PL178203B1 - Nowe związki pochodne furanonu, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents

Nowe związki pochodne furanonu, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number
PL178203B1
PL178203B1 PL94312196A PL31219694A PL178203B1 PL 178203 B1 PL178203 B1 PL 178203B1 PL 94312196 A PL94312196 A PL 94312196A PL 31219694 A PL31219694 A PL 31219694A PL 178203 B1 PL178203 B1 PL 178203B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
formula
compound
methylsulfonyl
group
Prior art date
Application number
PL94312196A
Other languages
English (en)
Other versions
PL312196A1 (en
Inventor
Yves Ducharme
Jacques Y. Gauthier
Petpiboon Prasit
Yves Leblanc
Zhaoyin Wang
Serge Leger
Michel Therien
Original Assignee
Merck Frosst Canada Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26767192&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL178203(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Frosst Canada Inc filed Critical Merck Frosst Canada Inc
Publication of PL312196A1 publication Critical patent/PL312196A1/xx
Publication of PL178203B1 publication Critical patent/PL178203B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C07C311/49—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Nowe zwiazki pochodne furanonu przedstawione wzorem I wzór I w którym R1 oznacza S(O)2CH3 lub S(O)2NH2, a R2 oznacza mono- lub dipodstawiona grupe fenylowa, w której podstawnik jest wybrany z: 1) atomu wodoru, 2) atomów chlorowca, wybranych sposród fluoru, chloru i bromu, 3) grupy metoksylowej, i 4) grupy metylowej. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki pochodne furanonu, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne. Związki i kompozycje według wynalazku znajdują zastosowanie do leczenia stanów zapalnych związanych z cyklooksygenazą-2.
W większości przypadków przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe oraz indukowane hormonalnie skurcze macicy, a także hamujące wzrost niektórych typów raka działanie nie-steroidowych środków przeciwzapalnych polega na inhibicji syntetazy prostaglandyny G/H, znanej także jako cyklooksygenaza. Do dzisiaj scharakteryzowano tylko jedną formę cyklooksygenazy, odpowiadającącyklooksygenazie-1, enzymowi ustrojowemu, zidentyfikowanemu oryginalnie w byczych pęcherzykach nasiennych. Ostatnio sklonowano, przeprowadzono sekwencjonowanie i scharakteryzowano gen dla drugiej indukcyjnej formy cyklooksygenazy (cyklooksygenazę-2) pochodzącąod kury, myszy i człowieka. Enzym ten różni się od cyklooksygenazy-1, którą obecnie również sklonowano, przeprowadzono sekwencjonowanie i scharakteryzowano z materiału pochodzącego od owiec, myszy i ludzi. Druga forma cyklooksygenazy, cyklooksygenaza-2 ulega łatwemu uaktywnieniu przez wiele czynników, w tym przez mitogeny, endotoksyny, hormony, cytokiny i czynniki wzrostu. Ponieważprostaglandyny wykazuj;izarówno działanie fizjologiczne jak i patologiczne stwierdziliśmy, że enzym ustrojowy, cyklooksygenaza-1, jest w znacznym stopniu odpowiedzialny za endogenne podstawowe uwalnianie prostaglandyn i wobec tego jest istotnym w ich fizjologicznych funkcjach, takich jak utrzymywanie integralności żołądkowo-jelitowej i obiegu krwi w nerkach. W przeciwieństwie do powyższego stwierdziliśmy, że forma indukcyjna, cyklooksygenaza-2, odpowiada głównie za efekty prostaglandyn, gdzie szybkie uaktywnienie enzymu może być odpowiedziąna czynniki wywołujące stan zapalny, hor178 203 mony, czynniki wzrostu i cytokiny Tak więc, selektywny inhibitor cyklooksygenazy-2 będzie wykazywał podobne właściwości przeciwzapalne, przeciwgorączkowe i przeciwbólowe jak konwencjonalny niesteroidowy środek przeciwzapalny, a ponadto będzie inhibował indukowane hormonalnie skurcze macicy oraz potencjalnie będzie miał działanie przeciwnowotworowe, lecz będzie miał zmniejszoną zdolność wywoływania niektórych efektów ubocznych związanych z mechanizmem działania. W szczególności taki związek powinien mieć zmniejszoną toksyczność żołądkowo-jelitową, zmniejszone zagrożenie działania ubocznego na nerki, zmniejszony wpływ na czasy krwawienia i prawdopodobnie zmniejszoną zdolność indukowania ataków astmy u wrażliwych na aspirynę pacjentów z astmą.
Nowe związki według wynalazku przedstawione są wzorem ogólnym 1:
R1
O wzór I w którym R1 oznacza S(O)2CH3 lub S(O) 2NH2, a R2 oznacza mono- lub dipodstawioną grupę fenylową, w której podstawnik jest wybrany z:
1) atomu wodoru,
2) atomów chlorowca, wybranych spośród fluoru, chloru i bromu,
3) grupy metoksylowej, i
4) grupy metylowej.
Grupę związków według wynalazku stanowią związki o powyższym wzorze I, w którym R2 oznacza mono- lub dipodstawioną grupę fenylową, w której podstawnik jest wybrany z:
1) atomu wodoru,
2) atomów chlorowca, wybranych spośród fluoru, chloru i bromu.
Szczególnymi związkami według wynalazku są związki następujące:
3-(4-(fluorofenylo)-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2-(5H)-:filranon,
3-(4-fluorofenylo)-4-(4-(aminosulfonylo)fenylo)-2-(5H)-fi^anon,
3-(2,4-difluorofenylo)-4-(4-(metylosul-Όnylo)fenylo)-2-(5H)-filranon,
3-(3,4-difluorofenylo)-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2-(5H)-filranon,
3-(2,6-difluorofenylo)-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2-(5H)-:Ulranon,
3-(2,(-difluorofenylo)-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2-(5H)-filranon,
3-(3,(-difluorofenylo)-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2-(5H)-filranon,
3-(4-bromofenylo)-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2-(5H)-U.lranon,
3-(4-chloro-enylo)-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2-(5H)-faranon,
3-(4-met^^^^fen^lo)-4-(4-(metylosulfonylo)fenylc^;)-2>^^^H)^fi^]^anon,
3-(fenylo)-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2-(5H)-filranon,
3-(2-chlorofenylo)-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2-(5H)-filranon,
3-(2-bromo-4-fluorofenylo)-4-(4-(mιetylosulfonylo)fenylo)-2-((H)-ftlranon,
3-(2-bromo-4-chlorofenylo)-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2-(5H)-ftlranon,
3-(4-chloro-2-fluorofen;ylo)-4-(4-(met^losulfon:ylo)fenylo)-2-((H)-:uranon,
3-(3-bromo-4-fluorofenylo)-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2-((H)-filranon,
3-(3-chlorofenylo)-4-(4-(me1tylosulfonylo)fenylo)-2-(5H)-filranon,
3-(2-chloro-4-fluorofenylo)-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2-(5H)-filranon,
178 203
3-(2,4-dichlorofenylo)-4-(4-(metylosulf'onylo)fenylo)-2--(5H)ffuranon,
3-(3,4-dichlorofenylo)-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)--2-(5H)ffuranon,
3-(2,6-dichlorofenylo)-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)‘-2-(5H)-furanon, ?v(3-chloro-4-fluorofenylo)-4-(4-(metylosulf'onylo)fenylo)-2-(5U)ffuranon,
3-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-4-(4-iTietylosulfbnylo)fenylo)-2-(5IT)-f'iiranon,
3-(3-chloro-4-metoksyfenyloT4-(4-(metylosulfbnylo)fenylo)-2-(5H)fiuranon,
3-(3-bromb-4-metoksyfenylo)-4-(4-(metylbsulfonylo)fenylb1-2-(5H)-filranon,
3-(2-fluorofenylo)-4-(4-(metyldsul-bnylo)fenylo)-2-(5H)-fi^·anon,
3-(3-fluorbfenylo)-4-(4-(metylbsulfbnylo)fenylo)-2-(5H)-ftlranon,
3-(2-chloro-6-fluorofenylo1-4-(4-(τ^etylosulfonylo-fenylo)-2-(5H)-furanon,
3-(3-bromo-4-metylofcnylo)-4-(4-(metylosu-bnylo)-enylb)-2-(5'H)-furanon,
3-(4-bromo-2-fluorbfenylo)-4-(4-(τ^etylbsιllfbnyloffenyio)-2-(5l·l)-furanbn,
3-(3,4-dibromofenylc>)-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2-(5H)-furanon,
3-(4-chloro-3-fluorofenylo)-4-(4-(metylosulfonylo)fenylb)-2-(5H)-ftιranbn,
3-(4-bromb-3-fluorofenylo1-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2-(5H)-filranon,
3-(4-brolτo-2-chlorofenylo)-4-(4-(metylosulfbnylo)fenylo)-2-(5H)-furanon,
3-(3,4-dichlorofenylo)-4-(4-(aminbsul-Όnylo)fenylo)-2-(5Π)-furanbn,
3-(3,4-difklorof'enylb1-4-(4-(aminosulfonylb)fcnyk)1-2-(5l·l)-furanon,
3-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-4-(4-(aminosulfonylo)fenylo)-2-(5H)-furanon,
3-(3-brbmo-4-metoksyfenylo)-4-(4-(aminosulfbnylo)fenylo)-2-(5H)-UJu:anon.
Szczególnie korzystne są związki następujące:
a) 3-(3,4-difluorofenylo1-4-(4-(metylbsulfonylo)fenylo)-2-(5H)--uranon i
b) 3-fenyk)-4-(4-(metylbsu-fbnylb-fenylo-22-(5H)-fu.ranon, a zwłaszcza 3-fenylo-4-(4-(metylbsul-bnylo)fenylo)-2-(5H)-fi^·anon.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania nowych związków, pochodnych furanonu o wzorze I:
R1
O wzór I w którym R! oznacza S(O)2CH3 lub S(O)2NH2, a R2 oznacza mono- lub podstawioną grupę fenylową, w której podstawnik jest wybrany z:
1) atomu wodoru,
2) atomów chlorowca, wybranych spośród fluoru, chloru i bromu,
3) grupy metoksylowej, i
4) grupy metylowej, polegający na tym, że (a) związek o wzorze II:
178 203
R1
Br.
wzór II w którym podstawnik Ri ma znaczenie takie jak podano dla wzoru I, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III r2/^co2h wzór III w którym R2 ma znaczenie takie jak podano dla wzoru I, w niewodnym rozpuszczalniku polarnym w obecności zasady, korzystnie tri(Ci„3)alkiloaminy, a następnie (b) na tak wytworzony związek o wzorze (A),
wzór A w którym Ri i R2 mają znaczenie takie jak podano dla wzoru I, działa się silną zasadą w niewodnym polarnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o wzorze (I), który nastepnie wyodrębnia się.
W innym wariancie wynalazku sposób wytwarzania nowych związków, pochodnych furanonu o wzorze I:
R1
O wzór I
178 203 w którym R1 oznacza S(O)2CH3 lub S(O)2NH2, a R2 oznacza mono- lub dipodstawioną grupę fenylową, w której podstawnik jest wybrany z:
1) atomu wodom,
2) atomów chlorowca, wybranych spośród fluoru, chloru i bromu,
3) grupy metoksylowej, i
4) grupy metylowej, polega na tym, że (al) związek o wzorze IV:
wzór IV w którym R1 ma znaczenie podane dla wzoru I, poddaje się reakcji z reagentem bromującym w rozpuszczalniku organicznym z wytworzeniem związku o wzorze II, (a) związek o wzorze Π:
R1
Br.
wzór II w którym podstawnik Ri ma znaczenie takie jak podano dla wzoru I, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III
Rz CO2H wzór III w którym R2 ma znaczenie takie jak podano dla wzoru I, w niewodnym rozpuszczalniku polarnym w obecności zasady, korzystnie tn/CiJalkiloaminy, a następnie (b) na takwytworzony związek o wzorce (Al),
R1 wzór A
178 203 w którym R1 i R2 mają znaczenie takie jak podano dla wzoru I, działa się silną zasadą w niewodnym polarnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o wzorze (I), który następnie wyodrębnia się.
W sposobie według wynalazku niewodnym rozpuszczalnikiem polarnym może być przykładowo acetonitryl, propionitryl, aceton, 2-butanon, tetrahydrofuran, ale bez ograniczenia do nich. Zasadą jest korzystnie tri(C1.3)alkiloamina, taka jak na przykład trietyloamma. Silną zasadą jest na przykład amidyna, guanidyna, diizopropyloamidek litowy, guanidyna, diizopropyloamidek litowy, bis(trimetylosililo)amidek potasowy, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), ale bez ograniczenia do nich.
W etapie (a1) sposobu według wynalazku rozpuszczalnikiem organicznym może być chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek węgla, kwas octowy, ale bez ograniczenia do nich. Reagentem bromującym może być brom, bromowodorek perbromku pirydyny, CuB^, N-bromosukcynoimid, ale bez ograniczenia do nich.
Związki według wynalazku wytwarzać można także innymi, poniżej opisanymi metodami.
SCHEMAT B
Pierwsza z tych metod, zgodnie ze schematem B, polega na reakcji związku acetylenowego o wzorze V, w którym R1 i R2 mają znaczenie takie jak podane dla wzoru I, z tlenkiem węgla i wodą w obecności katalizatora hydrokarbonylowania, zwłaszcza katalizatora palladowego lub rodowego, w rozpuszczalniku. Otrzymuje się mieszaninę izomerów I i Ia. Izomery te rozdziela się standardowymi sposobami, takimi jak chromatografia lub krystalizacja. Przykładowe użyteczne katalizatory i warunki to PdCl2 w wodnym HCl i EtOH, temperatura 50-150°C, ciśnienie 50-150 atmosfer, albo Rh^COj^ (lub Rh6(CO))6) w wodnym THF (lub acetonie, acetonitrylu, benzenie, toluenie, EtOH, MeOH) zawierającym trialkiloaminę, w 50-150°C i pod ciśnieniem 20-300 atmosfer. Patrz. Takahashi i in., Organometallics 1991,10,2493-2498; i Tsuji i in., J. Am. Chem. Soc., 1996, 88, 1289-1292.
Druga z tych metod, zgodnie ze schematem C, polega na reakcji 3-jodo-4-(4-(metylotio)fenylo)-2-(5H)-furanonu o wzorze X, z reagentem o wzorze (HO^BR? (XI), w którym R2 ma znaczenie takie jak podano dla wzoru I, a następnie utlenieniu grupy siarczkowej do sulfonowej.
178 203
SMe
VI
Pd(OAc)2/Cu(OAc)2.02
Γ\
Μ = Li, Mg
VII rozpuszczalnik
SMe
SMe (OJ
-1=-
S(O)2Me
Zgodnie ze schematem C, 1,4-addycja związku o wzorze VI do reagenta 4-metylotiofenylometaloorganicznego o wzorze VIII w obecności soli miedzi i wychwytywanie uzyskanego enolanu chlorkiem trialkilosililowym, takim jak TMSCI lub TIPSCI, daje ketenoacetal o wzorze VIII. Ketenoacetal o wzorze VIII utlenia się następnie metodą Ito do podstawionego butenolidu o wzorze IX, stosując katalityczne ilości Pd2(OAc)2 i Cu(OAc) i O2 w MeOH, albo metodą Magnusa, stosując PhIO/TMSN3 i Bu4NF. Wprowadzenie jodu można przeprowadzić przez reakcję związkuu o wzorze IX z Ę w obecności pirydyny, otrzymując związek o wzorze X. Katalizowane palladem sprzęganie metodą Susuki lub Stille związku o wzorze X z odpowiednim związkiem aryloborowym o wzorze XI, daje butenolid o wzorze XII. Siarczek można następnie utlenić do sulfonu różnymi czynnikami utleniającymi, takimi jak kwas nadoctowy, MPPM, MMPP lub H2O2, otrzymując żądany związek o wzorze XIII. Patrz Y. Ito i in., J. Am. Chem. Soc., 1979, 101, 494 i P. Magnus i in., Tet. Lett. 1992, 2933.
W poniższej tabeli I określono metody wytwarzania zastosowane do wytworzenia związków z poszczególnych przykładów·'.
Tabela I
Związek Przykład Metoda wytwarzania
1 2 3
0 nrF ^^SO2Me 1 A
178 203 cd. tabeli 1
1 2 3
^^so2nh2 2 A
SO2Me 3 A
w ^^SO2Me 4 A
^^~^^SO2Me 5 A
^^SO2Me 6 A
178 203 cd. tabeli 1
1 2 3
F 7 A
rii
O AK
A
©^S02Me
rrBr 8 A
0 AJ
0^ Ars
^Άθ2Μβ
nrcl 9 A
°v A
C\
k's^SO2Me
.y\OMe \ li 10 A
o JM
Ars
^^S02Me
rs 11,39 40 A, B, C
o JU
Ars
IL ©F ^^Έ02Μθ
Cl V©l 12 A
o XJ
L AA
^^©02 Me
178 203 cd. tabe1i 1
1 2 3
Br-^ s_F lf 1 A
O. IJ
Os 1.
(1 ^SOpMe
Brys xXI u 1 A
0 Jj
Ox '/Z0
II ~^SO2Me
V x.CI |f 1 A
O Jj
Ox 1 li
-^SO2Me
^,F jf 1 A
0 °x Λ. ji Br
H ^SO2Me
17 A
0 0. Λ lf 1
x^<SO2Me
Cl-y= ^F |f 1 A
O /55¾ Jj
0 i
'^<SO2Me
178 203 cd. tabeli 1
1 2 3
Ck- ^Cl || 19 A
0. 1)
O. ^ιί '^Ί
H '^SOjMe
\xCI II 20 A
O II ^Cl
0, Πί
[1 'x^S02Me
Cl 21 A
o
1 Cl
H ^S02Me
μ 22 A
o II ''Ol
ox
(l ^S02Me
^.OMe || 23 A
Ck II
0. -^Ίί
'^kS02Me
x.OMe ΓΓ 24 A
0 II ΌΙ
1 / Ii
(1
-^SO2Me
178 203 cd tabeli 1
1 2 3
x^OMe II 25 A
II χ'βγ
2\\
O. II
H ^SO2Me
K 26 A
ίλ J
οΓΑν- II
^SO2Me
27 A
ll
°v\ II F
°3\f
^O02Me
Cl-ib 28 A
okX 2=^
ο^Λν II F
|l ^SO2Me
.Me Π 29 A
O II •Br
II
Π ^SCRMe
v'Br 30 A
°Ax ir
J\\
θν/©
JI ^SO2Me
178 203 cd tabeli 1
1 2 3
rvBr 31 A
0 'ίΡί
°\
(1 | ^^SOzMe
rrcl 32 A
0 Os _Aaf ^ιΠ
^Έ02Μβ
rvBr 33 A
O c\ 22 -iPl
^^SOzMe
Ck^^Br 1 II 34 A
0 AJ
0 ^^ιΓι
^^SOzMe
rrcl 3( A
0, 0^ 22 (Π
^ΈΟ2ΝΗ2
crF 36 A
0. 0^ 22/ iPl
^^so2nh2
178 203 cd.tabeli 1
1 2 3
1 II 37 A
0. Ox ty©
^ΈΟ2ΝΗ2
^.OMe 38 A
O ©
0^
k^kSO2NH2
Niektóre związki według wynalazku, zawierające grupę aminową, mogą tworzyć dopuszczalne farmaceutycznie sole, termin „dopuszczalne farmaceutycznie sole” oznacza sole wytworzone z dopuszczalnych farmaceutycznie nietoksycznych zasad, w tym zasad nieorganicznych i organicznych. Solami pochodzącymi od zasad nieorganicznych są sole glinowe, amoniowe, wapniowe, miedziowe, żelazawe, żelazowe, litowe, magnezowe, manganawe, manganowe, potasowe, sodowe, cynkowe i podobne. Szczególnie korzystnymi są sole amoniowe, wapniowe, magnezowe, potasowe i sodowe. Solami pochodzącymi od farmaceutycznie dopuszczalnych nietoksycznych zasad organicznych są sole amin pierwszorzędowych, drugorzędowych i trzeciorzędowych, amin podstawionych, w tym występujących naturalnie podstawionych amin, amin cyklicznych oraz zasadowych żywic jonowymiennych, takichjak arginina, betaina, kofeina, cholina, N,N-dibenzyloetylenodiamina, dietyloamina, 2-dietyloaminoetanol, 2-dimetyloaminoetanol, etanolamina, etylenodiamina, N-etylomorfma, N-etylopiperydyna, glukamina, glukozoamina, histydyna, hydrabamina, izopropyloamina, lizyna, metyloglukamina, morfolina, piperazyna, piperydyna, żywice poliaminowe, prokaina, puryny, teobromina, trietyloamina, trimetyloamina, tripropyloamina, tris(hydroksymetylo)aminometan i podobne.
Przedmiotem wynalazku sąrównież kompozycje farmaceutyczne', zawierające dopuszczalny farmaceutycznie nośnik i substancje pomocnicze i jako substancję czynną, nietoksyczną, terapeutycznie skuteczną, dawkę związku o wzorze I:
R1
O wzór I
178 203 w którym R1 oznacza S(O)2CH3 lub S(O)2NH2, a R2 oznacza mono- lub dipodstawionągrupę fenylową, w której podstawnik jest wybrany z:
1) atomu wodoru,
2) atomów chlorowca, wybranych spośród fluoru, chloru i bromu,
3) grupy metoksylowej i
4) grupy metylowej.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające składnik czynny mogą być w postaci odpowiedniej do stosowania doustnego, na przykład tabletek, opłatków, pastylek do ssania, zawiesin wodnych lub olejowych, proszków zawiesinowych lub granulek, emulsji, kapsułek twardych lub miękkich lub syropów albo eliksirów.
Kompozycje przeznaczone do stosowania doustnego mogą być wytworzone według dowolnej znanej metody wytwarzania kompozycji farmaceutycznych i kompozycje te mogą zawierać jeden lub więcej czynników wybranych z grupy zawierającej środki słodzące, smakowe, barwiące i konserwujące, w celu uzyskania preparatów farmaceutycznie eleganckich i przyjemnych w smaku. Tabletki zawierają składnik czynny w domieszce z nietoksycznymi, dopuszczalnymi farmaceutycznie zarobkami, odpowiednimi do wytwarzania tabletek. Zarobkami tymi mogą być, na przykład, obojętne, wypełniacze, jak węglan wapnia, węglan sodu, laktoza, fosforan wapnia lub fosforan sodu; czynniki granulujące i rozpraszające, na przykład skrobia kukurydziana lub kwas alginowy; składniki wiążące, na przykład skrobia, żelatyna lub guma arabska oraz środki smarujące, na przykład stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk. Tabletki mogąbyć niepokryte lub mogąbyć pokryte znanymi technikami, w celu opóźnienia rozpadu i absorpcji w drogach żołądkowo-jelitowych, przez co uzyskuje się podtrzymanie działania przez czas dłuższy. Na przykład, można zastosować czynnik opóźniający, taki jak monostearynian glicerolu lub distearynian glicerolu. Tabletki mogąbyć również pokryte techniką opisaną w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4256108; 4166452 i 4265874, z utworzeniem osmotycznych tabletek terapeutycznych z kontrolowanym uwalnianiem.
Preparaty do stosowania doustnego mogą występować również w postaci kapsułek w twardej powłoce z żelatyny, gdzie składnik czynny mieszany jest z obojętnym stałym wypełniaczem, na przykład węglanem wapnia, fosforanem wapnia lub kaolinem, albo w postaci kapsułek w miękkiej powłoce żelatynowej, gdzie składnik czynny mieszany jest z wodą lub olejem, na przykład, olejem z orzeszków ziemnych, ciekłą parafiną lub oliwą z oliwek.
Zawiesiny wodne zawierają składnik czynny w domieszcze z zarobkami odpowiednimi do wytwarzania zawiesin wodnych. Takimi zarobkami są środki zawieszające, na przykład sodowa karboksymetyloceluloza, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, alginian sodu, pirolidon poliwinylowy, tragakanta, i guma arabska; środkami rozpraszającymi lub zwilżającymi mogą być fosfatydy występujące naturalnie, na przykład, lecytyna lub produkty kondensacji tlenku alkilenowego z kwasami tłuszczowymi, na przykład stearynian polioksyetylenu, albo produkty kondensacji tlenku etylenu z alkoholami alifatycznymi o długim łańcuchu, na przykład, heptadekaetylenooksycetanol, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z estrami częściowymi, pochodnymi kwasów tłuszczowych i heksytolu, takimi jak, monooleinian polioksyetylenosorbitolu, albo produkty kondensacji tlenku etylenu z estrami częściowymi, pochodnymi kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytolowych, na przykład monooleinian polioksyetylenosorbitanu. Zawiesiny wodne mogą również zawierać jeden lub więcej składnik konserwujący, na przykład, p-hydroksybenzoesan etylu lub n-propylu, jeden lub więcej składnik barwiący, jeden lub więcej składnik smakowy oraz jeden lub więcej składników słodzących, takich jak sacharoza, sacharyna lub aspartam.
Zawiesiny olejowe mogąbyć wytwarzane przez zawieszenie składnika czynnego w oleju roślinnym, na przykład oleju arachidowym, oliwie z oliwek, oleju sezamowym lub kokosowym, albo w oleju mineralnym jak ciekła parafina. Zawiesiny olejowe mogą zawierać czynnik zagęszczający, na przykład wosk pszczeli, parafinę stałą lub alkohol cetylowy. Można dodawać słodziki, takie jak wymieniono powyżej oraz substancje smakowe dla uzyskania smacznej kompozycji
178 203 doustnej. Kompozycje te można konserwować przez dodanie przeciwutleniacza, takiego jak kwas askorbinowy.
Proszki zawiesiniowe i granulki odpowiednie dla wytworzenia zawiesiny wodnej przez dodanie wody, zawierają składnik czynny w domieszce ze składnikiem dyspergującym lub zwilżającym, składnikiem zawieszającym i jednym lub więcej składnikiem konserwującym. Odpowiednimi składnikami dyspergującymi lub zwilżającymi oraz składnikami zawieszającymi są przykładowo te, które wymieniono już uprzednio. Mogąrównież być obecne dodatkowe zarobki, na przykład, środki słodzące, smakowe i barwiące.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być również w postaci emulsji olej w wodzie. Fazą olejową może być olej roślinny, na przykład oliwa z oliwek lub olej arachidowy, albo olej mineralny, na przykład ciekła parafina lub ich mieszaniny. Odpowiednimi środkami emulgującymi mogą być występujące naturalnie fosfatydy, na przykład lecytyna z soi i estry lub estry częściowe pochodne kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytolu, na przykład monoolemian sorbitanu oraz produkty kondensacji wymienionych estrów częściowych z tlenkiem etylenu, na przykład monooleinian polioksyetylenowego sorbitanu. Emulsje mogą zawierać również słodziki i środki smakowe.
Syropy i eliksiry można wytwarzać ze słodzikami, na przykład glicerolem, glikolem propylenowym, sorbitolem lub sacharozą. Tego typu preparaty mogą również zawierać środek łagodzący, konserwujący oraz środki smakowe i barwiące.
Kompozycje farmaceutyczne mogą być w postaci sterylnych, wodnych lub olejowych zawiesin do zastrzyków. Zawiesina taka może zostać wytworzona według znanych procedur, przy wykorzystaniu wymienionychjuż środków dyspergujących lub zwilżających oraz zawieszających. Sterylnym preparatem do zastrzyków może również być sterylny roztwór lub zawiesina do zastrzyków w nietoksycznym, dopuszczalnym pozajelitowo rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, na przykład jako roztwór w 1,3-butanodiolu. Między dopuszczalnymi podłożami i rozpuszczalnikami, które mogą zostać użyte do tych celów są: woda, roztwór Ringera oraz izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto, jako rozpuszczalniki lub medium zawieszające, konwencjonalnie stosuje się sterylne oleje trwałe. Dla tego celu stosować można 'dowolny obojętny trwały olej, w tym syntetyczne mono- lub diglicerydy. Ponadto, w wytwarzaniu preparatów do zastrzyków, zastosowanie znajdują kwasy tłuszczowe, jak kwas oleinowy.
Związki o wzorze I mogą także być podane w postaci czopków do podawania doodbytniczego. Kompozycje takie wytworzyć można przez zmieszanie leku z odpowiedniąmedrazniącą zaróbką, która w normalnych temperaturach jest ciałem stałym, lecz jest cieczą w temperaturze odbytu i dlatego topić się będzie w odbycie, uwalniając lek. Takim materialemjest masło kokosowe i glikole polietylenowe.
Do stosowania miejscowego, nawierzchniowego stosuje się kremy, maści, galaretki, roztwory lub zawiesiny, itd., zawierające związek o wzorze I, oraz płyny do płykania ust i gardła.
Związki o wzorze I sąużyteczne do łagodzenia bólu, gorączki i stanu zapalnego w przypadku różnych stanów chorobowych, w tym gorączki reumatycznej, symptomów związanych z grypąlub innymi infekcjami wirusowymi, zwykłym przeziębieniem, bólem krzyża i szyi, bolesnym miesiączkowaniem, bólem głowy, zębów, zwichnięciami i urazami, zapaleniem mięśni, nerwobólem, zapaleniem błony maziowej, 'zapaleniem stawów, w tym gośćcem przewlekłym postępującym (zapaleniem kości i stawów), dnie i zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, zapaleniem kaletki, oparzeniami, ranami, w następstwie zabiegów chirurgicznych i dentystycznych. Ponadto, związki te mogą inhibować transformację nowotworową komórek i przerzutowy wzrost komórek i dlatego mogą być stosowane w leczeniu raka. Związki o wzorze I mogą być także użyteczne w leczeniu demencji, w tym otępienia przedstarczego i starczego, a zwłaszcza otępienia związanego z chorobą Alzheimera (tj. demencji Alzheimera).
Związki o wzorze I hamują także indukowane prostanoidami skurcze mięśni gładkich poprzez zapobieganie syntezie prostanoidów skurczowych, toteż mogą być użyteczne w traktowaniu bolesnego miesiączkowania, przedwczesnych skurczów porodowych i astmy.
178 203
Dzięki swej wysokiej aktywności względem cyklooksygenazy-2 (COX-2) i/lub swej selektywności względem cyklooksygenazy-2 w porównaniu z cyklooksygenazą-1 (COX-1), jak zdefiniowano powyżej, związki o wzorze I będą użyteczne jako alternatywa dla konwencjonalnych przeciwzapalnych leków niestereoidowych (NSAID’S), zwłaszcza tam, gdzie tego typu niesteroidowe przeciwzapalne leki są niewskazane, tak jak w przypadku pacjentów z wrzodami trawiennymi, nieżytem żołądka, chorobą Crohna, wrzodziejącym zapaleniem odbytnicy, zapaleniem uchyłka lub z nawraeiącąhistorią organicznych zmian chorobowych żołądkowo-jelitowych; krwawieniem żołądkowo-jelitowym, zaburzeniami krzepnięcia, w tym anemii, takiej jak hipoprotrombinemia, hemofilia lub innymi problemami z krwawieniem (w tym związanymi ze zmniejszonym lub zaburzonym funkcjonowaniem płytek krwi); chorobanerek (np. zaburzonączynnościąnerek); pacjentów oczekujących na operację lub biorących antykoagulanty; pacjentów podatnych na astmę wywołaną N SAID.
Podobnie, związki o wzorze I będą użyteczne jako częściowy lub całkowity substytut konwencjonalnych NSAID’S w preparatach, w których są one obecnie podawane razem z innymi środkami lub składnikami. Związki te mogą być podawane z jednym lub więcej niż jednym składniidem, takim jak inny środek przeciwbólowy, w tym acetaminofen lub fenacetyna; środek pobudzający, w tym kofeina; antagonista H2, wodorotlenek glinu lub magnezu, simethicone, środek zmniejszający przekrwienie, w tym fenyloefryna, fenylopropanolamina, pseudoefedryna, oksymetazolin, epinefryna, naphazoline, ksylometazolina, propyloheksedryna lub levodezoksyefedryna; środek przeciwkaszlowy, w tym kodeina, hydrokodon, karamifen, carbetapentane lub dekstrametorfan; środek moczopędny; środek antyhistaminowy o działaniu uspokajającym lub nie.
Związki według wynalazku są selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2 i dlatego są użyteczne w traktowaniu chorób związanych z cyklooksygenazą-2, wymienionych powyżej. Ich aktywność zilustrowana jest zdolnością selektywnej inhibicji cyklooksygenazy-2 w porównaniu z cyklooksygenazą-1.
Dla celów niniejszego opisu stwierdza się, że związek selektywnie inhibuje COX-2 w stosunku do COX-1, jeżeli stosunek stężenia IC50 dla inhibicji COX-1 do COX-2 wynosi 100 lub więcej.
Tak więc, w jednym z testów zdolność związków według wynalazku do leczenia chorób związanych z cyklooksygenazą pokazana być może przez pomiar ilości prostaglandyny E2 (PGE2) syntetyzowanej w obecności kwasu arachidonowcgo, cyklooksygenazy-1 lub cyklooksygenazy-2 i związku o wzorze I. Wartości IC50 reprezentują stężenia inhibitora wymagane do zmniejszenia syntezy PGE2 do (0% ilości otrzymanej w nieinhibowanym teście kontrolnym.
Stwierdziliśmy, że związki z przykładów sąwięcej niż 100 razy bardziej efektywne w hamowaniu COX-2 niż w hamowaniu COX-1. Ponadto wszystkie wykazują wartości IC50 dla COX-2 od 1 nM do 1 )M, podczas gdy indometacyna wykazuje IC50 względem COX-2 rzędu 100 nM.
W leczeniu chorób związanych z cyklooksygenazą związki o wzorze I podawać można doustnie, miejscowo na powierzchnię skóry, pozajelitowo, drogą inhalacji w spraju lub doodbytniczo, w preparatach dawek jednostkowych zawierających konwencjonalne nietoksyczne, dopuszczalne farmaceutycznie nośniki, adjuwanty i podłoża. Stosowany tutaj termin pozajelitowo, obejmuje zastrzyki podskórne, dożylne, mięśniowe, śródmostkowe lub techniki infuzyjne. Poza traktowaniem zwierząt ciepłokrwistych, takich jak myszy, szczury, konie, bydło, owce, psy, koty itd., związki według wynalazku są skuteczne w traktowaniu ludzi.
Jak stwierdzono powyżej, kompozycje farmaceutyczne do traktowania chorób związanych z cyklooksygenazą-2, zdefiniowanych powyżej, mogą ewentualnie zawierać jeden lub więcej składnik wymieniony powyżej.
Użyteczne w leczeniu stanów wymienionych powyżej są poziomy dawek rzędu od około 0,01 mg do około 140 mg/kg wagi ciała na dzień lub alternatywnie, około 0,( mg do okołó 7 g na pacjenta dziennie. Na przykład, zapalenie może być traktowane skutecznie przez podanie od około 0,01 do (0 mg związku na kilogram wagi ciała dziennie, lub alternatywnie, około 0,( mg do około 3,( g na pacjenta dziennie, korzystnie 2,( mg do 1 g na pacjenta dziennie.
178 203
I1ość składnika czynnego, którą połączyć można z materiałami nośnikowymi w ce1u wytworzenia pojedynczej formy dawki, zmieniać się będzie w za1eżności od 1eczonego podmiotu i konkretnego sposobu podawania. Na przykład, preparat d1a doustnego podawania 1udziom może zawierać od 0,5 mg do 5 g składnika czynnego w połączeniu z odpowiednią i wygodną i1ością materiału nośnikowego, która może wahać się od około 5 do 95% całkowitej kompozycji. Dawki jednostkowe genera1nie zawierać będą między od około 1 mg do około 500 mg składnika czynnego, typowo 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg 1ub 1000 mg.
Rozumie się wsze1ako, że konkretny poziom dawki d1a każdego konkretnego pacjenta za1eżeć będzie od różnorodnych czynników, w tym wieku, wagi, ogó1nego stanu zdrowia, płci, diety, czasu podawania, drogi podawania, szybkości wyda1ania, kombinacji 1eków i powagi konkretnej choroby pd1egającej terapii.
Testy czynności biologicznej
Związki o wzorze I bada się stosując następujące testy ce1em okreś1enia ich aktywności hamującej cykiooksygenazę)2.
Hamowanie aktywności Cykkooksygenazy
Zdo1ność związków do hamowania aktywności cyk1ooksygenazy bada się w testach na komórkach całych i mikrosomach. W obu tych testach mierzy się syntezę prostag1andyny E2 (PGE2) w odpowiedzi na kwas arachidonowy, stosując testy radioimmunologiczne. Komórki stosowane w testach całych komórek, a także te, z których preparuje się mikrosomy d1a testów mikrosomowych, są komórkami szczepu 143 1udzkiego kostniakomięsaka (które specyficznie wyrażają cyk1ooksygenazę-2) oraz 1udzkimi komórkami U-937 (które specyficznie wyrażają cyk1ooksygenazę-l). W testach tych aktywność 100% zdefiniowana jest jako różnica między syntezą prostag1andyny E2 w nieobecności i w obecności dodatku arachidonianu. Wartości IC50 odpowiadają stężeniu badanego inhibitora, wymaganemu by obniżyć syntezę PGE2 do wartości równej 50% tej, którą uzyskuje się w niehamowanej próbie kontro1nej. Wyniki d1a reprezentatywnych związków przedstawione są w tabe1i II.
Przykładowy Test Obrzęku Łapy Szczura-Przebieg
Samce szczura Sprague-Dawley (150-200 g) głodzono przez noc, po czym podano między 9 a 10 rano, per os, a1bo nośnik (5% tween 80 1ub 1% methoce1) a1bo badany związek. Godzinę później narysowano 1inię wodoodpornym markerem na poziomie powyżej kostki na jednej z ty1nych łap, by okreśbć łapy, który będzi poddany kontrob. Objętość łapy (Voh) mierzy się stosując p1etyzmometr (Ugo-Basi1e, Włochy), pracujący na zasadzie wypierania wody'. Zwierzętom wstrzykuje się następnie w podeszwę łapy 50 m1 1% roztworu karrageniny w so1ance (FMC Corp. Maine), stosując strzykawkę msulinowąz igłąrozmiaru 25 (tj. 50 mg karrageniny na łapę). Trzy godziny później mierzy się objętość łapy (V3h). Zwierzęta poddaje się eutanazji CO2 i 1iczy obecność 1ub nieobecność uszkodzeń żołądka. Wyraża się je jako sumę wszystkich uszkodzeń w mm. Dane obrzęku łapy porównuje się z grupą kontroJną, której podano nośnik i 1iczy z grupą kontro1ną, której podano nośnik i 1iczy procent inhibicji, traktując wartości grupy kontro1nej jako 100%. Ponieważ stosując standardowe NSAID uzyskuje się 60-70% hamowania (obrzęku łapy), d1a porównania stosowano wartości ED30. Wszystkie grupy badane kodowano, by uniknąć wpływu badającego. Przy tym trybie postępowania wartość ED30 d1a indometacyny wynosi 1,0 mg/kg. Wyniki d1a reprezentatywnych związków przedstawia tabe1a III.
178 203
T a b e l a II
Przykład Stężenie (nm) Całe komórki Przykład Stężenie (nm) Całe komórki
% hamowania COX-2 % hamowania COX-2
1 2 3 1 2 3
1 100 83 19 160 87
2 100 95 20 5 43
3 20 39 20 10 73
3 80 76 20 40 92
3 160 95 20 80 99
4 20 41 21 160 6
4 40 50 22 10 30
4 160 85 22 40 80
5 40 41 22 160 102
5 160 77 23 10 11
6 40 24 23 40 50
6 160 58 23 160 89
7 40 21 24 10 53
7 160 59 24 40 82
8 10 70 24 160 93
8 40 91 25 10 25
9 10 50 25 40 63
9 40 94 25 160 88
10 20 39 26 10 17
10 160 98 26 160 84
11 20 50 28 20 10
11 160 88 28 160 44
12 40 43 29 10 78
12 160 78 29 40 101
13 160 40 30 20 14
14 80 27 30 40 55
14 160 39 30 160 106
15 20 38 31 10 16
15 160 97 31 40 61
16 20 48 31 160 101
16 160 69 32 10 76
17 20 78 32 40 94
17 160 85 32 160 97
18 160 30 33 10 61
19 20 49 33 40 74
178 203
2( cd. tabeli II
1 2 3 1 2 3
33 160 101 36 160 102
34 10 7 37 10 (4
34 160 47 37 40 96
3( ( 49 37 160 102
3( 20 9( 38 10 81
3( 40 102 38 80 91
36 10 (0 38 160 99
36 40 82
T a b e l a III
178 203 cd. tabeli III
0.33
0.90
SO2Me
Cl
0.38
178 203 cd. tabeli III
2.03
1.49
0,35
0.68
178 203 cd. tabeli III
178 203 cd. tabeli III
178 203 cd. tabeli III
178 203
Wynalazek ilustrują, lecz nie ograniczają, następujące przykłady, w których, o ile nie podano inaczej, wszystkie operacje prowadzi się w temperaturze pokojowej lub otoczenia, to znaczy w zakresie 18-25°C; odparowanie rozpuszczalnika prowadzi się w wyparce rotacyjnej pod zmniej szonym ciśnieniem (600-4000 Pa: 4,5-30 mm Hg) w temperaturze łaźni do 60°C, przebieg reakcji śledzi się chromatografią cienkowarstwową (TLC), a czasy reakcji podane sąjedynie dla ilustracji; temperatury topnieniame są skorygowane, a ‘d’ oznacza rozkład; podane temperatury topnienia są temperaturami otrzymanymi dla materiałów wytworzonych tak, jak opisano; polimorfizm może spowodować otrzymanie w niektórych preparatykach materiałów o odmiennych temperaturach topnienia; struktura i stopień czystości wszystkich produktów finalnych były sprawdzane przynajmniej przez jedną z następujących technik: TLC, spektroskopia masowa, jądrowy rezonans paramagnetyczny (NMR), spektrometria lub dane mikroanalizy; wydajności podane sąjedynie dla ilustracji; dane NMR, jeśli podane, sąw postaci wartości 8 głównych charakterystycznych protonów, podane są w częściach na milion (PPM) względem tetrametylosilanu (TMS) jako wewnętrznego wzorca, wyznaczone przy 300 Mhz lub 400 Mhz w podanym rozpuszczalniku; typowe skróty stosowane w opisie kształtu sygnału to: s. singlet, d. dublet, ± tryplet; m. multiplet; br. szerokie; etc.; dodatkowo „Ar” oznacza sygnał od układu aromatycznego; symbole chemiczne mają swoje typowe znaczenia; stosowano również następujące skróty: v (objętość), w (waga), t. w. (temperatura wrzenia). 1.1. (temperatura topnienia), 1 (litr), ml(mililitr), g (gram(y)), mg (miligram(y)), mol (mole), mmol (milimole), eq (równoważnik(i)).
Podane niżej skróty mają następujące znaczenia:
Ac == aceyy 1
Bn == ben:y 1
DBU M,8-ditz2abicyklo[5.4.0]tmdec-7-en
DIBAL = wodorek diizobutylogiinowy
DMAP = 4--din-etylaammo)pirydyna
DMF = N,N-dimetykflbrπiamid
Et3N = tnetydoamina
LDA = ihowy diizopropyloam-d m-CPBA = kwas meiachlυronadbenzoesowv
MMPP =s k^w^s monoperoksyftak)wy
MPPM = sól ma1m-ezowa Dąsu molloperoksyt'ialowego (6112θ)
Ms = mfiίmlosufkonyl = mesyl = SO2Me
MsO = n-fianosullbnyian =
NSAID ηιευποκ^νγ lek p^^(^^wzaa]^:a^h^y
OXONE® ^2KIISO5 -KHSO4 -K2SO4
178 203
PCC = chlorochromian pirydyny
PDC = dichromian pirydyny
Ph = fenyl
r. t = temperatura pokojowa rac = racemiczny
SAM = aminosulfonyto lub sulfonamid lub SO2NH2
TBAF = fluorek tetra-n-butyloamon iowy
TFAA = bezwodnik kwasu trifluorooetowego
THF = tetrahydrofuran
TLC = chromatografia cienkowarstwowa
TMS-CN = cyjanek trimetylosilitowy
Przykład 1. 3-(4-Fluorbfenyto)-4-(4-(metytosulfonyto)fenyto)-2-(5H)-Ulranon
Etap 1: 2-bromo-1-(4)(metytosulfonyto)fenyto)etanon
Do roztworu 197 g 4)(metytotio)acetofenbnu (patrz JACS, 1952, 74, str. 5475) w 700 ml MeOH i 3500 ml CH2O2 dodaje się 881 g MMPP przez okres 30 minut. Po 3 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną filtruje się i przesącz płucze się 21 nasyconego roztworu NaHCOj i 11 solanki. Fazę wodną dalej ekstrahuje się 21 CH2Ch. Połączone ekstrakty suszy się nad Na2S04 i zatęża, uzyskując 240 g 4-(metylbsulfbnylo)acetbfenbnu w postaci białego ciała stałego.
Do schłodzonego (-5°C) roztworu 174 g 4-(metylosulfonylo)acetofenonu w 2,5 1 CHCl3 dodaje się 20 mg AlCl3, po czym roztwór 40 ml Br2 w 300 ml CHCl3. Mieszaninę reakcyjną traktuje się następnie 1,5 l wody i oddziela CHCR. Warstwę wodną ekstrahuje się 1 1 EtOAc. Połączone ekstrakty suszy się nad Na2S04 i zatęża. Surowy produkt rekrystalizuje się z mieszaniny 50/50 EtOAc/heksan, otrzymując 210 g 2-bromo-1-(4-(metylosulfonyto)fenylo)etanonu w postaci białego ciała stałego.
Etap 2:
Do produktu Etapu 1 (216 mg) rozpuszczonego w acetonitrylu (4 ml) dodaje się Et3N (0,26 ml), po czym kwas 4-fluorofenylooctowy (102 mg). Po 1,5 godziny w temperaturze pokojowej dodaje się 0,23 ml DBU. Całość miesza się przez następne 45 minut, po czym traktuje 5 ml 1NHC1. Produkt ekstrahuje się EtOAc, suszy nad Na2SO4i zatęża. Pozostałość oczyszcza się chromatografią szybką (40% EtOAc w heksanie), uzyskując 150 mg tytułowego związku w postaci ciała stałego.
‘HNMR (CD3COCD3): δ 3,15 (3H, s), 5,36 (3H, s), 7,18 (2H, J-8,9 Hz, t), 7,46 (2H, m), 7,7 (2H, J=8,65 Hz, d), 7,97 (2H, J=8,68 Hz, d).
Przykład 2. 3)(4)FlubrofenylbI-4-(4-(aminbsulfonyloIfenylo)-2-^(2^H)-krunbn ‘H NMR (CD3COCD3): δ 5,34 (2H, s), 6,67 (2H, bd), 7,18 (2H, m), 7,46 (2H, m), 7,61 (2H, m),
7,90 (2H, m).
T.t. 187-188°C.
Przykład 3. 3)(2,4-DifluorofenytoI-4-(4-(metytosulfonyto)fenyto)-2-(5H)-ftranon
Analiza obliczona dla C i7H 12F204S: C 58,28; H3,45; S 9,15 stwierdzono C58,27; H 3,50; S 9,27 ‘HNMR (CD3COCD3): 83,14 (3H, s); 5,49 (2H, s); 7,13 (2H, m); 7,54 (1H, m); 7,69 (2H, d);
7,97 (2H, d).
T. t. 119-120°C, m/z 351 (MH)+
Przykład 4. 3-(3,4-D^ίluorofenylbI-4-(4-(metylbsulfbnylo)ί'enyloI-2-^(5^H.)-l^r·anbn
Do roztworu kwasu 3,4-diflubrbfenylooctowegb (Aldrich Chimical) (10 g) oraz 2-bromo-1-(4-(metytosulfonyto)fenyto)etanbnu (Przykład 1, Etap 1) (17,3 g) w acetonitrylu (200 ml) w temperaturze pokojowej dodaje się powoli trietyloaminę (20,2 ml). Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej mieszaninę schładza się w łaźni lodowej traktuje 17,4 ml DBU. Po 2 godzinach w 0°C, mieszaninę traktuje się 200 ml 1N HCl i ekstrahuje produkt EtOAc, suszy nadNa2SO 4 i zatęża. Pozostałość nanosi się na szczyt pokładu silikażelu, (lejek ze szkła spiekanego), eluując 75%
178 203
EtOAc/heksan, otrzymując po odparowaniu rozpuszczalnika i rozdrobnieniu w octanie etylu, 10 g produktu tytułowego.
Analiza obliczona dla C17H]2F2O4S: C 58,28; H3,45; S 9,15 stwierdzono: C 58,02; 13 5,51; S 9,35 lH NMR (CD3COCD3): δ 3,15 (3H, s); 5,38 (2H, s); 7,23 (1H,m); 7,39 (2H,m); 7,72 (2H, d), 7,86 (2H, d).
T.t. 167°C, m/z 351 (MH)+
Przykład 5. 3-(2,6-Difluorofenylo)-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2-(5H)-fir-anon Analiza obliczona ^€1711^2048: C 58,28; H 3,45; S9,15 stwierdzono: <1858,18; 10 3 ;5 0; 4 9,44 *HNMR(CD3COCD3)^ 3,15 (3H, s); 5,61 (2H, s); 7,16 (2H, m); 7,61 (1H, m); 7,72 (2H, d);
7,99 (2H, d).
T. t. 166-167°C, m/z 351 (MH)+
Przykład 6. 3-(2.4-Difluorofenylo)-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2-(5H)fforanon Analiza obliczona dla C]7H 12F204S: C 58,28; H 3,45; S 9,15 stwierdzono: C 58,89; H3,51; S 9,11
Ή NMR (CD3COCD3): δ 3,15 (3H, s); 7,24-7,31 (3H, m); 7,71 (2H, d); 7,98 (2H, d).
T. t. 180-181°C, m/z 351 (MH)+
Przykład 7. 3-(3,4-Difluorofenylo)-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2-(5H)ffir:·anon Ή NMR (CD3COCD3): δ 3,16 (3H, s); 5,40 (2H, s); 7,04-7,51 (3H, m); 7,74 (2H, d); 8,01 (2H, d).
T. t. 139-140°C, m/z 351 (MH)+
Analiza obliczona dla C]7H 12F204S: C5 58,28 ; H 3/15; S 9,15 stwierdzono: C 58^7 ; H 3,62; S 9,32
Przykład 8.
3-(4-(Bromofenylo)-4-(4-(metyk)sulfonylo)fenylo)-2-15H)-fi.^·anon Analiza obliczona dla C17H13B1O4S: C 51,94; H3,33; S 8,16 stwierdzono: C51,6; ; H 3,42; ; 8,11
Ή NMR (CD3Cl3): 83,08 (3H, s); 5,17 (2H, s); 7,28 (2H, d); 7,52 (4H, m); 7,94 (2H, d).
T. t. 175°^ m/z 393 (MH)+
Przykład 9. 3-(4-Chlorofenylo)-4-(4'-(metylosulfonylo)fenylo)-2-(4H)-filranon ’HNMR (300 MHz, CDO3): δ 7,93 (2H, d), 7,49 (2H, d), 7,35 (4H, m), 5,16 (2H, s), 3,06 (3H, s).
Tt. ^^“C, m/z 349
Przykład 10. 3-(4-Metoksyfenylo)-4-(4-metylosulfonylo)fenylo)-2-(5H)-ftr:anon Analiza obliczona dla C18H1605S: C 62,78; H 4,68; S 9,31 stwierdzono; C ^^,48; H 4-772; S 9,39 lHNMR (CD3Cl3): δ 3,07 (3H, s); 3,82 (3H, s); 5l55 (2H, s); 6,90 (2H, d); 7,34 (2H, d); 7,52 (2H, d); 7,99 (2H, d).
T. t. 150-152°C, m/z 345 (MH)+
Przykład 11. 3-(Fenylo)-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2-(5H)-fiiranon Do roztworu kwasu fenylooctowego (27,4 g, 201 mmoli) i 2-bromo-1-(4-(metylosulfonylo)fenylo)etanonu (Przykład 1, Etap 1) (60 g, 216 mmoli, 1,075 równoważnika) w acetonitrylu (630 ml) w temperaturze 25°C dodaje się powoli trietyloaminę (30,8 ml, 1,1 równoważnika). Całość miesza się przez 20 minut w temperaturze pokojowej, po czym schładza się w łaźni lodowej. Dodaje się powoli DBU (60,1 ml, 3 równoważniki). Po mieszaniu przez 20 minut w łaźni lodowej, reakcja przebiega całkowicie i mieszaninę zakwasza się 1N HCl (zmienia się kolor z ciemnobrązowego na żółty). Następnie dodaje się 2,41 lodu i wody, miesza przez kilka minut, po czym odsącza osad i płucze go wodą (co daje 64 g mokrego surowego produktu). Ciało stałe rozpuszcza się w 750 ml dichlorometanu (suszy nad Mg^O4, filtruje), po czym dodaje 300 g silikażelu. Rozpuszczalnik odparowuje się niemal do sucha (silikażel staje się nieco lepki) i pozostałość nanosi się na szczyt pokładu silikażelu (lejek ze szkła spiekanego), eluując 10% EtOAc/CTkCk, otrzy34
178 203 mując po odparowaniu rozpuszcza1nika i rozdrobnieniu w octanie ety1u, 36,6 g (58%) produktu tytułowego.
Ana1iza obbczona d1a Ci7H 1404S: C 64,99; H4,49; S 10,20 stwierdzono: C 66,66; H 4,65 ; S 10,44 ’H NMR (CD3C13): δ 3,08 (3H, s); 7,39 (5H, m); 7,50 (2H, d); 7,91 (2H, d).
T. t. 204,7°C, m/z 315 (MH)+
Przykład 12. 3-(2-Chiorofeπyio)-4)(4-(metyiosuifonyio)fenyio)-2-(5H)-fUr·aπoπ Ana1iza obbczona d1a CnHi3C104S: C 58,54; H3,76; S9,19 stwierdzono: C 65,59; H 3,80 ; S 9,37
Ή NMR (CD3C13): δ 3,03 (3H, s); 5,32 (2H, br); 7,30 (1H, d); 7,35-7,43 (4H, m); 7,50 (1H, d);
7,90 (2H, d).
T. t. 128,5°C, m/z 349 (MH)+
Przykład 13.3)(2)BromO)4)fluorofeπyio)-4-(4)(metyiosuifonyio)feπyio)-2-(5 H)-turanon
Ana1iza obbczona d1a CnHi2BrFO4S: C 49,75; H2,93 stwierdzono: C 49,75; Η,,ΟΙ
Przykład 14.7-(2-BromO)4)Chiorofenyio)-4-(4-(metyiosuifoπyio)fenyio)-2-(9 łO-furanon
Ή NMR (300 MHz, aceton^) δ 7,95 (2H, d), 7,85 (1H, d), 7,63 (2H, dd), 7,55 (1H, dd), 7,45 (1H, d), 5,50 (2H, s), 3,15 (3H, s).
Przykład 15.3)(4)CΊ^lolΌ)2-flu()Γofeπylo)-4-(4)(metyl()sulfoπylo)fenyl(o))2-(5H)-fιlra) non ‘HI NMR (300 MHz, aceton^) δ 8,0 (2H, d), 7,70 (2H, d), 7,50-7,30 (3H, m), 5,35 (2H, s), 3,15 (3H, s).
Przykład 16.3-(3-BΓomo-4--^uoΓofeπylo)-4-(4-(metyiosulfoπylo)fcπylo))2^(9^Fί)-ίι^ra) non
Ή NMR (CD3COCD3): 53,20 (3H, s); 5,45 (2H, s); 7,25 (1H, t); · 7,75 (1H, m); 7,90 (4H, m). Ana1iza obbczona d1a CI7HpBrFO.^S: 9, 49,75; H 2,93 stwierdzono: C 419,44; 18 2,98
Przykład 17. 3)(3-ChloΓofeπylo)-4-(4)(metylosulίoπylo)fenylo))2^(9^H.)^.fιr'aπoπ Ή NMR (CD3C13): δ3,07 (3H, s); 5,19 (2H, s); 7,21)7,90 (4H,m); 7,49 (2H, d); 7,93 (2H, d). T. t. 180,2-181,2°C, m/z 349 (MH)+
Ana1iza obbczona d1a CpH^CK^S: C 6534; H 33/^6 stwierdzono: C 65,29; Η 3>,16
Przykład 18.3-(2)Chioro-4-fluorofenyio)-4)(4)(metyiosuifonyio)feπyio)-2-(5H)-:Uπanon ’HNMR (CD3COCD3): δ 3,15 (3H, s); 5,49)5,6 (2H, bs); 7,2-7,3 (1H,m); 7,4-7,5 (2H,m); 7,6-7,7 (2H, d); 7,9-7,8 (2H, m).
T. t. 190)152°C, m/z 345 (MH)+
Ana1iza obbczona d1a CnH 12GFO4S: C 65,66; H 3,30 stwierdzono: C 65,6^^7 H 3,26
Przykład 19. 7-(2,4-Dichiorofeπyio)-4)(4-(metyiosuifoπyio)fenylo)-2-(5H)-ftlranon ‘HNMR(CD 3COCD3): δ3,14 (3H, s); 9,96 (2H, s); 7,46 (1H, d); 7,51 (1H, d); 7,63 (3H, d);
7,98 (2H, d).
T. t. 164-Ο69°C, m/z 383 (MH)+
Ana1iza obbczona d1a C1^2020,^: C 5532; H 3,16 ; S 837 stwierdzono: C 55,88; H 3,23 6 S 835
Przykład 20. 3-(7,4-Dichlorofenyio)-4-(4-(metyiosuifonyio)fenylo)-2-(5H)-ftιraπoπ ’HNMR (CD3COCD3): δ3,18 (3H, s); 5,41 (2H, s); 7,36 (1H, d); 7,61 (1H, d); 7,69 (1H, s);
7,77 (2H, d); 8,02 (2H, d).
T. t. 183°C, m/z 383 (MH)+
178 203
3(
Analiza obliczona dla CnHiiCl204S: C 53,28; H3J6; S 8,37 stwierdzono: C 53,07, , H 3,32; S 8,(1
Przykład 21. 3-l^-DichlorofenyloH-Kmetylosulfonylojfenylo^-^H^ftiranon 'HNMR(CD3COCD3): δ3,16 (3H, s); (,68 (2H, s); 7,(4-7,62 (3H, m); 7,64 (2H, d); 7,99 (2H, d).
T. t. 20(-206°C, m/z 383 (MH)+
Analiza obliczona dla CnH 12O204S: C 53.,28; H3J6; S 8,37 stwierdzono; C 52,99; H 3,22; S 8,(4
P rz y kł a d 22.3-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2-((H)-furanon 'HNMR (300 MHz, aceton-d6) δ 8,0 (2H, d); 7,70 (2H, d); 7,60 (1H, d); 7,2(-7,40 (2H, m); (,3( (2H, s); 3,1( (3H, s).
Przykład 23.3-(3-Fluoro-4-metoksyfenylo)-4-(4-metylosul-bnylo)fenylo)-2-((H)--uranon
Ή NMR (CD3COCD3): δ 3,17(3H, s); 3,92 (3H, s); (,3( (2H, s); 7,13-7,36 (3H, m); 7,73 (2H, d); 8,01 (2H, d).
Analiza obliczona dla C18H‘5FO5S: C 59,6; ; H 417 stwierdzono: C 59,2; ; H 4,37
Przykład 24. 3-(3-Chloro-4-metoksyfenylo)4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2-((H)--Uranon
Analiza obliczona dla C|8H]5ClO5S: ; H 3,99 stwierdzono: C 59,28; H4‘15 'HNMR(300MHz, CD3COCD3):δ3,17 (3H, s); 3,94 (3H, s); (,36 (2H, s); 7,13 (1H, d); 7,33 (1H, d); 7,(1 (1H, d); 7,73 (2H, d); 8,01 (2H, d).
Przykład 2(. 3-(3-Bromo-4-metoksyfenylo)-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2-((H)--uranon
Ή NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ 3,17 (3H, s); 3,93 (3H, s); (,36 (2H, s); 7,11 (1H, d); 7,37 (1H, d); 7,66 (1H, d); 7,74 (2H, d); 8,00 (2H, d).
Analiza obliczona dla Ci8H,iBrO5S: CSkO; ; H 3,57 stwierdzono: ; H 3,62
Przykład 26. 3-(2-Fluorofenylo)-4-(4-(met^;losulfonylo)fenylo)-2^^((^H)^fi^ranon Ή NMR (300 MHz, CD3COCDJ: δ 3,1( (3H, s); (,(1 (2H, s); 7,19-7,27 (1H, m); 7,36 (1H, m); 7,4(-7,(7 (2H, m); 7,68 (2H, d); 7,96 (2H, d).
Analiza obliczona dla CnH 1AO4S: CóM;; H 3,94 stwierdzono: C 6143 ; H 3,85
Przykład 27. 3-(3-Fluorofenylo)-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2-((IIFfuranon T.t. 182-183,4°C, m/z 333
Ή NMR (300 MHz, CDClJ δ 7,93 (2H, d), 7,49 (2H, d), 7,3( (1H, m), 7,12 (3H, m), (,18 (2H, s), 3,06 (3H, s).
Przykład 28. 3-(2-Chloro-6-fluorofenylo)-4-(4-metylosulfonylo)fenylo)-2-((H)-furanon 'HNMR (300 MHz, aceton-d6) δ 8,0 (2H, d), 7,70 (2H, d), 7,((-7,6( (1H, m), 7,40 (1H, d), 7,30 (1H, m), (,60 (2H, s), 3,1( (3H, s).
Przykład 29. 3-(3-Bromo-4-metylofenylo)-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2-((H)--franon
Analiza obliczona dla C18H 15BrO4S: C (3,08; H3,71 stwierdzono: C (3,06; H 3,83 ‘H NMR (CD3COCD3): δ 2,4 (3H, s); 3,2 (3H, s); (,4 (2H, s); 7,2( (1H, m); 7,3( (1H, m); 7,6( (1H, m); 7,7 (2H, d); 8,0 (2H, d).
Przykład 30.3-(4-Bromo-2--lforofenylo)-4-(4-(metylosfl-bnylo)fenylo)-2-((H)^ff^ranon 'HNMR (CD3COCD3): δ 3,1( (3H, s); (,( (2H, s); 7,4-7,6 (3H, m); 7,7 (2H, d); 8,0 (2H, d).
178 203
Analiza obliczona dla C^H^BrFO4S: C 49,65; C 2,94 stwierdzono: C 44.J6; C 3,00
Przykład 31.3-(3,4-Dibromofenylo)-4-(4-(metylosulfonylo)tenylo)-2-((Hj)-furanon 'H NMR (300 MHz, aceton-d6) δ 8,0 (2H, d), 7,80 (1H, d), 7,7( (3H, m), 7,2( (1H, d), (,3( (2H, s), 3,1( (3H, s).
P rz y kł a d 32.3-(4-4hloro-d-fluorofenylo)-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2-((H)-ίfnanon 1HNMR(CD3Cl3): 83,08 (3H, s), (,18 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,26 (1H, d), 7,40 (1H, m), 7,(0 (2H, d), 7,96 (2H, d).
T.t. 180-181 °C, m/z 367
Analiza obliczona dla C,7H 12OFO4S: C 55,67; H 33„3O stwierdzono: C 55,45; H 3,30
Przykład33.3-(4rBromo-3lflurroCenylo)-4-(4-(metylosulfonylo)fcnylo)-2-(5H)-ftnanon >HNMR (CD3Cl3): 83,06 (3H, s), (,16 (2H, s), 7,04 (1H, d), 7,22 (1H, dd), 7,(0-7,(8 (3H, m), 7,96 (2H, d).
T. t. 183,(-18(,(°C, m/z 411
Analiza obliczona dlaCC7H,2ΒΗΌ48: C 49,66; H 2,94; S 7,80 stwierdzono: C 49,79; H 3,01; S 7,51
Przykład 34.3-(4-Bromo-2-chlorofen;ylo)-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2-^(^H^)-^^anon ‘HNMR (CD3COCD3): δ 3,17 (3H, s), (,(( (2H, s), 7,40 (1H, d), 7,65 (2H, d), 7,68 (1H, d),
7,82 (1H, s), 7,98 (2H, d).
T. t. 17(°C, m/z 427 i 429 (MH)+
Analiza obliczona dln C,7Η12ΒΓαθ44: C 47,74; H2,83; S 7(50 stwierdzono: C 47,92; H 2,84; S 7,42
Przykład 3(. 3-(3,4-Dichlorofenylo)-4-(4-(aminosulfonylo)fenylo)-2-(2H)-fiu·anon Ή NMR (400 MHz, CD3COCD3): 87,92 (2H, dd), 7,64 (3H, dm), 7,60 (1H, dd), 7,32 (1H, dd), 6,70 (1H, bs), (,38 (2H, s).
Przykład 36. 3-(3,4-Difluorofcnylo)-4-(4-(aminosulfonylo)fenylo)-2-(2H)-Ulranon Ή NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 7,92 (2H, dd), 7,64 (2H, dd), 7,30-7,4( (2H, m), 7,22 (1H, m), 6,68 (2H, bs), (,37 (2H, s).
Przykład 37.3-(3-Chloro-4-metoksyfenylo)-4-(4-(aminosulfonylo)fenylo)-2-(2H)-furanon
Analiza obliczona dllC, 7H, 4C1NO5 S: C 53,76; H,,72 ; N3 3,99 stwierdzono: C 53,32; H 3,84 ; N 3(59
M. S. (DCl, CH4) obliczono dla M+, 379 stwiedzono M++1, 380
Przykład38.3-r3-Bromo-4-metokfcfenylo9-4-(4-(anlinofulfonylo-Cenylo)-2-(2H)--uranon
Analiza obliczona dla Cj7H14BrNO5S: C 48,13; H 333; N 330 stwierdzono: C 48,26; H 3/0) ; N 3,28
M. S. (DCl, CH4) obliczono dla M+, 423 stwierdzono dla M++1, 424
Przykład 39. 3-(Fenylo)-4-(4-(mctylosulfonylo)fenylo)-2-(5H)-ftιranon
Do 20 ml szklanej ampułki dodaje się w atmosferze azotu 1 g 2-(4-(metylosulfonylo)fenylo)fenyloacetylenu, 20 mg Rh4(CO)i2,1,( g Et3N, 10 ml THF, 1 ml wody i ampułkę umieszcza się w 100 ml autoklawie ze stali nierdzewnej. Układ reakcyjny przepłukuje się trzy razy CO, po czym w temperaturze pokojowej podnosi się ciśnienie CO do początkowej wartości 1,013χ107 Pa. Prowadzi się reakcję w temperaturze lp0°4 przez ( godzin. Następnie rozcieńcza się roztwór (0 ml benzenu, płucze solankąi 1N HCl. Roztwór benzenowy suszy się nadNa2SO 4 i zatęża. Su178 203 rowe produkty rozdziela się na kolumnie chromatograficznej wypełnionej silikażelem, eluując mieszaniną 2:1 EtOAc/heksan, otrzymując związek tytułowy i jego regioizomer.
Przykład 40. 3-(Fenylo)-4-(4-(m-tylksulyonylk)fenylo)-2-(5H)ffirranon
Etap 1: 2-Trime1tySosililkksy-4-(4-(metylotio)fenylo)-3,4-dihydrofinan.
Do roztworu 3,86 g (19 mmoli) 4-bromotioahizolu w 90 ml Et2O schłodzonego do -78°C dkdaj- się kroplami 22 ml, 1,7 M roztworu t-BuLi w pehtani- (38 mmoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 15 minut w -78°C, dkdaj- 3,8 g Cul i pozwala się mieszamme ogrzać do -40°C przez okres 30 minut. Dodaje się roztwór 1,7 g 2(5H)-fSnanknu w 10 ml THF. Po mieszaniu przez 1 godzinę dodaje się kroplami 2 ml świeżo przedestylowanego TMSC1. .Mieszaninę reakcyymą traktuje się następnie 2 ml Et3N i 50 ml nasyconego NaHCM, po czym ekstrahuje 100 ml eteru. Warstwę eterową suszy się hadNa2SO4 i zatęża do uzyskania surowego tytułowego związku, stosowanego w następnym etapie bez dalszego oczyszczenia.
Etap 2: 4-(4-(Metylofio)f'ehylo)-2-(5H')ffurahon
Do roztworu 4 g Pd(OAc)2 w 100 ml acetkhiteylu w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, dodaje się kroplami surowy produkt Etapu 1 (5 g). Po 10 godzinach w temperaturze pokojowej, mieszaninę zagęszcza się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza chromatografią szybką na silikażelu, eluując mieszaninę 2:1 heksam/EtOAc, uzyskując związek tytułowy.
Etap 3: 3-Jodo-4-(4-(metyloflk)yenylk)-2-(5H)fftlranon
Do roztworu 3 g produktu Etapu 2 w 30 ml pirydyny dodaje się 8,7 g ty. Całość miesza się przez 24 godziny, po czym rozcieńcza 200 ml eteru, płucze 100 ml 5N HCl i 50 ml 5N Na2S2C>3. Warstwę eterową suszy się nad Na2SO4 i zatęża uzyskując związek tytułowy.
Etap 4: 3-(Fehslo)-4-(4-(m-tylotik)fenylo)-2-(5H)-fiu·anoh
Ogrzewa się przez 6 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, mieszaninę 4 g produktu Etapu 3,3,7 g PhB(OHty, 0,4 g Ph3As, 0,4 g PdCty(PhCNty w 100 ml benzenu i 15 ml 2N NaOH. Następnie dodaje się eter (200 ml) i mieszaninę płucze 100 ml nasyconego NaHC(03. Warstwę organiczną suszy się nad MgS(04 i zatęża. Pozostałość oczyszcza się chromatografią szybką na silikażelu, eluując mieszaniną 4:1 heksan/EtOAc, otrzymując związek tytułowy.
Etap 5: 3-(F-hylk)-4-(4-(m-tylosulfonylk)fenylo)-2-(5H)fftιeahOh
Do roztworu 3 g produktu Etapu 4 w 80 ml mieszaniny 10:1 CH2Cty/MeOH dodaje się 5,5 g MPPM. Mieszaninę reakcyjnąmtesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym rozcieńcza 100 ml mieszaniny 1: 1 h-ksah/EfOAc. Po odfiltrowaniu i zafęż-mu pozostałość oczyszcza się chromatografią szybką eluując mieszaniną 2:1 EtOAc/heksan, co daje produkt tytułowy.
Przykład 41.
A) Tabletki zawierające związek według wynalazku
Związek z przykładu 11 50 mg 100 mg
Fosforan wapnia 7ii mg 150 mg
Skrobia 125 mg 250 mg
Żelatyna 45 mg 95 mg
Tlenek żelaza (czerwony) 2 mg 4 mg
Kwas stearynowy 3 mg 6 mg
Łącznie: 300 mg na tabletkę 600 mg natabletkę
B) Zawiesina doustna (5 mg substancji czynnej na 5 ml)
Związek z przykładu 11 25 mg
Karbołk3ymetySoceluloza 50 mm
Pkliwinyloplrolidoh 22> mm
Mohkoleinian pohoksyetyl-nosorbitanu 0011 mg
Aspartam 5 nm
Tlenek żelaza (czerwony) OJ mg
Pomarańczowy środek poprawiający smak 1 nm:
p-hydroksybenzoesah OJ mg
Woda do 5 ml
178 203
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz
Cena 6,00 zł.

Claims (4)

Zastrzeżenia patentowe
1) atomu wodom,
1) atomu wodoru,
1) atomu wodoru,
1) atomu wodoru,
1) atomu wodoru,
1. Nowe związki pochodne furanonu przedstawione wzorem I
R1
O wzór I w którym R1 oznacza S(O)2CH3 lub S(O)2NH2, a R2 oznacza mono- lub dipodstawnonągrupę fenylową; w której podstawnik jest wybrany z:
2) atomów chlorowca, wybranych spośród fluoru, chloru i bromu,
2) atomów chlorowca, wybranych spośród fluoru, chloru i bromu,
2) atomów chlorowca, wybranych spośród fluoru, ch1oru i bromu,
2) atomów chlorowca, wybranych spośród fluoru, chloru i bromu.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza mono- lub dipodstawioną grupę fenylową, w której podstawnik jest wybrany z:
2) atomów chlorowca, wybranych spośród fluoru, chloru i bromu,
3) grupy metoksylowej, i
3) grupy metoksylowej, i
4) grupy metylowej, znamienny tym, że:
(a1) związek o wzorze IV:
wzór IV w którym Ri ma znaczenie podane dla wzoru I, poddaje się reakcji z reagentem bromującym w rozpuszczalniku organicznym z wytworzeniem związku o wzorze II, (a) związek o wzorze II:
R1
Br« wzór II w którym podstawnik Ri ma znaczenie takie jak podano dla wzoru I, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III rz co2h wzór III w którym R2 ma znaczenie takie jak podano dla wzoru I, w niewodnym rozpuszczalniku polarnym w obecności zasady, korzystnie tri(Ci3)alkiloaminy, a następnie (b) na tak wytworzony związek o wzorce (At), wzór A
178 203 w którym R1 i R2 mają znaczenia takie jak podano dla wzoru I, działa się silną zasadą w niewodnym polarnym rozpuszczakniku, z wytworzeniem związku o wzorze (I), który następnie wyodrębnia się.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2-(5H)-urranonu w etapie (a1) 4-(metylotio)acetofenon poddaje się reakcji z reagentem bromującym.
11. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia stanów zapalnych, zawierająca farmaceutyczne nośniki i/lub substancje pomocnicze, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I
R1
O wzór I w którym Ri oznacza S(O)2CH3 lub S(O)2NH2, a R2 oznacza mono- lub dipodstawioną grupę fenylową, w której podstawnik jest wybrany z:
3) grupy metoksy1owej, i
4) grupy mety1owej, znamienny tym, że:
(a) zwąązek o wzorze II:
178 203
Β1
Br.
wzór II w którym podstawnik R1 ma znaczenie takie jak podano dla wzoru I, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III
R2X^CO2H wzór III w którym R2 ma znaczenie takie jak podano dla wzoru I, w niewodnym rozpuszczalniku polarnym w obecności zasady, korzystnie tri(Ci.3)alkiloaminy, a nastepnie (b) na tak wytworzony związek o wzorze (A), w którym R1 i R2 mająznaczenia takiejak podano dla wzoru I, działa się silną zasadą w niewodnym polarnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o wzorze (I), który nastepnie wyodrębnia się.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 3-fenylo-4-(4-(m^e^ty^c^5^u^^t^c^r^y^:^o)ł^e^r^y^^o)^2--(;^tI)-u^i^£^nonu w etapie (a) poddaje się reakcji 2-bromo-1-(4-metylosulfonylo)fenylo)etanon z kwasem fenylooctowym.
9. Sposób wytwarzania nowych związków, pochodnych furanonu o wzorze I:
R1
O wzór I
178 203 w którym R1 oznacza SfO^CHj lub S(O)2NH2, a R2 oznacza mono- lub dipod staw ionągrupę fenylową, w której podstawnik jest wybrany z:
3-fenyio-4-(4-(metylosulfonylo)eenylo)-2-(5H)-Urranon.
7. Sposób wytwarzania nowych związków, pochodnych iuranonu o wzorze I:
R1
O wzór I w którym R1 oznacza S(O) 2CH31ub S(O)2NH2, a R2 oznacza mono- 1ub dipodstawioną gru pę fenyiową, w której podstawnik jest wybrany z:
3-(3)bΓomo-4-metoksyfeπyio)-4)(4-(amiπosuifonyio)fenyio)-2-(5H)-fi.ιraπoπu
5. Związek według zastrz. 4, który stanowi:
a) 3-(3,4)difluorofenyio)-4-(4-(metyiosuifonyio)fenyio))2-(5H)-furanon 1ub
b) 3)fenyłO)4)(4-(metylosuifonyio>)fenylo)-2-(5l·I)-fuΓaπon.
6. Związek według zastrz. 4, który stanowi:
3)(3-chloΓO-4)metok.syfenyio)-4)(4-(ammosulfonyio)'fcnylo-2-(5l·I)-Ulranoonu
3-(3,4)difluorofenyio)-4)(4-(aminosuiίΌπyio)fenylo)-2-(5H)-filraπoπu
3-(3,4-dichiorofeπyio)-4-(4-(amiπosuifoπyio)fenylo)-2-(5H)-:Ulranonu
3)(4)bΓomo-2)ChioΓofenyio)-4)(4-(metyiosuifonyio)feπylo)-2-(5H)-fiΓ·anoπu
3)(4-bΓomo-3-fiuoΓofeπyio))4)(4-(metyiosuifoπyio)feπylo)-2-(5H)-ftranoπu
3-(4-chlolΌ-3-fklOΓofenyio))4)(4)(metyiosuifonyio>)fenylo)-2-(5l·I)-furanonu
3-(3,4)dibromofenyio))4-(4-(metyłosuifoπyio)-2-(5Hί)-fi.lranonu
3-(4)bromo-2)fluorofeπyio)-4-(4)(metyiosuifonyio)fenylo)-2-(5H)-filranonu
3-(3)bromo-4-metylofenyio))4)(4)(metyiosuifoπyio)fenylo)-2-(5H)-filraπonu
3-(2-chioro-6-fluorofenyio))4-(4-(metyiosuifonyio)feπylo)-2-(5H)-ftr-anonu
3-(3-fluorofenyio)-4)(4)(metylosulfonyio)feπylo)-2-(5H)-filraπoπu
3-(2-fluorofenyio))4)(4-(metylosuifonylo)fenylo)-2-(5H)-firranoπu
3)(3)bΓomo-4-metoksyfeπyio))4)(4-(metyiosuifoπyio)fenylo)-2-(5H)-U.raπoπu
3)(3)ChloΓO-4)metoksyfenyk))-4-(4)(metylosulfonyło>)fenylo)-2-55H)-furarlO)πu
3-(3--'lu<oro-4-metoksy-enyio)-4-(4-(metyk)sulfonyko)feriyk))-2-55H)-Uuranoonu
3-(3-chlon^)-4--1uorofenylo)-4-(4-(mety1osu1-ony1o)-eny^loi)^2’-5^H)-fi^i^anonu
3-(2,6-dichłorofenyio)-4-(4-(mety1osułfonyło)fenylo)-2-(5H)-ftu-anonu
3-(3,4-όίαΗΙθΓθΓεηγ1ο)-4-(4-(ι™ΐγ1θΞυ1ίοπγ1ο)ί’0πγ1ο)-2--(5Η)-ί?ιΐΓίΐηοηιι
3-(3,4)difluorofenylo))4-(4-(metylosulfonylbIfenylo)-2-(5H)-filranonu 3-(2,6-di)lubrofenylo)-4-(4-(metylosulfonyloIfenylo)-2-(5H))filranonu 3-(2,5)diΠforofenylo)-4-(4)(Inetyk).sfl)bnylo)fenylc))-2-(5H))furanonf 3-(3,5)diί^fbrbf'enylb)-4-(4-(metylbsul)bnylo)fenylo)-2-(5Π))iuranonf 3-(4-bromo)enylo)-4-(4-(metylbSflfbnykc)fenylo)-2-(5H))ffranonf 3-(4-chloro)enyloI-4-(4-(metykc.sfl)bnylb)fenyloI~2-(5H))furanonf 3-(4-metoksyfenylb))4)(4-(metylosulfonylb)fenylo)-2-(5H))ftranonu 3-(fenylbI-4-(4-(metylbsu)fonylo)fenylo)-2-(5H))ftrranbnf 3-(2-chlorofenylo)-4-(4-(metylosulfbnylb)fenylo)-2-(5H))filranonu 3-(2-brbmo-4-fluorofenylo)-4-(4-(metylosulfonylb)fenylo)-2-(5H)-:)uranonu .3-(2)bron^b-4-chlbrbfenylo)-4-(4-(n^etylbsfl)bnykcIfenylo)-2-(5H-)furanbnf 3-(4-chloro-2-fluorofenylb)-4-(4-(metylosflfonylo)fenylo)-2-(5H))U.ranonu 3-(3-bromo-4-flfbrofenylo)-4-(4-(metylbsulfbnylo)fenylo)-2-(5H))Ulranonu 3-(3-chlorbfenylo)-4-(4-(πletylosulfonylo)-2-(5H))ftrranonu 3-(2)Chloro-4-flfbrofenylo)-4-(4-(metylosulfonyk>)fenylo)-2-(5H))firranbnu 3-(2.4-ίlichkcrofenyk))-4-(4-(metykc.sul)bnyk))fenykc)-2--(5l·^4-turanonf
178 203
3-(2,4)diflubrofenylo)-4-(4-(metylosu)fc)nylb)-2-(5H)):Ur:anonu
3-(4-fluorofenylo)-4-(4~(aminc>sulfonylo)fenylo)-2-(5II)fiuranonu.
4. Związek według zastrz. 1, wybrany z:
3-(4-fluorofenylo)-4-(4-(metylosulfbnylo)fenylo)-2-(5H)ffuranonu,
3. Związek według zastrz. 1, wybrany z:
3) grupy metoksylowej, i
4) grupy metylowej.
4) grupy metylowej.
PL94312196A 1993-06-24 1994-06-09 Nowe związki pochodne furanonu, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne PL178203B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8219693A 1993-06-24 1993-06-24
US08/179,467 US5474995A (en) 1993-06-24 1994-01-10 Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
PCT/CA1994/000318 WO1995000501A2 (en) 1993-06-24 1994-06-09 Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL312196A1 PL312196A1 (en) 1996-04-01
PL178203B1 true PL178203B1 (pl) 2000-03-31

Family

ID=26767192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94312196A PL178203B1 (pl) 1993-06-24 1994-06-09 Nowe związki pochodne furanonu, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Country Status (36)

Country Link
US (5) US5474995A (pl)
EP (4) EP0980866A3 (pl)
JP (1) JP2977137B2 (pl)
KR (1) KR100215358B1 (pl)
CN (2) CN1058008C (pl)
AT (1) ATE165825T1 (pl)
AU (1) AU6967494A (pl)
BG (1) BG63161B1 (pl)
BR (1) BR9406979A (pl)
CA (5) CA2278241C (pl)
CY (1) CY2098B1 (pl)
CZ (1) CZ288175B6 (pl)
DE (1) DE69410092T2 (pl)
DK (1) DK0705254T3 (pl)
ES (1) ES2115237T3 (pl)
FI (2) FI112222B (pl)
HK (1) HK1027474A1 (pl)
HR (1) HRP940373A2 (pl)
HU (1) HU227913B1 (pl)
IL (3) IL123002A (pl)
LV (1) LV12209B (pl)
MX (1) MX9404749A (pl)
NO (1) NO307253B1 (pl)
NZ (1) NZ267386A (pl)
PL (1) PL178203B1 (pl)
RO (1) RO115354B1 (pl)
RU (1) RU2131423C1 (pl)
SA (1) SA94150039B1 (pl)
SG (1) SG52703A1 (pl)
SI (1) SI0705254T1 (pl)
SK (1) SK284114B6 (pl)
TW (1) TW326042B (pl)
UA (1) UA48939C2 (pl)
WO (1) WO1995000501A2 (pl)
YU (1) YU49053B (pl)
ZA (1) ZA944501B (pl)

Families Citing this family (479)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5663180A (en) * 1983-10-29 1997-09-02 G.D. Searle & Co. Substituted cyclopentenes for the treatment of inflammation
EP0764644A1 (en) * 1993-01-15 1997-03-26 G.D. Searle & Co. Use of medicaments containing 3,4-diaryl furans and analogs thereof for treating a gastrointestinal condition
US6492413B2 (en) 1993-01-15 2002-12-10 G.D. Searle & Co. 3.4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
GB9420616D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Merck Sharp & Dohme Method, compositions and use
US6090834A (en) * 1993-05-21 2000-07-18 G.D. Searle & Co. Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
US5840746A (en) * 1993-06-24 1998-11-24 Merck Frosst Canada, Inc. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
GB9602877D0 (en) * 1996-02-13 1996-04-10 Merck Frosst Canada Inc 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5- dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
HUT74986A (en) * 1994-01-10 1997-03-28 Merck Frosst Canada Inc Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors, pharmaceutical preparations containing them, and use of them
EP0772606A1 (en) * 1994-07-27 1997-05-14 G.D. SEARLE &amp; CO. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
WO1997027181A1 (en) * 1996-01-26 1997-07-31 G.D. Searle & Co. Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation
US6426360B1 (en) * 1994-07-28 2002-07-30 G D Searle & Co. 4,5-substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US6613789B2 (en) 1994-07-28 2003-09-02 G. D. Searle & Co. Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation
US6239172B1 (en) * 1997-04-10 2001-05-29 Nitrosystems, Inc. Formulations for treating disease and methods of using same
GB2294879A (en) * 1994-10-19 1996-05-15 Merck & Co Inc Cylcooxygenase-2 Inhibitors
JPH10507765A (ja) * 1994-10-27 1998-07-28 メルク フロスト カナダ インコーポレーテツド シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤として有用なスチルベン誘導体
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
DE69529690T2 (de) * 1994-12-21 2003-11-13 Merck Frosst Canada & Co., Halifax Diaryl-2(5h)-fuaranone als cox-2-inhibitoren
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
ES2183935T3 (es) * 1995-02-13 2003-04-01 Searle & Co Isoxazoles sustituidos para el tratamiento de la inflamacion.
US5691374A (en) * 1995-05-18 1997-11-25 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors
US5643933A (en) * 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
CA2223154A1 (en) 1995-06-02 1996-12-05 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6515014B2 (en) 1995-06-02 2003-02-04 G. D. Searle & Co. Thiophene substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6156776A (en) * 1995-06-08 2000-12-05 Yu; Dingwei Tim Diaryl substituted thiazoles useful in the treatment of fungal infections
WO1996041645A1 (en) * 1995-06-12 1996-12-27 G.D. Searle & Co. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist for the treatment of inflammations
DE69635048T2 (de) * 1995-06-12 2006-02-16 G.D. Searle & Co. Mittel, enthaltend einen cyclooxygenase-2 inhibitor und einen 5-lipoxygenase inhibitor
US5700816A (en) * 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
US5968974A (en) * 1995-07-19 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Method of treating colonic adenomas
US6593361B2 (en) 1995-07-19 2003-07-15 Merck & Co Inc Method of treating colonic adenomas
US5837719A (en) * 1995-08-10 1998-11-17 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5792778A (en) * 1995-08-10 1998-08-11 Merck & Co., Inc. 2-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5786515A (en) * 1995-09-15 1998-07-28 Merck & Co., Inc. Synthesis of α-chloro or fluoro ketones
WO1997011701A1 (en) * 1995-09-27 1997-04-03 Merck-Frosst Canada Inc. Compositions for treating inflammation containing certain prostaglandins and a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US5717100A (en) * 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
US6083949A (en) * 1995-10-06 2000-07-04 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
US5981576A (en) * 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
UA57002C2 (uk) * 1995-10-13 2003-06-16 Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування
US6020343A (en) * 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
KR19990064310A (ko) * 1995-10-17 1999-07-26 윌리암스 로저 에이 시클로옥시게나제-2의 검출방법
WO1997016435A1 (en) * 1995-10-30 1997-05-09 Merck Frosst Canada Inc. 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US6222048B1 (en) * 1995-12-18 2001-04-24 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-2-(5H)-furanones as Cox-2 inhibitors
US5789413A (en) * 1996-02-01 1998-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
DE69702182T2 (de) * 1996-02-01 2001-03-01 Merck Frosst Canada & Co., Halifax Alkylierte styrole als prodrugs zu cox-2-inhibitoren
US5733909A (en) * 1996-02-01 1998-03-31 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl stilbenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
EA199800675A1 (ru) * 1996-02-01 1999-02-25 Мерк Фросст Кэнада Инк. Дифенилстильбены как пролекарства к ингибиторам циклооксигеназы(сох-2)
CA2246356A1 (en) 1996-02-13 1997-08-21 G.D. Searle & Co. Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist
AU1952597A (en) 1996-02-13 1997-09-02 G.D. Searle & Co. Combinations, having immunosuppressive effects, containing cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene a4 hydrolase inhibitor
WO1997029776A1 (en) 1996-02-13 1997-08-21 G.D. Searle & Co. Combinations having immunosuppressive effects, containing cyclooxygenase-2-inhibitors and 5-lipoxygenase inhibitors
KR100485642B1 (ko) * 1996-03-18 2005-09-30 에자이 가부시키가이샤 축합고리함유카르복실산유도체
JP2000510444A (ja) * 1996-03-29 2000-08-15 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー シクロオキシゲナーゼ抑制剤としてのビスアリールシクロブテン誘導体
FR2747123B1 (fr) * 1996-04-04 1998-06-26 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylidene tetrahydrofurane, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US6180651B1 (en) * 1996-04-04 2001-01-30 Bristol-Myers Squibb Diarylmethylidenefuran derivatives, processes for their preparation and their uses in therapeutics
US5807873A (en) * 1996-04-04 1998-09-15 Laboratories Upsa Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
SK285353B6 (sk) * 1996-04-12 2006-11-03 G. D. Searle & Co. Substituované benzénsulfónamidy ako proliečivá COX-2 inhibítorov, farmaceutická kompozícia a spôsobich prípravy a použitia
CA2252401C (en) * 1996-04-23 2004-02-17 Merck Frosst Canada Inc. Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5922742A (en) * 1996-04-23 1999-07-13 Merck Frosst Canada Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
CN1140267C (zh) * 1996-05-17 2004-03-03 麦克公司 治疗环加氧酶-2介导的疾病的每天一次的组合物
CA2254121A1 (en) * 1996-05-17 1997-11-27 Bruno Hancock Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases
AU775030B2 (en) * 1996-05-17 2004-07-15 Merck Frosst Company Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases
US5883267A (en) * 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
HRP970289A2 (en) * 1996-05-31 1998-04-30 Merck & Co Inc Process for preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US6677364B2 (en) 1998-04-20 2004-01-13 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
EP0906307B1 (en) * 1996-06-10 2005-04-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
US5773455A (en) * 1996-06-28 1998-06-30 Biomeasure, Incorporated Inhibitors of prenyl transferases
GB9615867D0 (en) * 1996-07-03 1996-09-11 Merck & Co Inc Process of preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US5677318A (en) * 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
TR199900298T2 (xx) * 1996-08-14 1999-05-21 G.D. Searle &Co. 4-(5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il) BenzenS�lfonamidin kristal halinde bi�imi.
US8022095B2 (en) * 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US6586458B1 (en) * 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US5939069A (en) * 1996-08-23 1999-08-17 University Of Florida Materials and methods for detection and treatment of immune system dysfunctions
FR2753449B1 (fr) * 1996-09-13 1998-12-04 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
CZ298022B6 (cs) 1996-10-15 2007-05-30 G. D. Searle & Co. Použití inhibitoru cyklooxygenázy-2 pro výrobu léciva pro lécení a prevenci neoplazie
US5776954A (en) * 1996-10-30 1998-07-07 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5985930A (en) 1996-11-21 1999-11-16 Pasinetti; Giulio M. Treatment of neurodegenerative conditions with nimesulide
US5935990A (en) * 1996-12-10 1999-08-10 G.D. Searle & Co. Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation
EP0863134A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
WO1998041511A1 (en) * 1997-03-14 1998-09-24 Merck Frosst Canada & Co. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
CA2283100A1 (en) * 1997-03-14 1998-09-24 Merck Frosst Canada & Co. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5h)-furanones with oxygen link as cox-2 inhibitors
US6071954A (en) * 1997-03-14 2000-06-06 Merk Frosst Canada, Inc. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
US6004960A (en) * 1997-03-14 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
TW492959B (en) * 1997-04-18 2002-07-01 Merck & Co Inc Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors
US6127545A (en) * 1997-04-18 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
US6130334A (en) * 1998-04-15 2000-10-10 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6307047B1 (en) * 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6525053B1 (en) 1997-08-22 2003-02-25 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
ES2256817T3 (es) 1997-09-05 2006-07-16 Glaxo Group Limited Composiciones farmaceuticas que comprenden derivados de 2,3-diaril-pirazolo(1,5-b)piridazina.
EP1015431B1 (en) * 1997-09-12 2005-04-20 Merck Frosst Canada &amp; Co. 2-aminopyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6004950A (en) * 1997-09-12 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. 2-aminopyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6034089A (en) * 1997-10-03 2000-03-07 Merck & Co., Inc. Aryl thiophene derivatives as PDE IV inhibitors
US6020339A (en) * 1997-10-03 2000-02-01 Merck & Co., Inc. Aryl furan derivatives as PDE IV inhibitors
FR2769311B1 (fr) * 1997-10-07 1999-12-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US5972986A (en) * 1997-10-14 1999-10-26 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
US6080876A (en) * 1997-10-29 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as COX-2 inhibitors
US6133292A (en) * 1997-10-30 2000-10-17 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2-(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2-inhibitors
CA2307853A1 (en) * 1997-10-30 1999-05-14 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2(5h)-furanones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
JP2001521889A (ja) * 1997-10-31 2001-11-13 ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー 早期分娩の治療及び予防中における胎児動脈管の維持にシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を使用する方法
US6025353A (en) * 1997-11-19 2000-02-15 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents
AU1703799A (en) 1997-12-17 1999-07-05 Cornell Research Foundation Inc. Cyclooxygenase-2 inhibition
US7041694B1 (en) 1997-12-17 2006-05-09 Cornell Research Foundation, Inc. Cyclooxygenase-2 inhibition
US6375957B1 (en) * 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
EP1041987B1 (en) 1997-12-22 2006-04-19 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical oral dosage form comprising a combination of an opioid agonist and naltrexone
US6887893B1 (en) * 1997-12-24 2005-05-03 Sankyo Company, Limited Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia
FR2775477B1 (fr) * 1998-02-27 2000-05-19 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylene heterocycliques, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US6136804A (en) 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
US6727238B2 (en) 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
TNSN99111A1 (fr) * 1998-06-11 2005-11-10 Pfizer Derives de sulfonylbenzene nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US6294558B1 (en) 1999-05-31 2001-09-25 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
RU2190399C2 (ru) * 1998-07-21 2002-10-10 Санкио Компани Лимитед Средство для лечения и предотвращения кахексии
AU754719B2 (en) * 1998-08-31 2002-11-21 Merck & Co., Inc. Method of treating neurodegenerative diseases
DE19842833B4 (de) * 1998-09-18 2005-04-14 Merckle Gmbh 2-Arylalkylthio-imidazole, 2-Arylalkenylthio-imidazole und 2-Arylalkinylthio-imidazole als Entzündungs-Hemmstoffe und Hemmstoffe der Cytokin-Freisetzung
AU758349B2 (en) * 1998-10-27 2003-03-20 Merck & Co., Inc. Synthesis of methylthiophenyl hydroxyketones
JP2002528498A (ja) * 1998-11-02 2002-09-03 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 片頭痛の治療方法及び医薬組成物
HUP0104204A3 (en) 1998-11-03 2002-06-28 Glaxo Group Ltd Pyrazolopyridine derivatives as cox-2 inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
US6155267A (en) * 1998-12-31 2000-12-05 Medtronic, Inc. Implantable medical device monitoring method and system regarding same
ATE425749T1 (de) * 1999-01-27 2009-04-15 Cornell Res Foundation Inc Behandlung von mit her-2/neu-uberexprimierung einhergehendem krebs
US6498166B1 (en) 1999-02-27 2002-12-24 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridines
US6380187B2 (en) 1999-03-25 2002-04-30 Dingwei Tim Yu Class of thiomorpholino substituted thiazoles
DZ3265A1 (fr) * 1999-04-14 2000-10-19 Pacific Corp Derives de 4,5-diaryl-3(2h)-furanone comme inhibiteurs de cyclo-oxygenase-2
KR20010094161A (ko) * 2000-04-04 2001-10-31 서경배 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 유도체 및 이를함유하는 선택적인 시클로옥시게네이즈-2 저해제로서약제학적 조성물
IL136025A0 (en) * 1999-05-14 2001-05-20 Pfizer Prod Inc Combination therapy for the treatment of migraine
CO5190664A1 (es) 1999-06-30 2002-08-29 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2
US6066667A (en) * 1999-08-17 2000-05-23 Ashbrook; Charles D. Substituted furanones, compositions and antiarthritic use
WO2001017996A1 (en) * 1999-09-08 2001-03-15 Merck Frosst Canada & Co. 1,2,3-thiadiazoles and their use as cox-2 inhibitors
EP1216037A2 (en) * 1999-09-21 2002-06-26 Emory University Methods and compositions for treating platelet-related disorders using mpl pathway inhibitory agents
EP1090915B1 (en) * 1999-10-08 2009-05-27 Merial Polymorphic B form of 3-(cyclopropylmethoxy)-4-¬-4-(methylsulfonyl)phenyl - 5,5-dimethyl-5H-furan-2-one
EP1099695A1 (en) * 1999-11-09 2001-05-16 Laboratoire Theramex S.A. 5-aryl-1H-1,2,4-triazole compounds as inhibitors of cyclooxygenase-2 and pharmaceutical compositions containing them
DE60006057T2 (de) 1999-12-03 2004-05-27 Pfizer Products Inc., Groton Heteroarylphenylpyrazolverbindungen zur Verwendung als analgetisches/entzündungshemmendes Mittel
PT1104760E (pt) 1999-12-03 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Compostos de sulfamoil-heteroarilpirazole como agentes analgesicos e anti-inflamatorios
DE60018792T2 (de) 1999-12-03 2006-01-26 Pfizer Products Inc., Groton Heterocyclo-alkylsulfonylpyrazolderivate zur verwendung als anti-imflammatorische oder analgetische verbindungen
ATE245639T1 (de) 1999-12-03 2003-08-15 Pfizer Prod Inc Acetylenderivate zur verwendung als schmerzstillendes oder entzündungshemmendes mittel
UA74539C2 (en) 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
ATE283048T1 (de) 1999-12-08 2004-12-15 Pharmacia Corp Cyclooxygenase-2 hemmer enthaltende zusammensetzungen mit schnellem wirkungseintritt
ES2236011T3 (es) * 1999-12-08 2005-07-16 Pharmacia Corporation Formas cristalinas polimorficas de celecoxib.
GB9930358D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of chemical compounds
CA2393724A1 (en) * 1999-12-23 2001-06-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
DE10001166A1 (de) 2000-01-13 2001-07-19 Merckle Gmbh Anellierte Pyrrolverbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und deren Verwendung
ES2328446T5 (es) 2000-02-04 2014-02-27 Children's Hospital Research Foundation Uso de lipasa ácida lisosomal para tratar la aterosclerosis y enfermedades asociadas
IL151058A0 (en) 2000-02-08 2003-04-10 Euro Celtique Sa Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
EP2092936B1 (en) 2000-02-08 2013-03-20 Euro-Celtique S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
ES2166710B1 (es) * 2000-04-25 2004-10-16 J. URIACH &amp; CIA, S.A. Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria.
AU2001255600A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-07 Pharmacia Corporation Regioselective synthesis of 3,4-di(carbocyclyl or heterocyclyl)thiophenes
CA2412651A1 (en) * 2000-05-22 2001-11-29 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel compounds having antiinflammatory activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL153303A0 (en) 2000-06-13 2003-07-06 Wyeth Corp Analgesic and anti-inflammatory compositions conaining cox-2 inhibitors
US6465509B2 (en) * 2000-06-30 2002-10-15 Merck Frosst Canada & Co. Pyrones as inhibitors of cyclooxygenase-2
WO2002005848A2 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
HUP0302068A3 (en) * 2000-07-20 2005-05-30 Lauras As Use of cox-2 inhibitors for treating or preventing immunodeficiency and pharmaceutical compositions containing them
US6716829B2 (en) 2000-07-27 2004-04-06 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
WO2002017896A2 (en) * 2000-08-29 2002-03-07 Peter Van Patten Combination for the treatment of migraine comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and acetylsalicylic acid
GB0021494D0 (en) * 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
PE20020351A1 (es) * 2000-09-11 2002-06-14 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden acido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacetico como inhibidor de la ciclooxigenasa-2
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
JP2004508401A (ja) * 2000-09-18 2004-03-18 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤およびインテグリンアルファ−ｖアンタゴニストの組合せを用いる炎症の治療
DE10057366A1 (de) * 2000-11-18 2002-05-23 Mahle Gmbh Verfahren zur gießtechnischen Herstellung eines Kolbens mit einem gekühlten Ringträger
DE60112330T2 (de) 2000-12-15 2006-04-13 Glaxo Group Ltd., Greenford Pyrazolopyridinderivate
EP1341788B1 (en) 2000-12-15 2005-08-10 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridines
JP4092203B2 (ja) 2000-12-21 2008-05-28 ニトロメッド，インク． 新規のシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤としての置換アリール化合物、組成物、および使用方法
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
AUPR283801A0 (en) * 2001-02-01 2001-03-01 Australian National University, The Chemical compounds and methods
CA2435350A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Pharmacia Corporation Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
DE10107683A1 (de) 2001-02-19 2002-08-29 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
EP1366048B1 (en) 2001-03-08 2004-08-25 SmithKline Beecham Corporation Pyrazolopyridine derivatives
US7034030B2 (en) 2001-03-30 2006-04-25 Smithkline Beecham Corporation Pyralopyridines, process for their preparation and use as therapeutic compounds
MY137736A (en) 2001-04-03 2009-03-31 Pharmacia Corp Reconstitutable parenteral composition
JP4219171B2 (ja) 2001-04-10 2009-02-04 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 抗ウイルス性ピラゾロピリジン化合物
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
ATE296826T1 (de) 2001-04-27 2005-06-15 Smithkline Beecham Corp Pyrazolo(1,5)pyridinderivate
US6756498B2 (en) 2001-04-27 2004-06-29 Smithkline Beecham Corporation Process for the preparation of chemical compounds
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
AU2002303577B2 (en) * 2001-05-04 2006-06-08 Merck & Co., Inc. Method and compositions for treating migraines
EP1387673B1 (en) 2001-05-11 2010-12-29 Endo Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
GB0112810D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112802D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
KR20040033286A (ko) * 2001-05-31 2004-04-21 파마시아 코포레이션 선택적인 사이클로옥시게나제-2 억제제 및 1가 알콜을포함하는 피부-침투성 조성물
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
WO2003000689A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Smithkline Beecham Corporation Imidazo`1,2-a!pyridine derivatives for the prophylaxis and treatment of herpes viral infections
ES2241964T3 (es) 2001-07-05 2005-11-01 Pfizer Products Inc. Heterocicloalquilsulfufonilpirazoles como agentes antiinflamatorios/abnalgesicos.
SI1416842T1 (sl) 2001-07-18 2009-06-30 Euro Celtique Sa Farmacevtske kombinacije oksikodona in naloksona
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
IL160222A0 (en) 2001-08-06 2004-07-25 Euro Celtique Sa Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
US20030157168A1 (en) 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
GB0119477D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
WO2003018575A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Wyeth Holdings Corporation 5-substituted-3(2h)-furanones useful for inhibition of farnesyl-protein transferase
US20030114483A1 (en) * 2001-09-18 2003-06-19 Pharmacia Corporation Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
US20030236308A1 (en) * 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
MXPA04002798A (es) * 2001-09-26 2004-07-05 Pharmacia Corp Composiciones de valdecoxib de disgregacion intraoral.
GT200200183A (es) 2001-09-28 2003-05-23 Procedimiento para preparar derivados de heterocicloalquilsulfonil pirazol
ES2262893T3 (es) 2001-10-05 2006-12-01 Smithkline Beecham Corporation Derivados de imidazo-piridina para su uso en el tratamiento de infeccion virica por herpes.
KR100810468B1 (ko) 2001-10-10 2008-03-07 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난1ｈ-인돌 유도체
KR100824233B1 (ko) 2001-10-10 2008-04-24 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난3,4-디하이드로-1ｈ-나프탈렌 유도체
WO2003037336A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer
US20050107404A1 (en) 2001-12-06 2005-05-19 Fraley Mark E. Mitotic kinesin inhibitors
FR2833164B1 (fr) * 2001-12-07 2004-07-16 Oreal Compositions cosmetiques antisolaires a base d'un melange synergique de filtres et utilisations
JP2005516916A (ja) 2001-12-11 2005-06-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 抗ヘルペス薬としてのピラゾロ−ピリジン誘導体
DE10162120A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-18 Berolina Drug Dev Ab Svedala Deuterierte substituierte Dihydrofuranone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US20040082940A1 (en) * 2002-10-22 2004-04-29 Michael Black Dermatological apparatus and method
RU2212235C1 (ru) * 2001-12-24 2003-09-20 Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" Капли назальные бризолин, обладающие сосудосуживающим, противовоспалительным и противоотечным действием
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US7985771B2 (en) * 2002-01-31 2011-07-26 Monsanto Technology Llc Furanone derivatives
US6667330B2 (en) 2002-01-31 2003-12-23 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Furanone derivatives
HUE032656T2 (en) 2002-04-05 2017-10-30 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition containing oxicodone and naloxone
KR20050033546A (ko) * 2002-04-08 2005-04-12 글락소 그룹 리미티드 (2-((2-알콕시)-페닐)-시클로펜트-1-에닐) 방향족 카르보및 헤테로시클릭산 및 유도체
IL164163A0 (en) * 2002-04-09 2005-12-18 Pharmacia Corp Process for preparing a finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
US7329401B2 (en) 2002-04-15 2008-02-12 The Regents Of The University Of California Cyclooxygenase-2 selective agents useful as imaging probes and related methods
WO2003088814A2 (en) 2002-04-17 2003-10-30 The Cleveland Clinic Foundation Systemic marker for monitoring anti-inflammatory and antioxidant actions of therapeutic agents
GT200300083A (es) * 2002-04-22 2004-03-29 Pfizer Inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2
GB0210121D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Celltech R&D Ltd Biological products
DK3072978T3 (en) 2002-05-09 2018-09-17 Brigham & Womens Hospital Inc : 1L1RL-1 AS A CARDIOVASCULAR DISEASE MARKER
AU2003229016A1 (en) * 2002-05-10 2003-11-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Genetically engineered cell lines and systems for propagatingvaricella zoster virus and methods of use thereof
KR100804827B1 (ko) * 2002-05-17 2008-02-20 씨제이제일제당 (주) 티아졸리딘-4-온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20030225054A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-04 Jingwu Duan Combined use of tace inhibitors and COX2 inhibitors as anti-inflammatory agents
KR100465455B1 (ko) * 2002-06-24 2005-01-13 씨제이 주식회사 2-티옥소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100478467B1 (ko) 2002-06-24 2005-03-23 씨제이 주식회사 피라졸-3-온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
EP1534683A4 (en) * 2002-06-27 2005-08-24 Nitromed Inc CYCLOOXYGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHOD OF USE
AU2003279622A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-19 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxigenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
JP2005535657A (ja) * 2002-07-02 2005-11-24 ファルマシア・コーポレーション シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤及び血栓溶解剤の血管閉塞イベントの治療又は予防への使用
KR100467668B1 (ko) * 2002-08-07 2005-01-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
ATE325115T1 (de) * 2002-08-19 2006-06-15 Glaxo Group Ltd Pyrimidinderivate als selektive cox-2-inhibitoren
DE10238045A1 (de) 2002-08-20 2004-03-04 Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
CN1703200B (zh) 2002-09-20 2012-02-29 奥尔制药公司 隔离亚单元和相关组合物及方法
US8303511B2 (en) * 2002-09-26 2012-11-06 Pacesetter, Inc. Implantable pressure transducer system optimized for reduced thrombosis effect
US7153863B2 (en) 2002-10-03 2006-12-26 Smithkline Beecham Corporation Therapeutic compounds based on pyrazolopyridline derivatives
US7255860B2 (en) 2002-10-08 2007-08-14 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating post-surgical pain by administering an anti-nerve growth factor antagonist antibody
ZA200502612B (en) * 2002-10-08 2007-07-25 Rinat Neuroscience Corp Methods for treating post-surgical pain by administering a nerve crowth factor antagonist and compositions containing the same
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
JP2006507299A (ja) * 2002-10-30 2006-03-02 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ａｋｔ活性の阻害薬
GB0225548D0 (en) * 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2003283096A1 (en) * 2002-11-05 2004-06-07 Merck Frosst Canada And Co. Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
WO2004043358A2 (en) * 2002-11-08 2004-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Formulations of low solubility bioactive agents and processes for making the same
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
KR100470075B1 (ko) 2002-11-21 2005-02-05 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
GB0227443D0 (en) * 2002-11-25 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
KR100491317B1 (ko) 2002-11-26 2005-05-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100470076B1 (ko) 2002-11-27 2005-02-05 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
WO2004054560A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Warner-Lambert Company Llc Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
PL377427A1 (pl) * 2002-12-19 2006-02-06 Pharmacia Corporation Sposoby i kompozycje do leczenia infekcji wirusem opryszczki z zastosowaniem inhibitorów selektywnych względem cyklooksygenazy-2 lub inhibitorów cyklooksygenazy-2 w połączeniu ze środkami przeciwwirusowymi
WO2004058354A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
US9498530B2 (en) 2002-12-24 2016-11-22 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
CN101014364B (zh) * 2002-12-24 2012-01-18 里纳特神经系统学公司 抗ngf抗体及其使用方法
ES2215474B1 (es) * 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
US7569364B2 (en) * 2002-12-24 2009-08-04 Pfizer Inc. Anti-NGF antibodies and methods using same
WO2004060355A1 (en) * 2002-12-26 2004-07-22 Pozen Inc. Multilayer Dosage Forms Containing NSAIDs and Triptans
RU2223751C1 (ru) * 2003-01-08 2004-02-20 Козлович Аркадий Викторович Лекарственное средство для лечения ожогов
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20070265606A1 (en) * 2003-02-14 2007-11-15 Reliant Technologies, Inc. Method and Apparatus for Fractional Light-based Treatment of Obstructive Sleep Apnea
EP2191846A1 (en) 2003-02-19 2010-06-02 Rinat Neuroscience Corp. Method for treating pain by administering a nerve growth factor antagonist and an NSAID and composition containing the same
US20050009931A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-13 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
PL1608407T3 (pl) * 2003-03-20 2006-12-29 Pharmacia Corp Dyspergowana kompozycja środka przeciw-zapalnego
US20050004098A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-06 Britten Nancy Jean Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
US20060135506A1 (en) * 2003-04-22 2006-06-22 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004093816A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent
WO2004093814A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium channel blocker
US20040229803A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-18 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004100895A2 (en) * 2003-05-13 2004-11-25 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
WO2004105699A2 (en) * 2003-05-28 2004-12-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
KR20110117731A (ko) 2003-05-30 2011-10-27 랜박시 래보러터리스 리미티드 치환된 피롤 유도체와 ｈｍｇ―ｃｏ 억제제로서의 이의 용도
CN1309717C (zh) * 2003-06-03 2007-04-11 李小虎 4－芳基－5h－噻吩－2－酮衍生物、其制法和用途
JP2006527195A (ja) * 2003-06-06 2006-11-30 グラクソ　グループ　リミテッド トリプタンおよびｎｓａｉｄを含む組成物
EP1638573A4 (en) * 2003-06-20 2009-12-02 Merck & Co Inc USE OF SELECTIVE CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF ENDOMETRIOSIS
BRPI0411731A (pt) * 2003-06-24 2006-08-08 Pharmacia Corp tratamento de enxaqueca acompanhada por náusea
WO2005007106A2 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a non-nmda glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050075341A1 (en) * 2003-07-17 2005-04-07 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an IKK inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
JP2007502831A (ja) * 2003-08-20 2007-02-15 ニトロメッド インコーポレーティッド ニトロソ化およびニトロシル化心血管化合物、組成物、ならびに使用方法
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
CA2536975A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-17 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated diuretic compounds, compositions and methods of use
SI2384753T1 (sl) 2003-08-29 2016-06-30 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Hidantoinski derivati kot inhibitorji celične nekroze
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
US20050131028A1 (en) * 2003-09-11 2005-06-16 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the extended duration treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders
PL1663229T3 (pl) 2003-09-25 2010-09-30 Euro Celtique Sa Farmaceutyczne kombinacje hydrokodonu i naltreksonu
GB0323581D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0323584D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0323585D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
FR2860792B1 (fr) * 2003-10-10 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de thiophene-2-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005044227A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-19 Glenmark Pharmaceuticals Limited Topical pharmaceutical compositions
US20050100594A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Nilendu Sen Pharmaceutical formulation containing muscle relaxant and COX-II inhibitor
ATE473967T1 (de) * 2003-11-26 2010-07-15 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
EP2306192B1 (en) 2003-12-05 2015-10-14 The Cleveland Clinic Foundation Risk Markers For Cardiovascular Disease
US7070816B2 (en) * 2003-12-05 2006-07-04 New Chapter, Inc. Methods for treating prostatic intraepithelial neoplasia with herbal compositions
US7067159B2 (en) * 2003-12-05 2006-06-27 New Chapter, Inc. Methods for treating prostate cancer with herbal compositions
BRPI0506994A (pt) 2004-01-22 2007-07-03 Pfizer derivados de triazol que inibem a atividade antagonista da vasopressina
CA2554716A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use
WO2005081960A2 (en) * 2004-02-25 2005-09-09 Wyeth Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1b
AR047894A1 (es) * 2004-02-25 2006-03-01 Wyeth Corp Derivados de tiofeno como inhibidores de la proteina tirosina fosfatasa 1b (ptpasa 1b); metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por ptpasa 1b
JP5301152B2 (ja) * 2004-04-07 2013-09-25 ライナット ニューロサイエンス コーポレイション 神経成長因子アンタゴニストを投与することによって骨癌の疼痛を処置するための方法
CA2563963A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Pfizer Inc. 3-heterocyclyl-4-phenyl-triazole derivatives as inhibitors of the vasopressin v1a receptor
GB0410121D0 (en) * 2004-05-06 2004-06-09 Glaxo Group Ltd Compounds
US7507823B2 (en) * 2004-05-06 2009-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Process of making aripiprazole particles
US20080138282A1 (en) * 2004-06-03 2008-06-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Radiolabeled Arylsulfonyl Compounds and Uses Thereof
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
PT1765292T (pt) 2004-06-12 2017-12-29 Collegium Pharmaceutical Inc Formulações de fármacos dissuasoras de abuso
EP1765830B1 (en) 2004-07-01 2010-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
ES2257929B1 (es) * 2004-07-16 2007-05-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como agentes terapeuticos.
BRPI0513695A (pt) * 2004-07-22 2008-05-13 Pharmacia Corp composições para o tratamento de inflamação e dor que empregam uma combinação de um inibidor seletivo de cox-2 e um antagonista de receptor ltb4
WO2006137839A2 (en) 2004-08-24 2006-12-28 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating cyclooxygenase-2 mediated diseases or conditions in patients at risk of thrombotic cardiovascular events
US7622142B2 (en) * 2004-09-14 2009-11-24 New Chapter Inc. Methods for treating glioblastoma with herbal compositions
US8271093B2 (en) * 2004-09-17 2012-09-18 Cardiac Pacemakers, Inc. Systems and methods for deriving relative physiologic measurements using a backend computing system
US8067464B2 (en) 2004-10-04 2011-11-29 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
US9164104B2 (en) 2004-10-06 2015-10-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment
EP1814535A4 (en) * 2004-11-08 2008-06-04 Nitromed Inc NITROSED AND NITROSYLATED COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING EYE DISEASES
CA2574535A1 (en) * 2004-11-15 2006-05-26 Nitromed, Inc. Diuretic compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor groups, compositions and methods of use
ES2321535T3 (es) 2004-12-23 2009-06-08 Glaxo Group Limited Compuestos de piridina para el tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandinas.
JP2008525313A (ja) * 2004-12-27 2008-07-17 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 抗痴呆薬の安定化方法
US20080306041A1 (en) * 2005-01-21 2008-12-11 Garvey David S Cardiovascular Compounds Comprising Heterocyclic Nitric Oxide Donor Groups, Compositions and Methods of Use
WO2006083779A2 (en) * 2005-01-31 2006-08-10 Mylan Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol
EP1858525A2 (en) * 2005-02-16 2007-11-28 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide donor salts of antimicrobial compounds, compositions and methods of use
US7521435B2 (en) * 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
JP2008531697A (ja) * 2005-02-28 2008-08-14 ニトロメッド インコーポレーティッド 酸化窒素増強基を含む心血管化合物、組成物および使用法
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
CA2597444A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-21 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide enhancing salts of angiotensin ii antagonists, compositions and methods of use
WO2006110918A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
KR101213345B1 (ko) * 2005-04-28 2012-12-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 항치매약을 함유하는 조성물
AU2006244393B2 (en) * 2005-05-05 2012-06-21 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
CA2608718A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Pfizer Limited 1, 2, 4-triazole derivatives as vasopressin antagonists
WO2006127591A2 (en) * 2005-05-23 2006-11-30 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide enhancing salts of nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
AP2896A (en) 2005-05-31 2014-05-31 Mylan Lab Inc Compositions comprising nebivolol
WO2007016677A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing antimicrobial compounds, compositions and methods of use
PE20070335A1 (es) 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Benzimidazoles sustituidos y metodos para su preparacion
WO2007041681A2 (en) * 2005-10-04 2007-04-12 Nitromed, Inc. Methods for treating respiratory disorders
US8119358B2 (en) 2005-10-11 2012-02-21 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
CA2627599A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino)carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7838023B2 (en) * 2005-11-16 2010-11-23 Nitromed, Inc. Furoxan compounds, compositions and methods of use
TW200735866A (en) 2005-11-18 2007-10-01 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for the treatment of proliferative disorders
WO2007075541A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing glutamic acid compounds, compositions and methods of use
WO2007075542A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing pyruvate compounds, compositions and methods of use
WO2007087246A2 (en) 2006-01-24 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Jak2 tyrosine kinase inhibition
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
KR101556790B1 (ko) 2006-03-15 2015-10-01 더 브리검 앤드 우먼즈 하스피털, 인크. 염증성 질환의 진단 및 치료를 위한 겔솔린의 용도
AU2007243765A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Nicox S.A. Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use
PE20080359A1 (es) 2006-04-19 2008-06-06 Novartis Ag Compuestos de benzoxazol y benzotiazol 6-0-sustituidos y metodos de inhibicion de la senalizacion de csf-1r
EP2302395B1 (en) 2006-06-07 2015-04-15 Health Diagnostic Laboratory, Inc. Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
SI2719378T1 (sl) 2006-06-19 2016-11-30 Alpharma Pharmaceuticals Llc Farmacevtski sestavki
US8128460B2 (en) * 2006-09-14 2012-03-06 The Material Works, Ltd. Method of producing rust inhibitive sheet metal through scale removal with a slurry blasting descaling cell
JP5489333B2 (ja) 2006-09-22 2014-05-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 脂肪酸合成阻害剤を用いた治療の方法
WO2008052198A2 (en) * 2006-10-26 2008-05-02 Reliant Technologies, Inc. Methods of increasing skin permeability by treatment with electromagnetic radiation
EP2087033B1 (en) 2006-10-31 2019-12-11 Bio-tec Environmental, LLC Chemical additives to make polymeric materials biodegradable
US8513329B2 (en) 2006-10-31 2013-08-20 Bio-Tec Environmental, Llc Chemical additives to make polymeric materials biodegradable
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
CA2673545A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Recordati Ireland Limited Combination therapy of lower urinary tract disorders with .alpha.2.delta. ligands and nsaids
AR064777A1 (es) 2007-01-10 2009-04-22 Inst Di Reserche D Biolog Mole Indazoles sustituidos con amida como inhibidores de poli (adp- ribosa) polimerasa (parp)
CA2676413A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-31 Mallinckrodt Inc. Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200849035A (en) 2007-04-18 2008-12-16 Tethys Bioscience Inc Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
ES2452349T3 (es) 2007-05-21 2014-04-01 Novartis Ag Inhibidores de CSF-1R, composiciones, y métodos de uso
EP3103791B1 (en) 2007-06-27 2018-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP2170062A4 (en) 2007-07-12 2010-12-29 Tragara Pharmaceuticals Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER DISORDERS, TUMORS AND TUMOR-DISORDED DISEASES
US7943658B2 (en) * 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
JP5411141B2 (ja) 2007-09-10 2014-02-12 カルシメディカ，インク． 細胞内カルシウムを調節する化合物
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
CN102014631A (zh) 2008-03-03 2011-04-13 泰格尔医药科技公司 酪氨酸激酶抑制剂
GB2460915B (en) * 2008-06-16 2011-05-25 Biovascular Inc Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7906553B2 (en) 2008-08-27 2011-03-15 Calcimedica, Inc. Substituted thiophene modulators of intracellular calcium
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
CN101429181A (zh) * 2008-12-18 2009-05-13 毛近隆 对羟基苯丙烯酸衍生物及其应用
US20100160351A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
WO2010071865A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
SG174286A1 (en) 2009-03-10 2011-10-28 Euro Celtique Sa Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
WO2011032175A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Nuon Therapeutics, Inc. Combination formulations of tranilast and allopurinol and methods related thereto
US8859776B2 (en) 2009-10-14 2014-10-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
WO2011075478A1 (en) 2009-12-16 2011-06-23 N30 Pharmaceuticals, Llc Novel thiophene inhibitors of s-nitrosoglutathione reductase
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW201201764A (en) 2010-02-01 2012-01-16 Hospital For Sick Children Remote ischemic conditioning for treatment and prevention of restenosis
KR20130040851A (ko) 2010-03-31 2013-04-24 더 호스피탈 포 식 칠드런 심근 경색 후 결과를 개선시키기 위한 원격 허혈 처치의 사용
DK2563776T3 (en) 2010-04-27 2016-09-19 Calcimedica Inc Relations that modulate intracellular calcium
AU2011248579A1 (en) 2010-04-27 2012-11-29 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
EP2590953B1 (en) 2010-07-09 2014-10-29 Convergence Pharmaceuticals Limited Tetrazole compounds as calcium channel blockers
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
WO2012024170A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US9505829B2 (en) 2010-08-19 2016-11-29 Zoetis Belgium S.A. Anti-NGF antibodies and their use
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
EP2609095A4 (en) 2010-08-27 2014-06-18 Calcimedica Inc COMPOUNDS MODULATING INTRACELLULAR CALCIUM
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
HUE034955T2 (en) 2010-12-22 2018-03-28 Purdue Pharma Lp Encased tamper resistant controlled release dosage forms
PH12013501345A1 (en) 2010-12-23 2022-10-24 Purdue Pharma Lp Tamper resistant solid oral dosage forms
EP2665729B1 (en) 2011-01-19 2015-04-01 Convergence Pharmaceuticals Limited Piperazine derivatives as cav2.2 calcium channel blockers
WO2012143879A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Piramal Healthcare Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
TWI685505B (zh) 2011-05-20 2020-02-21 美商艾爾德生物控股有限責任公司 抗降血鈣素基因相關胜肽（ａｎｔｉ-ｃｇｒｐ）組成物及其用途
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2013066729A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
WO2013165816A2 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
US9265772B2 (en) 2012-05-11 2016-02-23 Reset Therapeutics, Inc. Carbazole-containing sulfonamides as cryptochrome modulators
EP2859018B1 (en) 2012-06-06 2021-09-22 Zoetis Services LLC Caninized anti-ngf antibodies and methods thereof
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2014059333A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
ME02925B (me) 2012-11-28 2018-04-20 Merck Sharp & Dohme Kompozicije i postupci za liječenje kancera
TW201429969A (zh) 2012-12-20 2014-08-01 Merck Sharp & Dohme 作爲ｈｄｍ２抑制劑之經取代咪唑吡啶
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
MX2015010041A (es) 2013-02-05 2015-10-30 Purdue Pharma Lp Formulacion farmaceuticas resistentes a la alteracion.
US9725452B2 (en) 2013-03-15 2017-08-08 Presidents And Fellows Of Harvard College Substituted indoles and pyrroles as RIP kinase inhibitors
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
TWI634114B (zh) 2013-05-08 2018-09-01 永恒生物科技公司 作為激酶抑制劑之呋喃酮化合物
EP3019171B1 (en) 2013-07-11 2018-09-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4)
JP2016525138A (ja) 2013-07-23 2016-08-22 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 疼痛および腸内ディスバイオシスをもたらす疾患および／または腸内細菌移行に対するリスクを高める疾患に罹患している患者における痛みの治療への使用のためのオキシコドンおよびナロキソンの組み合わせ
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US9611263B2 (en) 2013-10-08 2017-04-04 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US10413520B2 (en) 2014-01-29 2019-09-17 Crystalgenomics, Inc. Oral pharmacological composition including 5-{4-(amino sulfonyl)phenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-fluorophenyl)-3(2H)-furanone having crystalline structure with excellent stability
KR101446601B1 (ko) * 2014-01-29 2014-10-07 크리스탈지노믹스(주) 5-(4-(아미노설포닐)페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오로페닐)-3(2h)-퓨라논을 포함하는 약학적 조성물 및 캡슐 제형
TWI690521B (zh) 2014-04-07 2020-04-11 美商同步製藥公司 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
RU2563876C1 (ru) * 2014-11-11 2015-09-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный университет" (СПбГУ) Способ получения 2,2-диалкил-4,5-диарилфуран-3(2н)-онов
EP3268003B1 (en) 2015-03-12 2020-07-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of irak4 activity
EP3267996B1 (en) 2015-03-12 2020-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity
US10155765B2 (en) 2015-03-12 2018-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide inhibitors of IRAK4 activity
WO2016177776A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 Academisch Medisch Centrum Biomarkers for the detection of aspirin insensitivity
EP3426288A4 (en) 2016-04-15 2019-10-30 Alder Biopharmaceuticals, Inc. ANTI-PACAP ANTIBODIES AND USES THEREOF
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
US11160787B2 (en) 2016-07-21 2021-11-02 Conopco, Inc. 4-(4-chlorophenyl)-5-methylene-pyrrol-2-one and 5-methylene-4-(p-tolyl)pyrrol-2-one for use in the treatment of gram negative bacterial infections
US11083706B2 (en) 2016-07-21 2021-08-10 Conopco, Inc. Lactams for use in the treatment of skin lesions
US10875830B2 (en) 2016-07-21 2020-12-29 Conopeo, Inc. Method of treatment
WO2018049014A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Trustees Of Tufts College Dash inhibitors, and uses related thereto
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
EP3706747B1 (en) 2017-11-08 2025-09-03 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
JP2021517461A (ja) 2018-03-12 2021-07-26 ゾエティス・サービシーズ・エルエルシー 抗ｎｇｆ抗体およびその方法
EP3833669A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033288A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
MA53650A (fr) 2018-09-19 2021-07-28 Modernatx Inc Lipides peg et leurs utilisations
AU2019345067A1 (en) 2018-09-19 2021-04-08 Modernatx, Inc. High-purity peg lipids and uses thereof
CA3119728A1 (en) * 2018-11-21 2020-05-28 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Purified forms of rofecoxib, methods of manufacture and use
CN110452199B (zh) * 2019-09-03 2021-03-30 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
CN110452198B (zh) * 2019-09-03 2021-03-26 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
US10945992B1 (en) 2019-11-13 2021-03-16 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms of rofecoxib and related methods
CN115003303B (zh) 2019-12-17 2024-03-08 默沙东公司 Prmt5抑制剂
US12595248B2 (en) 2019-12-17 2026-04-07 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
JP7589247B2 (ja) 2019-12-17 2024-11-25 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｐｒｍｔ５阻害剤
EP4076460B1 (en) 2019-12-17 2026-01-21 Merck Sharp & Dohme LLC 1,4-dihydro-2h-spiro[isoquinoline-3,4'-piperidine derivatives as prmt5 inhibitors for the treatment of cancer
CN114014824B (zh) * 2020-12-09 2023-06-13 上海科技大学 一种杂环化合物的应用
US20240199571A1 (en) * 2021-03-11 2024-06-20 Medshine Discovery Inc. Thiophene compound and application thereof
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases
US11161833B1 (en) 2021-04-09 2021-11-02 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Deuterated etoricoxib, methods of manufacture, and use thereof
EP4392447A1 (en) 2021-08-27 2024-07-03 H. Lundbeck A/S Treatment of cluster headache using anti-cgrp antibodies
US20260001942A1 (en) 2024-06-21 2026-01-01 H. Lundbeck A/S Treatment of headache disorders and/or psychiatric symptoms using anti-cgrp antibodies, and compositions and methods related thereto

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH423473A (de) * 1963-01-19 1966-10-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung eines photographischen Farbenbildes unter Verwendung neuer Thiophenverbindungen als Farbstoffbildner für Purpurfarbstoffe
DE1938904A1 (de) * 1968-08-02 1970-02-05 Innothera Lab Sa 1-Phenylpyrrole
US3743656A (en) * 1969-05-01 1973-07-03 Wyeth John & Brother Ltd Thiophene and furan lower alkanoic acids and derivatives
GB1381860A (en) * 1971-06-03 1975-01-29 Wyeth John & Brother Ltd Tetrazole derivatives
JPS4891058A (pl) * 1972-03-10 1973-11-27
JPS4891061A (pl) * 1972-03-10 1973-11-27
US3957791A (en) * 1972-09-25 1976-05-18 Sandoz, Inc. Hydroxyalkyl-piperazino-quinoline nitrates
JPS50121261A (pl) * 1974-03-12 1975-09-23
GB1479297A (en) * 1974-07-04 1977-07-13 Beecham Group Ltd 4-substituted butan-2-ones but-3-en-2-ones butan-2-ols and but-3-en-2-ols and pharmaceutical compositions containing them
US4229207A (en) * 1975-08-15 1980-10-21 Ciba-Geigy Corporation Esters of 1,2-diphenyl-cyclohex-1-ene-4-carboxylic acid
GB2000170B (en) * 1977-06-06 1982-02-24 Eastman Kodak Co Electrophoretic migration imaging materials and process
EP0003002B1 (de) * 1977-12-22 1984-06-13 Ciba-Geigy Ag Verwendung von aromatisch-aliphatischen Ketonen als Photoinitiatoren, photopolymerisierbare Systeme enthaltend solche Ketone und neue aromatisch-aliphatische Ketone
US4206220A (en) * 1978-07-13 1980-06-03 Interx Research Corporation Prodrugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US4302461A (en) * 1979-08-09 1981-11-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 5-substituted-2,3-diarylthiophenes
US4427693A (en) * 1981-08-05 1984-01-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α,α-bis (polyhalomethyl)-2-thiophenemethanamines
US4381311A (en) * 1980-12-29 1983-04-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-(polyhalomethyl)-2-thiophenemethanols
US4820827A (en) * 1982-03-03 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company 2,3-diaryl-5-bromothiophene compounds of use for the treatment of inflammaton and dysmenorrhea
ATE17480T1 (de) * 1982-03-03 1986-02-15 Du Pont Entzuendungshemmende und/oder schmerzstillende 2,3-diaryl-5-halo thiophene.
US4432974A (en) * 1982-03-04 1984-02-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-silyl thiophenes
US4477463A (en) * 1982-05-10 1984-10-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory and/or analgesic 1-alkyl-4,5-diaryl-2-fluoroalkyl-1H-pyrroles
JPS5916884A (ja) * 1982-07-19 1984-01-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規フラン化合物
US4543207A (en) * 1982-12-25 1985-09-24 Nippon Petrochemicals Company, Limited Electrical insulating oil and oil-filled electrical appliances
US4539332A (en) * 1983-11-14 1985-09-03 Merck & Co., Inc. 2,5-Diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF-antagonists
SU1199756A1 (ru) * 1983-11-24 1985-12-23 Пермский ордена Трудового Красного Знамени государственный университет им.А.М.Горького Способ получени 3-бром-2-метил-5-фенилтиофена
US4968817A (en) * 1984-07-27 1990-11-06 National Distillers And Chemical Corporation Manufacture of gamma-crotonolactone by carbonylation of glycidol
US4652582A (en) * 1985-01-09 1987-03-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory-2-halo-4,5-diarylpyrroles
DE3615157A1 (de) * 1986-05-05 1987-11-12 Schwabe Willmar Gmbh & Co 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe
JPS6368581A (ja) * 1986-09-11 1988-03-28 Sekisui Chem Co Ltd α，β−不飽和γ−ブチロラクトンの製造方法
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
DE3718527A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2(5h)-furanonen
EP0300688A1 (en) * 1987-07-21 1989-01-25 FISONS plc Pyrrole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3817808A1 (de) * 1987-07-21 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2-substituierten pyrrolen
DE3739882A1 (de) * 1987-11-25 1989-06-08 Bayer Ag Substituierte hydroxylamine
US4929525A (en) * 1987-12-08 1990-05-29 Fuji Electric Co., Ltd. Photoconductor for electrophotography containing azo or disazo compound
US5145860A (en) * 1989-01-05 1992-09-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds and pharmaceutical composition comprising the same
US5229386A (en) * 1989-01-05 1993-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5217971A (en) * 1989-01-05 1993-06-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds and pharmaceutical composition comprising the same
US5196532A (en) * 1989-02-08 1993-03-23 Basf Aktiengesellschaft Diaryl-substituted heterocyclic compounds, their preparation and drugs and cosmetics obtained therefrom
CA2012716A1 (en) * 1989-03-22 1990-09-22 Akito Tanaka Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE3915450A1 (de) * 1989-05-11 1990-11-15 Gerd Prof Dr Dannhardt Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie
IE902465A1 (en) * 1989-07-07 1991-02-13 Schering Corp Pharmaceutically active compounds
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
DE4014420A1 (de) * 1989-09-23 1991-04-04 Bayer Ag 5h-furan-2-on-derivate
US5207817A (en) * 1989-09-23 1993-05-04 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 5H-furan-2-one derivatives
CA2078771A1 (en) * 1990-04-17 1991-10-18 Gary C. M. Lee 2(5h)-furanones substituted in the 5 and or in the 4 position, as anti-inflammatory agents
GB9012936D0 (en) * 1990-06-11 1990-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH04279672A (ja) * 1991-03-06 1992-10-05 Mita Ind Co Ltd フェニレンジアミン系化合物およびそれを用いた電子写真感光体
JP3014162B2 (ja) * 1991-04-24 2000-02-28 積水化学工業株式会社 α，β−不飽和γ−ブチロラクトンの製造方法
IT1254558B (it) * 1992-03-26 1995-09-25 Mini Ricerca Scient Tecnolog Composti a base di 3,4-diaril-(5h)-furan-2-one ad attivita' fungicida 3
US5274072A (en) * 1992-05-04 1993-12-28 Eastman Kodak Company Polyester composition having copolymerized therein a light absorbing compound
EP0764644A1 (en) * 1993-01-15 1997-03-26 G.D. Searle & Co. Use of medicaments containing 3,4-diaryl furans and analogs thereof for treating a gastrointestinal condition
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
SK20396A3 (en) * 1993-08-19 1997-03-05 Warner Lambert Co Substituted 2(5h)furanone, 2(5h)thiophenone or 2(5h)pyrrolone derivatives and pharmaceutical compositions on their base
HUT74986A (en) 1994-01-10 1997-03-28 Merck Frosst Canada Inc Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors, pharmaceutical preparations containing them, and use of them

Also Published As

Publication number Publication date
FI20012510L (fi) 2001-12-19
CA2364039A1 (en) 1995-01-05
EP0822190A1 (en) 1998-02-04
FI956119L (fi) 1995-12-19
FI114913B (fi) 2005-01-31
RU2131423C1 (ru) 1999-06-10
NO307253B1 (no) 2000-03-06
CA2278241A1 (en) 1994-12-25
LV12209A (lv) 1999-01-20
AU6197096A (en) 1996-10-31
JPH09500372A (ja) 1997-01-14
EP0705254B1 (en) 1998-05-06
CN1129576C (zh) 2003-12-03
DE69410092T2 (de) 1998-12-17
US5536752A (en) 1996-07-16
SI0705254T1 (en) 1998-08-31
EP0980866A3 (en) 2000-03-08
HU9503319D0 (en) 1996-01-29
EP0705254A1 (en) 1996-04-10
IL123002A (en) 2001-04-30
IL110031A0 (en) 1994-10-07
SK150295A3 (en) 1997-01-08
NO955256L (no) 1996-02-23
CY2098B1 (en) 2002-04-05
JP2977137B2 (ja) 1999-11-10
HUT74070A (en) 1996-10-28
PL312196A1 (en) 1996-04-01
FI112222B (fi) 2003-11-14
AU6967494A (en) 1995-01-17
WO1995000501A3 (en) 1995-04-13
US5710140A (en) 1998-01-20
BG100247A (bg) 1996-06-28
HU227913B1 (en) 2012-05-29
ATE165825T1 (de) 1998-05-15
BG63161B1 (bg) 2001-05-31
IL110031A (en) 2000-01-31
MX9404749A (es) 1995-01-31
SA94150039B1 (ar) 2005-09-19
CA2176974A1 (en) 1994-12-25
SK284114B6 (sk) 2004-09-08
FI956119A0 (fi) 1995-12-19
YU40394A (sh) 1997-08-22
CN1295065A (zh) 2001-05-16
AU691119B2 (en) 1998-05-07
EP0980866A2 (en) 2000-02-23
CA2163888A1 (en) 1995-01-05
CZ288175B6 (en) 2001-05-16
CA2176973A1 (en) 1994-12-25
US6239173B1 (en) 2001-05-29
SG52703A1 (en) 1998-09-28
DK0705254T3 (da) 1999-01-25
HK1027474A1 (en) 2001-01-12
CN1058008C (zh) 2000-11-01
UA48939C2 (uk) 2002-09-16
CN1125944A (zh) 1996-07-03
NO955256D0 (no) 1995-12-22
LV12209B (en) 1999-03-20
IL123002A0 (en) 1998-08-16
NZ267386A (en) 1998-02-26
US5474995A (en) 1995-12-12
CZ314695A3 (en) 1996-05-15
ZA944501B (en) 1995-03-13
KR100215358B1 (ko) 1999-08-16
CA2176974C (en) 1999-08-24
DE69410092D1 (en) 1998-06-10
CA2278241C (en) 2006-03-14
CA2176973C (en) 2000-08-22
YU49053B (sh) 2003-08-29
EP0754687A1 (en) 1997-01-22
ES2115237T3 (es) 1998-06-16
BR9406979A (pt) 1996-03-05
TW326042B (en) 1998-02-01
US5550142A (en) 1996-08-27
RO115354B1 (ro) 2000-01-28
HRP940373A2 (en) 1996-12-31
WO1995000501A2 (en) 1995-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL178203B1 (pl) Nowe związki pochodne furanonu, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne
DE69512930T2 (de) Stilben-derivate verwendbar als cyclooxygenase-2 hemmer
US5436265A (en) 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
DE69617676T2 (de) Diaryl-5-oxygenierte-2-(5h)-furanone als cox-2-inhibitoren
US5521213A (en) Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
FI108792B (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten furanonijohdannaisten valmistamiseksi
DE69529690T2 (de) Diaryl-2(5h)-fuaranone als cox-2-inhibitoren
DE69616749T2 (de) Arylsubstituierte 5,5 verknüpfte aromatische nitroverbindungen als entzündungshemmende wirkstoffe
HK1027474B (en) Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors
CA2301742C (en) 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6046217A (en) 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
CA2517490A1 (en) Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
CZ241698A3 (cs) Difenylstilbenové deriváty a farmaceutický prostředek
AU6818298A (en) Alpha-methylene gamma lactones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
AU2005206229A1 (en) Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5H)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
EP1711459A1 (en) Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120609