JPWO2005113501A1 - 神経因性疼痛制御剤組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は式で示される化合物またはその塩を含有する、神経因性疼痛制御剤組成物を提供する。

Description

本発明は、イソインドリン誘導体の神経因性疼痛制御剤としての新規な医薬用途に関する。また本発明は、新規イソインドリン誘導体を提供する。

中枢神経系に作用する薬剤としてこれまでにイソインドリン骨格を有する多くの化合物が知られている。これらの多くは先行技術に開示されているごとく、精神安定剤、鎮痙剤または抗不安薬の開発を目的としたものであった（特開昭４７−１２３２２号公報、特開昭５８−１８９１６３号公報）。いかなる疼痛に対しても鎮痛作用を発現するようなイソインドリン誘導体はこれまでに報告されていない。

神経因性疼痛とは、末梢感覚受容器に対する刺激無しに生じる疼痛であり、神経組織の直接損傷や圧迫などが誘引となって発生する疼痛である。神経因性疼痛としては帯状疱疹急性痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病の疼痛性神経障害、癌性疼痛などが知られている。疼痛発作が激しいと患者はうつ状態となるなど、QOL（クオリティオブライフ）が著しく低下する。

「鎮痛剤」とは一般にアスピリンを代表とする消炎鎮痛剤とモルヒネを代表とする麻薬性鎮痛剤に大別されるが、これらの鎮痛剤は神経因性疼痛にはあまり効果を示さないことが知られている。現在、神経因性疼痛には抗痙攣薬、抗うつ薬、抗不安薬などが処方されているが、かかる薬物は一時的に痛みの緩和を達成しても、その副作用のため長期間の投与が困難な場合が多い。このため、副作用の少ない神経因性疼痛に有効な薬物が臨床の場で必要とされている。

現在、神経因性疼痛に有効とされ、欧米において臨床上用いられているギャバペンチンは当初抗痙攣薬として開発されたが、臨床で神経因性疼痛に対する鎮痛効果が見出された薬物である。ギャバペンチンはほとんどの神経因性疼痛に対する鎮痛効果を示すことが立証されている。副作用としては、めまいや立ちくらみなどが報告されているが、重篤な例はほとんど報告されていない。ギャバペンチンは作用の発現が緩徐で、一般的に経口投与１〜２時間後に鎮痛作用が発現するか、もしくは複数回の投与後に作用が発現すると報告されている。一方、疼痛発作などの、突発的に生じる痛みを抑制するためには、投与後直ちに鎮痛効果が発現する薬剤が望ましい。

このように、神経因性疼痛を抑制する薬剤であって、副作用が少なく、また即効性を有するという観点から、未だ満足すべき化合物は見出されていない。

本願発明は神経因性疼痛の抑制に有効な治療薬を提供することを目的とする。本発明はさらに新規なイソインドリン誘導体を提供することを目的とする。

本発明は、式Ｉ

［式中、Ｒ_１およびＲ_２は同一であっても異なっていても良いＣ１〜６のアルキル基、または両者結合して共役二重結合を有する６員の縮合環を形成するか、もしくは両者結合して式−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または―ＣＨ_２―Ｏ―ＣＨ_２―で示される基を形成する；
Ｘはハロゲン原子、またはＣ１〜６のアルコキシ基もしくはＸが結合しているフェニル基と共に式：

で示される基を形成する；
ｍは０〜２の整数である、但し、ＸがＣ１〜６アルコキシ基の場合には０または１の整数である；
Ｙは式：

（式中、Ｒ_３はＣ１〜６の直鎖または分岐鎖状アルキル基、Ｃ３〜６の直鎖または分岐鎖状アルケニル基、Ｃ３〜６の直鎖または分岐鎖状アルキニル基、Ｃ５〜６のシクロアルキル基、式：

（式中、Ｒ_４はＣ１〜４アルキル基）、もしくは式：

で示される基である）、または式：

で示される基である；
Ｚは酸素または硫黄原子である］
で示される化合物またはその塩を含有する、神経因性疼痛制御剤組成物を提供する。

本発明はさらに、式（Ｉ）で示される化合物の有効量を、神経因性疼痛の制御を必要としている対象に投与することを含む、神経因性疼痛の制御方法を提供する。

本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の、神経因性疼痛制御剤組成物の製造のための使用を提供する。

