JP2015532285A - Erk阻害剤である新規化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は−NR4R5であり;
R2は、H、(C6−C10)アリール−(C1−C3アルキル)−複素環アルキル−、−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−複素環アルキル−(C6−C10アリール)、−(C1−C4アルキル)(C6−C10)アリール、−(C1−C4アルキル)ヘテロアリール、−(C3−C6シクロアルキル)−(C6−C10アリール)、−複素環アルキル−(C6−C10アリール)、−(C1−C6アルキル)−(C3−C6シクロアルキル)、−CH(C6−C10アリール)(C3−C6シクロアルキル)、−CH(C6−C10アリール)((C1−C6アルキル)N(R20)2)、−CH(C6−C10アリール)(複素環アルキル)、−(C3−C6シクロアルキル−O−(C1−C6アルキル))、−CH(C6−C10アリール)C(O)N(R21)2(各R21は独立に選択される。)および−縮合(複素環アルキル)(C6−C10)アリールからなる群から選択され、前記複素環アルキルはO、SおよびNからなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を含む5から8員環(前記アリールと共通の2個の原子を含む)であり、残りの原子は炭素であり;
前記R2基の前記アリール、複素環アルキル、ヘテロアリールおよびシクロアルキル部分は、CN、ハロ(例えば、F、BrおよびCl)、−O−(C1−C6アルキル)、−OH、−CF3、−(C1−C6アルキル)、−O(ハロ置換された(C1−C6アルキル))、−N(R20)2、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く;
前記R2基の前記アルキル部分は、CN、ハロ(例えば、F、BrおよびCl)、−O−(C1−C6アルキル)、−OHおよび−CF3、−O(ハロ置換された(C1−C6アルキル))および−S(C1−C6アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く;
R4およびR5はそれぞれ、H、−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−C(O)R8,−S(O)2R9、−(ハロ、−OHおよび−S(O)2(C1−C6アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されているC1−C6アルキル)、−(C3−C6シクロアルキル)、−(ハロ、−(C1−C6アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されているC3−C6シクロアルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2(各アルキルは独立に選択される。)、−(C3−C6シクロアルケニル)、−(C3−C6オキソシクロアルケニル)、−(C6−C10アリール)、−(−CN、−O(C1−C6アルキル)およびハロからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されているC6−C10アリール)、−(C1−C6アルキル)(C6−C10アリール)、−(C1−C6アルキル)C(O)N(R20)2(各R20は独立に選択される。)、ヘテロアリール、−CN、ハロおよび−(C1−C6アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されているヘテロアリール、−(C1−C6アルキル)(ヘテロアリール)、−(−(C1−C6アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されている)(C1−C6アルキル)(ヘテロアリール)、−(C1−C6アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、−(−O−(C1−C6アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されている)(C1−C6アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、−(ヒドロキシC1−C6アルキル)、−(C2−C6アルケニル)、−(C1−C6アルキル)複素環アルキル、−C(O)(置換されたC1−C6アルキル)NHC(O)O(C1−C6アルキル)(前記置換されたアルキルは、複素環アルキルで置換されている。)、−C(O)(C1−C6アルキル)NHC(O)O(C1−C6アルキル)、複素環アルキル、−(C1−C6アルキル)およびハロからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されている複素環アルキル、−(C1−C6アルキル)複素環アルケニル、−(−(C1−C6アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されている)(C1−C6アルキル)複素環アルケニルからなる群から独立に選択され;または
R4およびR5がそれらが結合している窒素と一体となって、4から6員の複素環アルキル環を形成しており、前記環はO、SおよびNからなる群から独立に選択される1個もしくは2個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、前記複素環アルキル環は1から2炭素の架橋を含んでいても良く、前記環は−O(C1−C6アルキル)および−(C1−C6アルキル)、−OH、−SCH3、ハロ、−CF3、CN、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−OHおよび−C(O)OHからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く;または
R4およびR5がそれらが結合している窒素と一体となって、2個の独立に選択される4から6員の複素環アルキル環を含むスピロ環を形成しており、前記環のうちの一方がNR4R5基の窒素を含み、前記スピロ環のうちの他方の環がO、NおよびSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含み、各複素環アルキル環はO、SおよびNからなる群から独立に選択される1個もしくは2個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、前記スピロ環は−OH、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−OH、−O(C1−C6アルキル)および−(C1−C6アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く;または
R4およびR5がそれらが結合している窒素と一体となって縮合二環式複素環アルキル環を形成しており、前記環はO、SおよびNからなる群から独立に選択される1から3個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、前記環は2個の環炭素間の−O−架橋(すなわち、エポキシ架橋)を含んでいても良く、前記環はハロゲン、−O(C1−C6アルキル)および−(C1−C6アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く;または
R4およびR5がそれらが結合している窒素と一体となって、縮合二環式環を形成しており、一方の環は複素環アルキル環であり、一方の環はヘテロアリール環であり、前記複素環アルキル環はO、SおよびNからなる群から独立に選択される1から3個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、前記二環式環はハロゲン、−O(C1−C6アルキル)および−(C1−C6アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く;または
R4およびR11が一体となって、5から8員の複素環アルキル環を形成しており、前記環はO、S、Nおよび−(C=O)−からなる群から独立に選択される1個もしくは2個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、前記環は独立にR14基から選択される1から3個の置換基で置換されていても良く、
R8およびR9はそれぞれ、−OR12、−NHR12、−NR12R13、−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C3−C6)シクロアルキル、−(C1−C6アルキル)−(C3−C6)シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C1−C6アルキル)(C6−C10アリール)および−(C1−C6アルキル)(C3−C10シクロアルキル)、縮合二環式複素環アルキル環からなる群から独立に選択され、前記複素環アルキルはO、SおよびNからなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である4から6員の環であり、前記アリールはC6−C10芳香環であり、前記ヘテロアリールはO、SおよびNからなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である5から10員環であり、前記R8複素環アルキルはハロ、−OHおよび−(C1−C6アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く、前記R8−(C1−C6アルキル)はハロ、−NH(C1−C6アルキル)および−N(C1−C6アルキル)2からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く:各アルキルは独立に選択され、前記R8ヘテロアリールは−(C1−C6アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く、前記R8アリールはハロからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く;
R10は独立に、H、ハロ、CN、OH、NH2、−CF3、−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)、−(C3−C6シクロアルキル)、ヒドロキシ置換された−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−N(C1−C6アルキル)2(各アルキルは独立に選択される。)および−(C1−C6アルキル)−複素環アルキルからなる群から選択され、
R11は独立に、H、ハロ、CN、OH、NH2、アリール、ヘテロアリール、複素環アルキル、−NHR12、−NR12R13、−NHC(O)R8、−CF3、−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)、−(C3−C6シクロアルキル)、ヒドロキシ置換された−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−N(C1−C6アルキル)2(各アルキルは独立に選択される。)、−(C1−C6アルキル)−複素環アルキルからなる群から選択され、
各R12は独立に、(C1−C6アルキル)、(C3−C6シクロアルキル)、((C3−C6シクロアルキル)(C1−C6アルキル)−)、(C3−C6シクロアルケニル)、複素環アルキル、(複素環アルキル(C1−C6アルキル))−、(C6−C10)アリール、(アリール(C1−C6アルキル))−、ヘテロアリール、(ヘテロアリール(C1−C6アルキル))−からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキル、複素環アルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルR12基のそれぞれは、1から3個の独立に選択されるR14基で置換されていても良く、
各R13は独立に、(C1−C6アルキル)、(C3−C6シクロアルキル)、((C3−C6シクロアルキル)(C1−C6アルキル)−)、(C3−C6シクロアルケニル)、複素環アルキル、(複素環アルキル(C1−C6アルキル))−、(C6−C10)アリール、(アリール(C1−C6アルキル))−、ヘテロアリール、(ヘテロアリール(C1−C6アルキル))−からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキル、複素環アルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルR13基のそれぞれは、1から3個の独立に選択されるR14基で置換されていても良く、または
R12およびR13がそれらが結合している窒素と一体となって、4から8員の複素環アルキル環を形成しており、前記環はO、SおよびNからなる群から独立に選択される1個もしくは2個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、前記環は独立にR14基から選択される1から3個の置換基で置換されていても良く、
各R14基は独立に、ハロ、−CF3、−CN、OH、−OR15、(C1−C6アルキル)、(C3−C6シクロアルキル)、(C3−C6シクロアルケニル)、複素環アルキル、(C6−C10)アリール、ヘテロアリールおよび−C(O)(C1−C6アルキル)からなる群から選択され;
各R15は独立に、(C1−C6アルキル)、(C3−C6シクロアルキル)、((C3−C6シクロアルキル)(C1−C6アルキル)−)、(C3−C6シクロアルケニル)、複素環アルキル、(複素環アルキル(C1−C6アルキル))−、(C6−C10)アリール、(アリール(C1−C6アルキル))−、ヘテロアリール、(ヘテロアリール(C1−C6アルキル))−および−C(O)(C1−C6アルキル)からなる群から選択され;
R20は独立に、Hおよび(C1−C6アルキル)からなる群から選択され;
R21は−(C1−C6アルキル)である。
R1が−NR4R5であり;
R2が、H、(C6−C10)アリール−(C1−C3アルキル)−複素環アルキル−、−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−複素環アルキル−(C6−C10アリール)、−(C1−C4アルキル)(C6−C10)アリール、−(C1−C3アルキル)ヘテロアリール、−(C3−C6シクロアルキル)−(C6−C10アリール)、−複素環アルキル−(C6−C10アリール)からなる群から選択され;前記R2基の前記アリール、複素環アルキル、ヘテロアリールおよびシクロアルキル部分が、ハロ(例えば、F、BrおよびCl)、−O−(C1−C6アルキル)、−OH、−CF3および−(C1−C6アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く;前記R2基の前記アルキル部分が、ハロ(例えば、F、BrおよびCl)、−O−(C1−C6アルキル)、−OHおよび−CF3からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く;
R4およびR5がそれぞれ、H、−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−C(O)R8、−S(O)2R9からなる群から独立に選択され;または
R4およびR5がそれらが結合している窒素と一体となって、4から6員の複素環アルキル環を形成しており、前記環がO、SおよびNからなる群から独立に選択される1個もしくは2個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、前記環が−O(C1−C6アルキル)および−(C1−C6アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く;
R8およびR9がそれぞれ、−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C3−C6)シクロアルキル、−(C1−C6アルキル)−(C3−C6)シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、前記複素環アルキルがO、SおよびNからなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である4から6員の環であり、前記アリールがC6−C10芳香環であり、前記ヘテロアリールが、O、SおよびNからなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である5から10員環であり;
R10およびR11がそれぞれ、H、ハロ、−(C1−C6アルキル)、−(C3−C6シクロアルキル)、ヒドロキシ置換された−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−N(C1−C6アルキル)2(各アルキルは独立に選択される。)および−(C1−C6アルキル)−複素環アルキルからなる群から独立に選択される式(1)の化合物またはそれの医薬として許容される塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
A21からA25およびA29は、R4がR11と一体となった場合に複素環アルキル環を表し、前記複素環アルキル環において、a*は式(1)中の前記複素環アルキル環および前記ピラゾリル環とで共通の炭素原子を表し、b*は式(1)中の前記複素環アルキル環ならびに前記ピラゾリルおよびピリジル環とで共通の炭素原子を表し、c*は式(1)中の前記複素環アルキル環および前記ピリジル環とで共通の炭素原子を表す。他の例において、R1は、それぞれが別個の例として個々に挙げられているかのように、本段落における基のいずれかである。従って、1例において、R1は−NH2であり、別の場合で−NHCH3であり、別の場合で−NHCH2CH3であり、別の場合で−NHCH(CH3)2であり、別の場合で−NHC(O)CH3であり、別の場合で−NHC(O)NH2CH3である等、A132までそのようである。
3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノンおよび5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジンまたはこれらの医薬として許容される塩である。
フラスコに、6−クロロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(3.0g、19.54mmol)、ヨウ素(13.11g、51.7mmol)、KOH(3.29g、58.6mmol)およびDMF(60mL)を入れた。混合物を40℃で16時間加熱し、追加のヨウ素(7.8g、30.7mmol)およびKOH(1.6g、28.4mmol)を加えた。混合物を70℃で3時間加熱し、1N Na2S2O3で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。揮発分を留去した後、DCMを加えた。固体が沈澱し、濾過することで、6−クロロ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。MS ESI:C6H4ClIN3[M+1]+の計算値280、実測値280。
6−クロロ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(1.874g、6.71mmol)のTHF(20mL)中溶液を0℃でNaH(鉱油中60%品;0.402g、10.06mmol)で処理し、混合物を50分間撹拌した。トリチルクロライド(2.244g、8.05mmol)を0℃で加え、混合物を室温で16時間撹拌し、飽和NH4Clで反応停止し、EtOAcで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0%から10%EtOAc−ヘキサン)によって精製して、6−クロロ−3−ヨード−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンを得た。MS ESI:C25H18ClIN3[M+1]+の計算値522、実測値522。
6−クロロ−3−ヨード−4−メチル−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンを、下記の図式および手順に従って合成した。
乾燥丸底フラスコ中、N2雰囲気下に、THF(52.3mL)を冷却して0℃とした。4,6−ジクロロ−2−メチルニコチン酸エチル(4.60mL、26.1mmol)を加え、次に水素化アルミニウムジイソブチル(57.5mL、57.5mmol)を加えた。反応液を0℃で3時間撹拌した。反応液を冷飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液に投入した。混合物を数時間撹拌して沈澱を溶解させ、水相をEtOAcで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(0%から50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(4,6−ジクロロ−2−メチルピリジン−3−イル)メタノールを得た。MS ESI:C7H7Cl2NO[M+1]+の計算値192、実測値192。
乾燥フラスコにDCM(59.9mL)およびオキサリルクロライド(3.15mL、35.9mmol)を入れ、冷却して−78℃とした。ジメチルスルホキシド(3.40mL、47.9mmol)を加え、反応液を30分間撹拌した。(4,6−ジクロロ−2−メチルピリジン−3−イル)メタノール(4.60g、23.95mmol)のDCM(2mL)中溶液を加えた。反応液を30分間撹拌し、トリエチルアミン(6.74mL、71.9mmol)を加え、反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。反応液を昇温させて0℃とし、1時間撹拌した。重炭酸ナトリウムで反応停止し、水で希釈し、水層をEtOAcで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、4,6−ジクロロ−2−メチルニコチンアルデヒドを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ10.60(s、1H)、7.37(s、1H)、2.80(s、3H)。
4,6−ジクロロ−2−メチルニコチンアルデヒド(5.25g、23.48mmol)のDMA(50mL)中溶液を、0℃でヒドラジン(7.37mL、235mmol)で処理した。反応液を15分間撹拌し、昇温させて80℃として2時間経過させた。反応液を冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(0%から100%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、6−クロロ−4−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンを得た。MS ESI:C7H6ClN3[M+1]+の計算値168、実測値168。
100mL丸底フラスコに、6−クロロ−4−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(1.20g、7.16mmol)およびDMF(28.5mL)を入れた。反応フラスコを昇温させて70℃とし、KOH(1.2g、21.48mmol)を加えた。ヨウ素(5.45g、21.48mmol)を1時間かけて徐々に加えた。反応混合物を3時間撹拌し、追加のKOH(3.2g、57.0mmol)およびヨウ素(15.6g、61.5mmol)を加えた。反応液を70℃で2時間加熱した。反応液を飽和チオ硫酸ナトリウム(500mL)に投入し、EtOAc(200mL)で希釈した。水相をEtOAcで抽出した(200mL、2回)。合わせた有機相を水(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、6−クロロ−3−ヨード−4−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンを得た。MS ESI:C7H5ClIN3[M+1]+の計算値294、実測値294。
THF(60mL)中の6−クロロ−3−ヨード−4−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(2.06g、7.02mmol)の入ったフラスコを冷却して0℃とし、水素化カリウム(1.126g、14.04mmol)を加えた。反応液を30分間撹拌し、次にトリチルクロライド(2.94g、10.53mmol)を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、4時間撹拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウムに投入し、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(0%から10%DCM/EtOAc)によって精製して、6−クロロ−3−ヨード−4−メチル−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンを得た。MS ESI:C26H19ClIN3[M+1]+の計算値536、実測値536。
下記の図式および手順に従って、(S)−1−(1−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシエチル)尿素および(R)−1−(1−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシエチル)尿素を製造した。
撹拌バーを取り付けたマイクロ波バイアルに、1−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシエタンアミン(1.2g、7.09mmol)および水(10mL)を加えた。この混合物に、HCl(1N、7.23mL、7.23mmol)およびシアン酸カリウム(2.88g、35.5mmol)を加えた。混合物をマイクロ波リアクター中にて加熱して80℃として1時間経過させた。飽和重炭酸ナトリウムを加え、生成物をEtOAcで抽出した(4回)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(2回)、MgSO4で脱水した。取得物を減圧下に濃縮しながら、シリカゲル上に負荷した。フラッシュクロマトグラフィー(0%から10%EtOAc−ヘキサン)による精製によって、1−(1−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシエチル)尿素を得た。MS ESI:C10H13FN2O2[M+1]+の計算値213、実測値213。
1−(1−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシエチル)尿素(1.411g、6.65mmol)のエナンチオマーをSFC(Berger Multigram II SFC、カラム:Chiral Technology IC−H2.1×25cm、5μM、移動相:20%から80%MeOH/CO2(l)、流量:70mL/分、4分運転時間)によって分離した。分画を回収し、減圧下に溶媒留去して、(S)−1−(1−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシエチル)尿素および(R)−1−(1−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシエチル)尿素を得た。MS ESI:C10H13FN2O2の計算値[M+1]+213、実測値213(中間体22C)およびMS ESI:C10H13FN2O2[M+1]+の計算値213、実測値213(中間体23C)。
下記の図式および手順に従って、1−((3RおよびS、4SおよびR)−1−メチル−4−フェニルピロリジン−3−イル)尿素を製造した。
(E)−(2−ニトロビニル)ベンゼン(110g、0.738mol)およびTFA(8.42g、0.073mol)のDCM(500mL)中溶液に、DCM(500mL)中のN−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)−メタンアミン(351.4g、1.476mol)を0℃で30分間の期間にわたり滴下した。次に、反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応完結後、混合物を減圧下に濃縮し、水に溶かし、EtOAcで抽出した(2回、1.0リットル)。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(20%から80%石油エーテル/EtOAc)によって精製して、(3SおよびR、4RおよびS)−1−ベンジル−3−ニトロ−4−フェニルピロリジンを得た。MS ESI:C17H18N2O2[M+1]+の計算値283、実測値283。
2.0リットル水素化フラスコ中、(3SおよびR、4RおよびS)−1−ベンジル−3−ニトロ−4−フェニルピロリジン(100g、0.354mol)のメタノール性アンモニア(1リットル)中溶液を撹拌しながら、それに室温でラネーNi(20g)を加えた。反応液を、室温で約0.689MPa(100psi)で12時間水素化した。反応完結後、混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、(3SおよびR、4RおよびS)−1−ベンジル−4−フェニルピロリジン−3−アミンを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。MS ESI:C17H20N2[M+1]+の計算値253、実測値253。
(3SおよびR、4RおよびS)−1−ベンジル−4−フェニルピロリジン−3−アミン(120.5g、0.476mol)のDCM(1.2リットル)中溶液を撹拌しながら、それにトリエチルアミン(48.1g、0.476mol)を加え、反応混合物を冷却して0℃とした。Boc無水物(103.84g、0.476mol)を30分間の期間をかけて0℃で滴下した。得られた反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応完結後、混合物を水(3.0リットル)で希釈し、分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、tert−ブチル((3SおよびR、4RおよびS)−1−ベンジル−4−フェニルピロリジン−3−イル)カーバメートを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。MS ESI:C22H28N2O2[M+1]+の計算値353、実測値353。
水素化フラスコ中、((3SおよびR、4RおよびS)−1−ベンジル−4−フェニルピロリジン−3−イル)カーバメート(115g、0.325mol)および酢酸(5mL、0.097mol)のエタノール(1.5リットル)中溶液を撹拌しながら、それに10%Pd−C(20g)を加えた。反応液を約1.03MPa(150psi)にて50℃で12時間水素化した。反応完結後、混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗化合物を最小量のEtOAcで磨砕し、真空乾燥して、tert−ブチル((3SおよびR、4RおよびS)−4−フェニルピロリジン−3−イル)カーバメートを得た。MS ESI:C15H22N2O2[M+1]+の計算値263、実測値263。
tert−ブチル((3RおよびS、4SおよびR)−4−フェニルピロリジン−3−イル)カーバメート(1g、3.81mmol)およびホルムアルデヒド(0.795mL、10.67mmol)をMeOH(15.25mL)に溶かし、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(0.433g、11.44mmol)で処理した。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。粗反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、tert−ブチル((3RおよびS、4SおよびR)−1−メチル−4−フェニルピロリジン−3−イル)カーバメートを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。MS ESI:C16H24N2O2[M+1]+の計算値277、実測値277。
tert−ブチル((3RおよびS、4SおよびR)−1−メチル−4−フェニルピロリジン−3−イル)カーバメート(860mg、3.11mmol)をメタノール性HCl、(3N、20mL)に溶かし、50℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮して、(3RおよびS,4SおよびR)−1−メチル−4−フェニルピロリジン−3−アミン塩酸塩を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。MS ESI:C11H16N2の計算値[M+1]+177、実測値177。
(R)−1−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)尿素(中間体20C)について記載のものと同じ手順を用いて、1−((3RおよびS、4SおよびR)−1−メチル−4−フェニルピロリジン−3−イル)尿素を製造した。MS ESI:C12H17N3O[M+1]+の計算値220、実測値220。
NaH(4.8g、0.2mol)のエーテル(200mL)中懸濁液に、乳酸メチル(20.8g、0.2mol)を加えた。水素発生が停止した後、溶媒を減圧下に留去し、脱水DMSO(100mL)に切り換えた。クロトン酸メチル(22g、0.22mol)を0℃で加え、昇温させて20℃とした。混合物を希H2SO4に投入し、エーテルで抽出した(3回、150mL)。有機相をブラインで抽出し(3回)、硫酸マグネシウムで脱水して、2,5−ジメチル−4−オキソテトラヒドロフラン−3−カルボン酸メチルを得た。
2,5−ジメチル−4−オキソテトラヒドロフラン−3−カルボン酸メチルをH2SO4(10%、100mL)中で2時間還流させた。エーテルで抽出し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで脱水した。蒸留によって2,5−ジメチルジヒドロフラン−3(2H)−オンが得られる。1H NMR(ppm、300MHz、CDCl3):δ4.4−4.6(m、1H)、4.0−4.2(m、2H)、3.7−3.8(m、1H)、2.5−2.7(m、2H)、2.2−2.3(m、2H),1.2−1.5(4d、12H)。
2,5−ジメチルジヒドロフラン−3(2H)−オン(20g、0.175mol)およびNaOAc(43g、0.526mol)のEtOH(300mL)中溶液に、NH2OH・HCl(15.8g、0.228mol)を混合物に0℃で少量ずつ加えた。添加後、反応液を室温で3時間撹拌した。濾過し、濾液を濃縮し、残留物をDCMに溶かし、濾過し、濾液を濃縮して、2,5−ジメチルジヒドロフラン−3(2H)−オンオキシムを得た。1H NMR(ppm、300MHz、CDCl3)δ3.7−4.9(m、2H)、2.0−3.0(m、2H)、1.2−1.4(m、6H)。
2,5−ジメチルジヒドロフラン−3(2H)−オンオキシム(23g、0.175mol)およびラネーNi(4g)のTHF/NH3・H2O(1:1、200mL)中混合物を、4MPa下に60℃で終夜撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮して、2,5−ジメチルテトラヒドロフラン−3−アミンを得た。2,5−ジメチルテトラヒドロフラン−3−アミンおよびEt3N(53.2g、0.526mol)のDCM(300mL)中混合物に、(Boc)2O(42g、0.193mol)をDCM(100mL)に溶かし、混合物に0℃で滴下した。添加後、反応混合物を室温で4時間撹拌してから、反応液に水を加えた。水相をDCMで抽出し、有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、カラムによって精製して、tert−ブチル(2,5−ジメチルテトラヒドロフラン−3−イル)カーバメート塩酸塩を得た。tert−ブチル(2,5−ジメチルテトラヒドロフラン−3−イル)カーバメート塩酸塩のエーテル中溶液に、エーテル性HClを0℃で滴下した。添加後、混合物を濾過して、2,5−ジメチルテトラヒドロフラン−3−アミン塩酸塩を得た。1H NMR(ppm、300MHz、D2O)δ3.5−4.4(m、3H)、1.5−2.7(m、2H)、1.2−1.3(m、6H)。
段階1:6−クロロ−3−ヨード−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−カルボアルデヒド
6−クロロ−3−ヨード−4−メチル−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(20g、37.3mmol)をジオキサン(400mL)に溶かし、二酸化セレン(12.43g、112mmol)を加えた。反応混合物を100℃で6時間撹拌した。二酸化セレン(4.14g、37.3mmol)を加え、反応混合物の撹拌を100℃で終夜続けた。反応液をセライトで濾過し、DCMで洗い、減圧下に濃縮した。残留物をDCM(1.0リットル)に溶かし、セライトで濾過した。取得物を減圧下に濃縮して、シリカゲル上に負荷した。フラッシュクロマトグラフィー(0%から5%DCM/EtOAc)による精製によって、6−クロロ−3−ヨード−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−カルボアルデヒド(10.88g、19.79mmol、53.0%)を得た。1H NMR(ppm、500MHz、DMSO−d6)δ10.54(s、1H)、7.39−7.35(m、10H)、7.17−7.11(m、5H)、6.29(s、1H)。
6−クロロ−3−ヨード−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−カルボアルデヒド(10.26g、18.66mmol)をDCM(250mL)およびメタノール(125mL)に溶かした。反応混合物を冷却して0℃とし、水素化ホウ素ナトリウム(0.706g、18.66mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌した。水で反応停止し、DCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、シリカゲルに負荷した。フラッシュクロマトグラフィー(2%から10%DCM/EtOAc)による精製によって、(6−クロロ−3−ヨード−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)メタノール(7.09g、12.85mmol、69%)を得た。MS ESI:C26H19ClN3O[M+H]+の計算値552、実測値552。
フェニル(テトラヒドロフラン−2−イル)メタンアミン・HCl(640mg、2.99mmol)を水(3mL)に取った。シアン酸カリウム(1215mg、14.97mmol)およびHCl(3mL、36.5mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下に80℃で1時間撹拌した。飽和NaHCO3およびEtOAcを加えた。生成物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮して、1−(フェニル(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)尿素を得た。1H NMR(ppm、500MHz、DMSO−d6)δ7.23(m、4H)、7.18(m、1H)、6.43(d、J=9.5、1H)、5.57(brs、2H)、4.68−4.47(dd、J=3.5、J=5.5、1H)、3.97(m、1H)、3.76(q、J=8.01H),3.56(q、J=7.0、1H)、1.79−1.75(m、3H)、1.73(m、1H)。
1−(フェニル(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)尿素(150mg、0.681mmol)のエナンチオマーをSFC(Berger Multigram II、カラム:Chiral Technology OZ−H2.1×25cm、5μM、UV波長:220nM、移動相:40%/60%Mエタノール+0.25%ジメチルエチルアミン/CO2(l)、流量:70mL/分、7分運転時間)によって分離した。2.46分で溶出が認められた。分画を回収し、減圧下に溶媒留去して、1−((S)−フェニル((S)−テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)尿素および中間体149Aから151Aを得た。1H NMR(ppm、500MHz、DMSO−d6)δ7.23(m、4H)、7.18(m、1H)、6.43(d、J=9.5、1H)、5.57(brs、2H)、4.68−4.47(dd、J=3.5、J=5.5、1H)、3.97(m、1H)、3.76(q、J=8.01H),3.56(q、J=7.0、1H)、1.79−1.75(m、3H)、1.73(m、1H)。
6−クロロ−3−ヨード−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(1000mg、1.917mmol)、tert−ブチルアミン(565μL、5.75mmol)、brettphosパラダサイクル(77mg、0.096mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,6′−ジ−i−プロポキシ−1,1′−ビフェニル(44.7mg、0.096mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(553mg、5.75mmol)の混合物を脱気した。トルエン(9583μL)を加え、反応系を脱気し、110℃で8時間加熱した。減圧下に溶媒留去し、水とEtOAcとの間で分配した。水層をEtOAcで抽出し(2回)、合わせた有機層を水および飽和ブライン水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下にシリカ上で濃縮した。取得物を、EtOAc/ヘキサン(0%から15%)で溶離を行う順相カラムクロマトグラフィーによって精製して、N−(tert−ブチル)−6−クロロ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミン(219mg、0.469mmol、収率24.47%)を白色固体として得た。1H NMR(ppm、500MHz、DMSO−d6)δ8.81(s、1H)、7.52−7.13(m、15H)、6.30(s、1H)、5.76(s、1H)、1.24(s、9H)。MS ESI:C29H27ClN4[M+H]+の計算値467、実測値467。
6−クロロ−3−ヨード−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(0.5g、0.96mmol)の脱水THF(5mL)中溶液に、1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(0.13g、1.2mmol)、t−Bu−X−Phosプレ触媒(0.1g、0.14mmol)およびナトリウム−t−ブトキシド(0.27g、2.8mmol)を加えた。密閉反応容器中、不活性雰囲気下に、内容物を加熱して80℃とした。4時間後、反応混合物を環境温度に戻し、H2O(10mL)で反応停止し、有機内容物をEtOAcでで抽出し(50mLで2回)、Na2SO4で脱水し、濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.32g、収率67%)。MS ESI:C28H22ClF3N4[M+H]+の計算値507;実測値507。
(S)−2−アミノ−2−フェニル酢酸メチル(1.0g、6.06mmol)の脱水MeOH(20mL)中溶液に、4−メトキシベンズアルデヒド(0.82g、6.06mmol)およびHOAc数滴を加えた。30分後、反応混合物を冷却して0℃とし、NaBH4(0.69g、12.12mmol)を加え、内容物を環境温度で撹拌した。2時間後、氷冷H2O(10mL)で反応停止し、MeOHを減圧下に除去し、有機内容物をEtOAcで抽出した(25mLで3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し(20mLで1回)、Na2SO4で脱水し、濃縮し、得られた残留物を段階2に直接用いた。MS ES+APCI:C17H19NO3[M+H]+の計算値286;実測値286。
(S)−2−((4−メトキシベンジル)アミノ)−2−フェニル酢酸メチル(1.6g、5.61mmol)の脱水ジクロロエタン(20mL)中溶液に、4−メトキシベンズアルデヒド(0.76g、5.61mmol)およびHOAc数滴を加えた。30分後、反応混合物を冷却して0℃とし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(2.38g、11.22mmol)を加え、内容物を環境温度で撹拌した。2時間後、氷冷H2O(10mL)で反応停止し、有機内容物をCH2Cl2で抽出した(25mLで2回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し(20mLで1回)、Na2SO4で脱水し、濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄色液体として得た(1.5g、66%)。MS ES+APCI:C25H27NO4[M+H]+の計算値406;実測値406。
0℃で、(S)−2−(ビス(4−メトキシベンジル)アミノ)−2−フェニル酢酸メチル(1.5g、3.7mmol)の脱水THF(15mL)中溶液に、MeMgBr(3M Et2O中溶液、12.3mL、37.0mmol)を加え、得られた混合物を昇温させ、環境温度で撹拌した。10時間後、飽和NH4Cl水溶液(25mL)で注意深く反応停止し、有機内容物をCH2Cl2で抽出した(50mLで3回)。揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、標題化合物を得た。MS ES+APCI:C26H31NO3[M+H]+の計算値406;実測値406。
0℃で、NaH(0.13g、2.96mmol)の脱水THF(5mL)中懸濁液に、(S)−1−(ビス(4−メトキシベンジル)アミノ)−2−メチル−1−フェニルプロパン−2−オール(1.0g、2.47mmol)の脱水THF(10mL)中溶液を加えた。15分後、MeI(0.55g、3.71mmol)を加え、内容物を加熱還流した。8時間後、反応液を環境温度に戻し、氷冷H2O(10mL)で注意深く反応停止し、有機内容物をEtOAcで抽出した(25mLで3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し(20mLで1回)、Na2SO4で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。H1NMR(ppm、400MHz、CD3OD)δ7.45−7.44(m、2H)、7.37−7.34(m、2H)、7.33−7.28(m、5H)、6.88−6.86(m、4H)、4.20(s、1H)、3.78(s、6H)、3.25(s、4H)、2.81(s、3H)、1.4(s、3H)、0.81(s、3H)。MSES+APCI:C27H33NO3[M+H]+の計算値420;実測値420。
(S)−2−メトキシ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−メチル−1−フェニルプロパン−1−アミン(0.7g、1.67mmol)の脱水MeOH中溶液に、Pd/C(0.1g)を加え、環境温度でH2雰囲気下に内容物を撹拌した。14時間後、反応混合物をセライト層で濾過し、揮発分を減圧下に除去した。得られた残留物を分取HPLCによってさらに精製して、標題化合物を得た。H1NMR(ppm、400MHz、CDCl3)δ7.45−7.44(m、2H)、7.35−7.33(m、3H)、4.1(s、1H)、3.32(s、3H)、1.2(s、3H)、1.12(s、3H)。
図式1に従って、実施例1から42を製造した。
6−クロロ−3−ヨード−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(中間体1C;6.08g、11.65mmol)、プロリン(0.42g、3.65mmol)、ヨウ化銅(I)(0.24g、1.260mmol)、炭酸カリウム(9.83g、71.1mmol)およびメチルアミン塩酸塩(3.26g、48.3mmol)をDMSO(45mL)中にて70℃で24時間撹拌した。室温とし、水酸化アンモニウムを加え、生成物をDCMで抽出した(2回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(6%から50%EtOAc−ヘキサン)による残留物の精製によって、6−クロロ−N−メチル−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミンを得た。MS ESI:C26H21ClN4[M+1]+の計算値425、実測値425。
20mLマイクロ波バイアル中、6−クロロ−N−メチル−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミン(332mg、0.781mmol)、(R)−1−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)尿素(中間体20C;193mg、1.059mmol)、BrettPhosプレ触媒(48.0mg、0.060mmol)および炭酸セシウム(759mg、2.330mmol)を1,4−ジオキサン(6mL)に取った。バイアルの排気およびN2による再充填を行い(3回)、反応液を100℃で3時間撹拌した。室温とし、反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで溶離を行い、濾液を減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0−100%EtOAc−DCM)による残留物の精製によって、(R)−1−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−3−(3−(メチルアミノ)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)尿素を得た。MS ESI:C35H31FN6O[M+1]の計算値+571、実測値571。
(R)−1−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−3−(3−(メチルアミノ)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)尿素(404mg、0.708mmol)およびトリエチルシラン(0.170mL、1.062mmol)をTFA(5mL)中室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、飽和NaHCO3を加え、生成物をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0%から15%MeOH−EtOAc)による残留物の精製によって、1−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−3−[3−(メチルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル]尿素を得た。MS ESI:C16H17FN6O[M+1]+の計算値329、実測値329。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.48(s、1H)、8.86(s、1H)、8.54(s、1H)、8.05(brs、1H)、7.36(dd、J=8.5、5.5Hz、2H)、7.24(s、1H)、7.14(t、J=9.0Hz、2H)、6.25(q、J=5.0Hz、1H)、4.88−4.83(m、1H)、2.81(d、J=5.0Hz、3H)、1.38(d、J=6.5Hz、3H)。
6−クロロ−3−ヨード−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(中間体1C;5.53g、10.60mmol)、プロリン(0.42g、3.65mmol)、ヨウ化銅(I)(0.21g、1.103mmol)、炭酸カリウム(7.40g、53.5mmol)およびエチルアミン塩酸塩(2.78g、34.1mmol)をDMSO(30mL)中70℃で24時間撹拌した。室温とし、水酸化アンモニウムを加え、生成物をDCMで抽出した(2回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(6%から50%EtOAc−ヘキサン)による残留物の精製によって、6−クロロ−N−エチル−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミンを得た。MS ESI:C27H23ClN4[M+1]+の計算値439、実測値439。
6−クロロ−N−エチル−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミン(3g、6.83mmol)、(R)−1−(1−フェニルエチル)尿素(1.68g、10.25mmol)およびBrettPhosプレ触媒(546mg、0.68mmol)をTHF(13mL)に取った。得られた混合物を5分間脱気し、次にナトリウムtert−ブトキシド(6834μL、13.67mmol)を室温で加えた。混合物を再度5分間脱気した後、反応液をN2下に加熱して50℃として6時間経過させ、室温とし、飽和NH4Clを加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0%から100%EtOAc/ヘキサン)による残留物の精製によって、(R)−1−(3−(エチルアミノ)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素を得た。MS ESI:C36H34N6O[M+1]+の計算値567、実測値567。
(R)−1−(3−(エチルアミノ)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素(187mg、0.330mmol)およびトリエチルシラン(0.080mL、0.501mmol)をTFA(2mL)中にて室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、飽和NaHCO3を加え、生成物をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0%から10%MeOH−EtOAc)による残留物の精製によって、(R)−1−(3−(エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素を得た。MS ESI:C17H20N6O[M+1]+の計算値325、実測値325。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.45(s、1H)、8.86(s、1H)、8.57(s、1H)、8.09(brs、1H)、7.34−7.31(m、4H)、7.25−7.20(m、2H)、6.21(t、J=5.5Hz、1H)、4.89−4.83(m、1H)、3.25−3.19(m、2H)、1.39(d、J=7.0Hz、3H)、1.18(t、J=7.0Hz、3H)。有機合成の当業者であれば行うことができる、適切なピラゾロピリジン(中間体1C)、適切なアリールクロライドおよび市販もしくは合成の尿素(中間体20Cから24Cと同じ手順を用いて製造)を用い、実施例1について記載の手順と同様の手順に従って図式1に従って、実施例3から38(表1)を製造した。実施例6、8、9、11、12、16、17、18、21、25、27、28、30および38の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
6−クロロ−N−メチル−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミン(実施例1、段階1)について記載のものと同じ手順を用いて、4−(6−クロロ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)−2−メチルモルホリンを製造した。MS ESI:C30H27ClN4O[M+1]+の計算値495、実測値495。
(R)−1−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−3−(3−(メチルアミノ)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)尿素(実施例1、段階2)について記載のものと同じ手順を用いて、1−((S)−2−メトキシ−1−フェニルエチル)−3−(3−(2−メチルモルホリノ)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)尿素を製造した。MS ESI:C40H40N6O3[M+1]+の計算値653、実測値653。
1−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−3−[3−(メチルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル]尿素(実施例1、段階3)について記載のものと同じ手順を用いて、1−((S)−2−メトキシ−1−フェニルエチル)−3−(3−(2−メチルモルホリノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)尿素を製造した。MS ESI:C21H26N6O3[M+1]+の計算値411、実測値411。
1−((S)−2−メトキシ−1−フェニルエチル)−3−(3−(2−メチルモルホリノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)尿素のエナンチオマー(38mg、0.072mmol)を、SFC(Berger Multigram II SFC、カラム:Chiral Technology IC−H2.1×25cm、5μM、移動相:39%から61%MeOH+0.25%ジメチルエチルアミン/CO2(l)、流量:70mL/分、6分運転時間)によって分離した。分画を回収し、減圧下に溶媒留去して、1−[(1S)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−3−{3−[(2R)−2−メチルモルホリン−4−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル}尿素(9.91mg、0.024mmol、67%)および1−[(1S)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−3−{3−[(2S)−2−メチルモルホリン−4−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル}尿素を得た。MS ESI:C21H26N6O3[M+1]+の計算値411、実測値411。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.01(s、1H)、9.09(s、1H)、8.82(s、1H)、8.09(brs、1H)、7.39(s、1H)、7.35−7.31(m、4H)、7.26−7.21(m、1H)、5.00−4.93(m、1H)、3.91−3.83(m、1H)、3.78(d、J=12.0Hz、1H)、3.74−3.65(m、3H)、3.55(d、J=5.4Hz、2H)、3.25(s、3H)、2.91−2.82(m、1H)、2.59−2.51(m、1H)、1.15(d、J=6.2Hz、3H)(実施例39)。MS ESI:C21H26N6O3[M+1]+の計算値411、実測値411。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.02(s、1H)、9.35−9.16(brs、1H)、9.11(s、1H)、8.83(s、1H)、8.18−8.09(brs、1H)、7.38(s、1H)、7.35−7.29(m、4H)、7.27−7.20(m、8.7、1H)、5.02−4.90(m、1H)、3.93−3.83(m、1H)、3.78(d、J=11.8Hz、1H)、3.74−3.64(m、3H)、3.55(d、J=5.4Hz、2H)、3.25(s、3H)、3.10−3.01(m、1H)、2.93−2.82(m、1H)、2.60−2.51(m、1H)、1.14(d、J=6.0Hz、3H)(実施例40)。
6−クロロ−N−メチル−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミン(実施例1、段階1)について記載のものと同じ手順を用いて、4−(6−クロロ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)モルホリンを製造した。MS ESI:C29H25ClN4O[M+1]+の計算値481、実測値481。
5mLマイクロ波バイアル中、4−(6−クロロ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)モルホリン(200mg、0.416mmol)、1−((3RおよびS、4SおよびR)−1−メチル−4−フェニルピロリジン−3−イル)尿素(中間体24C;137mg、0.624mmol)、BrettPhosプレ触媒(33.2mg、0.042mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(93mg、0.832mmol)をDMA(2mL)に取った。バイアルをアルゴンで脱気し、反応液を100℃で終夜撹拌した。室温とし、反応混合物をセライトで濾過し、EtOAcで溶離を行った。濾液をシリカゲルとともに減圧下に濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(0%から10%DCM/MeOH)によって精製して、1−((3RおよびS、4SおよびR)−1−メチル−4−フェニルピロリジン−3−イル)−3−(3−モルホリノ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)尿素を得た。MS ESI:C41H41N7O2[M+1]+の計算値664、実測値664。
1−((3RおよびS、4SおよびR)−1−メチル−4−フェニルピロリジン−3−イル)−3−(3−モルホリノ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)尿素(98.5mg、0.148mmol)をTFA(1mL)に溶かし、トリエチルシラン(0.036mL、0.223mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をDMF(1mL)で希釈し、濾過し、質量分析逆相HPLCによって精製した。純粋な化合物を含む分画を減圧下に濃縮して、1−[(3RおよびS、4SおよびR)−1−メチル−4−フェニルピロリジン−3−イル]−3−(3−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)尿素を得た。MS ESI:C22H27N7O2[M+1]+の計算値422、実測値422。
1−[(3RおよびS、4SおよびR)−1−メチル−4−フェニルピロリジン−3−イル]−3−(3−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)尿素のエナンチオマー(63.5mg、0.098mmol)を、SFC(Berger Multigram II SFC、カラム:Chiral Technology IC2.1×25cm、5μM、移動相:40%から60%MeOH+0.25%ジメチルエチルアミン/CO2(l)、流量:70mL/分、12分運転時間)によって分離した。分画を回収し、減圧下に溶媒留去し、ACN/水に溶かし、凍結乾燥して、1−[(3R,4S)−1−メチル−4−フェニルピロリジン−3−イル]−3−(3−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)尿素(15.6mg、0.037mmol、50%)および1−[(3S,4R)−1−メチル−4−フェニルピロリジン−3−イル]−3−(3−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)尿素を得た(実施例42を化合物のトリフルオロ酢酸塩として得た。)。MS ESI:C22H27N7O2[M+1]+の計算値422、実測値422。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.0(s、1H)、8.90(s、1H)、8.79(s、1H)、7.88−7.80(m、1H)、7.35(s、1H)、7.35−7.23(m、4H)、7.23−7.14(m、1H)、4.21−4.18(m、1H)、3.82−3.69(m、4H)、3.36−3.30(m、4H)、3.13−3.01(m、2H)、2.82(dd、J=4.5、9.4Hz、1H)、2.54(dd、J=4.5、9.4Hz、1H)、2.43−2.33(m、1H)、2.28(s、3H)(実施例41)。MS ESI:C22H27N7O2[M+1]+の計算値422、実測値422。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.02(s、1H)、8.97(s、1H)、8.79(s、1H)、7.88−7.80(m、1H)、7.32(s、1H)、7.35−7.23(m、4H)、7.23−7.14(m、1H)、4.21−4.18(m、1H)、3.81−3.70(m、4H)、3.36−3.30(m、4H)、3.13−3.01(m、2H)、2.82(dd、J=4.5、9.4Hz、1H)、2.54(dd、J=4.5、9.4Hz、1H)、2.43−2.33(m、1H)、2.28(s、3H)。(実施例42)。
6−クロロ−3−ヨード−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(中間体1C;5.0g、9.58mmol)、アセチルアセトン(0.979mL、9.58mmol)、アセチルアセトン酸第二銅(0.251g、0.958mmol)および炭酸セシウム(6.24g、19.17mmol)のDMF(25.2mL)中混合物を密閉容器に入れた。系を脱気し、水酸化アンモニウム(13.33mL、96mmol)を加えた。反応液を60℃で16時間加熱した。次に、反応液を10%NH4OH水溶液(150mL)、ブライン(50mL)およびEtOAc(75mL)に投入した。層を分離し、水相をEtOAc(75mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(0%から45%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、6−クロロ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミンを得た。MS ESI:C25H19ClN4[M+1]+の計算値411、実測値411。
(R)−1−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−3−(3−(メチルアミノ)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)尿素(実施例1、段階2)について記載のものと同じ手順を用いて、(S)−1−(3−アミノ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(2−メトキシ−1−フェニルエチル)尿素を製造した。MS ESI:C35H32N6O2[M+1]+の計算値569、実測値569。
[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−3−[3−(メチルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル]尿素(実施例1、段階3)について記載のものと同じ手順を用いて、(S)−1−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(2−メトキシ−1−フェニルエチル)尿素を製造した。MS ESI:C16H18N6O2[M+1]+の計算値327、実測値327。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.41(s、1H)、8.99(s、1H)、8.57(s、1H)、8.45−8.19(brs、1H)、7.37−7.25(m、4H)、7.24−7.13(m、1H)、5.62(s、2H)、4.98−4.90(m、1H)、3.54(d、J=5.1、2H)、3.23(s、3H)。
6−クロロ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミン(500mg、1.217mmol)、(R)−1−(1−フェニルエチル)尿素(400mg、2.434mmol)、炭酸セシウム(1023mg、3.14mmol)およびクロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2′−4′−6′−トリ−i−プロピル−1,1′−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(58.3mg、0.073mmol)をジオキサン(11mL)とともに40mLバイアルに入れた。系を脱気し、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に溶媒留去し、ヘキサン/EtOAc(0%から50%)で溶離を行う順相カラムクロマトグラフィーによって精製して、(R)−1−(3−アミノ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素(333mg、0.618mmol、収率50.8%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR(500MHz、dmso)δ8.82(s、1H)、8.51(s、1H)、8.32(bs、1H)、7.38−7.13(m、19H)、6.49(s、1H)、5.88(s、2H)、4.85−4.75(m、1H)、1.35(d、3H)。MS ESI:C34H30N6O[M+H]+の計算値539、実測値539。
(R)−1−(3−アミノ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素(310mg、0.576mmol)およびトリエチルシラン(184μL、1.151mmol)のDCM(5232μL)中溶液をトリフルオロ酢酸(2660μL、34.5mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に溶媒留去し、EtOAc/飽和NaHCO3水溶液の間で分配し、EtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に溶媒留去して粗生成物を得て、それをMeOH/EtOAc(0%から10%)で溶離を行う順相カラムクロマトグラフィーによって精製して、(R)−1−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素(145mg、0.489mmol、収率85%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR(500MHz、dmso)δ11.42(s、1H)、8.87(s、1H)、8.57(s、1H)、8.07(s、1H)、7.39−7.27(m、4H)、7.27−7.17(m、1H)、5.64(s、2H)、4.86(m、1H)、1.39(d、3H)。MS ESI:C15H16N6O[M+H]+の計算値297、実測値297。
6−クロロ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミン(5C;4.0g、9.73mmol)、(R)−1−(1−フェニルエチル)尿素(2.4g、14.60mmol)、炭酸セシウム(7.9g、24.34mmol)およびBrettPhosプレ触媒(467mg、0.584mmol)を、1,4−ジオキサン(88mL)とともに350mL圧力容器に入れた。系を脱気し、100℃で8時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に溶媒留去し、DCMに溶かし、フラッシュクロマトグラフィー(0%から20%EtOAc/DCM)によって精製して、(R)−1−(3−アミノ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素を得た。MS ESI:C34H30N6O2[M+1]+の計算値539、実測値539。
(R)−1−(3−アミノ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素(900mg、1.671mmol)およびDIEA(0.584mL、3.34mmol)のTHF(16mL)中溶液に0℃で、アセチルクロライド(0.131mL、1.838mmol)のTHF(0.5mL)中溶液を滴下した。反応液を0℃で10分間撹拌し、昇温させて室温とし、1時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、フラッシュクロマトグラフィー(0%から30%EtOAc/DCM)によって精製して、(R)−N−(6−(3−(1−フェニルエチル)ウレイド)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アセトアミドを得た。MS ESI:C36H32N6O2[M+1]+の計算値581、実測値581。
(R)−N−(6−(3−(1−フェニルエチル)ウレイド)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アセトアミド(900mg、1.550mmol)およびトリエチルシラン(0.495mL、3.10mmol)のDCM(14mL)中溶液をTFA(7.16mL、93mmol)で処理した。反応液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をEtOAcと飽和水溶液NaHCO3との間で分配した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(0%から10%MeOH/DCM)によって精製して、(R)−N−(6−(3−(1−フェニルエチル)ウレイド)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アセトアミドを得た。MS ESI:C17H18N6O2[M+1]+の計算値339、実測値339。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.56(s、1H)、10.71(s、1H)、8.99(s、1H)、8.94(s、1H)、7.80−7.72(brs、1H)、7.50(s、1H)、7.36−7.29(m、4H)、7.26−7.19(m、1H)、4.91−4.81(m、1H)、2.09(s、3H)、1.39(d、J=6.9、3H)。
エタンスルホニルクロライド(10.53μL、0.111mmol)を入れた8mLバイアルに、DCM(1mL)およびピリジン(0.1mL)中の(R)−1−(3−アミノ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素(実施例47、段階1;20mg、0.037mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。MP−Trisアミン(91mg、0.186mmol)とともに3時間振盪することで、過剰のスルホニルクロライドを反応停止した。樹脂を濾過し、揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をTFA(1mL)に溶かし、室温で1時間撹拌した。トリエチルシラン(5.93μL、0.037mmol)を加え、反応混合物をさらに5分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗残留物をDMSO(1.5mL)に溶かし、濾過し、質量分析逆相HPLCによって精製して、(R)−N−(6−(3−(1−フェニルエチル)ウレイド)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)エタンスルホンアミドを得た。MS ESI:C17H20N6O3S[M+1]+の計算値389、実測値389。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.74(1H、s)、10.63(1H、s)、9.20(1H、s)、8.76(1H、s)、7.70(1H、s)、7.50(1H、s)、7.31(4H、d、J=4.4Hz)、7.20−7.21(1H、m)、4.84(1H、t、J=7.2Hz)、3.30(2H、q、J=7.4Hz)、1.38(3H、d、J=7.0Hz)、1.23(3H、t、J=7.4Hz)。
(R)−1−(3−(エチルアミノ)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素(実施例2、段階2;680mg、1.198mmol)をDCM(20mL)に溶かし、DIEA(0.42mL、2.396mmol)を入れ、冷却して0℃とした。アセチルクロライド(0.095mL、1.318mmol)を滴下し、反応液を昇温させて室温とし、1時間撹拌した。反応液にTFA(2.3mL、30.0mmol)およびトリエチルシラン(0.20mL、1.198mmol)を入れ、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をDCM(3mL)およびトリエチルアミン(1mL)で処理し、15分間撹拌した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(2%から10%MeOH/DCM(NH3含有))によって精製して、(R)−N−エチル−N−(6−(3−(1−フェニルエチル)ウレイド)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アセトアミドを得た。MS ESI:C19H22N6O2[M+1]+の計算値366、実測値366。
(R)−N−エチル−N−(6−(3−(1−フェニルエチル)ウレイド)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アセトアミド(154mg、0.420mmol)をDMA(1mL)およびメタノール(1mL)に溶かし、粉末Selectfluor(登録商標)(164mg、0.462mmol)を入れ、室温で終夜撹拌した。反応液を加熱して55℃として8時間経過させた。得られた粗残留物を、質量分析逆相HPLCによって精製した。純粋な化合物を含む分画をPS−HCO3カートリッジで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、(R)−1−(3−(エチルアミノ)−7−フルオロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素を得た。MS ESI:C19H21FN6O2[M+1]+の計算値385、実測値385。
(R)−N−エチル−N−(7−フルオロ−6−(3−(1−フェニルエチル)ウレイド)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アセトアミド(27mg、0.070mmol)をTHF(3mL)に溶かし、HCl(300μL、3.65mmol)を入れ、加熱して60℃として4時間経過させた。溶媒を減圧下に除去し、残留物をDMFに取り、質量分析逆相HPLCによって精製した。純粋な化合物を含む分画をPS−HCO3カートリッジで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、(R)−1−(3−(エチルアミノ)−7−フルオロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素を得た。MS ESI:C17H19FN6O[M+1]+の計算値343、実測値343。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.15(s、1H)、8.67(s、1H)、8.90(brs、1H)、8.49(s、1H)、7.39−7.27(m、4H)、7.26−7.18(m、1H)、4.90(t、J=7.2Hz、1H)、3.25(m、2H)、1.42(d、J=6.9Hz、3H)、1.20(t、J=7.2Hz、3H)。
(R)−N−(6−(3−(1−フェニルエチル)ウレイド)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アセトアミド(実施例47;75mg、0.222mmol)をDMA(0.5mL)およびメタノール(0.5mL)に溶かし、粉末Selectfluor(登録商標)(86mg、0.244mmol)を入れ、室温で終夜撹拌した。反応液を加熱して65℃として2時間経過させた。得られた粗残留物を、質量分析逆相HPLCによって精製した。純粋な化合物を含む分画をPS−HCO3カートリッジで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、(R)−N−(7−フルオロ−6−(3−(1−フェニルエチル)ウレイド)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アセトアミドを得た。MS ESI:C17H17FN6O2[M+1]+の計算値357、実測値357。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.83(s、1H)11.15(s、1H)、10.79(s、1H)、9.86(s、1H)、8.28(d、J=7.3、1H)7.34(m、4H)、7.34(m、1H)、4.88(m、1H)、2.20(S、3H)、1.43(d、J=6.9、3H)。
(R)−1−(3−アミノ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素(実施例47、段階1;503mg、0.934mmol)およびイソベンゾフラン−1,3−ジオン(159mg、1.074mmol)を1.5mLマイクロ波バイアルに加え、ジオキサン(4mL)を入れ、加熱して110℃として4.5時間経過させた。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(2%から10%EtOAc/DCM)によって精製して、(R)−1−(3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素を得た。MS ESI:C42H32N6O3[M+1]+の計算値669、実測値669。
(R)−1−(3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素(229mg、0.342mmol)をDCM(2mL)に溶かし、TFA(660μL、8.56mmol)およびトリエチルシラン(54.7μL、0.342mmol)を入れ、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物をトリエチルアミン(1mL)で処理した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(10%から100%EtOAc/DCM)によって、(R)−1−(3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素を得た。MS ESI:C23H18N6O3[M+1]+の計算値427、実測値427。
(R)−1−(3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素(114mg、0.267mmol)をDMA(1mL)およびメタノール(1mL)に溶かし、粉末Selectfluor(登録商標)(108mg、0.305mmol)を入れ、室温で20時間撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(3%から15%MeOH/DCM)によって精製した。得られた粗混合物をEtOH(3mL)に溶かし、ヒドラジン水和物(0.130mL、2.67mmol)を入れ、加熱して85℃として30分間経過させた。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物を質量分析逆相HPLCによって精製し、次にフラッシュクロマトグラフィー(2%から10%MeOH/DCM)による精製を行って、(R)−1−(3−アミノ−7−フルオロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素を得た。MS ESI:C15H15FN6O[M+1]+の計算値315、実測値315。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ8.55(s、1H)、7.42−7.34(m、4H)、7.27(m、1H)5.07(q、J=6.7Hz、1H)、1.58(d、J=7.0Hz、4H)。
(R)−1−(3−(エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素(実施例2;316mg、0.974mmol)をアセトニトリル(10mL)およびDMF(2mL)に溶かし、NBS(225mg、1.266mmol)を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(2%から10%MeOH/DCM)によって精製して、(R)−1−(7−ブロモ−3−(エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素を得た。MS ESI:C17H19BrN6O[M+1]+の計算値403、実測値403。
乾燥機で乾燥した5mLマイクロ波バイアルに(R)−1−(7−ブロモ−3−(エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素(100mg、0.198mmol)、PdOAc2(8.5mg、0.038mmol)およびPCy3−BF4H(30mg、0.08mmol)を入れた。反応混合物をN2下に密閉し、ジオキサン(1.0mL)およびNMP(0.25mL)を入れ、次にジメチル亜鉛(1.653mL、1.984mmol、1.2Mトルエン中溶液)を滴下した。反応液を加熱して100℃とし、17時間撹拌した。ガス発生が停止するまでTFAで反応停止し、飽和NaHCO3水溶液に投入した。水層をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(0%から20%MeOH/DCM)によって精製し、次に質量分析逆相HPLCによる精製を行った。純粋な化合物を含む分画をPS−HCO3カートリッジで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、(R)−1−(3−(エチルアミノ)−7−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素を得た。MS ESI:C18H22N6O[M+1]+の計算値339、実測値339。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ8.55(s、1H)、7.42−7.19(m、5H)、5.01(q、J=6.9Hz、1H)、3.36(m、2H)、2.29(s、3H)、1.53(d、J=7.0Hz、3H)、1.30(t、J=7.2Hz、3H)。
(E)−3−アミノブタ−2−エンニトリル(9.7g、118mmol)およびマロン酸ビス(2,4,6−トリクロロフェニル)(58.4g、126mmol)のジグライム(120mL)中混合物を加熱して120℃として、2.5時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、Et2Oに投入し、濾過して、沈澱を回収した。沈澱をEt2Oで洗浄して、4−ヒドロキシ−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリルを得た。MS ESI:C7H7N2O2[M+H]+の計算値151、実測値151。
4−ヒドロキシ−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル(10.36g、69.0mmol)のDMF(21.4mL、276mmol)中混合物に、POCl3(25.7mL、276mmol)をゆっくり加え、加熱して90℃として17時間経過させた。混合物を注意深く6N KOHおよびMeCNの1:1混合物200mLに投入し、フラスコをMeCNで洗い、6N KOHおよび飽和NaHCO3水溶液で注意深くさらに塩基性とし、Et2Oで抽出した(2回)。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0%から30%EtOAc/Hex)によって精製して、4,6−ジクロロ−2−メチルニコチノニトリルを得た。
4,6−ジクロロ−2−メチルニコチノニトリル(2.15g、11.50mmol)のCCl4(45mL)中溶液にAIBN(1.93g、11.75mmol)およびNBS(4.37g、24.55mmol)を入れ、密閉し、加熱して75℃として16時間経過させた。混合物をSiO2上に直接投入し、フラッシュクロマトグラフィー(5%から15%Et2O/ヘキサン)によって精製して、2−(ブロモメチル)−4,6−ジクロロニコチノニトリルを得た。MS ESI:C7H4BrCl2N2[M+H]+の計算値265、実測値265。
2−(ブロモメチル)−4,6−ジクロロニコチノニトリル(354.8mg、1.334mmol)のDMF(7mL)中溶液に、酢酸ナトリウム(198mg、2.414mmol)を入れ、室温で2時間撹拌した。水で反応停止し、Et2Oで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、酢酸(4,6−ジクロロ−3−シアノピリジン−2−イル)メチルを得た。MS ESI:C9H7Cl2N2O2[M+H]+の計算値245、実測値245。
酢酸(4,6−ジクロロ−3−シアノピリジン−2−イル)メチル(366.3mg、1.495mmol)、(R)−1−(1−フェニルエチル)尿素(443mg、2.70mmol)およびXantphos G2プレ触媒(130mg、0.146mmol)のTHF(2mL)中混合物を密閉し、アルゴンを吹き込み、トリエチルアミン(0.73mL、5.24mmol)を入れ、加熱して50℃として17時間経過させた。混合物をセライトで濾過し、EtOAcで溶離を行い、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(25%から100%Et2O/ヘキサン)によって精製して、酢酸(R)−(4−クロロ−3−シアノ−6−(3−(1−フェニルエチル)ウレイド)ピリジン−2−イル)メチルを得た。MS ESI:C18H18ClN4O3[M+H]+の計算値373、実測値373。
酢酸(R)−(4−クロロ−3−シアノ−6−(3−(1−フェニルエチル)ウレイド)ピリジン−2−イル)メチル(59.1mg、0.159mmol)のエタノール(2mL)中溶液にヒドラジン・H2O(46μL、0.948mmol)を入れ、密閉し、加熱して100℃として14.5時間経過させた。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0%から20%MeOH/DCM、次に0%から20%MeOH/EtOAc)によって精製して、(R)−1−(3−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素を得た。MS ESI:C16H19N6O2[M+H]+の計算値327、実測値327。1H NMR(ppm、500MHz、DMSO−d6)δ11.51(s、1H)、8.91(s、1H)、7.33(m、5H)、7.22(m、1H)、6.00(t、J=5.6Hz、1H)、5.60(s、2H)、4.84(m、1H)、4.67(d、J=5.6、2H)、1.39(d、J=7.1Hz、3H)。
2−(ブロモメチル)−4,6−ジクロロニコチノニトリル(378.9mg、1.425mmol)のMeOH(5.0mL)中溶液にテトラフルオロホウ酸銀(I)(360mg、1.849mmol)を入れ、50℃で17時間撹拌した。LCMSによって、所望の質量への変換が示された。混合物を減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(15%から60%Et2O/ヘキサン)によって精製して、4,6−ジクロロ−2−(メトキシメチル)ニコチノニトリルを得た。MS ESI:C8H7Cl2N2O[M+H]+の計算値217、実測値217。
4,6−ジクロロ−2−(メトキシメチル)ニコチノニトリル(75.7mg、0.349mmol)、(R)−1−(1−フェニルエチル)尿素(77mg、0.469mmol)およびXantphos G2(39mg、0.044mmol)のTHF(2mL)中混合物を密閉し、アルゴンを吹き込み、トリエチルアミン(0.17mL、1.220mmol)を入れ、加熱して50℃として17時間経過させた。混合物を冷却し、セライトで濾過し、EtOAcで溶離を行ってから、それを減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(25%から100%Et2O/ヘキサン)によって精製して、(R)−1−(4−クロロ−5−シアノ−6−(メトキシメチル)ピリジン−2−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素を得た。MS ESI:C17H18ClN4O2[M+H]+の計算値345、実測値345。
密閉バイアル中、(R)−1−(4−クロロ−5−シアノ−6−(メトキシメチル)ピリジン−2−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素(151.4mg、0.439mmol)およびヒドラジン水和物(75μL、1.546mmol)のEtOH(4mL)中溶液を加熱して100℃として18時間経過させた。混合物を減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(0%から20%MeOH/EtOAc)によって精製して、(R)−1−(3−アミノ−4−(メトキシメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素を得た。MS ESI:C17H21N6O2[M+H]+の計算値341、実測値341。1H NMR(ppm、500MHz、DMSO−d6)δ11.60(s、1H)、8.97(s、1H)、7.33(m、4H)、7.22(m、1H)、7.14(s、1H)、5.35(s、2H)、4.85(t、J=7.1、1H)、4.65(m、2H)、3.31(s、3H、H2Oピークと重複)、3.15(d、J=5.1Hz、1H)、1.39(d、J=7.1Hz、1H)。
6−クロロ−3−ヨード−4−メチル−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(中間体1C;2g、3.73mmol)、モルホリン(0.488mL、5.60mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.538g、5.60mmol)およびクロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,6′−ジ−i−プロポキシ−1,1′−ビフェニル)[2−(2−アミノエチルフェニル)]パラジウム(II)、メチル−t−ブチルエーテル付加物(0.152g、0.187mmol)をジオキサン(10mL)に溶かし、アルゴン下に5分間脱気した。反応混合物をマイクロ波照射下に加熱して60℃として30分間経過させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、シリカゲル上に負荷した。フラッシュクロマトグラフィー(5%から30%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、4−(6−クロロ−4−メチル−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)モルホリンを得た。MS ESI:C30H28ClN4O[M+H]+の計算値495、実測値495。
4−(6−クロロ−4−メチル−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)モルホリン(75mg、0.152mmol)、1−((1S,2R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル)尿素、(48.2mg、0.227mmol)、BrettPhosパラダサイクル(12.10mg、0.015mmol)、炭酸セシウム(128mg、0.394mmol)2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6−ジメトキシ−2′,4′,6′−トリイソプロピル−1,1′−ビフェニル(8.13mg、0.015mmol)をジオキサン(1mL)に溶かし、アルゴン下に5分間パージした。反応混合物を加熱して90℃とし、6時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗い、減圧下に濃縮した。粗残留物をTFA(1mL)に溶かし、トリエチルシラン(0.036mL、0.227mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、DCMで希釈し、減圧下に濃縮した。反応混合物をDMF(1mL)で希釈し、濾過し、質量分析逆相HPLCによって精製した。純粋な化合物を含む分画をPS−HCO3カートリッジで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、1−((1S,2R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル)−3−(4−メチル−3−モルホリノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)尿素を得た。MS ESI:C21H26FN6O3[M+H]+の計算値429、実測値429。1H NMR(ppm、500MHz、DMSO−d6)δ12.17(s、1H)、9.11(s、1H)、7.31(dd、J=5.6Hz、8.7Hz、2H)、7.12(t、J=8.9Hz、2H)、7.06(s、1H)、4.91(s、1H)、4.69(dd、J=4.2Hz、8.5Hz、1H)、3.90(s、1H)、3.77−3.73(m、5H)、3.08(d、J=4.2Hz、4H)、2.68(s、3H)、0.93(d、J=6.4Hz、3H)。
4−(6−クロロ−4−メチル−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)モルホリン(実施例106、段階1;450.9mg、0.911mmol)をジオキサン(10mL)に溶かし、二酸化セレン(303mg、2.73mmol)を加えた。反応混合物を週末にわたり還流撹拌した。反応液をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗い、減圧下に濃縮した。残留物をDCMで希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、シリカゲル上に負荷した。フラッシュクロマトグラフィー(5%から40%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、6−クロロ−3−モルホリノ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−カルボアルデヒドを得た。MS ESI:C30H26ClN4O2[M+H]+の計算値509、実測値509。
6−クロロ−3−モルホリノ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−カルボアルデヒド(292.2mg、0.574mmol)をDCM(3mL)およびメタノール(3mL)に溶かした。水素化ホウ素ナトリウム(21.72mg、0.574mmol)を加え、反応混合物を室温で15分間撹拌した。水で反応停止し、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、シリカゲル上に負荷した。フラッシュクロマトグラフィー(5%から40%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、(6−クロロ−3−モルホリノ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)メタノールを得た。MS ESI:C30H28ClN4O2[M+H]+の計算値511、実測値511。
1−((1S,2R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル)−3−(4−メチル−3−モルホリノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)尿素(実施例106、段階2)について記載のものと同じ手順を用いて、1−[(1S,2R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル]−3−[4−(ヒドロキシメチル)−3−モルホリン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル]尿素を製造した。MS ESI:C21H25FN6O4[M+H]+の計算値445、実測値445。1H NMR(ppm、500MHz、DMSO−d6)δ12.30(s、1H)、9.20(s、1H)、7.34(dd、J=5.6Hz、8.7Hz、2H)、7.18(s、1H)、7.11(t、J=8.9Hz、2H)、5.27(s、1H)、4.91(s、1H)、4.80(s、2H)、4.68(dd、J=4.7Hz、8.5Hz、1H)、3.89(s、1H)、3.79−3.73(m、5H)、3.12(d、J=4.4Hz、4H)、0.95(d、J=6.4Hz、3H)。
2−メトキシアニリン(0.18g)、6−クロロ−3−ヨード−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(0.50g)、Cs2CO3(0.94g)および(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,4′,6′−トリイソプロピル−1,1′−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)クロライド(0.071g)のトルエン(6mL)中混合物の脱気および窒素再充填を行い(3回)、それを80℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチル(15mL)および水(10mL)で希釈した。混合物をセライトで濾過し、濾液を分離し、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、EtOAc/イソヘキサン=25%で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、6−クロロ−N−(2−メトキシフェニル)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミン(380mg、収率77%)を褐色固体として得た。
(R)−1−(3−(エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素(50mg、0.154mmol)およびトリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム(72.2mg、0.462mmol)を、2.5:1:0.5の比でDCE:水:DMSOを含む溶媒混合物に取り、冷却して0℃とし、tert−ブチルヒドロペルオキシド(0.107mL、0.771mmol)を加え、反応液を徐々に昇温させて室温とした。36時間の期間でさらに2回tert−ブチルヒドロペルオキシドを等濃度で加えた後、反応液をDCMと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物のフラッシュカラム(0%から15%MeOH−DCM)による精製によって、(R)−1−(3−(エチルアミノ)−7−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素を得た。MS ESI[M+H]+計算値393、実測値393。1H NMR(ppm、500MHz、DMSO−d6)δ8.60(s、1H)、7.40−7.30(m、4H)、7.20(m、1H)、7.10(s、1H)、4.97(m、1H)、3.29、(m、2H)、1.38(d、J=6.5Hz、3H)、1.25(t、J=7.0Hz、3H)。
6−クロロ−3−ヨード−トリチル−1H−ピラゾロ[4.3−c]ピリジン(中間体1C、2g、3.73mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール(DMF−DMA)(4.45g、37.3mmol)を125℃で12時間撹拌した。反応を濃縮し、過剰のDMF−DMAをトルエンと共沸させた。シクロペンチルメチルエーテルでの磨砕によって、(E)−2−(6−クロロ−3−ヨード−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)−N,N−ジメチルエテンアミンを得た。MS ESI:C29H24ClIN4[M+H]+の計算値591、実測値591。
(E)−2−(6−クロロ−3−ヨード−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)−N,N−ジメチルエテンアミン(2.2g、3.73mmol)およびベンジルアミン(1.02g、7.46mmol)を3:1:1 DCE:AcOH:EtOH溶液(10mL)中にて85℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧によって除去し、残留物をDCE(15mL)に取り、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(3.16g、14.9mmol)、酢酸(0.9g、14.9mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。反応液をDCMと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム(0%から10%MeOH−EtOAc)による残留物の精製によって、2−(6−クロロ−3−ヨード−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)−N−(4−メトキシベンジル)エタンアミンを得た。MS ESI:C34H28ClIN4[M+H]+の計算値685、実測値685。
2−(6−クロロ−3−ヨード−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)−N−(4−メトキシベンジル)エタンアミン(268mg、0.391mmol)およびRuPhosプレ触媒(16mg、0.02mmol)を1ドラムバイアルに入れ、排気し、窒素で再充填し、1,4−ジオキサン(2mL)に取った。2M NaOtBuのTHF中溶液(0.5mL、0.978mmol)を加え、反応液を加熱して55℃として1時間経過させた。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム(0%から25%EtOAc−ヘキサン)による残留物の精製によって、7−クロロ−3−(4−メトキシベンジル)−1−トリチル−1,3,4,5−テトラヒドロピラゾロ[3,4,5−de][1,6]ナフチリジンを得た。MS ESI:C35H29ClN4O[M+H]+の計算値558、実測値558。
7−クロロ−3−(4−メトキシベンジル)−1−トリチル−1,3,4,5−テトラヒドロピラゾロ[3,4,5−de][1,6]ナフチリジン(30mg、0.054mmol)、(R)−1−(1−フェニルエチル)尿素(13.26mg、0.081mmol)、炭酸セシウム(61.4mg、0.188mmol)およびBrettPhosプレ触媒(4.8mg)を1ドラムバイアルに入れ、排気し、窒素を再充填し、1,4−ジオキサン(0.4mL)に取り、反応液を加熱して100℃として1時間経過させた。反応混合物をDCMで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム(0%から75%EtOAc−ヘキサン)による残留物の精製によって、(R)−1−(3−(4−メトキシベンジル)−1−トリチル−1,3,4,5−テトラヒドロピラゾロ[3,4,5−de][1,6]ナフチリジン−7−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素を得た。MS ESI:C44H40N6O2[M+H]+の計算値685、実測値685。
(R)−1−(3−(4−メトキシベンジル)−1−トリチル−1,3,4,5−テトラヒドロピラゾロ[3,4,5−de][1,6]ナフチリジン−7−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素(22mg、0.032mmol)をTFA(0.1mL)に取り、室温で30分間撹拌した。反応液に、トリエチルシラン(21μL、0.128mmol)を加え、室温で15分間撹拌し、加熱して80℃として30分間経過させた。反応混合物を濃縮し、DCMに取り、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム(0%から15%MeOH−DCM)による残留物の精製によって、(R)−1−(1−フェニルエチル)−3−(1,3,4,5−テトラヒドロピラゾロ[3,4,5−de][1,6]ナフチリジン−7−イル)尿素を得た。MS ESI:C17H18N6O[M+H]+の計算値323、実測値323。1H NMR(ppm、500MHz、DMSO−d6)δ8.98(s、1H)、8.45(brs、1H)、7.38(m、4H)、7.20(m、1H)、7.00(s、1H)、6.23(s、1H)、4.83(m、1H)、3.42(dd、J=8.0、5.0Hz、2H)、2.80(dd、J=8.0、5.0Hz、2H)、1.40(d、J=11Hz、3H)。
7−クロロ−3−(4−メトキシベンジル)−1−トリチル−1,3,4,5−テトラヒドロピラゾロ[3,4,5−de][1,6]ナフチリジン(40mg、0.072mmol)、(S)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−1−フェニルプロピル)尿素(22.4mg、0.108mmol)、炭酸セシウム(82mg、0.25mmol)およびBrettPhosプレ触媒(6.5mg、7.18mM)を1ドラムバイアルに入れ、排気し、窒素を再充填し、1,4−ジオキサン(0.4mL)に取り、反応液を加熱して100℃として30分間経過させた。反応混合物をDCMで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム(0%から75%EtOAc−ヘキサン)による残留物の精製によって、(S)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−1−フェニルプロピル)−3−(3−(4−メトキシベンジル)−1−トリチル−1,3,4,5−テトラヒドロピラゾロ[3,4,5−de][1,6]ナフチリジン−7−イル)尿素を得た。MS ESI:C46H44N6O3[M+H]+の計算値729、実測値729。
(S)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−1−フェニルプロピル)−3−(3−(4−メトキシベンジル)−1−トリチル−1,3,4,5−テトラヒドロピラゾロ[3,4,5−de][1,6]ナフチリジン−7−イル)尿素(38mg、0.052mmol)をTFA(0.17mL)に取り、室温で30分間撹拌した。反応液に、トリエチルシラン(34μL、0.209mmol)を加え、室温で15分間撹拌し、加熱して80℃として30分間経過させた。反応混合物を濃縮し、DCMに取り、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム(0%から15%MeOH−DCM)による残留物の精製によって、(S)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−1−フェニルプロピル)−3−(1,3,4,5−テトラヒドロピラゾロ[3,4,5−de][1,6]ナフチリジン−7−イル)尿素を得た。MS ESI:C19H22N6O2[M+H]+の計算値367、実測値367。1H NMR(ppm、500MHz、DMSO−d6)δ9.25(br、2H)、7.28(m、4H)、7.20(m、1H)、6.90(s、1H)、4.59(d、J=14Hz、1H)、3.42(dd、J=8.0、5.0Hz、2H)、2.92(dd、J=8.0、5.0Hz、2H)、1.95(s、3H)、1.0(s、3H)。
6−クロロ−3−ヨード−トリチル−1H−ピラゾロ[4.3−c]ピリジン(中間体1C、2g、3.73mmol)、N,N−ジメチルアセトアミド−ジメチルアセタール(DMA−DMA)(4.97g、37.3mmol)を、125℃で12時間撹拌した。反応液を濃縮し、過剰のDMF−DMAをトルエンと共沸させた。得られた中間体およびp−メトキシベンジルアミン(2.05g、14.9mmol)を3:1:1 DCE:AcOH:EtOH溶液(20mL)中85℃で3時間撹拌した。溶媒を真空によって除去し、残留物をDCE(15mL)に取り、次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(3.16g、14.9mmol)および酢酸(0.9g、14.9mmol)を加えてから、混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物をDCMと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム(0%から90%−EtOAc−ヘキサン)による残留物の精製によって、N−ベンジル−1−(6−クロロ−3−ヨード−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)プロパン−2−アミンを得た。MS ESI:C35H30ClIN4[M+H]+の計算値700、実測値700。
N−ベンジル−1−(6−クロロ−3−ヨード−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)プロパン−2−アミン(670mg、0.958mmol)およびRuPhosプレ触媒(70mg、0.096mmol)を2ドラムバイアルに入れ、排気し、窒素を再充填し、トルエン(4.8mL)に取った。2M NaOtBuのTHF中溶液(1.2mL、2.4mmol)を加え、反応混合物を加熱して55℃として12時間経過させた。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム(0%から50%EtOAc−ヘキサン)による残留物の精製によって、7−クロロ−3−(4−メトキシベンジル)−4−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロピラゾロ[3,4,5−de][1,6]ナフチリジンを得た。MS ESI:C35H30ClIN4[M+H]+の計算値572、実測値572。
7−クロロ−3−(4−メトキシベンジル)−4−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロピラゾロ[3,4,5−de][1,6]ナフチリジン(150mg、0.263mmol)、(R)−1−(1−フェニルエチル)尿素(64.7mg、0.394mmol)、炭酸セシウム(257mg、0.788mmol)およびBrettPhosプレ触媒(23.8mg、0.026mmol)を1ドラムバイアルに入れ、排気し、窒素を再充填し、1,4−ジオキサン(1.4mL)に取った。混合物を100℃で1時間加熱してから、それをDCMで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム(0%から80%EtOAc−ヘキサン)による残留物の精製によって、1−(3−(4−メトキシベンジル)−4−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロピラゾロ[3,4,5−de][1,6]ナフチリジン−7−イル)−3−((R)−1−フェニルエチル)尿素を得た。MS ESI:C26H28N6O2[M+H]+の計算値699、実測値699。
1−(3−(4−メトキシベンジル)−4−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロピラゾロ[3,4,5−de][1,6]ナフチリジン−7−イル)−3−((R)−1−フェニルエチル)尿素(100mg、0.143mmol)をTFA(0.7mL)に取り、室温で30分間撹拌した。トリエチルシラン(91μL、0.572mmol)を反応混合物に加え、室温で15分間撹拌し、80℃で30分間加熱した。反応混合物を濃縮し、DCMに取り、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム(0%から15%MeOH−DCM)による残留物の精製と、次にChiralpak AS−HカラムによるSFC分離によって、1−((R)−4−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロピラゾロ[3,4,5−de][1,6]ナフチリジン−7−イル)−3−((R)−1−フェニルエチル)尿素をピーク1として得た。MS ESI:C18H20N6O[M+H]+の計算値337、実測値337。1H NMR(ppm、500MHz、DMSO−d6)δ11.29(s、1H)、8.90(s、1H)、8.40(brs、1H)、7.32(dd、J=3.4、7.9、4H)、7.24−7.14(m、1H)、7.00(s、1H)、6.30(s、1H)、4.83(m、1H)、3.65(m、1H)、2.88−2.77(m、1H)、2.67−2.53(m、1H)、1.39(d、J=6.9、3H)、1.29(d、J=6.3、3H)。
実施例138の段階4のChiralpak AS−HカラムによるSFC分離によって、1−((S)−4−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロピラゾロ[3,4,5−de][1,6]ナフチリジン−7−イル)−3−((R)−1−フェニルエチル)尿素をピーク2として得た。MS ESI:C18H20N6O[M+H]+の計算値337、実測値337。1H NMR(ppm、500MHz、DMSO−d6)δ11.29(s、1H)、8.90(s、1H)、8.40(brs、1H)、7.32(dd、J=3.4、7.9、4H)、7.24−7.14(m、1H)、7.00(s、1H)、6.30(s、1H)、4.83(m、1H)、3.65(m、1H)、2.88−2.77(m、1H)、2.67−2.53(m、1H)、1.39(d、J=6.9、3H)、1.29(d、J=6.3、3H)。
(R)−1−(1−フェニルエチル)−3−(1,3,4,5−テトラヒドロピラゾロ[3,4,5−de][1,6]ナフチリジン−7−イル)尿素(実施例136;13mg、0.040mmol)およびトリエチルアミン(50mg、0.494mmol)をDCM(0.15mL)に取り、アセチルクロライド(20mg、0.255mmol)を加え、1時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム(0%から15%MeOH−DCM)による残留物の精製によって、(R)−1−(3アセチル−1,3,4,5−テトラヒドロピラゾロ[3,4,5−de][1,6]ナフチリジン−7−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素を得た。MS ESI:C19H20N6O2[M+H]+の計算値365、実測値365。1H NMR(ppm、500MHz、DMSO−d6)δ12.35(s、1H)、9.13−9.05(m、1H)、8.05−7.86(m、1H)、7.39−7.28(m、6H)、7.27−7.18(m、1H)、3.06−2.96(m、2H)、1.38(t、J=9.1、3H)、1.25−1.18(m、2H)。
(E)−2−(6−クロロ−3−ヨード−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)−N,N−ジメチルエテンアミン(1.0g、1.692mmol)およびエタンアミン・HCl(0.552g、6.77mmol)を3:1:1 DCE:AcOH:EtOH溶液(5mL)中100℃で2時間撹拌した。溶媒を真空によって除去し、残留物をDCE(15mL)に取り、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(0.9g、4.23mmol)、酢酸(0.4g、6.7mmol)で処理し、室温で6時間撹拌した。反応混合物をDCMと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム(0%から15%MeOH−DCM)による残留物の精製によって、2−(6−クロロ−3−ヨード−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)−N−エチルエタンアミンを得た。MS ESI:C29H26ClIN4[M+H]+の計算値593、実測値593。
2−(6−クロロ−3−ヨード−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)−N−エチルエタンアミン(160mg、0.270mmol)およびRuPhosプレ触媒(19.6mg、0.027mmol)を1ドラムバイアルに入れ、排気し、窒素を再充填し、トルエン(1.8mL)に取り、次に2M NaOtBuのTHF中溶液(0.34mL、0.675mmol)を加えた。反応混合物を55℃で1時間加熱してから、それをEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム(0%から50%EtOAc−ヘキサン)による残留物の精製によって、7−クロロ−3−エチル−1−トリチル−1,3,4,5−テトラヒドロピラゾロ[3,4,5−de][1,6]ナフチリジンを得た。MS ESI:C29H25ClN4[M+H]+の計算値465、実測値465。
7−クロロ−3−エチル−1−トリチル−1,3,4,5−テトラヒドロピラゾロ[3,4,5−de][1,6]ナフチリジン(35mg、0.075mmol)、(R)−1−(1−フェニルエチル)尿素(18.5mg、0.113mmol)、炭酸セシウム(73.6mg、0.226mmol)およびBrettPhosプレ触媒(6.8mg)を1ドラムバイアルに入れ、排気し、窒素を再充填し、1,4−ジオキサン(0.4mL)に取り、反応液を100℃で1時間加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム(0%から75%EtOAc−ヘキサン)による残留物の精製によって、(R)−1−(3−エチル−1−トリチル−1,3,4,5−テトラヒドロピラゾロ[3,4,5−de][1,6]ナフチリジン−7−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素を得た。MS ESI:C38H36N6O[M+H]+の計算値593、実測値593。
(R)−1−(3−エチル−1−トリチル−1,3,4,5−テトラヒドロピラゾロ[3,4,5−de][1,6]ナフチリジン−7−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素(27mg、0.045mmol)をTFA(0.1mL)に取り、室温で30分間撹拌した。その反応液に、トリエチルシラン(21μL、0.128mmol)を加え、混合物を室温で15分間撹拌してから、それを80℃で30分間加熱した。反応混合物を濃縮し、DCMに取り、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム(0%から15%MeOH−DCM)による残留物の精製によって、(R)−1−(3−エチル−1,3,4,5−テトラヒドロピラゾロ[3,4,5−de][1,6]ナフチリジン−7−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素を得た。MS ESI:C19H22N6O[M+H]+の計算値351、実測値351。1H NMR(ppm、500MHz、DMSO−d6)δ7.32(dd、J=3.4、7.9、4H)、7.24−7.14(m、1H)、6.40(s、1H)、4.90−4.79(m、1H)、4.02−3.89(m、2H)、3.40(m、2H)、3.01(m、2H)、1.40(d、J=6.9、3H)、1.24(t、J=9.4、3H)。
(E)−2−(6−クロロ−3−ヨード−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)−N,N−ジメチルエテンアミン(1.0g、1.692mmol)およびプロパン−2−アミン.HCl(0.647g、6.77mmol)を3:1:1 DCE:AcOH:EtOH溶液(5mL)中100℃で2時間撹拌した。溶媒を真空によって除去し、残留物をDCE(15mL)に取り、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(0.9g、4.23mmol)、酢酸(0.4g、6.7mmol)で処理し、室温で6時間撹拌した。反応混合物をDCMと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム(0%から15%MeOH−DCM)による残留物の精製によって、N−(2−(6−クロロ−3−ヨード−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)エチル)プロパン−2−アミンを得た。MS ESI:C30H28ClIN4[M+H]+の計算値607、実測値607。
N−(2−(6−クロロ−3−ヨード−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)エチル)プロパン−2−アミン(554mg、0.913mmol)およびRuPhosプレ触媒(66.5mg、0.091mmol)を2ドラムバイアルに入れ、排気し、窒素を再充填し、トルエン(4mL)に取り、次に2M NaOtBuのTHF中溶液(1.15mL、2.3mmol)を加えた。反応混合物を55℃で1時間加熱してから、それをEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム(0%から50%EtOAc−ヘキサン)による残留物の精製によって、7−クロロ−3−イソプロピル−1−トリチル−1,3,4,5−テトラヒドロピラゾロ[3,4,5−de][1,6]ナフチリジンを得た。MS ESI:C30H27ClN4[M+H]+の計算値480、実測値480。
7−クロロ−3−イソプロピル−1−トリチル−1,3,4,5−テトラヒドロピラゾロ[3,4,5−de][1,6]ナフチリジン(116mg、0.242mmol)、(R)−1−(1−フェニルエチル)尿素(60mg、0.363mmol)、炭酸セシウム(237mg、0.726mmol)およびBrettPhosプレ触媒(22mg、0.024mmol)を1ドラムバイアルに入れ、排気し、窒素を再充填し、1,4−ジオキサン(1.2mL)に取り、次に混合物を100℃で1時間加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム(0%から75%EtOAc−ヘキサン)による残留物の精製によって、(R)−1−(3−イソプロピル−1−トリチル−1,3,4,5−テトラヒドロピラゾロ[3,4,5−de][1,6]ナフチリジン−7−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素を得た。MS ESI:C39H38N6O[M+H]+の計算値607、実測値607。
(R)−1−(3−イソプロピル−1−トリチル−1,3,4,5−テトラヒドロピラゾロ[3,4,5−de][1,6]ナフチリジン−7−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素(75mg、0.123mmol)をTFA(0.5mL)に取り、室温で30分間撹拌してから、トリエチルシラン(155μL、0.97mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、80℃で30分間加熱してから、それを濃縮し、DCMに取り、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム(0%から15%MeOH−DCM)による残留物の精製によって、(R)−1−(3−イソプロピル−1,3,4,5−テトラヒドロピラゾロ[3,4,5−de][1,6]ナフチリジン−7−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素を得た。MS ESI:C20H24N6O[M+H]+の計算値365、実測値365。1H NMR(ppm、500MHz、DMSO−d6)δ7.34−7.23(m、4H)、7.18(m、1H)、6.40(s、1H)、4.90(m、1H)、3.40(m、2H)、3.22(m、2H)、2.90(m、1H)、1.38(d、J=7.0、3H)、1.07(d、J=9.4、6H)。
20mLマイクロ波バイアル中、6−クロロ−N−メチル−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミン(400mg、0.941mmol)、1−(フェニル(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)尿素(228mg、1.035mmol)、炭酸セシウム(920mg、2.82mmol)およびBrettPhosプレ触媒(52.6mg、0.066mmol)をジオキサン(9.5mL)に取った。バイアルの排気およびN2による再充填を行った(3回)。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。室温とした。粗反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、DCM 5mLに取り、シリカゲル5%から50%DCM/EtOAcで精製して、1−(3−(メチルアミノ)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(フェニル(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)尿素を得た。MS ESI:C38H37N6O2[M+H]+の計算値609、実測値609。
1−(3−(メチルアミノ)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(フェニル(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)尿素(320mg、0.526mmol)をTFA(3.0mL)に取った。トリエチルシラン(0.126mL、0.789mmol)を加え、反応液を室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。飽和NaHCO3をゆっくり加えた。生成物をEtOAcで洗浄した(3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮した。油状物をDCM 2mLに取り、シリカゲル上に直接負荷した。MPLC0%から15%EtOAc/MeOHによる精製によって、1−(3−(メチルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(フェニル(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)尿素を得た。MS ESI:C19H23N6O2[M+H]+の計算値367、実測値367。
1−(3−(メチルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(フェニル(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)尿素(213mg、0.518mmol)のエナンチオマーを、SFC(Berger Multigram II、カラム:Phenomenex Lux−4 2.1×25cm、5μM、UV波長:220nM、移動相:45%/55%Mエタノール+0.25%ジメチルエチルアミン/CO2(l)、流量:70mL/分、9分運転時間)によって分離した。溶出が3.46分で認められた。分画を回収し、減圧下に溶媒留去して、1−(3−(メチルアミノ)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−((S)−フェニル((S)−テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)尿素および実施例145から147を得た。MS ESI:C19H23N6O2[M+H]+の計算値367、実測値367。1H NMR(ppm、500MHz、DMSO−d6)δ11.46(s、1H)、8.99(s、1H)、8.61(brs、1H)、7.31(m、4H)、7.22(m、1H)、7.14(s、1H)、6.23(t、J=5.0、1H)、4.80(dd、J=5.5、J=3.0、1H)、4.10(q、J=5.5、1H)、3.67−360(m、2H)、3.21(p、J=7.0、2H)、1.83(m、1H)、1.71(m、1H)、1.56(m、2H)、1.20(t、J=7.0、3H)。
DCM(1mL)中の(R)−1−(3−アミノ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素(25mg、0.046mmol)を入れた8mLバイアルに、エチルイソシアネート(5.51μL、0.070mmol)およびDIEA(0.024mL、0.139mmol)を加え。そのバイアルにキャップを施し、内容物を室温で16時間撹拌した。反応経過をLCMS分析によって追跡した。少量のみの生成物形成が観察された。過剰のイソシアネート(1.5当量)を加え、反応混合物を加熱して40℃としてさらに16時間経過させた。MP−Trisアミン(229mg、0.464mmol)を加え、バイアルを3時間反転混合することで未反応のイソシアネートを失活させた。樹脂を濾過し、揮発分を減圧下に除去して、粗(R)−1−(3−(3−エチルウレイド)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素を得て、それを精製せずに次に用いた。MS ESI:C37H36N7O2[M+H]+の計算値610、実測値610。
(R)−1−(3−(3−エチルウレイド)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素(0.046mmol)をTFA(1mL)に取り、反応混合物を室温で1時間撹拌した。トリエチルシラン(0.008mL、0.046mmol)を滴下し、反応混合物をさらに5分間撹拌した。混合物を濃縮し、DMSO(1.5mL)に再溶解し、質量分析分取HPLCによる精製を行って、を得た。(R)−1−(3−(3−エチルウレイド)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素・TFA(9.2mg、0.019mmol、収率41.2%)を白色固体として得た。MS ESI:C18H27N7O2[M+H]+の計算値368、実測値368。1H NMR(ppm、600MHz、DMSO):δ9.67(s、1H);9.08(s、1H);7.81(s、1H);7.36(s、1H);7.31−7.32(m、4H);7.19−7.22(m、1H);4.81−4.86(m、1H);3.16−3.20(m、2H);1.39(d、J=7.0Hz、3H);1.07(t、J=7.2Hz、3H)。
DCM(10mL)中の(R)−1−(3−アミノ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素(380mg、0.705mmol)を入れた50mL丸底フラスコに、ピリジン(1mL)と次にクロルギ酸メチル(65μL、0.847mmol)を加えた。フラスコにキャップを施し、内容物を室温で16時間撹拌した。追加量のクロルギ酸メチル(65μL、0.847mmol)を加えて、反応を推進して完結させた。揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をDCMに再溶解し、飽和硫酸銅溶液で洗浄した(10mLで2回)。相分離器カートリッジを用いて有機層を分離し、濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲル(ISCO;80gプレパック)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(R)−メチル(6−(3−(1−フェニルエチル)ウレイド)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)カーバメート(371mg、0.622mmol、88%)を白色固体として得た。MS ESI:C36H33N6O3[M+H]+の計算値597、実測値597。
(R)−メチル(6−(3−(1−フェニルエチル)ウレイド)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)カーバメート(0.622mmol)をTFA(5mL)に取り、反応混合物を室温で1時間撹拌した。トリエチルシラン(0.113mL、0.705mmol)を滴下し、反応混合物をさらに5分間撹拌した。混合物を濃縮し、DMSO(1.5mL)に再溶解し、質量分析分取HPLCによる精製を行って、(R)−メチル(6−(3−(1−フェニルエチル)ウレイド)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)カーバメート、TFA(190mg、0.406mmol、収率57.5%)を白色固体として得た。MS ESI:C17H19N6O3[M+H]+の計算値355、実測値355。1H NMR(600MHz、DMSO):12.69(brs、1H);10.39(brs、1H);9.27(brs、1H);8.95(s、1H);7.76(brs、1H);7.43(s、1H);7.31(d、J=4.5Hz、4H);7.21(m、1H);4.85(t、J=7.3Hz、1H);3.68(s、3H);1.39(d、J=6.9Hz、3H)。
DCM(1mL)中の(R)−1−(3−アミノ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素(20mg、0.037mmol)を入れた8mLバイアルに、ピリジン(0.1mL)と次にクロルギ酸エチル(10.70μL、0.111mmol)を加えた。バイアルにキャップを施し、内容物を室温で16時間撹拌した。MP−Trisアミン(91mg、0.186mmol)を加え、バイアルをさらに3時間反転混合することで、未反応のクロルギ酸エステルを失活させた。樹脂を濾過し、揮発分減圧下に除去して、粗(R)−エチル(6−(3−(1−フェニルエチル)ウレイド)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)カーバメートをて、それを精製せずに次で用いた。MS ESI:C37H35N6O3[M+H]+の計算値611、実測値611。
(R)−エチル(6−(3−(1−フェニルエチル)ウレイド)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)カーバメート(0.037mmol)をTFA(1mL)に取り、反応混合物を室温で1時間撹拌した。トリエチルシラン(0.006mL、0.037mmol)を滴下し、反応混合物さらに5分間撹拌した。混合物を濃縮し、DMSO(1.5mL)に再溶解し、質量分析分取HPLCによる精製を行って、(R)−エチル(6−(3−(1−フェニルエチル)ウレイド)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)カーバメート(5.7mg、0.015mmol、収率41.7%)を白色固体として得た。MS ESI:C18H21N6O3[M+H]+の計算値369、実測値369。1H NMR(ppm、600MHz、DMSO):δ8.95(s、1H);7.78(s、1H);7.42(s、1H);7.30−7.31(m、4H);7.19−7.22(m、1H);4.85(t、J=7.2Hz、1H);4.14(q、J=7.1Hz、2H);1.39(d、J=7.0Hz、3H);1.22(t、J=7.1Hz、3H)。
ニコチンアルデヒド(30mg、0.278mmol)を入れた8mLバイアルに、メタノール(1mL)および酢酸(0.1mL)中の(R)−1−(3−アミノ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素(30mg、0.056mmol)を加えた。バイアルにキャップを施し、内容物を室温で2時間撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム(10.5mg、0.167mmol)を加え、反応混合物をさらに16時間撹拌した。反応混合物をDCM(1mL)で希釈し、trisアミンMP−樹脂(274mg、0.557mmol)を加え、バイアルの内容物を室温で3時間振盪した。樹脂を濾過し、DCM(1mL)で洗浄した。揮発分を減圧下に除去して、粗(R)−1−(1−フェニルエチル)−3−(3−((ピリジン−3−イルメチル)アミノ)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)尿素を得て、それを精製せずに次で用いた。MS ESI:C40H36N7O[M+H]+の計算値630、実測値630。
(R)−1−(1−フェニルエチル)−3−(3−((ピリジン−3−イルメチル)アミノ)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)尿素(0.056mmol)をTFA(1mL)に取り、反応混合物を室温で1時間撹拌した。トリエチルシラン(0.009mL、0.056mmol)を滴下し、反応混合物をさらに5分間撹拌した。混合物を濃縮し、DMSO(1.5mL)に再溶解し、質量分析分取HPLCによる精製を行って、(R)−1−(1−フェニルエチル)−3−(3−((ピリジン−3−イルメチル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)尿素・TFA(16.7mg、0.033mmol、収率59.5%)を白色固体として得た。MS ESI:C21H22N7O[M+H]+の計算値388、実測値388。1H NMR(ppm、600MHz、DMSO):δ8.81(s、1H);8.70(s、1H);8.58(d、J=5.0Hz、1H);8.09(s、1H);7.96(s、1H);7.62(s、1H);7.31−7.32(m、4H);7.21(t、J=6.6Hz、1H);7.05(s、1H);4.84(t、J=7.2Hz、1H);4.52(s、2H);1.40(d、J=7.0Hz、3H)。
(R)−1−(3−アミノ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素(20mg、0.037mmol)、シクロプロパンカルボン酸(4.79mg、0.056mmol)およびHATU(21.18mg、0.056mmol)を入れた8mLバイアルに、DIEA(0.013mL、0.074mmol)およびDMA(1mL)を加えた。バイアルにキャップを施し、内容物を加熱して60℃とし、16時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗(R)−N−(6−(3−(1−フェニルエチル)ウレイド)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得て、それを精製せずに次で用いた。MS ESI:C38H35N6O2[M+H]+の計算値607、実測値607。
(R)−N−(6−(3−(1−フェニルエチル)ウレイド)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(0.037mmol)をTFA(1mL)に取り、反応混合物を室温で1時間撹拌した。トリエチルシラン(0.006mL、0.037mmol)を滴下し、反応混合物をさらに5分間撹拌した。混合物を濃縮し、DMSO(1.5mL)に再溶解し、質量分析分取HPLCによる精製を行って、(R)−N−(6−(3−(1−フェニルエチル)ウレイド)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(4.3mg、0.012mmol、収率31.8%)を白色固体として得た。MS ESI:C19H21N6O2[M+H]+の計算値365、実測値365。1H NMR(ppm、600MHz、DMSO):δ11.15(s、1H);9.33(brs、1H);9.05(s、1H);7.79(brs、1H);7.41(s、1H);7.31(d、J=4.4Hz、4H);7.21(d、J=5.7Hz、1H);4.84(t、J=7.2Hz、1H);1.93(m、1H);1.38(d、J=7.0Hz、3H);0.83(t、J=6.9Hz、4H)。
2−メトキシアセチルクロライド(6.6mg、0.061mmol)を入れた8mLバイアルに、DCM(1mL)およびピリジン(0.045mL、0.557mmol)中の(R)−1−(3−アミノ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素(30mg、0.056mmol)を加えた。バイアルにキャップを施し、内容物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をDCM(1mL)で希釈し、MP−Trisアミン(137mg、0.278mmol)を加え、バイアルの内容物を室温で3時間振盪した。樹脂を濾過し、DCM(1mL)で洗浄した。揮発分を減圧下に除去して、粗(R)−2−メトキシ−N−(6−(3−(1−フェニルエチル)ウレイド)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アセトアミドを得て、それを精製せずに次で用いた。MS ESI:C37H35N6O3[M+H]+の計算値611、実測値611。
(R)−2−メトキシ−N−(6−(3−(1−フェニルエチル)ウレイド)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アセトアミド(0.056mmol)をTFA(1mL)に取り、反応混合物を室温で1時間撹拌した。トリエチルシラン(0.009mL、0.056mmol)を滴下し、反応混合物をさらに5分間撹拌した。混合物を濃縮し、DMSO(1.5mL)に再溶解し、質量分析分取HPLCによる精製を行って、(R)−2−メトキシ−N−(6−(3−(1−フェニルエチル)ウレイド)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アセトアミド.TFA(15.9mg、0.033mmol、収率58.9%)を白色固体として得た。MS ESI:C18H21N6O3[M+H]+の計算値369、実測値369。1H NMR(ppm、600MHz、DMSO):δ10.62(s、1H);9.28(brs、1H);9.00(s、1H);7.75(s、1H);7.46(s、1H);7.31−7.32(m、4H);7.19−7.22(m、1H);4.85(t、J=7.2Hz、1H);4.09(s、2H);3.35(s、3H);1.39(d、J=6.9Hz、3H)。
THF(30mL)中の6−クロロ−N−エチル−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミン(2g、4.56mmol)が入った200mL丸底フラスコをアルゴン雰囲気下に冷却して0℃とし、LiHMDS(9.11mL、9.11mmol)を入れた。反応混合物を0℃で15分間撹拌した。ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.293g、5.92mmol)のTHF(10mL)中溶液を加え、反応混合物を昇温させて環境温度とし、16時間撹拌した。水(20mL)を加え、反応混合物をさらに5分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した(25mLで3回)。合わせた有機分画をブライン(20mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物を、酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲル(ISCO;40gプレパック)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル(6−クロロ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)(エチル)カーバメート(2.18g、4.04mmol、収率89%)を白色固体として得た。MS ESI:C32H32ClN4O2[M+H]+の計算値539、実測値539。
20mLマイクロ波バイアルに炭酸セシウム(907mg、2.78mmol)、tert−ブチル(6−クロロ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)(エチル)カーバメート(500mg、0.928mmol)、ベンジルカーバメート(421mg、2.78mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6−ジメトキシ−2′,4′,6′−トリイソプロピル−1,1′−ビフェニル(34.9mg、0.065mmol)およびBrettPhos−G3−Pd(58.9mg、0.065mmol)を入れた。ジオキサン(10mL)を加え、バイアルにアルゴンを流し、キャップを施し、内容物を撹拌しながら加熱して100℃として16時間経過させた。反応混合物をDCM/i−PrOH(4:1、50mL)で希釈し、ブライン(50mLで2回)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物を、酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲル(ISCO;24gプレパック)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル(6−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)(エチル)カーバメート(225mg、0.344mmol、収率37.1%)を白色固体として得た。MS ESI:C40H40N5O4[M+H]+の計算値654、実測値654。
酢酸エチル(5mL)およびメタノール(5mL)中のtert−ブチル(6−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)(エチル)カーバメート(225mg、0.344mmol)を入れた50mL丸底フラスコに、パラジウム/炭素(73.3mg、0.069mmol)を加えた。フラスコを排気し、取り付けた風船を用いて水素ガスによる再充填を行った。この手順をさらに2回行った。反応混合物を水素雰囲気下に室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトに通し、酢酸エチルで洗い流すことでパラジウムを濾去した。揮発分を減圧下に除去して、粗tert−ブチル(6−アミノ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)(エチル)カーバメート(159mg、0.306mmol、収率89%)を得て、それを精製せずに次で用いた。MS ESI:C32H34N5O[M+H]+の計算値520、実測値520。
DCM(1mL)中のイミダゾール(17.3mg、0.26mmol)およびtert−ブチル(6−アミノ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)(エチル)カーバメート(26.5mg、0.051mmol)を入れた8mLバイアルに、1,1′−カルボニルジイミダゾール(25mg、0.153mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌して、透明黄色溶液を得た。1−(ピリジン−2−イル)プロパン−1−アミン、2HCl(21.33mg、0.102mmol)およびDIEA(0.045mL、0.255mmol)のDMF(1mL)中溶液を加えた。バイアルにキャップを施し、内容物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をTFA(1mL)に再溶解し、室温で20分間撹拌した。トリエチルシラン(0.008mL、0.051mmol)を滴下し、反応混合物をさらに5分間撹拌した。混合物を濃縮し、DMSO(1.5mL)に再溶解し、質量分析分取HPLCによる精製を行って、1−(3−(エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−(ピリジン−2−イル)プロピル)尿素(4.1mg、0.012mmol、収率23.69%)を白色固体として得た。MS ESI:C17H21N7O[M+H]+の計算値340、実測値340。1H NMR(ppm、600MHz、DMSO):δ8.99(s、1H);8.57(s、1H);8.52(d、J=4.8Hz、1H);7.73(td、J=7.7、1.8Hz、1H);7.31(d、J=7.8Hz、1H);7.21−7.24(m、2H);4.76(q、J=7.2Hz、1H);3.19−3.23(m、2H);1.77−1.82(m、1H);1.69−1.74(m、1H);1.17(t、J=7.2Hz、3H);0.80(t、J=7.4Hz、3H)。
DCM(30mL)およびピリジン(3mL)中の6−クロロ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミン(1500mg、3.65mmol)を入れた100mL丸底フラスコを、氷浴を用いて冷却して0℃とした。クロルギ酸メチル(0.564mL、7.30mmol)を加え、反応混合物を昇温させて環境温度としながら16時間撹拌した。混合物を飽和硫酸銅溶液で洗浄し(50mLで2回)、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物を、酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲル(ISCO;40gプレパック)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル(6−クロロ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)カーバメート(1492mg、3.18mmol、収率87%)を白色固体として得た。MS ESI:C27H22ClN4O2[M+H]+の計算値469、実測値469。
5mLマイクロ波バイアルに炭酸セシウム(71.7mg、0.220mmol)、(6−クロロ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)カーバメート(40mg、0.085mmol)、(R)−1−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)尿素(23.3mg、0.128mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6−ジメトキシ−2′,4′,6′−トリイソプロピル−1,1′−ビフェニル(3.21mg、5.97μmol)およびBrettPhos−G3−Pd(5.41mg、5.97μmol)を入れた。ジオキサン(1mL)を加え、バイアルにアルゴンを流し、キャップを施し、内容物を撹拌しながら加熱して100℃として16時間経過させた。反応混合物をDCM(2mL)で希釈し、MP−TMT(119mg、0.119mmol)を加え、内容物を振盪しながら加熱して65℃として4時間経過させた。反応混合物を濾過し、DCM(2mL)で洗浄し、濃縮した。得られた残留物をTFA(1mL)に再溶解し、室温で30分間撹拌した。トリエチルシラン(0.014mL、0.085mmol)を滴下し、反応混合物をさらに5分間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をDMSO(1.5mL)に再溶解し、質量分析HPLCによる精製を行って、(R)−メチル(6−(3−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)ウレイド)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)カーバメート.TFA(5.4mg、0.011mmol、収率13.1%)を白色固体として得た。MS ESI:C17H18FN6O3[M+H]+の計算値373、実測値373。1H NMR(ppm、600MHz、DMSO−d6):δ10.39(s、1H);9.26(s、1H);8.94(s、1H);7.76(s、1H);7.43(s、1H);7.35(dd、J=8.4、5.5Hz、2H);7.13(t、J=8.8Hz、2H);4.84(t、J=7.2Hz、1H);3.68(s、3H);1.37(d、J=7.0Hz、3H)。
20mLマイクロ波バイアルにナトリウムtert−ブトキシド(103mg、1.075mmol)、メチル(6−クロロ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)カーバメート(252mg、0.537mmol)、ベンジルカーバメート(122mg、0.806mmol)およびBrettPhos−G3−Pd(24.36mg、0.027mmol)を入れた。THF(6mL)を加え、バイアルにアルゴンを流し、キャップを施し、内容物を撹拌しながら加熱して50℃として10時間経過させた。LCMS分析により、所望の生成物への変換が完了していることが示された。過剰のベンジルカーバメート(61mg)、ナトリウムtert−ブトキシド(51mg)およびBrettPhos−G3−Pd(12mg)を加えた。バイアルにアルゴンを流し、キャップを施し、内容物を加熱して50℃としてさらに4時間経過させた。混合物を冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、飽和水溶液炭酸水素ナトリウムで洗浄し(20mLで2回)、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物を、酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲル(ISCO;24gプレパック)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンジルメチル(1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,6−ジイル)ジカーバメート(126mg、0.216mmol、収率40.2%)を白色固体として得た。MS ESI:C35H30N5O4[M+H]+の計算値584、実測値584。
酢酸エチル(4mL)およびメタノール(4mL)中のベンジルメチル(1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,6−ジイル)ジカーバメート(126mg、0.216mmol)を入れた50mL丸底フラスコに、パラジウム/炭素(45.9mg、0.043mmol)を加えた。フラスコを排気し、取り付けた風船を用いて水素ガスによる再充填を行った。この手順をさらに2回行った。反応混合物を水素雰囲気下に室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトに通し、酢酸エチル(20mL)で洗い流すことで、パラジウムを濾去した。揮発分を減圧下に除去して、粗メチル(6−アミノ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)カーバメート(95mg、0.211mmol、収率98%)を白色固体として得た。MS ESI:C27H24N5O2[M+H]+の計算値450、実測値450。
DCM(2mL)中のイミダゾール(18mg、0.26mmol)および粗メチル(6−アミノ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)カーバメート(23.8mg、0.053mmol)を入れた8mLバイアルに、1,1′−カルボニルジイミダゾール(26mg、0.159mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌して、透明黄色溶液を得た。(R)−1−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)エタンアミン.HCl(23.41mg、0.105mmol)およびDIEA(0.046mL、0.264mmol)を加えた。バイアルにキャップを施し、内容物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をTFA(1mL)に再溶解し、室温で20分間撹拌した。トリエチルシラン(0.013mL、0.079mmol)を滴下し、反応混合物をさらに5分間撹拌した。混合物を濃縮し、DMSO(1.5mL)に再溶解し、質量分析分取HPLCによる精製を行って、(R)−メチル(6−(3−(1−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)エチル)ウレイド)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)カーバメート.TFA(4.4mg、8.26μmol、収率15.67%)および1,1′−(1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,6−ジイル)ビス(3−((R)−1−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)エチル)尿素)、TFA(5mg、7.28μmol、収率13.82%)を白色固体として得た。(実施例322)MS ESI:C18H20ClN6O4[M+H]+の計算値419、実測値419。1H NMR(ppm、600MHz、DMSO−d6):δ10.40(s、1H);8.95(s、1H);7.81(brs、1H);7.43(s、1H);7.35(d、J=8.1Hz、1H);7.09(d、J=1.9Hz、1H);6.90(dd、J=8.2、1.9Hz、1H);4.84(t、J=7.2Hz、1H);3.83(s、3H);3.68(s、3H);1.39(d、J=6.9Hz、3H)。(実施例314)MS ESI:C26H28Cl2N7O4[M+H]+の計算値572、実測値572。1H NMR(600MHz、DMSO−d6):9.70(s、1H);9.06(s、1H);7.84(brs、2H);7.34−7.36(m、3H);7.09−7.10(m、2H);6.89−6.91(m、2H);4.89(t、J=7.2Hz、1H);4.82−4.86(m、1H);3.82(s、6H);1.40(dd、J=6.9Hz、6H)。
円錐状バイアルに(R)−1−(3−アミノ−4−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素(32mg、0.103mmol)および硫酸マグネシウム(37.2mg、0.309mmol)を入れた。クロロホルム(666μL)、メタノール(333μL)、硫酸マグネシウム(37.2mg、0.309mmol)およびトリフルオロ酢酸(23.83μL、0.309mmol)を注入し、反応液を環境温度で1時間撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム(19.44mg、0.309mmol)を加え、撹拌を1時間続けた。反応液を水で希釈し、水層を分液漏斗に移し、クロロホルム/IPAで3回洗浄した。合わせた有機洗浄液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をDMSO(2mL)に溶かし、濾過し、精製群に入れた。逆相質量分析HPLCを行った。活性分画をGenevacで脱水し、それをNH3/MeOH(7N)で遊離塩基とし、濃縮して、白色固体を得た(14mg、40.1%)。MS ESI:C18H22N6O[M+H]+の計算値339、実測値339。1H NMR(ppm、500MHz、DMSO−d6):δ11.52(s、1H)、8.88(s、1H)、8.39(s、1H)、7.45−7.09(m、5H)、7.00−6.95(m、1H)、5.41(q、J=5.6Hz、1H)、4.98−4.69(m、1H)、3.26−3.15(m、2H)、2.61(s、3H)、1.44−1.35(m、3H)、1.19(dd、J=3.6Hz、3H)。
段階1:(R)−1−(4−クロロ−5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素
フラスコに、4,6−ジクロロ−2−メチルニコチノニトリル(1500mg)、(R)−1−(1−フェニルエチル)尿素(1449mg)、xantphos(371mg)、酢酸パラジウム(II)(90mg)および炭酸セシウム(5.23g)を入れた。テトラヒドロフラン(53mL)を注入し、反応液を加熱して50℃として3時間経過させた。LC/MSにより、反応が明瞭に進行して完結することが示された。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0%から30%DCM/EtOAc)によって精製した。(R)−1−(4−クロロ−5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素(2.19g、87%)をオフホワイト固体として単離した。MS ESI:C16H15ClN4O[M+H]+の計算値315、実測値315。
フラスコに、(S)−1−(4−クロロ−5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素(920mg)を入れ、エタノール(6989μL)およびヒドラジン(183μL)を加えた。反応液を加熱して95℃として17時間経過させた。LC/MSにより、反応はほとんど完結しているが、完全に完結しているわけではないことが示された(LC/MS積分により約15%の原料が残留)。反応液をさらに5時間加熱した。冷却後、HCl(1N、14.6mL)を加え、反応液を30分間撹拌した。反応液を濃重炭酸ナトリウム溶液150mLの入った500mL分液漏斗に投入した。得られた乳濁液をクロロホルム/IPAで3回洗浄した(4:1、100mLずつ)。合わせた有機洗浄液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0%から10%EtOAc/MeOH+0.1%アンモニア)を行い、活性分画を濃縮乾固して、標題化合物を白色固体として得た(400mg、41.1%)。MS ESI:C16H18N6O[M+H]+の計算値311、実測値311。1H NMR(ppm500MHz、DMSO−d6):δ9.30(s、1H)、8.74(d、J=0.9Hz、1H)、8.29(s、1H)、8.07(s、1H)、7.37−7.32(m、5H)、7.28−7.21(m、1H)、6.60(s、2H)、4.88(p、J=7.0Hz)、2.47(s、3H)、1.42(d、J=6.9Hz、3H)。
円錐形反応バイアルに、(R)−1−(3−アミノ−4−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素(101mg、0.325mmol)を入れ、テトラヒドロフラン(3000μL)を注入した。得られた溶液に、ピリジン(132μL、1.627mmol)および無水酢酸(95μL、1.009mmol)を加えた。反応液を1時間撹拌したが、変換は認められなかった。アセチルクロライド(116μL、1.627mmol)を注入したところ、反応液は不均一となった。ジクロロメタン(3mL)を加えて、均一反応溶液を得た。反応液を環境温度で30分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータで除去した。ジオキサン(3mL)と次に1N水酸化ナトリウム(0.256mL、0.256mmol)を加え、反応液を加熱して50℃として30分経過させた。粗反応混合物について、逆相HPLCを直接行った(5%から40%ACN/水、30mm Focus Gradient)。活性分画を冷凍し、凍結乾燥機で濃縮し、残留物をメタノールに溶かし、固定化重炭酸塩で濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を得た。MS ESI:C18H20N6O2[M+H]+の計算値353、実測値353。1H NMR(ppm、500MHz、DMSO−d6):δ12.72(s、1H)、10.01(s、1H)、9.26−8.75(m、1H)、8.00(s、1H)、7.69−7.13(m、6H)、5.09−4.69(m、1H)、3.31(s、3H)、2.06(s、3H)、1.39(d、J=6.9Hz、1H)。
6−クロロ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミン(500mg、1.217mmol)6−クロロ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミンおよびイミダゾール(331mg、4.87mmol)のテトラヒドロフラン(12mL)中混合物を室温で撹拌しながら、それにCDI(395mg、2.434mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に2,2−ジフルオロエタノール(0.231mL、3.65mmol)を加え、得られた混合物を撹拌しながら室温に2時間維持してから、反応混合物を加熱して60℃して終夜経過させた。混合物を冷却し、濃縮し、残留物を直接負荷し、EtOAc/イソヘキサン=25%で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、2,2−ジフルオロエチル(6−クロロ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)カーバメート(570mg、1.098mmol、収率90%)を白色固体として得た。MS ESI:C28H22ClF2N4O2[M+H]+の計算値519、実測値519。
6−クロロ−N−エチル−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミン(1.0g、2.2mmol)の脱水THF(20mL)中溶液に0℃で、LiHMDS(1.0Mトルエン中溶液、4.5mL、4.5mmol)を加え、内容物を同じ温度で撹拌した。15分後、Boc2O(0.58g、2.7mmol)を同じ温度で加え、内容物を昇温させて環境温度とした。2時間後(TLC分析により、原料消費が示された。)、H2O(10mL)を加え、5分間撹拌した。有機内容物をEtOAcで抽出し(25mLで3回)、EtOAc層をブラインで洗浄し(20mLで1回)、無水Na2SO4で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を、フィルターカラムによって精製して、標題化合物を得た(0.8g、収率70%)。MS ESI:C32H31ClN4O2[M+H]+の計算値539;実測値539。
不活性雰囲気下、tert−ブチル(6−クロロ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)(エチル)カーバメート2(0.52g、0.92mmol)の脱水1,4−ジオキサン(8.0mL)中溶液にベンジルカーバメート(0.42g、2.76mmol)、brettphosプレ触媒(0.04g、0.046mmol)、Cs2CO3(0.9g、2.76mmol)を加え、内容物を封管中100℃で加熱した。5時間後、反応混合物を環境温度に戻し、揮発分を減圧下に除去した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(0.5g、収率83%)を得た。MS ESI:C40H39N5O4[M+H]+の計算値654;実測値654。
tert−ブチル(6−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)(エチル)カーバメート(0.2g、0.31mmol)のMeOH(50mL)中溶液に、Pd/炭素(10%、0.2g)を加え、内容物をH2雰囲気下(3.0Kg/cm2)に撹拌した。5時間後、懸濁液をセライト層で濾過し、減圧下に溶媒を留去して、標題化合物(0.12g、収率75%)を得て、次の段階に直接用いた。MS ESI:C32H33N5O2[M+H]+の計算値520;実測値520。
tert−ブチル(6−アミノ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)(エチル)カーバメート(0.2g、0.385mmol)の脱水1,4−ジオキサン(3mL)中溶液にCDI(0.31g、1.92mmol)を加え、次にイミダゾール(0.132g、1.92mmol)を加え、内容物を環境温度で撹拌した。16時間(少量の反応混合物をMeOHで反応停止することで反応完結が確認され、得られた質量はメチルカーバメートに相当する。)後、DIPEA(0.247g、1.92mmol)および(S)−2−アミノ−2−フェニル酢酸メチル(0.194g、0.962mmol)を加え、撹拌した。14時間後、反応混合物をH2Oで反応停止し、有機内容物をEtOAcで抽出し(20mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCによって精製して、標題化合物を得た。MS ESI:C42H42N6O5[M+H]+の計算値711;実測値711。
(S)−2−(3−(3−((tert−ブトキシカルボニル)(エチル)アミノ)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)ウレイド)−2−フェニル酢酸メチル(0.078g、0.109mmol)の脱水CH2Cl2(1mL)中溶液に、TFA(1mL)と次にEt3SiH(2滴)を加えた。得られた混合物を環境温度で撹拌した。2時間撹拌後、溶媒を減圧下に除去し、そうして得られた残留物(TFA塩)をジエチルエーテル中で磨砕して、化合物を得て、それを次の段階でそのまま用いた。0℃で、[3−(3−エチルアミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−ウレイド]−フェニル−酢酸メチルエステルTFA塩(0.06g、0.163mmol)の脱水THF中溶液に、メチルマグネシウムブロマイド(1Mトルエン中溶液、1.63mL、1.63mmol)を加え、得られた混合物を昇温させ、環境温度で撹拌した。10時間後、飽和NH4Cl水溶液(5mL)で反応停止し、有機内容物をCH2Cl2で抽出した(10mLで3回)。揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物を分取HPLCによってさらに精製して、標題化合物を得た。1H NMR(ppm、400MHz、CD3OD):δ8.69(s、1H)、7.44−7.39(m、2H)、7.33−7.29(m、2H)、7.26−7.23(m、1H)、6.99(s、1H)、4.78(s、1H)、3.36(q、J=7.2Hz、2H),1.31(t、J=7.1Hz、3H)、1.30(s、3H)、1.16(s、3H)。MS ESI:C19H24N6O2[M+H]+の計算値369;実測値369。
0℃で、6−クロロ−N−(4−メトキシベンジル)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミン(2.0g、3.78mmol)の脱水THF(30mL)中溶液にLiHMDS(1.0Mトルエン中溶液、7.56mL、7.56mmol)を加え、内容物を同じ温度で撹拌した。15分後、PMBBr(0.92g、4.53mmol)を同じ温度で加え、内容物を昇温させて環境温度とした。3時間後、H2O(10mL)を加え、5分間撹拌した。有機内容物をEtOAcで抽出し(40mLで3回)、EtOAc層をブラインで洗浄し(20mLで1回)、無水Na2SO4で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を、フィルターカラムによって精製して、標題化合物を得た(1.0g、収率41%)。MS ES:C41H35ClN4O2[M+H]+の計算値651;実測値651。
不活性雰囲気下に、6−クロロ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミン(0.5g、0.77mmol)の脱水1,4−ジオキサン(10.0mL)中溶液に、tert−ブチルカーバメート(0.26g、2.3mmol)、brettphosプレ触媒(0.03g、0.004mmol)、Cs2CO3(0.75g、2.3mmol)を加え、内容物を封管中100℃で加熱した。6時間後、反応混合物を環境温度に戻し、揮発分を減圧下に除去した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.4g、収率71%)。MS ES:C46H45N5O4[M+H]+の計算値732;実測値732。
(3−(ビス(4−メトキシベンジル)アミノ)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)カーバメート(0.4g、0.55mmol)のTHF(8mL)中溶液に、TBAF(1.0M THF中溶液、10mL)を加え、内容物を加熱還流した。12時間後、反応液を冷却して環境温度に戻し、1N HCl(5mL)で反応停止し、環境温度で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(25mL)でさらに希釈し、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し(20mLで1回)、無水Na2SO4で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を、フィルターカラムによって精製して、標題化合物を得た。MS ES:C41H37N5O2[M+H]+の計算値632;実測値632。
3−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3,6−ジアミン(0.1g、0.16mmol)の脱水1,4−ジオキサン(3mL)中溶液にCDI(0.13g、0.79mmol)を加え、次にイミダゾール(0.05g、0.78mmol)を加え、内容物を環境温度で撹拌した。16時間後、DIPEA(0.12mL、0.64mmol)および(S)−メチル−2−アミノ−2−フェニルアセテート(0.064g、0.32mmol)を加え、撹拌した。2時間後、反応混合物をH2Oで反応停止し、有機内容物をEtOAcで抽出し(20mLで2回)、無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCによって精製して、標題化合物を得た。MS ES:C51H46N6O5[M+H]+の計算値823;実測値823。
(S)−2−(3−(3−(ビス(4−メトキシベンジル)アミノ)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)ウレイド)−2−フェニルアセテート(0.05g、0.06mmol)の溶液に、TFA(2mL)と次にEt3SiH(2滴)を加えた。得られた混合物を80℃で撹拌した。3時間撹拌した後、溶媒を減圧下に除去し、そうして得られた残留物(TFA塩)をジエチルエーテル中で磨砕して化合物を得て、それをそのまま次の段階で用いた。0℃で、(S)−2−(3−(3−アミノ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)ウレイド)−2−フェニル酢酸メチル(0.05g、0.146mmol)の脱水THF中溶液に、メチルマグネシウムブロマイド(3M Et2O中溶液、0.5mL、1.5mmol)を加え、得られた混合物を昇温させ、環境温度で撹拌した。10時間後、飽和NH4Cl水溶液(5mL)で反応停止し、有機内容物をCH2Cl2で抽出した(10mLで3回)。揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物を分取HPLCによってさらに精製して、標題化合物を得た。1H NMR(ppm、400MHz、CD3OD):δ8.73(s、1H)、7.42−7.40(m、2H)、7.35−7.30(m、3H)、7.28(s、1H)、4.80(s、1H)1.31(s、3H)、1.17(s、3H)。MS ES:C17H20N6O2[M+H]+の計算値341;実測値341。
4,6−ジクロロピリジン−2−アミン(5.0g、30.6mmol)のTHF(100.0mL)中溶液を撹拌しながら、それに−78℃でNaHMDS(67.5mL、1M THF中溶液、67.0mmol)を加え、次にBoc無水物(8.08g、36.7mmol)を加え、12時間かけて昇温させて室温とした。TLCによって原料の完了を確認した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)によって精製して、所望の生成物を得た。1H NMR(ppm、400MHz、DMSO−d6):δ10.48(s、1H)、7.85(s、1H)、7.36(s、1H)、1.46(s、9H)、MS ES:C10H12Cl2N2O2[M+H]+の計算値263、実測値:263。
ジイソプロピルエチルアミン(7.4mL、53.2mmol)のTHF中溶液を撹拌しながら、それに−78℃でn−BuLi(18.8mL、47.1mmol、2.5Mヘキサン中溶液)を加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物を再度冷却して−78℃とし、化合物tert−ブチル(4,6−ジクロロピリジン−2−イル)カーバメート(4.0g、15.2mmol)のTHF(20.0mL)中溶液を滴下し、同じ温度で1時間撹拌した。1時間後、DMF(8.08g、36.7mmol)を同じ温度で加え、30分間撹拌した。TLCによって原料完了を確認した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーをによって精製して(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)、生成物を得た。1H NMR(ppm、400MHz、DMSO−d6):δ10.95(s、1H)、10.22(s、1H)、7.95(s、1H)、1.47(s、9H)。
化合物tert−ブチル(4,6−ジクロロ−5−ホルミルピリジン−2−イル)カーバメート(3.0g、10.3mmol)のTHF(30.0mL)中溶液を撹拌しながら、それに0℃でジイソプロピルエチルアミン(2.76mL、15.4mmol)と次にヒドロキシルアミン塩酸塩(0.78g、11.3mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。TLCによって原料完了を確認した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に、トリクロロアセトニトリル(30.0mL)を加え、85℃で2時間加熱した。TLCによって原料完了を確認した後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)によって精製して、生成物を得た。1H NMR(ppm、400MHz、DMSO−d6):δ11.08(s、1H)、8.02(s、1H)、1.46(s、9H)、MS ES:C11H11Cl2N3O2[M+H]+の計算値288;実測値288。
tert−ブチル(4,6−ジクロロ−5−シアノピリジン−2−イル)カーバメート(2.1g、7.2mmol)のジクロロメタン(30.0mL)中溶液に0℃でTFA(3.0mL)を加え、室温で3時間撹拌した。TLCによって原料完了を確認した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=9:1)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(ppm、400MHz、DMSO−d6):δ7.81(bs、2H)、6.59(s、1H)、MS ES:C6H3Cl2N3[M+H]+の計算値188;実測値188。
化合物6−アミノ−2,4−ジクロロニコチノニトリル(0.26g、1.37mmol)のクロロホルム(7.0mL)中溶液を撹拌しながら、それに0℃でジイソプロピルエチルアミン(0.49mL、2.75mmol)と次にイミダゾール(0.47g、6.87mmol)およびCDI(1.15g、6.87mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。透明溶液が生成した後、(R)−(+)−フェニルエチルアミン(1.08g、8.9mmol)を室温で加え、2時間撹拌した。TLCによって原料完了を確認した後、反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルに溶かし、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3)によって精製して、所望の生成物を得た。1H NMR(ppm、400MHz、DMSO−d6):δ10.07(s、1H)、8.03(s、1H)、7.37−7.32(m、5H)、7.28−7.24(m、1H)、4.84(t、J=8.00Hz、1H)、1.41(d、J=8.00Hz、3H)。MS ES:C15H12Cl2N4O[M+H]+の計算値335;実測値335。
化合物(R)−1−(4,6−ジクロロ−5−シアノピリジン−2−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素(0.10g、0.29mmol)のエタノール(8.0mL)中溶液を撹拌しながら、それにヒドラジン水和物(0.59mL、0.59mmol、1M THF中溶液)を加え、80℃で2時間撹拌した。白色固体の沈澱後、反応混合物を冷却して室温とし、2M HCl水溶液(0.29mL、0.59mmol)を加え、同じ温度で2時間撹拌した。TLCによって原料完了を確認した後、反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを分取HPLCによって精製して、(R)−1−(3−アミノ−4−クロロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素を得た。1H NMR(ppm、400MHz、DMSO−d6):δ11.88(s、1H)、9.05(s、1H)、7.44(s、1H)、7.36−7.32(m、4H)、7.23(d、J=8.00Hz、2H)、5.42(s、2H)、4.84−4.82(m、1H)、1.38(d、J=8.00Hz、3H)、MS ES:C15H15ClN6O[M+H]+の計算値331;実測値331。
(R)−1−(3−アミノ−4−メトキシ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素
マイクロ波リアクター中、(R)−1−(3−アミノ−4−クロロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素(0.12g、0.36mmol)のメタノール(3.0mL)中溶液を撹拌しながら、それにナトリウムメトキシド(0.78mL、3.62mmol、25%MeOH中溶液)を加え、120℃で1時間撹拌した。TLCによって原料完了を確認した後、反応混合物を1.5N HClで酸性とし、減圧下に濃縮し、粗生成物を分取HPLCによって精製して、(R)−1−(3−アミノ−4−メトキシ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−3−(1−フェニルエチル)尿素を得た。1H NMR(ppm、400MHz、DMSO−d6):δ11.48(s、1H)、8.76(s、1H)、7.94(s、1H)、7.35−7.33(m、4H)、7.26−7.21(m、1H)、6.86(d、J=8.00Hz、1H)、5.12(s、2H)、4.88−4.85(m、1H)、3.87(s、3H)、1.41(d、J=8.00Hz、3H)、MS ES:C16H18N6O2[M+H]+の計算値327;実測値327。
活性ヒトERK2(hERK2)活性アッセイ:
活性化ERK2活性を、IMAP−FPアッセイ(Molecular Devices)で求めた。このアッセイ方式を用い、各化合物の効力(IC50)を、下記に記載の手順を用いる10点(1:3連続希釈、3μM原料化合物濃度)滴定曲線から求めた。黒色Corning384ウェルプレート(Corningカタログ番号3575)の各ウェルに、化合物7.5nL(最終アッセイ容量25μLで3333倍希釈)を分配し、次に0.0364ng/mL(0.833nM)のリン酸化活性hERK2酵素を含むキナーゼ緩衝液(キナーゼ緩衝液含有tween、Molecular Devices)15μLを加えた。15分間の化合物および酵素インキュベーション後に、2.45μM ERK2 IMAP基質ペプチド(2.25μM未標識IPTTPITTTYFFFK−COOHおよび200nM標識IPTTPITTTYFFFK−5FAM(5−カルボキシフルオロセイン)−COOH)および75μM ATPを含むキナーゼ緩衝液10μLを加えることで、各反応を開始した。25μLの各ウェル中の最終反応液は、0.5nM hERK2、900nM未標識ペプチド、80nM標識ペプチドおよび30μM ATPからなる。リン酸化反応を60分間進行させ、24mM NaClを含むIMAP結合緩衝液(Molecular Devices)中のIMAP検出ビーズ(1:1000希釈)60μLを加えることで直ちに反応停止した。蛍光偏光プロトコール(Perkin Elmer)を用いる60分結合平衡後に、プレートをEnVision読取装置で読み取った。
Claims (20)
- 下記式の化合物または該化合物の医薬として許容される塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
R1は−NR4R5であり;
R2は、H、(C6−C10)アリール−(C1−C3アルキル)−複素環アルキル−、−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−複素環アルキル−(C6−C10アリール)、−(C1−C4アルキル)(C6−C10)アリール、−(C1−C4アルキル)ヘテロアリール、−(C3−C6シクロアルキル)−(C6−C10アリール)、−複素環アルキル−(C6−C10アリール)、−(C1−C6アルキル)−(C3−C6シクロアルキル)、−CH(C6−C10アリール)(C3−C6シクロアルキル)、−CH(C6−C10アリール)((C1−C6アルキル)N(R20)2)、−CH(C6−C10アリール)(複素環アルキル)、−(C3−C6シクロアルキル−O−(C1−C6アルキル))、−CH(C6−C10アリール)C(O)N(R21)2(各R21は独立に選択される。)および−縮合(複素環アルキル)(C6−C10)アリールからなる群から選択され、前記複素環アルキルはO、SおよびNからなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を含む5から8員環(前記アリールと共通の2個の原子を含む)であり、残りの原子は炭素であり;
前記R2基の前記アリール、複素環アルキル、ヘテロアリールおよびシクロアルキル部分は、CN、ハロ、−O−(C1−C6アルキル)、−OH、−CF3、−(C1−C6アルキル)、−O(ハロ置換された(C1−C6アルキル))、−N(R20)2、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く;
前記R2基の前記アルキル部分は、CN、ハロ、−O−(C1−C6アルキル)、−OHおよび−CF3、−O(ハロ置換された(C1−C6アルキル))および−S(C1−C6アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く;
R4およびR5はそれぞれ、H、−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−C(O)R8、−S(O)2R9、−(ハロ、−OHおよび−S(O)2(C1−C6アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されているC1−C6アルキル)、−(C3−C6シクロアルキル)、−(ハロ、−(C1−C6アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されているC3−C6シクロアルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2(各アルキルは独立に選択される。)、−(C3−C6シクロアルケニル)、−(C3−C6オキソシクロアルケニル)、−(C6−C10アリール)、−(−CN、−O(C1−C6アルキル)およびハロからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されているC6−C10アリール)、−(C1−C6アルキル)(C6−C10アリール)、−(C1−C6アルキル)C(O)N(R20)2(各R20は独立に選択される。)、ヘテロアリール、−CN、ハロおよび−(C1−C6アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されているヘテロアリール、−(C1−C6アルキル)(ヘテロアリール)、−(−(C1−C6アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されている)(C1−C6アルキル)(ヘテロアリール)、−(C1−C6アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、−(−O−(C1−C6アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されている)(C1−C6アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、−(ヒドロキシC1−C6アルキル)、−(C2−C6アルケニル)、−(C1−C6アルキル)複素環アルキル、−C(O)(置換されたC1−C6アルキル)NHC(O)O(C1−C6アルキル)(前記置換されたアルキルは、複素環アルキルで置換されている。)、−C(O)(C1−C6アルキル)NHC(O)O(C1−C6アルキル)、複素環アルキル、−(C1−C6アルキル)およびハロからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されている複素環アルキル、−(C1−C6アルキル)複素環アルケニル、−(−(C1−C6アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されている)(C1−C6アルキル)複素環アルケニルからなる群から独立に選択され;または
R4およびR5がそれらが結合している窒素と一体となって、4から6員の複素環アルキル環を形成しており、前記環はO、SおよびNからなる群から独立に選択される1個もしくは2個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、前記複素環アルキル環は1から2炭素の架橋を含んでいても良く、前記環は−O(C1−C6アルキル)および−(C1−C6アルキル)、−OH、−SCH3、ハロ、−CF3、CN、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−OHおよび−C(O)OHからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く;または
R4およびR5がそれらが結合している窒素と一体となって、2個の独立に選択される4から6員の複素環アルキル環を含むスピロ環を形成しており、前記環のうちの一方がNR4R5基の窒素を含み、前記スピロ環のうちの他方の環がO、NおよびSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含み、各複素環アルキル環はO、SおよびNからなる群から独立に選択される1個もしくは2個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、前記スピロ環は−OH、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−OH、−O(C1−C6アルキル)および−(C1−C6アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く;または
R4およびR5がそれらが結合している窒素と一体となって縮合二環式複素環アルキル環を形成しており、前記環はO、SおよびNからなる群から独立に選択される1から3個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、前記環は2個の環炭素間の−O−架橋(すなわち、エポキシ架橋)を含んでいても良く、前記環はハロゲン、−O(C1−C6アルキル)および−(C1−C6アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く;または
R4およびR5がそれらが結合している窒素と一体となって、縮合二環式環を形成しており、一方の環は複素環アルキル環であり、一方の環はヘテロアリール環であり、前記複素環アルキル環はO、SおよびNからなる群から独立に選択される1から3個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、前記二環式環はハロゲン、−O(C1−C6アルキル)および−(C1−C6アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く;または
R4およびR11が一体となって、5から8員の複素環アルキル環を形成しており、前記環はO、S、Nおよび−(C=O)−からなる群から独立に選択される1個もしくは2個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、前記環は独立にR14基から選択される1から3個の置換基で置換されていても良く、
R8およびR9はそれぞれ、−OR12、−NHR12、−NR12R13、−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C3−C6)シクロアルキル、−(C1−C6アルキル)−(C3−C6)シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C1−C6アルキル)(C6−C10アリール)および−(C1−C6アルキル)(C3−C10シクロアルキル)、縮合二環式複素環アルキル環からなる群から独立に選択され、前記複素環アルキルはO、SおよびNからなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である4から6員の環であり、前記アリールはC6−C10芳香環であり、前記ヘテロアリールはO、SおよびNからなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である5から10員環であり、前記R8複素環アルキルはハロ、−OHおよび−(C1−C6アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く、前記R8−(C1−C6アルキル)はハロ、−NH(C1−C6アルキル)および−N(C1−C6アルキル)2からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く:各アルキルは独立に選択され、前記R8ヘテロアリールは−(C1−C6アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く、前記R8アリールはハロからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く;
R10は独立に、H、ハロ、CN、OH、NH2、−CF3、−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)、−(C3−C6シクロアルキル)、ヒドロキシ置換された−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−N(C1−C6アルキル)2(各アルキルは独立に選択される。)および−(C1−C6アルキル)−複素環アルキルからなる群から選択され、
R11は独立に、H、ハロ、CN、OH、NH2、アリール、ヘテロアリール、複素環アルキル、−NHR12、−NR12R13、−NHC(O)R8、−CF3、−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)、−(C3−C6シクロアルキル)、ヒドロキシ置換された−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−N(C1−C6アルキル)2(各アルキルは独立に選択される。)、−(C1−C6アルキル)−複素環アルキルからなる群から選択され、
各R12は独立に、(C1−C6アルキル)、(C3−C6シクロアルキル)、((C3−C6シクロアルキル)(C1−C6アルキル)−)、(C3−C6シクロアルケニル)、複素環アルキル、(複素環アルキル(C1−C6アルキル))−、(C6−C10)アリール、(アリール(C1−C6アルキル))−、ヘテロアリール、(ヘテロアリール(C1−C6アルキル))−からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキル、複素環アルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルR12基のそれぞれは、1から3個の独立に選択されるR14基で置換されていても良く、
各R13は独立に、(C1−C6アルキル)、(C3−C6シクロアルキル)、((C3−C6シクロアルキル)(C1−C6アルキル)−)、(C3−C6シクロアルケニル)、複素環アルキル、(複素環アルキル(C1−C6アルキル))−、(C6−C10)アリール、(アリール(C1−C6アルキル))−、ヘテロアリール、(ヘテロアリール(C1−C6アルキル))−からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキル、複素環アルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルR13基のそれぞれは、1から3個の独立に選択されるR14基で置換されていても良く、または
R12およびR13がそれらが結合している窒素と一体となって、4から8員の複素環アルキル環を形成しており、前記環はO、SおよびNからなる群から独立に選択される1個もしくは2個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、前記環は独立にR14基から選択される1から3個の置換基で置換されていても良く、
各R14基は独立に、ハロ、−CF3、−CN、OH、−OR15、(C1−C6アルキル)、(C3−C6シクロアルキル)、(C3−C6シクロアルケニル)、複素環アルキル、(C6−C10)アリール、ヘテロアリールおよび−C(O)(C1−C6アルキル)からなる群から選択され;
各R15は独立に、(C1−C6アルキル)、(C3−C6シクロアルキル)、((C3−C6シクロアルキル)(C1−C6アルキル)−)、(C3−C6シクロアルケニル)、複素環アルキル、(複素環アルキル(C1−C6アルキル))−、(C6−C10)アリール、(アリール(C1−C6アルキル))−、ヘテロアリール、(ヘテロアリール(C1−C6アルキル))−および−C(O)(C1−C6アルキル)からなる群から選択され;
R20は独立に、Hおよび(C1−C6アルキル)からなる群から選択され;
R21は−(C1−C6アルキル)である。] - R2が、H、(C6−C10)アリール−(C1−C3アルキル)−複素環アルキル−、−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−複素環アルキル−(C6−C10アリール)、−(C1−C4アルキル)(C6−C10)アリール、−(C1−C3アルキル)ヘテロアリール、−(C3−C6シクロアルキル)−(C6−C10アリール)、−複素環アルキル−(C6−C10アリール)からなる群から選択され;前記R2基の前記アリール、複素環アルキル、ヘテロアリールおよびシクロアルキル部分が、ハロ、−O−(C1−C6アルキル)、−OH、−CF3および−(C1−C6アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く;前記R2基の前記アルキル部分が、ハロ(例えば、F、BrおよびCl)、−O−(C1−C6アルキル)、−OHおよび−CF3からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く;
R4およびR5がそれぞれ、H、−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−C(O)R8、−S(O)2R9からなる群から独立に選択され;または
R4およびR5がそれらが結合している窒素と一体となって4から6員の複素環アルキル環を形成しており、前記環がO、SおよびNからなる群から独立に選択される1個もしくは2個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、前記環が−O(C1−C6アルキル)および−(C1−C6アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く;
R8およびR9がそれぞれ、−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C3−C6)シクロアルキル、−(C1−C6アルキル)−(C3−C6)シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、前記複素環アルキルがO、SおよびNからなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を含む4から6員の環であり、残りの環原子が炭素であり、前記アリールがC6からC10芳香環であり、前記ヘテロアリールがO、SおよびNからなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を含む5から10員環であり、残りの環原子が炭素であり;
R10およびR11がそれぞれ、H、ハロ、−(C1−C6アルキル)、−(C3−C6シクロアルキル)、ヒドロキシ置換された−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−(C1−C6アルキル)−N(C1−C6アルキル)2(各アルキルは独立に選択される。)および−(C1−C6アルキル)−複素環アルキルからなる群から独立に選択される請求項1に記載の化合物。 - R1がA1からA18からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
- R1が、−NH2、−NHCH3、−NHCH2CH3、−NHCH(CH3)2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)NHCH2CH3、−NHC(O)シクロプロピル、−NHC(O)OCH3、−NHC(O)OCH2CHF、−NHC(O)CH(CH(CH3)2)NHC(O)OCH3、−NH−テトラヒドロフラン、−NHC(D2)CD3(Dは重水素を表す。)、−NHC(O)CD3、−NHCH2シクロブチル、−NH(CH2シクロブチル)2、−NHCH2シクロプロピル、−NH(CH2シクロプロピル)2、−NHC(O)CH(CH3)2、−NHCH2フェニル、−NHCH(CH3)CH2C(CH3)2OH、−NHCH(CH3)CH2S(O)2CH3、−NHCH(CH3)CH2Cl、−NHC(O)CHCF3、−NHC(O)シクロブチル、−NHC(O)CH2フェニル、−NHC(O)CH2シクロヘキシル、−NHC(O)シクロヘキシル、−NHC(O)シクロペンチル、−NHC(O)CH2N(CH3)2、−NHC(O)CH2CH(CH3)2、−NHC(O)CH2シクロペンチル、−NHC(O)C(CH3)3、−NHC(O)OC(CH3)3、−NHC(O)NHCH(CH3)2、−NHC(O)OCH2CH(CH3)2、−NHC(O)OCH3、−NHC(O)O(CH2)2OCH3、−NHC(O)Oフェニル、−NHC(O)OCH(CH3)2、−NHC(O)OCH2C(CH3)3、−NHC(O)OCH2フェニル、−NHC(O)OCH2CH3、−NHC(O)シクロプロピル、−NHC(O)CH2OCH3、−NHテトラヒドロピラン、−NHシクロプロピル、−NHCH2CF3、−NHシクロブチル、−NHCH2C(O)N(CH3)2、−NH(CH2)2C(O)N(CH3)2、−N(CH3)C(O)CH3、−N(CH2CH3)C(O)CH3、−NHC(CH3)3、−NHCH(CH3)CHF2、−NHC(CH3)2CH2OCH3、−NH(CH2)2OCH3、−NHフェニル、−NHシアノピリジル、−NHフルオロピリジル、−NHシアノフェニル、−NHシクロペンチル、−NHシクロヘキシルおよびA19からA132からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
- R2が、−(C1−C2アルキル)フェニル、−CH(フェニル)(C1−C2アルキル−O−C1−C2アルキル)、−(C1−C2アルキル)ピリジル、−複素環アルキル−フェニルおよび−(C1−C3アルキル)−O−C1−C2アルキルからなる群から選択され、前記フェニル、ピリジルおよび複素環アルキル基が、−C1−C2アルキル、F、Clからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く、前記複素環アルキル基がN、OおよびSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む5から6員環である請求項1に記載の化合物。
- R2が−CH(CH3)フェニル、−CH(フェニル)(CH2−O−CH3)、−CH(CH3)ピリジル、−ピロリジニル−フェニル、−(CH2)2−O−CH3、−CH(CH3)CH2OCH3、−N−メチルピロリジニル−フェニル、−CH(CH3)(p−F−フェニル)、−CH(p−F−フェニル)(CH2−O−CH3)からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
- R4および/またはR5が、−(C1−C6アルキル)、−C(O)R8(R8は−(C1−C6アルキル)である。)、−C(O)R8(R8は−OR12であり、R12は−(C1−C6アルキル)である。)、−C(O)R8(R8は複素環アルキルである。)、−C(O)R8(R8は、置換された複素環アルキルである。)からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
- R4およびR5が、それらが結合している窒素と一体となって4から6員複素環アルキル環を形成している請求項1に記載の化合物。
- R4およびR5が、それらが結合している窒素と一体となって縮合二環式環を形成しており、一つの環が複素環アルキル環であり、一つの環がヘテロアリール環である
- R2がB1からB90からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
- R2がB100からB175からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
- R10がH、Cl、Fおよび−CF3からなる群から選択され、R11がH、Cl、−CH3、−OCH3、−CH2OHおよび−CH2OCH3からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
- R10がH、F、Br、Cl、メチルおよびエチルからなる群から選択され、R11がH、F、Br、Cl、メチルおよびエチルからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
- R10がH、Fおよびメチルからなる群から選択され、R11がHである請求項1に記載の化合物。
- 実施例1から458の最終化合物からなる群から選択される化合物。
- 前記化合物が実施例2、5、27から35、39から40、42、43、46から49、68から70、109から110、113から115、123から127、129、130、220から222、229、272から273、287から289、366から367、385から386および389から390の最終化合物からなる群から選択される請求項15に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
- 処置を必要とする患者での癌の治療方法であって、前記患者に有効量の少なくとも一つの請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 前記癌が結腸直腸癌またはメラノーマである請求項18に記載の方法。
- 処置を必要とする患者での癌の治療方法であって、前記患者に有効量の少なくとも一つの化学療法剤と組み合わせて有効量の少なくとも一つの請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
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