CN1158612A - 用于治疗变应性疾病的新的取代的哌啶类化合物 - Google Patents

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CN1158612A CN95195283A CN95195283A CN1158612A CN 1158612 A CN1158612 A CN 1158612A CN 95195283 A CN95195283 A CN 95195283A CN 95195283 A CN95195283 A CN 95195283A CN 1158612 A CN1158612 A CN 1158612A
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Abstract

本发明涉及新的式(I)的取代的哌啶衍生物，其立体异构体和可药用盐，它们可用作组胺受体拮抗剂和速激肽受体拮抗剂，这些拮抗剂可用于治疗变应性疾病包括：季节性鼻炎、变应性鼻炎和窦炎。

Description

用于治疗变应性疾病的新的取代的哌啶类化合物
本发明涉及新的取代的哌啶衍生物(下文称为式(I)化合物)以及它们用作组胺受体拮抗剂和速激肽受体拮抗剂。这些拮抗剂用于治疗本文所述的变应性疾病包括：季节性鼻炎、变应性鼻炎和窦炎。
本发明化合物具有有用的药理活性，如组胺受体拮抗作用和速激肽受体拮抗作用。组胺受体拮抗作用是通过阻滞组胺受体产生的，速激肽受体拮抗作用是通过阻滞速激肽受体产生的。本发明的目的之一是提供新的和有用的组胺拮抗剂，本发明的另一目的是提供新的和有用的速激肽拮抗剂。本发明的具体目的是表现出H1和NK1受体拮抗作用的化合物。
                    发明概述
本发明提供了新的下式的取代的哌啶衍生物或其立体异构体或其可药用盐：其中：
G1为-CH2-或-C(O)-；
G2为-CH2-或-C(O)-；
G3为-CH2-或-C(O)-；
m为2或3；
n为0或1；
q为1或2；
r为0或1；
Ar1选自下列基团： 和
Figure A9519528300283
其中：
R1为1-3个取代基，各自独立选自氢、卤素、羟基、CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R2为1-2个取代基，各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
Ar2选自下列基团：和
Figure A9519528300285
其中：
R3为1-3个取代基，各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-OCH2CO2R21其中R21选自氢和C1-C4烷基；
R4为1-2个取代基，各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；以及X1和X2如A)，B)或C)部分之一：A)X1为氢；
X2选自下列基团：和 其中：
p为1或2；
R5为1-3个取代基，各自独立选自氢、卤素、CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R6为1-3个取代基，各自独立选自氢、卤素、CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R7为氢或羟基；
Ar3选自下列基团：
Figure A9519528300301
和
其中：
R8为1-3个取代基，各自独立选自氢、卤素、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CO2R19，其中R19选自氢和C1-C4烷基；
R9为1-2个取代基，各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R10选自氢，-CH3和-CH2OH；
R20选自氢，C1-C4烷基和苄基；Z选自氢，C1-C4烷基，
-(CH2)w-O-(CH2)t-Y，-(CH2)fA，-(CH2)uCO2R11，-(CH2)uC(O)NR12R13，-(CH2)gC(O)(CH2)hCH3，-(CH2)w-O-Ar4，and-CH2OCH2CH2Si(CH3)3其中w为2-5的整数；t为1-3的整数；f为2或3；u为1-4的整数；g为1-3的整数；h为0-3的整数；w为2-4的整数；Y选自氢、-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)2和-CO2R14其中R14选自氢和C1-C4烷基；A选自-NR17R18、乙酰氨基和吗啉代，其中R17选自氢和C1-C4烷基，R18为C1-C4烷基；R11选自氢和C1-C4烷基；R12选自氢、C1-C4烷基和苄基；R13选自氢和C1-C4烷基；Ar4选自下列基团：
Figure A9519528300311
和
Figure A9519528300312
其中
v为1-3的整数；
R15选自氢和-CO2R16，其中R16选自氢和C1-C4烷基；B)X1为羟基；
X2选自下列基团：
Figure A9519528300313
其中p、R5、Z和Ar3定义如上；C)X2为下式基团；
Figure A9519528300321
其中R5和R6定义如上；
X1和Z1一起形成在带有X1和Z1的碳原子之间的第二键；其条件是当G1为-C(O)-时，那么G2和G3为-CH2-；进一步的条件是当G2为-C(O)-时，那么G1和G3为-CH2-；还有的进一步的条件是当G3为-C(O)-时，那么G1和G2为-CH2-
正如本领域普通技术人员所了解的那样，根据所存在的取代基的性质式(I)化合物可能存在立体异构体，在本申请中所指的任何一种式(I)化合物是指包括具体的立体异构体或立体异构体混合物。当进行表示时，化合物遵循用(+)-和(-)-表示式(I)化合物的立体化学，特别应认识到在取代的3-芳基-3-[(哌啶-1-基)烷基]吡咯烷和取代的3-芳基甲基-3-[(哌啶-1-基)烷基]吡咯烷以及取代的3-芳基-3-[(哌啶-1-基)烷基]吡咯烷和取代的3-芳基甲基-3-[(哌啶-1-基)烷基]吡咯烷；吡咯烷或哌啶的3位是不对称的，可以存在(+)-或(-)-构型，或为其混合物。
具体的立体异构体可通过使用对映体纯或对映体富集的起始原料进行立体专一合成而制得，具体的立体异构体可用本领域公知的方法进行拆分和回收，如手性固定相色谱法、酶促拆分或将用为此目的使用的试剂形成的加成盐进行分级重结晶，正如在“Enantiomer，Racemates，andResolutions”，J.Jacques，A.Collet，and S.H.Wilen，Wiley(1981)中所述。在本申请中使用：a)术语“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子；b)术语“C1-C6烷基”是指含有1-6个碳原子的支链或直链的烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环戊基、环己基等，c)术语“C1-C6烷氧基”是指含有1-6个碳原子的支链或直链的烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环戊氧基、环己氧基等，d)符号-C(O)-或-(O)C-是指下式羰基：e)符号“
Figure A9519528300332
”是指立体化学未被指明的键；f)在实施例和制备中所用的下列术语具有指定的含义：“kg”是指千克，“g”是指克，“ mg”是指毫克，“mol”是指摩尔，“ mmol”是指毫摩尔，“L”是指升，“mL”是指毫升，“μL”是指微升，“℃”是指摄氏度，“Rf”是指保留系数，“mp”是指熔点，“dec”是指分解，“bp”是指沸点，“mmHg”是指毫米汞柱，“cm”是指厘米，“nm”是指纳米，“[α]D 20”是指用1分米管在20℃下D钠线的旋光率，“C”是指以g/mL为单位的浓度，“THF”是指四氢呋喃，“DMF”是指二甲基甲酰胺，“M”是指摩尔，“mM”是指毫摩尔，“μm”指微摩尔，“nm”指纳摩尔，“TLC”是指薄层色谱，“HPLC”是指高效液相色谱，“HRMS”是指高分辨质谱，“μCi”是指微居里；g)符号：
Figure A9519528300333
是指苯基或取代的苯基，应该理解到基团在1位上连接，R表示的一个或多个取代基在2，3，4，5或6位的任意位置上连接；h)符号
Figure A9519528300334
是指吡啶、取代的吡啶、吡啶基(pyridinyl)、取代的吡啶基、吡啶基(pyridyl)或取代的吡啶基，应该理解到基团可在2位、3位或4位上连接，进一步应理解到当基团在2位上连接时，R表示的一个或多个取代基可在3，4，5或6位的任意位置上连接，当基团在4位上连接时，R表示的一个或多个取代基可在2，3，5或6位的任意位置上连接；I)符号
Figure A9519528300341
是指噻吩基(thienyl)，噻吩(thiophene)或噻吩基(thiophenyl)，应该理解到其连在2或3位上；j)符号
Figure A9519528300342
是指萘基(naphthyl)，取代的萘基，萘基(naphthalenyl)或取代的萘基，应该理解到该基团可在1位或2位上连接，进一步应理解到当基团在1位上连接时，R表示的一个或多个取代基可在2，3，4，5，6，7或8位的任意位置上连接，当基团在2位上连接时，R表示的一个或多个取代基可在1，3，4，5，6，7或8位的任意位置上连接；k)术语“对映体过量”或“ee”是指一种对映体E1在两种对映体混合物E1+E2中过量的百分比，即：{(E1-E2)÷(E1+E2)}×100％＝ee符号“(+)-”是指+对映体，“(-)-”是指-对映体；l)术语“C1-C4烷基”是指含有1-4个碳原子的饱和的直链或支链烷基，包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基和叔丁基；m)符号-CO2R和-C(O)OR是指下式基团：
Figure A9519528300351
n)符号-C(O)NRR是指下式基团：o)符号是指呋喃基(furyl)，呋喃基(furanyl)或呋喃，应该理解到基团是在2或3位上连接；p)术语“可药用盐”是指酸加成盐或碱加成盐。
术语“可药用酸加成盐”意指式(I)表示的碱性化合物或其任何中间体的任何无毒有机或无机酸加成盐。形成合适的盐的典型的无机酸包括氢氯酸，氢溴酸，硫酸和磷酸，酸金属盐如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾，形成合适的盐的典型的有机酸包括单-、二-和三羧酸，这些酸的典型实例为乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸，和磺酸如甲磺酸和2-羟基乙磺酸。这些盐可以水合物或基本上无水的形式存在。一般地，这些化合物的酸加成盐可溶于水以及各种亲水有机溶剂，与它们的游离碱形式比较，它们一般具有较高的熔点。
术语“可药用酸加成盐”意指式(I)表示的化合物或其任何中间体的任何无毒的有机或无机碱加成盐。形成合适的盐的典型的碱包括碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、钾、钙、镁或钡；氨，以及脂肪的、脂环的或芳香的有机胺如甲基胺、二甲基胺、三甲基胺和甲基吡啶。
式(I)的优选的实施方案如下：1)优选其中m为2的化合物；2)优选其中G1为-CH2-的化合物；3)优选其中G2为-C(O)-的化合物；4)优选其中X1为氢的化合物；5)优选其中X2为下式基团的化合物；
Figure A9519528300361
6)较优选其中X2为下式基团的化合物：
Figure A9519528300362
其中p为1和Ar3为4-氟苯基，吡啶-2-基或呋喃-2-基；7)优选其中X2为下式基团的化合物；8)较优选其中X2为下式基团的化合物；
Figure A9519528300372
其中Z为2-乙氧基-乙基或2-呋喃-2-基甲氧基-乙基。
应该理解式(I)的进一步优选的实施方案可通过一个或多个式(1)的优选的实施方案1-8或参考本文所给的实施例来选择。
本发明所包括的化合物的实例包括下列化合物，应该理解到实施例包括本发明化合物的(+)-异构体和(-)-异构体及其混合物，下列化合物仅是代表性的，并不是对本发明范围的任何限制：1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-[2-[4-[苯并噻唑-2-基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-[2-[4-(苯并噻唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-(羟基-二苯基甲基)-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷；1-苯甲酰基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(萘-2-基)吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷；1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(4-叔丁基-1-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯基乙酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(吡啶-2-羰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3-三氟甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1 H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(噻吩-2-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-羟基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[3-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]丙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[3-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]丙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-苯并[e]二氢茚-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三乙氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(2，4-二氯苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(哌啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(3-乙氧基羰基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(3-羧基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-甲氧基羰基苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-羧基苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-甲酯基苯基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-羧基苯基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-烯丙基氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-(3，3-二甲基烯丙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(3-三氟甲基苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶；1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基)-2-氧代-吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(4-乙基乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷；1-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(吡啶-2-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(3-(2-甲酯基苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(3-(2-羧基苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-氧代丙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(N，N-二甲基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙酰乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-甲氧基-苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[3-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氟苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡咯烷；1-苯甲酰基-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯-苯基)-5-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(咪唑-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基甲基-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(5-羟基甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(3-乙氧基羰基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-甲酯基苯基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-哌啶；1-(2，4-二氯苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氯苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代-哌啶；1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基甲基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟-苯基甲基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟-苯基甲基)-吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-氧代丁基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-甲酯基苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(3-(4-羧基苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(N-丁基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙酰氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氧代-戊基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[3-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]丙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氟苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(噻吩-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-苯甲酰基-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3-三氟甲基苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-吡咯烷；1-(3-异丙氧基-苯基乙酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(3-异丙氧基-苯基乙酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-吡咯烷；1-(3-异丙氧基-苯基乙酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(2，4-二氯苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(4-乙基乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氟苯基)-吡咯烷；1-(4-乙基乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(4-乙基乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3-乙基乙酰氧基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3-乙基乙酰氧基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3-乙酰氧基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3-乙酰氧基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-哌啶；1-苄基-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-哌啶；1-苄基-3-[ 2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代-哌啶；1-苄基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基甲基-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基甲基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-苯甲酰基-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰基-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3-三氟甲基苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-吡咯烷；1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-吡咯烷；1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(2，4-二氯苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(4-乙基乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(4-乙基乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(4-乙基乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3-乙基乙酰氧基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3-乙基乙酰氧基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3-乙酰氧基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-哌啶；1-苄基-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-哌啶；1-苄基-3-[ 2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代-哌啶；1-苄基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基甲基-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-苯甲酰基-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3-三氟甲基苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-]4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-吡咯烷；1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-吡咯烷；1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(2，4-二氯苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(4-乙基乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氟苯基)-吡咯烷；1-(4-乙基乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(4-乙基乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3-乙基乙酰氧基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3-乙基乙酰氧基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3-乙酰氧基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3-乙酰氧基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-哌啶；1-苄基-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-哌啶；1-苄基-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代-哌啶；1-苄基-3-[ 2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基甲基-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-苯甲酰基-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基[乙基[-3-(3-三氟甲基苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-吡咯烷；1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基[乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基[乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-吡咯烷；1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(2，4-二氯苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1 H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(4-乙基乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氟苯基)-吡咯烷；1-(4-乙基乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(4-乙基乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3-乙基乙酰氧基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3-乙基乙酰氧基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3-乙酰氧基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3-乙酰氧基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-哌啶；1-苄基-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-哌啶；1-苄基-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代-哌啶；1-苯甲酰基-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3-三氟甲基苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-吡咯烷；1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-吡咯烷；1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(2，4-二氯苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(4-乙基乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氟苯基)-吡咯烷；1-(4-乙基乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(4-乙基乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3-乙基乙酰氧基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3-乙基乙酰氧基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3-乙酰氧基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3-乙酰氧基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-哌啶；1-苄基-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-哌啶；1-苄基-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代-哌啶。●反应路线A.1是指通过烷基化由结构式2的醇衍生的中间体合成式(I)化合物。●反应路线A.2是指通过还原胺化由结构式2的醇衍生的醛合成式(I)化合物。●反应路线B是指合成用作在反应路线A.1和A.2中的起始原料的结构式  2的醇其中G3为-CH2-。●反应路线C是指合成结构式2的醇其中m为2，q为1，r为0，G3为-CH2-，以及是指合成用于制备在反应路线B中的结构式2的醇的结构式8的中间体。●反应路线D是指合成用作在反应路线A.1和A.2中的起始原料的结构式2的醇其中r为1和G1为-CH2-。●反应路线E是指合成用作在反应路线A.1和A.2中的起始原料的结构式2的醇其中r为0和G1为-CH2-。
反应路线A.1
Figure A9519528300661
制备这些式(1)化合物的一般合成方法参见反应路线A.1。对于本领域普通技术人员来说，试剂和起始原料容易获得，在反应路线A.1中，除非另有说明，所有的取代基如上所定义。
在反应路线A.1步骤1中，将合适的结构式2的醇的羟基转化为合适的离去基团得到结构式2a化合物。合适的结构式2的醇为其中立体化学为在最终式(1)产物中所需的并且m，n，q，r，G1，G2，G3，Ar1和Ar2为在最终式(1)产物中所需的化合物。另外，合适的结构式2的醇为其中立体化学在拆分之后变为在最终式(1)产物中所需的立体化学并且m，n，q，r，G1，G2，G3，Ar1和Ar2为在最终式(1)产物中所需的化合物。合适的结构式2的醇也为其中立体化学为在最终式(1)产物中所需的并且m，n，q，r，G1，G2和G3为在最终式(1)产物中所需的，Ar1和/或Ar2的在脱保护后变为在最终的式(1)产物中所需的Ar1和/或Ar2的化合物。另外，合适的结构式2的醇也为其中立体化学在拆分之后变为在最终式(1)产物中所需的立体化学并且m，n，q，r，G1，G2和G3为在最终式(1)产物中所需的，Ar1和/或Ar2的在脱保护后变为在最终的式(1)产物中所需的Ar1和/或Ar2的化合物。合适的离去基团L1为可用结构式3的哌啶替代得到式(1)化合物的基团，合适的离去基团L1包括但不局限于氯、溴、碘、甲磺酸基、甲苯磺酸基、苯磺酸基、三氟甲基磺酸基等，羟基转化为离去基团如氯、溴、碘、甲磺酸基、甲苯磺酸基、苯磺酸基、三氟甲基磺酸基在本领域中是公知的和了解的。
例如，其中L1为溴的化合物的制备可通过使合适的结构式2的醇与1.0-1.5摩尔当量的四溴化碳和1.0-1.75摩尔当量的三苯基膦反应(P.J.Kocienski等人，JOC 42，353-355(1977))。所述反应可通过使结构式2的醇与四溴化碳在合适的溶剂如二氯甲烷或氯仿混合，然后加入三苯基膦在合适溶剂如二氯甲烷或氯仿中的溶液来进行。一般地，反应在-10℃至室温下进行，反应一般需要5分钟至24小时，用本领域公知的方法分离和纯化产物，如萃取、蒸发、研制、色谱法和重结晶。
例如，其中L1为溴的化合物的制备也可通过使合适的结构式2的醇与稍微过量的二溴化三苯基膦反应(R.F Borch等人，JACS 99，1612-1619(1977))。所述反应可通过使结构式2的醇与预制的二溴化三苯基膦反应进行，反应在合适的溶剂如四氢呋喃和乙醚中进行。反应在合适的碱如吡啶存在下进行。一般地，反应在0℃至50℃下进行，反应一般需要5分钟至24小时，用本领域公知的方法分离和纯化产物，如萃取、蒸发、研制、色谱法和重结晶。
另外，例如，其中L1为甲磺酸基的化合物的制备可通过使合适的结构式2的醇与稍微过量的甲磺酰基氯反应。反应在合适的溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯、苯或吡啶中进行。反应在合适的碱如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶存在下进行，反应一般在-20℃至50℃下进行，反应一般需要1小时至24小时，用本领域公知的方法分离和纯化产物，如萃取、蒸发、研制、色谱法和重结晶。
其中L1为碘的结构式2a化合物可由其中L1为甲磺酸基、氯或溴的结构式2a的化合物通过交换反应如Finkelstein反应制备。
例如，其中L1为甲磺酸基、氯或溴的结构式2a的化合物与1.0-10.0摩尔当量的碘盐如碘化钠或碘化钾反应，反应在合适的溶剂如丙酮、丁酮、四氢呋喃、四氢呋喃/水混合物，甲苯和乙腈中进行。反应一般在室温至溶剂的回流温度下进行，反应一般需要1小时至24小时，用本领域公知的方法分离和纯化产物，如萃取、蒸发、研制、色谱法和重结晶。
在反应路线A.1步骤2中，结构式2a化合物与合适的结构式3的哌啶化合物或其盐反应得到被保护的式(1)化合物或式(1)化合物。
合适的结构式3的哌啶或其盐为其中X1和X2为在最终的式(1)产物中所需的或X1和X2在脱保护后得到的X1和X2为在最终的式(1)产物中所需的X1和X2的化合物，合适的结构式3的哌啶类化合物在本领域是公知的和了解的，并且已经被描述在国际专利中请(PCT)WO92/06086、美国专利4,908,372，1990年3月13日，美国专利4,254,129，1981年3月3日，美国专利4,254,130，1981年3月3日，美国专利4,285,958，1981年4月25日，美国专利4,550,116，1985年10月29日，欧洲专利申请0533344(1993年3月24日公开)中。合适的结构式3的哌啶(其中X1和Z1一起形成在带有X1和Z1的碳原子之间的第二键)可按本领域公知的方法通过使相应的其中X1为羟基的化合物脱水来制备，例如在强酸性溶液中进行回流。用本领域公知的方法如G.D.Maynard等人，Bioorg.and Med.Chem.Lets..，3，753-756(1993)所描述的方法，通过将容易购得的有机金属试剂加入到合适保护的4-哌啶酮或合适保护的异3-哌啶甲酸衍生物中也可制备合适的结构式3的哌啶。合适的结构式3的哌啶也可由容易得到的起始原料制备，或可用本领域公知的类似方法如C.G.Wahlgren&A.W.Addison，J.HeterocyclicChem.，26，541(1989)，R.Iemura和H.Ohtka，Chem.Pharm.Bull.，37，967-972(1989)，和K.Ito和G.Tsukamoto，J.Heterocyclic.，24，31(1987)所描述的方法，通过以形成合适的结构式3的哌啶所需的次序或数量进行本领域公知的合适的脱保护、保护和烷基化反应制备。
例如，结构式2a化合物与合适的结构式3的哌啶化合物或其盐反应得到被保护的式(1)化合物或式(1)化合物。反应在合适的溶剂中进行，例如二噁烷、四氢呋喃、四氢呋喃/水混合物、丙酮、丙酮/水混合物、乙酸乙酯、乙酸乙酯/水混合物、吡啶、乙腈、甲苯、甲苯/水混合物、氯苯或二甲基甲酰胺。反应在1.0-6.0摩尔当量的合适的碱存在下进行，如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺。当使用合适的结构式3的哌啶时，另外需要摩尔过量的合适的碱，通过加入催化量的0.1-0.5摩尔当量的碘盐如碘化钠、碘化钾或四丁基碘化铵促进反应。反应一般在室温至溶剂的回流温度下进行，反应一般需要1-72小时，用本领域公知的方法分离和纯化产物，如萃取、蒸发、研制、色谱法和重结晶。
在反应路线A.1任选的步骤3中，修饰其中Z为氢的式(1)化合物或被保护的式(1)化合物得到其中Z不是氢的式(1)化合物或被保护的式(1)化合物。反应路线A.1任选的步骤3还包括将被保护的式(1)化合物脱保护得到式(1)化合物。
一种修饰反应包括形成酰胺和烷基化苯并咪唑的氮原子。由酯和酸形成酰胺是本领域公知和了解的，使用合适的烷基化试剂烷基化苯并咪唑的氮原子是本领域公知和了解的。反应在合适的溶剂中进行，例如二噁烷、四氢呋喃、四氢呋喃/水混合物、丙酮或乙腈。合适的烷基化试剂为能转化为在最终式(1)产物中所需的基团Z或在脱保护后得到最终式(1)产物中所需的基团Z的被保护的基团Z的试剂。反应在1.0-6.0摩尔当量的合适的碱存在下进行，如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或二异丙基乙胺。反应一般在室温至溶剂的回流温度下进行，反应一般需要1-72小时，用本领域公知的方法分离和纯化产物，如萃取、蒸发、研制、色谱法和重结晶。另外，其中Z为氢并且具有苯并咪唑-2-羰基的式(1)化合物或被保护的式(1)化合物可使用合适的醇通过Mitsunobu反应进行烷基化。合适的醇为能转化为在最终式(1)产物中所需的基团Z或在脱保护后得到最终式(1)产物中所需的基团Z的被保护的基团Z的醇。
使用合适的保护基如在Protecting Groups in Organic Synthesis T.Greene所述的保护基进行的脱保护反应如除去羟基保护基或水解酯是本领域公知和了解的。
通过还原胺化制备式(1)化合物的一般合成方法参见反应路线A.2。对于本领域技术人员来说，试剂和起始原料容易得到。在路线A.2中，除非另有说明，所有取代基如上所定义。为了制备其中Ar1为吡啶基的式(1)化合物，优选在反应路线A.2中所示的还原胺化。
反应路线A.2
在反应路线A.2步骤1中，将合适的结构式2的醇氧化为结构式2b的醛，合适的结构式2的醇被描述在反应路线A.1中。
例如，在大约-60℃下将大约2摩尔当量的二甲亚砜滴加入草酰氯、吡啶三氧化硫配合物或三氟乙酸酐的二氯甲烷溶液中。加完后，将反应混合物搅拌大约2分钟，加入1摩尔当量的以纯样或以二氯甲烷的溶液形式的结构式2的醇，加完后，将反应混合物搅拌5-45分钟，然后加入3-5摩尔当量的三乙胺，搅拌反应混合物，加热至室温30分钟至2小时。用本领域公知的方法分离和纯化产物，如萃取、蒸发、研制、色谱法和重结晶。
在反应路线A.2步骤2中，将结构式2b的化合物与合适的结构式3的哌啶或其盐进行还原胺化反应得到被保护的式(1)化合物或式(1)化合物。合适的结构式3的哌啶或其盐如在反应路线A.1中定义。
例如，结构式2b化合物与合适的结构式3的哌啶化合物或其盐反应，反应使用摩尔过量的合适的还原剂如硼氢化钠或氰基硼氢化钠进行，优选使用氰基硼氢化钠。反应在合适的溶剂中进行，如乙醇、甲醇、二氯甲烷或二甲基甲酰胺。反应一般在0℃至50℃下进行，反应一般需要1-72小时，用本领域公知的方法分离和纯化产物，如萃取、蒸发、研制、色谱法和重结晶。
在反应路线A.2任选的步骤3中，修饰其中Z为氢的式(1)化合物或被保护的式(1)化合物得到其中Z不是氢的式(1)化合物或被保护的式(1)化合物和/或将被保护的式(1)化合物脱保护得到在反应路线A.1任选的步骤3中描述的式(1)化合物。
反应路线B为制备用作在反应路线A.1和A.2中的起始原料的其中G3为-CH2-的结构式2的醇。对于本领域技术人员来说，试剂和起始原料容易得到。在反应路线B中，除非另有说明，所有取代基如上所定义。
反应路线B
Figure A9519528300731
反应路线B(续)
在反应路线B步骤1中，用合适的被保护的结构式4的醇烷基化合适的结构式5的腈得到结构式6的ω-被保护的羟基烷基腈。
合适的结构式5的腈为其中r和Ar1为在最终的式(1)产物中所需的或Ar1在脱保护之后得到在最终的式(1)产物中所需的Ar1的化合物。合适的被保护的结构式4的醇为其中m为在最终的式(1)产物中所需的并且离去基团L2为可被由合适的结构式5的腈衍生的阴离子替代的基团的化合物。合适的离去基团包括但不局限于氯、溴、碘和甲磺酸基，优选氯和溴。合适的羟基保护基Pg1的选择和使用(如在Protecting Group in OrganicSynthesis T.Greene中描述的)是本领域公知和了解的。通常优选使用四氢吡喃-2-基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
例如，合适的结构式5的腈与1.0-1.2摩尔当量的合适的被保护的结构式4的醇。反应在等摩尔量的合适碱如氢化钠、双(三甲基甲硅甲基)氨基钠、叔丁醇钾和二异丙基氨基锂，优选氢化钠和双(三甲基甲硅甲基)氨基钠。反应在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。反应一般在-78℃至0℃下进行，反应一般需要1-72小时，用本领域公知的方法分离和纯化产物，如萃取、蒸发、研制、色谱法和重结晶。
在反应路线B步骤2中，用溴乙酸乙酯或溴丙酸乙酯烷基化结构式6的ω-保护的羟基烷基腈，得到结构式7的腈酯化合物。
例如，结构式6的ω-保护的羟基烷基腈与大约摩尔当量的溴乙酸乙酯或溴丙酸乙酯反应。反应在大约摩尔当量的合适碱如双(三甲基甲硅甲基)氨基钠、或二异丙基氨基锂存在下进行，反应在合适的溶剂如四氢呋喃中进行。反应一般在-78℃至0℃下进行，反应一般需要1-72小时，用本领域公知的方法分离和纯化产物，如萃取、蒸发、研制、色谱法和重结晶。
在反应路线B步骤3中，将结构式7的腈酯化合物还原和环化得到结构式8的氧代-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物。在还原反应后，自发进行环化，在分离出中间体之后分步进行环化。
例如，结构式7的腈酯化合物与过量的合适的还原剂如硼氢化钠在氯化钴(II)六水合物存在下或氢气在合适的催化剂如阮内镍或氧化铂存在下反应。对于其中Ar1为噻吩基的结构式7的化合物，优选使用硼氢化钠在氯化钴(II)六水合物存在下进行。
当在氯化钴存在下使用硼氢化钠时，反应在合适的溶剂如甲醇或乙醇中进行，反应一般在0℃至50℃下进行，反应一般需要1-72小时，一般地，在这些条件下自发进行环化，用本领域公知的方法分离和纯化产物，如用含水酸进行萃取、蒸发、研制、色谱法和重结晶。
当使用阮内镍时，反应在合适的含有氨的溶剂如乙醇/氢氧化铵水溶液或甲醇/氢氧化铵水溶液中进行，反应一般在室温至70℃下进行。反应用氢气在15psi-120psi的压力下在设计用于进行压力反应的装置如Parr加氢装置中进行，一般地，在这些条件下自发进行环化，通过过滤和蒸发小心除去催化剂从而分离出产物。产物通过萃取、蒸发、研制、色谱法和重结晶纯化。
当使用氧化铂时，反应在合适的溶剂如乙醇、甲醇、氯仿、乙醇/氯仿混合物或甲醇/氯仿混合物中进行，反应一般在室温至50℃下进行。反应用氢气在15psi-120psi的压力下在设计用于进行压力反应的装置如Parr加氢装置中进行。一般地，在这些条件下得到胺中间体，通过过滤和蒸发小心除去催化剂从而分离出产物。在合适的溶剂如乙醇、甲醇、甲苯或氯苯中加热环化胺中间体，反应一般在50℃至溶剂的回流的温度下进行，反应一般需要8-48小时，通过萃取、蒸发、研制、色谱法和重结晶纯化产物。
在反应路线B的任选步骤4中，用合适的烷基化试剂X-CH2-(CH2)n-Ar2烷基化结构式8的氧代-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物得到结构式9的1-芳基烷基-氧代化合物。合适的烷基化试剂X-CH2-(CH2)n-Ar2为其中X为甲磺酰基、氯、溴或碘；n如在最终的式(1)产物中所述，Ar2如式(1)中所述，或在脱保护后得到如式(1)中所述的Ar2的化合物。
例如，结构式8的氧代-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物与1-5摩尔当量的合适的烷基化剂X-CH2-(CH2)n-Ar2反应。反应在合适的溶剂如四氢呋喃、二甲亚砜或二甲基甲酰胺中进行。反应在碱如氢化钠、叔丁醇钾、双(三甲基甲硅甲基)氨基钾或二异丙基氨基锂，优选氢化钠和双(三甲基甲硅甲基)氨基钾。反应一般在0℃至50℃下进行，反应一般需要1-72小时，用本领域公知的方法分离和纯化产物，如萃取、蒸发、研制、色谱法和重结晶。
在反应路线B的步骤6中，将结构式9的1-芳基烷基-氧代-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物脱保护得到其中G1为-C(O)-的结构式2的醇。使用合适的保护基如在T.Greene所著的Protecting Groupsin Organic Synthesis中所述的保护基进行的脱保护反应如除去羟基保护基是本领域公知和了解的。
在反应路线B的任选步骤5中，将结构式8的氧代-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物还原得到结构式11的3-(ω-保护的羟基烷基)化合物。
例如，结构式8的氧代-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物与过量的合适的还原剂如氢化铝锂、氢化铝或硼甲烷二甲硫配合物反应。反应在合适的溶剂如四氢呋喃中进行，反应一般在0℃至溶剂的回流温度下进行，反应一般需要1-72小时，用本领域公知的方法分离和纯化产物，如用甲硼烷或铝配合物的骤冷、萃取、蒸发、研制、色谱法和重结晶。
在反应路线B的任选的步骤7中，用合适的芳酰基酸、芳酰基酯、芳酰基卤、芳基酐或芳基混合酐A-C(O)-(CH2)n-Ar2芳酰基化结构式11的3-(ω-保护的羟基烷基)化合物得到结构式12的1-芳酰基-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物。合适的芳酰基酸、芳酰基酯、芳酰基卤、芳基酐或芳基混合酐A-C(O)-(CH2)n-Ar2为其中A为氢；活化的酯如O-羟基琥珀酰亚胺，O-羟基苯并三唑；活化的离去基团如氯、溴；或形成酐的酰基；或混合酐，n如在最终的式(1)产物中所述，Ar2如式(1)中所述，或在脱保护后得到如式(1)中所述的Ar2的化合物。
例如，结构式11的3-(ω-保护的羟基烷基)化合物与1-1.5摩尔当量的合适的芳酰基酸、芳酰基酯、芳酰基卤、芳基酐或芳基混合酐A-C(O)-(CH2)n-Ar2反应。反应在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺或吡啶中进行，反应在碱如碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺或吡啶存在下进行，反应一般在-20℃至50℃下进行，反应一般需要1-6小时，用本领域公知的方法分离和纯化产物，如萃取、蒸发、研制、色谱法和重结晶。
在反应路线B的任选步骤8中，用合适的烷基卤X3-CH2-(CH2)n-Ar2烷基化结构式11的3-(ω-保护的羟基烷基)化合物得到结构式13的1-芳基烷基-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物。合适的烷基卤X3-CH2-(CH2)n-Ar2为其中X为氯或溴；n如在最终的式(1)产物中所述，Ar2如式(1)中所述，或在脱保护后得到如式(1)中所述的Ar2的化合物。
例如，结构式11的3-(ω-保护的羟基烷基)化合物与1.0-1.2摩尔当量的合适的烷基卤X3-CH2-(CH2)n-Ar2反应。反应在合适的溶剂如四氢呋喃、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃/水、甲苯、甲苯/水或二甲基甲酰胺中进行。反应在碱如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶存在下进行。反应一般在0℃至溶剂的回流温度下进行，反应一般需要1-72小时，用本领域公知的方法分离和纯化产物，如萃取、蒸发、研制、色谱法和重结晶。
在反应路线B的步骤9中，将结构式13的1-芳基烷基-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物脱保护得到其中G1、G2和G3为-CH2-的结构式2的醇。使用合适的保护基如在T.Greene所著的Protecting Groups inOrganic Synthesis中所述的保护基进行的脱保护反应如除去羟基保护基是本领域公知和了解的。
在反应路线B的步骤10中，将结构式12的1-芳酰基-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物脱保护得到其中G1为-CH2-，G2为-C(O)-和G3为-CH2-的结构式2的醇。
反应路线C为下列两种制备方法的一般路线，即制备其中m为2，r为0和q为1的结构式8的中间体，它在反应路线B中用于制备结构式2的醇，和制备其中q为1，r为0，m为2和G3为-CH2-的结构式2的醇，它用作反应路线A.1和A.2的起始原料。对于本领域技术人员来说，试剂和起始原料容易得到。在反应路线C中，除非另有说明，所有取代基如上所定义。
反应路线C
Figure A9519528300791
反应路线C(续)
Figure A9519528300801
在反应路线C的步骤1中，用溴乙酸乙酯双烷基化合适的结构式5a的芳基乙腈得到结构式14的腈双酯化合物。合适的结构式5a的芳基乙腈为其中Ar1如在最终的式(1)产物中所述或在脱保护后得到在最终的式(1)产物中所述的Ar1的化合物。
例如，将合适的结构式5a的芳基乙腈与2.0-3.0摩尔当量溴乙酸乙酯。反应在大约2.0-3.0摩尔当量合适的碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或二异丙基氨基锂存在下进行，反应在合适的溶剂如四氢呋喃中进行，反应一般在-78℃至0℃下进行，反应一般需要1-72小时，用本领域公知的方法分离和纯化产物，如萃取、蒸发、研制、蒸馏、色谱法和重结晶。
在反应路线C的步骤2中，将结构式14的腈双酯化合物还原和环化得到结构式15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷。
例如，按反应路线B的步骤3中教导的那样，结构式14的腈双酯化合物与合适的还原剂如硼氢化钠在氯化钴(II)六水合物存在下或氢气在合适的催化剂如阮内镍或氧化铂存在下反应。对于其中Ar1为噻吩基的结构式14的化合物，优选使用硼氢化钠在氯化钴(II)六水合物存在下进行。
在反应路线C的任选的步骤3中，将结构式15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷水解得到结构式16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷。
例如，结构式15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷与合适的水解剂如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂反应，反应在合适的溶剂如水、四氢呋喃/水混合物、甲醇/水混合物或乙醇/水混合物中进行，反应-般在0℃至溶剂的回流温度下进行，反应-般需要1-72小时，用本领域公知的方法分离和纯化产物，如萃取、蒸发、研制、色谱法和重结晶。
在反应路线C的步骤4中，将结构式16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷还原得到结构式17的5-氧代-3-(2-羟基乙基)吡咯烷。
例如，将结构式16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷与合适的甲硼烷试剂如甲硼烷二甲硫配合物反应，反应在合适的溶剂如四氢呋喃中进行，反应一般在0℃至溶剂的回流温度下进行。当进行完后，通过小心加入合适的酸水溶液如1M盐酸溶液终止反应，用本领域公知的方法分离和纯化产物，如萃取、蒸发、研制、色谱法和重结晶。
另外，通过形成混合酐中间体并且使混合酐中间体与合适的温和的还原剂如硼氢化钠反应进行还原结构式16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷。
例如，将结构式16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷与1.2-1.7当量的合适的碱如N-甲基吗啉在合适的溶剂如四氢呋喃或乙醚中反应，将反应混合物冷却至-50℃至0℃，优选-25℃至-20℃，在加入1.2-1.7当量氯甲酸异丙酯，将反应混合物搅拌30分钟至3小时，从而形成混合酐，在完成形成混合酐后，加入硼氢化钠，用本领域公知的方法分离和纯化产物，如萃取、蒸发、研制、色谱法和重结晶。
在反应路线C的步骤5中，保护结构式17的5-氧代-3-(2-羟基乙基)吡咯烷得到结构式8的5-氧代-3-(ω-被保护的羟基乙基)吡咯烷(其中m为2，r为0，q为1)，它在反应路线B中用于制备结构式2的化合物。选择和使用合适的保护基如在T.Greene所著的Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的保护基是本领域公知和了解的。
在反应路线C的任选的步骤6中，如在反应路线B的步骤3中教导的那样，将结构式15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷还原得到结构式18的3-(ω-羟基乙基)吡咯烷。
在反应路线C的步骤7中，用合适的芳酰基卤、芳基酐或芳基混合酐A1-C(O)-(CH2)n-Ar2芳酰基化结构式18的3-(ω-羟基乙基)吡咯烷得到结构式2的醇。合适的芳酰基卤、芳基酐或芳基混合酐A1-C(O)-(CH2)n-Ar2为其中A1为活性离去基团如氯、溴或形成酐或混合酐的酰基，n如在最终的式(1)产物中所述，Ar2如式(1)中所述，或在脱保护后得到如式(1)中所述的Ar2的化合物。
例如，结构式18的3-(ω-羟基乙基)吡咯烷与1-1.1摩尔当量的合适的芳酰基卤、芳基酐或芳基混合酐A1-C(O)-(CH2)n-Ar2反应，反应在合适的溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯或乙醚中进行，反应在碱如N-甲基吗啉、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾或碳酸氢钾存在下进行。反应一般在-78℃至室温下进行，反应一般需要1-24小时，用本领域公知的方法分离和纯化产物，如萃取、蒸发、研制、色谱法和重结晶。
另外，例如，结构式18的3-(ω-羟基乙基)吡咯烷与1-1.1摩尔当量的合适的芳酰基卤、芳基酐或芳基混合酐A1-C(O)-(CH2)n-Ar2在Bchotten-Baumann条件下反应，反应在合适的溶剂混合物如丙酮/水，四氢呋喃/水、乙酸乙酯/水中进行，反应在碱如碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸钠存在下进行。反应一般在-20℃至50℃下进行，反应一般需要15分钟-24小时，用本领域公知的方法分离和纯化产物，如萃取、蒸发、研制、色谱法和重结晶。
在反应路线C的任选步骤8中，用合适的烷基卤X4-CH2-(CH2)n-Ar2烷基化结构式15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷得到结构式19的1-芳基烷基-5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷。合适的烷基卤X4-CH2-(CH2)n-Ar2为其中X为氯，溴或碘；n如在最终的式(1)产物中所述，Ar2如式(1)中所述的化合物。
例如，结构式15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷与1.0-1.2摩尔当量的合适的烷基卤X4-CH2-(CH2)n-Ar2反应。反应在合适的溶剂如四氢呋喃、二甲亚砜、乙腈或二甲基甲酰胺中进行。反应在碱如氢化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、叔丁醇钾存在下进行。反应一般在0℃至50℃下进行，反应一般需要1-72小时，用本领域公知的方法分离和纯化产物，如萃取、蒸发、研制、色谱法和重结晶。
在反应路线C的步骤9中，将结构式19的1-芳基烷基-5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷水解得到结构式20的1-芳基烷基-5-氧代-3-乙酸吡咯烷。
例如，结构式19的1-芳基烷基-5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷与合适的水解剂如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂反应，反应在合适的溶剂如水、四氢呋喃/水混合物、甲醇、甲醇/水混合物或乙醇/水混合物中进行，反应一般在0℃至溶剂的回流温度下进行，反应一般需要1-72小时，用本领域公知的方法分离和纯化产物，如萃取、蒸发、研制、色谱法和重结晶。
在反应路线C的步骤10中，按反应路线C步骤4教导的那样，将结构式20的1-芳基烷基-5-氧代-3-乙酸吡咯烷还原得到其中r为0，q为1，m为2，G1为-C(O)-，G2和G3为-CH2-的结构式2的醇。
反应路线D说明了制备用作反应路线A.1和A.2的起始原料的其中G1为-CH2-的结构式2的醇的合成方法。对于本领域技术人员来说，在反应路线D中所用的试剂和起始原料容易得到。在反应路线D中，除非另有说明，所有取代基如上所定义。
反应路线D
在反应路线D的步骤1中，用合适的烷基化剂烷基化合适的结构式21的化合物得到结构式22的1-芳基烷基-2-氧代化合物。合适的结构式21的化合物为其中q如式(1)所述的化合物。合适的烷基化剂X4-CH2-(CH2)n-Ar2如在反应路线B的任选的步骤4中定义。
例如，合适的结构式21的化合物与1-5摩尔当量的合适的烷基化试剂X-CH2-(CH2)n-Ar2反应。反应在合适的溶剂如四氢呋喃中进行。反应在碱如氢化钠、叔丁醇钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾，优选双(三甲基甲硅烷基)氨基钾存在下进行。反应一般在0℃至-78℃下进行，反应一般需要1-72小时，用本领域公知的方法分离和纯化产物，如萃取、蒸发、研制、色谱法和重结晶。
在反应路线D的步骤2中，用合适的芳基甲基化试剂芳基甲基化结构式22的1-芳基烷基-2-氧代化合物得到结构式23的1-芳基烷基-2-氧代-3-芳基甲基化合物。合适的芳基甲基化试剂X5-CH2-Ar1为其中X5为甲磺酰基、氯、溴或碘，Ar1如式(1)中所述或在脱保护后得到在式(1)中所述的Ar1的化合物。合适的芳基烷基化试剂包括但不局限于苄基溴、苄基氯、3，4，5-三甲氧基苄基甲磺酸酯、4-氟苄基溴、4-氟苄基氯、3，4-二氟苄基溴、3，4-二氟苄基氯、4-甲氧基苄基氯、3，4-二甲氧基苄基溴、3，4-二甲氧基苄基氯、3，4-二氯苄基溴、3，4-二氯苄基氯、3-氯苄基溴、4-氯苄基氯、2，4-二氟苄基溴、2，4-二氟苄基氯等。
例如，结构式22的1-芳基烷基-2-氧代化合物与1-5摩尔当量的合适的芳基甲基化试剂反应，反应在合适的溶剂如四氢呋喃中进行。反应在碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂存在下进行。反应一般在0℃至-78℃下进行，反应一般需要1-72小时，用本领域公知的方法分离和纯化产物，如萃取、蒸发、研制、色谱法和重结晶。
在反应路线D的步骤3中，用合适的被保护的醇Pg2O-(CH2)m-L3烷基化结构式23的1-芳基烷基-2-氧代-3-芳基甲基化合物，得到结构式24的1-芳基烷基-2-氧代-3-芳基甲基-3-(ω-被保护的羟基烷基)化合物。
合适的被保护的醇Pg2O-(CH2)m-L3为其中m如在最终的式(1)产物中所述，并且离去基团L3为可用由合适的结构式23的1-芳基烷基-2-氧代-3-芳基甲基化合物衍生的阴离子替代的基团的化合物。合适的离去基团L3包括但不局限于甲磺酰基、氯、溴和碘。合适的羟基保护基如在T.Greene所著的Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的保护基是本领域公知和了解的。在反应路线D中，通常优选使用叔丁基二甲基甲硅烷基。
例如，结构式23的1-芳基烷基-2-氧代-3-芳基甲基化合物与1.0-1.2摩尔当量的合适的保护的醇Pg2O-(CH2)m-L3反应，反应在等摩尔量的合适的碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂存在下进行，反应在合适的溶剂如四氢呋喃中进行。反应一般在-78℃至0℃下进行，反应一般需要1-72小时，用本领域公知的方法分离和纯化产物，如萃取、蒸发、研制、色谱法和重结晶。
在反应路线D的步骤4中，将结构式24的1-芳基烷基-2-氧代-3-芳基甲基-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物脱保护得到其中r为1和G3为-C(O)-的结构式2的醇。使用合适的保护基如在T.Greene所著的Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的保护基进行的脱保护反应如除去羟基保护基是本领域公知和了解的。
在反应路线D的任选的步骤5中，将结构式24的1-芳基烷基-2-氧代-3-芳基甲基-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物还原得到结构式25的1-芳基烷基-3-芳基甲基-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物。
该反应按反应路线B的任选的步骤5教导的方法进行，从而除去保护基Pg2。当除去保护基Pg2时，可引入相同或其他的保护基Pg2，或另外，随后的步骤可对不保护的羟基化合物进行。
在反应路线D的步骤6中，将结构式25的1-芳基烷基-3-芳基甲基-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物脱苄基化得到结构式26的3-芳基甲基-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物。合适的结构式25的1-芳基烷基-3-芳基甲基-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物为其中n为0，Ar2为苯x基或4-甲氧基苯基，m、q和Ar1如在最终的式(1)产物中所述或Ar1在脱保护后得到如在最终的式(1)产物中所述的Ar1的化合物。
例如，氢化合适的结构式25的1-芳基烷基-3-芳基甲基-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物。反应在合适的溶剂如乙醇、甲醇或水中进行，反应在合适的催化剂如20％氢氧化钯/炭存在下进行。反应一般在50℃至0℃下进行，反应一般需要1-72小时，用本领域公知的方法分离和纯化产物，如过滤、蒸发、研制、色谱法和重结晶。
在反应路线D的步骤7中，按反应路线B的任选的步骤7所教导的方法，将结构式26的3-芳基甲基-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物芳酰基化得到结构式27的1-芳酰基-3-芳基甲基-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物。
在反应路线D的步骤8中，如果需要的话，将结构式27的1-芳酰基-3-芳基甲基-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物脱保护得到其中r为1和G3为-CH2-和G2为-C(O)-的结构式2的醇。使用合适的保护基如在T.Greene所著的Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的保护基进行的脱保护反应如除去羟基保护基是本领域公知和了解的。
反应路线E说明了用作反应路线A.1和A.2的起始原料的其中r为0和G1为-CH2-的结构式2的醇的制备。对于本领域普通技术人员来说，容易得到试剂和起始原料。在反应路线E中，除非另有说明，所有取代基如上所定义。
反应路线E
Figure A9519528300911
反应路线E的步骤1中，用合适的结构式29的ω-氰基烷基化剂烷基化合适的结构式28的芳基乙酸甲酯得到结构式30的氰基酯。
合适的结构式28的芳基乙酸甲酯为其中Ar1如在最终的式(1)产物中所述或在脱保护后得到如在最终的式(1)产物中所述的Ar1的化合物。合适的结构式29的ω-氰基烷基化剂为其中q如在最终的式(1)产物中所述并且L4为氯或溴的化合物。合适的结构式29的ω-氰基烷基化剂的实例包括α-氯乙腈，α-溴乙腈，β-氯丙腈和β-溴丙腈。
例如，将合适的结构式28的芳基乙酸甲酯与0.8-1.2摩尔当量的合适的结构式29的ω-氰基烷基化剂，反应在合适的溶剂如四氢呋喃中进行。反应在碱如氢化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾存在下进行。反应一般在0℃至-78℃下进行，反应一般需要1-72小时，用本领域公知的方法分离和纯化产物，如萃取、蒸发、研制、色谱法和重结晶。
在反应路线E的步骤2中，按反应路线B的步骤3所教导的方法，将结构式30的氰基酯还原和环化得到结构式31的2-氧代-3-芳基化合物。
在反应路线E的步骤3中，按反应路线D的步骤1所教导的方法，用合适的烷基化试剂烷基化结构式31的2-氧代-3-芳基化合物得到结构式32的1-芳基烷基-2-氧代-3-芳基化合物。
在反应路线E的步骤4中，按反应路线D的步骤3所教导的方法，用合适的保护的醇Pg2O-(CH)m-L3烷基化结构式32的1-芳基烷基-2-氧代-3-芳基化合物得到结构式33的3-(ω-保护的羟基烷基)-1-芳基烷基-2-氧代-3-芳基化合物。
在反应路线E的步骤5中，将结构式33的3-(ω-保护的羟基烷基)-1-芳基烷基-2-氧代-3-芳基化合物脱保护得到其中r为0和G3为-C(O)-的结构式2的醇。使用合适的保护基如在T.Greene所著的Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的保护基进行的脱保护反应如除去羟基保护基是本领域公知和了解的。
在反应路线E的任选的步骤6中，将结构式33的3-(ω-保护的羟基烷基)-1-芳基烷基-2-氧代-3-芳基化合物还原得到结构式34的3-(ω-保护的羟基烷基)-1-芳基烷基-3-芳基化合物。
该反应按反应路线B的任选的步骤5教导的方法进行，从而除去保护基Pg2。当除去保护基Pg2时，可引入相同或其他的保护基Pg2，或另外，随后的步骤可对不保护的羟基化合物进行。
在反应路线E的步骤7中，按反应路线D的步骤6教导的方法，将合适的结构式34的3-(ω-保护的羟基烷基)-1-芳基烷基-3-芳基化合物脱苄基化得到结构式35的3-(ω-保护的羟基烷基)-3-芳基化合物。合适的结构式34的3-(ω-保护的羟基烷基)-1-芳基烷基-3-芳基化合物为其中n为0，Ar2为苯基或4-甲氧基苯基，m、q和Ar1如在最终的式(1)产物中所述或Ar1在脱保护后得到如在最终的式(1)产物中所述的Ar1的化合物。
在反应路线E的步骤8中，按反应路线B的任选的步骤7所教导的方法，将结构式35的3-(ω-保护的羟基烷基)-3-芳基化合物芳酰基化得到结构式36的1-芳酰基-3-(ω-保护的羟基烷基)-3-芳基化合物。
在反应路线E的步骤9中，如果需要的话，将结构式36的1-芳酰基-3-(ω-保护的羟基烷基)-3-芳基化合物脱保护得到其中r为0和G3为-CH2-和G2为-C(O)-的结构式2的醇。使用合适的保护基如在T.Greene所著的Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的保护基进行的脱保护反应如除去羟基保护基是本领域公知和了解的。
下列实施例和制备例表示式(1)化合物的典型合成。应理解这些实施例仅是说明，但不是对本发明范围的任何限制。
                实施例11-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷1.1 3-氰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)戊二酸二乙酯的合成
将3，4-二甲氧基苯基乙腈(20g，113mmol)和无水四氢呋喃(100m)混合，在干冰/丙酮浴中冷却，滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(226ml，1M的THF溶液，226mmol)。当加完后，加热反应混合物至10℃，然后搅拌15分钟，在干冰/丙酮浴中冷却，滴加入溴乙酸乙酯(37.7g，226mmol)，将反应混合物加热至室温，18小时后，反应混合物在乙醚和水之间分配，用水和饱和氯化铵水溶液萃取有机层，分离出有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到残余物，将残余物进行硅胶色谱纯化，用33％乙酸乙酯/己烷洗脱，在82℃下真空除去残余的溶剂，得到标题化合物：Rf＝0.37(硅胶，33％乙酸乙酯/己烷)。元素分析C18H23NO6：
计算值：  C 61.88；  H 6.64；  N 4.01；
实测值：  C 61.79；  H 6.62；  N 3.91；1.2 3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基乙酸乙酯的合成
将3-氰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)戊二酸二乙酯(1.3g，3.24mmol)和氯化钴(II)六水合物(1.54g，6.48mmol)的甲醇(50ml)溶液混合。在用冰浴保持温度处于或低于20℃下，分批加入硼氢化钠(2.17g，57mmol)。加完后，将反应混合物在室温下放置18小时，真空蒸发反应混合物得到残余物，残余物在二氯甲烷和1M盐酸溶液之间分配，用二氯甲烷萃取水层数次，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到残余物，将残余物进行硅胶色谱纯化，用20/1乙酸乙酯/甲醇洗脱，在82℃下真空除去残余的溶剂，得到标题化合物：Rf＝0.74(硅胶，5/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；116-118℃。元素分析C16H21NO5：
计算值：  C 62.53；  H 6.89；  N 4.56；
实测值：  C 62.52；  H 6.85；  N 4.50。1.3 3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将氢化铝锂(0.99g，26.0mmol)和无水四氢呋喃(20ml)混合，缓慢加入[3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(2.0g，6.5mmol)的无水四氢呋喃(40ml)溶液，加完后，加热回流，18小时后，在冰浴中冷却，滴加入水(1ml)，其加入速度应使反应混合物不超过20℃，冷却至10℃，加入15％氢氧化钠溶液(1.0ml)，加入水(3ml)，15分钟后，过滤反应混合物，真空浓缩滤液得到标题化合物：Rf＝0.68(硅胶，5/1乙酸乙酯/甲醇)，如下制备分析试样：将3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.51g，2.02mmol)和草酸(0.18g，2.00mmol)的四氢呋喃(70ml)溶液混合，18小时后，过滤并且干燥，用乙醚(100ml)研制，过滤，在81℃下真空干燥得到标题化合物，为其草酸盐：mp；140-142℃。元素分析C14H21NO3·C2H2O4：计算值：  C 56.30；  H 6.79；  N 4.10；实测值：  C 56.15；  H 6.76；  N 4.13。1.4.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(2.27g，9.03mmol)和N-甲基吗啉(2.48ml，22.6mmol)的无水二氯甲烷(100ml)溶液混合，用盐-冰浴将反应混合物冷却至-5℃，缓慢加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰基氯(2.2g，9.5mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液，加热至室温，18小时后，用饱和碳酸钾溶液萃取反应混合物，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物进行硅胶色谱纯化，用95％二氯甲烷/甲醇洗脱得到残余物，将残余物和二氯甲烷(100ml)混合，用1M盐酸溶液和饱和碳酸钾溶液萃取3次，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物进行硅胶色谱纯化，用20/1乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到油状物：Rf＝0.14(硅胶，20/1乙酸乙酯/甲醇)；在110℃下真空干燥得到玻璃状的标题化合物：mp；60-62℃。元素分析C24H31NO7：计算值：  C 64.70；  H 7.01；  N 3.14；实测值：  C 64.40；  H 7.21；  N 2.85。1.4.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(5.34g，21.23mmol)和碳酸钠(1.24g，11.68mmol)的乙酸乙酯/水(4/1)(120ml)溶液混合，用盐-冰浴将反应混合物冷却至-5℃，缓慢加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰基氯(5.14g，22.3mmol)的乙酸乙酯(60ml)溶液，其加入速度应使反应混合物的温度不超过0℃，保持反应温度在大约0℃，18小时后，分离有机层，用1M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液萃取有机层两次，用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩得到残余物，混合水层，用饱和碳酸氢钠溶液中和，用二氯甲烷萃取被中和的水层。用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到另一残余物，合并残余物，将残余物进行硅胶色谱纯化，用10/1二氯甲烷/甲醇洗脱得到残余物，将残余物和二氯甲烷(100ml)混合，用1M盐酸溶液和饱和碳酸钾溶液萃取3次，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到标题化合物：Rf＝0.23(硅胶，10/1乙酸乙酯/甲醇)。1.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.43g，0.97mmol)、三乙胺(3.3ml，2.4mmol)和无水二氯甲烷(30ml)混合，用盐-冰浴将反应混合物冷却至-5℃，缓慢加入甲磺酰基氯(0.082ml，1.06mmol)，其加入速度应使反应混合物的温度不超过2℃，加热至室温，18小时后，通过加入冰中止反应，分离出有机层，用1M盐酸溶液萃取3次，用饱和碳酸氢钠溶液萃取2次，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到标题化合物：Rf＝0.48(硅胶，20/1乙酸乙酯/甲醇)。1.6.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷(0.69g，1.32mmol)、4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶(0.49g，1.42mmol)和碳酸氢钠(0.223g，2.64mmol)的四氢呋喃/水(15/4)(30ml)溶液混合，加热回流，72小时，冷却并且真空蒸发得到残余物，在二氯甲烷和5％碳酸氢钠溶液之间分配，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物进行硅胶色谱纯化，用5/1乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到油状物，将油状物与二氯甲烷混合，用5％碳酸氢钠溶液萃取，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，残余物在82℃下真空干燥得到标题化合物：Rf＝0.27(硅胶，5/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；80-83℃。元素分析C44H49N4O7：计算值：C 69.09；H 6.46；N 7.32；实测值：C 68.82；H 6.44；N 7.42。1.6.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷(0.5g，0.96mmol)、4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶(0.49g，1.44mmol)和二异丙基乙胺(0.33ml，1.92mmol)的乙腈(5ml)溶液混合，加热回流，18小时后，冷却并且用乙酸乙酯稀释，用5％碳酸氢钠溶液萃取2次，用水萃取2次，用饱和氯化钠溶液萃取，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物进行硅胶色谱纯化，用5/1乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到油状物，将油状物与二氯甲烷混合，用5％碳酸氢钠溶液萃取，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，残余物在65℃下真空干燥得到标题化合物：Rf＝0.27(硅胶，5/1乙酸乙酯/甲醇)。1.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷马来酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷(0.32g，0.418mmol)和马来酸(0.048g，0.414mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液混合，加热回流，15分钟后，冷却至室温，18小时后，真空蒸发得到残余物，用乙醚(100ml)研制残余物得到固体，过滤并且在110℃下真空干燥得到标题化合物：mp；119-122℃。元素分析C44H49FN4O7·C4H4O4：计算值：  C 65.44；  H 6.06；N 6.36；实测值：  C 65.08；  H 6.20；N 6.30。
                实施例21-苯甲酰基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷
Figure A9519528300991
2.1 1-苯甲酰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.79g，3.14mmol)和二氯甲烷(20ml)混合，加入三乙胺(10.8ml，7.9mmol)。在盐-冰浴中冷却，加入三甲基甲硅烷基氯(0.40ml，3.14mmol)，其加入速度应使反应混合物的温度不超过0℃。1小时后，加入二氯甲烷(10ml)，然后加入苯甲酰氯(0.38ml，3.3mmol)，其加入速度应使反应混合物的温度不超过0℃，2小时后，用1M盐酸溶液和饱和碳酸钠水溶液萃取反应混合物，分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物进行硅胶色谱纯化，依次用66％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到快速洗脱的残余物；Rf＝0.79(硅胶，20∶1乙酸乙酯/甲醇)；用乙酸乙酯/甲醇(20∶1)洗脱得到缓慢洗脱的残余物；Rf＝0.26(硅胶，20∶1乙酸乙酯/甲醇)。合并快洗脱残余物，二氯甲烷(100ml)和1M盐酸溶液，然后强烈搅拌。2天后，分离有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩得残余物，将该残余物与上面得到的慢洗脱残余物合并。将合并的残余物在硅胶上层析，用20∶1乙酸乙酯/甲醇洗脱，于82℃除去残余溶剂得泡沫状标题化合物：mp：42-44℃。Rf＝0.26(硅胶，20/1乙酸乙酯/甲醇)。元素分析C21H25NO4·0.20H2O：计算值：  C 70.25；  H 7.13；  N 3.90；实测值：  C 69.95；  H 7.27；  N 3.81。2.2 1-苯甲酰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷的合成
用实施例1.5的方法，用1-苯甲酰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.58g，1.63mmol)和甲磺酰氯(0.56g，4.89mmol)制备得到标题化合物：Rf＝0.52(硅胶，20/1乙酸乙酯/甲醇)。2.3 1-苯甲酰基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷的合成
将1-苯甲酰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷(0.54g，1.3mmol)、4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶(0.46g，1.4mmol)和碳酸氢钠(0.2g，2.5mmol)的四氢呋喃/水(15/4)(30ml)溶液混合，加热回流，48小时后，冷却至室温，72小时后，真空蒸发得到残余物，在二氯甲烷/氯仿和5％碳酸氢钠溶液之间分配，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物进行硅胶色谱纯化，用5/1乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到固体，将固体与二氯甲烷混合，用5％碳酸氢钠溶液萃取，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，残余物在82℃下真空干燥得到标题化合物：Rf＝0.28(硅胶，5/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；88-90℃。元素分析C41H43FN4O4：计算值：  C 72.20；  H 6.47；  N 8.21；实测值：  C 71.96；  H 6.38；  N 8.17。2.4(+)-1-苯甲酰基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷和(-)-1-苯甲酰基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷的拆分
将试样(+/-)-1-苯甲酰基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷(2.0mg，在200μL 15％甲醇/戊烷溶液)重复注射入CHIRALPAK AS HPLC柱，25cm×4.6mm(10μm)，用15％甲醇/戊烷洗脱，流速为1.5ml/分钟，收集分离出的对映体，并且真空蒸发，用CHIRALPAK AS HPLC柱，25cm×4.6mm(10μm)，用15％甲醇/戊烷洗脱，流速为2.0ml/分钟，进行分析性HPLC分析表明得到快速洗脱的异构体(保留时间；26.5分钟)95％ee，得到缓慢洗脱的异构体(保留时间；33.0分钟)93％ee。
                实施例31-苯甲酰基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷
Figure A9519528301011
3.1 1-苯甲酰基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷的合成
将1-苯甲酰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷(0.48g，1.1mmol)、4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基哌啶(0.54g，1.7mmol)和碳酸氢钠(0.235g，2.22mmol)的四氢呋喃/水(15/4)(50ml)溶液混合，加热回流，72小时后，冷却至室温，真空蒸发得到残余物，在二氯甲烷和5％碳酸氢钠溶液之间分配，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物进行硅胶色谱纯化，用5/1乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到固体，将固体与二氯甲烷混合，用5％碳酸氢钠溶液萃取，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到固体残余物，残余物在82℃下真空干燥得到标题化合物：Rf＝0.32(硅胶，5/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；111-114℃。HRMS(FAB+)计算值：663.334502；实测值：663.334660。
                实施例41-苯甲酰基-3-[2-[4-(苯并噻唑-2-基)-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷4.1 1-苯甲酰基-3-[2-[4-(苯并噻唑-2-基)-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷的合成
将1-苯甲酰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷(0.63g，1.45mmol)、4-(苯并噻唑-2-基)哌啶(0.35g，1.60mmol)和碳酸氢钠(0.24g，2.9mmol)的四氢呋喃/水(15/4)(30ml)溶液混合，加热回流，48小时后，冷却至室温，真空蒸发得到残余物，在二氯甲烷和5％碳酸氢钠溶液之间分配，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物进行硅胶色谱纯化，用5/1乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到固体，将固体与二氯甲烷混合，用5％碳酸氢钠溶液萃取，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到固体残余物，残余物在65℃下真空干燥得到标题化合物：Rf＝0.24(硅胶，5/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；60-62℃。元素分析C33H37N3O3S·0.25H2O：计算值：  C 70.75；  H 6.75；  N 7.50；实测值：  C 70.79；  H 6.70；  N 7.39。
                实施例51-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷的合成
Figure A9519528301031
5.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷(0.70g，1.3mmol)、4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶(0.58g，1.8mmol)和碳酸钾(0.37g，2.7mmol)的二甲基甲酰胺(22ml)溶液混合，加热至70-75℃，4天后，冷却并且真空蒸发得到残余物，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，用水和饱和的碳酸钾溶液萃取有机层，然后用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物进行硅胶色谱纯化，用2/1乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到泡沫状物，将泡沫状物与二氯甲烷混合，用5％碳酸氢钠溶液萃取，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到标题化合物：Rf＝0.37(硅胶，2/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；110-120℃。5.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷马来酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷(0.52g，0.69mmol)和马来酸(0.081g，0.69mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液混合，加热回流，15分钟后，冷却至室温，真空蒸发得到残余物，用乙醚(100ml)研制残余物得到固体，过滤并且在82℃下真空干燥得到标题化合物：mp；125-127℃。HRMS(FAB+)计算值：753.366354；实测值：753.364711。
                实施例61-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-苯基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
Figure A9519528301041
6.1 3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙酯的合成
用实施例1.1的方法，使用3，4-二氯苯基乙腈(30.0g，0.161mmol)制备上述化合物，用乙醚重结晶纯化得到标题化合物：Rf＝0.28(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)，mp；68-69℃。元素分析C16H17Cl2NO4：计算值：  C 53.65；  H 4.78；  N 3.91；实测值：  C 53.69；  H 4.79；  N 3.93。6.2.1[3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]乙酸乙酯的合成
用实施例1.2的方法，使用3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙酯(10g，28mmol)制备上述化合物。进行硅胶色谱纯化，依次用3％甲醇/二氯甲烷，6％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。6.2.2[3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]乙酸乙酯的合成
在Parr瓶中将3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙酯(32g，89mmol)和乙醇混合，加入阮内镍(100g)和浓氨水溶液(40ml)，在50psi下氢化24小时，通过硅藻土塞过滤，用乙醇冲洗固体，真空蒸发滤液得到残余物，将残余物进行硅胶色谱纯化，用6％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.34(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)，mp；87-90℃。元素分析C14H15Cl2NO3：计算值：  C 53.18；  H 4.78；  N 4.43；实测值：  C 53.34；  H 4.71；  N 4.51。6.3 3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将氢化铝锂(450ml，1M THF溶液，450mmol)在冰/丙酮浴中冷却至-10℃，滴加入硫酸(12ml，99.999％，225.3mmol)的THF(35ml)溶液，(小心地将硫酸加入到THF中，然后将硫酸/THF溶液加入到氢化铝锂溶液中)，加完后，搅拌1小时，加热至室温，搅拌2小时，滴加入[3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(23.2g，73.4mmol)的THF(70ml)溶液，加热至45-50℃36小时，在冰浴中冷却，滴加入THF/水(1/1，70ml)溶液，过滤，用THF和二氯甲烷冲洗滤饼，保留滤液，将滤饼与THF/水/15％氢氧化钠溶液(1L/70mL/20mL)混合，剧烈搅拌2小时，过滤，将滤液与上面得到的滤液合并，真空浓缩合并的滤液得到残余物，将残余物溶于二氯甲烷中，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到残余物，用乙醚重结晶残余物，得到标题化合物：Rf＝0.27(硅胶，9∶1∶0.2；二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵)；mp；91-94℃。元素分析C12H15Cl2NO：
计算值：  C 55.40；  H 5.81；  N 5.38；
实测值：  C 55.64；  H 5.88；  N 5.20。6.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-[3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(288mg，1.1mmol)和4-甲基吗啉(0.25ml，2.27mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液混合，在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃，加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(250mg，1.1mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液，将反应混合物加热至0℃，1小时后，反应混合物用1M盐酸溶液和5％碳酸氢钠溶液萃取，用硫酸镁干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物进行硅胶色谱纯化，依次用50％乙酸乙酯/己烷和6％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.38(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。6.5.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.5的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备得到标题化合物：Rf＝0.65(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。6.5.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯(200mg，0.44mmol)和二异丙基乙胺(0.169ml，0.968mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液混合，在冰浴中冷却，滴加入甲磺酰基氯(0.066ml，0.57mmol)，2小时后，用1M盐酸溶液和5％饱和碳酸氢钠溶液萃取，用硫酸镁干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到标题化合物：Rf＝0.42(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)；mp；64.0-66.0℃。6.6.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷(0.26g，0.488mmol)、4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶(0.25g，0.73mmol)和碳酸钾(0.20g，1.46mmol)的甲苯/水(10/1)(5ml)溶液混合，加热回流，3天后，冷却并且真空蒸发得到残余物，在二氯甲烷和水之间分配，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物进行硅胶色谱纯化，用10/1乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.28(硅胶，10/1乙酸乙酯/甲醇)。6.6.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷(0.48g，1.41mmol)、二异丙基乙胺(0.24g，1.9mmol)、4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶(0.50g，0.94mmol)和乙腈(15ml)混合，加热回流，18小时后，冷却并且使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液萃取有机层，然后用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物进行硅胶色谱纯化，用含有0.1％浓氨水溶液的12％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.35(硅胶，含有0.1％浓氨水溶液的12％甲醇/乙酸乙酯)。6.6.3 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷(0.50g，0.94mmol)、二异丙基乙胺(0.24g，1.9mmol)、4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶(0.47g，1.91mmol)和二噁烷(7ml)混合，加热回流，14小时后，冷却并且使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液萃取有机层，然后用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物进行硅胶色谱纯化，用含有0.1％浓氨水溶液的12％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.35(硅胶，含有0.1％浓氨水溶液的12％甲醇/乙酸乙酯)。6.6.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷(0.50g，0.94mmol)、二异丙基乙胺(0.24g，1.9mmol)、4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶(0.48g，1.41mmol)和氯苯(10ml)混合，加热回流，14小时后，冷却并且使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用5％碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液萃取有机层，然后用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物进行硅胶色谱纯化，用10％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。6.7.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷马来酸盐的合成
按实施例1.7的方法，使用(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.12g，0.16mmol)和马来酸(0.16mmol)制备得到标题化合物：mp；167-169℃。元素分析C42H43Cl2FN4O5·C4H4O4：计算值：  C 62.09；  H 5.32；  N 6.30；实测值：  C 62.22；  H 5.20；  N 6.19。6.7.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷硫酸盐的合成
将(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.16g，0.21mmol)和硫酸(3滴)在16/1乙醚/二氯甲烷(170ml)中混合，18小时后，过滤并且在82℃下干燥得到标题化合物：mp；145-150℃。6.7.3 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷甲磺酸盐的合成
将(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.56g)和乙酸乙酯(10ml)混合，加入0.77M甲磺酸的乙酸乙酯(1.41ml)溶液，温和加热5分钟，加入乙醚(40ml)，搅拌1.5小时，在氮气氛下过滤，用乙醚洗涤，在82℃下真空干燥得到标题化合物：mp；140-143℃。元素分析C42H43Cl2FN4O5·1.4CH3SO3H：计算值：  C 55.62；  H 5.57；  N 5.98；实测值：  C 55.32；  H 5.84；  N 5.90。
                实施例71-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
Figure A9519528301101
7.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷(0.20g，0.38mmol)、4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶(0.15g，0.46mmol)和碳酸钾(0.16g，1.13mmol)在四氢呋喃/水(3/1)中混合，加热回流，6天后，冷却并且真空蒸发得到残余物，残余物在二氯甲烷和水之间分配，用1M盐酸溶液、5％碳酸氢钾溶液和水萃取有机层，然后用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物进行硅胶色谱纯化，依次用10/1乙酸乙酯/甲醇和2/1乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.57(硅胶，2/1乙酸乙酯/甲醇)。7.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷马来酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.11g，0.14mmol)和草酸(0.013g，0.14mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液混合，加热回流，1小时后，冷却至室温，真空蒸发得到残余物，用乙醚(40ml)研制并且搅拌18小时，过滤并且在82℃下真空干燥得到标题化合物：mp；130-150℃。HRMS(FAB+)计算值：761.267280；实测值：761.267480。
                实施例81-苯甲酰基-3-[2-[4-(苯并噻唑-2-羰基)-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷
Figure A9519528301111
8.1 1-苯甲酰基-3-[2-[4-(苯并噻唑-2-羰基)-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷的合成
将1-苯甲酰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷(0.20g，0.46mmol)、4-(苯并噻唑-2-羰基)哌啶(0.11g，0.46mmol)和碳酸钠(0.098g，0.92mmol)的四氢呋喃/水(15/4)(30ml)溶液混合，加热回流，4天后，冷却至室温，真空蒸发得到残余物，在二氯甲烷和5％碳酸氢钠溶液之间分配，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物进行硅胶色谱纯化，用10/1乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到残余物，将固体与二氯甲烷混合，用5％碳酸氢钠溶液萃取，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，残余物在82℃下真空干燥得到标题化合物：Rf＝0.21(硅胶，10/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；74-76℃。
                实施例91-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-(羟基二苯基甲基)-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷
Figure A9519528301121
9.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-(羟基二苯基甲基)-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷(0.50g，0.96mmol)、4-(羟基二苯基甲基)哌啶(0.39g，1.44mmol)和碳酸钾(0.60g，4.34mmol)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液混合，加热至80℃，48小时后，冷却，真空蒸发得到残余物，在乙酸乙酯和水之间分配，用水和饱和碳酸钾溶液萃取有机层，然后用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物进行硅胶色谱纯化，用5/1乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到泡沫状物，将泡沫状物与二氯甲烷混合，用5％碳酸氢钠溶液萃取，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且在65℃下真空浓缩得到标题化合物：Rf＝0.21(硅胶，5/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；95-97℃。9.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-(羟基二苯基甲基)-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷马来酸盐的合成
按实施例1.7的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-(羟基二苯基甲基)-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷(0.33g，0.48mmol)和马来酸(0.055g，0.47mmol)制备得到固体，过滤并且干燥得到标题化合物：mp；169-170℃。元素分析C42H50N2O7·C4H4O4·0.4H2O：计算值：  C 67.48；  H 6.75；  N 3.42；实测值：  C 67.46；  H 6.74；  N 3.36。
                实施例101-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)吡咯烷10.1 3-氰基-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)戊二酸二乙酯的合成
用实施例1.1的方法，使用3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)苯基乙腈制备得到标题化合物：Rf＝0.32(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)。元素分析C17H19NO6：计算值：  C 61.25；  H 5.75；  N 4.20；实测值：  C 61.51；  H 5.88；  N 4.18。10.2. 3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-5-氧代吡咯烷-3-基乙酸乙酯的合成
用实施例1.2的方法，使用3-氰基-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)戊二酸二乙酯制备得到标题化合物：Rf＝0.40(硅胶，乙酸乙酯)；mp；120-121℃。元素分析C15H17NO5：计算值：  C 61.85；  H 5.88；  N 4.81；实测值：  C 61.60；  H 5.89；  N 4.72。10.3 3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
用实施例1.3的方法，使用3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-5-氧代吡咯烷-3-基乙酸乙酯制备得到标题化合物：mp；112.0-114.5℃。元素分析C13H17NO3：计算值：  C 66.36；  H 7.28；  N 5.95；实测值：  C 66.38；  H 7.29；  N 5.74。10.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成用实施例1.4.1的方法，使用3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备得到标题化合物：Rf＝0.34(硅胶，20/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；63-65℃。元素分析C23H27NO7：计算值：  C 64.32；  H 6.34；  N 3.26；实测值：  C 64.30；  H 6.55；  N 3.04。10.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.5g，1.2mmol)、二异丙基乙胺(0.33g，2.6mmol)和二氯甲烷(15ml)混合，用盐-冰浴冷却至-5℃，滴加入甲磺酰基氯(0.19g，1.62mmol)，其加入速度应保持反应温度低于0℃，1小时后，反应混合物用1M盐酸溶液萃取，然后用5％碳酸氢钠溶液萃取，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到标题化合物：Rf＝0.48(硅胶，乙酸乙酯)。10.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷(0.64g，1.26mmol)、二异丙基乙胺(0.33g，2.6mmol)、乙腈(14ml)和4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶(0.64g，1.9mmol)混合，加热回流，48小时后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液萃取2次，然后用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空蒸发得到残余物，将残余物进行硅胶色谱纯化，用10/1乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到残余物，残余物在二氯甲烷和水之间分配，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且在70℃下真空蒸发得到标题化合物：Rf＝0.54(硅胶，10/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；94-97℃。10.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)吡咯烷甲磺酸盐的合成
按实施例6.7.3的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)吡咯烷(0.50g，0.67mmol)和甲磺酸(1.36ml，0.77M的乙酸乙酯溶液，1.05mmol)制备得到标题化合物：mp；129-131℃。元素分析C43H45FN4O7·1.6CH3SO3H·2.2H2O：计算值：  C 56.81；  H 5.97；  N 5.94；实测值：  C 56.84；  H 5.88；  N 6.02。
                实施例111-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷11.1.1 3-氰基-3-苯基戊二酸二乙酯的合成
按实施例1.1的方法，使用苯基乙腈(5.85g，50.0mmol)制备上述化合物，通过硅胶色谱纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物：Rf＝0.23(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)。11.1.2 3-氰基-3-苯基戊二酸二乙酯的合成
将苯基乙腈(5.85g，50.0mmol)和四氢呋喃(140ml)混合，冷却至大约5℃，滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(800ml，1M四氢呋喃溶液，800mmol)，加完后，加热反应混合物至室温，并且搅拌1小时，通过导管将上述溶液转移到冷却(-8℃)的溴乙酸乙酯(84.5ml，762mmol)的四氢呋喃(500ml)溶液中，其加入速度应使反应混合物的温度不超过大约20℃，在室温下搅拌，18小时后，用乙醚(1.5L)稀释，依次用饱和氯化铵水溶液、水和饱和氯化钠水溶液萃取，用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物通过球管-对-球管蒸馏装置蒸馏残余物得到标题化合物：bp；140-150℃，(在0.2mmHg下)。11.2.1 [3-苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]乙酸乙酯的合成
按实施例6.2.2的方法，使用3-氰基-3-苯基戊二酸二乙酯制备得到标题化合物：Rf＝0.60(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。11.2.2 [3-苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]乙酸乙酯的合成
将3-氰基-3-苯基戊二酸二乙酯(93g，321mmol)和乙醇(400ml)在2加仑的压力反应器中混合，加入阮内镍(280g)，加热至50℃，通入200psi氢气，15分钟后，打开反应器，加入浓氨水溶液(120ml)，向反应器中通入200psi氢气，7小时后，打开反应器，放置18小时，通过硅藻土塞过滤，用乙醇冲洗固体，真空蒸发滤液得到残余物，将残余物与1/5乙醚/己烷(500ml)混合，冷却至-20℃，18小时后，滗析、加入1/5乙醚/己烷(500ml)并且冷却至-20℃，得到固体，过滤收集固体，用1/5乙醚/己烷(500ml)研制，过滤，溶于乙醚(300ml)中并且加入己烷(700ml)得到固体，过滤收集固体，并且干燥得到标题化合物。元素分析C14H17NO3：计算值：  C 68.00；  H 6.93；  N 5.66；实测值：  C 67.63；  H 6.99；  N 5.81。11.3 3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.3的方法，使用[3-苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(8.7g，35mmol)，用二氯甲烷/乙醚重结晶后，制备得到标题化合物：mp；115.0-117.0℃；Rf＝0.03(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。元素分析C12H17NO：计算值：  C 75.36；  H 8.96；  N 7.32；实测值：  C 75.78；  H 8.96；  N 7.45。11.4.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.4.1的方法，使用3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备得到标题化合物：Rf＝0.38(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。11.4.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.4.2的方法，使用3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备得到标题化合物：Rf＝0.05(硅胶，乙酸乙酯)。11.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.5g，1.3mmol)、二异丙基乙胺(0.5ml，2.9mmol)和无水二氯甲烷(17ml)混合，用冰浴冷却至0℃，加入甲磺酰基氯(201mg，1.36mmol)，2小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液萃取，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到标题化合物：Rf＝0.26(硅胶，乙酸乙酯)。11.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷(0.60g，1.30mmol)、4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶(0.66g，1.95mmol)和二异丙基乙胺(0.453ml，2.60mmol)在氯苯(8ml)中混合，加热回流，18小时后，使残余物在乙酸乙酯和水之间分配，用水萃取有机层3次，用饱和氯化钠溶液萃取1次，然后用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物进行硅胶色谱纯化，用10/1/0.1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵水溶液洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.15(硅胶，10/1/0.1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵水溶液)。11.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷马来酸盐的合成
按实施例1.7的方法，使用(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷(0.55g，0.78mmol)和马来酸(91mg，0.79mmol)制备得到标题化合物：mp；107-109℃。
                实施例121-苯甲酰基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(萘-2-基)吡咯烷
Figure A9519528301201
12.1 3-氰基-3-(萘-2-基)戊二酸二乙酯的合成
按实施例1.1的方法，使用2-萘基乙腈(1.67g，10mmol)制备得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，依次用5％乙酸乙酯/己烷，20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物。12.2 [3-(萘-2-基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]乙酸乙酯的合成
按实施例6.2.2的方法，使用3-氰基-3-(萘-2-基)-戊二酸二乙酯(3.2g，9.5mmol)制备得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，依次用30％乙酸乙酯/己烷和2％甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物。12.3 3-(萘-2-基)-3-(2-羟基乙基)-吡咯烷的合成
按实施例1.3的方法，使用[3-(萘-2-基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(1.3g，4.25mmol)制备得到标题化合物。12.4 1-苯甲酰基-3-(萘-2-基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将3-(萘-2-基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.12g，0.5mmol)和二氯甲烷(10ml)混合，在冰浴中冷却至0℃，加入苯甲酰氯(0.06ml，0.5mmol)和二异丙基乙胺(0.09ml，0.50mmol)。4小时后，用乙酸乙酯稀释，用1M盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液萃取，用硫酸镁干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，依次用35％乙酸乙酯/己烷和4％甲醇/氯仿洗脱，得到标题化合物。12.5 1-苯甲酰基-3-(萘-2-基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷的合成
将1-苯甲酰基-3-(萘-2-基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(1.05g，3.0mmol)和二异丙基乙胺(0.93ml，4.0mmol)在二氯甲烷(30ml)中混合，加入甲磺酰氯(0.28ml，3.65mmol)的二氯甲烷(30ml)。2小时后，加入二异丙基乙胺(0.93ml，4.0mmol)和甲磺酰氯(0.28ml，3.7mmol)。2小时后，真空浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，用1％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。12.6 1-苯甲酰基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(萘-2-基)吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-苯甲酰基-3-(萘-2-基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷(2mmol)制备得到标题化合物。
                实施例131-苄基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷13.1 2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁腈的合成
将氢化钠(1.4g，59.2mmol)和THF(25ml)混合，在干冰/丙酮浴中冷却，加入3，4-二氯苯基乙腈(10g，53.8mmol)的THF(60ml)溶液，加完后，加热至室温，2.5小时后，冷却至0℃，滴加入2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(55mmol)的THF(25ml)溶液，加热至20℃，搅拌16小时，将反应混合物倒入饱和氯化铵溶液，用乙醚萃取，用水和饱和氯化钠溶液萃取有机层，用硫酸镁干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，依次用5％乙酸乙酯/己烷和20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。13.2 3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧基)戊酸乙酯的合成
将2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁腈(10.8g，34.6mmol)和THF(20ml)混合，在干冰/丙酮浴中冷却，在30分钟内滴加入二异丙基氨基锂(27.2ml，40.8mmol)，30分钟后，加入溴乙酸乙酯(27.2ml，37.9mmol)，加热至室温，搅拌4小时，将反应混合物在氯化铵溶液和乙醚之间分配，用水和饱和氯化钠溶液萃取，用硫酸镁干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，依次用20％乙酸乙酯/己烷和30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。13.3 4-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮的合成
将3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧基)戊酸乙酯(9.5g，23.8mmol)和乙醇/浓氨水溶液(190ml/38ml)混合，用Parr搅拌器在45psi下用阮内镍(30g)氢化7小时，过滤除去催化剂，真空浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，依次用30％乙酸乙酯/己烷和10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。13.4 1-苄基-4-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-吡咯烷-2-酮的合成
将4-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(1.0g，2.79mmol)和氢化钠(80mg)的THF(10ml)溶液混合，并且搅拌直至停止析出气体，加入苄基溴(0.7ml，5.89mmol)，7.5小时后，将反应混合物在乙醚和饱和氯化铵溶液之间分配，用水和饱和氯化钠溶液萃取有机层，用硫酸镁干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。13.5 1-苄基-4-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(2-羟基乙基)-吡咯烷-2-酮的合成
将1-苄基-4-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-吡咯烷-2-酮(1.0g，2.8mmol)和对甲苯磺酸(200mg)的甲醇(6ml)溶液混合，5小时后，真空浓缩得到残余物，将残余物溶于二氯甲烷中，用5％碳酸氢钠溶液和水萃取，用硫酸镁干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，依次用50％乙酸乙酯/己烷，10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。13.6 1-苄基-4-(3，4-二氯苯基)-4-(2-甲磺酰基乙基)-吡咯烷-2-酮的合成
将1-苄基-4-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(2-羟基乙基)-吡咯烷-2-酮(779mg，2.14mmol)和二异丙基乙胺(0.5ml，2.87mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液混合。使用冰浴冷却至0℃，加入甲磺酰氯(0.2ml，2.6mmol)，2小时后，用1M盐酸溶液，5％碳酸氢钠溶液和水萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，依次用50％乙酸乙酯/己烷和乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。13.7 1-苄基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-苄基-4-(3，4-二氯苯基)-4-(2-甲磺酰基乙基)-吡咯烷-2-酮制备得到标题化合物。
                实施例14(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷14.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙酰基乙基)吡咯烷的合成
将3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(4.5g，9.9mmol)和二氯甲烷/吡啶(70ml，6/1)混合，加入乙酐(1.04ml，11.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(50mg，0.41mmol)。2小时后，真空浓缩反应混合物得到残余物，将残余物溶于乙酸乙酯中，用1M盐酸溶液(2×200ml)、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液萃取，用硫酸镁干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.38(硅胶，乙酸乙酯)。元素分析C24H27Cl2NO6：计算值：C 58.07；H 5.48；N 2.82；实测值：C 57.67；H 5.46；N 2.84。14.2拆分得到(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙酰基乙基)吡咯烷
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙酰基乙基)吡咯烷(6.6g，13.31mmol)和二氯甲烷(100ml)混合，加入硅胶(32g)，真空浓缩浆状物得到残余物，将残余物溶于磷酸盐缓冲液(800ml，0.1M，pH＝7.5，将用去离子水稀释11.5g磷酸(85％)至1L，然后用固体氢氧化钾小丸调节pH至7.5制备缓冲液)得到浆状液，用脂肪酶(13g，EC 3.1.1.3，VII型，得自Candidacylindracea)处理浆状液，用CHIRALPAK AD 25cm×0.46cm柱，用戊烷/乙醇/甲醇(80/15/5)洗脱，流速为1.0ml/分钟，通过HPLC监测反应。用于分析的等份试样的制备如下：将溶液在14000cm-1下离心10分钟，除去上清液，在氮气氛下浓缩得到残余物，将残余物溶于二氯甲烷(大约1ml)中，注入柱中进行分析。当对于(+)乙酸盐来说，满足对映体过量(ee)(＞95％ee)时，过滤反应混合物。用二氯甲烷(8×500ml)冲洗固体，用二氯甲烷(8×500ml)萃取滤液，将固体通过硅胶色谱纯化，用6％甲醇/二氯甲烷洗脱，真空浓缩合并的洗脱液和萃取液得到残余物，将残余物溶于二氯甲烷中，用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.38(硅胶，乙酸乙酯)。元素分析C24H27Cl2NO6·0.5H2O：计算值：C 57.14；H 5.59；N 2.78；实测值：C 57.37；H 5.45；N 2.87。[α]20＝+36.4·(c＝0.894，CHCl3)。14.3(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙酰基乙基)吡咯烷(670mg，1.35mmol)和氢氧化锂水溶液(4.2ml，1M)在甲醇(15ml)混合，3.5小时后，真空浓缩得到残余物，将残余物溶于二氯甲烷中，用1M盐酸溶液和饱和碳酸氢钠溶液萃取，用硫酸镁干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物在高真空下干燥18小时，得到标题化合物：Rf＝0.11(硅胶，乙酸乙酯)。14.4.1(+)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐和(-)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐的拆分
将3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(1.0g，38.5mmol)和丁酮混合，加入(R，R)-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸(1.6g，38.0mmol)的丁酮溶液，加热回流，15分钟后，冷却至室温，然后再在盐-冰浴中冷却，过滤出所形成的固体，用丁酮冲洗，用水/甲醇重结晶得到(+)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐：mp；201-204(分解)。对通过萃取得到的游离的胺的分析试样，使用CHIRALPAK AD25cm×0.46cm柱，用戊烷/甲醇/三乙胺(80/10/0.1)洗脱，流速为1.0ml/分钟，进行HPLC分析表明对映体过量为96％(96％ee)，(+)异构体的保留时间为11.2分钟，(-)异构体的保留时间为14.5分钟。14.4.2(+)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐和(-)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐的拆分
将(R，R)-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸(0.8g，19mmol)和12M盐酸水溶液(0.16ml，19mmol)在水/甲醇(10ml)/(10ml)中混合，加热回流，滴加入3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(1.0g，38.5mmol)的甲醇(10ml)溶液，15分钟后，缓慢冷却至室温，过滤出所形 成的固体，用水冲洗，得到(+)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐：mp；201-204℃(分解)。按实施例14.1.1所述方法进行HPLC分析表明对映体过量为97％(97％ee)。14.5(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将(+)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐(0.14g，0.21mmol)、乙酸乙酯(15ml，乙腈(6ml))、水(6ml)和碳酸氢钠(0.09g，1.03mmol)混合，在盐-冰浴中冷却至0℃，加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(0.048g，0.21mmol)，30分钟后，加热至室温，在室温下30分钟后，反应混合物在乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液之间分配，有机层用1M盐酸溶液萃取，然后用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，用硫酸镁干燥有机层，过滤并且真空蒸发得到标题化合物：Rf＝0.11(硅胶，乙酸乙酯)。14.6(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷的合成
按实施例6.5.2的方法，使用(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(1.351mmol)和甲磺酰氯(0.14ml，1.81mmol)制备得到标题化合物：Rf＝0.27(硅胶，乙酸乙酯)。14.7(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]-乙基-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷制备得到标题化合物：mp；85-92℃。元素分析C42H43Cl2FN4O5：计算值：  C 65.20；  H 5.60；  N 7.24；实测值：  C 64.80；  H 5.60；  N 7.11。
                实施例151-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基l-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
Figure A9519528301281
15.1 1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例6.4的方法，使用3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基氯制备得到标题化合物：Rf＝0.53(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)。15.2 1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-[3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.5的方法，使用1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备得到标题化合物：Rf＝0.68(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)。15.3 1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-[3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷制备得到标题化合物。
                实施例161-(4-叔丁基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
Figure A9519528301291
16.1 1-(4-叔丁基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成按实施例6.4的方法，使用4-叔丁基苯甲酰氯制备得到标题化合物。16.2 1-(4-叔丁基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.5的方法，使用1-(4-叔丁基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备得到标题化合物。16.3 1-(4-叔丁基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(4-叔丁基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷制备得到标题化合物。
                实施例171-(3，4，5-三甲氧基苯基乙酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷17.1 1-(3，4，5-三甲氧基乙酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.4.1的方法，使用3，4，5-三甲氧基苯基乙酰基氯制备得到标题化合物。17.2 1-(3，4，5-三甲氧基乙酰基)-3-(3，4-二甲氢基苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.5的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基乙酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备得到标题化合物。17.3 1-(3，4，5-三甲氧基乙酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基乙酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷制备得到标题化合物。
                实施例181-(吡啶-2-羰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷
Figure A9519528301311
18.1 1-(吡啶-2-羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.4.1的方法，使用2-吡啶羰基氯盐酸盐和另外1当量的N-甲基吗啉制备得到标题化合物。18.2 1-(吡啶-2-羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.5的方法，使用1-(吡啶-2-羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备得到标题化合物。18.3 1-(吡啶-2-羰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(吡啶-2-羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷制备得到标题化合物。
                实施例191-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3-三氟甲基苯基)吡咯烷
Figure A9519528301331
19.1 3-氰基-3-(3-三氟甲基苯基)戊二酸二乙酯的合成
按实施例1.1的方法，使用3-三氟甲基苯基乙腈制备得到标题化合物。19.2 [3-(3-三氟甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯的合成
按实施例1.2的方法，使用3-氰基-3-(3-三氟甲基苯基)戊二酸二乙酯制备得到标题化合物。19.3 3-(3-三氟甲基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.3的方法，使用[3-(3-三氟甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯制备得到标题化合物。19.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.4.1的方法，使用3-(3-三氟甲基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备得到标题化合物。19.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲基苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.5的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备得到标题化合物。19.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3-三氟甲基苯基)吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲基苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷制备得到标题化合物。
            实施例201-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷
Figure A9519528301341
20.1 3-氰基-3-(4-三氟甲基苯基)戊二酸二乙酯的合成
按实施例1.1的方法，使用4-三氟甲基苯基乙腈制备得到标题化合物：Rf＝0.46(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)。元素分析C17H18F3NO4：计算值：  C 57.14；  H 5.08；  N 3.92；实测值：  C 57.29；  H 5.13；  N 3.93。20.2 [3-(3-(4-三氟甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯的合成
按实施例1.2的方法，使用3-氰基-3-(3-三氟甲基苯基)戊二酸二乙酯制备得到标题化合物：Rf＝0.34(硅胶，5％乙酸乙酯/己烷)；mp；104-105.5℃。元素分析C15H16F3NO3：计算值：  C 57.14；  H 5.11；  N 4.44；实测值：  C 57.15；  H 5.10；  N 4.40。20.3 3-(4-三氟甲基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.3的方法，使用[3-(4-三氟甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯制备得到标题化合物。20.4.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-三氟甲基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.4.1的方法，使用3-(4-三氟甲基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备得到标题化合物。20.4.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-三氟甲基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将3-(4-三氟甲基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.791g，3.06mmol)、二异丙基乙胺(0.59ml，3.37mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.65g，3.0mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.56g，3.37mmol)和3，4，5-三甲氧基苯甲酸(0.65g，3.06mmol)在二氯甲烷(40ml)中混合，18小时后，反应混合物用1M盐酸溶液然后用5％碳酸氢钠溶液萃取两次，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，依次用乙酸乙酯和用20/1乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到固体。将固体与二氯甲烷混合，用5％碳酸氢钠溶液萃取，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到固体残余物，在90℃下真空干燥残余物得到标题化合物：Rf＝0.48(硅胶，20/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；55-57℃。元素分析C23H26F3NO5：
计算值：  C 60.92；  H 5.78；  N 3.09；
实测值：  C 60.58；  H 5.84；  N 3.07。20.5.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-三氟甲基苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.5的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-三氟甲基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备得到标题化合物。20.5.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-三氟甲基苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-三氟甲基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.49g，1.1mmol)、二异丙基乙胺(0.41ml，2.4mmol)和二氯甲烷(15ml)混合，使用盐-冰浴冷却至-5℃，滴加入甲磺酰基氯(0.17g，1.5mmol)，其加入速度应保持反应温度低于0℃，2小时后，反应混合物用1M盐酸溶液然后用5％碳酸氢钠溶液萃取，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空蒸发得到标题化合物：Rf＝0.63(硅胶，20/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；49-55℃。20.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-三氟甲基苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷，通过硅胶色谱纯化，用10/1乙酸乙酯/甲醇洗脱，在70℃下真空干燥后，制备得到标题化合物：Rf＝0.24(硅胶，10/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；85-88℃。元素分析C43H44F4N4O5：计算值：  C 66.67；  H 5.76；  N 7.20；实测值：  C 66.83；  H 5.74；  N 7.25。HRMS(FAB+)：
计算值：773.332609；实测值：773.328709。
                实施例211-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(噻吩-2-基)吡咯烷
Figure A9519528301371
21.1 3-氰基-3-(噻吩-2-基)戊二酸二乙酯的合成
按实施例1.1的方法，使用2-噻吩乙腈制备得到标题化合物。21.2 [3-(噻吩-2-基)-5-氧代吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯的合成
按实施例1.2的方法，使用3-氰基-3-(噻吩-2-基)戊二酸二乙酯制备得到标题化合物。21.3 3-(噻吩-2-基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.3的方法，使用[3-(噻吩-2-基)-5-氧代吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯制备得到标题化合物。21.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(噻吩-2-基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.4.1的方法，使用3-(噻吩-2-基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备得到标题化合物。21.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(噻吩-2-基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.5的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(噻吩-2-基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备得到标题化合物。21.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(噻吩-2-基)吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(噻吩-2-基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷制备得到标题化合物。
                实施例221-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-羟基苯基)吡咯烷
Figure A9519528301391
22.1 4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基乙腈的合成
将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.460mmol)，咪唑(0.600mol)和DMF(125ml)混合，加入4-羟基苯基乙腈(0.400mol)混合，16小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和饱和氯化钠溶液萃取，用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩得到残余物，通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物。22.2 3-氰基-3-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)戊二酸二乙酯的合成
按实施例1.1的方法，使用4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基乙腈制备得到标题化合物。22.3 [3-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯的合成
按实施例1.2的方法，使用3-氰基-3-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)戊二酸二乙酯制备得到标题化合物。22.4 3-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.3的方法，使用[3-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯制备得到标题化合物。22.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.4.1的方法，使用3-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备得到标题化合物。22.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.5的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备得到标题化合物。22.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷制备得到标题化合物。22.8 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-羟基苯基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)吡咯烷(6mmol)和THF(20ml)混合，使用冰浴冷却，滴加入1M四丁基氟化铵(7ml)，30分钟后，真空浓缩得到残余物，将二氯甲烷(50ml)和残余物混合，用水(3×15ml)萃取，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物。
                实施例231-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]丙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷23.1 2-(3，4-二氯苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧基)戊腈的合成
按实施例13.1的方法制备，使用3，4-二氯苯基乙腈(50ml)和2-(3-溴丙氧基)-四氢吡喃(50ml)，通过硅胶色谱纯化得到标题化合物。23.2 [3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)-6-(四氢吡喃-2-基氧基)]己酸乙酯的合成
按实施例13.2的方法制备，使用2-(3，4-二氯苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧基)戊腈(34ml)和溴乙酸乙酯(38mmol)，通过硅胶色谱纯化得到标题化合物。23.3 4-(3，4-二氯苯基)-4-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]吡咯烷-2-酮的合成
按实施例13.3的方法制备，使用[3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)-6-(四氢吡喃-2-基氧基)]己酸乙酯(24ml)和阮内镍(30g)，通过硅胶色谱纯化得到标题化合物。23.4 4-(3，4-二氯苯基)-4-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]吡咯烷的合成
按实施例6.3的方法制备，使用4-(3，4-二氯苯基)-4-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]吡咯烷-2-酮(3mmol)和氢化铝锂(18mmol)和硫酸(99.999％)(9mmol)，纯化得到标题化合物。23.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]吡咯烷的合成
按实施例6.4的方法制备，使用3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]吡咯烷(2mmol)和3，4，5-三甲氧基苯甲酰基氯(2mmol)，通过硅胶色谱纯化得到标题化合物。23.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-4-(3-羟基丙基)吡咯烷的合成
按实施例13.5的方法制备，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]吡咯烷(3mmol)和对甲苯磺酸(200mg)，通过硅胶色谱纯化得到标题化合物。23.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-4-(3-甲磺酰基丙基)吡咯烷的合成
按实施例6.5.2的方法制备，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-4-(3-羟基丙基)吡咯烷(5mmol)和甲磺酰氯(6mmol)，得到标题化合物。23.8 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]丙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法制备，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-4-(3-甲磺酰基丙基)吡咯烷，得到标题化合物。
                实施例241-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[3-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]丙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
Figure A9519528301431
24.1 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]吡咯烷的合成
将3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]吡咯烷(10mmol)、碳酸钾(30mmol)和3，4，5-三甲氧基苄基溴(10mmol)在THF/H2O(4/1，200ml)中混合，加热回流并且搅拌16小时，真空浓缩得到残余物，用乙酸乙酯稀释残余物，用水萃取，分离各层，用硫酸镁干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，残余物通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物。24.2 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羟基丙基)吡咯烷的合成
按实施例13.5的方法制备，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]吡咯烷(3mmol)和对甲苯磺酸(200mg)，通过硅胶色谱纯化得到标题化合物。24.3 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-溴丙基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3，4-二氯苯基)-4-(3-羟基丙基)吡咯烷(5mmol)、四溴化碳(6.3mmol)和二氯甲烷(8ml)混合，分批加入三苯基膦(7.5mmol)，1小时后，真空浓缩得到残余物，纯化得到标题化合物。24.4 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[3-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]丙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-溴丙基)吡咯烷(5mmol)，制备得到标题化合物。
                实施例251-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基)吡咯烷25.1 3-氰基-3-(2，4-二氟苯基)戊二酸二乙酯的合成
按实施例1.1的方法制备，使用2，4-二氟苯基乙腈，在球管对球管蒸馏后，得到标题化合物：Rf＝0.43(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)；bp；190-200℃(在0.60mmHg)。元素分析C16H17F2NO4：计算值：  C 59.07；  H 5.27；  N 4.31；实测值：  C 59.27；  H 5.34；  N 4.29。25.2 [3-(2，4-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]乙酸乙酯的合成
按实施例1.2的方法制备，使用3-氰基-3-(2，4-二氟苯基)戊二酸二乙酯，得到标题化合物：Rf＝0.46(硅胶，乙酸乙酯)；mp；89.0-91.0℃。元素分析C14H15F2NO3：计算值：  C 59.36；  H 5.34；N 4.94；  实测值：  C 59.34；  H 5.36；  N 4.91。25.3 3-(2，4-二氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.3的方法，使用[3-(2，4-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]乙酸乙酯，制备得到标题化合物：mp；90-100℃。25.4.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2，4-二氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.4.1的方法，使用3-(2，4-二氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷，制备得到标题化合物。25.4.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2，4-二氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.4.2的方法，使用3-(2，4-二氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.43(硅胶，20/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；58-60℃。元素分析C22H25F2NO5：计算值：  C 62.70；  H 5.98；  N 3.32；实测值：  C 62.53；  H 6.06；  N 3.42。25.5.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.5的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2，4-二氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷，制备得到标题化合物。25.5.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷的合成
按实施例10.5的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2，4-二氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.62(硅胶，20/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；43.0-45.0℃。25.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基)吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.46(硅胶，10/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；84.0-86.0℃。元素分析C42H43F3N4O5·0.30H2O：计算值：  C 67.50；  H 5.89；  N 7.51；实测值：  C 67.53；  H 5.97；  N 7.56。
                制备例13-异丙氧基-苯基-乙酰氯的合成
将3-羟基苯基乙酸(9.26g，60.9mmol)、异丙基碘(42.6g，250mmol)和丙酮(80ml)混合，分批加入碳酸钾(16.9g，122mmol)，在剧烈机械搅拌下加热回流，20小时后，冷却至室温，真空蒸发得到残余物，残余物在乙醚和5％氢氧化钠溶液之间分配，用水和饱和氯化钠溶液萃取有机层，用硫酸镁干燥有机层，真空蒸发得到液体，在球管对球管蒸馏后，得到3-异丙氧基-苯基-乙酸异丙基酯：bp；125℃(在0.2mmHg下)。
将3-异丙氧基-苯基-乙酸异丙基酯(10.2g，43.2mmol)和氢氧化钠(2.08g，51.8mmol)在1/1乙醇/水(80ml)中混合，加热回流，18小时后，通过真空蒸发除去乙醇，使用1M盐酸水溶液酸化至pH＝1，用乙酸乙酯萃取水溶液3次，用水和饱和氯化钠溶液萃取合并的有机层，用硫酸镁干燥有机层，过滤并且真空蒸发得到3-异丙氧基-苯基-乙酸。
将3-异丙氧基-苯基-乙酸(0.5g，2.6mmol)和二氯甲烷(5ml)混合，使用盐-冰浴冷却至-5℃，滴加入2滴二甲基甲酰胺，接着滴加入草酰基氯(0.34g，2.7mmol)，1小时后，将反应混合物加热至室温，2小时后，真空蒸发反应混合物得到液体的标题化合物。
                实施例261-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)吡咯烷
Figure A9519528301481
26.1 1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-3-(2-羟基-乙基)吡咯烷的合成
将3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.53g，2.3mmol)和碳酸钠在乙酸乙酯/水(9ml/2ml)中混合，加热溶解起始原料，使用盐-冰浴冷却至-5℃，在剧烈搅拌下，滴加入3-异丙氧基-苯基-乙酰基氯(0.5g，2.4mmol)的乙酸乙酯(2ml)溶液，30分钟后，用乙酸乙酯(40ml)稀释反应混合物，用1M盐酸溶液、5％碳酸氢钠溶液、水和饱和的氯化钠溶液萃取有机层，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且在80℃下真空蒸发得到标题化合物：Rf＝0.34(硅胶，乙酸乙酯)。元素分析C24H29NO5：计算值：  C 70.05；  H 7.10；  N 3.40；实测值：  C 70.28；  H 7.18；  N 3.18。26.2 1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.5的方法，使用1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-3-(2-羟基-乙基)吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.70(硅胶，乙酸乙酯)。26.3 1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.49(硅胶，10％甲醇/乙酸乙酯)；mp；73-76℃。元素分析C44H47FN4O5·0.38H2O：计算值：  C 71.64；  H 6.53；  N 7.60；实测值：  C 71.50；  H 6.49；  N 8.28。26.4 1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)吡咯烷甲磺酸盐的合成
按实施例6.7.3的方法，使用1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)吡咯烷(0.59g，0.81mmol)和甲磺酸溶液(0.12g，1.58ml，0.77M的乙酸乙酯溶液，1.21mmol)，制备得到标题化合物：137-140℃。HRMS(FAB+)：计算值：731.357113；实测值：731.360874。
                实施例271-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)吡咯烷27.1.1 1-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰基)-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-3-(2-羟基-乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.4.1的方法，使用3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-3-(2-羟基-乙基)吡咯烷和2，3，4-三甲氧基-苯甲酰基氯，制备得到标题化合物：Rf＝0.27(硅胶，乙酸乙酯)。27.1.2 1-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰基)-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-3-(2-羟基-乙基)吡咯烷的合成
将3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.33g，1.4mmol)、碳酸钠(0.80g，0.76mmol)和4/1四氢呋喃/水(5ml)中混合，使用盐-冰浴冷却至-5℃，滴加入2，3，4-三甲氧基-苯甲酰基氯(1.5mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，25分钟后，用乙酸乙酯(50ml)稀释反应混合物，用1M盐酸溶液、水和饱和的氯化钠溶液萃取，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空蒸发得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，用5％甲醇/乙酸乙酯洗脱得到标题化合物：mp；58-62℃。27.2 1-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰基)-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.5的方法，使用1-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰基)-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-3-(2-羟基-乙基)吡咯烷，制备得到标题化合物。27.3 1-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)吡咯烷的合成
将1-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰基)-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)吡咯烷(0.44g，0.87mmol)、二异丙基乙胺(0.22g，1.73mmol)、4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶(0.45g，1.3mmol)和氯苯(7ml)混合，加热至110℃，6小时后，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用水、饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液萃取，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空蒸发得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，用含有0.1％浓氨水溶液的7％甲醇/乙酸乙酯洗脱得到残余物，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且在56℃下真空蒸发得到得到标题化合物：Rf＝0.07(硅胶，乙酸乙酯)。27.4 1-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)吡咯烷对甲苯磺酸盐的合成
将1-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)吡咯烷(0.40mmol)和对甲苯磺酸(78mg，0.40mmol)在5/1二氯甲烷/甲醇(8ml)中混合，加热回流，10分钟后，冷却至室温，真空蒸发得到残余物，用乙醚研制残余物，过滤，在82℃下干燥，得到标题化合物：mp；125-128℃(分解)。元素分析C50H53FN4O10S·1.69H2O：计算值：  C 63.38；  H 5.85；  N 5.94；实测值：  C 63.12；  H 5.97；  N 5.89。
                实施例281-(3，4，5-三乙氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷
Figure A9519528301521
28.1 1-(3，4，5-三乙氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例6.4的方法，使用3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷(0.41g，1.61mmol)和3，4，5-三乙氧基-苯甲酰基氯(0.46g，1.69mmol)，制备得到标题化合物：mp；139-141℃，Rf＝0.31(硅胶，20/1乙酸乙酯/甲醇)。元素分析C27H37NO7：计算值：  C 66.51；  H 7.65；  N 2.87；实测值：  C 66.43；  H 7.67；  N 2.69。28.2 1-(3，4，5-三乙氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.5的方法，使用1-(3，4，5-三乙氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.34(硅胶，20/1乙酸乙酯/甲醇)。28.3 1-(3，4，5-三乙氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三乙氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)吡咯烷(0.31g，0.55mmol)、二异丙基乙胺(0.14g，1.1mmol)、氯苯(5ml)和4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶(0.28g，0.83mmol)混合，加热至120℃，4小时后，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用水和5％碳酸氢钠溶液萃取2次，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空蒸发得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，依次用3/1乙酸乙酯/己烷和10/1/0.1乙酸乙酯/甲醇/浓氨水溶液洗脱得到标题化合物：Rf＝0.60(硅胶，10/1/0.1乙酸乙酯/甲醇/浓氨水溶液)；mp；155-160℃。28.4 1-(3，4，5-三乙氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基)吡咯烷马来酸盐的合成
按实施例1.7的方法，使用1-(3，4，5-三乙氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基)吡咯烷(0.08g，0.1mmol)和马来酸(0.011g，0.1mmol)，制备得到标题化合物：mp；111-113℃。HRMS(FAB+)：计算值：807.416084；实测值：807.413304。
                实施例291-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(吡啶-3-基)吡咯烷
Figure A9519528301541
29.1 3-氨基-3-(吡啶-3-基)戊二酸二乙酯的合成按实施例1.1的方法，使用3-吡啶乙腈制备得到标题化合物。29.2 [3-(吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯的合成
按实施例1.2的方法，使用3-氰基-3-(吡啶-2-基)戊二酸二乙酯制备得到标题化合物。29.3 3-(吡啶-2-基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.3的方法，使用[3-(吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯制备得到标题化合物。29.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(吡啶-2-基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.4.1的方法，使用3-(吡啶-2-基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备得到标题化合物。29.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(吡啶-2-基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.5的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(吡啶-2-基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备得到标题化合物。29.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(吡啶-2-基)吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(吡啶-2-基)-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷制备得到标题化合物。
                实施例301-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-二苯亚甲基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷
Figure A9519528301551
30.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-二苯亚甲基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(3，4-(二氯苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷(0.32g，0.6mmol)、二异丙基乙胺(0.15g，1.20mmol)、4-二苯亚甲基-哌啶(0.22g，0.90mmol)制备，通过硅胶色谱纯化，用5％甲醇/乙酸乙酯洗脱得到标题化合物：Rf＝0.40(硅胶，20/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；90-94℃。30.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-二苯亚甲基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷马来酸盐的合成
按实施例1.7的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-二苯亚甲基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷(0.31g，0.45mmol)和马来酸(0.052g，0.45mmol)，制备得到标题化合物：mp；120-122℃。HRMS(FAB+)：计算值：685.258408；实测值：685.259989。制备例24-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶氢碘酸盐的合成
将哌啶-4-羧酸(500g)、水(4.2L)、叔丁醇(4L)和50％氢氧化钠溶液(386g)混合，分批加入二碳酸二叔丁酯(930g)，20小时后，真空浓缩反应混合物至大约-半体积，缓慢加入10％盐酸水溶液，直至pH大约为4，用乙醚(3×4L)萃取，用硫酸镁干燥有机层，过滤并且在蒸汽浴中蒸发至体积大约为4L，加入乙酸乙酯(4L)，在蒸汽浴中蒸发至体积大约为4L，过滤，继续在蒸汽浴中蒸发至体积大约为2L，冷却并且过滤得到1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸。
将1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-羧酸(813.7g)和二氯甲烷(6L)混合，分批加入羰基二咪唑(633.1g)，1小时后，加入N-甲基-O-甲基羟基胺盐酸盐(380.5)，56小时后，用5％盐酸水溶液和5％碳酸氢钠水溶液萃取反应混合物，用硫酸镁干燥有机层，过滤并且真空蒸发得到1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-(N-甲基-O-甲基)异羟肟酸。
将苯并咪唑(57.8g，490mmol)和二甲基甲酰胺(570ml)混合，使用冰浴冷却至大约20℃，分批加入氢化钠(20.2g，60％的油液，500mmol)，其加入速度应使反应混合物的温度保持在大约20℃，加完氢化钠后，搅拌1小时，加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(60g，360mmol)的二甲基甲酰胺(60ml)，其加入速度应使反应混合物的温度保持低于20℃。18小时后，滴加入水(50ml)，加完后，将反应混合物倒入水(2L)中，用乙醚反复萃取，合并有机层，用水萃取，用硫酸镁干燥有机层，过滤并且真空蒸发得到1-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑。
将1-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑(91.2g，367mmol)和四氢呋喃(500ml)混合，使用干-冰/丙酮浴冷却至-78℃，加入正丁基锂(146ml，2.5M的己烷溶液，367mmol)，其加入速度应使反应混合物的温度保持低于-70℃。加完正丁基锂后，在-78℃下搅拌30分钟，加入1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-(N-甲基-O-甲基)异羟肟酸(99.9g，367mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液。加热至室温，18小时后，滴加入饱和的氯化铵水溶液(100ml)，加入水(300ml)并且用乙醚萃取，用硫酸镁干燥有机层，过滤并且真空蒸发得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到残余物，用甲醇/水重结晶残余物得到(1-(叔丁基羰基)-4-(1-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶。
将(1-(叔丁基羰基)-4-(1-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶(20.0g，43.5mmol)分批加入到氢碘酸水溶液(48％，140ml)中，加完后，加热至50℃，1.5小时后，冷却至室温，2.5小时后，用乙醚萃取2次，将乙醚(300ml)和异丙醇(60ml)加入到水层中得到固体，过滤收集固体，用乙醚冲洗，干燥后得到标题化合物。元素分析C13H15N3O·2HI：计算值：  C 32.19；  H 3.53；  N 8.66；实测值：  C 32.34；  H 3.37；  N 8.48。
                实施例311-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷31.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基-3-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷和4-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶氢碘酸盐制备得到标题化合物：Rf＝0.35(硅胶，含有0.1％浓氨水溶液的10％甲醇/乙酸乙酯)。31.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷甲磺酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷(4.0g)和乙酸乙酯(70ml)混合，加入甲磺酸(1.18g)的乙酸乙酯(50ml)溶液得到固体，过滤收集固体并且在82℃下真空干燥得到标题化合物：mp；130-140℃。
                实施例321-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-(吗啉-4-基)-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷
Figure A9519528301591
32.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-(吗啉-4-基)-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷甲磺酸盐(0.60g，0.70mmol)、4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(0.156g，0.84mmol)和碳酸钾(0.464g，3.36mmol)在丙酮(10ml)、水(4ml)和二氯甲烷(5ml)中混合，加热回流，24小时后，再加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(0.100g)，继续加热回流，20小时后，冷却至室温，真空浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用饱和33.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷甲磺酸盐(0.60g，0.70mmol)、2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(0.46g，2.8mmol)和碳酸钾(1.14g，8.25mmol)在丙酮(12ml)和水(4ml)中混合，加热回流，24小时后，冷却至室温，真空浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，用10/1/0.1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.58(硅胶，10/1/0.1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)。33.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷甲磺酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷(0.072g)和甲磺酸(0.133g)在乙酸乙酯(60ml)中混合，加入乙醚(180ml)并且冷却至5℃，形成固体，过滤收集固体，并且干燥得到标题化合物：mp；110-115℃。
                实施例341-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(3-乙氧基羰基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷34.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(3-乙氧基羰基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷甲磺酸盐(0.90g，1.35mmol)、4-溴丁酸乙酯(1.06g，5.4mmol)和碳酸钾(2.24g，16.2mmol)在13/1丙酮/和水(25ml)中混合，加热回流，38小时后，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，用5/1/0.1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱，得到标题化合物：mp；58-65℃。
                实施例351-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(3-羧基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷
Figure A9519528301631
35.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(3-羧基-丙基(2-(吗啉-4-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷盐酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(3-乙氧基羰基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷(0.32g，0.41mmol)和氢氧化锂水合物(0.052g，1.23mmol)在4/1四氢呋喃/水(20ml)中混合，20小时后，用水稀释反应混合物，真空蒸发除去大部分四氢呋喃，使用1M盐酸溶液酸化至pH2，并且冷却至5℃，得到固体，过滤收集固体，将固体悬浮于乙醚(150ml)并且搅拌，18小时后，过滤收集固体，并且干燥得到标题化合物：mp；125-140℃。元素分析C39H44Cl2N4O7·HCl：计算值：  C 59.43；  H 5.75；  N 7.11；实测值：  C 59.55；  H 5.81；  N 6.94。
                实施例361-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷
Figure A9519528301641
36.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷和4-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶氢碘酸盐，得到标题化合物：mp；108.0-111.0℃；Rf＝0.28(硅胶，5/1乙酸乙酯/甲醇)。元素分析C35H40N4O5·0.30H2O：计算值：  C 69.82；  H 6.80；  N 9.30；实测值：  C 69.90；  H 6.79；  N 9.22。
                实施例371-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷
Figure A9519528301651
37.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按实施例33.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷，制备得到标题化合物：mp；84.0-89.0℃；Rf＝0.15(硅胶，5/1乙酸乙酯/甲醇)。元素分析C41H45N5O5：计算值：  C 71.59；  H 6.59；  N 10.18；实测值：  C 71.34；  H 6.72；  N 10.17。
                实施例381-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-甲氧基羰基苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷38.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-甲氧基羰基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷(1.0g，1.69mmol)、(4-溴甲基)苯甲酸甲酯(1.55g，6.76mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十--7-烯(2.06g，13.52mmol)在乙腈(20ml)中混合，加热回流，72小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液萃取3次。用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，用5/1乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到油状物，将油状物与二氯甲烷混合，用5％碳酸氢钠溶液萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤并且在82℃下真空干燥得到标题化合物，mp；92.0-96.0℃；Rf＝0.43(硅胶，5/1乙酸乙酯/甲醇)。元素分析C44H48N4O7：计算值：  C 70.95；  H 6.50；  N 7.52；实测值：  C 70.78；  H 6.56；  N 7.48。
                实施例391-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-羧基苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷39.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-羧基苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷盐酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-羧基苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷(0.68g，0.92mmol)和氢氧化锂水合物(0.12g，2.75mmol)在4/1四氢呋喃/水(45ml)中混合，72小时后，用水稀释反应混合物，真空蒸发除去大部分四氢呋喃，使用1M盐酸溶液酸化至pH2，从而得到固体，过滤收集固体，将固体悬浮于乙醚(150ml)并且搅拌，过滤收集固体，并且干燥得到标题化合物：mp；173.0-190.0℃。
                实施例401-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷
Figure A9519528301672
40.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷(0.81g，1.36mmol)、2-氯乙基乙基醚(0.59g，5.44mmo1)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十-7-烯(1.66g，10.88mmol)在乙腈(16ml)中混合，加热回流，18小时后，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和氯化铵水溶液、5％碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液萃取2次。用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，用1/5甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，mp；65-70℃；Rf＝0.28(硅胶，1/5甲醇/乙酸乙酯)。元素分析C39H48N4O6·H2O：计算值：  C 68.74；  H 7.31；  N 8.22；实测值：  C 68.93；  H 7.18；  N 8.22。40.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷甲磺酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷(0.49g，0.73mmol)和乙酸乙酯(100ml)混合，加入甲磺酸(0.176g，1.83mmol)的乙酸乙酯(2.38ml)溶液，18小时后，加入乙醚(100ml)形成固体，过滤收集固体，并且干燥得到标题化合物：mp；118.0-120.0℃。
                实施例41(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷
Figure A9519528301691
41.1.1 (+)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸-盐酸盐和(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸-盐酸盐的拆分
将(R，R)-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸(1.10g，2.62mmol)与水/甲醇(13.6ml/13.6ml)混合，加入12M盐酸溶液(0.217ml，2.63mmol)，加入3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(1.0g，5.23mmol)的甲醇(13.6ml)热溶液，加热回流，30分钟后，缓慢冷却至室温，得到固体，过滤收集固体，用甲醇/水重结晶固体2次，再用甲醇/2-丁酮重结晶1次，然后用乙醇重结晶1次，得到(+)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸-盐酸盐。在使用碳酸钠和3，4，5-三甲氧基苯甲酰基氯在丙酮/水中的溶液，将试样转化为3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺后，使用CHIRALPAKAD(10μm×4.6cm×250cm)柱，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脱，流速为1.5ml/分钟，进行HPLC分析表明对映体过量为98％(98％ee)，(+)异构体的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留时间为22.30分钟。41.1.2 (+)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐和(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐的拆分
将热的3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(5.0g，20.2mmol)的乙醇(100ml)溶液加入到回流下的(R，R)-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸(8.46g，20.2mmol，含有少量的丙酮)的乙醇(200ml)溶液中，加完后，缓慢冷却至室温得到固体，过滤收集固体，用乙醇重结晶固体3次，得到(+)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐：mp；178.0-179.0℃(分解)。元素分析C12H17NO·C20H18O10：计算值：  C 63.05；  H 5.79；  N 2.30；实测值：  C 62.72；  H 5.80；  N 2.33。在使用碳酸钠和3，4，5-三甲氧基苯甲酰基氯在丙酮/水中的溶液，将试样转化为3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺后，使用CHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)柱，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脱，流速为1.5ml/分钟，进行HPLC分析表明对映体过量为99.9％(99.9％ee)，(+)异构体的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留时间为22.30分钟。
经过放置，由上述母液得到固体，过滤收集固体，用乙醇重结晶2次，得到(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐：mp；175.0-176.0℃。元素分析C12H17NO·C20H18O10·0.8C3H6O：计算值：  C 62.98；  H 6.11；  N 2.13；实测值：  C 62.86；  H 5.94；  N 2.33。在使用碳酸钠和3，4，5-三甲氧基苯甲酰基氯在丙酮/水中的溶液，将试样转化为3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺后，使用CHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)柱，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脱，流速为1.5ml/分钟，进行HPLC分析表明对映体过量为99.9％(99.9％ee)，(-)异构体的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留时间为10.26分钟。41.2 (+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将(+)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐(3.95g，6.48mmol)、丙酮(20ml)、水(6ml)和碳酸钾(2.70g，19.5mmol)混合，在冰浴中冷却至0℃，30分钟后，滴加入三甲氧基苯甲酰氯(1.71g，7.4mmol)的丙酮(20ml)溶液，加热至室温，18小时后，反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，分离出有机层，用饱和氯化钠水溶液萃取，用硫酸镁干燥有机层，过滤并且真空蒸发得到标题化合物：Rf＝0.23(硅胶，乙酸乙酯)。使用CHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)柱，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脱，流速为1.5ml/分钟，进行HPLC分析表明对映体过量为98％(98％ee)，(+)异构体的保留时间为10.26分钟。41.3 (+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷的合成
按实施例6.5.2的方法，使用(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(2.21g，5.51mmol)和甲磺酰氯(0.7ml，9.0mmol)制备得到标题化合物：Rf＝0.47(硅胶，乙酸乙酯)。41.4(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰基乙基)吡咯烷和4-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶，制备得到标题化合物。41.5 (+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]-乙基-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例40.1的方法，使用(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基吡咯烷，制备得到标题化合物。
                实施例421-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-甲酯基苯基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷
Figure A9519528301721
42.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷和4-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶氢碘酸盐，制备得到标题化合物：mp；105.0-115.0℃；Rf＝0.17(硅胶，1/5甲醇/乙酸乙酯)。42.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-甲酯基苯基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷的合成
按实施例38.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡咯烷，制备得到标题化合物：mp；100.0-104.0℃；Rf＝0.11(硅胶，5/1乙酸乙酯/甲醇)。元素分析C46H52N4O9·0.40H2O：计算值：  C 68.03；  H 6.55；  N 6.90；实测值：  C 68.21；  H 6.55；  N 7.08。
                实施例431-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-羧基苯基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷43.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-羧基苯基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷盐酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-甲酯基苯基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡咯烷(0.79g，0.98mmol)和氢氧化锂水合物(0.12g，2.95mmol)在4/1四氢呋喃/水(45ml)中混合，18小时后，用水稀释反应混合物，真空蒸发除去大部分四氢呋喃，使用1M盐酸溶液酸化至pH2，从而得到固体，过滤收集固体，将固体悬浮于乙醚(150ml)并且搅拌，过滤收集固体，再悬浮于乙醚中，过滤收集固体，在82℃下真空干燥得到标题化合物：mp；190.0-210.0℃。
                制备例31-(叔丁基羰基)-4-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶的合成
将4-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶氢碘酸盐(3.21g，6.63mmol)、1M碳酸氢钠水溶液(15ml)和叔丁醇(30ml)混合，加入二碳酸二叔丁基酯(1.65g，7.54mmol)，20分钟后，真空浓缩反应混合物除去大部分叔丁醇，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，分离出有机层，用1M盐酸水溶液，1M碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液萃取，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空蒸发得到标题化合物：Rf＝0.30(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)。
                制备例44-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶的合成
将1-(叔丁基羰基)-4-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶(0.38g，1.16mmol)，糠基醇(0.10ml，1.16mmol)和三苯基膦(0.33g，1.28mmol)在四氢呋喃(5ml)中混合，加入偶氮二甲酸二乙酯(0.20ml，1.27mmol)，18小时后，真空蒸发反应混合物得到残余物，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离出有机层，用水和饱和氯化钠水溶液萃取，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空蒸发得到标题化合物，将残余物通过硅胶色谱纯化，用5％丙酮/二氯甲烷洗脱，得到1-(叔丁基羰基)-4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶。
在冰浴中冷却1-(叔丁基羰基)-4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶(0.38g，0.97mmol)，加入冷却的三氟乙酸(5ml)并且混合，15分钟后，加入乙醚，真空蒸发得到残余物，残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，分离出有机层，用饱和氯化钠水溶液萃取，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空蒸发得到标题化合物。
                实施例441-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷44.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷和4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶制备，通过硅胶色谱纯化，用80％丙酮/己烷洗脱，得到标题化合物：MS(CI/NH3)M++H＝677。
                制备例54-(1-(2-呋喃-2-基甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶的合成
将糠醇(1ml，11.6mmol)和四氢呋喃(20ml)混合，分批加入氢化钠(0.57g，60％的油液，14mmol)，在气体停止析出后，加入溴乙酸乙酯(1.3ml，11.7mmol)，加热回流，2.5小时后，冷却至室温，18小时后，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，分离出水层，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液萃取，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物。将残余物通过硅胶色谱纯化，用1％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到呋喃-2-基甲氧基乙酸乙酯：Rf＝0.62(硅胶，5％乙酸乙酯/二氯甲烷)。
将2-呋喃-2-基甲氧基乙酸乙酯(1.2g，6.5mmol)和四氢呋喃(10ml)混合，在冰浴中冷却，滴加入氢化铝锂溶液(8.0ml，1.0M的THF溶液，8.0mmol)，2小时后，加入水(0.3ml)，加入15％氢氧化钠溶液(0.3ml)，并且加入水(0.9ml)，剧烈搅拌，15分钟后，过滤反应混合物，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，用2％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到呋喃-2-基甲基2-羟基乙基醚：Rf＝0.22(硅胶，5％丙酮/二氯甲烷)。
将1-(叔丁基羰基)-4-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶(1.71g，5.2mmol)，呋喃-2-基甲基2-羟基乙基醚(0.74g，5.2mmol)和三苯基膦(0.31.67g，6.4mmol)在四氢呋喃(20ml)中混合，加入偶氮二甲酸二乙酯(1.0ml，6.35mmol)，21小时后，真空蒸发反应混合物得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，用5％丙酮/二氯甲烷洗脱，得到1-(叔丁基羰基)-4-(1-(2-呋喃-2-基甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶：Rf＝0.30(硅胶，5％丙酮/二氯甲烷)。
将1-(叔丁基羰基)-4-(1-(2-呋喃-2-基甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶(0.43g，0.94mmol)和二烷混合，加入盐酸的二烷(4.0ml，4M，16mmol)溶液，30分钟后，残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，分离出有机层，用饱和氯化钠水溶液萃取，用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空蒸发得到标题化合物。
                实施例451-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷45.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷和4-(1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶制备，通过硅胶色谱纯化，用5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：MS(CI/NH3)M++H＝721。
                制备例64-(1-(2-烯丙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶的合成
将烯丙基羟基乙基醚(1.02g，10mmol)、二异丙基乙胺(4.0ml，23mmol)和二氯甲烷(20ml)混合，在冰浴中冷却，滴加入甲磺酰基氯(1.0ml，13mmol)，1.5小时后，用1M盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液萃取，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空蒸发得到烯丙基甲磺酰基乙基醚：Rf＝0.80(硅胶，20％乙酸乙酯/二氯甲烷)。
将1-(叔丁氧羰基)-4-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶(1.87g，5.68mmol)、烯丙基甲磺酰基乙基醚(1.83g，10.1mmol)和碳酸钾(1.60g，11.5mmol)在丙酮(21ml)和水(7ml)中混合，加热回流，18小时后，真空浓缩反应混合物除去大部分丙酮，将浓缩的反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，分离出水层，用乙酸乙酯除去3次，用饱和氯化钠水溶液除去合并的有机层，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空蒸发得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，用15％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得到1-(叔丁氧基羰基)-4-(1-(2-烯丙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶：Rf＝0.48(硅胶，20％乙酸乙酯/二氯甲烷)。
将1-(叔丁氧基羰基)-4-(1-(2-烯丙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶(1.0mmol)和二烷(3ml)混合，加入盐酸的二恶烷溶液(4ml，4M，16mmol)，30分钟后，残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，分离出有机层，用饱和氯化钠水溶液萃取，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空蒸发得到标题化合物。
                制备例74-(1-(2-烯丙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶的合成
按制备4的方法，使用烯丙基羟基乙基醚和1-(叔丁氧羰基)-4-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶，制备得到标题化合物。
                实施例461-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-烯丙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷
Figure A9519528301781
46.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-烯丙基氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷和4-(1-(2-烯丙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶，制备得到标题化合物。
                制备例84-(1-(2-(3，3-二甲基烯丙基氧基)-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶的合成
按制备例5的方法，使用3-甲基-2-丁烯-1-醇制备标题化合物。
                实施例471-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(3-三氟甲基苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷
Figure A9519528301791
47.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成按实施例38.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷和3-三氟甲基苄基氯，制备得到标题化合物。
                实施例481-(2，4-二氯苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-吡咯烷
Figure A9519528301801
48.1 1-(2，4-二氯苯甲酰基)-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷的合成
按实施例1.4.1的方法，使用3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷和2，4-二氯-苯甲酰基氯，制备得到标题化合物：Rf＝0.40(硅胶，6/1乙酸乙酯/己烷)；mp；65.0-67.0℃；元素分析C20H19Cl2NO4·0.28H2O：计算值：  C 58.12；  H 4.77；  N 3.39；实测值：  C 58.13；  H 4.81；  N 3.37。48.2 1-(2，4-二氯苯甲酰基)-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷的合成
按实施例6.5.2的方法，1-(2，4-二氯苯甲酰基)-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.60(硅胶，6/1乙酸乙酯/己烷)。48.3 1-(2，4-二氯苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(2，4-二氯苯甲酰基)-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.46(硅胶，20/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；103.0-106.0℃；元素分析C40H37Cl2N4O4：计算值：  C 66.03；  H 5.13；  N 7.70；实测值：  C 65.87；  H 5.16；  N 7.44。48.4 1-(2，4-二氯苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-吡咯烷甲磺酸盐的合成
按实施例6.7.3的方法，使用1-(2，4-二氯苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-吡咯烷和甲磺酸，制备得到标题化合物：mp；150.0-152.0℃；元素分析C40H37Cl2FN4O4·2CH3SO3H·2.8H2O：计算值：  C 51.99；  H 5.26；  N 5.77；实测值：  C 52.07；  H 4.86；  N 5.57。
                实施例491-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3-氯苯基)-吡咯烷49.1 3-氰基-3-(3-氯-苯基)-戊二酸二乙酯的合成
按实施例11.1.2的方法，使用3-氯苯基乙腈制备得到标题化合物。元素分析C16H18ClNO4：计算值：  C 59.35；H 5.55；N 4.33；实测值：  C 59.47；H 5.54；N 4.51。49.2 3-(3-氯苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基-乙酸乙酯的合成
按实施例6.2.2的方法，使用3-氰基-3-(3-氯-苯基)-戊二酸二乙酯制备得到标题化合物。49.3 3-(3-氯苯基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷的合成
按实施例6.3的方法，使用3-(3-氯-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基-乙酸乙酯，制备得到标题化合物：Rf＝0.30(硅胶，85/10/5二氯甲烷/甲醇/乙酸)。49.4 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-[3-(3-氯苯基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷的合成
将3-(3-氯苯基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷(4.5g，20mmol)和碳酸氢钠(8.4g)在丙酮(50ml)/水(50ml)中混合，加入3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基氯(4.6g，19.9mmol)的丙酮(50ml)溶液，3小时后，用乙酸乙酯萃取反应混合物3次，用硫酸镁干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到标题化合物：Rf＝0.46(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。49.5 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(3-氯苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷的合成
按实施例6.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(3-氯-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.47(硅胶，乙酸乙酯)。49.6 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3-氯苯基)-吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(3-氯-苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷和4-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶氢碘酸盐，制备得到标题化合物。49.7(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3-氯苯基)-吡咯烷的合成
按实施例40.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3-氯苯基)-吡咯烷，制备得到标题化合物。
                实施例501-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-氯苯基)-吡咯烷
Figure A9519528301831
50.1 3-氰基-3-(4-氯-苯基)-戊二酸二乙酯的合成
按实施例11.1.2的方法，使用4-氯苯基乙腈制备得到标题化合物。元素分析C16H18ClNO4：计算值：  C 59.35；  H 5.55；  N 4.33；实测值：  C 59.27；  H 5.54；  N 4.33。50.2 3-(4-氯苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基-乙酸乙酯的合成
按实施例6.2.2的方法，使用3-氰基-3-(4-氯-苯基)-戊二酸二乙酯制备得到标题化合物。50.3 3-(4-氯苯基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷的合成
按实施例6.3的方法，使用3-(4-氯-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基-乙酸乙酯，制备得到标题化合物：Rf＝0.30(硅胶，85/10/5二氯甲烷/甲醇/乙酸)。50.4 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-[3-(4-氯苯基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷的合成
按实施例49.4的方法，使用3-(4-氯苯基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.42(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。50.5 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(3-(4-氯苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷的合成
按实施例6.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(4-氯-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.44(硅胶，乙酸乙酯)。50.6 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-氯苯基)-吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(4-氯-苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷和4-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶氢碘酸盐，制备得到标题化合物。50.7 (3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-氯苯基)-吡咯烷的合成
按实施例40.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-氯苯基)-吡咯烷，制备得到标题化合物。
                实施例511-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-哌啶51.1 2-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-丁腈的合成
将3，4-二氯苯基乙腈(10g，53.8mmol)和无水四氢呋喃(50ml)混合，在干冰/丙酮浴中冷却，滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(64.5ml，1M的THF溶液，64.5mmol)，然后滴加入2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-溴乙烷(15.43g，64.5mmol)，当将2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-溴乙烷加完后，加热反应混合物至室温，12小时后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用乙酸乙酯萃取水层2次，合并有机层，用1M盐酸溶液萃取，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.42(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)。51.2 4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-己酸乙酯的合成
将2-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-丁腈(13.35g，38.8mmol)和无水四氢呋喃(50ml)混合，在干冰/丙酮浴中冷却，滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(42.6ml，1M的THF溶液，42.6mmol)，然后滴加入3-溴丙酸乙酯(7.71g，4.26mmol)，加热反应混合物至室温，18小时后，加入水，分离出水层，用乙酸乙酯萃取水层3次，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，用90％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.35(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)。51.3 3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基)-6-氧代-哌啶的合成
将4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-己酸乙酯(9.58g，21.55mmol)和氯化钴(II)六水合物(10.25g，43.1mmol)在甲醇(200ml)中混合，在冰浴中冷却，分批加入硼氢化钠(8.15g，215.5mmol)，18小时后，真空浓缩反应混合物得到残余物，将残余物溶于二氯甲烷中，用1M盐酸水溶液萃取，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.46(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。51.4 3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)-哌啶的合成
将氢化铝锂的溶液(42ml，1M的THF溶液，42.0mmol)混合，使用异丙基醇/冰浴冷却至大约-10℃，缓慢加入硫酸(1.15ml，21.6mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液，其加入速度应使反应温度不超过-10℃，剧烈搅拌并且加热至室温，2小时后，加入3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基)-6-氧代-哌啶(5.56g，13.85mmol)的四氢呋喃(12ml)溶液，加热回流，18小时后，加入1/1四氢呋喃/水，1小时后，过滤并且用二氯甲烷冲洗，将过滤出的固体悬浮于四氢呋喃(400ml)中，向四氢呋喃悬浮液中加入水(20ml)和15％氢氧化钠水溶液(8ml)并且剧烈搅拌，2小时后，过滤，合并滤液，真空浓缩得到水悬浮液，用二氯甲烷萃取2次，用硫酸钠干燥有机层，过滤，并且真空浓缩得到标题化合物。51.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)-哌啶的合成
将3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)-哌啶(1.08g，3.94mmol)和碳酸钠(0.21g，2.00mmol)在1/1乙酸乙酯/水(50ml)中混合，用冰浴冷却反应混合物至0℃，加入3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基氯(0.83g，3.58mmol)，加热至室温，18小时后，分离各层，用乙酸乙酯萃取水层3次，用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并且真空浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化得到标题化合物：Rf＝0.5(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。元素分析C23H27Cl2NO5：计算值：  C 58.97；  H 5.81；  N 2.99；实测值：  C 58.85；  H 5.90；  N 2.96。51.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)-哌啶的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)-哌啶(0.53g，1.14mmol)和二异丙基乙胺(0.40ml，22.3mmol)在无水二氯甲烷(12ml)中混合，用盐-冰浴冷却反应混合物至-5℃，缓慢加入甲磺酰氯(0.12ml，1.5mmol)，3.5小时后，用二氯甲烷稀释反应混合物，用1M盐酸和饱和碳酸氢钠溶液萃取，用硫酸钠干燥有机层，过滤，并且真空浓缩得到标题化合物。51.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-哌啶的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰基乙基)-哌啶和4-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶氢碘酸盐，制备得到标题化合物。51.8 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-哌啶的合成
按实施例40.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-哌啶，制备得到标题化合物。
                实施例521-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，52.1 1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基-乙基)-哌啶的合成
将3-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-哌啶(0.81g，2.94mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.51g，2.67mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(0.36g，2.67mmol)和3-异丙氧基-苯基-乙酸(0.51g，2.67mmol)在二氯甲烷(50ml)中混合，18小时后，用1M盐酸和饱和碳酸氢钠溶液萃取反应混合物，用硫酸钠干燥有机层，过滤，并且真空浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱得到标题化合物：Rf＝0.53(硅胶，乙酸乙酯)。52.2 1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶的合成
将1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基-乙基)-哌啶(0.3g，0.668mmol)，二异丙基乙胺(0.26ml，1.51mmol)和二氯甲烷(10ml)混合，使用盐-冰浴冷却，滴加入甲磺酰基氯(0.11g，1.51mmol)，其加入的速度应使反应温度不超过0℃，2小时后，用1M盐酸和饱和碳酸氢钠溶液萃取反应混合物，用硫酸钠干燥有机层，过滤，并且真空浓缩得到标题化合物。52.3 1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-哌啶的合成
按实施例51.6的方法，使用1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶和4-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶氢碘酸盐，制备得到标题化合物。52.4 1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-哌啶的合成
按实施例40.1的方法，使用1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-哌啶，制备得到标题化合物。
                制备例93，4，5-三甲氧基-苄基甲磺酸酯
将3，4，5-三甲氧基-苄基醇(9.0g，45.4mmol)、二异丙基乙胺(12.9g，100mmol)和乙腈(60ml)混合，在冰浴中冷却，加入甲磺酰基氯(6.76g，49.0mmol)，2小时后，使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离各层，用1M盐酸溶液萃取有机层，然后用饱和碳酸氢钠溶液萃取，用硫酸钠干燥有机层，过滤，并且真空蒸发得到标题化合物。
                实施例531-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷
Figure A9519528301901
53.1 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-2-氧代-吡咯烷的合成
将2-吡咯烷(2.85g，33.5mmol)和四氢呋喃(70ml)混合，使用干冰/丙酮浴冷却至-78℃，加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钾溶液(67ml，0.5M的甲苯溶液，33.5mmol)，45分钟后，加入3，4，5-三甲氧基-苄基甲磺酸酯(8.8g，32.02mmol)的四氢呋喃(60ml)溶液，在加完3，4，5-三甲氧基-苄基甲磺酸酯后，加热回流，18小时后，冷却反应混合物，并且在水和乙酸乙酯之间分配，分离出水层，用乙酸乙酯萃取4次，用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.35(硅胶，乙酸乙酯)。53.2 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-2-氧代-吡咯烷(1.0g，3.77mmol)和四氢呋喃(5ml)混合，使用干冰/丙酮浴冷却至-78℃，加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(4.25ml，1M的THF溶液，4.52mmol)，30分钟后，加入苄基溴(0.77g，4.52mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液，在加完苄基溴后，缓慢加热至室温，15分钟后，加入水，用二氯甲烷萃取3次，用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.69(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。53.3 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(苯基甲基)-3-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷(1.0g，2.81mmol)和四氢呋喃(10ml)混合，使用干冰/丙酮浴冷却至-78℃，加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(3.09ml，1M的THF溶液，3.09mmol)，30分钟后，加入2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基溴(0.74g，3.09mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液，在加完2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基溴后，缓慢加热至室温，2小时后，加入水，用二氯甲烷萃取3次，用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，用1/3乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.58(硅胶，1/3乙酸乙酯/己烷)。53.4 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(苯基甲基)-3-(2-羟基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(苯基甲基)-3-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-2-氧代-吡咯烷(1.0g，1.95mmol)和四氢呋喃(5ml)混合，使用冰浴冷却至0℃，加入四丁基氟化铵溶液(3.09ml，1M的THF溶液，3.90mmol)，加完后，加热至室温，1.5小时后，加入1M盐酸水溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取3次。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.27(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。53.5 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例6.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(苯基甲基)-3-(2-羟基-乙基)-2-氧代-吡咯烷，制备得到标题化合物。53.6 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-2-氧代-吡咯烷和4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶，制备得到标题化合物：Rf＝0.42(硅胶，30％甲醇/乙酸乙酯)。53.7 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷甲磺酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-哌啶(0.19g，0.26mmol)和乙酸乙酯(5ml)混合，加入甲磺酸(0.6mmol)的乙酸乙酯(1ml)溶液，加热回流，1小时后，冷却至室温，12小时后，加入乙醚(25ml)得到固体，过滤收集固体，并且干燥得到标题化合物。
                实施例541-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷54.1 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(3，4-二氯苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例53.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-2-氧代-吡咯烷和3，4-二氯苄基溴，制备得到标题化合物：Rf＝0.44(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。54.2 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(3，4-二氯苯基甲基)-3-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例53.3的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(3，4-二氯苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.91(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。54.3 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(3，4-二氯苯基甲基)-3-(2-羟基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例53.4的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(3，4-二氯苯基甲基)-3-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-2-氧代-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.32(硅胶，乙酸乙酯)。54.4 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(3，4-二氯苯基甲基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例6.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(3，4-二氯苯基甲基)-3-(2-羟基-乙基)-2-氧代-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.87(硅胶，乙酸乙酯)。54.5 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(3，4-二氯苯基甲基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-2-氧代-吡咯烷和4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶，制备得到标题化合物：Rf＝0.60(硅胶，10％甲醇/乙酸乙酯)。54.6 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷甲磺酸盐的合成按实施例53.7的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷，制备得到标题化合物。
                实施例551-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷55.1 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例53.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-2-氧代-吡咯烷和3，4-二甲氧基苄基溴，制备得到标题化合物：Rf＝0.34(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。55.2 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-3-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例53.3的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.80(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。55.3 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-3-(2-羟基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例53.4的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-3-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-2-氧代-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.40(硅胶，乙酸乙酯)。55.4 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例6.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-3-(2-羟基-乙基)-2-氧代-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.85(硅胶，乙酸乙酯)。55.5 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-2-氧代-吡咯烷和4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶，制备得到标题化合物：Rf＝0.58(硅胶，10％甲醇/乙酸乙酯)。55.6 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷甲磺酸盐的合成按实施例53.7的方法，制备得到标题化合物。
                实施例561-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷
Figure A9519528301971
56.1 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基甲基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷和4-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶氢碘酸盐，制备得到标题化合物。56.2 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例40.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷，制备得到标题化合物。
                实施例571-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-氟-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷
Figure A9519528301981
57.1 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例53.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-2-氧代-吡咯烷和4-氟苄基溴，制备得到标题化合物：Rf＝0.58(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。57.2 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例53.3的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.80(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。57.3 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羟基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例53.4的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-2-氧代-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.22(硅胶，乙酸乙酯)。57.4 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例6.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羟基-乙基)-2-氧代-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.92(硅胶，乙酸乙酯)。57.5 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-氟-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-2-氧代-吡咯烷和4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶，制备得到标题化合物：Rf＝0.38(硅胶，30％甲醇/乙酸乙酯)。57.6 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-氟-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷甲磺酸盐的合成
按实施例53.7的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-氟-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷，制备得到标题化合物。
                实施例581-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(2，4-二氟-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷58.1 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(2，4-二氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例53.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-2-氧代-吡咯烷和2，4-二氟苄基溴，制备得到标题化合物：Rf＝0.30(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。58.2 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(2，4-二氟苯基甲基)-3-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例53.3的方法，使用l-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(2，4-二氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.89(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。58.3 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(2，4-二氟苯基甲基)-3-(2-羟基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(2，4-二氟苯基甲基)-3-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-2-氧代-吡咯烷(0.59g，1.08mmol)和氟化铵(0.24g，6.48mmol)在甲醇(10ml)混合，加热回流，2小时后，冷却至室温，将反应混合物倒入饱和氯化钠溶液(30ml)中，用二氯甲烷萃取5次，用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.55(硅胶，乙酸乙酯)。58.4 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(2，4-二氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例6.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(2，4-二氟苯基甲基)-3-(2-羟基-乙基)-2-氧代-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.91(硅胶，乙酸乙酯)。58.5 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(2，4-二氟-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(2，4-二氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-2-氧代-吡咯烷和4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶，制备得到标题化合物：Rf＝0.38(硅胶，20％甲醇/乙酸乙酯)。58.6 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(2，4-二氟-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷甲磺酸盐的合成
按实施例53.7的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(2，4-二氟-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷和甲磺酸，制备得到标题化合物。
                实施例591-苄基-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷
Figure A9519528302011
氯化铵水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，用10/1/0.1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱，得到标题化合物。32.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-14-[1-(2-(吗啉-4-基)-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷甲磺酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-12-14-[1-(2-(吗啉-4-基)-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷(0.4g)和甲磺酸在乙酸乙酯(60ml)中混合，加入乙醚(180ml)并且冷却至5℃，形成固体，过滤收集固体，并且干燥得到标题化合物：mp；144-149℃。
                实施例331-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-14-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷
Figure A9519528301601
59.1 1-苄基-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例53.2的方法，使用1-苄基-2-氧代-吡咯烷和苄基溴，制备得到标题化合物：Rf＝0.46(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。59.2  1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例53.3的方法，使用1-苄基-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.35(硅胶，1/4乙酸乙酯/己烷)。59.3 1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-羟基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例53.4的方法，使用1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-2-氧代-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.40(硅胶，乙酸乙酯)。59.4 1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例6.5.2的方法，使用1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-羟基-乙基)-2-氧代-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.68(硅胶，乙酸乙酯)。59.5 1-苄基-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-2-氧代-吡咯烷和4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶，制备得到标题化合物：Rf＝0.31(硅胶，30％甲醇/乙酸乙酯)。59.6 1-苄基-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷甲磺酸盐的合成
按实施例53.7的方法，使用1-苄基-3-[2-]4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷，制备得到标题化合物。元素分析C39H41FN4O2·2H4CO3S·1.07H2O：计算值：C59.46；H6.22；N6.76；实测值：C59.22；H6.11；N6.76。
                实施例601-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷60.1 1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷的合成
将1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-2-氧代-吡咯烷(1.19g，2.81mmol)和四氢呋喃(20ml)混合，在冰浴中冷却，滴加入氢化铝锂溶液(2.81ml，1M的THF溶液，2.81mmol)，加完后，加热至室温，2小时后，加热回流，1小时后，冷却至室温，加入水(0.11ml)，1M氢氧化钠溶液(2.67ml)和水(0.32ml)，剧烈搅拌，2小时后，用硅藻土过滤，用二氯甲烷冲洗。用硫酸钠干燥滤液，过滤，真空浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.30(硅胶，乙酸乙酯)。60.2 3-(苯基甲基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷的合成
将1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷(0.72g，2.45mmol)和甲醇(20ml)混合，加入20％氢氧化钯/炭(0.231g)，在Parr装置中以初始50psi压力进行氢化，24小时后，用硅藻土过滤，用甲醇冲洗，真空蒸发滤液得到标题化合物：Rf＝0.11(硅胶，20％乙酸乙酯/甲醇)。60.3 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(苯基甲基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷的合成
按实施例51.5的方法，使用3-(苯基甲基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.09(硅胶，乙酸乙酯)。60.4 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷的合成
按实施例6.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(苯基甲基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.74(硅胶，乙酸乙酯)。60.5 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷和4-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶氢碘酸盐，制备得到标题化合物。60.6 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例40.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷，制备得到标题化合物。
                实施例611-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-2-氧代-吡咯烷
Figure A9519528302051
61.1 3-氰基-2-苯基-丙酸甲酯的合成
将苯基乙酸甲酯(2.0g，13.32mmol)和四氢呋喃(15ml)混合，在冰/丙酮浴中冷却，滴加入二异丙基氨基锂溶液(6.66ml，2M的THF溶液，13.32mmol)，1小时后，加入α-溴乙腈(1.6g，13.32mmol)，2小时后，将反应混合物加热至室温，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，分离出水层。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩得到残余物，用球管对球管装置蒸馏残余物，得到标题化合物：bp；150℃(在0.5mmHg下)，Rf＝0.72(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)。61.2 3-苯基-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例6.2.2的方法，使用3-氰基-2-苯基-丙酸甲酯，制备得到标题化合物，Rf＝0.20(硅胶，乙酸乙酯)。61.3 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-苯基-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例53.1的方法，使用3-苯基-2-氧代-吡咯烷，制备得到标题化合物，Rf＝0.24(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。61.4 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-3-苯基-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例53.3的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-苯基-2-氧代-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.66(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。61.5 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(2-羟基-乙基)-3-苯基-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例58.3的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-3-苯基-2-氧代-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.55(硅胶，乙酸乙酯)。61.6 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-3-苯基-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例6.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(2-羟基-乙基)-3-苯基-2-氧代-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.74(硅胶，乙酸乙酯)。61.8 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-3-苯基-2-氧代-吡咯烷和4-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶氢碘酸盐，制备得到标题化合物。61.7 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例40.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-2-氧代-吡咯烷，制备得到标题化合物。
                实施例621-苄基-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-哌啶
Figure A9519528302071
62.1 1-苄基-2-氧代-哌啶的合成
按实施例53.1的方法，使用2-哌啶酮和苄基溴，制备得到标题化合物：Rf＝0.77(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。62.2 1-苄基-3-(苯基甲基)-2-氧代-哌啶的合成
按实施例53.2的方法，使用1-苄基-2-氧代-哌啶，制备得到标题化合物：Rf＝0.55(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)。62.3 1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-2-氧代-哌啶的合成
按实施例53.3的方法，使用1-苄基-3-(苯基甲基)-2-氧代-哌啶，制备得到标题化合物：Rf＝0.92(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。62.4 1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-羟基-乙基)-2-氧代-哌啶的合成
按实施例53.4的方法，使用1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-2-氧代-哌啶，制备得到标题化合物：Rf＝0.24(硅胶，乙酸乙酯)。62.5 1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-2-氧代-哌啶的合成
按实施例6.5.2的方法，使用1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-羟基-乙基)-2-氧代-哌啶，制备得到标题化合物：Rf＝0.77(硅胶，乙酸乙酯)。62.6 1-苄基-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-哌啶的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-2-氧代-哌啶和4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶，制备得到标题化合物：Rf＝0.66(硅胶，10％甲醇/乙酸乙酯)。
                实施例631-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-哌啶63.1 1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-哌啶
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶和4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶，制备得到标题化合物：Rf＝0.28(硅胶，20/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；70.0-73.0℃。
                制备例104-(乙基乙酰氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸的合成
将4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲酸(2.0g，12.6mmol)和二氯甲烷(200ml)混合，加入二苯基二氮杂甲烷(2.67g)，1小时后，加入另一份加入二苯基二氮杂甲烷(1.2g)，1小时后，加入4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲酸(0.5g)，真空浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，依次用20％乙酸乙酯/己烷和25％乙酸乙酯/己烷，得到4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲酸二苯基甲酯：Rf＝0.56(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)。
将4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲酸二苯基甲酯(12.6mmol)和二甲基甲酰胺(50ml)混合，在冰浴中冷却，加入氢化钠(0.52g，60％油液)，2小时后，加入二甲基甲酰胺(50ml)，加入溴乙酸乙酯(4ml，36mmol)，2小时后，将反应混合物在乙醚和饱和的氯化铵水溶液之间分配，分离出有机层，用水萃取，用硫酸镁干燥有机层，过滤，真空蒸发得到残余物，用乙酸乙酯/己烷重结晶残余物，得到4-乙基乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酸二苯基甲基酯：Rf＝0.22(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)。
将4-(乙基乙酰氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸二苯基甲基酯(4.3g，9.56mmol)，5％钯/炭(0.5g)和乙醇/乙酸乙酯/二氯甲烷(200ml/15ml/15ml)混合，在Parr装置中在初始的55psi的压力下进行氢化，16小时后，过滤，浓缩得到残余物，用乙醚/己烷重结晶残余物得到标题化合物：Rf＝0.35(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。
                制备例114-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶的合成
按制备例6的方法，使用1-(叔丁氧基羰基)-4-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶和2-氯乙基乙醚，制备得到标题化合物。
                实施例641-(4-乙基乙酰氧基-3，5-二甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-3-苯基-吡咯烷64.1 1-(4-乙基乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷的合成
按实施例52.1的方法，使用4-(乙基乙酰氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸和3-苯基-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷，制备得到标题化合物。64.2 1-(4-乙基乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷的合成
按实施例6.5.2的方法，使用1-(4-乙基乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷，制备得到标题化合物。64.3 1-(4-乙基乙酰氧基-3，5-二甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(4-乙基乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷和4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶，制备得到标题化合物。
                实施例651-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷65.1 1-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按实施例39.1的方法，使用1-(4-乙基乙酰氧基-3，5-二甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷，制备得到标题化合物。
                实施例661-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二甲基苯基)-吡咯烷66.1 3-氰基-3-(3，4-二甲基-苯基)-戊二酸二乙酯的合成
按实施例11.1.2的方法，使用3，4-二甲基苯基乙腈，制备得到标题化合物。元素分析C18H23NO4：计算值：C68.12；H7.30；N4.41；实测值：C68.11；H7.24；N5.18。66.2 3-(3，4-二甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯的合成
按实施例6.2.2的方法，使用3-氰基-3-(3，4-二甲基-苯基)-戊二酸二乙酯，制备得到标题化合物。66.3 3-(3，4-二甲基-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷的合成
按实施例6.3的方法，使用3-(3，4-二甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯，制备得到标题化合物：Rf＝0.35(硅胶，85/10/5二氯甲烷/甲醇/乙酸)。66.4 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-[3-(3，4-二甲基-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷的合成
按实施例49.4的方法，使用3-(3，4-二甲基-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.25(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。66.5 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲基-苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷的合成
按实施例6.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲基-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.44(硅胶，乙酸乙酯)。66.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二甲基苯基)-吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲基-苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷和4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶，制备得到标题化合物。
                实施例671-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-氟苯基)-吡咯烷
Figure A9519528302141
67.1 3-氰基-3-(4-氟-苯基)-戊二酸二乙酯的合成
按实施例11.1.2的方法，使用4-氟苯基乙腈，制备得到标题化合物。67.2 3-(4-氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯的合成
按实施例6.2.2的方法，使用3-氰基-3-(4-氟-苯基)-戊二酸二乙酯，制备得到标题化合物。67.3 3-(4-氟-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷的合成
按实施例6.3的方法，使用3-(4-氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯，制备得到标题化合物：Rf＝0.10(硅胶，90/10/10二氯甲烷/甲醇/乙酸)。67.4 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-[3-(4-氟-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷的合成
按实施例49.4的方法，使用3-(4-氟-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.41(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。67.5 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(3-(4-氟-苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷的合成
按实施例6.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(4-氟-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.31(硅胶，乙酸乙酯)。67.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-氟苯基)-吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(4-氟-苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷和4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶，制备得到标题化合物。
                实施例681-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，
Figure A9519528302161
68.1 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-氧代-乙基)-吡咯烷的合成
将草酰氯(0.32g，2.27mmol)与二氯甲烷(6ml)混合，冷却至-60℃，滴加入二甲亚砜(0.39g，4.99mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，同时保持温度低于-50℃。加完后，搅拌5分钟，加入1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷(1.03g，2.27mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，搅拌1 5分钟，将反应混合物冷却至-78℃，滴加入三乙胺(11.3mmol)，将反应混合物加热至室温，并且搅拌30分钟，将反应混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取此混合物，分离出有机层，用硫酸钠干燥，过滤并且真空蒸发得到残余物，将残余物进行硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.28(硅胶，乙酸乙酯)；mp；45.0-48.0℃。元素分析C22H23Cl2NO5：计算值：C58.42；H5.13；N3.10；实测值：C58.28；H5.21；N2.98。68.2(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-[(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-氧代-乙基)-吡咯烷(0.107g，0.24mmol)，[1-(4-氟-苄基)-1 H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶(0.1g，0.28mmol)和3A分子筛(大约12g)在甲醇(5ml)中混合，18小时后，加入硅胶(0.2g)，6小时后，加入氰基硼氢化钠(0.15g，2.4mmol)并且在惰性气氛下搅拌，18小时后，加入2M氢氧化钠和二氯甲烷溶液，1小时后，过滤，分离滤液的各层，用硫酸钠干燥，过滤并且真空蒸发得到，得到标题化合物：Rf＝0.46(硅胶，5/1乙酸乙酯/甲醇)。
                实施例691-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(吡啶-2-基)-吡咯烷69.1 3-氰基-3-(吡啶-2-基)-戊二酸二乙酯的合成
按实施例1.1的方法，使用2-吡啶乙腈，制备得到标题化合物：mp；86.5-88.0℃；Rf＝0.46(硅胶，1/2乙酸乙酯/己烷)。元素分析C15H18N2O4：计算值：C62.06；H6.25；N9.65；实测值：C62.23；H6.27；N9.66。69.2 3-(吡啶-2-基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯的合成
按实施例1.2的方法，使用3-氰基-3-(吡啶-2-基)-戊二酸二乙酯，制备得到标题化合物：Rf＝0.31(硅胶，20/1乙酸乙酯/甲醇)。元素分析C13H16N2O3：计算值：C62.89；H6.50；N11.28；实测值：C62.54；H6.50；N11.18。69.3 3-(吡啶-2-基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷的合成
按实施例1.3的方法，使用3-(吡啶-2-基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯，制备得到标题化合物：mp；50-55℃。69.4 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-[3-(吡啶-2-基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷的合成
按实施例20.4.2的方法，使用3-(吡啶-2-基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷，制备得到标题化合物：mp；52.0-55.0℃；Rf＝0.23(硅胶，3％甲醇/二氯甲烷)。元素分析C21H26N2O5·0.30H2O：计算值：C64.37；H6.84；N7.15；实测值：C64.71；H6.87；N7.05。69.5 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(3-(吡啶-2-基)-3-(2-氧代-乙基)-吡咯烷的合成
按实施例68.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-[3-(吡啶-2-基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷，制备得到标题化合物。69.6(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(吡啶-2-基)-吡咯烷的合成
按实施例68.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(吡啶-2-基)-3-(2-氧代-乙基)-吡咯烷和4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶，制备得到标题化合物。
                制备例122-(3-碘丙氧基)-苯甲酸甲酯的合成
将水杨酸(19.4g，140.5mmol)，硫酸(20ml)和甲醇(100ml)混合，加热回流，18小时后，将反应混合物倒入二氯甲烷中，分离各层，用二氯甲烷萃取水层2次，合并有机层，用5％碳酸氢钠水溶液萃取3次，用硫酸镁干燥有机层，过滤并且真空蒸发得到水杨酸甲酯：Rf＝0.60(硅胶，1/10乙酸乙酯/己烷)。
将水杨酸甲酯(5.09g，33.2mmol)，碳酸钠(10.56g，99.67mmol)和1，3-二碘丙烷(29.49g，99.67mmol)在丙酮(200ml)中混合，加热回流，18小时后，加入碳酸钠(10.56g，99.67mmol)并且继续加热回流，18小时后，加入1，3-二碘丙烷(29.49g，99.67mmol)，继续加热回流，18小时后，过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，用1/10乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.29(硅胶，1/10乙酸乙酯/己烷)。
                实施例701-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(3-(2-甲酯基苯氧基)-丙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷
Figure A9519528302201
70.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(3-(2-甲酯基苯氧基)-丙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按实施例38.1的方法，使用2-(3-碘丙氧基)-苯甲酸甲酯，制备得到标题化合物：mp；74.0-80.0℃；Rf＝0.34(硅胶，5/1乙酸乙酯/甲醇)。元素分析C46H52N4O8·0.50H2O：计算值：C69.24；H6.69；N7.02；实测值：C69.41；H6.68；N7.07。
                实施例711-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(3-(2-羧基苯氧基)-丙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-
Figure A9519528302202
71.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(3-(2-羧基苯氧基)-丙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按实施例39.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(3-(2-甲酯基苯氧基)-丙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷，制备得到标题化合物：mp；140.0-146.0℃。
                实施例721-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-氧代-丙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷
Figure A9519528302211
72.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-氧代-丙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按实施例38.1的方法，使用氯丙酮，制备得到标题化合物。
                实施例731-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(N，N-二甲基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷73.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(N，N-二甲基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按实施例38.1的方法，使用N，N-二甲基氯乙酰胺，制备得到标题化合物。
                实施例741-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙酰氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷
Figure A9519528302221
74.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙酰氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按实施例38.1的方法，使用N-(2-氯乙基)-乙酰胺，制备得到标题化合物。
                实施例751-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-甲氧基-苯基)-吡咯烷75.1 3-氰基-3-(4-甲氧基-苯基)-戊二酸二乙酯的合成
将4-甲氧基苯基乙腈(200g，1.36mmo1)和四氢呋喃(500ml)混合，冷却至大约-5℃，滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(2900ml，1M四氢呋喃溶液，2.90mol)，加完后，加热反应混合物至室温，并且搅拌1小时，通过导管将上述溶液转移到冷却(-12℃)的溴乙酸乙酯(459.9g)的四氢呋喃(1800ml)溶液中，其加入速度应使反应混合物的温度不超过大约15℃，在室温下搅拌，18小时后，用乙醚稀释，用水、10％盐酸溶液和饱和碳酸氢钠水溶液水溶液萃取，用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物通过球管-对-球管蒸馏装置蒸馏残余物得到标题化合物：bp；175-185℃，(在1.0mmHg下)。75.2 3-(4-甲氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯的合成
按实施例6.2.2的方法，使用3-氰基-3-(4-甲氧基-苯基)-戊二酸二乙酯，制备得到标题化合物。75.3 3-(4-甲氧基-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷的合成
按实施例6.3的方法，使用3-(4-甲氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯，制备得到标题化合物：Rf＝0.35(硅胶，85/10/5二氯甲烷/甲醇/乙酸)。75.4 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-[3-(4-甲氧基-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷的合成
按实施例6.5.2的方法，使用3-(4-甲氧基-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.25(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。75.5 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷的合成
按实施例6.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.44(硅胶，乙酸乙酯)。75.6(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-甲氧基-苯基)-吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷和4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶，制备得到标题化合物。
                实施例761-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[3-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-丙基]-3-(4-氟-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷
Figure A9519528302241
76.1 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-丙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例53.3的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷和3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-丙基溴，制备得到标题化合物：Rf＝0.52(硅胶，1/4乙酸乙酯/己烷)。76.2 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羟基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例58.3的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-丙基)-2-氧代-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.30(硅胶，乙酸乙酯)。76.3 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(3-甲磺酰基-丙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例10.5的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羟基-乙基)-2-氧代-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.71(硅胶，乙酸乙酯)。76.4 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-4-羟基-哌啶-1-基]-丙基]-3-(4-氟-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(3-甲磺酰基-丙基)-2-氧代-吡咯烷和4-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶氢碘酸盐，制备得到标题化合物：Rx＝0.53(硅胶，2/10/88三乙胺/甲醇/乙酸乙酯)。76.5 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[3-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-丙基]-3-(4-氟-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例40.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[3-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-丙基]-3-(4-氟-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.53(硅胶，2/10/88三乙胺/甲醇/乙酸乙酯)。
                实施例771-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷
Figure A9519528302261
77.1 3-氰基-3-(3，4-二氟-苯基)-戊二酸二乙酯的合成
按实施例11.1.2的方法，使用3， 4-二氟苯基乙腈，制备得到标题化合物。77.2 3-(3，4-二氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯的合成
按实施例6.2.2的方法，使用3-氰基-3-(3，4-二氟-苯基)-戊二酸二乙酯，制备得到标题化合物。77.3 3-(3，4-二氟-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷的合成
按实施例6.3的方法，使用3-(3，4-二氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯，制备得到标题化合物：Rf＝0.26(硅胶，85/10/5二氯甲烷/甲醇/乙酸)。77.4 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-[3-(3，4-二氟-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷的合成
按实施例49.4的方法，使用3-(3，4-二氟-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.25(硅胶，乙酸乙酯)。77.5 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(3，4-二氟-苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷的合成
按实施例6.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(3，4-二氟-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.44(硅胶，乙酸乙酯)。77.6(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(3，4-二氟-苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷和4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶，制备得到标题化合物。
                实施例78(-)-1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙
Figure A9519528302271
78.1(-)-1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷的合成
按实施例41.2的方法，使用(-)-3-苯基-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷(R，R)-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐，制备得到标题化合物：Rf＝0.23(硅胶，乙酸乙酯)。78.2(-)-1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷的合成
按实施例6.5.2的方法，使用(-)-1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基-乙基)-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.47(硅胶，乙酸乙酯)。78.3(-)-1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用(-)-1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷和4-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-哌啶氢碘酸盐，制备得到标题化合物。78.4(-)-1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按实施例40.1的方法，使用(-)-1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷，制备得到标题化合物。
                实施例791-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯-苯基)-哌啶
Figure A9519528302291
79.1 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯-苯基)-哌啶
将1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(3，4-(二氯苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶(0.30g，0.55mmol)，二异丙基乙胺(0.19ml，1.10mmol)，4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶(0.28g，0.82mmol)和乙腈(4ml)混合，加热回流，84小时后，冷却并且使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液萃取有机层，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩得到残余物，将残余物进行硅胶色谱纯化，用5/1乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到标题化合物，将残余物溶于二氯甲烷中，用5％碳酸氢钠溶液萃取，用硫酸钠干燥有机层，过滤并且真空浓缩，干燥后得到标题化合物：Rf＝0.45(硅胶，5/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；93.0-95.0℃。元素分析C43H45Cl2N4O5：计算值：C65.56；H5.76；N7.11；实测值：C65.84；H5.86；N7.17。
                实施例801-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-苯基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷80.1 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(1-苄基-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按实施例38.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷和1-苄基-咪唑-2-基甲基氯盐酸盐，制备得到标题化合物。80.2 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(1-苄基-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷(5mmol)和10％钯/炭(1.5g)在甲醇(50ml)中混合，加入无水甲酸铵(25mmol)，加热回流，18小时后，过滤，用二氯甲烷冲洗，真空蒸发滤液得到标题化合物。
                制备例134-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑]-4-羟基哌啶
将1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑(2.0g，10.51mmol)和四氢呋喃(20ml)混合，使用干冰/丙酮浴冷却至-78℃，滴加入二异丙基氨基锂(4.62ml，2.5M的己烷溶液，11.56mmol)，1小时后，滴加入1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-酮(2.09g，10.51mmol)的四氢呋喃溶液，加热至室温历时3小时，加入水，分离各层，用乙酸乙酯萃取水层3次，用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并且真空蒸发得到残余物，将残余物进行硅胶色谱纯化，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1-(叔丁氧基羰基)-4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑]-4-羟基-哌啶：Rf＝0.25(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。
使用冰浴冷却1-(叔丁氧基羰基)-4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑]-4-羟基-哌啶(2.05g)，滴加入三氟乙酸(25ml)，1小时后，加入乙醚(100ml)并且真空蒸发得到残余物，加入二氯甲烷和5％碳酸钾溶液，剧烈搅拌，3小时后，分离各层，用二氯甲烷萃取水层3次，合并有机层，用碳酸钾干燥，过滤并且真空蒸发得到标题化合物：Rf＝0.18(硅胶，2％三乙胺/乙酸乙酯)。
                实施例81(+)-1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑]-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷
Figure A9519528302311
81.1(+)-1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑]-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用(+)-1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷和4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑]-4-羟基-哌啶，制备得到标题化合物：Rf＝0.32(硅胶，10％甲醇/乙酸乙酯)。元素分析C38H46Cl2N4O6·0.80H2O：计算值：C62.77；H6.40；N7.70；实测值：C62.43；H6.57；N7.58。81.2(+)-1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑]-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷甲磺酸盐的合成
按实施例6.7.3的方法，使用(+)-1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑]-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷，制备得到标题化合物。
                实施例821-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷82.1 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-2-氧代-吡咯烷和4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶，制备得到标题化合物。82.6 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基-甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷甲磺酸盐的合成
按实施例33.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷，制备得到标题化合物。
                实施例831-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷83.1 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-( 2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷和4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶，制备得到标题化合物。83.2 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷甲磺酸盐的合成
按实施例53.7的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]-乙基[-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷，制备得到标题化合物。
                实施例841-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-(3，3-二甲基烯丙氧基)-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷84.1 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-(3，3-二甲基烯丙氧基)-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷(0.62g，1.0mmol)和2-(3，3-二甲基烯丙氧基)-乙醇(0.14g，1.0mmol)，三苯基膦(0.33g，1.27mmol)在四氢呋喃(2ml)中混合，滴加入偶氮二甲酸二乙酯(0.2ml，1.27mmol)，18小时后，真空蒸发得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，用10％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.35(硅胶，10％甲醇/乙酸乙酯)。
                实施例851-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷
Figure A9519528302352
85.1 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按实施例84.1的方法，使用5-甲基-2-羟基甲基-呋喃，制备得到标题化合物。
                实施例861-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(5-羟基甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷86.1 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按实施例84.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷(1mmol)和2，5-二(羟基甲基)呋喃(10mmol)，制备得到标题化合物。
                实施例871-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-甲氧基苯基)-吡咯烷
Figure A9519528302371
87.1 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-甲氧基苯基)-吡咯烷的合成
按实施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷和4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶氢碘酸盐，制备得到标题化合物：Rf＝0.14(硅胶，5/95/0.1甲醇/二氯甲烷/浓氢氧化铵)；mp；105-110℃。87.2 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-甲氧基苯基)-吡咯烷的合成
按实施例33.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-甲氧基苯基)-吡咯烷，制备得到标题化合物：Rf＝0.20(硅胶，5/95/0.1甲醇/二氯甲烷/浓氢氧化铵)。
当IgE抗体应答指向无毒抗原如花粉时，可产生速发型超敏反应。在这种应答过程中，一般存在通过产生急性炎症反应的IgE-敏化的肥大细胞，随后释放出药物介质如组胺。应答的特征可通过测定发生反应的并且产生变应性疾病的组织来确定，变应性疾病包括：变应性鼻炎，季节性鼻炎，窦炎；肺病如哮喘和咳嗽；变应性皮肤病，如荨麻疹、血管水肿、湿疹、特应性皮炎和接触性皮炎；胃肠变态反应，如由食物或药物、痉挛、恶心、呕吐和腹泻的胃肠变态反应；和眼变态反应。
通过活化H1受体产生作用的组胺是包含在速发型超敏反应中的上述应答的重要介质，在变应性鼻炎的急性阶段，H1受体拮抗剂表现出能有效地抑制鼻痒，鼻溢以及与疾病有关的打喷嚏。然而，H1受体拮抗剂在减轻鼻冲血中作用较低。在鼻炎中的对变应原的急性应答常常是在慢性炎症应答之后，在这个过程中，发炎的粘膜对于抗原和非特异的鼻炎高度敏感，H1受体拮抗剂在减轻应答的慢性阶段的症状中无效。
速激肽也是变应性应答的重要贡献者，并且产生一些不同于组胺所产生的症状，这种现象是因为位于血管周围和在鼻粘膜线内的三叉神经原的感觉神经，通过刺激物或炎症调节剂如组胺的刺激，将释放出速激肽。速激肽是一类具有共享C-末端序列Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2的神经肽，速激肽广泛分布在末梢的和中枢神经系统中，在那里它们与至少3种类型的受体结合。分别由优选的结合亲和力的物质P(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)定义NK1、NK2和NK3受体。
有变应性鼻炎的患者当其鼻炎症状存在时已经表现出在鼻中具有较高的物质P含量。Mosimann等人，J.Allergy Clin.Immuno1.92，95(1993)；Takeyama等人，J.Pharm.Pharmacol.46，41(1994)；和Wantanabe等人，Ann.Otol.Rhinol.and Laryngol.，102，16(1993)。对于人来说，局部的或静脉内施用速激肽可诱导鼻收缩、炎症细胞恢复健康、腺的分泌以及在变应性鼻炎中微血管的漏失。通过物质P产生的鼻收缩被发现是由于NK1介导，Braunstein等人，Am.Rev.Respir.Dis.，144，630(1991)；Devillier等人，Eur.Respir.J.1，356(1988)。另外，在变应性反应的后期发生的感觉神经介导的作用如鼻的应激性和高应答性也是由于速激肽的释放。Anggard，Acta Otolaryngol.113，394(1993)。在长期服用辣椒辣素后，鼻中的感觉神经的速激肽的排除改善了感染个体的鼻炎症状，Lacroix等人，Clin.and Exper.Allergy，21，595(1991)。
组胺对H1受体的拮抗作用可用于治疗变应性疾病如鼻炎。同样，速激肽特别是物质P对于其优选的受体的拮抗作用可用于治疗与变应性疾病同时存在的症状，因此，与H1和NK1受体具有亲和力的拮抗剂的有效作用是减少或防止通过两种受体介导的变应性疾病的临床表现。
本发明提供了新的和有用的式(1)的组胺拮抗剂或其立体异构体或可药用盐，本发明还提供了新的和有用的式(1)的速激肽拮抗剂或其立体异构体或可药用盐。更具体地，本发明提供了新的和有用的作为H1和NK1受体拮抗剂的式(1)化合物或其立体异构体或可药用盐。
在进一步的具体实施方案中，本发明提供了治疗需要如此治疗的患者的变应性疾病、呕吐、咳嗽和哮喘的方法，包括给所述患者施用治疗有效量的式(1)化合物。本文所述的治疗的各种疾病和病症是本领域技术人员公知的和了解的，本领域技术人员也将认识到可用治疗有效量的式(1)化合物治疗已经感染了疾病的患者或预防性治疗感染了疾病的患者从而治疗有关疾病。
本文所用的术语“患者”是指感染具体变应性疾病的温血动物如哺乳动物，应该理解到豚鼠、狗、猫、鼠、小鼠、马、牛、羊和人为在术语含义范围内的动物的实例。
本文所用的术语“治疗有效量的”式(1)化合物是指能有效控制本文所述疾病的量，术语“控制”是指所有的方法，其中有减少、干扰、阻止或停止本文所述的疾病的进程，但不必是指完全消除所有的疾病症状，该术语也包含预防性治疗疾病。
正如本领域技术人员公知的那样，通过使用常规技术和观察在类似情况下所得的结果，主治诊断医生很容易确定治疗有效量。在确定治疗有效量时，主治诊断医生应考虑各种因素包括但不局限于：哺乳动物的种类，大小，年龄和一般状况；所涉及的具体疾病；疾病的严重程度和复杂性；个体患者的反应；所施用的具体化合物；给药方式；所施用的制剂的生物利用特性；所选择的剂量范围；使用附加的医疗；以及其他有关的情况。
式(1)化合物的治疗有效量预期在大约0.1mg/kg体重/天(mg/kg/天)至大约100mg/kg/天之间变化，本领域技术人员能够确定优选的量。
在有效治疗感染了上述疾病的患者时，式(1)化合物可以能使有效量的化合物生物利用的任何形式和方式给药，包括口服，吸入和肠胃外途径给药。例如，式(1)化合物可以口服、通过气雾剂或干粉剂的吸入、皮下、肌内、静脉内、经皮、鼻内、直肠、局部等给药，口服或吸入给药一般优选用于治疗变应性疾病。制备制剂的本领域技术人员容易选择合适的形式和方式给药，这取决于所选择的具体化合物，所治疗的疾病和病症，疾病或病症的阶段，和其他有关的情况。(Remington’s PharmaceuticalScience，第18版，Mack Publishing Co.(1990))。
本发明的化合物可以单独给药或与可药用的载体或赋形剂混合给药，它们的比例和性质可通过所选择的化合物的溶解性和化学性质、所选择的给药途径和常规的药物实践来确定，尽管本发明的化合物本身是有效的，但为了稳定性、便于结晶、增加溶解性等它可以可药用盐形式如酸加成盐和碱加盐进行配制和给药。
在另一具体实施方案中，本发明提供了药物组合物，包括治疗有效量的式(1)化合物与其混合的或另外混合的一种或多种可药用载体或赋形剂。
可按制药领域公知的方法制备药物组合物，载体或赋形剂可以是用作活性成分的载体或介质的固体、半固体或液体物质，合适的载体或赋形剂是本领域公知的，药物组合物可以采用口服、吸入、胃肠外或局部使用，并且可以片剂、胶囊剂、气雾剂、吸入剂、栓剂、溶液、悬浮液等给药于患者。
例如，本发明的化合物可以与惰性稀释剂或与可食用的载体一起口服给药，它们可以包在明胶胶囊中或压制成片。为了口服治疗给药，本发明的化合物可以与赋形剂混合并且可以以片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、悬浮液、糖浆剂、糯米纸囊剂、嚼胶剂等给药，这些制剂含有至少4％本发明化合物的活性成分，但其含量变化取决于具体形式，适宜地为单位重量的4％至大约70％。在组合物中的本发明的化合物的量应使能得到合适的剂量。本领域的技术人员可以确定本发明的优选的组合物和制剂。
片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等也可含有一种或多种下列辅助剂：粘合剂如微晶纤维素，黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；滑动剂如交联的二氧化硅；以及可加入增甜剂如蔗糖或糖精或调味剂如薄荷，水杨酸甲酯或橙色调味剂。当单位剂型为胶囊剂时，除了含有上述类型的物质外，它含有液体载体如聚乙二醇或脂肪油，其他单位剂型可含有其他各种改进单位剂型的物理形式如包衣的物质，因此，片剂或丸剂可被糖、紫胶或其他肠包衣剂包衣。除了本发明的化合物外，糖浆剂可含有蔗糖作为增甜剂以及一些防腐剂、染料、着色剂和调味剂。用于制备各种组合物的物质应该是药物纯的并且其用量应是无毒的。
对于肠胃外治疗给药，本发明的化合物可以混合在溶液或悬浮液中，这些制剂应该含有至少0.1％本发明化合物，但它可在0.1至大约50％重量内变化，在这些组合物中的式(1)化合物的量应使能得到合适的剂量。本领域的技术人员可以确定优选的组合物和制剂。
本发明的化合物也可以通过吸入给药，如通过气雾剂或干粉剂给药。给药可通过液化的或压缩的气体或分散有本发明的化合物或制剂的合适的泵系统进行，通过吸入给药的式(1)化合物的制剂可以以单相，双相或三相体系给药，各种体系均合适于通过气雾剂施用式(1)化合物。干粉剂可通过将式(1)化合物造粒或研磨成合适的颗粒大小或通过将粒化的或研磨的式(1)化合物与合适的载体物质如乳糖等混合，吸入给药包括必需的容器、活化剂、阀门、亚容器等。本领域技术人员能够确定用于吸入给药的优选的气雾剂和干粉剂。
本发明的化合物还可以局部给药，当如此给药时载体适宜地包括溶液、软膏剂或凝胶基质。例如，基质可包括一种或多种如下成分：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂如水和乙醇，以及乳化剂和稳定剂。局部制剂可含有式(1)化合物或其可药用盐的浓度为大约0.1至大约10％w/v(重量/单位体积)。
溶液或悬浮液也可包括一种或多种下列辅助剂：无菌稀释剂如注射水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成的溶剂；抗菌剂如苄基醇或对羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；偶合剂如亚乙基二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐，柠檬酸盐或磷酸盐，张度调节剂如氯化钠或葡萄糖。肠胃外制剂可包含在由玻璃或塑料制成的安瓿瓶、可随意使用的注射器或多剂量的小瓶中。
                实施例88对豚鼠回肠的组胺(H1)拮抗作用
本领域技术人员通过体外评估本发明的化合物抑制组胺诱导的平滑肌收缩的能力来确定本发明的化合物为H1受体拮抗剂。通过用CO2窒息使重量为200-450g的雄性Hartley豚鼠至死，取出长大约为20cm的回肠并且切成2cm一节，将各节回肠置于37℃下的含有Tyrode溶液的器官浴中，并且不断用95％O2/5％CO2充气。Tyrode溶液的组成如下：NaCl136.9mM，KCl 2.68nM，CaCl2 1.8mM，NaH2PO4 0.42mM，NaHCO3 11.9mM和葡萄糖5.55mM。用等容转移器(Grass FTO3C)测量浓度，用多种描记器和/或计算机记录，将1.0g的张力加载在回肠条上，在试验之前平衡至少30分钟，将组织与载体或各种浓度的试验化合物预先培养接着进行组胺激发。
竞争性H1受体拮抗剂产生组胺剂量-应答曲线向右平行位移而没有降低最大应答。拮抗作用的功效可通过位移的大小来确定，并且用pA2值表示，它是产生使剂量应答曲线向右两倍平移的拮抗剂的摩尔浓度的负对数。使用Schild分析计算pA2值，O.Arunlakshana和H.O.Schild，Br.J.Pharmacol Chemother.，14，48-58(1958)。当由Schild分析所得的直线的斜率不明显地不同于(1)时，化合物可作为竞争性拮抗剂。
                实施例89体内H1(或NK1)拮抗作用的评估
本领域技术人员通过评估化合物抑制组胺(或物质P)诱导豚鼠中疹块形成的能力来确定本发明化合物体内介导速发型超敏反应。用戊巴比妥(腹膜内)麻醉动物，剃去一块背皮，在施用本发明化合物后的合适的时间，在剃去的区域中经皮注射组胺(或物质P)。给药的剂量、途径和时间可根据试验设计而变化，这种试验的设计是本领域公知的和了解的。在经皮激发后马上给动物静脉内注射1％Evan蓝染料使得疹块可见，在激发后的合适时间，通过吸入CO2使动物致死，取出皮肤，在两个垂直方向上测量各个疹块的直径。
疹块应答用作水肿应答的指数，疹块应答的抑制百分数通过将药物处理组与载体处理组比较来计算，剂量-应答抑制曲线的线性回归可用于确定ED50值(用mg/kg表示)。
                实施例90假定的拮抗剂对碘化的速激肽与NK1受体结合的拮抗作用
本领域技术人员通过评估豚鼠肺(Keystone Biologicals，Cleveland，OH)，可以测量假定的速激肽拮抗剂的NK1受体亲和力。使用Polytron在15体积的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4，4℃)中均化组织和细胞并且离心。将小丸再悬浮于浓度为40mg/ml的培养缓冲液中，在使用之前在室温下保持至少15分钟。通过将一式两份的250μl膜制剂加入到0.1nM 125I-Bolton Hunter Lys-3标定的物质P中开始受体结合，最终体积为500μl的缓冲液含有50mM Tris-HCl(在室温下pH为7.4)，0.1％牛血清白蛋白，2mM MnCl2，40μg/ml杆菌肽，4μg/ml亮肽素和抑糜素，1μM四氢塞吩(thiorphan)和各种剂量的假定的速激肽拮抗剂。在室温下培养90分钟，通过加入50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4，4℃)中止结合，用0.1％聚乙烯亚胺预先浸泡过的GF/B过滤器真空过滤，用γ计数器对过滤物结合放射性定量计数，非特定结合定义为在1μM物质P存在下的结合，从总的结合中减去非特定结合计算得到特定结合。试验化合物或标准样与碘化的物质P的结合的竞争性用最大竞争性的百分数表示，用叠代曲线拟合程序(GraphPAD Inplot，San Diego，CA)进行非线性回归得到各试验化合物的IC50值(抑制50％受体结合所需的浓度)。
                实施例91假定的拮抗剂体外对速激肽诱导的磷脂酰肌醇回转的拮抗作用
本领域技术人员通过测量在有或没有NK1受体拮抗剂存在下在UCII细胞中物质P诱导的磷脂酰肌醇(PI，肌醇磷酸酯)的聚集来确定NK1受体的拮抗作用。在试验之前将细胞以125,000细胞/孔接种于24孔板2天或3天，并且在试验之前向细胞中加入0.5mL 0.2μM myo-[2-3H(N)](American Radiolabeled Chemicals Inc.，放射性比度为20Ci/mmol)，在5％CO2环境中37℃下保持培养过的细胞，在试验的期间，抽吸介质，将细胞在RPMI-1640介质中培养，所述介质含有40μg/ml杆菌肽，各为4μg/ml的亮肽素和抑糜素，0.1％牛血清白蛋白，10μM四氢噻吩和10mM LiCl。15分钟后，将试验化合物加入到体积为0.1mL的细胞，另外15分钟后，将各种浓度的物质P加入到UCII细胞中开始反应，接着在37℃5％CO2环境中最终体积为1ml下培养60分钟，为了中止反应，抽吸介质，向各孔中加入甲醇(0.1mL)。向孔中加入两份甲醇(0.5ml)以将细胞采集到耐氯仿试管中，向各试管中加入氯仿(1ml)，接着加入两次蒸馏过的水(0.5ml)。将试样旋转15秒，在1700xg离心10分钟，取出水相(顶部)的等份试样(0.9ml)，加入两次蒸馏过的水(2ml)，旋转混合物，并且加入到50％Bio-Rad AG1-X8(甲酸酯形式，100-200目)交换柱(Bio-Rad Laboratories，Hercules，CA)中。依次洗涤这些柱：1)10ml两次蒸馏过的水，2)5ml 5mM四硼酸二钠/60mM甲酸钠，3)2ml 1M甲酸铵/0.1M甲酸。收集第三次的洗脱液，并在9ml闪烁液体中记数，取出有机相(底部)的50μl等份试样，在闪烁小瓶中干燥并且在7ml闪烁液体中计数。
计算各试样在水相的等份试样(全部为肌醇磷酸酯)中的DPM与在50μl有机相的等份试样(全部为[3H]-肌醇结合的)中的DPM的比例。数据表示为超过基准的激动剂诱导的[3H]-肌醇磷酸酯的聚集的百分数。将在试验化合物和/或标样存在下的比例与对照样(例如，无刺激的激动剂)的比例比较。绘制剂量-应答图，在计算机程序的辅助下确定试验化合物抑制速激肽诱导的磷脂酰肌醇回转。数据表示为超过基准的全部肌醇磷酸酯聚集的刺激百分数，并使其正常化为由物质P产生的最大应答。使用剂量应答曲线进行Schild分析得到表示竞争性拮抗剂的强度的数值，表示为pA2，它为拮抗剂的摩尔浓度的负对数，所述浓度的拮抗剂将一定剂量的激动剂的作用减少至在该剂量的激动剂下预期的作用的二分之一，当由Schild分析所得的直线的斜率不明显地不同于(1)时，化合物可作为竞争性拮抗剂。
                实施例92评估体内的NK1拮抗作用
本领域技术人员通过评估化合物体内抑制豚鼠气管中物质P诱导的血浆蛋白质外渗的能力来确定本发明化合物为NK1受体拮抗剂。通过测量在豚鼠气管中的Evans蓝染料聚集来测定通过后毛细管小静脉物质P诱导的蛋白质漏失。用戊巴比妥麻醉动物，然后注射Evan蓝染料(20mg/kg，静脉内，在0.9％NaCl溶液中制备)，在施用染料后1分钟，施用(静脉内)拮抗剂，接着施用物质P(0.3nmol/kg，静脉内)，5分钟后，用50ml0.9％NaCl溶液通过透心灌注从循环中除去过量的染料，取出气管和主支气管，吸收干燥并且称重。在50℃下在甲酰胺中提取组织24小时后，用分光光度(620nm)进行染料的定量分析，将数值减去基底(仅有染料，没有激动剂)。由线性回归分析计算ED50(抑制50％物质P诱导的血浆蛋白质外渗的化合物的剂量)。
表1表示实施例88的方法的pA2值(表示H1受体拮抗作用的功效)和实施例90的IC50值(表示本发明的代表性的化合物的NK1受体结合的亲和力)。
                    表1
    化合物 H1受体拮抗作用，pA2，体外 NK1受体结合亲和力，IC50(nM)
    实施例1     7.50     31
    实施例2     7.57     611
    实施例3     7.43     406
    实施例4     6.8     2593
    实施例5a     6.57     25
    实施例6b     6.85     85
    实施例7c     7.41     64
    实施例9a     6.14     122
    实施例10b     7.22     146
    实施例11a     7.47     34
    实施例14     7.3     29
    实施例20     6.89     109
    实施例25     6.85     325
    实施例26b     7.21     288
    实施例27d     7.68     370
    实施例28a     7.69     1239
    实施例32b     6.29     15
    实施例33b     7.38     38
    实施例37     7.6     17
    实施例39c     6.05     29
    实施例40     7.38     24
    实施例43e     5.17     48
    实施例44     7.20     13
    实施例45     7.45     9
    实施例53b     6.69     191
    实施例54b     6.32     269
    实施例55b     6.04     385
    实施例57b     6.81     114
    实施例58b     6.82     345
    实施例63     7.1     279
    实施例81b     6.28     10
    实施例83b     6.98     31
a：马来酸盐b：甲磺酸盐c：草酸盐d：对甲苯磺酸盐e：盐酸盐

Claims (77)

1.下式的化合物或其立体异构体或其可药用盐：
Figure A9519528300021
其中：
G1为-CH2-或-C(O)-；
G2为-CH2-或-C(O)-；
G3为-CH2-或-C(O)-；
m为2或3；
n为0或1；
q为1或2；
r为0或1；
Ar1选自下列基团： 和 其中：
R1为1-3个取代基，各自独立选自氢、卤素、羟基、CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R2为1-2个取代基，各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
Ar2选自下列基团：
Figure A9519528300031
和
Figure A9519528300032
其中：
R3为1-3个取代基，各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-OCH2CO2R21其中R21选自氢和C1-C4烷基；
R4为1-2个取代基，各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；以及X1和X2如A)，B)或C)部分之一：A)X1为氢；
X2选自下列基团：
Figure A9519528300033
和
Figure A9519528300041
其中：
p为1或2；
R5为1-3个取代基，各自独立选自氢、卤素、CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R6为1-3个取代基，各自独立选自氢、卤素、CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R7为氢或羟基；
Ar3选自下列基团：
Figure A9519528300043
和
其中：
R8为1-3个取代基，各自独立选自氢、卤素、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CO2R19，其中R19选自氢和C1-C4烷基；
R9为1-2个取代基，各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R10选自氢，-CH3和-CH2OH；
R20选自氢，C1-C4烷基和苄基；Z选自C1-C4烷基，
-(CH2)w-O-(CH2)t-Y，-(CH2)fA，-(CH2)uCO2R11，-(CH2)uC(O)NR12R13，-(CH2)gC(O)(CH2)hCH3，-(CH2)w-O-Ar4，and-CH2OCH2CH2Si(CH3)3
其中
w为2-5的整数；
t为1-3的整数；
f为2或3；
u为1-4的整数；
g为1-3的整数；
h为0-3的整数；
w为2-4的整数；
Y选自氢、-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)2和-CO2R14其中
R14选自氢和C1-C4烷基；
A选自-NR17R18、乙酰氨基和吗啉代，其中R17选自氢和C1-C4烷基，R18为C1-C4烷基；
R11选自氢和C1-C4烷基；
R12选自氢、C1-C4烷基和苄基；
R13选自氢和C1-C4烷基；
Ar4选自下列基团：
Figure A9519528300051
和 其中v为1-3的整数；R15选自氢和-CO2R16，其中R16选自氢和C1-C4烷基；B)X1为羟基；
X2选自下列基团：
其中p、R5、Z和Ar3定义如上；C)X2为下式基团；
Figure A9519528300062
其中R5和R6定义如上；
X1和Z1一起形成在带有X1和Z1的碳原子之间的第二键；其条件是当G1为-C(O)-时，那么G2和G3为-CH2-；进-步的条件是当G2为-C(O)-时，那么G1和G3为-CH2-；还有的进一步的条件是当G3为-C(O)-时，那么G1和G2为-CH2-。
2.权利要求1的化合物，其中m为2。
3.权利要求2的化合物，其中G2为-C(O)-。
4.权利要求3的化合物，其中X1为氢。
5.权利要求4的化合物，其中X2为下式基团：
6.权利要求5的化合物，其中R5为氢，p为1，和Ar3为4-氟苯基。
7.权利要求5的化合物，其中R5为氢，p为1，和Ar3为吡啶-2-基。
8.权利要求5的化合物，其中R5为氢，p为1，和Ar3为呋喃-2-基。
9.权利要求4的化合物，其中X2为下式基团：
Figure A9519528300072
10.权利要求9的化合物，其中Z为2-乙氧基-乙基。
11.权利要求9的化合物，其中Z为2-呋喃-2-基甲氧基-乙基。
12.权利要求3的化合物，其中X1为羟基。
13.权利要求12的化合物，其中X2为下列基团：
14.权利要求13的化合物，其中R5为氢，p为1，Ar3为4-氟-苯基。
15.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷或其混合物。
16.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-苯甲酰基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷或其混合物。
17.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)1-苯甲酰基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷或其混合物。
18.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-苯甲酰基-3-[2-[4-[苯并噻唑-2-基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷或其混合物。
19.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷或其混合物。
20.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
21.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
22.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-苯甲酰基-3-[2-[4-(苯并噻唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷或其混合物。
23.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-(羟基-二苯基甲基)-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷或其混合物。
24.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)吡咯烷或其混合物。
25.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷或其混合物。
26.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷或其混合物。
27.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基)吡咯烷或其混合物。
28.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)吡咯烷或其混合物。
29.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)吡咯烷或其混合物。
30.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三乙氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷或其混合物。
31.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-亚二苯甲基哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
32.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
33.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-吗啉-4-基)-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
34.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
35.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(3-乙氧基羰基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
36.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(3-羧基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
37.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷或其混合物。
38.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷或其混合物。
39.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-甲氧基羰基苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷或其混合物。
40.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-羧基苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷或其混合物。
41.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷或其混合物。
42.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷或其混合物。
43.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷或其混合物。
44.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-甲酯基苯基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷或其混合物。
45.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-羧基苯基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷或其混合物。
46.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷或其混合物。
47.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷或其混合物。
48.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-烯丙基氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷或其混合物。
49.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-(3，3-二甲基烯丙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷或其混合物。
50.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(2，4-二氯-苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基)-吡咯烷或其混合物。
51.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶或其混合物。
52.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷或其混合物。
53.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷或其混合物。
54.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷或其混合物。
55.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷或其混合物。
56.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷或其混合物。
57.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-苄基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；
58.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3-异丙氧基-苯基-乙酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷或其混合物。
59.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(3-(2-甲酯基苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷或其混合物。
60.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(3-(2-羧基苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷或其混合物。
61.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-甲氧基-苯基)-吡咯烷或其混合物。
62.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[3-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]丙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷或其混合物。
63.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷或其混合物。
64.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑]-4-羟基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷或其混合物。
65.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯-苯基)-哌啶或其混合物。
66.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷或其混合物。
67.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷或其混合物。
68.权利要求1的化合物，其中化合物为(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-甲氧基苯基)-吡咯烷或其混合物。
69.一种药物组合物，包括权利要求1的化合物。
70.一种药物组合物，包括权利要求1的化合物与一种或多种惰性载体混合或另外结合。
71.一种治疗需要如此治疗的患者的变应性疾病的方法，包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
72.权利要求1的化合物用作药物活性化合物。
73.权利要求72的化合物用于治疗变应性疾病。
74.权利要求69的药物组合物用于治疗变应性疾病。
75.权利要求1的化合物任选与可药用载体混合用于制备治疗变应性疾病的药物组合物的用途。
76.制备下式的化合物或其立体异构体或其可药用盐的方法：其中：
G1为-CH2-或-C(O)-；
G2为-CH2-或-C(O)-；
G3为-CH2-或-C(O)-；
m为2或3；
n为0或1；
q为1或2；
r为0或1；
Ar1选自下列基团：
其中： 和
Figure A9519528300163
R1为1-3个取代基，各自独立选自氢、卤素、羟基、CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R2为1-2个取代基，各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
Ar2选自下列基团：和
其中：
R3为1-3个取代基，各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-OCH2CO2R21其中R21选自氢和C1-C4烷基；
R4为1-2个取代基，各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；以及X1和X2如A)，B)或C)部分之一：A)X1为氢；
X2选自下列基团：
Figure A9519528300171
和
Figure A9519528300172
其中：
p为1或2；
R5为1-3个取代基，各自独立选自氢、卤素、CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R6为1-3个取代基，各自独立选自氢、卤素、CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R7为氢或羟基；
Ar3选自下列基团：
其中：
R8为1-3个取代基，各自独立选自氢、卤素、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CO2R19，其中R19选自氢和C1-C4烷基；
R9为1-2个取代基，各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R10选自氢，-CH3和-CH2OH；
R20选自氢，C1-C4烷基和苄基；Z选自C1-C4烷基，
-(CH2)w-O-(CH2)t-Y，-(CH2)fA，-(CH2)uCO2R11，
-(CH2)uC(O)NR12R13，-(CH2)gC(O)(CH2)hCH3，-(CH2)w-O-Ar4，
and-CH2OCH2CH2Si(CH3)3
其中
w为2-5的整数；
t为1-3的整数；
f为2或3；
u为1-4的整数；
g为1-3的整数；
h为0-3的整数；
w为2-4的整数；
Y选自氢、-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)2和-CO2R14其中R14选自氢和C1-C4烷基；A选自-NR17R18、乙酰氨基和吗啉代，其中R17选自氢和C1-C4烷基，R18为C1-C4烷基；R11选自氢和C1-C4烷基；R12选自氢、C1-C4烷基和苄基；R13选自氢和C1-C4烷基；Ar4选自下列基团：
Figure A9519528300191
和
Figure A9519528300192
其中
v为1-3的整数；
R15选自氢和-CO2R16，其中R16选自氢和C1-C4烷基；B)X1为羟基；
X2选自下列基团：其中p、R5、Z和Ar3定义如上；C)X2为下式基团；
其中R5和R6定义如上；
X1和Z1一起形成在带有X1和Z1的碳原子之间的第二键；其条件是当G1为-C(O)-时，那么G2和G3为-CH2-；进一步的条件是当G2为-C(O)-时，那么G2和G3为-CH2-；还有的进一步的条件是当G3为-C(O)-时，那么G2和G3为-CH2-；
该方法包括使下式化合物或其盐，
Figure A9519528300202
其中X1和X2定义如上，与下式化合物反应，其中G1，G2，G3，m，n，q，r，Ar1和Ar2定义如上，L1选自氯、溴、碘、甲磺酸基、甲苯磺酸基、苯磺酸基、三氟甲基磺酸基；然后任选脱保护和/或修饰；并且通过进一步与可接受的酸或可接受的碱反应制备可药用盐。
77.制备下式的化合物或其立体异构体或其可药用盐的方法：
Figure A9519528300211
其中：G1为-CH2-或-C(O)-；G2为-CH2-或-C(O)-；G3为-CH2-或-C(O)-；m为2或3；n为0或1；q为1或2；r为0或1；Ar1选自下列基团：
Figure A9519528300213
和
Figure A9519528300214
其中：
R1为1-3个取代基，各自独立选自氢、卤素、羟基、CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R2为1-2个取代基，各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
Ar2选自下列基团：和
Figure A9519528300216
其中：
R3为1-3个取代基，各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-OCH2CO2R21其中R21选自氢和C1-C4烷基；
R4为1-2个取代基，各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；以及X1和X2如A)，B)或C)部分之一：A)X1为氢；
X2选自下列基团：
Figure A9519528300221
和
Figure A9519528300222
其中：p为1或2；
R5为1-3个取代基，各自独立选自氢、卤素、CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R6为1-3个取代基，各自独立选自氢、卤素、CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R7为氢或羟基；
Ar3选自下列基团：
Figure A9519528300232
和
Figure A9519528300233
其中：
R8为1-3个取代基，各自独立选自氢、卤素、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CO2R19，其中R19选自氢和C1-C4烷基；
R9为1-2个取代基，各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R10选自氢，-CH3和-CH2OH；
R20选自氢，C1-C4烷基和苄基；Z选自C1-C4烷基，
-(CH2)w-O-(CH2)t-Y，-(CH2)fA，-(CH2)uCO2R11，-(CH2)uC(O)NR12R13，-(CH2)gC(O)(CH2)hCH3，-(CH2)w-O-Ar4，and-CH2OCH2CH2Si(CH3)3其中w为2-5的整数；t为1-3的整数；f为2或3；u为1-4的整数；g为1-3的整数；h为0-3的整数；w为2-4的整数；Y选自氢、-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)2和-CO2R14其中R14选自氢和C1-C4烷基；A选自-NR17R18、乙酰氨基和吗啉代，其中R17选自氢和C1-C4烷基，R18为C1-C4烷基；R11选自氢和C1-C4烷基；R12选自氢、C1-C4烷基和苄基；R13选自氢和C1-C4烷基；Ar4选自下列基团：
Figure A9519528300241
和
其中
v为1-3的整数；
R15选自氢和-CO2R16，其中R16选自氢和C1-C4烷基；B)X1为羟基；
X2选自下列基团：
Figure A9519528300251
其中p、R5、Z和Ar3定义如上；C)X2为下式基团；
其中R5和R6定义如上；
X1和Z1一起形成在带有X1和Z1的碳原子之间的第二键；其条件是当G1为-C(O)-时，那么G2和G3为-CH2-；进一步的条件是当G2为-C(O)-时，那么G1和G3为-CH2-；还有的进一步的条件是当G3为-C(O)-时，那么G1和G3为-CH2-；
该方法包括使用选自硼氢化钠和氰基硼氢化钠的还原剂使下式化合物或其盐，其中X1和X2定义如上，与下式化合物进行还原胺化反应，
Figure A9519528300261
其中G1，G2，G3，m，n，q，r，Ar1和Ar2定义如上，L1选自氯、溴、碘、甲磺酸基、甲苯磺酸基、苯磺酸基、三氟甲基磺酸基；然后任选脱保护和/或修饰；并且通过进一步与可接受的酸或可接受的碱反应制备可药用盐。
Figure A9519528300262
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