KR20150060724A - Erk 억제제인 신규 화합물 - Google Patents

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KR20150060724A
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데이비드 제이. 위터
피엥 실리파이반
캐스린 리프포드
데이비드 슬로먼
다니엘 팔콘
브렌든 오보일
우마르 파루크 만수르
종원 임
조이 엘. 메소트
크리스토퍼 보이스
레이 첸
매튜 에이치. 대니얼스
살렘 페브리에
시안하이 후앙
라비 쿠루쿠라수리야
링 통
웨이 저우
조셉 코즐로브스키
밀라나 엠. 말레틱
비단 에이. 쉰크레
자얀트 티루벨로르 타타이
라만 쿠마르 바크쉬
가네쉬 바부 카루나카란
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머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
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Abstract

하기 화학식 1의 ERK 억제제, 및 그의 제약상 허용되는 염이 개시되어 있다. 화학식 1의 화합물을 사용하여 암을 치료하는 방법이 또한 개시되어 있다.
<화학식 1>

Description

ERK 억제제인 신규 화합물 {NOVEL COMPOUNDS THAT ARE ERK INHIBITORS}
종양 성장, 진행 및 전이에 관련된 과정은 암 세포에서 활성화되는 신호전달 경로에 의해 매개된다. ERK 경로는 리간드-결합된 세포 표면 티로신 키나제 수용체, 예컨대 erbB 패밀리, PDGF, FGF 및 VEGF 수용체 티로신 키나제로부터 세포외 신호를 전달함으로써 포유동물 세포 성장을 조절하는데 중추적 역할을 한다. ERK 경로의 활성화는 Ras의 활성화로 시작하는 인산화 사건의 캐스케이드를 경유한다. Ras의 활성화는 세린-트레오닌 키나제인 Raf의 동원 및 활성화를 유도한다. 이어서, 활성화된 Raf는 MEK1/2를 인산화하고 활성화시킨 다음, ERK1/2를 인산화하고 활성화시킨다. 활성화되었을 때, ERK1/2는 세포 골격의 변화 및 전사 활성화를 포함하는 다수의 세포 사건에 관련된 여러 하류 표적을 인산화시킨다. ERK/MAPK 경로는 세포 증식에 가장 중요한 것 중 하나이고, ERK/MAPK 경로는 많은 종양에서 빈번하게 활성화되는 것으로 여겨진다. ERK1/2의 상류인 Ras 유전자는 결장직장, 흑색종, 유방 및 췌장 종양을 비롯한 여러 암에서 돌연변이된다. 높은 Ras 활성은 많은 인간 종양에서 상승된 ERK 활성을 동반한다. 또한, Raf 패밀리의 세린-트레오닌 키나제인 BRAF의 돌연변이는 증가된 키나제 활성과 관련된다. BRAF의 돌연변이는 흑색종 (60%), 갑상선암 (40% 초과) 및 결장직장암에서 확인되었다. 이들 관찰은 ERK1/2 신호전달 경로가 인간 종양의 광범위한 스펙트럼에서 항암 요법에 대한 매력적 경로임을 나타낸다.
따라서, 관련 기술분야에서 기대되는 기여는 ERK 활성 (ERK2 활성)를 억제하는 소분자 (즉, 화합물)일 것이며, 여기서 소분자는 광범위한 스펙트럼의 암,예컨대 예를 들어 흑색종, 췌장암, 갑상선 암, 결장직장암, 폐암, 유방암 및 난소암을 치료하는데 유용할 것이다. 이러한 기여가 본 발명에 의해 제공된다.
발명의 개요
본 발명은 ERK2의 활성을 억제하는 화합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 ERK 억제제 (즉, ERK2 억제제)인 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
<화학식 1>
Figure pct00001
여기서, R1, R2, R10 및 R11은 하기에 정의되어 있다.
본 발명은 (1) 화학식 1의 화합물; (2) 순수하거나 또는 단리된 형태의 화학식 1의 화합물; (3) 화학식 1의 화합물의 제약상 허용되는 염; (4) 화학식 1의 화합물의 용매화물; (5) 하나 내지 모든 수소가 중수소인 화학식 1의 화합물; (6) 적어도 하나의 H가 중수소인 화학식 1의 화합물; (7) 1 내지 5개의 H가 중수소인 화학식 1의 화합물; (8) 1 내지 2개의 H가 중수소인 화학식 1의 화합물; 및 (9) 하나의 H가 중수소인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 실시예 1-458의 최종 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 실시예 1 내지 60의 최종 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 실시예 61 내지 458의 최종 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 적어도 하나 (예를 들어, 1종)의 화학식 1의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 유효량의 적어도 하나 (예를 들어, 1종)의 화학식 1의 화합물 및 유효량의 적어도 하나 (예를 들어, 1종)의 다른 제약 활성 성분 (예컨대 예를 들어, 화학요법제) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 적어도 하나 (예를 들어, 1종)의 화학식 1의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 환자에서 ERK를 억제하는 (즉, ERK2의 활성을 억제함) 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 유효량의 적어도 하나 (예를 들어, 1종)의 화학식 1의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 유효량의 적어도 하나 (예를 들어, 1종)의 화학식 1의 화합물을 유효량의 적어도 하나의 화학요법제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 적어도 하나 (예를 들어, 1종)의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물의 투여를 포함한다. 본 발명은 또한 암이 결장직장인 암을 치료하는 상기 방법 중 임의의 것을 제공한다. 본 발명은 또한 암이 흑색종인 암을 치료하는 상기 방법 중 임의의 것을 제공한다.
본원에 기재된 암을 치료하는 방법은 유효량의 방사선의 투여를 임의로 포함할 수 있다 (즉, 본원에 기재된 암을 치료하는 방법은 방사선 요법의 투여를 임의로 포함함).
본원에서 확인된 모든 특허, 공개 및 계류 특허 출원은 본원에 참조로 포함된다.
본원에 기재된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 명시된 기간에서의 약물 또는 화합물의 사용은 치료 주기당이다. 예를 들어, 1일 1회는 치료 주기의 매일의 1일당 1회를 의미하고, 1주 1회는 치료 주기 동안 1주당 1회를 의미한다.
하기 약어는 달리 정의되지 않는 한 하기 의미를 갖는다: DCM은 디클로로메탄이고; DIBAL-H는 디이소부틸알루미늄 히드라이드이고; DIEA는 디이소프로필에틸아민이고; DMA는 디메틸아세트아미드이고; DMF는 디메틸포름아미드이고; DMSO는 디메틸 술폭시드이고; EtOAc는 에틸 아세테이트이고; NBS는 N-브로모숙신이미드이고; RT는 실온이고; 셀렉트플루오르(Selectfluor)®는 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)이고; SFC는 초임계 유체 크로마토그래피이고; TEA는 트리에틸아민이고; TFA는 트리플루오로아세트산이고; THF는 테트라히드로푸란이고; TRCl은 트리페닐 메탄 클로라이드이고; TRT는 트리틸 또는 트리페닐메탄이고; MeOH는 메탄올이고; Cy는 시클로헥실이다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 하기 용어는 나타낸 의미를 갖는다.
용어 "조성물"은 명시된 성분을 명시된 양으로 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 성분의 명시된 양으로의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다.
용어 "항암제"는 암을 치료하기 위한 약물 (의약 또는 제약 활성 성분)을 의미한다.
용어 "항신생물제"는 암을 치료하기 위한 약물 (의약 또는 제약 활성 성분) (즉, 화학요법제)을 의미한다.
용어 "적어도 하나"는 하나 이상을 의미한다. 한 예에서 "적어도 하나"는 1-4를, 또 다른 예에서는 1-3을, 또 다른 예에서는 1-2를, 또 다른 예에서는 1을 의미한다. 본 발명의 화합물의 수와 관련한 "적어도 하나"의 의미는 화학요법제 수와 관련한 의미와는 독립적이다.
용어 "화학요법제"는 암을 치료하기 위한 약물 (의약 또는 제약 활성 성분) (즉, 항신생물제)을 의미한다.
항신생물제와 관련하여 용어 "화합물"은 항체인 작용제를 포함한다.
용어 "연속적으로"는 하나가 다른 하나에 후속하는 것을 의미한다.
용어 "유효량"은 "치료 유효량"을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 목적하는 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다. 따라서, 예를 들어 본원에 개시된 암을 치료하는 방법에서 "유효량" (또는 "치료 유효량")은 (a) 암에 의해 야기되는 하나 이상의 증상의 감소, 완화 또는 소멸, (b) 종양 크기의 감소, (c) 종양의 제거, 및/또는 (d) 종양의 장기적 질환 안정화 (성장 정지)를 유발하는 화합물 (또는 약물) 또는 방사선의 양을 의미한다. 또한, 예를 들어 유효량 또는 치료 유효량의 ERK 억제제 (즉, 본 발명의 화합물)는 ERK (ERK2) 활성 및 인산화의 감소를 유발하는 양이다. ERK 활성의 감소는 관련 기술분야에 널리 공지된 기술을 사용하여 약동학적 마커, 예컨대 인산화 RSK1,2의 분석에 의해 결정할 수 있다.
용어 "암을 치료하는" 또는 "암의 치료"는 암성 상태를 앓는 포유동물에의 투여를 지칭하고, 암성 세포를 사멸시킴으로써 암성 상태를 완화시키는 효과를 지칭하고, 또한 암의 성장 및/또는 전이의 억제를 유발하는 효과를 지칭한다.
용어 "하나 이상"은 "적어도 하나"와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "환자"는 동물, 예컨대 포유동물 (예를 들어, 인간, 바람직하게는 인간)을 의미한다.
용어 순차적으로는 (1) 방법의 하나의 성분 ((a) 본 발명의 화합물 또는 (b) 화학요법제, 신호 전달 억제제 및/또는 방사선 요법)의 투여에 이어서 다른 성분 또는 성분들의 투여를 나타낸다. 하나의 성분의 투여 후에, 다음 성분은 실질적으로 제1 성분 직후에 투여될 수 있거나, 또는 다음 성분은 제1 성분 후에 유효 시간 기간 후에 투여될 수 있다. 유효 시간 기간은 제1 성분의 투여로부터 최대 이익을 구현하기 위해 주어지는 시간의 양이다.
용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합물을 의미한다. 이 물리적 회합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리 가능할 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 적합한 용매화물의 비제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함하고; "수화물"은 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
예를 들어, 2개의 융합된 고리와 관련된 용어 "융합된"은 2개의 고리가 2개의 원자를 공통으로 갖는 것을 의미한다.
고리를 기재하기 위해 사용된 용어 "모노시클릭"은 고리가 단일 고리임 (즉, 고리는 융합되지 않음)을 의미한다. 따라서, 예를 들어 "모노시클릭 헤테로아릴 고리"는 단일 헤테로아릴 고리를 의미한다. 가교된 모노시클릭 고리는 고리 내의 2개의 원자가 가교에 의해 연결된 모노시클릭 고리를 의미한다. 따라서, 예를 들어 "가교된 모노시클릭 헤테로시클로알킬 고리"는 고리 내의 2개의 원자가 가교에 의해 연결된 모노시클릭 헤테로시클로알킬 고리를 의미한다.
본 발명의 화합물과 관련하여 용어 "투여" 및 그의 변형예 (예를 들어, 화합물을 "투여하는")는 화합물 또는 화합물의 전구약물을 치료를 필요로 하는 동물의 시스템에 도입하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 그의 전구약물이 하나 이상의 다른 활성제 (예를 들어, 세포독성제 등)와 조합하여 제공되는 경우에, "투여" 및 그의 변형예는 각각 화합물 또는 그의 전구약물 및 기타 작용제의 공동 또는 순차적 도입을 포함하는 것으로 이해된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 하기 용어는 나타낸 의미를 갖고, 달리 명시되지 않는 한, 각각의 용어 (즉, 모이어티 또는 치환기)의 정의는 용어가 개별적으로 또는 또 다른 용어의 성분으로서 사용되는 경우에 적용된다 (예를 들어, 헤테로아릴의 정의는 헤테로아릴에 대해서 및 -알킬헤테로아릴 등의 헤테로아릴 부분에 대해서 동일하다).
용어 "알콕시"는 알킬 기가 하기 정의된 바와 같은 알킬-O- 기 (즉, 모 모이어티에 대한 결합이 에테르 산소를 통함)를 의미한다. 적합한 알콕시 기의 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시를 포함한다.
용어 "알킬" (다른 모이어티, 예컨대 알콕시의 알킬 부분 포함)은 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 쇄 내에 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 탄화수소 기 (쇄)를 의미한다. 한 예에서, 상기 알킬 기는 쇄 내에 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하고, 또 다른 예에서는 쇄 내에 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를, 또 다른 예에서는 쇄 내에 1 내지 약 4개의 탄소 원자를; 및 또 다른 예에서는 쇄 내에 1 내지 약 2개의 탄소 원자를 포함한다. 분지형 알킬은 하나 이상의 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 쇄 내에 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함하는 기를 의미한다.
용어 -알킬시클로알킬 (또는 시클로알킬알킬-)은 상기 정의된 바와 같은 알킬에 결합된, 하기 정의된 바와 같은 시클로알킬을 의미하며, 여기서 시클로알킬 모이어티는 알킬 기를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
용어 "알킬렌" (다른 모이어티의 알킬렌 부분 포함)은 적어도 하나의 -(CH2)- 기를 포함하는 쇄를 의미한다. 알킬렌 쇄의 예는 -(CH2)1-6-, -(CH2)1-4-, -(CH2)1-2- 및 -(CH2)-를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 의미한다.
용어 "아릴" (다른 모이어티의 아릴 부분 포함, 때때로 약칭 "ar")은 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 적합한 아릴 기의 비제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 약 3 내지 약 7개, 또는 3 내지 약 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 3 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 적합한 모노시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 1-데칼린, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 기를 의미한다. 바람직한 할로는 플루오로, 클로로 또는 브로모이고, 플루오로 및 클로로가 보다 바람직하다.
용어 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 의미한다. 바람직한 할로겐은 플루오린, 염소 및 브로민이다.
용어 "헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자를 포함하며, 고리 원자 중 하나 이상이 탄소가 아닌 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황 단독 또는 조합인 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계 (예를 들어, 융합된 고리계)를 의미한다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 포함한다. 헤테로아릴 어근 명칭 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 각각 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로서 존재하는 것을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 헤테로아릴 멀티시클릭 고리계는 함께 융합된 2개의 고리를 포함한다 (즉, 고리 둘 다에 공통인 2개의 원자가 존재함). 헤테로아릴 멀티시클릭 고리계의 예는 융합된 헤테로아릴아릴 고리 (즉, 헤테로아릴 고리가 아릴 고리에 융합됨) 및 융합된 헤테로아릴헤테로아릴 고리 (즉, 헤테로아릴 고리가 헤테로아릴 고리에 융합됨)를 포함한다. 적합한 헤테로아릴의 비제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조피라졸릴, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴, 푸로피리딘
Figure pct00002
등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴알킬-" (또는 헤테로아르알킬-, 또는 -알킬헤테로아릴)은 알킬- 기 (상기 정의된 바와 같음)에 결합된 헤테로아릴- 기 (상기 정의된 바와 같음)를 의미하며, 여기서 헤테로아릴 기는 알킬 기를 통해 분자의 나머지에 결합하고; 바람직한 헤테로아릴알킬은 저급 알킬 기인 알킬 기를 포함하고; 적합한 헤테로아르알킬 기의 비제한적 예는 피리딜-CH2-, 피리미디닐-CH2-, 이미다졸릴-CH2; 피라지닐-CH2-, 및 티아졸릴-CH2-를 포함한다.
용어 "헤테로시클로알킬" (또는 "헤테로시클릴")은 약 3 내지 약 10개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자, 및 한 예에서는 4 내지 6개의 고리 원자를 포함하며, 여기서 고리계 내의 원자 중 하나 이상이 탄소가 아닌 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황 단독 또는 조합인 비-방향족 포화 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 고리계 내에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로시클릴은 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 함유한다. 헤테로시클릴 어근 명칭 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 각각 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로서 존재하는 것을 의미한다. 헤테로시클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 적합한 모노시클릭 헤테로시클릴 고리의 비제한적 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등을 포함한다. 본 발명의 헤테로시클로알킬 고리는 "가교된 헤테로시클로알킬" 고리일 수 있다. 용어 "가교된 헤테로시클로알킬" (또는 "가교된 헤테로시클릴")은 고리 내에 2개의 탄소 원자를 가교하는 알킬렌 쇄 (일반적으로 1 또는 2개의 탄소 알킬렌 쇄, 알킬렌 쇄가 결합된 고리 내의 원자는 계수하지 않음)를 갖는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬 기를 의미한다.
용어 -헤테로시클로알킬아릴 (또는 아릴헤테로시클로알킬-)은 상기 정의된 바와 같은 아릴에 결합된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬을 의미하며, 여기서 아릴 모이어티는 헤테로시클로알킬 기를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
본원의 본문, 반응식, 실시예, 구조 화학식 및 임의의 표에서 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 탄소 또는 헤테로원자는 원자가를 충족시키기 위해 수소 원자 또는 원자들을 갖는 것으로 가정한다. 또한, 이들 수소 원자 중 임의의 하나 이상은 중수소일 수 있다.
통상의 기술자는 결합의 말단에 치환기를 갖지 않는 결합을 나타낸 화학식은 메틸 기를 나타내는 것을 인지할 것이다. 따라서, 예를 들어
Figure pct00003
는 각각
Figure pct00004
와 동일한 모이어티이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 또한 용매화물로서 존재하거나 또는 이로 임의로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조법은 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어 문헌 [M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]에는 에틸 아세테이트 중에서 뿐만 아니라 물로부터 항진균 플루코나졸의 용매화물의 제조법이 기재되어 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조법이 문헌 [E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); and A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기재되어 있다. 전형적인 비제한적 방법은 주위 온도보다 높은 온도에서 바람직한 양의 바람직한 용매 (유기 또는 물 또는 그의 혼합물) 중에 본 발명의 화합물을 용해시키고, 결정을 형성하기에 충분한 속도로 용액을 냉각시킨 다음, 표준 방법에 의해 단리시키는 것을 포함한다. 분석 기술, 예컨대 I. R. 분광분석법은 결정 중의 용매화물 (또는 수화물)로서의 용매 (또는 물)의 존재를 나타낸다.
용어 "제약 조성물"은 또한, 임의의 제약상 불활성인 부형제와 함께 하나 초과 (예를 들어, 2종)의 제약 활성제, 예컨대 예를 들어 본 발명의 화합물 및 본원에 기재된 추가의 작용제의 목록으로부터 선택된 추가의 작용제로 구성된 벌크 조성물 및 개별 투여 단위 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 벌크 조성물 및 각각의 개별 투여 단위는 고정량의 상기 언급된 "하나 이상의 제약 활성제"를 함유할 수 있다. 벌크 조성물은 아직 개별 투여 단위로 형성되지 않은 물질이다. 예시적인 투여 단위는 경구 투여 단위, 예컨대 정제, 캡슐, 환제 등이다. 유사하게, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 환자를 치료하는 본원에 기재된 방법은 또한 상기 언급된 벌크 조성물 및 개별 투여 단위의 투여를 포괄하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심, 키랄 축 및 키랄 면을 가질 수 있고 (문헌 [E.L. Eliel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190]에 기재된 바와 같음), 본 발명에 포함되는 광학 이성질체를 비롯한 모든 가능한 이성질체 및 그의 혼합물과 함께, 라세미체, 라세미 혼합물로서 및 개별적 부분입체이성질체로서 발생한다. 또한, 본원에 개시된 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있고, 오직 하나의 호변이성질체 구조가 묘사되더라도 호변이성질체 형태 둘 다가 본 발명의 범위에 포괄되는 것으로 의도된다. 또한, 예를 들어 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태는 본 발명에 포함된다.
호변이성질체 형태, 예컨대 예를 들어 모이어티
Figure pct00005
는 본 발명의 특정 실시양태에서 동등한 것으로 간주된다.
따라서, 본 발명의 화합물 (화합물의 염, 용매화물, 전구약물 뿐만 아니라 전구약물의 염 및 용매화물)의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등), 예컨대 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것들, 예컨대 거울상이성질체 형태 (이는 심지어 비대칭 탄소의 부재 하에도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체 및 부분입체이성질체 형태가 본 발명의 범위 내에 고려된다. 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는, 예를 들어 실질적으로 다른 이성질체가 없을 수 있거나, 또는 예를 들어 라세미체로서 또는 모든 다른 입체이성질체 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같이 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물" "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 라세미체 또는 전구약물의 염, 용매화물 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
부분입체이성질체 혼합물은 그의 물리적 화학적 차이에 기초하여 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 또한, 화학식 1의 화합물의 일부는 회전장애이성질체일 수 있고, 본 발명의 일부로서 간주된다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼의 사용에 의해 분리할 수 있다.
임의의 가변기가 임의의 구성성분에서 1회 초과로 존재하는 경우, 각 경우에 그의 정의는 모든 다른 경우와 독립적이다. 또한, 치환기 및 가변기의 조합은 단지 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. 치환기로부터 고리계 내부로 그어진 선은 나타낸 선이 치환가능한 고리 원자 중 임의의 것에 부착될 수 있다는 것을 나타낸다. 고리계가 비시클릭인 경우, 결합은 비시클릭 모이어티의 어느 하나의 고리 상의 적합한 원자 중 임의의 것에 부착될 수 있는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물 상의 치환기 및 치환 패턴은 통상의 기술자에 의해 선택되어, 화학적으로 안정하고, 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 관련 기술분야에 공지된 기술 뿐만 아니라 하기 개시된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공할 수 있는 것으로 이해된다. 치환기가 그 자체로 하나 초과의 기로 치환되는 경우, 안정한 구조가 생성되는 한, 다수의 기가 동일한 탄소 상에 또는 상이한 탄소 상에 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, "임의로 치환된"은 명시된 기, 라디칼 또는 모이어티의 임의의 치환을 의미한다.
하나 이상의 규소 (Si) 원자는 통상의 기술자에 의해 하나 이상의 탄소 원자를 대체하여 본 발명의 화합물 내로 혼입되어, 화학적으로 안정하고, 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 관련 기술분야에 공지된 기술에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공할 수 있는 것으로 이해된다. 탄소 및 규소는 유사한 C-원소 및 Si-원소 결합을 비교할 경우에 그들의 공유결합 반경이 상이하여 결합 거리 및 입체 배열의 차이를 유도한다. 이들 차이는 탄소와 비교할 경우 규소-함유 화합물의 크기 및 모양의 미묘한 변화를 유도한다. 통상의 기술자는 크기 및 모양의 차이가 효력, 용해도, 표적 활성의 부족, 포장 특성 등에서의 미묘하거나 또는 극적인 변화를 유도할 수 있음을 이해할 것이다. (Diass, J. O. et al. Organometallics (2006) 5:1188-1198; Showell, G.A. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006) 16:2555-2558).
본 발명의 화합물의 전구약물이 또한 본원에서 고려된다. 본원에 사용된 용어 "전구약물"은 대상체에 투여시에 대사적 또는 화학적 방법에 의해 화학적 전환을 겪어 화학식 1의 화합물 또는 그의 염 및/또는 용매화물을 제공하는 약물 전구체인 화합물을 의미한다. 전구약물에 대한 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있으며, 이들 둘 다 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 또한 단리 및 정제된 형태의 본 발명의 화합물을 포함한다.
화학식 1의 화합물, 및 화학식 1의 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물의 다형체 형태가 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 본 발명의 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 염기성 화합물의 염은 이온 교환 크로마토그래피에 의해, 또는 적합한 용매 또는 용매의 다양한 조합 중에서 유리 염기를 화학량론적 양 또는 과량의 바람직한 염-형성 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조한다. 유사하게, 산성 화합물의 염은 적절한 무기 또는 유기 염기와의 반응에 의해 형성된다.
따라서, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 염기성 화합물을 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 형성되는 것와 같은 본 발명의 화합물의 통상적인 비-독성 염을 포함한다. 예를 들어, 통상적인 비-독성 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유래된 염 뿐만 아니라 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시-벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산, 트리플루오로아세트산 (TFA) 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 화합물이 산성인 경우에, 적합한 "제약상 허용되는 염"은 무기 염기 및 유기 염기를 비롯한 제약상 허용되는 비-독성 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈 염, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유래된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인 카페인, 콜린, N, N1-디벤질에틸렌-디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다.
상기 기재된 제약상 허용되는 염 및 다른 전형적인 제약상 허용되는 염의 제조법은 문헌 [Berg et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19]에 보다 충분하게 기재되어 있다.
생리학적 조건 하에서, 화합물 내의 탈양성자화된 산성 모이어티, 예컨대 카르복실 기가 음이온성일 수 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 잠재적인 내부 염 또는 쯔비터이온이고, 이어서 전자 전하가 4급 질소 원자와 같은 양성자화 또는 알킬화 염기성 모이어티의 양이온성 전하에 대해 내부적으로 균형이 깨질 수 있다는 것에 또한 주목할 것이다.
모든 이러한 산 및 염기 염은 본 발명의 범위 내의 제약상 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적에 대해 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 간주된다.
본 발명의 헤테로-원자 함유 고리계에서, N, O 또는 S에 인접한 탄소 원자 상에 히드록실 기가 존재하지 않고, 또 다른 헤테로원자에 인접한 탄소 상에 N 또는 S 기가 존재하지 않는다. 따라서, 예를 들어 고리
Figure pct00006
에서 2 및 5로 표시된 탄소에 직접적으로 부착된 -OH가 존재하지 않는다.
화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태로" 또는 "단리 및 정제된 형태로"는 합성 공정 또는 천연 공급원 또는 그의 조합으로부터 단리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 지칭한다. 따라서, 화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태로" 또는 "단리 및 정제된 형태로"는 본원에 기재되거나 또는 통상의 기술자에게 널리 공지된 정제 방법 또는 방법들로부터, 및 본원에 기재되거나 또는 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 분석 기술에 의해 특성화되기에 충분한 순도로 수득된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 지칭한다.
화합물 내의 관능기가 "보호된" 것으로 지칭되는 경우에, 이는 상기 기가 화합물이 반응에 적용될 때 보호된 부위에서 바람직하지 않는 부반응을 배제하기 위해 변형된 형태임을 의미한다. 적합한 보호기는 통상의 기술자에 의해, 뿐만 아니라 표준 교과서, 예컨대 예를 들어 문헌 [T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]을 참조함으로써 인지될 것이다.
본 발명은 또한 본원에 인용된 것과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된, 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포괄한다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl 및 123I를 포함한다.
화학식 1의 특정 동위원소-표지된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 그의 제조 용이성 및 검출감도에 대해 특히 바람직하다. 화학식 1의 특정 동위원소-표지된 화합물은 의료 영상화 목적에 유용할 수 있다. 예를 들어, 11C 또는 18F와 같이 양전자-방출 동위원소로 표지된 것들은 양전자 방출 단층촬영 (PET)에 적용하기에 유용할 수 있고, 123I와 같이 감마선 방출 동위원소로 표지된 것들은 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)에 적용하기에 유용할 수 있다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 유발되는 특정의 치료 이점 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 화학식 1의 동위원소 표지된 화합물, 특히 보다 긴 반감기 (T1/2 > 1일)를 갖는 동위원소를 함유하는 것들은 하기 본원의 반응식 및/또는 실시예에서 개시된 것과 유사한 절차에 따라, 비-동위원소 표지된 시약을 적절한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 일반적으로 제조할 수 있다.
본 발명은 ERK 억제제 (즉, ERK2 억제제)인 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
<화학식 1>
Figure pct00007
상기 식에서,
R1은 -NR4R5이고;
R2는 H, (C6-C10)아릴-(C1-C3알킬)-헤테로시클로알킬-, -(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)-헤테로시클로알킬-(C6-C10아릴), -(C1-C4알킬)(C6-C10)아릴, -(C1-C4알킬)헤테로아릴, -(C3-C6시클로알킬)-(C6-C10아릴), -헤테로시클로알킬-(C6-C10아릴), -(C1-C6알킬)-(C3-C6시클로알킬), -CH(C6-C10아릴)(C3-C6시클로알킬), -CH(C6-C10아릴)((C1-C6알킬)N(R20)2), -CH(C6-C10아릴)(헤테로시클로알킬), -(C3-C6시클로알킬-O-(C1-C6알킬)), 각각의 R21이 독립적으로 선택되는 -CH(C6-C10아릴)C(O)N(R21)2, 및 -융합된 (헤테로시클로알킬)(C6-C10)아릴 (여기서 상기 헤테로시클로알킬은 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8원 고리 (상기 아릴과 공통인 2개의 원자 포함)이고, 여기서 나머지 원자는 탄소임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 R2 기의 상기 아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 시클로알킬 모이어티는 CN, 할로 (예를 들어, F, Br, 및 Cl), -O-(C1-C6알킬), -OH, -CF3, -(C1-C6알킬), -O(할로 치환된(C1-C6알킬)), -N(R20)2, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 R2 기의 상기 알킬 모이어티는 CN, 할로 (예를 들어, F, Br, 및 Cl), -O-(C1-C6알킬), -OH 및 -CF3, -O(할로 치환된(C1-C6알킬)) 및 -S(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 H, -(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬), -C(O)R8, -S(O)2R9, 하기: 할로, -OH 및 -S(O)2(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 -(C1-C6알킬), -(C3-C6 시클로알킬), 하기: 할로, -(C1-C6알킬), -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되며 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 선택되는 -(C3-C6 시클로알킬), -(C3-C6 시클로알케닐), -(C3-C6 옥소시클로알케닐), -(C6-C10아릴), 하기: -CN, -O(C1-C6알킬) 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 -(C6-C10아릴), -(C1-C6알킬)(C6-C10아릴), 각각의 R20이 독립적으로 선택되는 -(C1-C6알킬)C(O)N(R20)2, 헤테로아릴, 하기: -CN, 할로 및 -(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴, -(C1-C6알킬)(헤테로아릴), 하기: -(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 -(C1-C6알킬)(헤테로아릴), -(C1-C6알킬)(C3-C6시클로알킬), 하기: -O-(C1-C6알킬), -(히드록시C1-C6알킬), -(C2-C6알케닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 -(C1-C6알킬)(C3-C6시클로알킬), -(C1-C6알킬)헤테로시클로알킬, 치환된 알킬이 헤테로시클로알킬로 치환된 것인 -C(O)(치환된 C1-C6알킬)NHC(O)O(C1-C6알킬), -C(O)(C1-C6알킬)NHC(O)O(C1-C6알킬), 헤테로시클로알킬, 하기: -(C1-C6알킬) 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬, -(C1-C6알킬)헤테로시클로알케닐, 하기: -(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 -(C1-C6알킬)헤테로시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4-6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 상기 고리는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로시클로알킬 고리는 1-2개 탄소의 가교를 임의로 포함하고, 상기 고리는 -O(C1-C6알킬) 및 -(C1-C6 알킬), -OH, -SCH3, 할로, -CF3, CN, -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)-OH 및 -C(O)OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 2개의 독립적으로 선택된 4-6원 헤테로시클로알킬 고리를 포함하는 스피로 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리 중 1개는 -NR4R5 기의 질소를 포함하고, 스피로 고리의 다른 고리는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하고, 각각의 헤테로시클로알킬 고리는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 스피로 고리는 -OH, -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)-OH, -O(C1-C6알킬) 및 -(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 융합된 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 상기 고리는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 고리는 2개 고리 탄소 사이에 -O- 가교 (즉, 에폭시 가교)를 임의로 포함하고, 상기 고리는 할로겐, -O(C1-C6알킬) 및 -(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 융합된 비시클릭 고리를 형성하고, 여기서 1개의 고리는 헤테로시클로알킬 고리이고, 1개의 고리는 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로시클로알킬 고리는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 비시클릭 고리는 할로겐, -O(C1-C6알킬) 및 -(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R11은 함께 5-8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 상기 고리는 O, S, N, 및 -(C=O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 고리는 R14 기로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된다.
R8 및 R9는 -OR12, -NHR12, -NR12R13, -(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬), -(C3-C6)시클로알킬, -(C1-C6알킬)-(C3-C6)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(C1-C6알킬)(C6-C10아릴), 및 -(C1-C6알킬)(C3-C10시클로알킬), 융합된 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 4-6원 고리이며 여기서 나머지 고리 원자는 탄소이고, 상기 아릴은 C6 내지 C10 방향족 고리이고, 상기 헤테로아릴은 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 고리이며 나머지 고리 원자는 탄소이고, 상기 R8 헤테로시클로알킬은 할로, -OH, 및 -(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 R8 -(C1-C6알킬)은 할로, -NH(C1-C6알킬) 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되며 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 선택되고, 상기 R8 헤테로아릴은 -(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 R8 아릴은 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R10은 H, 할로, CN, OH, NH2, -CF3, -O-(C1-C6알킬), -(C1 내지 C6알킬), -(C3-C6 시클로알킬), 히드록시 치환된 -(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬), 각각의 알킬이 독립적으로 선택되는 -(C1-C6알킬)-N(C1-C6알킬)2, 및 -(C1-C6알킬)-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
R11은 H, 할로, CN, OH, NH2, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, -NHR12, -NR12R13, -NHC(O)R8, -CF3, -O-(C1-C6알킬), -(C1 내지 C6알킬), -(C3-C6 시클로알킬), 히드록시 치환된 -(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬), 각각의 알킬이 독립적으로 선택되는 -(C1-C6알킬)-N(C1-C6알킬)2, 및 -(C1-C6알킬)-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 R12는 (C1-C6알킬), (C3-C6시클로알킬), ((C3-C6시클로알킬)(C1-C6알킬)-), (C3-C6시클로알케닐), 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬(C1-C6알킬))-, (C6-C10)아릴, (아릴(C1-C6알킬))-, 헤테로아릴, (헤테로아릴(C1-C6알킬))-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬 R12 기는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R14 기로 임의로 치환된다.
각각의 R13은 (C1-C6알킬), (C3-C6시클로알킬), ((C3-C6시클로알킬)(C1-C6알킬)-), (C3-C6시클로알케닐), 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬(C1-C6알킬))-, (C6-C10)아릴, (아릴(C1-C6알킬))-, 헤테로아릴, (헤테로아릴(C1-C6알킬))-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 R13 기는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R14 기로 임의로 치환되거나, 또는
R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4-8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 상기 고리는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 고리는 R14 기로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된다.
각각의 R14 기는 할로, -CF3, -CN, OH, -OR15, (C1-C6알킬), (C3-C6시클로알킬), (C3-C6시클로알케닐), 헤테로시클로알킬, (C6-C10)아릴, 헤테로아릴 및 -C(O)(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R15는 (C1-C6알킬), (C3-C6시클로알킬), ((C3-C6시클로알킬)(C1-C6알킬)-), (C3-C6시클로알케닐), 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬(C1-C6알킬))-, (C6-C10)아릴, (아릴(C1-C6알킬))-, 헤테로아릴, (헤테로아릴(C1-C6알킬))- 및 -C(O)(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R20은 H 및 (C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R21은 -(C1-C6알킬)이다.
한 예에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 또는 전구약물을 제공하며, 상기 식에서
R1은 -NR4R5이고;
R2는 H, (C6-C10)아릴-(C1-C3알킬)-헤테로시클로알킬-, -(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)-헤테로시클로알킬-(C6-C10아릴), -(C1-C4알킬)(C6-C10)아릴, -(C1-C3알킬)헤테로아릴, -(C3-C6시클로알킬)-(C6-C10아릴), -헤테로시클로알킬-(C6-C10아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 R2 기의 상기 아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 및 시클로알킬 모이어티는 할로 (예를 들어, F, Br, 및 Cl), -O-(C1-C6알킬), -OH, -CF3, 및 -(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 R2 기의 상기 알킬 모이어티는 할로 (예를 들어, F, Br, 및 Cl), -O-(C1-C6알킬), -OH 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 H, -(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬), -C(O)R8, -S(O)2R9로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4-6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 상기 고리는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 고리는 -O(C1-C6알킬) 및 -(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R8 및 R9는 -(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬), -(C3-C6)시클로알킬, -(C1-C6알킬)-(C3-C6)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 4-6원 고리이고 나머지 고리 원자는 탄소이고, 상기 아릴은 C6 내지 C10 방향족 고리이고, 여기서 헤테로아릴은 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 고리이며 나머지 고리 원자는 탄소이고;
R10 및 R11은 H, 할로, -(C1 내지 C6알킬), -(C3-C6 시클로알킬), 히드록시 치환된 -(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬), 각각의 알킬이 독립적으로 선택되는 -(C1-C6알킬)-N(C1-C6알킬)2, 및 -(C1-C6알킬)-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
하기 기는 달리 정의되지 않는 한 하기 정의되어 있는 바와 같다.
헤테로시클로알킬을 포함하는 R2, R10 및 R11 기에 대해, 각각의 헤테로시클로알킬은 독립적으로 선택되고, 각각의 헤테로시클로알킬은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 8원 고리이고, 한 예에서는 4 내지 6원 고리이며, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 한 예에서, 헤테로시클로알킬은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 고리이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 또 다른 예에서, 헤테로시클로알킬은 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 고리이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 또 다른 예에서, 헤테로시클로알킬은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 고리이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 또 다른 예에서, 헤테로시클로알킬은 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 고리이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 또 다른 예에서 헤테로시클로알킬은 1-2개의 N 원자를 포함하는 4 내지 6원 고리이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 또 다른 예에서 헤테로시클로알킬은 1개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 고리이고 상기 헤테로원자는 O이다. 또 다른 예에서 R2 헤테로시클로알킬은 4원 고리이고, 또 다른 예에서는 5원 고리이고, 또 다른 예에서는 6원 고리이다. 헤테로시클로알킬의 예는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티에타닐, 테트라히드로티오페닐 (테트라히드로티에닐), 및 테트라히드로티오피라닐을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 한 예에서 헤테로시클로알킬은
Figure pct00008
이고, 또 다른 예에서는
Figure pct00009
이다.
또 다른 예에서, 헤테로시클로알킬은 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 예에서 헤테로시클로알킬은 피페리디닐이다. R2 헤테로시클로알킬의 예는 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 또 다른 예에서 헤테로시클로알킬은 피페리디닐이다. R2 헤테로시클로알킬의 예는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티에타닐, 테트라히드로티오페닐 (테트라히드로티에닐) 및 테트라히드로티오피라닐을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 한 예에서 R2 헤테로시클로알킬은
Figure pct00010
이고, 또 다른 예에서는
Figure pct00011
이다.
R10 헤테로시클로알킬의 예는 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 또 다른 예에서 헤테로시클로알킬은 피페리디닐이다. R11 헤테로시클로알킬의 예는 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 또 다른 예에서 헤테로시클로알킬은 피페리디닐이다.
헤테로아릴을 포함하는 R2 기에 대해, 상기 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 고리이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 한 예에서 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 6원 고리이다. 또 다른 예에서 헤테로아릴은 1 또는 2개의 N 원자를 포함하는 6원 고리이다. 또 다른 예에서 헤테로아릴은 1개의 N을 포함하는 6원 고리이다.
C6-C10 아릴을 포함하는 R2 기에 대해, 상기 C6-C10 아릴은 단일 고리 또는 2개의 융합된 고리이고, 탄소의 총 개수는 6 내지 10이다. C6-C10 아릴의 한 예는 페닐이다. C6-C10 아릴의 또 다른 예는 나프틸이다.
R2 임의적인 치환기 -O-(C1-C6알킬)에 대해, 알킬 모이어티의 한 예는 -(C1-C4알킬)이고, 또 다른 예는 -(C1-C2알킬)이고, 또 다른 예는 메틸이다.
R2 임의적인 치환기 -(C1-C6알킬)에 대해, 알킬 모이어티의 한 예는 -(C1-C4알킬)이고, 또 다른 예는 -(C1-C2알킬)이고, 또 다른 예는 메틸이다.
한 예에서 R2 헤테로시클로알킬 임의적인 치환기는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 고리 (한 예에서는 5-6원 고리)이다. 또 다른 예에서 상기 헤테로시클로알킬은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 고리이다. 또 다른 예에서 상기 헤테로시클로알킬은 1개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 고리이다. 또 다른 예에서 상기 헤테로시클로알킬은 1개의 산소 원자를 포함하는 5-6원 고리이다. 또 다른 예에서 상기 헤테로시클로알킬 고리는 테트라히드로피란이다.
R4 및/또는 R5 -(C1-C6알킬) 기의 예는 -(C1-C4알킬), -(C1-C3알킬), 및 -(C1-C2알킬)을 포함한다. 한 예에서 -(C1-C6알킬) 기는 메틸이고, 또 다른 예에서는 에틸이고, 또 다른 예에서는 프로필이고, 또 다른 예에서는 이소프로필이고, 또 다른 예에서는 t-부틸이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 할로 (예를 들어, Cl, Br 및 F, 및 한 예에서는 Cl, 및 또 다른 예에서는 F), -OH 및 -S(O)2(C1-C6알킬) (예컨대 예를 들어, S(O)2(C1-C2알킬))로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 -(C1-C6알킬)이다. 또 다른 예에서 R4 및/또는 R5는 -CH(CH3)CH2C(CH3)2OH이고, 또 다른 예에서는 -CH(CH3)CH2S(O)2CH3이고, 또 다른 예에서는 -CH(CH3)CH2Cl이고, 또 다른 예에서는 -CH(CH3)CHF2이다. 또 다른 예에서 R5는 이 단락에서 정의된 치환된 -(C1-C6알킬) 기 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 치환된 -(C1-C6알킬) 기 중 임의의 것이다.
R4 및/또는 R5 -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬) 기의 예는 -(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), -(C1-C3알킬)-O-(C1-C3알킬), -(C1-C2알킬)-O-(C1-C2알킬), 및 -(C1-C2알킬)-O-CH3을 포함한다. 한 예에서 -(C1-C2알킬)-O-(C1-C2알킬) 기는 -(CH2)2-O-CH3이고, 또 다른 예에서는 -C(CH3)2CH2OCH3이다.
R4 및/또는 R5 -C(O)R8 기의 예는 R8 -(C1-C6알킬) 기가 -(C1-C4알킬), -(C1-C3알킬), 및 -(C1-C2알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 기를 포함한다. 한 예에서 R8은 메틸이다. 또 다른 예에서 R4 및/또는 R5는 -C(O)(C1-C4알킬)이고, 또 다른 예에서는 -C(O)CH(CH3)2이고, 또 다른 예에서는 -C(O)CH2CH(CH3)2이고, 또 다른 예에서는 -C(O)C(CH3)3이다. 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 -C(O)R8이고, 여기서 R8은 이 단락에서 정의된 바와 같다. 따라서, 한 예에서 R4는 H이고, R5는 -C(O)CH3이다.
한 예에서 R4는 -(C1-C6알킬)이고, R5는 -C(O)R8이고, 여기서 R8은 -(C1-C6알킬) 모이어티 (즉, R5는 -C(O)(C1-C6알킬)기임)이다. 또 다른 예에서 R4는 -(C1-C4알킬)이고, R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)R8 기 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서 R4는 -(C1-C2알킬)이고, R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)R8 기 중 임의의 것이다. 한 예에서 R5는 -C(O)(C1-C4알킬)이고, 또 다른 예에서는 -C(O)CH(CH3)2이고, 또 다른 예에서는 -C(O)CH2CH(CH3)2이고, 또 다른 예에서는 -C(O)(CH3)이다. 또 다른 예에서 R4는 메틸이고, R5는 -C(O)CH3이고, 또 다른 예에서 R4는 에틸이고, R5는 -C(O)CH3이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -C(O)R8이고, 여기서 R8은 치환된 -(C1-C6알킬)이다 (즉, R4 및/또는 R5는 치환된 -C(O)(C1-C6알킬)이고, 또 다른 예에서는 치환된 -C(O)(C1-C4알킬)임). 한 예에서 R4 및/또는 R5 치환된 -C(O)(C1-C6알킬)은 할로 (예를 들어, F, Br, 및 Cl, 및 한 예에서는 F), -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다. -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6알킬)2 치환기에서의 C1-C6알킬 모이어티는 C1-C4알킬 및 C1-C2알킬을 포함하고, 한 예에서는 메틸을 포함한다. 한 예에서 상기 치환된 -C(O)(C1-C6알킬)은 -C(O)CH2CF3이고, 또 다른 예에서는 -C(O)CH2N(CH3)2이다. 또 다른 예에서 R5는 이 단락에서 정의된 치환된 -C(O)(C1-C6알킬) 기 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 치환된 -C(O)(C1-C6알킬) 기 중 임의의 것이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -S(O)2R9이고, 여기서 R9는 -(C1-C6알킬)이다. 한 예에서 R9는 -(C1-C4알킬), -(C1-C3알킬), 및 -(C1-C2알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 예에서, R9는 메틸이고, 또 다른 예에서 R9는 에틸이다. 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 -S(O)2R9이고, 여기서 R9는 이 단락에서의 예 중 임의의 것에서 정의된 바와 같다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -S(O)2R9이고, 여기서 R9는 -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬)이다. 한 예에서 R9는 -(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O-(C1-C2알킬), 및 -(C1-C2알킬)-O-(C1-C2알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 예에서 R9는 -CH2CH2OCH3이다. 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 -S(O)2R9이고, 여기서 R9는 이 단락에서의 예 중 임의의 것에서 정의된 바와 같다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -S(O)2R9이고, 여기서 R9는 -(C3-C6)시클로알킬이다. 한 예에서 R9는 -(C3-C5)시클로알킬이다. 또 다른 예에서 R9는 시클로프로필이다. 또 다른 예에서 R9는 시클로부틸이다. 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 -S(O)2R9이고, 여기서 R9는 이 단락에서의 예 중 임의의 것에서 정의된 바와 같다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -S(O)2R9이고, 여기서 R9는 -(C1-C6알킬)-(C3-C6)-시클로알킬이다. 한 예에서 R9는 -(C1-C4알킬)-(C3-C6)시클로알킬, -(C1-C4알킬)-(C3-C4)시클로알킬 및 -(C1-C2알킬)-(C3-C4)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 예에서 R9는 - CH2-시클로프로필이다. 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 -S(O)2R9이고, 여기서 R9는 이 단락에서의 예 중 임의의 것에서 정의된 바와 같다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -S(O)2R9이고, 여기서 R9는 헤테로시클로알킬 고리이다. 한 예에서 R9는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-6원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 나머지 고리 원자는 탄소이다. 또 다른 예에서 R9는 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-6원 헤테로시클로알킬 고리이고, 여기서 나머지 고리 원자는 탄소이다. 또 다른 예에서 R9는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4-6원 헤테로시클로알킬 고리이고, 여기서 나머지 고리 원자는 탄소이다. 또 다른 예에서 R9는 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4-6원 헤테로시클로알킬 고리이고, 여기서 나머지 고리 원자는 탄소이다. 또 다른 예에서 R9는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 4-5원 헤테로시클로알킬 고리이고, 여기서 나머지 원자는 탄소이다. 또 다른 예에서 R9는 1개의 질소 원자를 포함하는 4-5원 고리이고, 여기서 나머지 원자는 탄소이다. 또 다른 예에서 R9는 아제티디닐이다. 또 다른 예에서 R9는 피롤리디닐이다. 또 다른 예에서 R9는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 6원 헤테로시클로알킬 고리이고, 여기서 나머지 고리 원자는 탄소이다. 또 다른 예에서 R9는 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 6 원 헤테로시클로알킬 고리이고, 여기서 나머지 원자는 탄소이다. 또 다른 예에서 R9는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로시클로알킬 고리이고, 여기서 나머지 원자는 탄소이다. 또 다른 예에서 R9는 피페리디닐이다. 또 다른 예에서 R9는 피페라지닐이다. 또 다른 예에서 R9는 모르폴리닐이다. 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 -S(O)2R9이고, 여기서 R9는 이 단락에서의 예 중 임의의 것에서 정의된 바와 같다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -S(O)2R9이고, 여기서 R9는 아릴이다. 한 예에서 R9는 페닐이다. 또 다른 예에서 R9는 나프틸이다. 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 -S(O)2R9이고, 여기서 R9는 이 단락에서의 예 중 임의의 것에서 정의된 바와 같다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -S(O)2R9이고, 여기서 R9는 헤테로아릴이다. 또 다른 예에서 R9는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리이다. 또 다른 예에서 R9는 1-3개의 질소 원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 나머지 원자는 탄소이다. 또 다른 예에서 R9는 1-2개의 질소 원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 나머지 원자는 탄소이다. 또 다른 예에서 R9는 1개의 질소 원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 나머지 원자는 탄소이다. 또 다른 예에서 R9는 피리딜이고, 또 다른 예에서는 피리미디닐이고, 또 다른 예에서는 피라지닐이고, 또 다른 예에서는 트리아졸릴이고, 또 다른 예에서는 피라졸릴이고, 또 다른 예에서는 이미다졸릴이고, 또 다른 예에서는 피롤릴이고, 또 다른 예에서는 티아졸릴이고, 또 다른 예에서는 티에닐이고, 또 다른 예에서는 옥사졸릴이다. 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 -S(O)2R9이고, 여기서 R9는 이 단락에서의 예 중 임의의 것에서 정의된 바와 같다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -(C3-C6 시클로알킬)이다. 또 다른 예에서 R4 및/또는 R5는 -(C4-C6 시클로알킬)이다. 또 다른 예에서, R4 및/또는 R5는 시클로프로필이고, 또 다른 예에서는 시클로부틸이고, 또 다른 예에서는 시클로펜틸이고, 또 다른 예에서는 시클로헥실이다. 또 다른 예에서, R5는 이 단락에서 정의된 -(C3-C6 시클로알킬) 기 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서, R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 -(C3-C6 시클로알킬) 기 중 임의의 것이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 할로 (예를 들어, F,Cl 및 Br, 및 한 예에서는 F), -(C1-C6알킬) (예를 들어, -(C1-C4알킬), 및 또 다른 예에서는 -(C1-C2알킬), 및 또 다른 예에서는 메틸), -NH2, -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 -(C3-C6 시클로알킬)이고, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다. 한 예에서, 상기 -(C3-C6 시클로알킬) 모이어티는 -(C4-C6 시클로알킬)이다. 또 다른 예에서, 상기 -(C3-C6 시클로알킬)은 시클로부틸이고, 또 다른 예에서는 시클로헥실이다. 또 다른 예에서 -NH(C1-C6알킬) 치환기는 -NH(C1-C3알킬)이다. 또 다른 예에서 상기 -N(C1-C6알킬)2 치환기는 -N(C1-C3알킬)2이고, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다. 또 다른 예에서 상기 -(C3-C6 시클로알킬) 모이어티는 -N(C1-C6알킬)2로 치환되며 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 선택되고, 또 다른 예에서는 치환된 -N(CH3)2로 치환된다. 또 다른 예에서 치환된 -(C3-C6 시클로알킬) 기는 디메틸아미노시클로부틸이고, 또 다른 예에서는 디메틸아미노시클로헥실이고, 또 다른 예에서는 디플루오로시클로헥실이고, 또 다른 예에서는 메틸시클로부틸이고, 또 다른 예에서는 아미노시클로부틸이다. 또 다른 예에서, R5는 이 단락에서 정의된 치환된 -(C3-C6 시클로알킬) 기 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 치환된 -(C3-C6 시클로알킬) 기 중 임의의 것이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -(C3-C6 시클로알케닐)이다. 또 다른 예에서 R4 및/또는 R5는 -(C3-C5 시클로알케닐)이다. 또 다른 예에서, R4 및/또는 R5는 시클로펜테닐이다. 또 다른 예에서, R5는 시클로펜테닐이다. 또 다른 예에서, R4는 H이고, R5는 시클로펜테닐이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -(C3-C6 옥소시클로알케닐)이다 (즉, =O로 치환된 C3-C6 시클로알케닐임). 또 다른 예에서 R4 및/또는 R5는 -(C3-C5 옥소시클로알케닐)이다. 또 다른 예에서, R4 및/또는 R5는 옥소시클로펜틸-이다. 또 다른 예에서, R5는 옥소시클로펜틸-이다. 또 다른 예에서, R4는 H이고, R5는 옥소시클로펜틸-이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -(C6-C10 아릴)이다. 또 다른 예에서 R4 및/또는 R5는 페닐이다. 또 다른 예에서, R4는 H이고, R5는 페닐이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -CN, -O(C1-C6알킬) 및 할로 (예를 들어, Br, Cl 및 F)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 -(C6-C10아릴) (예를 들어, 페닐)이다. -O(C1-C6알킬) 치환기의 예는, 예를 들어 -O(C1-C3알킬)이고, 또 다른 예에서는 -OCH3이다. 또 다른 예에서 페닐은 -CN으로 치환된다. 한 예에서 할로 치환기는 F이다. 한 예에서, R4 및/또는 R5 기는 1-3개의 치환기로 치환된 페닐이고, 치환기는 이 단락에서 정의된 바와 같다. 또 다른 예에서 R4 및/또는 R5는 메톡시페닐이다. 한 예에서, R5는 이 단락에서 정의된 치환된 -(C6-C10아릴) (예를 들어, 페닐) 기 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서, R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 치환된 -(C6-C10아릴) (예를 들어, 페닐)기 중 임의의 것이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -(C1-C6알킬)(C6-C10아릴)이고, 또 다른 예에서는 -(C1-C2알킬)(C6-C10아릴)이고, 또 다른 예에서는 -(C1-C2알킬)(페닐)이고, 또 다른 예에서는 -CH2페닐이다. 또 다른 예에서 R5는 이 단락에서 정의된 -(C1-C6알킬)(C6-C10아릴) 기 중 임의의 것이고, 또 다른 예에서는 R5는 -CH2페닐이다. 또 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 -(C1-C6알킬)(C6-C10아릴) 기 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 -CH2페닐이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -(C1-C6알킬)C(O)N(R20)2이고, 여기서 각각의 R20은 독립적으로 선택되고, 또 다른 예에서는 -(C1-C3알킬)C(O)N(R20)2이고, 여기서 각각의 R20은 독립적으로 선택되고, 또 다른 예에서는 -(C1-C3알킬)C(O)N(R20)2이고, 여기서 각각의 R20은 -(C1-C3알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또 다른 예에서는 각각의 R20은 메틸이다. 또 다른 예에서 상기 -(C1-C6알킬)C(O)N(R20)2는 -CH2C(O)N(CH3)2이고, 또 다른 예에서는 -(CH2)2C(O)N(CH3)2이다. 또 다른 예에서 R5는 이 단락에서 정의된 -(C1-C6알킬)C(O)N(R20)2 기 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 -(C1-C6알킬)C(O)N(R20)2 기 중 임의의 것이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 헤테로아릴이다. 또 다른 예에서 R4 및/또는 R5는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 고리이다. 또 다른 예에서 R4 및/또는 R5는 1-2개의 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원 고리이다. 또 다른 예에서 R4 및/또는 R5는 피리딜이다. 또 다른 예에서 R5는 이 단락에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서, R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 피리딜이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -CN, 할로 (예를 들어, F, Cl 및 Br, 및 한 예에서는 F) 및 -(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 예에서 -(C1-C6알킬) 치환기는 -(C1-C3알킬)이고, 또 다른 예에서는 메틸이다. 또 다른 예에서 R4 및/또는 R5 헤테로아릴 모이어티는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 고리이다. 또 다른 예에서 R4 및/또는 R5 헤테로아릴 모이어티는 1-2개의 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원 고리이다. 또 다른 예에서 R4 및/또는 R5 헤테로아릴 모이어티는 피리딜이다. 또 다른 예에서 치환된 헤테로아릴은 메틸피리딜이고, 또 다른 예에서는 메틸피라졸릴이고, 또 다른 예에서는 시아노피리딜이고, 또 다른 예에서는 플루오로피리딜이다. 또 다른 예에서 R5는 이 단락에서 정의된 치환된 헤테로아릴 기 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서, R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 치환된 헤테로아릴 기 중 임의의 것이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -C(O)(C1-C6알킬)NHC(O)O(C1-C6알킬)이고, 또 다른 예에서는 -C(O)(C1-C4알킬)NHC(O)O(C1-C4알킬)이고, 또 다른 예에서는 -C(O)CH(CH(CH3)2)NHC(O)OCH3이다. 또 다른 예에서, R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)(C1-C6알킬)NHC(O)O(C1-C6알킬) 기 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서, R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)(C1-C6알킬)NHC(O)O(C1-C6알킬) 기 중 임의의 것이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -C(O)(치환된 C1-C6알킬)NHC(O)O(C1-C6알킬)이고, 여기서 상기 치환된 알킬은 헤테로시클로알킬로 치환되고, 또 다른 예에서는 -C(O)(치환된 C1-C4알킬)NHC(O)O(C1-C4알킬)이고, 여기서 상기 치환된 알킬은 헤테로시클로알킬로 치환된다. 또 다른 예에서 상기 치환된 알킬 상의 상기 헤테로시클로알킬 치환기는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 고리이다. 또 다른 예에서 상기 치환된 알킬 상의 상기 헤테로시클로알킬 치환기는 O, S, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 6원 고리이다. 또 다른 예에서, 상기 헤테로시클로알킬 치환기는 테트라히드로피란이다. 또 다른 예에서, R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)(치환된 C1-C6알킬)NHC(O)O(C1-C6알킬) 기 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서, R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)(치환된 C1-C6알킬)NHC(O)O(C1-C6알킬) 기 중 임의의 것이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 헤테로시클로알킬이다. 한 예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 O, N 및 SO (즉, S=O)로 이루어진 군으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 고리이다. 또 다른 예에서 상기 헤테로시클로알킬은 4원 고리이다. 또 다른 예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 5원 고리이고, 또 다른 예에서는 6원 고리이다. 또 다른 예에서 상기 헤테로시클로알킬 고리는 1개의 산소 원자를 포함하는 4원 고리이다. 또 다른 예에서, 상기 헤테로시클로알킬 고리는 1개의 산소 원자를 포함하는 5원 고리이다. 또 다른 예에서 상기 헤테로시클로알킬은 1개의 질소를 포함하는 5원 고리이고, 또 다른 예에서는 6원 고리이다. 또 다른 예에서 상기 헤테로시클로알킬은 테트라히드로푸라닐이고, 또 다른 예에서는 피페리디닐이고, 또 다른 예에서는 아제티디닐이고, 또 다른 예에서는 테트라히드로피란이고, 또 다른 예에서는 피롤리디닐이고, 또 다른 예에서는 옥세타닐이고, 또 다른 예에서는 테트라히드로티오페닐이고, 또 다른 예에서는 옥시도테트라히드로티오페닐이다. 또 다른 예에서 R5는 이 단락에서 정의된 헤테로시클로알킬 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 헤테로시클로알킬 중 임의의 것이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -(C1-C6 알킬) 및 할로 (예를 들어, F, Br 및 Cl, 및 한 예에서는 F)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬이다. 한 예에서, 치환된 헤테로시클로알킬은 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 고리이다. 또 다른 예에서, 치환된 헤테로시클로알킬은 5원 고리이고, 또 다른 예에서는 6원 고리이다. 또 다른 예에서 치환된 헤테로시클로알킬은 1개의 산소 원자를 포함한다. 또 다른 예에서, 치환된 헤테로시클로알킬은 1개의 산소 원자를 포함하는 5원 고리이다. 또 다른 예에서, 치환된 헤테로시클로알킬은 1개의 산소 및 1-2개의 -(C1-C6 알킬) 치환기 (한 예에서, 상기 치환기는 메틸임)를 포함하는 5-6 원 고리 (한 예에서는 5원 고리)이다. 또 다른 예에서, 치환된 헤테로시클로알킬은 1개의 산소 및 1-2 및 할로 원자 치환기 (예를 들어, F)를 포함하는 5-6원 고리 (한 예에서는 5원 고리)이다. 또 다른 예에서 상기 치환된 헤테로시클로알킬은 디메틸테트라히드로푸라닐이고, 또 다른 예에서는 플루오로테트라히드로푸란이다. 또 다른 예에서 R5는 이 단락에서 정의된 치환된 헤테로시클로알킬 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 치환된 헤테로시클로알킬 중 임의의 것이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -(C1-C6알킬)헤테로아릴이고, 한 예에서는 -(C1-C2알킬)헤테로아릴이다. 한 예에서 헤테로아릴 모이어티는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 고리 (예를 들어, 6)이다. 한 예에서 헤테로아릴 모이어티는 1-2개의 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원 고리이고, 한 예에서 헤테로아릴 모이어티는 피리딜이다. 또 다른 예에서 R4 및/또는 R5는 -(C1-C2알킬)피리딜이고, 또 다른 예에서는 -CH2피리딜이다. 또 다른 예에서 R5는 이 단락에서 정의된 알킬헤테로아릴 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 알킬헤테로아릴 중 임의의 것이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 치환된 -(C1-C6알킬)헤테로시클로알케닐이고, 또 다른 예에서는 치환된 -(C1-C2알킬)헤테로시클로알케닐이고, -(C1-C6알킬)(예컨대 예를 들어, -(C1-C3알킬), 및 한 예에서는 메틸)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클로알케닐은 1-2개의 이중 결합 (한 예에서는 1개의 이중 결합)을 포함한다. 한 예에서 헤테로시클로알케닐 모이어티는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자 (한 예에서는 1-2개)를 포함하는 치환된 5-6원 고리 (한 예에서는 5)이다. 또 다른 예에서 R4 및/또는 R5는 치환된 -(C1-C2알킬)헤테로시클로알케닐이고, 또 다른 예에서는 -CH2(메틸디히드로이속사졸릴)이다. 또 다른 예에서 R5는 이 단락에서 정의된 치환된 -(C1-C6알킬)헤테로시클로알케닐 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 치환된 -(C1-C6알킬)헤테로시클로알케닐 중 임의의 것이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -C(O)R8이고, 여기서 R8은 헤테로시클로알킬이다 (즉, R4 및/또는 R5는 -C(O)헤테로시클로알킬임). 또 다른 예에서 상기 헤테로시클로알킬 모이어티는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 (한 예에서 4이고, 또 다른 예에서는 5이고, 또 다른 예에서는 6임) 고리이다. 또 다른 예에서 상기 헤테로시클로알킬은 O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 고리이다. 또 다른 예에서 상기 헤테로시클로알킬 모이어티는 1-2개의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원 고리이다. 또 다른 예에서 상기 헤테로시클로알킬 모이어티는 1개의 질소를 포함하는 4 내지 5원 고리이다. 또 다른 예에서 상기 헤테로시클로알킬 모이어티는 아제티디닐이고, 또 다른 예에서는 피롤리디닐이고, 또 다른 예에서는 모르폴리닐이고, 또 다른 예에서는 테트라히드로피란이다. 또 다른 예에서 상기 R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)헤테로시클로알킬 기 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)헤테로시클로알킬 기 중 임의의 것이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -C(O)R8이고, 여기서 R8은 치환된 -헤테로시클로알킬이다 (즉, R4 및/또는 R5는 치환된 -C(O)헤테로시클로알킬 기임). 한 예에서 상기 치환된 헤테로시클로알킬 모이어티는 할로 (예를 들어, F, Cl 및 Br, 및 또 다른 예에서는 F, 및 또 다른 예에서는 2개의 F 원자), -OH, -(C1-C6알킬) (예컨대 예를 들어, 메틸)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된다. 또 다른 예에서 상기 치환된 헤테로시클로알킬 모이어티는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 (한 예에서 4이고, 또 다른 예에서는 5이고, 또 다른 예에서는 6임) 고리이다. 또 다른 예에서 상기 치환된 헤테로시클로알킬 모이어티는 1개의 질소 및 1개의 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원 고리이다. 또 다른 예에서 상기 치환된 헤테로시클로알킬 모이어티는 1-2개의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원 고리이다. 또 다른 예에서 상기 치환된 헤테로시클로알킬 모이어티는 4원 고리이고, 또 다른 예에서는 5원 고리이고, 또 다른 예에서는 6원 고리이다. 또 다른 예에서 상기 치환된 헤테로시클로알킬 모이어티는 1개의 질소를 포함하는 4 내지 6원 고리이다. 또 다른 예에서 상기 치환된 헤테로시클로알킬 모이어티는 디플루오로아제티디닐이고, 또 다른 예에서는 디플루오로피롤리디닐이고, 또 다른 예에서는 디플루오로피페리디닐이고, 또 다른 예에서는 히드록시메틸아제티디닐이다. 또 다른 예에서 상기 R5는 이 단락에서 정의된 치환된 -C(O)헤테로시클로알킬 기 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 치환된 -C(O)헤테로시클로알킬 기 중 임의의 것이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -C(O)R8이고, 여기서 R8은 헤테로아릴이다 (즉, R4 및/또는 R5는 -C(O)헤테로아릴임). 한 예에서 상기 헤테로아릴 모이어티는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 고리이고, 또 다른 예에서 상기 헤테로아릴 모이어티는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 고리이다. 또 다른 예에서 상기 헤테로아릴 고리는 티아디아졸릴이고, 또 다른 예에서는 푸라닐이고, 또 다른 예에서는 피리딜이다. 또 다른 예에서, R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)헤테로아릴 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)헤테로아릴 중 임의의 것이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -C(O)R8이고, 여기서 R8은 치환된 헤테로아릴이고 (즉, R4 및/또는 R5는 치환된 -C(O)헤테로아릴임), 여기서 상기 치환된 헤테로아릴은 -(C1-C6알킬) (예를 들어, -(C1-C4알킬), 및 또 다른 예에서는 메틸)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된다. 한 예에서 상기 치환된 헤테로아릴 모이어티는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 고리이고, 또 다른 예에서 상기 치환된 헤테로아릴 모이어티는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 고리이다. 또 다른 예에서, 상기 5원 고리는 -(C1-C4알킬) (예를 들어, 메틸)로 치환된다. 또 다른 예에서 상기 치환된 헤테로아릴 고리는 티아디아졸릴이고, 또 다른 예에서 상기 치환된 헤테로아릴은 메틸티아디아졸릴이다. 또 다른 예에서, R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)헤테로아릴 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)헤테로아릴 중 임의의 것이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -C(O)R8이고, 여기서 R8은 -(C3-C6)시클로알킬이다 (즉, R4 및/또는 R5는 -C(O)(C3-C6시클로알킬임). 또 다른 예에서 R8은 시클로프로필이고, 또 다른 예에서는 시클로부틸이고, 또 다른 예에서는 시클로펜틸이고, 또 다른 예에서는 시클로헥실이다. 또 다른 예에서 R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)(C3-C6시클로알킬) 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)(C3-C6시클로알킬) 중 임의의 것이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -C(O)R8이고, 여기서 R8은 -(C1-C6알킬)(C6-C10아릴)이다 (즉, R4 및/또는 R5는 -C(O)(C1-C6알킬)(C6-C10아릴) 기임). 또 다른 예에서 상기 R8은 -(C1-C2알킬)(C6-C10아릴)이고, 또 다른 예에서는 -(C1-C2알킬)(페닐)이고, 또 다른 예에서는 -CH2페닐이다. 또 다른 예에서, R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)(C1-C6알킬)(C6-C10아릴) 기 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)(C1-C6알킬)(C6-C10아릴) 기 중 임의의 것이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -C(O)R8이고, 여기서 R8은 치환된 -(C1-C6알킬)(C6-C10아릴)이고 (즉, R4 및/또는 R5는 치환된 -C(O)(C1-C6알킬)(C6-C10아릴) 기임), 여기서 상기 치환된 -C(O)(C1-C6알킬)(C6-C10아릴) 기는 할로 (예를 들어, Br, Cl 및 F, 및 한 예에서는 F)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된다. 또 다른 예에서 상기 R8은 치환된 -(C1-C2알킬)(C6-C10아릴)이고, 또 다른 예에서는 치환된 -(C1-C2알킬)(페닐)이다. 다른 예에서 C6-C10아릴 모이어티는 치환되고, C1-C6알킬 모이어티는 비치환된다. 또 다른 예에서 상기 R8은 치환된 -CH2페닐이고, 또 다른 예에서는 -CH2(플루오로페닐)이다. 또 다른 예에서, R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)(C1-C6알킬)(C6-C10아릴) 기 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)(C1-C6알킬)(C6-C10아릴) 기 중 임의의 것이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -C(O)R8이고, 여기서 R8은 -(C1-C6알킬)(C3-C6시클로알킬)이다 (즉, R4 및/또는 R5는 -C(O)(C1-C6알킬)(C3-C6시클로알킬) 기임). 또 다른 예에서 상기 R8은 -(C1-C2알킬)(C3-C6시클로알킬)이고, 또 다른 예에서는 -(C1-C2알킬)(시클로헥실)이고, 또 다른 예에서는 -CH2시클로헥실이고, 또 다른 예에서는 -CH2시클로펜틸이다. 또 다른 예에서, R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)(C1-C6알킬)(C3-C6시클로알킬) 기 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)(C1-C6알킬)(C3-C6시클로알킬) 기 중 임의의 것이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -C(O)R8이고, 여기서 R8은 -OR12이고, 여기서 R12는 -(C1-C6알킬)이며, 즉 상기 -C(O)R8 기는 -C(O)OR12이다. 한 예에서 R12는 -(C1-C4알킬)이다. 또 다른 예에서 R12는 -C(CH3)3이고, 또 다른 예에서는 -CH2CH(CH3)2이고, 또 다른 예에서는 -CH3이고, 또 다른 예에서는 -CH(CH3)2이고, 또 다른 예에서는 -CH2C(CH3)3이다. 또 다른 예에서 R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)OR12 기 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)OR12 기 중 임의의 것이다. 한 예에서 R4는 H이고, R5는 -C(O)CH3이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -C(O)R8이고, 여기서 R8은 -OR12이고, 여기서 R12는 R14로 치환된 -(C1-C6알킬)이다. 한 예에서 상기 R14는 -OR15이다. 또 다른 예에서 상기 R15는 -(C1-C6알킬)이다. 다른 예에서 상기 R12 및 상기 R15의 -(C1-C6알킬) 모이어티는 -(C1-C4알킬)이고, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다. 한 예에서 상기 R8 모이어티는 -CH2CH2OCH3이다. 다른 예에서 R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)R8 기 중 임의의 것이다. 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)R8 기 중 임의의 것이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -C(O)R8이고, 여기서 R8은 -OR12이고, 여기서 R12는 (C6-C10아릴), 예컨대 예를 들어 페닐이다. 다른 예에서 R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)R8 기 중 임의의 것이다. 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)R8 기 중 임의의 것이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -C(O)R8이고, 여기서 R8은 -OR12이고, 여기서 R12는 -(C1-C6알킬)(C6-C10아릴)이다. 한 예에서 상기 R12는 -(C1-C2알킬)(C6-C10아릴)이고, 또 다른 예에서는 -(C1-C2알킬)(페닐)이고, 또 다른 예에서는 -CH2페닐이다. 다른 예에서 R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)R8 기 중 임의의 것이다. 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)R8 기 중 임의의 것이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -C(O)R8이고, 여기서 R8은 -NHR12이고, 여기서 R12는 -(C1-C6알킬)이며, 즉 상기 -C(O)R8 기는 -C(O)NHR12이다. 한 예에서 R12는 -(C1-C4알킬)이다. 또 다른 예에서 R12는 -CH(CH3)2이고, 또 다른 예에서는 -CH2CH3이다. 또 다른 예에서 R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)NHR12 기 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)NH12 기 중 임의의 것이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -C(O)R8이고, 여기서 R8은 -NHR12이고, 여기서 R12는 1-3개의 독립적으로 선택된 R14 기로 임의로 치환된 (C1-C6알킬)(C6-C10아릴)이다. 한 예에서 상기 R12 (C1-C6알킬)(C6-C10아릴) 모이어티는 R14로 이루어진 군으로부터 1-3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된다. 또 다른 예에서 상기 R12 (C1-C6알킬)(C6-C10아릴) 모이어티는 -CF3, 할로 (예를 들어, F, Cl 및 Br, 및 한 예에서는 F, 및 또 다른 예에서는 Cl), -O(C1-C6알킬), 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된다. 또 다른 예에서 상기 R12는 1-3개의 독립적으로 선택된 R14 기로 임의로 치환된 (C1-C2알킬)(페닐)이다. 또 다른 예에서 상기 R12는 1-3개의 독립적으로 선택된 R14 기로 치환된 (C1-C2알킬)(페닐)이다. 또 다른 예에서 상기 R12는 -CF3 할로 (예를 들어, F, Cl 및 Br, 및 한 예에서는 F, 및 또 다른 예에서는 Cl), -O(C1-C6알킬), 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 (C1-C2알킬)(페닐)이다. 한 예에서 상기 R8 기는 -NHCH(CH3)(히드록시클로로헥실페닐)이고, 또 다른 예에서는 -NHCH(CH3)(트리플루오로메틸클로로페닐)이고, 또 다른 예에서는 -NHCH(CH3)(클로로메톡시페닐)이다. 또 다른 예에서 R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)R8 기 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)R8기 중 임의의 것이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -C(O)R8이고, 여기서 R8은 -NHR12이고, 여기서 R12는 1-3개의 독립적으로 선택된 R14 기로 임의로 치환된 (C1-C6알킬)(헤테로아릴)이다. 한 예에서 상기 R12 (C1-C6알킬)(헤테로아릴) 모이어티는 R14로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된다. 또 다른 예에서 상기 R12 (C1-C6알킬)(헤테로아릴) 모이어티는 할로 (예를 들어, F, Cl 및 Br, 및 또 다른 예에서는 Cl)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된다. 또 다른 예에서 상기 R12는 1-3개의 독립적으로 선택된 R14 기로 임의로 치환된 (C1-C2알킬)(피리딜)이다. 또 다른 예에서 상기 R12는 1-3개의 독립적으로 선택된 R14 기로 치환된 (C1-C2알킬)(피리딜)이다. 또 다른 예에서 상기 R12는 할로 (예를 들어, F, Cl 및 Br, 및 또 다른 예에서는 Cl)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 (C1-C2알킬)(피리딜)이다. 한 예에서 상기 R8 기는 -NHCH(CH3)(클로로피리딜)이다. 또 다른 예에서 R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)R8 기 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)R8 기 중 임의의 것이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -C(O)R8이고, 여기서 R8은 -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬)이다. 또 다른 예에서 R8은 -(C1-C2알킬)-O-(C1-C2알킬)이다. 또 다른 예에서 R8은 -CH2OCH3이다. 또 다른 예에서 R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)R8 기 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 -C(O)R8 기 중 임의의 것이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -C(O)R8이고, 여기서 R8은 융합된 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리이다. R8 융합된 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리는 2개의 융합된 헤테로시클로알킬 고리를 포함하고, 여기서 각각의 헤테로시클로알킬 고리는 5-6원이고 (고리 크기는 고리 둘 다에 공통인 원자를 포함함), 각각의 헤테로시클로알킬 고리는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함한다. 비시클릭 고리의 고리들의 고리 크기는 한 예에서 5-6이고, 또 다른 예에서는 5-5이고, 또 다른 예에서는 6-5이고, 또 다른 예에서는, 6-6이고, 여기서 고리 크기 수는 고리 둘 다에 공통인 원자를 포함한다. 한 예에서, 각각의 헤테로시클로알킬 고리는 5원 고리이다 (고리 둘 다에 공통인 원자를 포함함). 한 예에서, 1개의 고리는 1개의 질소 원자를 포함하고, 다른 고리는 1개의 산소 원자를 포함한다. 한 예에서 상기 융합된 비시클릭 헤테로시클로알킬 비시클릭 고리는 테트라히드로푸로피롤리디닐 (즉, 피롤리딘에 융합된 테트라히드로푸란)이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -(C1-C6알킬)(C3-C6시클로알킬)이다. 또 다른 예에서 R4 및/또는 R5는 -(C1-C2알킬)(C3-C6시클로알킬)이고, 또 다른 예에서는 -(C1-C2알킬)(C3-C4시클로알킬)이고, 또 다른 예에서는 -CH2(C3-C4시클로알킬)이고, 또 다른 예에서는 -CH2시클로부틸이다. 또 다른 예에서 R5는 이 단락에서 정의된 -(C1-C6알킬)(C3-C6시클로알킬) 기 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 이 단락에서의 -(C1-C6알킬)(C3-C6시클로알킬) 기 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 -CH2시클로부틸이다. 또 다른 예에서, R4 및 R5는 각각 동일하거나 또는 상이한 -(C1-C6알킬)(C3-C6시클로알킬)이다. 또 다른 예에서, R4 및 R5는 각각 동일하거나 또는 상이한 -(C1-C6알킬)(C3-C4시클로알킬)이다. 또 다른 예에서 R4 및 R5는 각각 -CH2시클로부틸이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -O-(C1-C6알킬) (예컨대 예를 들어, -O-C4-C6알킬, 및 또 다른 예에서는 -OCH3), (-히드록시C1-C6알킬) (예컨대 예를 들어, (히드록시C1-C3알킬, 예컨대 예를 들어, -C(CH3)2OH), 및 -(C2-C6알케닐) (예컨대 예를 들어, -(C2-C6알케닐) (예컨대 예를 들어, -(C2-C4알케닐), 예컨대 예를 들어, -CH(CH3)C=CH2)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 치환된 -(C1-C6알킬)(C3-C6시클로알킬)이다. 또 다른 예에서 R4 및/또는 R5는 치환된 -(C1-C2알킬)(C3-C6시클로알킬)이고, 또 다른 예에서는 치환된 -(C1-C2알킬)(C3-C4시클로알킬)이고, 또 다른 예에서는 치환된 -CH2(C3-C4시클로알킬)이고, 또 다른 예에서는 치환된 -CH2시클로부틸이고, 또 다른 예에서는 -CH2-시클로부틸-OCH3이고, 또 다른 예에서는 -CH2시클로부틸-C(CH3)2OH이고, 또 다른 예에서는 -CH2시클로부틸-CH(CH3)C=CH2이고, 또 다른 예에서는 -CH2시클로부틸-C(CH3)2OH이다. 또 다른 예에서 R5는 이 단락에서 정의된 치환된 -(C1-C6알킬)(C3-C6시클로알킬) 기 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 이 단락에서의 치환된 -(C1-C6알킬)(C3-C6시클로알킬) 기 중 임의의 것이다.
한 예에서 R4 및/또는 R5는 -(C1-C6알킬)헤테로시클로알킬이고, 또 다른 예에서는 -(C1-C2알킬)헤테로시클로알킬이고, 또 다른 예에서는 -CH2헤테로시클로알킬이다. 한 예에서 상기 헤테로시클로알킬 모이어티는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 고리이고, 또 다른 예에서는 5-6원 고리이고, 또 다른 예에서는 6원 고리이다. 또 다른 예에서 상기 헤테로시클로알킬 모이어티는 1개의 헤테로원자를 포함하고, 또 다른 예에서 상기 헤테로원자는 N이고, 또 다른 예에서는 O이다. 또 다른 예에서 상기 -(C1-C6알킬)헤테로시클로알킬은 -CH2피페리디닐이고, 또 다른 예에서는 -CH2테트라히드로피란이고, 또 다른 예에서는 -CH(CH3)-테트라히드로피란이고, 또 다른 예에서는 -CH(CH3)CH2모르폴리닐이고, 또 다른 예에서는 -CH(CH3)CH2피페리디닐이고, 또 다른 예에서는 -CH2테트라히드로푸란이고, 또 다른 예에서는 -(CH2)2모르폴리닐이다. 또 다른 예에서 R5는 이 단락에서 정의된 -(C1-C6알킬)헤테로시클로알킬 기 중 임의의 것이다. 또 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 -(C1-C6알킬)헤테로시클로알킬 기 중 임의의 것이다.
한 예에서 R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다. 한 예에서 상기 헤테로시클로알킬 고리는 4원 고리이고, 또 다른 예에서는 5원 고리 (예를 들어, 피롤리디닐)이고, 또 다른 예에서는 6 원 고리이다. 또 다른 예에서 적어도 하나 (예를 들어, 1-10개)의 H 원자는 중수소 (D) 원자이다 (예를 들어, 6원 고리에서 1-10개의 H 원자는 중수소임). 또 다른 예에서 헤테로시클로알킬 고리는 치환된다. 또 다른 예에서 헤테로시클로알킬 고리 (예를 들어, 4원 고리, 또 다른 예에서는 5원 고리)는 히드록시 기로, 또 다른 예에서는 -C(O)OH 기로, 또 다른 예에서는 -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬) (예를 들어, -(C1-C2알킬)-O-(C1-C2알킬)) 기로, 또 다른 예에서는 -(C1-C6알킬)-OH (예를 들어, -(C1-C2알킬)-OH))기로, 또 다른 예에서는 1-2개의 할로 원자 (예를 들어, F, 및 한 예에서는 디플루오로)로, 또 다른 예에서는 -CH2OCH3 기로, 또 다른 예에서는 -CH2OH 기로 치환된다. 또 다른 예에서 헤테로시클로알킬 고리는 -(C1-C6알킬) (예를 들어, -(C1-C2알킬), 예컨대 예를 들어, 메틸)로 치환된다. 또 다른 예에서 상기 헤테로시클로알킬은 -OH 및 -(C1-C6알킬) (예를 들어, -(C1-C2알킬), 예컨대 예를 들어, 메틸)로 치환된다. 또 다른 예에서 상기 헤테로시클로알킬 고리 (예를 들어, 6원 헤테로시클로알킬 고리)는 1탄소 가교를 갖고, 또 다른 예에서 상기 헤테로시클로알킬 고리는 1탄소 가교를 갖는 모르폴리닐이다. 또 다른 예에서 상기 헤테로시클로알킬 고리 (예를 들어, 6원 헤테로시클로알킬 고리)는 2탄소 가교를 갖는다 (예를 들어, 2탄소 가교를 갖는 모르폴리닐). 또 다른 예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 메톡시피페리디닐이고, 또 다른 예에서는 시아노피페리디닐이고, 또 다른 예에서는 히드록시메틸피페리디닐이고, 또 다른 예에서는 메틸술파닐피페리디닐이고, 또 다른 예에서는 디메틸모르폴리닐이다. 또 다른 예에서 상기 헤테로시클로알킬 고리는 히드록시아제티디닐이고, 또 다른 예에서는 메톡시메틸아제티디닐이고, 또 다른 예에서는 히드록시메틸아제티디닐이고, 또 다른 예에서는 메틸아제티디닐이고, 또 다른 예에서는 히드록시메틸아제티디닐이고, 또 다른 예에서는 프롤리닐이고, 또 다른 예에서는 디플루오로피페리디닐이고, 또 다른 예에서는 디플루오로아제티디닐이고, 또 다른 예에서는 모르폴리닐이고, 여기서 8개의 수소 원자는 중수소 원자이다.
한 예에서 R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 2개의 독립적으로 선택된 4-6원 헤테로시클로알킬 고리를 포함하는 스피로 고리를 형성하고 (즉, 스피로 고리의 고리 둘 다에 공통인 1개의 원자가 존재함), 여기서 상기 고리 중 1개는 -NR4R5 기의 질소를 포함하고, 여기서 스피로 고리의 다른 고리는 O, N 및 S (한 예에서는 O)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하고, 스피로 고리의 각각의 헤테로시클로알킬 고리는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 여기서 상기 스피로 고리는 -OH, -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)-OH, -O(C1-C6알킬) 및 -(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된다. 한 예에서 -NR4R5의 질소를 포함하는 헤테로시클로알킬 고리는 6원 고리이고 (스피로 고리의 각각의 헤테로시클로알킬 고리에 공통인 원자를 포함함), 다른 헤테로시클로알킬 고리는 산소 원자를 포함하는 4-6원 고리이다 (예를 들어, 스피로 고리의 각각의 헤테로시클로알킬 고리에 공통인 원자를 포함하는 4원 고리). 한 예에서 -NR4R5 기의 질소를 포함하는 고리는 피리딜이고, 스피로 고리의 다른 고리는 옥세타닐이다.
한 예에서 R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 융합된 비시클릭 고리를 형성하고, 여기서 1개의 고리는 헤테로시클로알킬 고리이고, 1개의 고리는 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로시클로알킬 고리는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 비시클릭 고리는 할로겐, -O(C1-C6알킬) 및 -(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된다. 상기 비시클릭 고리의 상기 헤테로시클로알킬 고리 내의 임의적인 헤테로원자 중 1 또는 2개는 헤테로시클로알킬 고리 및 헤테로아릴 고리에 공통일 수 있다. 헤테로시클로알킬 고리는 5 또는 6원 고리일 수 있고 (고리 둘 다에 공통인 원자 포함), 헤테로아릴 고리는 5 또는 6원 고리일 수 있다 (고리 둘 다에 공통인 원자 포함). 예를 들어, 헤테로시클로알킬-헤테로아릴 고리 크기는 5-6, 5-5, 6-5, 또는 6-6일 수 있다 (여기서 첫번째 수는 헤테로시클로알킬 고리 크기를 나타내고, 두번째 수는 헤테로아릴 고리 크기를 나타내고, 수는 고리 둘 다에 공통인 원자를 포함함). 헤테로아릴 고리는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함한다. 한 예에서, 헤테로원자는 N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 예에서 비시클릭 고리는 테트라히드로티아졸로피리딘이다.
한 예에서 R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 융합된 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며, 즉 융합된 비시클릭 고리의 각각의 고리는 헤테로시클로알킬 고리이다. 비시클릭 고리의 고리의 고리 크기는 한 예에서 5-6이고, 또 다른 예에서는 5-5이고, 또 다른 예에서는 6-5이고, 또 다른 예에서는 6-6이고, 여기서 고리 크기 수는 고리 둘 다에 공통인 원자를 포함한다. 헤테로시클로알킬 비시클릭 고리는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 고리는 2개의 고리 탄소 사이에 -O- 가교 (즉, 에폭시 가교)를 임의로 포함하고, 상기 헤테로시클로알킬 비시클릭 고리는 할로겐, -O(C1-C6알킬) 및 -(C1-C6 알킬)(예를 들어, 메틸)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된다. 상기 헤테로시클로알킬 비시클릭 고리 내의 임의의 헤테로원자 중 하나 또는 둘 다는 헤테로시클로알킬 비시클릭 고리의 고리 둘 다에 공통일 수 있다. 한 예에서 비시클릭 고리는 메틸옥타히드로에폭시이소인돌릴이고, 또 다른 예에서는 테트라히드로티아졸로피리디닐이다.
또 다른 예에서, R4 및 R11은 함께 5-8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 상기 고리는 O, S, N, 및 -(C=O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 고리는 R14 기로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된다. 한 예에서 상기 헤테로시클로알킬 고리는 비치환된 피페리디닐 고리이다 (예를 들어, 하기 A21 참조). 또 다른 예에서 상기 헤테로시클로알킬 고리는 -(C1-C6알킬, (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 이소프로필) 기로 치환되고, 한 예에서 상기 알킬 기는 고리 탄소에 결합되고, 또 다른 예에서 상기 알킬 기는 고리 질소에 결합된다. 또 다른 예에서 상기 헤테로시클로알킬 고리는 메틸 치환된 피페리디닐 고리이고 (예를 들어, A22 및 A23 참조), 또 다른 예에서는 N-에틸 치환된 피페리디닐이고 (예를 들어, A24 참조), 또 다른 예에서는 N-이소프로필 치환된 피페리디닐이고 (예를 들어, A25 참조), 또 다른 예에서는 N -C(O)CH3 치환된 피페리디닐이다 (예를 들어, A26 참조). 또 다른 예에서 상기 헤테로시클로알킬 고리는 옥세판-온이다 (예를 들어, A29 참조).
본 발명의 한 예에서, R4 및 R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -(CH2)2-O-CH3, -C(O)CH3, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2-아제티디닐, -S(O)2-CH2-시클로프로필, -S(O)2-(CH2)2-O-CH3, -S(O)2-시클로부틸, -S(O)2-시클로프로필, 및 -S(O)2-CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 예에서, R4 및 R5는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, -(CH2)2-O-CH3, -C(O)CH3, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2-아제티디닐, -S(O)2-CH2-시클로프로필, -S(O)2-(CH2)2-O-CH3, -S(O)2-시클로부틸, -S(O)2-시클로프로필, 및 -S(O)2-CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 예에서, R4 및 R5는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 -(CH2)2-O-CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 이 단락에서 정의된 기 중 임의의 것이다.
