HU221434B - Substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing them and their use - Google Patents
Substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing them and their use Download PDFInfo
- Publication number
- HU221434B HU221434B HU9701257A HU9701257A HU221434B HU 221434 B HU221434 B HU 221434B HU 9701257 A HU9701257 A HU 9701257A HU 9701257 A HU9701257 A HU 9701257A HU 221434 B HU221434 B HU 221434B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ethyl
- carbonyl
- pyrrolidine
- piperidin
- benzimidazole
- Prior art date
Links
- 0 CC(C(C[n]1c(C(C2CCN(CC[C@](CCC3)(CN3C(c3cc(OC)c(C(C)=O)c(*)c3)=O)C=*c(cc3)cc(Cl)c3Cl)CC2)=O)nc2c1cccc2)C=C1)C=C1F Chemical compound CC(C(C[n]1c(C(C2CCN(CC[C@](CCC3)(CN3C(c3cc(OC)c(C(C)=O)c(*)c3)=O)C=*c(cc3)cc(Cl)c3Cl)CC2)=O)nc2c1cccc2)C=C1)C=C1F 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Abstract
A találmány szerinti új, (1) általános képletű vegyületek képletébenG1, G2 és G3 jelentése –CH2– vagy –C(O)–; m értéke 2 vagy 3; n értéke0 vagy 1; q értéke 1 vagy 2; r értéke 0 vagy 1; Ar1 jelentésetienilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenil-, naftil- vagypiridilcsoport; Ar2 jelentése adott esetben szubsztituált fenil- vagypiridilcsoport; X1 és X2 jelentése az A), B) vagy C) szimbólumokbármelyike, ahol az A) szimbólumban X1 jelentése hidrogénatom; X2jelentése a fenilrész(ek)ben adott esetben szubsztituált benztiazol-2-il-karbonil, difenil-metil- vagy difenil-hidroxi-me- til-csoport, vagya fenilrészben adott esetben szubsztituált és az egyik nitrogénatomonhelyettesítetlen vagy többek között alkil-, aralkil- vagy heteroaril-alkil-csoporttal szubsztituált benzimidazol-2-il-karbonil-csoport,vagy a fenil- részben adott esetben szubsztituált és az egyiknitrogénatomon aralkil- vagy heteroaril-alkil-csoporttal szubsztituáltbenzimidazol-2-il-csoport; a B) szimbólumban X1 jelentésehidroxicsoport; X2 jelentése a fenilrészben adott esetbenszubsztituált benztiazol-2-il-csoport, vagy a fenilrészben adottesetben szubszti- tuált és az egyik nitrogénatomon aralkil- vagyheteroaril-alkil-csoporttal szubsztituált benzimidazol-2-il-csoport,vagy a fenilrészben adott esetben szubsztituált és az egyiknitrogénatomon helyettesítetlen vagy adott esetben szubsztituáltalkilcsoporttal szubsztituált benzimidazol-2-il-karbonil-csoport; a C)szimbólumban X1 és X2 együttesen a fenilcsoportokon adott esetbenszubsztituált difenil-metilidén-csoportot jelent. A találmány szerintivegyületek, azok sztereoizomerjei és gyógyászatilag elfogadható sóihisztaminreceptor- és tachikininreceptor-antagonisták. ŕ
Description
A találmány tárgya az (1) általános képletű új helyettesített piperidinszármazékok és azok hisztaminreceptorantagonistaként és tachikininreceptor-antagonistaként történő felhasználása. Az ilyen antagonisták allergiás megbetegedések kezelésére, így a szezonális rhinitis, allergiás rhinitis és sinusitis kezelésére alkalmasak. A 0 512 901 alapszámú európai szabadalmi bejelentés amino- vagy amidcsoportokkal helyettesített aromás származékokról számol be, melyek terápiásán használhatók, különösen patológiás jelenségek, beleértve a neurokinin-rendszer terápiáját.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai aktivitásuk következtében hisztaminreceptor-antagonizmusban és tachnikinreceptor-antagonizmusban használhatók. A hisztamin válaszantagonizmus a hisztaminreceptorok blokkolásán keresztül váltható ki. A tachikinin válaszantagonizmus a tachikininreceptorok blokkolásán keresztül váltható ki. A jelen találmány egyrészt új és használható hisztaminantagonistákra, továbbá új és jól használható tachikinantagonistákra vonatkozik. A találmány tárgyát képezik előnyösen azok a vegyületek, amelyek mind Ht mint NK! receptor antagonizmussal rendelkeznek.
A találmány tárgya
A találmány tárgya az (1) általános képletű új helyettesített piperidinszármazékok, azok sztereoizomeijei és gyógyászatilag elfogadható sói, ahol az általános képletben
Gj jelentése -CH2- vagy -C(O)-;
G2 jelentése -CH2- vagy -C(O)-;
G3 jelentése -CH2- vagy -C(O)-;
m jelentése 2 vagy 3;
n jelentése 0 vagy 1;
q jelentése 1 vagy 2;
r jelentése 0 vagy 1;
Ar! jelentése az (a), (b), (c) és (d) csoportok bármelyike, ahol a képletben
Rí jelentése 1-3 szubsztituens, mégpedig egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, CF3,1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport;
R2 jelentése 1-2 szubsztituens, mégpedig egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom,
1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport;
Ar2 jelentése az (e) és (f) csoportok bármelyike, ahol a képletben
R3 jelentése 1-3 szubsztituens, mégpedig egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom,
1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport, vagy -OCH2CO2R2i, ahol R2i jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,
Rt jelentése 1 -2 szubsztituens, mégpedig egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom,
1-6 szénatomszámú alkilcsoport 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport; és
Xi és X2 jelentése az A), B) vagy C) szimbólumok bármelyike, ahol az
A) szimbólumban
X, jelentése hidrogénatom;
X2 jelentése a (g), (h), (i), (j) és (k) csoportok bármelyike, ahol p jelentése 1 vagy 2;
R5 jelentése 1-3 szubsztituens, mégpedig egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, CF3, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy
1-6 szénatomszámú alkoxicsoport;
Rg jelentése 1-3 szubsztituens, mégpedig egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, CF3, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy
1-6 szénatomszámú alkoxicsoport;
R7 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;
Ar3 jelentése az (1), (m), (n), (o) és (p) helyettesítők bármelyike, ahol a képletben
Rg jelentése 1-3 szubsztituens, mégpedig egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, CF3, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport vagy a -CO2R]9 csoport, ahol Ri9 jelentése a hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
R9 jelentése 1-2 szubsztituens, mégpedig egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport;
Riojelentése hidrogénatom, -CH3 vagy -CH2OH csoport;
R20jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy benzilcsoport;
Z jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, -(CH2)w-O-(CH2)t-Y, -(CH2)fA, -(CH2)uCO2Rn, -(CH2)uC(O)NR,2Ri3 -(CH2)gC(O)(CH2)hCH3, -(CH2)W-O-Ar4 vagy -CH2OCH2CH2Si(CH3)3, ahol w jelentése 2-5;
t jelentése 1-3; f jelentése 2 vagy 3; u jelentése 1—4; g jelentése 1-3; h jelentése 0-3; w jelentése 2-4;
Y jelentése hidrogénatom, -CH=CH2, -CH=C(CH3)2 vagy -CO2R14 csoport, ahol R14 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
A jelentése -NRi7Ri8, acetil-amino- vagy morfolinocsoport, ahol R17 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és Rjg jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
Rn jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
Ri2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy benzilcsoport;
R!3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
Ar4 jelentése a (q) és (r) képletű csoportok bármelyike, ahol v jelentése 1-3;
HU 221 434 BI
R15 jelentése hidrogénatom vagy -CO2R16 csoport, ahol R16 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
a B) szimbólumban
X! jelentése hidroxilcsoport; és
X2 jelentése az (s), (j) és (k) helyettesítők bármelyike, ahol p, R5, Z és Ar3 jelentése a fentiekben megadott;
a C) szimbólumban
X2 jelentése valamely (u) képletű csoport, ahol a képletben
R5 és R6 jelentése a fentiekben megadott; és
X! és Zj egy második kötést képez az Xt és Zj szubsztituenst hordozó szénatomok között;
azzal a feltétellel, hogy ha Gj jelentése -C(O), akkor
G2 és G3 jelentése -CH2-csoport;
továbbá azzal a feltétellel hogy, ha G2 jelentése -C(O)csoport, akkor G! és G3 jelentése -CH2-csoport;
és azzal a további feltétellel, hogy ha G3 jelentése
-C(O)-csoport, akkor G! és G2 jelentése -CH2-csoport.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy az (1) általános képletű vegyületek sztereoizomerjeik formájában létezhetnek a szubsztituensek természetétől függően. Az (1) általános képletű vegyületek akár specifikus sztereoizomert vagy sztereoizomerjeik keverékét tartalmazzák. Ahogy jelezzük a (+) és (-) jelek az (1) általános képletű vegyület sztereokémiáját mutatják. Specifikusan bizonyított, hogy a helyettesített 3-aril-3-[(piperidin-l-il)-alkil]-pirrolidinek és a helyettesített 3-aril-metil-3-[(piperidin-l-il)-alkil]-pirrolidinek és a helyettesített 3-aril-3[(piperidin-l-il)-alkil]-piperidinek és a 3-aril-metil-3[(piperidin-l-il)-alkil]-piperidinek esetében a pirrolidon vagy a piperidin 3-as pozíciója asszimetrikus, és adott esetben (+)- vagy (-)-konfigurációjú, vagy adott esetben ezen sztereoizomerek keveréke.
A specifikus sztereoizomereket sztereospecifikus szintézissel állítjuk elő oly módon, hogy kiindulási anyagként enantiomerikusan tiszta vagy enantiomerikusan szegény anyagokat használunk. A specifikus sztereoizomerek ugyancsak rezolválhatók és önmagában ismert módon kinyerhetők, úgy mint kromatográfiás úton a királis stacionáris fázisokban, vagy enzimatikus rezolválással, továbbá a használt reagens képződött addíciós sójának ffakcionált átkristályosításával, mint azt a („Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, J. Jacques, A. Collet, és S. H. Wilen, Wiley (1981) közleményben leírták.
A jelen bejelentésben az alábbi rövidítéseket használjuk
a) a „halogén” kifejezés alatt fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk;
b) az „1-6 szénatomszámú alkilcsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomszámú alkilcsoportot értünk, így metilcsoportot, etilcsoportot, n-propil-csoportot, izopropilcsoportot, n-butil-csoportot, izobutilcsoportot, t-butil-csoportot, pentilcsoportot, hexilcsoportot és hasonló csoportokat;
c) az „1-6 szénatomszámú alkoxicsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomszámú alkoxicsoportot értünk, így metoxicsoportot, etoxicsoportot, n-propoxi-csoportot, izopropoxicsoportot, n-butoxi-csoportot, izobutoxicsoportot, t-butoxi-csoportot, pentoxicsoportot, hexoxicsoportot és hasonló csoportokat; o
d) a —C(O)— vagy a -(O)C- jel alatt a képletű csoportot értjük;
e) az ” jel olyan kötést jelent, mely sztereokémiailag nem jelzett;
f) a példákban és az előállítási eljárásokban az alábbi kifejezéseket használjuk: „kg” jelentése kilogramm, „g” jelentése gramm, „mg” jelentése milligramm, „mól” jelentése mól, „mmol” jelentése millimól, „1” jelentése liter, „ml” jelentése milliliter, „pl” jelentése mikroliter, „°C” jelentése Celsius-fok, „Rf” jelentése retenciós faktor, „mp.” jelentése olvadáspont, „dec” jelentése bomlik, „bp.” jelentése forráspont, „Hgmm” jelentése higanymilliméter, „cm” jelentése centiméter, „nm” jelentése nanométer, ,,[a]D 20” jelentése egy deciméteres cellában 20 °C-on kapott nátrium D vonal specifikus forgatása, „c” jelentése g/ml koncentráció, „THF” jelentése tetrahidrofürán, „DMF” jelentése dimetil-formamid, „M” jelentése mól, „mM” jelentése millimól, ,,μΜ” jelentése mikronról, „nM” jelentése nanomól, „TLC” jelentése vékonyréteg-kromatográfia, „HPLC” jelentése nagynyomású folyadékkromatográfia, „HRMS” jelentése nagyfelbontású tömegspektrum, „pCi” jelentése mikrocurie;
g) az (a’) megjelölés fenil- vagy helyettesített fenilcsoportra vonatkozik, melyek az 1-helyzetben kapcsolódnak és az R szubsztituens vagy szubsztituensek a
2- , 3-, 4-, 5- vagy 6-helyzetek bármelyikénél kapcsolódhatnak;
h) a (c’) megjelölés piridil- vagy helyettesített piridilcsoportokra vonatkozik és azt mutatja, hogy ezek a csoportok akár a 2-, akár a 3- vagy a 4-helyzetben kapcsolódhatnak, és amennyiben a csoport a 2-helyzetben kapcsolódik az R szubsztituens vagy szubsztituensek a
3- , 4-, 5- vagy 6-helyzetek bármelyikénél kapcsolódhatnak, amennyiben a csoport a 3-helyzetnél kapcsolódik az R szubsztituens vagy szubsztituensek 2-, 4-, 5- vagy 6-helyzetekben kapcsolódhatnak, és ha a csoport 4helyzetben kapcsolódik, akkor az R szubsztituens vagy szubsztituensek a 2-, 3-, 5- vagy 6-helyzetek bármelyikénél kapcsolódhatnak;
i) a (d’) megjelölés tienilcsoportra vonatkozik, mely csoport 2- vagy 3-helyzetben kapcsolódik;
j) a (b’) megjelölés naftil- vagy helyettesített naftilcsoportokra vonatkozik és azt mutatja, hogy azok akár az 1- vagy 2-helyzetben kapcsolódhatnak, ha a csoportok 1-helyzetben kapcsolódnak akkor az R szubsztituens és szubsztituensek a 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8helyzetek bármelyikénél kapcsolódhatnak és ha a csoport 2-helyzetben kapcsolódik, akkor az R szubsztituens és szubsztituensek az 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8helyzetek bármelyikénél kapcsolódhatnak;
k) az „enantiomerfelesleg” kifejezés vagy „ee” kifejezés bármelyik enantiomer %-ára vonatkozik, El feleslegben van a két enantiomer keverékében, El plusz E2 mint ezt a {(E1-E2) + (El + E2)} χ 100%=ee,
HU 221 434 Bl egyenlet mutatja és a „(+)-” megjelölése a pozitív enantiomerre, a megjelölés a negatív enantiomerre vonatkozik;
l) az „1 -4 szénatomszámú alkilcsoport” megjelölés alatt valamely telített egyenes vagy elágazó láncú
1-4 szénatomszámú alkilcsoportot értünk, ilyen a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izobutilcsoport és a t-butil-csoport;
m) a -CO2R és a -C(O)OR megjelölés a
n) a-C(O)NRR megjelölés a fi, ^R képletre vonatkozik;
o) az (r’) megjelölés valamely furilcsoportra vonatkozik, ahol ez a csoport akár a 2-, akár a 3-helyzetnél kapcsolódhat;
p) a „gyógyászatilag elfogadható só” savaddíciós sókra és bázis addíciós sókra vonatkozik.
A „gyógyászatilag savaddíciós sóként” bármely nem toxikus szerves vagy szervetlen savnak az (1) általános képletű bázikus vegyülettel képzett addíciós sóját vagy azoknak bármely intermedieijét értjük. Az alkalmas sók képzésére szervetlen savként sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat és foszforsavat, savas fémsókként nátrium-monohidrogén-ortofoszfátot és kálium-hidrogén-szulfátot alkalmazhatunk. Szerves savként bármilyen megfelelő sóképzésre alkalmas szerves savat értünk, így a mono-, di- és trikarbonsavakat. Ilyen savak például az ecetsav, a glükolsav, a tejsav, a piruvilsav, a malonsav, a borostyánkősav, a glutársav, a fumársav, az almasav, a bórkősav, a citromsav, az aszkorbinsav, a maleinsav, a hidroxi-maleinsav, a benzoesav, a hidroxi-benzoesav, a fenil-ecetsav, a fahéjsav, a szalicilsav, a 2-fenoxi-benzoesav, a para-toluolszulfonsav és a szulfonsavak, mint a metánszulfonsav és a 2-hidroxi-etánszulfonsav. Ezek a sók hidrátjaik vagy vízmentes szubsztanciájuk formájában léteznek. Ezen vegyületek savaddíciós sói vízben oldhatók, továbbá hidrofil szerves oldószerekkel is oldatba vihetők, melyek a szabad bázis formájukkal összehasonlítva általában magasabb olvadáspontot mutatnak.
A „gyógyászatilag elfogadható bázis addíciós sók” kifejezés alatt bármely nem toxikusán szerves vagy szervetlen bázisnak az (1) általános képletű vegyületekkel képzett addíciós sóját vagy azoknak bármelyik intermedierjét értjük. Ilyen alkalmas sóképző bázisok az alkálifém- vagy alkáliíoldfém-hidroxidok, így a nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- vagy báriumhidroxidok; az ammónia és az alifás, aciklusos és az aromás szerves aminok, így a metil-amin, a dimetilamin, a trimetil-amin és a pikolin.
Az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó előnyös vegyületek az alábbiak:
1) előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, melyek képletében m jelentése 2;
2) előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, melyek képletében Gt jelentése -CH2-;
3) előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, melyek képletében G2 jelentése -C(O)-;
4) előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, melyek képletében X, jelentése hidrogénatom;
5) előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, melyek képletében X2 jelentése valamely (i) képletű csoport;
6) különösen előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, melyek képletében X2 jelentése valamely (i) képletű csoport, ahol a képletben p jelentése 1 és Ar3 jelentése 4-fluor-fenil-csoport, piridil-2-il-csoport vagy fur-2-il-csoport;
7) előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, melyek képletében X2 jelentése valamely (k) képletű csoport; és
8) különösen előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, melyek képletében X2 jelentése valamely (k) képletű csoport, ahol Z jelentése 2-etoxi-etilcsoport vagy 2-fűr-2-il-metoxi-etil-csoport.
További előnyös (1) általános képletű vegyület lehet az 1-8 pontban felsorolt vegyületek közül egy vagy több vegyület, vagy azok a vegyületek, melyeket példaként a jelen leírásban említünk.
A találmány szerinti vegyületeket az alábbi példákon mutatjuk be. A példák magukba foglalják mind a (+)-, mind a (-)-izomert és ezek keverékét is. A felsorolt vegyületek és a példák szerinti vegyületek találmányukat csupán illusztrálják anélkül, hogy igényüket azokra korlátoznák. A találmány szerinti kiemelt vegyületek az alábbiak :
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[(2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin;
l-benzoil-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin;
l-benzoil-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin;
l-benzoil-3-[2-[4-(benzotiazol-2-il)-piperidin-l-il]etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3- [2- [4- [ 1 -(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
l-benzoil-3-[2-[4-(benzotiazol-2-karbonil)-piperidinl-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-(hidroxi-difenil-metil)-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin;
HU 221 434 Bl l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3(benz[l ,3]dioxol-5-il)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin;
-benzoil-3-[2- [4- [ 1 -(4-fluor-benzil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(naft-2-il)-pirrolidin;
1- benzil-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol2- karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-5oxo-pirrolidin;
l-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-3-[2-[4-[l-(4-fluorbenzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
-(4-t-butil-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)- 1Hbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-fenil-acetil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]3- (3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin;
-(piridin-2-karbonil)-3-[2-[4-[ 1 -(4-fluor-benzil)- 1Hbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4dimetoxi-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3trifluor-metil-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4trifluor-metil-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]-etil ]-3 (tiofen-2-il)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4hidroxi-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[3-[4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-propil]-3(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[3-[4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-propil]-3(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin;
l-(3-izopropoxi-fenil-acetil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin;
-(3 -izopropoxi-fenil-acetil)- 3 - [2- [4- [ 1 -(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]3-(benz[ 1,3]dioxol-5-il)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-benzhidrilidén-piperidin-1 -il]-etil] -3 -(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
l-(2,3,4-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3(benz[ 1,3]dioxol-5-il)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trietoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin;
l-(2,4-diklór-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3 (benz[l,3]dioxol-5-il)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-(morfolin-4 il)-etil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il] etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2- [4-[ 1 -(pirid-2-il-me til)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]-etil ] 3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3 - [2- [4- [1 -(3 -etoxi-karbo nil-propil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(3-karboxi-pro pil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]-etil] 3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-pirid-2-il-metil) lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fe nil-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-metoxi-karbo nil-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l il]-etil]-3-fenil-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-karboxi-ben zi 1) -1 H-benzimidazol-2-karbonil] -piperidin-1 -il] -etil] 3-fenil-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil) lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]-etil]-3-fe nil-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-karbo-me toxi-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperi din-1 -il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-karboxi-fe nil-metil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(fur-2-il-metil) lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fe nil-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-fur-2-il-me toxi-etil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il] etil]-3-fenil-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-[(2-allil-oxi etil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]-etil] 3-fenil-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-(3,3-dimetil al lil-oxi)-etil) -1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin;
-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4- [ 1 -(3-trifluor-me til-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l il]-etil]-3-fenil-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil) lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3 klór-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil) lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4 klór-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil) lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3 (3,4-diklór-fenil)-piperidin;
l-(3-izopropoxi-fenil-acetil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil) 1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 - il]-et il]-3 (3,4-diklór-fenil)-piperidin;
HU 221 434 BI l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]3-(fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]3-(3,4-diklór-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]3-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil)-lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4dimetoxi-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]3-(4-fluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
1- (3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]3-(2,4-difluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
-benzil-3 -[2- [4- [ 1 -(4-fluor-benzil)-1 H-benzimidazol2- il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-3-(fenil-metil)-2oxo-pirrolidin;
1- (3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
-benzil-3-[2- [4-[ 1 -(4-fluor-benzil)-1 H-benzimidazol2- il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-3-(fenil-metil)-2oxo-piperidin;
-(3-izopropoxi-fenil-acetil)-3-[2-[4-[ 1 -(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]3- (3,4-diklór-fenil)-piperidin;
-(4-etil-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3 - [2- [4-[ 1 -(2etoxi-etil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 il] -etil] -3-fenil-pirrolidin;
l-(4-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2etoxi-etil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 il]-etil]-3-fenil-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil)1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]-etil]-3(3,4-dimetil-fenil)-pirrolidin;
-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[ 1 -(2-etoxi-etil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4fluor-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(piridin-2-il)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(3-(2-karbo-metoxi-fenoxi)-propil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]-etil]-3-fenil-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(3-(2-karboxi-fenoxi)-propil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidinl-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-oxo-propil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(N,N-dimetilacetamido)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 il]-etil]-3-fenil-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-acetamidoetil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]-et il ] 3-fenil-pirrolidin;
1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil)· lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4· metoxi-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[3-[4-[l-(2-etoxi-etil)-lH· benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-propil]-3-(4· fluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2- [4- [ 1 -(2-etoxi-etil)· lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3 (3,4-difluor-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)· 1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]-etil]-3 (3,4-diklór-fenil)-piperidin;
1- (3,4,5 -trimetoxi-benzoil)-3- [2- [4- [ 1 H-benzimidazol
2- karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil) pirrolidin;
l-benzoil-3-[2-[4-[lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 - il ]-e til] - 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirroli din;
1- (3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol
2- karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pir rolidin;
l-benzil-3-[2-[4-[lH-benzimidazol-2-karbonil]-pi peridin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-5-oxo-pirroli din;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(imidazol-2-il metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il] etil]-3-fenil-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil) lH-benzimidazol]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-3 (3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
1- (3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil) lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]
3- (3,4-dimetoxi-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
-benzil-3 - [2- [4 - [ 1 -(4-fluor-benzil)-1 H-benzimidazol
2- il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-metil-2-oxo pirrolidin;
-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[ 1 -(pirid-2-il-metil) lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4 fluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(5-metil-fur-2 il-metil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 - il] etil]-3-fenil-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(5-hidroxi-me til-fur-2-il-metil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperi din-1 -il ]-etil] - 3 -fenil-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(pirid-2-il-me til)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 - il ]-etil ]
3- (3,4-diklór-fenil)-piperidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(3-etoxi-karbo nil-propil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil] -piperidin-1 il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-piperidin;
-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3- [2-[4- [ 1 -(pirid-2-il-me til)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 - il]-etil ]
3-fenil-piperidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(fur-2-il-metil) lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fe nil-piperidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-fur-2-il-me toxi-etil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il] etil]-3-fenil-piperidin;
HU 221 434 Bl
-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4- [ 1 -(4-karbo-metoxifenil-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-lil]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(fur-2-il-metil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-2-oxo-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(2-fur-2-il-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-fenil-2-oxo-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-allil-oxi-etil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-piperidin;
-(2,4-diklór-benzil)-3-[2-[4-[ 1 -(4-fluor-benzil)- 1Hbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3(benz[l,3]dioxol-5-il)-2-oxo-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil)-lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4klór-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil)-lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-2-oxo-piperidin;
l-(3-izopropoxi-fenil-acetil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)1 H-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-1 -il]-éti 1] 3-(fenil-metil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]3-(3,4-diklór-fenil-metil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)1 H-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-1 -il]-etil]3-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)-pirrolidin;
-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[ 1 -(2-etoxi-etil)-1Hbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4dimetoxi-fenil-metil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]3-(4-fluor-fenil-metil)-pirrolidin;
1- (3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]3-(2,4-difluor-fenil-metil)-pirrolidin;
-benzil-3-[2-[4-[ 1 -(4-fluor-benzil)-1 H-benzimidazol2- il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-3-(fenil-metil)-pirrolidin;
1- (3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(fenil-metil)-pirrolidin;
-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[ 1 -(2-etoxi-etil)-1Hbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenilpirrolidin;
-benzil-3-[2-[4-[ 1 -(4-fluor-benzil)-1 H-benzimidazol2- il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-3-(fenil-metil)-piperidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil)-lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4dimetil-fenil)-2-oxo-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil)-lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4fluor-fenil)-2-oxo-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-oxo-butil) lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3 (3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(fur-3-il-metil) 1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]-etil]-3-fe nil-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(3-(4-karbo-me toxi-fenoxi)-propil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-pipe ridin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(3-(4-karboxi-fe noxi)-propil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(tien-2-il-metil) lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3 (3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(tien-2-il-metil) 1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]-etil]-3-fe nil-pirrolidin;
-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3- [2-[4- [ 1 -(N-butil-aceta mido)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il] etil]-3-fenil-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-acetoxi-etil) lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fe nil-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-oxo-pentil) lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4 metoxi-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[3-[4-[l-(pirid-2-il-metil) lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-propil]-3 (4-fluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(imidazol-2-il metil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il] etil]-3-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(pirid-4-il-me til)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]-etil]
3-(3,4-diklór-fenil)-piperidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(pirid-3-il-me til)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 - i 1]-éti 1]
3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(tien-3-il-metil) lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fe nil-pirrolidin;
l-benzoil-3-[2-[4-[lH-benzimidazol-2-karbo· nil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirroli din;
l-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-3-[2-[4-[lH benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-di klór-fenil)-pirrolidin;
1- (3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol
2- karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3-trifluor-metil-fe nil)-pirrolidin;
1- (3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol
2- karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4-trifluor-metil-fe nil)-pirrolidin;
-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[ 1 H-benzimidazol
2-karbonil]-piperidin-1 -il]-etil]-3-(2,4-difluor-fenil) pirrolidin;
l-(3-izopropoxi-fenil-acetil)-3-[2-[4-[lH-benzimida zol-2-karbonil]-piperidin-1 -il] -etil] -3 -(3,4-dimetoxi-fe nil)-pirrolidin;
HU 221 434 Β1 l-(3-izopropoxi-fenil-acetil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(benz[l,3]dioxol-5-il)-pirrolidin;
l-(3-izopropoxi-fenil-acetil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
l-(2,4-diklór-benzoil)-3-[2-[4-[l-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(benz[l,3]dioxol-5-il)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin;
l-(4-etil-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
l-(4-etil-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4dimetoxi-fenil)-pirrolidin;
l-(4-etil-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenilpirrolidin;
l-(3-etil-acetoxi-4,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
l-(3-etil-acetoxi-4,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]-etil]-3-fenilpirrolidin;
l-(4-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
l-(4-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4dimetoxi-fenil)-pirrolidin;
l-(4-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenilpirrolidin;
l-(3-acetoxi-4,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
l-(3-acetoxi-4,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]-etil]-3-fenilpirrolidin;
1- (3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol2- karbonil]-piperidin-1 -il]-etil]-3-(fenil-metil)-2-oxopirrolidin;
1- (3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol2- karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenilmetil)-2-oxo-pirrolidin;
1- (3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol2- karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
1- (3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol2- karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4-fluor-fenil-metil)2-oxo-pirrolidin;
1- (3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol2- karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4-metoxi-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
1- (3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol2- karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(fenil-metil)-2-oxopirrolidin;
1- (3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l H-benzimidazol
2- karbonil]-piperidin-1 -il]-etil]-3-(2,4-difluor-fenil-me til)-2-oxo-pirrolidin;
-benzil-3 - [2 - [4-[ 1 H-benzimidazol-2-karbonil] -piperi din-l-il]-etil]-3-(fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
-benzil-3 - [2- [4-[ 1 H-benzimidazol-2-karbonil] -piperi din-l-il]-etil]-3-(fenil-metil)-2-oxo-piperidin;
-benzil-3 -[2- [4- [ 1 H-benzimidazol-2-karbonil] -piperi din-l-il]-etil]-3-(4-fluor-fenil-metil)-2-oxo-piperidin;
-benzil-3 -[2-[4- [ 1 H-benzimidazol-2-karbonil] -piperi din-1 -il]-etil]-3-(4-metoxi-fenil-metil)-2-oxo-piperi din;
-benzil-3 - [2- [4- [ 1 -(4-fluor-benzil)-1 H-benzimidazol
2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-metil]-2-oxo pirrolidin;
1- (3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol
2- karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(2,4-difluor-fenil) pirrolidin;
1- (3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol
2- karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4-fluor-fenil-metil)
2- oxo-pirrolidin;
l-benzoil-3-[2-[4-[l-(pirid-2-il-metil)-lH-benzimida zol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fe nil)-pirrolidin;
l-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-3-[2-[4-[l-(pirid-2 il-metil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il] etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(pirid-2-il-me til)- lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]-etil]
3- (3-trifluor-metil-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(pirid-2-il-me til)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 - i 1 ] - etil]
3-(4-trifluor-metil-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(pirid-2-il-me til)- lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]-etil]
3-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin;
l-(3-izopropoxi-fenil-acetil)-3-[2-[4-[l-(pirid-2-il-me til)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 - il ] - etil]
3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin;
l-(3-izopropoxi-fenil-acetil)-3-[2-[4-[l-(pirid-2-il-me til)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -i 1 ] - éti 1 ]
3-(benz[ 1,3]dioxol-5-il)-pirrolidin;
l-(3-izopropoxi-fenil-acetil)-3-[2-[4-[l-(pirid-2-il-me til)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 - il ] - etil ]
3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
-(2,4-diklór-benzoil)-3- [2- [4- [ 1 -(pirid-2-il-metil)-1H benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3 (benz[l,3]dioxol-5-il)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(pirid-2-il-me til)- lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]-etil]
3-fenil-pirrolidin;
l-(4-etil-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(pi rid-2-il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
l-(4-etil-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(pi rid-2-il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin;
l-(4-etil-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(pi rid-2-il-metil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin;
HU 221 434 BI l-(3-etil-acetát-4,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(pirid-2-il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidinl-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
l-(3-etil-acetoxi-4,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(pirid-2-il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidinl-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin;
l-(4-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(pirid-2il-metil)-ÍH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
l-(4-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(pirid-2il-meti 1)- lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin;
l-(4-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(pirid-2il-metil)- lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il] etil]-3-fenil-pirrolidin;
l-(3-acetoxi-4,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(pirid-2il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
l-(3-acetoxi-4,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(pirid-2il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-fenil-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(pirid-2-il-inetil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(pirid-2-il-metil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3(3,4-dimetoxi-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(pirid-2-il-metil)1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]-etil]-3(3,4-diklór-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(pirid-2-il-metil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4fluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(pirid-2-il-metil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4metoxi-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(pirid-2-il-metil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(pirid-2-il-metil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3(2,4-difluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
l-benzil-3-[2-[4-[l-(pirid-2-il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(fenil-metil)-2oxo-pirrolidin;
l-benzil-3-[2-[4-[l-(pirid-2-il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(fenil-metil)-2oxo-piperidin;
l-benzil-3-[2-[4-[l-(pirid-2-il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4-fluor-fenil-metil)-2-oxo-piperidin;
1- benzil-3-[2-[4-[l-(pirid-2-il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4-metoxi-fenilmetil)-2-oxo-piperidin;
-benzil-3-[2- [4-[ 1 -(4-fluor-benzil)- lH-benzimidazol2- karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-metil-2-oxo-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(pirid-2-il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]3- (2,4-difluor-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(pirid-2-il-metil)1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il ]-éti 1 ] -3-(4fluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
l-benzoil-3-[2-[4-[l-(2-fluor-2-il-metoxi-etil)-lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
l-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-fur-2il-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin1 - i 1] -éti 1 ] - 3 - (3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-fur-2-il-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(3-trifluor-metil-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-fur-2-il-metoxi-etil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il] etil]-3-(4-trifluor-metil-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-fur-2-il-metoxi-etil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il] etil]-3-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin;
l-(3-izopropoxi-fenil-acetil)-3-[2-[4-[l-(2-fur-2-il-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin;
l-(3-izopropoxi-fenil-acetil)-3-[2-[4-[l-(2-fur-2-il-metoxi-etil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -i 1] etil]-3-(benz[l,3]dioxol-5-il)-pirrolidin;
l-(3-izopropoxi-fenil-acetil)-3-[2-[4-[l-(2-fur-2-il-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il] etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
1- (2,4-diklór-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-fur-2-il-metoxi etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]2- (benz[ 1,3]dioxol-5-il)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-fur-2-il-metoxi-etil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]etil]-3-fenil-pirrolidin;
l-(4-etil-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2fiir-2-il-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-pipe ridin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
l-(4-etil-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2fur-2-il-metoxi-etil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-pipe ridin-l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-feml)-pirrolidin;
l-(4-etil-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2fur-2-il-metoxi-etil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-pipe· ridin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin;
l-(3-etil-acetoxi-4,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2fur-2-il-metoxi-etil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-pipe· ridin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin; l-(3-etil-acetoxi-4,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2fur-2-il-metoxi-etil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin;
1- (4-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-fur2- il-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
1- (4-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-fur2- il-metoxi-etil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin;
1- (4-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-fur2- il-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]-etil]-3-fenil-pirrolidin;
1- (3-acetoxi-4,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-fur2- il-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
HU 221 434 Bl
1- (3-acetoxi-4,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-fur2- il-metoxi-etil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]-etil]-3-fenil-pirrolidin; l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(2-fur-2-il-metoxi-etil)- lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]etil]-3-(fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin; l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(2-fur-2-il-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin; l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(2-fur-2-il-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(3,4-diklór-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin; l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(2-fur-2-il-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(4-fluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin; l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(2-fur-2-il-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(4-metoxi-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin; l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(2-fur-2-il-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin; l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(2-fur-2-il-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(2,4-difluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
1-benzil-3-[2-[4-[l-(2-fur-2-il-metoxi-etil)-l Hbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(fenilmetil)-2-oxo-pirrolidin;
1-benzil-3-[2-[4-[l-(2-fur-2-il-metoxi-etil)-1Hbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(fenilmetil)-2-oxo-piperidin;
1-benzil-3-[2-[4-[l-(2-fur-2-il-metoxi-eti 1)-1Hbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4fluor-fenil-metil)-2-oxo-piperidin;
1- benzil-3-[2-[4-[l-(2-fur-2-il-metoxi-etil)-lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4-metoxi-fenil-metil)-2-oxo-piperidin;
-benzil-3 -[2- [4- [ 1 -(4-fluor-benzil)-1 H-benzimidazol2- karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-metil-2-oxo-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-fur-2-il-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin;
1- (3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(2-fur-2-il-metoxi-etil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]etil]-3-(4-fluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
-benzoil-3-[2-[4-[l -(fur-2-il-metil)-1 H-benzimidazol2- karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-3 - [2- [4- [ 1 -(fur-2 - i 1 metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(fur-2-il-metil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3trifluor-metil-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(fur-2-il-metil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4trifluor-metil-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(fur-2-il-metil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin;
l-(3-izopropoxi-fenil-acetil)-3-[2-[4-[l-(fur-2-il-me til)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 - il ]-etil ]
3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin;
l-(3-izopropoxi-fenil-acetil)-3-[2-[4-[l-(fur-2-il-me til)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]
3-(benz[l,3]dioxol-5-il)-pirrolidin;
l-(3-izopropoxi-fenil-acetil)-3-[2-[4-[l-(fur-2-il-me til)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]
3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
l-(2,4-diklór-benzoil)-3-[2-[4-[l-(fur-2-il-metil)-lH benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3 (benz[l ,3]dioxol-5-il)-pirrolidin;
-(3,4,5 -trimetoxi-benzoil)-3 - [2- [4- [ 1 -(fur-2-il-metil) lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fe nil-pirrolidin;
1- (4-etil-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(fur
2- il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l il] -etil ] - 3 -(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
1- (4-etil-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(íur
2- il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin;
-(4-etil-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3 - [2- [4- [ 1 -(fúr 2-il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l il]-etil]-3-fenil-pirrolidin;
1- (3-etil-acetoxi-4,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(fur
2- il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
1- (3-etil-acetoxi-4,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(fur
2- il-metil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 il]-etil]-3-fenil-pirrolidin;
l-(4-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(fur-2 il-metil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il] etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
-(4-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3 -[2-[4- [ 1 -(fur-2 il-metil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il] etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin;
-(4-acetoxi-3,5 -dimetoxi-benzoil)-3 - [2 - [4-[ 1 -(fur-2 il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il] etil]-3-fenil-pirrolidin;
l-(3-acetoxi-4,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(fur-2 il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il] etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
l-(3-acetoxi-4,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(fur-2 il-metil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il] etil]-3-fenil-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(fur-2-il-metil) lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(fe nil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(fur-2-il-metil)
H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]-etil ]-3 (3,4-dimetoxi-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(fur-2-il-metil) lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3 (3,4-diklór-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(fur-2-il-metil) lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4 fluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(fur-2-il-metil) lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4 metoxi-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
HU 221 434 Bl l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(fur-2-il-metil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
1- (3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(fur-2-il-metil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3(2,4-difluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
-benzil-3-[2-[4-[ 1 -(fur-2-il-metil)-1 H-benzimidazol2- karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(fenil-metil)-2-oxopirrolidin;
1- benzil-3-[2-[4-[l-(fur-2-il-metil)-lH-benzimidazol2- karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(fenil-metil)-2-oxopiperidin;
1- benzil-3-[2-[4-[l-(fur-2-il-metil)-lH-benzimidazol2- karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4-fluor-fenil-metil)2-oxo-piperidin;
-benzil-3-[2-[4-[ 1 -(fur-2-il-metil)-1 H-benzimidazol2- karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4-metoxi-fenil-metil)-2-oxo-piperidin;
-benzoil-3- [2- [4- [ 1 -(2-etoxi-etil)-1 H-benzimidazol-2karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
l-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxietil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]-éti 1] 3- (3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-l-piperidin-l-il]-etil]-3(3-trifluor-metil-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4trifluor-metil-fenil)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin;
-(3-izopropoxi-fenil-acetil)-3-[2-[4-[ 1 -(2-etoxi-etil)1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]-etil]-3 (3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin;
l-(3-izopropoxi-fenil-acetil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3(benz[l,3]dioxol-5-il)-pirrolidin;
l-(3-izopropoxi-fenil-acetil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
l-(2,4-diklór-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil)-lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3(benz[ 1,3]dioxol-5-il)-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil)1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il] -etil] -3 -fenil-pirrolidin;
l-(4-etil-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2etoxi-etil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
-(4-etil-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2- [4- [ 1 -(2etoxi-etil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin;
-(4-etil-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2- [4- [ 1 -(2etoxi-etil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 il]-etil]-3-fenil-pirrolidin;
l-(3-etil-acetoxi-4,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2etoxi-etil)- lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
-(3-etil-acetoxi-4,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l -(2etoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-lil]-etil]-3-fenil-pirrolidin;
l-(4-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2etoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-lil]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
l-(4-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2etoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-lil]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin;
l-(4-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2etoxi-etil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 il]-etil]-3-fenil-pirrolidin;
l-(3-acetoxi-4,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2etoxi-etil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin;
l-(3-acetoxi-4,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2etoxi-etil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil] -piperidin-1 il]-etil]-3-fenil-pirrolidin;
-(3,4,5 -trimetoxi-benzil)-3 - [2- [4- [ 1 -(2-etoxi-etil)-1Hbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(fenilmetil)-2-oxo-pirrolidin;
-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4- [ 1 -(2-etoxi-etil)-1Hbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4dimetoxi-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil)-lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil)-lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4fluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[ 1 -(2-etoxi-etil)-1Hbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4-metoxi-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
1-(3,4,5 -trimetoxi-benzil)-3 -[2- [4- [ 1 -(2-etoxi-etil)-1Hbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 - il]-etil]-3-(fenilmetil)-2-oxo-pirrolidin;
-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4- [ 1 -(2-etoxi-etil)-1Hbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(2,4-difluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
l-benzil-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil)-lH-benzimidazol-2karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin;
l-benzil-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil)-lH-benzimidazol-2karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(fenil-metil)-2-oxo-piperidin;
1- benzil-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil)-lH-benzimidazol-2karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4-fluor-fenil-metil)-2oxo-piperidin; és
-benzil-3-[2-[4- [ 1 -(2-etoxi-etil)-1 H-benzimidazol-2karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4-metoxi-fenil-metil)2- oxo-piperidin.
Az (1) általános képletű vegyületek adott esetben az alábbi szintetikus eljárásokkal állíthatók elő, kialakítva a találmány szerinti intermediereket vagy végterméket:
- Az A.l reakcióvázlat az (1) általános képletű vegyületek olyan szintézisére vonatkozik, melyben (2) szerkezetű alkoholokból származó intermediereket alkilezzük.
- Az A.2 reakcióvázlat az (1) általános képletű vegyületek olyan szintézisére vonatkozik, melyben a (2)
HU 221 434 BI szerkezetű alkoholokból származó aldehideket reduktív aminálásnak vetjük alá.
-AB reakcióvázlat olyan (2) szerkezetű alkoholok szintézisére vonatkozik, melynek képletében G3 jelentése -CH2- és melyeket az A.l és A.2 reakcióvázlat szerinti szintézisben kiindulási anyagként használunk.
- A C reakcióvázlat olyan (2) szerkezetű alkoholok szintézisére vonatkozik, melyekben m jelentése 2, q jelentése 1, r jelentése 0 és G3 jelentése -CH2-; továbbá bemutatja a (8) szerkezetű intermedierek szintézisét, melyet a B reakcióvázlat szerinti (2) szerkezetű alkoholok előállítására használunk.
-AD reakcióvázlat olyan (2) szerkezetű alkoholok szintézisére vonatkozik, amelyekben r jelentése 1 és G, jelentése -CH2-, és melyeket az A.l és A.2 reakcióvázlat szerinti szintézis kiindulási anyagaként használunk.
- Az E reakcióvázlat olyan (2) szerkezetű alkoholok szintézisére vonatkozik, melynek képletében r jelentése 0 és G! jelentése -CH2-, és melyeket az A.l és A.2 reakcióvázlat szerinti szintézis kiindulási anyagaként használunk.
Az (1) általános képletű vegyületek általános szintézisét az A.l reakcióvázlat mutatja. A reagensek és a kiindulási anyagok könnyen hozzáférhetők a szakember számára. Az A. 1 vázlatban valamely szubsztituens jelentése, hacsak másképp nem jelezzük a fentiekben megadott.
A.l reakcióvázlat
Az A.l reakcióvázlat 1. műveletben a (2) szerkezetű megfelelő alkohol hidroxilcsoportját valamely megfelelő kilépőcsoporttá alakítva a (2a) szerkezetű vegyületet kapjuk. A (2) szerkezetű megfelelő alkohol és sztereokémiája az (1) általános képletű végtermék kívánt sztereokémiájának felel meg és az m, n, q, r, Gb G2, G3, Λη és Ar2 szubsztituensek jelentése az (1) általános képletű kívánt végtermék ezen szubsztituenseivel azonos. A (2) szerkezetű megfelelő alkohol sztereokémiája elősegíti rezol válás után az (1) általános képletű kívánt sztereokémiájú végtermék kialakulását, és az (1) általános képletű kívánt végtermékben m, n, q, r, Gb G2, G3, Αη és Ar2 jelentése azonos a (2) szerkezetű alkohol ezen szubsztituenseinek jelentésével. Valamely megfelelő (2) szerkezetű alkohol sztereokémiája ugyancsak megfelel az (1) általános képletű végtermék sztereokémiájának és az m, n, q, r, Gb G2 és G3 helyettesítők is megfelelnek az (1) általános képletű végtermék ezen helyettesítőjének; Λη és/vagy Ar2 elősegíti a hasítást az (1) általános képletű kívánt végtermékben. Valamely (2) szerkezetű megfelelő alkohol ugyancsak elősegíti sztereokémiái szerkezetében az (1) általános képletű kívánt végtermék sztereokémiáját és az m, n, q, r, Gb G2 és G3 szubsztituensek jelentése a kívánt (1) általános képletű végtermék ezen szubsztituenseivel azonos; Ar, és/vagy Ar2 szubsztituensek elősegítik az Ar, és/vagy Ar2 szabad szubsztituensekké történő hasítást az (1) általános képletű végtermékben. Valamely megfelelő L, képletű kilépőcsoport, melyet a (3) szerkezetű piperidinre cserélünk ki, elősegíti az (1) általános képletű vegyületek keletkezését. Megfelelő L, képletű kilépőcsoportok, egyebek között a fluoratom, a brómatom, a jódatom, a mezilátcsoport, a tozilátcsoport, a benzolszulfonátcsoport, a trifluor-metánszulfonát-csoport és hasonló csoportok. A hidroxilcsoportok átalakulása kilépőcsoportokká, így klóratommá, brómatommá, jódatommá, mezilátcsoporttá, tozilátcsoporttá, benzolszulfonáttá és trifluor-metánszulfonát-csoporttá a szakirodalomból jól ismert.
Azokat a vegyületeket, melyeknek képletében L, jelentése brómatom, úgy állítjuk elő, hogy a (2) szerkezetű megfelelő alkoholt 1,0-1,5 mólekvivalens szén-tetrabromiddal és 1,0-1,75 mólekvivalens trifenil-foszfrnnal reagáltatjuk (P. J. Kocienski és munkatársai JOC 42, 353-355 (1977)). A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a (2) szerkezetű alkoholt valamely alkalmas oldószerben, így diklór-metánban vagy kloroformban széntetrabromiddal reagáltatjuk, majd az oldathoz valamely alkalmas oldószerben foszfint adagolunk, ilyen oldószer a diklór-metán vagy kloroform. Általában a reakciót -10 °C és szobahőmérséklet közötti értéken hajtjuk végre. A reakcióidő általában 5 perc-24 óra. A terméket elkülöníthetjük és önmagában ismert módon tisztítjuk, így extrakcióval, bepárlással, kicsapással, kromatográfiásan és átkristályosítással.
Azokat a vegyületeket, amelynek képletében L, jelentése brómatom, úgy is előállíthatjuk, hogy a (2) szerkezetű megfelelő alkoholt enyhén moláris feleslegű trifenil-foszfin-dibromiddal reagáltatjuk (R. F. Borch és munkatársai JACS 99, 1612-1619 (1977)). A reakciót adott esetben úgy hajtjuk végre, hogy a (2) szerkezetű alkoholt trifenil-foszfin-dibromiddal reagáltatjuk. A reakciót valamely alkalmas oldószerben, így tetrahidrofüránban és dietil-éterben hajtjuk végre. A reakciót valamely alkalmas bázisban, így piridinben, végezzük. A reakció hőmérséklete általában 0 °C-50 °C hőmérséklet közötti érték. Általában a reakcióidő 5 perc-24 óra. A kapott terméket elkülöníthetjük és önmagában ismert módon, így extrakcióval, bepárlással, kicsapással, kromatográfiásan és átkristályosítással tisztíthatjuk.
Más eljárás jellemzője szerint azokat az (1) képletű vegyületeket, ahol például L! jelentése mezilátcsoport, úgy állítjuk elő, hogy a (2) szerkezetű megfelelő alkoholt moláris feleslegű metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk. A reakciót valamely alkalmas oldószerben, így diklór-metánban, kloroformban, toluolban, benzolban vagy piridinben végezzük. A reakciót valamely alkalmas bázis, így trietil-amin, diizopropil-etil-amin vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete általában -20 °C-50 °C. A reakcióidő általában 1-24 óra. A terméket adott esetben önmagában ismert módon tisztítjuk, így extrakciós eljárást, vákuumbepárlást, kicsapást, kromatográfiát és átkristályosítást alkalmazunk.
Azokat a (2a) képletű vegyületeket, melyeknek képletében L[ jelentése jódatom, úgy állíthatjuk elő, hogy a (2a) képletű vegyületeket, melynek képletében Lt jelentése mezilátcsoport, klóratom vagy brómatom, cserereakciónak, így Finkelstein-reakciónak vetjük alá.
HU 221 434 Β1
Azokat a (2a) képletű vegyületeket, melyeknek képletében Lj jelentése mezilátcsoport, klóratom vagy brómatom, 1,0-10,0 mólekvivalens jodidsóval, így nátrium-jodiddal vagy kálium-jodiddal reagáltatjuk. A reakciót valamely alkalmas oldószerben, így acetonban, butanonban, tetrahidrofuránban, tetrahidrofurán/víz elegyben, toluolban és acetonitrilben hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete általában szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklet. A reakcióidő általában 1 -24 óra. A reakcióterméket elkülöníthetjük és önmagában ismert módon tisztíthatjuk, így extrakcióval, bepárlással, kicsapással, kromatográfiával és átkristályosítással.
Az A.l reakcióvázlat 2. műveletében a (2a) szerkezetű vegyületeket valamely (3) szerkezetű megfelelő piperidinvegyülettel, vagy annak sójával reagáltatva az (1) általános képletű védett vegyületet vagy az (1) általános képletű vegyületet kapjuk.
A (3) szerkezetű megfelelő piperidinben vagy annak sójában az Xj vagy X2 szubsztituensek jelentése az (1) általános képletű végtermékben kívánt szubsztituenssel azonos, vagy Xj és X2 elősegíti a végtermékben jelen lévő kívánt X! és X2-vé történő hasítást. A (3) szerkezetű megfelelő piperidinek a szakirodalomból jól ismertek, és azokat az International Patent Application (PCT) WO 92/06086 számú szabadalmi bejelentés, az 1990. március 13-án engedélyezett 4,908,372 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, az 1981. március 3-án engedélyezett 4,254,129 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, az 1981. március 3-án engedélyezett 4,254,130 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, az 1981. április 25-én engedélyezett 4,285,958 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, az 1985. október 29-én engedélyezett 4,550,116 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és az 1993. március 24-én publikált 0 533 344 számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti. Azok a (3) szerkezetű piperidinek, melyeknek képletében Xj és Τ,χ együttesen az Xret és Zret hordozó szénatomok között második kötést képez, a megfelelő vegyület, amelynek képletében Xj jelentése hidroxilcsoport, dehidratálással állítható elő, önmagában ismert eljárási módot alkalmazva, így erősen savas oldatban végzett refluxálást végezve. A (3) szerkezetű piperidinek adott esetben könnyen hozzáférhető szervesfém-reagensek adagolásával is előállíthatok a megfelelően védett 4-piperidinek vagy a megfelelően védett izonipekotinsavszármazékok előállítására, önmagában ismert előállítási módokat alkalmazva, mint az a G. D. Maynard és munkatársai, Bioorg. és Med. Chem. Lets., 3, 753-756 (1993) irodalmi hely ismerteti. A (3) szerkezetű piperidinek adott esetben úgy is előállíthatok könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokkal önmagában ismert módon, ahogy a C. G. Wahlgren és A. W. Addison, J. Heterocyclic Chem., 26, 541 (1989), R. Iemura és H. Ohtka, Chem. Pharm. Bull., 37, 967-972 (1989) és K. Ito és G. Tsukamoto, J. Heterocyclic Chem., 24, 31 (1987) irodalmi helyek ismertetik, mely irodalmi helyek alkalmasan végzett hasításokról, és alkilezési reakciókról számolnak be, melyek jól ismertek a (3) szerkezetű megfelelő piperidin kialakítására.
A (2a) szerkezetű vegyületet például valamely (3) szerkezetű megfelelő piperidinvegyülettel vagy annak sójával reagáltatva az (1) általános képletű védett vegyületet vagy az (1) általános képletű vegyületet kapjuk. A reakciót valamely alkalmas oldószerben, így dioxánban, tetrahidrofuránban, tetrahidrofurán/víz elegyben, acetonban, aceton/víz elegyben, etil-acetátban, etil-acetát/víz elegyben, piridinben, acetonitrilben, toluolban, toluol/víz elegyben, klór-benzolban vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre. A reakciót 1,0-6,0 mólekvivalens alkalmas bázisban, így nátrium-karbonát, nátrium-bikarbonát, kálium-karbonát, kálium-bikarbonát, trietil-amin, piridin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében hajtjuk végre. A (3) szerkezetű piperidin sóját használjuk, további feleslegben lévő bázis adagolása adott esetben szükséges. A reakciót katalitikus mennyiségű 0,1-0,5 mólekvivalens jódidsó, így nátrium-jodid, kálium-jodid vagy tetrabutil-ammónium-jodid adagolásával meggyorsíthatjuk. A reakciót általában szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő általában 1-72 óra. A kapott terméket adott esetben elkülönítjük, és önmagában ismert módon, így extrakcióval, bepárlással, kicsapással, kromatográfiával és átkristályosítással tisztíthatjuk.
Az A.l reakcióvázlat kívánt esetben elvégzett 3. műveletében az (1) általános képletű vegyületet vagy a védett (1) általános képletű vegyületet, melynek képletében Z jelentése hidrogén, modifikálva olyan (1) általános képletű vegyületet vagy védett (1) általános képletű vegyületet kapunk, melynek képletében Z jelentése hidrogéntől eltérő. Az A.l reakcióvázlat kívánt esetben elvégzett 3. művelete magában foglalja az (1) általános képletű védett vegyületet, melyet hasítva az (1) általános képletű vegyülethez jutunk.
Egy módosított reakció során amidokat alakítunk ki és a benzimidazol nitrogénjét alkilezzük. Az amidokat éterekből és savakból képezzük önmagában ismert módon. A benzimidazol nitrogénjét úgy alkilezzük, hogy valamely alkilezőszerrel önmagában ismert módon végezzük a reakciót. A reakciót továbbá alkalmas oldószerben, így dioxánban, tetrahidrofuránban, tetrahidrofurán/víz elegyben, acetonban vagy acetonitrilben végezzük. Alkalmas alkilezőszer, melyben a Z csoport az (1) általános képletű kívánt végtermék védett csoportjának felel meg vagy elősegíti a hasítás után a kívánt (1) általános képletű végtermék védett csoportjának kialakulását. A reakciót 1,0-6,0 mólekvivalens alkalmas bázis jelenlétében hajtjuk végre, ilyen bázis a nátrium-karbonát, a nátrium-bikarbonát, a kálium-karbonát, a kálium-bikarbonát, a trietil-amin, az 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én, az l,5-diaza-biciklo[4.3.0]non5-én, a kálium-bisz(trimetil-szilil)-amid, a lítiumbisz(trimetil-szilil)-amid vagy a diizopropil-etil-amin. A reakciót általában szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő általában 1-72 óra. A reakcióterméket elkülöníthetjük és önmagában ismert módon tisztítjuk.
HU 221 434 Bl
Ilyen módszerek az extrakció, a bepárlás, a kicsapás, a kromatográfia és az átkristályosítás. Más eljárásváltozat szerint az (1) általános képletű vegyületeket vagy a védett (1) általános képletű vegyületek, melyek képletében Z jelentése hidrogén és benzimidazol-2-karbonilcsoportot tartalmaznak Mitsunobu-reakcióval alkilezzük valamely alkalmas alkoholt használva. Ilyen alkalmas alkohol, amelyben a Z csoport a kívánt (1) általános képletű végtermék Z csoportjává vagy a védett Z csoport a kívánt (1) általános képletű végtermék hasítás utáni Z csoportját adja.
A hasítási reakciót, így a hidroxil védócsoport eltávolítását vagy valamely észter hidrolízisét általános védőcsoportokat használva végezzük, mely csoportokat a Protecting Groups in Organic Synthesis (T. Greene) irodalmi hely ismertet.
Az általános szintézis az (1) általános képletű vegyületek előállítására a reduktív aminálás, melyet az A.2 reakcióvázlat ismertet. A reagensek és a kiindulási anyagok a szakemberek számára könnyen hozzáférhetők. Az A.2 reakcióvázlatban valamely szubsztituens, hacsak másképp nem jelezzük, a fentiekben már definiált. Az (1) általános képletű vegyületekben, melyeknek képletében Ari jelentése piridilcsoport, a reduktív aminációt előnyösen az A.2 reakcióvázlat szerint végezzük.
A.2 reakcióvázlat
A A.2 reakcióvázlat 1. műveletében a (2) szerkezetű alkoholt a (2b) szerkezetű aldehiddé oxidáljuk. A (2) szerkezetű alkoholt az A.l reakcióvázlat írja le.
Körülbelül két mólekvivalens dimetil-szulfoxidot adunk például cseppenként oxalil-klorid, piridin-szulfotrioxid komplex trifluor-ecetsavanhidrid diklór-metánban egyesített oldatához -60 °C körüli hőmérsékleten. Miután az adagolást befejeztük a reakcióelegyet körülbelül 2 percen keresztül keverjük. Ezután mólekvivalens mennyiségű (2) szerkezetű alkoholt akár önmagában, akár diklór-metános oldatban adagolunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 5-40 percen keresztül keverjük, majd 3-5 mólekvivalens trietil-amint adagolunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre történő melegítés közben keverjük 30 perc-2 órán keresztül. A kapott terméket elkülönítjük és önmagában ismert módon, így extrakcióval, bepárlással, kromatográfiásan és átkristályosítással tisztítjuk.
Az A.2 reakcióvázlat 2. műveletében a (2b) szerkezetű vegyületet valamely (3) szerkezetű piperiddel vagy annak sójával reagáltatjuk, reduktív aminációs reakcióban és ily módon az (1) általános képletű védett vegyületet vagy az (1) általános képletű vegyületet kapjuk. A (3) szerkezetű piperidint vagy annak sóját az A.l reakció vázlat írja le.
A (2b) szerkezetű vegyületet például, valamely megfelelő (3) szerkezetű piperidinvegyülettel vagy annak sójával reagáltatjuk. A reakciót moláris feleslegben lévő valamely alkalmas redukálószert használva, így nátrium-bór-hidridet vagy nátrium-ciano-bór-hidridet használva hajtjuk végre, előnyösen a ciano-bór-hidridet alkalmazzuk. A reakciót valamely alkalmas oldószerben, így etanolban, metanolban, diklór-metánban vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete általában 0 °C-50 °C hőmérséklet közötti érték. A reakcióidő általában 1-72 óra. A kapott terméket elkülönítjük és önmagában ismert módon tisztítjuk, így extrakcióval, bepárlással, kromatográfiával és átkristályosítással.
Az A.2 reakcióvázlat kívánt esetben elvégzett 3. műveletében az (1) általános képletű vegyületet vagy a védett (1) általános képletű vegyületet, melynek képletében Z jelentése hidrogén, módosítva az (1) általános képletű vegyületet vagy az (1) általános képletű vegyületet kapjuk, melynek képletében Z jelentése hidrogéntől eltérő és/vagy a védett (1) általános képletű vegyületet hasítva az (1) általános képletű vegyületet kapjuk az A.l reakcióvázlat kívánt esetben elvégzett 3. művelet szerint eljárva.
A B reakcióvázlatban általánosan ismertetjük a (2) szerkezetű alkohol előállítását, mely alkoholok képletében G3 jelentése -CH2-, és mely vegyületet az A.l és A.2 reakcióvázlatban kiindulási anyagként használtunk. A reagensek és a kiindulási anyagok a szakember számára könnyen hozzáférhetők. A B reakcióvázlatban valamely szubsztituens, hacsak másképp nem jelezzük, a fentiekben már definiált.
B reakcióvázlat
A B reakcióvázlat egyes műveleteiben az (5) szerkezetű nitrilt valamely (4) szerkezetű alkohollal alkilezünk és ily módon a (6) szerkezetű ω-védett-hidroxi-alkil-nitrilt kapjuk.
Az (5) szerkezetű nitril képletében r és Αη jelentése az (1) általános képletű kívánt végtermék ezen szubsztituenseinek felel meg, vagy Αη elősegíti a hasítás után az (1) általános képletű kívánt Ar! szubsztituenst tartalmazó végtermék kialakulását. A (4) szerkezetű védett alkohol képletében m jelentése az (1) általános képletű végtermékben megkívánt, és az L2 kilépőcsoportot az (5) szerkezetű nitril anionjával helyettesítjük. Megfelelő kilépőcsoportok, egyebek között a klóratom, brómatom, jódatom és a mezilátcsoport, előnyösen klóratom és brómatom. A megfelelő hidroxilcsoport védőcsoport kiválasztása és felhasználása Pg] a Protecting Groups in Organic Synthesis (T. Greene) irodalmi helye szerint történt, ezek a módszerek a szakirodalomban jól ismertek. Általában előnyösen használjuk a tetrahidropirán2-il és t-butil-dimetil-szililt.
Az (5) szerkezetű nitrilt például 1,0-1,2 mólekvivalens (4) szerkezetű védett alkohollal reagáltatjuk. A reakciót ekvimoláris mennyiségű alkalmas bázis, így nátrium-hidrid, nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid, kálium-t-butoxid, lítium-diizopropil-amid és nátrium-hidrid, továbbá nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid jelenlétében hajtjuk végre. Előnyösen az utóbbi két reagenst alkalmazhatjuk. A reakciót valamely oldószerben, így dimetil-formamidban vagy tetrahidrofúránban hajtjuk végre. A reakciót általában -78 °C-0 °C hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő általában 1-72 óra. A kapott terméket elkülöníthetjük és önmagában ismert módon, így extrakcióval, bepárlással, kicsapással, kromatográfiával és átkristályosítással tisztíthatjuk.
HU 221 434 Β1
A B reakció vázlat 2. műveletében a ω-védett-hidroxi-alkil-nitrilt etil-bróm-acetáttal vagy etil-bróm-propionáttal alkilezve a (7) szerkezetű nitril-észter-vegyületet kapjuk.
A (6) szerkezetű ω-védett-hidroxi-alkil-nitrilt például mólekvivalens mennyiségű etil-bróm-acetáttal vagy etil-bróm-propionáttal reagáltatjuk. A reakciót közel mólekvivalens mennyiségű, valamilyen alkalmas bázis, így nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid vagy lítium-diizopropil-amid jelenlétében végezzük. A reakciót valamilyen alkalmas oldószerben, így tetrahidrofuránban, hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete általában -78 °C-0 °C. A reakcióidő általában 1-72 óra. A reakcióterméket elkülöníthetjük és önmagában ismert módon, így extrakcióval, bepárlással, kicsapással, kromatográfiásan és átkristályosítással tisztíthatjuk.
A B reakcióvázlat 3. műveletében a (7) szerkezetű nitril-észter vegyületet redukáljuk és ciklizálva a (8) szerkezetű oxo-3-(ro-védett-hidroxi-alkil) vegyületet kapjuk. A ciklizáció adott esetben spontán, a redukció után történik, vagy adott esetben az intermedier amin elkülönítése után azt külön műveletben végezzük.
A (7) szerkezetű nitril-észtert például valamely alkalmas redukálószer feleslegével, így nátrium-bórhidriddel reagáltatjuk kobalt(II)-klorid-hexahidrát vagy hidrogén jelenlétében, valamely alkalmas katalizátor, így Raney-nikkelt vagy platina-oxidot alkalmazva. Azokban a (7) szerkezetű vegyületekben, amelyeknek képletében Art jelentése tienilcsoport, nátrium-bórhidrid, kobalt(II)-klorid-hexahidrát jelenléte előnyös.
Amennyiben nátrium-bórhidridet használunk kobalt-klorid jelenlétében, a reakciót valamely alkalmas oldószerben, így metanolban vagy etanolban hajtjuk végre. A reakciót általában 0 °C-50 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő 1-72 óra. A ciklizáció általában ilyen körülmények között spontán történik. A reakcióterméket izolálhatjuk és önmagában ismert módon tisztítjuk, így extrakciós eljárást, vizes savat alkalmazva, bepárlási, kicsapási, kromatográfiás és átkristályosítási eljárást használva.
Ha Raney-nikkelt használunk, a reakciót valamely alkalmas, ammóniát tartalmazó oldószerben, így etanol/vizes ammónium-hidroxid vagy metanol/vizes ammónium-hidroxid oldatban végezzük. A reakciót általában szobahőmérséklet és 70 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót 15 psi-120 psi atmoszférás nyomás alatt végezzük, a túlnyomásos reakcióra tervezett készülékben, így Parr hidrogénező rendszerben. Általában a ciklizáció ilyen körülmények között spontán végbemegy. A reakcióterméket adott esetben a katalizátor óvatos kiszűrésével és az oldószer eltávolításával elkülönítjük. A terméket extrakcióval, bepárlással, kicsapással, kromatográfiával és átkristályosítással tisztítjuk.
Ha platina-oxidot használunk, a reakciót valamilyen alkalmas oldószerben, így etanolban, metanolban, kloroformban, etanol/kloroform elegyben vagy metanol/kloroform elegyben hajtjuk végre. A reakciót általában szobahőmérséklet-50 °C közötti hőmérséklet értéken hajtjuk végre. A reakciót 15 psi-120 psi hidrogénnyomáson végezzük, a túlnyomásos reakcióra tervezett készülékben, így Parr hidrogénező rendszerben. Általában valamely amin intermediert kapunk ilyen körülmények között és ezt a katalizátor óvatos szűrésével és az oldószer eltávolításával elkülönítjük. Az amin intermediert alkalmas oldószerben melegítve ciklizáljuk, ilyen oldószer az etanol, metanol, toluol és a klór-benzol. A reakciót általában 50 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő általában 8-48 óra. A reakcióterméket adott esetben extrakcióval, bepárlással, kicsapással, kromatográfiásan és átkristályosítással tisztítjuk.
A B reakcióvázlat 4. műveletében a (8) szerkezetű oxo-3-(co-védett-hidroxi-alkil)-vegyületet valamely megfelelő alkilezőszerrel, X-CH2-(CH2)n-Ar2-vel alkilezve a (9) szerkezetű 1-aril-alkil-oxo-vegyületet kapjuk. Az X-CH2-(CH2)n-Ar2 alkilezőszerben X jelentése metánszulfonilcsoport, klóratom, brómatom vagy jódatom; n jelentése az (1) általános képletű végterméknek felel meg, és Ar2 az (1) általános képletű vegyül étben ismertetett helyettesítőnek felel meg vagy elősegíti a kívánt (1) általános képletű hasítás után szabaddá vált Ar2-t tartalmazó vegyület képződését.
A (8) szerkezetű oxo-3-(co-védett-hidroxi-alkil)vegyületet például 1-5 mólekvivalens megfelelő alkilezőszerrel (X-CH2-(CH2)n-Ar2) reagáltatjuk. A reakciót valamely alkalmas oldószerben, így tetrahidrofuránban, dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban végezzük. A reakciót bázis jelenlétében, így nátrium-hidrid, kálium-t-butoxid, kálium-bisz(trimetil-szilil)-amid vagy lítium-diizopropil-amid és nátrium-hidrid és kálium-bisz(trimetil-szilil)-amid jelenlétében hajtjuk végre. Előnyösen az utóbbi két reagenst alkalmazzuk. A reakciót általában 0 °C-50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő általában 1-72 óra. A kapott terméket adott esetben elkülönítjük és önmagában ismert módon, így extrakcióval, bepárlással, kicsapással, kromatográfiásan és átkristályosítással tisztítjuk.
A B reakcióvázlat 6. műveletében a (9) szerkezetű 1aril-alkil-oxo-3-(co-védett-hidroxi-alkil)-vegyületet hasítva olyan (2) szerkezetű alkoholt kapunk, melynek képletében G[ jelentése -C(O)-. A hasítási reakció során, így a hidroxil védőcsoport eltávolításakor, olyan védőcsoportokat használunk, amelyet a Protecting Groups in Organic Synthesis (T. Greene) irodalmi hely ismertet.
A B reakcióvázlat, kívánt esetben elvégzett 5. műveletében a (8) szerkezetű oxo-3-(cű-védett-hidroxi-alkil)vegyületet redukálva a (11) szerkezetű 3-(ro-védett-hidroxi-alkil)-vegyületet kapjuk.
A (8) szerkezetű oxo-3-(co-védett-hidroxi-alkil)vegyületet például feles mennyiségű alkalmas redukálószerrel, így lítium-alumínium-hidriddel, alumínium-hidriddel vagy bór-dimetil-szulfid-komplexszel reagáltatjuk. A reakciót valamely alkalmas oldószerben, így tetrahidrofuránban végezzük. A reakció hőmérséklete általában 0 °C és az oldószer forrása közötti hőmérséklet. Általában a reakcióidő 1-72 óra. A kapott reakcióterméket adott esetben elkülönítjük és önmagában ismert módon bór- vagy alumíniumkomplexszel történő befagyasztással, extrakcióval, bepárlással, kicsapással, kromatográfiásan és átkristályosítással tisztítjuk.
HU 221 434 Β1
A B reakcióvázlat, kívánt esetben elvégzett 7. műveletében a (11) szerkezetű 3-(ro-védett-hidroxi-alkil)vegyületet valamely megfelelő aroilsawal, aroil-észterrel, aroil-haliddal, arilanhidriddel vagy aril vegyes anhidriddel, A-C(O)-(CH2)n-Ar2 képletű vegyülettel aroilezve a (12) szerkezetű l-aroil-3-(oj-védett-hidroxialkil)-vegyületet kapjuk. Alkalmas aroilsav, aroil-észter, aroil-halid, arilanhidrid vagy aril vegyes anhidrid, A-C(O)-(CH2)n-Ar2 képletű vegyület, ahol A jelentése hidrogén; aktív észter például az O-hidroxi-szukcinimid, az O-hidroxi-benzotriazol; aktivált kilépőcsoport a klóratom, brómatom; vagy valamely acilcsoport, amely anhidridet képez; vagy valamilyen anhidrid, n jelentése az (1) általános képletben megkívántaknak megfelelő és Árjelentése az (1) általános képletű megkívántnak megfelel, vagy elősegíti hasítás után az Ar2 szubsztituenst tartalmazó vegyület képződését.
A (11) szerkezetű 3-(cn-védett-hidroxi-alkil)vegyületet például 1-1,5 moláris ekvivalens aroilsavval, aroil-észterrel, aroil-haliddal, arilanhidriddel vagy aril vegyes anhidriddel, vagy A-C(O)-(CH2)n-Ar2 képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót alkalmas oldószerben diklór-metánban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, dimetil-formamidban vagy piridinben végezzük, valamely bázis jelenlétében, így nátrium-karbonát, nátrium-bikarbonát, trietil-amin, N-metil-morfolin, diizopropil-etil-amin vagy piridin jelenlétében. A reakció hőmérséklete általában -20 °C-50 °C közötti érték. A reakcióidő általában 1-6 óra. A kapott terméket általában elkülönítjük és önmagában ismert módon, így extrakcióval, bepárlással, kicsapással, kromatográfiásan vagy átkristályosítással tisztítjuk.
A B reakcióvázlat kívánt esetben elvégzett 8. műveletében a (11) szerkezetű 3-(<n-védett-hidroxi-alkil)vegyületet valamely megfelelő alkil-haliddal, X3-CH2-(CH2)n-Ar2 képletű vegyülettel reagáltatva a (13) szerkezetű l-aril-alkil-3-(<n-védett-hidroxi-alkil)-vegyületet kapjuk. A megfelelő alkil-halidban, az X3-CH2-(CH2)n-Ar2 képletű vegyületben X3 jelentése klóratom vagy brómatom, n jelentése az (1) általános képletű végterméknek megfelelő és Ar2 jelentése szintén az (1) általános képletű vegyületnek megfelelő, vagy elősegíti az Ar2 szubsztituenst tartalmazó kívánt (1) általános képletű vegyület hasítással történő képződését.
A (11) szerkezetű 3-((o-védett-hidroxi-alkil)vegyületet például 1,0-1,2 mólekvivalens megfelelő alkil-haliddal, X3-CH2-(CH2)n-Ar2 képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót valamely alkalmas oldószerben, így tetrahidrofuránban, dimetil-szulfoxidban, acetonitrilben, tetrahidrofurán/νίζ elegyben, toluolban, toluol/víz elegyben vagy dimetil-formamidban végezzük. A reakciót bázis jelenlétében, így nátrium-karbonát, nátriumbikarbonát, kálium-karbonát, trietil-amin, diizopropiletil-amin vagy piridin jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklete általában 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklet. A reakcióidő általában 1-72 óra. A reakcióterméket elkülönítjük és önmagában ismert módon, így extrakcióval, bepárlással, kicsapással, kromatográfiásan és átkristályosítással tisztítjuk.
A B reakcióvázlat 9. műveletében a (13) szerkezetű l-aril-alkil-3-(co-védett-hidroxi-alkil)-vegyületet hasítva olyan (2) szerkezetű alkoholt kapunk, melynek képletében Gb G2 és G3 jelentése -CH2-. A hasítási reakciót, így a hidroxi védőcsoport eltávolítását a megfelelő védőcsoportokra alkalmazva végezzük, mely védőcsoportok a Protecting Groups in Organic Synthesis (T. Greene) irodalmi helyen ismertetettek.
A B reakcióvázlat 10. műveletében a (12) szerkezetű l-aroil-3-(co-védett-hidroxi-alkil)-vegyületet hasítva olyan (2) szerkezetű alkoholt kapunk, melynek képletében Gj jelentése -CH2-, G2 jelentése -C(O)- és G3 jelentése -CH2-.
A C reakcióvázlat általános eljárást ismertet olyan (8) szerkezetű intermedierek előállítására, amelyek képletében m jelentése 2, r jelentése 0, q jelentése 1, melyeket a B reakció vázlatban ismertetett eljárásban használunk a (2) szerkezetű alkoholok előállítására, és olyan (2) szerkezetű alkoholok előállítására, amelyeknek képletében q jelentése 1, r jelentése 0, m jelentése 2 és G3 jelentése -CH2-, melyeket az A.l reakcióvázlatban és A.2 reakcióvázlatban kiindulási anyagként használunk. A reagensek és kiindulási anyagok a szakember számára könnyen hozzáférhetők. A C reakcióvázlatban valamennyi szubsztituens, hacsak másképp nem jelezzük, a fentiekben már definiált.
C reakcióvázlat
A C reakcióvázlat 1. műveletében az (5a) szerkezetű aril-acetonitrilt valamely etil-bróm-acetáttal biszalkilezve a (14) szerkezetű nitril-biszészter-vegyületet kapjuk. Az (5a) szerkezetű aril-acetonitril-vegyületben Αη jelentése megfelel az (1) általános képletű végtermékben kívánt Αη helyettesítőnek, vagy elősegíti az Αη helyettesítőt tartalmazó (1) általános képletű vegyület hasítás utáni képződését.
Valamely (5a) szerkezetű aril-acetonitrilt, például 2,0-3,0 mólekvivalens etil-bróm-acetáttal reagáltatunk. A reakciót közel 2,0-3,0 mólekvivalens alkalmas bázis, így nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid vagy lítium-diizopropil-amid, jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót valamely alkalmas oldószerben, így tetrahidrofuránban végezzük. A reakció-hőmérséklet általában -78 °C-0 °C. A reakcióidő általában 1-72 óra. A kapott terméket adott esetben elkülönítjük és önmagában ismert módon, így extrakcióval, bepárlással, kicsapással, desztillációval, kromatográfiával és átkristályosítással tisztítjuk.
A C reakcióvázlat 2. műveletében a (14) szerkezetű nitril-biszészter-vegyületet redukáljuk és ciklizálás után a (15) szerkezetű 5-oxo-3-ecetsav-észter-pirrolidint kapjuk.
A (14) szerkezetű nitril-biszészter-vegyületet például valamely alkalmas redukálószerrel, így nátriumbór-hidriddel, reagáltatjuk kobalt(II)-klorid-hexahidrát vagy hidrogén jelenlétében, valamely alkalmas katalizátort, így Raney-nikkelt vagy platina-oxidot használva a B reakcióvázlat, 3. műveletének megfelelően. Azok a (14) szerkezetű vegyületek, melyeknek képletében Αη jelentése tienilcsoport, nátrium-bór-hidrid ko16
HU 221 434 Bl balt(II)-klorid-hexahidrát jelenlétében, előnyösen alkalmazhatók.
A C reakcióvázlat, kívánt esetben elvégzett 3. műveletében a (15) szerkezetű 5-oxo-3-ecetsav-észter-pirrolidint hidrolizálva a (16) szerkezetű 5-oxo-3-ecetsav-pirrolidint kapjuk.
A (15) szerkezetű 5-oxo-3-ecetsav-észter-pirrolidint például valamely alkalmas hidrolizálószerrel, így nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy lítiumhidroxiddal reagáltatjuk. A reakciót valamely alkalmas oldószerben, így vízben, tetrahidrofurán/víz elegyben, metanolban, metanol/víz elegyben vagy etanol/víz elegyben végezzük. A reakciót általában 0 °C hőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő általában 1-72 óra. A kapott terméket elkülöníthetjük és önmagában ismert módon, így extrakcióval, bepárlással, kicsapással, kromatográfiásan és átkristályosítással tisztítjuk.
A C reakcióvázlat 4. műveletében a (16) szerkezetű 5-oxo-3-ecetsav-pirrolidint redukálva a (17) szerkezetű 5-oxo-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint kapjuk.
A (16) szerkezetű 5-oxo-3-ecetsav-pirrolidint például valamely alkalmas boránreagenssel, így borándimetil-szulfid-komplexszel reagáltatjuk. A reakciót valamely alkalmas oldószerben, így tetrahidrofuránban végezzük. A reakció hőmérséklete általában 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklet. Ha a reakció befejeződött az elegyhez valamely alkalmas vizes savas oldatot, így 1 mólos sósavas oldatot adunk óvatosan. A kapott terméket adott esetben elkülönítjük és önmagában ismert módon, így extrakcióval, bepárlással, kicsapással, kromatográfiásan és átkristályosítással tisztítjuk.
Más eljárás jellemzője szerint a (16) szerkezetű 5oxo-3-ecetsav-pirrolidint úgy is redukálhatjuk, hogy valamely vegyes anhidrid intermediert képezünk és ezt a vegyes anhidrid intermediert valamely alkalmas enyhe redukálószerrel, így nátrium-bór-hidriddel redukáljuk.
A (16) szerkezetű 5-oxo-3-ecetsav-pirrolidint például 1,2-1,7 ekvivalens alkalmas bázissal, így N-metil-morfolinnal valamely alkalmas oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben reagáltatjuk. A reakcióelegyet -50 °C-0 °C hőmérsékletre, előnyösen -25 °C —20 °C hőmérsékletre hűtjük, mielőtt az 1,2-1,7 ekvivalens izobutil-kloroformátot adagoljuk. A reakcióelegyet ezután 30 perc-3 órán keresztül keverjük a vegyes anhidrid kialakítása céljából. Miután a vegyes anhidrid kialakulása befejeződött az elegyhez nátrium-bór-hidridet adagolunk. A kapott terméket adott esetben elkülönítjük és önmagában ismert módon, így extrakcióval, bepárlással, kromatográfiásan és átkristályosítással tisztítjuk.
A C reakció vázlat 5. műveletében a (17) szerkezetű 5-oxo-3-(2-hidroxi-etil)-pinolidint védve a (8) szerkezetű 5-oxo-3-(cú-védett-hidroxi-etil)-pirrolidint kapjuk, melynek képletében m jelentése 2, r jelentése 0 és q jelentése 1, melyet a B reakcióvázlatban (2) szerkezetű vegyületek előállítása során használtunk. Az alkalmas védőcsoportok kiválasztását és felhasználását a Protecting Groups in Organic Synthesis (T. Greene) irodalmi hely ismerteti.
A C reakcióvázlat kívánt esetben elvégzett 6. műveletében a (15) szerkezetű 5-oxo-3-ecetsav-észter-pirrolidint redukálva a (18) szerkezetű 3-(<a-hidroxi-etil)-pirrolidint kapjuk a B reakcióvázlat, kívánt esetben elvégzett 5. műveletének megfelelően.
A C reakcióvázlat 7. műveletében a (18) szerkezetű
3-(üj-hidroxi-etil)-pirrolidint valamely megfelelő aroilhaliddal, arilanhidriddel vagy aril vegyes anhidriddel, A1-C(O)-(CH2)n-Ar2 képletű vegyülettel aroílezve a (2) szerkezetű alkoholt kapjuk. A megfelelő aroilhalid, arilanhidrid vagy aril vegyes anhidrid, Ai -C(O)-(CH2)n-Ar2 képletű vegyületben A] jelentése valamely aktivált kilépőcsoport, így klóratom, brómatom vagy valamely acilcsoport, amely anhidridet vagy vegyes anhidridet képez, n jelentése a kívánt (1) általános képletű végtermék, és Ar2 jelentése ugyancsak a kívánt (1) általános képletű Ar2 helyettesítőnek felel meg vagy elősegíti a kívánt (1) általános képletű Ar2 szubsztituens képződését a hasítás után.
A (18) szerkezetű 3-(a>-hidroxi-etil)-pirrolidint például 1-1,1 mólekvivalens alkalmas aroil-haliddal, arilanhidriddel vagy aril vegyes anhidriddel, Al-C(O)-(CH2)„-Ar2 képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót valamely alkalmas oldószerben, így tetrahidrofuránban, diklór-metánban, acetonban, etil-acetátban vagy dietil-éterben hajtjuk végre, valamely bázis, így N-metil-morfolin, nátrium-karbonát, trietilamin, diizopropil-etil-amin, kálium-karbonát vagy nátrium-bikarbónát jelenlétében. A reakció hőmérséklete általában -78 °C és a szobahőmérséklet közötti hőmérséklet. A reakcióidő általában 1-24 óra. A reakcióterméket adott esetben elkülönítjük és önmagában ismert módon, így extrakcióval, bepárlással, kicsapással, kromatográfiásan és átkristályosítással tisztítjuk.
Más eljárás jellemzője szerint a (18) szerkezetű 3(co-hidroxi-etil)-pirrolidint például 1-1,1 ekvivalens megfelelő aroil-haliddal, arilanhidriddel vagy aril vegyes anhidriddel, A!-C(O)-(CH2)n-Ar2 képletű vegyülettel reagáltatjuk Schotten-Baumann-körülmények között. A reakciót valamely alkalmas oldószerelegyben, így aceton/víz elegyben, tetrahidrofurán/víz elegyben vagy etil-acetát/víz elegyben végezzük. A reakciót bázis jelenlétében, így kálium-karbonát, kálium-bikarbonát, nátrium-bikarbonát vagy nátrium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete általában -20 °C-50 °C közötti hőmérséklet. A reakcióidő általában 15 perc-24 óra. A reakcióterméket adott esetben elkülönítjük, önmagában ismert módon, így extrakcióval, bepárlással, kicsapással, kromatográfiásan és átkristályosítással tisztítjuk.
A C reakció vázlat kívánt esetben elvégzett 8. műveletében a (15) szerkezetű 5-oxo-3-ecetsav-észter-pirrolidint valamely alkalmas alkil-haliddal, X4-CH2-(CH2)n-Ar2 képletű vegyülettel alkilezve a (19) szerkezetű 1-aril-alkil-5-oxo-3-ecetsav-észter-pirrolidint kapjuk. A megfelelő alkil-halidban, X4-CH2-(CH2)n-Ar2 képletű vegyületben X4 jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom, n jelentése a kívánt (1) általános képletű vegyületnek felel
HU 221 434 Bl meg és Ar2 jelentése a szintén (1) általános képletű vegyületnek felel meg.
A (15) szerkezetű 5-oxo-3-ecetsav-észter-pirrolidint például 1,0-1,2 mólekvivalens megfelelő alkilhaliddal, X4-CH2-(CH2)n-Ar2 képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót valamely alkalmas oldószerben, így tetrahidrofuránban, dimetil-szulfoxidban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban végezzük. A reakciót bázis jelenlétében hajtjuk végre, így nátrium-hidrid, nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid, kálium-t-butoxid jelenlétében. A reakció hőmérséklete általában 0 °C-50 °C. A reakcióidő általában 1-72 óra. A reakcióterméket adott esetben elkülönítjük és önmagában ismert módon tisztítjuk, így extrakciót, bepárlást, kicsapást, kromatográfiás és átkristályosítást alkalmazva.
A C reakcióvázlat 9. műveletében a (19) szerkezetű 1 -aril-alkil-5-oxo-3-ecetsav-észter-pirrolidint hidrolizálva a (20) szerkezetű l-aril-alkil-5-oxo-3-ecetsavpirrolidint kapjuk.
A (19) szerkezetű l-aril-alkil-5-oxo-3-ecetsavészter-pirrolidint például valamely alkalmas hidrolizálószerrel, így nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy lítium-hidroxiddal reagáltatjuk. A reakciót valamely alkalmas oldószerben, így vízben, tetrahidrofurán/víz elegyben, metanolban, metanol/víz elegyben vagy etanol/víz elegyben végezzük. A reakció hőmérséklete általában 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklet. A reakcióidő általában 1-72 óra. A kapott terméket adott esetben elkülönítjük vagy önmagában ismert módon, így extrakcióval, bepárlással, kicsapással, kromatográfiásan és átkristályosítással tisztítjuk.
A C reakcióvázlat 10. műveletében a (20) szerkezetű l-aril-alkil-5-oxo-3-ecetsav-pirrolidint a C reakcióvázlat 4. művelete szerint redukálva a (2) szerkezetű alkoholt kapjuk, melynek képletében r jelentése 0, q jelentése 1, m jelentése 2, G! jelentése -C(O)-, valamint G2 és G3 jelentése -CH2-.
D reakcióvázlat
A D reakcióvázlat olyan szintetikus eljárást mutat be, melynek során olyan (2) szerkezetű alkoholokat állítunk elő, melyeknek képletében G, jelentése -CH2-, mint kiindulási anyag az A.l és A.2 reakcióvázlat szerint. A D reakcióvázlat reagensei és kiindulási anyagai a szakember számára könnyen hozzáférhetők. A D reakcióvázlatban valamely szubsztituens, hacsak másképp nem jelezzük, az előzőekben már definiált.
A D reakció vázlat 1. műveletében a (21) szerkezetű megfelelő vegyületet valamely megfelelő alkilezőszer rel alkilezzük és ily módon a (22) szerkezetű 1-aril-alkil-2-oxo-vegyületet kapjuk. A (21) szerkezetű vegyületben q jelentése a kívánt (1) általános képletekben foglaltaknak felel meg. Megfelelő alkilezőszer az X-CH2-(CH2)n-Ar2 a B reakcióvázlat, kívánt esetben elvégzett 4. műveletében definiált.
A megfelelő (21) szerkezetű vegyületet például 1-5 mólekvivalens megfelelő alkilezőszerrel X-CH2-(CH2)n-Ar2 képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót valamely alkalmas oldószerben, így tetrahidrofuránban végezzük. A reakciót valamely bázis jelenlétében, így nátrium-hidridet, kálium-t-butoxidot, kálium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, előnyösen káliumbisz(trimetil-szilil)-amidot alkalmazva végezzük. A reakciót általában 0 °C-78 °C hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő általában 1-72 óra. A kapott terméket adott esetben elkülönítjük és önmagában ismert módon, így extrakcióval, bepárlással, kicsapással, kromatográfiásan és átkristályosítással tisztítjuk.
A D reakcióvázlat 2. műveletében a (22) szerkezetű l-aril-alkil-2-οχο-vegyületet valamely megfelelő arilmetilezőszerrel aril-metilezve a (23) szerkezetű 1-arilalkil-2-oxo-3-aril-metil-vegyületet kapjuk. A megfelelő aril-metilezőszerben az Xj-CHj-Ar, képletű vegyületben X5 jelentése metánszulfonilcsoport, klóratom, brómatom vagy jódatom és Ar, jelentése az (1) általános képletben kívántaknak felel meg vagy elősegíti hasítás után az Art szubsztituenst tartalmazó (1) általános képletű vegyületek képződését. Megfelelő aril-metilezőszerek egyebek között a benzil-bromid, a benzilklorid, a 3,4,5-trimetoxi-benzil-metánszulfonát, a 4fluor-benzil-bromid, a 4-fluor-benzil-klorid, a 3,4-difluor-benzil-bromid, a 3,4-difluor-benzil-klorid, a 4-metoxi-benzil-klorid, a 3,4-dimetoxi-benzil-bromid, a 3,4dimetoxi-benzil-klorid, a 3,4-diklór-benzil-bromid, a 3,4-diklór-benzil-klorid, a 3-klór-benzil-bromid, a 4klór-benzil-klorid, a 2,4-difluor-benzil-bromid, a 2,4-difluor-benzil-klorid és hasonló vegyületek.
A (22) szerkezetű l-aril-alkil-2-oxo-vegyületet például 1-5 mólekvivalens megfelelő aril-metilezőszerrel reagáltatjuk. A reakciót valamely alkalmas oldószerben, így tetrahidrofuránban végezzük. A reakciót bázis jelenlétében, így lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklete általában 0 °C-78 °C. A reakcióidő általában 1-72 óra. A kapott terméket adott esetben elkülönítjük és önmagában ismert módon, így extrakcióval, bepárlással, kicsapással, kromatográfiásan és átkristályosítással tisztítjuk.
A D reakcióvázlat 3. műveletében a (23) szerkezetű l-aril-alkil-2-oxo-3-aril-metil-vegyületet valamely védett alkohollal, Pg2O-(CH2)m-L3 képletű vegyülettel alkilezve a (24) szerkezetű l-aril-alkil-2-oxo-3-aril-metil-3-(co-védett-hidroxi-alkil)-vegyületet kapjuk.
A megfelelő védett alkoholban, a Pg2O-(CH2)m-L3 képletű vegyületben m jelentése az (1) általános képletű végterméknek felel meg és az L3 kilépőcsoportot a (23) szerkezetű megfelelő l-aril-alkil-2-oxo-3-aril-metil-vegyületből származó anionnal cseréljük. Alkalmas kilépő L3 csoportok egyebek között a metánszulfonilcsoport, a klóratom, a brómatom és a jódatom. Alkalmas hidroxil védőcsoportokat a Protecting Groups in Organic Synthesis (T. Greene) irodalmi hely ismertet. A D reakcióvázlatban általában előnyösen használjuk a t-butil-dimetil-szilil-védőcsoportot.
A (23) szerkezetű l-aril-alkil-2-oxo-3-aril-metil-vegyületet például 1,0-1,2 mólekvivalens megfelelő védett alkohollal, Pg2O-(CH2)m-L3 képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót ekvimoláris mennyiségű alkalmas bázis jelenlétében, így lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid jelenlétében végezzük. A reakciót alkalmas ol18
HU 221 434 Bl dószerben, így tetrahidrofuránban végezzük. A reakció hőmérséklete általában -78 °C-0 °C. A reakcióidő általában 1-72 óra. A kapott terméket adott esetben elkülönítjük és önmagában ismert módon, így extrakcióval, bepárlással, kicsapással, kromatográfiásan és átkristályosítással tisztítjuk.
A D reakcióvázlat 4. műveletében a (24) szerkezetű l-aril-alkil-2-oxo-3-aril-metil-3-(oj-védett-hidroxi-alkil)-vegyületet hasítva a (2) szerkezetű alkoholt kapjuk, melynek képletében r jelentése 1 és G3 jelentése —C(O)—. A hasítási reakciót, így a hidroxilcsoport védőcsoport eltávolítását a Protecting Groups in Organic Synthesis (T. Greene) irodalmi helyen leírtak szerint végezzük.
A D reakcióvázlat, kívánt esetben elvégzett 5. műveletében a (24) szerkezetű l-aril-alkil-2-oxo-3-aril-metil-3-((ú-védett-hidroxi-alkil)-vegyületet redukálva a (25) szerkezetű l-aril-alkil-3-aril-metil-3-((ű-védett-hidroxi-alkil)-vegyületet kapjuk.
A reakciót a B reakcióvázlat kívánt esetben elvégzett 5. műveletének megfelelően hajtjuk végre, melynek eredményeként adott esetben a Pg2 védőcsoportot eltávolítjuk. Ha a Pg2 védőcsoportot eltávolítjuk vagy ugyanazt vagy más Pg2 védőcsoportot bevezetünk, más eljárásváltozat szerint a következő műveleteket a védetlen hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületen hajtjuk végre.
A D reakcióvázlat 6. műveletében a (25) szerkezetű megfelelő 1 -aril-alkil - 3 -aril-metil-3 -(ω-védett-hidroxialkil)-vegyületet debenzilezve a (26) szerkezetű 3-arilmetil-3-(ro-védett-hidroxi-alkil)-vegyületet kapjuk. A (25) szerkezetű l-aril-alkil-3-aril-inetil-3-(oj-védett-hidroxi-alkil)-vegyületben n jelentése 0 és Ar2 jelentése fenilcsoport vagy 4-metoxi-fenil-csoport; m, q, továbbá Αη jelentése az (1) általános képletű végterméknek felel meg, vagy Art elősegíti az (1) általános képletű Ar! helyettesítőt tartalmazó kívánt végtermék képződését a hasítás után.
A (25) szerkezetű megfelelő l-aril-alkil-3-aril-metil3-(a>-védett-hidroxi-alkil)-vegyületet például hidrogénezzük. A reakciót valamely alkalmas oldószerben, így etanolban, metanolban vagy vízben végezzük. A reakciót valamely alkalmas katalizátor, így 20%-os palládium-hidroxid/aktív szén katalizátor jelenlétében végezzük. A reakció-hőmérséklet általában 50 °C-0 °C közötti hőmérséklet. A reakcióidő általában 1-72 óra. A kapott terméket adott esetben elkülönítjük és önmagában ismert módon, így szűréssel, bepárlással, kicsapással, kromatográfiásan és átkristályosítással tisztítjuk.
A D reakcióvázlat 7. műveletében a (26) szerkezetű 3-aril-metil-3-(m-védett-hidroxi-alkil)-vegyületet a B reakcióvázlat, kívánt esetben elvégzett 7. művelete szerint aroilezve a (27) szerkezetű l-aroil-3-aril-metil-3(cű-védett-hidroxi-alkil)-vegyületet kapjuk.
A D reakcióvázlat 8. műveletében a (27) szerkezetű í-aroil-3-aril-metil-3-(ro-védett-hidroxi-alkil)-vegyületet hasítjuk és kívánt esetben a (2) szerkezetű alkoholt kapjuk, melynek képletében r jelentése 1, G3 jelentése —CH2— és G2 jelentése -C(O)-. A hasítási reakciót, így a hidroxil védőcsoport eltávolítását és az alkalmas védőcsoportok felhasználását a Protecting Groups in Organic Synthesis (T. Greene) irodalmi helyen leírtaknak megfelelően végezzük.
E reakcióvázlat
Az E reakcióvázlat olyan (2) szerkezetű alkoholok előállítását mutatja be, melyeknek képletében r jelentése 0 és G[ jelentése -CH2-, mely vegyületeket kiindulási anyagként az A.l és A.2 reakcióvázlatban használtunk. A reagensek és a kiindulási anyagok a szakember számára könnyen hozzáférhetők. Az E reakcióvázlatban valamennyi szubsztituens, hacsak másképp nem jelezzük, a fentiekben már definiált.
Az E reakcióvázlat 1. műveletében a (28) szerkezetű megfelelő metil-aril-acetátot valamely (29) szerkezetű megfelelő ω-ciano-alkilezőszerrel alkilezve a (30) szerkezetű ciano-észtert kapjuk.
A (28) szerkezetű metil-aril-acetátban Αη jelentése a kívánt (1) általános képletű végterméknek felel meg vagy elősegíti a kívánt (1) általános képletű Αη szubsztituenst tartalmazó vegyület képződését a hasítás után. A (29) szerkezetű megfelelő ω-ciano-alkilezőszer képletében q jelentése az (1) általános képletnek felel meg és L4 jelentése klóratom vagy brómatom. A (29) szerkezetű megfelelő ω-ciano-alkilezőszerek például az aklór-acetonitril, az α-bróm-acetonitril, a β-klór-propionitril és a β-bróm-propionitril.
A (28) szerkezetű megfelelő metil-aril-acetátot például 0,8-1,2 mólekvivalens (29) szerkezetű ω-ciano-alkilezőszerrel reagáltatjuk. A reakciót valamely alkalmas oldószerben, így tetrahidrofuránban végezzük. A reakciót bázis jelenlétében, így nátrium-hidrid, lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid vagy kálium-bisz(trimetil-szilil)-amid jelenlétében hajtjuk végre. A reakció-hőmérséklet általában 0 °C-78 °C. A reakcióidő általában 1 -72 óra. A kapott terméket adott esetben elkülönítjük és önmagában ismert módon, így extrakcióval, bepárlással, kicsapással, kromatográfiásan és átkristályosítással tisztítjuk.
Az E reakcióvázlat 2. műveletében a (30) szerkezetű ciano-észtert redukálva és ciklizálva a (31) szerkezetű 2-oxo-3-aril-vegyületet kapjuk a B reakcióvázlat 3. műveletének megfelelően.
Az E reakcióvázlat 3. műveletében a (31) szerkezetű 2-oxo-3-aril-vegyületet valamely megfelelő alkilezőszerrel a D reakcióvázlat 1. műveletének megfelelően alkilezzük és ily módon a (32) szerkezetű 1 -aril-alkil-2-oxo-3-aril-vegyületet kapjuk.
Az E reakcióvázlat 4. műveletében a (32) szerkezetű l-aril-alkil-2-oxo-3-aril-vegyületet valamely megfelelő védett alkohollal, Pg2O-(CH2)m-L3 vegyülettel alkilezzük a D reakcióvázlat 3. műveletének megfelelően és ily módon a (33) szerkezetű 3-(cű-védett-hidroxi-alkil)-1 -aril-alkil-2-oxo-3-aril-vegyületet kapjuk.
Az E reakcióvázlat 5. műveletében a (33) szerkezetű 3-(oi-védett-hidroxi-alkil)-l-aril-alkil-2-oxo-3-aril-vegyületet hasítva a (2) szerkezetű alkoholt kapjuk, melynek képletében r jelentése 0 és G3 jelentése -C(O)-. A hasítási reakciót, így a védőcsoport eltávolítását és a megfelelő védőcsoportok felhasználását a Protecting
HU 221 434 Bl
Groups in Organic Synthesis (T. Greene) irodalmi helynek megfelelően végezzük.
Az E reakcióvázlat, kívánt esetben elvégzett 6. műveletében a (33) szerkezetű 3-(m-védett-hidroxi-alkil)l-aril-alkil-2-oxo-3-aril-vegyületet redukálva a (34) szerkezetű 3-((o-védett-hidroxi-alkil)-l-aril-alkil-3aril-vegyületet kapjuk.
A reakciót a B reakcióvázlat kívánt esetben elvégzett 5. műveletének megfelelően hajtjuk végre, melynek eredményeként adott esetben Pg2 védőcsoportot eltávolítjuk. Ha a Pg2 védőcsoportot eltávolítjuk és azonos vagy másik Pg2 védőcsoportot adott esetben bevezetünk más eljárásváltozat szerint a következő műveleteket védetten hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeken hajtjuk végre.
Az E reakcióvázlat 7. műveletében a (34) szerkezetű megfelelő 3-(co-védett-hidroxi-alkil)-l-aril-alkil-3aril-vegyületet a D reakcióvázlat 6. műveletének megfelelően dibenzilezzük és ily módon a (35) szerkezetű 3(cü-védett-hidroxi-alkil)-3-aril-vegyületet kapjuk. A (34) szerkezetű megfelelő 3-(új-védett-hidroxi-alkil)-laril-alkil-3-aril-vegyület képletében n jelentése 0 és Ar2 jelentése fenilcsoport vagy 4-metoxi-fenil-csoport; m, q és Ar, jelentése a kívánt (1) általános képletű végterméknek felel meg és Ar, elősegíti a hasítás után az Ar, helyettesítőt tartalmazó (1) általános képletű vegyület képződését.
Az E reakcióvázlat 8. műveletében a (35) szerkezetű 3-(cü-védett-hidroxi-alkil)-3-aril-vegyületet a B. reakcióvázlat, kívánt esetben elvégzett 7. művelete szerint aroilezve a (36) szerkezetű l-aroil-3-(o)-védett-hidroxialkil)-3-aril-vegyületet kapjuk.
Az E reakcióvázlat 9. műveletében a (36) szerkezetű 1 -aroil-3-(co-védett-hidroxi-alkil)-3-aril-vegyületet kívánt esetben hasítjuk és a (2) szerkezetű alkoholt kapjuk, melynek képletében r jelentése 0, G3 jelentése —CH2— és G2 jelentése -C(O)-. A hasítási reakciót, így a hidroxil védőcsoport eltávolítását és az alkalmas védőcsoportok felhasználását a Protecting Groups in Organic Synthesis (T. Greene) irodalmi helyen leírtak szerint végezzük.
A következő példák és preparátumok a jelen találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek jellegzetes szintézisét mutatják be. A példákat találmányunk bemutatására ismertetjük anélkül azonban, hogy igényünket csupán azokra korlátoznánk.
1. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin előállítása (37)
1.1 3-Ciano-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pentándion-dietil-észter előállítása g (113 mmol) 3,4-dimetoxi-fenil-acetonitrilt és 100 ml vízmentes tetrahidrofuránt elegyítünk, majd az elegyet száraz jég/aceton hűtőágyba helyezzük. Az oldathoz cseppenként 226 ml (1M THF-ben, 226 mmol) nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amidot adunk. Mikor az adagolást befejeztük a reakcióelegy hőmérsékletét °C hőmérsékletre melegítjük, 15 percen át keveijük. Száraz jég/acetonos hűtőfürdőn történő hűtés közben 37,7 g (226 mmol) etil-bróm-acetátot adunk cseppenként. Mikor az etil-bróm-acetát adagolását befejeztük a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük. 18 óra után a reakcióelegyet dietil-éterben és vízben kirázzuk. A szerves fázist vízzel extraháljuk, majd ammónium-klorid telített vizes oldatával az elválasztást megismételjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot kapjuk. A párlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk 33% etil-acetát/hexán eluáló rendszert használva és a párlási maradék oldószert csökkentett nyomáson 82 °C hőmérsékleten eltávolítva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,37 (szilikagél, 33% etil-acetát/hexán). Elemanalízis a C,8H23NO6 képlet alapján: számított: C: 61,88; H: 6,64; N: 4,01;
mért: C: 61,79; H: 6,62; N: 3,91.
1.2 3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]ecetsav-etil-észter előállítása
1.3 g (3,24 mmol) 3-ciano-3-(3,4-dimetoxi-fenil)pentándion-dietil-észtert és 1,54 g (6,48 mmol) kobalt (Il)-klorid-hexahidrátot 50 ml metanolban elegyítünk. Míg a hőmérsékletet 20 °C alatti értéken tartjuk jeges hűtéssel, adagonként 2,17 g (57 mmol) nátriumbór-hidridet juttatunk az elegybe. Miután az adagolást befejeztük, a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegy csökkentett nyomáson történő bepárlása után a párlási maradékot kapjuk. A párlási maradékot diklór-metán és 1M sósavoldat között kirázzuk. A vizes fázis extraktumot diklór-metánnal többször kirázzuk, a szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepárolva a párlási maradékot kapjuk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografálva 20/1 etilacetát/metanol rendszer eluenst alkalmazva a párlási maradék oldószert 82 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Rf=0,74 (szilikagél, 5/1 etil-acetát/metanol); olvadáspont: 116-118 °C.
Elemanalízis a C,6H2,NO5 képlet alapján: számított: C: 62,53; H: 6,89; N: 4,56;
mért: C: 62,52; H: 6,85; N: 4,50.
1.3 3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
0,99 g (26,0 mmol) lítium-alumínium-hidridet 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal elegyítünk. Lassan 2,0 g (6,5 mmol) [3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ecetsav-etil-észtert adunk az elegyhez 40 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatban. Az adagolás befejezése után az elegyet refluxhőmérsékletre melegítjük. 18 óra elteltével jeges hűtést alkalmazunk. 1 ml vizet adunk olyan sebességgel az elegyhez, hogy annak hőmérséklete ne emelkedjen 20 °C hőmérséklet fölé. Ezután az elegyet 10 °C-ra hűtjük 1,0 ml, 15%-os nátrium-hidroxid-oldat adagolásával. 3 ml víz adagolása után 15 perc elteltével a reakcióelegyet szűrjük és csök20
HU 221 434 Bl kentett nyomáson történő bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,68 (szilikagél, 5/1 etil-acetát/metanol).
Az analitikai mintát a következőképpen állítjuk elő: 0,51 g (2,02 mmol) 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(2hidroxi-etil)-pirrolidint és 0,18 g (2,00 mmol) oxálsav 70 ml tetrahidrofúránban elkészített oldatával elegyítünk. 18 óra elteltével szűrünk és szárítunk. 100 ml dietil-éterben történő kicsapás után a kivált csapadékot szűrjük és csökkentett nyomáson 81 °C hőmérsékleten történő bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk oxalátsó formájában.
Olvadáspont: 140-142 °C.
Elemanalízis a C14H21NO3.C2H2O4 képlet alapján: számított: C:56,30; H: 6,79; N:4,10;
mért: C: 56,15; H: 6,76; N: 4,13.
1.4.11-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása 2,27 g (9,03 mmol) 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint és 2,48 ml (22,6 mmol) N-metilmorfolint 100 ml vízmentes diklór-metánban elkészített oldatát elegyítjük. A reakcióelegy hőmérsékletét -5 °C-ra hűtjük savas jeges hűtőfurdőn. Az oldathoz lassan 2,2 g (9,5 mmol) 3,4,5-trimetoxi-benzoil-klorid 30 ml diklór-metánban elkészített oldatát adjuk lassan. Az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük. 18 óra elteltével a reakcióelegyet kálium-karbonát telített oldatával kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk 95% diklórmetán/metanol eluenst használva és így további párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot 100 ml diklór-metánnal elegyítjük, majd 1M sósavas oldattal és telített kálium-karbonát-oldattal háromszor kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografálva 20/1 etil-acetát/metanol eluens rendszert használva olajat kapunk.
Rf=0,14 (szilikagél, 20/1 etil-acetát/metanol).
110 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson történő szárítás után üvegszerű cím szerinti vegyülethez jutunk.
Olvadáspont: 60-62 °C.
Elemanalízis a C24H31NO7 képlet alapján:
számított: C: 64,70; H: 7,01; N: 3,14; mért: 0 : 64,40; H: 7,21; N: 2,85.
1.4.2 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3~(3,4-dimetoxifenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása 5,34 g (21,23 mmol) 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(2hidroxi-etil)-pirrolidint 1,24 g (11,68 mmol) nátriumkarbonáttal reagáltatunk etil-acetát/víz (4/1) 120 ml térfogatú rendszerben. A reakcióelegyet sós jeges hűtőfürdőn -5 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután lassan 5,14 g (22,3 mmol) 3,4,5-trimetoxi-benzoil-klorid 60 ml etilacetátban elkészített oldatát adjuk az elegyhez olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 0 °C fölé. A reakció hőmérsékletét 0 °C hőmérséklet körül tartjuk. 18 óra elteltével a szerves fázist elválasztjuk.
A szerves fázist kétszer 1M vizes sósavval, majd telített nátrium-bikarbonát-oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A vizes fázisokat egyesítjük és telített nátrium-bikarbonát-oldattal semlegesítjük. A semlegesített vizes fázisokat diklór-metánnal kirázzuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után egy másik párlási maradékot kapunk. A párlási maradékokat egyesítjük és szilikagélen történő kromatografálással 10/1 diklór-metán/metanol eluenst alkalmazva újabb párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékokat 100 ml diklór-metánnal elegyítjük és háromszor 1M sósavoldattal és telített kálium-karbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,23 (szilikagél, 10/1 etil-acetát/metanol).
1.5 1-(3,4,5- Trimetoxi-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidin előállítása
0,43 g (0,97 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint,
3,3 ml (2,4 mmol) trietil-amint és 30 ml vízmentes diklór-metánt elegyítünk. A reakcióelegyet -5 °C hőmérsékletre hűtjük sós jeges fürdőn. Az elegyhez lassan 0,082 ml (1,06 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk olyan sebességgel, hogy az oldat hőmérséklete ne emelkedjen 2 °C fölé. Az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük, majd ezen az értéken tartjuk 18 órán keresztül, és a reakciót ezután jég adagolásával befagyasztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és háromszor 1M sósavoldattal és kétszer telített nátriumbikarbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,48 (szilikagél, 20/1 etil-acetát/metanol).
1.6.1. l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-]4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benz-imidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin előállítása
0,69 g (1,32 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint, 0,49 g (1,42 mmol) 4-[l-(4-fluor-benzil)-lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidint és 0,223 g (2,64 mmol) nátrium-bikarbonátot 30 ml tetrahidrofurán/víz (15/4) rendszerben reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét refluxhőmérsékletre emeljük, 72 óra elteltével hűtünk és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a bepárlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot diklór-metán és 5% nátrium-bikarbonát-oldat között kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk 5/1 etil-acetát/metanol eluenst alkalmazva és ily módon olajhoz jutunk. Az olajat diklór-metánnal elegyítjük és 5%-os
HU 221 434 BI nátrium-bikarbonátos oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot csökkentett nyomáson 82 °C-on bepárolva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Rf=0,27 (szilikagél, 5/1 etil-acetát/metanol); Olvadáspont: 80-83 °C.
Elemanalízis a C44H49FN4O7 képlet alapján: számított: C: 69,09; H: 6,46; N: 7,32;
mért: C: 68,82; H: 6,44; N: 7,42.
1.6.2 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin előállítása
0,5 g (0,96 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint, 0,49 g (1,44 mmol) 4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidint és 0,33 ml (1,92 mmol) diizopropil-etil-amint 5 ml acetonitrilben reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét reflux-hőmérsékletre emeljük, 18 óra elteltével hűtünk és az elegyet etil-acetáttal hígítjuk. 5%-os nátrium-bikarbonát-oldattal extrahálunk, az extrahálást vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal kétszer megismételjük. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografálva 5/1 etil-acetát/metanol rendszer eluensrendszert használva olajat kapunk. Az olajat diklór-metánnal elegyítjük és 5%-os nátriumbikarbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után az olajat diklór-metánnal elegyítjük és 5%-os nátrium-bikarbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot csökkentett nyomáson 65 °C-on bepárolva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Rf=0,27 (szilikagél, 5/1 etil-acetát/metanol).
1.7 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin-maleinsavsó előállítása
0,32 g (0,418 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3[2- [4- [ 1 -(4-fluor-benzil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidint és 0,048 g (0,414 mmol) maleinsavat 30 ml tetrahidrofuránban reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét refluxra emeljük és 15 perc elteltével szobahőmérsékletre hűtjük. 18 óra után a csökkentett nyomáson történő bepárlást végezve a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot 100 ml dietil-éterben kicsapva szilárd terméket kapunk. 110 °C hőmérsékleten történő csökkentett nyomáson végzett bepárlás után a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Olvadáspont: 119-122 °C.
Elemanalízis a C44H49FN4O7.C4H4O4 képlet alapján: számított: C: 65,44; H: 6,06; N: 6,36;
mért: C: 65,08; H: 6,20; N: 6,30.
2. példa l-Benzoil-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin (38) előállítása
2.1 l-Benzoil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(2-hidroxietil)-pirrolidin előállítása
0,79 g (3,14 mmol) 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pÜTolidint és 20 ml diklór-metánt elegyítünk. Az elegyhez 10,8 ml (7,9 mmol) trietil-amint adunk. Sós-jeges hűtés után az elegyhez 0,40 ml (3,14 mmol) trimetil-szilil-kloridot adunk olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen 0 °C érték fölé. 1 óra elteltével 10 ml diklór-metánt adunk az elegyhez. Azután 0,38 ml (3,3 mmol) benzoil-kloridot adagolunk olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen 0 °C hőmérséklet fölé. 2 óra elteltével a reakcióelegyet 1M sósavas oldattal, majd telített vizes nátrium-karbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk és sorrendben 66%-os etil-acetát/hexán rendszerben egy gyors párlási maradékot kapunk.
Rf=0,79 (szilikagél, 20:1 etil-acetát/metanol) és etil-acetát/metanol (20:1) eluenssel egy lassú eluálási maradékot kapunk, Rf=0,26 (szilikagél, 20:1 etil-acetát/metanol). A gyors eljárási maradékot 100 ml diklórmetánnal egyesítjük és 1M sósavas oldattal erősen keverjük. 2 nap elteltével a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot egyesítjük a lassú eluálási fentiek szerint kapott maradékkal. Az egyesített maradékot szilikagélen kromatografáljuk 20:1 etilacetát/metanol eluenst alkalmazva. A maradék oldószert 82 °C hőmérsékleten eltávolítva hab formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont: 42-44 °C.
Rf=0,26 (szilikagél, 20:1 etil-acetát/metanol). Elemanalízis a C21H25N04.0,20 H2O képlet alapján: számított: C: 70,25; H: 7,13; N: 3,90;
mért: C: 69,95; H: 7,27; N: 3,81.
2.2 l-Benzoil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidin előállítása
Az 1.5 példa szerint jártunk el oly módon, hogy 0,58 g (1,63 mmol) l-benzoil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3(2-hidroxi-etil)-pirrolidint és 0,56 g (4,89 mmol) metánszulfonil-kloridot használva jutunk a cím szerinti vegyülethez.
Rf=0,52 (szilikagél, 20/1 etil-acetát/metanol).
2.3 l-Benzoil-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1-il]-etil]-3(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin előállítása
0,54 g (1,3 mmol) l-benzoil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)3- (2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint, 0,46 g (1,4 mmol)
4- [l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidint és 0,2 g (2,5 mmol) nátrium-bikarbonátot 30 ml 15/4 arányú tetrahidrofurán/víz rendszerben reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét reflux-hőmérsékletre emeljük. 48 óra elteltével szobahőmérsékletre hű22
HU 221 434 Β1 tünk. További 72 óra elteltével csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot diklór-metán/kloroform és 5%-os nátrium-bikarbonát-oldatban kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografálva 5/1 etil-acetát/metanol eluenst használva szilárd termékhez jutunk. A szilárd terméket diklór-metánnal elegyítjük és az elegyet 5%-os nátrium-bikarbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot 82 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,28 (szilikagél, 5/1 etil-acetát/metanol); Olvadáspont: 88-90 °C.
Elemanalízis a C41H43FN4O4 képlet alapján: számítva: C: 72,20; H: 6,47; N: 8,21;
mért: C: 71,96; H: 6,38; N: 8,17.
2.4 (+)-l-Benzoil-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin és (-)-l-benzoil-3[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin rezolválása
2,0 mg (+/-)-l-benzoil-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin 200 μΐ 15%-os metanol/pentánban elkészített oldatmintát gyorsan CHIRALPAK AS HPLC-oszlopba (25 cm χ 4,6 mm, 10 pm) injektáljuk 15%-os metanol/pentán eluenst alkalmazva
1,5 ml/perc folyási sebesség mellett. Az elválasztott enantiomereket összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az analitikai HPLC-analízisre CHIRALPAK AS HPLC-oszlopot (25 cm χ 4,6 mm, 10 pm) használunk 15%-os metanol/pentán eluenst alkalmazva 2,0 ml/perc folyási sebesség mellett és ily módon a gyorsabb eluálási izomert (retenciós idő: 26,5 perc) kapjuk 95% ee értékben és a lassú eluálási izomert (retenciós idő: 33 perc) kapjuk 93% ee értékben.
3. példa l-Benzoil-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4dimetoxi-fenil)-pirrolidin (39) előállítása
3.1 l-Benzoil-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lHbenzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidm-l-il]-etil]S-lSfl-dimetoxi-fenilj-pirrolidin előállítása
0,48 g (1,1 mmol) l-benzoil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)3- (2-metánszulfonil-etil)-pirrolidin, 0,54 g (1,7 mmol)
4- [l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxipiperidint és 0,235 g (2,2 mmol) nátrium-bikarbonátot 50 ml 15/4 arányú tetrahidrofurán/víz rendszerben reagáltatjuk. 72 óra elteltével az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot diklór-metán és 5%-os nátrium-bikarbonát-oldatban kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 5/1 etil-acetát/metanol rendszerben eluáljuk és ily módon szilárd terméket kapunk. A szilárd terméket diklór-metánnal elegyítjük és 5%-os nátrium-bikarbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után szilárd maradékot kapunk. A maradékot csökkentett nyomáson 82 °C hőmérsékleten szárítva a cím szerinti vegyülethez jutunk. Rf=0,32 (szilikagél, 5/1 etil-acetát/metanol); Olvadáspont: 111 -114 °C.
HRMS (FAB + ): számított: 663,334502, mért:
663,334660.
4. példa l-Benzoil-3-[2-[4-(benzotiazol-2-il)-piperidin-lil]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin (40) előállítása
4.1 1 -Benzoil-3-[2-[4-(benzotiazol-2-il)-piperidin1-ilJ-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin előállítása
0,63 g (1,45 mmol) l-benzoil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint, 0,35 g (1,60 mmol) 4-(benzotiazol-2-il)-piperidint és 0,24 g (2,9 mmol) nátrium-bikarbonátot 30 ml 15/4 arányú tetrahidrofurán/víz rendszerben reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét refluxhómérsékletre emeljük, majd 48 óra elteltével szobahőmérsékletre hűtünk és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A maradékot diklór-metán és 5%-os nátriumbikarbonát-oldat rendszerben kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk 5/1 etil-acetát/metanol eluenst használva és ily módon szilárd terméket kapunk. A szilárd terméket diklórmetánnal elegyítjük és 5%-os nátrium-bikarbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot 65 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson bepárolva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Rf=0,24 (szilikagél, 5/1 etil-acetát/metanol); Olvadáspont: 60-62 °C.
Elemanalízis a C33H37N3O3S.0,25 H2O képlet alapján: számított: C: 70,75; H: 6,75; N: 7,50;
mért: C: 70,79; H: 6,70; N: 7,39.
5. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-lil]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin (41) előállítása
5.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-HJ-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin előállítása
0,70 g (1,3 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint, 0,58 g (1,8 mmol) 4-[l-(4-fluor-benzil)-lH23
HU 221 434 Bl benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidint és 0,37 g (2,7 mmol) kálium-karbonátot 22 ml dimetil-formamidban reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét 70-75 °C hőmérsékletre emeljük. 4 nap elteltével hűtünk és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot etilacetát és víz rendszerben kirázzuk. A szerves fázist vízzel és telített kálium-karbonáttal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk és 2/1 etil-acetát/metanol eluenst használva habot kapunk. A habot diklór-metánnal elegyítjük és 5%-os nátrium-bikarbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Rf=0,37 (szilikagél, 2/1 etil-acetát/metanol); Olvadáspont: 110-120 °C.
5.2 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il/-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin-maleinsavsó előállítása
0,52 g (0,69 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3[2-[4-[ 1 -(4-fluor-benzil)-1 H-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidint és 0,081 g (0,69 mmol) maleinsavat 25 ml tetrahidrofuránban reagáltatunk. Az elegyet refluxhőmérsékleten tartjuk. 15 perc elteltével a hőmérsékletet szobahőmérsékletre csökkentjük, és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot 100 ml dietil-éterben kicsapva szilárd terméket kapunk. Szűrés és 82 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson történő bepárlás után a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Olvadáspont: 125-127 °C.
HRMS (FAB+): számított: 753,366354; mért:
753,364711.
6. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin (42) előállítása
6.1 3-Ciano-3-(3,4-diklór-fenil)-pentándionsav-dietil-észter előállítása
Az 1.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 30,0 g (0,161 mól) 3,4-diklór-fenil-acetonitrilt használunk. A dietil-éterben való átkristályosítással történő tisztítás után a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Rf=0,28 (szilikagél, 20% etil-acetát/hexán), Olvadáspont: 68-69 °C.
Elemanalízis a C16H17C12NO4 képlet alapján: számított: C: 53,65; H: 4,78; N: 3,91;
mért: C: 53,69; H: 4,79; N: 3,93.
6.2.1 [3-(3,4-Diklór-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]ecetsav-etil-észter előállítása
Az 1.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 10 g (28 mmol) 3-ciano-3-(3,4-diklór-fenil)-pentándionsavdietil-észtert használunk. Szilikagélen való tisztítás után 3% metanol/diklór-metán eluensrendszert, majd
6% metán/diklór-metán eluensrendszert használva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
6.2.2 [3-(3,4-Diklór-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]ecetsav-etil-észter előállítása g (89 mmol) 3-ciano-3-(3,4-diklór-fenil)-pentándionsav-dietil-észtert 150 ml etanollal elegyítünk Parr-edényben. Az elegyhez 100 g Raney-nikkelt és 40 ml vizes koncentrált ammóniaoldatot adunk. Az oldatot 50 psi nyomáson 24 órán keresztül hidrogénezzük. Celiten keresztül történő szűrés után a szilárd terméket etanollal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva 6% metanol/diklór-metán eluenst alkalmazva a cím szerinti vegyülethez jutunk. Rf=0,34 (szilikagél, 6% metanol/diklór-metán); Olvadáspont: 87-90°C.
Elemanalízis a C14H15C12NO3 képlet alapján: számított: C: 53,18; H: 4,78; N: 4,43;
mért: C: 53,34; H: 4,71; N: 4,51.
6.3 [3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
450 ml (1M tetrahidrofuránban, 450 mmol) lítiumalumínium-hidrid-oldatot jeges acetonos hűtőfürdőn -10 °C hőmérsékletre hűtünk. Az oldathoz cseppenként 12 ml 99,999%-os (225,3 mmol) kénsavat adunk 35 ml tetrahidrofüránban. (A kénsavnak a tetrahidrofüránhoz történő adagolása továbbá a kénsav/tetrahidrofürán oldatnak a lítium-alumínium-hidrid-oldathoz történő adagolása különös óvatosságot igényel.) Miután az adagolást befejeztük az elegyet 1 órán keresztül keveijük. Ezután
23,2 (73,4 mmol) [3-(3,4-diklór-fenil)-5-oxo-pirrolidin3-il]-ecetsav-etil-észter 70 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatát adjuk cseppenként az elegyhez. Az elegyet 45-50 °C hőmérsékleten tartjuk 36 órán keresztül. Ezután jeges hűtést alkalmazunk, majd az elegyhez 70 ml tetrahidrofürán/víz 1/1 arányú oldatát adjuk cseppenként. Szűrés és a szűrőlepény tetrahidrofuránban és diklór-metánban történő mosása után szűrletet kapunk. Ezután a szűrőlepényt tetrahidrofürán/víz/15%-os nátrium-hidroxid-oldat (1 1/70 ml/20 ml) elegyében reagáltatjuk és 2 órán keresztül erőteljesen keverünk. Szűrünk és a szűrletet a fentiek szerint kapott szűrlettel egyesítjük. Az egyesített szűrleteket csökkentett nyomáson bepárolva párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot diklórmetánban oldjuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után párlási maradékot kapunk. A párlási maradékot dietiléterből átkristályosítva a cím szerinti vegyülethez jutunk. Rf=0,27 (szilikagél, 9:1:0,2; diklór-metán:metanol : ammónium-hidroxid);
Olvadáspont: 91-94 °C.
Elemanalízis a C12H15C12NO képlet alapján: számított: C: 55,40; H: 5,81; N: 5,38;
mért: C: 55,64; H: 5,88; N: 5,20.
6.4 1-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-[3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
288 mg (1,1 mmol) 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint és 0,25 ml (2,27 mmol) 4-metilmorfolint 10 ml diklór-metánban reagáltatunk. Az elegyet száraz jég/aceton fürdőben -78 °C hőmérsékletre
HU 221 434 Β1 hűtjük. Ezután 250 mg (1,1 mmol) 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloridot adunk az oldathoz 3 ml diklór-metánban oldva. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre melegítjük. 1 óra elteltével a reakcióelegyet 1 mólos sósavoldattal, majd 5%-os nátrium-bikarbonátos oldattal kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk és 50%-os etil-acetát/hexán, majd 6%-os metanol/diklórmetán eluensrendszerrel eluáljuk és ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,38 (szilikagél, 6% metanol/diklór-metán).
6.5.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-[3-(3,4-(diklór-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidin előállítása Az 1.5 példa szerint járunk el és 1 -(3,4,5-trimetoxibenzoil)-3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint használva a cím szerinti vegyülethez jutunk. Rf=0,65 (szilikagél, 6% metanol/diklór-metán).
6.5.2 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(3,4-diklór-fenil)3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidin előállítása
200 mg (0,44 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3(3,4-diklór-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint és 0,169 ml (0,968 mmol) diizopropil-etil-amint 25 ml diklór-metánban reagáltatunk. A jeges víz hőmérsékletét hűtjük és az elegyhez cseppenként 0,066 g (0,57 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk. 2 óra elteltével 1M sósavas oldattal, majd 5%-os nátrium-bikarbonátos oldattal extrahálunk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrünk és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Rf=0,42 (szilikagél, 6% metanol/diklór-metán); Olvadáspont: 64,0-66,0 °C.
6.6.11-(3,4,5- Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin előállítása
0,26 g (0,488 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3(3,4-diklór-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint, 0,25 g (0,73 mmol) 4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidint és 0,20 g (1,46 mmol) kálium-karbonátot 5 ml 10/1 arányú toluol/víz rendszerben reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét refluxhőmérsékletre emeljük. 3 nap elteltével az elegyet hűtve és csökkentett nyomáson bepárolva a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot diklór-metánban és vízben kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk és 10/1 arányú etil-acetát/metanol eluenst alkalmazva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Rf=0,28 (szilikagél, 10/1 etil-acetát/metanol).
6.6.2 1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperídin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin előállítása
0,48 g (1,41 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3(3,4-diklór-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint, 0,24 g (1,9 mmol) diizopropil-etil-amint, 0,50 g (0,94 mmol) 4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2karbonilj-piperidint és 15 ml acetonitrilt reagáltatunk egymással. Az elegy hőmérsékletét reflux-hőmérsékletre emeljük. 18 óra elteltével hűtünk és a reakcióelegyet etil-acetát és víz rendszerben kirázzuk. A szerves fázist telített nátrium-bikarbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot kapjuk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografálva 12% metanol/etil-acetát, 0,1% koncentrált vizes ammóniaoldatot tartalmazó eluens rendszerrel történő kezelés után a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Rf=0,35 (szilikagél, 12% metanol/etil-acetát, amely
0,1% koncentrált vizes ammóniaoldatot tartalmaz).
6.6.3 1-(3,4,5- Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin előállítása
0,50 g (0,94 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3(3,4-diklór-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint, 0,24 g (1,9 mmol) diizopropil-etil-amint, 0,47 g (1,91 mmol) 4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2karbonilj-piperidint és 7 ml dioxánt reagáltatunk egymással. Az elegy hőmérsékletét refluxhőmérsékletre emeljük. 14 óra elteltével az elegyet hűtjük és azt etilacetátos vízrendszerben kirázzuk. A szerves fázist telített nátrium-bikarbonát-oldattal, majd telített nátriumklorid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szüljük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografálva 12% metanol/etil-acetát és 0,1% koncentrált vizes ammóniaoldatot tartalmazó eluensrendszerrel eluálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,35 (szilikagél, 12% metanol/etil-acetát, amely
0,1% koncentrált vizes ammóniaoldatot tartalmaz).
6.6.4 1-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin előállítása
0,50 g (0,94 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3(3,4-diklór-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint, 0,24 g (1,9 mmol) diizopropil-etil-amint, 0,48 g (1,41 mmol) 4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2karbonilj-piperidint és 10 ml klór-benzolt reagáltatunk egymással. A reakció hőmérsékletét refluxhőmérsékletre emeljük. A reakcióelegyet etil-acetát és víz rendszerben kirázzuk. A szerves fázist 5% nátrium-bikarbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk 10% metanol/etil-acetát eluenst alkalmazva és ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk.
6.7.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin-maleinsavsö előállítása
Az 1.7 példa szerint járunk el oly módon, hogy 0,12 (0,16 mmol) (3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(425
HU 221 434 Β1 fluor-benzil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidinl-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidint és 0,16 mmol maleinsavat felhasználva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Olvadáspont: 167-169 °C.
Elemanalízis a C42H43CI2FN4O5.C4H4O4 képlet alapján:
számított: C: 62,09; H: 5,32; N: 6,30; mért: C: 62,22; H: 5,20; N: 6,19.
6.7.2 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin-kénsavsó előállítása
0,16 g (0,21 mmol) (3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidint és 3 csepp kénsavat 16/1 arányú 170 ml dietil-éter/diklórmetán rendszerben reagáltatunk. 18 óra elteltével szűrünk és 82 °C-on történő szárítás után a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Olvadáspont: 145-150 °C.
6.7.3 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin-metánszulfonsavsó előállítása
0,56 g (3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidinl-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidint és 10 ml etilacetátot reagáltatunk. Az elegyhez 1,41 ml etil-acetátban 0,77M metánszulfonsavat adunk. Az elegyet 5 percig enyhén melegítjük. Ezután keverés közben 40 ml dietil-étert adunk és további másfél órán át keverünk. Nitrogénatmoszférában történő szűrés után dietiléterrel mosunk és 82 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson történt bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont: 140-143 °C.
Elemanalízis a C42H43Cl2FN4O5.l,4 CH3SO3H képlet alapján:
számított: C: 55,62; H: 5,57; N: 5,98; mért: C: 55,32; H: 5,84; N: 5,90.
7. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-lil]-etil]-3-(3,4-diklőr-fenil)-pirrolidin (43) előállítása
7.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin előállítása
0,20 g (0,38 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3(3,4-diklór-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint, 0,15 g (0,46 mmol) 4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidint és 0,16 g (1,13 mmol) kálium-karbonátot 40 ml 3/1 arányú tetrahidrofurán/víz rendszerben reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét refluxhőmérsékletre emeljük. 6 nap elteltével hűtünk és csökkentett nyomás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot diklór-metán és víz rendszerben kirázzuk. A szerves fázist 1M sósavas oldattal, majd 5% nátrium-bikarbonát-oldattal, majd vízzel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárolás után a párlási maradékot kapjuk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk egymás után 10/1 etil-acetát/metanol és 2/1 etil-acetát/metanol eluenst alkalmazva, és ily módon a cím szerint vegyületet kapjuk.
Rf=0,57 (szilikagél, 2/1 etil-acetát/metanol).
7.2 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-1 -il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin oxálsavas só előállítása
0,11 (0,14 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-1 -i 1]-etil] - 3 -(3,4-diklór-fenil)-pirrolidint és 0,013 g (0,14 mmol) oxálsavat 25 ml tetrahidrofuránban reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét refluxhőmérsékletre emeljük. 1 óra elteltével az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre hűtjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot 40 ml dietil-éterben kicsapjuk és 18 órán át keverjük. Szűrés és csökkentett nyomáson, 82 °C hőmérsékleten történő szárítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont: 130-150 °C.
HRMS (FAB + ): számított: 761,267280; mért:
761,267480.
8. példa l-Benzoil-3-[2-[4-(benzotiazol-2-karbonil)-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin (44) előállítása
8.1 l-Benzoil-3-[2-[4-(benzotiazol-2-karbonil)-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin előállítása
0,20 g (0,46 mmol) l-benzoil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint, 0,11 g (0,46 mmol) 4-(benzotiazol-2-karbonil)-piperidint és 0,098 g (0,92 mmol) nátrium-karbonátot 30 ml 15/4 arányú tetrahidrofurán/víz rendszerben reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét refluxhőmérsékletre emeljük. 4 nap elteltével a hőmérsékletet szobahőmérséklet értékre állítjuk és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot diklór-metánban és 5%-os nátrium-bikarbonátos oldatban kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 10/1 etil-acetát/metanol eluenssel eluálva, párlási maradékhoz jutunk. A szilárd terméket diklór-metánnal reagáltatjuk és 5%-os nátrium-bikarbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot 82 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson szárítva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,21 (szilikagél, 10/1 etil-acetát/metanol); Olvadáspont: 74—76 °C.
HU 221 434 Bl
9. példa
1-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-(hidroxi-difenil-metil)-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin (45) előállítása
9.11-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-(hidroxidifenil-metil)-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxifenil)-pirrolidin előállítása
0,50 g (0,96 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint, 0,39 g (1,44 mmol) 4-(hidroxi-difenil-metil)-piperidint és 0,60 g (4,34 mmol) kálium-karbonátot 30 ml dimetil-formamidban reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét 80 °C értékre emeljük. 48 óra elteltével hűtünk és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot etil-acetát és víz rendszerben kirázzuk. A szerves fázist először vízzel, majd telített kálium-karbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografálva 5/1 etil-acetát/metanol rendszert használva eluensként habot kapunk. A habot diklór-metánnal egyesítjük és 5% nátrium-bikarbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és 65 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson történő bepárlás után a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Rf=0,21 (szilikagél, 5/1 etil-acetát/metanol); Olvadáspont: 95-97 °C.
9.2 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-(hidroxidifenil-metil)-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxifenil)-pirrolidin-maleinsavsó előállítása Az 1.7 példa szerint eljárva 0,33 g (0,48 mmol) 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-(hidroxi-difenil-metil)-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidint és 0,055 g (0,47 mmol) maleinsavat felhasználva szilárd terméket kapunk. Szűrés és szárítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont: 169-170 °C.
Elemanalízis a C42H5oN207.C4H404.0,4 H2O képlet alapján:
számított: C: 67,48; H: 6,75; N: 3,42; mért: C: 67,46; H: 6,74; N: 3,36.
10. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(benz[l,3]dioxol-5-il)-pirrolidin (46) előállítása
10.1 3-Ciano-3-(benz[l,3]dioxol-5-il)-pentándiondietil-észter előállítása
Az 1.1 példa szerint járunk el és 3-(benz[l,3]dioxol-5-il)-fenil-acetonitrilt használva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,3 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán).
Elemanalízis a C17H19NO6 képlet alapján:
számított: C: 61,25; H: 5,75; N: 4,20; mért: C: 61,51; H: 5,88; N: 4,18.
10.2 3-(Benz[1,3]dioxol-5-il)-5-oxo-pirrolidin-3il]-ecetsav-etil-észter előállítása
Az 1.2 példa szerint járunk el és 3-ciano-3(benz[l,3]dioxol-5-il)-pentándion-dietil-étert használva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Rf=0,40 (szilikagél, etil-acetát);
Olvadáspont: 120-121 °C.
Elemanalízis a C15H17NO5 képlet alapján:
számított: C: 61,85; H: 5,88; N: 4,81; mért: C: 61,60; H: 5,89; N: 4,72.
10.3 3-(Benz[l,3]dioxol-5-il)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
Az 1.3 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3(benz[l,3]dioxol-5-il)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ecetsavetil-észtert használunk és ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Olvadáspont: 112,0-114,5 °C.
Elemanalízis a C13H17NO3 képlet alapján:
számított: C: 66,36; H: 7,28; N: 5,95; mért: C: 66,38; H: 7,29; N: 5,74.
10.4 1-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3(benz[l, 3]dioxol-5-il)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
Az 1.4.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3(benz[l,3]dioxol-5-il)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint használunk és ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,34.
Elemanalízis a C23H27NO7 képlet alapján:
számított: C: 64,32; H: 6,34; N: 3,26; mért: C: 64,30; H: 6,55; N: 3,04.
10.5 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3(benz[l,3]dioxol-5-il)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidin előállítása
0,5 g (1,2 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3benz[l,3]dioxol-5-il)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint, 0,33 g (2,6 mmol) diizopropil-etil-amint és 15 ml diklór-metánt reagáltatunk. A reakcióelegy hőmérsékletét -5 °C hőmérsékletre hűtjük sós jeges fürdőben. Az elegyhez ezután cseppenként 0,19 g (1,62 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk olyan adagolási sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 0 °C hőmérséklet alatt maradjon. 1 óra elteltével a reakcióelegyet 1 mólos sósavas oldattal, majd 5% nátrium-bikarbonátoldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát szárítjuk és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,48 (szilikagél, etil-acetát).
10.61-(3,4,5- Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-l H-benzimidazol-2-karbonil] -piperidin-l-il]-etil]-3-(benz[l,3]dioxol-5-il)-pirrolidin előállítása
0,64 g (1,26 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benz[l,3]dioxol-5-il)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint, 0,33 g (2,6 mmol) diizopropil-etil-amint, 14 ml acetonitrilt és 0,64 g (1,9 mmol) 4-[l-(4-fluor-benzil)1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidint reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét refluxhőmérsékletre emeljük. 48 óra elteltével a reakcióelegyet etil-acetát és víz rendszerben kirázzuk. Az extrakciót kétszer megismételjük vízzel, telített nátrium-bikarbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal. A szerves fázist nátrium-szulfát fe27
HU 221 434 Β1 lett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk 10/1 etil-acetát/metanol rendszerben eluáljuk és ily módon párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot diklór-metán és víz rendszerben kirázzuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és 70 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson történő bepárlás után a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Rf=0,54 (szilikagél, 10/1 etil-acetát/metanol); Olvadáspont; 94-97 °C.
70.7 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(benz[l,3]dioxol-5-il)-pirrolidinmetánszulfonsavsó előállítása
A 6.7.3 példa szerint járunk el oly módon, hogy 0,50 g (0,67 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(benz[l,3]dioxol-5-il)-pirrolidint és 1,36 ml [0,77 mólos etil-acetátban (1,05 mmol)] metánszulfonsavat használunk fel és ily módon kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Olvadáspont: 129-131 °C.
Elemanalízis a C43H45FN4O7.1,6 CH3SO3H.2,2 H2O képlet alapján:
számított: C: 56,81; H; 5,97; N: 5,94; mért: C: 56,84; H: 5,88; N: 6,02.
77. példa
1-(3,4,5- Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)- lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-fenil-pirrolidin (47) előállítása
11.1.1 3-Ciano-3-fenil-pentándionsav-dietil-észter előállítása
Az 1.1 példa szerint járunk el, úgy, hogy 5,85 g (50,0 mmol) fenil-acetonitrilt használunk. Szilikagélen történő kromatografálással tisztítunk és 20%-os etil-acetát hexános rendszerben eluálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,23 (szilikagél, 20%-os etil-acetát hexánban.
11.1.2 3-Ciano-3-fenil-pentándionsav-dietil-észter előállítása
5,85 g (50,0 mmol) fenil-acetonitrilt és 140 ml tetrahidrofuránt elegyítünk. Az elegy hőmérsékletét 5 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez cseppenként 800 ml tetrahidrofuránra 1 mólos (800 mmol) nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot adunk cseppenként. Mikor az adagolást befejeztük a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre melegítjük és 1 órán keresztül keverjük. A kapott oldatot via cannula -8 °C hőmérsékletre hűtött 84,5 ml (762 mmol) etil-bróm-acetát 500 ml térfogatú tetrahidrofurános oldatban reagáltatjuk, olyan adagolási sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete ne emelkedjen 20 °C fölé. Szobahőmérsékleten keverünk, majd 18 óra elteltével az elegyet 1,5 1 dietil-éterrel hígítjuk. Az oldatot a telített vizes ammónium-klorid-oldattal, majd vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot bulb-to-bulb desztillációnak alávetve a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Fp.; 140-150 °C 0,2 Hgmm nyomáson.
11.2.1 [3-Fenil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ecetsav-etilészter előállítása
A 6.2.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3ciano-3-fenil-pentándionsav-dietil-észtert használva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Rf=0,60 (szilikagél, 6% metanol/diklór-metán).
11.2.2 [3-Fenil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ecetsav-etilészter előállítása g (321 mmol) 3-ciano-3-fenil-pentándionsavdietil-észtert és 400 ml etanolt 7,56 1 térfogatú nyomás alatti reaktorban elegyítünk. Az elegyhez 280 g Raneynikkelt adunk. Az elegyet 50 °C hőmérsékletre melegítjük és 200 psi hidrogénnyomást alakítunk ki. 15 perc elteltével 120 ml vizes koncentrált ammóniaoldatot adagolunk. A reaktort 200 psi nyomású hidrogéngázzal töltjük meg. 7 óra elteltével a reaktort kikapcsoljuk és az elegyet 18 órán keresztül állni hagyjuk. Celit-padon keresztül szűrjük és a szűrőlepényt etanollal mossuk. Bepárlás és a szűrlet csökkentett nyomással történő koncentrálása útján párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot 1/5 dietil-éter/hexán (500 ml) rendszerrel elegyítjük és -20 °C hőmérsékletértékre hűtjük. 18 óra elteltével dekantálunk és 500 ml 1/5 dietil-éter/hexán elegyet adagolunk, és -20 °C hőmérsékleten történő hűtés után szilárd terméket kapunk. A szilárd terméket szűréssel összegyűjtjük és 500 ml 1/5 dietil-éter/hexán rendszerrel trituráljuk. Szűrés és 300 ml dietil-éterben történő oldás után 700 ml hexánt adagolunk és szilárd terméket kapunk. A szilárd terméket szűréssel összegyűjtjük és szárítás után a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Elemanalízis a C14H17NO3 képlet alapján:
számított: C: 68,00; H: 6,93; N; 5,66; mért: C: 67,63; H: 6,99; N: 5,81.
11.3 3-Fenil-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
Az 1.3 példa szerint járunk el oly módon, hogy
8,7 g (35 mmol) [3-fenil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ecetsavetil-észtert használunk és így diklór-metán/dietil-éter rendszerből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Olvadáspont: 115,0-117,0 °C;
Rf=0,03 (szilikagél, 6% metanol/diklór-metán). Elemanalízis a C12H17NO képlet alapján: számított: C: 75,36; H: 8,96; N: 7,32;
mért: C: 75,78; H: 8,96; N: 7,45.
11.4.11-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-fenil-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
Az 1.4.1 példa szerint járunk el 3-fenil-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint felhasználva és így a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Rf=0,38 (szilikagél, 6% metanol/diklór-metán).
11.4.2 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-fenil-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
Az 1.4.2 példa szerint járunk el 3-fenil-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint felhasználva és így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,05 (szilikagél, etil-acetát).
HU 221 434 Bl
11.5 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-fenil-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidin előállítása
0,5 g (1,3 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-fenil-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint, 0,5 ml (2,9 mmol) diizopropil-etil-amint és 17 ml vízmentes diklór-metánt reagáltatunk. A reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C értékre jeges hűtéssel állítjuk be. Az elegyhez ezután 201 mg (1,36 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk. 2 óra elteltével a reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk és telített nátrium-dikarbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Rf=0,26 (szilikagél, etil-acetát).
11.61-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[1 (4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin előállítása
0,60 g (1,30 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3fenil-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint, 0,66 g (1,95 mmol) 4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol2-karbonil]-piperidint és 0,453 ml (2,60 mmol) diizopropil-etil-amint 8 ml klór-benzolban reagáltatunk. A reakcióelegy hőmérsékletét refluxhőmérsékletre állítjuk be. 18 óra elteltével a maradékot etil-acetát és víz rendszerben kirázzuk. A szerves fázist háromszor vízzel és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot kapunk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk 10/1/0,1 etilacetát/metanol/koncentrált vizes ammónium-hidroxiddal történő eluálás után a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Rf=0,15 (szilikagél, 10/1/0,1 etil-acetát/metanol/koncentrált vizes ammónium-hidroxid).
11.7 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin-maleinsavsó előállítása
Az 1.7 példa szerint járunk el oly módon, hogy
0,55 g (0,78 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2[4- [ 1 -(4-fluor-benzil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1-il]-etil]-3-fenil-pirrolidint és 91 mg (0,79 mmol) maleinsavat használunk fel, és ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont: 107-109 °C.
12. példa l-Benzoil-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(naft-2-il)pirrolidin (48) előállítása
12.1 3-Ciano-3-(naft-2-il)-pentándionsav-dietil-észter előállítása
Az 1.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 2naftil-acetonitrilt használunk és ily módon jutunk a párlási maradékhoz. A párlási maradékot szilikagélen kromatografálva és egymás után 5% etil-acetát/hexánnal, majd 20% etil-acetát/hexán rendszerrel eluálva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
12.2 [3-(Naft-2-il)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ecetsavetil-észter előállítása
A 6.2.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy
3.2 g (9,5 mmol) 3-ciano-3-(naft-2-il)-pentándionsavdietil-észtert használva jutunk a párlási maradékhoz. A párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk és egymás után 30% etil-acetát/hexán rendszerrel, majd 2% metanol/diklór-metán rendszerrel eluálva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
12.3 3-(Naft-2-il)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
Az 1.3 példa szerint járunk el oly módon, hogy
1.3 g (4,25 mmol) [3-(naft-2-il)-5-oxo-pirrolidin-3-il]ecetsav-etil-észtert használva jutunk a cím szerinti vegyülethez.
12.4 1 -Benzoil-3-(naft-2-il)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
0,12 g (0,5 mmol) 3-(naft-2-il)-3-(2-hidroxi-etil)pirrolidint és 10 ml diklór-metánt elegyítünk. Az elegy hőmérsékletét 0 °C értékre állítjuk be. Az elegyhez ezután 0,06 ml (0,5 mmol) benzoil-kloridot és 0,09 ml (0,50 mmol) diizopropil-etil-amint adunk. 4 óra elteltével etil-acetáttal hígítjuk az elegyet és 1 mólos sósavoldattal, majd telített nátrium-bikarbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk és egymás után 35% etil-acetát/hexán rendszerrel, majd 4% metanol-kloroform rendszerrel eluálva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
12.5 l-BenzoiI-3-(naft-2-il)-3-(2-metánszulfoniletil)-pirrolidin előállítása
1,05 g (3,0 mmol) l-benzoil-3-(naft-2-il)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint és 0,93 ml (4,0 mmol) diizopropiletil-amint 30 ml diklór-metánban reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét 0 °C értékre hűtjük jeges fürdőn. A reakcióelegyet ezután 0,28 ml (3,65 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk. 2 óra elteltével 0,93 g (4,0 mmol) diizopropiletil-amint és 0,28 ml (3,7 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk. 2 óra elteltével csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot kapjuk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografálva 1% metanol/diklór-metán eluenst használva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
12.6 1 -Benzoil-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3(naft-2-il)-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1benzoil-3-(naft-2-il)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint (2 mmol) használunk és így jutunk a cím szerinti vegyülethez.
13. példa l-Benzil-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklórfenil)-5-oxo-pirrolidin (49) előállítása
13.1 2-(3,4-Diklór-feml)-4-(tetrahidropirán-2-iloxi)-butironitril előállítása
1,4 g (59,2 mmol) nátrium-hidridet és 25 ml tetrahidrofuránt elegyítünk. Az elegyet száraz jég/aceton
HU 221 434 Bl fürdőben hűtjük. Ezután 10 g (53,8 mmol) 3,4-diklór-fenil-acetonitril 60 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatát adagoljuk. Miután az adagolást befejeztük az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük.
2,5 óra elteltével 0 °C hőmérsékletű értékre hűtünk. Cseppenként 55 ml 2-(2-bróm-etoxi)-tetrahidropirán 25 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatát adagoljuk. A reakcióelegy hőmérsékletét 20 °C értékre állítjuk és 16 órán át keverünk. A reakcióelegyet telített ammónium-klorid-oldatba öntjük és dietil-éterrel kirázzuk. A szerves fázist víz és telített nátrium-klorid-oldatban extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk és egymás után 5% etil-acetát/hexán rendszerben, majd 20% etil-acetát/hexán rendszerben eluálva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
13.2 3-Ciano-3-(3,4-diklór-fenil)-5-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-pentánsav-etil-észter előállítása
10,8 g (34,6 mmol) 2-(3,4-diklór-fenil)-4-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-butironitrilt és 20 ml tetrahidrofüránt reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét száraz jeges/acetonos fürdőben -78 °C értékre hűtjük. Ezután cseppenként 30 perc alatt 27,2 ml (40,8 mmol) lítiumdiizopropil-amid-oldatot adagolunk. 30 perc elteltével
4,2 ml (37,9 mmol) etil-bróm-acetátot adagolunk. A reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük és 4 órán keresztül keverünk. Az elegyet ammónium-klorid-oldatban, majd dietil-éterben kirázzuk. Ezután vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal extrahálunk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk és egymás után 20% etil-acetát/hexán rendszerrel, majd 30% etil-acetát/hexán rendszerrel eluálva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
13.3 4-(3,4-Diklór-fenil)-4-(tetrahidropirán-2-iloxi)-etil)-pirrolidin-2-on előállítása
9,5 g (23,8 mmol) 3-ciano-3-(3,4-diklór-fenil)-5(tetrahidropirán-2-il-oxi)-pentanonsav-etil-észtert 190 ml/38 ml etanol/vizes koncentrált ammónium-hidroxid-oldattal reagáltatunk. Parr-rázóedényben 45 psi nyomáson 30 g Raney-nikkel felett hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel elkülönítjük. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk és egymás után 30% etil-acetát/hexán rendszerrel, majd 10% metanol/diklór-metán rendszerrel eluálva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
13.4 l-Benzil-4-(3,4-diklór-fenil)-4-[2-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-etil]-pirrolidin-2-on előállítása
1,0 g (2,79 mmol) 3-(3,4-diklór-fenil)-4-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-etil)-pirrolidin-2-ont és 80 ml nátrium-hidridet 10 ml tetrahidrofuránban reagáltatunk, amíg a gázképződés befejeződik. Az elegyhez ezután 0,7 ml (5,89 mmol) benzil-bromidot adunk. 7,5 óra elteltével a reakcióelegyet dietil-éter és telített ammónium-klorid rendszerben kirázzuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk.
A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografálva 50% etil-acetát/hexánnal eluálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
13.5 l-Benzil-4-(3,4-diklór-fenil)-4-(2-hidroxietil)-pirroliditi-2~on előállítása
1,0 g (2,8 mmol) l-benzil-4-(3,4-díklór-fenil)-4-[2(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-etil]-pirrolidin-2-ont és 200 mg p-toluolszulfonsavat 6 ml metanolban reagáltatunk. 5 óra elteltével az elegyet bepárolva párlási maradékot kapunk. A párlási maradékot diklór-metánban oldjuk és 5% nátrium-bikarbonát-oldattal, majd vízzel extrahálunk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után párlási maradékot kapunk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk és egymás után 50% etil-acetát/hexán rendszert, majd 10% metanol/diklórmetán rendszert használva eluensként, a cím szerinti vegyülethez jutunk.
13.6 l-Benzil-4-(3,4-diklór-fenil)-4-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidin-2-on előállítása
ΊΊ9 mg (2,14 mmol) l-benzil-4-(3,4-diklór-fenil)-4(2-hidroxi-etil)-pirrolidin-2-ont és 0,5 ml (2,87 mmol) diizopropil-etil-amint 10 ml diklór-metánban reagáltatunk. A reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C értékre állítjuk be jeges fürdőben. Az elegyhez 0,2 ml (2,6 ml) metánszulfonil-kloridot adunk. 2 óra elteltével a reakcióelegyet 1M sósavas oldattal extraháljuk. Az extrakciót 5% nátrium-bikarbonát-oldattal, majd vízzel megismételjük. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után párlási maradékot kapunk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk egymás után 50% etil-acetát/hexán rendszerrel, majd etil-acetáttal eluálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
13.7 l-Benzil-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3(3,4-diklór-fenil)-5-oxo-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1benzil-4-(3,4-diklór-fenil)-4-(2-metánszulfonil-etil)pirrolidin-2-ont felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
14. példa (+)-1-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-l H-benzimidazol-2-karbonil] -piperidin-1-il]-etil] -3-(3,4-diklör-fenil)-pirrolidin (50) előállítása
14.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-acetoxi-etil)-pirrolidin előállítása
4,5 g (9,9 mmol) 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-hidroxietil)-pirrolidint és 70 ml (6/1) diklór-metán/piridin rendszerben elegyítjük. Az elegyhez 1,04 ml (11,0 mmol) ecetsavanhidridet és 50 ml (0,41 mmol) 4-dimetil-amino-piridint adunk. 2 óra elteltével a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepárolva párlási maradékot kapunk. A párlási maradékot etil-acetátban oldjuk és 1M sósavoldattal (2 χ 200 ml), majd telített nátrium-bikarbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal extra30
HU 221 434 Bl háljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografálva etil-acetát-eluenst alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,38 (szilikagél, etil-acetát).
Elemanalízis a C24H27C12NO6 képlet alapján: számított: C: 58,07; H: 5,48; N: 2,82;
mért: C: 57,67; H: 5,46; N: 2,84.
14.2 Rezolválással kapott (+)-1-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-3-(3,4-diklör-fenil)-3-(2-acetoxi-etil)-pirrolidin
6,6 (13,31 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3(3,4-diklór-fenil)-3-(2-acetoxi-etil)-pirrolidint és 100 ml diklór-metánt elegyítünk. Az elegyhez 32 g szilikagélt adunk. Az anyagot csökkentett nyomáson bepárolva párlási maradékot kapunk. A párlási maradékot 800 ml, 0,lM, 7,5 pH-értékű foszfátpufferben szuszpendáljuk, mely puffért úgy állítunk elő, hogy 11,5 g H3PO4 (85%) ionmentes vízzel 1 1 térfogatra hígítunk, majd a pH-t kálium-hidroxiddal 7,5 értékre állítva terméket kapunk. Ezt lipázzal kezeljük (13 g, EC 3.1.1.3, VII típus, Candida cylindracea-ból). A reakcióelegyet nagynyomású folyadékkromatográfián CHIRALPAK AD 25 cm χ 0,46 cm-es oszlopra vezetjük, pentán/etanol/metanol (80/15/5) eluenssel a folyási sebességet 1,0 ml/perc értékre beállítva. Az analízis céljára a preparátumot az alábbiak szerint készítjük: az oldatot 10 percen keresztül 14 000 cm 1 értéken centrifugáljuk, a szupematánst eltávolítjuk és nitrogénáramban koncentrálva párlási maradékot kapunk, a maradékot körülbelül 1 ml diklór-metánban oldjuk és az oszlopra injektáljuk analízis céljából. Ha az enantiomerfelesleg (ee) (>95% ee) a (+)-acetátra „is sikeres” a reakcióelegyet szűrjük. A kapott szilárd anyagot 8 χ 500 ml diklór-metánnal mossuk. A szűrletet 8 χ 500 ml diklór-metánnal extraháljuk. A kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk 6% metanol/diklór-metán eluenst alkalmazva. Az egyesített eluenseket és extraktumokat csökkentett nyomáson bepárolva párlási maradékot kapunk. A párlási maradékot diklór-metánban oldjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepárolva ismét párlási maradékot kapunk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,38 (szilikagél, etil-acetát).
Elemanalízis a C24H27Cl2NO6.0,5 H2O képlet alapján: számított: C: 58,14; H: 5,59; N: 2,78;
mért: C: 57,37; H: 5,45; N: 2,87.
[α]2θ=+36,4° (c=0,894, CHC13).
14.3 (+)-1-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(3,4-diklórfenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
670 mg (1,35 mmol) (+)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-acetoxi-etil)-pirrolidint és 4,2 ml vizes lítium-hidroxid-oldatot (1M) 15 ml metanolban reagáltatunk. 3,5 óra elteltével bepárlás után a kapott párlási maradékot diklór-metánban oldjuk és először 1M sósavas oldattal, majd telített nátrium-bikarbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepárolva a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot magasvákuumban 18 órán keresztül szárítva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Rf=0,ll (szilikagél, etil-acetát).
14.4.1 (+)-3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)pirrolidin-(R, R-di-p-anizoil-borkősavsó és (-)-3(3,4-diklór-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin-(R, R)-di-p-anizoil-borkősavsó rezolválása
1,0 g (38,5 mmol) 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-hidroxietil)-pirrolidint butanonnal elegyítünk. Az elegyhez
1,6 g (38,0 mmol) (R,R)-di-p-anizoil-borkősav 80 ml butanonban elkészített oldatát adjuk. Az elegy hőmérsékletét refluxhőmérsékletre emeljük. 15 perc elteltével a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre csökkentjük, majd tovább hűtünk savas jeges fürdőn. A képződött szilárd anyagot szűrjük és butanonnal mossuk. A terméket víz/metanol rendszerből átkristályosítva ( +)-3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin-(R, R)-di-p-anizoil-borkősavsót kapunk. Olvadáspont: 201-204 °C (bomlik).
Az analízist nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel végezzük, az extrakcióval analitikai vizsgálatra szabad amidmintát veszünk, és az analízist CHIRALPAK AD 25 cm χ 0,46 cm oszlopot használva hajtjuk végre, pentán/metanol/trietil-amin (80/10/0,1) eluenst alkalmazva, 1,0 ml/perc folyási sebességet választva, azt találjuk, hogy az enantiomerfelesleg 96% (96% ee), a (+)-izomer retenciós ideje 11,2 perc, a (-)izomer retenciós ideje 14,5 perc.
14.4.2 (+)-3-(3,4-Diklőr-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)pirrolidin-(R,R)-di-p-anizoil-borkősav-sósavas só és (-)-3-(3,4-diklőr-feml)-3-(2-(hidroxi-etil)-pirrolidin-(R,R)-di-p-anizoil-borkősav-sósavas só rezolválása
0,8 g (19 mmol) (R,R)-di-p-anizoil-borkősavat és 0,16 ml (19 mmol) vizes 12M sósavas oldatot 10 ml/10 ml térfogatarányú víz/metanol rendszerben reagáltatunk. Az elegyet refluxhőmérsékletre melegítjük. Az oldathoz ezután cseppenként 1,0 g (38,5 mmol)
3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolin 10 ml metanolban elkészített oldatát adjuk. 15 perc elteltével lassan szobahőmérsékletre melegítjük az oldatot. A képződött szilárd terméket szűrjük és vízzel mosva (+)-3(3,4-diklór-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin-(R, R)di-p-anizoil-borkősav-sósavas sót kapunk.
Olvadáspont: 201-204 °C (bomlik).
A nagynyomású folyadékkromatográfiás analízist a
14.1.1 példában leírtak szerint végezzük: enantiomerfelesleg 97% (97%, ee).
14.5 (+)-1-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(3,4-diklórfenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása 0,14 g (0,21 mmol) (+)-3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2hidroxi-etíl)-pirrolidin-(R, R)-di-p-anizoil-borkősavsót 15 ml etil-acetáttal, 6 ml acetonitrillel, 6 ml vízzel és 0,09 g (1,03 mmol) nátrium-bikarbonáttal reagáltatunk. A reakcióelegy hőmérsékletét sós jeges hűtőfürdőben 0 °C értékre állítjuk. Az elegyhez 0,048 g (0,21 mmol)
3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloridot adunk. 30 perc elteltével az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük. 30 perc után szobahőmérsékleten a reakcióelegyet
HU 221 434 Bl etil-acetát és telített vizes nátrium-klorid-oldat rendszerben kirázzuk. A szerves fázist 1M sósavas oldattal, majd telített nátrium-bikarbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,ll (szilikagél, etil-acetát).
14.6 (+)-1-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(3,4-diklórfenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidin előállítása A 6.5.2 példában leírtak szerint járunk el oly módon, hogy 1,351 mmol (+)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint és 0,14 ml (1,81 mmol) metánszulfonil-kloridot használunk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,27 (szilikagél, etil-acetát).
14.7 (+)-1-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]-etil/-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példában leírtak szerint járunk el úgy, hogy (+)-1-(3,4,5 -trimetoxi-benzoil)-3 -(3,4-diklór-fenil)-3 (2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint használva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont: 85-92 °C.
Elemanalízis a C42H43C12FN4O5 képlet alapján: számított: C: 65,20; H: 5,20; N: 7,24;
mért: C: 64,80; H: 5,60; N: 7,11.
75. példa l-[3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzoil]-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin (51) előállítása
15.1 l-[3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzoil]-3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása A 6.4 példában leírtak szerint járunk el úgy, hogy
3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil-kloridot felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,53 (szilikagél, 10% metanol/diklór-metán).
75.2 l-[3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzoil]-[3-(3,4-(diklór-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidin előállítása
Az 1.5 példában leírtak szerint járunk el úgy, hogy l-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint használva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,68 (szilikagél, 10% metanol/diklór-metán).
15.3 l-[3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzoil]-3-[2-[4[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példában leírtak szerint járunk el oly módon, hogy l-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-[3-(3,4(diklór-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
6. példa l-(4-t-Butil-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-karbon il/ -piperidin-1 -il]-etil]3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin (52) előállítása
16.1 l-(4-t-Butil-benzoil)-3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
A 6.4 példa szerint járunk el és ily módon 4-t-butilbenzoil-kloridot használva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
76.2 l-(4-t-Butil-benzoil)-3-(3,4-diklór-feml)-3-(2metánszulfonil-etil)-pirrolidin előállítása
Az 1.5 példa szerint járunk el és ily módon l-(4-tbutil-benzoil)-3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint használva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
16.3 l-(4-t-Butil-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el és ily módon l-(4-tbutil-benzil)-3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-metánszulfoniletilj-pirrolidint használva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
7. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-fenil-acetil)-3-[2-[4-[l-(4-fluorbenzil)-l H-benzimidazol-2-karbonil] -piperidin-1 il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin (53) előállítása
17.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-acetil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
Az 1.4.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy
3,4,5-trimetoxi-fenil-acetil-kloridot felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
77.2 l-(3,4,5-Trimetoxi-acetil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidin előállítása Az 1.5 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-acetil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
17.3 l-(3,4,5-trimetoxi-fenil-acetil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-acetil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
18. példa l-(Píridin-2-karbonil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil] -piperidin- 1-il]etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin (54) előállítása
18.1 l-(Piridin-2-karbonil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
Az 1.4.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 2piridin-karbonil-klorid-hidrokloridot és további ekvivalens N-metil-morfolint használva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
18.2 l-(Piridin-2-karbonil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidin előállítása
Az 1.5 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(piridin-2-karbonil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
HU 221 434 Bl
18.3 l-(Piridin-2-karbonil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin előállítása A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(piridin-2-karbonil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
19. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH~benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(3-trifluor-metil-fenil)-pirrolidin (55) előállítása
19.1 3-Ciano-3-(3-trifluor-metil-fenil)-pentándionsav-dietil-észter előállítása
Az 1.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3-trifluor-metil-fenil-acetonitrilt felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
19.2 [3-(3-Trifiuor-metil-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3il]-ecetsav-etil-észter előállítása
Az 1.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3ciano-3-(3-trifluor-metil-fenil)-pentándionsav-dietilésztert felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
19.3 3-(3-Trifluor-metil-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
Az 1.3 példa szerint járunk el oly módon, hogy [3(3-trifluor-metil-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ecetsavetil-észtert felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
19.41-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(3-trifluor-metil-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása Az 1.4.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3(3-trifluor-metil-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
19.5 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(3-trifluor-metil-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidin előállítása
Az 1.5 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(3-trifluor-metil-fenil)-3(2-hidroxi-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
19.6 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3-trifluor-metil-fenil)-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(3-trifluor-metil-fenil)-3(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
20. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[1 -(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(4-trifluor-metil-fenil)-pirrolidin (56) előállítása
20.1 3-Ciano-3-(4-trifluor-metil-fenil)-pentándionsav-dietil-észter előállítása
Az 1.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 4-trifluor-metil-fenil-acetonitrilt felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,46 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán). Elemanalízis a Ci7H18F3NO4 képlet alapján: számított: C: 57,14; H: 5,08; N: 3,92;
mért: C: 57,29; H: 5,13; N: 3,93.
20.2 [3-(4-Trifluor-metil-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3il/-ecetsav-etil-észter előállítása
Az 1.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3-ciano-3-(4-trifluor-metil-fenil)-pentándionsav-dietil-észtert felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,34 (szilikagél, etil-acetát);
Olvadáspont: 104-105 °C.
Elemanalízis a C15H16F3NO3 képlet alapján: számított: C: 57,14; H: 5,11; N: 4,44;
mért: C: 57,15; H: 5,10; N: 4,40.
20.3 3-(4-Trifluor-metil-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
Az 1.3 példa szerint járunk el oly módon, hogy [3(4-trifluor-metil-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ecetsavetil-észtert felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
20.4.11- (3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(4-trifluor-metil-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
Az 1.4.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3(4-trifluor-metil-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
20.4.2 1 -(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(4-trifluor-metil-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása 0,791 g (3,06 mmol) 3-(4-trifluor-metil-fenil)-3-(2hidroxi-etil)-pirrolidint, 0,59 ml (3,37 mmol) diizopropil-etil-amint, 0,65 g (3,0 mmol) l-etil-3-(3-dimetilamino-propil)-karbodiimid-sósavas sót, 0,56 g (3,37 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 0,65 g (3,06 mmol) 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat 40 ml diklórmetánban reagáltatunk. 18 óra elteltével a reakcióelegyet kétszer extraháljuk 1 mólos sósavas oldattal, majd 5% nátrium-bikarbonát-oldattal. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepárolva a párlási maradékot kapjuk, melyet szilikagélen kromatografálva egymás után etil-acetát, majd 20/1 etil-acetát/metanol rendszer eluenst használva szilárd termékhez jutunk. A szilárd terméket diklórmetánnal elegyítjük és 5% nátrium-bikarbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepárolva szilárd maradékot kapunk. A szilárd maradékot 90 °C-on csökkentett nyomáson számítva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,48 (szilikagél, 20/1 etil-acetát/metanol); Olvadáspont: 55-57 °C.
Elemanalízis a C23H26F3NO5 képlet alapján: számított: C: 60,92; H: 5,78; N: 3,09;
mért: C: 60,58; H: 5,84; N: 3,07.
20.5.11- (3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(4-trifluor-metil-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidin előállítása
Az 1.5 példa szerint járunk oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(4-trifluor-metil-fenil)-3(2-hidroxi-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
HU 221 434 Bl
20.5.2 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(4-trifluor-metil-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidin előállítása
0,49 g (1,1 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(4-trifluor-metil-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint, 0,41 ml (2,4 mmol) diizopropil-etil-amint és 15 ml diklór-metánt reagáltatunk. A reakcióelegy hőmérsékletét savas jeges hűtéssel -5 °C értékre állítjuk be. Cseppenként 0,17 g (1,5 mmol) metánszulfonil-kloridot adagolunk olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 0 °C érték alatt maradjon. 2 óra elteltével 1M sósavas oldattal kétszer extrahálunk, majd 5%-os nátrium-bikarbonát-oldattal az extrakciót megismételjük. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a cím szerinti vegyülethez jutunk. Rf=0,63 (szilikagél, 20/1 etil-acetát/metanol); Olvadáspont: 49-55 °C.
20.6 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4-trifluor-metil-fenil)-pirrolidin előállítása
A 6.62 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(4-trifluor-metil-fenil)-3(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint felhasználva jutunk, szilikagélen történő kromatografálás, 10/1 etil-acetát/metanol rendszerben történő eluálás, majd 70 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson végzett szárítás után, a cím szerinti vegyülethez.
Rf=0,24 (szilikagél, 10/1 etil-acetát/metanol); Olvadáspont: 85-88 °C.
Elemanalízis a C34H44F4N4O5 képlet alapján: számított: C: 66,67; H: 5,76; N: 7,20;
mért: C: 66,83; H: 5,74; N: 7,25.
HRMS (FAB + ): számított: 773,332609; mért:
773,328709.
21. példa
1-(3,4,5- Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[1 -(4-fluor-benzil)- lH-benzimidazol-2-karbonil] -piperidin- 1-il] etil]-3-(tiofén-2-il)-pirrolidin (57) előállítása
21.1 3-Ciano-3-(tiofén-2-il)-pentándionsav-dietilészter előállítása
Az 1.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 2tiofén-acetonitrilt felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
21.2 [3-(Tiofén-2-il)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ecetsav-etil-észter előállítása
Az 1.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3ciano-3-(tiofén-2-il)-pentándionsav-dietil-észtert felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
21.3 3-(Tiofén-2-il)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
Az 1.3 példa szerint járunk el oly módon, hogy [3(tiofén-2-il)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ecetsav-etil-észtert felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
21.4 1-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(tiofén-2-il)-3(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
Az 1.4.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3(tiofén-2-il)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
21.5 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(tiofén-2-il)-3(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidin előállítása
Az 1.5 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(tiofén-2-il)-3-(2-hidroxietil)-pírrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
21.6 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(tiofén-2-il)-pirrolidin előállítása A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(tiofén-2-il)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
22. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(4-hidroxi-fenil)-pirrolidin (58) előállítása
22.1 4-(t-Butil-dimetil-szilil-oxi)-fenil-acetonitril előállítása
0,460 mól t-butil-dimetil-szilil-kloridot, 0,600 mól imidazolt és 125 ml dimetil-formamidot elegyítünk. Az elegyhez 0,400 ml 4-hidroxi-fenil-acetonitrilt adunk. 16 óra elteltével a reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot szilikagélen kromatografálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
22.2 3-Ciano-3-(4-(t-butil-dimetil-szilil-oxi)-fenil)pentándionsav-dietil-észter előállítása
Az 1.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 4-(tbutil-dimetil-szilil-oxi)-fenil-acetonitrilt felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
22.3 [3-(4-(T-butil-dimetil-szilil-oxi)-fenil)-5-(oxopirrolidin-3-il]-ecetsav-etil-észter előállítása
Az 1.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3ciano-3-(4-(t-butil-dimetil-szilil-oxi)-fenil)-pentándionsav-dietil-észtert felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
22.4 3-(4-(T-butil-dimetiTszilil-oxi)-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
Az 1.3 példa szerint járunk el oly módon, hogy [3(4-(t-butil-dimetil-szilil-oxi)-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3il]-ecetsav-etil-észtert felhasznált a cím szerinti vegyületet kapjuk.
22.5 l-(3,4,5- Trimetoxi-benzoil)-3-(4-(t-butil-dimetil-szilil-oxi)-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
Az 1.4.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3(4-(t-butil-dimetil-szilil-oxi)-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
22.6 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(4-(t-butil-dimetil-szilil-oxi)-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidin előállítása
Az 1.5 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(4-(t-butil-dimetil-szililoxi)-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
HU 221 434 Bl
22.7 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4-(t-butil-dimetil-szilil-oxi)-fenil)pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(4-(t-butil-dimetil-szililoxi)-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
22.8 1-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[1 -(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil] -piperidin] -etil]-3-(4-hidroxi-fenil)-pirrolidin előállítása mmol l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidinl-il]-etil]-3-(4-(t-butil-dimetil-szilil-oxi)-fenil)-pirrolidint és 20 ml tetrahidrofuránt elegyítünk. Az elegyet jeges fürdőben hűtjük. Az elegyhez ezután cseppenként 1M tetrabutil-ammónium-fluoridot tetrahidrofurános oldatából 7 ml adunk cseppenként. 30 perc elteltével csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot 50 ml diklórmetánnal elegyítjük. 3x15 ml vízzel extrahálunk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot kapjuk. Szilikagélen történő kromatografálás után a cím szerinti vegyülethez jutunk.
23. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[3-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]propil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin (59) előállítása
23.1 2-(3,4-Diklór-fenil)-5-(tetrahidropirán-2-iloxi)-pentán-nitril előállítása
A 13.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 50 mmol 3,4-diklór-fenil-acetonitrilt és 50 mmol 2-(3bróm-propoxi)-tetrahidropiránt használunk fel és szilikagélen történő kromatografálás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
23.2 Etil-[3-ciano-3-(3,4-diklór-fenil)-6-(tetrahidropirán-2-il-oxi)]-hexanoát előállítása
A 13.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 34 mmol 2-(3,4-diklór-fenil)-5-(tetrahidropirán-2-iloxi)-pentán-nitrilt és 38 mmol etil-bróm-acetátot felhasználva szilikagélen történő kromatografálás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
23.3 4-(3,4-Diklór-fenil)-4-[3-(tetrahidropirán-2il-oxi)-propil]-pirrolidin-2-on előállítása
A 13.3 példa szerint járunk el oly módon, hogy 24 mmol etil-[3-ciano-3-(3,4-diklór-fenil)-6-(tetrahidropirán-2-il-oxi)]-hexanoátot és 30 g Raney-nikkelt használunk. Szilikagélen történő kromatografálás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
23.4 4-(3,4-Diklór-fenil)-4-[3-(tetrahidropirán-2il-oxi)-propil/-pirrolidin előállítása
A 6.3 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3 mmol 4-(3,4-diklór-fenil)-4-[3-(tetrahidropirán-2il-oxi)-propil]-pirrolidin-2-ont, 18 mmol lítium-alumínium-hidridet és 9 mmol, 99,999%-os kénsavat használunk fel. Tisztítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
23.5 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(3,4-diklór-fenil)-3-[3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-propil] -pirrolidin előállítása
A 6.4 példában leírtak szerint járunk el oly módon, hogy 2 mmol 3-(3,4-diklór-fenil)-3-[3-(tetrahidro-9pirán-2-il-oxi)-propil]-pirrolidint és 2 mmol 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloridot használunk. Szilikagélen történő kromatografálás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
23.6 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(3,4-diklór-fenil)-4-(3-hidroxi-propil)-pirrolidin előállítása
A 13.5 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3 mmol l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(3,4-diklór-fenil)-3-[3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-propil]-pirrolidint és 200 mg p-toluolszulfonsavat használunk fel. Szilikagélen történő kromatografálás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
23.7 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(3,4-diklór-fenil)-4-(3-metánszulfonil-propil)-pirrolidin előállítása
A 6.5.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 5 mmol l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(3,4-diklór-fenil)-4-(3-hidroxi-propil)-pírrolidint és 6 mmol metánszulfonil-kloridot felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
23.8 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[3-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-propil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5 -trimetoxi-benzoil)-3 -(3,4-diklór-fenil)-4-(3 -metánszulfonil-propilj-pirrolidint felhasználva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
24. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-[3-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzímidazol-2-karboml]-piperidin-l-il]propil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin (60) előállítása
24.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-(3,4-diklór-fenil)3-[3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-propil]-pirrolidin előállítása mmol 3-(3,4-diklór-fenil)-3-[3-(tetrahidropirán2- il-oxi)-propil]-pirrolidint, 30 mmol kálium-karbonátot és 10 mmol 3,4,5-trimetoxi-benzil-bromidot 200 ml, 4/1 térfogatarányú tetrahidrofurán/víz rendszerben reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét refluxértéken 16 órán keresztül keveijük. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot kapjuk. A párlási maradékot etil-acetáttal hígítjuk és vízzel extraháljuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot szilikagélen kromatografálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
24.2 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-(3,4-diklór-fenil)3-(3-hidroxi-propil)-pirrolidin előállítása
A 13.5 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3 mmol l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-(3,4-diklór-fenil)3- [3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-propil]-pirrolidint és 200 mg p-toluolszulfonsavat felhasználva. Szilikagélen
HU 221 434 BI történő kromatografálás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
24.3 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-(3,4-diklór-fenil)-3-(3-bróm-propil)-pirrolidin előállítása mmol l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-(3,4-diklór-fenil)-4-(3-hidroxi-propil)-pirrolidint, 6,3 mmol szén-tetrabromidot és 8 mmol diklór-metánt reagáltatunk. Az elegyhez adagolunk ként, 7,5 mmol trifenil-foszfínt adunk. 1 óra elteltével csökkentett nyomáson bepárlást hajtunk végre és a kapott párlási maradékot tisztítva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
24.4 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-[3-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-propil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-(3,4-diklór-fenil)-3-(3bróm-propil)-pirrolidint felhasználva jutunk a cím szerinti vegyülethez.
25. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1-il]etil]-3-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin (61) előállítása
25.1 3-Ciano-3-(2,4-difluor-fenil)-pentándionsavdietil-észter előállítása
Az 1.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 2,4difluor-fenil-acetonitrilt felhasználva és bulb-to-bulb desztilláció után a cím szerinti vegyületet kapjuk. Rf=0,43 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán); Olvadáspont: 190-200 °C 0,60 Hgmm nyomáson. Elemanalízis a C16H17F2NO4 képlet alapján: számított: C: 59,07; H: 5,27; N: 4,31;
mért: C: 59,27; H: 5,34; N: 4,29.
25.2 [3-(2,4-Difluor-feníl)-5-oxo-pirrolidin-3-il]ecetsav-etil-észter előállítása
Az 1.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3ciano-3-(2,4-difluor-fenil)-pentándisav-dietil-észtert felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,46 (szilikagél, etil-acetát);
Olvadáspont: 89,0-91,0 °C.
Elemanalízis a C14HI5F2NO3 képlet alapján: számított: C: 59,36; H: 5,34; N: 4,94;
mért: C: 59,34; H: 5,36; N: 4,91.
25.3 3-(2,4-Difluor-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
Az 1.3 példa szerint járunk el oly módon, hogy [3(2,4-difluor-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ecetsav-etilésztert felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 90-100 °C.
25.4.11-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(2,4-difluor-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása Az 1.4.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3(2,4-difluor-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
25.4.2 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(2,4-difluor-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása Az 1.4.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3(2,4-difluor-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,43 (szilikagél, 20/1 etil-acetát/metanol); Olvadáspont: 58-60 °C.
Elemanalízis a C22H25F2NO5 képlet alapján: számított: C: 62,70; H: 5,98; N: 3,32;
mért: C: 62,53; H: 6,06; N: 3,42.
25.5.11-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(2,4-difluor-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidin előállítása Az 1.5 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(2,4-difluor-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
25.5.2 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(2,4-difluor-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidin előállítása A 10.5 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-23-(2,4-difluor-fenil)-3-(2hidroxi-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,62 (szilikagél, 20/1 etil-acetát/metanol); Olvadáspont: 43,0-45,0 °C.
25.6 1-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[ l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1-il]-etil]-3-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(2,4-difluor-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,46 (szilikagél, 10/1 etil-acetát/metanol); Olvadáspont: 84,0-86,0 °C.
Elemanalízis a C24H43F3N4O5. 0,30 H2O képlet alapján:
számított: C: 67,50; H: 5,89; N: 7,51; mért: C: 67,53; H: 5,97; N: 7,56.
1. preparátum
3-lzopropoxi-fenil-acetil-klorid előállítása
9,26 g (60,9 mmol) 3-hidroxi-fenil-ecetsavat, 42,6 g (250 mmol) izopropil-jodidot 80 ml acetonban reagáltatunk. Az elegyhez adagonként 16,9 g (122 mmol) kálium-karbonátot adunk és refluxhőmérsékleten mechanikai keverővei erőteljesen keverünk. 20 óra elteltével az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre hűtjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot dietil-éter, 5% nátrium-hidroxid-oldat rendszerben megosztjuk. A szerves fázist vízzel extraháljuk, majd az extrahálást telített nátrium-klorid-oldattal folytatjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után folyadékot nyerünk. Bulbto-bulb desztilláció után 3-izopropoxi-fenil-ecetsavizopropil-észtert kapunk.
Fp.: 125 °C 0,2 Hgmm nyomáson.
10.2 g (43,2 mmol) 3-izopropoxi-fenil-ecetsavizopropil-észtert és 2,08 g (51,8 mmol) nátrium-hidroxidot 80 ml 1/1 térfogatarányú etanol/víz rendszerben eluáltatunk. Az elegy hőmérsékletét refluxhőmérsékletre emeljük. 18 óra elteltével az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a pH-értékét, vizes 1M sósavas oldatot használva, pH = l értékre savanyítjuk. A vizes oldatot háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az
HU 221 434 Β1 egyesített szerves fázisokat vízzel és telített nátriumklorid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után 3-izopropoxi-fenil-ecetsavat kapunk.
0,5 g (2,6 mmol) 3-izopropoxi-fenil-ecetsavat és 5 ml diklór-metánt elegyítünk. Az elegy hőmérsékletét sós jeges hűtőfiirdőn -5 °C értékre állítjuk be. Ezután két csepp dimetil-formamidot adagolunk, majd cseppenként 0,34 g (2,7 mmol) oxalil-klorid-oldatot adunk az elegyhez. 1 óra elteltével a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük. 2 óra után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepárolva a cím szerinti vegyületet folyadék formájában kapjuk.
26. példa l-(3-lzopropoxi-fenil-acetil)-3-[2-[4-[l-(4-fluorbenzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-lil]-etil]-3-(benz[l,3]dioxol-5-il)-pirrolidin (62) előállítása
26.1 l-(3-Izopropoxi-fenil-acetil)-3(benz[l, 3]dioxol-5-il)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
0,53 g (2,3 mmol) 3-(benz[l,3]dioxol-5-il)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint és nátrium-karbonátot 9 ml/2 ml térfogatarányú etil-acetát/víz rendszerben reagáltatunk. A kiindulási anyagokat melegítéssel oldjuk. Az oldat hőmérsékletét sós jeges hűtőfurdőn -5 °C értékre hűtjük. Erőteljes keverés közben cseppenként az oldathoz 0,5 g (2,4 mmol) 3-izopropoxi-fenil-acetil-klorid 2 ml etil-acetátban elkészített oldatát adjuk. 30 perc elteltével a reakcióelegyet 40 ml etil-acetáttal hígítjuk és a szerves fázist IM sósavas oldattal, majd 5%-os nátrium-bikarbonát-oldattal, majd vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson 80 °C hőmérsékleten történő bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,34 (szilikagél, etil-acetát).
Elemanalízis a C24H29NO5 képlet alapján:
számított: C: 70,05; H: 7,10; N; 3,40; mért: C: 70,28; H: 7,18; N: 3,18.
26.2 l-(3-(lzopropoxi-fenil-acetil)-3(benz[l,3]dioxol-5-il)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidin előállítása
Az 1.5 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3-izopropoxi-fenil-acetil)-3-(benz[l,3]dioxol-5-il)-3(2-hidroxi-etil)-pirrolidínt használva jutunk a cím szerinti vegyülethez.
Rf=0,70 (szilikagél, etil-acetát).
26.3 l-(3-Izopropoxi-fenil-acetil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(benz[l,3]dioxol-5-il)-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3-izopropoxi-fenil-acetil)-3-(benz[l,3]dioxol-5-il)-3(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,49 (szilikagél, 10% metanol/etil-acetát); Olvadáspont: 73-76 °C.
Elemanalízis a C44H47FN4O5.0,38 H2O képlet alapján: számított: C: 71,64; H: 6,53; N: 7,60;
mért: C: 71,50; H: 6,49; N; 8,28.
26.4 l-(3-lzopropoxi-fenil-acetil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(benz[l,3]dioxol-5-il)-pirrolidinmetánszulfonátsó előállítása
A 6.7.3 példa szerint járunk el oly módon, hogy 0,59 g (0,81 mmol) l-(3-izopropoxi-fenil-acetil)-23-[2[4-[ 1 -(4-fluor-benzil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(benz[l,3]dioxol-5-il)-pirrolidint és 0,12 g (1,58 ml) 0,77M metánszulfonsav etil-acetátban elkészített oldatát (1,21 mmol etánszulfonsavra vonatkoztatva) felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 137-140 °C.
HRMS (FAB+): számított: 731,357113; mért:
731,360874.
27. példa l-(2,3,4-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-ben· zil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(benz[l,3]dioxol-5-il)-pirrolidin (63) előállítása
27.1.1 1-(2,3,4- Trimetoxi-benzoil)-3(benz[l, 3]dioxol-5-il)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
Az 1.4.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3(benz[l,3]dioxol-5-il)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint és 2,3,4-trimetoxi-benzoil-kloridot használva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,27 (szilikagél, etil-acetát).
27.1.2 1-(2,3,4- Trimetoxi-benzoil)-3(benz[l, 3]dioxol-5-il)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
0,33 g (1,4 mmol) 3-(benz[l,3]dioxol-5-il)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint, 0,80 g (0,76 mmol) nátrium-karbonátot 5 ml 4/1 térfogatarányú tetrahidrofurán/víz rendszerben reagáltatunk. Sós jeges hűtőfürdőn az elegy hőmérsékletét -5 °C értékre hűtjük. Ezután cseppenként 1,5 mmol 2,3,4-trimetoxi-benzoil-klorid 1 ml diklórmetánban elkészített oldatát adagoljuk. 25 perc elteltével a reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal hígítjuk és IM sósavoldattal, majd vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után párlási maradékot kapunk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografálva 5% metanol/etil-acetáttal eluálva a cím szerinti vegyülethez jutunk. Olvadáspont: 58-62 °C.
27.2 1-(2,3,4- Trimetoxi-benzoil)-3 (benzf1,3]dioxol-5-il)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidin előállítása
Az 1.5 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(2,3,4-trimetoxi-benzoil)-3-(benz[l,3]dioxol-5-il)-3(2-hidroxi-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
27.3 l-(2,3,4-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-l H-benzimidazol-2-karbonil] -piperidin-l-il]-etil]-3-(benz[l,3]dioxol-5-il)-pirrolidin előállítása
HU 221 434 BI
0,44 g (0,87 mmol) l-(2,3,4-trimetoxi-benzoil)-3(benz[l,3]dioxol-5-il)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint, 0,22 g (1,73 mmol) diizopropil-etil-amint, 0,45 g (1,3 mmol) 4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidint és 7 ml klór-benzolt reagáltatunk. A reakcióelegy hőmérsékletét 110 °C értékre emeljük. 6 óra elteltével a reakcióelegyet etil-acetát és víz rendszerben kirázzuk. Ezután vízzel, majd telített nátrium-bikarbonát-oldattal és telített nátriumklorid-oldattal extrahálunk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot szilikagélen kromatografálva 7% metanol/etil-acetát (mely 0,1% koncentrált vizes ammóniaoldatot tartalmaz) eluenst használva a párlási maradékot kapjuk. A párlási maradékot diklór-metán és víz rendszerben kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson 56 °C hőmérsékleten végzett bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,07 (szilikagél, etil-acetát).
27.4 l-(2,3,4-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(benz[l,3]dioxol-5-il)-pirrolidinp-toluolszulfonátsó előállítása
0,40 mmol l-(2,3,4-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(benz[ 1,3]dioxol-5-il)-pirrolidint és 78 mg (0,40 mmol) p-toluolszulfonsavat 5/1 térfogatarányú 8 ml diklór-metán/metanol rendszerben reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét refluxhőmérsékletre emeljük. 10 perc elteltével az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre hűtjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot kapjuk. A párlási maradékot dietil-éterben kicsapjuk, szűrjük és 82 °C hőmérsékleten vizes szárítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont: 125-128 °C (bomlik).
Elemanalízis a C50H53FN4O10S.l,69 H2O képlet alapján:
számított: C: 63,38; H: 5,85; N: 5,94; mért: C: 63,12; H: 5,97; N: 5,89.
28. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin (64) előállítása
28.11-(3,4,5-Trietoxi-benzoil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása A 6.4 példa szerint járunk el oly módon, hogy
0,41 g (1,61 mmol) 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint és 0,46 g (1,69 mmol) 3,4,5trietoxi-benzoil-kloridot felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont: 139-141 °C.
Rf=0,31 (szilikagél, 20/1 etil-acetát/metanol). Elemanalízis a C27H37NO7 képlet alapján: számított: C: 66,51; H: 7,65; N: 2,87;
mért: C: 66,43; H: 7,67; N: 2,69.
28.2 l-(3,4,5-Trietoxi-benzoil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(2-metánszulfoml-etil)-pirrolidin előállítása Az 1.5 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trietoxi-benzoil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint felhasználva jutunk a cím szerinti vegyülethez.
Rf=0,34 (szilikagél, 20/1 etil-acetát/metanol).
28.3 l-(3,4,5-Trietoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluorbenzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-lil]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin előállítása 0,31 g (0,55 mmol) l-(3,4,5-trietoxi-benzoil)-3-(3,4dimetoxi-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint, 0,14 g (1,1 mmol) diizopropil-etil-amint, 5 ml klór-benzolt és 0,28 g (0,83 mmol) 4-[l-4-fluor-benzil)-lH-benzimidazolt-2-karbonil]-piperidint reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét 120 °C értékre emeljük. 4 óra elteltével a reakcióelegyet etil-acetát és víz rendszerben megosztjuk. Az elegyet kétszer mossuk és 5%-os nátrium-bikarbonátoldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepárlás után a kapott párlási maradékot szilikagélen kromatografálva egymás után 3/1 etil-acetát/hexán, majd 10/1/0,1 etil-acetát/metanol/koncentrált vizes ammóniaoldatot használva eluensként a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Rf=0,60 (szilikagél, 10/1/0,1 etil-acetát/metanol/koncentrált vizes ammóniaoldat);
Olvadáspont: 155-160°C.
28.4 l-(3,4,5-Trietoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluorbenzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-lil]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin-maleinsavsó előállítása
Az 1.7 példa szerint járunk el oly módon, hogy 0,08 g (0,1 mmol) l-(3,4,5-trietoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidint és 0,011 g (0,1 mmol) maleinsavat felhasználva jutunk a cím szerinti vegyülethez.
Olvadáspont: 111-113 °C.
HRMS (FAB + ): számított: 807,416084; mért:
807,413304.
29. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(piridin-3-il)-pirrolidin (65) előállítása
29.1 3-Ciano-3-(piridin-3-il)-pentándionsav-dietilészter előállítása
Az 1.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3-piridin-acetonitrilt felhasználva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
29.2 [3-(Piridin-3-il)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ecetsav-etil-észter előállítása
Az 1.2 szerint járunk el oly módon, hogy 3-ciano-3(piridin-3-il)-pentán-dionsav-dietil-észtert felhasználva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
29.3 3-(Piridin-3-il)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
Az 1.3 szerint járunk el oly módon, hogy [3-(piridin-3-il)-5-oxo-pirrolidin-3 -il]-ecetsav-etil-észtert felhasználva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
HU 221 434 Bl
29.4 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(piridin-3-il)-3(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
Az 1.4.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3(piridin-3-il)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
29.5 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(piridin-3-il)-3(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidin előállítása
Az 1.5 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(piridin-3-il)-3-(2-hidroxietilj-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
29.6 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-[2-[4-[l-(4-fluorbenzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-lil]-etil]-3-(piridin-3-il)-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(piridin-3-il)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
30. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-benzhidrilidénpiperidin-2-il]-etil/-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin (66) előállítása
30.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-benzhidrilidén-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 0,32 g (0,6 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidin, 0,15 g (1,20 mmol) diizopropil-etil-amint, 0,22 g (0,90 mmol)
4-benzhidrilidén-piperidint használunk és szilikagélen történő kromatografálással 5% metanol/etil-acetát eluenst használva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Rf=0,40 (szilikagél, 20/1 etil-acetát/metanol); Olvadáspont: 90-94 °C.
30.2 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-benzhidrilidén-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin-maleinsavsó előállítása
Az 1.7 példa szerint járunk el oly módon, hogy 0,31 g (0,45 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2[4-benzhidrilidén-piperidin-1 -il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidint és 0,052 g (0,45 mmol) maleinsavat felhasználva a cím szerinti vegyülethez jutunk. Olvadáspont : 120-122 °C.
HRMS (FAB+): számított: 685,258408; mért:
685,259989.
2. preparátum
4-(lH-Benzimidazol-2-karbonil)-piperidin-hidrojodidsó előállítása
500 g piperidin-4-karbonsavat, 4,11 vizet, 41 t-butanolt és 386 g 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot elegyítünk. Az elegyhez adagonként 930 g di-t-butildikarbonátot adunk. 20 óra elteltével a reakcióelegyet csökkentett nyomáson térfogatának felére pároljuk. Lassan 10%-os vizes sósavas oldatot adunk, amíg a pH=4 értéket elérjük. Ezután 3x41 dietil-éterrel extrahálunk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és gőzfürdőn, körülbelül 41 térfogaton, történő beállított bepárlás után a kapott elegyhez 4 1 etilacetátot adunk és gőzfürdőn történő bepárlással további 4 1 térfogatra csökkentjük az eredeti térfogatot. Szűrés és folyamatos gőzfürdős bepárlás után a végtérfogatot 2 1 értékre állítjuk be. Hűtés és szűrés után l-(t-butoxikarbonil)-piperidin-4-karbonsavat kapunk.
813,7 g l-(t-butoxi-karbonil)-piperidin-4-karbonsavat és 6 1 diklór-metánt elegyítünk. Adagonként
633,1 gkarbonil-diimidazolt juttatunk az elegybe. 1 óra elteltével 380,5 g N-metil-O-metil-hidroxil-aminhidrokloridot adunk. 56 óra elteltével a reakcióelegyet 5%-os vizes sósavoldattal és 5%-os vizes nátrium-bikarbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, szüljük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után l-(t-butoxi-karbonil)-piperidin-4-(N-metil-O-metil)-hidroxámsavat kapunk.
57,8 g (490 mmol) benzimidazolt és 570 ml dimetil-formamidot elegyítünk. Az elegy hőmérsékletét jeges fürdőben körülbelül 20 °C értékre hűtjük. Adagonként 20,2 g (60%-os olajban, 500 mmol) nátrium-hidridet adagolunk olyan adagolási sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete körülbelül 20 °C körüli értéken maradjon. A nátrium-hidrid adagolása teljes befejezése után az elegyet további 1 órán keresztül keveijük. Az oldathoz 60 g (360 mmol) 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metilklorid 60 ml dimetil-formamidban elkészített oldatát adjuk olyan adagolási sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 20 °C érték alatt maradjon. 18 óra elteltével cseppenként 50 ml vizet adagolunk. Ha az adagolást befejeztük, a reakcióelegyet 2 1 vízbe öntjük és dietil-éterrel ismételten extrahálunk. A szerves fázist összegyűjtjük és vízzel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után l-((2-trimetil-szili l)-etox i-metil) -1 H-benzimidazolt kapunk.
91,2 g (367 mmol) l-((2-trimetil-szilil)-etoxi-metil)-l H-benzimidazolt 500 ml tetrahidrofuránnal elegyítünk. Az elegy hőmérsékletét száraz jég/aceton fürdőn -78 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 146 ml, 2,5M hexán, 367 mmol n-butil-lítiumot tartalmazó oldatát adjuk olyan adagolási sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete -70 °C hőmérséklet körül maradjon. Az n-butil-lítium adagolása befejezése után az elegyet még 30 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldathoz ezután 99,9 g (367 mmol) l-(t-butoxi-karbonil)-piperidin-4-(N-metil-O-metil)-hidroxámsav 100 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük. 18 óra elteltével az elegyhez cseppenként 100 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk. Ezután 300 ml vizet adagolunk és dietil-éterrel extrahálunk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 10% etil-aceton/hexán eluenst alkalmazva, és az így kapott maradékot metanol/víz rendszerben átkristályosítva az (l-(t-butoxi-karbonil)-4-(l-((2-trimetil-szilil)-etoxi-metil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil)-piperidinhez jutunk.
140 ml 48%-os vizes hidrogén-jodid-oldathoz 20,0 g (43,5 mmol) (l-(t-butoxi-karbonil)-4-(l-((2-tri39
HU 221 434 Bl metil-szilil)-etoxi-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil)-piperidint adunk adagonként. Miután az adagolás befejeződött az elegy hőmérsékletét 50 °C értékre emeljük. 1,5 óra elteltével az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre állítjuk be. 2,5 óra elteltével dietil-éterrel kétszer extrahálunk. Ezután 300 ml dietil-étert és 60 ml izopropanolt adagolunk a vizes bázishoz és ily módon szilárd terméket kapunk. A szilárd anyagot szűrjük és dietil-éterrel történő mosás, szárítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemanalízis a C13H15N30.2 Hl alapján:
számított: C: 32,19; H: 3,53; N: 8,66; mért: C: 32,34; H: 3,37; N: 8,48.
31. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklórfenil)-pirrolidin (67) előállítása
31.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lHbenzimidazol-2-karbonil] -piperidin-2-il]-etilJ-3(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint és 4-(lH-benzimidazol-2karbonilj-piperidin-hidrojodidsót felhasználva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Rf=0,35 (szilikagél, 10% metanol/0,1% koncentrált vizes ammóniaoldatot tartalmazó etil-acetát).
31.2 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin-metánszulfonátsó előállítása
4,0 g l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidint és 70 ml etil-acetátot elegyítünk. Az oldathoz 1,18 g metánszulfonsav 50 ml etil-acetátoldatát adva szilárd terméket kapunk. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és csökkentett nyomáson 82 °C hőmérsékleten végzett bepárlás után a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Olvadáspont: 130-140 °C.
32. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-morfolin-4-il)-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin (68) előállítása
32.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-morfolin-4-il)-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklör-fenil)-pirrolidin előállítása
0,60 g (0,70 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3[2- [4- [ 1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 - il] etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin-metánszulfonátsót és 0,156 g (0,84 mmol) 4-(2-klór-etil)-morfolin-hidrokloridot, továbbá 0,464 g (3,36 mmol) kálium-karbonátot 10 ml acetonban, 4 ml vízben és 5 ml diklór-metánban reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét refluxhómérsékletre emeljük. 24 óra elteltével további 0,100 g 4-(2-klór-etil)-morfolin-hidrokloridot adunk és a refluxhőmérsékleten tartjuk. 20 óra elteltével az oldat hőmérsékletét szobahőmérsékletre hűtjük és a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd etil-acetáttal hígítjuk. Ezután vizes ammónium-klorid-oldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-bikarbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal extrahálunk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 10/1/0,1 diklór-metán/ metanol/ammónium-hidroxid rendszerrel eluáljuk és ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk.
32.2 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2(morfolin-4-il)-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidinmetán-szulfonátsó előállítása
0,4 g l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2(morfolin-3-il)-etil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidint 60 ml metánszulfonsavat tartalmazó etil-acetáttal reagáltatunk. Az elegyhez 180 ml dietil-étert adunk és 5 °C-on történő hűtés után szilárd tennék képződik. A szilárd terméket szűréssel összegyűjtjük és szárítás után a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Olvadáspont: 144-149 °C.
33. példa
1- (3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(pirid-2-ilmetil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-lil]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin (69) előállítása
33.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(pirid2- il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin1- il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin előállítása
0,60 g (0,70 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3[2-[4-[lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin-metánszulfonátsót, 0,46 g (2,8 mmol) 2-(klór-metil)-piridin-hidrokloridot és 1,14 g (8,25 mmol) kálium-karbonátot 12 ml acetonban és 4 ml vízben reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét refluxhőmérsékletre emeljük. 24 óra elteltével az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre csökkentjük és a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd etil-acetáttal hígítjuk. Vízzel, majd telített vizes nátrium-bikarbonáttal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal extrahálunk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a kapott párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk 10/1/0,1 diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eluenst használva és ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Rf=0,58 (szilikagél, 10/1/0,1 diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid.
33.2 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(pirid2- il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin1-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin-metánszulfonátsó előállítása
0,072 g l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(pirid-2-il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidinl-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidint és 0,133 g metánszulfonsavat 60 ml etil-acetátban reagáltatunk. Az
HU 221 434 Bl elegyhez 180 ml dietil-étert adunk, és 5 °C-on történő hűtés után szilárd termék képződik. A szilárd terméket szűréssel összegyűjtjük és szárítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont: 110-115 °C.
34. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(3-etoxi-karbonil-propil)-lH-benzimidazol-2-karbonilJ-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin (70) előállítása
34.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(3etoxi-karbonil-propil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin előállítása
0,90 g (1,35 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3[2-[4-[ 1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin-metánszulfonátsót, 1,06 g (5,4 mmol) etil-4-bróm-butirátot és 2,24 g (16,2 mmol) kálium-karbonátot 25 ml térfogat 13/1 arányú aceton/víz rendszerben reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét refluxhőmérsékletre emeljük. 38 óra elteltével az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és etil-acetáttal hígítjuk. A reakcióelegyet ezután telített vizes ammónium-klorid-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és a párlási maradékot szilikagélen kromatografálva 5/1/0,1 diklór-meátn/metanol/ammónium-hidroxid rendszerrel eluálva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Olvadáspont: 58-65 °C.
35. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(3-karboxipropil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-lil]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin (71) előállítása
35.11-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[1 -(3-karboxi-propil-(2-morfolin-4-il)-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil] -piperidin- 1-il]-etil]-3-(3,4-diklórfenilfipirrolidin sósavas só előállítása
0,32 g (0,41 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3[2-[4-[l-(3-etoxi-karbonil-propil)-lH-benzimidazol-2karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidint és 0,052 g (1,23 mmol) lítium-hidroxid-hidrátot 20 ml térfogatú 4/1 arányú tetrahidrofurán/víz rendszerben reagáltatunk. 20 óra elteltével a reakcióelegyet vízben hígítjuk és csökkentett nyomáson a tetrahidrofurán nagy részét eltávolítjuk. 1M sósavoldatot használva a pH-értéket 2-re savanyítjuk és 5 °C hőmérsékletre történő hűtés után szilárd terméket kapunk. A szilárd terméket szűréssel összegyűjtjük, 150 ml dietil-éterben szuszpendáljuk és keverjük. 18 óra után a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és szárítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont: 125-140 °C.
Elemanalízis a C39H44C12N4O7.HC1 képlet alapján: számított: C: 59,43; H: 5,75; N: 7,11;
mért: C: 59,55; H: 5,81; N: 6,94.
36. példa
1- (3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol-2-karbonil] -piperidin-1-ilj-etilj-3-fenil-pirrolidin (72) előállítása
36.11-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[1Hbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-fenil-3-(2-metánszulfoniletil)-pirrolidint és 4-(lH-benzimidazol-2-karbonil)-piperidin-hidrojodidsót felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont: 108,0-111,0 °C.
Rf=0,28 (szilikagél, 5/1 etil-acetát/metanol). Elemanalízis a C35H40N4O5.0,30 H2O képlet alapján: számított: C: 69,82; H: 6,80; N: 9,30;
mért: C: 69,90; H: 6,79; N: 9,22.
37. példa
-(3,4,5-Trimetoxi-benzoiI)-3-[2-[4-[l-(pirid-2-ilmetil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-2il]-etil]-3-fenil-pirrolidin (73) előállítása
37.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(pirid2- il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidinl-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin előállítása
A 33.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol-2karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont: 84,0-89,0 °C;
Rf=0,15 (szilikagél, 5/1 etil-acetát/metanol). Elemanalízis a C41H45N5O5 képlet alapján: számított: C: 71,59; H: 6,59; N: 10,18;
mért: C: 71,34; H: 6,72; N: 10,17.
38. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-metoxikarbonil-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil] -piperidin- 1-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin (74) előállítása
38.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-metoxi-karbonil-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin előállítása
1,0 g (1,69 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2[4-[lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]3-fenil-pirrolidint, 1,55 g (6,76 mmol) metil-(4-brómetil)-benzoátot és 2,06 g (13,52 mmol) 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént 20 ml acetonitrilben reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét refluxhőmérsékletre emeljük. 72 óra elteltével a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk és háromszor telített vizes ammónia-klorid-oldattal, telített vizes nátrium-bikarbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepárolva a kapott párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 5/1 etil-acetát/metanolt használva olajat kapunk. Az olajat diklór-metánnal elegyítjük és 5% nátrium-bikarbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson
HU 221 434 Bl °C hőmérsékleten történő bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont: 92,0-96,0 °C;
Rf=0,43 (szilikagél, 5/1 etil-acetát/metanol). Elemanalízis a képlet alapján :
számított: C: 70,95; H: 6,50; N: 7,51;
mért: C: 70,78; H: 6,56; N: 7,48.
39. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-karboxibenzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-lil]-etil]-3-fenil-pirrolidin (75) előállítása
39.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-karboxi-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin-sósavas só előállítása
0,68 g (0,92 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3[2-[4- [ 1 -(4-metoxi-karbonil-benzil)-1 H-benzimidazol2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidint 0,12 g (2,75 mmol) lítium-hidroxid-hidrátot 45 ml 4/1 térfogatarányú tetrahidrofurán/víz rendszerben reagáltatunk. 72 óra elteltével a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és csökkentett nyomáson a tetrahidrofurán legnagyobb részét eltávolítjuk. 1M sósavas oldattal az elegy pH-értékét 2-re savanyítjuk és ily módon szilárd terméket kapunk. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, 150 ml dietil-éterben szuszpendáljuk és keveijük. A szilárd terméket szűrve és szárítva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont: 173,0-190,0 °C.
40. példa
1-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[1 -(2-etoxietil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-fenil-pirrolidin (76) előállítása
40.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2etoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidinl-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin előállítása
0,81 g (1,36 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3[2-[4-[ 1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il] etil]-3-fenil-pirrolidint, 0,59 g (5,44 mmol) 2-klóretil-etil-étert és 1,66 g (10,88 mmol) 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént 16 ml acetonitrilben reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét refluxhőmérsékletre emeljük. 18 óra elteltével az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk. Ezután kétszer telített vizes ammónium-klorid-oldattal. 5%-os vizes nátrium-bikarbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal extrahálunk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot kapjuk. A párlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk 1/5 metanol/etilacetát eluenst használva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Olvadáspont: 65-70 °C;
Rf=0,28 (szilikagél, 1/5 metanol/etil-acetát). Elemanalízis a C39H48N4O6.0,70 H2O képlet alapján: számított: C: 68,74; H: 7,31; N:8,22;
mért: C: 68,93; H: 7,18; N: 8,22.
40.2 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2etoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidinl-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin-metánszulfonátsó előállítása
0,49 g (0,73 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3[2-[4-[l-(2-etoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidint 100 ml etil-acetáttal elegyítünk. Az oldathoz 0,176 g (1,83 mmol) metánszulfonsav 2,38 ml etil-acetátban elkészített oldatát adjuk. 18 óra elteltével 100 ml dietil-étert adunk a reakcióelegyhez és ily módon szilárd terméket kapunk. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és szárítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont: 118,0-120,0 °C.
41. példa (+)-1-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2etoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidinl-il]-etil]-3-Fenil-pirrolidin (77) előállítása
41.1.1 (+)-3-fenil-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin(R,R)-di-p-anizoil-borkősav-sósavas só és (-)-3-fenil-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin-(R,R)-di-p-anizoiT borkősav-sósavas só rezolválása
1,10 g (2,62 mmol) (R,R)-di-p-anizoil-borkősavat
13,6 ml/13,6 ml térfogatarányú víz/metanol rendszerben oldunk. Az oldathoz 0,217 ml (2,63 mmol) 12M sósavas oldatot adunk. Ezután 1,0 g (5,23 mmol) 3-fenil-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin és 13,6 ml metanolban elkészített forró oldatát adagoljuk. Az elegy hőmérsékletét refluxhőmérsékletre emeljük. 30 perc elteltével lassan szobahőmérsékletre hűtünk és szilárd terméket kapunk. A szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és a szilárd anyagot metanol/víz rendszerből, egyszer metanol/2-butanon rendszerből és egyszer etanolból átkristályosítva (+)-3-fenil-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin(R,R)-di-p-anizoil-borkősav-sósavas sót kapunk. Miután egy mintát 3,4,5-trimetoxi-benzamiddá alakítunk át nátrium-karbonátot és 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloridot aceton/víz rendszerben használva, az analízist nagynyomású folyadékkromatográfiásán végezve CHIRALPAK AD (10 pmx4,6 cm χ 250 cm) oszlopon, pentán/etanol/metanol/trietil-amin (80/15/5/0,1) rendszerrel eluálva, olyan eluálási sebességet alkalmazva 1,5 ml/perc értékben, mely jelzi a 98% enantiomerfelesleg (98%, ee) retenciós idejét, mely 22,30 perc, 3,4,5-trimetoxi-benzamid (+)-izomerjére vonatkoztatva.
41.1.2 (+)-3-fenil-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin(R,R)-di-p-anizoil-borkősavső és (-)-3-fenil-3-(2hidroxi-etil)-pirrolidin-(R,R)-di-p-anizoilborkősavsó rezolválása
5,0 g (20,2 mmol) 3-fenil-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin 100 ml forró etanolban elkészített oldatát refluxhőmérsékleten tartott kis mennyiségű acetont 200 ml etanolban (R,R)-di-p-anizoil-borkősav (8,46 g,
20,2 mmol) reflux-hőmérsékletű oldatához adjuk. Miután az adagolást teljesen befejeztük az elegy hőmérsékletét lassan szobahőmérsékletre hűtve szilárd terméket kapunk. A szilárd terméket szűréssel összegyűjtjük és azt háromszor metanolban átkristályosítva (+)-3-fenil42
HU 221 434 Β1
3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin-(R,R)-di-p-anizoilborkősavsót kapunk.
Olvadáspont: 178,0-179,0 °C.
Elemanalízis a Οι?ΗΙ7Ν0.07οΗ|ίΐΟιη képlet alapján: számított: C: 63,05; H: 5,79; N: 2,30;
mért: C: 62,72; H: 5,80; N: 2,33.
Egy mintát 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloriddá alakítunk át oly módon, hogy nátrium-karbonátot és 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloridot használunk aceton/víz rendszerben, és az analízist nagynyomású folyadékkromatográfiásán végezzük CHIRALPAK AD (10 pmx4,6 cm χ 250 cm) oszlopon pentán/etanol/metanol/trietil-amin (80/15/5/0,1) eluálószert alkalmazva az eluálás sebességét, folyási sebességét 1,5 ml/perc értékre beállítva, mely 99,9% (99,9%, ee) enantiomerfelesleget jelez, 22,30 perces retenciós idővel a 3,4,5-trimetoxi-benzamid (+)-izomerjére vonatkoztatva.
Állás után az anyagokból szilárd terméket kapunk. Ezt a szilárd anyagot szűrjük és etanolból kétszer átkristályosítva (-)-3-fenil-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin(R,R)-di-p-anizoil-borkősavsót kapunk.
Olvadáspont: 175,0-176,0 °C.
Elemanalízis a Ci2Hl7NO.C7nHlsO|n képlet alapján: számított: C: 62,98; H: 6,11; N: 2,13;
mért: C: 62,86; H: 5,94; N: 2,33.
Mintát veszünk és ezt 3,4,5-trimetoxi-benzamiddá alakítjuk át oly módon, hogy nátrium-karbonátot és 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloridot alkalmazunk aceton/víz rendszerben, az analízist nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel végezzük CHIRALPAK AD (10 pmx4,6 cm χ 250 cm) oszlopon. Eluensként pentán/etanol/metanol/trietil-amin (80/15/5/0,1) eluálószer-rendszert alkalmazunk 1,5 ml/perc sebességgel és 99,9% (99,9%, ee) enantiomerfelesleget kapunk, retenciós idő 10,26 perc a 3,4,5-trimetoxi-benzamid (-)-izomerjére vonatkoztatva.
41,2 (+)-1-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-fenil-3-(2hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
3,95 g (6,48 mmol) (+)-3-fenil-3-(2-hidroxi-etil)pirrolidin-(R,R)-di-p-anizoil-borkősavsót 20 ml acetonnal, 6 ml vízzel és 2,70 g (19,5 mmol) kálium-karbonáttal elegyítünk. Az elegy hőmérsékletét 0 °C értékre állítjuk be jeges fürdőn. 30 perc elteltével cseppenként
1,71 g (7,4 mmol) trimetoxi-benzoil-klorid 20 ml acetonban elkészített oldatát adagoljuk. Az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük. 18 óra elteltével a reakcióelegyet etil-acetát és telített vizes nátriumbikarbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk és telített vizes nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,3 (szilikagél, etil-acetát).
Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízist végzünk, melynek során CHIRALPAK AD (10 pmx4,6 cm χ 250 cm) oszlopot használunk, mely pentán/etanol/metanol/trietil-amin (80/15/5/0,1) eluálószert használva 1,5 ml/perc folyási sebességgel, mely 98% (98%, ee) enantiomerfelesleget jelez, retenciós idő a (+)-izomerre 10,26 perc.
41.3 (+)-1-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-fenil-3-(2metánszulfonil-etil)-pirrolidin előállítása
A 6.5.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 2,21 g (5,51 mmol) (+)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3fenil-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint és 0,7 ml (9,0 mmol) metánszulfonil-kloridot felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,47 (szilikagél, etil-acetát).
41.4 (+)-1-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy (+)-1 -(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-fenil-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint és 4-(lH-benzimidazol-2-karbonil)-piperidin-hidrojodidsót felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
41.5 (+)-1-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l(2-etoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin előállítása
A 40.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy (+)1- (3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol2- karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
42. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-karbometoxi-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin (78) előállítása
42.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2,[4-[lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etilJ-3(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin előállítása
A 38.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol-2karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont: 100,0-104,0 °C.
Rf=0,ll (szilikagél, 5/1 etil-acetát/metanol). Elemanalízis a C46H52N4O9.0,40 H2O képlet alapján: számított: C: 68,03; H: 6,55; N: 6,90;
mért: C: 68,21; H: 6,55; N: 7,08.
43. példa
-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-karboxifenil-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin (79) előállítása
43.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-karboxi-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidinsósavas só előállítása
0,79 g (0,98 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3[2- [4- [ 1 -(4-karbo-metoxi-fenil-metil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidint és 0,12 g (2,95 mmol) lítium-hidroxidhidrátot 45 ml térfogatú 4/1 térfogatarányú tetrahidrofurán/víz rendszerben reagáltatunk. 18 óra elteltével a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és csökkentett nyomáson a tetrahidrofurán legnagyobb részét eltávolítjuk. Az
HU 221 434 Β1 elegy pH-értékét 1M sósavoldattal 2 értékre állítva szilárd terméket kapunk. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, 150 ml dietil-éterrel szuszpendáljuk és keverjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és dietil-éterben újra szuszpendáljuk. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és csökkentett nyomáson 82 °C hőmérsékleten történő szárítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont: 190,0-210,0 °C.
3. preparátum l-(t-Butoxi-karbonil)-4-(lH-benzimidazol-2-karbonil)-piperidin előállítása
3,21 g (6,63 mmol) 4-(lH-benzimidazol-2-karbonil)-piperidin-hidrojodidsót, 1M vizes nátrium-bikarbonát-oldat 15 ml-nyi mennyiségét és 30 ml t-butanolt elegyítünk. Az elegyhez 1,65 g (7,54 mmol) di-tbutil-dikarbonátot adunk. 20 óra elteltével a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk a t-butanol túlnyomó részének eltávolítása céljából. A reakcióelegyet etil-acetát és víz rendszerrel kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk és 1M vizes sósavas oldattal, 1M vizes nátrium-bikarbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,30 (szilikagél, 20% etil-acetát/hexán).
4. preparátum
4-(l-(Fur-2-il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil)piperidin előállítása
0,38 g (1,16 mmol) l-(t-butoxi-karbonil)-4-(lHbenzimidazol-2-karbonil)-piperidint, 0,10 ml (1,16 mmol) furfuril-alkoholt és 0,33 g (1,28 mmol) trifenil-foszfínt 5 ml tetrahidrofüránban elegyítünk. Az elegyhez 0,20 ml (1,27 mmol) dietil-azo-dikarboxilátot adunk. 18 óra elteltével a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepárolva párlási maradékot kapunk. A párlási maradékot etil-acetát és víz rendszerben kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk és vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 5% aceton/diklór-metán eluenssel 1(t-butoxi-karbonil)-4-(l-(für-2-il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil)-piperidint kapunk.
0,38 g (0,97 mmol) l-(t-butoxi-karbonil)-4-(l(fur-2-il-metil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil)-piperidint jeges fürdőn hűtünk. 5 ml hideg trifluor-ecetsavat adagolunk és keverünk. 15 perc elteltével az elegyhez dietil-étert adunk és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a kapott párlási maradékot diklór-metánban és telített vizes nátrium-bikarbonát-oldatban kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk és telített vizes nátrium-klorid-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
44. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(fur-2-il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-fenil-pirrolidin (80) előállítása
44.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(fur-2il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-lil]-etil]-3-fenil-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-fenil-3-(2-metánszulfoniletil)-pirrolidint és 4-(l-(für-2-il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil)-piperidint használunk és szilikagélen történő kromatografálás után 80% aceton/hexán eluenst alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Tömegspektrum (C1/NH3) M++H=677.
5. preparátum
4-(l-(2-Fur-2-il-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2karbonil)-piperidin előállítása 1 ml (11,6 mmol) furfuril-alkoholt és 20 ml tetrahidrofüránt elegyítünk. Az elegyhez adagonként 50% olajban 0,57 g tömegű (14 mmol) nátrium-hidridet adunk. Miután a gázképződés befejeződött 1,3 ml (11,7 mmol) etil-bróm-acetátot adagolunk. Az elegy hőmérsékletét reflux-hőmérsékletre emeljük. 2,5 óra elteltével a szobahőmérsékletre állítjuk be. 18 óra után a reakcióelegyet etil-acetát és víz rendszerrel megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és etil-acetáttal kétszer kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük és telített vizes nátriumklorid-oldattal kirázzuk, nátrium-szulfát felett szárítunk, szűrünk és csökkentett nyomáson történő bepárlás után párlási maradékot kapunk. A párlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk 1% etil-acetát/diklór-metán eluenst alkalmazva és ily módon etil-fur-2il-metoxi-acetátot kapunk.
Rf=0,62 (szilikagél, 5% etil-acetát/diklór-metán).
ml tetrahidrofüránban 1,2 g (6,5 mmol) 2-für-2il-metoxi-acetátot oldunk. Az oldatot jeges hűtőfürdőn hűtjük. Az oldathoz cseppenként 8,0 ml (1,0 mólos THF-oldatba foglalt 8,0 mmol) lítium-alumínium-hidridet adunk. 2 óra elteltével 0,3 ml vizet, 0,3 ml, 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 0,9 ml vizet adagolunk. Erőteljesen keverünk, majd 15 perc elteltével a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk 2% etil-acetát/diklór-metán eluenst alkalmazva, és így a für-2-il-metil-2-hidroxi-etil-éterhez jutunk.
Rf=0,22 (szilikagél, 5% aceton/diklór-metán).
1,71 g (5,2 mmol) l-(t-butoxi-karbonil)-4-(lH-benzimidazol-2-karbonil)-piperidint, 0,74 g (5,2 mmol) für2-il-metil-2-hidroxi-etil-étert és 0,31, 67 g (6,4 mmol) trifenil-foszfínt 20 ml tetrahidrofüránban reagáltatunk. A reakcióelegyhez 1,0 ml (6,35 mmol) dietil-azo-dikarboxilátot adunk. 21 óra elteltével a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepárolva párlási maradékot kapunk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk 5% aceton/diklór-metán eluenst alkalmazva és ily módon 1(t-butoxi-karbonil)-4-(l-(2-fur-2-il-metoxi-etil)-lHbenzimidazol-2-karbonil)-piperidint kapunk.
Rf=0,30 (szilikagél, 5% aceton/diklór-metán).
HU 221434 Β1
0,43 g (0,94 mmol) l-(t-butoxi-karbonil)-4-( 1-(2fur-2-il-metoxi-etil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil-piperidint és 3 ml dioxánt elegyítünk. Az elegyhez 4,0 ml (4M, 16 mmol) sósavat adunk dioxánban. 30 perc elteltével az etil-acetát és telített vizes nátrium-bikarbonátoldattal kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk és telített vizes nátrium-klorid-oldattal extrahálunk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
45. példa
1- (3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-fur-2-ilmetoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin (81) előállítása
45.11-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[1 -(2-fur2- il-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-fenil-3-(2-metánszulfoniletil)-pirrolidint és 4-(l-(2-fur-2-il-metoxi-etil)-lHbenzimidazol-2-karbonil)-piperidint használunk és ily módon szilikagélen történő kromatografálás után, melynek során 5% metanol/etil-acetát eluenst használunk, a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Tömegspektrum (C1/NH3) M++H=721.
6. preparátum
4-(l-(2-Allil-oxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil)-piperidin előállítása
1,02 g (10 mmol) allil-hidroxi-etil-észtert és 4,0 ml (23 mmol) diizopropil-etil-amint 20 ml diklór-metánban reagáltatunk. Az elegyet jeges fürdőn hűtjük. Az elegyhez cseppenként 1,0 ml (13 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk. 1,5 óra elteltével a reakcióelegyet 1M vizes sósavoldattal extraháljuk, telített vizes nátrium-bikarbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal az extrakciót megismételjük. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után allil-metánszulfonil-etil-étert kapunk.
Rf=0,80 (szilikagél, 20% etil-acetát/diklór-metán).
1,87 g (5,68 mmol) l-(t-butoxi-karbonil)-4-(lHbenzimidazol-2-karbonil)-piperidint, 1,83 g (10,1 mmol) allil-metánszulfonil-etil-étert és 1,60 g (11,5 mmol) kálium-karbonátot 21 ml acetonban és 7 ml vízben reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét reflux-hőmérsékletre emeljük. 18 óra elteltével a reakcióelegyet az aceton túlnyomó többségének eltávolítása céljából bepároljuk. A reakcióelegyet ezután etil-acetátos víz rendszerben kirázzuk. A vizes fázist elválasztjuk és etil-acetáttal háromszor kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük és telített vizes nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és csökkentett nyomás után párlási maradékot kapunk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 15% etil-acetát/diklórmetán eluenst alkalmazva l-(t-butoxi-karbonil)-4-(l-(2allil-oxi-eti 1)-1 H-benzimidazol-2-karbonil)-piperidinhez jutunk.
Rf=0,48 (szilikagél, 20% etil-acetát/diklór-metán).
1,0 mmol l-(t-butoxi-karbonil)-4-(l-(2-allil-oxietil)-lH-benzimidazol-2-karbonil)-piperidint és 3 ml dioxánt elegyítünk. Az elegyhez sósavas dioxánt adunk (4 ml, 4M, 16 mmol). 30 perc elteltével a maradékot etil-acetát és telített vizes nátrium-bikarbonát-oldatban kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk és telített vizes nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
7. preparátum
4-(l-(2-Allil-oxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil)-piperidin előállítása
A 4. preparátumban leírt módszer szerint járunk el oly módon, hogy allil-hidroxi-etil-étert és l-(t-butoxikarbonil)-4-( 1 H-benzimidazol-2-karbonil)-piperidint használunk és ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk.
46. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-allil-oxietil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-fenil-pirrolidin (82) előállítása
46.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-allil-oxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-fenil-3-(2-metánszulfoniletil)-pirrolidint és 4-(l-(2-allil-oxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil)-piperidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
8. preparátum
4-(1-(2-(3,3-Dimetil-allil-oxi)-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil)-piperidin előállítása
Az 5. preparátum előállítása szerint járunk el és 3metil-2-butén-l-ol-t használunk fel.
47. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(3-trifluormetil-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin (83) előállítása
47.11-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(3-trifluor-metil-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin előállítása A 38.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5 -trimetoxi-benzoil)-3 - [2- [4-[ 1 H-benzimidazol-2karbonilj-piperidin-1 -il]-etil]-3-fenil-pirrolidint és 3-trifluor-metil-benzil-kloridot használva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
48. példa l-(2,4-Diklór-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]3-(benz[l,3]dioxol-5-il)-pirrolidin (84) előállítása
48.1 l-(2,4-Diklór-benzoil)-3-(benz[l,3]dioxol-5il)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
Az 1.4.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3(benz[l,3]dioxol-5-il)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint és
HU 221 434 Β1
2,4-diklór-benzoil-kloridot használva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,40 (szilikagél, 6/1 etil-acetát/hexán);
Olvadáspont: 65,0-67,0 °C.
Elemanalízis a C20H19Cl2NO4.0,28 H2O képlet alapján:
számított: C: 58,12; H.4,77; N: 3,39;
mért: C: 58,13; H: 4,81; N: 3,37.
48.2 l-(2,4-Diklör-benzoil)-3-(benz[l,3]dioxol-5il)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidin előállítása
A 6.5.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(2,4-diklór-benzoil)-3-(benz[l,3]dioxol-5-il)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,60 (szilikagél, 6/1 etil-acetát/hexán).
48.3 l-(2,4-Diklór-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluorbenzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-lil]-etil]-3-(benz[l,3]dioxol-5-il)-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(2,4-diklór-benzoil)-3-(benz[l,3]dioxol-5-il)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,46 (szilikagél, 20/1 etil-acetát/metanol); Olvadáspont: 103,0-106,0 °C.
Elemanalízis a C40H37Cl2FN4O4 képlet alapján: számított: C: 66,03; H: 5,13; N: 7,70;
mért: C: 65,87; H: 5,16; N: 7,44.
48.4 l-(2,4-Diklór-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(benz[l,3]dioxol-5-il)-pirrolidin-metánszulfonátsö előállítása
A 6.7.3 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(2,4-diklór-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin- l-il]-etil]-3(benz[l,3]dioxol-5-il)-pirrolidint és metánszulfonsavat felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 150,0-152,0 °C.
Elemanalízis a C40H37Cl2FN4O4.2 CH3SO3H.2,8 H2O képlet alapján:
számított: C: 51,99; H: 5,26; N: 5,77; mért: C: 52,07; H: 4,86; N: 5,57.
49. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxietil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(3-klór-fenil)-pirrolidin (85) előállítása
49.1 3-Ciano-3-(3-klór-fenil)-pentándionsav-dietilészter előállítása
A 11.1.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3klór-fenil-acetonitrilt felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemanalízis a C16H18C1NO4 képlet alapján: számított: C: 59,35; H: 5,55; N: 4,33;
mért: C: 59,47; H: 5,54; N: 4,51.
49.2 3-(3-Klór-feml)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ecetsav-etil-észter előállítása
A 6.2.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3ciano-3-(3-klór-fenil)-pentándionsav-dietil-észtert felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
49.3 3-(3-Klór-fenil)-3-(2-liidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
A 6.3 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3-(3klór-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ecetsav-etil-észtert felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,30 (szilikagél, 85/10/5 diklór-metán/metanol/ecetsav).
49.4 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-[3-(3-klór-fenil)3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
4.5 g (20 mmol) 3-(3-klór-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)pirrolidint és 8,4 g nátrium-bikarbonátot 50 ml acetonban és 50 ml vízben elegyítünk. Az elegyhez 4,6 g (19,9 mmol) 3,4,5-trimetoxi-benzoil-klorid 50 ml acetonban elkészített oldatát adjuk. 3 óra elteltével a reakcióelegyet háromszor etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,46 (szilikagél, 6% metanol/diklór-metán).
49.5 l-(4,5,6-Trimetoxi-benzoil)-3-(3-klór-fenil)-3(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidin előállítása
A 6.5.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(3-klór-fenil)-3-(2-hidroxietil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,47 (szilikagél, etil-acetát).
49.6 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3klór-fenil)-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(3-klór-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint és 4-(lH-benzimidazol-2karbonil)-piperidint és 4-(lH-benzimidazol-2-karbonil)-piperidin-hidrojodidsót felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
49.7 (3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxietil)-l H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il] etil]-3-(3-klór-fenil)-pirrolidin
A 40.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol-2karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3-klór-fenil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
50. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxietil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(4-klór-fenil)-pirrolidin (86) előállítása
50.1 3-Ciano-3-(4-klór-fenil)-pentándisav-dietilészter előállítása
A 11.1.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 4klór-fenil-acetonitrilt felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemanalízis a C16H18C1NO4 képlet alapján: számított: C: 59,35; H: 5,55; N: 4,33;
mért: C: 59,27; H: 5,54; N: 4,33.
50.2 3-(4-Klór-feml)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ecetsav-etil-észter előállítása
A 6.2.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3ciano-3-(4-klór-fenil)-pentándisav-dietil-észtert felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
HU 221 434 Bl
50.3 3-(4-Klór-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
A 6.3 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3-(4klór-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ecetsav-etil-észtert felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,30 (szilikagél, 85/10/5 diklór-metán/metanol/ecetsav).
50.4 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-[3-(4-klör-fenil)3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
A 49.4 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3(4-klór-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,42 (szilikagél, 6% metanol/diklór-metán).
50.5 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(3-(4-klór-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidin előállítása A 6.5.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(4-klór-fenil)-3-(2-hidroxietilj-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,44 (szilikagél, etil-acetát).
50.61-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4klór-fenil)-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(4-klór-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint és 4-(lH-benzimidazol-2-karbonil)-piperidin-hidrojodidsót felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
50.7 (3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxietil)-lH-benzimidazol-2-karboml]-piperidin-l-il]etil]-3-(4-klór-fenil)-pirrolidin előállítása A 40.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol-2karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4-klór-fenil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
57. példa
1-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxietil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-piperidin (87) előállítása
51.1 2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(t-butil-dimetil-szililoxi)-butironitril előállítása g (53,8 mmol) 3,4-diklór-fenil-acetonitrilt 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét száraz jég/aceton fürdőn hűtjük. Cseppenként
64,5 ml, 1 mólos tetrahidrofuránban elkészített
64,5 mmol-t tartalmazó lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidoldatot adunk cseppenként. Ezután cseppenként 15,43 g (64,5 mmol) 2-(t-butil-dimetil-szilil-oxi)-l-bróm-etánt adunk. Mikor a 2-(t-butil-dimetil-szilil-oxi)-l-bróm-etán adagolását teljesen befejeztük az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük. 12 óra elteltével a reakcióelegyet etil-acetát és víz rendszerben kirázzuk. A vizes fázist kétszer etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és 1 mólos sósavoldattal kirázzuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot kapjuk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 10% etil-acetát/hexán eluenst használva a cím szerinti vegyülethez jutunk. Rf=0,42 (szilikagél, 10% etil-acetát/hexán).
57.2 Etil-4-ciano-4-(3,4-diklór-fenil)-6-(t-butildimetil-szilil-oxi)-hexanoát előállítása
13,35 g (38,8 mmol) 2-(3,4-diklór-fenil)-4-(t-butildimetil-szilil-oxi)-butironitrilt 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal elegyítünk. Az elegy hőmérsékletét száraz jég/acetonos vízben hűtjük. Ezután cseppenként lítiumbisz(trimetil-szilil)-amid (42,6 ml, 1M THF-oldat,
42,6 mmol) oldatot adagolunk. Az elegyhez ezután
7,71 g (4,26 mmol) etil-3-bróm-propionátot csepegtetünk. A reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük. 18 óra elteltével az elegyhez vizet adunk. A szerves fázist elválasztjuk és háromszor etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a kapott párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 90% etil-acetát/hexán eluenssel történő eluálás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,35 (szilikagél, 10% etil-acetát/hexán).
51.3 3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(2-(t-butil-dimetil-szililoxi)-etil)-6-oxo-piperidin előállítása
9,58 g (21,55 mmol) 4-ciano-4-(3,4-diklór-fenil)-6(t-butil-dimetil-szilil-oxi)-hexanoátot és 10,25 g (43,1 mmol) kobalt(II)-klorid-hexahidrátot 200 ml metanolban reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét jeges hűtőn hűtjük és adagonként 8,15 g (215,5 mmol) nátriumbór-hidridet adunk. 18 óra elteltével a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepárolva párlási maradékot kapunk, melyet diklór-metánban oldunk és 1M sósavas oldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a kapott párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és 1/1 etil-acetát/hexán rendszerrel eluálva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Rf=0,46 (szilikagél, 1/1 etil-acetát/hexán).
51.4 3-(3,4-Diklór-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-piperidin előállítása mólos lítum-alumínium-hidrid-oldatot készítünk (42 ml (42,0 mmol)). Az oldat hőmérsékletét izopropilalkohol/jeges fürdőn -10 °C hőmérsékletre csökkentjük. Ezután lassan 1,15 ml (21,6 mmol) kénsavat tartalmazó 4 ml tetrahidrofuránoldatot adagolunk olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék -10 °C hőmérséklet fölé. Erőteljes keverés közben az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük. 2 óra elteltével 5,56 g (13,85 mmol) 3-(3,4-diklórfenil)-3-(2-(t-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil)-6-oxo-piperidin 12 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatát adagoljuk. Az elegy hőmérsékletét reflux-hőmérsékletre emeljük. 18 óra elteltével 1/1 arányú tetrahidrofurán/víz elegyet adagolunk. 1 óra elteltével szűrünk és a szűrőlepényt diklór-metánnal mossuk. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és 400 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk. A tetrahidrofurános szuszpenzióhoz 20 ml vizet és 8 ml, 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk és erőteljesen keverünk. 2 óra elteltével szűrünk. A szűrleteket egyesítjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után vizes szuszpenziót kapunk. Diklór-metánnal kétszer extrahálunk, és a kapott szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrés és csökken47
HU 221 434 Bl tett nyomáson történő bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
51.5 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-piperidin előállítása
1,08 g (3,94 mmol) 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-piperidint és 0,21 g (2,00 mmol) nátrium-karbonátot 50 ml térfogatú 1/1 térfogatarányú etil-acetát/víz rendszerben reagáltatunk. A reakcióelegy hőmérsékletét jeges hűtőn 0 °C értékre állítjuk. Ezután 0,83 g (3,58 mmol) 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloridot adagolunk. Az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük. 18 óra elteltével a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist háromszor etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a kapott párlási maradékot szilikagélen kromatografálva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Rf=0,5 (szilikagél, 1/1 etil-acetát/hexán).
Elemanalízis a C23H27C12NO5 képlet alapján: számított: C: 58,97; H: 5,81 ;N:2,99;
mért: C: 58,85; H: 5,90; N: 2,96.
51.61-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(3,4-diklór-fenil)-2-(2-metánszulfonil-etil)-piperidin előállítása 0,53 g (1,14 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3(3,4-diklór-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-piperidint és 0,40 ml (22,3 mmol) diizopropil-etil-amint 12 ml vízmentes diklór-metánban reagáltatunk. A reakcióelegy hőmérsékletét -5 °C értékre állítjuk be sós jeges hűtőfürdőn. Ezután lassan 0,12 ml (1,5 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk az elegyhez. 3,5 óra elteltével a reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk és 1M sósavval és telített nátrium-bikarbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a cím szerinti vegyülethez jutunk.
57.7 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3(3,4-diklór-fenil)-piperidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(3,4-diklór-fenil)-(2-metánszulfonil-etil)-piperidint és 4-(lH-benzimidazol-2karbonil)-piperidin-hidrojodid sót felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
51.8 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2etoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidinl-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-piperidin előállítása A 40.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol-2karbonilj-piperidin-1 -il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-piperidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
52. példa l-(3-Izopropoxi-fenil-acetil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxietil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-piperidin (88) előállítása
52.1 l-(3-izopropoxi-fenil-acetil)-3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-piperidin előállítása
0,81 g (2,94 mmol) 3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-piperidint, 0,51 g (2,67 mmol) l-etil-3-(3dimetil-amino-propil)-karbodiimid-sósavas sót, 0,36 g (2,67 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 0,51 g (2,67 mmol) 3-izopropoxi-fenil-ecetsavat 50 ml diklórmetánban reagáltatunk. 18 óra elteltével a reakcióelegyet 1M sósavval extraháljuk, majd az extrakciót telített nátrium-bikarbonát-oldattal megismételjük. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomás után a kapott párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetát-eluenst alkalmazva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Rf=0,53 (szilikagél, etil-acetát).
52.2 l-(3-Izopropoxi-fenil-acetil)-3-(3,4-diklór-fenil)-(2-metánszulfonil-etil)-piperidin előállítása
0,3 g (0,668 mmol) l-(3-izopropoxi-fenil-acetil)-3(3,4-diklór-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-piperidint, 0,26 ml (1,51 mmol) diizopropil-etil-amint és 10 ml diklór-metánt elegyítünk. Az elegy hőmérsékletét sós jeges fürdőn csökkentjük, ezután 0,11 g (1,51 mmol) metánszulfonil-kloridot adagolunk cseppenként olyan adagolási sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen 0 °C fölé. 2 óra elteltével a reakcióelegyet kétszer 1M sósavas oldattal és telített nátrium-bikarbonátoldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a cím szerinti vegyülethez jutunk.
52.3 l-(3-Izopropoxi-fenil-acetil)-3-[2-[4-[lHbenzinüdazol-2-karbonil] -piperidin- 1-ilJ-etil]-3(3,4-diklór-fenil)-piperidin előállítása
Az 51.6 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3-izopropoxi-fenil-acetil)-(2-metánszulfonil-etil)-piperidint és 4-(lH-benzimidazol-2-karbonil)-piperidint-hidrojodidsót felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
52.4 l-(3-lzopropoxi-fenil-acetil)-3-[2-[4-[l-(2etoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin1-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-piperidin előállítása A 40.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy l-(3izopropoxi-fenil-acetil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol-2karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-piperidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
9. preparátum
3,4,5-Trimetoxi-benzil-mezilát előállítása
9,0 g (45,4 mmol) 4,5,5-trimetoxi-benzil-alkoholt,
12,9 g (100 mmol) diizopropil-etil-amint és 60 ml acetonitrilt elegyítünk. Az elegy hőmérsékletét jeges fürdő hőmérsékletre állítjuk be. Ezután 6,76 g (49,0 mmol) metánszulfonil-kloridot adagolunk. 2 óra elteltével a reakcióelegyet víz és etil-acetát rendszerben kirázzuk. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist 1M sósavas oldattal, majd telített nátrium-bikarbonátoldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a cím szerinti vegyülethez jutunk.
53. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-lil]-etil]-etil]-3-(fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin (89) előállítása
53.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-2-oxo-pirrolidin előállítása
HU 221 434 Bl
2,85 g (33,5 mmol) 2-pirrolidinont és 70 ml tetrahidrofuránt elegyítünk. Az elegy hőmérsékletét száraz jég/aceton fürdőt alkalmazva -78 °C értékre állítjuk. Ezután 67 ml (33,5 mmol) (0,5M toluolos oldatba foglalva) kálium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot adagolunk. 45 perc elteltével az oldathoz 8,8 g (32,02 mmol) 3,4,5trimetoxi-benzil-mezilát 60 ml tetrahidrofüránban elkészített oldatát adagoljuk. Miután a 3,4,5-trimetoxi-benzil-mezilát adagolása teljesen befejeződött, az elegy hőmérsékletét reflux-hőmérsékletre emeljük. 18 óra elteltével a reakcióelegyet hűtjük és víz és etil-acetát rendszerben az elegyet kirázzuk. A vizes fázist elválasztjuk és etil-acetáttal négyszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a kapott párlási maradékot szilikagélen kromatografálva etil-acetát eluenst alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Rf=0,35 (szilikagél, etil-acetát).
53.2 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-(fenil-metil)-2oxo-pirrolidin előállítása
1,0 g (3,77 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-2-oxopirrolidint 5 ml tetrahidrofuránnal elegyítünk. Az elegy hőmérsékletét -78 °C értékre állítjuk száraz jég/aceton fürdőn. Ezután 4,25 ml (4,52 mmol (1M tetrahidrofüránoldat)) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot adagolunk. 30 perc elteltével 0,77 g (4,52 mmol) benzilbromid 1 ml tetrahidrofüránban elkészített oldatát adjuk az elegyhez. Miután a benzil-bromid adagolását befejeztük az elegy hőmérsékletét lassan szobahőmérsékletre csökkentjük. 15 perc elteltével az elegyhez vizet adagolunk és háromszor diklór-metánnal extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a kapott párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1/1 etil-acetát/hexán eluenst alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,58 (szilikagél, 1/3 etil-acetát/hexán).
53.4 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-(fenil-metil)-3(2-hidroxi-etil)-2-oxo-pirrolidin előállítása
1,0 g (1,95 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-(fenil-metil)-3-(2-t-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-2-oxo-pirrolidint 5 ml tetrahidrofuránnal elegyítünk. Az elegy hőmérsékletét jeges fürdőn 0 °C értékre állítjuk be. Az oldathoz 3,90 ml (3,90 mmol) tetrabutil-ammónium-fluorid 1M tetrahidrofuránban elkészített oldatát adjuk. Miután az adagolást befejeztük az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük. 1,5 óra elteltével 20 ml 1M sósavas vizes oldatot adagolunk. Etil-acetáttal háromszor extrahálunk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomás után a kapott párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk 1/1 etil-acetát/hexán eluenst alkalmazva és ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Rf=0,27 (szilikagél, 1/1 etil-acetát/hexán).
53.5 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-(fenil-metil)-3(2-metánszulfonil-etil)-2-oxo-pirrolidin előállítása
A 6.5.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-(fenil-metil)-3-(2-hidroxietil)-2-oxo-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
53.6 1-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-3-(fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-(fenil-metil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-2-oxo-pirrolidint és 4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,42 (szilikagél, 30% metanol/etil-acetát).
53.7 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-3-(fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin-metánszulfonátsó előállítása
0,19 g (0,26 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-3-(fenil-metil)-2-oxo-pirrolidint 5 ml etil-acetáttal elegyítünk. Ezután 0,6 mmol metánszulfonsav 1 ml etil-acetátban elkészített oldatát adagoljuk. Az elegy hőmérsékletét refluxhőmérsékletre emeljük és 1 óra elteltével a hőmérsékletet szobahőmérsékletre állítjuk. 12 óra után 25 ml dietil-étert adagolva az elegyhez szilárd terméket kapunk. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és szárítás után a cím szerinti vegyülethez jutunk.
54. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-lil]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin (90) előállítása
54.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-(3,4-diklór-fenilmetil)-2-oxo-pirrolidin előállítása
Az 53.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-2-oxo-pirrolidint és 3,4-diklórbenzil-bromidot felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,44 (szilikagél, 1/1 etil-acetát/hexán).
54.2 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-(3,4-diklór-fenilmetil)-3-(2-t-butil-dimetil-szilil-oxi-etü)-2-oxo-pirrolidin előállítása
Az 53.3 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-(3,4-diklór-fenil-metil)-2oxo-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,91 (szilikagél, 1/1 etil-acetát/hexán).
54.3 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-(3,4-diklór-fenilmetil)-3-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-pirrolidin előállítása Az 53.4 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-(3,4-diklór-fenil-metil)-3(2-t-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-2-oxo-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,32 (szilikagél, etil-acetát).
54.4 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-(3,4-diklór-fenilmetil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-2-oxo-pirrolidin előállítása
A 6.5.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-(3,4-diklór-fenil-metil)-3(2-hidroxi-etil)-2-oxo-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,87 (szilikagél, etil-acetát).
HU 221 434 Bl
54.5 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-(3,4-diklór-fenil-metil)-3(2-metánszuflonil-etil)-2-oxo-pirrolidint és 4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Rf=0,60 (szilikagél, 10% metanol/etil-acetát).
54.6 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklör-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin-metánszulfonátsó előállítása
Az 53.7 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]3-(3,4-diklór-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
55. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-2-il]-4-hidroxi-piperidin-lil]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin (91) előállítása
55.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin előállítása
Az 53.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-2-oxo-pirrolidint és 3,4-dimetoxi-benzil-bromidot felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,34 (szilikagél, 1/1 etil-acetát/hexán).
55.2 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)-3-(2-t-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-2-oxopirrolidin előállítása
Az 53.3 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)2- oxo-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,80 (szilikagél, 1/1 etil-acetát/hexán).
55.3 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)-3-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-pirrolidin előállítása
Az 53.4 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)3- (2-t-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-2-oxo-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,40 (szilikagél, etil-acetát).
55.4 1-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-2-oxo-pirrolidin előállítása
A 6.5.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)3-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,85 (szilikagél, etil-acetát).
55.5 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)-2-oxopirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)3-(2-metánszulfonil-etil)-2-oxo-pirrolidint és 4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Rf=0,58 (szilikagél, 10% metanol/etil-acetát).
55.6 l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4-fluorbenzil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin1-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin-metánszulfonátsó előállítása
Az 53.7 példában leírtak szerint eljárva jutunk a cím szerinti vegyülethez.
56. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]3-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin (92) előállítása
56.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[lH-benzim idazol-2-karbon il]-piperidin-1-il]-etil]-3-(3,4dimetoxi-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint és 4-(lH-benzimidazol-2-karbonil)-piperidin-hidrojodidsót felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
56.2 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(2etoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin1-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin előállítása
A 40.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol-2karbonilj-piperidin-1 - il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
57. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-lil]-etil]-3-(4-fluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin (93) előállítása
57.11-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-(4-fluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin előállítása
Az 53.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-2-oxo-pirrolidint és 4-fluorbenzil-bromidot felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,58 (szilikagél, 1/1 etil-acetát/hexán).
57.2 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-(4-fluor-fenil-metil)-3-(2-t-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-2-oxo-pirrolidin előállítása
Az 53.3 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-(4-fluor-fenil-metil)-2-oxopirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,89 (szilikagél, 1/1 etil-acetát/hexán).
57.3 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-(4-fluor-fenil-metil)-3-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-pirrolidin előállítása Az 53.4 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-(4-fluor-fenil-metil)-3-(2-t50
HU 221 434 Bl butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-2-oxo-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,22 (szilikagél, etil-acetát).
57.4 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-(4-fluor-fenil-metil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-2-oxo-pirrolidin előállítása
A 6.5.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-(4-fluor-fenil-metil)-3-(2hidroxi-etil)-2-oxo-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,92 (szilikagél, etil-acetát).
57.5 1 -(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-3-(4-fluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-(4-fluor-fenil-metil)-3-(2metánszulfonil-etil)-2-oxo-pirrolidint és 4-[l-(4-fluorbenzil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,38 (szilikagél, 30% metanol/etil-acetát).
7.6 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil/-3-(4-fluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin-metánszulfonátsó előállítása
Az 53.7 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]3-(4-fluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
58. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-lil]-etil]-3-(2,4-difluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin (94) előállítása
58.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-(2,4-difluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin előállítása
Az 53.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-2-oxo-pirrolidint és 2,4-difluor-benzil-bromidot felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,30 (szilikagél, 1/1 etil-acetát/hexán).
58.2 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-(2,4-difluor-fenil-metil)-3-(2-t-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-2-oxopirrolidin előállítása
Az 53.3 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-(2,4-difluor-fenil-metil)-2oxo-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,89 (szilikagél, 1/1 etil-acetát/hexán).
58.3 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-(2,4-difluor-fenil-metil)-3-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-pirrolidin előállítása
0,59 g (1,08 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3(2,4-difluor-fenil-metil)-3-(2-t-butil-dimetil-szilil-oxietil)-2-oxo-pirrolidint és 0,24 g (6,48 mmol) ammónium-fluorid 10 ml metanolban elkészített oldatát reagáltatjuk. Az elegy hőmérsékletét reflux-hőmérsékletre emeljük. 2 óra elteltével szobahőmérsékletre hűtünk és a reakcióelegyet 30 ml telített nátrium-klorid-oldatba öntjük, diklór-metánnal ötször extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a kapott párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetát-eluenst alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,55 (szilikagél, etil-acetát).
58.4 1-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-(2,4-difluor-fenilmetil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-2-oxo-pirrolidin előállítása
A 6.5.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-(2,4-difluor-fenil-metil)-3(2-hidroxi-etil)-2-oxo-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,91 (szilikagél, etil-acetát).
58.5 1-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzitnidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-3-(2,4-difluor-fenil-metil)-2-oxopirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-(2,4-difluor-fenil-metil)-3-(2metánszulfonil-etil)-2-oxo-pirrolidint és 4-[l-(4-fluorbenzil)-1 H-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,38 (szilikagél, 20% metanol/etanol-acetát).
58.6 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-l H-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-3-(2,4-difluor-fenil-metil)-2-oxopirrolidin-metánszulfonátsó előállítása
Az 53.7 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]3-(2,4-difluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidint és metánszulfonsavat felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
59. példa l-Benzil-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-ilJ-etilJ-3-(fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin (95) előállítása
59.1 l-Benzil-3-(fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin előállítása
Az 53.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1benzil-2-oxo-pirrolidint és benzil-bromidot felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,46 (szilikagél, 1/1 etil-acetát/hexán).
59.2 l-Benzil-3-(fenil-metil)-3-(2-t-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-2-oxo-pirrolidin előállítása
Az 53.3 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1benzil-3-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,35 (szilikagél, 1/4 etil-acetát/hexán).
59.3 l-Benzil-3-(fenil-metil)-3-(2-hidroxi-etil)-2oxo-pirrolidin előállítása
Az 53.4 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1benzil-3-(fenil-metil)-3-(2-t-butil-dimetil-szilil-oxietil)-2-oxo-pirrolidin felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,40 (szilikagél, etil-acetát).
HU 221 434 BI
59.4 l-Benzil-3-(fenil-metil)-3-(2-metánszulfoniletil)-2-oxo-pirrolidin előállítása
A 6.5.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1benzil-3-(fenil-metil)-3-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Rf=0,68 (szilikagél, etil-acetát).
59.5 1 -Benzil-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lHbenzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin- 1-il]-etil] 3-(fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1benzil-3-(fenil-metil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-2-oxopirrolidint és 4-[1-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2il]-4-hidroxi-piperidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,31 (szilikagél, 30% metanol/etil-acetát).
59.6 l-Benzil-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lHbenzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-1-il]-etil]3-(fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin-metánszulfonátsó előállítása
Az 53.7 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1benzil-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2il]-4-hidroxi-piperidin-1 -il]-etil]-3-(fenil-metil)-2-oxopirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemanalízis a C39H41FN4O2.2 H4CO3S.l,07 H2O képlet alapján:
számított: C: 59,46; H: 6,22; N: 6,76; mért: C: 59,22; H: 6,11; N: 6,76.
60. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxietil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1-il]etil]-3-(fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin (96) előállítása
60.1 l-Benzil-3-(fenil-metil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
1,19 g (2,81 mmol) l-benzil-3-(fenil-metil)-3-(2-tbutil-dimetil-szilil-oxi-etil)-2-oxo-pirrolidint 20 ml tetrahidrofuránnal elegyítünk. Az elegyet jeges fürdőn hűtjük. Ezután 1M tetrahidrofüránban oldott 2,81 ml (2,81 mmol) lítium-alumínium-hidrid-oldatot adagolunk cseppenként. Miután az adagolást befejeztük az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük. 2 óra elteltével az elegy hőmérsékletét reflux-hőmérsékletre emeljük. 1 óra után szobahőmérsékletre hűtünk és 0,11 ml vizet, 2,67 ml, 1M nátrium-hidroxid-oldatot és 0,32 ml vizet adagolunk. Erőteljes keverés és 2 óra eltelte után celitszűrőn szűrünk, a szűrőlepényt diklór-metánnal mossuk. A szűrletet nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrünk és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot kapjuk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát-eluenst alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,30 (szilikagél, etil-acetát).
60.2 3-(Fenil-metil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
0,72 g (2,45 mmol) l-benzil-3-(fenil-metil)-3-(2hidroxi-etil)-pirrolidint 20 ml metanollal elegyítünk. Az elegyhez 0,231 g, 20%-os palládium-hidroxid/aktív szén katalizátort adunk. Parr-készülékben 50 psi kezdeti nyomáson hidrogénezünk. 24 óra elteltével celitszűrőn keresztül szűrünk, a szűrőlepényt metanollal mossuk. A szűrlet csökkentett nyomáson történő bepárlása után a cím szerinti vegyülethez jutunk. Rf=0,ll (szilikagél, 20% etil-acetát/metanol).
60.3 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(fenil-metil)-3(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
Az 51.5 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3(fenil-metil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,09 (szilikagél, etil-acetát).
60.4 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(fenil-metil)-3(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidin előállítása
A 6.5.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(fenil-metil)-3-(2-hidroxietil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,74 (szilikagél, etil-acetát).
60.5 1-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil-3-[2-[4-[1Hbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(fenil-metil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint és 4-(lH-benzimidazol-2-karbonil)-piperidin-hidrojodidsót felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
60.6 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2etoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidinl-il]-etil]-3-(fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin előállítása
A 40.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol-2karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(fenil-metil)-2-oxo-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
61. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]3-fenil-2-oxo-pirrolidin (97) előállítása
61.1 Metil-3-ciano-2-fenil-propionát előállítása
2,0 g (13,32 mmol) metil-fenil-acetátot 15 ml tetrahidrofüránnal elegyítünk. Az elegyet szárazjég/acetonos fürdőn hűtjük. Ezután 2M tetrahidrofüránban elkészített, 13,32 mmol lítium-diizopropil-amidból 6,66 mlt csepegtetünk az elegyhez. 1 óra elteltével 1,6 g (13,32 mmol) α-bróm-acetonitrilt adagolunk. 2 óra után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és az elegyet etil-acetát/víz rendszerben kirázzuk. A vizes fázist elválasztjuk és háromszor etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot desztillálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Fp. : 150 °C, 0,5 Hgmm nyomáson.
Rf=0,72 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán).
61.2 3-Fenil-2-oxo-pirrolidin előállítása
A 6.2.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy metil-3-ciano-2-fenil-propionátot felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,20 (szilikagél, etil-acetát).
HU 221 434 Β1
61.3 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-feniT2-oxo-pirrolidin előállítása
Az 53.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3fenil-2-oxo-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,24 (szilikagél, 1/1 etil-acetát/hexán).
61.4 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-(2-t-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-3-fenil-2-oxo-pirrolidin előállítása
Az 53.3 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-fenil-2-oxo-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,66 (szilikagél, 1/1 etil-acetát/hexán).
61.5 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-(2-hidroxi-etil)3-fenil-2-oxo-pirrolidin előállítása
Az 58.3 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-(2-t-butil-dimetil-szilil-oxietil)-3-fenil-2-oxo-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,55 (szilikagél, etil-acetát).
61.6 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-3-fenil-2-oxo-pirrolidin előállítása
A 6.5.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-(2-hidroxi-etil)-3-fenil-2oxo-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,74 (szilikagél, etil-acetát).
61.7 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1-il]-etil]-3-fenil-2-oxo-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-3-fenil-2-oxo-pirrolidint és 4-(lH-benzimidazol-2-karbonil)-piperidin-hidrojodidsót felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
61.8 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxietil)-l H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1-il]etil]-3-fenil-2-oxo-pirrolidin előállítása A 40.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol-2karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-2-oxo-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
62. példa l-Benzil-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-3-(fenil-metil)-2-oxo-piperidin (98) előállítása
62.1 l-Benzil-2-oxo-piperidin előállítása
Az 53.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 2piperidinont és benzil-bromidot felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,77 (szilikagél, 1/1 etil-acetát/hexán).
62.2 l-Benzil-3-(fenil-metil)-2-oxo-piperidin előállítása
Az 53.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1benzil-2-oxo-piperidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,55 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán).
62.3 l-Benzil-3-(fenil-metil)-3-(2-t-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-2-oxo-piperidin előállítása
Az 53.3 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1benzil-3-(feníl-metil)-2-oxo-piperidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,92 (szilikagél, 1/1 etil-acetát/hexán).
62.4 l-Benzil-3-(fenil-metil)-3-(2-hidroxi-etil)-2oxo-piperidin előállítása
Az 53.4 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1benzil-3-(fenil-metil)-3-(2-t-butil-dimetil-szilil-oxietil)-2-oxo-piperidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,24 (szilikagél, etil-acetát).
62.5 l-Benzil-3-(fenil-metil)-3-(2-metánszulfoniletil)-2-oxo-piperidin előállítása
A 6.5.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1benzil-3-(fenil-metil)-3-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-piperidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Rf=0,77 (szilikagél, etil-acetát).
62.6 l-Benzil-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lHbenzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]3- (fenil-metil)-2-oxo-piperidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1benzil-3-(fenil-metil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-2-oxopiperidint és 4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2il]-4-hidroxi-piperidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,66 (szilikagél, 10% metanol/etil-acetát).
63. példa l-(3-Izopropoxi-fenil-acetil)-3-[2-[4-[l-(4-fluorbenzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-lil]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-piperidin (99) előállítása
63.11 -(3-lzopropoxi-fenil-acetil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin1-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-piperidin előállítása A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3-izopropoxi-fenil-acetil)-3-(3,4-diklór-fenil)-(2-metánszulfonil-etil)-piperidint és 4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,28 (szilikagél, 20/1 etil-acetát/metanol); Olvadáspont: 70,0-73,0 °C.
10. preparátum
4- (Etil-acetoxi)-3,5-dimetoxi-benzoesav előállítása
2,0 g (12,6 mmol) 4-hidroxi-3,5-dimetoxi-benzoesavat 200 ml diklór-metánnal elegyítünk. Az elegyhez 2,67 g difenil-diazo-metánt adunk. 1 óra elteltével további 1,2 g difenil-diazometánt adagolunk. További 1 óra elteltével 0,5 g 4-hidroxi-3,5-dimetoxi-benzoesavat adunk az elegyhez. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk és egymás után 20% etil-acetát/hexánnal és 50% etil-acetát/hexánnal eluálva difenil-metil-4-hidroxi-3,5-dimetoxi-benzoátot kapunk.
Rf=0,56 (szilikagél, 50% etil-acetát/hexán).
12.6 mmol difenil-metil-4-hidroxi-3,5-dimetoxibenzoátot 50 ml dimetil-formamiddal elegyítünk. Az elegyet jeges fürdőn hűtjük. Az elegyhez ezután 0,52 g (60% olajban) nátrium-hidridet adunk. 2 óra elteltével
HU 221 434 Bl ml dimetil-formamidot adagolunk, majd 4 ml (36 mmol) etil-bróm-acetátot adunk az elegyhez. 2 óra után a reakcióelegyet dietil-éter és telített vizes ammónium-klorid-oldatban megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és vízzé extrahálunk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot kapjuk. A párlási maradékot etil-acetát/hexán rendszerben átkristályosítva a difenil-metil-4-etil-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoátot kapjuk.
Rf=0,22 (szilikagél, 20% etil-acetát/hexán).
4,3 g (9,56 mmol) difenil-metil-4-(etil-acetoxi)-3,5dimetoxi-benzoátot, 0,5 g, 5% palládium/aktív szénnel és 200 ml/15 ml/15 ml etanolt/etil-acetát/diklór-metán oldószer rendszerrel reagáltatunk. Parr-készülékben 55 psi kezdeti nyomáson hidrogénezünk, 16 óra elteltével szűrünk és a szűrletet bepárolva a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot dietil-éter/hexán rendszerrel átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,35 (szilikagél, 6% metanol/diklór-metán).
11. preparátum
4-[1 -(4-Etoxi-etil)-1 H-benzimidazol-2-karbonilJ-piperidin előállítása
A 6. preparátumnak megfelelő módszer szerint járunk el oly módon, hogy l-(t-butoxi-karbonil)-4-(lHbenzimidazol-2-karbonil)-piperidint és 2-klór-etil-etilésztert felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
64. példa l-(4-Etil-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l(2-etoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin (100) előállítása
64.1 l-(4-Etil-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-fenil-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
Az 52.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 4(etil-acetoxi)-3,5-dimetoxi-benzonsavat és 3-fenil-3(2-hidroxi-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
64.2 1 -(4-Etil-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-fenil-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidin előállítása A 6.5.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(4-etil-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-fenil-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
64.3 l-(4-Etil-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2[4-[l-(2-etoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(4-etil-acetoxi)-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-fenil-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint és 4-[l-(2-etoxi-etil)-lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
65. példa l-(4-Acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2etoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin1-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin (101) előállítása
65.1 l-(4-Acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-fenil-3(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
A 39.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(4-etil-acetoxi-3,5-dimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2etoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-lil]-etil]-3-fenil-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
66. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxietil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(3,4-dimetil-fenil)-pirrolidin (102) előállítása
66.1 3-Ciano-3-(3,4-dimetil-fenil)-pentándisav-dietil-észter előállítása
A 11.1.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3,4-dimetil-fenil-acetonitrilt felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemanalízis a C18H23NO4 képlet alapján:
számított: C: 68,12; H: 7,30; N: 4,41; mért: C: 68,11; H: 7,24; N: 5,18.
66.2 3-(3,4-dimetil-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]ecetsav-etil-észter előállítása
A 6.2.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3ciano-3-(3,4-dimetil-fenil)-pentándisav-dietil-észtert felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
66.3 3-(3,4-Dimetil-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
A 6.3 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3(3,4-dimetil-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ecetsav-etilésztert felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Rf=0,35 (szilikagél, 85/10/5 diklór-metán/metanol/ecetsav).
66.4 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-[3-(3,4-dimetil-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
A 49.4 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3(3,4-dimetil-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,25 (szilikagél, 6% metanol/diklór-metán).
66.5 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(3,4-dimetilfenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidin előállítása
A 6.5.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(3,4-dimetil-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,44 (szilikagél, etil-acetát).
66.6 (3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxietil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(3,4-dimetil-fenil)-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(3,4-dimetil-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint és 4-[l-(2-etoxi-etil)-lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
67. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxietil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(4-fluor-fenil)-pirrolidin (103) előállítása
67.1 3-Ciano-3-(4-fluor-fenil)-pentándisav-dietilészter előállítása
HU 221 434 Bl
A 11.1.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 4fluor-fenil-acetonitrilt felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
67.2 3-(4-Fluor-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ecetsav-etil-észter előállítása
A 6.2.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3ciano-3-(4-fluor-fenil)-pentándisav-dietil-észtert felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
67.3 3-(4-Fluor-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
A 6.3 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3-(4fluor-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ecetsav-etil-észtert felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,10 (szilikagél, 90/10/10 diklór-metán/metanol/ecetsav).
67.4 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-[3-(4-fluor-fenil)3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
A 49.4 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3(4-fluor-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,41 (szilikagél, 6% metanol/diklór-metán).
67.5 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(3-(4-fluor-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidin előállítása A 6.5.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(4-fluor-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,31 (szilikagél, etil-acetát).
67.6 (3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[1 -(2-etoxietil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(4-fluor-fenil)-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon 1-(3,4,5trimetoxi-benzoil)-3-(4-fluor-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint és 4-[l-(2-etoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
68. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin (104) előállítása
68.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-oxo-etil)-pirrolidin előállítása 0,32 g (2,27 mmol) oxalil-kloridot 6 ml diklór-metánnal elegyítünk és az elegyet -60 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az elegyhez cseppenként 0,39 g (4,99 mmol) dimetil-szulfoxid 1 ml diklór-metánban elkészített oldatát adjuk oly módon, hogy a hőmérséklet -50 °C alatt maradjon. Az adagolás befejeződése után 5 percen keresztül keverünk. Ezután 1,03 g (2,27 mmol) 1 -(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin 2 ml diklór-metánban elkészített oldatát adagoljuk és 15 percen keresztül az elegyet keverjük. A reakcióelegyet ezután -78 °C hőmérsékletre hűtjük és cseppenként 11,3 mmol trietil-amint adagolunk. A reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 30 percen keresztül keverünk. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük. Ezt az elegyet diklór-metánnal kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a kapott párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,28 (szilikagél, etil-acetát);
Olvadáspont: 45,0-48,0 °C.
Elemanalízis a C22H23CI2NO5 képlet alapján: számított: C: 58,42; H: 5,13; N: 3,10;
mért: C: 58,28; H: 5,21; N: 2,98.
68.2 (3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[1 -[(4-fluorbenzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil] -piperidin-1 il]-etil]-3-(3,4-diklör-fenil)-pirrolidin előállítása 0,107 g (0,24 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3(3,4-diklór-fenil)-3-(2-oxo-etil)-pirrolidint, 0,1 g (0,28 mmol) [l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2karbonil]-piperidint és körülbelül 12 g 3Á molekulaszitát 5 ml metanollal elkeverünk. 18 óra elteltével 0,2 g szilikagélt adagolunk. 6 óra után 0,15 g (2,4 mmol) nátrium-ciano-bór-hidridet adagolunk és az elegyet inért atmoszférában keverjük. 18 óra elteltével az elegyhez 2M nátrium-hidroxid-oldatot és diklór-metánt adunk. 1 óra után szűrünk, a szűrletben a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Rf=0,46 (szilikagél, 5/1 etil-acetát/metanol).
69. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxietil)-lH-benzimidazol-2-karbonil] -piperidin- 1-il]etil]-3-(pirid-2-il)-pirrolidin (105) előállítása
69.1 3-Ciano-3-(pirid-2-il)-pentándisav-dietil-észter előállítása
Az 1.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 2-piridin-acetonitrilt felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont: 86,5-88,0 °C;
Rf=0,46 (szilikagél, 1/2 etil-acetát/hexán).
Elemanalízis a C15H]8N2O4 képlet alapján:
számított: C: 62,06; Η: 6,25; N: 9,65; mért: C: 62,23; H: 6,27; N: 9,66.
69.2 3-(Pirid-2-il)-5-oxo-pirrolidin-2-il]-ecetsavetil-észter előállítása
Az 1.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3ciano-3-(pirid-2-il)-pentándisav-dietil-észtert felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,31 (szilikagél, 20/1 etil-acetát/metanol). Elemanalízis a C13H16N2O3 képlet alapján: számított: C: 62,89; H: 6,50; N: 11,28;
mért: C: 62,54; H: 6,50; N: 11,18.
69.3 3-(Pirid-2-il)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
Az 1.3 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3(pirid-2-il)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ecetsav-etil-észtert felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 50-55 °C.
69.4 1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-pirid-2-il)-3-(2hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
A 20.4.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3(pirid-2-il)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
HU 221 434 Β1
Olvadáspont: 52,0-55,0 °C;
Rf=0,23 (szilikagél, 3% metanol/diklór-metán). Elemanalízis a C21H26N2P5.0,30 H2O képlet alapján: számított: C: 64,37; H: 6,84; N: 7,15;
mért: C: 64,71; H: 6,87; N: 7,05.
69.5 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(3-(pirid-2-il)3-(2-oxo-etil)-pirrolidin előállítása
A 68.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-[3-(pirid-2-il)-3-(2-hidroxietil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
69.6 (3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxietil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(pirid-2-il)-pirrolidin előállítása
A 68.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(pirid-2-il)-3-(2-oxo-etil)pirrolidint és 4-[l-(2-etoxi-etil)-lH-benzimidazol-2karbonilj-piperidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
12. preparátum
Metil-2-(3-jód-propoxi)-benzoát előállítása
19,4 g (140,5 mmol) szalicilsavat, 20 ml kénsavat és 100 ml metanolt elegyítünk. Az elegyet reflux-hőmérsékletre melegítjük. 18 óra elteltével a reakcióelegyet diklór-metánba öntjük. A fázisokat elválasztjuk és a vizes réteget diklór-metánnal kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük és háromszor 5%-os vizes nátrium-bikarbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után metil-szalicilátot kapunk.
Rf=0,60 (szilikagél, 1/10 etil-acetát/hexán).
5,09 g (33,2 mmol) metil-szalicilátot, 10,56 g (99,67 mmol) nátrium-karbonátot és 29,49 g (99,67 mmol) 1,3-dijód-propánt 200 ml acetonban reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét reflux-hőmérsékletre emeljük. 18 óra elteltével az elegyhez 10,56 g (99,67 mmol) nátrium-karbonátot adunk és a refluxáltatást folytatjuk. 18 óra után az elegyhez 29,49 g (99,67 mmol) 1,3-dijód-propánt adunk és a refluxhőmérséklet tartását folytatjuk. 18 óra után a reakcióelegyet szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot kapjuk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografálva 1/10 etil-acetát/hexán rendszerrel eluálva a cím szerinti vegyülethez jutunk. Rf=0,29 (szilikagél, 1/10 etil-acetát/hexán).
70. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(3-(2karbo-metoxi-fenoxi)-propil)-lH-benzimidazol-2karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin (106) előállítása
70.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(3-(2karbo-metoxi-fenoxi)-propil)-lH-benzimidazol-2karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin előállítása
A 38.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 2(3-jód-propoxi)-benzoátot felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont: 74,0-80,0 °C.
Rf=0,34 (szilikagél, 5/1 etil-acetát/metanol). Elemanalízis a C46H52N4O8.0,50 H2O képlet alapján: számított: C: 69,24; H: 6,69; N; 7,02;
mért: C: 69,41; H: 6,68; N: 7,07.
71. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(3-(2-karboxi-fenoxi)-propil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin (107) előállítása
72.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(3-(2karboxi-fenoxi)-propil)-lH-benzimidazol-2-karbonilJ-piperidin-1 -il]-etil]-3-fenil-pirrolidin sósavas só előállítása
A 39.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(3-(2-karbo-metoxi-fenoxi)-propil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont: 140,0-146 °C.
72. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-oxo-propil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-fenil-pirrolidin (108) előállítása
72.11-(3,4,5- Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2oxo-propil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin előállítása
A 38.1 példa szerint eljárva, klór-acetont felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
73. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[ 4-[l-(N,N-dimetil-acetamido)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-UJ-etilJ-3-fenil-pirrolidin (109) előállítása
73.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[ 1-(N,Ndimetil-acetamido)-lH-benzimidazol-2-karbonilJpiperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin előállítása
A 38.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy Ν,Ν-dimetil-klór-acetamidot felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
74. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-acetamido-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidinl-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin (110) előállítása
74.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-acetamido-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin előállítása
A 38.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy N(2-klór-etil)-acetamidot felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
75. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxietil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(4-metoxi-fenil)-pirrolidin (111) előállítása
75.1 3-Ciano-3-(4-metoxi-fenil)-pentándionsav-dietil-észter előállítása
200 g (1,36 mmol) 4-metoxi-fenil-acetonitrilt 500 ml tetrahidrofüránnal elegyítünk. Az elegy hőmér56
HU 221 434 Bl sékletét -5 °C értékre hűtjük. Az elegyhez ezután cseppenként 2900 ml (2,90 mól) nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid 1 mólos tetrahidrofurános oldatát adjuk. Miután az adagolást befejeztük a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 1 órán keresztül keveijük. Az oldatot (via cannula) 459,9 g etil-bróm-acetátnak 1800 ml tetrahidrofuránban elkészített, -12 °C hőmérsékletű oldatába vezetjük, olyan adagolási sebességgel, hogy a reakció hőmérséklete ne emelkedjen 15 °C fölé. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, 18 óra elteltével dietil-éterrel hígítjuk és vízzel extraháljuk. Az extrakciót 10%-os sósavoldattal és telített vizes nátrium-bikarbonát-oldattal megismételjük. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a kapott párlási maradékot desztillációnak alávetve a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Fp.: 175-185 °C, 1,0 Hgmm nyomáson.
75.2 3-(4-Metoxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ecetsav-etil-észter előállítása
A 6.2.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3ciano-3-(4-metoxi-fenil)-pentándionsav-dietil-észtert felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
75.3 3-(4-Metoxi-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
A 6.3 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3-(4metoxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ecetsav-etil-észtert felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=O,35 (szilikagél, 85/10/5 diklór-metán/metanol/ecetsav).
75.4 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-[3-(4-metoxi-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
A 49.4 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3(4-metoxi-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,25 (szilikagél, 6% metanol/diklór-metán).
75.5 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(4-metoxi-fenil)-3-(2-metánszulfonil)-etil)-pirrolidin előállítása A 6.5.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(4-metoxi-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,44 (szilikagél, etil-acetát).
75.6 (3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxietil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(4-metoxi-fenil)-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(4-metoxi-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint és 4-[l-(2-etoxi-etil)-lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
76. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-[3-[4-[l-(2-etoxi-etil)lH-benzimidazol-2-karbonil] -piperidin-l-il]-propil]-3-(4-fluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin (112) előállítása
76.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-(4-fluor-fenil-metil)-3-(3-t-butiTdimetil-szilil-oxi-propil)-2-oxo-pirrolidin előállítása
Az 53.3 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-(4-fluor-fenil-metil)-2-oxopirrolidint és 3-t-butil-dimetil-szilil-oxi-propil-bromidot felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,52 (szilikagél, 1/4 etil-acetát/hexán).
76.2 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-(4-fluor-fenil-metil)-3-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-pirrolidin előállítása Az 58.3 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-(4-fluor-fenil-metil)-3-(3-tbutil-dimetil-szilil-oxi-propil)-2-oxo-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,30 (szilikagél, etil-acetát).
76.3 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-(4-fluor-fenil-metil)-3-(3-metánszulfonil-propil)-2-oxo-pirrolidin előállítása
A 10.5 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-(4-fluor-fenil-metil)-3-(2 hidroxi-etil)-2-oxo-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,71 (szilikagél, etil-acetát).
76.41-(3,4,5- Trimetoxi-benzil)-3-[3-[4-[lH-benzimidazol-2-karbonil]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-propil]3-(4-fluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin előállítása A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-(4-fluor-fenil-metil)-3-(3 metánszulfonil-propil)-2-oxo-pirrolidint és 4-(lH benzimidazol-2-karbonil)-piperidin-hidrojodidsót felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,53 (szilikagél, 2/10/88 trietil-amin/metanol/etil· acetát).
76.5 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-[3-[4-[l-(2etoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidinl-il]-propil]-3-(4-fluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin előállítása
A 40.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1 (3,4,5-trimetoxi-benzil)-3- [3- [4-[ 1 H-benzimidazol-2 karbonil]-piperidin-l-il]-propil]-3-(4-fluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,53 (szilikagél, 2/10/88 trietil-amint/metanol/etilacetát).
77. példa
1-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[1 -(2-etoxi-etil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin (113) előállítása
77.1 3-Ciano-3-(3,4-difluor-fenil)-pentándionsavdietil-észter előállítása
A 11.1.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3,4-difluor-fenil-acetonitrilt felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
77.2 3-(3,4-Difluor-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]ecetsav-etil-észter előállítása
A 6.2.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3ciano-3 -(3,4-difluor-fenil)-pentándisav-di etil-észtert felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
77.3 3-(3,4-Difluor-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
A 6.3 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3-(3,4-difluor-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ecetsav57
HU 221 434 BI etil-észtert felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,26 (szilikagél, 85/10/5 diklór-metán/metanol/ecetsav).
77.4 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-[3-(3,4-difluor-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
A 49.4 példa szerint járunk el oly módon, hogy 3(3,4-difluor-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,25 (szilikagél, etil-acetát).
77.5 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-(3,4-difluorfenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidin előállítása
A 6.5.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(3,4-difluor-fenil)-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,44 (szilikagél, etil-acetát).
77.6 (3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxietil)-lH-benzimidazol-2-karbonilJ-piperidin-l-ilJetil]-3-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(3,4-difluor-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint és 4-[l-(2-etoxi-etil)-lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
78. példa (-)-1-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2etoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidinl-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin (114) előállítása
78.1 (-)-1-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-fenil-3-(2hidroxi-etil)-pirrolidin előállítása
A 41.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy (-)3-fenil-3-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin-(R,R)-di-p-anizolborkősavsót felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,23 (szilikagél, etil-acetát).
78.2 (-)-1-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-fenil-3-(2metánszulfonil-etil)-pirrolidin előállítása
A 6.5.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy (-)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-fenil-3-(2-hidroxietil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,47 (szilikagél, etil-acetát).
78.3 (-)-1-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lHbenzimidazol-2-karbonil] -piperidin- 1-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy (-)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3 -fenil-3 -(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint és 4-(lH-benzimidazol-2-karbonil)-piperidin-hidrojodidsót felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
78.4 (-)-1-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[1 -(2etoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidinl-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin előállítása
A 40.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy (-)1- (3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol2- karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
79. példa
1-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[1 -(4-fluorbenzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-lil]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-piperidin (115) előállítása
79.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-]4-[l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil] -piperidin- 1-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-piperidin előállítása
0,30 g (0,55 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3(3,4-diklór-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-piperidint, 0,19 ml (1,10 mmol) diizopropil-etil-amint, 0,28 g (0,82 mmol) 4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol2-karbonil]-piperidint 4 ml acetonitrilben reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét reflux-hőmérsékletre emeljük. 84 óra elteltével hűtünk és a reakcióelegyet etil-acetát és víz rendszerben kirázzuk. A szerves fázist telített nátrium-bikarbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a kapott párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk 5/1 etil-acetát/metanol eluenst alkalmazva, és így a kapott anyagot diklór-metánban oldjuk, és 5%-os nátrium-bikarbonátos oldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás és szárítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,45 (szilikagél, 5/1 etil-acetát/metanol);
Olvadáspont: 93,0-95,0 °C.
Elemanalízis a C^H^C^N^s képlet alapján: számított: C: 65,56; H: 5,76; N: 7,11; mért: C: 65,84; H: 5,86; N: 7,17.
80. példa
1- (3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(imidazol2- il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin2-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin (116) előállítása
80.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(l-benzil-amidazol-2-il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin előállítása
A 38.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol-2karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidint és 1benzil-imidazol-2-il-metil-klorid-hidrokloridot felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
80.2 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(imidazol-2-il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]-etil]-3-fenil-pirrolidin előállítása mmol l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(lbenzil-imidazol-2-il-metil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidint és 1,5 g 10%-os palládium/aktív szén katalizátort 50 ml metanolban elkeverünk. Ezután 25 ml vízmentes ammónium-formiátot adagolunk. Az elegy hőmérsékletét reflux-hőmérsékletre emeljük, 18 óra elteltével szűrünk és a szűrőlepényt diklór-metánnal mossuk, a kapott szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
HU 221 434 Bl
13. preparátum
4-[l-(2-Etoxi-etil)-lH-benzimidazol]-4-hidroxi-piperidin előállítása
2,0 g (10,51 mmol) l-(2-etoxi-etil)-lH-benzimidazolt 20 ml tetrahidrofuránnal reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét -78 °C értékre állítjuk be száraz jég/acetonos hűtőfürdőn. Ezután 4,62 ml (11,56 mmol) diizopropil-amid, 2,5M hexános oldatát adagoljuk. 1 óra elteltével az oldathoz cseppenként 2,09 g (10,51 mmol) l-(tbutoxi-karbonil)-piperidin-4-on 10 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatát adagoljuk. Az elegy hőmérsékletét 3 óra alatt szobahőmérsékletre emeljük. Vizet adagolunk és a fázisokat elválasztjuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a kapott párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk 1/1 etil-acetát/hexán eluenst alkalmazva és így az l-(tbutoxi-karbonil)-4-[l-(2-etoxi-etil)-lH-benzimidazol]4-hidroxi-piperidint kapjuk.
Rf=0,25 (szilikagél, 1/1 etil-acetát/hexán).
Jeges fürdőn 2,05 g l-(t-butoxi-karbonil)-4-[l-(2etoxi-etil)-lH-benzimidazol]-4-hidroxi-piperidint hűtünk. Ezután 25 ml trifluor-ecetsavat adagolunk cseppenként. 1 óra elteltével 100 ml dietil-étert adunk az elegyhez és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a kapott párlási maradékhoz diklór-metánt és 5% kálium-karbonát-oldatot adunk erőteljes keverés közben. 3 óra elteltével a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist háromszor diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Rf=0,18 (szilikagél, 2% trietil-amin/etil-acetát).
81. példa (+)-1-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2etoxi-etil)-lH-benzimidazol]-4-hidroxi-piperidin-lil]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin (117) előállítása
81.1 (+)-1-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l(2-etoxi-etil)-lH-benzimidazol]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy (+)-1 -(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(3,4-diklór-fenil)-3(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint és 4-[l-(2-etoxietil)-lH-benzimidazol]-4-hidroxi-piperidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,32 (szilikagél, 10% metanol/etil-acetát). Elemanalízis a C38H46C12N406.0,80 H2O képlet alapján:
számított: C: 62,77; H: 6,40; N: 7,70; mért: C: 62,43; H: 6,57; N: 7,58.
81.2 (+)-1-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l(2-etoxi-etil)-lH-benzimidazol]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin-metánszulfonátsó előállítása
A 6.7.3 példa szerint járunk el oly módon, hogy (+ )-l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[ 1 -(2-etoxietil)-lH-benzimidazol]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
82. példa
-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(pirid-2-ilmetil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1ill-etill-3-(4-fluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin (118) előállítása
82.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4fluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-(4-fluor-fenil-metil)-3-(2metánszulfonil-etil)-2-oxo-pirrolidint és 4-[lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
82.6 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(pirid2-il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidinl-il]-etil]-3-(4-fluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidinmetánszulfonátsó előállítása
A 33.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol-2 karbonilj-piperidin-1 -il]-etil]-3-(4-fluor-fenil-metil)-2oxo-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
83. példa
1-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxietil)-l H-benzimidazol-2-karbonil] -piperidin-1 -il]etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin (119) előállítása
83.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2etoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin1-il]-etil]-3-(3,4-diklör-fenil)-pirrolidin előállítása A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint és 4-[l-(2-etoxi-etil)-lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
83.2 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2etoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin1-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin-metánszulfonátsó előállítása
Az 53.7 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil)-lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-di· klór-fenil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
84. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-(3,3dimetil-allil-oxi)-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin (120) előállítása
84.11-(3,4,5- Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-allil-oxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin előállítása
0,62 g (1,0 mmol) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2[4-[lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etilJ3-fenil-pirrolidint, 0,14 g (1,0 mmol) 2-(3,3-dimetil-allil-oxi)-etanolt és 0,33 g (1,27 mmol) trifenil-foszfint
HU 221 434 BI ml tetrahidrofuránban reagáltatunk. Az elegyhez cseppenként 0,2 ml (1,27 mmol) dietil-azo-dikarboxilátot adunk. 18 óra elteltével az elegyhez csökkentett nyomáson bepárolva a párlási maradékhoz jutunk, melyet szilikagélen kromatografálva 10% metanol/etil-acetát eluenst alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Rf=0,35 (szilikagél, 10% metanol/etil-acetát).
85. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(5-metilfur-2-il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin (121) előállítása
85.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(5-metil-fur-2-il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin előállítása
A 84.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 5metil-2-hidroxi-metil-furánt felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
86. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(5-hidroximetil-fur-2-il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin (122) előállítása
6.1l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(5-metil-fur-2-il-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-etil]-3-fenil-pirrolidin előállítása A 84.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol-2karbonilj-piperidin-1 -il]-etil]-3-fenil-pirrolidint (1 mmol) és 2,5-di(hidroxi-metil)-füránt (10 mmol) felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
87. példa
1- (3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(pirid-2-metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-(4-metoxi-fenil)-pirrolidin (123) előállítása
87.1 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lHbenzimidazol-2-karbonil/ -piperidin-1-il]-etil/-3-(4metoxi-fenil)-pirrolidin előállítása
A 6.6.2 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-(4-metoxi-fenil)-3-(2-metánszulfonil-etil)-pirrolidint és 4-[lH-benzimidazol-2karbonilj-piperidin-hidrojodidsót felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf=0,14 (szilikagél, 5/95/0,1 metanol/diklór-metán/koncentrált ammónium-hidroxid);
Olvadáspont: 105-110 °C.
87.2 l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(pirid2- metil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-lil]-etil]-3-(4-metoxi-fenil)-pirrolidin előállítása
A 33.1 példa szerint járunk el oly módon, hogy 1(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol-2karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4-metoxi-fenil)-pirrolidint felhasználva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Rf=0,20 (szilikagél, 5/95/0,1 metanol/diklór-metán/koncentrált ammónium-hidroxid).
Azonnali hiperszenzitivitás akkor történik, ha az IgE-antitest-válasz az ártalmatlan antigének, így a pollen ellen irányul. Ilyen válasz során általában farmakológiai mediátor, így hisztamin, szabadul fel, melyet az IgE-szenzitivizált árbócsejtek váltanak ki, akut gyulladásos reakciót eredményezve. A válasz jellegzetességeit az a szövet szabja meg, melyben a reakció történik és előmozdítja az allergiás megbetegedést. Ilyen megbetegedések az allergiás rhinitis, a szezonális rhinitis, sinusitis; tüdőbetegségek, így az asztma és a köhögés; az allergiás dermatosis, így az urticaria, az angioödéma, az ekcéma, az atopikus dermatitis, a kontakt dermatitis; gasztrointesztinális allergiák, így az élelmiszeripari gyógyszerek okozta allergiák, görcsök, émelygés, hányás és hasmenés, továbbá szemészeti allergiák.
A hisztamin, mely aktivitását a H, receptorokon keresztül fejti ki, a fenti válaszok, így az azonnali hiperszenzitivitás vonatkozásában fontos mediátor. Az akut fázisú allergiás rhinitis esetében a Hj-receptor-antagonisták hatékony gátlást mutatnak az orrirritáció, a rhinorrhea és allergiás tüsszentés betegségekkel összefüggésben. A Hj-receptor-antagonisták, azonban kevésbé hatékonyak az orrvérbőség enyhítésében. Az akut választ az allergiás rhinitisre gyakran követi a krónikus gyulladásválasz, mely alatt a begyulladt nyálkahártya hiperszenzitívvé válik mind az antigénekkel, mind a nem specifikus irritáló szerekkel szemben. A H|-receptor-antagonisták ugyancsak hatástalanok olyan szimptómák enyhítésében, melyek krónikus fázisban adott válaszokra vonatkoznak.
A tachykininek szintén fontos résztvevői az allergiás válasznak, és számos olyan szimptómával rendelkeznek, melyek a hisztaminválasztól megkülönböztethetők. Ennek a ténynek az a magyarázata, hogy a trigeminális eredetű érzőidegek, melyek a véredények körül és az ormyálkahártya-bevonaton belül helyezkednek el az irritáláskor vagy a gyulladáskor kiváltott ingerlés során, mint a hisztamin tachykinint szabadítanak föl. A tachykininek a neuropeptidek sorába tartoznak, melyek részt vesznek az átlagos C-terminális a Phe-XaaGly-Leu-Met-NHj szekvenciában. A tachykininek nagymértékben megoszlanak a perifériális és a centrális idegrendszerben, ahol legalább három receptortípushoz kötődnek. Az NKb NK2 és NK3 receptorokat az előnyös kötési affinitás szerint definiáljuk: P (SP) anyagok, A (NKA) neurokinin és Β (NKB) neurokinin.
Az allergiás rhinitisben szenvedő betegeknél a P anyag jelenléte az orrváladékban magasabb, ha rhinitisszimptómák keletkeznek. Mosmann és munkatársai J. Allergy clin. Immunoi. 92, 95 (1993); Takeyama és munkatársai, J. Pharm. Pharmacol. 46, 41 (1994); és Wantanabe és munkatársai, Ann. Otol. Rhinol. és Laryngol., 102, 16 (1993). Emberekben topikális vagy vénás tachykininadás orrirritációt, a gyulladásgátló sejtek felerősödését, granulálási szekréciót és mikrovaszkuláris nedvesedést eredményeznek az allergiás rhinitisekben. A P anyag által kiváltott porirritációt NKt receptor által irányítottnak találták. Braunstein és munkatársai, Am. Rév. Respir. Dis., 144, 630 (1991); Devillier és munkatársai, Eur. Respir. J. 1, 356 (1988). Az érzőidegek irányított hatása, így az orrirritálhatóság és a hiperérzékenység, az allergiás reakciók késői fázisában fordul elő, a tachykininfelszabadulás eredményeként. Ang60
HU 221 434 Bl gard, Acta Otolaryngol. 113, 394 (1993). A tachykinin csökkenése az orr érzőidegekből a krónikus kapsaicinadagolás után elmozdítja a rhinitises szimptómák kialakulását az érintett véredényekben. Lacroix és munkatársai, Clin. és Exper. Allergy, 21, 595 (1991).
A hisztaminhatás antagonizmusa a H( receptorokon, allergiás megbetegedések, így a rhinitis kezelésére használható. Ennek megfelelően a tachykininhatás antagonizmusa különösen a P anyag, annak előnyös receptorán, olyan szimptómák kezelésére használható, melyek az allergiás megbetegedésekkel együtt fordulnak elő. Ennek megfelelően valamely antagonista potenciális előnye az, hogy affinitással rendelkezik, mind a H,, mind az NKt receptorokhoz, oly módon, hogy csökkenti vagy megjelöli az allergiás megbetegedések fizikai kifejlődését, melyeket mindkét receptoron keresztül irányít.
A találmány tárgya új és gyógyászatilag felhasználható (1) általános képletű hisztaminantagonista, melynek sztereoizomerjei és gyógyászatilag elfogadható sói vannak. A találmány tárgya ugyancsak új és gyógyászatilag felhasználható (1) általános képletű tachykininantagonista vagy annak sztereoizomerje és gyógyászatilag elfogadható sói. Közelebbről a találmány tárgya az új és gyógyászatilag felhasználható (1) általános képletű vegyület és annak sztereoizomerjei, továbbá gyógyászatilag elfogadható sói, melyek mind Hb mind NKrreceptor-antagonisták.
A találmány tárgya továbbá eljárás az allergiás megbetegedések, így a hányás, köhögés és az asztma kezelésére oly módon, hogy a betegnek terápiásán hatékony mennyiségű (1) általános képletű vegyületet adunk. A különböző megbetegedések és állapotok, melyek kezelésére szolgálnak, jól ismertek a szakember számára. Az átlagos szakemberek szintén felismerik melyek azok a betegségek, amelyekben a beteg szenved és kezelendő vagy profilaktikusan kezelendők a terápiásán hatékony mennyiségű (1) általános képletű vegyület alkalmazásával.
A jelen leírásban használt „beteg” kifejezést meleg vérű állatokra, így emlősökre, vonatkoztatjuk, melyek különösen allergiás megbetegedésben szenvednek. Ezen definíció alá tartoznak a tengerimalacok, kutyák, macskák, patkányok, egerek, lovak, szarvasmarhák, juhok és az emberek.
A jelen leírásban használt „terápiásán hatékony mennyiségű” (1) általános képlet alatt azt a mennyiséget értjük, mely a fentiekben leírt megbetegedéseket hatékonyan befolyásolja. A „befolyásolás” kifejezés alatt minden olyan folyamatot értünk, mely adott esetben a betegséget lassítja, megszakítja, késlelteti vagy megállítja, de nem szükséges, hogy teljes mértékben eliminálja valamennyi megbetegedési szimptómát, továbbá a profilaktikus kezelésre alkalmas folyamatra is vonatkozik a fenti definíció.
A terápiásán hatékony mennyiséget a szakember könnyen képes meghatározni oly módon, hogy szokásos technikákat és ismert megfigyelési eredményeket és az analóg esetekre vonatkozó ismert megfigyelési eredményeket alkalmaz. A terápiásán hatékony mennyiség meghatározásában a dózisnak és számos tényezőnek fontos szerepe van, melyet a diagnosztának figyelembe kell venni. Ilyenek egyebek között, az emlős faja, mérete, kora, általános egészségi állapota, a specifikus betegségek, a betegségek előrehaladottsága vagy súlyossága, az egyén válasza a kezelésre, az adott vegyület, az adagolás módja, az adott gyógyszerkészítmény bioavailabilitásának jellemzői, a választott dózis tartománya, a használt kísérőkezelések és más fontos tényezők.
Az (1) általános képletű vegyületek terápiásán hatékony mennyisége 0,1 mg/testsúly kg/nap (mg/kg/nap) -100 mg/kg/nap. Az előnyös terápiásán hatékony mennyiséget a szakember határozza meg.
A fenti betegségekben szenvedő betegek hatékony kezelése az (1) általános képletű vegyületek adásának számos formájával és módjával történhet, melynek a vegyület hatékony mennyiségben történő bioavailabilitását bizonyítják. Ilyen az orális, az inhalációs és a parenterális adagolási módszer. Az (1) általános képletű vegyületek például orálisan, inhalációval, aeroszolként vagy száraz porként, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, transzdermálisan, intranazálisan, rektálisan, topikálisan és hasonló módon adhatók. A jelen találmányban leírt allergiás megbetegedések az orális vagy inhalációs adagolás általában előnyös kezelési eljárás. A szakember könnyen megtudja választani az adagolás formáját és módját, a választott egyedet különlegesen segítő módszert, a betegség vagy a kezelendő állapottól függően, a betegség előrehaladottságát és körülményeit, továbbá más fontos tényezőket figyelembe véve. (Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18. Kiadás, Mack Publishing Co. (1990)).
A találmány szerinti vegyületek önmagukban vagy gyógyászati készítmény formájában adhatók gyógyászatilag elfogadható vivő- vagy hígítóanyagokkal elkeverve. Az adag nagyságát és természetét, az oldhatóság és a kiválasztott vegyület kémiai tulajdonságai szabják meg, továbbá az adagolás módja és a standard gyógyszerészeti gyakorlat. A találmány szerinti vegyületek önmagukban is hatékonyak, de adott esetben formázhatok és gyógyászatilag elfogadható sóik, így savaddíciós sóik, vagy bázis addíciós sóik formájában adhatók, a stabilitás, a kémiai átkristályosítás és az oldhatóság megnövekedése figyelembevételével.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely terápiásán hatékony mennyiségű (1) általános képletű vegyületet tartalmaz önmagában vagy egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal vagy hígítóanyaggal együtt.
A gyógyászati készítményeket a gyógyszerészeti gyakorlatban önmagában ismert módon állítjuk elő. A vivő- vagy hígítóanyagok, szilárdak, félszilárdak vagy folyékony anyagok lehetnek. Alkalmas vivővagy hígítóanyagok a szakirodalomban jól ismertek. A gyógyászati készítmények adott esetben orálisan, inhalációs úton, parenterálisan vagy topikálisan használva adhatók a betegnek, tabletta, kapszula, aeroszol, inhalátum, végbélkúp, oldat és szuszpenzió formájában.
HU 221 434 Β1
A találmány szerinti vegyületek adott esetben orálisan, például valamely hígító- vagy emésztő vivőanyaggal együtt adhatók. A ható-, vivő- vagy hígítóanyagot zselatinkapszulába zárva adjuk, vagy tablettává nyomatjuk. Az orális terápiás adagolás céljára a találmány szerinti vegyületeket hígítóanyagba vihetjük, és tabletták, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok, ostyák, rágógumik és hasonló készítmények formájában használhatók. A gyógyszerkészítmények legalább 4% találmány szerinti vegyületet, mint aktív hatóanyagot tartalmazhatnak, de ez a mennyiség a gyógyszerformától függően kényelmesen 4-70 súly% között változtatható egységenként. A találmány szerinti vegyületek mennyisége a gyógyszerkészítményben oly mértékű, hogy alkalmas dózisformát nyerjünk. Előnyös készítmények és preparátumok a találmány szerint a szakember számára könnyen kiválaszthatók.
A tabletták, pirulák, kapszulák, és hasonló készítmények, további egy vagy több adjuvánst tartalmazhatnak : kötőanyagokat, így a mikrokristályos cellulózt, gumi-tragakantot vagy zselatint; hígítóanyagot, így keményítőt vagy tejcukrot, dezintegrálószereket, így alginsavat, Primogélt, búzakeményítőt és hasonló anyagokat; lubrikánsokat, így magnézium-sztearátot vagy Sterotexet; glidánsokat, így kolloid-szilícium-dioxidot; és édesítőszereket, így szaccharózt és szaccharint, adott esetben ízanyagokat, így borsmentát, metil-szalicilátot vagy narancsaromát. Ha a dózisegységforma kapszula, adott esetben ezek az anyagok a fenti típuson túlmenően valamely folyékony vivőanyagot, így polietilénglikolt vagy zsírsavolajat tartalmazhat. Más dózisegységformák adott esetben olyan különböző anyagokat tartalmaznak, melyek a dózisegység fizikai formáját ondifikálják, ilyenek például a kabátos tabletták. A kabátos tablettát és pirulát oly módon állítjuk elő, hogy a tablettamagot cukorral, shellakkal vagy más enterikus bevonószerrel látjuk el. A szirup adott esetben a találmány szerinti vegyületen túlmenően szacharózt mint édesítőszert és bizonyos kondenzálószereket, színezőanyagot és ízanyagokat tartalmaz. A különböző gyógyszerkészítmények előállítása során használt anyagoknak gyógyszerészetileg tisztának és a felhasznált mennyiségben nem toxikusnak kell lenniük.
A parenterális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületet adott esetben oldatba vagy szuszpenzióba visszük. Ezeknek a készítményeknek 0,1% találmány szerinti vegyületet kell tartalmazniuk, a hatóanyagmennyiség legalább 0,1-50 tömeg% között változhat. Az (1) általános képletű találmány szerinti vegyületek mennyisége ezekben a készítményekben a megfelelő dózis kialakításától függ. A készítményeket és preparátumokat a szakember választja meg.
A találmány szerinti vegyületek adott esetben inhaláció útján is adagolhatok, így aeroszolban és száraz por formájában. A hatóanyag folyékony vagy kompresszált gázzal, vagy valamely alkalmas pumparendszerrel szabadítható föl, mely a találmány szerinti vegyületet vagy valamelyik készítményt diszpergálja. A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületeket tartalmazó inhalációs gyógyszerkészítmények egyfázisú, kétfázisú vagy háromfázisú rendszerek lehetnek. Ezeknek a rendszereknek az (1) általános képletű vegyületeket tartalmazó aeroszol adagolására alkalmasnak kell lenniük. A szárazpor-készítményeket akár pelletezéssel vagy az (1) általános képletű találmány szerinti vegyületek millizálásával állítjuk elő oly módon, hogy alkalmas részecskeméretet érjünk el, vagy az (1) általános képletű pelletizált vagy millezált vegyületet valamely alkalmas vivőanyaggal, így tejcukorral és hasonló anyagokkal elkeverjük. Az inhalátumokat valamely gyűjtőanyagba, aktivátorba, szelepbe, szukkonténerbe foglaljuk. Az előnyös aeroszol és szárazporkészítmény inhalációs módja a szakember számára könnyen meghatározható.
A találmány szerinti vegyületek adott esetben bőrön át adhatók és ebben az esetben a hatóanyag alkalmasan oldatba, kenőcsbe vagy gélbázisba vihető. A bázisok például adott esetben egy vagy több komponensűek például a petrolátumot, lanolint, polietilénglikolokat, méhviaszt, az ásványi savakat, hígítószereket, így vizet és alkoholt, továbbá emulgálószereket és stabilizálószereket tartalmaznak. A bőrön át adható készítmények adott esetben 0,1-10 tömeg/térfogat% (1) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák.
Az oldatok vagy szuszpenziók adott esetben egy vagy több adjuvánst foglalnak magukba: steril hígítószereket, injekciós célokra alkalmas vizet, sóoldatot, fixált oldatokat, polietilénglikolokat, glicerint, propilénglikolt vagy más szintetikus oldószereket; antibakteriális szereket, így benzil-alkoholt vagy metil-parabént; antioxidánsokat, így aszkorbinsavat vagy nátriumbiszulfitot; kelátképző szereket, így etilén-diamin-tetraecetsavat; puffereket, így acetátokat, cifrátokat vagy foszfátokat és a tonicitás beállítására szolgáló szereket, így nátrium-kloridot vagy dextrózt. A parenterális készítményeket ampullákba, azonnal felhasználható fecskendőkbe vagy többdózisú ampullákba töltjük. Az ampullák üvegből vagy műanyagból készülnek.
88. példa
Hisztamin (Hj) antagonizmus tengerimalaccsípőbélen
A szakember könnyen ki tudja értékelni, hogy a találmány szerinti vegyületek, Hj-receptor-antagonisták in vitro, a simaizom-kontrakció hisztamin irányította gátlására gyakorolt hatását. Nőstény 200-450 g súlyú Harley-tengerimalacokat szén-dioxid-gázzal megöltünk és boncoltunk. A csípőbéldarabból 20 cm hosszúságú szalagot eltávolítottunk és 2 cm-es darabokra vágtunk. Mindegyik darabot szervfürdőbe helyeztünk 37 °C-on, mely Tyrode’s-oldatot - melyet állandóan 95% 02/5%C02-vel levegőztetünk - tartalmaz. A Tyrode’s-oldat összetétele az alábbi: NaCl 136,9 mM, K.C1 2,68 nM, CaCl2 1,8 mM, NaH2PO4 0,41 mM, NaHCO3 11,9 mM és dextróz 5,55 mM. A kontrakciót izometrikus transzduccerrel (Grass FTO3C) mértük és poligráfrekorderrel és/vagy számítógéppel követtük nyomon. A csípőbélszalagokat 1,0 g tenziós oldattal kevertük és minimum 30 percig a kísérletek megkezdése
HU 221 434 Β1 előtt ekvilibráltuk. A szöveteket az edénnyel vagy a különböző koncentráció-tesztvegyületekkel a hisztamin beavatkozása előtt preinkubáltuk.
A kompetitív Hj-receptor-antagonista a hisztamin dózis-válasz görbén paralel eltolódást eredményez jobbra, anélkül, hogy a maximális választ elnyúlná. Az antagonizmus potenciálját az eltolódás magnitúdójával határozzuk meg, melyet mint pA2 értéket fejezünk ki, mely az antagonista moláris koncentrációjának a negatív logaritmusa, mely a dózis-válasz görbén kétszeres eltolódást eredményez jobbra. A pA2 értéket Schild-analízissel számoltuk. O. Arunlakshana és Η. O. Schild, Br. J. Pharmacol. Chemother. 14, 48-58 (1958). Ha a Schild-analízissel nyert egyenes deriválva nem különbözik szignifikánsan az (1) általános képletű vegyületétől, akkor az (1) általános képletű vegyület kompetitív antagonistaként működik.
89. példa
A Hj (vagy NK/) antagonizmus in vivő kiértékelése
A jelen találmány szerinti vegyületek azonnali hiperérzékeny válaszkiváltó hatását in vivő határozzuk meg oly módon, hogy a találmány szerinti vegyületeknek azt a képességét értékeljük ki, melyek a tengerimalacon hisztamin (vagy P anyag) indukálta kiütés kialakulását gátolják. Az állatokat pentobarbitolkészítménnyel (ip.) elaltattuk, a hátsó bőrt leborotváltuk és intradermális hisztamininjekciós (vagy P anyagot) adtunk a borotvált felületre megfelelő idővel a tesztvegyületek adagolása után. A dózisok, az adagolási módok és az adagolás ideje a tervezett kísérleti körülményektől függenek. A kísérletek megtervezése a szakember számára jól ismert. Az intradermális iniciálás után azonnal az állatok 1% Evan’s kék színezék intravénás injekciót kaptak, melyek a véredényeket láthatóvá tették. Megfelelő időben az iniciálás után az állatokat CO2-inhaláció alatt boncoltuk. A bőrt eltávolítottuk és minden egyes véredény átmérőjét megmértük a két perpendikuláris irányban.
A kiütésválaszt az ödémaválasz indexeként használtuk. A kiütésválasz gátlás %-át a gyógyszerrel kezelt csoport és a kezeletlen csoport összehasonlításával számoltuk. A dózis-válasz gátló görbe lineáris regresszióját használtuk az ED50-érték meghatározására, melyet mg/kg-ban fejeztünk ki.
90. példa
Az NKi receptorokhoz kötődő jódozott tachikinin putatív antagonistákkal
Az átlagos szakember képes az NK! receptor affinitásának mérésére a tachykininantagonisták esetében, mint azt tengerimalac-tüdőtestekben kiértékelték (Keystone Biologicals, Cleveland, OH). A szöveteket vagy sejteket Polytron készülékkel homogenizáltuk 15 térfogat 50 mM Tris-HCl-pufferben (pH 7,4, 4 °C) és centrifugáltuk. A lemezkéket Tris-HCl-pufferben szuszpendáltuk és centrifugáltuk. Ezután a lemezkéket mostuk és kétszer szuszpendáltuk. A végső kezelés után kapott lemezkéket 40 mg/ml inkubációs pufferben reszuszpendáltuk és legalább 15 percig szobahőmérsékleten tartottuk a felhasználásuk előtt. A receptorkötődést 250 pl membránpreparátummal iniciáltuk nyomás alatti duplikátorban, mely 0,1 nM 125I-Bolton Hunter Lys-3 jelzett P anyagot tartalmazott 500 pl puffervégtérfogatban, mely puffer 50 mM Tris-HCl-t (pH 7,4 szobahőmérsékleten), 0,1% szarvasmarha-albumint, 2 mM MnCl2, 40 pg/ml bacitracint, 4 pg/ml leupeptint és chymostatint, 1 μΜ tiorfánt és különböző dózisú tachykininantagonistát tartalmazott. Az inkubációt szobahőmérsékleten, 90 percen keresztül végeztük, a kötést 50 μΜ Tris-HCl-puffer (pH 7,4 4 °C) termináltuk és csökkentett nyomáson GF/B szűrőn keresztül szűrtünk 0,1% poli(etilén-imin)-nel. A szűrőhöz kötött radioaktivitást konditatívan gamma-számlálóval határoztuk meg. A nem specifikus kötést 1 μΜ P anyag jelenlétében kialakult kötésként határoztuk meg. A specifikus kötést a szubsztrát nem specifikus kötésértékét a teljes kötésértékből kivonva számoltuk. A tesztvegyületek vagy standardok jódozott P anyag kötési kompetícióját a maximális kompetíció %-ában fejeztük ki. Az IC50-értéket (az 50%-os receptorkötődés gátlásához szükséges koncentrációt) mindegyik tesztvegyület esetében nem lineáris regresszióval fejeztük ki iteratív görbe felvételére alkalmas programmal (GraphPAD Inplot, San Diego, CA).
91. példa
A tachykinin indukálta foszfatidil-inozitol (PI)antagonizmus átalakítása in vitro putatív antagonistákkal
Az NK|-receptor-antagonizmust úgy határoztuk meg, hogy a P anyag indukálta foszfatidil-inozitol (Pl, inozitol-foszfát) beépülését mértük az UC11 sejtekben az NKJ-receptor-antagonisták jelenlétében vagy azok hiányában. Ennek megfelelően a sejteket 24 lyukú lemezekbe vezettük, - ahol mindegyik lyuk 125 000 sejtet tartalmazott - két vagy három nappal a vizsgálat előtt. A sejteket 0,5 ml, 0,2 μΜ myo-[2-3H(N)] (American Radiolabeled Chemicals Inc., specifikus aktivitás; 20 pCi/mmol) anyaggal kevertük 20-24 órával a vizsgálat előtt. A sejttenyésztést 37 °C-on, 5%-os széndioxid-atmoszférában végeztük. A vizsgálat napján a közeget aspiráltuk és a sejteket RPMI-1640 közegben inkubáltuk, mely közeg 40 pg/ml bacitracint, 4 pg/ml leupeptint és chymostatint, 0,1% szarvasmarhaszérumalbumint, 10 μΜ tiorfánt és 10 μΜ lítium-kloridot tartalmazott. 15 perc elteltével a sejtekhez 0,1 ml térfogatban a vizsgálandó vegyületet adtuk. 15 perc elteltével P anyagot adtunk az UC11 sejtekhez különböző koncentrációban a reakció kezdetétől a 60 perces, 37 °C hőmérsékleten, 5% CO2-atmoszférában végzett inkubációs idő alatt 1 ml végső térfogatban. A reakció befejezése céljából a közeget aspiráltuk és mindegyik lyukba 0,1 ml metanolt adtunk. Két - 0,5 ml - aliquot metanolt adtunk a lyukakba és a sejteket kloroformrezisztens csövekben gyűjtöttük össze. Ezután 1 ml kloroformot adtunk mindegyik csőbe, majd 0,5 ml kétszer desztillált vizet adagoltunk. A mintákat 15 percen keresztül vortexeltük és 1700xg értéken centrifugáltuk 10 percen keresztül. 0,9 ml aliquotot vettünk a felső vi63
HU 221 434 Bl zes fázisból és ezt 2 ml kétszer desztillált vízhez adtuk. Az elegyet kevertük és 50% Bio-Rad AG 1-X8 (formát, 100-200 mesh átmérőjű) ioncserélő oszlopra vezettük (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA). Az oszlopokat mostuk az alábbi sorrendben: 1) 10 ml kétszer desztillált vízzel, 2) 5 ml 5 mM-os dinátrium-tetraborát/60 mM nátrium-formáttal és 3) 2 ml 1M ammónium-formiát/Ο,ΙΜ hangyasavval. A harmadik eluátumot összegyűjtöttük és 9 ml szcintillációs folyadékba vezettük. 50 pl aliquotot vettünk az alsó szerves fázisból, szárítottuk és szcintillációs ampullában 7 ml szcintillációs folyadékban számoltunk.
A vizes fázis aliquot (teljes inozitol-foszfát) DPM arányát az 50 pl szerves fázis aliquothoz - (totál [3H]inozitol beépített) DMP - mindegyik mintára kiszámoltuk. Az értékeket az alapszint felett beépült [3H]-inozitol-foszfátok agonistaindukált %-ával fejeztük ki. Az arányokat a tesztvegyületek és/vagy standardek jelenlétében összehasonlítottuk a kontrollminták (azaz a nem stimulált agonisták) arányával. A dózis-válasz grafikont megszerkesztettük és a tesztvegyületek tachykinin indukálta foszfatidil-inozitol gátlását meghatároztuk számítógépprogram segítségével. Az értékeket a teljes inozitol-foszfát-beépülés és stimulálásának %-ában fejeztük ki az alapszinthez és a normalizált P anyag által termelt maximális válaszhoz viszonyítva. Schild-analízist végeztünk oly módon, hogy a dózis-válasz görbéket felhasználva a kompetitív antagonisták erősségének indikatív értékét megkaptuk és mint pA2-értéket fejeztük ki, mely érték annak az antagonistának a mólkoncentrációjának, negatív logaritmusa, mely csökkenti a hatást valamely agonistdózisnak a felére, melyet a dózis-agonistértékkel fejeztünk ki. A görbe deriváltját Schild-analízissel kaptuk meg, mely nem különbözött szignifikánsan az (1) képletű vegyülettől, mely mint kompetitív antagonista működött.
92. példa
Az NKj antagonizmus in vivő kiértékelése
A találmány szerinti vegyületek NKj receptor in vivő antagonizmusát oly módon határoztuk meg, hogy értékeltük a vegyületek P anyag indukálta gátlását tengerimalac vérszivárgásának. A P anyag indukálta proteinveszteséget a posztkapilláris vékonyereken keresztül Evans Blue festéknek az alkalmazásával mértük. Az állatokat pentobarbitollal 20 mg/kg, iv. injekcióval (0,9% nátrium-klorid-oldatban előállítva) elaltattuk. 1 órával a színezés beadása után az antagonistákat intravénásán beadtuk az alábbi sorrendben: P anyag (0,3 nmol/kg, intravénás) és 5 perc elteltével a felesleges színezéket a keringésben transzkardiális perfuzióval 50 ml 0,9% nátrium-klorid-oldatot használva, eltávolítottuk. A trachea-t és a primer bronchusokat eltávolítottuk, itatóspapírral szárítottuk és mértük. A színezék mennyiségét spektrofotometriásán (620 nm) mértük, majd a szöveteket formamidban 24 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten extraháltuk. Az értékeket a háttérértékből kivonóak (csak színezék és nincs agonista) az ED50-értéket (a találmány szerinti vegyületek az a dózisa, mely a P anyag indukálta plazmaprotein-vérszivárgás 50%-át gátolja) lineáris regressziós analízissel számoltuk.
Az 1. táblázat a pA2-értékeket mutatja a 88. példa alapján, mely a Hrreceptor-antagonizmust mutatja és az IC50 90. példa módszerével számított értékeket szemlélteti az NK|-receptor-kötő affinitást jelezve a találmány szerinti kiemelt vegyületekre.
1. táblázat
| Vegyület | Hrreceptor-antagonizmus, pA2, in vitro | NK,-receptor-kötő affinitás IC50 (nM) |
| 1. példa | 7,50 | 31 |
| 2. példa | 7,57 | 611 |
| 3. példa | 7,43 | 406 |
| 4. példa | 6,8 | 2593 |
| 5a. példa | 6,57 | 25 |
| 6b. példa | 6,85 | 85 |
| 7C. példa | 7,41 | 64 |
| 9a. példa | 6,14 | 122 |
| 10b. példa | 7,22 | 146 |
| lla. példa | 7,47 | 34 |
| 14. példa | 7,3 | 29 |
| 20. példa | 6,89 | 109 |
| 25. példa | 6,85 | 325 |
| 26b. példa | 7,21 | 288 |
| 27d. példa | 7,68 | 370 |
| 28a. példa | 7,69 | 1239 |
| 32b. példa | 6,29 | 15 |
| 33b. példa | 7,38 | 38 |
| 37. példa | 7,6 | 17 |
| 39e. példa | 6,05 | 29 |
| 40. példa | 7,38 | 24 |
| 43e. példa | 5,17 | 48 |
| 44. példa | 7,20 | 13 |
| 45. példa | 7,45 | 9 |
| 53b. példa | 6,69 | 191 |
| 54b. példa | 6,32 | 269 |
| 55b. példa | 6,04 | 385 |
| 57b. példa | 6,81 | 114 |
| 58b. példa | 6,82 | 345 |
| 63. példa | 7,1 | 279 |
| 81b. példa | 6,28 | 10 |
| 83b. példa | 6,98 | 31 |
a: maleinsavsó b: mctánszulfonsavsó c: oxálsavsó d: p-toluolszulfonsavsó e: sósav
Claims (18)
1. Az (1) általános képletű vegyületek, sztereoizomerjeik és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol az általános képletben
Gj jelentése -CH2- vagy -C(O)-;
G2 jelentése -CH2- vagy -C(O)-;
G3 jelentése -CH2- vagy -C(O)-;
m jelentése 2 vagy 3;
n jelentése 0 vagy 1;
q jelentése 1 vagy 2;
r jelentése 0 vagy 1;
Atj jelentése az (a), (b), (c) vagy (d) csoportok bármelyike, ahol a képletben
Rj jelentése 1-3 szubsztituens, mégpedig egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, CF3, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport;
R2 jelentése 1-2 szubsztituens, mégpedig egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom,
1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport;
Ar2 jelentése az (e) és (f) csoportok bármelyike, ahol a képletben
R3 jelentése 1-3 szubsztituens, mégpedig egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom,
1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport, vagy -OCH2CO2R21, ahol R21 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,
R4 jelentése 1-2 szubsztituens, mégpedig egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom,
1-6 szénatomszámú alkilcsoport 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport; és
Xj és X2 jelentése az A), B) vagy C) szimbólumok bármelyike, ahol az A) szimbólumban
X! jelentése hidrogénatom;
X2 jelentése a (g), (h), (i), (j) és (k) csoportok bármelyike, ahol p jelentése 1 vagy 2;
R5 jelentése 1-3 szubsztituens, mégpedig egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, CF3, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport;
Re jelentése 1-3 szubsztituens, mégpedig egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, CF3, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport;
R7 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;
Ar3 jelentése az (1), (m), (n), (o) vagy (p) helyettesítők bármelyike, ahol a képletben
Rg jelentése 1 -3 szubsztituens, mégpedig egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, CF3, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport vagy a -CO2Ri9 csoport, ahol R19 jelentése a hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport;
Rg jelentése 1 -2 szubsztituens, mégpedig egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport;
R10 jelentése hidrogénatom, -CH3 vagy -CH2OH csoport;
R20 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy benzilcsoport;
Z jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport, -(CH2)w-O-(CH2)t-Y, -(CH2)fA, -(CH2)UCO2R11; -(CH2)uC(O)NRi2R13,
-(CH2)gC(O)(CH2)hCH3, -(CH2)W-O-Ar4 vagy -CH2OCH2CH2Si(CH3)3, ahol w jelentése 2-5;
t jelentése 1-3; f jelentése 2 vagy 3; u jelentése 1 -4; g jelentése 1-3; h jelentése 0-3; w jelentése 2-4;
Y jelentése hidrogénatom, -CH=CH2, -CH=C(CH3)2 vagy -CO2R14 csoport, ahol R14 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport;
A jelentése -NR)7RI8, acetil-amino- vagy morfolinocsoport, ahol R17 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport és Rlg jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
Rn jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
R12 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy benzilcsoport;
R,3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
Ar4 jelentése a (q) és (r) képletű csoportok bármelyike, ahol v jelentése 1-3;
R,5 jelentése hidrogénatom vagy -CO2R)6 csoport, ahol R16 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
a B) szimbólumban
Xj jelentése hidroxilcsoport; és
X2 jelentése az (s), (j) és (k) helyettesítők bármelyike, ahol p, R5, Z és Ar3 jelentése a fentiekben megadott;
a C) szimbólumban
X2 jelentése valamely (u) képletű csoport, ahol a képletben r5 és 1% jelentése a fentiekben megadott; és
Xj és Z, egy második kötést képez az X] és Zj szubsztituenst hordozó szénatomok között;
azzal a feltétellel, hogy ha Gj jelentése -C(O), akkor
G2 és G3 jelentése -CH2- csoport;
továbbá azzal a feltétellel, hogy ha G2 jelentése -C(O)csoport, akkor G2 és G3 jelentése -CH2-csoport;
és azzal a további feltétellel, hogy ha G3 jelentése
-C(O)-csoport, akkor Gj és G2 jelentése -CH2-csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol a képletben m jelentése 2.
HU 221 434 Β1
3. A 2. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol a képletben G2 jelentése -C(O)-csoport.
4. A 3. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol a képletben X! jelentése hidrogénatom.
5. A 4. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol a képletben X2 jelentése valamely (i) képletű csoport.
6. Az 5. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol a képletben
R5 jelentése hidrogénatom, p jelentése 1 és
Ar3 jelentése 4-fluor-fenil-csoport.
7. Az 5. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol a képletben
R5 jelentése hidrogénatom, p jelentése 1 és
Ar3 jelentése pirid-2-il-csoport.
8. Az 5. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol a képletben
R5 jelentése hidrogénatom, p jelentése 1 és
Ar3 jelentése fiir-2-il-csoport.
9. A 4. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol a képletben X2 jelentése valamely (k) képletű csoport.
10. A 9. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol a képletben Z jelentése 2-etoxi-etil-csoport.
11. A 9. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol a képletben Z jelentése 2-fur-2-il-metoxietil-csoport.
12. A 3. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol a képletben X! jelentése hidroxilcsoport.
13. A 12. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol a képletben X2 jelentése valamely (j) képletű csoport.
14. A 13. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol a képletben
R5 jelentése hidrogénatom, p jelentése 1 és
Ar3 jelentése 4-fluor-fenil-csoport.
15. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület oltalmi körébe tartozó (+)- vagy (-)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[1-(4-fluor-benzil)-1Hbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4dimetoxi-fenil)-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)vagy (-)-l-benzoil-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4dimetoxi-fenil)-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)vagy (-)-l-benzoil-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lHbenzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-3(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-l-benzoil-3-[2-[4-(benzotiazol-2-il)-piperidin-1 -il]-etil] - 3 - (3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-1-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-3- [2- [4- [ 1 -(4-fluor-benzil)-1 H-benzimidazol2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-l(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)vagy (-)-l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-1 H-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-l-benzoil-3-[2-[4-(benzotiazol-2-karbonil)-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-l(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-(hidroxil-difenil-metil)-piperidin-1 -il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(benz[l,3]dioxo5-il)-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-l(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-l(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4trifluor-metil-fenil)-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)vagy (-)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidinl-il]-etil]-3-(2,4-difluor-fenil)-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-l-(3-izopropoxi-fenil-acetil)-3[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(benz[l,3]dioxo-5-il)-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-1-(2,3,4-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(benz[l,3]dioxo5-il)-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-l(3,4,5-trietoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4dimetoxi-fenil)-pirrolidin vagy ezek keverékei, (+)vagy (-)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-benzhidrilidén-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- (-)-1-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3[2- [4- [ 1 -(2-(morfolin-4-il)-etil)-1 H-benzimidazol-2karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3 - [2- [4- [ 1 -(pirid-2-il-metil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-l(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(3-etoxi-karbonilpropil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 - i 1]etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l(3-karboxi-propil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3[2-[4-[lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]etil]-3-fenil-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-pirid-2-ilmetil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]etil]-3-fenil-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-1-(3,4,5 -trimetoxi-benzoil)-3 - [2- [4- [ 1 -(4-metoxikarbonil-benzil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l(4-karboxi-benzil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperi66
HU 221 434 Bl din-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-1-(3,4,5-trimetoxí-benzoil)-3-[2-[4-[l(2-etoxi-etil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin1- il]-etil]-3-fenil-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)vagy (-)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenilpirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-1-(3,4,5trimetoxi-benzoil)-3- [2- [4- [ 1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-karbo-metoxi-fenil-metil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l(4-karboxi-fenil-metil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-1-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-3-[2-[4-[l-(fur-2-il-metil)-lH-benzimidazol2- karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-fur-2-il-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-1-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-3-[2-[4-[l-(2-allil-oxi-etil)-lH-benzimidazol2- karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-(3,3-dimetil-allil-oxi)-etil)-lHbenzimidazol-2-karbonil]-piperidin-2-il]-etil]-3-fenilpirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-1-(2,4-diklór-benzoil)-3-[2- [4-[ 1 -(4-fluor-benzil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(benz[l,3]dioxo-5-il)-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-1 -(3-izopropoxi-fenil-acetil)-3-[2-[4-[ 1 -(2-etoxietil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 -il]-etil] 3- (3,4-diklór-fenil)-piperidin vagy ezek keveréke, (+)vagy (-)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4fluor-benzil)-1 H-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-3-(fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il]4- hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-1-(3,4,5 -trimetoxi-benzil)-3 - [2 - [4- [ 1 -(4-fluor-benzil)- lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-1 -il] etil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il]4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]-3-(4-fluor-fenil-metil)-2oxo-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-l(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil]3-(2,4-difluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-l-benzil-3-[2-[4-[l-(4-fluorbenzil)-1 H-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-1 il]-etil]-3-(fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-l-(3-izopropoxi-fenil-acetil)-3-[2[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-piperidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(3-(2-karbo-metoxi-fenoxi)-propil)lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-fenil-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-l(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(3-(2-karboxi-fenoxi)-propil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin1- il]-etil]-3-fenil-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)vagy (-)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(pirid2- il-metil)-1 H-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-1 il]-etil]-3-(4-metoxi-fenil)-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[3-[4[l-(2-etoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-propil]-3-(4-fluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-l(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil)-lHbenzimidazol]-4-hidroxi-piperidin-1 - il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(4-fluor-benzi 1) -1 H-benzimidazol-2-karbonil] -piperidin-1 -il] -etil] 3- (3,4-diklór-fenil)-piperidin vagy ezek keveréke, (+)vagy (-)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-3-[2-[4-[ 1 -(pirid2-il-metil)-lH-benzoimidazol-2-karbonil]-piperidin-lil]-etil]-3-(4-fluor-fenil-metil)-2-oxo-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[l-(2-etoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin vagy ezek keveréke, (+)- vagy (-)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-3-[2-[4-[lH-benzimidazol-2-karbonil]-piperidin-l-il]-etil]-3-(4-metoxi-fenil)-pirrolidin vagy ezek keveréke.
16. Gyógyszerkészítmény, mely az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület keverékkel, vagy egy vagy több inért vivőanyaggal együtt tartalmazza.
17. A 16. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény allergiás megbetegedések kezelésére.
18. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek felhasználása, kívánt esetben valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal kombinációban, allergiás megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29596094A | 1994-08-25 | 1994-08-25 | |
| US50191495A | 1995-07-13 | 1995-07-13 | |
| PCT/US1995/010640 WO1996006094A1 (en) | 1994-08-25 | 1995-08-17 | Novel substituted piperidines useful for the treatment of allergic diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT76644A HUT76644A (en) | 1997-10-28 |
| HU221434B true HU221434B (en) | 2002-10-28 |
Family
ID=26969426
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9701257A HU221434B (en) | 1994-08-25 | 1995-08-17 | Substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing them and their use |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6329392B1 (hu) |
| EP (1) | EP0777666B1 (hu) |
| JP (1) | JPH10504580A (hu) |
| KR (1) | KR100362620B1 (hu) |
| CN (1) | CN1067385C (hu) |
| AT (1) | ATE177095T1 (hu) |
| AU (1) | AU693936B2 (hu) |
| CA (1) | CA2198084C (hu) |
| DE (1) | DE69508093T2 (hu) |
| DK (1) | DK0777666T3 (hu) |
| ES (1) | ES2132709T3 (hu) |
| FI (1) | FI114470B (hu) |
| GR (1) | GR3030253T3 (hu) |
| HU (1) | HU221434B (hu) |
| IL (1) | IL115040A (hu) |
| MX (1) | MX9701305A (hu) |
| NO (1) | NO313237B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ292683A (hu) |
| TW (1) | TW430663B (hu) |
| WO (1) | WO1996006094A1 (hu) |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6211199B1 (en) | 1995-11-17 | 2001-04-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases |
| ES2188801T3 (es) * | 1995-11-17 | 2003-07-01 | Aventis Pharma Inc | 4-(1h-bencimidazol-2-yl-amino) piperidinas sustituidas utiles para el tratamiento de enfermedades alergicas. |
| JP2000500772A (ja) * | 1995-12-20 | 2000-01-25 | ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド | アレルギー性疾患の治療に有用な新規な置換４―（１ｈ―ベンズイミダゾール―２―イル）〔１，４〕ジアゼパン類 |
| US6194406B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-02-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease |
| US6423704B2 (en) | 1995-12-20 | 2002-07-23 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases |
| US5932571A (en) * | 1996-02-21 | 1999-08-03 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| US5998439A (en) | 1996-02-21 | 1999-12-07 | Hoescht Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| CN1115341C (zh) * | 1996-02-21 | 2003-07-23 | 阿温蒂斯药物公司 | 用于治疗过敏性疾病的新的取代的n－甲基－n－(4－(4－(1h－苯并咪唑－2－基氨基)哌啶－1－基)－2－(芳基)丁基)苯甲酰胺 |
| KR19990087130A (ko) * | 1996-02-21 | 1999-12-15 | 게리 디. 스트리트, 스티븐 엘. 네스비트 | 알레르기성 질환의 치료에 유용한 신규한 치환된 n-메틸-n-(4-(4-(1h-벤즈이미다졸-2-일)［1,4］디아제판-1-일)-2-(아릴)부틸)벤즈아미드 |
| FR2755133B1 (fr) * | 1996-10-31 | 1999-01-15 | Sanofi Sa | Nouveaux derives d'amides cycliques diversement substitues antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2759584B1 (fr) * | 1997-02-17 | 1999-06-11 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique pour l'administration orale de composes heterocycliques sous forme ammonium quaternaire |
| FR2759585B1 (fr) * | 1997-02-17 | 1999-06-11 | Sanofi Sa | Formulations pharmaceutiques presentees sous forme seche pour l'administration orale d'un compose ammonium quaternaire cyclique |
| GB9821898D0 (en) * | 1998-10-08 | 1998-12-02 | Pfizer Ltd | Heterocycles |
| US6103735A (en) * | 1998-10-09 | 2000-08-15 | Schering Corporation | Composition and method for treating allergic diseases |
| EP1117405A2 (en) * | 1998-10-09 | 2001-07-25 | Schering Corporation | Composition and method for treating allergic diseases |
| FR2789390B3 (fr) * | 1999-02-10 | 2001-03-09 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant |
| CA2397387A1 (en) * | 2000-01-17 | 2001-07-26 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted aryl ketones |
| JP2005511475A (ja) * | 2001-03-02 | 2005-04-28 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | メラノコルチン受容体のモジュレーターとして有用な化合物及びそれを含む製薬組成物 |
| SE0302116D0 (sv) * | 2003-07-21 | 2003-07-21 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| GB0326407D0 (en) * | 2003-11-12 | 2003-12-17 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| MX2007000428A (es) | 2004-07-15 | 2008-03-05 | Amr Technology Inc | Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo y heteroarilo y uso de las mismas para bloquear la captacion de norepinefrina, dopamina y serotonina. |
| ATE550019T1 (de) | 2005-05-17 | 2012-04-15 | Merck Sharp & Dohme | Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs |
| CA2615403C (en) | 2005-07-15 | 2015-06-16 | Amr Technology, Inc. | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| AU2006297443B2 (en) | 2005-09-29 | 2010-08-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| CA2664113C (en) | 2006-09-22 | 2013-05-28 | Merck & Co., Inc. | Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| EP2109608B1 (en) | 2007-01-10 | 2011-03-23 | Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. | Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors |
| CN101641099A (zh) | 2007-01-24 | 2010-02-03 | 葛兰素集团有限公司 | 包含3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪或r(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶和nk1的药物组合物 |
| US8106086B2 (en) | 2007-04-02 | 2012-01-31 | Msd K.K. | Indoledione derivative |
| JP5501227B2 (ja) | 2007-06-27 | 2014-05-21 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体 |
| AU2009222122A1 (en) | 2008-03-03 | 2009-09-11 | Tiger Pharmatech | Tyrosine kinase inhibitors |
| US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
| EP2413932A4 (en) | 2009-04-01 | 2012-09-19 | Merck Sharp & Dohme | INHIBITORS OF AKT ACTIVITY |
| US7918821B2 (en) | 2009-05-05 | 2011-04-05 | Mahurkar Sakharam D | Universal safety syringe |
| EP2429293B1 (en) | 2009-05-12 | 2014-10-29 | Bristol-Myers Squibb Company | CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF |
| KR20120034644A (ko) | 2009-05-12 | 2012-04-12 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도 |
| ES2662072T3 (es) | 2009-05-12 | 2018-04-05 | Albany Molecular Research, Inc. | 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma |
| EP2473488A4 (en) * | 2009-09-04 | 2013-07-17 | Zalicus Pharmaceuticals Ltd | SUBSTITUTED HETEROCYCLIC DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF PAIN AND EPILEPSY |
| KR101485645B1 (ko) | 2009-10-14 | 2015-01-22 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | ｐ53 활성을 증가시키는 치환된 피페리딘 및 그의 용도 |
| WO2011163330A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
| CN107090456B (zh) | 2010-08-02 | 2022-01-18 | 瑟纳治疗公司 | 使用短干扰核酸的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1基因表达的抑制 |
| HUE044815T2 (hu) | 2010-08-17 | 2019-11-28 | Sirna Therapeutics Inc | Hepatitisz B vírus (HBV) génexpressziójának RNS-interferencia közvetített gátlása, rövid interferáló nukleinsav (SINS) alkalmazásával |
| US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
| WO2012030685A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| US9242981B2 (en) | 2010-09-16 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors |
| WO2012058210A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA) |
| US9351965B2 (en) | 2010-12-21 | 2016-05-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as ERK inhibitors |
| CN103732592A (zh) | 2011-04-21 | 2014-04-16 | 默沙东公司 | 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂 |
| US9023865B2 (en) | 2011-10-27 | 2015-05-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
| EP3919620A1 (en) | 2012-05-02 | 2021-12-08 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
| CA2882950A1 (en) | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| LT2925888T (lt) | 2012-11-28 | 2018-01-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Vėžio gydymo kompozicijos ir būdai |
| BR112015013611A2 (pt) | 2012-12-20 | 2017-11-14 | Merck Sharp & Dohme | composto, e, composição farmacêutica |
| WO2014120748A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| US10208023B2 (en) | 2013-03-01 | 2019-02-19 | Mark G. DeGiacomo | Heterocyclic inhibitors of the sodium channel |
| US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| CN110662541B (zh) * | 2017-03-12 | 2023-02-10 | 王晓冬 | 多环胺作为阿片受体调节剂 |
| US10947234B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-03-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 inhibitors |
| US20210277009A1 (en) | 2018-08-07 | 2021-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| US20210309688A1 (en) | 2018-08-07 | 2021-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR517589A (fr) | 1920-06-22 | 1921-05-07 | Simon Et Muller | Soc de charrue |
| US3282947A (en) | 1962-05-17 | 1966-11-01 | Geschickter Fund Med Res | Unsymmetrically substituted 3, 9-diazaspiro(5, 5)undecane compounds |
| BE794598A (fr) | 1972-01-28 | 1973-05-16 | Richardson Merrell Inc | Nouveaux derives olefiniques de piperidines substituees en 4 et leur procede de preparation |
| JPS6157311B2 (hu) | 1975-01-16 | 1986-12-06 | Robins Co Inc A H | |
| US4254130A (en) | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
| US4254129A (en) | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
| US4285958A (en) | 1979-04-10 | 1981-08-25 | Richardson-Merrell Inc. | 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof |
| JPS5790018A (en) | 1980-11-27 | 1982-06-04 | Toray Ind Inc | Stabilized polyphenylene sulfide and its production |
| DE3132882A1 (de) | 1981-08-20 | 1983-03-03 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Neue piperazinone, ihre herstellung und verwendung |
| US4666905A (en) | 1983-06-02 | 1987-05-19 | Warner-Lambert Company | Diphenylmethylene piperidines compositions and methods for their use |
| GB8321157D0 (en) | 1983-08-05 | 1983-09-07 | Fordonal Sa | Piperidine derivatives |
| EP0360390A1 (en) | 1988-07-25 | 1990-03-28 | Glaxo Group Limited | Spirolactam derivatives |
| US4908372A (en) | 1988-10-13 | 1990-03-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles |
| IE903957A1 (en) | 1989-11-06 | 1991-05-08 | Sanofi Sa | Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present |
| IL99320A (en) | 1990-09-05 | 1995-07-31 | Sanofi Sa | Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| AU8506791A (en) | 1990-10-01 | 1992-04-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel 4-piperidinylcarbonyl derivatives |
| GB9023116D0 (en) | 1990-10-24 | 1990-12-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| FR2676055B1 (fr) | 1991-05-03 | 1993-09-03 | Sanofi Elf | Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2676053B1 (fr) | 1991-05-03 | 1993-08-27 | Sanofi Elf | Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| GB9113219D0 (en) | 1991-06-19 | 1991-08-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Peptide compound,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| TW202432B (hu) | 1991-06-21 | 1993-03-21 | Pfizer | |
| EP0526395A1 (de) | 1991-07-22 | 1993-02-03 | Zyma SA | Arylalkylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| GB9200535D0 (en) | 1992-01-10 | 1992-02-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New compound |
| FR2688219B1 (fr) | 1992-03-03 | 1994-07-08 | Sanofi Elf | Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| ES2048109B1 (es) | 1992-07-20 | 1994-12-16 | Espanola Prod Quimicos | Procedimiento de preparacion de nuevos derivados piperidicos del bencimidazol. |
| CN1081635C (zh) | 1993-05-06 | 2002-03-27 | 默里尔药物公司 | 取代的吡咯烷 －3－基－烷基－哌啶 |
-
1995
- 1995-08-17 DE DE69508093T patent/DE69508093T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-17 ES ES95931551T patent/ES2132709T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-17 JP JP8508257A patent/JPH10504580A/ja not_active Ceased
- 1995-08-17 DK DK95931551T patent/DK0777666T3/da active
- 1995-08-17 NZ NZ292683A patent/NZ292683A/en unknown
- 1995-08-17 CN CN95195283A patent/CN1067385C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-17 MX MX9701305A patent/MX9701305A/es unknown
- 1995-08-17 HU HU9701257A patent/HU221434B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-08-17 KR KR1019970701189A patent/KR100362620B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-08-17 EP EP95931551A patent/EP0777666B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-17 WO PCT/US1995/010640 patent/WO1996006094A1/en active IP Right Grant
- 1995-08-17 AU AU34928/95A patent/AU693936B2/en not_active Ceased
- 1995-08-17 AT AT95931551T patent/ATE177095T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-17 CA CA002198084A patent/CA2198084C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-23 IL IL11504095A patent/IL115040A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-23 TW TW084108797A patent/TW430663B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-02-24 NO NO19970831A patent/NO313237B1/no unknown
- 1997-02-24 FI FI970771A patent/FI114470B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-15 US US09/079,924 patent/US6329392B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-05-19 GR GR990401346T patent/GR3030253T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU693936B2 (en) | 1998-07-09 |
| NZ292683A (en) | 1998-07-28 |
| DK0777666T3 (da) | 1999-09-27 |
| HUT76644A (en) | 1997-10-28 |
| WO1996006094A1 (en) | 1996-02-29 |
| CA2198084A1 (en) | 1996-02-29 |
| EP0777666B1 (en) | 1999-03-03 |
| KR100362620B1 (ko) | 2003-02-14 |
| NO970831D0 (no) | 1997-02-24 |
| ES2132709T3 (es) | 1999-08-16 |
| FI114470B (fi) | 2004-10-29 |
| IL115040A0 (en) | 1995-12-08 |
| US6329392B1 (en) | 2001-12-11 |
| DE69508093D1 (de) | 1999-04-08 |
| AU3492895A (en) | 1996-03-14 |
| TW430663B (en) | 2001-04-21 |
| EP0777666A1 (en) | 1997-06-11 |
| NO970831L (no) | 1997-04-18 |
| FI970771A (fi) | 1997-02-24 |
| CN1158612A (zh) | 1997-09-03 |
| ATE177095T1 (de) | 1999-03-15 |
| GR3030253T3 (en) | 1999-08-31 |
| CA2198084C (en) | 2000-03-28 |
| FI970771A0 (fi) | 1997-02-24 |
| JPH10504580A (ja) | 1998-05-06 |
| NO313237B1 (no) | 2002-09-02 |
| KR970705556A (ko) | 1997-10-09 |
| CN1067385C (zh) | 2001-06-20 |
| MX9701305A (es) | 1998-05-31 |
| DE69508093T2 (de) | 1999-07-15 |
| IL115040A (en) | 2000-02-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU221434B (en) | Substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing them and their use | |
| US6423704B2 (en) | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases | |
| EP0920425B1 (en) | Substituted 4-(1h-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases | |
| US6211199B1 (en) | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases | |
| AU707914B2 (en) | Novel substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl){1,4}diazepanes useful for the treatment of allergic diseases | |
| US5998439A (en) | Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases | |
| US5889024A (en) | Substituted heterocycles | |
| EP0882038B1 (en) | substituted n-methyl-n-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases | |
| KR20140075783A (ko) | 2옥소피페리디닐 유도체 | |
| US5922737A (en) | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases | |
| NZ330909A (en) | Substituted N-methyl-N-(4-(4-1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases | |
| US5932571A (en) | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases | |
| KR19990087131A (ko) | 알레르기 질환의 치료에 유용한 신규한 치환된 n-메틸-n-(4-(4-(1h-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(아릴)부틸)벤즈아미드 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |