EA025288B1 - Производные 2-оксопиперидинила - Google Patents

Производные 2-оксопиперидинила Download PDF

Info

Publication number
EA025288B1
EA025288B1 EA201400444A EA201400444A EA025288B1 EA 025288 B1 EA025288 B1 EA 025288B1 EA 201400444 A EA201400444 A EA 201400444A EA 201400444 A EA201400444 A EA 201400444A EA 025288 B1 EA025288 B1 EA 025288B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ethyl
phenyl
piperidin
pyrrolidin
pyridin
Prior art date
Application number
EA201400444A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201400444A1 (ru
Inventor
Али Ате
Флориан Монтель
Анне Валаде
Оливье Лортьуа
Original Assignee
Юсб Фарма, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юсб Фарма, С.А. filed Critical Юсб Фарма, С.А.
Publication of EA201400444A1 publication Critical patent/EA201400444A1/ru
Publication of EA025288B1 publication Critical patent/EA025288B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

В изобретении описаны производные 2-оксопиперидинила, способы их получения, содержащие их фармацевтические композиции и их применение в качестве лекарственных средств.

Description

Настоящее изобретение относится к производным 2-оксопиперидинила, к их получению, а также к их применению для лечения мигрени.
Мигрень с распространенностью ±10% среди населения в целом, по данным ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) считается одним из наиболее изнурительных заболеваний и является тяжелой нагрузкой на общество с точки зрения косвенных затрат вследствие уменьшения годового дохода. В Европейском союзе из-за страдающих мигренью теряется 600000 рабочих дней/сутки. Мигрень в целом плохо диагностируется и плохо лечится. Имеются два типа лечения: неотложное лечение направлено на прекращение головной боли, наступающей при мигрени, и предупредительное или профилактическое лечение направлено на уменьшение частоты и тяжести приступов головной боли. Неотложная и профилактическая методики лечения обычно назначают врачи общей практики и специалисты соответственно. Средствами для неотложного или профилактического лечения являются триптаны и топирамат соответственно. Оба подхода с медицинской точки зрения явно являются неэффективными (эти средства облегчают состояние всего только лишь у 50-65% пациентов) и приводят к побочным эффектам (наблюдаются у 40-50% пациентов).
Головная боль при мигрени обусловлена расширением кровеносных сосудов черепа, связанным с обострением активности нейронов тригеминального комплекса, что приводит к периферической сенсибилизации (нейрогенное воспаление, сопровождающееся потерей СОКР (кодируемый геном кальцигонина пептид), активного сосудорасширяющего фактора) и последующей центральной сенсибилизации (гиперчувствительность нейронов в тригеминальном хвостатом ядре, приводящая к усиленной передаче сигналов боли). Механизм действия современных средств неотложного лечения в основном заключается в противодействии расширению сосудов (например, все триптаны являются агонистами 5-НТ1В/0/е/р, вызывающими сужение кровеносных сосудов; антагонисты СОКР также утверждены к применению для неотложного лечения, они обладают эффективностью, сравнимой с эффективностью триптанов, и ингибиторы N0 изучены с помощью клинических исследований). Обычны анальгетики малоэффективны при мигрени. Механизмы действия средств предупредительного лечения включают повышение порога активации мигрени, усиление анти-ноцицепция, подавление кортикального распространения депрессии (явление, предшествующее головной боли и включающее волны нервной гиперактивности с последующей нервной депрессией; эти волны перемещаются по головному мозгу со скоростью, равной примерно 2-3 мм/мин, и предположительно лежат в основе ауры, ощущаемой 30% страдающими мигренью), подавление периферической и центральной сенсибилизации, блокирование нейрогенного воспаления и модулирование симпатических, парасимпатических или серотонинергических тонов. Топирамат, вальпроат и бета-адренергические антагонисты являются пероральными лекарственными средствами, утвержденными РИА (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) для профилактического лечения мигрени. В последний год их совмещают с черепными внутримышечными инъекциями онаботулотоксина А (ботокс®).
Другие лекарственные средства, применяющиеся по незарегистрированным показаниям и включают антагонисты 5-НТ (5-НТ2, малоселективный), антагонисты кальция и антидепрессанты (ни одно из них не активно при неотложном лечении мигрени).
Мигрень, депрессия и нарушения сна характеризуются дисфункцией содержания серотонина и передачи сигналов. Они участвуют в развитии ритмичности при ее возникновении и часто считаются сопутствующими заболеваниями, что свидетельствует о частично общем механизме, лежащем в основе. Литературные данные показывают, что антагонисты 5-НТ7 обладают перспективной эффективностью в доклинических моделях депрессии (\Уеко1о\ткка с1 а1., ЕГГсс! οί Ше ке1есШ'е 5-НТ7 гесерЮг аШадошк! §В 269970 ίη атта1 тоДе1к οί ап\1с1у апД Дергеккюи, №игорЬагтасо1оду, 2006, 51 578-586) и нарушения сна (8Ье1!ои е! а1. 5-НТ7 гесерЮг Де1е!юи еиЬаисек КЕМ к1еер кирргеккЮи тДисеД Ьу ке1ес!гуе кегоЮти геир1аке тШЬкогк, Ьи! ио! Ьу Дпес! кДти1а!юи оГ 5-НТ1А гесерЮг №игорЬагтасо1оду 2009, 56, 448-454).
Рецепторы 5-НТ7 относятся к большому семейству серотониновых рецепторов, включающему 14 представителей. Рецепторы 5-НТ7 распределены в центральной нервной системе, где они сильно экспрессируются в стволе головного мозга, гипоталамусе, таламусе и гиппокампе. На периферии большие содержания обнаружены в кишечнике и артериях и намного меньшие содержания обнаружены в сердце. Доклинические эксперименты с 8В-269970, предположительно селективным антагонистом 5-НТ7, и данные, полученные с помощью ударной дозы, приводит убедительные данные об участии рецепторов 5НТ7 в регуляции настроения, сна и циркадного ритма (8Ье1!ои е! а1. 5-НТ7 гесерЮг Де1ейои еиЬаисек КЕМ к1еер кирргеккЮи ШДисеД Ьу ке1ес!туе кегоЮти геир!аке тШЬкогк, Ьи! ио! Ьу Диес! кДти1а!юи оГ 5-НТ1А гесерЮг №игорЬагтасо1оду 2009, 56 448-454). Также ясно было показано, что рецепторы 5-НТ7 вызывают расширение кровеносных сосудов, включая артерии большого мозга (Теггои, ЕА., Вг 1 РЬаттасо1, 1997, 121 :563-571 Ко1е оГ 5-НТ7 гесер!огк шШе 1оид 1ак!шд ЬуроЮгМуе гекроике ШДисеД Ьу 5-ЬуДгоху!гур!атШе ш Ше га!). Расширение кровеносных сосудов головного мозга является ранним проявлением в каскаде, приводящем к головной боли при мигрени. Поэтому ингибирование вызванного серотонином расширения сосудов с помощью антагонистов 5-НТ7 предположительно ослабит боль при мигрени. Эти данные
- 1 025288 привели Теггоп к формулированию оригинальной гипотезы о возможной роли рецепторов 5-НТ7 при мигрени ((Теггоп, ТА., 2002, Еиг. 1. Рйагтасо1., 439:1 -1 1 1к !йе 5-НТ7 гееер!ог шуоКеб ίη !йе ра!йодепек1к и ргорйу1асйс 1геа!теп! о£ нидгате? ).
Предполагается, что антагонисты 5-НТ7 эффективны при профилактическом (и, возможно, неотложном) лечении мигрени путем:
1) Предупреждения вызванного серотонином расширения сосудов головного мозга (Маййук, А., е! а1., Ро1е о£ !йе 5-НТ7 гесер!ог ш !йе сепйа1 пегуоик кук!ет: 1гот сиггеп! к!а!ик !о £и1иге регкресйуек. Мо1еси1аг №игоЪю1оду, 2011; Ьеоро1бо, М., е! а1., 8его!ошп 5-НТ7 гесер!ог адеп!к: 81гис!иге-асйуйу ге1а!юпкй1рк апб ро!епйа1 !йегареийс аррйсайопк ш сепйа1 пегуоик кук!ет б1когбегк. Рйагтасо1оду & Тйегареийск, 2011, 129, 120-148; Неб1ипб, Р. В., Тйе 5-НТ7 гесер!ог апб Шкогбегк о£ 1йе пегуоик кук!ет: ап оуег\ле\у. Ркусйорйагтасо1оду, 2009, 206, 345-354.). В отличие от триптанов, антагонисты 5-НТ7 только обращают уже имеющееся расширение сосудов, но сами не вызывают сужение кровеносных сосудов. Это делает антагонисты 5-НТ7, в отличие от триптанов, пригодными для длительного применения и поэтому для профилактического лечения.
2) Ингибирования периферической и центральной сенсибилизации. Ингибирование нейрогенного воспаления с помощью 8В-269970. стандартного антагониста рецептора 5-НТ7, и предложенными нами наиболее эффективными соединениями обнаружено в модели экстравазации белков плазмы (РРЕ) для мигрени. В этой модели мигрени на крысах экстравазация белков в твердую мозговую оболочку индуцирована электростимуляцией ганглия тройничного нерва. Антагонисты 5-НТ7 были столь же эффективны для уменьшения экстравазации белков, как суматриптан и топирамат. Кроме того, в недавних исследованиях показано, что 8В-269970 ингибирует высвобождение ССРР после электростимуляции ганглия тройничного нерва (Аапд е! а1., 8е1есйуе 1пй1Ыйоп о£ 5-НТ7 Ресер1ог Ребисек ССРР Ре1еаке ш ап ЕхрегйпеШа1 Мобе1 £ог М1дгаше , Неабасйе, 2010, 50, 579-587), что дополнительно свидетельствует о возможной эффективности антагонистов 5-НТ7 для лечения мигрени.
Хотя показано, что триптаны уменьшают периферическую и центральную сенсибилизацию, а также противодействуют расширению сосудов, их длительное применение для профилактического лечения исключается вследствие вызываемых ими сердечно-сосудистых побочных эффектов, в основном по той причине, что они являются активными сосудосужающими средствами. Антагонисты 5-НТ7 не приводят к активному сужению кровеносных сосудов, но предупреждают расширение сосудов и им не присущи такие ограничения, как для триптанов, при длительном введении (внутреннее исследование показало, что 8В-269970 не вызывает сужения коронарной артерии человека; суматриптан, использованный для сравнения, его вызывает). Топирамат, современное стандартное средство, а также другие лекарственные средства, использующиеся для профилактического лечения, характеризуются побочными эффектами и ограниченной эффективностью. Побочные эффекты при использовании топирамата являются достаточно сильными, чтобы при клинических исследованиях приходилось исключать большое количество испытуемых (25-30%). Кроме того, топирамат неэффективен при острой мигрени. По современным доклиническим данным не ожидается, что селективные антагонисты 5-НТ7 приведут к побочным эффектам, наблюдающимся для большинства современных профилактических лекарственных средств. На этой стадии мы не знаем, могут ли они быть более эффективными, но мы ожидаем, что они также могут быть активными при экстренном лечении мигрени. Кроме того, доклинические данные, свидетельствующие об активности антагонистов 5-НТ7 в моделях депрессии и при модулировании параметров сна, показывают, что имеется возможность лечить два обычных сопутствующих мигрени заболевания.
Антагонисты рецепторов 5-НТ7, в частности, для лечения мигрени, раскрыты в АО 2009/029439 и в АО 2009/048765.
Задачей настоящего изобретения является получение антагонистов рецептора 5-НТ7, предпочтительно селективных антагонистов рецептора 5-НТ7. Другой задачей является разработка новой формы для лечения мигрени.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к новым производным 2-оксопиперидинила, к их получению, а также к их применению для лечения мигрени. Другие объекты настоящего изобретения станут понятны из полного описания.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к производным 2-оксопиперидинила формулы I
в которой X обозначает СН или Ν;
Υ обозначает -ΝΕ4- или -СН=СН-; при условии, что X обозначает Ν, если Υ обозначает -ΝΕ4-; п обозначает целое число, равное 1, 2 или 3;
- 2 025288 т равно 1 или 2;
И1 обозначает замещенный или незамещенный С1-С6-алкил, замещенный или незамещенный С6-С14арил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный С3-С8-циклоалкил; или И1 обозначает фрагмент -О-И2;
И2 обозначает замещенный или незамещенный С1-С6-алкил, замещенный или незамещенный С6-С14арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
И3 обозначает водород, замещенный или незамещенный С1-С4-алкил или галоген и
И4 обозначает водород или С1-С4-алкил.
Настоящее изобретение, в частности, относится к производным 2-оксопиперидинила формулы Ι-Α
в которой X обозначает СН или Ν; η обозначает целое число, равное 1, 2 или 3; т равно 1 или 2;
И1 обозначает замещенный или незамещенный С1-С6-алкил, замещенный или незамещенный С6-С14арил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный С3-С8циклоалкил; или И1 обозначает фрагмент -О-И2;
где И2 обозначает замещенный или незамещенный С1-С6-алкил, замещенный или незамещенный С6С14-арил или замещенный или незамещенный гетероарил; и
И3 обозначает водород, замещенный или незамещенный С1-С4-алкил или галоген.
В одном варианте осуществления формулы Ι-Α, X обозначает СН. В другом варианте осуществления X обозначает Ν.
Настоящее изобретение также относится к производным 2-оксопиперидинила формулы Ι-Β
в которой η обозначает целое число, равное 1, 2 или 3; т равно 1 или 2;
И1 обозначает замещенный или незамещенный С1-С6-алкил, замещенный или незамещенный С6-С14арил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный С3-С8циклоалкил; или И1 обозначает фрагмент -О-И2;
где И2 обозначает замещенный или незамещенный С1-С6-алкил, замещенный или незамещенный С6С14-арил или замещенный или незамещенный гетероарил; и
И4 обозначает водород или С1-С4-алкил, предпочтительно метил.
В одном варианте осуществления т равно 1.
В другом варианте осуществления η равно 1, в другом η равно 2 и в другом оно равно 3.
В одном варианте осуществления любой из формул I, Ι-Α или Ι-Β, И или И может содержать в качестве заместителей 1, 2 или большее количество галогенов, или С1-С6-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, цианогруппу, амидную группу, ацил, гидроксигруппу, или арил, гетероарил, гетероциклоалкил, которые, в свою очередь, могут содержать от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, включающей С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аминогруппу, арил, гетероарил, алкоксигруппу, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, амидную группу.
В другом предпочтительном варианте осуществления И1 в формулах Ι, Ι-Α или Ι-Β обозначает замещенный или незамещенный С1-С4-алкил.
В другом предпочтительном варианте осуществления И1 выбран из группы, содержащей или включающей замещенный или незамещенный С1-С4-алкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный пиридинил, замещенный или незамещенный пиримидинил, замещенный или незамещенный тиазолил, замещенный или незамещенный пиперидинил, замещенный или незамещенный тетрагидропиранил, замещенный или незамещенный тетрагидрофуранил, замещенный или незамещенный циклогексил; или И1 обозначает фрагмент -О-И2.
В другом конкретном варианте осуществления И1 обозначает бензил, 2-бромбензил, трет-бутил, 2метилпропил, 2-фтор-2-метилпропил, 2-хлор-2,2-дифторэтил, 2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил, 2,2,2трифторэтил, пропил, фенил, 2-карбамоилфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 3,4-дифторфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-гидроксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-(метилкарбамоил)фенил, 2-(3- 3 025288 метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил, 2-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил, 2-(трифторметил)фенил, 3(трифторметил)фенил, 4-(трифторметил)фенил, циклогексил, 4,4-дифторциклогексил, пиридин-2-ил, 6цианопиридин-2-ил, 3-фторпиридин-2-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 6-метоксипиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 6-(4-фторфенил)пиридин-2-ил, 6-(пропан-2-илокси)пиридин-2-ил, 6-(1Н-пиразол-1ил)пиридин-2-ил, 6-трифторметилпиридин-2-ил, 6-(цикло-бутилокси)пиридин-2-ил, 6-(дифторметокси)пиридин-2-ил, 6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, 2-фторпиридин-3-ил, пиридин-4-ил, 4-метоксипиримидин-2-ил, 4-метил-1,3-тиазол-2-ил, 4-метил-1,3-тиазол-5-ил, 1-ацетилпиперидин-2-ил, тетрагидро-2Н-пиран-3-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, тетрагидрофуран-2-ил; или К обозначает фрагмент -О-К2.
В одном варианте осуществления К2 формул I, Ι-А или Ι-В выбран из группы, содержащей или включающей замещенный или незамещенный С1-С4-алкил или замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
В другом предпочтительном варианте осуществления формул I, Ι-А или Ι-В,
К2 выбран из группы, содержащей или включающей замещенный или незамещенный бензил, замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный пиридинил; предпочтительно бензил или замещенный или незамещенный фенил.
В другом предпочтительном варианте осуществления формул I, Ι-А или Ι-В К2 обозначает бензил, фенил, 5-бром-2-метоксифенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2-фторфенил, 4-фторфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил или 5-фторпиридин-2-ил.
В одном конкретном варианте осуществления К3 обозначает водород, фтор или трифторметил.
В одном конкретном варианте осуществления К4 обозначает метил. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным 2-оксопиперидинила формулы Ι-С
в которой X обозначает СН или Ν;
К1 выбран из группы, содержащей или включающей замещенный или незамещенный С1-С4-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный С3-С6-циклоалкил; или К1 обозначает фрагмент -О-К2, в котором К2 выбран из группы, содержащей или включающей замещенный или незамещенный С1-С4-алкиларил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; и
К3 обозначает водород, замещенный или незамещенный С1-С4-алкил или галоген.
В другом предпочтительном варианте осуществления К1 в соединениях формулы Ι-С обозначает бензил, 2-метилпропил, 2,2,2-трифторэтил, пропил, фенил, 2-карбамоилфенил, 2-хлорфенил, 3хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 3,4-дифторфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-гидроксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2(метилкарбамоил)фенил, 2-(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил, 2-(пирролидин-1 -илкарбонил)фенил, 2-(трифторметил)-фенил, 3-(трифторметил)фенил, 4-(трифторметил)фенил, циклогексил, 4,4-дифторциклогексил, пиридин-2-ил, 6-цианопиридин-2-ил, 3-фторпиридин-2-ил, 6-метоксипиридин-2-ил, 6метилпиридин-2-ил, 6-(4-фторфенил)пиридин-2-ил, 6-(пропан-2-илокси)пиридин-2-ил, 6-(!Н-пиразол-1ил)пиридин-2-ил, 6-трифторметилпиридин-2-ил, 6-(циклобутилокси)пиридин-2-ил, 6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил, 6-(дифторметокси)пиридин-2-ил, пиридин-4-ил, 4-метоксипиримидин-2-ил, 4метил-1,3-тиазол-2-ил, 4-метил-1,3-тиазол-5-ил; или К1 обозначает группу формулы -ОК2, в которой К2 обозначает 4-цианофенил.
В предпочтительном варианте осуществления К1 в соединениях формулы Ι-С обозначает фенил, 2карбамоилфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-цианофенил, 4-цианофенил, 3,4дифторфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-гидроксифенил, 2-метоксифенил, 3метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил, 2-(трифторметил)фенил, циклогексил, 6-цианопиридин-2-ил, 3-фторпиридин-2-ил, 6-метоксипиридин-2-ил, 6-(пропан-2-илокси)пиридин-2-ил, 6-(циклобутилокси)пиридин-2-ил, 6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил, 6-(дифторметокси)пиридин-2-ил, 4-метил-1,3-тиазол-2-ил.
В другом предпочтительном варианте осуществления К1 в соединениях формулы Ι-С обозначает фенил, 4-цианофенил, 2-фторфенил, 4-фторфенил, 2-гидроксифенил, циклогексил, 6-метоксипиридин-2ил, 6-(пропан-2-илокси)пиридин-2-ил или 6-(циклобутилокси)пиридин-2-ил.
В предпочтительном варианте осуществления К в соединениях формулы Ι-С обозначает водород, фтор или трифторметил. Более предпочтительно, если К3 в соединениях формулы Ι-С обозначает водород
- 4 025288 или трифторметил, наиболее предпочтительно водород.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным 2-оксопиперидинила формулы Ι-Ό
К1 выбран из группы, содержащей или включающей замещенный или незамещенный С^Сд-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный С3-С6-циклоалкил; или К1 обозначает фрагмент -О-К2, в котором К2 выбран из группы, содержащей или включающей замещенный или незамещенный С1-С4-алкиларил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил.
В другом предпочтительном варианте осуществления К1 в соединениях формулы Ι-Ό обозначает бензил, 2-бромбензил, 3-цианофенил, 2-фторфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил; или К1 обозначает группу формулы -ОК2 , в которой К2 обозначает фенил, 5-бром-2-метоксифенил, 2-цианофенил, 2фторфенил или 4-фторфенил.
В предпочтительном варианте осуществления К1 в соединениях формулы Ι-Ό обозначает 2бромбензил, 2-метоксифенил; или К1 обозначает группу формулы -ОК2, в которой К2 обозначает 5-бром2-метоксифенил или 4-фторфенил.
В другом предпочтительном варианте осуществления К1 в соединениях формулы Ι-Ό обозначает 2бромбензил или группу формулы -ОК2, в которой К2 обозначает 5-бром-2-метоксифенил.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным 2-оксопиперидинила формулы 1-Е
в которой X обозначает СН или Ν;
К1 выбран из группы, содержащей или включающей замещенный или незамещенный С1-С4-алкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный пиридинил, замещенный или незамещенный пиримидинил, замещенный или незамещенный тиазолил, замещенный или незамещенный пиперидинил, замещенный или незамещенный тетрагидропиранил, замещенный или незамещенный тетрагидрофуранил, замещенный или незамещенный циклогексил; или К1 обозначает фрагмент -О-К2, в котором К2 обозначает замещенный или незамещенный бензил, замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный пиридинил; предпочтительно бензил или замещенный или незамещенный фенил.
В другом предпочтительном варианте осуществления К1 в соединениях формулы 1-Е обозначает фенил, 2-карбамоилфенил, 4-цианофенил или 2-метоксифенил, предпочтительно 2-метоксифенил.
В объем настоящего изобретения также входят все таутомеры, геометрические изомеры, энантиомеры, диастереоизомеры и смеси, или фармацевтически приемлемая соль соединений формулы I, Ι-Α, IВ, Ι-С, Ι-Ό и Ι-Е, а также любой дейтерированный вариант в любом положении. Любой фрагмент Н в формуле Ι, Ι-Α, Ι-В, Ι-С, Ι-Ό и 1-Е может представлять собой изотоп водорода, дейтерий или тритий.
Конкретными соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются выбранные из группы, включающей
- 5 025288 (+)-2-( 1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил]пирролидин-3ил)бензамидоксалат;
Ы-метил-2-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3ил)бензамидоксалат;
2-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3ил)бензонитрилоксалат;
2-( 1 -{2- [2-(2-оксопипер идин-1 -ил)фенил]этил}пиперидин-3-ил)бензамидоксалат;
1-[2-(2-{3-[2-(трифторметил)фенил]пирролидин-1-ил}этил)фенил]пиперидин-2оноксалат;
1-(2-{2-[3-(2-метоксифенил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2оноксалат;
1-(2-(2-(3-(3 -метоксифен ил)пирролидин-1 -ил] этил } фенил)пиперид ин-2оноксалат;
1-(2-{2-[3-(4-метокеифенил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2оноксалат;
1-(2-{2-[3-(2-фторфенил)пирролидин-1-ил]этил]фенил)пиперидин-2-оноксалат; 1-(2-{2-[3-(2-хлорфенил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат; 1-(2-(2- (3-[2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]пирролидин-1ил} этил)фенил]пиперидин-2-он;
- 6 025288 (+)-2-(1 - {2-[2-(2-оксопиперидин-1 -ил)фенил]этил} пирролидин-3ил)бензонитрилоксалат;
(-)-2-( 1 -{2-[2-(2-оксопиперидин-1 -ил)фенил]этил} пирролидин-3ил)бензонитрилоксалат;
1-{ 2-(2-(3 -фенилпирролидин-1-ил)этил]фенил}пиперидин-2-он;
3- (1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3ил)бензонитрилоксалат;
4- (1-{2~[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3ил)бензонитрилоксалат;
(-)-1 -[2-(2- {3-[2-(пирролидин-1 -илкарбонил)фенил]пирролидин-1 ил}этид)фенил]пиперидин-2-он;
1-(2-{2-[3-(2-метоксифенил)пиперидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2оноксалат;
(+)-1 -(2- {2-[3-(2-метоксифенил)пирролидин-1 -ил]этил} фен и л)пиперидин-2оноксалат;
(-)-1 -(2- {2-[3-(2-метоксифенил)пирролидин- 1-ил]этил} фенил)пиперидин-2оноксалат;
1-[2-(2-{3-[3-(трифторметил)фенил]пирролидин-1-ил}этил)фенил]пиперидин-2оноксалат;
1-(2-{2-[3-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]этия}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
1-{2-[2-(3-фенилазетидин-1-ил)этил]фенил}пиперидин-2-оноксалат;
1-(2-{2-[3-(3-фторфенил)пиперидин-1-ил]этил]фенил)пиперидин-2-оноксалат;
-(2- {2-[3-(3-метоксифенил)пиперидин-1 -ил]этил} фенил)пиперидин-2оноксалат;
1-{2-(2-(3-фенилпиперидин-1-ил)этил]фенил}пиперидин-2-оноксалат;
1-(2-{2-[3-(4-хлорфенил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
1-(2-(2-[3-(3-хлорфенил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
1-(2-{2-]3-(бензилокси)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
1-(2-{2-[3-{4-фторфенил)азетидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
3-(1-( 2-(2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил} азетидин-3ил)бензонитрилоксалат;
1-(2-{2-[3-(2-фторфенил)азетидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
- {2-[2-(3-циклогексилпирролидин-1 -ил)этил]фенил}пиперидин-2-оноксалат;
- 7 025288
1-(2-{2-[3-(2-гидроксифенил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2оноксалат;
1-(2-{2-[3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2ондиоксалат;
1-(2-{2-[3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил} фенил )пиперидин-2-он; 1-{2-{2-[3-(4-фторфенил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат; 1-(2-(2-[(ЗК)-3-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2оноксалат;
1-(2-{2-[(38)-3-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2онтрифторацетат;
1-(2-{2-[(38)-3-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-ил]этил)фенил)пиперидин-2оноксалат;
4-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пиперидин-3ил)бензонитрилоксалат;
(-)-4-(1 -{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил} пирролидин-3ил)бензонитрилоксалат;
(+)-4-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)феиил]этил)лирролидин-3ил)бензонитрилоксалат;
1-(2-{2-[3-(2-метоксифенил)азетидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
1-(2-{2-[3-(3-фторфенил)азетидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
1-(2-{2-[3-(3,4-дифторфенил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2оноксалат;
1-(2-{2-[3-(3-метоксифенил)азетидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
1-{2-[2-(3-бензилпирролидин-1-ил)этил]фенил}пиперидин-2-оноксалат;
1-(2-{2-[3-(2-метоксифенокси)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2оноксалат;
4-[(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3ил)окси]бензонитрил;
1- (2-{2-[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин2- оноксалат;
1-{2-[2-(3-бензилазетидин-1-ил)этил]фенил}пиперидин-2-он;
1-(2-(2-[3-(пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-он;
- 8 025288
1-(2-{2-[3-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2онтрифторацетат;
4-[(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}азетидин-3ил)окси]бензонитрилоксалат;
1- (2-{2-[3-(2-метилпропил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2онтрифторацетат;
- {2-[2-(3-пропилпирролидин-1 -ил)этил]фенил} пиперидин-2-онтрифторацетат;
3- [(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}азетидин-3-ил)окси]бензонитрил;
2- [(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}азетидин-3-ил)окси]бензонитрил; 1-(2-{2-[3-(4-фторфенокси)азетидин-1-ил]этил]фенил)пиперидин-2-он;
-(2- {2 -[3-(3-метоксифенокси)азетидин-1 -ил] этил} фенил)пиперидин-2-он;
-(2- {2-[3-(2-бромбензил)азетидин-1 -ил]этил} фенил)пиперидин-2-он;
4- (1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]этил} пирролидин-3ил)бензонитри л;
1-(2-{2-[3-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2он;
-(2- {2-[3-(5-бром-2-метоксифенокси)азетидин-1 -ил]этил} фенил)пиперидин-2оноксалат;
1-{2-[2-(3-феноксиазетидин-1-ил)этил]фенил}пиперидин-2-оноксалат;
1-{2-[2~(3-трет-бутилпирролидин-1-ил)этил]фенил}пиперидин-2-он;
-(2- {2-[3 -(2-метоксифенокси)азетидин-1 -ил] этил} фенил)пиперидин-2оноксалат;
-(2- {2-[3 -(2-хлор-2,2-дифторэтил)пирролидин-1 -ил]этил} фенил)пиперидин-2он;
1-(3-{2-[3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2-он;
1-(3-{2-[3-{пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2оноксалат;
-(2- {2- [ 3 -(1 -ацетилпиперидин-2 -ил)пирролидин-1 -и л] этил} фени л)пиперидин-2он;
-(2- {2- [3-(пиридин-4-ил)пирролидин-1 -ил]этил} фенил )пиперидин-2-он;
1-(2-{2-[3-(2-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-он;
1-(2-{2-[3-(тетрагидрофуран-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-он;
- 9 025288
1-(2-{2-[3-(тетрагидрофуран-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2оноксалат;
(+)-1 -(2-(2-(3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирролидин-1 ил] этил } фени л)пипер идин-2 -онтри фторацетат;
(+)-1-(2-{2-[3 -(тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)пирро л идин-1 ил]этил} фенил)пиперидин-2-оноксалат;
1-(3-{2-[(33)-3-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2ил)пиперидин-2-оноксалат;
1-(3-{2-((38)-3-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2ил)пиперидин-2-он;
1- (2-(2-(3 -(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)пирролидин-1 -ил]этил} фенил)пиперидин2- онтрифторацетат;
1-(2-{2-[3-(6-метоксипиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2он;
1-(2-{2-[3-(5-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-он;
1-(2-{2-[3-(3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-он;
1-(2-{2-[3-(2-фтор-2-метилпропил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2он;
1-(2-(2-(3-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил )этил]пирролидин-1ил} этил)фенил]пиперидин-2-он;
1-(2-{2-[3-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2оноксалат;
1-(3-(2-[3-(5-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -ил]этил} пиридин-2ил)пиперидин-2-он;
1-(3-{2-[3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2оноксалат, изомер А;
(+)-1-(3 - {2-(3-(4,4-Дифторциклогексил)пирролидин-1 -ил]этил) пиридин-2ил)пиперидин-2-оноксалат;
(-)-1-(3-{2-[3-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2ил)пиперидин-2-оноксалат;
-(3- (2-[3-(6-метоксипиридин-2-ил)пирролидин-1 -ил]этил] пиридин-2ил)пиперидин-2-он;
- 10 025288
-(3-{2-[3-(6-метоксипиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2ил)пиперидин-2-оноксалат;
1-(3-(2-{3-[6-(пропан-2-илокси)пиридин-2-ил]пирро лидин-1 -ил} этил )пиридин-2 ил]пиперидин-2-онокеалат;
1-(3-{2-[(ЗК)-3-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2ил)пиперидин-2-оноксалат;
6-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]этил}пирролидин-3ил)пиридин-2-карбонитрилоксалат;
1-(3-{2-[3-(3-фторпиридин-2-ил)иирролидин-1-ил]этил}пиридин-2ил)пиперидин-2-оноксалат;
1-[3-(2- {3-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пирролидин-1-ил}этил)пиридин-2ил]пиперидин-2-он;
1-(3-(2- {3-{(5-фторпиридин-2-ил)окси]азетидин-1-ил}этил)пиридин-2ил]пиперидин-2-он;
1-(3-{2-[3-(4-фторфенокси)азетидин-1-ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2оноксалат;
1-{3-{2-[3-(2-фторфенокси)азетидин-1-ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2оноксалат;
(-)-1-(3-{2-[3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2оноксалат;
1-(3-(2- [3-(6-метилпиридин-2-ил)пирролидин-1 -ил]этил}пиридин-2ил)пиперидин-2-он;
1-[3-(2-{3-[6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил]пирролидин-1-ил}этил)пиридин-2ил]пиперидин-2-оноксалат;
1-(3-{2-[3-(4-метоксипиримидин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил} пиридин-2ил)пиперидин-2-он;
1-(3-(2-(3-[6-(4-фторфенил)пиридин-2-ил]пирролидин-1-ил} этил)пиридин-2ил]пиперидин-2-он;
1-(3-(2- (3-[6-(циклобутилокси)пиридин-2-ил]пирролидин-1-ил}этил)пиридин-2ил]пиперидин-2-оноксалат;
1-(3-(2- (3-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил]пирролидин-1ил}этил)пиридин-2-ил]пиперидин-2-он;
1-[3-(2-{3-[6-(дифторметокси)пиридин-2-ил]пирролидин-1-ил}этил)пиридин-2ил]пиперидин-2-он;1-[3-(2-[3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}-5(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-2-он:
1-[3-{2-[3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}-5-(трифторметил)пиридин-2ил]пиперидин-2-оноксалат;
1-(5-фтор-3-(2-[3-(пиридин-2-ил)пирролидии-1-ил]этил}пиридин-2ил)пиперидин-2-он, в виде смеси (+)-1-(5-фтор-3-(2-[3-(пиридин-2ил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2-она и (-)-1-(5-фтор-3-(2[3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2-она.
- 11 025288
В следующих абзацах приведены определения различных химических фрагментов соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и они применимы во всем описании и формуле изобретения, если в других определениях явно не приведено более широкое определение.
С1-С6-алкил или Ц-Сд-алкил означает группу, которая является насыщенным, одновалентным углеводородным радикалом, содержащим линейные (неразветвленные), разветвленные или циклические фрагменты или их комбинацию, и содержащим от 1 до 4 атомов углерода. Примерами С1 -С4-алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил. С1-С4-алкильные или С1-С6-алкильные могут содержать один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, амидную группу, арил или алкоксигруппу. Предпочтительными алкильными группами, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются метил, дифторметил, трифторметил, 2хлор-2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пропил, 2-метилпропил, 2-фтор-2-метилпропил, трет-бутил, 2оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил, бензил и 2-бромбензил.
Алкоксигруппа означает группу -О-К, в которой К включает С1-С4-алкил. Примерами алкоксигрупп, предлагаемых в настоящем изобретении, являются метоксигруппа, дифторметоксигруппа, 2,2,2трифторэтоксигруппу, пропан-2-илоксигруппа и циклобутоксигруппа.
С3-С8-Циклоалкил означает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, содержащую одно кольцо (например, циклогексил) или множество конденсированных колец (например, норборнил).
Циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. Примерами циклоалкильных групп, предлагаемых в настоящем изобретении, являются циклобутил, циклогексил и 4,4дифторциклогексил.
Арил означает ненасыщенную ароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, содержащую одно кольцо (например, фенил) или множество конденсированных колец (например, нафтил). Арильные группы могут быть незамещенными или содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, галоген, цианогруппу, амидную группу, гидроксигруппу или гетероцикл. Арил включает фенил и т.п. Примерами арильных групп, предлагаемых в настоящем изобретении, являются фенил, 2-бромфенил, 5-бром-2метоксифенил, 2-карбамоилфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 3,4-дифторфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-гидроксифенил, 2метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-(метилкарбамоил)фенил, 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил, 2-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил, 2-(трифторметил)фенил и 3-(трифторметил)фенил.
С1-С4-Алкиларил означает С1-С4-алкил, содержащий арильный заместитель, определенный выше в настоящем изобретении. Примерами С1-С4-алкиларильных групп, предлагаемых в настоящем изобретении, являются бензил и 2-бромбензил.
Гетероцикл означает насыщенную или ненасыщенную кольцевую систему, в дополнение к атомам углерода содержащую по меньшей мере один гетероатом, такой как азот, кислород и/или серу. Гетероцикл включает и гетероарил, и гетероциклоалкил.
Гетероарил означает моноциклическую гетероароматическую или бициклическую или трициклическую содержащую конденсированные кольца гетероароматическую группу. Конкретные примеры гетероароматических групп включают необязательно замещенный пиридил, пиримидинил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил,1,3,4триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, Н-индолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-Ь]пиридил, пиридо[3,2-Ь]пиридил, пиридо[4,3-Ь]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидризохинолил, пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил или бензохинолил, имидазопиримидин, имидазопиридазин, имидазотиазол, имидазотиадиазол, предпочтительно пиридил, пиримидинил, оксазолил, тиазолил, пиразолил и 1,2,4оксадиазолил. Примерами гетероарильных групп, предлагаемых в настоящем изобретении, являются пиридин-2-ил, 1-ацетилпиперидин-2-ил, 3-фторпиридин-2-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 6-цианопиридин-2ил, 6-(трифторметил)пиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 6-метоксипиридин-2-ил, 6-(пропан-2илокси)пиридин-2-ил, 6-(4-фторфенил)пиридин-2-ил, 6-(циклобутокси)пиридин-2-ил, 6-(дифторметокси)пиридин-2-ил, 6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил, 6-(!Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил, пиридин3-ил, 2-фторпиридин-З-ил, пиридин-4-ил, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 4-метил-1,3-тиазол-2-ил, 4метил-1,3-тиазол-5-ил, 1Н-пиразол-1-ил и 4-метоксипиримидин-2-ил.
Гетероциклоалкил означает С3-С8-циклоалкильную группу соответствующую приведенному выше определению, в которой от 1 до 3 атомов углерода заменены гетероатомами, выбранными из группы, включающей О, δ, ΝΚ, К определяется, как водород, ацил или С1-С6-алкил. Предпочтительный гетероциклоалкил включает пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 1-ацетилпиперазинил, 1метилпиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил и т.п. Примерами гетероцикло- 12 025288 алкильных групп, предлагаемых в настоящем изобретении, являются пирролидин-1-ил, тетрагидро-2Нпиран-4-ил, тетрагидро-2Н-пиран-3-ил и тетрагидрофуран-2-ил.
С2-С6-Алкенил означает алкенильные группы, предпочтительно содержащие от 2 до 6 атомов углерода и включающие по меньшей мере 1 или 2 двойных связи. Предпочтительные алкенильные группы включают этенил (винил, -СН=СН2), η-2-пропенил (аллил, -СН2СН=СН2) и т.п.
С2-С6-Алкинил означает алкинильные группы, предпочтительно содержащие от 2 до 6 атомов углерода и включающие по меньшей мере 1-2 тройных связей, предпочтительные алкинильные группы включают этинил (-С^СН), пропаргил (-СН2С=СН) и т.п.
Амидная группа означает группу -С(=О)МКК', в которой все К, К' независимо обозначают водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил и в которой К и К' вместе с атомом азота, с которым они связаны, необязательно могут образовать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо. Примерами амидных групп, предлагаемых в настоящем изобретении, являются карбамоил, метилкарбамоил и пирролидин-1-илкарбонил.
Аминогруппа означает группу -ΝΒΒ', в которой все К, К' независимо обозначают водород, С1-С6алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил и в которой К и К' вместе с атомом азота, с которым они связаны, необязательно могут образовать 3-8членное гетероциклоалкильное кольцо.
Галоген означает атомы фтора, хлора, брома или йода.
Цианогруппа означает -СК
Ацил означает группу -С(=О)К, в которой К означает С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил. Примером ацильной группы, предлагаемой в настоящем изобретении, является ацетил.
Замещенный или незамещенный: Если иное ограничение не налагает определение конкретного заместителя, перечисленные в указанном выше наборе группы, такие как алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероарил и т.п. необязательно могут содержать от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, включающей С1-С6-алкил или С1-С4-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аминогруппу, арил, гетероарил, алкоксигруппу, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, меркаптогруппу, нитрогруппу, амидную группу, ацил и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, включают терапевтически активные, нетоксичные соли с кислотами или основаниями, которые могут образовать соединения формулы Ι.
Соль присоединения с кислотой соединения формулы Ι, которое находится в свободной форме в виде основания, можно получить путем обработки свободного основания подходящей кислотой, такой как неорганическая кислота, например, галогенводородная, такая как хлористо-водородная или бромисто-водородная, серная, азотная, фосфорная и т.п.; или органическая кислота, такая как, например, уксусная, трифторуксусная, щавелевая, гидроксиуксусная, пропановая, молочная, пировиноградная, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая, п-аминосалициловая, памоевая и т.п.
Соединения формулы Ι, содержащие кислые протоны, можно превратить в их терапевтически активные нетоксичные соли присоединения с основаниями, например, соли с металлом или амином, путем обработки подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие соли с основаниями включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например, соли с Ν-метил-И-глюкамином, гидрабамином, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т. п.
В то же время указанные соли можно превратить в свободные формы путем обработки подходящим основанием или кислотой.
Соединения формулы Ι и их соли могут находиться в форме сольвата, который входит в объем настоящего изобретения. Такие сольваты включают например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Соединения формулы Ι и некоторые из их промежуточных продуктов в своей структуре могут содержать стереогенный центр. Этот стереогенный центр может находиться в К- или δ-конфигурации, указанные обозначения К и δ используют в соответствии с правилами, описанными в публикации Риге Αρρί. СЬет., 45 (1976) 11-30.
Настоящее изобретение также относится ко всем стереоизомерным формам, таким как энантиомерные и диастереоизомерные формы соединений формулы Ι или их смеси (включая все возможные смеси стереоизомеров).
В настоящем изобретении указание на соединение или соединения включает указание на соединение во всех его возможных изомерных формах и их смеси, если специально не указана конкретная изомерная форма.
Выражение энантиомерно чистые при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые обладают энантиомерным избытком (ЭИ), превышающим 95%.
- 13 025288
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут находиться в различных полиморфных формах. Хотя это явно не указано в приведенной выше формуле, такие формы входят в объем настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления соединения формулы (I) обладают хорошим сродством к рецептору 5-НТ7. Такую способность можно исследовать по методикам, известным специалисту в данной области техники, включая указанную в примере 20.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) являются антагонистами 5-НТ7, т. е. они ингибируют активность агонистов 5-НТ7. Такую способность можно исследовать по методикам, известным специалисту в данной области техники, включая указанную в примере 21.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения некоторые соединения формулы (I) обладают большим отношением селективности по отношению к рецепторам 5-НТ7 к селективности по отношению к другим подтипам серотонинового рецепторам, находящимся в диапазоне от 10 до 1000 или более.
Соединения формулы I, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методикам, аналогичным обычно использующимся, что известно специалисту в области синтетической органической химии.
В одном варианте осуществления некоторые соединения общей формулы I можно получить по реакции амина формулы II (или соответствующей соли) с альдегидом формулы III по уравнению
в которой X, Υ, т, п, К1 и К3 обладают такими же определениями, как приведенные выше для соединений формулы I.
Это восстановительное аминирование можно провести в спирте, таком как метанол, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, и мягкого восстановительного реагента, такого как цианоборогидрид натрия, при температуре от 0°С до комнатной температуры или по любой другой методике, известной специалисту в данной области техники.
В другом варианте осуществления некоторые соединения формулы ЬА, в которой X обозначает С, К3 обозначает водород, т=1 и п=2 или 3 можно получить по реакции амина формулы II (или соответствующей соли) с алкилирующим реагентом, таким как тозилат формулы IV, по уравнению
в котором X обозначает С, т=1, п=2 или 3, К3 обозначает водород и К1 обладает таким же определением, как приведенное выше для соединений формулы I.
Эту реакцию можно провести в инертном растворителе, например, ацетонитрил, в присутствии основания, такого как К2СО3 и при кипячении с обратным холодильником или по любой методике, известной специалисту в данной области техники.
Альтернативно, некоторые соединения формулы ЬА, в которой X обозначает С, т=1, п=2, К3 обозначает водород и К1 обозначает гетероарил, можно получить по реакции винилароматического соединения формулы V с соединением формулы VI по уравнению
в которой X обозначает С, т=1, п=2, К3 обозначает водород и К1 обозначает гетероарил.
Эту реакцию можно провести в полярном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии кислоты Бренстеда, такой как трифторуксусная кислота, при комнатной температуре, или по любой методике, известной специалисту в данной области техники.
Альтернативно, некоторые соединения формулы ЬА, в которой X обозначает Ν, т=1, п=2, К3 обозначает замещенный или незамещенный С^Сд-алкил или галоген и К1 обладает таким же определением, как приведенное выше для соединений формулы ЬА, можно получить гидроаминированием винилгетероароматического соединения формулы VII с амином формулы II по уравнению
- 14 025288
в котором X обозначает Ν, т=1, п=2, К3 обозначает замещенный или незамещенный Ц-Сд-алкил или галоген и К1 обладает таким же определением, как приведенное выше для соединений формулы Ι-Α.
Эту реакцию можно провести в полярном растворителе, таком как этанол, в присутствии основания Бренстеда, такого как триэтиламин, при кипячении с обратным холодильником или по любой методике, известной специалисту в данной области техники.
Альтернативно, некоторые соединения общей формулы I можно получить путем преобразования функциональной группы уже синтезированных аналогов соединений общей формулы Ι по методикам, описанным в литературе или известным специалисту в данной области техники.
Амины формулы II, в которой т=1, п=2 и К1 обозначает гетероарил можно получить по реакции винилгетероароматического соединения формулы V с соединением формулы VIII, с последующим удалением защитной группы полученного соединения формулы IX по уравнению
в котором т=1, п=2, К1 обозначает гетероарил и РС обозначает защитную группу, такую как бензил или аллил. Эту реакцию можно провести в полярном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии кислоты Бренстеда, такой как трифторуксусная кислота, при комнатной температуре или по любой методике, известной специалисту в данной области техники.
Последующее удаление защитной группы из соединения формулы IX можно провести по методикам, описанным в литературе, таким как удаление защитной группы с использованием палладия (если РС обозначает аллил), гидрогенолиз с использованием ацетата аммония в качестве источника водорода (если РС обозначает бензил) или по любой другой методике, известной специалисту в данной области техники.
Альтернативно амины формулы II, в которой т=1, п=2 и К1 обозначает замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный циклоалкил, можно получить восстановлением соответствующих пирролидонов формулы X по уравнению
(X) он
Эту реакцию можно провести в ТГФ, в присутствии ЫА1Н4, при кипячении с обратным холодильником или по любой методике, известной специалисту в данной области техники.
Альтернативно, некоторые амины формулы II, в которой т равно 1 и п равно 1, 2 или 3, можно получить путем преобразования функциональной группы (групп) имеющихся в продаже пирролидинов или пирролидин-3-онов (если п=2) или имеющихся в продаже азетидинов (если п=1) или имеющихся в продаже пиперидинов (если п=3) по методикам, описанным в литературе или известным специалисту в данной области техники.
Альтернативно, некоторые амины формулы II, в которой т=1 и п=3 можно получить гидрированием соответствующих замещенных пиридинов по методикам, описанным в литературе или известным специалисту в данной области техники.
Синтез альдегидов формулы III можно провести по методикам, описанным в литературе, таким как окисление перйодинаном Десса-Мартина соответствующего спирта формулы XI (Эс55 Ό. В., МатИи, 1. С, 1. Огд. СЬет. 1983, 48, 4155-4156) или гидролизом простого эфира енола формулы XII или по любой другой методике, известной специалисту в данной области техники.
Тозилат формулы IV можно получить из соответствующего спирта формулы XI, в которой X обозначает С, по любой методике, известной специалисту в данной области техники.
Синтез соединений формулы V можно провести по методикам, описанным в литературе, таким как олефинирование гетероароматического альдегида или перекрестное сочетание с гетероароматическим
- 15 025288 галогенидом или по любой другой методике, известной специалисту в данной области техники.
Соединение формулы V можно получить по реакции тозилата формулы Ιν с 1(триметилсилил)метанамином в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии основания, такого как К2СО3, и при кипячении с обратным холодильником с последующей обработкой смесью водного раствора формальдегида и метанола в присутствии К2СО3 при 0°С или по любой методике, известной специалисту в данной области техники.
Винилгетероароматическое соединение формулы νΙΙ можно получить по реакции перекрестного сочетания пинаколинового эфира винилбороновой кислоты и соответствующего гетероароматического галогенида формулы ΧΙΙΙ, в которой На1 обозначает бромид, хлорид или йодид, или по любой методике, известной специалисту в данной области техники.
Соединение формулы νΙΙΙ, в которой РС обозначает аллил, можно получить по методике, описанной в заявке на патент РСТ \УО 2009/087058, или по любой другой методике, известной специалисту в данной области техники.
Синтез соединений формулы X можно провести по методикам, описанным в литературе или известным специалисту в данной области техники.
Спирт формулы XI можно получить по любой обычной методике, известной специалисту в данной области техники.
Некоторые простые эфиры енолов формулы XII можно получить по реакции типа Виттига альдегида формулы XIV или по любой другой методике, известной специалисту в данной области техники.
Некоторые простые эфиры енолов формулы XII можно получить лактамизацией соответствующего ароматического амина формулы XV или по любой другой методике, известной специалисту в данной области техники.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает синтез указанные ниже промежуточные продукты:
трет-бутил-3-[2-(метоксикарбонил)фенил] пирролидин-1 -карбоксилат; трет-бутил-3 -(2-карбамоилфенил)пирролидин-1 -карбоксилат; трет-бутил-3 -(2-карбамоилфенил)пирролидин-1 -карбоксилат, энантиомер 1; трет-бутил-3-(2-карбамоилфенил)пирролидин-1-карбоксилат, энантиомер 2; 2-(пирролидин-3ил)бензамид, энантиомер 1; 2-(пирролидин-3-ил)бензамид, энантиомер 2; (3И)-3-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин; (3§)-3-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин; 3-(2-хлор-2,2-дифторэтил)пирролидин; метил3-(4,4-дифторциклогексил)проп-2-еноат; метил-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)проп-2-еноат; метил-3(тетрагидрофуран-2-ил)проп-2-еноат; метил-3-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)проп-2-еноат; метил-3-(4,4дифторциклогексил)-4-нитробутаноат; метил-3-(4,4-дифторциклогексил)-4-нитробутаноат, энантиомер 1; метил-3-(4,4-дифторциклогексил)-4-нитробутаноат, энантиомер 2; метил-4-нитро-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)бутаноат; метил-4-нитро-3-(тетрагидрофуран-2-ил)бутаноат; метил-4-нитро-3-(тетрагидро2Н-пиран-3-ил)бутаноат; 4-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2-он; 4-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2-он, энантиомер 1; 4-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2-он, энантиомер 2; 4(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирролидин-2-он; 4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирролидин-2-он, энантиомер 1; 4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирролидин-2-он, энантиомер 2; 4-(тетрагидрофуран-2ил)пирролидин-2-он; 4-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)пирролидин-2-он; 3-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин; 3-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин, энантиомер 1; 3-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин, энантиомер 2; 3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирролидин, энантиомер 1;
- 16 025288 трет-бу тил-3-[2-(метоксикарбонил)фенил]пирролидин-1-карбоксилат; трет-бу тил-3-(2-карбамоилфенил)пирролидин-1 -карбоксилат; трет-бутил-3-(2-карбамоилфенил)пирролидин-1-карбоксилат, энантиомер I; трет-бутил-3-(2-карбамоилфенил)пирролидин-1 -карбоксилат, энантиомер 2;
2-(пирролидин-3-ил)бензамид, энантиомер 1;
2- (пирролндин-3-ил)бензамид, энантиомер 2;
(ЗК)-3-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин;
(38)-3-( 2,2,2-трифторэтил)пирролидин;
3- (2-хлор-2,2-дифторэтил)пирролидин;
метил-3-(4,4-дифторциклогексил)проп-2-еноат;
метил-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)проп-2-еноат;
метил-3-(тетрагидрофуран-2-ил)проп-2-еноат;
метил-3-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)проп-2-еноат;
метил-3-(4,4-дифторциклогексил)-4-нитробутаноат;
метил-3-(4,4-дифторциклогексил)-4-нитробутаноат, энантиомер 1; метил-3-(4,4-дифторциклогексил)-4-нитробутаноат, энантиомер 2; метил-4 -нитро-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бутаноат;
метил-4-нитро-3-(тетрагидрофуран-2-ил)бутаноат;
метил-4-нитро-3-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)бутаноат;
4- (4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2-он;
4-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2-он, энантиомер 1;
4-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2-он, энантиомер 2;
4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирролидин-2-он;
4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирролидин-2-он, энантиомер 1;
4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирролидин-2-он, энантиомер 2;
4-(тетрагидрофуран-2-ил)пирролидин-2-он;
4-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)пирролидин-2-он;
3-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин;
3-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин, энантиомер 1;
3-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин, энантиомер 2;
3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирролидин, энантиомер 1;
- 17 025288
3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирролидин, энантиомер 2;
3-(тетрагидрофуран-2-ил)пирролидин;
3-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)пирролидин;
трет-бутил-3-(3-цианфенокси)азетидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-3-(5-бром-2-метоксифенокси)азетидин-1-карбоксилат;
3- (5-бром-2-метоксифенокси)азетидин;
трет-бутил-3-[(5-фторпиридин-2-ил)окси]азетидин-1 -карбоксилат;
2-(азетидин-3-илокси)-5-фторпиридин;
2-этенил-6-(пропан-2-илокси)пиридин;
2-этенил-6-(1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин;
2-метокси-6-[1-(проп-2-ен-1-ил)пирролидин-3-ил]пиридин;
4- метокси-2-[1-(проп-2-ен-1-ил)пирролидин-3-ил]пиримидин; 2-(пропан-2-илокси)-6-[ 1 -(προπ-2-ен-1 -ил)пирролидин-3 -ил (пиридин; 2-[ 1 -(προπ-2-ен-1 -ил)пирролидин-3-ил]-6-( ’Н-пиразол-1 -ил)пиридин; 4-метокси-2-(пирролидин-3-ил)пиримидин;
2-(пропан-2-илокси)-6-(пирролидин-3-ил)пиридин;
2-(1 Н-пиразол-1 -и л)-6-(пирролидин-3 -ил)пиридин;
2-(1-бензилпирролидин-3-ил)пиридин, энантиомер 1;
2-(1-бензилпирролидин-3-ил)пиридин, энантиомер 2;
2-(пирролидин-3-ил)пиридиндигидрохлорид, энантиомер 1; 2-(пирролидин-3-ил)пиридиндигидрохлорид, энантиомер 2; 4-(пирролидин-3-ил)бензонитрил, энантиомер 2; 4-(пирролидин-3-ил)бензонитрил, энантиомер 1; 2-(циклобутилокси)-6-(пирролидин-3-ил)пиридин;5-бром-М-[2-(2гидроксиэтил)фенил]пентанамид;
1- [2-(2-гидроксиэтил)фенил]пиперидин-2-он;
2- (2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил-4-метилбензодсульфонат; [2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]ацетальдегид; 2-(2-оксопиперидин-1-ил)пиридин-3-карбальдегид; 1-[3-{2-метоксиэтенил)пиридин-2-ил]пиперидин-2-он; [2-(2-оксопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]ацетальдегид;
1-(2-(2- {[(триметилсилил)метил]амино}этил)фенил]пиперидин-2-он;
- 18 025288
1- [2-(2-{(метоксиметил)[(триметилсилил)метил]амино}этил)фенил]пиперидин-2он;
3- этенил-2-фторпиридин;
2- этенил-З -фторпири дин;
метил-2-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пиперидин-3-ил)бензоат; метил-2-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3-ил)бензоат; метил-2-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3-ил)бензоат, энантиомер 1;
метил-2-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3-ил)бензоат, энантиомер 2;
2-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пиперидин-3-ил)бензойная кислота;
2-( 1 - {2-[2-(2-оксопиперидин-1 -ил)фенил]этил} пирролидин-3 -ил)бензойная кислота;
2-( 1 - {2-[2-(2-оксопиперидин-1 -ил)фенил]этил} пирролидин-3-ил)бензойная кислота, энантиомер 1;
2-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3-ил)бензойная кислота, энантиомер 2;
1-{2-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]фенил}пиперидин-2-он;
- {2- [2- (2-оксопиперидин- 1-ил)фенил] этил} пирролидин-3 -илметансульфонат;
- {2-[2-(3-гидроксиазетидин-1 -ил)этил]фения}пиперидин-2-он;
- { 2- [2- (2-оксопиперидин-1 -ил)фенил] этил } азетидин- 3 -илметансульфонат; 1-(2-{2-[3-(пиперидин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-он; метил-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3-ил)ацетат;
1- (2-(2-[3-(2-гидрокси-2-метилпропил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин2- он;
(1 - {2-[2-(2-оксопиперидин-1 -ил)фенил]этил} пирролидин-3-ил)уксусная кислота;
1-(3-{2-[3-(6-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2ил)пиперидин-2-он;
1-(3-{2-[3-(6-гидроксипиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2ил)пиперидин-2-он;
4- (2-метоксивини л)-1 -метил-1 Н-η иразол-3 -амин; 1-[4-(2-метоксивинил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-2-он;
[ 1 -метил-3-(2-оксопиперидин-1 -ил)-1 Н-пиразол-4-ил]ацетальдегид;
1-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-2-он;
1-[5-(трифторметил)-3-винилпиридик-2-ил]пиперидин-2-он;
5- фтор-2-(2-оксопиперидин-1-ил)никотиновый альдегид; 1-[5-фтор-3-(2-метоксивинил)пиридин-2-ил]пиперидин-2-он; и [5-фтор-2-(2-оксопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]ацетальдегид.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предназначены для применения в качестве лекарственного средства для неотложного или профилактического лечения мигрени.
Способы, предлагаемые в настоящем изобретении, включат введение млекопитающему (предпочтительно человеку), страдающему от мигрени, соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в количестве, достаточном для облегчения или предупреждения нарушения или патологического состояния.
- 19 025288
Соединение обычно вводят в виде любой подходящей разовой дозированной формы, включая, но не ограничиваясь только ими, содержащую от 0,1 до 2000 мг, предпочтительно от 0,1 до 1000 мг, более предпочтительно от 0,1 до 500 мг активного ингредиента в разовой дозированной форме.
Термин лечение при использовании в настоящем изобретении включает излечивающее лечение и профилактическое лечение.
Профилактика означает предупреждение возникновения или рецидива нарушения или патологического состояния.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения формулы Ι в комбинации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Для лечения заболеваний соединения формулы Ι или их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в эффективной суточной дозе и вводить в форме фармацевтической композиции.
Поэтому в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения формулы Ι или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Для приготовления фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, одно или большее количество соединений формулы Ι или его фармацевтически приемлемой соли тщательно смешивают с фармацевтическим разбавителем или носителем в соответствии с обычными фармацевтическими методиками приготовления, известными специалисту в данной области техники.
Подходящие разбавители и носители могут находиться в самых различных формах в зависимости от желательного пути введения, например, перорального, ректального, парентерального или назального.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно, например, вводить перорально, парентерально, т.е. внутривенно, внутримышечно или подкожно, внутриоболочечно, чрескожно (пластырь), путем ингаляции или назально.
Фармацевтические композиции, подходящие для перорального введения, могут быть твердыми или жидкими и могут, например, находиться в форме таблеток, пилюль, драже, желатиновых капсул, растворов, сиропов, жевательных резинок и т.п.
