JPH10504580A - アレルギー病の処置に有用な新規な置換ピペリジン類 - Google Patents

アレルギー病の処置に有用な新規な置換ピペリジン類

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JPH10504580A
JPH10504580A JP8508257A JP50825796A JPH10504580A JP H10504580 A JPH10504580 A JP H10504580A JP 8508257 A JP8508257 A JP 8508257A JP 50825796 A JP50825796 A JP 50825796A JP H10504580 A JPH10504580 A JP H10504580A
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ジョージ ディ． メイナード，
ジョン エム． ケーン，
ブラウリオ サンチャゴ，
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヒスタミンレセプター拮抗剤及びタキキニンレセプター拮抗剤として有用な、式

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 アレルギー病の処置に有用な新規な置換ピペリジン類 本発明は新規な置換ピペリジン誘導体類（以下、化合物類又は式(1)化合物と 称する）、及びそれらのヒスタミンレセプター拮抗剤及びタキキニンレセプター 拮抗剤としての用途に関する。そのような拮抗剤は、季節性の鼻炎、アレルギー 性鼻炎、及び副鼻腔炎を含めた、本明細書に開示されるアレルギー病の処置に有 用である。 本発明化合物類は、それらの、ヒスタミンレセプター拮抗剤及びタキキニンレ セプター拮抗剤などの薬理学活性のため、有用なものである。ヒスタミン応答の 拮抗は、ヒスタミンレセプターの遮断を通じて引き出される。タキキニン応答の 拮抗はタキキニンレセプターの遮断を通じて引き出される。本発明の一つの目的 は、ヒスタミンの新規かつ有用な拮抗剤を提供することである。本発明の更に一 つの目的は、タキキニン類の新規かつ有用な拮抗剤を提供することである。本発 明の特定的な一つの目的は、H1及びNK1レセプター拮抗の両方を示す化合物類で ある。 発明のまとめ 本発明は次式の新規な置換ピペリジン誘導体、又はそれらの立体異性体類、又 は製薬上受け入れられる塩を提供する。 式中、 G1は-CH2-又は-C(O)-であり、 G2は-CH2-又は-C(O)-であり、 G3は-CH2-又は-C(O)-であり、 ｍは2又は3であり、 ｎは0又は1であり、 ｑは1又は2であり、 ｒは0又は1であり、 Ar1は次の群 ｛式中、 R1は、各々が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3、C1-C6アルキル、及びC1-C6 アルコキシからなる群から独立に選ばれる1〜3個の置換基であり、 R2は、各々が水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシからなる 群から独立に選ばれる1〜2個の置換基である。｝から選ばれる基であり、 Ar2は次の群 ｛式中、 R3は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及び -OCH2CO2R21（ R21は水素及びC1-C6アルキルからなる群から選択される）からなる群から各々独 立に選ばれる1〜3個の置換基であり、 R4は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシからなる群から 各々独立に選ばれる1-2個の置換基である。｝から選ばれる基であり、 X1とX2はＡ）、Ｂ）又はＣ）部の一つで定義される通りであり、 Ａ）X1は水素であり、X2は ｛式中、 ｐは1又は2であり、 R5は、水素、ハロゲン、CF3、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシからなる 群から各々独立に選ばれる1〜3個の置換基であり、 R6は、水素、ハロゲン、CF3、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシからなる 群から各々独立に選ばれる1〜3個の置換基であり、 R7は水素又はヒドロキシである。｝からなる群から選択される基であり、 Ar3は、次の基 ｛式中、 R8は、水素、ハロゲン、CF3、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及び-CO2R19 （R19は水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択される）からなる群から各々 独立に選ばれる1〜3個の置換基であり、 R9は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシからなる群か ら各々独立に選ばれる1〜2個の置換基であり、 R10は、水素、-CH3、及び -CH2OHからなる群から選ばれ、 R20は、水素、C1-C4アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる。｝か らなる群から選択され、 Zは、水素、C1-C4アルキル、-(CH2)w-O-(CH2)t-Y、-(CH2)fA、-(CH2)uCO2R11 、-(CH2)uC(O)NR12R13、-(CH2)gC(O)(CH2)hCH3、-(CH2)w-O-Ar4、及び-CH2OCH2C H2Si(CH3)3｛ここで、 ｗは2〜5の整数であり、 ｔは1〜3の整数であり、 ｆは2又は3であり、 ｕは1〜4の整数であり、 ｇは1〜3の整数であり、 ｈは0〜3の整数であり、 ｗは2〜4の整数であり、 Yは、水素、-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)2、及び-CO2R14（ここで、R14は水素及 びC1-C4アルキルからなる群から選択される）からなる群から選ばれ、 Aは、-NR17R18（ここでR17は水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択さ れ、R18はC1-C4アルキルである）、アセチルアミノ、及びモルホリノからなる群 から選択され、 R11は、水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、 R12は、水素、C1-C4アルキル及びベンジルからなる群から選択され、 R13は、水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択される。｝からなる群か ら選択され、 Ar4は、 （ここで、ｖは1〜3の整数であり、R15は、水素及び-CO2R16（ここでR16は水素 及びC1-C4アルキルからなる群から選択される）からなる群から選ばれる。｝か らなる群から選ばれる基であるが、 Ｂ）X1はヒドロキシであり、かつ、X2は ｛式中ｐ、R5、Z、及びAr3は前に定義の通り｝からなる群から選択される基であ るか、 Ｃ）X2は式 ｛式中R5及びR6は前に定義の通りである。｝であって、X1とZ1は一緒に、X1とZ1 を支えている炭素原子との間で、第二の結合を形成する。 但し、 G1が-C(O)-であるときは、G2とG3が-CH2-であること、そして更に、 G2が-C(O)-であるときは、G1とG3が-CH2-であること、そして更に、 G3が-C(O)-であるときは、G1とG2が-CH2-であることを条件とする。 当業者が認めるように、式(1)化合物類は存在する置換基の性質によっては立 体異性体として存在しうる。本出願で式(1)化合物類の一つについて述べるとき は、特定の立体異性体又は立体異性体類の混合物を含めることが意図される。示 されている場合は、化合物類は、式(1)で表わされる化合物類の立体異性に対し て(+)-又は(-)-の命名に従う。特定していうと、置換された3-アリール-3-[(ピ ペリジン-1-イル)-アルキル]-ピロリジン類、及び置換された3-アリールメチル- 3-[(ピペリジン-1-イル)-アルキル]-ピロリジン類、及び置換された3-アリール- 3-[(ピペリジン-1-イル)-アルキル]-ピペリジン類、及び置換された3-アリール メチル-3-[(ピペリジン-1-イル)-アルキル]-ピペリジン類に於いては、ピロリジ ン又はピペリジンの3-位置が不斉で、(＋)又は(−)立体配置でありうるか、又は それらの混合物でありうることが認められる。 特定の立体異性体類は、エナンチオマーとして純粋な又は濃縮された出発物質 を使用して、立体特異的な合成によって調製され得る。特定の立体異性は、「エ ナンチオマー類、ラセミ混合物、及び分割」（ジェイ・ジャック(J．Jacques)、 エイ・コレット(A．Collet)、及びエス・エッチ・ウィレン(S.H．Wilen)、ウイ リー(Wiley)1981年）に記載されているように、キラル静止相でのクロマトグラ フィ、酵素的分割、又はこの目的で使用される試薬で形成される付加塩の分別再 結晶化など、この技術で知られた手法によって分割、回収できる。 本出願で使用される用語について、 ａ） 用語「ハロゲン」はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子 を指す。 ｂ） 用語「C1-C6アルキル」は、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソ プロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペン チル、シクロヘキシル等の、1〜6個の炭素原子を含有する分枝鎖又は直鎖のアル キル基をさす。 ｃ） 用語「C1-C6アルコキシ」は、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝 鎖アルコキシ基、例えはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、 n-ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、シクロペン トキシ、シクロヘキソキシ等をさす。 ｄ） -C(O)-と-(O)C-の記号は、式 のカルボニル基を指す。 ｆ） 実施例と調製例で使用の以下の用語は示される意味を有する。「kg」は キログラムを指す。「g」はクラムを指す。「mg」はミリグラムを指す。「mol」 はモルを指す。「mmol」はミリモルを指す。「L」はリットルを指す。「mL」は ミリリットルを指す。「μL」はマイクロリットルを指す。「℃」は摂氏の度を 指す。「Rf」は保持係数を指す。「mp」は融点を指す。「dec」は分解を指す。 「bp」は沸点を指す。「mmHg」は水銀柱ミリメーターをさす。「cm」はセンチメ ートルを指す。「nm」はナノメートルを指す。[α」D 20は１デシメートルのセル 中で得られる20℃のナトリウムＤ線の比旋光度を指す。「c」はg/mLの濃度を指 す。「THF」はテトラヒドロフランを指す。「DMF」はジメチルホルムアミドを指 す。「M」はモル濃度を指す。「mM」はミリモル濃度を指す。「μM」はミクロモ ル濃度を指す。「nM」はナノモル濃度を指す。「TLC」は薄層クロマトグラフィ ーを指す。「HPLC」は高性能液体クロマトグラフィを指す。「HRMS」は高解像マ ススペクトルをさす。「μCi」はミクロキューリーをさす。 の記号はフェニル又は置換フェニルを指し、また基が１位置で結合すること、及 びＲで表わされる置換基が2、3、4、5、又は6の任意の位置に結合できるものと 理解する。 の記号はピリジン、置換ピリジン、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリジル、又 は置換ピリジルを指し、また基が２位置、３位置、又は４位置で結合するものと 理解する。更に、基が２位置で結合する時は、Ｒで表わされる置換基（複数の場 合を含む）は3、4、5、又は6の任意の位置に結合でき、基が３位置で結合する時 は、Ｒで表わされる置換基は2、4、5、又は6の任意の位置に結合でき、そして基 が４位置で結合する時は、Ｒで表わされる置換基は2、3、5、又は6の任意の位置 に結合できるものと理解する。 の記号はチエニル、チオフェン、又はチオフェニルを指し、基が２又は３位置で 結合すると理解される。 の記号は、ナフチル、置換ナフチル、ナフタレニル、置換ナフタレニルを指し、 また基が１又は２位置に結合できること、更に基が１位置で結合する時は、Ｒで 表わされる置換基は2、3、4、5、6、7又は8の任意の位置に結合できること、ま た基が2位置で結合する時は、Ｒで表わされる置換基は1、3、4、5、6、7、又は8 の任意の位置に結合できることが理解される。 ｋ） 「エナシチオマー過剰」又は「ee」という用語は、二つのエナンチオマ ー、E1+E2の混合物中で、一方のエナンチオマー、E1が ｛(E1 - E2)÷(E1 + E2)｝× 100％ = ee となるように過剰となっている％をさし、ここで、「(＋)-」の記号はプラスの エナンチオマーを指し、「(−)-」の記号はマイナスのエナンチオマーを指す。 ｌ） 用語「C1-C4アルキル」は1〜4個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の 飽和アルキル基をさし、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、 イソブチル、及びt-ブチルを含む。 ｍ） -CO2Rと-C(O)ORの記号は、式 の基を指す。 ｎ） -C(O)NRRの記号は式 の基を指す。 の記号はフリル、フラニル、又はフランをさし、基が２又は３位置で結合すると 理解される。 ｐ）「製薬上受入れられる塩」という用語は、酸付加塩又は塩基付加塩のいず れかをさす。 「製薬上受入れられる酸付加塩」という表現は、式(1)で表わされる塩基化合 物類又はその中間体類の任意のものの無毒性の有機又は無機酸付加塩を指す。適 当な塩類を形成する無機酸類の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリシ酸、並 びにオルトリン酸一水素ナトリウムと硫酸水素カリウムのような酸金属塩類を包 含する。適当な塩類を形成する有機酸類の例はモノ-、ジ-、及びトリカルボン酸 類を包含する。このような酸類の例は、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピル ビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、 クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒ ドロキシ-安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、2-フェノキシ-安息香 酸、p-トルエンスルホン酸、及びスルホン酸類、例えばメタンスルホン酸と2-ヒ ドロキシエタンスルホン酸を包含する。このような塩類は水和型又は実質的に無 水型で存在しうる。概して、これらの化合物類の酸付加塩類は水と種々の親水性 有機溶媒に可溶性であり、またこれらは遊離塩基型に比べて、一般により高い融 点を示す。 「製薬上受入れられる塩基付加塩」という表現は、式(1)で表わされる化合物 類又はその中間体類の任意のものの任意の無毒性の有機又は無機塩基付加塩類に 適用する意図がある。適当な塩類を形成する塩基類の例は、アルカリ金属又はア ルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ ルシウム、水酸化マグネシウム、又は水酸化バリウム：アンモニア：及び脂肪族 、脂環式又は芳香族有機アミン類、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリ メチルアミン、及びピコリンを包含する。 式(1)の好ましい態様を下に述べる。 1) mが2の化合物が好ましい。 2) G1が-CH2-の化合物が好ましい。 3) G2が-C(O)-の化合物が好ましい。 4) X1が水素の化合物が好ましい。 5) X2が式 の化合物が好ましい。 6) X2が式 で、ｐが１、Ar3が4-フルオロフェニル、ピリド-2-イル、又はフル-2-イルの化 合物がより好ましい。 7) X2が式 の化合物が好ましい。そして、 8) X2が式 であり、Ｚが2-エトキシ-エチル、又は2-フル-2-イルメトキシ-エチルの化合物 がより好ましい。 式(1)の更に好ましい態様が、式(1)の好ましい態様１〜８の一以上を要するこ とによって又は本明細書に与えられる実施例を参照することによって選択できる ことは理解されよう。 本発明に包含される化合物の例には次のものが含まれる。これらの例は、これ らの化合物の(+)-異性体及び(-)-異性体、及びそれらの混合物の両方を包含する ことが理解される。このリストは、代表例を意味するのみであり、決して本発明 の範囲を限定する意図ではない。 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]ピペリジン-1-イル]エチル-3-(3,4-ジメトキ シ-フェニル)-ピロリジン、 1-ベンゾイル-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-1Hベンゾイミダゾール-2 -カルボニル]-ピペリジン-1-イル-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロ リジン、 1-ベンゾイル-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2- イル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル) -ピロリジン、 1-ベンゾイル-3-[2-[4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチ ル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジク ロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジクロロ-フェニル-ピロリジン、 1-ベンゾイル-3-[2-[4-(ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-ピペリジン-1-イル ]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-(ヒドロキシ-ジフェニル-メチ ル)-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ベンゾ[1, 3]ジオキソール-5-イル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル- ピロリジン、 1-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2 -カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ナフト-2-イル)-ピロリジン、 1-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2- カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-オキ ソ-ピロリジン、 1-[3,5-ビス-(トリフルオロメチル)-ベンゾイル]-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベ ンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3 -(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(4-t-ブチル-ベンゾイル]-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイ ミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェ ニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシフェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン、 1-(ピリジン-2-カルボニル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイ ミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フ ェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3-トリフ ルオロメチル-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキン-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-トリフ ルオロメチル-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-チオフェン -2-イル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-ヒドロ キシ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[3-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-プロピル]-3-(3,4-ジ クロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[3-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-プロピル]-3-(3,4-ジク ロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(2,4-ジフ ルオロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル )-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4- ジメトキシフェニル)-ピロリジン、 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル )-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ベン ゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-ベンズヒドリリデン-ピペリジ ン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(2,3,4-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ベンゾ[1, 3]ジオキソール-5-イル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリエトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメ トキシ-フェニル)-ピロリジン、 1-(2.4-ジクロロ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾ イミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ベンゾ[1,3]ジオ キソール-5-イル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリシシ-1-イル]-エチル]-3-(ピリジン- 3-イル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-モルホリン-4-イル)エチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イル-メチル)-1H -ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジク ロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(3-エトキシカルボニル-プ ロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3 -(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(3-カルボキシ-プロピル)-1 H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジ クロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキン-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イル-メチル)-1H -ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル- ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-メトキシカルボニル-ベ ンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3 -フェニル-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-カルボキシ-ベンジル)-1 H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル -ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトシキ-エチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピ ロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-カルボメトキシ-フェニ ルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル] -3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-カルボキシ-フェニルメ チル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-( 3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(フル-2-イル-メチル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル- ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イル-メトキシ- エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3 -フェニル-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-アリロキシ-エチル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニルピ ロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-(3,3-ジメチルアリロキ シ)-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチ ル]-3-フェニル-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(3-トリフルオロメチル-ベ ンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3 -フェニル-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3-クロロ-フ ェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-クロロ-フ ェェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロ ロ-フェニル)-ピペリジン、 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)- 1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジ クロロ-フェニル)-ピペリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェ ニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリノトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4- ジクロロ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4- ジメトキシ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベン ゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキ シ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-フ ルオロ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(2,4- ジフルオロ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イ ル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェニルメチル)-2-オキソ- ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェニルメ チル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベン ゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-2-オ キソ-ピロリジン、 1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イ ル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェニルメチル)-2-オキソ- ピペリジン、 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル )-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4- ジクロロ-フェニル)-ピペリジン、 1-(4-エチルアセトキシ-3.5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキ シ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル ]-3-フェニル-ピロリジン、 1-(4-アセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フ ェニル-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメチ ル-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-フルオロ- フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ピリジン-2- イル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(3-(2-カルボメトキシ-フェ ノキシ)-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル] -エチル]-3-フェニル-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(3-(2-カルボキシ-フェノキ シ)-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エ チル]-3-フェニル-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-オキソ-プロピル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピ ロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(N,N-ジメチルアセトアミド )-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジシ-1-イル]-エチル]-3-フェ ニル-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-アセトアミド-エチル)-1 H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリシシ-1-イル]-エチル]-3-フェニル -ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-メトキシ- フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベン ゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-プロピル]-3-(4-フルオロ- フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジフル オロフェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジク ロロ-フェニル)-ピペリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリ ジン、 1-ベンゾイル-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1 - イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジ ン、 1-ベンジル-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1- イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(イミダゾール-2-イル-メチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フ ェニル-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキン-エチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロ ロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4- ジメトキシ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イ ル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニルメチル-2-オキソ-ピ ロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-フルオロ- フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(5-メチルフル-2-イルメチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フ ェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(5-ヒドロキシメイルフル-2 -イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチ ル]-3-フェニル-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルノチル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジク ロロ-フェニル)-ピペリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(3-エトキシカルボニル-プ ロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3 -(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピペリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメチル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル- ピペリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(フル-2-イルメチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピ ペリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イルメトキシ-エ チル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3- フェニル-ピペリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4-カルボメトキシ-フェニル メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3 -(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(フル-2-イルメチル)-1H-ベン ゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-2-オ キソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イルメトキン-エチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フ ェニル-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-アリロキシ-エチル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル- ピペリジン、 1-(2,,4-ジクロロ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾ イミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ベンゾ[1,3]ジオ キソール-5-イル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベン ゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-クロロ-フェ ニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキン-エチル)-1H-ベン ゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ- フェニル)-2-オキソ-ピペリジン、 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)- 1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジ クロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェ ニルメチル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[-2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジクロロ-フェニルメチル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[-2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジメトキシ-フェニルメチル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキン-エチル)-1H-ベン ゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキ シ-フェニルメチル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-フ ルオロ-フェニルメチル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(2,4- ジフルオロ-フェニルメチル)-ピロリジン、 1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イ ル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェニルメチル)-ピロリジ ン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェニルメ チル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベン ゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピロ リジン、 1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イ ル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェニルメチル)-ピペリジ ン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベン ゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメチル- フェニル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベン ゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-フルオロ-フ ェニル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(-2-オキソ-ブチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロ ロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(フル-3-イルメチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピ ロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(3-(4-カルボメトキシ-フェ ノキシ)-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル] -エチル]-3-フェニル-ピロリジシ、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(3-(4-カルボキシ-フェノキ シ)-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エ チル]-3-フェニル-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(チエノ-2-イルメチル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジク ロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(チエノ-2-イルメチル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル)- ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(N-ブチルサセトアミド)-1H -ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル) -ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキン-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-アセトキシ-エチル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル)- ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-オキソ-ペンチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-メトキシ- フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[3-[4-[1-(ピリド-2-イルメチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-プロピル]-3-(4-フルオ ロ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(イミダゾール-2-イルメチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジフルオロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-4-イルメチル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジク ロロ-フェニル)-ピペリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-3-イルメチル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメ トキシ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(チエノ-3-イルメチル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル- ピロリジン、 1-ベンゾイル-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1 -イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾ ール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)- ピペロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[1-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)- ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)- ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピロリ ジン、 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール- 2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピ ロリジン、 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール- 2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イ ル)-ピロリジン、 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール- 2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロ リジン、 1-(2,4,-ジクロロ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニ ル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ピロリ ジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジン、 1-(4-エチルアセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイ ミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェ ニル)-ピロリジン、 1-(4-エチルアセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイ ミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フ ェニル)-ピロリジン、 1-(4-エチルアセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイ ミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジ ン、 1-(3-エチルアセトキシ-4,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイ ミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジグロロ-フェ ニル)-ピロリジン、 1-(3-エチルアセトキシ-4,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイ ミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジ ン、 1-(4-アセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾ ール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)- ピロリジン、 1-(4-アセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾ ール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル )-ピロリジン、 1-(4-アセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾ ール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジン、 1-(3-アセトキシ-4,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾ ール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)- ピロリジン、 1-(3-アセトキシ-4,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾ ール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カル ボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジ ン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カル ボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニルメチル)-2- オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カル ボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニルメチル)-2-オ キソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カル ボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-フルオロ-フェニルメチル)-2-オキ ソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カル ボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-メトキシ-フェニルメチル)-2-オキ ソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カル ボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジ ン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カル ボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(2,4-ジフルオロ-フェニルメチル)-2- オキソ-ピロリジン、 1-ベンジル-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1- イル]-エチル]-3-(フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-ベンジル-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1- イル]-エチル]-3-(フェニルメチル)-2-オキソ-ピペリジン、 1-ベンジル-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1- イル]-エチル]-3-(4-フルオロ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピペリジン、 1-ベンジル-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1- イル]-エチル]-3-(4-メトキシ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピペリジン、 1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-メチル-2-オキソ-ピロリジ ン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピロリ ジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カル ボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-フルオロ-フェニルメチル)-2-オキ ソ-ピロリジン、 1-ベンゾイル-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルノチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2- カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリ ジン、 1-[3,5-ビス-(トリフルオロメチル)-ベンゾイル]-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イル メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3 -(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメチル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3-トリフ ルオロメチル-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメチル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-トリフ ルオロメチル-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメチル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(2,4-ジフ ルオロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメチル )-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4- ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメチル )-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ベン ゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ピロリジン 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメチル )-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4- ジグロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメチル)-1H-ベンゾ イミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ベンゾ[1,3]ジオ キソール-5-イル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメチル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル- ピロリジン、 1-(4-エチルアセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2- イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチ ル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(4-エチルアセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2- イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチ ル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン、 1-(4-エチルアセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2- イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチ ル]-3-フェニル-ピロリジン、 1-(3-エチルアセトキシ-4,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2- イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチ ル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3-エチルアセトキシ-4,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2- イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチ ル]-3-フェニル-ピロリジン、 1-(4-アセトキン-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメ チル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-( 3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(4-アセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメ チル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-( 3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン、 1-(4-アセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメ チル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3- フェニル-ピロリジン、 1-(3-アセトキシ-4,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメ チル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-( 3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3-アセトキシ-4,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメ チル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3- フェニル-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェニルメ チル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメト キシ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル」-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロ ロ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-フルオロ- フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジシ-1-イル]-エチル]-3-(4-メトキシ- フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェニルメ チル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(2,4-ジフル オロ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリ ジン、 1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェニルメチル)-2-オキソ-ピペリ ジン、 1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-フルオロ-フェニルメチル)-2-オ キソ-ピペリジン、 1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-メトキシ-フェニルメチル)-2-オ キソ-ピペリジン、 1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニルメチル-2-オキソ-ピロリジ ン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメチル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(2,4-ジフ ルオロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-フルオロ- フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イルメトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾ ール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)- ピロリジン、 1-[3,5-ビス-(トリフルオロメチル)-ベンゾイル]-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イル メトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]- エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イルメトキシ-エ チル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-( 3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イルメトキシ-エ チル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-( 4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イルメトキシ-エ チル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-( 2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イルメトキ シ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル ]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イルメトキ シ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル ]-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ピロリジン、 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イルメトキ シ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル ]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イルメトキシ-エチル)- 1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ベンゾ [1,3]ジオキソール-5-イル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イルメトキシ-エ チル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3- フェニル-ピロリジン、 1-(4-エチルアセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-フル-2- イルメトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イ ル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(4-エチルアセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-フル-2- イルメトキン-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イ ル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン、 1-(4-エチルアセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-フル-2- イルメトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イ ル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジン、 1-(3-エチルアセトキシ-4,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-フル-2- イルメトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イ ル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3-エチルアセトキシ-4,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-フル-2- イルメトキシ-エチル)-1H-ベンソイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イ ル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジン、 1-(4-アセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イルメ トキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エ チル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(4-アセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イルメ トキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エ チル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン、 1-(4-アセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イルメ トキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エ チル]-3-フェニル-ピロリジン、 1-(3-アセトキシ-4,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イルメ トキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エ チル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3-アセトキシ-4,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イルメ トキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エ チル]-3-フェニル-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イルメトキシ-エチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フ ェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イルメトキシ-エチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジメトキシ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イルメトキシ-エチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジクロロ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベシジル)-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イルメトキシ-エチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4- フルオロ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イルメトキシ-エチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4- メトキシ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イルメトキン-エチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フ ェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンシル)-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イルメトキシ-エチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(2, 4-ジフルオロ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イルメトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾ ール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェニルメチル)-2-オキ ソ-ピロリジン、 1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イルメトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾ ール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェニルメチル)-2-オキ ソ-ピペリジン、 1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イルメトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾ ール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-フルオロ-フェニルメチ ル)-2-オキソ-ピペリジン、 1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イルメトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾ ール-2-カルボニル]-ピペリジシ-1-イル]-エチル]-3-(4-メトキシ-フェニルメチ ル)-2-オキソ-ピペリジン、 1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニルメチル-2-オキソ-ピロリジ ン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イルメトキシ-エ チル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-( 2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イルメトキシ-エチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4- フルオロ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-ベンゾイル-3-[2-[4-[1-(フル-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジ ン、 1-[3,5-ビス-(トリフルオロメチル)-ベンゾイル]-3-「2-[4-「1-(フル-2-イルメ チル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-( 3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(フル-2-イルメチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3-トリフル オロメチル-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(フル-2-イルメチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-トリフル オロメチル-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(フル-2-イルメチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(2,4-ジフル オロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1-(フル-2-イルメチル)- 1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジ メトキシ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1-(フル-2-イルメチル)- 1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ベンゾ [1,3]ジオキソール-5-イル)-ピロリジン、 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1-(フル-2-イルメチル)- 1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジ クロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(2.4-ジクロロ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(フル-2-イルメチル)-1H-ベンゾイ ミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ベンゾ[1,3]ジオキ ソール-5-イル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(フル-2-イルメチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピ ロリジン、 1-(4-エチルアセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(フル-2-イ ルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル] -3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(4-エチルアセトキシ-3.5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(フル-2-イ ルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル] -3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン、 1-(4-エチルアセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(フル-2-イ ルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル] -3-フェニル-ピロリジン、 1-(3-エチルアセトキシ-4,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(フル-2-イ ルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル] -3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3-エチルアセトキシ-4,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(フル-2-イ ルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル] -3-フェニル-ピロリジン、 1-(4-アセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(フル-2-イルメチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(4-アセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(フル-2-イルメチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン、 1-(4-アセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(フル-2-イルメチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フ ェニル-ピロリジン、 1-(3-アセトキシ-4,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(フル-2-イルメチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3-アセトキシ-4,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(フル-2-イルメチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フ ェニル-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(フル-2-イルメチル)-1H-ベン ゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェニルメチ ル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(フル-2-イルメチル)-1H-ベン ゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキ シ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(フル-2-イルメチル)-1H-ベン ゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ- フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(フル-2−イルメチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-フルオロ- フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1(フル-2-イルメチル)-1H-ベン ゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-メトキシ-フ ェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(フル-2-イルメチル)-1H-ベン ゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェニルメチ ル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(フル-2-イルメチル)-1H-ベン ゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(2,4-ジフルオ ロ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(フル-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カル ボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジ ン、 1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(フル-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カル ボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェニルメチル)-2-オキソ-ピペリジ ン、 1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(フル-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カル ボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-フルオロ-フェニルメチル)-2-オキ ソ-ピペリジン、 1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(フル-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カル ボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-メトキシ-フェニルメチル)-2-オキ ソ-ピペリジン、 1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カル ボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン 、 1-(3,5-ビス-(トリフルオロメチル)-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エ チル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-( 3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3-トリフル オロメチル-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-トリフル オロメチル-フェニル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(2,4-ジフル オロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)- 1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジ メトキシ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)- 1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ベンゾ [1.3]ジオキソール-5-イル)-ピロリジン、 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)- 1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジ クロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベンゾイ ミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ベンゾ[1,3]ジオキ ゾール-5-イル)-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピ ロリジン、 1-(4-エチルアセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキ シ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル ]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(4-エチルアセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキ シ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル ]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン、 1-(4-エチルアセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキ シ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル ]-3-フェニル-ピロリジン、 1-(3-エチルアセトキシ-4,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキ シ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル ]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3-エチルアセトキシ-4,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキ シ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル ]-3-フェニル-ピロリジン、 1-(4-アセトキシ-3,5-ジメトキン-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(4-アセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチ ル)-1H-ベンソイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジシ-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン、 1-(4-アセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フ ェニル-ピロリジン、 1-(3-アセトキシ-4,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン、 1-(3-アセトキシ-4,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フ ェニル-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベン ゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェニルメチ ル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベン ゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキ シ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベン ゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ- フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキン-エチル)-1H-ベン ゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-フルオロ-フ ェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベン ゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-メトキシ-フ ェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベン ゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェニルメチ ル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベン ゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(2,4-ジフルオ ロ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン、 1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カル ボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジ ン、 1-ベンジン-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カル ボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェニルメチル)-2-オキソ-ピペリジ ン、 1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カル ボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-フルオロ-フェニルメチル)-2-オキ ソ-ピペリジン、 1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カル ボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-メトキシ-フェニルメチル)-2-オキ ソ-ピペリジン。 式(1)化合物類は、本発明の中間体類又は最終化合物類を調製するための以下 の合成手順を用いて合成できる。 ● 反応経路Ａ.1は、構造２のアルコール類から誘導される中間体類のアルキル 化による式(1)化合物類の合成に関する ● 反応経路Ａ.2は、構造２のアルコール類から誘導されるアルデヒド類の還元 的アミノ化による式(1)化合物類の合成に関する。 ● 反応経路Ｂは、反応経路Ａ.1及びＡ.2で出発材料として使用される、Ｇ3が- CH2-である場合の構造２のアルコール類の合成に関する。 ● 反応経路Ｃは、ｍが２、ｑが１、ｒが０であり、Ｇ3が-CH2-である場合の構 造２のアルコール類の合成に関しており、また反応経路Ｂで構造２のアルコール 類の調製に使用される構造８の中間体類の合成に関する。 ● 反応経路Ｄは、反応経路Ａ.1及びＡ.2で出発材料として使用される、ｒが１ で、Ｇ1が-CH2-である場合の、構造２のアルコール類の合成に関する。 ● 反応経路Ｅは、反応経路Ａ.1及びＡ.2で出発材料として使用される、ｒが０ で、Ｇ1が-CH2-である場合の、構造２のアルコール類の合成に関する。 これらの式(1)化合物類を調製する一般的な合成手順は、反応経路Ａ.1に説明 されている。試薬と出発材料は、当業者に容易に入手できる。反応経路Ａ.1で、 他に注意がなければ、すべての置換基はすでに定義されたとおりである。 反応経路Ａ.1、段階１で、構造２の適当なアルコールのヒドロキシ基を、適当 な離脱基に転化すると、構造2aの化合物を生ずる。構造２の適当なアルコールは 、立体化学が式(1)最終生成物中で所望されるとおりのもの、またｍ、ｎ、ｑ、 ｒ、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ａr1およびＡr2が式(1)最終生成物中で所望されるとおりの ものである。その代わりに、構造２の適当なアルコールは、分割後、立体化学が 式(1)最終生成物中で所望されるとおりの立体化学を生し、またｍ、ｎ、ｑ、ｒ 、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ａr1、およびＡr2が式(1)最終生成物中で所望されるとおりで あるようなアルコールである。また、構造２の適当なアルコールは、立体化学が 式(1)最終生成物中で所望されるとおりであり、またｍ、ｎ，ｑ、ｒ、Ｇ1、Ｇ2 、およびＧ3が式(1)最終生成物中で所望されるとおりであり、また脱保護後、Ａ r1、及び／又はＡr2が式(1)最終生成物中で所望されるとおりのＡr1、及び／又 はＡr2を生ずるようなアルコールである。その代わりに、構造２の適当なアルコ ールは、分割後、立体化学が式(1)最終生成物中で所望されるとおりの立体化学 を生じ、またｍ、ｎ，ｑ，ｒ、Ｇ1、Ｇ2、及びＧ3が、式(1)最終生成物中で所望 されるとおりであり、またＡr1およびＡr2の脱保護後、式(1)最終生成物中で所 望されるとおりのＡr1、およびＡr2を生ずるようなアルコールである。適当な離 脱基Ｌ1は、式(1)化合物を生じさせるために、構造３のピペリジンによって置換 できるような基である。適当な離脱基Ｌ1は、限定はされないが、クロロ、ブロ モ、ヨード、メシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、トリフルオロメ タンスルホネート等を包含する。ヒドロキシ基をクロロ、ブロモ、ヨード、メシ レート、トシレート、ベンゼンスルホネート、及びトリフルオロメタンスルホネ ートのような離脱基に転化することは、この技術でよく知られ認められている。 例えば、Ｌ1がブロモの場合の化合物類は、構造２の適当なアルコールを1.0-1 .5モル当量の四臭化炭素と1.0-1.75モル当量のトリフェニルホスフィンと接触さ せることによって形成される［ピー・ジェイ・コシエンスキー（P.J．Kocienski ）ら、JOC 42巻353-355頁（1977年）］。反応は、構造２のアルコールを適当な 溶媒、例えばジクロロメタンやクロロホルム中で、四臭化炭素と一緒にし、次に ジクロロメタンやクロロホルムのような適当な溶媒中のトリフェニルホスフィン 溶液を加えることによって実施される。一般に、反応は、-10℃ないし周囲温度 （室 温）で行なわれる。概して、反応は５分ないし24時間を要する。生成物は抽出、 蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶のような、この技術で周知の手 法によって単離精製できる。 Ｌ1がブロモの場合の化合物類は、構造２の適当なアルコールを、ややモル過 剰量のトリフェニルホスフィンジブロマイドと接触させることによっても生成さ れる［アール・エフ・ボーチ（R.F．Borch）ら、JACS 99巻1612-1619頁（1977年 ）］。反応は、構造２の適当なアルコールを事前生成されたトリフェニルホスフ ィンジブロマイドと接触させることによって実施できる。反応は、テトラヒドロ フランとジエチルエーテルのような適当な溶媒中で実施される。反応は、ピリジ ンのような適当な塩基の存在下に実施される。概して、反応は0℃ないし50℃の 温度で実施される。一般に、反応は５分ないし24時間を要する。生成物は抽出、 蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶のような、この技術で周知の手 法によって単離精製できる。 その代わりに、例えばＬ1がメシレートの場合の化合物類は、構造２の適当な アルコールをモル過剰量の塩化メタンスルホニルと接触させて生成される。反応 は、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、又はピリジンのよう な適当な溶媒中で実施される。反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ ルアミン、又はピリジンのような適当な塩基の存在下に実施される。概して、反 応は-20℃ないし50℃の温度で実施される。一般に、反応は1-24時間を要する。 生成物は抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶のような、この 技術で周知の手法によって単離精製できる。 Ｌ1がヨードの場合の構造2aの化合物類は、Ｌ1がメシレート、クロロ、又はブ ロモの場合の構造2aの化合物類から、フィンケルステイン反応のような交換反応 によって調製できる。 例えば、Ｌ1がメシレート、クロロ、又はブロモの場合の構造2aの化合物を1.0 -10.0モル当量のヨウ化物塩、例えばヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムと接 触させる。反応は、アセトン、ブタノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフ ラン／水混合物、トルエン、及びアセトニトリルのような適当な溶媒中で実施さ れる。概して、反応は周囲温度ないし溶媒の還流温度で実施される。一般に、反 応 は1-24時間を要する。生成物は抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及び 再結晶のような、この技術で周知の手法によって単離精製できる。 反応経路Ａ.1、段階２で、構造2aの化合物は構造３の適当なピペリジン化合物 又はその塩と反応すると、式(1)の保護された化合物又は式(1)化合物を生ずる。 構造３の適当なピペリジン又はその塩は、Ｘ1とＸ2が式(1)の最終生成物中で 所望されるとおりのものか、又はＸ1とＸ2の脱保護後、式(1)の最終生成物中で 所望されるとおりのＸ1とＸ2を生ずるようなピペリジンである。構造３の適当な ピペリジン類は、この技術で認められた周知のものであり、国際特許出願（PCT ）第WO 92/06086号、米国特許第4,908,372号(1990年3月13日)、米国特許第4,254 ,129号（1981年3月3日）、米国特許第4,254,130号（1981年3月3日）、米国特許 第4,285,958号（1981年４月25日）、米国特許第4,550,116号（1985年10月29日） 、及び欧州特許第0 533 344号（1993年3月24日公告）に記載されている。Ｘ1と Ｚ1が一緒に、Ｘ1とＺ1を支える炭素原子との間で第二の結合を形成する場合の 、構造３の適当なピペリジン類は、強酸溶液中での還流のような、この技術で一 般的に知られた手順によって、Ｘ1がヒドロキシの場合の対応する化合物の脱水 によって調製できる。構造３の適当なピペリジン類は、ジー・ディー・メイナー ド（G.D．Maynard）ら、Bioorg．and Med．Chem．Lets．3巻753-756頁（1993年 ）に記載されたものなど、この技術で知られた方法によって、入手の容易な有機 金属試薬を適当に保護された4-ピペリジノン類又は適当に保護されたイソニペコ チン酸誘導体類に添加することによっても調製できる。また構造３の適当なピペ リジン類は、入手の容易な出発材料から、この技術で知られた方法、例えばシー ・ジー・ウォルグレン（C.G．Wahlgren）及びエイ・ダブリュー・アジソン（A.W ．Addison）、J．Heterocyclic Chem．26巻541頁（1989年）、アール・イエムラ （R．Iemura）及びエッチ・オオツカ（H．Ohtka）、Chem．Pharm．Bull．37巻96 7-972頁（1989年）、及びケイ・イトー（K．Ito）及びジー・ツカモト（G．Tsuk amoto）、J．Heterocyclic Chem．24巻31頁（1987年）に記載されるような方法 と類似の方法で、この技術で知られたとおりに、構造３の適当なピペリジンの生 成に必要な順序と数を用いて、適当な脱保護、保護、及びアルキル化を実施する ことによって調製できる。 例えば、構造2aの化合物を構造３の適当なピペリジン化合物又はその塩と接触 させると、式(1)の保護された化合物又は式(1)化合物を生ずる。反応はジオキサ ン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／水混合物、アセトン、アセトン ／水混合物、酢酸エチル、酢酸エチル／水混合物、ピリジン、アセトニトリル、 トルエン、トルエン／水混合物、クロロベンゼン、又はジメチルホルムアミドの ような適当な溶媒中で実施される。反応は1.0-6.0モル当量の適当な塩基、例え ば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエ チルアミン、ピリジン、又はジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基の 存在下に実施される。構造３の適当なピリジンの塩を使用する時は、適当な塩基 の追加のモル過剰量が必要となることがある。反応は触媒量、すなわち0.1-0.5 モル当量のヨウ化物塩、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、又はヨウ化 テトラブチルアンモニウムの添加によって促進される。反応は一般に、周囲温度 （室温）ないし溶媒の還流温度で実施される。一般に、反応は1-72時間を要する 。生成物は抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶のような、こ の技術で周知の手法によって単離精製できる。 反応経路Ａ.1、行うこともある３で、Ｚが水素である場合の、式(1)化合物又 は保護された式(1)化合物を変更すると、Ｚが水素でない場合の、式(1)化合物又 は保護された式(1)化合物を生ずる。また、反応経路Ａ.1、行うこともある３に は、保護された式(1)化合物を脱保護して、式(1)化合物を生ずることも含まれる 。 変更反応はアミドの生成とベンゾイミダゾール窒素のアルキル化を包含する。 エステルと酸からのアミドの生成は、この技術でよく知られ認められている。適 当なアルキル化剤を使用するベンゾイミダゾール窒素のアルキル化は、この技術 でよく知られ認められている。反応は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、テト ラヒドロフラン／水混合物、アセトン、又はアセトニトリルのような適当な溶媒 中で実施される。適当なアルキル化剤は、式(1)の最終生成物中で所望されるＺ 基、又は脱保護後式(1)の最終生成物中で所望されるＺ基を生ずるように保護さ れたＺ基を変換するアルキル化剤である。反応は1.0〜6.0モル当量の適当な塩基 、例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、 トリエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン、1,5-ジアザビ シ クロ[4.3.0]ノン-5-エン、カリウムビス-(トリメチルシリル)アミド、リチウム ビス-(トリメチルシリル)アミド、又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で 実施される。反応は、概して、周囲温度ないし溶媒の還流温度で実施される。一 般に、反応は1〜72時間を要する。生成物は抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグ ラフィ、及び再結晶のような、この技術で周知の手法によって単離精製できる。 その代わりに、Ｚが水素で、ベンゾイミダゾール-2-カルボニルをもった式(1)化 合物又は保護された式(1)化合物は、適当なアルコールを使用するミツノブ反応 によってアルキル化できる。適当なアルコールは、式(1)の最終生成物中で所望 されるＺ基、又は脱保護後式(1)の最終生成物中で所望されるＺ基を生ずる保護 されたＺ基を変換するアルコールである。 ティー・グリーンの「有機合成の保護基」に記載されているものなどの適当な 保護基を利用するヒドロキシ保護基の除去やエステル加水分解のような脱保護反 応は、この技術でよく知られ認められている。 還元アミノ化による式(1)化合物の一般的な合成手順は、反応経路Ａ.2に説明 されている。試薬と出発材料は、当業者に容易に入手できる。反応経路Ａ.2で、 他に注意がなければ、すべての置換基はすでに定義されたとおりである。Ａr1が ピリジルの場合の式(1)化合物の調製には、反応経路Ａ.2に説明された還元アミ ノ化が好ましい。 反応経路Ａ.2、段階１で、構造２の適当なアルコールは構造2bのアルデヒドに 酸化される。構造２の適当なアルコールは反応経路Ａ.1に記載された通りである 。 例えば、ジクロロメタン中の塩化オキサリル、ピリジン三酸化硫黄錯体、又は 無水トリフルオロ酢酸の溶液に、約-60℃で、約２モル当量のジメチルスルホキ シドを滴加する。添加終了後、反応物を約２分かきまぜる。構造２のアルコール １モル当量を、未希釈で、又はジクロロメタン溶液として添加する。添加終了後 、反応混合物を5-45分かき混ぜ、次に3〜5モル当量のトリエチルアミンを加える 。反応混合物を30分ないし２時間にわたって、周囲温度に温めながらかきまぜる 。生成物は抽出、蒸発、クロマトグラフィ、及び再結晶のような、この技術で周 知の手法によって単離精製できる。 反応経路Ａ.2、段階２で、構造2bの化合物を還元性アミノ化で構造３の適当な ピペリジン又はその塩と接触させ、保護式(1)化合物又は式(1)化合物を生ずる。 構造３の適当なピペリジン又はその塩は、反応経路Ａ.1に定義された通りである 。 例えば、構造2bの化合物を、構造３の適当なピペリジン化合物又はその塩と接 触させる。反応は、モル過剰量の適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム 又はナトリウムシアノボロハイドライドを使用して行なわれ、ナトリウムシアノ ボロハイドライドが好ましい。反応は、エタノール、メタノール、ジクロロメタ ン、又はジメチルホルムアミドの様な、適当な溶媒中で実施される。一般に反応 は0℃〜50℃の温度で実施される。一般に反応は1〜72時間を要する。生成物は抽 出、蒸発、クロマトグラフィ及び再結晶等のこの技術で周知の手法によって単離 精製できる。 反応経路Ａ.2、行うこともある３で、Ｚが水素の場合の式(1)化合物又は保護 された式(1)化合物を変更すると、Ｚが水素でない場合の式(1)化合物又は保護さ れた式(1)化合物を生じ、及び／又は反応経路Ａ.1、行うこともある３で記載さ れたとおりに、保護ざれた式(1)化合物を脱保護すると、式(1)化合物を生ずる。 反応経路Ｂは、反応経路Ａ.1とＡ.2で出発材料に使用するＧ3が-CH2-である構 造２のアルコールを調製する一般経路である。試薬と出発材料は当業者に容易に 入手できる。反応経路Ｂで、別途記載なければ全置換基は既に定義の通りである 。 反応経路Ｂ、段階１で、構造５の適当なニトリルは、構造４の適当な保護アル コールでアルキル化されると、構造６のω-保護ヒドロキシアルキルニトリルを 生ずる。 構造５の適当なニトリルは、ｒとＡr1が式(1)最終生成物中で定義されている とおりか、又は脱保護後、Ａr1が式(1)最終生成物中に記載されたとおりのＡr1 を生ずる場合のニトリルである。構造４の適当な保護されたアルコールは、ｍが 式(1)最終生成物中で定義されたとおりで、かつ離脱基Ｌ2が構造５の適当なニト リルから誘導される陰イオンと置換できる場合のアルコールである。適当な離脱 基は、限定はされないが、クロロ、ブロモ、ヨード、及びメシレートを包含する が、クロロとブロモが好ましい。ティー・グリーン［有機合成の保護基］に記載 されているような、適当なヒドロキシ保護基Ｐg1はこの技術で周知で、認められ ている。テトラヒドロピラン-2-イルとｔ-ブチルジメチルシリルの使用が、一般 に好ましい。 例えば、構造５の適当なニトリルを1.0-1.2モル当量の構造４の適当な保護さ れたアルコールと接触させる。反応は、同じモル量の適当な塩基、例えば水素化 ナトリウム、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムｔ-ブトキシ ド、及びリチウムジイソプロピルアミドの存在下に実施されるが、水素化ナトリ ウムとナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドが好ましい。反応はジメチルホ ルムアミドやテトラヒドロフランのような溶媒中で実施される。反応は一般に、 -78ないし0℃の温度で実施される。一般に、反応は1-72時間を要する。生成物は 抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶のような、この技術分野 で周知の手法によって単離精製できる。 反応経路Ｂ、段階２で、構造６のω保護されたヒドロキシアルキル-ニトリル をブロモ酢酸エチル又はブロモプロピオン酸エチルでアルキル化すると、構造７ のニトリルエステル化合物を生ずる。 例えは、構造６のω保護されたヒドロキシアルキル-ニトリルを、約１モル当 量のブロモ酢酸エチル又はブロモプロピオン酸エチルと接触させる。反応は、ほ ぼ１モル当量の適当な塩基、例えばナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド又 はリチウムジイソプロピルアミドの存在下に実施される。反応は、テトラヒドロ フランのような適当な溶媒中で実施される。反応は、一般に-78℃ないし0℃の温 度で実施される。一般に、反応は1-72時間を要する。生成物は抽出、蒸発、すり 砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶のような、この技術で周知の手法によって 単離精製できる。 反応経路Ｂ、段階３で、構造７のニトリルエステル化合物を還元し環化させる と、構造８のオキソ-3-(ω-保護ヒドロキシアルキル)化合物を生ずる。環化は還 元後、自発的に生ずるか、又は中間体アミンの単離後、別の段階で実施できる。 例えば、構造７のニトリルエステル化合物を、塩化コバルト(II)六水塩又は水 素の存在下、ラネーニッケル又は酸化白金のような適当な触媒の存在下に、水素 化ホウ素ナトリウムのような適当な還元剤の過剰量と接触させる。Ａr1がチエニ ルの場合の構造７の化合物類にとっては、塩化コバルト(II)六水塩の存在下に水 素化ホウ素ナトリウムを使用するのが好ましい。 塩化コバルトの存在下に水素化ホウ素ナトリウムを使用する時は、反応はメタ ノールやエタノールのような適当な溶媒中で実施される。反応は一般に、0℃な いし50℃の温度で実施される。一般に、反応は1-72時間を要する。一般に、環化 はこれらの条件下に自然発生的に生ずる。生成物は酸水溶液での抽出、蒸発、す り砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶のような、この技術で周知の手法によっ て単離精製できる。 ラネーニッケルを使用する時は、反応はアンモニアを含有する適当な溶媒、例 えばエタノール／水酸化アンモニウム水溶液、又はメタノール／水酸化アンモニ ウム水溶液中で実施される。反応は、一般に周囲温度ないし70℃の温度で実施さ れる。反応はパー水添装置のような、圧力下に反応を実施するように設計された 装置内で、15 psi〜120 psiの圧力下に水素で実施される。一般に、環化はこれ らの条件下に自然発生的に生ずる。生成物は、濾過と蒸発によって注意ぶかく触 媒を除去することによって単離できる。生成物は抽出、蒸発、すり砕き、クロマ トグラフィ、及び再結晶によって精製できる。 酸化白金を使用する時は、反応はエタノール、メタノール、クロロホルム、エ タノール／クロロホルム混合物、又はメタノール／クロロホルム混合物などの適 当な溶媒中で実施される。反応は一般に、周囲温度ないし50℃の温度で実施され る。反応はパー水添装置のような、圧力下に反応を実施するように設計された装 置内で、15 psi〜120 psiの圧力下に水素で実施される。一般に、これらの条件 下にアミン中間体が得られ、濾過と蒸発によって触媒を注意ぶかく除去すること によって単離される。アミン中間体は、エタノール、メタノール、トルエン、又 はクロロベンゼンのような適当な溶媒中での加熱によって環化される。反応は一 般に、50℃ないし溶媒の還流温度で実施される。一般に、反応は8-48時間を要す る。生成物は抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶によって精 製できる。 反応経路Ｂ、行うこともある４で、構造８のオキソ3-(ω-保護ヒドロキシアル キル)化合物は、適当なアルキル化剤X-CH2-(CH2)n-Ar2により、構造９の1-アリ ールアルキル-オキソ化合物にアルキル化される。適当なアルキル化剤X-CH2-(CH2 )n-Ar2は、Ｘがメタンスルホニル、クロロ、ブロモ、又はヨードであり、ｎが 式(1)最終生成物中で所望されるとおりであり、またＡr2が式(1)で所望されると おりであるか、又は脱保護後、式(1)で所望されるとおりのAr2を生ずる場合のも のである。 例えば、構造８のオキソ-3-(ω-保護ヒドロキシアルキル)化合物を、1-5モル 当量の適当なアルキル化剤X-CH2-(CH2)n-Ar2と接触させる。反応は、テトラヒド ロフラン、ジメチルスルホキシド、又はジメチルホルムアミドのような適当な溶 媒中で実施される。反応は、塩基、例えば水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキ シド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、又はリチウムジイソプロピルア ミドの存在下に実施され、水素化ナトリウムとカリウムビス(トリメチルシリル) アミドが好ましい。反応は一般に、0℃〜50℃の温度で実施される。一般に、反 応は1-72時間を要する。生成物は抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及 び再結晶のような、この技術で周知の手法によって単離精製できる。 反応経路Ｂ、段階６で、構造９の1-アリールアルキル-オキソ-3-(ω-保護ヒド ロキシアルキル)化合物を脱保護すると、Ｇ1が-C(O)-の場合の構造２のアルコー ルを生ずる。ティー・グリーン「有機合成の保護基」に記載されているような、 適当な保護基を使用するヒドロキシ保護基の除去などの脱保護反応は、この技術 でよく知られ認められている。 反応経路Ｂ、行うこともある５で、構造８のオキソ-3-(ω-保護ヒドロキシア ルキル)化合物を還元すると、構造１１の3-(ω-保護ヒドロキシアルキル)化合物 を生ずる。 例えば、構造８のオキソ-3-(ω-保護ヒドロキシアルキル)化合物を、水素化ア ルミニウムリチウム、水素化アルミニウム、又はボランジメチルスルフィド錯体 のような過剰量の適当な還元剤と接触させる。反応はテトラヒドロフランのよう な適当な溶媒中で実施される。反応は一般に、0℃ないし溶媒の還流温度で実施 される。一般に、反応は1-72時間を要する。生成物はボラン又はアルミニウム錯 体の停止、抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶などの、この 技術で周知の手法によって単離精製できる。 反応経路Ｂ、行うこともある７で、構造１１の3-(ω-保護ヒドロキシアルキル )化合物を、適当なアロイル酸、アロイルエステル、アロイルハライド、アリー ル無水物、又はアリール混合無水物A-C(O)-(CH2)n-Ar2でアロイル化すると、構 造１２の1-アロイル-3-(ω-保護ヒドロキシアルキル)化合物を生ずる。適当なア ロイル酸、アロイルエステル、アロイルハライド、アリール無水物、又はアリー ル混合無水物A-C(O)-(CH2)n-Ar2は、Ａが水素、活性エステル、例えば0-ヒドロ キシスクシンイミド、0-ヒドロキシベンゾトリアゾール、活性離脱基、例えばク ロロ、ブロモ、又は無水物を形成するアシル基、又は混合無水物であり、ｎは式 (1)最終生成物中で所望されるとおりであり、またＡr2は式(1)中で所望されると おりであるか、又は脱保護後、式(1)で所望されるとおりのＡr2を生ずる場合の ものである。 例えば、構造１１の3-(ω-保護ヒドロキシアルキル)化合物を、1-1.5モル当量 の適当なアロイル酸、アロイルエステル、アロイルハライド、アリール無水物、 又はアリール混合無水物A-C(O)-(CH2)n-Ar2と接触させる。反応は、ジクロロメ タン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、又はピリ ジンのような、適当な溶媒中で実施される。反応は、塩基、例えば炭酸ナトリウ ム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ジイソプロピ ルエチルアミン、又はピリジンの存在下に実施される。反応は一般に、-20℃な いし50℃の温度で実施される。一般に、反応は1-6時間を要する。生成物は抽出 、蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶などの、この技術で周知の手 法によって単離精製できる。 反応経路Ｂ、行うこともある８で、構造１１の3-(ω-保護ヒドロキシアルキル )化合物を、適当なアルキルハライドX3-CH2-(CH2)n-Ar2でアルキル化すると、構 造１３の1-アリールアルキル-3-(ω-保護ヒドロキシアルキル)化合物を生ずる。 適当なアルキルハライドX3-CH2-(CH2)n-Ar2は、Ｘ3がクロロ又はブロモ、ｎが式 (1)最終生成物中で所望されるとおりであり、またAr2は式(1)最終生成物中で所 望されるとおりであるか、又は脱保護後、式(1)で所望されるとおりのAr2を生ず る場合のものである。 例えば、構造１１の3-(ω-保護ヒドロキシアルキル)化合物を、1.0-1.2モル当 量の適当なアルキルハライドX3-CH2-(CH2)n-Ar2と接触させる。反応は、テトラ ヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン／ 水、トルエン、トルエン／水、又はジメチルホルムアミドのような、適当な溶媒 中で実施される。反応は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、 トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はピリジンのような塩基の 存在下に実施される。反応は一般に、0℃ないし溶媒の還流温度で実施される。 一般に、反応は1-72時間を要する。生成物は抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグ ラフィ、及び再結晶などの、この技術で周知の手法によって単離精製できる。 反応経路Ｂ、段階９で、構造１３の1-アリールアルキル-3-(ω-保護ヒドロキ シアルキル)化合物を脱保護すると、Ｇ1、Ｇ2、及びＧ3が-CH2-の場合の構造２ のアルコールを生ずる。ティー・グリーン「有機合成の保護基」に記載されてい るような、適当な保護基を使用するヒドロキシ保護基の除去などの脱保護反応は 、 この技術でよく知られ認められている。 反応経路Ｂ、段階１０で、構造１２の1-アロイル-3-(ω-保護ヒドロキシアル キル)化合物を脱保護すると、Ｇ1が-CH2-、Ｇ2が-C(O)-、及びＧ3が-CH2-である 場合の、構造２のアルコールを生ずる。 反応経路Ｃは、構造２のアルコールをつくるために反応経路Ｂで使用される、 ｍが２、ｒが０、そしてｑが１の場合の、構造８の中間体の調製用の、そして反 応経路Ａ.1とＡ.2で出発材料として使用される、ｑが１、ｒが０、ｍが２、そし てＧ3が-CH2-の場合の、構造２のアルコール類の調製用の一般的な経路である。 試薬と出発材料は、当業者に容易に入手できる。反応経路Ｃで、他に注意がなけ れば、すべての置換基はすでに定義されたとおりである。 反応経路Ｃ、段階１で、構造5aの適当なアリール-アセトニトリルをブロモ酢 酸エチルでビスアルキル化すると、構造１４のニトリルビスエステル化合物を生 ずる。構造5aの適当なアリール-アセトニトリルは、Ａr1が式(1)最終生成物中で 所望されるとおりであるか、又は脱保護後、式(1)最終生成物中で所望されると おりのＡr1を生ずる場合のものである。 例えば、構造5aの適当なアリール-アセトニトリルを2.0-3.0モル当量のブロモ 酢酸エチルと接触させる。反応は、ナトリウムビス-(トリメチルシリル)アミド 又はリチウムジイソプロピルアミドのような適当な塩基約2.0-3.0モル当量の存 在下に実施される。反応は、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中で実施さ れる。反応は、一般に-78℃ないし0℃の温度で実施される。一般に、反応は1-72 時間を要する。生成物は抽出、蒸発、すり砕き、蒸留、クロマトグラフィ、及び 再結晶などの、この技術で周知の手法によって単離精製できる。 反応経路Ｃ、段階２で、構造１４のニトリルビス-エステル化合物を還元し、 環化すると構造１５の5-オキソ-3-酢酸エステルピロリジンを生ずる。 例えば、反応経路Ｂ、段階３で教示されるとおりに、構造１４のニトリルビス エステル化合物を、ラネーニッケル又は酸化白金なとの適当な触媒の存在下、塩 化コバルトII六水塩又は水素の存在下に、水素化ホウ素ナトリウムのような適当 な還元剤と接触させる。Ar1がチエニルの場合の構造１４化合物類では、塩化コ バルトII六水塩の存在下における水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。 反応経路Ｃ、行うこともある３で、構造１５の5-オキソ-3-酢酸エステルピロ リジンを加水分解すると、構造１６の5-オキソ-3-酢酸ピロリジンを生ずる。 例えば、構造１５の5-オキソ-3-酢酸エステルピロリジンを適当な加水分解剤 、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化リチウムと接触させる 。反応は水、テトラヒドロフラン／水混合物、メタノール、メタノール／水混合 物、又はエタノール／水混合物などの適当な溶媒中で実施される。反応は一般に 、０℃ないし溶媒の還流温度で実施される。一般に、反応は1-72時間を要する。 生成物は抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶などの、この技 術で周知の手法によって単離精製できる。 反応経路Ｃ、段階４で、構造１６の5-オキソ-3-酢酸ピロリジンを還元すると 、構造１７の5-オキソ-3-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジンを生ずる。 例えば、構造１６の5-オキソ-3-酢酸ピロリジンを適当なボラン試薬、例えば ボランジメチルスルフィド錯体と接触させる。反応は、テトラヒドロフランのよ うな適当な溶媒中で実施ざれる。反応は一般に、0℃〜溶媒の還流温度で実施さ れる。終了したら、1M塩酸溶液のような適当な酸水溶液の注意ぶかい添加によっ て、反応を停止させる。生成物は抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及 び再結晶などの、この技術で周知の手法によって単離精製できる。 その代わりに、混合無水物中間体を生成し、混合無水物中間体を水素化ホウ素 ナトリウムのような、適当な穏和な還元剤と接触させることによって構造１６の 5-オキソ-3-酢酸ピロリジンを還元できる。 例えば、構造１６の5-オキソ-3-酢酸ピロリジンをテトラヒドロフラン又はジ エチルエーテルのような適当な溶媒中で、1.2-1.7当量の適当な塩基、例えはN- メチルモルホリンと接触させる。反応混合物を-50℃と0℃の間、好ましくは-25 ℃と-20℃の間の温度に冷却してから、1.2-1.7当量のクロロ蟻酸イソブチルを添 加する。反応物を30分ないし３時間かきまぜ、混合無水物を生成させる。混合無 水物の生成が完了したら、水素化ホウ素ナトリウムを加える。生成物は抽出、蒸 発、クロマトグラフィ、及び再結晶などの、この技術で周知の手法によって単離 精製できる。 反応経路Ｃ、段階５で、構造１７の5-オキソ-3-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリ ジンを保護すると、反応経路Ｂで構造２化合物類を調製するために使用される、 ｍが２、ｒが０、及びｑが１の場合の構造８の5-オキソ-3-(ω-保護ヒドロキシ エチル)-ピロリジンを生ずる。ティー・グリーン「有機合成の保護基」に記載さ れているような、適当な保護基の選択と使用は、この技術でよく知られ認められ ている。 反応経路Ｃ、行うこともある６で、構造１５の5-オキソ-3-酢酸エステルピロ リジンを、反応経路Ｂ、行うこともある５で教示されたとおりに還元すると、構 造１８の3-(ωヒドロキシエチル)ピロリジンを生ずる。 反応経路Ｃ、段階７で、構造１８の3-(ωヒドロキシエチル)ピロリジンを適当 なアロイルハライド、アリール無水物、又はアリール混合無水物A1-C(O)-(CH2)n -Ar2でアロイル化すると、構造２のアルコールを生ずる。適当なアロイルハライ ド、アリール無水物、又はアリール混合無水物A1-C(O)-(CH2)n-Ar2は、Ａ1が活 性化離脱基、例えばクロロ、ブロモ、又は無水物や混合無水物を生成するような アシル基であり、ｎが式(1)最終生成物中で所望されるとおりであり、またＡr2 が式(1)最終生成物中で所望されるとおりであるか、又は脱保護後、式(1)中で所 望されるＡr2を生ずる場合のものである。 例えば、構造１８の3-(ωヒドロキシエチル)ピロリジンを、1〜1.1モル当量の 適当なアロイルハライド、アリール無水物、又はアリール混合無水物、すなわち A1-C(O)-(CH2)n-Ar2と接触させる。反応は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタ ン、アセトン、酢酸エチル、又はジエチルエーテルのような適当な溶媒中で実施 される。反応は、塩基、例えばN-メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、トリエチ ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、又は重炭酸ナトリウム の存在下に実施される。反応は一般的に、-78℃ないし周囲温度で実施される。 一般に、反応は1-24時間を要する。生成物は抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグ ラフィ、及び再結晶などの、この技術で周知の手法によって単離精製できる。 その代わりに、例えは構造１８の3-(ωヒドロキシエチル)ピロリジンを、ショ ッテン-バウマン条件下に、1-1.1モル当量の適当なアロイルハライド、アリール 無水物、又はアリール混合無水物A1-C(O)-(CH2)n-Ar2と接触させる。反応は、ア セトン／水、テトラヒドロフラン／水、又は酢酸エチル／水などの適当な溶媒混 合物中で実施される。反応は塩基、例えば炭酸カリウム、重炭酸カリウム、重炭 酸ナトリウム、又は炭酸ナトリウムの存在下に実施される。反応は一般に、-20 ℃ないし50℃の温度で実施される。概して反応は15分ないし24時間を要する。生 成物は抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶などの、この技術 で周知の手法によって単離精製できる。 反応経路Ｃ、行うこともある８で、構造１５の5-オキソ-3-酢酸エステルピロ リジンを適当なアルキルハライドX4-CH2-(CH2)n-Ar2でアルキル化すると、構造 １９の1-アリールアルキル-5-オキソ-3-酢酸エステルピロリジンを生ずる。適当 なアルキルハライドX4-CH2-(CH2)n-Ar2は、Ｘ4がクロロ、ブロモ、又はヨードで あり、ｎが式(1)最終生成物中で所望されるとおりであり、またＡr2が式(1)で所 望されるとおりの場合のものである。 例えば、構造１５の5-オキソ-3-酢酸エステルピロリジンを1.0-1.2モル当量の 適当なアルキルハライドX4-CH2-(CH2)n-Ar2と接触させる。反応は、テトラヒド ロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、又はジメチルホルムアミド のような適当な溶媒中で実施される。反応は、水素化ナトリウム、ナトリウムビ ス-(トリメチルシリル)アミド、カリウムt-ブトキシドのような塩基の存在下に 実施される。反応は一般に、0℃ないし50℃の温度で実施される。一般に、反応 は1-72時間を要する。生成物は抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及び 再結晶などの、この技術で周知の手法によって単離精製できる。 反応経路Ｃ、段階９で、構造１９の1-アリールアルキル-5-オキソ-3-酢酸エス テルピロリジンを加水分解すると、構造２０の1-アリールアルキル-5-オキソ-3- 酢酸ピロリジンを生ずる。 例えば、構造１９の1-アリールアルキル-5-オキソ-3-酢酸エステルピロリジン を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化リチウムのような適当な加水 分解剤と接触させる。反応は水、テトラヒドロフラン／水混合物、メタノール、 メタノール／水混合物、又はエタノール／水混合物のような適当な溶媒中で実施 される。反応は一般に、0℃ないし溶媒の還流温度で実施される。一般に、反応 は1-72時間を要する。生成物は抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及び 再結晶などの、この技術で周知の手法によって単離精製できる。 反応経路Ｃ、段階１０で、構造２０の1-アリールアルキル-5-オキソ-3-酢酸ピ ロリジンを上の反応経路Ｃ、段階４で教示されたとおりに還元すると、ｒが０、 ｑが１、ｍが２、Ｇ1が-C(O)-、及びＧ2とＧ3が-CH2-の場合の構造２のアルコー ルを生ずる。 反応経路Ｄは、反応経路Ａ.1とＡ.2で出発材料として使用される、Ｇ1が-CH2- の場合の、構造２のアルコールを調製するための合成手順を説明している。反応 経路Ｄで使用される試薬と出発材料は、当業者に容易に入手できる。反応経路Ｄ で、他に注意がなければ、すべての置換基はすでに定義されたとおりである。 反応経路Ｄ、段階１で、構造２１の適当な化合物を適当なアルキル化剤でアル キル化すると、構造２２の1-アリールアルキル-2-オキソ化合物を生ずる。構造 ２１の適当な化合物は、ｑが式(1)で所望される場合のものである。適当なアル キル化剤X-CH2-(CH2)n-Ar2は、反応経路Ｂ、行うこともある４で定義されたとお りである。 例えば、構造２１の適当な化合物を1-5モル当量の適当なアルキル化剤X-CH2-( CH2)n-Ar2と接触させる。反応はテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で実 施される。反応は、水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、カリウムビス( トリメチルシリル)アミド、好ましくはカリウムビス(トリメチルシリル)アミド のような塩基の存在下に実施される。反応は一般に、0℃ないし-78℃の温度で実 施される。一般に、反応は1-72時間を要する。生成物は抽出、蒸発、すり砕き、 クロマトグラフィ、及び再結晶などの、この技術で周知の手法によって単離精製 できる。 反応経路Ｄ、段階２で、構造２２の1-アリールアルキル-2-オキソ化合物を適 当なアリールメチル化剤でアリールメチル化すると、構造２３の1-アリールアル キル-2-オキソ-3-アリールメチル化合物を生ずる。適当なアリールメチル化剤の X5-CH2-Ar1は、Ｘ5がメタンスルホニル、クロロ、ブロモ、又はヨードであり、 Ａr1が式(1)で定義されたとおりであるか、又は脱保護後、式(1)で所望されると おりのＡr1を生ずる場合のものである。適当なアリールメチル化剤の例は、限定 はされないが、臭化ベンシル、塩化ベンシル、3,4,5-トリメトキシベンジルメタ ンスルホネート、臭化4-フルオロベンジル、塩化4-フルオロベンシル、臭化3,4- ジフルオロベンジル、塩化3,4-ジフルオロベンジル、塩化4-メトキシベンジル、 臭化3,4-ジメトキシベンジル、塩化3,4-ジメトキシベンジル、臭化3,4-ジクロロ ベンシル、塩化3,4-ジクロロベンジル、臭化3-クロロベンジル、塩化4-クロロベ ンジル、臭化2.4-ジフルオロベンジル、塩化2,4-ジフルオロベンジル等を包含す る。 例えば、構造２２の1-アリールアルキル-2-オキソ化合物を、1-5モル当量の適 当なアリールメチル化剤と接触させる。反応は、テトラヒドロフランのような適 当な溶媒中で実施される。反応は、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのよ うな塩基の存在下に実施される。反応は一般に、0℃ないし-78℃の温度で実施さ れる。一般に、反応は1-72時間を要する。生成物は抽出、蒸発、すり砕き、クロ マトグラフィ、及び再結晶などの、この技術で周知の手法によって単離精製でき る。 反応経路Ｄ、段階３で、構造２３の1-アリールアルキル-2-オキソ-3-アリール メチル化合物を、適当な保護アルコールPg2O-(CH2)m-L3でアルキル化すると、構 造２４の1-アリールアルキル-2-オキソ-3-アリールメチル-3-(ω保護ヒドロキシ アルキル)化合物を生ずる。 適当な保護アルコールPg2O-(CH2)m-L3は、ｍが式(1)最終生成物中で所望され るとおりであり、かつ離脱基Ｌ3が、構造２３の適当な1-アリールアルキル-2-オ キソ-3-アリールメチル化合物から誘導される陰イオンによって置換できる場合 のアルコールである。適当な離脱基Ｌ3は、限定はされないが、メタンスルホニ ル、クロロ、ブロモ、及びヨードを包含する。ティー・グリーン「有機合成の保 護基」に記載されているような、適当なヒドロキシ保護基は、この技術でよく知 られ認められている。反応経路Ｄで、t-ブチルジメチルシリルの使用が一般に好 ましい。 例えば、構造２３の適当な1-アリールアルキル-2-オキソ-3-アリールメチル化 合物を、1.0-1.2モル当量の適当な保護アルコールPg2O-(CH2)m-L3と接触させる 。反応は、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのような適当な塩基の同じモ ル量の存在下に実施される。反応は、テトラヒドロフランのような溶媒中で実施 される。反応は一般に、-78℃ないし0℃の温度で実施される。一般に、反応は1- 72時間を要する。生成物は抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及び再結 晶などの、この技術で周知の手法によって単離精製できる。 反応経路Ｄ、段階４で、構造２４の1-アリールアルキル-2-オキソ-3-アリール メチル-3-(ω保護ヒドロキシアルキル)化合物を脱保護すると、ｒが１で、Ｇ3が -C(O)-である場合の構造２のアルコールを生ずる。ティー・グリーン「有機合成 の保護基」に記載されているような、適当な保護基を用いているヒドロキシ保護 基の除去などの脱保護反応は、この技術でよく知られ認められている。 反応経路Ｄ、行うこともある５で、構造２４の1-アリールアルキル-2-オキソ- 3-アリールメチル-3-(ω保護ヒドロキシアルキル)化合物を還元すると、構造２ ５の1-アリールアルキル-3-アリールメチル-3-(ω保護ヒドロキシアルキル)化合 物を生ずる。 この反応は、反応経路Ｂ、行うこともある５で教示されたとおりに実施され、 保護基Ｐg2の除去をもたらす。保護基Ｐg2が除去される時に、同じ又は別の保護 基Ｐg2を導入するか、又はその代わりに、後の段階を未保護のヒドロキシ化合物 で実施してもよい。 