JP2006290863A

JP2006290863A - 胃腸障害の治療

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Publication number: JP2006290863A
Application number: JP2005218682A
Authority: JP
Inventors: Yurin Sho; 邑林鍾; Nam-Mew Pui; 南謀貝
Original assignee: ASAN LABS Ltd
Current assignee: ASAN LABS Ltd
Priority date: 2005-04-07
Filing date: 2005-07-28
Publication date: 2006-10-26
Also published as: CN1843508A; TW200635573A; CN100574804C; US20060229237A1; TWI283572B

Abstract

【課題】それを必要とする対象における悪心、嘔吐、乳糖不耐性、閉塞症状、下痢、粘膜炎、出血、体重減少、または栄養失調を含む急性および慢性ＧＩ障害の予防および治療のための医薬組成物および方法を提供する。
【解決手段】本発明の医薬組成物は、悪心、嘔吐、乳糖不耐性、閉塞症状、下痢、粘膜炎、出血、体重減少、または栄養失調を含む急性および慢性胃腸障害を治療および／または予防するための医薬組成物であって、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤または薬剤として許容されるその塩、および薬剤として許容される担体を含んで成ることを特徴とする。
【選択図】なし

Description

本発明は、悪心、嘔吐、乳糖不耐性、閉塞症状、下痢、粘膜炎、出血、体重減少、および化学療法および放射線療法によってひき起こされる栄養失調を含む急性および慢性胃腸（ＧＩ）障害を治療または予防するヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害剤の使用に関する。

Ａ．悪心および嘔吐など化学療法および放射線療法誘発急性ＧＩ障害
化学療法および放射線療法誘発悪心および嘔吐は、生活の質ならびに身体的および認知的機能における顕著な低下をひき起こし、結果として潜在的に治癒的療法の遅延および中断をもたらす。

実際に、化学療法および放射線療法誘発悪心および嘔吐は、患者がさらなる治療を拒否するほどに重症でありうる。５つの類型の悪心および嘔吐が化学療法剤および／または放射線の使用と関係がある。すなわち、（１）治療の最初の２４時間以内に発生する急性型の化学療法および放射線療法誘発悪心および嘔吐、（２）治療後２４時間もしくはそれ以降に発生する遅延型の化学療法および放射線療法誘発悪心および嘔吐、（３）治療前に開始する先行型の化学療法および放射線療法誘発悪心および嘔吐、（４）患者が予防療法による治療開始するにもかかわらず発生する突出型の化学療法および放射線療法誘発悪心および嘔吐、（５）制吐予防また救急療法が早期周期で失敗した場合の治療の後の周期中に発生する化学療法および放射線療法誘発悪心および嘔吐である。

化学療法および放射線療法誘発悪心および嘔吐の機序は明確ではないが、証拠により、化学療法および放射線療法誘発悪心および嘔吐が、部分的に、ＧＩ管粘膜の内側を成しているクローム親和性細胞が細胞損傷（粘膜炎）に応じてセロトニンおよび他の神経刺激剤を放出させ、ＧＩ管の求心性迷走神経におけるその受容体に結合し、脳幹の外側髄領域および中枢神経系（ＣＮＳ）第４室近くの最後野における嘔吐中枢（ＶＣ）および化学受容体誘発帯（ＣＴＺ）にそれぞれ刺激を送ることが示されている（非特許文献１、非特許文献２）。ＣＴＺの活性化も神経伝達物質の放出を誘発し、これによりさらにＶＣが活性化される。化学療法および放射線療法誘発悪心および嘔吐に関係があると考えられるＣＴＺ神経伝達物質としては、ドーパミン、セロトニン、ヒスタミン、およびノルエピネフリンが挙げられるが、これらに限定されない。直接の関連性が、高ＣＮＳ中枢とＶＣ／ＣＴＺとの間に存在する。次いで、第Ｖ、第ＶＩＩ、第ＩＸ脳神経の遠心枝のほか、迷走神経および交感神経幹が、嘔吐を特徴づける複雑に協調した一連の筋収縮、心血管反応、および逆蠕動を誘発する。

化学療法および放射線療法誘発悪心および嘔吐の治療のために臨床的に使用される多くの薬剤がある。これらの薬剤として挙げられるのは、抗コリン作用薬、抗ヒスタミン剤、フェノチアジン、ブチロフェノン、カナビノイド、ベンズアミド、グルココルチコイド、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ_３受容体拮抗薬、および三環系抗うつ剤である。しかし、依然として治療法を改善する必要がある。

例えば、失調および静座不能などの錐体外路系症状、鎮静作用、抗コリン作用、および直立性高血圧により、フェノチアジンの使用は決して望ましくない療法となっている。傾眠が抗コリン作用薬の重要な副作用であり、鎮静作用および抗コリン作用が抗ヒスタミン剤の主な副作用である。ブチロフェノンの副作用としては、静座不能、失調、および低血圧が挙げられる。カナビノイドは、限定された効果、および多幸、眩暈、妄想的観念、および嗜眠を示した。ベンゾジアゼピンの副作用としては、認知障害、尿失禁、低血圧、下痢、鎮静作用、および健忘が挙げられる。ステロイドは、単一薬剤としてほとんど効果を示さず、高血糖、多幸、不眠、および直腸痛の副作用を示した。三環系抗うつ剤の抗コリン作用特性の望ましくない副作用としては、口渇、便秘、霧視、尿閉、体重減少、高血圧、動悸、および不整脈が挙げられる。オンダンセトロン、グラニセトロン、およびトロピストロンなどの５−ＨＴ_３受容体拮抗薬は、急性症状に対してよりも遅延型悪心および嘔吐対して効果がないことが示されている。５−ＨＴ_３受容体拮抗薬の効果は、シスプラチン含有療法に対してよりも適度に催吐性の化学療法に対して顕著でないようである。５−ＨＴ_３受容体拮抗薬による悪心のコントロールは、嘔吐のコントロールよりも顕著ではないようである。さらに、５−ＨＴ_３受容体拮抗薬の効果は、連日にわたって、かつ反復される化学療法周期にわたって減少するようである（非特許文献３）。

そのようなものとして、悪心および嘔吐の予防および治療のための改善された方法が必要である。

ＧＩ管が化学療法および／または放射線療法に暴露されると、細胞損傷（粘膜炎）に応じて、ＧＩ管の内側を成しているクローム親和性細胞が、ＣＮＳのＶＣ／ＣＴＺへのシグナルをリレーする神経伝達物質を放出し、結果として化学療法および放射線療法誘発悪心および嘔吐が生じる。しかし、ＧＩ管およびＣＮＳにおける神経伝達物質の作用を遮断するだけで全類型の化学療法および放射線療法誘発悪心および嘔吐を治療するのに無効となることが示されている。したがって、ＧＩ管およびＣＮＳにおける活性神経伝達物質およびその受容体のターゲティングに加えて、細胞損傷（粘膜炎）を予防し、ＧＩ管の上皮の完全性を維持し、ＧＩ管からＣＮＳの嘔吐中枢への神経伝達物質の放出を減少させうる方法または薬剤が、化学療法および放射線療法誘発悪心および嘔吐の予防および治療において有用でありうる。

Ｂ．化学療法および放射線療法誘発粘膜炎
口腔粘膜炎およびＧＩ粘膜炎は、消化器粘膜の要素であり、各領域の特定の必要性により局所差があると考えられている（非特許文献４）。粘膜炎は単に表皮基底幹細胞に対する化学療法および／または放射線療法の直接的な影響から生じるだけではなく、粘膜炎が粘膜下組織の結合組織（内皮および間葉細胞）において始まり、かつ上皮細胞をターゲティングする一連の生物学的事象の結果であるらしいことが明らかになった（非特許文献５）。化学療法および／または放射線療法によって誘発される粘膜炎の病因は、５段階で発生すると考えられうる。すなわち、

第Ｉ段階―開始。化学療法および放射線療法誘発細胞損傷の開始は、二本鎖ＤＮＡを破壊する活性酸素種（ＲＯＳ）産生、およびタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）など、ＲＯＳ依存シグナル経路活性化の同時発生によって特徴づけられる。

第ＩＩ段階―損傷メッセージの発生。損傷メッセージの発生は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、およびＩＬ−６など炎症性サイトカイン発現を刺激するＮＦ−κＢなどの転写因子の活性化によって特徴づけられる。

第ＩＩＩ段階―損傷シグナルの増幅。ＮＦ−κＢとＴＮＦ−αとの間の正のフィードバックループによる損傷シグナルの増幅は、炎症性サイトカインの数およびレベルをさらに増大させ、ＴＮＦ−αはＮＦ−κＢの活性をさらに増大させるだけではなく、外因性アポトーシス経路も誘発し、結果として上皮細胞の死をもたらす。

第ＩＶ段階―潰瘍化および感染。潰瘍化および感染（中等度ないし重度の粘膜炎）は、上皮細胞の一次喪失および細菌の二次コロニー化（疼痛、炎症、および機能喪失をひき起こす）によって特徴づけられる。

第Ｖ段階―治癒。再上皮の治癒過程は、暴露された細胞外マトリックスからのシグナルおよび粘膜下組織における線維芽細胞から分泌される成長因子によって刺激される。

第Ｉ〜ＩＩＩ段階中には多少の粘膜の紅斑もありうるが、組織の完全性は依然として適切であり、患者は第ＩＶ段階における上皮細胞の死により潰瘍性粘膜炎を発生するまではほとんど症状を示さない。開始（第Ｉ段階）から治癒（第Ｖ段階）までの組織損傷の過程は、全治療単位を通じて放射線療法の各部分または化学療法の各周期後のＧＩ管の粘膜上の異なる部位で再発すると考えられている。したがって、先に記載された５段階の各々は、化学療法および／または放射線療法によって誘発される細胞損傷または粘膜炎の予防、改善、および／または治癒の促進の潜在的なターゲットを提供する。しかし、病因の基礎にある機序は一連の治療ターゲットを提供したが、放射線療法または化学療法関連毒性を変化させることを目的としている療法の開発の重要な課題は、確実に正常な組織を効果的にターゲティングするが、放射線療法および化学療法による抗腫瘍治療の殺腫瘍効果を減少させないことである。

潰瘍性粘膜炎の出現を予防するためには、第ＩＶ段階前に病因を停止させることがより良いかもしれない。しかし、第Ｉ段階が阻止されると、放射線および化学療法の殺腫瘍効果は、二本鎖ＤＮＡを破壊するＲＯＳの発生が放射線および化学療法による腫瘍殺傷の主要な機序であるため犠牲にされると考えられえる。したがって、第ＩＩ段階（ＮＦ−κＢなど）および第ＩＩＩ段階（ＴＮＦ−αなど）のみが、腫瘍コントロールを阻害することのない粘膜炎予防の良好なターゲットであるようである。

化学療法および放射線障害後、照射組織におけるＴＦＮ−αなどのサイトカインおよびＴＧＦ−βなどの成長因子の産生は炎症性反応を持続させ、かつ増加させると同時に、線維芽補充および増殖を促進するが、上皮細胞の成長を阻害する（非特許文献６）。上皮、内皮、および結合組織細胞からのＴＮＦ−αおよびＴＧＦ−βの持続的分泌による化学療法および放射線に対する増幅障害反応は、おそらく細胞分化および増殖の遺伝的プログラミングの変化によってひき起こされるが、粘膜炎を特徴づける組織変化をもたらす（非特許文献７）。したがって、化学療法および放射線誘発細胞障害は、損傷治癒過程における遺伝障害とみなしうる。

Ｃ．遺伝子制御剤としてのヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）
多重遺伝子調節の能力を有する化合物のクラスとしてのＨＤＡＣ阻害剤は、ヒストン脱アセチル化酵素を増大させることによって特定の一連の遺伝子の発現を調節しうるが、それによってクロマチン構造および転写のターゲット遺伝子の近接性を調節し、したがって疾患を治療する（非特許文献８）。ＨＤＡＣ阻害剤は、遺伝子発現に対して選択的に作用し、培養腫瘍細胞で発現される遺伝子の約２％のみの発現を変化させる。細胞周期阻害剤に関係した特定の遺伝子を変化させることによって、腫瘍抑制因子および腫瘍遺伝子、ＨＤＡＣ阻害剤は、インビトロおよびインビボでの形質転換細胞の成長停止、分化、および／またはアポトーシス細胞死の強力な誘導剤であることを示した。ＨＤＡＣ阻害剤の効果はバルクヒストンアセチル化を誘発し、結果として腫瘍細胞のアポトーシス細胞死、最終分化、および成長停止をもたらすが、正常細胞における毒性は生じない（非特許文献９、非特許文献１０）。また、ＨＤＡＣ阻害剤によるクロマチン分子構造の変化はさらに、その細胞が本質的に放射線抵抗性である腫瘍を放射線増感させうる（非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３）。クロマチン構造の後成的変化は、ＨＤＡＣ阻害剤が癌だけではなく遺伝性疾患に対しても治療上の候補でありうることを示す（非特許文献１４、非特許文献１５）。他方、ＨＤＡＣ阻害剤は、非ヒストンタンパク質の高アセチル化も誘発しうる。リボソームＳ３なその非ヒストンタンパク質またはＮＦ−κＢのＲｅｌ−Ａサブユニットの高アセチル化は、ＮＦ−κＢ活性を阻害し、炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−α、Ｉｌ−１β、Ｉｌ−６、ＩＬ−８、ＴＧＦ−β）産生を抑制する（非特許文献１６）。ＨＤＡＣ阻害剤は、潰瘍性結腸炎および自己免疫疾患など多くの炎症疾患における抗炎症効果を示した（非特許文献１７、非特許文献１８、非特許文献１９、非特許文献２０）。

われわれの以前の研究（非特許文献２１）は、腫瘍成長の抑制に加え、ＨＤＡＣ阻害剤は、放射線誘発皮膚炎の予防および治療にも有効であり、ＴＮＦ−αおよびＴＧＦ−βの発現をダウンレギュレートすることによって創傷治癒を促進することを示した。

ある試験（非特許文献２２）でもＨＤＡＣ阻害剤が抗腫瘍剤として、ＴＮＦ−αなどの炎症性サイトカインの産生を減少させ、骨髄移植後の急性移植片対宿主疾患を予防することも示した。

ＨＤＡＣ阻害剤は、ＮＦ−κＢ活性化およびＩＬ−８産生の抑制によって適切な腸上皮細胞調節にとって重要であり、かつ潰瘍性結腸炎に対する有効な治療であることがわかっている（非特許文献２３）。

ナバリ（Ｎａｖａｒｉ）ＲＭ．Ｊ．Ｓｕｐｐ．Ｏｎｃｏｌ．、２００３年（１）、ｐｐ．８９−９２グルンベルグ（Ｇｒｕｎｂｅｒｇ）ＳＭ．Ｊ．Ｓｕｐｐ．Ｏｎｃｏｌ．、２００４年（２）、ｐｐ．１−１２モロー（Ｍｏｒｒｏｗ）ら、Ｃａｎｃｅｒ、１９９５年（７６）、ｐｐ．３４３−３５７キーフ（Ｋｅｅｆｅ）、ＤＭＫ．、ＳｕｐｐｏｒｔｉｖｅＣａｒｅＣａｎｃｅｒ．、２００４年（１２）、ｐｐ．６−９ソニス（Ｓｏｎｉｓ）ＳＴら、Ｊ．Ｓｕｐｐ．Ｏｎｃｏｌ．、２００４年（２）、ｐｐ．２１−３１ヒル（Ｈｉｌｌ）、ＲＰら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．、２００１年（４９）、ｐｐ．３５３−３６５チョウ（Ｚｈｏｕ）、Ｄ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｂｉｏｌ．、２００１年（７７）、ｐｐ．７６３−７７２マークス（Ｍａｒｋｓ）、ＰＡ．ら、Ｊ．Ｎａｔｌ．ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ．、２０００年（９２）、ｐｐ．１２１０−１２０６リチョン（Ｒｉｃｈｏｎ）、ＶＷ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、２０００年（９７）、ｐｐ．１００１４−１００１９バンリント（ＶａｎＬｉｎｔ）、Ｃ．ら、１９９６年（５）、ｐｐ．２４５−２４３フェランディナ（Ｆｅｒｒａｎｄｉｎａ）、Ｇ．ら、Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｓ．、２００１年（１２）、ｐｐ．４２９−４４０ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）、ＡＣ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｂｉｏｌ．、１９９７年（７２）、ｐｐ．２１１−２１８ビアーデ（Ｂｉａｄｅ）、Ｓ．ら、２００１年（７７）、ｐｐ．１０３３−１０４２ヤエニッシュ（Ｊａｅｎｉｓｃｈ）、Ｒ．ら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．、２００３年（３３）、ｐｐ．２４５−２５４ガルバー（Ｇａｒｂｅｒ）、Ｋ．ら、Ｊ．Ｎａｔｌ．ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ．、２００２年（９４）、ｐｐ．７９３−７９５チェン（Ｃｈｅｎ）、Ｌ．ら、２００１年（２９３）、ｐｐ．１６５３−１６５７セガイン（Ｓｅｇａｉｎ）、ＪＰ．ら、Ｇｕｔ、２０００年（４７）、ｐｐ．３９７−４０３ミシュラ（Ｍｉｓｈｒａ）、Ｎ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．、２００１年（９８）、ｐｐ．２６２８−２６３３レオーニ（Ｌｅｏｎｉ）、Ｆ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００２年（９９）、ｐｐ．２９９５−３０００チャン（Ｃｈｕｎｇ）、ＹＬ．ら、Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．、２００３年（８）、ｐｐ．７０７−７１７チャン（Ｃｈｕｎｇ）、ＹＬら、Ｍｏｌ．ＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ．、２００４年（３）、ｐｐ．３１７−３２５レディ（Ｒｅｄｄｙ）Ｐら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．、２００４年（１０１）、ｐｐ．３９２１−３９２６イン（Ｙｉｎ）Ｌら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００１年（２７６）、ｐｐ．４４６４１−４４６４６、ファング（Ｈｕａｎｇ）Ｎら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ、１９９７年（９）、ｐｐ．２７−３６

したがって、免疫不全であり、または化学療法および／または放射線療法の計画的治療単位を受ける対象における悪心、嘔吐、乳糖不耐性、閉塞症状、下痢、粘膜炎、出血、体重減少、および栄養失調を含む急性および慢性胃腸障害を治療または予防するための組成物および方法が提供される。この方法は、対象の口腔、咽頭、食道、または胃腸組織に治療有効量のＨＤＡＣ阻害剤のみ、または第２の薬剤および薬剤として許容される担体または薬剤として許容されるその塩を投与し、細胞損傷を治療または予防し、ＧＩ管の上皮の完全性を維持し、ＧＩ管から中枢神経（ＣＮＳ）の嘔吐中枢への求心性迷走神経入力を減少させるステップを含んで成る。癌治療における腫瘍保護のリスクなしに化学療法および／または放射線療法誘発障害から正常組織を保護するための組成物および方法も提供される。サイトカイン放出、ＧＩ障害、および腫瘍成長がＨＤＡＣ阻害剤を用いることによって抑制されうるため、悪液質、癌関連性疲労、または慢性疲労症候群を治療または予防する医薬組成物および方法がさらに提供される。

ＨＤＡＣ阻害剤は、腫瘍抑制因子をアップレギュレートし、腫瘍遺伝子をダウンレギュレートし、かつ腫瘍成長および炎症反応を阻害するための炎症性サイトカインを抑制することが示されている。この化合物は、経口、腹腔内、髄腔内、動脈内、鼻腔内、実質内、皮下、筋内、静脈内、経皮、直腸内、および局所的に投与されうる。投与量は、インビトロおよびインビボ試験で確認される有効濃度に基づく。化合物の多様かつ有効な効用は、それらが第２のＨＤＡＣ阻害剤、５−ヒドロキシトリプタミン３（５−ＨＴ_３）受容体拮抗薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ＤＯＰＡ−５−ＨＴ_３受容体拮抗薬、ニューロキニン（ＮＫ）−１受容体拮抗薬、抗ヒスタミン剤、抗コリン作用薬、非ステロイド抗炎症薬、ステロイド、成長因子、サイトカイン、抗酸化剤、三環系抗うつ剤、鎮痛剤、カンナビノイド、ビタミン、または抗生物質と同時または併用投与もされうる所見によって、さらに説明される。

化学療法および放射線療法誘発ＧＩ障害の管理に使用されている薬物としては、抗コリン作用薬、抗ヒスタミン剤、フェノチアジン、ブチロフェノン、カナビノイド、ベンズアミド、グルココルチコイド、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ_３受容体拮抗薬、および三環系抗うつ剤が挙げられる。これらのうち化学療法および放射線療法誘発ＧＩ障害の全類型を有効に抑制しうるものはない。化学療法および放射線療法における腫瘍保護のリスクなしに正常な組織を保護する薬剤を見出すことが、癌治療における長く求められている目標である。しかし、粘膜炎を保護し、ＧＩ管の完全性を維持し、化学療法および放射線療法誘発急性および慢性ＧＩ障害の治療または予防のためにＧＩ管からＣＮＳのＶＣ／ＣＴＺへの求心性迷走神経入力を減少させるＨＤＡＣ阻害剤の使用もしくは上記または他の薬剤との併用は、それ以前は提案または開示されていない。化学療法および／または放射線療法における腫瘍保護のリスクなしに正常組織の保護のためのＨＤＡＣ阻害剤の使用も、それ以前は提案または開示されていない。さらに、サイトカイン放出、ＧＩ障害、および腫瘍成長はＨＤＡＣ阻害剤を用いることによって抑制されうるため、化学療法および／または放射線療法の計画的治療単位を受ける患者における悪液質、癌関連性疲労、または慢性疲労症候群を治療または予防する医薬組成物および方法がさらに提供される。

それを必要とする対象における悪心、嘔吐、乳糖不耐性、閉塞症状、下痢、粘膜炎、出血、体重減少、または栄養失調を含む急性および慢性ＧＩ障害の予防および治療のための医薬組成物および方法が提供される。対象は、免疫不全であり、または化学療法および／または放射線療法の計画的治療単位を受けている。放射線療法は、電離放射線、外照射、気管支腔内照射、放射性医薬品、放射性共役剤、または放射性標識抗体である。方法は、対象の口腔、咽頭、食道、または胃腸組織に治療有効量のＨＤＡＣ阻害剤または第２の薬剤と併用して投与するステップを含んで成る。医薬組成物は、細胞損傷を予防し、ＧＩ管の完全性を維持するとともに、ＧＩ管からＣＮＳのＶＣ／ＣＴＺへの求心性迷走神経入力を減少させ、結果として急性および慢性ＧＩ障害の予防および治療をもたらすための治療有効量のＨＤＡＣ阻害剤または第２の薬剤との組合せを含んで成る。癌治療における腫瘍保護のリスクなしに化学療法および／または放射線療法誘発障害から正常組織を保護するための医薬組成物も提供される。ＨＤＡＣ阻害剤を用いるサイトカイン放出、ＧＩ障害、および腫瘍成長の抑制に基づき、悪液質、癌関連性疲労、または慢性疲労症候群を治療または予防するための方法がさらに提供される。

化学療法剤および放射線によってひき起こされる急性組織障害は、活性酸素の形成からの酸化的損傷と関係があると考えられている。したがって、化学療法および放射線療法誘発急性ＧＩ障害の病因は、活性神経伝達物質を放出し、悪心および嘔吐を誘発するＧＩ管からＣＮＳのＶＣ／ＣＴＺへの求心性迷走神経入力の減少をひき起こす細胞損傷またはＧＩ粘膜炎と直接関連していると考えられている。急性ＧＩ障害の程度または強度および持続期間は、化学療法剤、放射線源、蓄積量、投与量、罹患した腸の体積、および患者の特性、すなわち、女性、若年齢、乗り物酔い歴、および最低限のアルコール消費と密接に関係がある。

他方、化学療法および放射線療法によってひき起こされる慢性ＧＩ粘膜炎は、癌治療の晩発性合併症であり、口腔、食道、胃、膵臓、肝臓、胆管、直腸、前立腺、および骨盤の悪性腫瘍に最も一般的である。しばしば進行性であり、障害の程度によって、乳糖不耐性、閉塞症状、慢性下痢、ＧＩ出血、体重減少、および栄養失調を含む各種臨床結果をもたらしうる。これは通常、治療後６か月以上で発生する（平均約５年、２か月ないし３０年もの長い間の範囲）（ワッデル（Ｗａｄｄｅｌｌ）ＢＥ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｓｕｒｇ．、１９９９年（１８９（６））、ｐｐ．６１１−６２４）。これは、治療中またはその直後に発生し、２〜６週間以内に消散する急性ＧＩ粘膜炎（悪心、嘔吐、水様性下痢、および腹痛によって特徴づけられる）のタイミングと対照的である。

化学療法および放射線療法によってひき起こされる慢性粘膜炎の顕著な組織病理学的特徴は、びまん性コラーゲン沈着および線維症を有する閉塞性脈管炎である（ハスレトン（Ｈａｓｌｅｔｏｎ）ＰＳ．ら、Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１９８５年（９（５））、ｐｐ．５１７−５３４）。細動脈壁は、ヒアリンリング状肥厚および脈管内膜の下の大きな泡状細胞を示しする。毛細血管拡張症が確認されうる。腸部分およびその関連漿膜は著しく肥厚性のように見える。粘膜潰瘍、壊死、およびせん孔が、疾患の進行とともに発生しうる。進行性線維症は、近位部分の膨張とともに狭窄をもたらす。生理的結果は、腸通過の変化、胆汁酸吸収の減少、腸浸透性の増大、細菌の異常増殖、および乳糖吸収不良を含みうる（ヨー（Ｙｅｏｈ）Ｅ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９９３年（９５（４））、ｐｐ．３９７−４０６）。

したがって、化学療法および放射線療法によってひき起こされる急性および慢性ＧＩ障害における結果として生じる臨床症状としては、悪心、嘔吐、乳糖不耐性、閉塞症状、下痢、体重減少、栄養失調、および出血が挙げられる。

以前の試験では、晩発性合併症が初期粘膜障害からどのようにして発生するかについて示されている（ドル（Ｄｏｒｒ）Ｗ．ら、Ｒａｄｉｏｔｈ．ｒＯｎｃｏｌ．、２００１年（６１（３））、ｐｐ．２２３−２３１）。化学療法および／または放射線療法が粘膜炎などの組織障害を誘発すると、罹患組織における炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−αおよびＴＧＦ−β）の放出が炎症反応を存続させ、増加させると同時に、線維芽細胞の補充および増殖を促進するが、上皮細胞の成長を阻害する。特に、増幅された障害は、上皮細胞、内皮細胞、および結合組織細胞からのＴＮＦ−αおよびＴＧＦ−βの持続的分泌によって反応されるが、これはおそらく細胞分化および増殖の遺伝的プログラミングにおける変化によってひき起こされる。ＴＧＦ−β経路の慢性活性化は、晩発性腫瘍形成をも刺激する。したがって、サイトカインにおける異常な遺伝子過剰発現の結果生じる化学療法および放射線療法誘発細胞損傷または粘膜炎は、不良な創傷治癒、進行性線維症、および晩発性腫瘍形成をもたらす遺伝性疾患とみなしうる。

遺伝子制御剤のクラスである、ＨＤＡＣ阻害剤は、ヒストンアセチル化における状態の変化によってクロマチン構造をリモデリングすることで遺伝子の一部を活性化し、かつ抑制する（マークス（Ｍａｒｋｓ）、ＰＡ．ら、Ｊ．Ｎａｔｌ．ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ．、２０００年（９２）、ｐｐ．１２１０−１２０６、クラマー（Ｋｒａｍｅｒ）ら、ＴｒｅｎｄｓＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｒｔａｂ．、２００１年（１２）、ｐｐ．２９４−３００）。ヒストン高アセチル化は、結果として細胞周期阻害剤（ｐ２１Ｃｉｐ１、ｐ２７Ｋｉｐ１、およびｐ１６ＩＮＫ４）のアップレギュレーション、腫瘍遺伝子（ＭｙｃおよびＢｃｌ−２）のダウンレギュレーション、炎症性サイトカイン（インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−８、ＴＮＦ−α、およびＴＧＦ−β）の抑制、または無変化（ＧＡＰＤＨおよびγ−アクチン）をもたらす（ラガー（Ｌａｇｇｅｒ）ら、ＥＭＢＯＪ．、２００２年（２１）、ｐｐ．２６７２−２６８１、リチョン（Ｒｉｃｈｏｎ）ら、Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．、２００２年（８）、ｐｐ．６６２−６６７、リチョン（Ｒｉｃｈｏｎ）ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．、２０００年（９７）、ｐｐ．１００１４−９、バンリント（ＶａｎＬｉｎｔ）ら、ＧｅｎｅＥｘｐｒ．、１９９６年（５）、ｐｐ．２４５−３、ファング（Ｈｕａｎｇ）ら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ、１９９７年（９）、ｐｐ．２７−３６、ミシュラ（Ｍｉｓｈｒａ）、Ｎ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．、２００１年（９８）、ｐｐ．２６２８−２６３３、ストックハマー（Ｓｔｏｃｋｈａｍｍｅｒ）ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．、１９９５年（８３）、ｐｐ．６７２−６８１、セガイン（Ｓｅｇａｉｎ）ら、Ｇｕｔ、２０００年（４７）、ｐｐ．３９７−４０３、レオーニ（Ｌｅｏｎｉ）、Ｆ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００２年（９９）、ｐｐ．２９９５−３０００）。ヒストン高アセチル化の誘発に加えて、ＨＤＡＣ阻害剤は、リボソームＳ３、ｐ５３、またはＮＦ−κＢのＲｅｌ−Ａサブユニットなどの非ヒストンタンパク質の高アセチル化をも誘発し、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）活性を変化させ、タンパク質イソプレニル化を阻害し、ＤＮＡメチル化を減少させ、かつ核受容体に結合する（ウェブ（Ｗｅｂｂ）ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９９年（２７４）、ｐｐ．１４２８０−７、チェン（Ｃｈｅｎ）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００１年（２９３）、ｐｐ．１６５３−７）。ますます多くの異なる機序が、ＨＤＡＣ阻害剤による治療後にＮＦ−κＢ転写活性の阻害も示した。ＨＤＡＣ阻害剤は、腫瘍細胞における細胞周期の停止、細胞分化、およびアポトーシス細胞死の誘発、および炎症性疾患における炎症および線維症の減少の特性を示した（ワレル（Ｗａｒｒｅｌｌ）ら、Ｊ．Ｎａｔｌ．ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ．、１９９８年（９０）、ｐｐ．１６２１−５、ビグシン（Ｖｉｇｕｓｈｉｎ）ら、Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．、２００１年（７）、ｐｐ．９７１−６、サウダース（Ｓａｕｄｅｒｓ）ら、Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．、１９９９年（５９）、ｐｐ．３９９−４０４、ゴットリヒャー（Ｇｏｔｔｌｉｃｈｅｒ）ら、ＥＭＢＯＪ．、２００１年（２０）、ｐｐ．６９６９−７８、ロンバウツ（Ｒｏｍｂｏｕｔｓ）ら、ＡｃｔａＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｂｅｌｇ．、２００１年（６４）、ｐｐ．２３９−４６）。ＨＤＡＣ阻害剤の効果は、バルクヒストンアセチル化を誘発し、結果として腫瘍細胞におけるアポトーシス細胞死、最終分化、および成長停止をもたらすが、しかし、これらは、ＨＤＡＣ阻害剤によるアポトーシス誘発に対する感度が細胞分化の最初の状態およびアセチル化ヒストン状態に依存するため、正常な細胞には出現することはない（ガルバー（Ｇａｒｂｅｒ）ら、Ｊ．Ｎａｔｌ．ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ．、２００２年（９４）、ｐｐ．７９３−５）。また、ＨＤＡＣ阻害剤によるクロマチン構造の変化はさらに、その細胞が本質的に放射線抵抗性である腫瘍を放射線増感させうるとともに、腫瘍細胞を化学療法に対して敏感にする（フェランディナ（Ｆｅｒｒａｎｄｉｎａ）ら、Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｓ．、２００１年（１２）、ｐｐ．４２９−４０、ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｂｉｏｌ．、１９９７年（７２）、ｐｐ．２１１−２１８、ビアーデ（Ｂｉａｄｅ）ら、２００１年（７７）、ｐｐ．１０３３−１０４２）。

クロマチンを差別的にリモデリングし、正常および腫瘍細胞におけるＮＦ−κＢ活性を阻害することによって腫瘍抑制因子、腫瘍遺伝子、および炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６）および線維形成誘導性成長因子（ＴＧＦ−β）の発現を同時に、協調的に、選択的に、かつ後成的に操作する潜在的な可能性に基づき、ＨＤＡＣ阻害剤はおそらく、化学療法および放射線療法誘発粘膜炎の病因の第ＩＩ段階（ＮＦ−κＢ活性化）／第ＩＩＩ段階（ＴＮＦ−α産生）を妨げることによってＧＩ管の細胞損傷または粘膜炎の抑制に対するその効果を発揮しうる（ソニス（Ｓｏｎｉｓ）ＳＴら、Ｊ．Ｓｕｐｐ．Ｏｎｃｏｌ．、２００４年（２）、ｐｐ．２１−３１）とともに依然として、癌治療における抗腫瘍効果および腫瘍放射線感受性を示す。

細胞間情報伝達を仲介する炎症性サイトカインおよび神経伝達物質は、癌を有し、または化学療法もしくは放射線療法を受ける患者において大量に放出される。癌、化学療法、または放射線療法によって誘発されるサイトカイン放出は、内分泌系および神経伝達物質に対する影響を与える（アニスマン（Ａｎｉｓｍａｎ）Ｈら、Ｃａｎ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．Ｊ．、１９９６年（１５５）、ｐｐ．１０７５−１０８２）が、これは例えば、慢性疲労症候群で示される（モス（Ｍｏｓｓ）ＲＢら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９年（１９）、ｐｐ．３１４−３１６）。癌、化学療法、または放射線療法によって誘発される高濃度のＴＮＦ−α、ＩＬ−１、およびＩＬ−６は、発熱、体重減少、発汗、および貧血のほか、疲労の原因になることがわかっている（クルツロック（Ｋｕｒｚｒｏｃｋ）Ｒ．、Ｃａｎｃｅｒ９２、２００１年（９２）、ｐｐ．１６８４−１６８８、ベツラー（Ｗｅｔｚｌｅｒ）Ｍら、Ｂｌｏｏｄ、１９９４年（８４）、ｐｐ．３１４２−３１４７）。したがって、炎症性サイトカインの放出を抑制し、ＧＩ障害を予防するとともに、腫瘍成長を阻害するＨＤＡＣ阻害剤の効果はさらに、悪液質、癌関連性疲労または慢性疲労症候群の発生を減少させうる。

本発明を実施するために使用される活性化合物は、一般に、ＨＤＡＣ阻害剤などのヒストン高アセチル化剤（ｈｉｓｔｏｎｅｈｙｐｅｒａｃｅｔｙｌａｔｉｎｇａｇｅｎｔｓ）である。多くのかかる化合物が知られている。例えば、Ｐ．デュルスキー（Ｄｕｌｓｋｉ）、抗原虫薬のターゲットとしてのヒストン脱アセチル化酵素、ＰＣＴ出願ＷＯ９７／１１３６６（１９９７年３月２７日）を参照。かかる化合物の例としては、以下の化合物が挙げられる、これに限定されない。すなわち、

Ａ．トリコスタチンＡおよびその類似体、例えば、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）、およびトリコスタチンＣ（コーエ（Ｋｏｇｈｅ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ。Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９８年（５６）、ｐｐ．１３５９−１３６４）。（トリコスタチンＢは単離されているが、ＨＤＡＣ阻害剤であることは示されていない）。

Ｂ．ペプチド、例えば、オキサムフラチン［（２Ｅ）−５−［３−［（フェニルスルホニル）アミノフェニル］−ペント−２−エン−４−イノヒドロキサム酸（キムら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９９年（１８）、ｐｐ．２４６１−２４７０）、トラポキシンＡ（ＴＰＸ）−−環状テトラペプチド（シクロ−（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−ピペコリニル−Ｌ−２−アミノ−オキソ−９，１０−デカノイル））（キジマ（Ｋｉｊｉｍａ）ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９３年（２６８）、ｐｐ．２２４２９−２２４３５）、ＦＲ９０１２２８、デプシペプチド（ナカジマ（Ｎａｋａｊｉｍａ）ら、Ｅｘ．ＣｅｌｌＲｅｓ．、１９９８年（２４２）、ｐｐ．１２６−１３３）、ＦＲ２２５４９７、環状テトラペプチド（Ｈ．モリ（Ｍｏｌｉ）ら、ＰＣＴ出願ＷＯ００／０８０４８（２０００年２月１７日）、アピシジン、環状テトラペプチド［シクロ（Ｎ−−Ｏ−メチル−Ｌ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ−ピペコリニル−Ｌ−２−アミノ−８−オキソデカノイル）］（ダーキン・ラットレイ（Ｄａｒｋｉｎ−Ｒａｔｔｒａｙ）ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９６年（９３）、ｐｐ．１３１４３−１３１４７）、アピシジン１ａ、アピシジンＩｂ、アピシジンＩｃ、アピシジンＩＩａ、およびアピシジンＩＩｂ（Ｐ．デュルスキー（Ｄｕｌｓｋｉ）、ＰＣＴ出願ＷＯ９７／１１３６６）、ＨＣ−トキシン、環状テトラペプチド（ボシュ（Ｂｏｓｈ）ら、ＰｌａｎｔＣｅｌｌ、１９９５年（７）、ｐｐ．１９４１−１９５０）、ＷＦ２７０８２、環状テトラペプチド（ＰＣＴ出願ＷＯ９８／４８８２５）、およびクラマイドシン（ボシュ（Ｂｏｓｈ）ら、上掲誌）。

Ｃ．ヒドロキサム酸ベースのハイブリッド極性化合物（ＨＰＣ）、例えば、サリチルヒドロキサム酸（ＳＢＨＡ）（アンドリュース（Ａｎｄｒｅｗｓ）ら、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ、２０００年（３０）、ｐｐ．７６１−８）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）（リチョン（Ｒｉｃｈｏｎ）ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９８年（９５）、ｐｐ．３００３−７）、アゼラインビスヒドロキサム酸（ＡＢＨＡ）（アンドリュース（Ａｎｄｒｅｗｓ）ら、上掲誌）、アゼライン−１−ヒドロキサマート−９−アニリド（ＡＡＨＡ）（ジョー（Ｑｉｕ）ら、Ｍｏｌ．ＢｉｏｌＣｅｌｌ、２０００年（１１）、ｐｐ．２０６９−８３）、Ｍ−カルボキシ経皮酸ビスヒドロキシアミド（ＣＢＨＡ）（リチョン（Ｒｉｃｏｎ）ら、上掲誌）、６−（３−クロロフェニルウレイド）カルポヒドロキサム酸（３Ｃｌ−ＵＣＨＡ）（リチョン（Ｒｉｃｈｏｎ）ら、上掲誌）、ＭＷ２７９６（アンドリュース（Ａｎｄｒｅｗｓ）ら、上掲誌）、およびＭＷ２９９６（アンドリュース（Ａｎｄｒｅｗｓ）ら、上掲誌）、ピロキサミド、スクリプタイド、ＰＸＤ−１０１、およびＬＡＱ−８２４。ここで留意すべきは、ＨＤＡＣ阻害剤として有効でない類似体は、ヘキサメチレンビスアセタミド（ＨＢＭＡ）（リチョン（Ｒｉｃｈｏｎ）ら、ＰＮＡＳ、１９９８年（９５）、ｐｐ．３００３−７）、およびジエチルビックス（ペンタメチレン−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）マロネート（ＥＭＢＡ）（リチョン（Ｒｉｃｈｏｎ）ら、ＰＮＡＳ、１９９８年（９５）、ｐｐ．３００３−７）である。

Ｄ．脂肪酸化合物、例えば、酪酸ナトリウム（カウセンス（Ｃｏｕｓｅｎｓ）ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７９年（２５４）、ｐｐ．１７１６−２３）、イソ吉草酸（マクベイン（ＭｃＢａｉｎ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．、１９９７年（５３）、ｐｐ．１３５７−６８）、バルプロ酸、吉草酸（マクベイン（ＭｃＢａｉｎ）ら、上掲誌）、４−フェニル酪酸（４−ＰＢＡ）（リー（Ｌｅａ）とツルシヤン（Ｔｕｌｓｙａｎ）、ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ、１９９５年（１５）、ｐｐ．８７９−３）、フェニル酪酸（ＰＢ）（ワング（Ｗａｎｇ）ら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ、１９９９年（５９）、ｐｐ．２７６６−９９）、プロピオン酸塩（マクベイン（ＭｃＢａｉｎ）ら、上掲誌）、ブチルアミド（リー（Ｌｅａ）とツルシヤン（Ｔｕｌｓｙａｎ）、上掲誌）、イソブチルアミド（リー（Ｌｅａ）とツルシヤン（Ｔｕｌｓｙａｎ）、上掲誌）、フェニル酢酸塩（リー（Ｌｅａ）とツルシヤン（Ｔｕｌｓｙａｎ）、上掲誌）、３−ブロモプロピオン酸塩（リー（Ｌｅａ）とツルシヤン（Ｔｕｌｓｙａｎ）、上掲誌）、トリブチリン（グアン（Ｇｕａｎ）ら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ、２０００年（６０）、ｐｐ．７４９−５５）、酪酸アルギニン、イソブチルアミド、およびバルプロ酸塩。

Ｅ．ベンズアミド誘導体、例えば、ＭＳ−２７−２７５［Ｎ−（２−アミノフェニル）−４［Ｎ−（ピリジン−３−イル−メトキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミド］（サイトウ（Ｓａｉｔｏ）ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９９年（９６）、ｐｐ．４５９１−７）、およびＭＳ−２７−２７５の３’−アミノ誘導体（サイトウ（Ｓａｉｔｏ）ら、上掲誌）。

Ｆ．他の阻害剤、例えば、デプデシン［その類似体（モノ−ＭＴＭ−デプデシンおよびデプデシン−ビスエーテル）はＨＤＡＣを阻害することはない］（クォン（Ｋｗｏｎ）ら、ＰＮＡＳ、１９９８年（９５）、ｐｐ．３３５６−６１）、およびスクリプタイド（スー（Ｓｕ）ら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ、２０００年（６０）、ｐｐ．３１３７−４２）。

ここで使用されるヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）は、ヌクレオソームコアヒストンのアミノ末端テールにおけるリシン残基からアセチル基の除去を触媒する酵素である。そのようなものとして、ＨＤＡＣはヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）とともにヒストンのアセチル化状態を調節する。ヒストンアセチル化は遺伝子発現に影響を及ぼし、ヒドロキサム酸ベースのハイブリッド極性化合物スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などのＨＤＡＣの阻害剤は、インビトロで形質転換細胞の成長の停止、分化および／またはアポトーシスを誘発し、インビボで腫瘍の成長を阻害する。ＨＤＡＣは、構造的相同性にもとづき３つのクラスに分類されうる。クラスＩのＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１、２、３、および８）は、酵母ＲＰＤ３タンパク質との類似点を有し、細胞核に位置しており、転写コレプレッサーと関連した錯体において見られる。クラスのＩＩのＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、５、６、７、および９）は、酵母ＨＤＡ１タンパク質と類似しており、核および脂肪質の細胞内局在性を有する。クラスＩおよびＩＩのＨＤＡＣは、ＳＡＨＡなどのヒドロキサム酸ベースのＨＤＡＣ阻害剤によって阻害される。クラスＩＩＩのＨＤＡＣは、酵母ＳＩＲ２タンパク質に関係している構造的に離れたクラスのニコチンアミド（ＮＡＤ）依存酵素を形成し、ヒドロキサム酸ベースのＨＤＡＣ阻害剤によって阻害されない。

ここで使用されるＨＤＡＣ阻害剤は、インビボ、インビトロ、またはその両方でヒストンの脱アセチル化を阻害する能力がある化合物である。そのようなものとして、ＨＤＡＣ阻害剤は少なくとも１つのヒストンの脱アセチル化の活性を阻害し、アセチル化ヒストンの増大が生じ、アセチル化ヒストンの蓄積がＨＤＡＣ阻害剤の活性を評価するために適切な生物学的マーカーである。したがって、アセチル化ヒストンの蓄積を測定する手順を用いて当該化合物のＨＤＡＣ阻害活性を測定することができる。ヒストン脱アセチル化活性を阻害する化合物は、他の基質にも結合し、酵素または非ヒストンタンパク質など他の生物学的に活性な分子を阻害しうる。

ＨＤＡＣ阻害剤は、薬剤として許容される塩の形でもたらされうる。薬剤として許容される塩は、それらが化合物の所望の薬理効果に悪影響を与えることがない限り使用されうる。選択および製造は、当業者によって実行されうる。薬剤として許容される塩の例としては、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩などの有機塩基を有する塩、またはトリエチルアミンもしくはエタノールアミン塩など有機塩基を有する塩が挙げられる。

ＨＤＡＣ阻害剤は、経口または非経口投与されうる。経口投与の場合、これらの薬剤は軟硬カプセル、タブレット、ピル、顆粒、粉末、溶液、懸濁液、うがい薬、または同様のものの形で投与されうる。非経口投与の場合、これらの薬剤は、クリーム、軟膏、ゲル、ペースト、ローション、パッチ、坐剤、ナノ粒子、リポソーム製剤、注射液、点滴製剤、浣腸剤などの形で投与され、それによって継続的な膜吸収が固体、粘稠液、生体接着物質または懸濁液の形で維持されうる。これらの製剤および賦形剤または担体、崩壊薬または懸濁剤は、当業者によって容易に製造されうる。ＨＤＡＣ阻害剤は、第２に薬剤および薬剤として許容される担体または薬剤として許容されるその塩を含有しうる。

ここで使用される、薬剤として許容される担体としては、逆熱ゲル化性を有する生体適合性ポリマー、ポリマー樹脂、粘性ポリマーゲル、ヒドロゲル、または生体接着性物質が挙げられるが、これらに限定されない。

当業者によって認められているように、有効な投与量は、投与経路、賦形剤の利用、および第２の薬剤、例えば、第２のＨＤＡＣ阻害剤、５−ヒドロキシトリプタミン３（５−ＨＴ_３）受容体拮抗薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ＤＯＰＡ−５−ＨＴ_３受容体拮抗薬、ニューロキニン（ＮＫ）−１受容体拮抗薬、抗ヒスタミン剤、抗コリン作用薬、非ステロイド抗炎症薬、ステロイド、成長因子、サイトカイン、抗酸化剤、三環系抗うつ剤、鎮痛剤、カンナビノイド、ビタミン、または抗生物質の使用など他の治療処置との同時使用の可能性によって変動する。

ドーパミン受容体拮抗薬は、フェノチアジン、またはブチロフェノンでありうる。５−ＨＴ_３受容体拮抗薬の例は、ドラステロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、またはトロピストロンである。ＤＯＰＡ−５ＨＴ_３受容体拮抗薬は、メトクロプラミドでありうる。ＮＫ−１受容体拮抗薬の例は、ボホピタント、ＣＰ−１２２，７２１、ＣＪ−１１，７９４、Ｌ−７５８，２９８、またはアプレピタントである。また、抗生物質としては、ガンシクロビル、アシクロビル、ファムシクロビル、またはテトラサイクリンが挙げられるが、これらに限定されない。成長因子は、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）でありうる。抗酸化剤は、アミフォスチン、ベンジダミン、またはＮ−アセチルシステインでありうる。ビタミンとしては、ニコチンアミド、ビタミンＢ複合体、ビタミンＣ、またはビタミンＥが挙げられるが、これらに限定されない。

特定の対象（例えば、ヒト、イヌ、またはネコ）に対する有効量および治療計画も使用される特定化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、排出率、疾患の重症度および経過、および患者の疾患傾向を含む各種の他の因子によって左右されるが、通常、投与の方法にかかわりなく組成物の０．００１ないし１００重量％である。場合により、細胞損傷または粘膜炎の予防に有用である第２の薬剤といっしょに活性化合物を投与し、免疫不全であり、または化学療法および／または本発明の計画された治療単位を受ける対象におけるＧＩ管の完全性を維持し、かつＧＩ管からＣＮＳのＶＣ／ＣＴＺへの求心性迷走神経入力を減少させ、悪心、嘔吐、乳糖不耐性、閉塞症状、下痢、粘膜炎、出血、体重減少、および栄養失調を含む急性および慢性ＧＩ障害を予防および治療することができる。第２の薬剤は、経口、腹腔内、髄腔内、動脈内、鼻腔内、実質内、皮下、筋内、静脈内、経皮、直腸内、または局所的に投与されうる。また、第２の薬剤は、クリーム、ゲル、軟膏、ペースト、うがい薬、粉末、タブレット、ピル、顆粒、カプセル、ローション、懸濁液、リポソーム製剤、ナノ粒子、パッチ、坐薬、浣腸剤、点滴剤、または注射液として調製されうる。第２の薬剤は、場合により、並行して、または連続的に投与されうる。ここで用いられる「並行して」なる語は、複合効果を生じる時間が十分に接近していることを意味する（すなわち、並行しては同時であってよく、または互いの前後の短時間内に発生する２つもしくはそれ以上のイベントでありうる）。ここで用いられる２つもしくはそれ以上の化合物を「並行して」または「併用して」投与することは、２つの化合物が時間が十分に接近して投与され、１つの化合物の存在が他の化合物の生物学的効果を変化させることを意味する。２つの化合物は、同時に、または連続的に投与されうる。同時の投与は、投与の前に化合物を混合することによって、または同時点であるが異なる解剖学的部位で、または異なる投与経路を用いて実施されうる。

ここで説明された本発明がより容易に理解されうるために、以下の実施例が記載されている。これらの実施例は説明目的のみのためであり、本発明をいかなる方法によっても限定するものとして考えられていないことが理解されるできである。ここで引用された参考文献は、その全体が参照することによって明確に組み込まれている。

実施例１
化学療法および放射線療法誘発粘膜炎を治療および予防するためのＨＤＡＣ阻害剤を含有する組成物
化学療法および放射線療法の腫瘍殺傷効果を犠牲にすることなく粘膜の病的状態を選択的に削減する方法が、癌治療における長く求められている目標である。本実施例は、粘膜炎を治療するための生物学的に基づく局所的に適用される治療法を開示する。粘膜における賦形剤の受容性および医薬品の接触時間は、粘膜炎を治療するための薬剤の成果に絶対不可欠である。しかし、かかる方法のために利用可能な賦形剤または担体はきわめて少ない。

ＨＤＡＣ阻害剤、フェニル酪酸塩は、食品用の甘味香味料とともに水溶性樹脂中の経口ゲルとして調製されている。水溶性樹脂の重要要素は、米国薬局方国民医薬品集の規格すべてを満たす結合、潤滑性、接着、および軟化性能のための非イオンポリエチレンオキシドポリマーである。水溶性樹脂は、制御放出固体用量マトリックスシステム、経皮薬物送達システム、および粘膜生体接着剤などの用法に適用されている。この特徴は、経口ゲルが、経口摂取時の液体から体内の体温に達した際のゲルへ相転移を受けることを可能にする。この相転移は、全接触面上の薄い被覆の沈殿を通じて活性化合物のフェニル酪酸塩の粘膜との接触時間を増大させるために役立つ。経口ゲル製剤は、その使いやすさ、粘膜の広い被覆、および患者の受容性／親しみやすさという点で選択されうる。

例えば、経口ゲル１ｍｌにつき、フェニル酪酸ナトリウム５０ｍｇ、生体接着性物質として１．０％水溶性樹脂、保存剤としてメチルパラベン、甘味料としてサッカリンナトリウム、香料、および純水を含有する。この製品は、透明、無色、および香料を有するゲル状粘性溶液である。

実施例２
ＨＤＡＣ阻害剤を用いる放射線誘発粘膜炎の治療および栄養失調および疲労の予防
放射線誘発粘膜炎の治療用の水溶性樹脂中に調製された５％フェニル酪酸塩を含有する経口ゲル（ＡＳＮ−０２）の効果を評価するために、スティーブ・ソニス（ＳｔｅｖｅＳｏｎｉｓ）博士（ハーバード大学歯学部、ブリガム・アンド・ウィメンズ（ＢｒｉｇｈａｍａｎｄＷｏｍｅｎ’ｓ）病院（マサチューセッツ州、ボストン））によって開発されたハムスターの動物モデルを使用した。

雄ゴールデンシリアン（ＧｏｌｄｅｎＳｙｒｉａｎ）ハムスター、５〜６週齢、体重約９０ｇを試験開始時にペントバルビタールナトリウム（８０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射で麻酔した。鉛遮蔽体を用いて左頬嚢を反転させ、固定し、単離した。標準化急性放射線プロトコールを用いて粘膜炎を誘導した。１回線量（４０ｇｙ／線量）を０日目に全動物の左頬嚢粘膜に投与した。放射線は、３００ｃＧｙ／分の速度で１００ｃｍのＳＳＤの６ＭｅＶ電子ビームを供給するリニアアクセレータで発生させた。この放射線プロトコールにより、照射後１４日〜１８日目に「ピーク」口腔粘膜炎が誘発される。動物には１日〜２８日目にＡＳＮ−０２または賦形剤５０μｌを適用毎に左（照射）頬嚢へ適用することによって１日３回局所投与した。６日目から２８日目まで毎日、臨床的粘膜炎、体重、食欲、および活動を評価した。視覚スコアリングシステムによって粘膜炎を評価した。視覚スコアリング後、各動物の粘膜の写真を比較のために撮影した。

臨床的粘膜炎スコアリングの説明：１−２のスコアは、粘膜炎の軽度の段階であるとみなされるが、３−５のスコアは中等度ないし重度の粘膜炎を示すとみなされる。

粘膜炎の視覚スコアリングのデータおよびピーク粘膜炎の発生を示す代表的な写真がそれぞれ、図１および図２Ａ−２Ｆに示されている。粘膜炎の重症度はスコアとともに増大する。１−２のスコアは粘膜炎の軽度段階を示すと考えられるが、３−５のスコアは中等度ないし重度の粘膜炎を示すと考えられる。各値は、製剤治療または対照群当りの平均臨床的粘膜炎スコア±ＳＥＭである（ブランク対照群のＮ＝９ハムスター、賦形剤群のＮ−９ハムスター、およびＡＳＮ−０２群のＮ＝１１ハムスター）。賦形剤およびブランク対照群は予想された臨床的粘膜炎スコア（すなわち、３ないし４のスコア）を予想されたピーク粘膜炎時間（すなわち、照射後１４ないし１８日）で示した。ＡＳＮ−０２群の１１匹中５匹のスコアはピーク（１８日）で２．０〜３．０であり、ＡＳＮ−０２群には全経過中にスコアが３．０を超える動物はいなかった。ブランク対照群の全動物（ｎ＝９）の粘膜炎スコアはピーク（１８日）で３．０を超えたが、そのうち６匹のスコアは４．０以上であった。賦形剤群の全動物（ｎ＝９）の粘膜炎スコアはピークで３．０を超えたが、そのうち５匹のスコアは４．０以上であった。平均ピーク粘膜炎スコアは、ＡＳＮ−０２群の２．３に対して賦形剤およびブランク対照群の３．７５であった。中等度および十度の粘膜炎の予防に加えて、ＡＳＮ−０２はピークでの軽度の粘膜炎を２日で正常の外観まで改善した。体重、活動、および食欲の喪失は各群の粘膜炎の重症度と相関した。総合すれば、ＡＳＮ−０２（フェニル酪酸塩）経口ゲルは、放射線誘発口腔粘膜炎の発生、重症度、および継続期間における賦形剤およびブランク対照に対して平均臨床的粘膜炎スコアを減少させ、疲労症候群および栄養失調の臨床的徴候を予防した。

実施例３
ＨＤＡＣ阻害剤による放射線誘発以上炎症性サイトカインの長期抑制
放射線誘発粘膜炎の発生は、ＴＮＦ−αなどの炎症性サイトカインの放射線誘発持続的アップレグレーションが原因とされている。主な炎症性サイトカイン、ＴＮＦ−αのｍＲＮＡのレベルは、ターゲットＴＮＦ−α ｍＲＮＡおよび内部対照ＧＡＰＤＨでハイブリダイズした３２Ｐ標識アンチセンスＲＮＡプローブセットの発生を可能にするテンプレートセットを含む、多重サイトカインＲＮａｓｅ保護アッセイキット（リボクワント（Ｒｉｂｏｑｕａｎｔ）、ファルミンゲン（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）、カリフォルニア州（ＣＡ）、サンディエゴ）を用いて評価された。ターゲットＲＮＡへの標識プローブのハイブリダイゼーション後、非保護ＲＮＡをリボヌクレアーゼ（ＲＮａｓｅ）によって消化し、保護ＲＮＡ断片を６％ポリアクリルアミドゲル上に溶解し、蛍光イメージング（モレキュラーダイナミックス（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｙｎａｍｉｃｓ）社、カリフォルニア州（ＣＡ）、サニーベール）によって記録した。デンシトメトリーを用いて各ｍＲＮＡの量を定量し、内部対照ＧＡＰＤＨに標準化した。照射粘膜（左頬）および非照射粘膜（右頬）を示されているように同時にアッセイのために除去した。

放射線によって誘発されたＴＮＦ−αアップレグレーションのピーク出現のタイミングは、図３に示されているように全群における粘膜炎の発生と相関した。ＡＳＮ−０２（フェニル酪酸塩）群においては、ＴＮＦ−αの最高の急増は照射後１日目に出現したが、レベルはその後の１４日後に抑制された。抑制は１２か月の時点で依然として持続した。ブランクおよび賦形剤対照群においては、照射粘膜におけるＴＮＦ−αのｍＲＮＡレベルが増大し、１年間にわたって非照射粘膜レベルを超えて変動し、照射後１日目に非照射粘膜レベルの２−３倍の最初のピークに達し、照射後約１４−２８日に１０．５−１６倍の第２のピーク、照射後９か月の時点で１３−１４倍の第３のピークに達したが、次いで、レベルは照射後１２ヶ月までに正常レベルの２−３倍に低下した。

この結果は、ＨＤＡＣ阻害剤がＴＮＦ−αの長期アップレグレーションを抑制し、放射線によって誘発される急性および慢性の副作用を減少させうることを示す。

他の実施形態
上記の説明から、当業者であれば、本発明の実質的な特徴を容易に確認することができ、その精神および範囲を逸脱することなく、種々の用法および条件に適合するように本発明の種々の変更および修正をなしうる。例えば、上記のＨＤＡＣ阻害剤に構造的および機能的に類似した化合物を用いて本発明を実施することもできる。したがって、他の実施形態の請求の範囲である。

本発明により、それを必要とする対象における悪心、嘔吐、乳糖不耐性、閉塞症状、下痢、粘膜炎、出血、体重減少、または栄養失調を含む急性および慢性ＧＩ障害の予防および治療のための医薬組成物および方法が提供される。

賦形剤およびブランク対照群が、照射後１４日ないし１８日における予想されたピーク粘膜炎時間で予想された臨床的に重度の放射線誘発粘膜炎スコアを示し、かつＡＳＮ−０２（フェニル酪酸塩）経口ゲルが、放射線誘発粘膜炎の発生、重症度、および継続時間における賦形剤およびブランク対照に対する平均臨床粘膜炎スコアを減少させることを示す図である。照射後１４日におけるブランクおよび賦形剤対照群とＡＳＮ−０２（フェニル酪酸塩）治療群との間のきわめて大きな差を示す全体図である。潰瘍性粘膜炎がブランクおよび賦形剤群で出現し、対照的に、頬粘膜はＡＳＮ−０２（フェニル酪酸塩）治療群において依然として無傷である。図２Ａおよび２ＢはＡＳＮ−０２−治療群であり、図２Ｃおよび２Ｄはブランク対照群であり、図２Ｅおよび２Ｆは賦形剤対照群である。図２Ａ、２Ｃ、および２Ｅは６日目であり、図２Ｂ、２Ｄ、および２Ｆは１４日目である。照射後の粘膜におけるＴＮＦ−αのｍＲＮＡレベルの一時的な変動を示し、内部対照ＧＡＰＤＨに標準化され、非標準化粘膜試料におけるレベルに対する比で表現されている図である。各点は、ブランク、賦形剤、またはＡＳＮ−０２（フェニル酪酸塩）の同じ群における５つの試料のｍＲＮＡレベルの平均を表す。ＴＮＦ−αアップレグレーションのピーク出現のタイミングは、粘膜炎の発生と相関した。ＨＤＡＣ阻害剤は、ブランクおよび阻害剤対照と比較すると、ＴＮＦ−αの長期の異常な発現を効果的に抑制した。

Claims

悪心、嘔吐、乳糖不耐性、閉塞症状、下痢、粘膜炎、出血、体重減少、または栄養失調を含む急性および慢性胃腸障害を治療および／または予防するための医薬組成物であって、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤または薬剤として許容されるその塩、および薬剤として許容される担体を含んで成る医薬組成物。
前記医薬組成物が、免疫不全であり、または化学療法および／または放射線療法の計画的治療単位を受ける対象の口腔、咽頭、食道、または胃腸組織に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
前記ＨＤＡＣ阻害剤が、ヒドロキサム酸誘導体、脂肪酸、環状テトラペプチド、ベンズアミド誘導体、または求電子ケトン誘導体である、請求項１に記載の医薬組成物。
前記ヒドロキサム酸誘導体が、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ピロキサミド、Ｍ−カルボキシ桂皮酸ビスヒドロキシアミド（ＣＢＨＡ）、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）、トリコスタチンＣ、サリチルヒドロキサム酸（ＳＢＨＡ）、アゼラインビスヒドロキサム酸（ＡＢＨＡ）、アゼライン−１−ヒドロキサマート−９−アニリド（ＡＡＨＡ）、６−（３−クロロフェニルウレイド）カルポヒドロキサム酸（３Ｃｌ−ＵＣＨＡ）、オキサムフラチン、Ａ−１６１９０６、スクリプタイド、ＰＸＤ−１０１、ＬＡＱ−８２４、環状ヒドロキサム酸含有ペプチド（ＣＨＡＰ）、ＭＷ２７９６、およびＭＷ２９９６より成る群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
前記環状テトラペプチドが、トラポキシンＡ、ＦＲ９０１２２８（ＦＫ２２８またはデプシペプチド）、ＦＲ２２５４９７、アピシジン、ＣＨＡＰ、ＨＣ−トキシン、ＷＦ２７０８２、およびクラミドシンより成る群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
前記脂肪酸が、酪酸ナトリウム、イソ吉草酸、吉草酸、４−フェニル酪酸（４−ＰＢＡ）、４−フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢＳ）、酪酸アルギニン、プロピオン酸塩、ブチルアミド、イソブチルアミド、フェニル酢酸塩、３−ブロモプロピオン酸塩、トリブチリン、バルプロ酸、およびバルプロ酸塩より成る群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
前記ベンズアミド誘導体が、ＣＩ−９９４、ＭＳ−２７−２７５（ＭＳ−２７５）、およびＭＳ−２７−２７５の３’−アミノ誘導体より成る群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
前記求電子ケトンが、トリフルオロメチルケトンおよびα−ケトアミドより成る群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
前記ＨＤＡＣ阻害剤がデプデシンである、請求項１に記載の医薬組成物。
前記薬剤として許容される担体が、逆熱ゲル化性を有する生体適合性ポリマー、ポリマー樹脂、粘性ポリマーゲル、ヒドロゲル、および生体接着性物質より成る群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
第２のＨＤＡＣ阻害剤、５−ヒドロキシトリプタミン３（５−ＨＴ_３）受容体拮抗薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ＤＯＰＡ−５−ＨＴ_３受容体拮抗薬、ニューロキニン（ＮＫ）−１受容体拮抗薬、抗ヒスタミン剤、抗コリン作用薬、非ステロイド抗炎症薬、ステロイド、成長因子、サイトカイン、抗酸化剤、三環系抗うつ剤、鎮痛剤、カンナビノイド、ビタミン、および抗生物質より成る群から選択される第２の薬剤をさらに含んで成る、請求項１に記載の医薬組成物。
前記第２の薬剤が並行して投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
前記第２の薬剤が連続的に投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
前記第２の薬剤が第１のＨＤＡＣ阻害剤の異なる経路で投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
前記ドーパミン受容体拮抗薬が、フェノチアジン、またはブチロフェノンである、請求項１１に記載の医薬組成物。
前記５−ＨＴ_３受容体拮抗薬が、ドラステロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、およびトロピストロンより成る群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
前記ＤＯＰＡ−５ＨＴ_３受容体拮抗薬がメトクロプラミドである、請求項１１に記載の医薬組成物。
前記ＮＫ−１受容体拮抗薬は、ボホピタント、ＣＰ−１２２，７２１、ＣＪ−１１，７９４、Ｌ−７５８，２９８、およびアプレピタントより成る群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
前記抗生物質が、ガンシクロビル、アシクロビル、ファムシクロビル、およびテトラサイクリンより成る群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
前記成長因子が、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、または顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）である、請求項１１に記載の医薬組成物。
前記抗酸化剤が、アミフォスチン、ベンジダミン、およびＮ−アセチルシステインより成る群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
前記ビタミンが、ニコチンアミド、ビタミンＢ複合体、ビタミンＣ、およびビタミンＥより成る群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
悪液質、癌関連性疲労または慢性疲労症候群を治療および／または予防するための医薬組成物であって、ヒストン脱アセチル化酵素または薬剤として許容されるその塩、および薬剤として許容される担体を含んで成る医薬組成物。
前記医薬組成物が、免疫不全であり、または化学療法および／または放射線療法の計画的治療単位を受ける対象の口腔、咽頭、食道、または胃腸組織に投与される、請求項２３に記載の医薬組成物。