CN103857670B - 2-氧代-哌啶基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及2-氧代-哌啶基衍生物，用于制备它们的方法，含有它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。

Description

2-氧代-哌啶基衍生物
介绍
本发明涉及2-氧代-哌啶基衍生物，它们的制备以及它们在治疗偏头痛中的用途。
偏头痛，患病率为总人口的±10％，被WHO列为最致虚弱的疾病之一并且以收入损耗导致的间接成本的观点看代表着对社会严重的负担。在欧洲地区，600,000工作日/天被偏头痛患者错过。偏头痛显著地没被诊断且没被治疗。有两种类型的治疗:急性治疗，以寻求抑制一直进行着的偏头痛的发展；和防止性或者预防性治疗目的，以减少头痛事件的频度和严重度。急性和预防性治疗通常分别由全科医师和专家开处方。对于急性和预防性治疗的基准分别是色胺类(色胺类)和托吡酯(topiramate)。两种方法在疗效上明显不满足医疗需要(总体上仅仅有50-65％的患者由这些治疗得到缓解)并且具有副作用(40-50％的患者经历过)。
偏头痛由颅血管的血管扩张导致，与恶化的三叉神经复合体的神经元活动有关，导致外周致敏(伴随CGRP释放的神经原性感染，CGRP为有效的血管舒张物质)和随后的中枢致敏(在三叉神经核尾内的神经元的高反应性，导致疼痛信号传导增加)。当前的急性治疗的作用机制是主要集中在抵消血管扩张(例如，所有的色胺类是诱导血管扩张的5-HT1B/D/E/F激动剂；CGRP拮抗剂也被批准用于急性方法，已经显示与色胺类可比较的效力，同时NO抑制剂正在临床试验中评价)。普通的镇痛药在偏头痛上的疗效差。预防性治疗的作用机制包括升高偏头痛活化的阈值，提高抗伤害感受，抑制皮层传播抑制(一种头痛前的现象，由神经活动过度和之后的神经抑制的波构成；该波以大约2-3mm/min的速度移动穿过脑并且推测是30％偏头痛患者经历过的癫痫先兆的基础)，抑制外周和中枢致敏，阻断神经原性感染并且调节交感神经，副交感神经或者血清素原性的格调。托吡酯，丙戊酸盐和β-肾上腺素拮抗剂是由FDA批准的用于预防性治疗偏头痛的口服药物。在去年这些药物已经与颅内肌肉内注射的onabotulinumtoxinA相结合。其它的药物药品核准标示外（off-label）使用，包括5-HT拮抗剂(5-HT2，选择性差)，钙拮抗剂和抗抑郁药(没有一个对于急性偏头痛治疗有活性)。
偏头痛、抑郁和睡眠障碍特征在于5-羟色胺浓度和传导功能障碍。在它们出现时，它们享有节律模式并且经常作为并存病相关，暗示了部分共同的潜在机制。文献证据证实了5-HT7拮抗剂在抑郁症(Wesolowskaetal.,Effectoftheselective5-HT7receptorantagonistSB269970inanimalmodelsofanxietyanddepression,Neuropharmacology,2006,51578-586)和睡眠障碍(Sheltonetal.“5-HT7receptordeletionenhancesREMsleepsuppressioninducedbyselectiveserotoninreuptakeinhibitors,butnotbydirectstimulationof5-HT1Areceptor”Neuropharmacology2009,56,448-454)的临床前模型中具有有前途的效力。
5-HT7受体属于由14个成员构成的5-羟色胺受体的大家族。5-HT7受体分布于中枢神经系统，其中它们在脑干、下丘脑、丘脑和海马中被高度表达。在外周，在肠和动脉中检测到高浓度，同时在心脏中测量到低得多的浓度。用SB-269970（据称选择性5-HT7拮抗剂）的临床前实验和敲除数据（knock-outdata）显示了5-HT7受体参与情绪、睡眠和昼夜节律调节的有力的证据(Sheltonetal.“5-HT7receptordeletionenhancesREMsleepsuppressioninducedbyselectiveserotoninreuptakeinhibitors，butnotbydirectstimulationof5-HT1Areceptor”Neuropharmacology2009，56448–454)。还清楚地证明5-HT7受体诱导包括脑动脉血管的血管扩张(Terron,J.A.,BrJPharmacol,1997,121:563-571"Roleof5-HT7receptorsinthelonglastinghypotensiveresponseinducedby5-hydroxytryptamineintherat")。脑血管的血管扩张是导致偏头痛级联的早期事件。因此，用5-HT7拮抗剂抑制5-羟色胺诱导的血管扩张期望来缓解偏头痛。这些发现使Terron形成了关于5-HT7受体在偏头痛的可能角色的原始假说((Terron，J.A.，2002，Eur.J.Pharmacol.，439:1-11"Isthe5-HT7receptorinvolvedinthepathogenesisandprophylactictreatmentofmigraine?")。
5-HT7拮抗剂期望通过下述在预防性(和可能的急性)治疗偏头痛中具有效力:
1)防止5-羟色胺诱导的颅血管的血管扩张(Matthys，A.，etal.，Roleofthe5-HT7receptorinthecentralnervoussystem:fromcurrentstatustofutureperspectives.MolecularNeurobiology，2011；Leopoldo，M.，etal.，Serotonin5-HT7receptoragents:Structure-activityrelationshipsandpotentialtherapeuticapplicationsincentralnervoussystemdisorders.Pharmacology&Therapeutics，2011，129，120-148；Hedlund，P.B.，The5-HT7receptoranddisordersofthenervoussystem:anoverview.Psychopharmacology，2009，206，345-354.)。与色胺类相反，5-HT7拮抗剂仅会反转预存在的血管扩张，其本身并不会产生血管扩张。这将会使5-HT7拮抗剂与色胺类相反适合于慢性用途，因此适合于预防性治疗。
2)通过抑制外周和中枢致敏。在偏头痛的血浆蛋白外渗(PPE)的模型中已经发现SB-269970，5-HT7受体拮抗剂参照和我们的最先进化合物抑制了神经原性感染。在这个偏头痛的大鼠模型中，硬膜蛋白外渗被三叉神经节的电刺激诱导。在降低蛋白外渗上5-HT7拮抗剂与舒马普坦和托吡酯一样有效。另外，最近的研究表明SB-269970抑制在三叉神经节的电刺激之后的CGRP释放(Wangetal.，“SelectiveInhibitionof5-HT7receptorReducesCGRPReleaseinanExperimentalModelforMigraine”，Headache，2010，50，579-587)，提供了5-HT7拮抗剂治疗偏头痛的潜在效力的进一步支持。
虽然色胺类已经显示降低外周和中枢致敏以及抵消血管扩张，但是主要由于它们活化的血管收缩活性导致的它们对心血管的副作用，阻止了它们用于预防性治疗的慢性用途。5-HT7拮抗剂并不活化地引起血管收缩但却防止血管扩张，在慢性给药期间不应该受到与色胺类相同的限制(一个内部研究显示SB-269970并不诱导人冠状动脉收缩；舒马普坦用作比较剂)。托吡酯，当前护理标准，以及用于预防性治疗的其他药物遭遇副作用和有限的疗效。托吡酯的副作用很严重，足以引起临床试验中高的中途退出率(25-30%)。此外，托吡酯针对急性偏头痛没有效果。从当前的临床前数据，选择性5-HT7拮抗剂并不期待具有大多数现有预防性药物所见的副作用。现阶段我们并不清楚是否它们能够更有效，但是我们预料它们还能够对偏头痛的急性治疗有效。此外，临床前数据显示5-HT7拮抗剂在抑郁症模型和调节睡眠模式上有活性，其表明对于治疗两种普通偏头痛共存病具有潜在效力。
5-HT7受体拮抗剂，特别是用于治疗偏头痛，已经公开于WO2009/029439和WO2009/048765。
本发明的目的是提供5-HT7受体拮抗剂，优选选择性5-HT7受体拮抗剂。另一目的是提供用于治疗偏头痛的新形式。
发明内容
本发明提供新的2-氧代-哌啶基衍生物，它们的制备以及它们在治疗偏头痛中的用途。本发明的其他方面将从详细说明中明白。
发明的详细说明
本发明涉及根据式I的2-氧代-哌啶基衍生物，
其中
X是CH或者N；
Y是–NR4–或者–CH=CH-，然而条件是当Y是–NR4–时，X应当是N；其中R4是氢或者C1-4烷基。
n是选自1，2或3的整数；m是1或者2；
