CN101014369A - 利用cox—2选择性抑制剂和ltb4受体拮抗剂的组合用于治疗炎症和疼痛的组合物 - Google Patents

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帕尼尔·贾让蒂拉尔·帕特勒
波－朝·常
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Abstract

本发明提供了一种治疗组合物，所述组合物包括COX－2选择性抑制剂或其前药和LTB4受体拮抗剂。本发明还提供了上述组合物在治疗、预防或抑制炎症、与炎症相关的失调症、疼痛或与疼痛相关的失调症中的用途。

Description

利用COX-2选择性抑制剂和LTB4受体拮抗剂的组合用于治疗炎症和疼痛 的组合物
发明背景
技术领域
本发明涉及一种利用非甾体类消炎化合物和白三烯B4受体拮抗剂的组合来用于治疗和预防疼痛、与疼痛相关的失调症、炎症和与炎症相关的失调症的组合物和方法。
背景技术
已经暗示了炎症介质(inflammatory mediator)在引起、传播和延长疼痛和炎症中起重要的致病作用。已经证明前列腺素是炎症的重要介质以及其它未直接与炎症相关的重要功能的调节剂。调节前列腺素的生成和活性已经成为消炎药物开发活动常用的目标。然而，在减轻前列腺素诱发的疼痛和与炎症过程相关的肿胀中具有活性的普通非甾体类消炎药物(NSAIDs)有时对其它经前列腺素调节的、不与炎症过程相关的过程具有不利影响。
一些普通NSAIDs的作用机制是通过抑制环氧酶调节前列腺素的合成，该环氧酶催化花生四烯酸的转化(即，在前列腺素合成路径中的第一步)。在二十世纪八十年代，Needleman等发现了两种与上述转化相关的环氧酶。这些酶已经被称为环氧酶-1(本文称为“COX-1”)和环氧酶-2(本文称为“COX-2”)。见Needleman，P.等的J.Rheumatol.，24，增刊49：6-8(1997)。
已经证明COX-1是一种不受生理要求或酶作用物浓度而生长的酶，该酶与一些与前列腺素相关的非炎症调节功能相关。另一方面，COX-2是一种明显包含在炎症过程中的可诱导酶。炎症刺激物使COX-2生成，刺激前列腺素的释放。反过来，前列腺素使外围的伤害感受末端变得敏感，从而造成局部疼痛过度敏感症。现在已知一些普通的NSAIDs是COX-1和COX-2二者的体外抑制剂。因此，当服用足够高水平的这些NSAIDs时，该NSAIDs不仅影响COX-2活性的炎症结果，而且也影响COX-1的有益活性。
已经发现了在体外酶试验中选择性抑制COX-2的化合物。新型的COX-2选择性抑制剂提供的优点包括，能够抑制或减轻炎症同时避免与COX-1的抑制作用相关的不利负面影响。因此，COX-2选择性抑制剂具有广阔的应用前景用在包括需要长期服用的治疗中，例如用于控制关节炎的疼痛和炎症。
白三烯(Leukotriene)是一种在哺乳动物中通过花生四烯酸的代谢所产生的化合物。花生四烯酸在哺乳动物中通过两种不同的途径代谢，一种是产生前列腺素和凝血噁烷，另一种是产生被称为白三烯的氧化产物。存在数种不同类别的白三烯，包括，白三烯A4、白三烯B4(本文称为LTB4)、白三烯C4和白三烯D4。认为LTB4是一种炎症介质并且在例如关节炎、牛皮癣、心肌梗塞、应激性肠炎和其它疾病中起主要作用。
与其他主要造成刺激性收缩和一些促炎效果的白三烯相反，LTB4主要作为白细胞的趋化物和活化剂(Jennewein，H.M.等在Prog Respir.Res.Basel.Karger，2001，vol 31，pp 121-125)。
LTB4受体位于各种细胞上，主要位于嗜中性粒细胞，也位于巨噬细胞、淋巴细胞、嗜曙红细胞和肺上皮细胞。在分叶核白细胞(PMNLs)中，LTB4造成趋化、化学运动、氧化爆发和上调或作为粘附必要条件的粘附分子的脱落。该LTB4也抑制嗜中性粒细胞凋亡，从而延长发炎的反应。
LTB4在风湿性关节炎(本文称为“RA”)的病理生理学中起重要作用(Alten R.等在Ann Rheum Dis.2004，Feb.；63(2)：170-6)。RA是一种自身免疫性疾病，其特征在于，关节炎症、关节破坏、前行无力和夭折。通过使RA患者单独服用改变病情的抗风湿药物或与其它药物组合服用对其进行治疗可使RA的可怕后果最小化。采用改变病情的抗风湿药物进行治疗可以限制或抑制其它疾病的发展(Hochberg，M.C.，Scand JRheumatol副刊 1999；112：3-7)
US专利5384318描述了一些被取代的磺胺药物，这些磺胺药物是LTB4拮抗剂。
US专利5246965描述了一些芳族醚，这些芳族醚是LTB4受体拮抗剂。
US专利6342510描述了COX-2抑制剂和LTB4受体拮抗剂的组合用于治疗炎症和与与炎症相关的失调症。
PCT专利申请WO 2004/047824描述了某些药学组合物，所述组合物包括具有羟基和苯甲脒基团的LTB4受体拮抗剂；和某些COX-2抑制剂；和药学上可接受赋形剂。
需要一种抑制疼痛和炎症并还具有改变病情效果的疗法。
发明内容
可以注意到，本发明的数个实施方式提供了一种治疗组合物，该治疗组合物包括至少一种COX-2选择性抑制剂或其前药(prodrug)不口至少一种LTB4受体拮抗剂，其中，所述LTB4受体拮抗剂包括一种或更多种选自由2-[(3S，4R)-3，4-二氢-4-羟基-3-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸、其药学上可接受盐和其混合物组成的组的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种用于治疗、预防或抑制在需要预防、治疗或抑制的目标对象中的炎症、与炎症相关的失调症、疼痛或与疼痛相关的失调症的方法，所述方法包括，给予所述目标对象一种包括至少一种COX-2选择性抑制剂或其前药和至少一种LTB4受体拮抗剂的治疗组合物，其中，所述LTB4受体拮抗剂包括一种或更多种选自由2-[(3S，4R)-3，4-二氢-4-羟基-3-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸、其药学上可接受盐和其混合物组成的组的化合物。
由以下提供的详细描述，本发明适用的更进一步的范围将是明显的。然而，将理解到，以下详细的描述和实施例同时指出了本发明的优选实施方式仅仅通过描述的方式给出，因为在本发明精神和范围内的各种变化和修正对本领域技术人员来说由该详细描述将是明显的。
附图说明
图1.鼠科Air Pouch 2小时酵母聚糖
图2.疾病严重度
图3.胶原质引发的关节炎发生率
图4.组合降低胶原质引发的关节炎发生率
详细描述
以下提供的详细描述帮助本领域技术人员实践本发明。虽然如此，这些详细描述不应构成对本发明的不当限制，因为在本文讨论的实施方式中的修正和变化可以通过本领域的普通技术来进行而没有脱离本发明公开的精神或范围。
本文所引用的各篇参考文献的内容(包括在这些初级参考文献中所引用的参考文献的内容)通过引用全文插入本文。
a.定义
提供以下定义以帮助读者理解本发明的详细描述：
本文所用术语“COX-1”指被称为环氧酶-1的脂肪酸环氧酶的两利异构重整物中的一种。
本文所用术语“COX-2”指被称为环氧酶-2的脂肪酸环氧酶的两种异构重整物中的一种。
本文所用术语“mg”指毫克。
本文所用术语“g”指克。
本文所用术语“mpk”指毫克每千克
本文所用术语“SLS”意指月桂基硫酸钠。
本文所用术语“PVP”意指聚乙烯基吡咯烷酮。
本文所用术语“与炎症相关的失调症”或“炎症失调症”意指包括，但不受限于，以下所涉及的各个症状或失调症。然而，这些术语也意指包括任何治疗情况，其中，炎症或与炎症相关的过程起作用。
本文所用术语“瘤形成”和“瘤形成失调症”(本文可交替使用)指任何新的和异常的细胞生长，包括任何一种其中细胞繁殖是不受控制并且更加严重。肿瘤可以是良性的或恶性的。瘤形成还包括术语“癌症”，并且为了本发明的目的，癌症是瘤形成的一种子类型。本文所用术语“瘤形成失调症“也包括其它细胞异常，例如，增生、化生和发育异常。术语瘤形成、化生、发育异常和增生本文可以交替使用并且通常指经受异常细胞生长的细胞。
二个术语“瘤形成”和“瘤形成失调”指“肿瘤”或瘤，这些肿瘤或瘤可以是良性的、癌前病变的、转移性的或恶性的。
本文所用术语“预防”指任意改善目标对象的易患病体质或降低发展成疾病或失调的风险的手段(无论多轻微)，该手段包括任意如下方法：(1)充分预防目标对象在临床上显著的失调症或疾病的发作；(2)预防目标对象的疾病或失调症在临床前显著阶段的发作；或(3)充分预防目标对象的失调症或疾病。这个定义包括预防治疗。
本文所用术语“抑制”意指与未应用本发明而出现的失调症或疾病相比较，减轻失调症或疾病的严重度。这个严重度的减轻可以由疾病或失调症的任何一种或多种的症状特征的减轻而产生。例如，在炎症的情况下，该症状特征包括例如肿胀、肿痛、发红、变硬和其它。细胞水平上，它包括的特征例如是：趋化；释放例如前列腺素、趋化激素、白三烯的炎症介质；细胞浸润；活化免疫细胞和其它。
短语“治疗有效”意指限制各种试剂的量，相对于未治疗或每个试剂独立治疗，该方法将达到改善失调症严重度和发生频率的目的，同时避免了通常与替代疗法相关的不利副作用。
为了治疗或预防目的，术语“目标对象”包括任何易患失调症或疾病的人类或动物。目标对象可以是家畜、实验室动物、动物园动物或伴侣动物。在一个实施方式中，目标对象是哺乳动物。在可替换的实施方式中，哺乳动物是人类。在另一实施方式中，目标对象是例如狗、猫或马的伴侣动物。
术语“COX-2选择性抑制剂”包括选择性抑制COX-2酶而非COX-1酶的化合物，并且还包括这些化合物的药学上可接受盐和前药。
COX-2抑制剂的选择性取决于实施测试的条件和所测试的抑制剂变化。为了说明的目的，COX-2抑制剂的选择性可以根据体外或体内的COX-1抑制作用的IC50值与COX-2抑制作用的IC50值的比值(COX-1IC50/COX-2 IC50)来测量。COX-2选择性抑制剂是任意COX-1 IC50与COX-2 IC50值大于1的抑制剂。在本发明的一个实施方式中，该比值大于2。在本发明的另一实施方式中，比值大于5。在本发明的另一实施方式中，比值大于10。在另一实施方式中，比值大于50。在本发明的另一实施方式中，比值大于100。关于测定COX-2抑制剂的活性和体外COX-2的选择性的细节，请参见实施例1。
对于COX-2选择性抑制剂，术语“IC50”指在如下所描述的体外酶试验中产生50％酶活性抑制作用所需的化合物的浓度。在本发明的一个实施方式中，COX-2选择性抑制剂具有小于约1微摩的IC50，可替换小于约0.5微摩，可替换小于约0.2微摩。
对于LTB4受体拮抗剂，术语“IC50”指在如下所描述的体外试验中足以抑制50％的特异性3H-LTB4结合的化合物的浓度。在本发明的一个实施方式中，LTB4受体拮抗剂具有小于约1微摩的IC50，可替换小于约0.5微摩，可替换小于约0.2微摩。
在本发明的一个实施方式中，COX-2选择性抑制剂具有大于约1微摩的IC50。在另一实施方式中，COX-2选择性抑制剂具有大于20微摩的IC50。在用作发明本方法中的花生四烯酸的代谢中环氧酶途径中的抑制剂可以通过各种机理展示酶的活性。作为示例并非限制，用作本文所描述的方法中的抑制剂可以通过作为酶培养基直接阻碍酶的活性。
本文所用术语“白三烯B4受体拮抗剂”或“LTB4受体拮抗剂”或“LTB4ra”包括选择性抑制LTB4受体的、具有小于约10微摩的IC50的化合物。在本发明的另一实施方式中，LTB4受体拮抗剂具有小于约1微摩的IC50。实施例2说明了用在本申请中用于测定LTB4受体拮抗活性的方法。
本文所用术语“治疗”意指缓解症状、暂时或永久消除发病原因或改变或减缓症状的出现或症状的恶化。术语“治疗”包括缓解或抑制与本文所描述的任意失调症、疾病、与失调症或疾病相关症状相关的症状(但不限于此)的发病原因。
在本发明的范围内还包括作为COX-2选择性抑制剂前药或LTB4受体拮抗剂前药的化合物。参考COX-2选择性抑制剂，本文所用术语“前药”指可以通过代谢过程或简单的化学过程在目标对象体内转化成活性COX-2选择性抑制剂的化合物。COX-2选择性抑制剂前药的一个实例是怕瑞昔布(parecoxib)，该化合物是COX-2选择性抑制剂伐地昔布(valdecoxib)的治疗有效前药。优选的COX-2选择性抑制剂前药的实例是怕瑞昔布钠。US专利5932598中描述了COX-2抑制剂的一类前药。
本文所用术语“药学上可接受”意指被它修饰的名词适用在药学产品中。
本文所用“有效量”意指给予目标对象的剂量或量和给予目标对象的频率，上述剂量和频率由本领域普通技术人员通过使用已知的技术并且观察在类似情形下所得到的结果容易地确定。
本文所用术语“需要这种治疗或预防的目标对象”意指任何在存活期间具有被治疗的疾病或失调症或处于发展成疾病或失调症或上述疾病或失调症症状风险中的目标对象。
b.详细资料
根据本发明，现在公开了一种治疗组合物，所述组合物包括一种COX-2选择性抑制剂或其前药和一种LTB4受体拮抗剂，其中，所述LTB4受体拮抗剂选自由如下化合物组成的组：
2-[(3S，4R)-3，4-二氢-4-羟基-3-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸；
4-[[3-[[4-[1-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]苯氧基]甲基]苯基]甲氧基]苯甲脒；
[[4-[[3-[[4-[1-(4-羟基苯基)-1-甲基-乙基]苯氧基]甲基]-苯基]甲氧基]-苯基]亚氨基甲基]氨基甲酸乙酯；
4-[1-[4-[[3-[[4-(氨基亚氨基甲基)苯氧基]-甲基]苯基]甲氧基]苯基]-1-甲基乙基]苯基β-D-葡萄吡喃糖苷醛酸(glucopyranosiduronic acid)；
2-[(3R，4S)-3-(1，1′-联苯-4-基甲基)-4-羟基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸；
2-((3S)-3-苄基-3，4-二氢-4-羟基-2H-苯并吡喃-7-基)-4-氯苯甲酸；
2-((3R)-3-苄基-3，4-二氢-3，4-二羟基-2H-苯并吡喃-7-基)-4-氟苯甲酸；
1-羧基-1-(((3S，4S)-3，4-二羟基-3-(((4-(苯基)苯基)-甲基)-苯并吡喃-7-基))环戊烷；其药学上可接受盐；和任意这些化合物或盐的混合物。
可用在本发明中的一些LTB4受体拮抗剂列于表1中。列于表1中的化合物的药学上可接受盐也可用在本发明中。
表1.LTB4受体拮抗剂
Figure A20058002460700121
Figure A20058002460700131
Figure A20058002460700141
Figure A20058002460700151
在本发明的一个实施方式中，LTB4受体拮抗剂包括2-[(3S，4R)-3，4-二氢-4-羟基-3-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸或其盐。
一些可在本发明中作为COX-2选择性抑制剂的化合物分别列于表2中。这些化合物可以单独用在本发明中或与两种或更多种COX-2选择性抑制剂组合用在本发明中。另外，列于表2中的化合物的药学上可接受盐和前药也可用作本发明中。
表2.一些有用的COX-2抑制剂
Figure A20058002460700171
在本发明的一个实施方式中，治疗组合物包括表1中的任意LTB4受体拮抗剂、前药或其盐和表2中的任意COX-2抑制剂、前药或其盐。
在一个实施方式中，COX-2选择性抑制剂包括一种或更多种二芳基杂环COX-2选择性抑制剂。
可替换地，COX-2选择性抑制剂可以是一种苯并吡喃COX-2选择性抑制剂。US专利6024356(通过引用插入此处)描述了一些有用的苯并吡喃COX-2选择性抑制剂。另一些有用的COX-2选择性抑制剂在US专利申请10/801446(通过引用插入此处)中进行描述。另一些有用的COX-2选择性抑制剂在US专利申请10/801429(通过引用插入此处)中进行描述。
在一个实施方式中，COX-2抑制剂包括塞来昔布。
在本发明的另一实施方式中，COX-2选择性抑制剂是塞来昔布，LTB4受体拮抗剂是2-[(3S，4R)-3，4-二氢-4-羟基-3-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸(化合物L1)。可替换的，化合物L1的药学上可接受盐可用在本发明中。例如，化合物L1的有用药学上可接受盐是L1的乙二胺盐，例如，L1的单(乙二胺)盐。可用在本发明中的L1的盐和多晶型物在US专利6436987中进行描述，该专利通过引用插入此处。在本发明的另一实施方式中，COX-2选择性抑制剂是伐地昔布，LTB4受体拮抗剂是化合物L1。
本发明的另一实施方式提供了一种用于治疗、预防或抑制在需要预防、治疗或抑制的目标对象中的炎症、与炎症相关的失调症、与疼痛相关的失调症或疼痛的方法，所述方法包括给予所述目标对象一种组合物，所述组合物包括至少一种COX-2选择性消炎化合物、盐、前药或其混合物和至少一种LTB4受体拮抗剂、盐、前药或其混合物。
本发明的另一实施方式提供了一种用于治疗、预防或抑制在需要预防、治疗或抑制的目标对象中的炎症、与炎症相关的失调症、与疼痛相关的失调症或疼痛的方法，所述方法包括给予所述目标对象一种组合物，所述组合物包括至少一种选自表2的COX-2选择性抑制剂(或盐、前药或其混合物)和至少一种选自表1的LTB4受体拮抗剂(或盐或其混合物)。例如，本发明提供了一种用于治疗、预防或抑制炎症的方法。在另一实施方式中，本发明提供了一种用于治疗、预防或抑制与炎症相关失调症的方法。
本发明还提供了一种用于治疗、预防或抑制在需要预防、治疗或抑制的目标对象中的炎症、与炎症相关的失调症、与疼痛相关的失调症或疼痛的方法，其中，所述方法包括给予所述目标对象一种组合物，所述组合物包括至少一种COX-2选择性消炎化合物、盐、前药或其混合物和至少一种LTB4受体拮抗剂化合物，其中，所述LTB4受体拮抗剂包括一种或更多种选自由2-[(3S，4R)-3，4-二氢-4-羟基-3-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸、其盐和其混合物组成的组的化合物。
本发明的另一实施方式是一种用于治疗、预防或抑制在需要预防、治疗或抑制的目标对象中的炎症、与炎症相关的失调症、与疼痛相关的失调症或疼痛的方法，所述方法包括给予所述目标对象一种组合物，所述组合物包括塞来昔布或盐或前药或其混合物和一种LTB4受体拮抗剂化合物。
本发明的另一实施方式一种用于治疗、预防或抑制在需要预防、治疗或抑制的目标对象中的炎症、与炎症相关的失调症、与疼痛相关的失调症或疼痛的方法，所述方法包括给予所述目标对象一种组合物，所述组合物包括塞来昔布、或盐、前药或其混合物和2-[(3S，4R)-3，4-二氢-4-羟基-3-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸、或前药或盐和其混合物。
在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗组合物，所述组合物包括COX-2选择性抑制剂或其前药和LTB4受体拮抗剂，其中，所述LTB4受体拮抗剂包括2-[(3S，4R)-3，4-二氢-4-羟基-3-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸(化合物L1)或一种或更多种其盐或其混合物。L-1化合物的一些有用形式在US专利6436987中进行描述，该文献通过引用插入此处。表1的各个化合物可以以其酸或碱(例如共轭酸或共轭碱)形式或以任意其药学上可接受盐形式使用。例如，化合物L-1可以以任意其药学上可接受盐形式使用。这些盐包括乙二胺盐和乙二胺盐的晶体。另外，表1的各个化合物可以以任意其晶体形式(或其混合物)或以无定性形式使用。例如，化合物L-1的一些有用晶体形式在US专利6435987中进行描述。
本发明的组合物可以利用上述LTB4受体拮抗剂中的任意一种或更多种与任意一种或更多种COX-2选择性抑制剂组合来制备。例如，本发明的组合物可以利用上述LTB4受体拮抗剂中的任意一种或更多种与任意一种或更多种上述COX-2选择性抑制剂组合来制备。表3列出了可用在本发明中的LTB4受体拮抗剂与COX-2选择性抑制剂的一些组合。
表3
实施例号 COX-2选择性抑制剂   LTB4受体拮抗剂
    1     塞来昔布     L-1
    2     塞来昔布     L-2
    3     塞来昔布     L-3
    4     塞来昔布     L-4
    5     塞来昔布     L-5
    6     塞来昔布     L-6
    7     塞来昔布     L-7
    8     塞来昔布     L-8
    9     塞来昔布     L-9
    10     伐地昔布     L-1
    11     伐地昔布     L-2
    12     伐地昔布     L-3
    13     伐地昔布     L-4
    14     伐地昔布     L-5
    15     伐地昔布     L-6
    16     伐地昔布     L-7
    17     伐地昔布     L-8
    18     伐地昔布     L-9
    19     怕瑞昔布     L-1
    20     怕瑞昔布     L-2
    21     怕瑞昔布     L-3
    22     怕瑞昔布     L-4
    23     怕瑞昔布     L-5
    24     怕瑞昔布     L-6
    25     怕瑞昔布     L-7
    26     怕瑞昔布     L-8
    27     怕瑞昔布     L-9
    28     德拉昔布     L-1
    29     德拉昔布     L-2
    30     德拉昔布     L-3
    31     德拉昔布     L-4
    32     德拉昔布     L-5
    33     德拉昔布     L-6
    34     德拉昔布     L-7
    35     德拉昔布     L-8
    36     德拉昔布     L-9
    37     罗非昔布     L-1
    38     罗非昔布     L-2
    39     罗非昔布     L-3
    40     罗非昔布     L-4
    41     罗非昔布     L-5
    42     罗非昔布     L-6
    43     罗非昔布     L-7
    44     罗非昔布     L-8
    45     罗非昔布     L-9
    46     依托昔布     L-1
    47     依托昔布     L-2
    48     依托昔布     L-3
    49     依托昔布     L-4
    50     依托昔布     L-5
    51     依托昔布     L-6
    52     依托昔布     L-7
    53     依托昔布     L-8
    54     依托昔布     L-9
    55     罗美昔布     L-1
    56     罗美昔布     L-2
    57     罗美昔布     L-3
    58     罗美昔布     L-4
    59     罗美昔布     L-5
    60     罗美昔布     L-6
    61     罗美昔布     L7
    62     罗美昔布     L-8
    63     罗美昔布     L--9
    64     化合物C-8     L-1
    65     化合物C-8     L2
    66     化合物C-8     L-3
    67     化合物C-8     L-4
    68     化合物C-8     L-5
    69     化合物C-8     L6
    70     化合物C-8     L-7
    71     化合物C-8     L-8
    72     化合物C-8     L9
    73     化合物C-9     L-1
    74     化合物C-9     L-2
    75     化合物C-9     L-3
    76     化合物C-9     L-4
    77     化合物C-9     L-5
    78     化合物C-9     L-6
    79     化合物C-9     L-7
    80     化合物C-9     L-8
    81     化合物C-9     L-9
    82     美洛昔康     L-1
    83     美洛昔康     L-2
    84     美洛昔康     L-3
    85     美洛昔康     L-4
    86     美洛昔康     L-5
    87     美洛昔康     L-6
    88     美洛昔康     L-7
    89     美洛昔康     L-8
    90     美洛昔康     L-9
    91     Cimicoxib     L-1
    92     Cimicoxib     L-2
    93     Cimicoxib     L-3
    94     Cimicoxib     L-4
    95     Cimicoxib     L-5
    96     Cimicoxib     L-6
    97     Cimicoxib     L-7
    98     Cimicoxib     L-8
    99     Cimicoxib     L-9
因为各种理由(包括药学上可接受盐的水溶解性)，药学上可接受盐可用在本发明的组合物中。这些盐必须具有药学上可接受阴离子或阳离子。示例性的药学上可接受盐可以由如下酸来制备：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、p-羟基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、Embonic酸(扑酸)、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙烷磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、褐藻酸、b-羟基丁酸、粘酸和半乳糖醛酸。
本发明的化合物的合适的药学上可接受碱加成盐包括金属离子盐和有机离子盐。在一些实施方式中，金属离子盐包括，但不限于，适当的碱金属(族Ia)盐、碱土金属(族IIa)盐和其它生理学上可接受金属离子。这种盐可以由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌的离子来制备。在一些情况下，有机盐可以由伯、仲、叔胺和季铵盐来制备，上述碱部分包括三甲基胺、二乙基胺、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。上述所有盐可以由本领域技术人员通过传统的方式由本发明的相应化合物来制备。
药学上可接受阳离子包括金属离子和有机离子。例如，有用的金属离子包括，但不限于，适当的碱金属盐、碱土金属盐和其它生理学上可接受金属离子。示例性离子包括常规化合价的铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。在一些实施方式中，有机离子包括质子化的伯、仲、叔胺和季铵阳离子，这些离子部分包括，三甲基胺、二乙基胺、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。
示例性药学上可接受酸包括，但不限于，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲烷磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、柠檬酸、异柠檬酸、丁二酸、乳酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、丙酮酸、草酸、草酰乙酸、富马酸、丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等。
本发明的药学组合物可以以各种形式服用。例如，组合物可以是以下形式：药片、锭剂、香袋、胶囊、口香糖、可咀嚼药片、可控释放配制品、持续释放配制品、快速溶解膜、凝胶(例如，凝胶胶囊)、半固体、溶液(水性或非水性)、悬浮液、组分的紧密混合物(intimate mixture)或上述两种或更多种的任意组合。
在本发明的一个实施方式中，由COX-2抑制剂和LTB4抑制剂组成的组合物是固体剂型。例如，该固体剂型可以是口服剂型。在另一实施方式中，口服剂型选自由药片、胶囊、栓剂、药丸、凝胶帽和颗粒组成的组。在另一实施方式中，口服剂型是胶囊。在另一实施方式中，胶囊是延时释放胶囊。这种可控释放胶囊例如可以从基质中释放活性成分，在另一实例中，它可以从可控释放的基质混合物中以不同速率释放活性成分。在另一实施方式中，口服剂型是药片剂型。在另一实施方式中，药片剂型可以是例如多层药片剂型(例如，对于各个活性成分为单层)、圆片、持续释放药片剂型、核壳药片剂型和并行药片剂型(例如，每个活性成分为一侧面)。在另一实施方式中，药片剂型包括多层药片剂型。在另一实施方式中，药片剂型包括并行药片剂型。在另一实施方式中，药片剂型包括持续释放药片剂型。在另一实施方式中，药片剂型包括核壳药片剂型。在本发明的另一实施方式中，药片剂型包括核中含一种药物并且涂层中含另一种药物的渗透药片。渗透药片还可以包含在核中的两种药物和在涂层中的另一种组分，例如赋形剂或其它。
适于口服的药学组合物可以以离散单元的形式存在，例如，胶囊、香袋、锭剂或药片，各个离散单元种包含预定量的可用在本发明中的至少一种治疗化合物；例如粉末或颗粒；例如水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或例如水包油乳液或油包水乳液。正如所指出的，这种组合物通过任意合适的药剂学方法来制备，该方法包括如下步骤：将活性化合物和载体(该载体可以由一种或更多种附加成分构成)结合。一般而言，组合物通过如下步骤制备：将活性化合物与液体或细微分散的固体载体或二者均匀并且紧密地混合，然后，如果必要的话，将产品成型。例如，药片可以通过如下步骤制备：将化合物粉末或颗粒可选与一种或更多种附加成分压缩或成型。压缩的药片可以通过如下步骤来制备：将例如粉末或颗粒的自由流动形式的化合物与可选的粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂在合适的机器中压缩。成型的药片可以通过将采用惰性液体稀释剂弄湿的被弄成粉末的化合物在合适的机器中成型来制备。
包含COX-2选择性抑制剂和LTB4受体拮抗剂的糖浆和酏剂可以采用例如丙三醇、山梨醇或蔗糖的甜味剂进行配制。这种配制品还可以包含镇痛剂、防腐剂和调味剂和着色剂。用于口服的液体剂型可以包括含有通常用在本领域中例如水的惰性稀释剂的药学上可接受乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。这种组合物还可以包括佐剂，例如，润湿剂、乳化剂和悬浮剂、和甜味剂、调味剂和芳香剂。
本发明还包括口腔服用或“舌下”含服，剂型包括包含本文所阐明的化合物的锭剂或口香糖。化合物可以沉积在调味基中，通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶，和包括在例如凝胶和丙三醇或蔗糖和阿拉伯树胶的惰性基质中的化合物的锭剂。
适于肠胃外服用的药学组合物通常可以包括本发明化合物的经消毒的水性制剂。这些制剂可以静脉内给药，但是给药还可以通过皮下注射、肌肉注射或皮内注射或通过输注来实现。这种制剂通常通过如下步骤来制备：将化合物与水混合，并将所得溶液消毒并与血液等压。根据本发明的可注射组合物通常包含0.1-10％w/w本文公开的化合物。
可注射制剂(例如，无菌的可注射水性或油质悬浮液)可以根据现有技术利用合适的分散剂或硬化剂和悬浮剂来配制。无菌的可注射制剂还可以是在肠胃外可接受无菌稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受媒介物和溶剂是水、Ringer溶液和等压氯化钠溶液。另外，无菌的、不易挥发的油通常用作溶剂或悬浮介质。为了这个目的，可以使用任何温和的不易挥发的油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，发现例如油酸的脂肪酸可用在血管注射剂的制剂中。
COX-2抑制剂和LTB4受体拮抗剂中的一种或二种的服用可以通过气雾剂或喷雾器溶液的形式吸入。因此，在一个实施方式中，COX-2抑制剂和LTB4受体拮抗剂通过直接吸入被服用到目标对象的呼吸系统中以薄雾或其它气雾剂或干粉形式来输送。
适于局部涂敷到皮肤上的药学组合物可以例如采取药膏、乳膏、洗液、糊状物、凝胶、喷雾、粉末、凝胶剂、洗眼剂、溶液或悬浮液、气雾剂或油的形式。
在本发明的另一实施方式中，COX-2抑制剂和LTB4受体拮抗剂的组合物可以提供到药学上可接受载体或赋形剂中以形成药学组合物。因此，在一个实施方式中，本发明包括一种药学组合物，该组合物包括COX-2抑制剂、LTB4受体拮抗剂和药学上可接受载体。并且，在另一实施方式中，本发明包括一种药学组合物，该组合物包括COX-2抑制剂、LTB4受体拮抗剂和药学上可接受赋形剂。
药学上可接受载体和赋形剂包括，但不限于，生理盐水、Ringer溶液、磷酸盐溶液或缓冲液、缓冲盐水和本领域已知的其它载体。药学组合物还可以包括稳定剂、抗氧剂、着色剂和稀释剂。选择药学上可接受载体和添加剂使得药学化合物的副作用最小化并且化合物的性能没有被消除或被抑制到治疗无效的程度。
载体应该在与组合物的其它成分相容方面是可接受的并且对接受者无害。载体可以是固体或液体或二者，并且优选与化合物配制成单位剂量的组合物，例如，药片，该药片可以包含0.05重量％-95重量％的活性化合物。
可以使用的载体包括凡士林油(例如，Vaselilne)、羊毛脂、聚乙二醇、醇和其中二种或更多种的组合。
用于本发明方法的固体剂型包括药片、胶囊、药丸和颗粒，这些剂型可以采用肠衣和例如本领域已知的其它涂层和壳来制备。
用于口服的组合物可以根据本领域已知的任何用于制备药学组合物的方法来制备，该组合物可以包含一种或更多种选自由甜味剂、调味剂、着色剂、味道掩蔽剂和防腐剂组成的组的试剂以提供药学上有益、可口的制剂。药片包含与非毒性药学上可接受赋形剂混合的活性成分，该赋形剂适于制造药片。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂(诸如，碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙、磷酸钠、微晶纤维素或甘露醇)、造粒剂和崩解剂(例如，玉米淀粉或褐藻酸)、粘合剂(例如，淀粉、凝胶、阿拉伯树胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮)、分解质(例如，淀粉乙醇酸钠或交联羧甲纤维素钠)和润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)。药片还可以包含例如二氧化硅的助流剂和如月桂基硫酸钠的润湿剂。药片可以是未经涂敷的或它们可以通过已知技术进行涂敷以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时期内提供持续作用。例如，可以使用例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的时间延迟原料。
口用配制品可以为硬凝胶胶囊，其中，活性成分与例如乳糖、甘露醇、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸钙或高岭土的惰性固体稀释剂混合，或为软凝胶胶囊，其中，活性成分原样存在或与水或例如花生油、液体石蜡、大豆油、橄榄油或分馏的椰子油的油介质混合。
可以制备水性悬浮液，该悬浮液包含在具有适于制造水性悬浮液的赋形剂的混合物中的活性原料。这种赋形剂是悬浮剂，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、褐藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶、黄原胶和阿拉伯树胶。分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如，卵磷脂，或环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物，例如，聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如，十八亚乙基氧十六醇，或环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物，例如，聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物，例如，聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。
水性悬浮液还可以包含一种或更多种防腐剂，例如，p-羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或更多种着色剂，一种或更多种调味剂或一种或更多种甜味剂，例如，蔗糖或糖精
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在Ω-3脂肪酸中，悬浮在例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油的植物油中，悬浮在例如液体石蜡的矿物油中来配制。油性悬浮液可以包含增稠剂，例如，蜂蜡、硬质石蜡或十六醇。
可以加入例如上述所阐明的甜味剂和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加例如抗坏血酸的抗氧剂来防腐。
适用于通过添加水制备水性分散液中的可分散粉末和颗粒提供了可与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或更多种防腐剂混合的活性成分。上面已经涉及了合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂。还可以存在其它赋形剂，例如，甜味剂、调味剂和着色剂。
活性成分还可以通过注射作为组合物来服用，其中，盐水、葡萄糖或水可以作为合适的载体。
合适的可吸入配制品包括在液体载体中的活性成分。载体通常是水(最优选的是无菌的、无热原质水)或是稀释的水性醇溶液(优选的是人造等压溶液或通过添加例如氯化钠可以对体液高渗)。可选的添加剂包括防腐剂(如果该配制品未被消毒)，例如，羟基苯甲酸甲酯，以及抗氧剂、调味剂、挥发性油、缓冲试剂和表面活性剂，这些添加剂通常是用在药学组合物的制备过程中。
本发明组合物还可以直肠给药。这些组合物可以通过如下步骤来制备：将本发明的化合物与一种或更多种例如可可油、合成的甘油一酸酯、二酸酯或三酸酯、脂肪酸和聚乙二醇的合适非刺激性赋形剂(该赋形剂在通常温度下是固体，但在直肠温度下是液体，并因此将在直肠中熔化并释放药物)混合；然后，将所得混合成型。
本发明的组合物可选采用其它试剂来补充，例如，粘度增强剂、防腐剂、表面活性剂和渗透增强剂。
粘度对一些药物很重要。具有高粘度的液滴往往停留在体内更长的时间，并因此增加目标组织对活性化合物的吸收或增加保留时间。这种粘度构成试剂包括例如，聚乙烯基醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或本领域技术人员已知的其它试剂。这些试剂通常的用量为0.01重量％-2重量％。
可选采用防腐剂以避免在使用期间微生物污染。合适的防腐剂包括聚季铵盐-1，杀藻胺、硫柳汞、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯基乙基醇、依地酸二钠、山梨酸或其它本领域技术人员已知的试剂。优选使用聚季铵盐-1作为抗菌防腐剂。通常，这种防腐剂的用量为0.001重量％-1.0重量％。
本发明组合物组分的溶解性可以通过表面活性剂或其它在组合物中适当的共溶剂来提高。这种共溶剂包括聚山梨醇酯20，60和80、聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性剂(例如，Pluronic F-68、F-84和P-103)、环糊精或其它本领域技术人员已知的试剂。通常，这种共溶剂的用量为0.01重量％-2重量％。
渗透增强剂是一种用于增加皮肤对活性试剂渗透性的试剂以提高药物通过皮肤扩散并进入组织和血流的速率。因此，在本发明的一个实施方式中，渗透增强剂可以添加到COX-2抑制剂和LTB4受体拮抗剂局部用组合物中。
适于与本发明的组合物一起使用的渗透增强剂的实例包括，醇，例如，乙醇和异丙醇；多元醇，例如，n-烷醇、柠檬油精、萜烯、二氧戊环、丙二醇、乙二醇、其它二醇和丙三醇；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺、甲基十二烷基亚砜、二甲基乙酰胺；酯，例如肉豆蔻酸异丙酯/棕榈酸异丙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯和癸酸/辛酸三酸甘油酯；酮；酰胺，例如乙酰胺；油酸酯，例如三油精；各种表面活性剂，例如月桂基硫酸钠；各种烷基酸，例如，辛酸；内酰胺化合物，例如，月桂氮酮(azone)；烷醇，例如，油醇；二烷基氨基乙酸酯和其混合物。
药学上可接受赋形剂和载体包括前述所有物质等。上述关于有效的配制和服用过程方面的考虑是本领域公知的并在标准手册中描述了。
取决于各种因素，选择用以抑制、减轻或改善本文所描述疾病情况的剂量用法。这些因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和身体情况，和疾病的严重性、给药的途径、例如活性、功效、药物动力学和所用具体化合物的毒物学特性的药理学考虑，是否采用药物输送系统和是否服用该化合物作为药物组合的一部分。因此，实际上所采用的剂量用法可以在宽范围内变化，因此，偏离了上述阐述的优选剂量用法。
需要实现理想生物效应的本发明组合物的量当然将依赖于多种因素，例如，所选择的具体组合物、组合物的用途、给药的模式和待治疗的患者和接受者的临床情况。患有治疗疾病的患者开始可以采用上述所指出的剂量进行初始治疗。治疗通常应该持续数周至数月或数年直到疾病的情况已经被控制住了或被消除了。采用本文所公开的化合物或组合物进行治疗的患者可以进行常规监测以确定疗法的效果。对这些数据的连续分析使得在治疗期间修正治疗用法，结果在任意时间点服用最佳有效量的本发明的化合物并且也可以确定治疗的持续时间。以这种方式，治疗用法/剂量进度可以在治疗过程中被合理地修正使得服用最低量的LTB4受体拮抗剂和COX-2选择性抑制剂而具有令人满意的效果，并且给药仅仅持续到成功治疗疾病所需要的时刻。
根据本发明的药学组合物包括适于口服、直肠给药、局部给药、口腔给药(例如，舌下)和胃肠外给药(例如，皮下、肌肉、皮内、椎骨内、髓内或静脉内)的那些，但在任何给定的情况下最合适的途径将依赖于正在治疗的病情的性质和严重度，和依赖于正在适于的特定化合物的性质。在多数情况下，给药的途径是口服。
在另一实施方式中，本发明提供了一种包括容器的工具包，该容器中设置本发明的组合物。
口服剂量的用法可以为日剂量或两天一次剂量或一天内多次间隔剂量。对于口服，药物组合物可以是例如药片、胶囊、悬浮液或液体的形式。胶囊、药片等可以通过本领域公知的传统方法来制备。药学组合物优选被制备成如下剂量单元形式，该剂量单元包含特定量的活性成分。剂量单元的实例是药片或胶囊，并且可以包含一种或更多种本文所描述用量的治疗化合物。
本发明的组合物还可以以如下剂量单元配制品的形式经肠给药、吸入喷雾给药、直肠给药、局部给药、口腔给药或胃肠外给药，该剂量单元配制品包含传统的无毒药学上可接受载体、佐剂和所希望的媒介物。胃肠外给药包括皮下给药、肌肉给药、皮内给药、乳内给药、静脉内给药和本领域已知的其它给药方法。经肠给药包括溶液、药片、持续释放胶囊、肠衣胶囊和糖浆。当给药时，药学组合物通常可以为体温或接近体温。
本发明的组合物的口内输送可以包括本领域公知的配制品，该配制品通过任意种机理将药片延时或持续输送到胃肠道内。这些机理包括，但不限于，基于小肠pH变化由剂型进行pH敏感性释放、缓慢腐蚀药片或胶囊、基于配制品的物理性质保留在胃中、将剂型生物粘合到肠道的粘膜衬里上或将活性药物由剂型进行酶促释放。对于可用在上述方法中的一些治疗化合物，本发明的组合和组合物预期的效果是通过操纵剂型延长活性药物分子释放到作用场所的时间。因此，肠衣配制品和肠衣可控释放配制品在本发明的范围内。合适的肠衣包括醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
适于肠胃外给药的药学组合物通常可以包括本发明化合物的无菌水性制剂。这些制剂优选静脉内给药，但是给药也可以通过皮下注射、肌肉注射或皮内注射或通过输注来实现。这种制剂通常通过如下步骤来制备：将化合物与水混合并将所得溶液消毒并与血液等压。根据本发明的可注射组合物通常包含0.1-10％w/w本文公开的化合物。
给药还可以通过使用阴道内装置通过阴道输送。对于一些目标对象，阴道输送可以是理想的，这是因为，由于由阴道进行吸收可以输送口腔输送治疗试剂的10到30倍以上(由于由阴道吸收)，这远远超过了胃肠道对药物的吸收。另外，阴道给药通常避免与口服相关的主要问题，例如，胃食道反流和溃疡。
透皮给药也是可以的。适于透皮给药的药学组合物可以以适合的离散贴片形式存在以保持与接受者的表皮密切接触较长的时间。这些贴片适当包含在可选缓冲水性溶液中的本发明的化合物，溶解和/或分散在粘合剂中的本发明的化合物或分散在聚合物中的本发明的化合物。活性化合物的合适浓度是约1％-35％，更优选约3％-15％。作为一种特定的可能性，化合物可以通过例如在Pharmaceutical Research 3(6)：318(1986)中所描述的电迁移或电离子透入疗法由上述贴片输送。
本发明的方法可用于，但不限于，预防和/或治疗疼痛或炎症或与炎症相关的失调症。例如在一些实施方式中，与炎症相关的失调症是关节炎。在另一实例中，本文所描述的化合物可用于治疗如下所描述的疼痛或炎症或任何与炎症相关的失调症，例如作为治疗疼痛和头痛中的止痛剂，或作为用于治疗发烧的退热剂。本文所描述的化合物还将可用于治疗在患有与炎症相关失调症的目标对象中的与炎症相关的失调症。
在本发明中，COX-2抑制剂和LTB4抑制剂各自和二者一起的消炎效果可以利用鼠科动物Air Pouch模型(见实施例1和图1)来评估。在将COX-2抑制剂或LTB4抑制剂或二者加入经酵母聚糖刺激的Air Pouch后，可以根据每条血管中已经渗透的细胞数作为炎症的指示剂来报道结果。
在一些实施方式中，本发明的方法和组合物包括预防和/或治疗与炎症相关的失调症。在另一些实施方式中，本发明的方法和组合物包括预防和/或治疗任意一种或更多种选自由如下疾病组成的组的失调症：结缔组织和关节失调症、疼痛和与疼痛相关的失调症、瘤形成失调症、心脏血管失调症、耳失调症、眼失调症、呼吸失调症、胃肠失调症、与血管形成相关的失调症、免疫失调症、过敏性失调症、营养失调症、传染病和失调症、内分泌失调症、代谢失调症、神经和神经退化失调症、精神失调症、肝脏和胆汁失调症、肌骨骼失调症、泌尿生殖器失调症、妇科和产科失调症、损伤和外伤失调症、手术失调症、牙齿和口腔失调症、性功能紊乱失调、皮肤失调症、血液失调症和中毒失调症。
本发明还包括治疗良性、癌变前或恶性瘤形成。
本发明的组合物可用于预防或治疗良性和恶性瘤和瘤形成，包括例如结肠癌、脑癌、骨癌的癌症，例如基底细胞癌的上皮细胞衍生的瘤形成(上皮癌)、腺癌、例如唇癌、口腔癌、食道癌、小肠癌和胃癌的胃肠癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和例如鳞状细胞癌和基底细胞癌的皮肤癌、前列腺癌、肾细胞癌和贯穿整个身体影响上皮细胞的其它已知癌。在一个实施方式中，瘤形成选自胃肠癌、Barrett食管、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和例如鳞状细胞癌和基底细胞癌的皮肤癌。化合物还可以用于治疗伴随辐射疗法而产生的纤维症。该方法还可以治疗具有腺瘤性息肉的目标对象，包括具有散发性腺瘤性息肉病(SAP)或家族性腺瘤性息肉病(FAP)的那些目标对象。另外，该方法可以用于预防在具有FAP风险的患者中的息肉。
在另一些实施方式中，本发明的方法和组合物包括预防和治疗瘤形成失调症，该瘤形成失调症选自由如下疾病形成的组：肢端雀斑痣样黑素瘤、光化角化病、腺癌、淋巴组织癌(adenoid cycstic carcinoma)、腺瘤、家族性腺瘤性息肉病、家族性息肉、结肠息肉、息肉、腺肉瘤、子宫颈腺鳞癌、肾上腺皮质癌、AIDS相关淋巴瘤、肛门癌、星形细胞肿瘤、巴氏腺癌、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑干神经胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管腺癌、毛细管癌、良性肿瘤、癌、癌肉瘤、海绵状(cavernous)、中枢神经系统淋巴瘤、脑星形细胞瘤、胆管细胞癌、chondosarcoma、脉络丛乳头状瘤/癌、明细胞癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、结肠直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、囊腺瘤、内胚窦瘤、子宫内膜增生、子宫内膜间质细胞肉瘤、子宫内膜样癌、室管膜(ependymal)、上皮样(epitheloid)、食道癌、Ewing肉瘤、性腺外生殖细胞瘤、层状纤维话、肝局灶性结节增生、胆囊癌、促胃液素瘤、生殖细胞瘤、滋养细胞肿瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、胰高糖素瘤、hemangiblastomas、血管内皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝细胞癌、Hodgkin淋巴瘤、下咽骨癌、下丘脑和视神经胶质瘤、胰岛瘤、上皮内瘤形成(intaepithelialneoplasia)、上皮内扁平细胞瘤形成、眼内黑素瘤、浸润性鳞状细胞癌、大细胞癌、小细胞癌、Kaposi肉瘤、肾癌、喉癌、平滑肌肉瘤、雀斑小痣黑色素瘤、白血病相关失调、唇癌和口腔癌、肝癌、肺癌、淋巴癌、恶性间皮瘤、恶性胸腺瘤、成神经管细胞瘤、髓质口皮瘤、黑素瘤、脑膜(meningeal)、Merkel细胞癌、间皮(mesothelial)、皮肤转移癌、黏液表皮样癌、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈样肉芽肿(mycosis fungoides)、骨髓增生异常综合症、骨髓及外骨髓增殖失调、鼻腔癌和鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、神经上皮腺癌结节性黑素瘤、非Hodgkin淋巴瘤、燕麦细胞癌、少突细胞胶质(oligodendrogial)、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、胰多肽、卵巢癌、卵巢生殖细胞瘤、胰腺癌、乳头状浆液性腺癌、松果腺细胞、垂体瘤、浆细胞瘤、假性肉瘤、肺部胚胎细胞瘤、副甲状腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤、松球腺/内幕上原始神经外胚叶肿瘤、垂体瘤、浆细胞瘤、胸膜肺胚细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、眼癌、横纹肌肉瘤、肉瘤、浆液性癌、小细胞癌、小肠癌、软组织癌、生长激素抑制素秘密瘤(somatostatin-secreting tumor)、鳞片状癌、扁平细胞癌、间皮下(submesothelial)、浅表扩散性黑素瘤、内幕上原始神经胚层外肿瘤、甲状腺癌、undifferentiatied性癌、尿道癌、子宫肉瘤、葡萄膜黑素瘤、疣状癌、叶梢癌、VIP肿瘤、外阴癌、Waldenstrom巨球蛋白血症、高分化癌和Wilm肿瘤。
在另一实施方式中，本发明的组合物可用于治疗癌症治疗所产生的症状和综合症。例如，本发明的组合物可用于治疗化疗或辐射诱导的恶疾。
在另一实施方式中，本发明的方法和组合物包括预防和治疗结缔组织和关节失调症，所述失调症选自由如下疾病组成的组：关节炎、风湿性关节炎、椎体关节痛(spondyloarthopathies)、痛风性关节炎、腰椎关节而退化、腕管综合症、犬髋关节发育异常、系统性红斑狼疮、幼年型关节炎、骨关节炎、腱炎和黏液囊炎。
在另一实施方式中，本发明的方法和组合物包括预防和治疗心脏血管失调症，所述心脏血管失调症选自由如下疾病组成的组：心肌缺血、高血压、低血压、心脏心律失常、肺动脉高压、低钾血症、血管疾病、血管性排斥、包括心脏移植动脉硬化症的动脉硬化症、心肌梗塞、栓塞、中风、包括静脉血栓症的血栓症、包括不稳定型心绞痛的心绞痛、冠状斑块炎症、心脏缺血、心肌栓塞、心脏重构、心脏纤维化、心肌坏死、动脉瘤、动脉纤维化、栓塞、血管斑块炎症、血管斑块破裂、细菌引发的炎症和病毒引发的炎症、浮肿、肿胀、积液、肝硬化、Bartter综合症、心肌炎、闭塞性动脉硬化症、动脉粥样硬化、钙化(例如，动脉钙化和阀状钙化)、冠心病、心力衰竭、充血性心里衰竭、休克、心律失常、左心室肥大、心绞痛、糖尿病肾病、肾衰竭、眼伤、偏头痛、再生障碍性贫血、心脏损失、糖尿病型心肌病、肾功能不全、肾损害、肾动脉病、外周血管疾病、认知功能紊乱、中风、头疼和与手术过程相关的炎症，例如血管移植(包括冠状动脉旁路手术)、血管再形成过程(包括血管成形术、支架置入、动脉端部切除术或涉及动脉、静脉和毛细管的其它入侵型过程)
在另一实施方式中，本发明的方法和组合物包括预防和治疗代谢失调症，所述代谢失调症选自由如下疾病组成的组：肥胖、超重、I型和II型糖尿病、甲状腺机能减退和甲状腺机能亢进。
在另一实施方式中，本发明的方法和组合物包括预防和治疗呼吸失调症，所述呼吸失调症选自由如下疾病组成的组：哮喘、支气管眼、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊肿性纤维化、肺水肿、肺栓塞、肺炎、肺结节病(pulmonary sarcoisosis)、硅肺病、肺纤维化、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合症和肺气肿。
在另一实施方式中，本发明的方法和组合物包括预防和治疗与血管形成相关的失调症，所述与血管形成相关的失调症选自由如下疾病组成的组：血管纤维瘤、新生血管性青光眼、动静脉畸形、关节炎、Osler-Weber综合症、动脉粥样硬化斑块、牛皮癣、角膜移植新血管化、化脓性肉芽肿、延迟伤口愈合、晶状体后纤维增生症、糖尿病视网膜病、硬皮病、肉芽、实体肿瘤、血管瘤、沙眼、嗜血性关节、血管黏附、增生性瘢痕、与年龄相关的黄斑性视力退化、冠心病、中风、癌症、AIDS并发症、溃疡和不育。
在另一实施方式肿，本发明的方法和组合物包括预防和治疗易感染疾病和失调症，所述易感染疾病和失调症选自由如下疾病组成的组：病毒感染、细菌感染、Prion感染、螺旋菌感染、分支杆菌感染、里克次氏体感染、衣原体感染、寄生虫感染和真菌感染。
在另一实施方式中，本发明的方法和组合物包括预防和治疗传染性疾病和失调症，所述传染性疾病和失调症选自由如下疾病组成的组：肝炎、HIV(AIDS)、天花、水痘、感冒、细菌性流行性感冒、病毒性流行性感冒、疣、口腔疱疹、生殖器疱疹、单纯疱疹传染病、带状疱疹、牛绵状脑病、败血病、链球菌传染病、葡萄状球菌传染病、炭疽热、严重急性呼吸道症候群(SARS)、疟疾、非洲昏睡病、黄热病、衣原体感染、波特淋菌中毒、犬心丝虫病、落基山斑疹热、莱姆病、霍乱、梅毒、淋病、脑炎、肺炎、结膜炎、真菌感染、狂犬病、登革热、埃博拉病毒、麻疹、腮腺炎、风疹、West Nile病毒、脑膜炎、肠胃炎、肺结核、肝炎和猩红热。
本发明还提供了包括COX-2抑制剂和LTB4受体拮抗剂组合的疗法，所述疗法包括治疗和预防在患有如下疾病的患者中的神经退化失调症：例如，痴呆、失语症、失忆症、抑郁症、精神性失用症、焦虑症、病态人格、认识不能和幻觉。
本文所用术语“神经退化失调”被定义为一根或更多根神经任意异常，由神经构成的任何组织的术后疾病或一根或更多根神经与年龄相关的疾病。本文所用术语“神经”包括在中枢神经系统或外围神经系统中或上发现的任何组成或结果，上述神经系统包括，但不限于，神经细胞、脑组织、脊髓组织、神经胶质细胞、星形胶质细胞、枝状突起、胆碱受体、肾上腺素受体、伽马氨基丁酸受体、血清素激活(5-HT)受体、谷氨酸酯受体、内啡肽-脑啡肽(阿片类)受体、Schwann细胞、轴突、少突细胞、小胶质细胞、室管膜、髓鞘和在目标对象体内的任意其它神经学上的组织。
术语“神经退化失调症”还包括由具有上述失调症引发的任意并发症。例如，一些慢性神经退化失调症通常与如下并发症相关，例如，由不动、肌肉挛缩、缩短的寿命、机会感染和压力所引起的并发症，可以最终由慢性或复发性神经退化失调症引起的任何并发症。行为神经退化失调并发症包括反抗、进攻、激动、恍惚和不合作。精神病学并发症包括抑郁症、焦虑症、类偏狂反应、错觉和幻觉。
神经退化失调可以在经由数种决定簇的目标对象中产生，这些决定簇包括慢性物质滥用、血管疾病和不适当的消费维生素、侵染试剂、病原试剂、脑癌、精神或身体外伤、脑外伤和遗传。本发明的方法和组合物意欲治疗患有神经退化失调的目标对象，而不论该失调症首先如何被引起。
在一个实施方式中，本发明的方法和组合物包括预防和治疗神经退化失调症，所述神经退化失调症选自由如下疾病组成的组：皮质性痴呆、普通痴呆、老化、Alzheimer症、血管性痴呆、多发性痴呆、初老年期痴呆、酒精所致痴呆、老年型痴呆、中风、昏迷、发作(seizure)、癫痫症、健忘症、血量减少性休克、苯丙酮酸尿症、氨基酸尿症、Tay-Sachs病、Niemann-Pick、Gaucher症、Hurler综合症、Krabbe症、脑白质营养不良、创伤性休克、再灌注损伤、多发性硬化、与AIDS相关的痴呆、神经细胞毒性(Neuron toxicity)、脑外伤、成人呼吸道疾病(ARDS)、急性脊髓损伤(acute spiral cord injury)、Parkinson症、额颞痴呆、Pick症、缺血、瘫痪、核上性麻痹、皮质基底节变形、多发性痴呆、Creutzfeldt-Jakob症、常压脑积水、精神错乱、头痛、偏头痛、Parkinson症、失忆症、衰老、肌萎缩、ALS、肌肉萎缩症、癫痫症、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、焦虑症、孤独症、恐怖症、海绵状脑病、Huntington舞蹈病、缺血、强迫症、与焦虑相关的失调症、与压力相关的失调症、精神病、神经内分泌系统失调、体温调节失调、vasoreactive头痛、性别功能紊乱、牙胚形态发生失调症、Tourette综合症、孤独症、注意力缺乏失调症、多动失调症、睡眠失调症、社交恐怖症、尿失禁、血管痉挛、中风、例如肥胖、厌食和bullemia的饮食失调症、狂噪抑郁症、双相障碍、药物瘾症、酗酒和烟瘾。另外，可以采用本文所描述的组合物和方法治疗的神经退化失调症包括在其它方面是正常的目标对象，但是希望改善某些认知能力，例如记忆保持能力和思考过程。
在另一实施方式中，本发明的方法和组合物包括预防和治疗皮肤失调症，所述皮肤失调症选自由如下疾病组成的组：痤疮、牛皮癣、湿疹、烧伤、毒葛(poison ivy)、毒葛(poison oak)和皮炎。
在另一实施方式中，本发明的方法和组合物包括预防和治疗手术失调症，所述手术失调症选自由如下疾病组成的组：手术后疼痛和肿胀、手术后感染和手术后炎症。
在另一实施方式中，本发明的方法和组合物包括预防和治疗胃肠失调症，所述胃肠失调症包括由如下疾病组成的组：肠炎、肠易激综合症、Crohn症、胃炎、肠易激综合症、腹泻、便秘、痢疾、溃疡性结肠炎、胃食道反流、胃溃疡、胃血管曲张、溃疡和心痛。
在另一实施方式中，本发明的方法和组合物包括预防和治疗耳失调症，所述耳失调选自由如下疾病组成的组：耳疼(otic pain)、炎症、耳漏、耳痛、发烧、耳出血、Lermoyez综合症、Meninere症、前庭神经元炎、良性阵发性位置性眩晕、耳带状疱疹、Ramsay Hunt综合症、病毒性神经元炎、神经节炎、膝状弯曲疱疹、内耳炎、化脓性内耳炎、病毒性内淋巴内耳炎、外淋巴瘘、噪声引起的听力损失、老年性耳聋、药物引起的耳毒性、听神经瘤、气压损失性中耳炎、易感染性鼓膜炎、大庖性鼓膜炎、中耳炎、具有流出物的中耳炎、急性中耳炎、分泌性中耳炎(secretory otitis media)、分泌性中耳炎(serous otitis media)、急性乳般突起炎、慢性中耳炎、otitis extema、耳硬化症、扁平细胞癌、基底细胞癌、非嗜铬性副节瘤、化学受体瘤、颈静脉球体瘤(globus jugularetumors)、鼓室球体瘤、外耳炎、软鼓膜炎、听觉湿疹样皮炎、恶性外耳炎、subperichondrial血肿、ceruminomas、耵聍栓塞、皮脂囊肿、骨瘤、瘢痕瘤、耳痛、耳鸣、眩晕、鼓膜感染、typanitis、耳疖、耳漏、急性乳般突起炎、岩部炎、传导性和感觉神经性听力损失、脊髓硬膜外脓肿、侧部窦血栓形成、硬膜下积脓症、耳炎性脑积水、Dandy综合症、大疱鼓膜炎、耵聍栓塞、弥漫性外耳炎、异物反应、阻塞性角化病、耳瘤、耳真菌病、外伤、急性气压性而言、急性耳咽管阻塞、后耳手术(post-oticsurgery)、术后耳痛、珠光瘤、传导性和感觉神经性听力损失、脊髓硬膜外脓肿、侧部窦血栓形成、硬膜下积脓症和耳炎性脑积水。
在另一实施方式中，本发明的方法和组合物包括预防和治疗眼失调症，所述眼失调症选自由如下疾病组成的组：视网膜病、葡萄膜眼、畏光、对眼组织的急性损失、结膜炎、与年龄相关的黄斑性视力退化糖尿病视网膜病、视网膜脱离、青光眼、2型卵黄状黄斑营养失调、脉络膜和视网膜漩涡状萎缩、结膜炎、角膜感染、Fuch营养失调、虹膜角膜内皮综合症、视网膜炎、圆锥形角膜、格子状变性、角膜上皮基底膜营养不良、眼睛疱疹、翼状胬肉、近视、远视和白内障。
本发明组合物和方法还可用在疼痛的治疗中，但不限于，术后疼痛、牙痛、肌肉痛、神经痛和由癌症引起的疼痛。
在另一实施方式中，本发明的方法和组合物包括预防和治疗痛经、肾结石、轻伤、伤口愈合、阴道炎、念珠菌病、窦性头痛、压力头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、重症肌无力、肉状瘤病、肾病综合症、Bahcet综合症、多肌炎、齿龈炎、超敏反应、伤后出现肿胀、闭合颅脑损伤、肝病和子宫内膜异位。
本发明的方法和组合物不仅包含预防或治疗人类中的疼痛或炎症或与炎症相关的失调症，也包括预防或治疗各种动物中的上述疾病。例如，一些动物还会遭受与疼痛或炎症或与炎症相关的失调症相关的不利后果。而且，一些与炎症相关的失调症在狗中对与用在人类中的相同治疗起反应。因此，除了可用于人类，本发明的方法和组合物还包括治疗和预防在其它哺乳动物中的疼痛或炎症和在一些情况下为与炎症相关的失调症，这些动物包括：马、狗、猫、羊、猪、牛等。因此，优选的是，目标对象是动物，更优选地，目标对象是哺乳动物。优选地，哺乳动物是人类。
将理解到，用在本文所描述的疾病的治疗或预防中的本发明组合物的量将在宽范围内变化，在各个特定情况下，被调节至个体的需求。一般而言，对于给药给成人，本文描述了适当的日剂量，但是本文确定的剂量如果有利的话可以过量。日剂量可以以单一剂量或以分开剂量形式给药。
COX-2抑制剂的适当剂量水平通常为约0.01mg/kg-约140mg/kg目标对象体重每天，该抑制剂可以以单一或多次剂量给药。在一个实施方式中，剂量水平为约0.1mg/kg-约25mg/kg每天，在另一实施方式中，为约0.5mg/kg-约10mg/kg每天。
在例如人类的较大哺乳动物中，通常所需的剂量口服为约0.5mg-7克每天。化合物可以以每日服用数次的方法来服用，例如，每天1-4次，或者每天1或2次。
可以与载体原料组合以制备单一剂型的COX-2抑制剂的量将根据被治疗的主体和给药的特定模式来变化。例如，用于人类口服的配制品可以包含0.5mg-7g可选与适当和便利量的载体原料混合的活性试剂，该载体原料可以在约5至约95％全部组合物的范围内变化。对于COX-2抑制剂，单位剂型通常包含约1mg-约500mg的活性成分，通常为25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
COX-2抑制剂的全部日剂量通常可以为约0.001-约10000mg/天(以单一或分开剂量)，在一个实施方式中，为约1.0mg-约2000mg。然而，应理解到，对于任意特定患者，本发明的治疗试剂的具体剂量水平或治疗方法依赖于各种因素，这些因素包括：所使用具体化合物的活性、患者的年龄、体重、一般健康状态、性别和饮食情况，给药的时间、排泄的速率、药物的组成和将被治疗的特定疾病的严重性和给药的形式。
在本发明的一个实施方式中，LTB4化合物的剂量为约0.01mg-约5000mg或任意根据具体调节者的其它剂量。
在本发明的一个实施方式中，COX-2抑制剂与LTB4受体拮抗剂的比为1∶1。在本发明的另一实施方式中，COX-2抑制剂与LTB4受体拮抗剂的比是1比大于1的任意浓度。例如，在一个实施方式中，COX-2抑制剂与LTB4受体拮抗剂的比是1∶2。在本发明的另一实施方式中，COX-2抑制剂与LTB4受体拮抗剂的比是大于1的任意浓度比1。例如，在本发明的一个实施方式中，COX-2抑制剂与LTB4受体拮抗剂的比是2∶1。例如，在一个实施方式中，组合物包括约200mg塞来昔布和约200mg LTB4受体拮抗剂。在本发明的另一实施方式中，组合物包括约200mg塞来昔布和约400mg LTB4受体拮抗剂，在本发明的另一实施方式中，组合物包括约100mg塞来昔布和约200mg LTB4受体拮抗剂。
治疗剂量通常用滴定法测定以使安全性和效率最优化。通常，体外初始剂量-效果的关系可以为患者服用的适当剂量提供有益的指导。关于用于治疗根据本发明的疼痛或炎症的有效剂量，动物模型中的研究通常也可以用于指导。根据治疗方案，应该理解到，待服用的剂型将依赖于如下各种因素，包括，服用的具体试剂、服用的途径和特定患者的病情等。一般而言，理想的是，服用一定量的化合物，该用量的化合物有效地实现了血浆水平与在体外被发现的有效浓度相当。因此，当发现化合物的体外活性为例如10微摩时，理想的是服用一定量的药物以在体内优选提供约10微摩的浓度。本领域技术人员已知这些参数的测定。
对于本文提供的组合疗法，剂量可以基于在减少或预防疼痛或炎症或与炎症相关的失调症的症状中所显示的疗效来确定和调节。另外，本领域任何普通技术人员已知如何测量和量化具有疼痛或炎症症状或不具有上述症状。
c.详细实施例
用在本发明的组合物和方法中的原料是已知的或可以通过本领域技术人员已知的常用方法或以本领域中所描述方法的类似方式来制备。
一般而言，本发明的方法可以如下进行。
在本文，用作如下实施例中的化合物用它们的实例号来指出(见表1和2)。例如，在表1中LTB4化合物L-1是2-[(3S，4R)-3，4-二氢-4-羟基-3-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸。表2中可以找到例如C-1(塞来昔布)的COX-2抑制剂。
实施例1.COX-2抑制剂活性和体外COX-1选择性
如上实施例中说明的化合物的体外COX-2抑制活性通过如下方法来测定。本发明的其它COX-2抑制剂的COX-2抑制活性也可以通过如下方法来测定。
步骤1：制备COX杆状病毒(baculovirus)的重组体
COX-1和COX-2重组体根据Gierse等的J.Biochem.305：479-84(1995)中的描述制备。将包含人类或鼠类COX-1或者人类或鼠类COX-2密码区的2.0kb片段克隆进杆状病毒转移载体pVL1393(Invitrogen)的BamH1位点，以与O’Reilly等在Baculovirus Expression Vectors：ALaboratory Manual(1992)中描述的方法的类似方式生成COX-1和COX-2的杆状病毒转移载体。杆状病毒重组体的分离通过如下方法：将4微克的杆状病毒转移载体DNA通过磷酸钙方法感染成具有200ng线性化的杆状病毒质粒DNA的SF9昆虫细胞(2×108)。参见Summer等的A Manualof Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures，TexasAgric.Exp.Station Bull.1555(1987)。重组病毒通过三轮斑点纯化来酯化，并制备高滴定量(107-108 pfu/mL)的病毒原料。对于大规模生成，SF9昆虫细胞在10升发酵罐中(0.5×106/mL)采用重组杆状病毒原料感染使得感染多样性(multiplicity of infection)为0.1。在72小时后，将细胞离心并将细胞球在包含1％的3-[(3-胆碱胺基丙基)-二甲基氨基]-1-丙烷磺酸盐(CHAPS)的Tris/Sucrose(50 mM：25％，pH 8.0)中均质化。将均化物在10000×G下离心30分钟，将所得上层清液在做COX活性试验以前储存在-80℃下。
步骤2：COX-1和COX-2活性试验
利用ELISA来探测所释放的前列腺素根据所形成的PGE2/微观蛋白质/时间来试验COX活性。将包含适当COX酶的经CHAPS溶解的昆虫细胞膜在包含肾上腺素、苯酚和亚铁红血素的磷酸钾缓冲溶液(50mM，pH8.0)中培养并加入花生四烯酸(10微摩尔)。在加入花生四烯酸以前，将化合物采用酶预培养10-20分钟。在10分钟后，通过将40微升反应混合物转移到160微升ELISA缓冲液和25微摩尔消炎痛中，将花生四烯酸与酶之间的任何反应在37℃/室温下停止。所形成的PGE2通过标准ELISA技术(Cayman Chemical)来测量。
步骤3：COX-1和COX-2活性快速试验
利用ELISA来探测所释放的前列腺素根据所形成的PGE2/微观蛋白质/时间来试验COX活性。将包含适当COX酶的经CHAPS溶解的昆虫细胞膜在磷酸钾缓冲溶液(0.05M磷酸钾、pH7.5，2微摩尔苯酚、1微摩尔亚铁血红素、300微摩尔肾上腺素)中培养并加入20微升100微摩尔的花生四烯酸(10微摩尔)。在加入花生四烯酸以前，将化合物采用酶在25℃预培养10分钟。在2分钟后，通过将40微升反应混合物转移到160微升ELISA缓冲液和25微摩尔消炎痛中，将花生四烯酸与酶之间的任何反应在37℃/室温下停止。所形成的PGE2通过标准ELISA技术(CaymanChemical)来测量。
实施例2.LTB4受体拮抗剂活性
本发明化合物的LTB4活性可以通过比较本发明的化合物与经辐射标记的LTB4在天竺鼠脾膜上对于特异性LTB4受体位点竞争的能力来测定。天竺鼠脾膜根据Chang等(J.Pharmacology and Experimental Therapeutics232：80，1985)的描述来制备。3H-LTB4结合试验在包含50 mM TrispH7.3，10 mM MgCl2，9％甲醇，0.7nM3H-LTB4(NEN，约200Ci/mmol)和0.33mg/mg天竺鼠脾膜的150mg/升中进行。将未标记的LTB4以5微摩的浓度加入以测定非特异性结合。将实验化合物以变化的浓度加入以评估它们对3H-LTB4结合的效果。该反应在4℃下培养30分钟。将结合3H-LTB4的膜通过玻璃纤维过滤器进行过滤来收集，结合量通过发光计数来测定。对于实验化合物，IC50是抑制50％的特异性3H-LTB4结合的浓度。
COX-2抑制剂和LTB4受体拮抗剂的组合疗法可以根据如下测试的描述来评估。
实施例3.诱导并评估小鼠中经胶原质引发的关节炎
A.诱导经胶原质引发的关节炎
根据J.Stuart在Annual Rev.Immunol.，2，199(1984)中的描述，在8-12周大的雄性DBA/1小鼠中通过在第0天，在尾部的基部，注射50微克在全部Freunds佐剂(Sigma)中的II型胶原质来诱发关节炎。化合物被制备成在0.5％甲基纤维素(Sigma，St.Louis，MO)，0.025％Tween 20(Sigma)中的悬浮液。COX-2抑制剂(实施例1和2)和LTB4受体拮抗剂(实施例3)单独服用，或COX-2抑制剂和LTB4受体拮抗剂组合服用。在对非关节炎动物注射胶原质以后20天时开始通过强饲给予0.1mL化合物并且每天连续给予直到在第55天最终评估。随后对这些动物每星期进行几次关节炎发病率和严重度的评估，直到第56天。任何手爪泛红或肿胀的动物被计算为关节炎。严重度的评分根据P.Wooley等在Trans.Proc.，15，180(1983)中的描述对于每个手爪利用0-3分数来实施(最高分为12/每只小鼠)。对于观察到关节炎的各个动物，测量关节炎的发生率和严重度。关节炎的发生率通过观察手爪或足趾中的肿胀或泛红在总水平下进行测试。严重度根据如下指导来测量。简短的说，具有四只正常手爪(即，没有泛红或肿胀)的动物得分为0。足趾或手爪出现任何泛红或肿胀得分为1。全部手爪肿胀或畸形得分为2。关节僵硬得分为3。
B.手爪的组织实验
为了核实对非关节炎动物的全部测定，进行组织实验。在实验末端将被宰杀的动物的手爪如先前所述除去、固定并除去石灰质(R.JonssonJ.Immunol.Methods，88，109(1986))。将样品通过标准方法进行石蜡包埋、切片并用苏木精和曙红染色。检测经染色切片的细胞浸润、滑液增生以及，骨和软骨腐蚀。
C.动物剂量范围
动物以如下剂量范围之一进行给药：
1.4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，约3mpk/天；7-[3-[2-(环丙基甲基)-3-甲氧基-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基]丙氧基]-3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-丙酸，约3mpk/天；
2.4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，约30mpk/天；7-[3-[2-(环丙基甲基)-3-甲氧基-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基]-丙氧基]-3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-丙酸，约10mpk/天；
3.4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，约10mpk/天；7-[3-[2-(环丙基甲基)-3-甲氧基-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基]-丙氧基]-3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-丙酸，约10mpk/天；
4.4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，周一、周三、周五，约10mpk/天；7-[3-[2-(环丙基甲基)-3-甲氧基-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基]-丙氧基]-3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-丙酸，约10mpk/天。
5.7-[3-[2-(环丙基甲基)-3-甲氧基-4-[(甲基氨基)羰基]-苯氧基]-丙氧基]-3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-丙酸根据US专利5310951中的描述来制备，该文献通过引用插入此处。
6.4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯-磺酰胺根据US专利5466823中的描述来制备，该文献通过引用插入此处。
7.4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺根据US专利5466823中的描述来制备，该文献通过引用插入此处。
D.胶原质引发的关节炎实验：
将8-12周的雄性DBA/1小鼠在其尾部的基部注射50微克在CFA中的鸡II型胶原质。21天后，动物中补充50微克在IFA中的鸡II型胶原质。在21天开始采用媒介物(0.5％甲基纤维素+0.025％Tween 80)或COX-2抑制剂(化合物C-1，15mpk，bid)或LTB4受体拮抗剂(化合物L-2，150mpk，bid)或COX-2抑制剂与LTB4受体拮抗剂组合对动物进行治疗。在第56天，评估动物的关节炎。任何在手爪上具有炎症的动物被归为对于发生率为阳性。另外，手爪肿胀根据标准等级0-3/爪来定级(总分为12/动物)。表4(与图2相应)表示该实验的结果。在胶原质引发的关节炎模型中对两种与化合物C-1组合的LTB4受体拮抗剂(化合物L-2和化合物L-1)进行比较。表5(与图3相应)表示该项研究的结果。
表6(与图4相应)表示各个抑制剂在整个实验中的结果。
表4
 组  ％发生率  严重度  SEM  重量  SEM
 常态  0  0  0  27.94  0.728
 媒介物  100  4.8  0.611  24.06  0.417
 COX-2抑制剂  100  5.1  0.795  24.66  0.433
 LTB4ra  90  2.7  0.559  26.77  0.574
 COX-2抑制剂+LTB4ra 20 0.333 0.238 26.33 0.484
SEM＝平均值的标准误差
表5
                 ％发生率
组 媒介物 LTB4ra(100mpk)+COX-2抑制剂(30mpk) LTB4ra(300mpk)+COX-2抑制剂(60mpk) 无Rx
  21     0     0     0     0
  35     38     20     0     90
  44     75     20     0     100
  49     88     40     29     100
  56     88     40     29     100
表6
    组 ％发生率 严重度 SEM   重量   SEM
    常态     0     0   0   27.94   0.728
    媒介物     100     4.8   0.611   24.06   0.417
    COX-2抑制剂     100     5.1   0.795   24.66   0.433
    LTB4ra     90     2.7   0.559   26.77   0.574
    COX-2抑制剂+LTB4ra 20 0.333 0.238 26.33 0.484
SEM＝平均值的标准误差
实施例4
制备配制品，该配制品由700mg COX-2抑制剂和700mg LTB4受体拮抗剂组成。
实施例5
制备配制品，该配制品由350mg 4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺和350mg 7-[3-[2-(环丙基甲基)-3-甲氧基-4-[(甲基氨基)-羰基]苯氧基]丙氧基]-3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-丙酸组成。
实施例6化合物L-1的溶液“A”配制品
制备溶液配制品以口服输送化合物L-1。25mg/mL的配制品通过如下方法制备：首先将L-1加入去离子水中，然后添加NaOH将pH调节至7.0。将2％(W/W)的平均分子量为10000的聚乙烯基吡咯烷酮加入溶液中作为聚合沉淀抑制剂以减少在口服过程中在GI道中较低pH环境下出现沉淀的可能性。上述溶液用于制备C-1悬浮液以共同服用两种药物：200mg/mL C-1悬浮液在25mg/mL L-1溶液中的配制品通过如下方法制备：首先制备25mg/mL L-1溶液，接着进行上述过程。将C-1固体药物加入并均质化以确保粒子尺寸均匀。
实施例7.C-1的“B”配制品
200mg/mL C-1悬浮液在25mg/mL2-[(3S，4R)-3，4-二氢-4-羟基-3-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)-苯甲酸溶液中的配制品通过如下方法制备：首先将L-1加入去离子水中，然后添加NaOH将pH调节至7.0。将2％(W/W)的羟甲基纤维素(20℃下2％水溶液的粘度为40-60厘泊)与5％(W/W)Tween 80溶于溶液中。将化合物C-1固体药物加入并均质化以确保粒子尺寸均匀。
实施例8：化合物L-1的溶液“C”配制品
200mg/mL化合物C-1悬浮液在25mg/mL L-1溶液中的配制品通过如下方法制备：首先将L-1加入去离子水中，然后添加NaOH将pH调节至7.0。将2％(W/W)的PEG 400加入，接着加入2％(W/W)的羟甲基纤维素(20℃下2％水溶液的粘度为40-60厘泊)。将化合物C-1固体药物加入并均质化以确保粒子尺寸均匀。
实施例9：具有两种一起成粒的状药物的单层药片
化合物L-1/化合物C-1剂量 200/200mg 200/100mg
成分 ％w/w mg/药片   g/1000片药片 ％w/w mg/药片  g/1000片药片
化合物aL-1   28.57  200.00   200.00   33.33   200.00   200.00
化合物C-1   28.57  200.00   200.00   16.67   100.00   100.00
b，c乳糖   23.36  163.50   163.50   30.50   183.00   183.00
月桂基硫酸钠(SLS)   3.00  21.00   21.00   3.00   18.00   18.00
c聚乙烯基吡咯烷酮(PVP) 2.50 17.50 17.50 2.50 15.00 15.00
d交联羟甲纤维素钠   3.00  21.00   21.00   3.00   18.00   18.00
c微晶纤维素   10.00  70.00   70.00   10.00   60.00   60.00
硬脂酸镁   1.00  7.00   7.00   1.00   6.00   6.00
总量   100.00  700.00   700.00   100.00   600.00   600.00
a.化合物C-1可以以游离酸或盐的形式使用；如果使用盐，则增加药片的总重或调节填料(例如，乳糖)的量以容纳反离子的重量。
b.乳糖可以被其它可水溶的赋形剂(例如甘露醇)来替代。
c.聚乙烯基吡咯烷酮可以被其它合适的的粘合剂(如羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)来替代，可以改变微晶纤维素的量以调节药物释放特性。
d.交联羟甲纤维素钠可以被其它的崩解剂(如淀粉乙醇酸钠或交联的聚乙烯基吡咯烷酮)来替代或被除去用于药片需要的两种药物的可控释放。
将化合物L-1、化合物C-1、乳糖、SLS、PVP、交联羟甲纤维素钠(部分或全部)和微晶纤维素一起混合并利用干法造粒或湿法造粒工艺进行造粒。对于湿法造粒，部分或全部SLS和/或PVP开始未与药物混合，并在造粒步骤期间作为溶液加入。如果需要的话将颗粒弄碎并干燥(对于湿法造粒)。将经干燥的颗粒碾磨，与部分或全部交联羟甲纤维素钠混合，接着与硬脂酸镁最终混合。然后，将最终的混合物压缩成适当尺寸的药片以得到希望的剂量。
服用两片包含200mg化合物L-1和100mg化合物C-1的药片，剂量为400mg化合物C-1和200mg化合物C-1。
实施例10：双层药片(化合物L-1可控释放/化合物C-1立即释放)
    化合物L-1(200mg)层     化合物C-1(200mg)层
成分 ％w/w   mg/药片  g/1000片药片 成分 ％w/w    mg/药片   g/1000片药片
化合物aL-1  33.33   200.00  200.00 化合物C-1   40.00    200.00   200.00
d聚氧乙烯  30.66   183.94  183.94 b，c乳糖   40.75    203.75   203.75
b乳糖  17.00   102.00  102.00 月桂基硫酸钠   3.00   15.00   15.00
氯化钠 17.00 102.00 102.00 c聚乙烯基吡咯烷酮(PVP) 2.50 12.50 12.50
丁基化羟基甲苯 0.01 0.06 0.06 e交联羟甲纤维素钠 3.00 15.00 15.00
二氧化硅  0.50  3.00  3.00 c微晶纤维素 10.00  50.00  50.00
硬脂酸镁  1.50  9.00  9.00 硬脂酸镁 0.75  3.75  3.75
总量  100.00  600.00  600.00 总量 100.00  500.00  500.00
a.化合物L-1可以以游离酸或盐的形式使用；如果使用盐，则增加药片的总重或调节填料(例如，乳糖)的量以容纳反离子的重量。
b.乳糖可以被其它可水溶的赋形剂(例如甘露醇、聚乙二醇或氯化钠)来替代。
c.聚乙烯基吡咯烷酮可以被其它合适的的粘合剂(如羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)来替代，可以改变微晶纤维素和乳糖的量以调节药物释放特性。
d.聚氧乙烯可以是一种以上分子量为200000-5百万的分子的混合物。
e.交联羟甲纤维素钠可以被其它的崩解剂(如淀粉乙醇酸钠或交联的聚乙烯基吡咯烷酮)来替代。
两层的各组分单独造粒。
对于化合物L-1层，除二氧化硅和硬脂酸镁以外的所有成分利用干法造粒工艺或湿法造粒工艺进行造粒。将颗粒干燥(如果湿法造粒的话)、碾磨并与二氧化硅混合，接着与硬脂酸镁最终混合。
对于化合物C-1层，将除部分交联羟甲纤维素钠和硬脂酸镁以外的所有成分一起混合并利用干法造粒或湿法造粒工艺进行造粒。对于湿法造粒，部分或全部SLS和/或PVP开始未与药物混合，并在造粒步骤期间作为溶液加入。如果需要的话将颗粒弄碎并干燥(对于湿法造粒)。将经干燥的颗粒碾磨，与部分或全部交联羟甲纤维素钠混合，接着与硬脂酸镁最终混合。
然后，将两种最终混合物压缩成适当尺寸的双层药片以得到希望的剂量。
对于200mg化合物L-1和200mg化合物C-1的剂量，制备总重为1100mg(包含600mg化合物L-1颗粒和500mg化合物C-1颗粒)的双层药片。
对于100mg化合物L-1和100mg化合物C-1的剂量，制备总重为550mg(包含300mg化合物L-1颗粒和250mg化合物C-1颗粒)的双层药片。
实施例11：双层药片(化合物L-1可控释放/化合物C-1立即释放)
              化合物L-1(200mg)层                  化合物C-1(100mg)层
成分 ％w/w   mg/药片  g/1000片药片 成分 ％w/w  mg/药片  g/1000片药片
化合物aL-1   33.33   200.00  200.00 化合物C-1   25.00  100.00   100.00
d聚氧乙烯   30.66   183.94  183.94 b，c乳糖   53.25  213.00   213.00
乳糖b 17.00 102.00 102.00 月桂基硫酸钠 3.00 12.00 12.00
氯化钠 17.00 102.00 102.00 c聚乙烯基吡咯烷酮(PVP) 2.50 10.00 10.00
丁基化羟基甲苯 0.01 0.06 0.06 e交联羟甲纤维素钠 3.00 12.00 12.00
二氧化硅   0.50   3.00  3.00 c微晶纤维素   12.50  50.00   50.00
硬脂酸镁   1.50   9.00  9.00 硬脂酸镁   0.75  3.00   3.00
总量   100.00   600.00  600.00 总量   100.00  400.00   400.00
a.化合物L-1可以以游离酸或盐的形式使用；如果使用盐，则增加药片的总重或调节填料(例如，乳糖)的量以容纳反离子的重量。
b.乳糖可以被其它可水溶的赋形剂(例如甘露醇、聚乙二醇或氯化钠)来替代。
c.聚乙烯基吡咯烷酮可以被其它合适的的粘合剂(如羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)来替代，可以改变微晶纤维素和乳糖的量以调节药物释放特性。
d.聚氧乙烯可以是一种以上分子量为200000-5百万的分子的混合物。
e.交联羟甲纤维素钠可以被其它的崩解剂(如淀粉乙醇酸钠或交联的聚乙烯基吡咯烷酮)来替代。
两层的各组分单独造粒。
对于LTB4化合物L-1层，除二氧化硅和硬脂酸镁以外的所有成分利用干法造粒工艺或湿法造粒工艺进行造粒。将颗粒干燥(如果湿法造粒的话)、碾磨并与二氧化硅混合，接着与硬脂酸镁最终混合。
对于COX-2抑制剂C-1层，将除部分交联羟甲纤维素钠和硬脂酸镁以外的所有成分一起混合并利用干法造粒或湿法造粒工艺进行造粒。对于湿法造粒，部分或全部SLS和/或PVP开始未与药物混合，并在造粒步骤期间作为溶液加入。如果需要的话将颗粒弄碎并干燥(对于湿法造粒)。将经干燥的颗粒碾磨，与部分或全部交联羟甲纤维素钠混合，接着与硬脂酸镁最终混合。
然后，将两种最终混合物压缩成适当尺寸的双层药片以得到希望的剂量。
对于200mg化合物L-1和100mg化合物C-1的剂量，制备总重为1000mg(包含600mg化合物L-1颗粒和400mg化合物C-1颗粒)的双层药片。
服用两片药片使剂量为400mg化合物L-1和200mg化合物C-1。
实施例12.双层药片(化合物L-1可控释放/化合物C-1立即释放)
              化合物L-1(200mg)层               化合物C-1(200mg)层
成分 ％w/w mg/药片  g/1000片药片 成分 ％w/w mg/药片  g/1000片药片
化合物aL-1  36.36  200.00  200.00 化合物C-1 40.00  200.00  200.00
d羟丙基甲基纤维素 45.00 247.50 247.50 b，c乳糖 40.75 203.75 203.75
b乳糖  17.14  94.25  94.25 月桂基硫酸钠 3.00  15.00  15.00
硬脂酸镁 1.50 8.25 8.25 c聚乙烯基吡咯烷酮(PVP) 2.50 12.50 12.50
- - - - e交联羟甲纤维素钠 3.00 15.00 15.00
-  -   -   - c微晶纤维素  10.00  50.00  50.00
-  -   -   - 硬脂酸镁  0.75  3.75  3.75
总量  100.00   550.00   550.00 总量  100.00  500.00  500.00
a.化合物L-1可以以游离酸或盐的形式使用；如果使用盐，则增加药片的总重或调节填料(例如，乳糖)的量以容纳反离子的重量。
b.乳糖可以被其它可水溶的赋形剂(例如甘露醇)来替代。
c.聚乙烯基吡咯烷酮可以被其它合适的的粘合剂(如羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)来替代，可以改变微晶纤维素和乳糖的量以调节药物释放特性。
d.可以改变羟丙基甲基纤维素和乳糖在L-1层中的量以调节释放特性。
e.交联羟甲纤维素钠可以被其它的崩解剂(如淀粉乙醇酸钠或交联的聚乙烯基吡咯烷酮)来替代。
两层的各组分单独造粒。
对于LTB4化合物L-1层，除硬脂酸镁以外的所有成分利用干法造粒工艺或湿法造粒工艺进行造粒。将颗粒干燥(如果湿法造粒的话)、碾磨并与硬脂酸镁混合得到最终的混合物。
对于C-1层，将除部分交联羟甲纤维素钠和硬脂酸镁以外的所有成分一起混合并利用干法造粒或湿法造粒工艺进行造粒。对于湿法造粒，部分或全部SLS和/或PVP开始未与药物混合，并在造粒步骤期间作为溶液加入。如果需要的话将颗粒弄碎并干燥(对于湿法造粒)。将经干燥的颗粒碾磨，与部分或全部交联羟甲纤维素钠混合，接着与硬脂酸镁最终混合。
然后，将两种最终混合物压缩成适当尺寸的双层药片以得到希望的剂量。
对于200mg化合物L-1和200mg化合物C-1的剂量，制备总重为1050mg(包含550mg化合物L-1颗粒和500mg化合物C-1颗粒)的双层药片。
对于100mg化合物L-1和100mg化合物C-1的剂量，制备总重为525mg(包含275mg化合物L-1颗粒和250mg化合物C-1颗粒)的双层药片。
实施例13双层药片(化合物L-1可控释放/化合物C-1立即释放)
             化合物L-1(200mg)层                化合物C-1(100mg)层
成分 ％w/w mg/药片   g/1000片药片 成分 ％w/w   mg/药片   g/1000片药片
化合物aL-1   36.36   200.00   200.00 化合物C-1   25.00   100.00   100.00
d羟丙基甲基纤维素 45.00 247.50 247.50 b，c乳糖 53.25 213.00 213.00
b乳糖   17.14   94.25   94.25 月桂基硫酸钠   3.00   12.00   12.00
硬脂酸镁 1.50 8.25 8.25 c聚乙烯基吡咯烷酮(PVP) 2.50 10.00 10.00
- - - - e交联羟甲纤维素钠 3.00 12.00 12.00
-   -   -   - c微晶纤维素   12.50   50.00   50.00
-   -   -   - 硬脂酸镁   0.75   3.00   3.00
总量   100.00   550.00   550.00 总量   100.00   400.00   400.00
a.化合物L-1可以以游离酸或盐的形式使用；如果使用盐，则增加药片的总重或调节填料(例如，乳糖)的量以容纳反离子的重量。
b.乳糖可以被其它可水溶的赋形剂(例如甘露醇)来替代。
c.聚乙烯基吡咯烷酮可以被其它合适的的粘合剂(如羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)来替代，可以改变微晶纤维素和乳糖的量以调节药物释放特性。
d.可以改变羟丙基甲基纤维素和乳糖在化合物L-1层中的量以调节释放特性。
e.交联羟甲纤维素钠可以被其它的崩解剂(如淀粉乙醇酸钠或交联的聚乙烯基吡咯烷酮)来替代。
两层的各组分单独造粒。
对于化合物L-1层，除硬脂酸镁以外的所有成分利用干法造粒工艺或湿法造粒工艺进行造粒。将颗粒干燥(如果湿法造粒的话)、碾磨并与硬脂酸镁混合得到最终的混合物。
对于化合物C-1层，将除部分交联羟甲纤维素钠和硬脂酸镁以外的所有成分一起混合并利用干法造粒或湿法造粒工艺进行造粒。对于湿法造粒，部分或全部SLS和/或PVP开始未与药物混合，并在造粒步骤期间作为溶液加入。如果需要的话将颗粒弄碎并干燥(对于湿法造粒)。将经干燥的颗粒碾磨，与部分或全部交联羟甲纤维素钠混合，接着与硬脂酸镁最终混合。
然后，将两种最终混合物压缩成适当尺寸的双层药片以得到希望的剂量。
对于200mg化合物L-1和100mg化合物C-1的剂量，制备总重为950mg(包含550mg化合物L-1颗粒和400mg化合物C-1颗粒)的双层药片。
服用两片药片使剂量为400mg化合物L-1和200mg化合物C-1。
实施例14.多颗粒(作为香袋)
            化合物L-1(200mg)小珠(微球体)              化合物C-1(200mg)颗粒
成分 ％w/w mg/单位剂量  g/1000个单位剂量 成分 ％w/w mg/单位剂量   g/1000个单位剂量
化合物aL-1  40.00  200.00  200.00 化合物C-1   62.50   200.00   200.00
b山嵛酸甘油酯 57.00 285.00 285.00 c，d乳糖 19.00 60.80 60.80
b聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物 3.00 15.00 15.00 月桂基硫酸钠 3.00 9.60 9.60
- - - - d聚乙烯基吡咯烷酮(PVP) 2.50 8.00 8.00
- - - - e交联羟甲纤维素钠 3.00 9.60 9.60
- - - - d微晶纤维素   10.00   32.00   32.00
总量 100.00 500.00 500.00 总量   100.0   320.00   320.00
a.化合物L-1可以以游离酸或盐的形式使用；如果使用盐，则增加每剂量小珠的总重以容纳反离子的重量。
b.聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物可以被聚乙二醇化甘油酯(polyglycolyzedglycerides)来替代和/或可以改变山嵛酸甘油酯的量用于调节药物释放速率。
c.乳糖可以被其它可水溶的赋形剂(例如甘露醇)来替代。
d.聚乙烯基吡咯烷酮可以被其它合适的的粘合剂(如羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)来替代，可以改变微晶纤维素和乳糖的量以调节药物释放特性。
e.交联羟甲纤维素钠可以被其它的崩解剂(如淀粉乙醇酸钠或交联的聚乙烯基吡咯烷酮)来替代。
对于化合物L-1多颗粒，将所有成分一起混合，接着利用熔融喷雾冻结工艺制备多颗粒(或微球)。然后，这些多颗粒可以“原样”使用或者，如果需要，可利用持续释放聚合物(例如，乙基纤维素、纤维素乙酸酯和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯的混合物)或肠衣聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或甲基丙烯酸共聚物)进行涂敷以调节释放特性。
对于化合物C-1颗粒，将所有成分一起混合并利用干法造粒或湿法造粒工艺进行造粒。对于湿法造粒，部分或全部SLS和/或PVP开始未与药物混合，并在造粒步骤期间作为溶液加入。如果需要的话将颗粒弄碎并干燥(对于湿法造粒)。将经干燥的颗粒碾磨成所希望的粒子尺寸。
然后，将化合物L-1微球(500mg加上涂层聚合物的重量)和化合物C-1颗粒(320mg)一起混合，并制备820mg(加上其它重量以考虑聚合物涂层的重量)的这种混合物作为香袋使得剂量为200mg化合物L-1和200mg化合物C-1。对于较低剂量100mg化合物L-1和100mg化合物C-1，使用410mg(加上其它重量以考虑聚合物涂层的重量)的这种混合物。
作为香袋的替代物，对于较低剂量，当可接受尺寸的胶囊可以容纳该混合物时，该混合物可以填在胶囊中并以胶囊形式服用。
实施例15.多颗粒(作为香袋)
         化合物L-1(200mg)小珠(微球体)                化合物C-1(100mg)颗粒
成分 ％w/w mg/单位剂量  g/1000个单位剂量 成分 ％w/w mg/单位剂量   g/1000个单位剂量
化合物aL-1   40.00  200.00  200.00 化合物C-1   40.00  100.00   100.00
b山嵛酸甘油酯 57.00 285.00 285.00 c，d乳糖 40.50 101.25 101.25
b聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物 3.00 15.00 15.00 月桂基硫酸钠 3.00 7.50 7.50
- - - - d聚乙烯基吡咯烷酮(PVP) 2.50 6.25 6.25
- - - - e交联羟甲纤维素钠 3.00 7.50 7.50
-   -  -  - d微晶纤维素   11.00  27.50   27.50
总量   100.00  500.00  500.00 总量   100.0  250.00   250.00
a.化合物L-1可以以游离酸或盐的形式使用；如果使用盐，则增加每剂量小珠的总重以容纳反离子的重量。
b.聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物可以被聚乙二醇化甘油酯来替代和/或可以改变山嵛酸甘油酯的量用于调节药物释放速率。
c.乳糖可以被其它可水溶的赋形剂(例如甘露醇)来替代。
d.聚乙烯基吡咯烷酮可以被其它合适的的粘合剂(如羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)来替代，可以改变微晶纤维素和乳糖的量以调节药物释放特性。
e.交联羟甲纤维素钠可以被其它的崩解剂(如淀粉乙醇酸钠或交联的聚乙烯基吡咯烷酮)来替代。
对于化合物L-1多颗粒，将所有成分一起混合，接着利用熔融喷雾冻结工艺制备多颗粒(或微球)。然后，这些多颗粒可以“原样”使用或者，如果需要，可利用持续释放聚合物(例如，乙基纤维素、纤维素乙酸酯和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯的混合物)或肠衣聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或甲基丙烯酸共聚物)进行涂敷以调节释放特性。
对于化合物C-1颗粒，将所有成分一起混合并利用干法造粒或湿法造粒工艺进行造粒。对于湿法造粒，部分或全部SLS和/或PVP开始未与药物混合，并在造粒步骤期间作为溶液加入。如果需要的话将颗粒弄碎并干燥(对于湿法造粒)。将经干燥的颗粒碾磨成所希望的粒子尺寸。
然后，将化合物L-1微球(500mg加上涂层聚合物的重量)和化合物C-1颗粒(250mg)一起混合，并制备750mg(加上其它重量以考虑聚合物涂层的重量)的这种混合物作为香袋使得剂量为200mg化合物L-1和100mg化合物C-1。对于较高剂量400mg化合物L-1和200mg化合物C-1，使用1500mg(加上其它重量以考虑聚合物涂层的重量)的这种混合物。
作为香袋的替代物，对于较低剂量，当可接受尺寸的胶囊可以容纳该混合物时，该混合物可以填在胶囊中并以胶囊形式服用。
实施例16.具有两种在颗粒化过程中混合在一起的药物的胶囊
化合物L-1/化合物C-1 200/200mg 200/100mg
成分 ％w/w  mg/胶囊  g/1000个胶囊 ％w/w  mg/胶囊 g/1000个胶囊
化合物aL-1   41.67  200.00  200.00   52.63  200.00  200.00
化合物C-1   41.67  200.00  200.00   26.32  100.00  100.00
b，c乳糖   9.16   44.00  44.00  13.55  51.50  51.50
c月桂基硫酸钠(SLS) 3.00 14.40 14.40 3.00 11.40 11.40
c聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 2.50 12.00 12.00 2.50 9.50 9.50
d交联羟甲纤维素钠 1.00 4.80 4.80 1.00 3.80 3.80
硬脂酸镁   1.00   4.80  4.80  1.00  3.80  3.80
总量   100.00   480.00  480.00  100.00  380.00  380.00
a.化合物L-1可以以游离酸或盐的形式使用；如果使用盐，则增加胶囊的总填充重量或调节填料(例如，乳糖)的量以容纳反离子的重量。
b.乳糖可以被其它可水溶的赋形剂(例如甘露醇)来替代，调节它的用量以使完全填充胶囊。
c.聚乙烯基吡咯烷酮可以被其它合适的如羟丙基纤维素的粘合剂来替代，可以改变乳糖和SLS的量以调节药物释放特性。
d.交联羟甲纤维素钠可以被其它的崩解剂(如淀粉乙醇酸钠或交联的聚乙烯基吡咯烷酮)来替代。
将化合物L-1、化合物C-1、乳糖、SLS、PVP、交联羟甲纤维素钠(部分或全部)一起混合并利用干法造粒或湿法造粒工艺进行造粒。对于湿法造粒，部分或全部SLS和/或PVP开始未与药物混合，并在造粒步骤期间作为溶液加入。如果需要的话将颗粒弄碎并干燥(对于湿法造粒)。将经干燥的颗粒碾磨，与部分或全部交联羟甲纤维素钠混合，接着与硬脂酸镁最终混合。然后，将最终的混合物填入适当尺寸和填充重量的胶囊以得到希望的剂量。
服用两颗包含200mg化合物L-1和100mg化合物C-1的胶囊，剂量为400mg化合物C-1和200mg化合物C-1。
实施例17.具有两种一起成粒的药物的单层药片
化合物L-1/化合物C-1剂量 200/200mg 200/100mg
成分 ％w/w   mg/药片   g/1000片药片 ％w/w mg/药片   g/1000片药片
化合物aL-1-EDA 32.58 228.05 228.05 38.01 228.05 228.05
化合物C-1   28.57   200.00   200.00   16.66   100.00   100.00
b，c甘露醇   29.35   205.45   205.45   35.83   214.95   214.95
月桂基硫酸钠(SLS) 3.00 21.00 21.00 3.00 18.00 18.00
c聚乙烯基吡咯烷酮(PVP) 2.50 17.50 17.50 2.50 15.00 15.00
d交联羟甲纤维素钠 3.00 21.00 21.00 3.00 18.00 18.00
硬脂酸镁   1.00   7.00   7.00   1.00   6.00   6.00
总量   100.00   700.00   700.00   100.00   600.00   600.00
a.228.05mg化合物L-1-EDA(乙二胺盐)相当于200mg化合物L-1游离酸
b.甘露醇可以被其它可水溶赋形剂来替代。可以添加其它填料以有利于压缩。
c.聚乙烯基吡咯烷酮可以被其它合适的粘合剂来替代，可以改变甘露醇的量以调节药物释放特性。
d.交联羟甲纤维素钠可以被其它的崩解剂(如淀粉乙醇酸钠或交联的聚乙烯基吡咯烷酮)来替代或被除去用于药片需要的两种药物的可控释放。
将化合物L-1-EDA、化合物C-1、甘露醇、SLS、PVP、交联羟甲纤维素钠(部分或全部)一起混合并利用干法造粒或湿法造粒工艺进行造粒。对于湿法造粒，部分或全部SLS和/或PVP开始未与药物混合，并在造粒步骤期间作为溶液加入。如果需要的话将颗粒弄碎并干燥(对于湿法造粒)。将经干燥的颗粒碾磨，与部分或全部交联羟甲纤维素钠混合，接着与硬脂酸镁最终混合。然后，将最终的混合物压缩成适当尺寸的药片以得到希望的剂量。
服用两片包含200mg化合物L-1和100mg化合物C-1的药片，剂量为400mg化合物C-1和200mg化合物C-1。
实施例18.双层药片(化合物L-1可控释放/化合物C-1立即释放)
               化合物L-1(200mg)层                  化合物C-1(200mg)层
成分 ％w/w   mg/药片   g/1000片药片 成分 ％w/w  mg/药片  g/1000片药片
化合物aL-1-EDA 38.01 228.05 228.05 化合物C-1 40.00 200.00 200.00
d聚氧乙烯   30.66   183.94   183.94 b，c甘露醇  40.75  203.75  203.75
甘露醇b   14.33   86.00   86.00 月桂基硫酸钠  3.00  15.00  15.00
氯化钠 14.99 89.95 89.95 c聚乙烯基吡咯烷酮(PVP) 2.50 12.50 12.50
丁基化羟基甲苯 0.01 0.060 0.060 e交联羟甲纤维素钠 3.00 15.00 15.00
二氧化硅   0.50   3.00   3.00 c微晶纤维素  10.00  50.00  50.00
硬脂酸镁   1.50   9.00   9.00 硬脂酸镁  0.75  3.75  3.75
总量   100.00   600.00   600.00 总量  100.00  500.00  500.00
a.228.05mg化合物L-1-EDA(乙二胺盐)相当于200mg化合物L-1游离酸
b.甘露醇可以被其它可水溶的赋形剂(如聚乙二醇和氯化钠)来替代。可以添加其它填料以有利于压缩。
c.聚乙烯基吡咯烷酮可以被其它合适的粘合剂来替代，可以改变微晶纤维素和甘露醇的量以调节药物释放特性。
d.聚氧乙烯可以是一种以上分子量为200000-5百万的分子的混合物。
e.交联羟甲纤维素钠可以被其它的崩解剂(如淀粉乙醇酸钠或交联的聚乙烯基吡咯烷酮)来替代。
两层的各组分单独造粒。
对于化合物L-1层，除二氧化硅和硬脂酸镁以外的所有成分利用干法造粒工艺或湿法造粒工艺进行造粒。将颗粒干燥(如果湿法造粒的话)、碾磨并与二氧化硅混合，接着与硬脂酸镁最终混合。
对于化合物C-1层，将除部分交联羟甲纤维素钠和硬脂酸镁以外的所有成分一起混合并利用干法造粒或湿法造粒工艺进行造粒。对于湿法造粒，部分或全部SLS和/或PVP开始未与药物混合，并在造粒步骤期间作为溶液加入。如果需要的话将颗粒弄碎并干燥(对于湿法造粒)。将经干燥的颗粒碾磨，与部分或全部交联羟甲纤维素钠混合，接着与硬脂酸镁最终混合。
然后，将两种最终混合物压缩成适当尺寸的双层药片以得到希望的剂量。
对于200mg化合物L-1和200mg化合物C-1的剂量，制备总重为1100mg(包含600mg化合物L-1颗粒和500mg化合物C-1颗粒)的双层药片。
对于100mg化合物L-1和100mg化合物C-1的剂量，制备总重为550mg(包含300mg化合物L-1颗粒和250mg化合物C-1颗粒)的双层药片。
实施例19.双层药片(化合物L-1可控释放/化合物C-1立即释放)
              化合物L-1(200mg)层             化合物C-1(200mg)层
成分 ％w/w  mg/药片  g/1000片药片 成分 ％w/w  mg/药片  g/1000片药片
化合物aL-1-EDA 38.01 228.05 228.05 化合物C-1 25.00 100.00 100.00
d聚氧乙烯   30.66   183.94   183.94 b，c甘露醇   53.25   213.00   213.00
甘露醇b   14.33   86.00   86.00 月桂基硫酸钠   3.00   12.00   12.00
氯化钠 14.99 89.95 89.95 c聚乙烯基吡咯烷酮(PVP) 2.50 10.00 10.00
丁基化羟基甲苯 0.01 0.06 0.06 e交联羟甲纤维素钠 3.00 12.00 12.00
二氧化硅   0.50   3.00   3.00 c微晶纤维素   12.50   50.00   50.00
硬脂酸镁   1.50   9.00   9.00 硬脂酸镁   0.75   3.00   3.00
总量   100.00   600.00   600.00 总量   100.00   400.00   400.00
a.228.05mg化合物L-1-EDA(乙二胺盐)相当于200mg化合物L-1游离酸
b.甘露醇可以被其它可水溶的赋形剂(如聚乙二醇和氯化钠)来替代。可以添加其它填料以有利于压缩。
c.聚乙烯基吡咯烷酮可以被其它合适的粘合剂来替代，可以改变微晶纤维素和甘露醇的量以调节药物释放特性。
d.聚氧乙烯可以是一种以上分子量为200000-5百万的分子的混合物。
e.交联羟甲纤维素钠可以被其它的崩解剂(如淀粉乙醇酸钠或交联的聚乙烯基吡咯烷酮)来替代。
两层的各组分单独造粒。
对于化合物L-1层，除二氧化硅和硬脂酸镁以外的所有成分利用干法造粒工艺或湿法造粒工艺进行造粒。将颗粒干燥(如果湿法造粒的话)、碾磨并与二氧化硅混合，接着与硬脂酸镁最终混合。
对于化合物C-1层，将除部分交联羟甲纤维素钠和硬脂酸镁以外的所有成分一起混合并利用干法造粒或湿法造粒工艺进行造粒。对于湿法造粒，部分或全部SLS和/或PVP开始未与药物混合，并在造粒步骤期间作为溶液加入。如果需要的话将颗粒弄碎并干燥(对于湿法造粒)。将经干燥的颗粒碾磨，与部分或全部交联羟甲纤维素钠混合，接着与硬脂酸镁最终混合。
然后，将两种最终混合物压缩成适当尺寸的双层药片以得到希望的剂量。
对于200mg化合物L-1和100mg化合物C-1的剂量，制备总重为1000mg(包含600mg化合物L-1颗粒和400mg化合物C-1颗粒)的双层药片。
服用两片药片使得剂量为400mg化合物L-1和200mg化合物C-1。
实施例20.多颗粒(例如作为香袋)
            化合物L-1(200mg)小珠(微球体)              化合物C-1(200mg)颗粒
成分 ％w/w mg/单位剂量  g/1000个单位剂量 成分 ％w/w mg/单位剂量   g/1000个单位剂量
化合物aL-1-EDA 45.61 228.05 228.05 化合物C-1 62.50 200.00 200.00
b山嵛酸甘油酯 51.39 256.95 256.95 c，d甘露醇 19.00 60.80 60.80
b聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物 3.00 15.00 15.00 月桂基硫酸钠 3.00 9.60 9.60
- - - - d聚乙烯基吡咯烷酮(PVP) 2.50 8.00 8.00
- - - - e交联羟甲纤维素钠 3.00 9.60 9.60
-   -  -  - d微晶纤维素   10.00   32.00   32.00
总量   100.00  500.00  500.00 总量   100.0   320.00   320.00
a.228.05mg化合物L-1-EDA(乙二胺盐)相当于200mg化合物L-1游离酸。
b.聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物可以被聚乙二醇化甘油酯来替代和/或可以改变山嵛酸甘油酯的量用于调节药物释放速率。
c.甘露醇可以被其它可水溶的赋形剂来替代。
d.聚乙烯基吡咯烷酮可以被其它合适的粘合剂来替代，可以改变微晶纤维素和乳糖的量以调节药物释放特性。
e.交联羟甲纤维素钠可以被其它的崩解剂(如淀粉乙醇酸钠或交联的聚乙烯基吡咯烷酮)来替代。
对于化合物L-1多颗粒，将所有成分一起混合，接着利用熔融喷雾冻结工艺制备多颗粒(或微球)。然后，这些多颗粒可以“原样”使用或者，如果需要，可利用持续释放聚合物(例如，乙基纤维素、纤维素乙酸酯和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯的混合物)或肠衣聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或甲基丙烯酸共聚物)进行涂敷以调节释放特性。
对于化合物C-1颗粒，将所有成分一起混合并利用干法造粒或湿法造粒工艺进行造粒。对于湿法造粒，部分或全部SLS和/或PVP开始未与药物混合，并在造粒步骤期间作为溶液加入。如果需要的话将颗粒弄碎并干燥(对于湿法造粒)。将经干燥的颗粒碾磨成所希望的粒子尺寸。
然后，将化合物L-1微球(500mg加上涂层聚合物的重量)和化合物C-1颗粒(320mg)一起混合，并制备820mg(加上其它重量以考虑聚合物涂层的重量)的这种混合物作为香袋使得剂量为200mg化合物L-1和200mg化合物C-1。对于较低剂量100mg化合物L-1和100mg化合物C-1，使用410mg(加上其它重量以考虑聚合物涂层的重量)的这种混合物。
作为香袋的替代物，对于较低剂量，当可接受尺寸的胶囊可以容纳该混合物时，该混合物可以填在胶囊中并以胶囊形式服用。
实施例21.多颗粒(例如作为香袋)
化合物L-1(200mg)小珠(微球体) 化合物C-1(100mg)颗粒
成分 ％w/w mg/单位剂量  g/1000个单位剂量 成分 ％w/w mg/单位剂量  g/1000个单位剂量
化合物aL-1-   45.61  228.05  228.05 化合物C-1  40.00  100.00  100.00
EDA
b山嵛酸甘油酯 51.39 256.95 256.95 c，d乳糖 40.50 101.25 101.25
b聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物 3.00 15.00 15.00 月桂基硫酸钠 3.00 7.50 7.50
- - - - d聚乙烯基吡咯烷酮(PVP) 2.50 6.25 6.25
- - - - e交联羟甲纤维素钠 3.00 7.50 7.50
- -  -  - d微晶纤维素   11.00   27.50   27.50
总量 100.00  500.00  500.00 总量   100.0   250.00   250.00
a.228.05mg化合物L-1-EDA(乙二胺盐)相当于200mg化合物L-1游离酸。
b.聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物可以被聚乙二醇化甘油酯来替代和/或可以改变山嵛酸甘油酯的量用于调节药物释放速率。
c.乳糖可以被其它可水溶的赋形剂来替代。
d.聚乙烯基吡咯烷酮可以被其它合适的粘合剂来替代，可以改变微晶纤维素和甘露醇的量以调节药物释放特性。
e.交联羟甲纤维素钠可以被其它的崩解剂(如淀粉乙醇酸钠或交联的聚乙烯基吡咯烷酮)来替代。
对于化合物L-1多颗粒，将所有成分一起混合，接着利用熔融喷雾冻结工艺制备多颗粒(或微球)。然后，这些多颗粒可以“原样”使用或者，如果需要，可利用持续释放聚合物(例如，乙基纤维素、纤维素乙酸酯和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯的混合物)或肠衣聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或甲基丙烯酸共聚物)进行涂敷以调节释放特性。
对于化合物C-1颗粒，将所有成分一起混合并利用干法造粒或湿法造粒工艺进行造粒。对于湿法造粒，部分或全部SLS和/或PVP开始未与药物混合物，并在造粒步骤期间作为溶液加入。如果需要的话将颗粒弄碎并干燥(对于湿法造粒)。将经干燥的颗粒碾磨成所希望的粒子尺寸。
然后，将化合物L-1微球(500mg加上涂层聚合物的重量)和化合物C-1颗粒(250mg)一起混合，并制备750mg(加上其它重量以考虑聚合物涂层的重量)的这种混合物作为香袋使得剂量为200mg化合物L-1和100mg化合物C-1。对于较高剂量400mg化合物L-1和200mg化合物C-1，使用1500mg(加上其它重量以考虑聚合物涂层的重量)的这种混合物。
作为香袋的替代物，对于较低剂量，当可接受尺寸的胶囊可以容纳该混合物时，该混合物可以填在胶囊中并以胶囊形式服用。
实施例22.具有两种在颗粒中混合在一起的药物的胶囊
化合物L-1/化合物C-1剂量 200/200mg 200/100mg
成分 ％w/w  mg/胶囊  g/1000个胶囊 ％w/w  mg/胶囊  g/1000个胶囊
化合物aL-1-EDA   45.61  228.05  228.05   60.01  228.05  228.05
化合物C-1   40.00  200.00  200.00   26.32  100.00  100.00
b，c甘露醇   6.89  34.45  34.45   6.17  23.45  23.45
c月桂基硫酸钠(SLS) 3.00 15.00 15.00 3.00 11.40 11.40
c聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 2.50 12.50 12.50 2.50 9.50 9.50
d交联羟甲纤维素钠 1.00 5.00 5.00 1.00 3.80 3.80
硬脂酸镁   1.00  5.00  5.00   1.00   3.80  3.80
总量   100.00  5.00  5.00  100.00   380.00  380.00
a.228.05mg化合物L-1-EDA(乙二胺盐)相当于200mg化合物L-1游离酸。
b.甘露醇可以被其它可水溶的填料来替代，调节它的用量以便完全填充胶囊。
c.聚乙烯基吡咯烷酮可以被其它合适的粘合剂来替代，可以改变甘露醇和SLS的量以调节药物释放特性。
d.交联羟甲纤维素钠可以被其它的崩解剂(如淀粉乙醇酸钠或交联的聚乙烯基吡咯烷酮)来替代。
将化合物L-1-EDA、化合物C-1、甘露醇、SLS、PVP和交联羟甲纤维素钠(部分或全部)一起混合并利用干法造粒或湿法造粒工艺进行造粒。对于湿法造粒，部分或全部SLS和/或PVP开始未与药物混合，并在造粒步骤期间作为溶液加入。如果需要的话将颗粒弄碎并干燥(对于湿法造粒)。将经干燥的颗粒碾磨，与部分或全部交联羟甲纤维素钠混合，接着与硬脂酸镁最终混合。然后，将最终的混合物填入适当尺寸和填充重量的胶囊以得到希望的剂量。
服用两颗包含200mg化合物L-1和100mg化合物C-1的胶囊，剂量为400mg化合物C-1和200mg化合物C-1。
通过用一般描述或具体描述的反应物和/或操作条件替代前面例子中描述的那些，也可以进行本文的实施例。
因此，如被描述的本发明，明显的是，同样的事物可以以一些方式进行变化。这些变化不会被认为脱离了本发明的精神和范围，并且所有这些变化和对本领域技术人员来说显而易见的等同物被包括在权利要求书的范围内。
实施例23.双层药片
                化合物L-1(200mg)层               化合物C-1(200mg)层
成分 ％w/w  mg/药片  g/1000片药片 成分 ％w/w mg/药片  g/1000片药片
化合物aL-1 40.00  200.00  200.00 化合物C-1  40.00  200.00  200.00
b，c乳糖 42.00  210.00  210.00 b，c乳糖  40.75  203.75  203.75
月桂基硫酸钠(SLS) 1.00 5.00 5.00 月桂基硫酸钠(SLS) 3.00 15.00 15.00
c聚乙烯基吡咯烷酮(PVP) 2.50 12.50 12.50 c聚乙烯基吡咯烷酮(PVP) 2.50 12.50 12.50
d交联羟甲纤维素钠 3.00 15.00 15.00 d交联羟甲纤维素钠 3.00 15.00 15.00
c微晶纤维素  10.00  50.00  50.00 c微晶纤维素 10.00  50.00  50.00
硬脂酸镁  1.50  7.50  7.50 硬脂酸镁 0.75  3.75  3.75
总量  100.00  500.00  500.00 总量 100.00  500.00  500.00
a.化合物L-1可以以游离酸或盐的形式使用；如果使用盐，则增加药片的总重或调节填料(例如，乳糖)的量以容纳反离子的重量。
b.乳糖可以被其它可水溶的赋形剂(例如甘露醇)来替代。
c.聚乙烯基吡咯烷酮可以被其它合适的粘合剂(如羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维)来替代，可以改变粘合剂、微晶纤维素和乳糖量以调节药物释放特性和药片的压缩特性。
d.交联羟甲纤维素钠可以被其它的崩解剂(如淀粉乙醇酸钠或交联的聚乙烯基吡咯烷酮)来替代，可以调节其用量以调节崩解时间。
两层的各组分单独造粒。
对于化合物L-1层，将除交联羟甲纤维素钠和硬脂酸镁以外的所有成分一起混合并利用干法造粒或湿法造粒工艺进行造粒。对于湿法造粒，部分或全部SLS和/或PVP开始未与药物混合，并在造粒步骤期间作为溶液加入。如果需要的话将颗粒弄碎并干燥(对于湿法造粒)。将经干燥的颗粒碾磨，与部分或全部交联羟甲纤维素钠混合，接着与剩余的硬脂酸镁最终混合。
对于化合物C-1层，将除部分交联羟甲纤维素钠和硬脂酸镁以外的所有成分一起混合并利用干法造粒或湿法造粒工艺进行造粒。对于湿法造粒，部分或全部SLS和/或PVP开始未与药物混合，并在造粒步骤期间作为溶液加入。如果需要的话将颗粒弄碎并干燥(对于湿法造粒)。将经干燥的颗粒碾磨，与部分或全部交联羟甲纤维素钠混合，接着与剩余的硬脂酸镁最终混合。
然后，将两种最终混合物压缩成适当尺寸的双层药片以得到希望的剂量。
对于200mg化合物L-1和200mg化合物C-1的剂量，制备总重为1000mg(包含500mg化合物L-1颗粒和500mg化合物C-1颗粒)的双层药片。
对于100mg化合物L-1和100mg化合物C-1的剂量，制备总重为500mg(包含250mg化合物L-1颗粒和250mg化合物C-1颗粒)的双层药片。
实施例25.双层药片
            化合物L-1(200mg)层                化合物C-1(100mg)层
成分 ％w/w  mg/药片   g/1000片药片 成分 ％w/w   mg/药片   g/1000片药片
化合物aL-1  40.00  200.00   200.00 化合物C-1   25.00   100.00   100.00
b，c乳糖  42.00  210.00   210.00 b，c乳糖   53.25   213.00   213.00
月桂基硫酸钠(SLS) 1.00 5.00 5.00 月桂基硫酸钠(SLS) 3.00 12.00 12.00
c聚乙烯基吡咯烷酮(PVP) 2.50 12.50 12.50 c聚乙烯基吡咯烷酮(PVP) 2.50 10.00 10.00
d交联羟甲纤维素钠 3.00 15.00 15.00 d交联羟甲纤维素钠 3.00 12.00 12.00
c微晶纤维素  10.00  50.00   50.00 c微晶纤维素   12.50   50.00   50.00
硬脂酸镁  1.50  7.50  7.50 硬脂酸镁   0.75   3.00   3.00
总量  100.00  500.00  500.00 总量   100.00   400.00   400.00
a.化合物L-1可以以游离酸或盐的形式使用；如果使用盐，则增加药片的总重或调节填料(例如，乳糖)的量以容纳反离子的重量。
b.乳糖可以被其它可水溶的赋形剂(例如甘露醇)来替代。
c.聚乙烯基吡咯烷酮可以被其它合适的粘合剂(如羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维)来替代，可以改变粘合剂、微晶纤维素和乳糖量以调节药物释放特性和药片的压缩特性。
d.交联羟甲纤维素钠可以被其它的崩解剂(如淀粉乙醇酸钠或交联的聚乙烯基吡咯烷酮)来替代，可以调节其用量以调节崩解时间。
两层的各组分单独造粒。
对于化合物L-1层，将除交联羟甲纤维素钠和硬脂酸镁以外的所有成分一起混合并利用干法造粒或湿法造粒工艺进行造粒。对于湿法造粒，部分或全部SLS和/或PVP开始未与药物混合，并在造粒步骤期间作为溶液加入。如果需要的话将颗粒弄碎并干燥(对于湿法造粒)。将经干燥的颗粒碾磨，与部分或全部交联羟甲纤维素钠混合，接着与剩余的硬脂酸镁最终混合。
对于化合物C-1层，将除部分交联羟甲纤维素钠和硬脂酸镁以外的所有成分一起混合并利用干法造粒或湿法造粒工艺进行造粒。对于湿法造粒，部分或全部SLS和/或PVP开始未与药物混合，并在造粒步骤期间作为溶液加入。如果需要的话将颗粒弄碎并干燥(对于湿法造粒)。将经干燥的颗粒碾磨，与部分或全部交联羟甲纤维素钠混合，接着与剩余的硬脂酸镁最终混合。
然后，将两种最终混合物压缩成适当尺寸的双层药片以得到希望的剂量。
对于200mg化合物L-1和100mg化合物C-1的剂量，制备总重为900mg(包含500mg化合物L-1颗粒和400mg化合物C-1颗粒)的双层药片。
服用两片药片使得剂量为400mg化合物L-1和200mg化合物C-1。
实施例25.鼠科动物Air Pouch模型
将8-12周的雌性Balb/c小鼠利用具有27规格针头和0.2微米Acrodisc过滤器的10毫升注射器皮下注射约5毫升的空气。动物被CO2/O2混合物所麻痹，然后，在小鼠的肩胛骨区域内进行皮下空气注射。与以上相同，每2-3天采用约2-3毫升的空气使动物的气囊再次膨胀。第五天早上6点开始定量给予如下各个化合物，该化合物包括媒介物(0.5％甲基纤维素+0.025％Tween 80)或COX-2抑制剂(化合物C-1，15mpk，BID)，或LTB4受体拮抗剂(化合物L-2，150mpk，BID)，或COX-2抑制剂与LTB4受体拮抗剂的组合(化合物C-1，30mpk+化合物L-2，150mpk，BID)。以每剂量0.2毫升的体积口服并且定量BID给予化合物。在第7天，将动物再次采用CO2/O2麻痹，并且该空气囊利用27规格的枕头和3毫升的注射器被注射刺激物，该刺激物(1％zymosanSigma Z-4250)在盐水溶液(0.9％盐水，Baxter#2f7122)中制备。刺激后两小时，对小鼠进行安乐死，并将带子用1毫升体积的Dmen/F12Gibco#21041-025进行灌洗。然后，将细胞放置在冰中的试管中以保持每个被分离的小鼠洗胃液。将细胞在1600rpm下离心10分钟。然后，将细胞重新悬浮在1毫升灌洗细胞所用的同种介质中。利用库尔特计数器计算总细胞/鼠。这项研究的结果列于表7中，与图1相应。
表7
 组  总细胞/鼠  标准偏差     SEM
 对照   51800000   179000     8000
 媒介物+Zymosan 43000000 1410 812
 30mpk COX-2抑制剂 40600000 16200 7230
 300mpk LTB4RA 38900000 22000 11000
 COX-2抑制剂+LTB4 RA 24300000 15000 7510
SEM＝平均值的标准误差

Claims (41)

1.一种治疗组合物，所述组合物包括至少一种COX-2选择性抑制剂或其前药和至少一种LTB4受体拮抗剂，其中，所述LTB4受体拮抗剂包括一种或更多种选自由2-[(3S，4R)-3，4-二氢-4-羟基-3-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸、其药学上可接受盐和其混合物组成的组的化合物。
2.如权利要求1所述的治疗组合物，其中，所述COX-2选择性抑制剂包括塞来昔布。
3.如权利要求1所述的治疗组合物，其中，所述LTB4受体拮抗剂包括2-[(3S，4R)-3，4-二氢-4-羟基-3-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸。
4.如权利要求3所述的治疗组合物，其中，所述COX-2选择性抑制剂包括塞来昔布。
5.如权利要求1所述的治疗组合物，其中，所述LTB4受体拮抗剂包括2-[(3S，4R)-3，4-二氢-4-羟基-3-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸的药学上可接受盐。
6.如权利要求1所述的治疗组合物，其中，所述LTB4受体拮抗剂包括2-[(3S，4R)-3，4-二氢-4-羟基-3-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸的单(乙二胺)盐。
7.如权利要求6所述的治疗组合物，其中，所述COX-2选择性抑制剂包括塞来昔布。
8.如权利要求1或2所述的组合物，还包括药学上可接受赋形剂。
9.如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述组合物是固体剂型。
10.如权利要求9所述的组合物，其中，所述固体剂型是口服剂型。
11.如权利要求10所述的组合物，其中，所述口服剂型选自由药片、胶囊、栓剂、药丸、凝胶帽和粒状组合物组成的组。
12.如权利要求11所述的组合物，其中，所述口服剂型是胶囊。
13.如权利要求12所述的组合物，其中，所述胶囊是延时释放胶囊剂型。
14.如权利要求11所述的组合物，其中，所述口服剂型是药片剂型。
15.如权利要求14所述的组合物，其中，所述药片剂型选自由多层药片剂型、持续释放药片剂型、核壳药片剂型、渗透药片剂型和并行药片剂型组成的组。
16.如权利要求15所述的组合物，其中，所述药片剂型包括多层药片剂型。
17.如权利要求15所述的治疗组合物，其中，所述药片剂型包括并行药片剂型。
18.如权利要求15所述的组合物，其中，所述药片剂型包括持续释放药片剂型。
19.如权利要求15所述的组合物，其中，所述药片剂型包括核壳药片剂型。
20.如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述COX-2选择性抑制剂或其前药和LTB4受体拮抗剂存在于紧密混合物中。
21.如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述组合物是水剂型。
22.如权利要求21所述的组合物，其中，所述水剂型是糖浆。
23.如权利要求21所述的组合物，其中，所述水剂型适于肠胃外服用。
24.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物是可吸入剂型。
25.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物是半固体剂型。
26.如权利要求25所述的组合物，其中，所述半固体剂型适于局部涂敷。
27.如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述组合物是悬浮液。
28.一种用于治疗、预防或抑制在需要预防、治疗或抑制的目标对象中的炎症、与炎症相关的失调症、与疼痛相关的失调症或疼痛的方法，所述方法包括，给予所述目标对象一种包括一种COX-2选择性消炎化合物和一种LTB4受体拮抗剂化合物的组合物，其中，所述LTB4受体拮抗剂化合物包括一种或更多种选自由2-[(3S，4R)-3，4-二氢-4-羟基-3-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸、其盐和其混合物组成的组的化合物。
29.如权利要求28所述的方法，其中，所述COX-2选择性抑制剂包括塞来昔布。
30.如权利要求28或29任意一项所述的方法，其中，所述目标对象是动物。
31.如权利要求30所述的方法，其中，所述动物是人类。
32.如权利要求31所述的方法，用于治疗、预防或抑制与炎症相关的失调症。
33.如权利要求31所述的方法，用于治疗、预防或抑制炎症。
34.如权利要求31所述的方法，用于治疗、预防或抑制疼痛。
35.如权利要求31所述的方法，用于治疗、预防或抑制与疼痛相关的失调症。
36.如权利要求31所述的方法，其中，所述与炎症相关的失调症是关节炎。
37.如权利要求36所述的方法，其中，所述关节炎是骨关节炎。
38.如权利要求37所述的方法，其中，所述关节炎是风湿性关节炎。
39.如权利要求31所述的方法，用于预防或治疗选自由如下疾病组成的组的失调症中的任意一种或更多种：结缔组织和关节失调症、瘤形成失调症、心脏血管失调症、耳失调症、眼失调症、呼吸失调症、胃肠失调症、与血管形成相关的的失调症、免疫失调症、过敏性失调症、营养失调症、传染病和失调症、内分泌失调症、代谢失调症、神经和神经退化失调症、精神失调症、肝脏和胆汁失调症、肌骨骼失调症、泌尿生殖器失调症、妇科和产科失调症、损伤和外伤失调症、手术失调症、牙齿和口腔失调症、性功能紊乱失调症、皮肤失调症、血液失调症和中毒失调症。
40.如权利要求28所述的方法，其中，以顺序的方式服用一定量的LTB4受体拮抗剂和一定量的COX-2选择性抑制剂。
41.如权利要求28所述的方法，其中，以基本上同时的方式服用一定量的LTB4受体拮抗剂和一定量的COX-2选择性抑制剂。
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