CN105837573A - 一种9-[(3aS,4S,6S,6aR)-3a,6-二羟基六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-4-基]鸟嘌呤的制备方法 - Google Patents
一种9-[(3aS,4S,6S,6aR)-3a,6-二羟基六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-4-基]鸟嘌呤的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种制备9‑[(3aS,4S,6S,6aR)‑3a,6‑二羟基六氢‑1H‑环戊二烯并[c]呋喃‑4‑基] 鸟嘌呤的方法,所述(3aS,4S,6S,6aR)‑3a,6‑二羟基六氢‑1H‑环戊二烯并[c]呋喃‑4‑基] 鸟嘌呤具有如式(Ⅰ)所示结构式,合成的该物质可用于恩替卡韦的质量研究及控制。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,涉及一种9-[(3aS,4S,6S,6aR)-3a,6-二羟基六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-4-基]鸟嘌呤的制备方法。
背景技术
恩替卡韦(Entecavir,化学名为2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1,9-氢-6-H-嘌呤-6-酮一水合物)是鸟嘌呤核苷类似物,对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。由美国Bristol-Myers Squibb公司研发,2005年首次在美国上市,临床用于治疗成年患者的病毒复制活跃,以及血清转氨酶(ALT或AST)持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性乙肝。
本公司在长期的生产过程以及长期的研究中发现,在恩替卡韦生产过程中会有少量的呋喃杂质(Ⅱ)(即9-[(3aS,4S,6S,6aR)-3a,6-二羟基六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-4-基]鸟嘌呤)生成,而该物质为恩替卡韦成品中的一个主要杂质。到目前为止未见文献报道该化合物的合成方法,因此我们针对该化合物的制备方法做了相应的研究,找到了一条简单经济的合成方法,合成的该杂质可用于恩替卡韦的质量研究及控制。
发明内容
本发明的目的在于提供制备如(Ⅰ)所示的恩替卡韦有关物质9-[(3aS,4S, 6S,6aR)-3a,6-二羟基六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-4-基]鸟嘌呤的方法,包括以下步骤:将[1S-(1α,2β,3α,4β)]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-4-(二苯基甲基硅)-2-羟基-2,3-环戊烷二甲醇加到反应瓶中,加入溶剂A和催化剂B,加热反应,待反应结束,将反应液倒入水中,过滤,滤饼经进一步纯化得到9-[(3aS,4S,6S,6aR)-3a,6-二羟基六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-4-基]鸟嘌呤。
优选的,所述的反应溶剂A为极性溶剂。
优选的,所述的反应溶剂A为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮。
优选的,所述的催化剂B为无机强酸,包括浓硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、多聚磷酸、氯化氢、溴化氢的一种或几种。
优选的,所述的反应温度为80-180℃。
优选的,所述的反应温度为120-150℃。
优选的,所述的反应时间为3-24h。
优选的,所述的反应时间为10-16h。
优选的,所述的纯化方法为高压液相制备、重结晶、硅胶柱层析或树脂吸附纯化。
优选的,所述的纯化方法为重结晶和树酯吸附纯化。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明,但不是对本发明的范围的限制
实施例1:
将[1S-(1α,2β,3α,4β)]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-4-(二苯基甲基硅)-2-羟基-2,3-环戊烷二甲醇20g加入反应瓶中,加入N,N-二甲基甲酰胺100mL,再慢慢滴加10mL浓硫酸,加完搅拌30min,然后升温140℃反应12h,反应完成将反应液降温至80℃以下后倒入500mL水中,用氢氧化钠调节pH至6-7,搅拌1h后过滤,滤饼用甲醇200mL重结晶,得到白色固体5.5g,HPLC面积归一法纯度99.2%。
MS-ESI(m/z):294.1[M+H]+.
经结构解析确证其结构为化合物Ⅰ。
核磁共振仪:Bruker AV400MHz NMR(TMS为内标)
测定溶剂:DMSO-d6
化合物Ⅰ的氢核磁共振谱数据及归属
化合物Ⅰ的碳核磁共振谱数据及归属
实施例2:
将[1S-(1α,2β,3α,4β)]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-4-(二苯基甲基硅)-2-羟基-2,3-环戊烷二甲醇20g加入反应瓶中,加入N-甲基吡咯烷酮120mL,再慢慢滴加15g多聚磷酸,加完搅拌30min,然后升温120℃反应15h,反应完成将反应液降温至80℃以下后倒入750mL水中,用氢氧化钠调节pH至6-7,搅拌1h后过滤,滤饼用水溶解(每1.5mg用水约1L),然后流经吸附树酯柱(填料为HP-20),再用乙醇-水(1:2)洗脱,收集产品溶液浓缩得到白色固体6.0g,HPLC面积归一法纯度98.5%。
实施例3:
将[1S-(1α,2β,3α,4β)]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-4-(二苯基甲基硅)-2-羟基-2,3-环戊烷二甲醇20g加入反应瓶中,加入N-甲基吡咯烷酮150mL,再通入氯化氢气体,搅拌30min,然后升温150℃反应10h,反应完成将反应液降温至80℃以下后倒入600mL水中,用碳酸钾调节pH至6-7,搅拌1h后过滤,滤饼用水溶解(每1.5mg用水约1L),然后流经吸附树酯柱(填料为SP207),再用乙醇-水(2:3)洗脱,收集产品溶液浓缩得到白色固体6.2g,HPLC面积归一法纯度98.8%。
实施例4:
将[1S-(1α,2β,3α,4β)]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-4-(二苯基甲基硅)-2-羟基-2,3-环戊烷二甲醇20g加入反应瓶中,加入二甲基亚砜100mL,再慢慢滴加12mL浓硫酸,搅拌30min,然后升温140℃反应12h,反应完成将反应液降温至80℃以下后倒入800mL水中,用氢氧化钾调节pH 至6-7,搅拌1h后过滤,滤饼用甲醇180mL重结晶,得到白色固体6.5g,HPLC面积归一法纯度98.7%。
实施例5:
将[1S-(1α,2β,3α,4β)]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-4-(二苯基甲基硅)-2-羟基-2,3-环戊烷二甲醇20g加入反应瓶中,加入N,N-二甲基乙酰胺160mL,再通入氯化氢气体,搅拌30min,然后升温120℃反应15h,反应完成将反应液降温至80℃以下后倒入500mL水中,用碳酸氢钠调节pH至6-7,搅拌1h后过滤,滤饼用用甲醇180mL重结晶,得到白色固体5.7g,HPLC面积归一法纯度99.0%。
实施例6:
取恩替卡韦原料药适量,精密称定,加含5%乙腈的水溶液(用磷酸调节水的pH值至3.0)稀释制成每1ml约含0.1mg,作为供试品溶液;精密称取9-[(3aS,4S,6S,6aR)-3a,6-二羟基六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-4-基]鸟嘌呤适量,用流动相A稀释制成每1ml约含0.1ug,作为对照品溶液;照高效液相色谱条件(中国药典2010二部附录VD)测定,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,流动相A为5%乙腈的水溶液(用磷酸调节pH值至3.0),流动相B为乙睛,流速为每分钟1ml,按下表进行线性梯度洗脱,检测波长为254nm,理论板数按恩替卡韦峰计应不低于2000。取供试品溶液和对照溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有该杂质峰,按外标法计算不得大于0.1%。
Claims (10)
1.一种制备9-[(3aS,4S,6S,6aR)-3a,6-二羟基六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-4-基]鸟嘌呤的方法,所述(3aS,4S,6S,6aR)-3a,6-二羟基六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-4-基]鸟嘌呤具有如式(Ⅰ)所示结构式,
所述的制备方法,包括以下步骤:
第一步:将起始物料 [1S-(1α,2β,3α,4β)]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-4-(二苯基甲基硅)-2-羟基-2,3-环戊烷二甲醇 (如式Ⅱ)加到反应瓶中,加入溶剂A和催化剂B,加热反应,所述起始原料结构式如下:
并且所述的反应温度为10-250℃,所述的反应时间为1-72h,
第二步:待反应结束,将反应液倒入水中,用碱调节pH至6-7,过滤,滤饼经纯化得到所述9-[(3aS,4S, 6S,6aR)-3a,6-二羟基六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-4-基] 鸟嘌呤;
第三步:采用高效液相色谱法检测第二步中得到的物质,色谱条件如下:
仪器:SHIMADZU 10AT-vp高效液相色谱仪
色谱柱:Agilent SB C18柱,4.6´250mm,5μm
流动相:流动相A为5%乙腈的水溶液,用磷酸调节pH值至3.0,流动相B为乙腈,按下表进行线性梯度洗脱:
进样量:20μl
流速:1ml/min
检测波长:254nm,理论板数按恩替卡韦峰计不得低于2000。
2.根据权利要求1的方法,所述的反应溶剂A为极性溶剂。
3.根据权利要求2的方法,所述的反应溶剂A为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮。
4.根据权利要求1的方法,所述的催化剂B为无机强酸,包括浓硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、多聚磷酸、氯化氢、溴化氢的一种或几种。
5.根据权利要求1的方法,所述的反应温度为80-180℃。
6.根据权利要求5的方法,所述的反应温度为120-150℃。
7.根据权利要求1的方法,所述的反应时间为3-24h。
8.根据权利要求7的方法,所述的反应时间为10-16h。
9.根据权利要求1的方法,所述的纯化方法为高压液相制备、重结晶、硅胶柱层析或树脂吸附纯化。
10.根据权利要求9的方法,所述的纯化方法为重结晶和树酯吸附纯化。
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