CN102746184B - 一种碘海醇杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种式（1）碘海醇杂质5-[N-（2,3-二羟基正丙基）乙酰氨基]-N-（2,3-二羟基正丙基）-N’-（1-羟甲基-2-羟基乙基）-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的制备方法。通过对碘海醇杂质的合成，为碘海醇杂质的定性及定量分析提供对照品，从而提高碘海醇的质量标准，为碘海醇的安全用药提供重要的指导意义。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，更具体地说涉及一种碘海醇制备过程中的杂质成分5-[N-（2,3-二羟基正丙基）乙酰氨基]-N-（2,3-二羟基正丙基）-N’-（1-羟甲基-2-羟基乙基）-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的制备方法。
背景技术
碘海醇（Iohexol），属于第二代非离子型单体造影剂，商品名为“欧乃派克”（Omnipaque）,由挪威Nycomed公司于上世纪80年代初开发上市。1982年，欧乃派克首先在挪威、瑞典上市，1985年获美国FDA批准在美国上市。随着世界影像诊断仪器设备的迅速发展，以碘造影剂为主的X-CT造影剂获得前所未有的发展，碘海醇凭借安全性大、对比度高、渗透压低和人体毒性小等诸多优点，一举成为国际市场上最畅销的造影剂，并成为医学界评估各种X线造影剂所依据的“金标准”。
然而，严重的不良反应仍时有发生，不良反应的产生除了与碘海醇本身的药理活性有关外，与碘海醇中存在的杂质也有很大关系。所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到碘海醇的质量及安全性。对于碘海醇杂质的合成意义重大，它可以用于碘海醇生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高碘海醇的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。
发明内容
本发明的目的在于针对杂质对碘海醇的质量及安全性的影响，通过对碘海醇杂质的合成，为碘海醇杂质的定性及定量分析提供对照品，从而提高碘海醇的质量标准，为碘海醇的安全用药提供重要的指导意义。
本发明在碘海醇制备过程中，分离出一种杂质化合物，5-[N-（2,3-二羟基正丙基）乙酰氨基]-N-（2,3-二羟基正丙基）-N’-（1-羟甲基-2-羟基乙基）-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺，并提供了一种制备该杂质的合成方法。本发明分离的式（1）化合物其结构式如下：
该化合物是碘海醇合成过程中交换反应的副产物，由于原辅料3-氨基-1，2-丙二醇制备时以环氧氯丙烷为原料，因开环位置的不同，有少量2-氨基-1，3-丙二醇生成，在碘海醇交换反应时引入杂质的交换物，再经后续反应最终生成相关杂质式（1）化合物。碘海醇的合成过程如下：
本发明经过分离得到了该化合物，并测定了其化学结构和相关图谱。
为对该化合物进行进一步深入研究，本发明还对其合成方法进行了研究，为此本发明提供了一种式（1）化合物的合成方法。
本发明的合成方法，包括以下步骤：
第一步：式（2）化合物3-氨基-5-（2,3-二羟基正丙基氨甲酰基）-2,4,6-三碘苯甲酸，与醋酐反应，得到式（3）化合物3-乙酰氨基-5-（2,3-二乙酰氧基正丙基氨甲酰基）-2,4,6-三碘苯甲酸；
第二步：式（3）化合物与三光气反应，得到式（4）化合物3-乙酰氨基-5-(2,3-二乙酰氧基正丙基氨甲酰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氯；
第三步：式（4）化合物与2-氨基-1，3-丙二醇反应得到式（5）化合物5-乙酰氨基-N-（2，3-二乙酰氧基正丙基）-N’-（1-羟甲基-2-羟基乙基）-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺；
第四步：式（5）化合物在甲醇溶液中醇解，得到式（6）化合物5-乙酰氨基-N-（2，3-二羟基正丙基）-N’-（1-羟甲基-2-羟基乙基）-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺；
第五步：式（6）化合物与3-氯-1，2-丙二醇反应得到式（1）化合物5-[N-（2,3-二羟基正丙基）乙酰氨基]-N-（2,3-二羟基正丙基）-N’-（1-羟甲基-2-羟基乙基）-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺（碘海醇杂质粗品）；
第六步：式（1）碘海醇杂质粗品经过提纯得到式（1）碘海醇杂质纯品。
本发明的合成路线为：
以上本发明的制备方法中，式（2）化合物3-氨基-5-（2,3-二羟基正丙基氨甲酰基）-2,4,6-三碘苯甲酸为已知化合物，并按现有出版物中已知的方法可容易地制得(US5698739，1997-12-16)。
优选的，本发明包括以下步骤：
第一步：酯化反应：式（2）化合物3-氨基-5-（2,3-二羟基正丙基氨甲酰基）-2,4,6-三碘苯甲酸与醋酐反应，升温至65℃，保温搅拌24h，TLC监控至原料反应完毕。过滤出固体，水洗至pH中性，烘干得式（3）化合物3-乙酰氨基-5-（2,3-二乙酰氧基正丙基氨甲酰基）-2,4,6-三碘苯甲酸；
第二步：酰氯化反应：式（3）化合物3-乙酰氨基-5-（2,3-二乙酰氧基正丙基氨甲酰基）-2,4,6-三碘苯甲酸与三光气反应，吡啶为催化剂，升温至70℃，溶清后继续保温3h，TLC检测反应完全。减压蒸干得式（4）浅黄色固体化合物3-乙酰氨基-5-(2,3-二乙酰氧基正丙基氨甲酰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氯；
第三步：氨解反应：式（4）化合物3-乙酰氨基-5-(2,3-二乙酰氧基正丙基氨甲酰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氯于氯仿中与2-氨基-1，3-丙二醇反应,常温搅拌24h，TLC检测反应毕，加水搅拌至粘性物溶清，水层减压浓缩至干，得式（5）黄色粘状化合物5-乙酰氨基-N-（2，3-二乙酰氧基正丙基）-N’-（1-羟甲基-2-羟基乙基）-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺；
第四步：醇解反应：式（5）黄色粘性化合物5-乙酰氨基-N-（2，3-二乙酰氧基正丙基）-N’-（1-羟甲基-2-羟基乙基）-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺，于30%的甲醇钠甲醇溶液中室温醇解，调节pH9-10，常温搅拌反应24h反应毕，用浓盐酸调节pH至中性。减压旋干后，加水溶解，经大孔吸附树脂分离，甲醇和水梯度洗脱后得式（6）白色固体化合物5-乙酰氨基-N-（2，3-二羟基正丙基）-N’-（1-羟甲基-2-羟基乙基）-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺；
第五步：烷基化反应：式（6）白色固体化合物5-乙酰氨基-N-（2，3-二羟基正丙基）-N’-（1-羟甲基-2-羟基乙基）-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺，于乙二醇单甲醚中，加入30%甲醇钠的甲醇溶液，搅拌升温至70℃，冷却至20℃加入3-氯-1，2-丙二醇，反应60-80h至原料反应毕，用精制盐酸调节pH至6，减压浓缩至干后加水溶清，倒入装有400ml的大孔吸附树脂的玻璃柱中，静置吸附1小时，不同浓度的甲醇水溶液梯度洗脱，HPLC跟踪检测，收集含量大于95%的馏份，减压蒸馏，得目标产物式（1）粗品；
第六步：提纯：将上述粗品经活性炭脱色、弱阴阳离子树脂分别脱盐、微孔过滤，得到目标产物式（1）白色固体化合物5-[N-（2,3-二羟基正丙基）乙酰氨基]-N-（2,3-二羟基正丙基）-N’-（1-羟甲基-2-羟基乙基）-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺。
本发明提纯步骤中使用了大孔吸附树脂分离，优选的使用XAD-1600的大孔树脂，具体操作步骤如下：用大孔吸附树脂吸附反应液，再用不同浓度的甲醇溶液梯度洗脱，HPLC跟踪检测，截取含量大于95%的馏份，减压蒸馏，得目标产物粗品。取粗品经活性炭脱色、弱阴阳离子树脂分别脱盐、微孔过滤，得到式（1）化合物碘海醇杂质纯品。
由于式（1）化合物是合成有用的碘海醇中的杂质，因此该化合物可以作为碘海醇检测过程中的对照品，而碘海醇的检测具有控制该产品质量的意义。
碘海醇的检测一般采用HPLC法，检测的内容主要是对碘海醇以及已知或未知的杂质含量进行定性和定量，以便了解该产品的纯度状况以及杂质的成分和含量。
本发明利用式（1）化合物作为对照品，采用HPLC法，研究出一种碘海醇的检测方法
为此，本发明还提供碘海醇杂质式（1）化合物在测定碘海醇样品内式（1）化合物杂质中作为对照品化合物的应用。
由于碘海醇和式（1）化合物结构类似，使用现有技术报道的HPLC分析方法，不能很好的分离式（1）化合物和碘海醇，本发明经过研究成功的找到了一种分离式（1）化合物和碘海醇的HPLC分析方法。
本发明所述的检测方法包括以下步骤：
步骤1，对照溶液的配制：
式（1）化合物和碘海醇的纯品作为对照品，分别称取，分别用水溶解成1ml含0.1～1.5mg的溶液。
步骤2，供试品溶液的配制：
取碘海醇样品适量，用水溶解，配制成每1ml含碘海醇0.1～1.5mg的样品溶液。
步骤3，含量测定：取以上对照溶液和供试品溶液5μL注入液相色谱仪，得到色谱图。通过归一法以峰面积为含量，计算式（1）化合物和碘海醇的含量。
其中的色谱条件如下：以两根相同的氨基柱（250mm×4.6mm，5μm）串联作为色谱柱，流动相为乙腈—水=90:10，流动相流速为1.0ml/min，检测波长为254nm,柱温为20℃。
附图说明
图1是根据实施例6本发明的HPLC分析方法得到的式（1）化合物的HPLC图。
图2是根据实施例6本发明的HPLC分析方法得到的碘海醇对照品品的HPLC图。
图3是根据实施例6本发明的HPLC分析方法得到的碘海醇样品的HPLC图。
图4是根据对比实施例药典报道的碘海醇的HPLC分析方法得到的式（1）化合物的HPLC图。
图5是根据对比实施例药典报道的碘海醇的HPLC分析方法得到的碘海醇对照品的HPLC图。
图6是根据对比实施例药典报道的碘海醇的HPLC分析方法得到的碘海醇样品的HPLC图。
具体实施方式
实施例1：3-乙酰氨基-5-（2,3-二乙酰氧基正丙基氨基甲酰基）-2,4,6-三碘苯甲酸的合成
称取式（2）化合物3-氨基-5-（2,3-二羟基正丙基氨甲酰基）-2,4,6-三碘苯甲酸(40.0g,63.3mmol)加入500ml反应瓶中，加入乙酸(200ml)，醋酐(34ml,362.0mmol)，浓硫酸（0.5ml），升温至65℃，保温搅拌24h，TLC监控至原料反应完毕。过滤出固体，水洗至pH中性，烘干得式（3）白色固体化合物（43.0g,89.6%）。
实施例2：3-乙酰氨基-5-(2,3-二乙酰氧基正丙基氨甲酰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氯的合成
向装有干燥冷凝管的500ml反应瓶中加入化合物（3）3-乙酰氨基-5-（2,3-二乙酰氧基正丙基氨甲酰基）-2,4,6-三碘苯甲酸(40.0g,52.8mmol)，氯仿(200ml)，吡啶(2ml),搅拌升温至70℃回流。缓慢滴加三光气(62.0g,208.9mmol)的氯仿溶液(200ml)，6h内滴加完毕。滴毕后保温搅拌至溶清状态后继续保温3h，TLC检测反应完全。减压蒸干得式（4）浅黄色固体化合物（38.4g，93.7%）。
实施例3：5-乙酰氨基-N-（2，3-二乙酰氧基正丙基）-N’-（1-羟甲基-2-羟基乙基）-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺的合成
向500ml反应瓶中加入上述式（4）化合物（30.0g,38.6mmol）,加入氯仿（150ml），加入2-氨基-1，3-丙二醇（9.5g,104.3mmol）,常温搅拌24h，TLC检测氯仿相没有原料，终止反应。加入水（300ml）搅拌至粘性物溶清，静置分层，分出水相蒸干，得式（5）黄色粘状固体化合物39.0g，HPLC纯度93%，无需纯化，直接进行下一步反应。
实施例4：5-乙酰氨基-N-（2，3-二羟基正丙基）-N’-（1-羟甲基-2-羟基乙基）-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺的合成
向250ml反应瓶中加入上述式（5）黄色粘性固体39.0g，加入甲醇（150ml），常温搅拌溶清后加入用含量30%甲醇钠的甲醇溶液（11.0g,61.1mmol），调节pH至9-10，常温搅拌反应24h，原料反应完毕，用浓盐酸调节pH至中性。减压蒸干，加水溶解，过大孔吸附树脂后得式（6）白色固体化合物(20.0g，69.3%/二步收率)。
实施例5：式（1）化合物5-[N-（2,3-二羟基正丙基）乙酰氨基]-N-（2,3-二羟基正丙基）-N’-（1-羟甲基-2-羟基乙基）-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的合成
向250ml反应瓶中加入上述式（6）白色固体化合物(20.0g,26.8mmol)，乙二醇单甲醚（30ml），加入30%甲醇钠的甲醇溶液(5.7g,31.6mmol)，搅拌升温至70℃溶清，冷却至20℃加入3-氯-1，2-丙二醇（3.6g,32.6mmol），反应60-80h至原料反应完全，用精制盐酸调节pH至6，减压浓缩至干。加水（60ml）溶清，倒入装有400ml的大孔吸附树脂的玻璃柱中，静置吸附1小时，用水洗脱，再用不同浓度的甲醇水溶液梯度洗脱，HPLC跟踪检测，截取含量大于95%的馏份，减压蒸馏，得目标产物式（1）化合物粗品。取该粗品经活性炭脱色、弱阴阳离子树脂分别脱盐、微孔过滤，得到目标产物式（1）白色固体化合物（15.0g，68.2%），五步总收率为39.7%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.49-8.29(m,2H),4.76-4.54(m,6H),3.89-3.83(m,3H),3.83-3.66(m,6H),3.53-3.46(m,2H),3.35-3.14(m,4H),1.78-1.74(s,3H)。MS-ESI(m/z):821.9[M+H]+。
实施例6：式（1）化合物在HPLC中作为对照品的应用
溶液配制：
供试溶液：精密称取75mg碘海醇样品，置于50ml容量瓶中，用水溶解，并稀释至刻度，混匀。
碘海醇对照品溶液：精密称取75mg碘海醇对照品，置于50ml容量瓶中，用水溶解，并稀释至刻度，混匀。
式（1）化合物对照品溶液：精密称取15mg式（1）化合物对照品，置于100mg容量瓶中，加水溶解，并稀释至刻度，混匀，作为式（1）化合物对照品储备液。精密移取该溶液1.0ml至100ml容量瓶中，加水稀释至刻度，混匀。
色谱条件：
液相色谱使用254nm的检测器和以两根相同的氨基柱（250mm×4.6mm，5.0μm）串联作为检测用色谱柱。流速1.0ml/min，柱温20℃。
流动相：乙腈—水=90:10
试验步骤：
分别将相同体积（5μL）的供试溶液和对照品溶液进样，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图1、附图2和附图3。
试验结果：
附图1是式（1）化合物的HPLC图，式（1）化合物的保留时间为113.950分钟和140.442分钟。附图2是碘海醇对照品的HPLC图，碘海醇的保留时间为124.144分钟和153.050分钟。附图3是碘海醇样品的HPLC图，保留时间为126.027分钟和155.264分钟，是碘海醇的保留时间，其中保留时间为116.098分钟的峰与对照品式（1）化合物的保留时间113.905一致，保留时间为142.396分钟的峰与对照品式（1）化合物的保留时间140.442一致，说明,116.098分钟和142.396的峰为式（1）化合物的峰。（注：由于碘海醇和式（1）化合物都存在非对映异构体，所以在HPLC图谱中会出现两个峰。）
对比实施例:药典报道的有关碘海醇的HPLC分析方法
溶液配制：
供试溶液：精密称取75mg碘海醇样品，置于50ml容量瓶中，用水溶解，并稀释至刻度，混匀。
碘海醇对照品溶液：精密称取75mg碘海醇对照品，置于50ml容量瓶中，用水溶解，并稀释至刻度，混匀。
式（1）化合物对照品溶液：精密称取15mg式（1）化合物对照品，置于100mg容量瓶中，加水溶解，并稀释至刻度，混匀，作为式（1）化合物对照品储备液。精密移取该溶液1.0ml至100ml容量瓶中，加水稀释至刻度，混匀。
色谱条件：
液相色谱使用254nm的检测器和250mm×4.6mm(5.0μm)的SHIMADZU VP-ODS柱。流速0.8ml/min，柱温25℃。
流动相：
以乙腈为流动相A，以水为流动相B，按下表进行梯度洗脱。
| 时间（分钟） | 流动相A（%） | 流动相B（%） |
| 0 | 1 | 99 |
| 60 | 13 | 87 |
试验步骤：
分别将相同体积（5μL）的供试溶液和对照品溶液进样，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图4、附图5和附图6。
试验结果：试验结果显示，利用该HPLC分析方法不能有效的将式（1）化合物与碘海醇分离。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (5)
1.一种式（1）所示的化合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：
第一步：采用式（2）化合物3-氨基-5-（2，3-二羟基正丙基氨甲酰基）-2，4，6-三碘苯甲酸，与醋酐反应，得到式（3）化合物3-乙酰氨基-5-（2，3-二乙酰氧基正丙基氨甲酰基）-2，4，6-三碘苯甲酸；
第二步：式（3）化合物与三光气反应，得到式（4）化合物3-乙酰氨基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙基氨甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯；
第三步：式（4）化合物与2-氨基-1，3-丙二醇反应得到式（5）化合物5-乙酰氨基-N-（2，3-二乙酰氧基正丙基）-N’-（1-羟甲基-2-羟基乙基）-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺；
第四步：式（5）化合物在甲醇溶液中醇解，得到式（6）化合物5-乙酰氨基-N-（2，3-二羟基正丙基）-N’-（1-羟甲基-2-羟基乙基）-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺；
第五步：式（6）化合物与3-氯-1，2-丙二醇反应得到式（1）化合物粗品；
第六步：式（1）化合物粗品经过提纯得到式（1）化合物。
2.权利要求1的方法，其特征在于，经过以下步骤：
第一步：酰化反应：式（2）化合物3-氨基-5-（2，3-二羟基正丙基氨甲酰基）-2，4，6-三碘苯甲酸与醋酐反应，升温至65℃，保温搅拌24h，TLC监控至原料反应完毕，过滤出固体，水洗至pH中性，烘干得式（3）化合物3-乙酰氨基-5-（2，3-二乙酰氧基正丙基氨甲酰基）-2，4，6-三碘苯甲酸；
第二步：酰氯化反应：式（3）化合物3-乙酰氨基-5-（2，3-二乙酰氧基正丙基氨甲酰基）-2，4，6-三碘苯甲酸与三光气反应，吡啶为催化剂，升温至70℃，溶清后继续保温3h，TLC检测反应完全，减压蒸干得式（4）浅黄色固体化合物3-乙酰氨基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙基氨甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯；
第三步：氨解反应：式（4）化合物3-乙酰氨基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙基氨甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯于氯仿中与2-氨基-1，3-丙二醇反应，常温搅拌24h，TLC检测反应毕，加水搅拌至粘性物溶清，水层减压浓缩蒸干，得式（5）黄色粘状化合物5-乙酰氨基-N-（2，3-二乙酰氧基正丙基）-N’-（1-羟甲基-2-羟基乙基）-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺；
第四步：醇解反应：式（5）黄色粘性化合物5-乙酰氨基-N-（2，3-二乙酰氧基正丙基）-N’-（1-羟甲基-2-羟基乙基）-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺，于30%的甲醇钠甲醇溶液中室温醇解，调节pH9-10，常温搅拌反应24h反应毕，用浓盐酸调节pH至中性，减压蒸干后，加水溶解，经大孔吸附树脂分离，甲醇和水梯度洗脱后得式（6）白色固体化合物5-乙酰氨基-N-（2，3-二羟基正丙基）-N’-（1-羟甲基-2-羟基乙基）-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺；
第五步：烷基化反应：式（6）白色固体化合物5-乙酰氨基-N-（2，3-二羟基正丙基）-N’-（1-羟甲基-2-羟基乙基）-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺，于乙二醇单甲醚中，加入30%甲醇钠的甲醇溶液，搅拌升温至70℃，冷却至20℃加入3-氯-1，2-丙二醇，反应60-80h至原料反应毕，用精制盐酸调节pH至6，减压浓缩至干后加水溶清，倒入装有400ml的大孔吸附树脂的玻璃柱中，静置吸附1小时，不同浓度的甲醇水溶液梯度洗脱，HPLC跟踪检测，收集含量大于95%的馏份，减压蒸馏，得目标产物式（1）粗品；
第六步：提纯：将上述粗品经活性炭脱色、弱阴阳离子树脂分别脱盐、微孔过滤，得到目标产物式（1）白色固体化合物5-[N-（2，3-二羟基正丙基）乙酰氨基]-N-（2，3-二羟基正丙基）-N’-（1-羟甲基-2-羟基乙基）-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺。
3.一种式（1）所示的化合物
4.权利要求3所示的式（1）化合物的应用，其特征在于，在碘海醇的检测过程中用作杂质对照品。
5.一种HPLC法测定碘海醇样品中碘海醇及其杂质式（1）化合物的方法，其特征在于，包括以下几个步骤：
步骤1，对照溶液的配制：
式（1）化合物和碘海醇的纯品作为对照品，分别称取，分别用水溶解成1mL含0.1～1.5mg的溶液；
步骤2，供试品溶液的配制：
取碘海醇样品适量，用水溶解，配制成每1mL含碘海醇0.1～1.5mg的样品溶液；
步骤3，含量测定：取以上对照溶液和供试品溶液5μL注入液相色谱仪，得到色谱图，以峰面积为含量，计算式（1）化合物和碘海醇的含量；
其中的色谱条件如下：以两根相同的氨基柱串联作为色谱柱，
流动相为乙腈—水=90:10，流动相流速为1.0mL/min，检测波长为254nm，柱温为20℃，其中氨基柱的型号为250mm×4.6mm，5μm，
式（1）化合物结构式如下：
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