R1选自包括下述的组或者由下述组成的组：取代或未取代的C1-6烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂环，取代或未取代的C3-8环烷基；或者R1是-O-R2基团，其中R2选自包括下述的组或者由下述组成的组：取代或未取代的C1-6烷基，取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
R3是氢，取代或未取代的C1-4烷基或者卤素。
本发明特别涉及根据式I-A的2-氧代-哌啶基衍生物，
其中
X是CH或者N；
n是选自1，2或3的整数；m是1或者2；
R1选自包括下述的组或者由下述组成的组：取代或未取代的C1-6烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂-环，取代或未取代的C3-8环烷基；或者R1是-O-R2基团，其中R2选自包括下述的组或者由下述组成的组：取代或未取代的C1-6烷基，取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂-芳基；以及
R3是氢，取代或未取代的C1-4烷基或者卤素。
在式I-A的一个实施方式中，X是CH。在另一个实施方式中，X是N。
本发明还涉及根据式I-B的2-氧代-哌啶基衍生物，
其中
n是选自1，2或3的整数；m是1或者2；
R1选自包括下述的组或者由下述组成的组：取代或未取代的C1-6烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂-环，取代或未取代的C3-8环烷基；或者R1是-O-R2基团，其中R2选自包括下述的组或者由下述组成的组：取代或未取代的C1-6烷基，取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂-芳基；以及
R4是氢或者C1-4烷基，优选甲基。
在一个实施方式中m是1。在另一个实施方式中，n是1，另外地n是2，另外地它是3。
式I，I-A或者I-B的任意的一个实施方式中，R1或者R2可以被一个、两个或者更多个卤素，或者被C1-6烷基，C1-4烷氧基，氰基，酰氨基，酰基，羟基，或者被芳基，杂芳基，杂环烷基取代，它们还可以任选地被1-5个选自下述的取代基取代：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，环烷基，杂环烷基，氨基，芳基，杂芳基，烷氧基，卤素，氰基，羟基，酰氨基。
在又一个特定的实施方式中，式I，I-A或者I-B的R1是取代或未取代的C1-4烷基。
在又一个特定的实施方式中，R1选自包括下述的组或者由下述组成的组：取代或未取代的C1-4烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的嘧啶基，取代或未取代的噻唑基，取代或未取代的哌啶基，取代或未取代的四氢吡喃基，取代或未取代的四氢呋喃基，取代或未取代的环己基；或者R1是-O-R2基团。
在另一个特定的实施方式中，R1是苄基，2-溴苄基，叔丁基，2-甲基丙基，2-氟-2-甲基丙基，2-氯-2,2-二氟乙基，2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基，2,2,2-三氟乙基，丙基，苯基，2-氨基甲酰基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-氰基苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，3,4-二氟苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-羟基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-(甲基氨基甲酰基)苯基，2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)苯基，2-(吡咯烷-1-基羰基)苯基，2-(三氟甲基)苯基，3-(三氟甲基)苯基，4-(三氟甲基)苯基，环己基，4,4-二氟环己基，吡啶-2-基，6-氰基吡啶-2-基，3-氟吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，6-甲氧基-吡啶-2-基，6-甲基吡啶-2-基，6-(4-氟苯基)吡啶-2-基，6-(丙烷-2-基氧基)吡啶-2-基，6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基，6-三氟甲基吡啶-2-基，6-(环-丁基氧基)吡啶-2-基，6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基，6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基，吡啶-3-基，2-氟吡啶-3-基，吡啶-4-基，4-甲氧基嘧啶基-2-基，4-甲基-1,3-噻唑基-2-基，4-甲基-1,3-噻唑基-5-基，1-乙酰基哌啶-2-基，四氢-2H-吡喃-3-基，四氢-2H-吡喃-4-基，四氢呋喃-2-基；或者R1是-O-R2基团。
在一个实施方式中，式I，I-A或者I-B的R2选自包括下述的组或者由下述组成的组：取代或未取代的C1-4-烷基，或取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基。
在式I，I-A或者I-B的另一个特定的实施方式中，R2选自包括下述的组或者由下述组成的组：取代或未取代的苄基，取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的吡啶基；优选苄基或者取代或未取代的苯基。
式I，I-A或者I-B的另一个特定的实施方式中，R2是苄基，苯基，5-溴-2-甲氧基苯基，2-氰基苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，2-氟苯基，4-氟苯基，2-甲氧基-苯基，3-甲氧基苯基或者5-氟吡啶-2-基。
在一个特定实施方式中，R3是氢，氟或者三氟甲基。
在一个特定的实施方式中，R4是甲基。
在又一个特定的实施方式中，本发明涉及根据式I-C的2-氧代-哌啶基衍生物，
其中
X是CH或者N；
R1选自包括下述的组或者由下述组成的组：取代或未取代的C1-4烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的C3-6环烷基；或者R1是-O-R2基团，其中R2选自包括下述的组或者由下述组成的组：取代或未取代的C1-4-烷基芳基，取代的或者未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；以及
R3是氢，取代或未取代的C1-4烷基或者卤素。
在另一个特别的实施方式中，式I-C的化合物中的R1是苄基，2-甲基丙基，2,2,2-三氟乙基，丙基，苯基，2-氨基甲酰基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-氰基苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，3,4-二氟苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-羟基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-(甲基氨基甲酰基)苯基，2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)苯基，2-(吡咯烷-1-基羰基)苯基，2-(三氟甲基)-苯基，3-(三氟甲基)苯基，4-(三氟甲基)苯基，环己基，4,4-二氟-环己基，吡啶-2-基，6-氰基吡啶-2-基，3-氟吡啶-2-基，6-甲氧基吡啶-2-基，6-甲基吡啶-2-基，6-(4-氟苯基)吡啶-2-基，6-(丙烷-2-基氧基)吡啶-2-基，6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基，6-三氟甲基吡啶-2-基，6-(环丁基氧基)吡啶-2-基，6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基，6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基，吡啶-4-基，4-甲氧基嘧啶基-2-基，4-甲基-1,3-噻唑基-2-基，4-甲基-1,3-噻唑基-5-基；或者R1是式-OR2基团，其中R2是4-氰基苯基。
在一个优选的实施方式中，式I-C的化合物中R1的是苯基，2-氨基甲酰基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-氰基苯基，4-氰基苯基，3,4-二氟苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-羟基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)苯基，2-(三氟甲基)苯基，环己基，6-氰基吡啶-2-基，3-氟吡啶-2-基，6-甲氧基吡啶-2-基，6-(丙烷-2-基氧基)吡啶-2-基，6-(环丁基-氧基)吡啶-2-基，6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基，6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基，4-甲基-1,3-噻唑基-2-基。
在另一个优选的实施方式中，式I-C的化合物中R1的是苯基，4-氰基苯基，2-氟苯基，4-氟苯基，2-羟基苯基，环己基，6-甲氧基吡啶-2-基，6-(丙烷-2-基氧基)吡啶-2-基或者6-(环丁基氧基)吡啶-2-基。
在一个优选的实施方式中，式I-C的化合物中的R3是氢，氟或者三氟甲基。更优选式I-C的化合物中的R3是氢或者三氟甲基，最优选氢。
在又另外一个特定的实施方式中，本发明涉及根据式I-D的2-氧代-哌啶基衍生物，
其中
X是CH或者N；
R1选自包括下述的组或者由下述组成的组：取代或未取代的C1-4烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的C3-6环烷基；或者R1是-O-R2基团，其中R2选自包括下述的组或者由下述组成的组：取代或未取代的C1-4-烷基芳基，取代的或者未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基。
在另一个特别的实施方式中，式I-D的化合物中的R1是苄基，2-溴苄基，3-氰基苯基，2-氟苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基；或者R1是式-OR2基团，其中R2是苯基，5-溴-2-甲氧基苯基，2-氰基苯基，2-氟苯基或者4-氟苯基。
在一个优选的实施方式中，式I-D的化合物中的R1是2-溴苄基，2-甲氧基苯基；或者R1是式-OR2基团，其中R2是5-溴-2-甲氧基-苯基或者4-氟苯基。
在另一个优选的实施方式中，式I-D的化合物中的R1是2-溴苄基或者式-OR2基团，其中R2是5-溴-2-甲氧基苯基。
在又另一个特别的实施方式中，本发明涉及根据式I-E的2-氧代-哌啶基衍生物，
其中
X是CH或者N；
R1选自包括下述的组或者由下述组成的组：取代或未取代的C1-4烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的嘧啶基，取代或未取代的噻唑基，取代或未取代的哌啶基，取代或未取代的四氢吡喃基，取代或未取代的四氢呋喃基，取代或未取代的环己基；或者R1是-O-R2基团，其中R2是取代或未取代的苄基，取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的吡啶基；优选苄基或者取代或未取代的苯基。
在另外的特别的实施方式中，式I-E的化合物中的R1是苯基，2-氨基甲酰基苯基，4-氰基苯基或者2-甲氧基苯基，优选2-甲氧基苯基。
还包括式I，I-A，I-B，I-C，I-D和I-E的化合物的互变异构体，几何异构体，对映体，非对映体和混合物，或者药学可接受的盐，以及在任意位置上的任何氘化变体。式I，I-A，I-B，I-C，I-D和I-E中的任意基团“H”可以是同位素氢，氘或者氚。
本发明的特定化合物是选自以下的组的那些:
(+)-2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)苯甲酰胺草酸盐；
N-甲基-2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)苯甲酰胺草酸盐；
2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)苯甲腈草酸盐；
2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}哌啶-3-基)苯甲酰胺草酸盐；
1-[2-(2-{3-[2-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}乙基)苯基]哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-[2-(2-{3-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)苯基]吡咯烷-1-基}乙基)苯基]哌啶-2-酮；
(+)-2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)苯甲腈草酸盐；
(-)-2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)苯甲腈草酸盐；
1-{2-[2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基]苯基}哌啶-2-酮；
3-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)苯甲腈草酸盐；
4-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)苯甲腈草酸盐；
(-)-1-[2-(2-{3-[2-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]吡咯烷-1-基}乙基)苯基]哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
(+)-1-(2-{2-[3-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
(-)-1-(2-{2-[3-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-[2-(2-{3-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}乙基)苯基]哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-{2-[2-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)乙基]苯基}哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(3-氟苯基)哌啶-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-{2-[2-(3-苯基哌啶-1-基)乙基]苯基}哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(3-氯苯基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(苄基氧基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
3-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈草酸盐；
1-(2-{2-[3-(2-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-{2-[2-(3-环己基吡咯烷-1-基)乙基]苯基}哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(2-羟基苯基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸氢盐；
1-(2-{2-[3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[(3R)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[(3S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮三氟乙酸盐；
1-(2-{2-[(3S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
4-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}哌啶-3-基)苯甲腈草酸盐；
(-)-4-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)苯甲腈草酸盐；
(+)-4-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)苯甲腈草酸盐；
1-(2-{2-[3-(2-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(3-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-{2-[2-(3-苄基吡咯烷-1-基)乙基]苯基}哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(2-甲氧基苯氧基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