本発明の組成物に含まれる化合物の一部は新規である。従って、本発明によってこれら新規な化合物もまた提供される。本発明の新規化合物は、下記のとおりである。

本発明の実施例１の化合物及びギャバペンチンの神経因性疼痛モデルにおける鎮痛効果を示すグラフである（100mg/kg投与）。 本発明の実施例１の化合物及びギャバペンチンの神経因性疼痛モデルにおける鎮痛効果を示すグラフである（30mg/kg投与）。 本発明の実施例１〜６の化合物の神経因性疼痛モデルにおける鎮痛効果を示すグラフである。 本発明の実施例７〜１４の化合物の神経因性疼痛モデルにおける鎮痛効果を示すグラフである。 本発明の実施例１５〜２２の化合物の神経因性疼痛モデルにおける鎮痛効果を示すグラフである。 本発明の実施例２３〜２５の化合物の神経因性疼痛モデルにおける鎮痛効果を示すグラフである。 本発明の実施例１の化合物の（＋）体および（−）体の神経因性疼痛モデルにおける鎮痛効果を示すグラフである。 本発明の実施例１の化合物およびギャバペンチンの運動協調性試験の結果を示すグラフである。

本発明において、式（I）の化合物中、Ｒ_１およびＲ_２は同一であっても異なっていても良い直鎖または分岐鎖状Ｃ１〜６アルキル基、好ましくはＣ１〜３アルキル基、最も好ましくはＲ_１およびＲ_２共にメチル基である。

またはＲ_１およびＲ_２は両者結合して共役二重結合を有する縮合環を形成するか、あるいは−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−もしくは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を形成する基である。

Ｘはハロゲン原子、Ｃ１〜６のアルコキシ基もしくはＸが結合しているフェニル基と共に下記で示される基を形成する。

ハロゲン原子としては、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素が挙げられるが、塩素およびフッ素が好ましく、特にフッ素が好ましい。Ｘがハロゲン原子の場合には、ｍは１または２の整数である。ハロゲン原子は好適にはメタ位および／またはパラ位に結合する。

アルコキシ基としては、Ｃ１〜３のアルコキシ基、特にメトキシ基が好ましい。特にアルコキシ基がパラ位に結合する化合物が好適に用いられる。

Ｙが

である場合、Ｒ_３はＣ１〜６の直鎖または分岐鎖状アルキル基、Ｃ３〜６の直鎖または分岐鎖状アルケニル基、Ｃ３〜６の直鎖または分岐鎖状アルキニル基、Ｃ５〜６のシクロアルキル基、式：

（式中、Ｒ_４はＣ１〜４アルキル基）、もしくは式：

で示される基である。

上記のうち、好ましいＲ_３は、Ｃ１〜６のアルキル基、Ｃ３〜６の直鎖状アルケニル基およびＣ３〜６の直鎖状アルキニル基であり、特に直鎖状Ｃ１〜６のアルキル基、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、式

で示される基、シクロペンチル基およびシクロへキシル基である。

Ｚは酸素または硫黄であるが、酸素が特に好適に用いられる。

本発明の化合物(I)は、公知のいずれの方法によって製造してもよい。本発明の化合物（I）は、スキーム１にしたがって得られた式（VII）の化合物を、対応するアミン化合物（VIII）とＷＳＣ〔１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド ハイドロクロリド〕およびＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ハイドレート）存在下にジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン溶媒中で反応させることにより製造できる。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＸは前記と同意義）

スキーム１において出発物質となる（III）の化合物は、以下のごとく得ることができる。
４,5−ジメチル無水フタル酸（III−１)は、２,３−ジメチル−１,３−ブタジエンと無水マレイン酸との反応で得られた酸無水物を酢酸溶媒中、臭素と加熱することにより得られる。
４,５−ジエチル無水フタル酸（III−２）はJ. Heterocyclic Chem., 22, 575 (1985) に従って得られたジシアノ体を硫酸によりジカルボン酸へと変換し、無水酢酸で脱水閉環することにより得ることができる。

５,６−インダンジカルボン酸無水物（III−３）は、１,６−ヘプタジインとアセチレンジカルボン酸 ジエチルエステルとの反応で得られたジエステル体を塩酸によりジカルボン酸へと変換し、無水酢酸で脱水閉環することにより得ることができる。

１,３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５,６−ジカルボン酸無水物は、プロパギルエーテルを用いて（III−３）を得るのと同様の方法で得られる。

１,３−ベンゾジオキソール−５,６−ジカルボン酸無水物は、１,２−ジブロモ−４,５−(メチレンジオキシ)ベンゼンから（III−２）を得るのと同様の方法で得られる。

上記のごとく適当な出発物質（III）を得、これを酢酸またはジメチルホルムアミド溶媒中、式：

（式中、Ｘは前記と同意義）
で表わされるアミンと加熱下で反応させて化合物（IV）を得る。次いで特開昭５８−１８９１６３に記載されている方法に準じて、化合物（IV）をメタノール、テトラヒドロフラン混合溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムで還元して化合物（V）へと導き、トルエン溶媒中、Ｐｈ_３Ｐ＝ＣＨＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３と加熱して化合物（VI）とした後、これを加水分解することにより（VII）を得ることができる。

アミン化合物（VIII）の内、ピペラジン誘導体

（式中、Ｒ_３は上記と同意）
は、市販試薬を用いるか、もしくはスキーム２にしたがって製造することができる。

即ち、アセトニトリル溶媒中、1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン（IX）を炭酸カリウム存在下、適当なブロモ体又はクロロ体と加熱して化合物（X）を得、これにトリフルオロ酢酸を作用させて目的のピペラジン誘導体を得ることができる。

本発明の式（I）で表される化合物は、塩の形で含有されていてもよく、かかる場合も本発明の範囲に含まれる。塩としては、医薬上許容される無機酸、有機酸との塩がいずれも好適に用いられる。具体的には式（I）の化合物が塩基性である場合は酸付加塩、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、あるいは酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。

式（I）で示される化合物は光学異性体を有するが、本発明の神経因性疼痛制御剤組成物に含有される化合物としては各異性体単独であってもラセミ体であってもよい。式（I）で示される化合物は通常、ラセミ体として得られるが、単独の光学異性体を含有させる場合には自体公知の常套の方法によって光学活性体に分割してもよい。式（I）で示される化合物の光学異性体のうち（−）体がより好ましい。

式（I）で示されるイソインドリン誘導体は、哺乳動物における神経因性疼痛に対する鎮痛作用を有しており、神経因性疼痛の制御のために好適に用いられる。本発明の神経因性疼痛制御剤組成物の鎮痛効果は、現在、臨床で用いられているギャバペンチンと比較して低用量で得られ、また、作用発現が速やかである。

本発明の神経因性疼痛制御剤組成物は、人を含む哺乳動物に経口的、もしくは非経口的例えば静脈内、硬膜外、脊髄内、皮下、筋肉内等に投与して用いることができる。剤形は限定的ではなく、当業者が適宜設定すればよい。例えば錠剤、ソフトカプセル、マイクロカプセル等のカプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤、および注射剤、軟膏、クリーム剤等の外用剤、直腸坐剤、膣坐剤などの坐剤、ペレット、点滴剤、徐放性製剤等の非経口剤とすることができ、これらをそれぞれ経口的あるいは非経口的に投与できる。

医薬組成物は、医薬品の製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形や投与量などにより適宜定めればよく、例えば約０．１〜１００重量％である。

本発明の組成物は式（I）で示される化合物またはその塩を医薬上許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることによって得ることができる。担体等としては製剤の際に用いられることが知られている有機あるいは無機担体物質が用いられ、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される物質が特に限定無く用いることができる。必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの添加物を配合してもよい。

賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが例示される。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが例示される。

結合剤としては、アルファ化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが例示される。

崩壊剤としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示される。

溶剤としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが例示される。

懸濁化剤としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが例示される。

等張化剤としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖などが例示される。緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが例示される。無痛化剤としては、ベンジルアルコールなどが例示される。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが例示される。抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが例示される。着色剤としては、食用色素、水不溶性レーキ色素、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラなど）などが例示される。甘味剤としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。

本発明の神経因性疼痛制御剤組成物には、本発明の目的に反しない限り、その他の薬効成分を添加してもよい。

本発明の組成物は、神経因性疼痛、例えば、帯状疱疹急性痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病の疼痛性神経障害、遷延性術後疼痛、反射性交感神経性萎縮症、抜歯後反射性交感神経性ジストロフィー、幻肢痛および癌性疼痛などを患う患者において疼痛の制御に用いることができる。本明細書および請求の範囲において「疼痛の制御」とは、疼痛発作が生じた際の投与、慢性疼痛に対する定期的投与による鎮痛等のみならず、疼痛の発生が予測される場合に予め投与する、疼痛が繰り返し発症する場合に定期的に投与して疼痛発作を予防する等、予防的処置も含むものとする。

本明細書および請求の範囲において、「神経因性疼痛の制御を必要としている対象」とは、上記のごとき疼痛を患う患者および疼痛の発生が予測される患者を含むものとする。

式（I）で示される化合物の有効量は特に限定されず、投与対象の年齢、性別、体重、健康状態、および対象とする神経因性疼痛の重篤度等によって適宜選択すればよい。

経口鎮痛薬として使用する場合の典型例としては、下記に限定されないが、式（I）で示される本発明のイソインドリン誘導体を約０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは３.０〜３０.０ｍｇ／ｋｇを経口投与する。本発明のイソインドリン誘導体は効果の発現が速やかであることから、疼痛誘発時に経口投与すればよい。また、慢性的に持続する疼痛に対して、例えば朝・昼・晩および／または就寝前の１日３回および／または４回のごとく定期的に投与してもよい。また、必要に応じて消炎鎮痛剤、抗うつ薬、抗痙攣薬など鎮痛補助薬と組み合わせて投与してもよい。

以下に実施例を示して本発明をさらに具体的に説明するが、本発明がこれらの範囲に限定されるものではない。

合成例１
4,5−ジエチル無水フタル酸
(a) 4,5−ジエチルフタル酸
1,2−ジシアノ−4,5−ジエチルベンゼン (2.3 g, 12 mmol) を75% 硫酸 (30 ml) 中、150℃で3.5時間加熱撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、析出結晶を濾取、水洗し、10% 水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、不溶物を濾別した。濾液を濃塩酸で酸性とし、析出結晶を濾取、水洗、乾燥することにより4,5−ジエチルフタル酸 1.5 g を得た。

(b) 4,5−ジエチル無水フタル酸
上記(a)の生成物 (1.5 g, 6.7 mmol) を無水酢酸 (10 ml) 中、1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を10% 水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、不溶物を濾取、水洗、乾燥することにより標題化合物 0.31 g を得た。

合成例２
4,5−ジメチル無水フタル酸
(a) 5,6−ジメチル−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−2−ベンゾフラン−1,3−ジオン
無水マレイン酸 (5.4 g, 55 mmol) のベンゼン (50 ml) 溶液に2,3−ジメチル−1,3−ブタジエン (6.3 ml, 55 mmol) を滴下後、25℃で一夜撹拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮することにより5,6−ジメチル−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−2−ベンゾフラン−1,3−ジオン 9.5 g を得た。

(b) 4,5−ジメチル無水フタル酸
上記（ａ）の生成物 (9.5 g, 53 mmol) の酢酸 (28 ml) 溶液に、115℃で臭素 (6.1 ml, 0.12 mol) の酢酸 (28 ml) 溶液を45分かけて滴下後、1時間加熱還流した。反応液を一夜放置し、析出結晶を濾取、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することにより標題化合物 3.5 g を得た。

合成例３
5,6−インダンジカルボン酸無水物
(a) 5,6−インダンジカルボン酸 ジエチルエステル
1,6−ヘプタジイン（0.72 ml, 6.3 mmol）のキシレン（5 ml）溶液にアセチレンジカルボン酸 ジエチルエステル（1.0 ml, 6.3 mmol）およびジカルボニルシクロペンタジエニルコバルト（0.1 ml, 0.62 mmol）を滴下後、80℃で5日間撹拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−（クロロホルム 続いてヘキサン：酢酸エチル＝10：1)で精製することにより5,6−インダンジカルボン酸 ジエチルエステル 0.36 gを得た。

(b) 5,6−インダンジカルボン酸
上記(a)の生成物（0.36 g, 1.4 mmol）の酢酸（0.8 ml）溶液に濃塩酸（0.4 ml）を加え、80℃で一夜撹拌した。反応液に氷水を加え、析出結晶を濾取、水洗、乾燥することにより5,6−インダンジカルボン酸 0.28 g を得た。

(c) 5,6−インダンジカルボン酸無水物
上記(b)の生成物（0.28 g,1.4 mmol）を無水酢酸（6.7 ml）中、一夜加熱還流した。反応液を氷水中に注ぎ、析出結晶を濾取、水洗、乾燥することにより標題化合物 0.25 gを得た。

合成例４
1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5,6−ジカルボン酸無水物
プロパギルエーテルを出発物質として、合成例３と同様にして標題化合物を得た。

合成例５
1,3−ベンゾジオキソール−5,6−ジカルボン酸無水物
1,2−ジブロモ−4,5−(メチレンジオキシ)ベンゼンを用い、4,5−ジエチル無水フタル酸の合成と同様にして標題化合物を得た。

合成例６
5,6−ジメチル−2−(3−フルオロフェニル)−3−カルボキシメチルイソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：2−[2−(3−フルオロフェニル)−5,6−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]酢酸〕
(a) 2−(3−フルオロフェニル)−5,6−ジメチル−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
4,5−ジメチル無水フタル酸 (4.0 g, 22.7 mmol) と3−フルオロアニリン (2.5 g, 22.7 mmol) を酢酸(70 mL)中、2時間加熱還流し、放冷後、析出結晶を濾取、石油エーテルで洗浄し、乾燥することにより2−(3−フルオロフェニル)−5,6−ジメチル−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン 4.55 gを得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.45 (6H, s, CH₃), 7.06-7.11 (1H, m, PhH), 7.22-7.29 (2H, m, PhH), 7.43-7.48 (1H, m, PhH), 7.71 (2H, s, C_4,7-H)

(b) 2−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−5,6−ジメチル−1−イソインドリノン
上記(a)の生成物 (4.55 g, 16.9 mmol) をメタノ−ル (70 ml) 、テトラヒドロフラン (70 ml) に懸濁させ、氷冷攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム (1.28 g, 33.8 mmol) を徐々に加えた後、この温度で20分間攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取、水洗し、乾燥することにより2−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−5,6−ジメチル−1−イソインドリノン 3.25 gを得た。

(c) 2−[2−(3−フルオロフェニル)−5,6−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]酢酸
上記(b)の生成物 (3.25 g, 12 mmol) と (カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン (4.88 g, 14 mmol) をアルゴン雰囲気下、トルエン (80 ml) 中で3.5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶かし、未反応の(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホランをシリカゲルに吸着させて除いた後、クルードな生成物をメタノ−ル (40 ml)、15％ K₂CO₃水溶液 (11 ml) 中、80℃で4時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えジエチルエ−テルで抽出、水層を濃塩酸で酸性とし、析出した結晶を濾取、水洗し、乾燥することにより標題化合物 2.36 gを得た。

合成例７
5,6−ジメチル−2−置換イソインドリン−1,3−ジオンを出発物質として用い、合成例６と同様にして5,6−ジメチル−3−カルボキシメチル−2−置換イソインドリン−1−オンを得た。

合成例８
(−)−2−[2−(3−フルオロフェニル)−5,6−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]酢酸
ラセミ体の2−[2−(3−フルオロフェニル)−5,6−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]酢酸と(S)−(−)−フェニルエチルアミンで塩を形成し、その塩をメタノールを使用して分別再結晶した。得られた塩を1N 塩酸で処理することにより標題化合物を得た。
比旋光度 [α]²⁹ _Ｄ =−61.6 °(c=1.0、クロロホルム：メタノール＝1：1)

合成例９
1−(2−プロピニル)ピペラジン
(a) 4−(2−プロピニル)−1−ピペラジンカルボン酸 tert−ブチルエステル
アセトニトリル5 ml中、1−tert−ブトキシカルボニルピペラジン（500 mg、2.68 mmol）、3−ブロモ−1−プロピン（200 mg、2.68 mmol）および炭酸カリウム（445 mg、3.22 mmol）の混合物を90℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出、この抽出液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製することにより4−(2−プロピニル)−1−ピペラジンカルボン酸 tert−ブチルエステルを得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.46 (9H, s, CH₃), 2.27 (1H, t, CH), 2.51 (4H, t, piperazine), 3.32 (2H, d, CH₂), 3.47 (4H, t, piperazine)

(b) 1−(2−プロピニル)ピペラジン
4−(2−プロピニル)−1−ピペラジンカルボン酸 tert−ブチルエステル（693 mg、3.09 mmol）をトリフルオロ酢酸（5 ml）中、室温で1.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、pHが約10となるように1N−NaOH水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮することにより標題化合物を得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.25 (1H, t, CH), 2.54 (4H, b, piperazine), 2.93 (4H, t, piperazine), 3.29 (2H, d, CH₂)

合成例10
5,6−ジメチル−2−(3−フルオロフェニル)−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニルメチルイソインドリン−1−オン
5,6−ジメチル−2−(3−フルオロフェニル)−3−カルボキシメチルイソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：2−[2−(3−フルオロフェニル)−5,6−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]酢酸〕(0.50 g, 1.6 mmol)、1−メチルピペラジン (0.16 g, 1.6 mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド ハイドロクロリド (0.31 g, 1.6 mmol) および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール ハイドレート (0.25 g, 1.6 mmol) をテトラヒドロフラン (40 ml) 中、25℃で16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ− (クロロホルム：メタノ−ル＝20：１) で精製することにより標題化合物 0.56 gを得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.16-2.26 (2H, m, piperazine), 2.27 (3H, s, NCH₃), 2.36 (3H, s, CH₃), 2.37 (3H, s, CH₃), 2.34-2.42 (2H, m, piperazine), 2.41 (1H, dd, CH₂), 2.91 (1H, dd, CH₂), 3.20-3.31 (2H, m, piperazine), 3.64-3.72 (2H, m, piperazine), 5.77 (1H, dd, CH), 6.88-6.93 (1H, m, PhH), 7.38 (1H, s, C₄-H), 7.35-7.42 (2H, m, PhH), 7.58-7.62 (1H, m, PhH), 7.68 (1H, s, C₇-H)

合成例11
合成例２、６、７、８、９、１０と同様にして、表１に示す各化合物を得た。

合成例12
2−[2−(3−フルオロフェニル)−3−オキソ−1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロシクロペンタ[f]イソインドール−1−イル]酢酸
(a) 2−(3−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロシクロペンタ[f]イソインドール−1,3(2H,5H)−ジオン
5,6−インダンジカルボン酸無水物(1.2 g, 6.4 mmol) と3−フルオロアニリン (708 mg, 6.4 mmol) を酢酸(20 mL)中、135℃で3時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (クロロホルム) で精製することにより2−(3−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロシクロペンタ[f]イソインドール−1,3(2H,5H)−ジオン 1.57 gを得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.21 (2H, quintet, CH₂), 3.06 (4H, t, CH₂), 7.08 (1H, td, PhH), 7.22-7.29 (2H, m, PhH), 7.42-7.48 (1H, m, PhH), 7.75 (2H, s, C_4,8-H)

(b) 2−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−3,5,6,7−テトラヒドロシクロペンタ[f]イソインドール−1(2H)−オン
上記(a)の生成物 (0.80 g, 2.8 mmol) をメタノ−ル (8 mL) 、テトラヒドロフラン (8 mL) に懸濁させ、氷冷攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム (0.10 g, 2.8 mmol) を徐々に加えた後、この温度で30分間攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取、水洗し、乾燥することにより2−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−3,5,6,7−テトラヒドロシクロペンタ[f]イソインドール−1(2H)−オン 0.79 gを得た。

(c) 2−[2−(3−フルオロフェニル)−3−オキソ−1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロシクロペンタ[f]イソインドール−1−イル]酢酸
上記(b)の生成物 (1.6 g, 5.6 mmol) と (カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン (2.1 g, 6.2 mmol) をアルゴン雰囲気下、トルエン (28 mL) 中で3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、未反応の(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホランをシリカゲルに吸着させて除いた後、クルードな生成物をメタノ−ル (12 mL)、15％ K₂CO₃水溶液 (4.6 mL) 中、80℃で3時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え不溶物を濾過した。濾液を濃塩酸で酸性とし、析出した結晶を濾取、水洗し、乾燥することにより標題化合物1.8 gを得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.16 (2H, quintet, CH₂), 2.55 (1H, dd, CH₂), 2.99 (4H, t, CH₂), 3.04 (1H, dd, CH₂), 5.49 (1H, dd, CH), 6.94 (1H, td, PhH ), 7.41(2H, s, C₄-H), 7.33-7.49 (3H, m, PhH), 7.74(2H, s, C₈-H)

合成例13
(−)−2−[2−(3−フルオロフェニル)−3−オキソ−1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロシクロペンタ[f]イソインドール−1−イル]酢酸
ラセミ体の2−[2−(3−フルオロフェニル)−3−オキソ−1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロシクロペンタ[f]イソインドール−1−イル]酢酸と(S)−(−)−フェニルエチルアミンで塩を形成し、その塩をエタノールを使用して分別再結晶した。得られた塩を1N 塩酸で処理することにより標題化合物を得た。
比旋光度 [α]²⁹ _Ｄ =−38.5 °(c=1.0、メタノール)

合成例14
合成例３、４、５、９、１０、１２、１３と同様にして、表２に示す各化合物を得た。

上記化合物のうち、実施例８、１１、１２、１３、１６、１８、１９、２０、２２、２３、２４および２５の化合物は出願人の知る限り新規な化合物である。

薬理学的試験
神経因性疼痛誘発モデル動物を用い、上記で得られた各化合物について、鎮痛効果を評価した。陰性対照もしくは溶媒として０．５％メチルセルロース溶液を用い、比較対照としてギャバペンチンを用いた。被検化合物はそのフリー体または塩酸塩を０．５％メチルセルロース溶液へ懸濁または溶解して用いた。

神経因性疼痛モデル動物の作成方法はPain, 87, 149 (2000)に記載の方法を一部変更した。すなわち、ペントバルビタール麻酔下に、マウスの右後肢坐骨神経を露出した。マウス坐骨神経の末梢側3分岐のうち脛骨神経（tibial nerve）を全周結紮し、総腓骨神経（common peroneal nerve）および腓腹神経（sural nerve）は結紮しなかった。左後肢は無処置コントロールとして用いた。結紮1週間後に、両後肢の足蹠をvon Frey フィラメント（0.6g）で６回刺激し、下記の評価基準に従って、６回の刺激のスコアを合計して疼痛スコアを求めた。疼痛スコアの最大値は１２となる。この疼痛スコアに基づいて、刺激に対する逃避反応を評価した。次いで被験物質を経口投与した後、同様に刺激を行い、刺激に対する逃避反応を評価した。

von Frey フィラメントの刺激に対する反応は、von Frey フィラメントの先端を足蹠の中央にフィラメントが少し曲がる程度に押し当てて与えた刺激に対し、マウスが全く反応を示さなかった場合にはスコア０、フィラメントから逃げるように軽くその足を動かした場合にはスコア１、足蹠をなめたり、激しく振ったりした場合には、スコア２として評価した。

試験例１
実施例１の化合物の神経因性疼痛に対する鎮痛作用を評価した。
６〜８週齢のＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウスを一群３〜５匹用いた。実施例１の化合物を３０もしくは１００ｍｇ／ｋｇ経口投与し、投与前及び投与後３時間までの疼痛スコアを経時的に測定した。比較対照薬として、ギャバペンチンを３０もしくは１００ｍｇ／ｋｇ経口投与し、同様に疼痛スコアを測定した。結果を図１に示す。

図１に示されるように、本発明の化合物、実施例１の鎮痛作用はギャバペンチンよりも低用量で発現した。また本発明の化合物は、３０ｍｇ／ｋｇの経口投与で、投与後５分から即効的に鎮痛効果を示した。

試験例２
上記合成例で製造した化合物の神経因性疼痛に対する鎮痛作用を評価した。
６〜８週齢のＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウスを一群５〜８匹用い、各化合物を３０ｍｇ／ｋｇ経口投与した。投与前および投与後３０分の疼痛スコアを上記と同様にして測定した。一部の化合物については投与後１５分においても測定した。結果を図２に示す。

図２に示される通り、本発明の化合物は神経因性疼痛に対する鎮痛作用を有している。

試験例３
実施例１の化合物を常法に従って光学分割し、（＋）体および（―）体をそれぞれ得、それぞれについて、神経因性疼痛に対する鎮痛評価を行った。
６〜８週齢のＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウスを一群６匹用いた。（＋）体および（−）体を３０ｍｇ／ｋｇ経口投与し、投与前及び投与後１５分及び３０分の疼痛スコアを測定した。

結果を図３に示す。図３に示されるように、（−）体は鎮痛効果を示したが（＋）体は効果を示さなかった。

試験例１〜３で評価した各化合物の神経因性疼痛に対する鎮痛効果を表３にまとめる。下記表において、実施例１の化合物と同程度またはそれ以上の鎮痛効果が得られた場合は＋＋、鎮痛効果はあったが、実施例１の化合物の効果より低い物であった場合を＋、鎮痛効果が認められ無かった場合を−とした。

運動協調性試験
実施例１の化合物の運動協調性に対する作用をマウスの回転棒法による方法で評価した。
6〜7週齡BALB/c系雄性マウスを一群5匹用いた。16回転／分で回転している直径3cmのRota-rod treadmill（Ugo Basile社製）上に体の向きが回転方向と逆になるように乗せ、60秒以上滞留できるように2日間以上訓練した。測定前に3回の試行（1回毎に10分以上休憩）を行い3回とも60秒以上滞留できる個体を選び、群分けを行なった。

３回目の測定値を投与前値とした。実施例１の化合物およびギャバペンチンを30mg/kg経口投与後、経時的にマウスを回転棒上に乗せ、落下するまでの秒数を測定した。カットオフを60秒とし、60秒以上滞留した個体の測定値は60秒とした。結果を図4に示す。

図4に示されるように、実施例１の化合物、ギャバペンチン投与群のどちらの群においても滞留時間の短縮はみられなかった。即ち本発明の化合物は運動協調性を低下させない用量（30mg/kg）で強い鎮痛効果が認められ、その鎮痛効果は運動機能に影響を及ぼすことなく生じるといえる。

製剤例
１錠あたり実施例1の化合物50mgを乳糖200mg、結晶セルロース40mg、ステアリン酸マグネシウム5mgとなるよう各成分を混合し、打錠機を用いて常套法により加圧成型して錠剤を得る。

Claims (15)

1. 式Ｉ
   

   

   ［式中、Ｒ_１およびＲ_２は同一であっても異なっていても良いＣ１〜６のアルキル基、または両者結合して共役二重結合を有する６員の縮合環を形成するか、もしくは両者結合して式−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または―ＣＨ_２―Ｏ―ＣＨ_２―で示される基を形成する；
   Ｘはハロゲン原子、またはＣ１〜６のアルコキシ基もしくはＸが結合しているフェニル基と共に式：
   

   

   
   で示される基を形成する；
   ｍは０〜２の整数である、但し、ＸがＣ１〜６アルコキシ基の場合には０または１の整数である；
   Ｙは式：
   

   

   
   （式中、Ｒ_３はＣ１〜６の直鎖または分岐鎖状アルキル基、Ｃ３〜６の直鎖または分岐鎖状アルケニル基、Ｃ３〜６の直鎖または分岐鎖状アルキニル基、Ｃ５〜６のシクロアルキル基、式：
   

   

   
   （式中、Ｒ_４はＣ１〜４アルキル基）、もしくは式：
   

   

   で示される基である）、または式：
   

   

   
   で示される基である；
   Ｚは酸素または硫黄原子である］
   で示される化合物またはその塩を含有する、神経因性疼痛制御剤組成物。
2. Ｒ_１およびＲ_２がいずれもメチル基である請求項１記載の組成物。
3. Ｒ_１およびＲ_２が両者結合して−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−を形成する基である、請求項１記載の組成物。
4. Ｘがフェニル基のパラ位および／またはメタ位に結合しているハロゲン原子である、請求項１〜３いずれかに記載の組成物。
5. Ｘがフェニル基のパラ位に結合しているアルコキシ基である、請求項１〜３いずれかに記載の組成物。
6. Ｘが水素原子またはＸが結合しているフェニル基と共に
   

   

   を形成する基である、請求項１〜３いずれかに記載の組成物。
7. Ｙが
   

   

   であって、Ｒ_３がＣ１〜６直鎖状アルキル基、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、式
   

   

   で示される基、シクロペンチル基およびシクロへキシル基からなる群から選択される、請求項１〜６いずれかに記載の組成物。
8. Ｙが式：
   

   

   
   で示される基である、請求項１〜６いずれかに記載の組成物。
9. Ｚが酸素である、請求項１〜８いずれかに記載の組成物。
10. 式（I）の化合物が、下記式：
    

    

    

    で示される群から選択される化合物である、請求項１記載の組成物。
11. 式（I）の化合物が、下記式：
    

    

    で示される群から選択される化合物である、請求項１記載の組成物。
12. 請求項１に特定された化合物の有効量を、神経因性疼痛の制御を必要としている対象に投与することを含む、神経因性疼痛の制御方法。
13. 請求項１に特定された化合物の、神経因性疼痛制御剤組成物の製造のための使用。
14. 下式：
    

    

    

    で示される群から選択される化合物。
15. 化合物が下式：
    

    

    

    からなる群から選択される、請求項１４記載の化合物。
    

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