腸投与によって行われることが可能である。本明細書で使用される術語「非経口的」は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、又は、注入法（ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）を含む。温血動物（マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ等）の治療に加えて、本発明の化合物は、人間の治療にも有効である。
【００４０】
上記のように、上記定義の通りのシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾病の治療のための医薬組成物は、上記の１つ以上の成分を随意に含むことが可能である。
【００４１】
上記活性成分を含む医薬組成物は経口的使用に適した形態であってよく、例えば、錠剤、トローチ、丸薬、水性懸濁液、油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、乳剤、ハードカプセル、ソフトカプセル、シロップ、エリキジールの形態であることが可能である。経口投与に使用することが意図された組成物は、医薬組成物の製造のための当業界で公知の任意の方法によって調製されることが可能であり、こうした組成物は、医薬的に外観が良く且つ口当たりが良い調合物を提供するための、甘味料、香味料、着色料、防腐剤から成るグループから選択された１つ以上の材料を含むことも可能である。錠剤は、錠剤製造に適した無毒の医薬上許容可能な佐薬との混合物の形で活性成分を含む。こうした佐薬は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム）、粒状化剤と崩解剤（例えば、コーンスターチ、アルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、アカシア）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク）である。錠剤は被覆なしであってもよく、又は、胃腸経路内での崩解と吸収を遅延させて長時間に亙って作用を持続させるために公知の方法によって被覆されることも可能である。モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料を使用することも可能である。上記錠剤は、薬剤の放出を調節する浸透性治療錠剤を形成するための米国特許第４，２５６，１０８号と同第４，１６６，４５２号と同第４，２６５，８７４号とに開示されている方法で被覆されることも可能である。
【００４２】
経口的使用のための調合物は、活性成分が不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリン）と混合されているハードゼラチンカプセルとして、又は、活性成分が水又は油性溶媒（落花生油、液体パラフィン、オリーブ油）と混合されているソフトゼラチンカプセルとして提供されることも可能である。
【００４３】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した佐薬との混合物の形で活性材料を含む。こうした佐薬は、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴム）、分散剤又は湿潤剤（例えば、レシチンのような自然発生ホスファチド、ステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような脂肪酸とヘキシトールから得られた部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、ポリエチレンソルビタンモノオレエートのような脂肪酸と無水ヘキシトールから得られた部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物）である。水性懸濁液は、１つ以上の防腐剤（例えば、エチル、ｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート）、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味料、１つ以上の甘味料（蔗糖、サッカリン、アスパルテーム）を含むことも可能である。
【００４４】
油性懸濁液は、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ごま油、やし油）又は鉱油（例えば、液体パラフィン）の中に活性成分を懸濁させることによって調合可能である。油性懸濁液は、増粘剤（例えば、みつろう、硬質パラフィン、セチルアルコール）を含むことも可能である。上記の通りの甘味料と香味料が、口当たりの良い経口調合物を提供するために添加されることも可能である。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することによって保存処理されることも可能である。
【００４５】
水の添加によって水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末と分散性顆粒にあっては、分散剤又は湿潤剤や懸濁剤や１つ以上の防腐剤との混合物の形で活性成分を含む。適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤との例は、上記で既に言及している。例えば甘味料や香味料や着香料のような更に別の佐薬が含まれてもよい。
【００４６】
本発明の調剤組成物は、水中油型の乳剤の形態であってもよい。その油性相は、植物油（例えば、落花生油）、鉱油（例えば、液体パラフィン）、又は、これらの混合物であることが可能である。適切な乳化剤は、自然発生ホスファチド（例えば、大豆レシチン）と、脂肪酸と無水ヘキシトールから得られたエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であってよい。上記乳剤は甘味料と香味料を含むことも可能である。
【００４７】
シロップとエリキジールを、甘味料（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、蔗糖）と共に調合することが可能である。こうした調合物は、粘滑剤、防腐剤、香味料、着色料も含むことが可能である。こうした医薬組成物は、無菌注射可能な水性又は油状の懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記で説明した適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤とを使用して従来技術によって調合されることが可能である。こうした無菌注射用調合物は、非経口的に使用可能な無毒の稀釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であることも可能である。許容可能な稀釈剤又は溶媒の例は、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液を含む。これに加えて、溶媒又は懸濁媒質として無菌の不揮発性油が一般的に使用される。この目的のためには、合成モノグリセリド又は合成ジグリセリドを含む任意の無菌の不揮発性油が使用可能である。これに加えて、オレイン酸のような脂肪酸を注射液の調製に使用することが可能である。
【００４８】
更に、式Ｉの化合物は、薬剤の直腸投与のための坐薬の形態で投与されることも可能である。こうした組成物は、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり従って直腸内で溶融して薬剤を放出する適切な非刺激性佐薬と薬剤を混合することによって調合されることが可能である。こうした材料はココアバターとポリエチレングリコールである。
【００４９】
局所的使用のためには、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、懸濁液が使用される。（この用途のためには、局所用の組成物には口腔洗浄水とうがい剤とを含むものとする。）
１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇから約１４０ｍｇの用量レベル、即ち、１日当たり患者１人につき約０．５ｍｇから約７ｇの用量レベルが、上記疾病の治療に有効である。例えば、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇから５０ｍｇの上記化合物、即ち、１日当たり患者１人につき約０．５ｍｇから約３．５ｇ、好ましくは１日当たり患者１人につき２．５ｍｇから約１ｇの上記化合物の投与によって、炎症を効果的に治療することが可能である。
【００５０】
単一投与形態を形成するために基剤材料と組み合わされることが可能な活性成分の量は、被治療対象と個々の投与形態とに応じて様々である。例えば、人間の経口投与に使用することが意図された調合物は、適切且つ便利な量の基剤材料と共に活性薬剤化合物を０．５ｍｇから５ｇ含むことが可能であり、この基剤材料の量は組成物全体の約５％から約９５％の範囲内で変化してよい。投与単位形態は、一般的に、約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含み、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ，６００ｍｇ，８００ｍｇ、又は、１０００ｍｇの活性成分を含む。
【００５１】
しかし、個々の患者に関する具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身的健康状態、性別、食餌、投与時刻、投与経路、排出率、薬剤の組み合わせ、治療を受ける特定の疾病の重軽度を含む様々なファクターによって決まるということを理解されたい。
合成の方法
本発明の化合物は次の方法によって調製されることが可能である。
方法Ａ
Ｗｅｉｓｓｅｎｆｅｌｓ（Ｚ．Ｃｈｅｍ．１９６６，６，４７１）によって説明されている一般的方法を使用して、ケトンIIとＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬（ＤＭＦ−ＰＯＣｌ_３）からβ−クロロビニルアルデヒドIIIを得ることが可能である。Ｗｅｉｓｓｅｎｆｅｌｓ（Ｚ．Ｃｈｅｍ．，１９７３，１３，５７）によって説明されている一般的方法を使用して、上記IIIからチオフェン化合物IVを得ることが可能である。１当量のｍ−ＣＰＢＡを使用して化合物IV（Ｒ^ａ＝−ＳＭｅ）を酸化し、その結果得られたスルホキシドを還流状態でＴＦＡＡで処理した後に、チオール化合物Ｖを得ることが可能である。その後で、Ｋｈａｒａｓｈ（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１，７３，３２４０）の方法によってスルホンアミド基（VI）を形成することが可能である。化合物VIの加水分解と、キノリン中のＣｕ青銅による脱炭酸とによって、化合物VIIが得られる。５−ブロモチオフェン（VII、Ｒ^４＝Ｂｒ）の調製を可能にするために、化合物VII（Ｒ^４＝Ｈ）を酢酸中の臭素のようなハロゲン化剤で処理することが可能である。ニトリル基をＣ−５に持つことが必要である時には、Ｗｅｉｎｒｅｂの方法（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，１９７７，４１７１）を使用するアミド形成と、その後でのＴＦＡＡによる脱水とによって、これをVIから得ることが可能である。Ｇｉｒａｒｄの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，４８，３２２０）によって、ＣＦ_３基をVIIのＣ−５に導入することが可能である。
【００５２】
Ｃ−５におけるアルキル基の導入は、VII（Ｒ^４＝Ｈ）と塩化アシルＣｌ−ＣＯ−低級アルキル、及び触媒（例えばＴｉＣｌ_４）の間のＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応によって得られることが可能である。Ｒ^４＝Ｍｅの場合には、ＤＩＢＡＬ−Ｈ還元とその後でのＬａｕの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，３０３８）を用いた脱酸素とによってエステル（Ｒ^４＝ＣＯ_２Ｍｅ）から行うことが可能である。第三アルコール（Ｒ^４＝−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ）を、VIとＭｅＭｇＢｒとから得ることが可能である。こうした第三アルコールも、Ｌａｕの方法を使用して脱酸素することが可能である。同様に、チオフェンIXをケトンVIIIから調製することが可能である。
【００５３】
【化２８】

【００５４】
【化２９】

方法Ｂ
方法Ａで既に説明した一般的方法を使用してケトンＸをチオフェン化合物XIに転換することが可能である。チオフェンXIIを、ｎ−ＢｕＬｉによるXIの金属化と、メチルホスホン酸ジクロリドによる停止と、水又はアンモニアの添加（Ｘ’＝ＯＨ又はＮＨ_２）とによって、チオフェンXIIを調製可能である。同様に、他の位置異性体XIVをケトンXIIから調製可能である。
【００５５】
【化３０】

方法Ｃ
ケトンIIの臭素化によってα−ブロモケトンXVを得、その後で、チオアミドによる処理後にチアゾールXVIに転換させる。同様にケトンIIIをチアゾールXVIIに転換させることが可能である。
【００５６】
【化３１】

方法Ｄ
Ｂｒｅｄｅｒｉｃｋ他の調製法（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９５３，ｐ．８８）を使用してホルムアミドで処理した後に、ケトンXＶをイミダゾール化合物XVIIIに転換することが可能である。
【００５７】
【化３２】

方法Ｅ
ピロール化合物XXを、Ｆｒｉｅｄｍａｎ他（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６５，３０，ｐ．８５４）、Ｋ．Ｄｉｍｒｏｔｈ他（Ｂｅｒ．１９５６，５６，２６０２）、Ｋ．Ｄｉｍｒｏｔｈ他（Ａｎｎ．１９６１，６３４，１０２）の方法を使用して、ジケトンXIXから得ることが可能である。ピロールの遊離ＮＨを、Ｅｔ_３Ｎのような塩基の存在下でＣｌ−ＣＯ−低級アルキルでアシル化することが可能である。ＮａＨのような塩基と共にハロゲン化アルキルを試薬として使用してアルキル化生成物を調製することも可能である。
【００５８】
【化３３】

方法Ｆ
タイプXXVの化合物を、容易に得ることが可能な４−置換フェニルアセチルクロリドXXIａから調製することが可能である。ジ（３−ブテニル）カドミウムを４−置換フェニルアセチルクロリドと反応させることによって、ケトンXXIが得られる。XXIのオゾン分解によって、ケトアルデヒドXXIｂが得られ、このケトアルデヒドを塩基によって環化し、シクロペンテノンXXIIが得られる。アリールマグネシウムブロミド又はアリールリチウムをXXIIに付加することによって、アリル型アルコールXXIVが得られる。ピリジニウムクロロクロメートでXXIVを酸化させることによって所期の２，３−二置換シクロペンテノンXXVが得られる。化合物XXV（Ｒ^１＝ＳＯ_２Ｍｅ）の調製のために、４−メチルチオフェニルリチウムを使用し、その後で、モノペルオキシフタル酸のマグネシウム塩（ＭＭＰＰ）又はｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を使用する酸化によって、XXV内に所期のメチルスルホニル基を導入する。
【００５９】
【化３４】

方法Ｇ
方法Ｇのシーケンスは、酸塩化物を含むＲ^１を開始材料として使用することを除いて方法Ｆの場合と同様である。その後続の段階で、カルボニル付加反応とその後でのＰＣＣ酸化とによってＲ^２を導入する。
【００６０】
【化３５】

方法Ｈ
４，５−二置換イソチアゾールとイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドとを、Ｂ．Ｓｃｈｕｌｚｅ他（ＨｅｌｖｅｔｉｃａＣｈｉｍｉｃａＡｃｔａ，１９９１，７４，１０５９）が述べている一般的方法を使用して調製することが可能である。こうして、アルデヒドIII（Ｒ^ａ＝ＳＯ_２Ｍｅ）又はXXVIIを、還流アセトン中で過剰量のＮＨ_４ＳＣＮで処理することによって、対応する４，５−二置換イソチアゾールXXX及びXXVIIIが得られ、これらの４，５−二置換イソチアゾールXXX及びXXVIIIの酸化によってXXXIとXXIXとが得られる。
【００６１】
【化３６】

方法Ｉ
アセトニトリルのような溶媒中で、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、適切に置換したアリールブロモメチルケトンを適切に置換したアリール酢酸と反応させ、その後で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）で処理し、ラクトンXXXIII又はXXXVのどちらかが得られる。
【００６２】
【化３７】

（Ｒ^２は、単置換もしくは二置換フェニル、又は、単置換もしくは二置換ヘテロアリールである。）
方法Ｊ
ＴＨＦのような溶媒中のラクトンXXXIII又はXXXVのどちらかを、−７８℃で、ジイソブチルアルミニウムヒドリド又は水素化ホウ素リチウムのような還元剤と反応させ、フランXXXVIが得られる。
【００６３】
【化３８】

方法Ｋ
ラクタムXXXVIIとラクタムXXXIXとの調製を、適切なアミドXXXVIIIを使用することを除いて、方法Ｉで説明した反応と同じ反応によって行うことが可能である。
【００６４】
【化３９】

方法Ｌ
ＴＭＳＣｌで２−ヒドロキシイソ酪酸メチルをシリル化してＴＭＳエーテルXLIを得、このＴＭＳエーテルを４−メチルチオフェニルリチウムで処理し、ケトンXLIIが得られる。脱シリル化とその後のアシル化とによってケトエステルXLIVを得、このケトエステルは塩基触媒によってラクトンXLVに環化することが可能である。ＭＭＰＰ又はｍＣＰＢＡでXLＶを酸化することによって、所期の生成物XLVIが得られる。
【００６５】
【化４０】

方法Ｍ
【００６６】
【化４１】

ヒドロキシケトンXLIIIの別の調製手順は、公知の（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１５６，５９５５−８；ＳｕｌｆｕｒＬｅｔｔ．１９９１，１２，１２３−３２）ケトンXLVIIの酸化である。XLVIIと水性塩基（例えば、ＮａＯＨ）と有機溶媒（例えば、四塩化炭素／トルエン）と相間移動触媒（例えば、ＡＬＩＱＵＡＴ３３６）との混合物を、室温で空気中で攪拌し、XVIIIを得る。化合物XLIIIについては、米国特許第４，３２１，１１８号とＯｒｇ．Ｃｏａｔ．１９８６，６，１７５−９５とにも説明されている。
方法Ｎ
【００６７】
【化４２】