한 예에서, R4는 H이다.
한 예에서 R4는 H이고, R5는 H이다.
한 예에서, R4는 H이고, R5는 -(C1-C6알킬)이다. R5 -(C1-C6알킬) 기의 예는 -(C1-C4알킬), -(C1-C3알킬), 및 -(C1-C2알킬)을 포함한다. 또 다른 예에서 R5는 -CH3이다.
한 예에서, R4는 H이고, R5는 -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬)이다. 이 R5 기의 예는 -(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), -(C1-C3알킬)-O-(C1-C3알킬), -(C1-C2알킬)-O-(C1-C2알킬), 및 -(C1-C2알킬)-O-CH3을 포함한다.
한 예에서 R4는 H이고, R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 -(CH2)2-O-CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 예에서, R4는 H이고, R5는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 -(CH2)2-O-CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 예에서, R4는 H이고, R5는 메틸이다. 또 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 에틸이다. 또 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 이소프로필이다. 또 다른 예에서 R4는 H이고, R5는 -(CH2)2-O-CH3이다.
또 다른 예에서, R4 및 R5는 -(C1-C6알킬) (예를 들어, -(C1-C4알킬), -(C1-C3알킬), -(C1-C2알킬) 및 -CH3)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 예에서 R4 및 R5는 -(C1-C4알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 예에서 R4 및 R5는 동일한 -(C1-C6알킬)이고, 또 다른 예에서는 동일한 -(C1-C4알킬)이다. 한 예에서 R4 및 R5는 메틸, 에틸, 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 한 예에서 R4 및 R5는 각각 메틸이다. 또 다른 예에서 R4 및 R5는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 예에서 R4 및 R5는 각각 에틸이다. 또 다른 예에서 R4는 메틸이고, R5는 에틸이다.
본 발명의 또 다른 예에서, R4는 -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬) 기 (예를 들어, -(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), -(C1-C3알킬)-O-(C1-C3알킬), -(C1-C2알킬)-O-(C1-C2알킬), 및 -(C1-C2알킬)-O-CH3)이고, R5는 -(C1-C6알킬) (예를 들어, -(C1-C4알킬), -(C1-C3알킬), -(C1-C2알킬) 및 -CH3)이다. 한 예에서 R4는 -(CH2)2-O-CH3이고, R5는 메틸, 에틸, 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 예에서 R4는 -(CH2)2-O-CH3이고, R5는 메틸이다.
또 다른 예에서, R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4-6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 여기서 나머지 고리 원자는 탄소이고, 상기 고리는 -O(C1-C6알킬) (예컨대 예를 들어, -O(C1-C4알킬), -O(C1-C3알킬), 및 -O(C1-C2알킬)), 및 -(C1-C6 알킬) (예컨대 예를 들어, -(C1-C4알킬), -(C1-C3알킬), -(C1-C2알킬) 및 -CH3)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된다.
한 예에서 R14 -C(O)(C1-C6알킬) 임의적인 치환기는 -C(O)(C1-C4알킬)이고, 또 다른 예에서는 -C(O)CH3이다.
한 예에서, R1은 4원 헤테로시클로알킬 고리이다. 또 다른 예에서 R1은 5원 헤테로시클로알킬 고리이다. 또 다른 예에서, R1은 6원 헤테로시클로알킬 고리이다. 한 예에서 R1은 아제티디닐이고, 또 다른 예에서 R1은 피롤리디닐이고, 또 다른 예에서 R1은 피페라지닐이고, 또 다른 예에서 R1은 피페리디닐이고, 또 다른 예에서 R1은 모르폴리닐이다.
또 다른 예에서, R1은 치환된 4원 헤테로시클로알킬 고리이다. 또 다른 예에서 R1은 치환된 5원 헤테로시클로알킬 고리이다. 또 다른 예에서, R1은 치환된 6원 헤테로시클로알킬 고리이다. 한 예에서 R1은 치환된 아제티디닐 고리이고, 또 다른 예에서는 치환된 피롤리디닐 고리이고, 또 다른 예에서는 치환된 피페라지닐 고리이고, 또 다른 예에서는 치환된 피페리디닐 고리이고, 또 다른 예에서는 치환된 모르폴리닐 고리이다. 또 다른 예에서 치환된 고리는 -C1-C2알킬 또는 -O(C1-C2알킬) 기로 치환된다. 또 다른 예에서 치환된 고리는 1개의 메틸로 치환된다. 또 다른 예에서 치환된 고리는 -OCH3으로 치환된다. 한 예에서 R1은 메틸 치환된 피페라지닐 고리이고, 또 다른 예에서는 메틸 치환된 모르폴리닐 고리이고, 또 다른 예에서 메틸 치환된 아제티디닐 고리이다.
또 다른 예에서 R1은
Figure pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 예에서 R1은 -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NHC(O)NHCH2CH3, -NHC(O)시클로프로필, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)OCH2CHF, -NHC(O)CH(CH(CH3)2)NHC(O)OCH3, -NH-테트라히드로푸란, -NHC(D2)CD3 (여기서, D는 중수소를 나타냄), -NHC(O)CD3, -NHCH2시클로부틸, -NH(CH2시클로부틸)2, -NHCH2시클로프로필, -NH(CH2시클로프로필)2, -NHC(O)CH(CH3)2, -NHCH2페닐, -NHCH(CH3)CH2C(CH3)2OH, -NHCH(CH3)CH2S(O)2CH3, -NHCH(CH3)CH2Cl, -NHC(O)CHCF3, -NHC(O)시클로부틸, -NHC(O)CH2페닐, -NHC(O)CH2시클로헥실, -NHC(O)시클로헥실, -NHC(O)시클로펜틸, -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2CH(CH3)2, -NHC(O)CH2시클로펜틸, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)NHCH(CH3)2, -NHC(O)OCH2CH(CH3)2, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)O(CH2)2OCH3, -NHC(O)O페닐, -NHC(O)OCH(CH3)2, -NHC(O)OCH2C (CH3)3, -NHC(O)OCH2페닐, -NHC(O)OCH2CH3, -NHC(O)시클로프로필, -NHC(O)CH2OCH3, -NH테트라히드로피란, -NH시클로프로필, -NHCH2CF3, -NH시클로부틸, -NHCH2C(O)N(CH3)2, -NH(CH2)2C(O)N(CH3)2, -N(CH3)C(O)CH3, -N(CH2CH3)C(O)CH3, -NHC(CH3)3, -NHCH(CH3)CHF2, -NHC(CH3)2CH2OCH3, -NH(CH2)2OCH3, -NH페닐, -NH시아노피리딜, -NH플루오로피리딜, -NH시아노페닐, -NH시클로펜틸, -NH시클로헥실,
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, A21-A25 및 A29는 R4가 R11과 함께 합해진 경우에 형성된 헤테로시클로알킬 고리를 나타내고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬에서의 고리 a*는 상기 헤테로시클로알킬 고리 및 화학식 1에서의 피라졸릴 고리와 공통인 탄소 원자를 나타내고, b*는 상기 헤테로시클로알킬 고리 및 화학식 1에서의 피라졸릴 및 피리딜 고리와 공통인 탄소 원자를 나타내고, c*는 상기 헤테로시클로알킬 고리 및 화학식 1에서의 피리딜 고리와 공통인 탄소 원자를 나타낸다. 다른 예에서 R1은 각각이 분리된 예로서 개별적으로 나열된 바와 같은 이 단락에서의 기 중 임의의 것이다. 따라서, 한 예에서 R1은 -NH2이고, 또 다른 예에서는 -NHCH3이고, 또 다른 예에서는 -NHCH2CH3이고, 또 다른 예에서는 -NHCH(CH3)2이고, 또 다른 예에서는 -NHC(O)CH3이고, 또 다른 예에서는 -NHC(O)NH2CH3 등이고, A132까지이다.
또 다른 예에서 R1은 A1이다. 또 다른 예에서 R1은 A2이다. 또 다른 예에서 R1은 A3이다. 또 다른 예에서 R1은 A4이다. 또 다른 예에서 R1은 A5이다. 또 다른 예에서 R1은 A6이다. 또 다른 예에서 R1은 A7이다. 또 다른 예에서 R1은 A8이다. 또 다른 예에서 R1은 A9이다. 또 다른 예에서 R1은 A10이다. 또 다른 예에서 R1은 A11이다. 또 다른 예에서 R1은 A12이다. 또 다른 예에서 R1은 A13이다. 또 다른 예에서 R1은 A14이다. 또 다른 예에서 R1은 A15이다. 또 다른 예에서 R1은 A16이다. 또 다른 예에서 R1은 A17이다. 또 다른 예에서 R1은 A18이다.
한 예에서 R2는 -(C1-C4알킬)헤테로아릴이다.
한 예에서, R2는 H, -(C1-C3알킬)(C6-C10아릴), -CH(C6-C10아릴)(C1-C3알킬-O-(C1-C3알킬), -(C1-C3알킬)헤테로아릴, -헤테로시클로알킬(C6-C10아릴), 및 -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 (예를 들어, 페닐 및 나프틸, 및 통상적으로는 페닐), 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 기는 -(C1-C6알킬) (예를 들어, -(C1-C4알킬), -(C1-C3알킬), 및 -(C1-C2알킬), 및 한 예에서는 메틸), 할로 (예를 들어, F, Br, 및 Cl, 및 한 예에서는 F)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 상기 헤테로아릴 기는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 방향족 고리이고, 나머지 고리원은 탄소이고; 여기서 상기 헤테로시클로알킬 기는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 4-6원 고리이고, 여기서 나머지 고리원은 탄소이다.
R2의 경우 -(C1-C4알킬)(C6-C10아릴) 기의 예는 -(C1-C2알킬) (C6-C10아릴), -(C1-C3알킬)페닐, -CH(CH3)페닐, -CH2CH2페닐, 및 -CH2페닐을 포함한다. CH(C6-C10아릴)((C1-C3알킬)-O-(C1-C3알킬)) 기의 예는 -CH(페닐)((C1-C2알킬)-O-(C1-C2알킬)), 및 -CH(페닐)CH2OCH3을 포함한다. -(C1-C3알킬)-헤테로아릴 기의 예는 -(C1-C2알킬)헤테로아릴, -(C1-C3알킬)피리딜, -(C1-C2알킬)피리딜, 및 -CH(CH3)피리딜을 포함한다. 헤테로시클로알킬(C6-C10아릴) 기의 예는 -헤테로시클로알킬페닐, 및 -피롤리디닐페닐을 포함한다. -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬)의 예는 -(C1-C3알킬)-O-(C1-C2)알킬, -(CH2)2-O-CH3, 및 -CH(CH3)CH2OCH3을 포함한다.
R2의 경우 치환된 기의 예는 페닐 모이어티가 할로 (예를 들어, F)로 치환되고 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 피롤리디닐) 모이어티가 -C1-C2알킬 (예를 들어, 메틸)로 치환된 것인 기를 포함한다.
한 예에서 R2는 H,
Figure pct00017
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 예에서 R2는 H,
Figure pct00018
Figure pct00019
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 예에서 R2는 H, B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B29, B30, B31, B32, B33, B34, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43 및 B44로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 예에서 R2는 (C6-C10아릴)-(C1-C3알킬)-헤테로시클로알킬-이다. 이 R2 기의 한 예는 (C6-C10아릴)-(C1-C2알킬)-헤테로시클로알킬-이고, 또 다른 예는 페닐-(C1-C2알킬)-헤테로시클로알킬-이고, 또 다른 예는 페닐-CH2-헤테로시클로알킬-이다. 또 다른 예에서 R2는 치환된 (C6-C10아릴)-(C1-C3알킬)-헤테로시클로알킬-이고, 또 다른 예에서는 치환된 (C6-C10아릴)-(C1-C2알킬)-헤테로시클로알킬-이고, 또 다른 예에서는 치환된 페닐-(C1-C2알킬)-헤테로시클로알킬-이고, 또 다른 예에서는 치환된 페닐-CH2-헤테로시클로알킬-이다. 또 다른 예에서 페닐 모이어티는 할로 (예를 들어, F, Br, 및 Cl), 및 -O-(C1-C6알킬) (한 예에서는 -O-(C1-C2)알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고, 또 다른 예에서는 1-2개의 치환기로 치환된다. 또 다른 예에서 페닐 모이어티는 F 및 -O-(C1-C6알킬) (한 예에서는 -O-(C1-C2)알킬, 및 또 다른 예에서는 -OCH3)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기로 치환된다. 한 예에서 헤테로시클로알킬 모이어티는 피페리디닐이다. R2 치환된 (C6-C10아릴)-(C1-C3알킬)-헤테로시클로알킬- 기의 한 예는 (F, OCH3-페닐)-CH2-피페리디닐-이다. 또 다른 예에서 R2는
Figure pct00020
이고, 또 다른 예에서는
Figure pct00021
이다.
R2 -(C1-C6알킬)-헤테로시클로알킬-(C6-C10)아릴의 아릴 및 헤테로시클로알킬 모이어티는 (C6-C10아릴)-(C1-C3알킬)-헤테로시클로알킬-에 대해 상기 정의된 바와 동일하게 정의된다. -(C1-C6알킬)-헤테로시클로알킬-(C6-C10아릴)의 -(C1-C6알킬) 모이어티의 한 예는 -(C1-C4알킬)이고, 또 다른 예는 -(C1-C2알킬)이다. R2 -(C1-C6알킬)-헤테로시클로알킬-(C6-C10아릴) 기의 한 예는 -CH2CH2-헤테로시클로알킬-페닐이고, 또 다른 예는 -CH2CH2-피페리딜-페닐이다. R2 -(C1-C6알킬)-헤테로시클로알킬-(C6-C10아릴) 기는 할로 (예를 들어, F, Br, 및 Cl), 및 -O-(C1-C6알킬) (한 예에서는 -O-(C1-C2)알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. R2 (C6-C10아릴)-헤테로시클로알킬- 기는 할로 (예를 들어, F, Br 및 Cl) 및 O-(C1-C6알킬) (한 예에서는 -O-(C1-C2)알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. R2 -(C1-C6알킬)-헤테로시클로알킬-(C6-C10)아릴의 한 예는
Figure pct00022
이다.
-(C1-C6알킬) R2 기의 한 예는 -(C1-C4알킬)이고, 또 다른 예는 -(C1-C3알킬)이고, 또 다른 예는 -(C1-C2알킬)이다. R2의 한 예는 메틸이고, 또 다른 예는 에틸이고, 또 다른 예는 프로필이다.
한 예에서 R2는 -(C1-C4알킬)(C6-C10아릴)이다. 이 기의 한 예는 -(C1-C2알킬)(C6-C10아릴)이고, 또 다른 예는 -(C1-C2알킬)페닐이다. 한 예에서 R2 -(C1-C3알킬)(C6-C10아릴) 기는 -CH(CH3)페닐이고, 또 다른 예에서는 -CH-페닐이고, 또 다른 예에서는 -CH2CH2페닐이고, 또 다른 예에서는 -CH2CH(CH3)페닐이다. 또 다른 예에서 R2는
Figure pct00023
이다.
또 다른 예에서 R2 -(C1-C4알킬)(C6-C10아릴) 기는 할로 (예를 들어, F, Br, 및 Cl), -O-(C1-C6알킬) (한 예에서는 -O-(C1-C2)알킬), 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된다. 한 예에서 R2 기는 -CH(CH3)-메톡시페닐이고, 또 다른 예에서는 -(CH2)2-메톡시페닐이다. -O-(C1-C6알킬) 치환된 R2 기의 예는
Figure pct00024
를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
R2 -O(할로 치환된 (C1-C6알킬)) 임의적인 치환기에 대해서, 상기 할로의 예는 Cl, F 및 Br을 포함하고, 한 예에서 상기 할로는 F이다. 상기 -O(할로 치환된 (C1-C6알킬)) 치환기의 (C1-C6알킬) 모이어티의 예는 (C1-C4알킬), 및 (C1-C2알킬)을 포함한다. 한 예에서 -O(할로 치환된 (C1-C6알킬)) 치환기는 -OCHF2이다. 한 예에서 R2 -(C1-C4알킬)(C6-C10아릴) 기의 -(C1-C4알킬) 모이어티는 -O(할로 치환된 (C1-C6알킬))로 치환되고, 한 예에서는 -OCHF2로 치환된다.
R2 -S(C1-C6알킬) 임의적인 치환기에 대해서, 알킬 모이어티의 예는 -(C1-C4알킬), 및 -(C1-C2알킬)을 포함한다. 한 예에서, 상기 -S(C1-C6알킬) 임의적인 치환기는 -SCH3이다.
한 예에서, R2 아릴 임의적인 치환기는 페닐이다.
한 예에서 R2 헤테로아릴 임의적인 치환기는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 (예를 들어, 1-2개)의 헤테로원자를 포함하는 5-6 원 고리이다. 또 다른 예에서 R2 헤테로아릴 임의적인 치환기는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 고리이고, 또 다른 예에서는 O 및 N로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 예에서 R2 헤테로아릴 임의적인 치환기는 옥사졸릴이다.
한 예에서 R2 -(C1-C4알킬)(C6-C10아릴) 기는 -OH, 할로 (예를 들어, F, Br, 및 Cl), -O-(C1-C6알킬) (한 예에서는 -O-(C1-C2)알킬), -O(할로 치환된(C1-C6알킬)), 및 -S(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고, 여기서 예를 들어, -O(할로 치환된(C1-C6알킬)), 및 -S(C1-C6알킬) 치환기는 상기 정의된 바와 같다. 한 예에서 R2 기는 -CH(CH3)클로로-메톡시페닐이고, 또 다른 예에서는 -CH(페닐)CH2OCHF2이고, 또 다른 예에서는 -CH(페닐)CH2SCH3이고, 또 다른 예에서는 -CH(페닐)CH2OH이고, 또 다른 예에서는 -CH(플루오로페닐)C(CH3)2OCH3이고, 또 다른 예에서는 -CH(페닐)C(CH3)2OCH3이다.
한 예에서 R2 -(C1-C4알킬)-(C6-C10아릴) 기는 (C1-C4알킬) 모이어티 상에서 -O-(C1-C6알킬)로 치환된다. 이 R2 기의 예는 -CH(C6-C10아릴)(C1-C3알킬)-O-(C1-C6알킬)이다. 또 다른 예는 -CH(C6-C10아릴)(C1-C3알킬)-O-(C1-C3알킬)이다. 또 다른 예는 -CH(C6-C10아릴)(C1-C3알킬)-O-(C1-C2알킬)이다. 또 다른 예는 -CH(페닐)(C1-C3알킬)-O-(C1-C6알킬)이고, 또 다른 예는 -CH(페닐)(C1-C3알킬)-O-(C1-C4알킬)이고, 또 다른 예는 -CH(페닐)(C1-C3알킬)-O-(C1-C2알킬)이다. 한 예에서 R2는 -CH(CH2OCH3)-페닐이고, 또 다른 예에서는 -CH(CH2OH)-페닐이다. 또 다른 예에서 (R2 -CH(C6-C10아릴)(C1-C3알킬)-O-(C1-C6알킬) 기는 할로 (예를 들어, F, Br, 및 Cl), -O-(C1-C6알킬) (한 예에서는 -O-(C1-C2)알킬), 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된다. 또 다른 예에서 R2 기는 치환된 -CH(페닐)(C1-C3알킬)-O-(C1-C4알킬)이고, 또 다른 예에서는 치환된 -CH(페닐)(C1-C3알킬)-O-(C1-C2알킬)이고, 여기서 각각의 예에서 R2 기는 할로 (예를 들어, F, Br, 및 Cl), -O-(C1-C6알킬) (한 예에서는 -O-(C1-C2)알킬), 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된다. 한 예에서 R2 기는 -CH(플루오로페닐)CH2OCH3이다. R2 기의 예는
Figure pct00025
을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
한 예에서, R2 -(C1-C4알킬)(C6-C10아릴) (또 다른 예에서 -(C1-C2알킬)(C6-C10)아릴), 또 다른 예에서의 -(C1-C2알킬)페닐, 또 다른 예에서의 -CH(CH3)페닐, 또 다른 예에서의 -CH-페닐, 또 다른 예에서의 -CH2CH2페닐, 또 다른 예에서의 -CH2CH(CH3)페닐)은 1-3개의 독립적으로 선택된 할로 원자, 또 다른 예에서는 1-2개의 독립적으로 선택된 할로 원자로, 또 다른 예에서는 1개의 할로 원자로 치환된다. 한 예에서 R2 -(C1-C3알킬)(C6-C10아릴) 기는 -CH(CH3)플루오로페닐이고, 또 다른 예에서는 -CH(CH3)-클로로페닐이고, 또 다른 예에서는 -CH2-클로로페닐이고, 또 다른 예에서는 -CH2-디클로로페닐이고, 또 다른 예에서는 -CH2-디플루오로페닐이고, 또 다른 예에서는 -CH2플루오로페닐이다. 할로 치환된 R2 -(C1-C4알킬)(C6-C10아릴) 기의 예는
Figure pct00026
을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
한 예에서 R2는 -(C1-C3알킬)헤테로아릴이다. -(C1-C3알킬)헤테로아릴 R2 기의 한 예는 -(C1-C2알킬)헤테로아릴이고, 또 다른 예는 -(C1-C3알킬)피리딜이고, 또 다른 예는 -(C1-C2알킬)피리딜이다. 한 예에서 R2는 -CH2CH2-피리딜이고, 또 다른 예에서 R2는
Figure pct00027
이다.
한 예에서 R2 -(C1-C3알킬)헤테로아릴 기는 (C1-C4알킬) 모이어티 상에서 -O-(C1-C6알킬)로 치환된다. 따라서, 한 예에서 R2는 -CH(헤테로아릴)-(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬)이다. 이 R2 기의 예는 -CH(헤테로아릴)-(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), -CH(헤테로아릴)-(C1-C2알킬)-O-(C1-C2알킬), 및 -CH(피리딜)-(C1-C2알킬)-O-(C1-C2알킬)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 한 예에서 R2 기는 -CH(피리딜)-CH2-OCH3이다. 또 다른 예에서 R2 기는
Figure pct00028
이고, 또 다른 예에서는
Figure pct00029
이다.
한 예에서 R2 -(C1-C3알킬)헤테로아릴은 -CH2티아디아졸릴이고, 또 다른 예에서는 -CH2피리딜이고, 또 다른 예에서는 -CH(CH2CH3)피리딜이다.
한 예에서 R2 -(C1-C3알킬)헤테로아릴 기는 치환되고, 한 예에서 상기 치환된 R2 -(C1-C3알킬)헤테로아릴 기는 -(C1-C3알킬)(치환된 헤테로아릴)이다. 또 다른 예에서 상기 치환된 헤테로아릴 모이어티 상의 치환기는 -O(C1-C6알킬)이고, 또 다른 예에서는 -O(C1-C4알킬)이고, 또 다른 예에서는 -OCH2CH3이다. 또 다른 예에서 상기 치환기는 -N(R20)2이고, 또 다른 예에서는 -NHR20이고, 또 다른 예에서는 -N(CH3)2이다. 또 다른 예에서 상기 치환기는 할로이고, 또 다른 예에서는 Cl이고, 또 다른 예에서는 F이다. 또 다른 예에서 상기 치환기는 -(C1-C6알킬)이고, 또 다른 예에서는 -(C1-C3알킬)이고, 또 다른 예에서는 메틸이다. 한 예에서 상기 치환된 헤테로아릴 모이어티는 치환된 피리딜이다. 한 예에서 상기 R2 기는 -CH2에톡시피리딜이고, 또 다른 예에서는 -CH2디메틸아미노피리딜이고, 또 다른 예에서는 -CH2클로로피리딜이고, 또 다른 예에서는 -CH2플루오로피리딜이고, 또 다른 예에서는 -CH(CH3)메틸피리딜이고, 또 다른 예에서는 -CH(CH3)플루오로피리딜이다.
한 예에서 R2는 -(C3-C6시클로알킬)-(C6-C10아릴)이다. 이 R2 기의 한 예는 -(C3-C6시클로알킬)-페닐이고, 또 다른 예는 (C3-C4시클로알킬)-페닐이고, 또 다른 예는 -시클로프로필-페닐이다. 또 다른 예는 -시클로펜틸페닐이다.
한 예에서 R2는 -헤테로시클로알킬-(C6-C10아릴)이다. 이 R2 기의 한 예는 -헤테로시클로알킬-페닐이고, 또 다른 예는 -피롤리디닐-페닐이다. 또 다른 예에서 R2는 -CF3, 및 -(C1-C6알킬) (한 예에서는 -(C1-C4알킬), 및 또 다른 예에서는 -(C1-C2알킬), 및 또 다른 예에서는 메틸)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 -헤테로아사이클로알킬-(C6-C10아릴)이다. 한 예에서 R2는
Figure pct00030
이고, 또 다른 예에서는
Figure pct00031
이고, 또 다른 예에서는
Figure pct00032
이고, 또 다른 예에서는
Figure pct00033
이다.
한 예에서 R2는 -융합된 (헤테로시클로알킬)(C6-C10)아릴 기이다. 또 다른 예에서 상기 R2 기는 -융합된 (헤테로시클로알킬)(C6-C10)아릴이고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 모이어티는 7원 고리이다 (상기 아릴과 공통인 2개의 원자를 포함함). 또 다른 예에서 상기 R2 기는 -융합된(헤테로시클로알킬)(C6-C10아릴)이고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 모이어티는 6원 고리이다 (상기 아릴과 공통인 2개의 원자를 포함함). 또 다른 예에서 상기 R2 기는 -융합된 (헤테로시클로알킬)(페닐) 기이다. 또 다른 예에서 상기 R2 기는 -융합된 (헤테로시클로알킬)(페닐) 기이고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 모이어티는 7원 고리이다 (상기 페닐 고리와 공통인 2개의 원자를 포함함). 또 다른 예에서 상기 R2 기는 -융합된 (헤테로시클로알킬)(페닐) 기이고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 모이어티는 6원 고리이다 (상기 페닐 고리와 공통인 2개의 원자를 포함함). 또 다른 예에서 상기 R2는 테트라히드로벤족세핀이고, 또 다른 예에서는 테트라히드로퀴놀리닐이고, 또 다른 예에서는 디히드로크로메닐이고, 또 다른 예에서는 테트라히드로퀴놀리닐이고, 또 다른 예에서는 디히드로크로메닐이고, 또 다른 예에서는 디히드로벤조푸라닐이다. 또 다른 예에서 상기 -융합된 (헤테로시클로알킬)(C6-C10)아릴 기는 치환되고, 한 예에서는 -OH로 치환된다. 한 예에서 상기 -융합된 (헤테로시클로알킬)(C6-C10)아릴 기는 히드록시테트라히드로벤족세핀이다.
한 예에서 R2는 -(C1-C6알킬)-(C3-C6시클로알킬)이고, 또 다른 예에서는 -(C1-C2알킬)-(C3-C6시클로알킬)이고, 또 다른 예에서는 -(C1-C2알킬)-(시클로헥실)이고, 또 다른 예에서는 -CH(CH3)시클로헥실이다.
한 예에서 R2는 -CH(C6-C10아릴)(C3-C6시클로알킬)이고, 또 다른 예에서는 -CH(페닐)(C3-C6시클로알킬)이고, 또 다른 예에서는 -CH(페닐)(C5-C6시클로알킬)이고, 또 다른 예에서는 -CH(페닐)(시클로펜틸)이다.
또 다른 예에서 상기 R2 -CH(C6-C10아릴)(C3-C6시클로알킬)은 치환된다. 한 예에서 상기 치환된 -CH(C6-C10아릴)(C3-C6시클로알킬)은 -CH(페닐)(히드록시 치환된 C3-C6시클로알킬)이고, 또 다른 예에서 상기 치환된 R2 기는 -CH(페닐)(히드록시시클로펜틸)이다.
한 예에서 R2는 -OH 및 할로 (예를 들어, F, Br 및 Cl, 및 한 예에서는 F)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 -CH(C6-C10아릴)(C3-C6시클로알킬)이다. 한 예에서 상기 치환된 -CH(C6-C10아릴)(C3-C6시클로알킬)은 치환된 -CH(페닐)(C3-C5시클로알킬)이고, 또 다른 예에서는 치환된 -CH(페닐)(시클로부틸)이고, 또 다른 예에서는 -CH(페닐)(시클로펜틸)이다. 한 예에서 상기 치환된 -CH(C6-C10아릴)(C3-C6시클로알킬)은 -CH(페닐)(히드록시 치환된 C3-C6시클로알킬)이고, 또 다른 예에서 상기 치환된 R2 기는 -CH(페닐)(히드록시시클로펜틸)이고, 또 다른 예에서는 -CH(페닐)(히드록시시클로부틸)이다. 또 다른 예에서 상기 치환된 -CH(C6-C10아릴)(C3-C6시클로알킬)은 -OH 및 할로 (예를 들어, F)로 치환되고, 한 예에서 상기 치환된 -CH(C6-C10아릴)(C3-C6시클로알킬)은 -CH(히드록시시클로부틸)(플루오로페닐)이다.
한 예에서 R2는 -CH(C6-C10아릴)(헤테로시클로알킬)이고, 또 다른 예에서는 -CH(페닐)(헤테로시클로알킬)이고, 또 다른 예에서는 -CH(페닐)(헤테로시클로알킬)이고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 O, S, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 고리이다. 한 예에서 상기 헤테로시클로알킬 고리는 5원 고리이다. 또 다른 예에서 상기 헤테로시클로알킬 고리는 1개의 산소 원자를 포함하는 5원 고리이다. 또 다른 예에서 상기 R2 기는 -CH(페닐)테트라히드로푸라닐이다.
한 예에서 R2는 -CH(C6-C10아릴)((C1-C6알킬)N(R20)2)이고, 여기서 각각의 R20은 독립적으로 H 및 (C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 예에서 상기 R2 기는 -CH(페닐)((C1-C6알킬)N(R20)2)이고, 또 다른 예에서는 -CH(페닐)((C1-C2알킬)N(R20)2)이고, 또 다른 예에서는 CH(페닐)CHN(R20)2이고, 여기서 각각의 R20은 독립적으로 선택된다. 한 예에서 각각의 R20은 알킬이고, 또 다른 예에서 각각의 R20은 동일한 알킬이고, 또 다른 예에서 각각의 R20은 메틸이다.
한 예에서 R2는 -(C3-C6시클로알킬-O-(C1-C6알킬))이다. 또 다른 예에서 R2는 -(C5-C6시클로알킬-O-(C1-C2알킬))이고, 또 다른 예에서는 메톡시시클로펜틸이다.
한 예에서 R2는 -CH(C6-C10아릴)C(O)N(R21)2이고, 여기서 각각의 R21은 독립적으로 선택된다. 각각의 R21은 독립적으로 선택된 -(C1-C6알킬)이고, 한 예에서 각각의 R21은 독립적으로 선택된 -(C1-C2알킬)이고, 또 다른 예에서 각각의 R21은 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또 다른 예에서 R21 기 둘 다는 동일하다. 한 예에서 R2는 -CH(페닐)(C(O)N(R21)2이고, 여기서 R21은 이 단락에서 정의된 바와 같다. 또 다른 예에서 R2는 할로 (예를 들어, F)로 치환된 -CH(C6-C10아릴)C(O)N(R21)2이고, 여기서 C6-C10아릴 모이어티 및 R21은 이 단락에서 정의된 바와 같다. 한 예에서 R2는 -CH(플루오로페닐)C(O)N(CH3)2이고, 또 다른 예에서는 -CH(플루오로페닐)C(O)N(CH2CH3)2이다.
예 R2는, 예를 들어
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
를 포함한다.
치환된 R2 기의 예는 할로 (예를 들어, F 및 Cl), -CF3, 및 -(C1-C3알킬) (한 예에서는 메틸)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐을 포함하는 기를 포함한다. 치환된 R2 기의 예는 -(C1-C2알킬) (한 예에서는 메틸)로 치환된 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 피롤리디닐)을 포함하는 기를 포함한다.
치환된 R2 기의 예는 Cl, F 및 -OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 페닐을 포함하는 기를 포함한다. 예를 들어, 여기서 R2는 -CH2페닐 또는 -CH(CH3)페닐 또는 -CH(CH2CH3)페닐이고, 여기서 페닐 모이어티는 Cl, F 및 -OCH3로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환된다.
한 예에서 R2는 -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬)이다. 이 R2 기의 한 예는 -(C1-C3알킬)-O-(C1-C3알킬)이다. 한 예에서 R2는 -(CH2)2-O-CH3이고, 또 다른 예에서는 -CH(CH3)CH2-O-CH3이다.
한 예에서 R2는 (F, OCH3-페닐)-CH2-피페리디닐-, -CH2CH2-피페리딜-페닐, 메틸, 에틸, 프로필, -CH(CH3)페닐, -CH-페닐, -CH2CH2페닐, -CH2CH(CH3)페닐, -CH(CH3)-메톡시페닐, -(CH2)2-메톡시페닐, -CH(CH2OCH3)-페닐, -CH(CH2OH)-페닐, -CH(플루오로페닐)CH2OCH3, CH(CH3)페닐, -CH(CH3)플루오로페닐, -CH(CH3)-클로로페닐, -CH2-클로로페닐, -CH2-디클로로페닐, -CH2-디플루오로페닐, -CH2플루오로페닐, -CH2CH2-피리딜, -CH(피리딜)-CH2-OCH3, -시클로프로필-페닐, -피롤리디닐-페닐, B64-B89 및 B90으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 예에서 R2는 B1이다. 또 다른 예에서 R2는 B2이다. 또 다른 예에서 R2는 B3이다. 또 다른 예에서 R2는 B4이다. 또 다른 예에서 R2는 B5이다. 또 다른 예에서 R2는 B6이다. 또 다른 예에서 R2는 B7이다. 또 다른 예에서 R2는 B8이다. 또 다른 예에서 R2는 B9이다. 또 다른 예에서 R2는 B10이다. 또 다른 예에서 R2는 B11이다. 또 다른 예에서 R2는 B12이다. 또 다른 예에서 R2는 B13이다. 또 다른 예에서 R2는 B14이다. 또 다른 예에서 R2는 B15이다. 또 다른 예에서 R2는 B16이다. 또 다른 예에서 R2는 B17이다. 또 다른 예에서 R2는 B18이다. 또 다른 예에서 R2는 B19이다. 또 다른 예에서 R2는 B20이다. 또 다른 예에서 R2는 B21이다. 또 다른 예에서 R2는 B22이다. 또 다른 예에서 R2는 B23이다. 또 다른 예에서 R2는 B24이다. 또 다른 예에서 R2는 B25이다. 또 다른 예에서 R2는 B26이다. 또 다른 예에서 R2는 B27이다. 또 다른 예에서 R2는 B28이다. 또 다른 예에서 R2는 B29이다. 또 다른 예에서 R2는 B30이다. 또 다른 예에서 R2는 B31이다. 또 다른 예에서 R2는 B32이다. 또 다른 예에서 R2는 B33이다. 또 다른 예에서 R2는 B34이다. 또 다른 예에서 R2는 B35이다. 또 다른 예에서 R2는 B36이다. 또 다른 예에서 R2는 B37이다. 또 다른 예에서 R2는 B38이다. 또 다른 예에서 R2는 B39이다. 또 다른 예에서 R2는 B40이다. 또 다른 예에서 R2는 B41이다. 또 다른 예에서 R2는 B42이다. 또 다른 예에서 R2는 B43이다. 또 다른 예에서 R2는 B44이다. 또 다른 예에서 R2는 B45이다. 또 다른 예에서 R2는 B46이다. 또 다른 예에서 R2는 B47이다. 또 다른 예에서 R2는 B48이다. 또 다른 예에서 R2는 B49이다. 또 다른 예에서 R2는 B50이다. 또 다른 예에서 R2는 B51이다. 또 다른 예에서 R2는 B52이다. 또 다른 예에서 R2는 B53이다. 또 다른 예에서 R2는 B54이다. 또 다른 예에서 R2는 B55이다. 또 다른 예에서 R2는 B56이다. 또 다른 예에서 R2는 B57이다. 또 다른 예에서 R2는 B58이다. 또 다른 예에서 R2는 B59이다. 또 다른 예에서 R2는 B60이다. 또 다른 예에서 R2는 B61이다. 또 다른 예에서 R2는 B62이다. 또 다른 예에서 R2는 B63이다. 또 다른 예에서 R2는 B64이다. 또 다른 예에서 R2는 B65이다. 또 다른 예에서 R2는 B66이다. 또 다른 예에서 R2는 B67이다. 또 다른 예에서 R2는 B68이다. 또 다른 예에서 R2는 B69이다. 또 다른 예에서 R2는 B70이다. 또 다른 예에서 R2는 B71이다. 또 다른 예에서 R2는 B72이다. 또 다른 예에서 R2는 B73이다. 또 다른 예에서 R2는 B74이다. 또 다른 예에서 R2는 B75이다. 또 다른 예에서 R2는 B76이다. 또 다른 예에서 R2는 B77이다. 또 다른 예에서 R2는 B78이다. 또 다른 예에서 R2는 B79이다. 또 다른 예에서 R2는 B80이다. 또 다른 예에서 R2는 B81이다. 또 다른 예에서 R2는 B82이다. 또 다른 예에서 R2는 B83이다. 또 다른 예에서 R2는 B84이다. 또 다른 예에서 R2는 B85이다. 또 다른 예에서 R2는 B86이다. 또 다른 예에서 R2는 B87이다. 또 다른 예에서 R2는 B88이다. 또 다른 예에서 R2는 B89이다. 또 다른 예에서 R2는 B90이다. 다른 예에서 R2는 각각이 분리된 예로서 개별적으로 나열된 바와 같은 B100-175 중 임의의 것이다.
또 다른 예에서, R2는 H이다.
또 다른 예에서 R2는 -(C1-C3알킬)(C6-C10아릴), -CH(C6-C10아릴)((C1-C3알킬)-O-(C1-C3알킬)), -(C1-C3알킬)헤테로아릴, -헤테로시클로알킬(C6-C10아릴), 및 -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 기는 상기 (R2의 정의 중 임의의 것에서) 기재된 바와 같다. 예를 들어, R2는 (1) -(C1-C3알킬)(C6-C10아릴) (예컨대 예를 들어, -(C1-C2알킬)(C6-C10아릴), -(C1-C3알킬)페닐, -CH(CH3)페닐, -CH2CH2페닐, 및 -CH2페닐), (2) -CH(C6-C10아릴)((C1-C3알킬)-O-(C1-C3알킬)) (예컨대 예를 들어, -CH(페닐)-((C1-C2알킬)-O-(C1-C2알킬)), 및 -CH(페닐)CH2OCH3), (3) -(C1-C3알킬)헤테로아릴 (예컨대 예를 들어, -(C1-C2알킬)헤테로아릴, -(C1-C3알킬)피리딜, -(C1-C2알킬)피리딜, 및 -CH(CH3)피리딜), (4) -헤테로시클로알킬(C6-C10아릴) (예컨대 예를 들어, -헤테로시클로알킬-페닐, 및 -피롤리디닐페닐), (5) -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬) (예컨대 예를 들어, -(C1-C3알킬)-O-(C1-C2알킬), -(CH2)2-O-CH3, 및 -CH(CH3)CH2OCH3), (6) 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 모이어티가 할로 (예를 들어, F, Br 및 Cl, 및 한 예에서는 F) 및 -(C1-C6알킬) (예를 들어, -(C1-C4알킬), -(C1-C3알킬), 및 -(C1-C2알킬), 및 한 예에서는 메틸)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 것인 (1), (2), (3) 및 (4)에서의 기 중 임의의 것, (7) 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 모이어티가 할로 (예를 들어, F, Br 및 Cl, 및 한 예에서는 F), 및 -(C1-C6알킬) (예를 들어, -(C1-C4알킬), -(C1-C3알킬), 및 -(C1-C2알킬), 및 한 예에서는 메틸)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 것인 (1), (2), (3) 및 (4)에서의 기 중 임의의 것, (8) 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 모이어티가 F 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 것인 (1), (2), (3) 및 (4)에서의 기 중 임의의 것, 및 (9) 아릴 (예를 들어, 페닐)이 1-3개의 독립적으로 선택된 할로 (예를 들어, F, Br 및 Cl, 및 한 예에서는 F)로 치환되고, 헤테로아릴 (예를 들어, 피리딜) 또는 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 피롤리딘) 모이어티가 -(C1-C6알킬) (예를 들어, -(C1-C4알킬), -(C1-C3알킬), 및 -(C1-C2알킬), 및 한 예에서는 메틸)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 것인 (1), (2), (3) 및 (4)에서의 기 중 임의의 것, (10) 아릴 (예를 들어, 페닐)이 1개의 할로 (예를 들어, F, Br 또는 Cl, 및 한 예에서는 F)로 치환되고, 헤테로아릴 (예를 들어, 피리딜) 또는 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 피롤리딘) 모이어티가 1개의 -(C1-C6알킬) (예를 들어, -(C1-C4알킬), -(C1-C3알킬), 및 -(C1-C2알킬), 및 한 예에서는 메틸)로 치환된 것인 (1), (2), (3) 및 (4)에서의 기 중 임의의 것, 및 (11) 알킬이 할로 (예를 들어, F, Br, 및 Cl), -O-(C1-C6알킬), -OH 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 것인 (1), (2), (3) 및 (5)에서의 기 중 임의의 것으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 예에서 R10은 H, 할로, CN, -CF3, OH, NH2, -O-(C1-C6알킬),-(C1-C6알킬), 및 -(C5-C6시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 예에서 R10은 CN, -OH, 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 예에서 R10 또는 R11 -O-(C1-C6알킬)은 -O-(C1-C2알킬)이다.
한 예에서 R10은 H, F, Cl, Br, -CF3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, -OCH3, -CH(OH)CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 예에서 R10은 H, 메틸, F 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 예에서 R10은 H 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 예에서 R11은 CN, OH, NH2, 아릴 및 헤테로시클로알킬, -NHR12, -NR12R13, 및 -NHC(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 예에서 R11은 H, F, Cl, Br, -CF3 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, -OCH3, -CH(OH)CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 예에서 R11은 H 및 -CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 예에서 R10은 H, Cl, F 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 예에서 R11은 H, Cl, -CH3, -OCH3, -CH2OH 및 -CH2OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 예에서 R10은 H, Cl, F 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R11은 H, Cl, -CH3, -OCH3, -CH2OH 및 -CH2OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 예에서 R10은 H, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, -CH(OH)CH3, -CH2OCH3, -CH2-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 예에서 R10은 H, F 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 예에서 R11은 H, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, -CH(OH)CH3, -CH2OCH3, -CH2-N(CH3)2, 및 -CH2-모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 예에서 R11은 H 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 예에서 R10은 H이다. 또 다른 예에서 R10은 할로이다. 또 다른 예에서 R10은 할로 F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 예에서 R10은 F이다. 또 다른 예에서 R10은 Br이고, 또 다른 예에서는 Cl이다. 또 다른 예에서 R10은 -(C1-C6알킬)이고, 또 다른 예에서는 -(C1-C6알킬)이고, 또 다른 예에서는 -(C1-C4알킬)이고, 또 다른 예에서는 -(C1-C3알킬)이고, 또 다른 예에서는 -(C1-C2알킬)이다. 또 다른 예에서 R10은 메틸이다. 또 다른 예에서 R10은 에틸이다. 또 다른 예에서 R10은 이소프로필이다. 또 다른 예에서 R10은 -(C3-C6 시클로알킬)이다. 또 다른 예에서 R10은 시클로프로필이다. 또 다른 예에서 R10은 히드록시 치환된 -(C1-C6알킬)이고, 또 다른 예에서는 히드록시 치환된 -(C1-C3알킬)이고, 또 다른 예에서는 히드록시 치환된 -(C1-C3알킬)이다. 또 다른 예에서 R10은 -CH(OH)CH3이다. 또 다른 예에서 R10은 -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬)이고, 또 다른 예에서는 -(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬)이고, 또 다른 예에서는 -(C1-C2알킬)-O-(C1-C2알킬)이다. 또 다른 예에서 R10은 -CH2OCH3이다. 또 다른 예에서 R10은 -(C1-C6알킬)-N(C1-C6알킬)2이고, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 선택되고, 또 다른 예에서는 -(C1-C4알킬)-N(C1-C4알킬)2이고, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 선택되고, 또 다른 예에서는 -(C1-C2알킬)-N(C1-C2알킬)2이고, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다. 또 다른 예에서 R10은 -CH2-N(CH3)2이다. 또 다른 예에서 R10은 -(C1-C6알킬)-헤테로시클로알킬이고, 또 다른 예에서는 -(C1-C4알킬)-헤테로시클로알킬이고, 또 다른 예에서는 -(C1-C2알킬)-헤테로시클로알킬이고, 또 다른 예에서는 -(C1-C2알킬)-(6원 헤테로시클로알킬)이다. 또 다른 예에서 R10은 -CH2-모르폴리닐이다.
한 예에서 R11은 H이다. 또 다른 예에서 R11은 할로이다. 또 다른 예에서 R11은 F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된 할로이다. 또 다른 예에서 R11은 F이다. 또 다른 예에서 R11은 Br이고, 또 다른 예에서는 Cl이다. 또 다른 예에서 R11은 -(C1-C6알킬)이고, 또 다른 예에서는 -(C1-C6알킬)이고, 또 다른 예에서는 -(C1-C4알킬)이고, 또 다른 예에서는 -(C1-C3알킬)이고, 또 다른 예에서는 -(C1-C2알킬)이다. 또 다른 예에서 R11은 메틸이다. 또 다른 예에서 R11은 에틸이다. 또 다른 예에서 R11은 이소프로필이다. 또 다른 예에서 R11은 -(C3-C6 시클로알킬)이다. 또 다른 예에서 R11은 시클로프로필이다. 또 다른 예에서 R11은 히드록실 치환된 -(C1-C6알킬)이고, 또 다른 예에서는 히드록시 치환된 -(C1-C3알킬)이고, 또 다른 예에서는 히드록시 치환된 -(C1-C3알킬)이다. 또 다른 예에서 R11은 -CH(OH)CH3이다. 또 다른 예에서 R11은 -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬)이고, 또 다른 예에서는 -(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬)이고, 또 다른 예에서는 -(C1-C2알킬)-O-(C1-C2알킬)이다. 또 다른 예에서 R11은 -CH2OCH3이다. 또 다른 예에서 R11은 -(C1-C6알킬)-N(C1-C6알킬)2이고, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 선택되고, 또 다른 예에서는 -(C1-C4알킬)-N(C1-C4알킬)2이고, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 선택되고, 또 다른 예에서는 -(C1-C2알킬)-N(C1-C2알킬)2이고, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다. 또 다른 예에서 R11은 -CH2-N(CH3)2이다. 또 다른 예에서 R11은 -(C1-C6알킬)-헤테로시클로알킬이고, 또 다른 예에서는 -(C1-C4알킬)-헤테로시클로알킬이고, 또 다른 예에서는 -(C1-C2알킬)-헤테로시클로알킬이고, 또 다른 예에서는 -(C1-C2알킬)-(6원 헤테로시클로알킬)이다. 또 다른 예에서 R11은 -CH2-모르폴리닐이다. 다른 예에서 R10은 H, Br, Cl, F 및 -(C1-C3알킬) (한 예에서 메틸, 및 또 다른 예에서는 에틸)로 이루어진 군으로부터 선택되고, R11은 이 단락에 기재된 예 중 임의의 것에서 정의된 바와 같다. 다른 예에서 R10은 H, F 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R11은 이 단락에 기재된 예 중 임의의 것에서 정의된 바와 같다.
또 다른 예에서 R10은 H이고, R11은 H이다. R10은 할로이고, R11은 H이다. 또 다른 예에서 R10은 F이고, R11은 H이다. 또 다른 예에서 R10은 Br이고, R11은 H이다. 또 다른 예에서 R10은 Cl이고, R11은 H이다. 또 다른 예에서 R10은 -(C1-C6알킬)이고, R11은 H이다. 또 다른 예에서 R10은 -(C1-C4알킬)이고, R11은 H이다. 또 다른 예에서 R10은 -(C1-C3알킬)이고, R11은 H이다. 또 다른 예에서 R10은 -(C1-C2알킬)이고, R11은 H이다. 또 다른 예에서 R10은 메틸이고, R11은 H이다. 또 다른 예에서 R10은 에틸이고, R11은 H이다. 다른 예에서 R10 및 R11은 이 단락에서의 예 중 임의의 것에서 정의된 바와 같고, R1 및 R2는 상기 제공된 예 중 임의의 것에서 정의된 바와 같다.
또 다른 예에서 R10은 H이고, R11은 -(C1-C3알킬) (한 예에서 메틸, 및 또 다른 예에서는 에틸, 및 또 다른 예에서는 이소프로필)이다. 또 다른 예에서 R10은 H이고, R11은 -(C3-C6 시클로알킬) (또 다른 예에서는 시클로프로필)이다. 또 다른 예에서 R10은 H이고, R11은 -(C1-C2알킬)-O-(C1-C2알킬) (또 다른 예에서는 -CH2OCH3)이다. 또 다른 예에서 R10은 H이고, R11은 -(C1-C2알킬)-N(C1-C2알킬)2이고, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다 (또 다른 예에서는 -CH2-N(CH3)2). 또 다른 예에서 R10은 H이고, R11은 -(C1-C2알킬)-헤테로시클로알킬 (또 다른 예에서는 -CH2-모르폴리닐)이다. 또 다른 예에서 R10은 H이고, R11은 히드록시 치환된 -(C1-C3알킬) (또 다른 예에서는 -CH(OH)CH3)이다. 다른 예에서 R10 및 R11은 이 단락에서의 예 중 임의의 것에서 정의된 바와 같고, R1 및 R2는 상기 제공된 예 중 임의의 것에서 정의된 바와 같다.
다른 예에서 R10은 H, 할로 (예를 들어, F, 또는 Br, 또는 Cl), 및 -(C1-C6알킬) (예를 들어, -(C1-C4알킬), 또는 -(C1-C3알킬) 또는 -(C1-C2알킬) (한 예에서 메틸, 및 또 다른 예에서는 에틸)로 이루어진 군으로부터 선택되고, R11은 할로 (예를 들어, F 또는 Br 또는 Cl), 및 -(C1-C6알킬) (예를 들어, -(C1-C4알킬), 또는 -(C1-C3알킬) 또는 -(C1-C2알킬) (한 예에서 메틸, 및 또 다른 예에서는 에틸)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 예에서 R10은 H, F, Br, Cl, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R11은 F, Br, Cl, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 예에서 R10은 H, F, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R11은 F, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 예에서 R10은 H, F, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R11은 F, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 예에서 R10은 H이고, R11은 F, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 예에서 R10은 H이고, R11은 F, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 예에서 R10 및 R11은 이 단락의 예 중 임의의 것에서 정의된 바와 같고, R1 및 R2는 상기 제공된 예 중 임의의 것에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 예에서, R1, R10 및 R11은 화학식 1에 대해 정의된 바와 같고, R4 및 R5는 -(C1-C6알킬) 및 -(C1-C4알킬)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, R2는 B1 내지 B9, 및 B29 내지 B44로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 예에서, R1, R10 및 R11은 화학식 1에 대해 정의된 바와 같고, R4 및 R5는 -(C1-C6알킬) 및 -(C1-C4알킬)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, R2는, 한 예에서 B1이고, 또 다른 예에서는 B2이고, 또 다른 예에서는 B3이고, 또 다른 예에서는 B9이고, 또 다른 예에서는 B29이고, 또 다른 예에서는 B30이고, 또 다른 예에서는 B31이고, 또 다른 예에서는 B32이고, 또 다른 예에서는 B33이고, 또 다른 예에서는 B34이고, 또 다른 예에서는 B35이고, 또 다른 예에서는 B36이고, 또 다른 예에서는 B37이고, 또 다른 예에서는 B38이고, 또 다른 예에서는 B39이고, 또 다른 예에서는 B40이고, 또 다른 예에서는 B41이고, 또 다른 예에서는 B42이고, 또 다른 예에서는 B43이고, 또 다른 예에서는 B44이다. 본 발명의 다른 예에서, R1, R10 및 R11은 화학식 1에 대해 정의된 바와 같고, R4 및 R5는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, R2는 B1 내지 B9, 및 B29 내지 B44로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 예에서, R1, R10 및 R11은 화학식 1에 대해 정의된 바와 같고, R4 및 R5는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, R2는, 한 예에서 B1이고, 또 다른 예에서는 B2이고, 또 다른 예에서는 B3이고, 또 다른 예에서는 B9이고, 또 다른 예에서는 B29이고, 또 다른 예에서는 B30이고, 또 다른 예에서는 B31이고, 또 다른 예에서는 B32이고, 또 다른 예에서는 B33이고, 또 다른 예에서는 B34이고, 또 다른 예에서는 B35이고, 또 다른 예에서는 B36이고, 또 다른 예에서는 B37이고, 또 다른 예에서는 B38이고, 또 다른 예에서는 B39이고, 또 다른 예에서는 B40이고, 또 다른 예에서는 B41이고, 또 다른 예에서는 B42이고, 또 다른 예에서는 B43이고, 또 다른 예에서는 B44이다. 다른 예는 이 단락에서의 예 중 임의의 것을 포함하고, 여기서 R4 및 R5는 동일하다. 다른 예는 이 단락에서의 예 중 임의의 것을 포함하고, 여기서 R10은 H, F, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R11은 H, F 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 예는 이 단락에서의 예 중 임의의 것을 포함하고, 여기서 R10은 H이고, R11은 H, F 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 예는 이 단락에서의 예 중 임의의 것을 포함하고, 여기서 R10은 F이고, R11은 H, F 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 예는 이 단락에서의 예 중 임의의 것을 포함하고, 여기서 R10은 F이고, R11은 H, F 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 예는 이 단락에서의 예 중 임의의 것을 포함하고, 여기서 R10은 메틸이고, R11은 H, F 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 예는 이 단락에서의 예 중 임의의 것을 포함하고, 여기서 R10은 H이고, R11은 H이다. 다른 예는 이 단락에서의 예 중 임의의 것을 포함하고, 여기서 R10은 F이고, R11은 H이다. 다른 예는 이 단락에서의 예 중 임의의 것을 포함하고, 여기서 R10은 메틸이고, R11은 H이다.
또 다른 예에서 R4 및 R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 -(CH2)2-O-CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R2는 (1) -(C1-C3알킬)아릴 (예컨대 예를 들어, -(C1-C2알킬)아릴, -(C1-C3알킬)페닐, -CH(CH3)페닐, -CH2CH2페닐, 및 -CH2페닐), (2) -CH(아릴)((C1-C3알킬)-O-(C1-C3알킬)) (예컨대 예를 들어, -CH(페닐)((C1-C2알킬)-O-(C1-C2알킬)), 및 -CH(페닐)CH2OCH3), (3) -(C1-C3알킬)헤테로아릴 (예컨대 예를 들어, -(C1-C2알킬)헤테로아릴, -(C1-C3알킬)피리딜, -(C1-C2알킬)피리딜, 및 -CH(CH3)피리딜), (4) -헤테로시클로알킬아릴 (예컨대 예를 들어, -헤테로시클로알킬페닐, 및 -피롤리디닐-페닐), (5) -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬) (예컨대 예를 들어, -(C1-C3알킬)-O-(C1-C2알킬), -(CH2)2-O-CH3, 및 -CH(CH3)CH2OCH3), (6) 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 모이어티가 할로 (예를 들어, F, Br 및 Cl, 및 한 예에서는 F) 및 -(C1-C6알킬) (예를 들어, -(C1-C4알킬), -(C1-C3알킬), 및 -(C1-C2알킬), 및 한 예에서는 메틸)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 것인 (1), (2), (3) 및 (4)에서의 기 중 임의의 것, (7) 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 모이어티가 할로 (예를 들어, F, Br 및 Cl, 및 한 예에서는 F) 및 -(C1-C6알킬) (예를 들어, -(C1-C4알킬), -(C1-C3알킬), 및 -(C1-C2알킬), 및 한 예에서는 메틸)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 것인 (1), (2), (3) 및 (4)에서의 기 중 임의의 것, (8) 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 모이어티가 F 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 것인 (1), (2), (3) 및 (4)에서의 기 중 임의의 것, 및 (9) 아릴 (예를 들어, 페닐)이 1-3개의 독립적으로 선택된 할로 (예를 들어, F, Br 및 Cl, 및 한 예에서는 F)로 치환되고, 헤테로아릴 (예를 들어, 피리딜) 또는 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 피롤리딘) 모이어티가 -(C1-C6알킬) (예를 들어, -(C1-C4알킬), -(C1-C3알킬), 및 -(C1-C2알킬), 및 한 예에서는 메틸)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 것인 (1), (2), (3) 및 (4)에서의 기 중 임의의 것, 및 (10) 아릴 (예를 들어, 페닐)이 1개의 할로 (예를 들어, F, Br 또는 Cl, 및 한 예에서는 F)로 치환되고, 헤테로아릴 (예를 들어, 피리딜) 또는 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 피롤리딘) 모이어티가 1개의 -(C1-C6알킬) (예를 들어, -(C1-C4알킬), -(C1-C3알킬), 및 -(C1-C2알킬), 및 한 예에서는 메틸)로 치환된 것인 (1), (2), (3) 및 (4)에서의 기 중 임의의 것으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 예는 이 단락에 기재된 예 중 임의의 것을 포함하고, 여기서 R10은 H, F 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R11은 H, F 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 예는 이 단락에 기재된 예 중 임의의 것을 포함하고, 여기서 R10은 H로 이루어진 군으로부터 선택되고, R11은 H, F 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 예는 이 단락에 기재된 예 중 임의의 것을 포함하고, 여기서 R10은 F 이고, R11은 H, F 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 예는 이 단락에 기재된 예 중 임의의 것을 포함하고, 여기서 R10은 메틸이고, R11은 H, F 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 예는 이 단락에 기재된 예 중 임의의 것을 포함하고, 여기서 R10은 H이고, R11은 H이다. 다른 예는 이 단락에 기재된 예 중 임의의 것을 포함하고, 여기서 R10은 F이고, R11은 H이다. 다른 예는 이 단락에 기재된 예 중 임의의 것을 포함하고, 여기서 R10은 메틸이고, R11은 H이다.
또 다른 예에서 R4 및 R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 -(CH2)2-O-CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R2는 B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8 및 B9로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10은 H, F, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R11은 H, F 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 예에서, R2, R4, 및 R5는 이 단락에서 정의된 바와 같고, R10은 H이고, R11은 H이다. 또 다른 예에서, R2, R4, 및 R5는 이 단락에서 정의된 바와 같고, R10은 F이고, R11은 H이다. 또 다른 예에서, R2, R4, 및 R5는 이 단락에서 정의된 바와 같고, R10은 메틸이고, R11은 H이다.
또 다른 예에서 R4 및 R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 -(CH2)2-O-CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R2는 B29, B30, B31, B32, B33, B34, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43 및 B44로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10은 H, F, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R11은 H, F 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 예에서, R2, R4, 및 R5는 이 단락에서 정의된 바와 같고, R10은 H이고, R11은 H이다. 또 다른 예에서, R2, R4, 및 R5는 이 단락에서 정의된 바와 같고, R10은 F이고, R11은 H이다. 또 다른 예에서, R2, R4, 및 R5는 이 단락에서 정의된 바와 같고, R10은 메틸이고, R11은 H이다.
또 다른 예에서, R4는 H이고, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 -(CH2)2-O-CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, 및 B9로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10은 H, F, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R11은 H, F 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 예에서, R2, R4, 및 R5는 이 단락에서 정의된 바와 같고, R10은 H이고, R11은 H이다. 또 다른 예에서, R2, R4, 및 R5는 이 단락에서 정의된 바와 같고, R10은 F이고, R11은 H이다. 또 다른 예에서, R2, R4, 및 R5는 이 단락에서 정의된 바와 같고, R10은 메틸이고, R11은 H이다.
또 다른 예에서, R4는 H이고, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 -(CH2)2-O-CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 B29, B30, B31, B32, B33, B34, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43, 및 B44로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10은 H, F, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R11은 H, F 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 예에서, R2, R4, 및 R5는 이 단락에서 정의된 바와 같고, R10은 H이고, R11은 H이다. 또 다른 예에서, R2, R4, 및 R5는 이 단락에서 정의된 바와 같고, R10은 F이고, R11은 H이다. 또 다른 예에서, R2, R4, 및 R5는 이 단락에서 정의된 바와 같고, R10은 메틸이고, R11은 H이다.
또 다른 예에서, R4는 H이고, R5는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, 및 B9로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10은 H, F, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R11은 H, F 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 예에서, R2, R4, 및 R5는 이 단락에서 정의된 바와 같고, R10은 H이고, R11은 H이다. 또 다른 예에서, R2, R4, 및 R5는 이 단락에서 정의된 바와 같고, R10은 F이고, R11은 H이다. 또 다른 예에서, R2, R4, 및 R5는 이 단락에서 정의된 바와 같고, R10은 메틸이고, R11은 H이다.
또 다른 예에서, R4는 H이고, R5는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 B29, B30, B31, B32, B33, B34, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43, 및 B44로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10은 H, F, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R11은 H, F 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 예에서, R2, R4, 및 R5는 이 단락에서 정의된 바와 같고, R10은 H이고, R11은 H이다. 또 다른 예에서, R2, R4, 및 R5는 이 단락에서 정의된 바와 같고, R10은 F이고, R11은 H이다. 또 다른 예에서, R2, R4, 및 R5는 이 단락에서 정의된 바와 같고, R10은 메틸이고, R11은 H이다.
본 발명의 다른 예에서, R1, R10 및 R11은 화학식 1에 대해 정의된 바와 같고, R4는 H이고, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 B1 내지 B9, 및 B29 내지 B44로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 예에서, R1, R10 및 R11은 화학식 1에 대해 정의된 바와 같고, R4는 H이고, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는, 한 예에서 B1이고, 또 다른 예에서는 B2이고, 또 다른 예에서는 B3이고, 또 다른 예에서는 B9이고, 또 다른 예에서는 B29이고, 또 다른 예에서는 B30이고, 또 다른 예에서는 B31이고, 또 다른 예에서는 B32이고, 또 다른 예에서는 B33이고, 또 다른 예에서는 B34이고, 또 다른 예에서는 B35이고, 또 다른 예에서는 B36이고, 또 다른 예에서는 B37이고, 또 다른 예에서는 B38이고, 또 다른 예에서는 B39이고, 또 다른 예에서는 B40이고, 또 다른 예에서는 B41이고, 또 다른 예에서는 B42이고, 또 다른 예에서는 B43이고, 또 다른 예에서는 B44이다. 확인의 용이성을 위해, 이 단락의 예는 군 1의 예이다.
본 발명의 다른 예에서, R1, R10 및 R11은 화학식 1에 대해 정의된 바와 같고, R4는 H이고, R5는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 B1 내지 B9, 및 B29 내지 B44로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 예에서, R1, R10 및 R11은 화학식 1에 대해 정의된 바와 같고, R4는 H이고, R5는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 한 예에서 B1이고, 또 다른 예에서는 B2이고, 또 다른 예에서는 B3이고, 또 다른 예에서는 B9이고, 또 다른 예에서는 B29이고, 또 다른 예에서는 B30이고, 또 다른 예에서는 B31이고, 또 다른 예에서는 B32이고, 또 다른 예에서는 B33이고, 또 다른 예에서는 B34이고, 또 다른 예에서는 B35이고, 또 다른 예에서는 B36이고, 또 다른 예에서는 B37이고, 또 다른 예에서는 B38이고, 또 다른 예에서는 B39이고, 또 다른 예에서는 B40이고, 또 다른 예에서는 B41이고, 또 다른 예에서는 B42이고, 또 다른 예에서는 B43이고, 또 다른 예에서는 B44이다. 확인의 용이성을 위해, 이 단락의 예는 군 2의 예이다.
또 다른 예에서 R4 및 R5는 H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, 및 B9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R10은 H, F, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R11은 H, F 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 예에서, R2, R4, 및 R5는 이 단락에서 정의된 바와 같고, R10은 H이고, R11은 H이다. 또 다른 예에서, R2, R4, 및 R5는 이 단락에서 정의된 바와 같고, R10은 F이고, R11은 H이다. 또 다른 예에서, R2, R4, 및 R5는 이 단락에서 정의된 바와 같고, R10은 메틸이고, R11은 H이다.
또 다른 예에서 R4 및 R5는 H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 B29, B30, B31, B32, B33, B34, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43, 및 B44로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R10은 H, F, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R11은 H, F 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 예에서, R2, R4, 및 R5는 이 단락에서 정의된 바와 같고, R10은 H이고, R11은 H이다. 또 다른 예에서, R2, R4, 및 R5는 이 단락에서 정의된 바와 같고, R10은 F이고, R11은 H이다. 또 다른 예에서, R2, R4, 및 R5는 이 단락에서 정의된 바와 같고, R10은 메틸이고, R11은 H이다.
또 다른 예에서, R4는 H이고, R5는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, 및 B9로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10은 H, F, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R11은 H, F 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 예에서, R2, R4, 및 R5는 이 단락에서 정의된 바와 같고, R10은 H이고, R11은 H이다. 또 다른 예에서, R2, R4, 및 R5는 이 단락에서 정의된 바와 같고, R10은 F이고, R11은 H이다. 또 다른 예에서, R2, R4, 및 R5는 이 단락에서 정의된 바와 같고, R10은 메틸이고, R11은 H이다.
또 다른 예에서, R4는 H이고, R5는 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 B29, B30, B31, B32, B33, B34, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43, 및 B44로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10은 H, F, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R11은 H, F 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 예에서, R2, R4, 및 R5는 이 단락에서 정의된 바와 같고, R10은 H이고, R11은 H이다. 또 다른 예에서, R2, R4, 및 R5는 이 단락에서 정의된 바와 같고, R10은 F이고, R11은 H이다. 또 다른 예에서, R2, R4, 및 R5는 이 단락에서 정의된 바와 같고, R10은 메틸이고, R11은 H이다.
또 다른 예에서, R1은 -NH2, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14, A15, A16, A17 및 A18로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, 및 B9로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 예에서, R1은 -NH2, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14, A15, A16, A17 및 A18로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 B29, B30, B31, B32, B33, B34, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43, 및 B44로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 예에서, R1은 A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14, A15, A16, A17 및 A18로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, 및 B9로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 예에서, R1은 A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14, A15, A16, A17 및 A18로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 B29, B30, B31, B32, B33, B34, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43, 및 B44로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 예에서, R10 및 R11은 화학식 1에 대해 정의된 바와 같고, R1은 A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14, A15, A16, A17 및 A18로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는, 한 예에서 B1이고, 또 다른 예에서는 B2이고, 또 다른 예에서는 B3이고, 또 다른 예에서는 B9이고, 또 다른 예에서는 B29이고, 또 다른 예에서는 B30이고, 또 다른 예에서는 B31이고, 또 다른 예에서는 B32이고, 또 다른 예에서는 B33이고, 또 다른 예에서는 B34이고, 또 다른 예에서는 B35이고, 또 다른 예에서는 B36이고, 또 다른 예에서는 B37이고, 또 다른 예에서는 B38이고, 또 다른 예에서는 B39이고, 또 다른 예에서는 B40이고, 또 다른 예에서는 B41이고, 또 다른 예에서는 B42이고, 또 다른 예에서는 B43이고, 또 다른 예에서는 B44이다. 본 발명의 다른 예에서, R10 및 R11은 화학식 1에 대해 정의된 바와 같고, R1은 A1, A2, A3, A4, A5, A6, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14, A15, A16, A17 및 A18로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는, 한 예에서 B1이고, 또 다른 예에서는 B2이고, 또 다른 예에서는 B3이고, 또 다른 예에서는 B9이고, 또 다른 예에서는 B29이고, 또 다른 예에서는 B30이고, 또 다른 예에서는 B31이고, 또 다른 예에서는 B32이고, 또 다른 예에서는 B33이고, 또 다른 예에서는 B34이고, 또 다른 예에서는 B35이고, 또 다른 예에서는 B36이고, 또 다른 예에서는 B37이고, 또 다른 예에서는 B38이고, 또 다른 예에서는 B39이고, 또 다른 예에서는 B40이고, 또 다른 예에서는 B41이고, 또 다른 예에서는 B42이고, 또 다른 예에서는 B43이고, 또 다른 예에서는 B44이다. 확인의 용이성을 위해, 이 단락의 예는 군 3의 예이다.
다른 예는 상기 군 1, 2 및 3 중 임의의 것에서의 임의의 예를 포함하고, 여기서 R10은 H, F, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R11은 H, F 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 예는 상기 군 1, 2 및 3 중 임의의 것에서의 임의의 예를 포함하고, 여기서 R10은 H이고, R11은 H이고, 또 다른 예에서 R10은 F이고, R11은 H이고, 또 다른 예에서 R10은 메틸이고, R11은 H이다.
본 발명의 대표적인 화합물은 실시예 1 내지 60의 최종 화합물을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 대표적인 본 발명의 화합물은 또한 실시예 61-458의 최종 화합물을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 따라서, 본 발명의 한 예는 실시예 1의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 2의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 3의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 4의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 5의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 6의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 7의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 8의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 9의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 10의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 11의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 12의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 13의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 14의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 15의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 16의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 17의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 18의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 19의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 20의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 21의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 22의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 23의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 24의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 25의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 26의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 27의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 28의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 29의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 30의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 31의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 32의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 33의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 34의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 35의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 36의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 37의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 38의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 39의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 40의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 41의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 42의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 43의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 44의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 45의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 46의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 47의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 48의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 49의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 50의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 51의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 52의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 53의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 54의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 55의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 56의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 57의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 58의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 59의 화합물이고, 또 다른 예는 실시예 60의 화합물이다. 다른 예는 각각이 분리된 예로서 개별적으로 나열된 바와 같은 실시예 61-458의 최종 화합물 중 임의의 것을 포함한다.
본 발명의 다른 예는 화학식 1의 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
다른 예는 실시예 1 내지 60의 최종 화합물 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 다른 예에서는 실시예 61-458의 최종 화합물 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 다른 예는 화학식 1의 화합물의 제약상 허용되는 에스테르를 포함한다. 본 발명의 다른 예는 실시예 1 내지 60의 최종 화합물 중 임의의 것의 제약상 허용되는 에스테르를 포함하고, 다른 예에서는 실시예 61-458의 최종 화합물 중 임의의 것의 제약상 허용되는 에스테르를 포함한다.
본 발명의 다른 예는 화학식 1의 화합물의 용매화물을 포함한다. 본 발명의 다른 예는 실시예 1 내지 60의 최종 화합물 중 임의의 것의 용매화물을 포함하고, 다른 예에서는 실시예 61-458의 최종 화합물 중 임의의 것의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 다른 예는 적어도 하나의 화학식 1의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명의 다른 예는 실시예 1 내지 60의 최종 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 다른 예에서는 실시예 61-458의 최종 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명의 다른 예는 하나의 화학식 1의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명의 다른 예는 실시예 1 내지 60의 최종 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 다른 예에서는 실시예 61-458의 최종 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명의 다른 예는 적어도 하나의 화학식 1의 화합물의 적어도 하나의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명의 다른 예는 실시예 1 내지 60의 최종 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 화합물의 적어도 하나의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 다른 예에서는 실시예 61-458의 최종 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 화합물의 적어도 하나의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명의 다른 예는 하나의 화학식 1의 화합물의 하나의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명의 다른 예는 실시예 1 내지 60의 최종 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 화합물의 하나의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 다른 예에서는 실시예 61-458의 최종 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 화합물의 하나의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명의 다른 예는 순수하고 단리된 형태의 화학식 1의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 예는 순수하고 단리된 형태의 실시예 1 내지 60의 최종 화합물 중 임의의 것을 포함하고, 다른 예에서는 실시예 61-458의 최종 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 화합물의 적어도 하나의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다.
본 발명의 또 다른 예는 유효량의 화학식 1의 화합물 (예를 들어, 실시예 1 내지 60의 최종 화합물), 화학요법제 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 화합물은 암을 치료하는데 유용한 의약을 제조하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 ERK2의 활성을 억제한다. 따라서, 본 발명은 유효량의 하나 이상 (예를 들어, 하나)의 본 발명의 화합물의 투여에 의해 포유동물, 특히 인간에서 ERK를 억제하는 방법을 추가로 제공한다. ERK2를 억제하기 위해 환자에게의 본 발명의 화합물을 투여하는 것은, 암의 치료에 유용하다.
본원에 기재된 암을 치료하는 방법 중 임의의 것에서, 달리 언급되지 않는 한, 방법은 유효량의 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3종, 또는 1 또는 2종, 또는 1종)의 화학요법제의 투여를 임의로 포함할 수 있다. 화학요법제는 본 발명의 화합물과 공동으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 유방암의 치료에서, 화학식 1의 화합물은 유효량의 적어도 하나 (예를 들어, 1-3종, 또는 1-2종, 또는 1종)의 항호르몬제의 투여를 또한 포함하는 치료 프로토콜로 투여될 수 있다 (즉, 유방암을 치료하는 방법은 호르몬 요법을 포함할 수 있음).
본원에 기재된 암을 치료하는 방법은 약물 (즉, 화합물, 또는 제약 활성 성분, 또는 제약 조성물)의 조합이 사용되는 방법을 포함한다 (즉, 본 발명의 암을 치료하는 방법은 조합 요법을 포함함). 통상의 기술자는 약물이 일반적으로 제약 조성물로서 개별적으로 투여된다는 것을 인지할 것이다. 하나 초과의 약물을 포함하는 제약 조성물의 사용은 본 발명의 범위 내에 존재한다.
본원에 기재된 암을 치료하는 방법은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 방사선 요법과 조합하여 및/또는 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소 억제제, 혈관신생 억제제, PPAR-γ 효능제, PPAR-δ 효능제, 내재된 다중약물 내성 억제제, 항구토제, 빈혈의 치료에 유용한 작용제, 호중구감소증의 치료에 유용한 작용제, 면역-증진 약물, 세포 증식 및 생존 신호전달 억제제, 비스포스포네이트, 아로마타제 억제제, siRNA 치료제, γ-세크레타제 및/또는 NOTCH 억제제, 수용체 티로신 키나제 (RTKs)를 방해하는 작용제, 세포 주기 체크포인트를 방해하는 작용제, 및 본원에 나열된 치료제 중 임의의 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
본원에 기재된 암을 치료하는 방법 중 임의의 것에서, 달리 언급되지 않는 한, 방법은 유효량의 방사선 요법의 투여를 임의로 포함할 수 있다. 방사선 요법에 대해서, γ-방사선이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 또 다른 예는 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이고, 상기 방법은 유효량의 화학식 1의 화합물의 투여를 포함한다. 본 발명의 또 다른 예는 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이고, 상기 방법은 상기 환자에게 유효량의 화학식 1의 화합물 및 유효량의 적어도 하나 (예를 들어, 1-3종, 1-2종 또는 1종)의 화학요법제를 투여하는 것을 포함한다.
본원에 제공된 화합물, 조성물 및 방법은 암의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 (1) 심장 : 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; (2) 폐: 기관지원성 암종 (편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종, 비소세포; (3) 위장: 식도 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, VIP종), 소장 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 세관성 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종), 결장, 결장직장, 직장; (4) 비뇨생식관: 신장 (선암종, 빌름스종양(Wilm's tumor) [신모세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아성 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종); (5) 간: 간세포암 (간세포성 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; (6) 골: 골형성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골종), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; (7) 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 [송과체종], 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); (8) 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 이형성증), 난소 (난소 암종 [장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종], 과립-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 (배아성 횡문근육종), 난관 (암종), 유방; (9) 혈액계: 혈액 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수단핵구성 (CMML), 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종 [악성 림프종]; (10) 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 (11) 부신: 신경모세포종을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료할 수 있는 암의 예는 갑상선암, 역형성 갑상선 암종, 표피 암, 두경부암 (예를 들어, 편평 세포 두경부암), 육종, 기형암종, 간세포암 및 다발성 골수종을 포함한다. 따라서, 본원에 제공된 용어 "암성 세포"는 상기-확인된 상태 중 임의의 것을 앓는 세포를 포함한다.
유방암 (예를 들어, 폐경후 및 폐경전 유방암, 예를 들어 호르몬-의존성 유방암)의 치료에서 화학식 1의 화합물은 (a) 아로마타제 억제제, (b) 항에스트로겐 및 (c) LHRH 유사체; 및 임의로 유효량의 적어도 하나의 화학요법제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 적어도 하나의 항호르몬제와 함께 사용될 수 있다. 아로마타제 억제제의 예는 아나스트로졸(Anastrozole) (예를 들어, 아리미덱스(Arimidex)), 레트로졸(Letrozole) (예를 들어, 페마라(Femara)), 엑세메스탄(Exemestane) (아로마신(Aromasin)), 파드로졸(Fadrozole) 및 포르메스탄(Formestane) (예를 들어, 렌타론(Lentaron))을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 항에스트로겐의 예는 타목시펜(Tamoxifen) (예를 들어, 놀바덱스(Nolvadex)), 풀베스트란트(Fulvestrant) (예를 들어, 파슬로덱스(Faslodex)), 랄록시펜(Raloxifene) (예를 들어, 에비스타(Evista)) 및 아콜비펜(Acolbifene)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. LHRH 유사체의 예는 고세렐린(Goserelin) (예를 들어, 졸라덱스(Zoladex)) 및 류프롤리드(Leuprolide) (예를 들어, 류프롤리드 아세테이트(Leuprolide Acetate), 예컨대 루프론(Lupron) 또는 루프론 데포(Lupron Depot))를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 화학요법제의 예는 트라스투주맙(Trastuzumab) (예를 들어, 헤르셉틴(Herceptin)), 게피티닙(Gefitinib) (예를 들어, 이레사(Iressa)), 에를로티닙(Erlotinib) (예를 들어, 에를로티닙 HCl, 예컨대 타르세바(Tarceva)), 베바시주맙(Bevacizumab) (예를 들어, 아바스틴(Avastin)), 세툭시맙(Cetuximab) (예를 들어, 에르비툭스(Erbitux)), 및 보르테조밉(Bortezomib) (예를 들어, 벨케이드(Velcade))을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 한 예에서 치료되는 암은 결장직장암 (예컨대 예를 들어, 결장 선암종 및 결장 선종)이다. 따라서, 본 발명의 또 다른 예는 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 결장직장암을 치료하는 방법이고, 상기 방법은 유효량의 화학식 1의 화합물 (예를 들어, 실시예 1 내지 60의 최종 화합물 및 또 다른 예에서는 실시예 61-458의 최종 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 예는 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 결장직장암을 치료하는 방법이고, 상기 방법은 상기 환자에게 유효량의 실시예 2, 5, 27-35, 39-40, 42, 43, 46-49, 68-70, 109-110, 113-115, 123-127, 129, 130, 220-222, 229, 272-273, 287-289, 366-367, 385-386 및 389-390의 최종 화합물, 및 또 다른 예에서는 실시예 2, 5, 27-35, 39-40, 42, 43 및 47-49의 최종 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 또 다른 예는 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 결장직장암을 치료하는 방법이고, 상기 방법은 상기 환자에게 유효량의 화학식 1의 화합물 (예를 들어, 실시예 1 내지 60의 최종 화합물 및 또 다른 예에서는 실시예 61-458의 최종 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 유효량의 적어도 하나 (예를 들어, 1-3종, 또는 1-2종, 또는 1종)의 화학요법제를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 한 예에서 치료되는 암은 흑색종이다. 따라서, 본 발명의 또 다른 예는 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 흑색종을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 유효량의 화학식 1의 화합물 (예를 들어, 실시예 1 내지 60의 최종 화합물 및 또 다른 예에서는 실시예 61-458의 최종 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 예는 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 흑색종을 치료하는 방법이고, 상기 방법은 상기 환자에게 유효량의 실시예 2, 5, 27-35, 39-40, 42, 43, 46-49, 68-70, 109-110, 113-115, 123-127, 129, 130, 220-222, 229, 272-273, 287-289, 366-367, 385-386 및 389-390의 최종 화합물 및 또 다른 예에서는 실시예 2, 5, 27-35, 39-40, 42, 43 및 47-49의 최종 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 담체를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 또 다른 예는 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 흑색종을 치료하는 방법이고, 상기 방법은 상기 환자에게 유효량의 화학식 1의 화합물 (예를 들어, 실시예 1 내지 60의 최종 화합물 및 또 다른 예에서는 실시예 61-458의 최종 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 유효량의 적어도 하나 (예를 들어, 1-3종 또는 1-2종 또는 1종)의 화학요법제를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 암을 치료하는데 유용한 의약을 제조하는데 또한 유용하다.
본 발명의 화합물은 표준 제약 관행에 따라, 인간을 비롯한 포유동물에, 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 조합하여, 제약 조성물중에서 투여할 수 있다. 화합물은 경구로, 또는 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여 경로를 비롯한 비경구로 투여될 수 있다.
활성 성분을 함유하는 제약 조성물은 경구 사용에 적합한 형태로, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르일 수 있다. 경구 사용으로 의도되는 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅하지 않을 수 있거나 또는 약물의 불쾌한 맛을 차폐하거나 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜서 보다 오랜 기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하도록 공지된 기술에 의해 코팅할 수 있다. 예를 들어, 수용성 맛 차폐 물질, 예컨대 히드록시프로필메틸-셀룰로스 또는 히드록시프로필셀룰로스, 또는 시간 지연 물질, 예컨대 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 사용할 수 있다.
경구 사용을 위한 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 수용성 담체, 예컨대 폴리에틸렌글리콜 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공할 수 있다.
수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검이고; 분산제 또는 습윤제는 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 유래 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물 유래 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액상 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제제화할 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 기재된 것들, 및 향미제를 첨가하여 맛좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 부틸화 히드록시아니솔 또는 알파-토코페롤의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 언급된 것에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액상 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물 유래 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제, 보존제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스로 제제화할 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 보존제, 향미제 및 착색제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
제약 조성물은 멸균 주사가능한 수용액 형태일 수 있다. 허용되는 비히클 및 용매 중에서 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액을 사용할 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한 활성 성분이 유성 상 중에 용해된 멸균 주사가능한 수중유 마이크로에멀젼일 수 있다. 예를 들어, 활성 성분을 먼저 대두 오일 및 레시틴의 혼합물 중에 용해시킬 수 있다. 이어서, 오일 용액을 물 및 글리세롤 혼합물 내로 도입하고 가공하여 마이크로에멀젼을 형성한다.
주사액 또는 마이크로에멀젼은 국부 볼루스 주사에 의해 환자의 혈류 내로 도입될 수 있다. 대안적으로, 용액 또는 마이크로에멀젼을 본 발명의 화합물의 일정한 순환 농도가 유지되도록 하는 방식으로 투여하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 일정한 농도를 유지하기 위해 연속 정맥내 전달 장치를 이용할 수 있다. 이러한 장치의 예는 델텍 캐드-플러스(Deltec CADD-PLUS)™ 모델 5400 정맥내 펌프이다.
제약 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 바에 따라 제제화할 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄 디올 중의 용액일 수 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 완화성 고정 오일을 사용할 수 있다. 또한 지방산, 예컨대 올레산을 주사제의 제조에서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고, 따라서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출시키는 적합한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성 오일, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르를 포함한다.
국소 사용을 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액을 사용한다. (이 적용의 목적을 위해, 국소 적용은 구강세정제 및 가글을 포함할 것이다.)
본 발명을 위한 화합물은 적합한 비강내 비히클 및 전달 장치의 국소 사용을 통해 비강내 형태로, 또는 통상의 기술자에게 널리 공지된 경피 피부 패치의 형태를 사용하여 경피 경로를 통해 투여할 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위해, 투여량 투여는 물론 투여 요법 전체에 걸쳐 간헐적이기보다는 연속적일 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 베이스, 예컨대 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성 오일, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르를 사용하여 좌제로서 전달될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물을 인간 대상체에 투여하는 경우, 1일 투여량은 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 뿐만 아니라 환자 증상의 중증도에 따라 일반적으로 달라지는 투여량을 사용하여 처방의에 의해 통상적으로 결정될 것이다.
본 발명의 화합물을 이용하는 투여 요법은 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 치료될 암의 유형; 치료될 암의 중증도 (즉, 단계); 투여의 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정 화합물 또는 그의 염을 비롯한 다양한 인자에 따라 선택될 수 있다. 통상의 숙련된 의사 또는 수의사는 치료, 예를 들어 질환의 진행을 예방, (완전히 또는 부분적으로) 억제 또는 정지시키는데 요구되는 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 본 발명의 화합물은 10 mg 내지 3000 mg의 전체 1일 용량으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 3000 mg 이하의 전체 1일 용량으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 1일 1회 (QD), 또는 다중 1일 용량, 예컨대 1일 2회 (BID), 및 1일 3회 (TID)로 나누어 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 3000 mg 이하, 예를 들어 200 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg, 1000 mg, 2000mg 또는 3000mg의 전체 1일 용량으로 투여할 수 있고, 이는 1회 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 상기 기재된 바와 같은 다중 1일 용량으로 나눠질 수 있다.
또한, 투여는 연속적, 즉 매일, 또는 간헐적일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "간헐적" 또는 "간헐적으로"는 규칙적 또는 불규칙적 간격으로 정지하고 시작하는 것을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 간헐적 투여는 1주에 1 내지 6일 투여일 수 있거나, 또는 이는 주기적 (예를 들어, 연속적 2 내지 8주 동안의 매일 투여, 이어서 1주 이하 동안의 투여 없는 휴지기) 투여를 의미할 수 있거나, 또는 격일 투여를 의미할 수 있다. 본 발명의 화합물은 치료 주기 동안 연속적이기 보다는 불연속적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 주기 동안 1주 이상 동안 매일 투여하고, 주기 동안 1주 이상 동안 중단할 수 있으며, 이 투여 패턴을 치료 주기 동안 반복한다 (예를 들어, 1주 동안의 투여, 이어서 1주 동안의 중단). 이 불연속적 치료는 또한 1주 전체보다는 일수에 기초할 수 있다. 본 발명의 화합물이 투여되지 않는 일수 (또는 주수)는 본 발명의 화합물이 투여되는 일수 (또는 주수)와 동일할 필요는 없다. 보통, 불연속적 투여 프로토콜을 사용하는 경우에, 본 발명의 화합물이 투여되는 일수 또는 주수는 본 발명의 화합물이 투여되지 않는 일수 또는 주수 이상이다.
또한, 본 발명의 화합물은 상기 기재된 스케줄 중 임의의 것에 따라 수주 동안 연속적으로 투여하고, 휴지기가 이어질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 상기 기재된 스케줄 중 임의의 것에 따라 2 내지 8주 동안 투여하고, 1주의 휴지가 이어질 수 있거나, 또는 100 - 500 mg의 용량으로 1주에 3 내지 5일 동안 1일 2회 투여할 수 있다. 또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 연속적으로 2주 동안 1일 3회 투여하고, 1주의 휴지기가 이어질 수 있다.
본 발명의 화합물의 임의의 하나 이상의 특정 투여량 및 투여 스케줄은 또한 조합 치료에 사용되는 치료제 (이하에서 "제2 치료제"로서 지칭됨) 중 임의의 하나 이상에 적용가능하다.
또한, 이 제2 치료제의 특정 투여량 및 투여 스케줄은 추가로 달라질 수 있고, 최적 용량, 투여 스케줄 및 투여 경로는 사용될 특정 제2 치료제에 기반하여 결정될 것이다.
물론, 본 발명의 화합물의 투여 경로는 제2 치료제의 투여 경로와 독립적이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물에 대한 투여는 경구 투여이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물에 대한 투여는 정맥내 투여이다. 따라서, 이들 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물은 경구로 또는 정맥내로 투여하고, 제2 치료제는 경구로, 비경구로, 복강내로, 정맥내로, 동맥내로, 경피로, 설하로, 근육내로, 직장으로, 경협측으로, 비강내로, 리포솜으로, 흡입을 통해, 질로, 안구내로, 카테터 또는 스텐트에 의한 국부 전달을 통해, 피하로, 지방내로, 척수강내로, 또는 서방성 투여 형태로 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제는 동일한 투여 방식에 의해 투여할 수 있으며, 즉 작용제 둘 다는, 예를 들어 경구로, IV에 의해 투여할 수 있다. 그러나, 본 발명의 화합물을 하나의 투여 방식, 예를 들어 경구로 투여하는 것, 및 제2 치료제를 또 다른 투여 방식, 예를 들어 IV 또는 상기 본원에 기재된 투여 방식 중 임의의 다른 것에 의해 투여하는 것이 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물의 투여인 제1 치료 절차는 제2 치료 절차, 즉 제2 치료제 이전에, 제2 치료제로의 치료 후에, 제2 치료제로의 치료와 동시에, 또는 이들의 조합으로 발생할 수 있다. 예를 들어, 전체 치료 기간은 본 발명의 화합물에 대해 결정할 수 있다. 제2 치료제는 본 발명의 화합물로의 치료의 개시 이전에, 또는 본 발명의 화합물로의 치료 후에 투여할 수 있다. 또한, 항암 치료는 본 발명의 화합물의 투여 기간 동안 투여할 수 있지만, 본 발명의 화합물의 전체 치료 기간에 걸쳐 수행할 필요는 없다.
본 발명의 화합물은 또한 치료제, 화학요법제 및 항암제와 조합으로 유용하다. 본원에 개시된 화합물과 치료제, 화학요법제 및 항암제의 조합은 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 작용제의 예는 문헌 [Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에서 찾아볼 수 있다. 통상의 기술자는 어떤 작용제의 조합이 약물 및 관련된 암의 특정 특징에 기반하여 유용할 것인지를 식별할 수 있을 것이다. 이러한 작용제는 하기를 포함한다: 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성제/세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 다른 혈관신생 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소 억제제, 세포 증식 및 생존 신호전달의 억제제, 비스포스포네이트, 아로마타제 억제제, siRNA 치료제, γ-세크레타제 억제제, 수용체 티로신 키나제 (RTKs)를 방해하는 작용제 및 세포 주기 체크포인트를 방해하는 작용제. 본 발명의 화합물은 방사선 요법과 공동-투여되는 경우에 특히 유용하다.
"에스트로겐 수용체 조절제"는 메카니즘에 상관없이, 에스트로겐이 수용체에 결합하는 것을 방해하거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 에스트로겐 수용체 조절제의 예는 타목시펜, 랄록시펜, 이독시펜, LY353381, LY117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]-페닐-2,2-디메틸프로파노에이트, 4,4'-디히드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐-히드라존 및 SH646을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
"안드로겐 수용체 조절제"는 메카니즘에 상관없이, 안드로겐이 수용체에 결합하는 것을 방해하거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 안드로겐 수용체 조절제의 예는 피나스테리드 및 다른 5α-리덕타제 억제제, 닐루타미드, 플루타미드, 비칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트를 포함한다.
"레티노이드 수용체 조절제"는 메카니즘에 상관없이, 레티노이드가 수용체에 결합하는 것을 방해하거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 레티노이드 수용체 조절제의 예는 벡사로텐, 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, α-디플루오로메틸오르니틴, ILX23-7553, 트랜스-N-(4'-히드록시페닐) 레틴아미드 및 N-4-카르복시페닐 레틴아미드를 포함한다.
"세포독성제/세포증식억제제"는 세포 사멸을 초래하거나, 또는 주로 세포의 기능을 직접적으로 방해하여 세포 증식을 억제하거나, 또는 세포 유사분열을 억제하거나 또는 방해하는 화합물, 예컨대 알킬화제, 종양 괴사 인자, 인터칼레이터, 저산소상태 활성화가능한 화합물, 미세관 억제제/미세관-안정화제, 유사분열 키네신의 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 유사분열 진행에 관련된 키나제의 억제제, 성장 인자 및 시토카인 신호 전달 경로에 관련된 키나제의 억제제, 항대사물, 생물학적 반응 조절제, 호르몬/항호르몬 치료제, 조혈 성장 인자, 모노클로날 항체 표적화된 치료제, 토포이소머라제 억제제, 프로테오솜 억제제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 및 오로라 키나제 억제제를 지칭한다.
세포독성제/세포증식억제제의 예는 세르테네프, 카켁틴, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카르보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모둘시톨, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로술판 토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피듐 클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱스이포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸-피리딘)백금, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스,트랜스,트랜스)-비스-뮤-(헥산-1,6-디아민)-뮤-[디아민-백금(II)]비스[디아민(클로로)백금(II)]테트라클로라이드, 디아리지디닐스페르민, 삼산화비소, 1-(11-도데실아미노-10-히드록시운데실)-3,7-디메틸크산틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피드, 발루비신, 암루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-히드록시카르미노마이신, 안나마이신, 갈라루비신, 엘리나피드, MEN10755, 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸술포닐-다우노루비신 (WO 00/50032 참조), Raf 키나제 억제제 (예컨대, Bay43-9006) 및 mTOR 억제제 (예컨대, 와이어쓰(Wyeth)의 CCI-779)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
저산소상태 활성화가능한 화합물의 예는 티라파자민이다.
프로테오솜 억제제의 예는 락타시스틴 및 MLN-341 (벨케이드)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
미세관 억제제/미세관-안정화제의 예는 파클리탁셀, 빈데신 술페이트, 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-8'-노르빈카류코블라스틴, 도세탁솔, 리족신, 돌라스타틴, 미보불린 이세티오네이트, 아우리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토피신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐) 벤젠 술폰아미드, 안히드로빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-t-부틸아미드, TDX258, 에포틸론 (예를 들어, 미국 특허 6,284,781 및 6,288,237 참조) 및 BMS188797을 포함한다. 한 실시양태에서 에포틸론은 미세관 억제제/미세관-안정화제에 포함되지 않는다.
토포이소머라제 억제제의 일부 예는 토포테칸, 하이캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소-벤질리덴-카르트레우신, 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2-(6H) 프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디히드로-9-히드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':b,7]-인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)디온, 루르토테칸, 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)캄프토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데옥시-에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-히드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카르바졸-1-카르복스아미드, 아술라크린, (5a, 5aB, 8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-히드로옥시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시벤조[c]-페난트리디늄, 6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-de]아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)에틸아미노]-7-메톡시-9-옥소-9H-티오크산텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카르복스아미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-히드록시-7H-인데노[2,1-c] 퀴놀린-7-온 및 디메스나이다.
유사분열 키네신, 특히 인간 유사분열 키네신 KSP의 억제제의 예는 공보 WO03/039460, WO03/050064, WO03/050122, WO03/049527, WO03/049679, WO03/049678, WO04/039774, WO03/079973, WO03/099211, WO03/105855, WO03/106417, WO04/037171, WO04/058148, WO04/058700, WO04/126699, WO05/018638, WO05/019206, WO05/019205, WO05/018547, WO05/017190, US2005/0176776에 기재되어 있다. 한 실시양태에서, 유사분열 키네신의 억제제는 KSP의 억제제, MKLP1의 억제제, CENP-E의 억제제, MCAK의 억제제 및 Rab6-KIFL의 억제제를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
"히스톤 데아세틸라제 억제제"의 예는 SAHA, TSA, 옥삼플라틴, PXD101, MG98 및 스크립타이드를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 다른 히스톤 데아세틸라제 억제제에 대한 추가의 참조는 하기 문헌 [Miller, T.A. et al. J. Med. Chem. 46(24):5097-5116 (2003)]에서 찾아볼 수 있다.
"유사분열 진행에 관련된 키나제의 억제제"는 오로라 키나제의 억제제, 폴로-유사 키나제의 억제제 (PLK; 특히 PLK-1의 억제제), bub-1의 억제제 및 bub-R1의 억제제를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. "오로라 키나제 억제제"의 예는 VX-680이다.
"항증식제"는 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오티드, 예컨대 G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001 및 항대사물, 예컨대 에노시타빈, 카르모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카페시타빈, 갈로시타빈, 시타라빈 옥포스페이트, 포스테아빈 소듐 수화물, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시시티딘, N-[5-(2,3-디히드로-벤조푸릴)술포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노-헵타피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테이나시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-3H-피리미디노[5,4-b][1,4]티아진-6-일-(S)-에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카르바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1,11-디아자테트라시클로(7.4.1.0.0)-테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일 아세트산 에스테르, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오니나제, 2'-시아노-2'-데옥시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노 푸라노실 시토신, 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존 및 트라스투주맙을 포함한다.
모노클로날 항체 표적화된 치료제의 예는 암 세포 특이적 또는 표적 세포 특이적 모노클로날 항체에 부착되는 세포독성제 또는 방사성동위원소를 갖는 치료제를 포함한다. 예는 벡사르를 포함한다.
"HMG-CoA 리덕타제 억제제"는 3-히드록시-3-메틸글루타릴-CoA 리덕타제의 억제제를 지칭한다. 사용할 수 있는 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 예는 로바스타틴 (메바코르(MEVACOR)®; 미국 특허 번호 4,231,938, 4,294,926 및 4,319,039 참조), 심바스타틴 (조코르(ZOCOR)®; 미국 특허 번호 4,444,784, 4,820,850 및 4,916,239 참조), 프라바스타틴 (프라바콜(PRAVACHOL)®; 미국 특허 번호 4,346,227, 4,537,859, 4,410,629, 5,030,447 및 5,180,589 참조), 플루바스타틴 (레스콜(LESCOL)®; 미국 특허 번호 5,354,772, 4,911,165, 4,929,437, 5,189,164, 5,118,853, 5,290,946 및 5,356,896 참조), 아토르바스타틴 (리피토르(LIPITOR)®; 미국 특허 번호 5,273,995, 4,681,893, 5,489,691 및 5,342,952 참조) 및 세리바스타틴 (또한 리바스타틴 및 바이콜(BAYCHOL)®로 공지됨; 미국 특허 번호 5,177,080 참조)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 방법에서 사용할 수 있는 이들 및 추가적 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 구조 화학식은 문헌 [M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 February 1996)]의 87면 및 미국 특허 번호 4,782,084 및 4,885,314에 기재되어 있다. 본원에 사용된 용어 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 HMG-CoA 리덕타제 억제 활성을 갖는 화합물의 모든 제약상 허용되는 락톤 및 개방된 산 형태 (즉, 락톤 고리가 개방되어 유리 산을 형성함) 뿐만 아니라 염 및 에스테르 형태를 포함하며, 따라서 이러한 염, 에스테르, 개방된 산 및 락톤 형태의 용도는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
"프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제"는 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 효소, 예컨대 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 (FPTase), 게라닐게라닐-단백질 트랜스퍼라제 유형 I (GGPTase-I), 및 게라닐게라닐-단백질 트랜스퍼라제 유형-II (GGPTase-II, 또한 Rab GGPTase로 지칭됨) 중 임의의 하나 또는 이들의 임의의 조합을 억제하는 화합물을 지칭한다.
프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제의 예는 하기 공개 및 특허에서 찾아볼 수 있다: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, 미국 특허 번호 5,420,245, 미국 특허 번호 5,523,430, 미국 특허 번호 5,532,359, 미국 특허 번호 5,510,510, 미국 특허 번호 5,589,485, 미국 특허 번호 5,602,098, 유럽 특허 공개번호 0 618 221, 유럽 특허 공개번호 0 675 112, 유럽 특허 공개번호 0 604 181, 유럽 특허 공개번호 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, 미국 특허 번호 5,661,152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, 미국 특허 번호 5,571,792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, 및 미국 특허 번호 5,532,359. 혈관신생에 대한 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제의 역할의 예에 대해서는, 문헌 [European J. of Cancer, Vol. 35, No. 9, pp.1394-1401 (1999)]을 참조한다.
"혈관신생 억제제"는 메카니즘에 상관없이, 새로운 혈관의 형성을 억제하는 화합물을 지칭한다. 혈관신생 억제제의 예는 티로신 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 수용체 Flt-1 (VEGFR1) 및 Flk-1/KDR (VEGFR2)의 억제제, 표피-유래, 섬유모세포-유래 또는 혈소판 유래 성장 인자의 억제제, MMP (매트릭스 메탈로프로테아제) 억제제, 인테그린 차단제, 인터페론-α, 인터류킨-12, 펜토산 폴리술페이트, 시클로옥시게나제 억제제, 예컨대 아스피린 및 이부프로펜과 같은 비스테로이드성 항염증제 (NSAID) 뿐만 아니라 셀레콕시브 및 로페콕시브와 같은 선택적 시클로옥시-게나제-2 억제제 (PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, p.573 (1990); Anat. Rec., Vol. 238, p. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p. 83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p.107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p. 105 (1997); Cancer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, p. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116 (1999)), 스테로이드성 항염증제 (예컨대, 코르티코스테로이드, 미네랄로코르티코이드, 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드, 베타메타손), 카르복시아미도트리아졸, 콤브레타스타틴 A-4, 스쿠알라민, 6-O-클로로아세틸-카르보닐)-푸마길롤, 탈리도미드, 안지오스타틴, 트로포닌-1, 안지오텐신 II 길항제 (문헌 [Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)] 참조), 및 VEGF에 대한 항체 (문헌 [Nature Biotechnology, Vol. 17, pp.963-968 (October 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-844 (1993)]; WO 00/44777; 및 WO 00/61186 참조)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
혈관신생을 조절하거나 또는 억제하고, 또한 본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 다른 치료제는 응고 및 섬유소용해 시스템을 조절하거나 또는 억제하는 작용제를 포함한다 (문헌 [Clin. Chem. La. Med. 38:679-692 (2000)]에서의 검토 참조). 응고 및 섬유소용해 경로를 조절하거나 또는 억제하는 이러한 작용제의 예는 헤파린 (문헌 [Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)] 참조), 저분자량 헤파린 및 카르복시펩티다제 U 억제제 (또한 활성 트롬빈 활성화가능한 섬유소용해 억제제 [TAFIa]의 억제제로서 공지됨) (문헌 [Thrombosis Res. 101:329-354 (2001)] 참조)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. TAFIa 억제제는 미국 일련 번호 60/310,927 (2001년 8월 8일 출원) 및 60/349,925 (2002년 1월 18일 출원)에 기재되어 있다.
"세포 주기 체크포인트를 방해하는 작용제"는 세포 주기 체크포인트 신호를 전달하는 단백질 키나제를 억제함으로써 암 세포를 DNA 손상 작용제에 대해 감작화시키는 화합물을 지칭한다. 이러한 작용제는 ATR, ATM, CHK1 및 CHK2 키나제의 억제제 및 cdk 및 cdc 키나제 억제제를 포함하고, 이는 특히 7-히드록시스타우로스포린, 플라보피리돌, CYC202 (시클라셀(Cyclacel))및 BMS-387032에 의해 예시된다.
"수용체 티로신 키나제 (RTKs)를 방해하는 작용제"는 RTK를 억제하고 이에 따라 종양발생 및 종양 진행에 관련된 메카니즘을 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 작용제는 c-Kit, Eph, PDGF, Flt3 및 c-Met의 억제제를 포함한다. 추가의 작용제는 문헌 [Bume-Jensen and Hunter, Nature, 411:355-365, 2001]에 기재된 바와 같은 RTK의 억제제를 포함한다.
"세포 증식 및 생존 신호전달 경로의 억제제"는 세포 표면 수용체의 신호 전달 캐스케이드 하류를 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 작용제는 세린/트레오닌 키나제의 억제제 (WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140, US 2004-0116432, WO 02/083138, US 2004-0102360, WO 03/086404, WO 03/086279, WO 03/086394, WO 03/084473, WO 03/086403, WO 2004/041162, WO 2004/096131, WO 2004/096129, WO 2004/096135, WO 2004/096130, WO 2005/100356, WO 2005/100344, US 2005/029941, US 2005/44294, US 2005/43361, 60/734188, 60/652737, 60/670469에 기재된 바와 같은 Akt의 억제제를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아님), Raf 키나제의 억제제 (예를 들어, BAY-43-9006), MEK의 억제제 (예를 들어, CI-1040 및 PD-098059), mTOR의 억제제 (예를 들어, 와이어쓰 CCI-779), 및 PI3K의 억제제 (예를 들어, LY294002)를 포함한다.
상기 기재된 바와 같이, NSAID와의 조합은 강력한 COX-2 억제제인 NSAID의 사용에 관한 것이다. 본 명세서의 목적을 위해, NSAID는 세포 또는 마이크로솜 검정에 의해 측정시 1μM 이하의 COX-2 억제에 대한 IC50을 보유하는 경우에 강력하다.
본 발명은 또한 선택적 COX-2 억제제인 NSAID와의 조합을 포괄한다. 본 명세서의 목적을 위해, COX-2의 선택적 억제제인 NSAID는 세포 또는 마이크로솜 검정에 의해 평가된 COX-1의 IC50에 대한 COX-2의 IC50의 비를 측정시 COX-1에 비해 적어도 100배의 COX-2 억제 특이성을 보유하는 것들로서 정의된다. 이러한 화합물은 미국 특허 5,474,995, 미국 특허 5,861,419, 미국 특허 6,001,843, 미국 특허 6,020,343, 미국 특허 5,409,944, 미국 특허 5,436,265, 미국 특허 5,536,752, 미국 특허 5,550,142, 미국 특허 5,604,260, 미국 5,698,584, 미국 특허 5,710,140, WO 94/15932, 미국 특허 5,344,991, 미국 특허 5,134,142, 미국 특허 5,380,738, 미국 특허 5,393,790, 미국 특허 5,466,823, 미국 특허 5,633,272 및 미국 특허 5,932,598에 개시된 것들을 포함하지만 이에 제한되지는 않으며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 치료 방법에 특히 유용한 COX-2의 억제제는 3-페닐-4-(4-(메틸술포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논; 및 5-클로로-3-(4-메틸술포닐)-페닐-2-(2-메틸-5-피리디닐)피리딘; 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
COX-2 특이적 억제제로 기재되어 있고 이에 따라 본 발명에 유용한 화합물은 하기를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 파레콕시브, 벡스트라(BEXTRA)® 및 셀레브렉스(CELEBREX)® 또는 그의 제약상 허용되는 염.
혈관신생 억제제의 다른 예는 엔도스타틴, 우크라인, 란피르나제, IM862, 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-1-옥사스피로[2,5]옥트-6-일(클로로아세틸)카르바메이트, 아세틸디나날린, 5-아미노-1-[[3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)페닐]메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, CM101, 스쿠알라민, 콤브레타스타틴, RPI4610, NX31838, 황산화 만노펜타오스 포스페이트, 7,7-(카르보닐-비스[이미노-N-메틸-4,2-피롤로카르보닐이미노[N-메틸-4,2-피롤]-카르보닐이미노]-비스-(1,3-나프탈렌 디술포네이트) 및 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸렌]-2-인돌리논 (SU5416)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기에 사용된 "인테그린 차단제"는 αvβ3 인테그린에 대한 생리학적 리간드의 결합을 선택적으로 길항하거나, 억제하거나 또는 방해하는 화합물, αvβ5 인테그린에 대한 생리학적 리간드의 결합을 선택적으로 길항하거나, 억제하거나 또는 방해하는 화합물, αvβ3 인테그린 및 αvβ5 인테그린 둘 다에 대한 생리학적 리간드의 결합을 길항하거나, 억제하거나 또는 방해하는 화합물, 및 모세관 내피 세포 상에서 발현되는 특정 인테그린(들)의 활성을 길항하거나, 억제하거나 또는 방해하는 화합물을 지칭한다. 용어는 또한 αvβ6, αvβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 및 α6β4 인테그린에 대한 길항제를 지칭한다. 용어는 또한 αvβ3, αvβ5, αvβ6, αvβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 및 α6β4 인테그린의 임의의 조합에 대한 길항제를 지칭한다.
티로신 키나제 억제제의 일부 구체적 예는 N-(트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복스아미드, 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸리데닐)인돌린-2-온, 17-(알릴아미노)-17-데메톡시겔다나마이신, 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시-6-[3-(4-모르폴리닐)프로폭실]퀴나졸린, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-헥사히드로-10-(히드록시메틸)-10-히드록시-9-메틸-9,12-에폭시-1H-디인돌로[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]피롤로[3,4-i][1,6]벤조디아조신-1-온, SH268, 게니스테인, STI571, CEP2563, 4-(3-클로로페닐아미노)-5,6-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘메탄 술포네이트, 4-(3-브로모-4-히드록시페닐)아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린, 4-(4'-히드록시페닐)아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린, SU6668, STI571A, N-4-클로로페닐-4-(4-피리딜메틸)-1-프탈라진아민 및 EMD121974를 포함한다.
항암 화합물 이외의 화합물과의 조합물이 또한 본 발명의 방법에 포괄된다. 예를 들어, 본 발명에서 청구된 화합물과 PPAR-γ (즉, PPAR-감마) 효능제 및 PPAR-δ (즉, PPAR-델타) 효능제의 조합물은 특정 악성종양의 치료에 유용하다. PPAR-γ 및 PPAR-δ는 핵 퍼옥시솜 증식자-활성화된 수용체 γ 및 δ이다. 내피 세포 상에서의 PPAR-γ의 발현 및 혈관신생에서의 그의 관여가 문헌에 보고되어 있다 (문헌 [see J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998; 31:909-913; J. Biol. Chem. 1999; 274:9116-9121; Invest. Ophthalmol Vis. Sci. 2000; 41:2309-2317] 참조). 보다 최근에, PPAR-γ 효능제가 시험관내에서 VEGF에 대한 혈관신생 반응을 억제하는 것으로 나타났고; 트로글리타존 및 로시글리타존 말레에이트 둘 다는 마우스에서 망막 신생혈관화의 발달을 억제한다. (Arch. Ophthamol. 2001; 119:709-717). PPAR-γ 효능제 및 PPAR-γ/α 효능제의 예는 티아졸리딘디온 (예컨대, DRF2725, CS-011, 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존), 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501, MCC-555, GW2331, GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, 2-[(5,7-디프로필-3-트리플루오로메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일)옥시]-2-메틸프로피온산 (USSN 09/782,856에 개시됨) 및 2(R)-7-(3-(2-클로로-4-(4-플루오로페녹시)페녹시)프로폭시)-2-에틸크로만-2-카르복실산 (USSN 60/235,708 및 60/244,697에 개시됨)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 암의 치료를 위한 유전자 요법과 조합된 본원에 개시된 화합물의 용도이다. 암을 치료하기 위한 유전학적 전략의 개관에 대해서는 문헌 [Hall et al (Am. J. Hum. Genet. 61:785-789, 1997) 및 Kufe et al (Cancer Medicine, 5th Ed, pp 876-889, BC Decker, Hamilton 2000)]을 참조한다. 유전자 요법은 임의의 종양 억제 유전자를 전달하는데 사용할 수 있다. 이러한 유전자의 예는 재조합 바이러스-매개 유전자 전송을 통해 전달될 수 있는 p53 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,069,134 참조), uPA/uPAR 길항제 ("Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice," Gene Therapy, August 1998;5(8):1105-13), 및 인터페론 감마 (J. Immunol. 2000;164:217-222)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 또한 내재된 다중약물 내성 (MDR), 특히 수송체 단백질의 높은 수준의 발현과 관련된 MDR 억제제와 조합하여 투여할 수 있다. 이러한 MDR 억제제는 p-당단백질 (P-gp)의 억제제, 예컨대 LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853 및 PSC833 (발스포다르)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 방사선 요법과 함께 사용함으로써 발생할 수 있는 오심 또는 구토, 예컨대 급성, 지연, 후기 및 예기 구토를 치료하기 위해 항구토제와 함께 사용할 수 있다. 구토의 예방 또는 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 다른 항구토제, 특히 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 5HT3 수용체 길항제, 예컨대 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론 및 자티세트론, GABAB 수용체 효능제, 예컨대 바클로펜, 코르티코스테로이드 예컨대 데카드론 (덱사메타손), 케나로그, 아리스토코르트, 나살리드, 프레페리드, 베네코르텐 또는 미국 특허 번호 2,789,118, 2,990,401, 3,048,581, 3,126,375, 3,929,768, 3,996,359, 3,928,326 및 3,749,712 에 개시된 것과 같은 다른 항구토제, 항도파민제, 예컨대 페노티아진 (예를 들어, 프로클로르페라진, 플루페나진, 티오리다진 및 메소리다진), 메토클로프라미드 또는 드로나비놀과 함께 사용할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 5HT3 수용체 길항제 및 코르티코스테로이드로부터 선택된 항구토제를 사용한 복합 요법이 본 발명의 화합물의 투여시에 유발될 수 있는 구토의 치료 또는 예방을 위해 개시되어 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용되는 뉴로키닌-1 수용체 길항제는, 예를 들어 미국 특허 번호 5,162,339, 5,232,929, 5,242,930, 5,373,003, 5,387,595, 5,459,270, 5,494,926, 5,496,833, 5,637,699, 5,719,147; 유럽 특허 공보 번호 EP 0 360 390, 0 394 989, 0 428 434, 0 429 366, 0 430 771, 0 436 334, 0 443 132, 0 482 539, 0 498 069, 0 499 313, 0 512 901, 0 512 902, 0 514 273, 0 514 274, 0 514 275, 0 514 276, 0 515 681, 0 517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 558 156, 0 577 394, 0 585 913,0 590 152, 0 599 538, 0 610 793, 0 634 402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0 699 674, 0 707 006, 0 708 101, 0 709 375, 0 709 376, 0 714 891, 0 723 959, 0 733 632 및 0 776 893; PCT 국제 특허 공개 번호 WO 90/05525, 90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/02461, 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/05181, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942 및 97/21702; 및 영국 특허 공개 번호 2 266 529, 2 268 931, 2 269 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2 293 168, 2 293 169, 및 2 302 689에 충분히 기재되어 있다. 이러한 화합물의 제조법은 상기 언급된 특허 및 공보에 충분히 기재되어 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 함께 사용되는 뉴로키닌-1 수용체 길항제는 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)모르폴린 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되고, 이는 미국 특허 번호 5,719,147에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 빈혈의 치료에 유용한 작용제와 함께 투여할 수 있다. 이러한 빈혈 치료제는, 예를 들어 지속적 적혈구생성 수용체 활성화제 (예컨대 에포에틴 알파)이다.
본 발명의 화합물은 또한 호중구감소증의 치료에 유용한 작용제와 함께 투여할 수 있다. 이러한 호중구감소증 치료제는, 예를 들어 호중구의 생산 및 기능을 조절하는 조혈 성장 인자, 예컨대 인간 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF)이다. G-CSF의 예는 필그라스팀을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 면역-증진 약물, 예컨대 레바미솔, 이소프리노신 및 자닥신과 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 생체이물, 퀴니딘, 티라민, 케토코나졸, 테스토스테론, 퀴닌, 메티라폰, 카페인, 페넬진, 독소루비신, 트롤레안도마이신, 시클로벤자프린, 에리트로마이신, 코카인, 푸라필린, 시메티딘, 덱스트로메토르판, 리토나비르, 인디나비르, 암프레나비르, 딜티아젬, 테르페나딘, 베라파밀, 코르티솔, 이트라코나졸, 미베프라딜, 네파조돈 및 넬피나비르를 비롯한 P450 억제제와 조합하여 암을 치료하거나 또는 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 시클로스포린 A, PSC833, GF120918, 크레모포르EL, 푸미트레모르긴 C, Ko132, Ko134, 이레사, 이마트닙 메실레이트, EKI-785, Cl1033, 노보비오신, 디에틸스틸베스트롤, 타목시펜, 레스페르핀, VX-710, 트리프로스타틴 A, 플라보노이드, 리토나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 오메프라졸, 퀴니딘, 베라파밀, 테르페나딘, 케토코나졸, 니피데핀, FK506, 아미오다론, XR9576, 인디나비르, 암프레나비르, 코르티솔, 테스토스테론, LY335979, OC144-093, 에리트로마이신, 빈크리스틴, 디곡신 및 탈리놀롤을 비롯한 Pgp 및/또는 BCRP 억제제와 조합하여 암을 치료하거나 또는 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비스포스포네이트 (비스포스포네이트, 디포스포네이트, 비스포스폰산 및 디포스폰산을 포함하는 것으로 이해됨)와 조합하여 골암을 비롯한 암을 치료하거나 또는 예방하는데 유용할 수 있다. 비스포스포네이트의 예는 에티드로네이트 (디드로넬), 파미드로네이트 (아레디아), 알렌드로네이트 (포사맥스), 리세드로네이트 (악토넬), 졸레드로네이트 (조메타), 이반드로네이트 (보니바), 인카드로네이트 또는 시마드로네이트, 클로드로네이트, EB-1053, 미노드로네이트, 네리드로네이트, 피리드로네이트 및 틸루드로네이트 (이들의 임의의 모든 제약상 허용되는 염, 유도체, 수화물 및 혼합물을 포함함)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 또한 아로마타제 억제제와 조합하여 유방암을 치료하거나 또는 예방하는데 유용할 수 있다. 아로마타제 억제제의 예는 아나스트로졸, 레트로졸 및 엑세메스탄을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 또한 siRNA 치료제와 조합하여 암을 치료하거나 또는 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 γ-세크레타제 억제제 및/또는 NOTCH 신호전달의 억제제와 조합하여 투여할 수 있다. 이러한 억제제는 WO 01/90084, WO 02/30912, WO 01/70677, WO 03/013506, WO 02/36555, WO 03/093252, WO 03/093264, WO 03/093251, WO 03/093253, WO 2004/039800, WO 2004/039370, WO 2005/030731, WO 2005/014553, USSN 10/957,251, WO 2004/089911, WO 02/081435, WO 02/081433, WO 03/018543, WO 2004/031137, WO 2004/031139, WO 2004/031138, WO 2004/101538, WO 2004/10159 및 WO 02/47671에 기재된 화합물 (LY-450139 포함)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 PARP 억제제와 조합하여 암을 치료하거나 또는 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 하기 치료제와 조합하여 암을 치료하는데 유용할 수 있다: 아바렐릭스 (플레낙시스 데포(Plenaxis depot)®); 알데스류킨 (프로킨(Prokine)®); 알데스류킨 (프로류킨(Proleukin)®); 알렘투주맙 (캄파트(Campath)®); 알리트레티노인 (판레틴(Panretin)®); 알로퓨리놀 (질로프림(Zyloprim)®); 알트레타민 (헥살렌(Hexalen)®); 아미포스틴 (에티올(Ethyol)®); 아나스트로졸 (아리미덱스(Arimidex)®); 삼산화비소 (트리세녹스(Trisenox)®); 아스파라기나제 (엘스파르(Elspar)®); 아자시티딘 (비다자(Vidaza)®); 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)®); 벡사로텐 캡슐 (탈그레틴(Targretin)®); 벡사로텐 겔 (탈그레틴®); 블레오마이신 (블레녹산(Blenoxane)®); 보르테조밉 (벨케이드(Velcade)®); 정맥내 부술판 (부술펙스(Busulfex)®); 경구 부술판 (밀레란(Myleran)®); 칼루스테론 (메토사르브(Methosarb)®); 카페시타빈 (젤로다(Xeloda)®); 카르보플라틴 (파라플라틴(Paraplatin)®); 카르무스틴 (BCNU®, BiCNU®); 카르무스틴 (글리아델(Gliadel)®); 폴리페프로산 20 임플란트 (글리아델 웨이퍼(Gliadel Wafer)®)를 포함하는 카르무스틴; 셀레콕시브 (셀레브렉스(Celebrex)®); 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)®); 클로람부실 (류케란(Leukeran)®); 시스플라틴 (플라티놀(Platinol)®); 클라드리빈 (류스타틴(Leustatin)®, 2-CdA®); 클로파라빈 (클로라르(Clolar)®); 시클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan)®, 네오사르(Neosar)®); 시클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan) 주사®); 시클로포스파미드 (시톡산 정제®); 시타라빈 (시토사르-U(Cytosar-U)®); 시타라빈 리포솜 (데포사이트(DepoCyt)®); 다카르바진 (DTIC-돔(DTIC-Dome)®); 닥티노마이신, 악티노마이신 D (코스메겐(Cosmegen)®); 다르베포에틴 알파 (아라네스프(Aranesp)®); 다우노루비신 리포솜 (다우녹솜(DanuoXome)®); 다우노루비신, 다우노마이신 (다우노루비신(Daunorubicin)®); 다우노루비신, 다우노마이신 (세루비딘(Cerubidine)®); 데니류킨 디프티톡스 (온탁(Ontak)®); 덱스라족산 (지네카드(Zinecard)®); 도세탁셀 (탁소테레(Taxotere)®); 독소루비신 (아드리아마이신 PFS(Adriamycin PFS)®); 독소루비신 (아드리아마이신(Adriamycin)®, 루벡스(Rubex)®); 독소루비신 (아드리아마이신 PFS 주사®); 독소루비신 리포솜 (독실(Doxil)®); 드로모스타놀론 프로피오네이트 (드로모스타놀론(DROMOSTANOLONE)®); 드로모스타놀론 프로피오네이트 (마스테론(MASTERONE) 주사®); 엘리엇(Elliott's) B 용액 (엘리엇 B 용액®); 에피루비신 (엘렌스(Ellence)®); 에포에틴 알파 (에포겐(epogen)®); 에를로티닙 (타르세바(Tarceva)®); 에스트라무스틴 (엠사이트(Emcyt)®); 에토포시드 포스페이트 (에토포포스(Etopophos)®); 에토포시드, VP-16 (베페시드(Vepesid)®); 엑세메스탄 (아로마신(Aromasin)®); 필그라스팀 (뉴포젠(Neupogen)®); 플록수리딘 (동맥내) (FUDR®); 플루다라빈 (플루다라(Fludara)®); 플루오로우라실, 5-FU (아드루실(Adrucil)®); 풀베스트란트 (파슬로덱스(Faslodex)®); 게피티닙 (이레사(Iressa)®); 겜시타빈 (겜자르(Gemzar)®); 겜투주맙 오조가미신 (밀로타르그(Mylotarg)®); 고세렐린 아세테이트 (졸라덱스 임플란트(Zoladex Implant)®); 고세렐린 아세테이트 (졸라덱스(Zoladex)®); 히스트렐린 아세테이트 (히스트렐린 임플란트(Histrelin implant)®); 히드록시우레아 (히드레아(Hydrea)®); 이브리투모맙 티욱세탄 (제발린(Zevalin)®); 이다루비신 (이다마이신(Idamycin)®); 이포스파미드 (IFEX®); 이마티닙 메실레이트 (글리벡(Gleevec)®); 인터페론 알파 2a (로페론 A(Roferon A)®); 인터페론 알파-2b (인트론 A(Intron A)®); 이리노테칸 (캄프토사르(Camptosar)®); 레날리도미드 (레블리미드(Revlimid)®); 레트로졸 (페마라(Femara)®); 류코보린 (웰코보린(Wellcovorin)®, 류코보린(Leucovorin)®); 류프롤리드 아세테이트 (엘리가드(Eligard)®); 레바미솔 (에르가미솔(Ergamisol)®); 로무스틴, CCNU (CeeBU®); 메클로레타민, 질소 머스타드 (머스타르겐(Mustargen)®); 메게스트롤 아세테이트 (메게이스(Megace)®); 멜팔란, L-PAM (알케란(Alkeran)®); 메르캅토퓨린, 6-MP (퓨린톨(Purinethol)®); 메스나 (메스넥스(Mesnex)®); 메스나 (메스넥스 tabs®); 메토트렉세이트 (메토트렉세이트(Methotrexate)®); 메톡살렌 (우바덱스(Uvadex)®); 미토마이신 C (뮤타마이신(Mutamycin)®); 미토탄 (리소드렌(Lysodren)®); 미톡산트론 (노반트론(Novantrone)®); 난드롤론 펜프로피오네이트 (듀라볼린-50(Durabolin-50)®); 넬라라빈 (아라논(Arranon)®); 노페투모맙 (베르루마(Verluma)®); 오프렐베킨 (뉴메가(Neumega)®); 옥살리플라틴 (엘록사틴(Eloxatin)®); 파클리탁셀 (팍센(Paxene)®); 파클리탁셀 (탁솔(Taxol)®); 파클리탁셀 단백질-결합 입자 (아브락산(Abraxane)®); 팔리페르민 (케피반스(Kepivance)®); 파미드로네이트 (아레디아(Aredia)®); 페가데마제 (아다겐(Adagen) (페가데마제 보빈(Pegademase Bovine))®); 페가스파르가제 (온카스파르(Oncaspar)®); 페그필그라스팀 (뉴라스타(Neulasta)®); 페메트렉세드 이나트륨 (알림타(Alimta)®); 펜토스타틴 (니펜트(Nipent)®); 피포브로만 (베르사이트(Vercyte)®); 플리카마이신, 미트라마이신 (미트라신(Mithracin)®); 포르피머 나트륨 (포토프린(Photofrin)®); 프로카르바진 (마툴란(Matulane)®); 퀴나크린 (아타브린(Atabrine)®); 라스부리카제 (엘리텍(Elitek)®); 리툭시맙 (리툭산(Rituxan)®); 리다포롤리무스; 사르그라모스팀 (류킨(Leukine)®); 사르그라모스팀 (프로킨(Prokine)®); 소라페닙 (넥사바르(Nexavar)®); 스트렙토조신 (자노사르(Zanosar)®); 수니티닙 말레에이트 (수텐트(Sutent)®); 활석 (스클레로솔(Sclerosol)®); 타목시펜 (놀바덱스(Nolvadex)®); 테모졸로미드 (테모다르(Temodar)®); 테니포시드, VM-26 (부몬(Vumon)®); 테스토락톤 (테슬락(Teslac)®); 티오구아닌, 6-TG (티오구아닌(Thioguanine)®); 티오테파 (티오플렉스(Thioplex)®); 토포테칸 (하이캄틴(Hycamtin)®); 토레미펜 (파레스톤(Fareston)®); 토시투모맙 (벡사르(Bexxar)®); 토시투모맙/I-131 토시투모맙 (벡사르®); 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)®); 트레티노인, ATRA (베사노이드(Vesanoid)®); 우라실 머스타드 (우라실 머스타드 캡슐(Uracil Mustard Capsules)®); 발루비신 (발스타(Valstar)®); 빈블라스틴 (벨반(Velban)®); 빈크리스틴 (온코빈(Oncovin)®); 비노렐빈 (나벨빈(Navelbine)®); 보리노스타트 (졸린자(Zolinza)®) 및 졸레드로네이트 (조메타(Zometa)®).
한 예에서, 제2 화합물로서 사용되는 혈관신생 억제제는 티로신 키나제 억제제, 표피-유래 성장 인자의 억제제, 섬유모세포-유래 성장 인자의 억제제, 혈소판 유래 성장 인자의 억제제, MMP (매트릭스 메탈로프로테아제) 억제제, 인테그린 차단제, 인터페론-α, 인터류킨-12, 펜토산 폴리술페이트, 시클로옥시게나제 억제제, 카르복시아미도트리아졸, 콤브레타스타틴 A-4, 스쿠알라민, 6-O-클로로아세틸-카르보닐)-푸마길롤, 탈리도미드, 안지오스타틴, 트로포닌-1, 또는 VEGF에 대한 항체로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 조절제는 타목시펜 또는 랄록시펜이다.
따라서, 본 발명의 범위는 본 발명에 청구된 화합물과 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성제/세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소 억제제, 혈관신생 억제제, PPAR-γ 효능제, PPAR-δ 효능제, 내재된 다중약물 내성 억제제, 항구토제, 빈혈의 치료에 유용한 작용제, 호중구감소증의 치료에 유용한 작용제, 면역-증진 약물, 세포 증식 및 생존 신호전달의 억제제, 비스포스포네이트, 아로마타제 억제제, siRNA 치료제, γ-세크레타제 및/또는 NOTCH 억제제, 수용체 티로신 키나제 (RTKs)를 방해하는 작용제, 세포 주기 체크포인트를 방해하는 작용제, 및 상기 나열된 치료제 중 임의의 것으로부터 선택된 제2 화합물의 조합의 사용을 포괄한다.
치료 유효량의 본 발명의 화합물을 방사선 요법과 조합하여 및/또는 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소 억제제, 혈관신생 억제제, PPAR-γ 효능제, PPAR-δ 효능제, 내재된 다중약물 내성 억제제, 항구토제, 빈혈의 치료에 유용한 작용제, 호중구감소증의 치료에 유용한 작용제, 면역-증진 약물, 세포 증식 및 생존 신호전달 억제제, 비스포스포네이트, 아로마타제 억제제, siRNA 치료제, γ-세크레타제 및/또는 NOTCH 억제제, 수용체 티로신 키나제 (RTKs)을 방해하는 작용제, 세포 주기 체크포인트를 방해하는 작용제, 및 상기 나열된 치료제 중 임의의 것으로부터 선택된 제2 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법이 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
그리고 본 발명의 또 다른 예는 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 파클리탁셀 또는 트라스투주맙과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법이다.
본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 COX-2 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 추가로 포괄한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 및 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성/세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소 억제제, 혈관신생 억제제, PPAR-γ 효능제, PPAR-δ 효능제, 세포 증식 및 생존 신호전달의 억제제, 비스포스포네이트, 아로마타제 억제제, siRNA 치료제, γ-세크레타제 및/또는 NOTCH 억제제, 수용체 티로신 키나제 (RTKs)를 방해하는 작용제, 세포 주기 체크포인트를 방해하는 작용제, 및 상기 나열된 치료제 중 임의의 것으로부터 선택된 제2 화합물을 포함하는 암을 치료하거나 또는 예방하는데 유용한 제약 조성물을 포함한다.
대부분의 이들 화학요법제의 안전하고 효과적인 투여 방법은 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 또한 이들의 투여는 표준 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 많은 화학요법제의 투여는 문헌 ["Physicians' Desk Reference" (PDR), e.g., 1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA), the Physicians' Desk Reference, 56th Edition, 2002 (published by Medical Economics company, Inc. Montvale, NJ 07645-1742), the Physicians' Desk Reference, 57th Edition, 2003 (published by Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742), the Physicians' Desk Reference, 60th Edition, 2006 (published by Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742), and the Physicians' Desk Reference, 64th Edition, 2010 (published by PDR Network, LLC at Montvale, NJ 07645-1725)]에 기재되어 있고; 이들의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
요법 주기의 완료 후에, 환자가 반응하거나 또는 안정적인 경우, 숙련된 임상의의 판단에 따라 요법 주기를 반복할 수 있다. 요법 주기의 완료 시에, 환자는 본 발명의 화합물을 치료 프로토콜에서 투여한 것과 동일한 용량으로 계속될 수 있다. 이 유지 용량은 환자가 진전되거나 또는 더 이상 그 용량을 허용할 수 없을 때까지 계속될 수 있다 (이 경우에 용량을 감소시킬 수 있고, 환자는 감소된 용량으로 계속될 수 있음).
통상의 기술자는 본 발명의 방법에서 사용되는 실제 투여량 및 투여에 대한 프로토콜이 숙련된 임상의의 판단에 따라 달라질 수 있다는 것을 인지할 것이다. 사용되는 실제 투여량은 환자의 요구 및 치료될 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 관련 기술분야의 범위 내에 있다. 투여량 및 투여에 대한 프로토콜을 변경하는 결정은 숙련된 임상의가 환자의 연령, 상태 및 사이즈 뿐만 아니라 치료될 암의 중증도 및 치료에 대한 환자의 반응과 같은 요소를 고려하여 수행될 수 있다.
화학식 1의 화합물 및 화학요법제의 투여의 양 및 빈도는 환자의 연령, 상태 및 사이즈 뿐만 아니라 치료될 암의 중증도와 같은 요소를 고려하여 담당 임상의 (의사)의 판단에 따라 조절될 것이다.
화학요법제는 관련 기술분야에 널리 공지된 치료 프로토콜에 따라 투여할 수 있다. 화학요법제의 투여가 치료되는 암 및 상기 질환에 대한 화학요법제의 공지된 효과에 따라 달라질 수 있다는 것은 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 또한, 숙련된 임상의의 지식에 따라, 치료 프로토콜 (예를 들어, 투여량 및 투여 시간)은 환자에 대해 투여되는 치료제의 관찰되는 효과, 및 투여되는 치료제에 대한 암의 관찰되는 반응에 비추어 달라질 수 있다.
초기 투여는 관련 기술분야에 공지된 확립된 프로토콜에 따라 수행될 수 있고, 이어서 관찰되는 효과를 기초로 하여 투여량, 투여 방식 및 투여 시간이 숙련된 임상의에 의해 변형될 수 있다.
화학요법제의 특정 선택은 담당의의 진단, 및 환자의 상태 및 적절한 치료 프로토콜에 대한 그들의 판단에 따라 달라질 것이다.
투여의 순서의 결정, 및 치료 프로토콜 동안 화학요법제의 투여의 반복의 수는 치료될 암 및 환자 상태의 평가 후에 숙련된 의사의 지식 범위 내에 널리 존재한다.
따라서, 경험 및 지식에 따라, 진료 의사는 치료가 진행됨에 따라 개별 환자의 필요에 따라 화학요법제의 투여에 대한 각각의 프로토콜을 변형할 수 있다. 이러한 모든 변형은 본 발명의 범위 내에 있다.
담당 임상의는 치료가 투여된 투여량에서 효과적인지 여부를 판단할 때, 환자의 일반적인 웰빙 뿐만 아니라 암-관련 증상 (예를 들어, 통증)의 경감, 종양 성장의 억제, 종양의 실제 수축, 또는 전이의 억제를 고려할 것이다. 종양의 크기는 표준 방법, 예컨대 방사선 연구, 예를 들어 CAT 또는 MRI 스캔에 의해 측정될 수 있고, 연속적인 측정치를 사용하여 종양의 성장이 지연되었거나 또는 심지어 역전되었는지의 여부를 판단할 수 있다. 질환-관련 증상, 예컨대 통증의 경감 및 전체 상태에서의 개선은 또한 치료의 효과를 판단하는 것을 돕는데 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 나타난 반응, 또한 문헌에 공지되어 있거나 또는 실험 절차에서 예시된 다른 표준 조작을 사용하여 제조할 수 있다. 따라서, 하기 예시적 반응식은 나열된 화합물에 의해, 또는 예시적 목적으로 사용된 임의의 특정 치환기에 의해 제한되지 않는다. 반응식에서 나타내진 바와 같은 치환기 번호는 청구범위에서 사용된 것과 반드시 상관관계가 있는 것은 아니며, 종종 명확성을 위해, 상기 화학식 1의 정의 하에 다수 치환기가 임의로 허용되는 화합물에 단일 치환기가 부착되는 것으로 나타내져 있다.
반응식
<반응식 1>
Figure pct00038
단계 1: CuI, 프롤린 및 적합한 염기 (즉, K2CO3)의 존재 하에 DMSO 중 70℃에서 다양한 6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 중간체 1C를 적절한 아민으로 처리함으로써 아민 유도체를 제조하여 2C를 수득하였다.
단계 2: 1,4-디옥산 중에서 적절한 1급 우레아 (상업용, 또는 HCl 및 칼륨 시아네이트의 존재 하에 적절한 아민을 가열함으로써 합성함), Cs2CO3 및 브레트포스 전촉매를 사용하여 2C를 100℃로 (1 내지 16시간) 가열함로써 아릴 우레아 유도체를 제조하였다. 잔류물을 TFA 및 트리에틸실란으로 (DCM을 사용하거나 또는 사용하지 않고) 처리하여 목적 생성물 4C를 수득하였다.
<반응식 2>
Figure pct00039
1,4-디옥산 중에서 적절한 1급 우레아 (상업용, 또는 HCl 및 칼륨 시아네이트의 존재 하에 적절한 아민을 가열함으로써 합성함), Cs2CO3 및 브레트포스 전촉매를 사용하여 5C 6-클로로-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민을 100℃로 (1 내지 16시간) 가열함으로써 아릴 우레아 유도체를 제조하였다. 잔류물을 TFA 및 트리에틸실란으로 (DCM을 사용하거나 또는 사용하지 않고) 처리하여 목적 생성물 7C를 수득하였다.
<반응식 3>
Figure pct00040
DIEA의 존재 하에 THF 중 주위 온도에서 6C (반응식 2)를 적절한 산 클로라이드로 처리함으로써 아미드 유도체를 제조하였다. 잔류물을 TFA 및 트리에틸실란으로 처리하여 목적 생성물 9C를 수득하였다.
<반응식 4>
Figure pct00041
DCM/피리딘 중 주위 온도에서 6C (반응식 2)를 적절한 술포닐 클로라이드로 처리함으로써 술폰아미드 유도체를 제조하였다. 잔류물을 TFA 및 트리에틸실란으로 처리하여 목적 생성물 11C를 수득하였다.
<반응식 5>
Figure pct00042
단계 1: DIEA의 존재 하에 DCM 중 0℃에서 3C (반응식 1)를 아세틸 클로라이드로 처리함으로써 아실 유도체를 제조하였다. 잔류물을 TFA 및 트리에틸실란으로 처리하여 목적 생성물 12C를 수득하였다.
단계 2: DMA/MeOH 중에서 셀렉트플루오르(Selectfluor)®를 사용하여 12C를 60℃로 (2 내지 8시간) 가열함으로써 플루오린화 화합물을 제조하여 13C를 수득하였다. 잔류물을 THF 중 60℃에서 HCl로 처리하여 목적 생성물 14C를 수득하였다.
<반응식 6>
Figure pct00043
단계 1: 디옥산 중 110℃에서 6C (반응식 2)를 이소벤조푸란-1,3-디온에 이어서, TFA 및 트리에틸실란으로 처리함으로써 보호된 아민 아릴 우레아 유도체를 제조하여 목적 생성물 16C를 수득하였다.
단계 2: DMA/MeOH 중에서 셀렉트플루오르®를 사용하여 16C를 60℃로 (2 내지 8시간) 가열함으로써 플루오린화 화합물을 제조하였다. 잔류물을 에탄올 중 85℃에서 히드라진 수화물로 처리하여 목적 화합물 17C를 수득하였다.
<반응식 7>
Figure pct00044
1 단계: 아세토니트릴 및 DMF 중 주위 온도에서 4C (반응식 1)를 NBS로 처리함으로써 브로민화 화합물을 제조하였다.
단계 2: 디옥산/NMP 중에서 적절한 아연 시약, PdOAc2 및 PCy3-BF4H를 사용하여 18C를 100℃로 17시간 동안 가열함으로써 알킬 유도체를 제조하여 목적 화합물 19C를 수득하였다.
<반응식 8>
Figure pct00045
반응식 8에서, R5가 -C(O)R8, -S(O)2R9, -C(O)(치환된 C1-C6알킬)NHC(O)O(C1-C6알킬), 및 -C(O)(C1-C6알킬)NHC(O)O(C1-C6알킬)이 아니라는 것을 제외하고는 R5는 화학식 1에 대해 정의된 바와 같다.
<반응식 9>
Figure pct00046
<반응식 10>
Figure pct00047
반응식 10에서, R8이 -OR12, -NHR12 및 -NR12R13이 아니라는 것을 제외하고는 R8은 화학식 1에 대해 정의된 바와 같다.
<반응식 11>
Figure pct00048
반응식 11에서, R8이 -OR12, -NHR12 및 -NR12R13이 아니라는 것을 제외하고는 R8은 화학식 1에 대해 정의된 바와 같다.
<반응식 12>
Figure pct00049
<반응식 13>
Figure pct00050
<반응식 14>
Figure pct00051
<반응식 15>
Figure pct00052
중간체
중간체 1C
Figure pct00053
6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 하기 반응식 및 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00054
단계 1: 6-클로로-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
플라스크에 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (3.0 g, 19.54 mmol), 아이오딘 (13.11 g, 51.7 mmol), KOH (3.29 g, 58.6 mmol) 및 DMF (60 mL)로 충전하였다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 추가의 아이오딘 (7.8 g, 30.7 mmol) 및 KOH (1.6 g, 28.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 1N Na2S2O3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, DCM을 첨가하였다. 고체가 침전하였고, 이를 여과하여 6-클로로-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00055
단계 2: 6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
THF (20 mL) 중 6-클로로-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (1.874 g, 6.71 mmol)의 용액을 0℃에서 NaH (미네랄 오일 중 60%; 0.402 g, 10.06 mmol)로 처리하고, 혼합물을 50분 동안 교반하였다. 트리틸 클로라이드 (2.244 g, 8.05 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-10% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 수득하였다.
Figure pct00056
중간체 1C
Figure pct00057
6-클로로-3-아이오도-4-메틸-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
6-클로로-3-아이오도-4-메틸-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 하기 반응식 및 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00058
단계 1: (4,6-디클로로-2-메틸피리딘-3-일)메탄올
THF (52.3 mL)를 건조 둥근 바닥 플라스크에서 N2 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 에틸 4,6-디클로로-2-메틸니코티네이트 (4.60 mL, 26.1 mmol)를 첨가한 다음, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (57.5 mL, 57.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 냉각 포화 소듐 포타슘 타르트레이트 용액에 부었다. 혼합물을 수 시간 동안 교반하여 침전물이 용해되도록 한 다음, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (4,6-디클로로-2-메틸피리딘-3-일)메탄올을 수득하였다.
Figure pct00059
단계 2: 4,6-디클로로-2-메틸니코틴알데히드
건조 플라스크에 DCM (59.9 mL) 및 옥살릴 클로라이드 (3.15 mL, 35.9 mmol)로 충전하고, -78℃로 냉각시켰다. 디메틸 술폭시드 (3.40 mL, 47.9 mmol)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, DCM (2 mL) 중 (4,6-디클로로-2-메틸피리딘-3-일)메탄올 (4.60 g, 23.95 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음, 트리에틸아민 (6.74 mL, 71.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 물로 희석하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 4,6-디클로로-2-메틸니코틴알데히드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00060
단계 3: 6-클로로-4-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
DMA (50 mL) 중 4,6-디클로로-2-메틸니코틴알데히드 (5.25 g, 23.48 mmol)의 용액을 0℃에서 히드라진 (7.37 mL, 235 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 15분 동안 교반한 다음, 80℃로 2시간 동안 가온하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-클로로-4-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 수득하였다.
Figure pct00061
단계 4: 6-클로로-3-아이오도-4-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 6-클로로-4-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (1.20 g, 7.16 mmol) 및 DMF (28.5 mL)로 충전하였다. 반응 플라스크를 70℃로 가온하고, KOH (1.2 g, 21.48 mmol)를 첨가하였다. 아이오딘 (5.45 g, 21.48 mmol)을 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 추가의 KOH (3.2 g, 57.0 mmol) 및 아이오딘 (15.6 g, 61.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 포화 티오황산나트륨 (500 mL)에 붓고, EtOAc (200 mL)로 희석하였다. 수성 상을 EtOAc (200 mL, x2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 6-클로로-3-아이오도-4-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 수득하였다.
Figure pct00062
단계 5: 6-클로로-3-아이오도-4-메틸-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
THF (60 mL) 중 6-클로로-3-아이오도-4-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (2.06 g, 7.02 mmol)이 들어 있는 플라스크를 0℃로 냉각시키고, 수소화칼륨 (1.126 g, 14.04 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음, 트리틸 클로라이드 (2.94 g, 10.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-10% DCM/EtOAc)에 의해 정제하여 6-클로로-3-아이오도-4-메틸-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 수득하였다.
Figure pct00063
중간체 20C
Figure pct00064
(R)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)우레아
(R)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)우레아를 하기 반응식 및 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00065
(R)-1-(4-플루오로페닐)에탄아민 (5.15 g, 37.0 mmol)을 HCl (2N, 40 mL)에 녹이고, 포타슘 시아네이트 (15.01 g, 185 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 수성 상을 EtOAc로 한 번 더 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (R)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)우레아를 수득하였다.
Figure pct00066
중간체 21C
Figure pct00067
(S)-1-(2-메톡시-1-페닐에틸)우레아
(S)-1-(2-메톡시-1-페닐에틸)우레아를 하기 반응식 및 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00068
(S)-2-메톡시-1-페닐에탄아민 (5.6 g, 37.0 mmol) 및 포타슘 시아네이트 (8.12 g, 100 mmol)를 HCl (1 N, 40 mL, 40.0 mmol) 및 물 (40 mL)에 녹였다. 반응 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 실온이 달성되었고, 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (x3)에 이어서 10% MeOH-DCM (x2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 (S)-1-(2-메톡시-1-페닐에틸)우레아를 수득하였다.
Figure pct00069
중간체 22C 및 23C
Figure pct00070
(S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-2-메톡시에틸)우레아 (중간체 22C) 및 (R)-1-(1-(4-플루오로페닐)-2-메톡시에틸)우레아 (중간체 23C)
(S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-2-메톡시에틸)우레아 및 (R)-1-(1-(4-플루오로페닐)-2-메톡시에틸)우레아를 하기 반응식 및 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00071
단계 1: 1-(1-(4-플루오로페닐)-2-메톡시에틸)우레아
교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 바이알에 1-(4-플루오로페닐)-2-메톡시에탄아민 (1.2 g, 7.09 mmol) 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물에 HCl (1N, 7.23 mL, 7.23 mmol) 및 포타슘 시아네이트 (2.88 g, 35.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 포화 중탄산나트륨을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (x4)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (x2)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 물질을 실리카 겔 상에 로딩하면서 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (0-10% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 1-(1-(4-플루오로페닐)-2-메톡시에틸)우레아를 수득하였다.
Figure pct00072
단계 2: (S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-2-메톡시에틸)우레아 및 (R)-1-(1-(4-플루오로페닐)-2-메톡시에틸)우레아
1-(1-(4-플루오로페닐)-2-메톡시에틸)우레아 (1.411 g, 6.65 mmol)의 거울상이성질체를 SFC (베르게르 멀티그램(Berger Multigram) II SFC, 칼럼: 키랄 테크놀로지(Chiral Technology) IC-H 2.1 X 25cm, 5 uM, 이동상: CO2(l) 중 20% 내지 80% MeOH, 유량: 70 mL/분, 4분 실행 시간)에 의해 분리하였다. 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 (S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-2-메톡시에틸)우레아 및 (R)-1-(1-(4-플루오로페닐)-2-메톡시에틸)우레아를 수득하였다.
Figure pct00073
중간체 24C
Figure pct00074
1-((3R 및 S, 4S 및 R)-1-메틸-4-페닐피롤리딘-3-일)우레아
1-((3R 및 S, 4S 및 R)-1-메틸-4-페닐피롤리딘-3-일)우레아를 하기 반응식 및 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00075
단계 1: (3S 및 R, 4R 및 S)-1-벤질-3-니트로-4-페닐피롤리딘
DCM (500 mL) 중 (E)-(2-니트로비닐)벤젠 (110 g, 0.738 mol) 및 TFA (8.42 g, 0.073 mol)의 용액에 DCM (500 mL) 중 N-벤질-1-메톡시-N-((트리메틸실릴)메틸)-메탄아민 (351.4 g, 1.476 mol)의 용액을 0℃에서 30분의 기간 동안 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물 중에 용해시키고, EtOAc (x2, 1.0 L)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (20-80% 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 (3S 및 R, 4R 및 S)-1-벤질-3-니트로-4-페닐피롤리딘을 수득하였다.
Figure pct00076
단계 2: (3S 및 R, 4R 및 S)-1-벤질-4-페닐피롤리딘-3-아민
메탄올성 암모니아 (1 L) 중 (3S 및 R, 4R 및 S)-1-벤질-3-니트로-4-페닐피롤리딘 (100 g, 0.354 mol)의 교반 용액에 2.0 L 수소화 플라스크 중 라니 Ni (20 g)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 100 psi로 12시간 동안 수소화시켰다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 (3S 및 R, 4R 및 S)-1-벤질-4-페닐피롤리딘-3-아민을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00077
단계 3: tert-부틸 ((3S 및 R, 4R 및 S)-1-벤질-4-페닐피롤리딘-3-일)카르바메이트
DCM (1.2 L) 중 (3S 및 R, 4R 및 S)-1-벤질-4-페닐피롤리딘-3-아민 (120.5 g, 0.476 mol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (48.1 g, 0.476 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. Boc 무수물 (103.84 g, 0.476 mol)을 0℃에서 30분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 물 (3.0 L)로 희석하고, 분리된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 ((3S 및 R, 4R 및 S)-1-벤질-4-페닐피롤리딘-3-일)카르바메이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00078
단계 4: tert-부틸 ((3S 및 R, 4R 및 S)-4-페닐피롤리딘-3-일)카르바메이트
에탄올 (1.5 L) 중 ((3S 및 R, 4R 및 S)-1-벤질-4-페닐피롤리딘-3-일)카르바메이트 (115 g, 0.325 mol) 및 아세트산 (5 mL, 0.097 mol)의 교반 용액에 수소화 플라스크 중 10 % Pd-C (20 g)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 150 psi로 12시간 동안 수소화시켰다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 화합물을 최소량의 EtOAc로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 ((3S 및 R, 4R 및 S)-4-페닐피롤리딘-3-일)카르바메이트를 수득하였다.
Figure pct00079
단계 5: tert-부틸 ((3R 및 S, 4S 및 R)-1-메틸-4-페닐피롤리딘-3-일)카르바메이트
tert-부틸 ((3R 및 S, 4S 및 R)-4-페닐피롤리딘-3-일)카르바메이트 (1 g, 3.81 mmol) 및 포름알데히드 (0.795 mL, 10.67 mmol)를 MeOH (15.25 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 수소화붕소나트륨 (0.433 g, 11.44 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 조 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 ((3R 및 S, 4S 및 R)-1-메틸-4-페닐피롤리딘-3-일)카르바메이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00080
단계 6: (3R 및 S, 4S 및 R)-1-메틸-4-페닐피롤리딘-3-아민 히드로클로라이드
tert-부틸 ((3R 및 S, 4S 및 R)-1-메틸-4-페닐피롤리딘-3-일)카르바메이트 (860 mg, 3.11 mmol)를 메탄올성 HCl (3N, 20 mL) 중에 용해시키고, 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 (3R 및 S,4S 및 R)-1-메틸-4-페닐피롤리딘-3-아민 히드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00081
단계 7: 1-((3R 및 S, 4S 및 R)-1-메틸-4-페닐피롤리딘-3-일)우레아
1-((3R 및 S, 4S 및 R)-1-메틸-4-페닐피롤리딘-3-일)우레아를 (R)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)우레아 (중간체 20C)에 대해 기재된 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00082
중간체 78A
Figure pct00083
2,5-디메틸테트라히드로푸란-3-아민 히드로클로라이드
Figure pct00084
단계 1: 메틸 2,5-디메틸-4-옥소테트라히드로푸란-3-카르복실레이트
메틸 락테이트 (20.8 g, 0.2 mol)를 에테르 중 NaH (4.8 g, 0.2 mol)의 현탁액 (200 mL)에 첨가하였다. 수소 발생의 중지 후에, 용매를 진공 하에 증발시키고, 건조 DMSO (100 mL)로 대체하였다. 이어서, 메틸 크로토네이트 (22 g, 0.22 mol)를 0℃에서 첨가하고, 20℃로 가온되도록 하였다. 혼합물을 희석 H2SO4에 붓고, 에테르 (x3, 150 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (x3)로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켜 메틸 2,5-디메틸-4-옥소테트라히드로푸란-3-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2: 2,5-디메틸디히드로푸란-3(2H)-온
메틸 2,5-디메틸-4-옥소테트라히드로푸란-3-카르복실레이트를 H2SO4 (10%, 100 mL) 중에서 2시간 동안 환류하였다. 에테르로 추출하고, 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 증류하여 2,5-디메틸디히드로푸란-3(2H)-온을 수득하였다.
Figure pct00085
단계 3: 2,5-디메틸디히드로푸란-3(2H)-온 옥심
EtOH (300 mL), NH2OH.HCl (15.8 g, 0.228 mol) 중 2,5-디메틸디히드로푸란-3(2H)-온 (20 g, 0.175 mol) 및 NaOAc (43 g, 0.526 mol)의 용액을 혼합물에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 첨가한 후, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 2,5-디메틸디히드로푸란-3(2H)-온 옥심을 수득하였다.
Figure pct00086
단계 4: 2,5-디메틸테트라히드로푸란-3-아민 히드로클로라이드
THF/NH3.H2O (1:1, 200 mL) 중 2,5-디메틸디히드로푸란-3(2H)-온 옥심 (23 g, 0.175 mol) 및 라니 Ni (4 g)의 혼합물을 60℃에서 4 MPa 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 2,5-디메틸테트라히드로푸란-3-아민을 수득하였다. DCM (300 mL) 중 2,5-디메틸테트라히드로푸란-3-아민 및 Et3N (53.2 g, 0.526 mol)의 혼합물에, (Boc)2O (42 g, 0.193 mol)를 DCM (100 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 혼합물에 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 물을 반응물에 첨가하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼에 의해 정제하여 tert-부틸 (2,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)카르바메이트 히드로클로라이드를 제공하였다. 에테르 중 tert-부틸 (2,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)카르바메이트 히드로클로라이드의 용액에 에테르.HCl을 0℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 여과하여 2,5-디메틸테트라히드로푸란-3-아민 히드로클로라이드를 수득하였다.
Figure pct00087
중간체 101A
Figure pct00088
(6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)메탄올
단계 1: 6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르브알데히드
6-클로로-3-아이오도-4-메틸-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (20 g, 37.3 mmol)을 디옥산 (400 mL) 중에 용해시키고, 이산화셀레늄 (12.43 g, 112 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이산화셀레늄 (4.14 g, 37.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 계속 교반하였다. 반응물을 셀라이트 상에서 여과하고, DCM으로 헹구고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (1.0 L) 중에 용해시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 물질을 실리카 겔 상에 로딩하면서 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (0-5% DCM/EtOAc)에 의해 정제하여 6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르브알데히드 (10.88 g, 19.79 mmol, 53.0 %)를 수득하였다.
Figure pct00089
단계 2: (6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)메탄올
6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르브알데히드 (10.26 g, 18.66 mmol)를 DCM (250 mL) 및 메탄올 (125 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (0.706 g, 18.66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에 로딩하면서 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (2-10% DCM/EtOAc)에 의해 정제하여 (6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)메탄올 (7.09 g, 12.85 mmol, 69 %)을 수득하였다.
Figure pct00090
중간체 128A
Figure pct00091
N-(6-클로로-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3,3-디플루오로아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00092
디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (197 mg, 1.217 mmol)을 CH2Cl2 (4 ml) 중 1H-이미다졸 (166 mg, 2.434 mmol) 및 6-클로로-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 (250 mg, 0.608 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 제2일에, 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (190 mg)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 3시간 동안 가열하였고, LCMS 및 TLC는 순수한 반응을 나타내었다. 혼합물을 실리카 겔 칼럼 상에 직접 로딩하고, EtOAc/헥산 = 0%에서 100% 구배로 용리하여 N-(6-클로로-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3,3-디플루오로아제티딘-1-카르복스아미드 (320 mg, 0.604 mmol, 99 % 수율)를 수득하였다.
중간체 148A
Figure pct00093
1-((S)-페닐((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)우레아
Figure pct00094
단계 1: 1-(페닐(테트라히드로푸란-2-일)메틸)우레아
페닐(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민.HCl (640 mg, 2.99 mmol)을 물 (3 ml)에 녹였다. 이어서, 포타슘 시아네이트 (1215 mg, 14.97 mmol) 및 HCl (3 ml, 36.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 80℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 포화 NaHCO3 및 EtOAc를 첨가하였다. 생성물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 1-(페닐(테트라히드로푸란-2-일)메틸)우레아를 수득하였다.
Figure pct00095
단계 2: 1-((S)-페닐((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)우레아
1-(페닐(테트라히드로푸란-2-일)메틸)우레아 (150 mg, 0.681 mmol)의 거울상이성질체를 SFC (베르게르 멀티그램 II, 칼럼: 키랄 테크놀로지 OZ-H 2.1 X 25cm, 5uM, UV 파장: 220 nM, 이동상: 40% / 60% 메탄올 + 0.25% 디메틸 에틸아민/CO2(l), 유량: 70 mL/분, 7분 실행 시간)에 의해 분리하였다. 2.46분에서 용리가 관찰되었다. 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 1-((S)-페닐((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)우레아 및 중간체 149A-151A를 수득하였다.
Figure pct00096
Figure pct00097
중간체 351A
Figure pct00098
N-(tert-부틸)-6-클로로-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민
Figure pct00099
단계 1: N-(tert-부틸)-6-클로로-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민:
6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (1000 mg, 1.917 mmol), tert-부틸아민 (565 μl, 5.75 mmol), 브레트포스 팔라다사이클 (77 mg, 0.096 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-비페닐 (44.7 mg, 0.096 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드의 혼합물 (553 mg, 5.75 mmol)을 탈기하였다. 톨루엔 (9583 μl)을 첨가하고, 반응계를 탈기하고, 110℃에서 8시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 유기부를 물 및 포화 수성 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 실리카 상에서 농축시켰다. 물질을 정상 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/Hex (0-15 %)으로 용리하여 정제함으로써 백색 고체로서의 N-(tert-부틸)-6-클로로-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 (219 mg, 0.469 mmol, 24.47 % 수율)을 수득하였다.
Figure pct00100
중간체 419A
Figure pct00101
6-클로로-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민
무수 THF (5 mL) 중 6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(0.5 g, 0.96 mmol)의 용액에 1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 (0.13 g, 1.2 mmol), t-Bu-X-Phos 전촉매 (0.1 g, 0.14 mmol) 및 소듐-t-부톡시드 (0.27 g, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 내용물을 밀봉된 반응 용기 내에서 불활성 분위기 하에 80℃로 가열하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 되돌리고, 반응물을 H2O (10 mL)로 켄칭하고, 유기 내용물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.32 g, 67% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00102
중간체 431A
Figure pct00103
(S)-2-메톡시-2-메틸-1-페닐프로판-1-아민
Figure pct00104
단계 1: (S)-메틸 2-((4-메톡시벤질)아미노)-2-페닐아세테이트의 합성:
무수 MeOH (20 mL) 중 (S)-메틸 2-아미노-2-페닐아세테이트(1.0 g, 6.06 mmol)의 용액에 4-메톡시 벤즈알데히드 (0.82 g, 6.06 mmol) 및 몇 방울의 HOAc를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (0.69 g, 12.12 mmol)를 첨가하고, 내용물을 주위 온도에서 교반하였다. 2시간 후, 반응물을 빙냉 H2O (10 mL)로 켄칭하고, MeOH을 감압 하에 제거하고, 유기 내용물을 EtOAc (3x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1x20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 수득된 잔류물을 직접 단계 2에 사용하였다.
Figure pct00105
단계 2: (S)-메틸 2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-2-페닐아세테이트의 합성:
무수 디클로로에탄 (20 mL) 중 (S)-메틸 2-((4-메톡시벤질)아미노)-2-페닐아세테이트 (1.6 g, 5.61 mmol)의 용액에 4-메톡시 벤즈알데히드 (0.76g, 5.61mmol) 및 몇 방울의 HOAc를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (2.38 g, 11.22 mmol)를 첨가하고, 내용물을 주위 온도에서 교반되도록 하였다. 2시간 후, 반응물을 빙냉 H2O (10 mL)로 켄칭하고, 유기 내용물을 CH2Cl2 (2x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1x20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 이와 같이 하여 수득한 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 액체 (1.5 g, 66%)로서 수득하였다.
Figure pct00106
단계 3: (S)-1-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-2-메틸-1-페닐프로판-2-올의 합성:
0℃에서, 무수 THF (15 mL) 중 (S)-메틸 2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-2-페닐아세테이트 (1.5 g, 3.7 mmol)의 용액에 MeMgBr (Et2O 중 3M 용액, 12.3 mL, 37.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 가온되도록 하고, 주위 온도에서 교반하였다. 10시간 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (25 mL)으로 조심스럽게 켄칭하고, 유기 내용물을 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 이와 같이 하여 수득한 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00107
단계 4: (S)-2-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸-1-페닐프로판-1-아민의 합성:
0℃에서, 무수 THF (5 mL) 중 NaH (0.13 g, 2.96 mmol)의 현탁액에 무수 THF (10 mL) 중 (S)-1-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-2-메틸-1-페닐프로판-2-올 (1.0 g, 2.47 mmol)의 용액을 첨가하였다. 15분 후, MeI (0.55 g, 3.71 mmol)를 첨가하고, 내용물을 환류 하에 가열하였다. 8시간 후, 반응물을 주위 온도로 되돌리고, 빙냉 H2O (10 mL)로 조심스럽게 켄칭하고, 유기 함량을 EtOAc (3x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1x20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00108
단계 5: (S)-2-메톡시-2-메틸-1-페닐프로판-1-아민의 합성:
무수 MeOH 중 (S)-2-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸-1-페닐프로판-1-아민 (0.7 g, 1.67 mmol)의 용액에 탄소 상 Pd (0.1 g)를 첨가하고, 내용물을 주위 온도에서 H2 분위기 하에 교반하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 이와 같이 하여 수득한 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00109
실시예
실시예 1-42을 반응식 1에 따라 제조하였다.
실시예 1
Figure pct00110
1-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-(메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]우레아
Figure pct00111
단계 1: 6-클로로-N-메틸-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민
6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (중간체 1C; 6.08 g, 11.65 mmol), 프롤린 (0.42 g, 3.65 mmol), 아이오딘화구리 (I) (0.24 g, 1.260 mmol), 탄산칼륨 (9.83 g, 71.1 mmol), 및 메틸아민 히드로클로라이드 (3.26 g, 48.3 mmol)를 DMSO (45 mL) 중에서 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온이 달성되었고, 수산화암모늄을 첨가하고, 생성물을 DCM (x2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (6-50% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 6-클로로-N-메틸-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민을 수득하였다.
Figure pct00112
Figure pct00113
단계 2: (R)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-(3-(메틸아미노)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레아
6-클로로-N-메틸-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 (332 mg, 0.781 mmol), (R)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)우레아 (중간체 20C; 193 mg, 1.059 mmol), 브레트포스 전촉매 (48.0 mg, 0.060 mmol), 및 탄산세슘 (759 mg, 2.330 mmol)을 20 mL 마이크로웨이브 바이알 중 1,4-디옥산 (6 mL)에 녹였다. 바이알을 배기시키고, N2 (x3)로 재충전하고, 반응물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온이 달성되었고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 MeOH로 용리시키면서 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc-DCM)에 의해 정제하여 (R)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-(3-(메틸아미노)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레아를 수득하였다.
Figure pct00114
Figure pct00115
단계 3: 1-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-(메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]우레아
(R)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-(3-(메틸아미노)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레아 (404 mg, 0.708 mmol) 및 트리에틸실란 (0.170 mL, 1.062 mmol)을 TFA (5 mL) 중에서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 포화 NaHCO3을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-15% MeOH-EtOAc)에 의해 정제하여 1-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-(메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]우레아를 수득하였다.
Figure pct00116
실시예 2
Figure pct00117
(R)-1-(3-(에틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
Figure pct00118
단계 1: 6-클로로-N-에틸-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민
6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (중간체 1C; 5.53 g, 10.60 mmol), 프롤린 (0.42 g, 3.65 mmol), 아이오딘화구리 (I) (0.21 g, 1.103 mmol), 탄산칼륨 (7.40 g, 53.5 mmol), 및 에틸아민 히드로클로라이드 (2.78 g, 34.1 mmol)를 DMSO (30 mL) 중에서 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온이 달성되었고, 수산화암모늄을 첨가하고, 생성물을 DCM (x2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (6-50% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 6-클로로-N-에틸-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민을 수득하였다.
Figure pct00119
Figure pct00120
단계 2: (R)-1-(3-(에틸아미노)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
6-클로로-N-에틸-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 (3 g, 6.83 mmol), (R)-1-(1-페닐에틸)우레아 (1.68 g, 10.25 mmol), 및 브레트포스 전촉매 (546 mg, 0.68 mmol)를 THF (13 mL)에 녹였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 탈기하고, 이어서 소듐 tert-부톡시드 (6834 μL, 13.67 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 다시 5분 동안 탈기한 후, 반응물을 N2 하에 50℃로 6시간 동안 가열하였다. 실온이 달성되었고, 포화 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (R)-1-(3-(에틸아미노)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아를 수득하였다.
Figure pct00121
Figure pct00122
단계 3: (R)-1-(3-(에틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
(R)-1-(3-(에틸아미노)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (187 mg, 0.330 mmol) 및 트리에틸실란 (0.080 mL, 0.501 mmol)을 TFA (2 mL) 중에서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 포화 NaHCO3을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-10% MeOH-EtOAc)에 의해 정제하여 (R)-1-(3-(에틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아를 수득하였다.
Figure pct00123
유기 합성의 관련 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 달성될 수 있는, 실시예 1에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 반응식 1에 따라 적절한 피라졸로피리딘 (중간체 1C), 적절한 아릴 염화물, 및 상업용 또는 합성된 우레아 (중간체 20C-24C에서와 동일한 절차를 사용하여 제조함)를 사용하여 실시예 3-38 (표 1)을 제조하였다. 실시예 6, 8, 9, 11, 12, 16, 17, 18, 21, 25, 27, 28, 30, 및 38의 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
<표 1>
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
실시예 39 및 40
Figure pct00130
1-[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]-3-{3-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일}우레아 (실시예 39) 및 1-[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]-3-{3-[(2S)-2-메틸모르폴린-4-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일}우레아 (실시예 40)
Figure pct00131
단계 1: 4-(6-클로로-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2-메틸모르폴린
4-(6-클로로-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2-메틸모르폴린을 6-클로로-N-메틸-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 (실시예 1, 단계 1)에 대해 기재된 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00132
Figure pct00133
단계 2: 1-((S)-2-메톡시-1-페닐에틸)-3-(3-(2-메틸모르폴리노)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레아
1-((S)-2-메톡시-1-페닐에틸)-3-(3-(2-메틸모르폴리노)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레아를 (R)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-(3-(메틸아미노)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레아 (실시예 1, 단계 2)에 대해 기재된 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00134
Figure pct00135
단계 3: 1-((S)-2-메톡시-1-페닐에틸)-3-(3-(2-메틸모르폴리노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레아
1-((S)-2-메톡시-1-페닐에틸)-3-(3-(2-메틸모르폴리노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레아를 1-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-(메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]우레아 (실시예 1, 단계 3)에 대해 기재된 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00136
Figure pct00137
단계 4: 1-[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]-3-{3-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일}우레아 및 1-[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]-3-{3-[(2S)-2-메틸모르폴린-4-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일}우레아
1-((S)-2-메톡시-1-페닐에틸)-3-(3-(2-메틸모르폴리노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레아 (38 mg, 0.072 mmol)의 거울상이성질체를 SFC (베르게르 멀티그램 II SFC, 칼럼: 키랄 테크놀로지 IC-H 2.1 X 25cm, 5 uM, 이동상: 39% 내지 61% MeOH + CO2(l) 중 0.25% 디메틸 에틸아민, 유량: 70 mL/분, 6분 실행 시간)에 의해 분리하였다. 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 1-[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]-3-{3-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일}우레아 (9.91 mg, 0.024 mmol, 67%) 및 1-[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]-3-{3-[(2S)-2-메틸모르폴린-4-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일}우레아를 수득하였다.
Figure pct00138
실시예 41 및 42
Figure pct00139
1-[(3R,4S)-1-메틸-4-페닐피롤리딘-3-일]-3-(3-모르폴린-4-일-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레아 (실시예 41) 및 1-[(3S,4R)-1-메틸-4-페닐피롤리딘-3-일]-3-(3-모르폴린-4-일-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레아 (실시예 42)
Figure pct00140
단계 1: 4-(6-클로로-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)모르폴린
4-(6-클로로-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)모르폴린을 6-클로로-N-메틸-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 (실시예 1, 단계 1)에 대해 기재된 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00141
Figure pct00142
단계 2: 1-((3R 및 S, 4S 및 R)-1-메틸-4-페닐피롤리딘-3-일)-3-(3-모르폴리노-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레아
4-(6-클로로-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)모르폴린 (200 mg, 0.416 mmol), 1-((3R 및 S, 4S 및 R)-1-메틸-4-페닐피롤리딘-3-일)우레아 (중간체 24C; 137 mg, 0.624 mmol), 브레트포스 전촉매 (33.2 mg, 0.042 mmol) 및 포타슘 tert-부톡시드 (93 mg, 0.832 mmol)를 5 mL 마이크로웨이브 바이알 중 DMA (2 mL)에 녹였다. 바이알을 아르곤으로 탈기하고, 반응을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온이 달성되었고, 반응 혼합물을 EtOAc로 용리시켜 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 실리카 겔으로 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-10% DCM/MeOH)에 의해 정제하여 1-((3R 및 S, 4S 및 R)-1-메틸-4-페닐피롤리딘-3-일)-3-(3-모르폴리노-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레아를 수득하였다.
Figure pct00143
Figure pct00144
단계 3: 1-[(3R 및 S, 4S 및 R)-1-메틸-4-페닐피롤리딘-3-일]-3-(3-모르폴린-4-일-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레아
1-((3R 및 S, 4S 및 R)-1-메틸-4-페닐피롤리딘-3-일)-3-(3-모르폴리노-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레아 (98.5 mg, 0.148 mmol)를 TFA (1 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸실란 (0.036 mL, 0.223 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMF (1 mL)로 희석하고, 여과하고, 질량-유인 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 화합물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 1-[(3R 및 S, 4S 및 R)-1-메틸-4-페닐피롤리딘-3-일]-3-(3-모르폴린-4-일-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레아를 수득하였다.
Figure pct00145
Figure pct00146
단계 4: 1-[(3R,4S)-1-메틸-4-페닐피롤리딘-3-일]-3-(3-모르폴린-4-일-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레아 및 1-[(3S,4R)-1-메틸-4-페닐피롤리딘-3-일]-3-(3-모르폴린-4-일-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레아
1-[(3R 및 S, 4S 및 R)-1-메틸-4-페닐피롤리딘-3-일]-3-(3-모르폴린-4-일-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레아 (63.5 mg, 0.098 mmol)의 거울상이성질체를 SFC (베르게르 멀티그램 II SFC, 칼럼: 키랄 테크놀로지 IC 2.1 X 25cm, 5 uM, 이동상: 40% 내지 60% MeOH + CO2(l) 중 0.25% 디메틸 에틸아민, 유량: 70 mL/분, 12분 실행 시간)에 의해 분리하였다. 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 증발시키고, ACN/물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 1-[(3R,4S)-1-메틸-4-페닐피롤리딘-3-일]-3-( 3-모르폴린-4-일-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레아 (15.6 mg, 0.037 mmol, 50%) 및 1-[(3S,4R)-1-메틸-4-페닐피롤리딘-3-일]-3-(3-모르폴린-4-일-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레아를 수득하였다 (실시예 42는 화합물의 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였음).
Figure pct00147
실시예 43-46을 반응식 2에 따라 제조하였다.
실시예 43
Figure pct00148
(S)-1-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(2-메톡시-1-페닐에틸)우레아
Figure pct00149
단계 1: 6-클로로-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민
DMF (25.2 mL) 중 6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (중간체 1C; 5.0 g, 9.58 mmol), 아세틸아세톤 (0.979 mL, 9.58 mmol), 제2구리 아세틸아세토네이트 (0.251 g, 0.958 mmol), 및 탄산세슘 (6.24 g, 19.17 mmol)의 혼합물을 밀봉된 용기에 충전하였다. 시스템을 탈기하고, 수산화암모늄 (13.33 mL, 96 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 10% NH4OH 수성 (150 mL), 염수 (50 mL), 및 EtOAc의 용액 (75 mL)에 부었다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-45% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-클로로-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민을 수득하였다.
Figure pct00150
Figure pct00151
단계 2: (S)-1-(3-아미노-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(2-메톡시-1-페닐에틸)우레아
(S)-1-(3-아미노-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(2-메톡시-1-페닐에틸)우레아를 (R)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-(3-(메틸아미노)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레아 (실시예 1, 단계 2)에 대해 기재된 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00152
Figure pct00153
단계 3: (S)-1-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(2-메톡시-1-페닐에틸)우레아
(S)-1-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(2-메톡시-1-페닐에틸)우레아를 [(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-(메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]우레아 (실시예 1, 단계 3)에 대해 기재된 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00154
실시예 46
Figure pct00155
1-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-[(1R)-1-페닐에틸]우레아 (실시예 46)
Figure pct00156
단계 1: (R)-1-(3-아미노-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아:
6-클로로-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 (500 mg, 1.217 mmol), (R)-1-(1-페닐에틸)우레아 (400 mg, 2.434 mmol), 탄산세슘 (1023 mg, 3.14 mmol) 및 클로로[2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2'-4'-6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) (58.3 mg, 0.073 mmol)을 디옥산 (11 ml)을 포함하는 40 mL 바이알 중에 충전하였다. 시스템을 탈기하고, 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 정상 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc(0-50%)로 용리시키면서 정제하여 회백색 고체로서의 (R)-1-(3-아미노-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (333 mg, 0.618 mmol, 50.8 % 수율)를 수득하였다.
Figure pct00157
Figure pct00158
단계 2: (R)-1-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아:
DCM (5232 μl) 중 (R)-1-(3-아미노-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (310 mg, 0.576 mmol) 및 트리에틸실란 (184 μl, 1.151 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (2660 μl, 34.5 mmol)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, EtOAc/ 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 정상 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH/EtOAc (0-10 %)로 용리시키면서 정제하여 회백색 고체로서의 (R)-1-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (145 mg, 0.489 mmol, 85 % 수율)를 수득하였다.
Figure pct00159
실시예 43에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 반응식 2에 따라 적절한 상업용 또는 합성된 우레아 (중간체 20C 및 22C)를 사용하여 실시예 44-46 (표 2)을 제조하였다.
<표 2>
Figure pct00160
실시예 47-49를 반응식 3에 따라 제조하였다.
실시예 47
Figure pct00161
(R)-N-(6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00162
단계 1: (R)-1-(3-아미노-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
6-클로로-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 (5C; 4.0 g, 9.73 mmol), (R)-1-(1-페닐에틸)우레아 (2.4 g, 14.60 mmol), 탄산세슘 (7.9 g, 24.34 mmol) 및 브레트포스 전촉매 (467 mg, 0.584 mmol)를 1.4-디옥산 (88 mL)을 포함하는 350 mL 압력 용기에 충전하였다. 시스템을 탈기하고, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 증발시키고, DCM 중에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (0-20 % EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 (R)-1-(3-아미노-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아를 수득하였다.
Figure pct00163
Figure pct00164
단계 2: (R)-N-(6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아세트아미드
0℃에서 THF (16 mL) 중 (R)-1-(3-아미노-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (900 mg, 1.671 mmol) 및 DIEA (0.584 mL, 3.34 mmol)의 용액을 THF (0.5 mL) 중 아세틸 클로라이드 (0.131 mL, 1.838 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 (R)-N-(6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아세트아미드를 수득하였다.
Figure pct00165
Figure pct00166
단계 3: (R)-N-(6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아세트아미드
DCM (14 mL) 중 (R)-N-(6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아세트아미드 (900 mg, 1.550 mmol) 및 트리에틸실란 (0.495 mL, 3.10 mmol)의 용액을 TFA (7.16 mL, 93 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기부를 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (R)-N-(6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아세트아미드를 수득하였다.
Figure pct00167
실시예 47에 기재된 유사한 절차에 따라 반응식 3에 따라 적절한 합성된 우레아 (중간체 21C 및 22C)를 사용하여 실시예 48 및 49 (표 3)를 제조하였다.
<표 3>
Figure pct00168
실시예 50-56을 반응식 4에 따라 제조하였다.
실시예 50
Figure pct00169
(R)-N-(6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)에탄술폰아미드
에탄술포닐 클로라이드 (10.53 μL, 0.111 mmol)로 충전된 8 mL 바이알에 DCM (1 mL) 및 피리딘 (0.1 mL) 중 (R)-1-(3-아미노-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (실시예 47, 단계 1; 20 mg, 0.037 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 과량의 술포닐 클로라이드를 MP-트리스아민 (91 mg, 0.186 mmol)과 함께 3시간 동안 진탕함으로써 켄칭하였다. 수지를 여과하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 TFA (1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 트리에틸실란 (5.93 μL, 0.037 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 조 잔류물을 DMSO (1.5 mL) 중에 용해시키고, 여과하고, 질량-유인 역상 HPLC에 의해 정제하여 (R)-N-(6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)에탄술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00170
실시예 50에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 반응식 4에 따라 적절한 술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 51-56 (표 4)을 제조하였다. 실시예 51-56의 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
<표 4>
Figure pct00171
Figure pct00172
실시예 57-58을 반응식 5에 따라 제조하였다.
실시예 57
Figure pct00173
(R)-1-(3-(에틸아미노)-7-플루오로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
Figure pct00174
단계 1: (R)-N-에틸-N-(6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아세트아미드
(R)-1-(3-(에틸아미노)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (실시예 2, 단계 2; 680 mg, 1.198 mmol)를 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, DIEA (0.42 mL, 2.396 mmol)로 충전하고, 0℃로 냉각시켰다. 아세틸 클로라이드 (0.095 mL, 1.318 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물에 TFA (2.3 mL, 30.0 mmol) 및 트리에틸실란 (0.20 mL, 1.198 mmol)으로 충전하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM (3 mL) 및 트리에틸아민 (1 mL)으로 처리하고, 15분 동안 교반하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (NH3을 포함하는 2-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (R)-N-에틸-N-(6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아세트아미드를 수득하였다.
Figure pct00175
Figure pct00176
단계 2: (R)-N-에틸-N-(7-플루오로-6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아세트아미드
(R)-N-에틸-N-(6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아세트아미드 (154 mg, 0.420 mmol)를 DMA (1 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중에 용해시키고, 분말 셀렉트플루오르® (164 mg, 0.462 mmol)로 충전하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 55℃로 8시간 동안 가열하였다. 생성된 조 잔류물을 질량-유인 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 화합물을 함유하는 분획을 PS-HCO3 카트리지를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 (R)-1-(3-(에틸아미노)-7-플루오로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아를 수득하였다.
Figure pct00177
Figure pct00178
단계 3: (R)-1-(3-(에틸아미노)-7-플루오로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
(R)-N-에틸-N-(7-플루오로-6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아세트아미드 (27 mg, 0.070 mmol)를 THF (3 mL) 중에 용해시키고, HCl (300 μL, 3.65 mmol)으로 충전하고, 60℃로 4시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DMF에 녹이고, 질량-유인 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 화합물을 함유하는 분획을 PS-HCO3 카트리지를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 (R)-1-(3-(에틸아미노)-7-플루오로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아를 수득하였다.
Figure pct00179
실시예 58
Figure pct00180
(R)-N-(7-플루오로-6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아세트아미드
(R)-N-(6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아세트아미드 (실시예 47; 75 mg, 0.222 mmol)를 DMA (0.5 mL) 및 메탄올 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 분말 셀렉트플루오르® (86 mg, 0.244 mmol)로 충전하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 65℃로 2시간 동안 가열하였다. 생성된 조 잔류물을 질량-유인 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 화합물을 함유하는 분획을 PS-HCO3 카트리지를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 (R)-N-(7-플루오로-6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아세트아미드를 수득하였다.
Figure pct00181
실시예 59를 반응식 6에 따라 제조하였다.
실시예 59
Figure pct00182
(R)-1-(3-아미노-7-플루오로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
Figure pct00183
단계 1: (R)-1-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
(R)-1-(3-아미노-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (실시예 47, 단계 1; 503 mg, 0.934 mmol) 및 이소벤조푸란-1,3-디온 (159 mg, 1.074 mmol)을 1.5 mL 마이크로웨이브 바이알에 첨가하고, 디옥산 (4 mL)으로 충전하고, 110℃로 4.5시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (2-10% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 (R)-1-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아를 수득하였다.
Figure pct00184
Figure pct00185
단계 2: (R)-1-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
(R)-1-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (229 mg, 0.342 mmol)를 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, TFA (660 μL, 8.56 mmol) 및 트리에틸실란 (54.7 μL, 0.342 mmol)으로 충전하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 트리에틸아민 (1 mL)으로 처리하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (10-100% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 (R)-1-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아를 수득하였다.
Figure pct00186
Figure pct00187
단계 3: (R)-1-(3-아미노-7-플루오로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
(R)-1-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (114 mg, 0.267 mmol)를 DMA (1 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중에 용해시키고, 분말 셀렉트플루오르® (108 mg, 0.305 mmol)로 충전하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (3-15% MeOH/DCM)에 의해 정제하였다. 이어서, 수득한 조 혼합물을 EtOH (3 mL) 중에 용해시키고, 히드라진 수화물 (0.130 mL, 2.67 mmol)로 충전하고, 85℃로 30분 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 질량-유인 역상 HPLC에 의해 정제한 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (2-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (R)-1-(3-아미노-7-플루오로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아를 수득하였다.
Figure pct00188
실시예 60을 반응식 7에 따라 제조하였다.
실시예 60
Figure pct00189
(R)-1-(3-(에틸아미노)-7-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
Figure pct00190
단계 1: (R)-1-(7-브로모-3-(에틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
(R)-1-(3-(에틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (실시예 2; 316 mg, 0.974 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 및 DMF (2 mL) 중에 용해시킨 다음, NBS (225 mg, 1.266 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (2-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (R)-1-(7-브로모-3-(에틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아를 수득하였다.
Figure pct00191
Figure pct00192
단계 2: (R)-1-(3-(에틸아미노)-7-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
오븐-건조된 5 mL 마이크로웨이브 바이알에 (R)-1-(7-브로모-3-(에틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (100 mg, 0.198 mmol), PdOAc2 (8.5 mg, 0.038 mmol), 및 PCy3-BF4H (30 mg, 0.08 mmol)로 충전하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 밀봉한 다음, 디옥산 (1.0 mL) 및 NMP (0.25 mL)으로 충전한 다음, 디메틸아연 (1.653 mL, 1.984 mmol, 톨루엔 중 1.2 M)을 적가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 17시간 동안 교반하였다. 반응물을 기체 발생이 중지될 때까지 TFA로 켄칭한 다음, 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 수성 층을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-20% MeOH/DCM)에 의해 정제한 다음, 질량-유인 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 화합물을 함유하는 분획을 PS-HCO3 카트리지를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 (R)-1-(3-(에틸아미노)-7-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아를 수득하였다.
Figure pct00193
실시예 68
Figure pct00194
(R)-1-(3-아미노-4-(히드록시메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
Figure pct00195
4-히드록시-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르보니트릴
디글림 (120 ml) 중 (E)-3-아미노부트-2-엔니트릴 (9.7 g, 118 mmol) 및 비스(2,4,6-트리클로로페닐) 말로네이트 (58.4 g, 126 mmol)의 혼합물을 120℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et2O에 붓고, 여과하여 침전물을 수집하였다. 침전물을 Et2O로 세척하여 4-히드록시-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00196
Figure pct00197
4,6-디클로로-2-메틸니코티노니트릴
DMF (21.4 ml, 276 mmol) 중 4-히드록시-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르보니트릴 (10.36 g, 69.0 mmol)의 혼합물을 POCl3 (25.7 ml, 276 mmol)으로 천천히 충전하고, 90℃로 17시간 동안 가열하였다. 혼합물을 6N KOH 및 MeCN의 1:1 혼합물 200 ml에 조심스럽게 붓고, 플라스크를 MeCN으로 헹구고, 6N KOH 및 포화 수성 NaHCO3으로 조심스럽게 추가로 염기성화시킨 다음, Et2O (2x)로 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 4,6-디클로로-2-메틸니코티노니트릴을 수득하였다.
Figure pct00198
2-(브로모메틸)-4,6-디클로로니코티노니트릴
CCl4 (45 ml) 중 4,6-디클로로-2-메틸니코티노니트릴 (2.15 g, 11.50 mmol)의 용액에 AIBN (1.93 g, 11.75 mmol) 및 NBS (4.37 g, 24.55 mmol)으로 충전하고, 밀봉하고, 75℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 SiO2 상에 직접 붓고, 플래쉬 크로마토그래피 (5-15% Et2O/헥산)에 의해 정제하여 2-(브로모메틸)-4,6-디클로로니코티노니트릴을 수득하였다.
Figure pct00199
Figure pct00200
4,6-디클로로-3-시아노피리딘-2-일)메틸 아세테이트
DMF (7 ml) 중 2-(브로모메틸)-4,6-디클로로니코티노니트릴 (354.8 mg, 1.334 mmol)의 용액에 아세트산나트륨 (198 mg, 2.414 mmol)으로 충전하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, Et2O로 2회 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (4,6-디클로로-3-시아노피리딘-2-일)메틸 아세테이트를 수득하였다.
Figure pct00201
Figure pct00202
(R)-(4-클로로-3-시아노-6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)피리딘-2-일)메틸 아세테이트
THF (2 ml) 중 (4,6-디클로로-3-시아노피리딘-2-일)메틸 아세테이트 (366.3 mg, 1.495 mmol), (R)-1-(1-페닐에틸)우레아 (443 mg, 2.70 mmol) 및 크산트포스 G2 전촉매 (130 mg, 0.146 mmol)의 혼합물을 밀봉하고, 아르곤으로 폭기하고, 트리에틸아민 (0.73 ml, 5.24 mmol)으로 충전하고, 50℃로 17시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 용리시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (25-100% Et2O/Hex)에 의해 정제하여 (R)-(4-클로로-3-시아노-6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)피리딘-2-일)메틸 아세테이트를 수득하였다.
Figure pct00203
Figure pct00204
(R)-1-(3-아미노-4-(히드록시메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
에탄올 (2 ml) 중 (R)-(4-클로로-3-시아노-6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)피리딘-2-일)메틸 아세테이트 (59.1 mg, 0.159 mmol)의 용액에 히드라진, H2O (46 μl, 0.948 mmol)으로 충전하고, 밀봉하고, 100℃로 14.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-20% MeOH/DCM에 이어서, 0-20% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 (R)-1-(3-아미노-4-(히드록시메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아를 수득하였다.
Figure pct00205
실시예 69
Figure pct00206
(R)-1-(3-아미노-4-(메톡시메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
Figure pct00207
4,6-디클로로-2-(메톡시메틸)니코티노니트릴
MeOH (5.0 ml) 중 2-(브로모메틸)-4,6-디클로로니코티노니트릴 (378.9 mg, 1.425 mmol)의 용액에 은(I) 테트라플루오로보레이트 (360 mg, 1.849 mmol)로 충전하고, 50℃에서 17시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적하는 질량으로의 전환을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (15-60% Et2O/헥산)에 의해 정제하여 4,6-디클로로-2-(메톡시메틸)니코티노니트릴을 수득하였다.
Figure pct00208
Figure pct00209
(R)-1-(4-클로로-5-시아노-6-(메톡시메틸)피리딘-2-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
THF (2 ml) 중 4,6-디클로로-2-(메톡시메틸)니코티노니트릴 (75.7 mg, 0.349 mmol), (R)-1-(1-페닐에틸)우레아 (77 mg, 0.469 mmol) 및 크산트포스 G2 (39 mg, 0.044 mmol)의 혼합물을 밀봉하고, 아르곤으로 폭기하고, 트리에틸아민 (0.17 ml, 1.220 mmol)으로 충전하고, 50℃로 17시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 용리한 후, 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (25-100% Et2O/헥산)에 의해 정제하여 (R)-1-(4-클로로-5-시아노-6-(메톡시메틸)피리딘-2-일)-3-(1-페닐에틸)우레아를 수득하였다.
Figure pct00210
Figure pct00211
(R)-1-(3-아미노-4-(메톡시메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
EtOH (4 ml) 중 (R)-1-(4-클로로-5-시아노-6-(메톡시메틸)피리딘-2-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (151.4 mg, 0.439 mmol) 및 히드라진 수화물 (75 μl, 1.546 mmol)의 용액을 밀봉된 바이알에서 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (0-20% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 (R)-1-(3-아미노-4-(메톡시메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아를 수득하였다.
Figure pct00212
실시예 71
Figure pct00213
(R)-1-(3-(에틸아미노)-4-(메톡시메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
Figure pct00214
클로로포름 (0.6 ml) 및 MeOH (0.3 ml) 중 (R)-1-(3-아미노-4-(메톡시메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (34.8 mg, 0.102 mmol)의 용액에 MgSO4 (45 mg, 0.374 mmol), TFA (24 μl, 0.312 mmol) 및 아세트알데히드 (0.02 ml, 0.354 mmol)로 충전하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 소듐 시아노보로히드라이드 (22 mg, 0.350 mmol)로 충전한 후, 이를 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 불용물을 제거하고, MeOH 및 DCM으로 헹구고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 질량-유인 역상 HPLC에 의해 정제하여 (R)-1-(3-(에틸아미노)-4-(메톡시메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아를 수득하였다.
Figure pct00215
실시예 72
Figure pct00216
(R)-N-(4-(메톡시메틸)-6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00217
THF (1 ml) 중 (R)-1-(3-아미노-4-(메톡시메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (30 mg, 0.088 mmol)의 용액에 피리딘 (72 μl, 0.890 mmol) 및 AcCl (62 μl, 0.872 mmol)로 충전하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 후, 1N NaOH (1.2 ml, 1.200 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 50℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (0-20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (R)-N-(4-(메톡시메틸)-6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아세트아미드를 수득하였다.
Figure pct00218
실시예 73
Figure pct00219
(R)-1-(3-((3-옥소시클로펜트-1-엔-1-일)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
Figure pct00220
톨루엔 (2 ml) 중 (R)-1-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (52.9 mg, 0.179 mmol), 시클로펜탄-1,3-디온 (34.1 mg, 0.348 mmol) 및 MgSO4 (167.7 mg, 1.393 mmol)의 혼합물을 밀봉된 5 ml 마이크로웨이브 바이알에서 150℃로 1시간 동안 가열하였다. LCMS은 생성물의 형성을 나타내었다. 혼합물을 실리카 겔 상에 직접 붓고, 플래쉬 크로마토그래피 (바이오타지 SNAP(Biotage SNAP) 10g, 0-20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (R)-1-(3-((3-옥소시클로펜트-1-엔-1-일)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (3.11 mg, 8.26 μmol, 4.63 % 수율)를 수득하였다.
Figure pct00221
실시예 106
Figure pct00222
1-((1S,2R)-1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시프로필)-3-(4-메틸-3-모르폴리노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레아
Figure pct00223
단계 1: 4-(6-클로로-4-메틸-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)모르폴린
6-클로로-3-아이오도-4-메틸-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (중간체 1C; 2 g, 3.73 mmol), 모르폴린 (0.488 mL, 5.60 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (0.538 g, 5.60 mmol), 및 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐(II), 메틸-t-부틸에테르 부가물 (0.152 g, 0.187 mmol)을 디옥산 (10 mL) 중에 용해시키고, 아르곤 하에 5분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 60℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화암모늄 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에 로딩하면서 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (5-30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-(6-클로로-4-메틸-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)모르폴린을 수득하였다.
Figure pct00224
Figure pct00225
단계 2: 1-((1S,2R)-1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시프로필)-3-(4-메틸-3-모르폴리노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레아
4-(6-클로로-4-메틸-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)모르폴린 (75 mg, 0.152 mmol), 1-((1S,2R)-1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시프로필)우레아, (48.2 mg, 0.227 mmol), 브레트포스 팔라다사이클 (12.10 mg, 0.015 mmol), 탄산세슘 (128 mg, 0.394 mmol) 2-(디시클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (8.13 mg, 0.015 mmol)을 디옥산 (1 mL) 중에 용해시키고, 아르곤 하에 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 헹구고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 TFA (1 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸실란 (0.036 mL, 0.227 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하고, 진공 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 DMF (1 mL)로 희석하고, 여과하고, 질량-유인 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 화합물을 함유하는 분획을 PS-HCO3 카트리지를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 1-((1S,2R)-1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시프로필)-3-(4-메틸-3-모르폴리노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레아를 수득하였다.
Figure pct00226
실시예 108
Figure pct00227
1-[(1S,2R)-1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시프로필]-3-[4-(히드록시메틸)-3-모르폴린-4-일-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]우레아
Figure pct00228
단계 1: 6-클로로-3-모르폴리노-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르브알데히드
4-(6-클로로-4-메틸-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)모르폴린 (실시예 106, 단계 1; 450.9 mg, 0.911 mmol)을 디옥산 (10 mL) 중에 용해시키고, 이산화셀레늄 (303 mg, 2.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 주말 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 여과물을 실리카 겔 상에 로딩하면서 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (5-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-클로로-3-모르폴리노-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르브알데히드를 수득하였다.
Figure pct00229
Figure pct00230
단계 2: (6-클로로-3-모르폴리노-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)메탄올
6-클로로-3-모르폴리노-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르브알데히드 (292.2 mg, 0.574 mmol)를 DCM (3 mL) 및 메탄올 (3 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 수소화붕소나트륨 (21.72 mg, 0.574 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에 로딩하면서 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (5-40%EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (6-클로로-3-모르폴리노-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)메탄올을 수득하였다.
Figure pct00231
Figure pct00232
단계 3: 1-[(1S,2R)-1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시프로필]-3-[4-(히드록시메틸)-3-모르폴린-4-일-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]우레아
1-[(1S,2R)-1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시프로필]-3-[4-(히드록시메틸)-3-모르폴린-4-일-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]우레아를 1-((1S,2R)-1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시프로필)-3-(4-메틸-3-모르폴리노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레아 (실시예 106, 단계 2)에 대해 기재된 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00233
실시예 121
Figure pct00234
1-{3-[(2-메톡시페닐)아미노]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일}-3-[(1R)-1-페닐에틸]우레아
Figure pct00235
단계 1: 6-클로로-N-(2-메톡시페닐)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민
톨루엔 (6 mL) 중 2-메톡시아닐린 (0.18 g), 6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (0.50 g), Cs2CO3 (0.94 g), 및 (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) 클로라이드 (0.071 g)의 혼합물을 탈기하고, 질소로 재충전한 후 (3시간), 이를 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 분리하고, 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소헥산 = 25%로 용리시켜 정제함으로써 6-클로로-N-(2-메톡시페닐)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 (380 mg, 77 % 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2 및 3: 1-{3-[(2-메톡시페닐)아미노]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일}-3-[(1R)-1-페닐에틸]우레아를 실시예 1, 단계 2 및 3에서의 유사한 절차에 따라 6-클로로-N-(2-메톡시페닐)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00236
실시예 135
Figure pct00237
(R)-1-(3-(에틸아미노)-7-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
(R)-1-(3-(에틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (50 mg, 0.154 mmol) 및 소듐 트리플루오로메탄술피네이트 (72.2 mg, 0.462 mmol)를 2.5:1:0.5의 비율로 DCE: 물: DMSO을 함유하는 용매 혼합물에 녹이고, 0℃로 냉각시키고, tert-부틸 히드로퍼옥시드 (0.107 mL, 0.771 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 서서히 가온하였다. 36시간의 기간 동안 동일한 농도로 tert-부틸 히드로퍼옥시드를 2회 더 첨가한 후, 반응을 DCM와 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (0-15% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 (R)-1-(3-(에틸아미노)-7-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아를 수득하였다.
Figure pct00238
실시예 136
Figure pct00239
(R)-1-(1-페닐에틸)-3-(1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)우레아
Figure pct00240
단계 1: (E)-2-(6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-N,N-디메틸에텐아민
6-클로로-3-아이오도-트리틸-1H-피라졸로[4.3-c]피리딘 (중간체 1C, 2 g, 3.73 mmol), N, N-디메틸포름아미드-디메틸 아세탈 (DMF-DMA) (4.45 g, 37.3 mmol)을 125℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 과량의 DMF-DMA을 톨루엔과 공비혼합하였다. 시클로펜틸메틸에테르로 연화처리하여 (E)-2-(6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-N,N-디메틸에텐아민을 수득하였다.
Figure pct00241
Figure pct00242
단계 2: 2-(6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-N-(4-메톡시벤질)에탄아민
(E)-2-(6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-N,N-디메틸에텐아민 (2.2 g, 3.73 mmol) 및 벤질아민 (1.02 g, 7.46 mmol)을 DCE:AcOH:EtOH의 3:1:1 용액 (10 ml) 중에서 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에 의해 제거하고, 잔류물을 DCE (15 ml)에 녹이고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (3.16 g, 14.9 mmol), 아세트산 (0.9 g, 14.9 mmol)을 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM와 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하고, 유기부를 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (0-10% MeOH-EtOAc)에 의해 정제하여 2-(6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-N-(4-메톡시벤질)에탄아민을 수득하였다.
Figure pct00243
Figure pct00244
단계 3: 7-클로로-3-(4-메톡시벤질)-1-트리틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘
2-(6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-N-(4-메톡시벤질)에탄아민 (268 mg, 0.391 mmol) 및 RuPhos 전촉매 (16 mg, 0.02 mmol)를 1 드램 바이알에 충전하고, 배기시키고, 질소로 재충전하고, 1,4-디옥산 (2 mL)에 녹였다. THF (0.5 ml, 0.978 mmol) 중 2M NaOtBu의 용액을 첨가하고, 반응물을 55℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (0-25% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 7-클로로-3-(4-메톡시벤질)-1-트리틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘을 수득하였다.
Figure pct00245
Figure pct00246
단계 4: (R)-1-(3-(4-메톡시벤질)-1-트리틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
7-클로로-3-(4-메톡시벤질)-1-트리틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘 (30 mg, 0.054 mmol), (R)-1-(1-페닐에틸)우레아 (13.26 mg, 0.081 mmol), 탄산세슘 (61.4 mg, 0.188 mmol) 및 브레트포스 전촉매 (4.8 mg)를 1 드램 바이알에 충전하고, 배기시키고, 질소로 재충전하고, 1,4-디옥산 (0.4 mL)에 녹이고, 반응물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (0-75% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 (R)-1-(3-(4-메톡시벤질)-1-트리틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)-3-(1-페닐에틸)우레아를 수득하였다.
Figure pct00247
Figure pct00248
단계 5: (R)-1-(1-페닐에틸)-3-(1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)우레아
(R)-1-(3-(4-메톡시벤질)-1-트리틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (22 mg, 0.032 mmol)를 TFA (0.1 mL)에 녹이고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물에 트리에틸실란 (21 uL, 0.128 mmol)을 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 80℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM에 녹이고, 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (0-15% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 (R)-1-(1-페닐에틸)-3-(1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)우레아를 수득하였다.
Figure pct00249
실시예 137
Figure pct00250
(S)-1-(2-히드록시-2-메틸-1-페닐프로필)-3-(1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)우레아
Figure pct00251
단계 1: (S)-1-(2-히드록시-2-메틸-1-페닐프로필)-3-(3-(4-메톡시벤질)-1-트리틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)우레아
7-클로로-3-(4-메톡시벤질)-1-트리틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘 (40 mg, 0.072 mmol), (S)-1-(2-히드록시-2-메틸-1-페닐프로필)우레아 (22.4 mg, 0.108 mmol), 탄산세슘 (82 mg, 0.25 mmol) 및 브레트포스 전촉매 (6.5 mg, 7.18 μM)를 1 드램 바이알에 충전하고, 배기시키고, 질소로 재충전하고, 1,4-디옥산 (0.4 mL)에 녹이고, 반응물을 100℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (0-75% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 (S)-1-(2-히드록시-2-메틸-1-페닐프로필)-3-(3-(4-메톡시벤질)-1-트리틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)우레아를 수득하였다.
Figure pct00252
Figure pct00253
단계 2: (S)-1-(2-히드록시-2-메틸-1-페닐프로필)-3-(1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)우레아
(S)-1-(2-히드록시-2-메틸-1-페닐프로필)-3-(3-(4-메톡시벤질)-1-트리틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)우레아 (38 mg, 0.052 mmol)를 TFA (0.17 mL)에 녹이고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물에 트리에틸실란 (34 uL, 0.209 mmol)을 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 80℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM에 녹이고, 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (0-15% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 (S)-1-(2-히드록시-2-메틸-1-페닐프로필)-3-(1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)우레아를 수득하였다.
Figure pct00254
실시예 138
Figure pct00255
1-((R)-4-메틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)-3-((R)-1-페닐에틸)우레아
Figure pct00256
단계 1: N-벤질-1-(6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판-2-아민
6-클로로-3-아이오도-트리틸-1H-피라졸로[4.3-c]피리딘 (중간체 1C, 2 g, 3.73 mmol), N, N 디메틸아세트아미드-디메틸 아세탈 (DMA-DMA) (4.97 g, 37.3 mmol)을 125℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 과량의 DMF-DMA을 톨루엔과 공비혼합하였다. 생성된 중간체 및 p-메톡시벤질아민 (2.05 g, 14.9 mmol)을 DCE:AcOH:EtOH의 3:1:1 용액 (20 ml) 중에서 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에 의해 제거하고, 잔류물을 DCE (15 ml)에 녹인 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (3.16 g, 14.9 mmol) 및 아세트산 (0.9 g, 14.9 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM와 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하고, 유기부를 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (0-90% -EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 N-벤질-1-(6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판-2-아민을 수득하였다.
Figure pct00257
Figure pct00258
단계 2: 7-클로로-3-(4-메톡시벤질)-4-메틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘
N-벤질-1-(6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판-2-아민 (670 mg, 0.958 mmol) 및 RuPhos 전촉매 (70 mg, 0.096 mmol)를 2 드램 바이알에 충전하고, 배기시키고, 질소로 재충전하고, 톨루엔 (4.8 mL)에 녹였다. THF (1.2 ml, 2.4 mmol) 중 2M NaOtBu의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (0-50% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 7-클로로-3-(4-메톡시벤질)-4-메틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘을 수득하였다.
Figure pct00259
Figure pct00260
단계 3: 1-(3-(4-메톡시벤질)-4-메틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)-3-((R)-1-페닐에틸)우레아
7-클로로-3-(4-메톡시벤질)-4-메틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘 (150 mg, 0.263 mmol), (R)-1-(1-페닐에틸)우레아 (64.7 mg, 0.394 mmol), 탄산세슘 (257 mg, 0.788 mmol) 및 브레트포스 전촉매 (23.8 mg, 0.026 mmol)를 1 드램 바이알에 충전하고, 배기시키고, 질소로 재충전하고, 1,4-디옥산 (1.4 mL)에 녹였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열한 후, 이것을 DCM으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (0-80% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 1-(3-(4-메톡시벤질)-4-메틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)-3-((R)-1-페닐에틸)우레아를 수득하였다.
Figure pct00261
Figure pct00262
단계 4: 1-((R)-4-메틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)-3-((R)-1-페닐에틸)우레아
1-(3-(4-메톡시벤질)-4-메틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)-3-((R)-1-페닐에틸)우레아 (100 mg, 0.143 mmol)를 TFA (0.7 mL)에 녹이고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 트리에틸실란 (91 uL, 0.572 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM에 녹이고, 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (0-15% MeOH-DCM)에 의해 정제한 다음, 키랄팩 AS-H 칼럼을 사용하여 SFC 분리에 의해 정제하여 1-((R)-4-메틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)-3-((R)-1-페닐에틸)우레아를 피크 1로서 수득하였다.
Figure pct00263
실시예 139
Figure pct00264
1-((S)-4-메틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)-3-((R)-1-페닐에틸)우레아
실시예 138 에서의 단계 4의 키랄팩 AS-H 칼럼을 사용하는 SFC 분리로 1-((S)-4-메틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)-3-((R)-1-페닐에틸)우레아를 피크 2로서 수득하였다.
Figure pct00265
실시예 140
Figure pct00266
(R)-1-(3-아세틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
(R)-1-(1-페닐에틸)-3-(1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)우레아 (실시예 136; 13 mg, 0.040 mmol) 및 트리에틸아민 (50 mg, 0.494 mmol)을 DCM (0.15 mL) 에 녹이고, 아세틸 클로라이드 (20 mg, 0.255 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (0-15% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 (R)-1-(3 아세틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)-3-(1-페닐에틸)우레아를 수득하였다.
Figure pct00267
실시예 141
Figure pct00268
(R)-1-(3-에틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
Figure pct00269
단계 1: 2-(6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-N-에틸에탄아민
(E)-2-(6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-N,N-디메틸에텐아민 (1.0 g, 1.692 mmol) 및 에탄아민.HCl (0.552 g, 6.77 mmol)을 DCE:AcOH:EtOH의 3:1:1 용액 (5 ml) 중에서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에 의해 제거하고, 잔류물을 DCE (15 ml)에 녹이고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.9 g, 4.23 mmol), 아세트산 (0.4 g, 6.7 mmol)으로 처리하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM와 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하고, 유기부를 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (0-15% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 2-(6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-N-에틸에탄아민을 수득하였다.
Figure pct00270
Figure pct00271
단계 2: 7-클로로-3-에틸-1-트리틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘
2-(6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-N-에틸에탄아민 (160 mg, 0.270 mmol) 및 RuPhos 전촉매 (19.6 mg, 0.027 mmol)를 1 드램 바이알에 충전하고, 배기시키고, 질소로 재충전하고, 톨루엔 (1.8 mL)에 녹인 후, THF (0.34 ml, 0.675 mmol) 중 2M NaOtBu의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 가열한 후, 이것을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (0-50% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 7-클로로-3-에틸-1-트리틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘을 수득하였다.
Figure pct00272
Figure pct00273
단계 3: (R)-1-(3-에틸-1-트리틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
7-클로로-3-에틸-1-트리틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘 (35 mg, 0.075 mmol), (R)-1-(1-페닐에틸)우레아 (18.5 mg, 0.113 mmol), 탄산세슘 (73.6 mg, 0.226 mmol) 및 브레트포스 전촉매 (6.8 mg)를 1 드램 바이알에 충전하고, 배기시키고, 질소로 재충전하고, 1,4-디옥산 (0.4 mL)에 녹이고, 반응물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (0-75% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 (R)-1-(3-에틸-1-트리틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)-3-(1-페닐에틸)우레아를 수득하였다.
Figure pct00274
Figure pct00275
단계 4: (R)-1-(3-에틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
(R)-1-(3-에틸-1-트리틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (27 mg, 0.045 mmol)를 TFA (0.1 mL)에 녹이고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물에 트리에틸실란 (21 uL, 0.128 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 이것을 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM에 녹이고, 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (0-15% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 (R)-1-(3-에틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)-3-(1-페닐에틸)우레아를 수득하였다.
Figure pct00276
실시예 142
Figure pct00277
(R)-1-(3-이소프로필-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
Figure pct00278
단계 1: N-(2-(6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)에틸)프로판-2-아민
(E)-2-(6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-N,N-디메틸에텐아민 (1.0 g, 1.692 mmol) 및 프로판-2-아민.HCl (0.647 g, 6.77 mmol)을 DCE:AcOH:EtOH의 3:1:1 용액 (5 ml) 중에서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에 의해 제거하고, 잔류물을 DCE (15 ml)에 녹이고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.9 g, 4.23 mmol), 아세트산 (0.4 g, 6.7 mmol)으로 처리하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하고, 유기부를 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (0-15% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 N-(2-(6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)에틸)프로판-2-아민을 수득하였다.
Figure pct00279
Figure pct00280
단계 2: 7-클로로-3-이소프로필-1-트리틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘
N-(2-(6-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)에틸)프로판-2-아민 (554 mg, 0.913 mmol) 및 RuPhos 전촉매 (66.5 mg, 0.091 mmol)를 2 드램 바이알에 충전하고, 배기시키고, 질소로 재충전하고, 톨루엔 (4 mL)에 녹인 후, THF (1.15 mL, 2.3 mmol) 중 2M NaOtBu의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 가열한 후, 이것을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (0-50% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 7-클로로-3-이소프로필-1-트리틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘을 수득하였다.
Figure pct00281
Figure pct00282
단계 3: (R)-1-(3-이소프로필-1-트리틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
7-클로로-3-이소프로필-1-트리틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘 (116 mg, 0.242 mmol), (R)-1-(1-페닐에틸)우레아 (60 mg, 0.363 mmol), 탄산세슘 (237 mg, 0.726 mmol) 및 브레트포스 전촉매 (22 mg, 0.024 mmol)를 1 드램 바이알에 충전하고, 배기시키고, 질소로 재충전하고, 1,4-디옥산 (1.2 mL)에 녹인 후, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열 반응시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (0-75% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 (R)-1-(3-이소프로필-1-트리틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)-3-(1-페닐에틸)우레아를 수득하였다.
Figure pct00283
Figure pct00284
단계 4: (R)-1-(3-이소프로필-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
(R)-1-(3-이소프로필-1-트리틸-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (75 mg, 0.123 mmol)를 TFA (0.5 mL)에 녹이고, 실온에서 30분 동안 교반한 후, 트리에틸실란 (155 uL, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 80℃에서 30분 동안 가열한 후, 이것을 농축시키고, DCM에 녹이고, 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (0-15% MeOH-DCM)에 의해 정제하여 (R)-1-(3-이소프로필-1,3,4,5-테트라히드로피라졸로[3,4,5-de][1,6]나프티리딘-7-일)-3-(1-페닐에틸)우레아를 수득하였다.
Figure pct00285
실시예 144
Figure pct00286
1-(3-(메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-((S)-페닐((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)우레아
Figure pct00287
단계 1: 1-(3-(메틸아미노)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(페닐(테트라히드로푸란-2-일)메틸)우레아
6-클로로-N-메틸-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 (400 mg, 0.941 mmol), 1-(페닐(테트라히드로푸란-2-일)메틸)우레아 (228 mg, 1.035 mmol), 탄산세슘 (920 mg, 2.82 mmol) 및 브레트포스 전촉매 (52.6 mg, 0.066 mmol)를 20 mL 마이크로웨이브 바이알 중 디옥산 (9.5 ml)에 녹였다. 바이알을 배기시키고, N2 (x3)로 재충전하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온이 달성되었다. 조 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, DCM 5 ml에 녹이고, 실리카 겔 5-50% DCM/EtOAc에 의해 정제하여 1-(3-(메틸아미노)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(페닐(테트라히드로푸란-2-일)메틸)우레아를 수득하였다.
Figure pct00288
Figure pct00289
단계 2: 1-(3-(메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(페닐(테트라히드로푸란-2-일)메틸)우레아
1-(3-(메틸아미노)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(페닐(테트라히드로푸란-2-일)메틸)우레아 (320 mg, 0.526 mmol)를 TFA (3.0 ml)에 녹였다. 트리에틸실란 (0.126 ml, 0.789 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 포화 NaHCO3을 천천히 첨가하였다. 이어서, 생성물을 EtOAc (3X)로 세척하였다. 이어서, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 오일을 DCM 2 ml에 녹이고, 실리카 겔 상에 직접 로딩하였다. MPLC 0-15% EtOAc/MeOH에 의해 정제하여 1-(3-(메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(페닐(테트라히드로푸란-2-일)메틸)우레아를 수득하였다.
Figure pct00290
Figure pct00291
단계 3: 1-(3-(메틸아미노)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-((S)-페닐((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)우레아
1-(3-(메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(페닐(테트라히드로푸란-2-일)메틸)우레아 (213mg, 0.518 mmol)의 거울상이성질체를 SFC (베르게르 멀티그램 II, 칼럼: 페노메넥스 룩스(Phenomenex Lux)-4 2.1 X 25cm, 5uM, UV 파장: 220 nM, 이동상: 45% / 55% 메탄올 + 0.25% 디메틸 에틸아민/CO2(l), 유량: 70 mL/분, 9분 실행 시간)에 의해 분리하였다. 3.46분에서 용리가 관찰되었다. 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 1-(3-(메틸아미노)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-((S)-페닐((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)우레아 및 실시예 145-147을 수득하였다.
Figure pct00292
Figure pct00293
실시예 313
Figure pct00294
(R)-1-(3-(3-에틸우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
Figure pct00295
단계 1: (R)-1-(3-(3-에틸우레이도)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
8 mL 바이알에 DCM (1 ml) 중 (R)-1-(3-아미노-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (25 mg, 0.046 mmol)로 충전하고, 에틸 이소시아네이트 (5.51 μl, 0.070 mmol) 및 DIEA (0.024 ml, 0.139 mmol)를 첨가하였다. 바이알의 마개를 막고, 내용물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 과정에 이어서 LCMS 분석을 수행하였다. 단지 소량의 생성물 형성이 관찰되었다. 과량의 이소시아네이트 (1.5 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃로 추가 16시간 동안 가열하였다. 미반응 이소시아네이트를 MP-트리스아민 (229 mg, 0.464 mmol)을 첨가하고, 바이알을 3시간 동안 텀블링하여 켄칭하였다. 수지를 여과하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 (R)-1-(3-(3-에틸우레이도)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아를 수득하였으며, 이를 정제 없이 이후에 사용하였다.
Figure pct00296
Figure pct00297
단계 2: (R)-1-(3-(3-에틸우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
(R)-1-(3-(3-에틸우레이도)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (0.046 mmol)를 TFA (1 ml)에 녹이고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 트리에틸실란 (0.008ml, 0.046 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 추가 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, DMSO (1.5 mL) 중에 재용해시키고, 질량-유인 정제용 HPLC에 의한 정제를 수행하여 백색 고체로서의 (R)-1-(3-(3-에틸우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아.TFA (9.2 mg, 0.019 mmol, 41.2 % 수율)를 수득하였다.
Figure pct00298
실시예 220
Figure pct00299
(R)-메틸 (6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00300
단계 1: (R)-메틸 (6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)카르바메이트
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM (10 ml) 중 (R)-1-(3-아미노-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (380 mg, 0.705 mmol)를 충전하고, 피리딘 (1 ml)에 이어서 메틸 클로로포르메이트 (65 μl, 0.847 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 마개를 막고, 내용물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가 분취량의 메틸 클로로포르메이트 (65 μl, 0.847 mmol)를 첨가하여 반응이 완결되도록 하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM 중에 재용해시키고, 포화 황산구리 용액 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 유기부를 상 분리기 카트리지를 사용하여 분리하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (이스코(ISCO); 사전 패킹된 80 g)에 의해 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 백색 고체로서의 (R)-메틸 (6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)카르바메이트 (371 mg, 0.622 mmol, 88%)를 수득하였다.
Figure pct00301
Figure pct00302
단계 2: (R)-메틸 (6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)카르바메이트
(R)-메틸 (6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)카르바메이트 (0.622 mmol)를 TFA (5 ml)에 녹이고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 트리에틸실란 (0.113 ml, 0.705 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 추가 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, DMSO (1.5 mL) 중에 재용해시키고, 질량-유인 정제용 HPLC에 의한 정제를 수행하여 백색 고체로서의 (R)-메틸 (6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)카르바메이트, TFA (190 mg, 0.406 mmol, 57.5 % 수율)를 수득하였다.
Figure pct00303
실시예 315
Figure pct00304
(R)-에틸 (6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00305
단계 1: (R)-에틸 (6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)카르바메이트
8 mL 바이알에 DCM (1 ml) 중 (R)-1-(3-아미노-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (20 mg, 0.037 mmol)을 충전하고, 피리딘 (0.1 ml)에 이어서 에틸 클로로포르메이트 (10.70 μl, 0.111 mmol)를 첨가하였다. 바이알의 마개를 막고, 내용물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 미반응 클로로포르메이트를 MP-트리스아민 (91 mg, 0.186 mmol)을 첨가하고, 추가 3시간 동안 바이알을 텀블링하여 켄칭하였다. 수지를 여과하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 (R)-에틸 (6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)카르바메이트를 수득하였으며, 이를 정제 없이 이후에 사용하였다.
Figure pct00306
Figure pct00307
단계 2: (R)-에틸 (6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)카르바메이트
(R)-에틸 (6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)카르바메이트 (0.037 mmol)를 TFA (1 ml)에 녹이고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 트리에틸실란 (0.006 ml, 0.037 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 추가 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, DMSO (1.5 mL) 중에 재용해시키고, 질량-유인 정제용 HPLC에 의한 정제를 수행하여 백색 고체로서의 (R)-에틸 (6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)카르바메이트 (5.7 mg, 0.015 mmol, 41.7 % 수율)를 수득하였다.
Figure pct00308
실시예 316
Figure pct00309
(R)-1-(1-페닐에틸)-3-(3-((피리딘-3-일메틸)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레아
Figure pct00310
단계 1: (R)-1-(1-페닐에틸)-3-(3-((피리딘-3-일메틸)아미노)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레아
8 mL 바이알에 니코틴알데히드 (30 mg, 0.278 mmol)로 충전하고, 메탄올 (1 ml) 및 아세트산 (0.1 ml) 중 (R)-1-(3-아미노-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (30 mg, 0.056 mmol)를 첨가하였다. 바이알의 마개를 막고, 내용물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로히드라이드 (10.5 mg, 0.167 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (1 mL)으로 희석하고, 트리스아민 MP-수지 (274 mg, 0.557 mmol)를 첨가하고, 바이알의 내용물을 실온에서 3시간 동안 진탕시켰다. 수지를 여과하고, DCM (1 mL)으로 세척하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 (R)-1-(1-페닐에틸)-3-(3-((피리딘-3-일메틸)아미노)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레아를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 이후에 사용하였다.
Figure pct00311
Figure pct00312
단계 2: (R)-1-(1-페닐에틸)-3-(3-((피리딘-3-일메틸)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레아
(R)-1-(1-페닐에틸)-3-(3-((피리딘-3-일메틸)아미노)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레아 (0.056 mmol)를 TFA (1 ml)에 녹이고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 트리에틸실란 (0.009 ml, 0.056 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 추가 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, DMSO (1.5 mL) 중에 재용해시키고, 질량-유인 정제용 HPLC에 의한 정제를 수행하여 백색 고체로서의 (R)-1-(1-페닐에틸)-3-(3-((피리딘-3-일메틸)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레아.TFA (16.7 mg, 0.033 mmol, 59.5 % 수율)를 수득하였다.
Figure pct00313
실시예 317
Figure pct00314
(R)-N-(6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00315
단계 1: (R)-N-(6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)시클로프로판카르복스아미드
8 mL 바이알에 (R)-1-(3-아미노-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (20 mg, 0.037 mmol), 시클로프로판카르복실산 (4.79 mg, 0.056 mmol), 및 HATU (21.18 mg, 0.056 mmol)로 충전하고, DIEA (0.013 ml, 0.074 mmol) 및 DMA (1 ml)를 첨가하였다. 바이알의 마개를 막고, 내용물을 60℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 (R)-N-(6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)시클로프로판카르복스아미드를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 이후에 사용하였다.
Figure pct00316
Figure pct00317
단계 2: (R)-N-(6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)시클로프로판카르복스아미드
(R)-N-(6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)시클로프로판카르복스아미드 (0.037 mmol)를 TFA (1 ml)에 녹이고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 트리에틸실란 (0.006 ml, 0.037 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 추가 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, DMSO (1.5 mL) 중에 재용해시키고, 질량-유인 정제용 HPLC에 의한 정제를 수행하여 백색 고체로서의 (R)-N-(6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)시클로프로판카르복스아미드 (4.3 mg, 0.012 mmol, 31.8 % 수율)를 수득하였다.
Figure pct00318
실시예 318
Figure pct00319
(R)-2-메톡시-N-(6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00320
단계 1: (R)-2-메톡시-N-(6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아세트아미드
8 mL 바이알에 2-메톡시아세틸 클로라이드 (6.6 mg, 0.061 mmol)로 충전하고, DCM (1 ml) 및 피리딘 (0.045 ml, 0.557 mmol) 중 (R)-1-(3-아미노-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (30 mg, 0.056 mmol)를 첨가하였다. 바이알의 마개를 막고, 내용물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (1 mL)으로 희석하고, MP-트리스아민 (137 mg, 0.278 mmol)을 첨가하고, 바이알의 내용물을 실온에서 3시간 동안 진탕시켰다. 수지를 여과하고, DCM (1 mL)으로 세척하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 (R)-2-메톡시-N-(6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아세트아미드를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00321
Figure pct00322
단계 2: (R)-2-메톡시-N-(6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아세트아미드
(R)-2-메톡시-N-(6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아세트아미드 (0.056 mmol)를 TFA (1 ml)에 녹이고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 트리에틸실란 (0.009 ml, 0.056 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 추가 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, DMSO (1.5 mL) 중에 재용해시키고, 질량-유인 정제용 HPLC에 의한 정제를 수행하여 백색 고체로서의 (R)-2-메톡시-N-(6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아세트아미드.TFA (15.9 mg, 0.033 mmol, 58.9 % 수율)를 수득하였다.
Figure pct00323
실시예 320
Figure pct00324
1-(3-(에틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-(피리딘-2-일)프로필)우레아
Figure pct00325
단계 1: tert-부틸 (6-클로로-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)(에틸)카르바메이트
THF (30 ml) 중 6-클로로-N-에틸-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 (2 g, 4.56 mmol)이 들어 있는 200 mL 둥근 바닥 플라스크를 아르곤 분위기 하에 0℃로 냉각시키고, LiHMDS (9.11 ml, 9.11 mmol)로 충전하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. THF (10 ml) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.293 g, 5.92 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 물 (20 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (이스코; 사전 패킹된 40 g)에 의해 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (6-클로로-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)(에틸)카르바메이트 (2.18 g, 4.04 mmol, 89 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00326
Figure pct00327
단계 2: tert-부틸 (6-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)(에틸)카르바메이트
20 mL 마이크로웨이브 바이알에 탄산세슘 (907 mg, 2.78 mmol), tert-부틸 (6-클로로-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)(에틸)카르바메이트 (500 mg, 0.928 mmol), 벤질 카르바메이트 (421 mg, 2.78 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (34.9 mg, 0.065 mmol) 및 브레트포스-G3-Pd (58.9 mg, 0.065 mmol)로 충전하였다. 디옥산 (10 ml)을 첨가하고, 바이알을 아르곤으로 플러싱하고, 마개를 막고, 내용물을 16시간 동안 교반하면서 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM / i-PrOH (4:1, 50 mL)로 희석하고, 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (이스코; 사전 패킹된 24 g)에 의해 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (6-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)(에틸)카르바메이트 (225 mg, 0.344 mmol, 37.1 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00328
Figure pct00329
단계 3: tert-부틸 (6-아미노-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)(에틸)카르바메이트
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 에틸 아세테이트 (5 ml) 및 메탄올 (5 ml) 중 tert-부틸 (6-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)(에틸)카르바메이트 (225 mg, 0.344 mmol)로 충전하고, 탄소 상 팔라듐 (73.3 mg, 0.069 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, 부착된 풍선을 사용하여 수소 기체로 재충전하였다. 이 절차를 추가로 2회 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 통과시키고, 에틸 아세테이트로 세척해냄으로써 팔라듐을 여과하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 tert-부틸 (6-아미노-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)(에틸)카르바메이트 (159 mg, 0.306 mmol, 89 % 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 이후에 사용하였다.
Figure pct00330
Figure pct00331
단계 4: 1-(3-(에틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-(피리딘-2-일)프로필)우레아
8 mL 바이알에 DCM (1 ml) 중 이미다졸 (17.3 mg, 0.26 mmol) 및 tert-부틸 (6-아미노-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)(에틸)카르바메이트 (26.5 mg, 0.051 mmol)로 충전하고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (25 mg, 0.153 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하여, 투명한 황색 용액을 유도하였다. DMF (1 ml) 중 1-(피리딘-2-일)프로판-1-아민, 2HCl (21.33 mg, 0.102 mmol) 및 DIEA (0.045 ml, 0.255 mmol)의 용액을 첨가하였다. 바이알의 마개를 막고, 내용물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 TFA (1 ml) 중에 재용해시키고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 트리에틸실란 (0.008 ml, 0.051 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 추가 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, DMSO (1.5 mL) 중에 재용해시키고, 질량-유인 정제용 HPLC에 의한 정제를 수행하여 백색 고체로서의 1-(3-(에틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-(피리딘-2-일)프로필)우레아 (4.1 mg, 0.012 mmol, 23.69 % 수율)를 수득하였다.
Figure pct00332
실시예 321
Figure pct00333
(R)-메틸 (6-(3-(1-(4-플루오로페닐)에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00334
단계 1: 메틸 (6-클로로-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)카르바메이트
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM (30 ml) 중 6-클로로-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 (1500 mg, 3.65 mmol)으로 충전하고, 피리딘 (3 mL)을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 메틸 클로로포르메이트 (0.564 ml, 7.30 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하면서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 황산구리 용액 (2 x 50 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (이스코; 사전 패킹된 40 g)에 의해 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 메틸 (6-클로로-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)카르바메이트 (1492 mg, 3.18 mmol, 87 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00335
Figure pct00336
단계 2: (R)-메틸 (6-(3-(1-(4-플루오로페닐)에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)카르바메이트
5 mL 마이크로웨이브 바이알에 탄산세슘 (71.7 mg, 0.220 mmol), (6-클로로-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)카르바메이트 (40 mg, 0.085 mmol), (R)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)우레아 (23.3 mg, 0.128 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (3.21 mg, 5.97 μmol) 및 브레트포스-G3-Pd (5.41 mg, 5.97 μmol)로 충전하였다. 디옥산 (1 ml)을 첨가하고, 바이알을 아르곤으로 플러싱하고, 마개를 막고, 내용물을 16시간 동안 교반하면서 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM (2 ml)으로 희석하고, MP-TMT (119 mg, 0.119 mmol)를 첨가하고, 내용물을 65℃로 4시간 동안 진탕하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, DCM (2 mL)을 통해 세척하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 TFA (1 mL) 중에 재용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 트리에틸실란 (0.014 ml, 0.085 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 추가 5분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 DMSO (1.5 mL) 중에 재용해시키고, 질량-유인 HPLC에 의한 정제를 수행하여 백색 고체로서의 (R)-메틸 (6-(3-(1-(4-플루오로페닐)에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)카르바메이트.TFA (5.4 mg, 0.011 mmol, 13.1 % 수율)를 수득하였다.
Figure pct00337
실시예 322 및 314
Figure pct00338
(R)-메틸 (6-(3-(1-(4-클로로-3-메톡시페닐)에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)카르바메이트 (실시예 322) 및 1,1'-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6-디일)비스(3-((R)-1-(4-클로로-3-메톡시페닐)에틸)우레아) (실시예 314)
Figure pct00339
단계 1: 벤질 메틸 (1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6-디일)디카르바메이트
20 mL 마이크로웨이브 바이알에 소듐 tert-부톡시드 (103 mg, 1.075 mmol), 메틸 (6-클로로-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)카르바메이트 (252 mg, 0.537 mmol), 벤질 카르바메이트 (122 mg, 0.806 mmol) 및 브레트포스-G3-Pd (24.36 mg, 0.027 mmol)로 충전하였다. THF (6 ml)를 첨가하고, 바이알을 아르곤으로 플러싱하고, 마개를 막고, 내용물을 10시간 동안 교반하면서 50℃로 가열하였다. LCMS 분석은 목적 생성물로의 불완전한 전환을 나타내었다. 과량의 벤질 카르바메이트 (61 mg), 소듐 tert-부톡시드 (51 mg) 및 브레트포스-G3-Pd (12 mg)를 첨가하였다. 바이알을 아르곤으로 플러싱하고, 마개를 막고, 내용물을 50℃로 추가 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 (2 x 20 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (이스코; 사전 패킹된 24 g)에 의해 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 벤질 메틸 (1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6-디일)디카르바메이트 (126 mg, 0.216 mmol, 40.2 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00340
Figure pct00341
단계 2: 메틸 (6-아미노-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)카르바메이트
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 에틸 아세테이트 (4 ml) 및 메탄올 (4 ml) 중 벤질 메틸 (1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6-디일)디카르바메이트 (126 mg, 0.216 mmol)로 충전하고, 탄소 상 팔라듐 (45.9 mg, 0.043 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, 부착된 풍선을 사용하여 수소 기체로 재충전하였다. 이 절차를 추가로 2회 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 통과시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척해냄으로써 팔라듐을 여과하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 메틸 (6-아미노-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)카르바메이트 (95 mg, 0.211 mmol, 98 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00342
Figure pct00343
단계 3: (R)-메틸 (6-(3-(1-(4-클로로-3-메톡시페닐)에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)카르바메이트 및 1,1'-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6-디일)비스(3-((R)-1-(4-클로로-3-메톡시페닐)에틸)우레아)
8 mL 바이알에 DCM (2 ml) 중 이미다졸 (18 mg, 0.26 mmol) 및 조 메틸 (6-아미노-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)카르바메이트 (23.8 mg, 0.053 mmol)로 충전하고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (26 mg, 0.159 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하여, 투명한 황색 용액을 유도하였다. (R)-1-(4-클로로-3-메톡시페닐)에탄아민.HCl (23.41 mg, 0.105 mmol) 및 DIEA (0.046 ml, 0.264 mmol)를 첨가하였다. 바이알의 마개를 막고, 내용물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 TFA (1 ml) 중에 재용해시키고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 트리에틸실란 (0.013 ml, 0.079 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 추가 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, DMSO (1.5 mL) 중에 재용해시키고, 질량-유인 정제용 HPLC에 의해 정제를 수행하여 백색 고체로서의 (R)-메틸 (6-(3-(1-(4-클로로-3-메톡시페닐)에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)카르바메이트.TFA (4.4 mg, 8.26 μmol, 15.67 % 수율) 및 1,1'-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6-디일)비스(3-((R)-1-(4-클로로-3-메톡시페닐)에틸)우레아), TFA (5 mg, 7.28 μmol, 13.82 % 수율)를 수득하였다.
Figure pct00344
실시예 331
Figure pct00345
(R)-1-(3-(에틸아미노)-4-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
원뿔형 바이알에 (R)-1-(3-아미노-4-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (32 mg, 0.103 mmol) 및 황산마그네슘 (37.2 mg, 0.309 mmol)으로 충전하였다. 클로로포름 (666 μl), 메탄올 (333 μl), 황산마그네슘 (37.2mg, 0.309 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (23.83 μl, 0.309 mmol)을 주입하고, 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 (19.44 mg, 0.309 mmol)를 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 반응물을 물로 희석하고, 수성 층을 분리 깔때기로 옮기고, 클로로포름/IPA으로 3회 세척하였다. 합한 유기 세척물을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO (2mL) 중에 용해시키고, 여과하고, 정제 기로 전달하였다. 역상 질량 유인 HPLC를 수행하였다. 활성 분획을 MeOH (7N) 중 NH3으로 유리-염기화된 진백(Genevac) 상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 고체 (14mg, 40.1%)를 수득하였다.
Figure pct00346
실시예 333
Figure pct00347
(R)-1-(3-아미노-4-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
단계 1: (R)-1-(4-클로로-5-시아노-6-메틸피리딘-2-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
플라스크에 4,6-디클로로-2-메틸니코티노니트릴 (1500mg), (R)-1-(1-페닐에틸)우레아 (1449mg), 크산트포스 (371mg), 팔라듐(II)아세테이트 (90mg) 및 탄산세슘 (5.23g)으로 충전하였다. 테트라히드로푸란 (53mL)을 주입하고, 반응물을 50℃로 3시간 동안 가열하였다. LC/MS은 반응이 깨끗하게 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-30% DCM/EtOAc)에 의해 정제하였다. (R)-1-(4-클로로-5-시아노-6-메틸피리딘-2-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (2.19g, 87 %)를 회백색 고체로서 단리시켰다.
Figure pct00348
단계 2: (R)-1-(3-아미노-4-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
플라스크에 (S)-1-(4-클로로-5-시아노-6-메틸피리딘-2-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (920mg) 및 에탄올 (6989 μl)으로 충전하고, 히드라진 (183 μl)을 첨가하였다. 반응물을 95℃로 17시간 동안 가열하였다. LC/MS은 반응이 대부분 완결되었지만, 완전히 완결되지는 않았음을 나타내었다 (LC/MS 적분에 의한 ~15% 잔류 출발 물질). 반응물을 추가 5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, HCl (1N, 14.6 mL)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 진한 중탄산나트륨 용액 150mL가 들어 있는 500mL 분리 깔때기에 부었다. 생성된 유화액을 클로로포름/IPA (4:1, 100mL 분량)로 3회 세척하였다. 합한 유기 세척물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% EtOAc/MeOH + 0.1% 암모니아)를 수행하고, 활성 분획을 농축 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (400mg, 41.1%)로서 수득하였다.
Figure pct00349
실시예 337
Figure pct00350
(R)-N-(4-메틸-6-(3-(1-페닐에틸)우레이도)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아세트아미드
원뿔형 반응 바이알에 (R)-1-(3-아미노-4-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (101 mg, 0.325 mmol)로 충전하고, 테트라히드로푸란 (3000 μl)을 주입하였다. 생성된 용액에 피리딘 (132 μl, 1.627 mmol) 및 아세트산 무수물 (95 μl, 1.009 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였고, 전환은 관찰되지 않았다. 아세틸 클로라이드 (116 μl, 1.627 mmol)를 주입하였고, 반응물은 분균질해졌다. 디클로로메탄 (3mL)을 첨가하여 균질한 반응 용액을 수득하였다. 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 회전증발기로 제거하였다. 디옥산 (3 ml)을 첨가하고, 이어서 1N 수산화나트륨 (0.256 ml, 0.256 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃로 30분 동안 가열하였다. 역상 HPLC을 조 반응 혼합물 상에서 직접 수행하였다 (5-40% ACN/물, 30mm 초점 구배). 활성 분획을 결빙시키고, 동결건조기 상에서 농축시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 고정화된 중탄산염을 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00351
실시예 368
Figure pct00352
(R)-1-(8-옥소-2,6,8,9-테트라히드로-7-옥사-1,2,5,9-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
Figure pct00353
20 ml 섬광 바이알에 (R)-1-(3-아미노-4-(히드록시메틸)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (15 mg, 0.026 mmol) 및 CDI (6.42 mg, 0.040 mmol)로 충전하였다. 아세토니트릴 (3 ml)을 첨가하고, 바이알의 마개를 막고, 내용물을 60℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 실온에서 30분 동안 TFA (1 ml) 가수분해에 적용하였다. 트리에틸실란 (8.43 μl, 0.053 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 추가 5분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 질량-유인 HPLC에 의한 정제에 적용하여 백색 고체로서의 (R)-1-(8-옥소-2,6,8,9-테트라히드로-7-옥사-1,2,5,9-테트라아자벤조[cd]아줄렌-4-일)-3-(1-페닐에틸)우레아, TFA (3.1 mg, 6.65 μmol, 25.2 % 수율)를 수득하였다.
Figure pct00354
실시예 406
Figure pct00355
2,2-디플루오로에틸 [6-({[(1S)-1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-2-메틸프로필]카르바모일}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00356
단계 1: 2,2-디플루오로에틸 (6-클로로-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)카르바메이트
CDI (395 mg, 2.434 mmol)를 테트라히드로푸란 (12 mL) 중 6-클로로-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 (500 mg, 1.217 mmol) 6-클로로-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 및 이미다졸 (331 mg, 4.87 mmol)의 교반 실온 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 2,2-디플루오로에탄올 (0.231 mL, 3.65 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 계속 교반한 후, 반응 혼합물을 60℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 EtOAc/이소헥산 = 25%로 용리시키면서 직접 정제하여 2,2-디플루오로에틸 (6-클로로-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)카르바메이트 (570 mg, 1.098 mmol, 90 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00357
단계 2 및 3: 실시예 1에서 예시된 바와 같은 반응식 2, 단계 2 및 3에서와 동일한 절차에 따라, 2,2-디플루오로에틸 [6-({[(1S)-1-(4-플루오로페닐)-2-히드 록시-2-메틸프로필]카르바모일}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]카르바메이트 (실시예 406)를 2,2-디플루오로에틸 (6-클로로-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)카르바메이트로부터 제조할 수 있다.
실시예 420
Figure pct00358
1-(3-에틸아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(2-히드록시-2-메틸-1-페닐-프로필)-우레아
Figure pct00359
단계 1: tert-부틸 (6-클로로-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)(에틸)카르바메이트의 합성:
0℃에서, 무수 THF (20 mL) 중 6-클로로-N-에틸-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 (1.0 g, 2.2 mmol)의 용액에 LiHMDS (톨루엔 중 1.0 M 용액, 4.5 mL, 4.5 mmol)를 첨가하고, 내용물을 동일한 온도에서 교반하였다. 15분 후, Boc2O (0.58 g, 2.7 mmol)를 동일한 온도에서 첨가하고, 내용물을 주위 온도로 가온되도록 하였다. 2시간 후 (TLC 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었음), H2O (10 mL)를 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 유기 내용물을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하고, EtOAc 층을 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이와 같이 하여 수득한 잔류물을 필터 칼럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.8 g, 70% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00360
단계 2: tert-부틸 (6-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)(에틸)카르바메이트의 합성:
불활성 분위기 하에, 무수 1,4-디옥산 (8.0 mL) 중 tert-부틸 (6-클로로-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)(에틸)카르바메이트 2 (0.52 g, 0.92 mmol)의 용액에 벤질 카르바메이트 (0.42 g, 2.76 mmol), 브레트포스 전촉매 (0.04 g, 0.046 mmol), Cs2CO3 (0.9 g, 2.76 mmol)을 첨가하고, 내용물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 가열하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 되돌리고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 이와 같이 하여 수득한 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.5 g, 83% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00361
단계 3: tert-부틸 (6-아미노-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)(에틸)카르바메이트의 합성:
MeOH (50 mL) 중 tert-부틸 (6-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)(에틸)카르바메이트 (0.2 g, 0.31 mmol)의 용액에 탄소 상 Pd (10%, 0.2 g)를 첨가하고, 내용물을 H2 (3.0 Kg/cm2)의 분위기 하에 교반하였다. 5시간 후, 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (0.12 g, 75% 수율)을 수득하였고, 직접 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00362
단계 4: (S)-메틸 2-(3-(3-((tert-부톡시카르보닐)(에틸)아미노)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레이도)-2-페닐아세테이트의 합성:
무수 1,4-디옥산 (3 mL) 중 tert-부틸 (6-아미노-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)(에틸)카르바메이트 (0.2 g, 0.385 mmol)의 용액에 CDI (0.31 g, 1.92 mmol)를 첨가한 다음, 이미다졸 (0.132 g, 1.92 mmol)을 첨가하고, 내용물을 주위 온도에서 교반하였다. 16시간 후 (반응 혼합물의 작은 분취량을 MeOH로 켄칭함으로써 반응의 완결을 확인하였고, 수득된 질량은 메틸 카르바메이트에 상응하였음), DIPEA (0.247 g, 1.92 mmol) 및 (S)-메틸 2-아미노-2-페닐아세테이트 (0.194 g, 0.962 mmol)를 첨가하고, 교반하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭하고, 유기 내용물을 EtOAc (3x20 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00363
단계 5 및 6: 1-(3-에틸아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(2-히드록시-2-메틸-1-페닐-프로필)-우레아의 합성:
무수 CH2Cl2(1mL) 중 (S)-메틸 2-(3-(3-((tert-부톡시카르보닐)(에틸)아미노)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레이도)-2-페닐아세테이트 (0.078 g, 0.109 mmol)의 용액에 TFA (1mL)에 이어서 Et3SiH (2 방울)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 2시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 이와 같이 하여 수득한 잔류물 (TFA 염)을 디에틸 에테르로 연화처리하여 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에서 사용하였다. 0℃에서, 무수 THF 중 [3-(3-에틸아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-우레이도]-페닐-아세트산 메틸 에스테르 TFA 염 (0.06 g, 0.163 mmol)의 용액에 메틸 브로민화마그네슘 (톨루엔 중 1 M 용액, 1.63 mL, 1.63 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 가온되도록 하고, 주위 온도에서 교반하였다. 10시간 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (5 mL)으로 켄칭하고, 유기 함량을 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 이와 같이 하여 수득한 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00364
실시예 425
Figure pct00365
1-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-[(1S)-2-히드록시-2-메틸-1-페닐프로필]우레아
Figure pct00366
단계 1: 6-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민의 합성:
0℃에서, 무수 THF (30 mL) 중 6-클로로-N-(4-메톡시벤질)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 (2.0 g, 3.78 mmol)의 용액에 LiHMDS (톨루엔 중 1.0 M 용액, 7.56 mL, 7.56 mmol)를 첨가하고, 내용물을 동일한 온도에서 교반하였다. 15분 후, PMBBr (0.92 g, 4.53 mmol)을 동일한 온도에서 첨가하고, 내용물을 주위 온도로 가온되도록 하였다. 3시간 후, H2O (10 mL)를 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 유기 내용물을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하고, EtOAc 층을 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이와 같이 하여 수득한 잔류물을 필터 칼럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.0 g, 41% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00367
단계 2: tert-부틸 (3-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)카르바메이트의 합성:
불활성 분위기 하에, 무수 1,4-디옥산 (10.0 mL) 중 6-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 (0.5 g, 0.77 mmol)의 용액에 tert-부틸 카르바메이트 (0.26 g, 2.3 mmol), 브레트포스 전촉매 (0.03 g, 0.004 mmol), Cs2CO3 (0.75 g, 2.3 mmol)을 첨가하고, 내용물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 가열하였다. 6시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 되돌리고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 이와 같이 하여 수득한 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.4 g, 71% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00368
단계 3: 3-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6-디아민의 합성:
THF (8 mL) 중 (3-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)카르바메이트 (0.4 g, 0.55 mmol)의 용액에 TBAF (THF 중 1.0 M 용액, 10 mL)을 첨가하고, 내용물을 환류 하에 가열하였다. 12시간 후, 반응물을 주위 온도로 다시 냉각시키고, 1N HCl (5 mL)로 켄칭하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 추가로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이와 같이 하여 수득한 잔류물을 필터 칼럼에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00369
단계 4: 메틸 (S)-2-(3-(3-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레이도)-2-페닐아세테이트의 합성:
무수 1,4-디옥산 (3 mL) 중 3-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6-디아민 (0.1 g, 0.16 mmol)의 용액에 CDI (0.13 g, 0.79 mmol)를 첨가한 다음, 이미다졸 (0.05 g, 0.78 mmol)을 첨가하고, 내용물을 주위 온도에서 교반하였다. 16시간 후, DIPEA (0.12 mL, 0.64 mmol) 및 (S)-메틸-2-아미노-2-페닐아세테이트 (0.064 g, 0.32 mmol)를 첨가하고, 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭하고, 유기 내용물을 EtOAc (2x20 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00370
단계 5 및 6: (S)-1-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(2-히드록시-2-메틸-1-페닐프로필)우레아의 합성:
(S)-2-(3-(3-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레이도)-2-페닐아세테이트 (0.05 g, 0.06 mmol)의 용액에 TFA (2mL)에 이어서 Et3SiH (2 방울)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 3시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 이와 같이 하여 수득한 잔류물 (TFA 염)을 디에틸 에테르로 연화처리하여 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에서 사용하였다. 0℃에서, 무수 THF 중 용액 메틸 (S)-2-(3-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)우레이도)-2-페닐아세테이트 (0.05 g, 0.146 mmol)에 메틸 브로민화마그네슘 (Et2O 중 3 M 용액, 0.5 mL, 1.5 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 가온되도록 하고, 주위 온도에서 교반하였다. 10시간 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (5 mL)으로 켄칭하고, 유기 함량을 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 이와 같이 하여 수득한 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00371
실시예 444
Figure pct00372
단계 1: tert-부틸 (4,6-디클로로피리딘-2-일)카르바메이트
THF (100.0 mL) 중 4,6-디클로로피리딘-2-아민 (5.0 g, 30.6 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 NaHMDS (67.5 mL, THF 중 1M 용액, 67.0 mmol)에 이어서 Boc 무수물 (8.08 g, 36.7 mmol)을 첨가하고, 12시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. TLC에 의해 출발 물질의 완결을 확인한 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00373
단계 2: tert-부틸 (4,6-디클로로-5-포르밀피리딘-2-일)카르바메이트
THF 중 디이소프로필에틸아민 (7.4 mL, 53.2 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (18.8 mL, 47.1 mmol, 헥산 중 2.5 M 용액)을 -78℃에서 첨가하고, 30분 동안 0℃에서 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 다시 78℃로 냉각시키고, THF (20.0 mL) 중 용액 화합물 tert-부틸 (4,6-디클로로피리딘-2-일)카르바메이트 (4.0 g, 15.2 mmol)를 적가하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, DMF (8.08 g, 36.7 mmol)를 동일한 온도에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. TLC에 의해 출발 물질의 완결을 확인한 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4:1)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
Figure pct00374
단계 3: tert-부틸 (4,6-디클로로-5-시아노피리딘-2-일)카르바메이트
THF (30.0 mL) 중 화합물 tert-부틸 (4,6-디클로로-5-포르밀피리딘-2-일)카르바메이트 (3.0 g, 10.3 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민 (2.76 mL, 15.4 mmol)에 이어서 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.78 g, 11.3 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 출발 물질의 완결을 확인한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물에 트리클로로아세토니트릴 (30.0 mL)을 첨가하고, 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. TLC에 의해 출발 물질의 완결을 확인한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
Figure pct00375
단계 4: 6-아미노-2,4-디클로로니코티노니트릴
디클로로메탄 (30.0 mL) 중 tert-부틸 (4,6-디클로로-5-시아노피리딘-2-일)카르바메이트(2.1 g, 7.2 mmol)의 용액에 TFA (3.0 mL)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 출발 물질의 완결을 확인한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00376
단계 5: (R)-1-(4,6-디클로로-5-시아노피리딘-2-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
클로로포름 (7.0 mL) 중 화합물 6-아미노-2,4-디클로로니코티노니트릴 (0.26 g, 1.37 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.49 mL, 2.75 mmol)에 이어서 이미다졸 (0.47 g, 6.87 mmol) 및 CDI (1.15 g, 6.87 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 투명한 용액이 형성된 후, (R)-(+)-페닐 에틸 아민 (1.08 g, 8.9 mmol)을 실온에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 출발 물질의 완결을 확인한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 다음, 물로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=7:3)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00377
단계 6: (R)-1-(3-아미노-4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
에탄올 (8.0 mL) 중 화합물 (R)-1-(4,6-디클로로-5-시아노피리딘-2-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (0.10 g, 0.29 mmol)의 교반 용액에 히드라진 수화물 (0.59 mL, 0.59 mmol, THF 중 1M 용액)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 백색 고체의 침전 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 중 HCl (0.29 mL, 0.59 mmol)의 2M 용액을 첨가하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 출발 물질의 완결을 확인한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-1-(3-아미노-4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아를 수득하였다.
Figure pct00378
실시예 452
Figure pct00379
1-(3-아미노-4-메톡시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-[(1R)-1-페닐에틸]우레아
(R)-1-(3-아미노-4-메톡시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아
메탄올 (3.0 mL) 중 (R)-1-(3-아미노-4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (0.12 g, 0.36 mmol)의 교반 용액에 소듐 메톡시드 (0.78 mL, 3.62 mmol, MeOH 중 25 % 용액)을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 반응의 완결을 확인한 후, 반응 혼합물을 1.5N HCl을 사용하여 산성화시키고, 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-1-(3-아미노-4-메톡시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아를 수득하였다.
Figure pct00380
실시예 454
Figure pct00381
1-[4-클로로-3-(에틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-3-[(1R)-1-페닐에틸]우레아
Figure pct00382
메탄올 (2.0 mL) 중 (R)-1-(3-아미노-4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (0.06 g, 0.18 mmol)의 교반 용액에 수성 아세트알데히드 (0.025 mL, 물 중 35 중량%, 0.20 mmol)에 이어서 소듐 시아노보로히드라이드 (0.03 g, 0.54 mmol)를 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 반응의 완결을 확인한 후, 반응 혼합물을 1.5 N HCl을 사용하여 산성화시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 10 % NaOH에 이어서 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-1-(4-클로로-3-(에틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-(1-페닐에틸)우레아 (0.021 g, 32.0 %)을 수득하였다.
Figure pct00383
하기 표는 본 발명의 화합물에 대한 데이터를 제공한다.
Figure pct00384
Figure pct00385
Figure pct00386
Figure pct00387
Figure pct00388
Figure pct00389
Figure pct00390
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00393
Figure pct00394
Figure pct00395
Figure pct00396
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Figure pct00399
Figure pct00400
Figure pct00401
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Figure pct00404
Figure pct00405
Figure pct00406
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Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
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Figure pct00415
Figure pct00416
Figure pct00417
Figure pct00418
Figure pct00419
Figure pct00420
Figure pct00421
Figure pct00422
Figure pct00423
Figure pct00424
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
Figure pct00428
Figure pct00429
Figure pct00430
Figure pct00431
Figure pct00432
Figure pct00433
Figure pct00434
Figure pct00435
Figure pct00436
Figure pct00437
Figure pct00438
Figure pct00439
Figure pct00440
Figure pct00441
Figure pct00442
Figure pct00443
Figure pct00444
Figure pct00445
Figure pct00446
Figure pct00447
Figure pct00448
Figure pct00449
Figure pct00450
Figure pct00451
Figure pct00452
Figure pct00453
검정
활성 인간 ERK2 (hERK2) 활성 검정:
활성화된 ERK2 활성을 IMAP-FP 검정 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))으로 결정하였다. 본 검정 포맷을 사용하여, 하기 요약된 절차를 사용하는 10 포인트 (1:3 연속 희석, 3μM 출발 화합물 농도) 적정 곡선으로부터 각각 화합물의 효력 (IC50)을 결정하였다. 흑색 코닝(Corning) 384-웰 플레이트 (코닝 카탈로그 #3575)의 각 웰에, 7.5 nL의 화합물 (25 μL의 최종 검정 부피에서 3333배 희석)을 분배하고, 이어서 0.0364 ng/mL (0.833 nM)의 인산화 활성 hERK2 효소를 함유하는 15 μL 키나제 완충제 (트윈 함유 키나제 완충제, 몰레큘라 디바이시스)를 첨가하였다. 15분의 화합물 & 효소 인큐베이션 후, 각각의 반응이 2.45 μM ERK2 IMAP 기질 펩티드 (2.25 μM-비표지된 IPTTPITTTYFFFK-COOH 및 200 nM-표지된 IPTTPITTTYFFFK-5FAM (5-카르복시플루오레세인)-COOH)를 함유하는 10 μL 키나제 완충제, 및 75 μM ATP의 첨가에 의해 개시되었다. 25 μL의 각 웰 중의 최종 반응물은 0.5 nM hERK2, 900 nM 비표지된 펩티드, 80 nM 표지된-펩티드 및 30 μM ATP로 이루어졌다. 인산화 반응이 60분 동안 진행되도록 허용하고, 24 mM NaCl과 함께 IMAP 결합 완충제 (몰레큘라 디바이시스) 중 60 μL IMAP 검출 비드 (1:1000 희석)를 첨가함으로써 즉시 켄칭하였다. 결합 평형 60분 후에 형광 편광 프로토콜 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))을 사용하여 엔비전(EnVision) 판독기 상에서 플레이트를 판독하였다.
실시예 1 내지 60의 화합물에 대한 나노몰 (nM)의 AERK2 IC50을 표 5에 나타내었다.
<표 5>
Figure pct00454
실시예 61 내지 458의 화합물에 대한 나노몰 (nM)의 AERK2 IC50을 표 6에 나타내었다.
<표 6>
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
본 발명은 상기 기재된 구체적 실시양태와 관련하여 기재하였지만, 그의 많은 대안, 수정 및 변형이 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 모든 이러한 대안, 수정 및 변형은 본 발명의 취지 및 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 또는 전구약물.
    <화학식 1>
    Figure pct00458

    상기 식에서,
    R1은 -NR4R5이고;
    R2는 H, (C6-C10)아릴-(C1-C3알킬)-헤테로시클로알킬-, -(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)-헤테로시클로알킬-(C6-C10아릴), -(C1-C4알킬)(C6-C10)아릴, -(C1-C4알킬)헤테로아릴, -(C3-C6시클로알킬)-(C6-C10아릴), -헤테로시클로알킬-(C6-C10아릴), -(C1-C6알킬)-(C3-C6시클로알킬), -CH(C6-C10아릴)(C3-C6시클로알킬), -CH(C6-C10아릴)((C1-C6알킬)N(R20)2), -CH(C6-C10아릴)(헤테로시클로알킬), -(C3-C6시클로알킬-O-(C1-C6알킬)), 각각의 R21이 독립적으로 선택되는 -CH(C6-C10아릴)C(O)N(R21)2, 및 -융합된 (헤테로시클로알킬)(C6-C10)아릴 (여기서 상기 헤테로시클로알킬은 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8원 고리 (상기 아릴과 공통인 2개의 원자 포함)이고, 여기서 나머지 원자는 탄소임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 상기 R2 기의 상기 아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 시클로알킬 모이어티는 CN, 할로, -O-(C1-C6알킬), -OH, -CF3, -(C1-C6알킬), -O(할로 치환된(C1-C6알킬)), -N(R20)2, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서 상기 R2 기의 상기 알킬 모이어티는 CN, 할로, -O-(C1-C6알킬), -OH 및 -CF3, -O(할로 치환된(C1-C6알킬)) 및 -S(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R4 및 R5는 H, -(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬), -C(O)R8, -S(O)2R9, 하기: 할로, -OH 및 -S(O)2(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 -(C1-C6알킬), -(C3-C6 시클로알킬), 하기: 할로, -(C1-C6알킬), -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되며 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 선택되는 -(C3-C6 시클로알킬), -(C3-C6 시클로알케닐), -(C3-C6 옥소시클로알케닐), -(C6-C10아릴), 하기: -CN, -O(C1-C6알킬) 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 -(C6-C10아릴), -(C1-C6알킬)(C6-C10아릴), 각각의 R20이 독립적으로 선택되는 -(C1-C6알킬)C(O)N(R20)2, 헤테로아릴, 하기: -CN, 할로 및 -(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴, -(C1-C6알킬)(헤테로아릴), 하기: -(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 -(C1-C6알킬)(헤테로아릴), -(C1-C6알킬)(C3-C6시클로알킬), 하기: -O-(C1-C6알킬), -(히드록시C1-C6알킬), -(C2-C6알케닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 -(C1-C6알킬)(C3-C6시클로알킬), -(C1-C6알킬)헤테로시클로알킬, 치환된 알킬이 헤테로시클로알킬로 치환된 것인 -C(O)(치환된 C1-C6알킬)NHC(O)O(C1-C6알킬), -C(O)(C1-C6알킬)NHC(O)O(C1-C6알킬), 헤테로시클로알킬, 하기: -(C1-C6알킬) 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬, -(C1-C6알킬)헤테로시클로알케닐, 하기: -(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 -(C1-C6알킬)헤테로시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는
    R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4-6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 상기 고리는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로시클로알킬 고리는 1-2개 탄소의 가교를 임의로 포함하고, 상기 고리는 -O(C1-C6알킬) 및 -(C1-C6 알킬), -OH, -SCH3, 할로, -CF3, CN, -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)-OH 및 -C(O)OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 2개의 독립적으로 선택된 4-6원 헤테로시클로알킬 고리를 포함하는 스피로 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리 중 1개는 -NR4R5 기의 질소를 포함하고, 스피로 고리의 다른 고리는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하고, 각각의 헤테로시클로알킬 고리는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 스피로 고리는 -OH, -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)-OH, -O(C1-C6알킬) 및 -(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 융합된 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 상기 고리는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 고리는 2개 고리 탄소 사이에 -O- 가교 (즉, 에폭시 가교)를 임의로 포함하고, 상기 고리는 할로겐, -O(C1-C6알킬) 및 -(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 융합된 비시클릭 고리를 형성하고, 여기서 1개의 고리는 헤테로시클로알킬 고리이고, 1개의 고리는 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로시클로알킬 고리는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 비시클릭 고리는 할로겐, -O(C1-C6알킬) 및 -(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R4 및 R11은 함께 5-8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 상기 고리는 O, S, N, 및 -(C=O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 고리는 R14 기로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된다.
    R8 및 R9는 각각 -OR12, -NHR12, -NR12R13, -(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬), -(C3-C6)시클로알킬, -(C1-C6알킬)-(C3-C6)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(C1-C6알킬)(C6-C10아릴), 및 -(C1-C6알킬)(C3-C10시클로알킬), 융합된 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 4-6원 고리이며 여기서 나머지 고리 원자는 탄소이고, 상기 아릴은 C6 내지 C10 방향족 고리이고, 상기 헤테로아릴은 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 고리이며 나머지 고리 원자는 탄소이고, 상기 R8 헤테로시클로알킬은 할로, -OH, 및 -(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 R8 -(C1-C6알킬)은 할로, -NH(C1-C6알킬) 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되며 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 선택되고, 상기 R8 헤테로아릴은 -(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 R8 아릴은 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R10은 H, 할로, CN, OH, NH2, -CF3, -O-(C1-C6알킬), -(C1 내지 C6알킬), -(C3-C6 시클로알킬), 히드록시 치환된 -(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬), 각각의 알킬이 독립적으로 선택되는 -(C1-C6알킬)-N(C1-C6알킬)2, 및 -(C1-C6알킬)-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R11은 H, 할로, CN, OH, NH2, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, -NHR12, -NR12R13, -NHC(O)R8, -CF3, -O-(C1-C6알킬), -(C1 내지 C6알킬), -(C3-C6 시클로알킬), 히드록시 치환된 -(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬), 각각의 알킬이 독립적으로 선택되는 -(C1-C6알킬)-N(C1-C6알킬)2, 및 -(C1-C6알킬)-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    각각의 R12는 (C1-C6알킬), (C3-C6시클로알킬), ((C3-C6시클로알킬)(C1-C6알킬)-), (C3-C6시클로알케닐), 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬(C1-C6알킬))-, (C6-C10)아릴, (아릴(C1-C6알킬))-, 헤테로아릴, (헤테로아릴(C1-C6알킬))-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬 R12 기는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R14 기로 임의로 치환되고,
    각각의 R13은 (C1-C6알킬), (C3-C6시클로알킬), ((C3-C6시클로알킬)(C1-C6알킬)-), (C3-C6시클로알케닐), 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬(C1-C6알킬))-, (C6-C10)아릴, (아릴(C1-C6알킬))-, 헤테로아릴, (헤테로아릴(C1-C6알킬))-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 R13 기는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R14 기로 임의로 치환되거나, 또는
    R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4-8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 상기 고리는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 고리는 R14 기로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고,
    각각의 R14 기는 할로, -CF3, -CN, OH, -OR15, (C1-C6알킬), (C3-C6시클로알킬), (C3-C6시클로알케닐), 헤테로시클로알킬, (C6-C10)아릴, 헤테로아릴 및 -C(O)(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R15는 (C1-C6알킬), (C3-C6시클로알킬), ((C3-C6시클로알킬)(C1-C6알킬)-), (C3-C6시클로알케닐), 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬(C1-C6알킬))-, (C6-C10)아릴, (아릴(C1-C6알킬))-, 헤테로아릴, (헤테로아릴(C1-C6알킬))- 및 -C(O)(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R20은 H 및 (C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R21은 -(C1-C6알킬)이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2가 H, (C6-C10)아릴-(C1-C3알킬)-헤테로시클로알킬-, -(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)-헤테로시클로알킬-(C6-C10아릴), -(C1-C4알킬)(C6-C10)아릴, -(C1-C3알킬)헤테로아릴, -(C3-C6시클로알킬)-(C6-C10아릴), -헤테로시클로알킬-(C6-C10아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 R2 기의 상기 아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 및 시클로알킬 모이어티는 할로, -O-(C1-C6알킬), -OH, -CF3, 및 -(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 상기 R2 기의 상기 알킬 모이어티는 할로 (예를 들어, F, Br, 및 Cl), -O-(C1-C6알킬), -OH 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R4 및 R5가 H, -(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬), -C(O)R8, -S(O)2R9로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는
    R4 및 R5가 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4-6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 상기 고리가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 고리가 -O(C1-C6알킬) 및 -(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R8 및 R9가 -(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬), -(C3-C6)시클로알킬, -(C1-C6알킬)-(C3-C6)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 4-6원 고리이며 나머지 고리 원자는 탄소이고, 상기 아릴은 C6 내지 C10 방향족 고리이고, 상기 헤테로아릴은 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 고리이며 나머지 고리 원자는 탄소이고;
    R10 및 R11이 H, 할로, -(C1 내지 C6알킬), -(C3-C6 시클로알킬), 히드록시 치환된 -(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬), 각각의 알킬이 독립적으로 선택되는 -(C1-C6알킬)-N(C1-C6알킬)2, 및 -(C1-C6알킬)-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 것인
    화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 A1 내지 A18로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NHC(O)NHCH2CH3, -NHC(O)시클로프로필, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)OCH2CHF, -NHC(O)CH(CH(CH3)2)NHC(O)OCH3, -NH-테트라히드로푸란, -NHC(D2)CD3 (여기서 D는 중수소를 나타냄), -NHC(O)CD3, -NHCH2시클로부틸, -NH(CH2시클로부틸)2, -NHCH2시클로프로필, -NH(CH2시클로프로필)2, -NHC(O)CH(CH3)2, -NHCH2페닐, -NHCH(CH3)CH2C(CH3)2OH, -NHCH(CH3)CH2S(O)2CH3, -NHCH(CH3)CH2Cl, -NHC(O)CHCF3, -NHC(O)시클로부틸, -NHC(O)CH2페닐, -NHC(O)CH2시클로헥실, -NHC(O)시클로헥실, -NHC(O)시클로펜틸, -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2CH(CH3)2, -NHC(O)CH2시클로펜틸, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)NHCH(CH3)2, -NHC(O)OCH2CH(CH3)2, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)O(CH2)2OCH3, -NHC(O)O페닐, -NHC(O)OCH(CH3)2, -NHC(O)OCH2C (CH3)3, -NHC(O)OCH2페닐, -NHC(O)OCH2CH3, -NHC(O)시클로프로필, -NHC(O)CH2OCH3, -NH테트라히드로피란, -NH시클로프로필, -NHCH2CF3, -NH시클로부틸, -NHCH2C(O)N(CH3)2, -NH(CH2)2C(O)N(CH3)2, -N(CH3)C(O)CH3, -N(CH2CH3)C(O)CH3, -NHC(CH3)3, -NHCH(CH3)CHF2, -NHC(CH3)2CH2OCH3, -NH(CH2)2OCH3, -NH페닐, -NH시아노피리딜, -NH플루오로피리딜, -NH시아노페닐, -NH시클로펜틸, -NH시클로헥실, 및 A19 내지 A132로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2가 -(C1-C2알킬)페닐, -CH(페닐)(C1-C2알킬-O-C1-C2알킬), -(C1-C2알킬)피리딜, -헤테로시클로알킬-페닐, 및 -(C1-C3알킬)-O-C1-C2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 피리딜 및 헤테로시클로알킬 기는 -C1-C2알킬, F, Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 헤테로시클로알킬 기는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 5-6 원 고리인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2가 -CH(CH3)페닐, -CH(페닐)(CH2-O-CH3), -CH(CH3)피리딜, -피롤리디닐-페닐, -(CH2)2-O-CH3, -CH(CH3)CH2OCH3, -N-메틸피롤리디닐-페닐, -CH(CH3)(p-F-페닐), -CH(p-F-페닐)(CH2-O-CH3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R4 및/또는 R5가, -(C1-C6알킬), R8이 -(C1-C6알킬)인 -C(O)R8, R8이 -OR12이며 여기서 R12는 -(C1-C6알킬)인 -C(O)R8, R8이 헤테로시클로알킬인 -C(O)R8, R8이 치환된 -헤테로시클로알킬인 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R4 및 R5가 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R4 및 R5가 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 융합된 비시클릭 고리를 형성하고, 여기서 1개의 고리는 헤테로시클로알킬 고리이고, 1개의 고리는 헤테로아릴 고리인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R2가 B1-B90으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R2가 B100-B175로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R10이 H, Cl, F 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R11이 H, Cl, -CH3, -OCH3, -CH2OH 및 -CH2OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R10이 H, F, Br, Cl, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R11이 H, F, Br, Cl, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R10이 H, F 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R11이 H인 화합물.
  15. 실시예 1 내지 458의 최종 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 화합물이 실시예 2, 5, 27-35, 39-40, 42, 43, 46-49, 68-70, 109-110, 113-115, 123-127, 129, 130, 220-222, 229, 272-273, 287-289, 366-367, 385-386 및 389-390의 최종 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  17. 제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  18. 암 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 적어도 하나의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 암이 결장직장암 또는 흑색종인 방법.
  20. 암 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 적어도 하나의 제1항의 화합물을 유효량의 적어도 하나의 화학요법제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법.
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