反応経路Ｄ、段階６で、構造２５の適当な1-アリールアルキル-3-アリールメ チル-3-(ω保護ヒドロキシアルキル)化合物を脱ベンジル化すると、構造２６の3 -アリールメチル-3-(ω保護ヒドロキシアルキル)化合物を生ずる。構造２５の1- アリールアルキル-3-アリールメチル-3-(ω保護ヒドロキシアルキル)化合物は、 ｎが０で、Ａr2がフェニル又は4-メトキシフェニル、またｍ、ｑ、及びＡr1が式 (1)最終生成物中で所望されるとおりであるか、又は脱保護後、Ａr1が式(1)最終 生成物中で所望されるとおりのＡr1を生ずる場合の化合物である。 例えば、構造２５の適当な1-アリールアルキル-3-アリールメチル-3-(ω保護 ヒドロキシアルキル)化合物を水素添加する。反応は、エタノール、メタノール 、又は水のような適当な溶媒中で実施される。反応は、炭素上の20％水酸化パラ ジウムのような適当な触媒の存在下に実施される。反応は一般に、50℃ないし0 ℃の温度で実施される。一般に、反応は1-72時間を要する。生成物は濾過、蒸発 、すり砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶などの、この技術で周知の手法によ って単離精製できる。 反応経路Ｄ、段階７で、構造２６の3-アリールメチル-3-(ω保護ヒドロキシア ルキル)化合物を、反応経路Ｂ、行うこともある７で教示されたとおりに、アロ イル化すると、構造２７の1-アロイル-3-アリールメチル-3-(ω保護ヒドロキシ アルキル)化合物を生ずる。 反応経路Ｄ、段階８で、構造２７の1-アロイル-3-アリールメチル-3-(ω保護 ヒドロキシアルキル)化合物を所望により脱保護すると、ｒが１、Ｇ3が-CH2-、 及びＧ2が-C(O)-の場合の構造２のアルコールを生ずる。ティー・グリーン「有 機合成の保護基」に記載されているような、適当な保護基を利用するヒドロキシ 保護基の除去などの脱保護反応は、この技術でよく知られ認められている。 反応経路Ｅは、反応経路Ａ.1及びＡ.2で出発材料として使用される、ｒが０で 、Ｇ1が-CH2-である場合の構造２のアルコール類の調製を説明している。試薬と 出発材料は、当業者に容易に入手できる。反応経路Ｅで、他に注意がなければ、 すべての置換基はすでに定義されたとおりである。 反応経路Ｅ、段階１で、構造２８の適当なメチルアリールアセテートを構造２ ９の適当なωシアノアルキル化剤でアルキル化すると、構造３０のシアノエステ ルを生ずる。 構造２８の適当なメチルアリールアセテートは、Ａr1が式(1)中で所望される とおりであるか、又は脱保護後、Ａr1が式(1)中で所望されるとおりのＡr1を生 ずる場合の化合物である。構造２９の適当なω-シアノアルキル化剤は、ｑが式( 1)中で所望されるとおりであり、またＬ4がクロロ又はブロモである場合のもの である。構造２９の適当なωシアノアルキル化剤の例は、α-クロロアセトニト リル、α-ブロモアセトニトリル、β-クロロプロピオニトリル、及びβ-ブロモ プロピオニトリルを包含する。 例えば、構造２８の適当なメチルアリールアセテートを0.8-1.2モル当量の構 造２９の適当なω-シアノアルキル化剤と接触させる。反応はテトラヒドロフラ ンのような適当な溶媒中で実施される。反応は水素化ナトリウム、リチウムビス (トリメチルシリル)アミド、又はカリウムビス(トリメチルシリル)アミドのよう な塩基の存在下に実施される。反応は一般に、0℃ないし-78℃の温度で実施され る。一般に、反応は1-72時間を要する。生成物は抽出、蒸発、すり砕き、クロマ トグラフィ、及び再結晶などの、この技術で周知の手法によって単離精製できる 。 反応経路Ｅ、段階２で、構造３０のシアノエステルを、反応経路Ｂ、段階３で 教示されたとおりに還元し環化すると、構造３１の2-オキソ-3-アリール化合物 を生ずる。 反応経路Ｅ、段階３で、構造３１の2-オキソ-3-アリール化合物を、反応経路 Ｄ、段階１で教示されたとおりに適当なアルキル化剤でアルキル化すると、構造 ３２の1-アリールアルキル-2-オキソ-3-アリール化合物を生ずる。 反応経路Ｅ、段階４で、構造３２の1-アリールアルキル-2-オキソ-3-アリール 化合物を、反応経路Ｄ、段階３で教示されたとおりに適当な保護アルコールPg2O -(CH2)m-L3でアルキル化すると、構造３３の3-(ω-保護ヒドロキシアルキル)-1- アリールアルキル-2-オキソ-3-アリール化合物を生ずる。 反応経路Ｅ、段階５で、構造３３の3-(ω-保護ヒドロキシアルキル)-1-アリー ルアルキル-2-オキソ-3-アリール化合物を脱保護すると、ｒが０で、Ｇ3が-C(O) -である場合の構造２のアルコールを生ずる。ティー・グリーン「有機合成の保 護基」に記載されているような、適当な保護基を利用するヒドロキシ保護基の除 去などの脱保護反応は、この技術分野ででよく知られ認められている。 反応経路Ｅ、行うこともある６で、構造３３の3-(ω-保護ヒドロキシアルキル )-1-アリールアルキル-2-オキソ-3-アリール化合物を還元すると、構造３４の3- (ω保護ヒドロキシアルキル)-1-アリールアルキル-3-アリール化合物を生ずる。 この反応は、反応経路Ｂ、行うこともある５で教示されたとおりに実施され、 保護基Ｐg2の除去をもたらしうる。保護基Ｐg2が除去される時に、同じ又は別の 保護基Ｐg2を導入するか、又はその代わりに、後の段階を未保護のヒドロキシ化 合物で実施してもよい。 反応経路Ｅ、段階７で、構造３４の適当な3-(ω-保護ヒドロキシアルキル)-1- アリールアルキル-3-アリール化合物を、反応経路Ｄ、段階６で教示されたとお りに脱ベンジル化すると、構造３５の3-(ω-保護ヒドロキシアルキル)-3-アリー ル化合物を生ずる。構造３４の適当な3-(ω-保護ヒドロキシアルキル)-1-アリー ルアルキル-3-アリール化合物は、ｎが０で、Ａr2がフェニル又は4-メトキシフ ェニルであり、かつｍ、ｑ、及びＡr1が式(1)最終生成物中で所望されるとおり であるか、又は脱保護後、式(1)最終生成物中で所望されるとおりのＡr1を生ず る場合のものである。 反応経路Ｅ、段階８で、構造３５の3-(ω-保護ヒドロキシアルキル)-3-アリー ル化合物を、反応経路Ｂ、行うこともある７で教示されたとおりにアロイル化す ると、構造３６の1-アロイル-3-(ω-保護ヒドロキシアルキル)-3-アリール化合 物を生ずる。 反応経路Ｅ、段階９で、構造３６の1-アロイル-3-(ω-保護ヒドロキシアルキ ル)-3-アリール化合物を、所望により脱保護すると、ｒが０、Ｇ3が-CH2-、及び Ｇ2が-C(O)-である場合の構造２のアルコールを生ずる。ティー・グリーン「有 機合成の保護基」に記載されているような、適当な保護基を利用するヒドロキシ 保護基の除去などの脱保護反応は、この技術でよく知られ認められている。 以下の実施例と調製例は、式(1)化合物類の典型的な合成を提示している。こ れらの実施例は、例示的なものとしてのみ理解されるべきであり、いかなる形で も本発明の範囲を制限する意図のものではない。実施例１ 1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]ピペリジン-1-イル]エチル]-3-(3,4-ジメトキ シ-フェニル)-ピロリジン 1.1 3-シアノ-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ペンタン二酸ジエチルエステル の合成 3,4-ジメトキシ-フェニル-アセトニトリル（20g．113mmol）と無水テトラヒド ロフラン(100mL)を一緒にする。ドライアイス／アセトン浴中で冷却する。ナト リウムビス-(トリメチルシリル)アミド溶液（226mL，THF中1M，226mmol）を滴加 する。添加終了後、反応混合物を10℃に冷却し、15分かきまぜる。ドライアイス ／アセトン浴中で冷却し、ブロモ酢酸エチル（37.7g，226mmol）を滴加する。ブ ロモ酢酸エチル添加終了後、反応混合物を周囲温度に温める。18時間後、反応混 合物をジエチルエーテルと水との間で分配する。有機相を水と飽和塩化アンモニ ウム水溶液で抽出する。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃 縮すると残留物が得られる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにかけ、 33％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、真空中82℃で残留溶媒を除去すると、表題 化合物を生ずる。Rf=0.37（シリカゲル、33％酢酸エチル／ヘキサン）。元素分 析、C18H23NO6に対する計算値：C 61.88; H 6.64; N 4.01; 実測値：C 61.79; H 6.62; N 3.91。 1.2 3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチ ルエステルの合成 3-シアノ-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ペンタン二酸ジエチルエステル（1.3 g，3.24mmol）と塩化コバルト(II)六水塩（1.54g，6.48mmol）をメタノール(50m L)中で一緒にする。氷浴中で温度を20℃以下に保ちながら、水素化ホウ素ナトリ ウム（2.17g，57mmol）を少量ずつ添加する。添加終了後、反応混合物を周囲温 度で18時間放置する。反応混合物を真空中で蒸発させると、残留物が得られる。 残留物をジクロロメタンと1M塩酸溶液との間で分配する。水層をジクロロメタン で数回抽出し、有機層を一緒にし、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する と残留物が得られる。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィにかけ、20/1酢酸 エチル／メタノールで溶離し、残留溶媒を真空下に82℃で除去すると、表題化合 物を生ずる。Ｒf=0.74(シリカゲル、5/1酢酸エチル／メタノール)；融点 116-11 8℃。元素分析、C16H21NO5に対する計算値：C 62.53; H 6.89; N 4.56; 実測値 ：C 62.52; H 6.85; N 4.50. 1.3 3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの 合成 水素化アルミニウムリチウム（0.99g，26.0mmol）と無水テトラヒドロフラン( 20mL)を一緒にする。[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イ ル]-酢酸エチルエステル（2.0g，6.5mmol）を無水テトラヒドロフラン(40mL)中 の溶液として徐々に加える。添加終了後、加熱還流する。18時間後、氷浴中で冷 却する。反応混合物温度が20℃より上に行かないような速度で、水(1mL)を滴加 する。10℃に冷却し、15％水酸化ナトリウム溶液(1.0mL)を加える。水(3mL)を加 える。15分後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、表題化合物を 生ずる。Ｒf=0.68（シリカゲル、5/1酢酸エチル／メタノール）。分析試料を以 下のように調製する。3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)- ピロリジン（0.51g，2.02mmol）と修酸（0.18g，2.00mmol）をテトラヒドロフラ ン(70mL)中で一緒にする。18時間後、濾過し、乾燥する。ジエチルエーテル(100 mL)と共にすり砕き、濾過し、真空中81℃で乾燥させると、表題化合物をその修 酸塩として生ずる。融点 140-142℃。元素分析C14H21NO3・C2H2O4に対する計算値 ：C 56.30; H 6.79; N 4.10; 実測値：C 56.15; H 6.76; N 4.13. 1.4.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3 -(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン（2.27g ，9.03mmol）とN-メチルモルホリン（2.48mL，22.6mmol）を無水テトラヒドロフ ラン(100mL)中で一緒にする。塩氷浴中で反応混合物を-5℃に冷却する。塩化3,4 ,5-トリメトキシ-ベンゾイル（2.2g，9.5mmol）をジクロロメタン中の溶液(30mL )として徐々に添加する。周囲温度に温める。18時間後、反応混合物を炭酸カリ ウム飽和溶液で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する と残留物が得られる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにかけ、95％ジ クロロメタン／メタノールで溶離すると、残留物が得られる。残留物とジクロロ メタン(100mL)を一緒にし、1M塩酸溶液と飽和炭酸カリウム溶液とで３回抽出す る。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると残留物が得られる。 残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにかけ、20/1酢酸エチル／メタノール で溶離すると、油を生ずる。Ｒf=0.14（シリカゲル、20/1酢酸エチル／メタノー ル）。真空下に110℃で乾燥すると表題化合物をガラスとして生ずる。融点 60-6 2℃。元素分析、C24H31NO7に対する計算値：C 64.70; H 7.01; N 3.14; 実測値 ：C 64.40; H 7.21; N 2.85. 1.4.2 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3 -(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン（5.34g ，21.33mmol）と炭酸ナトリウム（1.24g，11.68mmol）を酢酸エチル／水(4/1，1 20mL)中で一緒にする。反応混合物を塩氷浴中で、-5℃に冷却する。塩化3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル（5.14g．22.3mmol）を酢酸エチル溶液(60mL)として、 反応混合物温度が0℃より上に行かないような速度で徐徐に加える。反応混合物 を約0℃に維持する。18時間後、有機層を分離する。有機層を、２回、1M塩酸水 溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、及び飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する 。 有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると残留物が得られる。水層 を一緒にし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和する。中和された水層をジクロロ メタンで抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると別の 残留物が得られる。残留物を一緒にし、シリカゲル上でクロマトグラフィにかけ 、10/1ジクロロメタン／メタノールで溶離すると、残留物が得られる。残留物と ジクロロメタン(100mL)を一緒にし、３回、1M塩酸溶液と飽和炭酸カリウム溶液 で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合 物を生ずる。Ｒf=0.23（シリカゲル、10/1酢酸エチル／メタノール）。 1.5 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-( 2-メタンスルホニル-エチル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(2-ヒ ドロキシ-エチル)-ピロリジン（0.43g，0.97mmol）、トリエチルアミン（3.3mL ，2.4mmol）及び無水ジクロロメタン(30mL)を一緒にする。反応混合物を塩氷浴 で、-5℃に冷却する。反応混合物温度が2℃より上がらないような速度で、塩化 メタンスルホニル（0.082mL，1.06mmol）を徐々に加える。周囲温度に温める。1 8時間後、氷の添加によって反応を停止させる。有機層を分離し、1M塩酸溶液で ３回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾 過し、真空中で濃縮すると、表題化合物が得られる。Ｒf=0.48（シリカゲル、20 /1酢酸エチル／メタノール）。 1.6.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(2-メ タンスルホニル-エチル)-ピロリジン（0.69g，1.32mmol）と4-[1-(4-フルオロ- ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾ-ル-2-カルボニル]-ピペリジン（0.49g，1.42mmol ）及び重炭酸ナトリウム(0.223g，2.64mmol)をテトラヒドロフラン／水(15/4、3 0mL)中で一緒にする。加熱還流する。72時間後、冷却し、真空中で蒸発させると 、残留物が得られる。残留物をジクロロメタンと5％重炭酸ナトリウム溶液との 間で分配する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、残留 物が得られる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにかけ、5/1酢酸エチ ル／メタノールで溶離すると、油を生ずる。油をジクロロメタンと一緒にし、５ ％重炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中 で濃縮すると、残留物が得られる。残留物を真空中で82℃で乾燥すると、表題化 合物を生ずる。Ｒf=0.27（シリカゲル、5/1酢酸エチル／メタノール）。融点 80 〜83℃。元素分析、C44H49FN4O7に対する計算値：C 69.09; H 6.46; N 7.32; 実 測値：C 68.82; H 6.44; N 7.42. 1.6.2 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(2-メ タンスルホニル-エチル)-ピロリジン（0.5g，0.96mmol）と4-[1-(4-フルオロ-ベ ンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン（0.49g，1.44mmol ）、及びジイソプロピルエチルアミン（0.33 mL，1.92mmol）をアセトニトリル( 5mL)中で一緒にする。加熱還流する。18時間後、冷却し、酢酸エチルで希釈する 。5％重炭酸ナトリウム溶液で２回、水で２回、及び塩化ナトリウム飽和溶液で 抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、残留物が得 られる。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、5/1酢酸エチル／メ タノールで溶離すると油を生ずる。油をジクロロメタンと一緒にし、5％重炭酸 ナトリウム溶液で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮す ると、残留物が得られる。残留物を真空中で65℃で乾燥すると、表題化合物を生 ずる。Ｒf=0.27（シリカゲル、5/1酢酸エチル／メタノール）。 1.7 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル )-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4- ジメトキシ-フェニル)-ピロリジンマレイン酸塩の合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメ トキシ-フェニル)-ピロリジン（0.32g，0.418mmol）とマレイン酸（0.048g，0.4 14mmol）をテトラヒドロフラン(30mL)中で一緒にする。加熱還流する。15分後、 周囲温度に冷却する。18時間後、真空中で蒸発させると、残留物を生ずる。残留 物をジエチルエーテル(100mL)と共にすり砕くと、固体を生ずる。濾過し、真空 中110℃で乾燥すると、表題化合物を生ずる。融点 119-122℃。元素分析、C44H4 9 FN4O7・C4H4O4に対する計算値：C 65.44; H 6.06; N 6.36;実測値：C 65.08; H 6.20; N 6.30.実施例２ 1- ベンゾイル-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1Hベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリ ジン 2.1 1-ベンゾイル-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)- ピロリジンの合成 3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン（0.79g ，3.14mmol）とジクロロメタン(20mL)を一緒にする。トリエチルアミン（10.8mL ，7.9mmol）を加える。塩氷浴中で冷却する。反応混合物温度が0℃より上がらな いような速度で、塩化トリメチルシリル（0.40mL．3.14mmol）を加える。１時間 後、ジクロロメタン(10mL)を加える。塩化ベンゾイル（0.38mL，3.3 mmol）を、 反応混合物温度が0℃より上がらないような速度で加える。２時間後、反応混合 物を1M塩酸溶液と飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出する。有機層を分離し、Mg SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、残留物が得られる。残留物をシリ カゲル上のクロマトグラフィにかけ、順次、66％酢酸エチル／ヘキサンで溶離す ると、速く溶離してくる残留物が得られ[Ｒf=0.79(シリカゲル、20:1酢酸エチル ／メタノール)]、また酢酸エチル／メタノール(20:1)で溶離すると遅く溶離して くる残留物が得られる[Ｒf=0.26(シリカゲル、20:1酢酸エチル／メタノール)]。 速く溶離する残留物、ジクロロメタン(100mL)、及び1M塩酸溶液を一緒にし、激 しくかきまぜる。２日後、有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で 濃縮すると、残留物が得られる。この残留物を上で得られた遅く溶離する残留物 と一緒にする。一緒にした残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、20 :1酢酸エチル／メタノールで溶離する。残留溶媒を82℃で除去すると、表題化合 物をフォームとして生ずる。融点 42-44℃。Ｒf=0.26（シリカゲル、20:1酢酸エ チル／メタノール）。元素分析、C21H25NO4・0.20H2Oに対する計算値：C 70.25; H 7.13; N 3.90; 実測値：C 69.95; H 7.27; N 3.81. 2.2 1-ベンゾイル-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(2-メタンスルホニル-エ チル)-ピロリジンの合成 1-ベンゾイル-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロ リジン（0.58g，1.63mmol）と塩化メタンスルホニル（0.56g，4.89mmol）を使用 して、実施例1.5の方法によって調製すると、表題化合物を生ずる。Ｒf=0.52（ シリカゲル、20/1酢酸エチル／メタノール）。 2.3 1-ベンゾイル-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾー ル-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)- ピロリジンの合成 1-ベンゾイル-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル) -ピロリジン（0.54g，1.3mmol）と4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミ ダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン（0.46g，1.4mmol）、及び重炭酸ナトリウ ム（0.2g，2.5mmol）をテトラヒドロフラン／水(15/4)30mL中で一緒にする。加 熱還流する。48時間後、周囲温度に冷却する。72時間後、真空中で蒸発させると 、残留物が得られる。残留物をジクロロメタン／クロロホルム及び5％重炭酸ナ トリウム溶液との間で分配する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃 縮すると、残留物が得られる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィ処理し 、5/1酢酸エチル／メタノールで溶離すると、固体を生ずる。固体をジクロロメ タ ンと一緒にし、5％重炭酸ナトリウムで抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾 過し、真空中で濃縮すると、残留物を生ずる。残留物を真空中82℃で乾燥すると 、表題化合物を生ずる。Rf=0.28（シリカゲル、5/1酢酸エチル／メタノール）。 融点 88-90℃。元素分析：C41H43FN4O4に対する計算値：C 72.20; H 6.47; N 8. 21;実測値: C 71.96; H 6.38; N 8.17. 2.4 (+)-1-ベンゾイル-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダ ゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニ ル)-ピロリジンと(-)-1-ベンゾイル-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-シメト キシ-フェニル)-ピロリジンの分割 (+/-)-1-ベンゾイル-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンシル)-1H-ベンゾイミダゾ −ル-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル )-ピロリジンの試料（15％メタノール／ペンタン200μL中2.0mg）をキラルパッ クAS ＨＰＬＣカラム25cm×4.6mm（10μm）上にくり返し注入し、毎分1.5mLの流 量の15％メタノール／ペンタンで溶離する。分離したエナンチオマーを集め、真 空中で蒸発させる。キラルバックAS ＨＰＬＣカラム25cm×4.6mm（10μm）を使 用し、毎分2.0mLの流量の15％メタノール／ペンタンで溶離する分析用ＨＰＬＣ 分析は、速く溶離する異性体（保持時間26.5分）が95％eeで得られ、また遅く溶 離する異性体（保持時間33.0分）が93％eeで得られることを示す。実施例３ 1- ベンゾイル-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イ ル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)- ピロリジン 3.1 1-ベンゾイル-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾー ル-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フ ェニル)-ピロリジンの合成 1-ベンゾイル-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル) -ピロリジン（0.48g，1.1mmol）と4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミ ダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン（0.54g，1.7mmol）、及び重炭酸ナ トリウム（0.235g，2.22mmol）をテトラヒドロフラン／水（15/4）(50mL)中で一 緒にする。加熱還流する。72時間後、周囲温度に冷却し、真空中で蒸発させると 、残留物を生ずる。残留物をジクロロメタンと5％重炭酸ナトリウム溶液との間 で分配する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、残留物が 得られる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィ処理し、5/1酢酸エチル／ メタノールで溶離すると、固体を生ずる。固体をジクロロメタンと一緒にし、5 ％重炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中 で濃縮すると、固体残留物を生ずる。残留物を真空中82℃で乾燥すると、表題化 合物を生ずる。Rf=0.32（シリカゲル、5/1酢酸エチル／メタノール）。融点 111 〜114℃。HRMS(FAB+):に対する計算値663.334502.実測値 663.334660.実施例４ 1- ベンゾイル-3-[2-[4-(ベンゾチアゾール-２-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチ ル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン 4.1 1-ベンゾイル-3-[2-[4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペリジシ-1-イル] -エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジンの合成 1-ベンゾイル-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル) -ピロリジン（0.63g，1.45mmol）と4-(ベンゾチアゾール-２-イル)-ピペリジン （0.35g，1.60mmol）、及び重炭酸ナトリウム（0.24g，2.9mmol）をテトラヒド ロフラン／水(15/4)(30mL)中で一緒にする。加熱還流する。48時間後、周囲温度 に冷却し、真空中で蒸発させると、残留物を生ずる。残留物をジクロロメタンと 5％重炭酸ナトリウム溶液との間で分配する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し 、真空中で濃縮すると、残留物が得られる。残留物をシリカゲル上でクロマトグ ラフィ処理し、5/1酢酸エチル／メタノールで溶離すると、固体を生ずる。固体 をジクロロメタンと一緒にし、5％重炭酸ナトリウムで抽出する。有機層をNa2SO4 で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、残留物を生ずる。残留物を真空中65 ℃で乾燥すると、表題化合物を生ずる。Rf=0.24（シリカゲル、5/1酢酸エチル／ メタノール）。融点 60-62℃。元素分析：C33H37N3O3S・0.25H2Oに対する計算値 ：C 70.75; H 6.75; N 7.50; 実測値：C 70.79; H 6.70; N 7.39.実施例５ 1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4- ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン 5.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル )-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]- 3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(2-メ タンスルホニル-エチル)-ピロリジン（0.70g．1.3mmol）と4-[1-(4-フルオロ-ベ ンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン（0.58g，1. 8mmol）、及び炭酸カリウム（0.37g，2.7mmol）をジメチルホルムアミド(22mL) 中で一緒にする。70-75℃に加熱する。４日後、冷却し、真空中で蒸発させると 、残留物を生ずる。残留物を酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を水と炭 酸カリウム飽和溶液で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃 縮すると、残留物が得られる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィ処理し 、2/1酢酸エチル／メタノールで溶離すると、フォームを生ずる。フォームをジ クロロメタンと一緒にし、5％重炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機層をNa2SO4 で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物を生ずる。Rf=0.37（シリ カゲル、2/1酢酸エチル／メタノール）。融点 110-120℃。 5.2 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル )-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]- 3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジンマレイン酸塩の合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン（0.52g，0.69mmol）とマレイン酸（0.081g ，0.69mmol）をテトラヒドロフラン(25mL)中で一緒にする。加熱還流する。15分 後、周囲温度に冷却し、真空中で蒸発させると、残留物を生ずる。残留物をジエ チルエーテル(100mL)と共にすり砕くと固体を生ずる。濾過し、真空中82℃で乾 燥すると、表題化合物を生ずる。融点 125-127℃。HRMS（FAB+）計算値 753.366 354。実測値 753.364711。実施例６ 1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロ ロ-フェニル)-ピロリジン 6.1 3-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ペンタン二酸ジエチルエステルの 合成 3,4-ジクロロフェニルアセトニトリル（30.0g，0.161モル）を使用して、実施 例1.1の方法によって調製する。ジエチルエーテルからの再結晶によって精製す ると、表題化合物を生ずる。Ｒf=0.28(シリカゲル、20％酢酸エチル／ヘキサン) 。融点 68-69℃。元素分析：C16H17Cl2NO4に対する計算値 C 53.65; H 4.78; N 3.91; 実測値 C 53.69; H 4.79; N 3.93. 6.2.1 [3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチ ルエステルの合成 3-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ペンタン二酸ジエチルエステル（10g， 28mmol）を使用して、実施例1.2の方法によって調製する。3％メタノール／ジク ロロメタンと6％メタノール／ジクロロメタンで順次溶離するシリカゲル上のク ロマトグラフィによって精製すると、表題化合物を生ずる。 6.2.2 [3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチ ルエステルの合成 3-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ペンタン二酸ジエチルエステル（32g， 89mmol）とエタノール(150mL)をバー瓶中で一緒にする。ラネーニッケル(100g) と濃アンモニア水溶液(40mL)を加える。50psiで24時間水素添加する。セライト 詰め物に通して濾過し、固体をエタノールですすぐ。濾液を真空中で蒸発させる と、残留物が得られる。残留物を6％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシ リカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。Ｒf=0.34（シ リカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン）。融点 87-90℃。元素分析：C14H15 Cl2NO3に対する計算値 C 53.18; H 4.78; N 4.43; 実測値 C 53.34; H 4.71; N 4.51. 6.3 [3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合 成 水素化アルミニウムリチウム（450mL，1M THF溶液、450mmol）の溶液を、氷／ アセトン浴中で-10℃に冷却する。THF（35mL）中の硫酸溶液（12mL．99.999％， 225.3mmol）を加える。（ＴＨＦに硫酸を添加する時や、硫酸／ＴＨＦ溶液を水 素化アルミニウムリチウム溶液に添加する時に要注意）。添加終了後、１時間か きまぜる。周囲温度に温め、２時間かきまぜる。ＴＨＦ（70mL）中の[3-(3,4-ジ クロロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチルエステル（23.2g， 73.4mmol）の溶液を滴加する。45-50℃に36時間加熱する。氷浴中で冷却する。 ＴＨＦ／水（1/1，70mL）の溶液を滴加する。濾過し、フィルターケーキをＴＨ Ｆとジクロロメタンですすぎ、濾液を取っておく。フィルターケーキをＴＨＦ／ 水／15％水酸化ナトリウム溶液（1L/70mL/20mL）と一緒にし、２時間激しくかき まぜる。濾過し、濾液を上で得られる濾液と一緒にする。一緒にした濾液を真空 中で濃縮すると、残留物が得られる。残留物をジクロロメタンに溶解し、MgSO4 で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、残留物が得られる。残留物をジエチル エーテルから再結晶させると、表題化合物を生ずる。Ｒf=0.27（シリカゲル、9: 1:0.2: ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム）。融点 91-94℃。 元素分析：C12H15Cl2NOに対する計算値 C 55.40; H 5.81; N 5.38; 実測値 C 55 .64; H 5.88; N 5.20. 6.4 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2 -ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン（288mg，1 .1mmol）と4-メチルモルホリン（0.25mL，2.27mmol）をジクロロメタン(10mL)中 で一緒にする。ドライアイス／アセトン浴中で-78℃に冷却する。ジクロロメタ ン(3mL)中の塩化3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル（250mg，1.1mmol）の溶液を加 える。反応混合物を0℃に温める。１時間後、反応混合物を1M塩酸溶液と５％重 炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃 縮すると、残留物が得られる。残留物を50％酢酸エチル／ヘキサンと6％メタノ ール／ジクロロメタンで順次溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィにかける と、表題化合物を生ずる。Ｒf=0.38（シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメ タン）。 6.5.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3- (2-メタンスルホニル-エチル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-ヒド ロキシ-エチル)-ピロリジンを使用して、実施例1.5の方法を使用して調製すると 、表題化合物を生ずる。Ｒf=0.65（シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタ ン）。 6.5.2 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-( 2-メタンスルホニル-エチル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-ヒド ロキシ-エチル)-ピロリジン(200mg，0.44mmol)とジイソプロピルエチルアミン（ 0.169mL．0.968mmol）をジクロロメタン(25mL)中で一緒にする。氷浴中で冷却す る。塩化メタンスルホニル（0.066g．0.57mmol）を滴加する。２時間後、1M塩酸 溶液と５％重炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過 し、真空中で濃縮すると表題化合物を生ずる。Ｒf=0.42（シリカゲル、６％メタ ノール／ジクロロメタン）。融点 64.0-66.0℃。 6.6.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-メタ ンスルホニル-エチル)-ピロリジン（0.26g，0.488mmol）と4-[1-(4-フルオロ-ベ ンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン（0.25g，0.73mmol ）、及び炭酸カリウム（0.20g，1.46mmol）をトルエン／水(10/1)(5mL)中で一緒 にする。加熱還流する。３日後、冷却し、真空中で蒸発させると、残留物を生ず る。残留物をジクロロメタンと水との間で分配する。有機層をNa2SO4で乾燥し、 濾過し、真空中で濃縮すると、残留物が得られる。残留物を10/1酢酸エチル／メ タノールで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を 生ずる。Ｒf=0.28（シリカゲル、10/1酢酸エチル／メタノール）。 6.6.2 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-メタ ンスルホニル-エチル)-ピロリジン（0.48g，1.41mmol）、ジイソプロピルエチル アミン（0.24g，1.9mmol）、4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダソー ル-2-カルボニル]-ピペリジン（0.50g，0.94mmol）、及びアセトニトリル(15mL) を一緒にする。加熱還流する。１８時間後、冷却し、反応混合物を酢酸エチルと 水との間で分配する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム 溶液で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、残留 物が得られる。残留物を12％メタノール／酢酸エチルの0.1％濃アンモニア水溶 液を含有するもので溶離するシリカゲル上のグロマトグラフィにかけると、表題 化合物を生ずる。Ｒf=0.35（シリカゲル、12％メタノール／酢酸エチルの0.1％ 濃アンモニア水溶液を含有するもの）。 6.6.3 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-メタ ンスルホニル-エチル)-ピロリジン（0.50g，0.94mmol）、ジイソプロピルエチル アミン（0.24g，1.9mmol）、4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾー ル-2-カルボニル]-ピペリジン（0.47g，1.91mmol）、及びジオキサン(7mL)を一 緒にする。加熱還流する。１４時間後、冷却し、反応混合物を酢酸エチルと水と の間で分配する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液 で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、残留物が 得られる。残留物を12％メタノール／酢酸エチルの0.1％濃アンモニア水溶液を 含有するもので溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合 物を生ずる。Ｒf=0.35（シリカゲル、12％メタノール／酢酸エチルの0.1％濃ア ンモニア水溶液を含有するもの）。 6.6.4 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-メタ ンスルホニル-エチル)-ピロリジン（0.50g．0.94mmol）、ジイソプロピルエチル アミン（0.24g，1.9mmol）、4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾー ル-2-カルボニル]-ピペリジン（0.48g，1.41mmol）、及びクロロベンゼン(10mL) を一緒にする。加熱還流する。１４時間後、冷却し、反応混合物を酢酸エチルと 水との間で分配する。有機層を５％重炭酸ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム 溶液で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、残留 物が得られる。残留物を10％メタノール／酢酸エチルで溶離するシリカゲル上の クロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 6.7.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジンマレイン酸塩の合成 (3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロ ロ-フェニル)-ピロリジン（0.12g，0.16mmol）とマレイン酸（0.16mmol）を使用 して、実施例1.7の方法によって調製すると、表題化合物を生ずる。融点 167〜1 69℃。元素分析：C42H43Cl2FN4O5・C4H4O4に対する計算値：C 62.09; H 5.32; N 6.30; 実測値 C 62.22; H 5.20; N 6.19. 6.7.2 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン硫酸塩の合成 (3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンシル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロ ロ-フェニル)-ピロリジン（0.16g，0.21mmol）と硫酸（３滴）を16/1ジエチルエ ーテル／ジクロロメタン(170mL)中で一緒にする。18時間後、濾過し、82℃で乾 燥すると、表題化合物を生ずる。融点 145〜150℃。 6.7.3 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジンメタンスルホン酸塩の合成 (3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロ ロ-フェニル)-ピロリジン（0.56g）と酢酸エチル(10mL)を一緒にする。酢酸エチ ル中の0.77Mメタンスルホン酸（1.41mL）を加える。穏やかに５分加熱する。ジ エチルエーテル(40mL)を加え、1.5時間かきまぜる。窒素ブランケット下に濾過 し、ジエチルエーテルで洗い、真空中82℃で乾燥すると、表題化合物を生ずる。 融点 140-143℃。元素分析：C42H43Cl2FN4O5・1.4CH3SO3Hに対する計算値：C 55. 62; H 5.57; N 5.98; 実測値：C 55.32; H 5.84; N 5.90.実施例７ 1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4- ジクロロ-フェニル-ピロリジン 7.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル )-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]- 3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-メタ ンスルホニル-エチル)-ピロリジン（0.20g，0.38mmol）と4-[1-(4-フルオロ-ベ ンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン（0.15g，0. 46mmol）、及び炭酸カリウム（0.16g，1.13mmol）をテトラヒドロフラン／水(3/ 1)(40mL)中で一緒にする。加熱還流する。６日後、冷却し、真空中で蒸発させる と、残留物が得られる。残留物をジクロロメタンと水との間で分配する。有機層 を1M塩酸溶液、５％重炭酸ナトリウム溶液、及び水で抽出する。有機層をNa2SO4 で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、残留物が得られる。残留物を10/1酢酸 エチル／メタノール及び2/1酢酸エチル／メタノールで順次溶離するシリカゲル 上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。Ｒf=0.57（シリカゲル 、2/1酢酸エチル／メタノール）。 7.2 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル )-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]- 3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン修酸塩の合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン（0.11g，0.14mmol）と修酸（0.013g,0.14mmo l）をテトラヒドロフラン(25mL)中で一緒にする。加熱還流する。１時間後、周 囲温度に冷却し、真空中で蒸発させると、残留物が得られる。ジエチルエーテル (40mL)と共にすり砕き、１８時間かきまぜる。濾過し、82℃で真空下に乾燥する と、表題化合物を生ずる。融点 130-150℃。HRMS（FAB+）：計算値761.267280。 実測値761.267480。実施例８ 1- ベンゾイル-3-[2-[4-(ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-ピペリジン-1-イル]- エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン 8.1 1-ベンゾイル-3-[2-[4-(ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-ピペリジン-1 -イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジンの合成 1-ベンゾイル-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル) -ピロリジン（0.20g．0.46mmol）と4-(ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-ピペリ ジン（0.11g，0.46mmol）、及び炭酸ナトリウム（0.098g，0.92mmol）をテトラ ヒドロフラン／水(15/4)(30mL)中で一緒にする。加熱還流する。４日後、周囲温 度に冷却し、真空中で蒸発させると、残留物が得られる。残留物をジクロロメタ ンと５％重炭酸ナトリウム溶液との間で分配する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾 過し、真空中で濃縮すると、残留物が得られる。残留物を10/1酢酸エチル／メタ ノールで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、残留物を生ずる 。固体をジクロロメタンと一緒にし、５％重炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有 機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると残留物が得られる。残留物 を 真空中82℃で乾燥すると、表題化合物を生ずる。Ｒf=0.21（シリカゲル、10/1酢 酸エチル／メタノール）。融点74-76℃。実施例９ 1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-(ヒドロキシ-ジフェニル-メチル) -ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン 9.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-(ヒドロキシ-ジフェニル- メチル)-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジ ンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(2-メ タンスルホニル-エチル)-ピロリジン（0.50g，0.96mmol）、4-(ヒドロキシ-ジフ ェニルメチル)-ピペリジン（0.39g，1.44mmol）、及び炭酸カリウム（0.60g，4. 34mmol）をジメチルホルムアミド(30mL)中で一緒にする。80℃に加熱する。４８ 時間後、冷却し、真空中で蒸発させると、残留物が得られる。残留物を酢酸エチ ルと水との間で分配する。有機層を水と炭酸カリウム飽和溶液で抽出する。有機 層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、残留物が得られる。残留物 を5/1酢酸エチル／メタノールで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィにか けると、フォームを生ずる。フォームをジクロロメタンと一緒にし、５％重炭酸 ナトリウム溶液で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中65℃で濃 縮すると、表題化合物を生ずる。Ｒf=0.21（シリカゲル、5/1酢酸エチル／メタ ノール）。融点 95-97℃。 9.2 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-(ヒドロキシ-ジフェニル- メチル)-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジ ンマレイン酸塩の合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-(ヒドロキシ-ジフェニル-メチ ル)-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン（0 .33g，0.48mmol）とマレイン酸（0.055g，0.47mmol）を使用して、実施例1.7の 方法で調製すると、固体を生ずる。濾過し、乾燥すると表題化合物を生ずる。融 点 169-170℃。元素分析：C42H50N2O7・C4H4O4・0.4H2Oに対する計算値：C 67.48; H 6.75; N 3.42; 実測値：C 67.46; H 6.74; N 3.36.実施例１０ 1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾ-ル-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ベンゾ[1,3] ジオキソール-5-イル)-ピロリジン 10.1 3-シアノ-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ペンタン二酸ジエチル エステルの合成 3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-フェニル-アセトニトリルを使用して、 実施例1.1の方法によって調製すると、表題化合物が得られる。Ｒf=0.32（シリ カゲル、25％酢酸エチル／ヘキサン）。元素分析：C17H19NO6に対する計算値：C 61.25; H 5.75; N 4.20; 実測値：C 61.51; H 5.88; N 4.18. 10.2 3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]- 酢酸エチルエステルの合成 3-シアノ-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ペンタン二酸ジエチルエステ ルを使用して、実施例1.2の方法によって調製すると、表題化合物が得られる。 Ｒf=0.40（シリカゲル、酢酸エチル）。融点 120-121℃。元素分析：C15H17NO5 に対する計算値：C 61.85; H 5.88; N 4.81; 実測値：C 61.60; H 5.89; N 4.72 . 10.3 3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロ リジンの合成 3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エ チルエステルを使用して、実施例1.3の方法によって調製すると、表題化合物が 得られる。融点 112.0-114.5℃。元素分析：C13H17NO3に対する計算値：C 66.36 ; H 7.28; N 5.95; 実測値：C 66.38; H 7.29; N 5.74.。 10.4 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5- イル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 3-(ベンゾ[1.3]ジオキソール-5-イル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン を使用して、実施例1.4.1の方法によって調製すると、表題化合物が得られる。 Ｒf=0.34（シリカゲル、20/1酢酸エチル／メタノール）。融点 63-65℃。元素分 析：C23H27NO7に対する計算値：C 64.32; H 6.34; N 3.26; 実測値：C 64.30; H 6.55; N 3.04。 10.5 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5- イル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3 -(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン（0.5g，1.2mmol）、ジイソプロピルエチル アミン（0.33g，2.6mmol）、及びジクロロメタン(15mL)を一緒にする。塩氷浴を 使用して、-5℃に冷却する。塩化メタンスルホニル（0.19g，1.62mmol）を、反 応温度を0℃より低温に保つような速度で、滴加する。１時間後、反応混合物を1 M塩酸溶液、次いで５％重炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機層をNa2SO4で乾 燥し、濾過し、真空中で蒸発させると表題化合物を生ずる。Ｒf=0.48（シリカゲ ル、酢酸エチル）。 10.6 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ベ ンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(ベンゾ[1.3]ジオキソール-5-イル)-3 -(2-メタンスルホニル-エチル)-ピロリジン（0.64g，1.26mmol）、ジイソプロピ ルエチルアミン（0.33g，2.6mmol）、アセトニトリル(14mL)、及び4-[1-(4-フル オロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン（0.64g，1. 9mmol）を一緒にする。加熱還流する。48時間後、酢酸エチルと水との間で分配 する。２回水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び飽和塩化ナトリウム溶液で抽出 する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、残留物が得られ る。残留物を10/1酢酸エチル／メタノールで溶離するシリカゲル上のクロマトグ ラフィにかけると、残留物を生ずる。残留物をジクロロメタンと水との間で分配 する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中70℃で蒸発させると、表題化合 物を生ずる。Ｒf=0.54（シリカゲル、10/1酢酸エチル／メタノール）。融点 94- 97℃。 10.7 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ベ ンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ピロリジンメタンスルホン酸塩の合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ベンゾ[1, 3]ジオキソール-5-イル)-ピロリジン（0.50g，0.67mmol）及びメタンスルホン酸 （1.36mL，0.77M酢酸エチル溶液、1.05mmol）を使用して、実施例6.7.3の方法に よって調製すると、表題化合物を生ずる。融点 129-131℃。元素分析：C43H45FN4 O7・1.6 CH3SO3H・2.2 H2Oに対する計算値：C 56.81; H 5.97; N 5.94; 実測値： C 56.84; H 5.88; N 6.02.実施例１１ 1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピ ロリジン 11.1.1 3-シアノ-3-フェニル-ペンタン二酸ジエチルエステルの合成 フェニルアセトニトリル（5.85g，50.0mmol）を使用して、実施例1.1の方法に よって調製する。20％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマト グラフィによって精製すると、表題化合物を生ずる。Ｒf=0.23（シリカゲル、ヘ キサン中20％酢酸エチル）。 11.1.2 3-シアノ-3-フェニル-ペンタン二酸ジエチルエステルの合成 フェニルアセトニトリル（5.85g．50.0mmol）とテトラヒドロフラン(140mL)を 一緒にする。約５℃に冷却する。ナトリウムビス-(トリメチルシリル)アミド溶 液（800mL，テトラヒドロフラン中1M溶液、800mmol）を滴加する。反応が終了し たら、反応混合物を周囲温度に温め、１時間放置する。上の溶液をカヌーレ経由 で、テトラヒドロフラン(500mL)中のブロモ酢酸エチルの冷却（-8℃）溶液に、 反応混合物温度が約20℃より上がらないような速度で移す。周囲温度でかきまぜ る。１８時間後、ジエチルエーテル(1.5L)で希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶 液、次に水、次に塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥 し、濾過し、真空中で蒸発させると、残留物が得られる。残留物をバルブツーバ ルブ蒸留にかけると、表題化合物を生ずる。沸点 140-150℃、0.2mm Hg。 11.2.1 [3-フェニル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチルエステルの合 成 3-シアノ-3-フェニル-ペンタン二酸ジエチルエステルを使用して、実施例6.2. 2の方法によって調製すると、表題化合物を生ずる。Ｒf=0.60（シリカゲル、６ ％メタノール／ジクロロメタン）。 11.2.2 [3-フェニル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチルエステルの合 成 3-シアノ-3-フェニル-ペンタン二酸ジエチルエステル（93g，321mmol）とエタ ノール(400mL)を２ガロンの圧力反応器内で一緒にする。ラネーニッケル(280g) を加える。50℃に加熱し、200 psiの水素を仕込む。15分後、反応器に通気し、 濃アンモニア水溶液(120mL)を加える。反応器に200 psiの水素を仕込む。７時間 後、反応器に通気し、18時間放置する。セライトパッドに通して濾過し、固体を エタノールですすぐ。濾液を真空中で蒸発させると、残留物が得られる。残留物 と1/5ジエチルエーテル／ヘキサン（500mL）を一緒にし、-20℃に冷却する。１ ８時間後、傾斜させ、1/5ジエチルエーテル／ヘキサン(500mL)を加え、-20℃に 冷却すると、固体を生ずる。固体を濾過によって集め、1/5ジエチルエーテル／ ヘキサン(500mL)と共にすり砕く。濾過し、ジエチルエーテル(300mL)中に溶解し 、ヘキサン(700mL)を加えると、固体を生ずる。固体を濾過によって集め、乾燥 すると、表題化合物を生ずる。元素分析：C14H17NO3に対する計算値：C 68.00; H 6.93; N 5.66; 実測値：C 67.63; H 6.99; N 5.81. 11.3 3-フェニル-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 [3-フェニル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチルエステル（8.7g．35mm ol）を使用して、実施例1.3の方法によって調製すると、ジクロロメタン／ジエ チルエーテルから再結晶後、表題化合物を生ずる。融点 115.0-117.0℃。Ｒf=0. 03（シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン）。元素分析：C12H17NOに対 する計算値：C 75.36; H 8.96; N 7.32; 実測値：C 75.78; H 8.96; N 7.45. 11.4.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-フェニル-3-(2-ヒドロキシ- エチル)-ピロリジンの合成 3-フェニル-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンを使用して、実施例1.4.1の 方法によって調製すると、表題化合物を生ずる。Ｒf=0.38（シリカゲル、６％メ タノール／ジクロロメタン）。 11.4.2 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-フェニル-3-(2-ヒドロキシ- エチル)-ピロリジンの合成 3-フェニル-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンを使用して、実施例1.4.2の 方法によって調製すると、表題化合物を生ずる。Ｒf=0.05（シリカゲル、酢酸エ チル）。 11.5 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-フェニル-3-(2-メタンスルホニ ル-エチル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-フェニル-3-(2-ヒドロキシ-エチル)- ピロリジン（0.5g，1.3mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.5mL，2.9mmol ）、及び無水ジクロロメタン（17mL）を一緒にする。氷浴を使用して、0℃に冷 却する。塩化メタンスルホニル（201mg，1.36mmol）を加える。２時間後、反応 混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で抽出する。有機 層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物を生ずる。Ｒf= 0.26（シリカゲル、酢酸エチル）。 11.6 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フ ェニル-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-フェニル-3-(2-メタンスルホニル-エ チル)-ピロリジン（0.60g．1.30mmol）及び4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン（0.66g，1.95mmol）、及びジイソ プロピルエチルアミン（0.453mL．2.60mmol）をクロロベンゼン(8mL)中で一緒に する。加熱還流する。18時間後、残留物を酢酸エチルと水との間で分配する。有 機層を水で３回、塩化ナトリウム飽和溶液で１回抽出する。有機層をNa2SO4で乾 燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、残留物が得られる。残留物を10/1/0.1酢酸 エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム水溶液で溶離するシリカゲル上のク ロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。Ｒf=0.15（シリカゲル、10/1 /0.1酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム水溶液）。 11.7 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル］-3-フ ェニル-ピロリジンマレイン酸塩の合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル- ピロリジン（0.55g．0.78mmol）とマレイン酸（91mg．0.79mmol）を使用して、 実施例1.7の方法で調製すると、表題化合物を生ずる。融点 107-109℃。実施例１２ 1- ベンゾイル-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ナフト-2-イル)-ピロリジン 12.1 3-シアノ-3-(ナフト-2-イル)-ペンタン二酸ジエチルエステルの合成 2-ナフチルアセトニトリル（1.67g，10mmol）を使用して、実施例1.1の方法に よって調製すると、残留物が得られる。残留物を、５％酢酸エチル／ヘキサン、 次に20％酢酸エチル／ヘキサンで次々に溶離するシリカゲル上のクロマトグラフ ィにかけると、表題化合物を生ずる。 12.2 [3-(ナフト-2-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチルエステ ルの合成 3-シアノ-3-(ナフト-2-イル)-ペンタン二酸ジエチルエステル（3.2g，9.5mmol ）を使用して、実施例6.2.2の方法によって調製すると、残留物が得られる。残 留物を順次30％酢酸エチル／ヘキサン、次に２％メタノール／ジクロロメタンで 溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 12.3 3-(ナフト-2-イル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 [3-(ナフト-2-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチルエステル（1.3 g，4.25mmol）を使用して、実施例1.3の方法で調製すると、表題化合物を生ずる 。 12.4 1-ベンゾイル-3-(ナフト-2-イル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジ ンの合成 3-(ナフト-2-イル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン（0.12g，0.5mmol） とジクロロメタン(10mL)を一緒にする。氷浴中で0℃に冷却する。塩化ベンゾイ ル（0.06mL，0.5mmol）とジイソプロピルエチルアミン（0.09mL．0.50mmol）を 加える。４時間後、酢酸エチルで希釈し、1M塩酸溶液、重炭酸ナトリウム飽和溶 液、及び塩化ナトリウム飽和溶液で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し 、真空中で濃縮すると、残留物を生ずる。35％酢酸エチル／ヘキサン及び次に４ ％メタノール／クロロホルムで次々に溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィ にかけると、表題化合物を生ずる。 12.5 1-ベンゾイル-3-(ナフト-2-イル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピ ロリジンの合成 1-ベンゾイル-3-(ナフト-2-イル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン（1.0 5g，3.0mmol）とジイソプロピルエチルアミン（0.93mL，4.0mmol）をジクロロメ タン(30mL)中で一緒にする。氷浴中で0℃に冷却する。塩化メタンスルホニル（0 .28mL，3.65mmol）を加える。２時間後、ジイソプロピルアミン（0.93mL，4.0mm ol）と塩化メタンスルホニル（0.28mL，3.7mmol）を加える。２時間後、真空中 で濃縮すると、残留物が得られる。１％メタノール／ジクロロメタンで溶離する シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 12.6 1-ベンゾイル-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾ ール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル］-3-(ナフト-2-イル)-ピロリ ジンの合成 1-ベンゾイル-3-(ナフト-2-イル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピロリジ ン（2 mmol）を使用して、実施例6.6.2の方法で調製すると、表題化合物を生ず る。実施例１３ 1- ベンシル-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カル ボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-オキソ-ピ ロリジン 13.1 2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル-オキシ) -ブチロニトリルの合成 水素化ナトリウム（1.4g，59.2mmol）とＴＨＦ（25mL）を一緒にする。ドライ アイス／アセトン浴中で冷却する。ＴＨＦ(60mL)中の3,4-ジクロロフェニルアセ トニトリル（10g，53.8mmol）の溶液を加える。添加終了後、周囲温度に温める 。2.5時間後、0℃に冷却する。ＴＨＦ(25mL)中の2-(2-ブロモ-エトキシ)-テトラ ヒドロ-ピラン（55mmol）の溶液を滴加する。20℃に温め、１６時間かきまぜる 。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出す る。有機層を水と塩化ナトリウム飽和溶液で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し 、濾過し、真空中で濃縮すると残留物が得られる。残留物を５％酢酸エチル／ヘ キサン、次に20％酢酸エチル／ヘキサンで次々に溶離するシリカゲル上のクロマ トグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 13.2 3-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル -オキシ)-ペンタン酸エチルエステルの合成 2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル-オキシ)-ブチロ ニトリル（10.8g，34.6mmol）とＴＨＦ(20mL)を一緒にする。ドライアイス／ア セトン浴中で-78℃に冷却する。リチウムジイソプロピルアミド（27.2mL，40.8m mol）の溶液を30分間かけて滴加する。30分後、ブロモ酢酸エチル（4.2mL，37.9 mmol）を加える。周囲温度に温め、４時間かきまぜる。反応混合物を塩化アンモ ニウム溶液とジエチルエーテルとの間で分配する。水と塩化ナトリウム飽和溶液 で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると残留物が得 られる。残留物を20％酢酸エチル／ヘキサン、次に30％酢酸エチル／ヘキサンで 次々に溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ず る。 13.3 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル-オキシ) -エチル)-ピロリジン-2-オンの合成 3-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル-オキ シ)-吉草酸エチルエステル（9.5g，23.8mmol）とエタノール／濃水酸化アンモニ ウム水溶液（190mL／38mL）を一緒にする。パー振とう器内で、ラネーニッケル （30g）上で45 psiで７時間水素添加する。触媒を除くために濾過する。濾液を 真空中で濃縮すると、残留物が得られる。残留物を30％酢酸エチル／ヘキサン、 次に10％メタノール／ジクロロメタンで次々に溶離するシリカゲル上のクロマト グラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 13.4 1-ベンジル-4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-［2-テトラヒドロ-ピラン-2 -イル-オキシ)エチル]-ピロリジン-2-オンの合成 3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル-オキシ)-エチル )-ピロリジン-2-オン（1.0g，2.79mmol）と水素化ナトリウム(80mg)をＴＨＦ(10 mL)中で一緒にし、ガス発生がやむまでかきまぜる。臭化ベンジル（0.7mL，5.89 mmol）を加える。7.5時間後、反応混合物をジエチルエーテルと塩化アンモニウ ム飽和溶液との間で分配する。有機層を水と塩化アンモニウム飽和溶液で抽出す る。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると残留物が得られる。 残留物をヘキサン50％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィに かけると、表題化合物を生ずる。 13.5 1-ベンシル-4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピ ロリジン-2-オンの合成 1-ベンシル-4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル- オキシ)エチル]-ピロリジン-2-オン（1.0g，2.8mmol）とp-トルエンスルホン酸( 200mg)をメタノール(6mL)中で一緒にする。５時間後、真空中で濃縮すると、残 留物が得られる。残留物をジクロロメタンに溶解し、５％重炭酸ナトリウム溶液 と水で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると残留物 が得られる。残留物を50％酢酸エチル／ヘキサン、次に10％メタノール／ジクロ ロメタンで次々に溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化 合物を生ずる。 13.6 1-ベンジル-4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-(2-メタンスルホニル-エチ ル)-ピロリジン-2-オンの合成 1-ベンジル-4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジ ン-2-オン（779mg，2.14mmol）とジイソプロピルエチルアミン（0.5mL，2.87mmo l）をジクロロメタン(10mL)中で一緒にする。氷浴を用いて０℃に冷却する。塩 化メタンスルホニル（0.2mL，2.6mmol）を加える。２時間後、反応混合物を1M塩 酸溶液、５％重炭酸ナトリウム溶液、及び水で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥 し、濾過し、真空中で濃縮すると残留物が得られる。残留物を50％酢酸エチル／ ヘキサン、次に酢酸エチルで次々に溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィに かけると、表題化合物を生ずる。 13.7 1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾー ル-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル］-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5 -オキソ-ピロリジンの合成 1-ベンジル-4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピ ロリジン-2-オンを使用して、実施例6.6.2の方法によって調製すると、表題化合 物を生ずる。実施例１４ (+)-1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1 H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジ クロロ-フェニル)-ピロリジン 14.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2 -アセトキシ-エチル)-ピロリジンの合成 3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン（4.5g，9. 9mmol）とジクロロメタン／ピリジン（70mL，6/1）を一緒にする。無水酢酸（1. 04mL，11.0mmol）と4-ジメチルアミノピリジン（50mg，0.41mmol）を加える。２ 時間後、反応混合物を真空中で濃縮すると、残留物が得られる。残留物を酢酸エ チル中に溶解し、1M塩酸溶液（2×200 mL）、重炭酸ナトリウム飽和溶液、及び 塩化ナトリウム飽和溶液で抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空 で濃縮し、残留物を得る。残留物を酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマ トグラフィにかけると、表題化合物を生ずるＲf=0.38（シリカゲル、酢酸エチル ）。元素分析：C24H27Cl2NO6に対する計算値：C 58.07; H 5.48; N 2.82; 実測 値：C 57.67; H 5.46; N 2.84. 14.2 (+)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)- 3-(2-アセトキシ-エチル)-ピロリジンを得る為の分割 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-アセ トキシ-エチル)-ピロリジン（6.6g，13.31mmol）とジクロロメタン(100mL)を一 緒にする。シリカゲル(32g)を加える。スラリーを真空中で濃縮すると残留物を 生ずる。残留物を、リン酸緩衝液（800mL，0.1M，pH=7.5。緩衝液は11.5g H3PO4 （85％）を脱イオン水で比に希釈し、固体水酸化カリウムペレットでpH 7.5に調 整して調製した）に懸濁すると、スラリーが得られる。スラリーをリパーゼ（13 g，EC 3.1.1.3，VII型、カンジダ・シリンドラセア Candida cylindraceaから） で処理する。毎分0.1mLの流量のペンタン／エタノール／メタノール（80/15/5） で溶離するキラルバック AD 25cm×0.46cmカラム上のＨＰＬＣによって、反応を モニターする。分析用アリコートを以下のように調製する。溶液を14000cm-1で1 0分間遠心分離し、上澄みを除き、窒素流下に濃縮すると、残留物が得られる。 残留物をジクロロメタン（約1mL）に溶解し、分析用のカラムに注入する。エナ ンチオマー過剰量（ee）が(+)-アセテートにとって満足できる（>95％ee）時は 、反応物を濾過する。固体をジクロロメタン（8×500 mL）ですすぐ。濾液をジ クロロメタン（8×500 mL）で抽出する。固体を６％メタノール／ジクロロメタ ンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィにかける。一緒にした溶出液と抽 出液を真空中で濃縮すると、残留物が得られる。残留物をジクロロメタンに溶解 し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると残留物が得られる。残留物を 酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物 を生ずる。Ｒf=0.38（シリカゲル、酢酸エチル）。元素分析：C24H27Cl2NO6・0.5 H2Oに対する計算値：C 57.14; H 5.59; N 2.78; 実測値：C 57.37; H 5.45; N 2.87。[α]20= +36.4°(c=0.894，CHCl3)。 14.3 (+)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)- 3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 (+)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2- アセトキシ-エチル)-ピロリジン（670mg，1.35mmol）と水酸化リチウム水溶液（ 4.2mL，1M）をメタノール(15mL)中で一緒にする。3.5時間後、真空中で濃縮する と、残留物を生ずる。残留物をジクロロメタンに溶解し、1M塩酸溶液と重炭酸ナ トリウム飽和溶液で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮 すると残留物が得られる。残留物を高真空下に１８時間乾燥すると、表題化合物 を生ずる。Ｒf=0.11（シリカゲル、酢酸エチル）。 14.4.1 (+)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジ ン(R,R)-ジ-p-アニソイル酒石酸塩及び(-)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-ヒ ドロキシ-エチル)-ピロリジン(R,R)-ジ-p-アニソイル酒石酸塩の分割 3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン（1.0g，38 . 5mmol）とブタノンを一緒にする。ブタノン(80mL)中の(R,R)-ジ-p-アニソイル酒 石酸（1.6g，38.0mmol）の溶液を加える。加熱還流する。15分後、周囲温度に冷 却し、次に更に塩氷浴中で冷却する。生成する固体を濾過し、ブタノンですすぐ 。固体を水／メタノールから再結晶させると、(+)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)- 3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン(R,R)-ジ-p-アニソイル酒石酸塩を生ずる 。融点 201-204℃（分解）。抽出から得られる遊離アミンの分析試料で、キラル パックAD 25cm×0.46cmカラムを使用し、毎分1.0mLの流量のペンタン／メタノー ル／トリエチルアミン（80/10/0.1）で溶離するＨＰＬＣ分析は、エナンチオマ ー過剰量96％（96％ee）、(+)異性体保持時間11.2分、(-)異性体保持時間14.5分 を示す。 14.4.2 (+)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジ ン(R,R)-ジ-p-アニソイル酒石酸-塩酸塩と(-)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2 -ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン(R,R)-ジ-p-アニソイル酒石酸-塩酸塩の分割 (R,R)-ジ-p-アニソイル酒石酸（0.8g，19mmol）と12M塩酸水溶液（0.16mL，19 mmol）を水／メタノール(10mL)／(10mL)中で一緒にする。加熱還流する。メタノ ール(10mL)中の3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジ ン（1.0g，38.5mmol）の溶液を滴加する。１５分後、周囲温度に徐々に冷却する 。生成する固体を濾過し、水ですすぐと、(+)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2 -ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン(R,R)-ジ-p-アニソイル酒石酸-塩酸塩を生ずる 。融点 201-204℃（分解）。実施例14.1.1に述べたとおりのＨＰＬＣ分析は、97 ％のエナンチオマー過剰量（97％ee）を示す。 14.5 (+)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)- 3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 (+)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン(R,R)- ジ-p-アニソイル酒石酸塩（0.14g，0.21mmol）、酢酸エチル(15mL)，アセトニト リル(6mL)、水(6mL)、及び重炭酸ナトリウム（0.09g，1.03mmol）を一緒にする 。塩氷浴中で０℃に冷却する。塩化3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル（0.048g，0 .21mmol）を加える。３０分後室温に温める。周囲温度で３０分後、反応混合物 を酢酸エチルと塩化ナトリウム飽和水溶液との間で分配する。有機層を1M塩酸 溶液、次に重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、 濾過し、真空中で蒸発させると、表題化合物を生ずる。Ｒf=0.11（シリカゲル、 酢酸エチル）。 14.6 (+)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)- 3-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピロリジンの合成 (+)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2- ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン（1.351mmol）と塩化メタンスルホニル（0.14mL ，1.81mmol）を使用し、実施例6.5.2の方法によって調製すると、表題化合物を 生ずる。Ｒf=0.27（シリカゲル、酢酸エチル）。 14.7 (+)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベ ンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3 -(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジンの合成 (+)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2- メタンスルホニル-エチル)-ピロリジンを使用して、実施例6.6.2の方法によって 調製すると、表題化合物を生ずる。融点 85-92℃。元素分析：C42H43Cl2FN4O5に 対する計算値：C 65.20; H 5.60; N 7.24; 実測値：C 64.80; H 5.60; N 7.11。実施例１５ 1-[3,5- ビス-(トリフルオロメチル)-ベンゾイル]-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベン ジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-( 3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン 15.1 1-[3,5-ビス-(トリフルオロメチル)-ベンゾイル]-3-(3,4-ジクロロ-フ ェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 塩化3.5-ビス-(トリフルオロメチル)-ベンゾイルを使用して、実施例6.4の方 法によって調製すると、表題化合物を生ずる。Ｒf=0.53（シリカゲル、10％メタ ノール／ジクロロメタン）。 15.2 1-[3,5-ビス-(トリフルオロメチル)-ベンゾイル]-3-(3,4-ジクロロ-フ ェニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピロリジンの合成 1-[3,5-ビス-(トリフルオロメチル)-ベンゾイル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル) -3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンを使用し、実施例1.5の方法により調製し 表題化合物を生ずる。Ｒf=0.68（シリカゲル、10％メタノール/ジクロロメタン ）。 15.3 1-[3,5-ビス-(トリフルオロメチル)-ベンゾイル]-3-[2-[4-[1-(4-フル オロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エ チル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジンの合成 1-[3,5-ビス-(トリフルオロメチル)-ベンゾイル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル) -3-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピロリジンを使用して、実施例6.6.2の方法に よって調製すると、表題化合物を生ずる。実施例１６ 1-(4-t- ブチル-ベンゾイル]-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミ ダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニ ル)-ピロリジン 16.1 1-(4-t-ブチル-ベンゾイル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-ヒドロ キシ-エチル)-ピロリジンの合成 塩化4-t-ブチル-ベンゾイルを使用して、実施例6.4の方法によって調製すると 、表題化合物を生ずる。 16.2 1-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-メタン スルホニル-エチル)-ピロリジンの合成 1-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エ チル)-ピロリジンを使用して、実施例1.5の方法によって調製すると、表題化合 物を生ずる。 16.3 1-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロ ロ-フェニル)-ピロリジンの合成 1-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-メタンスルホ ニル-エチル)-ピロリジンを使用して、実施例6.6.2の方法によって調製すると、 表題化合物を生ずる。実施例１７ 1-(3,4,5- トリメトキシフェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル) -1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4- ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン 17.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-アセチル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(2 - ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 { 注:アセチル→フェニルアセチル} 塩化3,4,5-トリメトキシフェニル-アセチルを使用して、実施例1.4.1の方法に よって調製すると、表題化合物を生ずる。 17.2 1-(3,4,5-トリメトキシ-アセチル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(2 -メタンスルホニル-エチル)-ピロリジンの合成 { 注:アセチル→フェニルアセチル} 1-(3,4,5-トリメトキシ-アセチル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(2-ヒド ロキシ-エチル)-ピロリジンを使用して、実施例1.5の方法によって調製すると、 表題化合物を生ずる。 { 注:アセチル→フェニルアセチル} 17.3 1-(3,4,5-トリメトキシフェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ- ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル] -3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-アセチル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(2-メタ ンスルホニル-エチル)-ピロリジンを使用して、実施例6.6.2の方法によって調製 すると、表題化合物を生ずる。 { 注:アセチル→フェニルアセチル} 実施例１８ 1-( ピリジン-2-カルボニル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミ ダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェ ニル)-ピロリジン 18.1 1-(ピリジン-2-カルボニル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(2-ヒド ロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 塩化2-ピリジンカルボニル塩酸塩と追加１当量のN-メチルモルホリンを使用し て、実施例1.4.1の方法によって調製すると、表題化合物を生ずる。 18.2 1-(ピリジン-2-カルボニル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(2-メタ ンスルホニル-エチル)-ピロリジンの合成 1-(ピリジン-2-カルボニル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ- エチル)-ピロリジンを使用して、実施例1.5の方法によって調製すると、表題化 合物を生ずる。 18.3 1-(ピリジン-2-カルボニル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル］-3-(3,4-ジメト キシ-フェニル)-ピロリジンの合成 1-(ピリジン-2-カルボニル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(2-メタンスル ホニル-エチル)-ピロリジンを使用して、実施例6.6.2の方法によって調製すると 、表題化合物を生ずる。実施例１９ 1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンシル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3-トリフル オロメチル-フェニル)-ピロリジン 19.1 3-シアノ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)ペンタン二酸ジエチルエ ステルの合成 3-トリフルオロメチル-フェニルアセトニトリルを使用して、実施例1.1の方法 によって調製すると、表題化合物を生ずる。 19.2 [3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]酢 酸エチルエステルの合成 3-シアノ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)ペンタン二酸ジエチルエステル を使用して、実施例1.2の方法によって調製すると、表題化合物を生ずる。 19.3 3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリ ジンの合成 [3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]酢酸エチ ルエステルを使用して、実施例1.3の方法によって調製すると、表題化合物を生 ずる。 19.4 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3-トリフルオロメチル-フェニ ル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンを 使用して、実施例1.4.1の方法によって調製すると、表題化合物を生ずる。 19.5 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3-トリフルオロメチル-フェニ ル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-3- (2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンを使用して、実施例1.5の方法によって調製 すると、表題化合物を生ずる。 19.6 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3- トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-3- (2-メタンスルホニル-エチル)-ピロリジンを使用して、実施例6.6.2の方法によ って調製すると、表題化合物を生ずる。実施例２０ 1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-トリフル オロメチル-フェニル)-ピロリジン 20.1 3-シアノ-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン二酸ジエチル エステルの合成 4-トリフルオロメチル-フェニルアセトニトリルを使用して、実施例1.1の方法 によって調製すると、表題化合物を生ずる。Ｒf=0.46（シリカゲル、25％酢酸エ チル／ヘキサン）。元素分析：C17H18F3NO4に対する計算値：C 57.14; H 5.08; N 3.92; 実測値：C 57.29; H 5.13; N 3.93. 20.2 [3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]- 酢酸エチルエステルの合成 3-シアノ-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン二酸ジエチルエステ ルを使用して、実施例1.2の方法によって調製すると、表題化合物を生ずる。Ｒf =0.34（シリカゲル、５酢酸エチル）。融点 104-105.5℃。元素分析：C15H16F3N O3に対する計算値：C 57.14; H 5.11; N 4.44; 実測値：C 57.15; H 5.10; N 4. 40. 20.3 3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリ ジンの合成 [3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エ チルエステルを使用して、実施例1.3の方法によって調製すると、表題化合物を 生ずる。 20.4.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェ ニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンを 使用して、実施例1.4.1の方法によって調製すると、表題化合物を生ずる。 20.4.2 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェ ニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン（ 0.791g，3.06mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.59mL．3.37mmol）、1-エ チル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（0.658，3.0mmol） 、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水塩（0.56g，3.37mmol）、及び3,4,5-トリ メトキシ-安息香酸（0.65g，3.06mmol）をジクロロメタン(40mL)中で一緒にする 。18時間後、1M塩酸溶液、次に５％重炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機層を Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させると、残留物が得られる。残留物を 、酢酸エチル、次に20/1酢酸エチル／メタノールで次々に溶離するシリカゲル上 のクロマトグラフィにかけると、固体を生ずる。固体をジクロロメタンと一緒に し、５％重炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、 真空で濃縮し、固体残留物を得る。残留物を真空中90℃で乾燥すると、表題化合 物を生ずる。Ｒf=0.48（シリカゲル、20/1酢酸エチル／メタノール）。融点 55- 57℃。元素分析：C23H26F3NO5のに対する計算値：C 60.92; H 5.78; N 3.09; 実 測値：C 60.58; H 5.84; N 3.07. 20.5.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェ ニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-3- (2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンを使用して、実施例1.5の方法によって調製 すると、表題化合物を生ずる。 20.5.2 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェ ニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-3- (2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン（0.49g．1.1mmol）、ジイソプロピルエチル アミン（0.41mL，2.4mmol）、及びジクロロメタン(15mL)を一緒にする。塩氷浴 を用いて、-5℃に冷却する。反応温度を0℃より低温に保持するような速度で、 塩化メタンスルホニル(0.17g，1.5mmol)を滴加する。２時間後、1M塩酸溶液、次 に５％重炭酸ナトリウム溶液で２回抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し 、真空中で蒸発させると表題化合物を生ずる。Ｒf=0.63（シリカゲル、20/1酢酸 エチル／メタノール）。融点 49-55℃。 20.6 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4- トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-3- (2-メタンスルホニル-エチル)-ピロリジンを使用して、実施例6.6.2の方法によ って調製すると、10/1酢酸エチル／メタノールで溶離するシリカゲル上のクロマ トグラフィと70℃での真空乾燥後、表題化合物を生ずる。Ｒf=0.24（シリカゲル 、10/1酢酸エチル／メタノール）。融点 85-88℃。元素分析：C43H44F4N4O5に対 する計算値：C 66.67; H 5.76; N 7.20; 実測値：C 66.83; H 5.74; N 7.25。HR MS(FAB+):計算値：773.332609;実測値：773.328709。実施例２１ 1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(チオフェン- 2- イル)-ピロリジン 21.1 3-シアノ-3-(チオフェン-2-イル)ペンタン二酸ジエチルエステルの合成 2-チオフェンアセトニトリルを使用して、実施例1.1の方法によって調製する と、表題化合物を生ずる。 21.2 [3-(チオフェン-2-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチルエ ステルの合成 3-シアノ-3-(チオフェン-2-イル)ペンタン二酸ジエチルエステルを使用して、 実施例1.2の方法によって調製すると、表題化合物を生ずる。 21.3 3-(チオフェン-2-イル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 [3-(チオフェン-2-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチルエステル を使用して、実施例1.3の方法によって調製すると、表題化合物を生ずる。 21.4 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(チオフェン-2-イル)-3-(2-ヒ ドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 3-(チオフェン-2-イル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンを使用して、実 施例1.4.1の方法によって調製すると、表題化合物を生ずる。 21.5 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(チオフェン-2-イル)-3-(2-メ タンスルホニル-エチル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(チオフェン-2-イル)-3-(2-ヒドロキ シ-エチル)-ピロリジンを使用して、実施例1.5の方法によって調製すると、表題 化合物を生ずる。 21.6 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(チ オフェン-2-イル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(チオフェン-2-イル)-3-(2-メタンス ルホニル-エチル)-ピロリジンを使用して、実施例6.6.2の方法によって調製する と、表題化合物を生ずる。実施例２２ 1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-ヒドロキ シ-フェニル)-ピロリジン 22.1 4-(t-ブチルジメチルシリロキシ)-フェニル-アセトニトリルの合成 塩化t-ブチルジメチルシリル（0.460モル）、イミダゾール（0.600モル）及び ＤＭＦ(125mL)を一緒にする。4-ヒドロキシフェニルアセトニトリル（0.400モル ）を加える。16時間後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水、塩化ナト リウム溶液で抽出し、NgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、残留物が 得られる。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物化合物が得 られる。 22.2 3-シアノ-3-(4-(t-ブチルジメチルシリロキシ)-フェニル)-ペンタン二 酸ジエチルエステルの合成 4-(t-ブチルジメチルシリロキシ)-フェニル-アセトニトリルを使用して、実施 例1.1の方法によって調製すると、表題化合物を生ずる。 22.3 [3-(4-(t-ブチルジメチルシリロキシ)-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン -3-イル]-酢酸エチルエステルの合成 3-シアノ-3-(4-(t-ブチルジメチルシリロキシ)-フェニル)-ペンタン二酸ジエ チルエステルを使用して、実施例1.2の方法によって調製すると、表題化合物を 生ずる。 22.4 3-(4-(t-ブチルジメチルシリロキシ)-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチ ル)-ピロリジンの合成 [3-(4-(t-ブチルジメチルシリロキシ)-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イ ル]-酢酸エチルエステルを使用して、実施例1.3の方法によって調製すると、表 題化合物を生ずる。 22.5 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(4-(ｔ-ブチルジメチルシリロ キシ)-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 3-(4-(t-ブチルジメチルシリロキシ)-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピ ロリジンを使用して、実施例1.4.1の方法によって調製すると、表題化合物を生 ずる。 22.6 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(4-(ｔ-ブチルジメチルシリロ キシ)-フェニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(4-(t-ブチルジメチルシリロキシ)-フ ェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンを使用して、実施例1.5の方法に よって調製すると、表題化合物を生ずる。 22.7 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4- (t-ブチルジメチルシリロキシ)-フェニル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(4-(t-ブチルジメチルシリロキシ)-フ ェニル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピロリジンを使用して、実施例6.6.2 の方法によって調製すると、表題化合物を生ずる。 22.8 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4- ヒドロキシ-フェニル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-(t-ブチ ルジメチルシリロキシ)-フェニル)-ピロリジン（6mmol）とＴＨＦ(20mL)を一緒 にする。氷浴を使用して冷却する。フッ化テトラブチルアンモニウム(7mL)の1M ＴＨＦ溶液を滴加する。30分後、真空中で濃縮すると、残留物を生ずる。ジクロ ロメタン(50mL)と残留物を一緒にする。水(1×15 mL)で抽出し、有機層をNa2SO4 で乾燥し、真空中で濃縮すると、残留物が得られる。シリカゲル上のクロマトグ ラフィにかけると、表題化合物を生ずる。実施例２３ 1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[3-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-プロピル]-3-(3,4-ジク ロ-フェニル)-ピロリジン 23.1 2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル-オキシ) -ペンタンニトリルの合成 3,4-ジクロロフェニルアセトニトリル(50mmol)と2-(3-ブロモ-プロポキシ)-テ トラヒドロ-ピラン（50mmol）を使用して、実施例13.1の方法に従って調製する 。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 23.2 エチル[3-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-6-(テトラヒドロ-ピラン -2-イル-オキシ)]-ヘキサノエートの合成 2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル-オキシ)-ペンタ ンニトリル（34mmol）とブロモ酢酸エチル（38mmol）を使用して、実施例13.2の 方法に従って調製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合 物を生ずる。 23.3 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル-オキ シ)-プロピル]-ピロリジン-2-オンの合成 エチル[3-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-6-(テトラヒドロ-ピラン-2-イ ル-オキシ)]-ヘキサノエート（24mmol）とラネーニッケル（30g）を使用して、 実施例13.3の方法に従って調製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかける と、表題化合物を生ずる。 23.4 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル-オキ シ)-プロピル]-ピロリジンの合成 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル-オキシ)-プ ロピル]-ピロリジン-2-オン（3mmol）、水素化アルミニウムリチウム（18mmol） 及び硫酸（99.999％）（9mmol）を使用して、実施例6.3の方法に従って調製する 。精製すると、表題化合物を生ずる。 23.5 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-[3 -(テトラヒドロ-ピラン-2-イル-オキシ)-プロピル]-ピロリジンの合成 3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル-オキシ)-プ ロピル]-ピロリジン（2mmol）と塩化3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル（2mmol） を使用して、実施例6.4の方法によって調製する。シリカゲル上のクロマトグラ フィにかけると、表題化合物を生ずる。 23.6 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-(3 -ヒドロキシ-プロピル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-[3-(テト ラヒドロ-ピラン-2-イル-オキシ)-プロピル]-ピロリジン（3mmol）とp-トルエン スルホン酸（200mg）を使用して、実施例13.5の方法に従って調製する。シリカ ゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 23.7 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-(3 -メタンスルホニル-プロピル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-(3-ヒド ロキシ-プロピル)-ピロリジン（5mmol）と塩化メタンスルホニル（6mmol）を使 用して、実施例6.5.2の方法に従って調製すると、表題化合物を生ずる。 23.8 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[3-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-プロピル]-3-( 3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-(3-メタ ンスルホニル-プロピル)-ピロリジンを使用して、実施例6.6.2の方法に従って調 製すると、表題化合物を生ずる。実施例２４ 1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンジル)-3-[3-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベン ゾイミダゾ-ル-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-プロピル]-3-(3,4-ジクロロ -フェニル)-ピロリジン 24.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-[3-( テトラヒドロ-ピラン-2-イル-オキシ)-プロピル]-ピロリジンの合成 3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル-オキシ)-プ ロピル]-ピロリジン（10mmol）、炭酸カリウム（30mmol）、及び臭化3,4,5-トリ メトキシ-ベンジル（10 mmol）をＴＨＦ／H2O(4/1．200 mL)中で一緒にする。加 熱還流し、１６時間かきまぜる。真空中で濃縮すると、残留物が得られる。残留 物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出する。層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥し 、濾過し、真空中で濃縮すると、残留物が得られる。残留物をシリカゲル上のク ロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 24.2 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(3- ヒドロキシ-プロピル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-[3-(テトラ ヒドロ-ピラン-2-イル-オキシ)-プロピル]-ピロリジン（3mmol）とp-トルエンス ルホン酸(200mg)を使用して、実施例13.5の方法に従って調製する。シリカゲル 上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 24.3 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(3- ブロモ-プロピル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-(3-ヒドロ キシ-プロピル)-ピロリジン（5mmol）、四臭化炭素（6.3mmol）、及びジクロロ メタン（8mL）を一緒にする。トリフェニルホスフィン（7.5mmol）を少量ずつ加 える。１時間後、真空中で濃縮すると、残留物が得られる。精製すると、表題化 合物化合物が得られる。 24.4 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[-3-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル )-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-プロピル]-3-(3, 4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(3-ブロモ- プロピル)-ピロリジン（5mmol）を使用して、実施例6.6.2の方法によって調製す ると、表題化合物を生ずる。実施例２５ 1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(2,4-ジフル オロ-フェニル)-ピロリジン 25.1 3-シアノ-3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ペンタン二酸ジエチルエステ ルの合成 2.4-ジフルオロ-フェニルアセトニトリルを使用して、実施例1.1の方法によっ て調製すると、バルブツーバルブ蒸留後、表題化合物を生ずる。Ｒf=0.43（シリ カゲル、25％酢酸エチル／ヘキサン）。沸点 190-200℃（0.60mmHg）。元素分析 ：C16H17F2NO4に対する計算値：C 59.07; H 5.27; N 4.31; 実測値：C 59.27; H 5.34; N 4.29。 25.2 [3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エ チルエステルの合成 3-シアノ-3-(2.4-ジフルオロ-フェニル)-ペンタン二酸ジエチルエステルを使 用して、実施例1.2の方法によって調製すると、表題化合物を生ずる。Ｒf=0.46( シリカゲル、酢酸エチル)。融点 89.0-91.0℃。元素分析：C14H15F2NO3に対する 計算値：C 59.36; H 5.34; N 4.94; 実測値：C 59.34; H 5.36; N 4.91。 25.3 3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの 合成 [3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチルエ ステルを使用して、実施例1.3の方法によって調製すると、表題化合物を生ずる 。融点 90-100℃。 25.4.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)- 3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンを使用し て、実施例1.4.1の方法によって調製すると、表題化合物を生ずる。 25.4.2 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(2.4-ジフルオロ-フェニル)- 3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 3-(2.4-ジフルオロ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンを使用し て、実施例1.4.2の方法によって調製すると、表題化合物を生ずる。Ｒf=0.43(シ リカゲル、20/1酢酸エチル/メタノール)。融点58-60℃。元素分析：C22H25F2NO5 に対する計算値：C 62.70; H 5.98; N 3.32; 実測値：C 62.53; H 6.06; N 3.42 。 25.5.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(2.4-ジフルオロ-フェニル)- 3-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(2.4-ジフルオロ-フェニル)-3-(2-ヒ ドロキシ-エチル)-ピロリジンを使用して、実施例1.5の方法によって調製すると 、表題化合物を生ずる。 25.5.2 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)- 3-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-3-(2-ヒ ドロキシ-エチル)-ピロリジンを使用して、実施例10.5の方法によって調製する と、表題化合物を生ずる。Ｒf=0.62（シリカゲル、20/1酢酸エチル／メタノール ）。融点 43.0-45.0℃。 25.6 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(2, 4-ジフルオロ-フェニル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-3-(2-メ タンスルホニル-エチル)-ピロリジンを使用して、実施例6.6.2の方法によって調 製すると、表題化合物を生ずる。Ｒｆ=0.46（シリカゲル、10/1酢酸エチル／メ タノール）。融点 84.0-86.0℃。元素分析：C42H43F3N4O5・0.30 H2Oに対する計 算値：C 67.50; H 5.89; N 7.51; 実測値：C 67.53; H 5.97; N 7.56。 調製例１ 塩化3-イソプロポキシ-フェニル-アセチルの合成 3-ヒドロキシ-フェニル酢酸（9.26g，60.9mmol）、ヨウ化イソプロピル（42.6 g，250mmol）、及びアセトン（80mL）を一緒にする。炭酸カリウム（16.9g，122 mmol）を少量ずつ添加する。激しい機械かきまぜをしながら、加熱還流する。20 時間後、周囲温度に冷却し、真空中で蒸発させると、残留物を生ずる。残留物を ジエチルエーテルと５％水酸化ナトリウム溶液との間で分配する。有機層を水と 塩化ナトリウム飽和溶液で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中 で蒸発させると、液体が得られる。バルブツーバルプ蒸留は3-イソプロポキシ- フェニル-酢酸イソプロピルエステルを生ずる。沸点 125℃（0.2 mmHgで）。 3-イソプロポキシ-フェニル-酢酸イソプロピルエステル（10.2g，43.2mmol） と水酸化ナトリウム（2.08g，51.8mmol）を1/1エタノール／水（80mL）中で一緒 にする。加熱還流する。１８時間後、真空中の蒸発によってエタノールを除去し 、1M塩酸水溶液を用いて、pH=1に酸性化する。水層を酢酸エチルで３回抽出する 。一緒にした有機層を水と飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機層をMgSO4 で 乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させると、3-イソプロポキシ-フェニル-酢酸が得 られる。 3-イソプロポキシ-フェニル-酢酸（0.5g，2.6mmol）とジクロロメタン(5mL)を 一緒にする。塩氷浴を用いて、-5℃に冷却する。ジメチルホルムアミド２滴に続 いて、塩化オキサリル（0.34g，2.7mmol）を滴加する。１時間後、反応混合物を 周囲温度に温める。２時間後、反応混合物を真空中で蒸発させると、表題化合物 を液体として生ずる。実施例２６ 1-(3- イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)- 1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ベンゾ [1,3]ジオキソール-5-イル)-ピロリジン 26.1 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソー ル-5-イル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン （0.53g，2.3mmol）と炭酸ナトリウムを酢酸エチル／水（9 mL/2 mL）中で一緒 にする。出発材料を溶解するために温める。塩氷浴を用いて、-5℃に冷却する。 激しくかきまぜながら、酢酸エチル(2mL)中の塩化3-イソプロポキシ-フェニル- アセチル（0.5g，2.4mmol）の溶液を滴加する。３０分後、反応混合物を酢酸エ チル(40mL)で希釈し、有機層を1M塩酸溶液、５％重炭酸ナトリウム溶液、水、及 び飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空 中80℃で蒸発させると、表題化合物を生ずる。Ｒf=0.34（シリカゲル、酢酸エチ ル）。元素分析：C24H29NO5に対する計算値：C 70.05; H 7.10; N 3.40; 実測値 ：C 70.28; H 7.18; N 3.18。 26.2 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソー ル-5-イル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピロリジンの合成 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イ ル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンを用いて、実施例1.5の方法によって 調製すると、表題化合物を生ずる。Ｒf=0.70（シリカゲル、酢酸エチル）。 26.3 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベ ンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3 -(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ピロリジンの合成 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イ ル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピロリジンを使用して、実施例6.6.2の方 法によって調製すると、表題化合物を生ずる。Ｒf=0.49（シリカゲル、10％メタ ノール／酢酸エチル）。融点 73-76℃。元素分析：C44H47FN4O5・0.38 H2Oに対す る計算値：C 71.64; H 6.53; N 7.60; 実測値：C 71.50; H 6.49; N 8.28。 26.4 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベ ンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3 -(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ピロリジンメタンスルホネート塩の合成 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル )-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ベン ゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ピロリジン（0.59g，0.81mmol）とメタンスルホ ン酸溶液（0.12g，1.58mL，酢酸エチル中0.77M，1.21mmol）を使用して、実施例 6.7.3の方法によって調製すると、表題化合物を生ずる。融点 137-140℃。HRMS( FAB+)：計算値：731.357113。実測値：731.360874。実施例２７ 1-(2,3,4- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ベンゾ[1,3] ジオキソール-5-イル)-ピロリジン 27.1.1 1-(2.3,4-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5 -イル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン と塩化2,3,4-トリメトキシ-ベンゾイルを使用して、実施例1.4.1の方法によって 調製すると、表題化合物が得られる。Ｒf=0.27（シリカゲル、酢酸エチル）。 27.1.2 1-(2,3,4-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5 -イル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン （0.33g，1.4mmol）、炭酸ナトリウム（0.80g，0.76mmol）、及び4/1テトラヒド ロフラン／水(5mL)を一緒にする。塩氷浴を用いて、-5℃に冷却する。ジクロロ メタン(1mL)中の塩化2,3,4-トリメトキシ-ベンゾイル（1.5mmol）の溶液を滴加 する。２５分後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、1M塩酸溶液、水、及 び塩化ナトリウム飽和溶液で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空 中で蒸発させると、残留物が得られる。残留物を、５％メタノール／酢酸エチル で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物が得られる 。融点 58-62℃。 27.2 1-(2,3,4-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5- イル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピロリジンの合成 1-(2,3,4-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3 -(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンを使用して、実施例1.5の方法によって調製 すると、表題化合物を生ずる。 27.3 1-(2,3,4-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ベ ンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ピロリジンの合成 1-(2,3,4-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3 -(2-メタンスルホニル-エチル)-ピロリジン（0.44g，0.87mmol）、ジイソプロピ ルエチルアミン（0.22g．1.73mmol）、4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾ イミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン（0.45g，1.3mmol）、及びクロロベン ゼン(7mL)を一緒にする。110℃に加熱する。６時間後、反応混合物を酢酸エチル と水との間で分配する。水、重炭酸ナトリウム飽和溶液、及び塩化ナトリウム飽 和溶液で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させると、 残留物を生ずる。残留物を、７％メタノール／酢酸エチルの0.1％濃アンモニア 水溶液を含有するもので溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、 残留物を生ずる。残留物をジクロロメタンと水との間で分配する。有機層をNa2S O4で乾燥し、濾過し、真空中56℃で蒸発させると、表題化合物を生ずる。Ｒf=0. 07（シリカゲル、酢酸エチル）。 27.4 1-(2,3,4-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]エチル]-3-(ベ ンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ピロリジン p-トルエンスルホネート塩の合成 1-(2,3,4-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ベンゾ[1, 3]ジオキソール-5-イル)-ピロリジン（0.40mmol）とp-トルエンスルホン酸（78m g，0.40mmol）を5/1ジクロロメタン／メタノール(8mL)中で一緒にする。加熱還 流する。１０分後、周囲温度に冷却し、真空中で蒸発させると、残留物を生ずる 。残留物をジエチルエーテルと共にすり砕き、濾過し、82℃で乾燥すると、表題 化合物を生ずる。融点 125-128℃（分解）。元素分析：C50H53FN4O10S・1.69 H2O に対する計算値：C 63.38; H 5.85; N 5.94; 実測値：C 63.12; H 5.97; N 5.89 。実施例２８ 1-(3,4,5- トリエトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメト キシ-フェニル)-ピロリジン 28.1 1-(3,4,5-トリエトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3- (2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン（0.41g ，1.61mmol）と塩化3,4,5-トリエトキシ-ベンゾイル（0.46g，1.69mmol）を使用 して、実施例6.4の方法によって調製すると、表題化合物を生ずる。融点 139-14 1℃。Ｒf=0.31（シリカゲル、20/1酢酸エチル／メタノール）。元素分析：C27H3 7 NO7に対する計算値：C 66.51; H 7.65; N 2.87; 実測値：C 66.43; H 7.67; N 2.69。 28.2 1-(3,4,5-トリエトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3- (2-メタンスルホニル-エチル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリエトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(2-ヒ ドロキシ-エチル)-ピロリジシを使用して、実施例1.5の方法によって調製すると 、表題化合物を生ずる。Ｒf=0.34（シリカゲル、20/1酢酸エチル／メタノール） 。 28.3 1-(3,4,5-トリエトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリエトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(2-メ タンスルホニル-エチル)-ピロリジン（0.31g，0.55mmol）、ジイソプロピルエチ ルアミン（0.14g，1.1mmol）、クロロベンゼン(5mL)、及び4-[1-(4-フルオロ-ベ ンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン（0.28g，0.83mmol ）を一緒にする。120℃に加熱する。４時間後、反応混合物を酢酸エチルと水と の間で分配する。水と５％重炭酸ナトリウム溶液で２回抽出する。有機層をNa2S O4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させると、残留物が得られる。残留物を、3/ 1酢酸エチル／ヘキサン、次に10/1/0.1酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア 水溶液で次々に溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合 物を生ずる。Ｒf=0.60（シリカゲル、10/1/0.1酢酸エチル／メタノール／濃アン モニア水溶液）。融点 155-160℃。 28.4 1-(3,4,5-トリエトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジンマレイン酸塩の合成 1-(3,4,5-トリエトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメ トキシ-フェニル)-ピロリジン（0.08g，0.1mmol）及びマレイン酸（0.011g．0.1 mmol）を使用して、実施例1.7の方法によって調製すると、表題化合物を生ずる 。融点 111-113℃。HRMS（FAB+）計算値：807.416084。実測値：807.413304。実施例２９ 1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ピリジン-3- イル)-ピロリジン 29.1 3-シアノ-3-(ピリジン-3-イル)-ペンタン二酸ジエチルエステルの合成 3-ピリジンアセトニトリルを用いて実施例1.1の方法によって製造し、表題化 合物を得る。 29.2 [3-(ピリジン-3-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチルエス テルの合成 3-シアノ-3-(ピリジン-3-イル)-ペンタン二酸ジエチルエステルを用いて実施 例1.2の方法によって製造し、表題化合物を得る。 29.3 3-(ピリジン-3-イル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 [3-(ピリジン-3-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチルエステルを 用いて実施例1.3の方法によって製造し、表題化合物を得る。 29.4 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(ピリジン-3-イル)-3-(2-ヒド ロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 3-(ピリジン-3-イル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンを用いて実施例1. 4.1の方法によって製造し、表題化合物を得る。 29.5 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(ピリジン-3-イル)-3-(2-メタ ンスルホニル-エチル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキジ-ベンゾイル)-3-(ピリジン-3-イル)-3-(2-ヒドロキシ- エチル)-ピロリジンを用いて実施例1.5の方法によって製造し、表題化合物を得 る。 29.6 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ピ リジン-3-イル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(ピリジン-3-イル)-3-(2-メタンスル ホニル-エチル)-ピロリジンを用いて実施例6.6.2の方法によって製造し、表題化 合物を得る。実施例３０ 1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-ベンズヒドリリデン-ピペリジン- 1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン 30.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-ベンズヒドリリデン-ピ ペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-(ジクロロ-フェニル)-3-(2-メタ ンスルホニル-エチル)-ピロリジン(0.32g．0.6mmol)、ジイソプロピルエチルア ミン(0.15g，1.20mmol)、4-ベンズヒドリリデン-ピペリジン(0.22g，0.90mmol) を用いて実施例6.6.2の方法によって製造する。５％メタノール／酢酸エチルで 溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィで精製し表題化合物を得る。Ｒf=0.40 (シリカゲル，20/1 酢酸エチル／メタノール)。融点 90-94℃。 30.2 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-ベンズヒドリリデン-ピ ペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジンマレイン酸 塩の合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-ベンズヒドリリデン-ピペリジ ン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン(0.31g，0.45mmol) 及びマレイン酸(0.052g，0.45mmol)を用いて実施例1.7の方法によって製造し、 表題化合物を得る。融点 120-122℃。HRMS(FAB+):計算値685.258408、実測値685 .259989。調製例２ 4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル)-ピペリジン-ヒドロインドール塩の合 成 ピペリジン-4-カルボン酸(500g)、水(4.2L)、ｔ-ブタノール(4L)及び50%水酸 化ナトリウム水溶液(386g)を一緒にする。1-t-ブチル-ジ-カルボネート(930g)を 少量ずつ加える。20時間後、反応混合物を真空で約二分の一の量に濃縮する。pH が約４になるまでゆっくりと10%塩酸塩水溶液を加える。ジエチルエーテル(3×4 L)で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過して蒸気浴上で蒸発させ、容量約4 Lとする。酢酸エチル(4L)を加え、蒸気浴上で約4Lの容量に蒸発させる。濾過し て蒸気浴上で蒸発を続け、約2Lの容量にする。冷却し濾過して1-(t-ブトキシカ ルボニル)-ピペリジン-4-カルボン酸を得る。 1-(t-ブトキシカルボニル)-ピペリジン-4-カルボン酸(813.7g)及びジクロロメ タン(6L)を一緒にする。カルボニルジミダゾール(633.1g)を少量づつ加ええる。 １時間後、N-メチル-O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(380.5g)を加える。56 時間後、反応混合物を5%塩酸水溶液で抽出し、そして5%重炭酸ナトリウム水溶液 で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空で蒸発して1-(t-ブトキシカ ルボニル)-ピペリジン-4-(N-メチル-O-メチル)-ヒドロキサム酸を得る。 ベンゾイミダゾール(57.8g，490mmol)及びジメチルホルムアミド(570mL)を一 緒にする。氷浴を用いて約20℃に冷却する。少量づつ水素化ナトリウム(20.2g， 油中60%．500mmol)を反応混合物の温度が約20℃のままとなるような速度で少量 づつ加える。水素化ナトリウムの添加完了後、１時間攪拌する。ジメチルホルム アミド(60mL)中の2-(トリメチルシリル)-エトキシメチルクロライド(60g，360mm ol)の溶液を反応混合物の温度が約20℃以下となる速度で加える。18時間後、水( 50mL)を滴下する。添加完了したときに反応混合物を水(2L)中に注ぐ。繰り返し ジエチルエーテルで抽出する。有機層を一緒にし、水で抽出する。有機層をMgSO4 で乾燥し、濾過し、真空で蒸発し1-((2-トリメチルシリル)エトキシメチル)-1H -ベンゾイミダゾールを得る。 1-((2-トリメチルシリル)エトキシメチル)-1H-ベンゾイミタゾール(91.2g，36 7mmol)及びテトラヒドロフラシ(500mL)を一緒にする。ドライアイス/アセトン浴 を用いて-78℃に冷却する。n-ブチルリチウム(146mL,ヘキサン中2.5M，367mmol) の溶液を反応混合物の温度が約-70℃以下のままとなる速度で加える。n-ブチル リチウムの添加が完了後、30分間-78℃で攪拌する。テトラヒドロフラン(100mL) 中の1-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-(N-メチル-O-メチル)-ヒドロキサ ム酸(99.9g．367mmol)の溶液を加える。環境温度に温める。18時間後、塩化アン モニウム飽和水溶液(100mL)を滴下する。水(300mL)を加え、ジエチルエーテルで 抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、残留物を得る。 残留物を10%エチルアセトン/ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフ ィにかけ残留物を得る。残留物をメタノール/水から再結晶し、(1-(t-ブトキシ カルボニル)-4-(1-((2-トリメチルシリル)エトキシメチル)-1H-ベンゾイミダゾ ール-2-カルボニル)-ピペリジンを得る。 (1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(1-((2-トリメチルシリル)エトキシメチル)-1H -ベンゾイミダゾール-2-カルボニル)-ピペリジン(20.0g，43.5mmol)を塩酸水溶 液(48%,140mL)に少量ずつ加える。添加完了後、50℃に加熱する。1.5時間後、環 境温度に冷却する。2.5時間後、ジエチルエーテルで２回抽出する。ジエチルエ ーテル(300mL)及びイソプロパノール(60mL)を水層に加え、固体を得る。固体を 濾過によって集め、ジエチルエーテルですすいで乾燥後、表題化合物を得る。 元素分析 C13H15N3O・2 HI に対する計算値:C 32.19; H 3.53; N 8.66; 実測値 ：C 32.34; H 3.37; N 8.48。実施例３１ 1-(3,4,5- トリメトキシベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カル ボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン 31.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール -2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロ リジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-メタ ンスルホニル-エチル)-ピロリジン及び4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル )-ピペリジン塩酸塩を用いて実施例6.6.2の方法によって製造し、表題化合物を 得る。Rf=0.35(シリカゲル,10%メタノール/酢酸エチルの0.1%濃度の水性アンモ ニア溶液を含有しているもの) 31.2 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール -2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロ リジンメタンスルホネート塩の合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジ ン(4.0g)及び酢酸エチル(70mL)を一緒にする。酢酸エチル(50mL)中のメタンスル ホン酸(1.18g)の溶液を加え固体を得る。固体を濾過によって集め、真空で82℃ で乾燥し、表題化合物を得る。融点 130-140℃。実施例３２ 1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-(モルホリン-4-イル)-エチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン 32.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-(モルホリン-4-イ ル)-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチ ル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジ ンメタンスルホン酸塩(0.60g，0.70mmol)及び4-(2-クロロエチル)モルホリン塩 酸塩(0.156g，0.84mmol)及び炭酸カリウム(0.464g，3.36mmol)をアセトン(10mL) 、水(4mL)、及びジクロロメタン(5mL)中で一緒にする。還流に加熱する。24時間 後、ざらに4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(0.100g)を加え、還流で加熱を つづける。20時間後、環境温度に冷却し、反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチ ルで希釈する。飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液 、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し 、真空で濃縮し、残留物を得る。残留物をシリカゲル上で10/1/0.1ジクロロメタ ン/メタノール/水酸化アンモニウムで溶離するクロマトグラフィにかけ、表題化 合物を得る。 32.2 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-(モルホリン-4-イ ル)-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチ ル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジンメタンスルホン酸塩の合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-(モルホリン-4-イル)-エ チル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3- (3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン(0.4g)及び、メタンスルホン酸を酢酸エチ ル(60mL)中で一緒にする。ジエチルエーテル(180mL)を加え、5℃に冷却し、固体 を形成する。固体を濾過によって集め、乾燥し、表題化合物を得る。融点 144-1 49℃。実施例３３ 1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イル-メチル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジク ロロ-フェニル)-ピロリジン 33.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジ ンメタンスルホネート塩(0.60g，0.70mmol)及び2-(クロロメチル)ピリジン塩酸 塩(0.46g，2.8mmol)及び炭酸カリウム(1.14g．8.25mmol)をアセトン(12mL)及び 水(4mL)中で一緒にする。還流に加熱する。24時間後、環境温度に冷却し、反応 混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈する。水、飽和重炭酸ナトリウム水溶 液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し 、真空で濃縮し、残留物を得る。残留物をシリカゲル上で10/1/0.1ジクロロメタ ン/メタノール/水酸化アンモニウムで溶離してクロマトグラフィにかけ、表題化 合物を得る。Rf=0.58(シリカゲル,10/1/0.1ジクロロメタン/メタノール/水酸化 ア ンモニウム)。 33.2 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジンメタンスルホネート塩の合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメチル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジク ロロ-フェニル)-ピロリジンの(0.072g)及びメタンスルホン酸(0.133g)を、酢酸 エチル(60mL)中で一緒にする。ジエチルエーテル(180mL)を加え、5℃に冷却し、 固体を形成する。固体を濾過によって集め、乾燥して表題化合物を得る。融点 1 10-115℃。実施例３４ 1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(3-エトキシカルボニル-プロ ピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-( 3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン 34.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(3-エトキシカルボニ ル-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチ ル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジ ンメタンスルホネート塩(0.90g．1.35mmol)、4-ブロモ酪酸エチル(1.06g，5.4mm ol)及び炭酸カリウム(2.24g．16.2mmol)を13/1アセトン/水(25mL)中において一 緒にする。還流に加熱する。38時間後、環境温度に冷却し、酢酸エチルで希釈す る。飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出する。有 機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、残留物を得る。残留物を5/1/0.1 ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムで溶離するシリカゲル上のクロ マトグラフィにかけ、表題化合物を得る。融点 58-65℃。実施例３５ 1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(3-カルボキシ-プロピル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジク ロロ-フェニル)-ピロリジン 35.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(3-カルボキシ-プロ ピル(2-(モルホリン-4-イル)-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]- ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン塩酸塩の 合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(3-エトキシカルボニル-プ ロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3 -(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン(0.32g，0.41mmol)及び水酸化リチウムハ イドレート(0.052g，1.23mmol)を4/1テトラヒドロフラン/水(20mL)中で一緒にす る。20時間後、反応混合物を水で希釈し、真空中で蒸発させテトロヒドラフラン のほとんどを除去する。1M塩酸溶液を用いてpH2まで酸性にし、5℃に冷却して固 体を得る。固体を濾過によって集める。固体をジエチルエーテル(150mL)中に懸 濁して攪拌する。18時間後、固体を濾過によって集め、乾燥して表題化合物を得 る。融点 125-140℃。元素分析 C39H44Cl2N4O7・HCl に対する計算値：C 59.43; H 5.75; N 7.11; 実測値：C 59.55; H 5.81; N 6.94。実施例３６ 1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カル ボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジン 36.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール -2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-フェニル-3-(2-メタシスルホニル-エ チル)-ピロリジン及び4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル)-ピペリジン塩 酸塩を用いて実施例6.6.2.の方法によって製造し、表題化合物を得る。融点108. 0-111.0℃; Rf=0.28(シリカゲル,5/1 酢酸エチル/メタノール)。元素分析 C35H40 N4O5・0.30 H2Oに対する計算値: C 69.82; H 6.80; N 9.30; 実測値: C 69.90; H 6.79; N 9.22。実施例３７ 1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピ ロリジン 37.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フ ェニル-ピペリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジンを用いて実施例 33.1の方法によって製造し、表題化合物を得る。融点 84.0-89.0℃: Rf=0.15(シ リカゲル.5/1酢酸エチル/メタノール)。元素分析 C41H45N5O5に対する計算値: C 71.59; H 6.59; N 10.18; 実測値: C 71.34; H 6.72; N 10.17。実施例３８ 1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-メトキシカルボニル-ベン ジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3- フェニル-ピロリジン 38.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-メトキシカルボニ ル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチ ル]-3-フェニル-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジン(1.0g,1.69mmol )、メチル(4-ブロモメチル)ベンゾエート(1.55g，6.76mmol)及び1,8-ジアザビシ クロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン(2.06g，13.52mmol)をアセトニトリル(20mL)中で一 緒にする。還流に加熱する。72時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、３回 飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、及び飽和塩化 ナトリウム水溶液で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し 、残留物を得る。残留物を、5/1 酢酸エチル/メタノールで溶離するシリカゲル 上のクロマトグラフィにかけ油を得る。油をジクロロメタンと一緒にし、5%重炭 酸ナトリウム溶液で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し 、残留物を得る。残留物を真空で82℃で乾燥し、表題化合物を得る。融点 92.0 〜96.0℃; Rf=0.43(シリカゲル,5/1 酢酸エチル/メタノール)。元素分析C44H48N4 O7に対する計算値:C 70.95; H 6.50; N 7.52; 実測値:C 70.78; H 6.56; N 7.4 8。実施例３９ 1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-カルボキシ-ベンジル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル- ピロリジン 39.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-カルボキシ-ベン ジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3- フェニル-ピロリジン塩酸塩の合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-メトキシカルボニル-ベ ンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3 -フェニル-ピロリジン(0.68g．0.92mL)及び水酸化リチウムハイドレート(0.12g ，2.75mmol)を4/1 テトラヒドロフラン/水(45mL)中で一緒にする。72時間後、反 応混合物を水で希釈し、真空で蒸発させ、テトラヒドロフランのほとんどを除去 する。1M塩酸溶液を使用してpH2まで酸性にし、固体を得る。固体を濾過によっ て集める。固体をジエチルエーテル(150mL)中に懸濁し、攪拌する。固体を濾過 によって集め、乾燥して表題化合物を得る。融点 173.0-190.0℃。実施例４０ 1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトシキ-エチル)-1H-ベン ゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピロ リジン 40.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル) -1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニ ル-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジン(0.81g，1.36mm ol)、2-クロロエチルエチルエーテル(0.59g，5.44mmol)及び1,8-ジアザビシク ロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン(1.66g，10.88mmol)をアセトニトリル(16mL)中で一緒 にする。還流に加熱する。18時間後、環境温度に冷却し、反応混合物を酢酸エチ ルで希釈する。２回飽和塩化アンモニウム水溶液、5%重炭酸ナトリウム水溶液、 水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し 、真空で濃縮し、残留物を得る。残留物を1/5 メタノール/酢酸エチルで溶離す るシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ表題化合物を得る。融点65-70℃; Rf= 0.28(シリカゲル,1/5 メタノール/酢酸エチル)。元素分析 C39H48N4O6・0.70 H2 Oに対する計算値: C 68.74; H 7.31; N 8.22;実測値: C 68.93; H 7.18; N 8.22 。 40.2 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル) -1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニ ル-ピロリジンメタンスルホネート塩の合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピ ロリジン(0.49g，0.73mmol)及び酢酸エチル(100mL)を一緒にする。メタンスルホ ン酸(0.176g．1.83mmol)の酢酸エチル(2.38mL)中の溶液を加える。18時間後、ジ エチルエーテル(100mL)を加え固体を形成する。固体を濾過によって集め、乾燥 して表題化合物を得る。融点 118.0-120.0℃。実施例４１ (+)-1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトシキ-エチル)-1 H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル -ピロリジン 41.1.1 (+)-3-フェニル-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン(R,R)-ジ-p-ア ニソイル酒石酸-塩酸塩及び(-)-3-フェニル-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジ ン(R,R)-ジ-p-アニソイル酒石酸-塩酸塩の分割 (R,R)-ジ-p-アニソイル酒石酸(1.10g．2.62mmol)を水/メタノール(13.6mL/13. 6mL)中で一緒にする。一緒にする。12M塩酸溶液(0.217mL,2.63mmol)を加える。 メタノール(13.6mL)中の-3-フェニル-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン(1.0 g，5.23mmol)の熱い溶液を加える。還琉に加熱する。30分後、ゆっくりと環境温 度に冷却して固体を与える。濾過により固体を集め、固体をメタノール/水から ２回再結晶し、メタノール/2-ブタノンから一度再結晶し、そしてエタノールか ら一度再結晶し、(+)-3-フェニル-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン(R,R)- ジ-p-アニソイル酒石酸-塩酸塩を得る。アセトン/水中の炭酸ナトリウム及び3,4 ,5-トリメトキシベンゾイルクロライドを用いて、試料を3,4,5-トリメトキシベ ンズアミドに変換した後、ペンタン/エタノール/メタノール/トリエチルアミン( 80/15/5/0.1)で流速1.5mL/分で溶離するキラルパックAD(CHIRALPAK AD)(10μm× 4.6 cm×250 cm)カラムを用いるHPLC上の分析は、98%エナンチオマー過剰(98%e e)、(+)異性体の3,4,5-トリメトキシベンズアミドについて保持時間22.30分を示 す。 41.1.2 (+)-3-フェニル-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン(R,R)-ジ-p-ア ニソイル酒石酸塩と(-)-3-フェニル-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン（R,R )-ジ-p-アニソイル酒石酸塩との分割 エタノール(100mL)中の-3-フェニル-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン(5. 0g，20.2mmol)の熱い溶液を、エタノール(200mL)中の(R,R)-ジ-p-アニソイル酒 石酸(8.46g，20.2mmol.少量のアセトンを含有)の還流している溶液に加える。添 加完了後、ゆっくりと環境温度に冷却して固体を与える。濾過で固体を集め、固 体を３回エタノールから再結晶し(+)-3-フェニル-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピ ロリジン(R,R)-ジ-p-アニソイル酒石酸塩;融点 178.0-179.0℃を得る。元素分析 C12H17NO・C20H18O10に対する計算値: C 63.05; H 5.79; N 2.30; 実測値:C 62 .72; H 5.80; N 2.33.。アセトン/水中の炭酸ナトリウム及び3,4,5-トリメトキ シベンゾイルクロライドを用いて、試料を3,4,5-トリメトキシベンズアミ ドに変換した後、ペンタン/エタノール/メタノール/トリエチルアミン(80/15/5/ 0.1)で流速1.5mL/分で溶離するキラルバックAD(CHIRALPAK AD)(10μm×4.6 cm× 250 cm)カラムを用いるHPLC上の分析は、99.9%エナンチオマー過剰(99.9%e e)、 (+)異性体の3,4.5-トリメトキシベンズアミドに対する保持時間22.30分を示す。 放置すると上からの母液は固体を与える。固体を濾過によって集め、エタノー ルで二度再結晶して(-)-3-フェニル-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン(R,R) -ジ-p-アニソイル酒石酸塩; 融点 175.0-176.0℃を得る。 元素分析 C12H17NO・C20H18O10・0.8 C3H6O に対する計算値: C 62.98; H 6.11; N2.13; 実測値: C 62.86; H 5.94; N 2.33.。炭酸ナトリウムと3.4,5-トリメト キシベンゾイルクロライドを用いて試料を3,4.5-トリメトキシベンズアミドに変 換した後、ペンタン/エタノール/メタノール/トリエチルアミン(80/15/5/0.1)で 流速1.5mL/分で溶離するキラルパックAD(CHIRALPAK AD)(10μm×4.6 cm×250 cm )カラムを用いるHPLC上の分析は99.9%エナンチオマー過剰(98%e e)、(-)異性体 の3,4.5-トリメトキシベンズアミドに対する保持時間10.26分を示す。 41.2 (+)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-フェニル-3-(2-ヒドロキシ -エチル)-ピロリジンの合成 (+)-3-フェニル-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン(R.R)-ジ-p-アニソイル 酒石酸塩(3.95g．6.48mmol)及びアセトン(20mL)、水(6mL)及び炭酸カリウム(2.7 0g，19.5mmol)を一緒にする。氷浴を用いて0℃に冷却する。30分後、アセトン(2 0mL)中のトリメトキシクベンゾイルクロライド(1.71g．7.4mmol)の溶液を滴下す る。周囲温度（室温）に温める。18時間後、反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭 酸ナトリウム水溶液の間に分配する。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶 液で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、表題化合物 を得る。Rf=0.23(シリカゲル,酢酸エチル)。ペンタン/エタノール/メターノール /トリエチルアミン(80/15/5/0.1)で流速1.5mL/分で溶離するキラルパックAD(CHI RALPK AD)(10μm×4.6 cm×250 cm)カラムを用いるHPLC上の分析は、98%エナン チオマー過剰(98%e e)、(+)異性体に対する保持時間10.26分を示す。 41.3 (+)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-フェニル-3-(2-メタンスル ホニル-エチル)-ピロリジンの合成 (+)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-フェニル-3-(2-ヒドロキシ-エチ ル)-ピロリジン(2.21g，5.51mmol)及びメタンスルホニルクロライド(0.7mL 9.0m mol)を用いて実施例6.5.2の方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf=0.47( シリカゲル,酢酸エチル) 41.4 (+)1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾ ール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジンの合 成 (+)1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-フェニル-3-(2-メタンスルホニル- エチル)-ピロリジン及び4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン 塩酸塩を用いて実施例6.6.2の方法によって製造し、表題化合物を得る。 41.5 (+)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エ チル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3- フェニル-ピロリジンの合成 (+)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2 -カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジンを用いて実 施例40.1の方法によって製造し、表題化合物を得る。実施例４２ 1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-カルボメトキシ-フェニル メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3 -(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン 42.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール -2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピ ロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(2-メ タンスルホニル-エチル)-ピロリジン及び4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニ ル)-ピペリジン塩酸塩を用いて実施例6.6.2の方法によって製造し、表題化合物 を得る。融点 105.0-115.0℃;Rf=0.17(シリカゲル,1/5 メタノール/酢酸エチル) 。 42.2 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-カルボメトキシ- フェニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]- エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリ ジンを用いて実施例38.1の方法によって製造し、表題化合物を得る。融点100.0- 104.0℃; Rf=0.11(シリカゲル，5/1 酢酸エチル／メタノール）。 元素分析 C4 6 H52N4O9・0.40 H2O に対する計算値: C 68.03; H 6.55; N 6.90; 実測値: C 68 .21; H 6.55; N 7.08。実施例４３ 1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-カルボキシ-フェニルメチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン 43.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-カルボキシ-フェ ニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチ ル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン塩酸塩の合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-カルボメトキシ-フェニ ルメチル)-1H-ベンゾイミダソール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル] -3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン(0.79g．0.98mmol)及び水酸化リチウ ムハイドレート(0.12g，2.95mmol)を4/1テトラヒドロフラン/水(45mL)中で一緒 にする。18時間後、反応混合物を水で希釈し、真空で蒸発させ、テトラヒドロフ ランのほとんどを除去する。1M塩酸溶液を使用してpH2まで酸性にし固体を得る 。固体を濾過によって集める。固体をジエチルエーテルで(150mL)中に懸濁し攪 拌する。固体を濾過によって集め、ジエチルエーテルで中に再懸濁する。固体を 濾過によって集め、真空で82℃で乾燥し、表題化合物を得る。融点190.0-210.0 ℃。 調製例３ 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル)-ピペリジ ンの合成 4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル)-ピペリジン塩酸塩（3.21g，6.63mm ol)、1M重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)及びt-ブタノール(30mL)を一緒にする。 ジ-t-ブチルジカルボネート(1.65g，7.54mmol)を加える。20時間後、反応混合物 を真空で濃縮してほとんどのt-ブタノールを除去する。反応混合物を酢酸エチル と水の間に分配する。有機層を分離し、1M塩酸水溶液で抽出し、1M重炭酸ナトリ ウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、 濾過し、真空で蒸発して、表題化合物を得る。Rf=0.30(シリカゲル，20%酢酸エ チル/ヘキサン)。 調製例４ 4-(1-(フル-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン の合成 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル)-ピペリ ジン(0.38g，1.16mmol)、フルフリルアルコール(0.10mL．1.16mmol)及びトリフ ェニルホスフィン(0.33g，1.28mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)中で一緒にする 。 ジエチルアゾジカルボキシレート(0.20mL，1.27mmol)を加える。18時間後、反応 混合物を真空で蒸発させて残留物を得る。残留物を酢酸エチルと水の間に分配す る。有機層を分離し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出する。有機層をNa2S O4で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、表題化合物を得る。残留物を5%アセトン /ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、1-(t-ブト キシカルボニル)-4-(1-(フル-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボ ニル)-ピペリジンを得る。 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(1-(フル-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾー ル-2-カルボニル)-ピペリジン(0.38g，0.97mmol)を氷浴中で冷却する。冷たいト リフルオロ酢酸(5mL)を加え混合する。15分後、ジエチルエーテルを加え、真空 で蒸発させ、残留物を得る。残留物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水 溶液の間に分配する。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出する。 有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、表題化合物を得る。実施例４４ 1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(フル-2-イル-メチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピ ロリジン 44.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(フル-2-イルメチル) -1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニ ル-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-フェニル-3-(2-メタンスルホニル-エ チル)-ピロリジン及び4-(1-(フル-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル)-ピペリジンを用いて実施例6.6.2の方法によって製造し、80%アセトン /ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィにかけた後、表題化合物 を得る。マススペクトル(Cl/NH3)M++H=677。 調製例５ 4-(1-(2-フル-2-イルメトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル)- ピペリジンの合成 フルフリルアルコール(1mL,11.6mmol)及びテトラヒドロフラン(20mL)を一緒に する。少量ずつ水素化ナトリウム(0.57g，油中60%,14mmol)を加える。ガス発生 が終了した後にブロモ酢酸エチル(1.3mL,11.7mmol)を加える。還流に加熱する。 2.5時間後、環境温度に冷却する。18時間後、反応混合物を酢酸エチルと水の間 に分配する。水層を分離し酢酸エチルで２回抽出する。有機層を一緒にし飽和塩 化ナトリウム水溶液で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、残留物 を得る。残留物を1%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上のクロ マトグラフィにかけエチル-フル-2-イルメトキシアセテート:Rf=0.62(シリカゲ ル．5%酢酸エチル/ジクロロメタン)を得る。 エチル-フル-2-イルメトキシアセテート(1.2g，6.5mmol)及びテトラヒドロフ ラン(10mL)を一緒にする。氷浴中で冷却する。水素化アルミニウムリチウム(8.0 mL,THF中1.0M,8.0mmol)の溶液を滴下する。2時間後、水(0.3mL)を加え、15%水酸 化ナトリウム溶液(0.3mL)を加え、水(0.9mL)を加える。激しく攪拌する。15分後 、反応混合物を濾過し、瀘液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、残留物 を得る。残留物を2%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上のクロ マトグラフィにかけフル-2-イルメチル2-ヒドロキシエチルエーテルを得る。Rf= 0.22(シリカゲル，5%アセトン/ジクロロメタン)。 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル)-ピペリ ジン(1.71g，5.2mmol)、フル-2-イルメチル2-ヒドロキシエチルエーテル(0.74g ，5.2mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.3 1.67g．6.4mmol)をテトラヒドロフ ラン(20mL)中で一緒にする。ジエチルアゾジカルボキシレート(1.0mL．6.35mmol )を加える。21時間後、反応混合物を真空で蒸発させ残留物を得る。残留物を5% ア セトン/ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ1-(t- ブトキシカルボニル)-4-(1-(2-フル-2-イルメトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダ ゾール-2-カルボニル)-ピペリジンを得る。Rf=0.30(シリカゲル,5%アセトン/ジ クロロメタン)。 1-(t-ブトキシカルボニル)4-(1-(2-フル-2-イルメトキシ-エチル)-1H-ベンゾ イミダゾール-2-カルボニル)-ピペリジン(0.43g，0.94mmol)及びジオキサン(3mL )を一緒にする。ジオキサン中の塩酸溶液(4.0mL,4M,16mmol)を加える。30分後、 残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配する。有機層を分 離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し 、真空で蒸発させ、表題化合物を得る。実施例４５ 1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イル-メトキシ-エ チル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3- フェニル-ピロリジン 45.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-フル-2-イルメト キシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチ ル]-3-フェニル-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-フェニル-3-(2-メタンスルホニル-エ チル)-ピロリジン及び4-(1-(2-フル-2-イルメトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダ ゾール-2-カルボニル]-ピペリジンを用いて実施例6.6.2の方法によって製造し、 5%メタノール/酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィにかけた 後、表題化合物を得る。マススペクトル(CI/NH3) M++H=721。 調製例６ 4-(1-(2-アリロキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル)-ピペリジ ンの合成 アリルヒドロキシエチルエーテル(1.02g，10mmol)及びジイソプロピルエチル アミン(4.0mL，23mmol)及びジクロロメタン(20mL)を一緒にする。氷浴を用いて 冷却する。塩化メタンスルホニル(1.0mL．13mmol)を滴下する。1.5時間後、反応 混合物を1M塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム 水溶液で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、アリル メタンスルホニルエチルエーテル: Rf=0.80(シリカゲル.20%酢酸エチル/ジクロ ロメタン)を得る。 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル)-ピペリ ジン(1.87g，5.68mmol)、アリルメタンスルホニルエチルエーテル(1.83g．10.lm mol)及び炭酸カリウム(1.60g，11.5mmol)をアセトン(21mL)及び水(7mL)中で一緒 にする。還流に加熱する。18時間後、反応混合物を真空で濃縮してアセトンのほ とんどを除去する。濃縮された反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配する。水 層を分離し、酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウ ム水溶液で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、残留 物を得る。残留物を15%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上のク ロマトグラフィにかけ1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(1-(2-アリロキシ-エチル)- 1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン: Rf=0.48(シリカゲル．20% 酢酸エチル/ジクロロメタン)を得る。 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(1-(2-アリロキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾ ール-2-カルボニル)-ピペリジン(1.0mmol)及びジオキサン(3mL)を一緒にする。 ジオキサン中の塩酸溶液(4mL．4M，16mmol)を加える。30分後、残留物を酢酸エ チルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配する。有機層を分離し、飽和塩化 ナトリウム水溶液で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空で蒸発さ せ、表題化合物を得る。 調製例７ 4-(1-(2-アリロキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル)-ピペリジ ンの合成 アリルヒドロキシエチルエーテル及び1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(1H-ベン ゾイミダゾール-2-カルボニル)-ピペリジンを用いて調製例４の方法によって製 造し、表題化合物を得る。実施例４６ 1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-アリロキシ-エチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピ ロリジン 46.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-アリロキシ-エチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フ ェニル-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-フェニル-3-(2-メタンスルホニル-エ チル)-ピロリジン及び4-(1-(2-アリロキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2- カルボニル)-ピペリジンを用いて実施例6.6.2の方法によって製造し、表題化合 物を得る。 調製例８ 4-(1-(2-(3,3-ジメチルアリロキシ)-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボ ニル)-ピペリジンの合成 3-メチル-2-ブテン-1-オールを用いて調製例5の方法によって製造する。実施例４７ 1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(3-トリフルオロメチル-ベン ジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3- フェニル-ピロリジン 47.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(3-トリフルオロメチ ル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチ ル]-3-フェニル-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジン及び3-トリフル オロメチルベンジルクロライドを用いて実施例38.1の方法によって製造し、表題 化合物を得る。実施例４８ 1-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾ イミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ベンゾ[1,3]ジオ キソール-5-イル)-ピロリジン 48.1 1-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3 -(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン 及び2,4-ジクロロ-ベンゾイルクロライドを用いて実施例1.4.1の方法によって製 造し、表題化合物を得る。Rf=0.40(シリカゲル,6/1酢酸エチル/ヘキサン）; 融 点65.0-67.0℃。元素分析 C 20H19Cl2NO4・0.28 H2O に対する計算値: C 58.12; H 4.77; N 3.39; 実測値: C 58.13; H 4.81; N 3.37。 48.2 1-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3 -(2-メタンスルホニル-エチル)-ピロリジンの合成 1-(2,4-ジクロロベンゾイル)-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(2-ヒ ドロキシ-エチル)-ピロリジンを用いて実施例6.5.2の方法によって製造し、表題 化合物を得る。Rf=0.60(シリカゲル．6/1酢酸エチル／ヘキサン）。 48.3 1-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ベンゾ[1, 3]ジオキソール-5-イル)-ピロリジンの合成 1-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(2-メ タンスルホニル-エチル)-ピロリジンを用いて実施例6.6.2の方法によって製造し 、表題化合物を得る。Rf=0.46(シリカゲル．20/1酢酸エチル/メタノール）。融 点 103.0-106.0℃。元素分析 C40H37Cl2FN4O4 に対する計算値: C 66.03; H 5.1 3; N 7.70; 実測値: C 65.87; H 5.16; N 7.44。 48.4 1-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ベンゾ[1, 3]ジオキソール-5-イル)ピロリジンメタンスルホネート塩の合成 1-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾ イミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ベンゾ[1,3]ジオ キソール-5-イル)-ピロリジン及びメタンスルホン酸を用いて実施例6.7.3の方法 によって製造し、表題化合物を得る。 融点 150.0-152.0℃。元素分析 C40H37Cl2FN4O4・2 CH3SO3H・2.8 H2O に対する 計算値: C 51.99; H 5.26; N 5.77; 実測値: C 52.07; H 4.86; N 5.57。実施例４９ 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3-クロロ-フ ェニル)-ピロリジン 49.1 3-シアノ-3-(3-クロロ-フェニル)-ペンタン二酸ジエチルエステルの合 成 3-クロロフェニルアセトニトリルを用いて実施例11.1.2の方法によって製造し 、表題化合物を得る。元素分析 C16H18ClNO4に対する計算値: C 59.35; H 5.55; N 4.33; 実測値: C 59.47; H 5.54; N 4.51。 49.2 [3-(クロロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチルエス テルの合成 3-シアノ-3-(3-クロロ-フェニル)ペンタン二酸ジエチルエステルを用いて実施 例6.2.2の方法によって製造し、表題化合物を得る。 49.3 3-(3-クロロ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 [3-(3-クロロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]酢酸エチルエステルを 用いて実施例6.3の方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf=0.30(シリカゲ ル，85/10/5 ジクロロメタン/メタノール/酢酸)。 49.4 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3-クロロ-フェニル)-3-(2-ヒ ドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 3-(3-クロロ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン(4.5g，20mL)及 び重炭酸ナトリウム(8.4g)をアセトン(50mL)/水(50mL)中で一緒にする。アセト ン(50mL)中の3,4.5-トリメトキシ-ベンゾイルクロライド(4.6g，19.9mmol)の溶 液を加える。3時間後、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機層をMgSO4 で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、表題化合物を得る。Rf=0.46(シリカゲル,6% メタノール/ジクロロメタン)。 49.5 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3-クロロ-フェニル)-3-(2-メ タンスルホニル-エチル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3-クロロ-フェニル)-3-(2-ヒドロキ シ-エチル)-ピロリジンを用いて実施例6.5.2の方法によって製造し、表題化合物 を得る。Rf=0.47(シリカゲル,酢酸エチル)。 49.6 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール -2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3-クロロ-フェニル)-ピロリジ ンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3-クロロ-フェニル)-3-(2-メタンス ルホニル-エチル)-ピロリジン及び4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル)-ピ ペリジンヨウ化水素酸塩を用いて実施例6.6.2の方法によって製造し、表題化合 物を得る。 49.7 (3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1 H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3-クロ ロ-フェニル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3-クロロ-フェニル)-ピロリジンを 用いて実施例40.1の方法によって製造し、表題化合物を得る。実施例５０ 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-クロロ-フ ェニル)-ピロリジン 50.1 3-シアノ-3-(4-クロロ-フェニル)-ペンタン二酸ジエチルエステルの合 成 (4-クロロ-フェニル)アセトニトリルを用いて実施例11.1.2の方法によって製 造し、表題化合物を得る。元素分析 C16H18ClNO4に対する計算値: C59.35; H 5. 55; N 4.33; 実測値: C 59.27; H 5.54; N 4.33。 50.2 [3-(4-クロロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチルエ ステルの合成 3-シアノ-3-(4-クロロ-フェニル)-ペンタン二酸ジエチルエステルを用いて実 施例6.2.2の方法によって製造し、表題化合物を得る。 50.3 3-(4-クロロ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 3-(4-クロロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチルエステルを 用いて実施例6.3の方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf=0.30(シリカゲ ル,85/10/5 ジクロロメタン/メタノール/酢酸)。 50.4 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(4-クロロ-フェニル)-3-(2-ヒ ドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 3-(4-クロロ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンを用いて実施例 49.4の方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf=0.42(シリカゲル,6%メタノ ール/ジクロロメタン)。 50.5 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(4-クロロ-フェニル)-3-(2-メ タンスルホニル-エチル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(4-クロロ-フェニル)-3-(2-ヒドロキ シ-エチル)-ピロリジンを用いて実施例6.5.2の方法によって製造し、表題化合物 を得る。Rf=0.44(シリカゲル,酢酸エチル)。 50.6 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール -2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-クロロ-フェニル)-ピロリジ ンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(4-クロロ-フェニル)-3-(2-メタンス ルホニル-エチル)-ピロリジン及び4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル)-ピ ペリジンヨウ化水素酸を用いて実施例6.6.2の方法によって製造し、表題化合物 を得る。 50.7 (3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1 H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-クロ ロ-フェニル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-クロロ-フェニル)-ピロリジンを 用いて実施例40.1の方法によって製造し、表題化合物を得る。実施例５１ 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3.4-ジクロ ロ-フェニル)-ピペリジン 51.1 2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-(t-ブチルジメチルシリロキシ)-ブチロ ニトリルの合成 3,4-ジクロロ-フェニル-アセトニトリル(10g．53.8mmol)及び無水テトラヒド ロフラン(50mL)を一緒にする。ドライアイス/アセトン浴中で冷却する。リチウ ムビス-(トリメチルシリル)アミド(64.5mL,THF中1M,64.5mmol)の溶液を滴下する 。2-(t-ブチルジメチルシリロキシ)-1-ブロモエタン(15.43g，64.5mmol)を滴下 する。2-(t-ブチルジメチルシリロキシ)-1-ブロモエタンの添加が完了したとき 反応混合物を環境温度に温める。12時間後、反応混合物を酢酸エチルと水の間に 分配する。水層を２回酢酸エチルで抽出する。有機層を一緒にし、1M塩酸溶液で 抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、残留物を得る。残留物を10% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ表題化 合物を得る。Rf=0.42(シリカゲル,10%酢酸エチル／ヘキサン）。 51.2 4-シアノ-4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-6-(t-ブチルジメチルシリロキシ )-ヘキサン酸エチルの合成 2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-(t-ブチルジメチルシリロキシ)-ブチロニトリ ル(13.35g．38.8mmol)及び無水テトラヒドロフラン(50mL)を一緒にする。ドライ アイス/アセトン浴中で冷却する。リチウムビス-(トリメチルシリル)アミド(42. 6mL,THF中1M,42.6mmol)の溶液を滴下する。3-ブロモプロピオン酸エチル(7.71g ，4.26mmol)を滴下する。反応混合物を環境温度に温める。18時間後、水を加え る。水層を分離し酢酸エチルで３回抽出する。有機層を一緒にし、Na2SO4で乾燥 し、濾過し、真空で濃縮し、残留物を得る。残留物を90%酢酸エチル/ヘキ サンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、表題化合物を得る。Rf =0.35(シリカゲル,10%酢酸エチル/ヘキサン）。 51.3 3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-(t-ブチルジメチルシリロキシ)-エチ ル)-6-オキソ-ピペリジンの合成 エチル4-シアノ-4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-6-(t-ブチルジメチルシリロキシ )-ヘキサノエート(9.58g，21.55mmol)及びコバルト(II)クロライドヘキサハイド レート(10.25g，43.1mmol)をメタノール(200mL)中で一緒にする。氷浴を用いて 冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(8.15g，215.5mmol)を少量ずつ加える。18時間 後、反応混合物を真空で濃縮し、残留物を得る。残留物をジクロロメタン中に溶 解し、1M塩酸溶液で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し 、残留物を得る。残留物を1/1酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲル上のク ロマトグラフィにかけ、表題化合物を得る。Rf=0.46(シリカゲル,1/1酢酸エチル /ヘキサン)。 51.4 3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジンの合 成 水素化アルミニウムリチウムの溶液(42mL.THF中1M,42.0mmol)を一緒にする。 イソプロピルアルコール/氷浴を使用して約-10℃に冷却する。テトラヒドロフラ ン(4mL)中の硫酸(1.15mL,21.6mmol)の溶液を反応温度が-10℃以上に上昇しない 速度でゆっくりと加える。激しく攪拌し環境温度に温める。2時間後、テトラヒ ドロフラン(12mL)中の3-(3,4-クロロ-フェニル)-3-(2-(t-ブチルジメチルシリロ キシ)-エチル)-6-オキソ-ピペリジン(5.56g，13.85mmol)の溶液を加える。還流 に加熱する。18時間後、1/1テトラヒドロフラン/水を加える。1時間後、濾過し て、ジクロロメタンですすぐ。濾過で除去した固体をテトラヒドロフラン(400mL )中に懸濁する。テトラヒドロフラン懸濁液に水(20mL)、及び15%水酸化ナトリウ ム水溶液(8mL)を加え、激しく攪拌する。2時間後、濾過する。瀘液を一緒にし、 真空で濃縮して水性懸濁液を得る。ジクロロメタンで２回抽出する。有機層をNa2 SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、表題化合物を得る。 51.5 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2 -ヒドロキシ-エチル)-ピペリジンの合成 3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン(1.08g，3. 94mmol)及び炭酸ナトリウム(0.21g，2.00mmol)を1/1酢酸エチル/水(50mL)中で一 緒にする。反応混合物を0℃に氷浴を用いて冷却する。3,4,5-トリメトキシクベ ンゾイルクロライド(0.83g，3.58mmol)を加える。環境温度に温める。18時間後 、層を分離し、水層を３回酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機層をNa2SO4で 乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、残留物を得る。残留物をシリカゲル上のクロマ トグラフィにかけ表題化合物を得る。Rf=0.5(シリカゲル，1/1酢酸エチル/ヘキ サン)。元素分析 C23H27Cl2NO5に対する計算値: C 58.97; H 5.81; N 2.99; 実 測値: C 58.85;H 5.90; N 2.96。 51.6 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3.4-ジクロロ-フェニル)-(2- メタンスルホニル-エチル)-ピペリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-ヒド ロキシ-エチル)-ピペリジン(0.53g，1.14mmol)及びジイソプロピルエチルアミン (0.40mL,22.3mmol)を無水ジクロロメタン(12mL)中で一緒にする。反応混合物を- 5℃に食塩氷浴で冷却する。ゆっくりと塩化メタンスルホニル（0.12mL，1.5mmol )を加える。3.5時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1M塩酸で抽出し 、重炭酸ナトリウム飽和溶液で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真 空で濃縮し、表題化合物を得る。 51.7 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール -2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピペ リジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-(2-メタン スルホニル-エチル)-ピペリジン及び4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル)- ピペリジンヨウ化水素酸塩を用いて実施例6.6.2の方法によって製造し、表題化 合物を得る。 51.8 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル) -1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4- ジクロロ-フェニル)-ピペリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミタゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピペリジ ンを用いて実施例40.1の方法によって製造し、表題化合物を得る。実施例５２ 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)- 1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジ クロロ-フェニル)-ピペリジン 52.1 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル) -3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジンの合成 3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン(0.81g，2. 94mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.51g ，2.67mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート(0.36g，2.67mmol) 及び3-イソプロポキシ-フェニル酢酸(0.51g．2.67mmol)をジクロロメタン(50mL) 中で一緒にする。18時間後、反応混合物を1M塩酸で抽出し、重炭酸ナトリウム飽 和溶液で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、残留物を 得る。残留物を酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ表 題化合物を得る。Rf=0.53(シリカゲル,酢酸エチル)。 52.2 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル) -(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペリジンの合成 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2- ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン(0.3g，0.668mmol)、ジイソプロピルエチルアミ ン(0.26mL．1.51mmol)及びジクロロメタン(10mL)を一緒にする。食塩氷浴を用い て冷却する。反応混合物が0℃以上に上昇しない速度で、塩化メタンスルホニル( 0.11g，1.51mmol)を滴下する。2時間後、反応混合物を２回1M塩酸溶液、重炭酸 ナトリウム飽和溶液で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空で蒸発 させ、表題化合物を得る。 52.3 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダ ゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル )-ピペリジンの合成 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピ ペリジン及び4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル)-ピペリジンヨウ化水素 酸塩を用いて実施例51.6の方法によって製造し、表題化合物を得る。 52.4 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エ チル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-( 3,4-ジクロロ-フェニル)-ピペリジンの合成 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール- 2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピペ リジンを用いて実施例40.1の方法によって製造し、表題化合物を得る。 調製例９ 3,4,5-トリメトキシベンジル-メシレートの合成 3,4,5-トリメトキシベンゾジル-アルコール(9.0g，45.4mmol)、ジイソプロピ ルエチルアミン(12.9g，100mmol)及びアセトニトリル(60mL)を一緒にする。氷浴 中で冷却する。塩化メタンスルホニル(6.76,49.0mmol)を加える。2時間後、反応 混合物を水と酢酸エチルの間に分配する。層を分離し、有機層を1M塩酸溶液、次 に重炭酸ナトリウム飽和溶液で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真 空で蒸発させ、表題化合物を得る。実施例５３ 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェ ニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン 53.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピロリジンの合成 2-ピロリジン(2.85g．33.5mmol)及びテトラヒドロフラン(70mL)を一緒にする 。ドライアイス/アセトン浴を用いて−78℃に冷却する。カリウムビス-(トリメ チルシリル)アミドの溶液(67mL，トルエン中0.5M,33.5mmol)を加える。45分後、 テトラヒドロフラン(60mL)中の3,4,5-トリメトキシ-ベンジル-メシレート(8.8g ，32.02mmol)の溶液を加える。3,4,5-トリメトキシ-ベンジル-メシレートの添加 完了後、還流に加熱する。18時間後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水の間 に分配する。水層を分離し、酢酸エチルで4回抽出する。一緒にした有機層をNa2 SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、残留物を得る。残留物を酢酸エチルで溶 離するシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、表題化合物を得る。Rf=0.35(シ リカゲル,酢酸エチル)。 53.2 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(フェニルメチル)-2-オキソ-ピロ リジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピロリジン(1.0g，3.77mmol)と テトラヒドロフラン(5mL)を一緒にする。ドライアイス/アセトン浴中で-78℃に 冷却する。リチウムビス-(トリメチルシリル)アミドの溶液(4.25mL，THF中1M，4 .52mL)を加える。30分後、テトラヒドロフラン(1mL)中の臭化ベンジル(0.77g，4 .52mmol)の溶液を加える。臭化ベンジル添加完了後、環境温度にゆっくり温める 。15分後水を加えジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機層をNa2SO4で 乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、残留物を得る。残留物を1/1酢酸エチル/ヘキ サンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、表題化合物を得る。Rf =0.69(シリカゲル,1/1酢酸エチル／ヘキサン)。 53.3 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(フェニルメチル)-3-(2-t-ブチル ジメチルシリロキシ-エチル)-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン (1.0g．2.81mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を一緒にする。ドライアイス/ アセトン浴中で-78℃に冷却する。リチウムビス-(トリメチルシリル)アミドの溶 液(3.09mL，THF中1M,3.09mmol)を加える。30分後、テトラヒドロフラン(1mL)中 の臭化2-t-ブチルジメチルシリロキシ-エチル(0.74g，3.09mmol)の溶液を加える 。臭化2-t-ブチルジメチルシリロキシ-エチルの添加完了後ゆっくりと環境温度 に温める。2時間後、水を加え酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機層をN a2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、残留物を得る。残留物を1/3 酢酸エチ ル/ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、表題化合物を 得る。Rf=0.58(シリカゲル,1/3酢酸エチル／ヘキサン）。 53.4 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(フェニルメチル)-3-(2-ヒドロキ シ-エチル)-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(フェニルメチル)-3-(2-t-ブチルジメチ ルシリロキシ-エチル)-2-オキソ-ピロリジン(1.0g．1.95mmol)及びテトラヒドロ フラン(5mL)を一緒にする。氷浴を用いて0℃に冷却する。弗化テトラブチルアン モニウム(3.90mL，THF中1M,3.90mL)の溶液を加える。添加完了後環境温度に温め る。1.5時間後、1M塩酸水溶液(20mL)を加える。酢酸エチルで３回抽出する。一 緒にした有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、残留物を得る。残留 物を1/1 酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィにか け、表題化合物を得る。Rf=0.27(シリカゲル,1/1酢酸エチル／ヘキサン）。 53.5 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(フェニルメチル)-3-(2-メタンス ルホニル-エチル)-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(フェニルメチル)-3-(2-ヒドロキシ-エ チル)-2-オキソ-ピロリジンを用いて実施例6.5.2の方法によって製造し、表題化 合物を得る。 53.6 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル) -1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3 -(フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(フェニルメチル)-3-(2-メタンスルホニ ル-エチル)-2-オキソ-ピロリジン及び4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイ ミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジンを用い実施例6.6.2の方法により 製造し、表題化合物を得る。Rf=0.42(シリカゲル，30%メタノール/酢酸エチル) 。 53.7 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル) -1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3 -(フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジンメタンスルホン酸塩の合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェ ニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン(0.19g，0.26mmol)及び酢酸エチル(5mL)を一 緒にする。酢酸エチル(1mL)中のメタンスルホン酸(0.6mmol)の溶液を加える。還 流に加熱する。1時間後、環境温度に冷却する。12時間後、ジエチルエーテル(25 mL)を加え固体を得る。固体を濾過によって集め、乾燥して表題化合物を得る。実施例５４ 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4- ジクロロ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン 54.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニルメチル)- 2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピロリジン及び臭化3,4-ジクロ ロ-ベンジルを用いて実施例53.2の方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf= 0.44(シリカゲル,1/1酢酸エチル/ヘキサン)。 54.2 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル-メチル) -3-(2-t-ブチルジメチルシリロキシ-エチル)-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニルメチル)-2-オキ ソ-ピロリジンを用いて実施例53.3の方法によって製造し、表題化合物を得る。 Rf=0.91(シリカゲル,1/1酢酸エチル/ヘキサン)。 54.3 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニルメチル)- 3-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニルメチル)-3-(2-t -ブチルジメチルシリロキシ-エチル)-2-オキソ-ピロリジシを用いて実施例53.4 の方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf=0.32(シリカゲル,酢酸エチル)。 54.4 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニルメチル)- 3-(2-メタンスルホニル-エチル)-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニルメチル)-3-(2- ヒドロキシ-エチル)-2-オキソ-ピロリジンを用いて実施例6.5.2の方法によって 製造し、表題化合物を得る。Rf=0.87(シリカゲル,酢酸エチル)。 54.5 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル) -1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3 -(3,4-ジクロロ-フェニル-メチル)-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニルメチル)-3-(2- メタンスルホニル-エチル)-2-オキソ-ピロリジン及び4-[1-(4-フルオロ-ベンジ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジンを用いて実施例6 .6.2の方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf=0.60(シリカゲル,10%メタノ ール/酢酸エチル)。 54.6 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル) - 1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3- (3,4-ジクロロ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジンメタンスルホネート塩の 合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオローベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4- ジクロロ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジンを用いて実施例53.7の方法によ って製造し、表題化合物を得る。実施例５５ 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4- ジメトキシ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン 55.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニルメチル )-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピロリジン及び臭化3,4-ジメト キシベンジルを用いて実施例53.2の方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf =0.34(シリカゲル,1/1 酢酸エチル/ヘキサン）。 55.2 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニルメチル )-3-(2-t-ブチルジメチルシリロキシ-エチル)-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニルメチル)-2-オ キソ-ピロリジンを用いて実施例53.3の方法によって製造し、表題化合物を得る 。 Rf=0.80(シリカゲル,1/1 酢酸エチル/ヘキサン)。 55.3 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニルメチル )-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニルメチル)-3-(2 -t-ブチルジメチルシリロキシ)-エチル)-2-オキソ-ピロリジンを用いて、実施例 53.4の方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf=0.40(シリカゲル，酢酸エチ ル)。 55.4 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニルメチル )-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニルメチル)-3-(2 -ヒドロキシ-エチル)-2-オキソ-ピロリジンを用いて実施例6.5.2の方法によって 製造し、表題化合物を得る。Rf=0.85(シリカゲル，酢酸エチル)。 55.5 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル) -1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3 -(3,4-ジメトキシ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニルメチル)-3-(2 -メタンスルホニル-エチル)-2-オキソ-ピロリジン及び4-[1-(4-フルオロ-ベンジ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジンを用いて実施例6 .6.2の方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf=0.58(シリカゲル，10%メタ ノール/酢酸エチル)。 55.6 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル) -1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3 -(3,4-ジメトキシ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジンメタンスルホネート塩 の合成 実施例53.7の方法によって製造し、表題化合物を得る。実施例５６ 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベン ゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキ シ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン 56.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2 -カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニルメチル )-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニルメチル)-3- (2-メタンスルホニル-エチル)-ピロリジン及び4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル)-ピペリジンヨウ化水素酸塩を用いで実施例6.6.2の方法によって製造 し、表題化合物を得る。 56.2 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1 H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジ メトキシ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニルメチル)-2 -オキソ-ピロリジシを用いて実施例40.1の方法によって製造し、表題化合物を得 る。実施例５７ 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-フ ルオロ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン 57.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(4-フルオロ-フェニルメチル)-2- オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピロリジン及び臭化4-フルオロ ベンジルを用いて実施例53.2の方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf=0.5 8(シリカゲル，1/1 酢酸エチル/ヘキサン)。 57.2 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(4-フルオロ-フェニルメチル)-3- (2-t-ブチルジメチルシリロキシ-エチル)-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(4-フルオロ-フェニルメチル)-2-オキソ -ピロリジンを用いて実施例53.3の方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf= 0.89(シリカゲル，1/1 酢酸エチル／ヘキサン）。 57.3 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(4-フルオロ-3-フェニルメチル)- -3-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(4-フルオロ-フェニルメチル)-3-(2-t- ブチルジメチルシリロキシ-エチル)-2-オキソ-ピロリジンを用いて実施例53.4の 方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf=0.22(シリカゲル，酢酸エチル)。 57.4 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(4-フルオロ-フェニルメチル)-3- (2-メタンスルホニル-エチル)-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(4-フルオロ-フェニルメチル)-3-(2-ヒ ドロキシ-エチル)-2-オキソ-ピロリジンを用いて実施例6.5.2の方法によって製 造し、表題化合物を得る。Rf=0.92(シリカゲル，酢酸エチル)。 57.5 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル) -1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3 -(4-フルオロ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(4-フルオロ-フェニルメチル)-3-(2-メ タンスルホニル-エチル)-2-オキソ-ピロリジン及び4-[1-(4-フルオロ-ベンジル) -1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジンを用いて実施例6.6. 2の方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf=0.38(シリカゲル，30%メタノー ル/酢酸エチル)。 57.6 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル) -1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン1-イル]-エチル]-3- (4-フルオロ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジンメタンスルホネート塩の合 成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-フ ルオロ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジンを用いて実施例53.7の方法によっ て製造し、表題化合物を得る。実施例５８ 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(2,4- ジフルオロ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン 58.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(2,4-ジフルオロ-フェニルメチル )-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピロリジン及び臭化2,4-ジフル オロベンジルを用いて実施例53.2の方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf =0.30(シリカゲル，1/1 酢酸エチル/ヘキサン）。 58.2 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(2,4-ジフルオロ-フェニルメチル )-3-(2-t-ブチルジメチルシリロキシ-エチル)-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(2,4-ジフルオロ-フェニルメチル)-2-オ キソ-ピロリジンを用いて実施例53.3の方法によって製造し、表題化合物を得る 。Rf=0.89(シリカゲル，1/1 酢酸エチル／ヘキサン)。 58.3 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(2,4-ジフルオロ-フェニルメチル )-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(2,4-ジフルオロ-フェニルメチル)-3-(2 -t-ブチルジメチルシリロキシ-エチル)-2-オキソ-ピロリジン(0.59g，1.08mmol) 及び弗化アンモニウム(0.24g，6.48mmol)をメタノール(10mL)中で一緒にする。 還流に加熱する。2時間後、環境温度に冷却し、反応混合物を飽和塩化ナトリウ ム溶液(30mL)中に注ぐ。ジクロロメタンで５回抽出する。一緒にした有機層をNa2 SO4で乾燥し、瀘過し、真空で濃縮し、残留物を得る。残留物を酢酸エチルで溶 離するシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ表題化合物を得る。Rf=0.55(シリ カゲル，酢酸エチル)。 58.4 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(2,4-ジフルオロ-フェニルメチル )-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(2,4-ジフルオロ-フェニルメチル)-3-(2 -ヒドロキシ-エチル)-2-オキソ-ピロリジンを用いて実施例6.5.2の方法によって 製造し、表題化合物を得る。Rf=0.91（シリカゲル，酢酸エチル）。 58.5 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル) -1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3 -(2,4-ジフルオロ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(2,4-ジフルオロ-フェニルメチル)-3-(2 -メタンスルホニル-エチル)-2-オキソ-ピロリジン及び4-[1-(4-フルオロ-ベンジ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジンを用いて実施例6 .6.2の方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf=0.38(シリカゲル，20%メタ ノール/酢酸エチル)。 58.6 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル) -1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3 -(2,4-ジフルオロ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジンメタンスルホネート塩 の合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(2,4- ジフルオロ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン及びメタンスルホン酸を用い て実施例53.7の方法によって製造し、表題化合物を得る。実施例５９ 1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イ ル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェニルメチル)-2-オキソ- ピロリジン 59.1 1-ベンジル-3-(フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン及び臭化ベンジルを用いて実施例53.2の方法 によって製造し、表題化合物を得る。Rf=0.46(シリカゲル，1/1 酢酸エチル/ヘ キサン)。 59.2 1-ベンジル-3-(フェニルメチル)-3-(2-t-ブチルジメチルシリロキシ-エ チル)-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-ベンジル-3-(フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジンを用いて実施例53.3の 方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf=0.35(シリカゲル，1/4 酢酸エチル /ヘキサン)。 59.3 1-ベンジル-3-(フェニルメチル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-オキソ- ピロリジンの合成 1-ベンジル-3-(フェニルメチル)-3-(2-t-ブチルジメチルシリロキシ)-エチル) -2-オキソ-ピロリジンを用いて実施例53.4の方法によって製造し、表題化合物を 得る。Rf=0.40(シリカゲル，酢酸エチル)。 59.4 1-ベンジル-3-(フェニルメチル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-2-オ キソ-ピロリジンの合成 1-ベンジル-3-(フェニルメチル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-オキソ-ピロリ ジンを用いて実施例6.5.2の方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf=0.68( シリカゲル，酢酸エチル)。 59.5 1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾー ル-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェニルメチル)-2- オキソ-ピロリジンの合成 1-ベンジル-3-(フェニルメチル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-2-オキソ- ピロリジン及び4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4 -ヒドロキシ-ピペリジンを用いて実施例6.6.2の方法によって製造し、表題化合 物を得る。Rf=0.31(シリカゲル，30%メタノール／酢酸エチル)。 59.6 1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾー ル-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェニルメチル)-2- オキソ-ピロリジンメタンスルホネート塩の合成 1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イ ル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェニルメチル)-2-オキソ- ピロリジンを用いて実施例53.7の方法によって製造し、表題化合物を得る。元素 分析 C39H41FN4O2・2 H4CO3S・1.07 H2O に対する計算値: C 59.46; H 6.22; N 6.76; 実測値: C 59.22; H 6.11; N 6.76。実施例６０ 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-（フェニルメ チル)-2-オキソ-ピロリジン 60.1 1-ベンジル-3-(フェニルメチル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン の合成 1-ベンジル-3-(フェニルメチル)-3-(2-t-ブチルジメチルシリロキシ-エチル)- 2-オキソ-ピロリジン(1.19g，2.81mmol)及びテトラヒドロフラン(20mL)を一緒に する。氷浴を用いて冷却する。水素化アルミニウムリチウムの溶液(2.81mL．THF 中1M.2.81mmol)を滴下する。添加完了後環境温度に温める。2時間後、還流に加 熱する。1時間後、環境温度に冷却し、水(0.11mL)、1Mの水酸化ナトリウム溶液( 2.67mL)及び水(0.32mL)を加える。激しく攪拌する。2時間後、セライトを通して 瀘過し、ジクロロメタンですすぐ。瀘液をNa2SO4で乾燥し、瀘過し、真空で濃縮 し、残留物を得る。残留物を酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラ フィにかけ表題化合物を得る。Rf=0.30(シリカゲル，酢酸エチル)。 60.2 3-(フェニルメチル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 1-ベンジル-3-(フェニルメチル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン(0.72g ，2.45mmol)及びメタノール(20mL)を一緒にする。20％の炭素上水酸化パラジウ ム(0.231g)を加える。50 psiの初期圧力でパール装置中で水素添加する。24時間 後セライトを通して瀘過し、メタノールですすぐ。真空で瀘液を蒸発させ、表題 化合物を得る。Rf=0.11(シリカゲル，20%酢酸エチル／メタノール)。 60.3 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(フェニルメチル)-3-(2-ヒドロ キシ-エチル)-ピロリジンの合成 3-(フェニルメチル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンを用いて、実施例5 1.5の方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf=0.09(シリカゲル，酢酸エチ ル)。 60.4 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(フェニルメチル)-3-(2-メタン スルホニル-エチル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(フェニルメチル)-3-(2-ヒドロキシ- エチル)-ピロリジンを用いて実施例6.5.2の方法によって製造し、表題化合物を 得る。Rf=0.74(シリカゲル，酢酸エチル)。 60.5 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール -2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェニルメチル)-2-オキソ-ピ ロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(フェニルメチル)-3-(2-メタンスルホ ニル-エチル)-ピロリジン及び4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリ ジンヨウ化水素酸塩を用いて実施例6.6.2の方法によって製造し、表題化合物を 得る。 60.6 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル) -1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェ ニルメチル)-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリ ジンを用いて実施例40.1の方法によって製造し、表題化合物を得る。実施例６１ 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベン ゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-2-オ キソ-ピロリジン 61.1 3-シアノ-2-フェニル-プロピオン酸メチルの合成 フェニル酢酸メチル(2.0g，13.32mmol)及びテトラヒドロフラン(15mL)を一緒 にする。ドライアイス/アセトン浴中で冷却する。リチウムジイソプロピルアミ ド(6.66mL，THF中2M,13.32mmol)の溶液を滴下する。1時間後、α-ブロモアセト ニトリル(1.6g，13.32mmol)を加える。2時間後、反応混合物を環境温度に温め、 反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配する。水層を分離し、酢酸エチルで３回 抽出する。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥し、瀘過し、真空で濃縮し、残留物 を得る。残留物をバルブ-ツー-バルブ蒸留し表題化合物を得る。沸点0.5mm Hgで 150℃; Rf=0.72(シリカゲル，25%酢酸エチル／ヘキサン)。 61.2 3-フェニル-2-オキソ-ピロリジンの合成 3-シアノ-2-フェニル-プロピオン酸メチルを用いて実施例6.6.2の方法によっ て製造し、表題化合物を得る。Rf=0.20(シリカゲル，酢酸エチル)。 61.3 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-フェニル-2-オキソ-ピロリジンの 合成 3-フェニル-2-オキソ-ピロリジンを用いて実施例53.1の方法によって製造し、 表題化合物を得る。Rf=0.24(シリカゲル，1/1 酢酸エチル／ヘキサン)。 61.4 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(2-t-ブチルジメチルシリロキシ- エチル)-3-フェニル-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-フェニル-2-オキソ-ピロリジンを用いて 実施例53.3の方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf=0.66(シリカゲル，1/ 1 酢酸エチル/ヘキサン)。 61.5 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-フェニ ル-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(2-t-ブチルジメチルシリロキシ-エチル )-3-(フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジンを用いて実施例58.3の方法によって 製造し、表題化合物を得る。Rf=0.55(シリカゲル，酢酸エチル)。 61.6 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-3- フェニル-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-フェニル-2- オキソ-ピロリジンを用いて実施例6.5.2の方法によって製造し、表題化合物を得 る。Rf=0.74(シリカゲル，酢酸エチル)。 61.7 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2 -カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-2-オキソ-ピロリジンの 合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-3-フェニ ル-2-オキソ-ピロリジン及び4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリ ジンヨウ化水素酸塩を用いて実施例6.6.2の方法によって製造し、表題化合物を 得る。 61.8 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1 H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル -2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カル ボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-2-オキソ-ピロリジンを用い て実施例40.1の方法によって製造し、表題化合物を得る。実施例６２ 1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イ ル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェニルメチル)-2-オキソ- ピペリジン 62.1 1-ベンジル-2-オキソ-ピペリジンの合成 2-ピペリジノン及び臭化ベンジルを用いて実施例53.1の方法によって製造し、 表題化合物を得る。Rf=0.77(シリカゲル，1/1 酢酸エチル／ヘキサン)。 62.2 1-ベンジル-3-(フェニルメチル)-2-オキソ-ピペリジンの合成 1-ベンジル-2-オキソ-ピペリジンを用いて実施例53.2の方法によって製造し、 表題化合物を得る。Rf=0.55(シリカゲル，25%酢酸エチル／ヘキサン)。 62.3 1-ベンジル-3-(フェニルメチル)-3-(2-t-ブチルジメチルシリロキシ-エ チル)-2-オキソ-ピペリジンの合成 1-ベンジル-3-(フェニルメチル)-2-オキソ-ピペリジンを用いて実施例53.3の 方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf=0.92(シリカゲル，1/1 酢酸エチル /ヘキサン) 62.4 1-ベンジル-3-(フェニルメチル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-オキソ- ピペリジンの合成 1-ベンジル-3-(フェニルメチル)-3-(2-t-ブチルジメチルシリロキシ-エチル)- 2-オキソ-ピペリジンを用いて実施例53.4の方法によって製造し、表題化合物を 得る。Rf=0.24(シリカゲル，酢酸エチル)。 62.5 1-ベンジル-3-(フェニルメチル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-2-オ キソ-ピペリジンの合成 1-ベンジル-3-(フェニルメチル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-オキソ-ピペリ ジンを用いて実施例6.5.2の方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf=0.77( シリカゲル，酢酸エチル)。 62.6 1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾー ル-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(フェニルメチル)-2- オキソ-ピペリジンの合成 1-ベンジル-3-(フェニルメチル)-3-(2-メタンスルホニル-エチル)-2-オキソ- ピペリジン及び4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4 -ヒドロキシ-ピペリジンを用いて実施例6.6.2の方法によって製造し、表題化合 物を得る。Rf=0.66(シリカゲル，10%メタノール/酢酸エチル)。実施例６３ 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル )-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4- ジクロロ-フェニル)-ピペリジン 63.1 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベ ンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3 -(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピペリジンの合成 1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-(2-メ タンスルホニル-エチル)-ピペリジン及び4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベン ゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジンを用いて実施例6.6.2の方法によって 製造し、表題化合物を得る。Rf=0.28(シリカゲル，20/1 酢酸エチル/メタノール )。融点70.0-73.0℃。 調製例１０ 4-(エチルアセトキシ)-3,5-ジメトキシ安息香酸の合成 4-ヒロドキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸(2.0g，12.6mmol)及びジクロロメタン( 200mL)を一緒にする。ジフェニルジアゾメタン(2.67g)を加える。1時間後、追加 部分ジフェニルジアゾメタン(1.2g)を加える。1時間後、4-ヒロドキシ-3,5-ジメ トキシ安息香酸(0.5g)を加える。真空で濃縮して残留物を得る。残留物を順次20 %酢酸エチル/ヘキサン及び50%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲル上のク ロマトグラフィにかけ4-ヒロドキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸ジフェニルメチル を得る。Rf=0.56(シリカゲル，50% 酢酸エチル／ヘキサン)。 4-ヒロドキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸ジフェニルメチル(12.6mmol)及びジメ チルホルムアミド(50mL)を一緒にする。氷浴中で冷却する。水素化ナトリウム(0 .52g,油中60%)を加える。2時間後、ジメチルホルムアミド(50mL)を加える。ブ ロモ酢酸エチル(4mL，36mmol)を加える。2時間後、反応混合物をジエチルエーテ ルと飽和塩化アンモニウム水溶液の間に分配する。有機層を分離し、水で抽出す る。有機層をMgSO4で乾燥し、瀘過し、真空で蒸発させ、残留物を得る。残留物 を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、4-エチルアセトキシ-3,5-ジメトキシ安息 香酸ジフェニルメチルを得る。Rf=0.22(シリカゲル，20% 酢酸エチル/ヘキサン) 。 4-エチルアセトキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸ジフェニルメチル(4.3g，9.56mm ol)、5%炭素上パラジウム(0.5g)及びエタノール/酢酸エチル/ジクロロメタン(20 0mL，15mL，15mL)を一緒にする。パール装置中で初期圧力55psiで水素添加する 。16時間後、瀘過し、瀘液を濃縮し、残留物を得る。残留物をジエチルエーテル /ヘキサンから再結晶し、表題化合物を得る。Rf=0.35(シリカゲル，6%メタノー ル/ジクロロメタン)。 調製例１１ 4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニ ル]-ピペリジンの合成 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリ ジン及び2-クロロエチルエチルエーテルを用いて実施例6の方法によって製造し 、表題化合物を得る。実施例６４ 1-(4-エチルアセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキ シ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル ]-3-フェニル-ピロリジン 64.1 1-(4-エチルアセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-フェニル-3-(2 -ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 4-(エチルアセトキシ)-3,5-ジメトキシ安息香酸と3-フェニル-3-(2-ヒドロキ シ-エチル)-ピロリジンを用い実施例52.1の方法で製造し、表題化合物を得る。 64.2 1-(4-エチルアセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-フェニル-3-(2 -メタンスルホニル-エチル)-ピロリジンの合成 1-(4-エチルアセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-フェニル-3-(2-ヒド ロキシ-エチル)-ピロリジンを用いて実施例6.5.2の方法によって製造し、表題化 合物を得る。 64.3 1-(4-エチルアセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2- エトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]- エチル]-3-フェニル-ピロリジンの合成 1-(4-エチルアセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-フェニル-3-(2-メタ ンスルホニル-エチル)-ピロリジン及び4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベンゾイ ミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジンを用いて、実施例6.6.2の方法によって製 造し、表題化合物を得る。実施例６５ 1-(4-アセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フ ェニル-ピロリジン 65.1 1-(4-アセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-フェニル-3-(2-ヒド ロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 1-(4-エチルアセトキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキ シ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾル-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]- 3-フェニル-ピロリジンを用いて実施例39.1の方法によって製造し、表題化合物 を得る。実施例６６ 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメチ ル-フェニル)-ピロリジン 66.1 3-シアノ-3-(3,4-ジメチル-フェニル)-ペンタン二酸ジエチルエステル の合成 3,4-ジメチルフェニルアセトニトリルを用いて実施例11.1.2の方法によって製 造し、表題化合物を得る。元素分析 C18H23NO4に対する計算値: C 68.12; H 7.3 0; N 4.41; 実測値: C 68.11; H 7.24; N 5.18。 66.2 3-(3.4-ジメトキシ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチ ルエステルの合成 3-シアノ-3-(3.4-ジメチル-フェニル)-ペンタン二酸ジエチルエステルを用い て実施例6.6.2の方法によって製造し、表題化合物を得る。 66.3 3-(3.4-ジメトキシ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの 合成 3-(3,4-ジメチル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチルエステ ルを用いて実施例6.3の方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf=0.35(シリ カゲル，(80/10/5)ジクロロメタン/メタノール/酢酸)。 66.4 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-[3-(3,4-ジメチル-フェニル)-3-( 2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 3-(3,4-ジメチル-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンを用いて実 施例49.4の方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf=0.25(シリカゲル，6%メ タノール/ジクロロメタン)。 66.5 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジメチル-フェニル)-3-(2 -メタンスルホニル-エチル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジメチル-フェニル)-3-(2-ヒド ロキシ-エチル)-ピロリジンを用いて実施例6.5.2の方法によって製造し、表題化 合物を得る。Rf=0.44(シリカゲル，酢酸エチル)。 66.6 (3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1 H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジ メチル-フェニル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジメチル-フェニル)-3-(2-メタ ンスルホニル-エチル)-ピロリジン及び4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベンゾイ ミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジンを用いて実施例6.6.2の方法によって製造 し、表題化合物を得る。実施例６７ 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-フルオロ- フェニル)-ピロリジン 67.1 3-シアノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-ペンタン二酸ジエチルエステルの 合成 4-フルオロ-フェニルアセトニトリルを用いて実施例11.1.2の方法によって製 造し、表題化合物を得る。 67.2 3-(4-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチルエ ステルの合成 3-シアノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-ペンタン二酸ジエチルエステルを用いて 実施例6.6.2の方法によって製造し、表題化合物を得る。 67.3 3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 3-(4-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチルエステル を用いて実施例6.3の方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf=0.10(シリカ ゲル，90/10/10 ジクロロメタン/メタノール/酢酸)。 67.4 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2- ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンを用いて実施 例49.4の方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf=0.41(シリカゲル，6%メタ ノール/ジクロロメタン)。 67.5 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3-(4-フルオロ-フェニル)-3-( 2-メタンスルホニル-エチル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-ヒドロ キシ-エチル)-ピロリジンを用いて実施例6.5.2の方法によって製造し、表題化合 物を得る。Rf=0.31(シリカゲル，酢酸エチル)。 67.6 (3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1 H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-フル オロ-フェニル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-メタン スルホニル-エチル)-ピロリジン及び4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミ ダゾール-2-カルボニル]-ピペリジンを用いて実施例6.6.2の方法によって製造し 、表題化合物を得る。実施例６８ 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジク ロロ-フェニル)-ピロリジン 68.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2 -オキソ-エチル)-ピロリジンの合成 塩化オキザリル(0.32g．2.27mmol)をジクロロメタン(6mL)と一緒にし、−60℃ に冷却する。温度を-50℃以下に保ちながらジクロロメタン(1mL)中のジメチルス ルホキシド(0.39g，4.99mmol)の溶液を滴下する。添加完了後、5分間攪拌する。 ジクロロメタン(2mL)中の1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ -フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン(1.03g，2.27mmol)の溶液を加 えて、15分間攪拌する。反応物を−78℃に冷却し、トリエチルアミン(11.3mmol) を滴下する。反応物を環境温度に温め、30分間撹拌する。反応物を水中に注ぐ。 この混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、瀘 過し真空で蒸発させ、残留物を得る。残留物を酢酸エチルで溶離するシリカゲル 上のクロマトグラフィにかけ表題化合物を得る。Rf=0.28(シリカゲル，酢酸エチ ル)。 融点 45.0-48.0℃。元素分析 C22H23Cl2NO5に対する計算値: C 58.42; H 5.13;N 3.10. 実測値: C 58.28; H 5.21; N 2.98。 68.2 (3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[1-[(4-フルオロ-ベンジル)-1 H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジ クロロ-フェニル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-オキ ソ-エチル)-ピロリジン(0.107g，0.24mmol)、[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1Hベン ゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン(0.1g，0.28mmol)及び3A分子篩(約12 g)を、メタノール(5mL)中で一緒にする。18時間後シリカゲル(0.2g)を加える。6 時間後、ナトリウムシアノボロハイドライド(0.15g，2.4mmol)を加え、不活性雰 囲気下で攪拌する。18時間後、2M水酸化ナトリウム溶液及びジクロロメタンを加 える。1時間後、瀘過し、瀘液の層を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥し、瀘過し 、真空で蒸発させ、表題化合物を得る。Rf=0.46(シリカゲル,5/1 酢酸エチル/メ タノール)。実施例６９ 1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ピリジン-2- イル)-ピロリジン 69.1 3-シアノ-3-(ピリジン-2-イル)-ペンタン二酸ジエチルエステルの合成 2-ピリジンアセトニトリルを用いて実施例1.1の方法によって製造し、表題化 合物を得る。融点86.5-88.0℃．Rf=0.46（シリカゲル．1/2 酢酸エチル/ヘキサ ン）元素分析 C15H18N2O4に対する計算値: C 62.06; H 6.25; N 9.65; 実測値: C 62.23; H 6.27; N 9.66。 69.2 3-(ピリジン-2-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチルエステ ルの合成 3-シアノ-3-(ピリジン-2-イル)-ペンタン二酸ジエチルエステルを用いて実施 例 1.2の方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf=0.31(シリカゲル,20/1酢 酸エチル/メタノール)。元素分析 C13H16N2O3に対する計算値: C 62.89; H 6.50 ; N 11.28; 実測値: C 62.54; H 6.50; N 11.18。 69.3 3-(ピリジン-2-イル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 3-(ピリジン-2-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチルエステルを用 いて実施例1.3の方法によって製造し、表題化合物を得る。融点50-55℃。 69.4 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-[3-(ピリジン-3-イル)-3-(2-ヒド ロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 3-(ピリジン-2-イル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンを用いて実施例20 .4.2の方法によって製造し、表題化合物を得る。融点 52.0-55.0℃。Rf=0.23(シ リカゲル，3%メタノール/ジクロロメタン)。元素分析 C21H26N2O5・0.30 H2O に 対する計算値: C 64.37; H 6.84; N 7.15; 実測値: C 64.71; H 6.87; N 7.05。 69.5 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3-ピリジン-2-イル)-3-(2-オ キソ-エチル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(ピリジン-2-イル)-3-(2-ヒドロキシ- エチル)-ピロリジンを用いて実施例68.1の方法によって製造し、表題化合物を得 る。 69.6 (3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1 H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(ピリジ ン-2-イル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(ピリジン-2-イル)-3-(2-オキソ-エチ ル)-ピロリジン及び4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カル ボニル]-ピペリジンを用いて実施例68.2の方法によって製造し、表題化合物を得 る。 調製例１２ 2-(3-ヨードプロポキシ)-安息香酸メチルの合成 サリチル酸(19.4g，140.5mmol)、硫酸(20mL)及びメタノール(100mL)を一緒に する。還流に加熱する。18時間後、反応混合物をジクロロメタン中に注ぐ。層を 分離し、水層を２回ジクロロメタンで抽出する。有機層を一緒にし３回5%重炭酸 ナトリウム水溶液で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、瀘過し、真空で蒸発さ せ、サリチル酸メチルを与える。Rf=0.60(シリカゲル，1/10 酢酸エチル/ヘキサ ン)。 サリチル酸メチル(5.09g，33.2mmol)、炭酸ナトリウム(10.56g，99.67mmol)及 び1,3-ジヨードプロパン(29.49g．99.67mmol)をアセトン(200mL)中で一緒にする 。還流に加熱する。18時間後、炭酸ナトリウム(10.56g，99.67mmol)を加え、還 流で加熱し続ける。18時間後、1,3-ジヨードプロパン(29.49g，99.67mmol)を加 え、還流で加熱し続ける。18時間後、反応混合物を瀘過し、瀘液を真空で濃縮し 、残留物を得る。残留物を1/10酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲル上の クロマトグラフィにかけ、表題化合物を得る。Rf=0.29(シリカゲル，1/10 酢酸 エチル/ヘキサン)。実施例７０ 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(3-(2-カルボメトキシ-フェ ノキシ-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]- エチル]-3-フェニル-ピロリジン 70.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(3-(2-カルボメトキ シ-フェノキシ)-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン- 1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジンの合成 2-(3-イソプロポキシ)-安息香酸メチルを用いて実施例38.1の方法によって製 造し、表題化合物を得る。融点 74.0-80.0℃．Rf=0.34(シリカゲル,5/1 酢酸エ チル/メタノール)。元素分析 C46H52N4O8・0.50 H2O に対する計算値: C 69.24; H 6.69; N 7.02; 実測値: C 69.41; H 6.68; N 7.07。実施例７１ 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(3-(2-カルボキシ-フェノキ シ-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチ ル]-3-フェニル-ピロリジン 71.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(3-(2-カルボキシ-フ ェノキシ)-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イ ル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジン塩酸塩の合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(3-(2-カルボメトキシ-フェ ノキシ)-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル] -エチル]-3-フェニル-ピロリジンを用いて実施例39.1の方法によって製造し、表 題化合物を得る。融点 140.0-146.0℃。実施例７２ 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-オキソ-プロピル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピ ロリジン 72.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-オキソ-プロピル) - 1H-ベンゾイミタゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニ ル-ピロリジンの合成 クロロアセトンを用いて実施例38.1の方法によって製造し、表題化合物を得る 。実施例７３ 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(N,N-ジメチルアセトアミド )-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェ ニル-ピロリジン 73.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(N,N-ジメチルアセト アミド)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3 -フェニル-ピロリジンの合成 N,N-ジメチルクロロアセトアミドを用いて実施例38.1の方法によって製造し、 表題化合物を得る。実施例７４ 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-アセトアミド-エチル)-1 H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル -ピロリジン 74.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-アセトアミド・エ チル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3- フェニル-ピロリジンの合成 N-(2-クロロエチル)-アセトアミドを用いて実施例38.1の方法によって製造し 、表題化合物を得る。実施例７５ 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-メトキシ- フェニル)-ピロリジン 75.1 3-シアノ-3-(4-メトキシ-フェニル)-ペンタン二酸ジエチルエステルの 合成 4-メトキシフェニルアセトニトリル(200g，1.36mmol)及びテトラヒドロフラン (500mL)を一緒にする。約-5℃に冷却する。ナトリウムビス-(トリメチルシリル) アミド(2900mL，テトラヒドロフラン中1M，2.90mol)を滴下する。添加完了後、 反応混合物を環境温度に温め、1時間攪拌する。上記溶液をカニューレを通して テトラヒドロフラン(1800mL)中のブロモ酢酸エチル(459.9g)の冷却した(-12℃) 溶液に、反応混合物の温度が約15℃以上に上昇しない速度で移す。環境温度で攪 拌する。18時間後、ジエチルエーテルで希釈し、水、10%塩酸溶液、重炭酸ナト リウム飽和水溶液で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、瀘過し、真空で濃縮し 、残留物を得る。残留物をバルブ-ツーバルブ蒸留によって蒸留し、表題化合物 を得る。沸点1.0mm Hgで175-185℃。 75.2 3-(4-メトキシ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチルエ ステルの合成 3-シアノ-3-(4-メトキシ-フェニル)-ペンタン二酸ジエチルエステルを用いて 実施例6.2.2の方法によって製造し、表題化合物を得る。 75.3 3-(4-メトキシ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 3-(4-メトキシ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチルエステル を用いて実施例6.3の方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf=0.35(シリカ ゲル.85/10/5 ジクロロメタン/メタノール/酢酸)。 75.4 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-[3-(4-メトキシ-フェニル)-3-(2- ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 3-(4-メトキシ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンを用いて実施 例49.4の方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf=0.25（シリカゲル.6%メタ ノール/ジクロロメタン)。 75.5 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-3-(2- メタンスルホニル-エチル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-3-(2-ヒドロ キシ-エチル)-ピロリジンを用いて実施例6.5.2の方法によって製造し、表題化合 物を得る。Rf=0.44(シリカゲル，酢酸エチル)。 75.6 (3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1 H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-メト キシ-フェニル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-3-(2-メタン スルホニル-エチル)-ピロリジン及び4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミ ダゾール-2-カルボニル]-ピペリジンを用いて実施例6.6.2の方法によって製造し 、表題化合物を得る。実施例７６ 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[3-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベン ゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-プロピル]-3-(4-フルオロ- フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン 76.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(4-フルオロ-フェニルメチル)-3- (3-t-ブチルジメチルシリロキシ-プロピル)-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(4-フルオロ-フェニルメチル)-2-オキソ -ピロリジン、及び臭化3-t-プチルジメチルシリロキシ-プロピルを用いて実施例 53.3の方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf=0.52(シリカゲル，1/4酢酸 エチル/ヘキサン)。 76.2 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(4-フルオロ-フェニルメチル)-3- (2-ヒドロキシ-エチル)-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(4-フルオロ-フェニルメチル)-3-(3-t- ブチルジメチルシリロキシ-プロピル)-2-オキソ-ピロリジンを用い、実施例58.3 の方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf=0.30(シリカゲル，酢酸エチル) 。 76.3 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(4-フルオロ-フェニルメチル)-3- (3-メタンスルホニル-プロピル)-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(4-フルオロ-フェニルメチル)-3-(2-ヒ ドロキシ-エチル)-2-オキソ-ピロリジンを用いて、実施例10.5の方法によって製 造し、表題化合物を得る。Rf=0.71(シリカゲル，酢酸エチル)。 76.4 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[3-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2 -カルボニル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-プロピル]-3-(4-フルオロ-フ ェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(4-フルオロ-フェニルメチル)-3-(3-メ タンスルホニル-プロピル)-2-オキソ-ピロリジン及び4-[1H-ベンゾイミダゾール -2-カルボニル]-ピペリジン塩酸塩を用いて、実施例6.6.2の方法によって製造し 、表題化合物を得る。Rf=0.53(シリカゲル，2/10/8 トリエチルアミン/メタノー ル/酢酸エチル)。 76.5 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[3-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1 H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-プロピル]-3-(4-フ ルオロ-フェニル-メチル)-2-オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[3-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カル ボニル]-ピペリジン-1-イル]-プロピル]-3-(4-フルオロ-フェニルメチル)-2-オ キソ-ピロリジンを用いて、実施例40.1の方法によって製造し、表題化合物を得 る。 Rf=0.53(シリカゲル，2/10/8 トリエチルアミン/メタノール／酢酸エチル)。実施例７７ 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジフル オロ-フェニル)-ピロリジン 77.1 3-シアノ-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ペンタン二酸ジエチルエステ ルの合成 3,4-ジフルオロフェニルアセトニトリルを用いて、実施例11.1.2の方法によっ て製造し、表題化合物を得る。 77.2 3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチ ルエステルの合成 3-シアノ-3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ペンタン二酸ジエチルエステルを用 いて、実施例6.6.2の方法によって製造し、表題化合物を得る。 77.3 3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの 合成 3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチルエス テルを用いて実施例6.3の方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf=0.26(シ リカゲル，85/10/5 ジクロロメタン/メタノール/酢酸)。 77.4 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-3 -(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成 3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンを用いて 実施例49.4の方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf=0.25(シリカゲル，酢 酸エチル)。 77.5 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-3- (2-メタンスルホニル-エチル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-3-(2-ヒ ドロキシ-エチル)-ピロリジンを用いて実施例6.5.2の方法によって製造し、表題 化合物を得る。Rf=0.44(シリカゲル，酢酸エチル)。 77.6 (3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1 H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジ フルオロ-フェニル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-3-(2-メ タンスルホニル-エチル)-ピロリジン及び4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベンゾ イミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジンを用いて実施例6.6.2の方法によって製 造し、表題化合物を得る。実施例７８ (-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1 H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル -ピロリジン 78.1 (-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-フェニル-3-(2-ヒドロキシ -エチル)-ピロリジンの合成 (-)-3-フェニル-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン(R,R)-シ-p-アニソイル 酒石酸塩を用いて実施例41.2の方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf=0.2 3（シリカゲル，酢酸エチル）。 78.2 (-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-フェニル-3-(2-メタンスル ホニル-エチル)-ピロリジンの合成 (-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-フェニル-3-(2-ヒドロキシ-エチ ル)-ピロリジンを用いて実施例6.5.2の方法によって製造し、表題化合物を得る 。Rf=0.47（シリカゲル，酢酸エチル）。 78.3 (-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾ ール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジンの合 成 (-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-フェニル-3-(2-メタンスルホニル -エチル)-ピロリジン及び4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル)-ピペリジン 塩酸塩を用いて実施例6.6.2の方法によって製造し、表題化合物を得る。 78.4 (-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エ チル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3- フェニル-ピロリジンの合成 (-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2 -カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジンを用いて、 実施例40.1の方法によって製造し、表題化合物を得る。実施例７９ 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H- ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジク ロロ-フェニル)-ピペリジン 79.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3, 4-ジクロロ-フェニル)-ピペリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-メタ ンスルホニル-エチル)-ピペリジンの(0.30g，0.55mmol)、ジイソプロピルエチル アミン(0.19mL，1.10mmol)、4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾー ル-2-カルボニル]-ピペリジン(0.28g，0.82mmol)、及びアセトニトリル(4mL)を 一緒にする。還流に加熱する。84時間後、反応混合物を冷却し酢酸エチルと水の 間に分配する。有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液と塩化ナトリウム飽和溶液で 抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、瀘過し、真空で濃縮し、残留物を得る。残 留物を5/1酢酸エチル/メタノールで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィに かけ、残留物を与える。残留物をジクロロメタン中に溶解し、5%重炭酸ナトリウ ム溶液で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、瀘過し、真空で濃縮し、乾燥後、 表題化合物を得る。Rf=0.45(シリカゲル，5/1 酢酸エチル／メタノール）。融点 93.0-95.0℃。元素分析C43H45Cl2N4O5に対する計算値: C 65.56; H 5.76; N 7. 11; 実測値: C 65.84; H 5.86; N 7.17。実施例８０ 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(イミダゾール-2-イル-メチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フ ェニル-ピロリジン 80.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(1-ベンジル-イミダ ゾール-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イ ル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジン及び1-ベンジル -イミダゾール-2-イルメチルクロライド塩酸塩を用いて実施例38.1の方法によっ て製造し、表題化合物を得る。 80.2 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(イミダゾール-2-イ ル-メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル ]-3-フェニル-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(1-ベンジル-イミダゾール- 2-イル-メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エ チル]-3-フェニル-ピロリジン(5mmol)及び10%炭素上パラジウム(1.5g)をメタノ ール(50mL)中で一緒にする。無水蟻酸アンモニウム(25mmol)を加える。還流に加 熱する。18時間後、瀘過し、ジクロロメタンですすぎ、真空で瀘液を蒸発させ、 表題化合物を得る。 調製例１３ 4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール]-4-ヒドロキシ-ピペリジン 1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール(2.0g，10.51mmol)及びテトラ ヒドロフラン(20mL)を一緒にする。ドライアイス/アセトン浴を用いて−78℃に 冷却する。リチウムジイソプロピルエチルアミド(4.62mL．ヘキサン中2.5M,11.5 6mmol)の溶液を滴下する。1時間後、テトラヒドロフラン(10mL)中の1-(t-ブトキ シカルボニル)-ピペリジン-4-オン(2.09g，10.51mmol)の溶液を滴下する。環境 温度に3時間かけて温める。水を加え層を分離する。水層を酢酸エチルで３回抽 出する。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥し、瀘過し、真空で蒸発させ、残留物 を得る。残留物を1/1 酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマト グラフィにかけ、1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール]-4-ヒドロキシ-ピペリジンを得る。Rf=0.25(シリカゲル，1/1 酢酸エチル/ヘキサン) 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾー ル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン(2.05g)を氷浴を用いて冷却する。トリフルオロ酢 酸(25mL)を滴下する。1時間後、ジエチルエーテルで(100mL)を加え、真空で蒸発 させ、残留物を得る。ジクロロメタン及び5%炭酸カリウム溶液を加える。激しく 攪拌する。3時間後、層を分離し、水層を３回ジクロロメタンで抽出する。有機 層を一緒にし、K2CO3で乾燥し、瀘過し、真空で蒸発させ、表題化合物を得る。R f=0.18(シリカゲル，2%トリエチルアミン/酢酸エチル)。実施例８１ (+)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1 H-ベンゾイミダゾール]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジ クロロ-フェニル)-ピロリジン 81.1 (+)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エ チル)-1H-ベンゾイミダゾール]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-( 3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジンの合成 (+)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2- メタンスルホニル-エチル)-ピロリジン及び4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベン ゾイミダゾール]-4-ヒドロキシ-ピペリジンを用いて実施例6.6.2の方法によって 製造し、表題化合物を得る。Rf=0.32(シリカゲル，10%メタノール／酢酸エチル) 。元素分析 C38H46Cl2N4O6・0.80 H2O に対する計算値:C 62.77; H 6.40; N 7.7 0; 実測値: C 62.43; H 6.57; N 7.58。 81.2 (+)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エ チル)-1H-ベンゾイミダゾール]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-( 3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジンメタンスルホン酸塩の合成 (+)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1 H-ベンゾイミダゾール]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジ クロロ-フェニル)-ピロリジンを用いて実施例6.7.3の方法によって製造し、表題 化合物を得る。実施例８２ 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-フルオロ- フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン 82.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2 -カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-フルオロ-フェニル-メチル)-2 -オキソ-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(4-フルオロ-フェニルメチル)-3-(2-メ タンスルホニル-エチル)-2-オキソ-ピロリジン及び4-[1H-ベンゾイミダゾール-2 -カルボニル]-ピペリジンを用いて実施例6.6.2の方法によって製造し、表題化合 物を得る。 82.6 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-イルメチル) -1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-フ ルオロ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジンメタンスルホン酸塩の合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カル ボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-フルオロ-フェニルメチル)-2-オキ ソ-ピロリジンを用いて実施例33.1の方法によって製造し、表題化合物を得る。実施例８３ 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロ ロ-フェニル)-ピロリジン 83.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル) -1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4- ジクロロ-フェニル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-メタ ンスルホニル-エチル)-ピロリジン及び4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベンゾイ ミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジンを用いて実施例6.6.2の方法によって製造 し、表題化合物を得る。 83.2 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル) -1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4- ジクロロ-フェニル)-ピロリジンメタンスルホン酸塩の合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベ ンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロ ロ-フェニル)-ピロリジンを用いて実施例53.7の方法によって製造し、表題化合 物を得る。実施例８４ 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-(3,3-ジメチルアリロキ シ)-エチル)-1H-ベンゾイミタゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチ ル]-3-フェニル-ピロリジン 84.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(2-アリロキシ-エチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フ ェニル-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジン(0.62g,1.0mmol )及び2-(3.3-ジメチルアリロキシ)-エタノール(0.14g，1.0mmol)、トリフェニル ホスフィン(0.33g．1.27mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)中で一緒にする。ジエ チルアゾジカルボキシレート(0.2mL，1.27mmol)を滴下する。18時間後、真空で 蒸発させ残留物を得る。残留物を10%メタノール/酢酸エチルで溶離するシリカゲ ル上のクロマトグラフィにかけ表題化合物を得る。Rf=0.35(シリカゲル，10%メ タノール/酢酸エチル)。実施例８５ 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(5-メチルフル-2-イルメチ ル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フ ェニル)-ピロリジン 85.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(5-メチルフル-2-イ ルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル] -3-フェニル-ピロリジンの合成 5-メチル-2-ヒドロキシメチル-フランを用いて実施例84.1の方法によって製造 し、表題化合物を得る。実施例８６ 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(5-ヒドロキシメチルフル-2 -イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチ ル]-3-フェニル)-ピロリジン 86.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(5-メチルフル-2-イ ルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル] -3-フェニル-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジン(1mmol)及び2,5 -ジ(ヒロドキジメチル)フラン(10mmol)を用いて実施例84.1の方法によって製造 し、表題化合物を得る。実施例８７ 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-メチル)-1H-ベン ゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-メトキシ-フ ェニル)-ピロリジン 87.1 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール -2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-メトキシ-フェニル)-ピロリ ジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-3-(2-メタン スルホニル-エチル)-ピロリジン及び4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]- ピペリジンヨウ化水素酸塩を用いて実施例6.6.2の方法によって製造し、表題化 合物を得る。Rf=0.14(シリカゲル.5/95/0.1 メタノール/ジクロロメタン/濃水酸 化アンモニウム)。融点 105.0-110.0℃。 87.2 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(ピリド-2-メチル)-1 H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-メト キシ-フェニルメチル)-ピロリジンの合成 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カ ルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-メトキシ-フェニル)-ピロリジン を用いて実施例33.1の方法によって製造し、表題化合物を得る。Rf=0.20(シリカ ゲル，5/95/0.1 メタノール/ジクロロメタン/濃水酸化アンモニウム)。 即時型過敏症は、IgE抗体応答が花粉などの無害の抗原に対し向けられたとき に起こり得る。そのような応答の間、一般的にIgEで感作されたマスト細胞によ って、ヒスタミンなどの薬理学的な媒介物の放出がその後に起こり、急性の炎症 反応を生じる。その応答の特徴は、反応が起きる組織によって決定され、そして アレルギー性鼻炎、季節性鼻炎、副鼻腔炎、肺の病気、例えば喘息及び咳、アレ ルギー性皮膚炎、例えば蕁麻疹、血管性浮腫、湿疹、アトピー性皮膚炎、及び接 触性皮膚炎、胃腸のアレルギー、例えば食物又は薬物によって生じるもの、痙攣 、悪心、吐き気及び下痢、及び目のアレルギーを含めたアレルギー病を生じる。 H1レセプター(受容体)の活性化を経由してその影響を生じるヒスタミンは、即 時型過敏症において関与する上記応答の重要なメディエイター（媒介物）である 。アレルギー性鼻炎の急性期においては、H1レセプターの拮抗剤が、鼻のかゆみ や鼻漏及びその症状と関連するくしゃみを効果的に抑制することが示されている 。しかしながら、H1レセプター拮抗剤は鼻づまりを楽にさせるのにはあまり効果 的ではない。鼻炎に於けるアレルゲンに対する急性応答の後には、しばしば慢性 の炎症性の応答が続き、その間、炎症を起こした粘膜は、抗原及び非特異的な刺 激物の両方に対し過敏となってくる。H1レセプター拮抗剤は、この応答の慢性期 の症状を減衰させるのにも効果がない。 タキキニン類もアレルギー応答に対し重要な機能を有するものであり、ヒスタ ミン応答によって生じるものと区別される幾つかの症侯を生じる。これの症状は 、ヒスタミンなどの刺激物又は炎症媒介物によって刺激がなされると、血管の周 り及び鼻粘膜内膜内に位置している三叉神経起源の知覚神経が、タキキニン類を 放出することから生じるのである。タキキニン類は、共通したC-末端配列、Phe-X aa-Gly-Leu-Met-NH2を有しているニューロペプチドの類である。タキキニンは末 梢及び中枢神経系中に広く分布しており、それらの場所でこれらは少なくとも三 つ のレセプター型と結合する。NK1、NK2及びNK3レセプター類は、それぞれサブス タンスP(SP)、ニューロキニンA(NKA)、ニューロキニンB(NKB)を好む結合親和性 によって定義されている。 アレルギー性鼻炎を有する患者は、彼等の鼻炎症状が存在するときにサブスタ ンスPのより高い鼻内水準を有することが示されている。モシマン等、J ．Allreg y Clin．Immunol . 92．95(1993)、タケヤマ等、，J ．Pharm．Pharmacol, 46，41( 1994)、ワタナベ等、Ann ．Otol．Rhinol．and Larynqol., 102、16(1993)。人に 於てタキキニンの局所的又は静脈内投与は、鼻の閉鎖、炎症細胞の動員、腺の分 泌及びアレルギー性鼻炎に於ける毛細血管の漏れを誘発する。サブスタンスPに よって生じる鼻の閉鎖は、NK1レセプターで媒介されることが見出されている。 プラウンシュタイン等、Am ．Rev．Respir．Dis.,144.630(1991)、デビリアー等. ,Eur ．Respir．J. 1，356(1988)。さらに、アレルギー反応の後期に起こる鼻の かゆみ及び過敏などの知覚神経で媒介される影響も、タキキニン放出から生じる 。アンカード,Acta Otolaryngol．113，394(1993)。慢性的カプサイシン投与の 後の、鼻知覚神経からのタキキニンを枯渇させることは、症状を有する人の鼻の 症状を改善した。ラクロイ等,Clin ．and Exper．Allergy, 21，595(1991)。 H1レセプターに対するヒスタミンの効果の拮抗は、鼻炎などのアレルギー病の 処置に有用である。同様に、タキキニン類の影響の拮抗特に好まれるレセプター 上のサブスタンスPの効果の拮抗は、アレルギー病と同時に起きる症状の処置に 有用である。従って、H1及びNK1レセプターの両方に親和性を有する拮抗剤の利 点の可能性は、両方のレセプターを通じて媒介されるアレルギー病の臨床的な出 現を減少又は防止することであろう。 本発明は、式(1)またはその立体異性体類、またはその製薬上受け入れられる 塩の、新規かつ有用なヒスタミン拮抗剤を提供する。本発明はまた、式(1)また はその立体異性体類、またはその製薬上受け入れられる塩の、新規かつ有用なタ キキニン拮抗剤を提供する。より詳しくは、本発明はH1及びNK1の両方のレセプ ターの拮抗剤である、新規かつ有用な式(1)の化合物またはその立体異性体類、 又は製薬上受け入れられる塩を提供する。 さらに別の具体例において、本発明は、患者に式(1)の化合物の治療上有効な 量を投与することからなる、アレルギー病、吐き気、咳及び喘息の処置を必要と する患者においてアレルギー病、吐き気、咳及び喘息を処置する方法を提供する 。本発明で処置されるべきであると記載されている種々の病気及び症状は、当業 者によく知られ、認められている。また当業者は、式(1)の化合物の治療上有効 な量で病気にかかった患者を処置することにより、または予防的に処置すること によって、関連する病気に影響を与えることが出来ることが認められる。 本明細書で使用される用語の「患者」は、特定のアレルギー病にかかった哺乳 類のような温血動物を指す。モルモット、犬、猫、ラット、ハツカネズミ、馬、 牛、羊、及びヒトが、この用語の意味の範囲内の動物の例であることは理解され よう。 本明細書で使用される用語の、式(1)化合物の「治療上有効な量」とは、本明 細書に記載された病気の抑制に有効な量を指す。「抑制」という用語は、本明細 書で記載された病状の進行を鈍化、中断、阻止、又は停止させる全過程を指す意 図があるが、必ずしもすべての病気の症状の全面的排除を意味してはおらず、病 気の予防処置も含む。 治療有効量は、慣用の手法を用いて、また類似状況で得られる結果を観察する ことにより、当業者としての診ている診断者が容易に決定できる。治療上有効な 量を決定するには、限定はされないが、哺乳類の種；その体格、年齢及び全般的 健康；関与している特定の病気；関与の程度、又は病気の程度；個々の患者の応 答；投与される特定化合物；投与方式；投与される製剤の生物学的利用率特性； 選ばれる最適投与計画；併用投薬の使用；及びその他関連状況を含めた幾つかの 要因が、診ている診断者により考慮される。 式(1)化合物の治療有効量は、１日当たり体重kg当たり約0.1ミリグラムないし 約100 mg/kg/日の範囲で変わる。好ましい量は、当業者が決定できる。 上記の病状にかかっている患者の処置を行なうには、式(1)化合物は、経口、 吸入及び非経口経路を含めて、化合物を有効量で生物利用可能にするような任意 の形式又は方式で投与できる。例えば、式(1)化合物類を経口、アエロゾル又は 乾燥粉末の吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、直腸経由、局所的等で投 与できる。アレルギー病の処置には、経口又は吸入投与が一般的に望ましい。処 方剤調製の当業者は、選ばれる化合物の特定性状、処置すべき病状、病気又は症 状の段階、及びその他関連の状況に応じて、適当な投与形式及び方式を容易に選 択できる。（「レミントン製薬科学」第18版、マック出版社、1990年） 本発明化合物類は単独で投与されるか、又は製薬上に受入れられる担体又は付 形剤と組み合わせた薬剤組成物の形で投与でき、これらの担体や付形剤の割合と 性質は、選択化合物の溶解度及び化学性状、選ばれる投与経路、及び標準的薬学 実施法によって決定される。本発明化合物類は、それら自体有効であるが、安定 性や結晶化の便宜、溶解度増加等の目的で、酸付加塩類や塩基付加塩類のような 製薬上受け入れられる塩類の形で処方され、投与できる。 別の態様で、本発明は一つ以上の製薬上受け入れられる担体又は付形剤と混合 又はそれ以外の方法で組み合わせた式(１)化合物の治療有効量を含む製剤組成物 類を提供している。 製剤組成物類は、製薬技術で周知の方法によって調製される。担体又は付形剤 は、活性成分のビヒクル又は媒体としての働きをする固体、半固体、又は液体材 料でありうる。適当な担体又は付形剤はこの技術で周知である。製剤組成物は経 口、非経口、又は局所用に適合化され、錠剤、カプセル剤、アエロゾル、吸入剤 、座薬、溶液、懸濁液等の形で患者に投与できる。 本発明化合物類は、例えば不活性増量剤又は食用担体と一緒に、経口投与でき る。これらをゼラチンカプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治療 投与のためには、化合物を付形剤と混合し、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エ リキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウエハース、チューインガム等の形で使用で きる。これらの製剤は少なくとも4％の活性成分である本発明化合物を含有すべ きであるが、特定形式によって変わり、単位重量の4％〜約70％であるのが好都 合である。組成物中に存在する化合物の量は、投与に適した単位適量が得られる 量である。本発明による好ましい組成物と製剤は、当業者に決定できる。 錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤等は、一つ又はそれ以上の次の助剤を含 有できる。すなわち結合剤、例えば微結晶セルロース、トラガカントガム又はゼ ラチン；付形剤、例えば澱粉又は乳糖；崩壊剤、例えばアルギン酸、プライモゲ ル、トウモロコシ澱粉等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステロ テックス；滑り剤、例えばコロイド状二酸化珪素；及び甘味剤、例えば蔗糖又は サッカリン；またフレーバー剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、又は オレンジフレーバーを添加できる。適量単位形式がカプセルであるときは、これ は上の種類の材料に加えて液体担体、例えばポリエチレンクリコール又は脂肪油 を含有し得る。他の適量単位形式は、適量単位の物理的形態を変更するような他 の種々の材料、例えば被覆剤を含有できる。従って錠剤又は丸薬は、砂糖、シェ ラック又は他の腸溶被覆剤で被覆され得る。シロップ剤は本発明化合物のほか、 甘味剤としての蔗糖及びある防腐剤、染料及び着色剤及び香料を含有できる。こ れらの種々の組成物を製造するのに使用される材料は、製薬学的に純粋なもので 、使用される量において無毒であるべきである。 非経口治療投与の目的には、本発明化合物類を溶液又は懸濁液に混入できる。 これらの製剤は少なくとも0.1％の本発明化合物を含有すべきであるが、製剤重 量の0.1〜約50％の範囲で変化しうる。このような組成物中に存在する式(1)化合 物の量は、適当な投与量が得られる量である。好ましい組成物と製剤は、当業者 に決定できる。 本発明化合物類はアエロゾルや乾燥粉末での吸入によっても投与できる。送り 込みは、液化又は圧縮ガスによるか、又は適当なポンプシステムにより、これら が本発明化合物や処方剤を分与する。式(１)化合物の吸入による投与用の処方剤 は、単相、二相、又は三相系で送り込まれうる。式(1)化合物のアエロゾル投与 には、種々の系が利用できる。乾燥粉末処方剤は、式(1)化合物を適当な粒度ま でペレット化ないし粉砕するか、又はペレット化ないし粉砕された式(1)化合物 を乳糖のような適当な担体材料と混合して調製される。吸入による送り込みは、 必要な容器、作動剤、弁、小容器等を包含している。吸入投与に好ましいアエロ ゾルと乾燥粉末処方剤は、当業者が決定できる。 本発明化合物類は、局所的にも投与でき、その場合、適当な担体は溶液、軟膏 、又はゲル基剤を含めてなる。基剤は例えば以下の一つ以上を含めてなる。ペト ロラタム、ラノリン、ポリエチレンクリコール、蜜ろう、鉱油、水とアルコール のような増量剤、及び乳化剤と安定剤。局所処方剤は式(1)又はその製薬学的塩 を約0.1〜約10％w/v（単位容量当たり重量）の濃度で含有しうる。 溶液又は懸濁液は、一つ以上の以下の助剤を含有しうる。無菌増量剤、例えば 注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピ レングリコール、又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコールやメチ ルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸や重亜硫酸ナトリウム；キレー ト剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えばアセテート、クエン酸塩 、又はリン酸塩；及び塩化ナトリウムやデキストロースのような等張性の調整剤 。非経口製剤はガラス製やプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器又は反復 投与バイアルに封入できる。実施例８８ モルモット回腸におけるヒスタミン(H1)拮抗 当業者は本発明の化合物がヒスタミンで媒介される平滑筋の収縮を抑制する為 に、平滑筋の収縮を抑制する化合物の能力を評価する事によって、生体内でH1レ セプター拮抗剤であることを測定することが出来る。雄のハートレイモルモット 、体重200-450グラムを、CO2の窒息によって殺した。長さ約20cmの回腸の一片を 取り除き、2cmの片に切った。各々の回腸片をタイロード溶液を含有している37 ℃の浴中に入れ、常に95%のO2/5%CO2で通気した。タイロード溶液は次の組成を 有する。NaCl 136.9mM，KCl 2.68nM，CaCl21.8mM，NaH2PO40.42mM，NaHCO311.9m M,そしてデキトロース 5.55mM。収縮は、同尺のトランジューサー(グラス FT03C )で測定し、ポリグラフレコーダー及び/またはコンピューターで記録した。回腸 片を1.0グラムの張力を付加し、実験を開始する前に30分間平衡させた。組織を ビヒクルで予備培養するか、または試験化合物の異なる濃度で予備培養し、続い てヒスタミン挑戦を行った。 競争的なH1レセプター拮抗は、最大応答の落込みなしに、ヒスタミン投与量- 応答曲線の右への平行シフトを生じる。拮抗の効力はそのシフトの大きさによっ て決定し、投与量-応答曲線の二倍の右へのシフトを生じる拮抗剤のモル濃度の 対数にマイナスを付けたものであるところのpA2値として表現した。そのpA2値は 、シルド（Schild）分析を用いて計算した。O.アルンラクシャナ及び、H.O.シル ド，Br ．J．Pharmacol Chemother．14，48-58(1958)。シルド分析によって得ら れた線の勾配が、１と有意義に異なっていないときには、その化合物は競争的な 拮抗剤として作用している。実施例８９ 生体内におけるH1(又はNK1)拮抗の評価 当業者は、モルモットのヒスタミン(またはサブスタンスP)で誘発された膨疹 の形成を抑制する本発明の化合物の能力を評価することによって、本発明の化合 物が生体内で即時型過敏症応答に介在することを測定することが出来る。動物は 、ペントバルビトール(腹腔内投与)で麻酔される。背側の皮膚をそり、試験化合 物の投与後の適当な時間において、剃られた区域でヒスタミン(またはサブスタ ンスP)の皮膚内注射が与えられた。投与量、投与経路及び投与時間は実験デザイ ンにしたがって変化し得る。そのような実験のデザインは、この分野でよく知ら れ認められている。皮膚内挑戦直後、膨疹が見えるようにする為に、動物に1％ エヴァンスブルー染料の静脈内注射が与えられる。挑戦後の適当な時間に、動物 はCO2吸引によって殺される。皮膚を取り除き、各膨疹の直径を直角2方向で測定 する。 膨疹応答は、水腫応答の指標として使用される。膨疹応答の抑制パーセントは 、薬物で処置された群を賦形剤で処置された群と比較することによって計算され る。投与量-応答曲線の線形回帰を、mg/kgで表現されるED50値を決定するのに使 用した。 実施例９０推定上の拮抗剤によるNK1レセプターへのヨード化タキキニンの結合の拮抗 当業者は、提案されたタキキニン拮抗剤のNK1受容体親和性を、モルモットの 肺（キーストン・バイオロジカルス社、オハイオ州クリーブランド）で評価でき る。組織又は細胞をポリトロンにより、50mMトリスHCl緩衝液（pH 7.4，4℃）15 容量中でホモジナイズし、遠心分離した。ペレットをトリス-HCl緩衝液に再懸濁 し、遠心分離した。ペレットを再懸濁によって２回洗った。最終ペレットを40 m g/(ml培養緩衝液)の濃度で再懸濁し、使用前に室温に少なくとも15分放置した。 受容体結合は250μlの膜製剤を、最終容量500μlの緩衝液中の125I-ボルトン・ ハンターLys-3標識付きのサブスタンスＰ0.1 nMに二重に加えて開始された。そ の緩衝液は、50mMトリス-HCl(pH 7.4、室温)、0.1％牛血清アルブミン、2mM MnC l2、 40ug/mlバシトラシン、4μg/mlロイペプチンとキモスタチン、1μMチオールファ ン、及び種々の投与量の推定上のタキキニン拮抗剤を含有している。培養を室温 で90分行なった。結合は、50mMトリス-HCl緩衝液（pH 7.4．4℃）を添加し、0.1 ％ポリエチレンイミンで事前浸漬したGF/Bフィルターに通して真空下に濾過する ことによって、停止した。フィルターに結合した放射能をガンマカウンターで計 量した。非特異的結合は、1μMのサブスタンスＰの存在下の結合として定義され た。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差引いて計算された。試験化合物 又は標準によるヨート化SPとの競争は、この最大の競争の百分率として表わされ た。IC50値（レセプター結合の50％を抑制するのに必要な濃度）は、反復曲線適 合プログラム（グラフパット・インプロット社、カリフォルニア州サンディエゴ ）を使用する非線形回帰分析によって、各試験化合物について生じさせた。実施例９１ 推定上の拮抗剤によるタキキニンで誘発される、ホスファチジルイノシトール(P I)の生体内代謝回転率の拮抗 当業者は、NK1レセプター拮抗剤の存在下、および非存在下におけるUC11細胞 中におけるサブスタンスP誘発ホスファチジルイノシトール(PI,イノシトールホ スフェート)蓄積を測定することによって、NK1レセプター拮抗を測定できる。細 胞は検定2-3日前に、24個のウェルのプレート上に125,000細胞/ウェルで接種さ れる。細胞には、検定20-24時間前に0.5mLの0.2μMの myo-[2-3H(N)](アメリカ ンラジオラベルケミカルズ インコーポレーテッド製の比活性20μ Ci/mmol)が装 填される。培養された細胞は、5%CO2環境において37℃で維持される。検定の日 に培地を吸引し、細胞を40μg/mlバシトラシン、各々4μg/mlのロイペプチンと キモスタチン、0.1%牛血清アルブミン、10μMチオルファン、および10mMのLiCl を含有しているRPMI-1640培地中で培養した。15分後、試験化合物を0.1mL容量で 細胞に加えた。さらに15分後、サブスタンスPを種々の濃度でUC11細胞に加え反 応を開始し、続いて5%CO2環境中で最終容量1mLで37℃で60分間培養した。反応を 測定する為に培地を吸引し、メタノール(0.1mL)を各ウェルに加えた。メタノー ル(0.5mL)の二つのアリコートをウェルに加えて、細胞をクロロホルム抵抗性の 試験管中に収穫した。クロロホルム(1mL)を各試験管に加え、２回蒸留水(0.5mL) を加えた。試料を15秒間かき混ぜ、1700×g で10分間遠心した。水相（上の層） のアリコート(0.9mL)を取り除き、２回蒸留水(2mL)に加えた。混合物を攪拌し、 50%バイオ-ラッドAG 1-X8(ホルメート型 100-200メッシュ)交換カラム(カリフォ ルニア州.ヘルキュレスのバイオ-ラッドラボラトリーズ)に装填した。カラムを 次の順序で洗浄した。1)10mLの２回蒸留水、2)5mLの5mM ジナトリウムテトラボ レート/60mM蟻酸ナトリウム、および3)2mLの1M蟻酸アンモニウム/0.1M蟻酸。第 三の溶出物を集め、9mLのシンチレーション流体中で計数した。50μlの有機相( 底層)のアリコートを取り除き、シンチレーションバイアル中で乾燥して7mLのシ ンチレーション流体中で計数した。 50μlの有機相アリコート(合計の[3H]イノシトールが取り込まれている。)中 のDPMに対する水相アリコート(全イノシトールホスフェート)中のDPMの比を、各 試料に付いて計算した。データーは、基準水準を越えるアゴニスト誘発された[3 H]イノシトールホスフェートの蓄積のパーセントとして表現される。試験化合物 及び/または標準の存在下におけるパーセント比率を対照試料(すなわち刺激アゴ ニストがない物)に対する比率と比較した。投与量-応答グラフを構成し、コンピ ュータープログラムの助けを借りて、試験化合物がタキキニン誘発によるホスフ ァチジルイノシトールの代謝回転を抑制する試験化合物の能力を測定した。デー ターは、基底水準を越える全イノイソールホスフェート蓄積の刺激パーセントと して表現し、サプスタンスPによって造られる最大応答に対し正規化された。競 争的拮抗剤の強さの指標としての値を得る為に、投与量応答曲線を用いてシルド 分析を実施し、pA2として表現し、これはアゴニストの投与量において期待され る効果の半分にアゴニスト投与効果を減少させる、拮抗剤モル濃度の対数にマイ ナスを付けたものである。シルド分析によって得られる線の勾配は、１と有意義 に異なっておらず、化合物は競争的な拮抗剤として作用している。実施例９２ 生体内におけるNK1拮抗の評価 当業者はまた、本発明の化合物が生体内のNK1レセプター拮抗剤であることを 、モルモットの気管中のサブスタンスPで誘発された血漿蛋白質の溢血を抑制す る化合物の能力を評価することによって測定することが出来る。後毛細管細静脈 を 通じたサブスタンスPで誘発される蛋白質の漏れを、モルモット気管中のエヴァ ンスブルー染料蓄積を測定することによって評価する。動物をペントバルビトー ルで麻酔にかけ、次にエヴァンスブルー染料(20mg/kg 静脈内、0.9%NaCl溶液中 に調製)を注射した。染料投与後1分間後、拮抗剤を投与し(静脈内)、続いてサブ スタンスP(0.3nmol/kg静脈内)を投与し、5分後、過剰の染料を50mLの0.9%NaCl溶 液での心臓灌流により循環系から除去した。気管と第一気管支を除去し、吸取り 紙で乾燥して、秤量した。ホルムアミド中に組織を24時間50℃で抽出した後に、 染料の定量を分光光度計(620nm)で実施した。値は、バックグラウンド(染料のみ 、アゴニスト無し)から差引いた。ED50(サブスタンスPで誘発される血漿蛋白質 溢血を50%だけ抑制する化合物の投与量)を線形回帰分析から計算した。 表1は、本発明の代表的な化合物のNk1レセプター結合親和性を示している。実 施例90の方法によるH1レセプター拮抗の効力とIC50値を示している実施例88の方 法によるpA2値を表わしている。
【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年５月１６日 【補正内容】 明細書 発明の名称 アレルギー病の処置に有用な新規な置換ピペリジン類 本発明は新規な置換ピペリジン誘導体類（以下、化合物類又は式(1)化合物と 称する）、及びそれらのヒスタミンレセプター拮抗剤及びタキキニンレセプター 拮抗剤としての用途に関する。そのような拮抗剤は、季節性の鼻炎、アレルギー 性鼻炎、及び副鼻腔炎を含めた、本明細書に開示されるアレルギー病の処置に有 用である。 ヨーロッパ特許出願0 512 901は、治療剤として、特にニューロキニン系を伴 う病理学的現象に於いて有用である、アミノ又はアミド基で置換されている芳香 族誘導体を記載している。 本発明化合物類は、それらの、ヒスタミンレセプター拮抗剤及びタキキニンレ セプター拮抗剤などの薬理学活性のため、有用なものである。ヒスタミン応答の 拮抗は、ヒスタミンレセプターの遮断を通じて引き出される。タキキニン応答の 拮抗はタキキニンレセプターの遮断を通じて引き出される。本発明の一つの目的 は、ヒスタミンの新規かつ有用な拮抗剤を提供することである。本発明の更に一 つの目的は、タキキニン類の新規かつ有用な拮抗剤を提供することである。本発 明の特定的な一つの目的は、H1及びNK1レセプター拮抗の両方を示す化合物類で ある。 ａ） 用語「ハロゲン」はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子 を指す。 ｂ） 用語「C1-C6アルキル」は、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソ プロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル等の、1〜6個 の炭素原子を含有する分枝鎖又は直鎖のアルキル基をさす。 ｃ） 用語「C1-C6アルコキシ」は、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝 鎖アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、 n-ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、シクロペン トキシ、シクロヘキソキシ等をさす。 ｄ） -C(O)-と-(O)C-の記号は、式 のカルボニル基を指す。 ｆ）実施例と調製例で使用の以下の用語は示される意味を有する。「kg」はキ ログラムを指す。「g」はグラムを指す。「mg」はミリグラムを指す。「mol」は モルを指す。「mmol」はミリモルを指す。「L」はリットルを指す。「mL」はミ リリットルを指す。「μL」はマイクロリットルを指す。「℃」は摂氏の度を指 す。「Rf」は保持係数を指す。「mp」は融点を指す。「dec」は分解を指す。「b p」は沸点を指す。「mmHg」は水銀柱ミリメーターをさす。「cm」はセンチメー トルを指す。「nm」はナノメートルを指す。[α」D 20は１デシメートルのセル中 で得られる20℃のナトリウムＤ線の比旋光度を指す。「c」はg/mLの濃度を指す 。「THF」はテトラヒドロフランを指す。「DMF」はジメチルホルムアミドを指す 。「M」はモル濃度を指す。「mM」はミリモル濃度を指す。「μM」はミクロモル 濃度を指す。「nM」はナノモル濃度を指す。「TLC」は薄層クロマトグラフィー を指す。「HPLC」は高性能液体クロマトグラフィを指す。「HRMS」は高解像マス スペクトルをさす。「μCi」はミクロキューリーをさす。 の記号はフェニル又は置換フェニルを指し、また基が１位置で結合すること、及 びＲで表わされる置換基が2、3、4、5、又は6の任意の位置に結合できるものと 理解する。 の記号は、ピリジル、又は置換ピリジルを指し、また基が２位置、３位置、又は ４位置で結合するものと理解する。更に、基が２位置で結合する時は、Ｒで表わ される置換基（複数の場合を含む）は3、4、5、又は6の任意の位置に結合でき、 基が３位置で結合する時は、Ｒで表わされる置換基は2、4、5、又は6の任意の位 置に結合でき、そして基が４位置で結合する時は、Ｒで表わされる置換基は2、3 、5、又は6の任意の位置に結合できるものと理解する。 の記号はチエニルを指し、基が２又は３位置で結合すると理解される。 の記号は、ナフチル、置換ナフチルを指し、また基が１又は２位置に結合できる こと、更に基が１位置で結合する時は、Ｒで表わされる置換基は2、3、4、5、6 、7又は8の任意の位置に結合できること、また基が2位置で結合する時は、Ｒで 表わされる置換基は1、3、4、5、6、7、又は8の任意の位置に結合できることが 理解される。 ｋ） 「エナンチオマー過剰」又は「ee」という用語は、二つのエナンチオマ ー、E1+E2の混合物中で、一方のエナンチオマー、E1が ｛(E1‐E2)÷(E1 + E2)｝×100％ = ee となるように過剰となっている％をさし、ここで、「(＋)-」の記号はプラスの エナンチオマーを指し、「(−)-」の記号はマイナスのエナンチオマーを指す。 ｌ） 用語「C1-C4アルキル」は1〜4個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の 飽和アルキル基をさし、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、 イソブチル、及びt-ブチルを含む。 ｍ） -CO2Rと-C(O)ORの記号は、式 の基を指す。 ｎ） -C(O)NRRの記号は式 の基を指す。 の記号はフリルをさし、基が２又は３位置で結合すると理解される。 ｐ）「製薬上受入れられる塩」という用語は、酸付加塩又は塩基付加塩のいずれ かをさす。 「製薬上受入れられる酸付加塩」という表現は、式(1)で表わされる塩基化合 物類又はその中間体類の任意のものの無毒性の有機又は無機酸付加塩を指す。適 ６９． 請求項１に記載の化合物を含む製剤組成物。 ７０． １以上の不活性担体と混合又はそれ以外の形態で一緒にされている、請 求項１に記載の化合物を含む製剤組成物。 ７１． アレルギー病の処置用の薬剤を製造する請求項１に記載の化合物の用途 。 ７２． 製薬上活性な化合物として使用する請求項１に記載の化合物。 ７３． アレルギー病を処置するための請求項７２に記載の化合物。 ７４． アレルギー病を処置するための請求項６９に記載の製剤組成物。 ７５． 製薬上受け入れられる担体と組み合わせてもよい、アレルギー病を処置 するための製剤組成物の製造の為の、請求項１に記載の化合物の用途。 ７６． 式 〔式中X1及びX2は請求項１に定義の通りである〕の化合物又はその塩を、式 〔式中、G1、G2、G3、ｍ、ｎ，ｑ、ｒ，Ar1及びAr2は請求項１に定義の通りであ り、そして、L1は、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレート、ベンゼ ンスルホネート、及びトリフルオロメタンスルホネートからなる群から選択され る〕の化合物と反応させ、必要ならは、脱保護及び／又は修飾を行い、必要なら ば、更に受け入れられる酸又は受け入れられる塩基と反応させることによりその 製薬上受け入れられる塩を製造することからなる、請求項１に記載の化合物の製 造方法。 ７７． 式 〔式中X1及びX2は請求項１に定義の通りである〕の化合物又はその塩を、式 〔式中、G1、G2、G3、ｍ、ｎ、ｑ、ｒ，Ar1及びAr2は請求項１に定義の通りであ る〕の化合物と、水素化ホウ素ナトリウム及びナトリウムシアノホロハイドライ ドからなる群から選択される還元剤を使用して、還元的アミノ化の反応を受けさ せ、必要ならば、脱保護及び／又は修飾を行い、また必要ならば、更に受け入れ られる酸又は受け入れられる塩基と反応させることによりその製薬上受け入れら れる塩を製造することからなる、請求項１に記載の化合物の製造方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０７ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０７ 401/14 ２３５ 401/14 ２３５ 405/14 ２０７ 405/14 ２０７ 409/14 ２０７ 409/14 ２０７ 417/14 ２０７ 417/14 ２０７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 バートン， ラリー ディー. アメリカ合衆国 45150 オハイオ州 ミ ルフォード フィップールウィル ホロー 5896 (72)発明者 クダラズ， エリザベス エム. アメリカ合衆国 45242 オハイオ州 シ ンシナチ レイクテムズ 10856 (72)発明者 メイナード， ジョージ ディ. アメリカ合衆国 45242 オハイオ州 シ ンシナチィ ハンターズクリークドライブ 9214 アパートメント シー (72)発明者 ケーン， ジョン エム. アメリカ合衆国 45236 オハイオ州 シ ンシナチィ ディアウェスタードライブ 6813 (72)発明者 サンチャゴ， ブラウリオ アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウ エストチェスター ラリーウッドドライブ 7930

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式 〔式中、 G1は-CH2-又は-C(O)-であり、 G2は-CH2-又は-C(O)-であり、 G3は-CH2-又は-C(O)-であり、 ｍは2又は3であり、 ｎは0又は1であり、 ｑは1又は2であり、 ｒは0又は1であり、 Ar1は ｛式中、 R1は、各々が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3、C1-C6アルキル、及びC1-C6 アルコキシからなる群から独立に選ばれる1〜3個の置換基であり、 R2は、各々が水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシからなる 群から独立に選ばれる1〜2個の置換基である。｝からなる群から選ばれる基であ り、 Ar2は ｛式中、 R3は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及び -OCH2CO2R21（ R21は水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択される）からなる群から各々独 立に選ばれる1〜3個の置換基であり、 R4は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシからなる群から 各々独立に選ばれる1〜2個の置換基である。｝からなる群から選ばれる基であり 、 X1とX2はA)、B)又はC)部の一つで定義される通りであり、 A) X1は水素であり、 X2は からなる群から選択される基であり、式中、 ｐは1又は2であり、 R5は、水素、ハロゲン、CF3、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシからなる 群から各々独立に選ばれる1〜3個の置換基であり、 R6は、水素、ハロゲン、CF3、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシからなる 群から各々独立に選ばれる1〜3個の置換基であり、 R7は水素又はヒドロキシであり、 Ar3は、 ｛式中、 R8は、水素、ハロゲン、CF3、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及び-CO2R19 （R19は水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択される）からなる群から各々 独立に選ばれる1〜3個の置換基であり、 R9は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシからなる群か ら各々独立に選ばれる1〜2個の置換基であり、 R10は、水素、-CH3、及び-CH2OHからなる群から選ばれ、 R20は、水素、C1-C4アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる｝ からなる群から選択される基であり、 Zは、水素、C1-C4アルキル、-(CH2)w-O-(CH2)t-Y、-(CH2)fA、-(CH2)uCO2R11 、-(CH2)uC(O)NR12R13、-(CH2)gC(O)(CH2)hCH3、-(CH2)w-O-Ar4、及び-CH2OCH2C H2Si(CH3)3からなる群から選択される基であり、ここで、 ｗは2〜5の整数であり、 ｔは1〜3の整数であり、 ｆは2又は3であり、 ｕは1〜4の整数であり、 ｇは1〜3の整数であり、 ｈは0〜3の整数であり、 ｗは2〜4の整数であり、 Yは、水素、-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)2、及び-CO2R14（ここでR14は水素及びC1 -C4アルキルからなる群から選択される）からなる群から選ばれ、 Aは、-NR17R18（ここでR17は水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択さ れ、R18はC1-C4アルキルである）、アセチルアミノ、及びモルホリノからなる群 から選択され、 R11は、水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、 R12は、水素、C1-C4アルキル及びベンジルからなる群から選択され、 R13は、水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、 Ar4は、 ｛ここで、 ｖは1〜3の整数であり、 R15は、水素及び-CO2R16（ここでR16は水素及びC1-C4アルキルからなる群か ら選択される）からなる群から選ばれる。｝からなる群から選ばれる基である、 又は、 B) X1はヒドロキシであり、かつ X2は ｛式中ｐ、R5、Z、及びAr3は前に定義の通り｝からなる群から選択される基であ る、又は C) X2は式 ｛式中R5及びR6は前に定義の通りである。｝であって、X1とZ1は一緒に、X1とZ1 を支えている炭素原子との間で、第二の結合を形成する、 但し、 G1が-C(O)-であるときは、G2とG3が-CH2-であること、そして更に、 G2が-C(O)-であるときは、G1とG3が-CH2-であること、そして更に、 G3が-C(O)-であるときは、G1とG2が-CH2-であることを条件とする。〕の化 合物、又はそれらの立体異性体類、又は製薬上受け入れられる塩。 ２． ｍが２である請求項１に記載の化合物。 ３． G2が-C(O)-である請求項２に記載の化合物。 ４． X1が水素である請求項３に記載の化合物。 ５． X2が式 である請求項４に記載の化合物。 ６． R5が水素、ｐが１、そしてAr3が4-フルオロ-フェニルである請求項５に記 載の化合物。 ７． R5が水素、ｐが１、そしてAr3がピリド-2-イルである請求項５に記載の化 合物。 ８． R5が水素、ｐが１、そしてAr3がフル-2-イルである請求項５に記載の化合 物。 ９． X2が式 の基である請求項４に記載の化合物。 １０． Zが2-エトキシ-エチルである請求項９に記載の化合物。 １１． Zが2-フル-2-イルメトキシ-エチルである請求項９に記載の化合物。 １２． X1がヒドロキシである請求項３に記載の化合物。 １３． X2が式 の基である請求項１２に記載の化合物。 １４． R5が水素、ｐが１、そしてAr3が4-フルオロ-フェニルである請求項１３ に記載の化合物。 １５． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1- (4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1- イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン又はそれらの混合物で ある請求項１に記載の化合物。 １６． 化合物が(+)又は(-)-1-ベンゾイル-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル) -1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル-エチル]-3-(3,4-ジ メトキシ-フェニル)-ピロリジン又はそれらの混合物である請求項１に記載の化 合物。 １７． 化合物が(+)又は(-)-1-ベンゾイル-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル) -1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3 -(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン又はそれらの混合物である請求項１に 記載の化合物。 １８． 化合物が(+)又は(-)-1-ベンゾイル-3-[2-[4-(ベンゾチアゾール-2-イル )-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン又は それらの混合物である請求項１に記載の化合物。 １９． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1- (4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリ ジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン又はそれらの 混合物である請求項１に記載の化合物。 ２０． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1- (4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1- イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン又はそれらの混合物であ る請求項１に記載の化合物。 ２１． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1- (4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリ ジン-1-イル]-エチル]3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン又はそれらの混 合物である請求項１に記載の化合物。 ２２． 化合物が(+)又は(-)-1-ベンゾイル-3-[2-[4-(ベンゾチアゾール-2-カル ボニル)-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジ ン又はそれらの混合物である請求項１に記載の化合物。 ２３． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-(ヒ ドロキシ-ジフェニル-メチル)-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ -フェニル)-ピロリジン又はそれらの混合物である請求項１に記載の化合物。 ２４． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1- (4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1- イル]-エチル]-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソ-ル-5-イル)-ピロリジン又はそれらの混 合物である請求項１に記載の化合物。 ２５． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1- (4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1- イル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジン又はそれらの混合物である請求項１に記 載の化合物。 ２６． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1- (4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1- イル]-エチル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン又はそれらの混 合物である請求項１に記載の化合物。 ２７． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1- (4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1- イル]-エチル]-3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピロリジン又はそれらの混合物で ある請求項１に記載の化合物。 ２８． 化合物が(+)又は(-)-1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル）-3-[2- [4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジ ン-1-イル]-エチル]-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ピロリジン又はそれ らの混合物である請求項１に記載の化合物。 ２９． 化合物が(+)又は(-)-1-(2,3,4-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1- (4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1- イル]-エチル]-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソ-ル-5-イル)-ピロリジン又はそれらの混 合物である請求項１に記載の化合物。 ３０． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリエトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1- (4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1- イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン又はそれらの混合物で ある請求項１に記載の化合物。 ３１． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-ベ ンズヒドリリデン-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピ ロリジン又はそれらの混合物である請求項１に記載の化合物。 ３２． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H -ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジク ロロ-フェニル)-ピロリジン又はそれらの混合物である請求項１に記載の化合物 。 ３３． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1- (2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリ ジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン又はそれらの混 合物である請求項１に記載の化合物。 ３４． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1- (ピリド-2-イル-メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1- イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン又はそれらの混合物であ る請求項１に記載の化合物。 ３５． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1- (3-エトキシカルボニル-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペ リジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン又はそれらの 混合物である請求項１に記載の化合物。 ３６． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1- (3-カルボキシ-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1 -イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン又はそれらの混合物で あ る請求項１に記載の化合物。 ３７． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H -ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル- ピロリジン又はそれらの混合物である請求項１に記載の化合物。 ３８． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1- (ピリド-2-イル-メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1- イル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジン又はそれらの混合物である請求項１に記 載の化合物。 ３９． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1- (4-メトキシカルボニル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペ リジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジン又はそれらの混合物である請求 項１に記載の化合物。 ４０． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1- (4-カルボキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1 -イル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジン又はそれらの混合物である請求項１に記 載の化合物。 ４１． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1- (2-エトシキ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イ ル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジン又はそれらの混合物である請求項１に記載 の化合物。 ４２． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H -ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル- ピロリジン又はそれらの混合物である請求項１に記載の化合物。 ４３． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H -ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメ トキシ-フェニル)-ピロリジン又はそれらの混合物である請求項１に記載の化合 物。 ４４． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1- (4-カルボメトキシ-フェニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピ ペリジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン又はそれ らの混合物である請求項１に記載の化合物。 ４５． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1- (4-カルボキシ-フェニルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリ ジン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン又はそれらの 混合物である請求項１に記載の化合物。 ４６． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1- (フル-2-イル-メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イ ル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジン又はそれらの混合物である請求項１に記載 の化合物。 ４７． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1- (2-フル-2-イル-メトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペ リジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジン又はそれらの混合物である請求 項１に記載の化合物。 ４８． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1- (2-アリロキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1- イル]-エチル]-3-フェニル ピロリジン又はそれらの混合物である請求項１に記 載の化合物。 ４９． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキン-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1- (2-(3,3-ジメチルアリロキシ)-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]- ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジン又はそれらの混合物である 請求項１に記載の化合物。 ５０． 化合物が(+)又は(-)-1-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1-(4-フ ルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]- エチル]-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ピロリジン又はそれらの混合物 である請求項１に記載の化合物。 ５１． 化合物が(+)又は(-)-1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-[2- [4-[1-(2-エトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン -1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピペリジン又はそれらの混合物 である請求項１に記載の化合物。 ５２． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4 -フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジ ン-1-イル]-エチル]-3-(フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン又はそれらの混 合物である請求項１に記載の化合物。 ５３． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4 -フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジ ン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン又 はそれらの混合物である請求項１に記載の化合物。 ５４． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4 -フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジ ン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン 又はそれらの混合物である請求項１に記載の化合物。 ５５． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4 -フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジ ン-1-イル]-エチル]-3-(4-フルオロ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン又は それらの混合物である請求項１に記載の化合物。 ５６． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-(4 -フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジ ン-1-イル]-エチル]-3-(2,4-ジフルオロ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン 又はそれらの混合物である請求項１に記載の化合物。 ５７． 化合物が(+)又は(-)-1-ベンジル-3-[2-[4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1 H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-( フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン又はそれらの混合物である請求項１に記 載の化合物。 ５８． 化合物が(+)又は(-)-1-(3-イソプロポキシ-フェニル-アセチル)-3-[2- [4-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジ ン-1-イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピペリジン又はそれらの混合 物である請求項１に記載の化合物。 ５９． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1- (3-(2-カルボメトキシ-フェノキシ)-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カル ボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジン又はそれらの混合 物である請求項１に記載の化合物。 ６０． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1- (3-(2-カルボキシ-フェノキシ)-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニ ル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-フェニル-ピロリジン又はそれらの混合物で ある請求項１に記載の化合物。 ６１． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1- (ピリド-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1- イル]-エチル]-3-(4-メトキシ-フェニル)-ピロリジン又はそれらの混合物である 請求項１に記載の化合物。 ６２． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[3-[4-[1- (2-エトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イ ル]-プロピル]-3-(4-フルオロ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン又はそれ らの混合物である請求項１に記載の化合物。 ６３． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1- (2-エトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イ ル]-エチル]-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-ピロリジン又はそれらの混合物であ る請求項１に記載の化合物。 ６４． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1- (2-エトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イ ル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロフェニル)-ピロリジン又はそれらの混合物である 請求項１に記載の化合物。 ６５． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1- (4-フルオロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1- イル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピペリジン又はそれらの混合物であ る請求項１に記載の化合物。 ６６． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-[2-[4-[1-( ピリト-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イ ル]-エチル]-3-(4-フルオロ-フェニルメチル)-2-オキソ-ピロリジン又はそれら の混合物である請求項１に記載の化合物。 ６７． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1- (2-エトキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イ ル]-エチル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン又はそれらの混合物である 請求項１に記載の化合物。 ６８． 化合物が(+)又は(-)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-[2-[4-[1H -ベンゾイミダゾール-2-カルボニル]-ピペリジン-1-イル]-エチル]-3-(4-メトキ シ-フェニル)-ピロリジン又はそれらの混合物である請求項１に記載の化合物。 ６９． 請求項１に記載の化合物を含む製剤組成物。 ７０． １以上の不活性担体と混合又はそれ以外の形態で一緒にされている、請 求項１に記載の化合物を含む製剤組成物。 ７１． 請求項１に記載の化合物の治療上有効な量を、アレルギー病の処置を必 要とする患者に投与することを含む、その患者のアレルギー病の処置法。 ７２． 製薬上活性な化合物として使用する請求項１に記載の化合物。 ７３． アレルギー病を処置するための請求項７２に記載の化合物。 ７４． アレルギー病を処置するための請求項６９に記載の製剤組成物。 ７５． 製薬上受け入れられる担体と組み合わせてもよい、アレルギー病を処置 するための製剤組成物の製造の為の、請求項１に記載の化合物の用途。 ７６． 式 〔式中、 G1は-CH2-又は-C(O)-であり、 G2は-CH2-又は-C(O)-であり、 G3は-CH2-又は-C(O)-であり、 ｍは2又は3であり、 ｎは0又は1であり、 ｑは1又は2であり、 ｒは0又は1であり、 Ar1は ｛式中、 R1は、各々が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3、C1-C6アルキル、及びC1-C6 アルコキシからなる群から独立に選ばれる1〜3個の置換基であり、 R2は、各々が水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシからなる 群から独立に選ばれる1〜2個の置換基である。｝からなる群から選ばれる基であ り、 Ar2は ｛式中、 R3は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及び -OCH2CO2R21（ R21は水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択される）からなる群から各々独 立に選ばれる1〜3個の置換基であり、 R4は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシからなる群から 各々独立に選ばれる1〜2個の置換基である。｝からなる群から選ばれる基であり 、 X1とX2はA)、B)又はC)部の一つで定義される通りであり、 A) X1は水素であり、 X2は からなる群から選択される基であり、式中、 ｐは1又は2であり、 R5は、水素、ハロゲン、CF3、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシからなる 群から各々独立に選ばれる1〜3個の置換基であり、 R6は、水素、ハロゲン、CF3、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシからなる 群から各々独立に選ばれる1〜3個の置換基であり、 R7は水素又はヒドロキシであり、 Ar3は、次の群 ｛式中、 R8は、水素、ハロゲン、CF3、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及び-CO2R19 （R19は水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択される）からなる群から各々 独立に選ばれる1〜3個の置換基であり、 R9は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシからなる群か ら各々独立に選ばれる1〜2個の置換基であり、 R10は、水素、-CH3、及び -CH2OHからなる群から選ばれ、 R20は、水素、C1-C4アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる。｝か らなる群から選択される基であり、 Zは、水素、C1-C4アルキル、-(CH2)w-O-(CH2)t-Y、-(CH2)fA、-(CH2)uCO2R11 、-(CH2)uC(O)NR12R13、-(CH2)gC(O)(CH2)hCH3、-(CH2)w-O-Ar4、及び-CH2OCH2C H2Si(CH3)3からなる群から選択される基であり、ここで、 ｗは2〜5の整数であり、 ｔは1〜3の整数であり、 ｆは2又は3であり、 ｕは1〜4の整数であり、 ｇは1〜3の整数であり、 ｈは0〜3の整数であり、 ｗは2〜4の整数であり、 Yは、水素、-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)2、及び-CO2R14（ここでR14は水素及びC1 -C4アルキルからなる群から選択される）からなる群から選ばれ、 Aは、-NR17R18（ここでR17は水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択さ れ、R18はC1-C4アルキルである）、アセチルアミノ、及びモルホリノからなる群 から選択され、 R11は、水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、 R12は、水素、C1-C4アルキル及びベンジルからなる群から選択され、 R13は、水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、 Ar4は、 ｛ここで、 ｖは1〜3の整数であり、 R15は、水素及び-CO2R16（ここでR16は水素及びC1-C4アルキルからなる群か ら選択される）からなる群から選ばれる。｝からなる群から選ばれる基である、 又は B) X1はヒドロキシであり、かつ X2は ｛式中ｐ、R5、Z、及びAr3は前に定義の通り｝からなる群から選択される基であ る、又は C) X2は式 ｛式中R5及びR6は前に定義の通りである。｝であって、X1とZ1は一緒に、X1とZ1 を支えている炭素原子との間で、第二の結合を形成する、 但し、 G1が-C(O)-であるときは、G2とG3が-CH2-であること、そして更に、 G2が-C(O)-であるときは、G1とG3が-CH2-であること、そして更に、 G3が-C(O)-であるときは、G1とG2が-CH2-であることを条件とする。〕の化合 物、又はそれらの立体異性体類、又は製薬上受け入れられる塩を製造する方法で あって、式 〔式中X1及びX2は上記定義の通りである〕の化合物又はその塩を、式 〔式中、G1、G2、G3、ｍ、ｎ、ｑ、ｒ、Ar1及びAr2は上記定義の通りであり、そ して、L1は、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレート、ベンゼンスル ホネート、及びトリフルオロメタンスルホネートからなる群から選択される〕の 化合物と反応させ、必要ならば、脱保護及び／又は修飾を行い、必要ならば、更 に受け入れられる酸又は受け入れられる塩基と反応させることによりその製薬上 受け入れられる塩を製造することからなる方法。 ７７． 式 〔式中、 G1は-CH2-又は-C(O)-であり、 G2は-CH2-又は-C(O)-であり、 G3は-CH2-又は-C(O)-であり、 ｍは2又は3であり、 ｎは0又は1であり、 ｑは1又は2であり、 ｒは0又は1であり、 Ar1は ｛式中、 R1は、各々が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3、C1-C6アルキル、及びC1-C6 アルコキシからなる群から独立に選ばれる1〜3個の置換基であり、 R2は、各々が水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシからなる 群から独立に選ばれる1〜2個の置換基である。｝からなる群から選ばれる基であ り、 Ar2は ｛式中、 R3は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及び -OCH2CO2R21（ R21は水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択される）からなる群から各々独 立に選ばれる1〜3個の置換基であり、 R4は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシからなる群から 各々独立に選ばれる1〜2個の置換基である。｝からなる群から選ばれる基であり 、 X1とX2はA)、B)又はC)部の一つで定義される通りであり、 A) X1は水素であり、 X2は からなる群から選択される基であり、式中、 ｐは1又は2であり、 R5は、水素、ハロゲン、CF3、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシからなる 群から各々独立に選ばれる1〜3個の置換基であり、 R6は、水素、ハロゲン、CF3、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシからなる 群から各々独立に選ばれる1〜3個の置換基であり、 R7は水素又はヒドロキシであり、 Ar3は、 からなる群から選択される基であり、式中、 R8は、水素、ハロゲン、CF3、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及び-CO2R19 （R19は水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択される）からなる群から各々 独立に選ばれる1〜3個の置換基であり、 R9は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシからなる群か ら各々独立に選ばれる1〜2個の置換基であり、 R10は、水素、-CH3、及び -CH2OHからなる群から選ばれ、 R20は、水素、C1-C4アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれ、 Zは、水素、C1-C4アルキル、-(CH2)w-O-(CH2)t-Y、-(CH2)fA、-(CH2)uCO2R11 、 -(CH2)uC(O)NR12R13、-(CH2)gC(O)(CH2)hCH3、-(CH2)w-O-Ar4、及び-CH2OCH2CH2 Si(CH3)3からなる群から選択され、ここで、 ｗは2〜5の整数であり、 ｔは1〜3の整数であり、 ｆは2又は3であり、 ｕは1〜4の整数であり、 ｇは1〜3の整数であり、 ｈは0〜3の整数であり、 ｗは2〜4の整数であり、 Yは、水素、-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)2、及び-CO2R14（ここでR14は水素及びC1 -C4アルキルからなる群から選択される）からなる群から選ばれ、 Aは、-NR17R18（ここでR17は水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択さ れ、R18はC1-C4アルキルである）、アセチルアミノ、及びモルホリノからなる群 から選択され、 R11は、水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、 R12は、水素、C1-C4アルキル及びベンジルからなる群から選択され、 R13は、水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、 Ar4は、 ｛ここで、 ｖは1〜3の整数であり、 R15は、水素及び-CO2R16（ここでR16は水素及びC1-C4アルキルからなる群か ら選択される）からなる群から選ばれる。｝からなる群から選ばれる基である、 又は、 B) X1はヒドロキシであり、かつ X2は ｛式中ｐ、R5、Z、及びAr3は前に定義の通り｝からなる群から選択される基であ る、又は、 C) X2は式 ｛式中R5及びR6は前に定義の通りである。｝であって、X1とZ1は一緒に、X1とZ1 を支えている炭素原子との間で、第二の結合を形成する、 但し、 G1が-C(O)-であるときは、G2とG3が-CH2-であること、そして更に、 G2が-C(O)-であるときは、G1とG3が-CH2-であること、そして更に、 G3が-C(O)-であるときは、G1とG2が-CH2-であることを条件とする。〕の化合 物、又はそれらの立体異性体類、又は製薬上受け入れられる塩を製造する方法で あって、式 〔式中X1及びX2は上記定義の通りてある〕の化合物又はその塩を、式 〔式中、G1、G2、G3、ｍ、ｎ、ｑ，ｒ、Ar1及びAr2は上記定義の通りである〕の 化合物と、水素化ホウ素ナトリウム及びナトリウムシアノホロハイドライドから なる群から選択される還元剤を使用して、還元的アミノ化の反応を受けさせ、必 要ならば、脱保護及び／又は修飾を行い、また必要ならば、更に受け入れられる 酸又は受け入れられる塩基と反応させることによりその製薬上受け入れられる塩 を製造することからなる方法。
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Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
JPH11513991A (ja) * 1995-11-17 1999-11-30 ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド アレルギー性疾患の治療に有用な置換４−（１ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル−アミノ）ピペリジン
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
KR20000064487A (ko) * 1995-12-20 2000-11-06 게리 디. 스트리트, 스티븐 엘. 네스비트 알레르기질환의치료에유용한신규의치환된4-(1h-벤즈이미다졸-2-일)1,4디아제판
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
IL125605A0 (en) * 1996-02-21 1999-03-12 Hoechst Marion Roussel Inc Novel substituted n-methyl-n-(4(4-(1h-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
DK0888336T3 (da) * 1996-02-21 2002-12-02 Aventis Pharma Inc Nye substituerede N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)-1-(aryl)butyl)benzamider til behandling af allergisygdomme
FR2755133B1 (fr) * 1996-10-31 1999-01-15 Sanofi Sa Nouveaux derives d'amides cycliques diversement substitues antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2759585B1 (fr) * 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Formulations pharmaceutiques presentees sous forme seche pour l'administration orale d'un compose ammonium quaternaire cyclique
FR2759584B1 (fr) * 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale de composes heterocycliques sous forme ammonium quaternaire
GB9821898D0 (en) * 1998-10-08 1998-12-02 Pfizer Ltd Heterocycles
CN1329490A (zh) * 1998-10-09 2002-01-02 先灵公司 用于治疗变应性疾病的组合物和方法
US6103735A (en) * 1998-10-09 2000-08-15 Schering Corporation Composition and method for treating allergic diseases
FR2789390B3 (fr) 1999-02-10 2001-03-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
BR0107624A (pt) * 2000-01-17 2002-11-12 Bayer Ag Arilcetonas substituìdas
JP2004532838A (ja) * 2001-03-02 2004-10-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー メラノコルチン受容体のモデュレーターとして有用な化合物及びそれを含む製薬組成物
SE0302116D0 (sv) * 2003-07-21 2003-07-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0326407D0 (en) * 2003-11-12 2003-12-17 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
NZ552397A (en) 2004-07-15 2011-04-29 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
KR101589551B1 (ko) 2005-07-15 2016-02-02 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
PL2109608T3 (pl) 2007-01-10 2011-08-31 Msd Italia Srl Indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy)-(PARP)
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
CA2690191C (en) 2007-06-27 2015-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
KR20100126467A (ko) 2008-03-03 2010-12-01 타이거 파마테크 티로신 키나아제 억제제
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
US7918821B2 (en) 2009-05-05 2011-04-05 Mahurkar Sakharam D Universal safety syringe
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
AU2010247735B2 (en) 2009-05-12 2015-07-16 Albany Molecular Research, Inc. Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
US8802696B2 (en) 2009-05-12 2014-08-12 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoqu inoli and use thereof
AU2010291834A1 (en) * 2009-09-04 2012-03-15 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Substituted heterocyclic derivatives for the treatment of pain and epilepsy
BR112012008849A2 (pt) 2009-10-14 2015-09-22 Schering Corp composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CN103068980B (zh) 2010-08-02 2017-04-05 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1（CTNNB1）基因表达的抑制
SI2606134T1 (sl) 2010-08-17 2019-08-30 Sirna Therapeutics, Inc. RNA-INTERFERENČNO POSREDOVANO ZAVIRANJE IZRAŽANJA GENA VIRUSA HEPATITISA B (HBV) Z UPORABO KRATKE INTERFERENČNE NUKLEINSKE KISLINE (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
DK2632472T3 (en) 2010-10-29 2018-03-19 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
IN2013MN02170A (ja) 2011-04-21 2015-06-12 Piramal Entpr Ltd
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
JP6280554B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
PL2925888T3 (pl) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Kompozycje i sposoby do stosowania w leczeniu nowotworów
WO2014100065A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP2961403A4 (en) 2013-03-01 2016-11-30 Zalicus Pharmaceuticals Ltd HETEROCYCLIC INHIBITORS OF SODIUM CHANNEL
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US11589583B2 (en) * 2013-12-03 2023-02-28 Fmc Corporation Pyrrolidinones herbicides
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
BR112019018774A2 (pt) * 2017-03-12 2020-04-07 Wang Xiaodong composto tendo uma estrutura de acordo com a fórmula i, sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, método para prevenir ou tratar uma doença ou afeção e método para imunomodulação, inibição ou prevenção de rejeição de enxertos de órgãos ou pele ou tratamento de tumores ou câncer
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR517589A (fr) 1920-06-22 1921-05-07 Simon Et Muller Soc de charrue
US3282947A (en) 1962-05-17 1966-11-01 Geschickter Fund Med Res Unsymmetrically substituted 3, 9-diazaspiro(5, 5)undecane compounds
BE794598A (fr) 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Nouveaux derives olefiniques de piperidines substituees en 4 et leur procede de preparation
JPS6157311B2 (ja) 1975-01-16 1986-12-06 Robins Co Inc A H
US4285958A (en) 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
US4254129A (en) 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4254130A (en) 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
JPS5790018A (en) 1980-11-27 1982-06-04 Toray Ind Inc Stabilized polyphenylene sulfide and its production
DE3132882A1 (de) 1981-08-20 1983-03-03 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Neue piperazinone, ihre herstellung und verwendung
US4666905A (en) 1983-06-02 1987-05-19 Warner-Lambert Company Diphenylmethylene piperidines compositions and methods for their use
GB8321157D0 (en) 1983-08-05 1983-09-07 Fordonal Sa Piperidine derivatives
EP0360390A1 (en) 1988-07-25 1990-03-28 Glaxo Group Limited Spirolactam derivatives
US4908372A (en) 1988-10-13 1990-03-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles
IE903957A1 (en) 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
IL99320A (en) 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
WO1992006086A1 (en) 1990-10-01 1992-04-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 4-piperidinylcarbonyl derivatives
GB9023116D0 (en) 1990-10-24 1990-12-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
FR2676055B1 (fr) 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676053B1 (fr) 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9113219D0 (en) 1991-06-19 1991-08-07 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compound,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
TW202432B (ja) 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer
AU2031692A (en) 1991-07-22 1993-01-28 Zyma S.A. Arylalkylamine derivatives
GB9200535D0 (en) 1992-01-10 1992-02-26 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
FR2688219B1 (fr) 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
ES2048109B1 (es) 1992-07-20 1994-12-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados piperidicos del bencimidazol.
CN1081635C (zh) 1993-05-06 2002-03-27 默里尔药物公司 取代的吡咯烷 －3－基－烷基－哌啶

Also Published As

Publication number Publication date
FI114470B (fi) 2004-10-29
CA2198084C (en) 2000-03-28
IL115040A0 (en) 1995-12-08
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ATE177095T1 (de) 1999-03-15
AU3492895A (en) 1996-03-14
GR3030253T3 (en) 1999-08-31
NZ292683A (en) 1998-07-28
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DE69508093T2 (de) 1999-07-15
EP0777666B1 (en) 1999-03-03
IL115040A (en) 2000-02-29
ES2132709T3 (es) 1999-08-16
AU693936B2 (en) 1998-07-09
US6329392B1 (en) 2001-12-11
CA2198084A1 (en) 1996-02-29
FI970771A0 (fi) 1997-02-24
KR970705556A (ko) 1997-10-09
NO970831D0 (no) 1997-02-24
DE69508093D1 (de) 1999-04-08
MX9701305A (es) 1998-05-31
EP0777666A1 (en) 1997-06-11
NO313237B1 (no) 2002-09-02
CN1158612A (zh) 1997-09-03

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