Для этого активный ингредиент можно смешать с инертным разбавителем или нетоксичным фармацевтически приемлемым носителем, таким как крахмал или лактоза. Эти фармацевтические композиции также необязательно могут содержать связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин, разрыхлитель, такой как альгиновая кислота, смазывающее вещество, такое как стеарат магния, агент, придающий скользкость, такой как коллоидный диоксид кремния, подсластитель, такой как сахароза или сахарин, или окрашивающие агенты или агент, придающий вкус, такой как мята перечная или метилсалицилат.
В объем настоящего изобретения также входят композиции, которые могут высвобождать активное вещество регулируемым образом.
Фармацевтические композиции, которые можно использовать для парентерального введения, находятся в обычной форме, такой как водные или масляные растворы или суспензии, обычно помещенные в ампулы, одноразовые шприцы, стеклянные или пластмассовые флаконы или контейнеры для вливания.
В дополнение к активному ингредиенту эти растворы или суспензии также необязательно могут содержать стерильный разбавитель, такой как вода для инъекции, физиологический раствор, масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители, бактерицидные средства, такие как бензиловый спирт, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия, хелатные агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота, буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для регулирования осмольльности, такие как хлорид натрия или декстроза.
Эти фармацевтические формы готовят по методикам, которые обычно используют фармацевты.
Количество активного ингредиента в фармацевтических композициях может меняться в широком диапазоне концентраций и зависит от множества факторов, таких как пол, возраст, масса и состояние здоровья пациента, а также от методики введения. Так, содержание соединения формулы Ι в композиции для перорального введения составляет не менее 0,5 мас.% и может составлять до 80 мас.% в пересчете на полную массу композиции.
В композициях для перорального введения суточная доза находится в диапазоне от 0,1 до 2000 мг соединений формулы Ι. В композициях для перорального введения разовая доза находится в диапазоне от 0,1 до 1000 мг соединений формулы Ι, предпочтительно от 0,1 до 500 мг.
В композициях для парентерального введения содержание соединения формулы Ι составляет не менее 0,5 мас.% и может составлять до 33 мас.% в пересчете на полную массу композиции. В предпочтительных композициях для парентерального введения разовая доза находится в диапазоне от 0,1 до 2000 мг соединений формулы Ι.
Суточная доза может включать широкий диапазон разовых доз соединения формулы Ι и обычно находится в диапазоне от 0,1 до 2000 мг, предпочтительно от 0,1 до 1000 мг. Однако следует понимать, что конкретные дозы по решению врача могут быть изменены в соответствии с конкретными случаями в за- 20 025288 висимости от индивидуальных требований.
Примеры
Приведенные ниже примеры показывают, как можно синтезировать соединения формулы (I). Они приведены только для иллюстративных целей и не предназначены для какого-либо ограничения настоящего изобретения и их не следует рассматривать, как каким-либо образом ограничивающие настоящее изобретение. Специалисты в данной области техники должны понимать, что возможны стандартные изменения и модификации приведенные ниже примеров без выхода за пределы сущности или объема настоящего изобретения.
ЯМР спектры снимаю на спектрометре ВКИКЕК ΑVΑNСΕ 400 ΝΜΚ снабженном рабочей станцией Ьших, использующей программное обеспечение X\VIN ΝΜΕ 3.5, и измерительным датчиком 5 мм с обратной геометрией Н/ВВ, или на спектрометре ВКИКЕК ИКК 400 ΝΜΚ снабженном §С Рие1, использующей программное обеспечение X\VIN NΜК 2.6 и тройным измерительным датчиком 5 мм с обратной геометрией Н/ С/ Р. Соединение исследуют в растворе в й6-диметилсульфоксиде (или й3-хлороформе) при температуре датчика, равной 300 К, и при концентрации, равной 10 мг/мл. Прибор фиксирован на сигнал дейтерия йб-диметилсульфоксида (или й3-хлороформа). Химические сдвиги приведены в част./млн в слабопольную сторону от ТМС (тетраметилсилан), использующегося в качестве внутреннего стандарта.
Анализы с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) поводят с использованием системы АдПеШ 1100 кепек НРЬС, с колонкой \Уа1ег5 XВ^^ά§е Μδ С18, 5 мкм, 150x4,6 мм. Градиентный режим начинается от 100% растворителя А (раствор вода/ацетонитрил/формиат аммония 85/5/10 (об./об./об.)) до 100% растворителя В (раствор вода/ацетонитрил/формиат аммония 5/85/10 (об./об./об.) за 6 мин с выдерживанием при 100% В в течение 5 мин. Скорость потока установлена равной 1,8 мл/мин в течение 6 мин, затем увеличивается до 2,3 мл/мин за 2 мин с выдерживанием при 2,3 мл/мин в течение 3 мин. Деление пробы 1/25 используют непосредственно перед источником ИАД (ионизация при атмосферном давлении). Хроматографию проводят при 45°С. Раствор формиата аммония (рН~8,5) готовят растворением формиата аммония (630 мг) в воде (1 л) с добавлением 30% гидроксида аммония (500 мкл).
Масс-спектрометрические исследования в режиме ЖХ/МС проводят следующим образом:
Условия проведения ВЭЖХ
Для проведения основного элюирования при анализе используют:
Систему ΧνΑΤΕΒδ АШапсе НРЬС с детектором с диодной матрицей, смонтированном на колонке ΧνΑΤΕΒδ XВ^^ά§е Μδ С18, 5 мкм, 150x4,6 мм. Градиентный режим начинается от 100% растворителя А (раствор вода/ацетонитрил/формиат аммония 85/5/10 (об./об./об.)) до 100% растворителя В (раствор вода/ацетонитрил/формиат аммония 5/85/10 (об./об./об.)) за 6 мин с выдерживанием при 100% В в течение 5 мин. Скорость потока установлена равной 1,8 мл/мин в течение 6 мин, затем увеличивается до 2,3 мл/мин за 2 мин с выдерживанием при 2,3 мл/мин в течение 3 мин. Деление пробы 1/25 используют непосредственно перед источником ИАД. Хроматографию проводят при 45°С. Раствор формиата аммония (рН ~8,5) готовят растворением формиата аммония (630 мг) в воде (1 л) с добавлением 30% гидроксида аммония (500 мкл).
Систему ΧνΑΤΕΒδ АссцнЕ ИРЬС с детектором с диодной матрицей, смонтированном на колонке Асс|иПу ИРЬС ВЕН С18, 1,7 мкм, 100x2,1 мм. Градиентный режим начинается от смеси растворитель А/растворитель В 99/1 (об./об.) до растворитель А/растворитель В 5/95 (об./об.) за 4,5 мин с выдерживанием в течение 2 мин. Скорость потока установлена равной 0,4 мл/мин в течение 4,5 мин, затем увеличивается до 0,5 мл/мин выдерживанием при 0,5 мл/мин в течение 2 мин без деления пробы перед источником ИАД. Хроматографию проводят при 55°С. Растворитель А (рН ~8,5) готовят растворением формиата аммония (63 мг) в воде (1 л) с добавлением 30% гидроксида аммония (50 мкл), растворителем В является ацетонитрил.
Для проведения кислотного элюирования при анализе используют систему ΧνΑΤΕΒδ АШапсе НРЬС с детектором с диодной матрицей, смонтированном на колонке ГСа1егк δϋ^το Μδ С18, 5 мкм, 150x4,6 мм. Градиентный режим начинается от 100% растворителя А (раствор вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота 85/5/10 (об./об./об.)) до 100% растворителя В (раствор вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота 5/85/10 (об./об./об.) за 6 мин с выдерживанием при 100% В в течение 5 мин. Скорость потока установлена равной 1,8 мл/мин в течение 6 мин, затем увеличивается до 2,3 мл/мин за 2 мин с выдерживанием при 2,3 мл/мин в течение 3 мин. Деление пробы 1/25 используют непосредственно перед источником ИАД. Хроматографию проводят при 45°С. Раствор трифторуксусной кислоты готовят из воды, ацетонитрила и трифторуксусной кислоты (49,75/49,75/0,5, об./об./об.) и он обладает значением рН, равным примерно 2.
Условия проведения МС
Образцы растворяют в смеси ацетонитрил/вода 70/30 (об./об.) при концентрации, равной примерно 250 мкг/мл. При получении спектров используют ИАД (+ или -):
Масс-спектрометр с ионной ловушкой ΡΓΝΝΌΑΝ ЬСЦ. Источник ХИАД (химическая ионизация при атмосферном давлении) работает при 450°С и нагреватель капилляра при 160°С. Источник ИЭР (ио- 21 025288 низация электрораспылением) работает при 3,5 кВ и нагреватель капилляра при 210°С.
Масс-спектрометр с одной квадрупольной линзой δφΌ Аа!егк с источником ИЭР. Параметры источника являются следующими: напряжение на капилляре ИЭР равно 3,0 кВ, напряжение на конусе и экстракторе равно 25 и 2 В соответственно, температура блока источника равна 130°С, температура десольватации равна 370°С, скорость потока газа на конусе равна 120 л/ч (азот), скорость потока десольватирующего газа равна 800 л/ч.
Масс-спектрометр с тремя квадрупольными линзами фиайго Мюго Аа!егк с источником ИЭР. Параметры источника являются следующими: напряжение на капилляре ИЭР равно 2,8 кВ, напряжение на конусе и экстракторе равно 30 и 2 В соответственно, температура блока источника равна 120°С, температура десольватации равна 320°С, скорость потока газа на конусе равна 120 л/ч (азот), скорость потока десольватирующего газа равна 550 л/ч.
Масс-спектрометрические исследования в режиме ДИП (детектор ионизации в пламени)/ЭУ проводят следующим образом: образцы испаряют путем нагревания зонда от 50 до 250°С за 5 мин. Спектры ЭУ (электронный удар) регистрируют с помощью тандемного квадрупольного масс-спектрометра ΡΙΝΝ№ΑΝ Т8ф 700. Температура источника установлена равной 150°С.
- Масс-спектрометрические исследования с помощью тандемного квадрупольного массспектрометра Т8ф 700 (Рштдап МАТ) в режиме ГХ/МС (газовая хроматография - масс-спектрометрия) проводят с использованием газового хроматографа Мобе1 3400 (Уапап), снабженного инжектором с делением/без деления пробы и колонкой из плавленого кварца ЭВ-5М8 (15 мх0,25 мм внутренний диаметр, 1 мкм) производства фирмы 1&А 8аепййс. В качестве газа-носителя используют гелий (чистота 99,999 %). Инжектор (автоматический пробоотборник СТС А2008) и линия перекачки работают при 290 и 250°С соответственно. Образец (1 мкл) инжектируют в режиме без деления пробы и температуру печи программируют следующим образом: 50°С в течение 5 мин, повышение до 280°С (23°С/мин) и выдерживание в течение 10 мин. Спектрометр Т8ф 700 работает в режиме электронного удара (ЭУ) или химической ионизации (ХИ/СН4) (диапазон масс 33 - 800, время сканирования 1,00 с). Температура источника установлена равной 150°С. - Масс-спектрометрические исследования высокого разрешения проводят с помощью времяпролетного масс-спектрометра Аа!егк ЬСТ, снабженного источником ИЭР. Параметры источника являются следующими: напряжение на капилляре ИЭР равно 2,5 кВ, напряжение на конусе равно 135 В, температура блока источника равна 135°С, температура десольватации равна 350°С, скорость потока газа на конусе равна 20 л/ч (азот), скорость потока десольватирующего газа равна 800 л/ч. Детектор установлен с времяпролетной трубкой при 7,2 кВ и детектор МСР при 2500 В.
Удельное оптическое вращение регистрируют с помощью поляриметра Регкш-Е1тег 341. Угол вращения регистрируют при 25°С в растворах в метаноле при 589 или 365 на.
Температуры плавления определяют с помощью устройства для измерения температур плавления типа ВисЫ 535 или 545 Тойой и не корректируют, или по температуре фазового перехода на дифференциальном сканирующем калориметре Регкш Е1тег И8С 7.
Разделения с помощью препаративной хроматографии проводят на сферическом диоксиде кремния Кготакй, размер частиц 10-13 мкм 100 А, с использованием динамических аксиальных компрессионных колонок Шуакер (80 мм ВД (внутренний диаметр)), скорость потоков 140 мл/мин. Смеси растворителей описаны в отдельных методиках. Разделения с образенной фазой проводят с использованием 500 г Кготакй С18 10 мкм (кислая или нейтральная среда) или Рйепотепех Сетии С18 10 мкм (щелочная среда) в колонках 80 мм ВД при скорости потока, равной 150 мл/мин. Продукты детектируют при 215 нм если не указано иное.
Разделения с помощью препаративной хиральной хроматографии проводят на хроматографе, использующем жидкую фазу, с использованием различных смесей низших спиртов и С5-С8-линейных, разветвленных или циклических алканов при ± 350 мл/мин. Смеси растворителей описаны в отдельных методиках.
Эксперименты, для которых необходимо микроволновое излучение, проводят в микроволновой печи Вю1аде 1шйа!ог §1х1у с обновленным рабочим программным обеспечением уегкюп 2.0. Эксперименты проводят так, чтобы установить необходимую температуру как можно быстрее (максимальная мощность излучения: 400 Вт, без наружного охлаждения).
Пример 1. Синтез аминов формулы II.
1.1. Синтез 2-(пирролидин-3-ил)бензамида, энантиомер 1 а8.
- 22 025288
1.1.1. Синтез трет-бутил-3-[2-(метоксикарбонил)фенил]пирролидин-1-карбоксилата а1-2.
При перемешивании к раствору метил-2-(пирролидин-3-ил)бензоатгидрохлорида а1-1 (4,83 г, 20 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре добавляют 4-диметиламинопиридин (244 мг, 2 ммоль, 0,1 экв.) и триэтиламин (8,43 мл, 60 ммоль, 3 экв.). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин и добавляют раствор (Вос)2О (4,58 г, 21 ммоль, 1,05 экв.) в дихлорметане. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и реакцию останавливают с помощью 1М НС1 (100 мл). Органический слой сушат над М§БО4, отфильтровывают и выпаривают в вакууме и получают 6,1 г чистого трет-бутил-3-[2-(метоксикарбонил)фенил]пирролидин-1карбоксилата а1-2. Выход: 100%.
1.1.2. Синтез 2-[1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил]бензойной кислоты а1-3.
ЫаОН 5М (7,7 мл, 38,6 ммоль, 2 экв.) при перемешивании добавляют к раствору 3-[2(метоксикарбонил)фенил]пирролидин-1-карбоксилата а1-2 (5,9 г, 19,3 ммоль, 1 экв.) в МеОН (50 мл) при 65°С. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 65°С, затем выпаривают в вакууме и добавляют воду (40 мл). Полученную смесь экстрагируют смесью этилацетат/этанол (100 мл/10 мл) и еще раз этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои сушат над Мд§О4, отфильтровывают и выпаривают в вакууме и получают 5,5 г чистой 2-[1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил]бензойной кислоты а1-3. Выход: 98 %.
1.1.3. Синтез трет-бутил-3-(2-карбамоилфенил)пирролидин-1-карбоксилата а1-4 и энантиомеров а15 и а1-6.
При перемешивании раствор 2-[1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил]бензойной кислоты а1-3 (5,5 г, 19 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (150 мл) при 0°С в течение 1 ч насыщают газообразным аммиаком ΝΗ3. К этому раствору порциями добавляют реагент ВОР (8,82 г, 19,9 ммоль, 1,05 экв.). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и твердое вещество промывают дихлорметаном (100 мл). Органический слой выпаривают в вакууме и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/МеОН 98,5/1,5) и получают 5,4 г трет-бутил-3-(2-карбамоилфенил)пирролидин-1-карбоксилата а1-4. Выход: 100 %. ЖХ-МС(МН+): 291.
Два энантиомера разделяют с помощью хиральной хроматографии (Фаза: ЬиХ-СЕЬЬ-2; колонка 76x370 мм; 200 мл/мин; элюент: ίΡτΟΗ/гептан 30/70) и получают 2,5 г энантиомера 1 а1-5 (элюируется первым) и 2,35 г энантиомера 2 а1-6 (элюируется вторым). Выход для а1-5: 45%. Выход для а1-6: 42%. ЖХ-МС (жидкостная хроматография - масс-спектрометрия) (МН+): 291.
1.1.4. Синтез 2-(пирролидин-3-ил)бензамида, энантиомер 1 а1-8.
Трет-бутил-3-(2-карбамоилфенил)пирролидин-1-карбоксилат, энантиомер 1 а1-5 (2,5 г, 8,61 ммоль, 1 экв.), растворяют в этаноле (100 мл). Добавляют насыщенный раствор НС1 в ЕЮН (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч и выпаривают досуха и получают 1,64 г 2-(пирролидин-3ил)бензамида, энантиомер 1 а1-8, который используют на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Выход: предполагается количественным.
ЖХ-МС (МН ): 191,2-(пирролидин-3-ил)бензамид а1-7 и 2-(пирролидин-3-ил)бензамид, энантиомер 2 а1-9 можно получить по такой же методике.
- 23 025288
1.2. Синтез 3-(2,2,2-трифторэтил)пирролидина а1-11.
а1-10 а1-11
К раствору 4-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-2-она а1-10 (4,0 г, 23,9 ммоль, 1 экв.) в свежеперегнанном ТГФ (тетрагидрофуран) при 0°С осторожно добавляют ЫА1Н4 (2,27 г, 60 ммоль, 2,5 экв.). После завершения добавления смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч в колбе, снабженной холодильником, охлажденным до -10°С. Затем реакцию осторожно останавливают водой при 0°С и фильтруют через слой целит/М§§04. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре и получают 2,82 г 3-(2,2,2-трифторэтил)пирролидина а1-11. Выход: 77%. ЖХ-МС (МН+): 154.
Указанные ниже промежуточные продукты можно синтезировать по такой же методике.
а1-12 (ЗК.)-3-(2,2,2-трифторэтил)пирро лидин ЖХ-МС (МН+): 154
а1-13 (38)-3-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин ЖХ-МС (МН+): 154
а!-14 3-(2-хлор-2,2-дифторэтил)пирролидин ЖХ-МС (МН+): 170/172
1.3. Синтез 3-(4,4-дифторциклогексил)пирролидина а1-34.
1.3.1. Синтез метил-3-(4,4-дифторциклогексил)проп-2-еноата а1-16.
Метил(трифенилфосфоранилиден)ацетат (8,827 г, 26 ммоль, 1,1 экв.) при комнатной температуре добавляют к раствору 4,4-дифторциклогексанкарбальдегида (3,55 г, 24 ммоль, 1 экв.) в сухом ТГФ (60 мл). Смесь перемешивают в течение 6 ч и растворитель выпаривают. К неочищенному веществу добавляют гексан (50 мл), смесь несколько минут обрабатывают в ультразвуковой ванне, перемешивают в течение 1 ч и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают 4,05 г метил-3(4,4-дифторциклогексил)проп-2-еноата а1-16. Выход: 83 %.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 6,91 (т, 1Н), 5,85 (т, 1Н), 3,75 (т, 3Н), 2,29 (т, 1Н), 2,12 (т, 3Н), 1,80 (т, 5Н), 1,56 (!, 2Н, I = 12,5 Гц).
Указанные ниже промежуточные продукты можно синтезировать по такой же методике.
а1-17 метил-3 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)проп-2-еноат ГХ-МС (МН+): 170
а1-18 метил-3 - (тетрагидрофуран-2- Ή ЯМР 5 6,91 (Д4,1 = 15,7, 4,9 Гц, 1 Н), 6,01 (άά, I = 15,7, 1,6 Гц, 1 Н), 4,50 (ш, 1
ил)проп-2-еноат Н), 3,86 (т, 6 Н), 3,72 (з, 3 Н), 2,12 (т, 2 Н), 1,90 (т, 8 Н), 1,68 (т, 1 Н)
а1-19 метил-3-(тетрагидро-2Н- пиран-3-ил)проп-2-еноат Ή ЯМР δ 6,81 (44. 1 = 15,8, 7,2 Гц, 1 Н), 5,84 (Д, Л = 15,8 Гц, 1 Н), 3,88 (ό, Л = 11,3 Гц, 2 Н), 3,72 (т, 3 Н), 3,39 (т, 1 Н), 3,24 (1, Л = 10,4 Гц, 1 Н), 2,47 (т, 1 Н), 1,91 (т, 1 Н), 1,66 (т, 2 Н), 1,44 (т, 1 Н)
1.3.2. Синтез метил-3-(4,4-дифторциклогексил)-4-нитробутаноата а1-20.
Метил-3-(4,4-дифторциклогексил)проп-2-еноат (4,054 г, 0,198 моль, 1 экв.) растворяют в нитрометане (23 л, 0,423 моль, 21,3 экв.) и при комнатной температуре добавляют 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец7-ен (3,025 г, 0,198 моль, 1 экв.). Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают с помощью 1 М НС1 и водой. Органическую фазу сушат над М§§04 и выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12 100 %) и получают метил-3-(4,4-дифторциклогексил)-4нитробутаноат а1-20.
Выход: 68%. ЖХ-МС (МН+): 266.
Указанные ниже промежуточные продукты можно синтезировать по такой же методике.
- 24 025288
а 1-23 метил-4-нитро-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)бутаноат ЖХ-МС (МН+): 232
а1-24 метил-4-нитро-3-(тетрагидрофуран-2- ил)бутаноат ЖХ-МС (МН+): 218
а1-25 метил-4-нитро-3-(тетрагидро-2Н-пиран-3- ил)бутаноат ЖХ-МС (МН+): 232
Метил-3-(4,4-дифторциклогексил)-4-нитробутаноат, энантиомер 1 а1-21 (элюируется первым) и энантиомер 2 а1-22 (элюируется вторым) можно получить с помощью хиральной хроматографии а1-20 (Фаза: С1йга1рак Αδν; колонка 50x490 мм; 80 мл/мин; элюент: ί-РгОН/гептан 50/50). Выход для а1-21: 70%.
Выход для а1-22: 70 %. ЖХ-МС (МН+): 266.
1.3.3. Синтез 4-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2-она а1-26.
Метил-3-(4,4-дифторциклогексил)-4-нитробутаноат а1-20 (1,390 г, 5,24 ммоль, 1 экв.) растворяют в метаноле (35 мл) и к раствору добавляют никель Ренея (50 % в воде, 200 мг, 1,7 ммоль, 0,3 экв.), 3 раза промытый метанолом. Смесь нагревают в течение ночи при 50°С в атмосфере Н2 (20 бар). Затем смесь фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении и получают 4-(4,4дифторциклогексил)пирролидин-2-он а1-26. Выход: предполагается количественным. ЖХ-МС (МН+): 204.
Указанные ниже промежуточные продукты можно синтезировать по такой же методике.
а1-27 4-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2-он, энантиомер 1 ЖХ-МС (МН+): 204
а 1-28 4-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2-он, энантиомер 2 ЖХ-МС (МН+): 204
а1-29 4-{тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирролидин-2-он ЖХ-МС (МН+): 169
а 1-32 4-(тетрагидрофуран-2-ил)пирролидин-2-он ЖХ-МС (МН+): 156
а1-33 4-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)пирролидин-2-он ЖХ-МС (МН+): 170
4-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирролидин-2-он, энантиомер 1 а1-30 (элюируется первым) и энантиомер 2 а1-31 (элюируется вторым) можно получить с помощью хиральной хроматографии а1-29 (СЫгасе1 О1 РЬаке; растворитель: 1РгОН/гептан 30/70).
Выход для а1-30 и а1-31: суммарный выход до хирального разделения (за 4 стадии, с использованием соответствующего альдегида в качестве исходного вещества): 55 %. ЖХ-МС (МН+): 169.
1.3.4. Синтез 3-(4,4-дифторциклогексил)пирролидина а1-34.
Алюмогидрид лития (397,6 мг, 10,49 ммоль, 2 экв.) при 0°С порциями добавляют к раствору 4-(4,4дифторциклогексил)пирролидин-2-она а1-26 (предполагается количественным из предыдущей стадии, 5,24 ммоль, 1 экв.) в сухом ТГФ (10 мл). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи, затем реакцию останавливают водой при 0°С и фильтруют через целит. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают 3-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин а1-34. Выход: предполагается количественным. ЖХ-МС(МН+): 190.
Указанные ниже промежуточные продукты можно синтезировать по такой же методике.
а1-35 5-(4,4-Дифторциклогексил)пирролидин^ энантиомер 1 ЖХ-МС (МН+): 190
а1-36 3-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин, энантиомер 2 ЖХ-МС (МН+): 190
а1-37 3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирролидин ЖХ-МС (МН+): 156
а1-38 3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирролидин, энантиомер 1 ЖХ-МС (МН+): 156
а1-39 3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирролидин, энантиомер 2 ЖХ-МС (МН+): 156
а 1-40 3-(тетрагидрофуран-2-ил)пирролидин ЖХ-МС (МН+): 142
а1-41 3-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)пирролидин ЖХ-МС (МН+): 142
1.4. Синтез 3-(азетидин-3-илокси)бензонитрила а1-45.
1.4.1. Синтез трет-бутил-3-(3-цианфенокси)азетидин-1-карбоксилата а1-43.
3-цианофенол (284 мг, 2,38 ммоль, 1,2 экв.) добавляют к смеси трет-бутил-3[(метилсульфонил)окси]азетидин-1-карбоксилата (500 мг, 1,99 ммоль, 1 экв.) и Сδ2СО3 (2,27 г, 6,96
- 25 025288 ммоль, 3,5 экв.) в ДМФ (диметилформамид) (20 мл). Реакционную смесь нагревают в течение ночи при 80°С, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют рассол (100 мл) и смесь дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над Мд§О4 и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью основной хроматографии с обращенной фазой (градиентный режим: ацетонитрил/Н2О/NΗ4ОΗ от 50/50/0,1 до 80/20/0,1) и получают 262,4 мг трет-бутил-3-(3-цианфенокси)азетидин-1-карбоксилата а1-43.
Выход: 48 %.
ЖХ-МС (МН+): 275.
Трет-бутил-3-(5-бром-2-метоксифенокси)азетидин-1-карбоксилат а1-44 можно синтезировать по такой же методике.
1.4.2. Синтез 3-(азетидин-3-илокси)бензонитрила а1-45.
Трифторуксусную кислоту (10 мл) добавляют к раствору трет-бутил-3-(3-цианфенокси)азетидин-1карбоксилата а1-43 (260 мг, 0,95 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем концентрируют досуха и получают 262,3 мг неочищенного 3-(азетидин-3-илокси)бензонитрила а1-45 в виде масла. Это масло используют на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Выход: 100%. ЖХ-МС (МН'): 175.
3-(5-Бром-2-метоксифенокси)азетидин а1-46 можно синтезировать по такой же методике.
1.5. Синтез 2-(азетидин-3-илокси)-5-фторпиридина а1-49.
1.5.1. Синтез трет-бутил-3-[(5-фторпиридин-2-ил)окси]азетидин-1-карбоксилата а1-48.
Трет-бутоксид калия (1М в ТГФ, 14,4 мл, 14,4 ммоль, 5 экв.) и 2,5-дифторпиридин (498,3 мг, 4,33 ммоль, 1,5 экв.) добавляют к смеси трет-бутил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата а1-47 (500 мг, 2,89 ммоль, 1 экв.) в ДМСО (диметилсульфоксид) (50 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Добавляют рассол (70 мл) и воду (10 мл). Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические фазы сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЕЮАс/гептан 10/90) и получают 240 мг трет-бутил-3-[(5-фторпиридин-2-ил)окси]азетидин-1карбоксилата а1-48. Выход: 31%. ЖХ-МС (МН'): 269.
1.5.2. Синтез 2-(азетидин-3-илокси)-5-фторпиридина а1-49.
2-(Азетидин-3-илокси)-5-фторпиридин а1-49 можно получить путем удаления защитной группы от трет-бутил-3-[(5-фторпиридин-2-ил)окси]азетидин-1-карбоксилата а1-48, как описано в примере 1.4.2. ЖХ-МС (МН+): 169.
1.6. Синтез 2-метокси-6-(пирролидин-3-ил)пиридин а1-59.
1.6.1. Синтез 2-этенил-6-метоксипиридина а1-51.
К суспензии метил(трифенил)фосфонийбромида (7,07 г, 19,8 ммоль, 1,1 экв.) в сухом ТГФ (50 мл) при 0°С добавляют н-бутиллитий (1,6М в циклогексане, 12,5 мл, 19,8 ммоль, 1,1 экв.). После перемешивания при 0°С в течение 20 мин к смеси по каплям добавляют раствор 6-метоксипиридин-2карбальдегида а1-50 (2,5 г, 18 ммоль, 1 экв.) в сухом ТГФ (10 мл). Реакционную смесь нагревают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцию останавливают с помощью 3 капель воды и добавляют сегнетову соль (10 г). Смесь фильтруют через целит и Мд§О4. Неочищенный остаток перегоняют и получают 400 мг чистого 2-этенил-6-метоксипиридина а1-51. Выход: 16%.
Ή ЯМР δ 7,51 (ΐ, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 6,82 (ά, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 6,72 (бб, 1 = 17,0, 10,6 Гц, 1Н), 6,62 (б, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 6,29 (бб, 1 = 17,2, 1,4 Гц, 1Н), 5,41 (бб, 1 = 10,6, 1,4 Гц, 1Н), 3,96 (5, 3Н).
Альтернативно 2-этенил-4-метоксипиримидин а1-52 и 2-этенил-6-( Н-пиразол-1-ил)пиридин а1-54 можно получить по реакции 2-бром-4-метоксипиримидина с этенил(трифтор)боратом калия.
а1-52, ЖХ-МС(МН'): 137. а1-54, ЖХ-МС (МН+): 172.
Альтернативно, 2-этенил-6-(пропан-2-илокси)пиридин а1-53 можно получить по реакции 2-бром-6- 26 025288 (пропан-2-илокси)пиридина с трибутил(этенил)станнаном.
ЖХ-МС (МН+): 400.
1.6.2. Синтез 2-метокси-6-[1-(проп-2-ен-1-ил)пирролидин-3-ил]пиридина а1-55.
К раствору 2-этенил-6-метоксипиридина а1-51 (400 мг, 3 ммоль, 1 экв.) в смеси трифторуксусная кислота/дихлорметан (200 мкл/2 мл) добавляют ^(метоксиметил)-^[(триметилсилил)метил]проп-2-ен1-амин до израсходования всего стирола а1-51. Растворитель удаляют в вакууме и неочищенный остаток очищают с помощью основной хроматографии с обращенной фазой на силикагеле (градиентный режим: СΗзСN/Η2О/NΗ4ОΗ от 50/50/0,1 до 80/20/0,1) и получают 210 мг чистого 2-метокси-6-[1-(проп-2-ен-1ил)пирролидин-3-ил]пиридина а1-55. Выход: 30%. ЖХ-МС (МН+): 219.
Указанные ниже промежуточные продукты можно синтезировать по такой же методике.
а1-56 4-метокси-2-[ 1 -(проп -2-ен-1 -и л)пирроли дин-3 ил]пиримидин ЖХ-МС (МН+): 220
а1-57 2-(пропан-2-илокси)-6-[ 1 -(проп-2-ен-1 ил)пирролидин-3-ил]пиридин ЖХ-МС (МН+): 247
а!-58 2-[ 1 -(προπ-2-ен-1 -ил)пирролидин-3-ил]-6-( Нпиразол-1 -ил)пири дин ЖХ-МС (МН+): 255
1.6.3. Синтез 2-метокси-6-(пирролидин-3-ил)пиридина а1-59.
К раствору 2-метокси-6-[1-(проп-2-ен-1-ил)пирролидин-3-ил]пиридина а1-55 (218 мг, 1 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (3 мл) добавляют 1,3-диметилбарбитуровую кислоту (470 мг, 3 ммоль, 3 экв.) и Рй(РРЬ3)4 (20 мг) и смесь нагревают в течение ночи при 40°С. Реакционную смесь загружают в картридж с кислой ионообменной смолой, промывают метанолом (2x50 мл) и затем выделяют 1М раствором аммиака в метаноле (20 мл) и получают 150 мг неочищенного 2-метокси-6-(пирролидин-3-ил)пиридина а159, который используют на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Выход: 84 %.
Указанные ниже промежуточные продукты можно синтезировать по такой же методике.
а 1-60 4-метокси-2-(пирролидин-3-ил)пиримидин -
аГ61 2-(пропан-2-илокси)-6-(пирролидин-3ил)пи ридин ЖХ-МС (МН+): 207
а 1-62 2-{1 Н-пиразол-1 -и л)-6-(пирролидин-3 ил)пиридин ЖХ-МС (МН+): 215
1.7. Синтез 2-(пирролидин-3-ил)пиридина, энантиомеров а1-66 и а1-67.
а1-64(иэобр£м«ние1,днаипюмер1) а1-6&(энантиомер 1) а1-6б(м«брвжеиие2, энанп«омар2) #1-67(энантиомер 2}
1.7.1. Синтез 2-(1-бензилпирролидин-3-ил)пиридина, энантиомеров а1-64 и а1-65.
2-(1-Бензилпирролидин-3-ил)пиридин энантиомеры а1-64 и а1-65 получают с помощью хиральной хроматографии рацемической смеси а1-63 (Фаза: СЫга1рак АО; 80x475 мм колонка; 200 мл/мин; элюент: Ο^ΟΝ).
2-(1-Бензилпирролидин-3-ил)пиридин, энантиомер 1 а1-64:
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,53 (й, 1Н, 1 = 4,3 Гц), 7,58 (1й, 1Н, 1 = 7,7, 1,4 Гц), 7,33 (т, 4Н), 7,23 (т, 2Н), 7,09 (т, 1Н), 3,69 (т, 2Н), 3,55 (т, 1Н), 3,08 (ί, 1Н, 1 = 8,6 Гц), 2,87 (т, 1Н), 2,69 (т, 2Н), 2,34 (т, 1Н), 2,10 (т, 1Н).
2-(1-Бензилпирролидин-3-ил)пиридин, энантиомер 2 а1-65:
'II ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,53 (й, 1Н, 1 = 4,1 Гц), 7,58 (1й, 1Н, 1 = 7,7, 1,7 Гц), 7,33 (т, 4Н), 7,23 (т, 2Н), 7,09 (т, 1Н), 3,69 (т, 2Н), 3,55 (т, 1Н), 3,08 (ί, 1Н, 1 = 8,6 Гц), 2,87 (т, 1Н), 2,69 (т, 2Н), 2,34 (т, 1Н), 2,11 (т, 1Н).
1.7.2. Синтез 2-(пирролидин-3-ил)пиридиндигидрохлорида, энантиомер 1 а1-66.
К 2-(1-бензилпирролидин-3-ил)пиридину, энантиомер 1 а1-64 (10,01 г, 41,96 ммоль, 1 экв.) в метаноле (340 мл) добавляют Рй/С (5%, 1,98 г). Затем в течение 10 мин по каплям добавляют раствор формиата аммония (10,69 г, 167,83 ммоль, 4 экв.) в воде (55 мл). Реакционную смесь нагревают в течение 45 мин при 68°С, затем охлаждают до комнатной температуры. Катализатор отфильтровывают через целит, промывают метанолом (60 мл) и объединенные фильтраты выпаривают досуха. Остаток переносят в метанол (50 мл) и повторно выпаривают. К остатку добавляют дихлорметан (100 мл), полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают дихлорметаном (30 мл) и объединенные фильтраты выпаривают досуха и получают желтое масло. Это масло растворяют в изопропаноле (60 мл) и к раствору в течение 15 мин медленно добавляют смесь изопропанол (21 мл)/6 н. водный раствор НС1 (21 мл, 3 экв.). Смесь
- 27 025288 перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, полученный осадок отфильтровывают, промывают изопропанолом (10 мл) и сушат в вакууме в течение 4 ч при 40°С и получают 7,90 г 2(пирролидин-3-ил)пиридиндигидрохлорида, энантиомер 1 а1-66. Выход: 85%. ЖХ-МС (МН'): 149.
2-(Пирролидин-3-ил)пиридиндигидрохлорид, энантиомер 2 а1-67 можно получить по такой же методике. Выход: 85%. ЖХ-МС (МН+): 149.
1.8. Хиральное разделение 4-(пирролидин-3-ил)бензонитрила а1-68.
4-(Пирролидин-3-ил)бензонитрил, энантиомер 1 а1-70, и 4-(пирролидин-3-ил)бензонитрил, энантиомер 2 а1-69, можно получить с помощью хиральной хроматографии 4-(пирролидин-3ил)бензонитрила а1-68.
1.9. Синтез 2-(циклобутилокси)-6-(пирролидин-3-ил)пиридина а1-72.
Трет-бутоксид калия (337 мг, 3 ммоль, 3 экв.) при комнатной температуре порциями добавляют к раствору циклобутанола (144 мг, 2 ммоль, 2 экв.) в ДМСО (2 мл) и смесь перемешивают в течение 2 дней. Добавляют 2-фтор-6-(пирролидин-3-ил)пиридингидрохлорид (202 мг, 1 ммоль, 1 экв.) в ДМСО (2 мл) и смесь перемешивают в течение 48 ч. Затем к реакционной смеси добавляют дихлорметан и воду и после энергичного перемешивания две фазы разделяют. Водный слой повторно экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат над Мд§О4, фильтруют и фильтрат конденсируют при пониженном давлении и получают неочищенный 2-(циклобутилокси)-6-(пирролидин-3-ил)пиридин а172, который используют на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Выход: предполагается количественным. ЖХ-МС (МН'):219.
Пример 2. Синтез 1-(2-{2-[3-(3-фторфенил)пиперидин-1-ил]этил}фенил)пиперцдин-2-оноксалата 24.
2.1. Синтез 5-бром-№[2-(2-гидроксиэтил)фенил]пентанамида а2-1.
Раствор 2-(2-аминофенил)этанола а2-0 (450 г, 3,28 моль, 1 экв.) и триэтиламина (332 г, 3,28 моль, 1 экв.) в дихлорметане (2 л) охлаждают до -5°С и по каплям добавляют бромвалерилхлорид (654 г, 3,28 моль, 1 экв.) в дихлорметане (2 л), не давая температуре превысить 0°С. Органическую фазу промывают с помощью 1 н. НС1 (4x2 л) и рассолом (1x2 л). Водный слой экстрагируют дихлорметаном (1x2 л). Объединенные органические слои сушат над Мд§О4, фильтруют и выпаривают в вакууме и получают 1008 г 5-бром^-[2-(2-гидроксиэтил)фенил]пентанамида а2-1. Выход: 100%. ЖХ-МС(МН'):ь301.
2.2. Синтез 1-[2-(2-гидроксиэтил)фенил]пиперидин-2-она а2-2.
Раствор 5-бром-Щ2-(2-гидроксиэтил)фенил]пентанамида а2-1 (938 г, 3,28 моль, 1 экв.) в ТГФ (6 л) охлаждают до -5°С. Порциями добавляют трет-бутоксид калия (552 г, 4,92 моль, 1,5 экв.), не давая температуре превысить 0°С, затем смесь нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором ΝαΟ (3x2 л). Водные слои экстрагируют дихлорметаном (2x2 л), объединенные органические слои сушат над Мд§О4, фильтруют и конденсируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из трет-бутилметилового эфира и получают 510 г 1-[2-(2гидроксиэтил)фенил]пиперидин-2-она а2-2. Выход: 71%. ЖХ-МС (МН'): 220.
2.3. Синтез 2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил-4-метилбензолсульфоната а2-3.
Диметиламинопиридин (1,83 г, 15 ммоль, 0,05 экв.) и триэтиламин (63,5 мл, 450 ммоль, 1,5 экв.) при
0°С добавляют к раствору 1-[2-(2-гидроксиэтил)фенил]пиперидин-2-она а2-2 (65,7 г, 300 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (250 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин, затем раствор 4толуолсульфонилхлорид (63 г, 330 ммоль, 1,1 экв.) в дихлорметане (250 мл) по каплям добавляют. Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь промывают водой, с помощью 1 н. НС1, затем сушат над Мд§О4, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиентный режим: СН2С12/МеОН от 100/0 до 98/2) и получают 99 г 2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил-4метилбензолсульфоната а2-3. Выход: 88 %. ЖХ-МС (МН'): 374.
- 28 025288
2.4. Синтез 1-(2-{2-[3-(3-фторфенил)шгаеридин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат 24. 3-(3-Фторфенил)пиперидингидрохлорид а2-4 (432 мг, 2 ммоль, 1 экв.) и К2СО3 (829 мг, 6 ммоль, 3 экв.) добавляют к раствору 2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил-4-метилбензолсульфоната а2-3 (747 мг, 2 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при 85°С в течение ночи, затем фильтруют и фильтрат конденсируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью основной хроматографии с обращенной фазой на силикагеле (градиентный режим С113ί'Ν/Ι ΠΟ/ΝΙ Ι,.,ΟΙ I от 50/50/0,1 до 80/20/0,1) и получают 472 мг (1,24 ммоль) 1-(2-{2-[3-(3-фторфенил)пиперидин-1ил]этил}фенил)пиперидин-2-она в виде свободного основания. К остатку добавляют растворенную в диэтиловом эфире щавелевую кислоту (111 мг, 1,24 ммоль, 1 экв.). Полученный осадок отфильтровывают и сушат в вакууме и получают 517 мг 1-(2-{2-[3-(3-фторфенил)пиперидин-1-ил]этил }фенил)пиперидин-2оноксалата 24. Выход: 55%. ЖХ-МС(МН+):381.
Соединения 1, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 16, 18, 21, 22, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 46, 48, 49, 51, 53, 54, 56, 57, 67, 69, 73, 75, 76, 77, 78 и 81 можно синтезировать по такой же методике.
Соединения 12 и 13 можно получить с помощью хиральной хроматографии соединения 3.
Соединения 19 и 20 можно получить с помощью хиральной хроматографии соединения 6.
Пример 3. Синтез 3-(1- {2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}азетидин-3-ил)бензонитрилоксалата 31.
3.1. Синтез [2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]ацетальдегида а3-1.
Перйодинан Десса-Мартина (3,36 г, 7,91 ммоль, 1,3 экв.) при перемешивании порциями добавляют к 1-[2-(2-гидроксиэтил)фенил]пиперидин-2-ону а2-2 (1,33 г, 6,09 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (40 мл). Через несколько часов добавляют дополнительное количество перйодинана Десса-Мартина (1,29 г, 3,04 ммоль, 0,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем фильтруют и выпаривают досуха и получают неочищенный [2-(2-оксопиперидин-1ил)фенил]ацетальдегид аЗ-1, который используют на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Выход: предполагается количественным.
3.2. Синтез 3-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}азетидин-3-ил)бензонитрилоксалата 31.
К [2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]ацетальдегиду а3-1 (108,6 мг, 0,5 ммоль, 1 экв.) и 3-(азетидин-3ил)бензонитрилу а3-2 (97,33 мг, 0,5 ммоль, 1 экв.) в метаноле (4 мл) добавляют уксусную кислоту (42,9 мкл, 0,75 ммоль, 1,5 экв.), затем ЫаВН3СЫ (94,3 мг, 1,5 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем неочищенную реакционную смесь загружают в картридж с кислой ионообменной смолой (2 г), предварительно промытой метанолом. Картридж дважды промывают количеством метанола, равным примерно 3 объемам колонки, затем элюируют равным 3 объемам колонки количеством 1М ΝΗ3 в метаноле. Этот элюат выпаривают досуха и получают 141 мг неочищенного вещества, которое очищают с помощью хроматографии с обращенной фазой (основный режим; градиентный режим: Н2О/ацетонитрил/NН4ΟН от 60/40/0,1 до 30/70/0,1 за 10 мин). Полученный остаток повторно растворяют в ацетоне (примерно 3 мл) и после добавления щавелевой кислоты (22,7 мг, 0,25 ммоль, 1 экв.) медленно образуется осадок. Этот осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в течение ночи в вакууме при 40°С и получают 69,6 мг 3-(1-{2-[2-(2оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}азетидин-3-ил)бензонитрилоксалата 31. Выход: 31 %. ЖХ-МС (МН+):360.
Соединения 23, 30, 32, 44, 45, 47, 52, 58, 59, 60, 61, 62, 65, 66 и 68 можно синтезировать по такой же методике.
Пример 4. Синтез 1-[3-(2-{3-[6-(пропан-2-илокси)пиридин-2-ил]пирролидин-1-ил}этил)пиридин-2ил]пиперидин-2-оноксалата 94.
- 29 025288
4.1. Синтез 2-(2-оксопиперидин-1-ил)пиридин-3-карбальдегида а4-1.
2-Бромпиридин-3-карбальдегид а4-0 (0,5 г, 2,7 ммоль, 1 экв.) растворяют в сухом и дегазированном 1,4-диоксане (15 мл). Добавляют пиперидин-2-он (0,4 г, 4,03 ммоль, 1,5 экв.), 9,9-диметил-4,5бис(дифенилфосфино)ксантен (0,31 г, 0,538 ммоль, 0,2 экв.), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,123 г, 0,134 ммоль, 0,05 экв.) и карбонат цезия (1,752 г, 5,376 ммоль, 2 экв.). Смесь нагревают в герметизированной пробирке в микроволновой печи при 120°С в течение 45 мин. Полученную суспензию фильтруют через целит и целит промывают 1,4-диоксаном. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении.
Затем остаток диспергируют в этилацетате, обрабатывают ультразвуком, фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении и получают 1,1 г неочищенного 2-(2-оксопиперидин-1ил)пиридин-3-карбальдегида а4-1, который используют на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Выход: 50 %. ЖХ-МС (МН+): 204.
4.2. Синтез 1-[3-(2-метоксиэтенил)пиридин-2-ил]пиперидин-2-она а4-2.
Метоксиметилтрифенилфосфонийхлорид (3,59 г, 10,48 ммоль, 1,3 экв.) растворяют в сухом тетрагидрофуран (150 мл) в атмосфере азота. Этот раствор охлаждают при 0°С и добавляют трет-бутоксид калия (1,085 г, 9,67 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Добавляют раствор неочищенного 2-(2-оксопиперидин-1-ил)пиридин-3-карбальдегид а4-1 (4,2 г, 8,06 ммоль, 1 экв.) в сухом ТГФ (50 мл), затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток переносят в этилацетат, перемешивают, фильтруют и твердый осадок на фильтре промывают этилацетатом (2 раза). Фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиентный режим: ΟΗ2Ο12/ΜθΘΗ/ΝΗ4ΘΗ 100/0/0 до 97/3/0,3). Полученный продукт повторно растворяют в метанол, вводят в кислую колонку, промывают метанолом и затем выделяют 1М раствором аммиака в метаноле. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают 540 мг 1-[3-(2-метоксиэтенил)пиридин-2-ил]пиперидин-2-она а4-2. Выход: 11%. ЖХ-МС (МН+): 233.
4.3. Синтез [2-(2-оксопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]ацетальдегида а4-3.
1- [3-(2-Метоксиэтенил)пиридин-2-ил]пиперидин-2-он а4-2 (0,340 г, 1,464 ммоль, 1 экв.) растворяют в смеси муравьиной кислоты и воды (10 мл/0,5 мл). Реакционную смесь нагревают при 50°С в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и получают неочищенный [2-(2-оксопиперидин1-ил)пиридин-3-ил]ацетальдегид а4-3, который используют на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. ЖХ-МС (МН+): 219.
4.4. Синтез 1-[3-(2-{3-[6-(пропан-2-илокси)пиридин-2-ил]пирролидин-1-ил}этил)пиридин-2ил]пиперидин-2-оноксалата 94.
2- (Пропан-2-илокси)-6-(пирролидин-3-ил)пиридин а1-61 (0,302 г, 1,464 ммоль, 1 экв.) растворяют в метаноле (15 мл) и раствор охлаждают до 0°С. Добавляют уксусную кислоту (0,527 г, 8,784 ммоль, 6 экв.), Ν,Ν,-диизопропилэтиламин (0,378 г, 2,928 ммоль, 2 экв.) и цианоборогидрид натрия (0,552 г, 8,784 ммоль, 6 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин и затем выливают в неочищенный [2(2-оксопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]ацетальдегид а4-3 (1,46 ммоль, 1 экв.), охлажденный до 0°. Через 10 мин при 0°С реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Добавляют 1 н. хлористоводородную кислоту до образования кислой среды. Раствор вводят в кислую колонку, промывают метанолом и затем выделяют 1М раствором аммиака в метаноле. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью основной ЖХ-МС с обращенной фазой (градиентный режим ΟΗ3ΟΝ/Η2Θ/ΝαΗΟΘ3 от 5/95/0,5 до 95/5/0,5). Остаток после выпаривания растворяют в минимальном количестве ацетона и добавляют щавелевую кислоту (1 экв.) для получения соли. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток переносят в диэтиловый эфир, смесь перемешивают, обрабатывают ультразвуком и фильтруют. Осадок промывают диэтиловым эфиром (2 раза) и получают 75 мг 1-[3-(2-{3[6-(пропан-2-илокси)пиридин-2-ил]пирролидин-1-ил}этил)пиридин-2-ил]пиперидин-2-оноксалата 94. Выход: 12,5 %. ЖХ-МС (МН+): 409.
Соединения 63, 70, 71, 79, 80, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105 и 106 можно синтезировать по такой же методике.
- 30 025288
Пример 5. Синтез 1-(2-{2-[3-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2оноксалата 87.
5.1. Синтез 1-[2-(2-{[(триметилсилил)метил]амино}этил)фенил]пиперидин-2-она а5-1.
К 2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил-4-метилбензолсульфонату а2-3 (22,4 г, 0,060 моль, 1 экв.) в ацетонитриле (100 мл) добавляют 1-(триметилсилил)метанамин (6,8 г, 0,066 моль, 1,1 экв.) и К2СО3 (16,6 г, 0,120 моль, 2 экв.). Реакционную смесь нагревают при 85°С в течение 2 ч в атмосфере азота. После фильтрования растворитель удаляют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью основной хроматографии с обращенной фазой (градиентный режим СН3,С.Ы/Н2О/№-1НСО3, от 50/50/0,1 до 80/20/0,1) и получают 7,66 г 1-[2-(2-{[(триметилсилил)метил]амино}этил)фенил]пиперидин2-она а5-1. Выход: 42 %. ЖХ-МС (МН+): 305.
5.2. Синтез 1-[2-(2-{(метоксиметил)[(триметилсилил)метил]амино}этил)фенил]пиперидин-2-она а5-2.
1-[2-(2-{[(Триметилсилил)метил]амино}этил)фенил]пиперидин-2-он а5-1 (912 мг, 3 ммоль, 1 экв.) при -10°С медленно добавляют к раствору метанола (220 мкл, 5,4 ммоль, 1,8 экв.) и водного раствора формальдегида (37%, 600 мкл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Добавляют карбонат калия (2 г) и смесь перемешивают 1 ч при 0°С. Добавляют дихлорметан (15 мл), полученную смесь сушат над Мд§О4, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме и получают 2,34 г 1-[2-(2{(метоксиметил)[(триметилсилил)метил]амино}этил)фенил]пиперидин-2-она а5-2.
Выход: 99%.
'II ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 7,23 (т, 1Н), 7,18 (т, 2Н), 7,04 (бб, Д = 5,0 Гц, .1; = 3,6 Гц, 1Н), 5,23 (5, 1Н), 4,02 (т, 1Н), 3,52 (т, 1Н), 3,35 (т), 3,18 (5, 2Н), 2,80 (т, 2Н), 2,62 (т, 2Н), 2,47 (т, 2Н), 2,17 (т, 2Н), 1,90 (т, 4Н), 1,67 (т, 1Н), 0,03 (т, 9Н).
5.3. Синтез 2-этенил-4-метил-1,3-тиазола а5-3.
В трехгорлой круглодонной колбе в атмосфере аргона, ВиЫ (1,6 М раствор в гексане, 3,43 мл, 5,5 ммоль, 1,1 экв.) медленно добавляют к метил(трифенил)фосфонийбромиду (1,79 г, 5 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (15 мл), не давая температуре превысить 5°С. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С добавляют 4-метил-1,3-тиазол-2-карбальдегид (635 мг, 5 ммоль, 1 экв.). Реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение ночи. Реакцию останавливают с помощью сегнетовой соли (тартрат калия-натрия) (2 г) и 3 капель воды. Смесь разбавляют диэтиловым эфиром и сушат над сульфатом магния. Растворители удаляют в вакууме и неочищенный продукт перегоняют (+/60°С; 10-2 бар) и получают 335 мг 2-этенил-4-метил-1,3-тиазола а5-3 в виде прозрачного масла.
Выход: 54%.
'Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 6,87 (бб, Σ, = 17,5 Гц, .1; = 10,9 Гц, 1Н), 6,78 (5, 1Н), 6,01 (б, Σ = 17,5 Гц, 1Н), 5,50 (б, Σ = 10,9 Гц, 1Н), 2,44 (5, 3Н).
Указанные ниже промежуточные продукты можно синтезировать по такой же методике.
а5-4 З-этенил-2- фторпиридин ЖХ-МС (МН+): 123
а5-5 2-этенил-З- фторпиридин !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 8,27 (4, Л = 4,4 Гц, 1 Н), 7,26 (1,1 = 9,3 Гц, 1 Н), 7,08 (ш, 1 Н), 6,90 (44, Л, = 17,4 Гц, Л2 = 11,0 Га, 1 Н), 6,32 (44, Б = 17,4 Гц, Л2 = 1,1 Гц, 1 Н), 5,49 (4, Л = 11,1 Гц, 1 Н)
5.4. Синтез 1-(2-{2-[3-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалата 87.
При 0°С 1-[2-(2-{(метоксиметил)[(триметилсилил)метил]амино}этил)фенил]пиперидин-2-он а5-2 (696 мг, 2 ммоль, 2 экв.) медленно добавляют к 2-этенил-4-метил-1,3-тиазолу а5-3 (125 мг,1 ммоль, 1 экв.), разбавленному смесью дихлорметан/ТФК (трифторуксусная кислота) (90 мкл/10 мкл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью основной хроматографии с обращенной фазой на силикагеле (градиентный режим: ацетонитрил/Н2О/NΗ4ΟΗ от 30/70/0,1 до 60/40/0,1 за 10 мин). Продукт растворяют в минимальном количестве ацетона и добавляют щавелевую кислоту (1 экв.) для образования соли, которую
- 31 025288 отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме и получают 215 мг 1-(2-{2-[3-(4метил-1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалата 87. Выход: 47 %. ЖХ-МС (МН+): 370.
Соединения 64, 74, 82, 83 и 84 можно синтезировать по такой же методике.
Пример 6. Синтез 2-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пиперидин-3-ил)бензамидоксалата 4.
6.1. Синтез метил-2-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пиперидин-3-ил)бензоата а6-1. Метил-2-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пиперидин-3-ил)бензоат а6-1 можно получить по методике, описанной в примере 2.4. ЖХ-МС(МН+):421.
Это также относится к следующим соединениям:
аб-2 метил-2-( 1 - (2-[2-(2-оксопипери дин-1 ил)фенил |этил}пирролидин-3-ил)бензоаг ЖХ-МС (МН+): 407
аб-3 метил-2-( 1 - {2-[2-(2-оксопиперидин-1 ил)фенил]этил } пирролидин-3 -ил )бензоат, энантиомер 1 ЖХ-МС (МН+): 407
аб-4 метил-2-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1ил)фенил]этил}пирролидин-3-ил)бензоат, энантиомер 1 ЖХ-МС (МН+): 407
6.2. Синтез 2-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пиперидин-3-ил)бензойной кислоты а6-5.
Метил-2-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пиперидин-3-ил)бензоат а6-1 (0,35 г, 0,84 ммоль, 1 экв.) растворяют в метаноле (5 мл). Добавляют 5 н. ЫаОН (0,84 мл, 4,20 ммоль, 5 экв.) и смесь нагревают при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток переносят в МеОН, фильтруют, и выпаривают и получают 0,34 г неочищенной 2-(1{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пиперидин-3-ил)бензойной кислоты а6-5, которую используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: предполагается количественным. ЖХ-МС (МН+): 407.
Указанные ниже промежуточные продукты можно синтезировать по такой же методике.
аб-6 2-( 1 - {2-[2-(2-оксопиперидин-1 - ил)фснил]этил}пирролидин-3-ил)бензойная кислота ЖХ-МС (МН+): 393
аб-7 2-( 1 - {2-[2-(2-оксопиперидин-1 ил)фенил]этил}пирролидин-3-ил)бензойная кислота, энантиомер 1 ЖХ-МС (МН+): 393
аб-8 2-(1-(2- [2-(2-оксопиперидин-1 ил)фенил]этил}пирролидин-3-ил)бензойная кислота, энантиомер 2 ЖХ-МС (МН+): 393
6.3. Синтез 2-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пиперидин-3-ил)бензамидоксалата 4. 2-(1-{2-[2-(2-Оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пиперидин-3-ил)бензойную кислоту а6-5 (0,34 г,
0,84 ммоль, 1 экв.) растворяют в сухом дихлорметане. Через раствор в течение 15 мин при 0°С пропускают газообразный аммиак. Добавляют ВОР (0,56 г, 1,27 ммоль, 1,5 экв.) и смеси дают нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, поддерживая поток аммиака. Смесь выпаривают досуха и повторно растворяют в дихлорметане. Органический слой промывают 10% водным раствором ЫаНСО3, сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (градиентный режим: ацетонитрил/Н2О/ТФК от 20/80/0,1 до 50/50/0,1). Раствор вводят в кислую колонку, промывают метанолом и затем выделяют 1М раствором аммиака в метаноле. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этилацетат в виде соли щавелевой кислоты и получают 62 мг 2-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пиперидин-3-ил)бензамидоксалат 4. Выход: 15%. ЖХ-МС (МН+): 406.
Пример 7. Синтез Ы-метил-2-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3-ил)бензамидоксалата 2.
- 32 025288
2-(1-{2-[2-(2-Оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3-ил)бензойную кислоту а6-6 (0,67 г, 1,71 ммоль, 1 экв.) растворяют в дихлорметан (13 мл). Через раствор в течение 5 мин при 0°С пропускают газообразный МеЯН2. Добавляют ВОР (1,13 г, 2,56 ммоль, 1,5 экв.) и поток МеЯН2 поддерживают в течение 5 мин. Смеси дают нагреться до комнатной температуры, перемешивают в течение ночи и затем концентрируют в вакууме. Остаток повторно растворяют в дихлорметане, органический слой промывают 10% водным раствором NаНСОз, сушат над Мд§О4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/МеОН/КН4ОН 94/6/0,6), затем с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (градиентный режим: ацетонитрил/Н2О/МН4ОН (водный раствор, 0,1%) от 30/60/10 до 60/30/10 за 15 мин). Остаток перекристаллизовывают из этилацетата в виде соли щавелевой кислоты и получают 250 мг ^метил-2-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1ил)фенил]этил}пирролидин-3-ил)бензамидоксалата 2. Выход: 36 %. ЖХ-МС (МН+): 406.
Пример 8. Синтез 1-[2-(2-{3-[2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]пирролидин-1-ил}этил)фенил]пиперидин-2-она 11.
2-(1-{2-[2-(2-Оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3-ил)бензойную кислоту а6-6 (0,31 г, 0,79 ммоль, 1 экв.) растворяют в ДМФ и добавляют Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (140 мг, 0,87 ммоль, 1,1 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, добавляют Νгидроксиацетамидингидрохлорид (95 мг, 0,87 ммоль, 1,1 экв.) и перемешивание продолжают в течение 4 ч. Добавляют еще 1,1 экв. Ν,Ν-карбонилдиимидазола и 1,1 экв. Ν-гидроксиацетамидингидрохлорида и реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют дихлорметан и воду и затем органический слой промывают водой, НС1 1 н., насыщенным водным раствором №НС.’О3, и рассолом. Органический слой сушат над Мд§О4, выпаривают и очищают с помощью препаративной основной ЖХ/МС (градиентный режим: Н2О/ацетонитрил/КН4НСО3 0,5% мас./об. от 85/5/10 до 5/95/0 за 6,5 мин) и получают 19 мг 1-[2-(2-{3-[2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)фенил]пирролидин-1-ил}этил)фенил] пиперидин-2-она 11. Выход: 6%.
ЖХ-МС(МН+):431.
Пример 9. Синтез (-)-1-[2-(2-{3-[2-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]пирролидин-1-ил}этил)фенил]пиперидин-2-она 17.
2-(1-{2-[2-(2-Оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3-ил)бензойную кислоту, энантиомер 2 а6-8 (2,72 г, 6,97 ммоль, 1 экв.) растворяют в дихлорметане (100 мл). Добавляют пирролидин (0,69 мл, 8,36 ммоль, 1,2 экв.), затем реагент ВОР (бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат; 4,62 г, 10,45 ммоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь выпаривают досуха, повторно растворяют в дихлорметане и органический слой промывают с помощью 1 н. НС1 и водой, сушат над Мд§О4 и выпаривают. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (градиентный режим: ацетонитрил/Н2О/формиат аммония от 5 до 95% ацетонитрила за 8 мин) и получают 385 мг (-)-1-[2-(2-{3-[2-(пирролидин-1илкарбонил)фенил]пирролидин-1-ил}этил)фенил]пиперидин-2-она 17. Выход: 12%. ЖХ-МС (МН+): 446.
Пример 10. Синтез 4-[(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3-ил)окси]бензонитрила 50.
10.1. Синтез 1-{2-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]фенил}пиперидин-2-она а10-1.
К раствору 2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил-4-метилбензолсульфоната а2-3 (11,95 г, 32
- 33 025288 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле (70 мл) добавляют К2СО3 (9,95 г, 48 ммоль, 1,5 экв.), затем пирролидин-3ол а10-0 (2,78 г, 32 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 85°С. После фильтрования через целит и удаления растворителя остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/МеОН 93/7) и получают 6,68 г 1-{2-[2-(3-гидроксипирролидин-1ил)этил]фенил}пиперидин-2-она а10-1. Выход: 72%. ЖХ-МС (МН+): 289.
10.2. Синтез 1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3-илметансульфоната а10-2.
При перемешивании к раствору 1-{2-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]фенил}пиперидин-2-она а10-1 (5,6 г, 19,5 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле (50 мл) при комнатной температуре добавляют диметиламинопиридин (0,238 г, 1 ммоль, 0,1 экв.) и триэтиламин (10,9 мл, 78 ммоль, 4 экв.). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К этому раствору добавляют мезилхлорид (4,5 мл,
59,5 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя остаток повторно растворяют в дихлорметане (250 мл) и органический слой промывают водой (100 мл), 1М НС1 (120 мл) и водой (250 мл). Объединенные водные фазы нейтрализуют путем добавления водного раствора №ГОН и экстрагируют дихлорметаном (3x200 мл). Объединенные органические слои сушат над Μ§δΟ4 и выпаривают в вакууме. Очистка полученного остатка с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/ΜеΟН/NН3 97/2,7/0,3) дает 5,07 г чистого 1-{2-[2-(2оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3-илметансульфоната а10-2.
Выход: 71%. ЖХ-МС (МН+): 367.
10.3. Синтез 4-[(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3-ил)окси]бензонитрила 50.
К раствору 1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3-илметансульфоната а10-2 (0,183 г, 0,5 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле (4 мл) добавляют К2СО3 (0,138 г, 1 ммоль, 2 экв.) и 4гидроксибензонитрил (0,060 г, 0,5 ммоль, 1 экв.). Раствор перемешивают в течение ночи при 85°С. После фильтрования и удаления растворителя остаток очищают с помощью основной хроматографии с обращенной фазой на силикагеле (градиентный режим: СН3СN/Н2Ο/NН4ΟН от 40/60/0,1 до 70/30/0,1) и получают 85 мг чистого 4-[(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3-ил)окси]бензонитрила 50.
Выход: 43 %. ЖХ-МС (МН+): 390.
Пример 11. Синтез 4-[(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}азетидин-3-ил)окси]бензонитрилоксалата 55.
11.1. Синтез 1-{2-[2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этил]фенил}пиперидин-2-она а11-1.
К [2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]ацетальдегиду а3-1 (1,32 г, 6,09 ммоль, 1 экв.) в метаноле (50 мл) добавляют азетидин-3-олгидрохлорид а1 1-0 (0,76 г, 6,96 ммоль, 1,14 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение примерно 30 мин добавляют уксусную кислоту (522 мкл, 9,13 ммоль,
1,5 экв.), затем NаВН3СN (1,15 г, 18,26 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем фильтруют и загружают в картридж с кислой ионообменной смолой, предварительно промытой метанолом. Затем картридж промывают количеством метанола, равным примерно 3 объемам колонки, затем элюируют равным 3 объемам колонки количеством 1М аммиака в метаноле. Этот элюат выпаривают досуха. К полученному остатку добавляют воду (50 мл) и дихлорметан (50 мл). После энергичного перемешивания и добавления рассола 2 фазы разделяют. Органическую фазу промывают водой (50 мл). Водные фазы объединяют и 3 раза промывают смесью 1РгОН/СН2С12 (25 мл/50 мл). Органические фазы объединяют, выпаривают досуха и получают 212,6 мг 1-{2-[2-(3гидроксиазетидин-1-ил)этил]фенил}пиперидин-2-она а1 1-1 (212,6 мг, 0,775 ммоль, если считать его чистым, то выход равен 12,7%), который используют на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Выход: 13 %. ЖХ-МС (МН+): 275.
1.2. Синтез 1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}азетидин-3-илметансульфоната а11-2.
К 1-{2-[2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этил]фенил}пиперидин-2-ону а1 1-1 (212 мг, 0,77 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (15 мл) в атмосфере азота добавляют триэтиламин (216,04 мкл, 1,55 ммоль, 2 экв.). При 0°С добавляют метансульфонилхлорид (106,53 мг, 0,93 ммоль, 1,2 экв.) и при перемешивании в течение 2 ч в атмосфере азота реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Дополнительно добавляют триэтиламин (216 мкл, 1,55 ммоль, 2 экв.) и метансульфонилхлорид (106,53 мг, 0,93 ммоль,
- 34 025288
1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение еще 1 ч. Затем добавляют воду (50 мл) две фазы энергично встряхивают и разделяют. Органическую фазу сушат над М§8О4, фильтруют и выпаривают досуха и получают 1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1ил)фенил]этил}азетидин-3-илметансульфонат а11-2, который используют на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Выход: предполагается количественным. ЖХ-МС (МН+): 353.
11.3. Синтез 4-[(1-{2-[2-(2-оксошгаеридин-1-ил)фенил]этил}азетидин-3-ил)окси]бензонитрилоксалата 55.
К 1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}азетидин-3-илметансульфонату а11-2 (273 мг, 0,775 ммоль, 1 экв.) и 4-гидроксибензонитрилу (110,8 мг, 0,93 ммоль, 1,2 экв.) в ацетонитриле (5 мл) при перемешивании добавляют К2СО3 (374,9 мг, 2,71 ммоль, 3,5 экв.). Реакционную смесь при 100°С в течение 10 мин нагревают микроволновым излучением. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют смесью ацетонитрил/СНзС^/МеОН/ДМФ (1/1/1/1) (примерно 10 мл) для обеспечения солюбилизации искомого продукта. Полученную суспензию загружают в картридж с кислой ионообменной смолой (2 г), предварительно промытой метанолом. Картридж промывают количеством метанола, равным примерно 3 объемам колонки, затем элюируют равным 3 объемам колонки количеством 1М аммиака в метаноле. Элюат выпаривают досуха и неочищенное вещество очищают с помощью хроматографии с обращенной фазой (градиентный режим: ацетонитрил//Н2О/NН4ОН от 40/60/0,1 до 70/30/0,1 за 10 мин). Полученный остаток растворяют в ацетоне (примерно 2 мл) и добавляют щавелевую кислоту (4,4 мг, 0,05 ммоль, 1 экв.) в ацетоне (2 мл). Этот раствор медленно выпаривают и образуется немного кристаллов. Добавляют ацетон (примерно 2 мл) затем диэтиловый эфир (примерно 10 мл) и получают белый осадок, который фильтруют, тщательно промывают диэтиловым эфиром и сушат в течение ночи при 40°С в вакууме и получают
15,5 мг 4-[(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}азетидин-3-ил)окси]бензонитрилоксалата 55. Выход: 4,3% за 2 стадии. ЖХ-МС (МН+): 376.
Пример 12. Синтез 1-(2-{2-[3-(1-ацетилпиперидин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2она 72.
12.1. Синтез 1-(2-{2-[3-(пиперидин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-она а 12-1.
1-(2-{2-[3-(Пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-он 36 (30 мг, 0,085 ммоль, 1 экв.) в ледяной уксусной кислоте гидрируют на РЮ2 при 40°С и 40 фунт-сила/дюйм в течение 0,5 ч в реакторе Н-сиЬе. Растворитель удаляют в вакууме и получают 28 мг неочищенного 1-(2-{2-[3-(пиперидин2-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-она а12-1 в виде желтого масла, которое используют на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Выход: 93%. ЖХ-МС (МН+): 356.
12.2. Синтез 1-(2-{2-[3-(1-ацетилпиперидин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-она 72.
К раствору 1-(2-{2-[3-(пиперидин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-она а12-1 (25 мг, 0,070 ммоль, 1 экв.) в диэтиловом эфире (2 мл) при 0°С добавляют триэтиламин и уксусный ангидрид (7 мкл, 0,077 ммоль, 1,1 экв.). Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают с помощью основной хроматографии с обращенной фазой (градиентный режим: ацетонитрил/ ПО/формиат аммония от 5 до 95% ацетонитрила за 8 мин) и получают 14,5 мг 1-(2-{2-[3-(1-ацетилпиперидин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-она 72 в виде желтого масла. Выход: 50%. ЖХ-МС (МН+): 398.
Пример 13. Синтез 1-(2-{2-[3-(2-фтор-2-метилпропил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2она 85.
- 35 025288
13.1. Синтез метил-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3-ил)ацетата а13-1.
К раствору 2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил-4-метилбензолсульфоната а2-3 (2,85 г, 7,65 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (10 мл) при комнатной температуре добавляют диизопропилэтиламин (2,65 мл,
15,30 ммоль, 2 экв.) и метилпирролидин-3-илацетат а13-0 (1,08 г, 7,65 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивают при 80°С в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме.
Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/Е1ОН 95/5) и получают 1,05 г метил-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3-ил)ацетата а131 в виде желтого масла.
Выход: 42%. ЖХ-МС (МН+): 345.
13.2. Синтез 1-(2-{2-[3-(2 -гидрокси-2 -метилпропил)пирролидин-1 -ил] этил} фенил)пиперидин-2-она а13-2.
Метил-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3-ил)ацетат а13-1 (0,15 г, 0,435 ммоль, 1 экв.) растворяют в ТГФ (5 мл). При 0°С по каплям добавляют МеМдВг (3М в диэтиловом эфире, 435 мл, 1,3 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем реакцию останавливают насыщенным водным раствором ХН4С1. Две фазы разделяют, водный слой дополнительно экстрагируют с помощью АсОЕ! (3x20 мл), затем объединенные органические фазы промывают рассолом (20 мл), сушат над Ыа28О4 и концентрируют при пониженном давлении и получают 54 мг 1-(2-{2-[3-(2-гидрокси-2-метилпропил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-она а13-2 в виде желтого масла, которое используют на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Выход: 36%. ЖХ-МС (МН+): 345.
13.3. Синтез 1-(2-{2-[3-(2-фтор-2-метилпропил)пирролидин-1-ил]этил}фенил) пиперидин-2-она 85.
Диэтиламинотрифторид серы (31 мкл, 0,235 ммоль, 1,5 экв.) по каплям добавляют к 1-(2-{2-[3-(2гидрокси-2-метилпропил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-ону а13-2 (54 мг, 0,157 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду и перемешивание продолжают в течение 1 ч. После разделения фаз водную фазу дополнительно экстрагируют дихлорметаном (3 раза). Объединенные органические фазы промывают рассолом (1 раз), сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью основной хроматографии с обращенной фазой (градиентный режим: ацетонитрил/Н2О/формиат аммония от 5 до 40% ацетонитрила за 8 мин) и получают 6 мг 1-(2-{2[3-(2-фтор-2-метилпропил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-она 85 в виде желтого масла. Выход: 65%. ЖХ-МС (МН+): 347.
Пример 14. Синтез 1-[2-(2-{3-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]пирролидин-1-ил}этил)фенил]пиперидин-2-она 86.
14.1. Синтез (1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3-ил)уксусной кислоты а14-1.
Метил-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3-ил)ацетат а13-1 (500 мг, 0,87 ммоль, 1 экв.) растворяют в смеси МеОН/Н2О (4 мл/1 мл) и добавляют ЫОН (47 мг, 1,7 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 30°С в течение 1 ч, затем реакцию останавливают с помощью НС1 1М (100 мкл). Полученную смесь разбавляют н-бутанолом (15 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После разделения фаз органический слой сушат над Ыа28О4, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают 229 мг (1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1ил)фенил]этил}пирролидин-3-ил)уксусной кислоты а14-1 в виде бесцветного масла, которое используют на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Выход: 80%. ЖХ-МС (МН+):331.
14.2. Синтез 1-[2-(2-{3-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]пирролидин-1-ил}этил)фенил]пиперидин2-она 86.
К (1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3-ил)уксусной кислоте а14-1 (115 мг, 0,348 ммоль, 1 экв.) и пирролидину (32 мкл, 0,382 ммоль 1,1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляют дициклогексилкарбодиимид (79 мг, 0,82 ммоль, 1,1 экв.), гидроксибензотриазол (52 мг, 0,382 ммоль, 1,1 экв.) и диизогропилэтиламин (131 мкл, 0,731 ммоль, 2,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии с обращенной фазой (градиентный режим: СН3СХ/Н2О/ХН4ОН от 30/70/0,1 до 60/40/0,1) и получают 9 мг 1-[2-(2-{3-[2-оксо-2-(пирролидин-1ил)этил]пирролидин-1-ил}этил)фенил] пиперидин-2-она 86 в виде желтого масла. Выход: 7%. ЖХ-МС (МН+): 384.
- 36 025288
Пример 15. Синтез 1-[3-(2-{3-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил]пирролидин-1-ил}этил)пиридин-2-ил]пиперидин-2-она 108.
15.1. Синтез 1 -(3-{2-[3-(6-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2она а15-1.
1-(3-{2-[3-(6-Фторпиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2-он а15-1 можно получить по методике, описанной в примере 4.4. ЖХ-МС (МН+): 369.
15.2. Синтез 1-[3-(2-{3-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил]пирролидин-1-ил}этил)пиридин-2ил]пиперидин-2-она 108.
1-(3-{2-[3-(6-Фторпиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2-он а15-1 (32 мг, 0,087 ммоль, 1 экв.), 2,2,2-трифторэтанол (13 мг, 0,13 ммоль, 1,5 экв.) и 1-ВиОК (48,8 мг, 0,43 ммоль, 5 экв.) растворяют в ДМСО. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 2 ч добавляют 2,2,2-трифторэтанол (8,7 мг, 0,087 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Затем добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор №С1, две фазы разделяют и водный слой повторно экстрагируют этилацетатом (3 раза). Органические слои объединяют, сушат над МдЗО4, фильтруют и конденсируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью основной хроматографии с обращенной фазой (градиентный режим: вода/ацетонитрил/растворитель С от 90/0/10 до 5/85/10 за 10 мин; растворитель С: ацетонитрил/вода 1/1 + N11,|С’О3 0,4% мас./об. и ΝΗ4ΟΗ 0,05% об./об.) и получают 11,7 мг 1-[3-(2-{3-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил]пирролидин-1-ил}этил)пиридин-2-ил]пиперидин-2-она 108. Выход: 30%. ЖХ-МС (МН+): 449.
Пример 16. Синтез 1-[3-(2-{3-[6-(дифторметокси)пиридин-2-ил]пирролидин-1-ил}этил)пиридин-2-
16.1. Синтез 1-(3-{2-[3-(6-гидроксипиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин2- она а16-1.
1-(3-{2-[3-(6-Гидроксипиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2-он а16-1 можно получить из 6-(пирролидин-3-ил)пиридин-2-ола а16-0 по методике, описанной в примере 4.4. Выход: 46%. ЖХ-МС (МН+): 367.
16.2. Синтез 1-[3-(2-{3-[6-(дифторметокси)пиридин-2-ил]пирролидин-1-ил}этил)пиридин-2ил]пиперидин-2-она 109.
2,2-Дифтор-2-(фторсульфонил)уксусную кислоту (9,72 мг, 0,054 ммоль, 1 экв.) при перемешивании медленно добавляют к смеси 1-(3-{2-[3-(6-гидроксипиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2ил)пиперидин-2-она а16-1 (20 мг, 0,054 ммоль, 1 экв.) и сухого сульфата натрия (0,78 мг, 0,005 ммоль, 0,1 экв.) в сухом ацетонитриле (400 мкл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем добавляют воду (100 мкл). Полученный раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью основной хроматографии с обращенной фазой (градиентный режим: Н2О/ацетонитрил/NΗ4ΟΗ от 50/50/0,1 до 20/80/0,1) и получают 9,4 мг 1-[3-(2-{3-[6(дифторметокси)пиридин-2-ил]пирролидин-1-ил}этил)пиридин-2-ил]пиперидин-2-она 109. Выход: 41%. ЖХ-МС(МН+): 417.
Пример 17. Синтез 1-[1-метил-4-(2-{3-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-1-ил}этил)-1Н-пиразол3- ил]пиперидин-2-оноксалата 111.
- 37 025288
17.1. Синтез 4-(2-метоксивинил)-1-метил-1Н-пиразол-3-амина а17-1.
4-(2-Метоксивинил)-1-метил- Н-пиразол-3-амин а17-1 можно получить из 3-амино-1-метил-!Нпиразол-4-карбальдегида а17-0 по методике, описанной в примере 4.2.
Выход: предполагается количественным. ЖХ-МС (МН'): 154.
17.2. Синтез 1-[4-(2-метоксивинил)-1-метил-!Н-пиразол-3-ил]пиперидин-2-она а17-2.
Смесь 4-(2-метоксивинил)-1-метил-1Н-пиразол-3-амина а17-1 (500 мг, 3,27 ммоль, 1 экв.), 5бромвалерилхлорида (651,9 мг, 3,27 ммоль, 1 экв.), гидроксида калия (550,1 мг, 9,80 ммоль, 3 экв.), 4диметиламинопиридина (39,9 мг, 0,33 ммоль, 0,1 экв.) и Х,Х,Х-трибутилбутан-1-аминийбромида (105,3 мг, 0,33 ммоль, 0,1 экв ) в толуоле (15 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После фильтрования и выпаривания остаток очищают с помощью хроматографии с обращенной фазой (основный режим, градиентный режим: Н2О/ацетонитрил/ХН4ОН от 80/20/0,1 до 50/50/0,1 за 10 мин) и получают 1-[4-(2-метоксивинил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-2-он а17-2. ЖХ-МС (МН'): 236.
17.3. Синтез [1-метил-3-(2-оксопиперидин-1-ил)- Н-пиразол-4-ил]ацетальдегида а17-3.
[1-Метил-3-(2-оксопиперидин-1-ил)-!Н-пиразол-4-ил]ацетальдегид а17-3 можно получить из 1-[4(2-метоксивинил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-2-она а17-2 по методике, описанной в примере
4.3.
17.4. Синтез 1-[1-метил-4-(2-{3-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-1-ил}этил)-1Н-пиразол-3ил]пиперидин-2-оноксалата 111.
1-[1 -Метил-4-(2-{3-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-1 -ил}этил)-1Н-пиразол-3 -ил]пиперидин-2оноксалат 111 можно получить из [1-метил-3-(2-оксопиперидин-1-ил)-!Н-пиразол-4-ил]ацетальдегида а17-3 по методике, описанной в примере 4.4. Выход: 39% из а17-2 (за 2 стадии). ЖХ-МС (МН'): 421.
Пример 18. Синтез 1-[3-{2-[3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}-5-(трифторметил)пиридин-2ил]пиперидин-2-она 110.
18.1. Синтез 1-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-2-она а18-1.
К раствору 3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-амина а18-0 (700 мг, 3,54 ммоль, 1 экв.) в сухом ТГФ (15 мл), охлажденному до 0°С, добавляют ΝαΗ 60% в минеральном масле (283 мг, 7,08 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин, затем при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют 5-бромвалерилхлорид (707 мг, 3,543 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 3 ч, затем выпаривают досуха. Полученный остаток переносят в дихлорметан, промывают водным раствором ΝΗ40 (1 раз), промывают насыщенным водным раствором ΝαΗί.Ό3 (1 раз). Органическую фазу сушат над Мд§О4, фильтруют и выпаривают досуха. Полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (24 г, градиентный режим: дихлорметан/МеОН от 100/0 до 94/6) и получают 480 мг 1-[3-хлор-5(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-2-она а18-1. Выход: 49%. ЖХ-МС (МН'): 279/281.
18.2. Синтез 1-[5-(трифторметил)-3-винилпиридин-2-ил]пиперидин-2-она а18-2.
К раствору 1-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-2-она а18-1 (260 мг, 0,933 ммоль, 1 экв.) и пинаколинового эфира винилбороновой кислоты (287 мг, 1,866 ммоль, 2 экв.) в смеси ацетонитрил/вода (3/2) добавляют трифосфат калия (793 мг, 3,732 ммоль, 2 экв.), (2,6-диметокси-1,1'-бифенил-2- 38 025288 ил)дициклогексилфосфин (77 мг, 0,187 ммоль, 0,2 экв.), ацетат палладияЩ) (21 мг, 0,093 ммоль, 0,1 экв.) и реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 40 мин. После выпаривания остаток переносят в дихлорметан, эту органическую фазу промывают насыщенным водным раствором №НС’О3 (2 раза), сушат над Мд§О4, фильтруют и выпаривают досуха. Полученный остаток очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле (12 г; градиентный режим: дихлорметан/МеОН от 100/0 до 94/6) и получают 380 мг 1-[5-(трифторметил)-3-винилпиридин-2-ил]пиперидин-2-она а18-2. Выход: предполагается количественным. ЖХ-МС(МН+):271.
18.3. Синтез 1-[3-{2-[3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}-5-(трифторметил)пиридин-2ил]пиперидин-2-она 110.
К раствору 1-[5-(Ίрифторметил)-3-винилпцридцн-2-ил]пиперцдин-2-она а18-2 (310 мг, 1,147 ммоль, 1 экв.) и 2-пцрролцдин-З-илпцридцна (221 мг, 1,491 ммоль, 1,3 экв.) в этаноле (10 мл) добавляют триэтиламин (348 мг, 479 мкл, 3,441 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 7 ч, затем нагревают в течение ночи при 85°С. Реакционную смесь выпаривают досуха и переносят в дихлорметан. Эту органическую фазу промывают водным раствором Ν^Ο (1 раз), насыщенным водным раствором NаНСОз (2 раза), затем сушат над Мд§О4, фильтруют и выпаривают досуха. Полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (12 г; градиентный режим: дихлорметан/МеОН от 100/0 до 94/6), сушат в вакууме и получают 91,4 мг 1-[3-{2-[3-(пцрцдин-2-ил)пцрролидцн-1-ил]этил}-5-(Ίрифторметил)пцридцн-2ил]пиперцдин-2-она 110. Выход: 19%. ЖХ-МС(МН'): 419.
Пример 19. Синтез 1-(5-фтор-3-{2-[3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2ил)пиперидин-2-она (80/20 смесь энантиомеров) 112.
19.1. Синтез 5-фтор-2-(2-оксопиперидин-1-ил)никотинового альдегида а19-1.
5-Фтор-2-(2-оксопиперидин-1-ил)никотиновый альдегид а19-1 можно получить из 2-бром-5фторникотинового альдегида а19-0 по методике, описанной в примере 4.1. Выход: предполагается количественным. ЖХ-МС (МН'): 223.
19.2. Синтез 1-[5-фтор-3-(2-метоксивинил)пиридин-2-ил]пиперидин-2-она а19-2.
1-[5-Фтор-3-(2-метоксивинил)пиридин-2-ил]пиперидин-2-он а19-2 можно получить из 5-фтор-2-(2оксопиперидин-1-ил)никотинового альдегида а19-1 по методике, описанной в примере 4.2. Выход: 80%. ЖХ-МС (МН+): 251.
3. Синтез 1-(5-фтор-3-{2-[3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2она (80/20 смесь энантиомеров) 112.
К раствору 1-[5-фтор-3-(2-метоксивинил)пиридин-2-ил]пиперидин-2-она а19-2 (620 мг, 2,477 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле (25 мл) при 0°С добавляют йодид натрия (557 мг, 3,716 ммоль, 1,5 экв.) и триметилсилилхлорид (404 мг, 3,716 ммоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч с образованием ίη кйи [5-фтор-2-(2-оксопиперидин-1-ил)пиридин-3ил]ацетальдегида а19-3. Параллельно 2-(пцрролидин-3-ил)пиридиндигидрохлорид, энантиомер 2 а1-67 (654 мг, 2,973 ммоль, 1,2 экв.), растворенный в ацетонитриле, загружают в карбонатную смолу, смолу промывают дихлорметаном и объединенные фильтраты выпаривают досуха и получают 2-(пирролидин3-ил)пиридин, энантиомер 2, в виде свободного основания. Полученный остаток добавляют к промежуточному продукту а19-3. Добавляют NаΒН(ОΑс)з (1050 мг, 4,954 ммоль, 2 экв.), реакционную смесь перемешивают в течение ночи и реакция не завершается. Добавляют рацемический 2-(пирролидин-3ил)пиридин (0,4 экв.), реакционную смесь нагревают в течение ночи при 90°С и выпаривают досуха. Остаток после выпаривания переносят в дихлорметан. Эту органическую фазу промывают насыщенным водным раствором №НС’О3 (2 раза), сушат над Мд§О4, фильтруют и выпаривают досуха. Полученный остаток растворяют в ацетонитриле (12 мл), добавляют НС1 5М (примерно 4 мл) и смесь перемешивают при 40°С в течение 3 ч. Затем добавляют дихлорметан и органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NаНСОз (2 раза), сушат над Мд§О4, фильтруют и выпаривают досуха. Этот остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (12 г; градиентный режим: от СН2С12/МеОН 100/0 до 94/6), затем с помощью хроматографии с обращенной фазой (основный режим: градиентный режим: ацетонитрил/Н2О^Н4ОН от 20/80/0,1 до 50/50/0,1) и получают 38 мг 1-(5-фтор-3-{2-[3-(пиридин- 39 025288
2-ил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2-она 112 в виде 80/20 смеси энантиомеров. Выход: 4,2%. ЖХ-МС (МН+): 369.
В табл. (I) приведены названия соединений по номенклатуре ШРАС (Международный союз теоретической и прикладной химии), положения пиков ионов, наблюдающиеся в масс-спектроскопии, данные 1Н ЯМР, температура плавления или начало изменения в ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) и значения альфа-Э.
№ Аддукт Название по номенклатуре ЮРАС ЖХ-МС (мЮ) Данные ЯМР (СИСЬ, если не указано иное) αϋ (589 нм)
1 1 .щавелевая кислота (+)-2-(1-( 2-[2-(2-оксопиперидин-1 - ил)фенид]этил(пирролидин-3- ил)бензамидоксалат 392 7,57 (аа, Л = 7,8, 3,8 Гц, 1 Н), 7,45 (т, 1 Н), 7,39 (т, 2 Н), 7,31 (т, 3 Н), 7,23 (т, 1 Н), 3,91 (т, 1 Н), 3,69 (т, 1 Н), 3,59 (т, 1 Н), 3,47 (т, 2 Н), 3,39 (т, 1 Н), 3,33 (0, -1 = 6,3 Гц, 2 Н), 3,26 (т, 1 Н), 2,83 (го, 2 Н), 2,45 (т, 1 Н), 2,38 (з, 1 Н), 2,33 (ά, ί = 5,8 Гц, 1 Н), 2,10 (т, 1 Н), 1,91 (з, 2 Н), 1,85 (ά, I = 0,8 Гц, 2 Н) +0,005 (0,51%)
2 1.щавелевая кислота 1Ч-метил-2-(1-(2-[2-(2-оксопиперидин-1- ил)фенил]этил}пирролидин-3- ил)бензамидоксалат 406 8.34 (ч, 1 = 3,8 Гц, 1 Н), 7,58 <аа, ί = 7,8, 4,5 Гц, 1 Н), 7,45 (т, 1 Н), 7,32 (т, 6 Н), 3,81 (т, 5 Н), 3,58 (го, 1 Н), 3.35 (т, 1 Н), 2,84 (го, 2 Н), 2,76 (а, 3 = 4,5 Гц, 3 Н), 2,42 (т, 2 Н), 2,30 (а, I = 1,8 Гц, 2 Н), 2,11 (го, 1 Н), 1,88 (го, 4Н)
3 1.щавелевая кислота 2-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1ил)фенил]этил} пирролидин-3кл)бензонитрилоксалат 374 7,84 (4, ] = 7,8 Гц, 1 Н), 7,76 (го, 2 Н), 7.47 (з, 1 Н), 7,40 (т, 1 Н), 7,32 (го, 2 Н), 7,22 (т, 1 Н), 3,88 (го, 2 Н), 3,69 (ά, 1 = 9,3 Гц, 1 Н), 3,58 (т, 1 Н), 3,43 (а, 1 = 1,5 Гц, 2 Н), 3,36 (т, 1 Н), 3,33 (з, 1 Н), 3,25 (т, 2 Н), 2,81 (го, 2 Н), 2.47 (з, 1 Н), 2,35 (а, 1 = 16,6 Гц, 2 Н), 2,06 (т, 1 Н), 1,87 (т, 4 Н)
4 1 .щавелевая кислота 2-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1- ил)фенил]этил}пиперидин-3- ил)бензамидоксалат 406
- 40 025288
Таблица I: физические характеристики соединений примеров
5 1 .щавелевая кислота 1-[2-(2-{3-[2- (трифторметил)фенил]пирролидин-1 ил}этил)фенил]пиперидин-2-оноксалат 417 7,87 (ί, ί - 7,0 Гц, 1 Н), 7,73 (га, 2 Н), 7,49 (го, 1 Н), 7,40 (т, 1 Н), 7,32 (т, 2 Н), 7,22 (го, 1 Н), 3,83 (т, 1 Н), 3,40 (т, 8 Н), 2,82 (т, 2 Н), 2,46 (5, 1 Н), 2,39 (т, 1 Н), 2,30 (т, 1 Н), 2,08 (т, 1 Н), 1,89 (з, 4 Н)
6 1.щавелевая кислота 1-(2-{2-[3-(2-метоксифенил)пирролидин- 1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат 379 7,32 (т, 6 Н), 7,03 (ά, ] = 8,0 Гц, 1 Н), 6,96 (1,1 = 7,5 Гц, 1 Н), 3,81 (з, 3 Н), 3,52 (т, 9 Н), 2,82 (т, 2 Н), 2,44 (т, 1 Н), 2,32 (т, 2 Н), 2,08 (т, 1 Н), 1,89 (з, 4 Н)
7 1 .щавелевая кислота 1 -(2- (2-[3 -(З-метоксифенил)пирроли дин1 -ил]этил} фенил)пиперидин-2-оноксалат 379 7,40 (го, 1 Н). 7,27 (т, 4 Н), 6,93 (т, 2 Н), 6,84 (άά, ί = 7,8, 1,5 Гц, 1 Н), 3,76 (з, 3 Н), 3,40 (т, 9 Н), 2,83 (т, 2 Н), 2,37 (т, 3 Н), 2,04 (т, 1 Н), 1,86 (т, 4 Н)
8 1.щавелевая кислота 1 -(2- {2-[3 -(4-метоксифенил)пирроли дин1 -ил] этил} фенил)пиперидин-2-оноксалат 379 7,40 (т, 1 Н), 7,28 (т, 5 Н), 6,92 (ά, 5 = 8,5 Гц, 2 Н), 3,72 (т, 4 Н), 3,58 (т, 1 Н), 3,47 (т, 3 Н), 3,30 (т, 3 Н), 3,15 (т, 1 Н), 2,84 (т, 2 Н), 2,46 (го, 1 Н), 2,34 (т, 2 Н), 2,00 (т, 1 Н), 1,88 (го, 4 Н)
9 1.щавелевая кислота 1 -(2- {2-[3-(2-фторфенил)пирро лидин-1 ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат 367 7,50 (т, 1 Н), 7,41 (го, 1 Н), 7,32 (т, 3 Н), 7,21 (го, 3 Н), 3,77 (т, 1 Н), 3,69 (т, 1 Н), 3,58 (т, 1 Н), 3,40 (т, 3 Н), 3,25 (т, 3 Н), 2,82 (т, 2 Н), 2,46 (з, 1 Н), 2,35 (го, 2 Н), 2,07 (го, 1 Н), 1,90 (т, 4 Н)
14 1 -{2-[2-(3-фенилпирро лидин-1 ил)этил]фенил}пиперидин-2-он 349 7,26 (т, 9 Н), 3,58 (т, 1 Н), 3,45 (т, 1 Н), 3,31 (т, 1 Н), 2,96 (Ιά, I = 8,5, 2,8 Гц, 1 Н), 2,70 (т, 2 Н), 2,63 (т, 2 Н), 2,56 (т, 2 Н), 2,45 (з, 1 Н), 2,36 (т, 2 Н), 2,23 (т, 1 Н), 1,86 (т, 4 Н), 1,74 (т, 1 Н)
15 1.щавелевая кислота 3-( 1 - {2-[2-(2-оксопиперидин-1 · ил)фенил]этил}пирролидин-3ил)бензонитрилоксалат 374 7,95 (т, 1 Н), 7,75 (го, 2 Н), 7,60 (1, ά = 7,8 Гц, 1 Н), 7,44 (го, 1 Н), 7,35 (ά, ά = 3,5 Гц, 2 Н), 7,26 (т, 1 Н), 3,63 (т, 9 Н), 2,86 (т, 2 Н), 2,41 (т, 3 Н), 2,19 (т, 1 Н), 1,92 (з,4 Н)
16 1. щавелевая кислота 4-( 1 - {2-[2-(2-оксопиперидин-1 ил)фенил]этил}пирролидин-3ил)бензонитрилоксалат 374 7,86 (ά, I = 8,0 Гц, 2 Н), 7,62 (го, 2 Н), 7,44 (ά, I = 3,8 Гц, 1 Н), 7,35 (ά, ά = 3,3 Гц, 2 Н), 7,27 (го, 1 Н), 3,63 (го, 9 Н), 2,88 (т, 2 Н), 2,44 (т, 3 Н), 2,18 (го, 1 Н), 1,93 <8. 4 Н)
17 (-)-1-[2-(2-{3-[2-{пирролидин-1илкарбонил)фенил] л ирролидин-1 ил} этил)фенил]пиперидин-2-он 446 7,48 (άά, ] = 7,8, 4,3 Гц, 1 Н), 7,37 (т, 2 Н), 7,24 (т, 3 Н), 7,14 (т, 2 Н), 3,58 (т, 1 Н), 3,47 (1, 5 = 6,8 Гц, 2 Н), 3,32 (з,14 Н), 3,25 (ά, ά = 8,0 Гц, 1 Н), 3,02 ((, ά = 6,5 Гц, 2 Н), 2,84 (1, ά = 7,5 Гц, 1 Н), 2,68 (т, 6 Н), 2,55 (т, 1 Н), 2,36 (1, ά - 5,3 Гц, 2 Н), 2,17 (т, I Н), 1,88 (т, 6 Н), 1,75 (т, 3 Н) -0,037 (0,45%)
18 1 .щавелевая кислота 1 -(2- (2-[3-(2-метоксифенил)пиперидин1-ил]этил) фенил )пиперидин-2-оноксала! 393 7,27 (т, 6 Н), 6,99 (т, 2 Н), 3,80 (з, 3 Н), 3,57 (т, 1 Н), 3,40 (т, 4 Н), 3,12 (го, 2 Н), 2,89 (т, 4 Н), 2,36 (т, 2 Н), 1,85 (т, 7 Н), 1,69 (з, 1 Н)
10 1 .щавелевая кислота 1-(2-{2-[3-(2-хлорфенип)пирролидин-1- ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат 383/385 7,58 (т, 1 Н), 7,47 (з, 1 Н), 7,39 (т, 2 Н), 7,31 (т, 3 Н), 7,22 (т, 1 Н), 3,92 (т, 1 Н), 3,62 (т, 2 Н), 3,39 (т, 3 Н), 3,23 (т, 3 Н), 2,82 (т, 2 Н), 2,45 (т, 1 Н), 2,34 (т, 2 Н), 2,05 (т, 1 Н), 1,88 (ά, 1 = 4,5 Гц, 4 Н)
и 1-[2-(2-{3-[2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол- 5-ил)фенил]пирролвдин-1- ил}этил)фенил1пиперидин-2-он 431
12 1.щавелевая кислота (+)-2-( 1 - {2-[2-(2-оксопиперидин-1 - ил)фенил]этил}пирролидин-3- ил)бензонитрилоксалат 374 7,84 (ά, ά = 7,5 Гц, 1 Н), 7,75 (т, 2 Н), 7,47 (з, 1 Н), 7,40 (т, 1 Н), 7,31 (го, 2 Н), 7,22 (т, 1 Н), 3,90 (т, 1 Н), 3,70 (го, 1 Н), 3,59 (т, 1 Н), 3,45 (т, 2 Н), 3,34 (ά, ά = 11,8 Гц, 1 Н), 3,25 (го, 2 Н), 2,82 (го, 2 Н), 2,47 (з, 1 Н), 2,34 (ά, ά = 16,8 Гц, 2 Н), 2,06 (го, 1 Н), 1,84 (га, 4 Н) +0,042 (0,52%)
13 1 .щавелевая кислота (-)-2-( 1 -{2-[2-(2-оксопиперидин-1 ил)фени л]эти л} пирролидин-3ил)бензонитрилоксалат 374 7,84 (ά, I = 7,5 Гц, 1 Н), 7,75 (га, 2 Н), 7,47 (з, 1 Н), 7,40 (т, 1 Н), 7,31 (т, 2 Н), 7,22 (га, 1 Н), 3,90 (т, 1 Н), 3,70 (т, 1 Н), 3,59 (т, 1 Н), 3,45 (го, 2 Н), 3,34 (ά, I = 11,8 Гц, 1 Н), 3,25 (га, 2 Н), 2,82 (т, 2 Н), 2,47 (з, 1 Н), 2,34 (ά, ί = 16,8 Гц, 2 Н), 2,06 (т, 1 Н), 1,84 (т, 4 Н) -0,073 (0,92%)
- 41 025288
19 1.щавелевая кислота (+)-1-(2-{2-[3-(2метоксифенил)пирролидин-1 ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат 379 7,32 (га, 6 Н), 7,03 (0,1 = 8,0 Гц, 1 Н), 6,96 (1, .1 = 7,5 Гц, 1 Н), 3,81 (5, 3 Н), 3,52 (т, 9 Н), 2,82 (т, 2 Н), 2,44 (т, 1 Н), 2,32 (т, 2 Н), 2,08 (т, 1 Н), 1,89 (!,4Н) +0,013 (0,52%)
20 1 .щавелевая кислота (-)-1-(2-{2-[3-(2- метоксифенил)пирролидин-1 - ил] этил ] фенил)пиперидин-2-оноксалат 379 7,32 (т, 6 Н), 7,03 (ά, ί = 8,0 Гц, 1 Н), 6,96 (1, Л = 7,5 Гп, 1 Н), 3,81 (з, 3 Н), 3,52 (га, 9 Н), 2,82 (т, 2 Н), 2,44 (т, 1 Н), 2,32 (т, 2 Н), 2,08 (т, 1 Н), 1,89 (!,4Н) -0,015 (0,63%)
21 1.щавелевая кислота 1-[2-(2-{3-[3- (трифторметил)фенил]пирролидин-1 ил}этил)фенил1пиперидин-2-оноксалат 417
22 1 .щавелевая кислота 1-(2-{2-[3-(3-фторфенил)пирролидин-1- ил1этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат 367 -
23 1.щавелевая кислота 1 - {2-[2-(3-фенилазетидин-1 ил)этил]фенил}пиперидин-2-оноксалат 335 7,41 (га, 5 Н). 7,31 (т, 3 Н), 7,22 (т, 1 Н), 4,34 (ά, 7= 16,1 Гц, 2 Н), 4,07 (т, 3 Н), 3,57 (т, 1 Н), 3,29 (т, 3 Н), 2,65 (т, 2 Н), 2,37 (га, 2 Н), 1,88 (га, 4 Н)
24 1 .щавелевая кислота 1 -(2- {2-[3-(3-фторфенил)пиперидин-1ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат 381 7,39 (т, 2 Н), 7,30 (га, 2 Н), 7,16 (т, 4 Н), 3,57 (т, 1 Н), 3,39 (т, 4 Н), 3,09 (т, 3 Н), 2,84 (т, 3 Н), 2,36 (га, 2 Н), 1,87 (га, 7 Н), 1,67 (га, 1 Н), 1,06 (1,1 = 7,0 Гц, 1 Н)
25 1.щавелевая кислота 1-(2-{2-[3-(3-метоксифенил)пиперидин- 1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат 393 7,34 (га, 1 Н), 7,25 (т, 3 Н), 7,18 (га, 1 Н), 6,83 (т, 3 Н), 3,75 (5, 3 Н), 3,56 (га, 1 Н), 3,35 (т, 2 Н), 3,21 (т, 2 Н), 2,89 (т, 3 Н), 2,74 (т, 2 Н), 2,34 (т, 2 Н), 1,84 (га, 6 Н), 1,63 (т, 2 Н)
26 1 .щавелевая кислота 1 - {2-[2-(3-фенилпиперидин-1 ил)этил]фенил}пиперидин-2-оноксалат 363 7,35 (1,1 = 7,7 Гц, 3 Н), 7,27 (ш, 5 Н), 7,19 (га, 1 Н), 3,56 (га, 1 Н), 3,31 (га, 3 Н), 2,98 (га, 3 Н), 2,74 (га, 4 Н), 2,34 (т, 2 Н), 1,84 (га, 7 Н), 1,62 (га, 1 Н)
27 1 .щавелевая кислота 1 -(2 - {2- [3 -(4-хлорфенил)пирролидин-1 ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат 383/385 (ДМСО) 7,41 (5, 1 Н), 7,33 (га, 4 Н), 7,24 (т, 2 Н), 7,13 (га, 1 Н), 3,48 (га, 4 Н), 3,22 (га, 7 Н), 2,73 (га, 2 Н), 2,25 (т, 2 Н), 1,94 (т, 1 Н), 1,75 (т, 4 Н).
28 1 .щавелевая кислота 1 -(2- {2-[3-(3-хлорфенил)пирролидин-1 и л]этил} фенил)пиперидин-2-оноксалат 383/385 (ДМСО) 7,47 (4, 1 Η, 1 = 1,9 Гц), 7,39 (га, 2 Н), 7,31 (т, 4 Н), 7,22 (т, I Н), 3,56 (т, 4 Н), 3,30 (т, 8 Н), 2,83 (т, 2 Н), 2,36 (га, 3 Н), 1,86 (га, 4 Н)
29 1 .щавелевая кислота 1 -(2- {2- [3-(бензилокси)пирролидин-1 ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат 379 7,20 (т, 9 Н), 4,43 (в, 2 Н), 4,22 (з, 1 Н), 3,49 (га, 1 Н), 3,33 (8,2 Н), 3,25 (4, 1 = 5,3 Гц, 2 Н), 3,20 (т, 1 Н), 3,11 (т, 2 Н), 2,72 (т, 2 Н), 2,36 (5, 1 Н), 2,25 (га, 1 Н), 2,09 (т, 1 Н), 2,00 (т, 1 Н), 1,79 (т, 4 Н)
30 1 .щавелевая кислота 1-(2-{2-[3-(4-фторфенил)азетидин-1- ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат 353 7,49 (т, 2 Н), 7,43 (т, 1 Н), 7,32 (т, 2 Н), 7,23 (ю, 3 Н), 4,30 (т, 2 Н), 4,02 (га, 3 Н), 3,58 (т, 1 Н), 3,29 (га, 3 Н), 2,64 (т, 2 Н), 2,46 (т, 1 Н), 2,35 (т, 1 Н), 1,85 (т, 4 Н)
31 1.щавелевая кислота 3-(1-(2- [2-(2-о ксопиперидин-1 ил)фенил]этил) азетидин-3 ил)бензонитрилоксалат 360 7,97 (5, 1 Н), 7,77 (з, 2 Н), 7,59 (з, 1 Н), 7,42 (з, 1 Н), 7,32 (з, 2 Н), 7,22 (з, 1 Н), 4,33-4,30 (6, 2 Н), 4,10 (з, 3 Н), 2,64-2,33 (т перекрывание с пиком растворителя), 1,88 (з, 4 Н)
- 42 025288
32 1.щавелевая кислота 1-(2-{2-[3-(2-фторфенил)азетидин-1- ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат 353 7,52-7,19 <го, 8 Н), 4,40-4,06 (го, 6 Н), 3,34-3,25 (т, 4 Н), 2,72-2,60 (т, 2 Н), 2,38-2,31 (т, 1 Н), 1,89 (з,4Н)
33 1.щавелевая кислота 1-{2-[2-(3-циклогексилпирро лидин-1 ил)этил]фенил}ггиперидин-2-оноксалат 355 7,43 (внутренний стандарт), 7,37-7,34 (га,'н), 7,31-7,25 (т,2Н), 7,19-7,15 (т,'н), 6,88-6,71 (внутренний стандарт), 3,67-3,51 (ш,3Н), 3,37-3,17 (га,4Н), 3,15-2,6 (т,4Н), 2,45-2,32 (т,2Н), 2,14-1,80 (т,6Н), 1,73-1,49 (т,6Н), 1,25-1,02 (т,4Н), 0,95-0,81 (т, 2Н), 0,16 (внутренний стандарт)
34 1.щавелевая кислота 1-(2-{2-[3-(2- гидроксифенил)пирролидин-1 ил]этил} фенил)пиперидин-2-оноксалат 365 7,17 (т, 1 Н), 7,08 (т, 2 Н), 6,98 (т, 2 Н), 6,86 (т, 1 Н), 6,62 (т, 1 Н), 6,56 (т, 1 Н), 3,48 (т, 2 Н), 3,35 (т, 1 Н), 3,23 (т, 2 Н), 3,06 (т, 4 Н), 2,60 (т, 2 Н), 2,22 (т, 1 Н), 2,09 (т, 2 Н), 1,88 (т, 1 Н), 1,64 (т, 4 Н)
35 2.щавелевая кислота 1-(2-{2-[3~(пиридин-2-ил)пирролидин-1- ил]этил}фенил)пиперидин-2-ондиоксалат 350 8,56 (4,1 = 4,5 Гц, 1 Н), 7,80 (14,1 = 7,5, 1,5 Гц, 1 Н), 7,41 (4,1 = 7,3 Гц, 2 Н), 7,33 (т, 3 Н), 7,23 (т, 1 Н), 3,56 (га, 9 Н), 2,85 (т, 2 Н), 2,44 (т, 2 Н), 2,34 (го, 1 Н), 2,13 (т, 1 Н), 1,86 (т, 4 Н)
36 1 -(2- {2-[3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1 ил]этил}фенил)пиперидин-2-он 350 8,56 (4, 3 = 4,5 Гц, 1 Н), 7,80 (14,1 = 7,5, 1,5 Гц, 1 Н), 7,41 (4, ί = 7,3 Гц, 2 Н), 7,33 (т, 3 Н), 7,23 (т, 1 Н), 3,56 (го, 9 Н), 2,85 (т, 2 Н), 2,44 (т, 2 Н), 2,34 (га, 1 Н), 2,13 (т, 1 Н), 1,86 (т, 4 Н)
37 1.щавелевая кислота 1-(2-{2-[3-(4-фторфенил)пирролидин-1- ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат 367 7,18 (т, 3 Н), 7,08 (т, 2 Н), 6,96 (т, 3 Н), 3,23 (т, 9 Н), 2,59 (т, 2 Н), 2,17 (го, 2 Н), 2,08 (га, 1 Н), 1,79 (го, I Н), 1,62 (т,4Н)
38 1 .щавелевая кислота 1-(2-{2-[{ЗК.)-3-{2,2,2трифторэтил)пирролидин-1 ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат 355 7,38 (го, 1 Н), 7,30 (т, 2 Н), 7,21 (т, 1 Н), 3,58 (т, 1 Н), 3,47 (го, 1 Н), 3,31 (т, 3 Н), 3,17 (го, 2 Н), 2,97 (т, 1 Н), 2,79 (т, 2 Н), 2,56 (т, 4 Н), 2,32 (т, 1 Н), 2,17 (го, 1 Н), 1,88 (4, 3 = 5,0 Гц, 4 Н), 1,73 (44, 3 = 12,0, 8,3 Гц, 1 Н)
39 1 .трифторацетат 1-{2-{2-[(33)-3-(2,2,2трифторэтил)пирролидин-1 ил]этил}фенил)пиперидин-2онтр и фто рац етат 355 7,38 (т, 1 Н), 7,30 (го, 2 Н), 7,21 (т, 1 Н), 3,58 (го, 1 Н), 3,47 (т, 1 Н), 3,31 (го, 3 Н), 3,17 (т, 2 Н), 2,97 (га, 1 Н), 2,79 (т. 2 Н), 2,56 (го, 4 Н), 2,32 (т, 1 Н), 2,17 (го, 1 Н), 1,88 (4, 3 = 5,0 Гц, 4 Н), 1,73 (44, 3 = 12,0, 8,3 Гц, 1 Н)
40 1 .щавелевая кислота 1-(2-{2-[(38)-3-(2,2,2трифторэтил)пирро ЛИДИН-1 ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат 355 7,36 (т, 1 Н), 7,29 (га, 2 Н), 7,19 (т, 1 Н), 3,57 (т, 1 Н), 3,33 (т, 2 Н), 3,09 (га, 4 Н), 2,75 (га, 3 Н), 2,45 (га, 2 Н), 2,35 (т, 1 Н), 2,14 (га, 1 Н), 1,89 (го, 4 Н), 1,69 (т, 1 Н)
41 1 .щавелевая кислота 4-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1- ил)фенил]этил}пиперидин-3- ил)бензонитрилоксалат 388 7,85 (4, 3 = 8,1 Гц, 2 Н), 7,53 (4, 3 = 8,1 Гц, 2 Н), 7,28 (т, 4 Н), 3,57 (т, 1 Н), 3,44 (га, 3 Н), 3,32 (го, 1 Н), 3,07 (т, 4 Н), 2,83 (т, 3 Н), 2,36 (га, 2 Н), 1,89 (т, 7 Н), 1,70 (га, 1 Н)
42 1.щавелевая кислота (-)-4-(1 -{2-[2-(2-оксопиперидин-1 - ил)фенил]этил}пирролидин-3- ил)бензонитрилоксалат 374 7,60 (4, 3 = 8,0 Гц, 2 Н), 7,36 (4, 3 = 8,2 Гц, 2 Н), 7,17 (га, 1 Н), 7,08 (т, 2 Н), 6,99 (га, 1 Н), 3,29 (га, 9 Н), 2,60 (т, 2 Н), 2,16 (га, 3 Н), 1,83 (т, 1 Н), 1,63 (га, 4 Н) -0,076 (0,53%)
43 1,15.щавелевая кислота (+)-4-( 1 - {2-[2-(2-оксопиперидин-1 - ил)фенил]этил}пирролидин-3- ил)бензонитрилоксалат 374 7,60 (га, 2 Н), 7,36 (га, 2 Н), 7,16 (га, 1 Н), 7,08 (га, 2 Н), 6,98 (га, 1 Н), 3,51 (га, 1 Н), 3,43 (т, 1 Н), 3,35 (га, 1 Н), 3,23 (т, 2 Н), 3,15 (4, 3 = 7,0 Гц, 1 Н), 3,03 (га, 3 Н), 2,59 (т, 2 Н), 2,32 (44, 3 = 0,9, 0,4 Гц, 1 Н), 2,20 (га, 1 Н), 2,12 (го, 1 Н), 1,82 (т, 1 Н), 1,65 (т, 4 Н) +0,081 (0,5%)
44 1.щавелевая кислота 1-(2-{2-[3-(2-метоксифенил)азетидин-1йл]этил} фенил )пиперйДин-2-оноксалат 365 7,41-7,20 (га, 6 Н), 7,02-6,96 (т, 2 Н), 4,34-4,30 (га, 2 Н), 4,16-4,01 (го, 2 Н), 3,79 (5,2 Н), 2,66-2,61 (го, 1 Н), 2,372,33 (т, 1 Н), 1,88(5, 4 Н)
45 1.щавелевая кислота 1 -(2-{2-[ 3 -(З-фторфенил)азети дин-1 ил] этил} фенил)пиперидин-2-оноксалат 353 7,26-6,93 (т, 8 Н), 4,15-4,07 (т, 2 Н), 3,92-3,81 (га, 3 Н), 2,52-2,39 (т, 2 Н), 2,20-2,14 (га, 1 Н), 1,70 (з, 4 Н)
46 1.щавелевая кислота 1-(2-{2-[3-(3,4дифторфенил)пирроли дин-1 ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат 385 7,53 (т, 1 Н), 7,41 (т, 2 Н), 7,32 (т, 2 Н), 7,23 (т, 2 Н), 3,71 (т, 1 Н), 3,57 (го, 2 Н), 3,42 (го, 2 Н), 3,33 (т, 1 Н), 3,21 (го, 2 Н), 2,81 (га, 2 Н), 2,40 (т, 2 Н), 2,30 (го, 1 Н), 2,03 (га, 1 Н), 1,87 (т, 4 Н)
- 43 025288
47 1.щавелевая кислота 1 -(2-{2-[3-(3-метоксифенил)азетидин-1ил]этил} фенил )пиперидин-2-оноксалат 365 7.41 (5, 1 Н), 7,35 (4, ./ = 3,0 Гц, 1 Н), 7,22 (го, 2 Н), 7,14 (т, 1 Н), 6,90 (т, 2 Н), 6,79 (4,7= 8,0 Гц, 1 Н), 4,24 (т, 2 Н), 3,98 (т, 3 Н), 3,70 (з, 3 Н), 3,49 (т, 1 Н), 3,23 (т, 3 Н), 2,56 (т, 2 Н), 2.42 (5, 1 Н), 2,26 (4, 7= 16,8 Гц, 1 Н), 1,79 (го, 4Н)
48 1 .щавелевая кислота I - {2’[2-(3-бензи лпирролидин-1 ил)этил]фенил}пиперидин-2-оноксалат 363 7,37 (го, 1 Н), 7,30 (го, 4 Н), 7,21 (т, 4 Н), 3,57 (го, 1 Н), 3,31 (т, 4 Н), 3,17 (т, 2 Н), 2,93 (т, 1 Н), 2,75 (т, 4 Н), 2,60 (т, 1 Н), 2,37 (го, 2 Н), 2,02 (т, 1 Н), 1,85 (т, 4Н), 1,68 (т, 1 Н)
49 1.щавелевая кислота 1-(2-{2-[3-(2- метоксифенокси)пирро лндин-1 ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат 395 (ДМСО) 7,38 (т, 1 Н), 7,31 (т, 2 Н), 7,21 (т, 1 Н), 6,99 (т, 3 Н), 6,90 (т, 1 Н), 5,03 (з, 1 Н), 3,78 (т, 3 Н), 3,58 (т, 2 Н), 3,35 (т, 4 Н), 3,18 (т, 2 Н), 2,80 (т, 2 Н), 2,33 (т, 2 Н), 2,09 (т, 1 Н), 1,84 (т, 4 Н).
50 4-[(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1- ил)фенил]этнл}пирролидин-3- ил)окси]бензонитрил 390 7,36 (4, Л = 8,2 Гц, 2 Н), 7,08 (го, 4 Н), 6,92 (т, 1 Н), 6,69 (4,1 = 8,6 Гц, 2 Н), 4,66 (т, 1 Н), 3,38 (т, 1 Н), 3,22 (т, 1 Н), 2,73 (т, 3 Н), 2,52 (т, 4 Н), 2,38 (го, 3 Н), 2,16 (го, 1 Н), 1,79 (т, 5 Н)
51 1 .щавелевая кислота 1 -(2- {2-[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пирролидин-1 - ил]этил} фенил)пиперидин-2-оноксалат 357 7,38 (го, 1 Н), 7,31 (т, 2 Н), 7,21 (т, 1 Н), 3,84 (го, 2 Н), 3,57 (т, 1 Н), 3,25 (го, 9 Н), 2,79 (т, 2 Н), 2,46 (т, 1 Н), 2,33 (т, 1 Н), 2,05 (т, 2 Н), 1,88 (т, 4 Н), 1,56 (т, 4 Н), 1,20 (т, 2 Н)
52 1-{2-[2-(3'бензилазетидин-1- ил)этил]фенил}пиперидин-2-он 349 7,28 (т, 6 Н), 7,19 (т, 1 Н), 7,10 (т, 3 Н), 3,58 (т, 1 Н), 3,42 (т, 3 Н), 2,90 (го, 4 Н), 2,78 (т, 1 Н), 2,67 (т, 1 Н), 2,51 (т, 4 Н), 1,96 (м, 4 Н)
53 1-(2-{2-[3-(пиридин-3-ил)пирролидин-1ил]этил} фенил)пиперидин-2-он 350 8,51 (8, 1 Н), 8,44 (4, ί = 4,7 Гц, 1 Н), 7,62 (4, Д = 8,0 Гц, 1 Н), 7,35 (т, 1 Н), 7,27 (го, 2 Н), 7,22 (44, 1 = 7,6, 4,9 Гц, 1 Н), 7,13 (го, 1 Н), 3,60 (го, 1 Н), 3,40 (го, 2 Н), 3,09 (т, 1 Н), 2,78 (т, 6 Н), 2,61 (т, 3 Н), 2,36 (т, 2 Н), 1,91 (го, 5 Н)
54 1 .трифторуксусная кислота 1-(2-{2-[3-(4,4- дифторциклогексил)пирролидин-1 - ил]этил}фенил)пиперидин-2- онтрифторацетат 391
55 1 .щавелевая кислота 4-[(1 -{2-[2-(2 -оксопиперидин-1 - ил)фенил]этил}азетидин-3- ил)окси]бензонитрилоксалат 376 7,69-7,67 (4, 2 Н), 7,25-7,07 (го, 4 Н), 6,93-6,91 (4, 2 Н), 5,01 (в, 1 Н), 4,344,25 (т, 2 Н), 3,82-3,08 (го, перекрывание с пиком растворителя), 2,55-2,18 (т, перекрывание с пиком растворителя), 1,74 (з, 4 Н)
56 1 .трифторуксусная кислота 1-(2-{2-[3-(2-метилпропия)пирролидин1 -ил]этил}фенил)пиперидин-2онтрифторацетат 329 7,54 (ш, 3 Н), 7,35 (т, 1 Н), 4,05 (т, 2 Н), 3,82 (го, 1 Н), 3,61 (т, 2 Н), 3,48 (го, 1 Н), 3,15 (го, 4 Н), 2,84 (го, 2 Н), 2,66 (т, 2 Н), 2,42 (т, 1 Н). 2,19 (т, 4 Н), 1,90 (т, 1 Н), 1,75 (т, 1 Н), 1,54 (го, 2 Н), 1,10 (т, 6 Н)
57 1 .трифторуксусная кислота 1 - {2-[2-(3-пропилпирролидин-1 - ил)этил]фенил}пиперидин-2- онтрифторацетат 315 11,12 (т, 1 Н), 9,33 (з, 2 Н), 7,33 (т, 3 Н), 7,14 (т, 1 Н), 3,85 (го, 2 Н), 3,62 (го, 1 Н), 3,36 (т, 3 Н), 2,96 (т, 3 Н), 2,64 (т, 2 Н), 2,42 (го, 2 Н), 2,23 (го, 1 Н), 2,00 (т, 4 Н), 1,70 (т, 1 Н), 1,36 (т, 4 Н), 0,91 (го, 3 Н)
58 3-[(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1- ил)фенил]этил}азетидин-3- ил)окси]бензонитрил 376 7,40 (т, 1 Н), 7,28 (го, 4 Н), 7,14 (т, 1 Н), 7,00 (т, 2 Н), 4,75 (т, 1 Н), 3,83 (т, 2 Н), 3,61 (т, 1 Н), 3,42 (го, 1 Н), 3,15 (го, 2 Н), 2,79 (го, 2 Н), 2,57 (т, 4 Н), 1,98 (т, 4Н)
59 2-[(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1- ил)фенил]этил}азетидин-3- ил)окси]бензонитрил 376 7,59 (т, 1 Н), 7,50 (т, 1 Н), 7,33 (т, 1 Н), 7,28 (т, 3 Н), 7,12 (т, 1 Н), 7,02 (т, 1 Н), 6,70 (4, 1 Н), 4,87 (т, 1 Н), 3,91 (т, 2 Н), 3,62 (го, 1 Н), 3,45 (го, 1 Н), 3,24 (го, 2 Н), 2,88 (т, 1 Н), 2,74 (го, 1 Н), 2,59 (го, 4 Η), 1,97 (т, 3 Н)
60 1-(2-{2-[3-(4-фторфенокси)азетидин-1- ил1этил}фенил)пиперидин-2-он 369 -
61 1 -(2- {2-[3 -(З-метоксифенокси)азетидин1 -ил]этил}фенил)пиперидин-2-он 381 -
62 1-(2-{2-[3-(2-бромбензил)азетидин-Ιππότη л } фенил)пиперидин-2-он 427/429 7,53 (го, 1 Н), 7,29 (т, 2 Н), 7,23 (т, 2 Н), 7,10 (го, 3 Н), 3,57 (го, 1 Н), 3,42 (т, 3 Н), 3,00 (т, 2 Н), 2,88 (т, 3 Н), 2,69 (го, 1 Н), 2,53 (го, 5 Н), 1,96 (т, 4 Н)
- 44 025288
63 4-( 1 - {2-[2-(2-оксопиперидин-1 - ил)пиридин-3-ил]этил}пирролидин-3- ил)бензонитрил 375 8,35 (га, 1 Н), 7,81 (т, 1 Н), 7,71 (т, 2 Н), 7,44 (т, 2 Н), 7,31 (га, 1 Н), 3,87 (т, 1 Н), 3,43 (т, 3 Н), 2,88 (т, 1 Н), 2,75 (га, 1 Н), 2,64 (т, 5 Н), 2,32 (т, 3 Н), 1,87 (га, 4 Н), 1,70 (га, 1 Н).
64 1-(2-{2-[3-(4-метил-1,3-тиазол-5ил)пирролидин-1 ил]этил}фенил)пиперидин-2-он 370 8,33 (з, 1 Н), 7,12 (т, 1 Н), 7,05 (т, 2 Н), 6,91 (44,1, = 5,0 Гц, Ь = 3,6 Гц, 1 Н), 3,43 (т, 2 Н), 3,23 (т, 1 Н), 2,89 (4,1 = 0,9 Гц, 1 Н), 2,59 (т, 6 Н), 2,34 (т, 3 Н), 2,19 (т, 4 Н), 1,78 (т, 5 Н), 1,54 (т, 2 Н)
65 1 .щавелевая кислота 1-(2-{2-[3-(5-бром-2метоксифенокси)азетидин-1 ил]этил}фенил)пиггеридин-2-оноксалат 459 (ДМСО) 7,40 (т, 1 Н), 7,30 (т, 2 Н), 7,18 (га, 2 Н), 6,98 (т, 2 Н), 4,99 (га, 1 Н), 4,36 (т, 4 Н), 3,95 (га, 3 Н), 3,80 (т, 3 Н), 3,59 (т, 2 Н), 3,36 (т, 1 Н), 3,16 (га, 2 Н), 2,65 (га, 2 Н), 2,37 (га, 2 Н), 1,87 (т, 4Н)
66 1 .щавелевая кислота 1-{2-[2-(3-феноксиазетидин-1- ил)этил]фенил}пиперидин-2-оноксалат 351 (ДМСО) 7,40 (т, 1 Н), 7,31 (т, 4 Н), 7,20 (т, 1 Н), 7,01 (1, 1 Η, ί = 7,3 Гц), 6,86 (4, 2 Η, 1 = 8,0 Гц), 5,00 (га, 1 Н), 4,37 (т, 4 Н), 3,84 (га, 3 Н), 3,58 (т, 1 Н), 3,31 (т, 1 Н), 3,17 (т, 2 Н), 2,62 (т, 3 Н), 2,36 (т, 1 Н), 1,86 (т, 4 Н)
67 1 - {2-[2-(3-трет-бутилпирролидин-1 ил)этил]фенил}пиперидин-2-он 329 7,39-7,33 (т,'Н), 7,33-7,27 (га,3Н, включая СОС13), 7,17-7,13 (т,'Н), 3.66- 3,45(т, 2Н), 2,94-2,70 (т,5Н), 2,63-2,56 (т, 3Н), 2,49-2,40 (т, ’Н), 2,35-2,25 (т, 'н), 2,16-2,07 (т, ’н), 2,04-1,94 (т,4Н), 1,89-1,80 (т,'н), 1.66- 1,55 (га, ’Н), 0,9 (5, 9Н)
68 1. щавелевая кислота 1-(2-{2-[3-(2-метоксифенокси)азетидин- 1-ил]этип}фенил)пиперидин-2-оноксалат 381 'ДМСО) 7,33 (т, 1 Н), 7,23 (т, 2 Н), 7,13 (га, 1 Н), 6,93 (т, 2 Н), 6,80 (т, 1 Н), 6,71 (т, 1 Н), 4,84 (т, 1 Н), 4,32 (т, 4 Н), 3,91 (т, 3 Н), 3,70 (з, 3 Н), 3,49 (т, 1 Н), 3,24 (га, 1 Н), 3,13 (га, 2 Н), 2,55 (га, 2 Н), 2,27 (т, 1 Н), 1,77 (т, 4 Н).
69 1-(2-{2-[3-(2-хлор-2,2дифторэтил (пирролидин-1 ил1этил}фенил)пиперидин-2-он 371/373
70 1-(3-{2-[3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1- ил]этил}пиридин-2-нл)пиперидин-2-он 351 8,56 (4, 7= 4,0 Гц, 1 Н), 8,41 (т, 1 Н), 7,86 (4,7 = 7,5 Гц, 1 Н), 7,79 (1, .7 = 7,5 Гц, 1 Н), 7,38 (т, 2 Н), 7,31 (т, 1 Н), 3,84 (га, 1 Н), 3,76 (га, 2 Н), 3,40 (т, 6 Н), 2,85 (т, 2 Н), 2,37 (га, 3 Н), 2,12 (т, 1 Н), 1,87 (т,4Н)
71 1 .щавелевая кислота 1 -(3- {2-[3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1 - ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2- оноксалат 351 8,56 (4,7 = 4,0 Гц, 1 Н), 8,41 (га, 1 Н), 7,86 (4,7 = 7,5 Гц, 1 Н), 7,79 (1, 7 = 7,5 Гц, 1 Н), 7,38 (т, 2 Н), 7,31 (т, 1 Н), 3,84 (т, 1 Н), 3,76 (т, 2 Н), 3,40 (т, 6 Н), 2,85 (га, 2 Н), 2,37 (т, 3 Н), 2,12 (т, 1 Н), 1,87 (т, 4 Н)
72 1-(2-{2-[3-(1-анетилпиперидин-2ил)пирролидин-1 и л]этил} фенил)пиперидин-2-он 398
73 1-(2-{2-[3-(пиридин-4-ил)пирролидян-1и л]этил) фенил)пиперидин-2-он 350 8,47 (3, 2 Н), 7,33 (га, 1 Н), 7,25 (44, = 5,2 Гц, Ь = 3,8 Гц, 2 Н), 7,17 (4, 3 = 3,4 Гц, 2 Н), 7,11 (44, Ίι = 5,5 Гц, Ь = 3,7 Гц, 1 Н), 3,58 (т, 1 Н), 3,41 (га, 1 Н), 3,31 (т, 1 Н), 3,01 (т, 1 Н), 2,58 (т, 3 Н), 2,33 (т, 1 Н), 1,87 (т, 5 Н)
74 1-(2-{2-[3-(2-фторпиридин-3ил)пирролидин-Ь ил]этил}фенил)пиперидин-2-он 368 8,06 (т, 1 Н), 7,77 (т, 1 Н), 7,36 (т, 1 Н), 7,29 (т, 1 Н), 7,13 (га, 2 Н), 3,61 (т, 2 Н), 3,45 (т, 1 Н), 3,05 (т, 1 Н), 2,80 (т, 7 Н), 2,59 (т, 2 Н), 2,35 (т, 1 Н), 1,92 (т, 6 Η), 1 дополнительный протон вследствие примеси
75 1-(2-{2-[3-(тетрагидрофуран-2- ил)пирролидин-1 - ил]этил) фенил)пиперидин-2-он 343 7.29 (т, 1 Н), 7,22 (т, 2 Н), 7,14 (т, 1 Н), 3,58 (т, 4 Н), 3,33 (т, 1 Н), 3,25 (т, 1 Н), 3,12 (т, 4 Н), 2,97 (га, 1 Н), 2,70 (га, 2 Н), 2,37 (4, ί = 2,3 Гц, 1 Н), 2.29 (т, 2 Н), 1,85 (т, 8 Н), 1,58 (т, 1 Н), 1,38 (т, 1 Н)
76 1.щавелевая кислота 1-(2-{2-[3-(тетрагидрофуран-2- ил)пирролидин-1- ил]этил)фенил)пиперидин-2-оноксалат 343 7.29 (т, 1 Н), 7,22 (т, 2 Н), 7,14 (га, 1 Н), 3,58 (т, 4 Н), 3,33 (т, 1 Н), 3,25 (т, 1 Н), 3,12 (т, 4 Н), 2,97 (т, 1 Н), 2,70 (га, 2 Н), 2,37 (4,1 = 2,3 Гц, 1 Н), 2.29 (т, 2 Н), 1,85 (т, 8 Н), 1,58 (га, I Н), 1,38 (т, 1 Н)
- 45 025288
77 1 .трифторуксусная кислота (+)-1 -(2- {2-[3-(тетраги дро-2Н-пиран-4ил)пирролидин-1 ил]этил}фенил)пнперидин-2онтрифторапетат 357 7,29 (щ, 1 Н), 7,21 (т, 2 Н), 7,12 (га, 1 Н), 3,76 (т, 2 Н), 3,49 (44, 1 = 12,0, 6,8 Гц, 1 Н), 3,16 (т, 8 Н), 2,78 (т, 1 Н), 2,69 (т, 2 Н), 2,37 (т, 1 Н), 2,26 (т, 1 Н), 1,95 (т, 2 Н), 1,78 (т, 4 Н), 1,57 (т, 1 Н), 1,47 (т, 2 Н), 1,35 (т, 1 Н), 1,12 (т, 2 Н) +0,006 (0,6%)
78 1.щавелевая кислота (+)-1-(2-{2-[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пирролидик-1- ил] этил) фенил)пиперидин-2-оноксалат 357 7,29 (т, 1 Н), 7,21 (т, 2 Н), 7,12 (т, 1 Н), 3,76 (т, 2 Н), 3,49 (44, ί = 12,0, 6,8 Гц, 1 Н), 3,16 (т, 8 Н), 2,78 (т, 1 Н), 2,69 (т, 2 Н), 2,37 (га, 1 Н), 2,26 (т, 1 Н), 1,95 (т, 2 Н), 1,78 (т, 4 Н), 1,57 (т, 1 Н), 1,47 (т, 2 Н), 1,35 (т, 1 Н), 1,12 (т, 2 Н) +0,003 (0,52%)
79 1.щавелевая кислота 1-(3-{2-[(38)-3-(2,2,2трифторэтил)пирролидин-1 ил]этил}пиридин-2-ил)пнперидин-2оноксалат 356 8,37 (т, 1 Н), 7,88 (т, 1 Н), 7,30 (т, 1 Н), 3,85 (т, 2 Н), 3,47 (т, 1 Н), 3,37 (т, 1 Н), 3,17 (т, 4 Н), 2,94 (т, 1 Н), 2,79 (га, 2 Н), 2,59 (т, 2 Н), 2,35 (т, 1 Н), 2,18 (т, 1 Н), 1,93 (т, 4 Н), 1,72 (т, 1 Н), отсутствующий Н, замаскированный растворителем (Н2О)
80 1-(3-(2-((38)-3-(2,2,2- трифторэтил)пирродидин-1- ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2-он 356 8,40 (4, ’Н), 7,83 (4, ‘Н), 7,37 (чиа4, ’Н), 3,66 (ш, Н2О), 3,47 (т, 3Н), 3,38 (т,3Н), 3,25 (т, 5Н), 2,93 (т.'Н), 2,80 (т, 2Н), 2,52 (ДМСО), 2,38 (т, ’Н), 2,19 (т, ’Н), 1,91 (т,4Н), 1,73 (т, ’Н)
81 1 .трифторуксусная кислота 1-(2-{2-[3-(тетрагидро-2Н-пиран-3ил)пирролидин-1и л]этил} фенил)пиперидин-2онтрифторацетат 357
82 1-(2-{2-[3-(6-метоксипиридин-2- ил)пирролидин-1 - ил]этил} фени л)пиперидин-2-он 380
83 1-(2-{2-[3-(5-фторпиридин-2и л)пирролидин-1 и л]этил} фенил )пиперидин-2-он 368 8,47 (8, 1 Н), 7,64 (т, 1 Н), 7,37 (т, 2 Н), 7,25 (т, 2 Н), 7,16 (4, Л = 4,0 Гц, 1 Н), 3,54 (т, 2 Н), 3,02 (з, 1 Н), 2,79 (в, 0 Н), 2,60 (т, 3 Н), 2,36 (т, 4 Н), 2,18 (т, ЗН), 1,88 (т, 7 Н)
84 1 -(2- {2-[3-(3-фторпиридин-2и л)пирролидин-1 ил]этйл}фенил)пиперидин-2-он 368 8,39 (4, Л = 4,6 Гц, 1 Н), 7,66 (1, Л = 9,1 Гц, 1 Н), 7,35 (т, 2 Н), 7,26 (т, 2 Н), 7,16 (и, 1 Е), 3,75 (т, 1 Н), 3,58 (т, 1 Н), 3,13 (т, 2 Н), 2,94 (т, 1 Н), 2,67 (т, 5 Н), 2,35 (т, 4 Н), 2,16 (т, 3 Н), 1,87 (т, 5 Н)
85 1-(2-{2-[3-(2-фтор-2- метилпропил)пирролидин-1- ил1этил}фенил)пиперидин-2-он 347
86 1-[2-(2-{3-[2-оксо-2-(пирролидиК‘1- ил)этил]пирролидин-1 - ил} этил)фенил1пиперидин-2-он 384
87 1 .щавелевая кислота 1-(2-{2-[3-(4-метил-1,3-тиазол-2ил)пирролидин-1- ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат 370 8,29 (з, ! Н), 8,18 (т, 1 Н), 8,11 (га, 2 Н), 8,02 (т, 2 Н), 4,76 (га, 1 Н), 4,52 (т, 1 Н), 4,37 (т, 1 Н), 4,18 (т, 4 Н), 4,00 (т, 2 Н), 3,60 (т, 2 Н), 3,23 (т, 1 Н), 3,15 (т, 4 Н), 2,98 (т, 1 Н), 2,88 (5, 1 Н)
88 1-(3-{2-[3-(5-фторпиридин-2- ил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2- ил)пиперидин-2-он 369 8,39 (т, 2 Н), 7,70 (4, Л = 7,6 Гц, 1 Н), 7,31 (т, 1 Н), 7,20 (т, 2 Н), 3,99 (т, 1 Н), 3,56 (т, 1 Н), 3,38 (т, 1 Н), 3,11 (т, 1 Н), 2,78 (т, 7 Н), 2,55 (т, 2 Н), 2,33 (т, 1 Н). 2,01 (га, 6 Н), 1,77 (т, 2 Н)
89 1.щавелевая кислота 1 -(3- {2-(3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1 ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2оноксалат, изомер А 351 8,56 (т, 1 Н), 8,40 (га, 1 Н), 7,87 (т, 1 Н), 7,78 (га, 1 Н), 7,40 (т, 2 Н), 7,30 (га, 1 Н), 2,85 (т, 2 Н), 2,42 (т, 2 Н), 2,15 (т, 1 Н), 1,86 (т, 4 Н), отсутствующий Н, замаскированный растворителем (Н2О)
90 1.щавелевая кислота (+)-1-(3-{2-[3-(4,4дифторцик логексил)пирролидин-1 ил]этил) пиридин-2-ил)пиперндин-2оноксалат 392 (ДМСО) 8,41 (4, 1 Н, Л = 3,6 Гц), 7,83 (га, 1 Н), 7,38 (га, 1 Н), 3,84 (га, 1 Н), 3,34 (ш, 6 Н), 2,88 (т, 3 Н), 2,34 (т, 1 Н), 2,08 (т, 4 Н), 1,79 (т, 9 Н), 1,39 (т, 1 Н), 1,20 (т, 2 Н) +0,010 (0,51%, 365 нм)
91 1.щавелевая кислота (-)-1-(3-(2-(3-(4,4дифторциклогексил)пирролидин-1 ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2оноксалат, 392 (ДМСО) 8,40 (44, 1 Н, Л = 4,6, 1,4 Гц), 7,83 (44, 1 Н, Л = 7,5, 1,1 Гц), 7,37 (44, 1 Н, Л = 7,6, 4,8 Гц), 3,84 (4, 2 Н, Л = 6,7 Гц), 3,30 (т, 7 Н), 2,81 (4, 3 Н, Л = 7,4 Гц), 2,05 (т, 5 Н), 1,80 (т, 8 Н), 1,19 (т, 2 Н) -0,008 (0,52%, 365 нм)
- 46 025288
92 1-(3-{2-[3-(6-метоксипиридин-2ил)пирролидин-1 -ил]этил}пиридин-2ил)пиперидин-2-он 381
93 1.щавелевая кислота 1-(3-{2-[3-(6-метоксипиридин-2ил)пирро лидин-1 -ил]этил}пиридин-2ил)пиперидин-2-оноксалат 381 'н 1,03 8 6,84 ‘н 2,68 а 4,05 а 0,68 'н 2,88 5 1,32 'Н 3,12 т 2,15 'н 3,58 т 2,30 'Н 4,32 т 32,10 !Н 7,47 ά 1,07 ά 8,18 'н 7,71 а 1,05 а 7,13 'н 8,14 аа 1,08 а 6,97 а 4,86 ’н 8,29 5 1,55 ’н 8,44 1 1,05 1 7,65 ’н 8,64 а 1,00 ά 7,15 ’н 9,18 а ι,οο а 3,53
94 1 .щавелевая кислота 1- [3-(2-{3-[6-(пропан-2-илокси)пиридин- 2- ил]пирролидин-1-ил}этил)пиридин-2ил]пиперидин-2-оноксалат 409 9,21 (а, 7= 4,5 Гц, 1 Н), 8,66 (4, 7 = 7,5 Гц, 1 Н), 8,43 ((,7 = 7,8 Гц, 1 Н), 8.17 (аа, 1, = 7,5 Гц, Д2 = 4,8 Гн, 1 Н), 7,69 (4,7 = 7,2 Гц, 1 Н), 7,42 (4,7 = 8,2 Гц, 1 Н), 6,05 (т, 1 Н), 4,65 (т, 1 Н), 4,54 (т, 1 Н), 4,46 (т, 1 Н), 4,23 (т, 6 Н), 3,64 (т, 2 Н), 3,31 (т, 1 Н), 3.17 (т, 2 Н), 2,94 (т, 1 Н), 2,66 (т, 4 Н), 2,08 (4,7 = 6,1 Гц, 6 Н)
95 1 .щавелевая кислота 1-(3-{2-[(ЗК)-3-(2Д2трифторэтил)пирролидин-1 ил]этил}пириднн-2-ил)пиперидин-2оноксалат 356 (ДМСО) 8,39 (т, 1 Н), 7,83 (т, 1 Н), 7,35 (т, 1 Н), 3,85 (т, 1 Н), 3,47 (т, 1 Н), 3,28 (т, 5 Н), 2,97 (т, 1 Н), 2,80 (т, 2 Н), 2,56 (т, 3 Н), 2,33 (т, 1 Н), 2,18 (т, 1 Н), 1,88 (т, 4 Н), 1,72 (га, I Н)
96 1.щавелевая кислота 6-(1 - {2-[2-(2-оксопиперидин-1 - ил)пиридин-3-ил]этил}пирролидин-3- ил)пиридин-2-карбонитрилоксалат 376 9,21 (44, Д, = 4,4 Гц, Д2 = 1,1 Гц, 1 Н), 8,86 ((, I = 7,8 Гц, 1 Н), 8,77 (т, 1 Н), 8,66 (т, I Н), 8,56 (4, Д = 7,9 Гц, 1 Н), 8,17 (44, Д| = 7,6 Гц, Д2 = 4,8 Гц, 1 Н), 4,62 (т, 4 Н), 4,14 (т, 6 Н), 3,65 (т, 2 Н), 3,13 (т, 3 Н), 2,92 (га, 2 Н), 2,66 (т, 4 Н)
97 1.щавелевая кислота 1-(3-{2-[3-(3-фторпиридии-2ил)пирролидин-1 -ил]этил}пиридин-2ил)пиперидин-2-оноксалат 369 9,22 (44,1, = 8,4 Гц, Д2 = 4,0 Гц, 2 Н), 8,66 (4,Д = 7,3 Гц, 1 Н), 8,54 (т, 1 Н), 8,24 (т, 1 Н), 8,18 (т, 1 Н), 4,78 (т, 2 Н), 4,66 (т, 2 Н), 4,49 (т, 1 Н), 4,14 (т, 6 Н), 3,64 (га, 2 Н), 3,16 (т, 3 Н), 2,98 (га, 1 Н)
98 1-[3-{2-{3-[6-(трифторметил)пиридин-2- ил]пирролидин-1-ил}этил)пиридин-2- ил]пиперидин-2-он 419
99 1-[3-(2-{3-[(5-фторпиридин-2ил)окси]азетидин-1 -ил} этил)пиридин-2ил]пиперидин-2-он 371 8,32 (т, 1 Н), 8,08 (т, 1 Н), 7,74 (т, 1 Н), 7,67 (т, 1 Н), 7,27 (т, 1 Н), 6,86 (га, 1 Н), 5,03 (т, 1 Н), 3,81 (т, 1 Н), 3,64 (га, 2 Н), 3,28 ($, 1 Н), 2,94 (т, 2 Н), 2,61 (т, 2 Н), 2,34 (т, 4 Н), 1,83 (т, 4 Н).
100 1.щавелевая кислота 1 -(3- {2-[3-(4-фторфенокси)азетидин-1 - ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2- оноксалат 370 8,40 (т, 1 Н), 7,85 (т, 1 Н), 7,35 (т, 1 Н), 7,15 (т, 2 Н), 6,90 (т, 2 Н), 4,96 (т, 1 Н), 4,33 (а, 2 Н), 3,82 (т, 3 Н), 3,36 (т, 1 Н), 3,22 (т, 2 Н), 2,65 (т, 2 Н), 2,30 (т, 1 Н), 2,09 (т, 1 Н), 1,85 (т,4Н
101 1.щавелевая кислота 1 -(3- {2- [3-(2-фторфенокси)азетидин-1 - ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2- оноксалат 370 9,18 (т, 1 Н), 8,64 (т, 1 Н), 8,18 (т, 1 Н), 8,07 (т, 1 Н), 7,94 (т, 1 Н), 7,79 (т, 2 Н), 5,83 (т, 1 Н), 5,15 (т, 3 Н), 4,65 (з, 3 Н), 4,15 (т, 1 Н), 3,99 (т, 2 Н), 3,43 (т, 2 Н), 3,14 (т, 1 Н), 2,64 (т, 4 Н)
102 1.щавелевая кислота (-)-1-(3-{ 2-[3-(пиридин-2и л)пирроли дин- ί -ил] этил} пиридин-2ил)пиперидин-2-оноксалат 351 (ДМСО) 8,55 (т, 1 Н), 8,40 (т, 1 Н), 7,87 (т, 1 Н), 7,77 (т, 1 Н), 7,40 (т, 2 Н), 7,29 (т, 1 Н), 3,88 (т, 1 Н), 3,73 (т, 2 Н), 3,39 (т, 6 Н), 2,86 (т, 2 Н), 2,56 (8, 1 Н), 2,37 (т, 2 Н), 2,13 (т, 1 Н), 1,84 (т, 4 Н) -0,144 (0,5%)
103 1 -(3- {2-[3 -(б-мети лпиридин-2- ил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2- ил)пиперидин-2-он 365 8,31 (άά, I, = 4,7Гц,Д2 = 1,5 Гц, 1 Н), 7,78 (а, Д = 7,6 Гц, 1 Н), 7,53 (1, Д = 7,7 Гц, 1 Н), 7,27 (άά, Д] = 7,4 Гц, Д2 = 4,8 Гц, 1 Н), 7,02 ((, Д = 6,5 Гц, 2 Н), 3,81 (т, 1 Н), 3,38 (т, 1 Н), 2,94 (1, Д = 8,3 Гц, 1 Н), 2,71 (га, 1 Н), 2,58 (т, 6 Н), 2,36 (т, 5 Н), 2,12 (т, 1 Н), 1,88 (т, 5 Н)
104 1 .щавелевая кислота 1- [3-(2-{3-[6-('Н-пиразол-1-ил)пиридин- 2- ил]пирролидин-1 -ил} этил)пиридин-2ил]пиперндйн-2-оноксалат 417 (ДМСО) 8,75 (т, 1 Н), 8,42 (т, 1 Н), 8,00 (т, 1 Н), 7,87 (т, 1 Н), 7,81 (т, 2 Н), 7,34 (т, 2 Н), 6,60 (т, 1 Н), 2,86 (т, 2 Н), 2,34 (ю, 1 Н), 2,19 (т, 1 Н), 1,83 (т, 4 Н), 1,03 (т, 1 Н), отсутствующий Н замаскирован растворителем (Н2О)
- 47 025288
105 1-(3-{2-[3-(4-метоксипиримидин-2- ил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2- ил)пиперидин-2-он 382
106 1-[3-(2-{3-[6-(4-фторфенил)пиридин-2ил]пирролидин-1-ил}этил)пиридин-2ил1 пиперидин-2-он 445
107 1.щавелевая кислота 1- [3-(2-{3-[6-(циклобутилокси)пиридин- 2- ил]пирролидин-1 -ил} этил)пиридин-2ил]пиперидин-2-оноксалат 421 (ДМСО) 9,20 (т, 1 Н), 8,66 (4,1 = 7,0 Гц, 1 Н), 8,45 (1, .1 = 7,8 Гц, 1 Н), 8,17 (44, Ц = 7,6 Гц, Ь = 4,8 Гц, 1 Н), 7,72 (4, ί = 7,2 Гц, 1 Н), 7,45 (4,1 = 8,2 Гц, 1 Н), 5,91 (1, Д = 7,4 Гц), 4,46 (т, 4 Н), 4,15 (т, 7 Н), 3,64 (т, 2 Н), 3,18 (т, 4 Н), 2,86 (т, 3 Н), 2,62 (т, 5 Н), 2,42 (4,1 = 10,1 Гц, 1 Н)
108 1-[3-(2-{3-[6-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2ил]пирролидин-1 -ил } этил)пири дин-2ил]пиперидин-2-он 449
109 1-[3-(2-{3-[6-(дифторметокси)пиридин-2ил]пирролидин-1 -ил}этил)пиридин-2ил1пиперидин-2-он 417
НО 1-[3-{2-[3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1- ил]этил}-5-(трифторметил)пиридин-2- ил]пиперидин-2’ОН 419 (ДМСО) 9,55 (я, 1 Н), 9,26 (4, 1 Η, 1 = 4,4 Гц), 9,06 (8, 1 Н), 8,46 (1, 1 Η, ί = 7,6 Гц), 8,04 (т, 1 Н), 7,98 (т, 1 Н), 4,69 (ш, 0 Н), 4,22 (т, 2 Н), 3,77 (го, 1 Н), 3,49 (т, 7 Н), 3,17 (т, 2 Н), 2,97 (т, 1 Н), 2,72 (т, 5 Н)
111 1 .щавелевая кислота 1 -[3- {2-[3-(пиридин-2-ил)пирро лидин-1 - ил]этил}-5-(трифторметил)пиридин-2- ил]ииперидин-2-оноксалат 42! (ДМСО) 8,52 (4, 2Н, 1=8,03 Гц), 8,39 (4, 2Н, 1 = 8,03 Гц), 8,35 (8, ‘н), 4,54 (8,3Н), 2,62 (т, 3Н), 4,44 (т, 2Н), 4,33 (т, 2Н)> 4,17 (широкий т, 2Н), 3,98 (т, 2Н), 3,38 (1, 2Н), 3,18 (га, 2Н), 2,82 (т, ’н), 2,62 (т, 3Н), другие сигналы маскируются пиками растворителя
112 1 -(5-фтор-3-{2-[3-(пиридин-2ил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2ил)пиперидин-2-он (80/20 смесь энантиомеров) 369 9,27 (ш, 1 Н), 9,13 (4, 1 Η, 1 = 2,9 Гц), 8,61 (4, 1 Η, 1 = 9,3 Гц), 8,47 (14, 1 Н, 1 = 7,7,1,8 Гц), 8,07 (4, 1 Η, 1 = 7,9 Гц), 7,99 (т, 1 Н), 4,58 (т, 1 Н), 4,24 (44, 1 Н, 1 = 9,5, 7,4 Гц), 3,79 (1, 1 Η, 1 = 8,4 Гц), 3,43 (т, 6 Н), 3,15 (4, 3 Η, 1 = 14,8 Гц), 2,96 (44, 1 Н, Л = 2,4, 1,1 Гц), 2,79 (т, 1 Н), 2,66 (т, 5 Н)
Пример 20. Исследование связывания [3Н]-5-карбокситриптамина (5-СТ). Культуры клеток и приготовление мембран:
Клетки НЕК293 Р1р-1и, стабильно экспрессирующие рецептор 5-НТ7С человека, получали в своей лаборатории. Клетки пересевали в среде МДСИ (модифицированная по методике Дульбекко среда Игла) с добавлением 10% диализованной ФБС (фетальная бычья сыворотка), 100 МЕ/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 200 мкг/мл гигромицина. Клетки выращивали при 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% СО2. Мембраны готовили, как это описано в публикации СШагб е1 а1., Еиг. 1. РЬагтасо1. (2006) 536, 102-108.
Исследование связывания [ Н]-5-карбокситриптамина (5-СТ):
Сродство соединений к рецепторам 5-НТ7С человека определяли с помощью конкурентного анализа по сравнению с [3Н]5-СТ. Это исследование связывания представляет собой измененное исследование, описанное в публикации Р1а88а1 е1 а1. (1993). Вкратце, методика заключается в следующем: мембраны клеток НЕК293 Р1р-1и, стабильно экспрессирующих рецепторы 5-НТ7С человека (1-5 мкг белка на каждое исследование) инкубировали при 25°С в течение 180 мин в 0,2 мл 50 мМ буфера Тг18-НС1 (рН 7,4), содержащего 2 мМ МдС12, 0,3-0,4 нМ [3Н]5-СТ и увеличивающиеся концентрации исследуемых соединений. Неспецифическое связывание (НСС) определяли, как остаточное связывание, наблюдающееся в присутствии 10 мкМ серотонина (5-НТ). Связанный с мембраной и свободный радиолиганд разделяли путем быстрого фильтрования черед стекловолоконные фильтры, предварительно намоченные в 0,1% полиэтиленимине. Образцы и фильтры промывали охлажденным льдом 50 мМ буфером ТП8-НС1 (рН 7,4). Радиоактивность веществ, удержанных на фильтрах, подсчитывали на основе жидкостной сцинтилляции с помощью счетчика β-излучения.
Соединения формулы I, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значениями рК1, равными не менее 7,0.
Пример 21. Определение внутриклеточной концентрации цАМФ (циклический аденозинмонофосфат).
Антагонизм исследуемых соединений по отношению к 5-НТ7С человека оценивали с помощью исследования цАМФ путем измерения сдвигов вправо кривой концентрация ответ 5-СТ и уменьшения максимального воздействия 5-СТ. Вкратце, методика заключалась в следующем: клетки человека 5-НТ7С НЕК293 Р1р-1и предварительно инкубировали по 750 клеток/лунка в течение 60 мин при 25°С в 40 мкл
- 48 025288 буфера НВ88 (сбалансированный солевой раствор Хенкса) (рН 7,4), содержащем 20 нМ НЕРЕ8 (Ν-2гидроксиэтилпиперазин-Ы-2-этансульфоновая кислота), 0,1 мМ ИБМК (8-метоксиметил-3-изобутил-1метилксантин) и исследуемое соединение. Добавляли 5-СТ в увеличивающихся концентрациях и образцы инкубировали в течение еще 60 мин. Остановку инкубации и измерение содержания цАМФ с помощью ОФРВ (однородная флуоресценция с разрешением по времени) проводили в соответствии с руководством, приложенным к набору (динамический набор НТКЕ сАМР-62АМ2РЕС, С18Вю [п1сгпа11опа1. Ргапсе). Эталонным соединением -антагонистом 5-НТ7 являлся миансерин.
Наилучшие соединения формулы Ι, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают очень сильным действием, т. е. они ингибируют максимальное воздействие, которое оказывает 5-СТ.
Пример 22. Модель мигрени экстравазации для твердой мозговой оболочки.
В установившейся модели экстравазации для твердой мозговой оболочки считают, что вызванное соединением уменьшение экстравазации белков плазмы в твердую мозговую оболочку прогнозирует активность при воспалении твердой мозговой оболочки, наблюдающейся при мигрени ПоНпвоп, №итогерог1. 1997, 8, 2237-2240). Крыс Зртадие-ПаМеу (280-350 г) анестезируют (пентобарбиталом 60 мг/кг внутрибрюшинно), затем катетеризируют бедренную вену (РЕ 50 ВД 0,58 мм, НД 0,965 мм) для вливания смеси флуоресцеинизотиоцианат-бычий сывороточный альбумин (ИТС-В8А) и инъекции лекарственного средства и для облегчения дыхания проводят трахеотомию. Температуру тела крыс поддерживают равной 37°С.
Затем крысу помещают в стереотаксическую рамку (приборы Корфа); переднезадний эталон (0) принимают за линию между ушами. После сагиттального рассечения кожи головы по средней линии вручную делают два краниотома (с помощью ручного зонда 2,2 мм в форме земляники; положение: + 5,4 мм от линии между ушами, + 3,8 мм от среднего шва). Затем в левый ганглий тройничного нерва вводят два стимулирующих электрода (А-М §у81еш8 изолированные электроды из нержавеющей стали диаметром 0,10, 12 МОм, наклонение 8°, расстояние между электродами равно 1,6 мм) (на глубину 9,1 мм от поверхности черепа). Положение подтверждается морганием левого глаза после стимулирования (1 импульс 60 мкА).
Исследуемое соединение вводят внутривенно (1 мл/кг); примерно через 5 мин после инъекции путем перфузии (0,3 мл/2 мин) через катетер в бедренной вене вводят ПТС-В8А (§1§ша А9771 приготовленный в концентрации 50 мг/кг в фосфатном буферном растворе 81дта Р4417).
После окончания перфузии проводят электростимуляцию ганглия тройничного нерва (60 мкА, 200 мс, 4 Гц) в течение 3 мин.
Альтернативно, соединение вводят перорально перед анестезией примерно за 45 мин до электростимуляции, описанной выше.
Сразу после стимуляции крыс умерщвляют путем обескровливания, верхнюю часть черепа удаляют и левую (ипсилатерально к стимуляции) и правую (контралатерально к стимуляции) твердую мозговую оболочку собирают и помещают в профильтрованную воду, затем на предметные стекла микроскопа и оставляют высыхать (30°С в защищенном от света месте, минимально в течение 3 ч).
Положение электрода в ганглии тройничного нерва (переднезаднее и спинно-вентральное) проверяют под микроскопом (х 16).
Интенсивность флуоресценции твердой мозговой оболочки ипсилатерально и контралатерально к стимуляции ганглия тройничного нерва количественно определяют с помощью цифровой фотокамеры (Наташами С4742-98 фильтр для ПТС объектива №коп 2,8х) и программного обеспечения для анализа (^ГТ5.3, Ьод1са1 уыоп).
Предпочтительными соединениями являются те, которые эффективно предупреждают флуоресценцию ипсилатерально к стимуляции ганглия тройничного нерва и поэтому предупреждают экстравазацию.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производные 2-оксопиперидинила формулы Ι, их геометрические изомеры, энантиомеры, диастереоизомеры и смеси или их фармацевтически приемлемая соль в которой X обозначает СН или Ν; Υ обозначает -ΝΡ- или -СН=СН-; при условии, что X обозначает Ν, если Υ обозначает -ΝΕ4-;
    η обозначает целое число, равное 1, 2 или 3; т равно 1 или 2;
    К1 обозначает замещенный или незамещенный С1-С6-алкил, замещенный или незамещенный С6-С14арил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил,
    - 49 025288 замещенный или незамещенный С3-С8-циклоалкил; или К1 обозначает фрагмент -О-К2;
    К2 обозначает замещенный или незамещенный С1-С6-алкил, замещенный или незамещенный С6-С;4арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
    К3 обозначает водород, замещенный или незамещенный 0-С4-алкил или галоген и
    К4 обозначает водород или С1-С4-алкил, где замещенный означает, что алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно могут содержать от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, включающей С1-С6-алкил или -О-С1-С4-алкил, где алкил необязательно может содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген и С6-С14-арил, циклобутоксигруппу, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8циклоалкил, гетероциклоалкил, аминогруппу, С6-С;4-арил, необязательно замещенный галогеном, гетероарил, необязательно замещенный С1-С4-алкилом, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, меркаптогруппу, нитрогруппу, карбамоил, метилкарбамоил, пирролидин-1-илкарбонил, ацетил, и где гетероарил означает гетероароматическую группу, выбранную из группы, включающей пиридил, пиримидинил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4оксадиазолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-Ь]пиридил, пиридо[3,2-Ь]пиридил, пиридо[4,3-Ь]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил или бензохинолил, имидазопиримидин, имидазопиридазин, имидазотиазол, имидазотиадиазол, гетероциклоалкил означает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, в которой от 1 до 3 атомов углерода заменены гетероатомами, выбранными из группы, включающей О, 8, ΝΚ, где К обозначает водород, ацетил или С1-С6-алкил.
  2. 2. Соединение по п.1, описывающееся формулой Ι-Α в которой X обозначает СН или Ν; η обозначает целое число, равное 1, 2 или 3; т равно 1 или 2;
    К1 обозначает замещенный или незамещенный С1-С6-алкил, замещенный или незамещенный С6-С14арил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный С3-С8циклоалкил; или К1 обозначает фрагмент -О-К2; где К2 обозначает замещенный или незамещенный С1С6-алкил, замещенный или незамещенный С6-С14-арил или замещенный или незамещенный гетероарил и
    К3 обозначает водород, замещенный или незамещенный 0-С4-алкил или галоген.
  3. 3. Соединение по п.1, описывающееся формулой Ι-Β в которой η обозначает целое число, равное 1, 2 или 3; т равно 1 или 2;
    К1 обозначает замещенный или незамещенный С1-С6-алкил, замещенный или незамещенный С6-С14арил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный С3-С8циклоалкил; или
    К1 обозначает фрагмент -О-К2; где К2 обозначает замещенный или незамещенный С1-С6-алкил, замещенный или незамещенный С6-С14-арил или замещенный или незамещенный гетероарил; и
    К4 обозначает водород или 0-С4-алкил.
  4. 4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором К1 обозначает бензил, 2-бромбензил, трет-бутил, 2-метилпропил, 2-фтор-2-метилпропил, 2-хлор-2,2-дифторэтил, 2-оксо-2-(пирролидин-1ил)этил, 2,2,2-трифторэтил, пропил, фенил, 2-карбамоилфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил,
    2-нианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 3,4-дифторфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-гидроксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-(метилкарбамоил)фенил, 2-(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил, 2-(пирролидин-1 -илкарбонил)фенил, 2-(трифторметил)фенил, 3 (трифторметил)фенил, 4-(трифторметил)фенил, циклогексил, 4,4-дифторциклогексил, пиридин-2-ил, 6цианопиридин-2-ил, 3-фторпиридин-2-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 6-метоксипиридин-2-ил, 6-метил- 50 025288 пиридин-2-ил, 6-(4-фторфенил)пиридин-2-ил, 6-(пропан-2-илокси)пиридин-2-ил, 6-(1Н-пиразол-1ил)пиридин-2-ил, 6-трифторметилпиридин-2-ил, 6-(циклобутилокси)пиридин-2-ил, 6-(дифторметокси)пиридин-2-ил, 6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, 2-фторпиридин-3-ил, пиридин-4ил, 4-метоксипцримидин-2-ил, 4-метил-1,3-тиазол-2-ил, 4-метил-1,3-тиазол-5-ил, 1-ацетилпиперидин-2ил, тетрагидро-2Н-пиран-3-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, тетрагидрофуран-2-ил.
  5. 5. Соединение по п.1, описывающееся формулой Ι-С в которой X обозначает СН или Ν;
    И1 обозначает замещенный или незамещенный С1-С4-алкил, замещенный или незамещенный С6-С14арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный С3-С6-циклоалкил; или И1 обозначает фрагмент -О-И2;
    И2 обозначает замещенный или незамещенный С1-С4-алкил-С6-С14-арил, замещенный или незамещенный С6-С!4-арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и
    И3 обозначает водород, замещенный или незамещенный С3-С4-алкил или галоген.
  6. 6. Соединение по п.1, описывающееся формулой Ι-Ό
    И1 обозначает замещенный или незамещенный С1-С4-алкил, замещенный или незамещенный С6-С14арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный С3-С6-циклоалкил; или И1 обозначает фрагмент -О-И2; и
    И2 обозначает замещенный или незамещенный С1-С4-алкил-С6-С14-арил, замещенный или незамещенный С6-С14-арил или замещенный или незамещенный гетероарил.
  7. 7. Соединение по п.1, описывающееся формулой Ι-Е в которой X обозначает СН или Ν;
    И1 обозначает замещенный или незамещенный С^Щ-алкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный пиридинил, замещенный или незамещенный пиримидинил, замещенный или незамещенный тиазолил, замещенный или незамещенный пиперидинил, замещенный или незамещенный тетрагидропиранил, замещенный или незамещенный тетрагидрофуранил, замещенный или незамещенный циклогексил; или И1 обозначает фрагмент -О-И2; и
    И2 обозначает замещенный или незамещенный бензил, замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный пиридинил.
  8. 8. Соединение по любому из предыдущих пунктов, выбранное из группы, включающей (+)-2-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3-ил)бензамидоксалат;
    ^метил-2-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3-ил)бензамидоксалат;
    2-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3-ил)бензонитрилоксалат;
    2-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пиперидин-3-ил)бензамидоксалат;
    1-[2-(2-{3-[2-(трифторметил)фенил]пирролидин-1-ил}этил)фенил]пиперидин-2-оноксалат;
    1-(2-{2-[3-(2-метоксифенил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
    1-(2-{2-[3-(3-метоксифенил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
    1-(2-{2-[3-(4-метоксифенил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
    1-(2-{2-[3-(2-фторфенил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
    1-(2-{2-[3-(2-хлорфенил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
    1-[2-(2-{3-[2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]пирролидин-1-ил}этил)фенил]пиперидин-2-он;
    (+)-2-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3-ил)бензонитрилоксалат;
    (-)-2-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3-ил)бензонитрилоксалат;
    1-{2-[2-(3-фенилпирролидин-1-ил)этил]фенил}пиперидин-2-он;
    3 -(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3 -ил)бензонитрилоксалат;
    - 51 025288
    4-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3-ил)бензонитрилоксалат;
    (-)-1-[2-(2-{3-[2-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]пирролидин-1-ил}этил)фенил]пиперидин-2-он;
    1-(2-{2-[3-(2-метоксифенил)пиперидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
    (+)-1-(2-{2-[3-(2-метоксифенил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
    (-)-1-(2-{2-[3-(2-метоксифенил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
    1-[2-(2-{3-[3-(трифторметил)фенил]пирролидин-1-ил}этил)фенил]пиперидин-2-оноксалат;
    1-(2-{2-[3-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
    1-{2-[2-(3-фенилазетидин-1-ил)этил]фенил}пиперидин-2-оноксалат;
    1-(2-{2-[3-(3-фторфенил)пиперидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
    1-(2-{2-[3-(3-метоксифенил)пиперидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
    1 -{2-[2-(3 -фенилпиперидин-1 -ил)этил] фенил}пиперидин-2-оноксалат;
    1-(2-{2-[3-(4-хлорфенил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
    1-(2-{2-[3-(3-хлорфенил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
    1-(2-{2-[3-(бензилокси)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
    1-(2-{2-[3-(4-фторфенил)азетидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
    3 -(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}азетидин-3 -ил)бензонитрилоксалат;
    1-(2-{2-[3-(2-фторфенил)азетидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
    1-{2-[2-(3 -циклогексилпирролидин-1 -ил)этил] фенил} пиперидин-2-оноксалат;
    1-(2-{2-[3-(2-гидроксифенил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
    1-(2-{2-[3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-ондиоксалат;
    1-(2-{2-[3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-он;
    1-(2-{2-[3-(4-фторфенил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
    1-(2-{2-[(3К)-3 -(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
    1-(2-{2-[(3§)-3-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-онтрифторацетат;
    1-(2-{2-[(3§)-3-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
    4-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пиперидин-3-ил)бензонитрилоксалат;
    (-)-4-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3-ил)бензонитрилоксалат;
    (+)-4-(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3-ил)бензонитрилоксалат;
    1-(2-{2-[3-(2-метоксифенил)азетидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
    1-(2-{2-[3 -(3 -фторфенил)азетидин-1 -ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
    1-(2-{2-[3-(3,4-дифторфенил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
    1-(2-{2-[3-(3-метоксифенил)азетидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
    1-{2-[2-(3-бензилпирролидин-1-ил)этил]фенил}пиперидин-2-оноксалат;
    1-(2-{2-[3-(2-метоксифенокси)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
    4-[(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}пирролидин-3-ил)окси]бензонитрил;
    1-(2-{2-[3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирролидин-1 -ил] этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
    1-{2-[2-(3-бензилазетидин-1-ил)этил]фенил}пиперидин-2-он;
    1-(2-{2-[3-(пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-он;
    1-(2-{2-[3-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-онтрифторацетат;
    4-[(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}азетидин-3-ил)окси]бензонитрилоксалат;
    1- (2-{2-[3-(2-метилпропил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-онтрифторацетат;
    1 -{2-[2-(3 -пропилпирролидин-1 -ил)этил] фенил}пиперидин-2-онтрифторацетат;
    3- [(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}азетидин-3-ил)окси]бензонитрил;
    2- [(1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]этил}азетидин-3-ил)окси]бензонитрил;
    1-(2-{2-[3-(4-фторфенокси)азетидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-он;
    1-(2-{2-[3-(3-метоксифенокси)азетидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-он;
    1-(2-{2-[3-(2-бромбензил)азетидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-он;
    4- (1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]этил}пирролидин-3-ил)бензонитрил;
    1-(2-{2-[3-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-он;
    1-(2-{2-[3-(5-бром-2-метоксифенокси)азетидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
    1 -{2-[2-(3 -феноксиазетидин-1 -ил)этил] фенил}пиперидин-2-оноксалат;
    1-{2-[2-(3 -трет-бутилпирролидин-1 -ил)этил] фенил} пиперидин-2-он;
    1-(2-{2-[3-(2-метоксифенокси)азетидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
    1-(2-{2-[3-(2-хлор-2,2-дифторэтил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-он;
    1-(3-{2-[3 -(пиридин-2-ил)пирролидин-1 -ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2-он;
    1-(3-{2-[3 -(пиридин-2-ил)пирролидин-1 -ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2-оноксалат;
    1-(2-{2-[3-(1 -ацетилпиперидин-2-ил)пирролидин-1 -ил]этил}фенил)пиперидин-2-он;
    1-(2-{2-[3-(пиридин-4-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-он;
    1-(2-{2-[3-(2-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-он;
    1-(2-{2-[3-(тетрагидрофуран-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-он;
    1-(2-{2-[3-(тетрагидрофуран-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
    (+)-1-(2-{2-[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-онтрифтор- 52 025288 ацетат;
    (+)-1-(2-{2-[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
    1-(3-{2-[(3§)-3-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2-оноксалат;
    1-(3-{2-[(3§)-3-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2-он;
    1-(2-{2-[3 -(тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил)пирролидин-1 -ил] этил}фенил)пиперидил-2-онтрифторацетат; 1-(2-{2-[3-(6-метоксипиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-он;
    1-(2-{2-[3-(5-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-он;
    1-(2-{2-[3-(3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-он;
    1-(2-{2-[3-(2-фтор-2-метилпропил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-он;
    1-[2-(2-{ 3-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]пирролидин-1 -ил}этил)фенил] пиперидин-2-он;
    1-(2-{2-[3-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)пиперидин-2-оноксалат;
    1-(3-{2-[3-(5-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2-он;
    1-(3-{2-[3 -(пиридин-2-ил)пирролидин-1 -ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2-оноксалат, изомер А; (+)-1 -(3-{2-[3 -(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-1 -ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2-оноксалат;
    (-)-1-(3-{2-[3-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2оноксалат;
    1-(3-{2-[3-(6-метоксипиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2-он; 1-(3-{2-[3-(6-метоксипиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2-оноксалат; 1-[3 -(2-{ 3-[6-(пропан-2-илокси)пиридин-2-ил]пирролидин-1 -ил}этил)пиридин-2-ил]пиперидин-2оноксалат;
    1-(3-{2-[(3К)-3 -(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2-оноксалат;
    6-( 1-{2-[2-(2-оксопиперидин-1-ил)пиридин-3 -ил]этил}пирролидин-3 -ил)пиридин-2-карбонитрилоксалат;
    1-(3-{2-[3-(3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2-оноксалат;
    1-[3 -(2-{ 3-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пирролидин-1 -ил}этил)пиридин-2-ил]пиперидин-2-он; 1-[3 -(2-{ 3-[(5-фторпиридин-2-ил)окси]азетидин-1 -ил}этил)пиридин-2-ил]пиперидин-2-он; 1-(3-{2-[3-(4-фторфенокси)азетидин-1-ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2-оноксалат; 1-(3-{2-[3-(2-фторфенокси)азетидин-1-ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2-оноксалат; (-)-1-(3-{2-[3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2-оноксалат;
    1-(3-{2-[3 -(6-метилпиридин-2-ил)пирролидин-1 -ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2-он;
    1-[3 -(2-{ 3-[6-(!Н-пиразол-1 -ил)пиридин-2-ил] пирролидин-1-ил}этил)пиридин-2-ил]пиперидин-2оноксалат;
    1-(3-{2-[3-(4-метоксипиримидин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2-он;
    1-[3 -(2-{ 3-[6-(4-фторфенил)пиридин-2-ил]пирролидин-1 -ил}этил)пиридин-2-ил]пиперидин-2-он;
    1-[3 -(2-{ 3-[6-(циклобутилокси)пиридин-2-ил]пирролидин-1 -ил}этил)пиридин-2-ил]пиперидин-2оноксалат;
    1-[3 -(2-{ 3-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил]пирролидин-1 -ил}этил)пиридин-2-ил]пиперидин2-он;
    1-[3 -(2-{ 3-[6-(дифторметокси)пиридин-2-ил]пирролидин-1 -ил}этил)пиридин-2-ил]пиперидин-2-он; 1-[3-{2-[3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-2-он; 1-[3-{2-[3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-2оноксалат;
    1-(5-фтор-3-{2-[3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}пиридин-2-ил)пиперидин-2-он.
  9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-8 в качестве лекарственного средства, обладающего активностью рецепторов 5-НТ7.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по пп.1-8 в комбинации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
  11. 11. Применение соединения по любому из пп.1-8 для лечения мигрени.
    4ф Евразийская патентная организация, ЕАПВ
EA201400444A 2011-10-11 2012-10-10 Производные 2-оксопиперидинила EA025288B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11184578 2011-10-11
PCT/EP2012/070000 WO2013053725A1 (en) 2011-10-11 2012-10-10 2-oxo-piperidinyl derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201400444A1 EA201400444A1 (ru) 2014-09-30
EA025288B1 true EA025288B1 (ru) 2016-12-30

Family

ID=47022651

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201400444A EA025288B1 (ru) 2011-10-11 2012-10-10 Производные 2-оксопиперидинила

Country Status (14)

Country Link
US (1) US9067930B2 (ru)
EP (1) EP2766353B1 (ru)
JP (1) JP2014528462A (ru)
KR (1) KR20140075783A (ru)
CN (1) CN103857670B (ru)
AU (1) AU2012323038B2 (ru)
BR (1) BR112014008588A2 (ru)
CA (1) CA2849385A1 (ru)
EA (1) EA025288B1 (ru)
ES (1) ES2546317T3 (ru)
HK (1) HK1196605A1 (ru)
IL (1) IL231764A (ru)
MX (1) MX2014004210A (ru)
WO (1) WO2013053725A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113548994A (zh) * 2021-07-19 2021-10-26 西安都创医药科技有限公司 一种（s）-3-（2，2，2-三氟乙基）-吡咯烷盐酸盐的制备方法
EP4373806A1 (en) * 2021-07-19 2024-05-29 Kinnate Biopharma Inc. Preparation method of 3- (2, 2, 2-trifluoroethyl) pyrrolidine hydrochloride
CN113563242A (zh) * 2021-07-19 2021-10-29 西安都创医药科技有限公司 一种3-(2,2,2-三氟乙基)-吡咯烷盐酸盐的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1997807A1 (en) * 2007-05-28 2008-12-03 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Heterocyclyl-substituted-ethylamino-phenyl derivatives, their preparation and use as medicaments

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1935886A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-25 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Heterocyclyl-substituted-ethylamino-phenyl derivatives, their preparation and use as medicaments
TW200914020A (en) 2007-08-28 2009-04-01 Lilly Co Eli Substituted piperazinyl pyrazines and pyridines as 5-HT7 receptor antagonists
EP2201002B1 (en) 2007-10-12 2012-03-07 Eli Lilly And Company 5-ht7 receptor antagonists
EP2240492B1 (en) 2008-01-04 2011-10-05 N.V. Organon Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1997807A1 (en) * 2007-05-28 2008-12-03 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Heterocyclyl-substituted-ethylamino-phenyl derivatives, their preparation and use as medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140075783A (ko) 2014-06-19
WO2013053725A1 (en) 2013-04-18
EP2766353B1 (en) 2015-06-17
CN103857670A (zh) 2014-06-11
HK1196605A1 (zh) 2014-12-19
AU2012323038B2 (en) 2016-09-08
EP2766353A1 (en) 2014-08-20
IL231764A0 (en) 2014-05-28
EA201400444A1 (ru) 2014-09-30
MX2014004210A (es) 2014-05-28
JP2014528462A (ja) 2014-10-27
US20150011526A1 (en) 2015-01-08
CN103857670B (zh) 2016-03-23
ES2546317T3 (es) 2015-09-22
BR112014008588A2 (pt) 2017-04-18
IL231764A (en) 2017-02-28
CA2849385A1 (en) 2013-04-18
US9067930B2 (en) 2015-06-30
AU2012323038A1 (en) 2014-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI751155B (zh) 經胺取代之芳基或雜芳基化合物
US9795607B2 (en) Substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
TWI664181B (zh) 做為ｐｄｅ２抑制劑之經取代的［１，２，４］三唑并［１，５－ａ］嘧啶－７－基化合物
KR20200074164A (ko) 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m4의 길항제
KR20190075095A (ko) 약학적 화합물
TWI662023B (zh) 治療活性化合物及其使用方法（二）
EP3149007B1 (en) Alkyl and aryl derivatives of 1-oxa-4,9-diazaspiro undecane compounds having multimodal activity against pain
KR20160095159A (ko) 치환된 디아미노피리미딜 화합물, 이의 조성물, 및 이를 사용한 치료방법
EA029892B1 (ru) Азотсодержащее гетероциклическое соединение
EP3694331B1 (en) Indazolyl-spiro[2.3]hexane-carbonitrile derivatives as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
TW201444821A (zh) 經取代之哌啶化合物及其作為食慾素受體調節劑之用途
EA021581B1 (ru) Производные изохинолинона в качестве антагонистов nk3
EA025288B1 (ru) Производные 2-оксопиперидинила
KR20190009792A (ko) 통증에 대한 다중 활성을 갖는 테트라하이드로피란 및 티오피란 유도체
CA3154247A1 (en) N-(heteroaryl) quinazolin-2-amine derivatives as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
EP4169904A1 (en) Substituted quinolines as improved nf-kb-inducing kinase (nik) inhibitors
US20240059677A1 (en) Substituted pyrimidine derivatives as nicotinic acetylcholinesterase receptor alpha 6 modulator
EP3950059A1 (en) Use of t-type calcium channel blocker for treating pruritus
RU2800278C2 (ru) Соединения
US20240067632A1 (en) WEE1 Degrading Compounds and Uses Thereof
US20230406844A1 (en) N-linked isoquinoline amides as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2023209090A1 (en) Bicyclic heteroaromatic compounds and their application in the treatment of cancer
TW202321260A (zh) 腈sumo抑制劑及其用途
EA041318B1 (ru) Арилимидазолилизоксазолы и их применение

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM