JP7446282B2 - Ｐｒｍｔ５阻害剤 - Google Patents

Description

ＰＲＭＴ５（ａｋａ ＪＢＰ１、ＳＫＢ１、ＩＢＰ７２、ＳＫＢ１ｈｉｓ及びＨＲＭＴＩＬ５）は、ＩＩ型アルギニンメチルトランスフェラーゼであり、最初に、ヤヌスチロシンキナーゼ（Ｊａｋ２）と相互作用するタンパク質についての２ハイブリッド研究で確認された（Ｐｏｌｌａｃｋら、１９９９）。ＰＲＭＴ５は、遺伝子転写の制御及び調節において重要な役割を果たす。特に、ＰＲＭＴ５は、Ａｒｇ－８（ＰＲＭＴ４によってメチル化された部位とは異なる部位）のヒストンＨ３及びＡｒｇ－３（ＰＲＭＴ１によってメチル化された同じ部位）のヒストンＨ４を対称的にメチル化することが知られている。ＰＲＭＴ５は、細胞生存、幹性、ＤＮＡ損傷修復及びＲＮＡスプライシングへの影響（これらに限定されるものではない）を含む多様な役割を果たすと報告されている（Ｃｌａｒｋｅら、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ （２０１７）、Ｃｈｉａｎｇら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ （２０１７）、Ｇｅｒｈａｒｔら、Ｓｃｉ Ｒｅｐ （２０１８））。具体的には、ＰＲＭＴ５の阻害は、ｐ５３の負の調節因子の選択的スプライシング、ＭＤＭ４の短いアイソフォーム（ＭＤＭ４－Ｓ）の発現増加をもたらすＭＤＭ４、全長アイソフォーム（ＭＤＭ４－ＦＬ）の発現低下及びｐ５３活性上昇を誘発する（Ｇｅｒｈａｒｔら、Ｓｃｉ Ｒｅｐ （２０１８））。ｐ５３の生理機能のほとんどが、ＤＮＡを損傷する作用剤に応答する転写活性化因子としてのそれの役割に起因するものである。ｐ５３ステータスは、ヒトがん患者の約半数で野生型である。それには、子宮頸における９４％、血液悪性腫瘍における８７％、骨及び内分泌腺における８５％、及び原発性乳がんの７５％などがある。それの機能を抑制する機序の阻害による野生型ｐ５３を有するがん細胞中のｐ５３の回復は、増殖停止及びアポトーシスを生じさせるものであり、腫瘍抑制の潜在的に有効な手段とみなされる。

ドキソルビシン、カンプトテシン及びＵＶ光を含む各種作用剤によって引き起こされるＤＮＡ損傷に応答して、さらにはＮｕｔｌｉｎ－３による処理に応答して、ＰＲＭＴ５のノックダウンにより、サブＧ１集団の増加及び同時のＧ１細胞減少及びｐ５３存在下でのアポトーシスの有意な増加が生じる。ＰＲＭＴ５のノックダウンによって、ｐ５３応答時の細胞周期停止を制御する主要なｐ５３標的遺伝子であるｐ２１、及び、ＭＤＭ２、ｐ５３ Ｅ３ユビキチンリガーゼのレベル上昇も生じたが、ＰＵＭＡ、ＮＯＸＡ、ＡｌＰ１及びＡＰＡＦ１、アポトーシスに関連するｐ５３標的遺伝子のレベル上昇はなかった。

ＰＲＭＴ５のノックダウン（ＰＲＭＴ１やＣＡＲＭ１／ＰＲＭＴ４ではない）によって、ｐ５３安定化の低下、基礎ｐ５３レベルの低下、ｐ５３オリゴマー化の低下、及びｍＲＮＡへのリボソーム結合に関与する翻訳機構の主要成分であるｅｌＦ４Ｅの発現低下が生じる。実際、ｅｌＦ４Ｅは強力な癌遺伝子であり、イン・ビトロでの悪性転換及びヒトがん形成を促進することが明らかになっている。

固形腫瘍モデル（Ｃｌａｒｋｅら、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ （２０１７））及び血液系腫瘍モデル（Ｈａｍａｒｄら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ （２０１８））の両方でのＤＮＡ修復が介在する高性能相同的組み換えの制御におけるＰＲＭＴ５の役割を報告するグループが、ＤＮＡ損傷応答におけるＰＲＭＴ５の役割について調べている。

ＰＲＭＴ５は、ヒトがん症例のほぼ半数で異常に発現され、この機序はがんにさらに関連している。前立腺がん（Ｇｕら、２０１２）、肺がん（Ｚｈｏｎｇｐｉｎｇら、２０１２）、メラノーマがん（Ｎｉｃｈｏｌａｓら、２０１２）、乳がん（Ｐｏｗｅｒｓら、２０１１）、結腸直腸がん（Ｃｈｏら、２０１２）、胃がん（Ｋｉｍら、２００５）、食道及び肺癌（Ａｇｇａｒｗａｌら、２０１０）及びＢ細胞リンパ腫及び白血病（Ｗａｎｇ，２００８）の患者組織サンプル及び細胞系で、ＰＲＭＴ５過剰発現が観察されている。さらに、メラノーマ、乳がん及び結腸直腸がんにおけるＰＲＭＴ５の発現上昇が予後の悪さと相関することが示されている。

慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を含むリンパ性悪性疾患は、ＰＲＭＴ５の過剰発現と関連している。ＰＲＭＴ５は、正常なＣＤ１９＋Ｂリンパ球と比較して、多くの患者由来のバーキットリンパ腫；マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）；イン・ビトロＥＢＶ形質転換リンパ腫；白血病細胞系；及びＢ－ＣＬＬ細胞系における核及びサイトゾルで過剰発現される（タンパク質レベルで）（Ｐａｌら、２００７；Ｗａｎｇら、２００８）。興味深いことに、これらの腫瘍細胞でのＰＲＭＴ５タンパク質のレベル上昇にも拘わらず、ＰＲＭＴ５ ｍＲＮＡのレベルは低下する（２～５倍）。しかしながら、リンパ腫細胞ではＰＲＭＴ５ ｍＲＮＡの翻訳は促進されて、ＰＲＭＴ５レベルは上昇する（Ｐａｌら、２００７；Ｗａｎｇら、２００８）。

ゲノム変化に加えて、ＣＬＬは、ほとんど全てのがんと同様に、全体的低メチル化及び腫瘍抑制遺伝子を含むプロモーターの抑制的高メチル化のホットスポットを特徴とする異常な後生的異常を有する。ＣＬＬの起源及び発達における後成的遺伝学の役割はまだ不明なままであるが、後成的変化は疾患の早期に起こるように思われ、ＤＮＡメチル化の特定のパターンが、より悪い予後と関連している（Ｃｈｅｎら、２００９；Ｋａｎｄｕｒｉら、２０１０）。ヒストンＨ３Ｒ８及びＨ４Ｒ３の全体的な対称的メチル化が、形質転換リンパ腫細胞系及びＭＣＬ臨床サンプルで増加し（Ｐａｌら、２００７）、それは非常に多様なリンパ腫がん細胞及びＭＣＬ臨床サンプルで認められるＰＲＭＴ５の過剰発現と相関している。

従って、ＰＲＭＴ５は、新規ながん治療薬を確認する上でのターゲットである。

ヘモグロビンは、赤血球中の主要なタンパク質であり、肺から組織への酸素輸送に必須である。成人において、最も一般的なヘモグロビン型は、２個のαサブユニット及び２個のβサブユニットからなるヘモグロビンＡと呼ばれる四量体である。ヒト幼児において、ヘモグロビン分子は、２個のα鎖及び２個のγ鎖から構成されている。γ鎖は、その幼児が成長するに連れて徐々にβサブユニットに置き換わる。誕生時に開始する胎児（γ）から成人（β）へのヒトβ様グロビン遺伝子サブタイプにおける発達的切り換えは、異常ヘモグロビン症β－サラセミア又は鎌状赤血球病（ＳＣＤ）の発症の予兆である。β－サラセミアでは、成人鎖が産生されない。ＳＣＤでは、βグロビン遺伝子におけるコード配列での点変異により、重合特性が変わったタンパク質が産生されるようになる。成人γ－グロビン遺伝子発現増加（遺伝性高胎児ヘモグロビン症（ＨＰＦＨ）突然変異の設定で）がβ－サラセミア及びＳＣＤにおける臨床的重度を大幅に改善することが認められたことで、γ－グロビン遺伝子サイレンシングを逆転させる治療戦略についての研究が進んだ。今日までのところ、それは、後成的修飾、例えばＤＮＡメチル化及びヒストン脱アセチル化に広く影響する化合物を用いる薬理的誘発によって達成されている。より標的化された両方の開発は、胎児グロビン遺伝子サイレンシングを支える分子機序が確認できるかどうかによって決まる。これらの機序は、ＨＰＦＨ突然変異について徹底的に研究がなされ、グロビン遺伝子制御の多くの他の側面においてかなりの進歩があるにも拘わらず、いまだに理解が及んでいない。

ＰＲＭＴ５は、ヒストンＨ４アルギニン３のジメチル化（Ｈ４Ｒ３ｍｅ２ｓ）を誘発し、ＤＮＡメチル化及びγ－遺伝子の転写サイレンシングに至る調整された抑制的な後生的事象を誘発する上で必須の役割を果たす（Ｒａｎｋら、２０１０）。ＤＮＡメチルトランスフェラーゼＤＮＭＴ３Ａ、及び他のリプレッサータンパク質を含むＰＲＭＴ５依存性複合体のアセンブリが抑制マーカーの同期的確立には必須である（Ｒａｎｋら、２０１０）。ＤＮＭＴ３Ａは直接動員されてＰＲＭＴ５誘発Ｈ４Ｒ３ｍｅ２ｓマークに結合し、ＰＲＭＴ５のｓｈＲＮＡ介在ノックダウンによるこのマークの喪失、又はメチルトランスフェラーゼ活性を持たない突然変異型のＰＲＭＴ５の強制発現により、γ－遺伝子発現の顕著な上昇及びγ－プロモーターでのＤＮＡメチル化の完全な破棄に至る。ヒト赤芽球前駆細胞を非特異的メチルトランスフェラーゼ阻害剤（Ａｄｏｘ及びＭＴＡ）によって処理しても、γ－遺伝子発現が上昇した（Ｈｅ Ｙ， ２０１３）。従って、ＰＲＭＴ５の阻害剤は、β－サラセミア又は鎌状赤血球病（ＳＣＤ）のような異常ヘモグロビン症の治療薬となる可能性を有する。

本発明者らは、ＰＲＭＴ５の活性を阻害し、ＰＲＭＴ５の活性の阻害によって改善される症状を治療する上で有用となり得る化合物を開発した。

ＰＲＭＴ５阻害剤である下記式Ｉの化合物：

並びにその薬学的に許容される塩、エステル及びプロドラッグである。式Ｉの化合物の製造方法、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、及び、がん、鎌状細胞、及び遺伝性高胎児ヘモグロビン症（ＨＰＦＨ）変異を治療するためのこれら化合物の使用方法も提供される。

本発明は、下記式の化合物：

又は薬学的に許容されるその塩であり、

式中、
Ｘは、ＣＨ_２又はＯであり；
Ｙは、ＣＨ_２、ＮＨ、又はＯであり；
Ｚ^１は、ＣＲ^４又はＮであり；
Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４及びＺ^５は、独立に、Ｎ又はＣＲ^９から選択され；
Ａ^１は、ＣＨ又はＮであり；
Ａ^２は、ＣＲ^１０又はＮであり；
Ａ^３は、ＣＨ又はＮであり；
Ａ^４は、ＣＲ^８又はＮであり；
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^７は次の通りであり：
ｉ）Ｒ^１は、Ｈ、ＣＣＨ、又は１～２個のハロゲンで置換されていても良いＣ_１－３アルキルであり；Ｒ^２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｆ又はＣＨＦ_２であり、そして、Ｒ^７はＨであり、但しＲ^１及びＲ^２が同時にＨであることはできず；又は
ｉｉ）Ｒ^１及びＲ^７が一緒になって、１～３個のハロゲンで置換されていても良い５員炭素環又は１個のＯ原子を含む５員複素環アルキル環を形成し、そして、Ｒ^２は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２又はＦであり；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、１～３個のハロゲン若しくはＯＨで置換されていても良いＣ_１－４アルキル、又は１～３個のハロゲン若しくはＯＨで置換されていても良いＣ_３－５シクロアルキルであり；
Ｒ^５は、Ｈ、ＮＨ_２又はＮＨＲ^６であり；
Ｒ^４は、存在する場合、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２又はＣＦ_３であり；又は
Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１個のＮ原子を含む５員複素環アルキルを形成し、ここで、複素環アルキルは、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３又はＣＦ_２Ｈから独立に選択される１～４個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^６は、存在する場合、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３又はＣＨ_２－シクロプロピルであり；
Ｒ^８は、存在する場合、Ｈ、ハロゲン、１～３個のハロゲンで置換されていても良いＣ_１－４アルキル、１～３個のハロゲンで置換されていても良いＣ_３－５シクロアルキル、又は１～３個のハロゲンで置換されていても良いアリールであり；
各Ｒ^９は、存在する場合、Ｈ又はハロゲンから独立に選択され；そして
Ｒ^１０は、存在する場合、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、ＮＨ_２又はハロゲンである。

式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の本発明の１実施形態は、下記式（Ｉａ）の化合物：

又は薬学的に許容されるその塩であり、

式中、
Ｘは、ＣＨ_２又はＯであり；
Ｙは、ＣＨ_２、ＮＨ又はＯであり；
Ｚ^１は、ＣＲ^４又はＮであり；
Ｚ^２は、ＣＨ又はＮであり；
Ｚ^３は、ＣＨ又はＮであり；
Ｚ^４は、ＣＨ又はＮであり；
Ａ^１は、ＣＨ又はＮであり；
Ａ^２は、ＣＨ、Ｎ、ＣＮＨ_２又はＣＣＨ_３であり；
Ａ^３は、ＣＨ又はＮであり；
Ａ^４は、ＣＲ^８又はＮであり；
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^７は次の通りであり；
ｉ）Ｒ^１は、Ｈ、ＣＣＨ、又は、１～２個のハロゲンで置換されていても良いＣ_１－３アルキルであり；Ｒ^２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｆ、又はＣＨＦ_２であり、そして、Ｒ^７はＨであり、但しＲ^１及びＲ^２が同時にＨであることはできず；又は
ｉｉ）Ｒ^１及びＲ^７が一緒になって５員環を形成し、そして、Ｒ^２は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２又はＦであり；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、シクロプロピル、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＨ、ＯＣＨ_３、又はＣＨＦ_２であり；
Ｒ^４は、存在する場合、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、又はＣＦ_３であり；そして、Ｒ^５は、Ｈ、ＮＨ_２又はＮＨＲ^６であり；又は
Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１個のＮ原子を含む５員複素環アルキルを形成し、ここで、複素環アルキルは、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３又はＣＦ_２Ｈから独立に選択される１～４個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^６は、存在する場合、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３、又はＣＨ_２－シクロプロピルであり；そして
Ｒ^８は、存在する場合、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、又はハロゲンである。

式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の本発明の１実施形態は、下記式（Ｉｂ）の化合物である。

式Ｉｂの本発明の１下位実施形態において、Ｘは、ＣＨ_２又はＯである。

式Ｉｂの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｘは、ＣＨ_２である。

式Ｉｂの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｘは、Ｏである。

式Ｉｂの本発明の１下位実施形態において、Ｙは、ＣＨ_２、ＮＨ、又はＯである。

式Ｉｂの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｙは、ＣＨ_２である。

式Ｉｂの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｙは、Ｏである。

式Ｉｂの本発明の１下位実施形態において、Ｗは、ＣＲ^１１Ｒ^１１又はＯである。

式Ｉｂの本発明の１下位実施形態において、Ｗは、Ｏ、ＣＨＦ、ＣＦ_２又はＣＨ_２である。

式Ｉｂの本発明の１下位実施形態において、Ｗは、ＣＨＦである。

式Ｉｂの本発明の１下位実施形態において、Ｗは、ＣＦ_２である。

式Ｉｂの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｗは、Ｏである。

式Ｉｂの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｗは、ＣＨ_２である。

式Ｉｂの本発明の１下位実施形態において、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４及びＺ^５は、独立に、Ｎ又はＣＲ^９から選択される。

式Ｉｂの本発明の１下位実施形態において、Ａ^２は、ＣＲ^１０又はＮである。

式Ｉｂの本発明のさらなる下位実施形態において、Ａ^２は、Ｎ、ＣＨ、ＣＮＨ_２、ＣＦ、ＣＣｌ又はＣＣＨ_３である。

式Ｉｂの本発明のさらなる下位実施形態において、Ａ^２は、ＣＨ、ＣＣｌ又はＣＦである。

式Ｉｂの本発明の１下位実施形態において、Ｒ^２は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２又はＦである。

式Ｉｂの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^２は、Ｈである。

本発明の１下位実施形態において、Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、１～３個のハロゲン若しくはＯＨで置換されていても良いＣ_１－４アルキル、又は、１～３個のハロゲン若しくはＯＨで置換されていても良いＣ_３－５シクロアルキルである。

式Ｉｂの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^３は、ＮＨ_２、Ｃｌ、ＯＣＨ_３又はＣＨ_３である。

式Ｉｂの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^３は、ＮＨ_２又はＣＨ_３である。

式Ｉｂの本発明の１下位実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２又はＣＦ_３である。

式Ｉｂの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^４は、Ｈである。

式Ｉｂの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^４は、ハロゲンである。

式Ｉｂの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ又はＢｒである。

式Ｉｂの本発明の１下位実施形態において、Ｒ^５は、Ｈ、ＮＨ_２又はＮＨＲ^６である。

式Ｉｂの本発明の１下位実施形態において、Ｒ^６は、存在する場合、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３又はＣＨ_２－シクロプロピルである。

式Ｉｂの本発明の１下位実施形態において、各Ｒ^１１は、存在する場合、Ｈ又はハロゲンから独立に選択される。

式Ｉｂの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^５は、Ｈである。

式Ｉｂの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^５は、ＮＨ_２である。

式Ｉｂの本発明の１下位実施形態において、Ｒ^８は、Ｈ、ハロゲン、１～３個のハロゲンで置換されていても良いＣ_１－４アルキル、１～３個のハロゲンで置換されていても良いＣ_３－５シクロアルキル、又は、１～３個のハロゲンで置換されていても良いアリールである。

式Ｉｂの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^８は、Ｈ、ＣＨ_３又はＦである。

式Ｉｂの本発明の１下位実施形態において、各Ｒ^９は、存在する場合、Ｈ又はハロゲンから独立に選択される。

式Ｉｂの本発明の１下位実施形態において、各Ｒ^９は、存在する場合、Ｈ、Ｆ又はＣｌから独立に選択される。

式Ｉｂの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^９は、存在する場合、Ｈである。

式Ｉｂの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^９は、存在する場合、Ｆである。

式Ｉｂの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^９は、存在する場合、Ｃｌである。

式Ｉｂの本発明の１下位実施形態において、Ｒ^１０は、存在する場合、Ｈ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル又はハロゲンである。

式Ｉｂの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^１０は、Ｈである。

式Ｉｂの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^１０は、ＣＨ_３である。

式Ｉｂの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^１０は、Ｆである。

式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の本発明の１実施形態は、下記式（Ｉｃ）の化合物：

である。

式Ｉｃの本発明の１下位実施形態において、Ｘは、ＣＨ_２又はＯである。

式Ｉｃの本発明の１下位実施形態において、Ｙは、ＣＨ_２、ＮＨ又はＯである。

式Ｉｃの本発明の１下位実施形態において、Ｗは、ＣＨ_２又はＯである。

式Ｉｃの本発明の１下位実施形態において、Ｒ^２は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２又はＦである。

式Ｉｃの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^２は、Ｈである。

式Ｉｃの本発明の１下位実施形態において、Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、シクロプロピル、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＨ、ＯＣＨ_３、又はＣＨＦ_２である。

式Ｉｃの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^３は、ＣＨ_３、Ｃｌ、ＮＨ_２又はＯＣＨ_３である。

式Ｉｃの本発明の１下位実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２又はＣＦ_３である。

式Ｉｃの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ又はハロゲンである。

式Ｉｃの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ又はＢｒである。

式Ｉｃの本発明の１下位実施形態において、Ｒ^５は、Ｈ、ＮＨ_２又はＮＨＲ^６である。

式Ｉｃの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^５は、Ｈ又はＮＨ_２である。

式Ｉｃの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^５は、ＮＨ_２である。

式Ｉｃの本発明の１下位実施形態において、Ｒ^４及びＲ^５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１個のＮ原子を含む５員複素環アルキルを形成し、ここで、複素環アルキルは、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３又はＣＦ_２Ｈから独立に選択される１～４個の置換基で置換されていても良い。

式Ｉｃの本発明の１下位実施形態において、Ｒ^６は存在する場合、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３又はＣＨ_２－シクロプロピルである。

式Ｉｃの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^６は存在する場合、ＣＨ_３である。

式Ｉｃの本発明の１下位実施形態において、Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル又はハロゲンである。

式Ｉｃの本発明の１下位実施形態において、Ｒ^８は、Ｈである。

式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の本発明の１下位実施形態は、下記式（Ｉｄ）の化合物：

である。

式Ｉｄの本発明の１下位実施形態において、Ｘは、ＣＨ_２又はＯである。

式Ｉｄの本発明の１下位実施形態において、Ｙは、ＣＨ_２、ＮＨ又はＯである。

式Ｉｄの本発明の１下位実施形態において、Ｒ^１は、Ｈ、ＣＣＨ、又は１～２個のハロゲンで置換されていても良いＣ_１－３アルキルであり、Ｒ^２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｆ又はＣＨＦ_２であり、ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、同時にＨであることはできない。

式Ｉｄの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＣＨ、ＣＨ_２Ｆ又はＣＨＦ_２であり、Ｒ^２は、Ｈ又はＣＨ_３であり、ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、同時にＨであることはできない。

式Ｉｄの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３又はＣＣＨであり、ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、同時にＨであることはできない。

式Ｉｄの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^２は、Ｈ又はＣＨ_３であり、ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、同時にＨであることはできない。

式Ｉｄの本発明の１下位実施形態において、Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、シクロプロピル、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＨ、ＯＣＨ_３又はＣＨＦ_２である。

式Ｉｄの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^３は、Ｈ、ＣＨ_３、ＮＨ_２、Ｃｌ、ＯＨ又はＯＣＨ_３である。

式Ｉｄの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^３は、ＣＨ_３、Ｃｌ、ＯＣＨ_３又はＮＨ_２である。

式Ｉｄの本発明の１下位実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２又はＣＦ_３である。

式Ｉｄの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ又はハロゲンである。

式Ｉｄの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ又はＢｒである。

式Ｉｄの本発明の１下位実施形態において、Ｒ^５は、Ｈ、ＮＨ_２又はＮＨＲ^６である。

式Ｉｄの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^５は、Ｈ又はＮＨ_２である。

式Ｉｄの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^５は、ＮＨ_２である。

式Ｉｄの本発明の１下位実施形態において、Ｒ^６は、存在する場合、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３又はＣＨ_２－シクロプロピルである。

式Ｉｄの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^６は、ＣＨ_３である。

式Ｉｄの本発明の１下位実施形態において、Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル又はハロゲンである。

式Ｉｄの本発明のさらなる下位実施形態において、Ｒ^８は、Ｈである。

本発明の１実施形態において、式Ｉの化合物は、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール、
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－エチニルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール、
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，３－ジメチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール、
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－｛［（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ］メチル｝－５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール、
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－５－（４－メトキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール、
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール、
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［２－（２－アミノ－３－ブロモ－７－キノリニル）エチル］－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチル－１，２－シクロペンタンジオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３，８－ジフルオロキノリン－７－イル）メチル］－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３－クロロ－５－フルオロキノリン－７－イル）メチル］－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３－クロロ－８－フルオロキノリン－７－イル）メチル］－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－（ジフルオロメチル）キノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３，５－ジフルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（６－アミノ－７－フルオロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－クロロ－８－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３，６－ジフルオロキノリン－７－イル）メチル］－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（７－アミノ－６－クロロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３，５－ジフルオロキノリン－７－イル）メチル］－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－２－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）メチル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－２－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－［（２－アミノ－３，５－ジフルオロキノリン－７－イル）メチル］－２－（４－アミノ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－［（２－アミノ－３－クロロ－５－フルオロキノリン－７－イル）メチル］－２－（４－アミノ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－２－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル］－２－［４－アミノ－５－（ジフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－フルオロ－２－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－２－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（２－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール二塩酸塩、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－２－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－［（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）メチル］ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－２－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－［（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル］ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ］－２－（４－アミノ－５－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－５－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－［（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル］ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－２－［４－アミノ－５－（ジフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－６－［（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル］ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ］－２－（４－アミノ－５－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル］－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５，５－ジフルオロヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル］－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，６Ｓ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－［（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル］－５－フルオロヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）キノリン－７－イル）オキシ）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（（２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン－７－イル）オキシ）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－２－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－２－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－５－エチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］キノリン－７－イル）オキシ）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－（トリフルオロメチル）キノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ］－２－［４－（ヒドロキシメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ］－２－［４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－（ジフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（２，４－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（２，４－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－５－エチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（５－フルオロ－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－（トリフルオロメチル）キノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］キノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（２，４－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）メチル）－２－（２，４－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－（メチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－３－（４－（メチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－（メチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－（メチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（５－フルオロ－４－（メチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－（メチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－メチル－２－（（キノリン－７－イルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール、
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチル－２－（（キノリン－７－イルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－（（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール、
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－（フルオロメチル）シクロペンタン－１，２－ジオール、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－５－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－３－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－３－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノ－３－メチルキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－３－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－３－メチル－５－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］キノリン－７－イル）エチル）－３－メチル－５－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１，５－ジメチルシクロペンタン－１，２－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（２－アミノ－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－（ジフルオロメチル）キノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－５－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－３－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１，５－ジメチルシクロペンタン－１，２－ジオール、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－メチルシクロペンタン－１，２，３－トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）アミノ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６ａ－メチルヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－メチルキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－（２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］キノリン－７－イル）エチル）－３－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（２－アミノ－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－（ジフルオロメチル）キノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（２－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｒ）－１－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］フラン－３ａ，４（３Ｈ）－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３，３ａ（４Ｈ）－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３，３ａ（４Ｈ）－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３，３ａ（４Ｈ）－ジオール、
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３，３ａ（４Ｈ）－ジオール、又は
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－（ジフルオロメチル）キノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール
又は薬学的に許容されるその塩である。

式Ｉの化合物への言及は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ又はＩｄ、及び下記におけるそれの全ての下位実施形態を包含する。

１実施形態において、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含むがんを治療するための組成物である。

１実施形態において、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体を含む、がんを治療するための組成物である。

１実施形態において、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、β－サラセミア又は鎌状赤血球病（ＳＣＤ）のような異常ヘモグロビン症を治療するための組成物である。

１実施形態において、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体を含む、β－サラセミア又は鎌状赤血球病（ＳＣＤ）のような異常ヘモグロビン症を治療するための組成物である。

別の実施形態では、本発明は、処置を必要とする患者に対して式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、がんの治療方法である。

別の実施形態では、本発明は、処置を必要とする患者に対して式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、β－サラセミア又は鎌状赤血球病（ＳＣＤ）のような異常ヘモグロビン症の治療方法を含む。

別の実施形態では、本発明は、処置を必要とする患者に対して式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、がんの治療方法である。

別の実施形態では、本発明は、処置を必要とする患者に対して式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体を投与することを含む、がんの治療方法である。

別の実施形態では、本発明は、処置を必要とする患者に対して式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、β－サラセミア又は鎌状赤血球病（ＳＣＤ）のような異常ヘモグロビン症の治療方法である。

別の実施形態では、本発明は、処置を必要とする患者に対して式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を投与することを含む、β－サラセミア又は鎌状赤血球病（ＳＣＤ）のような異常ヘモグロビン症の治療方法である。

別の実施形態では、本発明は、処置を必要とする患者に対して式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体を含む組成物を投与することを含む、がんの治療方法である。

別の実施形態では、本発明は、処置を必要とする患者に対して式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体を含む組成物を投与することを含む、β－サラセミア又は鎌状赤血球病（ＳＣＤ）のような異常ヘモグロビン症の治療方法である。

別の実施形態では、本発明は、がん治療のための医薬製造における、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用である。

別の実施形態では、本発明は、β－サラセミア又は鎌状赤血球病（ＳＣＤ）のような異常ヘモグロビン症の治療のための医薬製造における、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用である。

別の実施形態では、本発明は、がん、又は、β－サラセミア又は鎌状赤血球病（ＳＣＤ）のような異常ヘモグロビン症の治療のための医薬の製造のための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物の使用を含む。

別の実施形態では、がん治療のための医薬の製造のための式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、又はＩｄの化合物の使用である。別の実施形態では、β－サラセミア又は鎌状赤血球病（ＳＣＤ）のような異常ヘモグロビン症の治療のための医薬の製造のための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、又はＩｄの化合物の使用である。１下位実施形態では、当該がんは、心臓がん、肺がん、消化管がん、尿生殖路がん、肝臓がん、骨がん、神経系がん、婦人科がん、血液がん、皮膚がん又は副腎がんである。

別の実施形態では、本発明は、がん、又は、β－サラセミア又は鎌状赤血球病（ＳＣＤ）のような異常ヘモグロビン症の治療での使用のための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ又はＩｄの化合物を含む。別の実施形態では、本発明は、心臓がん、肺がん、消化管がん、尿生殖路がん、肝臓がん、骨がん、神経系がん、婦人科がん、血液がん、皮膚がん又は副腎がんの治療での使用のための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ又はＩｄの化合物を含む。

１実施形態において、本明細書で開示の化合物は、本明細書で、例えば実施例１～１３７で例示の化合物、又は薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。

「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びに直接若しくは間接に、指定の成分を指定の量で組み合わせることで得られる生成物を包含する。「抗がん剤」という用語は、がんを治療するための薬剤（医薬品又は医薬有効成分）を意味する。「抗新生物剤」という用語は、がんを治療するための薬剤（医薬品又は医薬有効成分）（すなわち、化学療法剤）を意味する。「少なくとも一つ」という用語は、１以上を意味する。本発明の化合物の数に関して「少なくとも一つ」の意味は、化学療法剤の数に関する意味とは独立である。「化学療法剤」という用語は、がんを治療するための薬剤（医薬品又は医薬有効成分）（すなわち、抗新生物剤）を意味する。抗新生物剤に関連して「化合物」という用語は、抗体である薬剤を含む。「連続的に」という用語は、一方が他方に続くことを意味する。「有効量」という用語は、「治療上有効量」を意味する。「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が求めている組織、系、動物若しくはヒトでの生理的若しくは医学的応答を誘発する活性化合物若しくは医薬の量を意味する。従って、例えば、本明細書に記載のがんの治療法では、「有効量」（又は「治療上有効量」）は、結果として（ａ）がんによって引き起こされる１以上の症状の低減、緩和又は消失、（ｂ）腫瘍サイズの低下、（ｃ）腫瘍の除去、及び／又は（ｄ）腫瘍の長期疾患安定化（増殖停止）をもたらす、化合物（若しくは薬剤）又は放射線の量を意味する。さらに、例えば、ＰＲＭＴ５阻害剤（すなわち、本発明の化合物）の有効量若しくは治療上有効量は、ＰＲＭＴ５活性の低下をもたらす量である。「がんを治療する」又は「がんの治療」という用語は、がん症状に冒された哺乳動物への投与を指し、がん細胞を殺すことでがん症状を緩和する効果を指し、がんの増殖及び／又は転移の阻害を生じる効果も指す。

本発明は、有効量の少なくとも一つの式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。本発明は、有効量の少なくとも一つの式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物、及び有効量の少なくとも一つの他の医薬有効成分（例えば、化学療法剤）、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。

本発明は、処置を必要とする患者におけるＰＲＭＴ５の阻害方法であって、当該患者に対して、有効量の少なくとも一つの式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物を投与することを含む方法も提供する。本発明はまた、処置を必要とする患者でのがんの治療方法であって、有効量の少なくとも一つの式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物を前記患者に投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、処置を必要とする患者でのがんの治療方法であって、有効量の少なくとも一つの化学療法剤と組み合わせて、有効量の少なくとも一つの式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物を前記患者に投与することを含む方法を提供する。本発明の方法は、少なくとも一つの本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む。本発明はまた、がんが結腸直腸がんである上記いずれかのがん治療方法を提供する。本発明はまた、がんがメラノーマである上記いずれかのがん治療方法を提供する。本明細書に記載のがんの治療方法は、場合により有効量の放射線の投与を含むものであっても良い（即ち、本明細書に記載のがんの治療方法は、放射線療法の実施を含んでも良い。）。

本明細書に記載のがん治療方法には、放射線療法と組み合わせて、及び／又はエストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害／細胞増殖抑制剤（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、血管新生阻害薬、ＰＰＡＲ－γ作動薬、ＰＰＡＲ－δ作動薬、固有多剤耐性阻害剤、制吐剤、貧血治療に有用な薬剤、好中球減少症治療に有用な薬剤、免疫増強薬、細胞の増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ－セクレターゼ及び／又はＮＯＴＣＨ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤及び本明細書で列記されているいずれかの治療剤からなる群から選択される第２の化合物と組み合わせて、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、がんの治療方法を含む。

本明細書に記載のいずれのがんの治療方法においても、別段の断りがない限り、当該方法には、場合により有効量の放射線療法の実施が含まれていても良い。放射線療法には、γ線が好ましい。

従って、本発明の別の例は、有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物を投与することを含む、処置を必要とする患者でのがんの治療方法に関する。本発明の別の例は、有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物及び有効量の少なくとも一つの化学療法剤を患者に投与することを含む、処置を必要とする患者でのがんの治療方法に関する。

これら化学療法剤のほとんどの安全かつ効果的な投与方法は当業者には知られている。さらに、それらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与が、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ′ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば１９９６年版（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ０７６４５－１７４２， ＵＳＡ）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ′ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５６版、２００２（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ． Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ０７６４５－１７４２によって刊行）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ′ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版、２００３（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＰＤＲ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ０７６４５－１７４２によって刊行）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ′ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第６０版、２００６（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＰＤＲ， Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ０７６４５－１７４２によって刊行）及びＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ′ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第６４版、２０１０（ＰＤＲ Ｎｅｔｗｏｒｋ、ＬＬＣ ａｔ Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ０７６４５－１７２５によって刊行）に記載されており、現在はｗｗｗ．ｐｄｒ．ｎｅｔを介してアクセス可能であり、これらの開示内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。

治療周期が完了した後に患者が応答しているか安定している場合、その治療周期は、熟練した臨床関係者の判断に従って繰り返すことができる。治療周期が完了したら、患者には、治療プロトコールで投与されたものと同じ用量で本発明の化合物での治療を続けることができる。この維持用量は、患者に改善があるか、それ以上その用量に耐容できなくなるまで続けることができる（その場合、用量を減らすことができ、患者は減らした用量で続けることができる。）。

本発明の方法で使用される実際の用量及び投与プロトコールは、熟練した臨床関係者の判断に従って変えることができることは、当業者には明らかであろう。使用される実際の用量は、患者の必要条件及び治療する症状の重度に応じて変わり得る。特定の状況についての適切な用量の決定は、当業界の技術の範囲内である。用量及び投与プロトコールを変える決断は、当業者が患者の年齢、症状及び大きさ、並びに治療されるがんの重度及び治療に対する患者の応答のような要素を考慮して行うことができる。

式（１）の化合物及び化学療法剤の量及び投与回数は、患者の年齢、症状及び大きさ並びに治療されるがんの重度などの因子を考慮して、担当の臨床関係者（医師）の判断に従って調節される。

化学療法剤は、当業界で公知の治療プロトコールに従って投与することができる。化学療法剤の投与が治療されるがん及びその疾患に対する化学療法剤の既知の効果に応じて変わり得ることは、当業者には明らかであろう。さらに、熟練した臨床関係者の知識に従い、患者に投与される治療剤で認められる効果を考慮し、投与される治療剤に対するがんの認められる応答を考慮して、治療プロトコール（例えば、投与量及び投与回数）を変えることができる。

最初の投与は当業界で公知の確立されたプロトコールに従って行い、次に、観察される効果に基づいて、投与形態及び投与回数を熟練した臨床関係者が変えることができる。

化学療法剤の特定の選択は、担当医の診断及び患者の症状についての担当医の判断及び適切な治療プロトコールに応じて変わるものである。

治療プロトコール中の化学療法剤の投与順及び投与の繰り返し回数の決定は、治療されるがん及び患者の症状の評価後の熟練の医師の知識の範囲内である。

従って、経験及び知識に従って、治療の進行に連れて、個々の患者のニーズに応じて化学療法剤投与の各プロトコールを開業医が変えることができる。そのような変更はいずれも、本発明の範囲内である。

担当の臨床関係者は、投与される用量で治療が有効であるか否かを判断する上で、患者の全般的健康並びにがん関連の症状（例えば、疼痛）の軽減、腫瘍増殖の阻害、腫瘍の実際の縮小又は転移の阻害のようなより確定的な徴候を考慮する。腫瘍の大きさは、放射線学的試験、例えばＣＡＴ若しくはＭＲＩ走査のような標準的な方法によって測定することができ、連続測定データを用いて、腫瘍の増殖が遅れていたり後退しているか否かを判断することができる。疼痛のような疾患関連の症状の軽減及び全体的な症状における改善も、治療の有効性を判断する上で役立ち得る。

本明細書で提供される化合物、組成物及び方法は、がんの治療において有用である。本明細書で開示の化合物、組成物及び方法によって治療可能ながんには、（１）心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；（２）肺：気管支癌（扁平細胞がん、未分化小細胞がん、未分化大細胞がん、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、非小細胞がん；（３）消化管：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸直腸、直腸；（４）尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；（５）肝臓：肝細胞腫（肝臓癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；（６）骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫；（７）神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起細胞腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；（８）婦人科：子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、分類不能癌］、顆粒膜－莢膜細胞腫瘍、セルトリー・ライデッグ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、輸卵管（癌）、乳房；（９）血液：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄単球性（ＣＭＭＬ）、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；（１０）皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成性母斑（ｍｏｌｅｓ ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び（１１）副腎：神経芽細胞腫などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物、組成物及び方法によって治療可能ながんの例には、甲状腺がん、未分化甲状腺癌、表皮がん、頭部及び頸部がん（例えば、頭部及び頸部の扁平上皮がん）、肉腫、奇形癌（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肝がん及び多発性骨髄腫を含む。従って、本明細書で提供される「がん細胞」という用語は、上記で確認された症状のいずれかに冒された細胞を含む。

乳がん（例えば、閉経後及び閉経前乳がん、例えばホルモン依存性乳がん）の治療では、式（１）の化合物を、有効量の（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲン剤及び（ｃ）ＬＨＲＨ類縁体からなる群から選択される少なくとも一つの抗ホルモン剤；及び適宜に有効量の少なくとも一つの化学療法剤と併用することができる。アロマターゼ阻害剤の例には、アナストロゾール（例えば、アリミデックス（Ａｌｉｍｉｄｅｘ））、レトロゾール（例えば、フェマーラ（Ｆｅｍａｒａ））、エキセメスタン（例えば、アロマシン（Ａｒｏｍａｓｉｎ））、ファドロゾール及びフォルメスタン（例えば、レンタロン（Ｌｅｎｔａｒｏｎ））などがあるが、これらに限定されるものではない。抗エストロゲン剤の例には、タモキシフェン（例えば、ノルバデックス（Ｎｏｒｖａｄｅｘ））、フルベストラント（例えば、ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ））、ラロキシフェン（例えば、エビスタ（Ｅｖｉｓｔａ））及びアコルビフェンを含み、これらに限定されるものではない。ＬＨＲＨ類縁体の例には、ゴセレリン（例えば、ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ））及びロイプロリド（例えば、酢酸ロイプロリン、例えば、リュープロン又はリュープロンデポ）などがあるが、これらに限定されるものではない。化学療法剤の例には、トラスツズマブ（例えば、ハーセプチン）、ゲフィチニブ（例えば、イレッサ）、エルロチニブ（例えば、エルロチニブＨＣｌ、例えば、タルセバ）、ベバシズマブ（例えば、アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ））、セツキシマブ（例えば、アービタックス）、及びボルテゾミブ（例えば、ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ））を含むが、これらに限定されるものではない。

本発明の１例において、治療されるがんは、結腸直腸がん（例えば、結腸腺癌及び結腸腺腫）である。従って、本発明の別の例は、処置を必要とする患者での結腸直腸がんの治療方法であって、有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物又は薬学的に許容されるその塩を当該患者に投与することを含む方法に関する。本発明の別の例は、処置を必要とする患者での結腸直腸がんの治療方法であって、当該患者に、有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び有効量の少なくとも一つの化学療法剤を投与することを含む方法に関する。

本発明の１例において、治療されるがんはメラノーマである。従って、本発明の別の例は、処置を必要とする患者でのメラノーマの治療方法であって、有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物又は薬学的に許容されるその塩を当該患者に投与することを含む方法に関する。本発明の別の例は、処置を必要とする患者でのメラノーマの治療方法であって、当該患者に、有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び有効量の少なくとも一つの化学療法剤を投与することを含む方法に関する。

本発明の化合物は、がん治療で有用な医薬品を製造する上でも有用である。

本発明の化合物は、治療剤、化学療法剤又は抗がん剤との併用でも有用である。本明細書に開示の化合物と他の治療剤、化学療法薬及び抗がん剤との組み合わせは、本発明に範囲に含まれるものである。そのような薬剤の例は、デビータらの編著（Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ． Ｈｅｌｌｍａｎ（編者）、第９版（２０１１年５月１６日）；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）に記載されている。当業者であれば、関与する薬剤及びがんの特定の特性に基づいて、どの薬剤の組み合わせが有用であると考えられるかは理解できるものと考えられる。そのような薬剤には、エストロゲン受容体調節剤、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）阻害剤、プログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害薬及び他の血管新生阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、ビスホスホネート類、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ－セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤並びに細胞周期のチェックポイントを妨害する薬剤を含む。本発明の化合物は、放射線療法と併用して投与すると特に有用である。

「エストロゲン受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、受容体に対するエストロゲンの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調節剤の例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４－［７－（２，２－ジメチル－１－オキソプロポキシ－４－メチル－２－［４－［２－（１－ピペリジニル）エトキシ］フェニル］－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル］－フェニル－２，２－ジメチルプロパノエート、４，４′－ジヒドロキシベンゾフェノン－２，４－ジニトロフェニルヒドラゾン及びＳＨ６４６を含むが、これらに限定されるものではない。

ＰＤ－１阻害剤には、ペンブロリズマブ（ランブロリズマブ）、ニボルマブ及びＭＰＤＬ３２８０Ａを含む。ＰＤＬ－１阻害剤には、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブを含む。

「アンドロゲン受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、アンドロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節剤の例としては、フィナステリド及び他の５α－レダクターゼ阻害薬、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、リアゾロール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）及び酢酸アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）を含む。

「レチノイド受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、レチノイドの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。そのようなレチノイド受容体調節剤の例には、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、トレチノイン、１３－シス－レチノイン酸、９－シス－レチノイン酸、α－ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３－７５５３、トランス－Ｎ－（４′－ヒドロキシフェニル）レチンアミド及びＮ－４－カルボキシフェニルレチンアミドを含む。

「細胞傷害／細胞増殖抑制剤」とは、主として細胞の機能を直接妨害するか細胞の有糸分裂を阻害若しくは妨害することで細胞死を引き起こしたり、細胞増殖を阻害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素症活性化化合物、微小管阻害薬／微小管安定化剤、有糸分裂キネシン阻害薬、増殖因子及びサイトカインシグナル伝達経路に関与するキナーゼ類の阻害剤、抗代謝剤；生体応答調節剤；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的治療薬、トポイソメラーゼ阻害薬、プロテアソーム（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｅ）阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤及びオーロラキナーゼ阻害剤を含む。

細胞傷害／細胞増殖抑制剤の例には、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニマスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムシチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ニムスチン、ジブロスピヂウム（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ）クロライド、プミテーパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、サトラプラチン、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、シス－アミンジクロロ（２－メチル－ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド（ｇｌｕｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）－ビス－ｍｕ－（ヘキサン－１，６－ジアミン）－ｍｕ－［ジアミン－白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１－（１１－ドデシルアミノ－１０－ヒドロキシウンデシル）－３，７－ジメチルキサンチン、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド（ｐｉｎａｆｉｄｅ）、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３′－デアミノ－３′－モルホリノ－１３－デオキソ－１０－ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、４－デメトキシ－３－デアミノ－３－アジリジニル－４－メチルスルホニル－ダウノルビシン（ＷＯ ００／５００３２参照）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤（例えば、Ｂａｙ４３－９００６）及びｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ＷｙｅｔｈのＣＣＩ－７７９）を含むが、これらに限定されるものではない。

低酸素症活性化化合物の例には、チラパザミンがある。

プロテアソーム（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｅ）阻害剤の例には、ラクタシスチン及びＭＬＮ－３４１（Ｖｅｌｃａｄｅ）を含むが、これらに限定されるものではない。

微小管阻害薬／微小管安定化剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３′，４′－ジデヒドロ－４′－デオキシ－８′－ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、２，３，４，５，６－ペンタフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、ＴＤＸ２５８、エポチロン類（例えば、米国特許第６２８４７８１号及び同６２８８２３７号）及びＢＭＳ１８８７９７を含む。１例では、エポチロン類は、微小管阻害薬／微小管安定化剤には含まれない。

トポイソメラーゼ阻害薬のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、６－エトキシプロピオニル－３′，４′－Ｏ－エキソ－ベンジリデン－チャルトロイシン（ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）、９－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロピラゾロ［３，４，５－ｋｌ］アクリジン－２－（６Ｈ）プロパンアミン、１－アミノ－９－エチル－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３′，４′：ｂ，７］－インドリジノ［１，２ｂ］キノリン－１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７－［２－（Ｎ－イソプロピルアミノ）エチル］－（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２′－ジメチルアミノ－２′－デオキシ－エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－９－ヒドロキシ－５，６－ジメチル－６Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］カルバゾール－１－カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）－９－［２－［Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ－メチルアミノ］エチル］－５－［４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル］－５，５ａ，６，８，８ａ，９－ヘキサヒドロ（ｈｅｘｏｈｙｄｒｏ）フロ（３′，４′：６，７）ナフト（２，３－ｄ）－１，３－ジオキソール－６－オン、２，３－（メチレンジオキシ）－５－メチル－７－ヒドロキシ－８－メトキシベンゾ［ｃ］－フェナントリジニウム、６，９－ビス［（２－アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン（ｉｓｏｇｕｉｎｏｌｉｎｅ）－５，１０－ジオン、５－（３－アミノプロピルアミノ）－７，１０－ジヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシエチルアミノメチル）－６Ｈ－ピラゾロ［４，５，１－ｄｅ］アクリジン－６－オン、Ｎ－［１－［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］－７－メトキシ－９－オキソ－９Ｈ－チオキサンテン－４－イルメチル］ホルムアミド、Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン－４－カルボキサミド、６－［［２－（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］－３－ヒドロキシ－７Ｈ－インデノ［２，１－ｃ］キノリン－７－オン及びジメスナである。

有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害薬の例は、刊行物ＷＯ０３／０３９４６０、ＷＯ０３／０５００６４、ＷＯ０３／０５０１２２、ＷＯ０３／０４９５２７、ＷＯ０３／０４９６７９、ＷＯ０３／０４９６７８、ＷＯ０４／０３９７７４、ＷＯ０３／０７９９７３、ＷＯ０３／０９９２１１、ＷＯ０３／１０５８５５、ＷＯ０３／１０６４１７、ＷＯ０４／０３７１７１、ＷＯ０４／０５８１４８、ＷＯ０４／０５８７００、ＷＯ０４／１２６６９９、ＷＯ０５／０１８６３８、ＷＯ０５／０１９２０６、ＷＯ０５／０１９２０５、ＷＯ０５／０１８５４７、ＷＯ０５／０１７１９０、ＵＳ２００５／０１７６７７６に記載されている。１例において、有糸分裂キネシンの阻害剤には、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ－Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤及びＲａｂ６－ＫＩＦＬの阻害剤を含むが、これらに限定されるものではない。

「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」の例には、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８及びスクリプタイドを含むが、これらに限定されるものではない。他のヒストンデアセチラーゼ阻害剤については、次の原稿；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２４）：５０９７－５１１６（２００３）に記載がある。

「有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤」には、オーロラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特に、ＰＬＫ－１の阻害剤）、ｂｕｂ－１の阻害剤及びｂｕｂ－Ｒ１の阻害剤を含むが、これらに限定されるものではない。「オーロラキナーゼ阻害剤」の１例は、ＶＸ－６８０（トザセルチブ）である。

「抗増殖剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＧＥＭ２３１及びＩＮＸ３００１のようなアンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド類、並びにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフール（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、チアゾフリン、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ペメトレキセド、ネルザラビン、２′－デオキシ－２′－メチリデンシスチジン、２′－フルオロメチレン－２′－デオキシシスチジン、Ｎ－［５－（２，３－ジヒドロ－ベンゾフリル）スルホニル］－Ｎ′－（３，４－ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６－［４－デオキシ－４－［Ｎ２－［２（Ｅ），４（Ｅ）－テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］－１－グリセロ－Ｂ－Ｌ－マンノ－ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４－［２－アミノ－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－ピリミジノ［５，４－ｂ］［１，４］チアジン－６－イル－（Ｓ）－エチル］－２，５－チエノイル－Ｌ－グルタミン酸、アミノプテリン、５－フルオロウラシル、アラノシン（ａｌａｎｏｓｉｎｅ）、１１－アセチル－８－（カルバモイルオキシメチル）－４－ホルミル－６－メトキシ－１４－オキサ－１，１１－ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）－テトラデカ－２，４，６－トリエン－９－イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２′－シアノ－２′－デオキシ－Ｎ４－パルミトイル－１－Ｂ－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン、３－アミノピリジン－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン及びトランスズマブのような代謝拮抗剤を含む。

モノクローナル抗体標的治療薬の例には、がん細胞特異若しくは標的細胞特異モノクローナル抗体に結合した細胞傷害剤又は放射性同位体を有する治療薬を含む。例には、ベキサールを含む。

「ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」とは、３－ヒドロキシ－３－メチルグルタリル－ＣｏＡレダクターゼの阻害薬を指す。使用可能なＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の例としては、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４２３１９３８号、４２９４９２６号、４３１９０３９号参照）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４４４４７８４号、４８２０８５０号、４９１６２３９号参照）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４３４６２２７号、４５３７８５９号、４４１０６２９号、５０３０４４７号及び５１８０５８９号参照）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５３５４７７２号、４９１１１６５号、４９２９４３７号、５１８９１６４号、５１１８８５３号、５２９０９４６号、５３５６８９６号参照）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５２７３９９５号、４６８１８９３号、５４８９６９１号、５３４２９５２号参照）、ロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標） 米国再発行特許ＲＥ３７３１４）及びセリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）（リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）及びＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）とも称される；米国特許第５１７７０８０号参照）を含むが、これらに限定されるものではない。本発明の方法で用いることができる上記及び別のＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の構造式は、Ｍ． Ｙａｌｐａｎｉ， ”Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ”， ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ， ｐｐ．８５－８９（１９９６年２月５日）の８７頁並びに米国特許第４７８２０８４号及び４８８５３１４号に記載されている。本明細書で使用されるＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害薬という用語は、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の全ての薬学的に許容されるラクトン及び開環酸型（すなわち、ラクトン環が開環して遊離酸を形成している）並びに塩及びエステル型を含むものであり、従って、そのような塩、エステル、開環酸及びラクトン型の使用は本発明の範囲に含まれる。

「プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬」とは、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ－Ｉ）及びゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ－ＩＩ、ＲａｂＧＧＰＴａｓｅとも称される）を含む１種類又はいずれかの組合せのプレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物を指す。

プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬の例は、ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５４２０２４５号、同５５２３４３０号、同５５３２３５９号、同５５１０５１０号、同５５８９４８５号、同５６０２０９８号、欧州特許公開０６１８２２１、欧州特許公開０６７５１１２、欧州特許公開０６０４１８１、欧州特許公開０６９６５９３、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５６６１１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５５７１７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６及び米国特許第５５３２３５９号という刊行物及び特許に記載されている。血管新生に関するプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４－１４０１（１９９９）を参照する。

「血管新生阻害薬」とは、機序とは無関係に、新たな血管の形成を阻害する化合物に関する。血管新生阻害薬の例としては、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ－１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ－１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害薬のようなチロシンキナーゼ阻害薬、表皮由来、線維芽細胞由来若しくは血小板由来の成長因子の阻害薬、ＭＭＰ（基質金属プロテアーゼ）阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン－α、インターロイキン－１２、ペントサンポリ硫酸、アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のようなシクロオキシゲナーゼ阻害薬、並びにセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）及びロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）のような選択的シクロオキシゲナーゼ－２阻害薬（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１Ｏ７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）；ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド系抗炎症剤（副腎皮質ホルモン、無機質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄ）、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ－４、スクアラミン、６－Ｏ－（クロロアセチル－カルボニル）－フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン－１、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１－１４５（１９８５））及びＶＥＧＦに対する抗体を含むが、これらに限定されるものではない（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３－９６８（Ｏｃｔｏｂｅｒ １９９９）；Ｋｉｍら、Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１－８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７及びＷＯ００／６１１８６参照）。

血管新生を調節又は阻害し、本発明の化合物と併用することもできる他の治療薬には、凝血及びフィブリン溶解系を調節若しくは阻害する薬剤（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９－６９２（２０００）の総説を参照）を含む。凝血及びフィブリン溶解の経路を調節若しくは阻害するそのような薬剤の例には、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０－２３（１９９８）参照）、低分子量ヘパリン類及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害薬（活性トロンビン活性化フィブリン溶解阻害薬［ＴＡＦＩａ］の阻害薬とも称される）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ．１０１：３２９－３５４（２００１）参照）を含むが、これらに限定されるものではない。ＴＡＦＩａ阻害薬は、米国特許出願第６０／３１０９２７号（２００１年８月８日出願）及び同６０／３４９９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。

「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」とは、細胞周期チェックポイント信号を変換するタンパク質キナーゼを阻害することで、がん細胞をＤＮＡ損傷薬に対して増感させる化合物を指す。そのような薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋｌ及びＣｈｋ２キナーゼの阻害薬並びにｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害薬を含み、具体例としては７－ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（サイクラセル）及びＢＭＳ－３８７０３２である。

「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤」とは、ＲＴＫを阻害、従って発がん及び腫瘍進行に関与する機序を阻害する化合物を指す。そのような薬剤には、ｃ－Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３及びｃ－Ｍｅｔの阻害剤を含む。さらなる薬剤には、Ｂｕｍｅ－Ｊｅｎｓｅｎ ａｎｄ Ｈｕｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，４１１：３５５－３６５，２００１によって記載されているＲＴＫの阻害剤などがある。

「細胞増殖及び生存シグナル伝達経路の阻害剤」とは、細胞表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する化合物を指す。そのような薬剤には、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４－０１１６４３２、ＷＯ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４－０１０２３６０、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９に記載のＡｋｔの阻害剤を含むが、これらに限定されるものではない。）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＢＡＹ－４３－９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えばＣＩ－１０４０及びＰＤ－０９８０５９）、ｍＴＯＲの阻害剤（例えばＷｙｅｔｈＣＣＩ－７７９）及びＰＩ３Ｋの阻害剤（例えばＬＹ２９４００２）を含む。

前述のように、ＮＳＡＩＤとの併用は、強力なＣＯＸ－２阻害薬であるＮＳＡＩＤの使用に関するものである。本明細書に関して、ＮＳＡＩＤは、細胞アッセイ又はミクロソームアッセイによって測定して１μＭ以下のＣＯＸ－２阻害ＩＣ_５０を有する場合に強力である。

本発明はさらに、選択的ＣＯＸ－２阻害薬であるＮＳＡＩＤとの併用をも包含するものである。本明細書に関して、ＣＯＸ－２の選択的阻害薬であるＮＳＡＩＤとは、細胞アッセイ又はミクロソームアッセイによって評価されるＣＯＸ－１についてのＩＣ_５０に対するＣＯＸ－２についてのＩＣ_５０の比によって測定される、ＣＯＸ－１阻害に対するＣＯＸ－２阻害の特異性が少なくとも１００倍であるものと定義される。そのような化合物には、米国特許第５，４７４，９９５号、米国特許第５，８６１，４１９号、米国特許第６，００１，８４３号、米国特許第６，０２０，３４３号、米国特許第５，４０９，９４４号、米国特許第５，４３６，２６５号、米国特許第５，５３６，７５２号、米国特許第５，５５０，１４２号、米国特許第５，６０４，２６０号、米国特許第５，６９８，５８４号、米国特許第５，７１０，１４０号、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許第５，３４４，９９１号、米国特許第５，１３４，１４２号、米国特許第５，３８０，７３８号、米国特許第５，３９３，７９０号、米国特許第５，４６６，８２３号、米国特許第５，６３３，２７２号及び米国特許第５，９３２，５９８号（これらはいずれも参照によって本明細書に組み込まれる）に開示のものを含むが、これらに限定されるものではない。

本発明の治療方法で特に有用なＣＯＸ－２阻害薬は、３－フェニル－４－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－２－（５Ｈ）－フラノン及び５－クロロ－３－（４－メチルスルホニル）フェニル－２－（２－メチル－５－ピリジニル）ピリジン又はこれらの薬学的に許容される塩である。

ＣＯＸ－２の特異的阻害薬であると記載され、本発明で有用な化合物には、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）及びＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）又はこれらの薬学的に許容される塩を含むが、これらに限定されるものではない。

血管新生阻害薬の他の例には、エンドスタチオン（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｏｎ）、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、ランピナーゼ（ｒａｎｐｉｎａｓｅ）、ＩＭ８６２、５－メトキシ－４－［２－メチル－３－（３－メチル－２－ブテニル）オキシラニル］－１－オキサスピロ［２，５］オクト－６－イル（クロロアセチル）カーバメート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５－アミノ－１－［［３，５－ジクロロ－４－（４－クロロベンゾイル）フェニル］メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化リン酸マノペンタオース（ｍａｎｏｐｅｎｔａｏｓｅ)、７，７－（カルボニル－ビス［イミノ－Ｎ－メチル－４，２－ピロロカルボニルイミノ［Ｎ－メチル－４，２－ピロール］－カルボニルイミノ］－ビス－（１，３－ナフタレン・ジスルホネート）及び３－［（２，４－ジメチルピロール－５－イル）メチレン］－２－インドリノン（ＳＵ５４１６）を含むが、これらに限定されるものではない。

上記で使用される「インテグリン遮断薬」とは、生理的リガンドのα_ｖβ_３インテグリンへの結合を選択的に拮抗、阻害又は妨害する化合物；生理的リガンドのα_ｖβ_５インテグリンへの結合を拮抗、阻害又は妨害する化合物；生理的リガンドのα_ｖβ_３及びα_ｖβ_５インテグリンの両方への結合を拮抗、阻害又は妨害する化合物；並びに毛細管内皮細胞上で発現される特定のインテグリンの活性を拮抗、阻害又は妨害する化合物を指す。その用語はまた、α_ｖβ_６、α_ｖβ_８、α_１β_１、α_２β_１、α_５β_１、α_６β_１及びα_６β_４インテグリンの拮抗薬をも指す。その用語はまた、α_ｖβ_３、α_ｖβ_５、α_ｖβ_６、α_ｖβ_８、α_１β_１、α_２β_１、α_５β_１、α_６β_１及びα_６β_４インテグリンのいずかの組合せの拮抗薬をも指す。

チロシンキナーゼ阻害薬のいくつかの具体例には、Ｎ－（トリフルオロメチルフェニル）－５－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド、３－［（２，４－ジメチルピロール－５－イル）メチリデニル）インドリン－２－オン、１７－（アリルアミノ）－１７－デメトキシゲルダナマイシン、４－（３－クロロ－４－フルオロフェニルアミノ）－７－メトキシ－６－［３－（４－モルホニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）－４－キナゾリンアミン、ＢＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロ－１０－（ヒドロキシメチル）－１０－ヒドロキシ－９－メチル－９，１２－エポキシ－１Ｈ－ジインドロ［１，２，３－ｆｇ：３′，２′，１′－ｋｌ］ピロロ［３，４－ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン－１－オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４－（３－クロロフェニルアミノ）－５，６－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４－（３－ブロモ－４－ヒドロキシフェニル）アミノ－６，７－ジメトキシキナゾリン、４－（４′－ヒドロキシフェニル）アミノ－６，７－ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ－４－クロロフェニル－４－（４－ピリジルメチル）－１－フタラジンアミン及びＥＭＤ１２１９７４を含む。

抗がん化合物以外の化合物との併用も、本発明の方法に包含される。例えば本発明の特許請求の化合物とＰＰＡＲ－γ（すなわちＰＰＡＲ－ガンマ）作働薬及びＰＰＡＲ－δ（すなわち、ＰＰＡＲ－デルタ）との併用は、ある種の悪性腫瘍の治療において有用である。ＰＰＡＲ－γ及びＰＰＡＲ－δは、核ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体γ及びδである。内皮細胞でのＰＰＡＲ－γの発現並びにそれの血管新生における関与が文献で報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９－９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６－９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９－２３１７参照）。さらに最近では、ＰＰＡＲ－γ作働薬が、イン・ビトロでＶＥＧＦに対する血管由来応答を阻害することが明らかになっている。トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）及びマレイン酸ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）の両方が、マウスでの網膜新血管形成の発達を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９－７１７）。ＰＰＡＲ－γ作働薬及びＰＰＡＲ－γ／α作働薬の例には、チアゾリジンジオン類（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ－０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）など）、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ－Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ－５０１、ＭＣＣ－５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２－［（５，７－ジプロピル－３－トリフルオロメチル－１，２－ベンゾイソオキサゾール－６－イル）オキシ］－２－メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ０９／７８２８５６に開示）及び２（Ｒ）－７－（３－（２－クロロ－４－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）－２－エチルクロマン－２－カルボン酸（ＵＳＳＮ６０／２３５７０８及び６０／２４４６９７に開示）を含むが、これらに限定されるものではない。

本発明の別の例は、がん治療のための遺伝子療法との併用での本明細書に開示の化合物の使用である。がん治療に向けた遺伝子戦略の概説については、ホールらの報告（Ｈａｌｌら、Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ６１：７８５－７８９，１９９７）及びクーフェ（Ｋｕｆｅ）らの報告（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５ｔｈ Ｅｄ．，ｐｐ．８７６－８８９，ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ，２０００）を参照する。遺伝子療法を用いて、腫瘍抑制遺伝子を送達させることが可能である。そのような遺伝子の例には、組換えウィルス介在遺伝子転移を介して送達することができるｐ５３（例えば、米国特許第６０６９１３４号）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲ拮抗薬（″Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｕＰＡ／ｕＰＡＲ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ ＭＩＣＥ，″ＧＥＮＥ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ １９９８；５（８）：１１０５－１３）及びインターフェロン－γ（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００；１６４：２１７－２２２）を含むが、これらに限定されるものではない。

本発明の化合物は、固有多薬剤耐性（ＭＤＲ）、特に輸送タンパク質の高レベル発現に関連するＭＤＲの阻害薬と併用して投与することもできる。そのようなＭＤＲ阻害薬には、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４－０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）のようなｐ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）阻害薬を含む。

本発明の化合物は、本発明の化合物の単独での使用又は放射線療法との併用によって生じる可能性がある急性、遅発性、遅発相及び期待性の嘔吐を含む吐き気若しくは嘔吐を治療するために、鎮吐剤と併用することができる。嘔吐の予防又は治療のため、本発明の化合物は、他の鎮吐剤、特にはニューロキニン－１受容体拮抗薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬（オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン及びザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）など）、ＧＡＢＡＢ受容体作働薬（バクロフェンなど）、コルチコステロイド（デカドロン（デキサメタゾン）、ケナログ、アリストコルト（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサリド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）又は米国特許第２７８９１１８号、２９９０４０１号、３０４８５８１号、３１２６３７５号、３９２９７６８号、３９９６３５９号、３９２８３２６号及び３７４９７１２号に開示のもののような他の薬剤など）、抗ドーパミン薬（フェノチアジン類（例えばプロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）、メトクロプラミド又はドロナビノール（ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ））と併用することができる。別の例では、ニューロキニン－１受容体拮抗薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬及びコルチコステロイドから選択される鎮吐剤との併用療法が、本発明の化合物の投与で生じる可能性のある嘔吐の治療又は予防のために開示される。

本発明の化合物と併用されるニューロキニン－１受容体拮抗薬については、例えば米国特許第５１６２３３９号、５２３２９２９号、５２４２９３０号、５３７３００３号、５３８７５９５号、５４５９２７０号、５４９４９２６号、５４９６８３３号、５６３７６９９号、５７１９１４７号；欧州特許公開ＥＰ０３６０３９０、０３９４９８９、０４２８４３４、０４２９３６６、０４３０７７１、０４３６３３４、０４４３１３２、０４８２５３９、０４９８０６９、０４９９３１３、０５１２９０１、０５１２９０２、０５１４２７３、０５１４２７４、０５１４２７５、０５１４２７６、０５１５６８１、０５１７５８９、０５２０５５５、０５２２８０８、０５２８４９５、０５３２４５６、０５３３２８０、０５３６８１７、０５４５４７８、０５５８１５６、０５７７３９４、０５８５９１３、０５９０１５２、０５９９５３８、０６１０７９３、０６３４４０２、０６８６６２９、０６９３４８９、０６９４５３５、０６９９６５５、０６９９６７４、０７０７００６、０７０８１０１、０７０９３７５、０７０９３７６、０７１４８９１、０７２３９５９、０７３３６３２及び０７７６８９３；ＰＣＴ国際特許公開ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２及び９７／２１７０２；英国特許公開２２６６５２９、２２６８９３１、２２６９１７０、２２６９５９０、２２７１７７４、２２９２１４４、２２９３１６８、２２９３１６９及び２３０２６８９に詳細に記載されている。そのような化合物の製造については、上記の特許及び公報（これらは参照によって本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されている。

１例において、本発明の化合物と併用されるニューロキニン－１受容体拮抗薬は、米国特許第５７１９１４７号に記載の２－（Ｒ）－（１－（Ｒ）－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）－３－（Ｓ）－（４－フルオロフェニル）－４－（３－（５－オキソ－１Ｈ，４Ｈ－１，２，４－トリアゾロ）メチル）モルホリン又は薬学的に許容されるその塩から選択される。

本発明の化合物は、貧血の治療において有用な薬剤とともに投与することもできる。そのような貧血治療薬は例えば、連続赤血球生成受容体活性化剤（エポエチンアルファなど）である。

本発明の化合物は、好中球減少症の治療に有用な薬剤とともに投与することもできる。そのような好中球減少症治療薬は例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）のような好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子である。Ｇ－ＣＳＦの例にはフィルグラスチムを含む。

本発明の化合物は、レバミソール、イソプリノシン及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）のような免疫強化剤とともに投与することもできる。

本発明の化合物は、生体異物、キニジン、チラミン、ケトコナゾール、テストステロン、キニーネ、メチラポン、カフェイン、フェネルジン、ドキソルビシン、トロレアンドマイシン、シクロベンザプリン、エリスロマイシン、コカイン、フラフィリン、シメチジン、デキストロメトルファン、リトナビル、インジナビル、アンプレナビル、ジルチアゼム、テルフェナジン、ベラパミル、コルチゾール、イトラコナゾール、ミベフラジル、ネファゾドン及びネルフィナビルを含むＰ４５０阻害剤との併用でがんを治療又は予防する上でも有用であり得る。

本発明の化合物は、シクロスポリンＡ、ＰＳＣ８３３、ＧＦ１２０９１８、クレモホールＥＬ、フミトレモルギンＣ、Ｋｏ１３２、Ｋｏ１３４、イレッサ、イマチニブ・メシレート、ＥＫＩ－７８５、Ｃｌ１０３３、ノボビオシン、ジエチルスチルベストロール、タモキシフェン、レセルピン、ＶＸ－７１０、トリプロスタチンＡ、フラボノイド類、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビル、オメプラゾール、キニジン、ベラパミル、テルフェナジン、ケトコナゾール、ニフィデピン（ｎｉｆｉｄｅｐｉｎｅ）、ＦＫ５０６、アミオダロン、ＸＲ９５７６、インジナビル、アンプレナビル、コルチゾール、テストステロン、ＬＹ３３５９７９、ＯＣ１４４－０９３、エリスロマイシン、ビンクリスチン、ジゴキシン及びタリノロールを含むＰｇｐ及び／又はＢＣＲＰ阻害剤との併用でがんを治療又は予防する上でも有用であり得る。

本発明の化合物は、ビスホスホネート類（ビスホスホンネート類、ジホスホネート類、ビスホスホン酸類及びジホスホン酸類を含むと理解される）と併用して、骨肉腫を含むがんを治療又は予防する上でも有用であり得る。実施例ビスホスホネート類の例には、全ての薬学的に許容される塩、誘導体、水和物及び混合物を含むエチドロネート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ－１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート及びチルドロネートを含むが、これらに限定されるものではない。

本発明の化合物は、アロマターゼ阻害剤と併用して、乳がんを治療又は予防する上でも有用であり得る。アロマターゼ阻害剤の例には、アナストロゾール、レトロゾール及びエキセメスタンを含むが、これらに限定されるものではない。

本発明の化合物は、ｓｉＲＮＡ治療剤と併用して、がんを治療又は予防する上でも有用であり得る。

本発明の化合物は、γ－セクレターゼ阻害剤及び／又はＮＯＴＣＨシグナル伝達の阻害剤と併用投与することもできる。そのような阻害剤には、ＷＯ０１／９００８４、ＷＯ０２／３０９１２、ＷＯ０１／７０６７７、ＷＯ０３／０１３５０６、ＷＯ０２／３６５５５、ＷＯ０３／０９３２５２、ＷＯ０３／０９３２６４、ＷＯ０３／０９３２５１、ＷＯ０３／０９３２５３、ＷＯ２００４／０３９８００、ＷＯ２００４／０３９３７０、ＷＯ２００５／０３０７３１、ＷＯ２００５／０１４５５３、ＵＳＳＮ１０／９５７，２５１、ＷＯ２００４／０８９９１１、ＷＯ０２／０８１４３５、ＷＯ０２／０８１４３３、ＷＯ０３／０１８５４３、ＷＯ２００４／０３１１３７、ＷＯ２００４／０３１１３９、ＷＯ２００４／０３１１３８、ＷＯ２００４／１０１５３８、ＷＯ２００４／１０１５３９及びＷＯ０２／４７６７１（ＬＹ－４５０１３９を含む）に記載の化合物を含む。

本発明の化合物は、ＰＡＲＰ阻害剤と併用して、がんを治療又は予防する上でも有用であり得る。

本発明の化合物は、次の治療剤：ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、アバレリクスアルデスロイキン；（Ｐｌｅｎａｘｉｓデポー^{（登録商標）}）；アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ^{（登録商標）}）；アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ^{（登録商標）}）；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ^{（登録商標）}）；アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ^{（登録商標）}）；アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ^{（登録商標）}）；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ^{（登録商標）}）；アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ^{（登録商標）}）；アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ^{（登録商標）}）；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ^{（登録商標）}）；アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ^{（登録商標）}）；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ^{（登録商標）}）；ベバクジマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ^{（登録商標）}）；ベキサロテンカプセル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ^{（登録商標）}）；ベキサロテンゲル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ^{（登録商標）}）；ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ^{（登録商標）}）；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ^{（登録商標）}）；ブスルファン静脈注射（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ^{（登録商標）}）；ブスルファン経口（Ｍｙｌｅｒａｎ^{（登録商標）}）；カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ^{（登録商標）}）；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ^{（登録商標）}）；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ^{（登録商標）}）；カルムスチン（ＢＣＮＵ^{（登録商標）}、ＢｉＣＮＵ^{（登録商標）}）；カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ^{（登録商標）}）；カルムスチン＋Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ ２０インプラント（Ｇｌｉａｄｅｌウェハ^{（登録商標）}）；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ^{（登録商標）}）；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ^{（登録商標）}）；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ^{（登録商標）}）；シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ^{（登録商標）}）；クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ^{（登録商標）}、２－ＣｄＡ^{（登録商標）}）；クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ^{（登録商標）}）；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ^{（登録商標）}、Ｎｅｏｓａｒ^{（登録商標）}）；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ注射^{（登録商標）}）；シクロホスファミドシ（Ｃｙｔｏｘａｎ錠^{（登録商標）}）；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ^{（登録商標）}）；シタラビン・リポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ^{（登録商標）}）；ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ^{（登録商標）}）；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ^{（登録商標）}）；ダルベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ^{（登録商標）}）；ダウノルビシン・リポソーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ^{（登録商標）}）；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ^{（登録商標）}）；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ^{（登録商標）}）；デニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ^{（登録商標）}）；デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ^{（登録商標）}）；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ^{（登録商標）}）；ドキソルビシン（ＡｄｒｉａｍｙｃｉｎＰＦＳ^{（登録商標）}）；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ^{（登録商標）}、Ｒｕｂｅｘ^{（登録商標）}）；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ注射^{（登録商標）}）；ドキソルビシン・リポソーム（Ｄｏｘｉｌ^{（登録商標）}）；プロピオン酸ドロモスタノロン（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ^{（登録商標）}）；プロピオン酸ドロモスタノロン（Ｍａｓｔｅｒｏｎｅ注射^{（登録商標）}）；エリオットＢ溶液（エリオットＢ溶液^{（登録商標）}）；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ^{（登録商標）}）；エポエチンアルファ（ｅｐｏｇｅｎ^{（登録商標）}）；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ^{（登録商標）}）；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ^{（登録商標）}）；エトポシドリン酸（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ^{（登録商標）}）；エトポシド、ＶＰ－１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ^{（登録商標）}）；エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ^{（登録商標）}）；フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ^{（登録商標）}）；フロキスリジン（動脈投与）（ＦＵＤＲ^{（登録商標）}）；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ^{（登録商標）}）；フルオロウラシル、５－ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ^{（登録商標）}）；フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ^{（登録商標）}）；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ^{（登録商標）}）；ゲムシタラビン（Ｇｅｍｚａｒ^{（登録商標）}）；ゲムツズマブオゾガミシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ^{（登録商標）}）；ゴセレリン酢酸（Ｚｏｌａｄｅｘインプラント^{（登録商標）}）；ゴセレリン酢酸（Ｚｏｌａｄｅｘ^{（登録商標）}）；ヒストレリン酢酸（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎインプラント^{（登録商標）}）；ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ^{（登録商標）}）；イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ^{（登録商標）}）；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ^{（登録商標）}）；イフォスファミド（ＩＦＥＸ^{（登録商標）}）；イマチニブメシレート（Ｇｌｅｅｖｅｃ^{（登録商標）}）；インターフェロンα－２ａ（ＲｏｆｅｒｏｎＡ^{（登録商標）}）；インターフェロンα－２ｂ（ＩｎｔｒｏｎＡ^{（登録商標）}）；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ^{（登録商標）}）；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ^{（登録商標）}）；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ^{（登録商標）}）；ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ^{（登録商標）}、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ^{（登録商標）}）；ロイプロリド酢酸（Ｅｌｉｇａｒｄ^{（登録商標）}）；レバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ^{（登録商標）}）；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ^{（登録商標）}）；メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード窒素（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ^{（登録商標）}）；メゲストロール酢酸（Ｍｅｇａｃｅ^{（登録商標）}）；メルファラン、Ｌ－ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ^{（登録商標）}）；メルカプトプリン、６－ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ^{（登録商標）}）；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ^{（登録商標）}）；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘｔａｂｓ^{（登録商標）}）；メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ^{（登録商標）}）；メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ^{（登録商標）}）；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ^{（登録商標）}）；マイトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ^{（登録商標）}）；マイトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ^{（登録商標）}）；ナンドロロンフェンプロピオン酸（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ－５０^{（登録商標）}）；ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ^{（登録商標）}）；ノフェツモマブ（Ｖｅｒｌｕｍａ^{（登録商標）}）；オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ^{（登録商標）}）；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ^{（登録商標）}）；パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ^{（登録商標）}）；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ^{（登録商標）}）；パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ^{（登録商標）}）；パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ^{（登録商標）}）；パミドロナト（Ａｒｅｄｉａ^{（登録商標）}）；ペガデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ Ｂｏｖｉｎｅ）^{（登録商標）}）；ペガスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ^{（登録商標）}）；ペグフィルグラスチンム（Ｎｅｕｌａｓｔａ^{（登録商標）}）；ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ^{（登録商標）}）；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ^{（登録商標）}）；ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ^{（登録商標）}）；プリカマイシン、ミタラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ^{（登録商標）}）；ポルフィメールナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ^{（登録商標）}）；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ^{（登録商標）}）；キナクリン（Ａｔａブライン^{（登録商標）}）；ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ^{（登録商標）}）；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ^{（登録商標）}）；リダフォロリムス；サルグラモスチン（Ｌｅｕｋｉｎｅ^{（登録商標）}）；サルグラモスチン（Ｐｒｏｋｉｎｅ^{（登録商標）}）；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ^{（登録商標）}）；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ^{（登録商標）}）；スニチニブマレイン酸（Ｓｕｔｅｎｔ^{（登録商標）}）；タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ^{（登録商標）}）；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ^{（登録商標）}）；テモゾロマイド（Ｔｅｍｏｄａｒ^{（登録商標）}）；テニポシド、ＶＭ－２６（Ｖｕｍｏｎ^{（登録商標）}）；テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ^{（登録商標）}）；チオグアニン、６－ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ^{（登録商標）}）；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ^{（登録商標）}）；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ^{（登録商標）}）；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ^{（登録商標）}）；トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ^{（登録商標）}）；トシツモマブ／Ｉ－１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ^{（登録商標）}）；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ^{（登録商標）}）；トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ^{（登録商標）}）；ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄカプセル^{（登録商標）}）；バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ^{（登録商標）}）；ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ^{（登録商標）}）；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ^{（登録商標）}）；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ^{（登録商標）}）；ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ^{（登録商標）}）及びゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ^{（登録商標）}）との併用でがんを治療又は予防する上でも有用であり得る。

１例において、第２の化合物として使用される血管新生阻害薬は、チロシンキナーゼ阻害薬、表皮由来成長因子阻害薬、線維芽細胞由来成長因子阻害薬、血小板由来成長因子阻害薬、ＭＭＰ（基質金属プロテアーゼ）阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン－α、インターロイキン－１２、ペントサンポリ硫酸、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ－４、スクアラミン、６－Ｏ－クロロアセチルカルボニル）－フマギロール（ｆｕｍａｇｉｌｌｏｌ）、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン－１又はＶＥＧＦに対する抗体から選択される。１例において、エストロゲン受容体調節剤は、タモキシフェン及びラロキシフェンである。

従って、本発明の範囲は、本特許請求の化合物の、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害剤、細胞傷害性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、血管新生阻害薬、ＰＰＡＲ－γ作働薬、ＰＰＡＲ－δ作働薬、固有多薬剤耐性阻害薬、鎮吐剤、貧血治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫強化剤、細胞の増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ－セクレターゼ及び／又はＮＯＴＣＨ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、並びに上記で列記されているいずれかの治療剤から選択される第２の化合物と組み合わせた使用を包含する。

包含されるのは、治療上有効量の本発明の化合物を、放射線療法との併用で、及び／又は、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害・細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、血管新生阻害薬、ＰＰＡＲ－γ作動薬、ＰＰＡＲ－δ作動薬、固有多剤耐性阻害剤、制吐剤、貧血治療に有用な薬剤、好中球減少症治療に有用な薬剤、免疫増強薬、細胞の増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ－セクレターゼ及び／又はＮＯＴＣＨ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤及び本明細書で列記されているいずれかの治療剤から選択される第２の化合物との併用で、投与することを含むがんの治療方法である。

本発明のさらに別の例は、パクリタキセル又はトラスズマブとの併用で治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、がんの治療方法を含む。

本発明はさらに、ＣＯＸ－２阻害剤との併用で治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、がんの治療又は予防方法を含む。

本明細書で開示の治療組み合わせを、特定の疾患若しくは症状（例えば、細胞増殖障害）の予防、治療、抑制、改善若しくはリスク低下で使用される他の抗がん剤（これらに限定されるものではない）と組み合わせて用いることができる。１実施形態では、本明細書で開示の化合物を、本明細書で開示の化合物が有用である特定の疾患若しくは症状の予防、治療、抑制、改善若しくはリスク低下において使用される１以上の他の抗がん剤と組み合わせる。そのような他の活性剤は、本開示の化合物の前、同時若しくは順次に、それに関して一般に用いられる経路及び量で投与することができる。

本発明は、治療上有効量の本発明の化合物、並びに、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害・細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、血管新生阻害薬、ＰＰＡＲ－γ作動薬、ＰＰＡＲ－δ作動薬、細胞の増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ－セクレターゼ及び／又はＮＯＴＣＨ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤及び本明細書で列記されているいずれかの治療剤から選択される第２の化合物を含む、がんの治療又は予防に有用な医薬組成物も含む。

いずれかの構成要素において、いずれかの可変要素が複数回現れる場合、その出現ごとの定義は、すべての他の出現での定義から独立している。また、置換基及び可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ可能である。置換基から環系中に引かれている線は、示された結合が置換可能な環原子のいずれかに結合していることができることを示している。その環系が二環式である場合、それは、その結合は二環部分のいずれかの環上のいずれか好適な原子に結合されることを意図する。

本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定であって、容易に入手可能な原料から当業界で公知の技術並びに下記に記載の方法によって容易に合成可能な化合物を提供できるように当業者により選択されることは、理解される。置換基自体が複数の基で置換されている場合、安定な構造が得られる限りにおいて、それらの複数の基は同一炭素上にあっても異なる炭素上にあっても良いことは理解される。さらに、「置換されていても良い」は、指定の基、遊離基又は部分による適宜の置換を意味する。

本発明は、構造式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物並びに薬学的に許容される塩、並びに前記遊離化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の前駆体として使用される場合又は他の合成操作で使用される場合は、薬学的に許容されない塩を含む。

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から製造される塩を指す。「薬学的に許容される塩」という用語に包含される塩基性化合物の塩は、通常は、遊離塩基を好適な有機若しくは無機酸と反応させることで製造される本発明の化合物の無毒性塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、以下の：酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、４－ブロモベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、シクロへキシルアミドスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジエチル酢酸塩、ジグルコン酸塩、２塩酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃｕｏｎａｔｅ）、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソニコチン酸塩、イソチオン酸塩（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ムコ酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピメリン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメチルスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデコネート（ｕｎｄｅｃｏｎａｔｅ）、吉草酸塩を含むが、これらに限定されるものではない。

さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、好適な薬学的に許容されるその塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの無機塩基から誘導される塩を含むが、これらに限定されるものではない。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩である。

水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシド類及びアンモニア、有機塩基、或いは塩基性アミノ酸などの塩基性試薬と、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物は、安定なアルカリ金属、アルカリ土類金属若しくは置換されていても良いアンモニウム塩を形成する。薬学的に許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級及び３級アミン類、環状アミン類、ジシクロヘキシルアミン類及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、オルニチン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタモール、トロメタミンなどの塩を含む。低級アルキルハライド、例えば、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル；硫酸ジアルキル類、例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル；及び硫酸ジアミル類、長鎖ハライド類、例えば塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル、アラルキルハライド類、例えば臭化ベンジル及びフェニルなどで４級化されていても良い塩基性窒素含有基も含まれる。

立体異性体型を含む塩形成能力を有する式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物からの薬理的に許容される塩の製造は、公知の方法で、例えば、当量の所望の酸、塩基などを含む溶液と本発明の化合物を混合し、次に塩の濾過若しくは溶媒留去によって所望の塩を回収することによって行われる。本発明の化合物及びそれの塩は、水、エタノール又はグリセロールなどの溶媒と溶媒和物を形成することができる。本発明の化合物は、側鎖の置換基の種類に従って、酸付加塩及び同時に塩基との塩を形成することができる。

本発明は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物の全ての立体異性体型を包含する。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物に存在する不斉中心は、全てが互いに独立に、（Ｒ）配置又は（Ｓ）配置を有することができる。キラル炭素への結合が本発明の構造式中で直線として描かれている場合、キラル炭素の（Ｒ）配置及び（Ｓ）配置の両方、従って、両方のエナンチオマー及びそれらの混合物がその式に包含されることは理解される。同様に、キラル炭素についてのキラル指定なしに化合物名が記載されている場合、キラル炭素の（Ｒ）配置及び（Ｓ）配置の両方、従って、個々のエナンチオマー及びそれらの混合物がその名称によって包含されることが理解される。具体的な立体異性体又はそれの混合物の製造は実施例で特定され、ここで、そのような立体異性体又は混合物が得られたが、それは、全ての立体異性体及びそれの混合物が本発明の範囲に含まれることを全く制限するものではない。

本発明は、全ての可能なエナンチオマー及びジアステレオマー及び２以上の立体異性体の混合物、例えばあらゆる比率でのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物を含む。従って、エナンチオマーは、左旋性対掌体及び右旋性対掌体の両方としてのエナンチオマー的に純粋な形で、ラセミ体の形で、及びあらゆる比率での二つのエナンチオマーの混合物の形で本発明の主題である。シス／トランス異性の場合、本発明はシス型及びトランス型の両方並びに全ての比率でのこれらの型の混合物を含む。個々の立体異性体の製造は、所望に応じて、一般的方法による混合物の分離によって、例えばクロマトグラフィー又は結晶化によって、合成のための立体化学的に均一な出発材料の使用によって、又は立体選択的合成によって行うことができる。適宜に、立体異性体の分離前に、誘導体化を行うことができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物の合成時の中間段階で行うことができるか、それを最終ラセミ生成物で行うことができる。絶対立体化学は、必要に応じて、既知の立体配置の立体中心を含む試薬で誘導体化される結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶構造解析によって決定することができる。本発明の化合物が互変異性化し得る場合、全ての個々の互変異性体並びにそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。本発明は、そのような全ての異性体、並びにそのようなラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物の塩、溶媒和物（水和物など）及び溶媒和塩を含む。

本発明の化合物において、原子はそれらの天然同位体の豊富さを示す場合があるか、１以上の原子を、同じ原子番号を持つが原子質量又は質量数が自然界で主に認められる原子質量又は質量数とは異なる特定の同位体が人工的に富化することができる。本発明は、具体的及び一般的に記載された化合物の全ての好適な同位体形態を包含するものとする。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型としては、プロチウム（^１Ｈ）及び重水素（^２Ｈ）を含む。プロチウムは、自然界で見られる支配的な水素同位体である。重水素富化することで、イン・ビボ半減期の延長又は必要用量の低減のような、ある種の治療上の利点が得られることがあるか、生体サンプルの特性決定用の標準物として有用な化合物を提供することができる。同位体富化化合物は、当業者に周知の従来の技術又は本明細書における一般プロセス図式及び実施例に記載されたものに類似のプロセスにより、適切な同位体富化試薬及び／又は中間体を用い、必要以上の実験を行わずに製造することができる。

さらに、本発明の化合物は、非晶質型及び／又は１以上の結晶形態で存在することができ、従って、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物の全ての非晶質及び結晶形態並びにそれらの混合物は本発明の範囲に含まれるものである。さらに、本発明の化合物の一部は、水（即ち、水和物）又は一般的有機溶媒と溶媒和物を形成することができる。そのような溶媒和物及び水和物、特に本発明の化合物の薬学的に許容される溶媒和物及び水和物も同様に、非溶媒和物及び無水物型とともに本発明の範囲に包含される。

本発明は構造式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物、又は他の一般構造式若しくは本明細書で記載若しくは特許請求される具体的化合物を含み、前記具体的な化合物又は当該式若しくは実施形態の範囲に入る化合物を包含する。

本発明は、構造式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物並びにそれらの塩、特には薬学的に許容される塩、そのような化合物の溶媒和物を含み、及び、別断の断りがない限りはそれの溶媒和塩型が可能である場合にはそのような型を含む。

本明細書において断りがある場合を除いて、「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する分岐及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含む。アルキル基について一般に使用される略称を本明細書を通じて使用しており、例えば、メチルは、「Ｍｅ」若しくはＣＨ_３を含む従来の略称、又は、定義された末端基を持たない延長された結合である記号、例えば、

のような末端基としての長い結合である記号によって表すことができ、エチルは、「Ｅｔ」若しくはＣＨ_２ＣＨ_３によって表すことができ、プロピルは、「Ｐｒ」若しくはＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３によって表すことができ、ブチルは、「Ｂｕ」若しくはＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３によって表すことができる。例えば、「Ｃ_１－４アルキル」（または「Ｃ_１－Ｃ_４アルキル」）は、全ての異性体を含む指定数の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐のアルキル基を意味する。例えば、構造：

は、等価な意味を有する。Ｃ_１－４アルキルには、ｎ－、イソ－、ｓｅｃ－及びｔ－ブチル、ｎ－及びイソプロピル、エチル及びメチルを含む。もし数が指定されていない場合は、直鎖又は分岐のアルキル基については１～４個の炭素原子が意図される。

「ＣＣＨ」は、ＣＨへの炭素原子三重結合を指す。

さらに、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）又はアルコール基が本発明の化合物に存在する場合、メチル、エチル又はピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体の薬学的に許容されるエステル、又はＯ－アセチル、Ｏ－ピバロイル、Ｏ－ベンゾイル及びＯ－アミノアシルのようなアルコールのアシル誘導体も用いることができる。徐放製剤又はプロドラッグ製剤として使用するための溶解度又は加水分解特性を変えるための当業界で公知のエステル基及びアシル基が含まれる。

「Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」（Ｆｌｕｋａ）珪藻岩は、珪藻土であり、「セライト」と称することができる。

「シクロアルキル」は、約３～約５個の環炭素原子を含む非芳香族環系を指す。単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルを含む。

「複素環」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子及び少なくとも１個の環炭素原子を有する、飽和、部分不飽和又は芳香族環部分を指す。１実施形態において、前記ヘテロ原子は、酸素、硫黄又は窒素である。複数のヘテロ原子を含む複素環は、異なるヘテロ原子を含むことができる。複素環部分には、単環式及び多環式（例えば、二環式）の両方の環部分が含まれる。二環式環部分には、縮合、スピロ環及び架橋二環式環などがあり、いずれの環でも１以上のヘテロ原子を含み得る。分子の残りの部分に結合した環は、ヘテロ原子を含むことができるか、含むことができない、二環式複素環のどちらの環も、飽和、部分不飽和又は芳香族であることができる。その複素環は、環炭素原子、環酸素原子又は環窒素原子を介して分子の残りの部分に結合していることができる。複素環の非限定的な例を下記に記載する。

「複素環アルキル」は、炭素原子及びＳ、Ｎ、又はＯから独立に選択される１～３個のヘテロ原子を有する安定な環状基を指す。「複素環アルキル」という用語は、置換された複素環アルキル基及び置換されていない複素環アルキル基の両方を含むものである。複素環アルキル基は、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、又はＣＦ_２Ｈのような１～４個の基で置換されていることができる。環中に１個の炭素－炭素二重結合又は１個の炭素－窒素二重結合を有する５員環（例えば、２－ピロリニル、３－ピロリニルなど）は、「複素環アルキル」という用語に包含される。

「アリール」は、６～１４個の環炭素原子、又はより具体的には６～１０個の環炭素原子を含む芳香族単環式若しくは多環式環部分を指す。単環式アリール環には、フェニル及びナフチルを含むが、それらに限定されるものではない。多環式環には、ナフチル及びフェニルがＣ_５－７シクロアルキル若しくはＣ_５－７シクロアルケニル環に縮合している二環式環を含むが、これらに限定されるものではない。アリール基は、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い。結合は、いずれの環のいずれの炭素原子を介したものであっても良い。

「ヘテロアリール」は、芳香族環系で提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を含む芳香族単環式又は多環式環部分を指し、各ヘテロ原子は、Ｓ、Ｎ若しくはＯから独立に選択される。ヘテロアリール二環式環系は、１個の環若しくは両方の環中に１以上のヘテロ原子を含むことができる。

一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子及び芳香環系中で提供される１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子及び芳香環系中で提供される１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される（「５～８員ヘテロアリール」）。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子及び芳香環系中で提供される１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される（「５～６員ヘテロアリール」）。一部の実施形態において、前記５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、前記５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、前記５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１個の環ヘテロ原子を有する。ある種の実施形態において、ヘテロアリール基の各例は、独立に置換されていても良く、例えば置換されていない（「置換されていないヘテロアリール」）又は１以上の置換基で置換されている（「置換されたヘテロアリール」）である。ある種の実施形態において、前記ヘテロアリール基は、置換されていない５～１４員ヘテロアリールである。ある種の実施形態において、前記ヘテロアリール基は、置換された５～１４員ヘテロアリールである。

１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、ピロリル、フラニル及びチオフェニルを含むが、これらに限定されるものではない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルを含むが、これらに限定されるものではない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルを含むが、これらに限定されるものではない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、テトラゾリルを含むが、これに限定されるものではない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基には、ピリジニルを含むが、これに限定されるものではない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基には、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルを含むが、これらに限定されるものではない。３若しくは４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基には、それぞれトリアジニル及びテトラジニルを含むが、これらに限定されるものではない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基には、アゼピニル、オキセピニル及びチエピニルを含むが、これらに限定されるものではない。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基には、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル及びプリニルを含むが、これらに限定されるものではない。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基には、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル及びキナゾリニルを含むが、これらに限定されるものではない。

「置換されていても良い」は、「置換されていないか置換されている」を指すことから、本明細書に記載の一般構造式は、指定の任意の置換基を含む化合物並びに任意の置換基を含まない化合物を包含する。各置換基は、独立に、それが出現する各場合、一般構造式の定義の範囲内で定義される。

「置換されている」という用語は、指定されたものの原子上の１以上の水素が、指定された基からの選択によって置き換わっていることを意味し、但し既存の環境下でのその原子の通常の価数を超えるものではなく、そして、その置換によって安定な化合物となることを意味している。置換基及び／又は可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物となる場合にのみ許容される。

式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物がその分子内に酸性基と塩基性基を同時に含む場合、本発明は、上記塩形態に加え、分子内塩又はベタイン（両性イオン）も包含する。塩は、当業者に公知である慣習的な方法によって、例えば、溶媒若しくは分散剤中で有機若しくは無機の酸若しくは塩基と組み合わせることによって、又は、他の塩からアニオン交換若しくはカチオン交換によって、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物から得ることができる。本発明はまた、生理的適合性が低いために医薬における使用に直接的には適していないが、例えば、化学反応のための中間体として又は生理的に許容される塩を製造するための中間体として使用することが可能な式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物の全ての塩も包含する。

本発明は、プロドラッグ及び溶媒和物として作用する、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物の誘導体も含む。本発明の範囲内でのイン・ビボで化合物に変換される本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ修飾も、本発明の範囲に含まれるものである。患者に投与された後、プロドラッグは、体内で、血液中の加水分解のような通常の代謝プロセス若しくは化学プロセスによって、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物に変換される。そのようなプロドラッグには、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物の薬物吸収を高めるために高い生物学的利用能、組織特異性及び／又は細胞送達を示すものを含む。そのようなプロドラッグの効果は、親油性、分子量、電荷などの物理化学的特性、並びに薬物の浸透特性を決定する他の物理化学的特性の変更によって生じ得るものである。例えば、エステルは、利用可能なカルボン酸基のエステル化によって、又は化合物中の利用可能なヒドロキシ基でのエステル形成によって形成しても良い。同様に、不安定なアミドを形成することができる。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステル又はアミドは、特にイン・ビボで加水分解されて酸（又は変換が起こる液若しくは組織のｐＨに応じて－ＣＯＯ^－）や又はヒドロキシ型に戻り得るプロドラッグとして作用するように製造することができることから、本発明の範囲に包含される。薬学的に許容されるプロドラッグ修飾の例には、－Ｃ_１－６アルキルエステル及びフェニルエステルで置換された－Ｃ_１－６アルキルを含む、これらに限定されるものではない。

いずれかの可変要素がいずれかの構成要素若しくは式Ｉにおいて複数回存在する場合、各場合でのそれの定義は、他のあらゆる場合でのそれの定義から独立である。さらに、置換基及び／又は可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。

特別な指定がない限り、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。

例えば、

のように、環原子が「Ｘ」などの可変要素によって表されている場合、その可変要素は、その可変要素の環位置にある原子を示すことによって定義され、その原子に関連する環結合は描かれない。例えば、上記環におけるＸが窒素である場合、その定義は「Ｎ」を示し、それに関連する結合は描かない、例えば「＝Ｎ－」は示さない。同様に、Ｘが、臭素で置換された炭素原子である場合、その定義は「Ｃ－Ｂｒ」を示すものであり、それに関連する結合は描かない。例えば、

は示さない。

本発明は、プロドラッグ及び溶媒和物として作用する式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ若しくはＩｃＩｄの化合物の誘導体も含む。患者に投与した後にプロドラッグは、体内で、血液中での加水分解のような通常の代謝的若しくは化学的プロセスによって式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの化合物に変換される。そのようなプロドラッグには、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ若しくはＩｃの化合物の薬物吸収を高めるために高い生物学的利用能、組織特異性及び／又は細胞送達を示すものなどがある。そのようなプロドラッグの効果は、親油性、分子量、電荷のような物理化学的特性、並びに薬物の浸透特性を決定する他の物理化学的特性の変更によって生じ得る。

本発明は、薬学的に許容される媒体、添加剤及び／又は他の活性物質及び補助剤とともに、少なくとも一つの式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物及び／又は式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物の薬学的に許容される塩及び／又は式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物の任意の立体異性体型又は式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物の立体異性体型の薬学的に許容される塩を含む医薬品にも関する。

本発明による医薬品は、経口、吸入、直腸若しくは経皮投与により、又は皮下、関節内、腹腔内若しくは静脈注射によって投与することができる。経口投与が好ましい。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物によるステントおよび身体で血液と接触することになる他の表面のコーティングが可能である。

本発明は、薬学的に許容される担体及び任意にさらなる好適な活性物質、添加剤若しくは補助剤を用いて、少なくとも一つの式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物を好適な投与形態とすることを含む、医薬品の製造方法にも関する。

好適な固体又は生薬製剤には、例えば粒剤、粉剤、コーティング錠、錠剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁液、乳濁液、滴剤又は注射液及び活性物質の長期放出を行う製剤であり、それらの調製において、媒体、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨張剤、推進剤及び滑沢剤、香味剤、甘味剤及び可溶化剤のような一般的な賦形剤を用いる。挙げることができる頻繁に使用される補助剤は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、マンニトール及び他の糖類、タルク、乳糖、ゼラチン、デンプン、セルロース及びそれの誘導体、タラ肝油、ヒマワリ油、落花生油若しくはゴマ油などの動物性及び植物性油、ポリエチレングリコール並びに例えば無菌水及びグリセリンなどのモノ若しくは多価アルコールのような溶媒である。

本発明の化合物を用いる投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、性別及び医学的症状；治療対象の症状の重度；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；並びに使用される特定の化合物若しくはその塩のような多様な要素に応じて選択される。通常の技術を有する医師又は獣医であれば、症状を予防、消失又は進行停止するのに必要な薬剤の有効量を容易に決定及び処方できる。

指定の効果に用いる場合、化合物の経口用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）～約３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０２５～７．５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１～２．５ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１～０．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲となる（別断の特定がない限り、有効成分の量は遊離塩基基準である。）。例えば、８０ｋｇの患者は、約０．８ｍｇ／日及び２．４ｇ／日、好ましくは２～６００ｍｇ／日、より好ましくは８～２００ｍｇ／日、最も好ましくは８～４０ｍｇ／ｋｇ／日の投与を受けると考えられる。従って、１日１回投与用に好適に調製された医薬品は、０．８ｍｇ～２．４ｇ、好ましくは２ｍｇ～６００ｍｇ、より好ましくは８ｍｇ～２００ｍｇ、最も好ましくは８ｍｇ～４０ｍｇ、例えば８ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ及び４０ｍｇを含むものと考えられる。有利には、当該化合物は、１日２回、３回若しくは４回の分割用量で投与することができる。１日２回投与の場合、好適に調製された医薬品は、０．４ｍｇ～４ｇ、好ましくは１ｍｇ～３００ｍｇ、より好ましくは４ｍｇ～１００ｍｇ、最も好ましくは４ｍｇ～２０ｍｇ、例えば４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ及び２０ｍｇを含み得る。

静脈投与では、患者は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）～約３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０２５～７．５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１～２．５ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは０．１～０．５ｍｇ／ｋｇ／日を送達するのに十分な量で有効成分の投与を受けることになろう。そのような量は、多くの好適な方法で、例えば１回の長期間での又は１日数回での大容量の低濃度有効成分、短期間での、例えば１日１回での低容量高濃度有効成分で投与することができる。代表的には、約０．０１～１．０ｍｇ／ｍＬ、例えば０．１ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、及び０．６ｍｇ／ｍＬの濃度の有効成分を含む従来の静注製剤を調製し、０．０１ｍＬ／ｋｇ患者体重及び１０．０ｍＬ／ｋｇ患者体重、例えば０．１ｍＬ／ｋｇ、０．２ｍＬ／ｋｇ、０．５ｍＬ／ｋｇの１日量で投与することができる。１例では、０．５ｍｇ／ｍＬの濃度の有効成分を有する静注製剤投与を８ｍＬで１日２回受ける８０ｋｇの患者は、１日当たり有効成分８ｍｇの投与を受ける。グルクロン酸、Ｌ－乳酸、酢酸、クエン酸又は静注投与に許容できるｐＨ範囲で妥当な緩衝能力を有するいずれか薬学的に許容される酸／共役塩基を緩衝剤として用いることができる。適切な緩衝剤及び製剤のｐＨの選択は、投与される薬剤の溶解度に応じて、当業者が容易に行うものである。

本発明の化合物は、文献で公知であるか実験手順で例示された他の標準的操作に加えて、下記の反応図式に示した反応を用いることで製造することができる。従って、下記で示す反応図式は、列挙される化合物や例示を目的として用いられている特定の置換基によって限定されるものではない。反応図式に示した置換基の番号付けは、特許請求の範囲で使用されるものと必ずしも相関しているものではなく、多くの場合、明瞭を期して、化合物に１個の置換基が結合しているように示しているが、上記の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの定義下では複数の置換基が許容されても良い。

本発明の化合物の製造方法
一般的方法
本発明の化合物は、例えば刊行文書に記載の公知の方法によって公知の化合物又は市販の化合物から容易に製造することができ、下記で記載の製造方法によって製造することができる。本発明は、下記で記載の製造方法に限定されるものではない。本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を含むものである。

留意すべき点として、構造式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ若しくはＩｄの化合物がヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基又はチオール基のような反応性基をそれの置換基として有する場合、そのような基は、各反応段階で保護基によって十分に保護することができ、その保護基は十分な段階で除去することができる。そのような保護基の導入及び除去の方法は、保護される基及び保護基の種類に応じて十分に決定することができ、そのような導入及び除去は、例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，ら、″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″，２００７，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、又はＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．，″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ″１９９４，Ｔｈｉｅｍｅの総覧セクションに記載の方法によって行われる。

留意すべき点として、化学名と構造の間の不一致が存在する場合、構造が優先すると理解される。

本発明は、本発明のいくつかの態様の例示として意図される実施例中で開示される具体的な実施形態による範囲に限定されるものではなく、機能的に均等である実施形態は、本発明の範囲に含まれる。実際、本明細書に示されたり記載されているものに加えて、本発明の各種改変は、関連する業界の当業者には明らかになるであろうし、添付の特許請求の範囲に含まれる。

使用される溶媒はいずれも市販されているものであり、それ以上精製せずに用いた。反応は、典型的には、窒素の不活性雰囲気下で無水溶媒を用いて行った。

使用した原料は、商業的入手先から入手可能であったか、文献手順に従って製造し、記載の手順に従って実験データを有した。

使用した略称は、下記の当業界で慣用的なものである。

ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡＤＤＰ：１，１′－（アゾジカルボニル）ジピペリジン
ＡＩＢＮ：α，α′－アゾイソブチロニトリル
Ａｒ：アリール
Ａｔｍ：気圧
Ａｑ．：水系
９－ＢＢＮ：９－ボラビシクロ（３．３．１）ノナン
ＢＢＮ：ボラビシクロ（３．３．１）ノナン
ＢｎＢｒ：臭化ベンジル
ＢＯＣ：ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
Ｂｚ：ベンゾイル
℃：摂氏
ｃｏｎｃ．：濃度
ＣＤＣｌ_３：重クロロホルム
ＣＤ_３ＯＤ：重メタノール
ＣＯ：一酸化炭素
Ｃｓ_２ＣＯ_３：炭酸セシウム
ＣｕＢｒＭｅ_２Ｓ：臭化銅ジメチルスルフィド
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノ硫黄三フッ化物
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＡ：ジクロロ酢酸
ＤＣＥ：１，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＤＱ：２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－ｐ－ベンゾキノン
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＥＡＤ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート
ＤＭＡＰ：４－（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＰ：デス－マーチンペルヨージナン
ＤＭＴｒ：４，４′－ジメトキシトリチル
ｄｐｐｆ：１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＴＴ：ジチオトレイトール
ｅｑ：当量（モル）
ＥＤＣ：Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｇ：グラム
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ－［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ－オキサイド
ＨＣｌ：塩酸
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホラミド
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＢＸ：２－ヨードオキシ安息香酸
Ｉｍ：イミダゾール
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー及び質量分析
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｍ：モル
ｍ－ＣＰＢＡ：メタ－クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＰＰｈ_３Ｂｒ：メチルトリフェニルホスホニウムブロミド
ＭＳ：質量分析
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｍｇ：ミリグラム
ｍｉｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
Ｎ：規定
ＮａＢＨ_４：水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３：重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４：硫酸ナトリウム
ＮＨ_４ＨＣＯ_３：重炭酸アンモニウム
ＮＨ_４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ｎＭ：ナノモル
ＮＭＯ：Ｎ－メチルモルホリン－Ｎ－オキサイド
ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＯＴＩＰＳ：トリイソプロピルシリルエーテル
Ｐ（ｎ－Ｂｕ）_３：トリフェニルホスフィン
ＰＤＣ：二クロム酸ピリジニウム
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）：［１，１－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｈ：フェニル
Ｐｈ_３Ｐ／ＰＰｈ_３：トリフェニルホスフィン
ＰＭＰ：Ｐ－メトキシベンジル
ＰＯＣｌ_３：オキシ塩化リン（Ｖ）
Ｐｏｌ：ポリマー結合
ｐｓｉ：ポンド／平方インチ
ｐＴｓＯＨ：ｐ－トルエンスルホン酸
ｐｙ：ピリジン
ｒｔ：室温
Ｒｈ（ｎｂｄ）_２ＢＦ_４：ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート
ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３：（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジイソプロポキシ－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
ｓａｔ．：飽和
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＭ：原料
ＳＯＣｌ_２：塩化チオニル
ｔ－ＢｕＯＫ：カリウムｔ－ブトキシド
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＡＩ：ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル
ＴＢＤＰＳＯ：ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル
ＴＢＤＰＳＣｌ：ｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン
ＴＢＨＰ：ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
Ｔｆ：トリフリル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシリル
ＴＩＰＳＯＴｆ：トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＴＭＳＯＴｆ：トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
ＴｓＣｌ：トルエンスルホニルクロライド
ＴｓＯＨ：ｐ－トルエンスルホン酸
Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ：分取ＴＬＣ
μＬ：ミクロリットル
Ｘａｎｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３：メタンスルホナト［４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン］（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）
ｖｏｌ：体積。

一般的合成図式
以上、上記の具体例とともに本発明について説明したが、本発明の多くの変更、修正及び変形形態が当業者には明らかであろう。場合により、反応図式の段階を行う順序を変えて、反応を促進したり又は望ましくない反応を回避することができる。そのような変更、修正及び変形形態は、いずれも本発明の精神及び範囲に包含されるものである。原料及び中間体は、商業的入手先から購入されるか、公知の手順から製造されるか、他の形で例示される。

別断の断りがない限り、全ての変形形態はすでに定義されている通りである。全ての一般図式において、Ａｒはアリール又はヘテロアリールを示唆する。

図式１：

図式１では、ＰＰｈ_３及びＤＩＡＤの存在下に、好適なＡｒＯＨを式１の化合物と反応させ、次にＴＦＡによる脱保護を行って、式２の化合物を得た。

図式２：

図式２では、核酸塩基上の脱離基をアンモニア源に置き換えて、式４の化合物を得た。

図式３：

図式３には、核酸塩基及び２′－アルコールを選択的に保護して３′－アルコールを得る３段階手順を記載している。次に、３′－アルコールを酸化し、次に５′－アルコールを選択的に脱保護してケトン１０を得た。ＴＭＳアセチレンをケトン１０に加え、次に適切に置換された芳香族若しくはヘテロ芳香族アルコールとのミツノブ反応によってエーテル１４を得た。段階８及び９での脱保護によって、式１６の化合物を得た。

図式４：

図式４に、最初にアルコール１７をヨージド１８に変換し、次に還元して化合物１９を得ることで３，４－ジ置換メチルリボースを得る方法を示している。ＤＤＱ介在ナフチル除去と、それに続く得られたアルコールの酸化によってケトン２１を得た。メチルリチウムによるケトン２１の処理によって三級アルコール２２を得て、それをｐ－トルエンスルホン酸で処理してトリオール２３を得た。トリブチルホスフィン及びＡＤＤＰによる処理によるイン・サイツでのエポキシド形成を行い、続いて、塩基性条件下で適切に置換された核酸塩基を加えてジオール２５を得た。次に、ジオール２５を、２，２－ジメトキシプロパンで保護し、次にＴＢＡＦによる処理でシリル保護基除去を行ってアルコール２７を得た。アルコール２７を酸化してアルデヒド２８とし、続いて、オレフィン化して、オレフィン２９を得た。アンモニア源で処理することで化合物３０を得た。最後に、アルキルボロネート形成とそれに続くスズキカップリングによって式３２の化合物を得た。

図式５：

図式５では、２，２－ジメトキシプロパン及びｐ－トルエンスルホン酸の存在下にアセトニドを形成し、続いて、塩基性条件下でトシレートを形成することで、トシレート３７を得た。トシレートを、適切に置換されたアリール又はヘテロアリールアルコールで置き換えることでエーテル３８を得て、それを酸性条件下で脱保護してトリオール３９を得た。トリブチルホスフィン及びＡＤＤＰによる処理によるイン・サイツでのエポキシド形成を行い、続いて、塩基性条件下で適切に置換された核酸塩基（塩基）を添加して、式４１の化合物を得た。

図式６：

図式６では、アルコール４２を酸化してケトン４３とし、オレフィン化、アルキルボロネート形成に続いて、適切に置換されたアリール又はヘテロアリールヨージドとのパラジウム触媒カップリングを行って化合物４６を得た。酸介在脱保護、イン・サイツでのエポキシド形成、次に塩基性条件下での適切に置換された核酸塩基（塩基）の添加によって、式４９の化合物を得た。

図式７：

図式７では、アセトニド及びシリルエーテル形成によってアルコール５２を得た。酸化及びメチルマグネシウムブロミドの添加を行い、続いて、ワンポット酸介在アセトニド脱保護及びアセテート形成を行って化合物５５を得た。適切に置換された核酸塩基のルイス酸触媒添加によって化合物５６を得た。得られたヨージドの還元とそれに続くシリル基の脱保護によって、化合物５８を得た。トシレート脱離基としてのアルコールの活性化とそれに続く適切に置換されたアリール又はヘテロアリールアルコールによる置換によって、式６０の化合物を得た。

図式８：

図式８では、化合物６１におけるケタールの一つを選択的に脱保護し、次にオレフィン６３に変換した。アルキルボロネート形成、適切に置換されたアリール又はヘテロアリールヨージドとのパラジウム触媒カップリング、残りのケタールの脱保護、続いて、適切に置換された核酸塩基の添加によって、式６６の化合物を得た。

図式９：

式６８及び６９の化合物は、次の手順で形成することができる（図式９）。化合物６８はアンモニアによるアミノ分解を介して６７から形成され、化合物６９はメチルアミンによるアミノ分解を介して６７から形成される。

図式１０：

式７５の化合物は、次の手順で形成することができる（図式１０）。最初にトリフレート７１を形成し、続いて、芳香族アミンで置き換えて化合物７２を得る。クロライドをアンモニアで置き換え、アルキルボロネートを形成し、パラジウム触媒交差カップリングを行い、最後に酸による脱保護を行って、化合物７５を得た。

図式１１：

式８８の化合物は、図式１１に記載の次の手順で形成することができる。デス－マーチンペルヨージナンによる処理によってアルコール７６を酸化してアルデヒド７７とし、続いて、ビニルマグネシウムブロミドによって処理して、アリルアルコール７８を得る。アルコール７８をトリフェニルシリルクロライドで処理し、続いて、コバルト触媒ポーソン－カーン条件によって二環式エノン８０を形成する。エノン８０を水素化ホウ素ナトリウムで還元し、無水酢酸によって処理して、アリルアセテート８２を形成する。アリルアセテート８２を適切に置換された核酸塩基（塩基）の存在下にパラジウム触媒アリルアルキル化条件に付して、化合物８３を得る。得られたオレフィンを四酸化オスミウムでジヒドロキシ化して８４を得る。シリルエーテルの脱保護及びアセトニド形成を行い、続いて、デス－マーチンペルヨージナンによる酸化及びオレフィン化を行って環外オレフィン８６を得る。アルキルボロネート形成とそれに続くアリール又はヘテロアリールハライドとのパラジウム触媒交差カップリングによって化合物８７を得た。アセトニドを酸で脱保護することで化合物８８を得た。

図式１２：

式９７の化合物は、図式１２に記載の次の手順で形成することができる。アリルアセテート８２を、適切に置換された核酸塩基（８９）の存在下にパラジウム触媒アリルアルキル化条件に付して、化合物９０を得た。得られたオレフィンを四酸化オスミウムでジヒドロキシ化して９１を得る。シリルエーテルの脱保護及びアセトニド形成を行い、続いて、デス－マーチンペルヨージナンで酸化し、オレフィン化することで、環外オレフィン９４を得る。アルキルボロネート形成とそれに続くアリール若しくはヘテロアリールブロミドとのパラジウム触媒交差カップリングによって化合物９５を得た。クロライドをアンモニアで置き換え、続いて、アセトニドを酸で脱保護することで、化合物９７を得た。

図式１３：

式１０２の化合物は、図式１３に記載の次の手順で形成することができる。置換されたアミノ核酸塩基化合物９９をＢＯＣ保護した。化合物９８をミツノブ条件に付して、保護された核酸塩基（１００）を導入して、化合物１０１を形成した。酸介在脱保護によって化合物１０２を得た。

図式１４：

式１１５の化合物は、図式１４に記載の次の手順で形成することができる。キノリンヨージド１０３をスティル条件に付してオレフィン１０４を得た。次に、オゾン分解及びビニルグリニャル付加を行ってアルコール１０６を得た。アルキル化によってエン－イン１０７を得て、それをコバルト触媒条件に付して、エノン１０８を得た。還元及びカーボネート形成によってカーボネート１１０を得た。パラジウム触媒アリルアルキル化条件によって、二環化合物１１１を得た。オレフィンジヒドロキシ化及びアセトニド保護によって、ケタール１１３を得た。それに続くアンモニアによるクロライド置換及び酸脱保護を行って、化合物１１５を得た。

図式１５：

式１２６の化合物は、図式１５に記載の次の手順で形成することができる。糖１１６をデス－マーチンペルヨージナンで酸化してケトン１１７を得た。ビニルグリニャル付加とそれに続くベンジル保護によってオレフィン１１９を得て、それを、引き続いてオゾン分解し、還元してアルコール１２０を得た。選択的アセトニド脱保護によってトリオール１２１を得て、それを酸化的に開裂させ、環化させて、ラクトール１２２を得た。ウィティッヒホモログ化によってオレフィン１２３を生成し、次にそれについてパラジウム触媒環化／アリール化を行って、二環式化合物１２４を得た。ＢＣｌ_３によって全体の脱保護を行い、続いて核酸塩基を導入することで、化合物１２６を得た。

図式１６：

式１３０の化合物は、図式１６に記載の次の手順で形成することができる。化合物１２４のクロマトグラフィー精製によって、二環式化合物１２７を得た。ＢＣｌ_３によって全体の脱保護を行い、続いて、核酸塩基を導入することで化合物１２９を得た。アンモニアによるクロライド置き換えを行って、化合物１３０を得た。

中間体の合成
中間体１の合成図式

中間体１：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノール

段階１：（１Ｒ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－３－オン（５０ｇ、４５８ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１２０ｇ、５５０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（５．６ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中混合物に、２５℃でトリエチルアミン（６９．５ｇ、６８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５００ｍＬ）によって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０００ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、０％から２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離して、（１Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－カルボキシレートを得た。ＭＳ：１５４（Ｍ－５５）。

段階２：（１Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－カルボキシレート（４０ｇ、１９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下に－７８℃でＴＨＦ（１．０Ｌ）中のフェニルハイポブロモセレノイト（ｈｙｐｏｂｒｏｍｏｓｅｌｅｎｏｉｔｅ）（４９．６ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を－７８℃で２時間攪拌し、次にゆっくり昇温させて２５℃とした。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５００ｍＬ）によって反応停止し、ＤＣＭで抽出した（５００ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１％から２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離して、（１Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３－オキソ－６－（フェニルセラニル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを得た（二つの異性体の混合物）。MS: 390/392 (M-55/M-53). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)異性体 1: δ 7.73-7.59 (m, 2H), 7.44-7.26 (m, 3H), 4.65 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.55 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 3.05 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 2.29-2.16 (m, 1H), 2.04 (dt, J = 11.1, 1.4 Hz, 1H),1.31 (s, 9H).異性体 2: δ 7.73-7.59 (m, 2H), 7.44-7.26 (m, 3H), 4.73 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 3.05 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 2.42 (dq, J = 10.7, 1.9 Hz, 1H), 2.29-2.16 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).

段階３：（１Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３－オキソ－６－（フェニルセラニル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（３３ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下に－７８℃で３－クロロ過安息香酸（２０．１ｇ、８２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。得られた混合物を－７８℃で２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）によって反応停止し、ＤＣＭで抽出した（３００ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗生成物（１Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３－オキソ－６－（フェニルセレニニル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを得た。ＭＳ：４６２／４６４（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階４：（１Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３－オキソ－６－（フェニルセレニニル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（１２７ｇ、２７４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０００ｍＬ）中の攪拌混合物に、２５℃でトリエチルアミン（７６ｍＬ、５４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で６時間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、水（５００ｍＬ）で反応停止した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、０％から１０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離して、（１Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－カルボキシレートを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.20 7.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).

段階５（方法Ａ）：（１Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－カルボキシレート（１５ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、２５℃でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びテトラメチルスタンナン（２８．９ｍＬ、２０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、封管中、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２００ｍＬ）によって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル／ＤＣＭ混合物（体積比、５／１）中の０％から３％ＥｔＯＡｃで溶離して、（１Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－カルボキシレートを得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 6.51-6.42 (m, 1H), 4.78 (p, J = 2.2 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 2.8 Hz,1H), 2.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.12-2.10 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).

段階５（方法Ｂ）：（１Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－カルボキシレート（２６ｇ、９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でジメチル亜鉛（１Ｍトルエン中溶液、１８０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）及びビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．９２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を２０℃で１６時間攪拌した、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）によって反応停止し、ＤＣＭで抽出した（５００ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル及びＤＣＭ混合物（体積比＝５：１）中の０％から３％ＥｔＯＡｃで溶離して、（１Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－カルボキシレートを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.53 - 6.47 (m, 1H), 4.82-4.80 (m, 1H), 3.16-3.14 (m, 1H), 2.28 (dt, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 2.12-2.10 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).

段階６：（１Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－カルボキシレート（５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（２５ｍＬ）／水（２５ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下に０℃で４－メチルモルホリン４－オキサイド（５．２５ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を加えた。その後、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（１８．５ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ、４％水溶液）を０℃で滴下した。混合物を室温で１６時間攪拌した。飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（３０ｍＬ）を加えることで反応停止し、次にＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで４回）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、０％から７０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５，６－ジヒドロキシ－５－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 5.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.49-3.37 (m, 1H), 2.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.11 (dd, J = 10.5, 1.8 Hz, 1H), 1.98-1.80 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.21 (s, 3H).

段階７：（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－５，６－ジヒドロキシ－５－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を脱水トルエンと共留去し（１０ｍＬで３回）、次にアセトン（１０ｍＬ）に再溶解させた。この溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸（０．０９４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、次に室温で２，２－ジメトキシプロパン（２．８３ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、環境温度で１時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和してｐＨ７とした。混合物を濃縮乾固させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１０％から５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離して、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）－ｔｅｒｔ－ブチル２，２，７ａ－トリメチル－６－オキソテトラヒドロ－４，７－メタノ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピリジン－５（６Ｈ）－カルボキシレートを得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.39 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.71 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 2.23-2.19 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.49 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).

段階８：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）－ｔｅｒｔ－ブチル２，２，７ａ－トリメチル－６－オキソテトラヒドロ－４，７－メタノ［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピリジン－５（６Ｈ）－カルボキシレート（２．９ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５８ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＢＨ_４（０．７４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）によって反応停止し、酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬで３回）。合わせた有機層を濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、０％から４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離した。回収した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ヒドロキシメチル）－２，２，６ａ－トリメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）カーバメートを得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 7.05 (br s, 1H), 4.49 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.77‐3.74 (m, 1H), 3.55‐3.44 (m, 1H), 3.31‐3.25 (m, 1H), 2.07‐1.97 (m, 1H), 2.21‐2.14 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.40-1.39 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).

段階９：ｔｅｒｔ－ブチル（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ヒドロキシメチル）－２，２，６ａ－トリメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）カーバメート（３．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（３０ｍＬ、４Ｍメタノール中溶液）に溶かした。得られた溶液を環境温度で２時間攪拌した。溶液を濃縮して、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）－１－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール塩酸塩の粗生成物を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.21 (br s, 3H), 5.21 (br s, 1H), 4.60-4.31 (m, 2H), 3.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 10.5, 5.1 Hz, 1H), 3.32‐3.19 (m, 2H), 2.18‐2.07 (m, 1H), 2.00‐1.76 (m, 1H), 1.46‐1.36 (m, 1H), 1.10 (s, 3H).

段階１０：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）－１－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール塩酸塩（１．８５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及び４，６－ジクロロ－５－（２，２－ジエトキシエチル）ピリミジン（２．７３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（４０ｍＬ）中の攪拌混合物に、２５℃でＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２．４２ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（６－クロロ－５－（２，２－ジエトキシエチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－メチルシクロペンタン－１，２－ジオールを得た。ＭＳ：３９０（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.15 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.68-4.56 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.37-4.30 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.76-3.58 (m, 2H), 3.50-3.39 (m, 4H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.92-2.90 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.31-1.24 (m, 1H), 1.21-1.02 (m, 9H).

段階１１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（６－クロロ－５－（２，２－ジエトキシエチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール（１０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温でＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、４Ｍ水溶液）を滴下した。得られた混合物を５０℃で０．５時間攪拌した。次に、混合物を氷浴で冷却して０℃とし、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和してｐＨ約８～９とした。得られた混合物を濃縮乾固させ、残留物を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１－メチルシクロペンタン－１，２－ジオールを得た。ＭＳ：２９８（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.62 (s, 1H), 7.89 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.10 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.05 (dd, J = 9.6, 7.2 Hz, 1H), 3.54 - 3.51 (m, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.05‐1.95 (m, 1H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 1.21 (s, 3H).

段階１２：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール（２．０３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を脱水トルエンと共留去し（１０ｍＬで３回）、次にアセトン（２０ｍＬ）に再溶解させた。この溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸（０．１２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２，２－ジメトキシプロパン（３．５５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間攪拌した。次に、溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和してｐＨ約７～８とした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、０％から７０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離して、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノールを得た。MS: 338 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (s, 1H), 7.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.56 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.64 (dt, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 3.54-3.35 (m, 1H), 2.44-2.26 (m, 2H), 2.28-2.11 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.26 (s, 3H).

中間体２の合成図式

中間体２：（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－２－メトキシヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ，６－トリオール

段階１：（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，６ａＲ）－５－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（５００ｇ、１．９２ｍｏｌ）の２５℃のＭｅＣＮ（２．５０リットル）中溶液に、２０～２５℃にてＩＢＸ（８０７ｇ、２．８８ｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を８５～９０℃で３時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２－ジメチルジヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６（５Ｈ）－オンをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 6.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.45 (m, 3H), 4.00 - 4.06 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.34 (s, 6H).

段階２：０～５℃に冷却した（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２－ジメチルジヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６（５Ｈ）－オン（５００ｇ、１．９４ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２．５０リットル）中溶液に、温度を０～５℃に維持しながら、ビニルマグネシウムブロミド（１Ｍ、３．８７リットル）を加えた。反応を昇温させて１５～２０℃とし、０．５時間攪拌した。反応混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０リットル）に０～５℃で投入することで反応停止した。水層をＭＴＢＥで抽出した（３リットルで３回）。合わせた有機層をブライン（２リットル）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０から５／１）によって精製して、（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）－５－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２－ジメチル－６－ビニルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オールを得た。

段階３：ＮａＨ（１０５ｇ、２．６２ｍｏｌ、鉱油中６０％分散品）のＤＭＦ（２．７５リットル）中の１５～２０℃の溶液に、ＤＭＦ（１リットル）中の（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）－５－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２－ジメチル－６－ビニルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（３７５ｇ、１．３１ｍｏｌ）を、１５～２０℃で滴下した。反応混合物を５５～６０℃で１時間攪拌し、ＢｎＢｒ（３３６ｇ、１．９６ｍｏｌ、２３３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５～２０℃でさらに５時間攪拌した。混合物を氷水（１．５リットル）に投入することで反応停止した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（２リットルで３回）。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液（１．５リットル）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－５－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２－ジメチル－６－ビニルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソールを、それ以上精製せずに用いた。

段階４：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－５－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２－ジメチル－６－ビニルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール（４００ｇ、１．０６ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２リットル）中溶液に、１５～２０℃で過ヨウ素酸（２５０ｇ、１．０９ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１から０／１）によって精製して、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチル－６－ビニルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボアルデヒドを得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.58 (s, 1H), 7.26 - 7.43 (m, 5H), 5.97 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 5.78-5.76 (m, 1H), 5.38 - 5.54 (m, 2H), 4.59 - 4.73 (m, 4H), 1.62 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).

段階５：［Ｒｈ（ｎｂｄ）_２］ＢＦ_４（６．１４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６０ｍＬ）中懸濁液に、１５～２０℃でＮ_２下に１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン（６．１０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を減圧下に脱気し、Ｈ_２で３回パージし、Ｈ_２を溶液に０．２５時間吹き込んだ。反応混合物に再度Ｎ_２を０．２５時間流してＨ_２を除去した。ＤＣＥ（６０ｍＬ）中の（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチル－６－ビニルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボアルデヒド（５０．０ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を、上記溶液に１５～２０℃でＮ_２下に滴下した。混合物を７５～８０℃で１２時間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を除去して、粗（３ａＲ，４ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－オンを得た。¹H NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.5-7.25 (m, 5H), 5.94 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.63-4.57 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 2.40 - 2.56 (m, 3H), 1.68 - 1.74 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)

段階６：ＮａＢＨ_４（３７．３ｇ、９８６ｍｍｏｌ）を、（３ａＲ，４ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－オン（１５０ｇ、４９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７５０ｍＬ）中混合物に０～５℃で加えた。混合物を０～５℃で１時間攪拌した。残留物を氷水（２５０ｍＬ）に投入し、水層を酢酸エチルで抽出した（２５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１から０／１）によって精製して、（３ａＲ，４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－オールを得た。¹H NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.33 - 7.40 (m, 5H), 5.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.51 (m, 2H), 4.18 - 4.29 (m, 1H), 2.06 - 2.26 (m, 3H), 1.66 - 1.77 (m, 1H), 1.66 - 1.77 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)

段階７：ＴｓＯＨ（１０．８ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、１５～２０℃で３ａＲ，４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－オール（３０．０ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５～２０℃で１２時間攪拌した。反応液を氷水（１６ｍＬ）に投入し、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２５ｍＬ）で中和した。水層を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで４回）。合わせた有機分画をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１から０／１）によって精製して、（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－３ａ－（ベンジルオキシ）－２－メトキシヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，６－ジオールを得た。¹H NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.26 - 7.40 (m, 5H), 4.93 - 5.03 (m, 1H), 4.52 - 4.76 (m, 1H), 4.33 - 4.45 (m, 1H), 4.00 - 4.19 (m, 1H), 3.78 - 3.97 (m, 1H), 3.46 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.98 - 3.04 (m, 1H), 2.20 - 2.34 (m, 1H), 1.82 - 2.12 (m, 4H).

段階８：Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１．７０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、２０重量％負荷量）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－３ａ－（ベンジルオキシ）－２－メトキシヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，６－ジオール（１７．０ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）に１５～２０℃でＮ_２下に加え、続いて、酢酸（２．９８ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、２．８３ｍＬ）を加えた。懸濁液を減圧下に脱気し、Ｈ_２で数回パージした。混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下に５０～５５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－２－メトキシヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ，６－トリオールを得た。¹H NMR: (400 MHz, CDCl₃)δ: 5.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 1H), 4.16 - 4.13 (m, 2H), 3.76 - 3.83 (m, 1H), 3.47 (d, J = 13.8 Hz, 3H), 2.14 - 1.96 (m, 2H), 1.81 - 1.62 (m, 2H).

中間体３の合成図式

中間体３：３－ブロモ－７－（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－メトキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，４－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミン

段階１：（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，４－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノール（９５．０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＭｅ（１０６ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水した。有機溶媒を減圧下に除去して、（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－メトキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，４－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノールを得た。生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。MS: 336 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.43 (s, 1H), 7.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 12.1, 1.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.80 (dd, J = 12.2, 1.7 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).

段階２：（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－メトキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，４－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノール（９４．０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－７－ヨード－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミン（７５．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３．０５ｍｇ、０．０１６０ｍｍｏｌ）及び１，１０－フェナントロリン（５．７７ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．２５０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（７８．０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で２３時間攪拌した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０％から２５％）によって直接精製して、３－ブロモ－７－（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－メトキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，４－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミンを固体として得た。MS: 676/678 (M+1/M+3). ¹H-NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.51 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.56 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 6.1, 3.8 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.05 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).

中間体４の合成図式

中間体４：（３ａ′Ｒ，４′Ｒ，６′Ｓ，６ａ′Ｓ）－４′－メチル－４′－ビニルテトラヒドロ－４′Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２′－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール］－６′－オール

段階１：窒素パージし、窒素の不活性雰囲気に維持した１０リットル四頸丸底フラスコに、Ｄ－リボフラノース（９７０ｇ、６．４６ｍｏｌ）、シクロヘキサノン（６．４リットル）、及び４－メチルベンゼン－１－スルホン酸（２２．８ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を２５℃で終夜攪拌した。得られた溶液を酢酸エチル５リットルで抽出し、有機層を合わせた。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液５リットル及びＨ_２Ｏ ５リットルで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１））によって精製して、２，３－Ｏ－１，１－シクロヘキサンジイル－Ｄ－リボフラノースを得た。

段階２：窒素パージし、窒素の不活性雰囲気に維持した２０リットル四頸丸底フラスコに、ＭｅＰＰｈ_３Ｂｒ（１．８３ｋｇ、５．１３ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１２．７リットル）を入れた。その後、０℃で１５分以内でｔ－ＢｕＯＫ（６５７ｇ、５．８６ｍｏｌ）を加えた。この混合物に、０℃で２，３－Ｏ－１，１－シクロヘキサンジイル－Ｄ－リボフラノース（４２２ｇ、１．８３ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２５℃で１時間攪拌した。水２０リットルを加えることで反応停止した。得られた溶液を酢酸エチル２０リットルで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水した。得られた混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３））によって精製して、（Ｒ）－１－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－ビニル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イル）エタン－１，２－ジオールを得た。

段階３：窒素パージし、窒素の不活性雰囲気に維持した２０リットル四頸丸底フラスコに、（Ｒ）－１－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－ビニル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イル）エタン－１，２－ジオール（６３０ｇ、２．７６ｍｏｌ）及びジクロロメタン（８．１９リットル）を入れた。次に、過ヨウ素酸ナトリウム（５８８ｇ、２．７５ｍｏｌ）の水（４．４１リットル）中溶液を滴下した。得られた混合物を２５℃で３０分間攪拌した。固体を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いるシリカゲルカラムを介して精製した。生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（２Ｓ，３Ｓ）－３－ビニル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－カルボアルデヒドを得た。

段階４：窒素パージし、窒素の不活性雰囲気に維持した２０リットル四頸丸底フラスコに、（２Ｓ，３Ｓ）－３－ビニル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－カルボアルデヒド（６３７ｇ、３．２５ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（７．９６リットル）を入れた。次に、０℃で攪拌しながらブロモ（エテニル）マグネシウム（４．８８リットル、１Ｍ ＴＨＦ中溶液）を滴下した。得られた混合物を０℃で１０分間攪拌し、次に昇温させて室温とし、２５℃でさらに１時間攪拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液７リットルを加えることで反応停止した。得られた溶液を酢酸エチル７リットルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５０）を用いるシリカゲルカラムを介して精製して、（Ｒ）－１－（（２Ｓ，３Ｒ）－３－ビニル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オールを得た。

段階５：窒素パージし、窒素の不活性雰囲気に維持した２０リットル四頸丸底フラスコに、（Ｒ）－１－（（２Ｓ，３Ｒ）－３－ビニル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オール（４００ｇ、１．７８ｍｏｌ）、ジクロロメタン（１２．８リットル）、及びグラブス触媒（２４．３ｇ）を入れた。混合物を２５℃で２４時間攪拌した。その混合物に、ＰＤＣ（１．３４ｋｇ、３．５７ｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブス（４００ｇ）を加えた。得られた混合物を２５℃で４時間攪拌した。固体を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４０））によって精製して、（３ａ′Ｓ，６ａ′Ｓ）－３ａ′，６ａ′－ジヒドロ－４′Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２′－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール］－４′－オンを得た。

段階６：窒素パージし、窒素の不活性雰囲気に維持した１０リットル四頸丸底フラスコに、（３ａ′Ｓ，６ａ′Ｓ）－３ａ′，６ａ′－ジヒドロ－４′Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２′－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール］－４′－オン（２４６ｇ、１．２７ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３．４４リットル）を入れた。この混合物を攪拌しながら、それに－７８℃でメチルリチウム（１．７４リットル、２．７９ｍｏｌ、１．６Ｍジエチルエーテル中溶液）を滴下した。混合物を－７８℃で３０分間攪拌し、昇温させて室温とし、攪拌を２５℃でさらに１時間続けた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液３リットルを加えることで反応停止した。得られた溶液を酢酸エチル３リットルで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２０））によって精製して、（３ａ′Ｓ，４′Ｒ，６ａ′Ｓ）－４′－メチル－４′，６ａ′－ジヒドロ－３ａ′Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２′－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール］－４′－オールを得た。

段階７：窒素パージし、窒素の不活性雰囲気に維持した１０リットル三頸丸底フラスコに、（３ａ′Ｓ，４′Ｒ，６ａ′Ｓ）－４′－メチル－４′，６ａ′－ジヒドロ－３ａ′Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２′－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール］－４′－オール（１９２ｇ、９１３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３．８４リットル）、４Åモレキュラーシーブス（１９２ｇ）、ＰＤＣ（６８８ｇ、１．８３ｍｏｌ）、及び無水酢酸（７４７ｇ、７．３ｍｏｌ）を入れた。混合物を２５℃で終夜攪拌した。飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液１リットルを加えることで反応停止した。得られた溶液をジクロロメタン１リットルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５０））によって精製して、（３ａ′Ｒ，６ａ′Ｒ）－６′－メチル－３ａ′，６ａ′－ジヒドロ－４′Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２′－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール］－４′－オンを得た。

段階８：窒素パージし、窒素の不活性雰囲気に維持した２リットル三頸丸底フラスコに、ＣｕＢｒＭｅ_２Ｓ（８．４３ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（６２７ｍＬ）を入れた。次に、－７８℃で攪拌しながら、ブロモ（エテニル）マグネシウム（５４８ｍＬ、２Ｍ ＴＨＦ中溶液、５４８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物に－７８℃でＨＭＰＡ（２９４ｇ、１．６４ｍｏｌ）を加え、次に（３ａ′Ｒ，６ａ′Ｒ）－６′－メチル－３ａ′，６ａ′－ジヒドロ－４′Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２′－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール］－４′－オン（５７．０ｇ、２７４ｍｍｏｌ）及びクロロトリメチルシラン（１４８ｇ、１．３６ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－７８℃で３時間攪拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液５００ｍＬを加えることで反応停止した。得られた混合物を酢酸エチル１リットルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１００））によって精製して、（３ａ′Ｒ，６′Ｒ，６ａ′Ｒ）－６′－メチル－６′－ビニルテトラヒドロ－４′Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２′－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール］－４′－オンを得た。

段階９：窒素パージし、窒素の不活性雰囲気に維持した２リットル三頸丸底フラスコに、（３ａ′Ｒ，６′Ｒ，６ａ′Ｒ）－６′－メチル－６′－ビニルテトラヒドロ－４′Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２′－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール］－４′－オン（３２．２ｇ、１３６ｍｍｏｌ）及びメタノール（９６６ｍＬ）を入れた。この混合物に－３０℃でＣｅＣｌ_３・７Ｈ_２Ｏ（５０．８ｇ）を加え、次にＮａＢＨ_４（１０．３ｇ、２７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－３０℃で１５分間攪拌し、昇温させて室温とし、攪拌を２５℃でさらに３０分間続けた。酢酸エチル／石油エーテル（１：１）１リットルを加えることで反応停止した。固体を濾去した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：７０））によって精製して、（３ａ′Ｒ，４′Ｒ，６′Ｓ，６ａ′Ｓ）－４′－メチル－４′－ビニルテトラヒドロ－４′Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２′－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール］－６′－オールを得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.72‐5.66 (m, 1H), 5.03 ‐4.99 (m, 2H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.03‐3.99 (m, 1H), 2.51 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.98‐1.94 (m, 1H), 1.72‐1.52 (m, 9H), 1.43‐1.38 (m, 2H), 1.12 (s, 3H).

中間体５の合成図式

中間体５：４－クロロ－５－（ジフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
段階１：ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－チオール（５０ｇ、３００ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１２５ｍＬ）及び水（１２５ｍＬ）中の溶液に、０℃で水酸化カリウム（３０ｇ、５４０ｍｍｏｌ）を加えた。過剰のクロロジフルオロメタンを、得られた混合物に５時間かけて吹き込んだ。リアクターを密閉し、混合物を室温で８時間攪拌してから、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（トリエチルアミンで中和）（０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２－（（ジフルオロメチル）チオ）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。MS: 218 (M+1). ¹H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.67 - 7.41 (m, 3H). ¹⁹F-NMR (282 MHz, クロロホルム-d) δ -93.20 (s, CF₂H).

段階２：２－（（ジフルオロメチル）チオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１１．１ｇ、５１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ／ＣＣｌ_４／水混合物（体積比＝１：１：２、２２２ｍＬ）中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（３４．２ｇ、１６０ｍｍｏｌ）及び塩化ルテニウム（ＩＩ）３水和物（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から２０％酢酸エチル／ＤＣＭ）によって精製して、２－（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。MS: 250 (M+1). ¹H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.38 - 8.33 (m, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 6.62 (t, J = 52 Hz, 1H). ¹⁹F-NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -121.39 (s, CF₂H).

段階３：２－（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１１６．５ｇ、４６７ｍｍｏｌ）のエタノール（７００ｍＬ）中溶液に、室温でアルゴン雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム（２６．５ｇ、７００ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。粗取得物を室温でヘキサン（６００ｍＬで３回）で摩砕し、ナトリウムジフルオロメタンスルフィネートを得た。¹H-NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 5.14 (t, J = 56 Hz, 1H). ¹⁹F-NMR (376 MHz, メタノール-d₄) δ -128.92 (s, CF₂H).

段階４：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１０ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中の溶液に、０℃でナトリウムジフルオロメタンスルフィネート（２７ｇ、１９５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１０．０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物にｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（５．５Ｍデカン中溶液、５９ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で５日間攪拌してから、重炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、１１０ｍＬ）で反応停止した。混合物をＤＣＭで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（０％から２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４－クロロ－５－（ジフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを得た。MS: 204 (M+1). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.40 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.31 (t, J = 54 Hz, 1H), 7.00 - 7.00 (m, 1H). ¹⁹F-NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -112.14 (s, CF₂H).

中間体６の合成図式

中間体６：２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）プロパン－２－オール
テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶かしたメチル７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボキシレート（０．５２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を窒素でパージし、冷却して－７８℃とした。その溶液に、メチルマグネシウムブロミド（１．４Ｍ、４．６ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を昇温させて室温とし、１時間攪拌した。２時間後、追加のメチルマグネシウムブロミド（１．４Ｍ、４．６ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、反応液を１８時間攪拌し、昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、室温で１時間攪拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して、２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）プロパン－２－オールを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ：１７８（Ｍ＋１）。

中間体７の合成図式

中間体７：４－クロロ－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
段階１：４－クロロ－５－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１０．０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１９ｍＬ）中の攪拌混合物に、０℃でトリエチルアミン（１２．５ｍＬ、８９．０ｍｍｏｌ）及び（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（７．６０ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、シリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、４－クロロ－５－ヨード－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを得た。MS: 410 (M+1). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.57‐3.45 (m, 2H), 0.87‐0.75 (m, 2H), -0.10 (s, 9H).

段階２：４－クロロ－５－ヨード－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１２．２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート（５．２９ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２９．１ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）、及び［（ジ（１－アダマンチル）－ブチルホスフィン）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（２．１７ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のトルエン（１３５ｍＬ）／水（１３．５ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、１００℃で１０時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、４－クロロ－５－シクロプロピル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを得た。ＭＳ：３２４（Ｍ＋１）。

段階３：４－クロロ－５－シクロプロピル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（７．３５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９１ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＦＡ（１４．０ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３２℃で終夜攪拌した。混合物を冷却して室温とし、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、（４－クロロ－５－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メタノールを得た。MS: 224 (M+1). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.59 (s, 1H), 7.49‐7.38 (m, 1H), 6.73‐6.59 (m, 1H), 5.53 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.20‐2.09 (m, 1H), 1.00‐0.85 (m, 2H), 0.71 ‐0.59 (m, 2H).

段階４：（４－クロロ－５－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メタノール（３．４０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）に、アンモニア（７Ｎ ＭｅＯＨ中溶液、５８．６ｍＬ、４１０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をそのまま１０分間攪拌し、濃縮し、シリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、４－クロロ－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを得た。MS: 194 (M+1). ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 12.23 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.17‐2.09 (m, 1H), 0.91‐ 0.86 (m, 2H), 0.68‐0.62 (m, 2H).

中間体８の合成図式

中間体８：７－ブロモ－３，５－ジフルオロキノリン－２－アミン
段階１：メチル２－アミノ－４－ブロモ－６－フルオロベンゾエート（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ ＴＨＦ中溶液、４０．３ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）を、攪拌溶液に滴下した。反応液を３時間攪拌し、冷却して０℃とした。水（２ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液、３ｍＬ）及び水（６ｍＬ）をその順で滴下することで反応停止した。硫酸マグネシウムを加え、３０分間攪拌した。溶液をセライト（登録商標）層によって濾過し、減圧下に溶媒を除去した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から３０％ＤＣＭ／３：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）によって精製して、（２－アミノ－４－ブロモ－６－フルオロフェニル）メタノールを得た。ＭＳ：２０２／２０４（Ｍ－１８／Ｍ－１６）。

段階２：（２－アミノ－４－ブロモ－６－フルオロフェニル）メタノール（２．７ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６１ｍＬ）中の攪拌溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（４．２７ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０℃で１８時間攪拌した。反応液をセライト（登録商標）層によって濾過し、ＥｔＯＡｃで洗い、溶媒を除去して、２－アミノ－４－ブロモ－６－フルオロベンズアルデヒドを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ：２１８／２２０（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階３：２－アミノ－４－ブロモ－６－フルオロベンズアルデヒド（１．２０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１１ｍＬ）に溶かした。その攪拌溶液に、２－フルオロアセトニトリル（１．２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（０．０５５ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水に加え、数分間攪拌したままとした。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。取得物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、７－ブロモ－３，５－ジフルオロキノリン－２－アミンを得た。MS: 259/261 (M+1/M+3). ¹H NMR (DMSO-d6) δ: 7.89 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 10, 1 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H)

中間体９～１０：段階１でアリール－エステルに、又は段階２でベンジルアルコール、又は段階３でアリール－アルデヒドを適切に置換し、中間体８で記載のプロトコールを用いて中間体９～１０（表１に示したもの）を合成した。置換された試薬及び原料は、商業的に入手し、上記で報告のように合成し、又は文献で報告されている公知の経路によって合成した。

表１

中間体１１の合成図式

中間体１１：７－ブロモ－３－クロロ－８－フルオロキノリン－２－アミン
２－アミノ－４－ブロモ－３－フルオロベンズアルデヒド（１．８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）及び鉄粉（４．６ｇ、８０ｍｍｏｌ）を含むフラスコを窒素でパージし、ＴＨＦ（１６．５ｍＬ）、トリクロロアセトニトリル（１．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を入れ、６５℃まで終夜加熱させた。反応液を冷却して室温とし、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製した。生成物含有分画を減圧下に濃縮した。残留物をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、Ｎ－プロピルジエタノールアミン－官能化シリカゲル（０．８４ｍｍｏｌ／ｇ）を入れ、終夜攪拌した。シリカをセライト（登録商標）層によって濾去し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下に濃縮して、７－ブロモ－３－クロロ－８－フルオロキノリン－２－アミンを得た。MS: 275/277 (M+1/M+3). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.48‐7.45 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.26 (br s, 2H).

中間体１２：アリール－アルデヒドを適切に置換し、中間体１１に記載のプロトコールを用いて、表２中の中間体１２を合成した。置換された原料は、商業的に入手し、上記で報告のように合成し、又は文献で報告されている公知の経路によって合成した。

表２

中間体１３の合成図式

中間体１３：４－クロロ－５－（ジフルオロメチル）－７－（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－６－メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
段階１：（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－３ａ－（ベンジルオキシ）－６－メチレンヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３－ジオール（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（６０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下に（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジイルビス（ピペリジン－１－イルメタノン）（１．５４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて、トリブチルホスフィン（１．４ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を３５℃で１時間攪拌した。別の容器中、４－クロロ－５－（ジフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（２５ｍＬ）中の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下に室温でＤＢＵ（０．８６ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。ＤＢＵ溶液を注射器によって上記のエポキシド含有溶液に移した。最終混合物を３５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）を加えることによって反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から３０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－３ａ－（ベンジルオキシ）－２－（４－クロロ－５－（ジフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチレンヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３－オールを得た。MS: 448(M+1). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.84 (s, 1H), 7.61 - 7.21 (m, 7H), 6.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.21 - 5.14 (m, 3H), 4.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.72 - 4.66 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.28 - 2.25 (m, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 1H). ¹⁹F NMR (282 MHz, DMS
O-d₆) δ -109.36 (d, 1F), -114.08 (d, 1F).

段階２：（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－３ａ－（ベンジルオキシ）－２－（４－クロロ－５－（ジフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチレンヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３－オール（１．７９ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、－７８℃でアルゴン雰囲気下に三塩化ホウ素（１Ｍ ＤＣＭ中溶液、８．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－７８℃で２時間攪拌した。トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を－７８℃で注意深く加えて反応停止し、混合物を－７８℃で０．５時間攪拌した。混合物を０℃で飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に投入した。混合物を酢酸エチル２００ｍＬで抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から５０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－２－（４－クロロ－５－（ジフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチレンヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを得た。MS: 358(M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (s, 1H), 7.59 - 7.09 (m, 2H), 6.07 - 6.04 (m, 1H), 5.50 - 5.47 (m, 1H), 5.31 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.14 - 5.09 (m, 2H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.40 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.71 - 1.65 (m, 1H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -108.88 (d, 1F), -114.52 (d, 1F).

段階３：（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－２－（４－クロロ－５－（ジフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチレンヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール（６７０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のアセトン（１２ｍＬ）中混合物に、環境温度で２，２－ジメトキシプロパン（１．２ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホン酸（３２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を環境温度で１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から３０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４－クロロ－５－（ジフルオロメチル）－７－（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－６－メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを得た。MS: 398(M+1). ¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 8.74 (s, 1H), 7.40 - 7.05 (m, 2H), 6.27 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.09 - 5.06 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 2.94 - 2.72 (m, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.44 (s, 3H). ¹⁹F NMR (282 MHz, メタノール-d₄) δ -112.94 (d, 1F), -115.23 (d, 1F).

中間体１４の合成図式

中間体１４：７－（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－６－メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
段階１：（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－２－メトキシヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ，６－トリオール（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を脱水トルエン（５ｍＬで３回）と共留去し、アセトン（５０ｍＬ）に再溶解させた。この溶液に４－メチルベンゼンスルホン酸（０．０９１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２，２－ジメトキシプロパン（２．７４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を環境温度で１時間攪拌した。得られた溶液のｐＨを、０℃にて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で調節して８とした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（３ａＲ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－４－メトキシ－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オールを得た。MS: 248.20 (M+NH₄). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 4.96 (s, 1H), 4.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).当該カラムを４５％から５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルでさらに溶離して、（３ａＲ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－４－メトキシ－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オールを得た。MS: 248 (M+NH₄). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 4.92 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.00 (d, J = (5.4 Hz, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.83-1.62 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).

段階２：水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％分散品、０．８８ｇ、２２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、環境温度でアルゴン雰囲気下にヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．６７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却して０℃とし、（３ａＲ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－４－メトキシ－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（４．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を環境温度で０．５時間攪拌した。（ブロモメチル）ベンゼン（２．６ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、０℃で混合物に加えた。得られた混合物を環境温度で１２時間攪拌した。反応混合物を０℃で飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬで２回）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（３ａＲ，４Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－４－メトキシ－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソールを得た。MS: 343(M+Na). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.33 - 7.25 (m, 5H), 4.96 - 4.94 (m, 1H), 4.59 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.17 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.85‐1.64 (m, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).

段階３：（３ａＲ，４Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－４－メトキシ－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール（５．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中溶液に、環境温度で濃塩酸水溶液（８．６ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を９０℃で１時間攪拌した。得られた溶液のｐＨ値を、０℃で１Ｍ ＮａＯＨ水溶液によって７に調節した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオールを得た。ＭＳ：２８４（Ｍ＋ＮＨ_４）。

段階４：（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオール（１．７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（１００ｍＬ）中の攪拌混合物に、アルゴン雰囲気下に、トリブチルホスフィン（２．５５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、室温で（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジイルビス（ピペリジン－１－イルメタノン）（２．４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。得られたエポキシド含有溶液を、それ以上精製せずに直接用いた。別の丸底フラスコに、４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液を入れた。これに、０℃でアルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％分散品）（０．７７ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で３０分間攪拌し、次にそれを、注射器によって前記で得られたエポキシド含有溶液に移した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＣ１８での逆相カラムクロマトグラフィー（０％から９５％５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液／ＡＣＮ）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを得た。MS: 382(M+1). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 (s, 1H), 7.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 5H), 6.73 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 2H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.02 - 1.98 (m, 3H), 1.60‐1.52 (m, 1H).

段階５：（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール（２．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の２，２－ジメトキシプロパン（５０ｍＬ）中混合物に、アルゴン雰囲気下、環境温度で４－メチルベンゼンスルホン酸（０．１１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で４８時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、７－（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを得た。MS: 422(M+1). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (s, 1H), 7.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 5H), 6.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.03 - 1.99 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).

段階６：７－（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、環境温度で湿ラネーＮｉ（８ｇ、水中５０重量％）を加えた。得られた混合物を６０℃で５時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－４－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オールを得た。MS: 332(M+1). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (s, 1H), 7.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.43‐2.35 (m, 1H), 1.90‐1.84 (m, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).

段階７：（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－４－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（２．０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中混合物に、２５℃でアルゴン雰囲気下にデス－マーチンペルヨージナン（４．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１．５時間攪拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５０ｍＬ）を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（３ａＲ，４Ｒ，５ａＳ，８ａＳ）－２，２－ジメチル－４－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６（５ａＨ）－オンを得た。MS: 330 (M+1). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (s, 1H), 7.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 5H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).

段階８：ブロモ（メチル）トリフェニルホスホラン（５．８、１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物に、－１０℃でアルゴン雰囲気下にｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン中溶液、６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－１０℃で０．５時間攪拌した。これに、－１０℃で（３ａＲ，４Ｒ，５ａＳ，８ａＳ）－２，２－ジメチル－４－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６（５ａＨ）－オン（１．９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた混合物を－１０℃で１時間攪拌した。混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）を加えることで反応停止し、ＤＣＭで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、７－（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－６－メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを得た。328(M+1). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (s, 1H), 7.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.13 - 5.11 (m, 2H), 4.61 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.61 - 2.40 (m, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).

中間体１５の合成図式

中間体１５：７－（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－６－メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
段階１：（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－５－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（２００ｇ、７６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０００ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温で重クロム酸ピリジニウム（１７０ｇ、７６０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２２０ｍＬ、２．３ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４０℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１０％から４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルによって精製して、（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２－ジメチルジヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６（３ａＨ）－オンを得た。MS: 276 (M+NH₄). ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.11 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 4.10 - 3.95 (m, 2H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 1.46 - 1.41 (m, 6H), 1.31 (s, 6H).

段階２：（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２－ジメチルジヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６（３ａＨ）－オン（１６０ｇ、６００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の攪拌溶液に、－７８℃でアルゴン雰囲気下にビニルマグネシウムブロミド（１Ｍ ＴＨＦ中溶液、９００ｍＬ、９００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１％から１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－５－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２－ジメチル－６－ビニルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オールを得た。MS: 304(M+NH₄). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 5.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.77 - 5.67 (m, 1H), 5.40 - 5.36 (m, 1H), 5.29 - 5.26 (m, 1H), 5.24 - 5.19 (m, 1H), 4.20 - 4.16 (m, 1H), 4.08 - 4.06 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.36 - 1.20 (m, 9H).

段階３：水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％分散品、２８ｇ、７００ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下に無水ＤＭＦ（１０００ｍＬ）に懸濁させ、混合物を冷却して０℃とした。（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－５－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２－ジメチル－６－ビニルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（１３３ｇ、４６５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３００ｍＬ）中溶液を、４５分間の期間をかけて滴下した。混合物を５０℃で１時間攪拌し、次に冷却して０℃とした。ブロモメチルベンゼン（１６０ｇ、９３０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１３００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（２０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１％から２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－５－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２－ジメチル－６－ビニルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソールを得た。MS: 394(M+NH₄). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 - 7.24 (m, 5H), 5.89 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.86 - 5.76 (m, 1H), 5.49 - 5.36 (m, 2H), 4.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 2H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).

段階４：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－５－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２－ジメチル－６－ビニルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール（１３０ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を８０％酢酸水溶液（９００ｍＬ）に溶かし、反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、トルエンと共留去した（３００ｍＬで２回）。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（９００ｍＬ）の間で分配した。有機層を合わせ、減圧下に濃縮して、１－（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチル－６－ビニルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）エタン－１，２－ジオールを得た。生成物をそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ：３５４（Ｍ＋ＮＨ_４）。

段階５：１－（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチル－６－ビニルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）エタン－１，２－ジオール（６０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（６０ｇ、２７０ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中溶液を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。水（２００ｍＬ）を加え、得られた混合物をＤＣＭで抽出した（３００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１０％から３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチル－６－ビニルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボアルデヒドを得た。MS: 322(M+NH₄). ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.58 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 5H), 6.01 - 5.97 (m, 1H), 5.81 - 5.74 (m, 1H), 5.55 - 5.41 (m, 2H), 4.75 - 4.62 (m, 4H), 1.62 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).

段階６：ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（０．７４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン（１．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（７０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を室温でアルゴン雰囲気下に１０分間攪拌した。続いて、その溶液に水素を１０分間吹き込み、次にアルゴンを２０分間再度流した。上記の溶液に、ＤＣＥ（１２０ｍＬ）中の（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチル－６－ビニルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボアルデヒド（６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を７５℃で２０時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１％から１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（３ａＲ，４ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５（４ａＨ）－オンを得た。MS: 322(M+NH₄). ¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 - 7.31 (m, 5H), 5.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.67 - 4.61 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 2.58 - 2.43 (m, 3H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).

段階７：ブロモ（メチル）トリフェニルホスホラン（２８．３ｇ、７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０９ｍＬ）中の攪拌混合物に、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン中溶液、２８ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を－６０℃でアルゴン雰囲気下に滴下した。得られた混合物を室温で０．５時間攪拌した。上記の溶液に、注射器で－６０℃にて、ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の（３ａＲ，４ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５（４ａＨ）－オン（８．６ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。０℃で混合物を飽和ブライン水溶液（２００ｍＬ）で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水して、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（３ａＲ，４ａＲ，７ａＲ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチル－５－メチレンヘキサヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソールを得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.34 - 7.25 (m, 5H), 5.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.23 - 5.22 (m, 1H), 5.10 - 5.09 (m, 1H), 4.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).

段階８：（３ａＲ，４ａＲ，７ａＲ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチル－５－メチレンヘキサヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール（６．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）に、０℃でＴＦＡ（４５ｍＬ）の水溶液（水１１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で０．２５時間攪拌した。混合物を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで４回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から７０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－３ａ－（ベンジルオキシ）－６－メチレンヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３－ジオールをアノマー中心での二つのジアステレオマーの５：４比混合物として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.37 - 7.24 (m, 5H), 6.51 - 6.06 (m, 1H), 5.25 - 4.87 (m, 4H), 4.68 - 4.36 (m, 3H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 2.57 - 2.33 (m, 2H), 2.10 - 1.72 (m, 2H).

段階９：（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－３ａ－（ベンジルオキシ）－６－メチレンヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３－ジオール（５．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（６３ｍＬ）中の攪拌溶液に、注射器により室温で０．５分間かけてアルゴン雰囲気下にアセトニトリル（６３ｍＬ）中の（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジイルビス（ピペリジン－１－イルメタノン）（７．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）を滴下した。注射器によって室温で５分間かけてトリブチルホスフィン（７．６ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で約５分間攪拌した。反応混合物を４６℃で３時間攪拌した。得られたエポキシド混合物を直接用いた。並行して、別の丸底フラスコに、室温でアルゴン雰囲気下に４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（５．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（３０ｍＬ）及びＤＢＵ（５．２ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）中溶液を入れた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、ＤＢＵを含有する溶液を、エポキシド中間体を含む上記の混合物に注射器によって室温でアルゴン雰囲気下に移した。得られた混合物を４６℃で２時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－３ａ－（ベンジルオキシ）－２－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチレンヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３－オールを得た。MS: 398(M+1). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (s, 1H), 7.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 5H), 6.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 4.92 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.61 - 4.58 (m, 1H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H),
2.19 - 2.13 (m, 1H), 2.09‐2.04 (m, 1H).

段階１０：（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－３ａ－（ベンジルオキシ）－２－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチレンヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３－オール（６９０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、－７８℃でアルゴン雰囲気下にトリクロロボラン（１Ｍ ＤＣＭ中溶液、３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を－７８℃で３時間攪拌した。反応混合物を、ＴＥＡ（１．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加えることによって反応停止し、－７８℃で０．５時間攪拌した。反応溶液を、０℃で高攪拌しながら飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５０ｍＬ）に投入した。混合物をＥｔＯＡｃによって抽出した（２００ｍＬで３回）。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－２－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチレンヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを得た。MS: 308(M+1). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (s, 1H), 7.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 2H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.51 - 2.42 (m, 1H), 2.08 - 2.03 (m, 1H), 1.72 - 1.64 (m, 1H).

段階１１：（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－２－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチレンヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール（７２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の２，２－ジメトキシプロパン（２ｍＬ）中混合物に、環境温度で４－メチルベンゼンスルホン酸（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で１６時間攪拌した。反応混合物を、環境温度でＮａＨＣＯ_３（２００ｍｇ）で反応停止した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、４－クロロ－７－（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－６－メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを得た。MS: 348 (M+1). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (s, 1H), 7.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.15 - 5.14 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 2.58 - 2.41 (m, 3H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).

段階１２：４－クロロ－７－（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－６－メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２．７ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）に、室温で１，４－ジオキサン（１８ｍＬ）及び濃アンモニア水（２８重量％、１８ｍＬ）を加えた。反応容器を密閉し、９０℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、７－（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－６－メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを得た。MS: 329 (M+1). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.09 (s, 1H), 7.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.13 - 5.11 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 2.63 - 2.42 (m, 3H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).

中間体１６の合成図式：

中間体１６：（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオール
段階１：（３ａＲ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－４－メトキシ－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、室温で４－ジメチルアミノピリジン（２．９ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物に、トリエチルアミン（２．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて、ｐ－トルエンスルホニルクロライド（６．２ｇ、３３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から２７％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、（３ａＲ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－４－メトキシ－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル４－メチルベンゼンスルホネートを得た。MS: 402 (M+NH₄). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.84‐7.82 (m, 2H), 7.52‐7.49 (m, 2H), 4.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.77‐4.72 (m, 1H), 4.40 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.13‐2.08 (m, 1H), 1.91 ‐1.86 (m, 1H), 1.78‐1.57 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).

段階２：２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－オール（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）及び（３ａＲ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－４－メトキシ－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル４－メチルベンゼンスルホネート（３．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の混合物を脱水トルエンと共留去し（各１０ｍＬ、３回）、ＮＭＰ（１０ｍＬ）に再溶解させた。この溶液に環境温度で炭酸セシウム（７．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＣ１８での逆相カラムクロマトグラフィー（０％から９５％ ５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液／ＭｅＣＮ）によって精製して、３－ブロモ－７－（（（３ａＲ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－４－メトキシ－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）オキシ）キノリン－２－アミンを得た。MS: 451/453 (M+1/M+3). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.30 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91‐6.86 (m, 2H), 6.62 (s, 2H), 4.95 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.19‐4.18 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.26‐1.98 (m, 4H), 1.36 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).

段階３：３－ブロモ－７－（（（３ａＲ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－４－メトキシ－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）オキシ）キノリン－２－アミン（４．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、０．４Ｍ ＨＣｌ水溶液／ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（３：２、体積比）（１２０ｍＬ）に０℃で溶かした。得られた混合物を、封管中、９０℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷却して０℃とした。溶液のｐＨ値を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液で７～８に調節した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＡＱ－Ｃ１８での逆相カラムクロマトグラフィー（０％から９５％５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液／ＭｅＣＮ）によって精製して、（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオールを得た。MS: 397/399 (M+1/M+3). ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.22‐8.21 (m, 1H), 7.57‐7.54 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 6.98‐6.94 (m, 1H), 5.35 - 5.20 (m, 1H), 4.94‐4.64 (m, 1H), 4.36 - 4.18 (m, 1H), 3.80 - 3.62 (m, 1H), 2.36‐2.02 (m, 4H).

中間体１７～２１：段階２で２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－オールを適切に置換し、中間体１６（中間体１６の合成図式）に記載のプロトコールを用いて、表３中の中間体１７～２１を合成した。置換された原料は、商業的に入手し、上記で報告のように合成し、又は文献で報告されている公知の経路によって合成した。

表３

中間体２２の合成図式

中間体２２：（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）メチル］ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオール
段階１：（３ａＲ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－４－メトキシ－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４３ｍＬ）中溶液に、０℃で窒素雰囲気下、ＤＭＰ（４．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）及びチオ硫酸ナトリウム（１０ｇ、６３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（４０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（３ａＲ，５ａＳ，８ａＳ）－４－メトキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６（５ａＨ）－オンを得た。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 4.97 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.50‐2.46 (m, 1H), 2.46‐2.40 (m, 1H), 2.40‐2.29 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).

段階２：メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５．２６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２３ｍＬ）中溶液に、－７８℃でアルゴン雰囲気下、ｎ－ブチルリチウム（５．５２ｍＬ、２．５Ｍヘキサン中溶液、１３．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で０．５時間攪拌した。無水ＴＨＦ（２３ｍＬ）に溶かした（３ａＲ，５ａＳ，８ａＳ）－４－メトキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６（５ａＨ）－オン（１．０５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃で滴下した。反応液を室温で１時間攪拌した。０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）によって反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３０ｍＬで２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（３ａＲ，４Ｓ，５ａＲ，８ａＲ）－４－メトキシ－２，２－ジメチル－６－メチリデンヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソールを得た。

段階３：ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かした（３ａＲ，４Ｓ，５ａＲ，８ａＲ）－４－メトキシ－２，２－ジメチル－６－メチリデンヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール（５３３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）が入った乾燥機乾燥フラスコに、０℃でアルゴン雰囲気下、９－ＢＢＮ（２４ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、１２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。混合物を冷却して０℃とし、三塩基性リン酸カリウム（１２ｍＬ、１Ｍ水溶液、１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３０分間攪拌した。別のバイアル中、７－ブロモ－３－クロロキノリン－２－アミン（９１０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１８ｍＬ）、及び（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジイソプロポキシ－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間窒素でパージした。その攪拌したキノリン混合物を、ボロネートの入ったバイアルに加えた。この反応液を５０℃で１．５時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、ブラインとＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３－クロロ－６－｛［（３ａＲ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－４－メトキシ－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル］メチル｝キノリン－２－アミンを得た。ＭＳ：４０５（Ｍ＋１）。

段階４：アセトニトリル（６ｍＬ）に溶かした３－クロロ－６－｛［（３ａＲ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－４－メトキシ－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル］メチル｝キノリン－２－アミン（６００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）が入ったバイアルに、水（４ｍＬ）及びＨＣｌ（３５５μＬ、３７％水溶液、４．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２．５時間加熱し、次に室温で終夜攪拌した。混合物を冷却して０℃とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３６４ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）メチル］ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオールを得た。MS: 351 (M + 1). ¹H NMR (DMSO-d6) δ: 8.14 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 5.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 6.6, 4.0 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.92 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 7.5, 4.0 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.4, 8.4 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 2.26 ‐ 2.12 (m, 1H), 1.83 ‐ 1.73 (m, 1H), 1.62 (dt, J = 12.6, 6.6 Hz, 1H), 1.57‐1.46 (m, 1H), 1.31 (qd, J = 12.1, 7.1 Hz, 1H).

中間体２３～２５：段階３で７－ブロモ－３－クロロキノリン－２－アミンを適切に置換し、中間体２２に記載のプロトコールを用いて、表４中の中間体２３～２５を合成した。置換された原料は、商業的に入手し、上記で報告のように合成し、又は文献で報告されている公知の経路によって合成した。

表４

中間体２６の合成図式

中間体２６：（３Ｒ，３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－５－フルオロヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオール
段階１：ナイステッド試薬（６．３７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中混合物に、０℃でアルゴン雰囲気下に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテラート（１．８ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で５分間攪拌した。（３ａＲ，４ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－６－フルオロ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５（４ａＨ）－オン（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液を０℃で加えた。得られた混合物を環境温度で１５時間攪拌した。０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）を加えることで反応混合物を反応停止し、それをＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（２５０ｍＬ／５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬで２回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（３ａＲ，４ａＲ，６Ｒ，７ａＲ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－６－フルオロ－２，２－ジメチル－５－メチレンヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソールを得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38‐7.29 (m, 5H), 5.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.68‐5.64 (m, 2H), 5.57‐5.39 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.72 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.79 ‐2.72 (m, 1H), 1.96 ‐ 1.85 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.43 (s, 3H). ¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -169.53 (s, 1F).そのクロマトグラフィー段階において、（３ａＲ，４ａＲ，６Ｓ，７ａＲ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－６－フルオロ－２，２－ジメチル－５－メチレンヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソールも得られた。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.45‐7.44 (m, 2H), 7.44‐7.27 (m, 3H), 5.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 5.58‐5.42 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.67‐2.56 (m, 1H), 2.02‐1.89 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.42 (s, 3H). ¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -164.53 (s, 1F).

段階２：（３ａＲ，４ａＲ，６Ｒ，７ａＲ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－６－フルオロ－２，２－ジメチル－５－メチレンヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール（１８０ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下、９－ＢＢＮ／ＴＨＦ（０．５Ｍ、６．７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を７０℃で１．５時間攪拌した。混合物を冷却して０℃とし、Ｋ_３ＰＯ_４溶液（１Ｍ水溶液、７１６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を環境温度で０．５時間攪拌した。次に、７－ブロモ－３－フルオロキノリン－２－アミン（１２２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中溶液及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４１．１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。マイクロ波リアクター中、混合物を、８０℃まで３．０時間加熱させた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、７－（（（３ａＲ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＲ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－６－フルオロ－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル）－３－フルオロキノリン－２－アミンを得た。MS 483 (M+1). ¹H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.62‐7.54 (m, 3H), 7.35 - 7.33 (m, 4H), 7.31‐7.28 (m, 2H), 6.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.09‐4.93 (m, 1H), 4.72‐4.67 (m, 2H), 4.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.14‐3.11 (m, 2H), 2.60 ‐2.41 (m, 2H), 2.20‐2.07 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.44 (s, 3H). ^1
9F-NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -137.96 (s, 1F), -182.37 (s, 1F).

段階３：７－（（（３ａＲ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＲ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－６－フルオロ－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル）－３－フルオロキノリン－２－アミン（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物に、環境温度でアルゴン雰囲気下に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０重量％、５００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を減圧下に脱気し、Ｈ_２で数回パージし、それを１気圧のＨ_２下に環境温度で６時間攪拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ／濃アンモニア水（１０：１）で３回洗浄した（各１０ｍＬ）。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（３ａＲ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＲ，７ｂＲ）－５－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－６－フルオロ－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－７ａ－オールを得た。ＭＳ：３９３（Ｍ＋１）。

段階４：（３ａＲ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＲ，７ｂＲ）－５－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－６－フルオロ－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－７ａ－オール（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ及びＨ_２Ｏ（２．０ｍＬ、ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ＝１：１）に０℃で溶かし、混合物を環境温度で１．０時間攪拌した。混合物をトルエンと共留去して（１５．０ｍＬで３回）乾固させた。得られた残留物をＣ１８での逆相カラムクロマトグラフィー（０％から９５％５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液／ＡＣＮ）によって精製して、（３Ｒ，３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－５－フルオロヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオールを得た。MS: 353(M+1). ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.70 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.60‐7.52 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.08‐4.95 (m, 1H), 4.31‐3.71 (m, 2H), 3.10‐2.98 (m, 2H), 2.45‐2.29 (m, 2H), 2.08‐1.93 (m, 1H). ¹⁹F-NMR (282 MHz, CD₃OD) δ -139.28 to -139.34 (m, 1F), -186.24 to -189.90 (m, 1F).

中間体２７の合成図式

中間体２７：（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－５，５－ジフルオロヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオール
段階１：（３ａＲ，４ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－オン（３．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中混合物に、環境温度でアルゴン雰囲気下、トリエチルアミン（４６．６ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して１００℃とし、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（５．２１ｇ、２０．ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１００℃で３０分間攪拌した。反応完了後、混合物を冷却して室温とし、トルエン（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（（（３ａＲ，４ａＳ，７ａＲ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチル－４ａ，７，７ａ，７ｂ－テトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランを得た。¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.36‐7.26 (m, 5H), 5.85 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.81‐4.79 (m, 1H), 4.64‐4.56 (m, 3H), 4.46 (s, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.37‐2.31 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).

段階２：（（（３ａＲ，４ａＳ，７ａＲ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチル－４ａ，７，７ａ，７ｂ－テトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（４．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７０ｍＬ）中混合物に、環境温度でアルゴン雰囲気下、１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジイムテトラフルオロボレート（３．７２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を環境温度で２時間攪拌した。反応混合物をトルエン（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（３ａＲ，４ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－６－フルオロ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５（４ａＨ）－オンを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.20 - 7.05 (m, 5H), 5.88 - 5.67 (m, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 1H), 4.44 - 4.40 (m, 3H), 3.85 - 3.83 (m, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.28 - 1.26 (m, 3H), 1.16 - 1.14 (m, 3H).

段階３：（３ａＲ，４ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－６－フルオロ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５（４ａＨ）－オン（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物に、環境温度でアルゴン雰囲気下、トリエチルアミン（２１．４ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して１００℃とし、次にｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（３．２８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１００℃で３０分間攪拌した。反応完了後、混合物を冷却して室温とし、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（（（３ａＲ，４ａＳ，７ａＲ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－６－フルオロ－２，２－ジメチル－４ａ，７，７ａ，７ｂ－テトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランを得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.17‐7.07 (m, 5H), 5.70‐5.56 (m, 1H), 4.52‐4.42 (m, 3H), 4.39‐4.32 (m, 1H), 2.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.30 - 1.29 (m, 3H), 1.16 - 1.15 (m, 3H), 0.72 (s, 9H), -0.04 (s, 6H).

段階４：（（（３ａＲ，４ａＳ，７ａＲ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－６－フルオロ－２，２－ジメチル－４ａ，７，７ａ，７ｂ－テトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（２．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中混合物に、２５℃でアルゴン雰囲気下、１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジイムテトラフルオロボレート（２．５３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（３ａＲ，４ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－６，６－ジフルオロ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５（４ａＨ）－オンを得た。¹H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.42‐7.34 (m, 5H), 5.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.90‐2.77 (m, 1H), 2.47‐2.38 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).

段階５：ナイステッド試薬（３６．９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、２０重量％ＴＨＦ中溶液）のＴＨＦ（２２ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテラート（２．２９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で５分間攪拌した。（３ａＲ，４ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－６，６－ジフルオロ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５（４ａＨ）－オン（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３３ｍＬ）中溶液を０℃で混合物に滴下した。得られた混合物を環境温度で４時間攪拌した。反応混合物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：３）によって精製して、（３ａＲ，４ａＲ，７ａＲ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－６，６－ジフルオロ－２，２－ジメチル－５－メチレンヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソールを得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.37‐7.26 (m, 5H), 5.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.87‐5.84 (m, 2H), 4.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.69 (m, 1H), 4.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 2.35 ‐2.23 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).

段階６：（３ａＲ，４ａＲ，７ａＲ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－６，６－ジフルオロ－２，２－ジメチル－５－メチレンヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール（１７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、環境温度でアルゴン雰囲気下、９－ＢＢＮ（６．０２９ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ、０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液）に溶かした。得られた溶液を５０℃で１時間攪拌した。混合物を冷却して０℃とし、Ｋ_３ＰＯ_４（５３３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の水（３．５ｍＬ）中溶液で処理した。混合物を環境温度で０．５時間攪拌し、７－ブロモ－３－フルオロキノリン－２－アミン（９７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。マイクロ波リアクター中、混合物を８０℃まで３時間加熱させた。混合物を冷却して室温とし、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（８０ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：２）によって精製して、７－（（（３ａＲ，４ａＲ，５Ｓ，７ａＲ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－６，６－ジフルオロ－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル）－３－フルオロキノリン－２－アミンを得た。MS: 501 (M+1). ¹H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.61 (s, 1H), 7.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36‐7.25 (m, 6H), 5.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.68 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 6.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.16‐3.05 (m, 2H), 2.87‐2.74 (m, 2H), 2.32‐2.21 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).

段階７：７－（（（３ａＲ，４ａＲ，５Ｓ，７ａＲ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－６，６－ジフルオロ－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル）－３－フルオロキノリン－２－アミン（２９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中溶液に、－７８℃でアルゴン雰囲気下にＢＣｌ_３（１Ｍ ＤＣＭ中溶液、１．７ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を－７８℃で２時間攪拌した。トリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えることで反応混合物を反応停止し、得られた混合物を－７８℃に０．５時間維持した。次に、反応混合物を、０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）に投入し、得られた混合物を０℃でさらに０．５時間攪拌した。最終混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＣ１８での逆相カラムクロマトグラフィー（０％から９５％５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液／ＭｅＣＮ）によって精製して、（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－５，５－ジフルオロヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオールを得た。MS: 371(M+1). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81‐6.75 (m, 2H), 6.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.26‐5.22 (m, 1H), 5.01‐4.95 (m, 2H), 4.00‐3.99 (m, 1H), 3.66‐3.62 (m, 1H), 2.97 ‐2.66 (m, 3H), 2.42‐2.09 (m, 2H).

中間体２８の合成図式

中間体２８：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノール
段階１：４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．４１７ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の脱水ＡＣＮ（１０ｍＬ）中溶液を、ＢＳＡ（１．２５ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）とともに室温で１５分間攪拌した。ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチルテトラヒドロフラン－２，３，４－トリイルトリアセテート（２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＭＳＯＴｆ（１．８４ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温でさらに１０分間、続いて、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬで２回）及びブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄し、脱水した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／Ｅｔ_２Ｏ）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテートを得た。ＭＳ：６１４（Ｍ＋１）

段階２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（４－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－インドール－１－イル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート（４．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の攪拌溶液に、－７８℃で５分間かけてイソプロピルマグネシウムクロライド－塩化リチウム錯体（７．２１ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を－７８℃で２０分間攪拌し、－７８℃でｉ－ＰｒＯＨ（０．８０８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を滴下することで反応停止した。反応混合物を氷及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の混合物に投入し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、脱水し、減圧下に濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテートを油状物として得た。ＭＳ：４８９（Ｍ＋１）。

段階３：０℃で、ナトリウムメトキシド（７．７５ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（４－クロロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート（３．１５ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。混合物を０℃で１時間、次に室温で２時間攪拌した。反応混合物を、ｐＨ＝６までＤｏｗｅｘで反応停止した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオールを泡状物として得た。ＭＳ：３００（Ｍ＋１）。

段階４：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（４４３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸・１水和物（５６２ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメトキシプロパン（１．８４４μＬ、１４．７８ｍｍｏｌ）のアセトン（３５ｍＬ）中混合物を、６５℃で終夜攪拌した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を脱水し、減圧下に濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＡＣＮ／水）によって精製して、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノールを泡状物として得た。ＭＳ：３６３（Ｍ＋２４）。

中間体２９の合成図式

中間体２９：７－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）キノリン－２－アミン
段階１：ＤＭＦ（１６ｍＬ）に、カニューレを介して３０分間かけて０℃でＰＯＣｌ_３（４８．８ｍＬ、５２３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をこの温度でさらに３０分間攪拌した。次に、Ｎ－（３－ブロモフェニル）アセトアミド（１６ｇ、７５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応液を８０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して粗残留物を得て、それを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液２００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ１０００ｍＬで抽出した。有機層を水（６００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶離）によって精製して、７－ブロモ－２－クロロキノリン－３－カルボアルデヒドを固体として得た。次に、７－ブロモ－２－クロロキノリン－３－カルボアルデヒド（１．８ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）と３回共留去した。７－ブロモ－２－クロロキノリン－３－カルボアルデヒド（１．８ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２７ｍＬ）中溶液に０℃でＤＡＳＴ（１．７６ｍＬ、１３．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１．５時間攪拌した。反応液を０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液５０ｍＬによって希釈し、ＥｔＯＡｃ２５０ｍＬで抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＤＣＭ／ＰＥで溶離）によって精製して、７－ブロモ－２－クロロ－３－（ジフルオロメチル）キノリンを固体として得た。ＭＳ：２９２／２９４（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階２：７－ブロモ－２－クロロ－３－（ジフルオロメチル）キノリン（９６０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及び（４－メトキシフェニル）メタンアミン（２．１４４ｍＬ、１６．４１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を、封管中、室温で攪拌した。次に、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶離）によって精製して、７－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミンを固体として得た。ＭＳ：３９３／３９５（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階３：７－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミン（２００ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１５ｍＬ）中溶液を、５０℃でアルゴン下に３時間攪拌した。次に、反応液を、０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液１００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ ２００ｍＬで抽出した。有機層を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶離）によって精製して、７－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）キノリン－２－アミンを固体として得た。ＭＳ：２７３／２７５（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

中間体３０の合成図式

中間体３０：（３Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－５－フルオロヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオール
段階１：（３ａＲ，４ａＲ，６Ｓ，７ａＲ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－６－フルオロ－２，２－ジメチル－５－メチレンヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール（１９０ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、室温でアルゴン下に、９－ＢＢＮ（７．１２ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、３．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を７０℃で１．５時間攪拌した。次に、混合物を冷却して０℃とし、Ｋ_３ＰＯ_４（７５５ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２．５ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を室温でさらに０．５時間攪拌した。次に、７－ブロモ－３－フルオロキノリン－２－アミン（１２９ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４３．４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。最終反応混合物について、８０℃で３時間にわたりマイクロ波照射を行った。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した（６０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶離）によって精製して、７－（（（３ａＲ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－６－フルオロ－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル）－３－フルオロキノリン－２－アミンを固体として得た。MS: 483 (M + 1). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.81 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47‐7.36 (m, 5H), 7.34‐7.29 (m, 1H), 7.15‐7.12 (m, 1H), 6.76 (br s, 2H), 5.86 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.42 - 5.34 (m, 1H), 4.68‐4.65 (m, 2H), 4.57 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.02 (dd, J = 14.1,
6.9 Hz, 1H), 2.86‐2.78 (m, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 2H), 2.08‐1.90 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).

段階２：７－（（（３ａＲ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－６－フルオロ－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル）－３－フルオロキノリン－２－アミン（７５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＦＡ及びＨ_２Ｏ（１２．０ｍＬ、１：１ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ）に溶かし、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を、減圧下にトルエンと共留去した（２０ｍＬで３回）。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）によって精製して、（３Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－３ａ－（ベンジルオキシ）－５－フルオロヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３－ジオールを固体として得た。ＭＳ：４４３（Ｍ＋１）。

段階３：（３Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－３ａ－（ベンジルオキシ）－５－フルオロヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３－ジオール（６５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、－７８℃でアルゴン下に、ＢＣｌ_３（４．４１ｍＬ、１Ｍ ＤＣＭ中溶液、４．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を－７８℃で１時間攪拌した。次に、トリエチルアミン（０．８１９ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）で反応停止し、－７８℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）に０℃で投入し、攪拌を０．５時間続けた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物及び水層の全てを、室温でＲＰ－Ｃｏｍｂｉ－フラッシュによって精製して（５ｍＭ ＮＨ_４ＣＯ_３調整剤含有ＡＣＮ／水）、（３Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－５－フルオロヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオールを固体として得た。MS: 353 (M + 1). ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.71 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29‐5.21 (m, 1H), 5.03‐4.97 (m, 1H), 4.39‐4.20 (m, 1H), 3.82‐3.67 (m, 1H), 3.06‐2.99 (m, 2H), 2.68‐2.40 (m, 1H), 2.33 ‐2.05 (m, 2H).

中間体３１の合成図式

中間体３１：７－ブロモ－３－フルオロ－１，５－ナフチリジン－２－アミン
段階１：３－アミノ－５－ブロモピコリンアルデヒド（１０００ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶かし、２－フルオロアセトニトリル（１１０８μＬ、１９．９ｍｍｏｌ）、１５Ｍ水酸化カリウム（１００μＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃まで２時間加熱させた。反応液を水１０ｍＬに投入し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、７－ブロモ－３－フルオロ－１，５－ナフチリジン－２－アミンを固体として得た。ＭＳ：２４２／２４４（Ｍ＋１／３）。

中間体３２の合成図式

中間体３２：７－ブロモ－３－クロロ－１，８－ナフチリジン－２－アミン
段階１：２－アミノ－６－ブロモニコチンアルデヒド（２．６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及び鉄粉（７．２２ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に脱気し、ＴＨＦ（２６ｍＬ）を入れた。トリクロロアセトニトリル（１．９５ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を６５℃で終夜還流させた。反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過し、シリカゲル１０ｇを入れた。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から５０％の３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ／ヘキサン＋１％ＮＨ_４ＯＨ水溶液調整剤）によって精製した。得られた固体を冷Ｅｔ_２Ｏ １０ｍＬで２回洗浄して、７－ブロモ－３－クロロ－１，８－ナフチリジン－２－アミンを固体として得て、それ以上精製せずに用いた。ＭＳ：２５８／２６０（Ｍ＋１／３）。

中間体３３の合成図式

中間体３３：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）イミドジカーボネート
段階１：４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン（０．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８．５ｍＬ）／ＤＣＭ（８．５ｍＬ）中溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（０．０８２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１８時間攪拌した。反応液を濃縮し、シリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレートを固体として得た。ＭＳ：４４９（Ｍ＋１）。

段階２：ｔｅｒｔ－ブチル２－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（０．６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）中溶液に、室温でトリエチルアミン（１．８７ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して６０℃とし、１８時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）イミドジカーボネートを得た。ＭＳ：３４９（Ｍ＋１）。

中間体３４の合成図式

中間体３４：２－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
アセトニトリル（１１ｍＬ）中の２－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３３５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１．１６ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１．１ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で終夜加熱した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（２回）。溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカでのクロマトグラフィー（２０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを得た。ＭＳ：１７２（Ｍ＋１）。

中間体３５の合成図式

中間体３５：ビス（２－メチル－２－プロパニル）７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イルイミドジカーボネート
段階１：７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン（５００ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）及びジクロロメタン（９ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｂｏｃ－無水物（２．８５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２－メチル－２－プロパニル２－（ビス｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレートを得た。ＭＳ：４３５（Ｍ＋１）。

段階２：２－メチル－２－プロパニル２－（ビス｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１．５２ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１７．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＥＡ（４．８８ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２．５時間還流加熱した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ビス（２－メチル－２－プロパニル）７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イルイミドジカーボネートを得た。MS: 335 (M+1).¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 12.23 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.62 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 6.63 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 1.38 (s, 18H).

中間体３６の合成図式

中間体３６：ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］キノリン－１－カルボキシレート
段階１：４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ブタン酸（７．７３ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５．１ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１７．４ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、１５℃で３－ブロモアニリン（５．７ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０．５時間攪拌した。水（５００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃによる濾過によって精製して、Ｎ－（３－ブロモフェニル）－４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ブタンアミドを固体として得た。ＭＳ：３８７／３８９（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階２：ＤＭＦ（２．７０ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ_３（１９．０２ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ）に５℃で滴下し（温度を５～１５℃内に維持）、反応混合物を１５分間攪拌した。Ｎ－（３－ブロモフェニル）－４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ブタンアミド（９ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、８０℃まで１２時間加熱させた。混合物を冷却して室温とし、水（２００ｍＬ）に投入し、ｐＨを９に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせた有機層を減圧下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃによる濾過によって精製して、２－（２－（７－ブロモ－２－クロロキノリン－３－イル）エチル）イソインドリン－１，３－ジオンを固体として得た。ＭＳ：４１５／４１７（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階３：ヒドラジン水和物（０．９０５ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を、ブタン－１－オール（６０ｍＬ）中の２－（２－（７－ブロモ－２－クロロキノリン－３－イル）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン（６．３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）に８０℃で滴下した。反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して、７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］キノリンを固体として得た。ＭＳ：２４９／２５１（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階４：窒素パージし、窒素の不活性雰囲気に維持された５リットル四頸丸底フラスコに、７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］キノリン（１００ｇ、０．４０１ｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４００ｇ、１．８３ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１００℃で１２時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１：１０酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］キノリン－１－カルボキシレートを固体として得た。ＭＳ：３４９／３５１（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

中間体３７の合成図式

中間体３７：（３ａＳ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－４－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－５Ｈ－ペンタレノ［１，６ａ－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール
段階１：ペンタ－４－イン－１－オール（２．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液を入れたフラスコに、デス－マーチンペルヨージナン（１４ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液の両方の攪拌溶液が入ったビーカーに、反応液をゆっくり投入した。混合物を分液漏斗に投入し、抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、セライト（登録商標）層で濾過し、減圧下に濃縮して、ペンタ－４－インアールを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

段階２：粗ペンタ－４－インアールの入ったフラスコに、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下に冷却して０℃とした。ビニルマグネシウムブロミド（５０ｍＬ、１Ｍ、５０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で７０分間攪拌した。次に、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液の入った分液漏斗に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、ヘプタ－１－エン－６－イン－３－オールを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

段階３：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の粗ヘプタ－１－エン－６－イン－３－オールが入ったフラスコに、ピリジン（６．０ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．５８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルクロロシラン（１１．５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した、次に、反応液を、飽和塩化アンモニウム水溶液の入った分液漏斗に投入し、抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（ヘプタ－１－エン－６－イン－３－イルオキシ）トリフェニルシランを得た。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.65 - 7.61 (m, 6H), 7.45 - 7.41 (m, 3H), 7.39 - 7.35 (m, 6H), 5.85 - 5.78 (m, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 2H), 4.42 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 1H).

段階４：（ヘプタ－１－エン－６－イン－３－イルオキシ）トリフェニルシラン（４．７２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の溶液の入ったフラスコに、アルゴン雰囲気下にジコバルトオクタカルボニル（５．２５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。次に、反応液を減圧下に濃縮し、残留物をアセトニトリル（５００ｍＬ）に溶かした。次に、反応液を、アルゴン雰囲気下に８３℃まで終夜加熱した。次に、反応液を減圧下に濃縮し、エーテルで摩砕し、セライト（登録商標）層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィー（１０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、続いて、キラルＳＦＣ（Ｒ，Ｒ′－Ｗｅｌｋ－Ｏ１カラム、２０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ／ＣＯ_２）によって精製して、（６Ｒ，６ａＲ）－６－（（トリフェニルシリル）オキシ）－４，５，６，６ａ－テトラヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－オンを得た。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.65 - 7.61 (m, 6H), 7.47 - 7.43 (m, 3H), 7.42 - 7.37 (m, 6H), 5.80 - 5.78 (m, 1H), 3.93 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 3.18 - 3.12 (m, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.37 (dd, J = 18.1, 6.2 Hz, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 1.73 (dd, J = 18.1, 3.1 Hz, 1H).

段階５：（６Ｒ，６ａＲ）－６－（（トリフェニルシリル）オキシ）－４，５，６，６ａ－テトラヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－オン（７．１３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びメタノール（８０ｍＬ）を加えた。溶液をドライアイス／ＭｅＣＮ浴中で冷却し、次に塩化セリウム（ＩＩ）７水和物（６．７０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を浴中で２０分間攪拌してから、水素化ホウ素ナトリウム（０．８１７ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を冷浴中でさらに２０分間攪拌してから、浴から外した。５分後、反応液を、ＥｔＯＡｃ及び３：２：１の飽和塩化アンモニウム：水：ブライン（２００ｍＬ）が入った分液漏斗に投入した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃでさらに２回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、セライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮した。粗（２Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（（トリフェニルシリル）オキシ）－１，２，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－オールを、次の段階に直接用いた。

段階６：ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の粗（２Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（（トリフェニルシリル）オキシ）－１，２，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－オールの入ったフラスコに、ピリジン（２．９ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．８６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、及び無水酢酸（２．２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３日間攪拌した。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍＬ）で反応停止した。有機層をＰｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒによって分離し、減圧下に濃縮し、シリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（２Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（（トリフェニルシリル）オキシ）－１，２，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イルアセテートを得た。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.66 - 7.62 (m, 6H), 7.46 - 7.42 (m, 3H), 7.41 - 7.37 (m, 6H), 5.82 - 5.77 (m, 1H), 5.24 - 5.20 (m, 1H), 3.93 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 2.04 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.14 - 1.08 (m, 1H).

段階７：アリルパラジウム（ＩＩ）クロライド二量体（１．６６ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（６．３６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４．４４ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．７４ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、アルゴン雰囲気下にＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１０分間攪拌した。次に、（２Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（（トリフェニルシリル）オキシ）－１，２，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イルアセテート（９．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を加え、反応液を４０℃まで終夜加熱させた。次に、反応液を冷却して室温とし、セライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、シリカでのカラムクロマトグラフィー（１０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、４－メチル－７－（（２Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（（トリフェニルシリル）オキシ）－１，２，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを得た。MS: 514 (M+1). ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 8.75 (s, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 6H), 7.43 - 7.38 (m, 3H), 7.38 - 7.31 (m, 6H), 7.05 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.23 - 5.19 (m, 1H), 3.99 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 2H), 1.22 - 1.15 (m, 1H).

段階８：４－メチル－７－（（２Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（（トリフェニルシリル）オキシ）－１，２，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１３．２ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液の入ったフラスコに、水（１５０ｍＬ）を加えた。溶液を冷却して０℃とし、ＮＭＯ（６．０２ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（７．８ｍＬ、４％水溶液、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜攪拌し、浴を自然に失効させた。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）で反応停止し、攪拌を室温で３０分間続けた。次に、反応液を、水及び２５％ＩＰＡ／クロロホルムが入った分液漏斗に投入した。水層を分離し、２５％ＩＰＡ／クロロホルムでさらに２回洗浄した。合わせた有機層を亜硫酸ナトリウムで脱水し、セライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮して、粗（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（（トリフェニルシリル）オキシ）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオールを得た。この粗生成物を次の段階で直接用いた。

段階９：粗（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（（トリフェニルシリル）オキシ）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオールの入ったフラスコに、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、続いて、２，２－ジメトキシプロパン（３５ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸１水和物（１７．１ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で反応停止した。有機層をＰｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒによって分離し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（５０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ））によって精製して、（３ａＳ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－４－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－５Ｈ－ペンタレノ［１，６ａ－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オールを得た。ＭＳ：３３０（Ｍ＋１）。

中間体３８：段階７での４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを適切に置換し、中間体３７に記載のプロトコールを用いて、表５中の中間体３８を合成した。置換された原料は、商業的に入手し、上記で報告のように合成し、又は文献で報告されている公知の経路によって合成した。

表５

中間体３９：段階１での４－クロロ－５－（ジフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを適切に置換し、中間体１３に記載のプロトコールを用いて、表６中の中間体３９を合成した。置換された原料は、商業的に入手し、上記で報告のように合成し、又は文献で報告されている公知の経路によって合成した。

表６

実施例
下記の実験手順は、本開示の具体例の製造を詳細に説明するものである。当実施例は例示のみを目的とするものであり、いかなる形でも本開示の範囲を制限するものではない。

実施例１
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール

段階１：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノール（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－オール（０．９３４ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．８６ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）の混合物を脱水トルエンと共留去し（３回、各１０ｍＬ）、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に再溶解させた。反応混合物を冷却して０℃とし、（Ｅ）－ジイソプロピルジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（１．４４ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を自然に昇温させて室温とし、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して粗固体を得た。粗取得物を、さらに逆相カラムクロマトグラフィー（０％から１００％５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３／アセトニトリル水溶液）によって精製して、３－ブロモ－７－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）キノリン－２－アミンを得た。MS 558, 560 (M+1, M+3). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 5.40 - 5.13 (m, 1H), 4.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.49 - 2.45 (m, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).

段階２：３－ブロモ－７－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）キノリン－２－アミン（４３０ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）中溶液に、室温でＴＦＡ（８ｍＬ）を加えた。反応液を２５℃で４時間攪拌した。反応液を冷却して０℃とした。ｐＨを、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）によってｐＨ７～８に調節した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで５回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－メチルシクロペンタン－１，２－ジオールを得た。MS 518, 520 (M+1, M+3). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.60 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.51 (br s, 2H), 5.13 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.26 (s, 3H).

実施例２
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール

封管（１０ｍＬ）に、室温で（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール（３５０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及びＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ；２５％から２８％重量）を加えた。反応混合物を気密に密閉し、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０から４５％アセトニトリル／水）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－メチルシクロペンタン－１，２－ジオールを得た。MS 499, 501 (M+1, M+3). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 4H), 6.57 - 6.53 (m, 3H), 4.97 - 4.91 (m, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.24 (s, 3H).

実施例３
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－エチニルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール

段階１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を脱水ピリジンと共留去し（１０ｍＬで３回）、次に、環境温度でアルゴン雰囲気下に脱水ピリジン（３０ｍＬ）に再懸濁させた。この懸濁液にクロロトリメチルシラン（５．７１ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を１回で０℃で加え、混合物を環境温度で１時間維持した。次に、混合物に、ベンゾイルクロライド（１．５８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。環境温度で２時間攪拌後、得られた混合物を０℃でＨ_２Ｏ（８ｍＬ）で反応停止した。次に、ＮＨ_３水溶液（１５ｍＬ、２５重量％から２８重量％）を０℃で滴下し、続いて、環境温度で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ－（７－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンズアミドを得た。MS: 371 (M+1). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.12 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 2H), 7.71 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 5.9 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 4.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.47 (m, 2H).

段階２：Ｎ－（７－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を脱水ピリジンと共留去し（１０ｍＬで３回）、次に、環境温度でアルゴン雰囲気下に脱水ピリジン（１５ｍＬ）に再懸濁させた。この懸濁液に４，４′－（クロロ（フェニル）メチレン）ビス（メトキシベンゼン）（２．１１ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を環境温度で１回で加え、混合物を環境温度で２時間維持した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、Ｎ－（７－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンズアミドを固体として得た。MS: 673 (M+1). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.13 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.15 - 7.94 (m, 2H), 7.68 - 7.48 (m, 4H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 - 7.15 (m, 7H), 6.84 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 4H), 6.65 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 5.5 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 5.2 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.23 - 3.19 (m, 2H).

段階３：Ｎ－（７－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２．３６ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，４Ｓ）－４－イソプロピル－２－メトキシ－３－（（Ｒ）－２－メチル－１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロピル）オキサゾリジン（０．２０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン塩酸塩（０．０１７ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を脱水トルエンと共留去し（１０ｍＬで３回）、次に、アルゴン雰囲気下、脱水ＴＨＦ（２１ｍＬ）に再懸濁させた。その懸濁液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２．１３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を０℃で１回で加えた。その後、０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中のトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート（４．６２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で４０分間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、Ｎ－（７－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－ヒドロキシ－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンズアミドを得た。MS: 829 (M+1). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.10 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 - 7.95 (m, 2H), 7.68 - 7.48 (m, 4H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 7.2, 5.4 Hz, 7H), 6.89 - 6.80 (m, 4H), 6.68 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.06 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 0.98 - 0.87 (m, 12H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 9H).

段階４：Ｎ－（７－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－ヒドロキシ－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１．９５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を脱水ピリジンと共留去し（１０ｍＬで３回）、次に、環境温度でアルゴン雰囲気下、脱水ＤＣＭ（３０ｍＬ）に再懸濁させた。この懸濁液に、環境温度でデス－マーチンペルヨージナン（２．４９ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．６５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗Ｎ－（７－（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－オキソ－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンズアミドを得て、それを次の段階で直接用いた。ＭＳ：８２７（Ｍ＋１）。

段階５：Ｎ－（７－（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－オキソ－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２．２７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、環境温度で２，２－ジクロロ酢酸（３．１８ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。トリエチルシラン（３１．９ｇ、２７４ｍｍｏｌ）をこの懸濁液に加えた。さらに１０分間攪拌した後、ピリジン（１．５ｍＬ）を混合物に加えた。次に、混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、Ｎ－（７－（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４－オキソ－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンズアミドを得た。MS: 525 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.20 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 2H), 7.89 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 6.84 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.39 (br, 1H), 5.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.74-3.70 (m, 2H), 0.91-0.87 (m, 12H), 0.78 - 0.73 (m, 9H).

段階６：塩化セリウム（ＩＩＩ）（３．０４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を１４０℃で１時間真空乾燥した。得られた粉末をアルゴン下に冷却した。無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を冷却して－７８℃とし、（（トリメチルシリル）エチニル）リチウム（２４．７ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を－７８℃で１時間攪拌した。次に、冷却した（－７８℃）Ｎ－（７－（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－４－オキソ－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１．０８ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を急速に加え、攪拌を２時間続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（１００ｍＬで２回）。有機分画を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（０％から９５％５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３／アセトニトリル水溶液）によって精製して、Ｎ－（７－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－４－（（トリメチルシリル）エチニル）テトラヒドロフラン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンズアミドを得た。MS: 623 (M+1). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.06 - 8.03 (m, 2H), 7.80 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.41 (m, 3H), 6.71 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.18 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.60 (m, 2H),0.85 - 0.70 (m, 21H), 0.14 (s, 9H).

段階７：Ｎ－（７－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－４－（（トリメチルシリル）エチニル）テトラヒドロフラン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２５０ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の混合物に、アルゴン雰囲気下、２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－オール（１１５ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３６８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（Ｅ）－ジイソプロピルジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（２０３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を環境温度で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、Ｎ－（７－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－４－ヒドロキシ－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－４－（（トリメチルシリル）エチニル）テトラヒドロフラン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンズアミドを得た。ＭＳ：８４３／８４５（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階８：Ｎ－（７－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－４－ヒドロキシ－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－４－（（トリメチルシリル）エチニル）テトラヒドロフラン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中の混合物に、環境温度でトリエチルアミン（１．０８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミントリヒドロフルオリド（８６０ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、攪拌を環境温度で１時間続けた。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（９０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、Ｎ－（７－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－４－エチニル－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンズアミドを得た。MS: 615/617 (M+1/M+3). ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.73 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.58 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.32 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.88 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 3H), 3.15 (s, 1H).

段階９：Ｎ－（７－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－４－エチニル－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の混合物に、環境温度でナトリウムメタノレート（１７．６ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、攪拌を環境温度で１６時間続けた。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水＋５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液調整剤）によって精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－エチニルテトラヒドロフラン－３，４－ジオールを得た。MS: 511/513 (M+1/M+3). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.22 (br s, 2H), 6.95 - 6.93 (m, 2H), 6.76 - 6.60 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 6.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 3H), 3.61 (s, 1H).

実施例４
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，３－ジメチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール

段階１：（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）－２，２－ジメチル－６－（ナフタレン－２－イルメトキシ）－テトラヒドロフロ［３，２－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メタノール（１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（５．４４ｇ、８０ｍｍｏｌ）のトルエン（２４０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＰＰｈ_３（２１ｇ、８０ｍｍｏｌ）を２５℃でアルゴン雰囲気下に加えた。次に、Ｉ_２（１０．１ｇ、４０ｍｍｏｌ）を混合物に６０℃で少量ずつ加えた。得られた混合物を８０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（２００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５０ｍＬで２回）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％から４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）－５－（ヨードメチル）－２，２－ジメチル－６－（ナフタレン－２－イルメトキシ）－テトラヒドロフロ［３，２－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メトキシ）ジフェニルシランを得た。MS: 726 (M+NH₄). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.92 - 7.68 (m, 4H), 7.60 - 7.25 (m, 13H), 5.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.98 - 4.82 (m, 2H), 4.71 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.50 (m, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.81 (s, 9H).

段階２：ｔｅｒｔ－ブチル（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）－５－（ヨードメチル）－２，２－ジメチル－６－（ナフタレン－２－イルメトキシ）－テトラヒドロフロ［３，２－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メトキシ）ジフェニルシラン（１０．６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）（蒸留したばかりのトルエンと共留去（１０ｍＬで３回））をトルエン２００ｍＬに溶かした。６０℃でアルゴン雰囲気下に、（Ｚ）－３，３′－（ジアゼン－１，２－ジイル）ビス（２，２－ジメチル－３－オキソプロパンニトリル）（６１５ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）及び（ｎ－Ｂｕ）_３ＳｎＨ（１１ｇ、３７ｍｍｏｌ）を１回で加え；次に、昇温させて１２０℃とし、反応液をこの温度で３時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５０ｍＬで２回）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１４％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニル（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）－２，２，５－トリメチル－６－（ナフタレン－２－イルメトキシ）－テトラヒドロフロ［３，２－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メトキシ）シランを得た。MS: 600 (M+NH₄). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.91-7.84 (m, 4H), 7.56-7.49 (m, 7H), 7.45-7.34 (m, 6H), 5.70 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.94 - 4.83 (m, 2H), 4.67 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 21.0, 9.0 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.82 (s, 9H).

段階３：ｔｅｒｔ－ブチルジフェニル（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）－２，２，５－トリメチル－６－（ナフタレン－２－イルメトキシ）テトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メトキシ）シラン（５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（１２．５ｍＬ）中溶液に、環境温度でＤＤＱ（３．９０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％から２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２，５－トリメチルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オールを得た。MS: 460 (M+NH₄). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.61 - 7.42 (m, 10H), 5.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.99 (s, 9H).

段階４：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２，５－トリメチルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（３．５ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でピリジン（２．２４ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）及びデス・マーチンペルヨージナン（６．７１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（８０ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（８０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％から２４％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２，５－トリメチルジヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６（３ａＨ）－オンを得た。MS: 458 (M+NH₄). ¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.59 - 7.56 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 6H), 6.27 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.00 (s, 9H).

段階５：（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２，５－トリメチルジヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６（３ａＨ）－オン（３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の攪拌溶液に、メチルリチウム（１．６Ｍ Ｅｔ_２Ｏ中溶液、１０．６ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。得られた混合物を－７８℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、ジエチルエーテルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％から１４％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２，５，６－テトラメチルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オールを得た。MS: 479 (M+Na). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.64 - 7.43 (m, 10H), 5.71(d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.26 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.00 (s, 9H).

段階６：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２，５，６－テトラメチルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（２．３ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中溶液に、室温で４－メチルベンゼンスルホン酸（０．１７３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％から４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４，５－ジメチルテトラヒドロフラン－２，３，４－トリオールを得た。MS: 439 (M+Na). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.75 - 7.39 (m, 10H), 5.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.04 - 5.01 (m, 1H), 4.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.40 (s, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.98 (s, 9H).

段階７：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４，５－ジメチルテトラヒドロフラン－２，３，４－トリオール（１．４５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）（脱水ＭｅＣＮ６ｍＬと３回共留去）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、環境温度でアルゴン雰囲気下、トリブチルホスフィン（１．１３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジイルビス（ピペリジン－１－イルメタノン）（１．４１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。得られた（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３，４－ジメチル－２，６－ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－オールを含む混合物を、後処理や精製を行わずに次の段階で直接用いた。

段階８：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．０７ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でＮａＨ（４１８ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３，４－ジメチル－２，６－ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－オール（約３．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液（前の段階から）を、上記の系に室温で加えた。得られた混合物を室温で０．５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％から２４％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，３－ジメチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオールを得た。MS: 552 (M+1). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.58 (s, 1H), 7.68 - 7.34 (m, 11H), 6.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 3.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.06 (s, 9H).

段階９：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，３－ジメチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（６００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）中溶液に、室温で、２，２－ジメトキシプロパン（１．１３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホン酸（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、アセトンを減圧下に除去した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し_、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、７－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２，６，６ａ－テトラメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを得た。MS: 592 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.66 (s, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 5H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.49 - 7.28 (m, 5H), 6.48 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.46 (s, 3H), 1.08 (s, 9H).

段階１０：７－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２，６，６ａ－テトラメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４１６ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ ＴＨＦ中溶液、２．１１ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ，４－テトラメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノールを得た。MS: 354 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.69 (s, 1H), 7.41 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 8.9, 3.8 Hz, 1H), 3.74 - 3.55 (m, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.59 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).

段階１１：オキサリルジクロライド（２０１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、－７８℃でアルゴン雰囲気下にＤＭＳＯ（３０９ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を－７８℃で０．５時間攪拌した。次に、（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ，４－テトラメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノール（１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を上記の反応系に－７８℃で滴下した。得られた溶液を－７８℃でさらに０．５時間攪拌した。その後、ＴＥＡ（４００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。得られた溶液を－７８℃で０．５時間攪拌した。反応溶液を０℃でＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し_、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ，４－テトラメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボアルデヒドを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。MS: 352 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.52 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.46 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.49 (s, 3H).

段階１２：メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３９５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、－１０℃でアルゴン雰囲気下、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、０．４１１ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。次に、（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ，４－テトラメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボアルデヒド（１３９ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中溶液を、上記の反応系に－１０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を、０℃で飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で反応停止した。反応溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、４－クロロ－７－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－２，２，６，６ａ－テトラメチル－６－ビニルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを得た。MS: 350 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.72 (s, 1H), 7.42 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 17.3, 11.0 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 17.3, 1.3 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 11.0, 1.3 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).

段階１３：封管（２０ｍＬ）に、４－クロロ－７－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－２，２，６，６ａ－テトラメチル－６－ビニルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及びＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（８ｍＬ、２５％から２８重量％）を室温で加えた。混合物を気密に密閉し、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、７－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－２，２，６，６ａ－テトラメチル－６－ビニルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを得た。MS: 331 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.38 (s, 1H), 7.15 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 17.3, 11.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.23 (dd, J = 17.3, 1.4 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 11.0, 1.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.45 (s, 3H).

段階１４：７－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－２，２，６，６ａ－テトラメチル－６－ビニルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下、９－ＢＢＮ／ＴＨＦ（０．６０５ｍＬ、０．３０３ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）を滴下した。反応溶液を５０℃で１時間攪拌した。得られた溶液を、次の段階で直接用いた。

段階１５：上記の溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下に、三塩基性リン酸カリウム（６４．３ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の水溶液（水０．２ｍＬ）を滴下した。反応溶液を室温で０．５時間攪拌した。テトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）中の３－ブロモ－７－ヨード－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミン（３１．３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及び１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（４．９５ｍｇ、６．０６μｍｏｌ）を、上記の反応系それぞれに室温で加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下に７０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによって展開）によって精製して、７－（２－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ，４－テトラメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）エチル）－３－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミンを得た。MS: 673/675 (M+1/M+3). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 4H), 7.19 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.65 - 5.54 (m, 1H), 5.40 - 5.29 (m, 2H), 4.77 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.51 (s, 3H).

段階１６：７－（２－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ，４－テトラメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）エチル）－３－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミン（４０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）中溶液を、６０℃で１時間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して、粗生成物Ｎ－（７－（２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシ－２，３－ジメチルテトラヒドロフラン－２－イル）エチル）－３－ブロモキノリン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。

段階１７：粗Ｎ－（７－（２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシ－２，３－ジメチルテトラヒドロフラン－２－イル）エチル）－３－ブロモキノリン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（０．０５９ｍｍｏｌとして計算）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に、室温でＫ_２ＣＯ_３（２４．６ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０℃で１時間攪拌した。固体を濾過し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水＋５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３調整剤）によって精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，３－ジメチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオールを固体として得た。MS: 513/515 (M+1/M+3). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.33 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (br s, 2H), 6.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.58 (br s, 2H), 6.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.29 (br s, 1H), 4.79 - 4.77 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.20 - 2.15 (m, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.17 (s, 3H).

実施例５
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール

段階１：（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－２－メトキシヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ，６－トリオール（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を脱水トルエンと共留去し（５ｍＬで３回）、次にアセトン（５０ｍＬ）に再溶解させた。この溶液に４－メチルベンゼンスルホン酸（０．０９１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と、続いて、次に２，２－ジメトキシプロパン（２．７４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を環境温度で１時間攪拌した。得られた溶液のｐＨを、０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）によって８に調節した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（３ａＲ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－４－メトキシ－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オールを得た。MS: 248.20 (M+NH₄). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 4.96 (s, 1H), 4.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).そのカラムを、４５％から５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルでさらに溶離して、（３ａＲ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－４－メトキシ－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オールを得た。MS: 248 (M+NH₄). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 4.92 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.00 (d, J = (5.4 Hz, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.83-1.62 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).

段階２：（３ａＲ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－４－メトキシ－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（７４８ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（４３７ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、トリエチルアミン（３６２ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）と、続いて、４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロライド（９２９ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（３ａＲ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－４－メトキシ－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル４－メチルベンゼンスルホネートを得た。MS: 402 (M+NH₄). ¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.85-7.81 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 4.94 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 4.35 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.18 - 1.75 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).

段階３：（３ａＲ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－４－メトキシ－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル４－メチルベンゼンスルホネート（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－オール（２４９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）（トルエン２ｍＬと３回共沸）のＮＭＰ（５ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．０２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下に９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（６０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水）によってさらに精製して、３－ブロモ－７－（（（３ａＲ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－４－メトキシ－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）オキシ）キノリン－２－アミンを得た。MS: 451/453 (M+1/M+3). ¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.06 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.93 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.63 - 4.50 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.44 (s, 3H).

段階４：３－ブロモ－７－（（（３ａＲ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－４－メトキシ－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）オキシ）キノリン－２－アミン（３１５ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ、０．４Ｍ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝３：２（体積比））中溶液を、９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。合わせた残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水）によって精製して、（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオールを得た。MS: 397/399 (M+1/M+3). ¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 8.20 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 5.34 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.76-4.74 (m, 1H), 4.64-4.62 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.79 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.46 - 1.81 (m, 4H).

段階５：（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオール（２４０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温でトリブチルホスフィン（０．２４１ｍＬ、０．９６７ｍｍｏｌ）と、続いて、（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジイルビス（ピペリジン－１－イルメタノン）（２２９ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で２０分間攪拌し、粗（１ａＳ，２ａＲ，３Ｓ，５ａＲ，５ｂＲ）－３－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）ヘキサヒドロ－５ａＨ－シクロペンタ［ｂ］オキシレノ［２，３－ｄ］フラン－５ａ－オールを含む溶液を減圧下に濃縮した。生成物を、精製せずに次の段階で用いた。

段階６：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１８４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で水素化ナトリウム（７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で３０分間攪拌し、懸濁液を、注射器によって、粗（１ａＳ，２ａＲ，３Ｓ，５ａＲ，５ｂＲ）－３－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）ヘキサヒドロ－５ａＨ－シクロペンタ［ｂ］オキシレノ［２，３－ｄ］フラン－５ａ－オールを含むＡＣＮ（４ｍＬ）中溶液に移した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋５ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液）によって精製した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（体積比）によって展開する分取ＴＬＣ（ｒｆ＝０．６）によってさらに精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを得た。MS: 532/534 (M+1/M+3). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 3H), 6.61 (br s, 2H), 6.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 2.51-2.50 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 3H).

実施例６
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール

段階１：（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及びＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）の溶液を、封管中、９０℃で１０時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭで抽出した（２５ｍＬで５回）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを得た。MS: 513/515 (M+1/M+3). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.26 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.05 (br s, 2H), 6.87-6.83 (m, 2H), 6.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.53 (br s, 2H), 6.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 2.52-2.50 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 3H).

実施例７
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール

段階１：（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオール（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下、２５℃で（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジイルビス（ピペリジン－１－イルメタノン）（１．１３ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）及びトリブチルホスフィン（１．２０ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で４０分間攪拌した。この溶液を、単離や特性決定を行わずに次の段階で用いた。

段階２：４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（０．６７１ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）（使用前に、脱水トルエン１０ｍＬと３回共留去）の無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．３０２ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で３０分間攪拌した。懸濁液を、環境温度で、（１ａＳ，２ａＲ，３Ｓ，５ａＲ，５ｂＲ）－３－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）ヘキサヒドロ－１ａＨ－シクロペンタ［ｂ］オキシレノ［２，３－ｄ］フラン－５ａ－オール（約２．５２ｍｍｏｌと計算）を含む前段階からの溶液に、注射器によって移し入れた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、減圧下に濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０％から１００％アセトニトリル／水＋５ｍＭ重炭酸アンモニウム調整剤）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを固体として得た。MS: 512/514 (M+1/M+3). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 3H), 6.52 (br s, 2H), 6.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 3H).

実施例８
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール

段階１：オキサリルジクロライド（１．４７ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下に－７８℃で、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＤＭＳＯ（３．０８ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を－６５℃で０．５時間攪拌した。（３ａＲ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－４－メトキシ－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（１．０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を、上記の溶液に－６５℃で加えた。溶液を－６５℃でさらに０．５時間攪拌した。この温度下で、反応混合物にＴＥＡ（６．０５ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を－６５℃で０．５時間攪拌した。０℃でＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）によって反応停止し、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、（３ａＲ，５ａＳ，８ａＳ）－４－メトキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６（５ａＨ）－オンを得て、それをトルエンと共沸させ（１０ｍＬで３回）、精製せずに次の段階で直接用いた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 5.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.50 - 2.30 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).

段階２：メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．３４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、－６０℃でアルゴン雰囲気下、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ ＴＨＦ中溶液）（４．５２ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。次に、（３ａＲ，５ａＳ，８ａＳ）－４－メトキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６（５ａＨ）－オン（粗１．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、－６０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）によって０℃で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２００ｍＬで２回）、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（３ａＲ，５ａＲ，８ａＲ）－４－メトキシ－２，２－ジメチル－６－メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソールを得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.17 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.02 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.30 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m,1H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).

段階３：（３ａＲ，５ａＲ，８ａＲ）－４－メトキシ－２，２－ジメチル－６－メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下、９－ＢＢＮ（０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、１３．３ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。この溶液を、特性決定せずに次の段階で用いた。

段階４：前段階からの中間体を含む溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下、三塩基性リン酸カリウム（１．４１ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。３－ブロモ－７－ヨード－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミン（６８４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及び１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロライド・ジクロロメタン錯体（１０８ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で加えた。反応混合物を５０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ブライン（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、３－ブロモ－７－（（（３ａＲ，５ａＲ，８ａＲ）－４－メトキシ－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）メチル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミンを得た。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＭＳ：５６９／５７１（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階５：３－ブロモ－７－（（（３ａＲ，５ａＲ，８ａＲ）－４－メトキシ－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）メチル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミン（粗８９０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（０．４Ｍ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（３：２、体積比）中溶液、１０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中溶液を、９０℃で１時間攪拌した。反応液を冷却して０℃とし、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（６０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－６－（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）メチル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオールを得た。MS: 515/517 (M+1/M+3). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.33 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.93 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 1H), 4.64 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 4.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.49 (dd, J = 7.5, 4.1 Hz, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 13.6, 7.0 Hz, 1H), 2.20 - 1.19 (m, 5H).

段階６：（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－６－（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）メチル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオール（２５０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＣＮ（９ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温でトリブチルホスフィン（１７６ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）と、続いて、（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジイルビス（ピペリジン－１－イルメタノン）（２０６ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、溶液を特性決定せずに次の段階で直接用いた。

段階７：４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリミジン（１２９ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品）（５８．２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で３０分間攪拌した。懸濁液を、注射器によって、前記エポキシド中間体を含む前段階からの溶液に移し入れ、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－６－（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを得た。MS: 630/632 (M+1/M+3). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 3H), 6.91 - 6.80 (m, 4H), 6.03(d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.61 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.83 (dd, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.69(s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 2H).

段階８：（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－６－（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中溶液を、６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカでの分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、粗生成物を固体として得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋５ｍＭ重炭酸アンモニウム調整剤）によってさらに精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを得た。MS: 510/512 (M+1/M+3). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.53 (br s, 2H), 6.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 13.6, 7.8 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.64 (dd, J = 13.6, 7.6 Hz, 1H), 2.35-2.24 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 12.4, 5.6 Hz, 1H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.55 (dt, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H).

実施例９
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール

段階１：（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－６－（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）メチル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオール（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下、ＭｅＣＮ（０．３ｍＬ）中の（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジイルビス（ピペリジン－１－イルメタノン）（５１．４ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を滴下した。続いて、０℃でトリブチルホスフィン（０．０５４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、反応液を３５℃で１時間攪拌した。得られた溶液を、それ以上精製せずに次の段階で直接用いた。

段階２：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３９．０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の脱水ＡＣＮ（３ｍＬ）中の攪拌懸濁液に、室温でアルゴン雰囲気下、ＤＢＵ（０．０３９ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。次に、前段階からの溶液を、室温でアルゴン雰囲気下に注射器によって移した。得られた混合物を３５℃で２時間攪拌した。ブライン（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）メチル）－２－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを得た。MS: 650/652 (M+1/M+3). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 4H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 6.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 (brs, 1H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.83 (dd, J= 13.6, 7.6 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 14.6, 7.6 Hz, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 1.96 (dd, J = 12.4, 6.0 Hz, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.56 - 1.50 (m, 1H).

段階３：（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）メチル）－２－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中溶液を、６０℃で１時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを得た。MS: 530/532 (M+1/M+3). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.57 - 6.51 (m, 3H), 6.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.37 - 2.15 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.63 (m, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 1H).

段階４：封管（２０ｍＬ）に、室温で、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（９ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、反応液を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋５ｍＭ 重炭酸アンモニウム調整剤）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを得た。MS: 511/513 (M+1/M+3). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.30 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (br s, 2H), 6.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.54 (br s, 2H), 5.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 2.24 - 2.22 (m, 1H), 1.96 - 1.92 (m, 1H), 1.70 - 1.68 (m, 2H), 1.57 - 1.51 (m, 1H).

実施例１０及び１１
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（実施例１０）、及び
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－｛［（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ］メチル｝－５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（実施例１１）

段階１：窒素パージし、窒素の不活性雰囲気に維持した１０リットル四頸丸底フラスコに、（５Ｒ，６Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（９５１ｇ、５ｍｏｌ）のピリジン（７リットル）中溶液及びｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（１．４ｋｇ、５．１ｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。混合物をＭｅＯＨ（６００ｍＬ）で希釈し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（０．５Ｍ水溶液）、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（５Ｒ，６Ｓ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オールを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

段階２：窒素パージし、窒素の不活性雰囲気に維持した２０リットル四頸丸底フラスコに、（５Ｒ，６Ｓ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（２．１ｋｇ、５ｍｏｌ）のＤＣＭ（１５リットル）及びデス－マーチンペルヨージナン（３．１８ｋｇ、７．５０ｍｏｌ）中溶液を入れた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることで反応停止し、溶液を減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルで希釈し、混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、（５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルジヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６（５Ｈ）－オンを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

段階３：窒素パージし、窒素の不活性雰囲気に維持した２０リットル四頸丸底フラスコに、（５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルジヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６（５Ｈ）－オン（２．１ｋｇ、５ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０リットル）中溶液を入れた。この混合物に、攪拌しながら０℃でメチルマグネシウムクロライド（１．８４リットル、３．０Ｍ ＴＨＦ中溶液）を滴下した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応停止した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（５Ｒ，６Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２，６－トリメチルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オールを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.73 - 7.70 (m, 4H), 7.46 - 7.39 (m, 6H), 5.79 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 3.92 (dd, J = 6.4, 4.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.84 (m, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.09 (s, 8H).

段階４：窒素パージし、窒素の不活性雰囲気に維持した２０リットル四頸丸底フラスコに、（５Ｒ，６Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２，６－トリメチルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（２．２ｋｇ、５ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０リットル）中溶液を入れた。この混合物に、１０℃で攪拌しながら硫酸（４９．２ｇ、５０２ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて、１０℃で攪拌しながら無水酢酸（２．０４ｋｇ、２０．０ｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶離）によって精製して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルテトラヒドロフラン－２，３，４－トリイルトリアセテートを油状物として得た。

段階５：窒素パージし、窒素の不活性雰囲気に維持した５リットル四頸丸底フラスコに、４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４２０ｇ、１５０３ｍｍｏｌ）、ＢＳＡ（３０５ｇ、７．１１ｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルテトラヒドロフラン－２，３，４－トリイルトリアセテート（７９５ｇ、１．５０ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７リットル）中溶液、及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（６６８ｇ、３．００ｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を８０℃で６時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテートを油状物として得た。ＭＳ：７４８（Ｍ＋１）。

段階６：窒素パージし、窒素の不活性雰囲気に維持した５リットル四頸丸底フラスコに、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート（２２５ｇ、３００．ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．２リットル）中溶液を入れた。溶液を冷却して－７８℃とし、イソプロピルマグネシウムクロライド－塩化リチウム錯体（５４．６ｇ、３７６ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を－７８℃で２時間攪拌した。－７８℃でｉＰｒＯＨ（２５．２ｇ、４２０ｍｍｏｌ）を滴下することで混合物を反応停止した。この冷反応混合物を、氷及び飽和塩化アンモニウム水溶液の混合物に投入した。混合物をＤＣＭで抽出し（２回）、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテートを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

段階７：窒素パージし、窒素の不活性雰囲気に維持した５リットル三頸丸底フラスコに、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート（１８６ｇ、２９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８リットル）及びＡｃＯＨ（９０ｇ、１．５ｍｏｌ）中溶液を入れた。攪拌しながら室温でＴＢＡＦ（６００ｍＬ、２．００当量、１．０Ｍ ＴＨＦ中溶液）を滴下し、溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテートを固体として得た。ＭＳ：３８４（Ｍ＋１）。

段階８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート（５４２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５９ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３４．５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＭ（１１ｍＬ）に溶かした。４－トルエンスルホニルクロライド（５３８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で終夜攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチル－２－（（トシルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテートを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ：５３８（Ｍ＋１）。

段階９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチル－２－（（トシルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート（３８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－オール（１６９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、０℃で炭酸セシウム（４６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、水で反応停止した。沈殿を濾取し、水で洗い、真空乾燥して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－｛［（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ］メチル｝－５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテートを固体として得た。ＭＳ：６０４／６０６（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階１０：ジオキサン（４ｍＬ）に溶かした（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－｛［（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ］メチル｝－５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート（３７２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（４ｍＬ、５１．８ｍｍｏｌ、３０％水溶液）を加えた。混合物を８５℃で終夜加熱した。混合物を冷却して室温とし、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ調整剤）によって精製して、次のものを得た。

実施例１０：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール。MS: 501/503 (M+1/M+3). ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 - 8.34 (m, 3H), 8.03 - 7.40 (m, 3H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 6.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.65 - 4.96 (m, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 4H), 1.27 (s, 3H).

実施例１１：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－｛［（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ］メチル｝－５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール。MS: 520/522 (M+1/M+3). ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.73 - 8.62 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 6.73 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 2H), 4.33 - 4.20 (m, 5H), 1.28 (s, 3H).

実施例１２
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－５－（４－メトキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール

３－ブロモ－７－（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－メトキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，４－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミン（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．０ｍＬ）中溶液を、４０℃で３日間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ調整剤）によって精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－５－（４－メトキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオールＴＦＡ塩を固体として得た。MS: 516/518 (M+1/M+3). ¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 (br, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 6.23 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 4.11 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).

実施例１３
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール

マイクロ波リアクター中、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－５－（４－メトキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオールＴＦＡ塩（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の３０％アンモニア水（３ｍＬ）中溶液を、１５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をキラルＳＦＣ（ジオールカラム、３５％／６５％メタノール／ＣＯ_２）によって精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオールを固体として得た。MS: 501/503 (M+1/M+3). ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.87 - 4.82 (m, 1H), 4.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H).

実施例１４
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール

段階１：５００ｍＬ丸底フラスコに、（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）－５－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（１０．０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を入れ、次にそれをＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かした。次に、デス－マーチンペルヨージナン（３２．６ｇ、７７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、白濁反応液を、室温で８０分間攪拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で反応停止した。１時間攪拌後、層を抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－５－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２－ジメチルジヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６（３ａＨ）－オンを油状物として得て、それを、それ以上精製せずに次の段階で直接用いた。¹H-NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 6.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.39 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 2H), 4.04 - 4.01 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.35 - 1.32 (m, 6H).

段階２：フラスコに、粗（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２－ジメチルジヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６（３ａＨ）－オン（７．４２ｇ、最大２８．７ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンを充填し戻し、トルエン（１００ｍＬ）を加えた。溶液を冷却して０℃とし、アルゴン雰囲気下にメチルマグネシウムクロライド（３．０Ｍ ＴＨＦ中溶液、１４．４ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、反応液を氷浴から出し、終夜攪拌しながら昇温させて室温とした。反応液を飽和塩化アンモニウムの入った分液漏斗に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－５－（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２，６－トリメチルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オールを固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。¹H-NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 5.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 2H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).

段階３：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－５－（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２，６－トリメチルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（５．８２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、アセトニトリル（１００ｍＬ）を加えた。次に、５体積％水溶液としての硫酸（１０ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４．５時間攪拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウムの入った分液漏斗に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（Ｓ）－１－（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシ－２，２，６－トリメチルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）エタン－１，２－ジオールを固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。¹H-NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 5.73 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.85 - 3.81 (m, 2H), 3.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.68 (m, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).

段階４：粗（Ｓ）－１－（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシ－２，２，６－トリメチルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）エタン－１，２－ジオール（１．２４ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液の入ったフラスコに、イミダゾール（１．４４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５．５６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）をその順で加えた。フラスコを冷却して０℃とし、ヨウ素（４．０４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を自然に失効させ、溶液を室温でアルゴン雰囲気下に４日間攪拌した。反応液を、１Ｍ ＮａＯＨの入った分液漏斗に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－１０－２０％－３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，６－トリメチル－５－ビニルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オールを固体として得た。¹H-NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 5.84 - 5.76 (m, 2H), 5.40 (dt, J = 17.3, 1.5 Hz, 1H), 5.29 (dt, J = 10.7, 1.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 3.9 Hz, 1H),, 2.63 (s, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).

段階５：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，６－トリメチル－５－ビニルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（２００ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）及び９－ＢＢＮ（０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、６ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を入れたバイアルを、アルゴン雰囲気下に５０℃で２時間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、リン酸三カリウム（２Ｍ水溶液、２．５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間高攪拌し、３－ブロモ－７－ヨード－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミン（６０９ｍｇ、１．２９８ｍｍｏｌ）及び１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（８２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を加えた。バイアルのヘッドスペースをアルゴンでパージし、反応液を５０℃で終夜攪拌した。次に、反応液をＤＣＭ及び水で希釈し、相分離器に通した。有機層を合わせ、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－５－（２－（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）エチル）－２，２，６－トリメチルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オールを固体として得た。ＭＳ：５４３／５４５（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階６：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－５－（２－（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）エチル）－２，２，６－トリメチルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（３５３．２ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）が入ったバイアルに水（５ｍＬ）を加え、続いて、ニート状のギ酸（５ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で終夜加熱した。反応液を冷却して室温とし、水の入った分液漏斗に投入し、２５％イソプロパノール／クロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（２－（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）エチル）－４－メチルテトラヒドロフラン－２，３，４－トリオールを固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ：５０３／５０５（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階７：バイアル中、４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４０５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かした。次に、水素化ナトリウム（１０６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でアルゴン雰囲気下に７５分間攪拌した。同時に、別のバイアルに、粗（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（２－（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）エチル）－４－メチルテトラヒドロフラン－２，３，４－トリオール（５３２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１８ｍＬ）中溶液を加えた。次に、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．４５ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１，１′－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２５分間攪拌してから、追加の１，１′－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１３０ｍｇ）を加えた。２０分後、追加のトリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温でさらに１５分間攪拌した。次に、４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン及び水素化ナトリウムを含む溶液を注射器によって取り、最初に（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（２－（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）エチル）－４－メチルテトラヒドロフラン－２，３，４－トリオールを含む溶液に加えた。この合わせた反応液を、アルゴン雰囲気下に終夜にわたり室温で攪拌した。反応液を水の入った分液漏斗に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水で２回、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（２０％から９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（２－（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）エチル）－５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオールを固体として得て、それを次の段階で直接用いた。ＭＳ：６３８／６４０（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階８：バイアルに、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（２－（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）エチル）－５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（１１４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のアンモニア（７Ｍ ＭｅＯＨ中溶液、１０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２ｍＬ）中溶液を加えた。マイクロ波リアクター中、この溶液を１３０℃で４時間加熱した。次に、溶液全体を減圧下に濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（２－（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）エチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオールを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ：６１９／６２１（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階９：粗（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（２－（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）エチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（１１０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、ＤＣＭ（９ｍＬ）を加えた。次に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、反応液を室温でさらに１時間攪拌した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、反応液を７時間還流させた。反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ調整剤）によって精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオールを固体ＴＦＡ塩として得た。MS: 499/501 (M+1/M+3). ¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.74 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 2.81 (ddd, J = 13.8, 9.2, 4.7 Hz, 1H), 2.67 (dt, J = 13.8, 8.1 Hz, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.20 (s, 3H).

実施例１５
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［２－（２－アミノ－３－ブロモ－７－キノリニル）エチル］－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチル－１，２－シクロペンタンジオール

段階１：（３ａ′Ｒ，４′Ｒ，６′Ｓ，６ａ′Ｓ）－４′－メチル－４′－ビニルテトラヒドロ－４′Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２′－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール］－６′－オール（３．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ピリジン（６．４５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却して０℃とし、１０分間かけてトリフルオロメタンスルホン酸無水物／ＤＣＭ（２３．９２ｍＬ、２３．９２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、水（５ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。トルエン（１０ｍＬ）を残留物に加え、濃縮して、（３ａ′Ｒ，４′Ｓ，６′Ｒ，６ａ′Ｒ）－６′－メチル－６′－ビニルテトラヒドロ－３ａ′Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２′－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール］－４′－イルトリフルオロメタンスルホネートを油状物として得た。残留物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

段階２：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２．９４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．８９３ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をその温度で３０分間攪拌した。別のフラスコ中、（３ａ′Ｒ，４′Ｓ，６′Ｒ，６ａ′Ｒ）－６′－メチル－６′－ビニルテトラヒドロ－３ａ′Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２′－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール］－４′－イルトリフルオロメタンスルホネート（５．９０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした。その溶液を、ナトリウム塩の溶液にゆっくり１０分間かけて加えた。得られた混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。混合物を冷却して０℃とし、水で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（３回）及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、４－クロロ－７－（（３ａ′Ｒ，４′Ｒ，６′Ｒ，６ａ′Ｓ）－４′－メチル－４′－ビニルテトラヒドロ－４′Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２′－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール］－６′－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを得た。MS: 374 (M+1). ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 (s, 1H), 8.03 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 17.4, 10.7 Hz, 1H), 5.32 - 5.26 (m, 1H), 5.10 - 4.99 (m, 3H), 4.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.08 (dd, J = 12.7, 7.2 Hz, 1H), 1.75 - 1.71 (m, 2H), 1.63 - 1.28 (m, 8H), 1.17 (s, 3H).

段階３：マイクロ波バイアル中、４－クロロ－７－（（３ａ′Ｒ，４′Ｒ，６′Ｒ，６ａ′Ｓ）－４′－メチル－４′－ビニルテトラヒドロ－４′Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２′－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール］－６′－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（９１０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の攪拌溶液に、水酸化アンモニウム（２８％、４ｍＬ）を加えた。マイクロ波リアクター中、反応液を１６０℃まで５時間加熱させた。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、７－（（３ａ′Ｒ，４′Ｒ，６′Ｒ，６ａ′Ｓ）－４′－メチル－４′－ビニルテトラヒドロ－４′Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２′－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール］－６′－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを得た。その粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。MS: 355 (M+1). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.06 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 17.4, 10.7 Hz, 1H), 5.18 - 4.93 (m, 4H), 4.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 12.3 Hz, 1H), 2.00 - 1.95 (m, 1H), 1.74 - 1.28 (m, 10H), 1.14 (s, 3H).

段階４：７－（（３ａ′Ｒ，４′Ｒ，６′Ｒ，６ａ′Ｓ）－４′－メチル－４′－ビニルテトラヒドロ－４′Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２′－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール］－６′－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３００ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）に、９－ＢＢＮ（０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、６．７７ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃まで１時間加熱させ、冷却して室温とし、三塩基性リン酸カリウム（８９８ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）及び水（０．９ｍＬ）で処理し、３０分間攪拌した。混合物をＴＨＦ（１ｍＬ）、３－ブロモ－７－ヨードキノリン－２－アミン（２６６ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（６１．９ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）で処理し、窒素で５分間パージし、５０℃まで３時間加熱させた。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、７－（２－（（３ａ′Ｓ，４′Ｒ，６′Ｓ，６ａ′Ｒ）－４′－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６′－メチルテトラヒドロ－４′Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２′－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール］－６′－イル）エチル）－３－ブロモキノリン－２－アミンを固体として得た。MS: 577/579 (M+1/M+3). ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.32 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.57 (s, 3H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.20 (dd J = 12.4 Hz, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 1H), 1.78 - 1.28 (m, 12H), 1.14 (s, 3H).

段階５：７－（２－（（３ａ′Ｓ，４′Ｒ，６′Ｓ，６ａ′Ｒ）－４′－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６′－メチルテトラヒドロ－４′Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２′－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール］－６′－イル）エチル）－３－ブロモキノリン－２－アミン（３２０ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（４Ｍ ＭｅＯＨ中溶液、１０ｍＬ）を加えた。混合物を終夜攪拌し、５０℃まで５時間加熱させた。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ調整剤）によって精製して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［２－（２－アミノ－３－ブロモ－７－キノリニル）エチル］－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチル－１，２－シクロペンタンジオールをＴＦＡ塩として得た。MS: 497/499 (M+1/M+3). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.17 (brs, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (brs, 2H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.00 (dd J = 8.8 Hz, 1H), 4.89 (brs, 2H), 4.39 - 4.34 (m, 1H), 3.79 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.85 - 2.68 (m, 2H), 1.96 - 1.70 (m, 4H), 1.12 (s, 3H).

実施例１６
（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール

段階１：（３ａＳ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－４－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－５Ｈ－ペンタレノ［１，６ａ－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（６．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、ＤＣＭ（２００ｍＬ）と、続いて、デス－マーチンペルヨージナン（１０．２５ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。高攪拌しながら１：１飽和重炭酸ナトリウム水溶液：飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１６０ｍＬ）で反応停止した。有機層をＰｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒによって分離し、減圧下に濃縮した。粗（３ａＳ，４Ｒ，５ａＳ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－４－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－６Ｈ－ペンタレノ［１，６ａ－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オンを次の反応で直接用いた。

段階２：フラスコに、アルゴン雰囲気下、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２１．９１ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を冷却して０℃とし、ｎＢｕＬｉ（２２ｍＬ、２．５Ｍ、５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を冷浴から出し、室温でアルゴン下に３０分間高攪拌した。次に、反応液を冷却し戻して０℃とし、（３ａＳ，４Ｒ，５ａＳ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－４－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－６Ｈ－ペンタレノ［１，６ａ－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オン（５．９６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を加えた。添加後、反応液を冷浴から出し、室温で７０分間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ及び飽和塩化アンモニウムの入った分液漏斗に投入した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、セライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、シリカでのカラムクロマトグラフィー（１０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、７－（（３ａＳ，４Ｒ，５ａＲ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－６－メチレンヘキサヒドロ－５Ｈ－ペンタレノ［１，６ａ－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを得た。MS: 326 (M+1). ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 8.76 (s, 1H), 7.24 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.16 - 5.10 (m, 1H), 5.00 - 4.97 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.80 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).

段階３：７－（（３ａＳ，４Ｒ，５ａＲ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－６－メチレンヘキサヒドロ－５Ｈ－ペンタレノ［１，６ａ－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．２２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。次に、アルゴン雰囲気下、９－ＢＢＮ（２３．０ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、１１．５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応液を室温でアルゴン下に終夜攪拌した。次に、リン酸三カリウム（９．５ｍＬ、２Ｍ水溶液、１９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３０分間攪拌した。次に、７－ブロモ－３－フルオロキノリン－２－アミン（１．３４５ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）及びメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジイソプロポキシ－１，１′－ビフェニル）（２′－メチルアミノ－１，１′－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．３１２ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加え、反応液を５０℃まで２時間加熱させた。反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（８０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）と、続いて、キラルＳＦＣ（ＯＪ－Ｈカラム、３０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ／ＣＯ_２）によって精製して、７－（（（３ａＳ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－４－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－５Ｈ－ペンタレノ［１，６ａ－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）メチル）－３－フルオロキノリン－２－アミンを得た。ＭＳ：４８８（Ｍ＋１）。

段階４：７－（（（３ａＳ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－４－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－５Ｈ－ペンタレノ［１，６ａ－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）メチル）－３－フルオロキノリン－２－アミン（２．０３ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、水（１６ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（４０ｍＬ、５２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。次に、反応液を減圧下に濃縮し、質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ調整剤）によって精製して、（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオールを得た。MS: 448 (M+1). ¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 7.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 4.84 - 4.74 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.95 (dd, J = 10.2, 7.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.18 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 3H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 1H).

実施例１７～１８：段階３で７－ブロモ－３－フルオロキノリン－２－アミンに代えて適切なアリール－ハライドを用いることで、実施例１６に記載のものと類似の方法で、表７中の実施例１７～１８を合成した。置換された試薬及び原料は、市販されていたか、上記で報告の方法に従って合成したか、文献で報告の公知の経路によって合成した。

表７

実施例１９：実施例２５において段階３に代えて段階１を行い、７－ブロモ－３，５－ジフルオロキノリン－２－アミンに代えて適切なアリール－ハライドを用いることで、表８中の実施例１９を合成した。置換された試薬及び原料は、市販されていたか、上記で報告の方法に従って合成したか、文献で報告の公知の経路によって合成した。

表８

実施例２０～２４：７－（（３ａＳ，４Ｒ，５ａＲ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－６－メチレンヘキサヒドロ－５Ｈ－ペンタレノ［１，６ａ－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンに代えて適切なエキソ－オレフィンを用い、７－ブロモ－３－フルオロキノリン－２－アミンに代えて適切なアリール－ハライドを用い、続いて、置換されたエキソ－オレフィンに基づいて必要に応じてＳＦＣによるキラル分割を行い、実施例１６の段階３～４に記載の方法と同様にして、表９中の実施例２０～２４を合成した。置換された試薬及び原料は、市販されていたか、上記で報告の方法に従って合成したか、文献で報告の公知の経路によって合成した。

表９

実施例２５
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（６－アミノ－７－フルオロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール・３ＨＣｌ

段階１：７－（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－６－メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（０．０７０ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）が入ったバイアルに、ＴＨＦ（２．０４７ｍＬ）と、続いて、９－ＢＢＮ（０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、１．３７ｍＬ、０．６８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温でアルゴン雰囲気下に終夜攪拌した。次に、リン酸三カリウム水溶液（１Ｍ、１．１５５ｍＬ、１．１５５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間高攪拌した。次に、７－ブロモ－３－フルオロ－１，５－ナフチリジン－２－アミン（０．０７８ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）及び［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０１６ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０１ｍＬ）中溶液を加え、反応液を５０℃まで２時間加熱させた。反応液を冷却して室温とし、水及びＥｔＯＡｃの入った分液漏斗に投入した。抽出後、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した（２回）。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物を質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ調整剤）によって精製して、７－（（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－４－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）メチル）－３－フルオロ－１，５－ナフチリジン－２－アミンをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ：４９１（Ｍ＋１）。

段階２：７－（（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－４－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）メチル）－３－フルオロ－１，５－ナフチリジン－２－アミン（０．１１７ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１．９ｍＬ）中溶液に、塩酸（２Ｍ、１１．９ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で９０分間攪拌した。昇温させて４０℃とし、１８時間攪拌した。反応液を二つの別々のバイアルに分け入れ、減圧下に濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（６－アミノ－７－フルオロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール・３ＨＣｌを得た。MS: 451 (M+1). ¹H NMR (499 MHz, DMSO-d₆) δ 9.19 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.32 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 1H).

実施例２６～２９：７－（（３ａＳ，４Ｒ，５ａＲ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－６－メチレンヘキサヒドロ－５Ｈ－ペンタレノ［１，６ａ－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンに代えて適切なエキソ－オレフィンを用い、７－ブロモ－３－フルオロキノリン－２－アミンに代えて適切なアリール－ハライドを用い、続いて、置換されたエキソ－オレフィンに基づいて必要に応じてＳＦＣによるキラル分割を行うことで、実施例２５の段階１～２に記載の方法と同様にして、表１０中の実施例２６～２９を合成した。置換された試薬及び原料は、市販されていたか、上記で報告の方法に従って合成したか、文献で報告の公知の経路によって合成した。

表１０

実施例３０
（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール

段階１：１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．９６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、及びアリルパラジウムクロライド二量体（０．４２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、アルゴン脱気ＴＨＦ（５５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１５分間攪拌した。次に、（２Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（（トリフェニルシリル）オキシ）－１，２，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イルアセテート（２．４７ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の脱気ＴＨＦ（２３ｍＬ）中溶液を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下に４０℃で３時間攪拌した。混合物を水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４－クロロ－５－フルオロ－７－（（２Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（（トリフェニルシリル）オキシ）－１，２，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを得た。ＭＳ：５５２（Ｍ＋１）。

段階２：４－クロロ－５－フルオロ－７－（（２Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（（トリフェニルシリル）オキシ）－１，２，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．３６ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５９ｍＬ）中溶液の入ったフラスコに、水（２９ｍＬ）を加えた。その溶液を冷却して０℃とし、ＮＭＯ（０．５８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及び酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（０．７５ｍＬ、４％水溶液、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を自然に失効させながら、反応液を終夜攪拌した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、混合物を室温で１５分間攪拌した。反応液を水及びＥｔＯＡｃの入った分液漏斗に投入した。分離後、水層をＥｔＯＡｃで２回、３：１クロロホルム：ＩＰＡで１回洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－２－（４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（（トリフェニルシリル）オキシ）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオールを得た。取得物を、それ以上精製せずに次の段階で粗取得物のまま直接用いた。

段階３：アセトン（２４ｍＬ）に溶かした（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－２－（４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（（トリフェニルシリル）オキシ）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール（１．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、アルゴン雰囲気下、硫酸（０．１２６ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。反応液を冷却して０℃とし、水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ、１０Ｍ水溶液、３ｍｍｏｌ）で反応停止した。取得物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（３ａＳ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－４－（４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－５Ｈ－ペンタレノ［１，６ａ－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オールを得た。MS: 368 (M+1). ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 8.60 (s, 1H), 7.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.91 - 4.85 (m, 1H), 4.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.08 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).

段階４：（３ａＳ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－４－（４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－５Ｈ－ペンタレノ［１，６ａ－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（２７０ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下に０℃でデス－マーチンペルヨージナン（３７４ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３ １ｇで反応停止した。得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（３ａＳ，４Ｒ，５ａＳ，８ａＲ）－４－（４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－６Ｈ－ペンタレノ［１，６ａ－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オンを得た。ＭＳ：３６６（Ｍ＋１）。

段階５：バイアルに、アルゴン雰囲気下、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（７８１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）と、続いて、ＴＨＦ（３．３ｍＬ）を加えた。混合物を冷却して０℃とし、次いで、ｎＢｕＬｉ（６５０μＬ、２．５Ｍ、１．６２４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を氷浴から出し、室温で３０分間高攪拌した。次に、反応液を冷却し戻して０℃とし、（３ａＳ，４Ｒ，５ａＳ，８ａＲ）－４－（４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－６Ｈ－ペンタレノ［１，６ａ－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オン（２３８ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．３ｍＬ）中溶液を滴下した。反応液を浴から出し、室温で７０分間攪拌した。０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（１０ｍＬで２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４－クロロ－７－（（３ａＳ，４Ｒ，５ａＲ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－６－メチレンヘキサヒドロ－５Ｈ－ペンタレノ［１，６ａ－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを得た。ＭＳ：３６４（Ｍ＋１）。

段階６：４－クロロ－７－（（３ａＳ，４Ｒ，５ａＲ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－６－メチレンヘキサヒドロ－５Ｈ－ペンタレノ［１，６ａ－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２０１．６ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）が入ったアルゴンパージしたバイアルに、ＴＨＦ（４ｍＬ）を加えた。次に、９－ＢＢＮ（３．４ｍＬ、１．７００ｍｍｏｌ、０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液）溶液を加えた。反応液を、アルゴン風船下に室温で終夜攪拌した。次に、リン酸三カリウム（１．４ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ、２Ｍ水溶液）を加え、反応液を約３５分間高攪拌した。次に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．１ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、続いて直ちにクロロ［ジ（１－アダマンチル）－Ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（６０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及び７－ブロモ－３，５－ジフルオロキノリン－２－アミン（２１５ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を加えた。反応液を、アルゴン下に５０℃まで４時間４０分加熱させた。反応液を冷却して室温とし、ＤＣＭ及び水で希釈した。混合物を相分離器に通した。有機層を減圧下に濃縮し、粗取得物について、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％から４０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、続いて、キラルＳＦＣ（ＯＪ－Ｈカラム、１５％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ調整剤／ＣＯ２）を行って、７－（（（３ａＳ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－４－（４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－５Ｈ－ペンタレノ［１，６ａ－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）メチル）－３，５－ジフルオロキノリン－２－アミンを泡状物として得た。

段階７：７－（（（３ａＳ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－４－（４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－５Ｈ－ペンタレノ［１，６ａ－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）メチル）－３，５－ジフルオロキノリン－２－アミン（２１．４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）が入ったバイアルにアンモニア（１ｍＬ、７Ｍ ＭｅＯＨ中溶液、７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、マイクロ波リアクター中、反応液を１４０℃で５時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して、７－（（（３ａＳ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－４－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－５Ｈ－ペンタレノ［１，６ａ－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）メチル）－３，５－ジフルオロキノリン－２－アミンを得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で粗取得物のまま使用した。

段階８：７－（（（３ａＳ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－４－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－５Ｈ－ペンタレノ［１，６ａ－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）メチル）－３，５－ジフルオロキノリン－２－アミン（２１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）が入ったバイアルに、ＤＣＭ（６００μＬ）、水（１９０μＬ）、および、次いでＴＦＡ（４５４μＬ、５．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。反応液を直接減圧下に濃縮した。残留物を質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水勾配＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ調整剤）によって精製して、（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３，５－ジフルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオールを得た。MS: 485 (M+1). ¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.69 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.98 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.06 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 1H), 3.76 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.16 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 12.2, 5.8 Hz, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.48 - 1.41 (m, 1H).

実施例３１～３４：段階１で４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンに代えて適切な核酸塩基を用い、段階６を実施例１６における段階３に置き換え、適切なアリール－ハライドを７－ブロモ－３，５－ジフルオロキノリン－２－アミンに代えて用いることで、実施例３０に記載の方法と同様にして、表１１における実施例３１～３４を合成した。置換された試薬及び原料は、市販されていたか、上記で報告の方法に従って合成したか、文献で報告の公知の経路によって合成した。

表１１

実施例３５～４２：段階１で４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンに代えて適切な核酸塩基を用い、段階６を実施例２５における段階１に置き換え、適切なアリール－ハライドを７－ブロモ－３，５－ジフルオロキノリン－２－アミンに代えて用い、実施例３０に記載の方法と同様にして表１２における実施例３５～４２を合成した。置換された試薬及び原料は、市販されていたか、上記で報告の方法に従って合成したか、文献で報告の公知の経路によって合成した。

表１２

実施例４３～４４：段階６で７－ブロモ－３，５－ジフルオロキノリン－２－アミンに代えて適切なアリール－ハライドを用い、実施例３０の段階６～８に記載のプロトコールを行うことで、表１３における実施例４３～４４を合成した。置換された試薬及び原料は、市販されていたか、上記で報告の方法に従って合成したか、文献で報告の公知の経路によって合成した。

表１３

実施例４５
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－２－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール

段階１：ＤＣＭ（８ｍＬ）及びアセトニトリル（８ｍＬ）に溶かした２－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレートを得た。MS: 453 (M+1). ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.64 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 1.69 (s, 9H), 1.44 (s, 18H).

段階２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１．３５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、室温でＴＥＡ（４．１５ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して６０℃とし、終夜攪拌した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）イミドジカーボネートを得た。MS: 353 (M+1). ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 9.34 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 3.5, 2.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 1.47 (s, 18H).

段階３：脱水アセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオール（１００ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）が入ったバイアルに、室温で１，１′－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１１３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（１２０μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌した。脱水アセトニトリル（１ｍＬ）に溶かしたジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）イミドジカーボネート（２１１ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）が入った別のバイアル中、ＤＢＵ（９０μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。その混合物を、先に形成したエポキシドが入った混合物に加え、反応液を室温で２．５時間攪拌した。混合物を濾過し、質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ調整剤）によって精製して、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７－｛（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル］－３，３ａ－ジヒドロキシヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－イル｝－２－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）イミドジカーボネートを得た。ＭＳ：６６９（Ｍ＋１）。

段階４：ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かしたジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７－｛（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル］－３，３ａ－ジヒドロキシヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－イル｝－２－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）イミドジカーボネート（９７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１．１ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した。残留物を質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水勾配＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ調整剤）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－２－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを得た。MS: 469 (M+1). ¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.75 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 - 6.62 (m, 3H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.6, 7.8 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 1.92 (dd, J = 12.7, 6.0 Hz, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.55 - 1.48 (m, 1H).

実施例４６：実施例４５の合成の段階３に記載のミツノブプロトコールを行い、続いて、実施例４５の段階４で記載のＴＦＡ脱保護を行うことで、表１４中の実施例４５を合成した。ミツノブ手順でのジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）イミドジカーボネート及び（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオールに代えて、それぞれ適切な核酸塩基及びトリオールを用いた。置換された試薬及び原料は、市販されていたか、上記で報告の方法に従って合成したか、文献で報告の公知の経路によって合成した。

表１４

実施例４７～４８：段階１で２－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンに代えて適切な核酸塩基を用い、段階３で（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオールに代えて適切なトリオールを用い、実施例４５で記載の方法と同様にして、表１５中の実施例４７～４８を合成した。置換された試薬及び原料は、市販されていたか、上記で報告の方法に従って合成したか、文献で報告の公知の経路によって合成した。

表１５

実施例４９～６６：実施例４５の合成の段階３に記載のミツノブプロトコールを実施し、続いて、実施例３０の段階７に記載のアミノ分解プロトコールを実施することで、表１６中の実施例４９～６６を合成した。ミツノブ手順におけるジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）イミドジカーボネート及び（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオールに代えて、それぞれ適切な核酸塩基及びトリオールを用いた。置換された試薬及び原料は、市販されていたか、上記で報告の方法に従って合成したか、文献で報告の公知の経路によって合成した。

表１６

実施例６７～７０：実施例４５の合成の段階３に記載のミツノブプロトコールを実施し、続いて、実施例１０及び１１の段階１１に記載のアミノ分解プロトコールを実施することで、表１７中の実施例６７～７０を合成した。ミツノブ手順におけるジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）イミドジカーボネート及び（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオールに代えて、それぞれ適切な核酸塩基及びトリオールを用いた。置換された試薬及び原料は、市販されていたか、上記で報告の方法に従って合成したか、文献で報告の公知の経路によって合成した。

表１７

実施例７１～７５：実施例４５の合成の段階３に記載のミツノブプロトコールを実施し、続いて、中間体１５の段階１２に記載のアミノ分解プロトコールを実施することで、表１８中の実施例７１～７５を合成した。ミツノブ手順におけるジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）イミドジカーボネート及び（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオールに代えて、それぞれ適切な核酸塩基及びトリオールを用いた。置換された試薬及び原料は、市販されていたか、上記で報告の方法に従って合成したか、文献で報告の公知の経路によって合成した。

表１８

実施例７６：実施例１４の合成の段階７に記載のミツノブプロトコールを実施し、続いて、中間体１５の段階１２に記載のアミノ分解プロトコールを実施することで、表１９中の実施例７６を合成した。ミツノブ手順における４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン及び（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（２－（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）エチル）－４－メチルテトラヒドロフラン－２，３，４－トリオールに代えて、それぞれ適切な核酸塩基及びトリオールを用いた。置換された試薬及び原料は、市販されていたか、上記で報告の方法に従って合成したか、文献で報告の公知の経路によって合成した。

表１９

実施例７７～８４：実施例４５の合成の段階３に記載のミツノブプロトコールを行い、表２０中の実施例７７～８４を合成した。ミツノブ手順におけるジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）イミドジカーボネート及び（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオールに代えて、それぞれ適切な核酸塩基及びトリオールを用いた。置換された試薬及び原料は、市販されていたか、上記で報告の方法に従って合成したか、文献で報告の公知の経路によって合成した。

表２０

実施例８５～９１：実施例１４の合成の段階７に記載のミツノブプロトコールを行い、表２１中の実施例８５～９１を合成した。ミツノブ手順における４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン及び（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（２－（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）エチル）－４－メチルテトラヒドロフラン－２，３，４－トリオールに代えて、それぞれ適切な核酸塩基及びトリオールを用いた。置換された試薬及び原料は、市販されていたか、上記で報告の方法に従って合成したか、文献で報告の公知の経路によって合成した。

表２１

実施例９２
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－（メチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール

段階１：ジオキサン（３０００μＬ）に溶かした（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）メチル）－２－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール（１０２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）が入ったバイアルに、メチルアミン（２．０Ｍ ＴＨＦ中溶液、６．２６ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を密閉し、７０℃で６時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）メチル）－２－（４－（メチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを泡状物として得た。ＭＳ：６４５／６４７（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階２：ＤＣＭ（１３０４μＬ）に溶かした（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－６－（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）メチル）－２－（４－（メチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール（１０１ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）に、室温でＴＦＡ（１３００μＬ、１６．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で５．５時間攪拌し、次いで加熱を止め、反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を４０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、質量トリガー逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ：水＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ調整剤）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－（メチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを固体として得た。MS: 525/527 (M+1/M+3). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 5.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.58 - 1.49 (m, 1H).

実施例９３～９７：（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）メチル）－２－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールに代えて適切なクロロ核酸塩基を用い、実施例９２の段階１～２に記載の方法と同様にして、表２２中の実施例９３～９７を合成した。置換された試薬及び原料は、市販されていたか、上記で報告の方法に従って合成したか、文献で報告の公知の経路によって合成した。

表２２

実施例９８
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－メチル－２－（（キノリン－７－イルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール

段階１：（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，４－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノール（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、キノリン－７－オール（２０５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１５７８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素ガス下、無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で攪拌した。ＤＩＡＤ（０．５７２ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、シリカでのカラムクロマトグラフィー（０－５０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ、次いで、０－５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、７－（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，４－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）キノリンを固体として得た。次に、７－（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，４－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）キノリン（１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、アンモニア（２８％水溶液）（１ｍＬ、１２．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で８．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に溶媒留去し、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水）によって精製して、７－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－２，２，６－トリメチル－６－（（キノリン－７－イルオキシ）メチル）テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを固体として得た。ＭＳ：４４８（Ｍ＋１）。

段階２：化合物７－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－２，２，６－トリメチル－６－（（キノリン－７－イルオキシ）メチル）テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）に、０℃で、予め混合したＴＦＡ（７０μＬ、０．９０９ｍｍｏｌ）／水（１５０μＬ）を加えた。得られた懸濁液を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）によって精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－メチル－２－（（キノリン－７－イルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオールを固体として得た。MS: 408 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.79 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 5H), 6.62 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 1.53 (s, 3H).

実施例９９：中間体２８から出発して上記の実施例９８の段階１～２に従うことで、表２３中の実施例９９を合成した。

表２３

実施例１００
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール

段階１：－７０℃のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（７３．９ｍＬ、７３．９ｍｍｏｌ）に、－７０℃で（１Ｓ，４Ｒ）－メチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタ－２－エンカルボキシレート（８ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を２分間かけて加えた。得られた溶液を－７０℃で３０分間攪拌してから、ヨードメタン（３．６７ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ）を５分間で加えた。反応液を昇温させて－２５℃とし、この温度を２時間維持した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１６．６％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、（１Ｓ，４Ｒ）－メチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－メチルシクロペンタ－２－エンカルボキシレートを油状物として得た。ＭＳ：１９９（Ｍ－５６）。

段階２：（１Ｓ，４Ｒ）－メチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－メチルシクロペンタ－２－エンカルボキシレート（７．１ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の攪拌混合物に、０℃でアルゴン雰囲気下、リチウムテトラヒドロボレート（２７．８ｍＬ、５５．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を昇温させて２５℃とし、１６時間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）によって反応停止し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、ＰＥ（１００ｍＬ）から再結晶した。固体を濾取し、真空乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）－４－メチルシクロペンタ－２－エン－１－イル）カーバメートを固体として得た。ＭＳ：２２８（Ｍ＋１）。

段階３：ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）－４－メチルシクロペンタ－２－エン－１－イル）カーバメート（７．８４ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（４Ｍジオキサン中溶液、８０ｍＬ）の混合物を、２５℃で２時間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をエーテル（２００ｍＬ）で摩砕した。固体を回収し、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、（（１Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－１－メチルシクロペンタ－２－エン－１－イル）メタノール塩酸塩を固体として得た。ＭＳ：１２８（Ｍ＋１）。

段階４：（（１Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－１－メチルシクロペンタ－２－エン－１－イル）メタノール塩酸塩（５．５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（１２０ｍＬ）中の攪拌混合物に、２５℃でアルゴン雰囲気下、２－（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）アセトアルデヒド（６．８５ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．６０ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８２℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）によって反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（２５－３２％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、（（１Ｓ，４Ｒ）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－メチルシクロペンタ－２－エン－１－イル）メタノールを固体として得た。ＭＳ：２６４（Ｍ＋１）。

段階５：（（１Ｓ，４Ｒ）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－メチルシクロペンタ－２－エン－１－イル）メタノール（３００ｍｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下にナトリウムフェノレート（６６０ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６６℃で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）によって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－４－（４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタ－２－エン－１－イル）メタノールを固体として得た。ＭＳ：３２２（Ｍ＋１）。

段階６：（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－４－（４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタ－２－エン－１－イル）メタノール（２６０ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下、１Ｈ－イミダゾール（１１６ｍｇ、１．６９９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（２８９ｍｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を２５℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）によって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、７－（（１Ｒ，４Ｓ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルシクロペンタ－２－エン－１－イル）－４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを固体として得た。ＭＳ：５６０（Ｍ＋１）。

段階７：７－（（１Ｒ，４Ｓ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルシクロペンタ－２－エン－１－イル）－４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２６０ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下、ピリジン（４ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）及び酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（１．２９９ｍＬ、０．５１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（２５ｍＬ）によって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで５回）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ｔＢｕＯＨ（３．００ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶かし、２５℃で空気下に亜硫酸水素ナトリウム（５．５２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ_３水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。粗残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、（３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３－メチル－５－（４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールを油状物として得た。ＭＳ：５９４（Ｍ＋１）。

段階８：（３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３－メチル－５－（４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール（２．２ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の脱水アセトン（１２ｍＬ）中の攪拌溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸（０．０６４ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメトキシプロパン（１．９３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で３時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）をその溶液に加え、有機層を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２，６－トリメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを泡状物として得た。ＭＳ：６３４（Ｍ＋１）。

段階９：７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２，６－トリメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（６５０ｍｇ、１．０２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、２５℃でフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ ＴＨＦ中溶液、３．０８ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）をその溶液に加え、次いで有機層を減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－２，２，４－トリメチル－６－（４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノールを泡状物として得た。ＭＳ：３９６（Ｍ＋１）。

段階１０：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－２，２，４－トリメチル－６－（４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノール（２７０ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の攪拌混合物に、３－ブロモ－７－ヨード－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミン（２５６ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（１９．７ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０．４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２６７ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で１８時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、３－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－７－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－２，２，４－トリメチル－６－（４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）キノリン－２－アミンを固体として得た。ＭＳ：７３６／７３８（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階１１：３－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－７－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－２，２，４－トリメチル－６－（４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）キノリン－２－アミン（２３０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を２，２，２－トリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）に溶かし、次に溶液を６０℃で２時間攪拌した。溶液をトルエンと５回共留去して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－メチル－５－（４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールを得た。ＭＳ：５７６／５７８（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階１２：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－メチル－５－（４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール（２３０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２ｍＬ）中溶液に、アンモニア／ｉ－ＰｒＯＨ（ＮＨ_３／ｉ－ＰｒＯＨ５：１）（５ｍＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）を－５０℃で加え、得られた混合物を１３０℃で６４時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水）によって精製して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルシクロペンタン－１，２－ジオールを固体として得た。MS: 499/501 (M+1/M+3). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 6.89 (br s, 2H), 6.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.51 (br s, 2H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 4.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 4.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 2H), 1.93 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.19 (s, 3H).

実施例１０１
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－（（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール

段階１：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール（２６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、２５℃でＰｄ／Ｃ（１０％）（２０ｍｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下に２５℃で３０分間攪拌し、混合物を濾過し、濾液を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水）によって精製して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－（（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－メチルシクロペンタン－１，２－ジオールを固体として得た。MS: 421 (M+1). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.80 (m, 4H), 6.57 - 6.52 (m, 2H), 6.26 (br s, 2H), 5.01 - 4.92 (m, 1H), 4.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 3.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.89 (m, 2H), 1.91 - 1.88 (m, 2H), 1.16 (s, 3H).

実施例１０２
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－（フルオロメチル）シクロペンタン－１，２－ジオール

段階１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（ヒドロキシメチル）シクロペンタン－１，２－ジオール（４．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）（トルエンと３回共沸）のピリジン（４０ｍＬ）中の攪拌混合物に、室温でアルゴン雰囲気下、１－（クロロ（４－メトキシフェニル）（フェニル）メチル）－３－メトキシベンゼン（５．２５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で約３時間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）によって反応停止した。混合物をトルエンと共沸させ、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールを固体として得た。MS: 586 (M+1). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.59 (s, 1H), 7.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 7H), 6.92 - 6.90 (m, 4H), 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 2H), 4.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 3.89 - 3.87 (m, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.20 - 3.17 (m, 1H), 3.09 - 3.05 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 1H).

段階２：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール（６．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）（トルエンと３回共沸）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の攪拌混合物に、０℃でアルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中６０％品）（１．６４ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で約３０分間攪拌し、次にヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．８９ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）ベンゼン（５．２５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）をさらに加えた。得られた混合物を昇温させて室温とし、３時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）によって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機分画をブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、７－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ビス（ベンジルオキシ）－４－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）シクロペンチル）－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを固体として得た。MS: 766 (M+1). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.46 (s, 1H), 7.75 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.08 (m, 17H), 6.91 - 6.84 (m, 6H), 6.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.20 - 5.10 (m, 1H), 4.61 - 4.48 (m, 2H), 4.39 - 4.35 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 3.93 - 3.91 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.15 - 3.11 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H).

段階３：７－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ビス（ベンジルオキシ）－４－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）シクロペンチル）－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（６．０ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温でアルゴン雰囲気下、水（１．４１１ｇ、７８ｍｍｏｌ）及び２，２－ジクロロ酢酸（６％ＤＣＡ／ＤＣＭ）（９．０９ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をこの温度で１５分間攪拌した。次に、トリエチルシラン（１８．２１ｇ、１５７ｍｍｏｌ）をさらに加え、得られた混合物をこの温度で５０分間攪拌した。反応混合物を０℃でピリジン（１１．２ｇ、１４１ｍｍｏｌ）によって反応停止し、１５分間攪拌した。混合物をトルエンと共沸させ、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２，３－ビス（ベンジルオキシ）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンチル）メタノールを固体として得た。MS: 464 (M+1). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.56 (s, 1H), 7.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 5H), 7.15 - 7.11 (m, 3H), 6.94 - 6.91 (m, 2H), 6.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.36 - 5.14 (m, 1H), 4.86 - 4.84 (m, 1H), 4.67 - 4.52 (m, 2H), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.29 - 4.25 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.49 - 3.47 (m, 2H), 2.31 - 2.27 (m, 2H), 1.74 - 1.68 (m, 1H).

段階４：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２，３－ビス（ベンジルオキシ）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンチル）メタノール（３．１ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下、デス－マーチンペルヨージナン（５．６７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌し、反応混合物を昇温させて室温とし、１時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）によって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機分画をブラインで洗浄し（４０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２，３－ビス（ベンジルオキシ）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタンカルボアルデヒドを固体として得た。MS: 462 (M+1). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.79 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 5H), 7.18 - 7.13 (m, 3H), 6.96 - 6.93 (m, 2H), 6.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.35 - 5.28 (m, 1H), 4.75 - 4.64 (m, 2H), 4.51 - 4.49 (m, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 2.49 - 2.33 (m, 2H).

段階５：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２，３－ビス（ベンジルオキシ）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタンカルボアルデヒド（２．４ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、２５℃でアルゴン雰囲気下、炭酸カリウム（１８．８ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（１．０１ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間攪拌した。０℃でＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）を加えて、ｐＨ＝７に調節することによって反応混合物を反応停止した。混合溶媒を減圧下に除去した。残留物をエタノール（２０ｍＬ）に溶かし、次に、０℃でアルゴン雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム（０．２３６ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で約２時間攪拌した。反応混合物を０℃でＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ、ｐＨ＝７に調節するため）によって反応停止し、水（５０ｍＬ）をさらに加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機分画をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２，３－ビス（ベンジルオキシ）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，１－ジイル）ジメタノールを固体として得た。MS: 494 (M+1). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.54 (s, 1H), 7.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 5H), 7.12 - 7.08 (m, 3H), 6.91 - 6.88 (m, 2H), 6.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.29 - 5.19 (m, 1H), 4.89 - 4.85 (m, 1H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 4.61 - 4.59 (m, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 4.48 - 4.46 (m, 1H), 4.39 - 4.35 (m, 1H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 4.09 - 4.07 (m, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 4H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 1H).

段階６：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２，３－ビス（ベンジルオキシ）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，１－ジイル）ジメタノール（１．２ｇ、２．４２９ｍｍｏｌ）（トルエンと３回共沸）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下にトリエチルアミン（０．７３７ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で（クロロ（４－メトキシフェニル）メチレン）ジベンゼン（０．７８８ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をさらに加え、次いで反応混合物を昇温させて室温とし、２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）によって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機分画をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、混合物である（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２，３－ビス（ベンジルオキシ）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロペンチル）メタノール及び（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２，３－ビス（ベンジルオキシ）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロペンチル）メタノールを固体として得た。ＭＳ：７６６（Ｍ＋１）。混合物（二つの位置異性体）の^１Ｈ ＮＭＲ(400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.57 - 8.52 (m, 1H), 7.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.24 (m, 15H), 7.13 - 7.06 (m, 5H), 6.88 - 6.84 (m, 4H), 6.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.14 - 5.08 (m, 2H), 4.96 - 4.40 (m, 4H), 4.29 - 4.12 (m, 2H), 3.77 - 3.74 (m, 5H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 3.21 - 3.19 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.86 - 1.80 (m,
1H).

段階７：（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２，３－ビス（ベンジルオキシ）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロペンチル）メタノール（１．４５ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）及び（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２，３－ビス（ベンジルオキシ）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロペンチル）メタノール（１．４５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）（トルエンと３回共沸）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌混合物に、０℃でアルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中６０％品）（０．２２７ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で約３０分間攪拌し、次いでヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．２６２ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）ベンゼン（０．７２８ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）をさらに加えた。得られた混合物を昇温させて室温とし、３時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）によって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機分画をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、混合物である：固体としての７－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（ベンジルオキシ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロペンチル）－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、及び、固体としての７－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ビス（ベンジルオキシ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロペンチル）－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを得た。ＭＳ：８５６（Ｍ＋１）。

段階８：７－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（ベンジルオキシ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロペンチル）－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．００ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及び７－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ビス（ベンジルオキシ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロペンチル）－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．００ｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を、室温でＡｃＯＨ（２０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）に溶かした。次に、昇温させて４０℃とし、反応液を約４時間攪拌した。混合物（トルエンと３回共沸）を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、固体としての（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２，３－ビス（ベンジルオキシ）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンチル）メタノール及び固体としての（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２，３－ビス（ベンジルオキシ）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンチル）メタノールの混合物を得た。ＭＳ：５８４（Ｍ＋１）。二つの位置異性体の混合物の^１Ｈ－ＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.51 - 8.49 (m, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 10H), 7.11 - 7.07 (m, 3H), 6.89 - 6.86 (m, 2H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 5.26 - 5.16 (m, 1H), 4.74 - 4.24 (m, 8H), 4.09 - 4.07 (m, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 4H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 1H).

段階９：（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２，３－ビス（ベンジルオキシ）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンチル）メタノール（５００ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）及び（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２，３－ビス（ベンジルオキシ）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンチル）メタノール（５００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）（トルエンと３回共沸）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌混合物に、０℃でアルゴン雰囲気下にＤＡＳＴ（３１０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で約１６時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５ｍＬ）によって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機分画をブラインで洗浄し（２５ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、７－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（ベンジルオキシ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（フルオロメチル）シクロペンチル）－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを油状物として得た。MS: 586 (M+1). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.51 (s, 1H), 7.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 10H), 7.15 - 7.06 (m, 3H), 6.90 - 6.87 (m, 2H), 6.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.30 - 5.20 (m, 1H), 4.80 - 4.75 (m, 2H), 4.63 - 4.57 (m, 5H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 4.15 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.63 - 3.61 (m, 2H), 2.10 - 1.89 (m, 2H).

段階１０：７－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（ベンジルオキシ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（フルオロメチル）シクロペンチル）－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３９５ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）（トルエンと３回共沸）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の攪拌混合物に、－８０℃でアルゴン雰囲気下、トリクロロボラン（１Ｍ ＤＣＭ中溶液）（６．７４ｍＬ、６．７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－８０℃で約６０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）で反応停止した。混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水＋５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３調整剤）によって精製して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－（フルオロメチル）－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンタン－１，２－ジオールを固体として得た。MS: 316 (M+1). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.63 (s, 1H), 7.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.18 - 5.04 (m, 2H), 4.94 - 4.92 (m, 2H), 4.73 - 4.34 (m, 3H), 3.90 - 3.87 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 1H).

段階１１：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－（フルオロメチル）－３－（ヒドロキシメチル）シクロペンタン－１，２－ジオール（１７８ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）（トルエンと３回共沸）のアセトン（５ｍＬ）中の攪拌混合物に、０℃でアルゴン雰囲気下、４－メチルベンゼンスルホン酸（９．７１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で約５分間攪拌し、次にこの温度で２，２－ジメトキシプロパン（２９４ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を昇温させて室温とし、３時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）によって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機分画をブラインで洗浄し（１０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（フルオロメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノールを固体として得た。MS: 356 (M+1). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (s, 1H), 8.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.29 - 5.23 (m, 1H), 5.18 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 2H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 2.24 - 2.15 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).

段階１２：オキサリルジクロライド（０．１０３ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、－７８℃でアルゴン雰囲気下、（メチルスルフィニル）メタン（０．１７４ｍＬ、２．４４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を－７８℃で０．５時間攪拌した。次に、（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（フルオロメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノール（１４５ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を、混合物に－７８℃で滴下した。混合物を－７８℃でさらに０．５時間攪拌した。この温度下で、トリエチルアミン（０．５６８ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）をさらに反応混合物に加え、得られた混合物を室温で０．５時間攪拌した。反応液を、０℃でＨ_２Ｏ（１０．０ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３ｍＬで１０回）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（フルオロメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボアルデヒドを油状物として得た。ＭＳ：３５４（Ｍ＋１）。

段階１３：ブロモ（メチル）トリフェニルホスホラン（３６７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、－３０℃でアルゴン雰囲気下にＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、次にこの温度でブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン中溶液）（０．３８２ｍＬ、０．９５４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を－１０℃で約３０分間攪拌した。次に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（フルオロメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボアルデヒド（１３０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を－３０℃で加えた。反応液を室温で約１時間攪拌した。反応混合物を、－４０℃で飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えることによって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機分画をブラインで洗浄し（１０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（２：１＝ＰＥ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－クロロ－７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（フルオロメチル）－２，２－ジメチル－６－ビニルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを得た。MS: 352 (M+1). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.67 (s, 1H), 8.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.06 - 5.96 (m, 1H), 5.31 - 5.08 (m, 4H), 4.79 - 4.77 (m, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.49 - 4.42 (m, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).

段階１４：封管中、４－クロロ－７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（フルオロメチル）－２，２－ジメチル－６－ビニルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン５ｍＬ及びアンモニア水和物（２８％水溶液））（５ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）に溶かした。反応液を９０℃で約１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水＋５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３調整剤）によって精製して、７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（フルオロメチル）－２，２－ジメチル－６－ビニルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを固体として得た。MS: 333 (M+1). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.07 (s, 1H), 7.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.58 (d, J = 3.6Hz, 1H), 6.07 - 5.98 (m, 1H), 5.26 - 5.17 (m, 3H), 5.08 - 5.04 (m, 1H), 4.77 - 4.74 (m, 1H), 4.68 - 4.52 (m, 1H), 4.49 - 4.42 (m, 1H), 2.39 - 2.35 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).

段階１５：アルゴン雰囲気下、７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（フルオロメチル）－２，２－ジメチル－６－ビニルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を室温で９－ＢＢＮ（０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、０．６０２ｍＬ、０．３０１ｍｍｏｌ）に溶かし、混合物を６０℃で１時間攪拌した。混合物を冷却して０℃とし、Ｋ_３ＰＯ_４（６３．９ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（０．３０ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物を室温で０．５時間攪拌した。次に、３－ブロモ－７－ヨード－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミン（２８．２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．９０ｍＬ）中溶液及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７．３７ｍｇ、９．０３μｍｏｌ）を、それぞれ混合物に加えた。得られた混合物に、７０℃で３時間にわたりマイクロ波照射を行った。有機層を分離し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、７－（２－（（３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（フルオロメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）エチル）－３－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミンを固体として得た。ＭＳ：６７５／６７７（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階１６：アルゴン雰囲気下、７－（２－（（３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（フルオロメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）エチル）－３－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミン（４５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、環境温度でＴＦＡのＨ_２Ｏ中溶液（２．０ｍＬ、ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ＝１：１）に溶かした。反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応混合物をトルエンと３回共沸させてＴＦＡを除去した。粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水＋５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３調整剤）によって精製した。生成物をさらに、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋６．３ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３調整剤）によって精製して、所望の生成物（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－（フルオロメチル）シクロペンタン－１，２－ジオールを固体として得た。MS: 515/517 (M+1/M+3). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.34 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 6.92 (br s, 2H), 6.58 - 6.53 (m, 3H), 4.95 - 4.83 (m, 3H), 4.79 - 4.38 (m, 3H), 3.85 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 2.86 - 2.69 (m, 2H), 2.01 - 1.76 (m, 4H).

実施例１０３
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－５－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－３－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール

段階１：アルゴン雰囲気下に、オキサリルジクロライド（１０１５ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、－７８℃でＤＭＳＯ（１２４９ｍｇ、１５．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－７８℃で０．５時間攪拌した。次に、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノール（９００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を、－７８℃で混合物に滴下した。混合物を－７８℃でさらに０．５時間攪拌した。この温度下で、ＴＥＡ（２．７０ｍｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、得られた混合物を－７８℃で０．５時間攪拌した。０℃でＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）によって反応停止した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬで３回）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗生成物（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボアルデヒドを固体として得た。ＭＳ：３３６（Ｍ＋１）。

段階２：メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．７ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、－１０℃でアルゴン雰囲気下にｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、２．７９ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。次に、（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボアルデヒド（９００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中溶液を、混合物に－１０℃で加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、シリカでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ０％から３０％）によって精製して、４－クロロ－７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，６ａ－トリメチル－６－ビニルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを固体として得た。ＭＳ：３３４（Ｍ＋１）。

段階３：封管中に、室温で４－クロロ－７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，６ａ－トリメチル－６－ビニルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（８００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）及びＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（２５％、１６ｍＬ）を加えた。混合物を気密に密閉し、次いで、９０℃で１６時間攪拌した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，６ａ－トリメチル－６－ビニルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを固体として得た。ＭＳ：３１５（Ｍ＋１）。

段階４：７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，６ａ－トリメチル－６－ビニルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下、９－ＢＢＮ（０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、３．１８ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を５０℃で１時間攪拌した。その反応溶液に、三塩基性リン酸カリウム（３３６ｍｇ、１．５８１ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を０℃で滴下した。反応溶液を室温で０．５時間攪拌した。３－ブロモ－７－ヨード－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミン（１６３ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液及び１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（２５．８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。最終反応混合物に、７０℃で２時間にわたりマイクロ波照射を行った。反応混合物を冷却して室温とし、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ（カラム：ＡＱ－Ｃ１８カラム、８０ｇ、６０Å、４０－６０μｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流量：５０ｍＬ／分；勾配：６０分で２０％Ｂから９０％Ｂ（８０％保持５分））によって精製して、７－（２－（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）エチル）－３－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミンを固体として得た。ＭＳ：６５７／６５９（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階５：７－（２－（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）エチル）－３－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミン（４０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）中溶液を、６０℃で１時間攪拌した。ＴＦＡを減圧下に除去して、粗生成物Ｎ－（７－（２－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，３－ジヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）エチル）－３－ブロモキノリン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドを油状物として得た。Ｎ－（７－（２－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，３－ジヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）エチル）－３－ブロモキノリン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中混合物を、６０℃で１時間攪拌した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－５－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－３－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－メチルシクロペンタン－１，２－ジオールを固体として得た。MS: 497/499 (M+1/M+3). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.32 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (br s, 2H), 6.55 - 6.54 (m, 3H), 4.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.80 - 4.77 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 1H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.63 - 1.57 (m, 2H), 1.15 (s, 3H).

実施例１０４
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール

段階１：（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール（４５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、環境温度でジヒドロキシパラジウム／炭素（１８．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、水素雰囲気（１．２気圧）下に２５℃で３０分間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡで調整したＡＣＮ／水）によって精製した。生成物含有分画を回収し、溶液のｐＨ値をＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（２５％）によって７～８に調節した。次に、溶液を減圧下に濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水＋５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３調整剤）によってさらに精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを固体として得た。MS: 435 (M+1). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.09 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 2H), 7.05 (br s, 2H), 6.80 - 6.75 (m, 2H), 6.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.30 (br s, 2H), 6.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.59 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.09 - 4.08 (m, 1H), 2.50 - 2.48 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 3H).

実施例１０５
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－３－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール

段階１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下にトリエチルアミン（７．８０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及び無水Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）（１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。得られた混合物を、室温で水素雰囲気（約１気圧）下に４時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３調整剤）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－３－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールを固体として得た。MS: 406 (M+1). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.98 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.30 (br s, 2H), 5.14 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.26 (s, 3H).

実施例１０６
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノ－３－メチルキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－３－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール

段階１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４．４５ｍｇ、３．８６μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物に、室温でアルゴン雰囲気下、トリメチルアルミニウム（２Ｍトルエン中溶液、０．０５８ｍＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１００℃で２時間攪拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を注意深くＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）に投入した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。水層を減圧下に濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３調整剤）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノ－３－メチルキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－３－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールを固体として得た。MS: 434 (M+1). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.60 (s, 1H), 7.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.12 (br s, 2H), 5.10 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.26 (s, 3H).

実施例１０７
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール

段階１：（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下にトリエチルアミン（３．９７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及び無水Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）（１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。得られた混合物を、室温で水素雰囲気（１．２気圧）下に３０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３調整剤）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを固体として得た。MS: 432 (M+1). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.69 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.31 (br s, 2H), 6.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 2.28 - 2.25 (m, 1H), 1.98 - 1.94 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.58 - 1.53 (m, 1H).

実施例１０８
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール

段階１：脱水アセトニトリル（２．５ｍＬ）に溶かした（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－６－（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）メチル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオール（１３２．５ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の入った乾燥機乾燥したアルゴン冷却バイアルに、室温で１，１′－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（９７ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）と、続いて、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（１０３μＬ、０．４１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌した。脱水アセトニトリル（２．５ｍＬ）に溶かした４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（８８ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）が入った別の乾燥機乾燥したアルゴン冷却バイアルに、ＤＢＵ（７８μＬ、０．５１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、この懸濁液を注射器によって第１の溶液に移した。反応液を室温でアルゴン下に７．５時間攪拌し、次いで水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から５０％ ３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ／ヘキサン）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－６－（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）メチル）－２－（４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを油状物として得た。ＭＳ：６６８（Ｍ＋１）。

段階２：（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－６－（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）メチル）－２－（４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール（１３８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）が入ったバイアルに、アンモニア（７Ｍ ＭｅＯＨ中溶液、２．５ｍＬ、１７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、マイクロ波リアクター中、１４０℃で５時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（０％から７０％の３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ／ヘキサン）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）メチル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを固体として得た。ＭＳ：６４９（Ｍ＋１）。

段階３：ＤＣＭ（８７５μＬ）に溶かした（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）メチル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール（６８ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）に、室温でＴＦＡ（３４８μＬ、４．５１６ｍｍｏｌ）を加え、４時間攪拌した。ＴＦＡ（５００μＬ、６．４８９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で終夜攪拌した。混合物を４０℃まで８時間加熱させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ調整剤）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを固体として得た。MS: 668 (M+1). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 3H), 6.59 (s, 2H), 5.94 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.54 - 1.47 (m, 1H).

実施例１０９
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－３－メチル－５－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール

段階１：マイクロ波バイアル中に、４－クロロ－７－（（３ａ′Ｒ，４′Ｒ，６′Ｒ，６ａ′Ｓ）－４′－メチル－４′－ビニルテトラヒドロ－４′Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２′－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール］－６′－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（０．０７５ｇ、．２ｍｍｏｌ）、固体担持Ｐｄ（０．０７７ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、及びジメチル亜鉛（２Ｍ ＰｈＭｅ中溶液、０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。注意深くＩＰＡで反応停止し、ＭｅＯＨを滴下した。反応混合物をセライト層で濾過し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで減圧下に濃縮して、４－メチル－７－（（３ａ′Ｒ，４′Ｒ，６′Ｒ，６ａ′Ｓ）－４′－メチル－４′－ビニルテトラヒドロ－４′Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２′－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール］－６′－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを得た。ＭＳ：３５４（Ｍ＋１）。

段階２：バイアル中に、４－メチル－７－（（３ａ′Ｒ，４′Ｒ，６′Ｒ，６ａ′Ｓ）－４′－メチル－４′－ビニルテトラヒドロ－３ａ′Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２′－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール］－６′－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（７０．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、及び９－ＢＢＮ（０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、１ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃まで２時間加熱させ、冷却して室温とした。追加の９－ＢＢＮ（０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、５０℃まで終夜加熱した。反応液を冷却して室温とし、窒素ガス雰囲気下にＫ_３ＰＯ_４（２Ｍ水溶液、０．７５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）で反応停止した。別のバイアルに、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の３－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－ヨードキノリン－２－アミン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６．３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を元の反応容器に加え、混合物を５０℃まで終夜加熱させた。反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ及び水で希釈した。有機層及び水層を相分離器に通すことで分離し、有機層を減圧下に濃縮して、３－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－（２－（（３ａ′Ｒ，４′Ｓ，６′Ｒ，６ａ′Ｓ）－４′－メチル－６′－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロ－４′Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２′－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール］－４′－イル）エチル）キノリン－２－アミンを得た。ＭＳ：７２６／７２８（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階３：３－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－（２－（（３ａ′Ｒ，４′Ｓ，６′Ｒ，６ａ′Ｓ）－４′－メチル－６′－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロ－４′Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２′－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール］－４′－イル）エチル）キノリン－２－アミン（０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、水（０．３ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（０．７ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）中溶液を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を５０℃まで３時間加熱させた。追加のＴＦＡ（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を５０℃まで３時間加熱させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ調整剤）によって精製して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－３－メチル－５－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールを固体として得た。MS: 496/498 (M+1/M+3). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 6.89 (br s, 2H), 6.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.51 (br s, 2H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 4.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 4.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 2H), 1.93 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.19 (s, 3H).

実施例１１０：実施例１０９の段階２と、続いて段階１及び３を用い、表２４中の実施例１１０を合成した。段階２における４－メチル－７－（（３ａ′Ｒ，４′Ｒ，６′Ｒ，６ａ′Ｓ）－４′－メチル－４′－ビニルテトラヒドロ－３ａ′Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２′－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール］－６′－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンに代えて、適切なエキソオレフィンを用いた。置換された試薬及び原料は、市販されていたか、上記で報告の方法に従って合成したか、文献で報告の公知の経路によって合成した。

表２４

実施例１１１
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１，５－ジメチルシクロペンタン－１，２－ジオール

段階１：バイアルに、３－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－７－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－２，２，４－トリメチル－６－（４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）キノリン－２－アミン（１００ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の５０％ＴＦＡ水溶液（１ｍＬ）の混合物を入れた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１７：１）によって精製して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－メチル－５－（４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールを固体として得た。ＭＳ：６９６／６９８（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階２：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－メチル－５－（４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール（６０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミニウムクロライド（０．４２８ｍｇ、２．５８μｍｏｌ）及び（２Ｒ，４Ｓ）－４－イソプロピル－２－メトキシ－３－（（Ｒ）－２－メチル－１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロピル）オキサゾリジン（４９ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下、ＤＩＥＡ（０．０４５ｍＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（３４．２ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。水１０ｍＬで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで３回）。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製し、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）オキシ）メチル）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチル－４－（４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタノールを油状物として得た。MS: 810/812 (M+1/M+3). ¹H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.46 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.40 - 7.38 (m, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 4H), 6.99 - 6.91 (m, 3H), 6.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.60 - 5.58 (m, 1H), 5.31 - 5.22 (m, 1H), 4.91 - 4.86 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.08 - 4.04 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.83 - 2.82 (m, 1H), 2
.49 - 2.41 (m, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.79 (s, 9H), - 0.14 (s, 3H), - 0.38 (s, 3H).

段階３：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）オキシ）メチル）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチル－４－（４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタノール（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下、デス－マーチンペルヨージナン（２０．９２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を０℃で２時間攪拌した。飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液５ｍＬで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬで３回）。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）オキシ）メチル）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチル－４－（４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタノンを得た。ＭＳ：８０８／８１０（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階４：少量の塩化セリウム（ＩＩＩ）（３７．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、１４０℃で１時間真空乾燥した。得られた粉末をアルゴン下に冷却した。脱水ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）を加え、その混合物に、－７８℃でメチルリチウム（１．６Ｍエーテル中溶液、０．０９４ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をこの温度で１時間攪拌した。次に、冷却した（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）オキシ）メチル）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチル－４－（４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタノン（２０．２２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２５ｍＬ）中溶液を急速に加え、得られた混合物をこの温度で６時間攪拌維持した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で反応停止し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬで３回）。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）によって精製して、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）オキシ）メチル）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１，２－ジメチル－４－（４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタノールを油状物として得た。MS: 824/826 (M+1/M+3). ¹H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.41 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 3H), 7.41 - 7.38 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 4H), 6.98 - 6.93 (m, 4H), 6.52 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.63 - 5.60 (m, 1H), 5.43 - 5.36 (m, 1H), 4.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.78 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), -0.04 (s, 3H).

段階５：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）オキシ）メチル）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１，２－ジメチル－４－（４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタノール（３５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（１Ｍ ＴＨＦ中溶液、０．０８４ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）によって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）オキシ）メチル）－１，５－ジメチル－３－（４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールを固体として得た。MS: 710/712 (M+1/M+3). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.31 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 5H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.52 - 6.51 (m, 1H), 5.19 - 5.14 (m, 1H), 4.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.14 - 4.11 (m, 1H), 3.96 - 3.94 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 2.05 - 2.02 (m, 1H), 1.19 - 1.16 (m, 6H).

段階６：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）オキシ）メチル）－１，５－ジメチル－３－（４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）中溶液を、５０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１２：１）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－１，５－ジメチル－３－（４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールを固体として得た。MS: 590/592 (M+1/M+3). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.29 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 2H), 7.03 - 7.02 (m, 1H), 6.96 - 6.94 (m, 1H), 6.54 (br s, 2H), 6.52 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.15 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.53 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.21 - 2.02 (m, 2H), 1.17 - 1.16 (m, 6H).

段階７：環境温度で封管中、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－１，５－ジメチル－３－（４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール（１３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、ＮＨ_３（液体）／ｉ－ＰｒＯＨ（体積比＝５：１））（１０ｍＬ）に溶かした。次に、反応混合物を１３０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋１０ｍｍｏｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３調整剤）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１，５－ジメチルシクロペンタン－１，２－ジオールを固体として得た。MS: 513/515 (M+1/M+3). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.30 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 3H), 6.60 - 6.51 (m, 3H), 5.02 - 4.95 (m, 2H), 4.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.21 (s, 6H).

実施例１１２及び１１３
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール及び（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール

段階１：（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール（２００ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、環境温度でモノ銅（Ｉ)モノ銅（III）モノオキシド（８４ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、テトラメチル塩化アンモニウム（４２８ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボン酸（１３５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で終夜攪拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水＋５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３調整剤）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを固体として得た。MS: 468 (M+1). ¹H-NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.69 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.33 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 3H). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 3H), 6.62 (br s, 2H), 6.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.13 - 4.12 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.56 - 2.54 (m, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 3H).さらに、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを固体として得た。MS: 434 (M+1). ¹H-NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.66 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 3H). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 (s, 1H), 7.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 3H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.30 (br s, 2H), 6.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.56 - 2.54
(m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 3H).

実施例１１４
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（２－アミノ－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール

段階１：無水アセトニトリル（４．３ｍＬ）に溶かした（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオール（０．０８６ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）が入った乾燥機乾燥してアルゴン冷却した２～５ｍＬマイクロ波バイアルに、１，１′－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．０８２ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．０８７ｍＬ、０．３４６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１時間攪拌し、その生成物が不安定であるために、この溶液を特性決定せずに直接用いた。脱水アセトニトリル（１．０ｍＬ）に溶かしたジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）カーバメート（０．１５１ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）が入った別の乾燥機乾燥したアルゴン冷却したマイクロ波バイアルに、ＤＢＵ（０．０６５ｍＬ、０．４３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、この懸濁液を、注射器によって、上記の混合物に移した。合わせた反応液を室温でアルゴン下に４時間攪拌した。水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７－｛（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ］－３，３ａ－ジヒドロキシヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－イル｝－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）イミドジカーボネートを得た。ＭＳ：７２７／７２９（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階２：ＤＣＭ（１．１０ｍＬ）に溶かしたジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７－｛（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ］－３，３ａ－ジヒドロキシヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－イル｝－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）イミドジカーボネート（０．０４ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．１２７ｍＬ、１．６４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水、０．１％ＮＨ_４ＯＨで調整）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（２－アミノ－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールをＴＦＡ塩としての固体として得た。MS: 527/529 (M+1/M+3). ¹H NMR (499 MHz, DMSO-d₆) δ 9.55 - 9.19 (m, 3H), 9.15 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 25.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.21 (d, J = 113.4 Hz, 2H), 4.79 - 4.46 (m, 2H), 4.42 - 4.24 (m, 2H), 3.85 (d, J = 20.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.98 (d, J = 30.6 Hz, 3H), 1.90 (s, 1H), 1.80 - 1.63 (m, 1H).

実施例１１５
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－（ジフルオロメチル）キノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール

段階１：（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－４－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（１００ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）及びピリジン（０．３ｍＬ）中の攪拌混合物に、０℃でアルゴン雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２８ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）によって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－４－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イルトリフルオロメタンスルホネートを油状物として得た。MS: 464 (M+1). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.76 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.52 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.65 - 2.50 (m, 1H), 2.45 - 2.13 (m, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).

段階２：（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－４－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、３－（ジフルオロメチル）－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－オール（７１．３ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中の攪拌混合物に、２５℃でアルゴン雰囲気下にＣｓ_２ＣＯ_３（２１１ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水＋５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３調整剤）によって精製して、３－（ジフルオロメチル）－７－（（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－４－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）オキシ）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミンを固体として得た。MS: 644 (M+1). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.73 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 2H), 7.09 - 6.83 (m, 7H), 6.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.85 - 4.84 (m, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 2H), 4.41 - 4.39 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.60 - 2.16 (m, 4H), 1.55 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).

段階３：３－（ジフルオロメチル）－７－（（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－４－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）オキシ）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミン（１００ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）に、２５℃でＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物をトルエンと５回共沸させて（２０ｍＬ）、ＴＦＡを除去した。残留物を、２５℃で水（５ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）に加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物をトルエンと５回共沸させて（２０ｍＬ）、ＴＦＡ及び水を除去した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水＋５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３調整剤）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－（ジフルオロメチル）キノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを固体として得た。MS: 484 (M+1). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 - 6.84 (m, 4H), 6.45 (br s, 2H), 6.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.66 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 3H).

実施例１１６
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール

段階１：アルゴン保護下に、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノール（１．０ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物に、０℃でデス－マーチンペルヨージナン（２．６２ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を０℃で飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（６０ｍＬで２回）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）によりその順で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から３３％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボアルデヒドを油状物として得た。MS: 322 (M + 1). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.75 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.22 - 5.16 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 2.54 - 2.46 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).

段階２：化合物（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボアルデヒド（１．９ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を、室温で１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）に溶かした。次に、ホルムアルデヒド水溶液（３７重量％水溶液、０．７０１ｍＬ、７．０９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム水溶液（２Ｍ、１４．７６ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＨ水溶液（５０重量％）で中和し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（６０ｍＬ）に溶かし、ナトリウムテトラヒドロボレート（０．１０７ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。反応混合物を０℃で３時間攪拌した。次に、混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物を水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物のｐＨを、ＡｃＯＨ水溶液（５０重量％）で７に調節した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９：１０：１ ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、（（３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４，４－ジイル）ジメタノールを泡状物として得た。MS: 354 (M + 1). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (s, 1H), 8.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.27 - 5.20 (m, 1H), 4.95 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 3H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 2.26 - 2.23 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).

段階３：（（３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４，４－ジイル）ジメタノール（２．５ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２６ｍＬ）中溶液に、０℃でアルゴン下、トリエチルアミン（２．９５ｍＬ、２１．２０ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＰＳ－Ｃｌ（３．６３ｍＬ、１４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノールを泡状物として得た。MS: 592 (M+1). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.60 (s, 1H), 7.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 4H), 7.49 - 7.41 (m, 6H), 6.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.24 - 5.17 (m, 1H), 5.01 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 3.77 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 2.29 - 2.24 (m, 1H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.05 (s, 9H).そのカラムによって、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノールも泡状物として得られた。MS: 592 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.49 (s, 1H), 7.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 4H), 7.29 - 7.24 (m, 6H), 6.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.04 - 4.99 (m, 1H), 4.87 (br s, 1H), 4.77 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.13 - 2.10 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.81 (s, 9H).

段階４：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノール（１．７ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温でアルゴン下、トリフェニルホスフィン（３．０１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、１Ｈ－イミダゾール（７８２ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、及び二ヨウ素（１．４６ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を１２０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－６－（ヨードメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを油状物として得た。MS: 702 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.63 (s, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 4H), 7.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 6H), 6.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.16 - 5.10 (m, 1H), 5.08 - 5.04 (m, 1H), 4.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.09 (s, 9H).

段階５：７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－６－（ヨードメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温でアルゴン下、ナトリウムフェノレート（６６１ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で終夜攪拌した。次に、反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって直接精製して、７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－６－（ヨードメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを油状物として得た。MS: 760 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.43 (s, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 6H), 7.51 - 7.47 (m, 10H), 6.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.22 - 5.16 (m, 1H), 5.09 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.56 - 2.54 (m, 1H), 2.31 - 2.28 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.03 (s, 9H).

段階６：７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－６－（ヨードメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．６ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びエタノール（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温で窒素下にジヒドロキシパラジウム／炭素（２０重量％、１６００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を減圧下に脱気し、Ｈ_２で数回パージし、次に混合物を、１～２気圧のＨ_２下に２５℃で３０分間攪拌した。次に、混合物をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２，６－トリメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを油状物として得た。MS: 634 (M + 1). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.41 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 4H), 7.51 - 7.46 (m, 8H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 6.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.22 - 5.11 (m, 1H), 5.06 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.03 (s, 9H).

段階７：７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２，６－トリメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温でアルゴン下、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ ＴＨＦ中溶液）（３．４７ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４５℃で終夜攪拌した。完了後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－２，２，４－トリメチル－６－（４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノールを固体として得た。MS: 396 (M+1). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.37 (s, 1H), 7.80 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 6.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.24 - 5.18 (m, 1H), 5.02 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.55 - 3.51 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).

段階８：（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－２，２，４－トリメチル－６－（４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノール（５２０ｍｇ、１．３１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温でアルゴン下、デス－マーチンペルヨージナン（８３７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をこの温度で３０分間攪拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）で反応停止し、混合物をＤＣＭで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた粗（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－２，２，４－トリメチル－６－（４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボアルデヒドを次の段階で直接用いた。

段階９：ブロモ（メチル）トリフェニルホスホラン（１．３２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の攪拌混合物に、－６０℃でアルゴン下、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン中溶液、１．３７ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、約３０分間維持した。次に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の粗（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－２，２，４－トリメチル－６－（４－フェノキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボアルデヒド（１．３１５ｍｍｏｌ）を、－４０℃でアルゴン下に上記の溶液に滴下した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。－４０℃で飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機分画をブラインで洗浄し（２０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、４－フェノキシ－７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）－２，２，６－トリメチル－６－ビニルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを固体として得た。MS: 392 (M+1). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.36 (s, 1H), 7.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 3H), 6.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.20 - 6.13 (m, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 3H), 5.04 (dd, J = 5.2, 7.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).

段階１０：封管中、４－フェノキシ－７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）－２，２，６－トリメチル－６－ビニルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２７２ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶かし、次いで、混合物を濃ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（２８重量％、１５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を１２０℃で１６時間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を分取ＴＬＣ（１：１ＰＥ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）－２，２，６－トリメチル－６－ビニルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを固体として得た。MS: 315 (M+1). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.06 (s, 1H), 7.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.97 (br s, 2H), 6.57 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.18 - 6.11 (m, 1H), 5.17 - 5.08 (m, 2H), 5.08 - 5.04 (m, 1H), 4.98 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H).

段階１１：７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）－２，２，６－トリメチル－６－ビニルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１７４ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を入れた２０ｍＬマイクロ波管に、室温でアルゴン下、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、４．４３ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。完了後に、混合物を冷却して０℃とした。この混合物に、０℃でリン酸カリウム（５８７ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の水（１．３ｍＬ）中溶液を加えた。室温で３０分間攪拌後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及び７－ブロモ－３－フルオロキノリン－２－アミン（１４７ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を加えた。最終混合物に、８０℃で２時間にわたりマイクロ波照射を行った。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（２０：１ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製して、７－（２－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，４－トリメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）エチル）－３－フルオロキノリン－２－アミンを固体として得た。MS: 477 (M+1). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.06 (s, 1H), 7.78 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.36 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (br s, 2H), 6.71 (br s, 2H), 6.57 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.05 - 5.02 (m, 2H), 4.44 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 2.09 (m, 1
H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.21 (s, 3H).

段階１２：ＴＦＡ（２．７２ｍＬ）及び水（２．７２ｍＬ）中の７－（２－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，４－トリメチルテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）エチル）－３－フルオロキノリン－２－アミン（１２９．４ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を、４０℃で終夜攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を質量トリガーＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ調整剤）によって精製して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルシクロペンタン－１，２－ジオールＴＦＡ塩を油状物として得た。MS: 437 (M+1). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 8.36 (s, 1H), 8.10 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.79 - 7.64 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.11 - 5.03 (m, 1H), 5.02 - 4.79 (m, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 1H), 3.66 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.80 (td, J = 12.7, 4.3 Hz, 1H), 2.67 (td, J = 12.6, 4.3 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 13.5, 10.4 Hz, 1H), 1.88 (td, J = 12.9, 4.6 Hz, 1H), 1.67 (td, J = 12.9, 4.6 Hz, 1H), 1.60 (dd, J = 13.5, 8.9 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H).

実施例１１７
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－５－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－３－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１，５－ジメチルシクロペンタン－１，２－ジオール

段階１：（１Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－カルボキシレート（１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、反応混合物を加熱還流し、この温度で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、粗（１Ｓ，４Ｒ）－メチル４－アミノ－２－メチルシクロペンタ－２－エンカルボキシレート塩酸塩を得て、それを次の段階で直接用いた。

段階２：（１Ｓ，４Ｒ）－メチル４－アミノ－２－メチルシクロペンタ－２－エンカルボキシレート塩酸塩（８５９ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の５：１アセトン：Ｈ_２Ｏ（１２ｍＬ）中の攪拌溶液に、重炭酸ナトリウム（７５３ｍｇ、８．９６ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１０７６ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を水１００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬで抽出した。有機層をブライン１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：１ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｓ，４Ｒ）－メチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルシクロペンタ－２－エンカルボキシレートを油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.58 - 5.52 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 2.53 (dt, J = 13.9, 8.5 Hz, 1H), 1.90 (dt, J = 13.9, 3.2 Hz, 1H), 1.77 (q, J = 1.3 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H).

段階３：（１Ｓ，４Ｒ）－メチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルシクロペンタ－２－エンカルボキシレート（４．３ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の攪拌溶液に、－７８℃で１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ（３８．７ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加え、反応混合物を－７８℃で０．５時間攪拌した。次に、－７８℃でヨードメタン（２．６３ｇ、１８．５３ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を－２０℃で２時間攪拌した。飽和水溶液ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、（１Ｓ，４Ｒ）－メチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１，２－ジメチルシクロペンタ－２－エンカルボキシレートを油状物として得た。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 5.49 (p, J = 1.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 1.69 (t, J = 1.5 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.31 (s, 3H).

段階４：（１Ｓ，４Ｒ）－メチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１，２－ジメチルシクロペンタ－２－エンカルボキシレート（３．１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で水素化ホウ素リチウム（２Ｍ ＴＨＦ中溶液、１１．５ｍＬ、２３．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１８％から２２％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジメチルシクロペンタ－２－エン－１－イル）カーバメートを固体として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.47 (s, 1H), 4.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 13.8, 8.7 Hz, 1H), 1.76 (dd, J = 13.8, 3.0 Hz,1H), 1.66 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.00 (s, 3H).

段階５：ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジメチルシクロペンタ－２－エン－１－イル）カーバメート（５５０ｍｇ、２．２７９ｍｍｏｌ）の１：１ ｔＢｕＯＨ：Ｈ_２Ｏ（６ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温で４－メチルモルホリン４－オキサイド（５３４ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を冷却して０℃とし、０℃で４％酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）／水（１．８８ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１６時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液５０ｍＬで反応停止し、ＥｔＯＡｃ５０ｍＬで抽出した。有機層を水５０ｍＬ及びブライン５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジメチルシクロペンチル）カーバメートを固体として得た。次に、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジメチルシクロペンチル）カーバメート（５３０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１０ｍＬ）に溶かし、反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得て、それを次の段階で直接用いた。次に、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）－１，５－ジメチルシクロペンタン－１，２－ジオール塩酸塩（４０２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（６ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温でＤＩＥＡ（０．６６４ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）及び４，６－ジクロロ－５－（２，２－ジエトキシエチル）ピリミジン（５５４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して１００℃とし、この温度で８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（６－クロロ－５－（２，２－ジエトキシエチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（ヒドロキシメチル）－１，５－ジメチルシクロペンタン－１，２－ジオールを油状物として得た。ＭＳ：４０４（Ｍ＋１）。

段階６：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（６－クロロ－５－（２，２－ジエトキシエチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（ヒドロキシメチル）－１，５－ジメチルシクロペンタン－１，２－ジオール（２３０ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温でＨＣｌ／水（４Ｍ、０．２８５ｍＬ、１．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を昇温させて５０℃とし、この温度で１５分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０ｍＬで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１，５－ジメチルシクロペンタン－１，２－ジオールを固体として得た。ＭＳ：３１２（Ｍ＋１）。

段階７：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１，５－ジメチルシクロペンタン－１，２－ジオール（５４０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で４－メチルベンゼンスルホン酸（３０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメトキシプロパン（１．８０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５４％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ，４－テトラメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノールを油状物として得た。ＭＳ：３５２（Ｍ＋１）。

段階８：オキサリルクロライド（０．３０ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の攪拌溶液に、－７８℃でＤＭＳＯ（０．４８４ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を－７８℃で０．５時間攪拌した。次に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ，４－テトラメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノール（４００ｍｇ、１．１３７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を、－７８℃でさらに０．５時間の攪拌を維持した。次に、ＴＥＡ（１．５８５ｍＬ、１１．３７ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、反応混合物を昇温させて室温とし、この温度で１時間攪拌した。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍＬを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、粗（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ，４－テトラメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボアルデヒドを得て、それを次の段階で直接用いた。

段階９：メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．１４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の攪拌溶液に、－２０℃でｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン中溶液、０．４５５ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を昇温させて室温とし、１時間攪拌した。次に、（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ，４－テトラメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボアルデヒド（３９８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を－２０℃で滴下した。得られた混合物を昇温させて２５℃とし、２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ １００ｍＬで希釈し、水１００ｍＬ及びブライン１００ｍＬで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１ ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－クロロ－７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，６，６ａ－テトラメチル－６－ビニルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを油状物として得た。ＭＳ：３４８（Ｍ＋１）。

段階１０：４－クロロ－７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，６，６ａ－テトラメチル－６－ビニルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液の入った２５ｍＬ封管に、２８重量％ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を加熱して９０℃とし、１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、粗７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，６，６ａ－テトラメチル－６－ビニルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを得て、それを次の段階で直接用いた。

段階１１：１０ｍＬ丸底フラスコに、室温でアルゴン雰囲気下に７－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，６，６ａ－テトラメチル－６－ビニルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）及び９－ＢＢＮ（０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、２．１３ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を加熱して５０℃とし、１時間攪拌した。この粗反応混合物に、０℃で三塩基性リン酸カリウム（２２６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の水（０．２ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を加熱して５０℃とし、０．５時間攪拌した。次に、３－ブロモ－７－ヨード－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミン（１１０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）中溶液及び［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５．５９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を加熱して５０℃とし、１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ３０ｍＬで希釈し、水３０ｍＬ及びブライン３０ｍＬで洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、７－（２－（（３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ，４－テトラメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）エチル）－３－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミンを固体として得た。ＭＳ：６７１／６７３（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階１２：１０ｍＬ丸底フラスコに、室温でアルゴン雰囲気下に７－（２－（（３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ，４－テトラメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）エチル）－３－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミン（８０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）を入れた。得られた混合物を加熱して５０℃とし、４０分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた粗取得物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水＋５ｍＭ）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－５－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－３－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１，５－ジメチルシクロペンタン－１，２－ジオールを固体として得た。MS: 511/513 (M+1/M+3). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.33 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 6.89 (br s, 2H), 6.54 - 6.53 (m, 3H), 4.90 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 4.09 (s, 1H), 2.68 - 2.65 (m, 2H), 2.08 - 1.90 (m, 3H), 1.66 - 1.63 (m, 1H), 1.09 (s, 6H).

実施例１１８
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－メチルシクロペンタン－１，２，３－トリオール

段階１：（１Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシシクロペンタ－２－エン－１－イルアセテート（５．６８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（９．２０ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３６．７ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下に０℃で（Ｅ）－ジイソプロピルジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（２０．２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、（１Ｒ，４Ｒ）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタ－２－エン－１－イルアセテートを固体として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 (s, 1H), 7.66 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.32 - 6.19 (m, 2H), 6.09 (ddt, J = 7.4, 4.9, 1.9 Hz, 1H), 6.03 - 5.92 (m, 1H), 2.53 -2.32 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).

段階２：（１Ｒ，４Ｒ）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタ－２－エン－１－イルアセテート（８．６ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、アンモニア／ＭｅＯＨ（２００ｍＬ、７Ｍ、１４００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（１Ｒ，４Ｒ）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタ－２－エンオールを固体として得た。ＭＳ：２３６（Ｍ＋１）。

段階３：（１Ｒ，４Ｒ）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタ－２－エンオール（３５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（７ｍＬ）中溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下、デス－マーチンペルヨージナン（９４５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）によって反応停止し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。混合溶液をセライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（２０％から３５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、（Ｒ）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタ－２－エノンを固体として得た。ＭＳ：２３４（Ｍ＋１）。

段階４：（Ｒ）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタ－２－エノン（８７０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）及びピリジン（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で二ヨウ素（１．６０ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）及びピリジン（３ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。次に、その溶液にＤＣＭ（３０ｍＬ）及びチオ硫酸ナトリウム溶液（６０ｍＬ、１Ｍ）を加え、有機層を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、（Ｒ）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－ヨードシクロペンタ－２－エノンを固体として得た。ＭＳ：３６０（Ｍ＋１）。

段階５：（Ｒ）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－ヨードシクロペンタ－２－エノン（２．９ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）のＮ－メチル－２－ピロリジノン（２５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．６１４ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルシン（０．９９ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）（１．２４ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、及びテトラメチルスタンナン（１４．４ｇ、８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃でアルゴン雰囲気下に２時間攪拌した。混合物を冷却し、シリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製した。その単離物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、水で洗浄した（６０ｍＬで４回）。有機層を減圧下に濃縮し、得られた残留物を３０：１ ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで濾過して、（Ｒ）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－メチルシクロペンタ－２－エノンを固体として得た。ＭＳ：２４８（Ｍ＋１）。

段階６：（Ｒ）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－メチルシクロペンタ－２－エノン（９００ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）及びＮＭＯ（８５１ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）、水（９．０ｍＬ）及びアセトン（９．０ｍＬ）中混合物に、室温で（１５℃）アルゴン雰囲気下、水中の酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（９．２５ｍＬ、４重量％、３．６３ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物をアルゴン下に飽和チオ硫酸ナトリウム（６０ｍＬ）で反応停止し、０℃で２０分間攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（６００ｍＬ／２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗取得物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，３－ジヒドロキシ－２－メチルシクロペンタノンを固体として得た。ＭＳ：２８２（Ｍ＋１）。

段階７：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，３－ジヒドロキシ－２－メチルシクロペンタノン（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホン酸（６１．１ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の無水アセトン（２５ｍＬ）中混合物に、室温でアルゴン下、２，２－ジメトキシプロパン（２．７７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３０℃で１５時間攪拌した。次に、０℃で飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ／３０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルジヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４（５Ｈ）－オンを固体として得た。ＭＳ：３２２（Ｍ＋１）。

段階８：塩化セリウム（ＩＩＩ）（２．４５ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に懸濁させ、室温でアルゴン下に０．５時間攪拌した。第２の火炎乾燥丸底フラスコに、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチニルトリメチルシラン（９７７ｍｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＭＳ－アセチレン溶液及びＣｅＣｌ_３の入ったフラスコを両方とも冷却して－７８℃とした。ＴＭＳ－アセチレン溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（３．９８ｍＬ、２．５Ｍヘキサン中溶液、９．９５ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。両方の混合物を２０分間攪拌し、リチウムＴＭＳ－アセチリド溶液を、カニューレによって高攪拌ＣｅＣｌ_３懸濁液中に移し入れた。混合物を－７８℃で０．５時間攪拌した。（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルジヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４（５Ｈ）－オン（４００ｍｇ、１．２４３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、冷却して－７８℃とし、セリウムアセチリド塩が入ったフラスコ中にカニューレによって移し入れた。得られた混合物を－７８℃で２時間攪拌した。０℃で飽和塩化アンモニウム（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ／８０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０％から１８％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチル－４－（（トリメチルシリル）エチニル）テトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－オールを固体として得た。ＭＳ：４２０（Ｍ＋１）。

段階９：冷却して０℃とした（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチル－４－（（トリメチルシリル）エチニル）テトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－オール（２２０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、アルゴン下、ＴＢＡＦ（１．０５ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ中溶液、１．０４８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。次に、溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－エチニル－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－オールを固体として得た。ＭＳ：３４８（Ｍ＋１）。

段階１０：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－エチニル－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－オール（１７０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）を、－７０℃でＮＨ_３（１５ｍＬ、２０％ｉＰｒＯＨ中溶液）に溶かした。封管中、反応液を９０℃で１５時間攪拌した。次に、溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－エチニル－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－オールを固体として得た。ＭＳ：３２９（Ｍ＋１）。

段階１１：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－エチニル－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－オール（１５０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液を、水素雰囲気下、リンドラーＬＣ触媒（２２．５ｍｇ、１０．５７μｍｏｌ）を用いて還元した。反応混合物を３０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をキラルＨＰＬＣ（ＥｔＯＨ／ヘキサン＋８ｍＭ ＮＨ_３－ＭｅＯＨ調整剤）によって精製して、（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチル－４－ビニルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－オールを油状物として得た。ＭＳ：３３１（Ｍ＋１）。

段階１２：アルゴン雰囲気下に、（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチル－４－ビニルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－オール（７０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を、室温で９－ＢＢＮ溶液（２．１２ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、１．０６ｍｍｏｌ）に溶かし、混合物を６０℃で１時間攪拌した。次に、反応液を冷却して０℃とし、Ｋ_３ＰＯ_４（１８３ｍｇ、１．０５９ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で０．５時間攪拌した。次に、３－ブロモ－７－ヨード－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミン（９９ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２６．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液を混合物に加えた。得られた混合物に、７０℃で２時間マイクロ波照射を行った。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、次いで、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗混合物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（２－（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）エチル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－オールを固体として得た。ＭＳ：６７３／６７５（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階１３：アルゴン雰囲気下に、（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（２－（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）エチル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－オール（１００ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を、室温でＴＦＡ（３．０ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）に溶かした。反応混合物を６０℃で４時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下に溶媒留去した。得られた残留物をトルエンと共留去した（９０ｍＬで３回）。この残留物を、逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水）によって精製した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３調整剤）によってさらに精製して、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－メチルシクロペンタン－１，２，３－トリオールを固体として得た。MS: 513/515 (M + 1/M + 3). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ + 10% D₂O) δ 8.66 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 9.6, 18.4Hz, 1H), 4.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.96 - 2.77 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.38 (s, 3H).

実施例１１９
（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール２，２，２－トリフルオロアセテート

段階１：（３ａＳ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－５Ｈ－ペンタレノ［１，６ａ－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（１４１．４ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の入った乾燥機乾燥アルゴンパージバイアルに、３－ブロモ－７－ヨード－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミン（３７９ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（２９．１ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１５．４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３９５ｍｇ、１．２１３ｍｍｏｌ）を加えた。固体をキシレン（４ｍＬ）に溶かし、アルゴン下に反応液を１４０℃まで１８時間加熱させた。次に、反応液をゆっくり冷却して室温とした。反応液をセライトで濾過し、次いで減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（２０－３５－８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３－ブロモ－７－（（（３ａＳ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－３ａＨ－ペンタレノ［１，６ａ－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）オキシ）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミンを固体として得た。ＭＳ：６９０／６９２（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階２：３－ブロモ－７－（（（３ａＳ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－３ａＨ－ペンタレノ［１，６ａ－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）オキシ）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミン（３７．４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、アンモニア（３．５ｍＬ、２４．５０ｍｍｏｌ、７Ｎ ＭｅＯＨ中溶液）を加えた。マイクロ波中、反応液を１４０℃で５時間加熱した。次に、反応液を減圧下に濃縮し、得られた粗７－（（（３ａＳ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－３ａＨ－ペンタレノ［１，６ａ－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）オキシ）－３－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミンを、直接次の段階に用いた。

段階３：粗７－（（（３ａＳ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－３ａＨ－ペンタレノ［１，６ａ－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）オキシ）－３－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミン（２５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）が入ったバイアルに、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）と、続いて、ＴＦＡ（０．４ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０℃で７５分間攪拌した。次に、水（０．１ｍＬ）を追加のＤＣＭ（０．１ｍＬ）とともに加え、反応液を４０℃で合計２．５時間攪拌した。次に、追加のＤＣＭ（０．２ｍＬ）、追加のＴＦＡ（０．３ｍＬ）、及び追加の水（０．１ｍＬ）を加え、反応液を４０℃までさらに２時間加熱させた。最後に、アニソール（１００μＬ、０．９１５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、ＤＭＳＯに溶かし、濾過し、質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ調整剤）を行って、（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）オクタヒドロペンタレン－１，６ａ－ジオールをＴＦＡ塩として固体として得た。MS: 511/513 (M + 1/M + 3). ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 2H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.56 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 1H).

実施例１２０
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）アミノ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール

段階１：（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－４－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（２００ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３１７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍＬ）中混合物に、室温でイソインドリン－１，３－ジオン（１７８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を冷却して０℃とし、ＤＩＡＤ（０．２３５ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を８０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を分取ＴＬＣ（１：１ ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、２－（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－４－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）イソインドリン－１，３－ジオンを固体として得た。ＭＳ：４６１（Ｍ＋１）。

段階２：２－（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－４－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２２０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物（５９８ｍｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた固体をＤＣＭ（３０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－４－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－アミンを油状物として得た。ＭＳ：３３１（Ｍ＋１）。

段階３：（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－４－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－アミン（４０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）及び７－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－フルオロキノリン－２－アミン（４１．７ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４．５９ｍｇ、４．８４μｍｏｌ）及びナトリウム２－メチルプロパン－２－オレート（２７．９ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（２：１ ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、Ｎ２－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ７－（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－４－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）－３－フルオロキノリン－２，７－ジアミンを固体として得た。ＭＳ：６４１（Ｍ＋１）。

段階４：Ｎ２－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ７－（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－４－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）－３－フルオロキノリン－２，７－ジアミン（５８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）に溶かした。得られた溶液を５０℃で終夜攪拌した。次に、反応混合物を、減圧下にトルエンと共留去した（５ｍＬで２回）。得られた残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水＋５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３調整剤）によって精製した。生成物を、分取ＴＬＣ（１０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）と、続いて、逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水＋５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３調整剤）によってさらに精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）アミノ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを固体として得た。MS: 451 (M + 1). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 (s, 1H), 7.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.42 - 6.36 (m, 3H), 6.8 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.55 - 3.53 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.50 - 2.49 (m, 1H), 2.07 - 2.02 (m, 2H), 1.94 - 1.90 (m, 1H).

実施例１２１
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６ａ－メチルヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール

段階１：（Ｓ）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサザボロリジン（１．７８８ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３１ｍＬ）中溶液に、０℃でボラン－ＴＨＦ錯体（６．４５ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ中溶液、６．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を０℃で３０分間攪拌した。２－メチルシクロペンタ－２－エノン（３．１ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液及びボラン－ＴＨＦ錯体（２２．５７ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ中溶液、２２．５７ｍｍｏｌ）を、０℃で同時に滴下した。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、１．５時間攪拌した。水１８０ｍＬを０℃で加えることで、反応混合物を注意深く反応停止した。混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いでＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、（Ｒ）－２－メチルシクロペンタ－２－エノールを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

段階２：（Ｒ）－２－メチルシクロペンタ－２－エノール（１ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下、ＤＭＡＰ（１．８６７ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５６２ｍＬ、１１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、無水酢酸（２．０８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（６０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、（Ｒ）－２－メチルシクロペンタ－２－エン－１－イルアセテートを油状物として得た。次に、（Ｒ）－２－メチルシクロペンタ－２－エン－１－イルアセテート（７００ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を、－７８℃で３分間かけてリチウムジイソプロピルアミド（３．９９ｍＬ、２Ｍ ＴＨＦ中溶液／ヘプタン、７．９９ｍｍｏｌ）に加えた。次に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（１．４３ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を加え、混合物を－７８℃で２０分間攪拌した。反応混合物を昇温させて室温とし、さらに２時間攪拌した。次に、溶液を終夜加熱還流し、冷却して０℃とし、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物をジエチルエーテル（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。水層をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。次に、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、（Ｒ）－２－（２－メチルシクロペンタ－２－エン－１－イル）酢酸を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.04 (s, 1H), 5.36 - 5.34 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 2.77 - 2.75 (m, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 2.30 - 1.91 (m, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.51 - 1.46 (m, 1H).

段階３：（Ｒ）－２－（２－メチルシクロペンタ－２－エン－１－イル）酢酸（１０ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブチルアルコール（１００ｍＬ）中溶液に、水素化テトラオキソタングステン（Ｘ）（１．７８ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（１８．２ｍＬ、３０％水溶液、１７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を８０℃で３０分間攪拌し、次いで反応混合物を冷却して０℃としてから、それを飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で反応停止した。混合物を室温で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで４回）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）－６－ヒドロキシ－６ａ－メチルヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オンを油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 5.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.89 - 3.86 (m, 1H), 3.03 - 2.87 (m, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 2.29 - 2.29 (m, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.59 - 1.48 (m, 1H), 1.40 - 1.23 (m, 4H).

段階４：（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）－６－ヒドロキシ－６ａ－メチルヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オン（６ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下に１Ｈ－イミダゾール（７．８５ｇ、１１５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（１２．７ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間攪拌した。次に、反応混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（１００ｍＬで２回）、続いて、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６ａ－メチルヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オンを油状物として得た。MS: 395 (M + 1). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.65 - 7.60 (m, 4H), 7.56 - 7.37 (m, 6H), 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.61 - 1.48 (m, 1H), 1.46 - 1.39 (m, 4H), 1.32 - 1.19 (m, 1H), 1.04 (s, 9H).

段階５：（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６ａ－メチルヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オン（１３ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、－７８℃でクロロトリメチルシラン（１７．９ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を加えた。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４９．４ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ中溶液、４９．４ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。得られた混合物を－７８℃で３０分間攪拌した。フェニルハイポクロロセレノイト（７．５７ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を反応混合物に加え、混合物を－７８℃で２時間攪拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６ａ－メチル－３－（フェニルセラニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オンを油状物として得て、それを次の段階で直接用いた。

段階６：粗（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６ａ－メチル－３－（フェニルセラニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オン（１８．０８ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中溶液に、室温で過酸化水素（１８．７ｇ、３０％水溶液、１６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。次に、混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１％から２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、（６Ｓ，６ａＳ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６ａ－メチル－４，５，６，６ａ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オンを油状物として得た。MS: 410 (M + NH₄). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.64 - 7.59 (m, 4H), 7.52 - 7.39 (m, 6H), 5.82 - 5.81 (m, 1H), 3.85 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.86 - 2.67 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m,1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.05 (s, 9H).

段階７：（６Ｓ，６ａＳ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６ａ－メチル－４，５，６，６ａ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オン（８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中溶液を、２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボン酸（７．８３ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）中溶液に懸濁させた。次に、オスミウム酸カリウム（ＶＩ）・２水和物（０．３７５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、４－メチルモルホリンＮ－オキサイド（４．７７ｍＬ、５０重量％水溶液、２２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１％から５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３，３ａ－ジヒドロキシ－６ａ－メチルヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オンを油状物として得た。MS: 444 (M + NH₄). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.66 - 7.61 (m, 4H), 7.52 - 7.41 (m, 6H), 5.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.87 -1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.05 (s, 9H).

段階８：（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３，３ａ－ジヒドロキシ－６ａ－メチルヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オン（７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）及びクロロビス（シクロオクテン）イリジウム（Ｉ）二量体（０．１４７ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３ｍＬ）中の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でジエチルシラン（２．１７ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。固体フッ化テトラブチルアンモニウム３水和物（５．１８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１％から５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６ａ－メチルヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオールを油状物として得た。ＭＳ：４４６（Ｍ＋ＮＨ_４）。

段階９：（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６ａ－メチルヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオール（５．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（２６０ｍＬ）中の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジイルビス（ピペリジン－１－イルメタノン）（４．８６ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、０℃でトリブチルホスフィン（５．１３ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３５℃で約１時間攪拌した。別個に、アルゴン雰囲気下に４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３．７４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温でＤＢＵ（３．４８ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３０分間攪拌し、この溶液を、元々トリオールを含む反応混合物に注射器によって移し、得られた反応を３５℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水＋５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３調整剤）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６ａ－メチルヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを固体として得た。ＭＳ：５６４（Ｍ＋１）。

段階１０：（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６ａ－メチルヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール（４ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）中溶液に、環境温度でアルゴン下に４－メチルベンゼンスルホン酸（０．１２２ｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメトキシプロパン（７．３８ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、７－（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２，５ａ－トリメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを固体として得た。ＭＳ：６０４（Ｍ＋１）。

段階１１：７－（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２，５ａ－トリメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３．８ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下に０℃でフッ化テトラブチルアンモニウム（１２．６ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ中溶液、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製した。生成物を、ＰｒｅｐＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、４０％８ｍＭ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ／ＣＯ_２）によってさらに精製して、（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，５ａ－トリメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オールを固体として得た。ＭＳ：３６６（Ｍ＋１）。

段階１２：（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，５ａ－トリメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（４００ｍｇ、１．０９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でデス－マーチンペルヨージナン（６９６ｍｇ、１．６４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１％から３０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、（３ａＲ，４Ｒ，５ａＳ，８ａＳ）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，５ａ－トリメチルテトラヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６（５ａＨ）－オンを固体として得た。ＭＳ：３６４（Ｍ＋１）。

段階１３：ナイステッド試薬（４．５１ｇ、２０％ＴＨＦ中溶液、１．９８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、０℃でアルゴン下、ＴｉＣｌ_４（１．９８ｍＬ、１Ｍ ＤＣＭ中溶液、１．９８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で５分間攪拌した。次に、（３ａＲ，４Ｒ，５ａＳ，８ａＳ）－４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，５ａ－トリメチルテトラヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６（５ａＨ）－オン（３６０ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を０℃で加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。次に、０℃で飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で反応停止した。得られた混合物を室温でＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、抽出し、次に水層をＥｔＯＡｃで再抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１％から２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、４－クロロ－７－（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，８ａＳ）－２，２，５ａ－トリメチル－６－メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを固体として得た。ＭＳ：３６２（Ｍ＋１）。

段階１４：４－クロロ－７－（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，８ａＳ）－２，２，５ａ－トリメチル－６－メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２４０ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中混合物に、室温でアンモニア水和物（８ｍＬ、２８重量％、０．６６３ｍｍｏｌ）を加えた。封管中、反応混合物を９０℃で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、７－（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，８ａＳ）－２，２，５ａ－トリメチル－６－メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを固体として得た。ＭＳ：３４３（Ｍ＋１）。

段階１５：７－（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，８ａＳ）－２，２，５ａ－トリメチル－６－メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）と３回共留去した。次に、室温でアルゴン下に９－ＢＢＮ溶液（５．８４ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６０℃で１時間攪拌した。０℃でアルゴン下にリン酸カリウム（６２０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の水（２．９ｍＬ）中溶液を滴下した。反応溶液を室温で０．５時間攪拌した。次に、ＴＨＦ（２．９ｍＬ）中の７－ブロモ－３－フルオロキノリン－２－アミン（１４８ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）及び［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４２．７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液に、８０℃で２．５時間マイクロ波照射を行った。次に、反応混合物を冷却して室温とし、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３調整剤）によって精製して、７－（（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）－４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，５ａ－トリメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）メチル）－３－フルオロキノリン－２－アミンを固体として得た。ＭＳ：５０５（Ｍ＋１）。

段階１６：７－（（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）－４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，５ａ－トリメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）メチル）－３－フルオロキノリン－２－アミン（１３０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液の入った４０ｍＬバイアルに、水（１．２ｍＬ）と、続いて、ＴＦＡ（４ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、ＤＭＳＯ／ＮＨ_４ＯＨ混合物に溶かし、濾過し、質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ調整剤）に付し、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６ａ－メチルヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを固体として得た。MS: 465 (M + 1). ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.09 (s, 1H), 7.74 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.69 - 6.63 (m, 3H), 5.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 1.89 (dd, J = 11.7, 5.5 Hz, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.17 (s, 3H).

実施例１２２
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール

段階１：（３ａＲ，５ａＲ，８ａＲ）－４－メトキシ－２，２－ジメチル－６－メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール（１２３ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下、９－ＢＢＮ溶液（５．４４ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、２．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を５２℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とした。反応混合物に、０℃でアルゴン下、三塩基性リン酸カリウム（５７６ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の水（０．２ｍＬ）中溶液を滴下した。反応液を室温で０．５時間攪拌した。ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の７－ブロモ－３－クロロキノリン－２－アミン（１４０ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）及び１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（４４．３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物に、７０℃で２時間マイクロ波照射を行った。次に、反応液を冷却して室温とし、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を分取ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶離）によって精製して、３－クロロ－７－（（（３ａＲ，４Ｓ，５ａＲ，８ａＲ）－４－メトキシ－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）メチル）キノリン－２－アミンを固体として得た。ＭＳ：４０５（Ｍ＋１）。

段階２：３－クロロ－７－（（（３ａＲ，４Ｓ，５ａＲ，８ａＲ）－４－メトキシ－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）メチル）キノリン－２－アミン（１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）及びアセトニトリル（９ｍＬ）中溶液に、室温で濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を９０℃で１時間攪拌した。反応溶液を冷却して０℃とし、次いで、重炭酸ナトリウム（５００ｍｇ）を少量ずつ加えた。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）メチル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオールを固体として得た。ＭＳ：３５１（Ｍ＋１）。

段階３：アルゴン下、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）メチル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオール（６０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジイルビス（ピペリジン－１－イルメタノン）（６４．７ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、０℃でＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中のトリブチルホスフィン（０．０６８ｍＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を３０℃で約１時間攪拌した。別個に、４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４３．３ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温でＮａＨ（１２．３１ｍｇ、鉱油中６０％品、０．３０８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で３０分間攪拌し、次いで、懸濁液を注射器によって元々トリオールを含む溶液に移した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３調整剤）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを固体として得た。MS: 466 (M + 1). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.64 (br s, 2H), 6.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00
(d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 1H).

実施例１２３
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール

段階１：（３ａＲ，５ａＲ，８ａＲ）－４－メトキシ－２，２－ジメチル－６－メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール（２４５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液に、０℃でアルゴン下、９－ＢＢＮ溶液（８．６６ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、４．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を５５℃で１時間攪拌した。この反応溶液に、０℃でアルゴン下、Ｋ_３ＰＯ_４（１．１５ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応液を室温で０．５時間攪拌した。次に、７－ブロモ－３－フルオロキノリン－２－アミン（２７３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１１９ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を７５℃で１．５時間攪拌した。次に、反応液を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（２：１ ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、３－フルオロ－７－（（（３ａＲ，４Ｓ，５ａＲ，８ａＲ）－４－メトキシ－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）メチル）キノリン－２－アミンを固体として得た。ＭＳ：３８９（Ｍ＋１）。

段階２：３－フルオロ－７－（（（３ａＲ，４Ｓ，５ａＲ，８ａＲ）－４－メトキシ－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）メチル）キノリン－２－アミン（３００ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（３：２）中の０．４Ｍ ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ、２．４００ｍｍｏｌ）溶液を、９０℃で１時間攪拌した。次に、反応溶液を冷却して０℃とし、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（６０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオールを固体として得た。ＭＳ：３３５（Ｍ＋１）。

段階３：（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオール（０．０６７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温でトリブチルホスフィン（０．０７７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と、続いて、（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジイルビス（ピペリジン－１－イルメタノン）（０．０９１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。別個に、４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（０．０５３ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でＮａＨ（０．０２４ｇ、鉱油中６０％品、０．６００ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で３０分間攪拌した。次に、その懸濁液を、注射器によって、元々トリオールを含む溶液に移し入れた。得られた反応を室温で２時間攪拌した。次に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を分取ＴＬＣ（１：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した。生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水＋５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３調整剤）によってさらに精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを固体として得た。MS: 450 (M + 1). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 (s, 1H), 7.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.66 (br s, 2H), 6.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.84 - 2.79 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 1.98 - 1.94 (m, 1H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.58 - 1.53 (m, 1H).

実施例１２４
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール

段階１：（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオール（０．１００ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＣＮ（４．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温でトリブチルホスフィン（０．１１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と、次に（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジイルビス（ピペリジン－１－イルメタノン）（０．１３６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。別個に、４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（０．０９２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．０３６ｇ、鉱油中６０％品、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で３０分間攪拌した。懸濁液を、注射器によって元々トリオールを含む溶液に移し入れた。得られた反応を室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を分取ＴＬＣ（１：１ ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを固体として得た。ＭＳ：４７０（Ｍ＋１）。

段階２：封管中、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール（７０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）中混合物に、室温でアンモニア水和物（８ｍＬ、２８％、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を９５℃で１６時間加熱した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（１０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した。生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水＋５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３調整剤）によってさらに精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを固体として得た。MS: 451 (M + 1). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.09 (s, 1H), 7.74 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 3H), 6.68 - 6.66 (m, 3H), 5.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.25 - 5.20 (m, 1H), 5.07 - 5.05 (m, 1H), 4.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.84 - 2.79 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.29 - 2.13 (m, 1H), 1.96 - 1.92 (m, 1H), 1.74 - 1.68 (m, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 1H).

実施例１２５
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－メチルキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール

段階１：マイクロ波管に、室温でアルゴン下、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（１９．６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１４．４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（０．９６ｍＬ、２Ｍ、１．９２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物に、１３０℃で１時間マイクロ波照射を行った。次に、反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水＋５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３調整剤）によって精製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３調整剤）によってさらに精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－メチルキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを固体として得た。MS: 447 (M + 1). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.10 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.06 (br s, 2H), 7.00 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.16 (br s, 2H), 5.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.14 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.97 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 2.84 - 2.79 (m, 1 H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.95 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 1 H), 1.75 - 1.70 (m, 2H), 1.56 - 1.51 (m, 1H).

実施例１２６
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－（２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］キノリン－７－イル）エチル）－３－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール

段階１：７－（（３ａ′Ｒ，４′Ｒ，６′Ｒ，６ａ′Ｓ）－４′－メチル－４′－ビニルテトラヒドロ－４′Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２′－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール］－６′－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２２３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、９－ＢＢＮ溶液（３．１６ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃まで数時間加熱させ、冷却して室温とし、Ｋ_３ＰＯ_４（約３ｍＬ、２Ｍ水溶液）で反応停止した。混合物を１５分間攪拌し、有機層を水層から分離した。ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１２．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］キノリン－１－カルボキシレート（５６．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加えた。次に、７－（（３ａ′Ｒ，４′Ｓ，６′Ｒ，６ａ′Ｓ）－４′－（２－（（１Ｒ，５Ｒ）－９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）エチル）－４′－メチルテトラヒドロ－３ａ′Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２′－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール］－６′－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン溶液（１．３９ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）の上記有機層の１／３及びＫ_３ＰＯ_４（０．３７ｍＬ、２Ｍ水溶液、０．７４ｍｍｏｌ）を同時に注入した。追加のボラン溶液バイアルの洗浄液を、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）を用いて反応バイアルに加えた。得られた混合物を５０℃まで終夜加熱させ、冷却して室温とした。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈した。有機層と水層を分離した。合わせた有機層を減圧下に濃縮した。残留物をＴＨＦ（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）に再溶解させ、得られた混合物を５０℃まで２時間加熱し、次いで冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ調整剤）によって精製して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－（２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］キノリン－７－イル）エチル）－３－メチルシクロペンタン－１，２－ジオールを固体として得た。MS: 445 (M + 1). ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.05 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.54 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.93 - 4.83 (m, 2H), 4.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 (td, J = 12.9, 5.8 Hz, 1H), 2.62 (td, J = 13.3, 12.9, 5.7 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 12.8, 8.8 Hz, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 3H), 1.11 (s, 3H).

実施例１２７
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（２－アミノ－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール

段階１：脱水ＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶かした（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル］ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオール（７０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）が入った乾燥機乾燥アルゴン冷却２～５ｍＬマイクロ波バイアルに、室温で１，１′－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（６７．０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（７０．８μＬ、０．２８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌した。無水アセトニトリル（１ｍＬ）に溶かしたジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）イミドジカーボネート（９３ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）が入った別の乾燥機乾燥アルゴン冷却バイアルに、ＤＢＵ（５３．４μＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでこの懸濁液を、注射器によって元々トリオールを含む上記の混合物に移した。室温で３０分後、反応液を４０℃まで約４時間加熱させた。混合物を冷却して室温とし、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７－｛（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル］－３，３ａ－ジヒドロキシヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－イル｝－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）イミドジカーボネートを固体として得た。ＭＳ：７２５／７２７（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階２：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７－｛（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル］－３，３ａ－ジヒドロキシヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－イル｝－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）イミドジカーボネート（３９．８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２０当量）を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏ勾配＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（２－アミノ－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを固体として得た。MS: 525/527 (M + 1/M + 3). ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.31 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.51 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 5.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 3.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.72 - 1.67 (m, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 1H).

実施例１２８
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－（ジフルオロメチル）キノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール

段階１：（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオール（３．４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（１７０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でアルゴン下、ＭｅＣＮ（７０ｍＬ）中のトリブチルホスフィン（５．１０ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。続いて、０℃でアルゴン下にＭｅＣＮ（７０ｍＬ）中の（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジイルビス（ピペリジン－１－イルメタノン）（４．８３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を４０℃で３０分間攪拌した。別個に、４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３．６７ｇ、２３．８８ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＣＮ（３５ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でアルゴン下、ＤＢＵ（３．６２ｍＬ、２４．０１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を３０℃で１時間攪拌した。次に、この溶液を、注射器によって１分間かけて元々トリオールを含む溶液に移した。得られた反応を３９℃で２時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（１００ｍＬで２回）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．０５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを固体として得た。ＭＳ：４０２（Ｍ＋１）。

段階２：（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール（８．６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、７１重量％）の２，２－ジメトキシプロパン（１００ｍＬ）中溶液に、室温でアルゴン下に、４－メチルベンゼンスルホン酸（０．２６２ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１６時間攪拌した。次に、反応液を冷却して室温とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で反応停止した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０－５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、７－（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを油状物として得た。ＭＳ：４４２（Ｍ＋１）。

段階３：７－（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（５ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中溶液に、室温で水酸化アンモニウム（１２０ｍＬ、２８％、８７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を気密に密閉し、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、７－（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを固体として得た。ＭＳ：４２３（Ｍ＋１）。

段階４：７－（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３３９ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中混合物に、室温でアルゴン下に水酸化パラジウム／炭素（１．７８ｇ、２０％、５０％水溶液、２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を減圧下に脱気し、Ｈ_２で数回パージした。反応液を２気圧のＨ_２下に室温で２時間攪拌した。混合物をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オールを固体として得た。ＭＳ：３３３（Ｍ＋１）。

段階５：（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（１７０ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）及びピリジン（０．５ｍＬ）中の攪拌混合物に、０℃でアルゴン下にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１８８ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３０ｍＬで３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を分取－ＴＬＣ（１：１ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イルトリフルオロメタンスルホネートを固体として得た。ＭＳ：４６５（Ｍ＋１）。

段階６：（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イルトリフルオロメタンスルホネート（９０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－３－（ジフルオロメチル）キノリン－７－オール（４４．８ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、２５℃でアルゴン下にＣｓ_２ＣＯ_３（９５ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水＋５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３調整剤）によって精製して、７－（（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）オキシ）－３－（ジフルオロメチル）キノリン－２－アミンを固体として得た。ＭＳ：５２５（Ｍ＋１）。

段階７：７－（（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）－４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）オキシ）－３－（ジフルオロメチル）キノリン－２－アミン（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、２５℃でＴＦＡ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水＋５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３調整剤）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－（ジフルオロメチル）キノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを固体として得た。MS: 485 (M + 1). ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.10 - 8.09 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.86 - 6.63 (m, 2H), 6.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 2.53 - 2.43 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 3H).

実施例１２９
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール

段階１：（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－４－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－ヨードキノリン－２－アミン（１１３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４－（ピロリジン－１－イル）ピリジン（２６．８ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２．８７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、トルエン（７５４μＬ）を加え、反応液を１２０℃まで終夜加熱した。反応液を濾過し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、３－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－（（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－４－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）オキシ）キノリン－２－アミンを固体として得た。ＭＳ：７０２／７０４（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階２：３－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－（（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－４－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）オキシ）キノリン－２－アミン（６４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（９１１μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．４０ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）及び水１滴を加えた。反応混合物を５０℃まで４時間加熱した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ調整剤）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを固体として得た。MS: 512/514 (M+1/M+3). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.63 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.78 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 6.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.84 (dt, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.25 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 1H).

実施例１３０
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（２－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール

段階１：２－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４３．２ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．３９ｍＬ）中の攪拌スラリーに、ピリジン（２０．４μＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（１０３μＬ、０．５２９ｍｍｏｌ）、及びトリ－ｎ－ブチルホスフィン（１２６μＬ、０．５０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に、（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２，３，３ａ－トリオール（１００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を全量１回で加えた。混合物をそのまま２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（２－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを得た。ＭＳ：５５０／５５２（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階２：（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（２－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール（５５．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（１ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）中混合物を、マイクロ波下で照射して１００℃で２時間経過させた。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。生成物を、質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ調整剤）によってさらに精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（２－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを固体として得た。MS: 531/533 (M+1/M+3). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.25 - 6.72 (m, 5H), 5.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 2.13 - 1.90 (m, 3H).

実施例１３１
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール

段階１：クロロ（１，５－シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（１８．１０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＥ（２８．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３．０１ｍＬ）中混合物に、Ｎ_２下に４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２８１μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、Ｎ_２により３回充填し戻した。２５℃で２０分間攪拌後、混合物に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３．０１ｍＬ）中の７－（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－６－メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２３０ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下に加えた。混合物を脱気し、Ｎ_２により３回充填し戻し、得られた混合物を２５℃で１５時間攪拌した。反応液を冷却して０℃とし、ＭｅＯＨ ４ｍＬで反応停止し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、７－（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－６－（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを樹脂状物として得た。ＭＳ：４５６（Ｍ＋１）。

段階２：７－ブロモ－３－クロロキノリン－２－アミン（５０．９ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、７－（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－６－（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（２６．９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、ＴＨＦ（２．７５ｍＬ）、水（５４９μＬ）を加え、タリウム（Ｉ）エトキシド（３５．０μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を６５℃で７２時間加熱した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、３－クロロ－７－（（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－４－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）メチル）キノリン－２－アミンを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ：５０６（Ｍ＋１）。

段階３：３－クロロ－７－（（（３ａＲ，４Ｒ，５ａＲ，８ａＲ）－２，２－ジメチル－４－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［２，３］フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）メチル）キノリン－２－アミン（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）に溶かした。水１滴を加え、続いて、ＴＦＡ（０．４５７ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃まで２時間加熱させ、反応液を減圧下に濃縮し、（Ｗｈｅｌｋ－Ｏ（Ｒ，Ｒ）、２１×２５０ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ３５％調整剤／ＣＯ_２）でのＳＦＣ分割を行って、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを固体として得た。MS: 466 (M+1). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.80 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 13.9, 8.2 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 13.9, 8.2 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.60 (m, 1H).

実施例１３２
（３ａＳ，４Ｓ，５Ｒ）－１－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］フラン－３ａ，４（３Ｈ）－ジオール

段階１：３－ブロモ－７－ヨード－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミン（３ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温でアルゴン下、アリルトリブチルスタンナン（２．１８ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．７３９ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を加熱して９５℃とし、６時間攪拌した。水（２００ｍＬ）を加えることで反応停止し、酢酸エチルによって抽出した（２５０ｍＬで２回）。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（５％から３０％のヘキサン／（３：１）酢酸エチル：エタノール混合物）によって精製して、７－アリル－３－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミンを油状物として得た。ＭＳ：３８３／３８５（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階２：磁気攪拌バーを入れた丸底フラスコ内で、７－アリル－３－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミン（１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５２．２ｍＬ）に溶かした。フラスコをドライアイス－アセトン浴にセットし、オゾン発生器を取り付けた。空気をオゾン発生器に通し、フラスコに吹き込んだ。反応をＬＣＭＳによって５分ごとにモニタリングし、オゾン発生器を停止し、反応混合物に空気を５分間吹き込んでから、少量サンプルを採った。原料が完全に消費され、相当するオゾニド塊が認められた時点で、トリフェニルホスファン（１．３６９ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）をその冷反応液に加え、反応フラスコを冷浴から取り出し、さらに３０分間攪拌した。水（１０ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２－（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）アセトアルデヒドを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

段階３：２－（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）アセトアルデヒド（５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でビニルマグネシウムブロミド（２０．８ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ中溶液、２０．８ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（３００ｍＬで２回）。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から３０％のヘキサン／３：１酢酸エチル：エタノール混合物）によって精製して、１－（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）ブタ－３－エン－２－オールを得た。ＭＳ：４１３／４１５（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階４：１－（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）ブタ－３－エン－２－オール（１．５ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３６．３ｍＬ）中溶液を、氷浴中で冷却した。次に、窒素雰囲気下に水素化ナトリウム（３６３ｍｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌後、３－ブロモプロパ－１－イン（０．６１ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）のトルエン中溶液を滴下した。得られた反応混合物を、終夜に室温までゆっくり昇温させた。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から３０％ヘキサン／３：１酢酸エチル：エタノール混合物）によって精製して、３－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－７－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）ブタ－３－エン－１－イル）キノリン－２－アミンを固体として得た。ＭＳ：４５１／４５３（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階５：ジコバルトオクタカルボニル（８０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、アルゴン雰囲気下に３－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－７－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）ブタ－３－エン－１－イル）キノリン－２－アミン（７００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のトルエン（１５．５ｍＬ）中溶液を加えた。ＣＯパール装置中、約０．４８ＭＰａ（約７０ｐｓｉ）ＣＯ下に、反応液を１００℃まで２０時間加熱させた。反応液を冷却して室温とし、ジエチルエーテルで希釈し、セライト層に通し、次いで減圧下に濃縮して、粗３－（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）メチル）－３ａ，４－ジヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］フラン－５（３Ｈ）－オンを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階でそのまま用いた。

段階６：３－（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）メチル）－３ａ，４－ジヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］フラン－５（３Ｈ）－オン（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、ドライアイス／アセトニトリル浴で冷却して－４０℃とした。塩化セリウム（ＩＩＩ）７水和物（３８９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間低温攪拌した。次に、ナトリウムテトラヒドロボレート（７９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応液を低温で４０分間高攪拌した。反応液を浴から取り出し、数分後に、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び３：２：１飽和塩化アンモニウム：水：ブライン（７０ｍＬ）の入った分液漏斗に投入することで反応停止した。抽出後、水層を酢酸エチルで再度洗浄した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％から５０％のヘキサン／３：１酢酸エチル：エタノール混合物）によって精製して、３－（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）メチル）－３，３ａ，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］フラン－５－オールを得た。ＭＳ：４８１／４８３（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階７：３－（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）メチル）－３，３ａ，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］フラン－５－オール（１４０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０．０７１ｍＬ、０．８７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（７１．１ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１２７ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液及びＤＣＭが入った分液漏斗に投入した。抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から５％から１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３－（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）メチル）－３，３ａ，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］フラン－５－イルｔｅｒｔ－ブチルカーボネートを得た。ＭＳ：５８１／５８３（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階８：Ｎ，Ｎ′－（（１Ｒ，２Ｒ）－シクロヘキサン－１，２－ジイル）ビス（２－（ジフェニルホスファネル）ベンズアミド）（３．５６ｍｇ、５．１６μｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート（９．２８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（５．２８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ_２ｄｂａ_３（１．５７５ｍｇ、１．７２０μｍｏｌ）を入れたバイアルに、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１５分間攪拌した。次に、３－（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）メチル）－３，３ａ，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］フラン－５－イルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を加えた。反応液をアルゴン下に室温で終夜攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）の入った分液漏斗に投入し、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３－ブロモ－７－（（５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３，５，６，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］フラン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミンを得た。ＭＳ：６１６／６１８（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階９：３－ブロモ－７－（（５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３，５，６，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］フラン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミン（１６０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液に、４－メチルモルホリン４－オキサイド（６０．８ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）及び酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）溶液（４０７μＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。４０％重亜硫酸水溶液（３ｍＬ）で反応停止し、１５分間攪拌し、次いで２５％イソプロピルアセテートを含むクロロホルムで抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（３ｍＬ）、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、１－（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）メチル）－５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］フラン－３ａ，４（３Ｈ）－ジオールを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

段階１０：１－（（３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キノリン－７－イル）メチル）－５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］フラン－３ａ，４（３Ｈ）－ジオール（１６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、４－メチルベンゼンスルホン酸－１水和物（１４．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメトキシプロパン（３０μＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）の入った分液漏斗に投入し、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３－ブロモ－７－（（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－５Ｈ，８Ｈ－フロ［３′，４′：１，５］シクロペンタ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）メチル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミンを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

段階１１：３－ブロモ－７－（（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－５Ｈ，８Ｈ－フロ［３′，４′：１，５］シクロペンタ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）メチル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミン（１６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、アンモニア（１ｍＬ、７Ｍ ＭｅＯＨ中溶液、７．００ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、反応液をマイクロ波にて１４０℃で４時間加熱した。次に、反応液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１０％から６０％のヘキサン／３：１酢酸エチル：エタノール混合物）によって精製した。生成物を、ＳＦＣ精製（ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ、３５％調整剤／ＣＯ_２）によってさらに精製して、７－（（（３ａＳ，４Ｒ，８ａＳ）－４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－５Ｈ，８Ｈ－フロ［３′，４′：１，５］シクロペンタ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）メチル）－３－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミンを得た。ＭＳ：６７１／６７３（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階１２：７－（（（３ａＳ，４Ｒ，８ａＳ）－４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－５Ｈ，８Ｈ－フロ［３′，４′：１，５］シクロペンタ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）メチル）－３－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キノリン－２－アミン（２ｍｇ、２．１６μｍｏｌ）を入れたフラスコに、ＴＦＡ（１２１μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４５℃で３時間攪拌した。粗取得物を減圧下に濃縮し、残留物を質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ調整剤）によって精製して、（３ａＳ，４Ｓ，５Ｒ）－１－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］フラン－３ａ，４（３Ｈ）－ジオールをＴＦＡ塩として固体として得た。MS: 511/513 (M + 1/M + 3). ¹H NMR (499 MHz, DMSO-d₆) δ 8.31 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.56 (s, 2H), 6.50 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.92 - 4.80 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 10.5, 7.1 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.76 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 13.5, 7.6 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 13.3, 6.3 Hz, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.59 - 1.44 (m, 1H).

実施例１３３及び１３４
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３，３ａ（４Ｈ）－ジオール、及び
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３，３ａ（４Ｈ）－ジオール

段階１：ジアセトン－Ｄ－グルコース（２５ｇ、９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＭＰ（６１．６ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。次いで、反応液を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。次いで、反応液を冷却して０℃とし、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を加え、続いて、飽和亜硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し（２００ｍＬで１回）、次いで合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２－ジメチルジヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６（３ａＨ）－オンを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

段階２：攪拌バー、温度プローブ、滴下漏斗及びセプタムを取り付けた５００ｍＬ三頸フラスコを、減圧下にヒートガンで加熱し、そのガラス器具を冷却して室温とし、（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２－ジメチルジヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６（３ａＨ）－オン（２０ｇ、７７ｍｍｏｌ）及びトルエン（３０９ｍＬ）を入れた。その溶液を冷却して０℃とし、ビニルマグネシウムクロライド（５８ｍＬ、１．６Ｍ、９３ｍｍｏｌ）を、その温度が５℃を超えないような速度で滴下した。添加完了後、反応液を昇温させて室温とし、３時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し（２５０ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－５－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２－ジメチル－６－ビニルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オールを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

段階３：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－５－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２－ジメチル－６－ビニルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（１８．０ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６５ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、水素化ナトリウム（６．２８ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応液を０℃で３０分間、次いで室温で３０分間攪拌した。次いで、ＴＢＡＩ（２．３２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ベンジルブロミド（１４．９ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。混合物を冷却して０℃とし、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－５－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２－ジメチル－６－ビニルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソールを得た。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 5.89 (dd, J = 18.0, 11.4 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 5.9 Hz, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).

段階４：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－５－（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２－ジメチル－６－ビニルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール（１０００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．６４５ｍＬ、７．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を冷却して－７８℃とし、オゾン流（Ｔｒｉｏｇｅｎオゾン発生器、圧縮空気使用）をその溶液に１０分間通した。容器を空気でパージし、昇温させて室温とした。反応液を冷却して－７８℃とし、オゾンをさらに１０～１５分通した。容器を空気でパージし、昇温させて０℃とした。粗取得物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、水素化ホウ素ナトリウム（５０２ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液をこの温度で３時間攪拌した。ＮａＯＨ溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）を加えることで反応停止し、５分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－５－（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）メタノールを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

段階５：硫酸（０．３４８ｍＬ、５体積％水溶液、６．５３ｍｍｏｌ）を、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－５－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２－ジメチル－６ビニルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール（６．１５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中溶液に室温で加え、反応液を２時間攪拌した。最小量の水酸化ナトリウムで反応液を塩基性とし、次いで硫酸マグネシウムを加えた。スラリーを濾過し、減圧下に濃縮して、（Ｒ）－１－（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）エタン－１，２－ジオールを得て、それをそれ以上精製せずに粗取得物のまま用いた。

段階６：過ヨウ素酸ナトリウム（２７７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の水中溶液を冷却して０℃とし、次いで（Ｒ）－１－（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）エタン－１，２－ジオール（３１５ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液を滴下した。反応液を０℃で１時間攪拌し、次いで昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応液を冷却して０℃とし、エチレングリコール（１ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５分間攪拌し、次いで飽和亜硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）を加え、反応液を昇温させて室温とした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬで３回）、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（３ａＲ，４ａＳ，７ａＲ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチルヘキサヒドロフロ［３′，４′：４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－オールを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

段階７：カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６１１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中懸濁液に室温で少量ずつ加えた。反応液を室温で３時間攪拌し、次いで溶液を冷却して０℃とし、（３ａＲ，４ａＳ，７ａＲ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－２，２ジメチルヘキサヒドロフロ［３′，４′：４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－オール（２５１ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応液を２時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで１回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチル－５－ビニルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）メタノールを得た。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 5.94 (ddd, J = 17.2, 10.8, 5.3 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.49 (dt, J = 17.3, 1.6 Hz, 1H), 5.30 (dt, J = 10.8, 1.5 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.73 - 4.70 (m, 1H), 4.68 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).

段階８：３－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－ヨードキノリン－２－アミン（１．６２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３１０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びビス（２－ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（８８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチル－５－ビニルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）メタノール（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．１６ｍＬ）中溶液を加えた。反応液を６５℃まで終夜加熱させた。水で反応停止し、次いでＤＣＭで２回抽出した。合わせたＤＣＭ層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して、７－（（（３ａＲ，４ａＲ，７ａＲ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチルヘキサヒドロフロ［３′，４′：４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル）－３－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）キノリン－２－アミンを得た。ＭＳ：６７７／６７９（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階９：三塩化ホウ素（０．７９ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を、７－（（（３ａＲ，４ａＲ，７ａＲ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチルヘキサヒドロフロ［３′，４′：４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル）－３－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）キノリン－２－アミン（１０７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に－７８℃で加えた。反応液を１５分間攪拌し、昇温させて０℃とし、３０分間攪拌した。ＴＨＦ及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４：１）を加えることで反応停止した。溶媒全量を減圧下に留去し、粗取得物を質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ調整剤）によって精製して、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－２，３，３ａ（４Ｈ）－トリオールを得た。ＭＳ：３９７／３９９（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階１０：無水アセトニトリル（７５０μＬ）中の（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－２，３，３ａ（４Ｈ）－トリオール（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）が入ったバイアルに、室温で１，１′－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（２０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌した。脱水ＤＭＦ（２５０μＬ）に溶かした４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の入った別の乾燥機乾燥バイアルに、ＮａＨ（４．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで元々トリオールを含む前記の混合物に加えた。最終反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ調整剤）によって直接精製して、二つの異性体を得た：ＴＦＡ塩としての（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３，３ａ（４Ｈ）－ジオール、MS: 512/514 (M + 1/M + 3). ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.96 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.30 (m, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 3.99 -3.95 (m, 1H), 3.42 -3.36 (m, 1H), 3.08 - 3.03 (m, 2H), 2.82 (s, 3H)、および、ＴＦＡ塩としての（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３，３ａ（４Ｈ）－ジオール。MS: 512/514 (M + 1/M + 3). ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.85 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.23 - 4.20 (m, 1H), 3.99 -3.97 (m, 1H), 3.88 - 3.86 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 2.76 (s, 3H).

実施例１３５
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３，３ａ（４Ｈ）－ジオール

段階１：粗７－（（（３ａＲ，４ａＲ，７ａＲ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチルヘキサヒドロフロ［３′，４′：４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル）－３－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）キノリン－２－アミン（１．１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、７－（（（３ａＲ，４ａＲ，５Ｓ，７ａＲ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチルヘキサヒドロフロ［３′，４′：４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル）－３－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）キノリン－２－アミンを固体として得た。MS: 677/679 (M + 1/M + 3). ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 6H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.76 - 4.73 (m, 2H), 4.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.27 (td, J = 7.1, 2.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 2H), 3.93 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.18 -3.11 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).

段階２：三塩化ホウ素（５ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を、７－（（（３ａＲ，４ａＲ，５Ｓ，７ａＲ，７ｂＲ）－７ａ－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチルヘキサヒドロフロ［３′，４′：４，５］フロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル）－３－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）キノリン－２－アミン（６９０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、－７８℃で加えた。反応液を１５分間攪拌し、次いで昇温させて０℃とし、３０分間攪拌した。ＴＨＦ及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（８ｍＬ：２ｍＬ）を加えることで反応停止した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ調整剤）によって精製して、（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－２，３，３ａ（４Ｈ）－トリオールを得た。ＭＳ：３９７／３９９（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階３：脱水アセトニトリル（７５０μＬ）中の（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－２，３，３ａ（４Ｈ）－トリオール（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）が入ったバイアルに、室温で１，１′－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（２０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌した。脱水アセトニトリル（２５０μＬ）中の４－クロロ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）が入った別の乾燥機乾燥バイアルに、ＤＢＵ（１５μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで元々トリオールを含む上記の混合物に加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。次に、反応液を、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ調整剤）によって直接精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－クロロ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３，３ａ（４Ｈ）－ジオールをＴＦＡ塩として固体として得た。ＭＳ：５４６／５４８（Ｍ＋１／Ｍ＋３）。

段階４：アンモニア／メタノール（２ｍＬ、７Ｍ、１４ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－クロロ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３，３ａ（４Ｈ）－ジオール、ＴＦＡ塩（１６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の入ったマイクロ波バイアルに加えた。反応混合物を１４５℃で５時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ調整剤）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３，３ａ（４Ｈ）－ジオールを固体として得た。MS: 527/529 (M + 1/M + 3). ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 - 7.13 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 6.59 (s, 2H), 6.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.37 - 3.35 (m, 1H), 3.01 - 2.89 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).

実施例１３６：４－クロロ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンに代えて適切な核酸塩基を用い、実施例１３５の段階１～４に記載の方法と同様にして、表２５中の実施例１３６を合成した。置換された試薬及び原料は、市販されていたか、上記で報告の方法に従って合成したか、文献で報告の公知の経路によって合成した。

表２５

実施例１３７
（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－（ジフルオロメチル）キノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール

段階１：封管に、室温で（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－２－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチレンヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール（２００ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び濃アンモニア水和物（２８重量％、３ｍＬ）を入れた。混合物を気密に密閉し、次いで９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチレンヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを油状物として得た。MS: 289 (M + 1). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.08 (s, 1H), 7.31 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.04 (br s, 2H), 6.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.10 - 5.06 (m, 2H), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.07 - 2.02 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H).

段階２：化合物（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチレンヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール（６０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦと３回共留去した（各２ｍＬ）。次に、それを室温でアルゴン下に９－ＢＢＮ（２２８９μＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、１．１５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５０℃で１時間攪拌した。この反応物に、０℃でＫ_３ＰＯ_４（２２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を加え、攪拌を室温で０．５時間続けた。次に、７－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）キノリン－２－アミン（５６．６ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を加え、続いて、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１５．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。最終反応混合物に、マイクロ波照射を７０℃で２時間行った。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水＋５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３調整剤）によって精製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３調整剤）によってさらに精製して、（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－（ジフルオロメチル）キノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオールを固体として得た。MS: 483 (M+1). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.26 - 7.00 (m, 4H), 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.45 (br s, 2H), 5.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.84 -2.81 (m, 1H), 2.66 - 2.65 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.71 - 1.68 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 1H).

ＰＲＭＴ５－ＭＥＰ５０酵素メチル化アッセイ
ＰＲＭＴ５－ＭＥＰ５０生化学アッセイは、Ｈ４ヒストンのＮ末端由来の短ペプチド基質上の酵素複合体のメチル化活性の直接測定である。メチル化実験は、組換えＰＲＭＴ５－ＭＥＰ５０タンパク質複合体を用いて行う。小分子の阻害効果の評価は、その化合物がこの反応を阻害する有効性によって測定される（ＥＣ_５０）。

このアッセイでは、次に説明される手順を用いて、２０点（１：２連続希釈；最高化合物濃度１０００００ｎＭ）力価測定曲線から、各化合物の効力（ＥＣ_５０）を求めた。白色ＰｒｏｘｉＰｌｕｓ ３８４ウェルプレートの各ウェルに、化合物（１％ＤＭＳＯ／最終アッセイ体積１０μＬ）１００ｎＬを分配し、続いて、１．２５ｎＭの全長（ＦＬ）－ＰＲＭＴ５－ＭＥＰ５０酵素複合体（バキュロウィルス移入Ｓｆ２１細胞からの組換えタンパク質：ＦＬ－ＰＲＭＴ５；ＭＷ＝７３８３７ｋＤａ及びＦＬ－ＭＥＰ５０；ＭＷ＝３８６１４）を含む１×アッセイ緩衝液（５０ｍＭビシンｐＨ８．０、１ｍＭ ＤＴＴ、０．００４％Ｔｗｅｅｎ２０、０．０１％ＢＳＡ）８μＬ及び１５０μＭＳ－（５′－アデノシル）－Ｌ－メチオニンクロライド（ＳＡＭ）１μＬを加えた。プレートを密閉し、３７℃加湿チャンバに入れて化合物との６０分間前インキュベーションした。次に、７５０ｎＭビオチン化Ｈ４Ｒ３（Ｍｅ１）ペプチドを含む１×アッセイ緩衝液１μＬを加えることで各反応を開始した。１０μＬの各ウェルでの最終反応液は、１．０ｎＭ ＰＲＭＴ５－ＭＥＰ５０、７５ｎＭビオチン化ペプチド、及び１５μＭ ＳＡＭからなる。メチル化反応を、３７℃の密閉プレート中１５０分間進行させた。５％ギ酸１μＬを加えることで、反応を直ちに停止した。次に、プレートを冷凍し、ＳＡＭＤＩＴＭ Ｔｅｃｈ Ｉｎｃ．に送って、Ｈ４Ｒ３（Ｍｅ１）からＨ４Ｒ３（Ｍｅ２）への変換パーセントを求めた。効果パーセント（％生成物変換率；Ｙ軸）対ｌｏｇ１０化合物濃度（Ｘ軸）をプロットすることで用量－応答曲線を形成した。Ｓ字（４パラメータ）又は二相（７パラメータ）用量－応答曲線についてのモデルに従って、非線形回帰によってＥＣ_５０値を求めた。

ＰＲＭＴ５細胞標的連結（ＴＥ）アッセイ
ＰＲＭＴ５ ＴＥアッセイは、ＰＲＭＴ５基質のアルギニンの対称ジメチル化（ＳＤＭＡ）を阻害する化合物を確認するためのバイオマーカーアッセイである。次の基質：ヒストンＨ２Ａ及びＨ４ Ｒ３、ヒストンＨ３ Ｒ２、ヒストンＨ３ Ｒ８、スプライセオソームＳｍタンパク質、リボソームタンパク質ＲＰＳ１０、ｐ５３、ＦＥＮ１、核質、ヌクレオリン、ＥＧＦＲ及びＥＢＮＡがＰＲＭＴ５について報告されている。当該アッセイは、ハイコンテントイメージング技術を用いて対称ジメチル化核タンパク質を検出することに焦点を当てるものである。対称ジメチル化核タンパク質の発現の検出は、ＳＤＭＡ（ＣＳＴ１３２２２）に対する一次ウサギモノクローナル抗体の混合物によるものであり、それは次に、Ａｌｅｘａｆｌｕｏｒ ４８８色素結合抗ウサギＩｇＧ二次抗体によって認識される。ＩＮ Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ ２２００又はＯｐｅｒａ－Ｐｈｅｎｉｘが、単一細胞レベルでの対称ジメチル化核タンパク質の発現レベルに直接関係する核Ａｌｅｘａｆｌｕｏｒ ４８８蛍光色素強度を測定する。各化合物処理したウェルについての阻害パーセントを報告するため、核ＡＦ４８８色素強度を、ＤＭＳＯ処理細胞（ＭＩＮ）についての平均値と比較する。

本アッセイでは、各化合物の細胞能力（ＥＣ５０）を、次に説明する手順を用いる１０点（１：３連続希釈；最高化合物濃度１００００ｎＭ）力価測定曲線から求めた。ＢＤ ｆａｌｃｏｎコラーゲンコーティング黒色／透明底３８４ウェルプレートの各ウェルに、培地３０μＬ中４０００ＭＣＦ－７細胞を蒔き、５時間付着させた。培地はＡＴＣＣ製剤イーグル最小必須培地、カタログ番号３０－２００３である。次の成分：０．０１ｍｇ／ｍＬヒト組換えインシュリン；最終濃度１０％までのウシ胎仔血清をその基本培地に加えた。２×化合物を含む追加の培地３０μＬを、各ウェルに加えた。細胞を、３７℃ＣＯ_２インキュベータで３日間処理した。第３日に、細胞をＣｙｔｏｆｉｘで固定し、０．４％Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ－１００／Ｃｙｔｏｆｉｘで透過性化し、Ｃａ／Ｍｇを含まないＤ－ＰＢＳで洗浄した。細胞を、Ｌｉｃｏｒ Ｏｄｅｓｓｅｙブロッキング試薬で室温で１時間にわたりブロックし、次に４℃で終夜にわたり抗ＳＤＭＡ（１：１０００）抗体とともにインキュベートした。一次抗体を除去し、次にＣａ／Ｍｇ及び０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含まないＤＰＢＳで３回洗浄した。Ｈｏｅｃｈｓｔ（５μｇ／ｍＬ）、Ｃｅｌｌ Ｍａｓｋ深染色（ｄｅｅｐ ｓｔａｉｎ）（１：２０００）及びＡｌｅｘａ４８８結合ヤギ抗ウサギＩｇＧ（２μｇ／ｍＬ）を室温で１時間加えた。最終洗浄段階（３回の洗浄）を行ってから、Ｉｎ Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ ２２００又はＯｐｅｒａ－Ｐｈｅｎｉｘでの撮像のためにプレートを密閉した。分析装置からの画像を、画像解析用にＣｏｌｕｍｂｕｓにアップロードした。蛍光単位パーセント対（Ｌｏｇ１０）化合物濃度の４パラメータロバスト適合によって、ＩＣ_５０値を求めた。

本発明の代表的化合物について、本実施例に記載のアッセイプロトコールを用いて試験を行った。結果を下記の表２６に提供している。

表２６：一つのＥＣ_５０のみが示されている場合、データは４パラメータ単一部位Ｓ字モデルに適合させた。二つのＥＣ_５０が示されている場合。データは７パラメータ二相モデルに適合させた。

Claims (20)

1. 下記式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩。
   ［式中、
   Ｘは、ＣＨ_２又はＯであり；
   Ｙは、ＣＨ_２、ＮＨ又はＯであり；
   Ｚ^１は、ＣＲ^４又はＮであり；
   Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、及びＺ^５は独立に、Ｎ及びＣＲ^９から選択され；
   Ａ^１は、ＣＨ又はＮであり；
   Ａ^２は、ＣＲ^１０又はＮであり；
   Ａ^３は、ＣＨ又はＮであり；
   Ａ^４は、ＣＲ^８又はＮであり；
   Ｒ^１及びＲ^７は、一緒になって、１～３個のハロゲンで置換されていても良い５員炭素環又は１個のＯ原子を含む５員複素環アルキル環を形成し；
   Ｒ^２は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２又はＦであり；
   Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、１～３個のハロゲン若しくはＯＨで置換されていても良いＣ_１－４アルキル、又は１～３個のハロゲン若しくはＯＨで置換されていても良いＣ_３－５シクロアルキルであり；
   Ｒ^５は、Ｈ、ＮＨ_２又はＮＨＲ^６であり；そして、Ｒ^４は、存在する場合、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、又はＣＦ_３であり；又は
   Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１個のＮ原子を含む５員複素環アルキルを形成し、ここで、複素環アルキルは、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、及びＣＦ_２Ｈから独立に選択される１～４個の置換基で置換されていても良く；
   Ｒ^６は、存在する場合、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３又はＣＨ_２－シクロプロピルであり；
   Ｒ^８は、存在する場合、Ｈ、ハロゲン、１～３個のハロゲンで置換されていても良いＣ_１－４アルキル、１～３個のハロゲンで置換されていても良いＣ_３－５シクロアルキル、又は１～３個のハロゲンで置換されていても良いアリールであり；
   各Ｒ^９は、存在する場合、Ｈ及びハロゲンから独立に選択され；そして
   Ｒ^１０は、存在する場合、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、ＮＨ_２又はハロゲンである。］
2. 下記式（Ｉａ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
   ［式中、
   Ｘは、ＣＨ_２又はＯであり；
   Ｙは、ＣＨ_２、ＮＨ又はＯであり；
   Ｚ^１は、ＣＲ^４又はＮであり；
   Ｚ^２は、ＣＨ又はＮであり；
   Ｚ^３は、ＣＨ又はＮであり；
   Ｚ^４は、ＣＨ又はＮであり；
   Ａ^１は、ＣＨ又はＮであり；
   Ａ^２は、ＣＨ、Ｎ、ＣＮＨ_２又はＣＣＨ_３であり；
   Ａ^３は、ＣＨ又はＮであり；
   Ａ^４は、ＣＲ^８又はＮであり；
   Ｒ^１及びＲ^７ は一緒になって５員環を形成し；
   Ｒ^２は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２又はＦであり；
   Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、シクロプロピル、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＨ、ＯＣＨ_３又はＣＨＦ_２であり；
   Ｒ^４は、存在する場合、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２又はＣＦ_３であり；そして、
   Ｒ^５は、Ｈ、ＮＨ_２又はＮＨＲ^６であり；又は
   Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１個のＮ原子を含む５員複素環アルキルを形成し、ここで、複素環アルキルは、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、及びＣＦ_２Ｈから独立に選択される１～４個の置換基で置換されていても良く；
   Ｒ^６は、存在する場合、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３又はＣＨ_２－シクロプロピルであり；そして、
   Ｒ^８は、存在する場合、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル又はハロゲンである。］
3. 下記式Ｉｂの請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
   ［式中、
   Ｘは、ＣＨ_２又はＯであり；
   Ｙは、ＣＨ_２、ＮＨ、又はＯであり；
   Ｗは、ＣＲ^１１Ｒ^１１又はＯであり；
   Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４及びＺ^５は、独立に、Ｎ及びＣＲ^９から選択され；
   Ａ^２は、ＣＲ^１０又はＮであり；
   Ｒ^２は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２又はＦであり；
   Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、ＣＮ、ＯＣＨ_３、１～３個のハロゲン若しくはＯＨで置換されていても良いＣ_１－４アルキル、又は１～３個のハロゲン若しくはＯＨで置換されていても良いＣ_３－５シクロアルキルであり；
   Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２又はＣＦ_３であり；
   Ｒ^５は、Ｈ、ＮＨ_２、又はＮＨＲ^６であり；
   Ｒ^８は、Ｈ、ハロゲン、１～３個のハロゲンで置換されていても良いＣ_１－４アルキル、１～３個のハロゲンで置換されていても良いＣ_３－５シクロアルキル、又は１～３個のハロゲンで置換されていても良いアリールであり；
   各Ｒ^９は、存在する場合、Ｈ及びハロゲンから独立に選択され；
   Ｒ^１０は、存在する場合、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、ＮＨ_２、又はハロゲンであり；そして
   各Ｒ^１１は、存在する場合、Ｈ及びハロゲンから独立に選択される。］
4. Ｒ^４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２又はＣＨ_３である、請求項３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
5. 各Ｒ^９が、存在する場合、Ｆ、Ｃｌ及びＨから独立に選択される、請求項３若しくは４に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
6. Ａ^２が、Ｎ、ＣＨ、ＣＮＨ_２、ＣＦ、ＣＣｌ又はＣ（ＣＨ_３）である、請求項３、４若しくは５に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
7. Ｒ^３が、ＮＨ_２、Ｃｌ、ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＦ_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、ＮＨＣＨ_３又はＣＨ_３である、請求項３、４、５若しくは６に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
8. Ｒ^８が、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、シクロプロピル、ＣＨＦ_２又はＦである、
   請求項３、４、５、６若しくは７に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
9. Ｒ^５が、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_２ＣＦ_３又はＮＨＣＨ_２シクロプロピルである、請求項３、４、５、６、７若しくは８に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
10. Ｗが、Ｏ、ＣＨＦ、ＣＦ_２又はＣＨ_２である、請求項３、４、５、６、７、８若しくは９に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
11. 式Ｉｃの請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
    ［式中、
    Ｘは、ＣＨ_２又はＯであり；
    Ｙは、ＣＨ_２、ＮＨ又はＯであり；
    Ｗは、ＣＨ_２又はＯであり；
    Ｒ^２は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２ またはＦであり；
    Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、シクロプロピル、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＨ、ＯＣＨ_３又はＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_３又はＣＨ（ＣＨ_３）_２であり；
    Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２又はＣＦ_３であり；
    Ｒ^５は、Ｈ、ＮＨ_２又はＮＨＲ^６であり；又は
    Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１個のＮ原子を含む５員複素環アルキルを形成し、ここで、複素環アルキルは、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３ 及びＣＦ_２Ｈから独立に選択される１～４個の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ^６は、存在する場合、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３又はＣＨ_２－シクロプロピルであり；そして
    Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル又はハロゲンである。］
12. Ｒ^２がＨである、請求項１１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
13. Ｒ^３が、ＣＨ_３、Ｃｌ、ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル又はＮＨ_２である、請求項１１若しくは１２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
14. Ｒ^４が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３又はＢｒである、請求項１１、１２若しくは１３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
15. Ｒ^５が、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_２ＣＦ_３又はＮＨＣＨ_２シクロプロピルである、請求項１１、１２、１３若しくは１４に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
16. Ｒ^８がＨである、請求項１１、１２、１３、１４若しくは１５に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
17. （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
    （１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
    （１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
    （１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３，８－ジフルオロキノリン－７－イル）メチル］－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３－クロロ－５－フルオロキノリン－７－イル）メチル］－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３－クロロ－８－フルオロキノリン－７－イル）メチル］－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－（ジフルオロメチル）キノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３，５－ジフルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（６－アミノ－７－フルオロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－クロロ－８－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３，６－ジフルオロキノリン－７－イル）メチル］－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（７－アミノ－６－クロロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３，５－ジフルオロキノリン－７－イル）メチル］－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－２－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）メチル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
    （１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－２－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
    （１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
    （１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
    （１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－［（２－アミノ－３，５－ジフルオロキノリン－７－イル）メチル］－２－（４－アミノ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
    （１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－［（２－アミノ－３－クロロ－５－フルオロキノリン－７－イル）メチル］－２－（４－アミノ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
    （１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－２－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
    （１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
    （１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
    （１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
    （１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
    （１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル］－２－［４－アミノ－５－（ジフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－フルオロ－２－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－２－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（２－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール二塩酸塩、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－２－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－［（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）メチル］ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－２－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－［（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル］ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ］－２－（４－アミノ－５－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－５－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－［（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル］ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－２－［４－アミノ－５－（ジフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－６－［（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル］ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ］－２－（４－アミノ－５－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル］－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５，５－ジフルオロヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル］－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，６Ｓ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－［（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル］－５－フルオロヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）キノリン－７－イル）オキシ）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（（２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン－７－イル）オキシ）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－２－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－２－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－５－エチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］キノリン－７－イル）オキシ）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－（トリフルオロメチル）キノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ］－２－［４－（ヒドロキシメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－［（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ］－２－［４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－（ジフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（２，４－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（２，４－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－５－エチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（５－フルオロ－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－（トリフルオロメチル）キノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］キノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（２，４－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）メチル）－２－（２，４－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－（メチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－（メチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－（メチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（５－フルオロ－４－（メチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－（メチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１，５－ジメチルシクロペンタン－１，２－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（２－アミノ－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－（ジフルオロメチル）キノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）アミノ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６ａ－メチルヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－メチルキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（２－アミノ－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－（ジフルオロメチル）キノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）－２－（２－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール、
    （３ａＳ，４Ｓ，５Ｒ）－１－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］フラン－３ａ，４（３Ｈ）－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３，３ａ（４Ｈ）－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３，３ａ（４Ｈ）－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３，３ａ（４Ｈ）－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン－３，３ａ（４Ｈ）－ジオール、又は
    （２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（２－アミノ－３－（ジフルオロメチル）キノリン－７－イル）メチル）－２－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３，３ａ－ジオール
    である請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
18. 以下の化合物又は薬学的に許容されるその塩；
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－エチニルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，３－ジメチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－｛［（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ］メチル｝－５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－５－（４－メトキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール、
    （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［２－（２－アミノ－３－ブロモ－７－キノリニル）エチル］－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチル－１，２－シクロペンタンジオール、
    （１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）－４－（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）メチル）－２－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ヘキサヒドロペンタレン－１，６ａ（１Ｈ）－ジオール、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－３－（４－（メチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール、
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－メチル－２－（（キノリン－７－イルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール、
    （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール、
    （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－（（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール、
    （１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－（フルオロメチル）シクロペンタン－１，２－ジオール、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－５－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－３－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－３－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノ－３－メチルキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－３－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール、
    （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－３－メチル－５－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール、
    （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］キノリン－７－イル）エチル）－３－メチル－５－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール、
    （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－５－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－３－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１，５－ジメチルシクロペンタン－１，２－ジオール、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－メチルシクロペンタン－１，２，３－トリオール、
    （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－（２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］キノリン－７－イル）エチル）－３－メチルシクロペンタン－１，２－ジオール。
19. 請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び医薬担体を含む、がん治療のための組成物。
20. がん治療用の医薬の製造における、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。