KR20210046009A - Prmt5 억제제 - Google Patents

Prmt5 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20210046009A
KR20210046009A KR1020217006756A KR20217006756A KR20210046009A KR 20210046009 A KR20210046009 A KR 20210046009A KR 1020217006756 A KR1020217006756 A KR 1020217006756A KR 20217006756 A KR20217006756 A KR 20217006756A KR 20210046009 A KR20210046009 A KR 20210046009A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amino
methyl
pyrrolo
diol
pyrimidin
Prior art date
Application number
KR1020217006756A
Other languages
English (en)
Inventor
미쉘 마차섹
데이비드 위터
크레이그 기보
천후이 후앙
슈헤이 가와무라
데이빗 엘. 슬로만
피엥 실리파이반
리안 퀴로즈
머레이 완
세바스챤 슈나이더
찰스 에스. 옝
찰스 에스. žŸ
마이클 에이치. 로이터샨
티모시 제이. 헨더슨
장-로랑 파파린
호우신 라할리
조나단 엠. 이. 휴즈
술라그나 산얄
잉춘 예
데이빗 에이. 칸디토
패트릭 에스. 피어
스티븐 엠. 실버만
Original Assignee
머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
엠에스디 인터내셔날 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션, 엠에스디 인터내셔날 게엠베하 filed Critical 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Publication of KR20210046009A publication Critical patent/KR20210046009A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 PRMT5 억제제인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 전구약물을 제공한다. 또한, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 암, 겸상 적혈구 및 태아성 헤모글로빈 (HPFH) 돌연변이의 유전성 지속성을 치료하기 위해 이들 화합물을 사용하는 방법이 제공된다.

Description

PRMT5 억제제
PRMT5 (일명 JBP1, SKB1, lBP72, SKB1his 및 HRMTIL5)는 유형 II 아르기닌 메틸트랜스퍼라제이고, 야누스 티로신 키나제 (Jak2)와 상호작용하는 단백질에 대한 2-하이브리드 검색에서 처음 확인되었다 (Pollack et al., 1999). PRMT5는 유전자 전사의 제어 및 조정에서 유의한 역할을 한다. 특히, PRMT5는 히스톤 H3을 Arg-8에서 (PRMT4에 의해 메틸화된 것과 다른 부위) 및 히스톤 H4를 Arg-3에서 (PRMT1에 의해 메틸화된 것과 동일한 부위) 대칭적으로 메틸화시키는 것으로 공지되어 있다. PRMT5는 세포 생존율, 줄기세포성, DNA 손상 복구 및 RNA 스플라이싱에 영향을 미치는 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 역할을 수행하는 것으로 보고되었다 (Clarke et al., Mol Cell (2017), Chiang et al., Cell Rep (2017), Gerhart et al., Sci Rep (2018)). 구체적으로, PRMT5의 억제는 p53의 음성 조절제인 MDM4의 선택적 스플라이싱을 유도하여, MDM4의 짧은 이소형 (MDM4-S)의 증가된 발현, 전장 이소형 (MDM4-FL)의 감소된 발현 및 증가된 p53 활성을 유발한다 (Gerhart et al. Sci Rep (2018)). p53의 대부분의 생리학적 기능은 DNA를 손상시키는 작용제에 반응하는 전사 활성인자로서의 그의 역할에 기인한다. p53 상태는 인간 암 사례의 대략 절반에서 야생형이다. 이들은 자궁경부에서의 94%, 혈액 악성종양에서의 87%, 골 및 내분비선에서의 85%, 및 원발성 유방암의 75%를 포함한다. 야생형 p53을 보유하는 암 세포에서의 p53을, 그의 기능을 억제하는 메카니즘을 억제함으로써 복원시키는 것은, 성장 정지 및 아폽토시스를 유도하고, 잠재적으로 효과적인 종양 억제 수단으로 간주된다.
독소루비신, 캄프토테신 및 UV 광을 포함한 다양한 작용제에 의해 유발된 DNA 손상에 반응하여, 및 또한 누틀린-3으로의 처리에 반응하여, PRMT5의 녹다운은 하위-G1 집단의 증가 및 G1 세포의 동반 감소, 및 p53의 존재 하에, 아폽토시스의 유의한 증가를 유발한다. PRMT5의 녹다운은 또한 p53 반응 동안 세포 주기 정지를 조절하는 주요 p53 표적 유전자인 p21, 및 p53 E3 유비퀴틴 리가제인 MDM2의 증가된 수준을 유발하였지만, 아폽토시스와 연관된 p53 표적 유전자인 PUMA, NOXA, AlP1 & APAF1은 그렇지 않았다.
PRMT5의 녹다운 (PRMT1 또는 CARM1/PRMT4는 아님)은 감소된 p53 안정화, 감소된 기저 p53 수준, 감소된 p53 올리고머화, 및 또한 mRNA에 대한 리보솜 결합에 수반되는 번역 기구의 주요 성분인 elF4E의 감소된 발현을 유발한다. 실제로, elF4E는 시험관내 악성 형질전환 및 인간 암 형성을 촉진하는 것으로 나타난 강력한 종양유전자이다.
DNA 손상 반응에서의 PRMT5의 역할은 여러 그룹들에 의해 연구되었으며, 이들은 고형 종양 모델 (Clarke et al., Mol Cell (2017)) 및 혈액 종양 모델 (Hamard et al., Cell Rep (2018)) 둘 다에서 고충실도 상동 재조합 매개된 DNA 복구를 조절하는데 있어서의 PRMT5에 대한 역할을 보고한다.
PRMT5는 인간 암 사례의 대략 절반에서 비정상적으로 발현되므로, 이러한 메카니즘이 암과 추가로 연관된다. PRMT5 과다발현은 전립선암 (Gu et al., 2012), 폐암 (Zhongping et al., 2012), 흑색종 암 (Nicholas et al., 2012), 유방암 (Powers et al., 2011), 결장직장암 (Cho et al., 2012), 위암 (Kim et al., 2005), 식도 및 폐 암종 (Aggarwal et al., 2010) 및 B-세포 림프종 및 백혈병 (Wang, 2008)의 환자 조직 샘플 및 세포주에서 관찰되었다. 더욱이, 흑색종, 유방암 및 결장직장암에서의 PRMT5의 상승된 발현은 불량한 예후와 상관관계가 있는 것으로 입증되었다.
만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 포함한 림프성 악성종양은 PRMT5의 과다-발현과 연관된다. PRMT5는 정상 CD19+ B 림프구에 비해 다수의 환자 유래된 버킷 림프종; 외투 세포 림프종 (MCL); 시험관내 EBV-형질전환된 림프종; 백혈병 세포주; 및 B-CLL 세포주 내 핵 및 시토졸에서 (단백질 수준에서) 과다-발현된다 (Pal et al., 2007; Wang et al., 2008). 흥미롭게도, 이들 종양 세포에서 PRMT5 단백질의 상승된 수준에도 불구하고, PRMT5 mRNA의 수준은 (2 - 5배만큼) 감소된다. 그러나, PRMT5 mRNA의 번역은 림프종 세포에서 증진되어, PRMT5의 증가된 수준을 유발한다 (Pal et al., 2007; Wang et al., 2008).
게놈 변화에 추가로, CLL은 거의 모든 암과 같이, 종양 억제 유전자를 포함한 프로모터의 전반적인 저메틸화 및 억제성 과메틸화의 핫스팟을 특징으로 하는 비정상적인 후성적 이상을 갖는다. CLL의 기원 및 진행에서의 후성유전학의 역할은 불명확하지만, 후성적 변화는 질환의 초기에 발생하는 것으로 보이고, DNA 메틸화의 특정 패턴은 보다 악화된 예후와 연관된다 (Chen et al., 2009; Kanduri et al., 2010). 히스톤 H3R8 및 H4R3의 전반적인 대칭 메틸화는 형질전환된 림프성 세포주 및 MCL 임상 샘플에서 증가하며 (Pal et al., 2007), 이는 매우 다양한 림프성 암 세포주 및 MCL 임상 샘플에서 관찰된 PRMT5의 과다발현과 상관관계가 있다.
따라서 PRMT5는 신규 암 치료제의 확인을 위한 표적이다.
헤모글로빈은 적혈구에서의 주요 단백질이고, 폐에서 조직으로의 산소의 수송에 필수적이다. 성인 인간에서, 가장 흔한 헤모글로빈 유형은 2개의 α 및 2개의 β 서브유닛으로 이루어진, 헤모글로빈 A로 불리는 사량체이다. 인간 영아에서, 헤모글로빈 분자는 2개의 α 및 2개의 γ 쇄로 구성된다. 영아가 성장함에 따라 감마 쇄는 β 서브유닛에 의해 점진적으로 대체된다. 출생시에 시작되는 인간 β-유사 글로빈 유전자 하위유형의 태아 (γ)에서 성인 (β)으로의 발생 전환은 혈색소병증 β-지중해빈혈 또는 겸상 적혈구 질환 (SCD)의 발병을 예고한다. β-지중해빈혈에서, 성인 쇄는 생성되지 않는다. SCD에서, β 글로빈 유전자 내의 코딩 서열 내의 점 돌연변이는 변경된 중합 특성을 갖는 단백질의 생산을 유도한다. (태아성 헤모글로빈 (HPFH) 돌연변이의 유전성 지속성의 환경에서) 증가된 성인 γ-글로빈 유전자 발현이 β-지중해빈혈 및 SCD의 임상 중증도를 유의하게 호전시킨다는 관찰은 γ-글로빈 유전자 침묵을 역전시키기 위한 치료 전략에 대한 연구를 촉진하였다. 지금까지, 이는 DNA 메틸화 및 히스톤 탈아세틸화를 포함한 후성적 변형에 광범위하게 영향을 미치는 화합물을 사용하는 약리학적 유도를 통해 달성되었다. 보다 표적화된 요법의 개발은 태아성 글로빈 유전자 침묵을 뒷받침하는 분자 메카니즘의 확인에 좌우된다. 이들 메카니즘은, HPFH 돌연변이의 철저한 연구 및 글로빈 유전자 조절의 많은 다른 측면에서의 상당한 진전에도 불구하고, 규정하기 힘든 것으로 남아있다.
PRMT5는 히스톤 H4 아르기닌 3의 디메틸화 (H4R3me2s)로 개시되고 결국 γ-유전자의 DNA 메틸화 및 전사 침묵에 이르는 협응된 억제성 후성적 사건을 촉발하는데 결정적 역할을 한다 (Rank et al., 2010). 억제성 마커의 동기 확립에 필수적인 것은 DNA 메틸트랜스퍼라제 DNMT3A 및 다른 억제자 단백질을 함유하는 PRMT5-의존성 복합체의 조립이다 (Rank et al., 2010). DNMT3A는 PRMT5-유도된 H4R3me2s 마크에 결합하도록 직접 동원되고, PRMT5의 shRNA-매개된 녹다운을 통한 이러한 마크의 상실 또는 메틸트랜스퍼라제 활성이 결여된 PRMT5의 돌연변이체 형태의 강제 발현은 γ-유전자 발현의 현저한 상향조절 및 γ-프로모터에서 DNA 메틸화의 완전한 제거를 유도한다. 비-특이적 메틸트랜스퍼라제 억제제 (Adox 및 MTA)를 사용한 인간 적혈구 전구세포의 처리는 또한 γ-유전자 발현의 상향조절을 유발하였다 (He Y, 2013). 따라서 PRMT5의 억제제는 혈색소병증, 예컨대 β-지중해빈혈 또는 겸상 적혈구 질환 (SCD)에 대한 치료제로서의 잠재력을 갖는다.
본 발명자들은 PRMT5의 활성을 억제하고 따라서 PRMT5의 활성의 억제에 의해 호전되는 상태를 치료하는데 사용될 수 있는 화합물을 개발하였다.
PRMT5 억제제인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 전구약물이 제공된다.
Figure pct00001
또한, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 암, 겸상 적혈구 및 태아성 헤모글로빈 (HPFH) 돌연변이의 유전성 지속성을 치료하기 위해 이들 화합물을 사용하는 방법이 제공된다.
본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며,
Figure pct00002
여기서
X는 CH2 또는 O이고;
Y는 CH2, NH 또는 O이고;
Z1은 CR4 또는 N이고;
Z2, Z3, Z4 및 Z5는 독립적으로 N 또는 CR9로부터 선택되고;
A1은 CH 또는 N이고;
A2는 CR10 또는 N이고;
A3은 CH 또는 N이고;
A4는 CR8 또는 N이고;
R1, R2 및 R7은 하기이고:
i) R1은 H, CCH, 또는 1 내지 2개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3알킬이고; R2는 H, 할로겐, OH, CH3, NH2, NHCH3, CH2OH, CH2F 또는 CHF2이고, R7은 H이며, 단 R1 및 R2는 동시에 H일 수 없음; 또는
ii) R1 및 R7은 함께 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 5원 탄소 고리 또는 1개의 O 원자를 포함하는 5원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, R2는 H, OH, CH3, CHF2 또는 F임;
R3은 H, 할로겐, NH2, NHCH3, CN, OH, OCH3, 1-3개의 할로겐 또는 OH로 임의로 치환된 C1-4알킬, 또는 1-3개의 할로겐 또는 OH로 임의로 치환된 C3-5시클로알킬이고;
R5는 H, NH2 또는 NHR6이고; R4는 존재하는 경우에 H, 할로겐, CH3, CHF2 또는 CF3이거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 1개의 N 원자를 포함하는 5원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 헤테로시클로알킬은 할로겐, CH3, CF3 또는 CF2H로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
R6은 존재하는 경우에 CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CHF2, CH2CF3 또는 CH2-시클로프로필이고;
R8은 존재하는 경우에 H, 할로겐, 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-4알킬, 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C3-5시클로알킬, 또는 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 아릴이고;
각각의 R9는 존재하는 경우에 독립적으로 H 또는 할로겐으로부터 선택되고;
R10은 존재하는 경우에 H, C1-6 알킬, NH2 또는 할로겐이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 본 발명의 한 실시양태는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며,
Figure pct00003
여기서
X는 CH2 또는 O이고;
Y는 CH2, NH 또는 O이고;
Z1은 CR4 또는 N이고;
Z2는 CH 또는 N이고;
Z3은 CH 또는 N이고;
Z4는 CH 또는 N이고;
A1은 CH 또는 N이고;
A2는 CH, N, CNH2 또는 CCH3이고;
A3은 CH 또는 N이고;
A4는 CR8 또는 N이고;
R1, R2 및 R7은 하기이고:
i) R1은 H, CCH, 또는 1 내지 2개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3알킬이고; R2는 H, 할로겐, OH, CH3, NH2, NHCH3, CH2OH, CH2F 또는 CHF2이고, R7은 H이며, 단 R1 및 R2는 동시에 H일 수 없음; 또는
ii) R1 및 R7은 함께 5원 고리를 형성하고, R2는 H, OH, CH3, CHF2 또는 F임;
R3은 H, 할로겐, CH3, C2H5, 시클로프로필, NH2, NHCH3, CN, CF3, OH, OCH3 또는 CHF2이고;
R4는 존재하는 경우에 H, 할로겐, CH3, CHF2 또는 CF3이고; R5는 H, NH2 또는 NHR6이거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 1개의 N 원자를 포함하는 5원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 헤테로시클로알킬은 할로겐, CH3, CF3 또는 CF2H로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
R6은 존재하는 경우에 CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CHF2, CH2CF3 또는 CH2-시클로프로필이고;
R8은 존재하는 경우에 H, C1-4알킬 또는 할로겐이다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 한 실시양태는 화학식 (Ib)의 화합물이다.
Figure pct00004
본 발명의 화학식 Ib의 하위실시양태에서, X는 CH2 또는 O이다.
본 발명의 화학식 Ib의 추가 하위실시양태에서, X는 CH2이다.
본 발명의 화학식 Ib의 추가 하위실시양태에서, X는 O이다.
본 발명의 화학식 Ib의 하위실시양태에서, Y는 CH2, NH 또는 O이다.
본 발명의 화학식 Ib의 추가 하위실시양태에서, Y는 CH2이다.
본 발명의 화학식 Ib의 추가 하위실시양태에서, Y는 O이다.
본 발명의 화학식 Ib의 하위실시양태에서, W는 CR11R11 또는 O이다.
본 발명의 화학식 Ib의 하위실시양태에서, W는 O, CHF, CF2 또는 CH2이다.
본 발명의 화학식 Ib의 하위실시양태에서, W는 CHF이다.
본 발명의 화학식 Ib의 하위실시양태에서, W는 CF2이다.
본 발명의 화학식 Ib의 추가 하위실시양태에서, W는 O이다.
본 발명의 화학식 Ib의 추가 하위실시양태에서, W는 CH2이다.
본 발명의 화학식 Ib의 하위실시양태에서, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 독립적으로 N 또는 CR9로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 Ib의 하위실시양태에서, A2는 CR10 또는 N이다.
본 발명의 화학식 Ib의 추가 하위실시양태에서, A2는 N, CH, CNH2, CF, CCl 또는 CCH3이다.
본 발명의 화학식 Ib의 추가 하위실시양태에서, A2는 CH, CCl 또는 CF이다.
본 발명의 화학식 Ib의 하위실시양태에서, R2는 H, OH, CH3, CHF2 또는 F이다.
본 발명의 화학식 Ib의 추가 하위실시양태에서, R2는 H이다.
본 발명의 하위실시양태에서, R3은 H, 할로겐, NH2, NHCH3, CN, OH, OCH3, 1-3개의 할로겐 또는 OH로 임의로 치환된 C1-4알킬, 또는 1-3개의 할로겐 또는 OH로 임의로 치환된 C3-5시클로알킬이다.
본 발명의 화학식 Ib의 추가 하위실시양태에서, R3은 NH2, Cl, OCH3 또는 CH3이다.
본 발명의 화학식 Ib의 추가 하위실시양태에서, R3은 NH2 또는 CH3이다.
본 발명의 화학식 Ib의 하위실시양태에서, R4는 H, 할로겐, CH3, CHF2 또는 CF3이다.
본 발명의 화학식 Ib의 추가 하위실시양태에서, R4는 H이다.
본 발명의 화학식 Ib의 추가 하위실시양태에서, R4는 할로겐이다.
본 발명의 화학식 Ib의 추가 하위실시양태에서, R4는 H, Cl, F 또는 Br이다.
본 발명의 화학식 Ib의 하위실시양태에서, R5는 H, NH2 또는 NHR6이다.
본 발명의 화학식 Ib의 하위실시양태에서, R6은 존재하는 경우에 CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CHF2, CH2CF3 또는 CH2-시클로프로필이다.
본 발명의 화학식 Ib의 하위실시양태에서, 각각의 R11은 존재하는 경우에 독립적으로 H 또는 할로겐으로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 Ib의 추가 하위실시양태에서, R5는 H이다.
본 발명의 화학식 Ib의 추가 하위실시양태에서, R5는 NH2이다.
본 발명의 화학식 Ib의 하위실시양태에서, R8은 H, 할로겐, 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-4알킬, 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C3-5시클로알킬, 또는 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 아릴이다.
본 발명의 화학식 Ib의 추가 하위실시양태에서, R8은 H, CH3 또는 F이다.
본 발명의 화학식 Ib의 하위실시양태에서, 각각의 R9는 존재하는 경우에 독립적으로 H 또는 할로겐으로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 Ib의 하위실시양태에서, 각각의 R9는 존재하는 경우에 독립적으로 H, F 또는 Cl로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 Ib의 추가 하위실시양태에서, R9는 존재하는 경우에 H이다.
본 발명의 화학식 Ib의 추가 하위실시양태에서, R9는 존재하는 경우에 F이다.
본 발명의 화학식 Ib의 추가 하위실시양태에서, R9는 존재하는 경우에 Cl이다.
본 발명의 화학식 Ib의 하위실시양태에서, R10은 존재하는 경우에 H, NH2, C1-6알킬 또는 할로겐이다.
본 발명의 화학식 Ib의 추가 하위실시양태에서, R10은 H이다.
본 발명의 화학식 Ib의 추가 하위실시양태에서, R10은 CH3이다.
본 발명의 화학식 Ib의 추가 하위실시양태에서, R10은 F이다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 한 실시양태는 화학식 (Ic)의 화합물이다.
Figure pct00005
본 발명의 화학식 Ic의 하위실시양태에서, X는 CH2 또는 O이다.
본 발명의 화학식 Ic의 하위실시양태에서, Y는 CH2, NH 또는 O이다.
본 발명의 화학식 Ic의 하위실시양태에서, W는 CH2 또는 O이다.
본 발명의 화학식 Ic의 하위실시양태에서, R2는 H, OH, CH3, CHF2 또는 F이다.
본 발명의 화학식 Ic의 추가 하위실시양태에서, R2는 H이다.
본 발명의 화학식 Ic의 하위실시양태에서, R3은 H, 할로겐, CH3, C2H5, 시클로프로필, NH2, NHCH3, CN, CF3, OH, OCH3 또는 CHF2이다.
본 발명의 화학식 Ic의 추가 하위실시양태에서, R3은 CH3, Cl, NH2 또는 OCH3이다.
본 발명의 화학식 Ic의 하위실시양태에서, R4는 H, 할로겐, CH3, CHF2 또는 CF3이다.
본 발명의 화학식 Ic의 추가 하위실시양태에서, R4는 H 또는 할로겐이다.
본 발명의 화학식 Ic의 추가 하위실시양태에서, R4는 H 또는 Br이다.
본 발명의 화학식 Ic의 하위실시양태에서, R5는 H, NH2 또는 NHR6이다.
본 발명의 화학식 Ic의 추가 하위실시양태에서, R5는 H 또는 NH2이다.
본 발명의 화학식 Ic의 추가 하위실시양태에서, R5는 NH2이다.
본 발명의 화학식 Ic의 하위실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 1개의 N 원자를 포함하는 5원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 헤테로시클로알킬은 할로겐, CH3, CF3 또는 CF2H로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 화학식 Ic의 하위실시양태에서, R6은 존재하는 경우에 CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CHF2, CH2CF3 또는 CH2-시클로프로필이다.
본 발명의 화학식 Ic의 추가 하위실시양태에서, R6은 존재하는 경우에 CH3이다.
본 발명의 화학식 Ic의 하위실시양태에서, R8은 H, C1-4알킬 또는 할로겐이다.
본 발명의 화학식 Ic의 하위실시양태에서, R8은 H이다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 하위실시양태는 화학식 (Id)의 화합물이다.
Figure pct00006
본 발명의 화학식 Id의 하위실시양태에서, X는 CH2 또는 O이다.
본 발명의 화학식 Id의 하위실시양태에서, Y는 CH2, NH 또는 O이다.
본 발명의 화학식 Id의 하위실시양태에서, R1은 H, CCH, 또는 1 내지 2 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3알킬이고, R2는 H, 할로겐, OH, CH3, NH2, NHCH3, CH2OH, CH2F 또는 CHF2이며, 여기서 R1 및 R2는 동시에 H일 수 없다.
본 발명의 화학식 Id의 추가 하위실시양태에서, R1은 H, CH3, CCH, CH2F 또는 CHF2이고, R2는 H 또는 CH3이며, 여기서 R1 및 R2는 동시에 H일 수 없다.
본 발명의 화학식 Id의 추가 하위실시양태에서, R1은 H, CH3 또는 CCH이며, 여기서 R1 및 R2는 동시에 H일 수 없다.
본 발명의 화학식 Id의 추가 하위실시양태에서, R2는 H 또는 CH3이며, 여기서 R1 및 R2는 동시에 H일 수 없다.
본 발명의 화학식 Id의 하위실시양태에서, R3은 H, 할로겐, CH3, C2H5, 시클로프로필, NH2, NHCH3, CN, CF3, OH, OCH3 또는 CHF2이다.
본 발명의 화학식 Id의 추가 하위실시양태에서, R3은 H, CH3, NH2, Cl, OH 또는 OCH3이다.
본 발명의 화학식 Id의 추가 하위실시양태에서, R3은 CH3, Cl, OCH3 또는 NH2이다.
본 발명의 화학식 Id의 하위실시양태에서, R4는 H, 할로겐, CH3, CHF2 또는 CF3이다.
본 발명의 화학식 Id의 추가 하위실시양태에서, R4는 H 또는 할로겐이다.
본 발명의 화학식 Id의 추가 하위실시양태에서, R4는 H 또는 Br이다.
본 발명의 화학식 Id의 하위실시양태에서, R5는 H, NH2 또는 NHR6이다.
본 발명의 화학식 Id의 추가 하위실시양태에서, R5는 H 또는 NH2이다.
본 발명의 화학식 Id의 추가 하위실시양태에서, R5는 NH2이다.
본 발명의 화학식 Id의 하위실시양태에서, R6은 존재하는 경우에 CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CHF2, CH2CF3 또는 CH2-시클로프로필이다.
본 발명의 화학식 Id의 추가 하위실시양태에서, R6은 CH3이다.
본 발명의 화학식 Id의 하위실시양태에서, R8은 H, C1-4알킬 또는 할로겐이다.
본 발명의 화학식 Id의 추가 하위실시양태에서, R8은 H이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기이다:
(1R,2S,3R,5R)-5-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-메틸시클로펜탄-1,2-디올,
(1R,2S,3R,5R)-5-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-메틸시클로펜탄-1,2-디올,
(2R,3S,4R,5R)-2-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3S,4R,5R)-2-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,3-디메틸테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3S,4R,5R)-2-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3S,4R,5R)-2-{[(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시]메틸}-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3S,4R,5R)-2-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3S,4R,5R)-2-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3S,4R,5R)-2-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸테트라히드로푸란-3,4-디올,
(1S,2R,3S,5R)-3-[2-(2-아미노-3-브로모-7-퀴놀리닐)에틸]-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸-1,2-시클로펜탄디올,
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
(1S,2R,3aR,4R,6aR)-4-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3,8-디플루오로퀴놀린-7-일)메틸]-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)메틸]-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3-클로로-8-플루오로퀴놀린-7-일)메틸]-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-(디플루오로메틸)퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3,5-디플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((6-아미노-7-플루오로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-클로로-8-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3,6-디플루오로퀴놀린-7-일)메틸]-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((7-아미노-6-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3,5-디플루오로퀴놀린-7-일)메틸]-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-2-(4-아미노-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)메틸)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-2-(4-아미노-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-[(2-아미노-3,5-디플루오로퀴놀린-7-일)메틸]-2-(4-아미노-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-[(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)메틸]-2-(4-아미노-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-2-(4-아미노-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸]-2-[4-아미노-5-(디플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-플루오로-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-아미노-2-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(2-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올 디히드로클로라이드,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-아미노-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-[(2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)메틸]헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-아미노-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-[(2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸]헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시]-2-(4-아미노-5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-아미노-5-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-[(2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸]헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-[4-아미노-5-(디플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-6-[(2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸]헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시]-2-(4-아미노-5-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸]-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5,5-디플루오로헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,5S,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸]-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-플루오로헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,5S,6S,6aR)-2-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-[(2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸]-5-플루오로헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-((2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)퀴놀린-7-일)옥시)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-((2-((시클로프로필메틸)아미노)퀴놀린-7-일)옥시)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-아미노-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-아미노-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-5-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-((2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)옥시)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-(트리플루오로메틸)퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시]-2-[4-(히드록시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시]-2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-(디플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(2,4-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(2,4-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-5-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(5-플루오로-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-(트리플루오로메틸)퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(2,4-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(2,4-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(1R,2S,3R,5R)-5-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-1-메틸-3-(4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(5-플루오로-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸-2-((퀴놀린-7-일옥시)메틸)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸-2-((퀴놀린-7-일옥시)메틸)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(1S,2R,3R,5R)-3-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸시클로펜탄-1,2-디올,
(1S,2R,3R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(((2-아미노퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-3-메틸시클로펜탄-1,2-디올,
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(플루오로메틸)시클로펜탄-1,2-디올,
(1R,2S,3R,5S)-5-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-메틸시클로펜탄-1,2-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-((2-아미노퀴놀린-7-일)옥시)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(1R,2S,3R,5R)-5-(((2-아미노퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-1-메틸-3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올,
(1R,2S,3R,5R)-5-(((2-아미노-3-메틸퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-1-메틸-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-3-메틸-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올,
(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)-3-메틸-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올,
(1R,2S,3R,5R)-5-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1,5-디메틸시클로펜탄-1,2-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(2-아미노-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-(디플루오로메틸)퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(1S,2R,3R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸시클로펜탄-1,2-디올,
(1R,2S,3R,5S)-5-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1,5-디메틸시클로펜탄-1,2-디올,
(1R,2S,3S,4R)-1-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸시클로펜탄-1,2,3-트리올,
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)아미노)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6a-메틸헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-메틸퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(1S,2R,3S,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)-3-메틸시클로펜탄-1,2-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(2-아미노-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-(디플루오로메틸)퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(2-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
(3aS,4S,5R)-1-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-1H-시클로펜타[c]푸란-3a,4(3H)-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸로[3,4-b]푸란-3,3a(4H)-디올,
(2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸로[3,4-b]푸란-3,3a(4H)-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸로[3,4-b]푸란-3,3a(4H)-디올,
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸로[3,4-b]푸란-3,3a(4H)-디올 또는
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-(디플루오로메틸)퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
또는 그의 제약상 허용되는 염.
화학식 I의 화합물에 대한 언급은 하기에서 참조 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id 및 그의 모든 하위실시양태를 포괄한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 암을 치료하기 위한 조성물이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 암을 치료하기 위한 조성물이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 혈색소병증, 예컨대 β-지중해빈혈 또는 겸상 적혈구 질환 (SCD)을 치료하기 위한 조성물이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 혈색소병증, 예컨대 β-지중해빈혈 또는 겸상 적혈구 질환 (SCD)을 치료하기 위한 조성물이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈색소병증, 예컨대 β-지중해빈혈 또는 겸상 적혈구 질환 (SCD)의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 혈색소병증을 치료하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈색소병증, 예컨대 β-지중해빈혈 또는 겸상 적혈구 질환 (SCD)의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 혈색소병증을 치료하는 방법이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈색소병증, 예컨대 β-지중해빈혈 또는 겸상 적혈구 질환 (SCD)의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 혈색소병증을 치료하는 방법이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈색소병증, 예컨대 β-지중해빈혈 또는 겸상 적혈구 질환 (SCD)의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 혈색소병증을 치료하는 방법이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 혈색소병증, 예컨대 β-지중해빈혈 또는 겸상 적혈구 질환 (SCD)을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암 또는 혈색소병증, 예컨대 β-지중해빈혈 또는 겸상 적혈구 질환 (SCD)의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물의 용도를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물의 용도이다. 또 다른 실시양태에서, 혈색소병증, 예컨대 β-지중해빈혈 또는 겸상 적혈구 질환 (SCD)의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물의 용도이다. 하위실시양태에서, 암은 심장암, 폐암, 위장암, 비뇨생식관암, 간암, 골암, 신경계암, 부인과암, 혈액암, 피부암 또는 부신암이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암 또는 혈색소병증, 예컨대 β-지중해빈혈 또는 겸상 적혈구 질환 (SCD)의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 심장암, 폐암, 위장암, 비뇨생식관암, 간암, 골암, 신경계암, 부인과암, 혈액암, 피부암 또는 부신암의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 본원에, 예를 들어 실시예 1 - 137에 예시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄하도록 의도된다. 용어 "항암제"는 암을 치료하기 위한 약물 (의약 또는 제약 활성 성분)을 의미한다. 용어 "항신생물제"는 암을 치료하기 위한 약물 (의약 또는 제약 활성 성분) (즉, 화학요법제)을 의미한다. 용어 "적어도 하나"는 하나 이상을 의미한다. 본 발명의 화합물의 수와 관련된 "적어도 하나"의 의미는 화학요법제의 수와 관련된 그 의미와는 독립적이다. 용어 "화학요법제"는 암을 치료하기 위한 약물 (의약 또는 제약 활성 성분) (즉, 항신생물제)을 의미한다. 항신생물제와 관련하여 용어 "화합물"은 항체인 작용제를 포함한다. 용어 "연속적으로"는 하나가 다른 하나에 후속하는 것을 의미한다. 용어 "유효량"은 "치료 유효량"을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다. 따라서, 예를 들어 본원에 개시된 암을 치료하는 방법에서 "유효량" (또는 "치료 유효량")은 (a) 암에 의해 야기되는 1종 이상의 증상의 감소, 완화 또는 소멸, (b) 종양 크기의 감소, (c) 종양의 제거, 및/또는 (d) 종양의 장기적 질환 안정화 (성장 정지)를 유발하는 화합물 (또는 약물) 또는 방사선의 양을 의미한다. 또한, 예를 들어 PRMT5 억제제 (즉, 본 발명의 화합물)의 유효량 또는 치료 유효량은 PRMT5 활성의 감소를 유발하는 양이다. 용어 "암을 치료하는" 또는 "암의 치료"는 암성 상태를 앓는 포유동물에 대한 투여를 지칭하고, 암성 세포를 사멸시킴으로써 암성 상태를 완화시키는 효과를 지칭하며, 또한 암의 성장 및/또는 전이의 억제를 유발하는 효과를 지칭한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 적어도 1종의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 적어도 1종의 화합물 및 유효량의 적어도 1종의 다른 제약 활성 성분 (예컨대, 예를 들어 화학요법제) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 PRMT5의 억제라는 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 적어도 1종의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 PRMT5를 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 적어도 1종의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 적어도 1종의 화합물을 유효량의 적어도 1종의 화학요법제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 본 발명의 적어도 1종의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물의 투여를 포함한다. 본 발명은 또한 결장직장암인 암을 치료하는 임의의 상기 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 흑색종인 암을 치료하는 임의의 상기 방법을 제공한다. 본원에 기재된 암을 치료하는 방법은 유효량의 방사선의 투여를 임의로 포함할 수 있다 (즉, 본원에 기재된 암을 치료하는 방법은 방사선 요법의 투여를 임의로 포함함).
본원에 기재된 암을 치료하는 방법은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 방사선 요법과 조합하여 및/또는 에스트로겐 수용체 조정제, 안드로겐 수용체 조정제, 레티노이드 수용체 조정제, 세포독성제/세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제 억제제, 혈관신생 억제제, PPAR-γ 효능제, PPAR-δ 효능제, 고유 다중약물 내성의 억제제, 항구토제, 빈혈의 치료에 유용한 작용제, 호중구감소증의 치료에 유용한 작용제, 면역-증진 약물, 세포 증식 및 생존 신호전달의 억제제, 비스포스포네이트, 아로마타제 억제제, siRNA 치료제, γ-세크레타제 및/또는 NOTCH 억제제, 수용체 티로신 키나제 (RTK)를 방해하는 작용제, 세포 주기 체크포인트를 방해하는 작용제 및 본원에 열거된 임의의 치료제로부터 선택된 제2 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 포함한다.
본원에 기재된 암을 치료하는 임의의 방법에서, 달리 언급되지 않는 한, 방법은 유효량의 방사선 요법의 투여를 임의로 포함할 수 있다. 방사선 요법을 위해, γ-방사선이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 또 다른 예는 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 예는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물 및 유효량의 적어도 1종의 화학요법제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
대부분의 이들 화학요법제의 안전하고 효과적인 투여 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 추가로, 이들의 투여는 표준 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 많은 화학요법제의 투여가 문헌 [the "Physicians' Desk Reference" (PDR), e.g., 1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA), the Physicians' Desk Reference, 56th Edition, 2002 (published by Medical Economics company, Inc. Montvale, NJ 07645-1742), the Physicians' Desk Reference, 57th Edition, 2003 (published by Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742), the Physicians' Desk Reference, 60th Edition, 2006 (published by Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742), 및 the Physicians' Desk Reference, 64th Edition, 2010 (published by PDR Network, LLC at Montvale, NJ 07645-1725) (현재 www.pdr.net를 통해 접근가능함)에 기재되어 있고; 이들의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
요법 주기의 완료 후에, 환자가 반응하거나 또는 안정적인 경우, 숙련된 임상의의 판단에 따라 요법 주기가 반복될 수 있다. 요법 주기의 완료시에, 환자는 치료 프로토콜에서 투여된 동일한 용량으로 본 발명의 화합물을 계속 받을 수 있다. 이러한 유지 용량은 환자가 진행될 때까지 계속될 수 있거나 또는 이러한 용량을 더 이상 허용할 수 없다 (이 경우에 용량은 감소될 수 있고, 환자는 감소된 용량으로 계속될 수 있음).
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 방법에서 사용되는 실제 투여량 및 투여에 대한 프로토콜이 숙련된 임상의의 판단에 따라 달라질 수 있다는 것을 인지할 것이다. 사용되는 실제 투여량은 환자의 요건 및 치료될 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 특정한 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 관련 기술분야의 범위 내에 있다. 투여량 및 투여에 대한 프로토콜을 변경하는 결정은 숙련된 임상의가 환자의 연령, 상태 및 크기, 뿐만 아니라 치료될 암의 중증도 및 치료에 대한 환자의 반응과 같은 인자를 고려한 후에 이루어질 수 있다.
화학식 (1)의 화합물 및 화학요법제의 투여의 양 및 빈도는 환자의 연령, 상태 및 크기, 뿐만 아니라 치료될 암의 중증도와 같은 인자를 고려하여 담당 임상의 (의사)의 판단에 따라 조절될 것이다.
화학요법제는 관련 기술분야에 널리 공지된 치료 프로토콜에 따라 투여될 수 있다. 화학요법제의 투여가 치료될 암 및 상기 질환에 대한 화학요법제의 공지된 효과에 따라 달라질 수 있다는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이다. 또한, 숙련된 임상의의 지식에 따라, 치료 프로토콜 (예를 들어, 투여량 및 투여 시간)은 환자에 대한 투여된 치료제의 관찰된 효과의 관점에서 및 투여된 치료제에 대한 암의 관찰된 반응의 관점에서 달라질 수 있다.
초기 투여는 관련 기술분야에 공지된 확립된 프로토콜에 따라 이루어질 수 있고, 이어서 관찰된 효과에 기초하여, 투여량, 투여 방식 및 투여 시간이 숙련된 임상의에 의해 변형될 수 있다.
화학요법제의 특정한 선택은 담당 의사의 진단 및 환자의 상태 및 적절한 치료 프로토콜에 대한 그의 판단에 좌우될 것이다.
투여의 순서의 결정 및 치료 프로토콜 동안 화학요법제의 투여 반복의 수는 치료될 암 및 환자 상태의 평가 후에 숙련된 의사의 지식 범위 내에 있다.
따라서, 경험 및 지식에 따라, 진료 의사는 치료가 진행됨에 따라 개별 환자의 필요에 따라 화학요법제의 투여에 대한 각각의 프로토콜을 변형할 수 있다. 이러한 모든 변형은 본 발명의 범주 내에 있다.
담당 임상의는 치료가 투여된 투여량에서 효과적인지 여부를 판단할 때, 환자의 전반적 웰빙뿐만 아니라 보다 확정적인 징후, 예컨대 암-관련 증상 (예를 들어, 통증)의 경감, 종양 성장의 억제, 종양의 실제 수축 또는 전이의 억제를 고려할 것이다. 종양의 크기는 표준 방법, 예컨대 방사선학적 연구, 예를 들어 CAT 또는 MRI 스캔에 의해 측정될 수 있고, 연속 측정은 종양의 성장이 지연되었는지 또는 심지어 역전되었는지를 판단하는데 사용될 수 있다. 질환-관련 증상, 예컨대 통증의 경감 및 전체 상태에서의 개선은 또한 치료의 유효성을 판단하는 것을 돕는데 사용될 수 있다.
본원에 제공된 화합물, 조성물 및 방법은 암의 치료에 유용하다. 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: (1) 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; (2) 폐: 기관지원성 암종 (편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종, 비소세포; (3) 위장: 식도 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, VIP종), 소장 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 관상 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종), 결장, 결장직장, 직장; (4) 비뇨생식관: 신장 (선암종, 윌름스 종양 [신모세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아성 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종); (5) 간: 간세포암 (간세포성 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; (6) 골: 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골종), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; (7) 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 [송과체종], 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 (신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); (8) 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 이형성증), 난소 (난소 암종 [장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종], 과립-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 (배아성 횡문근육종), 난관 (암종), 유방; (9) 혈액: 혈액 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수단핵구성 (CMML), 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종 [악성 림프종]; (10) 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 (11) 부신: 신경모세포종. 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암의 예는 갑상선암, 역형성 갑상선 암종, 표피 암, 두경부암 (예를 들어, 두경부의 편평 세포 암), 육종, 기형암종, 간세포암 및 다발성 골수종을 포함한다. 따라서, 본원에 제공된 용어 "암성 세포"는 상기 확인된 상태 중 어느 하나를 앓는 세포를 포함한다.
유방암 (예를 들어, 폐경후 및 폐경전 유방암, 예를 들어 호르몬-의존성 유방암)의 치료에서, 화학식 (1)의 화합물은 유효량의 (a) 아로마타제 억제제, (b) 항에스트로겐 및 (c) LHRH 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 항호르몬제; 및 임의로 유효량의 적어도 1종의 화학요법제와 함께 사용될 수 있다. 아로마타제 억제제의 예는 아나스트로졸 (예를 들어, 아리미덱스), 레트로졸 (예를 들어, 페마라), 엑세메스탄 (아로마신), 파드로졸 및 포르메스탄 (예를 들어, 렌타론)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 항에스트로겐제의 예는 타목시펜 (예를 들어, 놀바덱스), 풀베스트란트 (예를 들어, 파슬로덱스), 랄록시펜 (예를 들어, 에비스타), 및 아콜비펜을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. LHRH 유사체의 예는 고세렐린 (예를 들어, 졸라덱스) 및 류프롤리드 (예를 들어, 류프롤리드 아세테이트, 예컨대 루프론 또는 루프론 데포)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 화학요법제의 예는 트라스투주맙 (예를 들어, 헤르셉틴), 게피티닙 (예를 들어, 이레사), 에를로티닙 (예를 들어, 에를로티닙 HCl, 예컨대 타르세바), 베바시주맙 (예를 들어, 아바스틴), 세툭시맙 (예를 들어, 에르비툭스), 및 보르테조밉 (예를 들어, 벨케이드)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 한 예에서 치료되는 암은 결장직장암 (예컨대, 예를 들어 결장 선암종 및 결장 선종)이다. 따라서, 본 발명의 또 다른 예는 결장직장암의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 결장직장암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 예는 결장직장암의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 유효량의 적어도 1종의 화학요법제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 결장직장암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 예에서 치료되는 암은 흑색종이다. 따라서, 본 발명의 또 다른 예는 흑색종의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 흑색종을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 예는 흑색종의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 유효량의 적어도 1종의 화학요법제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 흑색종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 암을 치료하는데 유용한 의약을 제조하는데 또한 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 치료제, 화학요법제 및 항암제와 조합되어 유용하다. 본원에 개시된 화합물과 치료제, 화학요법제 및 항암제의 조합은 본 발명의 범주 내에 있다. 이러한 작용제의 예는 문헌 [Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 9th edition (May 16, 2011), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에서 찾아볼 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자라면, 연관된 약물 및 암의 특정한 특징에 기초하여 어떤 작용제 조합이 유용할지를 구분할 수 있을 것이다. 이러한 작용제는 하기를 포함한다: 에스트로겐 수용체 조정제, 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1) 억제제, 프로그램화된 사멸-리간드 1 (PD-L1) 억제제, 안드로겐 수용체 조정제, 레티노이드 수용체 조정제, 세포독성제/세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 다른 혈관신생 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제 억제제, 세포 증식 및 생존 신호전달의 억제제, 비스포스포네이트, 아로마타제 억제제, siRNA 치료제, γ-세크레타제 억제제, 수용체 티로신 키나제 (RTK)를 방해하는 작용제 및 세포 주기 체크포인트를 방해하는 작용제. 본 발명의 화합물은 방사선 요법과 공-투여되는 경우에 특히 유용하다.
"에스트로겐 수용체 조정제"는 메카니즘에 상관없이, 에스트로겐이 수용체에 결합하는 것을 방해하거나 억제하는 화합물을 지칭한다. 에스트로겐 수용체 조정제의 예는 타목시펜, 랄록시펜, 이독시펜, LY353381, LY117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]-페닐-2,2-디메틸프로파노에이트, 4,4'-디히드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐-히드라존, 및 SH646을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
PD-1 억제제는 펨브롤리주맙 (람브롤리주맙), 니볼루맙 및 MPDL3280A를 포함한다. PDL-1 억제제는 아테졸리주맙, 아벨루맙 및 두르발루맙을 포함한다.
"안드로겐 수용체 조정제"는 메카니즘에 상관없이, 안드로겐이 수용체에 결합하는 것을 방해하거나 억제하는 화합물을 지칭한다. 안드로겐 수용체 조정제의 예는 피나스테리드 및 다른 5α-리덕타제 억제제, 닐루타미드, 플루타미드, 비칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트를 포함한다.
"레티노이드 수용체 조정제"는 메카니즘에 상관없이, 레티노이드가 수용체에 결합하는 것을 방해하거나 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 레티노이드 수용체 조정제의 예는 벡사로텐, 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, α-디플루오로메틸오르니틴, ILX23-7553, 트랜스-N-(4'-히드록시페닐)레틴아미드, 및 N-4-카르복시페닐 레틴아미드를 포함한다.
"세포독성제/세포증식억제제"는 알킬화제, 종양 괴사 인자, 인터칼레이터, 저산소증 활성화가능한 화합물, 미세관 억제제/미세관-안정화제, 유사분열 키네신의 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 유사분열 진행에 수반되는 키나제의 억제제, 성장 인자 및 시토카인 신호 전달 경로에 수반되는 키나제의 억제제, 항대사물, 생물학적 반응 조절제, 호르몬/항-호르몬 치료제, 조혈 성장 인자, 모노클로날 항체 표적화된 치료제, 토포이소머라제 억제제, 프로테오솜 억제제, 유비퀴틴 리가제 억제제 및 오로라 키나제 억제제를 포함한, 세포 사멸을 유발하거나 또는 주로 세포의 기능을 직접적으로 방해하여 세포 증식을 억제하거나 또는 세포 유사분열을 억제하거나 방해하는 화합물을 지칭한다.
세포독성제/세포증식억제제의 예는 세르테네프, 카켁틴, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카르보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모둘시톨, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로술판 토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피듐 클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱스이포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸-피리딘)백금, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스, 트랜스, 트랜스)-비스-뮤-(헥산-1,6-디아민)-뮤-[디아민-백금(II)]비스[디아민(클로로)백금(II)]테트라클로라이드, 디아리지디닐스페르민, 삼산화비소, 1-(11-도데실아미노-10-히드록시운데실)-3,7-디메틸크산틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피드, 발루비신, 암루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-히드록시카르미노마이신, 안나마이신, 갈라루비신, 엘리나피드, MEN10755, 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸술포닐-다우노루비신 (WO 00/50032 참조), Raf 키나제 억제제 (예컨대 Bay43-9006) 및 mTOR 억제제 (예컨대, 와이어쓰(Wyeth)의 CCI-779)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
저산소증 활성화가능한 화합물의 예는 티라파자민이다.
프로테오솜 억제제의 예는 락타시스틴 및 MLN-341 (벨케이드)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
미세관 억제제/미세관-안정화제의 예는 파클리탁셀, 빈데신 술페이트, 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-8'-노르빈카류코블라스틴, 도세탁솔, 리족신, 돌라스타틴, 미보불린 이세티오네이트, 아우리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토피신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐) 벤젠 술폰아미드, 안히드로빈블라스틴, TDX258, 에포틸론 (예를 들어 미국 특허 번호 6,284,781 및 6,288,237 참조) 및 BMS188797을 포함한다. 한 예에서, 에포틸론은 미세관 억제제/미세관-안정화제에 포함되지 않는다.
토포이소머라제 억제제의 일부 예는 토포테칸, 하이캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소-벤질리덴-카르트레우신, 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2-(6H) 프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디히드로-9-히드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':b,7]-인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)디온, 루르토테칸, 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)캄프토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데옥시-에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-히드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카르바졸-1-카르복스아미드, 아술라크린, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-히드로옥시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시벤조[c]-페난트리디늄, 6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-de]아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)에틸아미노]-7-메톡시-9-옥소-9H-티오크산텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카르복스아미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-히드록시-7H-인데노[2,1-c] 퀴놀린-7-온, 및 디메스나이다.
유사분열 키네신, 특히 인간 유사분열 키네신 KSP의 억제제의 예는 공개 WO03/039460, WO03/050064, WO03/050122, WO03/049527, WO03/049679, WO03/049678, WO04/039774, WO03/079973, WO03/099211, WO03/105855, WO03/106417, WO04/037171, WO04/058148, WO04/058700, WO04/126699, WO05/018638, WO05/019206, WO05/019205, WO05/018547, WO05/017190, US2005/0176776에 기재되어 있다. 한 실시양태에서 유사분열 키네신의 억제제는 KSP의 억제제, MKLP1의 억제제, CENP-E의 억제제, MCAK의 억제제 및 Rab6-KIFL의 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"히스톤 데아세틸라제 억제제"의 예는 SAHA, TSA, 옥삼플라틴, PXD101, MG98 및 스크립타이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 히스톤 데아세틸라제 억제제에 대한 추가 언급은 하기 문헌 [Miller, T.A. et al. J. Med. Chem. 46(24):5097-5116 (2003)]에서 찾아볼 수 있다.
"유사분열 진행에 수반되는 키나제의 억제제"는 오로라 키나제의 억제제, 폴로-유사 키나제의 억제제 (PLK; 특히 PLK-1의 억제제), bub-1의 억제제 및 bub-R1의 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "오로라 키나제 억제제"의 예는 VX-680 (토자세르팁)이다.
"항증식제"는 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오티드, 예컨대 G3139, ODN698, GEM231 및 INX3001, 및 항대사물, 예컨대 에노시타빈, 카르모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카페시타빈, 갈로시타빈, 시타라빈 옥포스페이트, 포스테아빈 소듐 수화물, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시시티딘, N-[5-(2,3-디히드로-벤조푸릴)술포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노-헵토피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테이나시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-3H-피리미디노[5,4-b][1,4]티아진-6-일-(S)-에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카르바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1,11-디아자테트라시클로(7.4.1.0.0)-테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일 아세트산 에스테르, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오니나제, 2'-시아노-2'-데옥시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노 푸라노실 시토신, 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존 및 트라스투주맙을 포함한다.
모노클로날 항체 표적화된 치료제의 예는 암 세포 특이적 또는 표적 세포 특이적 모노클로날 항체에 부착된 세포독성제 또는 방사성동위원소를 갖는 치료제를 포함한다. 예는 벡사르를 포함한다.
"HMG-CoA 리덕타제 억제제"는 3-히드록시-3-메틸글루타릴-CoA 리덕타제의 억제제를 지칭한다. 사용될 수 있는 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 예는 로바스타틴 (메바코르(MEVACOR)®; 미국 특허 번호 4,231,938, 4,294,926 및 4,319,039 참조), 심바스타틴 (조코르(ZOCOR)®; 미국 특허 번호 4,444,784, 4,820,850 및 4,916,239 참조), 프라바스타틴 (프라바콜(PRAVACHOL)®; 미국 특허 번호 4,346,227, 4,537,859, 4,410,629, 5,030,447 및 5,180,589 참조), 플루바스타틴 (레스콜(LESCOL)®; 미국 특허 번호 5,354,772, 4,911,165, 4,929,437, 5,189,164, 5,118,853, 5,290,946 및 5,356,896 참조), 아토르바스타틴 (리피토르(LIPITOR)®; 미국 특허 번호 5,273,995, 4,681,893, 5,489,691 및 5,342,952 참조), 로수바스타틴 (크레스토르(CRESTOR)® 미국 재등록 특허 RE37,314) 및 세리바스타틴 (리바스타틴 및 베이콜(BAYCHOL)®로도 공지됨; 미국 특허 번호 5,177,080 참조)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 이들 및 추가의 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 구조 화학식은 문헌 [M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 February 1996)]의 87면 및 미국 특허 번호 4,782,084 및 4,885,314에 기재되어 있다. 본원에 사용된 용어 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 모든 제약상 허용되는 락톤 및 개방-산 형태 (즉, 락톤 고리가 개방되어 유리 산을 형성하는 경우), 뿐만 아니라 HMG-CoA 리덕타제 억제 활성을 갖는 화합물의 염 및 에스테르 형태를 포함하며, 따라서 이러한 염, 에스테르, 개방-산 및 락톤 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
"프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제"는 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 (FPTase), 게라닐게라닐-단백질 트랜스퍼라제 유형 I (GGPTase-I) 및 게라닐게라닐-단백질 트랜스퍼라제 유형-II (GGPTase-II, 또한 Rab GGPTase로 불림)를 포함한 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 효소 중 임의의 하나 또는 임의의 조합을 억제하는 화합물을 지칭한다.
프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제의 예는 하기 공개 및 특허에서 찾아볼 수 있다: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, 미국 특허 번호 5,420,245, 5,523,430, 5,532,359, 5,510,510, 5,589,485 및 5,602,098, 유럽 특허 공개 0 618 221, 유럽 특허 공개 0 675 112, 유럽 특허 공개 0 604 181, 유럽 특허 공개 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, 미국 특허 번호 5,661,152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, 미국 특허 번호 5,571,792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, 및 미국 특허 번호 5,532,359. 혈관신생에 대한 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제의 역할의 예에 대해서는 문헌 [European J. of Cancer, Vol. 35, No. 9, pp.1394-1401 (1999)]을 참조한다.
"혈관신생 억제제"는 메카니즘에 상관없이, 새로운 혈관의 형성을 억제하는 화합물을 지칭한다. 혈관신생 억제제의 예는 티로신 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 수용체 Flt-1 (VEGFR1) 및 Flk-1/KDR (VEGFR2)의 억제제, 표피-유래, 섬유모세포-유래 또는 혈소판 유래 성장 인자의 억제제, MMP (매트릭스 메탈로프로테아제) 억제제, 인테그린 차단제, 인터페론-α, 인터류킨-12, 펜토산 폴리술페이트, 시클로옥시게나제 억제제, 예컨대 비스테로이드성 항염증제 (NSAID), 예컨대 아스피린 및 이부프로펜, 뿐만 아니라 선택적 시클로옥시-게나제-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브 및 로페콕시브 (PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, p.573 (1990); Anat. Rec., Vol. 238, p. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p. 83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p.107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p. 105 (1997); Cancer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, p. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116 (1999)), 스테로이드성 항염증제 (예컨대 코르티코스테로이드, 미네랄로코르티코이드, 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드, 베타메타손), 카르복시아미도트리아졸, 콤브레타스타틴 A-4, 스쿠알라민, 6-O-클로로아세틸-카르보닐)-푸마길롤, 탈리도미드, 안지오스타틴, 트로포닌-1, 안지오텐신 II 길항제 (문헌 [Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)] 참조), 및 VEGF에 대한 항체 (문헌 [Nature Biotechnology, Vol. 17, pp.963-968 (October 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-844 (1993)]; WO 00/44777; 및 WO 00/61186 참조)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
혈관신생을 조정하거나 억제하고 또한 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 다른 치료제는 응고 및 섬유소용해 시스템을 조정하거나 억제하는 작용제를 포함한다 (문헌 [Clin. Chem. La. Med. 38:679-692 (2000)]에서의 검토 참조). 응고 및 섬유소용해 경로를 조정하거나 억제하는 이러한 작용제의 예는 헤파린 (문헌 [Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)] 참조), 저분자량 헤파린 및 카르복시펩티다제 U 억제제 (활성 트롬빈 활성화가능한 섬유소용해 억제제 [TAFIa]의 억제제로도 공지됨) (문헌 [Thrombosis Res. 101:329-354 (2001)] 참조)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. TAFIa 억제제는 미국 일련 번호 60/310,927 (2001년 8월 8일에 출원됨) 및 60/349,925 (2002년 1월 18일에 출원됨)에 기재되었다.
"세포 주기 체크포인트를 방해하는 작용제"는 세포 주기 체크포인트 신호를 전달하는 단백질 키나제를 억제함으로써 암 세포를 DNA 손상 작용제에 대해 감작화시키는 화합물을 지칭한다. 이러한 작용제는 ATR, ATM, CHK1 및 CHK2 키나제의 억제제 및 cdk 및 cdc 키나제 억제제를 포함하고, 구체적으로 7-히드록시스타우로스포린, 플라보피리돌, CYC202 (시클라셀) 및 BMS-387032에 의해 예시된다.
"수용체 티로신 키나제 (RTK)를 방해하는 작용제"는 RTK를 억제하고 이에 따라 종양발생 및 종양 진행에 수반되는 메카니즘을 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 작용제는 c-Kit, Eph, PDGF, Flt3 및 c-Met의 억제제를 포함한다. 추가의 작용제는 문헌 [Bume-Jensen and Hunter, Nature, 411:355-365, 2001]에 기재된 바와 같은 RTK의 억제제를 포함한다.
"세포 증식 및 생존 신호전달 경로의 억제제"는 세포 표면 수용체의 하류 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 작용제는 세린/트레오닌 키나제의 억제제 (WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140, US 2004-0116432, WO 02/083138, US 2004-0102360, WO 03/086404, WO 03/086279, WO 03/086394, WO 03/084473, WO 03/086403, WO 2004/041162, WO 2004/096131, WO 2004/096129, WO 2004/096135, WO 2004/096130, WO 2005/100356, WO 2005/100344, US 2005/029941, US 2005/44294, US 2005/43361, 60/734188, 60/652737, 60/670469에 기재된 바와 같은 Akt의 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않음), Raf 키나제의 억제제 (예를 들어, BAY-43-9006), MEK의 억제제 (예를 들어, CI-1040 및 PD-098059), mTOR의 억제제 (예를 들어, 와이어쓰 CCI-779) 및 PI3K의 억제제 (예를 들어, LY294002)를 포함한다.
상기 기재된 바와 같이, NSAID와의 조합은 강력한 COX-2 억제제인 NSAID의 사용에 관한 것이다. 본 명세서의 목적상, NSAID는 세포 또는 마이크로솜 검정에 의해 측정시 COX-2 억제에 대한 IC50 1μM 이하를 갖는 경우에 강력하다.
본 발명은 또한 선택적 COX-2 억제제인 NSAID와의 조합을 포괄한다. 본 명세서의 목적상, COX-2의 선택적 억제제인 NSAID는 세포 또는 마이크로솜 검정에 의해 평가된 COX-1에 대한 IC50 대비 COX-2에 대한 IC50의 비에 의해 측정시, COX-1에 비해 COX-2를 억제하는 특이성이 적어도 100배인 것으로 정의된다. 이러한 화합물은 미국 특허 5,474,995, 미국 특허 5,861,419, 미국 특허 6,001,843, 미국 특허 6,020,343, 미국 특허 5,409,944, 미국 특허 5,436,265, 미국 특허 5,536,752, 미국 특허 5,550,142, 미국 특허 5,604,260, 미국 특허 5,698,584, 미국 특허 5,710,140, WO 94/15932, 미국 특허 5,344,991, 미국 특허 5,134,142, 미국 특허 5,380,738, 미국 특허 5,393,790, 미국 특허 5,466,823, 미국 특허 5,633,272 및 미국 특허 5,932,598에 개시된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 치료 방법에 특히 유용한 COX-2의 억제제는 3-페닐-4-(4-(메틸술포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논; 및 5-클로로-3-(4-메틸술포닐)-페닐-2-(2-메틸-5-피리디닐)피리딘; 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
COX-2의 특이적 억제제로서 기재되었으며 따라서 본 발명에 유용한 화합물은 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 로페콕시브, 에토리콕시브, 파레콕시브, 벡스트라(BEXTRA)® 및 셀레브렉스(CELEBREX)® 또는 그의 제약상 허용되는 염.
혈관신생 억제제의 다른 예는 엔도스타틴, 우크라인, 란피르나제, IM862, 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-1-옥사스피로[2,5]옥트-6-일(클로로아세틸)카르바메이트, 아세틸디나날린, 5-아미노-1-[[3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)페닐]메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, CM101, 스쿠알라민, 콤브레타스타틴, RPI4610, NX31838, 황산화 만노펜타오스 포스페이트, 7,7-(카르보닐-비스[이미노-N-메틸-4,2-피롤로카르보닐이미노[N-메틸-4,2-피롤]-카르보닐이미노]-비스-(1,3-나프탈렌 디술포네이트), 및 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸렌]-2-인돌리논 (SU5416)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
상기 사용된 "인테그린 차단제"는 αvβ3 인테그린에 대한 생리학적 리간드의 결합을 선택적으로 길항하거나, 억제하거나 또는 상쇄시키는 화합물, αvβ5 인테그린에 대한 생리학적 리간드의 결합을 선택적으로 길항하거나, 억제하거나 또는 상쇄시키는 화합물, αvβ3 인테그린 및 αvβ5 인테그린 둘 다에 대한 생리학적 리간드의 결합을 길항하거나, 억제하거나 또는 상쇄시키는 화합물, 및 모세관 내피 세포 상에서 발현되는 특정한 인테그린(들)의 활성을 길항하거나, 억제하거나 또는 상쇄시키는 화합물을 지칭한다. 상기 용어는 또한 αvβ6, αvβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 및 α6β4 인테그린의 길항제를 지칭한다. 상기 용어는 또한 αvβ3, αvβ5, αvβ6, αvβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 및 α6β4 인테그린의 임의의 조합의 길항제를 지칭한다.
티로신 키나제 억제제의 일부 구체적 예는 N-(트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복스아미드, 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸리데닐)인돌린-2-온, 17-(알릴아미노)-17-데메톡시겔다나마이신, 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시-6-[3-(4-모르폴리닐)프로폭실]퀴나졸린, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-헥사히드로-10-(히드록시메틸)-10-히드록시-9-메틸-9,12-에폭시-1H-디인돌로[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]피롤로[3,4-i][1,6]벤조디아조신-1-온, SH268, 게니스테인, STI571, CEP2563, 4-(3-클로로페닐아미노)-5,6-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘메탄 술포네이트, 4-(3-브로모-4-히드록시페닐)아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린, 4-(4'-히드록시페닐)아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린, SU6668, STI571A, N-4-클로로페닐-4-(4-피리딜메틸)-1-프탈라진아민, 및 EMD121974를 포함한다.
항암 화합물 이외의 화합물과의 조합이 또한 본 발명의 방법에 포괄된다. 예를 들어, PPAR-γ (즉, PPAR-감마) 효능제 및 PPAR-δ (즉, PPAR-델타) 효능제와 본 발명의 청구된 화합물의 조합은 특정 악성종양의 치료에 유용하다. PPAR-γ 및 PPAR-δ는 핵 퍼옥시솜 증식자-활성화된 수용체 γ 및 δ이다. 내피 세포 상의 PPAR-γ의 발현 및 그의 혈관신생에의 관여는 문헌에 보고되었다 (문헌 [J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998; 31:909-913; J. Biol. Chem. 1999; 274:9116-9121; Invest. Ophthalmol Vis. Sci. 2000; 41:2309-2317] 참조). 보다 최근에, PPAR-γ 효능제는 시험관내에서 VEGF에 대한 혈관신생 반응을 억제하는 것으로 제시되었고; 트로글리타존 및 로시글리타존 말레에이트 둘 다는 마우스에서 망막 신생혈관화의 발생을 억제한다 (Arch. Ophthamol. 2001; 119: 709-717). PPAR-γ 효능제 및 PPAR-γ/α 효능제의 예는 티아졸리딘디온 (예컨대 DRF2725, CS-011, 트로글리타존, 로시글리타존, 및 피오글리타존), 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501, MCC-555, GW2331, GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, 2-[(5,7-디프로필-3-트리플루오로메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일)옥시]-2-메틸프로피온산 (USSN 09/782,856에 개시됨), 및 2(R)-7-(3-(2-클로로-4-(4-플루오로페녹시)페녹시)프로폭시)-2-에틸크로만-2-카르복실산 (USSN 60/235,708 및 60/244,697에 개시됨)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 예는 암의 치료를 위한 유전자 요법과 조합된 본원에 개시된 화합물의 용도이다. 암을 치료하기 위한 유전적 전략의 개관을 위해 문헌 [Hall et al., (Am. J. Hum. Genet. 61:785-789, 1997) 및 Kufe et al., (Cancer Medicine, 5th Ed, pp 876-889, BC Decker, Hamilton 2000)]을 참조한다. 유전자 요법은 임의의 종양 억제 유전자를 전달하는데 사용될 수 있다. 이러한 유전자의 예는 재조합 바이러스-매개 유전자 전달을 통해 전달될 수 있는 p53 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,069,134 참조), uPA/uPAR 길항제 ("Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice," Gene Therapy, August 1998;5(8):1105-13), 및 인터페론 감마 (J. Immunol. 2000;164:217-222)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 고유 다중약물 내성 (MDR), 특히 수송체 단백질의 높은 수준의 발현과 연관된 MDR의 억제제와 조합되어 투여될 수 있다. 이러한 MDR 억제제는 p-당단백질 (P-gp)의 억제제, 예컨대 LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853 및 PSC833 (발스포다르)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 방사선 요법과 함께, 본 발명의 화합물의 사용으로부터 초래될 수 있는 오심 또는 구토, 예컨대 급성, 지연, 후기 및 예기 구토를 치료하기 위한 항구토제와 함께 사용될 수 있다. 구토의 예방 또는 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 다른 항구토제, 특히 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 5HT3 수용체 길항제, 예컨대 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론 및 자티세트론, GABAB 수용체 효능제, 예컨대 바클로펜, 코르티코스테로이드, 예컨대 데카드론 (덱사메타손), 케나로그, 아리스토코르트, 나살리드, 프레페리드, 베네코르텐 또는 미국 특허 번호 2,789,118, 2,990,401, 3,048,581, 3,126,375, 3,929,768, 3,996,359, 3,928,326 및 3,749,712에 개시된 다른 것, 항도파민제, 예컨대 페노티아진 (예를 들어 프로클로르페라진, 플루페나진, 티오리다진 및 메소리다진), 메토클로프라미드 또는 드로나비놀과 함께 사용될 수 있다. 또 다른 예에서, 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 5HT3 수용체 길항제 및 코르티코스테로이드로부터 선택된 항구토제와의 공동 요법이 본 발명의 화합물의 투여시에 초래될 수 있는 구토의 치료 또는 예방을 위해 개시된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용되는 뉴로키닌-1 수용체 길항제는, 예를 들어 미국 특허 번호 5,162,339, 5,232,929, 5,242,930, 5,373,003, 5,387,595, 5,459,270, 5,494,926, 5,496,833, 5,637,699, 5,719,147; 유럽 특허 공개 번호 EP 0 360 390, 0 394 989, 0 428 434, 0 429 366, 0 430 771, 0 436 334, 0 443 132, 0 482 539, 0 498 069, 0 499 313, 0 512 901, 0 512 902, 0 514 273, 0 514 274, 0 514 275, 0 514 276, 0 515 681, 0 517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 558 156, 0 577 394, 0 585 913,0 590 152, 0 599 538, 0 610 793, 0 634 402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0 699 674, 0 707 006, 0 708 101, 0 709 375, 0 709 376, 0 714 891, 0 723 959, 0 733 632 및 0 776 893; PCT 국제 특허 공개 번호 WO 90/05525, 90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/02461, 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/05181, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942 및 97/21702; 및 영국 특허 공개 번호 2 266 529, 2 268 931, 2 269 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2 293 168, 2 293 169, 및 2 302 689에 충분히 기재되어 있다. 이러한 화합물의 제조는 상기 언급된 특허 및 공개에 충분히 기재되어 있으며, 이들은 본원에 참조로 포함된다.
한 예에서, 본 발명의 화합물과 함께 사용되는 뉴로키닌-1 수용체 길항제는 미국 특허 번호 5,719,147에 기재되어 있는 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)모르폴린 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 또한 빈혈의 치료에 유용한 작용제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 빈혈 치료제는, 예를 들어 연속 적혈구생성 수용체 활성화제 (예컨대 에포에틴 알파)이다.
본 발명의 화합물은 또한 호중구감소증의 치료에 유용한 작용제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 호중구감소증 치료제는, 예를 들어 호중구의 생산 및 기능을 조절하는 조혈 성장 인자, 예컨대 인간 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF)이다. G-CSF의 예는 필그라스팀을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 면역-증진 약물, 예컨대 레바미솔, 이소프리노신 및 자닥신과 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 생체이물, 퀴니딘, 티라민, 케토코나졸, 테스토스테론, 퀴닌, 메티라폰, 카페인, 페넬진, 독소루비신, 트롤레안도마이신, 시클로벤자프린, 에리트로마이신, 코카인, 푸라필린, 시메티딘, 덱스트로메토르판, 리토나비르, 인디나비르, 암프레나비르, 딜티아젬, 테르페나딘, 베라파밀, 코르티솔, 이트라코나졸, 미베프라딜, 네파조돈 및 넬피나비르를 포함한 P450 억제제와 조합되어 암을 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 시클로스포린 A, PSC833, GF120918, 크레모포르EL, 푸미트레모르긴 C, Ko132, Ko134, 이레사, 이마트닙 메실레이트, EKI-785, Cl1033, 노보비오신, 디에틸스틸베스트롤, 타목시펜, 레스페르핀, VX-710, 트리프로스타틴 A, 플라보노이드, 리토나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 오메프라졸, 퀴니딘, 베라파밀, 테르페나딘, 케토코나졸, 니피데핀, FK506, 아미오다론, XR9576, 인디나비르, 암프레나비르, 코르티솔, 테스토스테론, LY335979, OC144-093, 에리트로마이신, 빈크리스틴, 디곡신 및 탈리놀롤을 포함한 Pgp 및/또는 BCRP 억제제와 조합되어 암을 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비스포스포네이트 (비스포스포네이트, 디포스포네이트, 비스포스폰산 및 디포스폰산을 포함하는 것으로 이해됨)와 조합되어 골암을 포함한 암을 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다. 비스포스포네이트의 예는 에티드로네이트 (디드로넬), 파미드로네이트 (아레디아), 알렌드로네이트 (포사맥스), 리세드로네이트 (악토넬), 졸레드로네이트 (조메타), 이반드로네이트 (보니바), 인카드로네이트 또는 시마드로네이트, 클로드로네이트, EB-1053, 미노드로네이트, 네리드로네이트, 피리드로네이트 및 틸루드로네이트, 및 그의 임의의 및 모든 제약상 허용되는 염, 유도체, 수화물 및 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 아로마타제 억제제와 조합되어 유방암을 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다. 아로마타제 억제제의 예는 아나스트로졸, 레트로졸 및 엑세메스탄을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 siRNA 치료제와 조합되어 암을 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 γ-세크레타제 억제제 및/또는 NOTCH 신호전달의 억제제와 조합되어 투여될 수 있다. 이러한 억제제는 WO 01/90084, WO 02/30912, WO 01/70677, WO 03/013506, WO 02/36555, WO 03/093252, WO 03/093264, WO 03/093251, WO 03/093253, WO 2004/039800, WO 2004/039370, WO 2005/030731, WO 2005/014553, USSN 10/957,251, WO 2004/089911, WO 02/081435, WO 02/081433, WO 03/018543, WO 2004/031137, WO 2004/031139, WO 2004/031138, WO 2004/101538, WO 2004/101539 및 WO 02/47671에 기재된 화합물 (LY-450139 포함)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 PARP 억제제와 조합되어 암을 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 하기 치료제와 조합되어 암을 치료하는데 유용할 수 있다: 펨브롤리주맙 (키트루다(Keytruda)®), 아바렐릭스 (플레낙시스 데포(Plenaxis depot)®); 알데스류킨 (프로킨(Prokine)®); 알데스류킨 (프로류킨(Proleukin)®); 알렘투주맙 (캄파트(Campath)®); 알리트레티노인 (판레틴(Panretin)®); 알로퓨리놀 (질로프림(Zyloprim)®); 알트레타민 (헥살렌(Hexalen)®); 아미포스틴 (에티올(Ethyol)®); 아나스트로졸 (아리미덱스(Arimidex)®); 삼산화비소 (트리세녹스(Trisenox)®); 아스파라기나제 (엘스파르(Elspar)®); 아자시티딘 (비다자(Vidaza)®); 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)®); 벡사로텐 캡슐 (탈그레틴(Targretin)®); 벡사로텐 겔 (탈그레틴®); 블레오마이신 (블레녹산(Blenoxane)®); 보르테조밉 (벨케이드(Velcade)®); 정맥내 부술판 (부술펙스(Busulfex)®); 경구 부술판 (밀레란(Myleran)®); 칼루스테론 (메토사르브(Methosarb)®); 카페시타빈 (젤로다(Xeloda)®); 카르보플라틴 (파라플라틴(Paraplatin)®); 카르무스틴 (BCNU®, 비크뉴(BiCNU)®); 카르무스틴 (글리아델(Gliadel)®); 폴리페프로산 20 임플란트를 포함하는 카르무스틴 (글리아델 웨이퍼(Gliadel Wafer)®); 셀레콕시브 (셀레브렉스(Celebrex)®); 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)®); 클로람부실 (류케란(Leukeran)®); 시스플라틴 (플라티놀(Platinol)®); 클라드리빈 (류스타틴(Leustatin)®, 2-CdA®); 클로파라빈 (클로라르(Clolar)®); 시클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan)®, 네오사르(Neosar)®); 시클로포스파미드 (시톡산 주사®); 시클로포스파미드 (시톡산 정제®); 시타라빈 (시토사르-U(Cytosar-U)®); 시타라빈 리포솜 (데포사이트(DepoCyt)®); 다카르바진 (DTIC-돔(DTIC-Dome)®); 닥티노마이신, 악티노마이신 D (코스메겐(Cosmegen)®); 다르베포에틴 알파 (아라네스프(Aranesp)®); 다우노루비신 리포솜 (다우녹솜(DanuoXome)®); 다우노루비신, 다우노마이신 (다우노루비신(Daunorubicin)®); 다우노루비신, 다우노마이신 (세루비딘(Cerubidine)®); 데니류킨 디프티톡스 (온탁(Ontak)®); 덱스라족산 (지네카드(Zinecard)®); 도세탁셀 (탁소테레(Taxotere)®); 독소루비신 (아드리아마이신 PFS(Adriamycin PFS)®); 독소루비신 (아드리아마이신(Adriamycin)®, 루벡스(Rubex)®); 독소루비신 (아드리아마이신 PFS 주사®); 독소루비신 리포솜 (독실(Doxil)®); 드로모스타놀론 프로피오네이트 (드로모스타놀론(Dromostanolone)®); 드로모스타놀론 프로피오네이트 (마스테론(Masterone) 주사®); 엘리엇(Elliott) B 용액 (엘리엇 B 용액®); 에피루비신 (엘렌스(Ellence)®); 에포에틴 알파 (에포겐(epogen)®); 에를로티닙 (타르세바(Tarceva)®); 에스트라무스틴 (엠사이트(Emcyt)®); 에토포시드 포스페이트 (에토포포스(Etopophos)®); 에토포시드, VP-16 (베페시드(Vepesid)®); 엑세메스탄 (아로마신(Aromasin)®); 필그라스팀 (뉴포젠(Neupogen)®); 플록수리딘 (동맥내) (FUDR®); 플루다라빈 (플루다라(Fludara)®); 플루오로우라실, 5-FU (아드루실(Adrucil)®); 풀베스트란트 (파슬로덱스(Faslodex)®); 게피티닙 (이레사(Iressa)®); 겜시타빈 (겜자르(Gemzar)®); 겜투주맙 오조가미신 (밀로타르그(Mylotarg)®); 고세렐린 아세테이트 (졸라덱스 임플란트(Zoladex Implant)®); 고세렐린 아세테이트 (졸라덱스(Zoladex)®); 히스트렐린 아세테이트 (히스트렐린 임플란트(Histrelin implant)®); 히드록시우레아 (히드레아(Hydrea)®); 이브리투모맙 티욱세탄 (제발린(Zevalin)®); 이다루비신 (이다마이신(Idamycin)®); 이포스파미드 (이펙스(IFEX)®); 이마티닙 메실레이트 (글리벡(Gleevec)®); 인터페론 알파 2a (로페론 A(Roferon A)®); 인터페론 알파-2b (인트론 A(Intron A)®); 이리노테칸 (캄프토사르(Camptosar)®); 레날리도미드 (레블리미드(Revlimid)®); 레트로졸 (페마라(Femara)®); 류코보린 (웰코보린(Wellcovorin)®, 류코보린(Leucovorin)®); 류프롤리드 아세테이트 (엘리가드(Eligard)®); 레바미솔 (에르가미솔(Ergamisol)®); 로무스틴, CCNU (CeeBU®); 메클로레타민, 질소 머스타드 (머스타르겐(Mustargen)®); 메게스트롤 아세테이트 (메게이스(Megace)®); 멜팔란, L-PAM (알케란(Alkeran)®); 메르캅토퓨린, 6-MP (퓨린톨(Purinethol)®); 메스나 (메스넥스(Mesnex)®); 메스나 (메스넥스 tabs®); 메토트렉세이트 (메토트렉세이트(Methotrexate)®); 메톡살렌 (우바덱스(Uvadex)®); 미토마이신 C (뮤타마이신(Mutamycin)®); 미토탄 (리소드렌(Lysodren)®); 미톡산트론 (노반트론(Novantrone)®); 난드롤론 펜프로피오네이트 (듀라볼린-50(Durabolin-50)®); 넬라라빈 (아라논(Arranon)®); 노페투모맙 (베르루마(Verluma)®); 오프렐베킨 (뉴메가(Neumega)®); 옥살리플라틴 (엘록사틴(Eloxatin)®); 파클리탁셀 (팍센(Paxene)®); 파클리탁셀 (탁솔(Taxol)®); 파클리탁셀 단백질-결합 입자 (아브락산(Abraxane)®); 팔리페르민 (케피반스(Kepivance)®); 파미드로네이트 (아레디아(Aredia)®); 페가데마제 (아다겐(Adagen) (페가데마제 보빈(Pegademase Bovine)®); 페가스파르가제 (온카스파르(Oncaspar)®); 페그필그라스팀 (뉴라스타(Neulasta)®); 페메트렉세드 디소듐 (알림타(Alimta)®); 펜토스타틴 (니펜트(Nipent)®); 피포브로만 (베르사이트(Vercyte)®); 플리카마이신, 미트라마이신 (미트라신(Mithracin)®); 포르피머 소듐 (포토프린(Photofrin)®); 프로카르바진 (마툴란(Matulane)®); 퀴나크린 (아타브린(Atabrine)®); 라스부리카제 (엘리텍(Elitek)®); 리툭시맙 (리툭산(Rituxan)®); 리다포롤리무스; 사르그라모스팀 (류킨(Leukine)®); 사르그라모스팀 (프로킨(Prokine)®); 소라페닙 (넥사바르(Nexavar)®); 스트렙토조신 (자노사르(Zanosar)®); 수니티닙 말레에이트 (수텐트(Sutent)®); 활석 (스클레로솔(Sclerosol)®); 타목시펜 (놀바덱스(Nolvadex)®); 테모졸로미드 (테모다르(Temodar)®); 테니포시드, VM-26 (부몬(Vumon)®); 테스토락톤 (테슬락(Teslac)®); 티오구아닌, 6-TG (티오구아닌(Thioguanine)®); 티오테파 (티오플렉스(Thioplex)®); 토포테칸 (하이캄틴(Hycamtin)®); 토레미펜 (파레스톤(Fareston)®); 토시투모맙 (벡사르(Bexxar)®); 토시투모맙/I-131 토시투모맙 (벡사르®); 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)®); 트레티노인, ATRA (베사노이드(Vesanoid)®); 우라실 머스타드 (우라실 머스타드 캡슐(Uracil Mustard Capsules)®); 발루비신 (발스타(Valstar)®); 빈블라스틴 (벨반(Velban)®); 빈크리스틴 (온코빈(Oncovin)®); 비노렐빈 (나벨빈(Navelbine)®); 보리노스타트 (졸린자(Zolinza)®) 및 졸레드로네이트 (조메타(Zometa)®).
한 예에서, 제2 화합물로서 사용되는 혈관신생 억제제는 티로신 키나제 억제제, 표피-유래 성장 인자의 억제제, 섬유모세포-유래 성장 인자의 억제제, 혈소판 유래 성장 인자의 억제제, MMP (매트릭스 메탈로프로테아제) 억제제, 인테그린 차단제, 인터페론-α, 인터류킨-12, 펜토산 폴리술페이트, 시클로옥시게나제 억제제, 카르복시아미도트리아졸, 콤브레타스타틴 A-4, 스쿠알라민, 6-O-클로로아세틸-카르보닐)-푸마길롤, 탈리도미드, 안지오스타틴, 트로포닌-1, 또는 VEGF에 대한 항체로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 조정제는 타목시펜 또는 랄록시펜이다.
따라서, 본 발명의 범주는 본 발명에 청구된 화합물과 에스트로겐 수용체 조정제, 안드로겐 수용체 조정제, 레티노이드 수용체 조정제, 세포독성제/세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제 억제제, 혈관신생 억제제, PPAR-γ 효능제, PPAR-δ 효능제, 고유 다중약물 내성 억제제, 항구토제, 빈혈의 치료에 유용한 작용제, 호중구감소증의 치료에 유용한 작용제, 면역-증진 약물, 세포 증식 및 생존 신호전달의 억제제, 비스포스포네이트, 아로마타제 억제제, siRNA 치료제, γ-세크레타제 및/또는 NOTCH 억제제, 수용체 티로신 키나제 (RTK)를 방해하는 작용제, 세포 주기 체크포인트를 방해하는 작용제 및 상기 열거된 임의의 치료제로부터 선택된 제2 화합물과의 조합의 사용을 포괄한다.
치료 유효량의 본 발명의 화합물을 방사선 요법과 조합하여 및/또는 에스트로겐 수용체 조정제, 안드로겐 수용체 조정제, 레티노이드 수용체 조정제, 세포독성제/세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제 억제제, 혈관신생 억제제, PPAR-γ 효능제, PPAR-δ 효능제, 고유 다중약물 내성의 억제제, 항구토제, 빈혈의 치료에 유용한 작용제, 호중구감소증의 치료에 유용한 작용제, 면역-증진 약물, 세포 증식 및 생존 신호전달의 억제제, 비스포스포네이트, 아로마타제 억제제, siRNA 치료제, γ-세크레타제 및/또는 NOTCH 억제제, 수용체 티로신 키나제 (RTK)를 방해하는 작용제, 세포 주기 체크포인트를 방해하는 작용제 및 상기 열거된 임의의 치료제로부터 선택된 제2 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 또한 본 발명의 범주에 포함된다.
그리고 본 발명의 또 다른 예는 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 파클리탁셀 또는 트라스투주맙과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이다.
본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 COX-2 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 추가로 포괄한다.
본원에 개시된 치료 조합물은 특정한 질환 또는 상태 (예를 들어, 세포-증식 장애)의 예방, 치료, 제어, 호전 또는 위험 감소에 사용되는 다른 항암제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 다른 활성제와 조합되어 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 본원에 개시된 화합물이 유용한 특정한 질환 또는 상태의 예방, 치료, 제어, 호전 또는 위험의 감소에 사용하기 위한 1종 이상의 다른 항암제와 조합된다. 이러한 다른 활성제는 이를 위해 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 본 개시내용의 화합물 전에, 그와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 에스트로겐 수용체 조정제, 안드로겐 수용체 조정제, 레티노이드 수용체 조정제, 세포독성제/세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제 억제제, 혈관신생 억제제, PPAR-γ 효능제, PPAR-δ 효능제, 세포 증식 및 생존 신호전달의 억제제, 비스포스포네이트, 아로마타제 억제제, siRNA 치료제, γ-세크레타제 및/또는 NOTCH 억제제, 수용체 티로신 키나제 (RTK)를 방해하는 작용제, 세포 주기 체크포인트를 방해하는 작용제 및 상기 열거된 임의의 치료제로부터 선택된 제2 화합물을 포함하는, 암을 치료하거나 예방하는데 유용한 제약 조성물을 포함한다.
임의의 가변기가 임의의 구성성분에서 1회 초과로 존재하는 경우, 각 경우에 그의 정의는 모든 다른 경우와 독립적이다. 또한, 치환기 및 가변기의 조합은 단지 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. 치환기로부터 고리계 내부로 그어진 선은 나타낸 선이 치환가능한 고리 원자 중 임의의 것에 부착될 수 있다는 것을 나타낸다. 고리계가 비시클릭인 경우, 결합은 비시클릭 모이어티의 어느 하나의 고리 상의 적합한 원자 중 임의의 것에 부착될 수 있는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물에 대한 치환기 및 치환 패턴은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택되어, 화학적으로 안정하고, 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 관련 기술분야에 공지된 기술뿐만 아니라 하기 제시된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공할 수 있는 것으로 이해된다. 치환기가 그 자체로 하나 초과의 기로 치환되는 경우, 안정한 구조가 생성되는 한, 이들 다수의 기가 동일한 탄소 상에 또는 상이한 탄소 상에 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, "임의로 치환된"은 명시된 기, 라디칼 또는 모이어티로의 임의적인 치환을 의미한다.
본 발명은 구조 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물뿐만 아니라 제약상 허용되는 염을 포함하고, 또한 유리 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 전구체로서 또는 다른 합성 조작에서 사용되는 경우에 제약상 허용되지 않는 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함한 제약상 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포괄되는 염기성 화합물의 염은, 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 제조되는 본 발명의 화합물의 비-독성 염을 지칭한다. 본 발명의 염기성 화합물의 대표적인 염은 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스피레이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 4-브로모벤젠술포네이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 시클로헥실아미도술포네이트, 시클로펜탄 프로피오네이트, 디에틸아세트산, 디글루코네이트, 디히드로클로라이드, 도데실술파네이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에탄술포네이트, 포름산, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소니코틴산, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 메탄술포네이트, 뮤케이트, 2-나프탈렌술포네이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 포스페이트/디포스페이트, 피멜산, 페닐프로피온산, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 술페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로메틸술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데코네이트, 발레레이트 등.
추가로, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 보유하는 경우에, 그의 적합한 제약상 허용되는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한 무기 염기로부터 유래된 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다.
염기성 시약, 예컨대 히드록시드, 카르보네이트, 히드로겐카르보네이트, 알콕시드 및 암모니아, 유기 염기 또는 대안적으로 염기성 아미노산과 함께, 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물은 안정한 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 임의로 치환된 암모늄 염을 형성한다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유래된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 시클릭 아민, 디시클로헥실 아민 및 염기성 이온-교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 오르니틴, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타몰, 트로메타민 등의 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸과 같은 디알킬 술페이트; 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 벤질 및 페네틸 브로마이드와 같은 아르알킬 할라이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
염을 형성할 수 있는 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물 (그의 입체이성질체 형태를 포함)로부터 약리학상 허용되는 염을 제조하는 것은 공지된 방법, 예를 들어 본 발명의 화합물을 등가량의 목적하는 산, 염기 등을 함유하는 용액과 혼합한 다음, 염을 여과하거나 용매를 증류하여 목적하는 염을 수집함으로써 수행된다. 본 발명의 화합물 및 그의 염은 용매, 예컨대 물, 에탄올 또는 글리세롤과 용매화물을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 측쇄의 치환기의 유형에 따라 동시에 산 부가염 및 염기와의 염을 형성할 수 있다.
본 발명은 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포괄한다. 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물에 존재하는 비대칭 중심은 모두 서로 독립적으로 (R) 배위 또는 (S) 배위를 가질 수 있다. 키랄 탄소에 대한 결합이 본 발명의 구조 화학식에서 직선으로 도시되는 경우에, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위 둘 다 및 이에 따른 거울상이성질체 둘 다 및 그의 혼합물이 화학식 내에 포괄되는 것으로 이해된다. 유사하게, 화합물 명칭이 키랄 탄소에 대한 키랄 지정 없이 언급되는 경우에, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위 둘 다 및 이에 따른 개별 거울상이성질체 및 그의 혼합물이 명칭에 포괄되는 것으로 이해된다. 특정 입체이성질체 또는 그의 혼합물의 생성은 이러한 입체이성질체 또는 혼합물이 수득되는 실시예에서 확인될 수 있지만, 이는 결코 본 발명의 범주 내에 모든 입체이성질체 및 그의 혼합물이 포함되는 것을 제한하지는 않는다.
본 발명은 모든 가능한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 2개 이상의 입체이성질체의 모든 비의 혼합물, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 따라서, 거울상이성질체는, 좌선성 및 우선성 대장체 둘 다로서의 거울상이성질체적으로 순수한 형태, 라세미체 형태, 및 2종의 거울상이성질체의 모든 비의 혼합물 형태로 본 발명의 대상이다. 시스/트랜스 이성질현상의 경우에, 본 발명은 시스 형태 및 트랜스 형태 둘 다, 뿐만 아니라 이들 형태의 모든 비의 혼합물을 포함한다. 개별 입체이성질체의 제조는, 원하는 경우에 통상의 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 혼합물의 분리, 합성을 위한 입체화학적으로 균일한 출발 물질의 사용 또는 입체선택적 합성에 의해 수행될 수 있다. 임의로, 유도체화는 입체이성질체의 분리 전에 수행될 수 있다. 입체이성질체의 혼합물의 분리는 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물의 합성 동안 중간 단계에서 수행될 수 있거나 또는 최종 라세미 생성물에 대해 수행될 수 있다. 절대 입체화학은, 필요한 경우에 공지된 배위의 입체생성 중심을 함유하는 시약을 사용하여 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물이 호변이성질체화가 가능한 경우에, 모든 개별 호변이성질체뿐만 아니라 그의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명은 모든 이러한 이성질체, 뿐만 아니라 염, 용매화물 (수화물 포함) 및 이러한 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 호변이성질체의 용매화된 염 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인공적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 구체적으로 및 일반적으로 기재된 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 주요한 수소 동위원소이다. 중수소 농축은 특정 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소를 제공할 수 있거나 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 동위원소-농축된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원에서 일반적인 방법 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 무정형 형태 및/또는 1종 이상의 결정질 형태로 존재할 수 있고, 이에 따라 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물의 이러한 모든 무정형 및 결정질 형태 및 그의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 추가로, 본 발명의 일부 화합물은 물과의 용매화물 (즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 이러한 용매화물 및 수화물, 특히 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물은 마찬가지로 비용매화된 형태 및 무수 형태와 함께 본 발명의 범주 내에 포괄된다.
본 발명은 구조 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물, 또는 본원에 기재되거나 청구된 임의의 다른 일반적 구조 화학식 또는 구체적 화합물을 포함하고, 화학식 또는 실시양태의 범주 내에 속하는 구체적 화합물 또는 화합물들을 포괄하도록 의도된다.
본 발명은 구조 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물뿐만 아니라 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 이러한 화합물의 용매화물 및 그의 용매화된 염 형태를 포함하며, 여기서 이러한 형태는 달리 명시되지 않는 한 가능하다.
본원에 나타낸 경우를 제외하고, "알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 알킬 기에 대해 통상적으로 사용되는 약어가 명세서 전반에 걸쳐 사용되며, 예를 들어 메틸은 "Me" 또는 CH3, 또는 말단 기로서 연장된 결합인 기호, 예를 들어
Figure pct00007
를 포함한 통상적인 약어에 의해 나타내어질 수 있고, 에틸은 "Et" 또는 CH2CH3에 의해 나타내어질 수 있고, 프로필은 "Pr" 또는 CH2CH2CH3에 의해 나타내어질 수 있고, 부틸은 "Bu" 또는 CH2CH2CH2CH3에 의해 나타내어질 수 있는 등이다. "C1-4 알킬" (또는 "C1-C4 알킬")은, 예를 들어 명시된 수의 탄소 원자를 갖는, 모든 이성질체를 포함한 선형 또는 분지형 쇄 알킬 기를 의미한다. 예를 들어, 구조
Figure pct00008
는 등가의 의미를 갖는다. C1-4 알킬은 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 포함한다. 어떠한 숫자도 명시되지 않은 경우에, 1-4개의 탄소 원자가 선형 또는 분지형 알킬 기에 대해 의도된다.
"CCH"는 CH에 삼중 결합된 탄소 원자를 지칭한다.
또한, 본 발명의 화합물에 존재하는 카르복실산 (-COOH) 또는 알콜 기의 경우에, 카르복실산 유도체의 제약상 허용되는 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸 또는 피발로일옥시메틸, 또는 알콜의 아실 유도체, 예컨대 O-아세틸, O-피발로일, O-벤조일 및 O-아미노아실이 사용될 수 있다. 지속-방출 또는 전구약물 제제로서 사용하기 위해 용해도 또는 가수분해 특징을 변형시키기 위한 관련 기술분야에 공지된 상기 에스테르 및 아실 기가 포함된다.
"셀라이트(Celite)®" (플루카) 디아토마이트는 규조토이고, "셀라이트"로 지칭될 수 있다.
"시클로알킬"은 약 3 내지 약 5개의 고리 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 고리계를 지칭한다. 모노시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸을 포함한다.
"헤테로사이클"은 적어도 1개의 고리 헤테로원자 및 적어도 1개의 고리 탄소 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 고리 모이어티를 지칭한다. 한 실시양태에서, 헤테로원자는 산소, 황 또는 질소이다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클은 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로시클릴 모이어티는 모노시클릭 및 멀티시클릭 (예를 들어, 비시클릭) 고리 모이어티 둘 다를 포함한다. 비시클릭 고리 모이어티는 융합된, 스피로사이클 및 가교된 비시클릭 고리를 포함하고, 고리 중 어느 하나에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 분자의 나머지에 부착된 고리는 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 비시클릭 헤테로사이클의 어느 하나의 고리는 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있다. 헤테로사이클은 고리 탄소 원자, 고리 산소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 헤테로사이클의 비제한적 예는 하기 기재된다.
"헤테로시클로알킬"은 탄소 원자 및 S, N 또는 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 안정한 시클릭 기를 지칭한다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 4개의 기, 예컨대 할로겐, CH3, CF3 또는 CF2H로 치환될 수 있다. 고리에 1개의 탄소-탄소 또는 1개의 탄소-질소 이중 결합을 갖는 5원 고리 (예를 들어, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐 등)가 용어 "헤테로시클로알킬" 내에 포괄된다.
"아릴"은 6 내지 14개의 고리 탄소 원자 또는 보다 구체적으로 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 포함하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리 모이어티를 지칭한다. 모노시클릭 아릴 고리는 페닐 및 나프틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 멀티시클릭 고리는 나프틸 및 비시클릭 고리를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 페닐은 C5-7시클로알킬 또는 C5-7시클로알케닐 고리에 융합된다. 아릴 기는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 결합은 임의의 고리의 임의의 탄소 원자를 통할 수 있다.
"헤테로아릴"은 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자 (여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 S, N 또는 O로부터 선택됨)를 포함하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리 모이어티를 지칭한다. 헤테로아릴 비시클릭 고리계는 하나 또는 둘 다의 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자 (여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 갖는 5-10원 방향족 고리계이다 ("5-10원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자 (여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 갖는 5-8원 방향족 고리계이다 ("5-8원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자 (여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 갖는 5-6원 방향족 고리계이다 ("5-6원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 헤테로아릴 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 예를 들어 비치환되거나 ("비치환된 헤테로아릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로아릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 비치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 치환된 5-14원 헤테로아릴이다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 비제한적으로 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 비제한적으로 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 비제한적으로 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 비제한적으로 테트라졸릴을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는 비제한적으로 피리디닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는 비제한적으로 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다. 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는 각각 비제한적으로 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로아릴 기는 비제한적으로 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 포함한다. 예시적인 5,6-비시클릭 헤테로아릴 기는 비제한적으로 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐 및 퓨리닐을 포함한다. 예시적인 6,6-비시클릭 헤테로아릴 기는 비제한적으로 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함한다.
"임의로 치환된"은 "비치환된 또는 치환된"을 지칭하고, 따라서 본원에 기재된 일반적 구조 화학식은 명시된 임의적인 치환기(들)를 함유하는 화합물뿐만 아니라 임의적인 치환기(들)를 함유하지 않는 화합물을 포괄한다. 각각의 치환기는 일반적 구조 화학식 정의 내에 존재할 때마다 독립적으로 정의된다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 1개 이상의 수소가 나타낸 기로부터 선택된 기로 대체되며, 단 기존 환경 하의 원자의 정상 원자가는 초과되지 않고, 치환은 안정한 화합물을 생성하는 것을 의미한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우에, 본 발명은 또한 언급된 염 형태에 추가로, 내부 염 또는 베타인 (쯔비터이온)을 포함한다. 염은 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 방법에 의해, 예를 들어 용매 또는 분산제 중에서 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 조합에 의해 또는 다른 염으로부터의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 낮은 생리학적 상용성으로 인해 제약에 사용하기에 직접적으로 적합하지는 않지만, 예를 들어 화학 반응을 위한 또는 생리학상 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물의 모든 염을 포함한다.
본 발명은 또한 전구약물 및 용매화물로서 작용하는, 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물의 유도체를 포함한다. 본 발명의 범주 내의 화합물로 생체내 전환되는 본 발명의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 전구약물 변형은 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 전구약물은, 환자에게 투여 후, 신체 내에서 정상적인 대사 또는 화학적 과정에 의해, 예컨대 혈액에서의 가수분해를 통해, 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물로 전환된다. 이러한 전구약물은 증진된 생체이용률, 조직 특이성 및/또는 세포 전달을 나타내어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물의 약물 흡수를 개선시키는 것을 포함한다. 이러한 전구약물의 효과는 물리화학적 특성, 예컨대 친지성, 분자량, 전하, 및 약물의 투과 특성을 결정하는 다른 물리화학적 특성의 변형으로부터 유발될 수 있다. 예를 들어, 에스테르는 화합물 내의 이용가능한 카르복실산 기의 에스테르화 또는 이용가능한 히드록시 기 상의 에스테르의 형성에 의해 임의로 만들어질 수 있다. 유사하게, 불안정성 아미드가 만들어질 수 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 에스테르 또는 아미드는 특히 생체내에서 산 (또는 전환이 일어나는 유체 또는 조직의 pH에 따라 -COO-) 또는 히드록시 형태로 다시 가수분해될 수 있는 전구약물로서 작용하도록 제조될 수 있고, 따라서 본 발명의 범주 내에 포괄된다. 제약상 허용되는 전구약물 변형의 예는, -C1-6알킬 에스테르, 및 페닐 에스테르로 치환된 -C1-6알킬을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
임의의 가변기가 임의의 구성성분 또는 화학식 I에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에 대한 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
언급된 경우를 제외하고, 용어 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 의미한다.
고리 원자가 가변기, 예컨대 "X", 예를 들어 하기에 의해 나타내어지는 경우에,
Figure pct00009
가변기는 원자와 연관된 고리 결합을 나타내지 않으면서 가변기 고리 위치에 위치하는 원자를 나타냄으로써 정의된다. 예를 들어, 상기 고리 내의 X가 질소인 경우에, 정의는 "N"을 나타낼 것이고, 그와 연관된 결합은 도시하지 않을 것이며, 예를 들어 "=N-"으로 나타내지 않을 것이다. 마찬가지로, X가 브로마이드로 치환된 탄소 원자인 경우에, 정의는 "C-Br"을 나타낼 것이고, 그와 연관된 결합은 도시하지 않을 것이며, 예를 들어
Figure pct00010
로 나타내지 않을 것이다.
본 발명은 또한 전구약물 및 용매화물로서 작용하는 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물의 유도체를 포함한다. 전구약물은, 환자에게 투여 후, 신체 내에서 정상적인 대사 또는 화학적 과정에 의해, 예컨대 혈액에서의 가수분해를 통해, 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물로 전환된다. 이러한 전구약물은 증진된 생체이용률, 조직 특이성 및/또는 세포 전달을 나타내어, 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물의 약물 흡수를 개선시키는 것을 포함한다. 이러한 전구약물의 효과는 물리화학적 특성, 예컨대 친지성, 분자량, 전하, 및 약물의 투과 특성을 결정하는 다른 물리화학적 특성의 변형으로부터 유발될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 적어도 1종의 화합물 및/또는 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물의 제약상 허용되는 염 및/또는 임의로 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물의 입체이성질체 형태 또는 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물의 입체이성질체 형태의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 비히클, 첨가제 및/또는 다른 활성 물질 및 보조제와 함께 함유하는 의약에 관한 것이다.
본 발명에 따른 의약은 경구, 흡입, 직장 또는 경피 투여에 의해 또는 피하, 관절내, 복강내 또는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 스텐트를 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물 및 신체 내에서 혈액과 접촉하게 되는 다른 표면으로 코팅하는 것이 가능하다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 임의로 추가의 적합한 활성 물질, 첨가제 또는 보조제를 사용하여 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 적어도 1종의 화합물을 적합한 투여 형태가 되도록 하는 것을 포함하는, 의약의 제조 방법에 관한 것이다.
적합한 고체 또는 생약 제제 형태는, 예를 들어 과립, 분말, 코팅된 정제, 정제, (마이크로)캡슐, 좌제, 시럽, 액, 현탁액, 에멀젼, 점적제 또는 주사액, 및 활성 물질의 지속 방출을 갖는 제제이며, 상기 제제에서 통상의 부형제, 예컨대 비히클, 붕해제, 결합제, 코팅제, 팽윤제, 활택제 또는 윤활제, 향미제, 감미제 및 가용화제가 사용된다. 언급될 수 있는 빈번하게 사용되는 보조제는 탄산마그네슘, 이산화티타늄, 락토스, 만니톨 및 다른 당, 활석, 락토스, 젤라틴, 전분, 셀룰로스 및 그의 유도체, 동물성 및 식물성 오일, 예컨대 대구 간 오일, 해바라기, 땅콩 또는 참깨 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 용매, 예컨대, 예를 들어 멸균수 및 1가 또는 다가 알콜, 예컨대 글리세롤이다.
화합물을 이용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정한 화합물 또는 그의 염을 포함한 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 숙련된 의사 또는 수의사는 상태를 예방하거나, 그에 대항하거나 또는 그의 진행을 정지시키는데 요구되는 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
화합물의 경구 투여량은, 나타낸 효과를 위해 사용되는 경우에, 1일에 체중 kg당 약 0.01 mg (mg/kg/일) 내지 약 30 mg/kg/일, 바람직하게는 0.025-7.5 mg/kg/일, 보다 바람직하게는 0.1-2.5 mg/kg/일, 가장 바람직하게는 0.1-0.5 mg/kg/일의 범위일 것이다 (달리 명시되지 않는 한, 활성 성분의 양은 유리 염기 기준임). 예를 들어, 80 kg 환자는 약 0.8 mg/일 내지 2.4 g/일, 바람직하게는 2-600 mg/일, 보다 바람직하게는 8-200 mg/일, 가장 바람직하게는 8-40 mg/kg/일을 받을 것이다. 따라서, 1일 1회 투여를 위한 적합하게 제조된 의약은 0.8 mg 내지 2.4 g, 바람직하게는 2 mg 내지 600 mg, 보다 바람직하게는 8 mg 내지 200 mg, 가장 바람직하게는 8 mg 내지 40 mg, 예를 들어 8 mg, 10 mg, 20 mg 내지 40 mg을 함유할 것이다. 유리하게는, 화합물은 1일 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다. 1일 2회 투여를 위해, 적합하게 제조된 의약은 0.4 mg 내지 4 g, 바람직하게는 1 mg 내지 300 mg, 보다 바람직하게는 4 mg 내지 100 mg, 가장 바람직하게는 4 mg 내지 20 mg, 예를 들어 4 mg, 5 mg, 10 mg 내지 20 mg을 함유할 것이다.
정맥내로, 환자는 1일에 체중 kg당 약 0.01 mg (mg/kg/일) 내지 약 30 mg/kg/일, 바람직하게는 0.025-7.5 mg/kg/일, 보다 바람직하게는 0.1-2.5 mg/kg/일, 보다 더 바람직하게는 0.1-0.5 mg/kg/일을 전달하기에 충분한 양으로 활성 성분을 받을 것이다. 이러한 양은 다수의 적합한 방식으로, 예를 들어 많은 부피의 저 농도의 활성 성분이 1회의 연장된 기간 동안 또는 1일 수회 투여될 수 있거나, 적은 부피의 고 농도의 활성 성분이 짧은 기간 동안, 예를 들어 1일 1회 투여될 수 있다. 전형적으로, 약 0.01-1.0 mg/mL, 예를 들어 0.1 mg/mL, 0.3 mg/mL 및 0.6 mg/mL의 농도의 활성 성분을 함유하고, 1일에 0.01 mL/kg 환자 체중 내지 10.0 mL/kg 환자 체중, 예를 들어 0.1 mL/kg, 0.2 mL/kg, 0.5 mL/kg의 양으로 투여되는 통상적인 정맥내 제제가 제조될 수 있다. 한 예에서, 0.5 mg/mL의 농도의 활성 성분을 갖는 정맥내 제제 8 mL를 1일 2회 받는 80 kg 환자는 1일에 활성 성분 8 mg을 받는다. 글루쿠론산, L-락트산, 아세트산, 시트르산, 또는 정맥내 투여에 허용되는 pH 범위에서 합리적인 완충 능력을 갖는 임의의 제약상 허용되는 산/짝염기가 완충제로서 사용될 수 있다. 투여될 약물의 용해도에 따라 제제의 적절한 완충제 및 pH의 선택이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 이루어진다.
본 발명의 화합물은 문헌에 공지되거나 실험 절차에 예시된 다른 표준 조작에 추가로, 하기 반응식에 제시된 바와 같은 반응을 사용함으로써 제조될 수 있다. 따라서, 하기 예시적 반응식은 열거된 화합물에 의해 또는 예시적 목적으로 사용된 임의의 특정한 치환기에 의해 제한되지 않는다. 반응식에 제시된 바와 같은 치환기 넘버링은 청구범위에 사용된 것과 반드시 상관관계가 있는 것은 아니며, 종종 명확성을 위해, 본원 상기 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 정의 하에 다중 치환기가 임의로 허용되는 화합물에 단일 치환기가 부착된 것으로 제시된다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
일반 방법
본 발명의 화합물은 공지된 화합물 또는 상업적으로 입수가능한 화합물로부터, 예를 들어 공개된 문헌에 기재된 공지된 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있고, 하기 기재된 제조 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명은 하기 기재된 제조 방법으로 제한되지 않는다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다.
구조 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물이 그의 치환기로서 반응성 기, 예컨대 히드록시 기, 아미노 기, 카르복실 기 또는 티올 기를 갖는 경우에, 이러한 기는 각각의 반응 단계에서 보호기로 적절하게 보호될 수 있고, 보호기는 적절한 단계에서 제거될 수 있다는 것을 주목해야 한다. 보호기의 이러한 도입 및 제거 방법은 보호될 기 및 보호기의 유형에 따라 적절하게 결정될 수 있고, 이러한 도입 및 제거는, 예를 들어 문헌 [Greene, T.W., et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 2007, 4th Ed., Wiley, New York, or Kocienski, P., "Protecting Groups" 1994, Thieme]의 검토 섹션에 기재된 방법에 의해 수행된다.
화학 명칭과 구조 사이에 불일치가 존재하는 경우에, 구조가 우선하는 것으로 이해된다는 것을 주목해야 한다.
본 발명은 본 발명의 몇몇 측면의 예시로서 의도되는 실시예에 개시된 구체적 실시양태로 범주가 제한되지는 않으며, 기능적으로 등가인 임의의 실시양태는 본 발명의 범주 내에 있다. 실제로, 본원에 제시되고 기재된 것에 추가로 본 발명의 다양한 변형이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명해질 것이고, 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
사용된 모든 용매는 상업적으로 입수가능하였으며, 추가 정제 없이 사용되었다. 반응은 전형적으로 질소의 불활성 분위기 하에 무수 용매를 사용하여 실행되었다.
사용된 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 입수가능하거나 문헌 절차에 따라 제조되었으며, 보고된 것에 따른 실험 데이터를 가졌다.
하기 사용된 약어는 관련 기술분야에서 통상적인 것이다.
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
ADDP 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘
AIBN α,α'-아조이소부티로니트릴
Ar 아릴
Atm 분위기
Aq. 수성
9-BBN 9-보라비시클로(3.3.1)노난
BBN 보라비시클로(3.3.1)노난
BnBr 벤질 브로마이드
BOC 부틸옥시카르보닐
BSA 소 혈청 알부민
Bz 벤조일
℃ 섭씨 온도
conc. 농도
CDCl3 중수소화 클로로포름
CD3OD 중수소화 메탄올
CO 일산화탄소
Cs2CO3 탄산세슘
CuBrMe2S 브로민화구리 디메틸 술피드
DAST 디에틸아미노황 트리플루오라이드
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔
DCA 디클로로아세트산
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DDQ 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DEAD 디-tert-부틸아조디카르복실레이트
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DMP 데스-마르틴 퍼아이오디난
DMTr 4,4'-디메톡시트리틸
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
DTT 디티오트레이톨
eq 당량 (몰)
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
g 그램
h 시간
HATU N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드
HCl 염산
HMPA 헥사메틸포스포르아미드
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
IBX 2-아이오독시벤조산
Im 이미다졸
LCMS 액체 크로마토그래피 및 질량 분광측정법
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
M 몰
m-CPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MePPh3Br 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드
MS 질량 분광측정법
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
mmol 밀리몰
mg 밀리그램
min 분
mL 밀리리터
N 노르말
NaBH4 수소화붕소나트륨
NaH 수소화나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NaOH 수산화나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NH4HCO3 중탄산암모늄
NH4Cl 염화암모늄
nM 나노몰
NMO N-메틸모르폴린-N-옥시드
NMP N-메틸-2-피롤리돈
NMR 핵 자기 공명
OTIPS 트리이소프로필실릴 에테르
P(n-Bu)3 트리페닐 포스핀
PDC 피리디늄 디크로메이트
PdCl2(dppf) [1,1-비스(디페닐포스핀)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
Ph 페닐
Ph3P/PPh3 트리페닐포스핀
PMP P-메톡시벤질
POCl3 옥시염화인(V)
Pol 중합체-결합된
psi 제곱 인치당 파운드
pTsOH p-톨루엔술폰산
py 피리딘
rt 실온
Rh(nbd)2BF4 비스(노르보르나디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트
RuPhos Pd G3 (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트
sat. 포화
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
SM 출발 물질
SOCl2 티오닐 클로라이드
t-BuOK 포타슘 t-부톡시드
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBAI 테트라부틸암모늄 아이오다이드
TBDPS tert-부틸디페닐실릴
TBDPSO tert-부틸디페닐실릴 에테르
TBDPSCl tert-부틸(클로로)디페닐실란
TBHP tert-부틸 히드로퍼옥시드
TEA 트리에틸아민
Tf 트리플릴
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TIPS 트리이소프로필실릴
TIPSOTf 트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄술포네이트
TLC 박층 크로마토그래피
TMS 트리메틸실릴
TMSOTf 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트
TsCl 톨루엔술포닐 클로라이드
TsOH p-톨루엔술폰산
Prep-TLC 정제용 TLC
μL 마이크로리터
Xantphos Pd G3 메탄술포네이토[4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐](2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)
vol 부피
일반적 합성 반응식
본 발명은 상기 제시된 구체적 예와 관련하여 기재되었지만, 그의 많은 대안, 변형 및 변경이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이다. 일부 경우에, 반응식의 단계를 수행하는 순서는 반응을 용이하게 하거나 또는 원치않는 반응 생성물을 피하기 위해 달라질 수 있다. 모든 이러한 대안, 변형 및 변경은 본 발명의 취지 및 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 출발 물질 및 중간체는 상업적 공급원으로부터 구입되거나, 공지된 절차로 제조되거나 또는 달리 예시된다.
달리 나타내지 않는 한, 모든 가변기는 상기 정의된 바와 같다. 모든 일반적 반응식에서, Ar은 아릴 또는 헤테로아릴을 의미한다.
반응식 1:
Figure pct00011
반응식 1에서, 화학식 1의 화합물을 PPh3 및 DIAD의 존재 하에 적합한 ArOH와 반응시키고, 이어서 TFA를 사용하여 탈보호하여 화학식 2의 화합물을 수득하였다.
반응식 2:
Figure pct00012
반응식 2에서, 핵염기 상의 이탈기를 암모니아 공급원으로 대체시켜 화학식 4의 화합물을 수득하였다.
반응식 3:
Figure pct00013
반응식 3은 핵염기 및 2'-알콜을 선택적으로 보호하여 3'-알콜 8을 수득하기 위한 3-단계 순서를 기재한다. 이어서 3'-알콜을 산화시키고, 이어서 5'-알콜을 선택적으로 탈보호하여 케톤 10을 수득하였다. TMS 아세틸렌을 케톤 10에 첨가하고, 이어서 적절하게 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 알콜과의 미츠노부 반응에 의해 에테르 14를 수득하였다. 단계 8 및 9에서 탈보호하여 화학식 16의 화합물을 수득하였다.
반응식 4:
Figure pct00014
반응식 4는 먼저 알콜 17을 아이오다이드 18로 전환시키고, 이어서 환원시켜 화합물 19를 제공함으로써 3,4-이치환된 메틸 리보스를 수득하는 방법을 보여준다. DDQ-매개된 나프틸 제거에 이어서 생성된 알콜의 산화에 의해 케톤 21을 수득하였다. 케톤 21을 메틸 리튬으로 처리하여 3급 알콜 22를 수득하고, 이를 p-톨루엔술폰산으로 처리하여 트리올 23을 수득하였다. 트리부틸포스핀 및 ADDP로의 처리하여 계내 에폭시드를 형성하고, 이어서 염기성 조건 하에 적절하게 치환된 핵염기를 첨가하여 디올 25를 수득하였다. 이어서 디올 25를 2,2-디메톡시프로판으로 보호하고, 이어서 TBAF로의 처리로 실릴 보호기를 제거하여 알콜 27을 수득하였다. 알콜 27을 알데히드 28로 산화시키고, 이어서 올레핀화하여 올레핀 29를 수득하였다. 암모니아 공급원으로 처리하여 화합물 30을 수득하였다. 최종적으로, 알킬 보로네이트 형성에 이어서 스즈키 커플링에 의해 화학식 32의 화합물을 수득하였다.
반응식 5:
Figure pct00015
반응식 5에서, 2,2-디메톡시프로판 및 p-톨루엔술폰산의 존재 하에 아세토니드를 형성하고, 이어서 염기성 조건 하에 토실레이트를 형성하여 토실레이트 37을 수득하였다. 토실레이트를 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 알콜로 대체시켜 에테르 38을 수득하고, 이를 산성 조건 하에 탈보호하여 트리올 39를 수득하였다. 트리부틸포스핀 및 ADDP로 처리하여 계내 에폭시드를 형성하고, 이어서 염기성 조건 하에 적절하게 치환된 핵염기 (염기)를 첨가하여 화학식 41의 화합물을 수득하였다.
반응식 6:
Figure pct00016
반응식 6에서, 알콜 42를 케톤 43으로 산화시키고, 올레핀화하고, 알킬보로네이트를 형성하고, 이어서 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 아이오다이드와의 팔라듐 촉매된 커플링으로 화합물 46을 수득하였다. 산 매개된 탈보호, 계내 에폭시드 형성 및 이어서 염기성 조건 하에 적절하게 치환된 핵염기 (염기)의 첨가에 의해 화학식 49의 화합물을 수득하였다.
반응식 7:
Figure pct00017
반응식 7에서, 아세토니드 및 실릴 에테르 형성에 의해 알콜 52를 수득하였다. 산화 및 메틸 마그네슘 브로마이드의 첨가에 이어서 1회의 원-포트 산 매개된 아세토니드 탈보호 및 아세테이트 형성에 의해 화합물 55를 수득하였다. 적절하게 치환된 핵염기의 루이스 산 촉매된 첨가에 의해 화합물 56을 수득하였다. 아이오다이드의 환원에 이어서 실릴 기의 탈보호에 의해 화합물 58을 수득하였다. 토실레이트 이탈기로서의 알콜의 활성화에 이어서 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 알콜로의 대체에 의해 화학식 60의 화합물을 수득하였다.
반응식 8:
Figure pct00018
반응식 8에서, 화합물 61에서의 케탈 중 하나를 선택적으로 탈보호한 다음, 올레핀 63으로 전환시켰다. 알킬 보로네이트 형성, 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 아이오다이드와의 팔라듐 촉매된 커플링, 나머지 케탈의 탈보호, 이어서 적절하게 치환된 핵염기의 첨가에 의해 화학식 66의 화합물을 수득하였다.
반응식 9:
Figure pct00019
화학식 68 및 69의 화합물은 하기 순서로 형성될 수 있다 (반응식 9). 화합물 68은 67로부터 암모니아를 사용한 가아민분해를 통해 생성되고, 화합물 69는 67로부터 메틸아민을 사용한 가아민분해를 통해 생성된다.
반응식 10:
Figure pct00020
화학식 75의 화합물은 하기 순서로 형성될 수 있다 (반응식 10). 트리플레이트 71을 먼저 형성하고, 이어서 방향족 아민으로 대체시켜 화합물 72를 수득하였다. 클로라이드를 암모니아로 대체, 알킬 보로네이트 형성, 팔라듐 촉매된 교차 커플링 및 산을 사용한 최종 탈보호에 의해 화합물 75를 수득하였다.
반응식 11:
Figure pct00021
화학식 88의 화합물은 하기 반응식 11에 기재된 순서로 형성될 수 있다. 알콜 76을 데스-마르틴 퍼아이오디난으로 처리하여 알데히드 77로 산화시키고, 이어서 비닐마그네슘 브로마이드로 처리하여 알릴 알콜 78을 수득하였다. 알콜 78을 트리페닐실릴클로라이드에 이어서 코발트 촉매된 파우슨-칸드 조건으로 처리하여 비시클릭 에논 80을 형성하였다. 에논 80을 수소화붕소나트륨으로 환원시키고, 아세트산 무수물로 처리하여 알릴아세테이트 82를 형성하였다. 알릴 아세테이트 82를 적절하게 치환된 핵염기 (염기)의 존재 하에 팔라듐-촉매된 알릴 알킬화 조건에 적용하여 화합물 83을 수득하였다. 생성된 올레핀을 사산화오스뮴으로 디히드록실화하여 84를 수득하였다. 실릴 에테르의 탈보호 및 아세토니드 형성에 이어서 데스-마르틴 퍼아이오디난으로의 산화 및 올레핀화에 의해 엑소시클릭 올레핀 86을 수득하였다. 알킬 보로네이트 형성에 이어서 아릴 또는 헤테로아릴할라이드와의 팔라듐-촉매된 교차 커플링에 의해 화합물 87을 수득하였다. 산에 의한 아세토니드의 탈보호에 의해 화합물 88을 수득하였다.
반응식 12:
Figure pct00022
화학식 97의 화합물은 하기 반응식 12에 기재된 순서로 형성될 수 있다. 알릴 아세테이트 82를 적절하게 치환된 핵염기 (89)의 존재 하에 팔라듐-촉매된 알릴 알킬화 조건에 적용하여 화합물 90을 수득하였다. 생성된 올레핀을 사산화오스뮴으로 디히드록실화하여 91을 수득하였다. 실릴 에테르의 탈보호 및 아세토니드 형성에 이어서 데스-마르틴 퍼아이오디난으로의 산화 및 올레핀화에 의해 엑소시클릭 올레핀 94를 수득하였다. 알킬 보로네이트 형성에 이어서 아릴 또는 헤테로아릴브로마이드와의 팔라듐-촉매된 교차 커플링에 의해 화합물 95를 수득하였다. 클로라이드를 암모니아로 대체시키고, 이어서 아세토니드를 산으로 탈보호하여 화합물 97을 수득하였다.
반응식 13:
Figure pct00023
화학식 102의 화합물은 하기 반응식 13에 기재된 순서로 형성될 수 있다. 치환된 아미노핵염기 화합물 99를 BOC-보호하였다. 화합물 98을 미츠노부 조건에 적용하여 보호된 핵염기 100을 도입함으로써 화합물 101을 형성하였다. 산 매개된 탈보호에 의해 화합물 102를 수득하였다.
반응식 14:
Figure pct00024
화학식 115의 화합물은 하기 반응식 14에 기재된 순서로 형성될 수 있다. 퀴놀린 아이오다이드 103을 스틸 조건에 적용하여 올레핀 104를 수득하였다. 후속 가오존분해 및 비닐 그리냐르 첨가에 의해 알콜 106을 수득하였다. 알킬화에 의해 엔-인 107을 수득하고, 이를 코발트-촉매된 파우슨-칸드 조건에 적용하여 에논 108을 수득하였다. 환원 및 카르보네이트 형성에 의해 카르보네이트 110을 수득하였다. 팔라듐-촉매된 알릴 알킬화 조건에 의해 비사이클 111을 수득하였다. 올레핀 디히드록실화 및 아세토니드 보호에 의해 케탈 113을 수득하였다. 후속하여 클로라이드를 암모니아로 대체시키고, 산 탈보호하여 화합물 115를 수득하였다.
반응식 15:
Figure pct00025
화학식 126의 화합물은 하기 반응식 15에 기재된 순서로 형성될 수 있다. 당 116을 데스-마르틴 퍼아이오디난으로 산화시켜 케톤 117을 수득하였다. 비닐 그리냐르 첨가에 이어서 벤질 보호에 의해 올레핀 119를 수득하고, 이를 후속적으로 가오존분해하고 환원시켜 알콜 120을 수득하였다. 선택적 아세토니드 탈보호에 의해 트리올 121을 수득하고, 이를 산화적으로 절단하고 고리화하여 락톨 122를 수득하였다. 비티히 동족체화에 의해 올레핀 123을 생성하고, 이어서 이를 팔라듐-촉매된 고리화/아릴화에 적용하여 비사이클 124를 수득하였다. BCl3을 사용한 전반적 탈보호에 이어서 핵염기 설치에 의해 화합물 126을 수득하였다.
반응식 16:
Figure pct00026
화학식 130의 화합물은 하기 반응식 16에 기재된 순서로 형성될 수 있다. 화합물 124의 크로마토그래피 정제에 의해 비사이클 127을 수득하였다. BCl3을 사용한 전반적 탈보호에 이어서 핵염기 설치에 의해 화합물 129를 수득하였다. 클로라이드를 암모니아로 대체시켜 화합물 130을 수득하였다.
중간체의 합성
중간체 1의 합성 반응식
Figure pct00027
중간체 1: ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,3a-트리메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올
Figure pct00028
단계 1: DCM (500 mL) 중 (1R,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온 (50 g, 458 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (120 g, 550 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (5.6 g, 45.8 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (69.5 g, 687 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (1500 mL)에 의해 켄칭하고 EtOAc (2000 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 석유 에테르 중 0-20%의 에틸 아세테이트로 용리시켜 (1R,4S)-tert-부틸-3-옥소-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복실레이트를 수득하였다. MS: 154 (M-55).
단계 2: THF (400 mL) 중 (1R,4S)-tert-부틸 3-옥소-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복실레이트 (40 g, 191 mmol)의 용액에 THF (1.0L) 중 페닐 하이포브로모셀레노이트 (49.6 g, 210 mmol)를 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 온도를 25℃로 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (500 mL)으로 켄칭하고 DCM (500 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 석유 에테르 중 1%-20%의 에틸 아세테이트로 용리시켜 (1R,4R)-tert-부틸 5-브로모-3-옥소-6-(페닐셀라닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (2종의 이성질체의 혼합물)를 수득하였다. MS: 390/392 (M-55/M-53). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 이성질체 1: δ 7.73-7.59 (m, 2H), 7.44-7.26 (m, 3H), 4.65 (t, J = 4.0Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.55 (t, J = 3.4Hz, 1H), 3.05 (q, J = 1.8Hz, 1H), 2.29-2.16 (m, 1H), 2.04 (dt, J = 11.1, 1.4Hz, 1H),1.31 (s, 9H). 이성질체 2: δ 7.73-7.59 (m, 2H), 7.44-7.26 (m, 3H), 4.73 (t, J = 2.0Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 3.6, 2.0Hz, 1H), 4.24 (t, J = 3.1Hz, 1H), 3.05 (q, J = 1.8Hz, 1H), 2.42 (dq, J = 10.7, 1.9Hz, 1H), 2.29-2.16 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
단계 3: DCM (150 mL) 중 (1R,4R)-tert-부틸 5-브로모-3-옥소-6-(페닐셀라닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (33 g, 74.1 mmol)의 용액에 3-클로로퍼벤조산 (20.1 g, 82 mmol)을 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)으로 켄칭하고 DCM (300 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물 (1R,4R)-tert-부틸 5-브로모-3-옥소-6-(페닐셀레니닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 수득하였다. MS: 462/464 (M+1/M+3).
단계 4: DCE (1000 mL) 중 (1R,4R)-tert-부틸 5-브로모-3-옥소-6-(페닐셀레니닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (127 g, 274 mmol)의 교반 혼합물에 트리에틸아민 (76 mL, 549 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (500 mL)로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (100 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르 중 0-10%의 에틸 아세테이트로 용리시켜 (1R,4R)-tert-부틸 5-브로모-3-옥소-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 7.20 (d, J = 2.6Hz, 1H), 4.96 (t, J = 2.6Hz, 1H), 3.42 (t, J = 2.8Hz, 1H), 2.40 (t, J = 1.8Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 5 (방법 A): 톨루엔 (50 mL) 중 (1R,4R)-tert-부틸 5-브로모-3-옥소-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복실레이트 (15 g, 52.1 mmol)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4 (6.0 g, 5.2 mmol) 및 테트라메틸스탄난 (28.9 mL, 208 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (200 mL)으로 켄칭하고 EtOAc (300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르 / DCM의 혼합물 (v : v, 5 / 1) 중 0-3% EtOAc로 용리시켜 (1R,4S)-tert-부틸 5-메틸-3-옥소-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.51-6.42 (m, 1H), 4.78 (p, J = 2.2Hz, 1H), 3.12 (d, J = 2.8Hz,1H), 2.25 (d, J = 8.4Hz, 1H), 2.12-2.10 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
단계 5 (방법 B): THF (250 mL) 중 (1R,4R)-tert-부틸 5-브로모-3-옥소-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복실레이트 (26 g, 90 mmol)의 교반 용액에 디메틸아연 (톨루엔 중 1 M, 180 mL, 180 mmol) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (0.92 g, 1.8 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (400 mL)로 켄칭하고, DCM (500 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르 및 DCM의 혼합물 (v / v = 5: 1) 중 0-3% EtOAc로 용리시켜 (1R,4S)-tert-부틸 5-메틸-3-옥소-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.53 - 6.47 (m, 1H), 4.82-4.80 (m, 1H), 3.16-3.14 (m, 1H), 2.28 (dt, J = 8.4, 1.8Hz, 1H), 2.12-2.10 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
단계 6: tBuOH (25 mL) / 물 (25 mL) 중 (1R,4S)-tert-부틸 5-메틸-3-옥소-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복실레이트 (5 g, 22.4 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 0℃에서 4-메틸모르폴린 4-옥시드 (5.25 g, 44.8 mmol)를 첨가하였다. 이를 이어서, 산화오스뮴(VIII) (18.5 mL, 22.4 mmol, 물 중 4%)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na2S2O3 (30 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, EtOAc (30 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 석유 에테르 중 0-70% 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 목적 생성물 함유 분획을 합하고 감압 하에 농축시켜 (1R,4S,5R,6S)-tert-부틸 5,6-디히드록시-5-메틸-3-옥소-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.54 (d, J = 5.7Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.49-3.37 (m, 1H), 2.37 (d, J = 2.4Hz, 1H), 2.11 (dd, J = 10.5, 1.8Hz, 1H), 1.98-1.80 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.21 (s, 3H).
단계 7: (1R,4S,5R,6S)-tert-부틸-5,6-디히드록시-5-메틸-3-옥소-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (1.4 g, 5.4 mmol)를 건조 톨루엔 (10 mL x 3)과 공증발시킨 다음, 아세톤 (10 mL) 중에 재용해시켰다. 이 용액에 4-메틸벤젠술폰산 (0.094 g, 0.5 mmol)을 첨가하고, 이어서 2,2-디메톡시프로판 (2.83 g, 27.2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 7로 중화시켰다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 석유 에테르 중 10-50% 에틸 아세테이트로 용리시켜 (3aS,4R,7S,7aR)-tert-부틸 2,2,7a-트리메틸-6-옥소테트라히드로-4,7-메타노[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5(6H)-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.39 (t, J = 1.6Hz, 1H), 4.21 (d, J = 1.5Hz, 1H), 2.71 (q, J = 1.6Hz, 1H), 2.23-2.19 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.49 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).
단계 8: MeOH (58 mL) 중 (3aS,4R,7S,7aR)-tert-부틸 2,2,7a-트리메틸-6-옥소테트라히드로-4,7-메타노[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5(6H)-카르복실레이트 (2.9 g, 9.8 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.74 g, 19.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (50 mL)에 의해 켄칭하고 에틸 아세테이트 (60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 석유 에테르 중 EtOAc 0 - 40%로 용리시켰다. 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 ((3aS,4R,6R,6aR)-6-(히드록시메틸)-2,2,6a-트리메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)카르바메이트를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7.05 (br s, 1H), 4.49 (t, J = 5.0Hz, 1H), 3.86 (d, J = 2.8Hz, 1H), 3.77 - 3.74 (m, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.40-1.39 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
단계 9: tert-부틸 ((3aS,4R,6R,6aR)-6-(히드록시메틸)-2,2,6a-트리메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)카르바메이트 (3.5 g, 11.6 mmol)를 HCl (30 mL, 메탄올 중 4M) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 (1R,2S,3R,5R)-3-아미노-5-(히드록시메틸)-1-메틸시클로펜탄-1,2-디올 히드로클로라이드의 조 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (br s, 3H), 5.21 (br s, 1H), 4.60-4.31 (m, 2H), 3.52 (d, J = 9.0Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 10.5, 5.1Hz, 1H), 3.32 - 3.19 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 2.00 - 1.76 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.10 (s, 3H).
단계 10: 2-프로판올 (40 mL) 중 (1R,2S,3R,5R)-3-아미노-5-(히드록시메틸)-1-메틸시클로펜탄-1,2-디올 히드로클로라이드 (1.85 g, 9.4 mmol) 및 4,6-디클로로-5-(2,2-디에톡시에틸)피리미딘 (2.73 g, 10.3 mmol)의 교반 혼합물에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (2.42 g, 18.7 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-15% MeOH)에 의해 정제하여 (1R,2S,3R,5R)-3-((6-클로로-5-(2,2-디에톡시에틸)피리미딘-4-일)아미노)-5-(히드록시메틸)-1-메틸시클로펜탄-1,2-디올을 수득하였다. MS: 390 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.5Hz, 1H), 4.68-4.56 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.37-4.30 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.76-3.58 (m, 2H), 3.50-3.39 (m, 4H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.92-2.90 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.31-1.24 (m, 1H), 1.21-1.02 (m, 9H).
단계 11: 1,4-디옥산 (80 mL) 중 (1R,2S,3R,5R)-3-((6-클로로-5-(2,2-디에톡시에틸)피리미딘-4-일)아미노)-5-(히드록시메틸)-1-메틸시클로펜탄-1,2-디올 (10 g, 25.6 mmol)의 교반 용액에 수성 HCl (20 mL, 80 mmol, 물 중 4M)을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시키고 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH ~ 8 내지 9로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 농축 건조시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-10%의 MeOH로 용리시키면서 정제하여 (1R,2S,3R,5R)-3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(히드록시메틸)-1-메틸시클로펜탄-1,2-디올을 수득하였다. MS: 298 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 7.89 (d, J = 3.6Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.6Hz, 1H), 5.10 (q, J = 9.6Hz, 1H), 4.86 (d, J = 7.2Hz, 1H), 4.73 (t, J = 4.8Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.05 (dd, J = 9.6, 7.2Hz, 1H), 3.54 - 3.51 (m, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 1.21 (s, 3H).
단계 12: (1R,2S,3R,5R)-3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(히드록시메틸)-1-메틸시클로펜탄-1,2-디올 (2.03 g, 6.8 mmol)을 건조 톨루엔 (10 mL x 3)과 공증발시킨 다음, 아세톤(20 mL) 중에 재용해시켰다. 이 용액에 4-메틸벤젠술폰산 (0.12 g, 0.68 mmol)에 이어서 2,2-디메톡시프로판 (3.55 g, 34.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH ~7 내지 8로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 석유 에테르 중 0-70% 에틸 아세테이트로 용리시켜 ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,3a-트리메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올을 수득하였다. MS: 338 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 7.94 (d, J = 3.6Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.6Hz, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.56 (t, J = 5.2Hz, 1H), 4.41 (d, J = 4.4Hz, 1H), 3.64 (dt, J = 10.5, 5.2Hz, 1H), 3.54-3.35 (m, 1H), 2.44-2.26 (m, 2H), 2.28-2.11 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.26 (s, 3H).
중간체 2의 합성 반응식
Figure pct00029
중간체 2: (3R,3aS,6R,6aR)-2-메톡시헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a,6-트리올
Figure pct00030
단계 1: 25℃에서의 MeCN (2.50L) 중 (3aR,5S,6S,6aR)-5-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올 (500 g, 1.92 mol)의 용액에 IBX (807 g, 2.88 mol)를 20~25℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 85~90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 조 생성물 (3aR,5R,6aS)-5-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸디히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6(5H)-온을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.14 (d, J = 4.4Hz, 1H), 4.31 - 4.45 (m, 3H), 4.00 - 4.06 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.34 (s, 6H).
단계 2: 0~5℃로 냉각시킨 건조 THF (2.50L) 중 (3aR,5R,6aS)-5-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸디히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6(5H)-온 (500 g, 1.94 mol)의 용액에 온도를 0~5℃에서 유지하면서 비닐 마그네슘 브로마이드 (1 M, 3.87L)을 첨가하였다. 반응물을 15~20℃로 가온하고 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0~5℃에서 수성 NH4Cl (10L)에 부어 켄칭하였다. 수성 상을 MTBE (3L x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2L)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0에서 5/1)에 의해 정제하여 (3aR,5R,6aR)-5-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸-6-비닐테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올을 수득하였다.
단계 3: 15~20℃에서의 DMF (2.75L) 중 NaH (105 g, 2.62 mol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)의 용액에 DMF (1L) 중 (3aR,5R,6aR)-5-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸-6-비닐테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올 (375 g, 1.31 mol)을 15~20℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 55~60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, BnBr (336 g, 1.96 mol, 233 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15~20℃에서 추가로 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (1.5L)에 부어 반응물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2L x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 수성 NaHCO3 (1.5L)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물 (3aR,5R,6R,6aR)-6-(벤질옥시)-5-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸-6-비닐테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 15~20℃에서의 EtOAc (2L) 중 (3aR,5R,6R,6aR)-6-(벤질옥시)-5-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸-6-비닐테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔 (400 g, 1.06 mol)의 용액에 과아이오딘산 (250 g, 1.09 mol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1에서 0/1)에 의해 정제하여 (3aR,5S,6R,6aR)-6-(벤질옥시)-2,2-디메틸-6-비닐테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-카르브알데히드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.58 (s, 1H), 7.26 - 7.43 (m, 5H), 5.97 (d, J = 3.20Hz, 1H), 5.78-5.76 (m, 1H), 5.38 - 5.54 (m, 2H), 4.59 - 4.73 (m, 4H), 1.62 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
단계 5: N2 하에 15~20℃에서의 DCE (60 mL) 중 [Rh(nbd)2]BF4 (6.14 g, 16.4 mmol)의 현탁액에 1,2-비스(디페닐포스피노)벤젠 (6.10 g, 13.7 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 감압 하에 탈기시키고, H2로 3회 퍼징하고, H2를 용액을 통해 0.25시간 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 N2로 0.25시간 동안 다시 플러싱하여 H2를 제거하였다. DCE (60 mL) 중 (3aR,5S,6R,6aR)-6-(벤질옥시)-2,2-디메틸-6-비닐테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-카르브알데히드(50.0 g, 164 mmol)를 상기 용액에 N2 하에 15~20℃에서 적가하였다. 혼합물을 75~80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 용매를 제거하여 조 (3aR,4aS,7aS,7bR)-7a-(벤질옥시)-2,2-디메틸헥사히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-온을 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.5-7.25 (m, 5H), 5.94 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.63-4.57 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 2.40 - 2.56 (m, 3H), 1.68 - 1.74 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
단계 6: NaBH4 (37.3 g, 986 mmol)를 MeOH (750 mL) 중 (3aR,4aS,7aS,7bR)-7a-(벤질옥시)-2,2-디메틸헥사히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-온 (150 g, 493 mmol)의 혼합물에 0~5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0~5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 빙수 (250 mL)에 붓고 수성 상을 에틸 아세테이트 (250 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (125 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1에서 0/1)에 의해 정제하여 (3aR,4aR,5R,7aR,7bR)-7a-(벤질옥시)-2,2-디메틸헥사히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-올을 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33 - 7.40 (m, 5H), 5.88 (d, J = 3.6Hz, 1H), 4.65 (d, J = 10.8Hz, 1H), 4.56 (d, J = 3.2Hz, 1H), 4.45 - 4.51 (m, 2H), 4.18 - 4.29 (m, 1H), 2.06 - 2.26 (m, 3H), 1.66 - 1.77 (m, 1H), 1.66 - 1.77 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
단계 7: 15~20℃에서의 MeOH (150 mL) 중 TsOH (10.8 g, 62.7 mmol)의 용액에 (3aR,4aR,5R,7aR,7bR)-7a-(벤질옥시)-2,2-디메틸헥사히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-올 (30.0 g, 97.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15~20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 (16 mL)에 붓고 수성 Na2CO3 (25 mL)으로 중화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1에서 0/1)에 의해 정제하여 (3R,3aS,6R,6aR)-3a-(벤질옥시)-2-메톡시헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,6-디올을 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.26 - 7.40 (m, 5H), 4.93 - 5.03 (m, 1H), 4.52 - 4.76 (m, 1H), 4.33 - 4.45 (m, 1H), 4.00 - 4.19 (m, 1H), 3.78 - 3.97 (m, 1H), 3.46 (d, J = 7.6Hz, 3H), 2.98 - 3.04 (m, 1H), 2.20 - 2.34 (m, 1H), 1.82 - 2.12 (m, 4H).
단계 8: Pd(OH)2/C (1.70 g, 2.42 mmol, 20 wt% 로딩)를 MeOH (150 mL) 중 (3R,3aS,6R,6aR)-3a-(벤질옥시)-2-메톡시헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,6-디올 (17.0 g, 60.7 mmol)에 N2 하에 15~20℃에서 첨가하고 이어서 아세트산 (2.98 g, 49.5 mmol, 2.83 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 감압 하에 탈기시키고 H2로 수회 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 50~55℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 (3R,3aS,6R,6aR)-2-메톡시헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a,6-트리올을 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3)δ: 5.00 (d, J = 4.0Hz, 1H), 4.94 (d, J = 2.0Hz, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 1H), 4.16 - 4.13 (m, 2H), 3.76 - 3.83 (m, 1H), 3.47 (d, J = 13.8Hz, 3H), 2.14 - 1.96 (m, 2H), 1.81 - 1.62 (m, 2H).
중간체 3의 합성 반응식
Figure pct00031
중간체 3: 3-브로모-7-(((3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,4-트리메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민
Figure pct00032
단계 1: 메탄올 (1.0 mL) 중 ((3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,4-트리메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올 (95.0 mg, 0.280 mmol)의 용액에 LiOMe (106 mg, 2.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 물 (10 ml)로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 DCM (10 mL)으로 추출하고 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 감압 하에 제거하여 ((3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,4-트리메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올을 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 336 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.07 (d, J = 3.6Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 12.1, 1.7Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.6Hz, 1H), 5.74 (d, J = 5.7Hz, 1H), 5.35 (t, J = 5.8Hz, 1H), 5.01 (d, J = 5.9Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.80 (dd, J = 12.2, 1.7Hz, 1H), 3.63 (t, J = 12.2Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
단계 2: 디옥산 (0.250 mL) 중 ((3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,4-트리메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올 (94.0 mg, 0.280 mmol), 3-브로모-7-아이오도-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 (75.0 mg, 0.160 mmol), 아이오딘화구리 (3.05 mg, 0.0160 mmol) 및 1,10-페난트롤린 (5.77 mg, 0.0320 mmol)의 용액에 탄산세슘 (78.0 mg, 0.240 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 23시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc, 0-25%)에 의해 정제하여 3-브로모-7-(((3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,4-트리메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민을 고체로서 수득하였다. MS: 676/678 (M+1/M+3). 1H-NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.51 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.32 (d, J = 3.7Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7Hz, 2H), 6.81 (dd, J = 8.8, 2.5Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.7Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.7Hz, 1H), 5.56 (t, J = 5.1Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 6.1, 3.8Hz, 1H), 5.00 (d, J = 6.2Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.1Hz, 2H), 4.21 (d, J = 9.7Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.05 (d, J = 9.7Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
중간체 4의 합성 반응식
Figure pct00033
중간체 4: (3a'R,4'R,6'S,6a'S)-4'-메틸-4'-비닐테트라히드로-4'H-스피로[시클로헥산-1,2'-시클로펜타[d][1,3]디옥솔]-6'-올
Figure pct00034
단계 1: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 10-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 D-리보푸라노스 (970 g, 6.46 mol), 시클로헥사논 (6.4L) 및 4-메틸벤젠-1-술폰산 (22.8 g, 132 mmol)을 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 5L로 추출하고 유기 층을 합하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액 5L 및 H2O 5L로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 (1:1))에 의해 정제하여 2,3-O-1,1-시클로헥산디일-D-리보푸라노스를 수득하였다.
단계 2: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 20-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 MePPh3Br (1.83kg, 5.13 mol) 및 테트라히드로푸란 (12.7L)을 넣었다. 이를 이어서, t-BuOK (657 g, 5.86 mol)를 0℃에서 15분 내에 첨가하였다. 이 혼합물에 2,3-O-1,1-시클로헥산디일-D-리보푸라노스 (422 g, 1.83 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응물을 물 20 L의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 20 L로 추출하고, 유기 층을 합하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 (1:3))에 의해 정제하여 (R)-1-((2R,3S)-3-비닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)에탄-1,2-디올을 수득하였다.
단계 3: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 20-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 (R)-1-((2R,3S)-3-비닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)에탄-1,2-디올 (630 g, 2.76 mol) 및 디클로로메탄 (8.19 L)을 넣었다. 이를 이어서, 물 (4.41 L) 중 과아이오딘산나트륨 (588 g, 2.75 mol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 감압 하에 농축시켜 (2S,3S)-3-비닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드를 수득하였다.
단계 4: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 20-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 (2S,3S)-3-비닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-카르브알데히드 (637 g, 3.25 mol) 및 테트라히드로푸란 (7.96 L)을 넣었다. 이를 이어서, 브로모(에테닐)마그네슘 (4.88 L, THF 중 1M)을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고 25℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액 7L를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 7 L로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:50)로 정제하여 (R)-1-((2S,3R)-3-비닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)프로프-2-엔-1-올을 수득하였다.
단계 5: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 20-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 (R)-1-((2S,3R)-3-비닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)프로프-2-엔-1-올 (400 g, 1.78 mol), 디클로로메탄 (12.8 L) 및 그럽스 촉매 (24.3 g)를 넣었다. 혼합물을 24시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물에 PDC (1.34 kg, 3.57 mol) 및 4 Å 분자체 (400 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 (1:40))에 의해 정제하여 (3a'S,6a'S)-3a',6a'-디히드로-4'H-스피로[시클로헥산-1,2'-시클로펜타[d][1,3]디옥솔]-4'-온을 수득하였다.
단계 6: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 10-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 (3a'S,6a'S)-3a',6a'-디히드로-4'H-스피로[시클로헥산-1,2'-시클로펜타[d][1,3]디옥솔]-4'-온 (246 g, 1.27 mol) 및 테트라히드로푸란 (3.44 L)을 넣었다. -78℃에서의 이 교반 혼합물에 메틸리튬 (1.74 L, 2.79 mol, 디에틸 에테르 중 1.6 M)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고 25℃에서 추가로 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액 3L의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3L로 추출하고 유기 층을 합하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 (1:20))에 의해 정제하여 (3a'S,4'R,6a'S)-4'-메틸-4',6a'-디히드로-3a'H-스피로[시클로헥산-1,2'-시클로펜타[d][1,3]디옥솔]-4'-올을 수득하였다.
단계 7: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 10-L 3구 둥근 바닥 플라스크에 (3a'S,4'R,6a'S)-4'-메틸-4',6a'-디히드로-3a'H-스피로[시클로헥산-1,2'-시클로펜타[d][1,3]디옥솔]-4'-올 (192 g, 913 mmol), 디클로로메탄 (3.84 L), 4 Å 분자체 (192 g), PDC (688 g, 1.83 mol) 및 아세트산 무수물 (747 g, 7.3 mol)을 넣었다. 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na2CO3 용액 1 L의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 1 L로 추출하고 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 (1:50))에 의해 정제하여 (3a'R,6a'R)-6'-메틸-3a',6a'-디히드로-4'H-스피로[시클로헥산-1,2'-시클로펜타[d][1,3]디옥솔]-4'-온을 수득하였다.
단계 8: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 2-L 3구 둥근 바닥 플라스크에 CuBrMe2S (8.43 g, 41.1 mmol) 및 테트라히드로푸란 (627 mL)을 넣었다. 이를 이어서, 브로모(에테닐)마그네슘 (548 mL, THF 중 2 M, 548 mmol)을 -78℃에서 교반하면서 적가하였다. 이 혼합물에 HMPA (294 g, 1.64 mol)를 -78℃에서 첨가한 다음, (3a'R,6a'R)-6'-메틸-3a',6a'-디히드로-4'H-스피로[시클로헥산-1,2'-시클로펜타[d][1,3]디옥솔]-4'-온 (57.0 g, 274 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (148 g, 1.36 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액 500 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 1 L로 추출하고 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 (1:100))에 의해 정제하여 (3a'R,6'R,6a'R)-6'-메틸-6'-비닐테트라히드로-4'H-스피로[시클로헥산-1,2'-시클로펜타[d][1,3]디옥솔]-4'-온을 수득하였다.
단계 9: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 2-L 3구 둥근 바닥 플라스크에 (3a'R,6'R,6a'R)-6'-메틸-6'-비닐테트라히드로-4'H-스피로[시클로헥산-1,2'-시클로펜타[d][1,3]디옥솔]-4'-온 (32.2 g, 136 mmol) 및 메탄올 (966 mL)을 넣었다. 이 혼합물에 CeCl3·7H2O (50.8 g)를 -30℃에서 첨가한 다음, NaBH4 (10.3 g, 273 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -30℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 25℃에서 추가로 30분 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 1 L 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 (1:70))에 의해 정제하여 (3a'R,4'R,6'S,6a'S)-4'-메틸-4'-비닐테트라히드로-4'H-스피로[시클로헥산-1,2'-시클로펜타[d][1,3]디옥솔]-6'-올을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.72 - 5.66 (m, 1H), 5.03 - 4.99 (m, 2H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 1H), 2.51 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.98 - 1.94 (m, 1H), 1.72 - 1.52 (m, 9H), 1.43 - 1.38 (m, 2H), 1.12 (s, 3H).
중간체 5의 합성 반응식
Figure pct00035
중간체 5: 4-클로로-5-(디플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 1: 1,4-디옥산 (125 mL) 및 물 (125 mL) 중 벤조[d]티아졸-2-티올 (50 g, 300 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (30 g, 540 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 과량의 클로로디플루오로메탄을 생성된 혼합물을 통해 5시간에 걸쳐 버블링하였다. 반응기를 밀봉하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (트리에틸아민으로 중화시킴) (0-30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2-((디플루오로메틸)티오)벤조[d]티아졸을 수득하였다. MS: 218 (M+1). 1H-NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.67 - 7.41 (m, 3H). 19F-NMR (282 MHz, 클로로포름-d) δ -93.20 (s, CF2H).
단계 2: ACN / CCl4/ 물 (v : v : v = 1 : 1 : 2, 222 mL)의 혼합물 중 2-((디플루오로메틸)티오)벤조[d]티아졸 (11.1 g, 51 mmol)의 용액에 과아이오딘산나트륨 (34.2 g, 160 mmol) 및 염화루테늄 (III) 3수화물 (33 mg, 0.13 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (800 mL)로 희석하고 DCM (1500 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 염수 (800 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-20% 에틸 아세테이트/DCM)에 의해 정제하여 2-((디플루오로메틸)술포닐)벤조[d]티아졸을 수득하였다. MS: 250 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.38 - 8.33 (m, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 6.62 (t, J = 52 Hz, 1H). 19F-NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -121.39 (s, CF2H).
단계 3: 에탄올 (700 mL) 중 2-((디플루오로메틸)술포닐)벤조[d]티아졸 (116.5 g, 467 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (26.5 g, 700 mmol)을 아르곤 분위기 하에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실온에서 헥산 (600 mL x 3)으로 연화처리하여 소듐 디플루오로메탄술피네이트를 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 5.14 (t, J = 56 Hz, 1H). 19F-NMR (376 MHz, 메탄올-d4) δ -128.92 (s, CF2H).
단계 4: DCM (150 mL) 및 물 (60 mL) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (10 g, 65.1 mmol)의 용액에 소듐 디플루오로메탄술피네이트 (27 g, 195 mmol) 및 TFA (10.0 mL, 130 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물에 tert-부틸 히드로퍼옥시드 (데칸 중 5.5M, 59 mL, 330 mmol)를 적가하고 생성된 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반한 후, 중탄산나트륨 (2 M 수성, 110 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (200 ml x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (0-20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 4-클로로-5-(디플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. MS: 204 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.31 (t, J = 54 Hz, 1H), 7.00 - 7.00 (m, 1H). 19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -112.14 (s, CF2H).
중간체 6의 합성 반응식
Figure pct00036
중간체 6: 2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)프로판-2-올
테트라히드로푸란 (12 mL) 중에 용해시킨 메틸 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카르복실레이트 (0.52 g, 2.9 mmol)를 질소로 퍼징하고 -78℃로 냉각시켰다. 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (1.4 M, 4.6 mL, 6.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 추가의 메틸마그네슘 브로마이드 (1.4M, 4.6 mL, 6.5 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하고 실온으로 가온하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기부를 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)프로판-2-올을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 178 (M + 1).
중간체 7의 합성 반응식
Figure pct00037
중간체 7: 4-클로로-5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 1: THF (119 mL) 중 4-클로로-5-아이오도-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (10.0 g, 35.8 mmol)의 교반 혼합물에 트리에틸아민 (12.5 mL, 89.0 mmol) 및 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (7.60 mL, 42.9 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-10% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 4-클로로-5-아이오도-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. MS: 410 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 0.87 - 0.75 (m, 2H), -0.10 (s, 9H).
단계 2: 톨루엔 (135 mL)/물 (13.5 mL) 중 4-클로로-5-아이오도-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (12.2 g, 29.8 mmol), 포타슘 시클로프로필트리플루오로보레이트 (5.29 g, 35.7 mmol), 탄산세슘 (29.1 g, 89.0 mmol) 및 [(디(1-아다만틸)-부틸포스핀)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트 (2.17 g, 2.98 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징한 다음, 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 4-클로로-5-시클로프로필-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. MS: 324 (M+1).
단계 3: DCM (91 mL) 중 4-클로로-5-시클로프로필-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (7.35 g, 22.7 mmol)의 교반 용액에 TFA (14.0 mL, 182 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 32℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 (4-클로로-5-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메탄올을 수득하였다. MS: 224 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 1H), 6.73 - 6.59 (m, 1H), 5.53 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.00 - 0.85 (m, 2H), 0.71 - 0.59 (m, 2H).
단계 4: (4-클로로-5-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메탄올 (3.40 g, 15.2 mmol)에 암모니아 (MeOH 중 7 N, 58.6 mL, 410 mmol)를 첨가하였다. 용액을 10분 동안 교반되도록 두고, 농축시키고, 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 4-클로로-5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. MS: 194 (M+1). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 0.91 - 0.86 (m, 2H), 0.68 - 0.62 (m, 2H).
중간체 8의 합성 반응식.
Figure pct00038
중간체 8: 7-브로모-3,5-디플루오로퀴놀린-2-아민
단계 1: 메틸 2-아미노-4-브로모-6-플루오로벤조에이트 (5.0 g, 20 mmol)를 THF (40 mL) 중에 질소 분위기 하에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 수소화알루미늄리튬 (THF 중 1 M, 40.3 mL, 40.3 mmol)을 교반 용액에 적가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하고 0℃로 냉각시켰다. 반응물을 물 (2 mL), 수산화나트륨 (물 중 1N, 3 mL), 및 물 (6 mL)의 순차적인 적가로 켄칭하였다. 이어서, 황산마그네슘을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-30% DCM/ 3:1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제하여 (2-아미노-4-브로모-6-플루오로페닐)메탄올을 수득하였다. MS: 202/204 (M-18/M-16).
단계 2: 산화망가니즈 (IV) (4.27 g, 49.1 mmol)를 DCM (61 mL) 중 (2-아미노-4-브로모-6-플루오로페닐)메탄올 (2.7 g, 12.27 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 헹구고, 용매를 제거하여 2-아미노-4-브로모-6-플루오로벤즈알데히드를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 218/220 (M+1/M+3).
단계 3: 2-아미노-4-브로모-6-플루오로벤즈알데히드 (1.20 g, 5.50 mmol)를 DMSO (11 mL) 중에 용해시켰다. 교반 용액에 2-플루오로아세토니트릴 (1.2 mL, 22 mmol) 및 수산화칼륨 (0.055 mL, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물에 첨가하고, 수분 동안 교반되도록 하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 물질을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 7-브로모-3,5-디플루오로퀴놀린-2-아민을 수득하였다. MS: 259/261 (M+1/M+3). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.89 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 10, 1 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H)
중간체 9-10: 중간체 9-10 (표 1에 제시된 바와 같음)은 중간체 8과 기재된 프로토콜을 사용하여 단계 1에서 아릴-에스테르 또는 단계 2에서 벤질계 알콜 또는 단계 3에서 아릴-알데히드를 적절하게 치환하여 합성하였다. 치환된 시약 및 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 상기 보고된 바와 같이 합성하거나, 또는 문헌에 보고된 공지된 경로를 통해 합성하였다.
표 1
Figure pct00039
중간체 11의 합성 반응식
Figure pct00040
중간체 11: 7-브로모-3-클로로-8-플루오로퀴놀린-2-아민
2-아미노-4-브로모-3-플루오로벤즈알데히드 (1.8 g, 8.3 mmol) 및 철 분말 (4.6 g, 80 mmol)을 함유하는 플라스크를 질소로 퍼징하고, THF (16.5 mL), 트리클로로아세토니트릴 (1.2 mL, 12 mmol)로 충전하고 65℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기부를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/DCM)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (50 mL) 중에 용해시키고, N-프로필디에탄올아민-관능화 실리카 겔 (0.84 mmol / g)로 채우고 밤새 교반되도록 하였다. 실리카를 셀라이트®의 패드를 통해 여과 제거하고 THF (50 mL)로 세척하였다. 유기부를 감압 하에 농축시켜 7-브로모-3-클로로-8-플루오로퀴놀린-2-아민을 수득하였다. MS: 275/277 (M+1/M+3). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.26 (br s, 2H).
중간체 12: 표 2에서의 중간체 12는 중간체 11에 기재된 프로토콜을 사용하여 아릴-알데히드를 적절하게 치환하여 합성하였다. 치환된 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 상기 보고된 바와 같이 합성하거나, 또는 문헌에 보고된 공지된 경로를 통해 합성하였다.
표 2
Figure pct00041
중간체 13의 합성 반응식
Figure pct00042
중간체 13: 4-클로로-5-(디플루오로메틸)-7-((3aR,4R,5aR,8aR)-2,2-디메틸-6-메틸렌헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 1: 건조 아세토니트릴 (60 mL) 중 (3R,3aS,6aR)-3a-(벤질옥시)-6-메틸렌헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2,3-디올 (1.0 g, 3.8 mmol)의 교반 용액에 (E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일메타논) (1.54 g, 6.1 mmol)에 이어서 트리부틸포스핀 (1.4 mL, 5.7 mmol)을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 35℃에서 1시간 동안 교반하였다. 별개의 용기에서, DBU (0.86 mL, 5.7 mmol)를 건조 아세토니트릴 (25 mL) 중 4-클로로-5-(디플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.1 g, 5.3 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DBU 용액을 상기 에폭시드 함유 용액으로 시린지에 의해 옮겼다. 최종 혼합물을 35℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (150 mL)을 첨가하여 켄칭하고 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-30 % 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6aR)-3a-(벤질옥시)-2-(4-클로로-5-(디플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-메틸렌헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3-올을 수득하였다. MS: 448(M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 7.61 - 7.21 (m, 7H), 6.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.21 - 5.14 (m, 3H), 4.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.72 - 4.66 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.28 - 2.25 (m, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 1H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -109.36 (d, 1F), -114.08 (d, 1F).
단계 2: DCM (20 mL) 중 (2R,3R,3aS,6aR)-3a-(벤질옥시)-2-(4-클로로-5-(디플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-메틸렌헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3-올 (1.79 g, 4.00 mmol)의 용액에 삼염화붕소 (DCM 중 1 M, 8.0 mL, 8.0 mmol)를 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (2.2 mL, 16 mmol)을 -78℃에서 조심스럽게 첨가하여 반응물을 켄칭하고 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL)에 0℃에서 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 200 mL로 추출하였다. 유기 상을 물 (30 mL) 및 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6aR)-2-(4-클로로-5-(디플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-메틸렌헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 수득하였다. MS: 358(M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 7.59 - 7.09 (m, 2H), 6.07 - 6.04 (m, 1H), 5.50 - 5.47 (m, 1H), 5.31 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.14 - 5.09 (m, 2H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.40 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.71 - 1.65 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -108.88 (d, 1F), -114.52 (d, 1F).
단계 3: 아세톤 (12 mL) 중 (2R,3R,3aS,6aR)-2-(4-클로로-5-(디플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-메틸렌헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올 (670 mg, 1.87 mmol)의 혼합물에 2,2-디메톡시프로판 (1.2 mL, 9.4 mmol) 및 4-메틸벤젠술폰산 (32 mg, 0.19 mmol)을 주위 온도에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 4-클로로-5-(디플루오로메틸)-7-((3aR,4R,5aR,8aR)-2,2-디메틸-6-메틸렌헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. MS: 398(M+1). 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.74 (s, 1H), 7.40 - 7.05 (m, 2H), 6.27 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.09 - 5.06 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 2.94 - 2.72 (m, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.44 (s, 3H). 19F NMR (282 MHz, 메탄올-d4) δ -112.94 (d, 1F), -115.23 (d, 1F).
중간체 14의 합성 반응식
Figure pct00043
중간체 14: 7-((3aR,4R,5aR,8aR)-2,2-디메틸-6-메틸렌헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 1: (3R,3aS,6R,6aR)-2-메톡시헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a,6-트리올 (2 g, 10 mmol)을 건조 톨루엔 (5 mL x 3)과 공증발시킨 다음, 아세톤 (50 mL) 중에 재용해시켰다. 이 용액에 4-메틸벤젠술폰산 (0.091 g, 0.53 mmol)에 이어서 2,2-디메톡시프로판 (2.74 g, 26.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액의 pH를 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)을 사용하여 8로 0℃에서 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (3aR,5aR,6R,8aR)-4-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-올을 수득하였다. MS: 248.20 (M+NH4). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.96 (s, 1H), 4.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (s, 3H). 칼럼을 석유 에테르 중 45-50%의 EtOAc로 추가로 용리시켜 (3aR,5aR,6R,8aR)-4-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-올을 수득하였다. MS: 248 (M+NH4). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.92 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.00 (d, J = (5.4 Hz, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.83-1.62 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
단계 2: 무수 THF (20 mL) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중에 분산된 60 wt%, 0.88 g, 22 mmol)의 혼합물에 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (0.67 g, 1.8 mmol)를 아르곤 분위기 하에 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF (15 mL) 중 (3aR,5aR,6R,8aR)-4-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-올 (4.2 g, 18 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. THF (5 mL) 중 (브로모메틸)벤젠 (2.6 mL, 22 mmol)의 용액을 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (100 mL)로 0℃에서 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0% - 10% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (3aR,4S,5aR,6R,8aR)-6-(벤질옥시)-4-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔을 수득하였다. MS: 343(M+Na). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 - 7.25 (m, 5H), 4.96 - 4.94 (m, 1H), 4.59 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.17 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.85 - 1.64 (m, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
단계 3: 아세토니트릴 (150 mL) 및 물 (100 mL) 중 (3aR,4S,5aR,6R,8aR)-6-(벤질옥시)-4-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔 (5.7 g, 18 mmol)의 용액에 진한 수성 염산 (8.6 mL, 103 mmol)을 주위 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. 생성된 용액의 pH 값을 1M 수성 NaOH를 사용하여 7로 0℃에서 조정하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-10% 메탄올/DCM)에 의해 정제하여 (3R,3aS,6R,6aR)-6-(벤질옥시)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올을 수득하였다. MS: 284 (M+NH4).
단계 4: 건조 아세토니트릴 (100 mL) 중 (3R,3aS,6R,6aR)-6-(벤질옥시)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올 (1.7 g, 6.4 mmol)의 교반 혼합물에 트리부틸포스핀 (2.55 mL, 10 mmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 이어서 (E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일메타논) (2.4 g, 9.6 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 에폭시드 함유 용액을 임의의 추가의 가공 없이 직접 사용하였다. 별개의 둥근 바닥 플라스크를 건조 DMF (25 mL) 중 4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.7 g, 13 mmol)의 용액으로 채웠다. 여기에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중에 분산된 60 wt%) (0.77 g, 19 mmol)을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 이를 이전에 수득된 에폭시드 함유 용액으로 시린지에 의해 옮겼다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18 상에서 역상 칼럼 크로마토그래피 (0-95% 5 mM 수성 NH4HCO3/ACN)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-(벤질옥시)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 수득하였다. MS: 382(M+1). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 7.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 5H), 6.73 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 2H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.02 - 1.98 (m, 3H), 1.60 - 1.52 (m, 1H).
단계 5: 아르곤 분위기 하의 2,2-디메톡시프로판 (50 mL) 중 (2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-(벤질옥시)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올 (2.4 g, 6.3 mmol)의 혼합물에 4-메틸벤젠술폰산 (0.11 g, 0.63 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)으로 켄칭한 다음, DCM (100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 7-((3aR,4R,5aR,6R,8aR)-6-(벤질옥시)-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. MS: 422(M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 7.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 5H), 6.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.03 - 1.99 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
단계 6: 아르곤 분위기 하의 무수 MeOH (35 mL) 중 7-((3aR,4R,5aR,6R,8aR)-6-(벤질옥시)-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.2 g, 2.9 mmol)의 용액에 습윤 라니 Ni (8 g, 물 중 50 wt%)를 주위 온도에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (3aR,4R,5aR,6R,8aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-올을 수득하였다. MS: 332(M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 7.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 1.90 - 1.84 (m, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
단계 7: DCM (60 mL) 중 (3aR,4R,5aR,6R,8aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-올 (2.0 g, 6.04 mmol)의 혼합물에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (4.6 g, 11 mmol)을 아르곤 분위기 하에 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (150 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고 EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (3aR,4R,5aS,8aS)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6(5aH)-온을 수득하였다. MS: 330 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 7.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 5H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
단계 8: THF (30 mL) 중 브로모(메틸)트리페닐포스포란 (5.8, 16 mmol)의 혼합물에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 6 mL, 15 mmol)을 아르곤 분위기 하에 -10℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -10℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 여기에 THF (30 mL) 중 (3aR,4R,5aS,8aS)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6(5aH)-온 (1.9 g, 5.8 mmol)의 용액을 -10℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (150 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, DCM (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 7-((3aR,4R,5aR,8aR)-2,2-디메틸-6-메틸렌헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. 328(M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 7.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.13 - 5.11 (m, 2H), 4.61 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.61 - 2.40 (m, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
중간체 15의 합성 반응식
Figure pct00044
중간체 15: 7-((3aR,4R,5aR,8aR)-2,2-디메틸-6-메틸렌헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
단계 1: DCM (1000 mL) 중 (3aR,5S,6R,6aR)-5-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올 (200 g, 768 mmol)의 교반 용액에 피리디늄 디크로메이트 (170 g, 760 mmol) 및 아세트산 무수물 (220 mL, 2.3 mol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (10-40% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (3aR,5R,6aS)-5-((R)-2,2-디메틸 -1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸디히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6(3aH)-온을 수득하였다. MS: 276 (M+NH4). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.11 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 4.10 - 3.95 (m, 2H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 1.46 - 1.41 (m, 6H), 1.31 (s, 6H).
단계 2: THF (1500 mL) 중 (3aR,5R,6aS)-5-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸디히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6(3aH)-온 (160 g, 600 mmol)의 교반 용액에 비닐 마그네슘 브로마이드 (THF 중 1 M, 900 mL, 900 mmol)을 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (500 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 1000 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1000 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (1-15% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (3aR,5R,6R,6aR)-5-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸-6- 비닐테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올을 수득하였다. MS: 304(M+NH4). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.77 - 5.67 (m, 1H), 5.40 - 5.36 (m, 1H), 5.29 - 5.26 (m, 1H), 5.24 - 5.19 (m, 1H), 4.20 - 4.16 (m, 1H), 4.08 - 4.06 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.36 - 1.20 (m, 9H).
단계 3: 수소화나트륨 (미네랄 오일 중에 분산된 60 wt%, 28 g, 700 mmol)을 무수 DMF (1000 mL) 중에 아르곤 분위기 하에 현탁시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 무수 DMF (300 mL) 중 (3aR,5R,6R,6aR)-5-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸-6-비닐테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올 (133 g, 465 mmol)의 용액을 45분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 브로모메틸 벤젠 (160 g, 930 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (1300 mL)로 켄칭하고 EtOAc (3 x 1000 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2000 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (1-20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (3aR,5R,6R,6aR)-6-(벤질옥시)-5-((R)-2,2-디메틸 -1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸-6-비닐테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔을 수득하였다. MS: 394(M+NH4). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.24 (m, 5H), 5.89 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.86 - 5.76 (m, 1H), 5.49 - 5.36 (m, 2H), 4.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 2H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
단계 4: (3aR,5R,6R,6aR)-6-(벤질옥시)-5-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸-6-비닐테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔 (130 g, 350 mmol)을 80% 수성 아세트산 (900 mL) 중에 용해시키고 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 톨루엔 (2 x 300 mL)과 공증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (1000 mL)와 포화 수성 NaHCO3 (900 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 합하고, 감압 하에 농축시켜 1-((3aR,5R,6R,6aR)-6-(벤질옥시)-2,2-디메틸-6-비닐테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)에탄-1,2-디올을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 354 (M+NH4).
단계 5: THF (100 mL) 중 1-((3aR,5R,6R,6aR)-6-(벤질옥시)-2,2-디메틸-6-비닐 테트라히드로푸로[2,3-d[1,3]디옥솔-5-일)에탄-1,2-디올 (60 g, 180 mmol)의 교반 용액에 물 (100 mL) 중 과아이오딘산나트륨 (60 g, 270 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (200 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 DCM (3 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (800 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (10-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (3aR,5S,6R,6aR)-6-(벤질옥시)-2,2-디메틸-6-비닐테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-카르브알데히드를 수득하였다. MS: 322(M+NH4). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.58 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 5H), 6.01 - 5.97 (m, 1H), 5.81 - 5.74 (m, 1H), 5.55 - 5.41 (m, 2H), 4.75 - 4.62 (m, 4H), 1.62 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
단계 6: 비스(노르보르나디엔)로듐 (I) 테트라플루오로보레이트 (0.74 g, 2.0 mmol) 및 1,2-비스(디페닐포스피노)벤젠 (1.1 g, 2.4 mmol)을 DCE (70 mL) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 10분 동안 교반였다. 이어서, 수소를 용액을 통해 10분 동안 버블링하고, 이어서 아르곤으로 20분 동안 다시 플러싱하였다. DCE (120 mL) 중 (3aR,5S,6R,6aR)-6-(벤질옥시)-2,2-디메틸-6-비닐테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-카르브알데히드 (6 g, 20 mmol)를 상기 용액에 적가하고, 혼합물을 75℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (1-15% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (3aR,4aS,7aS,7bR)-7a-(벤질옥시)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5(4aH)-온을 수득하였다. MS: 322(M+NH4). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.40 - 7.31 (m, 5H), 5.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.67 - 4.61 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 2.58 - 2.43 (m, 3H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
단계 7: THF (109 mL) 중 브로모(메틸)트리페닐포스포란 (28.3 g, 79 mmol)의 교반 혼합물에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 28 mL, 71 mmol)을 아르곤 분위기 하에 -60℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (110 mL) 중 (3aR,4aS,7aS,7bR)-7a-(벤질옥시)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5(4aH)-온 (8.6 g, 28.3 mmol)을 상기 용액에 -60℃에서 시린지에 의해 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 수성 염수 (200 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (3aR,4aR,7aR,7bR)-7a-(벤질옥시)-2,2-디메틸-5-메틸렌헥사히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 - 7.25 (m, 5H), 5.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.23 - 5.22 (m, 1H), 5.10 - 5.09 (m, 1H), 4.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
단계 8: (3aR,4aR,7aR,7bR)-7a-(벤질옥시)-2,2-디메틸-5-메틸렌헥사히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔 (6.8 g, 22 mmol)에 물 (11 mL) 중 TFA (45 mL)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.25시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 M 수성 NaOH로 중화시킨 다음, EtOAc (4 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-70% EtOAc)에 의해 정제하여 (3R,3aS,6aR)-3a-(벤질옥시)-6-메틸렌헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2,3-디올을 5:4 비의 아노머 중심에서의 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.24 (m, 5H), 6.51 - 6.06 (m, 1H), 5.25 - 4.87 (m, 4H), 4.68 - 4.36 (m, 3H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 2.57 - 2.33 (m, 2H), 2.10 - 1.72 (m, 2H).
단계 9: 아르곤 분위기 하의 건조 아세토니트릴 (63 mL) 중 (3R,3aS,6aR)-3a-(벤질옥시)-6-메틸렌헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2,3-디올 (5.0 g, 19 mmol)의 교반 용액에 아세토니트릴 (63 mL) 중 (E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일메타논) (7.2 g, 29 mmol)을 실온에서 0.5분에 걸쳐 시린지에 의해 적가하였다. 트리부틸포스핀 (7.6 mL, 31 mmol)을 실온에서 5분에 걸쳐 시린지에 의해 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 약 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 46℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 에폭시드 혼합물을 직접 사용하였다. 병행하여, 별개의 둥근 바닥 플라스크에 건조 아세토니트릴 (30 mL) 및 DBU (5.2 mL, 34 mmol) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5.6 g, 36 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 실온에서 채웠다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, DBU 함유 용액을 에폭시드 중간체를 함유하는 상기 혼합물로 아르곤 분위기 하에 실온에서 시린지에 의해 옮겼다. 생성된 혼합물을 46℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6aR)-3a-(벤질옥시)-2- (4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-메틸렌헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3-올을 수득하였다. MS: 398(M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 7.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 5H), 6.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 4.92 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.61 - 4.58 (m, 1H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 2.09 - 2.04 (m, 1H).
단계 10: DCM (10 mL) 중 (2R,3R,3aS,6aR)-3a-(벤질옥시)-2-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-메틸렌헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3-올 (690 mg, 1.7 mmol)의 용액에 트리클로로보란 (DCM 중 1 M, 3.5 mL, 3.5 mmol)을 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TEA (1.0 mL, 7.0 mmol)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 수성 NaHCO3 (150 mL)에 0℃에서 격렬히 교반하며 부었다. 혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6aR)-2-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6- 메틸렌헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 수득하였다. MS: 308(M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 7.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 2H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.51 - 2.42 (m, 1H), 2.08 - 2.03 (m, 1H), 1.72 - 1.64 (m, 1H).
단계 11: 2,2-디메톡시프로판 (2 mL) 중 (2R,3R,3aS,6aR)-2-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-메틸렌헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올 (720 mg, 2.3 mmol)의 혼합물에 4-메틸벤젠술폰산 (40 mg, 0.23 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 NaHCO3 (200 mg)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 4-클로로-7-((3aR,4R,5aR,8aR)-2,2-디메틸-6- 메틸렌헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. MS: 348 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 7.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.15 - 5.14 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 2.58 - 2.41 (m, 3H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).
단계 12: 4-클로로-7-((3aR,4R,5aR,8aR)-2,2-디메틸 -6-메틸렌헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d[1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (2.7 g, 7.76 mmol)에 1,4-디옥산 (18 mL) 및 진한 수성 암모니아 (28 wt%, 18 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 7-((3aR,4R,5aR,8aR)-2,2-디메틸-6-메틸렌헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 수득하였다. MS: 329 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.13 - 5.11 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 2.63 - 2.42 (m, 3H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
중간체 16의 합성 반응식:
Figure pct00045
중간체 16: (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올
단계 1: DCM (40 mL) 중 (3aR,5aR,6R,8aR)-4-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-올 (5.0 g, 22 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (2.9 g, 24 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물에 트리에틸아민 (2.4 g, 24 mmol)에 이어서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (6.2 g, 33 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하고 DCM (100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-27% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (3aR,5aR,6R,8aR)-4-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일 4-메틸벤젠술포네이트를 수득하였다. MS: 402 (M+NH4). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 - 7.82 (m, 2H), 7.52 - 7.49 (m, 2H), 4.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.77 - 4.72 (m, 1H), 4.40 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.13 - 2.08 (m, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 1.78 - 1.57 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).
단계 2: 2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-올 (2.0 g, 8.2 mmol) 및 (3aR,5aR,6R,8aR)-4-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일 4-메틸벤젠술포네이트 (3.0 g, 7.8 mmol)의 혼합물을 건조 톨루엔 (각각 10 mL, 3회)과 공증발시키고 NMP (10 mL) 중에 재용해시켰다. 이 용액에 탄산세슘 (7.6 g, 23 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 C18 상에서 역상 칼럼 크로마토그래피 (0-95% 5 mM 수성 NH4HCO3/MeCN)에 의해 정제하여 3-브로모-7-(((3aR,5aR,6S,8aR)-4-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일)옥시)퀴놀린-2-아민을 수득하였다. MS: 451/453 (M+1/M+3). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 6.62 (s, 2H), 4.95 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.19 - 4.18 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.26 - 1.98 (m, 4H), 1.36 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).
단계 3: 3-브로모-7-(((3aR,5aR,6S,8aR)-4-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일)옥시)퀴놀린-2-아민 (4.9 g, 11 mmol)을 MeCN / H2O (3 : 2, v / v) (120 mL) 중 0.4 M 수성 HCl 중에 0℃에서 용해시켰다. 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 용액의 pH 값을 2 M 수성 NaOH를 사용하여 7 ~ 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 AQ-C18 상에서 역상 칼럼 크로마토그래피 (0-95% 5 mM 수성 NH4HCO3/MeCN)에 의해 정제하여 (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올을 수득하였다. MS: 397/399 (M+1/M+3). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.22 - 8.21 (m, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 5.35 - 5.20 (m, 1H), 4.94 - 4.64 (m, 1H), 4.36 - 4.18 (m, 1H), 3.80 - 3.62 (m, 1H), 2.36 - 2.02 (m, 4H).
중간체 17-21: 표 3에서의 중간체 17-21은 중간체 16에 기재된 프로토콜 (중간체 16의 합성 반응식)을 사용하여 단계 2에서 2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-올을 적절하게 치환하여 합성하였다. 치환된 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 상기 보고된 바와 같이 합성하거나, 또는 문헌에 보고된 공지된 경로를 통해 합성하였다.
표 3
Figure pct00046
중간체 22의 합성 반응식
Figure pct00047
중간체 22: (3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)메틸]헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올
단계 1: 질소 분위기 하에 0℃에서의 무수 DCM (43 mL) 중 (3aR,5aR,6R,8aR)-4-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-올 (2.0 g, 8.7 mmol)의 용액에 DMP (4.4 g, 10 mmol)를 1 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 DCM (40 mL)으로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨 (80 mL) 및 티오황산나트륨 (10 g, 63 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 DCM (40 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (3aR,5aS,8aS)-4-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6(5aH)-온을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 4.97 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.50 - 2.46 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
단계 2: 아르곤 분위기 하에 -78℃에서의 무수 THF (23 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (5.26 g, 14.7 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (5.52 mL, 헥산 중 2.5 M, 13.8 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 무수 THF (23 mL) 중에 용해시킨 (3aR,5aS,8aS)-4-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6(5aH)-온 (1.05 g, 4.6 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 (50 mL)으로 0℃에서 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (3aR,4S,5aR,8aR)-4-메톡시-2,2-디메틸-6-메틸리덴헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔을 수득하였다.
단계 3: 아르곤 분위기 하에 0℃에서의 THF (6 mL) 중에 용해시킨 (3aR,4S,5aR,8aR)-4-메톡시-2,2-디메틸-6-메틸리덴헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔 (533 mg, 2.4 mmol)을 함유하는 오븐-건조된 플라스크에 9-BBN (24 mL, THF 중 0.5 M, 12 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 삼염기성 인산칼륨 (12 mL, 물 중 1 M, 12 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 별개의 바이알에, 7-브로모-3-클로로퀴놀린-2-아민 (910 mg, 3.5 mmol), THF (18 mL), 및 (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트 (200 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을, 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 퀴놀린 교반 혼합물을 보로네이트를 함유하는 바이알에 첨가하였다. 이 반응물을 50℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 염수와 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 3-클로로-6-{[(3aR,5aR,6S,8aR)-4-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸}퀴놀린-2-아민을 수득하였다. MS: 405 (M + 1).
단계 4: 아세토니트릴 (6 mL) 중에 용해시킨 3-클로로-6-{[(3aR,5aR,6S,8aR)-4-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일]메틸}퀴놀린-2-아민 (600 mg, 1.48 mmol)을 함유하는 바이알에 물 (4 mL) 및 HCl (355 μL, 물 중 37%, 4.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 포화 수성 중탄산나트륨 (364 mg, 4.3 mmol)으로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)메틸]헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올을 수득하였다. MS: 351 (M + 1). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.14 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 5.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 6.6, 4.0 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.92 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 7.5, 4.0 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.4, 8.4 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.62 (dt, J = 12.6, 6.6 Hz, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 1H), 1.31 (qd, J = 12.1, 7.1 Hz, 1H).
중간체 23-25: 표 4에서의 중간체 23-25는 중간체 22에 기재된 프로토콜을 사용하여 단계 3에서 7-브로모-3-클로로퀴놀린-2-아민을 적절하게 치환하여 합성하였다. 치환된 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 상기 보고된 바와 같이 합성하거나, 또는 문헌에 보고된 공지된 경로를 통해 합성하였다.
표 4
Figure pct00048
중간체 26의 합성 반응식
Figure pct00049
중간체 26: (3R,3aS,5R,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-5-플루오로헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올
단계 1: 무수 THF (40 mL) 중 니스테드 시약 (6.37 g, 14.0 mmol)의 혼합물에 삼플루오린화붕소 디에틸 에테레이트 (1.8 mL, 14.0 mmol)를 아르곤 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 무수 THF (35 mL) 중 (3aR,4aS,7aS,7bR)-7a-(벤질옥시)-6-플루오로-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5(4aH)-온 (1.5 g, 4.7 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (40 mL)을 0℃에서 첨가하여 켄칭한 다음, 이를 EtOAc / H2O (250 mL / 50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 물 (150 mL) 및 염수 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-10% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (3aR,4aR,6R,7aR,7bR)-7a-(벤질옥시)-6-플루오로-2,2-디메틸-5- 메틸렌헥사히드로-3aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.29 (m, 5H), 5.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.68 - 5.64 (m, 2H), 5.57 - 5.39 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.72 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.43 (s, 3H). 19F-NMR (376 MHz, CDCl3) δ -169.53 (s, 1F). 또한, 크로마토그래피 단계로 (3aR,4aR,6S,7aR,7bR)-7a-(벤질옥시)-6-플루오로-2,2-디메틸-5-메틸렌헥사히드로-3aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.27 (m, 3H), 5.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 5.58 - 5.42 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.42 (s, 3H). 19F-NMR (376 MHz, CDCl3) δ -164.53 (s, 1F).
단계 2: 무수 THF (0.5 mL) 중 (3aR,4aR,6R,7aR,7bR)-7a-(벤질옥시)-6-플루오로-2,2-디메틸-5-메틸렌헥사히드로-3aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔 (180 mg, 0.562 mmol)의 용액에 THF 중 9-BBN (0.5 M, 6.7 mL, 3.4 mmol)을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 적가하고, 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, K3PO4의 용액 (물 중 1M, 716 mg, 3.37 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 무수 THF 3.5 mL 중 7-브로모-3-플루오로퀴놀린-2-아민 (122 mg, 0.51 mmol)의 용액 및 Pd(dppf)Cl2 (41.1 mg, 0.056 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 80℃로 3.0시간 동안 가열하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (150 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL) 및 염수 (80 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-25% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 7-(((3aR,4aR,5S,6R,7aR,7bR)-7a-(벤질옥시)-6-플루오로-2,2-디메틸헥사히드로-3aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)-3-플루오로퀴놀린-2-아민을 수득하였다. MS: 483 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.62 - 7.54 (m, 3H), 7.35 - 7.33 (m, 4H), 7.31 - 7.28 (m, 2H), 6.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.09 - 4.93 (m, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 2H), 4.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.14 - 3.11 (m, 2H), 2.60 - 2.41 (m, 2H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.44 (s, 3H). 19F-NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -137.96 (s, 1F), -182.37 (s, 1F).
단계 3: MeOH (16 mL) 및 THF (2 mL) 중 7-(((3aR,4aR,5S,6R,7aR,7bR)-7a-(벤질옥시)-6-플루오로-2,2-디메틸헥사히드로-3aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)-3-플루오로퀴놀린-2-아민 (180 mg, 0.37 mmol)의 혼합물에 Pd(OH)2/C (20 wt%, 500 mg, 0.71 mmol)를 아르곤 분위기 하에 주위 온도에서 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고 H2로 수회 퍼징한 다음, 이를 1 atm의 H2 하에 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH / 진한 수성 암모니아 (10: 1)로 3회 (각각 10 mL) 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (3aR,4aR,5S,6R,7aR,7bR)-5-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-6-플루오로-2,2-디메틸헥사히드로-3aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-7a-올을 수득하였다. MS: 393(M+1).
단계 4: (3aR,4aR,5S,6R,7aR,7bR)-5-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-6-플루오로-2,2-디메틸헥사히드로-3aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-7a-올 (40 mg, 0.10 mmol)을 TFA 및 H2O (2.0 mL, TFA / H2O = 1: 1) 중에 0℃에서 용해시키고, 혼합물을 주위 온도에서 1.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 톨루엔 (3 x 15.0 mL)과 공증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 C18 상에서 역상 칼럼 크로마토그래프 (0-95% 5 mM 수성 NH4HCO3/ACN)에 의해 정제하여 (3R,3aS,5R,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-5-플루오로헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올을 수득하였다. MS: 353(M+1). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.70 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.08 - 4.95 (m, 1H), 4.31 - 3.71 (m, 2H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.45 - 2.29 (m, 2H), 2.08 - 1.93 (m, 1H). 19F-NMR (282 MHz, CD3OD) δ -139.28 내지 -139.34 (m, 1F), -186.24 내지 -189.90 (m, 1F).
중간체 27에 대한 합성 반응식
Figure pct00050
중간체 27: (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-5,5-디플루오로헥사히드로- 2H-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올
단계 1: 톨루엔 (40 mL) 중 (3aR,4aS,7aS,7bR)-7a-(벤질옥시)-2,2-디메틸헥사히드로-5H-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-온 (3.0 g, 9.9 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (46.6 mL, 340 mmol)을 아르곤 분위기 하에 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열한 다음, tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (5.21 g, 20. mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 (300 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (300 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-15% EtOAc / 석유 에테르)에 의해 정제하여 (((3aR,4aS,7aR,7bR)-7a-(벤질옥시)-2,2-디메틸-4a,7,7a,7b-테트라히드로-3aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)옥시)(tert-부틸)디메틸실란을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 - 7.26 (m, 5H), 5.85 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.81 - 4.79 (m, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 3H), 4.46 (s, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).
단계 2: 무수 DMF (70 mL) 중 (((3aR,4aS,7aR,7bR)-7a-(벤질옥시)-2,2-디메틸-4a,7,7a,7b- 테트라히드로-3aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (4.0 g, 9.6 mmol)의 혼합물에 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-1,4-디윰 테트라플루오로보레이트 (3.72 g, 10.5 mmol)를 아르곤 분위기 하에 주위 온도에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 (200 mL)으로 희석하고, 물 (3 x 50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (3aR,4aS,7aS,7bR)-7a-(벤질옥시)-6-플루오로-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5(4aH)-온을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 - 7.05 (m, 5H), 5.88 - 5.67 (m, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 1H), 4.44 - 4.40 (m, 3H), 3.85 - 3.83 (m, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.28 - 1.26 (m, 3H), 1.16 - 1.14 (m, 3H).
단계 3: 톨루엔 (10 mL) 중 (3aR,4aS,7aS,7bR)-7a-(벤질옥시)-6-플루오로-2,2-디메틸테트라히드로 -3aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5(4aH)-온 (2.0 g, 6.2 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (21.4 g, 210 mmol)을 아르곤 분위기 하에 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열한 다음, tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (3.28 g, 12.4 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (150 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-10% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (((3aR,4aS,7aR,7bR)-7a-(벤질옥시)-6-플루오로-2,2-디메틸-4a,7,7a,7b-테트라히드로-3aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)옥시)(tert-부틸)디메틸실란을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 - 7.07 (m, 5H), 5.70 - 5.56 (m, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 3H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 2.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.30 - 1.29 (m, 3H), 1.16 - 1.15 (m, 3H), 0.72 (s, 9H), -0.04 (s, 6H).
단계 4: 무수 DMF (60 mL) 중 (((3aR,4aS,7aR,7bR)-7a-(벤질옥시)-6-플루오로-2,2-디메틸-4a,7,7a,7b- 테트라히드로-3aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (2.6 g, 6.0 mmol)의 혼합물에 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-1,4-디윰 테트라플루오로보레이트 (2.53 g, 7.2 mmol)를 아르곤 분위기 하에 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc / 석유 에테르)에 의해 정제하여 (3aR,4aS,7aS,7bR)-7a-(벤질옥시)-6,6-디플루오로-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5(4aH)-온을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.42 - 7.34 (m, 5H), 5.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
단계 5: THF (22 mL) 중 니스테드 시약 (36.9 g, 16.2 mmol, THF 중 20 wt%)의 교반 용액에 삼플루오린화붕소 디에틸 에테레이트 (2.29 g, 16.2 mmol)를 아르곤 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 무수 THF (33 mL) 중 (3aR,4aS,7aS,7bR)-7a-(벤질옥시)-6,6-디플루오로-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5(4aH)-온 (1.1 g, 3.2 mmol)의 용액을 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)으로 0℃에서 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (EtOAc : 석유 에테르 = 1 : 3)에 의해 정제하여 (3aR,4aR,7aR,7bR)-7a-(벤질옥시)-6,6-디플루오로-2,2-디메틸-5-메틸렌헥사히드로-3aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.26 (m, 5H), 5.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.87 - 5.84 (m, 2H), 4.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.69 (m, 1H), 4.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
단계 6: (3aR,4aR,7aR,7bR)-7a-(벤질옥시)-6,6-디플루오로-2,2-디메틸-5- 메틸렌헥사히드로-3aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔 (170 mg, 0.50 mmol)을 9-BBN (6.029 mL, 3.01 mmol, THF 중 0.5 M) 중에 아르곤 분위기 하에 주위 온도에서 용해시켰다. 생성된 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3.5 mL 물 중 K3PO4 (533 mg, 2.50 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 5.0 mL 무수 THF 중 7-브로모-3-플루오로퀴놀린-2-아민 (97 mg, 0.40 mmol)의 용액 및 Pd(dppf)Cl2 (37 mg, 0.05 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (40 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (EtOAc : 석유 에테르 = 1 : 2)에 의해 정제하여 7-(((3aR,4aR,5S,7aR,7bR)-7a-(벤질옥시)-6,6-디플루오로-2,2-디메틸헥사히드로-3aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)-3-플루오로퀴놀린-2-아민을 수득하였다. MS: 501 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.61 (s, 1H), 7.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 6H), 5.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.68 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 6.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
단계 7: 무수 DCM (6.0 mL) 중 7-(((3aR,4aR,5S,7aR,7bR)-7a-(벤질옥시)-6,6-디플루오로-2,2- 디메틸헥사히드로-3aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)-3-플루오로퀴놀린-2-아민 (290 mg, 0.58 mmol)의 용액에 BCl3 (DCM 중 1 M, 1.7 mL, 1.74 mmol)을 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 트리에틸아민 (0.32 mL, 2.3 mmol)의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)에 0℃에서 붓고, 생성된 혼합물을 0℃에서 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 최종 혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18 상에서 역상 칼럼 크로마토그래피 (0-95% 5 mM 수성 NH4HCO3/MeCN)에 의해 정제하여 (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-5,5-디플루오로헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올을 수득하였다. MS: 371(M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 2H), 6.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.26 - 5.22 (m, 1H), 5.01 - 4.95 (m, 2H), 4.00 - 3.99 (m, 1H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 2.97 - 2.66 (m, 3H), 2.42 - 2.09 (m, 2H).
중간체 28에 대한 합성 반응식
Figure pct00051
중간체 28: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,3a-트리메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올
단계 1: 건조 ACN (10 mL) 중 4-클로로-5아이오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.417 g, 5.07 mmol)의 용액을 BSA (1.25 mL, 5.07 mmol)와 함께 실온에서 15분 동안 교반하였다. ACN (20 mL) 중 (3R,4R,5R)-5-((벤조일옥시)메틸)-4-메틸테트라히드로푸란-2,3,4-트리일 트리아세테이트 (2 g, 5.07 mmol)에 이어서 TMSOTf (1.84 mL, 10.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 10분 동안 교반하고, 이어서 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (40 mL)로 희석하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (2 x 30 mL) 및 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/Et2O)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5R)-2-((벤조일옥시)메틸)-5-(4-클로로-5-아이오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트를 수득하였다. MS: 614 (M+1)
단계 2: 건조 THF (45 mL) 중 (2R,3R,4R,5R)-2-((벤조일옥시)메틸)-5-(4-클로로-3-아이오도-1H-인돌-1-일)-3-메틸테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트 (4.6 g, 7.5 mmol)의 교반 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드-리튬 클로라이드 착물 (7.21 mL, 9.37 mmol)을 -78℃에서 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, i-PrOH (0.808 mL, 10.5 mmol)을 -78℃에서 적가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 포화 수성 NH4Cl의 혼합물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (2R,3R,4R,5R)-2-((벤조일옥시)메틸)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트를 오일로서 수득하였다. MS: 489 (M+1)
단계 3: 0℃에서, 소듐 메톡시드 (7.75 mL, 3.87 mmol)를 MeOH (100 mL) 중 (2R,3R,4R,5R)-2-((벤조일옥시)메틸)-5-(4-클로로-1H-인돌-1-일)-3-메틸테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트 (3.15 g, 6.46 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다우엑스로 pH=6까지 켄칭하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (2R,3S,4R,5R)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(히드록시메틸)-3-메틸테트라히드로푸란-3,4-디올을 발포체로서 수득하였다. MS: 300 (M+1)
단계 4: 아세톤 (35 mL) 중 (2R,3S,4R,5R)-5-(4-클로로-1H-인돌-1-일)-2-(히드록시메틸)-3-메틸테트라히드로푸란-3,4-디올 (443 mg, 1.48 mmol), p-톨루엔술폰산 1수화물 (562 mg, 2.96 mmol) 및 2,2-디메톡시프로판 (1.844 μl, 14.78 mmol)의 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (C18, ACN/물)에 의해 정제하여 ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,3a-트리메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올을 발포체로서 수득하였다. MS: 363 (M+24)
중간체 29에 대한 합성 반응식
Figure pct00052
중간체 29: 7-브로모-3-(디플루오로메틸)퀴놀린-2-아민
단계 1: DMF (16 mL)에 POCl3 (48.8 mL, 523 mmol)을 캐뉼라를 통해 0℃에서 30분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, N-(3-브로모페닐)아세트아미드 (16 g, 75 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 포화 수성 NaHCO3 200 mL로 희석하고, EtOAc 1000 mL로 추출하였다. 유기 상을 물 (600 mL), 염수 (300 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/PE로 용리함)에 의해 정제하여 7-브로모-2-클로로퀴놀린-3-카르브알데히드를 고체로서 수득하였다. 이어서, 7-브로모-2-클로로퀴놀린-3-카르브알데히드 (1.8 g, 6.65 mmol)를 톨루엔 (5 mL)과 3회 공증발시켰다. DCM (27 mL) 중 7-브로모-2-클로로퀴놀린-3-카르브알데히드 (1.8 g, 6.65 mmol)의 용액에 0℃에서 DAST (1.76 mL, 13.31 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 50 mL로 0℃에서 희석하고, 250 mL EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (30% DCM/PE로 용리함)에 의해 정제하여 7-브로모-2-클로로-3-(디플루오로메틸)퀴놀린을 고체로서 수득하였다. MS: 292/294 (M + 1/M + 3).
단계 2: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 7-브로모-2-클로로-3-(디플루오로메틸)퀴놀린 (960 mg, 3.28 mmol) 및 (4-메톡시페닐)메탄아민 (2.144 mL, 16.41 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/PE로 용리함)에 의해 정제하여 7-브로모-3-(디플루오로메틸)-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민을 고체로서 수득하였다. MS: 393/395 (M + 1/M + 3).
단계 3: TFA (15 mL) 중 7-브로모-3-(디플루오로메틸)-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 (200 mg, 0.509 mmol)의 용액을 아르곤 하에 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO3 100 mL로 0℃에서 희석하고, EtOAc 200 mL로 추출하였다. 유기 상을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/PE로 용리함)에 의해 정제하여 7-브로모-3-(디플루오로메틸)퀴놀린-2-아민을 고체로서 수득하였다. MS: 273/275 (M + 1/M + 3).
중간체 30에 대한 합성 반응식
Figure pct00053
중간체 30: (3R,3aS,5S,6S)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-5-플루오로헥사히드로-2H- 시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올
단계 1: 무수 THF (0.5 mL) 중 (3aR,4aR,6S,7aR,7bR)-7a-(벤질옥시)-6-플루오로-2,2-디메틸-5- 메틸렌헥사히드로-3aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔 (190 mg, 0.593 mmol)의 용액에 9-BBN (7.12 mL, THF 중 0.5M, 3.56 mmol)을 아르곤 하에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, H2O 2.5 mL 중 K3PO4 (755 mg, 3.56 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 무수 THF (3 mL) 중 7-브로모-3-플루오로퀴놀린-2-아민 (129 mg, 0.534 mmol)의 용액 및 Pd(dppf)Cl2 (43.4 mg, 0.059 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 최종 반응 혼합물을 마이크로웨이브 방사선으로 80℃에서 3시간 동안 조사하였다. 이어서, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (60 mL x 2)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 H2O (60 mL) 및 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (0-25% EtOAc/PE로 용리함)에 의해 정제하여 7-(((3aR,4aR,5S,6S,7aR,7bR)-7a-(벤질옥시)-6-플루오로-2,2-디메틸헥사히드로-3aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)-3-플루오로퀴놀린-2-아민을 고체로서 수득하였다. MS: 483 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 5H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.76 (br s, 2H), 5.86 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.42 - 5.34 (m, 1H), 4.68 - 4.65 (m, 2H), 4.57 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.02 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 2H), 2.08 - 1.90 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
단계 2: 7-(((3aR,4aR,5S,6S,7aR,7bR)-7a-(벤질옥시)-6-플루오로-2,2- 디메틸헥사히드로-3aH-시클로펜타[4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)-3-플루오로퀴놀린-2- 아민 (750 mg, 1.55 mmol)을 TFA 및 H2O (12.0 mL, 1:1 TFA / H2O) 중에 0℃에서 용해시킨 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 톨루엔 (3 x 20 mL)으로 감압 하에 공증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (1-10% MeOH/DCM으로 용리함)에 의해 정제하여 (3R,3aS,5S,6S)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일) 메틸)-3a-(벤질옥시)-5-플루오로헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2,3-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 443 (M + 1).
단계 3: 무수 DCM (20 mL) 중 (3R,3aS,5S,6S)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-3a- (벤질옥시)-5-플루오로헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2,3-디올 (650 mg, 1.47 mmol)의 용액에 BCl3 (4.41 mL, DCM 중 1M, 4.41 mmol)을 아르곤 하에 -78℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 트리에틸아민 (0.819 mL, 5.88 mmol)으로 켄칭하고, -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)에 0℃에서 붓고, 0.5시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물 및 모든 수성 상을 실온에서 RP-콤비-플래쉬 (ACN/물, 5 mM NH4CO3 개질제 포함)에 의해 정제하여 (3R,3aS,5S,6S)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-5-플루오로헥사히드로- 2H-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올을 고체로서 수득하였다. MS: 353 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.71 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 - 5.21 (m, 1H), 5.03 - 4.97 (m, 1H), 4.39 - 4.20 (m, 1H), 3.82 - 3.67 (m, 1H), 3.06 - 2.99 (m, 2H), 2.68 - 2.40 (m, 1H), 2.33 - 2.05 (m, 2H).
중간체 31에 대한 합성 반응식
Figure pct00054
중간체 31: 7-브로모-3-플루오로-1,5-나프티리딘-2-아민
단계 1: 3-아미노-5-브로모피콜린알데히드 (1000 mg, 4.97 mmol)를 DMSO (10 mL) 중에 용해시키고, 2-플루오로아세토니트릴 (1108 μL, 19.9 mmol), 15M 수산화칼륨 (100 μL, 1.49 mmol)으로 채우고, 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 10 mL 물에 붓고, EtOAc (30 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제하여 7-브로모-3-플루오로-1,5-나프티리딘-2-아민을 고체로서 수득하였다. MS: 242 / 244 (M+1 / 3).
중간체 32에 대한 합성 반응식
Figure pct00055
중간체 32: 7-브로모-3-클로로-1,8-나프티리딘-2-아민
단계 1: 2-아미노-6-브로모니코틴알데히드 (2.6 g, 12.9 mmol), 및 철 분말 (7.22 g, 129 mmol)의 혼합물을 질소 하에 탈기한 다음, THF (26 mL)로 채웠다. 트리클로로아세토니트릴 (1.95 mL, 19.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 65℃에서 밤새 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 10 g으로 채운 셀라이트를 통해 여과하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-50% 3:1 EtOAc:EtOH/헥산, 1% 수성 NH4OH 개질제 포함)에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 2 x 10 mL 차가운 Et2O로 세척하여 7-브로모-3-클로로-1,8-나프티리딘-2-아민을 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 258 / 260 (M+1 / 3).
중간체 33에 대한 합성 반응식
Figure pct00056
중간체 33: 디-tert-부틸 (4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)이미도디카르보네이트
단계 1: 아세토니트릴 (8.5 mL)/DCM (8.5 mL) 중 4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (0.5 g, 3.4 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.6 g, 12 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.082 g, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트를 고체로서 수득하였다. MS: 449 (M+1).
단계 2: MeOH (2.2 mL) 중 tert-부틸 2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (0.6 g, 1.34 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.87 mL, 13.4 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응물을 60℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 디-tert-부틸 (4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)이미도디카르보네이트를 수득하였다. MS: 349 (M+1).
중간체 34에 대한 합성 반응식
Figure pct00057
중간체 34: 2-클로로-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘
아세토니트릴 (11 mL) 중 2-클로로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (335 mg, 2.18 mmol)에 셀렉트플루오르 (1.16 g, 3.27 mmol) 및 AcOH (1.1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 물 (2x)로 세척하였다. 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피 (20-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-클로로-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. MS: 172 (M+1).
중간체 35에 대한 합성 반응식
Figure pct00058
중간체 35: 비스(2-메틸-2-프로파닐) 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일이미도디카르보네이트
단계 1: 아세토니트릴 (9 mL) 및 디클로로메탄 (9 mL) 중 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (500 mg, 3.73 mmol)의 교반 용액에 Boc-무수물 (2.85 g, 13.1 mmol) 및 DMAP (91 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (Hex 중 0-40% EtOAc)에 의해 정제하여 2-메틸-2-프로파닐 2-(비스{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트를 수득하였다. MS: 435 (M+1).
단계 2: MeOH (17.5 mL) 중 2-메틸-2-프로파닐 2-(비스{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (1.52 g, 3.50 mmol)의 교반 용액에 TEA (4.88 mL, 35.0 mmol)를 첨가하였다. 용액을 환류에서 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (Hex 중 0-60% EtOAc)에 의해 정제하여 비스(2-메틸-2-프로파닐) 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일이미도디카르보네이트를 수득하였다. MS: 335 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.62 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.38 (s, 18H).
중간체 36에 대한 합성 반응식
Figure pct00059
중간체 36: tert-부틸 7-브로모-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-1-카르복실레이트
단계 1: DMF (50 mL) 중 4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄산 (7.73 g, 33.1 mmol), HATU (15.1 g, 39.8 mmol) 및 DIEA (17.4 mL, 99 mmol)의 용액에 3-브로모아닐린 (5.7 g, 33.1 mmol)을 15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 물 (500 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 여과하여 정제하여 N-(3-브로모페닐)-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄아미드를 고체로서 수득하였다. MS:387/389 (M + 1/M + 3)
단계 2: DMF (2.70 mL, 34.9 mmol)를 POCl3 (19.02 mL, 204 mmol)에 5℃ (5-15℃ 이내로 온도 유지함)에서 적가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. N-(3-브로모페닐)-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄아미드 (9 g, 23.24 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (200 mL)에 붓고, pH를 9로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 여과하여 정제하여 2-(2-(7-브로모-2-클로로퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 고체로서 수득하였다. MS: 415/417 (M + 1/M + 3)
단계 3: 히드라진 수화물 (0.905 mL, 18.2 mmol)을 부탄-1-올 (60 mL) 중 2-(2-(7-브로모-2-클로로퀴놀린-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (6.3 g, 15.2 mmol)에 80℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켜 7-브로모-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린을 고체로서 수득하였다. MS: 249/251 (M + 1/M + 3)
단계 4: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 5L 4구 둥근 바닥 플라스크에 7-브로모-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린 (100 g, 0.401 mol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (400 g, 1.83 mol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (1:10 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 7-브로모-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-1-카르복실레이트를 고체로서 수득하였다. MS: 349/351 (M + 1/M + 3).
중간체 37에 대한 합성 반응식
Figure pct00060
중간체 37: (3aS,4R,5aR,6S,8aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-5H-펜탈레노[1,6a-d][1,3]디옥솔-6-올
단계 1: DCM (200 mL) 중 펜트-4-인-1-올 (2.4 mL, 25mmol)의 용액을 함유하는 플라스크에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (14 g, 33 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 티오황산나트륨 둘 다의 교반 용액을 함유하는 비커에 천천히 부었다. 혼합물을 분리 깔때기에 붓고, 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 펜트-4-이날을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 조 펜트-4-이날을 함유하는 플라스크에 THF (200 mL)를 첨가하였다. 반응물을 아르곤 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. 비닐 마그네슘 브로마이드 (50 mL, 1M, 50 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 70분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 염화암모늄을 함유하는 분리 깔때기에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 헵트-1-엔-6-인-3-올을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: DCM (200 mL) 중 조 헵트-1-엔-6-인-3-올을 함유하는 플라스크에 피리딘 (6.0 mL, 74 mmol), DMAP (4.58 g, 37.5 mmol), 및 트리페닐클로로실란 (11.5 g, 37.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 염화암모늄을 함유하는 분리 깔때기에 붓고, 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (헵트-1-엔-6-인-3-일옥시)트리페닐실란을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.61 (m, 6H), 7.45 - 7.41 (m, 3H), 7.39 - 7.35 (m, 6H), 5.85 - 5.78 (m, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 2H), 4.42 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 1H).
단계 4: DCM (250 mL) 중 (헵트-1-엔-6-인-3-일옥시)트리페닐실란 (4.72 g, 12.8 mmol)의 용액을 함유하는 플라스크에 디코발트 옥타카르보닐 (5.25 g, 14.6 mmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 (500 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 반응물을 아르곤 분위기 하에 83℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 에테르로 연화처리하고, 셀라이트®의 플러그 상에서 여과한 다음, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (10-30% EtOAc/헥산)에 이어서 키랄 SFC (R,R'-웰크-O1 칼럼, 20% MeOH w/ 0.1% NH4OH, CO2 중)에 의해 정제하여 (6R,6aR)-6-((트리페닐실릴)옥시)-4,5,6,6a-테트라히드로펜탈렌-2(1H)-온을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.61 (m, 6H), 7.47 - 7.43 (m, 3H), 7.42 - 7.37 (m, 6H), 5.80 - 5.78 (m, 1H), 3.93 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 3.18 - 3.12 (m, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.37 (dd, J = 18.1, 6.2 Hz, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 1.73 (dd, J = 18.1, 3.1 Hz, 1H).
단계 5: (6R,6aR)-6-((트리페닐실릴)옥시)-4,5,6,6a-테트라히드로펜탈렌-2(1H)-온 (7.13 g, 18 mmol)을 함유하는 플라스크에 THF (100 mL) 및 메탄올 (80 mL)을 첨가하였다. 용액을 드라이 아이스/MeCN 조에서 냉각시킨 다음, 염화세륨 (III) 7수화물 (6.70 g, 18.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 조에서 20분 동안 교반한 후, 수소화붕소나트륨 (0.817 g, 22 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 냉각 조에서 추가로 20분 동안 교반한 후, 조 밖으로 꺼내었다. 5분 후, 이어서 반응물을 EtOAc 및 3:2:1 포화 염화암모늄:물:염수 (200 mL)를 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 더 세척하였다. 이어서, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 셀라이트® 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 (2R,6S,6aS)-6-((트리페닐실릴)옥시)-1,2,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈렌-2-올을 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 6: DCM (120 mL) 중 조 (2R,6S,6aS)-6-((트리페닐실릴)옥시)-1,2,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈렌-2-올을 함유하는 플라스크에 피리딘 (2.9 mL, 36 mmol), DMAP (2.86 g, 23.4 mmol), 및 아세트산 무수물 (2.2 mL, 23 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 염화암모늄 (80 mL)으로 켄칭하였다. 유기 층을 상 분리기에 의해 분리하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (2R,6S,6aS)-6-((트리페닐실릴)옥시)-1,2,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈렌-2-일 아세테이트를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.62 (m, 6H), 7.46 - 7.42 (m, 3H), 7.41 - 7.37 (m, 6H), 5.82 - 5.77 (m, 1H), 5.24 - 5.20 (m, 1H), 3.93 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 2.04 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.14 - 1.08 (m, 1H).
단계 7: 알릴 팔라듐(II) 클로라이드 이량체 (1.66 g, 4.45 mmol), dppf (6.36 g, 11.1 mmol), 4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (4.44 g, 33.4 mmol), 및 포타슘 tert-부톡시드 (3.74 g, 33.4 mmol)를 함유하는 플라스크에 THF (100 mL)를 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, THF (100 mL) 중 (2R,6S,6aS)-6-((트리페닐실릴)옥시)-1,2,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈렌-2-일 아세테이트 (9.8 g, 22 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 40℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (10-50% EtOAc/헥산)에 적용하여 4-메틸-7-((2R,6S,6aS)-6-((트리페닐실릴)옥시)-1,2,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈렌-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. MS: 514 (M+1). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 6H), 7.43 - 7.38 (m, 3H), 7.38 - 7.31 (m, 6H), 7.05 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.23 - 5.19 (m, 1H), 3.99 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 2H), 1.22 - 1.15 (m, 1H).
단계 8: THF (300 mL) 중 4-메틸-7-((2R,6S,6aS)-6-((트리페닐실릴)옥시)-1,2,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈렌-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (13.2 g, 25.7 mmol)의 용액을 함유하는 플라스크에 물 (150 mL)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, NMO (6.02 g, 51.4 mmol)에 이어서 오스뮴 (VIII) 옥시드 (7.8 mL, 물 중 4%, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 조를 자연적으로 끝나도록 두었다. 반응물을 포화 수성 아황산나트륨 (60 mL)으로 켄칭하고, 실온에서 30분 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응물을 물 및 25% IPA/클로로포름을 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 수성 층을 분리하고, 25% IPA/클로로포름으로 2회 더 세척하였다. 합한 유기 층을 아황산나트륨 상에서 건조시키고, 셀라이트® 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 (1S,2R,3aR,4S,6aR)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-((트리페닐실릴)옥시)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올을 수득하였다. 이 조 생성물을 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 9: 조 (1S,2R,3aR,4S,6aR)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-((트리페닐실릴)옥시)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올을 함유하는 플라스크에 DCM (200 mL)에 이어서 2,2-디메톡시프로판 (35 mL, 290 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 (17.1 g, 90 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL)으로 켄칭하였다. 유기 층을 상 분리기에 의해 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (50-100% EtOAc/헥산에서 100% 3:1 EtOAc:EtOH))에 의해 정제하여 (3aS,4R,5aR,6S,8aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-5H-펜탈레노[1,6a-d][1,3]디옥솔-6-올을 수득하였다. MS: 330 (M+1).
중간체 38: 표 5에서의 중간체 38은 중간체 37에 기재된 프로토콜을 사용하여, 단계 7에서 4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 적절하게 치환하여 합성하였다. 치환된 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 상기 보고된 바와 같이 합성하거나, 또는 문헌에 보고된 공지된 경로를 통해 합성하였다.
표 5
Figure pct00061
중간체 39: 표 6에서의 중간체 39는 중간체 13에 기재된 프로토콜을 사용하여, 단계 1에서 4-클로로-5-(디플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 적절하게 치환하여 합성하였다. 치환된 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 상기 보고된 바와 같이 합성하거나, 또는 문헌에 보고된 공지된 경로를 통해 합성하였다.
표 6
Figure pct00062
실시예
하기 실험 절차는 본 개시내용의 구체적 실시예의 제조를 상술한다. 실시예는 단지 예시적 목적을 위한 것이고, 어떠한 방식으로든 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1
(1R,2S,3R,5R)-5-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-메틸시클로펜탄-1,2-디올
Figure pct00063
단계 1: ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,3a-트리메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올 (1.2 g, 3.6 mmol), 2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-올 (0.934 g, 3.91 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.86 g, 7.10 mmol)의 혼합물을 건조 톨루엔 (3회, 각각 10 mL)과 공증발시킨 다음, 무수 THF (20 mL) 중에 재용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (E)-디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (1.44 g, 7.10 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 자연적으로 가온하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하였다. 목적 생성물 함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 조 고체를 수득하였다. 조 물질을 추가로 역상 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 5 mM 수성 NH4HCO3/아세토니트릴)에 의해 정제하여 3-브로모-7-(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,3a-트리메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)퀴놀린-2-아민을 수득하였다. MS 558, 560 (M+1, M+3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 5.40 - 5.13 (m, 1H), 4.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.49 - 2.45 (m, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
단계 2: 물 (8 mL) 중 3-브로모-7-(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,3a-트리메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)퀴놀린-2-아민 (430 mg, 0.769 mmol)의 용액에 TFA (8 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시켰다. pH를 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL)을 사용하여 pH 7-8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (50 mL x 5)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-15% MeOH)에 의해 정제하여 (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-메틸시클로펜탄-1,2-디올을 수득하였다. MS 518, 520 (M+1, M+3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.51 (br s, 2H), 5.13 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.26 (s, 3H).
실시예 2
(1R,2S,3R,5R)-5-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-메틸시클로펜탄-1,2-디올
Figure pct00064
밀봉된 튜브 (10 mL)에 (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-메틸시클로펜탄-1,2-디올 (350 mg, 0.675 mmol), 1,4-디옥산 (3 mL) 및 NH3·H2O (5 mL; 25%-28% w/w)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 단단히 밀봉한 다음, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (0-45% 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-메틸시클로펜탄-1,2-디올을 수득하였다. MS 499, 501 (M+1, M+3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 4H), 6.57 - 6.53 (m, 3H), 4.97 - 4.91 (m, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.24 (s, 3H).
실시예 3
(2R,3S,4R,5R)-2-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올
Figure pct00065
단계 1: (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3,4-디올 (2 g, 7.5 mmol)을 건조 피리딘 (10 mL x 3)과 공증발시킨 다음, 건조 피리딘 (30 mL) 중에 아르곤 분위기 하에 주위 온도에서 재현탁시켰다. 이 현탁액에 클로로트리메틸실란 (5.71 g, 52.6 mmol)을 1 부분으로 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 이어서, 혼합물에 0℃에서 벤조일 클로라이드 (1.58 g, 11.3 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 H2O (8 mL)로 0℃에서 켄칭하였다. 이어서, 수성 NH3 용액 (15 mL, 25-28wt%)을 0℃에서 적가하고, 이어서 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 6% MeOH)에 의해 정제하여 N-(7-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 수득하였다. MS: 371 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 2H), 7.71 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 5.9 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 4.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.47 (m, 2H).
단계 2: N-(7-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드 (2.1 g, 5.7 mmol)를 건조 피리딘 (10 mL x 3)과 공증발시킨 다음 건조 피리딘 (15 mL) 중에 아르곤 분위기 하에 주위 온도에서 재현탁시켰다. 이 현탁액에 4,4'-(클로로(페닐)메틸렌)비스(메톡시벤젠) (2.11 g, 6.24 mmol)을 1 부분으로 주위 온도에서 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 EtOAc)에 의해 정제하여 N-(7-((2R,3R,4S,5R)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 고체로서 수득하였다. MS: 673 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.15 - 7.94 (m, 2H), 7.68 - 7.48 (m, 4H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 - 7.15 (m, 7H), 6.84 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 4H), 6.65 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 5.5 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 5.2 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.23 - 3.19 (m, 2H).
단계 3: N-(7-((2R,3R,4S,5R)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드 (2.36 g, 3.51 mmol), (2R,4S)-4-이소프로필-2-메톡시-3-((R)-2-메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로필)옥사졸리딘 (0.20 g, 0.70 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 히드로클로라이드 (0.017 g, 0.105 mmol)를 건조 톨루엔 (10 mL x 3)과 공증발시킨 다음 건조 THF (21 mL) 중에 아르곤 분위기 하에 재현탁시켰다. 현탁액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (2.13 g, 16.5 mmol)을 1 부분으로 0℃에서 첨가하였다. 이를 이어서, DCM (10 mL) 중 트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (4.62 g, 15.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 40분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL) 및 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 25% EtOAc)에 의해 정제하여 N-(7-((2R,3R,4R,5R)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-히드록시-3-((트리이소프로필실릴)옥시)테트라히드로푸란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 수득하였다. MS: 829 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 - 7.95 (m, 2H), 7.68 - 7.48 (m, 4H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 7.2, 5.4 Hz, 7H), 6.89 - 6.80 (m, 4H), 6.68 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.06 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 0.98 - 0.87 (m, 12H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 9H).
단계 4: N-(7-((2R,3R,4R,5R)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-히드록시-3-((트리이소프로필실릴)옥시)테트라히드로푸란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드 (1.95 g, 2.35 mmol)를 건조 피리딘 (10 mL x 3)과 공증발시킨 다음 건조 DCM (30 mL) 중에 아르곤 분위기 하에 주위 온도에서 재현탁시켰다. 이 현탁액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (2.49 g, 5.88 mmol) 및 피리딘 (0.65 g, 8.2 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 켄칭한 다음, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 N-(7-((2R,3S,5R)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-옥소-3-((트리이소프로필실릴)옥시)테트라히드로푸란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. MS: 827 (M+1).
단계 5: DCM (40 mL) 중 N-(7-((2R,3S,5R)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-옥소-3-((트리이소프로필실릴)옥시)테트라히드로푸란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드 (2.27 g, 2.74 mmol)의 용액에 2,2-디클로로아세트산 (3.18 g, 24.7 mmol)을 주위 온도에서 첨가한 다음, 30분 동안 교반하였다. 트리에틸실란 (31.9 g, 274 mmol)을 이 현탁액에 첨가하였다. 추가로 10분 동안 교반한 후, 피리딘 (1.5 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 N-(7-((2R,3S,5R)-5-(히드록시메틸)-4-옥소-3-((트리이소프로필실릴)옥시)테트라히드로푸란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 수득하였다. MS: 525 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 2H), 7.89 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 6.84 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.39 (br, 1H), 5.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.74-3.70 (m, 2H), 0.91-0.87 (m, 12H), 0.78 - 0.73 (m, 9H).
단계 6: 염화세륨 (III) (3.04 g, 12.4 mmol)을 감압 하에 140℃에서 1시간 동안 건조시켰다. 생성된 분말을 아르곤 하에 냉각시켰다. 무수 THF (20 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, ((트리메틸실릴)에티닐)리튬 (24.7 mL, 12.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 무수 THF (20 mL) 중 N-(7-((2R,3S,5R)-5-(히드록시메틸)-4-옥소-3-((트리이소프로필실릴)옥시)테트라히드로푸란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드 (1.08 g, 2.06 mmol)의 냉각된 용액 (-78℃)을 급속하게 첨가하고, 2시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (40 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 물 (100 mL x 2)로 세척하였다. 유기 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (0-95% 5 mM 수성 NH4HCO3/아세토니트릴)에 의해 정제하여 N-(7-((2R,3R,4R,5R)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)-3-((트리이소프로필실릴)옥시)-4-((트리메틸실릴)에티닐)테트라히드로푸란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 수득하였다. MS: 623 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.06 - 8.03 (m, 2H), 7.80 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.41 (m, 3H), 6.71 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.18 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.60 (m, 2H),0.85 - 0.70 (m, 21H), 0.14 (s, 9H).
단계 7: THF (8 mL) 중 N-(7-((2R,3R,4R,5R)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)-3-((트리이소프로필실릴)옥시)-4-((트리메틸실릴)에티닐)테트라히드로푸란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드 (250 mg, 0.401 mmol)의 혼합물에 2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-올 (115 mg, 0.482 mmol) 및 트리페닐포스핀 (368 mg, 1.41 mmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 이어서, (E)-디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (203 mg, 1.00 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 50% EtOAc)에 의해 정제하여 N-(7-((2R,3R,4R,5R)-5-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-4-히드록시-3-((트리이소프로필실릴)옥시)-4-((트리메틸실릴)에티닐)테트라히드로푸란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 수득하였다. MS: 843/845 (M+1/M+3).
단계 8: 피리딘 (3 mL) 중 N-(7-((2R,3R,4R,5R)-5-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시) 메틸)-4-히드록시-3-((트리이소프로필실릴)옥시)-4-((트리메틸실릴)에티닐)테트라히드로푸란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드 (90 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (1.08 g, 10.7 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (860 mg, 5.33 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이어서, 주위 온도에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 90% EtOAc)에 의해 정제하여 N-(7-((2R,3R,4S,5R)-5-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-4-에티닐-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 수득하였다. MS: 615/617 (M+1/M+3). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.73 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.58 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.32 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.88 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 3H), 3.15 (s, 1H).
단계 9: MeOH (2 mL) 중 N-(7-((2R,3R,4S,5R)-5-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-4-에티닐-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드 (40 mg, 0.065 mmol)의 혼합물에 소듐 메탄올레이트 (17.6 mg, 0.325 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이어서, 주위 온도에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (ACN/물, 5 mM 수성 NH4HCO3 개질제 포함)에 의해 정제하여 (2R,3S,4R,5R)-2-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올을 수득하였다. MS: 511/513 (M+1/M+3). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.22 (br s, 2H), 6.95 - 6.93 (m, 2H), 6.76 - 6.60 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 6.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 3H), 3.61 (s, 1H).
실시예 4
(2R,3S,4R,5R)-2-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,3-디메틸테트라히드로푸란-3,4-디올
Figure pct00066
단계 1: 톨루엔 (240 mL) 중 ((3aR,5R,6S,6aR)-5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-2,2-디메틸-6-(나프탈렌-2-일메톡시)-테트라히드로푸로[3,2-d][1,3]디옥솔-5-일)메탄올 (12 g, 20 mmol) 및 이미다졸 (5.44 g, 80 mmol)의 교반 용액에 PPh3 (21 g, 80 mmol)을 아르곤 분위기 하에 25℃에서 첨가하였다. 이어서, I2 (10.1 g, 40 mmol)를 혼합물에 60℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 Na2S2O3 (200 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (300 mL)로 희석하였다. 유기 층을 H2O (150 mL), 포화 수성 NaHCO3 (150 mL x 2) 및 염수 (150 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10-40% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸(((3aR,5R,6S,6aR)-5-(아이오도메틸)-2,2-디메틸-6-(나프탈렌-2-일메톡시)-테트라히드로푸로[3,2-d][1,3]디옥솔-5-일)메톡시)디페닐실란을 수득하였다. MS: 726 (M+NH4). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 - 7.68 (m, 4H), 7.60 - 7.25 (m, 13H), 5.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.98 - 4.82 (m, 2H), 4.71 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.50 (m, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.81 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 (((3aR,5R,6S,6aR)-5-(아이오도메틸)-2,2-디메틸-6-(나프탈렌-2-일메톡시)-테트라히드로푸로[3,2-d][1,3]디옥솔-5-일)메톡시)디페닐실란 (10.6 g, 14.6 mmol) (새로이 증류된 톨루엔 (10 mL x 3)과 공증발시킴)을 톨루엔 200 mL 중에 용해시켰다. (Z)-3,3'-(디아젠-1,2-디일)비스(2,2-디메틸-3-옥소프로판니트릴) (615 mg, 3.85 mmol) 및 (n-Bu)3SnH (11 g, 37 mmol)를 1 부분으로 아르곤 분위기 하에 60℃에서 첨가하고; 이어서 온도를 120℃로 증가시키고, 반응물을 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (300 mL)로 희석하였다. 유기 층을 H2O (150 mL), 포화 수성 NaHCO3 (150 mL x 2) 및 염수 (150 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (14% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸디페닐(((3aR,5R,6S,6aR)-2,2,5-트리메틸-6-(나프탈렌-2-일메톡시)-테트라히드로푸로[3,2-d][1,3]디옥솔-5-일)메톡시)실란을 수득하였다. MS: 600 (M+NH4). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.91-7.84 (m, 4H), 7.56-7.49 (m, 7H), 7.45-7.34 (m, 6H), 5.70 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.94 - 4.83 (m, 2H), 4.67 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 21.0, 9.0 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.82 (s, 9H).
단계 3: DCM (50 mL) 및 물 (12.5 mL) 중 tert-부틸디페닐(((3aR,5R,6S,6aR)-2,2,5-트리메틸-6-(나프탈렌-2-일메톡시)테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)메톡시)실란 (5 g, 8.6 mmol)의 용액에 DDQ (3.90 g, 17.2 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)으로 켄칭하고, DCM (100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (150 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1-20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (3aR,5R,6S,6aR)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2,5-트리메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올을 수득하였다. MS: 460 (M+NH4). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 - 7.42 (m, 10H), 5.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.99 (s, 9H).
단계 4: DCM (80 mL) 중 (3aR,5R,6S,6aR)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2,5-트리메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올 (3.5 g, 7.91 mmol)의 교반 용액에 피리딘 (2.24 mL, 27.7 mmol) 및 데스 마르틴 퍼아이오디난 (6.71 g, 15.8 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (80 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (80 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (1-24% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (3aR,5R,6aS)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2,5-트리메틸디히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6(3aH)-온을 수득하였다. MS: 458 (M+NH4). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.59 - 7.56 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 6H), 6.27 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.00 (s, 9H).
단계 5: THF (25 mL) 중 (3aR,5R,6aS)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2,5-트리메틸디히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6(3aH)-온 (3 g, 6.8 mmol)의 교반 용액에 메틸리튬 (Et2O 중 1.6 M, 10.6 mL, 17.0 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, 디에틸에테르 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (1-14% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (3aR,5R,6S,6aR)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2,5,6-테트라메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올을 수득하였다. MS: 479 (M+Na). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 - 7.43 (m, 10H), 5.71(d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.26 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.00 (s, 9H).
단계 6: 1,4-디옥산 (40 mL) 및 물 (10 mL) 중 (3aR,5R,6S,6aR)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2,5,6-테트라메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올 (2.3 g, 5.04 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠술폰산 (0.173 g, 1.01 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10-40% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (3R,4S,5R)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4,5-디메틸테트라히드로푸란-2,3,4-트리올을 수득하였다. MS: 439 (M+Na). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 - 7.39 (m, 10H), 5.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.04 - 5.01 (m, 1H), 4.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.40 (s, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.98 (s, 9H).
단계 7: 아세토니트릴 (20 mL) 중 (3R,4S,5R)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4,5-디메틸테트라히드로푸란-2,3,4-트리올 (1.45 g, 3.5 mmol) (건조 MeCN 6 mL x 3으로 공증발시킴)의 교반 용액에 트리부틸포스핀 (1.13 g, 5.6 mmol) 및 (E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일메타논) (1.41 g, 5.6 mmol)을 아르곤 분위기 하에 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. (1S,3R,4S,5R)-3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3,4-디메틸-2,6-디옥사비시클로[3.1.0]헥산-4-올을 함유하는 생성된 혼합물을 후처리 또는 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 8: DMF (4 mL) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.07 g, 6.96 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaH (418 mg, 10.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. MeCN (20 mL) 중 (1S,3R,4S,5R)-3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3,4-디메틸-2,6-디옥사비시클로[3.1.0]헥산-4-올 (~3.5 mmol)의 용액 (이전 단계로부터임)을 상기 시스템에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (35 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (1-24% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (2R,3S,4R,5R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,3-디메틸테트라히드로푸란-3,4-디올을 수득하였다. MS: 552 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 7.68 - 7.34 (m, 11H), 6.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 3.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.06 (s, 9H).
단계 9: 아세톤 (50 mL) 중 (2R,3S,4R,5R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,3-디메틸테트라히드로푸란-3,4-디올 (600 mg, 1.09 mmol)의 용액에 2,2-디메톡시프로판 (1.13 g, 10.9 mmol) 및 4-메틸벤젠술폰산 (19 mg, 0.11 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (40 mL)으로 켄칭하고, 아세톤을 감압 하에 제거하였다. 수성 상을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 7-((3aR,4R,6R,6aS)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2,6,6a-테트라메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. MS: 592 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 5H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.49 - 7.28 (m, 5H), 6.48 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.46 (s, 3H), 1.08 (s, 9H).
단계 10: 아르곤 분위기 하의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 7-((3aR,4R,6R,6aS)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2,6,6a-테트라메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (416 mg, 0.702 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M, 2.11 mL, 2.11 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 ((3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,3a,4-테트라메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올을 수득하였다. MS: 354 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.41 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 8.9, 3.8 Hz, 1H), 3.74 - 3.55 (m, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.59 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
단계 11: 무수 DCM (5 mL) 중 옥살릴 디클로라이드 (201 mg, 1.6 mmol)의 용액에 DMSO (309 mg, 3.96 mmol)를 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이를 이어서, 무수 DCM (5 mL) 중 ((3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,3a,4-테트라메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올 (140 mg, 0.40 mmol)의 용액을 상기 반응 시스템에 -78℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 이를 이어서, TEA (400 mg, 4 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0℃에서 H2O (5 mL)로 켄칭하고, DCM (30 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (40 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,3a,4-테트라메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르브알데히드를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다. MS: 352 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.46 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.49 (s, 3H).
단계 12: 무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (395 mg, 1.11 mmol)의 용액에 n-BuLi (THF 중 2.5 M, 0.411 mL, 1.03 mmol)을 아르곤 분위기 하에 -10℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 무수 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 (3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,3a,4-테트라메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르브알데히드 (139 mg, 0.396 mmol)의 용액을 상기 반응 시스템에 -10℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하였다. 반응 용액을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, H2O (20 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 4-클로로-7-((3aR,4R,6R,6aS)-2,2,6,6a-테트라메틸-6-비닐테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. MS: 350 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 7.42 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 17.3, 11.0 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 17.3, 1.3 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 11.0, 1.3 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
단계 13: 밀봉된 튜브 (20 mL)에 실온에서 4-클로로-7-((3aR,4R,6R,6aS)-2,2,6,6a-테트라메틸-6-비닐테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (50 mg, 0.143 mmol), 1,4-디옥산 (8 mL) 및 NH3·H2O (8 mL, 25%-28 wt%)를 첨가하였다. 혼합물을 단단히 밀봉한 다음 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 7-((3aR,4R,6R,6aS)-2,2,6,6a-테트라메틸-6-비닐테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 수득하였다. MS: 331 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.15 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 17.3, 11.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.23 (dd, J = 17.3, 1.4 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 11.0, 1.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.45 (s, 3H).
단계 14: 무수 THF (1.0 mL) 중 7-((3aR,4R,6R,6aS)-2,2,6,6a-테트라메틸-6-비닐테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (20 mg, 0.061 mmol)의 용액에 THF 중 9-BBN (0.605 mL, 0.303 mmol, 0.5 M)을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 15: 상기 용액에 물 (0.2 mL) 중 삼염기성 인산칼륨 (64.3 mg, 0.303 mmol)을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (0.3 mL) 중 3-브로모-7-아이오도-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 (31.3 mg, 0.067 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (4.95 mg, 6.06 μmol)을 상기 반응 시스템에 각각 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (DCM 중 10% MeOH에 의해 진행됨)에 의해 정제하여 7-(2-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,3a,4-테트라메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에틸)-3-브로모-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민을 수득하였다. MS: 673/675 (M+1/M+3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 4H), 7.19 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.65 - 5.54 (m, 1H), 5.40 - 5.29 (m, 2H), 4.77 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.51 (s, 3H).
단계 16: TFA (2 mL, 26.0 mmol) 중 7-(2-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,3a,4-테트라메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에틸)-3-브로모-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 (40 mg, 0.059 mmol)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 N-(7-(2-((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시-2,3-디메틸테트라히드로푸란-2-일)에틸)-3-브로모퀴놀린-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 17: 메탄올 (3 mL) 중 조 N-(7-(2-((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시-2,3-디메틸테트라히드로푸란-2-일)에틸)-3-브로모퀴놀린-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.059 mmol로 계산됨)의 용액에 K2CO3 (24.6 mg, 0.178 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, MeOH (0.5 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (ACN/물, 5 mM NH4HCO3 개질제 포함)에 의해 정제하여 (2R,3S,4R,5R)-2-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,3-디메틸테트라히드로푸란-3,4-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 513/515 (M+1/M+3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (br s, 2H), 6.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.58 (br s, 2H), 6.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.29 (br s, 1H), 4.79 - 4.77 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.20 - 2.15 (m, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.17 (s, 3H).
실시예 5
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올
Figure pct00067
단계 1: (3R,3aS,6R,6aR)-2-메톡시헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a,6-트리올 (2 g, 10 mmol)을 건조 톨루엔 (5 mL x 3)과 공증발시킨 다음 아세톤 (50 mL) 중에 재용해시켰다. 이 용액에 4-메틸벤젠술폰산 (0.091 g, 0.53 mmol)에 이어서 2,2-디메톡시프로판 (2.74 g, 26.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액의 pH를 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)을 사용하여 8로 0℃에서 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (3aR,5aR,6R,8aR)-4-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-올을 수득하였다. MS: 248.20 (M+NH4). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.96 (s, 1H), 4.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (s, 3H). 칼럼을 추가로 석유 에테르 중 EtOAc 45-50%로 용리시켜 (3aR,5aR,6R,8aR)-4-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-올을 수득하였다. MS: 248 (M+NH4). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.92 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.00 (d, J = (5.4 Hz, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.83-1.62 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
단계 2: DCM (30 mL) 중 (3aR,5aR,6R,8aR)-4-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-올 (748 mg, 3.25 mmol)의 용액에 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (437 mg, 3.57 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (362 mg, 3.57 mmol)에 이어서 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (929 mg, 4.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (200 mL)로 켄칭하고, DCM (100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (3aR,5aR,6R,8aR)-4-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일 4-메틸벤젠술포네이트를 수득하였다. MS: 402 (M+NH4). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.85-7.81 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 4.94 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 4.35 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.18 - 1.75 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
단계 3: NMP (5 mL) 중 (3aR,5aR,6R,8aR)-4-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일 4-메틸벤젠술포네이트 (400 mg, 1.04 mmol) 및 2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-올 (249 mg, 1.04 mmol) (톨루엔 2 mL x 3과 공비혼합함)의 용액에 Cs2CO3 (1.02 g, 3.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl (60 mL)로 켄칭하고, DCM (60 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하였다. 생성물을 추가로 역상 HPLC (ACN/물)에 의해 정제하여 3-브로모-7-(((3aR,5aR,6S,8aR)-4-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일)옥시)퀴놀린-2-아민을 수득하였다. MS: 451/453 (M+1/M+3). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.06 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.93 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.63 - 4.50 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.44 (s, 3H).
단계 4: HCl (10 mL, 4.00 mmol, MeCN / H2O = 3: 2 (v / v) 중 0.4 M) 중 3-브로모-7-(((3aR,5aR,6S,8aR)-4-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일)옥시)퀴놀린-2-아민 (315 mg, 0.698 mmol)의 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)으로 켄칭하고, DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 합한 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물)에 의해 정제하여 (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올을 수득하였다. MS: 397/399 (M+1/M+3). 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.20 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 5.34 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.76-4.74 (m, 1H), 4.64-4.62 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.79 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.46 - 1.81 (m, 4H).
단계 5: 무수 MeCN (10 mL) 중 (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올 (240 mg, 0.604 mmol)의 교반 용액에 트리부틸포스핀 (0.241 mL, 0.967 mmol)에 이어서 (E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일메타논) (229 mg, 0.906 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하고, 조 (1aS,2aR,3S,5aR,5bR)-3-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)헥사히드로-5aH-시클로펜타[b]옥시레노[2,3-d]푸란-5a-올을 함유하는 용액을 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 6: 건조 DMF (4 mL) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (184 mg, 1.20 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (72 mg, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 현탁액을 ACN (4 mL) 중 조 (1aS,2aR,3S,5aR,5bR)-3-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)헥사히드로-5aH-시클로펜타[b]옥시레노[2,3-d]푸란-5a-올을 함유하는 용액으로 시린지에 의해 옮겼다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 5mM 수성 중탄산암모늄 포함)에 의해 정제하였다. 조 생성물을 추가로 DCM: MeOH = 10: 1 (v : v)에 의해 진행된 정제용-TLC (rf = 0.6)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 수득하였다. MS: 532/534 (M+1/M+3). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 3H), 6.61 (br s, 2H), 6.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 2.51-2.50 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 3H).
실시예 6
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올
Figure pct00068
단계 1: (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올 (55 mg, 0.10 mmol), 1,4-디옥산 (15 mL) 및 NH3·H2O (15 mL)의 용액을 밀봉된 튜브에서 90℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 포화 수성 NH4Cl (30 mL)로 희석하였다. 혼합물을 DCM (25 mL x 5)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 수득하였다. MS: 513/515 (M+1/M+3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.05 (br s, 2H), 6.87-6.83 (m, 2H), 6.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.53 (br s, 2H), 6.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 2.52-2.50 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 3H).
실시예 7
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올
Figure pct00069
단계 1: 아르곤 분위기 하의 건조 MeCN (30 mL) 중 (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올 (1.0 g, 2.5 mmol)의 교반 용액에 (E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일메타논) (1.13 g, 4.53 mmol) 및 트리부틸포스핀 (1.20 mL, 4.78 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 40분 동안 교반하였다. 이 용액을 후속 단계에 단리 및 특징화 없이 사용하였다.
단계 2: 무수 DMF (12 mL) 중 4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.671 g, 5.04 mmol) (사용 전 건조 톨루엔 10 mL x 3과 공증발시킴)의 교반 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (0.302 g, 7.56 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 (1aS,2aR,3S,5aR,5bR)-3-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)헥사히드로-1aH-시클로펜타[b]옥시레노[2,3-d]푸란-5a-올 (~2.52 mmol로 계산됨)을 함유하는 이전 단계로부터의 용액으로 주위 온도에서 시린지에 의해 옮겼다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (40 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (0-100% 아세토니트릴/물, 5 mM 중탄산암모늄 개질제 포함)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 512/514 (M+1/M+3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 3H), 6.52 (br s, 2H), 6.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 3H).
실시예 8
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올
Figure pct00070
단계 1: 무수 DCM (20 mL) 중 옥살릴 디클로라이드 (1.47 mL, 17.4 mmol)의 용액에 무수 DCM (2 mL) 중 DMSO (3.08 mL, 43.4 mmol)를 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 -65℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 무수 DCM (10 mL) 중 (3aR,5aR,6R,8aR)-4-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-올 (1.0 g, 4.34 mmol)의 용액을 상기 용액에 -65℃에서 첨가하였다. 용액을 -65℃에서 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 이 온도 하에, TEA (6.05 mL, 43.4 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 -65℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 H2O (50 mL)로 켄칭하고, DCM (100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (40 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (3aR,5aS,8aS)-4-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6(5aH)-온을 수득하였으며, 이를 톨루엔 (10 mL x 3)과 공비혼합하고, 후속 단계에 정제 없이 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.50 - 2.30 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
단계 2: 무수 THF (20 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (4.34 g, 12.2 mmol)의 용액에 n-BuLi (THF 중 2.5 M) (4.52 mL, 11.3 mmol)을 아르곤 분위기 하에 -60℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 무수 THF (20 mL) 중 (3aR,5aS,8aS)-4-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6(5aH)-온 (1.8 g 조 물질, 4.3 mmol)의 용액을 -60℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (200 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (3aR,5aR,8aR)-4-메톡시-2,2-디메틸-6-메틸렌헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.17 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.02 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.30 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
단계 3: 무수 THF (3 mL) 중 (3aR,5aR,8aR)-4-메톡시-2,2-디메틸-6-메틸렌헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔 (300 mg, 1 mmol)의 용액에 9-BBN (THF 중 0.5 M, 13.3 mL, 6.63 mmol)을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 후속 단계에 특징화 없이 사용하였다.
단계 4: 이전 단계로부터의 보란 중간체를 함유하는 용액에 물 (3 mL) 중 삼염기성 인산칼륨 (1.41 g, 6.63 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. THF (5 mL) 중 3-브로모-7-아이오도-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 (684 mg, 1.46 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드디클로로메탄 착물 (108 mg, 0.133 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수 (80 mL)와 EtOAc (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc (100 mL x 2)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 3-브로모-7-(((3aR,5aR,8aR)-4-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일)메틸)-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민을 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다. MS: 569/571 (M+1/M+3).
단계 5: HCl (MeCN / H2O (3: 2, v / v) 중 0.4 M, 10 mL, 4 mmol) 중 3-브로모-7-(((3aR,5aR,8aR)-4-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일)메틸)-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 (890 mg 조 물질,1.33 mmol)의 용액을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 Na2CO3 (60 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (3R,3aS,6aR)-6-((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)메틸)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올을 수득하였다. MS: 515/517 (M+1/M+3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.93 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 1H), 4.64 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 4.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.49 (dd, J = 7.5, 4.1 Hz, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 13.6, 7.0 Hz, 1H), 2.20 - 1.19 (m, 5H).
단계 6: 건조 MeCN (9 mL) 중 (3R,3aS,6aR)-6-((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)메틸)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올 (250 mg, 0.486 mmol)의 교반 용액에 트리부틸포스핀 (176 mg, 0.869 mmol)에 이어서 (E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일메타논) (206 mg, 0.815 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용액을 후속 단계에 특징화 없이 직접 사용하였다.
단계 7: 건조 DMF (6 mL) 중 4-메틸-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘 (129 mg, 0.970 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (58.2 mg, 1.46 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 에폭시드 중간체를 함유하는 이전 단계로부터의 용액으로 시린지에 의해 옮기고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (30 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6aR)-6-((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 수득하였다. MS: 630/632 (M+1/M+3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 3H), 6.91 - 6.80 (m, 4H), 6.03(d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.61 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.83 (dd, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.69(s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 2H).
단계 8: TFA (2 mL) 중 (2R,3R,3aS,6aR)-6-((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올 (150 mg, 0.21 mmol)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 정제용 TLC (MeOH/DCM)에 의해 정제하여 조 생성물을 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 추가로 역상 HPLC (ACN/물, 5mM 중탄산암모늄 개질제 포함)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 수득하였다. MS: 510/512 (M+1/M+3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.53 (br s, 2H), 6.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 13.6, 7.8 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.64 (dd, J = 13.6, 7.6 Hz, 1H), 2.35-2.24 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 12.4, 5.6 Hz, 1H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.55 (dt, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H).
실시예 9
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올
Figure pct00071
단계 1: 건조 MeCN (3 mL) 중 (3R,3aS,6aR)-6-((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)메틸)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올 (70 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 MeCN (0.3 mL) 중 (E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일메타논) (51.4 mg, 0.204 mmol)을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 이를 이어서, 트리부틸포스핀 (0.054 mL, 0.22 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응물을 35℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 2: 건조 ACN (3 mL) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (39.0 mg, 0.254 mmol)의 교반 현탁액에 DBU (0.039 mL, 0.26 mmol)를 아르곤 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이전 단계로부터의 용액을 아르곤 분위기 하에 실온에서 시린지에 의해 옮겼다. 생성된 혼합물을 35℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 염수 (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 수득하였다. MS: 650/652 (M+1/M+3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 4H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 6.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 (brs, 1H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.83 (dd, J = 13.6, 7.6 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 14.6, 7.6 Hz, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 1.96 (dd, J = 12.4, 6.0 Hz, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.56 - 1.50 (m, 1H).
단계 3: TFA (2 mL, 30 mmol) 중 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올 (60 mg, 0.09 mmol)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 수득하였다. MS: 530/532 (M+1/M+3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.57 - 6.51 (m, 3H), 6.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.37 - 2.15 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.63 (m, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 1H).
단계 4: 밀봉된 튜브 (20 mL)에 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올 (30 mg, 0.06 mmol), 1,4-디옥산 (5 mL) 및 NH3·H2O (9 mL)를 실온에서 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 5 mM 중탄산암모늄 개질제 포함)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 수득하였다. MS: 511/513 (M+1/M+3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (br s, 2H), 6.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.54 (br s, 2H), 5.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 2.24 - 2.22 (m, 1H), 1.96 - 1.92 (m, 1H), 1.70 - 1.68 (m, 2H), 1.57 - 1.51 (m, 1H).
실시예 10 및 11
(2R,3S,4R,5R)-2-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸테트라히드로푸란-3,4-디올 (실시예 10)
및
(2R,3S,4R,5R)-2-{[(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시]메틸}-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸테트라히드로푸란-3,4-디올 (실시예 11)
Figure pct00072
단계 1: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 10-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 피리딘 (7 L) 중 (5R,6S)-5-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올 (951 g, 5 mol)의 용액 및 tert-부틸(클로로)디페닐실란 (1.4 kg, 5.1 mol)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 MeOH (600 mL)로 희석한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, HCl (물 중 0.5 M), 포화 중탄산나트륨, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (5R,6S)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올을 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 20-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 DCM (15 L) 중 (5R,6S)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올 (2.1 kg, 5 mol)의 용액 및 데스-마르틴 퍼아이오디난 (3.18 kg, 7.50 mol)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨의 첨가에 의해 켄칭하고, 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 희석하고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (5R)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸디히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6(5H)-온을 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 20-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 THF (10 L) 중 (5R)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸디히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6(5H)-온 (2.1 kg, 5 mol)의 용액을 넣었다. 이 혼합물에 메틸마그네슘 클로라이드 (1.84 L, THF 중 3.0 M)를 0℃에서 교반하며 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 염화암모늄의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (5R,6R)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2,6-트리메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올을 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73 - 7.70 (m, 4H), 7.46 - 7.39 (m, 6H), 5.79 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 3.92 (dd, J = 6.4, 4.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.84 (m, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.09 (s, 8H).
단계 4: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 20-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 AcOH (10 L) 중 (5R,6R)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2,6-트리메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올 (2.2 kg, 5 mol)의 용액을 넣었다. 이 혼합물에 황산 (49.2 g, 502mmol)을 10℃에서 교반하며 적가하고, 이어서 아세트산 무수물 (2.04 kg, 20.0 mol)을 10℃에서 교반하며 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, EtOAc로 희석하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용리시킴)에 의해 정제하여 (3R,4R,5R)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-메틸테트라히드로푸란-2,3,4-트리일 트리아세테이트를 오일로서 수득하였다.
단계 5: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 5-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 4-클로로-5-아이오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (420 g, 1503 mmol), BSA (305 g, 7.11 mol), MeCN (7 L) 중 (3R,4R,5R)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-메틸테트라히드로푸란-2,3,4-트리일 트리아세테이트 (795 g, 1.50 mol)의 용액, 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (668 g, 3.00 mol)를 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, EtOAc로 희석하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-(4-클로로-5-아이오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트를 오일로서 수득하였다. MS: 748 (M+1).
단계 6: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 5-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (2.2 L) 중 (2R,3R,4R,5R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-(4-클로로-5-아이오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트 (225 g, 300. mmol)의 용액을 넣었다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 이소프로필마그네슘 클로라이드-리튬 클로라이드 착물 (54.6 g, 376 mmol)을 적가하고, 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃에서 iPrOH (25.2 g, 420 mmol)의 적가로 켄칭하였다. 이 차가운 반응 혼합물을 얼음 및 포화 수성 염화암모늄의 혼합물에 부었다. 혼합물을 DCM (2x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (2R,3R,4R,5R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트를 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 그대로 사용하였다.
단계 7: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 5-L 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF (1.8 L) 중 (2R,3R,4R,5R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트 (186 g, 299 mmol)의 용액 및 AcOH (90 g, 1.5 mol)를 넣었다. TBAF (600 mL, 2.00 당량, THF 중 1.0 M)를 실온에서 교반하면서 적가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5R)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(히드록시메틸)-3-메틸테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트를 고체로서 수득하였다. MS: 384 (M+1).
단계 8: (2R,3R,4R,5R)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(히드록시메틸)-3-메틸테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트 (542 mg, 1.41 mmol), TEA (0.59 mL, 4.2 mmol), 및 DMAP (34.5 mg, 0.28 mmol)의 혼합물을 DCM (11 mL) 중에 용해시켰다. 4-톨루엔술포닐 클로라이드 (538 mg, 2.8 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5R)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸-2-((토실옥시)메틸)테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 그대로 사용하였다. MS: 538 (M+1).
단계 9: 0℃에서의 DMF (5 mL) 중 (2R,3R,4R,5R)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸-2-((토실옥시)메틸)테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트 (380 mg, 0.71 mmol) 및 2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-올 (169 mg, 0.71 mmol)의 용액에 탄산세슘 (460 mg, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물로 켄칭하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구고, 감압 하에 건조시켜 (2R,3R,4R,5R)-2-{[(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시]메틸}-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트를 고체로서 수득하였다. MS: 604/606 (M+1/M+3).
단계 10: 디옥산 (4 mL) 중에 용해시킨 (2R,3R,4R,5R)-2-{[(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시]메틸}-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트 (372 mg, 0.62 mmol)의 용액에 수산화암모늄 (4 mL, 51.8 mmol, 물 중 30%)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제된 질량 촉발 역상 HPLC (ACN/물, 0.1% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 하기를 수득하였다:
실시예 10: (2R,3S,4R,5R)-2-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸테트라히드로푸란-3,4-디올. MS: 501/503 (M+1/M+3). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 - 8.34 (m, 3H), 8.03 - 7.40 (m, 3H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 6.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.65 - 4.96 (m, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 4H), 1.27 (s, 3H).
실시예 11: (2R,3S,4R,5R)-2-{[(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시]메틸}-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸테트라히드로푸란-3,4-디올. MS: 520/522 (M+1/M+3). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 - 8.62 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 6.73 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 2H), 4.33 - 4.20 (m, 5H), 1.28 (s, 3H).
실시예 12
(2R,3S,4R,5R)-2-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸테트라히드로푸란-3,4-디올
Figure pct00073
TFA (1.0 mL) 중 3-브로모-7-(((3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,4-트리메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 (30 mg, 0.04 mmol)의 용액을 40℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 0.1% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 (2R,3S,4R,5R)-2-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸테트라히드로푸란-3,4-디올, TFA 염을 고체로서 수득하였다. MS: 516/518 (M+1/M+3). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (br, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 6.23 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 4.11 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
실시예 13
(2R,3S,4R,5R)-2-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸테트라히드로푸란-3,4-디올
Figure pct00074
물 중 30% 암모니아 (3 mL) 중 (2R,3S,4R,5R)-2-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸테트라히드로푸란-3,4-디올, TFA 염 (10 mg, 0.019 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 키랄 SFC (디올 칼럼, 35%/65% 메탄올/CO2)에 의해 정제하여 (2R,3S,4R,5R)-2-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸테트라히드로푸란-3,4-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 501/503 (M+1/M+3). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.87 - 4.82 (m, 1H), 4.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H).
실시예 14
(2R,3S,4R,5R)-2-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸테트라히드로푸란-3,4-디올
Figure pct00075
단계 1: 500 mL 둥근 바닥 플라스크를 (3aR,5R,6aR)-5-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올 (10.0 g, 38.4 mmol)로 채운 다음, 이를 DCM (100 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 데스-마르틴 퍼아이오디난 (32.6 g, 77 mmol)을 조금씩 첨가하고, 탁한 백색 반응물을 실온에서 80분 동안 교반하였다. DCM (100 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 티오황산나트륨으로 켄칭하였다. 1시간 교반한 후, 층을 추출하고, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 (3aR,5S,6aS)-5-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸디히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6(3aH)-온을 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.39 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 2H), 4.04 - 4.01 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.35 - 1.32 (m, 6H).
단계 2: 플라스크에 조 (3aR,5R,6aS)-5-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸디히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6(3aH)-온 (7.42 g, 최대 28.7 mmol)을 채우고, 아르곤으로 재충전한 다음, 톨루엔 (100 mL)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 메틸 마그네슘 클로라이드 (THF 중 3.0 M, 14.4 mL, 43.2 mmol)를 아르곤 분위기 하에 적가하였다. 5분 후, 반응물을 빙조로부터 꺼내고 밤새 교반하며 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 포화 염화암모늄을 함유하는 분리 깔때기에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (3aR,5R,6R,6aR)-5-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2,6-트리메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올을 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 5.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 2H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).
단계 3: (3aR,5R,6R,6aR)-5-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2,6-트리메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올 (5.82 g, 21.2 mmol)로 채운 플라스크에 아세토니트릴 (100 mL)을 첨가하였다. 이어서, 황산 (10 mL, 188 mmol)을 수용액 중 5 vol%로서 첨가하고, 반응물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨을 함유하는 분리 깔때기에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-1-((3aR,5R,6R,6aR)-6-히드록시-2,2,6-트리메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)에탄-1,2-디올을 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 5.73 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.85 - 3.81 (m, 2H), 3.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.68 (m, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
단계 4: 톨루엔 (100 mL) 중 조 (S)-1-((3aR,5R,6R,6aR)-6-히드록시-2,2,6-트리메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)에탄-1,2-디올 (1.24 g, 5.30 mmol)의 용액을 함유하는 플라스크에 이미다졸 (1.44 g, 21.2 mmol) 및 트리페닐포스핀 (5.56 g, 21.2 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 플라스크를 0℃로 냉각시킨 다음, 아이오딘 (4.04 g, 15.9 mmol)을 첨가하였다. 빙조를 자연적으로 끝나도록 하고 이어서 용액을 아르곤 분위기 하에 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응물을 1M NaOH를 함유하는 분리 깔때기에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-10-20-30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (3aR,5R,6R,6aR)-2,2,6-트리메틸-5-비닐테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 5.84 - 5.76 (m, 2H), 5.40 (dt, J = 17.3, 1.5 Hz, 1H), 5.29 (dt, J = 10.7, 1.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 3.9 Hz, 1H),, 2.63 (s, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
단계 5: (3aR,5R,6R,6aR)-2,2,6-트리메틸-5-비닐테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올 (200 mg, 0.999 mmol) 및 9-BBN (THF 중 0.5M, 6 mL, 3.00 mmol)으로 채운 바이알을 아르곤 분위기 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 인산삼칼륨 (물 중 2M, 2.5 mL, 5.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 격렬히 교반한 다음, THF (3 mL) 중 3-브로모-7-아이오도-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 (609 mg, 1.298 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (82 mg, 0.100 mmol)의 용액을 첨가하였다. 바이알 헤드스페이스를 아르곤으로 퍼징하고, 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 DCM 및 물로 희석하고, 상 분리기에 통과시켰다. 유기 층을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (3aR,5R,6R,6aR)-5-(2-(3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)에틸)-2,2,6-트리메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올을 고체로서 수득하였다. MS: 543/545 (M+1/M+3).
단계 6: (3aR,5R,6R,6aR)-5-(2-(3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)에틸)-2,2,6-트리메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올 (353.2 mg, 0.650 mmol)을 함유하는 바이알에 물 (5 mL)에 이어서 순수한 포름산 (5 mL, 130 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물을 함유하는 분리 깔때기에 붓고, 25% 이소프로판올/클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (2S,3R,4S,5R)-5-(2-(3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)에틸)-4-메틸테트라히드로푸란-2,3,4-트리올을 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 503/505 (M+1/M+3).
단계 7: 바이알에서, 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (405 mg, 2.64 mmol)을 DMF (8 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 수소화나트륨 (106 mg, 2.64 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 75분 동안 교반하였다. 동시에, 또 다른 바이알에 아세토니트릴 (18 mL) 중 조 (3R,4S,5R)-5-(2-(3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)에틸)-4-메틸테트라히드로푸란-2,3,4-트리올 (532 mg, 1.06 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 트리-n-부틸포스핀 (0.45 mL, 1.80 mmol)에 이어서 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (400 mg, 1.58 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 25분 동안 교반한 후, 추가의 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (130 mg)을 첨가하였다. 20분 후에, 추가의 트리-n-부틸포스핀 (0.5 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 추가로 15분 동안 교반하였다. 이어서, 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 수소화나트륨을 함유하는 용액을 시린지에 의해 녹이고, (3R,4S,5R)-5-(2-(3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)에틸)-4-메틸테트라히드로푸란-2,3,4-트리올을 초기에 함유하는 용액에 첨가하였다. 이 합한 반응물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물을 함유하는 분리 깔때기에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 2회에 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (20-90% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (2R,3S,4R,5R)-2-(2-(3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸테트라히드로푸란-3,4-디올을 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. MS: 638/640 (M+1/M+3).
단계 8: 바이알에 암모니아 (MeOH 중 7 M, 10 mL, 70.0 mmol) 및 디옥산 (2 mL) 중 (2R,3S,4R,5R)-2-(2-(3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸테트라히드로푸란-3,4-디올 (114 mg, 0.178 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 용액을 마이크로웨이브 반응기 내에서 130℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 전체 용액을 감압 하에 농축시켜 (2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(2-(3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)에틸)-3-메틸테트라히드로푸란-3,4-디올을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 619/621 (M+1/M+3).
단계 9: 조 (2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(2-(3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)에틸)-3-메틸테트라히드로푸란-3,4-디올 (110 mg, 0.178 mmol)을 함유하는 플라스크에 DCM (9 mL)을 첨가하였다. 이어서, 트리플루오로아세트산 (1 mL, 12.98 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA (5 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. TFA (2 mL)를 첨가하고, 반응물을 7시간 동안 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 질량-촉발 역상 HPLC (ACN/물, 0.1% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 (2R,3S,4R,5R)-2-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸테트라히드로푸란-3,4-디올을 고체 TFA 염으로서 수득하였다. MS: 499/501 (M+1/M+3). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.74 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 2.81 (ddd, J = 13.8, 9.2, 4.7 Hz, 1H), 2.67 (dt, J = 13.8, 8.1 Hz, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.20 (s, 3H).
실시예 15
(1S,2R,3S,5R)-3-[2-(2-아미노-3-브로모-7-퀴놀리닐)에틸]-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸-1,2-시클로펜탄디올
Figure pct00076
단계 1: DCM (80 mL) 중 (3a'R,4'R,6'S,6a'S)-4'-메틸-4'-비닐테트라히드로-4'H-스피로[시클로헥산-1,2'-시클로펜타[d][1,3]디옥솔]-6'-올 (3.8 g, 16 mmol)의 교반 용액에 피리딘 (6.45 mL, 80 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM 중 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (23.92 mL, 23.92 mmol)로 10분에 걸쳐 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 물 (5 mL)로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 톨루엔 (10 mL)을 잔류물에 첨가하고, 농축시켜 (3a'R,4'S,6'R,6a'R)-6'-메틸-6'-비닐테트라히드로-3a'H-스피로[시클로헥산-1,2'-시클로펜타[d][1,3]디옥솔]-4'-일 트리플루오로메탄술포네이트를 오일로서 수득하였다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 0℃에서의 DMF (35 mL) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (2.94 g, 19.1 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (0.893 g, 22.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. 분리형 플라스크에서, (3a'R,4'S,6'R,6a'R)-6'-메틸-6'-비닐테트라히드로-3a'H-스피로[시클로헥산-1,2'-시클로펜타[d][1,3]디옥솔]-4'-일 트리플루오로메탄술포네이트 (5.90 g, 15.9 mmol)를 DMF (10 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 나트륨 염의 용액에 10분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 희석하고, 물 (3x) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 4-클로로-7-((3a'R,4'R,6'R,6a'S)-4'-메틸-4'-비닐테트라히드로-4'H-스피로[시클로헥산-1,2'-시클로펜타[d][1,3]디옥솔]-6'-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. MS: 374 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.03 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 17.4, 10.7 Hz, 1H), 5.32 - 5.26 (m, 1H), 5.10 - 4.99 (m, 3H), 4.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.08 (dd, J = 12.7, 7.2 Hz, 1H), 1.75 - 1.71 (m, 2H), 1.63 - 1.28 (m, 8H), 1.17 (s, 3H).
단계 3: 1,4-디옥산 (4 mL) 중 4-클로로-7-((3a'R,4'R,6'R,6a'S)-4'-메틸-4'-비닐테트라히드로-4'H-스피로[시클로헥산-1,2'-시클로펜타[d][1,3]디옥솔]-6'-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (910 mg, 2.43 mmol)의 교반 용액에 마이크로웨이브 바이알에서 수산화암모늄 (28%, 4 mL)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 160℃로 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 7-((3a'R,4'R,6'R,6a'S)-4'-메틸-4'-비닐테트라히드로-4'H-스피로[시클로헥산-1,2'-시클로펜타[d][1,3]디옥솔]-6'-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 355 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 17.4, 10.7 Hz, 1H), 5.18 - 4.93 (m, 4H), 4.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 12.3 Hz, 1H), 2.00 - 1.95 (m, 1H), 1.74 - 1.28 (m, 10H), 1.14 (s, 3H).
단계 4: 7-((3a'R,4'R,6'R,6a'S)-4'-메틸-4'-비닐테트라히드로-4'H-스피로[시클로헥산-1,2'-시클로펜타[d][1,3]디옥솔]-6'-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (300 mg, 0.846 mmol)에 9-BBN (THF 중 0.5 M, 6.77 mL, 3.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 삼염기성 인산칼륨 (898 mg, 4.23 mmol) 및 물 (0.9 mL)로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 THF (1 mL), 3-브로모-7-아이오도퀴놀린-2-아민 (266 mg, 0.762 mmol), 및 PdCl2(dppf) (61.9 mg, 0.085 mmol)로 처리하고, 질소로 5분 동안 퍼징하고, 50℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 7-(2-((3a'S,4'R,6'S,6a'R)-4'-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6'-메틸테트라히드로-4'H-스피로[시클로헥산-1,2'-시클로펜타[d][1,3]디옥솔]-6'-일)에틸)-3-브로모퀴놀린-2-아민을 고체로서 수득하였다. MS: 577/579 (M+1/M+3). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.57 (s, 3H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.20 (dd J = 12.4 Hz, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 1H), 1.78 - 1.28 (m, 12H), 1.14 (s, 3H).
단계 5: 7-(2-((3a'S,4'R,6'S,6a'R)-4'-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6'-메틸테트라히드로-4'H-스피로[시클로헥산-1,2'-시클로펜타[d][1,3]디옥솔]-6'-일)에틸)-3-브로모퀴놀린-2-아민 (320 mg, 0.399 mmol)에 HCl (MeOH 중 4M, 10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 역상 칼럼 크로마토그래피 (ACN/물, 0.1% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 (1S,2R,3S,5R)-3-[2-(2-아미노-3-브로모-7-퀴놀리닐)에틸]-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸-1,2-시클로펜탄디올을 TFA 염으로서 수득하였다. MS: 497/499 (M+1/M+3). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (brs, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (brs, 2H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.00 (dd J = 8.8 Hz, 1H), 4.89 (brs, 2H), 4.39 - 4.34 (m, 1H), 3.79 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.85 - 2.68 (m, 2H), 1.96 - 1.70 (m, 4H), 1.12 (s, 3H).
실시예 16
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올
Figure pct00077
단계 1: (3aS,4R,5aR,6S,8aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-5H-펜탈레노[1,6a-d][1,3]디옥솔-6-올 (6.0 g, 18 mmol)을 함유하는 플라스크에 DCM (200 mL)에 이어서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (10.25 g, 23.68 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1:1 포화 수성 중탄산나트륨:포화 수성 티오황산나트륨 (160 mL)으로 격렬히 교반하면서 켄칭하였다. 유기 층을 상 분리기에 의해 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 (3aS,4R,5aS,8aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-6H-펜탈레노[1,6a-d][1,3]디옥솔-6-온을 후속 반응에 직접 사용하였다.
단계 2: 플라스크에 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (21.91 g, 60.1 mmol)에 이어서 THF (100 mL)를 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, nBuLi (22 mL, 2.5M, 55 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 냉각 조 밖으로 꺼내고, 아르곤 하에 실온에서 30분 동안 격렬히 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 다시 0℃로 냉각시키고, THF (100 mL) 중 (3aS,4R,5aS,8aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-6H-펜탈레노[1,6a-d][1,3]디옥솔-6-온 (5.96 g, 18.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 냉각 조 밖으로 꺼내고, 실온에서 70분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 EtOAc 및 포화 염화암모늄을 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 세척하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 셀라이트® 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (10-100% EtOAc/헥산)에 적용하여 7-((3aS,4R,5aR,8aR)-2,2-디메틸-6-메틸렌헥사히드로-5H-펜탈레노[1,6a-d][1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. MS: 326 (M+1). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 7.24 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.16 - 5.10 (m, 1H), 5.00 - 4.97 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.80 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
단계 3: 7-((3aS,4R,5aR,8aR)-2,2-디메틸-6-메틸렌헥사히드로-5H-펜탈레노[1,6a-d][1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.22 g, 3.7 mmol)을 함유하는 플라스크에 THF (20 mL)를 첨가하였다. 이어서, 9-BBN (23.0 mL, THF 중 0.5M, 11.5 mmol) 용액을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 인산삼칼륨 (9.5 mL, 물 중 2M, 19 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF (10 mL) 중 7-브로모-3-플루오로퀴놀린-2-아민 (1.345 g, 5.60 mmol) 및 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)(2'-메틸아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (0.312 g, 0.373 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (80-100% EtOAc/헥산에서 100% 3:1 EtOAc:EtOH)에 이어서 키랄 SFC (OJ-H 칼럼, 30% MeOH w/ 0.1% NH4OH, CO2 중)에 의해 정제하여 7-(((3aS,4R,5aR,6S,8aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-5H-펜탈레노[1,6a-d][1,3]디옥솔-6-일)메틸)-3-플루오로퀴놀린-2-아민을 수득하였다. MS: 488 (M+1).
단계 4: 7-(((3aS,4R,5aR,6S,8aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-5H-펜탈레노[1,6a-d][1,3]디옥솔-6-일)메틸)-3-플루오로퀴놀린-2-아민 (2.03 g, 4.17 mmol)을 함유하는 플라스크에 DCM (50 mL), 물 (16 mL), 및 트리플루오로아세트산 (40 mL, 520 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 질량-촉발 역상 HPLC (ACN/물, 0.1% NH4OH 개질제 포함)에 의해 정제하여 (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올을 수득하였다. MS: 448 (M+1). 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 7.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 4.84 - 4.74 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.95 (dd, J = 10.2, 7.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.18 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 3H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 1H).
실시예 17-18: 표 7에서의 실시예 17-18은 실시예 16에 기재된 바와 유사한 방식으로 단계 3에서 7-브로모-3-플루오로퀴놀린-2-아민을 적절한 아릴-할라이드로 치환하여 합성하였다. 치환된 시약 및 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 상기 보고된 바와 같이 합성하거나, 또는 문헌에 보고된 공지된 경로를 통해 합성하였다.
표 7
Figure pct00078
실시예 19: 표 8에서의 실시예 19는 실시예 16에 기재된 바와 같은 유사한 방식으로 실시예 25에서 단계 3을 단계 1로 치환하고, 7-브로모-3,5-디플루오로퀴놀린-2-아민을 적절한 아릴-할라이드로 치환하여 합성하였다. 치환된 시약 및 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 상기 보고된 바와 같이 합성하거나, 또는 문헌에 보고된 공지된 경로를 통해 합성하였다.
표 8
Figure pct00079
실시예 20-24: 표 9에서의 실시예 20-24는 실시예 16의 단계 3-4에 기재된 바와 유사한 방식으로 7-((3aS,4R,5aR,8aR)-2,2-디메틸-6-메틸렌헥사히드로-5H-펜탈레노[1,6a-d][1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 적절한 엑소-올레핀으로 치환하고, 7-브로모-3-플루오로퀴놀린-2-아민을 적절한 아릴-할라이드로 치환하고, 이어서 치환된 엑소-올레핀에 기초하여 필요한 경우 SFC에 의한 키랄 분해에 의해 합성하였다. 치환된 시약 및 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 상기 보고된 바와 같이 합성하거나, 또는 문헌에 보고된 공지된 경로를 통해 합성하였다.
표 9
Figure pct00080
Figure pct00081
실시예 25
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((6-아미노-7-플루오로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올, 3HCl
Figure pct00082
단계 1: 7-((3aR,4R,5aR,8aR)-2,2-디메틸-6-메틸렌헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.070 g, 0.214 mmol)을 함유하는 바이알에 THF (2.047 mL)에 이어서 9-BBN (THF 중 0.5 M, 1.37 mL, 0.684 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 수성 인산삼칼륨 (1 M, 1.155 mL, 1.155 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, THF (1.01 mL) 중 7-브로모-3-플루오로-1,5-나프티리딘-2-아민 (0.078 g, 0.321 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.016 g, 0.021 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 EtOAc를 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 추출 후, 수성 층을 EtOAc (x2)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 질량 촉발 역상 HPLC (ACN/물, 0.1% TFA, 개질제 포함)에 의해 정제하여 7-(((3aR,4R,5aR,6S,8aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일)메틸)-3-플루오로-1,5-나프티리딘-2-아민을 TFA 염으로서 수득하였다. MS: 491 (M+1).
단계 2: MeOH (11.9 mL) 중 7-(((3aR,4R,5aR,6S,8aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일)메틸)-3-플루오로-1,5-나프티리딘-2-아민 (0.117 g, 0.239 mmol)의 용액에 염산 (2 M, 11.9 mL, 23.9 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 온도를 40℃로 증가시키고, 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 2개의 개별의 바이알에 나누고, 감압 하에 농축시켜 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((6-아미노-7-플루오로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올, 3HCl을 수득하였다. MS: 451 (M+1). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.32 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 1H).
실시예 26-29: 표 10에서의 실시예 26-29는 실시예 25의 단계 1-2에 기재된 바와 유사한 방식으로 7-((3aS,4R,5aR,8aR)-2,2-디메틸-6-메틸렌헥사히드로-5H-펜탈레노[1,6a-d][1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 적절한 엑소-올레핀으로 치환하고, 7-브로모-3-플루오로퀴놀린-2-아민을 적절한 아릴-할라이드로 치환하고, 이어서 치환된 엑소-올레핀에 기초하여 필요한 경우 SFC에 의한 키랄 분해에 의해 합성하였다. 치환된 시약 및 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 상기 보고된 바와 같이 합성하거나, 또는 문헌에 보고된 공지된 경로를 통해 합성하였다.
표 10
Figure pct00083
실시예 30
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올
Figure pct00084
단계 1: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (1.6 g, 2.8 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (0.96 g, 8.4 mmol), 4-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.4 g, 8.4 mmol), 및 알릴 팔라듐 클로라이드 이량체 (0.42 g, 1.1 mmol)를 함유하는 플라스크에 아르곤-탈기 THF (55 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 탈기된 THF (23 mL) 중 (2R,6S,6aS)-6-((트리페닐실릴)옥시)-1,2,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈렌-2-일 아세테이트 (2.47 g, 5.61 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 아르곤 분위기 하에 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-15% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-클로로-5-플루오로-7-((2R,6S,6aS)-6-((트리페닐실릴)옥시)-1,2,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈렌-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. MS: 552 (M+1).
단계 2: THF (59 mL) 중 4-클로로-5-플루오로-7-((2R,6S,6aS)-6-((트리페닐실릴)옥시)-1,2,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈렌-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.36 g, 2.46 mmol)의 용액을 함유하는 플라스크에 물 (29 mL)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, NMO (0.58 g, 4.9 mmol) 및 오스뮴 (VIII) 옥시드 (0.75 mL, 물 중 4%, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하여 빙조를 자연적으로 끝나도록 하였다. 반응물을 포화 수성 아황산나트륨 (40 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 물 및 EtOAc를 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 분리 후, 수성 층을 EtOAc로 2회 세척한 다음, 3:1 클로로포름:IPA로 1회 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (1S,2R,3aR,4S,6aR)-2-(4-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-((트리페닐실릴)옥시)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올을 수득하였다. 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 조 물질로 직접 사용하였다.
단계 3: 아르곤 분위기 하의 아세톤 (24 mL) 중에 용해시킨 (1S,2R,3aR,4S,6aR)-2-(4-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-((트리페닐실릴)옥시)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올 (1.4 g, 2.4 mmol)을 함유하는 플라스크에 황산 (0.126 mL, 2.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 수산화나트륨 (0.3 mL, 물 중 10 M, 3 mmol)으로 켄칭하였다. 물질을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (3aS,4R,5aR,6S,8aR)-4-(4-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸헥사히드로-5H-펜탈레노[1,6a-d][1,3]디옥솔-6-올을 수득하였다. MS: 368 (M+1). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.91 - 4.85 (m, 1H), 4.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.08 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
단계 4: 질소 분위기 하에 0℃에서의 무수 DCM (5 mL) 중 (3aS,4R,5aR,6S,8aR)-4-(4-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸헥사히드로-5H-펜탈레노[1,6a-d][1,3]디옥솔-6-올 (270 mg, 0.734 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (374 mg, 0.881 mmol)을 1 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL) 및 Na2S2O3 1 g으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 DCM (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (3aS,4R,5aS,8aR)-4-(4-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸헥사히드로-6H-펜탈레노[1,6a-d][1,3]디옥솔-6-온을 수득하였다. MS: 366 (M+1).
단계 5: 바이알에 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (781 mg, 2.14 mmol)에 이어서 THF (3.3 mL)를 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, nBuLi (650 μl, 2.5 M, 1.624 mmol)을 적가하였다. 반응물을 빙조 밖으로 꺼내고, 실온에서 30분 동안 격렬히 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 다시 냉각시키고, THF (3.3 mL) 중 (3aS,4R,5aS,8aR)-4-(4-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸헥사히드로-6H-펜탈레노[1,6a-d][1,3]디옥솔-6-온 (238 mg, 0.650 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 조 밖으로 꺼내고, 실온에서 70분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 (10 mL)으로 0℃에서 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-클로로-7-((3aS,4R,5aR,8aR)-2,2-디메틸-6-메틸렌헥사히드로-5H-펜탈레노[1,6a-d][1,3]디옥솔-4-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. MS: 364 (M+1).
단계 6: 4-클로로-7-((3aS,4R,5aR,8aR)-2,2-디메틸-6-메틸렌헥사히드로-5H-펜탈레노[1,6a-d][1,3]디옥솔-4-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (201.6 mg, 0.554 mmol)을 함유하는 아르곤-퍼징 바이알에 THF (4 ml)를 첨가하였다. 이어서, 9-BBN (3.4 ml, 1.700 mmol, THF 중 0.5 M) 용액을 첨가하였다. 반응물을 아르곤의 풍선 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 인산삼칼륨 (1.4 ml, 2.80 mmol, 2 M 수성)을 첨가하고, 반응물을 ~35분 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 포타슘 tert-부톡시드 (0.1 ml, 0.100 mmol)에 이어서 신속하게 THF (4 ml) 중 클로로[디(1-아다만틸)-N-부틸포스핀)-2-(2-아미노비페닐)]팔라듐(II) (60 mg, 0.085 mmol) 및 7-브로모-3,5-디플루오로퀴놀린-2-아민 (215 mg, 0.831 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 50도로 아르곤 하에 4시간 40분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM 및 물로 희석하였다. 혼합물을 상 분리기에 통과시켰다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (20-40-60% EtOAc/헥산)에 이어서 키랄 SFC (OJ-H 칼럼,15% MeOH w/ 0.1% NH4OH 개질제, CO2 중)에 적용하여 7-(((3aS,4R,5aR,6S,8aR)-4-(4-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸헥사히드로-5H-펜탈레노[1,6a-d][1,3]디옥솔-6-일)메틸)-3,5-디플루오로퀴놀린-2-아민을 발포체로서 수득하였다.
단계 7: 7-(((3aS,4R,5aR,6S,8aR)-4-(4-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸헥사히드로-5H-펜탈레노[1,6a-d][1,3]디옥솔-6-일)메틸)-3,5-디플루오로퀴놀린-2-아민 (21.4 mg, 0.039 mmol)을 함유하는 바이알에 암모니아 (l mL, MeOH 중 7 M, 7 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 140℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 7-(((3aS,4R,5aR,6S,8aR)-4-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸헥사히드로-5H-펜탈레노[1,6a-d][1,3]디옥솔-6-일)메틸)-3,5-디플루오로퀴놀린-2-아민을 수득하였으며, 이를 후속 반응에서 추가 정제 없이 조 물질로 사용하였다.
단계 8: 7-(((3aS,4R,5aR,6S,8aR)-4-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸헥사히드로-5H-펜탈레노[1,6a-d][1,3]디옥솔-6-일)메틸)-3,5-디플루오로퀴놀린-2-아민 (21 mg, 0.039 mmol)을 함유하는 바이알에 DCM (600 μL), 물 (190 μL)에 이어서 TFA (454 μL, 5.89 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압 하에 직접 농축시켰다. 잔류물을 질량-촉발 역상 HPLC (ACN/물 구배, 0.1% NH4OH 개질제 포함)에 의해 정제하여 (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-아미노-3,5-디플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올을 수득하였다. MS: 485 (M+1). 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.69 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.98 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.06 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 1H), 3.76 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.16 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 12.2, 5.8 Hz, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.48 - 1.41 (m, 1H).
실시예 31-34: 표 11에서의 실시예 31-34는 실시예 30에 기재된 바와 유사한 방식으로 단계 1에서 4-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 적절한 핵염기로 치환하고, 단계 6을 실시예 16의 단계 3으로 치환하여 합성하였고, 여기서 적절한 아릴-할라이드로 7-브로모-3,5-디플루오로퀴놀린-2-아민을 치환한다. 치환된 시약 및 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 상기 보고된 바와 같이 합성하거나, 또는 문헌에 보고된 공지된 경로를 통해 합성하였다.
표 11
Figure pct00085
Figure pct00086
실시예 35-42: 표 12에서의 실시예 35-42를 실시예 30에 기재된 바와 유사한 방식으로 단계 1에서 4-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 적절한 핵염기로 치환하고, 단계 6을 실시예 25의 단계 1로 치환하여 합성하였고, 여기서 적절한 아릴-할라이드로 7-브로모-3,5-디플루오로퀴놀린-2-아민을 치환한다. 치환된 시약 및 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 상기 보고된 바와 같이 합성하거나, 또는 문헌에 보고된 공지된 경로를 통해 합성하였다.
표 12
Figure pct00087
Figure pct00088
실시예 43-44: 표 13에서의 실시예 43-44를 실시예 30의 단계 6-8에 기재된 바와 같은 프로토콜을 적용하여 단계 6에서 7-브로모-3,5-디플루오로퀴놀린-2-아민을 적절한 아릴-할라이드로 치환하여 합성하였다. 치환된 시약 및 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 상기 보고된 바와 같이 합성하거나, 또는 문헌에 보고된 공지된 경로를 통해 합성하였다.
표 13
Figure pct00089
실시예 45
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-아미노-2-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올
Figure pct00090
단계 1: DCM (8 mL) 및 아세토니트릴 (8 mL) 중에 용해시킨 2-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (500 mg, 3.29 mmol)에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.5 g, 12 mmol) 및 DMAP (80 mg, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트를 수득하였다. MS: 453 (M+1). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 1.69 (s, 9H), 1.44 (s, 18H).
단계 2: MeOH (15 mL) 중 tert-부틸 4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (1.35 g, 2.98 mmol)의 용액에 실온에서 TEA (4.15 mL, 29.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 디-tert-부틸 (2-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)이미도디카르보네이트를 수득하였다. MS: 353 (M+1). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 3.5, 2.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 1.47 (s, 18H).
단계 3: 건조 아세토니트릴 (5 mL) 중에 용해시킨 (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올 (100 mg, 0.299 mmol)을 함유하는 바이알에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (113 mg, 0.45 mmol)에 이어서 트리-n-부틸포스핀 (120 μL, 0.48 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 건조 아세토니트릴 (1 mL) 중에 용해시킨 디-tert-부틸 (2-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)이미도디카르보네이트 (211 mg, 0.598 mmol)를 함유하는 개별의 바이알에 DBU (90 μL, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 사전 형성된 에폭시드를 함유하는 혼합물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 질량-촉발 역상 HPLC (ACN/물, 0.1% NH4OH 개질제 포함)에 의해 정제하여 디-tert-부틸 (7-{(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸]-3,3a-디히드록시헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2-일}-2-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)이미도디카르보네이트를 수득하였다. MS: 669 (M+1).
단계 4: DCM (3 mL) 중에 용해시킨 디-tert-부틸 (7-{(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸]-3,3a-디히드록시헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2-일}-2-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)이미도디카르보네이트 (97 mg, 0.14 mmol)에 TFA (1.1 mL, 14.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 질량-촉발 역상 HPLC (ACN/물 구배, 0.1% NH4OH 개질제 포함)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-아미노-2-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 수득하였다. MS: 469 (M+1). 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.75 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 - 6.62 (m, 3H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.6, 7.8 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 1.92 (dd, J = 12.7, 6.0 Hz, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.55 - 1.48 (m, 1H).
실시예 46: 표 14에서의 실시예 45는 실시예 45의 합성의 단계 3에 기재된 미츠노부 프로토콜의 적용에 이어서 실시예 45의 단계 4에 기재된 TFA 탈보호의 적용에 의해 합성하였다. 미츠노부 순서에서 디-tert-부틸 (2-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)이미도디카르보네이트 및 (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올을 적절한 핵염기 및 트리올로 각각 치환하였다. 치환된 시약 및 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 상기 보고된 바와 같이 합성하거나, 또는 문헌에 보고된 공지된 경로를 통해 합성하였다.
표 14
Figure pct00091
실시예 47-48: 표 15에서의 실시예 47-48은 실시예 45에 기재된 바와 유사한 방식으로 단계 1에서 2-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 적절한 핵염기로 치환하고, 단계 3에서 (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올을 적절한 트리올로 치환하여 합성하였다. 치환된 시약 및 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 상기 보고된 바와 같이 합성하거나, 또는 문헌에 보고된 공지된 경로를 통해 합성하였다.
표 15
Figure pct00092
실시예 49-66: 표 16에서의 실시예 49-66은 실시예 45의 합성의 단계 3에 기재된 미츠노부 프로토콜의 적용에 이어서 실시예 30의 단계 7에 기재된 가아민분해 프로토콜의 적용에 의해 합성하였다. 미츠노부 순서에서 디-tert-부틸 (2-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)이미도디카르보네이트 및 (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올을 적절한 핵염기 및 트리올로 각각 치환하였다. 치환된 시약 및 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 상기 보고된 바와 같이 합성하거나, 또는 문헌에 보고된 공지된 경로를 통해 합성하였다.
표 16
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
실시예 67-70: 표 17에서의 실시예 67-70은 실시예 45의 합성의 단계 3에 기재된 미츠노부 프로토콜의 적용에 이어서 실시예 10 및 11의 단계 11에 기재된 가아민분해 프로토콜의 적용에 의해 합성하였다. 미츠노부 순서에서 디-tert-부틸 (2-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)이미도디카르보네이트 및 (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올을 적절한 핵염기 및 트리올로 각각 치환하였다. 치환된 시약 및 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 상기 보고된 바와 같이 합성하거나, 또는 문헌에 보고된 공지된 경로를 통해 합성하였다.
표 17
Figure pct00098
Figure pct00099
실시예 71-75: 표 18에서의 실시예 71-75는 실시예 45의 합성의 단계 3에 기재된 미츠노부 프로토콜의 적용에 이어서 중간체 15의 단계 12에 기재된 가아민분해 프로토콜의 적용에 의해 합성하였다. 미츠노부 순서에서 디-tert-부틸 (2-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)이미도디카르보네이트 및 (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올을 적절한 핵염기 및 트리올로 각각 치환하였다. 치환된 시약 및 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 상기 보고된 바와 같이 합성하거나, 또는 문헌에 보고된 공지된 경로를 통해 합성하였다.
표 18
Figure pct00100
실시예 76: 표 19에서의 실시예 76은 실시예 14의 합성의 단계 7에 기재된 미츠노부 프로토콜의 적용에 이어서 중간체 15의 단계 12에 기재된 가아민분해 프로토콜의 적용에 의해 합성하였다. 미츠노부 순서에서 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 (3R,4S,5R)-5-(2-(3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)에틸)-4-메틸테트라히드로푸란-2,3,4-트리올을 적절한 핵염기 및 트리올로 각각 치환하였다. 치환된 시약 및 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 상기 보고된 바와 같이 합성하거나, 또는 문헌에 보고된 공지된 경로를 통해 합성하였다.
표 19
Figure pct00101
실시예 77-84: 표 20에서의 실시예 77-84는 실시예 45의 합성의 단계 3에 기재된 미츠노부 프로토콜의 적용에 의해 합성하였다. 미츠노부 순서에서 디-tert-부틸 (2-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)이미도디카르보네이트 및 (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올을 적절한 핵염기 및 트리올로 각각 치환하였다. 치환된 시약 및 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 상기 보고된 바와 같이 합성하거나, 또는 문헌에 보고된 공지된 경로를 통해 합성하였다.
표 20
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
실시예 85-91: 표 21에서의 실시예 85-91은 실시예 14의 합성의 단계 7에 기재된 미츠노부 프로토콜의 적용에 의해 합성하였다. 미츠노부 순서에서 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 (3R,4S,5R)-5-(2-(3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)에틸)-4-메틸테트라히드로푸란-2,3,4-트리올을 적절한 핵염기 및 트리올로 각각 치환하였다. 치환된 시약 및 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 상기 보고된 바와 같이 합성하거나, 또는 문헌에 보고된 공지된 경로를 통해 합성하였다.
표 21
Figure pct00105
Figure pct00106
실시예 92
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올
Figure pct00107
단계 1: 디옥산 (3000 μl) 중에 용해시킨 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올 (102 mg, 0.157 mmol)을 함유하는 바이알에 메틸아민 (THF 중 2.0 M, 6.26 mL, 12.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 70℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 발포체로서 수득하였다. MS: 645/647 (M+1/M+3).
단계 2: DCM (1304 μl) 중에 용해시킨 (2R,3R,3aS,6aR)-6-((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올 (101 mg, 0.156 mmol)에 TFA (1300 μl, 16.87 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 5.5시간 동안 교반한 다음 열을 끄고, 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 질량 촉발 역상 칼럼 크로마토그래피 (ACN:물, 0.1% NH4OH 개질제 포함)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 525/527 (M+1/M+3). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 5.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.58 - 1.49 (m, 1H).
실시예 93-97: 표 22에서의 실시예 93-97은 실시예 92의 단계 1-2에 기재된 바와 유사한 방식으로 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 적절한 클로로 핵염기로 치환하여 합성하였다. 치환된 시약 및 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 상기 보고된 바와 같이 합성하거나, 또는 문헌에 보고된 공지된 경로를 통해 합성하였다.
표 22
Figure pct00108
Figure pct00109
실시예 98
(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸-2-((퀴놀린-7-일옥시)메틸)테트라히드로푸란-3,4-디올
Figure pct00110
단계 1: ((3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,4-트리메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올 (400 mg, 1.18 mmol), 퀴놀린-7-올 (205 mg, 1.41 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1578 mg, 3.06 mmol)의 용액을 무수 THF (12 mL) 중에서 질소 기체 하에 교반하였다. DIAD (0.572 mL, 2.94 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/PE 0-50%에 이어서 MeOH/DCM 0-5%)에 의해 정제하여 7-(((3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,4-트리메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)퀴놀린을 고체로서 수득하였다. 이어서, 암모니아 (물 중 28%) (1 mL, 12.94 mmol)를 디옥산 (1 mL) 중 7-(((3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,4-트리메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)퀴놀린 (100 mg, 0.214 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 8.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 역상 HPLC (ACN/물)에 의해 정제하여 7-((3aR,4R,6R,6aS)-2,2,6-트리메틸-6-((퀴놀린-7-일옥시)메틸)테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 고체로서 수득하였다. MS: 448 (M+1).
단계 2: 화합물 7-((3aR,4R,6R,6aS)-2,2,6-트리메틸-6-((퀴놀린-7-일옥시)메틸)테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (11 mg, 0.025 mmol)에 0℃에서 사전 혼합된 TFA (70 μl, 0.909 mmol)/물 (150 μl)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (MeCN/물)에 의해 정제하여 (2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸-2-((퀴놀린-7-일옥시)메틸)테트라히드로푸란-3,4-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 408 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.79 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 5H), 6.62 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 1.53 (s, 3H).
실시예 99: 표 23에서의 실시예 99는 상기 실시예 98의 단계 1-2를 따라 중간체 28로부터 출발하여 합성하였다.
표 23
Figure pct00111
실시예 100
(1S,2R,3R,5R)-3-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸시클로펜탄-1,2-디올
Figure pct00112
단계 1: -70℃에서의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (73.9 mL, 73.9 mmol)의 용액에 THF (8 mL) 중 (1S,4R)-메틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로펜트-2-엔카르복실레이트 (8 g, 33.2 mmol)의 용액을 -70℃에서 2분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 -70℃에서 30분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (3.67 mL, 59.0 mmol)을 5분 동안 첨가하였다. 반응물을 -25℃로 가온하고, 이 온도를 2시간 동안 유지하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (200 mL)으로 희석하고, EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (16.6% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 (1S,4R)-메틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-메틸시클로펜트-2-엔카르복실레이트를 오일로서 수득하였다. MS: 199 (M-56).
단계 2: THF (100 mL) 중 (1S,4R)-메틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-메틸시클로펜트-2-엔카르복실레이트 (7.1 g, 27.8 mmol)의 교반 혼합물에 리튬 테트라히드로보레이트 (27.8 mL, 55.6 mmol)를 아르곤 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (50 mL)에 의해 켄칭하고, 포화 수성 NH4Cl (300 mL)로 희석한 다음, EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, PE (100 mL)로부터 재결정화하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜 tert-부틸 ((1R,4S)-4-(히드록시메틸)-4-메틸시클로펜트-2-엔-1-일)카르바메이트를 고체로서 수득하였다. MS: 228 (M+1).
단계 3: tert-부틸 ((1R,4S)-4-(히드록시메틸)-4-메틸시클로펜트-2-엔-1-일)카르바메이트 (7.84 g, 34.5 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4 M, 80 mL)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에테르 (200 mL)로 연화처리하였다. 고체를 수집하고, 에테르 (100 mL)로 세척하고, 건조시켜 ((1S,4R)-4-아미노-1-메틸시클로펜트-2-엔-1-일)메탄올 히드로클로라이드를 고체로서 수득하였다. MS: 128 (M+1).
단계 4: 2-프로판올 (120 mL) 중 ((1S,4R)-4-아미노-1-메틸시클로펜트-2-엔-1-일)메탄올 히드로클로라이드 (5.5 g, 32.6 mmol)의 교반 혼합물에 2-(4,6-디클로로피리미딘-5-일)아세트알데히드 (6.85 g, 35.9 mmol) 및 트리에틸아민 (6.60 g, 65.2 mmol)을 아르곤 분위기 하에 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 82℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (250 mL)에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (25-32% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 ((1S,4R)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-메틸시클로펜트-2-엔-1-일)메탄올을 고체로서 수득하였다. MS: 264 (M+1).
단계 5: THF (5 mL) 중 ((1S,4R)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-메틸시클로펜트-2-엔-1-일)메탄올 (300 mg, 1.138 mmol)의 용액에 소듐 페놀레이트 (660 mg, 5.69 mmol)를 아르곤 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 66℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (100 mL)에 의해 켄칭하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 ((1S,4R)-1-메틸-4-(4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-2-엔-1-일)메탄올을 고체로서 수득하였다. MS: 322 (M+1).
단계 6: DMF (1 mL) 중 ((1S,4R)-1-메틸-4-(4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-2-엔-1-일)메탄올 (260 mg, 0.809 mmol)의 용액에 1H-이미다졸 (116 mg, 1.699 mmol) 및 tert-부틸클로로디페닐실란 (289 mg, 1.052 mmol)을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 1 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (150 mL)에 의해 켄칭하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (10-20% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 7-((1R,4S)-4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-메틸시클로펜트-2-엔-1-일)-4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 고체로서 수득하였다. MS: 560 (M+1).
단계 7: THF (4 mL) 중 7-((1R,4S)-4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-메틸시클로펜트-2-엔-1-일)-4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (260 mg, 0.464 mmol)의 교반 용액에 피리딘 (4 mL, 49.5 mmol) 및 오스뮴(VIII) 옥시드 (1.299 mL, 0.511 mmol)를 아르곤 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3 (25 mL)에 의해 켄칭하고, EtOAc (5 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 tBuOH (3.00 mL) 중에 용해시키고, 물 (3 mL) 및 수소 아황산나트륨 (5.52 mg, 0.053 mmol)을 공기 하에 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHSO3 (25 mL)으로 희석하고, EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 조 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-70% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 (3R,5R)-3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-메틸-5-(4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올을 오일로서 수득하였다. MS: 594 (M+1).
단계 8: 건조 아세톤 (12 mL) 중 (3R,5R)-3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-메틸-5-(4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (2.2 g, 3.71 mmol)의 교반 용액에 4-메틸벤젠술폰산 (0.064 g, 0.371 mmol) 및 2,2-디메톡시프로판 (1.93 g, 18.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. EtOAc (300 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)을 용액에 첨가하고, 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2,6-트리메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 발포체로서 수득하였다. MS: 634 (M+1).
단계 9: THF (5 mL) 중 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2,6-트리메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (650 mg, 1.025 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M, 3.08 mL, 3.08 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (100 mL) 및 EtOAc (250 mL)를 용액에 첨가한 다음, 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (0-70% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 ((3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-트리메틸-6-(4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올을 발포체로서 수득하였다. MS: 396 (M+1).
단계 10: 1,4-디옥산 (6 mL) 중 ((3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-트리메틸-6-(4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올 (270 mg, 0.683 mmol)의 교반 혼합물에 3-브로모-7-아이오도-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 (256 mg, 0.546 mmol), 1,10-페난트롤린 (19.7 mg, 0.109 mmol), 아이오딘화구리 (I) (10.4 mg, 0.055 mmol) 및 탄산세슘 (267 mg, 0.819 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 3-브로모-N-(4-메톡시벤질)-7-(((3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-트리메틸-6-(4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)퀴놀린-2-아민을 고체로서 수득하였다. MS: 736/738 (M+1/M+3).
단계 11: 3-브로모-N-(4-메톡시벤질)-7-(((3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-트리메틸-6-(4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)퀴놀린-2-아민 (230 mg, 0.312 mmol)을 2,2,2-트리플루오로아세트산 (5 mL, 67.3 mmol) 중에 용해시킨 다음, 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 톨루엔과 5회 공증발시켜 (1S,2R,3R,5R)-3-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-3-메틸-5-(4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올을 수득하였다. MS: 576/578 (M+1/M+3).
단계 12: 2-프로판올 (2 mL) 중 (1S,2R,3R,5R)-3-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-3-메틸-5-(4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (230 mg, 0.299 mmol)의 용액에 i-PrOH 중 암모니아 (NH3/i-PrOH 5:1) (5 mL, 0.299 mmol)를 -50℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 130℃에서 64시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (ACN/물)에 의해 정제하여 (1S,2R,3R,5R)-3-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸시클로펜탄-1,2-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 499/501 (M+1/M+3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 6.89 (br s, 2H), 6.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.51 (br s, 2H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 4.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 4.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 2H), 1.93 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.19 (s, 3H).
실시예 101
(1S,2R,3R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(((2-아미노퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-3-메틸시클로펜탄-1,2-디올
Figure pct00113
단계 1: MeOH (3 mL) 중 (1S,2R,3R,5R)-3-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸시클로펜탄-1,2-디올 (26 mg, 0.052 mmol)의 용액에 Pd/C (10%) (20mg)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 25℃에서 30분 동안 교반하고, 혼합물을 여과하고, 여과물을 역상 플래쉬 칼럼 (ACN/물)에 의해 정제하여 (1S,2R,3R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(((2-아미노퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-3-메틸시클로펜탄-1,2-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 421 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.80 (m, 4H), 6.57 - 6.52 (m, 2H), 6.26 (br s, 2H), 5.01 - 4.92 (m, 1H), 4.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 3.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.89 (m, 2H), 1.91 - 1.88 (m, 2H), 1.16 (s, 3H).
실시예 102
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(플루오로메틸)시클로펜탄-1,2-디올
Figure pct00114
단계 1: 피리딘 (40 mL) 중 (1R,2S,3R,5R)-3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(히드록시메틸)시클로펜탄-1,2-디올 (4.0 g, 14.1 mmol) (톨루엔과 3x 공비혼합함)의 교반 혼합물에 1-(클로로(4-메톡시페닐)(페닐)메틸)-3-메톡시벤젠 (5.25 g, 15.5 mmol)을 아르곤 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 약 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (25 mL)에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 톨루엔과 공비혼합하고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (1-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (1S,2R,3R,5R)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 586 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 7.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 7H), 6.92 - 6.90 (m, 4H), 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 2H), 4.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 3.89 - 3.87 (m, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.20 - 3.17 (m, 1H), 3.09 - 3.05 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 1H).
단계 2: DMF (80 mL) 중 (1S,2R,3R,5R)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (6.0 g, 10.2 mmol) (톨루엔과 3x 공비혼합함)의 교반 혼합물에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%) (1.64 g, 41.0 mmol)을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 약 30분 동안 교반한 다음, 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (1.89 g, 5.12 mmol) 및 (브로모메틸)벤젠 (5.25 g, 30.7 mmol)을 추가로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (150 mL)에 의해 켄칭하고, EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0 -50% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 7-((1R,2S,3R,4R)-2,3-비스(벤질옥시)-4-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)시클로펜틸)-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 고체로서 수득하였다. MS: 766 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 7.75 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.08 (m, 17H), 6.91 - 6.84 (m, 6H), 6.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.20 - 5.10 (m, 1H), 4.61 - 4.48 (m, 2H), 4.39 - 4.35 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 3.93 - 3.91 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.15 - 3.11 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H).
단계 3: DCM (50 mL) 중 7-((1R,2S,3R,4R)-2,3-비스(벤질옥시)-4-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)시클로펜틸)-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (6.0 g, 7.83 mmol)의 교반 용액에 물 (1.411 g, 78 mmol) 및 2,2-디클로로아세트산 (DCM 중 6% DCA) (9.09 g, 70.5 mmol)을 아르곤 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 트리에틸실란 (18.21 g, 157 mmol)을 추가로 첨가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 피리딘 (11.2 g, 141 mmol)에 의해 0℃에서 켄칭하고, 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 톨루엔과 공비혼합하고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 ((1R,2R,3S,4R)-2,3-비스(벤질옥시)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)메탄올을 고체로서 수득하였다. MS: 464 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 7.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 5H), 7.15 - 7.11 (m, 3H), 6.94 - 6.91 (m, 2H), 6.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.36 - 5.14 (m, 1H), 4.86 - 4.84 (m, 1H), 4.67 - 4.52 (m, 2H), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.29 - 4.25 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.49 - 3.47 (m, 2H), 2.31 - 2.27 (m, 2H), 1.74 - 1.68 (m, 1H).
단계 4: DCM (25 mL) 중 ((1R,2R,3S,4R)-2,3-비스(벤질옥시)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)메탄올 (3.1 g, 6.68 mmol)의 교반 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (5.67 g, 13.4 mmol)을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)에 의해 켄칭하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (3 x 40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 (1S,2R,3S,4R)-2,3-비스(벤질옥시)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄카르브알데히드를 고체로서 수득하였다. MS: 462 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 5H), 7.18 - 7.13 (m, 3H), 6.96 - 6.93 (m, 2H), 6.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.35 - 5.28 (m, 1H), 4.75 - 4.64 (m, 2H), 4.51 - 4.49 (m, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 2.49 - 2.33 (m, 2H).
단계 5: 디옥산 (20 mL) 중 (1S,2R,3S,4R)-2,3-비스(벤질옥시)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄카르브알데히드 (2.4 g, 5.20 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (18.8 mL, 37.7 mmol) 및 포름알데히드 (1.01 mL, 5.20 mmol)를 아르곤 분위기 하에 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl 수성 (1 M, 20 mL)을 첨가하여 켄칭하여 0℃에서 pH=7로 조정하였다. 혼합물 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에탄올 (20 mL) 중에 용해시키고, 이어서 수소화붕소나트륨 (0.236 g, 6.23 mmol)을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl 수성 (1 M, 20 mL, pH=7로 조정하기 위함)에 의해 0℃에서 켄칭하고, 물 (50 mL)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-80% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 ((2R,3S,4R)-2,3-비스(벤질옥시)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,1-디일)디메탄올을 고체로서 수득하였다. MS: 494 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 5H), 7.12 - 7.08 (m, 3H), 6.91 - 6.88 (m, 2H), 6.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.29 - 5.19 (m, 1H), 4.89 - 4.85 (m, 1H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 4.61 - 4.59 (m, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 4.48 - 4.46 (m, 1H), 4.39 - 4.35 (m, 1H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 4.09 - 4.07 (m, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 4H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 1H).
단계 6: DCM (30 mL) 중 ((2R,3S,4R)-2,3-비스(벤질옥시)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,1-디일)디메탄올 (1.2 g, 2.429 mmol) (톨루엔과 3x 공비혼합함)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.737 g, 7.29 mmol)을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. (클로로(4-메톡시페닐)메틸렌)디벤젠 (0.788 g, 2.55 mmol)을 추가로 이 온도에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (40 mL)에 의해 켄칭하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-80% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 혼합물 ((1S,2R,3S,4R)-2,3-비스(벤질옥시)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸)시클로펜틸)메탄올 및 ((1R,2R,3S,4R)-2,3-비스(벤질옥시)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸)시클로펜틸)메탄올을 고체로서 수득하였다. MS: 766 (M+1). 혼합물 (2종의 위치이성질체)의 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 - 8.52 (m, 1H), 7.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.24 (m, 15H), 7.13 - 7.06 (m, 5H), 6.88 - 6.84 (m, 4H), 6.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.14 - 5.08 (m, 2H), 4.96 - 4.40 (m, 4H), 4.29 - 4.12 (m, 2H), 3.77 - 3.74 (m, 5H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 3.21 - 3.19 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.86 - 1.80 (m, 1H).
단계 7: DMF (15 mL) 중 ((1S,2R,3S,4R)-2,3-비스(벤질옥시)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸)시클로펜틸)메탄올 (1.45 g, 0.473 mmol) 및 ((1R,2R,3S,4R)-2,3-비스(벤질옥시)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸)시클로펜틸)메탄올 (1.45 g, 1.42 mmol) (톨루엔과 3x 공비혼합함)의 교반 혼합물에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%) (0.227 g, 5.68 mmol)을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 약 30분 동안 교반한 다음, 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (0.262 g, 0.710 mmol) 및 (브로모메틸)벤젠 (0.728 g, 4.26 mmol)을 추가로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)에 의해 켄칭하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-80% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 혼합물 7-((1R,2S,3R,4S)-2,3-비스(벤질옥시)-4-((벤질옥시)메틸)-4-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸)시클로펜틸)-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 고체로서, 및 7-((1R,2S,3R,4R)-2,3-비스(벤질옥시)-4-((벤질옥시)메틸)-4-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸)시클로펜틸)-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 고체로서 수득하였다. MS: 856 (M+1).
단계 8: 7-((1R,2S,3R,4S)-2,3-비스(벤질옥시)-4-((벤질옥시)메틸)-4-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸)시클로펜틸)-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.00 g, 0.292 mmol) 및 7-((1R,2S,3R,4R)-2,3-비스(벤질옥시)-4-((벤질옥시)메틸)-4-(((4-메톡시페닐)디페닐메톡시)메틸)시클로펜틸)-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.00 g, 0.876 mmol)을 AcOH (20 mL) 및 물 (2.5 mL) 중에 실온에서 용해시켰다. 이어서, 온도를 40℃로 올리고, 반응물을 약 4시간 동안 교반하였다. 혼합물 (톨루엔과 3x 공비혼합함)을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-80% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 ((1R,2R,3S,4R)-2,3-비스(벤질옥시)-1-((벤질옥시)메틸)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)메탄올의 혼합물을 고체로서, 및 ((1S,2R,3S,4R)-2,3-비스(벤질옥시)-1-((벤질옥시)메틸)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)메탄올을 고체로서 수득하였다. MS: 584 (M+1). 2종의 위치이성질체의 혼합물의 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 - 8.49 (m, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 10H), 7.11 - 7.07 (m, 3H), 6.89 - 6.86 (m, 2H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 5.26 - 5.16 (m, 1H), 4.74 - 4.24 (m, 8H), 4.09 - 4.07 (m, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 4H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 1H).
단계 9: DCM (10 mL) 중 ((1S,2R,3S,4R)-2,3-비스(벤질옥시)-1-((벤질옥시)메틸)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)메탄올 (500 mg, 0.642 mmol) 및 ((1R,2R,3S,4R)-2,3-비스(벤질옥시)-1-((벤질옥시)메틸)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸)메탄올 (500 mg, 0.214 mmol) (톨루엔과 3x 공비혼합함)의 교반 혼합물에 DAST (310 mg, 1.93 mmol)를 아르곤 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (25 mL)에 의해 켄칭하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (3 x 25 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용-TLC (50% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 7-((1R,2S,3R,4S)-2,3-비스(벤질옥시)-4-((벤질옥시)메틸)-4-(플루오로메틸)시클로펜틸)-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 오일로서 수득하였다. MS: 586 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 7.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 10H), 7.15 - 7.06 (m, 3H), 6.90 - 6.87 (m, 2H), 6.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.30 - 5.20 (m, 1H), 4.80 - 4.75 (m, 2H), 4.63 - 4.57 (m, 5H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 4.15 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.63 - 3.61 (m, 2H), 2.10 - 1.89 (m, 2H).
단계 10: DCM (6 mL) 중 7-((1R,2S,3R,4S)-2,3-비스(벤질옥시)-4-((벤질옥시)메틸)-4-(플루오로메틸)시클로펜틸)-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (395mg, 0.674 mmol) (톨루엔과 3x 공비혼합함)의 교반 혼합물에 트리클로로보란 (DCM 중 1 M) (6.74 mL, 6.74 mmol)을 아르곤 분위기 하에 -80℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -80℃에서 약 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (ACN/물, 5 mM NH4HCO3 개질제 포함)에 의해 정제하여 (1S,2R,3S,5R)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(플루오로메틸)-3-(히드록시메틸)시클로펜탄-1,2-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 316 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 7.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.18 - 5.04 (m, 2H), 4.94 - 4.92 (m, 2H), 4.73 - 4.34 (m, 3H), 3.90 - 3.87 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 1H).
단계 11: 아세톤 (5 mL) 중 (1S,2R,3S,5R)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(플루오로메틸)-3-(히드록시메틸)시클로펜탄-1,2-디올 (178 mg, 0.564 mmol) (톨루엔과 3x 공비혼합함)의 교반 혼합물에 4-메틸벤젠술폰산 (9.71 mg, 0.056 mmol)을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 약 5분 동안 교반한 다음, 2,2-디메톡시프로판 (294 mg, 2.82 mmol)을 이 온도에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)에 의해 켄칭하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-80% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 ((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-(플루오로메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올을 고체로서 수득하였다. MS: 356 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.29 - 5.23 (m, 1H), 5.18 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 2H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 2.24 - 2.15 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
단계 12: 무수 DCM (5 mL) 중 옥살릴 디클로라이드 (0.103 mL, 1.22 mmol)의 교반 용액에 (메틸술피닐)메탄 (0.174 mL, 2.445 mmol)를 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 무수 DCM (3 mL) 중 ((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-(플루오로메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올 (145 mg, 0.408 mmol)의 용액을 혼합물에 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 이 온도 하에, 트리에틸아민 (0.568 mL, 4.08 mmol)을 반응 혼합물에 추가로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 H2O (10.0 mL)로 켄칭하고, DCM (20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (10 x 3 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-(플루오로메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-카르브알데히드를 오일로서 수득하였다. MS: 354 (M+1).
단계 13: 브로모(메틸)트리페닐포스포란 (367 mg, 1.03 mmol)을 THF (4 mL) 중에 아르곤 분위기 하에 -30℃에서 용해시킨 다음, 부틸리튬 (헥산 중 2.5 M) (0.382 mL, 0.954 mmol)을 이 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 약 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF (2 mL) 중 (3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-(플루오로메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-카르브알데히드 (130 mg, 0.367 mmol)를 -30℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 약 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (10 mL)을 첨가하여 -40℃에서 켄칭하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용-TLC (2: 1 = PE: EtOAc)에 의해 정제하여 4-클로로-7-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(플루오로메틸)-2,2-디메틸-6-비닐테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. MS: 352 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.67 (s, 1H), 8.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.06 - 5.96 (m, 1H), 5.31 - 5.08 (m, 4H), 4.79 - 4.77 (m, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.49 - 4.42 (m, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
단계 14: 4-클로로-7-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(플루오로메틸)-2,2-디메틸-6-비닐테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 0.284 mmol)을 밀봉된 튜브에서 5 mL 디옥산 및 암모니아 수화물 (물 중 28%) (5 mL, 36.4 mmol) 중에 용해시켰다. 반응물을 90℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (ACN/물, 5 mM NH4HCO3 개질제 포함)에 의해 정제하여 7-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(플루오로메틸)-2,2-디메틸-6-비닐테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 고체로서 수득하였다. MS: 333 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 (s, 1H), 7.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.58 (d, J = 3.6Hz, 1H), 6.07 - 5.98 (m, 1H), 5.26 - 5.17 (m, 3H), 5.08 - 5.04 (m, 1H), 4.77 - 4.74 (m, 1H), 4.68 - 4.52 (m, 1H), 4.49 - 4.42 (m, 1H), 2.39 - 2.35 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
단계 15: 아르곤 분위기 하에, 7-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(플루오로메틸)-2,2-디메틸-6-비닐테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (20 mg, 0.060 mmol)을 9-BBN (THF 중 0.5 M, 0.602 mL, 0.301 mmol) 중에 실온에서 용해시키고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0.30 mL H2O 중 K3PO4 (63.9 mg, 0.301 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 0.90 mL 무수 THF 중 3-브로모-7-아이오도-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 (28.2 mg, 0.060 mmol)의 용액 및 Pd(dppf)Cl2 (7.37 mg, 9.03 μmol)를 혼합물에 각각 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 방사선으로 70℃에서 3시간 동안 조사하였다. 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용-TLC (DCM/MeOH = 15:1)에 의해 정제하여 7-(2-((3aR,6R,6aS)-6-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-(플루오로메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)에틸)-3-브로모-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민을 고체로서 수득하였다. MS: 675/677 (M+1/M+3).
단계 16: 아르곤 분위기 하에, 7-(2-((3aR,6R,6aS)-6-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-(플루오로메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)에틸)-3-브로모-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 (45 mg, 0.067 mmol)을 H2O 중 TFA의 용액 (2.0 mL, TFA/H2O = 1:1) 중에 주위 온도에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔과 3x 공비혼합하여 TFA을 제거하였다. 조 생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (ACN/ 물, 5 mM NH4HCO3 개질제 포함)에 의해 정제하였다. 생성물을 추가로 정제용 HPLC (ACN/물, 6.3 mM NH4HCO3 개질제 포함)에 의해 정제하여 목적 생성물 (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(플루오로메틸)시클로펜탄-1,2-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 515/517 (M+1/M+3). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 6.92 (br s, 2H), 6.58 - 6.53 (m, 3H), 4.95 - 4.83 (m, 3H), 4.79 - 4.38 (m, 3H), 3.85 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 2.86 - 2.69 (m, 2H), 2.01 - 1.76 (m, 4H).
실시예 103
(1R,2S,3R,5S)-5-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-메틸시클로펜탄-1,2-디올
Figure pct00115
단계 1: 아르곤 분위기 하에, 무수 DCM (10 mL) 중 옥살릴 디클로라이드 (1015 mg, 7.99 mmol)의 용액에 DMSO (1249 mg, 15.99 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 무수 DCM (10 mL) 중 ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,3a-트리메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올 (900 mg, 2.66 mmol)의 용액을 혼합물에 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 이 온도 하에, TEA (2.70 mg, 26.6 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (10 mL)에 의해 0℃에서 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (50 mL)으로 추출하고, 포화 수성 NaHCO3 (3 x 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물 (3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,3a-트리메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-카르브알데히드를 고체로서 수득하였다. MS: 336 (M+1).
단계 2: 무수 THF (4.0 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (2.7 g, 7.50 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (THF 중 2.5 M, 2.79 mL, 6.97 mmol)를 아르곤 분위기 하에 -10℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 무수 THF (6.0 mL) 중 (3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,3a-트리메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-카르브알데히드 (900 mg, 2.68 mmol)의 용액을 혼합물에 -10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/PE 0-30%)에 의해 정제하여 4-클로로-7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2,6a-트리메틸-6-비닐테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 고체로서 수득하였다. MS: 334 (M+1).
단계 3: 밀봉된 튜브에 4-클로로-7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2,6a-트리메틸-6-비닐테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (800 mg, 2.40 mmol), 1,4-디옥산 (12 mL) 및 NH3·H2O (25%, 16 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 단단히 밀봉한 다음 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2,6a-트리메틸-6-비닐테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 고체로서 수득하였다. MS: 315 (M+1).
단계 4: 무수 THF (0.5 mL) 중 7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2,6a-트리메틸-6-비닐테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.32 mmol)의 교반 용액에 9-BBN (THF 중 0.5 M, 3.18 mL, 1.59 mmol)을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물 (1 mL) 중 삼염기성 인산칼륨 (336 mg, 1.581 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. THF (1 m1) 중 3-브로모-7-아이오도-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 (163 mg, 0.348 mmol)의 용액 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (25.8 mg, 0.032 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 최종 반응 혼합물을 마이크로웨이브 방사선으로 70℃에서 2시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 콤비-플래쉬 (칼럼: AQ-C18 칼럼, 80 g, 60Å, 40-60 μm; 이동상 A: 물, 이동상 B: MeCN; 유량: 50 mL/분; 구배: 60분 간 20% B에서 90% B (80% 유지 5 분))에 의해 정제하여 7-(2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,3a-트리메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)에틸)-3-브로모-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민을 고체로서 수득하였다. MS: 657/659 (M+1/M+3).
단계 5: TFA (2 mL, 26.0 mmol) 중 7-(2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,3a-트리메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)에틸)-3-브로모-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 (40 mg, 0.061 mmol)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. TFA를 감압 하에 제거하여 조 생성물 N-(7-(2-((1S,2R,3S,4R)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,3-디히드록시-2-메틸시클로펜틸)에틸)-3-브로모퀴놀린-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 오일로서 수득하였다. 메탄올 (3 mL) 중 N-(7-(2-((1S,2R,3S,4R)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,3-디히드록시-2-메틸시클로펜틸)에틸)-3-브로모퀴놀린-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (40 mg, 0.067 mmol) 및 K2CO3 (28 mg, 0.202 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, MeOH (0.5 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (ACN/물)에 의해 정제하여 (1R,2S,3R,5S)-5-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-메틸시클로펜탄-1,2-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 497/499 (M+1/M+3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (br s, 2H), 6.55 - 6.54 (m, 3H), 4.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.80 - 4.77 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 1H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.63 - 1.57 (m, 2H), 1.15 (s, 3H).
실시예 104
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-((2-아미노퀴놀린-7-일)옥시)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올
Figure pct00116
단계 1: MeOH (6 mL) 중 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올 (45 mg, 0.088 mmol)의 용액에 탄소 상 디히드록시팔라듐 (18.5 mg, 0.026 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 (1.2 atm) 하에 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (ACN/0.05% TFA로 개질된 물)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 수집하고, 용액의 pH 값을 NH3·H2O (25%)을 사용하여 7~8로 조정하였다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시키고, 추가로 역상 칼럼 크로마토그래피 (ACN/물, 5 mM NH4HCO3 개질제 포함)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-((2-아미노퀴놀린-7-일)옥시)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 435 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 2H), 7.05 (br s, 2H), 6.80 - 6.75 (m, 2H), 6.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.30 (br s, 2H), 6.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.59 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.09 - 4.08 (m, 1H), 2.50 - 2.48 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 3H).
실시예 105
(1R,2S,3R,5R)-5-(((2-아미노퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-1-메틸-3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올
Figure pct00117
단계 1: MeOH (4 mL) 중 (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-메틸시클로펜탄-1,2-디올 (20 mg, 0.039 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (7.80 mg, 0.077 mmol) 및 무수 Pd/C (10 mg) (10% Pd/C)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 (~ 1 atm) 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 10 mM NH4HCO3 개질제 포함)에 의해 정제하여 (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-아미노퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-1-메틸-3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 406 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.30 (br s, 2H), 5.14 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.26 (s, 3H).
실시예 106
(1R,2S,3R,5R)-5-(((2-아미노-3-메틸퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-1-메틸-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올
Figure pct00118
단계 1: 무수 THF (1 mL) 중 (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-메틸시클로펜탄-1,2-디올 (20 mg, 0.039 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (4.45 mg, 3.86 μmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 실온에서 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2 M, 0.058 mL, 0.116 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 수성 HCl (1 M, 10 mL)에 조심스럽게 부었다. 혼합물을 EtOAc (40 mL)와 H2O (10 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 10 mM NH4HCO3 개질제 포함)에 의해 정제하여 (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-아미노-3-메틸퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-1-메틸-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 434 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.60 (s, 1H), 7.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.12 (br s, 2H), 5.10 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.26 (s, 3H).
실시예 107
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올
Figure pct00119
단계 1: MeOH (5 mL) 중 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올 (20 mg, 0.039 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (3.97 mg, 0.039 mmol) 및 무수 Pd/C (10 mg) (10% Pd/C)를 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 (1.2 atm) 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 10 mM NH4HCO3 개질제 포함)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 432 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.31 (br s, 2H), 6.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 2.28 - 2.25 (m, 1H), 1.98 - 1.94 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.58 - 1.53 (m, 1H).
실시예 108
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올
Figure pct00120
단계 1: 건조 아세토니트릴 (2.5 mL) 중에 용해시킨 (3R,3aS,6aR)-6-((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)메틸)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올 (132.5 mg, 0.257 mmol)을 함유하는 오븐-건조된 아르곤 냉각 바이알에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (97 mg, 0.386 mmol)에 이어서 트리-n-부틸포스핀 (103 μl, 0.411 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 무수 아세토니트릴 (2.5 mL) 중에 용해시킨 4-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (88 mg, 0.514 mmol)을 함유하는 개별의 오븐-건조 아르곤 냉각 바이알에 DBU (78 μl, 0.514 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이 현탁액을 제1 용액으로 시린지에 의해 옮겼다. 반응물을 아르곤 하에 실온에서 7.5시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% 3:1 EtOAc:EtOH)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6aR)-6-((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 오일로서 수득하였다. MS: 668 (M+1).
단계 2: (2R,3R,3aS,6aR)-6-((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올 (138 mg, 0.206 mmol)을 함유하는 바이알에 암모니아 (MeOH 중 7 M, 2.5 mL, 17.50 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 140℃에서 5시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-70% 3:1 EtOAc:EtOH) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6aR)-2-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)메틸)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 649 (M+1).
단계 3: DCM (875 μl) 중에 용해시킨 (2R,3R,3aS,6aR)-2-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)메틸)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올 (68 mg, 0.105 mmol)에 TFA (348 μl, 4.516 mmol)를 실온에서 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. TFA (500 ul, 6.489 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 40℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 질량 촉발 역상 HPLC (ACN/물, 0.1% NH4OH 개질제 포함)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 668 (M+1). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 3H), 6.59 (s, 2H), 5.94 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.54 - 1.47 (m, 1H).
실시예 109
(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-3-메틸-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올
Figure pct00121
단계 1: 마이크로웨이브 바이알에 4-클로로-7-((3a'R,4'R,6'R,6a'S)-4'-메틸-4'-비닐테트라히드로-4'H-스피로[시클로헥산-1,2'-시클로펜타[d][1,3]디옥솔]-6'-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.075 g, .2 mmol), 고체 지지 Pd (0.077 g, 0.020 mmol), THF (1 mL), 및 디메틸아연 (PhMe 중 2 M, 0.5 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 IPA로 조심스럽게 켄칭한 다음, MeOH를 적가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, DCM/EtOAc로 세척한 다음, 감압 하에 농축시켜 4-메틸-7-((3a'R,4'R,6'R,6a'S)-4'-메틸-4'-비닐테트라히드로-4'H-스피로[시클로헥산-1,2'-시클로펜타[d][1,3]디옥솔]-6'-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. MS: 354 (M+1).
단계 2: 바이알에 4-메틸-7-((3a'R,4'R,6'R,6a'S)-4'-메틸-4'-비닐테트라히드로-3a'H-스피로[시클로헥산-1,2'-시클로펜타[d][1,3]디옥솔]-6'-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (70.7 mg, 0.2 mmol), THF (1 mL), 및 9-BBN (THF 중 0.5 M, 1 mL, 0.500 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 또 다른 부분의 9-BBN (THF 중 0.5 M, 1 mL, 0.5 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, K3PO4 (물 중 2 M, 0.75 mL, 1.50 mmol)로 질소 기체 분위기 하에 켄칭하였다. 개별의 바이알에 THF (0.5 mL) 중 3-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-7-아이오도퀴놀린-2-아민 (100 mg, 0.20 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (16.3 mg, 0.020 mmol)을 첨가하였다. 이 현탁액을 원래의 반응 용기에 첨가하고, 혼합물을 50℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc, DCM 및 물로 희석하였다. 유기 및 수성 층을 상 분리기에 통과시켜 분리하고, 유기 층을 감압 하에 농축시켜 3-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-7-(2-((3a'R,4'S,6'R,6a'S)-4'-메틸-6'-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4'H-스피로[시클로헥산-1,2'-시클로펜타[d][1,3]디옥솔]-4'-일)에틸)퀴놀린-2-아민을 수득하였다. MS: 726/728 (M+1/M+3).
단계 3: THF (1 mL) 중 3-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-7-(2-((3a'R,4'S,6'R,6a'S)-4'-메틸-6'-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-4'H-스피로[시클로헥산-1,2'-시클로펜타[d][1,3]디옥솔]-4'-일)에틸)퀴놀린-2-아민 (0.2 mmol), 물 (0.3 mL, 16.7 mmol), 및 TFA (0.7 mL, 9.09 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃로 3시간 동안 가열하였다. TFA (1 mL, 13 mmol)의 또 다른 부분을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 질량 촉발 역상 HPLC (ACN/물, 0.1% NH4OH 개질제 포함)에 의해 정제하여 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-3-메틸-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 496/498 (M+1/M+3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 6.89 (br s, 2H), 6.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.51 (br s, 2H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 4.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 4.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 2H), 1.93 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.19 (s, 3H).
실시예 110: 표 24에서의 실시예 110은 실시예 109의 단계 2에 이어서 단계 1 및 3을 따라 합성하였다. 단계 2에서 4-메틸-7-((3a'R,4'R,6'R,6a'S)-4'-메틸-4'-비닐테트라히드로-3a'H-스피로[시클로헥산-1,2'-시클로펜타[d][1,3]디옥솔]-6'-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 적절한 엑소 올레핀으로 치환하였다. 치환된 시약 및 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 상기 보고된 바와 같이 합성하거나, 또는 문헌에 보고된 공지된 경로를 통해 합성하였다.
표 24
Figure pct00122
실시예 111
(1R,2S,3R,5R)-5-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1,5-디메틸시클로펜탄-1,2-디올
Figure pct00123
단계 1: 바이알에 50% 수성 TFA (1 mL) 중 3-브로모-N-(4-메톡시벤질)-7-(((3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-트리메틸-6-(4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)퀴놀린-2-아민 (100 mg, 0.136 mmol)의 혼합물을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용-TLC (DCM: MeOH = 17: 1)에 의해 정제하여 (1S,2R,3R,5R)-3-(((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-3-메틸-5-(4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 696/698 (M+1/M+3).
단계 2: THF (0.2 mL) 중 (1S,2R,3R,5R)-3-(((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-3-메틸-5-(4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (60 mg, 0.086 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-염화아미늄 (0.428 mg, 2.58 μmol) 및 (2R,4S)-4-이소프로필-2-메톡시-3-((R)-2-메틸-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로필)옥사졸리딘 (49 mg, 0.172 mmol)의 교반 용액에 DIEA (0.045 mL, 0.258 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (34.2 mg, 0.129 mmol)를 아르곤 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 10 mL 물로 켄칭하고, EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (PE / EtOAc = 3: 1에 의해 정제하여 (1R,2R,4R,5S)-2-(((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸-4-(4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄올을 오일로서 수득하였다. MS: 810/812 (M+1/M+3). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.46 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.40 - 7.38 (m, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 4H), 6.99 - 6.91 (m, 3H), 6.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.60 - 5.58 (m, 1H), 5.31 - 5.22 (m, 1H), 4.91 - 4.86 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.08 - 4.04 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.83 - 2.82 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.79 (s, 9H), - 0.14 (s, 3H), - 0.38 (s, 3H).
단계 3: DCM (0.5 mL) 중 (1R,2R,4R,5S)-2-(((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸-4-(4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄올 (20 mg, 0.025 mmol)의 교반 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (20.92 mg, 0.049 mmol)을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 1 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 5 mL 포화 수성 Na2S2O3으로 켄칭하고, EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (2R,4R,5S)-2-(((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸-4-(4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜타논을 수득하였다. MS: 808/810 (M+1/M+3)
단계 4: 염화세륨 (III) (37.0 mg, 0.150 mmol)의 부분을 140℃에서 진공 하에 1시간 동안 건조시켰다. 생성된 분말을 아르곤 하에 냉각시켰다. 건조 THF (0.25 mL)를 첨가한 다음, 혼합물에 메틸리튬 (에테르 중 1.6 M, 0.094 mL, 0.150 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (0.25 mL) 중 (2R,4R,5S)-2-(((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸-4-(4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜타논 (20.22 mg, 0.025 mmol)의 냉각된 용액을 급속하게 첨가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 6시간 동안 교반을 유지하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (PE / EA = 4: 1)에 의해 정제하여 (1R,2R,4R,5S)-2-(((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1,2-디메틸-4-(4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄올을 오일로서 수득하였다. MS: 824/826 (M+1/M+3). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.41 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 3H), 7.41 - 7.38 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 4H), 6.98 - 6.93 (m, 4H), 6.52 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.63 - 5.60 (m, 1H), 5.43 - 5.36 (m, 1H), 4.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.78 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), -0.04 (s, 3H).
단계 5: THF (2 mL) 중 (1R,2R,4R,5S)-2-(((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1,2-디메틸-4-(4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄올 (35 mg, 0.042 mmol)의 교반 용액에 TBAF (THF 중 1 M, 0.084 mL, 0.084 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)에 의해 켄칭하고, EtOAc (30 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 정제용-TLC (PE: EA = 1: 1)에 의해 정제하여 (1R,2S,3R,5R)-5-(((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-1,5-디메틸-3-(4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 710/712 (M+1/M+3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 5H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.52 - 6.51 (m, 1H), 5.19 - 5.14 (m, 1H), 4.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.14 - 4.11 (m, 1H), 3.96 - 3.94 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 2.05 - 2.02 (m, 1H), 1.19 - 1.16 (m, 6H).
단계 6: TFA (1 mL) 중 (1R,2S,3R,5R)-5-(((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-1,5-디메틸-3-(4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (17 mg, 0.024 mmol)의 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용-TLC (DCM: MeOH = 12: 1)에 의해 정제하여 (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-1,5-디메틸-3-(4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 590/592 (M+1/M+3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 2H), 7.03 - 7.02 (m, 1H), 6.96 - 6.94 (m, 1H), 6.54 (br s, 2H), 6.52 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.15 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.53 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.21 - 2.02 (m, 2H), 1.17 - 1.16 (m, 6H).
단계 7: (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-1,5-디메틸-3-(4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올 (13 mg, 0.022 mmol)을 NH3 (액체) / i-PrOH (v : v = 5: 1)) (10 mL) 중에 밀봉된 튜브에서 주위 온도에서 용해시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 130℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC (ACN/물, 10 mmol NH4HCO3 개질제 포함)에 의해 정제하여 (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1,5-디메틸시클로펜탄-1,2-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 513/515 (M+1/M+3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 3H), 6.60 - 6.51 (m, 3H), 5.02 - 4.95 (m, 2H), 4.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.21 (s, 6H).
실시예 112 및 113
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올 및 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올
Figure pct00124
단계 1: EtOH (20 mL) 중 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올 (200 mg, 0.390 mmol)의 교반 용액에 모노코퍼(I) 모노코퍼(III) 모노옥시드 (84 mg, 0.586 mmol), 테트라메틸암모늄 클로라이드 (428 mg, 3.90 mmol) 및 (S)-피롤리딘-2-카르복실산 (135 mg, 1.17 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (ACN/물, 5 mM NH4HCO3 개질제 포함)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 468 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.69 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.33 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 3H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 3H), 6.62 (br s, 2H), 6.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.13 - 4.12 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.56 - 2.54 (m, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 3H). 또한 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 434 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.66 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 3H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 7.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 3H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.30 (br s, 2H), 6.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.56 - 2.54 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 3H).
실시예 114
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(2-아미노-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올
Figure pct00125
단계 1: 무수 아세토니트릴 (4.3 mL) 중에 용해시킨 (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올 (0.086 g, 0.217 mmol)을 함유하는 오븐-건조 아르곤 냉각 2-5 mL 마이크로웨이브 바이알에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.082 g, 0.325 mmol)에 이어서 트리-n-부틸포스핀 (0.087 mL, 0.346 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 생성물이 불안정하기 때문에 이 용액을 특징화 없이 직접 사용하였다. 건조 아세토니트릴 (1.0 mL) 중에 용해시킨 디-tert-부틸 (4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)카르바메이트 (0.151 g, 0.433 mmol)을 함유하는 개별의 오븐-건조 아르곤 냉각 마이크로웨이브 바이알에 DBU (0.065 mL, 0.433 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이 현탁액을 상기 기재된 혼합물로 시린지에 의해 옮겼다. 합한 반응물을 아르곤 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 디-tert-부틸 (7-{(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시]-3,3a-디히드록시헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2-일}-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)이미도디카르보네이트를 수득하였다. MS: 727/729 (M+1/M+3).
단계 2: DCM (1.10 mL) 중에 용해시킨 디-tert-부틸 (7-{(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시]-3,3a-디히드록시헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2-일}-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)이미도디카르보네이트 (0.04 g, 0.055 mmol)에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.127 mL, 1.649 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 질량 촉발 역상 HPLC (ACN/0.1% NH4OH로 개질된 물)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(2-아미노-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 TFA 염으로서, 고체로서 수득하였다. MS: 527/529 (M+1/M+3). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 - 9.19 (m, 3H), 9.15 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 25.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.21 (d, J = 113.4 Hz, 2H), 4.79 - 4.46 (m, 2H), 4.42 - 4.24 (m, 2H), 3.85 (d, J = 20.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.98 (d, J = 30.6 Hz, 3H), 1.90 (s, 1H), 1.80 - 1.63 (m, 1H).
실시예 115
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-(디플루오로메틸)퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올
Figure pct00126
단계 1: DCM (1.5 mL) 및 피리딘 (0.3 mL) 중 (3aR,4R,5aR,6R,8aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-올 (100 mg, 0.302 mmol)의 교반 혼합물에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (128 mg, 0.453 mmol)을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 (10 mL)에 의해 켄칭하고, EtOAc (25 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 (3aR,4R,5aR,6R,8aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일 트리플루오로메탄술포네이트를 오일로서 수득하였다. MS: 464 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.52 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.65 - 2.50 (m, 1H), 2.45 - 2.13 (m, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
단계 2: NMP (3 mL) 중 (3aR,4R,5aR,6R,8aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 (100 mg, 0.216 mmol), 3-(디플루오로메틸)-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-올 (71.3 mg, 0.216 mmol)의 교반 혼합물에 Cs2CO3 (211 mg, 0.647 mmol)을 아르곤 분위기 하에 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (ACN/물, 5 mM NH4HCO3 개질제 포함)에 의해 정제하여 3-(디플루오로메틸)-7-(((3aR,4R,5aR,6S,8aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일)옥시)-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민을 고체로서 수득하였다. MS: 644 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 2H), 7.09 - 6.83 (m, 7H), 6.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.85 - 4.84 (m, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 2H), 4.41 - 4.39 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.60 - 2.16 (m, 4H), 1.55 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
단계 3: 3-(디플루오로메틸)-7-(((3aR,4R,5aR,6S,8aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일)옥시)-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 (100 mg, 0.155 mmol)에 TFA (5 mL)를 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 (20 mL)과 5회 공비혼합하여 TFA를 제거하였다. 잔류물을 물 (5 mL) 및 TFA (5 mL)에 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 톨루엔 (20 mL)으로 5회 공비혼합하여 TFA 및 물을 제거하였다. 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (ACN/물, 5 mM NH4HCO3 개질제 포함)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-(디플루오로메틸)퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 484 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 - 6.84 (m, 4H), 6.45 (br s, 2H), 6.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.66 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 3H).
실시예 116
(1S,2R,3R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸시클로펜탄-1,2-디올
Figure pct00127
단계 1: 아르곤 보호 하에, 무수 DCM (20 mL) 중 ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올 (1.0 g, 3.09 mmol)의 혼합물에 0℃에서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (2.62 g, 6.18 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3 (20 mL)으로 0℃에서 켄칭하고, DCM (2 x 60 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (60 mL) 및 염수 (60 mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-33% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 (3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-카르브알데히드를 오일로서 수득하였다. MS: 322 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.22 - 5.16 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 2.54 - 2.46 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
단계 2: 화합물 (3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸 테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-카르브알데히드 (1.9 g, 5.91 mmol)를 1,4-디옥산 (60 mL) 중에 실온에서 용해시켰다. 이어서, 수성 포름알데히드 (물 중 37 wt%, 0.701 mL, 7.09 mmol) 및 수성 탄산칼륨 (2M, 14.76 mL, 29.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 AcOH (50 wt%)로 중화시킨 다음, EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (60 mL) 중에 용해시키고, 소듐 테트라히드로보레이트 (0.107 g, 2.83 mmol)로 0℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 혼합물의 pH를 수성 AcOH (50 wt%)를 사용하여 7로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (9:10:1 DCM/EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여 ((3aR,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4,4-디일)디메탄올을 발포체로서 수득하였다. MS: 354 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.27 - 5.20 (m, 1H), 4.95 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 3H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 2.26 - 2.23 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
단계 3: DCM (26 mL) 중 ((3aR,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2- 디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4,4-디일)디메탄올 (2.5 g, 7.07 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.95 mL, 21.20 mmol) 및 TBDPS-Cl (3.63 mL, 14.13 mmol)을 아르곤 하에 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 ((3aR,4S,6R,6aS)-4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올을 발포체로서 수득하였다. MS: 592 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 7.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 4H), 7.49 - 7.41 (m, 6H), 6.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.24 - 5.17 (m, 1H), 5.01 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 3.77 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 2.29 - 2.24 (m, 1H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.05 (s, 9H). 또한 칼럼에서 ((3aR,4R,6R,6aS)-4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올을 발포체로서 수득하였다. MS: 592 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 4H), 7.29 - 7.24 (m, 6H), 6.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.04 - 4.99 (m, 1H), 4.87 (br s, 1H), 4.77 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.13 - 2.10 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.81 (s, 9H).
단계 4: 톨루엔 (50 mL) 중 ((3aR,4R,6R,6aS)-4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올 (1.7 g, 2.87 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀 (3.01 g, 11.5 mmol), 1H-이미다졸 (782 mg, 11.5 mmol), 및 디아이오딘 (1.46 g, 5.74 mmol)을 아르곤 하에 실온에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-6-(아이오도메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 오일로서 수득하였다. MS: 702 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.63 (s, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 4H), 7.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 6H), 6.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.16 - 5.10 (m, 1H), 5.08 - 5.04 (m, 1H), 4.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.09 (s, 9H).
단계 5: 1,4-디옥산 (40 mL) 중 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-6-(아이오도메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.6 g, 2.28 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 실온에서 소듐 페놀레이트 (661 mg, 5.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 직접 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-6-(아이오도메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 오일로서 수득하였다. MS: 760 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 6H), 7.51 - 7.47 (m, 10H), 6.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.22 - 5.16 (m, 1H), 5.09 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.56 - 2.54 (m, 1H), 2.31 - 2.28 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.03 (s, 9H).
단계 6: EtOAc (20 mL) 및 에탄올 (20 mL) 중 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-6-(아이오도메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.6 g, 2.11 mmol)의 교반 용액에 탄소 상 디히드록시팔라듐 (20 wt%, 1600 mg, 2.28 mmol)을 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고 H2로 수회 퍼징한 다음, 혼합물을 1-2 atm의 H2 하에 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 7-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2,6-트리메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 오일로서 수득하였다. MS: 634 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 4H), 7.51 - 7.46 (m, 8H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 6.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.22 - 5.11 (m, 1H), 5.06 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.03 (s, 9H).
단계 7: THF (10 mL) 중 7-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2,6-트리메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.1 g, 1.74 mmol)의 교반 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M) (3.47 mL, 3.47 mmol)를 아르곤 하에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 완결 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 ((3aR,4S,6R,6aS)-2,2,4-트리메틸-6-(4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일) 테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올을 고체로서 수득하였다. MS: 396 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.80 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 6.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.24 - 5.18 (m, 1H), 5.02 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.55 - 3.51 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).
단계 8: DCM (10 mL) 중 ((3aR,4S,6R,6aS)-2,2,4-트리메틸-6-(4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올 (520 mg, 1.315 mmol)의 교반 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (837 mg, 1.97 mmol)을 아르곤 하에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (1M, 20 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 이어서, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 조 (3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-트리메틸-6-(4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-카르브알데히드를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 9: THF (20 mL) 중 브로모(메틸)트리페닐포스포란 (1.32 g, 3.68 mmol)의 교반 혼합물에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5M, 1.37 mL, 3.42 mmol)을 아르곤 하에 -60℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, ~30분 동안 유지하였다. 이어서, THF (5 mL) 중 조 (3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-트리메틸-6-(4-페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-카르브알데히드 (1.315 mmol)를 상기 용액에 아르곤 하에 -40℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 -40℃에서 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 ( 0-40% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 4-페녹시-7-((3aS,4R,6S,6aR)-2,2,6-트리메틸-6-비닐테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 고체로서 수득하였다. MS: 392 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 3H), 6.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.20 - 6.13 (m, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 3H), 5.04 (dd, J = 5.2, 7.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
단계 10: 4-페녹시-7-((3aS,4R,6S,6aR)-2,2,6-트리메틸-6-비닐테트라히드로-3aH- 시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (272 mg, 0.695 mmol)을 밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산 (15 mL) 중에 용해시킨 다음, 혼합물을 진한 NH3·H2O (28 wt%, 15 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 TLC (1:1 PE:EtOAc)에 의해 정제하여 7-((3aS,4R,6S,6aR)-2,2,6-트리메틸-6-비닐테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 고체로서 수득하였다. MS: 315 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.97 (br s, 2H), 6.57 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.18 - 6.11 (m, 1H), 5.17 - 5.08 (m, 2H), 5.08 - 5.04 (m, 1H), 4.98 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H).
단계 11: 7-((3aS,4R,6S,6aR)-2,2,6-트리메틸-6- 비닐테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (174 mg, 0.553 mmol)으로 채운 20 mL 마이크로웨이브 튜브에 9-보라비시클로[3.3.1]노난 (THF 중 0.5M, 4.43 mL, 2.21 mmol)을 아르곤 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완결 후 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 물 (1.3 mL) 중 인산칼륨 (587 mg, 2.77 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, Pd(dppf)Cl2 (41 mg, 0.055 mmol) 및 THF (4 mL) 중 7-브로모-3-플루오로퀴놀린-2-아민 (147 mg, 0.608 mmol)의 용액을 첨가하였다. 최종 혼합물을 마이크로웨이브 조사로 80℃에서 2시간 동안 조사하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용-TLC (20:1 EtOAc:MeOH)에 의해 정제하여 7-(2-((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,4-트리메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)에틸)-3-플루오로퀴놀린-2-아민을 고체로서 수득하였다. MS: 477 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.78 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.36 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (br s, 2H), 6.71 (br s, 2H), 6.57 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.05 - 5.02 (m, 2H), 4.44 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.21 (s, 3H).
단계 12: TFA (2.72 mL) 및 물 (2.72 mL) 중 7-(2-((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,4-트리메틸테트라히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)에틸)-3-플루오로퀴놀린-2-아민 (129.4 mg, 0.272 mmol)을 40℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 질량-촉발 HPLC (ACN/물, 0.1% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 (1S,2R,3R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸시클로펜탄-1,2-디올, TFA 염을 오일로서 수득하였다. MS: 437 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.36 (s, 1H), 8.10 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.79 - 7.64 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.11 - 5.03 (m, 1H), 5.02 - 4.79 (m, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 1H), 3.66 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.80 (td, J = 12.7, 4.3 Hz, 1H), 2.67 (td, J = 12.6, 4.3 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 13.5, 10.4 Hz, 1H), 1.88 (td, J = 12.9, 4.6 Hz, 1H), 1.67 (td, J = 12.9, 4.6 Hz, 1H), 1.60 (dd, J = 13.5, 8.9 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H).
실시예 117
(1R,2S,3R,5S)-5-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1,5-디메틸시클로펜탄-1,2-디올
Figure pct00128
단계 1: (1R,4S)-tert-부틸 5-메틸-3-옥소-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복실레이트 (1 g, 4.48 mmol)를 4 M HCl/MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 환류로 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하여 조 (1S,4R)-메틸 4-아미노-2-메틸시클로펜트-2-엔카르복실레이트 히드로클로라이드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 5:1 아세톤: H2O (12 mL) 중 (1S,4R)-메틸 4-아미노-2-메틸시클로펜트-2-엔카르복실레이트 히드로클로라이드 (859 mg, 4.48 mmol)의 교반 용액에 중탄산나트륨 (753 mg, 8.96 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1076 mg, 4.93 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 100 mL로 희석하고, 100 mL EtOAc로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 염수 100 mL로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (3:1 PE/EtOAc)에 의해 정제하여 (1S,4R)-메틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸시클로펜트-2-엔카르복실레이트를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.58 - 5.52 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 2.53 (dt, J = 13.9, 8.5 Hz, 1H), 1.90 (dt, J = 13.9, 3.2 Hz, 1H), 1.77 (q, J = 1.3 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H).
단계 3: THF (80 mL) 중 (1S,4R)-메틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸시클로펜트-2-엔카르복실레이트 (4.3 g, 16.84 mmol)의 교반 용액에 THF 중 1M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (38.7 mL, 38.7 mmol, 1M)를 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 아이오도메탄 (2.63 g, 18.53 mmol)을 -78℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (120 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20-25% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 (1S,4R)-메틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,2-디메틸시클로펜트-2-엔카르복실레이트를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 5.49 (p, J = 1.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 1.69 (t, J = 1.5 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.31 (s, 3H).
단계 4: THF (50 mL) 중 (1S,4R)-메틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,2-디메틸시클로펜트-2-엔카르복실레이트 (3.1 g, 11.5 mmol)의 교반 용액에 수소화붕소리튬 (THF 중 2M, 11.5 mL, 23.02 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (18-22% EtOAc/ PE)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1R,4S)-4-(히드록시메틸)-3,4-디메틸시클로펜트-2-엔-1-일)카르바메이트를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.47 (s, 1H), 4.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 13.8, 8.7 Hz, 1H), 1.76 (dd, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.00 (s, 3H).
단계 5: 1:1 tBuOH : H2O (6 mL) 중 tert-부틸 ((1R,4S)-4-(히드록시메틸)-3,4-디메틸시클로펜트-2-엔-1-일)카르바메이트 (550 mg, 2.279 mmol)의 교반 용액에 4-메틸모르폴린 4-옥시드 (534 mg, 4.56 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 중 4% 오스뮴(VIII) 옥시드 (1.88 g, 0.296 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 50 mL 포화 수성 티오황산나트륨으로 켄칭하고, 50 mL EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 50 mL 물 및 50 mL 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 PE/EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-(히드록시메틸)-3,4-디메틸시클로펜틸)카르바메이트를 고체로서 수득하였다. 이어서, tert-부틸 ((1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-(히드록시메틸)-3,4-디메틸시클로펜틸)카르바메이트 (530 mg, 1.93 mmol)를 MeOH 중 HCl (4M, 10 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 이어서, i-PrOH (6 mL) 중 (1R,2S,3R,5R)-3-아미노-5-(히드록시메틸)-1,5-디메틸시클로펜탄-1,2-디올 히드로클로라이드 (402 mg, 1.9 mmol)의 교반 용액에 DIEA (0.664 mL, 3.80 mmol) 및 4,6-디클로로-5-(2,2-디에톡시에틸)피리미딘 (554 mg, 2.09 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 이 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc를 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 (1R,2S,3R,5R)-3-((6-클로로-5-(2,2-디에톡시에틸)피리미딘-4-일)아미노)-5-(히드록시메틸)-1,5-디메틸시클로펜탄-1,2-디올을 오일로서 수득하였다. MS: 404 (M+1).
단계 6: 디옥산 (3 mL) 중 (1R,2S,3R,5R)-3-((6-클로로-5-(2,2-디에톡시에틸)피리미딘-4-일)아미노)-5-(히드록시메틸)-1,5-디메틸시클로펜탄-1,2-디올 (230 mg, 0.569 mmol)의 교반 용액에 실온에서 물 중 HCl (4M, 0.285 mL, 1.139 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 가온하고, 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 20 mL로 켄칭하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (1R,2S,3R,5R)-3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(히드록시메틸)-1,5-디메틸시클로펜탄-1,2-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 312 (M+1).
단계 7: 아세톤 (15 mL) 중 (1R,2S,3R,5R)-3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(히드록시메틸)-1,5-디메틸시클로펜탄-1,2-디올 (540 mg, 1.73 mmol)의 교반 용액에 4-메틸벤젠술폰산 (30 mg, 0.173 mmol) 및 2,2-디메톡시프로판 (1.80 gg, 17.3 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (54% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,3a,4-테트라메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올을 오일로서 수득하였다. MS: 352 (M + 1).
단계 8: DCM (8 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.30 mL, 3.41 mmol)의 교반 용액에 DMSO (0.484 mL, 6.82 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM (3 mL) 중 ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,3a,4-테트라메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올 (400 mg, 1.137 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 0.5시간 동안 교반을 유지하였다. 이어서, TEA (1.585 mL, 11.37 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 수성 염화암모늄 100 mL를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 (3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3d]피리미딘-7-일)-2,2,3a,4-테트라메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-카르브알데히드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 9: THF (8 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.14 g, 3.18 mmol)의 교반 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5M, 0.455 mL, 1.14 mmol)을 -20℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (3 mL) 중 (3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,3a,4-테트라메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-카르브알데히드 (398 mg, 1.14 mmol)의 용액을 -20℃에서 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 25℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 100 mL로 희석하고, 염수 100 mL 및 물 100 mL로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (3:1 PE/EtOAc)에 의해 정제하여 4-클로로-7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2,6,6a-테트라메틸-6-비닐테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 오일로서 수득하였다. MS: 348 (M + 1).
단계 10: 디옥산 (5 mL) 중 4-클로로-7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2,6,6a-테트라메틸-6-비닐테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (250 mg, 0.719 mmol)의 용액을 함유하는 25 mL 밀봉된 튜브에 H2O 중 28 wt% NH3 (25 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2,6,6a-테트라메틸-6-비닐테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 11: 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2,6,6a-테트라메틸-6-비닐테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (70 mg, 0.213 mmol) 및 9-BBN (THF 중 0.5M, 2.13 ml, 1.07 mmol)을 아르곤 분위기 하에 실온에서 채웠다. 생성된 혼합물을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 조 반응 혼합물에 물 (0.2 mL) 중 삼염기성 인산칼륨 (226 mg, 1.07 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃로 가열하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (0.2 mL) 중 3-브로모-7-아이오도-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 (110 mg, 0.234 mmol)의 용액 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (15.59 mg, 0.021 mmol)을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 30 mL EtOAc로 희석하고, 30 mL 물 및 30 mL 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 7-(2-((3aR,6R,6aS)-6-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,3a,4-테트라메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)에틸)-3-브로모-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민을 고체로서 수득하였다. MS: 671/673 (M+1/M+3).
단계 12: 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 7-(2-((3aR,6R,6aS)-6-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,3a,4-테트라메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)에틸)-3-브로모-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 (80 mg, 0.119 mmol) 및 TFA (2 mL)를 아르곤 분위기 하에 실온에서 채웠다. 이어서, 생성된 혼합물을 50℃로 가열하고, 40분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 물질을 역상 칼럼 크로마토그래피 (ACN/ 물, 5 mM)에 의해 정제하여 (1R,2S,3R)-5-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1,5-디메틸시클로펜탄-1,2-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 511/513 (M+1/M+3). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 6.89 (br s, 2H), 6.54 - 6.53 (m, 3H), 4.90 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 4.09 (s, 1H), 2.68 - 2.65 (m, 2H), 2.08 - 1.90 (m, 3H), 1.66 - 1.63 (m, 1H), 1.09 (s, 6H).
실시예 118
(1R,2S,3S,4R)-1-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸시클로펜탄-1,2,3-트리올
Figure pct00129
단계 1: THF (80 mL) 중 (1R,4S)-4-히드록시시클로펜트-2-엔-1-일 아세테이트 (5.68 g, 40.0 mmol), 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (9.20 g, 59.9 mmol), 및 트리페닐포스핀 (36.7 g, 140 mmol)의 교반 용액에 (E)-디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (20.20 g, 100 mmol)를 아르곤 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-80% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 (1R,4R)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-2-엔-1-일 아세테이트를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 7.66 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.32 - 6.19 (m, 2H), 6.09 (ddt, J = 7.4, 4.9, 1.9 Hz, 1H), 6.03 - 5.92 (m, 1H), 2.53 -2.32 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
단계 2: DCM (20 mL) 중 (1R,4R)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-2-엔-1-일 아세테이트 (8.6 g, 31.0 mmol)의 교반 용액에 MeOH 중 암모니아 (200 mL, 7M, 1400 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-15% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (1R,4R)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-2-엔올을 고체로서 수득하였다. MS: 236 (M + 1).
단계 3: 무수 DCM (7 mL) 중 (1R,4R)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-2-엔올 (350 mg, 1.49 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (945 mg, 2.23 mmol)을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (5 mL)에 의해 켄칭하고, DCM (100 mL)으로 희석하였다. 이어서, 혼합물 용액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (20-35% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 (R)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-2-에논을 고체로서 수득하였다. MS: 234 (M + 1).
단계 4: DCM (3 mL) 및 피리딘 (3 mL) 중 (R)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-2-에논 (870 mg, 3.72 mmol)의 교반 용액에 DCM (3 mL) 및 피리딘 (3 mL) 중 디아이오딘 (1.60 g, 6.33 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM (30 mL) 및 티오황산나트륨 용액 (60 mL, 1 M)을 용액에 첨가하고, 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-80% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 (R)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-아이오도시클로펜트-2-에논을 고체로서 수득하였다. MS: 360 (M + 1).
단계 5: N-메틸-2-피롤리디논 (25 mL) 중 (R)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-아이오도시클로펜트-2-에논 (2.9 g, 8.07 mmol)의 교반 용액에 아이오딘화구리 (I) (0.614 g, 3.23 mmol), 트리페닐아르신 (0.99 g, 3.23 mmol), 디클로로비스(벤조니트릴)팔라듐(II) (1.24 g, 3.23 mmol), 및 테트라메틸스탄난 (14.4 g, 81 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-70% EtOAc/PE)에 의해 정제하였다. 이어서, 단리된 물질을 DCM (100 mL) 중에 용해시키고, 물 (60 mL x 4)로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 30:1 PE/EtOAc (40 mL)로 세척한 다음, 여과하여 (R)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸시클로펜트-2-에논을 고체로서 수득하였다. MS: 248 (M + 1).
단계 6: THF (90 mL), 물 (9.0 mL), 및 아세톤 (9.0 mL) 중 (R)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸시클로펜트-2-에논 (900 mg, 3.63 mmol) 및 NMO (851 mg, 7.27 mmol)의 혼합물에 H2O 중 오스뮴(VIII) 옥시드 (9.25 mL, 4 wt%, 3.63 mmol)를 아르곤 분위기 하에 실온에서 (15℃) 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 티오황산나트륨 (60 mL)으로 아르곤 하에 켄칭하고, 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 EtOAc/H2O (600 mL/200 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, H2O (200 mL) 및 염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 (2S,3S,4R)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,3-디히드록시-2-메틸시클로펜타논을 고체로서 수득하였다. MS: 282 (M + 1).
단계 7: 무수 아세톤 (25 mL) 중 (2S,3S,4R)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,3-디히드록시-2-메틸시클로펜타논 (500 mg, 1.78 mmol) 및 4-메틸벤젠술폰산 (61.1 mg, 0.355 mmol)의 혼합물에 2,2-디메톡시프로판 (2.77 g, 26.6 mmol)을 아르곤 하에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃에서 포화 중탄산나트륨 (20 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc/H2O (200 mL/30 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-25% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 (3aS,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,3a-트리메틸디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4(5H)-온을 고체로서 수득하였다. MS: 322 (M + 1).
단계 8: 염화세륨 (III) (2.45 g, 9.95 mmol)을 THF (15 mL) 중에 현탁시키고 아르곤 하에 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 제2 불꽃-건조 둥근 바닥 플라스크에 무수 THF (10 mL) 중 에티닐트리메틸실란 (977 mg, 9.95 mmol)을 첨가하였다. TMS-아세틸렌 용액 및 CeCl3을 함유하는 플라스크를 둘 다 -78℃로 냉각시켰다. TMS-아세틸렌 용액에, n-BuLi (3.98 mL, 헥산 중 2.5 M, 9.95 mmol)을 시린지에 의해 적가하였다. 혼합물 둘 다를 20분 동안 교반한 다음, 리튬 TMS-아세틸리드 용액을 급속-교반 CeCl3 현탁액으로 캐뉼라를 통해 옮겼다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. (3aS,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,3a-트리메틸디히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4(5H)-온 (400 mg, 1.243 mmol)을 무수 THF (15 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고 세륨 아세틸리드 염을 함유하는 플라스크로 캐뉼라를 통해 옮겼다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 포화 염화암모늄 (40 mL)으로 켄칭하고, EtOAc/H2O (200 mL/80 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 중탄산나트륨 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (0-18% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 (3aS,4S,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,3a-트리메틸-4-((트리메틸실릴)에티닐)테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올을 고체로서 수득하였다. MS: 420 (M + 1).
단계 9: 0℃로 냉각시킨 무수 THF (5 mL) 중 (3aS,4S,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,3a-트리메틸-4-((트리메틸실릴)에티닐)테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (220 mg, 0.524 mmol)의 용액에 TBAF (1.05 mL, THF 중 1 M, 1.048 mmol)를 아르곤 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 (3aS,4S,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-에티닐-2,2,3a-트리메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올을 고체로서 수득하였다. MS: 348 (M + 1).
단계 10: (3aS,4S,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-에티닐-2,2,3a-트리메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (170 mg, 0.489 mmol)을 NH3 (15 mL, iPrOH 중 20%) 중에 -70℃에서 용해시켰다. 반응물을 밀봉된 튜브에서 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-8% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (3aS,4S,6R,6aS)-6-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-에티닐-2,2,3a-트리메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올을 고체로서 수득하였다. MS: 329 (M + 1).
단계 11: 무수 MeOH (4 mL) 중 (3aS,4S,6R,6aS)-6-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-에티닐-2,2,3a-트리메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (150 mg, 0.457 mmol)의 용액을 린들라 촉매 (22.5 mg, 10.57 μmol)를 사용하여 수소 분위기 하에 환원시켰다. 반응 혼합물을 30℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 키랄 HPLC (EtOH/헥산, 8 mM NH3-MeOH 개질제 포함)에 의해 정제하여 (3aS,4S,6R,6aS)-6-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,3a-트리메틸-4-비닐테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올을 오일로서 수득하였다. MS: 331 (M + 1).
단계 12: 아르곤 분위기 하에, (3aS,4S,6R,6aS)-6-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,3a-트리메틸-4-비닐테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (70 mg, 0.212 mmol)을 9-BBN 용액 (2.12 mL, THF 중 0.5 M, 1.06 mmol) 중에 실온에서 용해시키고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, H2O (2 mL) 중 K3PO4 (183 mg, 1.059 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 무수 THF (2.5 mL) 중 3-브로모-7-아이오도-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 (99 mg, 0.212 mmol)의 용액 및 Pd(dppf)Cl2 (26.0 mg, 0.032 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 방사선으로 70℃에서 2시간 동안 조사하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc (100 mL) 중에 용해시킨 다음, H2O (30 mL) 및 염수 (2 x 30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 혼합물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-3% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (3aS,4S,6R,6aS)-6-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-(2-(3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)에틸)-2,2,3a-트리메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올을 고체로서 수득하였다. MS: 673/675 (M + 1/M + 3).
단계 13: 아르곤 분위기 하에, (3aS,4S,6R,6aS)-6-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-(2-(3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)에틸)-2,2,3a-트리메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올 (100 mg, 0.148 mmol)을 TFA (3.0 mL, 38.9 mmol) 중에 실온에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 톨루엔 (3 x 90 mL)과 공증발시켰다. 이어서, 이 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (ACN/물)에 의해 정제하였다. 생성물을 추가로 역상 HPLC (ACN/물, 10 mM NH4HCO3 개질제 포함)에 의해 정제하여 (1R,2S,3S,4R)-1-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸시클로펜탄-1,2,3-트리올을 고체로서 수득하였다. MS: 513/515 (M + 1/M + 3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + 10% D2O) δ 8.66 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 9.6, 18.4Hz, 1H), 4.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.96 - 2.77 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.38 (s, 3H).
실시예 119
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올 2,2,2-트리플루오로아세테이트
Figure pct00130
단계 1: (3aS,4R,5aR,6S,8aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸헥사히드로-5H-펜탈레노[1,6a-d][1,3]디옥솔-6-올 (141.4 mg, 0.404 mmol) 포함 오븐-건조 아르곤-퍼징 바이알에 3-브로모-7-아이오도-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 (379 mg, 0.808 mmol), 1,10-페난트롤린 (29.1 mg, 0.162 mmol), 아이오딘화제1구리 (15.40 mg, 0.081 mmol), 및 탄산세슘 (395 mg, 1.213 mmol)을 첨가하였다. 고체를 크실렌 (4 mL) 중에 용해시키고, 반응물을 아르곤 하에 140℃로 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 천천히 냉각시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (20-35-80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 3-브로모-7-(((3aS,4R,5aR,6S,8aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸헥사히드로-3aH-펜탈레노[1,6a-d][1,3]디옥솔-6-일)옥시)-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민을 고체로서 수득하였다. MS: 690/692 (M + 1/M + 3).
단계 2: 3-브로모-7-(((3aS,4R,5aR,6S,8aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸헥사히드로-3aH-펜탈레노[1,6a-d][1,3]디옥솔-6-일)옥시)-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 (37.4 mg, 0.054 mmol) 포함 바이알에 암모니아 (3.5 mL, 24.50 mmol, MeOH 중 7N)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 조 7-(((3aS,4R,5aR,6S,8aR)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸헥사히드로-3aH-펜탈레노[1,6a-d][1,3]디옥솔-6-일)옥시)-3-브로모-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민을 후속 단계에 직접 전달하였다.
단계 3: 조 7-(((3aS,4R,5aR,6S,8aR)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸헥사히드로-3aH-펜탈레노[1,6a-d][1,3]디옥솔-6-일)옥시)-3-브로모-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 (25 mg, 0.037 mmol)을 함유하는 바이알에 DCM (0.5 mL)에 이어서 TFA (0.4 mL, 5.19 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 75분 동안 교반하였다. 이어서, 물 (0.1 mL)을 추가의 DCM (0.1 mL)과 함께 첨가하고, 반응물을 40℃에서 총 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 DCM (0.2 mL), 추가의 TFA (0.3 mL), 및 추가의 물 (0.1 mL)을 첨가하고, 반응물을 40℃로 추가로 2시간 동안 가열하였다. 최종적으로, 아니솔 (100 μl, 0.915 mmol)을 첨가하고, 반응물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, DMSO에 용해시키고, 여과하고, 질량-촉발 역상 HPLC (MeCN/물, 0.1% TFA 개질제 포함)에 적용하여 (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)옥타히드로펜탈렌-1,6a-디올을 TFA 염으로서 고체로서 수득하였다. MS: 511/513 (M + 1/M + 3). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 2H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.56 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 1H).
실시예 120
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)아미노)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올
Figure pct00131
단계 1: 톨루엔 (2.5 mL) 중 (3aR,4R,5aR,6R,8aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-올 (200 mg, 0.604 mmol) 및 트리페닐포스핀 (317 mg, 1.21 mmol)의 혼합물에 이소인돌린-1,3-디온 (178 mg, 1.21 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DIAD (0.235 mL, 1.21 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용-TLC (1:1 EtOAc: PE)에 의해 정제하여 2-((3aR,4R,5aR,6S,8aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일)이소인돌린-1,3-디온을 고체로서 수득하였다. MS: 461 (M + 1).
단계 2: MeOH (1.5 mL) 중 2-((3aR,4R,5aR,6S,8aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일)이소인돌린-1,3-디온 (220 mg, 0.478 mmol)의 교반 용액에 히드라진 수화물 (598 mg, 9.56 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 고체를 DCM (30 mL) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (3aR,4R,5aR,6S,8aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-아민을 오일로서 수득하였다. MS: 331 (M + 1).
단계 3: THF (0.5 mL) 중 (3aR,4R,5aR,6S,8aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-아민 (40 mg, 0.097 mmol) 및 7-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-3-플루오로퀴놀린-2-아민 (41.7 mg, 0.107 mmol)의 교반 용액에 Xantphos Pd G3 (4.59 mg, 4.84 μmol) 및 소듐 2-메틸프로판-2-올레이트 (27.9 mg, 0.291 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 (25 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용-TLC (2:1 EtOAc: PE)에 의해 정제하여 N2-(2,4-디메톡시벤질)-N7-((3aR,4R,5aR,6S,8aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일)-3-플루오로퀴놀린-2,7-디아민을 고체로서 수득하였다. MS: 641 (M + 1).
단계 4: N2-(2,4-디메톡시벤질)-N7-((3aR,4R,5aR,6S,8aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일)-3-플루오로퀴놀린-2,7-디아민 (58 mg, 0.091 mmol)을 TFA (2 mL, 26.0 mmol) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 톨루엔 (2 x 5 mL) 감압 하에 공증발시켰다. 생성된 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (ACN/물, 5 mM NH4HCO3 개질제 포함)에 의해 정제하였다. 생성물을 추가로 정제용-TLC (10:1 DCM / MeOH)에 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 (ACN/물, 5 mM NH4HCO3 개질제 포함)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)아미노)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 451 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 7.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.42 - 6.36 (m, 3H), 6.8 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.55 - 3.53 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.50 - 2.49 (m, 1H), 2.07 - 2.02 (m, 2H), 1.94 - 1.90 (m, 1H).
실시예 121
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6a-메틸헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올
Figure pct00132
단계 1: THF (31 mL) 중 (S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 (1.788 g, 6.45 mmol)의 용액에 보란-THF 착물 (6.45 mL, THF 중 1M, 6.45 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. THF (25 mL) 중 2-메틸시클로펜트-2-에논 (3.1 g, 32.2 mmol)의 용액 및 보란-THF 착물 (22.57 mL, THF 중 1M, 22.57 mmol)을 0℃에서 동시에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 180 mL의 첨가에 의해 0℃에서 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, DCM (200mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 수성 염화암모늄 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘로 건조시키고, 여과시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (R)-2-메틸시클로펜트-2-엔올을 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: DCM (10 mL) 중 (R)-2-메틸시클로펜트-2-엔올 (1 g, 10.19 mmol)의 교반 용액에 DMAP (1.867 g, 15.28 mmol) 및 트리에틸아민 (1.562 mL, 11.21 mmol)을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 아세트산 무수물 (2.08 g, 20.4 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (50 mL)로 켄칭하고, DCM (60 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-15% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 (R)-2-메틸시클로펜트-2-엔-1-일 아세테이트를 오일로서 수득하였다. 이어서, THF (8 mL) 중 (R)-2-메틸시클로펜트-2-엔-1-일 아세테이트 (700 mg, 4.99 mmol)의 용액을 리튬 디이소프로필아미드 (3.99 mL, THF/헵탄 중 2M, 7.99 mmol)에 -78℃에서 3분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, THF (2 mL) 중 tert-부틸클로로디메틸실란 (1.43 g, 9.49 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 환류 하에 밤새 가열하고, 0℃로 냉각시키고, 진한 HCl (2 mL)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (40 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 디에틸 에테르 (30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 이어서, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 (R)-2-(2-메틸시클로펜트-2-엔-1-일)아세트산을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 5.36 - 5.34 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 2.77 - 2.75 (m, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 2.30 - 1.91 (m, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.51 - 1.46 (m, 1H).
단계 3: tert-부틸 알콜 (100 mL) 중 (R)-2-(2-메틸시클로펜트-2-엔-1-일)아세트산 (10 g, 71.3 mmol)의 용액에 테트라옥소텅스텐(X)히드라이드 (1.78 g, 7.13 mmol) 및 과산화수소 (18.2 mL, 물 중 30%, 178 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 30분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 이것을 포화 수성 티오황산나트륨 (100 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, EtOAc (200 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (4 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 (3aR,6S,6aS)-6-히드록시-6a-메틸헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2-온을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.89 - 3.86 (m, 1H), 3.03 - 2.87 (m, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 2.29 - 2.29 (m, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.59 - 1.48 (m, 1H), 1.40 - 1.23 (m, 4H).
단계 4: DMF (40 mL) 중 (3aR,6S,6aS)-6-히드록시-6a-메틸헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2-온 (6 g, 38.4 mmol)의 교반 용액에 1H-이미다졸 (7.85 g, 115 mmol) 및 tert-부틸클로로디페닐실란 (12.7 g, 46.1 mmol)을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 (100 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 100 mL)에 이어서 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-15% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 (3aR,6S,6aS)-6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-6a-메틸헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2-온을 오일로서 수득하였다. MS: 395 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 - 7.60 (m, 4H), 7.56 - 7.37 (m, 6H), 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.61 - 1.48 (m, 1H), 1.46 - 1.39 (m, 4H), 1.32 - 1.19 (m, 1H), 1.04 (s, 9H).
단계 5: THF (40 mL) 중 (3aR,6S,6aS)-6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-6a-메틸헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2-온 (13 g, 32.9 mmol)의 용액에 클로로트리메틸실란 (17.9 g, 165 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (49.4 mL, THF 중 1M, 49.4 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. THF (15 mL) 중 페닐 하이포클로로셀레노이트 (7.57 g, 39.5 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (100 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 (3R,3aS,6S,6aS)-6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-6a-메틸-3-(페닐셀라닐)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2-온을 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 6: DCM (250 mL) 중 조 (3R,3aS,6S,6aS)-6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-6a-메틸-3-(페닐셀라닐)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2-온 (18.08 g, 32.9 mmol)의 용액에 과산화수소 (18.7 g, 물 중 30%, 165 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (1-20% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 (6S,6aS)-6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-6a-메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2-온을 오일로서 수득하였다. MS: 410 (M + NH4). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 - 7.59 (m, 4H), 7.52 - 7.39 (m, 6H), 5.82 - 5.81 (m, 1H), 3.85 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.86 - 2.67 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.05 (s, 9H).
단계 7: MeCN (20 mL) 중 (6S,6aS)-6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-6a-메틸-4,5,6,6a-테트라히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2-온 (8 g, 20.4 mmol)의 용액을 물 (15 mL) 중 2-히드록시프로판-1,2,3-트리카르복실산 (7.83 g, 40.8 mmol)의 용액 중에 현탁시켰다. 이어서, 칼륨 오스메이트(VI) 2수화물 (0.375 g, 1.02 mmol)을 첨가하고, 이어서 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (4.77 mL, 물, 22.4 mmol 중 50 wt%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 물 (100 mL)을 첨가하고, 이를 EtOAc (150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (1-50% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 (3R,3aS,6S,6aR)-6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3,3a-디히드록시-6a-메틸헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2-온을 오일로서 수득하였다. MS: 444 (M + NH4). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 - 7.61 (m, 4H), 7.52 - 7.41 (m, 6H), 5.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.87 -1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.05 (s, 9H).
단계 8: DCM (13 mL) 중 (3R,3aS,6S,6aR)-6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3,3a-디히드록시-6a-메틸헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2-온 (7 g, 16.4 mmol) 및 클로로비스(시클로옥텐)이리듐(I) 이량체 (0.147 g, 0.164 mmol)의 교반 용액에 디에틸실란 (2.17 g, 24.6 mmol)을 아르곤 분위기 하에 실온에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3수화물 (5.18 g, 16.4 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL)으로 켄칭하고, DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (1-50% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 (3R,3aS,6S,6aR)-6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-6a-메틸헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올을 오일로서 수득하였다. MS: 446 (M + NH4).
단계 9: 아르곤 분위기 하의 건조 MeCN (260 mL) 중 (3R,3aS,6S,6aR)-6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-6a-메틸헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올 (5.5 g, 12.8 mmol)의 교반 용액에 (E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일메타논) (4.86 g, 19.3 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 트리부틸포스핀 (5.13 mL, 20.5 mmol에서)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 35℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 개별적으로, 아르곤 분위기 하에 건조 MeCN (25 mL) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (3.74 g, 24.4 mmol)의 교반 용액에 DBU (3.48 mL, 23.1 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 이 용액을 트리올을 원래 함유하는 반응 혼합물로 시린지에 의해 옮기고, 생성된 반응물을 35℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (100 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (ACN/물, 5 mM NH4HCO3 개질제 포함)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6a-메틸헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 564 (M + 1).
단계 10: 아세톤 (40 mL) 중 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6a-메틸헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올 (4 g, 7.09 mmol)의 용액에 아르곤 하에 주위 온도에서 4-메틸벤젠술폰산 (0.122 g, 0.709 mmol) 및 2,2-디메톡시프로판 (7.38 g, 70.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 7-((3aR,4R,5aR,6S,8aS)-6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2,5a-트리메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 고체로서 수득하였다. MS: 604 (M + 1).
단계 11: 아르곤 분위기 하의 THF (20 mL) 중 7-((3aR,4R,5aR,6S,8aS)-6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2,5a-트리메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (3.8 g, 6.29 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (12.6 mL, THF 중 1M, 12.6 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/PE)에 의해 정제하였다. 생성물을 추가로 정제용 SFC (키랄팩 IF, MeOH 중 40% 8 mM NH3, CO2 중)에 의해 정제하여 (3aR,4R,5aR,6S,8aS)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,5a-트리메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-올을 고체로서 수득하였다. MS: 366 (M + 1).
단계 12: 데스-마르틴 퍼아이오디난 (696 mg, 1.640 mmol)을 DCM (15 mL) 중 (3aR,4R,5aR,6S,8aS)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,5a-트리메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-올 (400 mg, 1.093 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (1-30% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 (3aR,4R,5aS,8aS)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,5a-트리메틸테트라히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6(5aH)-온을 고체로서 수득하였다. MS: 364 (M + 1).
단계 13: 무수 THF (20 mL) 중 니스테드 시약 (4.51 g, THF 중 20%, 1.98 mmol)의 혼합물에 TiCl4 (1.98 mL, DCM 중 1M, 1.98 mmol)를 아르곤 하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 THF (10 mL) 중 (3aR,4R,5aS,8aS)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,5a-트리메틸테트라히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6(5aH)-온 (360 mg, 0.990 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃에서 포화 중탄산나트륨 (100 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 EtOAc (100 mL)로 희석하고 추출한 다음, 수성 층을 EtOAc (100 mL x 2)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 H2O (80 mL) 및 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (1-20% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 4-클로로-7-((3aR,4R,5aR,8aS)-2,2,5a-트리메틸-6-메틸렌헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 고체로서 수득하였다. MS: 362 (M + 1).
단계 14: 1,4-디옥산 (8 mL) 중 4-클로로-7-((3aR,4R,5aR,8aS)-2,2,5a-트리메틸-6-메틸렌헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (240 mg, 0.663 mmol)의 혼합물에 암모니아 수화물 (8 mL, 28 wt%, 0.663 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (1-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 7-((3aR,4R,5aR,8aS)-2,2,5a-트리메틸-6-메틸렌헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 고체로서 수득하였다. MS: 343 (M + 1).
단계 15: 7-((3aR,4R,5aR,8aS)-2,2,5a-트리메틸-6-메틸렌헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.584 mmol)을 THF (3 mL)와 3회 공증발시켰다. 이어서, 9-BBN 용액 (5.84 mL, THF 중 0.5M, 2.92 mmol)을 아르곤 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (2.9 mL) 중 인산칼륨 (620 mg, 2.92 mmol)의 용액을 아르곤 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (2.9 mL) 중 7-브로모-3-플루오로퀴놀린-2-아민 (148 mg, 0.613 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (42.7 mg, 0.058 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 방사선으로 80℃에서 2.5시간 동안 조사하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 5 mM NH4HCO3 개질제 포함)에 의해 정제하여 7-(((3aR,4R,5aR,6S,8aS)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,5a-트리메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일)메틸)-3-플루오로퀴놀린-2-아민을 고체로서 수득하였다. MS: 505 (M + 1).
단계 16: DCM (5 mL) 중 7-(((3aR,4R,5aR,6S,8aS)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,5a-트리메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일)메틸)-3-플루오로퀴놀린-2-아민 (130 mg, 0.258 mmol)의 용액을 함유하는 40 mL 바이알에 물 (1.2 mL)에 이어서 TFA (4 mL, 51.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO/NH4OH의 혼합물 중에 용해시키고, 여과하고, 질량-촉발 역상 HPLC (ACN/물, 0.1% NH4OH 개질제 포함)에 적용하여 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6a-메틸헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 465 (M + 1). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.74 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.69 - 6.63 (m, 3H), 5.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 1.89 (dd, J = 11.7, 5.5 Hz, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.17 (s, 3H).
실시예 122
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올
Figure pct00133
단계 1: 무수 THF (2 mL) 중 (3aR,5aR,8aR)-4-메톡시-2,2-디메틸-6-메틸렌헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔 (123 mg, 0.544 mmol)의 용액에 9-BBN 용액 (5.44 mL, THF 중 0.5M, 2.72 mmol)을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 이를 이어서, 반응 혼합물을 52℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 물 (0.2 mL) 중 삼염기성 인산칼륨 (576 mg, 2.71 mmol)의 용액을 아르곤 하에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. THF (0.3 mL) 중 7-브로모-3-클로로퀴놀린-2-아민 (140 mg, 0.543 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (44.3 mg, 0.054 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 방사선으로 70℃에서 2시간 동안 조사하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (15 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용-TLC (용리된에 의해 20% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 3-클로로-7-(((3aR,4S,5aR,8aR)-4-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일)메틸)퀴놀린-2-아민을 고체로서 수득하였다. MS: 405 (M + 1).
단계 2: 물 (6 mL) 및 아세토니트릴 (9 mL) 중 3-클로로-7-(((3aR,4S,5aR,8aR)-4-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일)메틸)퀴놀린-2-아민 (100 mg, 0.247 mmol)의 용액에 진한 HCl (0.5 mL, 6.00 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 중탄산나트륨 (500 mg)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (3R,3aS,6aR)-6-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)메틸)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올을 고체로서 수득하였다. MS: 351 (M + 1).
단계 3: 아르곤 하에 건조 MeCN (1 mL) 중 (3R,3aS,6aR)-6-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)메틸)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올 (60 mg, 0.171 mmol)의 교반 용액에 MeCN (0.5 mL) 중 (E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일메타논) (64.7 mg, 0.257 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이를 이어서, 0℃에서 MeCN (0.5 mL) 중 트리부틸포스핀 (0.068 mL, 0.274 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 30℃에서 ~1시간 동안 교반하였다. 개별적으로, 건조 DMF (1 mL) 중 4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (43.3 mg, 0.325 mmol)의 교반 용액에 NaH (12.31 mg, 미네랄 오일 중 60%, 0.308 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 현탁액을 트리올을 원래 함유하는 용액으로 시린지에 의해 옮겼다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (ACN/물, 10 mM NH4HCO3 개질제 포함)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 466 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.64 (br s, 2H), 6.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 1H).
실시예 123
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올
Figure pct00134
단계 1: 무수 THF (2.5 mL) 중 (3aR,5aR,8aR)-4-메톡시-2,2-디메틸-6-메틸렌헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔 (245 mg, 1.08 mmol)의 용액에 9-BBN 용액 (8.66 mL, THF 중 0.5M, 4.33 mmol)을 아르곤 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 물 (2 mL) 중 K3PO4 (1.15 g, 5.40 mmol)의 용액을 아르곤 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (2 mL) 중 7-브로모-3-플루오로퀴놀린-2-아민 (273 mg, 1.13 mmol)의 용액 및 Pd(dppf)Cl2 (119 mg, 0.162 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC (2:1 EtOAc/PE)에 의해 정제하여 3-플루오로-7-(((3aR,4S,5aR,8aR)-4-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일)메틸)퀴놀린-2-아민을 고체로서 수득하였다. MS: 389 (M + 1).
단계 2: MeCN/H2O (3:2) 중 0.4M 수성 HCl (6 mL, 2.400 mmol) 중 3-플루오로-7-(((3aR,4S,5aR,8aR)-4-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일)메틸)퀴놀린-2-아민 (300 mg, 0.772 mmol)의 용액을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 Na2CO3 (60 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (3R,3aS,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올을 고체로서 수득하였다. MS: 335 (M + 1).
단계 3: 건조 MeCN (3 mL) 중 (3R,3aS,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올 (0.067 g, 0.2 mmol)의 교반 용액에 실온에서 트리부틸포스핀 (0.077 g, 0.38 mmol)에 이어서 (E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일메타논) (0.091 g, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 개별적으로, 건조 DMF (2 mL) 중 4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.053 g, 0.400 mmol)의 교반 용액에 NaH (0.024 g, 미네랄 오일 중 60%, 0.600 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 트리올을 원래 함유하는 용액으로 시린지에 의해 옮겼다. 생성된 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (30 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용 TLC (1:1 DCM/MeOH)에 의해 정제하였다. 생성물을 추가로 역상 칼럼 크로마토그래피 (ACN/물, 5 mM NH4HCO3 개질제 포함)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 450 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 7.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.66 (br s, 2H), 6.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.84 - 2.79 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 1.98 - 1.94 (m, 1H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.58 - 1.53 (m, 1H).
실시예 124
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올
Figure pct00135
단계 1: 건조 MeCN (4.5 mL) 중 (3R,3aS,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올 (0.100 g, 0.3 mmol)의 교반 용액에 실온에서 트리부틸포스핀 (0.115 g, 0.57 mmol)에 이어서 (E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일메타논) (0.136 g, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 개별적으로, 건조 DMF (2 mL) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.092 g, 0.60 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (0.036 g, 미네랄 오일 중 60%, 0.90 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 트리올을 원래 함유하는 용액으로 시린지에 의해 옮겼다. 생성된 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (40 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용 TLC (1:1 PE/EtOAc)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 470 (M + 1).
단계 2: 디옥산 (8 mL) 중 (2R,3R,3aS,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올 (70 mg, 0.149 mmol)의 혼합물에 실온에서 밀봉된 튜브에서 암모니아 수화물 (8 mL, 28%, 0.050 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC (10:1 DCM/MeOH)에 의해 정제하였다. 생성물을 추가로 역상 칼럼 크로마토그래피 (ACN/물, 5 mM NH4HCO3 개질제 포함)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 451 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.74 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 3H), 6.68 - 6.66 (m, 3H), 5.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.25 - 5.20 (m, 1H), 5.07 - 5.05 (m, 1H), 4.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.84 - 2.79 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.29 - 2.13 (m, 1H), 1.96 - 1.92 (m, 1H), 1.74 - 1.68 (m, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 1H).
실시예 125
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-메틸퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올
Figure pct00136
단계 1: 마이크로웨이브 튜브에 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올 (40 mg, 0.078 mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (19.6 mg, 0.156 mmol), PdCl2(dppf) (14.4 mg, 0.020 mmol), 물 중 K2CO3 (0.96 mL, 2M, 1.92 mmol), 및 DMF (2 mL)를 아르곤 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 방사선으로 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (ACN/물, 5 mM NH4HCO3 개질제 포함)에 의해 정제하였다. 생성물을 추가로 정제용 HPLC (ACN/물, 10 mM NH4HCO3 개질제 포함)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-메틸퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 447 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.06 (br s, 2H), 7.00 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.16 (br s, 2H), 5.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.14 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.97 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 2.84 - 2.79 (m, 1 H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.95 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 1 H), 1.75 - 1.70 (m, 2H), 1.56 - 1.51 (m, 1H).
실시예 126
(1S,2R,3S,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)-3-메틸시클로펜탄-1,2-디올
Figure pct00137
단계 1: THF (1 mL) 중 7-((3a'R,4'R,6'R,6a'S)-4'-메틸-4'-비닐테트라히드로-4'H-스피로[시클로헥산-1,2'-시클로펜타[d][1,3]디옥솔]-6'-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (223 mg, 0.63 mmol)의 용액에 9-BBN 용액 (3.16 mL, THF 중 0.5 M, 1.58 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 50℃로 수시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, K3PO4 (~3 mL, 물 중 2 M)로 켄칭하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 유기 층을 수성 층으로부터 분리하였다. RuPhos-Pd-G3 (12.4 mg, 0.015 mmol) 및 tert-부틸 7-브로모-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-1-카르복실레이트 (56.9 mg, 0.16 mmol)의 혼합물에 THF (0.4 mL)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 이어서 7-((3a'R,4'S,6'R,6a'S)-4'-(2-((1R,5R)-9-보라비시클로[3.3.1]노난-9-일)에틸)-4'-메틸테트라히드로-3a'H-스피로[시클로헥산-1,2'-시클로펜타[d][1,3]디옥솔]-6'-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 용액 (1.39 mL, 0.15 mmol) 및 K3PO4 (0.37 mL, 물 중 2 M, 0.74 mmol)의 상기 언급된 유기 층의 3분의 1을 동시에 주입하였다. 보란 용액 바이알의 추가의 헹군 액을 THF (0.3 mL) 포함 반응 바이알에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하였다. 유기 및 수성 층을 분리하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (0.5 mL), 물 (0.5 mL, 27.8 mmol), 및 TFA (0.5 mL, 6.5 mmol) 중에 재용해시키고, 생성된 혼합물을 50℃로 수시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 질량-촉발 역상 HPLC (MeCN/H2O, 0.1% NH4OH 개질제 포함)에 의해 정제하여 (1S,2R,3S,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)-3-메틸시클로펜탄-1,2-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 445 (M + 1). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.54 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.93 - 4.83 (m, 2H), 4.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 (td, J = 12.9, 5.8 Hz, 1H), 2.62 (td, J = 13.3, 12.9, 5.7 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 12.8, 8.8 Hz, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 3H), 1.11 (s, 3H).
실시예 127
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(2-아미노-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올
Figure pct00138
단계 1: 건조 MeCN (3 mL) 중에 용해시킨 (3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸]헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올 (70 mg, 0.177 mmol)을 함유하는 오븐-건조 아르곤-냉각 2-5 mL 마이크로웨이브 바이알에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (67.0 mg, 0.266 mmol)에 이어서 트리-n-부틸포스핀 (70.8 μl, 0.283 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 무수 아세토니트릴 (1 mL) 중에 용해시킨 디-tert-부틸 (4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)이미도디카르보네이트 (93 mg, 0.266 mmol)를 함유하는 개별의 오븐-건조 아르곤-냉각 바이알에 DBU (53.4 μl, 0.354 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 이 현탁액을 트리올을 원래 함유하는 상기 기재된 혼합물로 시린지에 의해 옮겼다. 실온에서 30분 후, 반응물을 40℃로 ~4시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 디-tert-부틸 (7-{(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸]-3,3a-디히드록시헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2-일}-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)이미도디카르보네이트를 고체로서 수득하였다. MS: 725/727 (M + 1/M + 3).
단계 2: DCM (1.10 mL) 중 디-tert-부틸 (7-{(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸]-3,3a-디히드록시헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2-일}-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)이미도디카르보네이트 (39.8 mg, 0.055 mmol)의 용액에 TFA (20 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 질량 촉발 역상 HPLC (MeCN:H2O 구배, 0.1% NH4OH)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(2-아미노-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 525/527 (M + 1/M + 3). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.51 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 5.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 3.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.72 - 1.67 (m, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 1H).
실시예 128
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-(디플루오로메틸)퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올
Figure pct00139
단계 1: 무수 MeCN (170 mL) 중 (3R,3aS,6R,6aR)-6-(벤질옥시)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올 (3.4 g, 12.8 mmol)의 교반 용액에 MeCN (70 mL) 중 트리부틸포스핀 (5.10 mL, 20.4 mmol)을 아르곤 하에 0℃에서 적가하였다. 이를 이어서, MeCN (70 mL) 중 (E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일메타논) (4.83 g, 19.2 mmol)을 아르곤 하에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 개별적으로, 건조 MeCN (35 mL) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (3.67 g, 23.88 mmol)의 교반 용액에 DBU (3.62 mL, 24.01 mmol)를 아르곤 하에 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 트리올을 원래 함유하는 용액으로 1분에 걸쳐 시린지에 의해 옮겼다. 생성된 반응물을 39℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (2 x 100 mL)로 세척하고, 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물에 의해 0.05% NH4HCO3)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-(벤질옥시)-2-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 402 (M + 1).
단계 2: 2,2-디메톡시프로판 (100 mL) 중 (2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-(벤질옥시)-2-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올 (8.6 g, 15.2 mmol, 71 wt%)의 용액에 4-메틸벤젠술폰산 (0.262 g, 1.52 mmol)을 아르곤 하에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 7-((3aR,4R,5aR,6R,8aR)-6-(벤질옥시)-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 오일로서 수득하였다. MS: 442 (M + 1).
단계 3: 디옥산 (60 mL) 중 7-((3aR,4R,5aR,6R,8aR)-6-(벤질옥시)-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5 g, 10.75 mmol)의 용액에 수산화암모늄 (120 mL, 28%, 872 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 단단히 밀봉하고, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 7-((3aR,4R,5aR,6R,8aR)-6-(벤질옥시)-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 고체로서 수득하였다. MS: 423 (M + 1).
단계 4: MeOH (40 mL) 중 7-((3aR,4R,5aR,6R,8aR)-6-(벤질옥시)-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (339 mg, 0.722 mmol)의 혼합물에 탄소 상 수산화팔라듐 (1.78 g, 20%, 물 중 50%, 2.53 mmol)을 아르곤 하에 실온에서 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, H2로 수회 퍼징하였다. 반응물을 2 atm의 H2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (3aR,4R,5aR,6R,8aR)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-올을 고체로서 수득하였다. MS: 333 (M + 1).
단계 5: DCM (5 mL) 및 피리딘 (0.5 mL) 중 (3aR,4R,5aR,6R,8aR)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-올 (170 mg, 0.512 mmol)의 교반 혼합물에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (188 mg, 0.665 mmol)을 아르곤 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(30 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용-TLC (1:1 PE: EtOAc)에 의해 정제하여 (3aR,4R,5aR,6R,8aR)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일 트리플루오로메탄술포네이트를 고체로서 수득하였다. MS: 465 (M + 1).
단계 6: NMP (0.5 mL) 중 (3aR,4R,5aR,6R,8aR)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 (90 mg, 0.194 mmol) 및 2-아미노-3-(디플루오로메틸)퀴놀린-7-올 (44.8 mg, 0.213 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (95 mg, 0.291 mmol)을 아르곤 하에 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (ACN/물, 5 mM NH4HCO3 개질제 포함)에 의해 정제하여 7-(((3aR,4R,5aR,6S,8aR)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일)옥시)-3-(디플루오로메틸)퀴놀린-2-아민을 고체로서 수득하였다. MS: 525 (M + 1).
단계 7: 7-(((3aR,4R,5aR,6S,8aR)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일)옥시)-3-(디플루오로메틸)퀴놀린-2-아민 (50 mg, 0.095 mmol)로 채운 바이알에 TFA (1 mL) 및 물 (1mL)을 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (ACN/물, 5 mM NH4HCO3 개질제 포함)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-(디플루오로메틸)퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 485 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 - 8.09 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.86 - 6.63 (m, 2H), 6.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 2.53 - 2.43 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 3H).
실시예 129
(2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올
Figure pct00140
단계 1: (3aR,4R,5aR,6R,8aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-올 (50 mg, 0.15 mmol), 3-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-7-아이오도퀴놀린-2-아민 (113 mg, 0.23 mmol), 4-(피롤리딘-1-일)피리딘 (26.8 mg, 0.181 mmol), 아이오딘화구리 (2.87 mg, 0.015 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (128 mg, 0.60 mmol)으로 채운 바이알에 톨루엔 (754 μl)을 첨가하고, 반응물을 120℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (10-100% EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제하여 3-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-7-(((3aR,4R,5aR,6R,8aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일)옥시)퀴놀린-2-아민을 고체로서 수득하였다. MS: 702/704 (M+1/M+3).
단계 2: CH2Cl2 (911 μl) 중 3-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-7-(((3aR,4R,5aR,6R,8aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일)옥시)퀴놀린-2-아민 (64 mg, 0.091 mmol)의 용액에 TFA (1.40 mL, 18.2 mmol) 및 한 방울의 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 4시간 동안 가열하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (MeCN/물, 0.1% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 512/514 (M+1/M+3). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.78 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 6.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.84 (dt, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.25 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 1H).
실시예 130
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(2-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올
Figure pct00141
단계 1: THF (8.39 mL) 중 2-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (43.2 mg, 0.252 mmol)의 교반 슬러리에 피리딘 (20.4 μl, 0.252 mmol), DIAD (103 μl, 0.529 mmol), 및 트리-n-부틸포스핀 (126 μl, 0.503 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-2,3,3a-트리올 (100 mg, 0.252 mmol)을 모두 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반되도록 두었다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(2-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 수득하였다. MS: 550/552 (M+1/M+3)
단계 2: 1,4-디옥산 (1 mL) 및 수산화암모늄 (1 mL, 7.19 mmol) 중 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(2-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올 (55.1 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 하에 100℃로 2시간 동안 조사하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-15% MeOH/DCM)에 의해 정제하였다. 생성물을 추가로 질량 촉발 역상 HPLC (MeCN/물, 0.1% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(2-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 531/533 (M+1/M+3). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.25 - 6.72 (m, 5H), 5.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 2.13 - 1.90 (m, 3H).
실시예 131
(2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올
Figure pct00142
단계 1: CH2Cl2 (3.01 mL) 중 클로로(1,5-시클로옥타디엔)이리듐(I) 이량체 (18.10 mg, 0.035 mmol) 및 DPPE (28.0 mg, 0.070 mmol)의 혼합물에 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (281 μl, 1.76 mmol)을 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 재충전하였다. 25℃에서 20분 동안 교반한 후, CH2Cl2 (3.01 mL) 중 7-((3aR,4R,5aR,8aR)-2,2-디메틸-6-메틸렌헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (230 mg, 0.703 mmol)을 혼합물에 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 재충전하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 4 mL MeOH로 켄칭하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (10-100% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 7-((3aR,4R,5aR,8aR)-2,2-디메틸-6-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸)헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수지로서 수득하였다. MS: 456 (M+1).
단계 2: 7-브로모-3-클로로퀴놀린-2-아민 (50.9 mg, 0.198 mmol), 7-((3aR,4R,5aR,8aR)-2,2-디메틸-6-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸)헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (75 mg, 0.165 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물 (26.9 mg, 0.033 mmol)로 채운 바이알에 THF (2.75 mL), 물 (549 μl)을 첨가하고, 탈륨 (I) 에톡시드 (35.0 μl, 0.49 mmol)로 채웠다. 반응물을 65℃에서 72시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (10-100% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 3-클로로-7-(((3aR,4R,5aR,8aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일)메틸)퀴놀린-2-아민을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 506 (M+1).
단계 3: 3-클로로-7-(((3aR,4R,5aR,8aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로시클로펜타[2,3]푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-6-일)메틸)퀴놀린-2-아민 (10 mg, 0.012 mmol)을 CH2Cl2 (3 mL) 중에 용해시켰다. 물 한 방울에 이어서 TFA (0.457 mL, 5.93 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃로 2시간 동안 가열하고, 반응물을 감압 하에 농축시키고, (웰크-O (R,R), 21 x 250 MeOH w/ 0.1% NH4OH 35% 개질제, CO2 중) 상 SFC 분해에 적용하여 (2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 466 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.80 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 13.9, 8.2 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 13.9, 8.2 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.60 (m, 1H).
실시예 132
(3aS,4S,5R)-1-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-1H-시클로펜타[c]푸란-3a,4(3H)-디올
Figure pct00143
단계 1: THF (18.0 mL) 중 3-브로모-7-아이오도-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 (3 g, 6.39 mmol)의 교반 용액에 알릴트리부틸스탄난 (2.18 mL, 7.03 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.739 g, 0.639 mmol)를 아르곤 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (200 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (250 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (5-30% 헥산/ 에틸 아세테이트: 에탄올의 혼합물 (3:1))에 의해 정제하여 7-알릴-3-브로모-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민을 오일로서 수득하였다. MS: 383/ 385 (M + 1/M + 3).
단계 2: 교반용 자석 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크 내부에서, 7-알릴-3-브로모-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 (1 g, 2.61 mmol)을 DCM (52.2 mL) 중에 용해시켰다. 플라스크를 드라이 아이스-아세톤 조에 두고, 오존 발생기와 부착시켰다. 공기를 오존 발생기에 통과시키고 플라스크 내에 버블링하였다. 반응물을 5분마다 LCMS에 의해 모니터링하였으며, 여기서 오존 발생기가 중지되었고, 반응 혼합물을 분취물을 취하기 5분 전에 공기로 버블링하였다. 출발 물질의 완전한 소모 및 상응하는 오조니드 질량의 관찰 후, 트리페닐포스판 (1.369 g, 5.22 mmol)을 차가운 반응물에 첨가하고, 반응 플라스크를 냉각 조 밖으로 꺼내고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, DCM (10 mL)으로 추출하고, 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)아세트알데히드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: THF (130 mL) 중 2-(3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)아세트알데히드 (5 g, 13.0 mmol)의 교반 용액에 비닐마그네슘 브로마이드 (20.8 mL, THF 중 1M, 20.8 mmol)를 0℃에서 적가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 용액 (200 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (300 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-30% 헥산/ 에틸 아세테이트: 에탄올의 3:1 혼합물)에 의해 정제하여 1-(3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)부트-3-엔-2-올을 수득하였다. MS: 413/415 (M + 1/M + 3).
단계 4: 무수 THF (36.3 mL) 중 1-(3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)부트-3-엔-2-올 (1.5 g, 3.63 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시켰다. 이어서, 수소화나트륨 (363 mg, 9.08 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 톨루엔 중 3-브로모프로프-1-인 (0.61 mL, 5.44 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 천천히 밤새 가온하였다. 반응물을 염화암모늄의 포화 수용액으로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-30% 헥산/에틸아세테이트: 에탄올의 3:1 혼합물)에 의해 정제하여 3-브로모-N-(4-메톡시벤질)-7-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)부트-3-엔-1-일)퀴놀린-2-아민을 고체로서 수득하였다. MS: 451/ 453 (M + 1/M + 3).
단계 5: 디코발트 옥타카르보닐 (80 mg, 0.233 mmol)로 채운 바이알에 톨루엔 (15.5 mL) 중 3-브로모-N-(4-메톡시벤질)-7-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)부트-3-엔-1-일)퀴놀린-2-아민 (700 mg, 1.55 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 CO 파르 장치에서 ~70 psi CO 하에 100℃로 20시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 셀라이트 플러그에 통과시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 조 3-((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)메틸)-3a,4-디히드로-1H-시클로펜타[c]푸란-5(3H)-온을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 6: THF (20 mL) 및 MeOH (10 mL) 중 3-((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)메틸)-3a,4-디히드로-1H-시클로펜타[c]푸란-5(3H)-온 (500 mg, 1.04 mmol)의 용액을 드라이 아이스/아세토니트릴 조에서 -40℃로 냉각시켰다. 염화세륨 (III) 7수화물 (389 mg, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 냉각 교반하였다. 이어서, 소듐 테트라히드로보레이트 (79 mg, 2.09 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 격렬히 40분 동안 냉각 교반하였다. 반응물을 조로부터 제거하고, 몇분 후 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 3:2:1 포화 염화암모늄:물:염수 (70 mL)를 함유하는 분리 깔때기에 부어 켄칭하였다. 추출 후, 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 다시 세척하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-50% 헥산/ 에틸 아세테이트: 에탄올의 3:1 혼합물)에 의해 정제하여 3-((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)메틸)-3,3a,4,5-테트라히드로-1H-시클로펜타[c]푸란-5-올을 수득하였다. MS: 481/483 (M + 1/ M + 3).
단계 7: DCM (20 mL) 중 3-((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)메틸)-3,3a,4,5-테트라히드로-1H-시클로펜타[c]푸란-5-올 (140 mg, 0.291 mmol)의 용액에 피리딘 (0.071 mL, 0.872 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (71.1 mg, 0.582 mmol), 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (127 mg, 0.582 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 용액 및 DCM을 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 추출 후, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-5-10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 3-((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)메틸)-3,3a,4,5-테트라히드로-1H-시클로펜타[c]푸란-5-일 tert-부틸 카르보네이트를 수득하였다. MS: 581/583 (M + 1/M + 3).
단계 8: N,N'-((1R,2R)-시클로헥산-1,2-디일)비스(2-(디페닐포스판일)벤즈아미드) (3.56 mg, 5.16 μmol), 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트 (9.28 mg, 0.017 mmol), 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5.28 mg, 0.034 mmol), 및 Pd2dba3 (1.575 mg, 1.720 μmol)으로 채운 바이알에 무수 THF (1 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 THF (1 mL) 중 3-((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)메틸)-3,3a,4,5-테트라히드로-1H-시클로펜타[c]푸란-5-일 tert-부틸 카르보네이트 (10 mg, 0.017 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)을 함유하는 분리 깔때기에 붓고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 3-브로모-7-((5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3,5,6,6a-테트라히드로-1H-시클로펜타[c]푸란-1-일)메틸)-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민을 수득하였다. MS: 616/618 (M + 1/M + 3).
단계 9: THF (2 mL) 및 물 (1 mL) 중 3-브로모-7-((5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3,5,6,6a-테트라히드로-1H-시클로펜타[c]푸란-1-일)메틸)-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 (160 mg, 0.259 mmol)의 용액에 4-메틸모르폴린 4-옥시드 (60.8 mg, 0.519 mmol) 및 오스뮴(VIII) 옥시드의 용액 (407 μL, 0.052 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 40% 수성 중아황산나트륨 용액 (3 mL)으로 켄칭하고, 15분 동안 교반한 다음, 25% 이소프로필 아세테이트 (5 mL x 2)를 함유하는 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 mL)로 세척한 다음 염수 (3 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 1-((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)메틸)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-1H-시클로펜타[c]푸란-3a,4(3H)-디올을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 10: DCM (5 mL) 중 1-((3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)메틸)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-1H-시클로펜타[c]푸란-3a,4(3H)-디올 (16 mg, 0.025 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠술폰산-1수화물 (14.0 mg, 0.074 mmol) 및 2,2-디메톡시프로판 (30 μL, 0.244 mmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 (10 mL)을 함유하는 분리 깔때기에 붓고, DCM (10 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3-브로모-7-((4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-5H,8H-푸로[3',4':1,5]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-6-일)메틸)-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 11: 3-브로모-7-((4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-5H,8H-푸로[3',4':1,5]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-6-일)메틸)-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 (16 mg, 0.023 mmol)으로 채운 바이알에 암모니아 (1 mL, MeOH 중 7M, 7.00 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (10-60% 헥산/ 에틸 아세테이트: 에탄올의 3:1 혼합물)에 의해 정제하였다. 생성물을 추가로 SFC 정제 (MeOH w/ 0.1% NH4OH, 35% 개질제, CO2 중)에 의해 정제하여 7-(((3aS,4R,8aS)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-5H,8H-푸로[3',4':1,5]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-6-일)메틸)-3-브로모-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민을 수득하였다. MS: 671/ 673 (M + 1/M +3).
단계 12: 7-(((3aS,4R,8aS)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로-5H,8H-푸로[3',4':1,5]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-6-일)메틸)-3-브로모-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 (2 mg, 2.16 μmol)으로 채운 플라스크에 TFA (121 μl, 1.57 mmol)를 첨가하고, 반응물을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 조 물질을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 질량-촉발 역상 HPLC (MeCN/물, 0.1% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 (3aS,4S,5R)-1-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-1H-시클로펜타[c]푸란-3a,4(3H)-디올을 고체로서 TFA 염으로서 수득하였다. MS: 511/513 (M + 1/M + 3). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.56 (s, 2H), 6.50 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.92 - 4.80 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 10.5, 7.1 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.76 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 13.5, 7.6 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 13.3, 6.3 Hz, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.59 - 1.44 (m, 1H).
실시예 133 및 134
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸로[3,4-b]푸란-3,3a(4H)-디올 및
(2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸로[3,4-b]푸란-3,3a(4H)-디올
Figure pct00144
단계 1: DMP (61.6 g, 145 mmol)를 DCM (300 mL) 중 디아세톤-D-글루코스 (25 g, 97 mmol)의 용액에 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 중탄산나트륨의 포화 용액 (100 mL)에 이어서 아황산나트륨의 포화 용액 (100 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (1 x 200 mL)으로 추출한 다음, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (3aR,5R,6aS)-5-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸디히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6(3aH)-온을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 교반용 막대, 온도 탐침, 적하 깔때기 및 격막이 구비된 500 mL 3구 플라스크를 열선총으로 진공 하에 가열하고, 유리제품을 실온으로 냉각시키고, (3aR,5R,6aS)-5-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸디히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6(3aH)-온 (20 g, 77 mmol) 및 톨루엔 (309 mL)으로 채웠다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 비닐마그네슘 클로라이드 (58 mL, 1.6M, 93 mmol)를 온도가 5℃를 초과하지 않는 속도로 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (250 mL)으로 켄칭한 다음, EtOAc (500 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수 (2 x 250 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (3aR,5R,6R,6aR)-5-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸-6-비닐테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: THF (165 mL) 중 (3aR,5R,6R,6aR)-5-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸-6-비닐테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올 (18.0 g, 62.8 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (6.28 g, 157 mmol)을 여러 부분으로 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, TBAI (2.32 g, 6.28 mmol)에 이어서 벤질 브로마이드 (14.9 mL, 125 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액 (200 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0%-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (3aR,5R,6R,6aR)-6-(벤질옥시)-5-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸-6-비닐테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 5.89 (dd, J = 18.0, 11.4 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 5.9 Hz, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
단계 4: DCM (20 mL) 중 (3aR,5R,6R,6aR)-6-(벤질옥시)-5-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸-6-비닐테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔 (1000 mg, 2.66 mmol) 및 피리딘 (0.645 mL, 7.97 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 오존의 스트림 (트리오겐 오존 발생기, 압축 공기 사용)을 용액에 10분 동안 통과시켰다. 용기를 공기로 퍼징하고, 실온으로 가온하였다. 반응물을 -78℃로 냉각하고, 오존을 또 다른 10-15분 동안 통과시켰다. 용기를 공기로 퍼징하고, 0℃로 가온하였다. 조 물질을 MeOH (20 mL)로 희석하고, 수소화붕소나트륨 (502 mg, 13.3 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaOH 용액 (1M, 50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 5분 동안 교반하고, EtOAc (200 mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 ((3aR,5R,6R,6aR)-6-(벤질옥시)-5-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-일)메탄올을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 5: 황산 (0.348 mL, 5% v/v 수용액, 6.53 mmol)을 MeCN (30 mL) 중 (3aR,5R,6R,6aR)-6-(벤질옥시)-5-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸-6비닐테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔 (6.15 g, 16.3 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 최소량의 수산화나트륨으로 염기성으로 만든 다음, 황산마그네슘을 첨가하였다. 슬러리를 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (R)-1-((3aR,5R,6R,6aR)-6-(벤질옥시)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)에탄-1,2-디올을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 조 물질로 사용하였다.
단계 6: 물 중 과아이오딘산나트륨 (277 mg, 1.30 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, MeOH (2 mL) 중 (R)-1-((3aR,5R,6R,6aR)-6-(벤질옥시)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)에탄-1,2-디올 (315 mg, 0.925 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반 한 다음, 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 에틸렌 글리콜 (1 mL, 17.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 5분 동안 교반한 다음, 포화 아황산나트륨 (50 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 유기 층을 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (3aR,4aS,7aR,7bR)-7a-(벤질옥시)-2,2-디메틸헥사히드로푸로[3',4':4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-올을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 7: 포타슘 tert-부톡시드 (183 mg, 1.63 mmol)를 THF 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (611 mg, 1.71 mmol)의 현탁액 (4 mL)에 실온에서 여러 부분으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 용액을 0℃로 냉각시키고, (3aR,4aS,7aR,7bR)-7a-(벤질옥시)-2,2디메틸헥사히드로푸로[3',4':4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-올의 용액 (251 mg, 0.814 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (10 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (1 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0%-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 ((3aR,5R,6R,6aR)-6-(벤질옥시)-2,2-디메틸-5-비닐테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-일)메탄올을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 5.94 (ddd, J = 17.2, 10.8, 5.3 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.49 (dt, J = 17.3, 1.6 Hz, 1H), 5.30 (dt, J = 10.8, 1.5 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.73 - 4.70 (m, 1H), 4.68 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).
단계 8: 3-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-7-아이오도퀴놀린-2-아민 (1.62 g, 3.26 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (75mg, 0.08 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (310 mg, 3.3 mmol) 및 비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르 (88 mg, 0.16 mmol)로 채운 바이알에 THF (8.16 mL) 중 ((3aR,5R,6R,6aR)-6-(벤질옥시)-2,2-디메틸-5-비닐테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-일)메탄올 (500 mg, 1.63 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 65℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭한 다음, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 DCM 층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 7-(((3aR,4aR,7aR,7bR)-7a-(벤질옥시)-2,2-디메틸헥사히드로푸로[3',4':4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)-3-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)퀴놀린-2-아민을 수득하였다. MS: 677/679 (M + 1/M + 3).
단계 9: 삼염화붕소 (0.79 mL, 0.79 mmol)를 DCM (8 mL) 중 7-(((3aR,4aR,7aR,7bR)-7a-(벤질옥시)-2,2-디메틸헥사히드로푸로[3',4':4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)-3-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 (107 mg, 0.16 mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 THF 및 포화 수성 NaHCO3 (4:1)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 모든 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 질량-촉발 역상 HPLC (MeCN/물, 0.1% NH4OH 개질제 포함)에 의해 정제하여 (3R,3aS,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)테트라히드로푸로[3,4-b]푸란-2,3,3a(4H)-트리올을 수득하였다. MS: 397/399 (M + 1/M +3).
단계 10: 무수 아세토니트릴 (750 μl) 중 (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)테트라히드로푸로[3,4-b]푸란-2,3,3a(4H)-트리올 (20 mg, 0.050 mmol)을 함유하는 바이알에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (19 mg, 0.076 mmol)에 이어서 트리-n-부틸포스핀 (20 μl, 0.08 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 건조 DMF (250 μl) 중에 용해시킨 4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (13 mg, 0.10 mmol)을 함유하는 개별의 오븐-건조 바이알에 NaH (4.0 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 트리올을 원래 함유하는 상기 기재된 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 최종 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC (MeCN/물, 0.1% TFA 개질제 포함)에 의해 직접 정제하여 2종의 이성질체를 수득하였다: (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸로[3,4-b]푸란-3,3a(4H)-디올, TFA 염으로서. MS: 512/514 (M + 1/M + 3). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.30 (m, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 3.99 -3.95 (m, 1H), 3.42 -3.36 (m, 1H), 3.08 - 3.03 (m, 2H), 2.82 (s, 3H) 및 (2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸로[3,4-b]푸란-3,3a(4H)-디올, TFA 염으로서. (MS: 512/514 (M + 1/M + 3). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.23 - 4.20 (m, 1H), 3.99 -3.97 (m, 1H), 3.88 - 3.86 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 2.76 (s, 3H).
실시예 135
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸로[3,4-b]푸란-3,3a(4H)-디올
Figure pct00145
단계 1: 조 7-(((3aR,4aR,7aR,7bR)-7a-(벤질옥시)-2,2-디메틸헥사히드로푸로[3',4':4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)-3-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 (1.1 g, 1.6 mmol)을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 7-(((3aR,4aR,5S,7aR,7bR)-7a-(벤질옥시)-2,2-디메틸헥사히드로푸로[3',4':4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)-3-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)퀴놀린-2-아민을 고체로서 수득하였다. MS: 677/679 (M + 1/M + 3). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 6H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.76 - 4.73 (m, 2H), 4.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.27 (td, J = 7.1, 2.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 2H), 3.93 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.18 -3.11 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
단계 2: 삼염화붕소 (5 mL, 5.1 mmol)를 DCM (20 mL) 중 7-(((3aR,4aR,5S,7aR,7bR)-7a-(벤질옥시)-2,2-디메틸헥사히드로푸로[3',4':4,5]푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)-3-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 (690 mg, 1.02 mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 THF 및 포화 수성 NaHCO3 (8 mL: 2 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (MeCN/물, 0.1% NH4OH 개질제 포함)에 의해 정제하여 (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)테트라히드로푸로[3,4-b]푸란-2,3,3a(4H)-트리올을 수득하였다. MS: 397/399 (M + 1/M + 3).
단계 3: 건조 아세토니트릴 (750 μl) 중 (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)테트라히드로푸로[3,4-b]푸란-2,3,3a(4H)-트리올 (20 mg, 0.05 mmol)을 함유하는 바이알에 실온에서 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (19 mg, 0.076 mmol)에 이어서 트리-n-부틸포스핀 (20μl, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 건조 아세토니트릴 (250 μl) 중 4-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (17mg, 0.1 mmol)을 함유하는 개별의 오븐-건조 바이알에 DBU (15 μl, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 트리올을 원래 함유하는 상기 기재된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 역상 HPLC (MeCN/물, 0.1% TFA 개질제 포함)에 의해 직접 정제하여 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸로[3,4-b]푸란-3,3a(4H)-디올을 TFA 염으로서, 고체로서 수득하였다. MS: 546/548 (M + 1/M + 3).
단계 4: 메탄올 중 암모니아 (2 mL, 7M, 14 mmol)를 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸로[3,4-b]푸란-3,3a(4H)-디올, TFA 염 (16 mg, 0.029 mmol) 포함 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 145℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 질량-촉발 역상 HPLC (MeCN/물, 0.1% NH4OH 개질제 포함)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸로[3,4-b]푸란-3,3a(4H)-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 527/529 (M + 1/M + 3). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 - 7.13 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 6.59 (s, 2H), 6.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.37 - 3.35 (m, 1H), 3.01 - 2.89 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
실시예 136: 표 25에서의 실시예 136은 실시예 135의 단계 1-4에 기재된 바와 유사한 방식으로 4-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 적절한 핵염기로 치환하여 합성하였다. 치환된 시약 및 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 상기 보고된 바와 같이 합성하거나, 또는 문헌에 보고된 공지된 경로를 통해 합성하였다.
표 25
Figure pct00146
실시예 137
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-(디플루오로메틸)퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노 -7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올
Figure pct00147
단계 1: 밀봉된 튜브에 (2R,3R,3aS,6aR)-2-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-메틸렌헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올 (200 mg, 0.650 mmol), 1,4-디옥산 (3 mL) 및 진한 암모니아 수화물 (28 wt%, 3 mL)을 실온에서 채웠다. 혼합물을 단단히 밀봉한 다음 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 (30% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6aR)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-메틸렌헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 오일로서 수득하였다. MS: 289 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.31 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.04 (br s, 2H), 6.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.10 - 5.06 (m, 2H), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.07 - 2.02 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H).
단계 2: 화합물 (2R,3R,3aS,6aR)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6- -메틸렌헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올 (60 mg, 0.208 mmol)을 THF와 3회 (각각 2 mL) 공증발시켰다. 이어서, 이를 9-BBN (2289 μl, THF 중 0.5M, 1.15 mmol)으로 아르곤 하에 실온에서 처리하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물에 물 (1 mL) 중 K3PO4 (220 mg, 1.04 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, THF (3 mL) 중 7-브로모-3-(디플루오로메틸)퀴놀린-2-아민 (56.6 mg, 0.207 mmol)의 용액에 이어서 PdCl2(dppf) (15.2 mg, 0.021 mmol)를 첨가하였다. 최종 반응 혼합물을 마이크로웨이브 방사선으로 70℃에서 2시간 동안 조사하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (ACN/물, 5 mM NH4HCO3 개질제 포함)에 의해 정제하였다. 생성물을 추가로 역상 HPLC (ACN/물, 10 mM NH4HCO3 개질제 포함)에 의해 정제하여 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-(디플루오로메틸)퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올을 고체로서 수득하였다. MS: 483 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.26 - 7.00 (m, 4H), 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.45 (br s, 2H), 5.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.84 -2.81 (m, 1H), 2.66 - 2.65 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.71 - 1.68 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 1H).
PRMT5-MEP50 효소 메틸화 검정
PRMT5-MEP50 생화학적 검정은 H4 히스톤의 N-말단으로부터 유래된 짧은 펩티드 기질에 대한 효소 복합체의 메틸화 활성의 직접 측정이다. 재조합 PRMT5-MEP50 단백질 복합체를 사용하여 메틸화 실험을 수행하였다. 이러한 반응을 억제하는 화합물의 유효성 (EC50)에 의해 소분자의 억제 효과의 평가를 측정하였다.
본 검정에서, 하기 약술된 절차를 사용하여 20-포인트 (1:2 연속 희석; 최고 화합물 농도 100000 nM) 적정 곡선으로부터 각각의 화합물의 효력 (EC50)을 결정하였다. 백색 프록시플러스 384 웰-플레이트의 각각의 웰에, 100 nL의 화합물 (10 μL의 최종 검정 부피 중 1% DMSO)을 분배하고, 이어서 1.25 nM의 전장 (FL)-PRMT5-MEP50 효소 복합체 (바큘로바이러스-형질감염된 Sf21 세포로부터의 재조합 단백질: FL-PRMT5; MW = 73837 kDa 및 FL-MEP50; MW = 38614) 및 1 μL의 150 μM S-(5'-아데노실)-L-메티오닌 클로라이드 (SAM)를 함유하는 8 μL의 1x 검정 완충제 (50 mM 비신 pH 8.0, 1 mM DTT, 0.004% 트윈20, 0.01% BSA)를 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 화합물과 함께 60분 사전-인큐베이션 동안 37℃ 가습 챔버에 두었다. 후속적으로, 750 nM 비오티닐화 H4R3(Me1) 펩티드를 함유하는 1 μL 1x 검정 완충제의 첨가에 의해 각각의 반응을 개시하였다. 각각의 웰 내 10 μL의 최종 반응물은 1.0 nM PRMT5-MEP50, 75 nM 비오티닐화-펩티드 및 15 μM SAM으로 이루어졌다. 메틸화 반응을 밀봉된 플레이트에서 37℃에서 150분 동안 진행시켰다. 1 μL의 5% 포름산을 첨가하여 반응을 즉시 켄칭시켰다. 이어서, 플레이트를 동결시키고, SAMDI™ 테크 인크.로 보내 H4R3(Me1)에서 H4R3(Me2)으로의 퍼센트 전환을 결정하였다. 퍼센트 효과 (% 생성물 전환; Y-축) 대 Log10 화합물 농도 (X-축)를 플롯팅함으로써 용량-반응 곡선을 생성하였다. S자형 (4 파라미터) 또는 2상 (7 파라미터) 용량-반응 곡선에 대한 모델에 따라 비-선형 회귀에 의해 EC50 값을 결정하였다.
PRMT5 세포 표적 결속 (TE) 검정
PRMT5 TE 검정은 PRMT5 기질의 아르기닌의 대칭 디메틸화 (SDMA)를 억제하는 화합물을 확인하기 위한 바이오마커 검정이다. PRMT5에 대해 하기 기질이 보고되었다: 히스톤 H2A 및 H4 R3, 히스톤 H3 R2, 히스톤 H3 R8, 스플라이세오솜 Sm 단백질, 리보솜 단백질 RPS10, p53, FEN1, 뉴클레오플라스민, 뉴클레올린, EGFR 및 EBNA. 검정은 고집적 영상화 기술을 사용하여 대칭 디메틸화 핵 단백질을 검출하는 것에 초점을 맞출 것이다. 대칭 디메틸화 핵 단백질의 발현의 검출은 SDMA에 대한 1차 토끼 모노클로날 항체의 혼합물 (CST 13222)을 통해 이루어지며, 이는 다시 알렉사플루오르 488 염료-접합된 항-토끼 IgG 2차 항체에 의해 인식된다. 인 셀 애널라이저 2200 또는 오페라-페닉스는 단일 세포 수준에서 대칭 디메틸화 핵 단백질의 발현 수준과 직접 관련된 핵 알렉사플루오르 488 형광 염료 강도를 측정한다. 핵 AF488 염료 강도를 DMSO 처리된 세포에 대한 평균 값 (MIN)과 비교하여 각각의 화합물-처리된 웰에 대한 억제 퍼센트를 보고한다.
본 검정에서, 하기 약술된 절차를 사용하여 10 포인트 (1:3 연속 희석; 최고 화합물 농도 10000 nM) 적정 곡선으로부터 각각의 화합물의 세포 효력 (EC50)을 결정하였다. BD 팔콘 콜라겐 코팅된 흑색/투명 바닥 384-웰 플레이트의 각각의 웰을 30 μl 배지 중 4000개 MCF-7 세포로 시딩하고, 5시간 동안 부착되도록 하였다. 배지는 ATCC-제제화된 이글 최소 필수 배지, 카탈로그 번호 30-2003이다. 기본 배지에 하기 성분을 첨가하였다: 0.01 mg/mL 인간 재조합 인슐린; 태아 소 혈청, 최종 농도 10%. 추가로 2x 화합물을 함유하는 배지 30 μl를 각각의 웰에 첨가하였다. 세포를 37℃ CO2 인큐베이터에서 3일 동안 처리하였다. 제3일에, 세포를 시토픽스로 고정하고, 0.4% 트리톤-X-100/시토픽스로 투과화하고, Ca/Mg가 없는 D-PBS로 세척하였다. 세포를 실온에서 1시간 동안 리코르 오데세이 차단 시약으로 차단하고, 이어서 항-SDMA (1:1000) 항체와 함께 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 1° 항체를 제거하고, 이어서 Ca/Mg 및 0.05% 트윈20이 없는 DPBS로 3회 세척하였다. 훽스트 (5μg/mL), 셀 마스크 딥 염색제 (1:2000) 및 알렉사488-접합된 염소 항-토끼 IgG (2 μg/mL)를 실온에서 1시간 동안 첨가하였다. 최종 세척 단계 (3회 세척)를 수행한 후에 인 셀 애널라이저 2200 또는 오페라-페닉스 상에서의 영상화를 위해 플레이트를 밀봉하였다. 영상 분석을 위해 분석기로부터의 영상을 콜룸부스에 업로드하였다. 퍼센트 형광 단위 대 (Log10) 화합물 농도의 4 파라미터의 강건한 피트에 의해 IC50 값을 결정하였다.
본 실시예에 기재된 검정 프로토콜을 사용하여 본 발명의 대표적인 화합물을 시험하였다. 결과는 하기 표 26에 제공된다.
표 26: 1개의 EC50만이 제시된 경우에, 데이터를 4 파라미터 단일 부위 S자형 모델에 피팅하였다. 2개의 EC50이 제시된 경우에, 데이터를 7 파라미터 2상 모델에 피팅하였다.
Figure pct00148
Figure pct00149

Claims (27)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00150

    여기서
    X는 CH2 또는 O이고;
    Y는 CH2, NH 또는 O이고;
    Z1은 CR4 또는 N이고;
    Z2, Z3, Z4 및 Z5는 독립적으로 N 또는 CR9로부터 선택되고;
    A1은 CH 또는 N이고;
    A2는 CR10 또는 N이고,
    A3은 CH 또는 N이고;
    A4는 CR8 또는 N이고;
    R1, R2 및 R7은 하기이고:
    i) R1은 H, CCH, 또는 1 내지 2개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3알킬이고; R2는 H, 할로겐, OH, CH3, NH2, NHCH3, CH2OH, CH2F 또는 CHF2이고, R7은 H이며, 단 R1 및 R2는 동시에 H일 수 없음; 또는
    ii) R1 및 R7은 함께 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 5원 탄소 고리 또는 1개의 O 원자를 포함하는 5원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, R2는 H, OH, CH3, CHF2 또는 F임;
    R3은 H, 할로겐, NH2, NHCH3, CN, OH, OCH3, 1-3개의 할로겐 또는 OH로 임의로 치환된 C1-4알킬, 또는 1-3개의 할로겐 또는 OH로 임의로 치환된 C3-5시클로알킬이고;
    R5는 H, NH2 또는 NHR6이고; R4는 존재하는 경우에 H, 할로겐, CH3, CHF2 또는 CF3이거나; 또는
    R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 1개의 N 원자를 포함하는 5원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 헤테로시클로알킬은 할로겐, CH3, CF3 또는 CF2H로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R6은 존재하는 경우에 CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CHF2, CH2CF3 또는 CH2-시클로프로필이고;
    R8은 존재하는 경우에 H, 할로겐, 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-4알킬, 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C3-5시클로알킬, 또는 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 아릴이고;
    각각의 R9는 존재하는 경우에 독립적으로 H 또는 할로겐으로부터 선택되고;
    R10은 존재하는 경우에 H, C1-6 알킬, NH2 또는 할로겐이다.
  2. 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00151

    여기서
    X는 CH2 또는 O이고;
    Y는 CH2, NH 또는 O이고;
    Z1은 CR4 또는 N이고;
    Z2는 CH 또는 N이고;
    Z3은 CH 또는 N이고;
    Z4는 CH 또는 N이고;
    A1은 CH 또는 N이고;
    A2는 CH, N, CNH2 또는 CCH3이고;
    A3은 CH 또는 N이고;
    A4는 CR8 또는 N이고;
    R1, R2 및 R7은 하기이고:
    i) H, CCH, 또는 1 내지 2개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3알킬이고; R2는 H, 할로겐, OH, CH3, NH2, NHCH3, CH2OH, CH2F 또는 CHF2이고, R7은 H이며, 단 R1 및 R2는 동시에 H일 수 없음; 또는
    ii) R1 및 R7은 함께 5원 고리를 형성하고, R2는 H, OH, CH3, CHF2 또는 F임;
    R3은 H, 할로겐, CH3, C2H5, 시클로프로필, NH2, NHCH3, CN, CF3, OH, OCH3 또는 CHF2이고;
    R4는 존재하는 경우에 H, 할로겐, CH3, CHF2 또는 CF3이고; R5는 H, NH2 또는 NHR6이거나; 또는
    R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 1개의 N 원자를 포함하는 5원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 헤테로시클로알킬은 할로겐, CH3, CF3 또는 CF2H로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R6은 존재하는 경우에 CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CHF2, CH2CF3 또는 CH2-시클로프로필이고;
    R8은 존재하는 경우에 H, C1-4알킬 또는 할로겐이다.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00152

    여기서
    X는 CH2 또는 O이고;
    Y는 CH2, NH 또는 O이고;
    W는 CR11R11 또는 O이고;
    Z2, Z3, Z4 및 Z5는 독립적으로 N 또는 CR9로부터 선택되고;
    A2는 CR10 또는 N이고;
    R2는 H, OH, CH3, CHF2 또는 F이고;
    R3은 H, 할로겐, OH, NH2, NHCH3, CN, OCH3, 1-3개의 할로겐 또는 OH로 임의로 치환된 C1-4알킬, 또는 1-3개의 할로겐 또는 OH로 임의로 치환된 C3-5시클로알킬이고;
    R4는 H, 할로겐, CH3, CHF2 또는 CF3이고;
    R5는 H, NH2 또는 NHR6이고;
    R8은 H, 할로겐, 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-4알킬, 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C3-5시클로알킬, 또는 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 아릴이고;
    각각의 R9는 존재하는 경우에 독립적으로 H 또는 할로겐으로부터 선택되고;
    R10은 존재하는 경우에 H, C1-6알킬, NH2 또는 할로겐이고;
    각각의 R11은 존재하는 경우에 독립적으로 H 또는 할로겐으로부터 선택된다.
  4. 제3항에 있어서, R4가 H, F, Cl, Br, CF3, CHF2 또는 CH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 각각의 R9가 존재하는 경우에 독립적으로 F, Cl 또는 H로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A2가 N, CH, CNH2, CF, CCl 또는 C(CH3)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 NH2, Cl, OCH3, CH2OH, CHF2, C(CH3)2OH, CH2CH3, CH(CH3)2, 시클로프로필, NHCH3 또는 CH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 H, CH3, CH2CH3, 시클로프로필, CHF2 또는 F인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 NH2, NHCH2CF3 또는 NCH2시클로프로필인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, W가 O, CHF, CF2 또는 CH2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00153

    여기서
    X는 CH2 또는 O이고;
    Y는 CH2, NH 또는 O이고;
    W는 CH2 또는 O이고;
    R2는 H, 할로겐, OH, CH3, NH2, NHCH3, CH2OH, CH2F 또는 CHF2이고;
    R3은 H, 할로겐, CH3, C2H5, 시클로프로필, NH2, NHCH3, CN, CF3, OH, OCH3 또는 CHF2, CH2OH, C(CH3)2OH, CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고;
    R4는 H, 할로겐, CH3, CHF2 또는 CF3이고;
    R5는 H, NH2 또는 NHR6이거나; 또는
    R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 1개의 N 원자를 포함하는 5원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 헤테로시클로알킬은 할로겐, CH3, CF3 또는 CF2H로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R6은 존재하는 경우에 CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CHF2, CH2CF3 또는 CH2-시클로프로필이고;
    R8은 H, C1-4알킬 또는 할로겐이다.
  12. 제11항에 있어서, R2가 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, R3이 CH3, Cl, OCH3, CH2OH, C(CH3)2OH, CHF2, CH2CH3, CH(CH3)2, 시클로프로필 또는 NH2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H, Cl, F, CH3, CHF2, CF3 또는 Br인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 NH2, NHCH2CF3 또는 NHCH2시클로프로필인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항에 있어서, 화학식 Id의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00154

    여기서
    X는 CH2 또는 O이고;
    Y는 CH2, NH 또는 O이고;
    R1은 H, CCH, 또는 1 내지 2개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3알킬이고; R2는 H, 할로겐, OH, CH3, NH2, NHCH3, CH2OH, CH2F 또는 CHF2이며, 여기서 R1 및 R2는 동시에 H일 수 없고;
    R3은 H, 할로겐, CH3, C2H5, 시클로프로필, NH2, NHCH3, CN, CF3, OH, OCH3 또는 CHF2이고;
    R4는 H, 할로겐, CH3, CHF2 또는 CF3이고;
    R5는 H, NH2 또는 NHR6이고;
    R6은 존재하는 경우에 CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CHF2, CH2CF3 또는 CH2-시클로프로필이고;
    R8은 H, C1-4알킬 또는 할로겐이다.
  18. 제17항에 있어서, R1이 H, CH3 또는 CCH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, R2가 H 또는 CH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 CH3, Cl, OCH3 또는 NH2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H 또는 Br인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 NH2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제1항에 있어서,
    (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-메틸시클로펜탄-1,2-디올,
    (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-메틸시클로펜탄-1,2-디올,
    (2R,3S,4R,5R)-2-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-에티닐테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3S,4R,5R)-2-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,3-디메틸테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3S,4R,5R)-2-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3S,4R,5R)-2-{[(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시]메틸}-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3S,4R,5R)-2-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3S,4R,5R)-2-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3S,4R,5R)-2-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (1S,2R,3S,5R)-3-[2-(2-아미노-3-브로모-7-퀴놀리닐)에틸]-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸-1,2-시클로펜탄디올,
    (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
    (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
    (1S,2R,3aR,4R,6aR)-4-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
    (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3,8-디플루오로퀴놀린-7-일)메틸]-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)메틸]-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3-클로로-8-플루오로퀴놀린-7-일)메틸]-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-(디플루오로메틸)퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3,5-디플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((6-아미노-7-플루오로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-클로로-8-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3,6-디플루오로퀴놀린-7-일)메틸]-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((7-아미노-6-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3,5-디플루오로퀴놀린-7-일)메틸]-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
    (1S,2R,3aR,4S,6aR)-2-(4-아미노-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)메틸)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
    (1S,2R,3aR,4S,6aR)-2-(4-아미노-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
    (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
    (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
    (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-[(2-아미노-3,5-디플루오로퀴놀린-7-일)메틸]-2-(4-아미노-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
    (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-[(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)메틸]-2-(4-아미노-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
    (1S,2R,3aR,4S,6aR)-2-(4-아미노-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
    (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
    (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
    (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
    (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
    (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸]-2-[4-아미노-5-(디플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-플루오로-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-아미노-2-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(2-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올 디히드로클로라이드,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-아미노-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-[(2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)메틸]헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-아미노-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-[(2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸]헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시]-2-(4-아미노-5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-아미노-5-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-[(2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸]헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-[4-아미노-5-(디플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-6-[(2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸]헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시]-2-(4-아미노-5-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸]-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5,5-디플루오로헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,5S,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸]-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-플루오로헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,5S,6S,6aR)-2-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-[(2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸]-5-플루오로헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-((2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)퀴놀린-7-일)옥시)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-((2-((시클로프로필메틸)아미노)퀴놀린-7-일)옥시)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-아미노-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-아미노-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-5-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-((2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)옥시)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-(트리플루오로메틸)퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시]-2-[4-(히드록시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시]-2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-(디플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(2,4-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(2,4-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-5-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(5-플루오로-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-(트리플루오로메틸)퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(2,4-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(2,4-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-1-메틸-3-(4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(5-플루오로-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
    (2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸-2-((퀴놀린-7-일옥시)메틸)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸-2-((퀴놀린-7-일옥시)메틸)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (1S,2R,3R,5R)-3-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸시클로펜탄-1,2-디올,
    (1S,2R,3R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(((2-아미노퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-3-메틸시클로펜탄-1,2-디올,
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(플루오로메틸)시클로펜탄-1,2-디올,
    (1R,2S,3R,5S)-5-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-메틸시클로펜탄-1,2-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6-((2-아미노퀴놀린-7-일)옥시)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-아미노퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-1-메틸-3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올,
    (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-아미노-3-메틸퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-1-메틸-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-3-메틸-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올,
    (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)-3-메틸-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올,
    (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1,5-디메틸시클로펜탄-1,2-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(2-아미노-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-(디플루오로메틸)퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (1S,2R,3R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸시클로펜탄-1,2-디올,
    (1R,2S,3R,5S)-5-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1,5-디메틸시클로펜탄-1,2-디올,
    (1R,2S,3S,4R)-1-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸시클로펜탄-1,2,3-트리올,
    (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로펜탈렌-1,6a(1H)-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)아미노)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-6a-메틸헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-메틸퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (1S,2R,3S,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)-3-메틸시클로펜탄-1,2-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(2-아미노-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-(디플루오로메틸)퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)-2-(2-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-3aH-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올,
    (3aS,4S,5R)-1-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-1H-시클로펜타[c]푸란-3a,4(3H)-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸로[3,4-b]푸란-3,3a(4H)-디올,
    (2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸로[3,4-b]푸란-3,3a(4H)-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸로[3,4-b]푸란-3,3a(4H)-디올,
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸로[3,4-b]푸란-3,3a(4H)-디올, 또는
    (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-아미노-3-(디플루오로메틸)퀴놀린-7-일)메틸)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-3,3a-디올
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약 담체를 포함하는, 암을 치료하기 위한 조성물.
  26. 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  27. 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
KR1020217006756A 2018-08-07 2019-08-05 Prmt5 억제제 KR20210046009A (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862715446P 2018-08-07 2018-08-07
US62/715,446 2018-08-07
US201962792623P 2019-01-15 2019-01-15
US62/792,623 2019-01-15
US201962859490P 2019-06-10 2019-06-10
US62/859,490 2019-06-10
PCT/US2019/045050 WO2020033288A1 (en) 2018-08-07 2019-08-05 Prmt5 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210046009A true KR20210046009A (ko) 2021-04-27

Family

ID=69414248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217006756A KR20210046009A (ko) 2018-08-07 2019-08-05 Prmt5 억제제

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20220363707A1 (ko)
EP (1) EP3833355A4 (ko)
JP (1) JP7446282B2 (ko)
KR (1) KR20210046009A (ko)
CN (1) CN112805006A (ko)
AU (1) AU2019317549A1 (ko)
BR (1) BR112021002267A8 (ko)
CA (1) CA3108388A1 (ko)
MA (1) MA53287A (ko)
MX (1) MX2021001486A (ko)
WO (1) WO2020033288A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024101965A1 (ko) * 2022-11-10 2024-05-16 에스케이바이오팜 주식회사 Prmt5 저해제와 dna 손상 유도 물질의 약학적 조합물

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA53827A (fr) 2018-10-05 2021-09-15 Vertex Pharma Modulateurs de l'alpha -1 antitrypsine
AU2020256166A1 (en) * 2019-04-02 2021-10-14 Aligos Therapeutics, Inc. Compounds targeting PRMT5
UY38696A (es) 2019-05-14 2020-11-30 Vertex Pharma Moduladores de alfa-1 antitripsina
AU2020283505A1 (en) * 2019-05-30 2021-12-23 Angex Pharmaceutical, Inc. Heterocyclic compounds as PRMT5 inhibitors
MX2022006735A (es) 2019-12-03 2022-07-21 Lupin Ltd Análogos de nucleósidos sustituidos como inhibidores de la prmt5.
US20220112194A1 (en) * 2020-04-01 2022-04-14 Aligos Therapeutics, Inc. Compounds targeting prmt5
AU2021246527A1 (en) * 2020-04-03 2022-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of alpha-1 antitrypsin
WO2023001133A1 (zh) * 2021-07-20 2023-01-26 上海齐鲁制药研究中心有限公司 Prmt5抑制剂
WO2023017152A1 (en) 2021-08-13 2023-02-16 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Specific small molecule inhibitors that block kmt9 methyltransferase activity and function
CN116655638B (zh) * 2022-05-12 2024-01-26 上海齐鲁制药研究中心有限公司 氘代prmt5抑制剂
WO2024032572A1 (zh) * 2022-08-09 2024-02-15 上海湃隆生物科技有限公司 新型prmt5抑制剂及其应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2421879B1 (en) * 2009-04-22 2013-09-04 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry As CR, V.V.I. Novel 7-deazapurine nucleosides for therapeutic uses
WO2012170347A1 (en) * 2011-06-09 2012-12-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
EP3160477A4 (en) * 2014-06-25 2018-07-04 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
TWI791251B (zh) * 2015-08-26 2023-02-01 比利時商健生藥品公司 使用作為ｐｒｍｔ５抑制劑之新穎經６-６雙環芳香環取代之核苷類似物
CN105837573B (zh) * 2016-03-28 2018-07-27 江西青峰药业有限公司 一种9-[3a,6-二羟基六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-4-基]鸟嘌呤的制备方法
WO2018065365A1 (en) * 2016-10-03 2018-04-12 Janssen Pharmaceutica Nv Novel monocyclic and bicyclic ring system substituted carbanucleoside analogues for use as prmt5 inhibitors
PL3665179T3 (pl) * 2017-08-09 2021-11-29 Prelude Therapeutics, Incorporated Selektywne inhibitory metylotransferazy argininowej białek 5 (prmt5)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024101965A1 (ko) * 2022-11-10 2024-05-16 에스케이바이오팜 주식회사 Prmt5 저해제와 dna 손상 유도 물질의 약학적 조합물

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022501316A (ja) 2022-01-06
AU2019317549A1 (en) 2021-02-25
EP3833355A4 (en) 2022-05-11
CA3108388A1 (en) 2020-02-13
WO2020033288A1 (en) 2020-02-13
US20220363707A1 (en) 2022-11-17
JP7446282B2 (ja) 2024-03-08
BR112021002267A2 (pt) 2021-05-04
MA53287A (fr) 2022-05-11
CN112805006A (zh) 2021-05-14
MX2021001486A (es) 2021-07-15
EP3833355A1 (en) 2021-06-16
BR112021002267A8 (pt) 2023-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7446282B2 (ja) Ｐｒｍｔ５阻害剤
EP2584903B1 (en) Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
RU2660429C2 (ru) Новые соединения, которые являются ингибиторами erk
WO2012027239A1 (en) NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRROLO[3,2-e]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
US11993602B2 (en) PRMT5 inhibitors
WO2020033285A1 (en) Prmt5 inhibitors
EP3706742B1 (en) Prmt5 inhibitors
JP2023507634A (ja) Ｐｒｍｔ５阻害剤
WO2012087772A1 (en) Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2953470B1 (en) 2,6,7 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP4076459A1 (en) Prmt5 inhibitors
EP3833667B1 (en) Prmt5 inhibitors
WO2023121939A1 (en) Substituted benzothiophene derivatives and methods of use thereof
EP2736338B1 (en) FUSED TRICYCLIC COMPOUNDS AS mTOR INHIBITORS
RU2814198C2 (ru) Ингибиторы rmt5
WO2021126732A1 (en) Prmt5 inhibitors
OA20817A (en) PRMT5 inhibitors
EP4076460A1 (en) Prmt5 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination