EA029892B1 - Азотсодержащее гетероциклическое соединение - Google Patents

Азотсодержащее гетероциклическое соединение Download PDF

Info

Publication number
EA029892B1
EA029892B1 EA201491936A EA201491936A EA029892B1 EA 029892 B1 EA029892 B1 EA 029892B1 EA 201491936 A EA201491936 A EA 201491936A EA 201491936 A EA201491936 A EA 201491936A EA 029892 B1 EA029892 B1 EA 029892B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
optionally substituted
compound
alkyl
alkoxy
Prior art date
Application number
EA201491936A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491936A1 (ru
Inventor
Сатоси Миками
Синдзи Накамура
Томоко Асизава
Сигеказу Сасаки
Такахико Танигути
Изуми Номура
Масанори Кавасаки
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of EA201491936A1 publication Critical patent/EA201491936A1/ru
Publication of EA029892B1 publication Critical patent/EA029892B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению с активностью селективного ингибитора PDE2A, которое может использоваться в качестве средства для профилактики или лечения шизофрении, болезни Альцгеймера и тому подобного. Изобретение представляет собой соединение, представленное формулой (1)где каждый символ такой, как описано, или его соль.

Description

Изобретение относится к соединению с активностью селективного ингибитора ΡΌΕ2Ά, которое может использоваться в качестве средства для профилактики или лечения шизофрении, болезни Альцгеймера и тому подобного. Изобретение представляет собой соединение, представленное формулой (1)
029892 Β1
где каждый символ такой, как описано, или его соль.
029892
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к азотсодержащему гетероциклическому соединению, обладающему селективным ингибирующим действием в отношении ΡΌΕ2Λ, которое может использоваться в качестве средства для профилактики или лечения шизофрении, болезни Альцгеймера и тому подобного.
Уровень техники
Циклические нуклеотидные фосфодиэстеразы (ΡΌΕ) являются ферментами, которые регулируют клеточные уровни вторичных мессенджеров, циклического аденозинмонофосфата (сАМР) и циклического гуанозинмонофосфата (сСМР), контролируя уровень их деградации. ΡΌΕ представляет собой суперсемейство ферментов, кодируемых 21 генами, и разделено на 11 различных семейств в соответствии со структурными и функциональными свойствами. Ферменты ΡΌΕ селективно катализируют гидролиз 3'эфирной связи сАМР и/или ^ΜΡ, образуя неактивный 5'-монофосфат. По специфичности в отношении субстрата семейства ΡΌΕ могут быть разделены на три группы: ί) сΑΜΡ-Ρ^Ε (ΡΌΕ4, ΡΌΕ7 и ΡΌΕ8), ίί) ^ΜΡ-ΡΌΕ (ΡΌΕ-5, ΡΌΕ6 и ΡΌΕ9) и ίίί) двойной субстратный ΡΌΕ (ΡΌΕ1, ΡΌΕ2, ΡΌΕ3, ΡΌΕ10 и ΡΌΕ11).
сАМР и ^ΜΡ участвуют в регуляции практически всех физиологических процессов, таких как продукция провоспалительных медиаторов и их действие, функция ионных каналов, мышечное расслабление, обучение и формирование памяти, дифференциация, апоптоз, липогенез, гликогенолиз и глюконеогенез. В частности, в нейронах эти вторичные мессенджеры играют важную роль в регуляции синаптической передачи, а также в нейрональной дифференцировке и жизнеспособности (непатентный документ 1). Регулирование этих процессов с помощью сАМР и ^ΜΡ сопровождается активацией протеинкиназы А (ΡΚΑ) и протеинкиназы С (ΡΚΟ), которая, в свою очередь, фосфорилирует множество субстратов, в том числе факторы транскрипции, ионные каналы и рецепторы, которые регулируют различные физиологические процессы. Внутриклеточные концентрации сАМР и ^ΜΡ, по-видимому, разделены во времени, пространстве и функционально за счет регулирования аденилат- и гуанилатциклазой в ответ на внеклеточный сигнальный путь и за счет деградации под действием ΡΌΕ (непатентный документ 2). ΡΌΕ является единственным средством деградации циклических нуклеотидов сАМР и ^ΜΡ в клетках, тем самым ΡΌΕ играют существенную роль в циклическом сигнальном пути нуклеотидов. Таким образом,
ΡΌΕ могут быть перспективными мишенями для различных терапевтических препаратов.
Фосфодиэстераза 2А (ΡΌΕ2Α) является двойным субстратным ферментом, который гидролизует как сАМР, так и ^ΜΡ. Она состоит из четырех доменов, Ν-конца, САР-Α, САЕ-В и каталитических доменов, и действует как гомодимер. Каталитическая активность ΡΌΕ2Α аллостерически стимулируется путем связывания с ^ΜΡ. Домен СΑЕ-В связывается с высоким сродством и высокой селективностью с ^ΜΡ. Конформационное изменение вызвано связыванием ^ΜΡ в гомодимер ΡΌΕ2Α, который вызывает увеличение каталитической активности фермента (непатентный документ 3-6). В отличие от этого, до сих пор не известны примеры ίη νίνο стимуляции сАМР каталитической активности ΡΌΕ2Α, даже если он может также связываться с доменом СΑЕ-В с аффинностью, которая в 30-100 раз ниже, чем аффинность в отношении ^ΜΡ (непатентный документ 6 и 7). Активность ΡΌΕ2Α может стать функционально значимой в условиях, когда клеточные концентрации ^ΜΡ повышены, что указывает на физиологическую роль в отношении регуляции домена СΑЕ фермента.
ΡΌΕ2Α экспрессируется в большом разнообразии тканей и очень высоко - в головном мозге. Белок первоначально был выделен из сердца, печени, надпочечников, тромбоцитов, эндотелиальных клеток и макрофагов (непатентный документ 8-13).
В мозге уровни мРНК ΡΌΕ2Α являются самыми высокими в хвостатом ядре, прилежащем ядре, коре (лобовой, теменной и височной доле) и гиппокампе, и по крайней мере в 10 раз слабее экспрессия происходит в других областях мозга (непатентный документ 14). Это предполагает, что ΡΌΕ2Α может контролировать внутринейрональные уровни сАМР и ^ΜΡ в областях, которые важны для обучения и формирования памяти.
Ингибирование ΡΌΕ2Α приводит к повышенным уровням сАМР и ^ΜΡ, что может улучшить познавательную функцию. В срезах корковых нейронов и гиппокампа ингибитор ΡΌΕ2Α существенно повышал концентрацию ^ΜΡ в присутствии активаторов гуанилатциклазы, а также увеличивал концентрации сАМР в присутствии форсколина (непатентный документ 15). Также было обнаружено, что ингибитор ΡΌΕ2Α существенно повышает индукцию длительной потенциации (ΕΤΡ) в срезах гиппокампа в ответ на слабые раздражители, вызывающие судорогу. Этот эффект на ΕΤΡ в срезах предполагает, что ингибирование ΡΌΕ2Α оказывает положительное действие на обучение и память ίη νίνο (непатентный документ 15). На самом деле, тот же ингибитор ΡΌΕ2Α увеличивал удержание как на заданиях с новыми объектами, так и на задачах социального признания у крыс, а также улучшал оперативную память и задачу распознавания у 3-, 12- и 24-месячных крыс. Он также ослаблял внепространственный (ΕΌ) дефицит переключения на внепространственную-внутрипространственную (ΕΌ/ГО) когнитивную задачу у субхронических РСР-получающих крыс (непатентный документ 15-17). Эти результаты показывают, что ингибирование ΡΌΕ2Α может способствовать процессам обучения и памяти через потенцирование сАМР и сСΜΡ-регулируемые сигнальные каскады.
Повышенные уровни ^ΜΡ за счет ингибирования ΡΌΕ2Α также могут влиять на тревогу и события, связанные со стрессом. Ингибиторы ΡΌΕ2Α уменьшали окислительный стресс и вызывали экспрес- 1 029892
сию субъединиц ΝΆΌΡΗ-оксидазы у мышей, получающих стимулятор окислительного стресса. Это улучшало тревожное состояние в тестах с приподнятым крестообразным лабиринтом, открытым полем и в тестах с перегородками с отверстиями за счет оксидазного пути ΝΆΌΡΗ (непатентный документ 18). Кроме того, ингибиторы ΡΌΕ2Α также вызывают анксиолитические эффекты на поведение мышей без стресса в тестах с приподнятым крестообразным лабиринтом и с перегородками с отверстиями (непатентный документ 19). ΡΌΕ2Α может быть новой фармакологической мишенью для лечения не только когнитивного дефицита, но также тревожных состояний при психоневрологических и нейродегенеративных расстройствах.
Такое уникальное распределение и активность в мозге указывают, что ΡΌΕ2Α представляет собой важную новую мишень для лечения психоневрологических и нейродегенеративных расстройств, в частности шизофрении и болезни Альцгеймера.
В патентном документе 1 в качестве азотсодержащего гетероциклического соединения описано соединение, представленное формулой (I):
где каждый Ζ1 и Ζ2 независимо представляет собой N или СК (по меньшей мере один представляет собой СК, и К представляет собой водород, -ОН, -ΟΝ, фторзамещенный С1-2 алкил, -О-(С1-2) фторзамещенный алкил, -8-С1-2 фторзамещенный алкил или тому подобное);
А представляет собой -О-, -ΝΗ-, -Н(С1-4 алкил)-, -8-, 8(0)-, -8(О)2- или тому подобное;
К6 представляет собой Н, С1-4 алкил или фторзамещенный С1-4 алкил, или два К6, которые присоединены к одному атому углерода, в комбинации необязательно образуют =О;
К1 представляет собой углеродный цикл или гетероцикл, каждый из которых необязательно замещен галогеном, -СН, С1-4 алкилом или тому подобное;
К2 представляет собой углеродный цикл или гетероцикл, каждый из которых необязательно замещен галогеном, -СН, С1-4 алкилом или тому подобное;
Р представляет собой 1, 2 или 3;
X2 представляет собой С(=О), -С(=О)-О-*, -С(=О)-НН-*, -С(=О)-ННСК4К5-* или тому подобное (* обозначает положение присоединения к К1);
каждый К4 и К5 независимо представляет собой Н, С1-4 алкил, -СР3 или (С1-3 алкил)-СР3, которое представляет собой модулятор сиртуина, и может использоваться для лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона.
Однако структура соединения по настоящему изобретению отличается от структуры указанного выше соединения.
Патентный документ. Патентный документ 1: Непатентный документ Непатентный документ Непатентный документ Непатентный документ Непатентный документ Непатентный документ Непатентный документ Непатентный документ Непатентный документ Непатентный документ Непатентный документ Непатентный документ Непатентный документ Непатентный документ Непатентный документ Непатентный документ Непатентный документ Непатентный документ Непатентный документ Непатентный документ
Перечень документов
АО 2011/059839.
1: Ναι. Кеу. Г)гиц Όίδοον. 2006, νοί. 5: 660-670.
2: С1гс. Кез. 2007, νοί. 100: 950-966.
3: I. Βίοί. Сйет. 1971, νοί. 246: 3841-3846.
4: I. Βίοί. Сйет. 1973, νοί. 248: 1334-1340.
5: ΡΝΑ8 2005, νοί. 99: 13260-13265.
6: ΒηίίδΗ I. ΡΙκιπικκόΙ. 2010, νοί. 161: 1645-1660.
7: I. Βίοί. Сйет. 2004, νοί. 279 8: I. Βίοί. Сйет. 1982, νοί. 257 9: I. Βίοί. Сйет. 1983, νοί. 258
37928-37938.
1973-1979.
12526-12533.
10: Ρйοзρйοά^езίе^азе ΙηΜΕίΐοΓδ, Αсаάет^с Ρι-езз: 21-40.
11: Кеу. Ρйуз^οί. Β^οсйет. Ρйа^тасοί. 1999, νοί. 135: 67-104. 12: Сей 8ΐ§ηαί 2004, νοί. 16: 365-374.
13: I. I ПзЮсИет. СуЩсйет. 2009, νοί. 57: 933-949.
14: Nеи^ορйа^тасοίο§у 2010, νοί. 59: 367-374.
15: Nеи^ορйа^тасοίο§у 2004, νοί. 47: 1081-1092.
16: Μοί. №υΓοβίοί. 2010, νοί. 41: 129-137.
17: Nеи^ορйа^тасοίο§у 2012, νοί. 62: 1182-1190.
18: I. ΡΙκιπικκόΙ. Εχρ. Тйег. 2008, νοί. 326: 369-379.
19: I. Ρйа^тасοί. Εχρ. Тйег. 2009, νοί. 331: 690-699.
- 2 029892
Сущность изобретения Задачи, решаемые настоящим изобретением
Благодаря настоящему изобретению было получено соединение, обладающее активностью селективного ингибитора ΡΏΕ2Ά, которое может использоваться в качестве профилактического или терапевтического лекарственного средства при шизофрении, болезни Альцгеймера и тому подобное.
Средства решения задач
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования и неожиданно обнаружили, что соединение, представленное формулой (1), как показано ниже, обладает превосходной селективной ингибирующей активностью в отношении ΡΏΕ2Α и, следовательно, может использоваться в качестве профилактического или терапевтического лекарственного средства при шизофрении, болезни Альцгеймера, и на основании этих обнаружений было создано настоящее изобретение.
Таким образом, настоящее изобретение представляет собой следующее.
[1] Соединение, представленное формулой (1)
где К1 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную С1-6 алкильную группу; каждый К2 и К3 независимо представляет собой атом водорода или необязательно замещенную С1-6
алкильную группу или К2 и К3 в комбинации необязательно образуют вместе с соседним атомом углерода необязательно замещенное кольцо;
X представляет собой связь или необязательно замещенную С1-6 алкиленовую группу;
А представляет собой необязательно замещенную циклическую группу;
Ζ1 представляет собой группу, представленную как СК21, где К21 представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, цианогруппу или необязательно замещенную циклическую группу, или атом азота;
Ζ2 представляет собой группу, представленную как СК22, где К22 представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, цианогруппу или необязательно замещенную циклическую группу, или атом азота;
23 представляет собой группу, представленную как СК23, где К23 представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, цианогруппу, необязательно замещенную С1-6 алкилкарбонильную группу или необязательно замещенную циклическую группу, или атом азота;
В представляет собой азотсодержащий ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома азота,
- 3 029892
при условии, что исключены
2.3- дигидро-1-метил-2-оксо-Ы-2-тиазолил-б-[3(трифторметил)фенил]пиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид,
2.3- дигидро-1-метил-И-(4-метил-2-тиазолил)-2-оксо-б-[3(трифторметил)фенил]пиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид,
2.3- дигидро-1-метил-2-оксо-И-(тетрагидро-2-оксо-Зфуранил)-б-[3-(трифторметил)фенил]пиридо[2,3-Ь]пиразин4(1Н)карбоксамид,
2.3- дигидро-1-метил-И-2-оксазолил-2-оксо-б-[3(трифторметил)фенил]пиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид,
2.3- дигидро-1-метил-2-оксо-Ы-1Н-1,2,4-триазол-З-ил-б-[3(трифторметил)фенил]пиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид,
2.3- дигидро-1-метил-2-оксо-И-4-пиридинил-б-[3(трифторметил)фенил]пиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид,
2.3- дигидро-1-метил-2-оксо-И-4-пиримидинил-б-[3(трифторметил)фенил]пиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид,
2.3- дигидро-1-метил-2-оксо-И-5-пиримидинил-б-[3(трифторметил)фенил]пиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид,
2.3- дигидро-1-метил-2-оксо-Ы-3-пиридазинил-б-[3(трифторметил)фенил]пиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид,
2.3- дигидро-1-метил-И-[б-(4-морфолинил)-2-пиридинил]-2оксо-б-[3-(трифторметил)фенил]пиридо[2,3-Ь]пиразин4(1Н)карбоксамид,
Ν-(4,5-диметил-2-тиазолил)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-б[3-(трифторметил)фенил]пиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид,
2.3- дигидро-1-метил-И-(5-метил-2-тиазолил)-2-оксо-б-[3(трифторметил)фенил]пиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид,
Ν-[5-[(диметиламино)карбонил]-4-метилтиазолил]-2,3дигидро-1-метил-2-оксо-б-[3-(трифторметил)фенил]пиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид,
Ν-(4,б-диметил-2-пиридинил)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-6[3-(трифторметил)фенил]пиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид,
2.3- дигидро-1-метил-2-оксо-Ы-2-пиразинил-б-[3(трифторметил)фенил]пиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид,
2.3- дигидро-1-метил-2-оксо-Ы-2-пиримидинил-б-[3(трифторметил)фенил]пиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид,
Ν-[2-(1-азетидинил)-4-пиридинил]-2,3-дигидро-1-метил-2оксо-б-[3-(трифторметил)фенил]пиридо[2,3-Ь]пиразин4 (1Н)карбоксамид,
2.3- дигидро-1-метил-Ы-[б-(4-морфолинилметил)-2-пиридинил]2-оксо-б-[3-(трифторметил)фенил]пиридо[2,3-Ь]пиразин4(1Н)карбоксамид и
Ν-[б- (1-азетидинил)-2-пиридинил]-2,3-дигидро-1-метил-2оксо-б-[3-(трифторметил)фенил]пиридо[2,3-Ь]пиразин4(1Н)карбоксамид,
или его соль (в настоящем описании указана как соединение (1)).
Соединение или соль, как указано выше в [1], где
К21 представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу или цианогруппу; и
Ζ3 представляет собой СК23, где К23 представляет собой атом водорода, атом галогена, необязатель- 4 029892
но замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, цианогруппу или необязательно замещенную циклическую группу.
Соединение или соль указанного выше [1], где К1 представляет собой атом водорода.
Соединение или соль, как указано выше в [1], где оба К2 и К3 представляют собой атом водорода.
12 3 Ζ1 Ζ2
[5] Соединение или соль, как указано выше в [1], где Ζ , Ζ и Ζ представляют собой СК , СК и СК^ соответственно.
Соединение или соль, как указано выше в [5], где оба ΒΖ1 и Ε.Ζ3 представляют собой атом водорода.
Соединение или соль, как указано выше в [5], где К2 представляет собой необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу или необязательно замещенную С3-8 циклоалкильную группу.
Соединение или соль, как указано выше в [1], где X представляет собой необязательно замещенную С1-6 алкиленовую группу.
Соединение или соль, как указано выше в [1], где А представляет собой необязательно замещенную фенильную группу.
Соединение или соль, как указано выше в [1], где К1 представляет собой атом водорода, оба К2 и К3 представляют собой атом водорода, X представляет собой необязательно замещенную С1-6 алкиленовую группу,
А представляет собой необязательно замещенную фенильную группу,
Ζ1 представляет собой СН,
Ζ2 представляет собой группу, представленную как СК^, где К2 представляет собой необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу или необязательно замещенную С3-8 циклоалкильную группу,
Ζ3 представляет собой СН.
7-Метокси-Н-((13)-2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид или его соль.
Н-((13)-1-(3-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-7-метокси-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид или его соль.
7-Циклопропил-Н-((13)-2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид или его соль.
7-Циклопропил-Ы-(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид или его соль.
Ы-(1-(3-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид или его соль.
[16] Лекарственное средство, содержащее соединение или соль указанного выше [1].
Лекарственное средство, как указано выше в [16], которое представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы 2А.
Лекарственное средство, как указано выше в [16], которое представляет собой средство для профилактики или лечения шизофрении.
Способ ингибирования фосфодиэстеразы 2А, который включает введение эффективного количества соединения, представленного формулой (1)
О
где К1 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, каждый К2 и К3 независимо представляет собой атом водорода или необязательно замещенную С1-6
алкильную группу, или К2 и К3 в комбинации необязательно образуют, вместе с соседним атомом углерода, необязательно замещенное кольцо;
X представляет собой связь или необязательно замещенную С1-6 алкиленовую группу;
А представляет собой необязательно замещенную циклическую группу;
Ζ1 представляет собой группу, представленную как СК21, где К21 представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, цианогруппу или необязательно замещенную циклическую группу, или атом азота;
Ζ2 представляет собой группу, представленную как СК^, где К^ представляет собой атом водоро- 5 029892
да, атом галогена, необязательно замещенную С1-б алкильную группу, необязательно замещенную С2-б алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С1-б алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, цианогруппу или необязательно замещенную циклическую группу, или атом азота;
Ζ3 представляет собой группу, представленную как СК23, где К23 представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С1-б алкильную группу, необязательно замещенную С2-б алкенильную группу, необязательно замещенную С2-б алкинильную группу, необязательно замещенную С1-б алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, цианогруппу, необязательно замещенную С1-б алкилкарбонильную группу или необязательно замещенную циклическую группу, или атом азота; и
В представляет собой азотсодержащий ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома азота, или его соль, млекопитающему.
Способ профилактики или лечения шизофрении, который включает введение эффективного количества соединения, представленного формулой (1)
где К1 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную С1-б алкильную группу; каждый К2 и К3 независимо представляет собой атом водорода или необязательно замещенную С1-б алкильную группу, или К2 и К3 в комбинации необязательно образуют, вместе с соседним атомом углерода, необязательно замещенное кольцо;
X представляет собой связь или необязательно замещенную С1-б алкиленовую группу;
А представляет собой необязательно замещенную циклическую группу;
Ζ1 представляет собой группу, представленную как СК21, где К21 представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С1-б алкильную группу, необязательно замещенную С2-б алкенильную группу, необязательно замещенную С2-б алкинильную группу, необязательно замещенную С1-б алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, цианогруппу или необязательно замещенную циклическую группу, или атом азота;
Ζ2 представляет собой группу, представленную как СК22, где К22 представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С1-б алкильную группу, необязательно замещенную С2-б алкенильную группу, необязательно замещенную С2-б алкинильную группу, необязательно замещенную С1-б алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, цианогруппу или необязательно замещенную циклическую группу, или атом азота;
23 представляет собой группу, представленную как СК23, где К23 представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С1-б алкильную группу, необязательно замещенную С2-б алкенильную группу, необязательно замещенную С2-б алкинильную группу, необязательно замещенную С1-б алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, цианогруппу, необязательно замещенную С1-б алкилкарбонильную группу или необязательно замещенную циклическую группу, или атом азота;
В представляет собой азотсодержащий ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома азота, или его соль, млекопитающему.
Применение соединения, представленного формулой (1)
где К1 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную С1-б алкильную группу; каждый К2 и К3 независимо представляет собой атом водорода или необязательно замещенную С1-б
алкильную группу, или К2 и К3 в комбинации необязательно образуют, вместе с соседним атомом углерода, необязательно замещенное кольцо;
X представляет собой связь или необязательно замещенную С1-б алкиленовую группу;
А представляет собой необязательно замещенную циклическую группу;
21 представляет собой группу, представленную как СК21, где К21 представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С1-б алкильную группу, необязательно замещенную С2-б алкенильную группу, необязательно замещенную С2-б алкинильную группу, необязательно замещенную С1-б алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, цианогруппу или необязательно замещенную циклическую группу, или атом азота;
- б 029892
Ζ2 представляет собой группу, представленную как СК22, где К22 представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С}-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, цианогруппу или необязательно замещенную циклическую группу, или атом азота;
Ζ3 представляет собой группу, представленную как СК23, где К23 представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, цианогруппу, необязательно замещенную С1-6 алкилкарбонильную группу или необязательно замещенную циклическую группу, или атом азота,
В представляет собой азотсодержащий ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома азота, или его соль, для получения средства для профилактики или лечения шизофрении.
Соединение, представленное формулой (1)
где К1 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную С1-6 алкильную группу; каждый К2 и К3 независимо представляет собой атом водорода или необязательно замещенную С1-6
алкильную группу, или К2 и К3 в комбинации необязательно образуют, вместе с соседним атомом углерода, необязательно замещенное кольцо;
X представляет собой связь или необязательно замещенную С1-6 алкиленовую группу;
А представляет собой необязательно замещенную циклическую группу;
Ζ1 представляет собой группу, представленную как СК21, где К21 представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, цианогруппу или необязательно замещенную циклическую группу, или атом азота;
22 представляет собой группу, представленную как СК22, где К22 представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, цианогруппу или необязательно замещенную циклическую группу, или атом азота;
23 представляет собой группу, представленную как СК23, где К23 представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, цианогруппу, необязательно замещенную С1-6 алкилкарбонильную группу или необязательно замещенную циклическую группу, или атом азота;
В представляет собой азотсодержащий ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома азота, или его соль, для применения для профилактики или лечения шизофрении.
Эффект изобретения.
В соответствии с настоящим изобретением может быть получено соединение с активностью селективного ингибитора ΡΌΕ2Ά, которое может быть эффективно в качестве средства для профилактики или лечения шизофрении, болезни Альцгеймера и тому подобное.
Краткое описание чертежей
На чертеже показан график, указывающий, что тестируемое соединение имеет улучшенный эффект в отношении заболевания, вызванного МК-801 в контекстуальном тесте на страх (экспериментальный пример 2).
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение более подробно описано далее.
"Атом галогена" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.
"Необязательно замещенная углеводородная группа" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, "необязательно замещенный С1-10 алкил", "необязательно замещенный С2-10 алкенил", "необязательно замещенный С2-10 алкинил", "необязательно замещенный С3-8 циклоалкил", "необязательно замещенный С3-8 циклоалкенил", "необязательно замещенный С6-14 арил", "необязательно замещенный С7-14 аралкил" или тому подобное.
"С1-10 Алкил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, геп- 7 029892
тил, октил, нонил, децил или тому подобное. "С1-6 алкил" в настоящем описании обозначает С1-6 алкил из группы вышеуказанного "С1-10 алкила". "С1-5 алкил" в настоящем описании обозначает С1-5 алкил из группы вышеуказанного "С1-10 алкила".
"С2-10 Алкенил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, винил, пропенил, изопропенил, 2-бутен-1-ил, 4-пентен-1-ил, 5-гексен-1-ил или тому подобное. "С2-6 алкенил" в настоящем описании обозначает С2-6 алкенил из группы вышеуказанного "С2-10 алкенила".
"С2-10 Алкинил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, 2-бутин-1-ил, 4-пентин-1-ил, 5-гексин-1-ил или тому подобное. "С2-6 алкинил" в настоящем описании обозначает С2-6 алкинил из группы вышеуказанного "С2-10 алкинила".
"С3-8 Циклоалкил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил или тому подобное.
"С3-8 Циклоалкенил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, циклопропенил (например, 2-циклопропен-1-ил), циклобутенил (например, 2-циклобутен-1-ил), циклопентенил (например, 1-циклопентен-1-ил, 2-циклопентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил), циклогексенил (например, 1-циклогексен-1-ил, 2-циклогексен-1-ил, 3-циклогексен-1-ил) или тому подобное.
"С6-14 Арил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 2-бифенилил, 3-бифенилил, 4-бифенилил, 2-антрил или тому подобное. С6-14 Арил может быть частично насыщенным, и примеры конкретных частичных насыщенных С6-14 арилов включают тетрагидронафтил и тому подобное.
"С7-14 Аралкил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, бензил, фенэтил, 1-метил-2-фенилэтил, дифенилметил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 2,2-дифенилэтил, 3фенилпропил, 4-фенилбутил, 5-фенилпентил, 2-бифенилилметил, 3-бифенилилметил, 4-бифенилилметил или тому подобное.
"Необязательно замещенный гидрокси" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, "гидрокси", "необязательно замещенный С1-6 алкокси", "необязательно замещенный гетероциклилокси", "необязательно замещенный С6-14 арилокси", "необязательно замещенный С7-14 аралкилокси" или тому подобное.
"С1-6 Алкокси" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси или тому подобное.
"С1-6 Алкокси-С1-6 алкокси" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, метоксиметокси, метоксиэтокси, этоксиметокси, этоксиэтокси или тому подобное.
"Гетероциклилокси" в настоящем описании обозначает гидроксил, замещенный нижеуказанной "гетероциклической группой". Предпочтительные примеры гетероциклилокси включают тетрагидропиранилокси, тиазолилокси, пиридилокси, пиразолилокси, оксазолилокси, тиенилокси, фурилокси и тому подобное.
"С6-14 Арилокси" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, фенокси, 1нафтилокси, 2-нафтилокси или тому подобное.
"С7-14 Аралкилокси" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, бензилокси, фенэтилокси или тому подобное.
"Необязательно замещенный сульфанил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, "сульфанил", "необязательно замещенный С1-6 алкилсульфанил", "необязательно замещенный гетероциклилсульфанил", "необязательно замещенный С6-14 арилсульфанил", "необязательно замещенный С7-14 аралкилсульфанил" или тому подобное.
"С1-6 Алкилсульфанил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, метилсульфанил, этилсульфанил, пропилсульфанил, изопропилсульфанил, бутилсульфанил, вторбутилсульфанил, трет-бутилсульфанил или тому подобное.
"Гетероциклилсульфанил" в настоящем описании обозначает сульфанил, замещенный нижеуказанной "гетероциклической группой". Предпочтительные примеры гетероциклилсульфанила включают тетрагидропиранилсульфанил, тиазолилсульфанил, пиридилсульфанил, пиразолилсульфанил, оксазолилсульфанил, тиенилсульфанил, фурилсульфанил и тому подобное.
"С6-14 Арилсульфанил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, фенилсульфанил, 1-нафтилсульфанил, 2-нафтилсульфанил или тому подобное.
"С7-14 Аралкилсульфанил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, бензилсульфанил, фенэтилсульфанил или тому подобное.
"Гетероциклическая группа" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, 514-членную (моноциклическую, бициклическую или трициклическую) гетероциклическую группу, содержащую, в качестве атома, составляющего кольцо, кроме атома углерода, 1 или 2 типа гетероатомов в количестве от 1 до 4, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, предпочтительно (ί) 5-14членную (предпочтительно 5-10-членную) ароматическую гетероциклическую группу, (ίί) 5-10-членную неароматическую гетероциклическую группу или тому подобное. Из них 5- или б-членная ароматическая гетероциклическая группа является предпочтительной. Конкретно могут быть указаны, например, арома- 8 029892
тические гетероциклические группы, такие как тиенил (например, 2-тиенил, 3-тиенил), фурил (например, 2-фурил, 3-фурил), пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), тиазолил (например, 2тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), оксазолил (например, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), пиразинил, пиримидинил (например, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил), пирролил (например, 1-пирролил, 2пирролил, 3-пирролил), имидазолил (например, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил), триазолил (например, 1-триазолил, 2-триазолил), тетразолил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил), изотиазолил (например, 3изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил), изоксазолил (например, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5изоксазолил), индолил (например, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил), 2-бензотиазолил, 2-бензоксазолил, бензимидазолил (например, 1-бензимидазолил, 2-бензимидазолил), бензо[Ь]тиенил (например, 2бензо[Ь]тиенил, 3-бензо[Ь]тиенил), бензо[Ь]фурил (например, 2-бензо[Ь]фуранил, 3-бензо[Ь]фуранил), хинолил (например, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 8-хинолил), изохинолил (например, 1изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил), пиразолопиридинил (например, пиразоло[1,5а]пиридин-3-ил) и тому подобное; например, неароматические гетероциклические группы, такие как пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил), оксазолидинил (например, 2-оксазолидинил), имидазолинил (например, 1-имидазолинил, 2-имидазолинил, 4-имидазолинил), пиперидил (например, пиперидино, 2-пиперидил, 3-пиперидил, 4-пиперидил), пиперазинил (например, 1пиперазинил, 2-пиперазинил), морфолинил (например, 2-морфолинил, 3-морфолинил, морфолино), тиоморфолинил (например, 2-тиоморфолинил, 3-тиоморфолинил, тиоморфолино), тетрагидрофурил, тетрагидропиранил и тому подобное.
"Необязательно замещенная циклическая группа" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, "необязательно замещенный С6-14 арил", "необязательно замещенный С3-8 циклоалкил", "необязательно замещенный С3-8 циклоалкенил", "необязательно замещенную гетероциклическую группу" или тому подобное.
"Необязательно замещенное кольцо" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, необязательно замещенное кольцо, соответствующее вышеуказанной "необязательно замещенной циклической группы".
"С6-14 Ароматический углеводород" в настоящем описании обозначает кольцо, соответствующее вышеуказанному "С6-14 арилу".
"С3-8 Циклоалкан" в настоящем описании обозначает кольцо, соответствующее вышеуказанному "С3-8 циклоалкилу".
"С3-8 Циклоалкен" в настоящем описании обозначает кольцо, соответствующее вышеуказанному "С3-8 циклоалкенилу".
"Гетероцикл" в настоящем описании обозначает кольцо, соответствующее вышеуказанной "гетероциклической группе".
"Азотсодержащий ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 2 атома азота" означает, если не указано иного, например, азотсодержащий ароматический гетероцикл, содержащий в качестве атома, составляющего кольцо, кроме атома углерода и от 1 до 2 атомов азота, один или два типа гетероатома в количестве от 1 до 3, выбранных из атома серы и атомы кислорода. Конкретно могут быть указаны, например, пиридиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо и тому подобное.
"С1-6 Алкилкарбонил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, ацетил, изобутаноил, изопентаноил или тому подобное.
"С1-6 Алкоксикарбонил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или тому подобное.
"С3-8 Циклоалкилкарбонил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил или тому подобное.
"С6-14 Арилкарбонил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил или тому подобное.
"С7-14 Аралкилкарбонил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, фенилацетил, 2-фенилпропаноил или тому подобное.
"С6-14 Арилоксикарбонил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил или тому подобное.
"С7-14 Аралкилоксикарбонил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, бензилоксикарбонил, фенэтилоксикарбонил или тому подобное.
"Азотсодержащий гетероциклилкарбонил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, пирролидинилкарбонил, пиперидинокарбонил или тому подобное.
"С1-6 Алкилсульфонил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, метилсульфонил, этилсульфонил или тому подобное.
"С6-14 Арилсульфонил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, фенилсульфонил, 1-нафтилсульфонил, 2-нафтилсульфонил или тому подобное.
"С1-6 Алкилсульфинил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, метил- 9 029892
сульфинил, этилсульфинил или тому подобное.
"С6-14 Арилсульфинил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, фенилсульфинил, 1-нафтилсульфинил, 2-нафтилсульфинил или тому подобное.
"Необязательно этерифицированный карбоксил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, карбоксил, С1-6 алкоксикарбонил, С6-14 арилоксикарбонил, С7-14 аралкилоксикарбонил или тому подобное.
"Необязательно галогенированный С1-6 алкил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, вышеуказанный "С1-6 алкил", необязательно замещенный от 1 до 5 указанными выше "атомами галогена". Могут быть указаны, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, трифторметил и тому подобное.
"Необязательно галогенированный С1-6 алкокси" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, вышеуказанный "С1-6 алкокси", необязательно замещенный от 1 до 5 вышеуказанным "атомом галогена". Могут быть указаны, например, метокси, этокси, изопропокси, трет-бутокси, трифторметокси и тому подобное.
"Моно- или ди-С1-6 алкиламино" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, амино моно- или ди-замещенный вышеуказанным "С1-6 алкилом". Могут быть указаны, например, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино и тому подобное.
"Моно- или ди-С6-14 ариламино" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, амино моно- или ди-замещенный вышеуказанным "С6-14 арилом". Могут быть указаны, например, фениламино, дифениламино, 1-нафтиламино, 2-нафтиламино и тому подобное.
"Моно- или ди-С7-14 аралкиламино" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, амино моно- или ди-замещенный вышеуказанным "С7-14 аралкилом". Могут быть указаны, например, бензиламино, фенэтиламино и тому подобное.
"Ы-С1-6 Алкил-Ы-С6-14 ариламино" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, амино, замещенный вышеуказанным "С1-6 алкилом" и вышеуказанным "С6-14 арилом". Могут быть указаны, например, Ν-метил-Ы-фениламино, Ν-этил-Ы-фениламино и тому подобное.
"Ы-С1-6 Алкил^-С7-14 аралкиламино" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, амино, замещенный вышеуказанным "С1-6 алкилом" и вышеуказанным "С7-14 аралкилом". Могут быть указаны, например, ^метил-^бензиламино, ^этил-^бензиламино и тому подобное.
"С1-6 Алкилкарбониламино" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, амино, замещенный вышеуказанным "С1-6 алкилкарбонилом". Могут быть указаны, например, ацетиламино, пропиониламино и тому подобное.
"Моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, карбамоил моно- или ди-замещенный вышеуказанным "С1-6 алкилом". Могут быть указаны, например, метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, этилметилкарбамоил и тому подобное.
"Моно- или ди-С6-14 арилкарбамоил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, карбамоил моно- или ди-замещенный вышеуказанным "С6-14 арилом". Могут быть указаны, например, фенилкарбамоил, 1-нафтилкарбамоил, 2-нафтилкарбамоил и тому подобное.
"Моно- или ди-С3-8 циклоалкилкарбамоил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, карбамоил моно- или ди-замещенный вышеуказанным "С3-8 циклоалкилом". Могут быть указаны. например, циклопропилкарбамоил и тому подобное.
"Ммоно- или ди-С7-14 аралкилкарбамоил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, карбамоил моно- или ди-замещенный вышеуказанным "С7-14 аралкилом". Могут быть указаны, например, бензилкарбамоил и тому подобное.
"Ν-Οι_6 Алкил^-С6-14 арилкарбамоил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, карбамоил, замещенный вышеуказанным "С1-6 алкилом" и "С6-14 арилом". Могут быть указаны, например, (н-бутил)(фенил) карбамоил и тому подобное.
"Моно- или ди-5-7-членную гетероциклилкарбамоил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, карбамоил моно- или ди-замещенную 5-7-членную гетероциклическую группу. В настоящем описании, примеры 5-7-членной гетероциклической группы включают гетероциклическую группу, содержащую, в качестве атома, составляющего кольцо, кроме атома углерода, 1 или 2 типа гетероатома в количестве от 1 до 4, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода. Предпочтительные примеры "моно- или ди-5-7-членного гетероциклил-карбамоила" включают 2-пиридилкарбамоил, 3пиридилкарбамоил, 4-пиридилкарбамоил, 2-тиенилкарбамоил, 3-тиенилкарбамоил и тому подобное.
В качестве "моно- или ди-С1-6 алкилсульфамоила" в настоящем описании, если не указано иного, можно использовать сульфамоил моно- или ди-замещенный вышеуказанным "С1-6 алкилом". Могут быть указаны, например, метилсульфамоил, этилсульфамоил, диметилсульфамоил, диэтилсульфамоил и тому подобное.
В качестве "моно- или ди-С6-14 арилсульфамоила" в настоящем описании, если не указано иного, можно использовать сульфамоил моно- или ди-замещенный вышеуказанным "С6-14 арилом". Могут быть указаны, например, фенилсульфамоил, дифенилсульфамоил, 1-нафтилсульфамоил, 2-нафтилсульфамоил
- 10 029892
и тому подобное.
"Моно- или ди-С7-14 аралкилсульфамоил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, сульфамоил моно-или ди-замещенный вышеуказанным "С7-14 аралкилом". Могут быть указаны, например, бензилсульфамоил и тому подобное.
"С1-6 Алкилкарбонилокси" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, метилкарбонилокси, этилкарбонилокси или тому подобное.
"С1-6 Алкилен" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, например, -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, СН2СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2СН2СН2-, -СН(СН3)-, -С(СН3)2-, -СН(СЩСНз)-, -С(СН2СНз)2-, -СН(СН(СНз)2)-, -СН(СНз)СН2-, -СЩСН(СНз)-, -СН(СН2СН3)СН2-, -СН2СН(СН2СН3)- или тому подобное. "С1-5 алкилен" в настоящем описании обозначает С1-5 алкилен из группы вышеуказанного "С1-6 алкилен".
Примеры "необязательно замещенного С1-10 (или С1-6 или С1-5) алкила", "необязательно замещенного С2-10 (или С2-6) алкенила", "необязательно замещенного С2-10 (или С2-6) алкинила", "необязательно замещенного С1-6 алкокси", "необязательно замещенного С1-6 алкилсульфанила" и "необязательно замещенного С1-6 алкилена" в настоящем описании включают "С1-10 (или С1-6 или С1-5) алкил", "С2-6 алкенил", "С2-10 (или С2-6) алкинил", "С2-10 (или С2-6) алкокси", "С1-6 алкилсульфанил" и "С1-6 алкилен", каждый из которых, необязательно имеют, в положении(ях), где возможно замещение, от 1 до 5 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена;
(2) гидрокси;
(3) амино;
(4) нитро;
(5) циано;
(6) гетероциклической группы, необязательно замещенной от 1 до 3 заместителями, выбранными из атома галогена, гидрокси, оксо, амино, нитро, циано, необязательно галогенированного С1-6 алкила, моно- или ди-С1-6 алкиламино, С6-14 арила, моно- или ди-С6-14 ариламино, С3-8 циклоалкила, С1-6 алкокси, С1-6 алкокси-С1-6 алкокси, С1-6 алкилсульфанила, С1-6 алкилсульфинила, С1-6 алкилсульфонила, необязательно этерифицированного карбоксила, карбамоила, тиокарбамоила, моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоила, моно- или ди-С6-14 арилкарбамоила, сульфамоила, моно- или ди-С1-6 алкилсульфамоила и моно- или ди-С6-14 арилсульфамоила;
(7) моно- или ди-С1-6 алкиламино;
(8) моно- или ди-С6-14 ариламино;
(9) моно- или ди-С7-14 аралкиламино;
(10) Ν-Οι_6 алкил-Ы-С6-14 ариламино;
(11) Ν-Οι_6 алкил-Л-С7-14 аралкиламино;
(12) С3-8 циклоалкила;
(13) необязательно галогенированного С1-6 алкокси;
(14) С1-6 алкилсульфанила;
(15) С1-6 алкилсульфинила;
(16) С1-6 алкилсульфонила;
(17) необязательно этерифицированного карбоксила;
(18) С1-6 алкилкарбонила;
(19) С3-8 циклоалкилкарбонила;
(20) С6-14 арилкарбонила;
(21) карбамоила;
(22) тиокарбамоила;
(23) моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоила;
(24) моно- или ди-С6-14 арилкарбамоила;
(25) Ν-Οι_6 алкил-Л-С6-14 арилкарбамоила;
(26) моно- или ди-5-7-членного гетероциклил-карбамоила;
(27) С1-6 алкилкарбониламино, необязательно замещенного карбоксила;
(28) С6-14 арилокси, необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из атома галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, необязательно галогенированного С1-6 алкила, моно-или ди-С1-6 алкиламино, С6-14 арила, моно- или ди-С6-14 ариламино, С3-8 циклоалкила, С1-6 алкокси, С1-6 алкокси-С1-6 алкокси, С1-6 алкилсульфанила, С1-6 алкилсульфинила, С1-6 алкилсульфонила, необязательно этерифицированного карбоксила, карбамоила, тиокарбамоила, моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоила, моно- или ди-С614 арилкарбамоила, сульфамоила, моно- или ди-С1-6 алкилсульфамоила и моно- или ди-С6-14 арилсульфамоила;
(29) С6-14 арила, необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из атома галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, необязательно галогенированного С1-6 алкила, моно- или ди-С1-6 алкиламино, С6-14 арила, моно- или ди-С6-14 ариламино, С3-8 циклоалкила, С1-6 алкокси, С1-6 алкокси-С1-6 алкокси, С1-6 алкилсульфанила, С1-6 алкилсульфинила, С1-6 алкилсульфонила, необязательно этерифициро- 11 029892
ванного карбоксила, карбамоила, тиокарбамоила, моно- или ди-С]-6 алкилкарбамоила, моно- или ди-С6-14 арилкарбамоила, сульфамоила, моно- или ди-С1-6 алкилсульфамоила и моно- или ди-С6-14 арилсульфамоила;
(30) гетероциклилокси;
(31) сульфамоила;
(32) моно- или ди-С1-6 алкилсульфамоила;
(33) моно- или ди-С6-14 арилсульфамоила;
(34) С7-14 аралкилокси, необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из атома галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, необязательно галогенированного С1-6 алкила, моно-или ди-С1-6 алкиламино, С6-14 арила, моно- или ди-С6-14 ариламино, С3-8 циклоалкила, С1-6 алкокси, С1-6 алкокси-С1-6 алкокси, С1-6 алкилсульфанила, С1-6 алкилсульфинила, С1-6 алкилсульфонила, необязательно этерифицированного карбоксила, карбамоила, тиокарбамоила, моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоила, моно- или ди-С614 арилкарбамоила, сульфамоила, моно- или ди-С1-6 алкилсульфамоила и моно- или ди-С6-14 арилсульфамоила;
(35) С1-6 алкилкарбонилокси;
(36) С1-6 алкоксикарбонила;
и тому подобное. Если число заместителей является множественным, то соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
Примеры "необязательно замещенного С3-8 циклоалкила", "необязательно замещенного С3-8 циклоалкенила", "необязательно замещенного С6-14 арила", "необязательно замещенного С7-14 аралкила", "необязательно замещенной гетероциклической группы", "необязательно замещенного гетероциклилокси", "необязательно замещенного С6-14 арилокси", "необязательно замещенного С7-14 аралкилокси", "необязательно замещенного гетероциклилсульфанила", "необязательно замещенного С6-14 арилсульфанила" и "необязательно замещенного С7-14 аралкилсульфанила" в настоящем описании включают "С3-8 циклоалкил", "С3-8 циклоалкенил", "С6-14 арил", "С7-14 аралкил", "гетероциклическую группу", "гетероциклилокси", "С6-14 арилокси", "С7-14 аралкилокси", "гетероциклилсульфанил", "С6-14 арилсульфанил" и "С7-14 аралкилсульфанил", каждый из которых необязательно имеет, в положении(ях), где возможно замещение, от 1 до 5 заместителей, выбранных из:
(1) атома галогена;
(2) гидрокси;
(3) амино;
(4) нитро;
(5) циано;
(6) необязательно замещенного С1-6 алкила;
(7) необязательно замещенного С2-6 алкенила;
(8) необязательно замещенного С2-6 алкинила;
(9) С6-14 арила, необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из атома галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, необязательно галогенированного С1-6 алкила, моно-или ди-С1-6 алкиламино, С6-14 арила, моно- или ди-С6-14 ариламино, С3-8 циклоалкила, С1-6 алкокси, С1-6 алкокси-С1-6 алкокси, С1-6 алкилсульфанила, С1-6 алкилсульфинила, С1-6 алкилсульфонила, необязательно этерифицированного карбоксила, карбамоила, тиокарбамоила, моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоила, моно- или ди-С6-14 арилкарбамоила, сульфамоила, моно- или ди-С1-6 алкилсульфамоила и моно- или ди-С6-14 арилсульфамоила;
(10) С6-14 арилокси, необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из атома галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, необязательно галогенированного С1-6 алкила, моно-или ди-С1-6 алкиламино, С6-14 арила, моно- или ди-С6-14 ариламино, С3-8 циклоалкила, С1-6 алкокси, С1-6 алкокси-С1-6 алкокси, С1-6 алкилсульфанила, С1-6 алкилсульфинила, С1-6 алкилсульфонила необязательно этерифицированного карбоксила, карбамоила, тиокарбамоила, моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоила, моно- или ди-С614 арилкарбамоила, сульфамоила, моно- или ди-С1-6 алкилсульфамоила и моно- или ди-С6-14 арилсульфамоила;
(11) С7-14 аралкилокси, необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из атома галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, необязательно галогенированного С1-6 алкила, моно-или ди-С1-6 алкиламино, С6-14 арила, моно- или ди-С6-14 ариламино, С3-8 циклоалкила, С1-6 алкокси, С1-6 алкокси-С1-6 алкокси, С1-6 алкилсульфанила, С1-6 алкилсульфинила, С1-6 алкилсульфонила, необязательно этерифицированного карбоксила, карбамоила, тиокарбамоила, моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоила, моно- или ди-С614 арилкарбамоила, сульфамоила, моно- или ди-С1-6 алкилсульфамоила и моно- или ди-С6-14 арилсульфамоила;
(12) гетероциклической группы, необязательно замещенной от 1 до 3 заместителями, выбранными из атома галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, необязательно галогенированного С1-6 алкила, моноили ди-С1-6 алкиламино, С6-14 арила, моно- или ди-С6-14 ариламино, С3-8 циклоалкила, С1-6 алкокси, С1-6 алкокси-С1-6 алкокси, С1-6 алкилсульфанила, С1-6 алкилсульфинила, С1-6 алкилсульфонила, необязательно этерифицированного карбоксила, карбамоила, тиокарбамоила, моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоила, моноили ди-С6-14 арилкарбамоила, сульфамоила, моно- или ди-С1-6 алкилсульфамоила и моно- или ди-С6-14
- 12 029892
арилсульфамоила;
(13) моно- или ДИ-С1.6 алкиламино;
(14) моно- или ди-С6-14 ариламино;
(15) моно- или ди-С7-14 аралкиламино;
(16) М-С1-6 алкил-Ы-С6-14 ариламино;
(17) Ν-^_6 алкил-Ы-С7-14 аралкиламино;
(18) С3-8 циклоалкила;
(19) необязательно замещенного С!-6 алкокси;
(20) необязательно замещенного Οι_6 алкилсульфанила;
(21) С1-6 алкилсульфинила;
(22) С1-6 алкилсульфонил а;
(23) необязательно этерифицированного карбоксила;
(24) С1-6 алкилкарбонила;
(25) С3-8 циклоалкилкарбонила;
(26) С6_14 арилкарбонила;
(27) карбамоила;
(28) тиокарбамоила;
(29) моно- или ди-С!-6 алкилкарбамоила;
(30) моно- или ди-С6-14 арилкарбамоила;
(31) Ν-Οι_6 алкил-^С6-14 арилкарбамоила;
(32) моно- или ди-5-7-членного гетероциклил-карбамоила;
(33) сульфамоила;
(34) моно- или ди-С1-6 алкилсульфамоила;
(35) моно- или ди-С6-14 арилсульфамоила;
(36) С1-6 алкилкарбониламино, необязательно замещенного карбоксилом;
(37) гетероциклилокси;
(38) С!-6 алкилкарбонилокси;
(39) С!-6 алкоксикарбонила;
и тому подобное. Если число заместителей является множественным, то соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
"Необязательно замещенный амино" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, амино, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из:
(1) необязательно замещенного Ομ6 алкила;
(2) необязательно замещенного С2-6 алкенила;
(3) необязательно замещенного С2-6 алкинила;
(4) необязательно замещенного С3-8 циклоалкила;
(5) необязательно замещенного С6-14 арила;
(6) необязательно замещенного С!-6 алкокси;
(7) необязательно замещенного ацила;
(8) необязательно замещенной гетероциклической группы, (предпочтительно фурила, пиридила, тиенила, пиразолила, тиазолила, оксазолила);
(9) сульфамоила;
(10) моно- или ди-С1-6 алкилсульфамоила;
(11) моно- или ди-С6-14 арилсульфамоила;
или тому подобное. Кроме того, если "необязательно замещенный амино" представляет собой амино, замещенный двумя заместителями, то эти заместители могут быть одинаковыми или различными, и эти заместители могут образовывать, вместе с соседним атомом азота, азотсодержащий гетероцикл. Примеры "азотсодержащего гетероцикла" включают 5-7-членный азотсодержащий гетероцикл, необязательно содержащий, в качестве атома, составляющего кольцо, кроме атома углерода, по меньшей мере один атом азота и, дополнительно, 1 или 2 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота. Предпочтительные примеры азотсодержащего гетероцикла включают пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, оксазолидин и тому подобное.
"Необязательно замещенный аминокарбонил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, аминокарбонил, где группа "необязательно замещенного амино" представляет собой вышеуказанный "необязательно замещенный амино".
"Необязательно замещенный ацил" в настоящем описании обозначает, если не указано иного, группу, представленную формулой -СОК18, -СО-ΘΚ18, -ЗО2К18, -ЗОК18, -РО(ОК18)(ОК19), -СО-ΝΗ 8':Н ': и -ί'.'δ-ΝΡΙ8''Ρ19'''. где К18 и К19 являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, необязательно замещенную углеводородную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, К18а и К19а являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, необязательно замещенную углеводородную группу или необязательно замещенную ге- 13 029892
тероциклическую группу, К18а и К19а могут образовывать, вместе с соседним атомом азота, необязательно замещенный азотсодержащий гетероцикл, или тому подобное.
Примеры "азотсодержащего гетероцикла" в "необязательно замещенном азотсодержащем гетероцикле", сформированном К18а и К19а вместе с соседним атомом азота, включают 5-7-членный азотсодержащий гетероцикл, необязательно содержащий, в качестве атома, составляющего кольцо, кроме атома углерода, по меньшей мере один атом азота и, дополнительно, 1 или 2 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота. Предпочтительные примеры азотсодержащего гетероцикла включают пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, оксазолидин и тому подобное.
Азотсодержащий гетероцикл может иметь 1 или 2 заместителя в положении(ях), где возможно замещение. Примеры таких заместителей включают гидрокси, необязательно галогенированный Ομ6 алкил, С6-14 арил, С7-14 аралкил и тому подобное. Если число заместителей равно 2, то эти заместители могут быть одинаковыми или различными.
Предпочтительные примеры "необязательно замещенного ацила" включают
формил;
карбоксил;
карбамоил;
С1-6 алкилкарбонил;
С1-6 алкоксикарбонил;
С3-8 циклоалкилкарбонил;
С6-14 арилкарбонил;
С7-14 аралкилкарбонил;
С6-14 арилоксикарбонил;
С7-14 аралкилоксикарбонил; моно- или ди-С1_6 алкилкарбамоил; моно- или ди-С6_14 арилкарбамоил; моно- или ди-С3-8 циклоалкилкарбамоил; моно- или ди-С7_14 аралкилкарбамоил;
С1-6 алкилсульфонил;
С6-14 арилсульфонил, необязательно замещенный нитро; азотсодержащий гетероциклилкарбонил;
С1-6 алкилсульфинил;
С6-14 арилсульфинил;
тиокарбамоил;
сульфамоил;
моно- или ди-С1_6 алкилсульфамоил; моно- или ди-С6_14 арилсульфамоил; моно- или ди-С7_14 аралкилсульфамоил; и тому подобное.
Определение каждого символа в формуле (1) разъяснено подробно ниже.
К1 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную С1-6 алкильную группу.
К1 предпочтительно представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную группу.
К1 более предпочтительно представляет собой атом водорода или С1-3 алкильную группу (предпочтительно метил).
К1, в частности, предпочтительно представляет собой атом водорода.
Каждый К2 и К3 независимо представляет собой атом водорода или необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, или К2 и К3 в комбинации необязательно образуют, вместе с соседним атомом углерода, необязательно замещенное кольцо.
Каждый К2 и К3 предпочтительно независимо представляет собой атом водорода или Ομ6 алкильную группу (например, метил).
Более предпочтительно оба К2 и К3 являются атомами водорода.
Примеры "необязательно замещенного кольца", сформированного К2 и К3 в комбинации с соседним атомом углерода, включают кольцо, представленное
ИЛИ I
где К20 представляет собой необязательно замещенную Ομ6 алкильную группу и тому подобное. Примеры заместителей для "кольца" в "необязательно замещенном кольце", сформированном К2 и
К3 в комбинации с соседним атомом углерода, включают заместители, аналогичные заместителям "гетероциклической группы" в вышеуказанной "необязательно замещенной гетероциклической группе".
- 14 029892
X представляет собой связь или необязательно замещенную С1-6 алкиленовую группу.
"С1-6 Алкиленовая группа" в "необязательно замещенной С1-6 алкиленовой группе" для X предпочтительно представляет собой С1-5 алкиленовую группу, более предпочтительно -СН2-, -СН(СН3)-, -СН(СН2СН3)-, -СН(СН2СН2СН3)- или -СН(СН(СН3)2)-.
В другом варианте осуществления "С1-6 алкиленовая группа" в "необязательно замещенной С1-6 алкиленовой группе" для X более предпочтительно представляет собой -СН2-, -СН(СН3)-, СН(СН2СН3)-, -СН(СН2СН2СН3)-, -СН(СН(СН3)2)-, -СН(С(СН3)3)-, СН(СН2СН2СН2СН3)-, -СН(СН(СН2СН3)2)- или -СН2СН2-.
В еще одном варианте осуществления "С1-6 алкиленовая группа" в "необязательно замещенной С1-6 алкиленовой группе" для X более предпочтительно представляет собой -СН2-, -СН(СН3)-, -СЩСН2СН3)-, -СЩСН2СН2СН3)-, -СН(СН(СНэ)2)-, -СН(С(СНэ)э)-, -СЩСЩСЩСЩСЩ)- или -СН(СН(СН2СН3)2)-.
X предпочтительно необязательно представляет собой замещенную С1-6 алкиленовую группу (предпочтительно необязательно замещенную С1-5 алкиленовую группу).
X более предпочтительно представляет собой С1-6 алкиленовую группу (предпочтительно С1-5 алкиленовую группу, более предпочтительно -СН2-, -СН(СН3)-, -СН(СН2СН3)-, СН(СН2СН2СН3)- или -СН(СН(СН3)2)-), необязательно замещенную от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(1) гидрокси,
(2) циано,
(3) карбамоила,
(4) С1-6 алкокси (например, метокси),
(5) С1-6 алкилсульфанила (например, метилсульфанила),
(6) С1-6 алкилсульфонила (например, метилсульфонила),
(7) моно- или ди-С1-6 алкиламино (например, диметиламино),
(8) С3-8 циклоалкила (например, циклопропила),
(9) С6-14 арила (например, фенила), необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из необязательно галогенированного С1-6 алкокси (например, метокси) (предпочтительно необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена (например, атома фтора)),
(10) гетероциклической группы (предпочтительно 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы) (например, пиридила, изоксазолила, пиразолила), необязательно замещенной от 1 до 3 С1-6 алкилами (например, метилом).
В другом варианте осуществления X более предпочтительно представляет собой С1-6 алкиленовую группу (предпочтительно СН2-, -СН(СН3)-, -СН(СН2СН3)-, -СН(СН2СН2СН3)-, -СН(СН(СН3)2)-, -СН(С(СН3)3)-, -СН(СН2СН2СН2СН3)-, -СН(СН(СН2СН3)2)- или -СН2СН2-), необязательно замещенную от 1 до 5 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена (например, атома фтора),
(2) гидрокси,
(3) амино,
(4) циано,
(5) карбамоила,
(6) моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоила (например, метилкарбамоила, диметилкарбамоила),
(7) С1-6 алкокси (например, метокси, этокси, изопропокси), необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена (например, атома фтора) и
(ίί) С1-6 алкокси (например, метокси),
(8) С1-6 алкилсульфанила (например, метилсульфанила),
(9) С1-6 алкилсульфинила (например, метилсульфинила),
(10) С1-6 алкилсульфонила (например, метилсульфонила),
(11) моно- или ди-С1-6 алкиламино (например, диметиламино),
(12) С3-8 циклоалкила (например, циклопропила),
(13) С6-14 арила (например, фенила), необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из
(т) атома галогена (например, атома фтора, атома брома),
(ίί) гидрокси и
(ίίί) необязательно галогенированного С1-6 алкокси (например, метокси) (предпочтительно необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора)),
(14) гетероциклической группы (предпочтительно 4-10-членной гетероциклической группы) (например, пиридила, изоксазолила, пиразолила, пирролидинила, триазолила, оксетанила, тетрагидрофурила, тетрагидропиранила, дигидроизоиндолила), необязательно замещенной от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(т) С1-6 алкила (например, метил),
(ίί) гидрокси и
- 15 029892
(ίίί) оксо,
(15) С3-8 циклоалкилокси (например, циклопентилокси),
(16) необязательно галогенированного гетероциклилокси (например, пиридилокси) (предпочтительно необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом брома)),
(17) С1-б алкилкарбонилокси (например, ацетокси),
(18) С1-б алкил(диарил)силилокси (например, трет-бутил(дифенил)силилокси),
(19) С1-б алкилкарбонила (например, ацетила) и
(20) С3-8 циклоалкилкарбонила (например, циклопропилкарбонила), или связи.
В еще одном варианте осуществления X более предпочтительно представляет собой С1-б алкиленовую группу (предпочтительно -СН2-, -СН(СН3)-, -СН(СН2СН3)-, -СН(СН2СН2СН3)-, -СН(СН(СН3)2)-, -Сн(С(Сн3)3)-, -СН(СН2СН2СН2СН3)- или СН(СН(СН2СН3)2)), необязательно замещенную от 1 до 5 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена (например, атома фтора),
(2) гидрокси,
(3) амино,
(4) циано,
(5) карбамоила,
(6) моно- или ди-С1-б алкилкарбамоила (например, метилкарбамоила, диметилкарбамоила),
(7) С1-б алкокси (например, метокси, этокси, изопропокси), необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена (например, атома фтора) и
(ίί) С1-б алкокси (например, метокси),
(8) С1-б алкилсульфанила (например, метилсульфанила),
(9) С1-б алкилсульфинила (например, метилсульфинила),
(10) С1-б алкилсульфонила (например, метилсульфонила),
(11) моно- или ди-С1-б алкиламино (например, диметиламино),
(12) С3-8 циклоалкила (например, циклопропила),
(13) Сб-14 арила (например, фенила), необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из
(ί) атома галогена (например, атома фтора, атома брома),
(ίί) гидрокси и
(ίίί) необязательно галогенированного С1-б алкокси (например, метокси) (предпочтительно необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора)),
(14) гетероциклической группы (предпочтительно 4-10-членной гетероциклической группы) (например, пиридила, изоксазолила, пиразолила, пирролидинила, триазолила, оксетанила, тетрагидрофурила, тетрагидропиранила, дигидроизоиндолила), необязательно замещенной от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(ί) С1-б алкила (например, метил),
(ίί) гидрокси и
(ίίί) оксо,
(15) С3-8 циклоалкилокси (например, циклопентилокси),
(16) необязательно галогенированного гетероциклилокси (например, пиридилокси) (предпочтительно необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом брома)),
(17) С1-б алкилкарбонилокси (например, ацетокси),
(18) С1-б алкил(диарил)силилокси (например, трет-бутил(дифенил)силилокси),
(19) С1-б алкилкарбонила (например, ацетил) и
(20) С3-8 циклоалкилкарбонила (например, циклопропилкарбонила).
X еще более предпочтительно представляет собой С1-б алкиленовую группу (предпочтительно С1-5 алкиленовую группу, более предпочтительно -СН(СН3)- или -СН(СН(СН3)2)-), необязательно замещенную от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(1) гидрокси и
(2) С1-б алкокси (например, метокси).
А представляет собой необязательно замещенную циклическую группу.
"Необязательно замещенная циклическая группа" для А представляет собой "необязательно замещенный Сб-14 арил", "необязательно замещенный С3-8 циклоалкил", "необязательно замещенный С3-8 циклоалкенил" или "необязательно замещенную гетероциклическую группу". "Циклическая группа" необязательно конденсирована, например, с Сб-14 ароматическим углеводородом, С3-8 циклоалканом, С3-8 циклоалкеном, гетероциклом или тому подобное.
"Циклическая группа" в "необязательно замещенной циклической группе" для А предпочтительно представляет собой Сб-14 арильную группу или 5- или б-членную ароматическую гетероциклическую группу, более предпочтительно Сб-10 арильную группу или 5- или б-членную азотсодержащую аромати- 1б 029892
ческую гетероциклическую группу, еще более предпочтительно фенил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, изоксазолил или пиразолил, конкретно предпочтительно фенил.
А предпочтительно представляет собой С6-10 арильную группу или 5- или 6-членную азотсодержащую ароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых необязательно замещена, более предпочтительно необязательно замещенную фенильную группу.
А более предпочтительно представляет собой С6-10 арильную группу или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу (предпочтительно С6-10 арильную группу или 5- или 6-членную азотсодержащую ароматическую гетероциклическую группу, более предпочтительно фенил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, изоксазолил или пиразолил, в частности предпочтительно фенил), каждый из которых необязательно замещен от 1 до 3 заместителей, выбранных из:
(1) атома галогена (например, атома фтора),
(2) гидрокси,
(3) необязательно галогенированного С1-6 алкила (например, метила, изопропила) (предпочтительно необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора)),
(4) С2-6 алкенила (например, проп-1-ен-2-ила),
(5) С1-6 алкокси (например, метокси), необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена (например, атома фтора) и
(ίί) С3-8 циклоалкила (например, циклопропила),
(6) С6-14 арила (например, фенила) и
(7) гетероциклической группы (предпочтительно 5- или 6-членной гетероциклической группы) (например, пиразолила, дигидропиранила, тетрагидропиранила), необязательно замещенной от 1 до 3 С1-6 алкилами (например, метилом).
В другом варианте осуществления А более предпочтительно представляет собой С6-10 арильную группу, 4-10-членную гетероциклическую группу или С3-8 циклоалкильную группу (предпочтительно фенил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, изоксазолил, пиразолил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофурил, имидазолил, триазолил, тиенил, тетрагидропиранил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензодиоксолил, пиразоло[1,5-а]пиридил, дигидроизоиндолил или циклопропил, более предпочтительно фенил), каждый из которых необязательно замещен от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора, атома брома),
(2) гидрокси,
(3) необязательно галогенированного С1-6 алкила (например, метила, этила, изопропила) (предпочтительно необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена (например, атома фтора)),
(4) С2-6 алкенила (например, проп-1-ен-2-ила),
(5) С1-6 алкокси (например, метокси, этокси, изопропокси), необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена (например, атома фтора) и
(ίί) С3-8 циклоалкила (например, циклопропила),
(6) С6-14 арила (например, фенила), необязательно замещенного необязательно галогенированным С1-6 алкокси (например, метокси) (предпочтительно необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора)),
(7) гетероциклической группы (предпочтительно 4-6-членной гетероциклической группы) (например, азетидинила, пиразолила, пирролила, пирролидинила, триазолила, дигидропиранила, тетрагидропиранила), необязательно замещенной от 1 до 3 С1-6 алкилами (например, метилом),
(8) С3-8 циклоалкила (например, циклопропила) и
(9) оксо.
В еще одном варианте осуществления А более предпочтительно представляет собой С6-10 арильную группу или 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу (предпочтительно фенил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиенил, имидазо[1,2а]пиридил или пиразоло[1,5-а]пиридил, более предпочтительно фенил), каждый из которых необязательно замещен от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома),
(2) гидрокси,
(3) необязательно галогенированного С1-6 алкила (например, метила, этила, изопропила) (предпочтительно необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора)),
(4) С2-6 алкенила (например, проп-1-ен-2-ила),
(5) С1-6 алкокси (например, метокси, этокси, изопропокси), необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из
(ί) атома галогена (например, атома фтора) и
(ίί) С3-8 циклоалкила (например, циклопропила),
(6) С6-14 арила (например, фенила),
(7) гетероциклической группы (предпочтительно 4-6-членной гетероциклической группы) (напри- 17 029892
мер, азетидинила, пиразолила, пирролила, пирролидинила, триазолила, дигидропиранила, тетрагидропиранила), необязательно замещенной от 1 до 3 С1-6 алкилами (например, метилом),
(8) С3-8 циклоалкила (например, циклопропила).
В еще одном варианте осуществления А более предпочтительно представляет собой С6-10 арильную группу (предпочтительно фенил), каждая из которых необязательно замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома),
(2) гидрокси,
(3) необязательно галогенированного С1-6 алкила (например, метила, изопропила) (предпочтительно необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора)),
(4) С2-6 алкенила (например, проп-1-ен-2-ила),
(5) С1-6 алкокси (например, метокси, этокси, изопропокси), необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(ΐ) атома галогена (например, атома фтора) и
(ΐΐ) С3-8 циклоалкила (например, циклопропила),
(6) Сб -14 арила (например, фенила),
(7) гетероциклической группы (предпочтительно 4-6-членной гетероциклической группы) (например, азетидинила, пиразолила, пирролила, пирролидинила, триазолила, дигидропиранила, тетрагидропиранила), необязательно замещенной от 1 до 3 С1-6 алкилами (например, метилом),
(8) С3-8 циклоалкила (например, циклопропила).
А, в частности, предпочтительно представляет собой С6-10 арильную группу (например, фенил), необязательно замещенную от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена (например, атома фтора) и
(2) С1-6 алкокси (например, метокси), необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора).
Предпочтительные примеры группы, представленной как
включают группу, представленную как
где К21 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную С1-5 алкильную группу, С3-8 циклоалкильную группу, карбамоильную группу или цианогруппу;
К22 представляет собой атом водорода или заместитель.
Еще один предпочтительный пример группы, представленной как
включает группу, представленную как
В21
где К21 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную С1-5 алкильную группу, С3-8 циклоалкильную группу, карбамоильную группу, цианогруппу или необязательно замещенную гетероциклическую группу,
К22 представляет собой атом водорода или заместитель, р равно целому числу от 1 до 5.
"Заместитель" для К22 соответствует "заместителю" из "необязательно замещенной циклической группы" для А.
- 18 029892
В другом варианте осуществления еще один предпочтительный пример группы, представленной
3-8
циклоалкильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу, цианогруппу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, С1-6 алкилкарбонильную группу, С3-8 циклоалкилкарбонильную группу или необязательно замещенную С6_14 арильную группу;
К22 представляет собой атом водорода или заместитель, и р равно целому числу от 1 до 5. "Заместитель" для К22 соответствует "заместителю" в "необязательно замещенной циклической
группе" для А. Группа, представленная как
более предпочтительно представляет собой
где К21 представляет собой:
(1) циано,
(2) карбамоил,
(3) С1-5 алкил (например, метил, этил, изопропил, пропил), необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(ΐ) гидрокси,
(ίί) С1-6 алкокси (например, метокси),
(ίίί) моно- или ди-С1-6 алкиламино (например, диметиламино),
(ίν) С1-6 алкилсульфанила (например, метилсульфанила) и
(ν) С1-6 алкилсульфонила (например, метилсульфонила),
(4) С3-8 циклоалкил (например, циклопропил) или
(5) гетероциклическую группу (предпочтительно 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу) (например, пиридил, изоксазолил, пиразолил), необязательно замещенную от 1 до 3 С1-6 алкилами (например, метилом),
К22 представляет собой:
(1) атом галогена (например, атом фтора),
(2) гидрокси,
(3) необязательно галогенированный С1-6 алкил (например, метил, изопропил) (предпочтительно необязательно замещенный от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора)),
(4) С2-6 алкенил (например, проп-1-ен-2-ил),
(5) С1-6 алкокси (например, метокси), необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из
(ΐ) атома галогена (например, атома фтора) и
(ίί) С3-8 циклоалкила (например, циклопропила),
(6) С6 -14 арил (например, фенил) или
(7) гетероциклическую группу (предпочтительно 5- или 6-членную гетероциклическую группу) (например, пиразолил, дигидропиранил, тетрагидропиранил), необязательно замещенную от 1 до 3 С1-6 алкилами (например, метилом);
р равно целому числу от 1 до 3.
- 19 029892
В другом варианте осуществления группа, представленная как
более предпочтительно представляет собой
где К21 представляет собой:
(1) циано,
(2) карбамоил,
(3) моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоил (например, метилкарбамоил, диметилкарбамоил),
(4) С1-6 алкил (например, метил, этил, изопропил, пропил, бутил, трет-бутил, 1-этилпропил), необязательно замещенный от 1 до 5 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена (например, атома фтора),
(ΐΐ) гидрокси,
(ш) амино,
(ΐν) циано,
(ν) С3-8 циклоалкила (например, циклопропила),
(νΐ) С1-6 алкокси (например, метокси, этокси, изопропокси), необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора),
(b) С1-6 алкокси (например, метокси),
(νΐΐ) С3-8 циклоалкилокси (например, циклопентилокси),
(νΐΐΐ) моно- или ди-С1-6 алкиламино (например, диметиламино),
(ΐχ) С1-6 алкилсульфанила (например, метилсульфанила),
(х) С1-6 алкилсульфинила (например, метилсульфинила),
(χΐ) С1-6 алкилсульфонила (например, метилсульфонила),
(χΐΐ) карбамоила,
(χΐΐΐ) моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоила (например, диметилкарбамоила),
(χΐν) гетероциклической группы (например, оксетанила, пирролидинила, пиразолила, триазолила, тетрагидропиранила, дигидроизоиндолила), необязательно замещенной от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(a) гидрокси и
(b) оксо,
(χν) С1-6 алкилкарбонилокси (например, ацетокси),
(χνΐ) С1-6 алкил(диарил)силилокси (например, трет-бутил (дифенил)силилокси) и
(χνΐΐ) необязательно галогенированного гетероциклилокси (например, пиридилокси) (предпочтительно необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена (например, атом брома)),
(5) С3-8 циклоалкил (например, циклопропил),
(6) гетероциклическую группу (предпочтительно 4-6-членную гетероциклическую группу) (например, пиридил, изоксазолил, пиразолил, оксетанил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил), необязательно замещенную от 1 до 3 С1-6 алкилами (например, метилом),
(7) С1-6 алкилкарбонил (например, ацетил),
(8) С3-8 циклоалкилкарбонил (например, циклопропилкарбонил) или
(9) С6-14 арил (например, фенил), необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(ΐ) атома галогена (например, атом фтора, атом брома) и
(ΐΐ) гидрокси,
К22 представляет собой:
(1) атома галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома),
(2) гидрокси,
(3) необязательно галогенированный С1-6 алкил (например, метил, изопропил) (предпочтительно необязательно замещенный от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора)),
(4) С2-6 алкенил (например, проп-1-ен-2-ил),
(5) С1-6 алкокси (например, метокси, этокси, изопропокси), необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена (например, атома фтора) и
- 20 029892
(ΐΐ) С3-8 циклоалкила (например, циклопропила),
(6) С6 -14 арил (например, фенил),
(7) гетероциклическую группу (предпочтительно 4-6-членную гетероциклическую группу) (например, азетидинил, пиразолил, пирролил, пирролидинил, триазолил, дигидропиранил, тетрагидропиранил), необязательно замещенную от 1 до 3 С1-6 алкилами (например, метилом), или
(8) С3-8 циклоалкил (например, циклопропил) и р равно целому числу от 1 до 3.
Г руппа, представленная как
еще более предпочтительно представляет собой
где К21 представляет собой С1-5 алкильную группу (например, метил, изопропил), необязательно замещенную гидроксилом или С1-6 алкокси (например, метокси),
К22 представляет собой:
(1) атом галогена (например, атом фтора) или
(2) необязательно галогенированный С1-6 алкокси (например, метокси) (предпочтительно необязательно замещенный от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора)),
р равно целому числу от 1 или 2.
Ζ1 представляет собой группу, представленную как СК21, где К21 представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу или цианогруппу, или атом азота.
В другом варианте осуществления 21 представляет собой группу, представленную как СК21, где К21 представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, цианогруппу или необязательно замещенную циклическую группу, или атом азота.
21 предпочтительно представляет собой группу, представленную как СК21, где К21 представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу или цианогруппу.
В другом варианте осуществления 21 предпочтительно представляет собой группу, представленную как СК21, где К21 представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, цианогруппу или необязательно замещенную циклическую группу, более предпочтительно группу, представленную как СК21, где К21 представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, цианогруппу, необязательно замещенную С6-14 арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную С3-8 циклоалкильную группу.
21 более предпочтительно представляет собой группу, представленную как СК21, где К21 представляет собой:
(1) атом водорода,
(2) атом галогена (например, атом хлора),
(3) С1-6 алкильную группу (например, метил, этил), необязательно замещенную от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(ΐ) атома галогена (например, атома фтора) и
(ΐΐ) С6-14 арила (например, фенил),
(4) С2-6 алкенильную группу (например, винил),
(5) С1-6 алкоксигруппу (например, метокси) или
(6) цианогруппу.
В другом варианте осуществления 21, более предпочтительно представляет собой группу, представленную как СК21, где К21 представляет собой:
(1) атом водорода,
(2) атом галогена (например, атом хлора),
(3) С1-6 алкильную группу (например, метил, этил), необязательно замещенную от 1 до 3 заместите- 21 029892
лями, выбранными из:
(ί) атома галогена (например, атома фтора) и
(ίί) С6_14 арила (например, фенила),
(4) С2-6 алкенильную группу (например, винил),
(5) С!-6 алкоксигруппу (например, метокси),
(6) цианогруппу,
(7) С6_14 арильную группу (например, фенил), необязательно замещенную от 1 до 3 С!-6 алкокси (например, метокси),
(8) гетероциклическую группу (предпочтительно 5- или 6-членную гетероциклическую группу) (например, пиразолил, тиенил, фурил, изоксазолил, пиридил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридил, пиперидил), необязательно замещенный от 1 до 3 С1-6 алкилами (например, метилом), или
(9) С3-8 циклоалкильную группу (например, циклопропил).
Ζ1 еще более предпочтительно представляет собой группу, представленную как СК21, где К21 представляет собой атом водорода.
Ζ представляет собой группу, представленную как СК , где К представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С!-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, цианогруппу или необязательно замещенную циклическую группу, или атом азота.
2 Ζ2 Ζ2
Ζ предпочтительно представляет собой группу, представленную как СК , где К представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную Οι_6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, цианогруппу или необязательно замещенную циклическую группу.
2 Ζ2 Ζ2
Ζ более предпочтительно представляет собой группу, представленную как СК , где К представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С!-6 алкильную группу, цианогруппу, необязательно замещенную С6-!4 арильную группу или необязательно замещенную С3-8 циклоалкильную группу.
2 Ζ2 Ζ2
Ζ , в частности, предпочтительно представляет собой группу, представленную как СК , где К представляет собой:
(1) атом водорода,
(2) атом галогена (например, атом бром, атом йода),
(3) необязательно галогенированный СУб алкил (например, метил, этил, изопропил) (предпочтительно необязательно замещенный от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора)),
(4) С2-6 алкенильную группу (например, винил),
(5) цианогруппу,
(6) С6-14 арильную группу (например, фенил) или
(7) С3-8 циклоалкильную группу (например, циклопропил).
2 Ζ2 Ζ2
Ζ предпочтительно представляет собой группу, представленную как СК , где К представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С!-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, цианогруппу или необязательно замещенную циклическую группу.
В другом варианте осуществления Ζ2 предпочтительно представляет собой группу, представленную как СКМ, где Ки представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную Λ-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С1-6
алкоксигруппу, цианогруппу или необязательно замещенную циклическую группу, или атом азота.
2 Ζ2 Ζ2
Ζ более предпочтительно представляет собой группу, представленную как СК , где К представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную Λ-6 алкильную группу, необязательно замещенную С!-6 алкоксигруппу, цианогруппу, необязательно замещенную С6-!4 арильную группу или необязательно замещенную С3-8 циклоалкильную группу.
В другом варианте осуществления Ζ2 более предпочтительно представляет собой группу, представленную как СКМ, где Км представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С!-6 алкоксигруппу, цианогруппу, необязательно замещенную С6-!4 арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную С3-8 циклоалкильную группу, или атом азота.
2 Ζ2 Ζ2
Ζ , в частности, предпочтительно представляет собой группу, представленную как СК , где К представляет собой:
(1) атом водорода,
(2) атом галогена (например, атом бром, атом йода),
(3) необязательно галогенированный Λ-6 алкил (например, метил, этил, изопропил) (предпочтительно необязательно замещенный от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора)),
- 22 029892
(4) С2-6 алкенильную группу (например, винил),
(5) С1-6 алкоксигруппу (например, метокси),
(6) цианогруппу,
(7) Сб_14 арильную группу (например, фенил) или
(8) С3-8 циклоалкильную группу (например, циклопропил).
В другом варианте осуществления Ζ2, в частности, предпочтительно представляет собой группу, представленную как ί'.'ΡΖ2. где ΚΖ2 представляет собой:
(1) атом водорода,
(2) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода),
(3) С1-6 алкильную группу (например, метил, этил, изопропил), необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена (например, атома фтора) и
(ίί) гидрокси,
(4) С2-6 алкенильную группу (например, винил),
(5) необязательно галогенированную С1-6 алкоксигруппу (например, метокси, этокси, изопропокси) (предпочтительно необязательно замещенную от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора)),
(6) цианогруппу,
(7) С6-14 арильную группу (например, фенил),
(8) С3-8 циклоалкильную группу (например, циклопропил) или
(9) гетероциклическую группу (например, азетидинил, пиразолил), необязательно замещенную от 1 до 3 С1-6 алкилами (например, метилом),
или атом азота.
2 Ζ2 Ζ2
Ζ наиболее предпочтительно представляет собой группу, представленную как СК , где К представляет собой:
(1) С1-6 алкоксигруппу (например, метокси) или
(2) С3-8 циклоалкильную группу (например, циклопропил).
В другом варианте осуществления Ζ2 наиболее предпочтительно представляет собой группу, представленную как СКИ, где ΚΖ2 представляет собой необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу или необязательно замещенную С3-8 циклоалкильную группу. 2
В другом варианте осуществления Ζ2 наиболее предпочтительно представляет собой группу, представленную как СКМ, где ΚΖ2 представляет собой:
(1) С1-6 алкоксигруппу (например, метокси),
(2) С3-8 циклоалкильную группу (например, циклопропил) или
(3) С1-6 алкильную группу (например, метил).
3 Ζ3 Ζ3
Ζ представляет собой группу, представленную как СК , где К представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, цианогруппу или необязательно замещенную циклическую группу, или атом азота.
3 Ζ3 Ζ3
В другом варианте осуществления Ζ представляет собой группу, представленную как СК , где К представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, цианогруппу, необязательно замещенную С1-6 алкилкарбонильную группу или необязательно замещенную циклическую группу, или атом азота.
3 Ζ2 Ζ3
Ζ предпочтительно представляет собой группу, представленную как СК , где К представляет собой атом водорода или необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, или атом азота.
В другом варианте осуществления Ζ3 предпочтительно представляет собой группу, представленную как СК/"\ где Ки представляет собой атом водорода, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу или необязательно замещенную С1-6 алкилкарбонильную группу, или атом азота.
3 Ζ3 Ζ3
Ζ более предпочтительно представляет собой группу, представленную как СК , где К представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную группу (например, метил), или атом азота.
В другом варианте осуществления Ζ3 более предпочтительно представляет собой группу, представленную как СКУ где К^ представляет собой:
(1) атом водорода,
(2) С1-6 алкильную группу (например, метил, изопропил), необязательно замещенную от 1 до 3 гидроксигруппы,
(3) С1-6 алкоксигруппу (например, метокси) или
(4) С1-6 алкилкарбонильную группу (например, ацетил), или атом азота.
- 23 029892
3 23 23
2 еще более предпочтительно представляет собой группу, представленную как СК , где К представляет собой атом водорода.
В представляет собой азотсодержащий ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома азота.
В предпочтительно представляет собой 6-членный азотсодержащий ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома азота.
В более предпочтительно представляет собой пиридиновое кольцо или пиразиновое кольцо.
В другом варианте осуществления В более предпочтительно представляет собой пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо или пиразиновое кольцо.
В, в частности, предпочтительно представляет собой пиридиновое кольцо.
Предпочтительные примеры соединения (1) включают следующие соединения.
Соединение А-1.
Соединение (1), где
К1 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную С1-6 алкильную группу;
К2 и К3 представляют собой атом водорода или необязательно замещенную С1-6 алкильную группу;
X представляет собой необязательно замещенную С1-6 алкиленовую группу (предпочтительно необязательно замещенную С1-5 алкиленовую группу);
А представляет собой С6-10 арильную группу или 5- или 6-членную азотсодержащую ароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых необязательно замещена;
21 представляет собой группу, представленную как СК21, где К21 представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6
алкенильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу или цианогруппу;
2 22 22
22 представляет собой группу, представленную как СК22, где К22 представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, цианогруппу, необязательно замещенную С6-14 арильную группу или необязательно
замещенную С3-8 циклоалкильную группу;
3 23 23
23 представляет собой группу, представленную как СК23, где К23 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, или атом азота;
В представляет собой 6-членный азотсодержащий ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома азота.
Соединение А-2.
Соединение (1), где
К1 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную С1-6 алкильную группу;
К2 и К3 представляют собой атом водорода или необязательно замещенную С1-6 алкильную группу;
X представляет собой необязательно замещенную С1-6 алкиленовую группу (предпочтительно необязательно замещенную С1-5 алкиленовую группу);
А представляет собой С6-10 арильную группу или 5- или 6-членную азотсодержащую ароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых необязательно замещена;
21 представляет собой группу, представленную как СК21, где К21 представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6
алкенильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу или цианогруппу;
2 22 22
22 представляет собой группу, представленную как СК22, где К22 представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, цианогруппу, необязательно замещенную С6-14 арильную группу или необязательно замещенную С3-8 циклоалкильную группу;
3 23 23
23 представляет собой группу, представленную как СК23, где К23 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, или атом азота; и
В представляет собой 6-членный азотсодержащий ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома азота.
Соединение А-3.
Соединение (1), где
К1 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную С1-6 алкильную группу;
К2 и К3 представляют собой атом водорода или необязательно замещенную С1-6 алкильную группу;
X представляет собой необязательно замещенную С1-6 алкиленовую группу (предпочтительно необязательно замещенную С1-5 алкиленовую группу);
А представляет собой С6-10 арильную группу, 4-10-членную гетероциклическую группу или С3-8 циклоалкильную группу, каждая из которых необязательно замещена;
21 представляет собой группу, представленную как СК21, где К21 представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6
алкенильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу или цианогруппу;
2 22 22
22 представляет собой группу, представленную как СК22, где К22 представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, цианогруппу, необязательно заме- 24 029892
щенную С6-14 арильную группу или необязательно замещенную С3-8 циклоалкильную группу, или атом азота;
Ζ3 представляет собой группу, представленную как СК23, где К23 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, или атом азота;
В представляет собой 6-членный азотсодержащий ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома азота.
Соединение А-4.
Соединение (1), где
К1 представляет собой атом водорода;
К2 и К3, оба, представляют собой атом водорода;
X представляет собой необязательно замещенную С1-6 алкиленовую группу;
А представляет собой необязательно замещенную фенильную группу;
Ζ1 представляет собой СН;
Ζ2 представляет собой группу, представленную как СК22, где К22 представляет собой необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу или необязательно замещенную С3-8 циклоалкильную группу; и
Ζ3 представляет собой СН.
Соединение В-1.
Соединение (1), где
К1 представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную группу; оба К2 и К3 представляют собой атом водорода;
X представляет собой С1-6 алкиленовую группу (предпочтительно С1-5 алкиленовую группу, более предпочтительно -СН2-, -СН(СН3)-, -СН(СН2СН3)-, -СН(СН2СН2СН3)- или -СН(СН(СН3)2)-), необязательно замещенную от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(1) гидрокси,
(2) циано,
(3) карбамоила,
(4) С1-6 алкокси (например, метокси),
(5) С1-6 алкилсульфанила (например, метилсульфанила),
(6) С1-6 алкилсульфонила (например, метилсульфонила),
(7) моно- или ди-С1-6 алкиламино (например, диметиламино),
(8) С3-8 циклоалкила (например, циклопропила),
(9) С6-14 арила (например, фенила), необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из необязательно галогенированного С1-6 алкокси (например, метокси) (предпочтительно необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора));
(10) гетероциклической группы (предпочтительно 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы) (например, пиридила, изоксазолила, пиразолила), необязательно замещенной от 1 до 3 С1-6 алкилами (например, метилом);
А представляет собой С6-10 арильную группу или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу (предпочтительно С6-10 арильную группу или 5- или 6-членную азотсодержащую ароматическую гетероциклическую группу, более предпочтительно фенил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, изоксазолил или пиразолил, в частности, предпочтительно фенил), каждый из которых необязательно замещен от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена (например, атома фтора),
(2) гидрокси,
(3) необязательно галогенированного С1-6 алкила (например, метила, изопропила) (предпочтительно необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора)),
(4) С2-6 алкенила (например, проп-1-ен-2-ила),
(5) С1-6 алкокси (например, метокси), необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(ΐ) атома галогена (например, атома фтора) и
(ΐΐ) С3-8 циклоалкила (например, циклопропила),
(6) С6-14 арила (например, фенила) и
(7) гетероциклической группы (предпочтительно 5- или 6-членной гетероциклической группы) (например, пиразолила, дигидропиранила, тетрагидропиранила), необязательно замещенной от 1 до 3 С1-6 алкилами (например, метилом);
предпочтительно группа, представленная как
- 25 029892
представляет собой группу, представленную как
где К21 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную С1-5 алкильную группу, С3-8 циклоалкильную группу, карбамоильную группу или цианогруппу,
К22 представляет собой атом водорода или заместитель,
Ζ1 представляет собой группу, представленную как СК21, где К21 представляет собой:
(1) атом водорода,
(2) атом галогена (например, атом хлора),
(3) С1-6 алкильную группу (например, метил, этил), необязательно замещенную от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена (например, атома фтора) и
(ίί) С6-14 арильной группы (например, фенила),
(4) С2-6 алкенильную группу (например, винил),
(5) С1-6 алкоксигруппу (например, метокси) или
(6) цианогруппу;
2 Ζ2 Ζ2
Ζ представляет собой группу, представленную как СК , где К представляет собой:
(1) атом водорода,
(2) атом галогена (например, атом бром, атом йода),
(3) необязательно галогенированный С1-6 алкил (например, метил, этил, изопропил) (предпочтительно необязательно замещенный от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора)),
(4) С2-6 алкенильную группу (например, винил),
(5) цианогруппу,
(6) С6-14 арильньную группу (например, фенил) или
(7) С3-8 циклоалкильную группу (например, циклопропил);
3 Ζ3 Ζ3
Ζ представляет собой группу, представленную как СК , где К представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную группу, или атом азота;
В представляет собой пиридиновое кольцо или пиразиновое кольцо.
Соединение В-2.
Соединение (1), где
К1 представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную группу (предпочтительно метил); оба К2 и К3 представляют собой атом водорода;
X представляет собой С1-6 алкиленовую группу (предпочтительно С1-5 алкиленовую группу, более предпочтительно -СН2-, -СН(СН3)-, -СН(СН2СН3)-, -СН(СН2СН2СН3)- или -СН(СН(СН3)2)-), необязательно замещенную от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(1) гидрокси,
(2) циано,
(3) карбамоила,
(4) С1-6 алкокси (например, метокси),
(5) С1-6 алкилсульфанила (например, метилсульфанила),
(6) С1-6 алкилсульфонила (например, метилсульфонила),
(7) моно- или ди-С1-6 алкиламино (например, диметиламино),
(8) С3-8 циклоалкила (например, циклопропила),
(9) С6-14 арила (например, фенила), необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из необязательно галогенированного С1-6 алкокси (например, метокси) (предпочтительно необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора)),
(10) гетероциклической группы (предпочтительно 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы) (например, пиридила, изоксазолила, пиразолила), необязательно замещенный от 1 до 3 С1-6 алкилами (например, метилом);
А представляет собой С6-10 арильную группу или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу (предпочтительно С6-10 арильную группу или 5- или 6-членную азотсодержащую ароматическую гетероциклическую группу, более предпочтительно фенил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, изоксазолил или пиразолил, в частности, предпочтительно фенил), каждый из которых необязательно замещен от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена (например, атома фтора),
(2) гидрокси,
(3) необязательно галогенированного С1-6 алкила (например, метила, изопропила) (предпочтительно необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора)),
- 26 029892
(4) С2-6 алкенила (например, проп-1-ен-2-ила),
(5) С1-6 алкокси (например, метокси), необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(ΐ) атома галогена (например, атома фтора) и
(ΐΐ) С3-8 циклоалкила (например, циклопропила),
(6) Сб -14 арила (например, фенил) и
(7) гетероциклической группы (предпочтительно 5- или 6-членной гетероциклической группы) (например, пиразолила, дигидропиранила, тетрагидропиранила), необязательно замещенной от 1 до 3 С1-6 алкилами (например, метилом);
предпочтительно группа, представленная как
представляет собой группу, представленную как
где К21 представляет собой:
(1) циано,
(2) карбамоил,
(3) С1-5 алкил (например, метил, этил, изопропил, пропил), необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из
(ϊ) гидрокси,
(ΐΐ) С1-6 алкокси (например, метокси),
(ΐΐΐ) моно- или ди-С1-6 алкиламино (например, диметиламино),
(ΐν) С1-6 алкилсульфанила (например, метилсульфанила) и
(ν) С1-6 алкилсульфонила (например, метилсульфонила),
(4) С3-8 циклоалкил (например, циклопропил) или
(5) гетероциклическую группу (предпочтительно 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу) (например, пиридил, изоксазолил, пиразолил), необязательно замещенную от 1 до 3 С1-6 алкилами (например, метилом), К22 представляет собой:
(1) атом галогена (например, атом фтора),
(2) гидрокси,
(3) необязательно галогенированный С1-6 алкил (например, метил, изопропил) (предпочтительно необязательно замещенный от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора)),
(4) С2-6 алкенил (например, проп-1-ен-2-ил),
(5) С1-6 алкокси (например, метокси), необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(ϊ) атома галогена (например, атома фтора) и
(ΐΐ) С3-8 циклоалкила (например, циклопропила),
(6) С6 .14 арил (например, фенил) или
(7) гетероциклическую группу (предпочтительно 5- или 6-членную гетероциклическую группу) (например, пиразолил, дигидропиранил, тетрагидропиранил), необязательно замещенную от 1 до 3 С1-6 алкилами (например, метилом), и
р равно целому числу от 1 до 3,
Ζ1 представляет собой группу, представленную как СК21, где К21 представляет собой:
(1) атом водорода,
(2) атом галогена (например, атом хлора),
(3) С1-6 алкильную группу (например, метил, этил), необязательно замещенную от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(ϊ) атома галогена (например, атома фтора) и
(ΐΐ) С6-14 арила (например, фенила),
(4) С2-6 алкенильной группы (например, винила),
(5) С1-6 алкоксигруппы (например, метокси) или
(6) цианогруппы;
Ζ2 представляет собой группу, представленную как СК22, где К22 представляет собой:
(1) атом водорода,
(2) атом галогена (например, атом бром, атом йода),
(3) необязательно галогенированный С1-6 алкил (например, метил, этил, изопропил) (предпочти- 27 029892
тельно необязательно замещенный от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора)),
(4) С2-6 алкенильную группу (например, винил),
(5) С1-6 алкоксигруппу (например, метокси),
(6) цианогруппу,
(7) С6-14 арильную группу (например, фенил) или
(8) С3-8 циклоалкильную группу (например, циклопропил);
Ζ представляет собой группу, представленную как СК , где К представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную группу (например, метил), или атом азота;
В представляет собой пиридиновое кольцо или пиразиновое кольцо.
Соединение В-3.
Соединение (1), где
К1 представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную группу (предпочтительно метил); каждый К2 и К3 независимо представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную группу (предпочтительно метил);
X представляет собой С1-6 алкиленовую группу
(предпочтительно С1-6 алкиленовую группу, более предпочтительно -СН2-, -СН(СН3)-, СН(СН2СН3)-, -СН(СН2СН2СН3)-, -СН(СН(СН3)2)-, -СН(С(СН3)3)-, -СН(СН2СН2СН2СН3)-, СН(СН(СН2СН3)2)- или -СН2СН2-), необязательно замещенную от 1 до 5 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена (например, атома фтора),
(2) гидрокси,
(3) амино,
(4) циано,
(5) карбамоила,
(6) моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоила (например, метилкарбамоила, диметилкарбамоила),
(7) С1-6 алкокси (например, метокси, этокси, изопропокси), необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена (например, атома фтора) и
(ίί) С1-6 алкокси (например, метокси),
(8) С1-6 алкилсульфанила (например, метилсульфанила),
(9) С1-6 алкилсульфинила (например, метилсульфинила),
(10) С1-6 алкилсульфонила (например, метилсульфонила),
(11) моно- или ди-С1-6 алкиламино (например, диметиламино),
(12) С3-8 циклоалкила (например, циклопропила),
(13) С6-14 арила (например, фенила), необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена (например, атом фтора, атом брома),
(ίί) гидрокси и
(ίίί) необязательно галогенированного С1-6 алкокси (например, метокси) (предпочтительно необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора)),
(14) гетероциклической группы (предпочтительно 4-10-членной гетероциклической группы) (например, пиридила, изоксазолила, пиразолила, пирролидинила, триазолила, оксетанила, тетрагидрофурила, тетрагидропиранила, дигидроизоиндолила), необязательно замещенной от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(ί) С1-6 алкила (например, метила),
(ίί) гидрокси и
(ίίί) оксо,
(15) С3-8 циклоалкилокси (например, циклопентилокси),
(16) необязательно галогенированного гетероциклилокси (например, пиридилокси) (предпочтительно необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена (например, атом брома)),
(17) С1-6 алкилкарбонилокси (например, ацетокси),
(18) С1-6 алкил(диарил)силилокси (например, трет-бутил(дифенил)силилокси),
(19) С1-6 алкилкарбонила (например, ацетила) и
(20) С3-8 циклоалкилкарбонила (например, циклопропилкарбонила), или связи;
А представляет собой С6-10 арильную группу, 4-10-членную гетероциклическую группу или С3-8 циклоалкильную группу (предпочтительно фенил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, изоксазолил, пиразолил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофурил, имидазолил, триазолил, тиенил, тетрагидропиранил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензодиоксолил, пиразоло[1,5-а]пиридил, дигидроизоиндолил или циклопропил, более предпочтительно фенил), каждый из которых необязательно замещен от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома),
(2) гидрокси,
- 28 029892
(3) необязательно галогенированного С1-6 алкила (например, метила, этила, изопропила) (например, атома фтора)) (предпочтительно необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена,
(4) С2-6 алкенила (например, проп-1-ен-2-ила),
(5) С1-6 алкокси (например, метокси, этокси, изопропокси), необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(ΐ) атома галогена (например, атома фтора) и
(ίί) С3-8 циклоалкила (например, циклопропила),
(6) С6-14 арила (например, фенила), необязательно замещенного необязательно галогенированным С1-6 алкокси (например, метокси) (предпочтительно необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора)),
(7) гетероциклической группы (предпочтительно 4-6-членной гетероциклической группы) (например, азетидинила, пиразолила, пирролила, пирролидинила, триазолила, дигидропиранила, тетрагидропиранила), необязательно замещенной от 1 до 3 С1-6 алкилами (например, метилом),
(8) С3-8 циклоалкилом (например, циклопропилом) и
(9) оксо;
предпочтительно группа, представленная как
где К21 представляет собой:
(1) циано,
(2) карбамоил,
(3) моно- или ди-С1_6 алкилкарбамоил (например, метилкарбамоил, диметилкарбамоил),
(4) С1-6 алкил (например, метил, этил, изопропил, пропил, бутил, трет-бутил, 1-этилпропил), необязательно замещенный от 1 до 5 заместителями, выбранными из:
(ΐ) атома галогена (например, атома фтора),
(ίί) гидрокси,
(ίίί) амино,
(ίν) циано,
(ν) С3-8 циклоалкила (например, циклопропила),
(νί) С1-6 алкокси (например, метокси, этокси, изопропокси), необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора) и
(b) С1-6 алкокси (например, метокси),
(νίί) С3-8 циклоалкилокси (например, циклопентилокси), (νίίί) моно- или ди-С1_6 алкиламино (например, диметиламино),
(ΐχ) С1-6 алкилсульфанила (например, метилсульфанила),
(х) С1-6 алкилсульфинила (например, метилсульфинила),
(χΐ) С1-6 алкилсульфонила (например, метилсульфонила),
(χΐΐ) карбамоила,
(χΐΐΐ) моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоила (например, диметилкарбамоила),
(χΐν) гетероциклической группы (например, оксетанила, пирролидинила, пиразолила, триазолила, тетрагидропиранила, дигидроизоиндолила), необязательно замещенной от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(a) гидрокси и
(b) оксо,
(χν) С1-6 алкилкарбонилокси (например, ацетокси),
(χνΐ) С1-6 алкил(диарил)силилокси (например, трет-бутил(дифенил)силилокси) и
(χνΐΐ) необязательно галогенированного гетероциклилокси (например, пиридилокси) (предпочтительно необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена (например, атом брома)),
(5) С3-8 циклоалкил (например, циклопропил),
(6) гетероциклическую группу (предпочтительно 4-6-членную гетероциклическую группу) (например, пиридил, изоксазолил, пиразолил, оксетанил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил), необязательно замещенную от 1 до 3 С1-6 алкилами (например, метилом),
- 29 029892
(7) С1-6 алкилкарбонил (например, ацетил),
(8) С3-8 циклоалкилкарбонил (например, циклопропилкарбонил) или
(9) С6-14 арил (например, фенила), необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена (например, атом фтора, атом брома),
(ίί) гидрокси,
(ίίί) необязательно галогенированного С1-6 алкокси (например, метокси) (предпочтительно необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора)),
К22 представляет собой:
(1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома),
(2) гидрокси,
(3) необязательно галогенированный С1-6 алкил (например, метил, изопропил) (предпочтительно необязательно замещенный от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора)),
(4) С2-6 алкенил (например, проп-1-ен-2-ил),
(5) С1-6 алкокси (например, метокси, этокси, изопропокси), необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена (например, атома фтора) и
(ίί) С3-8 циклоалкила (например, циклопропила),
(6) С6-14 арил (например, фенил),
(7) гетероциклическую группу (предпочтительно 4-6-членную гетероциклическую группу) (например, азетидинил, пиразолил, пирролил, пирролидинил, триазолил, дигидропиранил, тетрагидропиранил), необязательно замещенную от 1 до 3 С1-6 алкилами (например, метилом), или
(8) С3-8 циклоалкил (например, циклопропил), и р равно целому числу от 1 до 3,
Ζ1 представляет собой группу, представленную как СК21, где ΚΖ1 представляет собой:
(1) атом водорода,
(2) атом галогена (например, атом хлора),
(3) С1-6 алкильную группу (например, метил, этил), необязательно замещенную от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена (например, атома фтора) и
(ίί) С6-14 арила (например, фенила),
(4) С2-6 алкенильную группу (например, винил),
(5) С1-6 алкоксигруппу (например, метокси),
(6) цианогруппу,
(7) С6-14 арильную группу (например, фенил), необязательно замещенную от 1 до 3 С1-6 алкокси (например, метокси),
(8) гетероциклическую группу (предпочтительно 5- или 6-членную гетероциклическую группу) (например, пиразолил, тиенил, фурил, изоксазолил, пиридил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридил, пиперидил), необязательно замещенную от 1 до 3 С1-6 алкилами (например, метилом); или
(9) С3-8 циклоалкильную группу (например, циклопропил);
2 Ζ2 Ζ2
Ζ представляет собой группу, представленную как СК , где К представляет собой:
(1) атом водорода,
(2) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода),
(3) С1-6 алкил (например, метил, этил, изопропил), необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена (например, атома фтора) и
(ίί) гидрокси,
(4) С2-6 алкенильную группу (например, винил),
(5) необязательно галогенированную С1-6 алкоксигруппу (например, метокси, этокси, изопропокси) (предпочтительно необязательно замещенную от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора)),
(6) цианогруппу,
(7) С6-14 арильную группу (например, фенил),
(8) С3-8 циклоалкильную группу (например, циклопропил) или
(9) гетероциклическую группу (например, азетидинил, пиразолил), необязательно замещенную от 1 до 3 С1-6 алкилами (например, метилом),
или атом азота;
3 Ζ3 Ζ3
Ζ представляет собой группу, представленную как СК , где К представляет собой:
(1) атом водорода,
(2) С1-6 алкильную группу (например, метил, изопропил), необязательно замещенную от 1 до 3 гидрокси,
(3) С1-6 алкоксигруппу (например, метокси) или
- 30 029892
(4) С1-6 алкилкарбонильную группу (например, ацетил), или атом азота;
В представляет собой пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо или пиразиновое кольцо.
Соединение В-4.
Соединение (1), где
К1 представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную группу (предпочтительно метил); каждый К2 и К3 независимо представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную группу (предпочтительно метил);
X представляет собой С1-6 алкиленовую группу (предпочтительно -СН2-, -СН(СН3)-, -СН(СН2СН3)-, -СН(СН2СН2СНз)- -СН(СН(СНз)2)-, -СН(С(СНз)з)-, -СН(СН2СН2СН2СНз)-, СН(СН(СН2СНз)2)- или -СН2СН2-), необязательно замещенную от 1 до 5 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена (например, атома фтора),
(2) гидрокси,
(3) амино,
(4) циано,
(5) карбамоила,
(6) моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоила (например, метилкарбамоила, диметилкарбамоила),
(7) С1-6 алкокси (например, метокси, этокси, изопропокси), необязательно замещенного от 1 до з заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена (например, атома фтора) и
(ίί) С1-6 алкокси (например, метокси),
(8) С1-6 алкилсульфанила (например, метилсульфанила),
(9) С1-6 алкилсульфинила (например, метилсульфинила),
(10) С1-6 алкилсульфонила (например, метилсульфонила),
(11) моно- или ди-С1-6 алкиламино (например, диметиламино),
(12) Сз-8 циклоалкила (например, циклопропила),
(13) С6-14 арила (например, фенила), необязательно замещенного от 1 до з заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена (например, атом фтора, атом брома),
(ίί) гидрокси и
(ίίί) необязательно галогенированного С1-6 алкокси (например, метокси) (предпочтительно необязательно замещенного от 1 до з атомами галогена (например, атомом фтора)),
(14) гетероциклической группы (предпочтительно 4-10-членной гетероциклической группы) (например, пиридила, изоксазолила, пиразолила, пирролидинила, триазолила, оксетанила, тетрагидрофурила, тетрагидропиранила, дигидроизоиндолила), необязательно замещенной от 1 до з заместителями, выбранными из:
(ί) С1-6 алкила (например, метила),
(ίί) гидрокси и
(ίίί) оксо,
(15) Сз-8 циклоалкилокси (например, циклопентилокси),
(16) необязательно галогенированного гетероциклилокси (например, пиридилокси) (предпочтительно необязательно замещенного от 1 до з атомами галогена (например, атом брома)),
(17) С1-6 алкилкарбонилокси (например, ацетокси),
(18) С1-6 алкил(диарил)силилокси (например, трет-бутил(дифенил)силилокси),
(19) С1-6 алкилкарбонил (например, ацетил) и
(20) Сз-8 циклоалкилкарбонила (например, циклопропилкарбонила), или связи;
А представляет собой С6-10 арильную группу, 4-10-членную гетероциклическую группу или Сз-8 циклоалкильную группу (предпочтительно фенил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, изоксазолил, пиразолил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофурил, имидазолил, триазолил, тиенил, тетрагидропиранил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензодиоксолил, пиразоло[1,5-а]пиридил, дигидроизоиндолил или циклопропил, более предпочтительно фенил), каждый из которых необязательно замещен от 1 до з заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома),
(2) гидрокси,
(3) необязательно галогенированного С1-6 алкила (например, метила, этила, изопропила) (предпочтительно необязательно замещенного от 1 до з атомами галогена (например, атомом фтора)),
(4) С2-6 алкенила (например, проп-1-ен-2-ила),
(5) С1-6 алкокси (например, метокси, этокси, изопропокси), необязательно замещенного от 1 до з заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена (например, атома фтора) и
(ίί) Сз-8 циклоалкила (например, циклопропила),
- з1 029892
(6) С6-14 арила (например, фенил), необязательно замещенного необязательно галогенированным С1-6 алкокси (например, метокси) (предпочтительно необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора)),
(7) гетероциклической группы (предпочтительно 4-6-членной гетероциклической группы) (например, азетидинила, пиразолила, пирролила, пирролидинила, триазолила, дигидропиранила, тетрагидропиранила), необязательно замещенной от 1 до 3 С1-6 алкилами (например, метилом),
(8) С3-8 циклоалкила (например, циклопропила) и
(9) оксо;
21 представляет собой группу, представленную как СК21, где К21 представляет собой:
(1) атом водорода,
(2) атом галогена (например, атом хлора),
(3) С1-6 алкильную группу (например, метил, этил), необязательно замещенную от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(т) атома галогена (например, атома фтора) и
(ίί) С6-14 арила (например, фенила),
(4) С2-6 алкенильную группу (например, винил),
(5) С1-6 алкоксигруппу (например, метокси),
(6) цианогруппу,
(7) С6-14 арильную группу (например, фенил), необязательно замещенную от 1 до 3 С1-6 алкокси (например, метокси),
(8) гетероциклическую группу (предпочтительно 5- или 6-членную гетероциклическую группу) (например, пиразолил, тиенил, фурил, изоксазолил, пиридил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридил, пиперидил), необязательно замещенную от 1 до 3 С1-6 алкилами (например, метилом), или
(9) С3-8 циклоалкильную группу (например, циклопропил);
2 22 22
2 представляет собой группу, представленную как СК , где К представляет собой:
(1) атом водорода,
(2) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода),
(3) С1-6 алкильную группу (например, метил, этил, изопропил), необязательно замещенную от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена (например, атома фтора) и
(ίί) гидрокси,
(4) С2-6 алкенильную группу (например, винил),
(5) необязательно галогенированную С1-6 алкоксигруппу (например, метокси, этокси, изопропокси) (предпочтительно необязательно замещенную от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора)),
(6) цианогруппу,
(7) С6-14 арильную группу (например, фенил),
(8) С3-8 циклоалкильную группу (например, циклопропил) или
(9) гетероциклическую группу (например, азетидинил, пиразолил), необязательно замещенную от 1 до 3 С1-6 алкилами (например, метилом),
или атом азота;
3 23 23
23 представляет собой группу, представленную как СК23, где К23 представляет собой:
(1) атом водорода,
(2) С1-6 алкильную группу (например, метил, изопропил), необязательно замещенную от 1 до 3 гидрокси,
(3) С1-6 алкоксигруппу (например, метокси) или
(4) С1-6 алкилкарбонильную группу (например, ацетил), или атом азота;
В представляет собой пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо или пиразиновое кольцо.
Соединение В-5.
Соединение (1), где
К1 представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную группу (предпочтительно метил); каждый К2 и К3 независимо представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную группу (предпочтительно метил);
группа, представленная как
- 32 029892
представляет собой группу, представленную как
21
где К представляет собой:
(1) циано,
(2) карбамоил,
(3) моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоил (например, метилкарбамоил, диметилкарбамоил),
(4) С1-6 алкил (например, метил, этил, изопропил, пропил, бутил, трет-бутил, 1-этилпропил), необязательно замещенный от 1 до 5 заместителями, выбранными из:
(ΐ) атома галогена (например, атома фтора),
(ΐΐ) гидрокси,
(ΐΐΐ) амино,
(ίν) циано,
(ν) С3-8 циклоалкила (например, циклопропила),
(νΐ) С1-6 алкокси (например, метокси, этокси, изопропокси), необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора) и
(b) С1-6 алкокси (например, метокси),
(νΐΐ) С3-8 циклоалкилокси (например, циклопентилокси),
(νΐΐΐ) моно- или ди-С1-6 алкиламино (например, диметиламино),
(ίχ) С1-6 алкилсульфанила (например, метилсульфанила),
(х) С1-6 алкилсульфинила (например, метилсульфинила),
(χΐ) С1-6 алкилсульфонила (например, метилсульфонила),
(χΐΐ) карбамоила,
(χΐΐΐ) моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоила (например, диметилкарбамоила),
(χΐν) гетероциклической группы (например, оксетанила, пирролидинила, пиразолила, триазолила, тетрагидропиранила, дигидроизоиндолила), необязательно замещенной от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(a) гидрокси и
(b) оксо,
(χν) С1-6 алкилкарбонилокси (например, ацетокси),
(χνΐ) С1-6 алкил(диарил)силилокси (например, трет-бутил(дифенил)силилокси) и
(χνΐΐ) необязательно галогенированного гетероциклилокси (например, пиридилокси) (предпочтительно необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена (например, атома брома)),
(5) С3-8 циклоалкил (например, циклопропил),
(6) гетероциклическую группу (предпочтительно 4-6-членную гетероциклическую группу) (например, пиридил, изоксазолил, пиразолил, оксетанил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил), необязательно замещенную от 1 до 3 С1-6 алкилами (например, метилом),
(7) С1-6 алкилкарбонил (например, ацетил),
(8) С3-8 циклоалкилкарбонил (например, циклопропилкарбонил) или
(9) С6 .14 арил (например, фенил), необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(ΐ) атома галогена (например, атом фтора, атом брома) и
(ΐΐ) гидрокси,
К22 представляет собой:
(1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома),
(2) гидрокси,
(3) необязательно галогенированный С1-6 алкил (например, метил, изопропил) (предпочтительно необязательно замещенный от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора)),
(4) С2-6 алкенил (например, проп-1-ен-2-ил),
(5) С1-6 алкокси (например, метокси, этокси, изопропокси), необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(ΐ) атома галогена (например, атома фтора) и
(ΐΐ) С3-8 циклоалкила (например, циклопропила),
(6) С6 -14 арил (например, фенил),
(7) гетероциклическую группу (предпочтительно 4-6-членную гетероциклическую группу) (например, азетидинил, пиразолил, пирролил, пирролидинил, триазолил, дигидропиранил, тетрагидропиранил), необязательно замещенную от 1 до 3 С1-6 алкилами (например, метилом); или
(8) С3-8 циклоалкил (например, циклопропил), и р равно целому числу от 1 до 3,
- 33 029892
21 представляет собой группу, представленную как СК21, где К21 представляет собой:
(1) атом водорода,
(2) атом галогена (например, атом хлора),
(3) С1-6 алкильную группу (например, метил, этил), необязательно замещенную от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(ΐ) атома галогена (например, атома фтора) и
(ΐΐ) С6-14 арила (например, фенила),
(4) С2-6 алкенильную группу (например, винил),
(5) С1-6 алкоксигруппу (например, метокси),
(6) цианогруппу,
(7) С6-14 арильную группу (например, фенил), необязательно замещенную от 1 до 3 С1-6 алкокси (например, метокси),
(8) гетероциклическую группу (предпочтительно 5- или 6-членную гетероциклическую группу) (например, пиразолил, тиенил, фурил, изоксазолил, пиридил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридил, пиперидил), необязательно замещенную от 1 до 3 С1-6 алкилами (например, метилом); или
(9) С3-8 циклоалкильную группу (например, циклопропил);
22 представляет собой группу, представленную как СК22, где К22 представляет собой:
(1) атом водорода,
(2) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода),
(3) С1-6 алкильную группу (например, метил, этил, изопропил), необязательно замещенную от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(ΐ) атома галогена (например, атома фтора) и
(ΐΐ) гидрокси,
(4) С2-6 алкенильную группу (например, винил),
(5) необязательно галогенированную С1-6 алкоксигруппу (например, метокси, этокси, изопропокси) (предпочтительно необязательно замещенную от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора)),
(6) цианогруппу,
(7) С6 -14 арильную группу (например, фенил),
(8) С3-8 циклоалкильную группу (например, циклопропил) или
(9) гетероциклическую группу (например, азетидинил, пиразолил), необязательно замещенную от 1 до 3 С1-6 алкилами (например, метилом),
или атом азота;
23 представляет собой группу, представленную как СК23, где К23 представляет собой:
(1) атом водорода,
(2) С1-6 алкильную группу (например, метил, изопропил), необязательно замещенную от 1 до 3 гидрокси,
(3) С1-6 алкоксигруппу (например, метокси) или
(4) С1-6 алкилкарбонильную группу (например, ацетил), или атом азота;
В представляет собой пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо или пиразиновое кольцо.
Соединение С-2.
Соединение (1), где
К1 представляет собой атом водорода;
К2 и К3, оба, представляют собой атом водорода;
X представляет собой С1-6 алкиленовую группу (предпочтительно С1-5 алкиленовую группу, более предпочтительно -СН(СН3)- или -СН(СН(СН3)2)-), необязательно замещенную от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(1) гидрокси и
(2) С1-6 алкокси (например, метокси);
А представляет собой С6-10 арильную группу (например, фенил), необязательно замещенную от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена (например, атома фтора) и
(2) С1-6 алкокси (например, метокси), необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора);
предпочтительно группа, представленная как
- 34 029892
представляет собой группу, представленную как
где К21 представляет собой С1-5 алкильную группу (например, метил, изопропил), необязательно замещенную гидрокси или С1-6 алкокси (например, метокси),
К22 представляет собой:
(1) атом галогена (например, атом фтора) или
(2) необязательно галогенированный С1-6 алкокси (например, метокси) (предпочтительно необязательно замещенный от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора)), и
р равно целому числу 1 или 2;
Ζ1 представляет собой СН;
Ζ2
Ζ2 представляет собой группу, представленную как СК^, где ΚΖ2 представляет собой:
(1) С1-6 алкоксигруппу (например, метокси) или
(2) С3-8 циклоалкильную группу (например, циклопропил);
Ζ3 представляет собой СН; и
В представляет собой пиридиновое кольцо.
Соединение С-3.
Соединение (1), где
К1 представляет собой атом водорода;
К2 и К3, оба, представляют собой атом водорода;
X представляет собой С1-6 алкиленовую группу (предпочтительно С1-5 алкиленовую группу, более предпочтительно -СН(СН3)- или -СН(СН(СН3)2)-), необязательно замещенную от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(1) гидрокси и
(2) С1-6 алкокси (например, метокси);
А представляет собой С6-10 арильную группу (например, фенил), необязательно замещенную от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена (например, атома фтора) и
(2) С1-6 алкокси (например, метокси), необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора);
предпочтительно группа, представленная как
представляет собой группу, представленную как
к21
где К21 представляет собой С1-5 алкильную группу (например, метил, изопропил), необязательно замещенный гидрокси или С1-6 алкокси (например, метокси),
К22 представляет собой:
(1) атом галогена (например, атом фтора) или
(2) необязательно галогенированную С1-6 алкоксигруппу (например, метокси) (предпочтительно необязательно замещенную от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора)),
р равно целому числу 1 или 2];
Ζ1 представляет собой СН;
Ζ2 представляет собой группу, представленную как СК2"2, где К2 представляет собой:
(1) С1-6 алкоксигруппу (например, метокси),
(2) С3-8 циклоалкильную группу (например, циклопропил) или
(3) С1-6 алкильную группу (например, метил);
Ζ3 представляет собой СН;
В представляет собой пиридиновое кольцо.
Специфические примеры соединения (1) включают соединения примеров 1-280.
Примеры соли соединения, представленного формулой (1), включают соли металлов, аммонийные
соли, соли с органическим основанием, соли с неорганической кислотой, солями с органическими кисло- 35 029892
тами, солями с основной или кислотой аминокислотой и тому подобное.
Предпочтительные примеры соли металла включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и тому подобное; соли щелочно-земельных металлов, такие как соль кальция, соль магния, соль бария и тому подобное; соль алюминия и тому подобное.
Предпочтительные примеры соли с органическим основанием включают соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, 2,6-лутидином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, циклогексиламином, дициклогексиламином, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамином и тому подобное.
Предпочтительные примеры соли с неорганической кислотой включают соли с хлористоводородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и тому подобное.
Предпочтительные примеры соли с органической кислотой включают соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фталевой кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и тому подобное.
Предпочтительные примеры соли с основной аминокислотой включают соли с аргинином, лизином, орнитином и тому подобное. Предпочтительные примеры соли с кислой аминокислотой включают соль с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и тому подобное.
Среди вышеуказанных солей фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными.
Пролекарство соединения (1) обозначает соединение, которое преобразуется в соединение (1) при реакции с ферментом, желудочной кислотой и тому подобное, в физиологических условиях живого организма, то есть, соединение, которое преобразуется в соединение (1) при ферментативном окислении, восстановлении, гидролизе и тому подобное; соединение, которое преобразуется в соединение (1) при гидролизе и тому подобное, под действием желудочной кислоты, и тому подобное.
Примеры пролекарства соединения (1) включают соединение, полученное тогда, когда аминогруппу соединения (1) подвергают ацилированию, алкилированию или фосфорилированию (например, соединение, полученное тогда, когда аминогруппу соединения (1) подвергают (1) эйкозаноилированию, аланилированию, пентиламинокарбонилированию, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированию, тетрагидрофуранилированию, пирролидилметилированию, пивалоилоксиметилированию или трет-бутилированию); соединение, полученное тогда, когда гидроксигруппу соединения подвергают (1) ацилированию, алкилированию, фосфорилированию или борированию (например, соединение, полученное тогда, когда гидроксигруппу соединения (1) подвергают ацетилированию, пальмитоилированию, пропаноилированию, пивалоилированию, сукцинилированию, фумарилированию, аланилированию или диметиламинометилкарбонилированию); соединение, полученное тогда, когда карбоксильную группу соединения (1) подвергают этерифицированию или амидированию (например, соединение, полученное тогда, когда карбоксильную группу соединения (1) подвергают С1-6алкил-этерифицированию, фенилэтерифицированию, карбоксиметил-этерифицированию, диметиламинометил-этерифицированию, пивалоилоксиметил-этерифицированию, этоксикарбонилоксиэтил-этерифицированию, фталидил- этерифицированию, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-этерифицированию, циклогексилоксикарбонилэтил-этерифицированию или метиламидированию) и тому подобное. Среди них, соединение, этерифицированное С1-6 алкилом (например, метилом, этилом, трет-бутилом и тому подобное), является предпочтительным. Эти соединения могут быть получены из соединения (1) в соответствии со способом, известным рег зе.
Пролекарство соединения (1) может быть соединением, которое преобразуется в соединение (1) при физиологических условиях, как описано в ΙΥΑΚυΗΙΝ по ΚΑΙΗΑΤδυ (Пеуе1ортеп1 о£ РЬагтасеиИсак), Уо1.7, Оемцп о£ Мо1еси1ез, р. 163-198, 1990, РиЫкЬеаЬу Ι1ΙΗΟΚΑΧΥΑ 8ΗΟΤΕΝ.
Каждый символ соединения в следующих реакционных схемах определен выше, если не указано иного. Каждое соединение, описанное в следующих реакционных схемах, может быть в форме соли, при условии, что такая форма не ингибирует реакцию. Примеры соли включают соли, аналогичные солям соединения (1).
Соединение, полученное в каждой стадии, можно использовать непосредственно в следующей реакции в качестве реакционной смеси или в качестве неочищенного продукта, или оно также может быть выделено из реакционной смеси обычным способом, а также может быть без труда очищено способами разделения (например, перекристаллизацией, дистилляцией, хроматографией и тому подобное).
Способы получения соединения по настоящему изобретению описаны ниже.
Соединение (1) (соединение (1а) и соединение (1Ь) в следующей реакционной схеме 1) может быть получено в соответствии со способом, известным рег зе, например, способом получения, показанным в реакционных схемах 1-7, или аналогичным способом.
В каждом следующем способе получения, каждое исходное соединение, используемое для получения соединения (1), может быть в форме соли. Примеры соли включают соли, аналогичные солям соединения (1).
Каждое исходное соединение, используемое для получения соединения (1), можно использовать
- 36 029892
непосредственно в следующей реакции в качестве реакционной смеси или в качестве неочищенного продукта, или оно может быть выделено из реакционной смеси обычным способом и может быть очищено способами разделения (например, экстракцией, концентрированием, нейтрализацией, фильтрацией, дистилляцией, перекристаллизацией, хроматографией и тому подобное). Примеры растворителя, используемого при перекристаллизации, указанной выше, включают воду, спирты, простые эфиры, углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, кетоны, сложные эфиры, сульфоксиды, органические кислоты и тому подобное. Эти растворители можно использовать самостоятельно, или два или более видов растворителей можно смешивать в подходящем соотношении, например, 1:1-1:10. Кроме того, соединения в реакционных схемах могут быть коммерчески доступны, или могут быть получены в соответствии со способом, известным рег 8е, или аналогичным способом.
Если соединение (1) и промежуточное соединение для получения соединения (1) имеет способную к преобразованию функциональную группу (например, карбоксильную группу, аминогруппу, гидроксигруппу, карбонильную группу, меркаптогруппу, Λ-6 алкоксикарбонильную группу, С6-14 арилоксикарбонильную группу, С7-16 аралкилоксикарбонильную группу, сульфогруппу, атом галогена, необязательно галогенированную С1-6 алкилсульфонилоксигруппу, цианогруппу, аминокарбонильную группу, борильную группу и тому подобное), различные соединения могут быть получены, преобразовывая такую функциональную группу в соответствии со способом, известным рег 8е, или аналогичным способом.
Карбоксильная группа может быть преобразована, например, с помощью реакций, таких как этерификация, восстановление, амидирование, реакция преобразования в необязательно защищенную аминогруппу и тому подобное.
Аминогруппа может быть преобразована, например, с помощью реакций, таких как амидирование, сульфонилирование, нитрозирование, алкилирование, арилирование, имидирование и тому подобное.
Гидроксигруппа может быть преобразована, например, с помощью реакций, таких как этерификация, карбамоилирование, сульфонилирование, алкилирование, фторирование, арилирование, окисление, галогенирование и тому подобное.
Карбонильная группа может быть преобразована, например, с помощью реакций, таких как восстановление, окисление, фторирование, иминирование (включая оксимирование, гидразонирование), (тио)кетализирование, алкилиденирование, тиокарбонилирование и тому подобное.
Меркаптогруппа может быть преобразована, например, с помощью реакций, таких как алкилирование, окисление и тому подобное.
С!-6 Алкоксикарбонильная группа, С6-!4 арилоксикарбонильная группа и С7-!6 аралкилоксикарбонильная группа могут быть преобразованы, например, с помощью реакций, таких как восстановление, гидролиз и тому подобное.
Сульфогруппа может быть преобразована, например, с помощью реакций, таких как сульфонамидирование, восстановление и тому подобное.
Атом галогена может быть преобразован, например, с помощью различных реакций нуклеофильного замещения, различных реакций связывания и тому подобное.
Необязательно галогенированная С!-6 алкилсульфонилоксигруппа может быть преобразована, например, с помощью различных реакций нуклеофильного замещения, различных реакций связывания и тому подобное.
Цианогруппа может быть преобразована, например, с помощью реакций, таких как восстановление, гидролиз и тому подобное.
Аминокарбонильная группа может быть преобразована, например, с помощью реакций, таких как дегидратация, восстановление и тому подобное.
Борильная группа может быть преобразована, например, с помощью окисления, различных реакций связывания и тому подобное.
В каждой из вышеуказанных реакций, если соединение получено в свободном форме, то оно может быть преобразовано в соль в соответствии с обычным способом. Если соединение получают как соль, то оно может быть преобразовано в свободную форму или другую соль обычным способом.
Преобразование таких функциональных групп можно проводить в соответствии со способом, известным рег 8е, например, способом, описанным в СотртеЬеи81уе Отдашс ТгаикГогтайоик, §есоий Εύΐΐίοη, АПеу-УС’Н. КюЬатй С. Ьатоск, или тому подобное.
В каждой реакции способа получения соединения (1) и каждой реакции синтеза исходного вещества, если исходное соединение в качестве заместителя имеет аминогруппу, карбоксильную группу, гидроксигруппу, карбонильную группу или меркаптогруппу, то в эти заместители можно ввести защитную группу, обычно используемую в пептидной химии, и тому подобное. Удаляя защитную группу после реакции, как необходимо, может быть получено заданное соединение.
Примеры аминозащитной группы включают формильную группу и С1-6 алкилкарбонильную группу (например, ацетил, этилкарбонил и тому подобное), фенилкарбонильную группу, Λ-6 алкилоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (Вос) и тому подобное), аллилоксикарбонильную (А11ос) группу, фенилоксикарбонильную группу, флуоренилметоксикарбонильную (Ртос) группу, С7-10 аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил и
- 37 029892
тому подобное), С7-10 аралкилоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонил (2) и тому подобное), С7-10 аралкильную группу (например, бензил и тому подобное), 2(триметилсилил)этоксиметильную (8ЕМ) группу, тритильную группу, фталоильную группу, Ν,Νдиметиламинометиленовую группу, аллильную группу и тому подобное, каждая из которых необязательно имеет заместитель(и) и тому подобное. В качестве заместителей используют фенильную группу, атом галогена (например, фтор, хлор, бром, йод и тому подобное), С1-б алкилкарбонильную группу (например, метилкарбонил, этилкарбонил, бутилкарбонил и тому подобное), нитрогруппу и тому подобное, и число заместителей составляет приблизительно от 1 до 3.
Примеры карбоксилзащитной группы включают С1-б алкильную группу (например, метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил и тому подобное), аллильную группу, бензильную группу, фенильную группу, тритильную группу, триалкилсилильную группу и тому подобное, каждая из которых необязательно имеет заместитель(и). В качестве заместителей используют атом галогена (например, фтор, хлор, бром, йод и тому подобное), формильную группу, С1-б алкилкарбонильную группу (например, ацетил, этилкарбонил, бутилкарбонил и тому подобное), нитрогруппу и тому подобное, и число заместителей составляет приблизительно от 1 до 3.
Примеры гидроксилзащитной группы включают С1-б алкильную группу (например, метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил и тому подобное), С7-10 аралкильную группу (например, бензил и тому подобное), формильную группу, С1-б алкилкарбонильную группу (например, ацетил, этилкарбонил и тому подобное), бензоильную группу, С7-10 аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил и тому подобное), тетрагидропиранильную группу, фуранильную группу, силильную группу и тому подобное, каждый из которых необязательно имеет заместитель(и). В качестве заместителей используют атом галогена (например, фтор, хлор, бром, йод и тому подобное), С1-б алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил и тому подобное), фенильную группу, С7-10 аралкильную группу (например, бензил и тому подобное), С1-б алкоксигруппу (например, метокси, этокси, н-пропокси и тому подобное), нитрогруппу и тому подобное, и число заместителей составляет приблизительно от 1 до 4.
Примеры защищенной карбонильной группы включают циклический ацеталь (например, 1,3диоксан), нециклический ацеталь (например, ди-С1-б алкилацеталь) и тому подобное.
Примеры меркаптозащитной группы включают С1-б алкильную группу, фенильную группу, тритильную группу, С7-10 аралкильную группу (например, бензил), С1-б алкилкарбонильную группу, бензоильную группу, С7-10 аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил), С1-б алкоксикарбонильную группу, Сб-14 арилоксикарбонильную группу (например, фенилоксикарбонил), С7-14 аралкилоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил), 2тетрагидропиранильную группу, С1-б алкиламинокарбонильную группу (например, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил) и тому подобное. Эти защитные группы необязательно замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из атома галогена, С1-б алкильной группы, С1-б алкоксигруппы и нитрогруппы.
Эти защитные группы могут быть введены и удалены способом, известным рег ке, например, способом, описанным в Сгееие'к Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс 8уи1йек1к, 4'1' Εάίΐίοη, ^11еу-1и1егкс1еисе, ТЬеойога Сгеепе, Ре1ег С.М. \УШк или тому подобное. Конкретно, может быть использован способ, использующий кислоту, основание, ультрафиолетовые лучи, гидразин, фенилгидразин, натрий Νметилдитиокарбамат, фторид тетрабутиламмония, ацетат палладия, галогенид триалкилсилила (например, триметилсилилйодид, триметилсилилбромид) и тому подобное, способ восстановления, и тому подобное.
Если соединение (1) присутствует в виде конфигурационного изомера, диастереомера, конформера и тому подобное, то в каждом случае оно может быть выделено известными способами. Если соединение (1) имеет оптический изомер, то рацематы могут быть восстановлены общими оптическими способами разделения, при этом могут быть получены оптически активные формы ((+) форма, (-) форма).
Если соединение (1) имеет оптический изомер, стереоизомер, изомер положения, ротамер или таутомер, то они также входят в состав соединения (1), и могут быть получены как самостоятельный продукт в соответствии со способами синтеза и разделения, известными рег ке.
Например, способ оптического разделения может представлять собой способ, известный рег ке, такой как фракционный способ перекристаллизации, способ хиральной колонки, способ диастереомеров и тому подобное.
1) Фракционный способ перекристаллизации.
Способ, в котором образуется соль рацемата с оптически активным соединением (например, (+)миндальная кислота, (-)-миндальная кислота, (+)-винная кислота, (-)-винная кислота, (+)-1-фенэтиламин, (-)-1-фенэтиламин, цинхонин, (-)-цинхонидин, бруцин и тому подобное), которую разделяют фракционным способом перекристаллизации, и при желании, стадия нейтрализации дает свободный оптический изомер.
2) Способ хиральной колонки.
Способ, в котором используют рацемат или его соль в колонке (хиральной колонке) для разделения оптического изомера. В случае жидкостной хроматографии, например, смесь оптических изомеров наносят на хиральную колонку, такую как ΕΝΑΝΤΙΟ-ΟΥΜ (производство ТокоЬ Согрогайои), серия СН1КЛЬ
- 38 029892
(производство ЭаюЛ Сйстюа1 1пби81гю8, Иб.) и тому подобное, и проявляют водой, различными буферами (например, фосфатным буфером и тому подобное) и органическими растворителями (например, этанолом, метанолом, изопропанолом, ацетонитрилом, трифторуксусной кислотой, диэтиламином и тому подобное) в качестве растворителя, самостоятельно или в смеси для разделения оптического изомера. В случае газовой хроматографии, например, для разделения используют хиральную колонку, такую как СР-СЬ^^а8^1-^сX СΒ (произведено ОЬ 8сюпсс5 1пс.) и тому подобное.
3) Способ диастереомеров.
Способ, в котором рацемическую смесь получают в смеси диастереоизомеров с помощью химической реакции с оптически активным реагентом, который получен в виде единой субстанции обычными способами разделения (например, фракционный способ перекристаллизации, хроматографическим способом и тому подобное) и тому подобное, и подвергают химической обработке, например гидролизу и тому подобное, для разделения оптически активного реагента, в результате чего получают оптический изомер. Например, если соединение (1) содержит гидроксигруппу, или первичную или вторичную аминогруппу в молекуле, то соединение и оптически активную органическую кислоту (например, МТРЕ [αметокси-а-(трифторметил)фенилуксусная кислота], (-)-меноксиуксусная кислота и тому подобное) и тому подобное подвергают реакции конденсации с получением диастереомеров из эфира соединения или амида соединения соответственно. Если соединение (1) имеет карбоксильную группу, то соединение и оптически активный амин или его оптически активный спирт подвергают реакции конденсации с получением диастереомеров из амида соединения или эфира соединения соответственно. Разделенный диастереомер преобразуется в оптический изомер исходного соединения с помощью кислого гидролиза или основного гидролиза.
Растворитель, кислота и основания, перечисленные в способах получения соединения по настоящему изобретению, разъяснены ниже.
Примеры "растворителя" включают "спирты", "эфиры", "углеводороды", "амиды", "галогенированные углеводороды", "нитрилы", "кетоны", "сложные эфиры", "сульфоксиды", "воду" и тому подобное.
Примеры "спиртов" включают метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и тому подобное.
Примеры "эфиров" включают диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, трет-бутил метиловый эфир и тому подобное.
Примеры "углеводородов" включают бензол, толуол, циклогексан, гексан, петролейный эфир и тому подобное.
Примеры "амидов" включают Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν-метилпирролидон, гексаметилфосфорный триамид и тому подобное.
Примеры "галогенированных углеводородов" включают дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол, бензотрифторид и тому подобное.
Примеры "нитрилов" включают ацетонитрил, пропионитрил и тому подобное.
Примеры "кетонов" включают ацетон, этилметилкетон и тому подобное.
Примеры "сложных эфиров" включают этилацетат, трет-бутил ацетат и тому подобное.
Примеры "сульфоксидов" включают диметилсульфоксид и тому подобное.
Примеры "кислоты" включают "органические кислоты", "неорганические кислоты", "кислоты Льюиса" и тому подобное.
Примеры "органических кислот" включают муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, трифторуксусную кислоту, лимонную кислоту, метансульфоновую кислоту, птолуолсульфоновую кислоту и тому подобное.
Примеры "неорганических кислот" включают хлористо-водородную кислоту, серную кислоту и тому подобное.
Примеры "кислот Льюиса" включают трихлорид бора, трибромид бора и тому подобное.
Примеры "основания" включают "неорганические основания", "основные соли", "ароматические амины", "третичные амины", "гидриды щелочных металлов", "щелочные металлы", "амиды металлов", "алкилы металлов", "арилы металлов", "алкоксиды металлов" и тому подобное.
Примеры "неорганических оснований" включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид бария и тому подобное.
Примеры "основные соли" включают карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, ацетат натрия, ацетат аммония и тому подобное.
Примеры "ароматических аминов" включают пиридин, 2,6-лутидин и тому подобное.
Примеры "третичных аминов" включают триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, циклогексилдиметиламин, 4-диметиламинопиридин, Ν,Ν-диметиланилин, Νметилпиперидин, Ν-метилпирролидин, Ν-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен и тому подобное.
Примеры "гидридов щелочных металлов" включают гидрид натрия, гидрид калия и тому подобное.
Примеры "щелочные металлы" включают натрий, литий, калий и тому подобное.
- 39 029892
Примеры "амиды металлов" включают амид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и тому подобное.
Примеры "алкилы металлов" включают бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и тому подобное.
Примеры "арилы металлов" включают фениллитий и тому подобное.
Примеры "алкоксидов металлов" включают метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия и тому подобное.
Соединение (1) может быть получено, например, в соответствии со способом, показанным на следующей реакционной схеме 1, или аналогичным способом.
Реакционная схема 1
где К4 представляет собой необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, К представляет собой необязательно замещенную С1-6 алкильную группа или аминозащитную группу, каждый Е1 и Е2 независимо представляет собой уходящую группу, и другие символы, определено выше.
Примеры аминозащитной группы для К включают формильную группу; С1-6 алкилкарбонильную группу (например, ацетил, этилкарбонил и тому подобное), фенилкарбонильную группу, С1-6 алкилоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (Вос) и тому подобное), аллилоксикарбонильную (А11ос) группу, фенилоксикарбонильную группу, флуоренилметоксикарбонильную (Ршос) группу, С7-10 аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил и тому подобное), С7-10 аралкилоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонильную (Ζ) и тому подобное), С7-10 аралкильную группу (например, бензил и тому подобное), 2(триметилсилил)этоксиметильную (ЗЕМ) группу, тритильную группу, фталоильную группу, Ν,Νдиметиламинометиленовую группу и аллильную группу, каждая необязательно имеет заместитель(и), и тому подобное. Амино-защитная группа предпочтительно представляет собой 2,4-диметоксибензильную (1)МВ) группу или 2-(триметилсилил)этоксиметильную (ЗЕМ) группу.
Примеры уходящей группы для I.1 включают атом галогена, необязательно галогенированную С1-6 алкилсульфонилоксигруппу, С6-10 арилсульфонилоксигруппу, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу(ы), и тому подобное. Уходящая группа предпочтительно представляет собой атом галогена или необязательно галогенированную С1-6 алкилсульфонилоксигруппу.
Примеры уходящей группы для I.2 включают атом галогена, необязательно галогенированную С1-6 алкилсульфонилоксигруппу, необязательно галогенированную С1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную арилоксигруппу, 1-1Н-имидазолильную группу и тому подобное. Уходящая группа предпочтительно представляет собой атом галогена, 4-нитрофеноксигруппу или трихлорметоксигруппу.
Соединения (2), (3), (6), (10), (11), (13) и (14) могут быть коммерчески доступны, или также могут быть получены в соответствии со способом, известным рег §е, или аналогичным способом.
Стадия 1. Соединение (4) может быть получено путем взаимодействия соединения (2) с соединением (3).
Количество используемого соединения (3) обычно составляет приблизительно 0,5-20 моль, предпочтительно приблизительно 1-10 моль на 1 моль соединения (2).
Это взаимодействие обычно осуществляют в присутствии основания. Примеры основания включают третичные амины, основные соли, соединения комплексов металл-водород, алкоксиды металлов, амиды металлов, алкилы металлов, арилы металлов и тому подобное. Количество используемого основа- 40 029892
ния обычно составляет приблизительно 1-100 моль, предпочтительно приблизительно 1-10 моль на 1 моль соединения (2).
Это взаимодействие предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают спирты, простые эфиры, амиды, сульфоксиды, третичные амины, смесь этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-48 ч, предпочтительно 0,5-24 ч.
Температура реакции обычно составляет 0-300°С, предпочтительно 20-150°С.
Стадия 2. Соединение (5) может быть получено из соединения (4).
Преобразование нитрогруппы в аминогруппу можно проводить в соответствии со способом, известным рег зе, например, способом, описанным в КейисИоиз ίη Огдашс СЬепиДгу, Бесоий Εάίίίοη, ТЬе Атепсаи СЬетка1 5ос1е1у, 1996, или аналогичным способом, например, реакцией гидрирования, реакцией с использованием металла или соли металла, или тому подобное. Последующая реакция внутримолекулярного амидирования в основном протекает при условии восстановления нитрогруппы. Если необходимо, то такая реакция амидирования может быть усилена повышением температуры или добавлением подходящей кислоты или основания.
Примеры кислоты включают органические кислоты, неорганические кислоты и тому подобное. Примеры основания включают третичные амины, ароматические амины, гидриды щелочных металлов, основные соли и тому подобное. Количество используемой кислоты или основания обычно составляет приблизительно 0,01-100 моль, предпочтительно приблизительно 0,01-10 моль на 1 моль соединения (4).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают спирты, простые эфиры, сложные эфиры, органические кислоты, амиды, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-48 ч, предпочтительно 0,5-24 ч.
Температура реакции обычно составляет 0-200°С, предпочтительно 20-100°С.
Стадия 3. Соединение (7) может быть получено путем взаимодействия соединения (5) с соединением (6).
Количество используемого соединения (6) обычно составляет приблизительно 0,1-10 моль, предпочтительно приблизительно 0,3-5 моль на 1 моль соединения (5).
Эту реакцию можно проводить в присутствии основания. Примеры основания включают третичные амины, ароматические амины, гидриды щелочных металлов, основные соли и тому подобное. Количество используемого основания обычно составляет приблизительно 1-100 моль, предпочтительно приблизительно 1-10 моль на 1 моль соединения (5).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают галогенированные углеводороды, ароматические амины, амиды, третичные амины, простые эфиры, нитрилы, сложные эфиры, углеводороды, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-48 ч, предпочтительно 0,5-24 ч.
Температура реакции обычно составляет -50-150°С, предпочтительно -20-100°С.
Стадия 4. Соединение (1а) может быть получено путем взаимодействия соединения (7) с соединением (8).
Количество используемого соединения (8) обычно составляет приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-5 моль на 1 моль соединения (7).
Это взаимодействие обычно осуществляют в присутствии основания. Примеры основания включают третичные амины, ароматические амины, гидриды щелочных металлов, основные соли, алкоксиды металлов, неорганические основания и тому подобное. Количество используемого основания обычно составляет приблизительно 1-100 моль, предпочтительно приблизительно 1-10 моль на 1 моль соединения (7).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают галогенированные углеводороды, ароматические амины, амиды, сульфоксиды, третичные амины, простые эфиры, нитрилы, сложные эфиры, углеводороды, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-48 ч, предпочтительно 0,5-24 ч.
Температура реакции обычно составляет -20-150°С, предпочтительно 0-100°С.
- 41 029892
Стадия 5. Соединение (1а) также может быть получено путем взаимодействия соединения (5) с соединением (9).
Количество соединения (9), используемое обычно, составляет приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-3 моль на 1 моль соединения (5).
Эту реакцию можно проводить в присутствии основания. Примеры основания включают третичные амины, ароматические амины, гидриды щелочных металлов, основные соли, амиды металлов, алкилы металлов, арилы металлов и тому подобное. Количество используемого основания обычно составляет приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-3 моль на 1 моль соединения (5).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают галогенированные углеводороды, простые эфиры, нитрилы, амиды, сульфоксиды, третичные амины, ароматические амины, сложные эфиры, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-48 ч, предпочтительно 0,5-24 ч.
Температура реакции обычно составляет -20-150°С, предпочтительно 0-100°С.
Стадия 6. Соединение (12) может быть получено путем взаимодействия соединения (10) с соединением (11).
Количество соединения (11), используемое обычно, составляет приблизительно 0,5-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-3 моль на 1 моль соединения (10).
Это взаимодействие обычно осуществляют в присутствии основания. Примеры основания включают третичные амины, ароматические амины, основные соли, гидриды щелочных металлов, алкоксиды металлов, амиды металлов, алкилы металлов, арилы металлов и тому подобное. Количество используемого основания обычно составляет приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-3 моль на 1 моль соединения (10).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают амиды, сульфоксиды, простые эфиры, нитрилы, углеводороды, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-48 ч, предпочтительно 0,5-24 ч.
Температура реакции обычно составляет 0-200°С, предпочтительно 20-150°С.
Стадия 7. Соединение (15) может быть получено путем взаимодействия соединения (12) с соединением (13).
Количество соединения (13), используемое обычно, составляет приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-3 моль на 1 моль соединения (12).
Это взаимодействие обычно осуществляют в присутствии основания. Примеры основания включают третичные амины, основные соли, гидриды щелочных металлов, алкоксиды металлов, амиды металлов, алкилы металлов, арилы металлов и тому подобное. Количество используемого основания обычно составляет приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-3 моль на 1 моль соединения (13).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают сульфоксиды, амиды, третичные амины, ароматические амины, спирты, простые эфиры, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-48 ч, предпочтительно 0,5-24 ч.
Температура реакции обычно составляет 0-300°С, предпочтительно 50-200°С.
Стадия 8. Соединение (15) также может быть получено путем взаимодействия соединения (5) с соединением (14).
Количество используемого соединения (14) обычно составляет приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-3 моль на 1 моль соединения (5).
Это взаимодействие обычно осуществляют в присутствии основания. Примеры основания включают амиды металлов, алкилы металлов, арилы металлов, гидриды щелочных металлов, алкоксиды металлов, неорганические основания, основные соли, третичные амины, ароматические амины и тому подобное. Количество используемого основания обычно составляет 1-10 моль, предпочтительно 1-3 моль на 1 моль соединения (5).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают амиды, сульфоксиды, простые эфиры, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-48 ч, предпочтительно 0,5-24 ч.
Температура реакции обычно составляет -100-200°С, предпочтительно -80-150°С.
- 42 029892
Стадия 9. Соединение (16) может быть получено путем взаимодействия соединения (15) с соединением (6).
Эту реакцию проводят тем же образом, как на стадии 3.
Стадия 10. Соединение (1Ь) может быть получено путем взаимодействия соединения (16) с соединением (8).
Эту реакцию проводят тем же образом, как на стадии 4.
Стадия 11. Соединение (1Ь) также может быть получено путем взаимодействия соединения (15) с соединением (9).
Эту реакцию проводят тем же образом, как на стадии 5.
Стадия 12. Соединение (1а) также может быть получено путем проведения реакции снятия защиты у соединения (1Ь), где К представляет собой аминозащитную группу.
Удаление защитной группы с соединения (1Ь) можно проводить в соответствии со способом, известным рег зе, например, способом, описанным в Огеепе'з рго1еейуе Огоирз ΐη Огдаше 8уп1йез1з, 411' Εάΐΐΐοη, ^Йеу-1п1егзс1епсе, Тйеойога ^. Огеепе, Ре1ег О.М. Ши1з или тому подобное, или аналогичным способом.
Для удаления защитной группы можно использовать, например, способ, использующий кислоту, основание или тому подобное, реакцию гидрирования или тому подобное.
Соединение (5) в реакционной схеме 1 (соединение (5а) в следующей реакционной схеме 2 или соединение (5) в реакционной схеме 3) может быть получено, например, в соответствии со способом, описанным в реакционной схеме 2 или реакционной схеме 3 или аналогичным способом.
Реакционная схема 2
(17)
О
Д
ί' ΌΡ.5
(18) Стадия 13 о X ΗΝ ОН5 1 О χ Стадия 14 Η” °*5 Стадия 15 νη2
Л ", ΐ Ζχ,,Ν
Ζ2, -,Ν Ζ1 Ζ*. Ϊ-Ν Ζ1
(19) (20) (21)
(22) (24) (5а)
где К5 представляет собой необязательно замещенную Сх-6 алкильную группу, каждая К6 и К7 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную Сх-6 алкильную группу, и другие символы такие, как определено выше.
Соединения (17), (18) и (23) могут быть коммерчески доступны или также могут быть получены в соответствии со способом, известным рег зе, или аналогичным способом.
Стадия 13. Соединение (19) может быть получено путем взаимодействия соединения (17) с соединением (18).
Количество используемого соединения (18) обычно составляет приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-3 моль на 1 моль соединения (17).
Это взаимодействие обычно осуществляют в присутствии основания. Примеры основания включают третичные амины, ароматические амины, гидриды щелочных металлов, основные соли, алкоксиды металлов, неорганические основания и тому подобное. Количество используемого основания обычно составляет приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-3 моль на 1 моль соединения (17).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают ароматические амины, галогенированные углеводороды, амиды, сульфоксиды, третичные амины, простые эфиры, нитрилы, сложные эфиры, углеводороды, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-48 ч, предпочтительно 0,5-24 ч.
Температура реакции обычно составляет -20-150°С, предпочтительно 0-100°С.
Стадия 14. Соединение (20) может быть получено путем взаимодействия соединения (19) с нитратным реагентом.
Примеры нитратного реагента включают металлические нитраты, такие как нитрат натрия, нитрат калия и тому подобное, ацетил нитрат, пентоксид диазота, соли нитрония, дымящая азотная кислота, азотная кислота, смешанные кислоты (смесь серной кислоты и дымящаяся азотная кислота или азотная кислота) и их смесь.
Количество используемого нитратного реагента обычно составляет приблизительно 0,8-100 моль,
- 43 029892
предпочтительно приблизительно 1,0-20 моль на 1 моль соединения (19). Если в качестве нитратного реагент используют дымящуюся азотную кислоту, азотную кислоту, смесь кислот или тому подобное, то его можно использовать в качестве реакционного растворителя в избыточном количестве.
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают спирты, простые эфиры, углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сульфоксиды, органические кислоты, неорганические кислоты, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 1-120 ч, предпочтительно 1-96 ч.
Температура реакции равна -20-150°С, предпочтительно 0-80°С.
Стадия 15. Соединение (21) может быть получено, подвергая соединение (20) реакции снятия защиты.
Удаление защитной группы соединения (20) можно проводить в соответствии со способом, известным рег зе, например способом, описанным в Огеепе'з рго1есИуе Огоирз ίη Огдашс 8уп1Ьез1з, 4'1' ЕйШоп, \УПсу-1п1сг5С1Спсс. ТЬеойога V. Огеепе, Ре1ег О.М. \Уи1з или тому подобное, или аналогичным способом, например способ, использующий кислоту или основание, реакцию гидрирования или тому подобное.
Стадия 16. Соединение (22) может быть получено из соединения (21).
Преобразование нитрогруппы в аминогруппу можно проводить в соответствии со способом, известным рег зе, например способом, описанным в КейисИоп ίη Огдашс СЬет1з1гу, §есопй ЕйШоп, ТЬе Лтепсап СЬетюа1 8ос1е1у, 1996, или аналогичным способом, например реакцией гидрирования, реакцией с использованием металла или соли металла, или тому подобное.
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают спирты, простые эфиры, амиды, сложные эфиры, органические кислоты, неорганические кислоты, воду, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-48 ч, предпочтительно 0,5-24 ч.
Температура реакции обычно составляет 0-200°С, предпочтительно 20-100°С.
Стадия 17. Соединение (24) может быть получено путем взаимодействия соединения (22) с соединением (23).
Количество используемого соединения (23) обычно составляет приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-5 моль на 1 моль соединения (22).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают воду, спирты, простые эфиры, сложные эфиры, амиды, нитрилы, ароматические амины, органические кислоты, неорганические кислоты, галогенированные углеводороды, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-48 ч, предпочтительно 0,5-24 ч.
Температура реакции обычно составляет -20-150°С, предпочтительно 0-100°С.
Стадия 18. Соединение (5а) может быть получено, подвергая соединение (24) реакции восстановления.
Примеры восстановителя включают гидриды щелочных металлов, соединения комплексов металлводород, комплексы бора и тому подобное. Количество используемого восстановителя обычно составляет приблизительно 1-100 моль, предпочтительно приблизительно 1-10 моль на 1 моль соединения (24).
Альтернативно, эту реакцию восстановления также можно осуществлять путем реакции гидрирования. В этом случае, например, можно использовать катализатор, такой как палладий на угле, палладий гидроксид на угле, черный палладий, платина на угле, диоксид платины, никель Ренея, кобальт Ренея и тому подобное. Количество используемого катализатора обычно составляет приблизительно 5-1000 мас.%, предпочтительно приблизительно 10-300 мас.% на 1 моль соединения (24).
Реакция гидрирования также может быть осуществлена, используя различные источники водорода вместо газообразного водорода. Примеры источника водорода включают муравьиную кислоту, формиат аммония, формиат триэтиламмония, фосфинат натрия, гидразин и тому подобное. Количество используемого источника водорода обычно составляет приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-5 моль на 1 моль соединения (24).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают галогенированные углеводороды, спирты, простые эфиры, сложные эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, амиды, органические кислоты, воду, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и раство- 44 029892
рителя, оно обычно составляет 0,1-100 ч, предпочтительно 0,5-50 ч.
Температура реакции обычно составляет -20-100°С, предпочтительно 0-80°С. Реакционная схема 3
(30) (5)
где К8 представляет собой необязательно замещенную С1-6 алкильную группу или необязательно замещенную бензильную группу, и другие символы такие, как определено выше.
Соединения (25) и (28) могут быть коммерчески доступны или также могут быть получены в соответствии со способом, известным рег зе, или аналогичным способом.
Стадия 19. Соединение (26) может быть получено путем взаимодействия соединения (21) с соединением (25).
Количество используемого соединения (25) обычно составляет приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-5 моль на 1 моль соединения (21).
Эту реакцию можно проводить в присутствии основания для усиления реакции. Примеры основания включают третичные амины, ароматические амины, неорганические основания, основные соли и тому подобное. Количество используемого основания обычно составляет приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-5 моль на 1 моль соединения (25).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают ароматические амины, амиды, спирты, простые эфиры, галогенированные углеводороды, сложные эфиры, нитрилы, сульфоксиды, углеводороды, смеси этих растворителей и тому подобное.
Время реакции обычно составляет 0,1-48 ч, предпочтительно 0,5-24 ч.
Температура реакции обычно составляет -30-120°С, предпочтительно -10-100°С.
Стадия 20. Соединение (27) может быть получено из соединения (26).
Эту реакцию проводят тем же образом, как на стадии 16.
Стадия 21. Соединение (29) может быть получено путем взаимодействия соединения (27) с соединением (28).
Эту реакцию проводят тем же образом, как на стадии 13.
Стадия 22. Соединение (30) может быть получено путем взаимодействия соединения (29) в присутствии основания.
Примеры основания включают основные соли, гидриды щелочных металлов, алкоксиды металлов, амиды металлов, алкилы металлов, арилы металлов, ароматические амины, третичные амины и тому подобное. Количество используемого основания обычно составляет приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-5 моль на 1 моль соединения (29).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, кетоны, сложные эфиры, сульфоксиды, ароматические амины, третичные амины, смеси этих растворителей и тому подобное.
Время реакции обычно составляет 0,1-48 ч, предпочтительно 0,3-24 ч.
Температура реакции обычно составляет -70-250°С, предпочтительно -20-100°С.
Стадия 23. Соединение (5) может быть получено из соединения (30).
Эту реакцию проводят тем же образом, как на стадии 15.
Кроме соединения (8) и соединения (9) в реакционной схеме 1 могут быть получены соединения (8а) и (9а), например в соответствии со способом, показанным в реакционной схеме 4 или аналогичным способом.
- 45 029892
Реакционная схема 4
Р11О,,5п(л-Ви)з II (40)
К'
(8а)
Стадия 41
К'
(9а)
где К9 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу или необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу, К10 представляет собой необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную С2-6 алкинильную группу или необязательно этерифицированную карбоксильную группу, К11 представляет собой необязательно замещенную С1-6 алкильньную группу, К12 представляет собой гидроксигруппу, необязательно замещенную С1-3 алкоксигруппу или необязательно замещенную бензильную группу, К' представляет собой заместитель, определенный К9 и К10, Ь3 представляет собой атом водорода или уходящую группу, каждый Ь4 и Ь5 представляет собой уходящую группу, К9М1 или кольцо АМ1 представляет собой органический металлический агент для введения заместителя, определенного К9 или кольцом А, а другие символы такие, как определено выше.
Примеры уходящей группы для Ь3 включают Ν,Ο-диметилгидроксиламиногруппу, необязательно замещенную С1-6 алкоксигруппу, атом галогена и тому подобное.
Примеры уходящей группы для Ь4 включают атом галогена, необязательно галогенированную С1-6 алкилсульфонилоксигруппу и тому подобное.
Примеры уходящей группы для Ь5 включают атом галогена, необязательно галогенированную С1-6 алкилсульфонилоксигруппу, С6-10 арилсульфонилоксигруппу, необязательно замещенную С1-6, и тому подобное.
Соединения (31), (32), (35)-(39), (42) и (45) могут быть коммерчески доступны, или могут быть получены в соответствии со способом, известным рег зе, или аналогичным способом.
Стадия 24. Соединение (33), где К' представляет собой К10, может быть получено путем взаимодействия соединения (31), где Ь3 представляет собой уходящую группу с соединением (32).
Количество используемого соединения (32) обычно составляет приблизительно 0,5-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-5 моль на 1 моль соединения (31).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают простые эфиры, углеводороды, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-48 ч, предпочтительно 0,5-24 ч.
Температура реакции обычно составляет -78-150°С, предпочтительно -30-80°С.
Стадия 25. Соединение (34), где К' представляет собой К10, может быть получено путем взаимодействия соединения (31), где I/ представляет собой атом водорода, с соединением (32).
Количество используемого соединения (32) обычно составляет приблизительно 0,5-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-5 моль на 1 моль соединения (31).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают простые эфиры, углеводороды, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и раство- 46 029892
рителя, оно обычно составляет 0,1-48 ч, предпочтительно 0,5-24 ч.
Температура реакции обычно составляет -78-150°С, предпочтительно -30-80°С.
Стадия 26. Соединение (34) может быть получено, подвергая соединение (33) реакции восстановления.
Примеры восстановителя включают гидриды щелочных металлов, соединения комплексов металлводород, комплексы борана и тому подобное. Количество используемого восстановителя обычно составляет приблизительно 0,25-50 моль, предпочтительно приблизительно 0,5-5 моль на 1 моль соединения (33).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают спирты, простые эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, воду, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-100 ч, предпочтительно 0,5-50 ч.
Температура реакции обычно составляет -78-100°С, предпочтительно -30-80°С.
Стадия 27. Соединение (33) может быть получено, подвергая соединение (34) окислительной реакции.
Эту реакцию проводят, используя окислитель в соответствии с обычным способом.
Примеры окислителя включают соли металлов или оксиды металлов, такие как оксид хрома (VI), пиридин хлорхромат, диоксид магния и тому подобное, и органические окислители, такие как ойодоксибензойная кислота (ΙΒΧ), 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он (перйодинан Десс-Мартина) и тому подобное. Количество используемого окислителя обычно составляет приблизительно 1-100 моль, предпочтительно приблизительно 1-50 моль на 1 моль соединения (34).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, нитрилы, сложные эфиры, эфиры, сульфоксиды, воду, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-48 ч, предпочтительно 0,1-24 ч.
Температура реакции обычно составляет -78-150°С, предпочтительно -78-100°С.
Стадия 28. Соединение (33), где К' представляет собой К9, может быть получено путем взаимодействия соединения (35), где Ь3 представляет собой уходящую группу, с соединением (36).
Эту реакцию проводят таким же образом, как на стадии 24.
Стадия 29. Соединение (34), где К' представляет собой К9, может быть получено путем взаимодействия соединения (35), где Ь3 представляет собой атом водорода, с соединением (36).
Эту реакцию проводят тем же образом, как на стадии 24.
Стадия 30. Соединение (39) может быть получено путем взаимодействия соединения (37) с цианидом цинка (38) в присутствии палладий катализатор.
Обычно используемое количество цианида цинка равно приблизительно 0,5-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-5 моль на 1 моль соединения (37).
Примеры палладиевого катализатора включают палладий(П) ацетат, трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), ди-трет-бутилфосфин палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(П) хлорид, [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(11) хлорид и тому подобное. Обычно используемое количество палладиевого катализатора обычно составляет приблизительно 0,005-1 моль, предпочтительно приблизительно 0,01-1 моль на 1 моль соединения (37).
Это взаимодействие обычно осуществляют в атмосфере или в потоке инертного газа (например, газообразного аргона или газообразный азот) в присутствии фосфинового лиганда. Примеры фосфинового лиганда включают трет-бутилфосфин, трифенилфосфин, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен и тому подобное. Обычно используемое количество фосфинового лиганда равно приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-5 моль на 1 моль палладиевого катализатора. При необходимости, к реакционной системе можно добавить металлический цинк. Обычно используемое количество металического цинка равно приблизительно 0,005-10 моль, предпочтительно приблизительно 0,01-5 моль на 1 моль соединения (37).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают амиды, простые эфиры, углеводороды, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,5-100 ч, предпочтительно 1-48 ч.
Температура реакции обычно составляет 0-200°С, предпочтительно 20-150°С.
Стадия 31. Соединение (33), где К' представляет собой К9, может быть получено путем взаимодействия (39) с соединением (36).
Эту реакцию проводят так же, как на стадии 24.
- 47 029892
Стадия 32. Соединение (41) может быть получено путем взаимодействия соединения (37) с оловоорганическим реагентом (40) в присутствии палладиевого катализатора.
Примеры палладиевого катализатора включают палладий(11) ацетат, трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), ди-трет-бутилфосфин палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(П) хлорид, [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(11) хлорид и тому подобное. Обычно используемое количество палладиевого катализатора равно приблизительно 0,0051 моль, предпочтительно приблизительно 0,01-1 моль на 1 моль соединения (37).
Обычно используемое количество оловоорганического реагента (40) равно приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-5 моль на 1 моль соединения (37).
Эту реакцию обычно проводят в атмосфере или потоке инертного газа (например, газообразного аргона или газообразного азота) в присутствии фосфинового лиганда. Примеры фосфинового лиганда включают трет-бутилфосфин, трифенилфосфин, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен и тому подобное. Обычно используемое количество фосфинового лиганда равно приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-5 моль на 1 моль палладиевого катализатора.
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают углеводороды, амиды, простые эфиры, сульфоксиды, нитрилы, воду, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,5-100 ч, предпочтительно 1-48 ч.
Температура реакции обычно составляет 0-200°С, предпочтительно 20-150°С.
Стадия 33. Соединение (33), где К' представляет собой группу метила, может быть получено, подвергая соединение (41) реакции кислого гидролиза.
Примеры кислоты включают неорганические кислоты, органические кислоты и тому подобное. Обычно используемое количество кислоты равно приблизительно 1-100 моль, предпочтительно приблизительно 1-10 моль на 1 моль соединения (41).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают углеводороды, спирты, простые эфиры, нитрилы, воду, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-48 ч, предпочтительно 0,5-24 ч.
Температура реакции обычно составляет 0-150°С, предпочтительно 20-100°С.
Стадия 34. Соединение (43а) или соединение (43Ь) может быть получено путем взаимодействия соединения (33) с соединением (42).
(ί) Соединение (43а) может быть получено путем проведения реакции дегидратации и конденсации соединения (33) с соединением (42).
Обычно используемое количество соединения (42) составляет приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-5 моль на 1 моль соединения (33).
Если соединение (42) находится в форме соли, то взаимодействие обычно осуществляют в присутствии основания. Примеры основания включают третичные амины, ароматические амины, основные соли, неорганические основания, гидриды щелочных металлов, алкоксиды металлов и тому подобное. Количество используемого основания обычно составляет приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-5 моль на 1 моль соединения (42).
Эту реакцию также можно усилить путем добавления дегидратирующего агента, такого как молекулярные сита, и тому подобное, п-толуолсульфоновой кислоты, хлорида цинка, фосфорил хлорида, бор трифторида, тетрахлорид титана, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, или тому подобное, в реакционную систему, удаляя полученную воду из реакционной системы, используя аппарат ДинаСтарка, и тому подобное, или их сочетание.
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают спирты, простые эфиры, углеводороды, сложные эфиры, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-48 ч, предпочтительно 0,5-24 ч.
Температура реакции обычно составляет 0-150°С, предпочтительно 20-100°С.
(ίί) Соединение (43Ь) может быть получено, подвергая соединение (33) реакции восстановительного аминирования с соединением (42) (например, описанным в 4ΐ1ι ей., Лккеп Кадаки Κοζα, νοί. 20, радез 282284 и 366-368 (1араи Скеш1еа1 8ос1е1у); 1. Ат. Скет. 8ос, νοί. 93, радез 2897-2904, 1971; 8уп1кез1з, раде 135, 1975, или тому подобное).
В этой реакции соединение (43Ь) получают, проводя реакцию восстановления иминового соединения, которое получают путем реакции дегидратации соединения (33), с соединением (42).
- 48 029892
Обычно используемое количество соединения (42) равно приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-3 моль на 1 моль соединения (33).
Реакцию дегидратации можно также усилить путем добавления дегидратирующего агента, такого как молекулярные сита, и тому подобное, п-толуолсульфоновой кислоты, хлорида цинка, фосфорил хлорида, бор трифторида, тетрахлорида титана, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты или тому подобное, в реакционную систему, удаляя полученную воду из реакционной системы, используя аппарат Дина-Старка, и тому подобное, или их сочетание.
Реакцию восстановления обычно осуществляют, используя восстановитель в соответствии с общепринятым способом. Примеры восстановителя включают гидриды металлов, такие как гидрид алюминия, гидрид диизобутилалюминия, гидрид трибутилолова и тому подобное, соединения комплексов металлводород, такие как цианоборогидрид натрия, натрия триацетоксиборогидрид, натрия борогидрид, алюмогидрид лития и тому подобное, комплексы борана, такие как комплекс боран-тетрагидрофуран, комплекс боран диметилсульфид, комплекс пиколин-боран и тому подобное, алкил бораны такие как гексилборан, дисиамил боран и тому подобное, и тому подобное.
Количество используемого восстановителя обычно составляет приблизительно 0,25-10 моль, предпочтительно приблизительно 0,5-5 моль на 1 моль соединения (33).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают галогенированные углеводороды, спирты, простые эфиры, нитрилы, сложные эфиры, углеводороды, амиды, органические кислоты, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-100 ч, предпочтительно 0,5-24 ч.
Температура реакции обычно составляет -20-200°С, предпочтительно 0-100°С.
Стадия 35. Соединение (8а) может быть получено из соединения (43а) или соединения (43Ь).
(ί) Эту реакцию проводят, например, используя катализатор, такой как палладированный уголь, гидроксид палладия, черный палладий, диоксид палладия, никель Ренея, кобальт Ренея и тому подобное. Обычно используемое количество катализатора равно приблизительно 1-1000 мас.% предпочтительно приблизительно 5-300 мас.% в отношении соединения (43а) или соединения (43Ь).
Эту реакцию также обычно осуществляют, используя различные источники водорода вместо газообразного водорода. Примеры источника водорода включают муравьиную кислоту, формиат аммония, формиат триэтиламмония, фосфинат натрия, гидразин и тому подобное. Обычно используемое количество источника водорода равно приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-5 моль на 1 моль соединения (43а) или соединение (43Ь).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают галогенированные углеводороды, спирты, простые эфиры, сложные эфиры, органические кислоты, амиды, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-100 ч, предпочтительно 0,5-50 ч.
Температура реакции обычно составляет -20-150°С, предпочтительно 0-100°С.
(ίί) Если К13 представляет собой гидроксигруппу или необязательно замещенную С1-3 алкоксигруппу, то соединение (8а) может быть получено, например, реакцией восстановления соединения (43а) или соединения (43Ь).
Примеры восстановителя включают комплексы борана, соединения комплексов металл-водород и тому подобное.
Количество используемого восстановителя обычно составляет приблизительно 0,25-100 моль, предпочтительно приблизительно 0,5-10 моль на 1 моль соединения (43а) или соединение (43Ь).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают простые эфиры, спирты, воду, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-48 ч, предпочтительно 0,5-24 ч.
Температура реакции обычно составляет -50-150°С, предпочтительно -20-100°С.
Стадия 36. Соединение (44) может быть получено из соединения (34).
(ί) Соединение (44) может быть получено, например, путем взаимодействия соединение (34) с дифенилфосфорил азидом (ΌΡΡΆ) в условиях реакции Митцунобу (например, как описано в §уп!Ьек1к, радек 1-27, 1981, Те1гаЬейгоп Ье11., νοί. 36, радек 6373-6374, 1995, Те1гаЬейгоп Ье11., νοί. 38, радек 58315834, 1997, или тому подобное).
Обычно используемое количество ΌΡΡΆ равно приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-5 моль на 1 моль соединения (34).
Обычно используемое количество азодикарбоксилата и фосфина для этой реакции равно приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-5 моль на 1 моль соединения (34) соответственно.
- 49 029892
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают простые эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, кетоны, сложные эфиры, сульфоксиды, смесь этих растворителей и тому подобное.
Время реакции обычно составляет 0,1-100 ч, предпочтительно 0,5-48 ч.
Температура реакции обычно составляет -20-200°С, предпочтительно 0-100°С.
(ίί) Соединение (44) также может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (34) с ΌΡΡΑ в присутствии 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (ΌΒυ).
Обычно используемое количество ΌΡΡΑ равно приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-5 моль на 1 моль соединения (34).
Обычно используемое количество ΌΒυ равно приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-5 моль на 1 моль соединения (34).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды и тому подобное, простые эфиры, амиды, сложные эфиры, нитрилы, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-48 ч, предпочтительно 0,5-24 ч.
Температура реакции обычно составляет 0-150°С, предпочтительно 20-100°С.
Стадия 37. Соединение (46) может быть получено из соединения (34).
Это взаимодействие обычно осуществляют, используя метансульфонилхлорид, птолуолсульфонилхлорид или тому подобное, в присутствии основания, в соответствии с общепринятым способом.
Примеры основания включают третичные амины, ароматические амины, основные соли и тому подобное. Количество используемого основания обычно составляет приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-5 моль на 1 моль соединения (34).
Обычно используемое количество метансульфонилхлорида, п-толуолсульфонилхлорида или тому подобное равно приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-5 моль на 1 моль соединения (34).
Эта реакция также может быть осуществлена, используя реакцию преобразования, известную рег 8е, спирта в галогенид, используя трифенилфосфин/тетрахлорид углерода, тионилхлорид или тому подобное.
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают простые эфиры, ароматические амины, третичные амины, галогенированные углеводороды, углеводороды, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-48 ч, предпочтительно 0,1-24 ч.
Температура реакции обычно составляет -30-100°С, предпочтительно -10 при 60°С.
Стадия 38. Соединение (46), где Ь5 представляет собой атом галогена, может быть получено путем взаимодействия соединения (45) с галогенирующим агентом.
Примеры галогенирующего агента включают Ν-бромсукцинимид, Ν-хлорсукцинимид, бромин, хлорин, тионилхлорид и тому подобное. Обычно используемое количество галогенирующего агента равно приблизительно 1-50 моль, предпочтительно приблизительно 1-10 моль на 1 моль соединения (45).
Если в качестве галогенирующего агента используют Ν-бромсукцинимид или Ν-хлорсукцинимид, то это взаимодействие обычно осуществляют путем нагревания вместе с радикальным инициатором, таким как азо-бисизобутиронитрил, бензоил пероксид или тому подобное, путем светового облучения, или путем их сочетания. Обычно используемое количество радикального инициатора равно приблизительно 0,001-5 моль, предпочтительно приблизительно 0,01-1 моль на 1 моль соединения (45).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, сложные эфиры, нитрилы, простые эфиры, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-100 ч, предпочтительно 0,5-50 ч.
Температура реакции обычно составляет 0-150°С, предпочтительно 20-100°С.
Стадия 39. Соединение (44) может быть получено путем взаимодействия соединения (46) с азидирующим агентом.
Примеры азидирующего агента включают азид натрия, азид цезия, азид тетрабутиламмония и тому подобное. Обычно используемое количество азидирующего агента равно приблизительно 1-50 моль, предпочтительно приблизительно 1-10 моль на 1 моль соединения (46).
- 50 029892
Эту реакцию также можно усилить путем добавления краун эфира. Примеры краун эфира включают 18-краун-6 и тому подобное. Обычно используемое количество краун эфира равно приблизительно 0,01-20 моль, предпочтительно приблизительно 0,1-5 моль на 1 моль соединения (46).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают амиды, нитрилы, кетоны, сульфоксиды, сложные эфиры, простые эфиры, воду, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-100 ч, предпочтительно 0,5-50 ч.
Температура реакции обычно составляет 0-150°С, предпочтительно 20-100°С.
Стадия 40. Соединение (8а) может быть получено из соединения (44).
Преобразование азидной группы в аминогруппу можно проводить в соответствии со способом, известным рег зе, например способом, описанным в СошргеНепзгуе Огдашс ТгапзЮгшаЛопз, 8есопб Εάίίίοη, ^Неу-УСН. К1сЕагб С. Ьагоск или тому подобное, или аналогичным способом, например реакцией гидрирования, реакция Стаудингера, используя трифенилфосфин, или тому подобное.
Стадия 41. Соединение (9а) может быть получено путем взаимодействия соединения (8а) с фосгеном или его эквивалентом.
Примеры эквивалента фосгена включают бис-(трихлорметил)карбонат, трихлорметилхлороформиат, 1,1'-карбонилдиимидазол и тому подобное. Обычно используемое количество фосгена или его эквивалента равно приблизительно 0,1-100 моль, предпочтительно приблизительно 0,з-10 моль на 1 моль соединения (8а).
Это взаимодействие обычно осуществляют в присутствии основания. Примеры основания включают третичные амины, ароматические амины, основные соли и тому подобное. Количество используемого основания обычно составляет 1-100 моль, предпочтительно 1-10 моль на 1 моль соединения (8а).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают галогенированные углеводороды, простые эфиры, углеводороды, нитрилы, воду, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-48 ч, предпочтительно 0,5-24 ч.
Температура реакции обычно составляет -50-200°С, предпочтительно -20-150°С.
Кроме соединения (8) в реакционной схеме 1 могут быть получены соединения (8Ь)-(8б) в реакционной схеме 5, например, в соответствии со способом, показанным в реакционной схеме 5 или аналогичным способом.
Реакционная схема 5
(51) (ва)
где Кп представляет собой аминозащитную группу, К14 представляет собой необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, К15 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, и другие символы такие, как определено выше.
Соединение (зза) может быть коммерчески доступно или может быть получено в соответствии со способом, известным рег зе, или аналогичным способом.
Стадия 42. Соединение (8Ь) может быть получено путем реакции Стрекера соединения (зза).
Это взаимодействие обычно осуществляют путем конденсирования соединения (зза) с аммонием или его эквивалентом и гидроцианида или его эквивалента с получением соответствующего ааминонитрила (8Ь).
Примеры эквивалента аммония включают хлорид аммония, аммоний карбонат, бензил амин и тому подобное. Обычно используемое количество реагента равно приблизительно 1-50 моль, предпочтительно приблизительно 1-10 моль на 1 моль соединения (зза).
Примеры эквивалента гидроцианида включают цианид натрия, цианид калия, цианид триметилсилила и тому подобное. Обычно используемое количество реагента равно приблизительно 1-50 моль, предпочтительно приблизительно 1-10 моль на 1 моль соединения (зза).
Эту реакцию можно проводить путем добавления кислоты Льюиса, такой как титан (IV) тетраизо- 51 029892
пропоксид и тому подобное. Обычно используемое количество кислоты Льюиса равно приблизительно 0,05-50 моль, предпочтительно приблизительно 0,1-10 моль на 1 моль соединения (33а).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают спирты, галогенированные углеводороды, простые эфиры, углеводороды, нитрилы, воду, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-100 ч, предпочтительно 0,5-48 ч.
Температура реакции обычно составляет -78-200°С, предпочтительно -78-100°С.
Стадия 43. Соединение (43) может быть получено путем защиты аминогруппы соединения (8Ь).
Введение защитной группы в этой стадии можно проводить в соответствии со способом, известным рег зе, например способом, описанным в Огеепе'з ΡΓοίβοίΐνβ Огоирз т Огдаше 8уп1Еез1з, 41'1 Εάίΐίοη, ШНеу1п1ег8С1епее, ТЕеодога Ш. Огеепе, Ре1ег О.М. Ши1з или тому подобное.
Стадия 44. Соединение (47) может быть получено из соединения (43).
Эту реакцию можно проводить в соответствии со способом, известным рег зе, например способом, описанным в 8уп1Еез13, νοί. 12, радез 949-950, 1989, или аналогичным способом.
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают сульфоксиды, воду, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-100 ч, предпочтительно 0,5-24 ч.
Температура реакции обычно составляет -30-100°С, предпочтительно 0-50°С.
Стадия 45. Соединение (48) может быть получено путем реакции гидролиза соединения (47).
Эту реакцию проводят, используя кислоту или основание в соответствии с общепринятым способом.
Примеры кислоты включают неорганические кислоты, органические кислоты и тому подобное. Примеры основания включают неорганические основания, основные соли и тому подобное. Количество используемой кислоты или основания обычно составляет приблизительно 0,5-100 моль, предпочтительно приблизительно 1-20 моль на 1 моль соединения (47).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают спирты, простые эфиры, воду, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-100 ч, предпочтительно 0,1-48 ч.
Температура реакции обычно составляет -10-200°С, предпочтительно 0-150°С.
Стадия 46. Соединение (49) может быть получено из соединения (33 а).
Эту реакцию можно проводить в соответствии со способом, известным рег зе, например способом, описанным в ОКОАМС РКЕРАКАТЮЖ ΆΝΌ РКОСЕОИКЕЗ ΙΝΤ., νοί. 36, радез 391-443, 2004, или аналогичным способом.
Стадия 47. Соединение (8с) может быть получено путем реакции гидролиза соединения (49).
Эту реакцию проводят тем же образом, как на стадии 45.
Стадия 48. Соединение (48) может быть получено путем защиты аминогруппы соединения (8с).
Эту реакцию проводят тем же образом, как на стадии 43.
Соединение (8ά) может быть успешно получено, например, из соединения (48) в соответствии с реакцией этерификации, известной рег зе, реакцией восстановления, известной рег зе, и реакцией снятия защиты, известной рег зе, защитной группы.
Кроме соединения (33) в реакционной схеме 4 может быть получено соединение (33 с) в реакционной схеме 6, например, в соответствии со способом, показанным в реакционной схеме 6 или аналогичным способом.
Реакционная схема 6
(33а) (53) (54) (55)
где К16 представляет собой необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, и другие символы такие, как определено выше.
Соединение (33 а) и соединение (33Ь) могут быть коммерчески доступны или могут быть получены в соответствии со способом, известным рег зе, или аналогичным способом.
- 52 029892
Стадия 49. Соединение (52) может быть получено путем бромирования соединения (33Ь).
Примеры броминирующего агента включают бромин, фенилтриметиламмоний трибромид, Νбромсукцинимид и тому подобное. Обычно используемое количество броминирующего агента равно приблизительно 0,5-2 моль, предпочтительно приблизительно 0,8-1,5 моль на 1 моль соединения (33Ь).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают органические кислоты, спирты, простые эфиры, амиды, галогенированные углеводороды, углеводороды, воду, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-100 ч, предпочтительно 0,1-48 ч.
Температура реакции обычно составляет -30-200°С, предпочтительно 0-100°С.
Стадия 50. Соединение (33с) может быть получено из соединения (52).
(ί) Эту реакцию проводят, например, путем взаимодействия соединения (52) с желаемым спиртом (К16ОН) в присутствии карбоната серебра (I) или оксида серебра (I) и комплекса диэтилового эфира трифторида бора.
Обычно используемое количество карбоната серебра (I) или оксида серебра (I) равно приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-5 моль на 1 моль соединения (52).
Обычно используемое количество комплекса диэтилового эфира трифторида бора равно приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-5 моль на 1 моль соединения (52).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают спирты, соответствующие К16ОН, простые эфиры, галогенированные углеводороды, углеводороды, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-100 ч, предпочтительно 0,1-48 ч.
Температура реакции обычно составляет -30-150°С, предпочтительно 0-80°С.
(ίί) Эта реакция обычно может быть проведена путем взаимодействия соединения (52) с желаемым спиртом (К16ОН) в присутствии основания.
Примеры основания включают третичные амины, основные соли, соединения комплексов металлводород, алкоксиды металлов, амиды металлов, алкилы металлов, арилы металлов и тому подобное. Количество используемого основания обычно составляет приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-5 моль на 1 моль соединения (52).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают спирты, соответствующие К16ОН, простые эфиры, амиды, сульфоксиды, галогенированные углеводороды, углеводороды, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-48 ч, предпочтительно 0,5-24 ч.
Температура реакции обычно составляет 0-150°С, предпочтительно 20-100°С.
Стадия 51. Соединение (53) может быть получено, подвергая соединение (33а) реакции Виттига.
Эту реакцию проводят, например, путем взаимодействия соединения (33 а) с фосфорилидом, полученным с помощь соли метил(трифенил)фосфония и основания.
Примеры основания включают алкоксиды металлов, алкилы металлов, гидриды щелочных металлов, амиды металлов и тому подобное. Количество используемого основания обычно составляет приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-5 моль на 1 моль соединения (33 а).
Обычно используемое количество соли метил(трифенил)фосфония равно приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-5 моль на 1 моль соединения (33 а).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают простые эфиры, галогенированные углеводороды, углеводороды, сульфоксиды, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-48 ч, предпочтительно 0,1-24 ч.
Температура реакции обычно составляет -78-100°С, предпочтительно 0-100°С.
Стадия 52. Соединение (54) может быть получено путем взаимодействия соединения (53) с окислителем.
Примеры окислителя включают 3-хлорпербензойную кислоту, перуксусную кислоту и тому подобное.
Обычно используемое количество окислителя равно приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-5 моль на 1 моль соединения (53).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его приме- 53 029892
ры включают галогенированные углеводороды, органические кислоты, сложные эфиры, простые эфиры, углеводороды, нитрилы, воду, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-48 ч, предпочтительно 0,1-24 ч.
Температура реакции обычно составляет -78-150°С, предпочтительно -20-80°С.
Стадия 53. Соединение (55) может быть получено путем взаимодействия соединения (54) со спиртом (К16ОН) в присутствии основания.
Примеры основания включают алкоксиды металлов, полученные из К16ОН, основные соли, соединения комплексов металл-водород, третичные амины и тому подобное. Количество используемого основания обычно составляет приблизительно 1-100 моль, предпочтительно приблизительно 1-10 моль на 1 моль соединения (54).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают спирты, соответствующие К16ОН, амиды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, углеводороды, нитрилы, воду, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,1-48 ч, предпочтительно 0,1-24 ч.
Температура реакции обычно составляет -30-150°С, предпочтительно 0-100°С.
Стадия 54. Соединение (33с) может быть получено, подвергая соединение (55) реакции окисления.
Эту реакцию проводят тем же образом, как на стадии 27.
Кроме соединения (33) в реакционной схеме 4 может быть получено соединение (33е) в реакционной схеме 7, например, в соответствии со способом, показанным в реакционной схеме 7 или аналогичным способом.
Реакционная схема 7
где К17 представляет собой необязательно замещенную С1-6 алкильную группу, а другие символы такие, как определено выше.
Соединение (33ά) может быть коммерчески доступно или может быть получено в соответствии со способом, известным рег зе, или аналогичным способом.
Стадия 55. Соединение (33е) может быть получено путем взаимодействия соединения (33ά) со спиртом (К17ОН) в присутствии палладиевого (II) катализатора.
Примеры палладиевого (II) катализатора включают хлорид бис-(ацетонитрил)палладия, хлорид палладия, ацетат палладия и тому подобное. Обычно используемое количество палладиевого (II) катализатора равно приблизительно 0,005-1 моль, предпочтительно приблизительно 0,01-1 моль на 1 моль соединения (330).
Обычно используемое количество спирта (К17ОН) равно приблизительно 1-10 моль, предпочтительно приблизительно 1-3 моль на 1 моль соединения (33ά).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в инертном для реакции растворителе. Растворитель конкретно не ограничен в том случае, если он не останавливает реакцию. Предпочтительные его примеры включают галогенированные углеводороды, спирты, соответствующие К17ОН, простые эфиры, углеводороды, смеси этих растворителей и тому подобное.
Несмотря на то что время реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет 0,5-48 ч, предпочтительно 1-24 ч.
Температура реакции обычно составляет 0-100°С, предпочтительно 20-80°С.
Соединение (1), полученное в соответствии с каждой реакционной схемой может быть выделено и очищено известными способами выделения и очистки, такими как концентрация, концентрация при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос, хроматография и тому подобное. Кроме того, каждое материальное соединение, используемое в каждой реакционной схеме, может быть выделено и очищено способами, аналогичными известными способами выделения и очищена. Материальное соединение можно использовать непрямую в следующей стадии в виде реакционной смеси без выделения.
Если соединение (1) имеет изомеры, такие как оптический изомер, стереоизомер, региоизомер и роматер и тому подобное, то такие изомеры и их смесь также входят в объем соединения (1). Например, если соединение (1) имеет оптический изомер, то оптический изомер, выделенный из рацетама, также входит в объем соединения (I). Эти изомеры могут быть получены как единичные продукты в соответствии со способами синтеза, известными рег зе, способами разделения, известными рег зе (например, кон- 54 029892
центрация, экстракция с растворителем, колоночная хроматография, перекристаллизация и тому подобное), оптические разделения (например, способ фракционной перекристаллизации, способ с хиральной колонкой, способ диастеромеров и тому подобное).
Соединение (1) может быть кристаллом, и кристаллическая форма может быть единичной или смешанной кристаллической формой, каждая из которых включена в объем соединения (1). Кристалл может быть получен в соответствии с кристаллическим способом, известным рег зе.
Соединение (1) может быть сольватом (например, гидратом) или несольватом (например, негидратом и тому подобное) и оба входят в объем соединения (1).
Соединения, меченные изотопами (например, 3Н, 14С, 35З, 1251 и тому подобное) и тому подобное, также входят в объем соединения (1).
Преобразование формы дейтерия, где 1Н преобразуется в 2Η(Ό), также входит в объем соединения
(1).
Соединение (1), меченное или замещенное изотопом, можно использовать в качестве, например, индикатора (индикатор РЕТ), использующегося для позитронно-эмиссионной томографии (РЕТ), и следовательно, он подходит в области медицинской диагностики и тому подобное.
Так как соединение по настоящему изобретению обладает повышенной ингибиторной активностью в отношении РЭЕ2А. демонстрирует низкую токсичность (например, фототоксичность, острую токсичность, хроническую токсичность, генетическую токсичность, репродуктивную токсичность, сердечную токсичность, взаимодействие с другими препаратами, карциногенность и тому подобное, в частности фототоксичность), и имеет превосходную стабильность (в частности, метаболическую стабильность), фармакокинетику (абсорбцию, распределение, метаболизм, экскрецию и тому подобное) и высокую стабильность, то оно подходит для использования в качестве лекарственного средства. Соединение по настоящему изобретению обладает ингибиторной активностью в отношении РЭЕ2А у млекопитающих (например, у мыши, крысы, хомяка, кролика, кота, собаки, крупного рогатого скота, лошади, овцы, обезьяны, человека и тому подобное), и его можно использовать для профилактики или лечения следующих заболеваний и симптомов:
(1) психотического расстройства (например, кратковременного психотического расстройства, распространенного психотического расстройства),
(2) психоза, включая психоз, вызванный алкоголем, амфетамином, марихуаной, галлюциногенами, при ожирении, летучими препаратами, опиоидами или фенциклидином, (3) дилирия,
(4) тревожного расстройства,
(5) нарушения движения,
(6) поведенческого расстройства,
(7) большого депрессивного расстройства,
(8) большого депрессивного расстройства, наложенного на психотическое расстройство (включая бредовое расстройство и шизофрению),
(9) генерализованного депрессивного расстройства с легким, средним или тяжелым течением,
(10) маниакального или смешанного поведенческого эпизода,
(11) гипоманиакального эпизода,
(12) депрессивного эпизода с нетипичными признаками,
(13) депрессивного эпизода с меланхолией,
(14) депрессивного эпизода с катотонией,
(15) послеродового нарушения поведения;
(16) депрессии после инсульта,
(17) дистимического расстройства,
(18) малого депрессивного расстройства,
(19) аутизма,
(20) наркомании,
(21) нейродегенеративного нарушения,
(22) нейродегенерации, связанной с мозговой травмой,
(23) нейродегенерации, связанной с инсультом,
(24) нейродегенерации, связанной с ишемическим инсультом,
(25) нейродегенерации, связанной с гипогликемией,
(26) нейродегенерации, связанной с эпилептическим припадком,
(27) нейродегенерации, связанной с нейротоксическим отравлением,
(28) мультисистемной атрофии,
(29) болезни Альцгеймера,
(30) деменции,
(31) мультиинфарктной деменции,
(32) алкогольной деменции или деменции, связанной с приемом наркотиков,
(33) деменции, связанной с внутричерепными опухолями или мозговой травмой,
(34) деменции, связанной с болезнью Хантингтона или болезнью Паркинсона,
- 55 029892
(35) деменции, связанной со СПИДом,
(36) лобно-височной деменции,
(37) делирия,
(38) расстройства, вызывающего нарушение памяти,
(39) посттравматического стрессового расстройства,
(40) задержки умственного развития,
(41) нарушения обучаемости (например, нарушения обучения чтению, математики или письму),
(42) синдрома дефицита внимания/гиперактивности;
(43) возрастного снижения когнитивной функции,
(44) предменструального дисфорического расстройства,
(45) постпсихотического депрессивного расстройства при шизофрении,
(46) биполярного расстройства (включая биполярное расстройство Ι и биполярное расстройство ΙΙ),
(47) циклотимического расстройства,
(48) болезни Паркинсона,
(49) болезни Хантингтона,
(50) паранойи,
(51) шизофрении (например, параноидальной шизофрении, дезорганизованной шизофрении, катотонической шизофрении, недифференцированной шизофрении, остаточной шизофрении),
(52) шизофреноподобного расстройства,
(53) шизоаффективного нарушения по бредовому типу или депрессивному типу,
(54) расстройства личности параноидального типа,
(55) расстройства личности шизоидного типа,
(56) ожирения,
(57) метаболического синдрома,
(58) инсулино-независимого диабета (ΝΙΌΌΜ),
(59) толерантности к глюкозе,
(60) пневмонии и/или
(61) остеоартрита.
В частности, соединение по настоящему изобретению может использоваться для профилактики или лечения шизофрении и болезни Альцгеймера.
Так как соединение по настоящему изобретению обладает превосходной активностью в отношении метаболической стабильности, то также ожидаемо, что оно имеет прекрасный терапевтический эффект в отношении вышеуказанных заболеваний, даже при низкой дозе.
Так как соединение по настоящему изобретению имеет низкую токсичность, то фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению (в настоящем описании обозначена как "лекарственное средство по настоящему изобретению") получают как, например, таблетку (включая таблетки, покрытые сахаром, таблетку, покрытую пленкой, сублингвальную таблетку, таблетку, распадающуюся в ротовой полости, буккальную таблетку и тому подобное), пилюлю, порошок, гранулу, капсулу (в том числе мягкую капсулу, микрокапсулу), пастилку, сироп, жидкость, эмульсию, суспензию, препарат с контролируемым высвобождением (например, препарат с немедленным высвобождением, препарат с замедленным высвобождением, микрокапсула с замедленным высвобождением), аэрозоль, пленки (например, пленки, распадающиеся в ротовой полости, пленка-пластырь для слизистой оболочки полости рта), инъекцию (например, подкожную инъекцию, внутривенную инъекцию, внутримышечную инъекцию, интраперитонеальную инъекцию), инфузию для капельницы, препарат для трансдермального всасывания, мазь, лосьон, адгезивный препарат, суппозиторий (например, ректальный суппозиторий, вагинальный суппозиторий), пилюли, препараты для назального использования, препараты для доставки в легкие (для ингаляции), глазные капли, и тому подобное, используя соединение по настоящему изобретению самостоятельно или в сочетании с фармакологически приемлемым носителем в соответствии со способом, известным рег зе, как способ получения фармацевтических препаратов (например, способом, описанным в фармакопеи Японии и тому подобное). Его можно безопасно вводить перорально или парентерально (например, внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутриорганно, интраназально, интрадермально, путем закапывания, интрацеребрально, ректально, вагинально, интраперитонеально, внутриопухолево, вводить проксимально в опухоль, наносить на поражение и тому подобное).
Примеры фармакологически приемлемых носителей включают различные органические или неорганические вещества-носители, обычно используемые в качестве веществ для препаратов, которые добавляют в качестве эксципиента, лубриканта, связывающего средства или разрыхлителя для твердых препаратов; в качестве растворителя, солюбилизатора, суспендирующего средства, средства для придания изотоничности, буфера или смягчающего агента для жидкого препарата, и тому подобное. При необходимости, также можно использовать соответствующим образом добавки для препарата, такие как консервант, антиоксидант, краситель, подсластитель, абсорбент, увлажнитель, и тому подобное, в подходящем количестве.
Примеры эксципиента включают лактозу, сахарозу, И-маннит, И-сорбит, крахмал, пептизирован- 56 029892
ный крахмал, кукурузный крахмал, декстрин, микрокристаллическую целлюлозу, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, гуммиарабик, пуллулан, легкую безводную кремниевую кислоту, синтетический силикат алюминия, магний алюминат метасиликат и тому подобное.
Примеры любрикантов включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидный силикат, и тому подобное.
Примеры связывающего агента включают пептизированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу, гуммиарабик, Ό-маннит, трегалозу, декстрин, пуллулан, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, крахмал, сахарозу, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу, и тому подобное.
Примеры разрыхлителя включают лактозу, сахарозу, крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальций карбоксиметилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, натрий карбоксиметил крахмал, легкую безводную кремниевую кислоту, низко-замещенную гидроксипропилцеллюлозу и тому подобное.
Примеры растворителя включают воду для инъекций, физиологический солевой раствор, раствор Рингера, спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло, хлопковое масло и тому подобное.
Примеры солюбилизатора включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, Ό-маннит, трегалозу, бензил бензоат, этанол, трис-(гидроксиметил)аминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия, натрия салицилат, ацетат натрия, и тому подобное.
Примеры суспендирующего агента включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовая кислота, лецитин, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, глицерилмоностеарат и тому подобное; и гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрия карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полисорбат, полиоксиэтиленгидрогенизированное касторовое масло, и тому подобное.
Примеры агента для придания изотоничности включают глюкозу, Ό-сорбит, хлорид натрия, глицерин, Ό-маннит, и тому подобное.
Примеры буфера включают буферы, такие как фосфаты, ацетаты, карбонаты, цитраты и тому подобное, и тому подобное.
Примеры смягчающего агента включают бензиловый спирт и тому подобное.
Примеры консерванта включают п-гидроксибензоат, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенэтиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и тому подобное.
Предпочтительные примеры антиоксиданта включают сульфиты, аскорбиновую кислоту, атокоферолы и тому подобное.
Примеры красителя включают водорастворимый съедобные 1аг-пигменты (например, красный пищевой номер 2 и 3, желтый пищевой номер 4 и 5, синий пищевой номер 1 и 2), водорастворимые кошенильные пигменты (например, соли алюминия вышеуказанного водорастворимого съедобного тарпигмента), природные пигменты (например, бета-каротин, хлорофил, красный оксид железа) и тому подобное.
Примеры подсластителя включают сахарин натрия, дикалия глицирризинат, аспартам, стевия, и тому подобное.
Несмотря на то что количество соединения по настоящему изобретению в лекарственном средстве по настоящему изобретению изменяется в зависимости от лекарственной формы, доза соединения по настоящему изобретению, и тому подобное, составляет, например, приблизительно от 0,1 до 100 мас.% предпочтительно приблизительно 0,1-95 мас.%.
Несмотря на то что доза соединения по настоящему изобретению изменяется в зависимости от индивидуума, которому его вводят, способа введения, заболевания, симптома и тому подобное, например, для перорального введения пациенту, страдающему шизофренией (взрослый весом приблизительно 60 кг), она обычно составляет приблизительно 0,1-приблизительно 20 мг/кг массы тела, предпочтительно приблизительно 0,2-приблизительно 10 мг/кг массы тела, более предпочтительно приблизительно 0,5приблизительно 10 мг/кг массы тела, и ее желательно вводить от одного до нескольких раз (например, от одного до 3 раз) в день в зависимости от симптома.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить в качестве самостоятельного активного вещества, или можно вводить в комбинации с другими лекарственными веществами, такими как другие лекарственными средствами, используемыми для лечения психотического расстройства (в частности, шизофрении и биполярного расстройства), обсессивно-компульсивного расстройства, генерализованной депрессии, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, когнитивного нарушения, потери памяти и тому подобное (в настоящем описании обозначено как сопутствующее лекарственное средство).
Примеры сопутствующего лекарственного средства включают агонисты никотиновых рецепторов α7, частичные агонисты никотиновых рецепторов α7, положительные аллостерические регуляторы никотиновых рецепторов α7, ингибиторы ΡΌΕ2, ингибиторы ΡΌΕ4, ингибиторы ΡΌΕ5, ингибиторы ΡΌΕ10,
- 57 029892
другие ингибиторы ΡΌΕ, блокаторы кальциевых каналов, модуляторы мускариновых рецепторов т1 и т2, модуляторы аденозинового рецептора, ампакины, ингибиторы переносчика глицина 1, модуляторы ΝΜΌΑ-К, модуляторы тС1иК, модуляторы допамина, модуляторы серотонина, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, ингибиторы обратного захвата норадреналина и допамина, тройные ингибиторы обратного захвата, модуляторы каннабиноидных рецепторов, ингибиторы холинэстеразы (например, донепезил, ривастигмин, галантамин), и тому подобное.
Кроме того, примеры сопутствующего лекарственного средства в качестве неограничивающих примеров включают, другие подходящие лекарственные препараты против шизофрении (например, Галоперидол, Клозапин, Оланзапин, Рисперидон, Арипипразол, Зипрасидон, Палиперидон, Кветиапин фумарат и тому подобное), лекарственное средство против биполярного расстройства (например, Литий, Оланзапин, Арипипразол, Вальпроевая кислота и тому подобное), лекарственные средства против болезни Паркинсона (например, Левадопа, Бромкриптин, Перголид, Прамипексол, Толкапон, Проциклидин, Тригексифенидил, Бензатропин и тому подобное), средства, используемые для лечения генерализованной депрессии (например, Амитриптилин, Ипипрамин, Дезипрамин, Нортриптилин, Пароксетин, Флуоксетин, Сертралин, Бупропион, Эсциталопрам, Митразапин, Венлафаксин, Дулоксетин и тому подобное), средства, используемые для лечения болезни Альцгеймера (например, Галантамин, Такрин, Донепезил, Ривастигмин, Мемантин, Неотропин, Селегилин, Эстроген, Клиохинол и тому подобное), средства, используемые для лечения деменции (например, Тиоридазин, Галоперидол, Рисперидон, Такрин, Донепезил, Ривастигмин и тому подобное), средства, используемые для лечения эпилепсии (например, Фенитоин, Фенобарбитал, Карбамазепин, Вальпроевая кислота, Этоксуксимид, Габапентин, Сольфетон, Фелбатол и тому подобное), средства, используемые для лечения рассеянного склероза (например, Толтеродин, Оксибутинин, Оксикодон, Интерферон бета-1Ь, Интерферон бета-1а, Азатиоприн, Метотрексат, Глатирамер и тому подобное), средства, используемые для лечения болезни Хантингтона (например, Амитриптилин, Имипрамин, Дезипрамин, Нортриптилин, Пароксетин, Флуоксетин, Сертралин, Тетрабеназин, Галоперидол, Хлорпромазин, Тиоридазин, Сульпирид, Кветиапин, Клозапин, Рисперидон и тому подобное), средства, используемые для лечения диабета [например, лиганды РРАК (например, агонисты или антагонисты, такие как Розиглитазон, Троглитазон, Пиоглитазон и тому подобное), средства, усиливающие секрецию инсулина (например, сульфонилкарбамидные лекарственные средства, такие как Глибирид, Глимепирид, Хлопропамид, Толбутамид, Глипизид и тому подобное, и несульфонильные средства, усиливающие секрецию инсулина), ингибиторы α-глюкозидазы (например, Акарбоза, Миглитол, Воглибоз и тому подобное), сенсибилизаторы инсулина (например, агонисты РРАК-γ (например, глитазоны); бигуаниды, ингибиторы РТР-1В, ингибиторы ΌΡΡ-ΐν, ингибиторы Ибета-ΗδΌ и тому подобное), соединения, снижающие продукцию глюкозы печенью (например, антагонисты глюкагона и метформин (например, глюкофаж, глюкофаж XК и тому подобное)), инсулин и производные инсулина (включая как длинные, так и короткие активные формы, а также составы инсулина)], лекарственные средства против ожирения [например, агонисты β-3, агонисты СВ-1, ингибиторы нейропептида Υ5, цилиарный нейротрофический фактор и производные (например, Аксокин), средства, подавляющие аппетит (например, Сибутрамин), ингибиторы липазы (например, Орлистат) и тому подобное].
Лекарственная форма сопутствующих лекарственных средств конкретно не ограничена, и приемлема, в том случае, если соединение по настоящему изобретению объединено вместе с сопутствующими лекарственными средствами во время введения. Примеры таких лекарственных форм приведены ниже:
(1) введение одной формулы, полученной как общий состав соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства,
(2) щдновременное введение с помощью одного способа введения двух разных формул, полученных в виде независимых составов соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства,
(3) введение в разное время посредством одного способа введения двух видов формул, полученных в виде независимых составов соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства,
(4) одновременное введение с помощью разных способов введения двух разных формул, полученных в виде независимых составов соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства,
(5) введение в разное время посредством разных способов введения двух разных формул, полученных в виде независимых составов соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства (например, введение по порядку соединения по настоящему изобретению, а затем сопутствующего лекарственного средства, или введение в обратном порядке).
Эти формы введения суммированы ниже и обозначены как комбинированное лекарственное средство по настоящему изобретению.
При введении комбинированного лекарственного средства по настоящему изобретению, сопутствующее лекарственное средство и соединение по настоящему изобретению можно вводить одновремен- 58 029892
но. Альтернативно, соединение по настоящему изобретению можно вводить после введения сопутствующего лекарственного средства, или сопутствующее лекарственное средство можно вводить после введения соединения по настоящему изобретению. Если введение проводят в разное время, то различие во времени зависит от вводимых активных ингредиентов, форм лекарственных средств и способов введения.
Например, если сначала вводят сопутствующее лекарственное средство или его фармацевтическую композицию, то соединение по настоящему изобретению или его фармацевтическую композицию можно вводить в течение периода времени от 1 мин до 3 дней, предпочтительно в течение периода времени от 10 мин до 1 дня и более предпочтительно в течение периода времени от 15 мин до 1 ч после введения сопутствующего лекарственного средства или его фармацевтической композиции. Если сначала вводят соединение по настоящему изобретению или его фармацевтическую композицию, то сопутствующее лекарственное средство или его фармацевтическую композицию можно вводить в течение периода времени от 1 мин до 1 дня, предпочтительно в течение периода времени от 10 мин до 6 ч и более предпочтительно в течение периода времени от 15 мин до 1 ч после введения соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.
Если сопутствующие лекарственные средства не вызывают побочных эффектов, то может быть установлена любая доза. Режим введения сопутствующего лекарственного средства изменяется в зависимости от дозы, индивида, способов введения, заболевания, на которое направлено действие, и тому подобное. Например, в случае перорального введения пациентам, страдающим шизофренией (взрослый весом приблизительно 60 кг), диапазон доз обычно составляет приблизительно от 0,1 до 20 мг/кг массы тела, предпочтительно приблизительно от 0,2 до 10 мг/кг массы тела и, более предпочтительно приблизительно от 0,5 до 10 мг/кг массы тела. Предпочтительно вводить дозу от одного раза в сутки до нескольких раз в сутки (например, от одного до 3 раз). Если соединение по настоящему изобретению используют в комбинации с сопутствующим лекарственным средством, то соответствующие дозы могут быть снижены в пределах безопасной области с учетом обратных эффектов соответствующих лекарственных средств.
Комбинация лекарственного средства по настоящему изобретению имеет низкую токсичность. Например, соединение по настоящему изобретению или(и) сопутствующее лекарственное средство можно комбинировать с фармацевтически приемлемым носителем в соответствии с известным способом для получения фармацевтической композиции, такой как таблетки (включая таблетки, покрытые сахаром, таблетки, покрытые пленкой), порошки, гранулы, капсулы (в том числе мягкие капсулы), жидкости, растворы для инъекций, суппозитории, средства для длительного высвобождения и тому подобное. Эти композиции можно вводить безопасно перорально или неперорально (например, включая местный, ректальный, венозный пути и тому подобное).
Фармацевтически приемлемые носители, которые можно использовать для получения комбинаций лекарственного средства по настоящему изобретению могут быть такими же, как носители, которые используют в лекарственном средстве по настоящему изобретению, как указано выше.
Соотношение соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства в комбинированном лекарственном средстве по настоящему изобретению может быть выбрано соответствующим образом на основании пациента, которому осуществляют введение, способов введения, заболеваний и тому подобное.
Сопутствующее лекарственное средство в комбинированном лекарственном средстве по настоящему изобретению можно сочетать в подходящей пропорции при объединении двух или более лекарственных средств.
Доза сопутствующего лекарственного средства может быть выбрана соответствующим образом на основании используемых клинических доз. Кроме того, соотношение соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства может быть выбрано соответствующим образом на основании индивида, которому осуществляют введение, способов введения, заболевания, на которое направлено введение, симптомов, комбинаций, и тому подобное. Например, если индивидуумом, которому осуществляют введение, является человек, то сопутствующее лекарственное средство можно использовать в количестве, находящемся в диапазоне от приблизительно 0,01 до 100 мас.ч. по сравнению с 1 мас.ч. соединения по настоящему изобретению.
Например, количество соединения по настоящему изобретению в комбинированном лекарственном средстве по настоящему изобретению изменяется в зависимости от формы составов. Обычно оно находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до 99,9 мас.%, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мас.% и более предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 20 мас.% относительно общей формулы.
Количество сопутствующего лекарственного средства в комбинированном лекарственном средстве по настоящему изобретению изменяется в зависимости от формы составов. Обычно оно находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до 99,9 мас.%, предпочтительно приблизительно от 0,1 до приблизительно 50 мас.% и более предпочтительно приблизительно от 0,5 до приблизительно 20 мас.% относительно общей формулы.
- 59 029892
Количество аддитивов, таких как носители, в комбинированном лекарственном средстве по настоящему изобретению изменяется в зависимости от формы составов. Обычно, оно находится в диапазоне от приблизительно 1 до 99,99 мас.% и предпочтительно приблизительно от 10 до приблизительно 90 мас.% относительно общей формулы.
Если соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство вводят в состав независимо, то можно использовать одинаковое количество.
Так как дозы могут изменяться в зависимости от различных условий, как указано выше, может быть достаточной доза, меньше указанных доз, или доза может быть необходима для введения в дозе, превышающей указанный диапазон.
Примеры
Настоящее изобретение более подробно объяснено далее путем ссылки на примеры, примеры составов и экспериментальные примеры и которые приведены только в качестве примеров и не предназначены для ограничения, а изобретение может быть изменено в объеме настоящего изобретения. В нижеприведенных примерах "комнатная температура" обычно означает от приблизительно 10 до приблизительно 35°С. Отношение, указанное для растворителей в смеси представляет собой коэффициент объема в смеси, если не указано иного. % обозначает мас.%, если не указано иного.
В случае хроматографии на колонке с силикагелем ΝΗ обозначает использование аминопропилсилан-связанного силикагеля. В случае ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) С18 обозначает использование октадецил-связанного силикагеля. Отношение растворителей для элюирования представляет собой коэффициент объема в смеси, если не указано иного.
1Н-ЯМР (спектр протонного ядерно-магнитного резонанса) измеряли с помощью ЯМР с Фурьепреобразованием. Пики в пределах очень слабых протонов, таких как гидроксильная группа, аминогруппа и тому подобное, не описаны.
В следующих ссылочных примерах и примерах масс-спектр (Μδ), спектр ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) и температуру плавления измеряли с помощью нижеприведенных устройств.
Μδ (масс-спектр) измеряли с помощью ЬС/Μδ (жидкостной масс-спектрометральный хроматограф). В качестве ионизирующего способа использовали способ АР1 (ионизация в атмосферном давлении, химическая ионизация в атмосферном давлении) или ΕδΙ (ионизация с электронным спреем). Данные указывают найденную измеренную величину (найдено). Обычно наблюдали молекулярный ионный пик. В случае соединения с аминогруппой (-ΝΗ2) пик, после удаления ΝΗ3, можно наблюдать как фрагментарный ион. В случае соли обычно наблюдали молекулярный ионный пик или фрагмент ионного пика свободной формы.
Пример 1. ^(1-(4-Метоксифенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)карбоксамид.
A) Метил ^(3-нитропиридин-2-ил)глицинат.
К раствору гидрохлорида метилглицината (1,98 г) и 2-хлор-3-нитропиридина (2,50 г) в Ν,Νдиметилформамиде (16,0 мл) добавляли триэтиламин (5,50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, раствор этилацетата последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,25 г).
Μδ (АР1+): [М+Н]+ 212,0.
B) 3,4-Дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-2(1Н)-он.
К раствору метил ^(3-нитропиридин-2-ил)глицината (50,0 мг) в этаноле (3,00 мл) добавляли 10% палладий-уголь (содержащий 50% воды, 50,0 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода, и катализатор отфильтровывали. Фильтрат перемешивали в течение ночи при 70°С, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (23,5 мг).
Μδ (АР1+): [М+Н]+ 150,2.
C) Ν-Г идрокси-1-(4-метоксифенил)пропан-1-имин.
К раствору 1-(4-метоксифенил)пропан-1-она (25,0 г) в этаноле (300 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (11,6 г) и триэтиламин (17,0 г). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (26,7 г).
Μδ (АР1+): [М+Н]+ 180,0.
Ό) 1 -(4-Метоксифенил)пропан-1-амин.
К раствору ^гидрокси-1-(4-метоксифенил)пропан-1-имина (12,4 г) в этаноле (300 мл) добавляли 10% палладий-уголь (содержащий 50% воды, 8,19 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи
- 60 029892
при комнатной температуре в атмосфере водорода, отфильтровывали нерастворенное вещество и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ΝΗ, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (7,56 г).
’И-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 0,76 (3Η, т, 1=7,4 Гц), 1,30-1,64 (2Н, м), 1,87 (2Н, шир.с), 3,63 (1Н, т, 1=6,7 Гц), 3,72 (3Η, с), 6,74-6,91 (2Н, м), 7,15-7,29 (2Н, м).
Е) Гидрохлорид 1-(4-метоксифенил)пропан-1-амина.
К раствору 1-(4-метоксифенил)пропан-1-амина (6,74 г) в этилацетате (20 мл) добавляли раствор 1 М хлористого водорода/раствор диэтилового эфира (50 мл). Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием. Полученное твердое вещество промывали этилацетатом, и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (7,46 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 0,73 (3Η, т, 1=7,4 Гц), 1,66-1,87 (1Н, м), 1,89-2,10 (1Н, м), 3,76 (3Η, с), 3,96-4,11 (1Н, м), 6,91-7,03 (2Н, м), 7,36-7,50 (2Н, м), 8,51 (3Η, шир.с).
Р) ^(1-(4-Метоксифенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору 3,4-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-2(1Н)-она (23,5 мг) в смеси растворителей тетрагидрофурана (5 мл) и Ν,Ν-диметилацетамида (1 мл) добавляли триэтиламин (65,9 мкл) и бис(трихлорметил)карбонат (46,8 мг) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, к смеси при 0°С добавляли триэтиламин (65,9 мкл) и гидрохлорид 1-(4-метоксифенил)пропан-1-амина (159 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ΝΗ, этилацетат/гексан), и кристаллизовали из смеси гексан/изопропиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения (6,3 мг).
Μδ (ΑΡΙ-): [М-Н]- 339,0.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 0,79-1,00 (3Η, м), 1,76-1,97 (2Н, м), 3,78 (3Η, с), 4,68 (2Н, с), 4,83 (1Н, кв, 1=7,2 Гц), 6,86 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 6,96 (1Н, дд, 1=7,7, 5,1 Гц), 7,08-7,37 (3Η, м), 7,97 (1Н, дд, 1=5,1,1,3 Гц), 9,69 (1Н, шир.с), 10,35 (1Н, д, 1=7, 6 Гц).
Пример 2. 2-Оксо-Н-(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
Α) 4-(Трифторметокси)бензоилхлорид.
К суспензии 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (25,0 г) в толуоле (300 мл) добавляли при комнатной температуре тионилхлорид (17,3 г). К реакционной смеси добавляли раствор Ν,Νдиметилацетамида (1 мл), смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (25,1 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 7,39-7,52 (2Н, м), 8,01-8,11 (2Н, м).
B) ^Метокси-^метил-4-(трифторметокси)бензамид.
К раствору 4-(трифторметокси)бензоилхлорида (25,0 г) в толуоле (240 мл) добавляли гидрохлорид Ν-метоксиметанамина (13,0 г) и ^этил-^(пропан-2-ил)пропан-2-амина (36,0 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ΝΗ, этилацетат), и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (16,1 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 3,27 (3Η, с), 3,55 (3Η, с), 7,35-7,51 (2Н, м), 7,64-7,83 (2Н, м).
C) 1-(4-(Трифторметокси)фенил)пропан-1-он.
К раствору ^метокси^-метил-4-(трифторметокси)бензамида (16,1 г) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли 1 М бромида этилмагния/раствор тетрагидрофурана (97 мл) при охлаждении на льду. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, к смеси добавляли 0,5 М хлористо-водородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали 0,5 М хлористо-водородной кислотой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (12,7 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,09 (3Η, т, 1=7,2 Гц), 3,07 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 7,45-7,56 (2Н, м), 8,048,15 (2Н, м).
Ό) Ν-Г идрокси-1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропан-1 -имин.
К раствору 1-(4-(трифторметокси)фенил)пропан-1-она (12,7 г) в этаноле (120 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (4,86 г) и триэтиламин (7,08 г). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (13,8 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,04 (3Η, т, 1=7,6 Гц), 2,72 (2Н, кв, 1=7,6 Гц), 7,32-7,44 (2Н, м), 7,71- 61 029892
7,81 (2Н, м), 11,31 (1Н, с).
Е) 1- [4-(Трифторметокси)фенил] пропан-1 -амин.
К раствору ^гидрокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропан-1-имина (13,8 г) в этаноле (130 мл) добавляли 10% палладий-уголь (содержащий 50% воды, 3,0 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода, отфильтровывали нерастворенное вещество, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (11,3 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 0,77 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,48-1,63 (2Н, м), 3,76 (1Н, т, 1=6,8 Гц), 7,27 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,45 (2Н, д, 1=8,4 Гц).
Р) Гидрохлорид 1-(4-(трифторметокси)фенил)пропан-1-амина.
К раствору 1-(4-(трифторметокси)фенил)пропан-1-амина (11,3 г) в смеси растворителей этилацетата (70 мл) и метанола (10 мл) добавляли 4 М раствор хлористого водорода/этилацетата (40 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, растворитель упаривали при пониженном давлении, и к ней добавляли диэтиловый эфир. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (10,12 г).
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 0,76 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 1,70-2,11 (2Н, м), 4,20 (1Н, дд, 1=9,1, 5,7 Гц), 7,39-7,53 (2Н, м), 7,61-7,71 (2Н, м), 8,63 (3Н, шир.с).
С) 2-Оксо-Н-(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии Р примера 1.
М8 (АР1+): [М+Н]+ 395,2.
1Н-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 0,96 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 1,76-1,96 (2Н, м), 4,67 (2Н, с), 4,90 (1Н, кв, 1=7,2 Гц), 6,99 (1Н, дд, 1=7,6, 4,9 Гц), 7,12-7,25 (3Н, м), 7,30-7,42 (2Н, м), 7,99 (1Н, дд, 1=5,1,1,7 Гц), 9,91 (1Н, с), 10,46 (1Н, д, 1=7,2 Гц).
Пример 3. N-(1 -(4-Метоксифенил)пропил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид.
A) Метил ^(5-метил-3-нитропиридин-2-ил)глицинат Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии А примера 1.
М8 (АР1+): [М+Н]+ 226,1.
B) Гидрохлорид 7-метил-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она.
К раствору метил ^(5-метил-3-нитропиридин-2-ил)глицината (1,16 г) в этаноле (100 мл) добавляли 10% палладий-уголь (содержащий 50% воды, 1,00 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода, и катализатор отфильтровывали. Фильтрат перемешивали при 70°С в течение 4 ч, к нему добавляли раствор 5-10% хлористо-водородная кислота/метанол (10 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при 70°С. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток кристаллизовали из раствора гексан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (1,02 г).
М8 (АР1+): [М+Н]+ 164,2.
C) N-(1 -(4-Метоксифенил)пропил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии Р примера 1.
М8 (АР1+): [М+Н]+ 355,1.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 0,82 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,67-1,83 (2Н, м), 2,24 (3Н, с), 3,72 (3Н, с), 4,39 (2Н, д, 1=0,8 Гц), 4,70 (1Н, кв, 1=7,1 Гц), 6,83-6,92 (2Н, м), 7,12 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,17-7,26 (2Н, м), 7,81-7,88 (1Н, м), 10,11 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 10,78 (1Н, шир.с).
Пример 4. 7-Метил-2-оксо-Ы-( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо [2,3 Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору гидрохлорида 7-метил-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она (200 мг) в смеси растворителей тетрагидрофурана (10 мл) и Ν,Ν-диметилацетамида (10 мл) добавляли триэтиламин (838 мкл) и раствор бис-(трихлорметил)карбоната (297 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, при 0°С к ней добавляли триэтиламин (698 мкл) и раствор гидрохлорида 1-[4-(трифторметокси)фенил]пропан-1-амина (1,28 г) в смеси растворителей тетрагидрофурана (3 мл) и Ν,Ν-диметилацетамида (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали при помощи ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащий 10 мМ ХН-ЦСОЩ полученную фракцию концентрировали при пониженном давлении, и остаток кристаллизовали из смеси гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (56,3 мг).
- 62 029892
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 409,2.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 0,76-0,95 (3Н, м), 1,78 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 2,25 (3Н, с), 4,38 (2Н, с), 4,80 (1Н, кв, 1=7,2 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,28-7,37 (2Н, м), 7,38-7,48 (2Н, м), 7,86 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 10,21 (1Н, д, 1=7,2 Гц),10,81 (1Н, шир.с).
Пример 5. Оптически активный 7-метил-2-оксо-Ы-(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический 7-метил-2-оксо-Ы-( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо [2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (56,3 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СН1КАЬРАК ΑΌ, 50 ттГОх500 ттЬ, производство О;исе1 СЬет1са1 1пби51пс5. Ыб., подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 850/150) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (10,2 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 409,1.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 0,95 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 1,85 (2Н, кв, 1=7,3 Гц), 2,31 (3Н, с), 4,66 (2Н, с),
4,89 (1Н, кв, 1=6,9 Гц), 7,03 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,16 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,30-7,39 (2Н, м), 7,83 (1Н, д, 1=1,1 Гц), 9,31 (1Н, с), 10,33 (1Н, д, 1=7,2 Гц).
Пример 6. Оптически активный 7-метил-2-оксо-Ы-(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический 7-метил-2-оксо-Ы-( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо [2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (56,3 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СН1КАЬРАК ΑΌ, 50 ттГОх500 ттЬ, производство О;исе1 СЬет1са1 1пби51пе5, Ыб., подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 850/150) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (9,00 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 409,1.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 0,95 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 1,85 (2Н, кв, 1=7,3 Гц), 2,31 (3Н, с), 4,66 (2Н, с),
4,89 (1Н, кв, 1=6,9 Гц), 7,04 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,16 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,29-7,38 (2Н, м), 7,83 (1Н, д, 1=1,1 Гц), 9,49 (1Н, с), 10,33(1Н, д, 1=7,2 Гц).
Пример 7. Ы-(2-Метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
А) 4-Этенилфенил трифторметиловый эфир.
К суспензии калий 2-метилпропан-2-олата (6,10 г) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляли йодид метил(трифенил)фосфония (22,1 г) в течение 5 мин при охлаждении на льду. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, и к ней медленно добавляли раствор 4-(трифторметокси)бензальдегида (8,00 г) в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (5,30 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 5,30 (1Н, д, 1=10,8 Гц), 5,75 (1Н, д, 1=17,7 Гц), 6,72 (1Н, дд, 1=17,7, 10,8 Гц), 7,19 (2Н, д, 1=7,8 Гц), 7,44 (2Н, д, 1=6,9 Гц).
Β) 2-(4-(Трифторметокси)фенил)оксиран.
К раствору 4-этенилфенил трифторметилового эфира (5,30 г) в хлороформе (50 мл) добавляли 3хлорпербензойную кислоту (11,4 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и последовательно промывали водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (4,20 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 2,76 (1Н, дд, 1=5, 6, 2,4 Гц), 3,16 (1Н, дд, 1=5,2, 4,0 Гц), 3,87 (1Н, дд, 1=4,0, 2,8 Гц), 7,20 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,31 (2Н, д, 1=8,0 Гц).
С) 2-Метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанол.
К раствору 2-(4-(трифторметокси)фенил)оксирана (4,20 г) в Ν,Ν-диметилацетамиде (20 мл) добавляли метоксид натрия (5,56 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли этилацетат. Смесь последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,75 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 2,87 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 3,33-3,45 (4Н, м), 3,55 (1Н, дд, 1=9,6, 3,0 Гц), 4,92 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,22 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,43 (2Н, д, 1=8,7 Гц).
- 63 029892
Ό) 2-Метокси-1 -(4-(трифторметокси)фенил)этанон.
К раствору 2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанола (2,70 г) в дихлорметане (50 мл) добавляли 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1Н)-он (6,28 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и отфильтровывали нерастворенное вещество. Фильтрат последовательно промывали тиосульфатом натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (2,00 г).
' Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) δ 3,51 (3Н, с), 4,68 (2Н, с), 7,30 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 8,02 (2Н, д, 1=9,2 Гц).
Ε) 2-Метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанамин.
К раствору 2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанона (2,00 г) в этаноле (80 мл) добавляли карбонат калия (4,70 г) и гидрохлорид гидроксиламина (1,18 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат, смесь последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта ^гидрокси-2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этанимина (1,50 г). К раствору полученного сырого продукта ^гидрокси-2метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанимина (1,50 г) в метаноле (50 мл) добавляли 10% палладийуголь (содержащий 50% воды, 0,20 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. Нерастворенное вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г).
'ίί-ЯМР (300 МГц, СНСР) δ 3,72-3,40 (4Н, м), 3,49 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 4,22 (1Н, дд, 1=8,1, 3,6 Гц), 7,20 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,42 (2Н, д, 1=8,1 Гц).
Р) 4-Нитрофенил 2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксилат.
К раствору 3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она (1,00 г) в смеси растворителей Ν,Νдиметилацетамида (60 мл) и пиридина (10 мл) медленно добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (1,62 г) при охлаждении на льду. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и добавляли воду. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (2,09 г).
Μ8 (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 315,0.
С) ^(2-Метокси-1 -(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
К раствору 4-нитрофенил 2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксилата (157 мг) в Ν,Ν-диметилацетамиде (5 мл) добавляли 2-метокси-1-[4-(трифторметокси)фенил]этанамин (118 мг) и триэтиламин (191 мкл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, к смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали 1 М хлористо-водородной кислотой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (102 мг).
Μ8 (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 411,1.
'ίί-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 3,28 (3Н, с), 3,55-3,71 (2Н, м), 4,33-4,50 (2Н, м), 4,99-5,13 (1Н, м), 7,11 (1Н, дд, 1=7,9, 4,9 Гц), 7,27-7,39 (3Н, м), 7,42-7,53 (2Н, м), 8,00 (1Н, дд, 1=4,9, 1,7 Гц), 10,51 (1Н, д, 1=7,4 Гц), 10,83 (1Н, шир.с).
Пример 8. Оптически активный 2-оксо-Ы-(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический 2-оксо-Ы-( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин4(1Н)-карбоксамид (907 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: ίΜΙΡΑΡΡΑΚ 1С, 50 ттГО/500 ттЬ, производство Эа1се1 СНет1са1 1пйи8йге8, Ый., подвижная фаза: гексан/этанол = 400/600) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (429 мг).
Μ8 (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 395,1.
'ίί-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 0,88 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,70-1,90 (2Н, м), 4,41 (2Н, с), 4,81 (1Н, кв, 1=7,0 Гц), 7,11 (1Н, дд, 1=7,7, 5,1 Гц), 7,26-7,38 (3Н, м), 7,38-7,51 (2Н, м), 8,02 (1Н, дд, 1=4,9, 1,5 Гц), 10,35 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 10,83 (1Н, шир.с).
Пример 9. Оптически активный 2-оксо-И-(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический 2-оксо-Ы-( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин4(1Н)-карбоксамид (907 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: ΟΜΙΡΑΡΡΑΚ 1С, 50 ттГО/500 ттЬ, производство Эа1се1 СНеписгй 1пйи8йге8, Ый., подвижная фаза: гексан/этанол = 400/600) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (439 мг).
- 64 029892
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 395,1.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 0,88 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,70-1,89 (2Н, м), 4,41 (2Н, с), 4,81 (1Н, кв, 1=6,9 Гц), 7,10 (1Н, дд, 1=7,7, 5,1 Гц), 7,25-7,37 (3Н, м), 7,38-7,51 (2Н, м), 8,02 (1Н, дд, 1=5,1,1,7 Гц), 10,34 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 10,82 (1Н, шир.с).
Пример 10. 8-Метил-2-оксо-И-(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Α) Метил Ы-(4-метил-3-нитропиридин-2-ил)глицинат Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии А примера 1.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 226,1.
B) 8-Метил-3,4-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
К раствору метил Ы-(4-метил-3-нитропиридин-2-ил)глицината (1,31 г) в этаноле (120 мл) добавляли 10% палладий-уголь (содержащий 50% воды, 1,00 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода, и катализатор отфильтровывали. Фильтрат перемешивали в течение ночи при 80°С, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали из смеси гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (870 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 164,2.
C) 8-Метил-2-оксо-Ы-(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадиях Р-0 примера 7.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 409,1.
1Н-ЯМР (300 МГц, С1ХГ) δ 0,95 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 1,75-1,95 (2Н, м), 2,32 (3Н, с), 4,54-4,74 (2Н, м),
4,89 (1Н, кв, 1=7,2 Гц), 6,82-6,91 (1Н, м), 7,16 (2Н, д, 1=7,7 Гц), 7,29-7,40 (2Н, м), 7,90 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 8,33 (1Н, шир.с), 10,33 (1Н, д, 1=7,4 Гц).
Пример 11. 6-Метил-2-оксо-Ы-(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Α) 4-Нитрофенил 6-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии А примера 1, стадии В примера 10 и стадии Р примера 7.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 164,2.
В) 6-Метил-2-оксо-Ы-(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии 0 примера 7.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 409,1.
’Н-ЯМР (300 МГц, С1ХГ) δ 0,96 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,77-1,97 (2Н, м), 2,47 (3Н, с), 4,65 (2Н, с), 4,90 (1Н, кв, 1=7,0 Гц), 6,83 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,17 (2Н, д, 1=7,9 Гц), 7,31-7,39 (2Н, м), 7,50-7,58 (1Н, м), 8,79 (1Н, шир.с), 10,65 (1Н, д, 1=7,2 Гц).
Пример 12. Ы-(2-Метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Α) Гидрохлорид 2-метил-1-[4-(трифторметокси)фенил]пропан-1-амина.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадиях С-Р примера 2.
Μδ (ΑΡΙ+), найдено: 217,1.
В) Ы-(2-Метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии 0 примера 7.
Μδ (ΑΡΙ+): [Μ+НГ 409,1.
' ΙΙ-ЯМР (300 МГц, СИСР) δ 0,89-1,02 (6Н, м), 1,92-2,18 (1Н, м), 4,57-4,73 (2Н, м), 4,76-4,92 (1Н, м), 6,96-7,06 (1Н, м), 7,09-7,22 (3Н, м), 7,24-7,35 (2Н, м), 8,03 (1Н, дд, 1=5,1,1,7 Гц), 8,74 (1Н, шир.с), 10,60 (1Н, д, 1=7,9 Гц).
Пример 13. Ы-(2-Гидрокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Α) Этиламино (4-(трифторметокси)фенил)ацетат.
К раствору 1-бром-4-(трифторметокси)бензола (10 г) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли раствор 1,6 М н-бутиллития/гексан (31,1 мл) при -78°С, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 50 мин в атмосфере азота. К ней добавляли этил 2-хлор-2-оксоацетат (6,23 г) при этой же температуре, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоты при охлаждении на льду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением сырого продукта из этил оксо-(4-(трифторметокси)фенил)ацетата (2,50 г). Указанное в заголовке соединение
- 65 029892
(590 мг) получали таким же образом, как в стадиях Ό-Ε примера 2 из полученного сырого продукта.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 264,1.
B) Этил ((трет-бутоксикарбонил)амино)(4-(трифторметокси)фенил)ацетат.
К раствору этиламино (4-(трифторметокси)фенил)ацетата (590 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли трет-бутилдикарбонат (4з0 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (952 мг).
’Н-ЯМР (Э00 МГц, СЭС1з) δ 1,22 (ЭН, т, 1=7,2 Гц), 1,5з (9Н, с), з,99-4,зз (2Н, м), 5,з2 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 5,6з (1Н, шир.с), 7,19 (2Н, д, 1=7,9 Гц), 7,41 (2Н, д, 1=8,7 Гц).
C) трет-Бутил (2-гидрокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)карбамат.
К суспензии алюмогидрида лития (41,8 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли этил ((третбутоксикарбонил)амино)(4-(трифторметокси)фенил)ацетат (100 мг) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение з0 мин. К ней добавляли безводный сульфат магния, а затем последовательно добавляли одну каплю воды и этилацетата, и отфильтровывали нерастворенное вещество, используя целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (54,8 мг).
Μδ (ΑΡΙ-): [М-Н]- з20,1.
Ό) Ы-(2-Г идрокси-1 -(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,з-дигидропиридо [2,з-Ь]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
трет-Бутил (2-гидрокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)карбамат (52 мг) добавляли к раствору 2 М хлористого водорода/этанола (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 мин, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли Ν,Ν-диметилформамид (2 мл), триэтиламин (0,045 мл) и 4-нитрофенил 2-оксо-2,з-дигидропиридо[2,з-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксилат (50,9 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, к смеси добавляли насыщенный солевой раствор и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением сырого продукта, содержащего ^(2-гидрокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,з-дигидропиридо[2,з-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид. Полученный сырой продукт очищали при помощи ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащий 0,1% ТФУ)), к полученной фракции добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (32,2 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ з97,1.
’Н-ЯМР (з00 МГц, ДМСО-а6) δ з,51-з,80 (2Н, м), 4,29-4,5з (2Н, м), 5,09 (1Н, т, 1=5,1 Гц), 7,11 (1Н, дд, 1=7,7, 5,1 Гц), 7,28-7,з5 (4Н, м), 7,40-7,51 (2Н, м), 8,01 (1Н, дд, 1=4,9, 1,5 Гц), 10,з9 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 10,79 (1Н, шир.с).
Пример 14. Ν-(2-Ε идрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-2,здигидропиридо [2,з-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) трет-Бутил (2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)карбамат.
Смесь 1 М метилмагнийбромида/раствор тетрагидрофурана (2,20 мл) разбавляли тетрагидрофураном (5 мл), к ней добавляли этил ((трет-бутоксикарбонил)амино)(4-(трифторметокси)фенил)ацетат (200 мг) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 ч, к ней добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (78 мг).
Μδ (ΑΡΙ-): [Μ-Н]- з48,2.
B) ^(2-Гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-2,з-дигидропиридо[2,зЬ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии Ό примера 1з.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 425,0.
’Н-ЯМР (з00 МГц, СЭС1з) δ 1,16 (зН, с), 1,з7 (зН, с), 1,70 (1Н, с), 4,55-4,76 (2Н, м), 4,91 (1Н, д, 1=8,з Гц), 7,02 (1Н, дд, 1=7,9, 4,9 Гц), 7,1з-7,22 (зН, м), 7,з7-7,46 (2Н, м), 8,07 (1Н, дд, 1=4,9, 1,5 Гц), 8,51 (1Н, с), 10,9з (1Н, д, 1=8,з Гц).
Пример 15. ^(Циклопропил(4-(трифторметокси)фенил)метил)-2-оксо-2,з-дигидропиридо [2,з Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Α) 1-Циклопропил-^гидрокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)метанимин.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии Ό примера 2.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 246,1.
- 66 029892
B) 1 -Циклопропил-1 -(4-(трифторметокси)фенил)метанамин.
К раствору 1-циклопропил-Н-гидрокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)метанимина (4,2 г) в этаноле (100 мл) добавляли 10% палладий-уголь (содержащий 50% воды, 1,823 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере водорода, к ней добавляли раствор 2 М хлористо-водородной кислоты/этанол (1 мл), и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода. Нерастворенное вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли раствор 4 М хлористого водорода/этилацетата (45 мл), и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли диизопропиловый эфир, и осажденное твердое вещество очищали при помощи ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащий 0,1% ТФУ)). К полученной фракции добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния, и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-циклопропил-1-(4-(трифторметокси)фенил)метанамина (0,924 г).
Μδ (ΑΡΙ+), найдено 215,2.
C) Гидрохлорид 1-циклопропил-1-(4-(трифторметокси)фенил)метанамина
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии Р примера 2.
Μδ (ΑΡΙ+), найдено 215,1.
Ό) ^(Циклопропил(4-(трифторметокси)фенил)метил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин4(1Н)-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии С примера 7.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 407,0.
1Н-ЯМР (300 МГц, δ 0,35-0,55 (2Н, м), 0,55-0,б9 (2Н, м), 1,14-1,31 (1Н, м), 4,43-4,55 (1Н, м),
4,59-4,77 (2Н, м), 7,00 (1Н, дд, 1=7,9, 4,9 Гц), 7,11-7,22 (3Н, м), 7,38-7,48 (2Н, м), 8,01 (1Н, дд, 1=5,1,1,7 Гц), 8,38 (1Н, шир.с), 10,44 (1Н, д, 1=7,5 Гц).
Пример 1б. 2-Оксо-Ы-(1-(4-(трифторметокси)фенил)бутил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
A) 1-(4-(Трифторметокси)фенил)бутан-1-амин.
К раствору 1-бутил-Ы-гидрокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)метанимина (4,2 г) в этаноле (100 мл) добавляли 10% палладий-уголь (содержащий 50% воды, 1,823 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере водорода, к ней добавляли раствор 2 М хлористого водорода/этанола (1 мл), и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода. Нерастворенное вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 4 М раствор хлористого водорода/этилацетата (45 мл), и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли диизопропиловый эфир, и осажденное твердое вещество очищали при помощи ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащий 0,1% ТФУ)). К полученной фракции добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния, и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(4-(трифторметокси)фенил)бутан-1-амина (0,524 г).
Μδ (ΑΡΙ+), найдено 217,2.
B) Гидрохлорид 1-(4-(трифторметокси)фенил)бутан-1-амина.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии Р примера 2.
Μδ (ΑΡΙ+), найдено 233,2.
C) 2-Оксо-И-(1-(4-(трифторметокси)фенил)бутил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии С примера 7.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 409,0.
1Н-ЯМР (300 МГц, δ 0,8б-1,01 (3Н, м), 1,23-1,51 (2Н, м), 1,б8-1,94 (2Н, м), 4,58-4,75 (2Н, м),
4,9б (1Н, кв, 1=7,5 Гц), 7,00 (1Н, дд, 1=7,7, 5,1 Гц), 7,10-7,22 (3Н, м), 7,31-7,38 (2Н, м), 8,00 (1Н, дд, 1=4,9, 1,5 Гц), 8,99 (1Н, с), 10,40 (1Н, д, 1=7,5 Гц).
Пример 17. 1 -Метил-2-оксо-И-( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо [2,3 Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Α) 1-Метил-3,4-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-2(1Н)-он.
К раствору 3,4-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-2(1Н)-она (1,40 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) медленно добавляли 1 М калий 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан/раствор тетрагидрофурана (б,б мл) при охлаждении на льду. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, и к смеси медленно добавляли метилйодид (2,00 г) при этой же температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,10 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, δ 3,33 (3Н, с), 4,18 (2Н, с), б,73 (1Н, дд, 1=8,0, 5,2 Гц), 7,0б (1Н, д, 1=7,2
Гц), 7,78 (1Н, д, 1=4,4 Гц).
- б7 029892
B) 4-Нитрофенил 1-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксилат.
К раствору 1-метил-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2 (1Н)-она (0,40 г) в смеси растворителей Ν,Ν-диметилацетамида (2 мл) и пиридина (1 мл) добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (0,75 г). Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 30 мин, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,30 г).
1Н-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 3,43 (3Н, с), 4,67 (2Н, с), 7,28 (1Н, дд, 1=8,1, 4,8 Гц), 7,42-7,47 (3Н, м), 8,26-8,33 (3Н, м).
C) 1 -Метил-2-оксо-И-( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии О примера 7.
1Н-ЯМР (300 МГц, СИСГ) δ 0,97 (3Н, т, 1=7,5 Гц) 1,83-1,93 (2Н, м), 3,36 (3Н, с), 4,69 (2Н, с), 4,91 (1Н, кв, 1=6,9 Гц), 7,09 (1Н, дд, 1=7,8, 5,1 Гц), 7,18 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,27-7,37 (3Н, м), 8,02 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 10,31 (1Н, д, 1=7,5 Гц).
Пример 18. ^(1-(4-(Дифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
A) 4-^-Гидроксипропанимидоил)фенол.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии С примера 1.
М8 (АР1+): [М+Н]+ 166,1.
B) 4-(1-Аминопропил)фенол.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии Ό примера 1.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 0,74 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,36-1,62 (2Н, м), 3,56 (1Н, т, 1=6,6 Гц), 6,596,72 (2Н, м), 7,02-7,14 (2Н, м).
C) трет-Бутил (1-(4-гидроксифенил)пропил)карбамат.
К раствору 4-(1-аминопропил)фенола (10,4 г) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли триэтиламин (11,5 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (19,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирали с гексаном/этилацетатом, и промывали гексаном/этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (13,8 г).
М8 (АР1-): [М-Н]- 250,2.
Ό) трет-Бутил (1-(4-(дифторметокси)фенил)пропил)карбамат.
В атмосфере хлордифторметана к раствору трет-бутил (1-(4-гидроксифенил)пропил)карбамата (833 мг) и бензилтриэтилхлорида аммония (226 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) медленно добавляли раствор 8 М водного гидроксида натрия при охлаждении на льду. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (832 мг).
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 0,81 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,35 (9Н, с), 1,49-1,71 (2Н, м), 4,26-4,45 (1Н, м), 6,90-7,47 (6Н, м).
Е) Гидрохлорид трет-бутил 1-(4-(дифторметокси)фенил)пропан-1-амина.
К раствору (1-(4-(дифторметокси)фенил)пропил)карбамата (830 мг) в этилацетате (5 мл) добавляли раствор 4 М хлористого водорода/этилацетата (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (643 мг).
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 0,75 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,67-2,10 (2Н, м), 4,06-4,24 (1Н, м), 6,99-7,62 (5Н, м), 8,51 (3Н, шир.с).
Р) ^(1-(4-(Дифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии О примера 7.
М8 (АР1+): [М+Н]+ 377,1.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 0,86 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,67-1,91 (2Н, м), 4,41 (2Н, с), 4,77 (1Н, кв, 1=7,0 Гц), 6,91-7,50 (7Н, м), 7,94-8,10 (1Н, м), 10,30 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 10,82 (1Н, шир.с).
Пример 19. 2-Оксо-Н-(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
А) Метил ^(3-нитро-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)глицинат.
К раствору гидрохлорида метилглицината (13,9 г) и 2-хлор-3-нитро-5-(трифторметил)пиридина (5,0 г) в этаноле (100 мл) добавляли триэтиламин (15,4 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холо- 68 029892
дильником в течение 5 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растирали с водой, и твердое вещество собирали фильтрованием, промывали этанолом с получением указанного в заголовке соединения (5,09 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 3,82 (3Н, с), 4,43 (2Н, д, 1=5,2 Гц), 8,63 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,68 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,74 (1Н, с).
B) 7-(Трифторметил)-3,4-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-2(1Н)-он.
К раствору метил Ы-(3-нитро-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)глицината (5,09 г) в этаноле (200 мл) добавляли хлорид дигидрата олова(П) (20,6 г). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси этилацетате/этанол, рН раствора доводили до 9 с помощью насыщенного водного раствора аммиака, и отфильтровывали нерастворенное вещество, используя целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,10 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 4,04 (2Н, с), 7,05 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 7,61 (1Н, с), 7,93 (1Н, с), 10,61 (1Н, шир.с).
C) 4-Нитрофенил 2-оксо-7-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксилат.
К раствору 7-(трифторметил)-3,4-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-2(1Н)-она (300 мг) в смеси растворителей Ν,Ν-диметилацетамида (2 мл) и пиридина (0,5 мл) добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (418 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 45°С, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (220 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, СПСЬ) δ 4,63 (2Н, с), 7,45 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,57 (1Н, с), 8,31 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 8,44 (1Н, с).
Ό) 2-Оксо-Ы-( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7 -(трифторметил)-2,3-дигидропиридо [2,3Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору 4-нитрофенил 2-оксо-7-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)карбоксилата (220 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) добавляли гидрохлорид 1-(4(трифторметокси)фенил)пропан-1-амина (191 мг) и триэтиламин (0,3 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали при помощи ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащий 0,1% ТФУ)), к полученной фракции добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (72 мг).
М8 (АИ+): [М+Н]+ 463,2.
1Н-ЯМР (400 МГц, СПСЬ) δ 0,97 (3Н, т, 1=4,0 Гц) 1,84-1,92 (2Н, м), 4,71 (2Н, с), 4,91 (1Н, кв, 1=6,8 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,33-7,36 (3Н, м), 8,28 (1Н, с), 9,62 (1Н, с), 10,33 (1Н, д, 1=7,2 Гц).
Пример 20. 2-Оксо-7-фенил-И-( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо [2,3 Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору 7-йод-2-оксо-Ы-( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо [2,3 Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (140 мг), фенилбороновой кислоты (49 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (37 мг) в 1,2-диметоксиэтане (4 мл) добавляли 2 М водный раствор карбоната натрия (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи с обратным холодильником, экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (72 мг).
М8 (АИ+): [М+Н]+ 471,3.
’Н-ЯМР (400 МГц, СПСЬ) δ 0,98 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,87-1,93 (2Н, м), 4,71 (1Н, д, 1=1,2 Гц), 4,92 (1Н, кв, 1=6,8 Гц), 7,18 (2Н, д, 1=7,6 Гц), 7,36-7,38 (3Н, м), 7,41-7,45 (1Н, м), 7,47-7,51 (2Н, м), 7,55-7,57 (2Н, м), 8,24 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,79 (1Н, с), 10,41 (1Н, д, 1=7,2 Гц).
Пример 21. 6-Бром-3 -оксо-Ν-) 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-3,4-дигидропиразино [2,3 Ъ]пиразин-1(2Н)-карбоксамид.
А) Этил ^(3,5-дибромпиразин-2-ил)глицинат.
К раствору 3,5-дибромпиразин-2-амина (16,0 г) и карбоната цезия (26,7 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (90 мл) медленно добавляли 2-хлорэтилацетат (8,1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 65°С в атмосфере азота, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (8,6 г).
- 69 029892
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 1,31 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,16 (2Н, д, 1=5,6 Гц), 4,25 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 5,75 (1Н, шир.с), 8,04 (1Н, с).
B) 7-Бром-1-(2,4-диметоксибензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
К раствору этил Ы-(3,5-дибромпиразин-2-ил)глицината (4,20 г) и 2,4-диметоксибензиламина (2,20 г) в диметилсульфоксиде (5 мл) добавляли диизопропилэтиламин (5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 135°С в течение 2,5 ч применяя микроволновое излучение, и охлаждали до комнатной температуры, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из метанола с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 3,77 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), 4,29 (2Н, с), 4,92 (1Н, с), 5,22 (2Н, с), 6,38-6,42 (2Н, м), 7,10 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,67 (1Н, с).
C) 6-Бром-4-(2,4-диметоксибензил)-3-оксо-М-(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь] пиразин-1 (2Н)-карбоксамид.
В атмосфере азота к раствору 7-бром-1-(2,4-диметоксибензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин2(1Н)-она (1,7 г) в тетрагидрофуране (45 мл) медленно добавляли трифосген (0,81 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2,5 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли тетрагидрофураном (30 мл), и смесь медленно добавляли к раствору гидрохлорида 1-(4-(трифторметокси)фенил)пропан-1-амина (1,26 г) и триэтиламина (2,15 мл) в тетрагидрофуране (45 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 30 мин, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 0,93 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,79-1,91 (2Н, м), 3,77 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 4,72 (2Н, дд, 1=18,8, 14,8 Гц), 4,86 (1Н, кв, 1=7,2 Гц), 5,23 (2Н, дд, 1=16,8, 14,4 Гц), 6,38-6,41 (2Н, м), 7,15-7,20 (3Н, м), 7,27-7,33 (2Н, м), 7,88 (1Н, с), 9,69 (1Н, д, 1=7,2 Гц).
Ό) 6-Бром-3 -оксо-Ν-ΐ 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин1 (2Н)-карбоксамид.
К 6-бром-4-(2,4-диметоксибензил)-3-оксо-^(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-1(2Н)-карбоксамиду (300 мг) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 1 ч в атмосфере азота, к ней добавляли воду. При помощи 2 М водного гидроксида натрия рН смеси доводили до 10, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг).
Μδ (ΑΡΙ-): [М-Н]- 471,9.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 0,94 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,83-1,91 (2Н, м), 4,71 (2Н, с), 4,87 (1Н, кв, 1=7,2 Гц), 7,17 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,31 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 8,00 (1Н, с), 8,42 (1Н, с), 9,70 (1Н, д, 1=6,8 Гц).
Пример 22. 3-Оксо-^(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин1(2Н)-карбоксамид.
A) 4-(2,4-Диметоксибензил)-3 -оксо-Ν^ 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь] пиразин-1 (2Н)-карбоксамид.
К раствору 6-бром-4-(2,4-диметоксибензил)-3-оксо-^(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-3,4дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-1(2Н)-карбоксамида (800 мг) в смеси растворителей тетрагидрофурана (10 мл) и метанола (10 мл) добавляли 10% палладий-уголь (содержащий 50% воды, 120 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 30°С в атмосфере водорода, катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (610 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 0,95 (3Н, т, 1=6,4 Гц), 1,85-1,91 (2Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 4,77 (2Н, с), 4,90 (1Н, кв, 1=7,2 Гц), 5,27 (2Н, с), 6,35 (1Н, дд, 1=11,2, 3,2 Гц), 6,43 (1Н, д, 1=3,2 Гц), 6,94 (1Н, д, 1=11,2 Гц), 7,17 (2Н, д, 1=10,8 Гц), 7,34 (2Н, д, 1=10,8 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 10,12 (1Н, д, 1=10,0 Гц).
B) 3 -Оксо-Ν^ 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-1 (2Н)карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии Ό примера 21.
Μδ (ΑΡΙ-): [М-Н]- 394,0.
Ή-ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ 0,96 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,84-1,93 (2Н, м), 4,72 (2Н, с), 4,89 (1Н, кв, 1=7,6 Гц), 7,17 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,33 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 9,01 (1Н, с), 10,09 (1Н, д, 1=7,2 Гц).
- 70 029892
Пример 23. 6-Метил-3 -оксо-№( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-3,4-дигидропиразино [2,3 Ь]пиразин-1(2Н)-карбоксамид.
A) 4-(2,4-Диметоксибензил)-6-метил-3-оксо^-(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-3,4дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-1 (2Н)-карбоксамид.
В атмосфере азота к раствору 6-бром-4-(2,4-диметоксибензил)-3-оксо-№(1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-1(2Н)-карбоксамида (1,0 г) и (1,1бис-(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий(11) (150 мг) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляли 1 М раствор диметилцинка (11)/гексана (4 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 30 мин в атмосфере азота, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (730 мг).
’Η-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 0,93 (3Η, т, 1=7,2 Гц), 1,83-1,88 (2Н, м), 2,39 (3Η, с), 3,76 (3Η, с), 3,79 (3Η, с), 4,73 (2Н, с), 4,89 (1Н, кв, 1=7,2 Гц), 5,27 (2Н, с), 6,36 (1Н, дд, 1=8,0, 2,4 Гц), 6,41 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,03 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,16 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,32 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,66 (1Н, с), 10,0 (1Н, д, 1=7,2 Гц).
B) 6-Метил-3-оксо-^(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин1(2Н)-карбоксамид.
К 4-(2,4-диметоксибензил)-6-метил-3-оксо^-(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-3,4дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-1(2Н)-карбоксамиду (730 мг) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 15 мин и к ней добавляли воду. рН смеси доводили до 10 или более с помощью 4 М водного гидроксида натрия, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащий 0,1% ТФУ)), к полученной фракции добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (150 мг).
МЗ (АР1+): [М+Н]+ 410,2.
’Η-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 0,94 (3Η, т, 1=7,2 Гц), 1,82-1,90 (2Н, м), 2,45 (3Η, с), 4,70 (2Н, с), 4,88 (1Н, кв, 1=7,2 Гц), 7,17 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,32 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,77 (1Н, с), 8,56 (1Н, с), 9,98 (1Н, д, 1=6,8 Гц).
Пример 24. ^((1К)-2-Метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический ^(2-метокси-1 -(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (548 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СШКАЬРАК 1С, 50 шшГОх500 ттЬ, производство Эа1се1 СЬеш1са1 ЫбизМез, Ыб., подвижная фаза: гексан/этанол = 400/600) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (265 мг).
МЗ (АР1+): [М+Н]+ 411,2.
’Η-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 3,28 (3Η, с), 3,54-3,73 (2Н, м), 4,31-4,53 (2Н, м), 4,97-5,14 (1Н, м), 7,11 (1Н, дд, 1=7,9, 4,9 Гц), 7,25-7,39 (3Η, м), 7,40-7,54 (2Н, м), 8,00 (1Н, дд, 1=4,9, 1,5 Гц), 10,51 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 10,83 (1Н, шир.с).
Пример 25. ^((1З)-2-Метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический ^(2-метокси-1 -(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (548 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СШКАЬРАК 1С, 50 шшГОх500 шшЬ, производство Эа1се1 СЬеш1са1 1иби81пе8, Ыб., подвижная фаза: гексан/этанол = 400/600) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (273 мг).
МЗ (АР1+): [М+Н]+ 411,1.
’Η-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 3,28 (3Η, с), 3,55-3,71 (2Н, м), 4,33-4,51 (2Н, м), 4,99-5,14 (1Н, м), 7,11 (1Н, дд, 1=7,7, 5,1 Гц), 7,26-7,37 (3Η, м), 7,42-7,53 (2Н, м), 8,00 (1Н, дд, 1=4,9, 1,9 Гц), 10,51 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 10,83 (1Н, шир.с).
Пример 26. 7-Йод-2-оксо-^( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо [2,3 Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
А) Метил ^(5-йод-3-нитропиридин-2-ил)глицинат.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии А примера 19.
’Η-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 3,81 (3Η, с), 4,37 (2Н, д, 1=7,6 Гц), 8,45 (1Н, с), 8,54 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 8,71 (1Н, д, 1=2,8 Гц).
- 71 029892
B) 7-Йод-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии В примера 19.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 4,00 (2Н, с), 7,17 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 7,50 (1Н, шир.с), 7,77 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 10,66 (1Н, с).
C) 7 -Йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3,4-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
В атмосфере азота к раствору 7-йод-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она (12,5 г) в смеси растворителей Ν,Ν-диметилформамид (200 мл) и диметилсульфоксид (600 мл) медленно добавляли 1 М раствор калия 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана/тетрагидрофурана (63, 6 мл) при охлаждении на льду. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и медленно добавляли [2(хлорметокси)этил](триметил)силан (11,3 мл) при этой же температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли водный раствор карбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (6,86 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ 0,01 (9Н, с), 0,90 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,59 (2Н, т, 1=8,0 Гц), 4,07 (2Н, д, 1=1,6 Гц), 5,31 (2Н, с), 7,55 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=2,0 Гц).
Ό) 7-Йод-2-оксо-Ы-( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
В атмосфере азота к раствору 7-йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3,4-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-2(1Н)-она (4,05 г) в тетрагидрофуране (150 мл) медленно добавляли раствор трифосгена (2,37 г) в тетрагидрофуране (15 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли тетрагидрофураном (40 мл), и смесь медленно добавляли к раствору гидрохлорида 1-(4(трифторметокси)фенил)пропан-1-амина (3,07 г) и триэтиламина (3,03 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при комнатной температуре.
Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (4,08 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, СГОСЬ) δ 0,01 (9Н, с), 0,93 (3Н, т, 1=9,2 Гц), 1,80-1,86 (2Н, м), 3,65 (1Н, т, 1=8,0 Гц), 4,66 (2Н, дд, 1=17,6, 7,6 Гц), 4,87 (1Н, кв, 1=6,8 Гц), 5,27 (2Н, дд, 1=16,8, 10,8 Гц), 7,16 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,31 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 8,24 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 9.86 (1Н, д, 1=7,2 Гц).
Е) 7-Йод-2-оксо-Н-(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид.
К 7-йод-2-оксо-Ы-( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамиду (4,08 г) добавляли трифторуксусную кислоту (18 мл) и воду (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,64 г).
М3 (АР1+): [М+Н]+ 521,1.
1Н-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 0,95 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,81-1.87 (2Н, м), 4,67 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 4,87 (1Н, кв, 1=6,8 Гц), 7,17 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,32 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,19 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 9,20 (1Н, с), 10,07 (1Н, д, 1=7,2 Гц).
Пример 27. 2-Оксо-И-( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7 -винил-2,3-дигидропиридо [2,3 Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору 7-йод-2-оксо-Ы-( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо [2,3 Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (520 мг), 2-этенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (231 мг) и тетракистрифенилфосфина палладия(0) (116 мг) в 1,2-диметоксиэтане (12 мл) добавляли 2 М водный раствор карбоната натрия (4 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи с обратным холодильником, экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (372 мг).
М3 (АР1+): [М+Н]+ 421,1.
!Н-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 0,96 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,83-1,90 (2Н, м), 4,80 (1Н, д, 1=0,8 Гц), 4,90 (1Н, кв, 1=6,8 Гц), 5,38 (1Н, д, 1=10,8 Гц), 5,76 (1Н, д, 1=17,6 Гц), 6,65 (1Н, дд, 1=18,0, 10,8 Гц), 7,17 (2Н, д, 1=7,6 Гц), 7,24 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 7,34 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 9,12 (1Н, с), 10,38 (1Н, д, 1=7,2 Гц).
- 72 029892
Пример 28. ^(1-(Бифенил-4-ил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид.
A) Трифторметансульфонат 4-(1 -(((2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-ил)карбонил)амино)пропил)фенила.
К раствору ^(1-(4-гидроксифенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамида (1,00 г) в пиридине (30 мл) медленно добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,621 мл) при охлаждении на льду. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, смесь промывали 0,5 М хлористо-водородной кислотой, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,34 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 459,1.
B) ^(1-(Бифенил-4-ил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору трифторметансульфоната 4-(1-(((2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)ил)карбонил)амино)пропил)фенила (125 мг) в смеси растворителей воды (1,5 мл) и 1,2-диметоксиэтана (3 мл) добавляли фенилбороновую кислоту (36,5 мг), карбонат калия (150 мг) и тетракистрифенилфосфин палладия(0) (15,7 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 20 мин в атмосфере азота, используя микроволновое излучение, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали при помощи ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащий 0,1% ТФУ)), к полученной фракции добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (29,8 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 387,2.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 0,90 (3Η, т, 1=7,3 Гц), 1,73-1,94 (2Н, м), 4,43 (2Н, с), 4,82 (1Н, кв, 1=6,9 Гц), 7,11 (1Н, дд, 1=7,5, 4,9 Гц), 7,26-7,52 (6Н, м), 7,56-7,71 (4Н, м), 8,03 (1Н, дд, 1=4,9, 1,5 Гц), 10,36 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 10,82 (1Н, шир.с).
Пример 29. 7-Этил-2-оксо-Н-(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору 2-оксо-Ы-( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7 -винил-2,3-дигидропиридо [2,3 Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (177 мг) в метаноле (25 мл) добавляли 10% палладий-уголь (содержащий 50% воды, 18 мг) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода, катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащий 0,1% ТФУ)), к полученной фракции добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (135 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 423,1.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 0,95 (3Η, т, 1=7,2 Гц), 1,26 (3Η, т, 1=7,6 Гц), 1,82-1,89 (2Н, м), 2,63 (2Н, кв, 1=7,6 Гц), 4,66 (2Н, дд, 1=20,0, 18,4 Гц), 4,90 (1Н, кв, 1=7,2 Гц), 7,04 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 7,16 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,34 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 9,32 (1Н, шир.с), 10,38 (1Н, д, 1=7,2 Гц).
Пример 30. ^(1-(6-Метоксипиридазин-3-ил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
A) 6-Метоксипиридазин-3-карбонитрил.
К раствору 3-хлор-6-метоксипиридазина (5 г) и цианида цинка (4,87 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (100 мл) добавляли 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (1,917 г) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1,584 г). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 дней в атмосфере азота, добавляли насыщенный солевой раствор, и смесь экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофуран. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,20 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 4,19-4,28 (3Η, м), 7,03-7,15 (1Н, м), 7,64-7,73 (1Н, м).
B) 1 -(6-Метоксипиридазин-3 -ил)пропан-1-он.
К раствору 6-метоксипиридазин-3-карбонитрила (1,9 г) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли 3 М раствор этилмагнийбромида/диэтилового эфира (5,62 мл) при охлаждении на льду. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч в атмосфере азота, добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту при этой же температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, экстрагировали
- 73 029892
этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,323 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,25 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 3,35 (2Н, кв, 1=7,4 Гц), 4,23 (3Н, с), 7,06 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=9,0 Гц).
С) 1 -(6-Метоксипиридазин-3 -ил)пропан-1 -амин.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадиях Ό-Е примера 2.
Μδ (АРП): [М+Н]+ 168,2.
Ό) Ы-(1-(6-Метоксипиридазин-3-ил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии О примера 7.
Μδ (АРП): [М+Н]+ 343,2.
'ΐΐ-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 0,86 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,70-1,99 (2Н, м), 4,01 (3Н, с), 4,43 (2Н, с), 5,01 (1Н, кв, 1=7,2 Гц), 7,11 (1Н, дд, 1=7,9, 4,9 Гц), 7,18 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,32 (1Н, дд, 1=7,9, 1,5 Гц), 7,62 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 8,02 (1Н, дд, 1=4,9, 1,5 Гц), 10,42 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 10,81 (1Н, с).
Пример 31. Ы-(1-(3-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) 3 -Фтор-^метокси-^метил-4-(трифторметокси)бензамид.
К раствору 3-фтор-4-(трифторметокси)бензойной кислоты (20 г), Ν,Ο-диметилгидрохлорида гидроксиламина (10,5 г) и триэтиламина (24,9 мл) в Ν,Ν-диметилформамиде (300 мл) добавляли моногидрат 1гидроксибензотриазола (16,4 г) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (20,5 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (22,9 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, δ 3,38 (3Н, с), 3,56 (3Н, с), 7,30-7,42 (1Н, м), 7,51-7,65 (2Н, м).
B) Гидрохлорид 1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пропан-1-амина.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадиях С-Р примера 2.
Μδ (АРП), найдено 221,1.
C) Ы-(1-(3-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии О примера 7.
Μδ (АРП): [М+Н]+ 413,1.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 0,77-0,95 (3Н, м), 1,81 (2Н, кв, 1=7,3 Гц), 4,35-4,47 (2Н, м), 4,81 (1Н, кв, 1=7,2 Гц), 7,11 (1Н, дд, 1=7,7, 5,1 Гц), 7,27 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,32 (1Н, дд, 1=7,9, 1,5 Гц), 7,44-7,58 (2Н, м), 8,02 (1Н, дд, 1=4,9, 1,5 Гц), 10,30 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 10,81 (1Н, с).
Пример 32. Ы-(1-(2-Метокси-4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии А примера 31, стадиях С-Р примера 2 и стадии О примера 7.
Μδ (АРП): [М+Н]+ 425,1.
’Н-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 0,92 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,71-1,95 (2Н, м), 3,88 (3Н, с), 4,68 (2Н, с), 5,055,26 (1Н, м), 6,71 (1Н, с), 6,77 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 6,94-7,03 (1Н, м), 7,13 (1Н, шир.с), 7,22 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 10,43 (1Н, шир.с).
Пример 33. Ы-(1-(4-Гидроксифенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии О примера 7.
Μδ (АРП): [М+Н]+ 327,1.
Пример 34. Ы-(1-(2-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадиях А-В примера 30, стадиях Ό-Е примера 2 и стадии О примера 7.
Μδ (АРП): [М+Н]+ 413,2.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 0,89 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,70-1,88 (2Н, м), 4,40 (2Н, с), 5,00 (1Н, кв, 1=7,4 Гц), 7,11 (1Н, дд, 1=7,9, 4,9 Гц), 7,22 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,27-7,42 (2Н, м), 7,49 (1Н, т, 1=8,5 Гц), 8,02 (1Н, дд, 1=4,9, 1,9 Гц), 10,43 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 10,81 (1Н, с).
Пример 3 5. 7-Циклопропил-2-оксо-Ы-( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3 дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору Ы-метил-Ы-нитрозомочевины (577 мг) в диэтиловом эфире (10 мл) медленно добавляли
- 74 029892
3 М раствор гидроксида калия (6 мл) при охлаждении на льду. Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 мин, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и медленно добавляли к раствору 2-оксо^-(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-винил-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (118 мг) в дихлорметане (10 мл) при охлаждении на льду. Затем к реакционной смеси добавляли ацетат палладия(П) (25 мг), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли несколько капель уксусной кислоты. Нерастворенное вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащий 0,1% ТФУ)), к полученной фракции добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (43 мг).
М8 (ΆΡΙ+): [М+Н]+ 435,1.
1Н-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 0,69-0,73 (2Н, м), 0,95 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,00-1,05 (2Н, м), 1,82-1,90 (3Н, м), 4,60-4,71 (2Н, м), 4,89 (1Н, кв, 1=6,8 Гц), 6,85 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,16 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,34 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 9,31 (1Н, с), 10,30 (1Н, д, 1=7,2 Гц).
Пример 36. 7-Изопропил-2-оксо^-(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) 2-Оксо-7-(проп-1-ен-2-ил)^-(1-[4-(трифторметокси)фенил]пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в примере 27.
’Н-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 0,97 (3Н, т, 1=3,9 Гц), 1,84-1,93 (2Н, м), 2,17 (3Н, с), 4,69 (1Н, д, 1=3,9 Гц), 4,92 (1Н, кв, 1=6,9 Гц), 5,19 (1Н, с), 5,41(1Н, с), 7,18 (2Н, д, 1=7,8 Гц), 7,24 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,34-7,38 (2Н, м), 8,11 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,82 (1Н, с), 10,41 (1Н, д, 1=7,5 Гц).
B) 7-Изопропил-2-оксо-^(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в примере 29.
М8 (АР1+): [М+Н]+ 437,2.
Пример 37. 6-Хлор-2-оксо^-(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3b] пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) Метил ^(6-хлор-3-нитропиридин-2-ил)глицинат.
К раствору гидрохлорида метилглицината (15,0 г) и 2,6-дихлор-3-нитропиридину (21,0 г) в этаноле (100 мл) добавляли триэтиламин (30,9 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом, и смесь последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (16,3 г).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 3,67 (3Н, с), 4,26 (2Н, д, 1=5,6 Гц), 6,87 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,48 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,98 (1Н, т, 1=5,2 Гц).
B) 6-Хлор-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
К раствору метил ^(6-хлор-3-нитропиридин-2-ил)глицината (13,3 г) в этаноле (650 мл) добавляли дигидрат хлорида олова(11) (98,0 г). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (9,4 г).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 3,95 (2Н, с), 6,56 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 6,91 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,22 (1Н,
c) , 10,49 (1Н, с).
C) 6-Хлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии С примера 26.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 0,01 (9Н, с), 0,90 (2Н, т, 1=8,4 Гц), 3,58 (2Н, т, 1=8,0 Гц), 4,09 (2Н, с),
5,29 (2Н, с), 6,74 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,34 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,39 (1Н, шир.с).
Ό) 6-Хлор-2-оксо-^(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
В атмосфере азота к раствору 6-хлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3,4-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-2(1Н)-она (7,9 г) и триэтиламина (7,63 г) в тетрагидрофуране (150 мл) медленно добавляли трифосген (5,98 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 2 ч, добавляли гидрохлорид 1-(4-(трифторметокси)фенил)пропан-1-амина (7,72 г), и смесь перемешивали при 60°С еще 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (7,0 г).
' Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 0,02 (9Н, с), 0,90-1,01 (5Н, м), 1,86-1,92 (2Н, м), 3,65 (2Н, т, 1=11,2 Гц), 4,68 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 4,88-4,90 (1Н, м), 5,30 (2Н, д, 1=4,0 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=11,2 Гц), 7,19 (2Н, д, 1=10,8 Гц), 7,35-7,39 (2Н, м), 7,67 (1Н, д, 1=11,6 Гц), 9,80 (1Н, д, 1=9,2 Гц).
- 75 029892
Е) 6-Хлор-2-оксо-^(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии Е примера 26.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 429,1.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13,) δ 0,97 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,84-1,93 (2Н, м), 4,64 (2Н, д, 1=2,0 Гц), 4,85-4,90 (1Н, м), 6,98 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,17-7,19 (3Н, м), 7,36 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 9,81 (1Н, с), 9,96 (1Н, д, 1=7,2 Гц).
Пример 38. Ν-(1-(4-(1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3 Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии В примера 28.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 391,2.
Пример 39. 2-Оксо-^(1-(4-(проп-1-ен-2-ил)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии В примера 28.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 351,2.
Пример 40. N-(1 -(4-Изопропилфенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид.
К раствору 2-оксо-^(1-(4-(проп-1-ен-2-ил)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамида (46 мг) в метаноле (3 мл) добавляли комплекс палладий-уголь-этилендиамин (15 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода, и отфильтровывали нерастворенное вещество. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в метаноле (3 мл) и добавляли 10% палладий-уголь (содержащий 50% воды, 15 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода, отфильтровывали нерастворенное вещество, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащий 0,1% ТФУ)), к полученной фракции добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (22,0 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 353,2.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 0,85 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,18 (6Н, д, 1=6,8 Гц), 1,68-1,85 (2Н, м), 2,752,94 (1Н, м), 4,41 (2Н, с), 4,73 (1Н, кв, 1=7,0 Гц), 7,09 (1Н, дд, 1=7,9, 4,9 Гц), 7,15-7,25 (4Н, м), 7,31 (1Н, дд, 1=7,9, 1,5 Гц), 8,01 (1Н, дд, 1=4,9, 1,5 Гц), 10,29 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 10,81 (1Н, шир.с).
Пример 41. ^(1-(4-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии В примера 28.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 393,2.
Пример 42. ^(2-Амино-2-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Α) Гидрохлорид амино (4-(трифторметокси)фенил)ацетонитрила.
4-(Трифторметокси)бензальдегид (10 г) растворяли в 2 М растворе аммония/метанола (105 мл), и добавляли тетраизопропоксид титана(Ю) (15,4 мл) при охлаждении на льду. Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 10 мин, добавляли триметилсиланкарбонитрил (7,83 г), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, отфильтровывали нерастворенное вещество, используя целит, и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли 4 М раствор хлористого водорода/этилацетата (20 мл) при охлаждении на льду, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (10,0 г).
Μδ (ΑΡΙ+), найдено 200,0.
'ίί-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά..) δ 5,91-6,12 (1Н, м), 7,47-7,62 (2Н, м), 7,74-7,95 (2Н, м), 9,61 (3Н, шир.с).
В) 2-Амино-2-(4-(трифторметокси)фенил)ацетамид.
К смеси гидрохлорида амино (4-(трифторметокси)фенил)ацетонитрила (3 г), карбоната калия (4,92 г) и диметилсульфоксида (30 мл) добавляли 35% водный пероксид водорода (3,12 мл) при охлаждении на льду. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре еще 5 мин. Реакционную смесь добавляли к насыщенному солевому раствору, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,15 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 235,1.
- 76 029892
С) ^(2-Амино-2-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии О примера 7.
Μδ (АР1+): [М+Н]+ 410,1.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 4,28-4,50 (2Н, м), 5,45 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 7,12 (1Н, дд, 1=7,9, 4,9 Гц), 7,24-7,41 (4Н, м), 7,51-7,60 (2Н, м), 7,87 (1Н, с), 8,01 (1Н, дд, 1=4,9, 1,5 Гц), 10,66 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 10,81 (1Н, с).
Пример 43. ^(Циано(4-(трифторметокси)фенил)метил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии О примера 7.
Μδ (АР1+): [М+Н]+ 392,1.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 4,46 (2Н, с), 6,30 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,13 (1Н, дд, 1=7,9, 4,9 Гц), 7,33 (1Н, дд, 1=7,9, 1,5 Гц), 7,47 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,64-7,74 (2Н, м), 7,93-8,00 (1Н, м), 10,67 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 10,86 (1Н, с).
Пример 44. 7-Циано-2-оксо^-(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3b] пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) 2-Оксо-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-7 карбонитрил.
К раствору 7-йод-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3,4-дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-2(1Н)-она (1,00 г), цианида цинка (579 мг) и цинка (81 мг) в Ν,Ν-диметилацетамиде (10 мл) добавляли ди-третбутилфосфин палладия(0) (126 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 110°С в атмосфере азота, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (598 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 0,01 (9Н, с), 0,97 (2Н, т, 1=10,8 Гц), 3,65 (2Н, т, 1=11,0 Гц), 4,31 (2Н, д, 1=1,6 Гц), 5,34 (2Н, с), 7,57 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,14 (1Н, с).
B) 7-Циано-2-оксо-^(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)2,3-дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии Ό примера 26.
Ή-ЯМР (300 МГц, δ 0,01 (9Н, с), 0,91-1,00 (5Н, м), 1,84-1,94 (2Н, м), 3,66 (2Н, т, 1=8,1 Гц),
4,66-4,79 (2Н, м), 4,88 (1Н, кв, 1=6,9 Гц), 5,29-5,37 (2Н, м), 7,19 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,34 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,34 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 10,01 (1Н, д, 1=7,2 Гц).
C) 7-Циано-2-оксо-^(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии Е примера 26.
Μδ (АР1-): [М-Н]- 418,0.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 0,96 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,85-1,92 (2Н, м), 4,65-4,75 (2Н, м), 4,87 (1Н, кв, 1=7,6 Гц), 7,17 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,31-7,34 (2Н, м), 7,36 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,29 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 9,79 (1Н,
c) , 10,18 (1Н, д, 1=7, 6 Гц).
Пример 45. 2-Оксо-№( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-6-(трифторметил)-2,3дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) 2-Нитроацетамид.
Водный раствор нитроэтилацетата (45,0 г) в 28% аммонии (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду рН смеси доводили до 3 с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (35 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 5,28 (2Н, с), 7,64 (1Н, с), 7,86 (1Н, с).
B) 3-Нитро-6-(трифторметил)пиридин-2-ол.
К раствору 2-нитроацетамида (16,9 г) и (3Е)-4-этокси-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-она (30,0 г) в этаноле (700 мл) медленно добавляли этоксид натрия (22,1 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч, рН смеси доводили до 2 с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 30 мин. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,5 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,46 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 8,69 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 11,02 (1Н, шир.с).
C) 2-Хлор-3-нитро-6-(трифторметил)пиридин.
К 3-нитро-6-(трифторметил)пиридин-2-олу (5,5 г) добавляли пентахлорид фосфора (25,0 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 170°С в течение 2,5 ч, охлаждали до
- 77 029892
комнатной температуры и медленно выливали в лед-воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, и экстракт последовательно промывали насыщенным солевым раствором и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,0 г).
1Н-ЯМР (300 МГц, СГОСЬ) δ 7,84 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 8,38 (1Н, д, 1=8,1 Гц).
Ό) Метил N-(6-трифторметил-3-нитропиридин-2-ил)глицинат Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии А примера 1.
1Н-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 3,81 (3Н, с), 4,41 (2Н, д, 1=5,4 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,53 (1Н, шир.с), 8,62 (1Н, д, 1=8,4 Гц).
Ε) 6-(Трифторметил)-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
К раствору метил N-(6-трифторметил-3-нитропиридин-2-ил)глицината (3,37 г) в этаноле (75 мл) добавляли олово (II) хлорид дигидрат (14,2 г). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, рН раствора доводили до 9 с помощью насыщенного водного раствора аммиака, и отфильтровывали нерастворенное вещество, используя целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,04 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;-С1);О1)) δ 4,19 (2Н, с), 6,97 (1Н, д, 1=7, 6 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=7,6 Гц).
Г) 2-Оксо-N-(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии Ό примера 26.
Μ8 (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 463,1.
1Н-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 0,95 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,79-1,93 (2Н, м), 4,66-4,75 (2Н, м), 4,85 (1Н, кв, 1=7,2 Гц), 7,17 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,28 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,32-7,36 (3Н, м), 7,63 (1Н, шир.с), 10,12 (1Н, д, 1=7,6 Гц).
Пример 46. 2-Оксо-^( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-6-винил-2,3-дигидропиридо [2,3 Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору 6-хлор-2-оксо-N-( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо [2,3 Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (1,10 г), 2-этенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (539 мг) и (1,1бис-(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладия(11) (100 мг) в смеси растворителей 1,2-диметоксиэтана (15 мл) и вода (5 мл) добавляли карбонат цезия (1,67 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 4 ч в атмосфере азота, используя микроволновое излучение, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (500 мг).
Μ8 (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 421,2.
1Н-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 0,98 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,84-1,94 (2Н, м), 4,70 (2Н, с), 4,90 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 5,41 (1Н, д, 1=10,8 Гц), 5,91 (1Н, д, 1=17,1 Гц), 6,68 (1Н, дд, 1=17,4, 7,8 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,16-7,22 (3Н, м), 7,37 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 10,14 (1Н, с), 10,54 (1Н, д, 1=7,2 Гц).
Пример 47. 6-Бензил-2-оксо-N-( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо [2,3 Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору 6-хлор-2-оксо-N-( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо [2,3 Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (420 мг), 2-бензил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (181 мг) и (1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладия(11) (50 мг) в смеси растворителей 1,2диметоксиэтана (15 мл) и воды (5 мл) добавляли карбонат цезия (645 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 40 мин в атмосфере азота, используя микроволновое излучение, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащий 0,1% ТФУ)), к полученной фракции добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (100 мг).
Μ8 (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 485,2.
1Н-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 0,88 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,60-1,68 (2Н, м), 4,07 (2Н, с), 4,65 (2Н, с), 4,80 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 6,89 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,08-7,19 (8Н, м), 7,25-7,34 (2Н, м), 9,69 (1Н, с), 10,34 (1Н, д, 1=7,5 Гц).
Пример 48. 2-Оксо-N-(1-(4-(теΊрагцдро-2Н-пиран-4-ил)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору N-(1-(4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3- 78 029892
Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (42,5 мг) в метаноле (3 мл) добавляли 10% палладий-уголь (содержащий 50% воды, 15 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере водорода, отфильтровывали нерастворенное вещество, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащий 0,1% ТФУ)), к полученной фракции добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (27,9 мг).
М8 (АР1+): [М+Н]+ 395,2.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 0,85 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,52-1,86 (6Н, м), 2,62-2,82 (1Н, м), 3,34-3,50 (2Н, м), 3,86-4,00 (2Н, м), 4,41 (2Н, с), 4,74 (1Н, кв, 1=6,9 Гц), 7,09 (1Н, дд, 1=7,9, 4,9 Гц), 7,15-7,28 (4Н, м), 7,31 (1Н, дд, 1=7,7, 1,7 Гц), 8,01 (1Н, дд, 1=4,9, 1,5 Гц), 10,29 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 10,80 (1Н, шир.с).
Пример 49. ^(1-(6-Метоксипиридин-3-ил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид.
A) 6-Метоксиникотинонитрил.
К раствору 6-хлорникотинонитрила (10,0 г) в метаноле (100 мл) добавляли метоксид натрия (7,80 г). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (8,8 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 4,00 (3Н, с), 6,83 (1Н, дд, 1=8,8, 0,8 Гц), 7,78 (1Н, дд, 1=8,6, 2,4 Гц), 8,50 (1Н, д, 1=1,4 Гц).
B) 6-Метоксиникотиновая кислота.
К раствору 6-метоксиникотинонитрила (5,00 г) в этаноле (100 мл) добавляли 2 М водный раствор гидроксида калия (20 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, рН смеси доводили до 4-5 с помощью 2 М хлористо-водородной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 3,92 (3Н, с), 6,86-6,92 (1Н, м), 8,11-8,15 (1Н, м), 8,73 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 13,0 (1Н, с).
C) ^6-Диметокси-Н-метилникотинамид.
К раствору 6-метоксиникотиновой кислоты (4,2 г) и гидрохлорида Ν-метоксиметиламина (3,8 г) в дихлорметане (100 мл) добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (7,6 г) и 4-диметиламинопиридин (0,32 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, добавляли диизопропилэтиламин (10,0 г), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (3,6 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 3,58 (3Н, с), 3,77 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 6,72-6,77 (1Н, м), 7,97-8,00 (1Н, м), 8,62-8,65 (1Н, м).
Ό) 1 -(6-Метоксипиридин-3 -ил)пропан-1 -он.
К раствору ^6-диметокси-Ы-метилникотинамида (3,6 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли 3 М раствор этилмагнийбромида/тетрагидрофурана (18 мл) при -40°С.
Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 ч, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 1,23 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 2,95 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 4,00 (3Н, с), 6,78 (1Н, дд, 1=8,4, 0,4 Гц), 8,15 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 8,80 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
Е) 1 -(6-Метоксипиридин-3 -ил)пропан-1-амин.
К раствору 1-(6-метоксипиридин-3-ил)пропан-1-она (2,9 г) в этаноле (50 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (1,5 г) и триэтиламин (2,1 г). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К раствору полученного твердого вещества (800 мг) в метаноле (10 мл) добавляли никель Ренея (160 мг). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч в атмосфере водорода (50 ρδΐ), отфильтровывали нерастворенное вещество, используя целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (600 мг).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 0,76 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,45-1,61 (2Н, м), 3,35 (2Н, шир.с), 3,64-3,67
- 79 029892
(1Н, м), 3,81 (3Η, с), 6,74 (1Н, дд, 1=13,6, 8,4 Гц), 7,67 (1Н, дд, 1=8,4, 2,4 Гц), 8,03 (1Н, дд, 1=8,4, 2,0 Гц).
Р) Ν-(1 -(6-Метоксипиридин-3 -ил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору 1-(6-метоксипиридин-3-ил)пропан-1-амина (100 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) добавляли 4-нитрофенил 2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксилат (223 мг) и триэтиламин (181 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащий 0,1% ТФУ)), к полученной фракции добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (80 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 342,1.
Ή-ЯМР (300 МГц, δ 0,97 (3Η, т, 1=7,5 Гц), 1,83-1,95 (2Н, м), 3,92 (3Η, с), 4,62-4,75 (2Н, м),
4,87 (1Н, кв, д, 1=7,2 Гц), 6,72 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 6,99 (1Н, дд, 1=7,8, 5,1 Гц), 7,20 (1Н, дд, 1=7,8, 1,5 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,00 (1Н, дд, 1=4,8, 1,5 Гц), 8,14 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 9,16 (1Н, с), 10,40 (1Н, д, 1=7,2 Гц).
Пример 50. ^(1-(5-Метоксипиримидин-2-ил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
Α) 5-Метоксипиримидин-2-карбонитрил.
К раствору 2-хлор-5-метоксипиримидина (4,4 г) и 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана (6,7 г) в смеси растворителей диметилсульфоксида (114 мл) и воды (18 мл) добавляли цианид калия (4,00 г). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 5 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, δ 4,02 (3Η, с), 8,47 (2Н, с).
B) 1 -(5-Метоксипиримидин-2-ил)пропан-1 -он.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии В примера 30.
Ή-ЯМР (300 МГц, δ 1,25 (3Η, т, 1=7,2 Гц), 3,23 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 4,02 (3Η, с), 8,53 (2Н, с).
C) ^Бензил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)пропан-1-амин.
К раствору 1-(5-метоксипиримидин-2-ил)пропан-1-она (500 мг) и бензил амина (308 мг) в 1,2дихлорэтане (10 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (953,5 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 25°С, добавляли дихлорметан, и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (700 мг).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 0,85 (3Η, т, 1=7,5 Гц), 1,77-1,83 (2Н, м), 3,61 (2Н, дд, 1=15,3, 12,9 Гц), 3,82 (1Н, т, 1=6,6 Гц), 3,94 (3Η, с), 7,20-7,36 (5Н, м), 8,40 (2Н, с).
Ό) 1-(5 -Метоксипиримидин-2-ил)пропан-1 -амин.
К раствору ^бензил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)пропан-1-амина (700 мг) в метаноле (10 мл) добавляли 10% палладий-уголь (содержащий 50% воды, 100 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч в атмосфере водорода (20 ρδΐ), отфильтровывали нерастворенное вещество, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (500 мг).
Ή-ЯМР (300 МГц, δ 0,92 (3Η, т, 1=7,5 Гц), 1,69-1,79 (2Н, м), 3,94 (3Η, с), 3,92-4,02 (1Н, м),
8,38 (2Н, с).
Е) Ν-( 1 -(5-Метоксипиримидин-2-ил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии О примера 7.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 343,2.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 0,95 (3Η, т, 1=7,2 Гц), 1,96-2,09 (2Н, м), 3,91 (3Η, с), 4,60 (2Н, кв, 1=18,0 Гц), 5,17 (1Н, кв, 1=6,8 Гц), 6,95-6,98 (1Н, дд, 1=8,0, 4,8 Гц), 7,14 (1Н, дд, 1=7,6, 1,6 Гц), 8,03 (1Н, дд, 1=4,8, 1,6 Гц), 8,40 (2Н, с), 9,46 (1Н, с), 10,63 (1Н, д, 1=7,2 Гц).
Пример 51. 6-Этил-2-оксо-И-( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо [2,3 b] пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в примере 29.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 423,1.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 0,97 (3Η, т, 1=7,2 Гц), 1,27 (3Η, т, 1=7,6 Гц), 1,83-1,93 (2Н, м), 2,71-2,77 (2Н, м), 4,66 (2Н, с), 4,87-4,92 (1Н, м), 6,82 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,13-7,18 (3Η, м), 7,33-7,37 (2Н, м), 9,91 (1Н,
c) , 10,65 (1Н, д, 1=7,6 Гц).
Пример 52. 6-Метокси-2-оксо-Ы-( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо [2,3 Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Α) Метил ^(6-метокси-3-нитропиридин-2-ил)глицинат.
- 80 029892
К раствору этил ^(6-хлор-3-нитропиридин-2-ил)глицината (1,50 г) в метаноле (40 мл) добавляли метоксид натрия (469 мг). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 3,67 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 4,29 (2Н, д, 1=6,0 Гц), 6,22 (1Н, т, 1=4,4 Гц), 8,34 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 9,11 (1Н, с).
В) 6-Метокси-2-оксо-Ь-( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
К раствору метил ^(6-метокси-3-нитропиридин-2-ил)глицината (1,40 г) в этаноле (40 мл) добавляли олова (II) хлорид дигидрат (8,00 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта (9,4 г) 6-метокси-3,4дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-2(1Н)-она. К раствору сырого продукта (4,00 г) 6-метокси-3,4дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-2(1Н)-она и диизопропилэтиламина (10 мл) в тетрагидрофуране (100 мл) медленно добавляли трифосген (602 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 2 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (50 мл), и добавляли гидрохлорид 1-(4-(трифторметокси)фенил)пропан-1-амина (602 мг). Смесь перемешивали в течение ночи при 65°С, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащий 0,1% ТФУ)), к полученной фракции добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (90 мг).
М8 (АИ+): [М+Н]+ 425,1.
’Н-ЯМР (400 МГц, СПСЬ) δ 0,97 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,82-1,91 (2Н, м), 3,77 (3Н, с), 4,56-4,68 (2Н, м), 4,85-4,90 (1Н, м), 6,46 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,16-7,22 (3Н, м), 7,36 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 9,61 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 9,64 (1Н, с).
Пример 53. №(1-(4-(Циклопропилметокси)фенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
A) трет-Бутил (1-(4-(циклопропилметокси)фенил)пропил)карбамат.
К раствору трет-бутил (1-(4-гидроксифенил)пропил)карбамата (303 мг), циклопропилметанола (104 мг) и трибутилфосфина (394 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (457 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и к ней добавляли гексан. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (292 мг).
М8 (АИ+): [М+Н]+ 306,2.
B) ^(1-(4-(Циклопропилметокси)фенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)карбоксамид.
К раствору гидрохлорида (217 мг) (полученному из трет-бутил (1-(4(циклопропилметокси)фенил)пропил)карбамата (292 мг) таким же образом, как в стадии Е примера 18) в Ν,Ν-диметилацетамиде (6 мл) добавляли 4-нитрофенил 2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)карбоксилат (282 мг) и триэтиламин (0,456 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирали с этилацетатом/метанолом, собирали фильтрованием и промывали этилацетатомом с получением указанного в заголовке соединения (136 мг).
М8 (АИ+): [М+Н]+ 381,2.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 0,20-0,37 (2Н, м), 0,48-0,64 (2Н, м), 0,83 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,09-1,32 (1Н, м), 1,64-1,88 (2Н, м), 3,77 (2Н, д, 1=6,8 Гц), 4,41 (2Н, д, 1=0,8 Гц), 4,70 (1Н, кв, 1=7,0 Гц), 6,81-6,93 (2Н, м), 7,09 (1Н, дд, 1=7,9, 4,9 Гц), 7,14-7,24 (2Н, м), 7,30 (1Н, дд, 1=7,9, 1,5 Гц), 7,99 (1Н, дд, 1=4,9, 1,5 Гц), 10,23 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 10,80 (1Н, с).
Пример 54. 2-Оксо-Ы-(1-(4-(трифторметил)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)карбоксамид.
A) ^Гидрокси-1-(4-(трифторметил)фенил)пропан-1-имин Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии С примера 1.
’Н-ЯМР (300 МГц, СПСЬ) δ 1,06-1,23 (3Н, м), 2,54-2,90 (2Н, м), 7,47-7,78 (4Н, м), 8,14-8,53 (1Н, м).
B) 1-(4-(Трифторметил)фенил)пропан-1-амин.
К раствору ^гидрокси-1-(4-(трифторметил)фенил)пропан-1-имина (2,15 г) в этаноле (100 мл) до- 81 029892
бавляли 20% палладий гидроксид-уголь (200 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода, реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ΝΉ, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (988 мг).
11-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 0,87 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,62-1,77 (2Н, м), 3,89 (1Н, т, 1=6,8 Гц), 7,44 (2Н, д, 1=7,9 Гц), 7,58 (2Н, д, 1=7,9 Гц).
С) 2-Оксо-Ы-( 1 -(4-(трифторметил)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии С примера 7.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 379,2.
'ΐ 1-ЯМР (300 МГц, СОСР) δ 0,97 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,89 (2Н, кв, 1=7,3 Гц), 4,67 (2Н, с), 4,93 (1Н, кв, 1=6,8 Гц), 7,01 (1Н, дд, 1=7,7, 5,1 Гц), 7,19 (1Н, дд, 1=7,5, 1,5 Гц), 7,44 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,58 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 8,01 (1Н, дд, 1=4,9, 1,5 Гц), 9,16 (1Н, шир.с), 10,48 (1Н, д, 1=7,2 Гц).
Пример 55. 2-Оксо-Н-((пиридин-2-ил)(4-(трифторметокси)фенил)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) Ν-Метокси-Ы -метилпиридин-2 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии А примера 31.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 167,1.
B) Пиридин-2-ил (4-(трифторметокси)фенил)метанон.
К раствору ^метокси-Ы-метилпиридин-2-карбоксамида (2,7 г) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли 0,5 М раствор бромида (4-(трифторметокси)фенилмагния/тетрагидрофурана (32,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,69 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 268,0.
C) Гидрохлорид 1-(пиридин-2-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)метанамина.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадиях С-Е примера 1.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 269,0.
Ό) 2-Оксо-Н-((пиридин-2-ил)(4-(трифторметокси)фенил)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии С примера 7.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 444,2.
'ΐ 1-ЯМР (300 МГц, СОСР) δ 4,53-4,74 (2Н, м), 6,25 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 6,99 (1Н, дд, 1=7,9, 4,9 Гц), 7,09-7,25 (4Н, м), 7,29 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,43-7,53 (2Н, м), 7,66 (1Н, 1й, 1=7,7, 1,9 Гц), 8,08 (1Н, дд, 1=5,1,1,7 Гц), 8,64 (1Н, дд, 1=4,9, 0,8 Гц), 9,24 (1Н, шир.с), 11,41 (1Н, д, 1=6,8 Гц).
Пример 56. ^((3,5-Диметил-1,2-оксазол-4-ил)(4-(трифторметокси)фенил)метил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Α) (3,5-Диметил-1,2-оксазол-4-ил)(4-(трифторметокси)фенил)метанон.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии А примера 31 и стадии В примера 55.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 286,0.
B) 1-(3,5-Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-И-гидрокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)метанимин.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии С примера 1.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 301,1.
C) 1-(3,5-Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)метанамин.
К раствору 1-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)-Н-гидрокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)метанимина (460 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли 1,1 М комплекс боран-тетрагидрофуран/раствор тетрагидрофурана (4,18 мл) при комнатной температуре.
Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С в атмосфере азота, добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (398 мг).
Μδ (ΑΡΙ+), найдено 270,1.
Ό) ^((3,5-Диметил-1,2-оксазол-4-ил)(4-(трифторметокси)фенил)метил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии С примера 7.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 462,1.
- 82 029892
’Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 2,12 (3Н, с), 2,38 (3Н, с), 4,62-4,83 (2Н, м), 6,25 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,02 (1Н, дд, 1=7,7, 5,1 Гц), 7,15-7,23 (3Н, м), 7,27-7,36 (2Н, м), 7,91 (1Н, дд, 1=5,1,1,3 Гц), 8,38 (1Н, шир.с), 10,79 (1Н, д, 1=8,3 Гц).
Пример 57. Ы-((1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)(4-(трифторметокси)фенил)метил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии А примера 31, стадии В примера 55, стадиях С-Е примера 1 и стадии 0 примера 7.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 447,2.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 3,86 (3Н, с), 4,60-4,77 (2Н, м), 6,18 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 6,99 (1Н, дд, 1=7,7, 5,1 Гц), 7,08-7,24 (4Н, м), 7,33-7,48 (3Н, м), 7,94 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 9,00 (1Н, шир.с), 10,68 (1Н, д, 1=7,5 Гц).
Пример 58. Ы-(2-(Диметиламино)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) трет-Бутил (циано(4-(трифторметокси)фенил)метил)карбамат.
К раствору гидрохлорида амино(4-(трифторметокси)фенил)ацетонитрила (3 г) и триэтиламина (3,31 мл) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (3,03 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, дополнительно добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (500 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтровали через пад из силикагеля, и эллюировали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,14 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 1,49 (9Н, с), 5,01-5,24 (1Н, м), 5,82 (1Н, шир.с), 7,22-7,34 (2Н, м), 7,497,60 (2Н, м).
B) трет-Бутил (2-амино-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)карбамат.
К раствору хлорида кобальта(П) (328 мг) и трет-бутил (циано(4(трифторметокси)фенил)метил)карбамата (400 мг) в метаноле (8 мл) добавляли боргидрид натрия (478 мг) при охлаждении на льду. Реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин при охлаждении на льду, добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 8 М водный гидроксид натрия (5 мл), отфильтровывали нерастворенное вещество, используя целит, и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (360 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 321,1.
C) трет-Бутил (2-(диметиламино)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)карбамат.
К раствору трет-бутил (2-амино-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)карбамата (180 мг) и 37% водного раствора формальдегида (109 мг) в метаноле (5 мл) добавляли комплекс боран-2-пиколина (180 мг) при охлаждении на льду. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту (5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водный раствором гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (118 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 349,1.
Ό) Дигидрохлорид Ы2,М2-диметил-1-(4-(1рифторметокси)фенил)этан-1,2-диамина.
К трет-бутил (2-(диметиламино)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)карбамату (117 мг) добавляли 4 М раствор хлористого водорода/этилацетата (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (128 мг).
Μδ (ΑΡΙ+), найдено 249,1.
Е) Ы-(2-(Диметиламино)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии 0 примера 7.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 424, 1.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 2,20 (6Н, с), 2,35-2,78 (2Н, м), 4,29-4,52 (2Н, м), 4,89 (1Н, шир.с), 7,10 (1Н, дд, 1=7,5, 4,9 Гц), 7,25-7,35 (3Н, м), 7,45 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,99 (1Н, дд, 1=4,9, 1,9 Гц), 10,38 (1Н, д, 1=6,0 Гц), 10,81 (1Н, с).
Пример 59. Ы-(2-(Метилсульфанил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
А) 2-(Метилсульфанил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанон.
К раствору 2-бром-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанона (5 г) в тетрагидрофуране (150 мл) добавля- 83 029892
ли тиометоксид натрия (1,24 г) при охлаждении на льду. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, фильтровали через пад из силикагеля ΝΉ, и эллюировали этилацетат/гексан. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,23 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СНСЬ) δ 2,14 (3Н, с), 3,74 (2Н, с), 7,27-7,36 (2Н, м), 7,99-8,10 (2Н, м).
Β) 2-(Метилсульфанил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанамин Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии С примера 1 и стадии С примера 56.
Μδ (ΑΡΙ+), найдено 235,0.
С) ^(2-(Метилсульфанил)-1 -(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии О примера 7.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 427,1.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 2,05 (3Н, с), 2,97 (2Н, д, 1=6,0 Гц), 4,69 (2Н, с), 5,24 (1Н, кв, 1=6,4 Гц), 7,01 (1Н, дд, 1=7,7, 5,1 Гц), 7,12-7,25 (3Н, м), 7,34-7,46 (2Н, м), 8,03 (1Н, дд, 1=4,9, 1,5 Гц), 9,55 (1Н, шир.с), 10,76 (1Н, д, 1=7,2 Гц).
Пример 60. ^(2-(Метилсульфонил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору ^(2-(метилсульфанил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (54,0 мг) в этилацетате (10 мл) добавляли 3-хлорпербензойную кислоту (68,7 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, и смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирали с гексаном/этилацетатом, собирали фильтрованием, и промывали гексаном/этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (38,2 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 459,2.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 2,91 (3Н, с), 3,63 (1Н, дд, 1=14,7, 4,5 Гц), 4,00 (1Н, дд, 1=14,5, 9,2 Гц), 4,26-4,56 (2Н, м), 5,46 (1Н, ΐά, 1=8,5, 3,8 Гц), 7,11 (1Н, дд, 1=7,9, 4,9 Гц), 7,30 (1Н, дд, 1=7,9, 1,5 Гц), 7,33-7,41 (2Н, м), 7,53-7,61 (2Н, м), 7,98 (1Н, дд, 1=4,9, 1,5 Гц), 10,62 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 10,82 (1Н, с).
Пример 61. N-(1 -(5-Метоксипиридин-2-ил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид.
Α) Метил 5-метоксипиридин-2-карбоксилат.
К раствору 2-бром-5-метоксипиридина (21 г) и триэтиламина (55 г) в смеси растворителей Ν,Νдиметилформамида (100 мл) и метанола (100 мл) добавляли 1,3-бис-(дифенилфосфино)пропан (7,0 г) и ацетат палладия(П) (3,6 г). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 24 ч в атмосфере моноксида углерода (5,0 МПа), и разбавляли этилацетатом, и смесь промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (10,2 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 3,93 (3Н, с), 3,99 (3Н, с), 7,25-7,29 (1Н, м), 8,12 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,40 (1Н, д, 1=3,0 Гц).
Β) 5-Метоксипиридин-2-карбоновая кислота.
К раствору метил 5-метоксипиридин-2-карбоксилата (4,0 г) в метаноле (50 мл) добавляли раствор литий гидроксида моногидрата (5,0 г) в воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, рН смеси доводили до 4-5 с помощью 2 М хлористо-водородной кислоты, и остаток собирали фильтрованием. Полученное твердое вещество промывали водой, и сушили с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 3,93 (3Н, с), 7,49-7,51 (1Н, м), 8,03 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 8,36 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 12,85 (1Н, с).
С) ^(1-(5-Метоксипиридин-2-ил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадиях С-Е примера 49 и стадии О примера 7.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 342,1.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 0,79 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,77-1,85 (2Н, м), 3,81 (3Н, с), 4,43 (2Н, с), 4,82 (1Н, кв, 1=6,8 Гц), 7,09 (1Н, дд, 1=8,0, 5,2 Гц), 7,28-7,36 (3Н, м), 8,00 (1Н, д, 1=4,0 Гц), 8,26 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 10,35 (1Н, д, 1=7,6 Гц).
- 84 029892
Пример б2. б-Циано-2-оксо-И-(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) б-Циано-2-оксо-Н-(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)2,3-дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору б-хлор-2-оксо-Ы-(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (1,00 г), цианида цинка (12б мг) и цинка (200 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (100 мг) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (100 мг). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение б ч в атмосфере азота, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (320 мг).
Ή-ЯМР (300 МГц, δ 0,00 (9Н, с), 0,92-1,00 (5Н, м), 1,84-1,98 (2Н, м), 3,б1-3,б7 (2Н, м), 4,бб4,78 (2Н, м), 4,85-4,90 (1Н, м), 5,30-5,38 (2Н, м), 7,20 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,3б (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,4б (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,74 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 9,82 (1Н, д, 1=7,б Гц).
B) б-Циано-2-оксо-Н-(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
К б-циано-2-оксо-Ы-( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамиду (320 мг) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащий 0,1% ТФУ)), к полученной фракции добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (110 мг).
Μδ (ΑΡΙ-): [М-Н]- 418,2.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ 0,94 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,7б-1,84 (2Н, м), 4,34-4,43 (2Н, м), 4,80-4,85 (2Н, м), 7,31-7,3б (3Н, м), 7,48 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,71 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 9,59 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 11,27 (1Н, с).
Пример б3. 7-Метокси-Н-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Α) Метил ^(5-йод-3-нитропиридин-2-ил)глицинат.
К раствору 2-хлор-5-йод-3-нитропиридин (12,0 г) в этаноле (200 мл) добавляли метилглицинат гидрохлорид (10,б г) и триэтиламин (11,8 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (11,1 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 338,0.
B) 7-Йод-3,4-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-2(1Н)-он.
К раствору метил ^(5-йод-3-нитропиридин-2-ил)глицината (б,00 г) в тетрагидрофуране (300 мл) добавляли 5% платина-уголь (500 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода, катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (200 мл), раствор кипятили с обратным холодильником в течение 1б ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (4,48 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 27б,0.
C) 7 -Йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3,4-дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-2(1Н)-он.
К суспензии 7-йод-3,4-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-2(1Н)-она (3,82 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (1б0 мл) медленно добавляли 1 М калий гексаметилдисилазид/раствор тетрагидрофурана (17,4 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, медленно добавляли 2(хлорметокси)этилтриметилсилан (3,б2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляли воду, отфильтровывали нерастворенное вещество, используя целит, и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ΝΗ, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,71 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 40б,0.
- 85 029892
Ό) 2-Метокси-1 -(4-(трифторметокси)фенил)этанон.
К раствору 2-бром-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанона (6,12 г) в метаноле (150 мл) добавляли карбонат серебра(1) (7,75 г) и комплекс бор-трифторид-диэтиловый эфир (3,29 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 20 ч, отфильтровывали нерастворенное вещество, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (4,78 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 235,1.
Ε) Гидрохлорид 2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанамина.
К раствору 2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанона (4,78 г) в этаноле (120 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (2,84 г) и триэтиламин (5,69 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта ^гидрокси-2метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанимина. К раствору полученного сырого продукта в этаноле (160 мл) добавляли 10% палладий-уголь (содержащий 50% воды, 350 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере водорода, катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в этилацетате (10 мл) добавляли 4 М раствор хлористого водорода/этилацетата (100 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 3,34 (3Н, с), 3,58-3,74 (2Н, м), 4,58 (1Н, дд, 1=6,6, 5,5 Гц), 7,46 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,65 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 8,57 (3Н, шир.с).
Р) 7-Иод^-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору 7-йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3,4-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она (1,11 г) в тетрагидрофуране (42,0 мл) добавляли раствор бис-(трихлорметил)карбоната (647 мг) в тетрагидрофуране (6,30 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч в атмосфере азота, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли тетрагидрофуран, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Действие (добавление тетрагидрофурана, а затем упаривание) повторяли три раза. Остаток разбавляли тетрагидрофураном (21,0 мл), и смесь добавляли к смеси гидрохлорида 2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этанамина (889 мг) и триэтиламин (1,15 мл) в тетрагидрофуране (14,0 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,17 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 667,1.
О) 7-Гидрокси-^(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору 7-йод-^(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (100 мг), 4,4,4',4',5,5,5',5'октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (79,0 мг) и калия ацетата (60,7 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,50 мл) добавляли (1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий(11) (11,2 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С в атмосфере аргона, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта (100 мг) ^(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид. К раствору полученного сырого продукта (100 мг) в тетрагидрофуране (1,50 мл) добавляли 2 М водный гидроксид натрия (0,300 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и добавляли 35% водного пероксид водорода (53,0 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, к смеси добавляли ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (43,3 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 557,2.
- 86 029892
H) 7-Метокси-Н-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору 7-гидрокси-Ы-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (43,3 мг) в Ν,Νдиметилформамиде (1,00 мл) добавляли карбонат калия (10,8 мг) и йодметан (7,33 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (28,6 мг).
М8 (АР1+): [М+Н]+ 571,2.
I) 7 -Метокси-Ы-(2-метокси-1 -(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К 7-метокси-Ы-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамиду (28,6 мг) добавляли трифторуксусную кислоту (0,710 мл) и воду (79,5 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Νдиметилформамиде (1,35 мл) и добавляли 8 М раствора аммония/метанола (270 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом, и смесь последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток промывали гексаном/этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (18,8 мг).
М8 (АР1+): [М+Н]+ 441,2.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 3,28 (3Н, с), 3,54-3,68 (2Н, м), 3,83 (3Н, с), 4,30-4,49 (2Н, м), 4,985,11 (1Н, м), 6,96 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,28-7,36 (2Н, м), 7,40-7,52 (2Н, м), 7,76 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,02 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 10,76 (1Н, шир.с).
Пример 64. 7-Метокси-Н-((18)-2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический 7-метокси-Ы-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (200 мг) разделяли с помощью 8РС (колонка: СН1КАЬРАК 1А, 20 ттГОх250 ттЬ, производство Эа1се1 Скет1са1 Ыйизйез, Ый., подвижная фаза: диоксид углерода/метанол = 860/140), и кристаллизовали из смеси гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (78,3 мг).
М8 (АР1+): [М+Н]+ 441,2.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 3,28 (3Н, с), 3,52-3,70 (2Н, м), 3,83 (3Н, с), 4,26-4,52 (2Н, м), 4,975,13 (1Н, м), 6,96 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,32 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,46 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,76 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,02 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 10,77 (1Н, шир.с).
Пример 65. 7-Метокси-Ы-((1К)-2-метокси-1 -(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3 дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический 7-метокси-Ы-(2-метокси-1 -(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (200 мг) разделяли с помощью 8РС (колонка: СН1КАЬРАК 1А, 20 ттГОх250 ттЬ, производство Эа1се1 Скет1са1 Ыйизйез, Ый., подвижная фаза: диоксид углерода/метанол = 860/140), и кристаллизовали из смеси гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (60,0 мг).
М8 (АР1+): [М+Н]+ 441,2.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 3,28 (3Н, с), 3,53-3,67 (2Н, м), 3,83 (3Н, с), 4,27-4,51 (2Н, м), 4,965,16 (1Н, м), 6,96 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,32 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,41-7,54 (2Н, м), 7,76 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,02 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 10,76 (1Н, шир.с).
Пример 66. Ν-(1 -(3 -Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-7 -метокси-2-оксо-2,3 дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) Метил ^(5-йод-3-нитропиридин-2-ил)глицинат.
К раствору 2-хлор-5-йод-3-нитропиридина (12,0 г) в этаноле (200 мл) добавляли метилглицинат гидрохлорид (10,6 г) и триэтиламин (11,8 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (11,1 г).
М8 (АР1+): [М+Н]+ 338,0.
B) 7-Йод-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
К раствору метил ^(5-йод-3-нитропиридин-2-ил)глицината (6,00 г) в тетрагидрофуране (300 мл)
- 87 029892
добавляли 5% платина-уголь (500 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода, катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (200 мл), раствор кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (4,48 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 276,0.
С) 7 -Йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-з ,4-дигидропиридо [2,з-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
К суспензии 7-йод-з,4-дигидропиридо[2,з-Ь]пиразин-2(1Н)-она (з,82 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (160 мл) медленно добавляли 1 М раствор калия гексаметилдисилазида/тетрагидрофурана (17,4 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, медленно добавляли 2(хлорметокси)этилтриметилсилан (з,62 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляли воду, отфильтровывали нерастворенное вещество, используя целит, и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ΝΉ, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,71 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 406,0.
Ό) з -Фтор-Н-метокси-Н-метил-4-(трифторметокси)бензамид.
К раствору з-фтор-4-(трифторметокси)бензойной кислоты (20,0 г), ^О-диметилгидрохлорида гидроксиламина (10,5 г) и триэтиламина (24,9 мл) в Ν,Ν-диметилформамиде (з00 мл) добавляли моногидрат 1-гидроксибензотриазол (16,4 г) и гидрохлорид 1-(з-диметиламинопропил)-з-этилкарбодиимида (20,5 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (22,9 г).
’Н-ЯМР (з00 МГц, СЭС1з) δ з,з8 (зН, с), з,56 (зН, с), 7,з0-7,42 (1Н, м), 7,51-7,65 (2Н, м).
Ε) 1 -(з -Фтор-4-(трифторметокси)фенил)этанон.
К раствору з-фтор-Н-метокси-Н-метил-4-(трифторметокси)бензамида (з,52 г) в тетрагидрофуране (60 мл) медленно добавляли 1 М раствор метилмагнийбромида/тетрагидрофурана (з9,5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, и выливали насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,зз г).
’Н-ЯМР (з00 МГц, ДМСО-а6) δ 2,62 (зН, с), 7,68-7,80 (1Н, м), 7,86-7,96 (1Н, м), 8,04 (1Н, дд, 1=11,0, 2,1 Гц).
Р) 2-Бром-1 -(з -фтор-4-(трифторметокси)фенил)этанон.
К раствору 1-(з-фтор-4-(трифторметокси)фенил)этанона (4,51 г) в уксусной кислоте (50 мл) медленно добавляли раствор бромина (1,12 мл) в уксусной кислоте (5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1,5 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (6,01 г).
’Н-ЯМР (з00 МГц, ДМСО-а6) δ 4,99 (2Н, с), 7,7з-7,84 (1Н, м), 7,92-8,00 (1Н, м), 8,12 (1Н, дд, 1=11,0, 2,0 Гц).
С) 1-(з-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтанон К раствору 2-бром-1-(з-фтор-4(трифторметокси)фенил)этанона (6,01 г) в метаноле (60 мл) добавляли карбонат серебра® (7,5з г) и комплекс бор трифторид диэтиловый эфир (з,10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч в атмосфере азота, и отфильтровывали нерастворенное вещество и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли этилацетат и насыщенный солевой раствор. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, и органический слой и водный слой фильтрата разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (з,57 г).
’Н-ЯМР (з00 МГц, ДМСО-а6) δ з,з6 (зН, с), 4,81 (2Н, с), 7,70-7,81 (1Н, м), 7,8з-7,92 (1Н, м), 8,01 (1Н, дд, 1=10,9, 2,з Гц).
- 88 029892
H) Гидрохлорид 1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтанамина.
К смеси 1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтанона (3,57 г) и гидрохлорида гидроксиламина (2,01 г) в этаноле (50 мл) добавляли триэтиламин (3,99 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта (3,89 г) 1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-Н-гидрокси-2метоксиэтанимина. К раствору полученного сырого продукта (3,89 г) в этаноле (60 мл) добавляли 20% гидроксид палладия-уголь (1,00 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч в атмосфере водорода, отфильтровывали нерастворенное вещество, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (10 мл) и добавляли 4 М раствор хлористого водорода/этилацетата (10 мл). Растворитель упаривали при пониженном давлении, и осажденное твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (2,86 г).
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-йб) δ 3,32 (3Н, с), 3,60-3,78 (2Н, м), 4,53-4,66 (1Н, м), 7,46-7,55 (1Н, м), 7,62-7,84 (2Н, м), 8,70 (3Н, шир.с).
I) ^(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-7-йод-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору 7-йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3,4-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она (1,00 г) в тетрагидрофуране (37,4 мл) медленно добавляли раствор бис-(трихлорметил)карбоната (586 мг) в тетрагидрофуране (5,60 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 3 ч в атмосфере азота, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли тетрагидрофуран, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Действие (добавление тетрагидрофурана, затем упаривание) повторяли три раза. Остаток разбавляли тетрагидрофураном (18,7 мл), и смесь медленно добавляли к смеси гидрохлорида 1-(3-фтор-4(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтанамина (858 мг) и триэтиламина (1,04 мл) в тетрагидрофуране (12,4 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,58 г).
М3 (АР1+): [М+Н]+ 685,1.
1) ^(1-(3-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-7-гидрокси-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору ^(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-7-йод-2-оксо-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (1,58 г),
4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (1,19 г) и калий ацетата (935 мг) в Ν,Νдиметилформамиде (23,1 мл) добавляли (1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий(11) (173 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С в атмосфере аргона, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта (2,02 г) ^(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2метоксиэтил)-2-оксо-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида. К раствору полученного сырого продукта (2,02 г) в тетрагидрофуране (29,6 мл) добавляли 2 М водный гидроксид натрия (5,91 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и добавляли 35% водного пероксид водорода (1,04 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и добавляли ледяную воду. Смесь подкисляли 1 М хлористо-водородной кислотой, экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,24 г).
М3 (АР1+): [М+Н]+ 575,2.
К) Ν-(1 -(3 -Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-7 -метокси-2-оксо-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору Ν-(1 -(3 -фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-7-гидрокси-2-оксо-1 -((2(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (1,24 г) в Ν,Νдиметилформамиде (27,7 мл) добавляли карбонат калия (300 мг) и йодметан (204 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (646 мг).
М3 (АР1+): [М+Н]+ 589,2.
- 89 029892
Ь) Ν-(1 -(3 -Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-7 -метокси-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К Ν-(1 -(3 -фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-7 -метокси-2-оксо-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамиду (646 мг) добавляли трифторуксусную кислоту (15,8 мл) и воду (1,77 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Νдиметилформамиде (30,1 мл), и добавляли 8 М раствор аммония/метанола (5,91 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом, и смесь последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали гексаном/этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (402 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 459,1.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 3,29 (3Η, с), 3,54-3,70 (2Н, м), 3,83 (3Η, с), 4,29-4,49 (2Н, м), 5,005,13 (1Н, м), 6,97 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,29 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,41-7,59 (2Н, м), 7,75 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,01 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 10,76 (1Н, шир.с).
Пример 67-Ι. Ν-((1δ)-1 -(3 -Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-7-метокси-2-оксо-2,3 дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический ^(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-7-метокси-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (388 мг) разделяли с помощью δΡС (колонка: СШΡΑΡΡΑΚ ΙΑ, 20 ттГО/250 ттЬ, производство И;нсе1 СНет1са1 Шаизйгез, Ыа., подвижная фаза: диоксид углерода/метанол = 860/140), и кристаллизовали из смеси гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (139 мг) в виде кристаллов.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 459,1.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 3,29 (3Η, с), 3,55-3,70 (2Н, м), 3,83 (3Η, с), 4,28-4,51 (2Н, м), 4,995,14 (1Н, м), 6,97 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,29 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,41-7,59 (2Н, м), 7,75 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,02 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 10,76 (1Н, шир.с).
Пример 67-ΙΙ. ^((Ш)-1-(3-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-7-метокси-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Α) Этил (5-бромпиридин-3-ил)карбамат.
К смеси 5-бромпиридин-3-амина (35,4 г) и пиридина (19,8 мл) в тетрагидрофуране (600 мл) медленно добавляли этилхлорформиат (23,4 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота, и выливали в воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли диизопропиловый эфир (400 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, и полученное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (29,0 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 245,1.
B) Этил (5-бром-2-нитропиридин-3-ил)карбамат.
К раствору этил (5-бромпиридин-3-ил)карбамата (19,0 г) в конц. серной кислоте (37,2 мл) медленно добавляли дымящуюся азотную кислоту (26,1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь медленно выливали на лед, рН смеси доводили до 9 с помощью 28% водного аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат/гексан, смесь перемешивали в течение 15 мин, и полученный твердый осадок собирали фильтрованием, и промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (13,9 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 290,1.
C) 5-Метокси-2-нитропиридин-3-амин.
К раствору этил (5-бром-2-нитропиридин-3-ил)карбамата (31,1 г) в метаноле (900 мл) добавляли 28% раствор метоксида натрия/метанола (83,0 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 4 ч в атмосфере азота, и растворитель упаривали до приблизительно 150 мл при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, и растворитель упаривали до приблизительно 100 мл при пониженном давлении. Полученный твердый осадок собирали фильтрованием, и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (16,6 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 170,2.
И) 2-Хлор-Н-(5-метокси-2-нитропиридин-3-ил)ацетамид.
К раствору 5-метокси-2-нитропиридин-3-амина (24,7 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (740 мл) медленно добавляли хлорид хлорацетила (23,2 мл) в тетрагидрофуране (40 мл) раствор при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере азота, и растворитель упари- 90 029892
вали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли диизопропиловый эфир/гексан, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, и промывали диизопропиловым эфиром/гексаном с получением указанного в заголовке соединения (34,1 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [Μ+Нр 246,0.
Ε) ^(2-Амино-5-метоксипиридин-3-ил)-2-хлорацетамид.
Смесь 2-хлор^-(5-метокси-2-нитропиридин-3-ил)ацетамида (34,1 г), хлорида аммония (44,6 г), железа (27,1 г), этанола (823 мл) и воды (206 мл) перемешивали 75°С в течение 40 мин, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли тетрагидрофуран (500 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (300 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Нерастворенное вещество отфильтровывали через целит, и к фильтрату добавляли насыщенный солевой раствор, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли диизопропиловый эфир/гексан, и полученное твердое вещество собирали фильтрованием, и промывали диизопропиловым эфиром/гексаном с получением указанного в заголовке соединения (26,3 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 216,1.
Р) Бензил (3-((хлорацетил)амино)-5-метоксипиридин-2-ил)карбамат.
К смеси ^(2-амино-5-метоксипиридин-3-ил)-2-хлорацетамида (2,74 г) и пиридина (5,14 мл) в тетрагидрофуране (85 мл) медленно добавляли бензил хлорформиат (2,72 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, добавляли этилацетат, и смесь промывали смесью водного раствора гидрокарбоната натрия и насыщенного солевого раствора. Органический слой снова промывали насыщенным солевым раствором, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), и полученное твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (3,79 г).
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 3,82 (3Н, с), 4,36 (2Н, с), 5,13 (2Н, с), 7,30-7,43 (5Н, м), 7,87 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 9,46 (1Н, с), 9,64 (1Н, с).
С) Бензил 7-метокси-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксилат.
К раствору бензил (3-((хлорацетил)амино)-5-метоксипиридин-2-ил)карбамата (200 мг) в Ν,Νдиметилформамиде (11 мл) добавляли карбонат цезия (279 мг) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и промывали насыщенный солевой раствор, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (115 мг).
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά..) δ 3,81 (3Н, с), 4,36 (2Н, с), 5,20 (2Н, с), 6,92 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,27-7,43 (5Н, м), 7,84 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,72 (1Н, с).
H) 7-Метокси-3,4-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
К раствору бензил 7-метокси-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксилата (0,722 г) в тетрагидрофуране (46,1 мл) добавляли 10% палладий-уголь (содержащий 50% воды, 0,049 г), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч в атмосфере водорода. К реакционной смеси добавляли метанол при 50°С для растворения осажденного твердого вещества, катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (0,380 г).
'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά..) δ 3,68 (3Н, с), 3,82 (2Н, д, 1=1,9 Гц), 6,32 (1Н, с), 6,66 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,37 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,32 (1Н, с).
Ι) Ц2-Диметокси^-метилацетамид.
К смеси гидроксиламина ЦО-диметилгидрохлорида (24,7 г) и карбоната калия (63,7 г) в ацетонитриле (330 мл) добавляли хлорид 2-метоксиацетила (25,0 г) при температуре 10°С или ниже. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, отфильтровывали нерастворенное вещество, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток дистиллировали (температура кипения: 60°С/О,8 КПа) с получением указанного в заголовке соединения (25,8 г).
'Н-ЯМР (300 МГц, СЭСС) δ 3,20 (3Н, с), 3,47 (3Н, д, 1=0,8 Гц), 3,69 (3Н, с), 4,22 (2Н, с).
I) 1 -(3 -Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтанон.
К смеси 4-бром-2-фтор-1-(трифторметокси)бензола (25,0 г) и Ц2-диметокси-^метилацетамида (15,4 г) в тетрагидрофуране (400 мл) медленно добавляли 1,6 М раствор н-бутиллития/гексана (72,4 мл) при -78°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин в атмосфере азота, и нейтрализовали 0,1 М хлористо-водородной кислотой, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматогра- 91 029892
фией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (15,7 г).
’Η-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 3,50 (3Η, с), 4,63 (2Н, с), 7,42 (1Н, ддд, 1=8,6, 7,3, 1,5 Гц), 7,75-7,81 (1Н, м), 7,83 (1Н, дд, 1=10,2, 1,9 Гц).
К) 1-(3-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-Н-гидрокси-2-метоксиэтанимин.
К раствору 1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтанона (7,56 г) в этаноле (250 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (4,17 г) и триэтиламин (8,36 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (7,88 г).
МЗ (АР1+): [М+Н]+ 268,0.
Ь) трет-Бутил (1 -(3 -фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)карбамат.
К раствору 1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-Н-гидрокси-2-метоксиэтанимина (7,88 г) в этаноле (200 мл) добавляли 10% палладий-уголь (содержащий 50% воды, 1,00 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода, отфильтровывали нерастворенное вещество, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К раствору тетрагидрофурана (200 мл) остатка добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (7,53 мл) и триэтиламин (6,17 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (8,25 г).
’Η-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 1,42 (9Н, шир.с), 3,35 (3Η, с), 3,49-3,67 (2Н, м), 4,78 (1Н, шир.с), 5,34 (1Н, шир.с), 7,08-7,29 (3Η, м).
М) трет-Бутил ((1 З)-1-(3 -фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)карбамат.
Рацемический трет-бутил (1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)карбамат (12,48 г) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СШКАЬРАК АО, 50 шшГО/500 шшЬ, производство О;исе1 СНеписгй 1пби81пе8, Ыб., подвижная фаза: гексан/этанол = 950/50) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (5,73 г).
МЗ (АР1+), найдено 254,0.
Ν) Г идрохлорид (1З)-1-(3 -фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтанамина.
Смесь трет-бутил ((1З)-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)карбамата (5,73 г) и 4 М раствор хлористого водорода/этилацетата (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (3,22 г).
МЗ (АР1+), найдено 254,0.
О) ^((1З)-1-(3-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-7-метокси-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К смеси 7-метокси-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она (2,49 г) и диизопропилэтиламина (7,13 мл) в тетрагидрофуране (120 мл) медленно добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (3,64 г) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере азота, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли диизопропиловый эфир (200 мл) и насыщенный солевой раствор (150 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Полученный твердый осадок собирали фильтрованием, промывали водой и диизопропиловым эфиром с получением 4-нитрофенил 7-метокси-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксилата (4,20 г). Смесь 4-нитрофенил 7-метокси-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксилата (4,20 г), диизопропилэтиламина (11,9 мл) и гидрохлорида (З)-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2метоксиэтанамина (4,43 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (130 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали смесью растворителей этилацетата и тетрагидрофурана. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (ΝΗ, гексан/этилацетат) с получением (З)-И-(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-7метокси-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (5,01 г). К раствору полученного (З)-Н-(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-7-метокси-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (5,00 г) в этаноле (200 мл) добавляли активированный уголь (ЗЫгазадО (10 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Нерастворенное вещество отфильтровывали, и промывали ацетоном. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (З)-Н-(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-7-метокси-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (4,17 г). К раствору полученного (З)-Ы-(1-(3-фтор-4- 92 029892
(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-7-метокси-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (4,17 г) в ацетоне (35 мл) медленно добавляли гептан (70 мл) при 52°С. Смесь перемешивали при 52°С в течение 1 ч, медленно добавляли гептан (35 мл) при 52°С, и смесь градиентно охлаждали до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем при 5°С в течение 1 ч. Полученный твердый осадок собирали фильтрованием, и промывали ацетоном/гептаном с получением указанного в заголовке соединения (3,15 г) в виде кристаллов.
М3 (АР1+): [М+Н]+ 459,2.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 3,29 (3Н, с), 3,56-3,70 (2Н, м), 3,83 (3Н, с), 4,30-4,52 (2Н, м), 4,955,16 (1Н, м), 6,96 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,29 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,43-7,57 (2Н, м), 7,75 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,02 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 10,78 (1Н, шир.с).
Пример 68. ^((1К)-1-(3-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-7-метокси-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический ^(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-7-метокси-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (388 мг) разделяли с помощью 3РС (колонка: СН1КАЬРАК 1А, 20 шшГО/250 ттЬ, производство О;нее1 СЬетгеа1 1пйиз1пез. Ь1й., подвижная фаза: диоксид углерода/метанол = 860/140) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (145 мг).
М3 (АР1+): [М+Н]+ 459,1.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Й6) δ 3,29 (3Н, с), 3,57-3,69 (2Н, м), 3,83 (3Н, с), 4,29-4,50 (2Н, м), 4,975,15 (1Н, м), 6,97 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,29 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,41-7,59 (2Н, м), 7,75 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,02 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 10,76 (1Н, шир.с).
Пример 69. 7-Метокси-^(2-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) Метил ^(5-йод-3-нитропиридин-2-ил)глицинат.
К раствору 2-хлор-5-йод-3-нитропиридина (12,0 г) в этаноле (200 мл) добавляли метилглицинат гидрохлорид (10,6 г) и триэтиламин (11,8 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (11,1 г).
М3 (АР1+): [М+Н]+ 338,0.
B) 7-Йод-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
К раствору метил ^(5-йод-3-нитропиридин-2-ил)глицината (6,00 г) в тетрагидрофуране (300 мл) добавляли 5% платина-уголь (500 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода, катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (200 мл), смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (4,48 г).
М3 (АР1+): [М+Н]+ 276,0.
C) 7 -Йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3,4-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
К суспензии 7-йод-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она (3,82 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (160 мл) медленно добавляли 1 М раствор калия гексаметилдисилазида/тетрагидрофурана (17,4 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, медленно добавляли 2(хлорметокси)этилтриметилсилан (3,62 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляли воду, отфильтровывали нерастворенное вещество, используя целит, и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ΝΉ, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,71 г).
М3 (АР1+): [М+Н]+ 406,0.
Ό) 2-Метокси-1 -(4-(трифторметил)фенил)этанон.
К раствору 2-бром-1-(4-(трифторметил)фенил)этанона (2,50 г) в метаноле (50 мл) добавляли карбонат серебра(1) (2,99 г) и комплекс бор трифторид диэтиловый эфир (1,42 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С, отфильтровывали нерастворенное вещество, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,84 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 3,51 (3Н, с), 4,70 (2Н, с), 7,75 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 8,06 (2Н, д, 1=7,9 Гц).
- 93 029892
Е) Гидрохлорид 2-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)этанамина.
К раствору 2-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)этанона (1,84 г) в этаноле (100 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (1,17 г) и триэтиламин (2,35 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта ^гидрокси-2-метокси-1-(4(трифторметил)фенил)этанимина. К раствору полученного сырого продукта в этаноле (100 мл) добавляли 10% палладий-уголь (содержащий 50% воды, 200 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода, катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Раствор остатка в этилацетате (5 мл) добавляли к 4 М раствору хлористого водорода/этилацетата (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (1,81 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 3,26-3,41 (3Н, м), 3,59-3,78 (2Н, м), 4,58-4,73 (1Н, м), 7,66-7,91 (4Н, м), 8,69 (3Н, шир.с).
Р) 7 -Иод-^(2-метокси-1 -(4-(трифторметил)фенил)этил)-2-оксо-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору 7-йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3,4-дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-2(1Н)-она (1,53 г) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли раствор бис-(трихлорметил)карбонат (0,896 г) в тетрагидрофуране (8,0 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 5 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли тетрагидрофураном (10,0 мл), и смесь добавляли к смеси гидрохлорида 2-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)этанамина (1,16 г) и триэтиламина (1,58 мл) в тетрагидрофуране (60 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ΝΉ, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,18 г).
Μδ (АР1+): [М+Н]+ 651,1.
О) 7-Гидрокси-Н-(2-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору 7-йод-Н-(2-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (1,19 г), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'би-1,3,2-диоксаборолана (941 мг), калий ацетата (742 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (18,3 мл) добавляли (1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий(11) (137 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С в атмосфере аргона, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта (1,95 г) ^(2-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)-2-оксо-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамида. К раствору полученного сырого продукта (1,19 г) в тетрагидрофуране (18,3 мл) добавляли 2 М водный гидроксид натрия (3,67 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, и добавляли 35% водный пероксид водорода (642 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, добавляли ледяную воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты, экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (796 мг).
Μδ (АР1+): [М+Н]+ 541,2.
Н) 7-Метокси-Н-(2-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору 7-гидрокси-Ы-(2-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)-2-оксо-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (796 мг) в Ν,Νдиметилформамиде (18,9 мл) добавляли карбонат калия (205 мг) и йодметан (139 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (665 мг).
Μδ (АР1+): [М+Н]+ 555,2.
- 94 029892
I) 7 -Метокси-N-(2-метокси-1 -(4-(трифторметил)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К 7-метокси-N-(2-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамиду (665 мг) добавляли трифторуксусную кислоту (17,3 мл) и воду (1,93 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Νдиметилформамиде (32,9 мл), и добавляли 8 М раствор аммония/метанол (6,46 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом, и смесь последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (474 мг).
Μ8 (ΑΡΗ): [М+Н]+ 425,1.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 3,28 (3Н, с), 3,59-3,68 (2Н, м), 3,83 (3Н, с), 4,25-4,55 (2Н, м), 5,005,17 (1Н, м), 6,97 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,56 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,64-7,73 (2Н, м), 7,77 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,07 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 10,77 (1Н, с).
Пример 70. Оптически активный 7-метокси-N-(2-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)-2-оксо2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический 7 -метокси-N-(2-метокси-1 -(4-(трифторметил)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (444 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СΗIКΑ^ΡΑΚ ΑΏ, 50 ттТОх500 ттЬ, производство О;нсс1 Сйсписгб ШбизШсз, Ыб., подвижная фаза: гексан/этанол = 600/400), и кристаллизовали из смеси гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (197 мг).
Μ8 (ΑΡΗ): [М+Н]+ 425,1.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 3,28 (3Н, с), 3,61-3,68 (2Н, м), 3,83 (3Н, с), 4,29-4,50 (2Н, м), 5,035,16 (1Н, м), 6,97 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,56 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,69 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,77 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,07 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 10,77 (1Н, шир.с).
Пример 71. Оптически активный 7-метокси-N-(2-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)-2-оксо2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический 7 -метокси-N-(2-метокси-1 -(4-(трифторметил)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (444 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СΗIКΑ^ΡΑΚ ΑΏ, 50 ттТОх500 ттЬ, производство О;нсс1 Сйсписгб !пби51г1С5, Ыб., подвижная фаза: гексан/этанол = 600/400), и кристаллизовали из смеси гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (189 мг).
Μ8 (ΑΡΗ): [М+Н]+ 425,1.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 3,28 (3Н, с), 3,61-3,67 (2Н, м), 3,83 (3Н, с), 4,30-4,50 (2Н, м), 5,045,16 (1Н, м), 6,97 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,56 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,69 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,77 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,07 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 10,77 (1Н, с).
Пример 72-Г 7-Циклопропил-N-(2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Α) Метил N-(5-йод-3-нитропиридин-2-ил)глицинат.
К раствору 2-хлор-5-йод-3-нитропиридина (12,0 г) в этаноле (200 мл) добавляли метилглицинат гидрохлорид (10,6 г) и триэтиламин (11,8 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (11,1 г).
Μ8 (ΑΡΗ): [М+Н]+ 338,0.
Β) Метил N-(5-циклопропил-3-нитропиридин-2-ил)глицинат.
Смесь метил N-(5-йод-3-нитропиридин-2-ил)глицината (1,00 г), циклопропилбороновой кислоты (0,510 г), ацетата палладия(П) (0,100 г), трициклогексилфосфин (0,250 г) и трикалий фосфат (1,89 г) в толуоле (30 мл) перемешивали при 90°С в течение 16 ч в атмосфере аргона, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,130 г).
Μ8 (ΑΡΗ): [М+Н]+ 252,1.
С) 7-Циклопропил-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
К смеси метил N-(5-циклопропил-3-нитропиридин-2-ил)глицината (73 мг) в смеси растворителей этанола (10 мл) и тетрагидрофурана (2 мл) добавляли 10% палладий-уголь (содержащий 50% воды, 10 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч в атмосфере водорода, катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток (64
- 95 029892
мг) растворяли в этаноле (8 мл), реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (39,9 мг).
Μδ (АРП): [М+Н]+ 190,1.
Ό) 5 -Циклопропил-3 -нитропиридин-2 -амин.
Смесь 5-бром-3-нитропиридин-2-амина (2,27 г), циклопропилбороновой кислоты (1,79 г), ацетата палладия(П) (0,117 г), трициклогексилфосфина (0,292 г), трикалий фосфата (5,53 г), толуола (30 мл), 1,2диметоксиэтана (10 мл) и воды (10 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С в атмосфере азота, и отфильтровывали нерастворенное вещество, используя целит. Фильтрат последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,04 г).
Μδ (АРП): [М+Н]+ 180,2.
Е) 7-Циклопропилпиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
К раствору 5-циклопропил-3-нитропиридин-2-амина (6,89 г) в этаноле (300 мл) добавляли 10% палладий-уголь (содержащий 50% воды, 1,64 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч в атмосфере водорода, катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в воде (150 мл), добавляли 9 М водный раствор глиоксиловой кислоты (6,41 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, и полученный твердый осадок собирали фильтрованием, и промывали водой и диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (4,52 г).
Р) 7-Циклопропил-3,4-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
К раствору 7-циклопропилпиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она (4,52 г) в этаноле (150 мл) добавляли боргидрид натрия (1,83 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 32°С в течение 1 ч, и концентрировали до приблизительно половины объема при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и полученный твердый осадок собирали фильтрованием, и промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (3,45 г).
Μδ (АРП): [М+Н]+ 190,2.
О) 7 -Циклопропил-3,4-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
К раствору 7-циклопропилпиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она (40,0 мг) в метаноле (30 мл) добавляли 20% гидроксид палладия-уголь (15,0 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода, катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (30,0 мг).
Μδ (АРП): [М+Н]+ 190,2.
H) 4-Нитрофенил 7-циклопропил-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксилат.
К смеси 7-циклопропил-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она (35,0 мг) в смеси растворителей Ν,Ν-диметилацетамида (1,5 мл) и пиридина (0,3 мл) добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (44,7 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (24,0 мг).
Μδ (АРП): [М+Н]+ 355,1.
I) Метил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-(трифторметокси)фенил)ацетат.
К смеси 4-(трифторметокси)бензальдегида (19,0 г) и карбонат аммония (25,9 г) в смеси растворителей этанола (114 мл) и воды (45,6 мл) медленно добавляли водный раствор (71,1 мл) цианида калия (8,14 г) при 50°С. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч, и охлаждали до комнатной температуры, и этанол упаривали при пониженном давлении. рН остатка доводили до значения 1 с помощью конц. хлористо-водородной кислоты при 0°С, и полученный твердый осадок отфильтровывали и промывали водой. К водному раствору (100 мл) Гидроксида калия (23,6 г) добавляли твердое вещество, полученное указанным выше действием, при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и нейтрализовали с помощью конц. хлористо-водородной кислоты. Полученный твердый осадок отфильтровывали, и промывали водой с получением сырого продукта (13,3 г) 2-амино-2-(4-(трифторметокси)фенил)уксусной кислоты. К раствору полученного сырого продукта (13,3 г) в тетрагидрофуране (113 мл) добавляли дитрет-бутилдикарбонат (19,7 мл) и 2 М водный гидроксид натрия (85 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, и выливали в воду, и смесь промывали диэтиловым эфиром. рН водного слоя подкисляли до значения 3 с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты при 0°С, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта (11,3 г) 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4(трифторметокси)фенил)уксусной кислоты. К раствору полученного сырого продукта (11,3 г) в Ν,Ν- 96 029892
диметилформамиде (84 мл) добавляли метил йодид (2,53 мл) и карбонат калия (5,59 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и выливали в воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (8,20 г).
Μδ (ΑΡΙ-): [М-Н]- 348,1.
1) трет-Бутил (2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)карбамат.
К раствору метил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-(трифторметокси)фенил)ацетата (5,00 г) в тетрагидрофуране (71,6 мл) медленно добавляли 1 М раствор метилмагнийбромида/тетрагидрофурана (57,3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч в атмосфере аргона, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония при 0°С, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,99 г).
Μδ (ΑΡΙ-): [М-Н]- 348,2.
К) Г идрохлорид 1 -амино-2-метил-1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропан-2-ола.
К трет-бутил (2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)карбамату (2,50 г) добавляли 4 М раствор хлористого водорода/этилацетата (71,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли диизопропиловый эфир, и полученные кристаллы собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (2,01 г).
Μδ (ΑΡΙ+), найдено 250,1.
Ь) 7-Циклопропил-Ы-(2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору 4-нитрофенил 7-циклопропил-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксилата (84 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрохлорид 1-амино-2-метил-1-(4(трифторметокси)фенил)пропан-2-ол (88 мг) и триэтиламин (0,099 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), и перекристаллизовывали из гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (52 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 465,2.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 0,61-0,71 (2Н, м), 0,94-1,05 (5Н, м), 1,17 (3Н, с), 1,91-2,04 (1Н, м),
4,25-4,46 (2Н, м), 4,68 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 4,76 (1Н, с), 6,94 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,22-7,31 (2Н, м), 7,38-7,48 (2Н, м), 7,87 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 10,50 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 10,67 (1Н, шир.с).
Пример 72-ΙΙ. 7-Циклопропил-^(2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) Метил ^(5-йод-3-нитропиридин-2-ил)глицинат.
К раствору 2-хлор-5-йод-3-нитропиридина (12,0 г) в этаноле (200 мл) добавляли метилглицинат гидрохлорид (10,6 г) и триэтиламин (11,8 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (11,1 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 338,0.
B) 7-Йод-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
К раствору метил ^(5-йод-3-нитропиридин-2-ил)глицината (6,00 г) в тетрагидрофуране (300 мл) добавляли 5% платина-уголь (500 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода, катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (200 мл), реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (4,48 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 276,0.
C) 7 -Йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3,4-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
К суспензии 7-йод-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она (3,82 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (160 мл) медленно добавляли 1 М раствор калия гексаметилдисилазида/тетрагидрофурана (17,4 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, медленно добавляли 2(хлорметокси)этилтриметилсилан (3,62 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляли воду, отфильтровывали нерастворенное вещество, используя це- 97 029892
лит, и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ΝΉ, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,71 г).
М8 (АР1+): [М+Н]+ 406,0.
Ό) Метил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-(трифторметокси)фенил)ацетат.
К смеси 4-трифторметоксибензальдегида (19,0 г) и аммоний карбоната (25,9 г) в смеси растворителей этанола (114 мл) и воды (45,6 мл) медленно добавляли водный раствор (71,1 мл) цианида калия (8,14 г) при 50°С. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч, и охлаждали до комнатной температуры, и этанол упаривали при пониженном давлении. рН остатка доводили до значения 1 с помощью конц. хлористо-водородной кислоты при 0°С, и полученный твердый осадок отфильтровывали, и промывали водой. К водному раствору (100 мл) Гидроксида калия (23, 6 г) добавляли твердое вещество, полученное вышеуказанным действием, при комнатной температуре, реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и нейтрализовали конц. хлористо-водородной кислотой. Полученный твердый осадок собирали фильтрованием, и промывали водой с получением сырого продукта (13,3 г) 2-амино-2-(4-(трифторметокси)фенил)уксусной кислоты. К раствору полученного сырого продукта (13,3 г) в тетрагидрофуране (113 мл) добавляли ди-третбутилдикарбонат (19,7 мл) и 2 М водный гидроксид натрия (85 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, и выливали в воду, и смесь промывали диэтиловым эфиром. рН водного слоя доводили до значения 3 с помощью 1 М хлористоводородной кислоты при 0°С, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта (11,3 г) 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4(трифторметокси)фенил)уксусной кислоты. К раствору полученного сырого продукта (11,3 г) в Ν,Νдиметилформамиде (84 мл) добавляли метил йодид (2,53 мл) и карбонат калия (5,59 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и выливали в воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (8,20 г).
М8 (АР1-): [М-Н]- 348,1.
Е) трет-Бутил (2-гидрокси-2-метил-1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)карбамат.
К раствору метил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-(трифторметокси)фенил)ацетата (5,00 г) в тетрагидрофуране (71,6 мл) медленно добавляли 1 М раствор метилмагнийбромида/тетрагидрофурана (57,3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч в атмосфере аргона, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония при 0°С, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,99 г).
М8 (АР1-): [М-Н]- 348,2.
Р) Гидрохлорид 1-амино-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропан-2-ола.
К трет-бутил (2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)карбамату (2,50 г) добавляли 4 М раствор хлористого водорода/этилацетата (71,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли диизопропиловый эфир, и полученные кристаллы собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (2,01 г).
М8 (АР1+), найдено 250,1.
С) Ν-(2-Ε идрокси-2-метил-1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-йод-2-оксо-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору 7-йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3,4-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она (3,40 г) в тетрагидрофуране (120 мл) медленно добавляли раствор бис-(трихлорметил)карбоната (1,99 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 5 ч в атмосфере азота, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли тетрагидрофуран, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Действие (добавление тетрагидрофурана, затем упаривание) повторяли три раза. Остаток разбавляли тетрагидрофураном (120 мл), и медленно добавляли к смеси гидрохлорида 1-амино-2-метил-1-(4(трифторметокси)фенил)пропан-2-ола (2,64 г) и триэтиламина (3,51 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (ИН, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (5,32 г).
- 98 029892
М8 (АИ+): [М+Н]+ 681,1.
H) 7-Циклопропил-Ы-(2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Смесь ^(2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-йод-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (5,32 г), циклопропилбороновой кислоты (1,34 г), ацетата палладия(П) (0,176 г), трициклогексилфосфина (0,438 г) и трикалий фосфата (4,98 г) в смеси растворителей толуола (150 мл) и воды (6,01 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 80°С в течение 3 ч, при 100°С в течение 3 ч, при комнатной температуре в течение 3 дней, и при 100°С в течение 2,5 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, водные слои объединяли, экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,80 г).
М8 (АИ+): [М+Н]+ 595,3.
I) 7-Циклопропил-Ы-(2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К 7-циклопропил-Ы-(2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамиду (3,80 г) медленно добавляли трифторуксусную кислоту (120 мл) и воду (14 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (220 мл), и медленно добавляли 7 М раствор аммония/метанола (18,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, добавляли этилацетат, и смесь последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором. Водный слой нейтрализовали 1 М хлористо-водородной кислотой, экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, и раствор последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,65 г).
М8 (АИ+): [М+Н]+ 465,2.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 0,60-0,71 (2Н, м), 0,94-1,04 (5Н, м), 1,18 (3Н, с), 1,90-2,05 (1Н, м),
4,25-4,47 (2Н, м), 4,68 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 4,78 (1Н, с), 6,94 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,23-7,33 (2Н, м), 7,38-7,48 (2Н, м), 7,88 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 10,51 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 10,68 (1Н, шир.с).
Пример 73. 7-Циклопропил-И-((1§)-2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический 7-циклопропил-Ы-(2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (2,65 г) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СШКАЬРАК АО, 50 ттГО/500 ттЬ, производство Эа1се1 СНет1са1 ШизЩез, Ыа., подвижная фаза: гексан/этанол = 850/150), и перекристаллизовывали из гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (1,01 г).
М8 (АРН): [М+Н]+ 465,1.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 0,62-0,71 (2Н, м), 0,95-1,05 (5Н, м), 1,17 (3Н, с), 1,91-2,04 (1Н, м),
4.25- 4,47 (2Н, м), 4,68 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 4,77 (1Н, с), 6,94 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,22-7,32 (2Н, м), 7,38-7,47 (2Н, м), 7,87 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 10,50 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 10,67 (1Н, с).
Пример 74. 7-Циклопропил-Н-((1К)-2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический 7-циклопропил-Ы-(2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (2,65 г) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СШКАЬРАК АО, 50 ттГО/500 ттЬ, производство Эа1се1 Сйетгса1 !паиз1г1ез, Ыа., подвижная фаза: гексан/этанол = 850/150), и перекристаллизовывали из гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (0,792 г).
М8 (АРН): [М+Н]+ 465,1.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 0,62-0,71 (2Н, м), 0,94-1,05 (5Н, м), 1,17 (3Н, с), 1,91-2,05 (1Н, м),
4.25- 4,46 (2Н, м), 4,68 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 4,77 (1Н, с), 6,94 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,23-7,32 (2Н, м), 7,38-7,47 (2Н, м), 7,87 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 10,50 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 10,67 (1Н, с).
Пример 75-Σ. 7-Циклопропил-И-(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
А) Метил Ь-(5-йод-3-нитропиридин-2-ил)глицинат.
К раствору 2-хлор-5-йод-3-нитропиридина (12,0 г) в этаноле (200 мл) добавляли метилгидрохлорид глицината (10,6 г) и триэтиламин (11,8 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и
- 99 029892
насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (11,1 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 338,0.
B) 7-Йод-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
К раствору метил Ы-(5-йод-3-нитропиридин-2-ил)глицината (6,00 г) в тетрагидрофуране (300 мл) добавляли 5% платина-уголь (500 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода, катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (200 мл), раствор кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (4,48 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 276,0.
C) 7 -Йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3,4-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
К суспензии 7-йод-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она (3,82 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (160 мл) медленно добавляли 1 М раствор калия гексаметилдисилазида/тетрагидрофурана (17,4 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, медленно добавляли 2(хлорметокси)этилтриметилсилан (3,62 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляли воду, отфильтровывали нерастворенное вещество, используя целит, и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ΝΉ, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,71 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 406,0.
Ό) 3 -Фтор-^метокси-^метил-4-(трифторметокси)бензамид.
К раствору 3-фтор-4-(трифторметокси)бензойной кислоты (20 г), ^О-диметилгидрохлорида гидроксиламина (10,5 г) и триэтиламина (24,9 мл) в Ν,Ν-диметилформамиде (300 мл) добавляли моногидрат 1гидроксибензотриазол (16,4 г) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (20,5 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем при 50°С в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Толуол добавляли к остатку, так как остаток содержал небольшое количество Ν,Ν-диметилформамида, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (22,0 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 268,1.
Е) 3-Фтор-4-(трифторметокси)бензальдегид.
К раствору 3-фтор-Н-метокси-Ы-метил-4-(трифторметокси)бензамида (10,0 г) в тетрагидрофуране (101 мл) добавляли 1,5 М раствор гидрида диизобутилалюминия/толуола (27,4 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, последовательно добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и 6 М хлористо-водородной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,55 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 7,71-7,97 (2Н, м), 7,97-8,10 (1Н, м), 10,02 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
Р) 2-Амино-2-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)уксусная кислота.
К смеси 3-фтор-4-(трифторметокси)бензальдегида (3,50 г) и аммония карбоната (4,36 г) в смеси растворителей этанола (21 мл) и воды (8 мл) медленно добавляли водный раствор (13 мл) цианида калия (1,37 г) при 50°С. Смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч и охлаждали до комнатной температуры, и этанол упаривали при пониженном давлении. рН остатка доводили до значения 1 с помощью конц. хлористо-водородной кислоты при 0°С, и смесь оставляли на ночь в морозильнике. Полученный твердый осадок собирали фильтрованием, и промывали водой. К водному раствору (100 мл) Гидроксида калия (3,96 г) добавляли полученное твердое вещество при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 90°С в течение 60 ч, охлаждали до комнатной температуры, и нейтрализовали конц. хлористоводородной кислотой. Полученный твердый осадок собирали фильтрованием, и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (937 мг).
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 4,34 (1Н, с), 7,22-7,42 (1Н, м), 7,45-7,66 (2Н, м).
О) 2-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-2-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)уксусная кислота.
К раствору 2-амино-2-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)уксусной кислоты (937 мг) в тетрагидрофуране (7,40 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,29 мл) и 2 М водный гидроксид натрия (5,55 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3
- 100 029892
дней и выливали в воду, и смесь промывали диэтиловым эфиром. рН водного слоя доводили до значения 3 с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты при 0°С, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (750 мг).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,39 (9Н, с), 5,02-5,35 (1Н, м), 7,15-7,64 (3Н, м), 7,64-7,85 (1Н, м).
H) Метил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)ацетат.
К раствору 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)уксусной кислоты (750 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (5,5 мл) добавляли метил йодид (0,159 мл) и карбонат калия (352 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере азота и выливали в воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (630 мг).
Μδ (ΑΡΙ-): [М-Н]- 366,1.
I) трет-Бутил (1 -(3 -фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)карбамат.
К раствору метил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)ацетата (630 мг) в тетрагидрофуране (9 мл) медленно добавляли 1 М раствор метилмагнийбромида/тетрагидрофурана (6,86 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч в атмосфере аргона, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (540 мг).
Μδ (ΑΡΙ-): [М-Н]- 366,2.
1) Гидрохлорид 1-амино-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метилпропан-2-ола.
К трет-бутил (1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)карбамату (540 мг) добавляли 4 М раствор хлористого водорода/этилацетата (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (510 мг).
Μδ (ΑΡΙ+), найдено 268,1.
К) ^(1-(3-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-7-йод-2-оксо-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору 7-йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3,4-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она (586 мг) в тетрагидрофуране (28 мл) добавляли бис-(трихлорметил)карбонат (343 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 5 ч в атмосфере азота, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли тетрагидрофуран, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Действие (добавление тетрагидрофурана, затем упаривание) повторяли три раза. Остаток разбавляли тетрагидрофураном (14 мл), и смесь медленно добавляли к раствору гидрохлорида 1-амино-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метилпропан-2-ола (439 мг) и триэтиламина (0,604 мл) в тетрагидрофуране (9 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч, добавляли этилацетат, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (590 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 699,1.
Ь) 7 -Циклопропил-^( 1 -(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-оксо-1 ((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К смеси ^(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-7-йод-2-оксо-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (590 мг), циклопропилбороновой кислоты (145 мг) и трикалия фосфата (628 мг) в смеси растворителей толуола (16,2 мл) и воды (0,648 мл) добавляли ацетат палладия(11) (37,9 мг) и трициклогексилфосфин (95 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С в атмосфере аргона, отфильтровывали нерастворенное вещество, и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (160 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 613,2.
М) 7-Циклопропил^-(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К 7-циклопропил^-( 1 -(3 -фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-оксо-1 -((2(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамиду (160 мг) медленно
- 101 029892
добавляли трифторуксусную кислоту (4 мл) и воду (0,4 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) и медленно добавляли 8 М раствор аммония/метанола (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом, и смесь последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ΝΗ, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (27,0 мг) и указанного в заголовке соединения (100 мг), содержащего примесь.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 483,2.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 0,62-0,70 (2Н, м), 0,94-1,04 (5Н, м), 1,19 (3Η, с), 1,91-2,04 (1Н, м),
4.25- 4,47 (2Н, м), 4,68 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 4,85 (1Н, с), 6,94 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,22-7,30 (1Н, м), 7,35-7,43 (1Н, м), 7,43-7,53 (1Н, м), 7,87 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 10,49 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 10,67 (1Н, шир.с).
Пример 75-11. 7-Циклопропил-Н-(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2метилпропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К смеси 4-нитрофенил 7-циклопропил-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксилата (1,06 г) и гидрохлорида 1-амино-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метилпропан-2-ола (1,09 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) добавляли триэтиламин (1,25 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (1,12 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 483,2.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 0,67-0,76 (2Н, м), 0,99-1,09 (2Н, м), 1,16 (3Η, с), 1,37 (3Η, с), 1,62 (1Н, с), 1,83-1,96 (1Н, м), 4,52-4,72 (2Н, м), 4,85 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,83 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,13-7,34 (3Η, м), 7,88 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,57 (1Н, с), 10,81 (1Н, д, 1=8,3 Гц).
Пример 76-Ι. Оптически активный 7-циклопропил-Н-(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2гидрокси-2-метилпропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
7 -Циклопропил-Ы-( 1 -(3 -фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (100 мг), содержащий примесь, который получали в стадии М примера 75, очищали при помощи ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода (10 мМ, содержащий МН4НСО3)/ацетонитрил), и полученную фракцию концентрировали при пониженном давлении. Затем, остаток оптически разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: ΟΗΙΚΑΣΡΑΚ ΑΌ, 50 ттЮ/500 ттЬ, производство О;исе1 СЬетка1 ПкиЛпех Ыа., подвижная фаза: гексан/этанол = 850/150) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (24 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 483,2.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 0,62-0,70 (2Н, м), 0,94-1,04 (5Н, м), 1,19 (3Η, с), 1,91-2,03 (1Н, м),
4.25- 4,46 (2Н, м), 4,68 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 4,86 (1Н, с), 6,94 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,22-7,30 (1Н, м), 7,35-7,42 (1Н, м), 7,43-7,54 (1Н, м), 7,87 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 10,49 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 10,68 (1Н, шир.с).
Пример 76-ΙΙ. Оптически активный 7-циклопропил-Н-(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2гидрокси-2-метилпропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
7 -Циклопропил-Ы-( 1 -(3 -фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (1,25 г) оптически разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: ^ΙΚΑΣΡΑΚ ΑΌ, 50 ιηιηΙΌ/500 ттЬ, производство Эа1сс1 СНеписгй ПганЧпех Ыа., подвижная фаза: гексан/этанол = 850/150), и перекристаллизовывали из ацетона/гептана с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (474 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 483,2.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 0,67-0,76 (2Н, м), 0,99-1,09 (2Н, м), 1,16 (3Η, с), 1,37 (3Η, с), 1,64 (1Н, с), 1,84-1,95 (1Н, м), 4,52-4,73 (2Н, м), 4,86 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,84 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,13-7,32 (6Н, м), 7,88 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,81 (1Н, шир.с), 10,82 (1Η, д, 1=8,3 Гц).
Пример 77. Оптически активный 7-циклопропил-Н-(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2гидрокси-2-метилпропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
7 -Циклопропил-Ы-( 1 -(3 -фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (100 мг), содержащий примесь, который получали в стадии М примера 75, очищали при помощи ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащий 0,1% ТФУ)), и оптически разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: ΟΗΙΚΑΌΡΑΚ ΑΌ, 50 ιηιηΙΌ/500 ттЬ, производство Эа1се1 СНеписгй ПганЧпех Ыа., подвижная фаза: гексан/этанол = 850/150) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (29 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 483,2.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 0,62-0,70 (2Н, м), 0,95-1,04 (5Н, м), 1,19 (3Η, с), 1,92-2,03 (1Н, м),
- 102 029892
4,26-4,46 (2Н, м), 4,68 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 4,86 (1Н, с), 6,94 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,22-7,29 (1Н, м), 7,35-7,42 (1Н, м), 7,43-7,53 (1Н, м), 7,87 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 10,49 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 10,68 (1Н, с).
Пример 78. 2-Оксо-^(1-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
A) трет-Бутил (1-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)пропил)карбамат.
К смеси трет-бутил (1-(4-гидроксифенил)пропил)карбамата (302 мг) и 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфоната (418 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат калия (498 мг).
Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (362 мг).
Μδ (ΑΡΙ-): [М-Н]- 332,1.
B) 2-Оксо-Н-(1-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид.
Гидрохлорид 1-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)пропиламина получали из трет-бутил (1-(4-(2,2,2трифторэтокси)фенил)пропил)карбамата таким же образом, как в стадии Е примера 18. Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии В примера 53.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 409,1.
Пример 79. ^(2-(Метилсульфинил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из ^(2-(метилсульфанил)-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида таким же образом, как в примере 60.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 443,1.
Пример 80. 2-Оксо-Н-(1-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-4-ил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) 1-Тритил-1Н-имидазол-4-карбальдегид.
Смесь 1Н-имидазол-4-карбальдегида (3,00 г), триэтиламина (7,00 г) и Ν,Ν-диметилформамида (40 мл) охлаждали до 0°С, добавляли хлорид тритила (10,5 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, добавляли воду, и твердое вещество собирали фильтрованием. Полученное твердое вещество промывали водой и диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (10,0 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,11-7,14 (6Н, м), 7,40-7,48 (9Н, м), 7,67 (1Н, д, 1=0,8 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=1,2 Гц), 9,23 (1Н, с).
B) 1-(1-Тритил-1Н-имидазол-4-ил)пропан-1-ол.
К смеси 1-тритил-1Н-имидазол-4-карбальдегида (1,00 г) и тетрагидрофурана (100 мл) медленно добавляли 2,96 М раствор этилмагнийбромида/тетрагидрофурана (1,50 мл) при 0°С.
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,00 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 0,78 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,54-1,59 (1Н, м), 1,68-1,72 (1Н, м), 4,36 (1Н, т, 1=6,0 Гц), 4,81 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 6,65 (1Н, с), 7,02-7,12 (6Н, м), 7,26 (1Н, д, 1=1,2 Гц), 7,35-7,43 (9Н, м).
C) 1-(1-Тритил-1Н-имидазол-4-ил)пропан-1-он.
Смесь 1-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)пропан-1-ола (1,00 г), диоксида магния (2,36 г) и диоксана (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали нерастворенное вещество, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,00 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 1,03 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 2,86 (2Н, кв, 1=7,6 Гц), 7,10-7,15 (6Н, м), 7,357,80 (10Н, м), 7,54 (1Н, д, 1=1,2 Гц).
Ό) 2-Оксо-Н-(1-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-4-ил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Смесь 1-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)пропан-1-она (1,00 г) и 4 М раствора хлористого водорода/этилацетата (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли Ν,Ν-диметилформамид (10 мл), карбонат калия (829 мг) и добавляли 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (950 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) с получением 1-(1-(2,2, 2- 103 029892
трифторэтил)-1Н-имидазол-4-ил)пропан-1-она, содержащего примесь. К полученному остатку добавляли гидрохлорид гидроксиламина (202 мг), триэтиламин (294 мг) и этанол (20 мл), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли метанол (50 мл) и никель Ренея (1,00 г), и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч в атмосфере водорода (50 ρδί). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали нерастворенное вещество, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 4-нитрофенил 2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксилат (491 мг), триэтиламин (303 мг) и Ν,Ν-диметилформамид (20 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь очищали при помощи ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащий 0,1% ТФУ)), и полученное твердое вещество кристаллизовали из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (76 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 383,1.
Пример 81. 2-Оксо-^(1-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Α) Метил 1-тритил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали из метил 1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата таким же образом, как в стадии А примера 80.
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 3,84 (3Н, с), 7,02-7,12 (6Н, м), 7,30-7,42 (9Н, м), 8,39 (1Н, с).
B) 1-(1-(2,2,2-Трифторэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропан-1-он.
Смесь 3,0 М раствора этилмагнийбромид/тетрагидрофурана (13,2 мл) и триэтиламина (11,0 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до -20°С, добавляли раствор метил 1-тритил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (7,30 г) в тетрагидрофуране (150 мл), и смесь перемешивали при -20°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (4,8 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 1,04 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 2,97 (2Н, кв, 1=7,6 Гц), 7,02-7,10 (6Н, м), 7,357,43 (9Н, м), 8,36 (1Н, с).
C) 2-Оксо-№(1-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3ил)пропан-1-она таким же образом, как в стадии Ό примера 80.
Μδ (ΑΡΙ+): [Μ+Нр 384,1.
Пример 82. ^(1-(4-Изопропоксифенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид.
Α) трет-Бутил (1-(4-изопропоксифенил)пропил)карбамат.
К смеси трет-бутил (1-(4-гидроксифенил)пропил)карбамата (628 мг) и 2-йодпропана (0,324 мл) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) добавляли карбонат калия (518 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (309 мг).
!Н-ЯМР (300 МГц, δ 0,87 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,32 (6Н, д, 1=6,0 Гц), 1,41 (9Н, с), 1,66-1,83 (2Н,
м), 4,35-4,61 (2Н, м), 4,73 (1Н, шир.с), 6,80-6,87 (2Н, м), 7,11-7,19 (2Н, м).
В) ^(1-(4-Изопропоксифенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К трет-бутил (1-(4-изопропоксифенил)пропил)карбамата (305 мг) добавляли 4 М раствор хлористого водорода/этилацетата (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением гидрохлорида 1-(4изопропоксифенил)пропан-1-амина. К смеси 4-нитрофенил 2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин4(1Н)-карбоксилата (297 мг) и гидрохлорида 1-(4-изопропоксифенил)пропан-1-амина в Ν,Νдиметилформамиде (10 мл) добавляли триэтиламин (0,395 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), и кристаллизовали из смеси гекса- 104 029892
на/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (178 мг).
Μδ (ΑΡΙ-): [М-Н]- з67,2.
Пример 8з. ^(1-(4-Хлорфенил)пропил)-2-оксо-2,з-дигидропиридо[2,з-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид.
A) 1-(4-Хлорфенил)пропан-1-амин.
К раствору 1-(4-хлорфенил)пропан-1-она (1,69 г) в этаноле (60 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (1,з9 г) и триэтиламин (2,79 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 1-(4-хлорфенил)-Ы-гидроксипропан-1-имин. К раствору 1-(4-хлорфенил)-Ы-гидроксипропан-1-имин в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли 1,1 М комплекс боран-тетрагидрофуран/раствор тетрагидрофурана (27,з мл), и смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ΝΉ, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (520 мг).
’Н-ЯМР (з00 МГц, СЭС1з) δ 0,85 (зН, т, 1=7,з Гц), 1,58-1,74 (2Н, м), з,80 (1Н, т, 1=7,0 Гц), 7,21-7,40 (4Н, м).
B) ^(1-(4-Хлорфенил)пропил)-2-оксо-2,з-дигидропиридо[2,з-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К смеси 4-нитрофенил 2-оксо-2,з-дигидропиридо[2,з-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксилата (з00 мг) и 1-(4хлорфенил)пропан-1-амина (211 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) добавляли триэтиламин (0,279 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), и перекристаллизовывали из гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (205 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ з45,1.
Пример 84. 2-Оксо-Ы-(1-(2-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,з-дигидропиридо[2,з-Ь]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
A) ^Метокси-Ы-метил-2-(трифторметокси)бензамид.
К смеси 2-(трифторметокси)бензойной кислоты (5,00 г), Ν,Ο-диметилгидрохлорида гидроксиламина (2,6з г) и триэтиламина (7,з6 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) добавляли моногидрат 1гидроксибензотриазол (4,94 г) и гидрохлорид 1-(з-диметиламинопропил)-з-этилкарбодиимида (2,6з г). Реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 16 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,21 г).
’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ з,з6 (зН, с), з,45 (зН, с), 7,27-7,з7 (2Н, м), 7,з9-7,50 (2Н, м).
B) Ν-Г идрокси-1-(2-(трифторметокси)фенил)пропан-1 -имин.
Указанное в заголовке соединение получали из ^метокси-Ы-метил-2-(трифторметокси)бензамида таким же образом, как в стадиях С-Ό примера 2.
’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ 1,05 (зН, т, 1=7,6 Гц), 2,77 (2Н, кв, 1=7,6 Гц), 7,27-7,з5 (2Н, м), 7,з6-7,44 (2Н, м), 8,28 (1Н, с).
C) Гидрохлорид 1-(2-(трифторметокси)фенил)пропан-1-амина.
К раствору ^гидрокси-1-(2-(трифторметокси)фенил)пропан-1-имин (2,з1 г) в метаноле (100 мл) добавляли никель Ренея (1,00 г). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч в атмосфере водорода (50 рз1), отфильтровывали нерастворенное вещество, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси растворителей этилацетата (70 мл) и метанола (10 мл), добавляли 4 М раствор хлористого водорода/этилацетата (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 2 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали трет-бутил метиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (1,з6 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 219,9.
Ό) 2-Оксо-И-(1-(2-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,з-дигидропиридо[2,з-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида 1-(2-(трифторметокси)фенил)пропан1-амина таким же образом, как в стадии Ь примера 72-Ι.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ з95,1.
- 105 029892
Пример 85. Ν-(1 -(4-Метилфенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид.
Α) Метил 4-(дифторметил)бензоат.
К раствору метил 4-формилбензоата (821 мг) в толуоле (25 мл) добавляли трифторид Ν,Νдиэтиламиносеры (1,98 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), и кристаллизовали из смеси гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (619 мг).
11-ЯМР (300 МГц, СОСР) δ 3,95 (3Н, с), 6,46-6,92 (1Н, м), 7,59 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 8,13 (2Н, д, 1=8,7
Гц).
B) 4-(Дифторметил)-Н-метокси-Ы-метилбензамид.
К раствору метил 4-(дифторметил)бензоата (615 мг) в смеси растворителей тетрагидрофурана (15 мл) и метанола (5 мл) добавляли 2 М водный гидроксид натрия (3,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 1 М хлористо-водородной кислотой, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Смесь полученного остатка, гидроксиламина ХО-диметилгидрохлорида (387 мг), триэтиламина (0,921 мл), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (607 мг) и гидрохлорида 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (760 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (540 мг).
'ΐ 1-ЯМР (300 МГц, СОСР) δ 3,38 (3Н, с), 3,54 (3Н, с), 6,47-6,89 (1Н, м), 7,56 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,77 (2Н, д, 1=8,7 Гц).
C) 1-(4-(Дифторметил)фенил)пропан-1-он.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-(дифторметил)-Н-метокси-Ы-метилбензамида таким же образом, как в стадии С примера 2.
'ΐ 1-ЯМР (300 МГц, СОСР) δ 1,24 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 3,03 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 6,48-6,90 (1Н, м), 7,61 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 8,05 (2Н, д, 1=8,7 Гц).
Ό) 1-(4-Метилфенил)пропан-1-амин.
К раствору 1-(4-(дифторметил)фенил)пропан-1-она (360 мг) в этаноле (10 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (272 мг) и триэтиламин (0,545 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли этанол (20 мл) и 20% гидроксид палладия-уголь (40 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере водорода, катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (280 мг).
' Н-ЯМР (300 МГц, СНСР) δ 0,72 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,66-1,94 (2Н, м), 2,31 (3Н, с), 3,73 (1Н, дд, 1=8,7, 5,7 Гц), 7,08-7,23 (4Н, м), 8,26 (2Н, шир.с).
Ε) ^(1-(4-Метилфенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-метилфенил)пропан-1-амина таким же образом, как в стадии В примера 83.
Μδ (ΑΡΙ+): [Μ+НЦ 325,2.
Пример 86. 2-Оксо-Н-(1-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3b] пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Α) Метил 1Н-пиразол-4-карбоксилат.
Смесь 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (4,00 г) и 4 М раствора хлористого водорода/метанола (150 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,0 г).
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 3,72 (3Н, с), 8,09 (2Н, с), 11, 62 (1Н, с).
В) Метил 1-тритил-1Н-пиразол-4-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали из метил 1Н-пиразол-4-карбоксилата таким же образом, как в стадии А примера 80.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 3,79 (3Н, с), 7,11-7,14 (6Н, м), 7,31-7,33 (9Н, с) 7,93 (1Н, с), 8,04 (1Н,
c) .
- 106 029892
С) ^Метокси-Ы-метил-1-тритил-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
Смесь метил 1-тритил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (8,00 г) и гидроксида лития (2,70 г) в воде/тетрагидрофуране/метаноле (1:2:2) (100 мл) перемешивали при б0°С в течение 3 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли Ν,Ν-диметилформамид (50 мл), К,Одиметилгидрохлорид гидроксиламина (2,10 г), триэтиламин (б,80 г) и гексафторфосфорат О-(7азабензотриазол-1-ил)-Ыф,№,№-тетраметилурония (1б,8 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водным раствором карбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,7 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й.) δ 3,29 (3Н, с), 3,б3 (3Н, с), 7,13-7,1б (бН, м), 7,31-7,33 (9Н, с) 7,98 (1Н, с), 8,11 (1Н, с).
Ό) 2-Оксо-Ы-(1-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из ^метокси-Ы-метил-1-тритил-1Н-пиразол-4карбоксамида таким же образом, как в стадии С примера 2 и стадии Ό примера 80.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 383,1.
Пример 87. ^(1-(3-Метил-4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-бром-3-метил-4-(трифторметокси)бензола таким же образом, как в стадиях А-В примера 30, стадии Ό примера 2, стадии С примера 5б и стадии С примера 7.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 409,1.
Пример 88. ^(2-(Диметиламино)-2-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) трет-Бутил (2-амино-2-оксо-1 -(4-(трифторметокси)фенил)этил)карбамат.
Смесь 2-амино-2-(4-(трифторметокси)фенил)ацетамида (2,15 г), ди-трет-бутилдикарбоната (2,41 г) и тетрагидрофурана (50 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,99 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,41 (9Н, с), 5,24 (1Н, шир.с), 5,б7 (1Н, шир.с), 5,83 (1Н, д, 1=5,7 Гц), 5,91 (1Н, шир.с), 7,1б-7,24 (2Н, м), 7,37-7,49 (2Н, м).
B) трет-Бутил (2-(диметиламино)-2-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)карбамат.
Смесь 2 М водного гидроксида натрия (20 мл), трет-бутил (2-амино-2-оксо-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)карбамата (1,5 г) и метанола (15 мл) перемешивали при 70°С в течение 2 дней. Реакционную смесь нейтрализовали 1 М хлористо-водородной кислотой при 0°С, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением бледно-желтого твердого вещества (1,2б г). Смесь полученного твердого вещества (400 мг), триэтиламина (0,1бб мл), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (219 мг), гидрохлорида 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (274 мг), гидрохлорида диметиламина (117 мг) и Ν,Νдиметилформамида (5 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (254 мг).
Ή-ЯМР (300 МГц, δ 1,41 (9Н, с), 2,90 (3Н, с), 2,99 (3Н, с), 5,5б (1Н, д, 1=7,5 Гц), б,08 (1Н, д,
1=7,5 Гц), 7,14-7,23 (2Н, м), 7,3б-7,4б (2Н, м).
C) ^(2-(Диметиламино)-2-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Смесь трет-бутил (2-(диметиламино)-2-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)карбамата (270 мг) и 2 М раствора хлористого водорода/метанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли Ν,Νдиметилформамид (15 мл), триэтиламин (22б мг) и 4-нитрофенил-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксилат (234 мг), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали 1 М водный гидроксид натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), а затем хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (83 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 438,1.
- 107 029892
Пример 89. N-(2-(Метиламино)-2-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадиях А-С примера 88.
Μδ (АРП): [М+Н]+ 424,1.
Пример 90. N-(2-Изопропокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) 2-Изопропокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанамин.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии Ό примера 63, стадии С примера 1 и стадии В примера 54.
Μδ (АРП): [М+Н]+ 264,1.
B) N-(2-Изопропокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-изопропокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этанамина таким же образом, как в стадии В примера 83.
Μδ (АРП): [М+Н]+ 439,2.
Пример 91. N-(2-(Циклопентилокси)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3 дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) 2-(Циклопентилокси)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанамин.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии Ό примера 63, стадии С примера 1 и стадии В примера 54.
Μδ (АРП): [М+Н]+ 290,2.
B) N-(2-(Циклопентилокси)-1 -(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(циклопентилокси)-1-(4(трифторметокси)фенил)этанамина таким же образом, как в стадии В примера 83.
Μδ (АРП): [М+Н]+ 465,2.
Пример 92. N-(3-Амино-3-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) трет-Бутил (3 -амино-3 -оксо-1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)карбамат.
К раствору 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-(трифторметокси)фенил)пропионовой кислоты (700 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (25,0 мл) добавляли аммонийную соль 1Н-бензотриазол-1-ола (335 мг) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (431 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, к ней добавляли воду, и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (740 мг).
Μδ (АРБ): [М-Н]- 347,2.
B) Гидрохлорид 3-амино-3-(4-(трифторметокси)фенил)пропанамида.
К трет-бутил (3-амино-3-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)карбамату (740 мг) добавляли 4 М раствор хлористого водорода/этилацетата (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали этилацетатомом с получением указанного в заголовке соединения (413 мг).
Μδ (АРП), найдено 249,1.
C) N-(3-Амино-3-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида 3-амино-3-(4(трифторметокси)фенил)пропанамида таким же образом, как в стадии Ь примера 72-Г
Μδ (АРП): [М+Н]+ 424,1.
Пример 93. N-(3-(Диметиламино)-3-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) трет-Бутил (3 -(диметиламино)-3 -оксо-1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)карбамат.
К раствору 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-(трифторметокси)фенил)пропионовой кислоты (600 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (25 мл) добавляли моногидрат 1-гидроксибензотриазола (353 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (437 мг), Ν-метилметанамин (1,12 мл) и триэтиламин (725 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, добавляли воду, и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (600 мг).
Μδ (АРБ): [М-Н]- 375,1.
B) Гидрохлорид 3-амино-N,N-диметил-3-(4-(трифторметокси)фенил)пропанамида.
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил (3-(диметиламино)-3-оксо-1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)карбамата таким же образом, как в стадии В примера 92.
Μδ (АРП), найдено 277,1.
- 108 029892
С) ^(3-(Диметиламино)-3-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида 3-амино-Ы^-диметил-3-(4(трифторметокси)фенил)пропанамида таким же образом, как в стадии Н примера 72-Ι.
Μδ (АР1+): [М+Н]+ 452,2.
Пример 94. ^(2-Метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида 2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этиламина таким же образом, как в стадии Ь примера 72-Ι.
Μδ (АР1+): [М+Н]+ 425,2.
Пример 95. 3 -Метил-2-оксо-И-( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо [2,3 Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) Метил 2-((3-нитропиридин-2-ил)амино)пропаноат Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида метил 2-аминопропаноата таким же образом, как в стадии А примера 19.
Μδ (АР1+): [М+Н]+ 225,8.
B) 3 -Метил-3,4-дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-2(1Н)-он
К раствору метил 2-((3-нитропиридин-2-ил)амино)пропаноата (18,0 г) в этаноле (500 мл) добавляли порошок железа (17,9 г) и конц. хлористо-водородную кислоту (2 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч, отфильтровывали нерастворенное вещество, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащий 0,1% ТФУ)), и полученную фракцию концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли конц. хлористо-водородную кислоту (1 мл), и смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 16 ч, и твердое вещество собирали фильтрованием. Полученное твердое вещество промывали водой, и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г).
Μδ (АР1+): [М+Н]+ 163,8.
C) 3 -Метил-2-оксо-Ы-( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-метил-3,4-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-2(1Н)она таким же образом, как в стадии Р примера 1.
Μδ (АР1+): [М+Н]+ 409,1.
Пример 96. ^(1-(4-(Дифторметил)фенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-(дифторметил)фенил)пропан-1-она таким же образом, как в стадиях А-В примера 83.
Μδ (АР1+): [М+Н]+ 361,2.
Пример 97. ^(2-Циано-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) трет-Бутил (3 -амино-3 -оксо-1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии А примера 92.
Μδ (АР1-): [М-Н]- 347,1.
B) трет-Бутил (2-циано-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)карбамат.
К раствору трет-бутил (3-амино-3-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)карбамата (425 мг) в тетрагидрофуране (30,0 мл) добавляли тионилхлорид (281 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (251 мг).
Μδ (АР1-): [М-Н]- 329,1.
C) Гидрохлорид 3-амино-3-(4-(трифторметокси)фенил)пропаннитрила.
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил (2-циано-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)карбамата таким же образом, как в стадии В примера 92.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 3,23-3,44 (2Н, м), 4,80 (1Н, дд, 1=8,3, 6,0 Гц), 7,52 (2Н, д, 1=7,9 Гц), 7,72-7,84 (2Н, м), 9,01 (3Н, шир.с).
Ό) ^(2-Циано-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида 3-амино-3-(4(трифторметокси)фенил)пропаннитрила таким же образом, как в стадии Ь примера 72-Ι.
Μδ (АР1+): [М+Н]+ 406,2.
- 109 029892
Пример 98. 2-Оксо-Ы-( 1 -(3 -(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
A) Гидрохлорид 1-(3-(трифторметокси)фенил)пропан-1-амина.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(трифторметокси)бензойной кислоты таким же образом, как в стадии А примера 84, стадиях С-Ό примера 2 и стадии С примера 84.
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 0,75 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,71-1,85 (1Н, м), 1,92-2,05 (1Н, м), 4,17-4,28 (1Н, м), 7,34-7,42 (1Н, м), 7,51-7,61(3Н, м), 8,66 (3Н, шир.с).
B) 2-Оксо-И-(1-(3-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида 1-(3-(трифторметокси)фенил)пропан1-амина таким же образом, как в стадии Ь примера 72-1.
М3 (АР1+): [М+Н]+ 395,2.
Пример 99. Ν-(1 -(4-Циклопропилфенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид.
A) 1-(4-Циклопропилфенил)пропан-1-он.
Смесь 1-(4-бромфенил)пропан-1-она (1,07 г), циклопропилбороновой кислоты (0,558 г), (1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладия(П) (183 мг), трикалия фосфата (2,12 г) в смеси растворителей 1,2-диметоксиэтана (15 мл) и воды (5 мл) перемешивали при 85°С в течение 20 ч в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (679 мг).
М3 (АР1+): [М+Н]+ 174,9.
B) Ν-(1 -(4-Циклопропилфенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-циклопропилфенил)пропан-1-она таким же образом, как в стадиях А-В примера 83.
М3 (АР1+): [М+Н]+ 351,2.
Пример 100. ^(3-Метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) 1 -(4-(Трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1 -ол.
К раствору 4-(трифторметокси)бензальдегида (12,0 г) в тетрагидрофуране (200 мл) медленно добавляли 1 М раствора бромида винилмагния/тетрагидрофурана (69,5 мл) в атмосфере азота при -78°С. Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры, и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (11,8 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 5,02-5,13 (2Н, м), 5,26 (1Н, άί, 1=17,2, 1,6 Гц), 5,64 (1Н, д, 1=4,4 Гц), 5,87-5,99 (1Н, м), 7,31 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,44 (2Н, дд, 1=6,8, 1,6 Гц).
B) 1-(4-(Трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-он.
К раствору 1-(4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-ола (9,80 г) в дихлорметане (150 мл) добавляли диоксид магния(1У) (39,1 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, отфильтровывали нерастворенное вещество, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,75 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 5,97 (1Н, дд, 1=10,8, 1,6 Гц), 6,46 (1Н, дд, 1=17,2, 1,6 Гц), 7,13 (1Н, дд, 1=17,2, 10,8 Гц), 7,31 (2Н, дд, 1=8,8, 0,8 Гц), 8,00 (2Н, дд, 1=6,8, 2,0 Гц).
C) 3 -Метокси-1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропан-1-он.
Смесь 1-(4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-она (2,75 г), метанола (407 мг) и бис(ацетонитрил)дихлорпалладия(П) (328 мг) в дихлорметане (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота, добавляли дихлорметан и отфильтровывали нерастворенное вещество. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,80 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 3,22 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 3,38 (3Н, с), 3,82 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 7,29 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 8,02 (2Н, дд, 1=6,8, 2,0 Гц).
Ό) Гидрохлорид 3-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропан-1-амина.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропан-1она таким же образом, как в стадиях Ό-Р примера 2.
- 110 029892
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 250,0.
Е) ^(3-Метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида 3-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)пропан-1-амина таким же образом, как в стадии Ь примера 72-Ι.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 425,2.
Пример 101. 2-Оксо-Н-(2-(пирролидин-1-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) 2-(Пирролидин-1-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанамин.
К смеси бромида 4-(трифторметокси)фенацила (3,00 г) и триэтиламина (1,61 г) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли пирролидин (0,902 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, добавляли воду, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 2-(пирролидин-1ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанона (3,20 г). К раствору 2-(пирролидин-1-ил)-1-(4(трифторметокси)фенил)этанона (3,20 г) в этаноле (30 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,805 г) и триэтиламин (1,18 г). Реакционную смесь перемешивали при 78°С в течение 16 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) с получением №гидрокси-2-(пирролидин-1-ил)-1-(4(трифторметокси)фенил)этанимина (1,12 г). К раствору ^гидрокси-2-(пирролидин-1-ил)-1-(4(трифторметокси)фенил)этанимина (1,12 г) в метаноле (50 мл) добавляли никель Ренея (300 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч в атмосфере водорода (50 рз1), отфильтровывали нерастворенное вещество, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,01 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 274,9.
B) трет-Бутил (2-(пирролидин-1-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)карбамат.
К смеси 2-(пирролидин-1-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанамина (1,01 г) и триэтиламина (558 мг) в метаноле (15 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,20 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат), а затем ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащий 0,1% NΗ4ΗСΟ3)) с получением указанного в заголовке соединения (560 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 1,39 (9Н, с), 1,71-1,85 (4Н, м), 2,41-2,69 (5Н, м), 2,73-2,86 (1Н, м), 4,514,71 (1Н, м), 5,58-5,78 (1Н, м),7,16 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,32 (2Н, д, 1=8,4 Гц).
C) Гидрохлорид 2-(пирролидин-1-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанамина.
К трет-бутил (2-(пирролидин-1-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)карбамату (560 мг) добавляли 4 М раствор хлористого водорода/этилацетата (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (310 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ) δ 2,02-2,15 (4Н, м), 3,35-3,58 (4Н, м), 3,97 (2Н, д, 1=6,8 Гц), 5,00 (1Н, т, 1=6,8 Гц), 7,49 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,80 (2Н, д, 1=8,8 Гц).
И) 2-Оксо-И-(2-(пирролидин-1 -ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2,3-дигидропиридо [2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида 2-(пирролидин-1-ил)-1-(4(трифторметокси)фенил)этанамина таким же образом, как в стадии Ь примера 72-Ι.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 450,2.
Пример 102. 2-Оксо-Н-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Α) 5-Метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол.
Смесь пирролидина (7,30 г) и диметилсульфата (12,1 г) перемешивали при 60°С в течение 18 ч, к ней добавляли воду, и рН смеси доводили до 8-9 водным раствором насыщенного карбоната калия. Реакционную смесь экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (7,2 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 1,89-1,99 (2Н, м), 2,30-2,40 (2Н, м), 3,52-3,60 (2Н, м), 3,71 (3Η, с).
В) 1-(2-Оксо-2-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пирролидин-2-он.
Смесь 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррола (5,60 г) и 2-бром-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанона (3,00 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) перемешивали при 50-60°С в течение 5 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,32 г).
- 111 029892
’Η-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 2,01-2,15 (2Н, м), 2,48 (2Н, т, 1=8,0 Гц), 3,50 (2Н, т, 1=7,2 Гц), 4,70 (2Н, с), 7,31 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 8,03 (2Н, д, 1=8,8 Гц).
С) 1-(2-Амино-2-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пирролидин-2-он.
Смесь 1-(2-оксо-2-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пирролидин-2-она (2,32 г) и гидрохлорида гидроксиламина (1,12 г) в пиридине (20 мл) перемешивали при 12°С в течение 16 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 1-(2(гидроксиимино)-2-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пирролидин-2-он (2,19 г). Смесь 1-(2(гидроксиимино)-2-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пирролидин-2-она (1,00 г) и 10% палладий-уголь (сухой, 100 мг) в метаноле (50 мл) перемешивали при 25°С в течение 18 ч в атмосфере водорода. Нерастворенное вещество отфильтровывали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (700 мг).
МЗ (АР1+): [М+Н]+ 288,9.
Ό) 2-Оксо-И-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии В примера 83.
МЗ (АР1+): [М+Н]+ 464,2.
Пример 103. 3-(((2-Оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-ил)карбонил) амино)-3-(4(трифторметокси)фенил)пропил ацетат.
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил (3-гидрокси-1-(4(трифторфторметокси)фенил)пропил)карбамата таким же образом, как в стадии Е примера 18 и стадии Ь примера 72-Ι.
МЗ (АР1+): [М+Н]+ 453,2.
Пример 104. ^(3-Гидрокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору 3-(((2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-ил)карбонил)амино)-3-(4(трифторметокси)фенил)пропил ацетата (115 мг) в метаноле (5 мл) добавляли карбонат калия (45,7 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (89,4 мг).
МЗ (АР1+): [М+Н]+ 410,8.
Пример 105. Ν-(1 -(4-(Азетидин-1 -ил)фенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
A) 1-(4-(Азетидин-1-ил)фенил)пропан-1-он.
Смесь 1-(4-бромфенил)пропан-1-она (639 мг), азетидина (0,303 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (137 мг), 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (174 мг) и натрий трет-бутоксида (432 мг) в толуоле (15 мл) перемешивали при 85°С в течение 20 ч в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (414 мг).
’Η-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 1,20 (3Η, т, 1=7,3 Гц), 2,42 (2Н, кв, 1=7,3 Гц), 2,90 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 3,99 (4Н, т, 1=7,3 Гц), 6,32-6,39 (2Н, м), 7,82-7,90 (2Н, м).
B) ^(1-(4-(Азетидин-1-ил)фенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-(азетидин-1-ил)фенил)пропан-1-она таким же образом, как в стадиях Ό-Е примера 2 и стадии В примера 83.
МЗ (АР1-): [М-Н]- 364,2.
Пример 106. ^((1К)-2-Метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический ^(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (1,90 г) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СШКАЬРАК 1С, 46 шшГО/250 шшЬ, производство О;исе1 СНеш1са1 1пби81пе8, Ыб., подвижная фаза: гексан/этанол = 400/600) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (815 мг).
МЗ (АР1+): [М+Н]+ 425,2.
- 112 029892
Пример 107. N-((1§)-2-Метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический N-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (1,90 г) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СН1КАЬРАК 1С, 46 ттГОх250 ттЬ, производство Эа1се1 СЬетка1 1паи51пе5, Ыа., подвижная фаза: гексан/этанол = 400/600) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (772 мг).
М8 (АР1+): [М+Н]+ 425,1.
Пример 108. N-(2-(Дифторметокси)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) трет-Бутил (2-(дифторметокси)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)карбамат.
К раствору трет-бутил (2-гидрокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)карбамата (4,00 г) в ацетонитриле (120 мл) добавляли йодид меди(1) (3,57 г) и дифтор(фторсульфонил)уксусную кислоту (1,93 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (673 мг).
М8 (АР1-): [М-Н]- 370,1.
B) Гидрохлорид 2-(дифторметокси)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанамина.
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил (2-(дифторметокси)-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)карбамата таким же образом, как в стадии В примера 92.
М8 (АР1+): [М+Н]+ 272,1.
C) N-(2-(Дифторметокси)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида 2-(дифторметокси)-1-(4(трифторметокси)фенил)этанамина таким же образом, как в стадии Ь примера 72-1.
М8 (АР1+): [М+Н]+ 447,1.
Пример 109. N-(2-Метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-бром-1-(4-(трифторметил)фенил)этанона таким же образом, как в стадиях Ό-Е примера 63 и стадии Ь примера 72-1.
М8 (АР1+): [М+Н]+ 395,1.
Пример 110. N-(2-Метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-нитрофенил 7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксилата и 2-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)этан-1-амина таким же образом, как в стадии Ь примера 72-1.
М8 (АР1+): [М+Н]+ 409,2.
Пример 111. N-(1-(3-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-нитрофенил 2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксилата и 2-метокси-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)этан-1-амина таким же образом, как в стадии Ь примера 72-1.
М8 (АР1+): [М+Н]+ 429,1.
Пример 112. N-(1-(3-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-нитрофенил 7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксилата и 2-метокси-1-(3 -фтор-4-(трифторметокси)фенил)этан-1-амина таким же образом, как в стадии Ь примера 72-1.
М8 (АР1+): [М+Н]+ 443,1.
Пример 113. N-(1-(3-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-2-оксо-6-(1Н-пиразол-1-ил)2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) Метил N-(6-хлор-3-нитропиридин-2-ил)глицинат.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии А примера 37.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 3,67 (3Н, с), 4,27 (2Н, д, 1=6,0 Гц), 6,87 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,48 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8, 96 (1Н, т, 1=5,7 Гц).
B) Метил N-(3-нитро-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)глицинат.
К раствору метил N-(6-хлор-3-нитропиридин-2-ил)глицината (1,02 г) в Ν,Ν-диметилацетамиде (10 мл) добавляли 1Н-пиразол (844 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 16 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом/тетрагидрофураном. Экс- 113 029892
тракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (293 мг).
М3 (АР1+): [М+Н]+ 278,1.
С) 6-(1Н-Пиразол-1-ил)-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали из метил 2-((3-нитро-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2ил)амино)ацетата таким же образом, как в стадии С примера 72-Ι.
М3 (АРР): [М-Н] 214,1.
Ό) 4-Нитрофенил 2-оксо-6-(1Н-пиразол-1-ил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали из 6-(1Н-пиразол-1-ил)-3,4-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-2(1Н)-он таким же образом, как в стадии Р примера 7.
М3 (АР1+): [М+Н]+ 381,1.
Е) ^(1-(3-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-2-оксо-6-(1Н-пиразол-1-ил)-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-нитрофенил 2-оксо-6-(1Н-пиразол-1-ил)-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксилата и 2-метокси-1-(3-фтор-4(трифторметокси)фенил)этан-1-амина таким же образом, как в стадии Ь примера 72-Ι.
М3 (АР1+): [М+Н]+ 495,2.
Пример 114. 7-циклопропил-Н-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из ^(1-(4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-7йод-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида таким же образом, как в стадии Ь примера 75 и стадии I примера 63.
М3 (АР1+): [М+Н]+ 451,2.
Пример 115. 7-Циклопропил-Ы-(2-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида 2-метокси-1-(4(трифторметил)фенил)этан-1-амина таким же образом, как в стадии Ь примера 72-Ι.
М3 (АР1+): [М+Н]+ 435,2.
Пример 116. ^(2-Метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-6-(1Н-пиразол-1-ил)-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-нитрофенил 2-оксо-6-(1Н-пиразол-1-ил)-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксилата и гидрохлорида 2-метокси-1-(4(трифторметил)фенил)этан-1-амина таким же образом, как в стадии Ь примера 72-Ι.
М3 (АРН): [М+Н]+ 477,2.
Пример 117. ^((13)-1-(3-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-2-оксо-6-(1Н-пиразол-1ил)-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический ^(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-2-оксо-6-(1Н-пиразол-1-ил)2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (118 мг) разделяли с помощью 3РС (колонка: ί',ΉΙКАЬСЕЬ ОШ, 20 шшГО/250 шшЬ, производство О;нсе1 СНеш1еа1 ШйизШез, Ый., подвижная фаза: диоксид углерода/метанол=860/140) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (31,0 мг).
М3 (АРН): [М+Н]+ 495,2.
Пример 118. ^((1К)-1-(3-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-2-оксо-6-(1Н-пиразол-1ил)-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4 (1Н)-карбоксамид.
Рацемический ^(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-2-оксо-6-(1Н-пиразол-1-ил)2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (118 мг) разделяли с помощью 3РС (колонка: СНР КАЬСЕЬ ОШ, 20 тшГО/250 ттЬ, производство Оа1се1 СНеш1еа1 ШйизШез, Ый., подвижная фаза: диоксид углерода/метанол=860/140) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (41,8 мг).
М3 (АРЫ): [М+Н]+ 495,1.
Пример 119. 7-Циклопропил-Н-((1К)-2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический 7-циклопропил-Н-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (245 мг) разделяли с помощью 3РС (колонка: СШКАЬСЕЬ ОШ, 20 шшЮ/250 ттЬ, производство О;нсе1 СНет1са1 ЫйизШез, Ый., подвижная фаза: диоксид углерода/метанол=860/140) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (98,6 мг).
М3 (АРЫ): [М+Н]+ 451,2.
- 114 029892
Пример 120. 7-Циклопропил-Н-((18)-2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический 7-циклопропил-Н-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (245 мг) разделяли с помощью 8РС (колонка: СН1КАЬСЕЬ ОШ, 20 ттЮ/250 ттЬ, производство О;исе1 Скет1са1 ЫйизШез, Ый., подвижная фаза: диоксид углерода/метанол=860/140) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (102 мг).
М8 (АР1+): [М+Н]+ 451,2.
Пример 121. Ν-((18)-1-(3 -Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-2-оксо-2,3 дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический Ν-( 1 -(3 -фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (184 мг) разделяли с помощью 8РС (колонка: СН1КАЬРАК 1А, 20 ттЮ/250 ттЬ, производство Эа1се1 Скет1са1 Ыйизйгез, Ый., подвижная фаза: диоксид углерода/метанол=860/140) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (70,1 мг).
М8 (АР1+): [М+Н]+ 429,1.
Пример 122. ^((1К)-1-(3-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический Ν-( 1 -(3 -фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (184 мг) разделяли с помощью 8РС (колонка: СН1КЛЬРАК 1А, 20 ттЮ/250 ттЬ, производство Эа1се1 Скет1са1 Ыйизйгез, Ый., подвижная фаза: диоксид углерода/метанол=860/140) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (73,6 мг).
М8 (АР1+): [М+Н]+ 429,1.
Пример 123. ^((18)-1-(3-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический Ν-(1 -(3 -фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (203 мг) разделяли с помощью 8РС (колонка: СН1КАЕРАК 1А, 20 ттЮ/250 ттЬ, производство Эа1се1 Скет1са1 Ыйизйгез, Ый., подвижная фаза: диоксид углерода/метанол=860/140) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (61,0 мг).
М8 (АР1+): [М+Н]+ 443,1.
Пример 124. ^((1К)-1-(3-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический Ν-(1 -(3 -фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (203 мг) разделяли с помощью 8РС (колонка: СН1КАЕРАК 1А, 20 ттЮ/250 ттЬ, производство Эа1се1 Скет1са1 Ыйизйгез, Ый., подвижная фаза: диоксид углерода/метанол=860/140) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (78,8 мг).
М8 (АР1+): [М+Н]+ 443,1.
Пример 125. 7-Циклопропил-Н-(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида 2-метокси-1-(3-фтор-4(трифторметокси)фенил)этан-1-амина таким же образом, как в стадии Ь примера 72-1.
М8 (АР1+): [М+Н]+ 469,2.
Пример 126. Оптически активный ^(2-(дифторметокси)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический ^(2-(дифторметокси)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (243 мг) разделяли с помощью 8РС (колонка: СШКАЕРАК 1С, 20 шшГО/250 ттЬ, производство Эа1се1 СЬешка1 ЫйизШез, Ый., подвижная фаза: диоксид углерода/метанол=770/230) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (81,1 мг).
М8 (АР1+): [М+Н]+ 447,1.
Пример 127. Оптически активный ^(2-(дифторметокси)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический ^(2-(дифторметокси)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (243 мг) разделяли с помощью 8РС (колонка: СШКАЕРАК 1С, 20 шшГО/250 шшЬ, производство Эа1се1 СЬешка1 ЫйизШез, Ый., подвижная фаза: диоксид углерода/метанол=770/230) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (81,4 мг).
М8 (АР1+): [М+Н]+ 447,1.
- 115 029892
Пример 128. 7-Циклопропил-N-((1К)-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-2-оксо2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический 7-циклопропил-N-(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (129 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СШКΑ^ΡΑΚ Ю, 50 ттГО/500 ттЬ, производство О;исс1 Сйсписгб !пби51г1С5, Ыб., подвижная фаза: гексан/этанол = 600/400) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (58,2 мг).
Μ8 (ΑΡΗ): [М+Н]+ 469,2.
Пример 129. 7-Циклопропил-N-((18)-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-2-оксо2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический 7-циклопропил-N-(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (129 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СШКΑ^ΡΑΚ Ю, 50 ттГО/500 ттЬ, производство О;исс1 Сйсписгб !пби51г1С5, Ыб., подвижная фаза: гексан/этанол = 600/400) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (60,7 мг).
Μ8 (ΑΡΗ): [М+Н]+ 469,2.
Пример 130. N-((18)-2-Метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-6-(1Н-пиразол-1-ил)-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический N-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-6-(1Н-пиразол-1-ил)-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (142 мг) разделяли с помощью 8ГС (колонка: СШКЛЬСЕЬ ОШ, 20 ттГО/250 ттЬ, производство О;исс1 Сйсписгб !пби51г1С5, Ыб., подвижная фаза: диоксид углерода/метанол=860/140) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (53,5 мг).
Μ8 (ΑΡΗ): [М+Н]+ 477,2.
Пример 131. N-((1К)-2-Меτокси-1-(4-(τрифτормеτокси)фенил)эτил)-2-оксо-6-(1Н-пиразол-1-ил)-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический N-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-6-(1Н-пиразол-1-ил)-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (142 мг) разделяли с помощью 8ГС (колонка: СШКΛ^СΕ^ ОШ, 20 ттЮ/250 ттЬ, производство Огисс1 СЬсш1са1 !пби51г1С5, Ыб., подвижная фаза: диоксид углерода/метанол=860/140) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (57,3 мг).
Μ8 (ΑΡΗ): [М+Н]+ 477,2.
Пример 132. N-(1-(4-Бромфенил)-2-метоксиэтил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
А) 1 -(4-Бромфенил)Ш-гидрокси-2-метоксиэтанимин.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-бром-1-(4-бромфенил)этанона таким же образом, как в стадии Ό примера 63 и стадии Ό примера 2.
Μ8 (ΑΡΗ): [М+Н]+ 244,1.
Β) 1-(4-Бромфенил)-2-метоксиэтанамин.
Смесь 1-(4-бромфенил)-N-гидрокси-2-метоксиэтанимина (7,5 г), 1,1 М комплекса борантетрагидрофуран/раствор тетрагидрофурана (55,9 мл) и тетрагидрофурана (300 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 дней, добавляли 1 М водный гидроксид натрия, и смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, содержащего примесь (8,44 г).
Μ8 (ΑΡΗ): [М+Н]+ 230, 1.
С) N-(1-(4-Бромфенил)-2-метоксиэтил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-нитрофенил 7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксилата и 1-(4-бромфенил)-2-метоксиэтанамина таким же образом, как в стадии О примера 7.
Μ8 (ΑΡΗ): [М+Н]+ 419,1.
Пример 133. N-(2-(2-Метоксиэтокси)-1 -(4-(трифторметокси)фенил)этил)-7 -метил-2-оксо-2,3 дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из бромида 4-(трифторметокси)фенацила таким же образом, как в стадии Ό примера 63, стадии Ό примера 2, стадии В примера 15 и стадии О примера 7.
Μ8 (ΑΡΗ): [М+Н]+ 469,2.
Пример 134. N-(2-Метокси-1 -(4-(1Н-пиразол-1 -ил)фенил)этил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Α) 1-(4-Бромфенил)-2-метоксиэтанон.
- 116 029892
Указанное в заголовке соединение получали из 2-бром-1-(4-бромфенил)этанона таким же образом, как в стадии Ό примера 63.
’Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 3,50 (3Н, с), 4,65 (2Н, с), 7,55-7,68 (2Н, м), 7,75-7,87 (2Н, м).
B) 2-(4-Бромфенил)-2-(метоксиметил)-1,3-диоксолан.
Смесь 1-(4-бромфенил)-2-метоксиэтанона (3,00 г), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,249 г), этиленгликоля (1,63 г) и толуола (50 мл) перемешивали в течение ночи, используя аппарат Дина-Старка при 140°С. Реакционную смесь фильтровали через пад из силикагеля (ΝΉ), и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,97 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, СПС'Е) δ 3,39 (3Н, с), 3,57 (2Н, с), 3,76-3,92 (2Н, м), 4,02-4,19 (2Н, м), 7,35-7,43 (2Н, м), 7,43-7,52 (2Н, м).
C) 1-(4-(2-(Метоксиметил)-1,3-диоксолан-2-ил)фенил)-1Н-пиразол.
Смесь 2-(4-бромфенил)-2-(метоксиметил)-1,3-диоксолана (3,5 г), 1Н-пиразола (0,960 г), хинолин-8ола (0,372 г), йодида медиЦ) (0,244 г), карбоната калия (3,54 г) и диметилсульфоксида (50 мл) перемешивали в течение ночи при 140°С в атмосфере азота, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и фильтровали через пад из селекагеля ΝΉ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в
заголовке соединения (2,53 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 261,1.
Ό) 2-Метокси-1 -(4-(1Н-пиразол-1 -ил)фенил)этанон.
Смесь 1-(4-(2-(метоксиметил)-1,3-диоксолан-2-ил)фенил)-1Н-пиразола (2,6 г), 1 М хлористоводородной кислоты (15 мл) и тетрагидрофурана (30 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, добавляли насыщенный солевой раствор, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,15 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 3,52 (3Н, с), 4,71 (2Н, с), 6,48-6,56 (1Н, м), 7,78 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,797,87 (2Н, м), 8,02 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,03-8,10 (2Н, м).
Е) ^(2-Метокси-1-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)этил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-метокси-1-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)этанон таким же образом, как в стадии Ό примера 2, стадии В примера 15 и стадии О примера 7.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 407,2.
Пример 135. ^(2-Метокси-1 -(4-(трифторметокси)фенил)этил)-7-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-2-оксо2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Α) Метил ^(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)глицинат Указанное в заголовке соединение получали из 5-бром-2-хлор-3-нитропиридина таким же образом, как в стадии А примера 19.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 290,0.
B) 7-Бром-3,4-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
Смесь метил ^(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)глицината (18,0 г) и 5% платина-уголь (1,80 г) в тетрагидрофуране (414 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (200 мл), раствор перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и твердое вещество собирали фильтрованием, и промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (9,60 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 3,94 (2Н, д, 1=1,7 Гц), 6,99 (1Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,65 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 10,46 (1Н, с).
C) 7-Бром-Ы-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь] -пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 7-бром-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она таким же образом, как в стадиях С-Ό примера 26.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 619,2.
Ό) ^(2-Метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-оксо-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь] -пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К смеси 7-бром-Н-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]-пиразин-4(1Н)-карбоксамида (100 мг) и 1-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-[1,3,2]-диоксаборолан-1Н-пиразола (101 мг), трикалий фосфата (103 мг) в смеси растворителей толуола (1,51 мл) и воды (0,10 мл) добавляли бис-(ди-трет-бутил(4диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (11,4 мг) при комнатной температуре, реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при
- 117 029892
помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (72 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 621,3.
Е) №(2-Метокси-1 -(4-(трифторметокси)фенил)этил)-7-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из ^(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-7(1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-2-оксо-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь] -пиразин-4(1Н)-карбоксамида таким же образом, как в стадии Ι примера 63.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 491,2.
Пример 136. ^(2-Метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-оксо2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 7-бром-Ы-(2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]-пиразин-4(1Н)-карбоксамида (100 мг) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]-диоксаборолан-1Н-пиразола таким же образом, как в стадии Ό примера 135 и стадии Ι примера 63.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 491,2.
Пример 137. ^(2-Метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-оксо2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 7-бром-Ы-(2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]-пиразин-4(1Н)-карбоксамида (100 мг) и 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]-диоксаборолан-1Н-пиразола таким же образом, как в стадии Ό примера 135 и стадии Ι примера 63.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 491,2.
Пример 138. 7-Изопропокси-Ы-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-йодпропана таким же образом, как в стадиях Н-Ι примера 63.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 469,1.
Пример 139. 7-(Дифторметокси)-Н-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) 7-(Дифторметокси)-Ы-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К смеси 7-гидрокси-Ы-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (163 мг) и Ν^μμ-Ν,Ν,Νтриэтилхлорида аммония (20,4 мг) в тетрагидрофуране (2,00 мл) добавляли 8 М водный раствор гидроксида натрия (36,3 мкл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере хлор(дифтор)метана. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (80,9 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 607,2.
B) 7-(Дифторметокси)-Ы-(2-метокси-1 -(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 7-(дифторметокси)-Ы-(2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида таким же образом, как в стадии Ι примера 63.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 477,2.
Пример 140. ^(2-Метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-6-оксо-6,7-дигидроптеридин-8(5Н)карбоксамид.
Α) Метил 2-((2-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)аминоацетат.
Указанное в заголовке соединение получали из 2,4-дихлор-5-нитропиримидина таким же образом, как в стадии А примера 1.
Μδ (ΑΡΙ-): [М-Н]- 245,0.
В) 7,8-Дигидроптеридин-6 (5Н)-он.
К раствору метил 2-((2-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)аминоацетата (7,23 г) в этаноле (293 мл) добавляли 5% палладий-уголь (содержащий 50% воды, 3,00 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода, катализатор отфильтровывали, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К раствору остаток в этаноле (293 мл) добавляли уксусную кислоту (8,39 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 дней, и охлаждали до комнатной температуры, и твердое вещество собирали фильтрованием. Полученное твердое вещество суспендировали в насыщенном водном растворе бикар- 118 029892
боната натрия, и твердое вещество собирали фильтрованием, и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (3,91 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 4,02 (2Н, д, 1=1,5 Гц), 7,66 (1Н, с), 7,70 (1Н, шир.с), 8,05 (1Н, с), 10,49 (1Н, шир.с).
Ό) ^(2-Метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-6-оксо-6,7-дигидроптеридин-8(5Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 7,8-дигидроптеридин-6 (5Н)-она таким же образом, как в стадиях Р-О примера 7.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 412,2.
Пример 141. 7-Этокси-^(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из йодэтана таким же образом, как в стадиях Н-Ι примера 63.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 455,2.
Пример 142. 7-Метил^-(оксетан-3-ил(4-(трифторметокси)фенил)метил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Α) Диэтил (4-(трифторметокси)бензил)малонат.
Смесь 1-(бромметил)-4-(трифторметокси)бензола (10,0 г), диэтил малоната (6,91 г), этоксида натрия (14,7 г) и этанола (500 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (7,46 г).
Μδ (ΑΡΙ-): [М-Н]- 333,1.
Β) 2-(4-(Трифторметокси)бензил)пропан-1,3-диол.
К смеси диэтил (4-(трифторметокси)бензил)малоната (5,3 г) и тетрагидрофурана (100 мл) добавляли алюмогидрид лития (2,41 г) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением осадка (4,32 г). Ту же реакцию повторяли. Полученный остаток (всего 5,3 г) очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1,89-2,12 (1Н, м), 2,34 (2Н, шир.с), 2,65 (2Н, д, 1=7,5 Гц), 3,60-3,72 (2Н, м), 3,75-3,87 (2Н, м), 7,08-7,17 (2Н, м), 7,17-7,24 (2Н, м).
С) 3 -(4-(Трифторметокси)бензил)оксетан.
К смеси 2-(4-(трифторметокси)бензил)пропан-1,3-диола (2,37 г) и тетрагидрофурана (100 мл) добавляли 1,6 М раствор н-бутиллития/гексана (6,51 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин в атмосфере азота, добавляли хлорид п-толуолсульфонила (1,99 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли 1,6 М раствор н-бутиллития/гексана (7,10 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,950 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 3,03 (2Н, д, 1=7,9 Гц), 3,15-3,43 (1Н, м), 4,46 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 4,80 (2Н, дд, 1=7,5, 6,0 Гц), 7,13 (4Н, с).
Ό) 3 -(Бром(4-(трифторметокси)фенил)метил)оксетан.
Смесь 3-(4-(трифторметокси)бензил)оксетана (950 мг), Ν-бромсукцинимида (947 мг), 2,2'-азо-бис(2-метилпропионитрил) (67,2 мг) и бензотрифторид (20 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. К реакционной смеси добавляли гексан, отфильтровывали нерастворенное вещество, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (406 мг).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 3,68-3,87 (1Н, м), 4,17 (1Н, т, 1=6,4 Гц), 4,54-4,66 (2Н, м), 4,92 (1Н, дд, 1=7,4, 6,6 Гц), 5,32 (1Н, д, 1=11,1 Гц), 7,14-7,24 (2Н, м), 7,35-7,43 (2Н, м).
Е) 3 -(Азидо(4-(трифторметокси)фенил)метил)оксетан.
Смесь 3-(бром(4-(трифторметокси)фенил)метил)оксетана (230 мг), азида натрия (80 мг), воды (3 мл) и ацетона (12 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (260 мг).
- 119 029892
Ή-ЯМР (300 МГц, ОСЬ) δ 3,18-3,41 (1Н, м), 4,33 (1Н, т, 1=6,2 Гц), 4,54-4,71 (2Н, м), 4,80-4,89 (2Н, м), 7,21-7,27 (2Н, м), 7,29-7,36 (2Н, м).
Р) 7-Метил-И-(оксетан-3-ил(4-(трифторметокси)фенил)метил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Смесь 3-(азидо(4-(трифторметокси)фенил)метил)оксетана (260 мг), 5% палладий-уголь (содержащий 50% воды, 30 мг) и тетрагидрофурана (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере водорода. Затем к реакционной смеси добавляли метанол (5 мл), реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. Нерастворенное вещество отфильтровывали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением оксетан-3-ил (4-(трифторметокси)фенил)метанамина (209 мг). Указанное в заголовке соединение получали из полученного оксетан-3-ил(4-(трифторметокси)фенил)метанамина таким же образом, как в стадии О примера 7.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 437,1.
Пример 143. ^(1-(3-Фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2-метоксиэтил)-7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Α) 2-Бром-1-(4-бром-3 -фторфенил)этанон.
К раствору 1-(4-бром-3-фторфенил)этанона (2,8 г) (получен из 4-бром-3-фторбензонитрила таким же образом, как в стадии В примера 30) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляли трибром фенилтриметиламмония (4,35 г) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,58 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, ОСЬ) δ 4,33-4,42 (2Н, м), 7,59-7,77 (3Н, м).
В) ^(1-(3-Фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2-метоксиэтил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-бром-1-(4-бром-3-фторфенил)этанона таким же образом, как в стадиях Α-Ό примера 134, стадии Ό примера 2, стадии В примера 15 и стадии О примера 7.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 425,2.
Пример 144. ^(2-Метокси-1-(5-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)этил)-7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-бромпиколиновой кислоты таким же образом, как в стадии А примера 31, стадиях Ό-Р примера 66, стадиях Α-Ό примера 134, стадии Ό примера 2, стадии В примера 15 и стадии О примера 7.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 408,2.
Пример 145. ^((1К)-2-Гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический ^(2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (30,1 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: ^^ΑΕΡΑΚ Ю, 50 ттГО/500 ттЬ, производство О;псе1 СЬетка1 Ιηύιίδόδ, Ыа., подвижная фаза: гексан/этанол = 800/200) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (10,0 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 425,2.
Пример 146. ^((Ш)-2-Гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический ^(2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (30,1 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СНIКΑ^ΡΑΚ Ю, 50 ттГО/500 ттЬ, производство О;псе1 СЬетка1 ШанЧпех Ыа., подвижная фаза: гексан/этанол = 800/200) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (9,4 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 425,2.
Пример 147. 7-Метил-2-оксо-Х-(1-(4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Α) 1-(4-(1Н-Пиррол-1-ил)фенил)пропан-1-он.
К смеси 1Н-пиррола (1,38 г), 1-(4-бромфенил)пропан-1-она (3,66 г), транс-Х,№-бисметил-1,2циклогексана (489 мг) и трикалий фосфата (7,66 г) в толуоле (20 мл) добавляли йодид медиД) (164 мг). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч в атмосфере аргона, добавляли этилацетат и воду. Нерастворенное вещество отфильтровывали, и органический слой и водный слой фильтрата разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке со- 120 029892
единения (2,32 г).
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 1,10 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 3,06 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 6,28-6,37 (2Н, м), 7,467,57 (2Н, м), 7,68-7,80 (2Н, м), 7,96-8,10 (2Н, м).
B) 7-Метил-2-оксо^-(1-(4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)пропан-1-она таким же образом, как в стадии С примера 1, стадии В примера 54 и стадии С примера 7.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 390,2.
Пример 148. 7-Метил-2-оксо-^( 1 -(4-(пирролидин-1 -ил)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо [2,3 Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)пропан-1-она таким же образом, как в стадии С примера 1, стадии В примера 54 и стадии С примера 7.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 394,3.
Пример 149. 7-(2-Гидроксипропан-2-ил)^-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
А) Метил 4-((2-метокси-1-(4-трифторметокси)фенил)этил)-карбамоил)-2-оксо-I-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [2,3-Ь]пиразин-7-карбоксилат.
Смесь 7-бром^-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (537 мг) и комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена дихлорпалладия(П) дихлорметана (70,8 мг), триэтиламина (0,242 мл) и метанола (1,5 мл) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч в атмосфере монооксида углерода (5 атм). Реакционную смесь охлаждали, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (403 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 599,3.
C) Метил 4-((2-метокси-1-(4-трифторметокси)фенил)этил)-карбамоил)-2-оксо-1,2,3,4тетрагидропиридо [2,3-Ь] пиразин-7-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали из метил 4-((2-метокси-1-(4трифторметокси)фенил)этил)карбамоил)-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,2,3,4тетрагидропиридо[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксилата таким же образом, как в стадии Ι примера 63.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 469,1.
Ό) 7-(2-Гидроксипропан-2-ил)^-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору метил 4-((2-метокси-1-(4-трифторметокси)фенил)этил)карбамоил)-2-оксо-1,2,3,4тетрагидропиридо[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксилата (40 мг) в тетрагидрофуране (0,85 мл) добавляли 1 М раствор метилмагнийбромида/тетрагидрофурана (0,43 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч в атмосфере аргона, к ней добавляли 1 М раствор метилмагнийбромида/тетрагидрофурана (0,85 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония при 0°С, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (27 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 469,2.
Пример 150. 7-(Азетидин-1 -ил)^-(2-метокси-1 -(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3 дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) 7-(Азетидин-1-ил)-^(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К смеси 7-бром^-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (300 мг), азетидина (32,6 мкл), карбоната цезия (249 мг) в толуоле (4,84 мл) добавляли (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис(дифенилфосфин) (28,0 мг) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (29,6 мг), реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 110°С в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и смесь промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (19,3 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 596,3.
B) 7-(Азетидин-1-ил)-^(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 7-(азетидин-1-ил)-^(2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида таким же образом, как в стадии Ι примера 63.
- 121 029892
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 466,2.
Пример 151. Ν-(1 -(Имидазо [ 1,2-а]пиридин-7-ил)пропил)-7 -метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3 Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты таким же образом, как в стадии А примера 31, стадии В примера 30, стадии Ό примера 2, стадии В примера 132 и стадии С примера 7.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 365,2.
Пример 152. 7-Метил-2-оксо-Н-(1-(4-(трифторметокси)фенил)циклопропил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) 1-(4-(Трифторметокси)фенил)циклопропанамин.
К смеси 4-(трифторметокси)бензонитрила (2,02 г) и тетраизопропоксида титанаЦУ) (3,48 мл) в диэтиловым эфире (50 мл) медленно добавляли 3 М раствор этилмагнийбромид/тетрагидрофуран (7,91 мл) в течение 50 мин при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, к ней добавляли комплекс бор трифторид диэтиловый эфир (3,01 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и к ней добавляли диэтиловый эфир 1 М хлористоводородной кислоты. Затем к ней добавляли 2 М водный раствор гидроксида натрия, и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,51 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 218,1.
B) 7-Метил-2-оксо-Н-(1-(4-(трифторметокси)фенил)циклопропил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-(трифторметокси)фенил)циклопропанамина таким же образом, как в стадии С примера 7.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 407,1.
Пример 153. 7-Фтор-И-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) Метил ^(5-фтор-3-нитропиридин-2-ил)глицинат.
К раствору метилглицинат гидрохлорида (1,39 г) и 2-хлор-5-фтор-3-нитропиридина (2,00 г) в этаноле (35,9 мл) добавляли триэтиламин (3,79 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом, и смесь последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (93,0 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [Μ+НЦ 230,1.
B) 7-Фтор-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
К раствору метил ^(5-фтор-3-нитропиридин-2-ил)глицината (90,0 мг) в тетрагидрофуране (6,б6 мл) добавляли 5% платина-уголь (10,0 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода, катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (5,00 мл), и смесь перемешивали при 87°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 2 М раствор хлористого водорода/метанол (1,00 мл), смесь перемешивали в течение ночи при 87°С, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом, и смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (39,1 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 168,1.
C) 7-Фтор-И-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К смеси 7-фтор-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она (39,1 мг) и триэтиламина (99,0 мкл) в смеси растворителей тетрагидрофурана (2,00 мл) и Ν,Ν-диметилацетамида (2,00 мл) добавляли раствор бис-(трихлорметил)карбоната (69,4 мг) в тетрагидрофуране (1,00 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч к ней добавляли при 0°С смесь триэтиламина (165 мкл) и гидрохлорида 2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанамина (318 мг) в смеси растворителей тетрагидрофурана (1,00 мл) и Ν,Ν-диметилацетамида (2,00 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), и кристаллизовали из смеси гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (10,1 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 429,1.
- 122 029892
Пример 154. N-(2-Метокси-1-(4-(1Н-пиррол-1 -ил)фенил)этил)-7 -метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) 2-Бром-1-(4-йодфенил)этанон.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-йодфенил)этанона таким же образом, как в стадии Р примера 66.
1Н-ЯМРД300 МГц, ДМСО-й6) δ 4,91 (2Н, с), 7,72-7,80 (2Н, м), 7,91-8,00 (2Н, м).
B) 1-(4-Йодфенил)-2-метоксиэтанон.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-бром-1-(4-йодфенил)этанона таким же образом, как в стадии Ό примера 63.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 3,35 (3Н, с), 4,75 (2Н, с), 7,63-7,73 (2Н, м), 7,88-8,00 (2Н, м).
C) 1-(4-(1Н-Пиррол-1-ил)фенил)-2-метоксиэтанон/
Указанное в заголовке соединение получали из 1Н-пиррол и 1-(4-йодфенил)-2-метоксиэтанона таким же образом, как в стадии А примера 147.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 3,37 (3Н, с), 4,79 (2Н, с), 6,29-6,41 (2Н, м), 7,50-7,58 (2Н, м), 7,717,82 (2Н, м), 7,95-8,05 (2Н, м).
Ό) N-(2-Метокси-1-(4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)этил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)-2-метоксиэтанона таким же образом, как в стадии С примера 1, стадии В примера 54 и стадии О примера 7.
Μδ (АРП): [М+Н]+ 406,2.
Пример 155. 7-Хлор-И-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) Метил N-(5-хлор-3-нитропиридин-2-ил)глицинат.
К раствору метил N-(5-бром-3-ниΊропиридин-2-ил)глицината (400 мг) в 1-метилпирролидин-2-оне (13,8 мл) добавляли хлорид медиД) (410 мг). Реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 2,5 ч при микроволновом излучении, и к ней добавляли воду. Нерастворенное вещество отфильтровывали, и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), и кристаллизовали из смеси диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (181 мг).
Μδ (АРП): [М+Н]+ 246,0.
B) 7-Хлор-3,4-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
К раствору метил N-(5-хлор-3-нитропиридин-2-ил)глицината (181 мг) в тетрагидрофуране (12,5 мл) добавляли 5% платина-уголь (20,0 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода, катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (10,0 мл), и раствор перемешивали в течение ночи при 87°С. К реакционной смеси добавляли 2 М раствор хлористого водорода/метанол (1,00 мл), и смесь перемешивали при 87°С в течение 10 мин, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом, и смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (132 мг).
Μδ (АРП): [М+Н]+ 184,0.
C) 7-Хлор-И-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 7-хлор-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она таким же образом, как в стадии С примера 153.
Μδ (АРП): [М+Н]+ 445,1.
Пример 156. N-(2-Метокси-1-(4-(пирролидин-1-ил)фенил)этил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)-2-метоксиэтанона таким же образом, как в стадии С примера 1, стадии Е примера 2 и стадии О примера 7.
Μδ (АРП): [М+Н]+ 410,3.
Пример 157. N-(2-Метокси-1-(4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)-2-метоксиэтанона таким же образом, как в стадии С примера 1, стадии Е примера 2 и стадии О примера 7.
Μδ (АРП): [М+Н]+ 392,2.
- 123 029892
Пример 158. Ь-(2-Метокси-1 -(4-(пирролидин-1 -ил)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3 Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)-2-метоксиэтанона таким же образом, как в стадии С примера 1, стадии В примера 54 и стадии С примера 7.
М8 (АРН): [М+Н]+ 396,2.
Пример 159. ^(1-(2,2-Дифтор-1,3-6ензодиоксол-5-ил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) 1-(2,2-Дифторбензо[а][1,3]диоксол-5-ил)пропан-1-ол.
К раствору 2,2-дифторбензо[а][1,3]диоксол-5-карбальдегида (2,35 г) в тетрагидрофуране (50 мл) медленно добавляли 3 М раствор этилмагнийбромид/тетрагидрофуран (6,30 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, к ней добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,36 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 0,81 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,51-1,67 (2Н, м), 4,42-4,53 (1Н, м), 5,27 (1Н, д, 1=4,5 Гц), 7,10-7,18 (1Н, м), 7,27-7,36 (2Н, м).
B) 1 -(2,2-Дифторбензо [а] [ 1,3]диоксол-5-ил)пропан-1 -он.
К раствору 1-(2,2-дифторбензо[а][1,3]диоксол-5-ил)пропан-1-ола (2,36 г) в толуоле (50 мл) добавляли диоксид магния (2,36 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, отфильтровывали нерастворенное вещество, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,492 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,08 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 3,05 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 7,55 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,91 (1Н, дд, 1=8,5, 1,7 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=1,7 Гц).
C) ^(1-(2,2-Дифтор-1,3-6ензодиоксол-5-ил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(2,2-дифторбензо[а][1,3]диоксол-5-ил)пропан-1она таким же образом, как в стадии С примера 1, стадии Е примера 2 и стадии С примера 7.
М8 (АРН): [М+Н]+ 391,1.
Пример 160. 7-Метил-2-оксо-И-(2-(1Н-пиразол-1-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2,3дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) 2-(1Н-Пиразол-1-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанон.
Смесь 1Н-пиразола (0,722 г), 60% гидрида натрия (459 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (50 мл) перемешивали при 0°С в течение 10 мин, к ней добавляли 2-бром-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанон (2,5 г), и смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (598 мг).
М8 (АРН): [М+Н]+ 271,1.
B) 7-Метил-2-оксо-Ы-(2-(1Н-пиразол-1-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(1Н-пиразол-1-ил)-1-(4(трифторметокси)фенил)этанона таким же образом, как в стадии Ό примера 2, стадии В примера 15 и стадии С примера 7.
М8 (АРН): [М+Н]+ 461,2.
Пример 161. Оптически активный 7-метил-2-оксо-Ы-(1-(4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический 7-метил-2-оксо-Ы-(1-(4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (244 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СШКАЬРАК Ю, 4,6 ттГО/250 ттЬ, производство Ьаюе1 СЬетюа1 !паиз1г1ез, Ыа., подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (93,7 мг).
М8 (АРН): [М+Н]+ 390,2.
Пример 162. 7-Метил-2-оксо-Н-(1-(5-(1Н-пиразол-1-ил)-2-тиенил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты таким же образом, как в стадии А примера 31, стадии С примера 134, стадии В примера 30, стадии Ό примера 2, стадии В примера 15 и стадии С примера 7.
М8 (АРТ+): [М+Н]+ 397,0.
- 124 029892
Пример 16з. Оптически активный 7-метил-2-оксо-Ы-(1-(4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)пропил)-2,здигидропиридо [2,з-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический 7-метил-2-оксо-Ы-(1-(4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)пропил)-2,з-дигидропиридо[2,зЬ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (244 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: ί.ΉΙΡΑΡΡΑΙ< Ю, 4,6 шшГОх250 ттЬ, производство О;исс1 СЬеш1са1 ШаикЫек, Ыа., подвижная фаза: этанол) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (9з,0 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ з90,2.
Пример 164. 7-Метил-2-оксо-Н-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2,здигидропиридо [2,з-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-бром-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанона таким же образом, как в стадии А примера 160, стадии Ό примера 2, стадии В примера 1з2 и стадии С примера 7.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 462,2.
Пример 165. 7-Метил-2-оксо-И-(1-(пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)пропил)-2,з-дигидропиридо[2,зЬ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Α) Диэтил пиразоло[1,5-а]пиридин-з,5-дикарбоксилат.
К смеси диоксид (аминоокси)(гидрокси)сульфана (15,0 г) и воды (60 мл) добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при 0°С, доводя значение рН смеси до 9-10, и к ней добавляли смесь этил изоникотината (10,0 г) и метанола (250 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 70°С, к ней добавляли Ν,Ν-диметилформамид, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли карбонат калия (27,4 г), Ν,Ν-диметилформамид (250 мл) и этил пропиноат (7,14 г) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение з ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (8,01 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 26з,1.
B) Пиразоло[1,5-а]пиридин-5-карбоновая кислота.
Смесь диэтил пиразоло[1,5-а]пиридин-з,5-дикарбоксилата (6,7 г), конц. серной кислоты (50 мл) и воды (50 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и рН смеси доводили до приблизительно з с помощью 8 М водного раствора гидроксида натрия. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (з,15 г).
Μδ (ΑΡΙ-): [М-Н]- 161,1.
C) 7-Метил-2-оксо-Ы-(1-(пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)пропил)-2,з-дигидропиридо[2,з-Ь]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из пиразоло[1,5-а]пиридин-5-карбоновой кислоты таким же образом, как в стадии А примера з1, стадии В примера з0, стадии Ό примера 2, стадии В примера 1з2 и стадии С примера 7.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ з65,2.
Пример 166. 7-Метил-Ы-(2-(оксетан-з-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,здигидропиридо [2,з-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Α) Бромид (2-оксо-2-(4-(трифторметокси)фенил)этил)трифенилфосфония.
К раствору трифенилфосфина (6,29 г) в диэтиловом эфире (20 мл) медленно добавляли раствор 2бром-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанона (6,68 г) в диэтиловом эфире (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и полученный твердый осадок собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (9,47 г).
Μδ (ΑΡΙ+), найдено 465,з.
B) 2-(Оксетан-з-илиден)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанон.
Смесь бромида (2-оксо-2-(4-(трифторметокси)фенил)этил)трифенилфосфония (6,54 г) и калий третбутоксида (1,з5 г) в тетрагидрофуране (50 мл) перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение з0 мин, к ней добавляли оксетан-з-он (721 мг), и смесь перемешивали в течение ночи при 70°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,18 г).
’Н-ЯМР (з00 МГц, СЭС1з) δ 5,з9-5,48 (2Н, м), 5,64-5,72 (2Н, м), 6,77-6,85 (1Н, м), 7,28-7,з6 (2Н, м), 7,9з-8,02 (2Н, м).
C) 2-(Оксетан-з -ил)-1 -(4-(трифторметокси)фенил)этанон.
К раствору 2-(оксетан-з-илиден)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанона (1,0з г) в этаноле (з5 мл) добавляли 10% палладий-уголь (содержащий 50% воды, 200 мг). Реакционную смесь перемешивали при
- 125 029892
комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере водорода, отфильтровывали нерастворенное вещество, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К раствору остатка (1,07 г) в ацетонитриле (20,4 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (1,90 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ΝΉ, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (900 мг).
Μδ (АР1+): [М+Н]+ 261,1.
Ό) Ν-Г идрокси-2-(оксетан-3 -ил)-1 -(4-(трифторметокси)фенил)этанимин.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(оксетан-3-ил)-1-(4(трифторметокси)фенил)этанона таким же образом, как в стадии С примера 1.
Μδ (АР1+): [М+Н]+ 276,1.
Е) 7-Метил-И-(2-(оксетан-3-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору ^гидрокси-2-(оксетан-3-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанимина (275 мг) в этаноле (5 мл) добавляли 5% палладий-уголь (содержащий 50% воды, 120 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч в атмосфере водорода, и к ней добавляли 20% гидроксид палладия-уголь (30 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода, катализатор отфильтровывали, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 2-(оксетан-3-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанамина (260 мг). К раствору полученного 2-(оксетан-3-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанамина в Ν,Νдиметилформамиде (5,06 мл) добавляли 4-нитрофенил 7-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин4-карбоксилат (166 мг) и триэтиламин (141 мкл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), а затем хроматографией на колонке с силикагелем (ΝΉ, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (92 мг).
Μδ (АР1+): [М+Н]+ 451,2.
Пример 167. 7-(Дифторметил)-И-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) 6-Гидрокси-5-нитроникотиновая кислота.
К смеси 2-хлор-5-метил-3-нитропиридина (25,0 г) в конц. серной кислоте (540 мл) медленно добавляли дигидрат дихромата натрия (64,8 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, выливали в дробленый лед, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирали с диизопропиловым эфиром/гексаном, и промывали диизопропиловым эфиром/гексаном с получением указанного в заголовке соединения (4,00 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 8,37 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,64 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 13,33 (2Н, шир.с).
B) 6-Хлор-Н-метокси-Ы-метил-5-нитроникотинамид.
К смеси 6-гидрокси-5-нитроникотиновой кислоты (552 мг) и тионилхлорида (6,57 мл) добавляли Ν,Ν-диметилформамид (две капли). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 70°С, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К раствору остатка в Ν,Ν-диметилацетамиде (15,0 мл) добавляли Ν,Ο-диметилгидрохлорид гидроксиламина (322 мг) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (647 мг).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 3,28-3,36 (3Н, м), 3,58 (3Н, с), 8,77 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,94 (1Н, д, 1=2,1 Гц).
C) Метил 2-((5-(метокси(метил)карбамоил)-3-нитропиридин-2-ил)амино)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получали из 6-хлор-Н-метокси-Ы-метил-5-нитроникотинамида таким же образом, как в стадии А примера 1.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 3,28 (3Н, с), 3,63 (3Н, с), 3,67 (3Н, с), 4,37 (2Н, д, 1=5,7 Гц), 8,68-8,80 (2Н, м), 9,00-9,12 (1Н, м).
Ό) Метил 2-((5-формил-3-нитропиридин-2-ил)амино)ацетат.
К раствору метил 2-((5-(метокси(метил)карбамоил)-3-нитропиридин-2-ил)амино)ацетата (250 мг) в тетрагидрофуране (8,38 мл) медленно добавляли 1,5 М раствор диизобутилалюминий гидрид/толуол (1,12 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч в атмосфере аргона, и к ней добавляли метанол (170 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, к ней добавляли силикагель, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи хрома- 126 029892
тографии на колонке (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (72 мг).
М3 (АР1-): [М-Н]- 238,1.
Ε) Метил 2-((5-(дифторметил)-3-нитропиридин-2-ил)амино)ацетат.
К раствору метил 2-((5-формил-3-нитропиридин-2-ил)амино)ацетата (4,71 г) в ацетонитриле (150 мл) добавляли трифторид Ν,Ν-диэтиламиносеры (20,8 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, к ней добавляли трифторид Ν,Νдиэтиламиносеры (20,8 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, к ней медленно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при 0°С, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ΝΉ, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,78 г).
!Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 3,81 (3Н, с), 4,43 (2Н, д, 1=5,3 Гц), 6,44-6,88 (1Н, м), 8,51-8,61 (2Н, м), 8,65 (1Н, шир.с).
Р) 7-(Дифторметил)-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали из метил 2-((5-(дифторметил)-3-нитропиридин-2ил)амино)ацетата таким же образом, как в стадии В примера 135.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-йб) δ 3,99 (2Н, с), 6,63-7,12 (1Н, м), 7,02 (1Н, с), 7,27 (1Н, с), 7,74-7,82 (1Н, м), 10,55 (1Н, с).
О) 7-(Дифторметил)-Н-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 7-(дифторметил)-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин2(1Н)-она таким же образом, как в стадии Р примера 1.
М3 (АР1+): [М+Н]+ 461,1.
Пример 168. 7-Метил-2-оксо-И-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил(4-(трифторметокси)фенил)метил)-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) ^Метокси-Н-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид.
К раствору тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты (800 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (60,0 мл) добавляли моногидрат 1-гидроксибензотриазола (1,17 г), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (1,44 г), ХО-диметилгидрохлорид гидроксиламина (600 мг) и триэтиламин (1,73 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (831 мг).
М3 (АР1+): [М+Н]+ 174,3.
B) Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил(4-(трифторметокси)фенил)метанон.
К раствору 1-бром-4-(трифторметокси)бензола (2,78 г) в тетрагидрофуране (76,8 мл) медленно добавляли 1,6 М раствор н-бутиллитий/гексан (7,20 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при 78°С в течение 30 мин в атмосфере азота, к ней добавляли раствор ^метокси-Ы-метилтетрагидро-2Нпиран-4-карбоксамида (665 мг) в тетрагидрофуране (1,00 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере азота, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (812 мг).
М3 (АР1+): [М+Н]+ 275,1.
C) ^Гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)метанимин.
К смеси тетрагидро-2Н-пиран-4-ил (4-(трифторметокси)фенил)метанона (690 мг) и гидрохлорида гидроксиламина (713 мг) в этаноле (16,8 мл) добавляли триэтиламин (1,42 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом и вода, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (566 мг).
М3 (АР1+): [М+Н]+ 290, 1.
Ό) 1-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)метанамин.
К раствору Ν-гидрокси-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1 -(4-(трифторметокси)фенил)метанимина (566 мг) в тетрагидрофуране (25,0 мл) добавляли 1,1 М раствор комплекс борантетрагидрофуран/тетрагидрофуран (5,33 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемеши- 127 029892
вали в течение ночи при 70°С, к ней добавляли 1 М водный гидроксид натрия (19,6 мл), и смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (547 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 276,1.
Е) 7-Метил-2-оксо-Н-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил(4-(трифторметокси)фенил)метил)-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-(4(трифторметокси)фенил)метанамина таким же образом, как в стадии В примера 83.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 465,2.
Пример 169. ^(2-(4-Гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-7метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) 2-(4-Гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанон.
К раствору диизопропиламина (3,36 мл) в тетрагидрофуране (100 мл) медленно добавляли 1,6 М раствор н-бутиллитий/гексан (15 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин в атмосфере аргона, и к ней добавляли 4-трифторметоксиацетофенон (3,19 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч в атмосфере аргона, и к ней добавляли тетрагидро-4Н-пиран-4-он (1,85 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч в атмосфере аргона, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (4,34 г).
Μδ (ΑΡΙ-): [М-Н]- 303,1.
B) Ν-(2-(4-Τ идрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-7-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-(4(трифторметокси)фенил)этанона таким же образом, как в стадиях С-Ό примера 1 и стадии Ь примера 72Ι.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 495,1.
Пример 170. 7-Метил-2-оксо-Н-(тетрагидрофуран-2-ил(4-(трифторметокси)фенил)метил)-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) Тетрагидрофуран-2-ил(4-(трифторметокси)фенил)метанон.
К раствору 1-бром-4-(трифторметокси)бензола (7,6 г) в тетрагидрофуране (50 мл) медленно добавляли 1,6 М раствор н-бутиллитий/гексан (19,7 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при 78°С в течение 40 мин в атмосфере азота, и к ней добавляли ^метокси-Н-метилтетрагидрофуран-2карбоксамид (1,673 г) (полученный из тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты таким же образом, как в стадии А примера 31) при -78°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,49 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 261,1.
B) 7-Метил-2-оксо-Н-(тетрагидрофуран-2-ил(4-(трифторметокси)фенил)метил)-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из тетрагидрофуран-2-ил(4(трифторметокси)фенил)метанона таким же образом, как в стадии И примера 2, стадии В примера 132 и стадии О примера 7.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 451,2.
Пример 171. ^(2-Гидрокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)пентил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-(трифторметокси)бензальдегида таким же образом, как в примере 174.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 453,2.
Пример 172. ^(3-((трет-Бутил(дифенил)силил)окси)-2,2-диметил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
А) Метил 3-((трет-бутил(дифенил)силил)окси)-2,2-диметилпропаноата.
Смесь метил 3-гидрокси-2,2-диметилпропаноата (18,3 г), трет-бутил(хлор)дифенилсилана (40,0 г), 1Н-имидазола (12,3 г) и Ν,Ν-диметилформамида (300 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный
- 128 029892
солевой раствор, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (50,6 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СПСЬ) δ 1,03 (9Н, с), 1,20 (6Н, с), 3,64 (2Н, с), 3,67 (3Η, с), 7,31-7,47 (6Н, м), 7,58-7,68 (4Н, м).
B) 3-((трет-Бутил(дифенил)силил)окси)-2,2-диметилпропионовая кислота.
Смесь метил 3-((трет-бутил(дифенил)силил)окси)-2,2-диметилпропаноата (50,6 г), 8 М водного раствора гидроксида натрия (150 мл) и тетрагидрофурана (150 мл) перемешивали при 100°С в течение 3 ч, и рН смеси доводили до приблизительно 1 с помощью 6 М хлористо-водородной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (50,1 г).
Μδ (ΑΡΙ-): [М-Н]- 355,2.
C) ^(3-((трет-Бутил(дифенил)силил)окси)-2,2-диметил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-((трет-бутил (дифенил) силил) окси)-2, 2диметилпропионовой кислоты таким же образом, как в стадии А примера 170, стадии Ό примера 2, стадии В примера 132 и стадии О примера 7.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 691, 4.
Пример 173. Ν-(2-( 1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Α) трет-Бутил (2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)карбамат.
Смесь трет-бутил (2-амино-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)карбамата (762 мг) и изобензофуран1,3-диона (423 мг) в толуоле (20 мл) кипятили с обратным холодильником, используя аппарат ДинаСтарка, в течение 16 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирали этилацетатом, собирали фильтрованием, и промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (399 мг).
Μδ (ΑΡΙ+), найдено 351,1.
B) Г идрохлорид 2-(2-амино-2-(4-(трифторметокси)фенил)этил)изоиндолин- 1,3-диона.
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил (2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)карбамата таким же образом, как в стадии Е примера 18.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 3,89-4,01 (1Н, м), 4,03-4,16 (1Н, м), 4,67 (1Н, т, 1=6,9 Гц), 7,41-7,51 (2Н, м), 7,64-7,74 (2Н, м), 7,87 (4Н, д, 1=2,8 Гц), 8,65 (3Η, шир.с).
C) ^(2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида 2-(2-амино-2-(4(трифторметокси)фенил)этил)изоиндолин-1,3-диона таким же образом, как в стадии Ь примера 72-Ι.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 526,2.
Пример 174. ^(2-Циклопропил-2-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Α) трет-Бутил (циано(4-(трифторметокси)фенил)метил)карбамат.
К 2 М раствору аммоний/метанол (112 мл) 4-(трифторметокси)бензальдегида (10,6 г) добавляли тетраизопропоксид титанаДУ) (16,3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, к ней добавляли триметилсилил цианид (11,2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, и концентрировали до приблизительно 1/4 объема при пониженном давлении, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, отфильтровывали нерастворенное вещество, используя целит, и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К раствору остатка в тетрагидрофуране (300 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (12,94 мл) и триэтиламин (9,32 мл). Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 16 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (9,39 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 317,1.
В) трет-Бутил (2-амино-2-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)карбамат.
К смеси трет-бутил (циано(4-(трифторметокси)фенил)метил)карбамата (3,00 г) и карбоната калия (1,31 г) в диметилсульфоксиде (70 мл) добавляли 35% водный пероксид водорода (1,66 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым рас- 129 029892
твором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,44 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,41 (9Н, с), 5,11-5,28 (1Н, м), 5,48 (1Н, шир.с), 5,б8 (1Н, шир.с), 5,78 (1Н, шир.с), 7,18-7,25 (2Н, м), 7,40-7,47 (2Н, м).
С) трет-Бутил (2-(метокси(метил)амино)-2-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)карбамат.
К раствору трет-бутил (2-амино-2-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)карбамата (2,44 г) в метаноле (70 мл) добавляли 8 М водный гидроксид натрия (1,8 мл), реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, рН остатка доводили до 3-4 с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Смесь полученного остатка, гидроксиламина ^О-диметилгидрохлорида (0,783 г), триэтиламина (1,32 мл), моногидрата 1гидроксибензотриазола (1,45 г) и гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,82 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,39 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 1,42 (9Н, с), 3,19 (3Н, с), 3,51 (3Н, с), 5,б3-5,91 (2Н, м), 7,14-7,22 (2Н, м), 7,37-7,45 (2Н, м).
Ό) трет-Бутил (2-циклопропил-2-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)карбамат.
К раствору трет-бутил (2-(метокси(метил)амино)-2-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)карбамата (б85 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли 0,7 М раствор циклопропилмагния бромид/тетрагидрофуран (7,7б мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, к ней добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (48б мг).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 0,75-0,8б (1Н, м), 0,90-1,05 (2Н, м), 1,08-1,17 (1Н, м), 1,40 (9Н, с), 1,791,90 (1Н, м), 5,48 (1Н, д, .) б.4 Гц), 5,92-б,04 (1Н, м), 7,18-7,25 (2Н, м), 7,33-7,41 (2Н, м).
Е) ^(2-Циклопропил-2-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Смесь трет-бутил (2-циклопропил-2-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)карбамата (200 мг) и 4 М раствор хлористого водорода/этилацетата (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К смеси остатка и 4-нитрофенил 2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксилата (1б0 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) добавляли триэтиламин (0,213 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), и перекристаллизовывали из гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (143 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 435,1.
Пример 175. ^(2-Циклопропил-2-гидрокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К смеси ^(2-циклопропил-2-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (12б мг) в смеси растворителей метанола (3 мл) и тетрагидрофурана (1 мл) добавляли борогидрид натрия (13,2 мг) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (87,2 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 437,2.
Пример 17б. 7-Метил-2-оксо-И-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)2,3-дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
А) 4-(2-Азидо-2-(4-(трифторметокси)фенил)этил)тетрагидро-2Н-пиран.
К раствору 2-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанона (304 мг) в пиридине (5 мл) добавляли тионилхлорид (102 мкл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, к ней добавляли воду при 0°С, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт
- 130 029892
промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Смесь остатка (286 мг) и 10% палладий-уголь (содержащий 50% воды, 60 мг) в этаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода. Нерастворенное вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка (290 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли трифенилфосфин (315 мг), азид дифенилфосфорила (259 мкл) и 1,9 М раствор диизопропил азодикарбоксилат/толуол (632 мкл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (274 мг).
’Η-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 1,20-1,44 (2Н, м), 1,52-1,72 (4Н, м), 1,73-1,87 (1Н, м), 3,30-3,43 (2Н, м), 3,89-4,01 (2Н, м), 4,48-4,59 (1Н, м), 7,19-7,46 (4Н, м).
В) 7-Метил-2-оксо-И-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Смесь 4-(2-азидо-2-(4-(трифторметокси)фенил)этил)тетрагидро-2Н-пирана (274 мг) и 10% палладий-уголь (содержащий 50% воды, 92 мг) в этаноле (4,4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанамина (254 мг). К смеси 4-нитрофенил 7-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксилата (144 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (2,19 мл) добавляли 2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-(4(трифторметокси)фенил)этанамин (254 мг), полученный выше, и триэтиламин (122 мкл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ΝΗ, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (184 мг).
МЗ (АР1+): [М+Н]+ 479,2.
Пример 177. 2-Оксо-П-(2-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору ^(2-(метокси(метил)амино)-2-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (290 мг) в тетрагидрофуране (7 мл) добавляли 1 М раствор метилмагнийбромида/тетрагидрофурана (7,0 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, к ней добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), и перекристаллизовывали из гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (174 мг).
МЗ (АР1+): [М+Н]+ 409,1.
Пример 178. 8-Метокси-П-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-хлор-4-метокси-3-нитропиридина таким же образом, как в стадиях А-В примера 1 и стадиях С-Ό примера 19.
МЗ (АР1+): [М+Н]+ 441,2.
Пример 179. ^(2-Гидрокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-ОКСО-Ы-(2-оксо-1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида таким же образом, как в примере 175.
МЗ (АР1+): [М+Н]+ 411,1.
Пример 180. 2-Оксо-П-(2,2,2-трифтор-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
А) 2,2,2-Трифтор-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанол.
К раствору 1-бром-4-(трифторметокси)бензола (10,1 г) в тетрагидрофуране (90 мл) медленно добавляли 1,6 М раствор н-бутиллитий/гексан (28,7 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, к ней медленно добавляли раствор 2,2,2-трифтор-1-(пиперидин-1-ил)этанона (9,07 г) в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырого 2,2,2-трифтор-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанона. К раствору полученного сырого продукта (11,9 г) в этаноле (80 мл) медленно добавляли борогидрид натрия (3,49 г) при охлаждении на льду. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, и этанол упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали 1 М хлористо-водородной кислотой и насы- 131 029892
щенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (9,57 г).
М8 (АР1-): [М-Н] 259,0.
B) 2,2,2-Трифтор-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил метансульфонат.
К смеси 2,2,2-трифтор-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанола (9,57 г) и триэтиламина (7,69 мл) в тетрагидрофуране (100 мл) медленно добавляли метансульфонил хлорид (3,42 мл) при охлаждении на льду. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (10,7 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 3,33 (3Н, с), 6, 62 (1Н, кв, 1=6,8 Гц), 7,48-7,58 (2Н, м), 7,68-7,78 (2Н, м).
C) 1-(1 -Азидо-2,2,2-трифторэтил)-4-(трифторметокси)бензол.
К раствору 2,2,2-трифтор-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил метансульфоната (10,7 г) в Ν,Νдиметилформамиде (100 мл) добавляли азид натрия (5,15 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 24 ч, а затем при комнатной температуре в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (5,12 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 4,94 (1Н, кв, 1=6,8 Гц), 7,26-7,33 (2Н, м), 7,43-7,53 (2Н, м).
Ό) 2,2,2-Трифтор-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанамин.
К раствору 1-(1-азидо-2,2,2-трифторэтил)-4-(трифторметокси)бензола (4,92 г) в метаноле (30 мл) добавляли 10% палладий-уголь (содержащий 50% воды, 1 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода, отфильтровывали нерастворенное вещество, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный солевой раствор, и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,31 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 2,57 (2Н, шир.с), 4,49-4,68 (1Н, м), 7,34-7,44 (2Н, м), 7,58-7,68 (2Н, м).
Е) 2-Оксо-Н-(2,2,2-трифтор-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 2,2,2-трифтор-1-(4(трифторметокси)фенил)этанамина таким же образом, как в стадиях Р-Ι примера 63.
М8 (АР1+): [М+Н]+ 435,1.
Пример 181. 7-Метил-2-оксо-Ы-(2-(пиридин-3 -илокси)-’ -(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2,3 дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) 2-((5-Бромпиридин-3-ил)окси)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанон.
К раствору 5-бромпиридин-3-ола (5 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (100 мл) добавляли 60% гидрид натрия (1,72 г) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, к ней добавляли 2бром-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанон (9,76 г) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, и к ней добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), и полученное твердое вещество промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (7,78 г).
М8 (АР1+): [М+Н]+ 376,0.
B) 7-Метил-2-оксо-Н-(2-(пиридин-3-илокси)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-((5-бромпиридин-3-ил)окси)-1-(4(трифторметокси)фенил)этанона таким же образом, как в стадии Ό примера 2, стадии В примера 132 и стадии С примера 7.
М8 (АР1+): [М+Н]+ 488,2.
Пример 182. Ν-(2-Τ идрокси-1 -(4-(трифторметокси)фенил)этил)-7 -метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-((5-бромпиридин-3-ил)окси)-1-(4(трифторметокси)фенил)этанона таким же образом, как в стадии Ό примера 2, стадии В примера 132 и стадии С примера 7.
М8 (АР1+): [М+Н]+ 411,1.
- 132 029892
Пример 183. Ν-(1 -(3,5-Дифтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-7 -метил-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
А) 5-(1 -Этоксивинил)-1,3-дифтор-2-(трифторметокси)бензол.
Смесь 5-бром-1,3-дифтор-2-(трифторметокси)бензола (5,00 г), трибутил(1-этоксивинил)станнана (7,17 г), бис-(трифенилфосфин)дихлорпалладия(П) (0,38 г) и толуола (100 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С в атмосфере азота, и к ней добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, к ней добавляли насыщенный солевой раствор, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (4,24 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 1,42 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 3,91 (2Н, кв, 1=6,8 Гц), 4,31 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 4,67 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,21-7,35 (2Н, м).
Β) 1-(3,5-Дифтор-4-(трифторметокси)фенил)этанон.
Смесь 5-(1-этоксивинил)-1,3-дифтор-2-(трифторметокси)бензола (4,24 г), 6 М хлористо-водородной кислоты (15 мл), ацетона (50 мл) и воды (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,51 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 2,60 (3Н, с), 7,56-7,67 (2Н, м).
С) ^(1-(3,5-Дифтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(3,5-дифтор-4-(трифторметокси)фенил)этанона таким же образом, как в стадии А примера 143, стадии Ό примера 63, стадии Ό примера 2, стадии В примера 15 и стадии О примера 7.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 461,1.
Пример 184. ^(3-Гидрокси-2,2-диметил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К смеси ^(3-((трет-бутил(дифенил)силил)окси)-2,2-диметил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)7-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (90 мг) и уксусной кислоты (23,5 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 1 М раствор фторид тетра-н-бутиламмония/тетрагидрофуран (0,391 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и добавляли 1 М раствор фторид тетра-н-бутиламмоний/тетрагидрофуран (0,782 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем в течение ночи при 50°С. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (43,2 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 453,2.
Пример 185. ^(2-Фтор-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
А) Метил (4-(трифторметокси)фенил)ацетат.
К раствору (4-(трифторметокси)фенил)уксусной кислоты (5,00 г) в метаноле (31,3 мл) добавляли конц. серную кислоту (237 мкл). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч, и концентрировали при пониженном давлении до приблизительно 10 мл. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,23 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 3,63 (2Н, с), 3,71 (3Н, с), 7,17 (2Н, д, 1=7,9 Гц), 7,27-7,37 (2Н, м).
Β) 2-Метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропан-2-ол.
К раствору метил (4-(трифторметокси)фенил)ацетата (5,23 г) в тетрагидрофуране (200 мл) медленно добавляли 1 М раствор метилмагнийбромида/тетрагидрофурана (55,8 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, к ней добавляли 1 М раствор метилмагнийбромида/тетрагидрофурана (55,8 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония при 0°С, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,65 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 1,23 (6Н, с), 1,30 (1Н, с), 2,77 (2Н, с), 7,11-7,19 (2Н, м), 7,21-7,29 (2Н, м).
- 133 029892
С) 1-(2-Фтор-2-метилпропил)-4-(трифторметокси)бензол.
К 2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропан-2-олу (2,55 г) добавляли трифторид Ν,Νдиэтиламиносеры (2,88 мл) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром, к ней добавляли воду при 0°С, и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,59 г).
' ΙΙ-ЯМР (300 МГц, СОСР) δ 1,30 (3Н, с), 1,37 (3Н, с), 2,83-2,97 (2Н, м), 7,09-7,18 (2Н, м), 7,20-7,28 (2Н, м).
Ό) 1-(1 -Бром-2-фтор-2-метилпропил)-4-(трифторметокси)бензол.
Смесь 1-(2-фтор-2-метилпропил)-4-(трифторметокси)бензола (1,59 г), Ν-бромсукцинимида (1,59 г) и 2,2'-азо-бис-(2-метилпропионитрил) (113 мг) в трифторметилбензоле (33,7 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли гексан, отфильтровывали нерастворенное вещество, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,66 г).
'Н-ЯМР (300 МГц, СОСР) δ 1,48 (3Н, д, 1=3,8 Гц), 1,55 (3Н, д, 1=4,9 Гц), 4,92 (1Н, д, 1=17,3 Гц), 7,18 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,49 (2Н, д, 1=8,7 Гц).
Е) 1-(1-Азидо-2-фтор-2-метилпропил)-4-(трифторметокси)бензол.
Смесь 1-(1-бром-2-фтор-2-метилпропил)-4-(трифторметокси)бензола (1,56 г) и азида натрия (1,65 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (33,1 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С, к ней добавляли воду, и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,13 г).
'ΐΐ-ЯМР (300 МГц, СОСР) δ 1,27-1,34 (3Н, м), 1,35-1,42 (3Н, м), 4,55 (1Н, д, 1=13,9 Гц), 7,18-7,26 (2Н, м), 7,39 (2Н, д, 1=8,7 Гц).
Р) 2-Фтор-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропан-1-амин.
Смесь 1-(1-азидо-2-фтор-2-метилпропил)-4-(трифторметокси)бензола (1,13 г) и 10% палладий-уголь (содержащий 50% воды, 110 мг) в метаноле (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере водорода, и катализатор отфильтровывали. К фильтрату добавляли насыщенный солевой раствор, и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (971 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 252,1.
О) ^(2-Фтор-2-метил-1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-фтор-2-метил-1-(4(трифторметокси)фенил)пропан-1-амина таким же образом, как в стадии Е примера 168.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 427,1.
Пример 186. 2-Оксо-Ы-(1-(4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3b] пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Α) 1 -(4-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)пропан-1-он.
Смесь 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила (181 мг) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (172 мг) в толуоле (4 мл) перемешивали при 120°С в течение 3 мин в атмосфере аргона. Смесь добавляли к смеси 2Н-1,2,3-триазола (389 мг), 1-(4-бромфенил)пропан-1она (1 г) и фосфат трикалия (1,99 г) в толуоле (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч в атмосфере аргона, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (858 мг).
' Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,11 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 3,09 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 8,16 (4Н, с), 8,21 (2Н,
c) .
В) 2-Оксо-Ы-(1-(4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)пропан-1-она таким же образом, как в стадии С примера 1, стадии В примера 54 и стадии В примера 53.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 378,2.
Пример 187. ^(2-Фтор-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-фтор-2-метил-1-(4(трифторметокси)фенил)пропан-1-амина таким же образом, как в стадии Е примера 168.
- 134 029892
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 441,2.
Пример 188. Ν-(1-(3 -Фтор-4-(пирролидин-1 -ил)фенил)-2-метоксиэтил)-7 -метил-2-оксо-2,3 дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Α) 2-Бром-1-(4-бром-3 -фторфенил)этанон.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-бром-3-фторфенил) этанона таким же образом, как в стадии Р примера 66.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 4,96 (2Н, с), 7,77 (1Н, дд, 1=8,3, 1,9 Гц), 7,90-8,00 (2Н, м).
B) 1-(4-Бром-3-фторфенил)-2-метоксиэтанон.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-бром-1-(4-бром-3-фторфенил)этанона таким же образом, как в стадии Ό примера 63.
’Н-ЯМР (300 МГц, δ 3,50 (3Н, с), 4,62 (2Н, с), 7,56-7,76 (3Н, м).
C) 2-(4-Бром-3-фторфенил)-2-(метоксиметил)-1,3-диоксолан.
Смесь 1-(4-бром-3-фторфенил)-2-метоксиэтанона (1,01 г), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (77 мг) и 1,2-этандиола (506 мг) в толуоле (20 мл) кипятили с обратным холодильником, используя аппарат Дина-Старка, в течение 5 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ΝΉ, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,00 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 3,24 (3Н, с), 3,54 (2Н, с), 3,73-3,87 (2Н, м), 3,95-4,09 (2Н, м), 7,21 (1Н, дд, 1=8,2, 2,0 Гц), 7,33 (1Н, дд, 1=9,8, 2,1 Гц), 7,70 (1Н, дд, 1=8,2, 7,3 Гц).
Ό) Ν-(1 -(3 -Фтор-4-(пирролидин-1 -ил)фенил)-2-метоксиэтил)-7 -метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-бром-3-фторфенил)-2-(метоксиметил)-1,3диоксолана таким же образом, как в стадии А примера 147, стадии С примера 1, стадии В примера 54 и стадии В примера 53.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 428,2.
Пример 189. Ν-(1-(3 -Фтор-4-(1Н-пиррол-1 -ил)фенил)-2-метоксиэтил)-7 -метил-2-оксо-2,3 дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-бром-3-фторфенил)-2-(метоксиметил)-1,3диоксолан таким же образом, как в стадии А примера 147, стадии С примера 1, стадии В примера 54 и стадии В примера 53.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 424,2.
Пример 190. 8-(2-Гидроксипропан-2-ил)-И-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) 2-Хлор-3-нитроизоникотиновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-хлор-4-метил-3-нитропиридина таким же образом, как в стадии А примера 167.
Μδ (ΑΡΙ-): [Μ-Н] 201,0.
B) Метил 2-хлор-3-нитроизоникотинат.
К смеси 2-хлор-3-нитроизоникотиновой кислоты (2,03 г) и тионилхлорида (21,9 мл) добавляли Ν,Νдиметилформамид (две капли). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 15 мин, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли метанол (10 мл) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,15 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 3,97 (3Н, с), 7,86 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 8, 68 (1Н, д, 1=4,9 Гц).
C) Метил 4-((2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-карбамоил)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо [2,3-Ь]пиразин-8-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали из метил 2-хлор-3-нитроизоникотината таким же образом, как в стадиях А-В примера 1 и стадиях С-Ό примера 19.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 469,2.
Ό) 8-(2-Гидроксипропан-2-ил)-Ы-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору метил 4-((2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)карбамоил)-2-оксо-1,2,3,4тетрагидропиридо[2,3-Ь]пиразин-8-карбоксилата (234 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 1 М раствор метилмагнийбромида/тетрагидрофурана (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, к ней добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту при 0°С, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), и перекристаллизовывали из гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (47 мг).
- 135 029892
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 469,2.
Пример 191. 8-Ацетил-Н-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору метил 4-((2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)карбамоил)-2-оксо-1,2,3,4тетрагидропиридо[2,3-Ь]пиразин-8-карбоксилата (234 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 1 М раствор метилмагнийбромида/тетрагидрофурана (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, к ней добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту при 0°С, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), и перекристаллизовывали из гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (22 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 453,1.
Пример 192. 8-(Гидроксиметил)-Н-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) 4-((2-Метокси-1 -(4-(трифторметокси)фенил)этил)карбамоил)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо [2,3-Ь] пиразин-8 -карбоновая кислота.
К смеси метил 4-((2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)карбамоил)-2-оксо-1,2,3,4тетрагидропиридо[2,3-Ь]пиразин-8-карбоксилата (468 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) и метаноле (2,0 мл) добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, и нейтрализовали 1 М хлористо-водородной кислотой, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (452 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 455,1.
B) 8-(Гидроксиметил)-Н-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору 4-((2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)карбамоил)-2-оксо-1,2,3,4тетрагидропиридо[2,3-Ь]пиразин-8-карбоновой кислоты (445 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли изобутилхлорформиат (0,153 мл) и триэтиламин (0,205 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и отфильтровывали нерастворенное вещество. К фильтрату добавляли водный раствор (1 мл) боргидрида натрия (74,1 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), и перекристаллизовывали из гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (13 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 441,2.
Пример 193. ^(2-Этил-2-гидрокси-1 -(4-(трифторметокси)фенил)бутил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Α) трет-Бутил (2-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)бутил)карбамат.
К раствору трет-бутил (2-(метокси(метил)амино)-2-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)карбамата (355 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли 3 М раствор этилмагнийбромида/диэтилового эфира (5,0 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, к ней добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (254 мг).
Ή-ЯМР (300 МГц, СГОСЬ) δ 1,00 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,40 (9Н, с), 2,29-2,49 (2Н, м), 5,30 (1Н, д, 1=6,0 Гц), 5,91-6,01 (1Н, м), 7,17-7,24 (2Н, м), 7,30-7,37 (2Н, м).
B) трет-Бутил (2-этил-2-гидрокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)бутил)карбамат.
К раствору трет-бутил (2-оксо-1-(4-(трифторметокси)фенил)бутил)карбамата (320 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 3 М раствор этилмагнийбромида/диэтилового эфира (5,0 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, к ней добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту при 0°С, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (170 мг).
Μδ (ΑΡΙ-): [М-Н]- 376,2.
C) ^(2-Этил-2-гидрокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)бутил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
- 136 029892
К трет-бутил (2-этил-2-гидрокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)бутил)карбамату (170 мг) добавляли 4 М раствор хлористого водорода/этилацетата (5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К смеси остатка и 4-нитрофенил 2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксилата (128 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) добавляли триэтиламин (0,170 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), и перекристаллизовывали из гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (161 мг).
Μδ (АР1+): [М+Н]+ 453,2.
Пример 194. ^(2-Амино-1 -(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3 Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору Ν-(2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1 -(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (285 мг) в этаноле (15 мл) добавляли моногидрат гидразина (0,211 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли 1 М водный гидроксид натрия, и смесь очищали синтетическим адсорбентом стирол/дивинил бензол (НР-20, подвижная фаза:вода-ацетонитрил). Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода (10 мМ, содержащая МН4НСО3)/ацетонитрил), и полученную фракцию концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирали с гексаном/этилацетатом, собирали фильтрованием, и промывали гексаном/этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (151 мг).
Μδ (АР1+): [М+Н]+ 396,1.
Пример 195. ^((4-Бром-2-фторфенил)(4-(трифторметокси)фенил)метил)-7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) 4-Бром-2-фтор-Н-метокси-Ы-метилбензамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-бром-2-фторбензойной кислоты таким же образом, как в стадии А примера 31.
Μδ (АР1+): [М+Н]+ 262,0.
B) (4-Бром-2-фторфенил)(4-(трифторметокси)фенил)метанон.
К раствору 4-бром-2-фтор-Н-метокси-Ы-метилбензамида (10,8 г) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляли 0,5 М раствор бромида (4-(трифторметокси)фенил)магния/тетрагидрофурана (165 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 70°С в атмосфере азота, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (11,6 г).
Μδ (АР1+): [М+Н]+ 363,0.
C) ^((4-Бром-2-фторфенил)(4-(трифторметокси)фенил)метил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из (4-бром-2-фторфенил)(4(трифторметокси)фенил)метанона таким же образом, как в стадии Ό примера 2, стадии В примера 132 и стадии В примера 83.
Μδ (АР1+): [М+Н]+ 553,1.
Пример 196. ^((4-Бром-2-гидроксифенил)(4-(трифторметокси)фенил)метил)-7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-бром-2-фторбензойной кислоты таким же образом, как в стадии А примера 31, стадии В примера 195, стадии Ό примера 2, стадии В примера 132 и стадии В примера 83.
Μδ (АР1+): [М+Н]+ 551,1.
Пример 197. ^(2-((5-Бромпиридин-3-ил)окси)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-7-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии А примера 181, стадии Ό примера 2, стадии В примера 132 и стадии О примера 7.
Μδ (АР1+): [М+Н]+ 566,1.
Пример 198. ^((2-Фторфенил)(4-(трифторметокси)фенил)метил)-7 -метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Смесь ^((4-бром-2-фторфенил)(4-(трифторметокси)фенил)метил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (60 мг), 5% палладий-уголь (содержащий 50% воды, 15 мг) и метанола (5 мл) перемешивали в течение 2 ч в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (35,6 мг).
- 137 029892
Μδ (ΑΡΗ): [М+Н]+ 475,2.
Пример 199. N-((2-Гидроксифенил)(4-(трифторметокси)фенил)метил)-7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из ^(Ц-бром^-гидроксифенил)^
(трифторметокси)фенил)метил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида таким же образом, как в примере 198.
Μδ (ΑΡΗ): [М+Н]+ 473,2.
Пример 200. 7-Метил-2-оксо-N-(тетрагидрофуран-2-ил(4-(трифторметокси)фенил)метил)-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Смесь диастереоизомеров (110 мг) 7-метил-2-оксо-N-(тетрагидрофуран-2-ил(4(трифторметокси)фенил)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: ^^ΑΕΡΑΚ 50 шшГО/500 шшЬ, производство Эа1сс1 СНсибсгг1 НгбиМпсм Ыб., подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 70/30) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (28 мг).
Μδ (ΑΡΗ): [М+Н]+ 451,2.
Пример 201. 7-Метил-2-оксо-N-(тетрагидрофуран-2-ил(4-(трифторметокси)фенил)метил)-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Смесь диастереоизомеров (110 мг) 7-метил-2-оксо-N-(тетрагидрофуран-2-ил(4(трифторметокси)фенил)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: ^^ΑΕΡΑΚ 50 шшГО/500 шшБ, производство О;исс1 СНсибсгг1 НгбиМпсм Ыб., подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 70/30) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего второе более короткое время удержания (16 мг).
Μδ (ΑΡΗ): [М+Н]+ 451,2.
Пример 202. 7-Метил-2-оксо-N-(тетрагидрофуран-2-ил(4-(трифторметокси)фенил)метил)-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Смесь диастереоизомеров (110 мг) 7-метил-2-оксо-N-(тетрагидрофуран-2-ил(4(трифторметокси)фенил)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: ^^ΑΕΡΑΚ 50 шшГО/500 ттС производство О;исс1 СНсппсгб НгбиМпсм Ыб., подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 70/30) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего третье более короткое время удержания (33 мг).
Μδ (ΑΡΗ): [М+Н]+ 451,2.
Пример 203. 7-Метил-2-оксо-N-(тетрагидрофуран-2-ил(4-(трифторметокси)фенил)метил)-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Смесь диастереоизомеров (110 мг) 7-метил-2-оксо-N-(тетрагидрофуран-2-ил(4(трифторметокси)фенил)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: ^^ΑΕΡΑΚ 50 шшГО/500 шшБ, производство Эгбсс1 СНсппсгб НгбиМпсм Ыб., подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 70/30) с получением указанного в заголовке соединения, имещего более длительное время удержания (14 мг).
Μδ (ΑΡΗ): [М+Н]+ 451,2.
Пример 204. 7-Метокси-2-оксо-N-( 1 -(4-(пирролидин-1 -ил)фенил)пропил)-2,3-дигидропиридо [2,3 Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)пропан-1-амина таким же образом, как в стадиях ЕБ примера 66.
Μδ (ΑΡΕ): [Μ-Н] 408,2.
Пример 205. N-(2-Гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метокси-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Α) Метил N-(5-йод-3-нитропиридин-2-ил)глицинат.
К раствору 2-хлор-5-йод-3-нитропиридина (12,0 г) в этаноле (200 мл) добавляли метилглицинат гидрохлорид (10,6 г) и триэтиламин (11,8 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (11,1 г).
Μδ (ΑΡΗ): [М+Н]+ 338,0.
Β) 7-Йод-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
К раствору метил N-(5-йод-3-нитропиридин-2-ил)глицината (6,00 г) в тетрагидрофуране (300 мл) добавляли 5% платина-уголь (500 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода, катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (200 мл), раствор кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток промывали диизопро- 138 029892
пиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (4,48 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 276,0.
С) 7 -Йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3,4-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
К суспензии 7-йод-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она (3,82 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (160 мл) медленно добавляли 1 М раствор калия гексаметилдисилазида/тетрагидрофурана (17,4 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, медленно добавляли 2(хлорметокси)этилтриметилсилан (3,62 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляли воду, отфильтровывали нерастворенное вещество, используя целит, и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ΝΉ, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,71 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 406,0.
Ό) Метил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-(трифторметокси)фенил)ацетат.
К смеси 4-трифторметоксибензальдегида (19,0 г) и аммония карбоната (25,9 г) в смеси растворителей этанола (114 мл) и воды (45,6 мл) медленно добавляли водный раствор (71,1 мл) цианида калия (8,14 г) при 50°С. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч, и охлаждали до комнатной температуры, и этанол упаривали при пониженном давлении. рН остатка доводили до значения 1 с помощью конц. хлористо-водородной кислоты при 0°С, и полученный твердый осадок собирали фильтрованием, и промывали водой. Полученное твердое вещество добавляли к водному раствору (100 мл) Гидроксида калия (23,6 г) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и нейтрализовали конц. хлористоводородной кислотой. Полученный твердый осадок собирали фильтрованием, и промывали водой с получением сырой 2-амино-2-(4-(трифторметокси)фенил)уксусной кислоты (13,3 г). К раствору полученного сырого продукта (13,3 г) в тетрагидрофуране (113 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (19,7 мл) и 2 М водный раствор гидроксида натрия (85 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, и выливали в воду, и смесь промывали диэтиловым эфиром. рН водного слоя доводили до значения 3 с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты при 0°С, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырой 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-(трифторметокси)фенил)уксусной кислоты (11,3 г). К раствору полученного сырого продукта (11,3 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (84 мл) добавляли метил йодид (2,53 мл) и карбонат калия (5,59 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и выливали в воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (8,20 г).
Μδ (ΑΡΙ-): [М-Н]- 348,1.
Е) трет-Бутил (2-гидрокси-2-метил-1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)карбамат.
К раствору метил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-(трифторметокси)фенил)ацетата (5,00 г) в тетрагидрофуране (71,6 мл) медленно добавляли 1 М раствор метилмагнийбромида/тетрагидрофурана (57,3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч в атмосфере аргона, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония при 0°С, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,99 г).
Μδ (ΑΡΙ-): [М-Н]- 348,2.
Р) Гидрохлорид 1-амино-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропан-2-ола.
К трет-бутил (2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)карбамату (2,50 г) добавляли 4 М раствор хлористого водорода/этилацетата (71,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли диизопропиловый эфир и полученные кристаллы собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (2,01 г).
Μδ (ΑΡΙ+), найдено 250,1.
С) Ν-(2-Ε идрокси-2-метил-1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-йод-2-оксо-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору 7-йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3,4-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она (500 мг) в тетрагидрофуране (18,9 мл) медленно добавляли раствор бис-(трихлорметил)карбоната (293 мг) в тетрагидрофуране (2,83 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 3 ч в атмосфере азота, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли тетрагидрофуран, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Действие (добавление тетрагидрофурана, затем упаривание) повторяли три раза. Остаток разбавляли
- 139 029892
тетрагидрофураном (9,42 мл), и смесь медленно добавляли к смеси 1-амино-2-метил-1-(4(трифторметокси)фенил)пропан-2-ол гидрохлорид (423 мг) и триэтиламин (521 мкл) в тетрагидрофуране (6,28 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (729 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 681,1.
H) 7-Гидрокси-^(2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К смеси ^(2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-йод-2-оксо-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (699 мг), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (537 мг) и ацетата калия (415 мг) в Ν,Νдиметилформамиде (10,3 мл) добавляли (1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий(П) (77,0 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С в атмосфере аргона, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта (986 мг) ^(2-гидрокси-2-метил-1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3-2-диоксаборолан-2-ил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида. К раствору полученного сырого продукта (986 мг) в тетрагидрофуране (14,5 мл) добавляли 2 М водный гидроксид натрия (2,90 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, к ней добавляли 35% водного пероксида водорода (508 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, к ней добавляли ледяную воду, и смесь подкисляли с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты, экстрагировали этилацетатом.
Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (340 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 571,2.
Ι) ^(2-Гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метокси-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору 7-гидрокси-^(2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (340 мг) в Ν,Νдиметилформамиде (7,64 мл) добавляли карбонат калия (83,0 мг) и йодметан (56,1 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), а затем ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода (10 мМ, содержащий NН4НСОз)/ацетонитрил), и полученную фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (91,0 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 585,3.
I) ^(2-Гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метокси-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К ^(2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метокси-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамиду (90,9 мг) добавляли трифторуксусную кислоту (2,24 мл) и воду (251 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Νдиметилформамиде (4,27 мл), и к ней добавляли 8 М раствор аммония/метанола (838 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом, и смесь последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали гексаном/этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (48,8 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 455,3.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 0,98 (3Н, с), 1,18 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 4,25-4,49 (2Н, м), 4,67 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 4,77(1Н, с), 6,96 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,27 (2Н, д, 1=7,9 Гц), 7,42 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,76 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,19 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 10,73 (1Н, шир.с).
Пример 206. 7-Метил-2-оксо-^(тетрагидрофуран-3-ил (4-(трифторметокси)фенил)метил)-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты таким же
- 140 029892
образом, как в стадии А примера 170, стадии Ό примера 2, стадии В примера 132 и стадии О примера 7.
Μδ (АРП): [М+Н]+ 451,2.
Пример 207. N-((1δ)-2-Гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метокси-2-оксо2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический N-(2-гидрокси-2-метил-1-(4-(Ίрифторметокси)фенил)пропил)-7-метокси-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (43,8 мг) разделяли с помощью δРС (колонка: СНБ КАЬРАК АЭН, 20 ттГО/250 ттЬ, производство Эа1се1 СЬетка1 [пйиЧпеь Ый., подвижная фаза: диоксид углерода/метанол=800/200), и кристаллизовали из смеси гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (5,4 мг).
Μδ (АРП): [М+Н]+ 455,2.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 0,98 (3Н, с), 1,18 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 4,20-4,50 (2Н, м), 4,67 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 4,77 (1Н, с), 6,96 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,27 (2Н, д, 1=7,9 Гц), 7,42 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,76 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,19 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 10,73 (1Н, шир.с).
Пример 208. N-((1К)-2-Гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метокси-2-оксо2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический N-(2-гидрокси-2-метил-1-(4-(Ίрифторметокси)фенил)пропил)-7-метокси-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (43,8 мг) разделяли с помощью δРС (колонка: СНБ КАЬРАК АЭН, 20 ттГО/250 ттЬ, производство Эа1се1 СНет1са1 ЫйиЧпеь Ый., подвижная фаза: диоксид углерода/метанол=800/200), и кристаллизовали из смеси гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (5,2 мг).
Μδ (АРП): [М+Н]+ 455,1.
Пример 209. 7-Циклопропил-И-(1-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-2-метоксиэтил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) 1-(3-Фтор-4-(трифторметил)фенил)-2-метоксиэтанон Указанное в заголовке соединение получали из 2-бром-1-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)этанона таким же образом, как в стадии Ό примера 63.
Μδ (АРБ): [М-Н]- 235,0.
B) 1-(3-Фтор-4-(трифторметил)фенил)-2-метоксиэтанамин гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-2метоксиэтанона таким же образом, как в стадии Е примера 63.
Μδ (АРП), найдено 238,1.
C) Ν-(1 -(3 -Фтор-4-(трифторметил)фенил)-2-метоксиэтил)-7-йод-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-2метоксиэтанамин гидрохлорид таким же образом, как в стадии Р примера 63.
Μδ (АРП): [М+Н]+ 669,1.
Ό) 7-Циклопропил-И-(1-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-2-метоксиэтил)-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из N-(1-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-2метоксиэтил)-7-йод-2-оксо-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамида таким же образом, как в стадии Н примера 72-П.
Μδ (АРП): [М+Н]+ 583,2.
Е) 7 -Циклопропил-И-( 1 -(3 -фтор-4-(трифторметил)фенил)-2-метоксиэтил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 7-циклопропил-И-(1-(3-фтор-4(трифторметил)фенил)-2-метоксиэтил)-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида таким же образом, как в стадии I примера 72-П.
Μδ (АРП): [М+Н]+ 453,1.
Пример 210. 7-Метил-2-оксо-И-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) (4-(Трифторметокси)фенил)ацетальдегид.
К смеси 2-(4-(трифторметокси)фенил)этанола (2,00 г) и гидрокарбоната натрия (8,15 г) в ацетонитриле (150 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (8,23 г) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, к ней добавляли насыщенный солевой раствор, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,72 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 3,72 (2Н, д, 1=1,9 Гц), 6,84-7,39 (4Н, м), 9,77 (1Н, т, 1=2,1 Гц).
B) 1,1,1 -Трифтор-3 -(4-(трифторметокси)фенил)пропан-2-ол.
К смеси (4-(трифторметокси)фенил)ацетальдегида (800 мг) и триметил(трифторметил)силана (2,79 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 1 М раствор тетра-н-бутиламмония фторида/тетрагидрофурана
- 141 029892
(7,84 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, к ней добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (761 мг).
’Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 2,13 (1Н, д, 1=5,7 Гц), 2,80-2,94 (1Н, м), 2,97-3,11 (1Н, м), 4,01-4,31 (1Н, м), 7,04-7,24 (2Н, м), 7,27-7,36 (2Н, м).
С) трет-Бутил(диметил)(( 1,1,1 -трифтор-3 -(4-(трифторметокси)фенил)пропан-2-ил)окси)силан.
Смесь 1,1,1-трифтор-3-(4-(трифторметокси)фенил)пропан-2-ола (750 мг), трет-бутилдиметилсилил трифторметансульфоната (1,09 г), 2,6-диметилпиридина (586 мг) и тетрагидрофурана (5 мл) перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали 1 М хлористо-водородной кислотой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (434 мг).
’Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ -0,48 (3Н, с), -0,05 (3Н, с), 0,72-0,79 (9Н, м), 2,80 (1Н, дд, 1=13,8, 10,0 Гц), 3,03 (1Н, дд, 1=13,8, 2,8 Гц), 3,93-4,25 (1Н, м), 7,07-7,20 (2Н м), 7,21-7,25 (2Н, м).
Ό) ((3 -Бром-1,1,1 -трифтор-3 -(4-(трифторметокси)фенил)пропан-2-ил)окси)(трет-бутил)диметилсилан.
Смесь трет-бутил(диметил)(( 1,1,1 -трифтор-3 -(4-(трифторметокси)фенил)пропан-2-ил)окси)силана (165 мг), 2,2'-(диазен-1,2-диил)бис-(2-метилпропаннитрил) (6,98 мг), 1-бромпирролидин-2,5-диона (98 мг) и бензотрифторида (5 мл) перемешивали в течение ночи при 130°С, добавляли 1-бромпирролидин2,5-дион (227 мг) и 2,2'-(диазен-1,2-диил)бис-(2-метилпропаннитрил) (14,0 мг), и реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 6 ч. Отдельно смесь трет-бутил (диметил)((1,1,1-трифтор-3-(4(трифторметокси)фенил)пропан-2-ил)окси)силана (200 мг), 2,2'-(диазен-1,2-диил)бис-(2-метилпропаннитрил) (42,3 мг), 1-бромпирролидин-2,5-диона (458 мг) и бензотрифторида (10 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 дней. Эти смеси объединяли, добавляли гексан, и отфильтровывали нерастворенное вещество. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением светло-желтого масла (385 мг). К раствору этого масла (380 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) добавляли азид натрия (264 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С, насыщенный солевой раствор к ней добавляли, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния с получением оранжевого масла (280 мг). К раствору этого масла (280 мг) в метаноле (5 мл) добавляли 10% палладий-уголь (содержащий 50% воды, 20 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода, катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли триэтиламин (92 мг), 4-нитрофенил-7-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксилат (100 мг) и Ν,Ν-диметилформамид (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащий 0,1% ТФУ)), к полученной фракции добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (23,2 мг).
М3 (АРН): [М+Н]+ 479,1.
Пример 211. ^(1-(3-Фтор-4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)-2-метоксиэтил)-7-метокси-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) Ν-(1 -(3 -Фтор-4-(1Н-пиррол-1 -ил)фенил)-2-метоксиэтил)-7 -метокси-2-оксо-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-фтор-4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)-2метоксиэтанамина таким же образом, как в стадиях Ι-К примера 66.
М3 (АРН): [М+Н]+ 570,3.
B) ^(1-(3-Фтор-4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)-2-метоксиэтил)-7-метокси-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору ^(1-(3-фтор-4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)-2-метоксиэтил)-7-метокси-2-оксо-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (112 мг) в дихлорметане (3,72 мл) добавляли комплекс бор трифторид диэтиловый эфир (250 мкл) при 0°С. Реакционную
- 142 029892
смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (5,00 мл), к ней добавляли ^этил-Ы-изопропилпропан-2амин (з44 мкл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч, растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученное твердое вещество промывали гексаном/этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (58,8 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 440,2.
Пример 212. 6-(4-Метоксифенил)-И-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,здигидропиридо [2,з-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Α) Метил 2-((6-хлор-з-нитропиридин-2-ил)амино)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получали из 2,6-дихлор-з-нитропиридина таким же образом, как в стадии А примера 1.
’Н-ЯМР (з00 МГц, ДМСО-а6) δ з,67 (зН, с), 4,27 (2Н, д, 1=6,0 Гц), 6,87 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,48 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8, 96 (1Н, т, 1=5,7 Гц).
B) 6-Хлор-з, 4-дигидропиридо[2,з-Ь]пиразин-2 (1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали из метил 2-((6-хлор-з-нитропиридин-2ил)амино)ацетата таким же образом, как в стадии В примера 66.
’Н-ЯМР (з00 МГц, ДМСО-а6) δ з,94 (2Н, с), 6,55 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 6,91 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,19 (1Н, с), 10,47 (1Н, с).
C) 6-Хлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-з,4-дигидропиридо[2,з-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали из 6-хлор-з,4-дигидропиридо[2,з-Ь]пиразин-2(1Н)-она
таким же образом, как в стадии С примера 6з.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ з14,з.
Ό) 6-Хлор-Н-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,з-дигидропиридо[2,з-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 6-хлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-з,4дигидропиридо[2,з-Ь]пиразин-2(1Н)-она таким же образом, как в стадии Р примера 6з.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 575,2.
Ε) 6-(4-Метоксифенил)-Н-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,з-дигидропиридо[2,з-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору 6-хлор-Ы-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,з-дигидропиридо[2,з-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (69,0 мг) в 1,2-диметоксиэтане (1,5 мл) добавляли 4-метоксифенилбороновую кислоту (з6,5 мг), 1 М водный раствор карбоната калия (0,24 мл) и бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (8,5 мг), и смесь нагревали при 120°С в течение 1 ч, используя генераор микроволнового излучения (Вю1аде, !п111а1ог δίχΕ). К реакционному раствору добавляли воду (1 мл) и этилацетат (2 мл), и смесь перемешивали, и фильтровали через фазо-разделительный фильтр, и органический слой концентрировали, используя устройство для распыления воздуха. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ (колонка: ΥΜί'.' Тпаг1 С18, подвижная фаза: ацетонитрил/10 мМ водный раствор бикарбоната аммония), и растворитель упаривали, используя устройство для распыления воздуха. К остатку добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и растворитель упаривали, используя устройство для распыления воздуха. К остатку добавляли 8 М раствор аммония/метанола (1 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и растворитель упаривали, используя устройство для распыления воздуха. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ (колонка: ΥΜί'.' Тпаг1 С18, подвижная фаза: ацетонитрил/10 мМ водный раствор бикарбоната аммония), и растворитель упаривали, используя устройство для распыления воздуха, с получением указанного в заголовке соединения (з6,7 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 517,1.
Пример 21з. ^(2-Метокси-1 -(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-6-(пиридин-з -ил)-2,з дигидропиридо [2,з-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из пиридин-з-илбороновой кислоты таким же образом, как в стадии Е примера 212.
Μδ (ΑΡΙ+): [Μ+Нр 488,1.
Пример 214. ^(2-Метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-6-фенил-2,з-дигидропиридо[2,з-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из фенилбороновой кислоты таким же образом, как в стадии Е примера 212.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 487,1.
Пример 215. 6-(2-Метоксифенил)-И-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,здигидропиридо [2,з-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-метоксифенилбороновой кислоты таким же обра- 14з 029892
зом, как в стадии Е примера 212.
М3 (АР1+): [М+Н]+ 517,1.
Пример 216. 6-(3-Метоксифенил)-И-(2-метокси-1-(4-(1рифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-метоксифенилбороновой кислоты таким же образом, как в стадии Е примера 212.
М3 (АР1+): [М+Н]+ 517,2.
Пример 217. ^(2-Метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-6-(пиридин-4-ил)-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из пиридин-4-илбороновой кислоты таким же образом, как в стадии Е примера 212.
М3 (АР1+): [М+Н]+ 488,1.
Пример 218. ^(2-Метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-6-(2-тиенил)-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-тиенилбороновой кислоты таким же образом, как в стадии Е примера 212.
М3 (АР1+): [М+Н]+ 493,1.
Пример 219. 6-(3-Фурил)-Х-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-фурилбороновой кислоты таким же образом, как в стадии Е примера 212.
М3 (АР1+): [М+Н]+ 477,1.
Пример 220. ^(2-Метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-6-(3-тиенил)-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-тиенилбороновой кислоты таким же образом, как в стадии Е примера 212.
М3 (АР1+): [М+Н]+ 493,1.
Пример 221. ^(2-Метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-оксо2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1Н-пиразола таким же образом, как в стадии Е примера 212.
М3 (АР1+): [М+Н]+ 491,1.
Пример 222. ^(2-Метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-оксо2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1Н-пиразола таким же образом, как в стадии Е примера 212.
М3 (АР1+): [М+Н]+ 491,1.
Пример 223. ^(2-Метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-оксо2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1Н-пиразола таким же образом, как в стадии Е примера 212.
М3 (АР1+): [М+Н]+ 491,1.
Пример 224. 6-(3,5-Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-Н-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 3,5-диметил-1,2-оксазол-4-илбороновой кислоты таким же образом, как в стадии Е примера 212.
М3 (АР1+): [М+Н]+ 506,1.
Пример 225. Ν-(1 -(3 -Фтор-4-(трифторметил)фенил)-2-метоксиэтил)-7-метокси-2-оксо-2,3 дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из ^(1-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-2метоксиэтил)-7-йод-2-оксо-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамида таким же образом, как в стадиях 1-Ь примера 66.
М3 (АР1+): [М+Н]+ 443,1.
Пример 226. Оптически активный 7-циклопропил-И-(1-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-2метоксиэтил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический 7-циклопропил-И-( 1 -(3 -фтор-4-(трифторметил)фенил)-2-метоксиэтил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (347 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СН1КЛЬРАК АО, 50 ттГО/500 тшЬ, производство О;пее1 Скеш1еа1 МизШез, Ий., подвижная фаза: гексан/этанол = 700/300) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (107 мг).
М3 (АР1+): [М+Н]+ 453,1.
- 144 029892
Пример 227. Оптически активный 7-циклопропил-И-(1-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-2метоксиэтил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический 7-циклопропил-И-( 1 -(3 -фтор-4-(трифторметил)фенил)-2-метоксиэтил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (347 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СШΚΑΕΡΑΚ ΑΌ, 50 ттЮ/500 ттЬ, производство О;исе1 СНет1са1 Шаикйгек, ЫД., подвижная фаза: гексан/этанол = 700/300) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (83 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 453,1.
Пример 228. ^(2-Метокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) Метил 2-(4-(трифторметокси)фенил)ацетат.
К раствору 2-(4-(трифторметокси)фенил)уксусной кислоты (5,00 г) в метаноле (32 мл) добавляли конц. серную кислоту (0,237 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч, и концентрировали до приблизительно 10 мл при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,00 г).
Μδ (ΑΡΙ-): [М-Н]- 233,0.
B) 2-Метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропан-2-ол.
К раствору метил 2-(4-(трифторметокси)фенил)ацетата (4,00 г) в тетрагидрофуране (57 мл) добавляли 1 М раствор метилмагнийбромида/тетрагидрофурана (42,7 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония при 0°С, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,26 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,06 (6Н, с), 2,67 (2Н, с), 4,36 (1Н, с), 7,31 (4Н, с).
C) 1-(2-Метокси-2-метилпропил)-4-(трифторметокси)бензол.
К раствору 2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропан-2-ола (6,72 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (140 мл) добавляли 60% гидрид натрия (5,74 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, к ней медленно добавляли метил йодид (8,97 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (6,01 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,05 (6Н, с), 2,75 (2Н, с), 3,16 (3Η, с), 7,17-7,37 (4Н, м).
Ό) 1-(1 -Бром-2-метокси-2-метилпропил)-4-(трифторметокси)бензол.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(2-метокси-2-метилпропил)-4(трифторметокси)бензола таким же образом, как в стадии Ό примера 142.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,13 (3Η, с), 1,25 (3Η, с), 3,20 (3Η, с), 5,33-5,42 (1Н, м), 7,18-7,38 (2Н, м), 7,62-7,70 (2Н, м).
Е) 1-(1-Азидо-2-метокси-2-метилпропил)-4-(трифторметокси)бензол.
К раствору 1-(1-бром-2-метокси-2-метилпропил)-4-(трифторметокси)бензола (2,10 г) в Ν,Νдиметилформамиде (43 мл) добавляли азид натрия (2,09 г) и 18-краун-6 (6,8 г). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч, к ней добавляли воду, и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,66 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,00-1,11 (6Н, м), 3,20 (3Η, с), 4,83-4,90 (1Н, м), 7,33-7,40 (2Н, м), 7,42-7,56 (2Н, м).
Р) ^(2-Метокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(1-азидо-2-метокси-2-метилпропил)-4(трифторметокси)бензола таким же образом, как в стадиях Е-Р примера 2 и стадии Ь примера 72-Ι.
Μδ (ΑΡΙ+): [Μ+Η]+ 453,2.
Пример 229. Оптически активный ^(1-(3-фтор-4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)-2-метоксиэтил)-7метокси-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический ^(1-(3-фтор-4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)-2-метоксиэтил)-7-метокси-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (55,2 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: ΟΗΙΚΑΕΡΑΚ ΑΌ, 50 ттЮ/500 ттЬ, производство О;нсе1 СНет1са1 ΙιΠιΐδΙιΓδ, Ыа., подвижная фаза:
- 145 029892
гексан/этанол = 700/300) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (13,7 мг).
М8 (АИ+): [М+Н]+ 440,2.
Пример 230. Оптически активный ^(1-(3-фтор-4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)-2-метоксиэтил)-7метокси-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический ^(1-(3-фтор-4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)-2-метоксиэтил)-7-метокси-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (55,2 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СШКАЬРАК АЬ, 50 ттГО/500 ттЬ, производство Ьаюе1 СНет1са1 !паиз1г1ез, Ыа., подвижная фаза: гексан/этанол = 700/300) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (15,4 мг).
М8 (АИ+): [М+Н]+ 440,2.
Пример 231. Оптически активный 7-циклопропил-Н-(2-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)-2оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический 7-циклопропил-Ы-(2-метокси-1 -(4-(трифторметил)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (426 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СШКАЬРАК АЬ, 50 ттГО/500 ттЬ, производство Ьаюе1 СНет1са1 !паиз1г1ез, Ыа., подвижная фаза: гексан/этанол = 700/300) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (177 мг).
М8 (АИ+): [М+Н]+ 435,1.
’Н-ЯМР (300 МГц, СЬС13) δ 0,66-0,75 (2Н, м), 0,98-1,08 (2Н, м), 1,83-1,95 (1Н, м), 3,40 (3Н, с), 3,69 (2Н, д, 1=5,3 Гц), 4,64 (2Н, с), 5,16-5,26 (1Н, м), 6,83 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,45-7,62 (4Н, м), 7,84 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,84-8,97 (1Н, м), 10,55 (1Н, д, 1=7,2 Гц).
Пример 232. Оптически активный ^(1-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-2-метоксиэтил)-7метокси-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический Ν-(1 -(3 -фтор-4-(трифторметил)фенил)-2-метоксиэтил)-7-метокси-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (471 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СШКАЬРАК АЬ, 50 ттГО/500 ттЬ, производство Ьаюе1 СЬетюа1 !паиз1г1ез, Ыа., подвижная фаза: гексан/этанол = 700/300), и перекристаллизовывали из гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (208 мг).
М8 (АИ+): [М+Н]+ 443,1.
Пример 233. Оптически активный 7-циклопропил-Н-(2-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)-2оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический 7-циклопропил-Ы-(2-метокси-1 -(4-(трифторметил)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (426 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СШКАЬРАК АЬ, 50 ттГО/500 ттЬ, производство Ьаюе1 СЬетюа1 !паиз1г1ез, Ыа., подвижная фаза: гексан/этанол = 700/300), и перекристаллизовывали из гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (179 мг).
М8 (АИ+): [М+Н]+ 435,1.
’Н-ЯМР (300 МГц, СЬС13) δ 0,66-0,75 (2Н, м), 0,98-1,08 (2Н, м), 1,81-1,94 (1Н, м), 3,40 (3Н, с), 3,69 (2Н, д, 1=5,3 Гц), 4,64 (2Н, с), 5,14-5,26 (1Н, м), 6,83 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,45-7,64 (4Н, м), 7,84 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 9,01 (1Н, с), 10,55 (1Н, д, 1=7,2 Гц).
Пример 234. Оптически активный ^(1-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-2-метоксиэтил)-7метокси-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический Ν-(1 -(3 -фтор-4-(трифторметил)фенил)-2-метоксиэтил)-7-метокси-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (471 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СШКАЬРАК АЬ, 50 ттГО/500 ттЬ, производство Ьаюе1 СЬетюа1 !паиз1г1ез, Ыа., подвижная фаза: гексан/этанол = 700/300) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (199 мг).
М8 (АИ+): [М+Н]+ 443,1.
Пример 235. 6-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-Н-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из пинаколового эфира 3,6-дигидро-2Н-пиран-4бороновой кислоты таким же образом, как в стадии Е примера 212.
М8 (АИ+): [М+Н]+ 493,1.
Пример 236. ^(2-Метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-6-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из пинаколового эфира 1-метил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-бороновой кислоты таким же образом, как в стадии Е примера 212.
М8 (АИ+): [М+Н]+ 506,1.
Пример 237. ^(2-Метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
- 146 029892
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата таким же образом, как в стадии Е примера 212.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 492,1.
Пример 238. ^(2-Метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-6-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору 6-хлор-Н-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (46,0 мг) в 1,2-диметоксиэтане (1,0 мл) добавляли воду (0,16 мл), триметилбороксин (50,0 мг), карбонат цезия (52,0 мг) и бис-(ди-третбутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (5,6 мг), и смесь нагревали при 110°С в течение 1 ч, используя генератор микроволнового излучения (Вю1аде, П'йЦаЮг δίχΚ). К реакционной смеси добавляли воду (1 мл) и этилацетат (2 мл), и смесь перемешивали, и фильтровали через фазоразделительный фильтр, и органический слой концентрировали, используя устройство для распыления воздуха. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ (колонка: ΥΜС Тпаг1 С18, подвижная фаза: ацетонитрил/10 мМ водный раствор бикарбоната аммония), и растворитель упаривали, используя устройство для распыления воздуха. К остатку добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и растворитель упаривали, используя устройство для распыления воздуха. К остатку добавляли 8 М аммония/метанол раствор (1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и растворитель упаривали, используя устройство для распыления воздуха. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ (колонка: ΥΜС ТпаП С18, подвижная фаза: ацетонитрил/10 мМ водный раствор бикарбоната аммония), и растворитель упаривали, используя устройство для распыления воздуха с получением указанного в заголовке соединения (16,5 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 425,0.
Пример 239. ^(2-Метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-6-(пиридин-2-ил)-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору 6-хлор-Н-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (46,0 мг) в Ν,Νдиметилформамиде (0,5 мл) добавляли (2-пиридин)циклический триолборат лития (51,1 мг), карбонат цезия (78,1 мг), бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (5,6 мг) и хлорид медиЦ) (4,0 мг), и смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч, используя генератор микроволнового излучения (Вю1аде, ПиВаЮг δίχΐχ'). К реакционной смеси добавляли воду (1 мл) и этилацетат (2 мл), и смесь перемешивали, и фильтровали через фазоразделительный фильтр, и органический слой концентрировали, используя устройство для распыления воздуха. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ (колонка: ΥΜС Тпаг1 С18, подвижная фаза: ацетонитрил/10 мМ водный раствор бикарбоната аммония), и растворитель упаривали, используя устройство для распыления воздуха. К остатку добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и растворитель упаривали, используя устройство для распыления воздуха. К остатку добавляли 8 М аммония/метанол раствор (1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и растворитель упаривали, используя устройство для распыления воздуха. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ (колонка: ΥΜС Тпаг1 С18, подвижная фаза: ацетонитрил/10 мМ водный раствор бикарбоната аммония), и растворитель упаривали, используя устройство для распыления воздуха с получением указанного в заголовке соединения (6,3 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 488,1.
Пример 240. 6-(2-Фурил)-Н-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из (2-фуран)циклический-триолбората натрий таким же образом, как в примере 239.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 477,1.
Пример 241. 6-Циклопропил-Н-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору 6-хлор-Н-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (46,0 мг) в толуоле (1,0 мл) добавляли воду (0,2 мл), циклопропилбороновую кислоту (20,6 мг), карбонат цезия (78,1 мг), ацетат палладия(П) (3,6 мг) и трициклогексилфосфин (6,7 мг), и смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин, используя генератор микроволнового излучения (Вю1аде, ПиНаЮг δίχΚ). К реакционной смеси добавляли воду (1 мл) и этилацетат (2 мл), и смесь перемешивали, и фильтровали через фазоразделительный фильтр, и органический слой концентрировали, используя устройство для распыления воздуха. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ (колонка: ΥΜС Тпаг1 С18, подвижная фаза: ацетонитрил/10 мМ водный раствор бикарбоната аммония), и растворитель упаривали, используя устройство для распыления воздуха. К остатку добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и растворитель упаривали, используя устройство для распыления воздуха. К остатку добавляли 8 М аммония/метанол раствор (1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и растворитель упаривали, используя устройство для распыления воздуха. Остаток очищали
- 147 029892
при помощи ВЭЖХ (колонка: УМС ТпаП С18, подвижная фаза: ацетонитрил/10 мМ водный раствор бикарбоната аммония), и растворитель упаривали, используя устройство для распыления воздуха с получением указанного в заголовке соединения (18,3 мг).
МЗ (АР1+): [М+Н]+ 451,1.
Пример 242. ^(2-Метокси-1 -(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору 6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-Н-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо2.3- дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида (10 мг) в метаноле (2 мл) добавляли формиат аммония (50 мг) и комплекс 5% палладий-уголь-этилен диамин (50 мг), и смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, и концентрировали, используя устройство для распыления воздуха. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ (колонка: УМС ТпаП С18, подвижная фаза: ацетонитрил/10 мМ водный раствор бикарбоната аммония), и растворитель упаривали, используя устройство для распыления воздуха с получением указанного в заголовке соединения (5,5 мг).
МЗ (АР1+): [М+Н]+ 495,1.
Пример 243. ^(2-Метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-6-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-оксо2.3- дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из ^(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-6(1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида таким же образом, как в примере 242.
МЗ (АР1+): [М+Н]+ 508,1.
Пример 244. ^(2-Метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-6-(пиперидин-4-ил)-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из ^(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2оксо-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамида таким же образом, как в примере 242.
МЗ (АР1+): [М+Н]+ 494, 1.
Пример 245. 6-Метокси-Ы-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) 2-Хлор-3-метил-5-нитропиридин 1-оксид.
К смеси 2-хлор-3-метил-5-нитропиридина (5,00 г) и гидропероксида мочевины (5,72 г) в ацетонитриле (37,6 мл) медленно добавляли трифторуксусный ангидрид (8,06 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, к ней добавляли 9% (мас./мас.) водный раствор дитионита натрия (60 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,90 г).
’Η-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 2,33 (3Η, с), 7,98 (1Н, д, 1=0,8 Гц), 8,70 (1Н, дд, 1=1,7, 0,8 Гц).
B) 2,6-Дихлор-3-метил-5-нитропиридин.
Смесь 2-хлор-3-метил-5-нитропиридин 1-оксида (8,17 г) и оксихлорида фосфора (101 мл) перемешивали при 90°С в течение 30 мин, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (7,63 г).
’Η-ЯМР (300 МГц, СГОСЬ) δ 2,48 (3Η, с), 8,14 (1Н, д, 1=0,8 Гц).
C) Метил 2-(6-хлор-5-метил-3-нитропиридин-2-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получали из 2,6-дихлор-3-метил-5-нитропиридина таким же образом, как в стадии А примера 1.
МЗ (АР1+): [М+Н]+ 260,0.
Ό) Метил 2-(6-метокси-5-метил-3-нитропиридин-2-ил)ацетат.
Смесь метил 2-(6-хлор-5-метил-3-нитропиридин-2-ил)ацетата (2,63 г) и метоксида натрия (2,93 г) в метаноле (50,6 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,12 г).
МЗ (АР1+): [М+Н]+ 256,1.
Е) 6-Метокси-Ы-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из метил 2-(6-метокси-5-метил-3-нитропиридин-2ил)ацетата таким же образом, как в стадии В примера 1 и стадиях С-Ό примера 19.
МЗ (АР1+): [М+Н]+ 455,1.
- 148 029892
Пример 24б. 7-Метокси-Н-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-б-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Α) Соль 2-нитроацетамидаммония.
Смесь 2-нитроэтилацетата (17,5 г) и 28% водного раствора аммония (88 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (15,0 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, Ό2Ο) δ б,43 (2Н, с).
B) Метил 2-((5-метокси-б-метил-3-нитропиридин-2-ил)амино)ацетат.
К 28% раствору метоксида натрия/метанола (1б,7 г) в метаноле (87 мл) медленно добавляли смесь
1-метоксипропан-2-она (7,б3 г) и этилформиата (7,б8 мл) при -10°С. Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 1 ч в атмосфере аргона, а затем в течение ночи при комнатной температуре, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К раствору остатка (12,0 г) и соли 2нитроацетамидаммония (12,9 г) в воде (54,1 мл) добавляли 3,4 М водный раствор пиперидинацетата (2б,7 мл) и уксусную кислоту (5,85 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 5-метокси-б-метил-3-нитропиридин-2-ола (1,0б г), содержащего примесь. К раствору полученного выше 5-метокси-б-метил-3-нитропиридин-2-ола (153 мг) в пиридине (4,15 мл) добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (211 мкл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, насыщенный водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К раствору остатка (2б2 мг) в Ν,Ν-диметилацетамиде (4,15 мл) добавляли гидрохлорид глицинметилового эфира (125 мг) и триэтиламин (289 мкл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 70°С, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 25б,1.
C) 7-Метокси-Н-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-б-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из метил 2-((5-метокси-б-метил-3-нитропиридин-2ил)амино)ацетата таким же образом, как в стадии В примера 1 и стадиях С-Ό примера 19.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 455,1.
Пример 247. ^(2-Гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метокси-б-метил-2оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-нитрофенил 7-метокси-б-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксилата и гидрохлорид 1-амино-2-метил-1-(4(трифторметокси)фенил)пропан-2-ола таким же образом, как в стадии С примера 19.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 4б9,1.
Пример 248. ^(2-Гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-б-метокси-7-метил-2оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-нитрофенил б-метокси-7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксилата и гидрохлорида 1-амино-2-метил-1-(4(трифторметокси)фенил)пропан-2-ола таким же образом, как в стадии С примера 19.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 4б9,1.
Пример 249. ^(3-Метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида 1-(3-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил))пропиламина таким же образом, как в стадии С примера 19.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 439,1.
Пример 250. ^(2-Гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
А) Метил 2-((5-метил-3-нитропиридин-2-ил)амино)ацетат.
К смеси гидрохлорида метилглицината (8,32 г) и 2-хлор-5-метил-3-нитропиридина (7,б2 г) в Ν,Νдиметилформамиде (100 мл) добавляли триэтиламин (18,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1б ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (б,99
- 149 029892
г).
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 2,24 (3Н, с), 3,64 (3Н, с), 4,28 (2Н, д, 1=5,7 Гц), 8,27-8,37 (2Н, м), 8,60 (1Н, т, 1=5,7 Гц).
B) 7-Метил-3,4-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
К раствору метил 2-((5-метил-3-нитропиридин-2-ил)амино)ацетата (6,99 г) в этаноле (100 мл) добавляли 10% палладий-уголь (содержащий 50% воды, 2,00 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода, катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этанол (100 мл), реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч, и растворитель упаривали до приблизительно 1/3 объема при пониженном давлении. К остатку добавляли диизопропиловый эфир, и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием. Твердый продукт промывали диизопропиловым эфиром, и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,56 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 2,09 (3Н, с), 3,85 (2Н, д, 1=1,5 Гц), 6,45 (1Н, с), 6,72-6,80 (1Н, м), 7,39-7,48 (1Н, м), 10,31 (1Н, с).
C) 4-Нитрофенил 7-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксилат.
К смеси 7-метил-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она (1,00 г) в смеси растворителей Ν,Νдиметилацетамида (40 мл) и пиридина (15 мл) добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (1,48 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, и к ней добавляли воду. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой, и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,63 г).
М8 (АР1+): [М+Н]+ 329,1.
Ό) Метил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-(трифторметокси)фенил)ацетат.
К смеси 4-трифторметоксибензальдегида (19,0 г) и карбоната аммония (25,9 г) в смеси растворителей этанола (114 мл) и воды (45,6 мл) медленно добавляли водный раствор (71,1 мл) цианида калия (8,14 г) при 50°С. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч, и охлаждали до комнатной температуры, и этанол упаривали при пониженном давлении. рН остатка доводили до значения 1 с помощью конц. хлористо-водородной кислоты при 0°С, и полученный твердый осадок собирали фильтрованием, и промывали водой. К водному раствору (100 мл) Гидроксида калия (23,6 г) добавляли твердый продукт, полученный выше, при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и нейтрализовали конц. хлористоводородной кислотой. Полученный твердый осадок собирали фильтрованием, и промывали водой с получением сырой 2-амино-2-(4-(трифторметокси)фенил)уксусной кислоты (13,3 г). К раствору полученного сырого продукта (13,3 г) в тетрагидрофуране (113 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (19,7 мл) и 2 М водный гидроксид натрия (85 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, и выливали в воду, и смесь промывали диэтиловым эфиром. рН водного слоя доводили до значения 3 с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты при 0°С, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырой 2((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-(трифторметокси)фенил)уксусной кислоты (11,3 г). К раствору полученного сырого продукта (11,3 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (84 мл) добавляли метил йодид (2,53 мл) и карбонат калия (5,59 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и выливали в воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (8,20 г).
М8 (АР1-): [М-Н]- 348,1.
Е) трет-Бутил(2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)карбамат.
К раствору метил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-(трифторметокси)фенил)ацетата (5,00 г) в тетрагидрофуране (71,6 мл) медленно добавляли 1 М раствор метилмагнийбромида/тетрагидрофурана (57,3 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч в атмосфере аргона, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония при 0°С, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,99 г).
М8 (АР1-): [М-Н]- 348,2.
Р) Гидрохлорид 1-амино-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропан-2-ола.
К трет-бутил(2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)карбамату (2,50 г) добавляли 4 М раствор хлористого водорода/этилацетата (71,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли диизопропиловый эфир, и полученные кристаллы собирали фильтрованием с получением ука- 150 029892
занного в заголовке соединения (2,01 г).
М8 (АР1+), найдено 250,1.
С) N-(2-Гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К суспензии 4-нитрофенил 7-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксилата (263 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (4,00 мл) добавляли гидрохлорид 1-амино-2-метил-1-(4(трифторметокси)фенил)пропан-2-ола (251 мг) и триэтиламин (245 мкл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, и выливали в воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), и полученное твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (298 мг).
М8 (АР1+): [М+Н]+ 439,1.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 0,94-1,03 (3Н, м), 1,18 (3Н, с), 2,27 (3Н, с), 4,27-4,36 (1Н, м), 4,374,47 (1Н, м), 4,68 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 4,78 (1Н, с), 7,13 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,27 (2Н, д, 1=7,9 Гц), 7,42 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,87 (1Н, д, 1=1,1 Гц), 10,54 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 10,77 (1Н, шир.с).
Пример 251. 7-Метокси-Н-((1§)-2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-6-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический 7-метокси-Н-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-6-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (80 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СН1КАЬРАК ΙΑ, 50 ттГО/500 ттЬ, производство Эа1се1 СНет1са1 Шаизйлез, Ыа., подвижная фаза: гексан/этанол = 70/30, затем меняли на 50/50) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (23 мг).
М8 (АР1+): [М+Н]+ 455,1.
Пример 252. 7-Метокси-Н-((1К)-2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-6-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический 7-метокси-Н-(2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-6-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (80 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СН1КАЬРАК ΙΑ, 50 ттГО/500 ттЬ, производство О;исе1 СЬетюа1 Шаизйлез, Ыа., подвижная фаза: гексан/этанол = 70/30, затем меняли на 50/50) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (18 мг).
М8 (АР1+): [М+Н]+ 455,1.
Пример 253. Ν-((1§)-2-Г идрокси-2-метил-1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метокси-6-метил2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический Н-(2-гидрокси-2-\1етил-1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7 -метокси-6-метил-2оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (33 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СН1КАЬРАК ΙΑ, 50 ттГО/500 ттЬ, производство О;исе1 СЬетюа1 Шаизйлез, Ыа., подвижная фаза: гексан/этанол = 70/30, затем меняли на 50/50) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (15 мг).
М8 (АР1+): [М+Н]+ 469,1.
Пример 254. N-((1К)-2-Гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метокси-6-метил2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический Н-(2-гидрокси-2-\1етил-1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7 -метокси-6-метил-2оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (33 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СН1КАЬРАК ΙΑ, 50 ттГО/500 ттЬ, производство О;исе1 СЬетюа1 Шаизйлез, Ыа., подвижная фаза: гексан/этанол = 70/30, затем меняли на 50/50) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (15 мг).
М8 (АИ+): [М+Н]+ 469,1.
Пример 255. 7-Метил-2-оксо-Н-(1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты таким же образом, как в стадии А примера 84, стадиях С-Р примера 2 и стадии Ь примера 72-Ι.
М8 (АИ+): [М+Н]+ 394, 1.
Пример 256. 7-Циклопропил-Н-(2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметил)фенил)пропил)-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорид 1-амино-1-(4-(трифторметил)фенил)-2метилпропан-2-ола таким же образом, как в стадиях К-М примера 75.
М8 (АИ+): [М+Н]+ 449,2.
Пример 257. Оптически активный N-(3-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метил-2оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический Ν-(3 -метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метил-2-оксо-2,3- 151 029892
дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (300 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СНЕ ΚΑΣΡΛΚ ΙΑ, 50 ттШ/500 штЬ, производство Эа1се1 СЬетка1 !паик1г1ек. Ыа., подвижная фаза: гексан/этанол = 70/30, затем меняли на 50/50) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (140 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 439,1.
Пример 258. Оптически активный ^(3-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метил-2оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический Ν-(3 -метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (300 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СНЕ ΚΑΕΡΑΚ ΙΑ, 50 шшШ/500 шшЬ, производство Эа1се1 СНеш1са1 !паик1г1ек. Ыа., подвижная фаза: гексан/этанол = 70/30, затем меняли на 50/50) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (134 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 439,1.
Пример 259. 6-Метокси-Н-((Ш)-2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический Ν-(3 -метокси-1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7 -метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (100 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: ΕΒΙΚΑΕΡΑΚ ΙΑ, 50 ттЮ/500 ттЬ, производство Эа1се1 СНеш1са1 МикОзек, Ыа., подвижная фаза: гексан/этанол = 70/30) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (29,2 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 455,1.
Пример 260. 6-Метокси-Х-((1К)-2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический Ν-(3 -метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (100 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СНЕ ΚΑΕΡΑΚ ΙΑ, 50 ттШ/500 ттЬ, производство Эа1се1 СЬетка1 МикОзек, Ыа., подвижная фаза: гексан/этанол = 70/30) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (33,8 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 455,1.
Пример 261. Ν-((1 δΐ-2-Г идрокси-2-метил-1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-6-метокси-7-метил2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический ^(2-гидрокси-2-метил-1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-6-метокси-7-метил-2оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (85 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СНIΚΛ^ΡΛΚ ΑΌ, 50 ттШ/500 ттЬ, производство Эа1се1 СЬеш1са1 МикОзек, Ыа., подвижная фаза: гексан/этанол = 800/200) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (29 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 469,2.
Пример 262. ^((1К)-2-Гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-6-метокси-7-метил2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический ^(2-гидрокси-2-метил-1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-6-метокси-7-метил-2оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (85 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СНIΚΛ^ΡΛΚ ΑΌ, 50 ттШ/500 шшЬ, производство Эа1се1 СЬеш1са1 МикОзек, Ыа., подвижная фаза: гексан/этанол = 800/200) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (23 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 469,2.
Пример 263. ^((Ш)-2-Гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический ^(2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (270 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СНЕ ΚΑΕΡΑΚ ΙΑ, 50 ттШ/500 шшЬ, производство Эа1се1 СНет1са1 МикОзек, Ыа., подвижная фаза: гексан/этанол = 70/30, затем меняли на 50/50), кристаллизовали из гексана/диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (116 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 439,1.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 0,95-1,03 (3Н, м), 1,18 (3Н, с), 2,27 (3Н, с), 4,26-4,37 (1Н, м), 4,384,47 (1Н, м), 4,60-4,93 (2Н, м), 7,13 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,27 (2Н, д, 1=7,9 Гц), 7,42 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,87 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 10,54 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 10,77 (1Н, с).
Пример 264. ^((1К)-2-Гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический ^(2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (85 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СНЕ ΚΑΕΡΑΚ ΙΑ, 50 ттШ/500 штЬ, производство О;исе1 СНет1са1 МикОзек, Ыа., подвижная фаза: гек- 152 029892
сан/этанол = 70/30, затем меняли на 50/50), и кристаллизовали из смеси гексан/диизопропиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (103 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 439,1.
Пример 265. Оптически активный 7-циклопропил-^(2-гидрокси-2-метил-1-(4(трифторметил)фенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический 7-циклопропил^-(2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметил)фенил)пропил)-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (478 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: ΟΠΙΕΑΕΡΑΚ ΙΑ, 400 ттЮх250 ттЬ, производство О;исе1 СНет1са1 Ыбшйгек, Ыб., подвижная фаза: гексан/этанол = 700/300), и перекристаллизовывали из гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (170 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 449,1.
Пример 266. Оптически активный 7-циклопропил-^(2-гидрокси-2-метил-1-(4(трифторметил)фенил)пропил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический 7-циклопропил^-(2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметил)фенил)пропил)-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (478 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: ^^ΑΕΡΑΚ ΙΑ, 400 ттЮх250 ттЬ, производство О;исе1 СЬетка1 Ыбшйгек, Б1б., подвижная фаза: гексан/этанол = 700/300), и перекристаллизовывали из гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (156 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 449,1.
Пример 267. ^(2-Гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметил)фенил)пропил)-7-метокси-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Α) Метил 2-бром-2-(4-(трифторметил)фенил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получали из (4-(трифторметил)фенил)уксусной кислоты таким же образом, как в стадиях А и стадии Ό примера 185.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 3,75 (3Н, с), 5,98-6,21 (1Н, м), 7,79 (4Н, с).
Β) Метилазидо(4-(трифторметил)фенил)ацетат.
К раствору метил 2-бром-2-(4-(трифторметил)фенил)ацетата (11,8 г) в ацетонитриле (265 мл) добавляли азид натрия (1,55 г) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, и добавляли в воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (10,8 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 3,80 (3Н, с), 5,08 (1Н, с), 7,53 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,68 (2Н, д, 1=8,3 Гц).
С) Метиламино(4-(трифторметил)фенил)ацетат.
К раствору метил азидо(4-(трифторметил)фенил)ацетата (10,6 г) в метаноле (408 мл) добавляли 10% палладий-уголь (содержащий 50% воды, 1,10 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч в атмосфере водорода, катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (9,13 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 234,1.
Ό) Метил ((трет-бутоксикарбонил)амино)(4-(трифторметил)фенил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получали из метил 2-амино-2-(4-(трифторметокси)фенил)ацетата таким же образом, как в стадии О примера 75.
Μδ (ΑΡΙ-): [М-Н]- 332,1.
Е) трет-Бутил (2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметил)фенил)пропил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии В примера 250.
Μδ (ΑΡΙ-): [М-Н]- 332,2.
Р) 1-Амино-2-метил-1-(4-(трифторметил)фенил)пропан-2-ол гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как в стадии В примера 92.
Μδ (ΑΡΙ+), найдено 234,1.
О) ^(2-Гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметил)фенил)пропил)-7-метокси-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорид 1-амино-2-метил-1-(4(трифторметил)фенил)пропан-2-ола таким же образом, как в стадиях ΙΈ примера 66.
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 439,2.
Пример 268. Оптически активный ^(2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметил)фенил)пропил)-7метокси-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический ^(2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметил)фенил)пропил)-7-метокси-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (221 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СНЕ ΡΑΕΡΑΚ ΑΌ, 50 ттШх500 ттЬ, производство О;исе1 СЬетка1 Ыбшйгек, Б1б., подвижная фаза: гексан/этанол = 50/50) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (71,7 мг).
- 153 029892
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 439,2.
Пример 269. Оптически активный ^(2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметил)фенил)пропил)-7метокси-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический ^(2-гидрокси-2-метил-1-(4-(трифторметил)фенил)пропил)-7-метокси-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (221 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СШКΑ^ΡΑΚ ΑΌ, 50 ттГО/500 ттЬ, производство О;исе1 СЬетка1 ШанЦпех Ыа., подвижная фаза: гексан/этанол = 50/50) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (78,3 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 439,2.
Пример 270. Оптически активный 7-метил-2-оксо-Ы-(1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пропил)2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический 7-метил-2-оксо-Ы-( 1 -(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (296 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СШКΑ^ΡΑΚ ΑΌ, 50 ттГО/500 ттЬ, производство О;нсе1 СЬетка1 ШанЦпех Ыа., подвижная фаза: гексан/этанол = 450/550) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (136 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 394,1.
Пример 271. Оптически активный 7-метил-2-оксо-Ы-(1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пропил)2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический 7-метил-2-оксо-Ы-(1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пропил)-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (296 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: ΟΚ-ΑΕΡΑΚ ΑΌ, 50 штГО/500 ттЬ, производство О;исе1 СЬет1са1 ШанЦпех Ыа., подвижная фаза: гексан/этанол = 450/550) с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (134 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 394,1.
Пример 272. ^(1-(3-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-7-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Α) Метил 2-((5-метил-3-нитропиридин-2-ил)амино)ацетат.
К смеси гидрохлорида метилглицината (8,32 г) и 2-хлор-5-метил-3-нитропиридина (7,62 г) в Ν,Νдиметилформамиде (100 мл) добавляли триэтиламин (18,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (6,99 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 2,24 (3Н, с), 3,64 (3Н, с), 4,28 (2Н, д, 1=5,7 Гц), 8,27-8,37 (2Н, м), 8,60 (1Н, т, 1=5,7 Гц).
B) 7-Метил-3,4-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
К раствору метил 2-((5-метил-3-нитропиридин-2-ил)амино)ацетата (6,99 г) в этаноле (100 мл) добавляли 10% палладий-уголь (содержащий 50% воды, 2,00 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода, катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этанол (100 мл), реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч, и растворитель упаривали до приблизительно 1/3 объема при пониженном давлении. К остатку добавляли диизопропиловый эфир, и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали диизопропиловым эфиром, и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,56 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 2,09 (3Н, с), 3,85 (2Н, д, 1=1,5 Гц), 6,45 (1Н, с), 6,72-6,80 (1Н, м), 7,39-7,48 (1Н, м), 10,31 (1Н, с).
C) 4-Нитрофенил 7-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксилат.
К смеси 7-метил-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она (1,00 г) в Ν,Ν-диметилацетамиде (40 мл) и пиридине (15 мл) добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (1,48 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, и к ней добавляли воду. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой, и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,63 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 329,1.
Ό) 2-Амино-2-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)ацетонитрил.
3-Фтор-4-(трифторметокси)бензальдегид (10 г) растворяли в 2 М растворе аммония/метанола (96 мл), к ней добавляли тетраизопропоксид титанаДУ) (15,5 мл) при охлаждении на льду. Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 15 мин, к ней добавляли триметилсиланкарбонитрил (9,61 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и к остатку добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гид- 154 029892
рокарбоната натрия. Нерастворенное вещество отфильтровывали, используя целит, и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (9,4 г).
11-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 2,01 (2Н, шир.с), 4,93 (1Н, с), 7,29-7,53 (3Н, м).
Ε) трет-Бутил (циано(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)метил)карбамат.
К раствору 2-амино-2-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)ацетонитрила (9,4 г) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (10,3 мл) и триэтиламин (7,27 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 20 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (8,47 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 335,1.
Р) трет-Бутил (2-амино-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-оксоэтил)карбамат.
К смеси трет-бутил (циано(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)метил)карбамата (9,4 г), карбоната калия (3,89 г) и диметилсульфоксида (200 мл) добавляли 35% водный пероксид водорода (4,6б мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,84 г).
Μδ (ΑΡΙ+), найдено 253,0.
С) Метил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)ацетат.
К раствору трет-бутил (2-амино-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-оксоэтил)карбамата (3,84 г) в метаноле (100 мл) добавляли 8 М водный гидроксид натрия (2,8 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, и метанол упаривали при пониженном давлении. Остаток нейтрализовали 1 М хлористо-водородной кислотой, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К смеси остаток (3,85 г) и карбонат калия (1,81 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) добавляли метил йодид (0,750 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,90 г).
Μδ (ΑΡΙ+), найдено 268,0.
H) трет-Бутил (1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)карбамат.
К раствору метил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)ацетата (1,90 г) втетрагидрофуране (60 мл) медленно добавляли 3 М раствор метилмагнийбромида/диэтилового эфира (5,17 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, к ней добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту при 0°С, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,53 г).
'ΐ 1-ЯМР (300 МГц, СОСР) δ 1,06 (3Н, с), 1,29-1,50 (13Н, м), 4,38-4,52 (1Н, м), 5,47-5,60 (1Н, м), 7,077,30 (3Н, м).
Ι) Г идрохлорид 1 -амино-1 -(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метилпропан-2-ола.
К трет-бутил (1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)карбамату (3,01 г) добавляли 4 М раствор хлористого водорода/этилацетата (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (2,22 г).
Μδ (ΑΡΙ+), найдено 268,1.
I) Ν-(1 -(3 -Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору 4-нитрофенил 7-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксилата (328 мг) и гидрохлорид 1-амино-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метилпропан-2-ола (334 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) добавляли триэтиламин (0,335 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, к смеси добавляли воду и экст- 155 029892
рагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), и перекристаллизовывали из гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (357 мг).
Μδ (АР1+): [М+Н]+ 457,1.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,16 (3Н, с), 1,37 (3Н, с), 1,62 (1Н, с), 2,32 (3Н, с), 4,54-4,74 (2Н, м), 4,85 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=1,1 Гц), 7,14-7,21 (1Н, м), 7,21-7,30 (2Н, м), 7,86-7,95 (1Н, м), 8,78 (1Н, с), 10,84 (1Н, д, 1=8,3 Гц).
Пример 273. Оптически активный ^(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2метилпропил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический Ν-(1 -(3 -фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-7-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (349 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СШКАЬРАК 1А, 50 ттЮ/500 ттЬ, производство О;исс1 СЬеш1са1 Ыйизйгез, Ый., подвижная фаза: гексан/этанол = 90/10, затем меняли на 70/30), и перекристаллизовывали из ацетона/гептана с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (140 мг).
Μδ (АР1+): [М+Н]+ 457,1.
Пример 274. Оптически активный ^(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2метилпропил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо [2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический Ν-(1 -(3 -фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-7-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (349 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СШКАЬРАК 1А, 50 ттЮ/500 тшЬ, производство О;исе1 СЬет1са1 Ыйизйгез, Ый., подвижная фаза: гексан/этанол = 90/10, затем меняли на 70/30), и перекристаллизовывали из ацетона/гептана с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (107 мг).
Μδ (АР1+): [М+Н]+ 457,1.
Пример 275. Ν-(1 -(3 -Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-7 -метокси-2оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ъ]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) Этил (5-бромпиридин-3-ил)карбамат.
К смеси 5-бромпиридин-3-амина (35,4 г) и пиридина (19,8 мл) в тетрагидрофуране (600 мл) медленно добавляли этилхлорформиат (23,4 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота, и выливали в воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли диизопропиловый эфир (400 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, и полученное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (29,0 г).
Μδ (АР1+): [М+Н]+ 245,1.
B) Этил (5-бром-2-нитропиридин-3-ил)карбамат.
К раствору этил (5-бромпиридин-3-ил)карбамата (19,0 г) в конц. серной кислоте (37,2 мл) медленно добавляли дымящуюся азотную кислоту (26,1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь медленно выливали на лед, рН смеси доводили до 9 с помощью 28% водного аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат/гексан, смесь перемешивали в течение 15 мин, и полученный твердый осадок собирали фильтрованием, и промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (13,9 г).
Μδ (АР1+): [М+Н]+ 290,1.
C) 5-Метокси-2-нитропиридин-3-амин.
К раствору этил (5-бром-2-нитропиридин-3-ил)карбамата (31,1 г) в метаноле (900 мл) добавляли 28% раствор метоксида натрия/метанола (83,0 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 4 ч в атмосфере азота, и растворитель упаривали до приблизительно 150 мл при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, и растворитель упаривали до приблизительно 100 мл при пониженном давлении. Полученный твердый осадок собирали фильтрованием, и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (16,6 г).
Μδ (АР1+): [М+Н]+ 170,2.
Ό) 2-Хлор-Н-(5-метокси-2-нитропиридин-3-ил)ацетамид.
К раствору 5-метокси-2-нитропиридин-3-амина (24,7 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (740 мл) медленно добавляли раствор хлорацетил хлорида (23,2 мл) в тетрагидрофуране (40 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере азота, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку
- 156 029892
добавляли диизопропиловый эфир/гексан, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, и промывали диизопропиловый эфир/гексан с получением указанного в заголовке соединения (34,1 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 246,0.
Е) ^(2-Амино-5-метоксипиридин-3-ил)-2-хлорацетамид.
Смесь 2-хлор-Н-(5-метокси-2-нитропиридин-3-ил)ацетамида (34,1 г), хлорид аммония (44,6 г), железа (27,1 г), этанола (823 мл) и воды (206 мл) перемешивали при 75°С в течение 40 мин, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли тетрагидрофуран (500 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (300 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Нерастворенное вещество отфильтровывали через целит, к фильтрату добавляли насыщенный солевой раствор, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли диизопропиловый эфир/гексан, и полученное твердое вещество собирали фильтрованием, и промывали диизопропиловым эфиром/гексаном с получением указанного в заголовке соединения (26,3 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 216,1.
Р) Бензил (3-((хлорацетил)амино)-5-метоксипиридин-2-ил)карбамат.
К смеси ^(2-амино-5-метоксипиридин-3-ил)-2-хлорацетамида (2,74 г), пиридина (5,14 мл) и тетрагидрофурана (85 мл) медленно добавляли бензил хлорформиат (2,72 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и добавляли этилацетат. Смесь промывали смесью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и насыщенного солевого раствора, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), и полученное твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (3,79 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 3,82 (3Н, с), 4,36 (2Н, с), 5,13 (2Н, с), 7,30-7,43 (5Н, м), 7,87 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 9,46 (1Н, с), 9,64 (1Н, с).
О) Бензил 7-метокси-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксилат.
К раствору бензил (3-((хлорацетил)амино)-5-метоксипиридин-2-ил)карбамата (200 мг) в Ν,Νдиметилформамиде (11 мл) добавляли карбонат цезия (279 мг) при 50°С, и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и смесь промывали насыщенным солевым раствором, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (115 мг).
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 3,81 (3Н, с), 4,36 (2Н, с), 5,20 (2Н, с), 6,92 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,27-7,43 (5Н, м), 7,84 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,72 (1Н, с).
H) 7-Метокси-3,4-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
К раствору бензил 7-метокси-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксилата (0,722 г) в тетрагидрофуране (46,1 мл) добавляли 10% палладий-уголь (содержащий 50% воды, 0,049 г), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч в атмосфере водорода. К реакционной смеси добавляли метанол при 50°С для растворения осажденного твердого вещества, катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (0,380 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 180,2.
Ι) 2-Амино-2-(3 -фтор-4-(трифторметокси)фенил)ацетонитрил.
3-Фтор-4-(трифторметокси)бензальдегид (10 г) растворяли в 2 М растворе аммония/метанола (96 мл), и к ней добавляли тетраизопропоксид титанаДУ) (15,5 мл) при охлаждении на льду. Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 15 мин, к ней добавляли триметилсиланкарбонитрил (9,61 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и к остатку добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Нерастворенное вещество отфильтровывали, используя целит, и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (9,4 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 2,01 (2Н, шир.с), 4,93 (1Н, с), 7,29-7,53 (3Н, м).
I) трет-Бутил (циано(3 -фтор-4-(трифторметокси)фенил)метил)карбамат.
К раствору 2-амино-2-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)ацетонитрила (9,4 г) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (10,3 мл) и триэтиламин (7,27 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 20 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соеди- 157 029892
нения (8,47 г).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 335,1.
К) трет-Бутил (2-амино-1 -(3 -фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-оксоэтил)карбамат.
К смеси трет-бутил (циано(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)метил)карбамата (9,4 г), карбоната калия (3,89 г) и диметилсульфоксида (200 мл) добавляли 35% водный пероксид водорода (4,66 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,84 г).
Μδ (ΑΡΙ+), найдено 253,0.
Ь) Метил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)ацетат.
К раствору трет-бутил (2-амино-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-оксоэтил)карбамата (3,84 г) в метаноле (100 мл) добавляли 8 М водный гидроксид натрия (2,8 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, и метанол упаривали при пониженном давлении. Остаток нейтрализовали 1 М хлористо-водородной кислотой, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К смеси остатка (3,85 г) и карбоната калия (1,81 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) добавляли метил йодид (0,750 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,90 г).
Μδ (ΑΡΙ+), найдено 268,0.
М) трет-Бутил (1 -(3 -фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)карбамат.
К раствору метил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)ацетата (1,90 г) в тетрагидрофуране (60 мл) медленно добавляли 3 М раствор метилмагнийбромида/диэтилового эфира (5,17 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, к ней добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту при 0°С, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,53 г).
!Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,06 (3Н, с), 1,29-1,50 (13Н, м), 4,38-4,52 (1Н, м), 5,47-5,60 (1Н, м), 7,077,30 (3Н, м).
Ν) Гидрохлорид 1-амино-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метилпропан-2-ола.
К трет-бутил (1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)карбамату (3,01 г) добавляли 4 М раствор хлористого водорода/этилацетата (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (2,22 г).
Μδ (ΑΡΙ+), найдено 268,1.
О) ^(1-(3-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-7-метокси-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору 7-метокси-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она (233 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (315 мг) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,341 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К раствору остатка в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) добавляли гидрохлорид 1амино-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метилпропан-2-ола (395 мг) и триэтиламина (0,544 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (492 мг).
Μδ (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 473,1.
!Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,15 (3Н, с), 1,38 (3Н, с), 1,61 (1Н, с), 3,89 (3Н, с), 4,52-4,74 (2Н, м), 4,84 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,79 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,14-7,31 (3Н, м), 7,75 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,44-8,60 (1Н, м), 10,49 (1Н, д, 1=8,3 Гц).
- 158 029892
Пример 276. Оптически активный ^(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2метилпропил)-7-метокси-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический ^(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-7-метокси-2оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (369 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СШКАЬРАК АО, 50 шшГО/500 шшЬ, производство О;исе1 СЬетгса1 Ыйизйтез, Ый., подвижная фаза: гексан/этанол = 850/150), и перекристаллизовывали из ацетона/гептана с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более короткое время удержания (148 мг).
М3 (АРЫ): [М+Н]+ 473,1.
’Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,15 (3Н, с), 1,37 (3Н, с), 1,64 (1Н, с), 3,89 (3Н, с), 4,53-4,72 (2Н, м), 4,85 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,81 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,13-7,31 (3Н, м), 7,75 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,90 (1Н, шир.с), 10,50 (1Н, д, 1=8,3 Гц).
Пример 277. Оптически активный ^(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2метилпропил)-7-метокси-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Рацемический ^(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-7-метокси-2оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид (369 мг) разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: СШКАЬРАК АО, 50 шшГО/500 ттЬ, производство 0;йсе1 СЬетгса1 Ыйизйгез, Ый., подвижная фаза: гексан/этанол = 850/150), и перекристаллизовывали из ацетона/гептана с получением указанного в заголовке соединения, имеющего более длительное время удержания (144 мг).
М3 (АРЫ): [М+Н]+ 473,1.
’Н-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 1,15 (3Н, с), 1,37 (3Н, с), 1,63 (1Н, с), 3,89 (3Н, с), 4,52-4,74 (2Н, м), 4,85 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,81 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,11-7,31 (3Н, м), 7,75 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,78 (1Н, шир.с), 10,50 (1Н, д, 1=8,3 Гц).
Пример 278. №(1-(3-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-7-метокси-6-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-нитрофенил 7-метокси-6-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксилата и гидрохлорида 1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)2-метоксиэтанамина таким же образом, как в стадии Ό примера 19.
М3 (АРЫ): [М+Н]+ 473,1.
Пример 279. ^(1-(3-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-6-метокси-7-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-нитрофенил 6-метокси-7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксилата и гидрохлорида 1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)2-метоксиэтанамина таким же образом, как в стадии Ό примера 19.
М3 (АРЫ): [М+Н]+ 473,1.
Пример 280. ^(2-Циано-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-7-метокси-2-оксо-2,3дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
A) 3-Амино-3-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пропионовая кислота.
К раствору 3-фтор-4-(трифторметокси)бензальдегида (2,08 г) в этаноле (40 мл) добавляли малоновую кислоту (1,35 г) и ацетат аммония (1,16 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 80°С в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали, и полученное твердое вещество промывали с помощью этанола с получением указанного в заголовке соединения (1,48 г).
М3 (АРЫ): [М+Н]+ 268,1.
B) трет-Бутил (3 -амино-1-(3 -фтор-4-(трифторметокси)фенил)-3 -оксопропил)карбамат.
К раствору 3-амино-3-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пропионовой кислоты (1,48 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,54 мл) и 2 М водный гидроксид натрия (4,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 1 М хлористо-водородной кислотой, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Смесь остатка, 1Н-бензотриазол-1-ол аммонийной соли (1,01 г) и гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,27 г) в Ν,Νдиметилформамиде (35 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из гексана/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (1,38 г).
М3 (АРЫ): [М-Н]- 365,0.
C) трет-Бутил (2-циано-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)этил)карбамат.
К раствору трет-бутил (3-амино-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-3-оксопропил)карбамата (1,0 г) в толуоле/тетрагидрофуран (1:1, 75 мл) добавляли тионилхлорид (0,498 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 20 ч, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последова- 159 029892
тельно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (380 мг).
М8 (АР1+): [М+Н]+ 349,1.
Ό) Гидрохлорид 3-амино-3-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пропаннитрила.
Смесь трет-бутил (2-циано-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)этил)карбамата (431 мг) и 4 М хлористого водорода/этилацетата (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (328 мг).
М8 (АР1+), найдено 249,0.
Е) Х-(2-Циано-1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-7-метокси-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид.
К раствору 4-нитрофенил 7-метокси-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксилата (275 мг) и гидрохлорида 3-амино-3-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пропаннитрила (296 мг) в Ν,Νдиметилформамиде (10 мл) добавляли триэтиламин (0,334 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, а затем при 60°С в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (349 мг).
М8 (АР1+): [М+Н]+ 454,1.
Соединения примеров, полученные в соответствии с вышеуказанным способом или способом, ему аналогичным, показаны в нижеприведенных таблицах. Масса в таблицах обозначает измеренное значение.
Таблица 1-1
Пример Название ШРАС Структура Масса (М+1) Масса (М-1)
1 Ν- (1-(4метоксифенил)пропил)-2оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид 339, 0
2 2-οκοο-Ν-(1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид 395, 2
3 Ν- (1-(4метоксифенил)пропил)-7метил-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид АА 355, 1
4 7-метил-2-оксо-Ы-(1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид 409, 2
- 160 029892
5 оптически активный 7метил-2-οκοο-Ν-(1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид 409, 1
б оптически активный 7метил-2-οκοο-Ν-(1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид АТТ 409, 1
7 Ν-(2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид ТО 411,1
8 оптически активный 2оксо-Ν-(1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид то сйТ ТХх 395, 1
9 оптически активный 2оксо-Ν-(1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3Ъ]пиразин-4(1Н) карбоксамид ТО 395, 1
- 161 029892
10 8-метил-2-оксо-Ы-(1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид 409, 1
11 б-метил-2-οκοο-Ν-(1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид хо, Ал 409, 1
12 Ν-(2-метил-1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид '"Ал 409, 1
Таблица 1-2
13 Ν- (2-гидрокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид У» 'Ал 397,1
14 Ν-(2-гидрокси-2-метил-1(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А Азл 425, 0
- 162 029892
15 Ν-(циклопропил (4(трифторметокси)фенил)метил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид 'РО оА 407,0
16 2-οκοο-Ν-(1-(4(трифторметокси)фенил)бутил)-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид 'РО □А. 409, 0
17 1-метил-2-оксо-Ы-(1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А Гг-V
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 0,97 (ЗН, т, Я=7,5 Гц), 1,83-1,93 (2Н, м), 3,36 (ЗН, с), 4,69 (2Н, с), 4,91 (1Н, кв, Я = 6,9 Гц), 7,09 (1Н, дд, Я=7,8, 5,1 Гц), 7,18 (2Н, д, Я=8,4 Гц), 7,27-7,37 (ЗН, м), 8,02 (1Н, д, Я=4,8 Гц), 10,31 (1Н, д, Я=7,5 Гц) .
18 Ν- (1-(4(дифторметокси)фенил)пропил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Ό0 377,1
- 1б3 029892
19 2-οκοο-Ν-(1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-7(трифторметил)-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид X 463,2
20 2-оксо-7-фенил-Ы-(1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид φ€τΖ ςγώϊι. 471,3
21 б-бром-З-оксо-Ν-(1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-3,4дигидропиразино[2,3— Ь]пиразин-1(2Н)карбоксамид О / 471,9
22 З-оксо-Ν-(1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-3,4дигидропиразино[2,3— Ь]пиразин-1(2Н)карбоксамид 394,0
23 б-метил-З-оксо-Ν-(1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-3,4дигидропиразино[2,3Ь]пиразин-1 (2Н) — карбоксамид 0 410,2
- 164 029892
Таблица 1-3
24 Ν-((1К)-2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3 — дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид ТО К,С' 411,2
25 Ν-((13)-2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид то фйл 411,1
26 7-йод-2-оксо-Ы-(1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид V 521,1
27 2-οκοο-Ν-(1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-7-ВИНИЛ-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид •ф 421,1
28 Ν-(1-(бифенил-4ил)пропил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид то Д'и СС.С 387,2
29 7-этил-2-оксо-Ы-(1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)- ф~ 423, 1
- 165 029892
карбоксамид
30 Ν- (1-(6метоксипиридазин-3ил)пропил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид сУтХГ' 343,2
31 Ν- (1-(З-фтор-4(трифторметокси)фенил)пропил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А ΛΎΎχΥ Чн, 413, 1
32 Ν-(1-(2-метокси-4(трифторметокси)фенил)пропил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид 0 ЧхХ Чн,°-сн, 425, 1
33 Ν- (1-(4гидроксифенил)пропил)-2оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид άχ 327,1
34 Ν- (1- (2-фтор-4(трифторметокси)фенил)пропил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид έΧχχ Чн,Р 413,2
- 166 029892
Таблица 1-4
35 7-циклопропил-2-оксо-Ν(1- (4(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид /зО, 435, 1
36 7-изопропил-2-оксо-Ы-(1(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид λ 437,2
37 б-хлор-2-οκοο-Ν-(1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид АА ψ 429, 1
38 Ν-(1-(4-(1-метил-1Нпиразол-4ил)фенил)пропил)-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А г)? ΟτοΟ Он, 391,2
39 2-οκοο-Ν-(1-(4-(проп-1ен-2-ил)фенил)пропил)2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Α 5' σ'ΐ/Γ1' 351,2
40 Ν- (1-(4изопропилфенил)пропил)2-оксо-2,3- Α ρ 353,2
- 167 029892
дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид
41 Ν-(1-(4-(3,6-дигидро-2Нпиран-4ил)фенил)пропил)-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Чн, 393,2
42 Ν-(2-амино-2-оксо-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид έίΥσν 410, 1
43 Ν-(циано(4(трифторметокси)фенил)метил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид N 392,1
44 7-циано-2-оксо-Ы-(1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид 5 А-у'·-,'·-», :? 418, 0
45 2-οκοο-Ν-(1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-6(трифторметил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид .....Ц' а; 463, 1
46 2-οκοο-Ν-(1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-б-винил-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид -У 421,2
- 168 029892
Таблица 1-5
47 б-бензил-2-οκοο-Ν-(1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид ον νοα 485, 2
48 2-οκοο-Ν-(1-(4(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид 395, 2
49 Ν-(1-(6-метоксипиридин3-ил)пропил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А;/' 342,1
50 Ν-(1-(5метоксипиримидин-2ил)пропил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Αγ =ф н.с'0 343,2
- 169 029892
51 б-этил-2-οκοο-Ν-(1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Т 423, 1
52 б-метокси-2-οκοο-Ν-(1(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид о к 425, 1
53 Ν- (1- (4(циклопропилметокси)фенил)пропил)-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид 381,2
54 2-οκοο-Ν-(1-(4(трифторметил)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид 379, 2
55 2-οκοο-Ν-(пиридин-2ил (4(трифторметокси)фенил)метил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид ό 444,2
56 Ν-((3,5-диметил-1,2оксазол-4-ил)(4(трифторметокси)фенил)метил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид λ όχσν н-α 462,1
57 Ν-((1-метил-1Н-пиразол4-ил)(4(трифторметокси)фенил)метил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А άγχν 447,2
- 170 029892
Таблица 1-6
58 Ν-(2-(диметиламино)-1(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид 424,1
59 Ν-(2-(метилсульфанил)-1(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3 — дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид 0 Л Г Ιί г ГТ Тч Чл я к 427,1
60 Ν-(2-(метилсульфонил)-1(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3- А \ ¥ Т \ Τ 4χΝ 'Ч/ОУ Р ί 459, 2
- 171 029892
дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид
61 Ν-(1-(5-метоксипиридин2-ил)пропил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) карбоксамид т 342,1
62 б-циано-2-οκοο-Ν-(1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Ар 418,2
63 7-метокси-Ы-(2-метокси1- (4(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид γΧισγ б 441,2
64 7-метокси-Ы-((13)-2метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид Λ 441,2
65 7-метокси-Ы-((1К)-2метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид Λ Υ'τίαΉ г сн, 441,2
- 172 029892
бб Ν- (1- (З-фтор-4(трифторметокси)фенил)2-метоксиэтил)-7метокси-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Л сн, 459, 1
67 Ν-((13)-1-(З-фтор-4(трифторметокси)фенил)2-метоксиэтил)-7метокси-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид ρίτο# сн, 459, 1
68 Ν-((1Н)-1-(З-фтор-4(трифторметокси)фенил)2-метоксиэтил)-7метокси-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид сн, 459, 1
69 7-метокси-Ы-(2-метокси1- (4(трифторметил)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3 — дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Α ν Ανητ 425, 1
- 173 029892
Таблица 1-7
70 оптически активный 7метокси-Ν-(2-метокси-1(4-(трифторметил)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3- А 1 лсн. ю * 425, 1
дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид
71 оптически активный 7метокси-Ν-(2-метокси-1(4-(трифторметил)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид 425, 1
72 7-циклопропил-Ы-(2гидрокси-2-метил-1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Ά'όη Н.С 465, 2
73 7-циклопропил-Ы-( (13)-2гидрокси-2-метил-1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Λ Н>с-Тон н,с 465, 1
74 7-циклопропил-Ы-((1К)-2гидрокси-2-метил-1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Λ Ас он 465, 1
75 7-циклопропил-Ы-(1— (3 — фтор-4(трифторметокси)фенил)2-гидрокси-2- 0 /Ух'г ОУ "СИ, 483,2
- 174 029892
метилпропил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид
76 оптически активный 7циклопропил-Ν-(1— (3φτορ—4— (трифторметокси)фенил)2-гидрокси-2метилпропил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид 3 йт?~' 483,2
77 оптически активный 7циклопропил-Ν-(1—(3φτορ— 4 — (трифторметокси)фенил)2-гидрокси-2метилпропил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид 0 НО^СН, 483,2
78 2-οκοο-Ν-(1-(4-(2,2,2трифторэтокси)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид а ίλαΑ Он, 409, 1
79 Ν-(2-(метилсульфинил)-1(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3 — дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Αρν 443, 1
80 2-οκοο-Ν-(1-(1-(2,2,2трифторэтил)-ΙΗимид азол- 4 -ил) пропил)2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Длрч /о 383, 1
81 2-οκοο-Ν-(1-(1-(2,2,2трифторэтил)-1Н-1,2,4триазол-3-ил)пропил)2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид ΡΟγфИ Р 384,1
- 175 029892
Таблица 1-8
82 Ν-(1- (4изопропоксифенил) пропил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А άχστ 367,2
83 Ν-(1- (4хлорфенил)пропил)-2оксо-2,3 — дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид 0 345, 1
84 2-οκοο-Ν-(1-(2(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А άχο ,2 γ . 395, 1
- 176 029892
85 Ν- (1-(4метилфенил) пропил) -2оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид 0 сХтг Чн, 325, 2
86 2-οκοο-Ν-(1-(1-(2,2,2трифторэтил)-1Н-пиразол4-ил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Алб нХ 383, 1
87 Ν-(1-(З-метил-4(трифторметокси)фенил)пропил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид 0 л Λγργν; 409, 1
88 Ν-(2-(диметиламино)-2оксо-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид ά“τΛοΎ си, 438,1
89 Ν-(2-(метиламино)-2оксо-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид έπΊΟΎ СН, 424,1
- 177 029892
90 Ν-(2-изопропокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Λ άχσν цсХсн, 439, 2
91 Ν-(2-(циклопентилокси)1- (4(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А όοτίσ’ΐό 465, 2
92 Ν-(З-амино-З-оксо-1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А άχοΑ 424,1
93 Ν-(3-(диметиламино)-3оксо-1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А и тхт х 452,2
- 178 029892
Таблица 1-9
94 Ν-(2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-7-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Р р ф с», 425, 2
95 З-метил-2-οκοο-Ν-(1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Ά а 409, 1
96 Ν-(1- (4(дифторметил)фенил)пропил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Α ϊ άτοΑ Хен, 361,2
97 Ν-(2-циано-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3 — дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид 406, 2
98 2-οκοο-Ν-(1-(3(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид 0 СН1 395, 2
99 Ν- (1-(4циклопропилфенил)пропил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид 0 СНэ 351,2
100 Ν-(З-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)- Λ ψ (Ут А 425, 2
- 179 029892
карбоксамид
101 2-οκοο-Ν-(2-(пирролидин1-ил)-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2,3 — дигидропиридо [2,3 — Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Λ Ψ 450,2
102 2-οκοο-Ν-(2-(2оксопирролидин-1-ил)-1(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид Α ψ άτσ" Ρ 464,2
103 3- ( ( (2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — ил)карбонил)амино)-3-(4(трифторметокси)фенил)пропилацетат Ρ ψ άγτ τ 453,2
104 Ν-(З-гидрокси-1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид Д ψ 410, 8
105 Ν-(1-(4-(азетидин-1ил)фенил)пропил)-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид Α ο Дн, 364,2
- 180 029892
Таблица 1-10
106 Ν-((ΙΚ)-2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-7-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А + ХПО' 425, 2
107 Ν-((13)-2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-7-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А с А ΧϊίΧιЧ-сн> 425, 1
108 Ν-(2-(дифторметокси)-1(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А У 447,1
109 Ν-(2-метокси-1-(4(трифторметил)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А <, Λύ пу УСН’ 395, 1
110 Ν-(2-метокси-1-(4(трифторметил)фенил)этил)-7-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А дАтсА 409, 2
111 Ν- (1- (З-фтор-4(трифторметокси)фенил)2-метоксиэтил)-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3- А Ахоа 429, 1
- 181 029892
Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид
112 Ν-(1-(З-фтор-4(трифторметокси)фенил)2-метоксиэтил)-7-метил2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид ' ίι 443, 1
113 Ν-(1-(З-фтор-4(трифторметокси)фенил)2-метоксиэтил)-2-оксо-б(1Н-пиразол-1-ил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Λ фхдо 0 А 495,2
114 7-циклопропил-Ы-(2метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид ΑσΥ СК, 451,2
115 7-циклопропил-Ы-(2метокси-1-(4(трифторметил)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А и- 435, 2
116 Ν-(2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-б-(ΙΗпиразол- 1-ил)-2,3 — дигидропиридо[2,3- А ό \ 477,2
Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид
117 Ν-((13)-1-(З-фтор-4(трифторметокси)фенил)2-метоксиэтил)-2-оксо-6(1Н-пиразол-1-ил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид 0 ψχσΑ о А 495, 2
- 182 029892
Таблица 1-11
118 Ν-((ΙΗ)-1-(3-φτορ-4(трифторметокси)фенил)2-метоксиэтил)-2-оксо-6(1Н-пиразол-1-ил)-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А фб"СОС>: о 495, 1
119 7-циклопропил-Ы-((1Н)-2метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А ΧϊΥίσΎ· г 451,2
120 7-циклопропил-Ы-( (13)-2метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3 — дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А уУШЧ' ί 451,2
- 183 029892
121 Ν-((13)-1-(З-фтор-4(трифторметокси)фенил)2-метоксиэтил)-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид сн, 429, 1
122 Ν-((1К)-1-(З-фтор-4(трифторметокси)фенил)2-метоксиэтил)-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Джт- 429, 1
123 Ν-((13)-1-(З-фтор-4(трифторметокси)фенил)2-метоксиэтил)-7-метил2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид к 443, 1
124 Ν-((1К)-1-(З-фтор-4(трифторметокси)фенил)2-метоксиэтил)-7-метил2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А Уг’РГрр. 443, 1
125 7-циклопропил-Ы-(1— (3 — фтор-4(трифторметокси)фенил)2-метоксиэтил)-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А γ Ара Ч-сн· 469, 2
- 184 029892
126 оптически активный Ν- (2(дифторметокси)-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А, άτσγ А 447,1
127 оптически активный Ν-(2(дифторметокси)-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А Λ, 447,1
128 7-циклопропил-Ы-((1Н)-1(З-фтор-4(трифторметокси)фенил)2-метоксиэтил)-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Λ τ Α'Α 469, 2
129 7-циклопропил-Ы-( (13)-1(З-фтор-4(трифторметокси)фенил)2-метоксиэтил)-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Α ψ 469,2
- 185 029892
Таблица 1-12
130 Ν-((13)-2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-б-(1Н— пиразол-1-ил)-2,3- а Ал/ η Τ Τ Γ ϊ Ή 477,2
дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид
131 Ν-((1К)-2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-б-(ΙΗпиразол- 1-ил)-2,3 — дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид Α ςτ'ϊ/χτΥ 477,2
132 Ν-(1-(4-бромфенил)-2метоксиэтил)-7-метил-2оксо-2,3 — дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид 419, 1
133 Ν-(2-(2-метоксиэтокси)1- (4(трифторметокси)фенил)этил)-7-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид Λ Αόο-ύ 0 469, 2
134 Ν-(2-метокси-1-(4-(ΙΗпиразол— 1 — ил)фенил)этил)-7-метил2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид 407,2
135 Ν-(2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-7-(1-метил-1Нпиразол-3-ил)-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3- У ί, 491,2
- 186 029892
Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид
136 Ν-(2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-7-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Λ 491,2
137 Ν-(2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-7-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид хЧсХ ? СН, 491,2
138 7-изопропокси-Ы-(2метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Λ 469, 1
139 7-(дифторметокси)-Ν-(2метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид к 477,2
140 Ν-(2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-6-оксо-б,7дигидроптеридин-8(5Н)карбоксамид άΫαγ к 412,2
141 7-этокси-Ы-(2-метокси-1(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид У ЛгУГрД с СН, 455, 2
- 187 029892
Таблица 1-13
142 7-метил-Ы-(оксетан-3ил (4(трифторметокси)фенил)метил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А φάγχΑ 437,1
143 Ν- (1- (З-фтор-4-(ΙΗпиразол— 1 —ил) фенил)-2метоксиэтил)-7-метил-2оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А г-, рАтоА А 425, 2
144 Ν-(2-метокси-1-(5-(ΙΗпиразол— 1 —ил ) пиридин-2ил)этил)-7-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Арз’ А 408,2
145 Ν-((1Н)-2-гидрокси-2метил-1- (4(трифторметокси)фенил)пропил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)- 0 А σχσο нс 0Н Н3С 425, 2
- 188 029892
карбоксамид
146 Ν- ( (13)-2-гидрокси-2метил-1- (4(трифторметокси)фенил)пропил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид ίτύσν 425, 2
147 7-метил-2-оксо-Ы-(1-(4(1Н-пиррол-1ил)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид νψ Эн, 390,2
148 7-метил-2-оксо-Ы-(1-(4(пирролидин-1ил)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид Эн, 394,3
149 7-(2-гидроксипропан-2ил)-Ν-(2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3 — дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид .1, сн, 469, 2
150 7-(азетидин-1-ил)-Ν-(2метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид 1 466, 2
- 189 029892
151 Ν-(1-(имидазо[1,2а]пиридин-7-ил)пропил)7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А 365, 2
152 7-метил-2-оксо-Ы-(1-(4(трифторметокси)фенил)циклопропил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А АбТГГ" 407,1
153 7-φτορ-Ν-(2-метокси-1(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А ДТОА к 429, 1
Таблица 1-14
154 Ν-(2-метокси-1-(4-(ΙΗпиррол- 1 -ил) фенил)этил)7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид Λ о Т АА"’ 406, 2
155 7-хлор-Ы-(2-метокси-1(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид 445, 1
- 190 029892
156 Ν-(2-метокси-1-(4(пирролидин-1ил)фенил)этил)-7-метил2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид 0 СН. 410,3
157 Ν-(2-метокси-1-(4-(ΙΗпиррол- 1 -ил) фенил)этил)2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид ίτχΑ5 ( 392,2
158 Ν-(2-метокси-1-(4(пирролидин-1ил)фенил)этил)-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид 396, 2
159 Ν- (1- (2,2-дифтор-1,3бензодиоксол-5ил)пропил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А 391,1
160 7-метил-2-оксо-Ы-(2-(ΙΗпиразол— 1 —ил ) -1- (4(трифторметокси)фенил)этил)-2,3 — дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А Ъ 461,2
161 оптически активный 7метил-2-οκοο-Ν-(1-(4(1Н-пиррол-1- 0 Хн, 390,2
- 191 029892
ил)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид
162 7-метил-2-оксо-Ы-(1-(5(1Н-пиразол-1-ил)-2тиенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид 397,0
163 оптически активный 7метил-2-οκοο-Ν-(1-(4(1Н-пиррол-1ил)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А о 390,2
164 7-метил-2-оксо-Ы-(2-(1Н— 1,2,4-триазол-1-ил)-1(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А Гт г ГТ т= 462,2
165 7-метил-2-оксо-Ы-(1(пиразоло[1,5-а]пиридин5-ил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А Чн, 365, 2
- 192 029892
Таблица 1-15
166 7-метил-Ы-(2-(оксетан-3ил)-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3 — дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А , χτςστ 451,2
167 7-(дифторметил)-Ν-(2метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3 — дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид Λ СК, 461,1
168 7-метил-2-оксо-Ы(тетрагидро-2Н-пиран-4ил(4-(трифторметокси)фенил)метил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид Λ 465, 2
169 Ν- (2- (4гидрокситетрагидро-2Нпиран-4-ил)-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-7-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид Λ 495, 1
170 7-метил-2-оксо-Ы(тетрагидрофуран-2-ил(4(трифторметокси)фенил)метил)-2,3 — дигидропиридо[2,3- АтАпгх А-х р 451,2
- 193 029892
Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид
171 Ν-(2-гидрокси-1-(4(трифторметокси)фенил)пентил)-7-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Λ Хок ИГ 453,2
172 Ν- (3- ( (третбутил (дифенил)силил)окси)-2,2-диметил-1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид χλφΟΎ сХ 691,4
173 Ν-(2 - (1,З-диоксо-1,3дигидро-2Н-изоиндол-2ил)-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А рт ОХСГ 526, 2
174 Ν-(2-циклопропил-2-оксо1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид Λ ,А· ά-ι'ΰ" 435, 1
175 Ν-(2-циклопропил-2гидрокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3- ,А ·бус 437,2
- 194 029892
Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид
176 7-метил-2-оксо-Ы-(2(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2,3 — дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид 0 479, 2
177 2-οκοο-Ν-(2-ОКСО-1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид Α ψ άτσ <АСН] 409, 1
Таблица 1-16
178 8-метокси-Ы-(2-метокси1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А •аУаоа 441,2
179 Ν-(2-гидрокси-1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид Α γ στσ° нсг^сн, 411, 1
180 2-οκοο-Ν-(2,2,2-трифтор1- (4(трифторметокси)фенил)этил)-2,3- А άταγ Р 435, 1
- 195 029892
дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид
181 7-метил-2-оксо-Ы-(2(пиридин-3-илокси)-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид 0 ό 488,2
182 Ν-(2-гидрокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-7-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А эУтрЭ' он 411, 1
183 Ν-(1-(3,5-дифтор-4(трифторметокси)фенил)2-метоксиэтил)-7-метил2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Α I 461,1
184 Ν- (З-гидрокси-2,2диметил-1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид 453,2
185 Ν-(2-фтор-2-метил-1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)- 427,1
- 196 029892
карбоксамид
186 2-οκοο-Ν-(1-(4-(2Н— 1,2,З-триазол-2ил)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид 0--н Он, 378,2
187 Ν-(2-фтор-2-метил-1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А" V цЛ" ΝγΜ Ρ Η,ο-Τ-ρ ъ си, 441,2
188 Ν- (1- (З-фтор-4(пирролидин-1-ил)фенил)2-метоксиэтил)-7-метил2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид 0 ,,Π--'· 'γ-'· 428,2
189 Ν-(1-(З-фтор-4-(ΙΗпиррол— 1 —ил ) фенил)-2метоксиэтил)-7-метил-2оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид Λ ΡΛ Αρσ 424,2
- 197 029892
Таблица 1-17
190 8-(2-гидроксипропан-2ил)-Ν-(2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3 — дигидропиридо[2,3- А фсн· 469, 2
Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид
191 8-ацетил-Ы-(2-метокси-1(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3 — дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид лАж 453, 1
192 8-(гидроксиметил)-Ν-(2метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А -г 441,2
193 Ν-(2-этил-2-гидрокси-1(4-(трифторметокси)фенил)бутил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А т Фф£Г ю-Ά4 сн, 453,2
194 Ν-(2-амино-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид Α ψ Уро' А 396, 1
195 Ν-((4-бром-2фторфенил)(4(трифторметокси)фенил)метил)-7-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид Βί 553, 1
- 198 029892
196 Ν-(( 4-бром-2гидроксифенил)(4(трифторметокси)фенил)метил)-7-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид 551,1
197 Ν- (2 - ( (5-бромпиридин-Зил)окси)-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-7-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А н<·-" \ Р 566, 1
198 Ν- ( (2-фторфенил) (4(трифторметокси)фенил)метил)-7-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А 475, 2
199 Ν-((2-гидроксифенил)(4(трифторметокси)фенил)метил)-7-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А Жоо>’ У 473,2
200 7-метил-2-оксо-Ы(тетрагидрофуран-2-ил(4(трифторметокси)фенил)метил)-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А 451,2
201 7-метил-2-оксо-Ы(тетрагидрофуран-2-ил(4(трифторметокси)фенил)метил)-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид 0 451,2
- 199 029892
Таблица 1-18
202 7-метил-2-оксо-Ы(тетрагидрофуран-2-ил(4(трифторметокси)фенил)метил)-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А 451,2
203 7-метил-2-оксо-Ы(тетрагидрофуран-2-ил(4(трифторметокси)фенил)метил)-2,3 — дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А ЛАрА 451,2
204 7-метокси-2-оксо-Ы-(1(4-(пирролидин-1ил)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Α σ А" Ύ° 408,2
205 Ν-(2-гидрокси-2-метил-1(4(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метокси-2оксо-2,3- Λτν Γϊ0^ κα'-ν0*’ ш ся 455, 3
- 200 029892
дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид
206 7-метил-2-оксо-Ы(тетрагидрофуран-3-ил(4(трифторметокси)фенил)метил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид 0 451,2
207 Ν-((13)-2-гидрокси-2метил-1- (4(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метокси-2оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид 0 Λτσ°τ: А Н0Ж 455, 2
208 Ν-((1К)-2-гидрокси-2метил-1- (4(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метокси-2оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А к 455, 1
209 7-циклопропил-Ы-(1—(3φτορ— 4 — (трифторметил)фенил)-2метоксиэтил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид Α ί 453, 1
- 201 029892
210 7-метил-2-оксо-Ы-(3,3,3трифтор-2-гидрокси-1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Λ ΥνσΉ А; 479, 1
211 Ν-(1-(З-фтор-4-(ΙΗпиррол— 1 —ил ) фенил)-2метоксиэтил)-7-метокси2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А Υτσ <0,<Ч 440,2
212 6-(4-метоксифенил)-Ν-(2метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид Λ ..с·"" 517,1
213 Ν-(2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-б-(пиридин3-ил)-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид бАхгт'' 0 ί, 488,1
- 202 029892
Таблица 1-19
214 Ν-(2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-б-фенил2,3-дигидропиридо[2,3- А ά"τ°0Ύ Π ΐ ЧА СН, 487,1
Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид
215 6-(2-метоксифенил)-Ν-(2метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид άτσγ АгД ЧА “5 517,1
216 6-(3-метоксифенил)-Ν-(2метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид О А άΥΟΎ А* У 517,2
217 Ν-(2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-б-(пиридин4-ил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А σΤΟΎ' и 488,1
218 Ν-(2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-б-(2тиенил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид 0 О 493, 1
219 б-(3-фурил)-Ν-(2метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3- (Уш νο 477,1
- 203 029892
Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид
220 Ν-(2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-б-(3тиенил)-2,3 — дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид >5 άχσν о \ 493, 1
221 Ν-(2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-6-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А сТОгХ ^Д ч сн, 491,1
222 Ν-(2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-6-(1-метил-1Нпиразол-3-ил)-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид άΥΟΎ ά \ 491,1
223 Ν-(2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-6-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А σϊΤΟΎ- 491,1
224 6-(3,5-диметил-1,2оксазол-4-ил)-Ν-(2метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3- 40 άτσχ о-м сн. 506, 1
дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид
225 Ν-(1-(З-фтор-4(трифторметил)фенил)-2метоксиэтил)-7-метокси2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид СН, 443, 1
- 204 029892
Таблица 1-20
226 оптически активный 7циклопропил-Ν-(1— (3φτορ—4— (трифторметил)фенил)-2метоксиэтил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А 453, 1
227 оптически активный 7циклопропил-Ν-(1—(3φτορ— 4 — (трифторметил)фенил)-2метоксиэтил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид ΐ «, 453, 1
228 Ν-(2-метокси-2-метил-1(4(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)- 0 453,2
- 205 029892
карбоксамид
229 оптически активный Ν—(1— (З-фтор-4-(1Н-пиррол-1ил)фенил)-2метоксиэтил)-7-метокси2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А ю /τΥΠρ 440,2
230 оптически активный Ν—(1— (З-фтор-4-(1Н-пиррол-1ил)фенил)-2метоксиэтил)-7-метокси2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид 440,2
231 оптически активный 7циклопропил-Ν-(2метокси-1-(4(трифторметил)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А о, ЛТСА ν %СН, 435, 1
232 оптически активный Ν—(Ιί 3 — фтор— 4 — (трифторметил)фенил)-2метоксиэтил)-7-метокси2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А г. 443, 1
- 206 029892
233 оптически активный 7циклопропил-Ν-(2метокси-1-(4(трифторметил)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А оΑύχΑ 435, 1
234 оптически активный Ν—(1ί 3 — фтор— 4 — (трифторметил)фенил)-2метоксиэтил)-7-метокси2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид уХхА А СН, 443, 1
235 6-(3,6-дигидро-2Н-пиран4-ил)-Ν-(2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3 — дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А 493, 1
236 Ν-(2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-6-(1-метил1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид сц 506, 1
237 Ν-(2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-6-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)2,3-дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А Ατού у 492,1
- 207 029892
Таблица 1-21
238 Ν-(2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-б-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А дхаА 425, 0
239 Ν-(2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-б-(пиридин2-ил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид /0 ША кх 488,1
240 6-(2-фурил)-Ν-(2метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А Атоа Α ь. 477,1
241 б-циклопропил-Ν-(2метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3- А А 451,1
- 208 029892
Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид
242 Ν-(2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-б(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид άΥΟΎ δ δ 495, 1
243 Ν-(2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)- 6- (1метилпиперидин-4-ил)-2оксо-2,3 — дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А άπρΎ ся, 508,1
244 Ν-(2-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-б(пиперидин-4-ил)-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид 0 А егагх δ δ 494,1
245 б-метокси-Ν-(2-метокси1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-7-метил-2оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид н,с'° "'о'·011’ 455, 1
246 7-метокси-Ы-(2-метокси1- (4(трифторметокси)фенил)- ск, сн, к0.сн, 455, 1
- 209 029892
этил)-6-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид
247 Ν-(2-гидрокси-2-метил-1(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метокси6-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А а ή 469, 1
248 Ν-(2-гидрокси-2-метил-1(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-6-метокси7-метил-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид 2 ,фТ~Т °'ец цсАон 469, 1
249 Ν-(З-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид 439, 1
Таблица 1-22
250 Ν-(2-гидрокси-2-метил-1(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метил-2оксо-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А ,ώτσϊ ксАон * сн, 439, 1
- 210 029892
251 7-метокси-Ы-( (13)-2метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-6-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А ‘ Дтет А сн, 10,сн, 455, 1
252 7-метокси-Ы-((1Н)-2метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-6-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид 0 γΑυγύΉ гАук г СН, СН, к0,сн, 455, 1
253 Ν- ( (13)-2-гидрокси-2метил-1- (4(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метокси-6метил-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А и чсЧон 469, 1
254 Ν-((1Н)-2-гидрокси-2метил-1- (4(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метокси-6метил-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А τφχστ 469, 1
255 7-метил-2-оксо-Ы-(1-(5(трифторметил)пиридин-2ил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)- Чн, 394, 1
- 211 029892
карбоксамид
256 7-циклопропил-Ы-(2гидрокси-2-метил-1-(4(трифторметил)фенил)пропил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид 0 йф нФ 449, 2
257 оптически активный N-(3метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид а 'сн, 439, 1
258 Ν-(З-метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А „Афт- 439, 1
259 б-метокси-Ν-((13)-2метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-7-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А фТоУ Н.С·'0 455, 1
260 б-метокси-Ν-((1К)-2метокси-1-(4(трифторметокси)фенил)этил)-7-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Д ’ Дж нХ V* 455, 1
261 Ν-((13)-2-гидрокси-2метил-1-(4(трифторметокси)фенил)пропил)-б-метокси-7метил-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид ί Фа 469, 2
- 212 029892
Таблица 1-23
262 Ν-((1Н)-2-гидрокси-2метил-1- (4(трифторметокси)фенил)пропил)-6-метокси-7метил-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А Хгтт %Цн,сАон 469, 2
263 Ν- ( (13)-2-гидрокси-2метил-1- (4(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А Ада КС'Ф'ОН 439, 1
264 Ν-((1Н)-2-гидрокси-2метил-1- (4(трифторметокси)фенил)пропил)-7-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А ,ΛτσΑ Η.σΤ·οΗ сн, 439, 1
- 213 029892
265 оптически активный 7циклопропил-Ν-(2гидрокси-2-метил-1-(4(трифторметил)фенил)пропил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Α ν русл 449, 1
266 оптически активный 7циклопропил-Ν-(2гидрокси-2-метил-1-(4(трифторметил)фенил)пропил)-2-ОКСО-2,3дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид а /ЗрА 449, 1
267 Ν-(2-гидрокси-2-метил-1(4-(трифторметил)фенил)пропил)-7-метокси-2оксо-2,3 — дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид А ДаД 439, 2
268 оптически активный Ν-(2гидрокси-2-метил-1-(4(трифторметил)фенил)пропил)-7-метокси-2оксо-2,3 — дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид АхоА 439, 2
269 оптически активный Ν-(2гидрокси-2-метил-1-(4(трифторметил)фенил)пропил)-7-метокси-2- А г А-™ Н.С 0Н 439, 2
- 214 029892
оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид
270 оптически активный 7метил-2-οκοο-Ν-(1-(5(трифторметил)пиридин-2ил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Λ ' Чн, 394,1
271 оптически активный 7метил-2-οκοο-Ν-(1-(5(трифторметил)пиридин-2ил)пропил)-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А , „йТСТ Чн, 394,1
272 Ν- (1-(З-фтор-4(трифторметокси)фенил)2-гидрокси-2метилпропил)-7-метил-2оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид л < „чхо: 457,1
273 оптически активный Ν—(Ιί 3 — фтор— 4 — (трифторметокси)фенил)2-гидрокси-2метилпропил)-7-метил-2оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н) — карбоксамид X ψ Зхрх 457,1
- 215 029892
Таблица 1-24
274 оптически активный Ν-(1(З-фтор-4(трифторметокси)фенил)2-гидрокси-2метилпропил)-7-метил-2оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А ψ Хцхх 457,1
275 Ν- (1- (З-фтор-4(трифторметокси)фенил)2-гидрокси-2метилпропил)-7-метокси2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Α ψ ,Δτσ; А 473, 1
276 оптически активный Ν-(1(З-фтор-4(трифторметокси)фенил)2-гидрокси-2метилпропил)-7-метокси2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А ц„Дж м,с 473, 1
277 оптически активный Ν—(Ιί 3 — фтор— 4 — (трифторметокси)фенил)2-гидрокси-2метилпропил)-7-метокси2-оксо-2,3- Α, ψ χπχχ н,с “ 473, 1
- 216 029892
дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид
278 Ν- (1- (З-фтор-4(трифторметокси)фенил)2-метоксиэтил)-7метокси-6-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид А к к кух 473, 1
279 Ν- (1- (З-фтор-4(трифторметокси)фенил)2-метоксиэтил)-6метокси-7-метил-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид Λ к 473, 1
280 Ν-(2-циано-1-(З-фтор-4(трифторметокси)фенил)этил)-7-метокси-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3— Ь]пиразин-4(1Н)карбоксамид нД 454,1
Экспериментальный пример 1. Ингибиторный анализ фермента ΡΌΕ.
Фермент Ρ^Ε2Α3 человека получали из клеток δί9, трансфицированных полноразмерным геном. Экстрагированный из клеток δί9 фермент очищали на аффинной колонке с Н1§-тагом и гельфильтрацией. Фермент хранили при -70°С перед использованием. Активность ΡΌΕ измеряли с помощью δΡΑ (анализ сцинтилляционного сближения) (СН НеаРЬсаге). Чтобы оценить ингибирующую активность соединения в серийных разведениях по 10 мкл инкубировали с 20 мкл фермента ΡΌΕ в аналитическом буфере (50 мМ НΕΡΕδ-NаΟН, 8,з мМ Μ§Ο2, 1,7 мМ ΕСТΑ, 0,1% ВδΑ (рН 7,4)) в течение з0 мин при комнатной температуре. Конечная концентрация ΌΜδΟ в анализе составляла 1% от тестированных соединений, которые повторяли в 96-луночных планшетах с половиной площади (Согшпд) или в з84луночных планшетах ОрОркНе (Ρе^к^ηΕ1те^). Для начала реакции добавляли 10 мкл субстрата [зН] сСЛ-Ю (77 нМ, 1Υτΐ4ΐηΗ1ηκτ) до конечного аналитического объема 40 мкл. Через 60 мин инкубации при комнатной температуре добавляли 20 мкл 20 мг/мл иттриевых бус δΡΑ, содержащих сульфат цинка, для завершения реакции ΡΌΕ. После того как реакционную среду оставляли еще на 1 ч, аналитические планшеты подсчитывали в сцинтилляционном счетчике (Ρе^к^ηΕ1те^) для того, чтобы рассчитать скорость ингибирования. Скорость ингибирования рассчитывали на основании 0% контрольных лунок с ферментом и ΌΜδΟ и 100% контрольных лунок без фермента. Результаты приведены в табл. 2.
- 217 029892
Таблица 2
Экспериментальный пример 2. Улучшенный эффект в отношении заболевания, вызванного ΜΚ-801 ((5δ,10Κ)-5-метил-10,11-дигидро-5Н-5,10-епиминодибензо[а,ά][7]аннулен) в контекстуальном тесте на страх.
Экспериментальные животные.
Самцы мышей С57ВЬ/6 были приобретены от ΟΕΕΑ 1арап, Ιπο. Их использовали для эксперимента после периода акклиматизации по меньшей мере через одну неделю после того, как их приносили в помещение для экспериментов с животными. Их содержали в помещении для экспериментов с животными в условиях 12-часового цикла "свет-темнота", под контролем влажности и температуры, и им обеспечивали свободный доступ к воде и пище. Работа с экспериментальными животными и экспериментальные процедуры исследования были одобрены комитетом по этике Такеба Ρка^тасеиί^са1 Сотрапу кппПеб.
Использованные лекарственные средства.
Тестируемое соединение суспендировали в 0,5% растворе метилцеллюлозы и вводили перорально. ΜΚ-801 (малеат)(δ^дта-Ά1б^^ск, δί Ьошз, МО) растворяли в физиологическом растворе и вводили подкожно. Все лекарственные средства вводили мышам в дозе 10 мл/кг.
Улучшенный эффект в отношении заболевания, вызванного ΜΚ-801, в контекстуальном тесте на страх.
Контекстуальный тест на страх широко используется в качестве тестовой системы на память и обу- 218 029892
чаемость, связанной с гиппокампом и миндалевидным телом. Улучшенный эффект тестируемых соединений в отношении заболевания, вызванного МК-801, исследовали с помощью контекстуального теста на страх. Введение 0,5% метилцеллюлозы и физиологического раствора контрольным группам проводили за 60 и за 30 мин до проведения экспериментов соответственно. Введение 0,5% метилцеллюлозы и МК-801 (малеат) в группы с "носителем" проводили за 60 и за 30 мин до проведения экспериментов соответственно. Тестируемые соединения и МК-801 (малеат) вводили за 60 и за 30 мин до проведения экспериментов. В экспериментах использовали клетку с решеткой на полу для подачи электрического тока и устройство для измерения дрожания (О'Нага и Со., Ь1й.). Клетку помещали в звуконепроницаемую коробку для того, чтобы отсечь шум снаружи, и проводили испытания. В процессе тренировочного сеанса на 1-й день эксперимента, через 3 мин после акклиматизации в камере, мышам подавали два электрических удара снизу на лапы с 1-минутным интервалом. В процессе тренировочного сеанса на 2-й день эксперимента мышей помещали в ту же камеру на 7 мин и измеряли дрожание в течение этого периода. Дрожание рассчитывали в процентах от степени дрожания во время измерения, используя автоматическую аналитическую программу производства в О'Нага & Со., Ый. Все данные показаны как среднее + стандартная ошибка (п = 10-11). Сравнение двух групп тестировали с помощью ί-теста Стьюдента (*р < 0,05, сравнение с контрольной группой. #р < 0,05, сравнение с группой, получавшей только МК-801).
Соединения на чертеже соответствуют следующим соединениям:
соединение А: пример 67-11,
соединение В: пример 73,
соединение С: пример 76,
соединение И: пример 263,
соединение Е: пример 273,
соединение Р: пример 64.
Улучшенный эффект в отношении заболевания, вызванного МК-801, был показан при пероральном введении каждого тестируемого соединения (А-Р) мышам за 60 мин до проведения до эксперимента.
Пример состава 1.
(1) Соединение примера 1 - 10,0 г.
(2) Лактоза - 70,0 г.
(3) Кукурузный крахмал - 50,0 г.
(4) Растворимый крахмал - 7,0 г.
(5) Стеарат магния - 3,0 г.
После того как 10,0 г соединения в варианте осуществления 1 и 3,0 г стеарата магния гранулировали в 70 мл водного раствора растворенного крахмала (7,0 г растворенного крахмала), а затем сушили, полученную смесь смешивали с 70,0 г лактозы и 50,0 г кукурузного крахмала (лактоза, кукурузный крахмал, растворимый крахмал и стеарат магния - все эти продукты соответствуют требованиям фармакопеи Японии, изд. 14). Смесь подвергали компрессии с получением таблеток.
Промышленная применимость
В соответствии с настоящим изобретением может быть получено соединение с активностью селективного ингибитора РПЕ2А, которое эффективно в качестве средства для профилактики или лечения шизофрении, болезни Альцгеймера и тому подобного.
Настоящее изобретение основано на патентных заявках 100374/2012 и 283470/2012, поданных в Японии, содержание которых включено в настоящее описание таким образом в качестве ссылки.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представленное формулой (1)
    где К1 представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную группу;
    каждый К2 и К3 независимо представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную группу;
    X представляет собой С1.6 алкиленовую группу, необязательно замещенную от 1 до 5 заместителями, выбранными из:
    (1) атома галогена,
    (2) гидрокси,
    (3) амино,
    (4) циано,
    (5) карбамоила,
    - 219 029892
    (6) моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоила,
    (7) С1.6 алкокси, необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
    (ί) атома галогена и
    (ίί) С1-6 алкокси,
    (8) С1-6 алкилсульфанила,
    (9) С1-6 алкилсульфинила,
    (10) С1-6 алкилсульфонила,
    (11) моно- или ди-С1-6 алкиламино,
    (12) С3-8 циклоалкила,
    (13) С6-14 арила, необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
    (ί) атома галогена,
    (ίί) гидрокси и
    (ίίί) необязательно галогенированного С1.6 алкокси,
    (14) гетероциклической группы, выбранной из пиридила, изоксазолила, пиразолила, пирролидинила, триазолила, оксетанила, тетрагидрофурила, тетрагидропиранила, дигидроизоиндолила, необязательно замещенной от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
    (ί) С1-6 алкила,
    (ίί) гидрокси и
    (ίίί) оксо,
    (15) С3-8 циклоалкилокси,
    (16) необязательно галогенированного пиридилокси,
    (17) С1.6 алкилкарбонилокси,
    (18) С1.6 алкил(диарил)силилокси,
    (19) С1.6 алкилкарбонила и
    (20) С3-8 циклоалкилкарбонила, или связи;
    А представляет собой (1) С6-10 арильную группу, (2) 4-10-членную гетероциклическую группу, выбранную из пиридазинила, пиридила, пиримидинила, изоксазолила, пиразолила, оксетанила, пирролидинила, тетрагидрофурила, имидазолила, триазолила, тиенила, тетрагидропиранила, имидазо [1,2а]пиридила, бензодиоксолила, пиразоло[1,5-а]пиридила и дигидроизоиндолила, или (3) С3-8 циклоалкильную группу, каждая из которых необязательно замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
    (1) атома галогена,
    (2) гидрокси,
    (3) необязательно галогенированного С1.6 алкила,
    (4) С2-6 алкенила,
    (5) С1.6 алкокси, необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
    (ί) атома галогена и
    (ίί) С3-8 циклоалкила,
    (6) С6-14 арила, необязательно замещенного необязательно галогенированным С1-6 алкокси,
    (7) гетероциклической группы, выбранной из азетидинила, пиразолила, пирролила, пирролидинила, триазолила, дигидропиранила и тетрагидропиранила, необязательно замещенной от 1 до 3 С1-6 алкилами,
    (8) С3-8 циклоалкила и
    (9) оксо;
    Ζ1 представляет собой группу, представленную как СК21, где К21 представляет собой:
    (1) атом водорода,
    (2) атом галогена,
    (3) С1.6 алкильную группу, необязательно замещенную от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
    (ί) атома галогена и
    (ίί) С6-14 арила,
    (4) С2-6 алкенильную группу,
    (5) С1-6 алкоксигруппу и
    (6) цианогруппу;
    Ζ представляет собой группу, представленную как СК , где К представляет собой:
    (1) атом водорода,
    (2) атом галогена,
    (3) С1.6 алкил, необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
    (ί) атома галогена и
    (ίί) гидрокси,
    (4) С2-6 алкенильную группу,
    (5) необязательно галогенированную С1.6 алкоксигруппу,
    (6) цианогруппу,
    (7) С6-14 арильную группу,
    - 220 029892
    (8) С3-8 циклоалкильную группу или
    (9) гетероциклическую группу, выбранную из азетидинила и пиразолила, необязательно замещенную от 1 до 3 С1-6 алкилами,
    или атом азота;
    3 Ζ3 Ζ3
    Ζ представляет собой группу, представленную как СК , где К представляет собой:
    (1) атом водорода,
    (2) С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную от 1 до 3 гидрокси,
    (3) С1-6 алкоксигруппу или
    (4) С1.6 алкилкарбонильную группу, или атом азота;
    В представляет собой пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо или пиразиновое кольцо, или его соль.
    3 Ζ3 Ζ3
  2. 2. Соединение или соль по п.1, где Ζ представляет собой группу, представленную как СК , где К представляет собой:
    (1) атом водорода,
    (2) С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную от 1 до 3 гидрокси, или
    (3) С1-6 алкоксигруппу.
  3. 3. Соединение или соль по п.1, где К1 представляет собой атом водорода.
  4. 4. Соединение или соль по п.1, где К2 и К3, оба, представляют собой атомы водорода.
  5. 5. Соединение или соль по п.1, где Ζ1, Ζ2 и Ζ3 представляют собой соответственно группу, предΖ1 Ζ2 Ζ3
    ставляемую как СК , группу, представляемую как СК , и группу, представляемую как СК .
  6. 6. Соединение или соль по п.5, где К71 и К73, оба, представляют собой атом водорода.
  7. 7. Соединение или соль по п.5, где К72 представляет собой:
    (1) С1.6 алкил, необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
    (ί) атома галогена и
    (ίί) гидрокси,
    (2) необязательно галогенированную С1-6 алкоксигруппу,
    (3) С3-8 циклоалкильную группу.
  8. 8. Соединение или соль по п.1, где X представляет собой С1-6 алкиленовую группу, необязательно замещенную от 1 до 5 заместителями, выбранными из:
    (1) атома галогена,
    (2) гидрокси,
    (3) амино,
    (4) циано,
    (5) карбамоила,
    (6) моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоила,
    (7) С1.6 алкокси, необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
    (ί) атома галогена и
    (ίί) С1-6 алкокси,
    (8) С1-6 алкилсульфанила,
    (9) С1-6 алкилсульфинила,
    (10) С1-6 алкилсульфонила,
    (11) моно- или ди-С1-6 алкиламино,
    (12) С3-8 циклоалкила,
    (13) С6-14 арила, необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
    (ί) атома галогена,
    (ίί) гидрокси и
    (ίίί) необязательно галогенированного С1.6 алкокси,
    (14) гетероциклической группы, выбранной из пиридила, изоксазолила, пиразолила, пирролидинила, триазолила, оксетанила, тетрагидрофурила, тетрагидропиранила, дигидроизоиндолила, необязательно замещенной от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
    (ί) С1-6 алкила,
    (ίί) гидрокси и
    (ίίί) оксо,
    (15) С3-8 циклоалкилокси,
    (16) необязательно галогенированного пиридилокси,
    (17) С1.6 алкилкарбонилокси,
    (18) С1.6 алкил(диарил)силилокси,
    (19) С1.6 алкилкарбонила и
    (20) С3-8 циклоалкилкарбонила.
  9. 9. Соединение или соль по п.1, где А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
    - 221 029892
    (1) атома галогена,
    (2) гидрокси,
    (3) необязательно галогенированного С1-6 алкила,
    (4) С2-6 алкенила,
    (5) С1-6 алкокси, необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
    (ί) атома галогена и
    (ίί) С3-8 циклоалкила,
    (6) С6-14 арила, необязательно замещенного необязательно галогенированным С1-6 алкокси,
    (7) гетероциклической группы, выбранной из азетидинила, пиразолила, пирролила, пирролидинила, триазолила, дигидропиранила, тетрагидропиранила, необязательно замещенной от 1 до 3 С1-6 алкилами,
    (8) С3-8 циклоалкила.
  10. 10. Соединение или соль по п.1, где К1 представляет собой атом водорода, К2 и К3, оба, представляют собой атомы водорода, X представляет собой С1.6 алкиленовую группу, необязательно замещенную от 1 до 5 заместителями, выбранными из:
    (1) атома галогена,
    (2) гидрокси,
    (3) амино,
    (4) циано,
    (5) карбамоила,
    (6) моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоила,
    (7) С1.6 алкокси, необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
    (ί) атома галогена и
    (ίί) С1.6 алкокси,
    (8) С1-6 алкилсульфанила,
    (9) С1-6 алкилсульфинила,
    (10) С1-6 алкилсульфонила,
    (11) моно- или ди-С1-6 алкиламино,
    (12) С3-8 циклоалкила,
    (13) С6-14 арила, необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
    (ί) атома галогена,
    (ίί) гидрокси и
    (ίίί) необязательно галогенированного С1.6 алкокси,
    (14) гетероциклической группы, выбранной из пиридила, изоксазолила, пиразолила, пирролидинила, триазолила, оксетанила, тетрагидрофурила, тетрагидропиранила, дигидроизоиндолила, необязательно замещенной от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
    (ί) С1.6 алкила,
    (ίί) гидрокси и
    (ίίί) оксо,
    (15) С3-8 циклоалкилокси,
    (16) необязательно галогенированного пиридилокси,
    (17) С1-6 алкилкарбонилокси,
    (18) С1-6 алкил(диарил)силилокси,
    (19) С1.6 алкилкарбонила и
    (20) С3-8 циклоалкилкарбонила,
    А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
    (1) атома галогена,
    (2) гидрокси,
    (3) необязательно галогенированного С1-6 алкила,
    (4) С2-6 алкенила,
    (5) С1-6 алкокси, необязательно замещенного от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
    (ί) атома галогена и
    (ίί) С3-8 циклоалкила,
    (6) С6-14 арила, необязательно замещенного необязательно галогенированным С1-6 алкокси,
    (7) гетероциклической группы, выбранной из азетидинила, пиразолила, пирролила, пирролидинила, триазолила, дигидропиранила и тетрагидропиранила, необязательно замещенной от 1 до 3 С1.6 алкилами,
    (8) С3-8 циклоалкила,
    Ζ1 представляет собой СН,
    2 Ζ2 Ζ2
    Ζ представляет собой группу, представленную как СК , где К представляет собой:
    (1) С1.6 алкил, необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
    (ί) атома галогена и
    (ίί) гидрокси,
    - 222 029892
    (2) необязательно галогенированную С1-6 алкоксигруппу,
    (3) С3-8 циклоалкильную группу, и Ζ3 представляет собой СН.
  11. 11. 7-Метокси-№((18)-2-метокси-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид или его соль.
  12. 12. №((18)-1-(3-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метоксиэтил)-7-метокси-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид или его соль.
  13. 13. 7-Циклопропил-№(( 18)-2-гидрокси-2-метил-1 -(4-(трифторметокси)фенил)пропил)-2-оксо-2,3дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид или его соль.
  14. 14. 7-Циклопропил^-(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-2-оксо2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид или его соль.
  15. 15. №(1-(3-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-4(1Н)-карбоксамид или его соль.
  16. 16. Лекарственное средство, содержащее соединение или соль по п.1.
  17. 17. Лекарственное средство по п.16, которое является ингибитором фосфодиэстеразы 2А.
  18. 18. Лекарственное средство по п.16, которое представляет собой средство для профилактики или лечения шизофрении.
  19. 19. Способ ингибирования фосфодиэстеразы 2А, который включает введение эффективного количества соединения или его соли по п.1 млекопитающему.
  20. 20. Способ профилактики или лечения шизофрении, который включает введение эффективного количества соединения или его соли по п. 1 млекопитающему.
  21. 21. Применение соединения или его соли по п.1 для получения средства для профилактики или лечения шизофрении.
  22. 22. Применение соединения или его соли по п.1 для профилактики или лечения шизофрении.
    ГЖО1 ΙΜΚ 801
EA201491936A 2012-04-25 2013-04-24 Азотсодержащее гетероциклическое соединение EA029892B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012100374 2012-04-25
JP2012283470 2012-12-26
PCT/JP2013/062140 WO2013161913A1 (ja) 2012-04-25 2013-04-24 含窒素複素環化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491936A1 EA201491936A1 (ru) 2015-03-31
EA029892B1 true EA029892B1 (ru) 2018-05-31

Family

ID=49483221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491936A EA029892B1 (ru) 2012-04-25 2013-04-24 Азотсодержащее гетероциклическое соединение

Country Status (25)

Country Link
US (2) US9469637B2 (ru)
EP (1) EP2848618B1 (ru)
JP (1) JP6157455B2 (ru)
KR (1) KR20150005936A (ru)
AU (1) AU2013253516B2 (ru)
BR (1) BR112014025711A8 (ru)
CA (1) CA2869730A1 (ru)
CL (1) CL2014002880A1 (ru)
CO (1) CO7141410A2 (ru)
CR (1) CR20140537A (ru)
DO (1) DOP2014000243A (ru)
EA (1) EA029892B1 (ru)
GE (1) GEP20166554B (ru)
HK (1) HK1203500A1 (ru)
IL (1) IL235048B (ru)
MX (1) MX361539B (ru)
MY (1) MY173949A (ru)
NZ (1) NZ631258A (ru)
PE (1) PE20142258A1 (ru)
PH (1) PH12014502396A1 (ru)
SG (1) SG11201406552UA (ru)
TN (1) TN2014000416A1 (ru)
UA (1) UA115057C2 (ru)
WO (1) WO2013161913A1 (ru)
ZA (1) ZA201408644B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201406552UA (en) 2012-04-25 2014-11-27 Takeda Pharmaceutical Nitrogenated heterocyclic compound
EP2873669A4 (en) 2012-07-13 2015-11-25 Takeda Pharmaceutical HETEROCYCLIC COMPOUND
WO2014142255A1 (ja) 2013-03-14 2014-09-18 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2015002231A1 (ja) 2013-07-03 2015-01-08 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2015002230A1 (ja) 2013-07-03 2015-01-08 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
WO2015012328A1 (ja) * 2013-07-24 2015-01-29 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2015060368A1 (ja) * 2013-10-23 2015-04-30 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US9815796B2 (en) 2013-12-23 2017-11-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidone carboxamide compounds as PDE2 inhibitors
JP2017114764A (ja) * 2014-04-25 2017-06-29 武田薬品工業株式会社 片頭痛治療剤
WO2016145614A1 (en) 2015-03-17 2016-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
WO2016154081A1 (en) 2015-03-26 2016-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
EP3291817B1 (en) 2015-05-05 2019-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl-pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
WO2016183741A1 (en) 2015-05-15 2016-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidinone amide compounds as pde2 inhibitors
WO2016191935A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. 6-alkyl dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
WO2016192083A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
WO2016209749A1 (en) 2015-06-25 2016-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo/imidazolo bicyclic compounds as pde2 inhibitors
WO2017000276A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocyclic compounds as pde2 inhibitors
WO2017000277A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted triazolo bicycliccompounds as pde2 inhibitors
CA3083176A1 (en) 2017-11-23 2019-05-31 Oslo University Hospital Hf Treatment of tachycardia
US20220403001A1 (en) 2018-06-12 2022-12-22 Obsidian Therapeutics, Inc. Pde5 derived regulatory constructs and methods of use in immunotherapy
CN113214172A (zh) * 2021-04-25 2021-08-06 西南大学 氟康唑中间体还原胺化产物的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008043461A2 (de) * 2006-10-14 2008-04-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Inhibition der pde2a
WO2010054260A1 (en) * 2008-11-07 2010-05-14 Biotie Therapies Gmbh Imidazo[5,1-c][1,2,4]benzotriazine derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
WO2010054253A1 (en) * 2008-11-07 2010-05-14 Biotie Therapies Gmbh Triazine derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
WO2011059839A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-19 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyridines and analogs as sirtuin modulators

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992001938A1 (en) 1990-07-20 1992-02-06 City Of Hope Derivatization of c-terminal proline
DE4211239C2 (de) 1992-04-03 1995-11-16 Max Planck Gesellschaft Arzneimittel gegen Herz-Kreislauf-Erkrankungen
JPH06145169A (ja) 1992-09-17 1994-05-24 Nippon Soda Co Ltd 新規な含窒素５員環化合物、その製造方法及び有害生物防除剤
JP3601898B2 (ja) 1996-02-14 2004-12-15 俊隆 鍋島 薬物依存形成抑制剤
JPH11292877A (ja) 1998-04-09 1999-10-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd １，４−ジ置換ピリドピラジン誘導体
CA2346937A1 (en) 1998-10-15 2000-04-27 Per O. G. Arkhammar Specific therapeutic interventions obtained by interference with redistribution and/or targeting
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US7655423B2 (en) 1999-06-14 2010-02-02 Henry Ford Health System Nitric oxide donors for inducing neurogenesis
CN1370044A (zh) 1999-06-14 2002-09-18 亨利福特保健系统公司 用于诱导神经发生的氧化氮供体
US7135498B1 (en) 1999-06-14 2006-11-14 Henry Ford Health System Nitric oxide donors for inducing neurogenesis
FR2796947A1 (fr) 1999-07-30 2001-02-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives 8-carbonyl chromanes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
WO2001032170A1 (en) 1999-09-13 2001-05-10 Swope David M Composition and method for decreasing neurologic symptomatology
AU2001289751A1 (en) 2000-08-01 2002-02-13 Bayer Aktiengesellschaft Selective pde 2 inhibitors, used as medicaments for improving cognition
US20020119978A1 (en) 2000-12-05 2002-08-29 Swope David M. Composition and method for decreasing neurologic symptomatology
DE10064105A1 (de) 2000-12-21 2002-06-27 Bayer Ag Neue Substituierte Imidazotriazinone
ATE449763T1 (de) 2001-04-16 2009-12-15 Eisai R&D Man Co Ltd 1h-indazolverbindungen die jnk hemmen
EP1469852A4 (en) 2002-01-04 2009-12-02 Ford Henry Health System DONORS OF NITROGEN MONOXIDE FOR THE TREATMENT OF DISEASES AND INJURIES
DE10224462A1 (de) 2002-06-03 2003-12-11 Bayer Ag Verwendung von cGMP stimulierenden Verbindungen
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2006509832A (ja) 2002-10-30 2006-03-23 ニューロ３デー サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害剤、その調製及び使用
WO2004044234A1 (en) 2002-11-13 2004-05-27 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with human phosphodiesterase 2a (pde2a)
WO2004060872A1 (en) 2002-12-30 2004-07-22 Eli Lilly And Company Factor xa inhibitors
EP1601675A1 (en) 2003-03-04 2005-12-07 ALTANA Pharma AG Purin-6-one-derivatives
GB2404658A (en) 2003-08-07 2005-02-09 Bayer Ag Quinoxalinone derivatives and their use in the treatment of diseases
WO2005035534A1 (ja) 2003-10-08 2005-04-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 複素ビシクロ環および複素トリシクロ環化合物およびその医薬
JP2005145840A (ja) 2003-11-12 2005-06-09 Nippon Soda Co Ltd 縮合ヘテロ環誘導体及び農園芸用殺菌剤
WO2005061497A1 (en) 2003-12-16 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamines as pde 2 inhibitors
CA2557004A1 (en) 2003-12-19 2005-06-30 Glaxo Group Limited Pyrazolo [3,4-b] pyridine compounds, and their use as phosphodiesterase inhibitors
EP1781635B1 (en) 2004-07-29 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Potassium channel inhibitors
AU2006204451C1 (en) 2005-01-05 2012-05-24 Takeda Gmbh Triazolophthalazines as PDE2-inhibitors
KR20070095986A (ko) 2005-01-05 2007-10-01 니코메드 게엠베하 Ｐｄｅ2 억제제로서의 트리아졸로프탈라진
WO2007094755A2 (en) 2005-02-04 2007-08-23 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for modulating cognitive function
WO2007020521A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyridoyrazinones as pde-5 inhibitors
EP2024342A2 (en) 2006-05-01 2009-02-18 Pfizer Products Incorporated Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
TW200815436A (en) 2006-05-30 2008-04-01 Elbion Ag 4-amino-pyrido[3,2-e]pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them
TW200817400A (en) 2006-05-30 2008-04-16 Elbion Ag Pyrido [3,2-e] pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them
WO2007146230A2 (en) 2006-06-14 2007-12-21 Merck & Co., Inc. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP2120938A4 (en) 2006-12-20 2010-12-08 Merck Sharp & Dohme IMIDAZOPYRIDINE ANALOGUE AS CB2 RECEPTOR MODULATORS FOR THE TREATMENT OF PAIN, RESPIRATORY AND NON-RESPIRATORY DISEASES
CN101784530A (zh) 2007-08-22 2010-07-21 Irm责任有限公司 作为激酶抑制剂的5-(4-(卤代烷氧基)苯基)嘧啶-2-胺化合物和组合物
CA2724077C (en) 2008-05-14 2016-04-26 Astellas Pharma Inc. Amide compound
WO2010097410A1 (en) 2009-02-24 2010-09-02 Respiratorius Ab Novel bronchodilating diazaheteroaryls
WO2011022213A1 (en) 2009-08-17 2011-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino tetrahydro-pyridopyrimidine pde10 inhibitors
US9546165B2 (en) 2009-10-06 2017-01-17 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as PDK1 inhibitors
EP2601192B1 (en) 2010-08-04 2017-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
US20130184462A1 (en) 2010-09-30 2013-07-18 Council Of Scientific & Industrial Research Method for predicting and modeling anti-psychotic activity using virtual screening model
EP2627178B1 (en) 2010-10-11 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazolinone-type compounds as crth2 antagonists
US9265735B2 (en) 2010-11-30 2016-02-23 New York University Methods for screening to identify therapeutic agents for Alzheimer's disease and use thereof
CA2818597A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinoxalines and aza-quinoxalines as crth2 receptor modulators
EP2716642B1 (en) 2011-05-30 2016-07-20 Astellas Pharma Inc. Imidazopyridine compound
WO2012178124A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
AR088630A1 (es) 2011-11-03 2014-06-25 Theravance Inc Inhibidores del virus de la hepatitis c
SG11201406552UA (en) 2012-04-25 2014-11-27 Takeda Pharmaceutical Nitrogenated heterocyclic compound
EP2873669A4 (en) 2012-07-13 2015-11-25 Takeda Pharmaceutical HETEROCYCLIC COMPOUND
WO2015012328A1 (ja) 2013-07-24 2015-01-29 武田薬品工業株式会社 複素環化合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008043461A2 (de) * 2006-10-14 2008-04-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Inhibition der pde2a
WO2010054260A1 (en) * 2008-11-07 2010-05-14 Biotie Therapies Gmbh Imidazo[5,1-c][1,2,4]benzotriazine derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
WO2010054253A1 (en) * 2008-11-07 2010-05-14 Biotie Therapies Gmbh Triazine derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
WO2011059839A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-19 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyridines and analogs as sirtuin modulators

Also Published As

Publication number Publication date
EP2848618A4 (en) 2015-11-11
US20150105373A1 (en) 2015-04-16
BR112014025711A8 (pt) 2018-01-16
CO7141410A2 (es) 2014-12-12
UA115057C2 (uk) 2017-09-11
CN104245698A (zh) 2014-12-24
ZA201408644B (en) 2016-02-24
PH12014502396B1 (en) 2014-12-22
US10017508B2 (en) 2018-07-10
US20170129887A1 (en) 2017-05-11
AU2013253516A1 (en) 2014-12-18
AU2013253516A2 (en) 2015-04-02
JP6157455B2 (ja) 2017-07-05
EP2848618B1 (en) 2018-03-14
SG11201406552UA (en) 2014-11-27
PH12014502396A1 (en) 2014-12-22
GEP20166554B (en) 2016-10-10
DOP2014000243A (es) 2014-12-31
NZ631258A (en) 2016-11-25
HK1203500A1 (en) 2015-10-30
TN2014000416A1 (en) 2016-03-30
EA201491936A1 (ru) 2015-03-31
CL2014002880A1 (es) 2015-02-06
EP2848618A1 (en) 2015-03-18
CA2869730A1 (en) 2013-10-31
AU2013253516B2 (en) 2017-10-12
PE20142258A1 (es) 2015-01-15
MX2014013011A (es) 2015-01-12
MX361539B (es) 2018-12-10
JPWO2013161913A1 (ja) 2015-12-24
CR20140537A (es) 2015-02-03
MY173949A (en) 2020-02-28
KR20150005936A (ko) 2015-01-15
IL235048B (en) 2018-11-29
WO2013161913A1 (ja) 2013-10-31
BR112014025711A2 (pt) 2017-07-04
US9469637B2 (en) 2016-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029892B1 (ru) Азотсодержащее гетероциклическое соединение
JP6437452B2 (ja) Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物
US9777005B2 (en) Bicyclic heterocyclic compound containing a substituted pyrrole ring
CA2861795C (en) Pyrazoloquinoline derivative
JP2022024019A (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としてのスピロヘプタンサリチルアミドおよび関連性化合物
EP3366679B1 (en) Heterocyclic compound
KR20150028999A (ko) 5-아자인다졸 화합물 및 이의 사용 방법
JP2016528298A (ja) Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用なフロピリジン及びチエノピリジンカルボキシアミド化合物
RU2669922C2 (ru) N-(2-цианогетероциклил)пиразолопиридоны в качестве ингибиторов янус-киназы
KR20150132170A (ko) 야누스 키나제 억제제로서의 비-시클릭 시아노에틸피라졸로 피리돈
US8901309B2 (en) Fused triazoles for the treatment or prophylaxis of mild cognitive impairment
KR20140025326A (ko) 신규 인돌, 인다졸 유도체 또는 그 염
US11459325B2 (en) Heterocyclic compound
JP2023510874A (ja) 置換ピラゾロ－ピリミジンおよびその使用
JP2022507858A (ja) Ｉｒａｋ４阻害剤としての新規な三環式化合物
TWI613200B (zh) 含氮雜環化合物
WO2017126635A1 (ja) 複素環化合物およびその用途
EP4046688A1 (en) Heterocyclic compound
TW202409028A (zh) Lrrk2抑制劑
EP4005638A1 (en) Heterocyclic compound

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU