KR20140075783A - 2­옥소­피페리디닐 유도체 - Google Patents

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KR20140075783A
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안네 발라데
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유씨비 파마, 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 2-옥소-피페리디닐 유도체, 이를 제조하는 방법, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다:

Description

2­옥소­피페리디닐 유도체{2-OXO-PIPERIDINYL DERIVATIVES}
도입
본 발명은 2-옥소-피페리디닐 유도체, 이의 제조방법 및 편두통의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
일반 대중에서 ±10%의 유병률을 갖는 편두통은 WHO에 의해 가장 심신을 쇠약하게 하는 질병 중 하나로서 평가되며 수입 감소로 인하여 간접비에 관한 사회의 상당한 부담을 나타낸다. 유럽 사회에서는, 매일 600,000 근무일이 편두통 환자에 의해 이행되지 못한다. 편두통은 극도로 진단되지 않고 치료되지 않는다. 두 유형의 치료가 존재하는데, 급성기 치료는 진행중인 편두통을 저지하고자 하는 것이고 방지 또는 예방 치료는 두통 에피소드의 빈도 및 중증도를 줄이는 것이 목적이다. 급성기 및 예방 치료는 보통 일반의 및 전문의에 의해 각각 처방된다. 급성기 및 예방 치료에 대한 벤치마크는 각각 트립탄 및 토피라메이트이다. 두 접근법 모두는 효능 (전체적으로 환자의 50 내지 65%만이 이러한 치료에 의해 경감됨) 및 부작용 (환자의 40-50%가 경험함)의 관점에서 명백히 충족되지 않은 의학적 필요를 지닌다.
편두통은 삼중 복합체의 악화된 뉴런 활성과 연관된 두개(cranial) 혈관 혈관확장으로부터 초래되며, 이러한 혈관확장은 말초 감작 (유력한 혈관확장제인 CGRP의 방출을 동반한 신경성 염증) 및 후속하여 중추 감작 (통증 신호의 증가된 전달을 초래하는 삼중 핵 미측에서 뉴런의 과민반응)을 발생시킨다. 현행 급성기 치료의 작용 메커니즘은 주로 혈관확장에 대응하는 것에 집중된다 (예컨대, 모든 트립탄은 혈관수축을 유도하는 5-HT1B /D/E/F 효능제이다; 트립탄과 비슷한 효능을 나타낸 CGRP 길항제도 급성기 치료에 승인되었으나, 임상 시험으로 평가되고 있는 억제제는 없다). 일반적인 진통제는 편두통에서의 효과가 형편없다. 예방 치료를 위한 작용 메커니즘은 편두통 활성화에 대한 역치의 상승, 항-통각 향상, 피질 확산 억제현상의 억제 (두통에 선행되며 신경 억제가 후속되는 신경 과다활동의 웨이브로 구성되는 현상; 이러한 웨이브는 약 2-3 mm/분의 속도로 뇌를 가로질러 이동하며 편두통 환자의 30%가 경험하는 조짐의 기초가 되는 것으로 추측된다), 말초 및 중추 감작의 억제, 신경성 염증의 차단 및 교감신경성, 부교감신경성 또는 세로토닌성 분위기(tones)의 조절을 포함한다. 토피라메이트, 발프로에이트 및 베타-아드레날린 길항제는 편두통의 예방 치료를 위해 FDA에 의해 승인된 경구 약물이다. 이들은 오나보툴리눔톡신(onabotulinumtoxin) A(Botox®)의 두개 근내 주입에 의해 작년 동안 합쳐졌다. 그 밖의 약물이 오프 라벨로 이용되며 5-HT 길항제 (5-HT2, 저조하게 선택적임), 칼슘 길항제 및 항우울제 (어떤 것도 급성기 편두통 치료에서 활성이 없음)를 포함한다.
편두통, 우울증 및 수면 장애는 세로토닌 수준 및 전달에서의 기능장애를 특징으로 한다. 이들은 그 발생에 있어서 율동성의 패턴을 공유하며 공존질환으로서 종종 연관되는데, 이는 부분적으로 공통인 근본적인 메커니즘을 시사한다. 문헌 증거는 5-HT7 길항제가 우울증 (Wesolowska et al., Effect of the selective 5-HT7 receptor antagonist SB 269970 in animal models of anxiety and depression, Neuropharmacology, 2006, 51 578-586) 및 수면 장애 (Shelton et al. "5-HT7 receptor deletion enhances REM sleep suppression induced by selective serotonin reuptake inhibitors, but not by direct stimulation of 5-HT1A receptor" Neuropharmacology 2009, 56, 448-454)의 임상전 모델에서 유망한 효능을 지님을 나타낸다.
5-HT7 수용체는 14개 구성원으로 이루어진 세로토닌 수용체의 거대 패밀리에 속한다. 5-HT7 수용체는 이들이 뇌줄기, 시상하부, 시상 및 해마에서 고도로 발현되는 중추신경계에 분포한다. 주변부에서, 높은 수준은 장 및 동맥에서 검출되는 한편, 훨씬 낮은 수준이 심장에서 측정된다. 알려진 대로 선택적인 5-HT7 길항제인 SB-269970을 이용한 임상전 실험, 및 녹-아웃 데이터는 기분, 수면 및 일주기 리듬 조절에서 5-HT7 수용체의 관련에 대한 유력한 증거를 제시한다 (Shelton et al. "5-HT7 receptor deletion enhances REM sleep suppression induced by selective serotonin reuptake inhibitors, but not by direct stimulation of 5-HT1A receptor" Neuropharmacology 2009, 56 448-454). 5-HT7 수용체는 또한 뇌동맥을 포함하는 혈관의 혈관확장을 유도함이 명백히 입증되었다 (Terron, J.A., Br J Pharmacol, 1997, 121 :563-571 "Role of 5-HT7 receptor in the long lasting hypotensive response induced by 5-hydroxytryptamine in the rat"). 뇌혈관의 혈관확장은 편두통을 발생시키는 연쇄반응에서의 조기 사건이다. 따라서, 5-HT7 길항제에 의한 세로토닌-유도된 혈관확장의 억제는 편두통에서 통증 경감을 가져올 것으로 예상된다. 이러한 관찰은 편두통에서 5-HT7 수용체의 잠재적인 역할에 관한 원래 가설을 공식화한 테론에 이르렀다 (Terron, J.A., 2002, Eur. J. Pharmacol., 439:1-11 "Is the 5-HT7 receptor involved in the pathogenesis and prophylactic treatment of migraine?").
5-HT7 길항제는,
1) 두개 혈관의 세로토닌-유도된 혈관확장의 방지 [(Matthys, A., et al., Role of the 5-HT7 receptor in the central nervous system: from current status to future perspectives. Molecular Neurobiology, 2011; Leopoldo, M., et al., Serotonin 5-HT7 receptor agents: Structure-activity relationships and potential therapeutic applications in central nervous system disorders. Pharmacology & Therapeutics, 2011, 129, 120-148; Hedlund, P. B., The 5-HT7 receptor and disorders of the nervous system: an overview. Psychopharmacology, 2009, 206, 345-354.). 트립탄에 반하여, 5-HT7 길항제는 그 자체에 의한 혈관수축을 제공하지 않으며, 미리 존재하는 혈관확장만을 뒤집을 것이다. 이는 5-HT7 길항제를, 트립탄과 대조적으로, 만성 이용 및 이에 따라 예방 치료에 적합하게 만들 것이다]
2) 말초 및 중추 감작의 억제 [참조 5-HT7 수용체 길항제인 SB-269970 및 본 발명자들의 가장 진보된 화합물에 의한 신경성 염증의 억제를 편두통의 혈장 단백질 혈관외유출 (PPE) 모델에서 관찰하였다. 이러한 편두통의 래트 모델에서, 경막 단백질 혈관외유출은 삼차 신경절의 전기 자극에 의해 유도된다. 5-HT7 길항제는 단백질 혈관외유출을 감소시키는데 있어서 수마트립탄(sumatriptan) 및 토피라메이트 만큼 효능이 있었다. 추가로, 최근 연구는, SB-269970이 삼차 신경절의 전기 자극 이후에 CGRP의 방출을 억제함을 나타내는데 (Wang et al., "Selective Inhibition of 5-HT7 Receptor Reduces CGRP Release in an Experimental Model for Migraine", Headache, 2010, 50, 579-587), 이는 편두통을 치료함에 있어서 5-HT7 길항제의 잠재적인 효능에 대한 추가의 뒷받침을 제공한다)]에 의해 편두통의 예방 (및 잠재적으로 급성기) 치료에서 효능을 지닐 것으로 예상된다.
비록 트립탄이 말초 및 중추 감작을 감소시킬 뿐만 아니라 혈관확장에 반작용하는 것으로 나타났으나, 예방 치료를 위한 이들의 만성 이용은, 주로 이들의 능동적인 혈관수축으로 인한 심혈관 부작용에 의해 배제된다. 5-HT7 길항제는 혈관수축을 활발히 일으키는 것이 아니라 혈관확장을 방지하며, 만성 투여 동안 트립탄과 동일한 제약을 겪어선 안 된다 (내부 연구는 SB-269970이 인간 관상 동맥 수축을 유도하지 않음을 나타내었다; 비교기로서 사용된 수마트립탄은 수축을 유도하였다). 현행 치료 기준인 토피라메이트 뿐만 아니라 예방 치료에 사용되는 그 밖의 약물은 부작용 및 제한된 효능으로 인해 곤란하다. 토피라메이트가 지니는 부작용은 임상 시험에서 높은 탈락율(25-30%)을 유도할 정도로 충분히 심각하다. 추가로, 토피라메이트는 급성 편두통에 효과가 없다. 현재 임상전 데이터로부터, 선택적인 5-HT7 길항제는 현행 예방 약물의 대부분에서 보여지는 부작용을 지니지 않을 것으로 예상된다. 지금 단계에서는 이들이 더욱 효과적일지에 관해서 본 발명자들이 알 수 없지만, 이들이 또한 편두통의 급성기 치료에서 활성을 나타낼 수 있을 것으로 기대된다. 또한, 우울증 모델 및 수면 패턴을 조절하는데 있어서 5-HT7 길항제의 활성을 나타내는 임상전 데이터는 두 일반적인 편두통 공존질환을 치료할 가능성이 있음을 나타낸다.
특히 편두통을 치료하기 위한 5-HT7 수용체의 길항제는 WO 2009/029439호 및 WO 2009/048765호에 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 5-HT7 수용체 길항제, 바람직하게는 선택적인 5-HT7 수용체 길항제를 제공하는 것이었다. 추가의 목적은 편두통을 치료하기 위한 새로운 형태를 제공하는 것이었다.
발명의 개요
본 발명은 신규한 2-옥소-피페리디닐 유도체, 이의 제조방법 뿐만 아니라 편두통의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 추가 양태는 상세한 설명으로부터 자명해질 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식(I)에 따른 2-옥소-피페리디닐 유도체에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
Y는 -NR4- 또는 -CH=CH-이되, 단, Y가 -NR4-일 때 X는 N일 것이고; 여기서 R4는 수소이거나 C1 -4 알킬이고,
n은 1, 2 또는 3으로부터 선택되는 정수이고; m은 1 또는 2이고;
R1은 치환되거나 비치환된 C1 -6 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클, 치환되거나 비치환된 C3 -8 사이클로알킬을 포함하거나 이들로 구성된 군으로부터 선택되거나; R1은 -O-R2 모이어티(moiety)이고, 여기서 R2는 치환되거나 비치환된 C1 -6 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 포함하거나 이들로 구성된 군으로부터 선택되고,
R3은 수소, 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬 또는 할로겐이다.
본 발명은 특히 하기 화학식(I-A)에 따른 2-옥소-피페리디닐 유도체에 관한 것이다:
Figure pct00002
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
n은 1, 2 또는 3으로부터 선택되는 정수이고; m은 1 또는 2이고;
R1은 치환되거나 비치환된 C1 -6 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클, 치환되거나 비치환된 C3 -8 사이클로알킬을 포함하거나 이들로 구성된 군으로부터 선택되거나; R1은 -O-R2 모이어티이고, 여기서 R2는 치환되거나 비치환된 C1 -6 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 포함하거나 이들로 구성된 군으로부터 선택되고,
R3은 수소, 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬 또는 할로겐이다.
화학식(I-A)의 한 구체예에서, X는 CH이다. 추가 구체예에서, X는 N이다.
본 발명은 또한 하기 화학식(I-B)에 따른 2-옥소-피페리디닐 유도체에 관한 것이다:
Figure pct00003
상기 식에서,
n은 1, 2 또는 3으로부터 선택되는 정수이고; m은 1 또는 2이고;
R1은 치환되거나 비치환된 C1 -6 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클, 치환되거나 비치환된 C3 -8 사이클로알킬을 포함하거나 이들로 구성된 군으로부터 선택되거나; R1은 -O-R2 모이어티이고, 여기서 R2는 치환되거나 비치환된 C1 -6 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 포함하거나 이들로 구성된 군으로부터 선택되고,
R4는 수소 또는 C1 -4 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
한 구체예에서, m은 1이다. 추가 구체예에서, n은 1이고, 또 다른 구체예에서, n은 2이고, 또 다른 구체예에서, n은 3이다.
화학식(I), (I-A) 또는 (I-B) 중 어느 것의 한 구체예에서, R1 또는 R2는 1개, 2개 또는 그 초과의 할로겐, 또는 C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 시아노, 아미도, 아실, 하이드록시, 또는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬에 의해 치환될 수 있고, 차례대로 치환기는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미도로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
특수한 추가 구체예에서, 화학식(I), (I-A) 또는 (I-B)의 R1은 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬이다.
특수한 추가 구체예에서, R1은 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 피리디닐, 치환되거나 비치환된 피리미디닐, 치환되거나 비치환된 티아졸릴, 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 치환되거나 비치환된 테트라하이드로피라닐, 치환되거나 비치환된 테트라하이드로푸라닐, 치환되거나 비치환된 사이클로헥실을 포함하거나 이들로 구성된 군으로부터 선택되거나; R1은 -O-R2 모이어티이다.
특수한 또 다른 구체예에서, R1은 벤질, 2-브로모벤질, 3차-부틸, 2-메틸프로필, 2-플루오로-2-메틸프로필, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 프로필, 페닐, 2-카르바모일페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-하이드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-(메틸카르바모일)페닐, 2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐, 2-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 사이클로헥실, 4,4-디플루오로사이클로헥실, 피리딘-2-일, 6-시아노피리딘-2-일, 3-플루오로피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 6-메틸피리딘-2-일, 6-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일, 6-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-일, 6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 6-(사이클로-부틸옥시)피리딘-2-일, 6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일, 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 4-메톡시피리미딘-2-일, 4-메틸-1,3-티아졸-2-일, 4-메틸-1,3-티아졸-5-일, 1-아세틸피페리딘-2-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로푸란-2-일이거나; R1은 -O-R2 모이어티이다.
한 구체예에서, 화학식(I), (I-A) 또는 (I-B)의 R2는 치환되거나 비치환된 C1-4-알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 포함하거나 이들로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식(I), (I-A) 또는 (I-B)의 또 다른 특수한 구체예에서, R2는 치환되거나 비치환된 벤질, 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 치환되거나 비치환된 피리디닐을 포함하거나 이들로 구성된 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 벤질 또는 치환되거나 비치환된 페닐이다.
화학식(I), (I-A) 또는 (I-B)의 특수한 추가 구체예에서, R2는 벤질, 페닐, 5-브로모-2-메톡시페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시페닐 또는 5-플루오로피리딘-2-일이다.
특수한 한 구체예에서, R3는 수소, 플루오린 또는 트리플루오로메틸이다.
특수한 한 구체예에서, R4는 메틸이다.
특수한 추가 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(I-C)에 따른 2-옥소-피페리디닐 유도체에 관한 것이다:
Figure pct00004
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
R1은 치환되거나 비치환된 C1-4 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3 -6 사이클로알킬을 포함하거나 이들로 구성된 군으로부터 선택되거나; R1은 -O-R2 모이어티이고, 여기서 R2는 치환되거나 비치환된 C1 -4-알킬 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 포함하거나 이들로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3는 수소, 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬 또는 할로겐이다.
또 다른 특정의 구체예에서, 화학식(I-C)의 화합물에서의 R1은 벤질, 2-메틸프로필, 2,2,2-트리플루오로에틸, 프로필, 페닐, 2-카르바모일페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-하이드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-(메틸카르바모일)페닐, 2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐, 2-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐, 2-(트리플루오로메틸)-페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 사이클로헥실, 4,4-디플루오로-사이클로헥실, 피리딘-2-일, 6-시아노피리딘-2-일, 3-플루오로피리딘-2-일, 6-메톡시피리딘-2-일, 6-메틸피리딘-2-일, 6-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일, 6-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-일, 6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 6-(사이클로부틸옥시)피리딘-2-일, 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일, 6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 4-메톡시피리미딘-2-일, 4-메틸-1,3-티아졸-2-일, 4-메틸-1,3-티아졸-5-일이거나; R1은 화학식 -OR2의 기이고, 여기서 R2는 4-시아노페닐이다.
바람직한 구체예에서, 화학식(I-C)의 화합물에서의 R1은 페닐, 2-카르바모일페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-하이드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 사이클로헥실, 6-시아노피리딘-2-일, 3-플루오로피리딘-2-일, 6-메톡시피리딘-2-일, 6-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-일, 6-(사이클로부틸-옥시)피리딘-2-일, 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일, 6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일, 4-메틸-1,3-티아졸-2-일이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화학식(I-C)의 화합물에서의 R1은 페닐, 4-시아노페닐, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-하이드록시페닐, 사이클로헥실, 6-메톡시피리딘-2-일, 6-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-일 또는 6-(사이클로부틸옥시)피리딘-2-일이다.
바람직한 구체예에서, 화학식(I-C)의 화합물에서의 R3은 수소, 플루오린 또는 트리플루오로메틸이다. 보다 바람직하게는, 화학식(I-C)의 화합물에서의 R3은 수소 또는 트리플루오로메틸이고, 가장 바람직하게는 수소이다.
또한 추가의 특수한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(I-D)에 따른 2-옥소-피페리디닐 유도체에 관한 것이다:
Figure pct00005
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
R1은 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3 -6 사이클로알킬을 포함하거나 이들로 구성된 군으로부터 선택되거나; R1은 -O-R2 모이어티이고, 여기서 R2는 치환되거나 비치환된 C1 -4-알킬 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 포함하거나 이들로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 특정의 구체예에서, 화학식(I-D)의 화합물에서의 R1은 벤질, 2-브로모벤질, 3-시아노페닐, 2-플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐이거나; R1은 화학식 -OR2의 기이고, 여기서 R2는 페닐, 5-브로모-2-메톡시페닐, 2-시아노페닐, 2-플루오로페닐 또는 4-플루오로페닐이다.
바람직한 구체예에서, 화학식(I-D)의 화합물에서의 R1은 2-브로모벤질, 2-메톡시페닐이거나; R1은 화학식 -OR2의 기이고, 여기서 R2는 5-브로모-2-메톡시-페닐 또는 4-플루오로페닐이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화학식(I-D)의 화합물에서의 R1은 2-브로모벤질 또는 화학식 -OR2의 기이고, 여기서 R2는 5-브로모-2-메톡시페닐이다.
또한 또 다른 특정의 구체예에서, 본 발명은 화학식(I-E)에 따른 2-옥소-피페리디닐 유도체에 관한 것이다:
Figure pct00006
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
R1은 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 피리디닐, 치환되거나 비치환된 피리미디닐, 치환되거나 비치환된 티아졸릴, 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 치환되거나 비치환된 테트라하이드로피라닐, 치환되거나 비치환된 테트라하이드로푸라닐, 치환되거나 비치환된 사이클로헥실을 포함하거나 이들로 구성된 군으로부터 선택되거나; R1은 -O-R2 모이어티이고, 여기서 R2는 치환되거나 비치환된 벤질, 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 치환되거나 비치환된 피리디닐이고; 바람직하게는 벤질 또는 치환되거나 비치환된 페닐이다.
또 다른 특정의 구체예에서, 화학식(I-E)의 화합물에서의 R1은 페닐, 2-카르바모일페닐, 4-시아노페닐 또는 2-메톡시페닐이고, 바람직하게는 2-메톡시페닐이다.
화학식(I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D) 및 (I-E)의 화합물의 호변이성질체, 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 혼합물, 또는 약학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 어떠한 위치에서의 임의의 중수소화 변이체가 또한 포함된다. 화학식(I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D) 및 (I-E)에서 임의의 모이어티 "H"는 동위원소 수소, 중수소 또는 삼중수소일 수 있다.
본 발명의 특수한 화합물은 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것들이다:
(+)-2-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)벤즈아미드 옥살레이트;
N-메틸-2-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)벤즈아미드 옥살레이트;
2-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)벤조니트릴 옥살레이트;
2-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피페리딘-3-일)벤즈아미드 옥살레이트;
1-[2-(2-{3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-1-일}에틸)페닐]피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-(2-{2-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-(2-{2-[3-(3-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-(2-{2-[3-(4-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-(2-{2-[3-(2-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-(2-{2-[3-(2-클로로페닐)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-[2-(2-{3-[2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]피롤리딘-1-일}에틸)페닐]피페리딘-2-온;
(+)-2-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)벤조니트릴 옥살레이트;
(-)-2-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)벤조니트릴 옥살레이트;
1-{2-[2-(3-페닐피롤리딘-1-일)에틸]페닐}피페리딘-2-온;
3-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)벤조니트릴 옥살레이트;
4-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)벤조니트릴 옥살레이트;
(-)-1-[2-(2-{3-[2-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]피롤리딘-1-일}에틸)페닐]피페리딘-2-온;
1-(2-{2-[3-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
(+)-1-(2-{2-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
(-)-1-(2-{2-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-[2-(2-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-1-일}에틸)페닐]피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-(2-{2-[3-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-{2-[2-(3-페닐아제티딘-1-일)에틸]페닐}피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-(2-{2-[3-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-(2-{2-[3-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-{2-[2-(3-페닐피페리딘-1-일)에틸]페닐}피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-(2-{2-[3-(4-클로로페닐)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-(2-{2-[3-(3-클로로페닐)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-(2-{2-[3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-(2-{2-[3-(4-플루오로페닐)아제티딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
3-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}아제티딘-3-일)벤조니트릴 옥살레이트;
1-(2-{2-[3-(2-플루오로페닐)아제티딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-{2-[2-(3-사이클로헥실피롤리딘-1-일)에틸]페닐}피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-(2-{2-[3-(2-하이드록시페닐)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-(2-{2-[3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 디옥살레이트;
1-(2-{2-[3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온;
1-(2-{2-[3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-(2-{2-[(3R)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-(2-{2-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 트리플루오로아세테이트;
1-(2-{2-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
4-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피페리딘-3-일)벤조니트릴 옥살레이트;
(-)-4-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)벤조니트릴 옥살레이트;
(+)-4-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)벤조니트릴 옥살레이트;
1-(2-{2-[3-(2-메톡시페닐)아제티딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-(2-{2-[3-(3-플루오로페닐)아제티딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-(2-{2-[3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-(2-{2-[3-(3-메톡시페닐)아제티딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-{2-[2-(3-벤질피롤리딘-1-일)에틸]페닐}피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-(2-{2-[3-(2-메톡시페녹시)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
4-[(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)옥시]벤조니트릴;
1-(2-{2-[3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-{2-[2-(3-벤질아제티딘-1-일)에틸]페닐}피페리딘-2-온;
1-(2-{2-[3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온;
1-(2-{2-[3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 트리플루오로아세테이트;
4-[(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}아제티딘-3-일)옥시]벤조니트릴 옥살레이트;
1-(2-{2-[3-(2-메틸프로필)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 트리플루오로아세테이트;
1-{2-[2-(3-프로필피롤리딘-1-일)에틸]페닐}피페리딘-2-온 트리플루오로아세테이트;
3-[(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}아제티딘-3-일)옥시]벤조니트릴;
2-[(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}아제티딘-3-일)옥시]벤조니트릴;
1-(2-{2-[3-(4-플루오로페녹시)아제티딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온;
1-(2-{2-[3-(3-메톡시페녹시)아제티딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온;
1-(2-{2-[3-(2-브로모벤질)아제티딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온;
4-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)피리딘-3-일]에틸}피롤리딘-3-일)벤조니트릴;
1-(2-{2-[3-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온;
1-(2-{2-[3-(5-브로모-2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-{2-[2-(3-페녹시아제티딘-1-일)에틸]페닐}피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-{2-[2-(3-3차-부틸피롤리딘-1-일)에틸]페닐}피페리딘-2-온;
1-(2-{2-[3-(2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-(2-{2-[3-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온;
1-(3-{2-[3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온;
1-(3-{2-[3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-(2-{2-[3-(1-아세틸피페리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온;
1-(2-{2-[3-(피리딘-4-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온;
1-(2-{2-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온;
1-(2-{2-[3-(테트라하이드로푸란-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온;
1-(2-{2-[3-(테트라하이드로푸란-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
(+)-1-(2-{2-[3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 트리플루오로아세테이트;
(+)-1-(2-{2-[3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-(3-{2-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-(3-{2-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온;
1-(2-{2-[3-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 트리플루오로아세테이트;
1-(2-{2-[3-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온;
1-(2-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온;
1-(2-{2-[3-(3-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온;
1-(2-{2-[3-(2-플루오로-2-메틸프로필)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온;
1-[2-(2-{3-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸]피롤리딘-1-일}에틸)페닐]피페리딘-2-온;
1-(2-{2-[3-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-(3-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온;
1-(3-{2-[3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온 옥살레이트, 이성질체 A;
(+)-1-(3-{2-[3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온 옥살레이트;
(-)-1-(3-{2-[3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-(3-{2-[3-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온;
1-(3-{2-[3-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-[3-(2-{3-[6-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-일]피롤리딘-1-일}에틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-(3-{2-[(3R)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온 옥살레이트;
6-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)피리딘-3-일]에틸}피롤리딘-3-일)피리딘-2-카르보니트릴 옥살레이트;
1-(3-{2-[3-(3-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-[3-(2-{3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤리딘-1-일}에틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온;
1-[3-(2-{3-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]아제티딘-1-일}에틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온;
1-(3-{2-[3-(4-플루오로페녹시)아제티딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-(3-{2-[3-(2-플루오로페녹시)아제티딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온 옥살레이트;
(-)-1-(3-{2-[3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-(3-{2-[3-(6-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온;
1-[3-(2-{3-[6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]피롤리딘-1-일}에틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-(3-{2-[3-(4-메톡시피리미딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온;
1-[3-(2-{3-[6-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]피롤리딘-1-일}에틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온;
1-[3-(2-{3-[6-(사이클로부틸옥시)피리딘-2-일]피롤리딘-1-일}에틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온 옥살레이트;
1-[3-(2-{3-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]피롤리딘-1-일}에틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온;
1-[3-(2-{3-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]피롤리딘-1-일}에틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온;1-[3-{2-[3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온:
1-[3-{2-[3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온 옥살레이트;
(+)-1-(5-플루오로-3-{2-[3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온 및 (-)-1-(5-플루오로-3-{2-[3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온의 혼합물로서 1-(5-플루오로-3-{2-[3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온.
하기 단락은 본 발명에 따른 화합물을 구성하는 다양한 화학적 모이어티의 정의를 제공하며 달리 명백하게 개시된 정의가 더 넓은 정의를 제공하지 않는 한 명세서 및 청구범위를 통틀어 한결같이 적용하고자 한다.
"C1 -6 알킬" 또는 "C1 -4 알킬"은 직쇄 (분지되지 않은) 또는 분지된 모이어티 또는 이의 조합을 지니고, 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 일가 탄화수소 라디칼을 나타내는 기를 언급한다. C1 -4 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3차-부틸이다. "C1-4 알킬" 또는 "C1 -6 알킬" 기는 할로겐, 아미도, 아릴 또는 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 본 발명에 따른 특정의 알킬 기는 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 프로필, 2-메틸프로필, 2-플루오로-2-메틸프로필, 3차-부틸, 2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸, 벤질 및 2-브로모벤질이다.
"알콕시"는 -O-R 기를 의미하고, 여기서 R은 "C1 -4 알킬"을 포함한다. 본 발명에 따른 알콕시 기의 예는 메톡시, 디플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로판-2-일옥시, 및 사이클로부톡시이다.
"C3 -8 사이클로알킬"은 단일 고리 (예컨대, 사이클로헥실) 또는 다수의 축합된 고리 (예컨대, 노르보르닐)를 갖는 3 내지 8개 탄소 원자의 포화된 카르보사이클릭 기를 의미한다. 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다. 본 발명에 따른 아릴 기의 예는 사이클로부틸, 사이클로헥실, 및 4,4-디플루오로사이클로헥실이다.
"아릴"은 단일 고리 (예컨대, 페닐) 또는 다수의 축합된 고리 (예컨대, 나프틸)를 갖는 6 내지 14개 탄소 원자의 불포화된 방향족 카르보사이클릭 기를 의미한다. "아릴" 기는 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 할로겐, 시아노, 아미도, 하이드록시 또는 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 아릴은 페닐 등을 포함한다. 본 발명에 따른 아릴 기의 예는 페닐, 2-브로모페닐, 5-브로모-2-메톡시페닐, 2-카르바모일페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-하이드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-(메틸카르바모일)페닐, 2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐, 2-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 및 3-(트리플루오로메틸)페닐이다.
C1 -4-알킬 아릴은 상기 정의된 바와 같은 아릴 치환기를 갖는 C1 -4 알킬을 의미한다. 본 발명에 따른 C1 -4-알킬 아릴 기의 예는 벤질 및 2-브로모벤질이다.
"헤테로사이클"은 탄소 이외에, 질소, 산소 및/또는 황과 같은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화되거나 불포화된 고리 시스템을 의미한다. "헤테로사이클"은 "헤테로아릴"과 "헤테로사이클로알킬" 둘 모두를 포함한다.
"헤테로아릴"은 모노사이클릭 헤테로방향족 기, 또는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 융합된-고리 헤테로방향족 기를 의미한다. 헤테로방향족 기의 특정의 예는 치환되거나 비치환된 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴,1,3,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 벤조푸릴, [2,3-디하이드로]벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 이소벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 퓨리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 크산테닐 또는 벤조퀴놀릴, 이미다조피리미딘, 이미다조피리다진, 이미다조티아졸, 이미다조티아디아졸, 바람직하게는 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴 및 1,2,4-옥사디아졸릴을 포함한다. 본 발명에 따른 헤테로아릴 기의 예는 피리딘-2-일, 1-아세틸피페리딘-2-일, 3-플루오로피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 6-시아노피리딘-2-일, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일, 6-메틸피리딘-2-일, 6-메톡시피리딘-2-일, 6-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-일, 6-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일, 6-(사이클로부톡시)피리딘-2-일, 6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일, 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일, 6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 4-메틸-1,3-티아졸-2-일, 4-메틸-1,3-티아졸-5-일, 1H-피라졸-1-일, 및 4-메톡시피리미딘-2-일이다.
"헤테로사이클로알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자가 O, S, NR (R은 수소, 아실 또는 C1 -6 알킬로서 정의된다)로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체된, 상기 정의된 바에 따른 C3 -8 사이클로알킬 기를 의미한다. 바람직한 헤테로사이클로알킬은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 1-아세틸피페라지닐, 1-메틸피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 등을 포함한다. 본 발명에 따른 헤테로사이클로알킬 기의 예는 피롤리딘-1-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일 및 테트라하이드로푸란-2-일이다.
"C2 -6 알케닐"은 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 지니고 적어도 1 또는 2 부위의 알케닐 불포화부를 갖는 알케닐 기를 의미한다. 바람직한 알케닐 기는 에테닐 (비닐, -CH=CH2), n-2-프로페닐 (알릴, -CH2CH=CH2) 등을 포함한다.
"C2 -6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 지니고 적어도 1-2 부위의 알키닐 불포화부를 갖는 알키닐 기를 의미하며, 바람직한 알키닐 기는 에티닐 (-C≡CH), 프로파길 (-CH2C≡CH) 등을 포함한다.
"아미도"는 -C(=O)NRR' 기를 의미하고, 여기서 각각의 R, R'은 독립적으로 수소, "C1 -6 알킬", "C2 -6 알케닐", "C2 -6 알키닐", "C3 -8 사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴", "헤테로아릴"이며, 여기서 R 및 R'은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 3-8원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. 본 발명에 따른 아미도 기의 예는 카르바모일, 메틸카르바모일 및 피롤리딘-1-일카르보닐이다.
"아미노"는 -NRR' 기를 의미하고, 여기서 각각의 R, R'은 독립적으로 수소, "C1-6 알킬", "C2-6 알케닐", "C2-6 알키닐", "C3-8 사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴", "헤테로아릴"이며, 여기서 R 및 R'은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 3-8원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도 원자를 의미한다.
"시아노"는 -CN을 의미한다.
"아실"은 -C(=O)R 기를 의미하고, 여기서 R은 "C1 -6 알킬", "C2 -6 알케닐", "C2-6 알키닐", "C3 -8 사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴" 또는 "헤테로아릴"이다. 본 발명에 따른 아실 기의 예는 아세틸이다.
"치환되거나 비치환된": 개개 치환기의 정의에 의해 달리 규정되지 않는 한, "알킬", "알케닐", "알키닐", "아릴" 및 "헤테로아릴" 기 등과 같은 상기 개시된 기들은 "C1 -6 알킬" 또는 "C1 -4 알킬", "C2 -6 알케닐", "C2 -6 알키닐", "사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아미노", "아릴", "헤테로아릴", "알콕시", "할로겐", 시아노, 하이드록시, 메르캅토, 니트로, "아미도", "아실" 등으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본 발명에 따른 "약학적으로 허용되는 염"은 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 무독성 산 또는 염기 염 형태를 포함한다.
염기로서 그 유리 형태로 발생하는 화학식(I)의 화합물의 산 부가염 형태는 유리 염기를 무기산, 예를 들어, 할로겐화수소산, 예컨대 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등과 같은 적절한 산으로 처리함에 의해 수득될 수 있다.
산성 양성자를 함유하는 화학식(I)의 화합물은 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함에 의해 이들의 치료학적으로 활성인 무독성 염기 부가염 형태, 예컨대 금속염 또는 아민염으로 전환될 수 있다. 적절한 염기염 형태는, 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속염, 예컨대 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예컨대 N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 예를 들어, 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다.
역으로 상기 염 형태는 적절한 염기 또는 산으로의 처리에 의해 유리 형태로 전환될 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및 이들의 염은 본 발명의 범위에 포함되는 용매화물의 형태일 수 있다. 그러한 용매화물은, 예를 들어, 수화물, 알코올레이트 등을 포함한다.
화학식(I)의 화합물 및 이들의 중간체의 일부는 그 구조에 하나 이상의 입체 중심을 지닐 수 있다. 이러한 입체 중심은 R 또는 S 배치로 존재할 수 있고, 상기 R 및 S 표기는 문헌[Pure Appl. Chem., 45 (1976) 11-30]에 기재된 규칙에 따라 이용된다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태와 같은 모든 입체이성질체 형태 또는 이들의 혼합물 (입체이성질체의 모든 가능한 혼합물 포함)에 관한 것이다.
본 발명에 관해 화합물 또는 화합물들에 관한 언급은 특정의 이성질체 형태가 구체적으로 언급되지 않는 한, 그 가능한 이성질체 형태의 각각의 화합물 및 이들의 혼합물을 포함하고자 한다.
본원에서 사용되는 "거울상이성질체적으로 순수한"이라는 표현은 95%를 초과하는 거울상이성질체 과량 (ee)을 갖는 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물은 상이한 다형태로 존재할 수 있다. 비록 상기 화학식에서 명백하게 나타내진 않았지만, 그러한 형태도 본 발명의 범위 내에 포함시키고자 한다.
한 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 5-HT7 수용체에 대해 우수한 친화성을 나타낸다. 그러한 특성은 실시예 20에 개시된 것을 포함하는, 당업자에게 알려진 방법으로 측정될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 5-HT7의 길항제이며, 즉, 이들은 5-HT7 효능제의 활성을 억제한다. 그러한 특성은 실시예 21에 개시된 것을 포함하는, 당업자에게 알려진 방법으로 측정될 수 있다.
본 발명의 추가 구체예에서, 화학식(I)의 일부 화합물은 그 밖의 세로토닌 수용체 아형에 비해 5-HT7 수용체에 대해 10 내지 1000 또는 그 초과 범위의 높은 선택성 비를 지닌다.
본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물은 합성 유기 화학 분야의 당업자가 이해하는 바와 같은 통상적인 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
한 구체예에 따르면, 화학식(I)의 일부 화합물은 화학식(II)의 아민 (또는 상응하는 염)과 화학식(III)의 알데히드와의 반응에 의해 하기 도식에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00007
상기 식에서, X, Y, m, n, R1 및 R3은 화학식(I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 정의를 갖는다.
이러한 환원성 아민화는 메탄올과 같은 알코올에서, 아세트산과 같은 산 및 소듐 시아노보로하이드라이드와 같은 약한 환원제의 존재하에, 0℃ 내지 실온을 포함하는 온도에서, 또는 당업자에게 알려진 어떠한 다른 방법에 따라 수행될 수 있다.
또 다른 구체예에 따르면, 화학식(I-A)의 일부 화합물 (여기서 X는 C이고, R3는 수소이고, m=1이고, n=2 또는 3이다)은 화학식(II)의 아민 (또는 상응하는 염)과 토실레이트와 같은 화학식(IV)의 알킬화제와의 반응에 의해 하기 도식에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00008
상기 식에서, X는 C이고, m=1이고, n=2 또는 3이고, R3는 수소이고, R1은 화학식(I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 정의를 갖는다.
이러한 반응은 비활성 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서, K2CO3와 같은 염기의 존재하에 환류 온도에서, 또는 당업자에게 알려진 어떠한 방법에 따라 수행될 수 있다.
대안적으로, 화학식(I-A)의 일부 화합물 (여기서 X는 C이고, m=1이고, n=2이고, R3는 수소이고, R1은 헤테로아릴이다)은 화학식(V)의 비닐 방향족과 화학식(VI)의 화합물과의 반응에 의해 하기 도식에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00009
상기 식에서, X는 C이고, m=1이고, n=2이고, R3은 수소이고, R1은 헤테로아릴이다.
이러한 반응은 디클로로메탄과 같은 극성 용매에서, 트리플루오로아세트산과 같은 Bronstedt 산의 존재하에, 실온에서, 또는 당업자에게 알려진 어떠한 방법에 따라 수행될 수 있다.
대안적으로, 화학식(I-A)의 일부 화합물 (여기서 X는 N이고, m=1이고, n=2이고, R3은 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬 또는 할로겐이고, R1은 화학식(I-A)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 정의를 갖는다)은 하기 도식에 따라 화학식(II)의 아민을 이용한 화학식(VII)의 비닐 헤테로방향족의 하이드로아민화에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00010
상기 식에서, X는 N이고, m=1이고, n=2이고, R3은 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬 또는 할로겐이고, R1은 화학식(I-A)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 정의를 갖는다.
이러한 반응은 에탄올과 같은 극성 용매에서, 트리에틸아민과 같은 Bronstedt 염기의 존재하에, 환류에서, 또는 당업자에게 알려진 어떠한 방법에 따라 수행될 수 있다.
대안적으로, 화학식(I)을 갖는 일부 화합물은 문헌에 기재되거나 당업자에게 알려진 절차를 이용하여, 화학식(I)을 갖는 화합물의 미리 조립된 유사체에 대한 작용기 전환에 의해 제조될 수 있다.
화학식(II)의 아민 (여기서 m=1이고, n=2이고, R1은 헤테로아릴이다)은 화학식(V)의 헤테로방향족 비닐과 화학식(VIII)의 화합물과의 반응 이후에 수득된 화학식(IX)의 화합물을 탈보호시킴에 의해 하기 도식에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00011
상기 식에서, m=1이고, n=2이고, R1은 헤테로아릴이고, PG는 벤질 또는 알릴과 같은 보호기를 나타낸다. 이러한 반응은 디클로로메탄과 같은 극성 용매에서, 트리플루오로아세트산과 같은 Bronstedt 산의 존재하에, 실온에서, 또는 당업자에게 알려진 어떠한 방법에 따라 수행될 수 있다.
후속적인 화학식(IX)의 화합물의 탈보호는 팔라듐 기반 탈보호 (PG가 알릴일 때), 수소원으로서 암모늄 아세테이트를 이용한 가수분해 (PG가 벤질일 때)와 같은 문헌에 기재된 절차를 이용하여, 또는 당업자에게 알려진 어떠한 다른 방법에 따라 수행될 수 있다.
대안적으로, 화학식(II)의 아민 (여기서 m=1이고, n=2이고, R1은 치환되거나 비치환된 알킬 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이다)은 하기 도식에 따른 상응하는 화학식(X)의 피롤리돈의 환원에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00012
이러한 반응은 THF에서, LiAlH4의 존재하에, 환류 온도에서, 또는 당업자에게 알려진 어떠한 방법에 따라 수행될 수 있다.
대안적으로, 화학식(II)의 일부 아민 (여기서 m은 1이고, n은 1, 2 또는 3이다)은 문헌에 기재되거나 당업자에게 알려진 절차를 이용하여 시판되는 피롤리딘 또는 피롤리딘-3-온 (n=2일 때) 또는 시판되는 아제티딘 (n=1일 때) 또는 시판되는 피페리딘 (n=3일 때)에 대한 작용기 변형(들)에 의해 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식(II)의 일부 아민 (여기서 m=1이고, n=3이다)은 문헌에 기재되거나 당업자에게 알려진 절차를 이용하여 상응하는 치환된 피리딘의 수소화에 의해 제조될 수 있다.
화학식(III)의 알데하이드의 합성은 화학식(XI)의 상응하는 알코올의 Dess Martin 페리오디난 산화와 같은 문헌에 기재된 절차 (Dess, D. B., Martin, J. C., J. Org. Chem. 1983, 48, 4155-4156), 또는 화학식(XII)의 에놀 에테르의 가수분해를 이용하거나, 당업자에게 알려진 어떠한 다른 방법에 따라 수행될 수 있다.
Figure pct00013
화학식(IV)의 토실레이트는 화학식(XI)의 상응하는 알코올 (여기서 X는 C이다)로부터 당업자에게 알려진 어떠한 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식(V)의 화합물의 합성은 헤테로방향족 알데하이드 올레핀화 또는 헤테로방향족 할라이드 교차 커플링과 같은 문헌에 기재된 절차를 이용하거나, 당업자에게 알려진 어떠한 다른 방법에 따라 수행될 수 있다.
화학식(VI)의 화합물은 아세토니트릴과 같은 비활성 용매에서, K2CO3와 같은 염기의 존재하에, 환류 온도에서 화학식(IV)의 토실레이트를 1-(트리메틸실릴)메탄아민과 반응시킨 후에 K2CO3의 존재하에 0℃에서 수성 포름알데하이드 및 메탄올의 혼합물로 처리하거나, 당업자에게 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식(VII)의 비닐 헤테로방향족 화합물은 비닐보론산 피나콜 에스테르와 화학식(XIII)의 상응하는 헤테로방향족 할라이드 (여기서 Hal은 브로마이드, 클로라이드 또는 아이오다이드이다)간의 교차 커플링 반응에 의해, 또는 당업자에게 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00014
화학식(VIII)의 화합물 (여기서 PG는 알릴이다)은 PCT 특허 출원 WO2009/087058호에 기재된 방법에 따라 또는 당업자에게 알려진 임의의 다른 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식(X)의 화합물의 합성은 문헌에 기재되거나 당업자에게 알려진 절차를 이용하여 수행될 수 있다.
화학식(XI)의 알코올은 당업자에게 알려진 어떠한 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식(XII)의 일부 에놀 에테르는 화학식(XIV)의 알데하이드에 대한 Wittig 타입 반응을 통해 또는 당업자에게 알려진 어떠한 다른 방법에 따라 미리 형성될 수 있다.
Figure pct00015
화학식(XII)의 일부 에놀 에테르는 화학식(XV)의 상응하는 방향족 아민의 락탐화를 통해 또는 당업자에게 알려진 어떠한 다른 방법에 따라 미리 형성될 수 있다.
Figure pct00016
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 중간체의 합성을 포함한다:
3차-부틸 3-[2-(메톡시카르보닐)페닐]피롤리딘-1-카르복실레이트;
3차-부틸 3-(2-카르바모일페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트;
3차-부틸 3-(2-카르바모일페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트, 거울상이성질체 1;
3차-부틸 3-(2-카르바모일페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트, 거울상이성질체 2;
2-(피롤리딘-3-일)벤즈아미드, 거울상이성질체 1;
2-(피롤리딘-3-일)벤즈아미드, 거울상이성질체 2;
(3R)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘;
(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘;
3-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)피롤리딘;
메틸 3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)프로프-2-에노에이트;
메틸 3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로프-2-에노에이트;
메틸 3-(테트라하이드로푸란-2-일)프로프-2-에노에이트;
메틸 3-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)프로프-2-에노에이트;
메틸 3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-4-니트로부타노에이트;
메틸 3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-4-니트로부타노에이트 거울상이성질체 1;
메틸 3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-4-니트로부타노에이트 거울상이성질체 2;
메틸 4-니트로-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)부타노에이트;
메틸 4-니트로-3-(테트라하이드로푸란-2-일)부타노에이트;
메틸 4-니트로-3-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)부타노에이트;
4-(4,4-디플루오로사이클로헥실)피롤리딘-2-온;
4-(4,4-디플루오로사이클로헥실)피롤리딘-2-온 거울상이성질체 1;
4-(4,4-디플루오로사이클로헥실)피롤리딘-2-온 거울상이성질체 2;
4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-2-온;
4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-2-온 거울상이성질체 1;
4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-2-온 거울상이성질체 2;
4-(테트라하이드로푸란-2-일)피롤리딘-2-온;
4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)피롤리딘-2-온;
3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)피롤리딘;
3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)피롤리딘 거울상이성질체 1;
3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)피롤리딘 거울상이성질체 2;
3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘 거울상이성질체 1;
3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘 거울상이성질체 2;
3-(테트라하이드로푸란-2-일)피롤리딘;
3-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)피롤리딘;
3차-부틸 3-(3-시아노페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트;
3차-부틸 3-(5-브로모-2-메톡시페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트;
3-(5-브로모-2-메톡시페녹시)아제티딘;
3차-부틸 3-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]아제티딘-1-카르복실레이트;
2-(아제티딘-3-일옥시)-5-플루오로피리딘;
2-에테닐-6-(프로판-2-일옥시)피리딘;
2-에테닐-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘;
2-메톡시-6-[1-(프로프-2-엔-1-일)피롤리딘-3-일]피리딘;
4-메톡시-2-[1-(프로프-2-엔-1-일)피롤리딘-3-일]피리미딘;
2-(프로판-2-일옥시)-6-[1-(프로프-2-엔-1-일)피롤리딘-3-일]피리딘;
2-[1-(프로프-2-엔-1-일)피롤리딘-3-일]-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘;
4-메톡시-2-(피롤리딘-3-일)피리미딘;
2-(프로판-2-일옥시)-6-(피롤리딘-3-일)피리딘;
2-(1H-피라졸-1-일)-6-(피롤리딘-3-일)피리딘;
2-(1-벤질피롤리딘-3-일)피리딘 거울상이성질체 1;
2-(1-벤질피롤리딘-3-일)피리딘 거울상이성질체 2;
2-(피롤리딘-3-일)피리딘 거울상이성질체 1 디하이드로클로라이드;
2-(피롤리딘-3-일)피리딘 거울상이성질체 2 디하이드로클로라이드;
4-(피롤리딘-3-일)벤조니트릴 거울상이성질체 2;
4-(피롤리딘-3-일)벤조니트릴 거울상이성질체 1;
2-(사이클로부틸옥시)-6-(피롤리딘-3-일)피리딘;5-브로모-N-[2-(2-하이드록시에틸)페닐]펜탄아미드;
1-[2-(2-하이드록시에틸)페닐]피페리딘-2-온;
2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸 4-메틸벤젠설포네이트;
[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]아세트알데하이드;
2-(2-옥소피페리딘-1-일)피리딘-3-카르브알데하이드;
1-[3-(2-메톡시에테닐)피리딘-2-일]피페리딘-2-온;
[2-(2-옥소피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아세트알데하이드;
1-[2-(2-{[(트리메틸실릴)메틸]아미노}에틸)페닐]피페리딘-2-온;
1-[2-(2-{(메톡시메틸)[(트리메틸실릴)메틸]아미노}에틸)페닐]피페리딘-2-온;
3-에테닐-2-플루오로피리딘;
2-에테닐-3-플루오로피리딘;
메틸 2-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피페리딘-3-일)벤조에이트;
메틸 2-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)벤조에이트;
메틸 2-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)벤조에이트 거울상이성질체 1;
메틸 2-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)벤조에이트 거울상이성질체 2;
2-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피페리딘-3-일)벤조산;
2-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)벤조산;
2-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)벤조산 거울상이성질체 1;
2-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)벤조산 거울상이성질체 2;
1-{2-[2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]페닐}피페리딘-2-온;
1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일 메탄설포네이트;
1-{2-[2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에틸]페닐}피페리딘-2-온;
1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}아제티딘-3-일 메탄설포네이트;
1-(2-{2-[3-(피페리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온;
메틸 (1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)아세테이트;
1-(2-{2-[3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온;
(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)아세트산;
1-(3-{2-[3-(6-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온;
1-(3-{2-[3-(6-하이드록시피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온;
4-(2-메톡시비닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-아민;
1-[4-(2-메톡시비닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]피페리딘-2-온;
[1-메틸-3-(2-옥소피페리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아세트알데하이드;
1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온;
1-[5-(트리플루오로메틸)-3-비닐피리딘-2-일]피페리딘-2-온;
5-플루오로-2-(2-옥소피페리딘-1-일)니코틴알데하이드;
1-[5-플루오로-3-(2-메톡시비닐)피리딘-2-일]피페리딘-2-온; 및
[5-플루오로-2-(2-옥소피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아세트알데하이드.
본 발명의 화합물은 편두통의 급성기 또는 예방 치료에서 약제로서 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 방법은 질병 또는 질환을 완화시키거나 예방하기에 충분한 양의 본 발명에 따른 화합물을 편두통을 겪고 있는 포유동물 (바람직하게는 인간)에게 투여하는 것을 포함한다.
화합물은 임의의 적합한 단위 용량 형태로 편리하게 투여되며, 단위 용량 형태 당 0.1 내지 2000 mg, 바람직하게는 0.1 내지 1000 mg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 500 mg의 활성 성분을 함유하는 것을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 근치적 치료 및 예방적 치료를 포함한다.
"예방적"이라 함은 질병 또는 질환의 발생 또는 재발의 예방을 의미한다.
본 발명의 추가 양태는 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 유효량의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
질환을 치료하기 위해, 화학식(I)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염은 유효한 매일 용량으로 적용되고 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 구체예는 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물을 제조하기 위해, 하나 이상의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 숙련된 전문가에게 알려진 통상적인 약학적 컴파운딩 기법에 따라 약학적 희석제 또는 담체와 친밀하게 혼합된다.
적합한 희석제 및 담체는 요망되는 투여 경로, 예컨대, 경구, 직장, 비경구 또는 비내에 따라 광범하게 다양한 형태를 취할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물은, 예를 들어, 경구, 비경구, 즉 정맥내, 근내 또는 피하, 경막내, 피내 (패치), 흡입에 의해서나 비내 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 고체 또는 액체일 수 있고, 예를 들어 정제, 알약, 당의정, 젤라틴 캡슐, 용액, 시럽, 츄잉검 등의 형태일 수 있다.
이를 위해 활성 성분은 비활성 희석제 또는 무독성 약학적으로 허용되는 담체, 예컨대 전분 또는 락토스와 혼합될 수 있다. 임의로, 이러한 약학적 조성물은 또한 미세결정질 셀룰로스, 검 트래거캔트 또는 젤라틴과 같은 결합제, 알긴산과 같은 붕해제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 콜로이드 이산화규소와 같은 활택제, 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제, 또는 페퍼민트 또는 메틸 살리실레이트와 같은 착색제 또는 향미제를 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 활성 물질을 제어된 방식으로 방출시킬 수 있는 조성물을 고려한다.
비경구 투여에 이용될 수 있는 약학적 조성물은 앰플, 일회용 주사기, 유리 또는 플라스틱 바이알 또는 주입 용기에 일반적으로 함유된 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액과 같은 통상적인 형태로 존재한다.
활성 성분 외에, 이러한 용액 또는 현탁액은 또한 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 생리식염수액, 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 그 밖의 합성 용매, 항균제, 예컨대 벤질 알코올, 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 소듐 바이설파이트, 킬레이팅제, 예컨대 에틸렌 디아민-테트라-아세트산, 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 삼투압농도를 조정하기 위한 작용제, 예컨대 소듐 클로라이드 또는 덱스트로스를 임의로 함유할 수 있다.
이러한 약학적 형태는 약사에 의해 일상적으로 이용되는 방법을 이용하여 제조된다.
약학적 조성물 중 활성 성분의 양은 광범한 농도 범위 내에 있을 수 있고 환자의 성별, 연령, 및 의학적 상태 뿐만 아니라 투여 방법과 같은 다양한 요인에 의존적이다. 따라서, 경구 투여용 조성물 중 화학식(I)의 화합물의 양은 적어도 0.5 중량%이고 조성물의 총 중량에 관해 80 중량% 이하일 수 있다.
경구 조성물의 경우, 매일 투여량은 0.1 mg 내지 2000 mg의 범위의 화학식(I)의 화합물이다. 경구 조성물의 경우, 투여랑 단위는 0.1 mg 내지 1000 mg의 범위, 바람직하게는 0.1 mg 내지 500 mg의 화학식(I)의 화합물이다.
비경구 투여용 조성물에서, 존재하는 화학식(I)의 화합물의 양은 적어도 0.5 중량%이고 조성물의 총 중량에 관해 33 중량% 이하일 수 있다. 바람직한 비경구 조성물의 경우, 투여량 단위는 0.1 mg 내지 2000 mg의 범위의 화학식(I)의 화합물이다.
매일 용량은 화학식(I)의 화합물의 광범한 범위의 투여량 단위 내에 있을 수 있고 일반적으로 0.1 내지 2000 mg의 범위, 바람직하게는 0.1 내지 1000 mg이다. 그러나, 특정 용량이 주치의의 판단하에 개체 요건에 따라 특정 병증에 채용될 수 있음이 이해되어야 한다.
실시예
하기 실시예는 화학식(I)에 포괄되는 화합물을 합성할 수 있는 방법을 예시한다. 이들은 예시적인 목적으로만 제공되며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 의도되거나 해석되어서는 안 된다. 당업자는 하기 실시예의 통상적인 변경 및 변형이 본 발명의 사상 또는 범위를 넘지 않으며 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
NMR 스펙트럼은 Linux 워크스테이션 런닝 XWIN NMR 3.5 소프트웨어 및 5 mm 인버스 1H/BB 프로브헤드가 구비된 BRUKER AVANCE 400 NMR 분광기, 또는 SG Fuel 런닝 XWIN NMR 2.6 소프트웨어 및 5 mm 인버스 지오메트리 1H/13C/19F 트리플 프로브헤드가 구비된 BRUKER DRX 400 NMR 상에 기록된다. 화합물은 d6-디메틸설폭사이드 (또는 d3-클로로포름) 용액 중에서 10 mg/ml의 농도 및 300 K의 프로브 온도에서 연구된다. 기계는 d6-디메틸설폭사이드 (또는 d3-클로로포름)의 중수소 신호를 추적한다(locked on). 화학 이동은 내부 표준으로서 취해진 TMS (테트라메틸실란)로부터 다운필드로 ppm으로 제공된다.
HPLC 분석은 Waters XBridge MS C18, 5 ㎛, 150 X 4.6 mm 컬럼이 장착된 Agilent 1100 시리즈 HPLC 시스템을 이용하여 수행된다. 구배는 100% 용매 A (물/아세토니트릴/암모늄 포르메이트 용액 85/5/10 (v/v/v))로부터 100% 용매 B (물/아세토니트릴/암모늄 포르메이트 용액 5/85/10 (v/v/v))로 6분 동안 진행되고 100% B에서 5분간 유지된다. 유속은 6분 동안 1.8 ml/분으로 설정되고, 그 후 2분 동안 2.3 ml/분으로 증가되며, 2.3 ml/분에서 3분 동안 유지된다. API 소스 직전에 1/25의 스플리트가 사용된다. 크로마토그래피는 45℃에서 수행된다. 암모늄 포르메이트 용액 (pH~8.5)은 암모늄 포르메이트 (630 mg)를 물 (1 ℓ)에 용해시키고 암모늄 하이드록사이드 30% (500 ㎕)를 첨가함에 의해 제조된다.
LC/MS 모드에서의 질량 분광 측정은 다음과 같이 수행된다:
HPLC 조건
- 염기성 용리의 경우, 분석은 다음을 이용하여 수행된다:
· WATERS XBridge MS C18, 5 ㎛, 150 x 4.6 mm 컬럼이 장착된 다이오드 어레이 검출기를 지닌 WATERS Alliance HPLC 시스템. 구배는 6분 동안 100% 용매 A (물/아세토니트릴/암모늄 포르메이트 용액 85/5/10 (v/v/v))로부터 100% 용매 B (물/아세토니트릴/암모늄 포르메이트 용액 5/85/10 (v/v/v))로 진행되고 100% B에서 5분 동안 유지된다. 유속은 6분 동안 1.8 ml/분으로 설정되고, 이후 2분 동안 2.3 ml/분으로 증가되며, 2.3 ml/분에서 3분 동안 유지된다. API 소스 직전에 1/25의 스플리트가 사용된다. 크로마토그래피는 45℃에서 수행된다. 암모늄 포르메이트 용액 (pH~8.5)은 암모늄 포르메이트 (630 mg)를 물 (1 ℓ)에 용해시키고 암모늄 하이드록사이드 30% (500 ㎕)를 첨가함에 의해 제조된다.
· Acquity UPLC BEH C18, 1.7㎛, 100 x 2.1 mm 컬럼이 장착된 다이오드 어레이 검출기를 지닌 WATERS Acquity UPLC 시스템. 구배는 4.5분 동안 용매 A/용매 B 99/1 (v/v)로부터 용매 A/용매 B 5/95 (v/v)의 혼합물로 진행되고 2분 동안 유지된다. 유속은 4.5분 동안 0.4 ml/분으로 설정된 후 0.5 ml/분으로 증가되고 API 소스 전에 스플리트 없이 2분 동안 0.5 ml/분으로 유지된다. 크로마토그래피를 55℃에서 수행한다. 용매 A (pH~8.5)는 암모늄 포르메이트 (63 mg)를 물 (1 ℓ)에 용해시키고 암모늄 하이드록사이드 30% (50 ㎕)를 첨가함에 의해 제조되며, 용매 B는 아세토니트릴이다.
- 산성 용리의 경우, 분석은 Waters Sunfire MS C18, 5㎛, 150 X 4.6 mm 컬럼이 장착된 다이오드 어레이 검출기를 지닌 WATERS Alliance HPLC 시스템을 이용하여 수행된다. 구배는 6분 동안 100% 용매 A (물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 용액 85/5/10 (v/v/v))로부터 100% 용매 B (물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 용액 5/85/10 (v/v/v))로 진행되고 100% B에서 5분 동안 유지된다. 유속은 6분 동안 1.8 ml/분으로 설정되고, 2분 동안 2.3 ml/분으로 증가되며, 3분 동안 2.3 ml/분에서 유지된다. API 소스 직전에 1/25의 스플리트가 이용된다. 크로마토그래피는 45℃에서 수행된다. 트리플루오로아세트산 용액은 물, 아세토니트릴 및 트리플루오로아세트산 (49.75/49.75/0.5, v/v/v)으로 제조되며, pH는 약 2이다.
MS 조건
샘플을 약 250 ㎍/ml의 농도로 아세토니트릴/물 70/30 (v/v)에 용해시켰다. API 스펙트럼 (+ 또는 -)을 다음을 이용하여 수행하였다:
· FINNIGAN LCQ 이온 트랩 질량 분광기. APCI 소스는 450℃에서 작동하였고, 모세관 히터는 160℃에서 작동하였다. ESI 소스는 3.5 kV에서 작동하였고, 모세관 히터는 210℃에서 작동하였다.
· ESI 소스를 지닌 SQD Waters 단일 사중극자 질량 분광기. 소스 파라메터는 다음과 같다: ESI 모세관 전압 3.0 kV, 콘 및 익스트랙터 전압 각각 25 및 2 V, 소스 차단 온도 130℃, 탈용매화 온도 370℃, 콘 가스 유속 120 L/Hr (질소), 탈용매화 가스 유속 800 L/Hr.
· ESI 소스를 지닌 Quattro Micro Waters 삼중 사중극자 질량 분광기. 소스 파라메터는 다음과 같다: ESI 모세관 전압 2.8 kV, 콘 및 익스트랙터 전압 각각 30 및 2 V, 소스 차단 온도 120℃, 탈용매화 온도 320℃, 콘 가스 유속 120 L/Hr (질소), 탈용매화 가스 유속 550 L/H.
- DIP/EI 모드의 질량 분광 측정을 다음과 같이 수행하였다: 프로브를 50℃에서 250℃로 5분 동안 가열시킴에 의해 샘플을 기화시켰다. EI (전자 충격) 스펙트럼을 FINNIGAN TSQ 700 직렬 사중극자 질량 분광기를 이용하여 기록하였다. 소스 온도를 150℃로 설정하였다.
- TSQ 700 직렬 사중극자 질량 분광기 (Finnigan MAT) 상에서 GC/MS 모드의 질량 분광 측정을 J&W Scientific으로부터의 스플리트/스플리틀리스(splitless) 주입기 및 DB-5MS 융합-실리카 컬럼 (15 m x 0.25 mm I.D., 1 ㎛)이 장착된 가스 크로마토그래피 모델 3400 (Varian)으로 수행하였다. 캐리어 가스로서 헬륨 (순도 99.999%)을 이용하였다. 주입기 (CTC A200S 오토샘플러) 및 트랜스퍼 라인은 각각 290 및 250℃에서 작동하였다. 샘플 (1 ㎕)을 스플리틀리스 모드로 주입하고, 오븐 온도를 다음과 같이 프로그래밍하였다: 5분 동안 50℃, 280℃로 증가 (23℃/분) 및 10분 동안 유지. TSQ 700 분광기는 전자 충격 (EI) 또는 화학적 이온화 (Cl/CH4) 모드 (질량 범위 33 - 800, 스캔 시간 1.00초)로 작동하였다. 소스 온도를 150℃로 설정하였다.
- 고해상도 질량 분광 측정을 ESI 소스가 구비된 Waters LCT Time of flight 질량 분광기 상에서 진행하였다. 소스 파라메터는 다음과 같다: ESI 모세관 전압 2.5 kV, 콘 전압 135 V, 소스 차단 온도 135℃, 탈용매화 온도 350℃, 콘 가스 유속 20 L/Hr (질소), 탈용매화 가스 유속 800 L/Hr. 검출기는 7.2 KV의 플라이트 튜브와 2,500 V의 MCP 검출기를 지니도록 설정되었다.
비선광도를 Perkin-Elmer 341 편광계 상에 기록하였다. 회전각은 25℃에서 메탄올 중 용액 상에서, 589 nm 또는 365 nm에서 기록되었다.
용융점은 Buchi 535 또는 545 Tottoli-타입 융합계 상에서 측정되었고, 교정되지 않거나, Perkin Elmer DSC 7 상에서 개시 온도에 의해 측정되었다.
분취용 크로마토그래피 분리는 Novasep 동적 축 압축 컬럼 (80 mmID), 유속 140 ml/분을 이용하여 Kromasil 구형 실리카, 입자 크기 10-13 ㎛ 100Å 상에서 수행되었다. 용매 혼합물은 개개 절차에서 기재된다. 역상 분리는 500 g의 Kromasil C18 10 ㎛ (산성 또는 중성 조건) 또는 Phenomenex Gemini C18 10 ㎛ (염기성 조건)를 이용하여 80 mm ID 컬럼에서 150 ml/분의 유속으로 수행되었다. 생성물은 달리 명시되지 않는 한 215 nm에서 검출되었다.
분취용 카이랄 크로마토그래피 분리를 저급 알코올 및 C5 내지 C8 선형, 분지형 또는 사이클릭 알칸의 다양한 혼합물을 지닌 액상 크로마토그래피 기계를 이용하여 ± 350 ml/분으로 수행하였다. 용매 혼합물 및 컬럼은 개개 절차에서 기재된다.
마이크로파 조사가 필요한 실험은 2.0 버젼의 컴퓨터운영 소프트웨어로 업그레이드된 Biotage Initiator Sixty 마이크로파 오븐 상에서 수행되었다. 가능한 한 신속하게 요구 온도에 도달하도록 실험이 진행되었다 (최대 조사 파워: 400 W, 외부 냉각 없음).
실시예 1. 화학식( II )의 아민의 합성.
1.1. 2-(피롤리딘-3-일)벤즈아미드, 거울상이성질체 1 a8의 합성.
Figure pct00017
1.1.1. 3차-부틸 3-[2-(메톡시카르보닐)페닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 a1-2의 합성.
디클로로메탄 (100 ml) 중 메틸 2-(피롤리딘-3-일)벤조에이트 하이드로클로라이드 a1 -1 (4.83 g, 20 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 실온에서 4-디메틸아미노피리딘 (244 mg, 2 mmol, 0.1 eq) 및 트리에틸아민 (8.43 ml, 60 mmol, 3 eq)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 5분 동안 교반시키고, 디클로로메탄 중 (Boc)2O (4.58 g, 21 mmol, 1.05 eq)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 1M HCl (100 ml)로 켄칭하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 6.1 g의 순수한 3차-부틸 3-[2-(메톡시카르보닐)페닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 a1 -2를 수득하였다.
수율: 100%.
1.1.2. 2-[1-(3차-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]벤조산 a1 -3의 합성.
NaOH 5M (7.7 ml, 38.6 mmol, 2 eq)을 MeOH (50 ml) 중 3-[2-(메톡시카르보닐)페닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 a1 -2 (5.9 g, 19.3 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 65℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 65℃에서 교반시킨 다음, 진공하에 증발시키고, 물 (40 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트/에탄올 (100 ml/10 ml)로 추출하고 다시 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 5.5 g의 순수한 2-[1-(3차-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]벤조산 a1 -3을 수득하였다.
수율: 98%.
1.1.3. 3차-부틸 3-(2-카르바모일페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 a1 -4 및 거울상이성질체 a1 -5 및 a1 -6의 합성.
디클로로메탄 (150 ml) 중 2-[1-(3차-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]벤조산 a1-3 (5.5 g, 19 mmol, 1 eq)의 교반된 용액을 0℃에서 암모니아 가스 NH3로 1시간 동안 포화시켰다. BOP 시약 (8.82 g, 19.9 mmol, 1.05 eq)을 상기 용액에 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 고형물을 디클로로메탄 (100 ml)으로 세척하였다. 유기층을 진공하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (용리제: CH2Cl2/MeOH 98.5/1.5) 5.4 g의 3차-부틸 3-(2-카르바모일페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 a1 -4를 수득하였다.
수율: 100%.
LC-MS (MH+): 291.
2개의 거울상이성질체를 카이랄 크로마토그래피에 의해 분리시켜 (상: LUX-CELL-2; 76x370 mm 컬럼; 200 ml/분; 용리제: iPrOH/헵탄 30/70) 2.5 g의 거울상이성질체 1 a1 -5 (먼저 용리됨) 및 2.35 g의 거울상이성질체 2 a1 -6 (두 번째 용리됨)을 수득하였다.
a1 -5에 대한 수율: 45%.
a1 -6에 대한 수율: 42%.
LC-MS (MH+): 291.
1.1.4. 2-(피롤리딘-3-일)벤즈아미드, 거울상이성질체 1 a1 -8의 합성.
3차-부틸 3-(2-카르바모일페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트, 거울상이성질체 1 a1 -5 (2.5 g, 8.61 mmol, 1 eq)를 에탄올 (100 ml)에 용해시켰다. EtOH 중 HCl의 포화 용액을 첨가하였다 (10 ml). 반응 혼합물을 20 h 동안 교반시키고, 증발 건조시켜 1.64 g의 2-(피롤리딘-3-일)벤즈아미드, 거울상이성질체 1 a1 -8을 수득하였고, 이것을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
수율: 추정된 정량치.
LC-MS (MH+): 191.2-(피롤리딘-3-일)벤즈아미드 a1 -7 및 2-(피롤리딘-3-일)벤즈아미드, 거울상이성질체 2 a1 -9는 동일한 방법에 따라 제조될 수 있다.
1.2. 3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘 a1 -11의 합성.
Figure pct00018
신선하게 증류된 THF 중 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-온 a1 -10 (4.0 g, 23.9 mmol, 1 eq)의 용액에 LiAlH4 (2.27 g, 60 mmol, 2.5 eq)를 신중하게 0℃에서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 환류에서 1.5 h 동안 -10℃에서 냉각된 응축기가 구비된 플라스크에서 가열시켰다. 그 후 반응 혼합물을 0℃에서 물로 신중하게 켄칭시키고 셀라이트/MgSO4의 패드 상에서 여과시켰다. 여액을 감압하에 실온에서 농축시켜 2.82 g의 3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘 a1 -11을 수득하였다.
수율: 77%.
LC-MS (MH+): 154.
하기 중간체를 동일한 방법에 따라 합성할 수 있다.
Figure pct00019
1.3. 3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)피롤리딘 a1 -34의 합성.
Figure pct00020
1.3.1. 메틸 3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)프로프-2-에노에이트 a1 -16의 합성.
메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (8.827 g, 26 mmol, 1.1 eq)를 건조 THF (60 ml) 중 4,4-디플루오로사이클로헥산카르브알데하이드 (3.55 g, 24 mmol, 1 eq)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 6 h 동안 교반시키고, 용매를 증발시켰다. 헥산 (50 ml)을 미정제 물질에 첨가하고, 혼합물을 초음파 조에 수 분 동안 두고, 1 h 동안 교반시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시켜 4.05 g의 메틸 3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)프로프-2-에노에이트 a1 -16을 수득하였다.
수율: 83%.
Figure pct00021
하기 중간체를 동일한 방법에 따라 합성할 수 있다.
Figure pct00022
1.3.2. 메틸 3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-4-니트로부타노에이트 a1 -20의 합성.
메틸 3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)프로프-2-에노에이트 (4.054 g, 0.198 mol, 1 eq)를 니트로메탄 (23 L, 0.423 mol, 21.3 eq)에 용해시키고 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]운덱-7-엔 (3.025 g, 0.198 mol, 1 eq)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 1 M HCl 및 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (용리제: CH2Cl2 100%) 메틸 3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-4-니트로부타노에이트 a1 -20을 수득하였다.
수율: 68%.
LC-MS (MH+): 266.
하기 중간체를 동일한 방법에 따라 합성할 수 있다.
Figure pct00023
메틸 3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-4-니트로부타노에이트 거울상이성질체 1 a1 -21 (먼저 용리됨) 및 거울상이성질체 2 a1 -22 (두 번째 용리됨)를 a1 -20의 카이랄 크로마토그래피에 의해 수득할 수 있다 (상: Chiralpak ASV; 50x490 mm 컬럼; 80 ml/분; 용리제: i-PrOH/헵탄 50/50). a1 -21에 대한 수율: 70%.
a1 -22에 대한 수율: 70%.
LC-MS (MH+): 266.
1.3.3. 4-(4,4-디플루오로사이클로헥실)피롤리딘-2-온 a1 -26의 합성.
메틸 3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-4-니트로부타노에이트 a1 -20 (1.390 g, 5.24 mmol, 1 eq)을 메탄올 (35 ml)에 용해시키고, 레이니 니켈 (물 중 50%, 200 mg, 1.7 mmol, 0.3 eq)을 메탄올로 3회 세정하고, 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 50℃에서 H2 대기하에 (20 bar) 가열시켰다. 그 후 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압하에 증발시켜 4-(4,4-디플루오로사이클로헥실)피롤리딘-2-온 a1-26을 수득하였다.
수율: 추정된 정량치.
LC-MS (MH+): 204.
하기 중간체를 동일한 방법에 따라 합성할 수 있다.
Figure pct00024
4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-2-온 거울상이성질체 1 a1 -30 (먼저 용리됨) 및 거울상이성질체 2 a1 -31 (두 번째 용리됨)를 a1 -29의 카이랄 크로마토그래피에 의해 수득할 수 있다 (Chiracel OJ 상; 용매: iPrOH/헵탄 30/70).
a1 -30 및 a1 -31에 대한 수율: 카이랄 분리 전의 전체 수율 (4단계에 걸쳐, 상응하는 알데하이드로부터 시작): 55%.
LC-MS (MH+): 169.
1.3.4. 3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)피롤리딘 a1 -34의 합성.
리튬 알루미늄 하이드라이드 (397.6 mg, 10.49 mmol, 2 eq)를 건조 THF (10 ml) 중 4-(4,4-디플루오로사이클로헥실)피롤리딘-2-온 a1 -26 (이전 단계로부터 추정된 정량치, 5.24 mmol, 1 eq)의 용액에 0℃에서 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온으로 가온되게 하고, 밤새 교반시킨 다음, 0℃에서 물로 켄칭시키고, 셀라이트 상에서 여과시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)피롤리딘 a1 -34를 수득하였다.
수율: 추정된 정량치.
LC-MS (MH+): 190.
하기 중간체를 동일한 방법에 따라 합성할 수 있다.
Figure pct00025
1.4. 3-(아제티딘-3-일옥시)벤조니트릴 a1 -45의 합성.
Figure pct00026
1.4.1. 3차-부틸 3-(3-시아노페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트 a1 -43의 합성.
3-시아노페놀 (284 mg, 2.38 mmol, 1.2 eq)을 DMF (20 ml) 중 3차-부틸 3-[(메틸설포닐)옥시]아제티딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.99 mmol, 1 eq) 및 Cs2CO3 (2.27 g, 6.96 mmol, 3.5 eq)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 밤새 80℃에서 가열시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 염수 (100 ml)를 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합친 유기상들을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 염기성 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (구배: 50/50/0.1에서 80/20/0.1로의 아세토니트릴/H2O/NH4OH) 262.4 mg의 3차-부틸 3-(3-시아노페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트 a1 -43을 수득하였다.
수율: 48%.
LC-MS (MH+): 275.
3차-부틸 3-(5-브로모-2-메톡시페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트 a1 -44를 동일한 방법에 따라 합성할 수 있다.
1.4.2. 3-(아제티딘-3-일옥시)벤조니트릴 a1 -45의 합성.
트리플루오로아세트산 (10 ml)을 디클로로메탄 (10 ml) 중 3차-부틸 3-(3-시아노페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트 a1 -43 (260 mg, 0.95 mmol, 1 eq)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시킨 다음, 농축 건조시켜 262.3 mg의 미정제 3-(아제티딘-3-일옥시)벤조니트릴 a1 -45를 오일로서 수득하였다. 이러한 오일을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
수율: 100%.
LC-MS (MH+): 175.
3-(5-브로모-2-메톡시페녹시)아제티딘 a1 -46을 동일한 방법에 따라 합성할 수 있다.
1.5. 2-(아제티딘-3-일옥시)-5-플루오로피리딘 a1 -49의 합성.
Figure pct00027
1.5.1. 3차-부틸 3-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]아제티딘-1-카르복실레이트 a1 -48의 합성.
포타슘 3차-부톡사이드 (THF 중 1M, 14.4 ml, 14.4 mmol, 5 eq) 및 2,5-디플루오로피리딘 (498.3 mg, 4.33 mmol, 1.5 eq)을 DMSO (50 ml) 중 3차-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트 a1 -47 (500 mg, 2.89 mmol, 1 eq)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 4 h 동안 실온에서 교반시켰다. 염수 (70 ml) 및 물 (10 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 50 ml). 합친 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 증발의 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (용리제: EtOAc/헵탄 10/90) 240 mg의 3차-부틸 3-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]아제티딘-1-카르복실레이트 a1 -48을 수득하였다.
수율: 31%.
LC-MS (MH+): 269.
1.5.2. 2-(아제티딘-3-일옥시)-5-플루오로피리딘 a1 -49의 합성.
2-(아제티딘-3-일옥시)-5-플루오로피리딘 a1 -49를, 실시예 1.4.2.에 기재된 대로 3차-부틸 3-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]아제티딘-1-카르복실레이트 a1 -48의 탈보호에 의해 제조할 수 있다.
LC-MS (MH+): 169.
1.6. 2-메톡시-6-(피롤리딘-3-일)피리딘 a1 -59의 합성.
Figure pct00028
1.6.1. 2-에테닐-6-메톡시피리딘 a1 -51의 합성.
건조 THF (50 ml) 중 메틸(트리페닐)포스포늄 브로마이드 (7.07 g, 19.8 mmol, 1.1 eq)의 현탁액에 0℃에서 n-부틸 리튬 (사이클로헥산 중 1.6M, 12.5 ml, 19.8 mmol, 1.1 eq)을 첨가하였다. 0℃에서 20분 동안 교반시킨 후에, 건조 THF (10 ml) 중 6-메톡시피리딘-2-카르브알데하이드 a1 -50 (2.5 g, 18 mmol, 1 eq)의 용액을 상기 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 3방울의 물로 켄칭시키고, Rochelle 염을 첨가하였다 (10 g). 혼합물을 셀라이트와 MgSO4 상에서 여과시켰다. 미정제 잔류물을 증류시켜 400 mg의 순수한 2-에테닐-6-메톡시피리딘 a1 -51을 수득하였다.
수율: 16%.
Figure pct00029
대안적으로 2-에테닐-4-메톡시피리미딘 a1 -52 및 2-에테닐-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘 a1 -54를, 2-브로모-4-메톡시피리미딘과 포타슘 에테닐(트리플루오로)보레이트의 반응에 의해 제조할 수 있다.
a1 -52, LC-MS (MH+): 137.
a1 -54, LC-MS (MH+): 172.
대안적으로, 2-에테닐-6-(프로판-2-일옥시)피리딘 a1 -53을, 2-브로모-6-(프로판-2-일옥시)피리딘과 트리부틸(에테닐)스탄난의 반응에 의해 제조할 수 있다.
LC-MS (MH+): 400.
1.6.2. 2-메톡시-6-[1-(프로프-2-엔-1-일)피롤리딘-3-일]피리딘 a1 -55의 합성.
트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (200 ㎕/2 ml) 중 2-에테닐-6-메톡시피리딘 a1 -51 (400 mg, 3 mmol, 1eq)의 용액에 모든 스티렌 a1 -51이 소비될 때까지 N-(메톡시메틸)-N-[(트리메틸실릴)메틸]프로프-2-엔-1-아민을 첨가하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 미정제 잔류물을 실리카겔 상에서 염기성 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (구배: 50/50/0.1에서 80/20/0.1로의 CH3CN/H2O/NH4OH) 210 mg의 순수한 2-메톡시-6-[1-(프로프-2-엔-1-일)피롤리딘-3-일]피리딘 a1 -55를 수득하였다.
수율: 30%.
LC-MS (MH+): 219.
하기 중간체를 동일한 방법에 따라 합성할 수 있다.
Figure pct00030
1.6.3. 2-메톡시-6-(피롤리딘-3-일)피리딘 a1 -59의 합성.
디클로로메탄 (3 ml) 중 2-메톡시-6-[1-(프로프-2-엔-1-일)피롤리딘-3-일]피리딘 a1 -55 (218 mg, 1 mmol, 1 eq)의 용액에 1,3-디메틸바르비투르산 (470 mg, 3 mmol, 3 eq) 및 Pd(PPh3)4 (20 mg)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 40℃에서 가온시켰다. 반응 혼합물을 이온 교환 산성 수지 카트리지에 로딩시키고, 메탄올로 세척한 다음 (2x50 ml) 메탄올 (20 ml) 중 암모니아의 1M 용액으로 방출시켜 150 mg의 미정제 2-메톡시-6-(피롤리딘-3-일)피리딘 a1 -59를 수득하였고, 이것을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
수율: 84%.
하기 중간체를 동일한 방법에 따라 합성할 수 있다.
Figure pct00031
1.7. 2-(피롤리딘-3-일)피리딘 거울상이성질체 a1 -66 및 a1 -67의 합성.
Figure pct00032
1.7.1. 2-(1-벤질피롤리딘-3-일)피리딘 거울상이성질체 a1 -64 및 a1 -65의 합성.
2-(1-벤질피롤리딘-3-일)피리딘 거울상이성질체 a1 -64 및 a1 -65를, 라세믹 혼합물 a1 -63의 카이랄 크로마토그래피에 의해 수득하였다 (상: Chiralpak AD; 80*475 mm 컬럼; 200 ml/분; 용리제: CH3CN).
2-(1-벤질피롤리딘-3-일)피리딘 거울상이성질체 1 a1 -64:
Figure pct00033
2-(1-벤질피롤리딘-3-일)피리딘 거울상이성질체 2 a1 -65:
Figure pct00034
1.7.2. 2-(피롤리딘-3-일)피리딘 거울상이성질체 1 디하이드로클로라이드 a1-66의 합성.
메탄올 (340 ml) 중 2-(1-벤질피롤리딘-3-일)피리딘 거울상이성질체 1 a1 -64 (10.01 g, 41.96 mmol, 1 eq)에 Pd/C (5%, 1.98 g)를 첨가하였다. 그 후 물 (55 ml) 중 암모늄 포르메이트 (10.69 g, 167.83 mmol, 4 eq)의 용액을 10분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 68℃에서 가열시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 셀라이트를 이용하여 촉매를 여과시키고, 메탄올 (60 ml)로 세척하고, 풀링된 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 (50 ml)에 다시 취하고, 다시 증발시켰다. 디클로로메탄 (100 ml)을 잔류물에 첨가하고, 수득된 고형물을 여과시키고, 디클로로메탄 (30 ml)으로 세척하고, 풀링된 여과액을 증발 건조시켜 황색 오일을 수득하였다. 이러한 오일을 이소프로판올 (60 ml)에 용해시키고, 이소프로판올 (21ml)/수성 HCl 6N (21 ml, 3 eq)의 혼합물을 15분의 기간에 걸쳐 천천히 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 수득된 침전물을 여과시키고, 이소프로판올 (10 ml)로 세척하고, 진공하에 4시간 동안 40℃에서 건조시켜 7.90 g의 2-(피롤리딘-3-일)피리딘 거울상이성질체 1 디하이드로클로라이드 a1 -66을 수득하였다. 수율: 85%.
LC-MS (MH+): 149.
2-(피롤리딘-3-일)피리딘 거울상이성질체 2 디하이드로클로라이드 a1 -67을 동일한 방법에 따라 제조할 수 있다. 수율: 85%.
LC-MS (MH+): 149.
1.8. 4-(피롤리딘-3-일)벤조니트릴 a1 -68의 카이랄 분리.
4-(피롤리딘-3-일)벤조니트릴 거울상이성질체 1 a1 -70 및 4-(피롤리딘-3-일)벤조니트릴 거울상이성질체 2 a1 -69를 4-(피롤리딘-3-일)벤조니트릴 a1 -68의 카이랄 크로마토그래피에 의해 제조할 수 있다.
1.9. 2-(사이클로부틸옥시)-6-(피롤리딘-3-일)피리딘 a1 -72의 합성.
Figure pct00035
포타슘 3차-부톡사이드 (337 mg, 3 mmol, 3 eq)를 DMSO (2 ml) 중 사이클로부탄올 (144 mg, 2 mmol, 2 eq)의 용액에 실온에서 적가하고 혼합물을 2일 동안 교반하였다. DMSO (2 ml) 중 2-플루오로-6-(피롤리딘-3-일)피리딘 하이드로클로라이드 (202 mg, 1 mmol, 1 eq)를 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 그 후 디클로로메탄 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 강한 진탕 후에 2개의 상을 분리시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에 응축시켜 미정제 2-(사이클로부틸옥시)-6-(피롤리딘-3-일)피리딘 a1 -72를 수득하였고, 이것을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
수율: 추정된 정량치.
LC-MS (MH+): 219.
실시예 2. 1-(2-{2-[3-(3- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일]에틸} 페닐 )피페리딘-2-온 옥살레이트 24의 합성.
Figure pct00036
2.1. 5-브로모-N-[2-(2-하이드록시에틸)페닐]펜탄아미드 a2 -1의 합성.
디클로로메탄 (2 ℓ) 중 2-(2-아미노페닐)에탄올 a2 -0 (450 g, 3.28 mol, 1 eq) 및 트리에틸아민 (332 g, 3.28 mol, 1 eq)의 용액을 -5℃에서 냉각시키고, 디클로로메탄 (2 ℓ) 중 브로모발레릴클로라이드 (654 g, 3.28 mol, 1 eq)를 0℃가 넘지 않게 하면서 적가하였다. 유기상을 HCl 1N (4 x 2 ℓ) 및 염수 (1 x 2 ℓ)로 세척하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다 (1 x 2 ℓ). 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 1008 g의 5-브로모-N-[2-(2-하이드록시에틸)페닐]펜탄아미드 a2 -1을 수득하였다.
수율: 100%.
LC-MS (MH+): 301.
2.2. 1-[2-(2-하이드록시에틸)페닐]피페리딘-2-온 a2 -2의 합성.
THF (6 ℓ) 중 5-브로모-N-[2-(2-하이드록시에틸)페닐]펜탄아미드 a2-1 (938 g, 3.28 mol, 1 eq)의 용액을 -5℃에서 냉각시켰다. 포타슘 3차-부톡사이드 (552 g, 4.92 mol, 1.5 eq)를 0℃가 넘지 않게 하면서 부분씩 첨가한 다음, 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 NaCl의 포화 수용액으로 세척하였다 (3 x 2 ℓ). 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고 (2 x 2 ℓ), 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 응축시켰다. 잔류물을 3차-부틸 메틸 에테르로부터 재결정화시켜 510 g의 1-[2-(2-하이드록시에틸)페닐]피페리딘-2-온 a2 -2를 수득하였다.
수율: 71%.
LC-MS (MH+): 220.
2.3. 2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸 4-메틸벤젠설포네이트 a2 -3의 합성.
디메틸아미노피리딘 (1.83 g, 15 mmol, 0.05 eq) 및 트리에틸아민 (63.5 ml, 450 mmol, 1.5 eq)을 디클로로메탄 (250 ml) 중 1-[2-(2-하이드록시에틸)페닐]피페리딘-2-온 a2 -2 (65.7 g, 300 mmol, 1 eq)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시킨 다음, 디클로로메탄 (250 ml) 중 4-톨루엔설포닐 클로라이드 (63 g, 330 mmol, 1.1 eq)의 용액을 적가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물, 1N HCl로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (구배: 100/0에서 98/2로의 CH2Cl2/MeOH) 99 g의 2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸 4-메틸벤젠설포네이트 a2-3을 수득하였다.
수율: 88%.
LC-MS (MH+): 374.
2.4. 1-(2-{2-[3-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트 24의 합성.
3-(3-플루오로페닐)피페리딘 하이드로클로라이드 a2 -4 (432 mg, 2 mmol, 1 eq) 및 K2CO3 (829 mg, 6 mmol, 3 eq)를 아세토니트릴 (10 ml) 중 2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸 4-메틸벤젠설포네이트 a2 -3 (747 mg, 2 mmol, 1 eq)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반시킨 다음, 여과시키고, 여과액을 감압하에 응축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 염기성 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (구배: 50/50/0.1에서 80/20/0.1로의 CH3CN/H2O/NH4OH) 472 mg (1.24 mmol)의 1-(2-{2-[3-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온을 유리 염기로서 수득하였다. 옥살산 (111 mg, 1.24 mmol, 1 eq)을 디에틸에테르에 용해된 잔류물에 첨가하였다. 수득된 침전물을 여과시키고, 진공하에 건조시켜 517 mg의 1-(2-{2-[3-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트 24를 수득하였다.
수율: 55%.
LC-MS (MH+): 381.
화합물 1, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 16, 18, 21, 22, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 46, 48, 49, 51, 53, 54, 56, 57, 67, 69, 73, 75, 76, 77, 78 및 81을 동일한 방법에 따라 합성할 수 있다.
화합물 12 및 13을 화합물 3의 카이랄 크로마토그래피에 의해 수득할 수 있다.
화합물 19 및 20을 화합물 6의 카이랄 크로마토그래피에 의해 수득할 수 있다.
실시예 3. 3-(1-{2-[2-(2- 옥소피페리딘 -1-일) 페닐 ]에틸} 아제티딘 -3-일) 벤조니트릴 옥살레이트 31의 합성.
Figure pct00037
3.1. [2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]아세트알데하이드 a3 -1의 합성.
Dess Martin 페리오디난 (3.36 g, 7.91 mmol, 1.3 eq)을 디클로로메탄 (40 ml) 중 1-[2-(2-하이드록시에틸)페닐]피페리딘-2-온 a2 -2 (1.33 g, 6.09 mmol, 1 eq)에 교반하에 부분씩 첨가하였다. 수 시간 후에 추가의 Dess Martin 페리오디난 (1.29 g, 3.04 mmol, 0.5 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시킨 다음, 여과시키고, 증발 건조시켜 미정제 [2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]아세트알데하이드 a3 -1을 수득하였고, 이것을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
수율: 추정된 정량치.
3.2. 3-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}아제티딘-3-일)벤조니트릴 옥살레이트 31의 합성.
메탄올 (4 ml) 중 [2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]아세트알데하이드 a3 -1 (108.6 mg, 0.5 mmol, 1 eq) 및 3-(아제티딘-3-일)벤조니트릴 a3 -2 (97.33 mg, 0.5 mmole, 1 eq)에 아세트산 (42.9 ㎕, 0.75 mmol, 1.5 eq)에 이어 NaBH3CN (94.3 mg, 1.5 mmol, 3 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 그 후 미정제 반응 혼합물을 메탄올로 미리 세척된 이온 교환 산성 수지 카트리지 (2 g)에 로딩시켰다. 카트리지를 약 3 컬럼 부피의 메탄올로 2회 세척한 다음, 메탄올 중 3 컬럼 부피의 1M NH3로 용리시켰다. 이러한 용리액을 증발 건조시켜 141 mg의 미정제 물질을 수득하였고, 이것을 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다 (염기성 모드; 구배: 10분 동안 60/40/0.1에서 30/70/0.1로의 H2O/아세토니트릴/NH4OH). 수득된 잔류물을 아세톤 (약 3 ml)에 재용해시켰고, 옥살산 (22.7 mg, 0.25 mmol, 1 eq)의 첨가 후에, 침전물이 서서히 나타났다. 이러한 침전물을 여과시키고, 디에틸에테르로 세척하고, 밤새 진공하에 40℃에서 건조시켜 69.6 mg의 3-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}아제티딘-3-일)벤조니트릴 옥살레이트 31을 수득하였다.
수율: 31%.
LC-MS (MH+):360.
화합물 23, 30, 32, 44, 45, 47, 52, 58, 59, 60, 61, 62, 65, 66 및 68을 동일한 방법에 따라 합성할 수 있다.
실시예 4. 1-[3-(2-{3-[6-(프로판-2- 일옥시 )피리딘-2-일] 피롤리딘 -1-일}에틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온 옥살레이트 94의 합성.
Figure pct00038
4.1. 2-(2-옥소피페리딘-1-일)피리딘-3-카르브알데하이드 a4 -1의 합성.
2-브로모피리딘-3-카르브알데하이드 a4 -0 (0.5 g, 2.7 mmol, 1 eq)을 건조 및 탈기된 1,4-디옥산 (15 ml)에 용해시켰다. 피페리딘-2-온 (0.4 g, 4.03 mmol, 1.5 eq), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (0.31 g, 0.538 mmol, 0.2 eq), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.123 g, 0.134 mmol, 0.05 eq) 및 탄산세슘 (1.752 g, 5.376 mmol, 2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 오븐에서 밀봉된 튜브에서 120℃로 45분 동안 가열시켰다. 생성된 현탁액을 셀라이트 상에서 여과시키고, 셀라이트를 1,4-디옥산으로 세척하였다. 여과액을 감압하에 증발시켰다. 그 후 잔류물을 에틸 아세테이트에 분산시키고, 음파 처리하고, 여과시키고, 여과액을 감압하에 증발시켜 1.1 g의 미정제 2-(2-옥소피페리딘-1-일)피리딘-3-카르브알데하이드 a4 -1을 수득하였고, 이것을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
수율: 50%.
LC-MS (MH+): 204.
4.2. 1-[3-(2-메톡시에테닐)피리딘-2-일]피페리딘-2-온 a4 -2의 합성.
메톡시메틸-트리페닐포스포늄 클로라이드 (3.59 g, 10.48 mmol, 1.3 eq)를 건조 테트라하이드로푸란 (150 ml) 중에 질소하에 용해시켰다. 이러한 용액을 0℃에서 냉각시키고, 포타슘 3차-부톡사이드 (1.085 g, 9.67 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 건조 THF (50 ml) 중 미정제 2-(2-옥소피페리딘-1-일)피리딘-3-카르브알데하이드 a4 -1 (4.2 g, 8.06 mmol, 1 eq)의 용액을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 취하고, 교반시키고, 여과하고, 고형물 케익을 에틸 아세테이트로 세척하였다 (2회). 여과액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다 (구배: 100/0/0에서 97/3/0.3으로의 CH2Cl2/MeOH/NH4OH). 수득된 생성물을 메탄올에 재용해시키고, 산성 컬럼 상에 붙잡아 메탄올로 세척한 다음, 메탄올 중 암모니아 1M로 방출시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 540 mg의 1-[3-(2-메톡시에테닐)피리딘-2-일]피페리딘-2-온 a4 -2를 수득하였다.
수율: 11%.
LC-MS (MH+): 233.
4.3. [2-(2-옥소피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아세트알데하이드 a4 -3의 합성.
1-[3-(2-메톡시에테닐)피리딘-2-일]피페리딘-2-온 a4 -2 (0.340 g, 1.464 mmol, 1 eq)를 포름산 및 물의 혼합물 (10 ml/0.5 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열시켰다. 용매를 감압하에 제거시켜 미정제 [2-(2-옥소피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아세트알데하이드 a4 -3을 수득하였고, 이것을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
LC-MS (MH+): 219.
4.4. 1-[3-(2-{3-[6-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-일]피롤리딘-1-일}에틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온 옥살레이트 94의 합성.
2-(프로판-2-일옥시)-6-(피롤리딘-3-일)피리딘 a1 -61 (0.302 g, 1.464 mmol, 1 eq)을 메탄올 (15 ml)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 아세트산 (0.527 g, 8.784 mmol, 6 eq), N,N,-디이소프로필에틸아민 (0.378 g, 2.928 mmol, 2 eq) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.552 g, 8.784 mmol, 6 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각된 미정제 [2-(2-옥소피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아세트알데하이드 a4 -3 (1.46 mmol, 1 eq)에 부었다. 0℃에서 10분 후에, 반응 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 산성 pH가 될 때까지 염산 1N을 첨가하였다. 용액을 산성 컬럼 상에 붙잡아 메탄올로 세척한 다음, 메탄올 중 암모니아 1M로 방출시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 LC-MS 염기성 역상에 의해 정제시켰다 (구배: 5/95/0.5에서 95/5/0.5로의 CH3CN/H2O/NaHCO3). 증발의 잔류물을 최소량의 아세톤에 용해시키고 옥살산 (1 eq)을 첨가시켜 염을 형성하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르에 취하고, 혼합물을 교반시키고, 음파 처리하고, 여과시켰다. 침전물을 디에틸 에테르로 세척하여 (2회) 75 mg의 1-[3-(2-{3-[6-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-일]피롤리딘-1-일}에틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온 옥살레이트 94를 수득하였다.
수율: 12.5%.
LC-MS (MH+): 409.
화합물 63, 70, 71, 79, 80, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105 및 106을 동일한 방법에 따라 합성할 수 있다.
실시예 5. 1-(2-{2-[3-(4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일) 피롤리딘 -1-일]에틸} 페닐 )피페리딘-2-온 옥살레이트 87의 합성.
Figure pct00039
5.1. 1-[2-(2-{[(트리메틸실릴)메틸]아미노}에틸)페닐]피페리딘-2-온 a5 -1의 합성.
아세토니트릴 (100 ml) 중 2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸 4-메틸벤젠설포네이트 a2 -3 (22.4 g, 0.060 mol, 1 eq)에 1-(트리메틸실릴)메탄아민 (6.8 g, 0.066 mol, 1.1 eq) 및 K2CO3 (16.6 g, 0.120 mol, 2 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 질소하에 가열시켰다. 여과 후에 용매를 감압하에 제거하고, 수득된 잔류물을 염기성 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (구배: 50/50/0.1에서 80/20/0.1로의 CH3CN/H2O/NaHCO3) 7.66 g의 1-[2-(2-{[(트리메틸실릴)메틸]아미노}에틸)페닐]피페리딘-2-온 a5 -1을 수득하였다.
수율: 42%.
LC-MS (MH+): 305.
5.2. 1-[2-(2-{(메톡시메틸)[(트리메틸실릴)메틸]아미노}에틸)페닐] 피페리딘-2-온 a5 -2의 합성.
1-[2-(2-{[(트리메틸실릴)메틸]아미노}에틸)페닐]피페리딘-2-온 a5 -1 (912 mg, 3 mmol, 1 eq)을 메탄올 (220 ㎕, 5.4 mmol, 1.8 eq) 및 수성 포름알데하이드 (37%, 600 ㎕)의 용액에 -10℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반시켰다. 탄산칼륨 (2 g)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 디클로로메탄 (15 ml)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켜 2.34 g의 1-[2-(2-{(메톡시메틸)[(트리메틸실릴)메틸]아미노}에틸)페닐]피페리딘-2-온 a5 -2를 수득하였다.
수율: 99%.
Figure pct00040
5.3. 2-에테닐-4-메틸-1,3-티아졸 a5 -3의 합성.
3목 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤하에, BuLi (헥산 중 1.6 M 용액, 3.43 ml, 5.5 mmol, 1.1 eq)을 5℃가 넘지 않게 하면서 THF (15 ml) 중 메틸(트리페닐)포스포늄 브로마이드 (1.79 g, 5 mmol, 1 eq)에 천천히 첨가시켰다. 교반하에 0℃에서 1 h 후에, 4-메틸-1,3-티아졸-2-카르브알데하이드 (635 mg, 5 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물이 주위 온도로 돌아오게 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 Rochelle 염 (포타슘 소듐 타르트레이트) (2 g) 및 3방울의 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 미정제 생성물을 증류시켜 (+/- 60℃; 10-2 Bar) 335 mg의 2-에테닐-4-메틸-1,3-티아졸 a5 -3을 투명한 오일로서 수득하였다.
수율: 54%.
Figure pct00041
하기 중간체를 동일한 방법에 따라 합성할 수 있다.
Figure pct00042
5.4. 1-(2-{2-[3-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐) 피페리딘-2-온 옥살레이트 87의 합성.
0℃에서, 1-[2-(2-{(메톡시메틸)[(트리메틸실릴)메틸]아미노}에틸)페닐] 피페리딘-2-온 a5 -2 (696 mg, 2 mmol, 2 eq)를 디클로로메탄/TFA (90 ㎕/10 ㎕)에서 희석된 2-에테닐-4-메틸-1,3-티아졸 a5 -3 (125 mg,1 mmol, 1 eq)에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 염기성 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다 (구배: 10분 동안 30/70/0.1에서 60/40/0.1로의 아세토니트릴/H2O/NH4OH). 생성물을 최소량의 아세톤에 용해시키고, 옥살산 (1 eq)을 첨가시켜 염을 형성하고, 상기 염을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 215 mg의 1-(2-{2-[3-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트 87을 수득하였다.
수율: 47%.
LC-MS (MH+): 370.
화합물 64, 74, 82, 83 및 84를 동일한 방법에 따라 합성할 수 있다.
실시예 6. 2-(1-{2-[2-(2- 옥소피페리딘 -1-일) 페닐 ]에틸}피페리딘-3-일) 벤즈 아미드 옥살레이트 4의 합성.
Figure pct00043
6.1. 메틸 2-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피페리딘-3-일)벤조에이트 a6 -1의 합성.
메틸 2-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피페리딘-3-일)벤조에이트 a6 -1을 실시예 2.4.에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다.
LC-MS (MH+): 421.
이것은 또한 하기 화합물들의 경우이다:
Figure pct00044
6.2. 2-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피페리딘-3-일)벤조산 a6-5의 합성.
메틸 2-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피페리딘-3-일)벤조에이트 a6 -1 (0.35 g, 0.84 mmol, 1 eq)을 메탄올 (5 ml)에 용해시켰다. NaOH 5N (0.84 ml, 4.20 mmol, 5 eq)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16h 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 MeOH에 취하고, 여과시키고, 증발시켜 0.34 g의 미정제 2-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피페리딘-3-일)벤조산 a6 -5를 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
수율: 추정된 정량치.
LC-MS (MH+): 407.
하기 중간체를 동일한 방법에 따라 합성할 수 있다.
Figure pct00045
6.3. 2-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피페리딘-3-일)벤즈아미드 옥살레이트 4의 합성.
2-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피페리딘-3-일)벤조산 a6 -5 (0.34 g, 0.84 mmol, 1 eq)를 건조 디클로로메탄에 용해시켰다. 암모니아 가스를 상기 용액을 통해 15분 동안 0℃에서 버블링시켰다. BOP (0.56 g, 1.27 mmol, 1.5 eq)를 첨가하고, 암모니아의 스트림을 유지하면서 혼합물이 밤새 실온으로 가온되게 하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 디클로로메탄에 재용해시켰다. 유기층을 10% 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제시켰다 (구배: 20/80/0.1에서 50/50/0.1로의 아세토니트릴/H2O/TFA). 용액을 산성 컬럼 상에 붙잡아 메탄올로 세척한 다음, 메탄올 중 암모니아 1M로 방출시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 옥살산 염으로서 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 62 mg의 2-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피페리딘-3-일)벤즈아미드 옥살레이트 4를 수득하였다.
수율: 15%.
LC-MS (MH+): 406.
실시예 7. N- 메틸 -2-(1-{2-[2-(2- 옥소피페리딘 -1-일) 페닐 ]에틸} 피롤리딘 -3-일) 벤즈아미드 옥살레이트 2의 합성.
Figure pct00046
2-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)벤조산 a6 -6 (0.67 g, 1.71 mmol, 1 eq)을 디클로로메탄 (13 ml)에 용해시켰다. MeNH2 가스를 상기 용액을 통해 5분 동안 0℃에서 버블링시켰다. BOP (1.13g, 2.56 mmol, 1.5 eq)를 첨가하고, MeNH2의 스트림을 5분 동안 유지시켰다. 혼합물이 실온까지 가온되게 하고, 밤새 교반시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 재용해시키고, 유기층을 NaHCO3의 10% 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 이어 (용리제: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 94/6/0.6) 역상 HPLC (구배: 15분 동안 30/60/10에서 60/30/10으로의 아세토니트릴/H2O/NH4OH (수성, 0.1%))에 의해 정제시켰다. 잔류물을 옥살산 염으로서 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 250 mg의 N-메틸-2-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸} 피롤리딘-3-일)벤즈아미드 옥살레이트 2를 수득하였다.
수율: 36%.
LC-MS (MH+): 406.
실시예 8. 1-[2-(2-{3-[2-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 페닐 ] 피롤리딘 -1-일}에틸) 페닐 ]피페리딘-2-온 11의 합성.
Figure pct00047
2-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)벤조산 a6 -6 (0.31g, 0.79 mmol, 1 eq)을 DMF에 용해시키고 N,N'-카르보닐디이미다졸 (140 mg, 0.87 mmol, 1.1 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, N-하이드록시아세트아미딘 하이드로클로라이드 (95 mg, 0.87 mmol, 1.1 eq)를 첨가하고, 4시간 동안 교반을 지속시켰다. 추가의 1.1 eq의 N,N'-카르보닐디이미다졸 및 1.1 eq의 N-하이드록시아세트아미딘 하이드로클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 밤새 교반시켰다. 디클로로메탄 및 물을 첨가하고, 이어서 유기층을 물, HCl 1N, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 분취용 염기성 LC/MS에 의해 정제시켜 (구배: 6.5분 동안 85/5/10에서 5/95/0으로의 H2O/아세토니트릴/NH4HCO3 0.5% w/v) 19 mg의 1-[2-(2-{3-[2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]피롤리딘-1-일}에틸)페닐] 피페리딘-2-온 11을 수득하였다.
수율: 6%.
LC-MS (MH+): 431.
실시예 9. (-)-1-[2-(2-{3-[2-( 피롤리딘 -1- 일카르보닐 ) 페닐 ] 피롤리딘 -1-일}에틸) 페닐 ]피페리딘-2-온 17의 합성.
Figure pct00048
2-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)벤조산 거울상이성질체 2 a6 -8 (2.72 g, 6.97 mmol, 1 eq)을 디클로로메탄 (100 ml)에 용해시켰다. 피롤리딘 (0.69 ml, 8.36 mmol, 1.2 eq)에 이어 BOP 시약 (벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트; 4.62 g, 10.45 mmol, 1.5 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4h 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발 건조시키고, 디클로로메탄에 재용해시키고, 유기층을 HCl 1N 및 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제시켜 (구배: 8분 동안 5%에서 95%로의 아세토니트릴의 아세토니트릴/H2O/암모늄 포르메이트) 385 mg의 (-)-1-[2-(2-{3-[2-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]피롤리딘-1-일}에틸)페닐]피페리딘-2-온 17을 수득하였다.
수율: 12%.
LC-MS (MH+): 446.
실시예 10. 4-[(1-{2-[2-(2- 옥소피페리딘 -1-일) 페닐 ]에틸} 피롤리딘 -3-일) 옥 시] 벤조니트릴 50의 합성.
Figure pct00049
10.1. 1-{2-[2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]페닐}피페리딘-2-온 a10 -1의 합성.
아세토니트릴 (70 ml) 중 2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸 4-메틸벤젠설포네이트 a2 -3 (11.95 g, 32 mmol, 1eq)의 용액에 K2CO3 (9.95 g, 48 mmol, 1.5 eq)에 이어 피롤리딘-3-올 a10 -0 (2.78 g, 32 mmol, 1 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 85℃에서 교반하였다. 셀라이트 상에서의 여과 및 용매 제거 후에, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (용리제: CH2Cl2/MeOH 93/7) 6.68 g의 1-{2-[2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]페닐}피페리딘-2-온 a10 -1을 수득하였다.
수율: 72%.
LC-MS (MH+): 289.
10.2. 1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일 메탄설포네이트 a10 -2의 합성.
아세토니트릴 (50 ml) 중 1-{2-[2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]페닐}피페리딘-2-온 a10 -1 (5.6 g, 19.5 mmol, 1eq)의 교반된 용액에 실온에서 디메틸아미노피리딘 (0.238 g, 1 mmol, 0.1 eq) 및 트리에틸아민 (10.9 ml, 78 mmol, 4 eq)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 메실 클로라이드 (4.5 ml, 59.5 mmol, 3 eq)를 이러한 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매 제거 후에, 잔류물을 디클로로메탄 (250 ml)에 재용해시키고, 유기층을 물 (100 ml), 1M HCl (120 ml) 및 물 (250 ml)로 세척하였다. 합친 유기상들을 수성 NaOH의 첨가에 의해 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (3x200 ml). 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물의 정제로 (용리제: CH2Cl2/MeOH/NH3 97/2.7/0.3) 5.07 g의 순수한 1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일 메탄설포네이트 a10 -2를 수득하였다.
수율: 71%.
LC-MS (MH+): 367.
10.3. 4-[(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)옥시]벤조니트릴 50의 합성.
아세토니트릴 (4 ml) 중 1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일 메탄설포네이트 a10 -2 (0.183 g, 0.5 mmol, 1 eq)의 용액에 K2CO3 (0.138 g, 1 mmol, 2 eq) 및 4-하이드록시벤조니트릴 (0.060 g, 0.5 mmol, 1 eq)을 첨가하였다. 용액을 밤새 85℃에서 교반하였다. 여과 및 용매 제거 후에, 잔류물을 실리카겔 상에서 염기성 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (구배: 40/60/0.1에서 70/30/0.1로의 CH3CN/H2O/NH4OH) 85 mg의 순수한 4-[(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)옥시]벤조니트릴 50을 수득하였다.
수율: 43%.
LC-MS (MH+): 390.
실시예 11. 4-[(1-{2-[2-(2- 옥소피페리딘 -1-일) 페닐 ]에틸} 아제티딘 -3-일) 옥 시] 벤조니트릴 옥살레이트 55의 합성.
Figure pct00050
11.1. 1-{2-[2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에틸]페닐}피페리딘-2-온 a11 -1의 합성.
메탄올 (50 ml) 중 [2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]아세트알데하이드 a3 -1 (1.32 g, 6.09 mmol, 1 eq)에 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 a11 -0 (0.76 g, 6.96 mmol, 1.14 eq)을 첨가하였다. 실온에서 약 30분 동안 교반시킨 후에, 아세트산 (522 ㎕, 9.13 mmol, 1.5 eq)에 이어 NaBH3CN (1.15 g, 18.26 mmol, 3 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시킨 다음, 여과하고, 메탄올로 미리 세척된 이온 교환 산성 수지 카트리지 상에 로딩하였다. 그 후 카트리지를 약 3 컬럼 부피의 메탄올로 세척한 다음, 메탄올 중 3 컬럼 부피의 1M 암모니아로 용리시켰다. 이러한 용리액을 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물에 물 (50 ml) 및 디클로로메탄 (50 ml)을 첨가하였다. 강한 진탕 및 염수의 첨가 후에, 2개의 상을 분리시켰다. 유기상을 물 (50 ml)로 세척하였다. 수성상을 풀링시키고, iPrOH/CH2Cl2 (25ml/50ml)로 3회 세척하였다. 유기상들을 합치고, 증발 건조시켜 212.6mg의 1-{2-[2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에틸]페닐}피페리딘-2-온 a11 -1 (212.6mg, 0.775mmole 순수하다는 가정하에, 12.7% 수율)을 수득하였고, 이것을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
수율: 13%.
LC-MS (MH+): 275.
11.2. 1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}아제티딘-3-일 메탄설포네이트 a11 -2의 합성.
디클로로메탄 (15 ml) 중 1-{2-[2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에틸]페닐}피페리딘-2-온 a11 -1 (212 mg, 0.77 mmol, 1 eq)에 질소하에 트리에틸아민 (216.04 ㎕, 1.55 mmol, 2 eq)을 첨가하였다. 메탄설포닐 클로라이드 (106.53 mg, 0.93 mmol, 1.2 eq)를 0℃에서 첨가하고, 질소 대기하에 2시간 동안 교반하면서 반응 혼합물이 실온에 도달하게 하였다. 추가의 트리에틸아민 (216 ㎕, 1.55 mmol, 2 eq) 및 메탄설포닐 클로라이드 (106.53 mg, 0.93 mmol, 1.2 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 추가 한 시간 동안 교반시켰다. 그 후 물 (50 ml)을 첨가하고, 2개의 상을 강하게 진탕시키고 분리시켰다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}아제티딘-3-일 메탄설포네이트 a11 -2를 수득하였고, 이것을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
수율: 추정된 정량치.
LC-MS (MH+): 353.
11.3. 4-[(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}아제티딘-3-일)옥시]벤조니트릴 옥살레이트 55의 합성.
아세토니트릴 (5 ml) 중 1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}아제티딘-3-일 메탄설포네이트 a11 -2 (273 mg, 0.775 mmol, 1 eq) 및 4-하이드록시벤조니트릴 (110.8 mg, 0.93 mmol, 1.2 eq)에 K2CO3 (374.9 mg, 2.71 mmol, 3.5 eq)를 교반하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 10분 동안 마이크로파 조건하에 가열시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 아세토니트릴/CH2Cl2/MeOH/DMF (1/1/1/1) (약 10 ml)의 혼합물로 희석시켜 예상 생성물의 용해를 확실히 하였다. 수득된 현탁액을 메탄올로 미리 세척된 이온 교환 산성 수지 카트리지 (2 g)에 로딩시켰다. 카트리지를 약 3 컬럼 부피의 메탄올로 세척한 다음, 메탄올 중 3 컬럼 부피의 1M 암모니아로 용리시켰다. 용리액을 증발 건조시키고, 미정제 물질을 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다 (구배: 10분 동안 40/60/0.1에서 70/30/0.1로의 아세토니트릴//H2O/NH4OH). 수득된 잔류물을 아세톤 (약 2 ml)에 용해시키고 아세톤 (2 ml) 중 옥살산 (4.4 mg, 0.05 mmole, 1 eq)을 첨가하였다. 이러한 용액을 천천히 증발시켰고, 일부 결정이 나타났다. 아세톤 (약 2 ml)에 이어 디에틸에테르 (약 10 ml)를 첨가시켜, 백색 침전물을 수득하였고, 이것을 여과하고, 디에틸에테르로 넓게 세척하고, 40℃에서 진공하에 밤새 건조시켜 15.5 mg의 4-[(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}아제티딘-3-일)옥시]벤조니트릴 옥살레이트 55를 수득하였다.
수율: 2단계에 걸쳐 4.3%.
LC-MS (MH+): 376.
실시예 12. 1-(2-{2-[3-(1- 아세틸피페리딘 -2-일) 피롤리딘 -1-일]에틸} 페닐 )피페리딘-2-온 72의 합성.
Figure pct00051
12.1. 1-(2-{2-[3-(피페리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 a12-1의 합성.
빙초산 중 1-(2-{2-[3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 36 (30 mg, 0.085 mmol, 1 eq)을 PtO2 상에서 40℃ 및 40 Psi로 0.5 시간 동안 H-큐브 반응기에서 수소화시켰다. 용매를 진공하에 제거시켜 28 mg의 미정제 1-(2-{2-[3-(피페리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 a12 -1을 황색 오일로서 수득하였고, 이것을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
수율: 93%.
LC-MS (MH+): 356.
12.2. 1-(2-{2-[3-(1-아세틸피페리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 72의 합성.
디에틸에테르 (2 ml) 중 1-(2-{2-[3-(피페리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 a12 -1 (25 mg, 0.070 mmol, 1 eq)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 및 아세트산 안하이드라이드 (7 ㎕, 0.077 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하였다. 수득된 잔류물을 염기성 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (구배: 8분 동안 5%에서 95%의 아세토니트릴의 아세토니트릴/H2O/암모늄 포르메이트) 14.5 mg의 1-(2-{2-[3-(1-아세틸피페리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 72를 황색 오일로서 수득하였다.
수율: 50%.
LC-MS (MH+): 398.
실시예 13. 1-(2-{2-[3-(2- 플루오로 -2- 메틸프로필 ) 피롤리딘 -1-일]에틸} 페 닐)피페리딘-2-온 85의 합성.
Figure pct00052
13.1. 메틸 (1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)아세테이트 a13 -1의 합성.
DMF (10 ml) 중 2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸 4-메틸벤젠설포네이트 a2 -3 (2.85 g, 7.65 mmol, 1 eq)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민 (2.65 ml, 15.30 mmol, 2 eq) 및 메틸 피롤리딘-3-일아세테이트 a13 -0 (1.08 g, 7.65 mmol, 1 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (용리제: CH2Cl2/EtOH 95/5) 1.05 g의 메틸 (1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)아세테이트 a13 -1을 황색 오일로서 수득하였다.
수율: 42%.
LC-MS (MH+): 345.
13.2. 1-(2-{2-[3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 a13 -2의 합성.
메틸 (1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)아세테이트 a13-1 (0.15 g, 0.435 mmol, 1 eq)을 THF (5ml)에 용해시켰다. MeMgBr (디에틸에테르 중 3M, 435 ml, 1.3 mmol, 3 eq)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시켰다. 2개의 상을 분리시키고, 수성층을 AcOEt로 추가로 추출하고 (3x20 ml), 이어서 풀링된 유기상을 염수 (20 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 54 mg의 1-(2-{2-[3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 a13 -2를 황색 오일로서 수득하였고, 이것을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
수율: 36%.
LC-MS (MH+): 345.
13.3. 1-(2-{2-[3-(2-플루오로-2-메틸프로필)피롤리딘-1-일]에틸}페닐) 피페리딘-2-온 85의 합성.
디에틸아미노황 트리플루오라이드 (31 ㎕, 0.235 mmol, 1.5 eq)를 디클로로메탄 (5 ml) 중 1-(2-{2-[3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 a13 -2 (54 mg, 0.157 mmol, 1 eq)에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 상 분리 후에, 수성상을 디클로로메탄으로 추가로 추출하였다 (3회). 합친 유기상을 염수로 세척하고 (1회), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 염기성 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (구배: 8분 동안 5%에서 40%의 아세토니트릴의 아세토니트릴/H2O/암모늄 포르미에이트) 6 mg의 1-(2-{2-[3-(2-플루오로-2-메틸프로필)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 85를 황색 오일로서 수득하였다.
수율: 65%.
LC-MS (MH+): 347.
실시예 14. 1-[2-(2-{3-[2-옥소-2-( 피롤리딘 -1-일)에틸] 피롤리딘 -1-일}에틸) 페닐 ]피페리딘-2-온 86의 합성.
Figure pct00053
14.1. (1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)아세트산 a14-1의 합성.
메틸 (1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)아세테이트 a13-1 (500 mg, 0.87 mmol, 1 eq)을 MeOH/H2O (4 ml/1 ml)에 용해시키고, LiOH (47 mg, 1.7 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, HCl 1M (100 ㎕)로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 n-부탄올 (15 ml)로 희석시키고, 밤새 실온에서 교반시켰다. 상 분리 후에, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 229 mg의 (1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)아세트산 a14 -1을 무색 오일로서 수득하였고, 이것을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
수율: 80%.
LC-MS (MH+): 331.
14.2. 1-[2-(2-{3-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸]피롤리딘-1-일}에틸)페닐] 피페리딘-2-온 86의 합성.
디클로로메탄 (5 ml) 중 (1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)아세트산 a14 -1 (115 mg, 0.348 mmol, 1 eq) 및 피롤리딘 (32 ㎕, 0.382 mmol 1.1 eq)에 디사이클로헥실카르보디이미드 (79 mg, 0.82 mmol, 1.1 eq), 하이드록시벤조트리아졸 (52 mg, 0.382 mmol, 1.1 eq) 및 디이소프로필에틸아민 (131 ㎕, 0.731 mmol, 2.1 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (구배: 30/70/0.1에서 60/40/0.1로의 CH3CN/H2O/NH4OH) 9 mg의 1-[2-(2-{3-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸]피롤리딘-1-일}에틸)페닐] 피페리딘-2-온 86을 황색 오일로서 수득하였다.
수율: 7%.
LC-MS (MH+): 384.
실시예 15. 1-[3-(2-{3-[6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일] 피롤리 딘-1-일}에틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온 108의 합성.
Figure pct00054
15.1. 1-(3-{2-[3-(6-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온 a15 -1의 합성.
1-(3-{2-[3-(6-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온 a15 -1을 실시예 4.4.에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다.
LC-MS (MH+): 369.
15.2. 1-[3-(2-{3-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]피롤리딘-1-일}에틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온 108의 합성.
1-(3-{2-[3-(6-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온 a15 -1 (32 mg, 0.087 mmol, 1 eq), 2,2,2-트리플루오로에탄올 (13 mg, 0.13 mmol, 1.5 eq) 및 t-BuOK (48.8 mg, 0.43 mmol, 5 eq)를 DMSO에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 2시간 후에, 2,2,2-트리플루오로에탄올 (8.7 mg, 0.087 mmol, 1 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 그 후 에틸 아세테이트 및 포화 NaCl 수용액을 첨가하고, 2개의 상을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 재추출하였다 (3회). 유기층을 풀링시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 응축시켰다. 잔류물을 염기성 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (구배: 10분 동안 90/0/10에서 5/85/10으로의 물/아세토니트릴/용매 C; 용매 C: 아세토니트릴/물 1/1 + NH4CO3 0.4% w/v 및 NH4OH 0.05% v/v) 11.7 mg의 1-[3-(2-{3-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]피롤리딘-1-일}에틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온 108을 수득하였다.
수율: 30%.
LC-MS (MH+): 449.
실시예 16. 1-[3-(2-{3-[6-( 디플루오로메톡시 )피리딘-2-일] 피롤리딘 -1-일}에틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온 109의 합성.
Figure pct00055
16.1. 1-(3-{2-[3-(6-하이드록시피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온 a16 -1의 합성.
1-(3-{2-[3-(6-하이드록시피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온 a16 -1을 실시예 4.4.에 기재된 방법에 따라 6-(피롤리딘-3-일)피리딘-2-올 a16 -0으로부터 제조할 수 있다.
수율: 46%.
LC-MS (MH+): 367.
16.2. 1-[3-(2-{3-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]피롤리딘-1-일}에틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온 109의 합성.
2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세트산 (9.72 mg, 0.054 mmol, 1 eq)을 교반하에 건조 아세토니트릴 (400 ㎕) 중 1-(3-{2-[3-(6-하이드록시피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온 a16 -1 (20 mg, 0.054 mmol, 1 eq) 및 건조 소듐 설페이트 (0.78 mg, 0.005 mmol, 0.1 eq)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응물을 2 h 동안 실온에서 교반시킨 다음, 물 (100 ㎕)을 첨가하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (구배: 50/50/0.1에서 20/80/0.1로의 H2O/아세토니트릴/NH4OH) 9.4 mg의 1-[3-(2-{3-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]피롤리딘-1-일}에틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온 109를 수득하였다.
수율: 41%.
LC-MS (MH+): 417.
실시예 17. 1-[1- 메틸 -4-(2-{3-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 피롤리딘 -1-일}에틸)-1H- 피라졸 -3-일]피페리딘-2-온 옥살레이트 111의 합성.
Figure pct00056
17.1. 4-(2-메톡시비닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-아민 a17 -1의 합성.
4-(2-메톡시비닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-아민 a17 -1을 실시예 4.2.에 기재된 절차에 따라 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데하이드 a17 -0으로부터 제조할 수 있다.
수율: 추정된 정량치.
LC-MS (MH+): 154.
17.2. 1-[4-(2-메톡시비닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]피페리딘-2-온 a17 -2의 합성.
톨루엔 (15ml) 중 4-(2-메톡시비닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-아민 a17 -1 (500 mg, 3.27 mmol, 1 eq), 5-브로모발레릴 클로라이드 (651.9 mg, 3.27 mmol, 1eq), 포타슘 하이드록사이드 (550.1 mg, 9.80 mmol, 3 eq), 4-디메틸아미노피리딘 (39.9 mg, 0.33 mmole, 0.1 eq) 및 N,N,N-트리부틸부탄-1-아미늄 브로마이드 (105.3 mg, 0.33 mmole, 0.1 eq)의 혼합물을 환류로 밤새 가열시켰다. 여과 및 증발 후에, 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (염기성 모드, 구배: 10분 동안 80/20/0.1에서 50/50/0.1로의 H2O/아세토니트릴/NH4OH) 1-[4-(2-메톡시비닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]피페리딘-2-온 a17 -2를 수득하였다.
LC-MS (MH+): 236.
17.3. [1-메틸-3-(2-옥소피페리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아세트알데하이드 a17-3의 합성.
[1-메틸-3-(2-옥소피페리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아세트알데하이드 a17 -3을 실시예 4.3.에 기재된 절차에 따라 1-[4-(2-메톡시비닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]피페리딘-2-온 a17 -2로부터 제조할 수 있다.
17.4. 1-[1-메틸-4-(2-{3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-1-일}에틸)-1H-피라졸-3-일]피페리딘-2-온 옥살레이트 111의 합성.
1-[1-메틸-4-(2-{3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-1-일}에틸)-1H-피라졸-3-일]피페리딘-2-온 옥살레이트 111을 실시예 4.4.에 기재된 절차에 따라 [1-메틸-3-(2-옥소피페리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일]아세트알데하이드 a17 - 3으로부터 제조할 수 있다.
수율: a17-2로부터 39% (2단계에 걸쳐).
LC-MS (MH+): 421.
실시예 18. 1-[3-{2-[3-(피리딘-2-일) 피롤리딘 -1-일]에틸}-5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일]피페리딘-2-온 110의 합성.
Figure pct00057
18.1. 1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온 a18 -1의 합성.
0℃로 냉각된 건조 THF (15 ml) 중 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 a18 -0 (700 mg, 3.54 mmol, 1 eq)의 용액에 광유 중 NaH 60% (283 mg, 7.08 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시킨 다음, 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5-브로모발레릴 클로라이드 (707 mg, 3.543 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄에 다시 취하고, 수성 NH4Cl로 세척하고 (1회), 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다 (1회). 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (24 g, 구배: 100/0에서 94/6으로의 디클로로메탄/MeOH) 480 mg의 1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온 a18 -1을 수득하였다.
수율: 49%.
LC-MS (MH+): 279/281.
18.2. 1-[5-(트리플루오로메틸)-3-비닐피리딘-2-일]피페리딘-2-온 a18 -2의 합성.
아세토니트릴/물 (3/2)의 혼합물 중 1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온 a18 -1 (260 mg, 0.933 mmol, 1 eq) 및 비닐보론산 피나콜 에스테르 (287 mg, 1.866 mmol, 2 eq)의 용액에 트리포타슘 포스페이트 (793 mg, 3.732 mmol, 2 eq), (2,6-디메톡시-1,1'-바이페닐-2-일)디사이클로헥실포스핀 (77 mg, 0.187 mmol, 0.2 eq), 팔라듐(II) 아세테이트 (21 mg, 0.093 mmol, 0.1 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 40분 동안 가열시켰다. 증발 후에, 잔류물을 디클로로메탄에 다시 취하고, 이러한 유기상을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고 (2회), MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (12 g; 구배: 100/0에서 94/6으로의 디클로로메탄/MeOH) 380 mg의 1-[5-(트리플루오로메틸)-3-비닐피리딘-2-일]피페리딘-2-온 a18 -2를 수득하였다.
수율: 추정된 정량치.
LC-MS (MH+): 271.
18.3. 1-[3-{2-[3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온 110의 합성.
에탄올 (10 ml) 중 1-[5-(트리플루오로메틸)-3-비닐피리딘-2-일]피페리딘-2-온 a18 -2 (310 mg, 1.147 mmol, 1 eq) 및 2-피롤리딘-3-일 피리딘 (221 mg, 1.491 mmol, 1.3 eq)의 용액에 트리에틸아민 (348 mg, 479 ㎕, 3.441 mmol, 3 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 7시간 동안 교반시킨 다음, 85℃에서 밤새 가열시켰다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 디클로로메탄에 다시 취하였다. 이러한 유기상을 수성 NH4Cl (1회), 포화 수성 NaHCO3 (2회)으로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시키고 (12 g; 구배: 디클로로메탄/MeOH 100/0에서 94/6), 진공하에 건조시켜 91.4 mg의 1-[3-{2-[3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온 110을 수득하였다.
수율: 19%.
LC-MS (MH+): 419.
실시예 19. 1-(5- 플루오로 -3-{2-[3-(피리딘-2-일) 피롤리딘 -1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온 ( 거울상이성질체들의 80/20 혼합물) 112의 합성.
Figure pct00058
19.1. 5-플루오로-2-(2-옥소피페리딘-1-일)니코틴알데하이드 a19 -1의 합성.
5-플루오로-2-(2-옥소피페리딘-1-일)니코틴알데하이드 a19 -1을 실시예 4.1.에 기재된 절차에 따라 2-브로모-5-플루오로니코틴알데하이드 a19 -0으로부터 제조할 수 있다.
수율: 추정된 정량치.
LC-MS (MH+): 223.
19.2. 1-[5-플루오로-3-(2-메톡시비닐)피리딘-2-일]피페리딘-2-온 a19 -2의 합성.
1-[5-플루오로-3-(2-메톡시비닐)피리딘-2-일]피페리딘-2-온 a19 -2를 실시예 4.2.에 기재된 절차에 따라 5-플루오로-2-(2-옥소피페리딘-1-일)니코틴알데하이드 a19-1로부터 제조할 수 있다.
수율: 80%.
LC-MS (MH+): 251.
19.3. 1-(5-플루오로-3-{2-[3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온 (거울상이성질체들의 80/20 혼합물) 112의 합성.
아세토니트릴 (25 ml) 중 1-[5-플루오로-3-(2-메톡시비닐)피리딘-2-일]피페리딘-2-온 a19 -2 (620 mg, 2.477 mmol, 1 eq)의 용액에 0℃에서 소듐 아이오다이드 (557 mg, 3.716 mmol, 1.5 eq) 및 트리메틸실릴 클로라이드 (404 mg, 3.716 mmol, 1.5 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켜 동일반응계내 [5-플루오로-2-(2-옥소피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아세트알데하이드 a19 -3을 수득하였다. 동시에, 2-(피롤리딘-3-일)피리딘 거울상이성질체 2 디하이드로클로라이드 a1 -67 (654 mg, 2.973 mmol, 1.2 eq)을 아세토니트릴에 용해시키고, 카르보네이트 수지 상에 로딩시키고, 수지를 디클로로메탄으로 세척하고, 풀링된 여과액을 증발 건조시켜 2-(피롤리딘-3-일)피리딘 거울상이성질체 2를 유리 염기로서 수득하였다. 수득된 잔류물을 중간체 a19 -3에 첨가하였다. NaBH(OAc)3 (1050 mg, 4.954 mmol, 2 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시켰으나 여전히 불완전하였다. 라세믹 2-(피롤리딘-3-일)피리딘 (0.4 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 90℃에서 가열시키고, 증발 건조시켰다. 증발의 잔류물을 디클로로메탄에 다시 취하였다. 이러한 유기상을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고 (2회), MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 아세토니트릴 (12 ml)에 용해시키고, HCl 5M (약 4ml)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 그 후 디클로로메탄을 첨가하고, 유기상을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고 (2회), MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 이러한 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시킨 다음 (12 g; 구배: 100/0에서 94/6으로의 CH2Cl2/MeOH), 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (염기성 조건: 구배: 20/80/0.1에서 50/50/0.1로의 아세토니트릴/H2O/NH4OH) 38 mg의 1-(5-플루오로-3-{2-[3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온 112를 거울상이성질체들의 80/20 혼합물로서 수득하였다.
수율: 4.2%.
LC-MS (MH+): 369.
표 (I)은 화합물의 IUPAC 명칭, 질량 분광학에서 관찰된 이온 피크, 1H NMR 설명, DSC 상의 용융점 또는 시작, 및 알파D를 나타낸다.
표 I: 실시예 화합물들의 물리적 특성규명
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
실시예 20. [ 3 H]-5- 카르복시트립타민 (5- CT ) 결합 검정.
세포 배양 조건 및 막 제조:
인간 5-HT7D 수용체를 안정하게 발현시키는 HEK293 Flp-In 세포를 내부(in-house) 생성하였다. 세포를 10% 투석된 FBS, 100 IU/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신 및 200 ㎍/ml 하이그로마이신이 보충된 DMEM에서 계대배양하였다. 세포를 5% CO2를 함유하는 가습된 대기에서 37℃에서 성장시켰다. 문헌[Gillard et al., Eur. J. Pharmacol. (2006) 536, 102-108]에 기재된 대로 막 제조를 수행하였다.
[3H]-5-카르복시트립타민 (5-CT) 결합 검정:
인간 5-HT7D 수용체에 대한 화합물의 친화성을 [3H]5-CT에 대한 경쟁 검정으로 측정하였다. 이러한 결합 검정은 문헌[Plassat et al. (1993)]으로부터 구성되었다. 간단히 말해, 인간 5-HT7D 수용체 (검정 당 1-5 ㎍ 단백질)를 발현시키는 HEK293 Flp-In 세포의 막을 2 mM MgCl2, 0.3-0.4 nM [3H]5-CT 및 증가하는 농도의 시험 화합물을 함유하는 0.2 ml의 50 mM Tris-HCl 완충제 (pH 7.4)에서 180분 동안 25℃에서 인큐베이션시켰다. 비특이적 결합 (NSB)은 10 μM의 세로토닌 (5-HT)의 존재하에 관찰되는 잔여 결합으로서 정의되었다. 막-결합된 방사리간드 및 유리 방사리간드가 0.1% 폴리에틸렌이민에 미리 담근 유리 섬유 필터를 통한 신속한 여과에 의해 분리되었다. 샘플 및 필터를 빙냉 50 mM Tris-HCl 완충제 (pH 7.4)로 세정하였다. 필터 상에 잡힌 방사능을 β-카운터에서 액체 섬광에 의해 계수하였다.
본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물은 적어도 7.0의 pKi 값을 나타낸다.
실시예 21. 세포내 cAMP 농도의 측정.
5-CT의 농도-반응 곡선의 우측 변화 및 5-CT 최대 효과의 감소를 측정함에 의해 인간 5-HT7D에 대한 시험 화합물의 길항작용을 cAMP 검정에서 측정하였다. 간단히 말해, 인간 5-HT7D HEK293 Flp-In 세포를 20 nM HEPES, 0.1 mM IBMX 및 시험 화합물을 함유하는 40 ㎕의 HBSS 완충제 (pH 7.4)에서 웰 당 750개 세포에서 60분 동안 25℃에서 미리 인큐베이션시켰다. 5-CT를 농도를 증가시키며 첨가하고, 샘플을 추가 60분 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션의 종료 및 HTRF에 의한 cAMP 수준의 측정을 키트에 제공된 가이드라인에 따라 수행하였다 (HTRF cAMP 다이나믹 키트 - 62AM2PEC, CisBio International, France). 참조 5-HT7 길항제 화합물은 미안세린이었다.
본 발명에 따른 화학식(I)의 최고의 화합물은 극복할 수 없는(unsurmontable) 효과를 지니며, 즉 이들은 5-CT에 의해 유도된 최대 효과를 억제한다.
실시예 22. 편두통의 경막 혈관외유출 모델.
경막 혈관외유출의 확립된 모델에서, 경막으로의 혈장 단백질 혈관외유출의 화합물-유도된 감소는 편두통에서 관찰되는 경막 염증에서의 활성의 전조인 것으로 여겨진다 (Johnson, Neuroreport, 1997, 8, 2237-2240). Sprague-dawley 래트 (280-350g)를 마취시킨 다음 (펜토바르비탈 60mg/kg i.p.), 플루오레세인 이소티오시아네이트-우혈청 알부민 (FITC-BSA) 주입 및 약물 주사를 위해 대퇴 정맥에 카테터를 꽂고 (PE 50 ID 0.58mm, OD 0.965mm), 호흡이 용이하도록 기관절개를 수행하였다. 래트 체온은 37℃로 유지되었다.
그 후 래트를 입체공간적 구조에 두었다 (Kopf 기계); 전-후방 참조 (0)를 인터이어 바(interear bar)로 잡았다. 중선 시상면 두피 절개 후에, 손으로 두 번의 개두술을 수행하였다 (2.2 mm의 딸기형 수동 프로브 이용; 위치: 인터이어 선에서 + 5.4 mm, 중간 봉합선에서 + 3.8 mm). 그 후 2개의 자극 전극 (A-M 시스템즈 스테인레스 강철 절연된 전극 0.10 직경, 12 MΩ, 경사도 8°, 전극간 너비: 1.6 mm)을 왼쪽 삼차 신경절에 도입시켰다 (두개골 표면에서 9.1mm 깊이). 자극 후 왼쪽 눈의 깜박임에 의해 위치를 확인하였다 (1 펄스 60μA).
시험 화합물을 정맥내 투여하였다 (1 ml/kg); 주입한 지 약 5분 후, FITC-BSA (포스페이트 완충제 용액 Sigma P4417에서 50mg/kg으로 제조된 Sigma A9771)를 대퇴 정맥 카테터를 통해 관류시켰다 (0.3 ml/2분).
관류의 끝에, 삼차 신경절을 3분 동안 전기 자극하였다 (60μA, 200ms, 4Hz).
대안적으로, 화합물을 상기 기재된 대로 전기 자극하기 약 45분 전에 마취 전에 경구 투여하였다.
자극 직후에, 래트를 실혈에 의해 치사시키고, 두개골의 상부를 제거하고, 왼쪽 (자극에 동측) 및 오른쪽 (자극에 반대측) 경막을 회수하고, 여과수에 둔 다음 현미경 슬라이드 상에 놓고, 건조되게 하였다 (빛으로부터 30°보호됨, 최소 3h).
삼차 신경절에서의 전극 위치(전-후방 및 등/배)는 현미경 아래에서 확인되었다 (x16).
경막 동측 및 반대측에서 삼차 신경절 자극에 대한 형광 수준을 디지털 카메라 (FITC 대물렌즈 Nikon 2.8X용 Hamamatsu C4742-98 필터) 및 분석 소프트웨어 (WIT5.3, Logical vision)로 정량하였다.
바람직한 화합물은 삼차 신경절에서 자극에 대한 동측 형광을 효과적으로 막아 혈관외유출을 방지하는 것들이다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식(I)에 따른 2-옥소-피페리디닐 유도체, 이들의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00082

    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고; Y는 -NR4- 또는 -CH=CH-이되, 단, Y가 -NR4-일 때 X는 N이고;
    n은 1, 2 또는 3으로부터 선택되는 정수이고; m은 1 또는 2이고;
    R1은 치환되거나 비치환된 C1 -6 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클, 치환되거나 비치환된 C3 -8 사이클로알킬이거나; R1은 -O-R2 모이어티(moiety)이고;
    R2는 치환되거나 비치환된 C1 -6 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
    R3은 수소, 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬 또는 할로겐이고;
    R4는 수소 또는 C1 -4 알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(I-A)를 갖는 화합물:
    Figure pct00083

    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    n은 1, 2 또는 3으로부터 선택되는 정수이고; m은 1 또는 2이고;
    R1은 치환되거나 비치환된 C1 -6 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클, 치환되거나 비치환된 C3 -8 사이클로알킬이거나; R1은 -O-R2 모이어티이고, 여기서 R2는 치환되거나 비치환된 C1 -6 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
    R3은 수소, 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬 또는 할로겐이다.
  3. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(I-B)를 갖는 화합물:
    Figure pct00084

    상기 식에서,
    n은 1, 2 또는 3으로부터 선택되는 정수이고; m은 1 또는 2이고;
    R1은 치환되거나 비치환된 C1 -6 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클, 치환되거나 비치환된 C3 -8 사이클로알킬이거나; R1은 -O-R2 모이어티이고, 여기서 R2는 치환되거나 비치환된 C1 -6 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
    R4는 수소 또는 C1 -4 알킬이다.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 벤질, 2-브로모벤질, 3차-부틸, 2-메틸프로필, 2-플루오로-2-메틸프로필, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 프로필, 페닐, 2-카르바모일페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-하이드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시-페닐, 2-(메틸카르바모일)페닐, 2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐, 2-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 사이클로헥실, 4,4-디플루오로사이클로헥실, 피리딘-2-일, 6-시아노피리딘-2-일, 3-플루오로피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 6-메톡시피리딘-2-일, 6-메틸피리딘-2-일, 6-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일, 6-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-일, 6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 6-(사이클로부틸옥시)-피리딘-2-일, 6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일, 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 4-메톡시피리미딘-2-일, 4-메틸-1,3-티아졸-2-일, 4-메틸-1,3-티아졸-5-일, 1-아세틸피페리딘-2-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로푸란-2-일인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(I-C)를 갖는 화합물:
    Figure pct00085

    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    R1은 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3 -6 사이클로알킬이거나; R1은 -O-R2 모이어티이고,
    R2는 치환되거나 비치환된 C1 -4-알킬 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
    R3는 수소, 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬 또는 할로겐이다.
  6. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(I-D)를 갖는 화합물:
    Figure pct00086

    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    R1은 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3 -6 사이클로알킬이거나; R1은 -O-R2 모이어티이고;
    R2는 치환되거나 비치환된 C1 -4-알킬 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다.
  7. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(I-E)를 갖는 화합물:
    Figure pct00087

    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    R1은 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 피리디닐, 치환되거나 비치환된 피리미디닐, 치환되거나 비치환된 티아졸릴, 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 치환되거나 비치환된 테트라하이드로피라닐, 치환되거나 비치환된 테트라하이드로푸라닐, 치환되거나 비치환된 사이클로헥실이거나; R1은 -O-R2 모이어티이고;
    R2는 치환되거나 비치환된 벤질, 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 치환되거나 비치환된 피리디닐이고; 바람직하게는 벤질 또는 치환되거나 비치환된 페닐이다.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물:
    (+)-2-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)벤즈아미드 옥살레이트;
    N-메틸-2-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)벤즈아미드 옥살레이트;
    2-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)벤조니트릴 옥살레이트;
    2-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피페리딘-3-일)벤즈아미드 옥살레이트;
    1-[2-(2-{3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-1-일}에틸)페닐]피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-(2-{2-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-(2-{2-[3-(3-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-(2-{2-[3-(4-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-(2-{2-[3-(2-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-(2-{2-[3-(2-클로로페닐)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-[2-(2-{3-[2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]피롤리딘-1-일}에틸)페닐]피페리딘-2-온;
    (+)-2-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)벤조니트릴 옥살레이트;
    (-)-2-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)벤조니트릴 옥살레이트;
    1-{2-[2-(3-페닐피롤리딘-1-일)에틸]페닐}피페리딘-2-온;
    3-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)벤조니트릴 옥살레이트;
    4-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)벤조니트릴 옥살레이트;
    (-)-1-[2-(2-{3-[2-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]피롤리딘-1-일}에틸)페닐]피페리딘-2-온;
    1-(2-{2-[3-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    (+)-1-(2-{2-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    (-)-1-(2-{2-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-[2-(2-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-1-일}에틸)페닐]피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-(2-{2-[3-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-{2-[2-(3-페닐아제티딘-1-일)에틸]페닐}피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-(2-{2-[3-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-(2-{2-[3-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-{2-[2-(3-페닐피페리딘-1-일)에틸]페닐}피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-(2-{2-[3-(4-클로로페닐)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-(2-{2-[3-(3-클로로페닐)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-(2-{2-[3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-(2-{2-[3-(4-플루오로페닐)아제티딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    3-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}아제티딘-3-일)벤조니트릴 옥살레이트;
    1-(2-{2-[3-(2-플루오로페닐)아제티딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-{2-[2-(3-사이클로헥실피롤리딘-1-일)에틸]페닐}피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-(2-{2-[3-(2-하이드록시페닐)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-(2-{2-[3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 디옥살레이트;
    1-(2-{2-[3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온;
    1-(2-{2-[3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-(2-{2-[(3R)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-(2-{2-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 트리플루오로아세테이트;
    1-(2-{2-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    4-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피페리딘-3-일)벤조니트릴 옥살레이트;
    (-)-4-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)벤조니트릴 옥살레이트;
    (+)-4-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)벤조니트릴 옥살레이트;
    1-(2-{2-[3-(2-메톡시페닐)아제티딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-(2-{2-[3-(3-플루오로페닐)아제티딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-(2-{2-[3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-(2-{2-[3-(3-메톡시페닐)아제티딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-{2-[2-(3-벤질피롤리딘-1-일)에틸]페닐}피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-(2-{2-[3-(2-메톡시페녹시)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    4-[(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}피롤리딘-3-일)옥시]벤조니트릴;
    1-(2-{2-[3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-{2-[2-(3-벤질아제티딘-1-일)에틸]페닐}피페리딘-2-온;
    1-(2-{2-[3-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온;
    1-(2-{2-[3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 트리플루오로아세테이트;
    4-[(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}아제티딘-3-일)옥시]벤조니트릴 옥살레이트;
    1-(2-{2-[3-(2-메틸프로필)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 트리플루오로아세테이트;
    1-{2-[2-(3-프로필피롤리딘-1-일)에틸]페닐}피페리딘-2-온 트리플루오로아세테이트;
    3-[(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}아제티딘-3-일)옥시]벤조니트릴;
    2-[(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]에틸}아제티딘-3-일)옥시]벤조니트릴;
    1-(2-{2-[3-(4-플루오로페녹시)아제티딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온;
    1-(2-{2-[3-(3-메톡시페녹시)아제티딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온;
    1-(2-{2-[3-(2-브로모벤질)아제티딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온;
    4-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)피리딘-3-일]에틸}피롤리딘-3-일)벤조니트릴;
    1-(2-{2-[3-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온;
    1-(2-{2-[3-(5-브로모-2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-{2-[2-(3-페녹시아제티딘-1-일)에틸]페닐}피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-{2-[2-(3-3차-부틸피롤리딘-1-일)에틸]페닐}피페리딘-2-온;
    1-(2-{2-[3-(2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-(2-{2-[3-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온;
    1-(3-{2-[3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온;
    1-(3-{2-[3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-(2-{2-[3-(1-아세틸피페리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온;
    1-(2-{2-[3-(피리딘-4-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온;
    1-(2-{2-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온;
    1-(2-{2-[3-(테트라하이드로푸란-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온;
    1-(2-{2-[3-(테트라하이드로푸란-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    (+)-1-(2-{2-[3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 트리플루오로아세테이트;
    (+)-1-(2-{2-[3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-(3-{2-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-(3-{2-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온;
    1-(2-{2-[3-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 트리플루오로아세테이트;
    1-(2-{2-[3-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온;
    1-(2-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온;
    1-(2-{2-[3-(3-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온;
    1-(2-{2-[3-(2-플루오로-2-메틸프로필)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온;
    1-[2-(2-{3-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸]피롤리딘-1-일}에틸)페닐]피페리딘-2-온;
    1-(2-{2-[3-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}페닐)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-(3-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온;
    1-(3-{2-[3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온 옥살레이트, 이성질체 A;
    (+)-1-(3-{2-[3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    (-)-1-(3-{2-[3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-(3-{2-[3-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온;
    1-(3-{2-[3-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-[3-(2-{3-[6-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-일]피롤리딘-1-일}에틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-(3-{2-[(3R)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    6-(1-{2-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)피리딘-3-일]에틸}피롤리딘-3-일)피리딘-2-카르보니트릴 옥살레이트;
    1-(3-{2-[3-(3-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-[3-(2-{3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피롤리딘-1-일}에틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온;
    1-[3-(2-{3-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]아제티딘-1-일}에틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온;
    1-(3-{2-[3-(4-플루오로페녹시)아제티딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-(3-{2-[3-(2-플루오로페녹시)아제티딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    (-)-1-(3-{2-[3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-(3-{2-[3-(6-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온;
    1-[3-(2-{3-[6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]피롤리딘-1-일}에틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-(3-{2-[3-(4-메톡시피리미딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온;
    1-[3-(2-{3-[6-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]피롤리딘-1-일}에틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온;
    1-[3-(2-{3-[6-(사이클로부틸옥시)피리딘-2-일]피롤리딘-1-일}에틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-[3-(2-{3-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]피롤리딘-1-일}에틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온;
    1-[3-(2-{3-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]피롤리딘-1-일}에틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온;1-[3-{2-[3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온:
    1-[3-{2-[3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-온 옥살레이트;
    1-(5-플루오로-3-{2-[3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-2-일)피페리딘-2-온.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  10. 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 유효량의 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  11. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 편두통(migraine)의 치료에 사용하기 위한 화합물.
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