KR20070035101A - Ｃｏｘ-2 선택적 억제제 및 ｌｔｂ4 수용체 길항제의조합을 이용한 염증 및 통증 치료 조성물 - Google Patents

Ｃｏｘ-2 선택적 억제제 및 ｌｔｂ4 수용체 길항제의조합을 이용한 염증 및 통증 치료 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 COX-2 선택적 억제제 또는 그의 전구 약물 및 LTB4 수용체 길항제를 포함하는 치료 조성물을 제공한다. 염증, 염증 관련 장애, 통증 또는 통증 관련 장애의 치료, 예방 또는 억제에 이러한 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
COX-2 선택적 억제제, LTB4 수용체 길항제, 염증, 통증, 염증 관련 장애

Description

ＣＯＸ-2 선택적 억제제 및 ＬＴＢ4 수용체 길항제의 조합을 이용한 염증 및 통증 치료 조성물{COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF INFLAMMATION AND PAIN USING A COMBINATION OF A COX-2 SELECTIVE INHIBITOR AND A LTB4 RECEPTOR ANTAGONIST}
본 발명은 비스테로이드계 소염 화합물 및 류코트리엔 B4 수용체 길항제의 조합을 이용한 통증, 통증 관련 장애, 염증 및 염증 관련 장애의 치료 및 예방을 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
염증 매개체는 통증 및 염증의 개시, 전파 및 계속에 있어서 중요한 병원성 역할을 하는 것에 관여한다. 프로스타글란딘은 염증의 중요한 매개체일 뿐만 아니라 염증과 직접적으로 관련 없는 다른 중요한 기능의 조절자인 것으로 입증되어 있다. 프로스타글란딘의 생성 및 활성의 조절은 소염 약물 발견 활동의 공통적인 표적이 되어 왔다. 그러나, 염증 과정과 연관있는 프로스타글란딘에 의해 유도되는 통증 및 종창을 감소시키는 데에 활성이 있는 흔한 비스테로이드계 소염 약물(NSAID)은 염증 과정과 연관없는 다른 프로스타글란딘에 의해 조절되는 과정에도 영향, 때로는 유해한 영향을 준다.
흔한 NSAID 중 다수에 속하는 것으로 여겨지는 메카니즘은 프로스타글란딘 합성 경로의 제 1 단계인 아라키돈산의 변형을 촉매하는 시클로옥시게나제의 억제에 의한 프로스타글란딘 합성의 조절이다. 1980년대에, 니들맨(Needleman) 등은 이 변형에 두 가지 시클로옥시게나제가 관련 있다는 것을 발견하였다. 이들 효소는 시클로옥시게나제-1(본 명세서에서는, "COX-1"로 표기함) 및 시클로옥시게나제-2(본 명세서에서는, "COX-2")라고 명명한다. 니들맨, 피.(Needleman, P.) 등의 문헌(J. Rheumatol.,24,Suppl.49:6-8(1997))을 참조한다.
COX-1은 프로스타글란딘과 연관 있는 소염 조절 기능 중 다수와 관련 있는 구성적으로 생성되는 효소인 것으로 밝혀졌다. 한편, COX-2는 염증 과정에 중요한 관련이 있는 유도성 효소이다. 염증 자극은 COX-2의 생성을 일으켜서, 프로스타노이드 방출을 자극한다. 그 다음, 프로스타노이드가 말초 침해수용체 말단을 감작하고, 이렇게 함으로써 국소적인 통증 과민반응을 일으킨다. 현재, 많은 흔한 NSAID가 시험관내에서 COX-1 및 COX-2의 억제제인 것으로 알려져 있다. 따라서, 충분히 높은 수준으로 투여될 때, 이들 NSAID는 COX-2 활성의 염증 결과 뿐만 아니라 COX-1의 유익한 활성에도 영향을 미친다.
시험관내 효소 검정에서 COX-2를 선택적으로 억제하는 화합물이 발견되었다. 신규 COX-2 선택적 억제제에 의해 제공되는 이점은 COX-1 억제와 연관 있는 해로운 부작용을 피하면서 염증을 예방 또는 감소시키는 능력을 포함한다. 따라서, COX-2 선택적 억제제는 관절염을 위한 통증 및 염증 제어와 같은 장기 투여를 요하는 것들을 포함해서 치료에 사용하는 데 큰 가망성을 보여주었다.
류코트리엔은 아라키돈산 대사에 의해 포유동물에서 생성되는 화합물이다. 아라키돈산은 포유동물에서 두 가지 다른 경로로 대사하는데, 하나는 프로스타글란딘 및 트롬복산 생성에 이르고, 다른 하나는 류코트리엔으로 알려진 산화성 생성물에 이른다. 류코트리엔 A4, 류코트리엔 B4(본 명세서에서는 "LTB4"라고 표기함), 류코트리엔 C4, 및 류코트리엔 D4를 포함해서 몇 가지 상이한 부류의 류코트리엔이 있다. LTB4는 염증의 매개체이고, 관절염, 건선, 심근경색, 과민성 장 질환 및 기타 많은 다른 질환과 같은 질환에서 결정적인 역할을 하는 것으로 믿어진다.
기관지 수축 및 몇몇 전구염증 효과를 주로 일으키는 다른 류코트리엔과 대조적으로, LTB4는 백혈구의 화학유인물질 및 활성화제로 주로 작용한다(제네웨인, 에이취.엠.(Jennewein, H.M.) 등, Prog Respir. Res. Basel. Karger, 2001, vol 31, 121-125 페이지).
LTB4 수용체는 다양한 세포, 주로 호중구에 위치하지만, 대식세포, 임파구, 호산구 및 폐 상피세포에도 위치한다. 다형핵 백혈구(PMNL)에서, LTB4는 유착의 선행 요건으로 화학유인, 화학운동, 산화 터짐(oxidative burst), 및 유착 분자의 상향조절 또는 쉐딩(shedding)을 일으킨다. 또, 그것은 호중구 세포사멸을 억제하고, 이렇게 함으로써 염증 반응을 연장시킨다.
LTB4는 류마티스성 관절염(본 명세서에서는 "RA"로 표기함)의 병태생리에서 중요한 역할을 한다(앨텐 알.(Alten R.) 등 Ann Rheum Dis. 2004년 2월;63(2):170-6). RA는 관절 염증, 관절 파괴, 진행성 장해 및 조기 사망을 특징으로 하는 자기 면역성 질환이다. RA 환자에게 질환 변경 항류마티스 약물을 단독으로 또는 다른 약물과 함께 투여함으로써 RA 환자를 치료하는 것이 RA의 비참한 결과를 최소화하는 데 유용할 수 있다. 질환 변경 항류마티스 약물을 이용한 치료는 추가의 질환 진행을 제한하거나 또는 방지할 수 있다(호치버그, 엠.씨.(Hochberg, M.C.), Scand J Rheumatol Suppl. 1999; 112:3-7).
미국 특허 5,384,318에는 LTB4 길항제인 몇몇 치환 술폰아미드가 기재되어 있다.
미국 특허 5,246,965에는 LTB4 수용체 길항제인 몇몇 아릴 에테르가 기재되어 있다.
미국 특허 6,342,510에는 염증 및 염증 관련 장애 치료를 위한 COX-2 억제제 및 LTB4 수용체 길항제의 조합이 기재되어 있다.
PCT 특허 출원 공개 WO 2004/047824에는 히드록시 및 벤즈아미딘기를 갖는 LTB4 수용체 길항제, 몇몇 COX-2 억제제 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 몇몇 제약 조성물이 기재되어 있다.
통증 및 염증을 억제하고 또한 질환 변경 효과를 나타내는 치료가 필요하다.
<발명의 요약>
본 발명의 몇몇 실시태양에서 1 개 이상의 COX-2 선택적 억제제 또는 그의 전구약물, 및 2-[(3S,4R)-3,4-디히드로-4-히드록시-3-(페닐메틸)-2H-1-벤조피란-7-일]-4-(트리플루오로메틸)벤조산, 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 이들의 혼합 물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 개 이상의 화합물을 포함하는 1 개 이상의 LTB4 수용체 길항제를 포함하는 치료 조성물을 제공하는 것을 알 수 있다.
다른 한 실시태양에서, 본 발명은 염증, 염증 관련 장애, 통증 또는 통증 관련 장애의 치료, 예방 또는 억제를 필요로 하는 대상자에게 1 개 이상의 COX-2 선택적 억제제 또는 그의 전구약물, 및 2-[(3S,4R)-3,4-디히드로-4-히드록시-3-(페닐메틸)-2H-1-벤조피란-7-일]-4-(트리플루오로메틸)벤조산, 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 개 이상의 화합물을 포함하는 1 개 이상의 LTB4 수용체 길항제를 포함하는 치료 조성물을 투여하는 것을 포함하는 염증, 염증 관련 장애, 통증 또는 통증 관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 적용 범위는 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 발명의 범위 내의 다양한 변화 및 변경이 상세한 설명으로부터 당업계 숙련자에게 명백해질 것이기 때문에 하기 상세한 설명 및 예는 본 발명의 바람직한 실시태양을 나타내고, 단지 예시하기 위해 제공한 것이다.
제 1 도는 쥐(murine) 에어 파우치(Air Pouch)를 자이모산으로 2 시간 자극한 결과를 포함하는 그래프.
제 2 도는 질환 심도를 나타내는 그래프.
제 3 도는 콜라겐 유도 관절염 발병율을 나타내는 그래프.
제 4 도는 약물 조합이 콜라겐 유도 관절염 발병을 감소시킴을 나타내는 그래프.
본 발명을 실시하는 당업계 숙련자를 돕기 위해 다음 상세한 설명을 제공한다. 비록 그렇더라도, 당업계 통상의 기술을 가진 자라면 본 발명의 발견의 정신 또는 범위에서 벗어나지 않고서 변경 및 변화를 본 명세서에서 논의한 실시태양에 가할 수 있기 때문에 이 상세한 설명은 본 발명을 부당하게 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
본 명세서에 인용된 각 문헌들의 내용은 이들 주요 문헌에서 인용된 문헌의 내용을 포함해서 전부 본원에 참고로 혼입한다.
a. 정의
다음 정의는 독자가 본 발명의 상세한 설명을 이해하는 것을 돕기 위해 제공한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 "COX-1"이라는 용어는 시클로옥시게나제-1이라고 부르는 지방산 시클로옥시게나제 효소의 두 가지 이성형(isoform) 중의 하나를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "COX-2"라는 용어는 시클로옥시게나제-2라고 부르는 지방산 시클로옥시게나제 효소의 두 가지 이성형 중의 하나를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "mg"이라는 용어는 밀리그램을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "g"이라는 용어는 그램을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "mpk"라는 용어는 mg/kg을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "SLS"라는 용어는 소듐 라우릴 술페이트를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "PVP"라는 용어는 폴리비닐 피롤리돈을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "염증 관련 장애" 또는 "염증 장애"라는 용어는 하기 증후 또는 장애 각각을 비제한적으로 포함하는 것을 의미한다. 그러나, 이 용어는 또한 염증 또는 염증 관련 과정이 역할을 하는 어떠한 치료적 병태도 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "신생물" 및 "신생물 장애"라는 용어는 본 명세서에서는 호환해서 사용되고, 세포 증식이 제어되지 않고 진행성인 것을 포함해서 새로운 비정상 세포의 성장이라면 어떠한 것이라도 의미한다. 신생물은 악성 또는 양성일 수 있다. 또, 신생물은 본 발명의 목적상 "암"이라는 용어를 포함하고; 암은 신생물의 아형의 한가지이다. 본 명세서에서 사용되는 "신생물 장애"라는 용어는 과형성증, 화생 및 이형성과 같은 다른 세포 이상을 망라한다. 신생물, 화생, 이형성 및 과형성증이라는 용어는 본 명세서에서는 호환해서 사용할 수 있고, 일반적으로 세포가 이상 세포 성장을 경험하는 것을 의미한다.
"신생물" 및 "신생물 장애"라는 두 용어는 양성, 전암성, 전이성 또는 악성일 수 있는 "신생물" 또는 종양을 의미한다
본 명세서에서 사용되는 "예방하기 위해", "예방하는" 또는 "예방"이라는 용어는 (1) 대상자에게서 임상적으로 명백한 장애 또는 질환의 개시를 실질적으로 예방하는 것; (2) 대상자에게서 질환 또는 장애의 전임상적으로 명백한 단계의 개시를 예방하는 것; 또는 (3) 대상자에게서 장애 또는 질환을 실질적으로 예방하는 것 중 어느 것이라도 포함하는 대상자가 질환 또는 장애를 발달시킬 소질 또는 위험을 아무리 경미하다 할지라도 감소시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "억제"라는 용어는 본 발명의 적용이 없다면 발생하게 되는 것에 비해서 장애 또는 질환의 심도가 감소하는 것을 의미한다. 이러한 심도 감소는 질환 또는 장애의 증후적 특성 중 어느 하나 또는 조합의 감소에 기인할 수 있다. 예를 들어, 염증의 경우, 이것은 종창, 쑤심(soreness), 발적, 강직 및 기타와 같은 증후를 포함한다. 세포 수준에서 이것은 화학주성; 프로스타글란딘, 케모카인, 류코트리엔과 같은 염증 매개체 방출; 세포 침윤; 면역학적 세포의 활성화 및 기타와 같은 특성을 포함한다.
"치료적으로 유효한"이라는 용어는 다른 치료와 대표적으로 연관 있는 유해한 부작용을 피하면서 각 작용제(agent) 자체로 치료하지 않은 것 또는 치료한 것과 비교해서 장애 심도 및 발병 빈도의 개선 목표에 도달하는 각 작용제의 양을 한정한 것을 의도한다.
치료 또는 예방의 목적상, "대상자"라는 용어는 장애 또는 질환에 걸릴 수 있는 사람 또는 동물을 포함한다. 대상자는 가축 종, 실험실용 동물 종, 동물원 동물 또는 반려 동물일 수 있다. 한 실시태양에서, 대상자는 포유동물이다. 다른 한 실시태양에서, 포유동물은 사람이다. 또 다른 한 실시태양에서, 대상자는 개, 고양이 또는 말과 같은 반려 동물이다.
"COX-2 선택적 억제제"라는 용어는 COX-1 효소보다 COX-2 효소를 더 선택적으로 억제하는 화합물을 포함하고, 또한 그 화합물의 제약학적으로 허용되는 염 및 전구약물을 포함한다.
COX-2 억제제의 선택성은 시험이 수행되는 조건 및 시험중인 억제제에 좌우되어 변한다. 본 명세서의 목적상, COX-2 억제제의 선택성은 COX-1 억제를 위한 시험관내 또는 생체내 IC50 값을 COX-2 억제를 위한 IC50 값으로 나눈 비(COX-1 IC50/COX-2 IC50)로 측정할 수 있다. COX-2 선택적 억제제는 COX-1 IC50/COX-2 IC50 비가 1 초과인 억제제이다. 본 발명의 한 실시태양에서, 이 비는 2 초과이다. 본 발명의 한 실시태양에서, 이 비는 5 초과이다. 본 발명의 다른 한 실시태양에서, 이 비는 10 초과이다. 다른 한 실시태양에서, 이 비는 50 초과이다. 본 발명의 다른 한 실시태양에서, 이 비는 100 초과이다. COX-2 억제제 활성 및 시험관내 COX-2 선택성 결정에 관한 상세한 사항은 실시예 1을 참조한다.
COX-2 선택적 억제제의 경우, "IC50"이라는 용어는 하기하는 시험관내 효소 검정에서 효소 활성의 50％ 억제를 생성하는 데 필요한 화합물의 농도이다. 본 발명의 한 실시태양에서, COX-2 선택적 억제제는 IC50이 약 1 μM 미만이고, 별법으로는 약 0.5 μM 미만이고, 별법으로는 약 0.2 μM 미만이다.
LTB4 수용체 길항제의 경우, "IC50"이라는 용어는 하기하는 시험관내 검정에서 특이적 3H-LTB4 결합의 50％를 억제하는 데 충분한 화합물의 농도를 의미한다. 본 발명의 한 실시태양에서, LTB4 수용체 길항제는 IC50이 약 1 μM 미만이고, 별법으로는 약 0.5 μM 미만이고, 별법으로는 약 0.2 μM 미만이다.
본 발명의 한 실시태양에서, COX-2 선택적 억제제는 IC50이 약 1 μM 초과이다. 다른 한 실시태양에서, COX-2 선택적 억제제는 IC50이 20 μM 초과이다. 본 발명의 방법에서 사용되는 아라키돈산 대사에서의 시클로옥시게나제 경로의 억제제는 다양한 메카니즘을 통해서 효소 활성을 억제할 수 있다. 비제한적인 예로서, 본 명세서에 기재된 방법에 사용된 억제제는 효소 기질로 작용함으로써 직접 효소 활성을 차단할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "류코트리엔 B4 수용체 길항제" 또는 "LTB4 수용체 길항제" 또는 "LTB4 ra"라는 용어는 IC50이 약 10 μM 미만인 LTB4 수용체에 대해 선택적으로 길항작용하는 화합물을 포함한다. 본 발명의 다른 한 실시태양에서, LTB4 수용체 길항제는 IC50이 약 1 μM 미만이다. 실시예 2는 LTB4 수용체 길항제 활성을 결정하기 위해 본원에서 사용된 방법을 예시한다.
본 명세서에서 사용되는 "치료하는", "치료", "치료되는" 또는 "치료하기 위해"라는 용어는 증후를 경감시키는 것, 일시적 또는 영구적으로 병인을 제거하는 것, 또는 증후 출현 또는 증후 악화를 변경시키거나 또는 늦추는 것을 의미한다. "치료"라는 용어는 본 명세서에 기재된 어떠한 장애 또는 질환 또는 장애 관련 또는 질환 관련 증후와 관련된 증후의 병인을 경감 또는 제거하는 것을 포함한다.
또한, COX-2 선택적 억제제의 전구 약물 또는 LTB4 수용체 길항제의 전구 약물로 작용하는 화합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 본 명세서에서 COX-2 선택적 억제제와 관련해서 사용되는 "전구 약물"이라는 용어는 대상자의 체내에서 대사적 또는 간단한 화학적 과정에 의해 활성 COX-2 선택적 억제제로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. COX-2 선택적 억제제의 전구 약물의 한 예는 COX-2 선택적 억제제인 발데콕시브의 치료적으로 유효한 전구 약물인 파레콕시브이다. 바람직한 COX-2 선택적 억제제 전구 약물의 한 예는 소듐 파레콕시브이다. COX-2 억제제의 전구약물의 한 부류가 미국 특허 5,932,598에 기재되어 있다.
"제약학적으로 허용되는"이라는 용어는 이것으로 수식된 명사가 제약 생성물에 사용하기에 적절하다는 것을 의미하는 것으로 본 명세서에 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 "유효량"이라는 용어는 대상자에게 투여되는 투여량 또는 양 및 대상자에 대한 투여 빈도를 의미하고, 이것은 공지 기술을 이용하고 유사한 환경에서 얻은 결과를 관찰함으로써 당업계 통상의 기술을 가진 자에 의해 쉽게 결정된다.
본 명세서에서 사용되는 "이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상자"라는 용어는 제공시에 치료받고자 하는 질환 또는 장애를 보이거나 또는 질환 또는 장애 또는 그 질환 또는 장애의 증후를 발달시킬 위험이 있는 어떠한 대상자라도 의미한다.
b. 상세 사항
본 발명에 따라서, 이제, COX-2 선택적 억제제 또는 그의 전구 약물; 및 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 LTB4 수용체 길항제를 포함하는 치료 조성물을 기재한다:
2-[(3S,4R)-3,4-디히드로-4-히드록시-3-(페닐메틸)-2H-1-벤조피란-7-일]-4-(트리플루오로메틸)벤조산;
4-[[3-[[4-[1-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]페녹시]메틸]페닐]메톡시]벤젠카르복스이미드아미드;
[[4-[[3-[[4-[1-(4-히드록시페닐)-1-메틸-에틸]페녹시]메틸]-페닐]메톡시]-페닐]이미노메틸]카르밤산, 에틸 에스테르;
4-[1-[4-[[3-[[4-(아미노이미노메틸)페녹시]메틸]페닐]메톡시]페닐]-1-메틸에틸]페닐 베타-D-글루코피라노시두론산;
2-[(3R,4S)-3-(1,1'-비페닐-4-일메틸)-4-히드록시-3,4-디히드로-2H-크로멘-7-일]-4-(트리플루오로메틸)벤조산;
2-((3S)-3-벤질-3,4-디히드로-4-히드록시-2H-크로멘-7-일)-4-클로로벤조산;
2-((3R)-3-벤질-3,4-디히드로-3,4-디히드록시-2H-크로멘-7-일)-4-플루오로벤조산;
1-카르복실-1-(((3S,4S)-3,4-디히드록시-3-(((4-(페닐)페닐)-메틸)-크로만-7-일))시클로펜탄;
그의 제약학적으로 허용되는 염; 및 이들 화합물 또는 염의 혼합물.
본 발명에 유용한 몇몇 LTB4 수용체 길항제가 표 1에 나타나 있다. 표 1에 실린 화합물의 제약학적으로 허용되는 염도 본 발명에 유용하다.
Figure 112007015349182-PCT00001
Figure 112007015349182-PCT00002
Figure 112007015349182-PCT00003
Figure 112007015349182-PCT00004
본 발명의 한 실시태양에서, LTB4 수용체 길항제는 2-[(3S,4R)-3,4-디히드로-4-히드록시-3-(페닐메틸)-2H-1-벤조피란-7-일]-4-(트리플루오로메틸)벤조산 또는 그의 염을 포함한다.
본 발명에서 COX-2 선택적 억제제로 유용한 몇몇 화합물은 개별적으로 표 2에 실려 있다. 이들 화합물은 본 발명에서 단독으로 또는 2 개 이상의 COX-2 선택적 억제제를 조합해서 사용할 수 있다. 게다가, 표 2에 실린 화합물의 제약학적으로 허용되는 염 및 전구 약물도 본 발명에 유용하다.
Figure 112007015349182-PCT00005
Figure 112007015349182-PCT00006
Figure 112007015349182-PCT00007
본 발명의 바람직한 한 실시태양에서, 치료 조성물은 표 1의 LTB4 수용체 길항제, 전구 약물 또는 그의 염, 및 표 2의 COX-2 억제제, 전구 약물 또는 그의 염으로 이루어진다.
한 실시태양에서, COX-2 선택적 억제제는 1 개 이상의 디아릴헤테로시클릭 COX-2 선택적 억제제를 포함한다.
별법으로, COX-2 선택적 억제제는 크로멘 COX-2 선택적 억제제일 수 있다. 미국 특허 6,024,356(본원에 참고로 혼입함)는 몇몇 유용한 크로멘 COX-2 선택적 억제제를 기재한다. 추가의 유용한 COX-2 선택적 억제제는 미국 특허 출원 10/801,446(본원에 참고로 혼입함)에 기재되어 있다. 추가의 유용한 COX-2 선택적 억제제는 미국 특허 출원 10/801,429에 기재되어 있다(본원에 참고로 혼입함).
한 실시태양에서, COX-2 억제제는 셀레콕시브를 포함한다.
본 발명의 다른 한 실시태양에서, COX-2 선택적 억제제는 셀레콕시브이고, LTB4 수용체 길항제는 2-[(3S,4R)-3,4-디히드로-4-히드록시-3-(페닐메틸)-2H-1-벤조피란-7-일]-4-(트리플루오로메틸)벤조산(화합물 L1)이다. 별법으로, 화합물 L1의 제약학적으로 허용되는 염이 본 발명에서 유용하다. 예를 들어, 화합물 L1의 유용한 제약학적으로 허용되는 염은 L1의 에틸렌디아민 염, 예를 들어 L1의 모노(에틸렌 디아민) 염이다. 본 발명에 유용한 L1의 이러한 염 및 다형은 미국 특허 6,436,987에 기재되어 있고, 이 문헌은 본원에 참고로 혼입한다. 본 발명의 다른 한 실시태양에서, COX-2 선택적 억제제는 발데콕시브이고, LTB4 수용체 길항제는 화합물 L1이다.
본 발명의 다른 한 실시태양은 염증, 염증 관련 장애, 통증 관련 장애 또는 통증의 예방, 치료 또는 억제를 요하는 대상자에게 1 개 이상의 COX-2 선택적 소염 화합물, 그의 염, 전구 약물 또는 혼합물, 및 1 개 이상의 LTB4 수용체 길항제, 그의 염, 전구 약물 또는 혼합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상자의 염증, 염증 관련 장애, 통증 관련 장애 또는 통증의 치료, 예방 또는 억제 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 한 실시태양은 염증, 염증 관련 장애, 통증 관련 장애 또는 통증의 예방, 치료 또는 억제를 요하는 대상자에게 표 2(또는 그의 염, 전구 약물 또는 혼합물)로부터 선택되는 1 개 이상의 COX-2 선택적 억제제, 및 표 1(또는 그의 염 또는 혼합물)에서 선택되는 1 개 이상의 LTB4 수용체 길항제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상자의 염증, 염증 관련 장애, 통증 관련 장애 또는 통증의 치료, 예방 또는 억제 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 염증의 치료, 예방 또는 억제 방법을 제공한다. 다른 한 실시태양에서, 본 발명은 염증 관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법을 제공한다.
게다가, 본 발명은 염증, 염증 관련 장애, 통증 관련 장애 또는 통증의 예방, 치료 또는 억제를 요하는 대상자에게 1 개 이상의 COX-2 선택적 소염 화합물, 그의 염, 전구 약물 또는 혼합물, 및 2-[(3S,4R)-3,4-디히드로-4-히드록시-3-(페닐메틸)-2H-1-벤조피란-7-일]-4-(트리플루오로메틸)벤조산, 그의 염 및 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 개 이상의 화합물을 포함하는 1 개 이상의 LTB4 수용체 길항제 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상자의 염증, 염증 관련 장애, 통증 관련 장애 또는 통증의 치료, 예방 또는 억제 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 한 실시태양은 염증, 염증 관련 장애, 통증 관련 장애 또는 통증의 예방, 치료 또는 억제를 요하는 대상자에게 셀레콕시브, 또는 그의 염, 전구 약물 또는 혼합물, 및 LTB4 수용체 길항제 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상자의 염증, 염증 관련 장애, 통증 관련 장애 또는 통증의 치료, 예방 또는 억제 방법이다.
본 발명의 다른 한 실시태양은 염증, 염증 관련 장애, 통증 관련 장애 또는 통증의 예방, 치료 또는 억제를 요하는 대상자에게 셀레콕시브, 또는 그의 염, 전구 약물, 또는 혼합물, 및 2-[(3S,4R)-3,4-디히드로-4-히드록시-3-(페닐메틸)-2H-1-벤조피란-7-일]-4-(트리플루오로메틸)벤조산 또는 그의 전구 약물 또는 염 또는 혼합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상자의 염증, 염증 관련 장애, 통증 관련 장애 또는 통증의 치료, 예방 또는 억제 방법이다.
다른 한 실시태양에서, 본 발명은 COX-2 선택적 억제제 또는 그의 전구 약물, 및 2-[(3S,4R)-3,4-디히드로-4-히드록시-3-(페닐메틸)-2H-1-벤조피란-7-일]-4-(트리플루오로메틸)벤조산(화합물 L-1), 또는 1 개 이상의 그의 염, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 LTB4 수용체 길항제를 포함하는 치료 조성물을 제공한다. 화합물 L-1의 몇몇 유용한 형태는 미국 특허 6,436,987(본원에 참고로 혼입함)에 기재되어 있다. 표 1의 각 화합물은 그의 산 또는 염기 형태(예를 들면, 공액산 또는 공액염기)로 또는 그의 제약학적으로 허용되는 어떠한 염 형태로도 사용할 수 있다. 예를 들어, 화합물 L-1은 제약학적으로 허용되는 어떠한 염 형태로도 사용할 수 있다. 이러한 염은 에틸렌디아민 염 및 에틸렌 디아민 염의 결정을 포함한다. 게다가, 표 1의 각 화합물은 결정성 형태(또는 그의 혼합물) 중 어느 것으로도 또는 무결정성 형태로도 사용할 수 있다. 예를 들어, 화합물 L-1의 몇몇 유용한 결정성 형태는 미국 특허 6,435,987에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물은 1 개 이상의 상기 LTB4 수용체 길항제를 1 개 이상의 COX-2 선택적 억제제와 조합해서 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 1 개 이상의 상기 LTB4 수용체 길항제를 1 개 이상의 상기 COX-2 선택적 억제제와 조합해서 사용하여 제조할 수 있다. 표 3에 본 발명에 유용한 LTB4 수용체 길항제와 COX-2 선택적 억제제의 몇 가지 개별적인 조합이 실려 있다.
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제약학적으로 허용되는 염이 그의 물에서의 용해도를 포함한 다양한 이유 때문에 본 발명의 조성물에 유용하다. 이러한 염은 제약학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 예시적인 제약학적으로 허용되는 염은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 스테아르산, 살리실산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 톨루엔술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 알겐산, b-히드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산으로부터 제조한다.
본 발명의 화합물의 적당한 제약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 금속 이온 염 및 유기 이온 염을 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 금속 이온 염은 적당한 알칼리 금속(Ia 족) 염, 알칼리토 금속(IIa 족) 염 및 다른 생리학적으로 허용되는 금속 이온을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되지는 않는다. 이러한 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 이온으로부터 제조할 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 유기 염은 트리메틸아민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인을 부분적으로 포함하는 1차, 2차, 3차 아민 및 4차 암모늄염으로부터 제조할 수 있다. 상기 염들은 모두 본 발명의 상응하는 화합물로부터 통상의 수단에 의해 당업계 기술자들에 의해 제조할 수 있다.
제약학적으로 허용되는 양이온은 금속 이온 및 유기 이온을 포함한다. 예를 들어, 유용한 금속 이온은 적당한 알칼리 금속 염, 알칼리토 금속 염 및 다른 생리학적으로 허용되는 금속 이온을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. 예시적인 이온은 통상적인 원자가를 갖는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연을 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 유기 이온은 트리메틸아민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인을 부분적으로 포함하는 양성자화된 1차, 2차, 3차 아민 및 4차 암모늄 양이온을 포함한다.
예시적인 제약학적으로 허용되는 산은 비제한적으로 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 포름산, 타르타르산, 말레산, 말산, 시트르산, 이소시트르산, 숙신산, 락트산, 글루콘산, 글루쿠론산, 피루브산, 옥살산, 옥살아세트산, 푸마르산, 프로피온산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산 등을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 폭넓은 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 정제, 로젠지, 사쉐, 캡슐, 츄잉 껌, 츄잉 정제, 제어 방출 제제, 지속 방출 제제, 신속 용해 필름, 겔(예: 겔 캡슐), 반고체, 용액(수성 또는 비수성), 현탁액, 성분들의 친밀 혼합물, 또는 상기한 것들 2 개 이상의 조합의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 한 실시태양에서, COX-2 억제제 및 LTB4 억제제로 이루어진 조성물은 고체 투여형이다. 예를 들어, 고체 투여형은 경구 투여형이다. 다른 한 실시태양에서, 경구 투여형은 정제, 캡슐, 좌약, 알약, 겔 캡 및 과립으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 한 실시태양에서, 경구 투여형은 캡슐이다. 다른 한 실시태양에서, 캡슐은 시간 조절 방출(time release) 캡슐이다. 이러한 제어 방출 캡슐은 예를 들어 활성 성분을 한 매트릭스로부터 방출할 수 있거나, 또는 다른 예에서는 그것은 제어 방출 매트릭스의 혼합물로부터 상이한 속도로 활성 성분을 방출할 수 있다. 다른 실시태양에서, 경구 투여형은 정제 투여형이다. 다른 실시태양에서, 정제 투여형은 예를 들어 다층 정제 투여형(각 활성 성분이 별도의 층을 차지함), 웨이퍼, 지속 방출 정제 투여형, 코어-맨틀 정제 투여형 및 병렬형(side-by-side) 정제 투여형(예를 들어 각 활성 성분이 한쪽씩 차지함)일 수 있다. 다른 한 실시태양에서, 정제 투여형은 다층 정제 투여형을 포함한다. 다른 한 실시태양에서, 정제 투여형은 병렬형 정제 투여형을 포함한다. 다른 한 실시태양에서, 정제 투여형은 지속 방출 정제 투여형을 포함한다. 다른 한 실시태양에서, 정제 투여형은 코어 및 맨틀 정제 투여형을 포함한다. 본 발명의 다른 한 실시태양에서, 정제 투여형은 코어에 한 약물, 코팅에 다른 한 약물을 함유하는 삼투성 정제를 포함한다. 또, 삼투성 정제는 코어에 두 약물을, 코팅에 부형제 또는 기타와 같은 다른 한 성분을 함유할 수 있다.
경구 투여하기에 적당한 제약 조성물은 예정된 양의 본 발명에 유용한 1 개 이상의 치료 화합물을 각각 함유하는 캡슐, 사쉐, 로젠지, 또는 정제와 같은 독립된 단위로; 분말 또는 과립으로; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로; 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼으로 제공할 수 있다. 지시한 바와 같이, 이러한 조성물은 활성 성분(들) 및 담체(이것은 1 개 이상의 부속 성분을 구성할 수 있음)를 결합하는 단계를 포함하는 적당한 제약 방법 중 어느 것으로도 제조할 수 있다. 일반적으로, 조성물은 활성 화합물을 액체 또는 미분 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하고 친밀하게 혼합한 후, 필요하면, 생성물을 성형함으로써 제조한다. 예를 들어, 정제는 화합물의 분말 또는 과립을, 임의로 1 개 이상의 부속 성분들과 함께, 압축 또는 몰딩함으로써 제조할 수 있다. 압축된 정제는 적당한 기계에서 분말 또는 과립과 같은 자유 유동형 화합물을 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 표면활성/분산제(들)과 함께 혼합해서 압축함으로써 제조할 수 있다. 몰딩된 정제는 적당한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물을 몰딩함으로써 제조할 수 있다.
COX-2 선택적 억제제 및 LTB4 수용체 길항제를 함유하는 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화할 수 있다. 또한, 이러한 제제는 완화제(demulcent), 방부제, 풍미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 경구 투여용 액체 투여형은 물과 같이 당업계에서 흔히 사용하는 불활성 희석제를 함유하는 제약학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함할 수 있다. 또, 이러한 조성물은 습윤제, 유화제, 현탁화제 및 감미제, 풍미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
또, 본 명세서에 나타낸 화합물을 포함하는 로젠지 또는 츄잉 껌을 포함하는 구강 또는 "설하" 투여도 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물은 풍미가 있는 기재, 통상적으로 수크로스, 및 아카시아 또는 트라가칸트에 부착시킬 수 있고, 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 기재에 화합물을 포함하는 향정(pastille)일 수 있다.
비경구 투여에 적당한 제약 조성물은 편리하게는 본 발명의 화합물의 멸균 수성 조제물을 포함할 수 있다. 이들 조제물은 예를 들어 정맥내 투여할 수 있지만, 투여는 또한 피하, 근육내, 또는 피부내 주사에 의해 또는 주입에 의해 달성할 수도 있다. 이러한 조제물은 편리하게는 화합물을 물과 혼합하고, 이 결과 얻은 용액을 멸균시키고 혈액과 등장성이 되게 함으로써 제조할 수 있다. 본 발명에 따르는 주사가능 조성물은 일반적으로 0.1 내지 10 중량％(％ w/w)의 본 명세서에 기재된 화합물을 함유할 것이다.
주사가능 조제물, 예를 들어 멸균 주사가능 수성 또는 유성 현탁액은 적당한 분산 또는 고정제 및 현탁화제를 사용해서 공지 기술에 따라서 제제화할 수 있다. 멸균 주사가능 조제물은 또한 비경구적으로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 이용된다. 이 목적상, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한 어떠한 온화한 고정유라도 이용할 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산도 주사제 제조시 이용된다는 것을 알 수 있다.
COX-2 억제제 및 LTB4 수용체 길항제 중 하나 또는 둘 모두의 투여는 연무기용 에어로졸 또는 용액의 형태로 흡입에 의해서도 행할 수 있다. 따라서, 한 실시태양에서, COX-2 억제제 및 LTB4 수용체 길항제는 미스트(mist) 또는 다른 에어로졸 또는 건조 분말로 전달하기 위해 대상자의 호흡계로의 직접 흡입에 의해 투여한다.
피부에 국소 도포하기에 적당한 제약 조성물은 예를 들어 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 분말, 젤리, 점안액, 용액 또는 현탁액, 에어로졸 또는 오일 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 또 다른 한 실시태양에서, COX-2 억제제 및 LTB4 수용체 길항제의 조합은 제약 조성물을 형성하기 위해 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 중에 제공할 수 있다. 따라서, 한 실시태양에서, 본 발명은 COX-2 억제제, LTB4 수용체 길항제 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 다른 한 실시태양에서, 본 발명은 COX-2 억제제, LTB4 수용체 길항제 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
제약학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 생리 식염수, 링거액, 인산염 용액 또는 완충제, 완충 염수 및 당업계에 알려진 다른 담체를 포함하지만, 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. 또, 제약 조성물은 안정화제, 항산화제, 착색제 및 희석제를 포함할 수 있다. 제약학적으로 허용되는 담체 및 첨가제는 제약 화합물로 인한 부작용을 최소화하고, 치료가 효과가 없는 정도까지 화합물의 성능을 소멸 또는 억제하지 않도록 선택한다.
담체는 조성물의 다른 성분들과 상용성이 있다는 의미에서 허용되어야 하고, 수여자에게 해롭지 않아야 한다. 담체는 고체 또는 액체, 또는 둘 모두일 수 있고, 바람직하게는 0.05 중량％ 내지 95 중량％의 활성 화합물을 함유할 수 있는 단위 투여 조성물, 예를 들어, 정제로 화합물과 함께 제제화하는 것이 바람직하다.
사용될 수 있는 담체는 페트롤레움 젤리(petroleum jelly)(예: 바셀린(등록상표)), 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜 및 이들 2 개 이상의 조합을 포함한다.
본 발명의 방법을 위한 고체 투여형은 장용피 및 당업계에 알려진 기타 다른 것들과 같은 코팅 및 외피를 갖도록 제조할 수 있는 정제, 캡슐, 알약 및 과립을 포함한다.
경구용으로 의도된 조성물은 제약 조성물 제조를 위한 당업계에 알려진 어떠한 방법으로도 제조할 수 있고, 이러한 조성물은 제약학적으로 유용하고 입맛에 맞는 조제물을 제공하기 위해 감미제, 풍미제, 착색제, 맛 차폐제(taste-masking agent) 및 방부제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 개 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제 제조에 적당한 제약학적으로 허용되는 비독성 부형제와 혼합해서 함유한다. 이러한 부형제는 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘, 인산나트륨, 미세결정성 셀룰로오스 또는 만니톨, 과립화 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분, 또는 알긴산, 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴, 아카시아, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈, 붕해제, 예를 들면, 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 크로스카르멜로스 소듐, 및 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 또, 정제는 이산화규소와 같은 활제 및 소듐 라우릴 술페이트와 같은 습윤제를 함유할 수 있다. 정제는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 이렇게 함으로써 더 오랜 기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해 공지 기술로 코팅할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 사용할 수 있다.
또, 경구용 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 락토스, 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 그 자체로 존재하거나, 또는 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀, 대두 오일, 올리브 오일 또는 분획된 코코넛 오일과 함께 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로 제공할 수 있다.
활성 물질을 수성 현탁액 제조에 적당한 부형제와 혼합해서 함유하는 수성 현탁액을 생성할 수 있다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검, 크산탄 검, 및 아카시아 검이고; 분산 또는 습윤제는 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 지방산 및 헥시톨 안하이드라이드로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다.
또, 수성 현탁액은 1 개 이상의 방부제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 1 개 이상의 착색제, 1 개 이상의 풍미제, 또는 수크로스 또는 사카린과 같은 1 개 이상의 감미제를 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 활성 성분을 오메가-3 지방산, 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일에, 또는 액체 파라핀과 같은 광물 오일에 현탁시킴으로써 제제화할 수 있다. 오일 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다.
입맛에 맞는 경구 조제물을 제공하기 위해 상기한 바와 같은 감미제, 및 풍미제를 첨가할 수 있다. 이러한 조성물들은 아스코르빈산과 같은 항산화제 첨가로 보존할 수 있다.
물을 첨가해서 수성 현탁액을 제조하기에 적당한 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산 또는 습윤제, 현탁화제 및 1 개 이상의 방부제와 혼합해서 제공한다. 적당한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기한 것들로 예시할 수 있다. 또, 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 풍미제 및 착색제도 존재할 수 있다.
또, 활성 성분은 예를 들어 염수, 덱스트로스 또는 물을 적당한 담체로 사용할 수 있는 조성물로 주사에 의해 투여할 수 있다.
적당한 흡입 제제는 액체 담체 중의 활성 성분을 포함한다. 담체는 대표적으로 물이고, 가장 바람직하게는 멸균 무발열질 물, 또는 묽은 알콜 수용액, 바람직하게는 등장성이 되도록 하는 것들이지만, 예를 들어 염화나트륨의 첨가로 체액과 고장성일 수 있다. 임의의 첨가제로는 제제가 멸균되지 않았다면 방부제, 예를 들어 메틸 히드록시벤조에이트를 포함하고, 뿐만 아니라 제약 조성물 제조시 보통 사용되는 항산화제, 풍미제, 휘발성 오일, 완충제 및 계면활성제를 포함한다.
본 발명의 조성물은 또한 직장 투여할 수도 있다. 이것은 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이어서 직장에서 녹아서 약물을 방출하는 1 개 이상의 적당한 비자극성 부형제, 예를 들어, 코코아 버터, 합성 모노-, 디- 또는 트리글리세리드, 지방산 및 폴리에틸렌 글리콜과 혼합한 후 그 혼합물을 성형함으로써 제조할 수 있다.
임의로, 본 발명의 조성물은 예를 들어 점도 증진제, 방부제, 계면활성제 및 침투 증진제와 같은 추가의 작용제로 보충할 수 있다.
점도는 많은 약제의 중요한 속성이다. 고점도를 갖는 드롭은 더 오랜 기간 동안 체내에 머무르고, 따라서 표적 조직에 의한 활성 화합물 흡수를 증가시키거나 또는 체류 시간을 증가시키는 경향이 있다. 이러한 점도 증강제는 예를 들어 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸셀룰로스, 히드록시 프로필 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시 프로필 셀룰로스 또는 당업계 숙련자에게 알려진 다른 작용제를 포함한다. 이러한 작용제는 대표적으로 0.01 중량％ 내지 2 중량％의 수준으로 사용된다.
임의로, 방부제는 사용 동안 미생물 오염을 방지하는 데 사용된다. 적당한 방부제는 폴리쿼터늄-1, 벤즈알코늄 클로라이드, 티메로살, 클로로부탄올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알콜, 에데테이트 디소듐, 소르브산 또는 당업계 숙련자에게 알려진 다른 작용제를 포함한다. 항미생물 방부제로 폴리쿼터늄-1을 사용하는 것이 바람직하다. 대표적으로, 이러한 방부제는 0.001 중량％ 내지 1.0 중량％의 수준으로 사용한다.
본 발명의 조성물의 성분들의 용해도는 조성물 중의 계면활성제 또는 다른 적당한 공용매에 의해 증진시킬 수 있다. 이러한 공용매는 폴리소르베이트 20, 60 및 80, 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 계면활성제(예: 플루로닉(Pluronic) F-68, F-84 및 P-103), 시클로덱스트린, 또는 당업계 숙련자에게 알려진 다른 작용제를 포함한다. 대표적으로, 이러한 공용매는 0.01 중량％ 내지 2 중량％의 수준으로 사용된다.
침투 증진제는 약물이 피부를 통해 확산해서 조직 및 혈류에 들어가는 속도를 증가시키기 위해 활성 작용제의 피부 침투성을 증가시키는 데 사용되는 작용제이다. 따라서, 본 발명의 한 실시태양에서는, 침투 증진제를 COX-2 억제제 및 LTB4 수용체 길항제 국소 조성물에 첨가할 수 있다.
본 발명의 조성물과 함께 사용하기에 적당한 침투 증진제의 예는 에탄올 및 이소프로판올과 같은 알콜; n-알칸올, 리모넨, 테르펜, 디옥솔란, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 다른 글리콜 및 글리세롤과 같은 폴리올; 술폭시드, 예를 들어 디메틸술폭시드(DMSO), 디메틸포름아미드, 메틸 도데실 술폭시드, 디메틸아세트아미드; 이소프로필 미리스테이트/팔미테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메틸 프로프리오네이트 및 카프릭/카프릴릭 트리글리세리드와 같은 에스테르; 케톤; 아세트아미드와 같은 아미드; 트리올레인과 같은 올레에이트; 소듐 라우릴 술페이트와 같은 다양한 계면활성제; 카프릴산과 같은 다양한 알칸산; 아존과 같은 락탐 화합물; 올레일 알콜과 같은 알칸올; 디알킬아미노 아세테이트 및 이들의 혼합물을 포함한다.
제약학적으로 허용되는 부형제 및 담체는 상기한 모든 물질 및 그 밖의 유사 물질을 포함한다. 유효한 제제 및 투여 절차에 관한 상기 고려 사항은 당업계에 잘 알려져 있고, 표준 교과서에 기재되어 있다.
본 명세서에 기재된 질환 병태를 방지하거나, 그것을 경감시키거나, 또는 호전시키는 투여법은 다양한 인자에 따라서 선택한다. 이것은 환자의 유형, 연령, 체중, 성별, 식이요법 및 의학적 병태, 질환의 심도, 투여 경로, 사용되는 특정 화합물의 활성, 효능, 약동학 및 독성 프로필과 같은 약물학적 고려 사항, 약물 전달 시스템이 이용되는지의 여부, 및 화합물이 약물 조합의 일부로 투여되는지의 여부를 포함한다. 따라서, 실제 이용되는 투여법은 폭넓게 다양하고, 따라서 상기한 바람직한 투여법으로부터 벗어날 수 있다.
물론, 원하는 생물학적 효과를 달성하는 데 필요한 본 발명의 조성물의 양은 선택된 특정 조성물, 그것에 의도된 용도, 투여 방식 및 치료 대상자 및 수여자의 임상적 병태에 좌우될 것이다. 치료적 병태를 겪는 환자의 초기 치료는 상기 지시된 투여량으로 시작할 수 있다. 치료는 일반적으로 질환 병태가 제어되거나 또는 제거될 때까지 수 주일 내지 수 개월 또는 수 년에 걸쳐 필요한 만큼 계속해야 한다. 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물로 치료를 받는 환자는 치료의 효능을 결정하기 위해 정기적으로 모니터할 수 있다. 이러한 데이터에 대한 연속적인 분석은 치료 동안의 치료법의 변경을 가능하게 함으로써, 어느 때라도 적시에 본 발명의 화합물을 최적 유효량으로 투여할 수 있고, 또한 치료 기간도 결정할 수 있다. 이러한 방법으로는, 치료법/투여 일정을 치료 과정 동안 합리적으로 변경할 수 있어서, 만족스러운 효능을 보이는 LTB4 수용체 길항제 및 COX-2 선택적 억제제의 최저량을 투여할 수 있고, 그 병태를 성공적으로 치료하는 데 필요하기만 한다면 투여를 계속할 수 있다.
본 발명에 따르는 제약 조성물은 경구, 직장, 국소, 볼(예: 설하) 및 비경구(예: 피하, 근육내, 피부내, 경막내, 수내 또는 정맥내) 투여에 적합한 것들을 포함하지만, 어떠한 경우가 주어지든 가장 적당한 경로는 치료받는 병태의 성질 및 심도 및 사용되는 특정 화합물의 성질에 좌우될 것이다. 대부분의 경우, 투여 경로는 경구일 것이다.
다른 한 실시태양에서, 본 발명은 본 발명의 조성물이 안에 있는 용기를 포함하는 키트를 제공한다.
경구 투여를 위한 투여량은 매일 단일 투여, 격일 단일 투여, 또는 하루 동안 간격을 둔 다회 투여를 요하는 투여법에 맞출 수 있다. 경구 투여의 경우, 제약 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체 형태일 수 있다. 캡슐, 정제 등은 당업계에 잘 알려진 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분 또는 성분들을 함유하는 투여 단위 형태로 제조한다. 투여 단위의 예는 정제 또는 캡슐이고, 1 개 이상의 치료 화합물을 본 명세서에 기재된 양으로 함유할 수 있다.
또, 본 발명의 조성물은 원하는 통상의 제약학적으로 허용되는 비독성 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 장, 흡입 스프레이, 직장, 국소, 볼 또는 비경구 투여할 수 있다. 경구 투여는 피하, 근육내, 피부내, 유방내, 정맥내 및 당업계에 알려진 다른 투여 방법을 포함한다. 장 투여는 용액, 정제, 지속 방출 캡슐, 장용피 캡슐 및 시럽을 포함한다. 투여시, 제약 조성물은 편리하게는 체온이거나 또는 체온 부근일 수 있다.
본 발명의 조합의 경구 전달은 어떠한 메카니즘에 의해서든 위장관으로의 연장된 또는 지속적인 약물 전달을 제공하는 당업계에 잘 알려진 제제를 포함할 수 있다. 이들은 소장의 pH 변화에 기초한 투여형으로부터의 pH 민감성 방출, 정제 또는 캡슐의 서서히 일어나는 침식, 제제의 물성에 기초한 위에서의 체류, 장관의 점막에 대한 투여형의 생체 흡착력, 또는 투여형으로부터 활성 약물의 효소적 방출을 포함하지만, 열거된 것에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법, 조합 및 조성물에 유용한 몇몇 치료 화합물의 경우, 의도된 효과는 활성 약물 분자가 투여형 조작에 의해 작용 부위에 전달되는 전체 기간을 연장하는 것이다. 따라서, 장용피 제제 및 장용피 제어 방출 제제는 본 발명의 범위 내에 있다. 적당한 장용피는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 및 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르의 음이온성 중합체를 포함한다.
비경구 투여에 적당한 제약 조성물은 편리하게는 본 발명의 화합물의 멸균 수성 조제물을 포함할 수 있다. 이 조제물은 정맥내 투여하는 것이 바람직하지만, 피하, 근육내 또는 피부내 주사에 의해 또는 주입에 의해서도 투여할 수 있다. 이러한 조제물은 편리하게는 화합물을 물과 혼합하고, 이렇게 해서 얻은 용액을 멸균시키고 혈액과 등장성이 되게 함으로써 제조할 수 있다. 본 발명에 따르는 주사가능 조성물은 일반적으로 본 명세서에 기재된 화합물을 0.1 내지 10 중량％ 함유할 것이다.
또, 투여는 질내 장치를 이용한 경질 전달에 의할 수 있다. 경질 전달은 위장관으로부터의 약물 흡수를 훨씬 초과하는, 질로부터의 흡수로 인해 경구로 전달될 수 있는 것보다 10 배 내지 30 배 더 많은 치료제를 경질 전달할 수 있기 때문에 많은 대상자에게 바람직할 수 있다. 게다가, 질 투여는 일반적으로 위 및 식도 역류 및 궤양과 같은 경구 투여와 관련된 많은 문제를 피한다.
또, 경피 투여도 가능하다. 경피 투여에 적당한 제약 조성물은 연장된 기간 동안 수여자의 표피와 친밀 접촉한 채로 있도록 적합하게 된 독립적인 패치로 제공할 수 있다. 이러한 패치는 적당하게는 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 접착제 중에 용해 및/또는 분산된 또는 중합체 중에 분산된, 임의로 완충된 수용액 중의 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 함유한다. 활성 화합물 또는 화합물들의 적당한 농도는 약 1％ 내지 35％, 바람직하게는 약 3％ 내지 15％이다. 한가지 특별한 가능성으로는, 본 발명의 화합물 또는 화합물들은 전기수송 또는 이온영동에 의해 예를 들면 문헌(Pharmaceutical Research 3(6):318(1986))에 기재된 바와 같이 전달할 수 있다.
본 발명의 방법은 통증 또는 염증 또는 염증 관련 장애의 예방 및/또는 치료에 유용하고, 하지만 열거된 것에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 몇몇 실시태양에서, 염증 관련 장애는 관절염이다. 또 다른 실시예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 통증 또는 염증 또는 하기한 염증 관련 장애의 치료에 예를 들어 통증 및 두통 치료시의 진통제로 또는 열 치료를 위한 해열제로 유용할 것이다. 본 명세서에 기재된 화합물은 이러한 염증 관련 장애를 겪는 대상자의 염증 관련 장애 치료에도 유용하다.
본 발명에서, COX-2 억제제 및 LTB4 억제제 어느 하나 또는 둘 모두의 소염 효과는 마우스 에어 파우치 모델(실시예 1 및 제 1 도 참조)을 이용해서 평가할 수 있다. COX-2 억제제 또는 LTB4 억제제 또는 둘 모두를 자이모산 자극 에어 파우치에 첨가한 후, 염증 지시제로서 파우치 당 침윤된 세포의 수로 결과를 보고할 수 있다.
몇몇 실시태양에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 염증 관련 장애의 예방 및/또는 치료를 포함한다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 결합 조직 및 관절 장애, 통증 및 통증 관련 장애, 신생물 장애, 심혈관 장애, 귀 장애, 눈 장애, 호흡기 장애, 위장 장애, 혈관신생 관련 장애, 면역학적 장애, 알레르기성 장애, 영양 장애, 감염성 질환 및 장애, 내분비 장애, 대사 장애, 신경학적 및 신경퇴행성 장애, 정신과적 장애, 간 및 담도 장애, 근골격 장애, 비뇨생식기 장애, 부인과적 및 산과적 장애, 손상 및 외상 장애, 수술적 장애, 치아 및 구강 장애, 성기능이상 장애, 피부과적 장애, 혈액학적 장애 및 중독 장애로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 개 이상의 장애의 예방 및/또는 치료를 포함한다.
또, 본 발명은 양성, 전암성, 전이성 또는 악성 신생물 치료도 포함한다.
본 발명의 조성물은 결장직장암, 뇌암, 골암, 기저세포 암종과 같은 상피세포 유래 신생물(상피암종), 선암종, 입술암, 구강암, 식도암, 소장암 및 위암과 같은 위장암, 결장암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암 및 편평세포암 및 기저세포암과 같은 피부암, 전립선암, 신세포 암종, 및 몸 전체에 걸쳐 있는 상피 세포에 영향을 주는 다른 공지 암과 같은 암을 포함하는 양성 및 악성 종양 또는 신생물의 예방 또는 치료에 유용할 것이다. 한 실시 태양에서, 신생물은 위장암, 바렛 식도, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 자궁경부암, 폐암, 유방암, 및 편평세포암 및 기저세포암과 같은 피부암으로부터 선택된다. 또, 본 발명의 화합물은 방사선 치료시 발생하는 섬유증 치료에도 이용할 수 있다. 이 방법은 산발성 선종성 용종(SAP) 또는 가족성 선종성 용종(FAP)을 갖는 대상자를 포함해서 선종성 용종을 갖는 대상자를 치료하는 데 이용할 수 있다. 추가로, 이 방법은 FAP 위험이 있는 환자에게서 용종이 형성되지 못하게 하는 데 이용할 수 있다.
다른 실시태양에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 말단성 흑점양 흑색종, 광선 각화증, 선암종, 선양 낭포성 암종, 선종, 가족성 선종성 용종, 가족성 용종, 결장 용종, 용종, 선육종, 선편평세포 암종, 부신피질 암종, AIDS-관련 임파종, 항문암, 성상세포 종양, 바르톨린선 암종, 기저세포 암종, 담도암, 방광암, 뇌간교종, 뇌종양, 유방암, 기관지샘 암종, 모세관 암종, 유암종, 암종, 암육종, 해면상, 중추신경계 임파종, 뇌 성상세포종, 담관암종, 연골육종, 맥락막총 유두종/암종, 투명세포 암종, 피부암, 뇌암, 결장암, 결장직장암, 피부 T-세포 임파종, 낭선종, 내배엽동 종양, 자궁내막 증식증, 자궁내막 기질 육종, 자궁내막 선암종, 뇌실막, 유상피, 식도암, 유잉 육종, 고환외 배아 세포 종양, 섬유층판, 국소 결절성 과형성, 담낭암, 가스트린종, 배아세포 종양, 임신성 융모성 종양, 신경교아세포종, 신경교종, 글루카곤종, 혈관아세포종(hemangiblastoma), 혈관내피종, 혈관종, 간선종, 간 선종증, 간세포 암종, 호지킨 임파종, 하인두암, 시상하부 및 시로 교종, 인슐린종, 상피내 신생물, 상피간 편평 세포 신생물, 안내 흑색종, 침윤성 편평 세포 암종, 대세포 암종, 도세포 암종, 카포시 암종, 신장암, 후두암, 평활근육종, 악성 흑점 흑색종, 백혈병 관련 장애, 입술 및 구강 암, 간암, 폐암, 임파종, 악성 중피 종양, 악성 흉선종, 수모세포종, 수질상피종, 흑색종, 수막, 메르켈 세포 암종, 중피성, 전이성 암종, 점막 표피양 암종, 다발성 골수종/혈장 세포 신생물, 균상 식육종, 골수 이형성 증후군, 골수증식성 장애, 비강 및 부비동 암, 코인두암, 신경모세포종, 신경상피 선암종 결절성 흑색종, 비호지킨 임파종, 귀리 세포 암종, 핍지교종, 구강암, 구인두암, 골육종, 췌장 폴리펩티드, 난소암, 난소 생식 세포 종양, 췌장암, 유두상 장액성 선암종, 송과 세포, 뇌하수체 종양, 형질 세포종, 가성육종, 페모세포종, 부갑상선암, 음경암, 갈색세포종, 송과 및 천막상부 원시신경 외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 혈장 세포 신생물, 흉막폐아세포종, 전립선암, 직장암, 신세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 장액 암종, 소세포 암종, 소장암, 연조직 암종, 소마토스타틴 분비 종양, 편평상피 암종, 편평 세포 암종, 중피하, 표재 확장성 흑색종, 천막상부 원시신경 외배엽 종양, 갑상선암, 미분화 암종, 요도암, 자궁 육종, 포도막 흑색종, 우췌성 암종, 질암, 혈관활성 장펩티드종, 외음부암, 왈덴스트롬 거대 글로블린혈증, 분화가 양호한 암종, 및 윌름 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택된 신생물 장애의 예방 및 치료를 포함한다.
다른 한 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 암 징후 및 증후의 치료에 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 화학치료- 또는 방사선-유발 악액질의 치료에 유용하다.
다른 실시태양에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 관절염, 류마티스 관절염, 척추관절병증, 통풍성 관절염, 요추 관절증, 팔목 터널 증후군, 개 대퇴골 이형성, 전신성 홍반성 낭창, 연소자성 관절염, 골관절염, 건염 및 점액낭염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 결합 조직 및 관절 장애의 예방 및 치료를 포함한다.
다른 실시태양에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 심근 허혈, 고혈압, 저혈압, 심장 부정맥, 폐 고혈압, 저칼륨혈증, 혈관 질환, 혈관 거부반응, 심장 이식 죽상경화증을 포함하는 죽상경화증, 심근경색, 색전증, 뇌졸증, 정맥 혈전증을 포함하는 혈전증, 불안정성 협심증을 포함하는 협심증, 관상 반 염증(coronary plaque inflammation), 심 허혈, 심근 경색, 심장 개형, 심장 섬유증, 심근 괴사, 동맥류, 동맥 섬유증, 색전증, 혈관 반 염증(vascular plaque inflammation), 혈관 반 파열, 세균 유발 염증 및 바이러스 유발 염증, 부종, 종창, 체액 증가, 간경화, 바터 증후군, 심근염, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 석회화(예: 혈관 석회화 및 판막 석회화), 관상 동맥 질환, 심부전, 울혈성 심부전, 쇼크, 부정맥, 좌심실 비대, 협심증, 당뇨병성 신증, 신부전, 눈 손상, 편두통, 재생불량성 빈혈, 심 손상, 당뇨병성 심근증, 신부전증, 신장 손상, 신 동맥병증, 말초혈관 질환, 인지 기능이상, 뇌졸증, 두통, 및 관상 동맥 우회로 수술을 포함하는 혈관 이식, 혈관성형술을 포함하는 재관류 시술, 스텐트 설치술, 내막절제술, 또는 동맥, 정맥 및 모세관과 관련 있는 다른 침윤성 과정과 같은 수술 과정과 연관 있는 염증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 심혈관 장애의 예방 및 치료를 포함한다.
다른 실시태양에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 비만, 과체중, 제1형 및 제2형 당뇨병, 갑상선기능저항증 및 갑상선기능항진증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 대사 장애의 예방 및 치료를 포함한다.
다른 실시태양에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 천식, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 낭포성 섬유증, 폐 부종, 폐 색전증, 폐렴, 폐 유육종, 규폐증, 폐 섬유증, 호흡기능 상실, 급성 호흡 곤란 증후군 및 폐기종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 호흡기 장애의 예방 및 치료를 포함한다.
다른 실시태양에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 혈관섬유증, 관신생 녹내장, 동정맥 기형, 관절염, 오슬러-웨버 증후군, 죽상경화반, 건선, 각막 이식 신혈관신생, 화농성 육아종, 상처 치유 지연, 수정체후 섬유증식증, 당뇨 망막병증, 피부경화증, 과립화, 고형암, 혈관종, 트라코마, 혈우병성 관절, 혈관 유착, 비대성 반흔, 연령 관련 황반 변성, 관상 동맥 질환, 뇌졸증, 암, AIDS 합병증, 궤양 및 불임으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 혈관신생 관련 장애의 예방 및 치료를 포함한다.
다른 실시태양에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 바이러스성 감염, 세균성 감염, 프리온 감염, 스피로체테스 감염(spirochetes infection), 마이코박테리아 감염, 리켓치아 감염, 클라미디어 감염, 기생충 감염 및 진균 감염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 감염성 질환 및 장애의 예방 및 치료를 포함한다.
다른 실시태양에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 간염, HIV(AIDS), 천연두, 수두, 보통 감기, 세균성 인플루엔자, 바이러스성 인플루엔자, 사마귀, 구강 포진, 음부 포진, 단순 포진 감염, 대상 포진, 소 해면상 뇌증, 패혈증, 연쇄상구균 감염, 포도상구균 감염, 탄저병, 중증 후천성 호흡기 증후군(SARS), 말라리아, 아프리카 수면병, 황열, 클라미디아, 바투리즘, 심장사상충, 록키산 홍반열, 라임 관절염, 콜레라, 매독, 임질, 뇌염, 폐렴, 결막염, 효모 감염, 광견병, 뎅기열, 에볼라, 홍역, 볼거리, 풍진 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 수막염, 위장염, 결핵, 간염 및 성홍열로 이루어지는 군으로부터 선택되는 감염성 질환 및 장애의 예방 및 치료를 포함한다.
또, 본 발명은 예를 들어 치매, 실어증, 기억 상실, 우울증, 실행증, 불안증, 성격 장애, 실인증, 및 환각과 같은 신경퇴행성 장애 증후를 앓는 대상자의 이러한 신경퇴행성 장애 증후의 치료 및 예방을 포함하는 LTB4 수용체 길항제와 조합한 COX-2 억제제를 포함하는 치료를 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 "신경퇴행성 장애"라는 용어는 1 개 이상의 신경의 이상, 신경으로 이루어진 조직의 수술후 병태, 또는 1 개 이상의 신경의 연령 관련 병태를 갖는 것으로 정의한다. 본 명세서에서 사용되는 "신경"(neuro, nerve)이라는 용어는 신경세포, 뇌조직, 척수조직, 아교세포, 성상세포, 수상돌기, 콜린성 수용체, 아드레날린성 수용체, 가바(gaba) 수용체, 세로토닌성 (5-HT) 수용체, 글루타메이트 수용체, 엔도르핀-엔케팔린(아편) 수용체, 슈반 세포, 축삭, 돌기 아교세포, 소교세포, 뇌실막, 미엘린 수초, 및 대상자 체내의 다른 신경 세포 조직을 포함하는(하지만, 열거된 것에 제한되는 것은 아님) 중추 신경계 또는 말초 신경계 내에서 또는 그 위에서 발견되는 성분 또는 구조를 포함한다.
또, "신경퇴행성 장애"라는 용어는 이러한 장애를 가짐으로 해서 일어나는 어떠한 합병증도 포함한다. 예를 들어, 많은 만성 신경퇴행성 장애가 주로 예를 들어 부동, 근수축, 수명 단축, 기회성 감염 및 욕창으로 인한 합병증(이들은 어느 것이나 모두 결국에는 만성 또는 재발성 신경퇴행성 장애를 가짐으로 인해 일어날 수 있음)과 같은 합병증과 관련 있다. 행동성 신경퇴행성 장애 합병증은 적개심, 공격성, 동요, 유주 및 비협조성을 포함한다. 정신병적 합병증은 우울증, 불안증, 편집성 반응, 망상 및 환각을 포함한다.
신경퇴행성 장애는 만성 물질 남용, 혈관 질환, 및 불충분한 비타민 소비, 감염 작용제, 병인 작용제(causative agent), 뇌암, 정신 또는 신체 외상, 뇌 외상 및 유전학적 원인을 포함하는 몇 가지 결정인자에 의해 대상자에게서 일어날 수 있다. 본 발명의 방법 및 조성물은 질환이 최초에 어떻게 생겼는지에 관계 없이 신경퇴행성 장애를 앓는 대상자를 치료하는 것을 의도한다.
한 실시태양에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 피질성 치매, 전신성 치매, 노령, 알츠하이머병, 혈관성 치매, 다발경색 치매, 초로성 치매, 알콜성 치매, 노인성 치매, 뇌졸증, 혼수, 발작, 간질, 건망증, 저혈량성 쇼크, 페닐케톤뇨증, 아미노산뇨증, 테이-색스병, 리이만-픽병, 고셔병, 후를러 증후군, 크라베병, 백질이영양증, 외상성 쇼크, 재관류 손상, 다발성 경화증, AIDS 관련 치매, 신경세포 독성, 두부 손상, 성인 호흡기 질환(ARDS), 급성 척수 손상, 파킨슨병, 전두측두엽성 치매, 픽병, 허혈, 마비, 핵상 마비, 피질기저핵 변성, 다발경색 치매, 크로이츠펠트야콥병, 정상뇌압 수두증, 섬망, 두통, 편두통, 파킨슨병, 기억상실, 노쇠, 근위축증, ALS, 근이양증, 간질, 정신분열증, 우울증, 불안증, 자폐증, 공포증, 해면상 뇌증, 헌팅톤무도병, 허혈, 강박장애, 불안 관련 장애, 스트레스 관련 장애, 정신병, 신경내분비계 장애, 체온조절 장애, 혈관반응성 두통, 성기능이상, 치배 형태발생 장애, 투레트 증후군, 자폐증, 주의력 결핍 장애, 과잉 활동 장애, 수면 장애, 사회 공포증, 요실금, 혈관수축, 뇌졸증, 비만, 거식증 및 다식증과 같은 식사 장애, 조울증, 양극성 장애, 약물 탐닉, 알콜 중독 및 흡연 탐닉으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 신경퇴행성 장애의 예방 및 치료를 포함한다. 추가로, 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법으로 치료할 수 있는 신경퇴행성 장애는 그밖에는 정상이지만 기억 보유력 및 사고 과정과 같은 일부 인식 능력을 향상시키고자 하는 대상자를 포함한다.
다른 실시태양에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 좌창, 건선, 습진, 화상, 옻나무, 독 오크 및 피부염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 피부과적 장애의 예방 및 치료를 포함한다.
다른 실시태양에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 수술 후에 뒤따르는 통증 및 종창, 수술 후에 뒤따르는 감염 및 수술 후에 뒤따르는 염증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 수술적 장애의 예방 및 치료를 포함한다.
다른 실시태양에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 염증성 장 질환, 자극성 장 질환, 크론병, 위염, 자극성 장 증후군, 설사, 변비, 이질, 궤양성 대장염, 위 식도 역류, 위궤양, 위 정맥류, 궤양 및 가슴앓이로 이루어지는 군으로부터 선택되는 위장 장애의 예방 및 치료를 포함한다.
다른 실시태양에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 귀 통증, 염증, 이루, 귀앓이, 열, 귀 출혈, 레모예즈 증후군, 메니에르 질환, 전정신경염, 양성 체위성 현훈, 이성 대상 포진, 람세이 헌트 증후군, 바이러스성 신경염, 신경절염, 슬상 포진, 미로염, 화농성 미로염, 바이러스성 내임파 미로염, 외림프누공, 소음성 난청, 노인성 난청, 약물 유발 내이독성, 청신경종, 항공성 중이염, 감염성 고막염, 수포성 고막염, 중이염, 삼출이 있는 중이염, 급성 중이염, 분비성 중이염, 장액성 중이염, 급성 유양돌기염, 만성 중이염, 와이염, 귀경화증, 편평세포 암종, 기저세포 암종, 비크롬친화 세포 곁신경절종, 비크롬친화성 방신경절종, 경정맥구 종양(globus jugulare tumor), 고실구 종양(globus tympanicum tumor), 외이염, 연골막염, 귀 습진양 치매, 악성 외이염, 연골막하 혈종, 귀지샘종, 이구전색, 지루성 낭포, 골종, 흉터종, 귀앓이, 이명, 현훈, 고막 감염, 타이파니티스(typanitis), 귀 종기, 이루, 급성 유양돌기염, 추체염, 전음성 및 감각신경성 난청, 경막외 농양, 외측 정맥동 혈전, 경막하 축농증, 이염증성 수두증, 댄디 증후군, 수포성 고막염, 귀지 전색, 미만성 외이염, 이물, 패쇄성 각화증, 귀 신생물, 이진균증, 외상, 급성 기압성 중이염, 급성 귀인두관 폐색, 귀 수술 후, 수술후 귀앓이, 진주종, 전음성 및 감각신경성 난청, 경막외 농양, 측부 정맥동 혈전증, 경막하 축농증 및 이염증성 수두증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 귀 장애의 예방 및 치료를 포함한다.
다른 실시태양에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 망막증, 포도막염, 눈 광선혐기증, 안조직 급성 손상, 결막염, 노년 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 망막 박리, 녹내장, 난황형 황반부 이영양증 제2형, 맥락막 및 망막 위축, 결막염, 각막 감염, 푸크스 이영양증, 홍채각막내피 증후군, 망막염, 원추각막, 격자형 이영양증, 맵-도트-핑거프린트(map-dot-fingerprint) 이영양증, 눈 포진, 익상편, 근시, 원시 및 백내장으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 안과적 장애의 예방 및 치료를 포함한다.
또, 본 발명의 조합 및 방법은 수술후 통증, 치통, 근육통, 신경병증성 통증 및 암으로 인한 통증과 같은(하지만 열거된 것에 제한되지 않음) 통증의 치료에 유용할 수 있다.
다른 실시태양에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 월경곤란증, 신결석, 경상, 상처 치유, 질염, 칸디다증, 부비동성 두통, 긴장성 두통, 결절성 동맥주위염, 갑상선염, 중증근무력증, 유육종증, 신증후군, 바체트 증후군, 다발성 근육종, 치은염, 과민반응, 상처 후 발생하는 종창, 패쇄성 두부 손상, 간 질환 및 자궁내막증의 예방 및 치료를 포함한다.
본 발명의 방법 및 조성물은 사람 뿐만 아니라 몇몇 동물의 통증 또는 염증 또는 염증 관련 장애의 예방 또는 치료도 포함한다. 예를 들어, 많은 동물들도 통증 또는 염증, 염증 관련 장애와 관련 있는 유해한 결과를 겪고 있다. 게다가, 개의 많은 염증 관련 장애는 사람에게 사용되는 것과 동일한 치료에 대해 반응을 한다. 따라서, 본 발명의 방법 및 조성물은 사람에게 유용한 것 이외에도 말, 개, 고양이, 양, 돼지, 소 등을 포함해서 다른 포유동물의 통증 또는 염증, 및 몇몇 실시태양에서는 염증 관련 장애의 치료 및 예방을 포함한다. 따라서, 대상자가 동물이고, 더 바람직하게는 대상자가 포유동물인 것이 바람직하다. 바람직하게는, 대상자는 사람이다.
본 명세서에 기재된 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위해 필요한 본 발명의 조성물의 양은 넓은 한계 내에서 다양할 것이고, 각각의 특별한 경우, 개별적인 요건에 맞춰 조정될 것이다. 일반적으로, 성인에게 투여하는 경우, 적당한 일일 투여량은 본 명세서에 기재되어 있지만, 편리하다면, 본 명세서에서 확인되는 투여량을 초과할 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로 투여할 수 있다.
COX-2 억제제의 적당한 투여량 수준은 일반적으로 약 0.01 mg/kg(대상자 체중)/일 내지 약 140 mg/kg(대상자 체중)/일일 것이고, 이것은 단일 투여 또는 다회 투여로 투여할 수 있다. 한 실시태양에서, 투여량 수준은 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 25 mg/kg/일일 것이고, 다른 한 실시태양에서는 약 0.5 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일일 것이다.
큰 포유동물, 예를 들면 사람의 경우, 대표적인 지시된 투여량은 경구 투여인 경우 약 0.5 mg/일 내지 7 g/일이다. 화합물은 1 일 수 회, 예를 들어 1 일 1 내지 4회, 별법으로는 1 일 1회 또는 2회의 투여법으로 투여할 수 있다.
단일 투여형을 생성하기 위해 담체 물질과 조합할 수 있는 COX-2 억제제의 양은 치료받는 숙주 및 특별한 투여 방식에 좌우해서 변할 것이다. 예를 들어, 사람에게 경구 투여하는 것으로 의도된 제제는 0.5 mg 내지 7 g의 활성 작용제를 임의로 전체 조성물의 약 5 내지 약 95 ％의 범위에서 적당하고 편리한 양의 담체 물질과 배합해서 함유할 수 있다. COX-2 억제제를 위한 투여 단위형은 일반적으로 활성 성분을 약 1 mg 내지 약 500 mg, 대표적으로는 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg 또는 1000 mg 함유할 것이다.
COX-2 억제제의 총 1일 투여량은 일반적으로 단일 또는 분할 투여로 약 0.001 내지 약 10,000 mg/일의 범위이고, 한 실시태양에서는 약 1.0 mg 내지 약 2,000 mg의 범위일 수 있다. 그러나, 특별한 환자를 위한 본 발명의 치료제 또는 치료적 접근의 특정한 투여 수준은 사용되는 특정한 화합물, 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별 및 식이요법, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 및 치료받는 특정 질환의 심도 및 투여 형태를 포함하는 다양한 인자에 좌우된다.
본 발명의 한 실시태양에서, LTB4 성분의 투여량 범위는 특정한 조절자에 좌우되고, 약 0.01 mg 내지 약 5,000 mg 또는 다른 투여량이다.
본 발명의 한 실시태양에서, COX-2 억제제 대 LTB4 수용체 길항제의 비는 1:1이다. 본 발명의 다른 한 실시태양에서, COX-2 억제제 대 LTB4 수용체 길항제의 비는 1:1보다 큰 농도이다. 예를 들어, 한 실시태양에서, COX-2 억제제 대 LTB4 수용체 길항제의 비는 1:2이다. 본 발명의 다른 한 실시태양에서, COX-2 억제제 대 LTB4 수용체 길항제의 비는 1보다 큰 농도:1이다. 예를 들어, 본 발명의 한 실시태양에서, COX-2 억제제 대 LTB4 수용체 길항제의 비는 2:1이다. 예를 들어, 한 실시태양에서, 조성물은 약 200 mg의 셀레콕시브 및 약 200 mg의 LTB4 수용체 길항제를 포함한다. 본 발명의 다른 한 실시태양에서, 조성물은 약 200 mg의 셀레콕시브 및 약 400 mg의 LTB4 수용체 길항제를 포함하고, 본 발명의 다른 한 실시태양에서, 조성물은 약 100 mg의 셀레콕시브 및 약 200 mg의 LTB4 수용체 길항제를 포함한다.
치료 투여량은 일반적으로 안전성 및 효능을 최적화하도록 적정할 수 있다. 대표적으로, 초기에 시험관내 시험으로부터의 투여량-효과 관계가 환자에게 투여하기 위한 적절한 투여량에 대한 유용한 지침을 제공할 수 있다. 동물 모델을 이용한 연구도 일반적으로 본 발명에 따르는 통증 또는 염증 치료를 위한 유효한 투여량에 관한 지침에 이용할 수 있다. 치료 프로토콜의 면에서, 투여되는 투여량은 투여되는 특별한 작용제, 투여 경로, 특별한 환자의 병태 등을 포함해서 몇 가지 인자에 좌우될 것이다. 일반적으로 말하자면, 시험관내에서 유효한 것으로 발견된 농도에 상응하는 혈청 수준을 달성하는 데 유효한 화합물의 양을 투여하는 것이 요망될 것이다. 따라서, 화합물이 예를 들어 10 μM에서 시험관내 활성을 나타낸다고 발견된 경우에는, 생체내에서 약 10 μM 농도를 제공하는 데 유효한 양의 약물을 투여하는 것이 요망될 것이다. 이러한 매개 변수의 결정은 당업계 기술에 속한다.
본 명세서에서 제공되는 조합 치료를 위한 투여량은 통증 또는 염증 또는 염증 관련 장애의 증후를 감소 또는 예방할 때 나타내는 효능에 기초해서 결정 및 조정할 수 있다. 추가로, 당업계 통상의 기술을 가진 자는 통증 또는 염증 증후의 존재 또는 부재를 측정 및 정하는 방법을 알 것이다.
c. 상세한 실시예
본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 출발 물질은 알려져 있거나 또는 숙련자에게 알려진 통상의 방법에 의해 또는 당업계에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 방법은 다음과 같이 수행할 수 있다.
여기서, 다음 실시예에서 사용되는 화합물은 화합물예 번호(표 1 및 2 참조)로 지칭한다. 예를 들어, 표 1에서 발견되는 LTB4 화합물 L-1은 2-[(3S,4R)-3,4-디히드로-4-히드록시-3-(페닐메틸)-2H-1-벤조피란-7-일]-4-(트리플루오로메틸)벤조산이다. C-1(셀레콕시브)와 같은 COX-2 억제제는 표 2에서 발견된다.
실시예 1. COX-2 억제제 활성 및 시험관내 COX-1 선택성
상기 화합물예에서 예시한 화합물들의 시험관내 COX-2 억제 활성은 다음 방법에 의해 결정한다. 본 발명의 다른 COX-2 억제제의 COX-2 억제 활성은 또한 다음 방법들에 의해 결정할 수 있다.
단계 1 : 재조합 COX 바큘로바이러스(baculovirus) 제조
재조합 COX-1 및 COX-2는 지어스(Gierse) 등의 문헌[J. Biochem. 305:479-84(1995)]에 기재된 바와 같이 제조하였다. 오레일리(O'Reilly) 등의 방법 (Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992))과 유사한 방법으로 사람 또는 쥐(murine) COX-1 또는 사람 또는 쥐 COX-2의 코딩 영역을 함유하는 2.0 kb 단편을 바큘로바이러스 전이벡터 pVL 1393(인비트로젠(Invitrogen))의 BamH1 부위에 클로닝시켜서 COX-1 및 COX-2를 위한 바큘로바이러스 전이 벡터를 생성하였다. 4 ㎍의 바큘로바이러스 전이 벡터 DNA를 SF9 곤충 세포(2x108)에 200 ng의 선형화된 바큘로바이러스 플라스미드 DNA와 함께 인산칼슘 방법에 의해 형질감염시킴으로써 재조합 바큘로바이러스를 단리시켰다. 서머스(Summers) 등의 문헌[A Manual of Method for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555(1987)]을 참고한다. 3 회의 플라크 정제에 의해 재조합 바이러스를 정제하고, 고역가(107-108 pfu/mL) 바이러스 스톡을 제조하였다. 대규모 생산을 위해, SF9 곤충 세포를 10 L 발효조(0.5x106/mL)에서 재조합 바큘로바이러스 스톡으로 감염 다중도가 0.1이 되도록 감염시켰다. 72 시간 후, 세포를 원심분리하고, 세포 펠렛을 1％ 3-[(3-콜아미도프로필)-디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트(CHAPS)를 함유하는 트리스/수크로스 (50mM:25％,pH 8.0)에서 균질화시켰다. 균질화액을 10,000xG로 30분 동안 원심분리하고, 이 결과 얻은 상징액을 COX 활성에 대해 검정하기 전에 -80℃에서 저장하였다.
단계 2: COX-1 및 COX-2 활성에 대한 검정
COX 활성은 방출된 프로스타글란딘을 검출하기 위해 ELISA를 이용해서 형성된 PGE2/㎍(단백질)/시간으로 검정하였다. 적당한 COX 효소를 함유하는 CHAPS로 용해된 곤충 세포막을 에피네프린, 페놀 및 헴을 함유하는 인산칼륨 완충액(50 mM, pH 8.0)에서 아라키돈산(10 μM)을 첨가해서 인큐베이션하였다. 화합물들은 아라키돈산을 첨가하기 전에 10 - 20 분 동안 효소와 예비 인큐베이션하였다. 37 ℃/실온에서 10분 후에 40 ㎕의 반응 혼합물을 160 ㎕ ELISA 완충액 및 25μM 인도메타신에 옮겨서 아라키돈산과 효소의 어떠한 반응도 모두 중지시켰다. 형성된 PGE 2를 표준 ELISA 기술(Cayman Chemical)로 측정하였다.
단계 3: COX-1 및 COX-2 활성에 대한 신속 검정
COX 활성은 방출된 프로스타글란딘을 검출하기 위해 ELISA를 이용해서 형성된 PGE2/㎍(단백질)/시간으로 검정하였다. 적당한 COX 효소를 함유하는 CHAPS로 용해된 곤충 세포막을 인산칼륨 완충액(0.05M 인산칼륨, pH 7.5, 2μM 페놀, 1μM 헴 및 300 μM 에피네프린)에서 20㎕의 100 μM 아라키돈산(10 μM)을 첨가해서 인큐베이션하였다. 화합물들은 아라키돈산을 첨가하기 전에 25 ℃에서 10 분 동안 효소와 예비 인큐베이션하였다. 37 ℃/실온에서 2분 후에 40 ㎕의 반응 혼합물을 160 ㎕ ELISA 완충액 및 25μM 인도메타신에 옮겨서 아라키돈산과 효소의 어떠한 반응도 모두 중지시켰다. 형성된 PGE2를 표준 ELISA 기술(케이만 케미칼(Cayman Chemical))로 측정하였다.
실시예 2. LTB4 수용체 길항제 활성
본 발명의 화합물들의 LTB4 활성은 기니아 피그 비장막 상의 특이적 LTB4 수용체 부위에 대해 본 발명의 화합물들이 방사표지된 LTB4와 경쟁할 수 있는 능력을 비교함으로써 결정할 수 있다. 기니아 피그 비장막은 창(Chang) 등의 문헌[J. Pharmacology and Experimental Therapeutics 232:80,1985]에 기재된 바와 같이 제조하였다. 50 mM 트리스 pH 7.3, 10 mM MgCl2, 9％ 메탄올, 0.7 nM 3H-LTB4 (NEN, 약 200 Ci/mmol) 및 0.33 mg/ml 기니아 피그 비장막을 함유하는 150 mg/L에서 3H-LTB4 결합 검정을 수행하였다. 비특이적 결합을 결정하기 위해 비표지된 LTB4를 5μM의 농도로 첨가하였다. 3H-LTB4 결합에 대한 영향을 평가하기 위해 실험 화합물들을 다양한 농도로 첨가하였다. 반응물을 4 ℃에서 30 분 동안 인큐베이션시켰다. 유리 섬유 필터를 통해 여과해서 막에 결합된 3H-LTB4를 수집하고, 결합된 양을 섬광계수법으로 결정하였다. 실험 화합물의 IC50값은 특이적 3H-LTB4 결합의 50％를 억제하는 농도이다.
COX-2 억제제 및 LTB4 수용체 길항제의 조합 치료를 다음 시험에 기재된 바와 같이 평가할 수 있다.
실시예 3. 마우스에서 콜라겐 유도 관절염의 유도 및 사정
A. 콜라겐 유도 관절염의 유도
제이. 스튜어트(J. Stuart)의 문헌[Annual Rev. Immunol.,2,199(1984)]에 기재된 바와 같이 완전 프로인드 애주번트(Freunds adjuvant)(시그마(Sigma)) 중의 50 ㎍의 병아리 제2형 콜라겐(CII)을 0 일째에 생후 8-12 주의 수컷 DBA/1 마우스의 꼬리 밑부분에 주사하여 관절염을 유도하였다. 화합물은 0.5％ 메틸셀룰로오스(시그마(Sigma), 미국 미주리주 세인트 루이스), 0.025％ 트윈 20(시그마) 중의 현탁액으로 제조하였다. COX-2 억제제(예 1 및 2) 및 LTB4 수용체 길항제(예 3)를 단독으로 또는 COX-2 억제제 및 LTB4 수용체 길항제를 조합해서 투여하였다. 콜라겐 주사 후 20일째에 시작해서 55일째에 최종 평가를 할 때까지 매일 계속해서 화합물을 0.1 mL 부피씩 위관영양으로 비관절염 동물에게 투여하였다. 21일째에 완전 프로인드 애주번트 중의 50 ㎍의 콜라겐(CII)으로 동물에게 추가 접종하였다. 이어서, 56일째까지 매주 수 회 관절염 발병 및 심도에 대해 동물을 평가하였다. 발에 발적 또는 종창이 있는 동물은 관절염이 있는 것으로 세었다. 피. 울리(P. Wooley) 등의 문헌[Trans. Proc.,15,180(1983)]에 기재된 바와 같이 0 ~ 3점을 이용해서 각 발에 대해(마우스 1 마리 당 최대 점수는 12점임) 심도 점수를 매겼다. 동물들에 대해 관절염 발병에 대해 측정하고, 관절염이 관찰된 동물들에 대해서는 심도를 측정하였다. 관절염 발병은 발 또는 발가락에 있는 종창 또는 발적을 관찰함으로써 그로스 레벨(gross level)로 측정하였다. 심도는 다음 기준에 따라 측정하였다. 간략하면, 4 개의 정상 발을 보여주는, 즉 발적 또는 종창이 없는 동물에게는 0 점을 매겼다. 발가락 또는 발에 발적 또는 종창이 조금이라도 발생하였으면 1 점을 매겼다. 전체 발에 그로스(gross) 종창 또는 기형이 발생하였으면 2 점을 매겼다. 관절 강직은 3 점을 매겼다.
B. 발의 조직학적 검사
비관절염 동물의 그로스 결정을 확인하기 위해, 조직학적 검사를 수행하였다. 시험이 끝날 때 희생시킨 동물로부터 발을 제거하고, 고정하고, 알.존슨(R. Jonsson)의 문헌[J. Immunol. Methods,88,109(1986)]에 기재된 바와 같이 석회질을 제거하였다. 시료를 파라핀 포매시키고, 절개하고, 표준 방법으로 헤마톡실린 및 에오신으로 오염시켰다. 오염된 절개부를 세포 침윤, 활막 과다증식증, 및 뼈 및 연골 미란에 대해 검사하였다.
C. 동물 투여량 범위
동물에게 다음 투여량 범위 중 하나로 투여하였다:
1. 4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 약 3 mpk/일; 7-[3-[2-(시클로프로필메틸)-3-메톡시-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시]프로폭시]-3,4-디히드로-8-프로필-2H-1-벤조피란-2-프로판산 약 3 mpk/일.
2. 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 약 30 mpk/일; 7-[3-[2-(시클로프로필메틸)-3-메톡시-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시]프로폭시]-3,4-디히드로-8-프로필-2H-1-벤조피란-2-프로판산 약 10 mpk/일.
3. 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 약 10 mpk/일; 7-[3-[2-(시클로프로필메틸)-3-메톡시-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시]프로폭시]-3,4-디히드로-8-프로필-2H-1-벤조피란-2-프로판산 약 10 mpk/일.
4. 4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 월요일, 수요일 및 금요일 약 10 mpk/일; 7-[3-[2-(클로로프로필메틸)-3-메톡시-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시]프로폭시]-3,4-디히드로-8-프로필-2H-1-벤조피란-2-프로판산 약 10 mpk/일.
5. 7-[3-[2-(클로로프로필메틸)-3-메톡시-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시]프로폭시]-3,4-디히드로-8-프로필-2H-1-벤조피란-2-프로판산은 미국 특허 5,310,951(본원에 참고로 혼입함)에 기재된 바와 같이 제조함.
6. 4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드는 미국 특허 5,466,823(본원에 참고로 혼입함)에 기재된 바와 같이 제조함.
7. 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드는 미국 특허 5,466,823(본원에 참고로 혼입함)에 기재된 바와 같이 제조함.
D. 콜라겐 유도 관절염 실험
CFA 중의 50 ㎍의 병아리 제2형 콜라겐을 생후 8 내지 12 주 수컷 DBA/1 마우스의 꼬리 밑부분에 주사하였다. 21일 후, 동물에게 IFA 중의 50 ㎍의 병아리 제2형 콜라겐을 추가 접종하였다. 또, 21일째에 시작해서 동물들을 비히클(0.5％ 메틸셀룰로오스 + 0.025％ 트윈 80) 또는 COX-2 억제제(화합물 C-1, 15 mpk, 1일 2회), 또는 LTB4 수용체 길항제(화합물 L-2, 150 mpk, 1일 2회), 또는 LTB4 수용체 길항제와 조합한 COX-2 억제제로 처리하였다. 56일째에, 동물들을 관절염에 대해 평가하였다. 발에 염증이 있음을 보이는 동물들은 발병에 있어서 양성인 것으로 포함시켰다. 추가로, 발 종창에는 0-3/발의 표준 등급으로 등급을 매겼다(동물 1 마리 당 총 점수는 12 점임). 표 4(제 2 도에 상응함)는 그 실험의 결과를 보여준다. 콜라겐 유도 관절염 모델에서 화합물 C-1과 조합했을 때의 2 개의 LTB4 수용체 길항제(화합물 L-2 및 화합물 L-1)를 비교하였다. 표 5(제 3 도에 상응함)는 이 연구의 결과를 보여준다. 표 6(제 4 도에 상응함)은 이 실험에서의 개별 억제제의 결과를 보여준다.
Figure 112007015349182-PCT00012
Figure 112007015349182-PCT00013
Figure 112007015349182-PCT00014
실시예 4.
700 mg의 COX-2 억제제 및 700 mg의 LTB4 수용체 길항제로 이루어진 제제를 제조하였다.
실시예 5.
350 mg의 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 및 350 mg의 7-[3-[2-(시클로프로필메틸)-3-메톡시-4-[(메틸아미노)-카르보닐]페녹시]프로폭시]-3,4-디히드로-8-프로필-2H-1-벤조피란-2-프로판산으로 이루어진 제제를 제조하였다.
실시예 6. 화합물 L-1의 용액 "A" 제제
화합물 L-1을 경구 전달하기 위한 용액 제제를 제조하였다. 먼저, 탈이온수에 화합물 L-1을 첨가한 후, NaOH를 첨가해서 pH를 7.0으로 조정하여 25 mg/mL 제제를 제조하였다. 경구 투여시 위장관의 낮은 pH 환경에서 침전이 일어날 가능성을 감소시키기 위해 용액에 중합체 침전 억제제로서 2 중량％의 평균 분자량 10,000의 폴리비닐피롤리돈을 첨가하였다. 두 약물을 동시 투여하기 위해 상기 용액을 사용해서 C-1 현탁액을 제조하였다: 25 mg/mL L-1 용액 중의 200 mg/mL C-1 현탁액의 제제는 먼저 상기 절차를 따라서 25 mg/mL L-1 용액을 제조함으로써 제조하였다. C-1 벌크 약물을 첨가하고, 균일한 입자 크기를 보장하도록 균질화시켰다.
실시예 7. C-1의 용액 "B" 제제
25 mg/mL 2-[(3S,4R)-3,4-디히드로-4-히드록시-3-(페닐메틸)-2H-1-벤조피란-7-일]-4-(트리플루오로메틸)-벤조산 용액 중의 200 mg/mL C-1 현탁액의 제제는 먼저 탈이온수 중에 L-1을 첨가한 후 NaOH를 첨가하여 pH를 7.0으로 조정함으로써 제조하였다. 이 용액에 5 중량％의 트윈 80과 함께 2 중량％의 히드록시메틸셀룰로오스(20 ℃에서 2％ 수용액의 점도 : 40 - 60 센티포이즈)를 용해시켰다. 화합물 C-1 벌크 약물을 첨가하고, 균일한 입자 크기를 보장하도록 균질화시켰다.
실시예 8. 화합물 L-1의 용액 "C" 제제
25 mg/mL L-1 용액 중의 200 mg/mL 화합물 C-1 현탁액의 제제는 먼저 탈이온수 중에 L-1을 첨가한 후 NaOH를 첨가하여 pH를 7.0으로 조정함으로써 제조하였다. 20 중량％의 PEG400을 첨가한 후 2 중량％의 히드록시메틸셀룰로오스(20 ℃에서 2％ 수용액의 점도 : 40 - 60 센티포이즈)를 첨가하였다. 화합물 C-1 벌크 약물을 첨가하고, 균일한 입자 크기를 보장하도록 균질화시켰다.
실시예 9: 2 개의 약물을 함께 과립화시킨 단일층 정제
Figure 112007015349182-PCT00015
a. 화합물 C-1은 유리산 또는 염으로 사용할 수 있고; 염을 사용하는 경우에는, 정제의 총 중량을 증가시키거나 또는 충전제(예: 락토스)의 양을 조정해서 반대 이온의 중량을 수용할 수 있음.
b. 락토스는 만니톨과 같은 다른 수용성 부형제로 대체할 수 있음.
c. 폴리비닐피롤리돈은 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 같은 다른 적당한 결합제로 대체할 수 있고, 미세결정성 셀룰로오스 및 락토스의 양을 변경시켜서 약물 방출 프로필을 조절할 수 있음.
d. 크로스카르멜로스 소듐은 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교된 폴리비닐피롤리돈 같은 다른 붕해제로 대체할 수 있거나, 또는 두 약물의 제어 방출을 요하는 정제의 경우에는 제거할 수 있음.
화합물 L-1, 화합물 C-1, 락토스, SLS, PVP, 크로스카르멜로스 소듐(전체 중 일부, 또는 전부), 및 미세결정성 셀룰로오스를 함께 블렌딩해서 건식 과립화 또는 습식 과립화 방법을 이용해서 과립화하였다. 습식 과립화의 경우, SLS 및/또는 PVP의 일부 또는 전부를 처음에 약물과 블렌딩하지 않고, 과립화 단계 동안에 용액으로서 첨가하였다. 필요하면, 과립을 분쇄하고, 건조시켰다(습식 과립화의 경우). 건조된 과립을 밀링(milling)하고, 크로스카르멜로스 소듐의 일부 또는 전부와 블렌딩한 후 최종적으로 스테아르산마그네슘과 블렌딩하였다. 이어서, 최종 블렌드를 적당한 크기의 정제로 압축하여 원하는 투여량을 얻었다.
400 mg 화합물 C-1 및 200 mg 화합물 C-1의 투여량인 경우에는 200 mg 화합물 L-1 및 100 mg 화합물 C-1을 함유하는 정제를 2개 투여하였다.
실시예 10: 이층 정제(화합물 L-1 제어 방출/화합물 C-1 즉시 방출)
Figure 112007015349182-PCT00016
a. 화합물 L-1은 유리산 또는 염으로 사용할 수 있고; 염을 사용하는 경우에는 정제의 총 중량을 증가시켜 반대 이온의 중량을 수용할 수 있음.
b. 락토스는 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜 또는 염화나트륨과 같은 다른 수용성 부형제로 대체할 수 있음.
c. 폴리비닐피롤리돈은 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 다른 적당한 결합제로 대체할 수 있고, 미세결정성 셀룰로오스 및 락토스의 양을 변경시켜서 약물 방출 프로필을 조절할 수 있음.
d. 폴리에틸렌 옥시드는 분자량이 200,000 내지 5,000,000의 범위인 1 개 초과의 분자량 등급의 혼합물일 수 있음.
e. 크로스카르멜로스 소듐은 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교된 폴리비닐피롤리돈 같은 다른 붕해제로 대체할 수 있음.
두 층의 성분들은 별도로 과립화시켰다.
화합물 L-1 층의 경우, 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 제외한 모든 성분들을 건식 또는 습식 과립화 방법을 이용해서 과립화시켰다. 과립화물을 건조시키고(습식 과립화의 경우), 밀링하고, 이산화규소와 블렌딩한 후, 최종적으로 스테아르산마그네슘과 블렌딩하였다.
화합물 C-1 층의 경우, 크로스카르멜로스 소듐 및 스테아르산마그네슘의 일부를 제외한 모든 성분들을 함께 블렌딩하고, 건식 과립화 또는 습식 과립화 방법을 이용해서 과립화시켰다. 습식 과립화의 경우, SLS 및/또는 PVP의 일부 또는 전부를 처음에 약물과 블렌딩하지 않고, 과립화 단계 동안 용액으로서 첨가하였다. 필요하면, 과립을 분쇄하고, 건조시켰다(습식 과립화의 경우). 건조된 과립을 밀링하고, 크로스카르멜로스 소듐의 일부 또는 전부와 블렌딩한 후, 최종적으로 스테아르산마그네슘과 블렌딩하였다.
이어서, 원하는 투여량을 얻기 위해 2 개의 최종 블렌드를 적당한 크기의 이층 정제로 압축하였다.
200 mg 화합물 L-1 및 200 mg 화합물 C-1의 투여량을 위해, 총 중량 1100 mg(600 mg의 화합물 L-1 과립화물 및 500 mg의 화합물 C-1 과립화물을 함유함)을 갖는 이층 정제를 제조하였다.
100 mg 화합물 L-1 및 100 mg 화합물 C-1의 투여량을 위해, 총 중량 550 mg(300 mg의 화합물 L-1 과립화물 및 250 mg의 화합물 C-1 과립화물을 함유함)을 갖는 이층 정제를 제조하였다.
실시예 11. 이층 정제(화합물 L-1 제어 방출/화합물 C-1 즉시 방출)
Figure 112007015349182-PCT00017
a. 화합물 L-1은 유리산 또는 염으로 사용할 수 있고; 염을 사용하는 경우에는 정제의 총중량을 증가시켜서 반대 이온의 중량을 수용할 수 있음.
b. 락토스는 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜 또는 염화나트륨과 같은 다른 수용성 부형제로 대체할 수 있음.
c. 폴리비닐피롤리돈은 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 다른 적당한 결합제로 대체할 수 있고, 미세결정성 셀룰로오스 및 락토스의 양을 변경시켜서 약물 방출 프로필을 조절할 수 있음.
d. 폴리에틸렌 옥시드는 분자량이 200,000 내지 5,000,000의 범위인 1 개 초과의 분자량 등급의 혼합물일 수 있음.
e. 크로스카르멜로스 소듐은 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교된 폴리비닐피롤리돈 같은 다른 붕해제로 대체할 수 있음.
두 층의 성분들은 별도로 과립화시켰다.
LTB4 화합물 L-1 층의 경우, 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 제외한 모든 성분들을 건식 또는 습식 과립화 방법을 이용해서 과립화시켰다. 과립화물을 건조시키고(습식 과립화의 경우), 밀링하고, 이산화규소와 블렌딩한 후, 최종적으로 스테아르산마그네슘과 블렌딩하였다.
COX-2 억제제 C-1 층의 경우, 크로스카르멜로스 소듐 및 스테아르산마그네슘의 일부를 제외한 모든 성분들을 함께 블렌딩하고, 건식 과립화 또는 습식 과립화 방법을 이용해서 과립화시켰다. 습식 과립화의 경우, SLS 및/또는 PVP의 일부 또는 전부를 처음에 약물과 블렌딩하지 않고, 과립화 단계 동안 용액으로서 첨가하였다. 필요하면, 과립을 분쇄하고, 건조시켰다(습식 과립화의 경우). 건조된 과립을 밀링하고, 크로스카르멜로스 소듐의 일부 또는 전부와 블렌딩한 후, 스테아르산마그네슘과 최종적으로 블렌딩하였다.
이어서, 원하는 투여량을 얻기 위해 2 개의 최종 블렌드를 적당한 크기의 이층 정제로 압축하였다.
200 mg 화합물 L-1 및 100 mg 화합물 C-1의 투여량을 위해, 총 중량 1000 mg(600 mg의 화합물 L-1 과립화물 및 400 mg의 화합물 C-1 과립화물을 함유함)을 갖는 이층 정제를 제조하였다.
400 mg 화합물 L-1 및 200 mg 화합물 C-1의 투여량을 위해, 2 개의 정제를 투여하였다.
실시예 12. 이층 정제(화합물 L-1 제어 방출/화합물 C-1 즉시 방출)
Figure 112007015349182-PCT00018
a. 화합물 L-1은 유리산 또는 염으로 사용할 수 있고; 염을 사용하는 경우에는, 정제의 총 중량을 증가시키거나 또는 충전제(예: 락토스)의 양을 조정해서 반대 이온의 중량을 수용할 수 있음.
b. 락토스는 만니톨과 같은 다른 수용성 부형제로 대체할 수 있음.
c. 폴리비닐피롤리돈은 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 같은 다른 적당한 결합제로 대체할 수 있고, 미세결정성 셀룰로오스 및 락토스의 양을 변경시켜서 약물 방출 프로필을 조절할 수 있음.
d. L-1 층의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 락토스 함량을 변경시켜서 방출 프로필을 조절할 수 있음.
e. 크로스카르멜로스 소듐을 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교된 폴리비닐피롤리돈 같은 다른 붕해제로 대체할 수 있음.
두 층의 성분들은 별도로 과립화시켰다.
LTB4 L-1 화합물 층의 경우, 스테아르산마그네슘을 제외한 모든 성분들을 건식 또는 습식 과립화 방법을 이용해서 과립화시켰다. 과립화물을 건조시키고(습식 과립화의 경우), 밀링하고, 스테아르산마그네슘과 블렌딩하여 최종 블렌드를 얻었다.
C-1 층의 경우, 크로스카르멜로스 소듐 및 스테아르산마그네슘의 일부를 제외한 모든 성분들을 함께 블렌딩하고, 건식 과립화 또는 습식 과립화 방법을 이용해서 과립화시켰다. 습식 과립화의 경우, SLS 및/또는 PVP의 일부 또는 전부를 처음에 약물과 블렌딩하지 않고, 과립화 단계 동안 용액으로서 첨가하였다. 필요하면, 과립을 분쇄하고, 건조시켰다(습식 과립화의 경우). 건조된 과립을 밀링하고, 크로스카르멜로스 소듐의 일부 또는 전부와 블렌딩한 후, 최종적으로 스테아르산마그네슘과 블렌딩하였다.
이어서, 원하는 투여량을 얻기 위해 2 개의 최종 블렌드를 적당한 크기의 이층 정제로 압축하였다.
200 mg 화합물 L-1 및 200 mg 화합물 C-1의 투여량을 위해, 총 중량 1050 mg(550 mg의 화합물 L-1 과립화물 및 500 mg의 화합물 C-1 과립화물을 함유함)을 갖는 이층 정제를 제조하였다.
100 mg 화합물 L-1 및 100 mg 화합물 C-1의 투여량을 위해, 총 중량 525 mg(275 mg의 화합물 L-1 과립화물 및 250 mg의 화합물 C-1 과립화물을 함유함)을 갖는 이층 정제를 제조하였다.
실시예 13. 이층 정제(화합물 L-1 제어 방출/화합물 C-1 즉시 방출)
Figure 112007015349182-PCT00019
a. 화합물 L-1은 유리산 또는 염으로 사용할 수 있고; 염을 사용하는 경우에는, 정제의 총 중량을 증가시키거나 또는 충전제(예: 락토스)의 양을 조정해서 반대 이온의 중량을 수용할 수 있음.
b. 락토스는 만니톨과 같은 다른 수용성 부형제로 대체할 수 있음.
c. 폴리비닐피롤리돈은 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 같은 다른 적당한 결합제로 대체할 수 있고, 약물 방출 프로필을 조절하기 위해 미세결정성 셀룰로오스 및 락토스의 양을 변경시킬 수 있음.
d. 화합물 L-1 층의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 락토스 함량을 변경시켜서 방출 프로필을 조절할 수 있음.
e. 크로스카르멜로스 소듐을 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교된 폴리비닐피롤리돈 같은 다른 붕해제로 대체할 수 있음.
두 층의 성분들은 별도로 과립화시켰다.
화합물 L-1 층의 경우, 스테아르산마그네슘을 제외한 모든 성분들을 건식 또는 습식 과립화 방법을 이용해서 과립화시켰다. 과립화물을 건조시키고(습식 과립화의 경우), 밀링하고, 스테아르산마그네슘과 블렌딩하여 최종 블렌드를 얻었다.
화합물 C-1 층의 경우, 크로스카르멜로스 소듐 및 스테아르산마그네슘의 일부를 제외한 모든 성분들을 함께 블렌딩하고, 건식 과립화 또는 습식 과립화 방법을 이용해서 과립화시켰다. 습식 과립화의 경우, SLS 및/또는 PVP의 일부 또는 전부를 처음에 약물과 블렌딩하지 않고, 과립화 단계 동안 용액으로서 첨가하였다. 필요하면, 과립을 분쇄하고, 건조시켰다(습식 과립화의 경우). 건조된 과립을 밀링하고, 크로스카르멜로스 소듐의 일부 또는 전부와 블렌딩한 후, 최종적으로 스테아르산마그네슘과 블렌딩하였다.
이어서, 원하는 투여량을 얻기 위해 2 개의 최종 블렌드를 적당한 크기의 이층 정제로 압축하였다.
200 mg 화합물 L-1 및 100 mg 화합물 C-1의 투여량을 위해, 총 중량 950 mg(550 mg의 화합물 L-1 과립화물 및 400 mg의 화합물 C-1 과립화물을 함유함)을 갖는 이층 정제를 제조하였다.
400 mg 화합물 L-1 및 200 mg 화합물 C-1의 투여량을 위해 2 개의 정제를 투여하였다.
실시예 14. 다중 미립 물질(multiparticulate)(사쉐)
Figure 112007015349182-PCT00020
a. 화합물 L-1은 유리산 또는 염으로 사용할 수 있고; 염을 사용하는 경우에는, 투여량 1 회분 당 비드의 총 중량을 증가시켜서 반대이온의 중량을 수용할 수 있음.
b. 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 폴리글리콜화된 글리세라이드로 대체할 수 있고(있거나) 글리세릴 베헤네이트 함량을 변화시켜서 약물 방출 속도를 조절할 수 있음.
c. 락토스는 만니톨과 같은 다른 수용성 부형제로 대체할 수 있음.
d. 폴리비닐피롤리돈은 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 같은 다른 적당한 결합제로 대체할 수 있고, 미세결정성 셀룰로오스 및 락토스의 양을 변경시켜서 약물 방출 프로필을 조절할 수 있음.
e. 크로스카르멜로스 소듐을 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교된 폴리비닐피롤리돈 같은 다른 붕해제로 대체할 수 있음.
화합물 L-1 다중 미립 물질의 경우, 모든 성분들을 함께 블렌딩한 후, 용융 분무 응결 방법(melt spray congealing process)을 이용해서 다중 미립 물질을 제조하였다. 이어서, 다중 미립 물질을 그대로 사용하거나, 또는 방출 프로필을 필요에 맞게 조절하기 위해, 지속 방출 중합체(예: 에틸셀룰로오스; 셀룰로오스 아세테이트와 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트의 블렌드) 또는 장용피 중합체(예: 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 또는 메타크릴산 공중합체)를 사용해서 코팅하였다.
화합물 C-1 과립화의 경우, 모든 성분들을 함께 블렌딩하고, 건식 과립화 또는 습식 과립화 방법을 이용해서 과립화시켰다. 습식 과립화의 경우, SLS 및/또는 PVP의 일부 또는 전부를 처음에 약물과 블렌딩하지 않고, 과립화 단계 동안 용액으로서 첨가하였다. 필요하면, 과립을 분쇄하고, 건조시켰다(습식 과립화의 경우). 건조된 과립을 원하는 입자 크기로 밀링하였다.
이어서, 화합물 L-1 마이크로 구체(microsphere) 500 mg(코팅 중합체 중량을 합한 중량) 및 화합물 C-1 과립 320 mg을 함께 혼합하고, 이 혼합물 820 mg(중합체 코팅의 중량을 고려하여 추가 중량을 합한 중량)을 200 mg 화합물 L-1 및 200 mg 화합물 C-1의 투여량을 위해 사쉐로 제조하였다. 이 혼합물 410 mg(중합체 코팅의 중량을 고려하여 추가 중량을 합한 중량)을 100 mg 화합물 L-1 및 100 mg 화합물 C-1의 낮은 투여량에 사용하였다.
사쉐에 대한 별법으로, 허용되는 크기의 캡슐이 혼합물을 수용할 수 있는 경우에 낮은 투여량을 위해 혼합물을 캡슐에 충전해서 캡슐로 투여할 수 있다.
실시예 15. 다중 미립 물질(사쉐)
Figure 112007015349182-PCT00021
a. 화합물 L-1은 유리산 또는 염으로 사용할 수 있고; 염을 사용하는 경우에는, 투여량 1 회분 당 비드의 총 중량을 증가시켜서 반대 이온의 중량을 수용할 수 있음.
b. 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 폴리글리콜화된 글리세라이드로 대체할 수 있고(있거나) 글리세릴 베헤네이트 함량을 변화시켜서 약물 방출 속도를 조절할 수 있음.
c. 락토스는 만니톨과 같은 다른 수용성 부형제로 대체할 수 있음.
d. 폴리비닐피롤리돈은 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 같은 다른 적당한 결합제로 대체할 수 있고, 미세결정성 셀룰로오스 및 락토스의 양을 변경시켜서 약물 방출 프로필을 조절할 수 있음.
e. 크로스카르멜로스 소듐을 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교된 폴리비닐피롤리돈 같은 다른 붕해제로 대체할 수 있음.
화합물 L-1 다중 미립 물질의 경우, 모든 성분들을 함께 블렌딩한 후, 용융 분무 응결 방법을 이용해서 다중 미립 물질을 제조하였다. 이어서, 다중 미립 물질을 그대로 사용하거나, 또는 방출 프로필을 필요에 맞게 조절하기 위해, 지속 방출 중합체(예: 에틸셀룰로오스; 셀룰로오스 아세테이트와 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트의 블렌드) 또는 장용피 코팅 중합체(예: 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 또는 메타크릴산 공중합체)를 사용해서 코팅하였다.
화합물 C-1 과립화의 경우, 모든 성분들을 함께 블렌딩하고, 건식 과립화 또는 습식 과립화 방법을 이용해서 과립화시켰다. 습식 과립화의 경우, SLS 및/또는 PVP의 일부 또는 전부를 처음에 약물과 블렌딩하지 않고, 과립화 단계 동안 용액으로서 첨가하였다. 필요하면, 과립을 분쇄하고, 건조시켰다(습식 과립화의 경우). 건조된 과립을 원하는 입자 크기로 밀링하였다.
이어서, 화합물 L-1 마이크로 구체 500 mg(코팅 중합체 중량을 합한 중량) 및 화합물 C-1 과립 250 mg을 함께 혼합하고, 이 혼합물 750 mg(중합체 코팅의 중량을 고려하여 추가 중량을 합한 중량)을 200 mg 화합물 L-1 및 100 mg 화합물 C-1의 투여량을 위해 사쉐로 제조하였다. 이 혼합물 1500 mg(중합체 중량을 고려하여 추가 중량을 합한 중량)을 400 mg 화합물 L-1 및 200 mg 화합물 C-1의 높은 투여량을 위해 사용하였다.
사쉐에 대한 별법으로, 허용되는 크기의 캡슐이 혼합물을 수용할 수 있는 경우에 낮은 투여량을 위해 혼합물을 캡슐에 충전해서 캡슐로 투여하였다.
실시예 16. 과립화시 함께 혼합된 두 약물을 갖는 캡슐
Figure 112007015349182-PCT00022
a. 화합물 L-1은 유리산 또는 염으로 사용할 수 있고; 염을 사용하는 경우, 캡슐의 총 충전 중량을 증가시키거나 또는 충전제(예: 락토스)의 양을 조정해서 반대 이온의 중량을 수용할 수 있음.
b. 락토스는 만니톨과 같은 다른 수용성 충전제로 대체할 수 있고, 그의 양을 조정해서 캡슐을 완전 충전시킴.
c. 폴리비닐피롤리돈은 히드록시프로필 셀룰로오스와 같은 다른 적당한 결합제로 대체할 수 있고, 락토스 및 SLS의 양을 변경시켜서 약물 방출 프로필을 조정할 수 있음.
d. 크로스카르멜로스 소듐은 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교된 폴리비닐 피롤리돈과 같은 다른 붕해제로 대체할 수 있음.
화합물 L-1, 화합물 C-1, 락토스, SLS, PVP 및 크로스카르멜로스 소듐(전체의 일부 또는 전부)을 함께 블렌딩하고, 건식 과립화 또는 습식 과립화 방법을 이용해서 과립화시켰다. 습식 과립화의 경우, SLS 및/또는 PVP의 일부 또는 전부를 처음에 약물과 블렌딩하지 않고, 과립화 단계 동안 용액으로 첨가하였다. 필요하면, 과립을 분쇄시키고, 건조하였다(습식 과립화의 경우). 건조된 과립을 밀링하고, 크로스카르멜로스 소듐의 일부 또는 전부와 블렌딩한 후, 최종적으로 스테아르산마그네슘과 블렌딩하였다. 이어서, 최종 블렌드를 원하는 투여량을 얻기 위해 적당한 크기 및 충전 중량의 캡슐에 충전시켰다.
400 mg 화합물 L-1 및 200 mg 화합물 C-1의 투여량을 위해 200 mg 화합물 L-1 및 100 mg 화합물 C-1을 함유하는 캡슐을 2 개 투여하였다.
실시예 17. 두 약물이 함께 과립화된 단일층 정제
Figure 112007015349182-PCT00023
a. 228.05 mg의 화합물 L-1-EDA(에틸렌디아민 염)는 200 mg의 화합물 L-1 유리산과 균등함.
b. 만니톨은 다른 수용성 부형제로 대체할 수 있음. 압축성을 촉진하기 위해 다른 충전제를 첨가할 수 있음.
c. 폴리비닐피롤리돈을 다른 적당한 결합제로 대체할 수 있고, 만니톨의 양을 변경하여 약물 방출 프로필을 조절할 수 있음.
d. 크로스카르멜로스 소듐을 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교된 폴리비닐피롤리돈과 같은 다른 붕해제로 대체할 수 있거나, 또는 두 약물의 제어 방출을 요하는 정제의 경우, 제거할 수 있음.
화합물 L-1-EDA, 화합물 C-1, 만니톨, SLS, PVP 및 크로스카르멜로스 소듐(전체의 일부 또는 전부)를 함께 블렌딩하고, 건식 과립화 또는 습식 과립화 방법을 이용해서 과립화시켰다. 습식 과립화의 경우, SLS 및/또는 PVP의 일부 또는 전부를 처음에 약물과 블렌딩하지 않고, 과립화 단계 동안 용액으로 첨가하였다. 필요하면, 과립을 분쇄시키고, 건조하였다(습식 과립화의 경우). 건조된 과립을 밀링하고, 크로스카르멜로스 소듐의 일부 또는 전부와 블렌딩한 후, 최종적으로 스테아르산마그네슘과 블렌딩하였다. 이어서, 원하는 투여량을 얻기 위해 최종 블렌드를 적당한 크기의 정제로 압축하였다.
400 mg 화합물 L-1 및 200 mg 화합물 C-1의 투여량을 위해 200 mg 화합물 L-1 및 100 mg 화합물 C-1을 함유하는 정제를 2 개 투여하였다.
실시예 18. 이층 정제(화합물 L-1 제어 방출/화합물 C-1 즉시 방출)
Figure 112007015349182-PCT00024
a. 228.05 mg의 화합물 L-1-EDA(에틸렌디아민 염)는 200 mg의 화합물 L-1 유리산과 균등함.
b. 만니톨은 폴리에틸렌 글리콜 또는 염화나트륨과 같은 다른 수용성 부형제로 대체할 수 있음. 압축성을 촉진하기 위해 다른 충전제를 첨가할 수 있음.
c. 폴리비닐피롤리돈을 다른 적당한 결합제로 대체할 수 있고, 미세결정성 셀룰로오스 및 만니톨의 양을 변경하여 약물 방출 프로필을 조절할 수 있음.
d. 폴리에틸렌 옥시드는 분자량이 200,000 내지 5,000,000의 범위인 1 개 초과의 분자량 등급을 갖는 것들의 혼합물일 수 있음.
e. 크로스카르멜로스 소듐을 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교된 폴리비닐피롤리돈과 같은 다른 붕해제로 대체할 수 있음.
두 층의 성분들은 별도로 과립화시켰다.
L-1 층의 경우, 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 제외한 모든 성분들을 건식 또는 습식 과립화 방법을 이용해서 과립화시켰다. 과립화물을 건조시키고(습식 과립화의 경우), 밀링하고, 이산화규소와 블렌딩한 후, 최종적으로 스테아르산마그네슘과 블렌딩하였다.
C-1 층의 경우, 크로스카르멜로스 소듐 및 스테아르산마그네슘의 일부를 제외한 모든 성분들을 함께 블렌딩하고, 건식 과립화 또는 습식 과립화 방법을 이용해서 과립화시켰다. 습식 과립화의 경우, SLS 및/또는 PVP의 일부 또는 전부를 처음에 약물과 블렌딩하지 않고, 과립화 단계 동안 용액으로서 첨가하였다. 필요하면, 과립을 분쇄하고, 건조시켰다(습식 과립화의 경우). 건조된 과립을 밀링하고, 크로스카르멜로스 소듐의 일부 또는 전부와 블렌딩한 후, 최종적으로 스테아르산마그네슘과 블렌딩하였다.
이어서, 원하는 투여량을 얻기 위해 2 개의 최종 블렌드를 적당한 크기의 이층 정제로 압축하였다.
200 mg 화합물 L-1 및 200 mg 화합물 C-1의 투여량을 위해, 총 중량 1100 mg(600 mg의 화합물 L-1 과립화물 및 500 mg의 화합물 C-1 과립화물을 함유함)을 갖는 이층 정제를 제조하였다.
100 mg 화합물 L-1 및 100 mg 화합물 C-1의 투여량을 위해, 총 중량 550 mg(300 mg의 화합물 L-1 과립화물 및 200 mg의 화합물 C-1 과립화물을 함유함)을 갖는 이층 정제를 제조하였다.
실시예 19. 이층 정제(화합물 L-1 제어 방출/화합물 C-1 즉시 방출)
Figure 112007015349182-PCT00025
a. 228.05 mg의 화합물 L-1-EDA(에틸렌디아민 염)는 200 mg의 화합물 L-1 유리산과 균등함.
b. 만니톨은 폴리에틸렌 글리콜 또는 염화나트륨과 같은 다른 수용성 부형제로 대체할 수 있음. 압축성을 촉진하기 위해 다른 충전제를 첨가할 수 있음.
c. 폴리비닐피롤리돈을 다른 적당한 결합제로 대체할 수 있고, 미세결정성 셀룰로오스 및 만니톨의 양을 변경하여 약물 방출 프로필을 조절할 수 있음.
d. 폴리에틸렌 옥시드는 분자량이 200,000 내지 5,000,000의 범위인 1 개 초과의 분자량 등급을 갖는 것들의 혼합물일 수 있음.
e. 크로스카르멜로스 소듐을 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교된 폴리비닐피롤리돈과 같은 다른 붕해제로 대체할 수 있음.
두 층의 성분들은 별도로 과립화시켰다.
화합물 L-1 층의 경우, 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 제외한 모든 성분들을 건식 또는 습식 과립화 방법을 이용해서 과립화시켰다. 과립화물을 건조시키고(습식 과립화의 경우), 밀링하고, 이산화규소와 블렌딩한 후, 최종적으로 스테아르산마그네슘과 블렌딩하였다.
화합물 C-1 층의 경우, 크로스카르멜로스 소듐 및 스테아르산마그네슘의 일부를 제외한 모든 성분들을 함께 블렌딩하고, 건식 과립화 또는 습식 과립화 방법을 이용해서 과립화시켰다. 습식 과립화의 경우, SLS 및/또는 PVP의 일부 또는 전부를 처음에 약물과 블렌딩하지 않고, 과립화 단계 동안 용액으로서 첨가하였다. 필요하면, 과립을 분쇄하고, 건조시켰다(습식 과립화의 경우). 건조된 과립을 밀링하고, 크로스카르멜로스 소듐의 일부 또는 전부와 블렌딩한 후, 최종적으로 스테아르산마그네슘과 블렌딩하였다.
이어서, 원하는 투여량을 얻기 위해 2 개의 최종 블렌드를 적당한 크기의 이층 정제로 압축하였다.
200 mg 화합물 L-1 및 100 mg 화합물 C-1의 투여량을 위해, 총 중량 1000 mg(600 mg의 화합물 L-1 과립화물 및 400 mg의 화합물 C-1 과립화물을 함유함)을 갖는 이층 정제를 제조하였다.
400 mg 화합물 L-1 및 200 mg 화합물 C-1의 투여량을 위해 2 개의 정제를 투여하였다.
실시예 20. 다중 미립 물질(예: 사쉐용)
Figure 112007015349182-PCT00026
a. 228.05 mg의 화합물 L-1-EDA(에틸렌디아민 염)은 200 mg의 화합물 L-1 유리산과 균등함.
b. 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 폴리글리콜화된 글리세라이드로 대체할 수 있고(있거나) 글리세릴 베헤네이트 함량을 변화시켜서 약물 방출 속도를 조절할 수 있음.
c. 만니톨은 다른 수용성 부형제로 대체할 수 있음.
d. 폴리비닐피롤리돈은 다른 적당한 결합제로 대체할 수 있고, 미세결정성 셀룰로오스 및 만니톨의 양을 변경시켜서 약물 방출 프로필을 조절할 수 있음.
e. 크로스카르멜로스 소듐을 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교된 폴리비닐피롤리돈 같은 다른 붕해제로 대체할 수 있음.
화합물 L-1 다중 미립 물질의 경우, 모든 성분들을 함께 블렌딩한 후, 용융 분무 응결 방법(melt spray congealing process)을 이용해서 다중 미립 물질을 제조하였다. 이어서, 다중 미립 물질을 그대로 사용하거나, 또는 방출 프로필을 필요에 맞게 조절하기 위해, 지속 방출 중합체(예: 에틸셀룰로오스; 셀룰로오스 아세테이트와 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트의 블렌드) 또는 장용피 중합체(예: 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 또는 메타크릴산 공중합체)를 사용해서 코팅하였다.
화합물 C-1 과립화의 경우, 모든 성분들을 함께 블렌딩하고, 건식 과립화 또는 습식 과립화 방법을 이용해서 과립화시켰다. 습식 과립화의 경우, SLS 및/또는 PVP의 일부 또는 전부를 처음에 약물과 블렌딩하지 않고, 과립화 단계 동안 용액으로서 첨가하였다. 필요하면, 과립을 분쇄하고, 건조시켰다(습식 과립화의 경우). 건조된 과립을 원하는 입자 크기로 밀링하였다.
이어서, 화합물 L-1 마이크로 구체 500 mg(코팅 중합체 중량을 합한 중량) 및 화합물 C-1 과립 320 mg을 함께 혼합하고, 이 혼합물 820 mg(중합체 코팅의 중량을 고려하여 추가 중량을 합한 중량)을 200 mg 화합물 L-1 및 200 mg 화합물 C-1의 투여량을 위해 사쉐로 투여하였다. 이 혼합물 410 mg(중합체 코팅의 중량을 고려하여 추가 중량을 합한 중량)을 100 mg 화합물 L-1 및 100 mg 화합물 C-1의 낮은 투여량에 사용하였다.
사쉐에 대한 별법으로, 허용되는 크기의 캡슐이 혼합물을 수용할 수 있는 경우에 낮은 투여량을 위해 혼합물을 캡슐에 충전해서 캡슐로 투여할 수 있다.
실시예 21. 다중 미립 물질(예: 사쉐용)
Figure 112007015349182-PCT00027
a. 228.05 mg의 화합물 L-1-EDA(에틸렌디아민 염)은 200 mg의 화합물 L-1 유리산과 균등함.
b. 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 폴리글리콜화된 글리세라이드로 대체할 수 있고(있거나) 글리세릴 베헤네이트 함량을 변화시켜서 약물 방출 속도를 조절할 수 있음.
c. 만니톨은 다른 수용성 부형제로 대체할 수 있음.
d. 폴리비닐피롤리돈은 다른 적당한 결합제로 대체할 수 있고, 미세결정성 셀룰로오스 및 만니톨의 양을 변경시켜서 약물 방출 프로필을 조절할 수 있음.
e. 크로스카르멜로스 소듐을 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교된 폴리비닐피롤리돈 같은 다른 붕해제로 대체할 수 있음.
화합물 L-1 다중 미립 물질의 경우, 모든 성분들을 함께 블렌딩한 후, 용융 분무 응결 방법을 이용해서 다중 미립 물질을 제조하였다. 이어서, 다중 미립 물질을 그대로 사용하거나, 또는 방출 프로필을 필요에 맞게 조절하기 위해, 지속 방출 중합체(예: 에틸셀룰로오스; 셀룰로오스 아세테이트와 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트의 블렌드) 또는 장용피 코팅 중합체(예: 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 또는 메타크릴산 공중합체)를 사용해서 코팅하였다.
화합물 C-1 과립화의 경우, 모든 성분들을 함께 블렌딩하고, 건식 과립화 또는 습식 과립화 방법을 이용해서 과립화시켰다. 습식 과립화의 경우, SLS 및/또는 PVP의 일부 또는 전부를 처음에 약물과 블렌딩하지 않고, 과립화 단계 동안 용액으로서 첨가하였다. 필요하면, 과립을 분쇄하고, 건조시켰다(습식 과립화의 경우). 건조된 과립을 원하는 입자 크기로 밀링하였다.
이어서, 화합물 L-1 마이크로 구체 500 mg(코팅 중합체 중량을 합한 중량) 및 화합물 C-1 과립 250 mg을 함께 혼합하고, 이 혼합물 750 mg(중합체 코팅의 중량을 고려하여 추가 중량을 합한 중량)을 200 mg 화합물 L-1 및 100 mg 화합물 C-1의 투여량을 위해 사쉐로 제조하였다. 이 혼합물 1500 mg(중합체 중량을 고려하여 추가 중량을 합한 중량)을 400 mg 화합물 L-1 및 200 mg 화합물 C-1의 높은 투여량을 위해 사용하였다.
사쉐에 대한 별법으로, 허용되는 크기의 캡슐이 혼합물을 수용할 수 있는 경우에 낮은 투여량을 위해 혼합물을 캡슐에 충전해서 캡슐로 투여하였다.
실시예 22. 과립화시 함께 혼합된 두 약물을 갖는 캡슐
Figure 112007015349182-PCT00028
a. 228.05 mg의 화합물 L-1-EDA(에틸렌디아민 염)은 200 mg의 화합물 L-1 유리산과 균등함.
b. 만니톨은 다른 수용성 충전제로 대체할 수 있고, 그의 양을 조정해서 캡슐을 완전 충전할 수 있음.
c. 폴리비닐피롤리돈은 다른 적당한 결합제로 대체할 수 있고, 만니톨 및 SLS의 양을 변경시켜서 약물 방출 프로필을 조절할 수 있음.
d. 크로스카르멜로스 소듐을 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교된 폴리비닐피롤리돈 같은 다른 붕해제로 대체할 수 있음.
화합물 L-1-EDA, 화합물 C-1, 만니톨, SLS, PVP 및 크로스카르멜로스 소듐(전체의 일부 또는 전부)을 함께 블렌딩하고, 건식 과립화 또는 습식 과립화 방법을 이용해서 과립화시켰다. 습식 과립화의 경우, SLS 및/또는 PVP의 일부 또는 전부를 처음에 약물과 블렌딩하지 않고, 과립화 단계 동안 용액으로 첨가하였다. 필요하면, 과립을 분쇄시키고, 건조하였다(습식 과립화의 경우). 건조된 과립을 밀링하고, 크로스카르멜로스 소듐의 일부 또는 전부와 블렌딩한 후, 최종적으로 스테아르산마그네슘과 블렌딩하였다. 이어서, 원하는 투여량을 얻기 위해 최종 블렌드를 적당한 크기 및 충전 중량의 캡슐에 충전시켰다.
400 mg 화합물 L-1 및 200 mg 화합물 C-1의 투여량을 위해 200 mg 화합물 L-1 및 100 mg 화합물 C-1을 함유하는 캡슐을 2 개 투여하였다.
본 명세서의 실시예는 상기 실시예에 사용된 것들 대신에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 본 발명의 반응 물질 및/또는 작업 조건을 사용함으로써 수행할 수 있다.
이와 같이 본 발명을 기술하였지만, 이들을 많은 방법으로 변화시킬 수 있다는 것이 명백하다. 이러한 변화는 본 발명의 정신 및 범위로부터 벗어나는 것으로 간주하지 않으며, 당업계 숙련자에게 명백한 이러한 모든 변경 및 균등물은 첨부하는 특허 청구 범위의 범위 내에 포함되는 것으로 의도한다.
실시예 23. 이층 정제
Figure 112007015349182-PCT00029
a. 화합물 L-1은 유리산 또는 염으로 사용할 수 있고; 염을 사용하는 경우에는, 정제의 총 중량을 증가시키거나 또는 충전제(예: 락토스)의 양을 조정해서 반대 이온의 중량을 수용할 수 있음.
b. 락토스는 만니톨과 같은 다른 수용성 부형제로 대체할 수 있음.
c. 폴리비닐피롤리돈은 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 같은 다른 적당한 결합제로 대체할 수 있고, 결합제, 미세결정성 셀룰로오스 및 락토스의 양을 변경시켜서 약물 방출 프로필 및 정제 압축 특성을 조절할 수 있음.
d. 크로스카르멜로스 소듐을 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교된 폴리비닐피롤리돈 같은 다른 붕해제로 대체할 수 있고, 그 양을 변경시켜서 붕해 시간을 조절할 수 있음.
두 층의 성분들은 별도로 과립화시켰다.
화합물 L-1 층의 경우, 크로스카르멜로스 소듐 및 스테아르산마그네슘의 일부를 제외한 모든 성분들을 함께 블렌딩하고, 건식 과립화 또는 습식 과립화 방법을 이용해서 과립화시켰다. 습식 과립화의 경우, SLS 및/또는 PVP의 일부 또는 전부를 처음에 약물과 블렌딩하지 않고, 과립화 단계 동안 용액으로서 첨가하였다. 필요하면, 과립을 분쇄하고, 건조시켰다(습식 과립화의 경우). 건조된 과립을 밀링하고, 크로스카르멜로스 소듐의 일부 또는 전부와 블렌딩한 후, 최종적으로 나머지 스테아르산마그네슘과 블렌딩하였다.
화합물 C-1 층의 경우, 크로스카르멜로스 소듐 및 스테아르산마그네슘의 일부를 제외한 모든 성분들을 함께 블렌딩하고, 건식 과립화 또는 습식 과립화 방법을 이용해서 과립화시켰다. 습식 과립화의 경우, SLS 및/또는 PVP의 일부 또는 전부를 처음에 약물과 블렌딩하지 않고, 과립화 단계 동안 용액으로서 첨가하였다. 필요하면, 과립을 분쇄하고, 건조시켰다(습식 과립화의 경우). 건조된 과립을 밀링하고, 크로스카르멜로스 소듐의 일부 또는 전부와 블렌딩한 후, 최종적으로 나머지 스테아르산마그네슘과 블렌딩하였다.
이어서, 원하는 투여량을 얻기 위해 2 개의 최종 블렌드를 적당한 크기의 이층 정제로 압축하였다.
200 mg 화합물 L-1 및 200 mg 화합물 C-1의 투여량을 위해, 총 중량 1000 mg(500 mg의 화합물 L-1 과립화물 및 500 mg의 화합물 C-1 과립화물을 함유함)을 갖는 이층 정제를 제조하였다.
100 mg 화합물 L-1 및 100 mg 화합물 C-1의 투여량을 위해, 총 중량 500 mg(250 mg의 화합물 L-1 과립화물 및 250 mg의 화합물 C-1 과립화물을 함유함)을 갖는 이층 정제를 제조하였다.
실시예 24. 이층 정제
Figure 112007015349182-PCT00030
a. 화합물 L-1은 유리산 또는 염으로 사용할 수 있고; 염을 사용하는 경우에는, 정제의 총 중량을 증가시키거나 또는 충전제(예: 락토스)의 양을 조정해서 반대 이온의 중량을 수용할 수 있음.
b. 락토스는 만니톨과 같은 다른 수용성 부형제로 대체할 수 있음.
c. 폴리비닐피롤리돈은 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 같은 다른 적당한 결합제로 대체할 수 있고, 결합제, 미세결정성 셀룰로오스 및 락토스의 양을 변경시켜서 약물 방출 프로필 및 정제 압축 특성을 조절할 수 있음.
d. 크로스카르멜로스 소듐을 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교된 폴리비닐피롤리돈 같은 다른 붕해제로 대체할 수 있고, 그 양을 변경시켜서 붕해 시간을 조절할 수 있음.
두 층의 성분들은 별도로 과립화시켰다.
화합물 L-1 층의 경우, 크로스카르멜로스 소듐 및 스테아르산마그네슘의 일부를 제외한 모든 성분들을 함께 블렌딩하고, 건식 과립화 또는 습식 과립화 방법을 이용해서 과립화시켰다. 습식 과립화의 경우, SLS 및/또는 PVP의 일부 또는 전부를 처음에 약물과 블렌딩하지 않고, 과립화 단계 동안 용액으로서 첨가하였다. 필요하면, 과립을 분쇄하고, 건조시켰다(습식 과립화의 경우). 건조된 과립을 밀링하고, 크로스카르멜로스 소듐의 일부 또는 전부와 블렌딩한 후, 최종적으로 나머지 스테아르산마그네슘과 블렌딩하였다.
화합물 C-1 층의 경우, 크로스카르멜로스 소듐 및 스테아르산마그네슘의 일부를 제외한 모든 성분들을 함께 블렌딩하고, 건식 과립화 또는 습식 과립화 방법을 이용해서 과립화시켰다. 습식 과립화의 경우, SLS 및/또는 PVP의 일부 또는 전부를 처음에 약물과 블렌딩하지 않고, 과립화 단계 동안 용액으로서 첨가하였다. 필요하면, 과립을 분쇄하고, 건조시켰다(습식 과립화의 경우). 건조된 과립을 밀링하고, 크로스카르멜로스 소듐의 일부 또는 전부와 블렌딩한 후, 최종적으로 나머지 스테아르산마그네슘과 블렌딩하였다.
이어서, 원하는 투여량을 얻기 위해 2 개의 최종 블렌드를 적당한 크기의 이층 정제로 압축하였다.
200 mg 화합물 L-1 및 100 mg 화합물 C-1의 투여량을 위해, 총 중량 900 mg(500 mg의 화합물 L-1 과립화물 및 400 mg의 화합물 C-1 과립화물을 함유함)을 갖는 이층 정제를 제조하였다.
400 mg 화합물 L-1 및 200 mg 화합물 C-1의 투여량을 위해 2 개의 정제를 투여하였다.
실시예 25. 쥐 에어 파우치 모델
생후 8 - 12 주의 암컷 Balb/c 마우스에게 27-게이지 침 및 0.2 마이크론 아크로디스크 필터를 갖는 10 mL 주사기를 이용해서 피하에 약 5 mL의 공기를 주사하였다. 동물을 CO2/O2 혼합물로 마취시킨 후, 마우스의 내견갑부에 공기를 피하로 주사하였다. 동물의 파우치를 2-3일마다 상기와 동일하게 약 2-3 mL의 공기로 재팽창시켰다. 비히클(0.5％ 메틸셀룰로오스 + 0.025％ 트윈 80) 또는 COX-2 억제제(화합물 C-1, 15 mpk, 1일 2회), 또는 LTB4 수용체 길항제(화합물 L-2, 150mpk, 1일 2회), 또는 LTB4 수용체 길항제와 조합된 COX-2 억제제(화합물 C-1, 30 mpk + 화합물 L-2 150 mpk, 1일 2회)을 포함해서 각 화합물의 투여를 5일째 되는 날 오전 6시에 시작하였다. 화합물들은 투여량 1회분 당 0.2 mL의 부피로 1일 2회 경구(PO) 투여하였다. 7일째에, 동물들을 CO2/O2로 다시 마취시키고, 염수 용액(0.9％ 염수, Baxter #2f7122) 중에 제조한 자극제(1％ 자이모산, 시그마(Sigma) Z-4250)를 27 게이지 침 및 3 mL 주사기를 사용해서 에어 파우치에 주사하였다. 자극 후 2 시간 경과시 마우스가 안락사하였고, 파우치를 정해진 1 mL 부피의 Dmem/F12 Gibco #21041-025로 세척(lavage)하였다. 이어서, 각 마우스 세척액이 분리되도록 유지하면서 세포를 얼음 위의 튜브 안에 넣었다. 세포를 1600 rpm으로 10 분 동안 원심분리하였다. 이어서, 세포를 세척하는 데 사용한 것과 동일한 매질 1 mL에 세포를 재현탁시켰다. 코울터 계수기를 이용해서 마우스 1 마리 당 총 세포 수를 계산하였다. 이 연구의 결과를 제 1 도에 상응하는 표 7에 나타내었다.
Figure 112007015349182-PCT00031

Claims (41)

1 개 이상의 COX-2 선택적 억제제 또는 그의 전구약물, 및 2-[(3S,4R)-3,4-디히드로-4-히드록시-3-(페닐메틸)-2H-1-벤조피란-7-일]-4-(트리플루오로메틸)벤조산, 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 개 이상의 화합물을 포함하는 1 개 이상의 LTB4 수용체 길항제를 포함하는 치료 조성물.
제 1 항에 있어서, COX-2 선택적 억제제가 셀레콕시브를 포함하는 것인 치료 조성물.
제 1 항에 있어서, LTB4 수용체 길항제가 2-[(3S,4R)-3,4-디히드로-4-히드록시-3-(페닐메틸)-2H-1-벤조피란-7-일]-4-(트리플루오로메틸)벤조산을 포함하는 것인 치료 조성물.
제 3 항에 있어서, COX-2 선택적 억제제가 셀레콕시브를 포함하는 것인 치료 조성물.
제 1 항에 있어서, LTB4 수용체 길항제가 2-[(3S,4R)-3,4-디히드로-4-히드록 시-3-(페닐메틸)-2H-1-벤조피란-7-일]-4-(트리플루오로메틸)벤조산의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것인 치료 조성물.
제 1 항에 있어서, LTB4 수용체 길항제가 2-[(3S,4R)-3,4-디히드로-4-히드록시-3-(페닐메틸)-2H-1-벤조피란-7-일]-4-(트리플루오로메틸)벤조산의 모노(에틸렌 디아민)염을 포함하는 것인 치료 조성물.
제 6 항에 있어서, COX-2 선택적 억제제가 셀레콕시브를 포함하는 것인 치료 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 제약학적으로 허용되는 부형제를 더 포함하는 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 고체 투여형인 조성물.
제 9 항에 있어서, 고체 투여형이 경구 투여형인 조성물.
제 10 항에 있어서, 경구 투여형이 정제, 캡슐, 좌약, 알약, 겔 캡 및 과립 조성물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제 11 항에 있어서, 경구 투여형이 캡슐인 조성물.
제 12 항에 있어서, 캡슐이 시간 조절 방출 캡슐 투여형인 조성물.
제 11 항에 있어서, 경구 투여형이 정제 투여형인 조성물.
제 14 항에 있어서, 정제 투여형이 다층 정제 투여형, 지속 방출 정제 투여형, 코어-맨틀 정제 투여형, 삼투성 정제 투여형 및 병렬형(side-by-side) 정제 투여형으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제 15 항에 있어서, 정제 투여형이 다층 정제 투여형을 포함하는 것인 조성물.
제 15 항에 있어서, 정제 투여형이 병렬형 정제 투여형을 포함하는 것인 치료 조성물.
제 15 항에 있어서, 정제 투여형이 지속 방출 정제 투여형을 포함하는 것인 조성물.
제 15 항에 있어서, 정제 투여형이 코어 및 맨틀 정제 투여형을 포함하는 것인 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, COX-2 선택적 억제제 또는 그의 전구 약물 및 LTB4 수용체 길항제가 친밀 혼합물로 존재하는 것인 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 수성 형태인 조성물.
제 21 항에 있어서, 수성 형태가 시럽인 조성물.
제 21 항에 있어서, 수성 형태가 비경구 투여에 적당한 것인 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 흡입 투여형인 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 반고체 투여형인 조성물.
제 25 항에 있어서, 반고체 형태가 국소 도포에 적당한 것인 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 현탁액인 조성물.
염증, 염증 관련 장애, 통증 관련 장애 또는 통증의 예방, 치료 또는 억제를 요하는 대상자에게 COX-2 선택적 소염 화합물, 및 2-[(3S,4R)-3,4-디히드로-4-히드록시-3-(페닐메틸)-2H-1-벤조피란-7-일]-4-(트리플루오로메틸)벤조산, 그의 염 및 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 개 이상의 화합물을 포함하는 LTB4 수용체 길항제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 염증, 염증 관련 장애, 통증 관련 장애 또는 통증의 치료, 예방 또는 억제 방법.
제 28 항에 있어서, COX-2 선택적 억제제가 셀레콕시브를 포함하는 것인 방법.
제 28 항 또는 제 29 항에 있어서, 대상자가 동물인 방법.
제 30 항에 있어서, 동물이 사람인 방법.
제 31 항에 있어서, 염증 관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
제 31 항에 있어서, 염증의 치료, 예방 또는 억제 방법.
제 31 항에 있어서, 통증의 치료, 예방 또는 억제 방법.
제 31 항에 있어서, 통증 관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
제 31 항에 있어서, 염증 관련 장애가 관절염인 방법.
제 36 항에 있어서, 관절염이 골관절염인 방법.
제 37 항에 있어서, 관절염이 류마티스성 관절염인 방법.
제 31 항에 있어서, 결합 조직 및 관절 장애, 신생물 장애, 심혈관 장애, 귀 장애, 눈 장애, 호흡기 장애, 위장 장애, 혈관신생 관련 장애, 면역학적 장애, 알레르기성 장애, 영양 장애, 감염성 질환 및 장애, 내분비 장애, 대사 장애, 신경학적 및 신경퇴행성 장애, 정신과적 장애, 간 및 담도 장애, 근골격 장애, 비뇨생식기 장애, 부인과적 및 산과적 장애, 손상 및 외상 장애, 수술적 장애, 치아 및 구강 장애, 성기능이상 장애, 피부과적 장애, 혈액학적 장애 및 중독 장애로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 개 이상의 장애의 예방 또는 치료 방법.
제 28 항에 있어서, LTB4 수용체 길항제의 양 및 COX-2 선택적 억제제의 양 이 순차적으로 투여되는 것인 방법.
제 28 항에 있어서, LTB4 수용체 길항제의 양 및 COX-2 선택적 억제제의 양이 실질적으로 동시에 투여되는 것인 방법.
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