適切な触媒の存在下でアセチレンXLVIIIを一酸化炭素と水とに反応させることによって、化合物XXXIIIとその異性体XXXVとの混合物が得られる。これらの異性体は、クロマトグラフィー又は結晶化のような当業界で公知の標準的な手順によって分離可能である。使用可能な触媒と条件は、「水性ＨＣｌ及びＥｔＯＨ中のＰｄＣｌ_２、５０℃から１５０℃での加熱、５０気圧から１５０気圧」又は「トリアルキルアミンを含む水性ＴＨＦ（もしくは、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ）中のＲｈ_４（ＣＯ）_１２（もしくはＲｈ_６（ＣＯ）_１６）、５０℃から１５０℃での加熱、２０気圧から３００気圧」である。Ｔａｋａｈａｓｈｉ他、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔｔａｌｌｉｃｓ１９９１，１０，２４９３−２４９８と、Ｔｓｕｊｉ他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６６，８８，１２８９−１２９２を参照されたい。
方法Ｏ
【００６８】
【化４３】

銅塩の存在下での４−メチルチオフェニル有機金属試薬ＬのXLIXへの１，４−付加と、得られたエノレートをトリアルキルシリルクロリド（例えば、ＴＭＳＣｌ又はＴＩＰＳＣｌ）で捕捉することとによって、ケテンアセタールLIが得られる。その後、ＭｅＯＨ中の触媒量のＰｄ_２（ＯＡｃ）_２とＣｕ（ＯＡｃ）_２とＯ_２とを使用するＩｔｏの方法によって、又は、ＭｅＯＨ中のＣｕ（ＯＡｃ）_２とＯ_２とを使用するＭａｇｕｓの方法によって、又は、ＰｈＩＯ／ＴＭＳＮ_３とＢｕ_４ＮＦとを使用するＭａｇｕｓの方法によって、ケテンアセタールLIを酸化して置換ブテノリドLIIにすることが可能である。ヨウ素の導入は、ピリジンの存在下でＩ_２でLIIを処理することによって行われることが可能であり、これによってLIIIが得られる。適切なアリール又はアルキル（例えば、ボロン酸LIV）とのLIIIのパラジウム触媒Ｓｕｓｕｋｉ結合又はＳｔｉｌｌｅ結合によって、ブテノリドLＶが得られる。様々な酸化剤（例えば、過酢酸、ＭＰＰＭ，ＭＭＰＰ，又は、Ｈ_２Ｏ_２）によってスルフィドを酸化してスルホンにし、所期の化合物LVIが得られる。Ｙ．Ｉｔｏ他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７９，１０１，４９４と、Ｐ．Ｍａｇｎｕｓ他、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９２，２９３３とを参照されたい。
【００６９】
従って、本発明の更に別の側面では、本発明は、次式XXXIIIの化合物を調製する方法に係り、
【００７０】
【化４４】

上記方法は、
（ａ１）次式XXXII’の化合物を有機溶媒中で臭素試薬と反応させ、
【００７１】
【化４５】

次式XXXIIの化合物を得ることと、
【００７２】
【化４６】

（本明細書では、上記有機溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、酢酸を非限定的に含むものと定義される。同様に、上記臭素試薬は、臭素、ピリジニウムペルブロミドヒドロブロミド、ＣｕＢｒ_２、Ｎ−ブロモスクシンイミドを非限定的に含むと定義される。）
（ａ２）式XXXIIの化合物を非水性極性溶媒中で塩基の存在下で次式の化合物と反応させ、
【００７３】
【化４７】

式Ａの化合物を得ることと、
【００７４】
【化４８】

（ａ３）非水性極性溶媒中で強塩基で処理することによって、式XXXIIIの化合物を得ること
とを含む。
【００７５】
本明細書においては、上記非水性極性溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、２−ブタノン、テトラヒドロフランを非限定的に含むと定義される。同様に、上記塩基は、トリエチルアミンのようなトリ−Ｃ_１−３アルキルアミンを非限定的に含むと定義される。更に、上記強塩基は、アミジン、グアニジン、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス−（トリメチルシリル）アミドを非限定的に含むと定義される。
【００７６】
本発明の１つの変形例では、本発明は、次式XXXIIIの化合物を調製するための方法に係り、
【００７７】
【化４９】

上記方法が、
（ｂ１）次式XLVIIIのアセチレン化合物を、適切な触媒の存在下で一酸化炭素と水とに反応させ、
【００７８】
【化５０】

XXXIIIの化合物と次式XXXVの化合物を得ること
【００７９】
【化５１】

を含む。
【００８０】
本明細書においては、適切な触媒は、水性ＴＨＦ、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、メチルアルコール、又は、エチルアルコール中の、Ｒｕ_４（ＣＯ）_１２、ＣＯ_２（ＣＯ）_８又はＰｄＣｌ_２を含む。
【００８１】
本発明の第２の変形例では、本発明は、次式XXXIIIの化合物を調製するための方法に係り、
【００８２】
【化５２】

上記方法が、
（ｃ１）次式LIIIの化合物を、適切な水性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＤＭＥ、ＥｔＯＨ）中で、適切なパラジウム触媒の存在下で、式（ＨＯ）_２ＢＲ^２の試薬と反応させて、
【００８３】
【化５３】

次式LVの化合物を得ることと、
【００８４】
【化５４】

（ｃ２）式LVの化合物を酸化して式XXXIIIの化合物を得ること
とを含む。
【００８５】
本明細書においては、上記触媒は、パラジウム触媒を非限定的に含むと定義される。同様に、上記溶媒は、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＤＭＥ、ＥｔＯＨを非限定的に含むと定義される。
【００８６】
上記変形例の方法の全てでは、Ｒ^１とＲ^２は、式Ｉの化合物に関する詳細な説明の一部とクレームとに関して上記で定義されている通りである。
代表的な化合物
式Ｉの化合物の例が表Ｉと表IIとに示されている。
【００８７】
【表１】

【００８８】
【表２】

【００８９】
【表３】

【００９０】
【表４】

【００９１】
【表５】

【００９２】
【表６】

【００９３】
【表７】

【００９４】
【表８】

【００９５】
【表９】

【００９６】
【表１０】

【００９７】
【表１１】

【００９８】
【表１２】

【００９９】
【表１３】

生物活性を測定するための検定
式Ｉの化合物のシクロオキシゲナーゼ−２阻害活性を定量するために、式Ｉの化合物を次の検定を使用して試験することが可能である。
シクロオキシゲナーゼ活性の阻害
全細胞シクロオキシゲナーゼ検定とミクロソームシクロオキシゲナーゼ検定を使用し、シクロオキシゲナーゼ活性の阻害剤としての上記化合物の性能を試験した。これらの検定の両方で、放射線免疫検定法を使用して、アラキドン酸に反応するプロスタグランジンＥ_２（ＰＥＧ_２）合成を測定した。全細胞検定のために使用し、さらにミクロソーム検定用のミクロソームをそれから調製した細胞は、（特異的にシクロオキシゲナーゼ−２を発現する）ヒト骨肉腫１４３細胞と、（特異的にシクロオキシゲナーゼ−１を発現する）ヒトＵ−９３７細胞とであった。これらの検定では、アラキドン酸付加の有無でのプロスタグランジンＥ_２合成の間の差を１００％活性として定義する。ＩＣ_５０値は、非阻害の対照試料に比較して、得られるべきＰＧＥ_２合成を５０％戻すために必要な推定上の阻害剤の濃度を表す。代表的な試験結果が表IIIに示されている。
代表的なラット足浮腫検定手順
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１５０−２００ｇ）を一晩絶食させ、午前９時から午前１０時に、ベヒクル（５％ｔｗｅｅｎ８０又は１％メトセル）と試験化合物とのどちらかを与えた。１時間後に、監視すべきラットの足の区域を確定するために、ラットの片方の後足の踝の上の高さの位置にパーマネントマーカーを使用して線を書き込んだ。水置換の原理に基づくプレシスモメーター（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）を使用して、足の体積（Ｖ_Ｏｈ）を測定した。その後、２５−ゲージ針付きのインシュリン注射器を使用して、食塩水中１％カラゲーナン溶液（ＦＭＣＣｏｒｐ、Ｍａｉｎｅ）５０μｌをラットの足底内に注射した（即ち、ラットの足１本当たり５００μｇのカラゲーナン）。３時間後に、足の体積（Ｖ_３ｈ）を測定し、足の体積増大（Ｖ_３ｈ−Ｖ_Ｏｈ）を計算した。これらの動物を、ＣＯ_２吸入によって安楽死させ、胃損傷の有無を記録した。胃の評価得点を全損傷の合計（ｍｍ単位）として表した。足浮腫データをベヒクル対照グループと比較し、阻害パーセントを、対照グループにおけるその値を１００％として計算した。標準的なＮＳＡＩＤでは最大で６０−７０％の阻害（足浮腫）が得られるので、ＥＤ_３０値を比較用に使用した。観測者による偏りを排除するために、全ての処理グループをコード化した。この手順を使用する場合に、インドメタシンのＥＤ_３０値は、１．０ｍｇ／ｋｇである。代表的な検定結果を表IVに示す。
【０１００】
【表１４】

^＊全細胞検定においては、イブプロフェンは、ＣＯＸ−１に関して１０００ｎＭのＩＣ_５０を有し、ＣＯＸ−２に関して３０００ｎＭのＩＣ_５０を有した。同様に、インドメタシンは、ＣＯＸ−１に関して１００ｎＭのＩＣ_５０を有し、ＣＯＸ−２に関して１０ｎＭのＩＣ_５０を有した。
【０１０１】
【表１５】

【０１０２】
【表１６】

【０１０３】
【表１７】

【０１０４】
【表１８】

【０１０５】
【表１９】

【０１０６】
【表２０】

本発明を、以下の非限定的な実施例によって例示する。これらの実施例においては、特別に指摘しない限り、
（ｉ）全ての操作は、室温又は外界温度、即ち、１８−２５℃の温度で行った。溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温度で減圧（６００パスカルから４０００パスカル、４．５ｍｍＨｇから３０ｍｍＨｇ）下で回転減圧蒸発器を使用して行った。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で追跡しており、反応時間は単に例として示したにすぎない。融点は未補正であり、「ｄ」は分解を示す。実施例で示した融点は、説明の通りに調製した材料に関して得られた融点である。多形性に由来して、幾つかの調製においては異なった融点を有する材料の単離をもたらすことがある。最終生成物全ての構造と純度は、ＴＬＣ、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析、微量分析データの中の少なくとも１つの方法によって確認される。収量は単に例として示されているにすぎない。ＮＭＲデータが示される場合には、実施例に示されている溶媒を使用して３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚで測定された、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準として１００万分の１（ｐｐｍ）で表された主要な特徴的プロトンに関するデルタ（δ）値の形であり、信号形状に関して使用される慣用の略語は、「ｓ」が一重線を表し、「ｄ」が二重線を表し、「ｔ」が三重線を表し、「ｍ」が多重線を表し、「ｂｒ」が広幅を表し、他の略語も従来通りであり、これに加えて、「Ａｒ」が芳香族信号を表し、化学記号は各々に通常の意味を有する。更に、ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）といった略語も使用されている。
【０１０７】
次の略語は次の通りの意味を有する。
Ａｃ＝アセチル、
Ｂｎ＝ベンジル、
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、
ＤＩＢＡＬ＝ジイソブチルアルミニウムヒドリド、
ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン、
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｅｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン、
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、
ｍ−ＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸、
ＭＭＰＰ＝モノペルオキシフタル酸、
ＭＰＰＭ＝モノペルオキシフタル酸，マグネシウム塩六水和物、
Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル＝ＳＯ_２Ｍｅ、
ＭｓＯ＝メタンスルホネート＝メシレート、
ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド性抗炎症薬、
ＯＸＯＮＥ^（Ｒ）＝２ＫＨＳＯ_５・ＫＨＳＯ_４・Ｋ_２ＳＯ_４、
ＰＣＣ＝ピリジニウムクロロクロメート、
ＰＤＣ＝ピリジニウムジクロメート、
Ｐｈ＝フェニル、
Ｐｈｅ＝ベンゼンジイル、
Ｐｙｅ＝ピリジンジイル、
ｒ．ｔ．＝室温、
ｒａｃ．＝ラセミ体、
ＳＡＭ＝アミノスルホニル又はスルホンアミド又はＳＯ_２ＮＨ_２、
ＴＢＡＦ＝テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド、
Ｔｈ＝２−又は３−チエニル、
ＴＦＡＡ＝無水トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、
Ｔｈｉ＝チオフェンジイル、
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、
ＴＭＳ−ＣＮ＝トリメチルシリルシアニド
Ｔｚ＝１Ｈ（又は２Ｈ）−テトラゾール−５−イル、
Ｃ_３Ｈ_５＝アリル。
アルキル基略語
Ｍｅ＝メチル、
Ｅｔ＝エチル、
ｎ−Ｐｒ＝ｎ−プロピル、
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル、
ｎ−Ｂｕ＝ｎ−ブチル、
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル、
ｓ−Ｂｕ＝第二ブチル、
ｔ−Ｂｕ＝第三ブチル、
ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル、
ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル、
ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル、
ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル。
【０１０８】
【実施例】
実施例１
３−（４−アミノスルホニル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）チオフェン
ステップ１：１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルチオ）フェニル）エタノン
１，２−ジクロロエタン（４３．５０ｍＬ）中の４−フルオロベンズアルデヒド（５．４０ｇ）に、ＴＭＳ−ＣＮ（４．３２ｇ）とＺｎＩ_２（４４ｍｇ）とを加えた。室温で０．５時間を経過した後に、溶媒を真空で除去した。得られたＴＭＳシアノヒドリン（９．２０ｇ）を−７８℃のＴＨＦ（４２．０ｍＬ）中に溶解し、この溶液にＴＨＦ中のＬＤＡの０．５１Ｍ溶液（８８．９ｍＬ）を滴状に加えた。０．５時間後に、４−（クロロメチル）チオアニソール（９．９３ｇ）のＴＨＦ溶液（３０．０ｍＬ）を０．５時間に亙って滴状に加えた。１８時間＋５℃に維持した後に、得られた混合物をＴＢＡＦ（５７．５ｍＬ）で処理し、ＮＨ_４ＯＡｃの２５％水溶液（１００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。蒸発後に、その粗ケトンにＥｔ_２Ｏとヘキサンの１０：１混合物（２００ｍＬ）を加えた。１０時間攪拌し濾過した後に、標題生成物を濾過によって固体として得た（２．４０ｇ）。
【０１０９】
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）：δ ２．４５（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｓ），７．１９−７．２９（６Ｈ，ｍ），８．１４（２Ｈ，ｑ）。
ステップ２：シス，トランス−３−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルチオ）−フェニル）プロペナール
１，２−ジクロロエタン（２７．０ｍＬ）中に１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルチオ）フェニル）エタノン（２．５０ｇ）を含む溶液に、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ、１９９２−１９９３）３．３Ｍ（１１．６ｍＬ）とＤＭＡＰ（１．１７ｇ）とを注入した。８０℃で４時間を経過した後に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＮＨ_４ＯＡｃ２５％水溶液とで抽出した。真空で蒸発させ、数時間乾燥した後に、標題生成物をそのまま後続のステップで使用した。
【０１１０】
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）：δ ２．４０及び２．４８（３Ｈ、２ｓ），６．９０−７．８０（８Ｈ，ｍ），９．５５（１Ｈ，ｓ）。
ステップ３：５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルチオ）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
ピリジン（１２．０ｍＬ）中にシス，トランス３−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルチオ）−フェニル）プロペナール（３．００ｇ）を含む溶液に、チオグリコール酸メチル（１．１６ｍＬ）とＥｔ_３Ｎ（４．０９ｍＬ）とを加えた。得られた混合物を、２時間８０℃に加熱した。ＥｔＯＡｃで抽出し、３ＮＨＣｌで洗浄した後に、標題生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）で精製した（２．００ｇ）。
【０１１１】
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）：δ ２．４８（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｔ），７．２１（４Ｈ，ｓ），７．３７（２Ｈ，ｑ），７．８０（１Ｈ，ｓ）。
ステップ４：５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（８４．０ｍＬ）中に５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルチオ）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５．６０ｇ）を含む溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ５０−６０％（５．３９ｇ）を少しずつ加えた。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）が反応の完了を示したら、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で脱水し、濾過し、蒸発乾固させ、標題化合物を白色の発泡体（５．００ｇ）として得た。
【０１１２】
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）：δ ２．７５（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｔ），７．４０（２Ｈ，ｑ），７．５２（２Ｈ，ｄ），７．６６（２Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｓ）。
ステップ５：４−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５００ｇ）をＴＦＡＡ（１０．０ｍＬ）中に溶解し、０．５時間還流させた。溶媒を真空で除去し、得られた残渣をＥｔ_３Ｎ−ＭｅＯＨ溶液（１：１）（１００．０ｍＬ）で１０回に亙って同時蒸発させ、数時間吸引の後に粘性の油を得た。この油をＨＯＡｃ（１０．０ｍＬ）中に溶解し、＋１０℃でＨＯＡｃ中のＣｌ_２（１．９Ｍ）（３．５ｍＬ）で処理した。２０分後に、減圧下で溶媒を取り除き、吸引後に得られた生成物の塊にＴＨＦ（２０．０ｍＬ）を加えた。０℃で数分間ＮＨ_３を通気し、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ−２５％ＮＨ_４ＯＡｃ溶液で抽出しフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％→４０％ＥｔＯＡｃ）で精製した後に、標題生成物を白色の固体として得た（０．２１０ｇ）。
【０１１３】
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）：δ ３．９０（３Ｈ，ｓ），６．５５（２Ｈ，ｂｓ），７．１３（２Ｈ，ｔ），７．４０（２Ｈ，ｑ），７．４６（２Ｈ，ｄ），７．８３（２Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｓ）。
ステップ６：３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）チオフェン
０℃のＴＨＦ（５．７０ｍＬ）中に４−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．４６０ｇ）を含む溶液に、トルエン−ＴＨＦ溶液（５．００ｍＬ）中のＭｅＭｇＢｒ（１．４Ｍ）を加えた。この混合物を室温で数時間攪拌した。２５％ＮＨ_４ＯＡｃ溶液を加えることによって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で脱水した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％→５０％ＥｔＯＡｃ）で精製した後に、標題生成物を得た（０．３００ｇ）。
【０１１４】
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）：δ １．６５（６Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｓ），６．５５（２Ｈ，ｂｓ），７．０９（３Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄｄ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ），７．８２（２Ｈ，ｄ）。
元素分析：Ｃ_１９Ｈ_１８ＦＮＯ_３Ｓ_２に関する
計算値；Ｃ，５８．３１；Ｈ，４．６０；Ｎ，３．５８
実測値；Ｃ，５７．９４；Ｈ，４．６６；Ｎ．３．４４。
【０１１５】
実施例２
３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チオフェン
ステップ１：４−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中に４−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１、ステップ５）（０．２１０ｇ）を含む溶液に、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）とＮａＯＨ１Ｎ（１．０ｍＬ）と数滴のＮａＯＨ１０Ｎとを加えた。得られた混合物を２時間４５℃に加熱し、反応物をＥｔＯＡｃとＨＣｌ（３Ｎ）との間で分配し、標題生成物を白色の固体として得た（０．２００ｇ）。
【０１１６】
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）：δ ６．６０（２Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｔ），７．３５（２Ｈ，ｑ），７．４５（２Ｈ，ｄ），７．８２（２Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｓ）。
ステップ２：３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チオフェン
キノリン（４．０ｍＬ）中に４−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（０．２８０ｇ）を含む溶液に、Ｃｕ青銅（０．３００ｇ）を加えた。０．５時間１８０℃の窒素下に置いた後に、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨＣｌ３Ｎとで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）で精製した後に、標題化合物を白色の固体として得た（０．１８０ｇ）。
【０１１７】
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）：δ ６．６０（２Ｈ，ｂｓ），７．１５（２Ｈ，ｔ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．３５（２Ｈ，ｑ），７．４５（２Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．８３（２Ｈ，ｄ）。
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_１２ＦＮＯ_２Ｓ_２に関する
計算値；Ｃ，５７．６５；Ｈ，３．６０；Ｎ，４．２０
実測値；Ｃ，５７．６２；Ｈ，３．５９；Ｎ，４．１５。
【０１１８】
実施例３
３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピル）チオフェン
１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）：δ １．４０（６Ｈ，ｄ），３．２５（１Ｈ，七重線），６．５８（２Ｈ，ｂｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｔ），７．３２（２Ｈ，ｄｄ），７．４６（２Ｈ，ｄ），７．８０（２Ｈ，ｄ）。
元素分析：Ｃ_１９Ｈ_１８ＦＮＯ_２Ｓ_２に関する
計算値；Ｃ，６０．８０；Ｈ，４．８０；Ｎ，３．７３
実測値；Ｃ，６０．５９；Ｈ，４．４５；Ｎ，３．６０。
【０１１９】
実施例４
３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−シクロヘキシルチオフェン
^１ＨＮＭＲ´（（ＣＤ_３）_２ＣＯ）：δ １．２４−１．４０（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．８５（３Ｈ，ｍ），１．９０−２．０（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｍ），６．５８（２Ｈ，ｂｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．９７（２Ｈ，ｄ）。
【０１２０】
実施例５
５−（４−カルボキシフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸
ステップ１：４−（２−（４−メチルチオフェニル）−１−オキソ−エチル）安息香酸メチルエステル
室温の１，２−ジクロロエタン中の４−ホルミル安息香酸メチル（１０．３０ｇ）にＴＭＳ−ＣＮ（６．５８ｍＬ）とＺｎＩ_２（２．００ｇ）とを加え、室温で０．５時間後に、溶媒を真空で取り除いた。−７８℃のＴＨＦ（２２．０ｍＬ）中の得られたＴＭＳシアノヒドリン（５．００ｇ）に、ＴＨＦ（２６．２ｍＬ）中のＬＤＡ０．８７Ｍ溶液を滴状に加えた。０．５時間後に、４−（クロロメチル）チオアニソールのＴＨＦ溶液（１０．０ｍＬ）を０．５時間に亙って滴状に加えた。温度を徐々に−２０℃にし、その後２時間かけて５℃にし、ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中のＴＢＡＦ１Ｍを加えた。ＮＨ_４ＯＡｃの２５％水溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で脱水し、真空で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％→３０％ＥｔＯＡｃ）で精製した後に、標題化合物を白色の固体として得た（７．００ｇ）。
ステップ２：４−（１−オキソ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）安息香酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４−（２−（４−メチルチオフェニル）−１−オキソ−エチル）安息香酸メチルエステル（７．１０ｇ）に、０℃のＨ_２Ｏ（２０．０ｍＬ）中のオキソン（２１．０ｇ）を加えた。室温で数時間の後に、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏとで抽出し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％→１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題生成物を白色の固体として得た（３．２０ｇ）。
【０１２１】
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）：δ ３．１０（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ），７．９６（２Ｈ，ｄ），８．２０（４Ｈ，ｑ）。
ステップ３：シス，トランス４−（１−クロロ−３−オキソ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−プロペニル）安息香酸メチルエステル
１，２−ジクロロエタン（１５．０ｍＬ）中に４−（１−オキソ−２−（（４−メチルスルホニル）フェニル）エチル）安息香酸（１．７０ｇ）を含む溶液に、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬３．３Ｍ（６．２ｍＬ）とＤＭＡＰ（０．６２４ｇ）とを加えた。得られた混合物を４時間８０℃に加熱した。反応混合物を、２５％ＮＨ_４ＯＡｃ水溶液とＥｔＯＡｃとで抽出した。Ｎａ_２ＳＯ_４上で脱水し、標題化合物を油として得、そのまま後続のステップで使用した。
ステップ４：５−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１のステップ３の場合と同様に４−（１−クロロ−３−オキソ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−プロペニル）安息香酸メチルエステルから調製した。
【０１２２】
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）：δ ３．１３（３Ｈ，ｓ），３．８５及び３．９２（６Ｈ，２ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．９０（２Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．９２（２Ｈ，ｄ）。
ステップ５：５−（４−カルボキシフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸
実施例１のステップ２の場合と同様に５−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルから調製した。
【０１２３】
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）：δ ３．１５（３Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ），７．６２（２Ｈ，ｄ），７．９５（２Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．０５（２Ｈ，ｄ）。
元素分析：Ｃ_１９Ｈ_１４Ｏ_６Ｓ_２・０．１Ｈ_２Ｏに関する
計算値；Ｃ，５６．４６；Ｈ，３．５１
実測値；Ｃ，５６．１８；Ｈ，３．５１。
【０１２４】
実施例６
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール
ステップ１：１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン
０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ（２７２．０ｍＬ／２７．０ｍＬ）溶液中の実施例１のステップ１の１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルチオ）フェニル）エタノン（１７．９ｇ）に、ＭＰＰＭ（２８．０ｇ）を加えた。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で１時間攪拌した。０℃で、追加のＭＰＰＭ（２８．０ｇ）を加え、反応混合物を１．５時間室温に保った。不溶性材料を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２−ＮａＨＣＯ_３で抽出した。真空での蒸発の後に、得られた固体をエーテル−ヘキサン（１：１）で洗浄し、濾過し、標題化合物を得た（１６．８ｇ）。
【０１２５】
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）：δ ３．１３（３Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ）、７．２９（２Ｈ，ｔ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．８８（２Ｈ，ｄ），８．２０（２Ｈ，ｄｄ）。
ステップ２：２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン
ＣＨＣｌ_３（１．０ｍＬ）とＣＣｌ_４（１．０ｍＬ）とを含むＣＨ_２Ｃｌ_２中の１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン（１．００ｇ）に臭素（０．６１４ｇ）を加えた。１時間光で照らした後に、反応をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_４で停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４上で脱水し、蒸発させて標題化合物を得、それをそのまま次のステップで使用した（１．１０ｇ）。
【０１２６】
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）：δ ３．１０（３Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｔ），７．８７（２Ｈ，ｄ），７．９５（２Ｈ，ｄ），８．２５（２Ｈ，ｄｄ）。
ステップ３：４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール
エタノール（１５．０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン（１．１０ｇ）に、チオアセトアミド（０．２６６ｇ）とピリジン（０．３００ｍＬ）とを加えた。２時間還流させた後に、反応混合物をＥｔＯＡｃと２５％ＮＨ_４ＯＡｃで抽出し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中９０％Ｅｔ_２Ｏ）で精製し、標題化合物（０．３２０ｇ）を得た。
【０１２７】
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）：δ ２．７２（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｔ），７．５２（２Ｈ，ｄｄ），７．６０（２Ｈ，ｄ），７．９２（２Ｈ，ｄ）。
元素分析：Ｃ_１７Ｈ_１４ＦＮＯ_２Ｓ_２に関する
計算値；Ｃ，５８．７８；Ｈ，４．０３；Ｎ，４．０３
実測値；Ｃ，５８．７１；Ｈ，４．１７；Ｎ，３．８５。
【０１２８】
実施例７
２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン
ステップ１：１−（４−フルオロフェニル）−５−ヘキセン−２−オン
０℃に冷却したエーテル（２００ｍＬ）中にＣｄＣｌ_２（１４．６ｇ，８０ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、３−ブテン−１−マグネシウムブロミドの１．３Ｍ溶液（１１５ｍＬ）を滴状に加えた。混合物を１時間還流させ、エーテルを留去した。ベンゼン（５００ｍＬ）を注入し、４−フルオロフェニルアセチルクロリド（１７．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を注入した。１時間還流させた後に、反応を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍＬ）と１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）とで停止し、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で脱水し、濃縮した。４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、標題生成物（１５ｇ）を得た。
【０１２９】
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ２．４０（２Ｈ，ｔ），２．５３（２Ｈ，ｔ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．９０−４．９８（２Ｈ，ｍ），５．６７−５．７８（１Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｔ），７．１３（２Ｈ，ｍ）。
ステップ２：１−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−２−ペンタノン
３：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に１−（４−フルオロフェニル）−５−ヘキセン−２−オン（１４ｇ）を含む溶液を−７８℃に冷却し、過剰なオゾンで処理した。得られた混合物をトリフェニルホスフィン（１５ｇ）で処理し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって標題のケトアルデヒド（８ｇ）を得た。
【０１３０】
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ２．７２（４Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｔ），７．１４（２Ｈ，ｍ），９．７３（１Ｈ，ｓ）。
ステップ３：２−（４−フルオロフェニル）−２−シクロペンテン−１−オン
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中に１−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−２−ペンタノン（８ｇ）を含む溶液を、ＮａＯＭｅ（２ｇ）で処理した。混合物を２時間攪拌し、ＨＯＡｃ（５ｍＬ）で停止した。溶媒を蒸発させ、３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標題生成物（７ｇ）を得た。
【０１３１】
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ２．５７（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ｔ），７．６７（２Ｈ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ，ｄｄ），７．７７（１Ｈ，ｍ）。
ステップ４：１−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−シクロペンテン１−オール
−７８℃に冷却したＥｔ_２Ｏ（９０ｍＬ）中に４−ブロモチオアニソール（３．８６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ペンタン中のｔ−ＢｕＬｉの１．７Ｍ溶液（３８ｍｍｏｌ）を滴状に加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）中に２−（４−フルオロフェニル）−２−シクロペンテン−１−オン（２．２３ｇ）を含む溶液を加えた。−７８℃で１５分間攪拌した後に、反応混合物を０℃に温め、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）で停止した。生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で脱水し、４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所期の生成物（３．４ｇ）を得た。
【０１３２】
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ２．１２（１Ｈ，ｓ），２．３４（２Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．６５（１Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｍ），６．８４（２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ｔ），７．１７（２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ｄ），７．２４−７．３３（４Ｈ，ｍ）。
ステップ５：２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−シクロ−ペンテン−１−オン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中にＰＣＣ（４．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）と無水４Å分子篩（１０ｇ）とを含む懸濁液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中に１−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−シクロペンテン−１−オール（２．２ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を含む溶液を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、Ｅｔ_２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。濾過と濃縮の後で、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標題生成物（１．５ｇ）を得た。
【０１３３】
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ２．４５（３Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ｔ），７．１１（２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ｄ），７．１５−７．２３（４Ｈ，ｍ）。
ステップ６：２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン
１０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中に２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＭＰＰＭ（１２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。濾過と濃縮との後で、２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標題生成物（４５ｍｇ）を得た。
【０１３４】
^１ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）：δ ２．６７（２Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｄ），７．９３（２Ｈ，ｄ）。
【０１３５】
実施例８
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−イソチアゾール
アセトン（５ｍＬ）中にシス，トランス３−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロペナール（３３８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＮＨ_４ＳＣＮ（２３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流させ、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で停止した。生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で脱水し、濃縮し、３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題生成物（２５０ｍｇ）を得た。
【０１３６】
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５７（１Ｈ，ｓ），７．９３（３Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｄ），７．３０（２Ｈ，ｔ），７．０８（２Ｈ，ｔ）。
【０１３７】
実施例９
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（ 5H ）−フラノン
ステップ１：２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン
ＭｅＯＨ（７００ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（３５００ｍＬ）との中に４−（メチルチオ）アセトフェノン（１９７ｇ）（ＪＡＣＳ，１９５２，７４，ｐ．５４７５を参照されたい）を含む溶液に、ＭＭＰＰ（８８１ｇ）を３０分間に亙って加えた。室温で３時間を経た後に、反応混合物を濾過し、濾液をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２Ｌ）とブライン（１Ｌ）とで洗浄した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２Ｌ）で水性相を更に抽出した。組み合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で脱水し、濃縮し、４−（メチルスルホニル）アセトフェノンを白色の固体として得た（２４０ｇ）。ＣＨＣｌ_３（２．５Ｌ）中に４−（メチルスルホニル）アセトフェノン（１７４ｇ）を含む冷却溶液（−５℃）に、ＡｌＣｌ_３（２０ｍｇ）を加え、その後ＣＨＣｌ_３（３００ｍＬ）中にＢＲ^２（４０ｍＬ）を含む溶液を加えた。反応混合物を水（１．５Ｌ）で処理し、ＣＨＣｌ_３を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。組み合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で脱水し、濃縮した。粗生成物を５０／５０ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させ、２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノンを白色の固体として得た（２１０ｇ）。
ステップ２：３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（ 5H ）−フラノン
アセトニトリル（４ｍＬ）中に溶解したステップ１の生成物（２１６ｍｇ）に対して、Ｅｔ３Ｎ（０．２６ｍＬ）を加え、その後４−フルオロフェニル酢酸（１０２ｍｇ）を加えた。室温で１．５時間を経た後、ＤＢＵ（０．２３ｍＬ）を加えた。反応混合物を更に４５分間攪拌し、１ＮＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）によって残渣を精製し、標題化合物（１５０ｍｇ）を固体として得た。
【０１３８】
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）：δ ３．１５（３Ｈ，ｓ），５．３６（３Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，ｔ），７．４６（２Ｈ，ｍ），７．７（２Ｈ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，ｄ），７．９７（２Ｈ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，ｄ）。
【０１３９】
実施例１０
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（ 2H ）−フラノン
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）：δ ５．３４（２Ｈ，ｓ），６．６７（２Ｈ，ｂｄ），７．１８（２Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｍ）Ｍ．Ｐ．１８７−１８８℃（ｄ）。
【０１４０】
実施例１１
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）フラン
ＴＨＦ（５ｍＬ）とトルエン（３ｍＬ）との中の実施例１０の生成物（０．２ｇ）を使用し、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ溶液（０．７２ｍＬ、トルエン中に１Ｍ）を徐々に加えた。１５分後、溶液を更に１５分間かけて０℃に温めた。この混合物を、酒石酸カリウムナトリウムの冷却した水溶液とＥｔＯＡｃとの中に注入した。有機層を、数片のカンファースルホン酸結晶と共に０．５時間攪拌した。この溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。
【０１４１】
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ３．１（３Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，ｔ），７．１８（２Ｈ，ｍ），７．４（２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．８５（２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ｄ）。
【０１４２】
実施例１２
５，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（ 5H ）−フラノン
ステップ１：２−トリメチルシリルオキシイソ酪酸メチル
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中に２−ヒドロキシイソ酪酸メチル（１．２ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、イミダゾール（１．２ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）とＴＭＳＣｌ（２．１ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で停止した。有機層をＭｇＳＯ_４上で脱水し、濃縮し、９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤としてシリカゲルの短い栓を通過させた。溶媒の蒸発によって、標題化合物（１．２７ｇ）を無色の油として得た。
【０１４３】
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）：δ ０．０８（９Ｈ，ｓ），１．３８（６Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ）。
ステップ２：２−トリメチルシリルオキシ−４′−（メチルチオ）イソブチロフェノン
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に４−ブロモチオアニソール（２０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を−７８℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（０．４２ｍＬ）で処理した。１時間−７８℃で攪拌した後に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に２−トリメチルシリルオキシイソ酪酸メチル（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を加えた。混合物を−７８℃で２時間攪拌し、ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液で停止した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４上で脱水し、濃縮した。１９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標題生成物（９５ｍｇ）を得た。
【０１４４】
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）：δ ０．０５（９Ｈ，ｓ），１．５２（６Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），８．１２（２Ｈ，ｄ）。
ステップ３：２−ヒドロキシ−４′−（メチルチオ）イソブチロフェノン
ＴＨＦ（２ｍＬ）中に２−トリメチルシリルオキシ−４′−（メチルチオ）イソブチロフェノン（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍｎ−Ｂｕ_４ＮＦ（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３０分間攪拌し、ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液（１０ｍＬ）で停止した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４上で脱水し、濃縮した。４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標題生成物（２５ｍｇ）を得た。
【０１４５】
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）：δ １．５０（６Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ），８．１５（２Ｈ，ｄ）。
ステップ４：２−（４−フルオロフェニルアセトキシ）−４′−（メチルチオ）イソブチロフェノン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．７ｍＬ）中に２−ヒドロキシ−４′−（メチルチオ）イソブチロフェノン（７２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ピリジン（０．２ｍＬ）と４−フルオロフェニルアセチルクロリド（１４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液で停止した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４上で脱水し、濃縮した。８：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、標題生成物（９５ｍｇ）を得た。
【０１４６】
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）：δ １．６２（３Ｈ，ｓ），１．６７（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），７．０−７．３（６Ｈ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄ）。
ステップ５：５，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルチオフェニル）−２−（ 5H ）−フラノン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中に２−（４−フルオロフェニルアセトキシ）−４′−（メチルチオ）イソブチロフェノン（９５ｍｇ）を含む溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を４時間攪拌し、ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４上で脱水し、濃縮した。２０：１トルエン／ＥｔＯＡｃを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標題生成物（７５ｍｇ）を得た。
【０１４７】
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）：δ１．５８（６Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｄｄ），７．２５−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄｄ）。
ステップ６：５，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（ 5H ）−フラノン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．８ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）との中に５，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルチオフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−ジヒドロフラン（８１ｍｇ）を含む溶液に、ＭＰＰＭ（２５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、水性ＮａＨＣＯ_３で停止した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４上で脱水し、濃縮した。１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、標題生成物（７３ｍｇ）を得た。
【０１４８】
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）：δ １．６２（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｄｄ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ），７．６５（２Ｈ，ｄ），８．０３（２Ｈ，ｄ）。
【０１４９】
実施例１３
２−（（４−アミノスルホニル）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）チオフェン
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）：δ ６．６０（２Ｈ，ｂｓ），７．１２（２Ｈ，ｔ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．８５（２Ｈ，ｄ）。
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_１２ＦＮＳ_２Ｏ_２に関する
計算値；Ｃ，５７．６５；Ｈ，３．６０；Ｎ，４．２０
実測値；Ｃ，５７．５５；Ｈ，３．７９；Ｎ，４．０３。
【０１５０】
実施例１４
３−（４−（トリフルオロアセチルアミノスルホニル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チオフェン
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）：δ ７．１５（２Ｈ，ｔ），７．３０（３Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．９５（２Ｈ，ｄ）。

Claims

次式XXXIIIの化合物、又は、その医薬上許容可能な塩を調製するための方法であって、

前記式中、
Ｒ^１が、
（ａ）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、
（ｂ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、
（ｃ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ_３、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ_３、
（ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ_２、
（ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ_３
から成るグループから選択され、
Ｒ^２が、
その置換基が
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ_１−４アルコキシ、
（４）Ｃ_１−４アルキルチオ、
（５）ＣＮ、
（６）ＣＦ_３、
（７）Ｃ_１−４アルキル、
（８）Ｎ_３、
（９）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−ＯＨ
から成るグループから選択される、単置換又は二置換のフェニルから成るグループから選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６の各々が、互いに無関係に、
（ａ）水素、
（ｂ）メチルもしくはエチル
から成るグループから選択されるか、又は、
Ｒ^５とＲ^６が、これらが結合している炭素と共に、４個、５個、もしくは６個の原子の飽和炭素環を形成しており、
前記方法が、
次式Ａの化合物を非水性極性溶媒中で強塩基の存在下で処理し、

次式XXXIIIの化合物を得ることを含む

前記方法。
（ａ）次式XXXIIの化合物を、

非水性極性溶媒中で塩基の存在下で次式の化合物と反応させ、

次式Ａの化合物を得ることと、

（ｂ）前式Ａの化合物を、非水性極性溶媒中で強塩基の存在下で処理し、次式XXXIIIの化合物を得ること

とを含む請求項１に記載の方法。
（ａ１）次式XXXII’の化合物を、

有機溶媒中で臭素試薬と反応させ、次式XXXIIの化合物を得ることと、

（ａ２）前式XXXIIの化合物を、非水性極性溶媒中で塩基の存在下で次式の化合物と反応させ、

次式Ａの化合物を得ることと、

（ａ３）前式Ａの化合物を、非水性極性溶媒中で強塩基で処理し、次式XXXIIIの化合物を得ること

とを含む請求項２に記載の方法。
Ｒ^１が、
（ａ）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、
（ｂ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、
（ｃ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２
から成るグループから選択され、
Ｒ^２が、
その置換基が
（１）水素、
（２）フルオロ、クロロ、ブロモから成るグループから選択されるハロ、
（３）メトキシ、
（４）メチル
から成るグループから選択される、単置換又は二置換のフェニルから成るグループから選択される
請求項３記載の方法。
次式Ａの化合物であって、

前式中、
Ｒ^１が、
（ａ）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、
（ｂ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、
（ｃ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ_３、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ_３、
（ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ_２、
（ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ_３
から成るグループから選択され、
Ｒ^２が、
その置換基が
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ_１−４アルコキシ、
（４）Ｃ_１−４アルキルチオ、
（５）ＣＮ、
（６）ＣＦ_３、
（７）Ｃ_１−４アルキル、
（８）Ｎ_３、
（９）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−ＯＨ
から成るグループから選択される、単置換又は二置換のフェニルから成るグループから選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６の各々が、互いに無関係に、
（ａ）水素、
（ｂ）メチルもしくはエチル
から成るグループから選択されるか、又は、
Ｒ^５とＲ^６が、これらが結合している炭素と共に、４個、５個、もしくは６個の原子の飽和炭素環を形成する
前記化合物。
次式XXXIIIの化合物を調製するための方法であって、

前式中、
Ｒ^１が、
（ａ）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、
（ｂ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、
（ｃ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ_３、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ_３、
（ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ_２、
（ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ_３
から成るグループから選択され、
Ｒ^２が、
その置換基が
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ_１−４アルコキシ、
（４）Ｃ_１−４アルキルチオ、
（５）ＣＮ、
（６）ＣＦ_３、
（７）Ｃ_１−４アルキル、
（８）Ｎ_３、
（９）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−ＯＨ
から成るグループから選択される、単置換又は二置換のフェニルから成るグループから選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６の各々が、互いに無関係に、
（ａ）水素、
（ｂ）メチルもしくはエチル
から成るグループから選択されるか、又は、
Ｒ^５とＲ^６が、これらが結合している炭素と共に、４個、５個、もしくは６個の原子の飽和炭素環を形成しており、
前記方法が、
（ｂ１）次式XLVIIIのアセチレン化合物を、適切な触媒の存在下で一酸化炭素と水とに反応させ、

次式XXXIIIとXXXVの化合物を得ること

を含む
前記方法。
次式XXXIIIの化合物を調製するための方法であって、

Ｒ^１が、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３であって、
Ｒ^２が、
その置換基が
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ_１−４アルコキシ、
（４）Ｃ_１−４アルキルチオ、
（５）ＣＮ、
（６）ＣＦ_３、
（７）Ｃ_１−４アルキル、
（８）Ｎ_３、
（９）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−ＯＨ、
から成るグループから選択される、単置換又は二置換のフェニルから成るグループから選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６の各々が、互いに無関係に、
（ａ）水素、
（ｂ）メチルもしくはエチル
から成るグループから選択されるか、又は、
Ｒ^５とＲ^６が、これらが結合している炭素と共に、４個、５個、もしくは６個の原子の飽和炭素環を形成しており、
前記方法が、
（ｃ１）次式LIIIの化合物を、水性溶媒中で、適切な触媒の存在下で、式（ＨＯ）_２ＢＲ^２の試薬と反応させて、

式LVの化合物を得ること

（ｃ２）式LVの化合物を酸化して、式XXXIIIの化合物を得ること
を含む前記方法。