KR20110013388A - 청력 장애 치료용 ｓＧＣ 자극제, ｓＧＣ 활성화제 및 그의 조합물 - Google Patents

청력 장애 치료용 ｓＧＣ 자극제, ｓＧＣ 활성화제 및 그의 조합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 자극제 또는 활성화제를 단독으로 또는 조합하여 포함하는, 청력 장애, 즉 청력 소실 및 이명의 치료용 약리학적 조성물을 제공한다.

Description

청력 장애 치료용 ｓＧＣ 자극제, ｓＧＣ 활성화제 및 그의 조합물 {SGC STIMULATORS, SGC ACTIVATORS AND COMBINATIONS THEREOF FOR THE TREATMENT OF HEARING IMPAIRMENT}
본 발명은 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)와, sGC 자극제 및 sGC 활성화제의 약리학에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 청력 장애, 즉 청력 소실 및 이명의 치료용 약제의 제조에 있어서 sGC 자극제 및 sGC 활성화제 단독 또는 조합물의 용도에 관한 것이다.
청력 장애, 즉 청력 소실 및 이명은 전세계 2억 5천만 명을 넘는 환자에게 영향을 미치며, 따라서 매우 흔한 질병이다. 청력 장애는 환자의 삶의 질을 극적으로 저하시키며, 현재 적절하게 치료되지 못한다. 청력 소실은 흔히 전도성 청력 소실, 감각신경성 청력 소실, 및 전도성 및 감각신경성 청력 소실의 조합인 혼합성 청력 소실로 분류된다. 전도성 청력 소실은 외이 또는 중이의 장애로부터 발생하며, 즉 귀의 감염에 의해 유발된다. 감각신경성 청력 소실은 달팽이관 장애에 의해 유발된 감각 청력 소실을 포함한다. 신경성 청력 소실은 전정와우 신경의 손상으부터 발생한다. 청력 소실의 대부분의 경우는 감각신경성이고, 즉 달팽이관 내 모세포의 손상 또는 손실에 의해 유발된다. 음향 자극의 부재시 소리의 지각으로 정의되는 이명은 종종 감각신경성 청력 소실과 관련되어 있다. 이명의 병리생리학은 잘 알려져 있지 않다. 이명의 원인은 청력 소실의 원인, 예를 들면, 음향 외상, 내이신경독성 약물, 및 감염과 유사할 수 있지만, 정신사회적 및 스트레스 관련 인자도 포함한다. 상기 언급한 바와 같이, 이명은 또한 메니에르 질병의 징후이다. 감각신경성 청력 소실과 같이, 이명은 내이와 관련하여 가장 흔하고, 이를 치료하기는 매우 어렵다.
현재, 이명 및 청력 소실 (감각신경성 및 신경성)을 치료하기 위해 임상적으로 입증된 약은 없으며, 그러한 약이 매우 기대되고 있다.
가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)는 산화 질소 (NO)에 의해 활성화되는 핵심 신호-전달 효소이다. 내인성 NO에 대한 손상된 생체이용율 및/또는 반응성은 심혈관, 내피, 신장, 간, 성 및 비뇨기 기능장애의 발병기전과 관련이 있다. 이와 상응하게, 질산염 및 다양한 ‘NO-공여체’ 약물은 이들 증상의 일부의 치료용으로 사용되어 왔다. 그러나, 이들 치료는 다른 생체분자와 NO의 비특이성 상호작용을 비롯한 중요한 한계를 갖는다. 따라서, sGC를 NO-독립적 방식으로 활성화하는 화합물은 청각 장애의 치료에 대해 상당한 이점을 제공할 수 있다. 최근에, NO-독립적으로 sGC를 활성화하는 두 종류의 화합물인 헴(heme)-의존적 sGC 자극제, 예를 들어 BAY 41-2272, BAY 41-8543, BAY 63-2521, BAY 60-4552 및 헴-독립적 sGC 활성화제, 예를 들어 BAY 58-2667 및 HMR-1766이 확인되었다 (검토용으로 문헌 [Evgenov et al., 2006]을 참고함).
본 발명의 개시
용어“청력 장애”는 소리를 인식하는 능력에서의 결함을 지칭하고, 부분 청력 소실, 완전 청력 소실, 난청 (완전 또는 부분)을 포함하며, 용어 이명은 존재하지 않는 소리의 지각을 지칭한다. 청력 장애는 모세포 또는 신경 손상에 기인할 수 있고, 여기서 손상은 유전적 장애, 큰 소리, 내이신경독성, 또는 본 출원에 기재된 임의의 다른 특정한 스트레스 요인에 의해 야기된다. 청력 장애는 감각신경성 청력 소실, 전도성 청력 소실, 조합 청력 소실, 경증 (25 내지 40 dB), 중간의 (41 내지 55 dB), 중간정도로 심각한 (56 내지 70 dB), 심각한 (71 내지 90 dB), 및 매우 심각한 (90 dB 이상) 청력 소실, 선천성 청력 소실, 언어사용 전 및 언어사용 후 청력 소실, 단측성 (한쪽 귀에 영향을 미침) 및 양측성 (양쪽 귀에 영향을 미침) 청력 소실, 또는 이들의 임의의 조합, 즉 감각신경성/심각한/언어사용 후/양측성을 포함한다.
본 발명은 청력 장애 치료용으로 유용한 sGC 자극제 및 sGC 활성화제를 단독으로 또는 조합하여 제공한다.
구아닐레이트 시클라제 (sGC) 자극제 및 sGC 활성화제는 바람직하게는,
ㆍ 본원에 참고로 포함된 WO 00/06569에서 실시예 16으로도 기재된 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(4-모르폴리닐)-4,6-피리미딘디아민 (1),
ㆍ 본원에 참고로 포함된 WO 02/42301에서 실시예 1로도 기재된 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(4-피리디닐)-4-피리미딘아민 (2),
ㆍ 본원에 참고로 포함된 WO 03/095451에서 실시예 8로도 기재된 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐(메틸)카르바메이트 (3),
ㆍ 본원에 참고로 포함된 WO 03/095451에서 실시예 5로도 기재된 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐-카르바메이트 (4), 및 4-({(4-카르복시부틸)[2-(2-{[4-(2-페닐에틸)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산 (5)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
Figure pct00001
화합물 (1), (2), (3) 및 (4)는 안정성 협심증 또는 발기 부전 치료용으로 기존에 기술되어 왔던 공지된 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC) 자극제이다.
<화학식 5>
Figure pct00002
화합물 (5)는 sGC 활성화제로서 알려져 있다.
본 발명의 제약 조성물은 그의 목표한 투여 경로에 맞게 제제화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들면 정맥내, 피내, 피하, 경구 (예를 들면, 흡입), 경피 (국소), 경점막 및 직장 투여를 포함한다. 주사용 용도로 적합한 제약 조성물은 멸균 수용액 (수 용해성) 또는 분산액 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 제약상 허용되는 폴리올, 및 그의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들면 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균 및 항진균 작용제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산 및 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에서, 조성물에 등장성 작용제, 예를 들면 당, 폴리알콜, 예를 들어 말티톨, 소르비톨, 염화나트륨을 포함시키는 것이 선호될 것이다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐로 둘러싸이거나, 또는 정제로 압착될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있고, 정제, 트로키, 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강 세정제로 사용하기 위해 유동성 담체를 사용하여 제조할 수 있는데, 여기서 유동성 담체 내의 화합물은 경구로 적용되어 스위시 되고 (swished), 뱉거나 삼켜진다.
제약상 상용성 결합제, 및/또는 보조 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐 및 트로키 등은 하기의 성분 또는 유사한 성질의 화합물 중 임의의 것을 함유할 수 있다: 미정질 셀룰로즈, 트래거캔스 고무 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토즈와 같은 부형제, 알긴산, 프리모겔 (Primogel), 또는 옥수수 전분과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로트와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활주제; 수크로즈 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 살리실산 메틸 또는 오렌지 향미와 같은 향미제.
흡입에 의한 투여의 경우, 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 이산화탄소와 같은 기체를 함유하는 가압 용기 또는 분배기, 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다.
전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 방법에 의할 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우, 투과될 장벽에 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 그러한 침투제는 일반적으로 당업계에 알려져 있고, 예를 들면 경점막의 투여의 경우, 세제, 담즙산염, 및 푸시딘산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이 또는 좌제의 사용을 통해 완수될 수 있다. 경피 투여의 경우, 활성 화합물은 일반적으로 당업계에 잘 알려진 바와 같은 연고, 고약, 젤, 또는 크림으로 제제화 된다.
화합물은 또한 좌제 (예를 들면, 통상적인 좌제 기제, 예를 들어 코코아 버터 및 다른 글리세리드를 가짐) 또는 직장 전달을 위한 정체 관장제의 형태로 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, 활성 화합물은, 예를 들어 임플란트 및 마이크로캡슐화 전달계를 비롯한 조절 방출 제제와 같이, 신체로부터 빠른 제거에 대해 화합물을 보호할 담체와 함께 제조된다. 생분해성, 생적합성 중합체, 예를 들면 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안히드리드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 단독으로 또는 조합하여 sGC 자극제 및 sGC 활성화제와, 청력 장애 치료용 제약 조성물을 제조하기 위한 이들의 용도를 제공하고, 이들 조합물은 i) sGC 자극 작용을 갖는 화합물을 포함하는 제약 조성물, ii) sGC 활성화제를 갖는 화합물을 포함하는 제약 조성물, 또는 iii) 하나의 적용 단위에서 고정된 조합으로 하나의 sGC 자극제 및 하나의 sGC 활성화제를 포함하는 제약 조성물, 또는 iv) 1회 이상의 투여량의 단위에서 sGC 활성화제를 포함하거나 sGC 자극제를 포함하는 적어도 하나의 제약 제제 및 1회 이상의 투여를 포함하는 적어도 하나의 제약 제제로 이루어진 2개 이상의 세트의 제약 조성물을 함유하는 부분들로 된 키트를 포함하며, 상기 제약 조성물의 각각의 적용 단위는 단일 투여 또는 다중 투여로서 조합되어 순차적으로 투여된다.
특히, 본 발명은 이하의 것들을 제공한다:
부분 청력 소실, 완전 청력 소실, 난청 (완전 또는 부분), 및 이명을 비롯하여 소리를 인식하는 능력에서의 결함을 지칭하는 청력 장애로 구성되는 질병군에 포함되는 질병 치료용 제약 조성물.
가용성 구아닐레이트 시클라제의 활성을 조절하는 치료제를 포함하는, 포유 동물에서 부분 청력 소실, 완전 청력 소실, 난청 (완전 또는 부분), 및 이명을 비롯하여 소리를 인식하는 능력에서의 결함을 지칭하는 청력 장애.
2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(4-모르폴리닐)-4,6-피리미딘디아민 (1),
2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(4-피리디닐)-4-피리미딘아민 (2),
메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐(메틸)카르바메이트 (3),
메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐카르바메이트 (4), 및
4-({(4-카르복시부틸)[2-(2-{[4-(2-페닐에틸)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산 (5)으로 구성되는 sGC 활성화제 및 자극제의 군으로부터 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극제 또는 활성화제인 치료제를 포함하는, 포유 동물에서 부분 청력 소실, 완전 청력 소실, 난청 (완전 또는 부분), 및 이명을 비롯하여 소리를 인식하는 능력에서의 결함을 지칭하는 청력 장애로 구성되는 질병군에 포함되는 질병 치료용 제약 조성물.
포유 동물에서 부분 청력 소실, 완전 청력 소실, 난청 (완전 또는 부분), 및 이명을 비롯하여 소리를 인식하는 능력에서의 결함을 지칭하는 청력 장애로 구성되는 질병군에 포함되는 질병 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 sGC 자극제 및 활성화제의 용도.
포유 동물에서 부분 청력 소실, 완전 청력 소실, 난청 (완전 또는 부분), 및 이명을 비롯하여 소리를 인식하는 능력에서의 결함을 지칭하는 청력 장애로 구성되는 질병군에 포함되는 질병 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 적어도 하나의 sGC 자극제 및 적어도 하나의 sGC 활성화제의 조합물의 용도.
포유 동물에서 부분 청력 소실, 완전 청력 소실, 난청 (완전 또는 부분), 및 이명을 비롯하여 소리를 인식하는 능력에서의 결함을 지칭하는 청력 장애로 구성되는 질병군에 포함되는 질병 치료용 제약 조성물을 제조하기 위한 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(4-모르폴리닐)-4,6-피리미딘디아민(1), 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(4-피리디닐)-4-피리미딘아민 (2), 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐(메틸)카르바메이트 (3), 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐카르바메이트 (4), 및 4-({(4-카르복시부틸)[2-(2-{[4-(2-페닐에틸)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산 (5)의 sGC 자극제 및 활성화제의 군으로부터 선택되는 sGC 자극제 또는 활성화제의 용도.
가용성 구아닐레이트-시클라제의 자극제 및 활성화제가 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(4-모르폴리닐)-4,6-피리미딘디아민 (1), 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(4-피리디닐)-4-피리미딘아민 (2), 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐(메틸)카르바메이트 (3), 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐카르바메이트 (4), 및 4-({(4-카르복시부틸)[2-(2-{[4-(2-페닐에틸)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산 (5)으로 구성되는 화합물의 군으로부터 선택되는 것인 상기 언급한 바와 같은 질병의 치료용 제약 조성물을 제조하기 위한 방법.
포유 동물에서 부분 청력 소실, 완전 청력 소실, 난청 (완전 또는 부분), 및 이명을 비롯하여 소리를 인식하는 능력에서의 결함을 지칭하는 청력 장애로 구성되는 질병군에 포함되는 질병을 갖는, 포유동물에서 가용성 구아닐레이트 시클라제를 자극 및 활성화하기 위한 상기 언급한 바와 같은 제약 조성물의 용도.
sGC 자극제의 군으로부터 선택되는 제약 조성물의 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제약조성물 및 sGC 활성화제의 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제약 조성물의 조합물을 함유하는, 포유 동물에서 부분 청력 소실, 완전 청력 소실, 난청 (완전 또는 부분), 및 이명을 비롯하여 소리를 인식하는 능력에서의 결함을 지칭하는 청력 장애로 구성되는 질병군에 포함되는 질병 치료를 위한, 부분들로 이루어진 키트.
특히, 본 발명은 이하의 것을 제공한다:
메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐카르바메이트 (4) 및/또는 4-({(4-카르복시부틸)[2-(2-{[4-(2-페닐에틸)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산 (5)를 함유하는, 청력 장애로 구성되는 질병군에 포함되는 질병 치료용 제약 조성물.
sGC 자극제 및 sGC 활성화제의 단독 및 조합 시 효과를 명확하게 하기 위한 실험을 수행하였다. 특히 sGC는 반정량화 되었고, sGC 자극제, sGC 활성화제의 기능적 활성이 시험관내에서 평가되었다. 생체내 sGC 자극제 및 활성화제의 기능적 활성은 래트에서 청력 소실을 유발하는 음향 외상 (AT)의 모델로 평가되었다. sGC 활성화제 및 자극제의 효과는 AT 유발성 청력 소실의 발생, 진행 및 완화에 대하여 반정량화 되었다. 모든 동물 실험은 실험 동물 보호에 관한 독일법 ("German Law for the Protection of Laboratory animals")에 근거하여 수행하고, 동물 건강 및 복지 (Animal Health and Welfare)에 관한 승인된 지침서에 근거하여 수행하였다. 실험은 체중이 300-400g 사이인 암컷 스프라그 다우리 (Sprague Dawley) 래트로 수행하였다. 음향 외상 (AT)을 유도하기 위해 동물을 마취 (케타민, 자일라진, 럼푼 i.p. 주사법) 상태로 유지하고, 잔향실 안에서 측정 확성기를 사용하여 대역 잡음 또는 순음에 노출시켰다. 소리는 115 dB SPL에서 제시된 연속된 10kHz 순음으로 구성되었다. 모든 음향 자극은 동물의 머리 수준에서 측정하였다. 래트는 5ml/kg의 적용 부피를 갖는 에탄올/솔루톨/물 (10/40/50) 중 용해된 본 발명 내의 각 실시예 (p.o.) 또는 플라시보 (p.o.) [5ml/kg의 적용 부피를 갖는 에탄올/솔루톨/물 (10/40/50)]로 하루에 2회 처리하였다. 최초의 처리는 즉, AT 전 1시간이었다. 청력 장애의 발생 및 진행/완화는 뇌간전위 청력검사 (ABR)의 기록에 의해 청력 역치를 측정하여 검출하였다. 역치는 소음 수준과 구별되는 ARB를 생성하는 가장 낮은 음압에 의해 결정되었다. 역치 수준 분석은 음향 외상 (AT) 전, 및 AT 후 3-5시간, AT 후 몇일 (즉, AT 후 6일)에 수행하였다.
참고문헌:
Figure pct00003

Claims (6)

  1. 가용성 구아닐레이트 시클라제의 활성을 조절하는 치료제를 포함하는, 포유 동물에서 부분 청력 소실, 완전 청력 소실, 난청 (완전 또는 부분), 및 이명을 비롯하여 소리를 인식하는 능력에서의 결함을 지칭하는 청력 장애로 구성되는 질병군에 포함되는 질병 치료용 제약 조성물.
  2. 구아닐레이트-시클라제 (sGC) 자극제 및/또는 sGC 활성화제를 포함하는, 포유 동물에서 부분 청력 소실, 완전 청력 소실, 난청 (완전 또는 부분), 및 이명을 비롯하여 소리를 인식하는 능력에서의 결함을 지칭하는 청력 장애의 군에 포함되는 질병 치료용 제약 조성물.
  3. 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(4-모르폴리닐)-4,6-피리미딘디아민 (1), 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(4-피리디닐)-4-피리미딘아민 (2), 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐(메틸)카르바메이트 (3), 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐카르바메이트 (4) 및/또는 4-({(4-카르복시부틸)[2-(2-{[4-(2-페닐에틸)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산 (5)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함하는, 포유 동물에서 부분 청력 소실, 완전 청력 소실, 난청 (완전 또는 부분), 및 이명을 비롯하여 소리를 인식하는 능력에서의 결함을 지칭하는 청력 장애로 구성되는 질병군에 포함되는 질병 치료용 제약 조성물.
  4. 포유 동물에서 부분 청력 소실, 완전 청력 소실, 난청 (완전 또는 부분), 및 이명을 비롯하여 소리를 인식하는 능력에서의 결함을 지칭하는 청력 장애로 구성되는 질병군에 포함되는 질병 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 sGC 자극제 및/또는 활성화제의 용도.
  5. 포유 동물에서 부분 청력 소실, 완전 청력 소실, 난청 (완전 또는 부분), 및 이명을 비롯하여 소리를 인식하는 능력에서의 결함을 지칭하는 청력 장애로 구성되는 질병군에 포함되는 질병 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 적어도 하나의 sGC 자극제 및 적어도 하나의 sGC 활성화제의 조합물의 용도.
  6. 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐카르바메이트 (4) 및/또는 4-({(4-카르복시부틸)[2-(2-{[4-(2-페닐에틸)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산 (5)를 함유하는, 포유 동물에서 부분 청력 소실, 완전 청력 소실, 난청 (완전 또는 부분), 및 이명을 비롯하여 소리를 인식하는 능력에서의 결함을 지칭하는 청력 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
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