CN105837573B - 一种9-[3a,6-二羟基六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-4-基]鸟嘌呤的制备方法 - Google Patents

一种9-[3a,6-二羟基六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-4-基]鸟嘌呤的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备9‑[(3aS,4S,6S,6aR)‑3a,6‑二羟基六氢‑1H‑环戊二烯并[c]呋喃‑4‑基]鸟嘌呤的方法，所述(3aS,4S,6S,6aR)‑3a,6‑二羟基六氢‑1H‑环戊二烯并[c]呋喃‑4‑基]鸟嘌呤具有如式（Ⅰ）所示结构式，合成的该物质可用于恩替卡韦的质量研究及控制。

Description

一种9-[3a,6-二羟基六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-4-基]鸟 嘌呤的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种9-[(3aS,4S,6S,6aR)-3a,6-二羟基六氢 -1H-环戊二烯并[c]呋喃-4-基]鸟嘌呤的制备方法。
背景技术
恩替卡韦(Entecavir，化学名为2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2- 亚甲戊基]-1，9-氢-6-H-嘌呤-6-酮一水合物)是鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。由美国Bristol-Myers Squibb公司研发，2005 年首次在美国上市，临床用于治疗成年患者的病毒复制活跃，以及血清转氨酶 (ALT或AST)持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性乙肝。
本公司在长期的生产过程以及长期的研究中发现，在恩替卡韦生产过程中会有少量的呋喃杂质(Ⅱ)(即9-[(3aS,4S,6S,6aR)-3a,6-二羟基六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-4-基]鸟嘌呤)生成，而该物质为恩替卡韦成品中的一个主要杂质。到目前为止未见文献报道该化合物的合成方法，因此我们针对该化合物的制备方法做了相应的研究，找到了一条简单经济的合成方法，合成的该杂质可用于恩替卡韦的质量研究及控制。
发明内容
本发明的目的在于提供制备如(Ⅰ)所示的恩替卡韦有关物质9-[(3aS,4S, 6S,6aR)-3a,6-二羟基六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-4-基]鸟嘌呤的方法，包括以下步骤：将[1S-(1α,2β,3α,4β)]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9H-嘌呤 -9-基]-4-(二苯基甲基硅)-2-羟基-2，3-环戊烷二甲醇加到反应瓶中，加入溶剂A和催化剂B，加热反应，待反应结束，将反应液倒入水中，过滤，滤饼经进一步纯化得到9-[(3aS,4S,6S,6aR)-3a,6-二羟基六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃 -4-基]鸟嘌呤。
优选的，所述的反应溶剂A为极性溶剂。
优选的，所述的反应溶剂A为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮。
优选的，所述的催化剂B为无机强酸，包括浓硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、多聚磷酸、氯化氢、溴化氢的一种或几种。
优选的，所述的反应温度为80-180℃。
优选的，所述的反应温度为120-150℃。
优选的，所述的反应时间为3-24h。
优选的，所述的反应时间为10-16h。
优选的，所述的纯化方法为高压液相制备、重结晶、硅胶柱层析或树脂吸附纯化。
优选的，所述的纯化方法为重结晶和树酯吸附纯化。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不是对本发明的范围的限制
实施例1：
将[1S-(1α,2β,3α,4β)]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9H-嘌呤-9- 基]-4-(二苯基甲基硅)-2-羟基-2，3-环戊烷二甲醇20g加入反应瓶中，加入 N,N-二甲基甲酰胺100mL，再慢慢滴加10mL浓硫酸，加完搅拌30min，然后升温 140℃反应12h，反应完成将反应液降温至80℃以下后倒入500mL水中，用氢氧化钠调节pH至6-7，搅拌1h后过滤，滤饼用甲醇200mL重结晶，得到白色固体 5.5g，HPLC面积归一法纯度99.2％。
MS-ESI(m/z)：294.1[M+H]+.
经结构解析确证其结构为化合物Ⅰ。
核磁共振仪：Bruker AV400MHz NMR(TMS为内标)
测定溶剂：DMSO-d6
化合物Ⅰ的氢核磁共振谱数据及归属
化合物Ⅰ的碳核磁共振谱数据及归属
实施例2：
将[1S-(1α,2β,3α,4β)]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9H-嘌呤-9- 基]-4-(二苯基甲基硅)-2-羟基-2，3-环戊烷二甲醇20g加入反应瓶中，加入 N-甲基吡咯烷酮120mL，再慢慢滴加15g多聚磷酸，加完搅拌30min，然后升温 120℃反应15h，反应完成将反应液降温至80℃以下后倒入750mL水中，用氢氧化钠调节pH至6-7，搅拌1h后过滤，滤饼用水溶解(每1.5mg用水约1L)，然后流经吸附树酯柱(填料为HP-20)，再用乙醇-水(1：2)洗脱，收集产品溶液浓缩得到白色固体6.0g，HPLC面积归一法纯度98.5％。
实施例3：
将[1S-(1α,2β,3α,4β)]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9H-嘌呤-9- 基]-4-(二苯基甲基硅)-2-羟基-2，3-环戊烷二甲醇20g加入反应瓶中，加入 N-甲基吡咯烷酮150mL，再通入氯化氢气体，搅拌30min，然后升温150℃反应 10h，反应完成将反应液降温至80℃以下后倒入600mL水中，用碳酸钾调节pH 至6-7，搅拌1h后过滤，滤饼用水溶解(每1.5mg用水约1L)，然后流经吸附树酯柱(填料为SP207)，再用乙醇-水(2：3)洗脱，收集产品溶液浓缩得到白色固体6.2g，HPLC面积归一法纯度98.8％。
实施例4：
将[1S-(1α,2β,3α,4β)]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9H-嘌呤-9- 基]-4-(二苯基甲基硅)-2-羟基-2，3-环戊烷二甲醇20g加入反应瓶中，加入二甲基亚砜100mL，再慢慢滴加12mL浓硫酸，搅拌30min，然后升温140℃反应 12h，反应完成将反应液降温至80℃以下后倒入800mL水中，用氢氧化钾调节pH 至6-7，搅拌1h后过滤，滤饼用甲醇180mL重结晶，得到白色固体6.5g，HPLC 面积归一法纯度98.7％。
实施例5：
将[1S-(1α,2β,3α,4β)]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9H-嘌呤-9- 基]-4-(二苯基甲基硅)-2-羟基-2，3-环戊烷二甲醇20g加入反应瓶中，加入 N,N-二甲基乙酰胺160mL，再通入氯化氢气体，搅拌30min，然后升温120℃反应15h，反应完成将反应液降温至80℃以下后倒入500mL水中，用碳酸氢钠调节 pH至6-7，搅拌1h后过滤，滤饼用用甲醇180mL重结晶，得到白色固体5.7g， HPLC面积归一法纯度99.0％。
实施例6：
取恩替卡韦原料药适量，精密称定，加含5％乙腈的水溶液(用磷酸调节水的 pH值至3.0)稀释制成每1ml约含0.1mg，作为供试品溶液；精密称取 9-[(3aS,4S,6S,6aR)-3a,6-二羟基六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-4-基]鸟嘌呤适量，用流动相A稀释制成每1ml约含0.1ug，作为对照品溶液；照高效液相色谱条件(中国药典2010二部附录VD)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相A为5％乙腈的水溶液(用磷酸调节pH值至3.0)，流动相B为乙睛，流速为每分钟1ml，按下表进行线性梯度洗脱，检测波长为254nm，理论板数按恩替卡韦峰计应不低于2000。取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有该杂质峰，按外标法计算不得大于 0.1％。

Claims (5)

1.一种制备9-[(3aS，4S，6S，6aR)-3a，6-二羟基六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-4-基]鸟嘌呤的方法，所述9-[(3aS，4S，6S，6aR)-3a，6-二羟基六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-4-基]鸟嘌呤具有如式(Ⅰ)所示结构式，
所述的制备方法，包括以下步骤：
第一步：将起始物料[1S-(1α，2β，3α，4β)]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-4-(二苯基甲基硅)-2-羟基-2，3-环戊烷二甲醇(如式Ⅱ)加到反应瓶中，加入溶剂A和催化剂B，加热反应，所述起始原料结构式如下：
并且所述的反应温度为10-250℃，所述的反应时间为1-72h，
第二步：待反应结束，将反应液倒入水中，用碱调节pH至6-7，过滤，滤饼经纯化得到所述9-[(3aS，4S，6S，6aR)-3a，6-二羟基六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-4-基]鸟嘌呤；
第三步：采用高效液相色谱法检测第二步中得到的物质，色谱条件如下：
仪器：SHIMADZU 10AT-vp高效液相色谱仪
色谱柱：Agilent SB C18柱，4.6×250mm，5μm
流动相：流动相A为5％乙腈的水溶液，用磷酸调节pH值至3.0，流动相B为乙腈，按下表进行线性梯度洗脱：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％) 0 100 0 17 100 0 40 25 75 40_1 100 0 50 100 0
进样量：20μl
流速：1ml/min
检测波长：254nm，理论板数按恩替卡韦峰计不得低于2000，
所述溶剂A为N-N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜或N，N-二甲基乙酰胺；
所述催化剂B为浓硫酸、多聚磷酸或氯化氢；
所述反应温度为120-150℃。
2.根据权利要求1的方法，所述的反应时间为3-24h。
3.根据权利要求2的方法，所述的反应时间为10-16h。
4.根据权利要求1的方法，所述的纯化方法为高压液相制备、重结晶、硅胶柱层析或树脂吸附纯化。
5.根据权利要求4的方法，所述的纯化方法为重结晶或树脂吸附纯化。
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