4-[(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)氧基]苯甲腈；
1-(2-{2-[3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-{2-[2-(3-苄基氮杂环丁烷-1-基)乙基]苯基}哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(4,4-二氟环己基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮三氟乙酸盐；
4-[(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯甲腈草酸盐；
1-(2-{2-[3-(2-甲基丙基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮三氟乙酸盐；
1-{2-[2-(3-丙基吡咯烷-1-基)乙基]苯基}哌啶-2-酮三氟乙酸盐；
3-[(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯甲腈；
2-[(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯甲腈；
1-(2-{2-[3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(3-甲氧基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(2-溴苄基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮；
4-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)吡啶-3-基]乙基}吡咯烷-3-基)苯甲腈；
1-(2-{2-[3-(4-甲基-1,3-噻唑基-5-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-{2-[2-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基]苯基}哌啶-2-酮草酸盐；
1-{2-[2-(3-叔丁基吡咯烷-1-基)乙基]苯基}哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(2-甲氧基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(2-氯-2,2-二氟乙基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮；
1-(3-{2-[3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮；
1-(3-{2-[3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(1-乙酰基哌啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(吡啶-4-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(2-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(四氢呋喃-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(四氢呋喃-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
(+)-1-(2-{2-[3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮三氟乙酸盐；
(+)-1-(2-{2-[3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(3-{2-[(3S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(3-{2-[(3S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮三氟乙酸盐；
1-(2-{2-[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(2-氟-2-甲基丙基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮；
1-[2-(2-{3-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡咯烷-1-基}乙基)苯基]哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(4-甲基-1,3-噻唑基-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(3-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮；
1-(3-{2-[3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮草酸盐，异构体A；
(+)-1-(3-{2-[3-(4,4-二氟环己基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮草酸盐；
(-)-1-(3-{2-[3-(4,4-二氟环己基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(3-{2-[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮；
1-(3-{2-[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-[3-(2-{3-[6-(丙烷-2-基氧基)吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮草酸盐；
1-(3-{2-[(3R)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮草酸盐；
6-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)吡啶-3-基]乙基}吡咯烷-3-基)吡啶-2-甲腈草酸盐；
1-(3-{2-[3-(3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-[3-(2-{3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮；
1-[3-(2-{3-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}乙基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮；
1-(3-{2-[3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(3-{2-[3-(2-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮草酸盐；
(-)-1-(3-{2-[3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(3-{2-[3-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮；
1-[3-(2-{3-[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮草酸盐；
1-(3-{2-[3-(4-甲氧基嘧啶基-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮；
1-[3-(2-{3-[6-(4-氟苯基)吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮；
1-[3-(2-{3-[6-(环丁基氧基)吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮草酸盐；
1-[3-(2-{3-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮；
1-[3-(2-{3-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮；1-[3-{2-[3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮:
1-[3-{2-[3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮草酸盐；
1-(5-氟-3-{2-[3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮，作为(+)-1-(5-氟-3-{2-[3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮和(-)-1-(5-氟-3-{2-[3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮的混合物。
以下的段落提供各种化学基团的定义，该基团装配根据本发明的化合物并且意欲一致地运用在整个说明书和权利要求中，除非另外清楚地描述的定义提供了更宽的定义。
“C1-6烷基”或者“C1-4烷基”是指表示具有直链(非支链)或支链部分或其组合并且包含1-6个碳原子或1-4个碳原子的饱和一价烃基的基团。C1-4烷基的实例是甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，异丁基，叔丁基。“C1-4烷基”或者“C1-6烷基”基团可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素，酰氨基，芳基或者烷氧基。根据本发明的特定的烷基是甲基，二氟甲基，三氟甲基，2-氯-2,2-二氟乙基，2,2,2-三氟乙基，丙基，2-甲基丙基，2-氟-2-甲基丙基，叔丁基，2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基，苄基和2-溴苄基。
“烷氧基”是指式-O-R的基团，其中R包括“C1-4烷基”。根据本发明的烷氧基的实例是甲氧基，二氟甲氧基，2,2,2-三氟乙氧基，丙烷-2-基氧基，和环丁氧基。
“C3-8环烷基”是指具有单环(例如环己基)或者多个稠合环(例如降冰片烷基)的3-8个碳原子的饱和环烃。环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。根据本发明的芳基实例是环丁基，环己基和4,4-二氟环己基。
“芳基”是指具有一个单环(例如苯基)或多个稠合环(例如萘基)的6-14个碳原子的不饱和芳族碳环基。“芳基”可以未被取代或被1-3个独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，氰基，酰氨基，羟基或者杂环的取代基取代。芳基包括苯基等。根据本发明的芳基实例是苯基，2-溴苯基，5-溴-2-甲氧基苯基，2-氨基甲酰基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-氰基苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，3,4-二氟苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-羟基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-(甲基氨基甲酰基)苯基，2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)苯基，2-(吡咯烷-1-基羰基)苯基，2-(三氟甲基)苯基，和3-(三氟甲基)苯基。
C1-4-烷基芳基是指具有如上定义的芳基取代基的C1-4烷基。根据本发明的C1-4-烷基芳基实例是苄基和2-溴苄基。
“杂环”是指含有除了碳原子以外至少一个杂原子例如氮、氧和/或硫的饱和或者不饱和环系统。“杂环”包括“杂芳基”和“杂环烷基”。
“杂芳基”是指单环杂芳香或者双环或者三环稠环杂芳基。杂芳基的特别实例包括任选取代的吡啶基，嘧啶基，吡咯基，呋喃基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，1,3,4-三嗪基，1,2,3-三嗪基，苯并呋喃基，[2,3-二氢]苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并三唑基，异苯并噻唑基，吲哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，苯并咪唑基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，喹嗪基，喹唑啉基，酞嗪基，喹噁啉基，噌啉基，二氮萘基，吡啶并[3,4-b]吡啶基，吡啶并[3,2-b]吡啶基，吡啶并[4,3-b]吡啶基，喹啉基，异喹啉基，四唑基，5,6,7,8-四氢喹啉基，5,6,7,8-四氢异喹啉基，嘌呤基，蝶啶基，咔唑基，呫吨基或者苯并喹啉基，咪唑并嘧啶，咪唑并哒嗪，咪唑并噻唑，咪唑并噻二唑，优选吡啶基，嘧啶基，噁唑基，噻唑基，吡唑基和1,2,4-噁二唑基。根据本发明的杂芳基实例是吡啶-2-基，1-乙酰基哌啶-2-基，3-氟吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，6-氰基吡啶-2-基，6-(三氟甲基)吡啶-2-基，6-甲基吡啶-2-基，6-甲氧基吡啶-2-基，6-(丙烷-2-基氧基)吡啶-2-基，6-(4-氟苯基)吡啶-2-基，6-(环丁氧基)吡啶-2-基，6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基，6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基，6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基，吡啶-3-基，2-氟吡啶-3-基，吡啶-4-基，3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基，4-甲基-1,3-噻唑基-2-基，4-甲基-1,3-噻唑基-5-基，1H-吡唑-1-基，和4-甲氧基嘧啶基-2-基。
“杂环烷基”是指如上述定义的C3-8环烷基，其中1-3个碳原子被选自O，S，NR（R定义为氢，酰基或者C1-6烷基）的杂原子替代。优选的杂环烷基包括吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，1-乙酰基哌嗪基，1-甲基哌嗪基，吗啉基，四氢吡喃基，四氢呋喃基等等。根据本发明的杂环烷基的实例是吡咯烷-1-基，四氢-2H-吡喃-4-基，四氢-2H-吡喃-3-基和四氢呋喃-2-基。
“C2-6烯基”是指优选具有2-6个碳原子和具有至少1或2个烯属不饱和位置的基团。优选的烯基包括乙烯基(乙烯基，-CH=CH2)，n-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH=CH2)等等。
“C2-6炔基”是指优选具有2-6个碳原子并且具有至少1-2个炔基不饱和位置的炔基。优选的炔基包括乙炔基(-C≡CH)，丙炔基(-CH2C≡CH)等等。
“酰氨基”是指基团–C(=O)NRR’，其中每个R，R’独立地是氢，“C1-6烷基”，“C2-6烯基”，“C2-6炔基”，“C3-8环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，并且其中R和R’，与它们所连接的氮原子可以任选地形成3-8-元杂环烷基环。根据本发明的酰氨基的实例是氨基甲酰基，甲基氨基甲酰基和吡咯烷-1-基羰基。
“氨基”是指基团–NRR’其中各R，R’独立地是氢，“C1-6烷基”，“C2-6烯基”，“C2-6炔基”，“C3-8环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，并且其中R和R’，与他们所连接的氮原子可以任选地形成3-8-元杂环烷基环。
“卤素”是指氟，氯，溴和碘原子。
“氰基”是指–CN。
“酰基”是指基团–C(=O)R其中R是“C1-6烷基”，“C2-6烯基”，“C2-6炔基”，“C3-8环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”或者“杂芳基”。根据本发明的酰基的实例是乙酰基。
“取代或者未取代”:除非被单个的取代基的定义另有约束，上述表示的基团，像“烷基“，“烯基”，“炔基”，“芳基”和“杂芳基”等基团可以任选地被1-5个选自下述的取代基取代，“C1-6烷基”或者“C1-4烷基”，“C2-6烯基”，“C2-6炔基”，“环烷基”，“杂环烷基”，“氨基”，“芳基“，“杂芳基”，“烷氧基”，“卤素”，氰基，羟基，巯基，硝基，“酰氨基”，“酰基”等。
根据本发明的“药学上可接受的盐”包括式I的化合物能够形成的治疗活性的无毒性酸或者碱盐的形式。
可以通过用合适的酸处理游离碱获得以游离形式作为碱存在的式I的化合物的酸加成的盐，所述的合适的酸例如无机酸，例如，氢卤酸像盐酸、氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或有机酸，例如，例如乙酸，三氟乙酸，草酸，羟基乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，环拉酸（cyclamic），水杨酸，对-氨基水杨酸，扑酸(pamoic)等。
含有酸性质子的式I的化合物通过合适的有机或者无机碱处理可以转化成它们的治疗活性的、无毒性的碱加成盐形式，例如金属或者胺盐。合适的碱式盐形式包括例如，铵盐，碱金属和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等等，与有机碱的盐例如，N-甲基-D-葡萄糖胺、hydrabamine盐，以及与氨基酸的盐诸如，例如，精氨酸、赖氨酸等。
相反地，可以通过用合适的碱或者酸处理将所述的盐形式转化成游离形式。
式I的化合物及其盐可以为溶剂合物形式，其包括在本发明范围内。这类溶剂合物包括，例如水合物、醇化物等。
一些式I化合物及其一些中间体在其结构上具有至少一个立体来源中心(stereogeniccenter)。该立体中心可以以R或S构型存在，所述的R和S标记以PureAppl.Chem.1976，45，11-30中所述的规则相对应使用。
本发明还涉及式I的化合物或者其混合物(包括所有可能的立体异构体混合物)的所有的立体异构体形式诸如对映体和非对映异构体形式。
关于本发明，提到一种化合物或者多种化合物意欲包括化合物其每一种可能的异构体形式以及其混合物，除非特定地提及特别的异构体形式。
本文使用的表述“对映体纯”是指具有对映体过量(ee)大于95%的化合物。
根据本发明的化合物可以不同多晶形式存在。虽然在上式中没有明确指出，该形式意欲包括在本发明的范围内。
在一个实施方式中，式(I)的化合物显示出良好的对5-HT7受体的亲合性。该性质可以用本领域技术人员已知的方法来确定，包括实施例20中展示的方法。
在本发明的一个实施方式中，式(I)的化合物是5-HT7的拮抗剂（即，它们抑制5-HT7激动剂的活性）。该性质可以用本领域技术人员已知的方法来确定，包括实施例21中展示的方法。
在本发明的另一实施方式中，一些式(I)的化合物相比于其他5-羟色胺受体亚型，对于5-HT7受体具有范围为10-1000或者更高的较高选择系数。
根据本发明的式I的化合物可以通过合成有机化学领域的人员所理解的常规方法相类似地制备。
根据一个实施方式，通式I的一些化合物可以根据反应式通过式II的胺(或者对应的盐)与式III的醛的反应来制备:
其中X，Y，m，n，R1和R3具有与如上对式I的化合物定义的相同的定义。
该还原胺化作用可以在0℃-室温的温度在醇中例如甲醇在酸例如乙酸和温和的还原剂例如氰基硼氢化钠的存在下进行，或者根据本领域技术人员已知的任何其他方法进行。
根据另一个实施方式，一些式I-A的化合物（其中X是C，R3是氢，m=1和n=2或者3）可以根据反应式由式II的胺(或者对应的盐)与式IV的烷基化试剂例如甲苯磺酸酯的反应来制备:
其中X是C，m=1，n=2或者3，R3是氢并且R1具有与如上对式I的化合物的定义相同的定义。
该反应可以在惰性溶剂例如乙腈在碱例如K2CO3在回流温度下进行，或者根据本领域技术人员已知的任何方法进行。
可选择地，一些式I-A的化合物（其中X是C，m=1，n=2，R3是氢且R1是杂芳基）可以根据反应式由式V的乙烯基芳香化合物与式VI的化合物的反应来制备:
其中X是C，m=1，n=2，R3是氢和R1是杂芳基。
该反应可以在室温下在极性溶剂例如二氯甲烷，在Bronstedt酸例如三氟乙酸的存在下进行，或者根据本领域技术人员已知的任何方法进行。
可选择地，一些式I-A的化合物其中X是N，m=1，n=2，R3是取代或未取代的C1-4烷基或者卤素且R1具有与如上对式I-A的化合物的定义相同的定义，可以根据反应式通过式VII的乙烯基杂芳族与式II的胺的羟氨基化进行制备:
其中X是N，m=1，n=2，R3是取代或未取代的C1-4烷基或者卤素且R1具有与如上对式I-A的化合物的定义相同的定义。
该反应可以在回流下在极性溶剂例如乙醇，在Bronstedt碱例如三乙胺的存在下进行，或者根据本领域技术人员已知的任何方法进行。
可选择地，具有通式I的一些化合物可以通过采用文献中描述的方法或者本领域技术人员已知的方法，在已经装配的具有通式I的化合物的类似物上通过官能基团转化来制备。
式II的胺（其中m=1，n=2且R1是杂芳基）根据反应式可以通过式V的杂芳香乙烯基与式VIII的化合物反应，然后将所得的式IX的化合物脱保护来制备:
其中m=1，n=2，R1是杂芳基且PG表示保护基诸如苄基或者烯丙基。该反应可以在室温下在极性溶剂例如二氯甲烷，在Bronstedt酸例如三氟乙酸的存在下进行，或者根据本领域技术人员已知的任何方法进行。
随后的式IX化合物的脱保护可以采用文献中描述的方法诸如钯基础的脱保护(当PG是烯丙基)，采用乙酸铵作为氢来源(当PG是苄基)的加氢分解，或者根据本领域技术人员已知的任何其他方法进行。
可选择地，式II的胺（其中m=1，n=2和R1是取代或未取代的烷基或者取代或未取代的环烷基）可以根据反应式通过还原相应的式X的吡咯烷酮来制备:
该反应可以在回流温度在THF中在LiAlH4的存在下进行，或者根据本领域技术人员已知的任何方法进行。
可选择地，一些式II的胺（其中m是1且n是1，2或者3）可以采用文献中描述的方法或者本领域技术人员已知的方法，通过对可商购的吡咯烷或者吡咯烷-3-酮(当n=2)或者可商购的氮杂环丁烷(当n=1)或者可商购的哌啶(当n=3)进行官能基转变来制备。
可选择地，一些式II的胺（其中m=1且n=3）可以采用文献中描述的方法或者本领域技术人员已知的方法，通过氢化对应的取代的吡啶来制备。
式III的醛的合成可以采用文献中描述的方法诸如戴斯-马丁氧化剂（DessMartinperiodinane）氧化对应的式XI的醇(Dess,D.B.,Martin,J.C.,J.Org.Chem.1983,48,4155-4156)进行，或者水解式XII的烯醇醚进行，或者根据本领域技术人员已知的任何其他方法进行。
式IV的甲苯磺酸酯可以从对应的式XI（其中X是C）的醇根据本领域技术人员已知的任何方法来制备。
式V的化合物的合成可以采用文献描述的方法诸如杂芳香醛烯化作用或者杂芳族卤化物交联偶合，或者根据本领域技术人员已知的任何其他方法进行。
式VI的化合物可以通过在回流温度下在惰性溶剂中诸如乙腈在碱诸如K2CO3的存在下使式IV的甲苯磺酸酯与1-(三甲基甲硅烷基)甲胺（methanamine）反应然后用在0℃在K2CO3的存在下用含水甲醛和甲醇的混合物处理来制备，或者根据本领域技术人员已知的任何方法制备。
式VII的乙烯基杂芳香化合物可以通过乙烯基硼酸频哪醇酯和对应的式XIII的杂芳族卤化物（其中Hal是溴根、氯根或碘根）之间的交联偶合反应来制备，或者根据本领域技术人员已知的任何方法制备。
式VIII的化合物（其中PG是烯丙基）可以根据PCT专利申请WO2009/087058描述的方法制备或者根据本领域技术人员已知的任何其他方法制备。
式X化合物的合成可以采用文献中描述的方法进行或者采用本领域技术人员已知的方法进行。
式XI的醇可以根据本领域技术人员已知的任何常规方法进行。
一些式XII的烯醇醚可以通过式XIV的醛上的Wittig型反应来进行或者根据本领域技术人员已知的任何其他方法进行。
一些式XII的烯醇醚可以通过相应的式XV的芳香胺的内酰胺化进行，或者根据本领域技术人员已知的任何其他方法进行。
在另外的实施方式中，本发明包括合成下面的中间体:
叔丁基3-[2-(甲氧基羰基)苯基]吡咯烷-1-羧酸酯；
叔丁基3-(2-氨基甲酰基苯基)吡咯烷-1-羧酸酯；
叔丁基3-(2-氨基甲酰基苯基)吡咯烷-1-羧酸酯，对映体1；
叔丁基3-(2-氨基甲酰基苯基)吡咯烷-1-羧酸酯，对映体2；
2-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，对映体1；
2-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，对映体2；
(3R)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷；
(3S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷；
3-(2-氯-2,2-二氟乙基)吡咯烷；
甲基3-(4,4-二氟环己基)丙-2-烯酸酯；
甲基3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-烯酸酯；
甲基3-(四氢呋喃-2-基)丙-2-烯酸酯；
甲基3-(四氢-2H-吡喃-3-基)丙-2-烯酸酯；
甲基3-(4,4-二氟环己基)-4-硝基丁酸酯；
甲基3-(4,4-二氟环己基)-4-硝基丁酸酯对映体1；
甲基3-(4,4-二氟环己基)-4-硝基丁酸酯对映体2；
甲基4-硝基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁酸酯；
甲基4-硝基-3-(四氢呋喃-2-基)丁酸酯；
甲基4-硝基-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)丁酸酯；
4-(4,4-二氟环己基)吡咯烷-2-酮；
4-(4,4-二氟环己基)吡咯烷-2-酮对映体1；
4-(4,4-二氟环己基)吡咯烷-2-酮对映体2；
4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-2-酮；
4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-2-酮对映体1；
4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-2-酮对映体2；
4-(四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮；
4-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯烷-2-酮；
3-(4,4-二氟环己基)吡咯烷；
3-(4,4-二氟环己基)吡咯烷对映体1；
3-(4,4-二氟环己基)吡咯烷对映体2；
3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷对映体1；
3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷对映体2；
3-(四氢呋喃-2-基)吡咯烷；
3-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯烷；
叔丁基3-(3-氰基苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯；
叔丁基3-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯；
3-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)氮杂环丁烷；
叔丁基3-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸酯；
2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-5-氟吡啶；
2-乙烯基-6-(丙烷-2-基氧基)吡啶；
2-乙烯基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶；
2-甲氧基-6-[1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-3-基]吡啶；
4-甲氧基-2-[1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-3-基]嘧啶；
2-(丙烷-2-基氧基)-6-[1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-3-基]吡啶；
2-[1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-3-基]-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶；
4-甲氧基-2-(吡咯烷-3-基)嘧啶；
2-(丙烷-2-基氧基)-6-(吡咯烷-3-基)吡啶；
2-(1H-吡唑-1-基)-6-(吡咯烷-3-基)吡啶；
2-(1-苄基吡咯烷-3-基)吡啶对映体1；
2-(1-苄基吡咯烷-3-基)吡啶对映体2；
2-(吡咯烷-3-基)吡啶对映体1二盐酸盐；
2-(吡咯烷-3-基)吡啶对映体2二盐酸盐；
4-(吡咯烷-3-基)苯甲腈对映体2；
4-(吡咯烷-3-基)苯甲腈对映体1；
2-(环丁基氧基)-6-(吡咯烷-3-基)吡啶；5-溴-N-[2-(2-羟基乙基)苯基]戊酰胺；
1-[2-(2-羟基乙基)苯基]哌啶-2-酮；
2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基4-甲基苯磺酸酯；
[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙醛；
2-(2-氧代哌啶基-1-基)吡啶-3-甲醛（carbaldehyde）；
1-[3-(2-甲氧基乙烯基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮；
[2-(2-氧代哌啶基-1-基)吡啶-3-基]乙醛；
1-[2-(2-{[(三甲基甲硅烷基)甲基]氨基}乙基)苯基]哌啶-2-酮；
1-[2-(2-{(甲氧基甲基)[(三甲基甲硅烷基)甲基]氨基}乙基)苯基]哌啶-2-酮；
3-乙烯基-2-氟吡啶；
2-乙烯基-3-氟吡啶；
甲基2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}哌啶-3-基)苯甲酸酯；
甲基2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)苯甲酸酯；
甲基2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)苯甲酸酯对映体1；
甲基2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)苯甲酸酯对映体2；
2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}哌啶-3-基)苯甲酸；
2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)苯甲酸；
2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)苯甲酸对映体1；
2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)苯甲酸对映体2；
1-{2-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]苯基}哌啶-2-酮；
1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基甲磺酸酯；
1-{2-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙基]苯基}哌啶-2-酮；
1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯；
1-(2-{2-[3-(哌啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮；
甲基(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)乙酸酯；
1-(2-{2-[3-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮；
(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)乙酸；
1-(3-{2-[3-(6-氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮；
1-(3-{2-[3-(6-羟基吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮；
4-(2-甲氧基乙烯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺；
1-[4-(2-甲氧基乙烯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]哌啶-2-酮；
[1-甲基-3-(2-氧代哌啶基-1-基)-1H-吡唑-4-基]乙醛；
1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮；
1-[5-(三氟甲基)-3-乙烯基吡啶-2-基]哌啶-2-酮；
5-氟-2-(2-氧代哌啶基-1-基)烟碱醛；
1-[5-氟-3-(2-甲氧基乙烯基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮；和
[5-氟-2-(2-氧代哌啶基-1-基)吡啶-3-基]乙醛。
本发明的化合物在急性或者预防性治疗偏头痛中用作药物。
本发明的方法包括以足以缓解或者预防障碍或者病症的量给予患有偏头痛的哺乳动物(优选人)根据本发明的化合物。
将所述的化合物便利地以任何合适的单位剂型给药，包括，但不限于一种包含0.1-2000mg，优选0.1-1000mg，更优选0.1-500mg的活性成分/单位剂型的单位剂型。
本文所用的术语“治疗”包括治愈性治疗和预防性治疗。
所谓“预防”意指防止障碍或病症发生或复发。
本发明的另一方面涉及包含有效量的式I化合物与药学上可接受的稀释剂或载体的组合的药物组合物。
为了治疗疾病，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以以有效每日剂量使用并且以药物组合物形式给药。
因此，本发明的另一个实施方案涉及包含有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体的组合的药物组合物。
为了制备本发明的药物组合物，将一种或多种式I的化合物或其药学上可接受的盐与药用稀释剂或载体按照本领域技术人员公知的常用药物混合技术直接混合。
合适的稀释剂和载体可以采用各种形式，这取决于期望的给药途径，例如口服、直肠、胃肠外或鼻内。
例如，可以通过口服、胃肠外即静脉内、肌内或皮下、鞘内、经皮肤（贴剂）、经吸入或鼻内给予包含本发明化合物的药物组合物。
适合于口服给药的药物组合物可以为固体或液体，并且例如可以为片剂、丸剂、锭剂、明胶胶囊、溶液、糖浆剂、口香糖等形式。
为了这一目的，可以将活性成分与惰性稀释剂或无毒性药学上可接受的载体，例如淀粉或乳糖混合。这些药物组合物还可以任选包含粘合剂，例如微晶纤维素，黄蓍树胶或明胶，崩解剂，例如藻酸，润滑剂，例如硬脂酸镁，助流剂，例如胶态二氧化硅，甜味剂，例如蔗糖或糖精，或着色剂或矫味剂，例如薄荷或水杨酸甲酯。
本发明还关注可以以受控方式释放活性物质的组合物。
可以用于非肠道给药的药物组合物为例如一般包含在安瓿，一次性注射器、玻璃或塑料小瓶或输注容器内的水或油溶液或混悬液这类常用形式。
除活性成分外，这些溶液或混悬液还可以任选包含无菌稀释剂，例如注射用水、生理盐水溶液、油、聚乙二醇类、甘油、丙二醇或其它合成溶剂，抗菌剂，例如苄醇，抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠，螯合剂，例如乙二胺-四-乙酸，缓冲剂，例如乙酸盐，柠檬酸盐或磷酸盐和调节渗透性的试剂，例如氯化钠或葡萄糖。
使用药剂师常用的方法制备这些药物形式。
药物组合物中活性成分的量可以落入宽浓度范围并且取决于各种因素，诸如患者的性别，年龄，体重和医学情况以及给药方法。因此，口服给药用的组合物中式I化合物的量占组合物总重的至少为0.5%重量且至多可以是80%重量。
就口服组合物而言，每日剂量在0.1mg-2000mg的式I的化合物。就口服组合物而言，剂量单位在0.1mg-2000mg的式I的化合物，优选0.1mg-500mg。
在用于非肠道给药的组合物中，式I化合物的存在量占组合物总重的至少为0.5%重量且至多可以33%重量。就优选的非肠道用组合物而言，剂量单位在0.1mg-2000mg的式I的化合物。
每日剂量可以落入宽范围的式I化合物的剂量单位并且一般在0.1-2000mg,优选0.1-1000mg。然而，应理解具体剂量可以根据个体需要的不同在临床医师判断下适合于具体病例。
实施例
下面的实施例举例说明式(I)所覆盖的化合物可以怎样被合成。它们仅用于示例性目的提供，不是意欲也不应该解释为以任何方式限制本发明。本领域技术人员将会理解可以对下面实施例做常规改变和修饰，并没有超出本发明的精神或者范围。
NMR光谱记录在BRUKERAVANCE400NMR光谱仪上，其安装有Linux工作站运行XWINNMR3.5软件和5mm反转的1H/BB探针头，或者记录在BRUKERDRX400NMR上，其安装有SGFuel运行XWINNMR2.6软件和5mm反转的几何图1H/13C/19F三元组探针头。化合物在d6-二甲亚砜(或者d3-氯仿)溶液中、在探针温度300K和浓度10mg/ml下研究。仪器锁定在d6-二甲亚砜(或者d3-氯仿)的氘信号上。化学位移以来自作为内标的TMS(四甲基硅烷)的ppm低磁场给出。
采用安装有WatersXBridgeMSC18，5μm，150X4.6mm柱的Agilent1100系列HPLC系统进行HPLC分析。梯度运行6分钟内从100%溶剂A(水/乙腈/甲酸铵溶液85/5/10(v/v/v))到100%溶剂B(水/乙腈/甲酸铵溶液5/85/10(v/v/v)，维持在100%B5分钟。流量设置在6分钟期间1.8ml/min，然后2分钟期间增加到2.3ml/min，保持在2.3ml/min3分钟。就在API源之前采用1/25裂缝。在45℃实施色谱。甲酸铵溶液(pH～8.5)通过将甲酸铵(630mg)溶解于水(1l)并且加入氢氧化铵30%(500μl)来制备。
如下进行LC/MS模式的质谱测定:
HPLC条件
-对于碱性洗脱，采用如下进行分析:
·安装有WATERSXBridgeMSC18，5μm，150x4.6mm柱的带有二极管阵列检测器的WATERSAllianceHPLC系统。梯度运行6分钟内从100%溶剂A(水/乙腈/甲酸铵溶液85/5/10(v/v/v))到100%溶剂B(水/乙腈/甲酸铵溶液5/85/10(v/v/v))保持100%B5分钟。流量设置在6分钟期间为1.8ml/min然后2分钟期间增加到2.3ml/min保持2.3ml/min3分钟。就在API源之前采用1/25裂缝。在45℃实施色谱。甲酸铵溶液(pH～8.5)通过将甲酸铵(63mg)溶解于水(1l)并且加入氢氧化铵30%(500μl)来制备。
·安装有AcquityUPLCBEHC18，1.7μm，100x2.1mm柱的带有二极管阵列检测器的WATERSAcquityUPLC系统。梯度运行4.5分钟内从溶剂A/溶剂B99/1(v/v)的混合物到溶剂A/溶剂B5/95(v/v)保持2分钟。流量设置在4.5分钟期间为0.4ml/min然后增加到0.5ml/min，保持0.5ml/min2分钟，在API源前没有裂缝。在55℃实施色谱。溶剂A(pH～8.5)通过将甲酸铵(63mg)溶解于水(1l)并且加入氢氧化铵30%(500μl)来制备，溶剂B是乙腈。
-对于酸性洗脱分析采用安装有WatersSunfireMSC18，5μm，150X4.6mm柱的带有二极管阵列检测器的WATERSAllianceHPLC系统进行。梯度运行6分钟内从100%溶剂A(水/乙腈/三氟乙酸溶液85/5/10(v/v/v))到100%溶剂B(水/乙腈/三氟乙酸溶液5/85/10(v/v/v)保持在100%B5分钟。流量设置在6分钟期间为1.8ml/min然后在2分钟期间增加到2.3ml/min，保持在2.3ml/min3分钟。就在API源之前采用1/25裂缝。在45℃实施色谱。三氟乙酸溶液用水，乙腈和三氟乙酸(49.75/49.75/0.5，v/v/v)制备且具有pH在2左右。
MS条件
将样品溶于乙腈/水，70/30，v/v，浓度约为250μg/ml。使用进行API光谱(+或-)测定：
·FINNIGANLCQ离子阱质谱仪。APCI源在450℃下并且毛细管加热器在160℃下运行。ESI源在3.5kV下并且毛细管加热器在210℃下运行。
·带有ESI源的SQDWaters单四极杆质谱仪。源参数如下:ESI毛细管电压3.0kV，锥孔和萃取电压（ConeandExtractorvoltage）分别是25和2V，源模块温度（Sourceblocktemperature）130℃，去溶剂化温度370℃，锥孔气体流量120L/Hr(氮气)，去溶剂化气体流量800L/Hr。
·带有ESI源的QuattroMicroWaters三元四极杆质谱仪。源参数如下:ESI毛细管电压2.8kV，锥孔和萃取电压分别是30和2V，源模块温度120℃，去溶剂化温度320℃，锥孔气体流量120L/Hr(氮气)，去溶剂化气体流量550L/H。
-如下进行DIP/EI模式的质谱测定：通过将探头在5min内从50℃加热至250℃汽化样品。使用FINNIGANTSQ700四极质谱仪记录EI(电子碰撞)光谱。将源温度设定在150℃。
-使用来自J&WScientific的安装了分流/无分流注射器和DB-5MS熔融石英柱(15mx0.25mmI.D.，1μm)的3400型气相色谱仪(Varian)在TSQ700四极质谱仪(FinniganMAT)上以GC/MS模式进行质谱测定。将氦(纯度99.999%)用作载气。注射器(CTCA200S自动采样器)和转运线路分别在290和250℃下运行。以无分流模式注射样品(1μl)注入并且烘箱温度按照如下程序运行：50℃，5min，增加至280℃(23℃/min)并且保持10min。TSQ700光谱仪以电子碰撞(EI)或化学电离(CI/CH4)模式(质量范围33-800，扫描时间1.00秒)运行。将源温度设定在150℃。
-使用安装了ESI源的WatersLCTTime飞行质谱仪进行高分辨质谱测定。源参数如下：ESI毛细管电压2.5kV，锥孔电压135V，源模块温度135℃，去溶剂化温度350℃，锥孔气流20L/Hr(氮)，去溶剂化气流800L/Hr。将检测器设定飞行试管在7.2KV和MCP检测器在2,500V。
用Perkin-Elmer341偏光计记录比旋光。在25℃下，在甲醇中的溶液中，在589nm或者365nm处记录旋光角。
Büchi535或545Tottoli-型fusionometre测定熔点且未校准或根据PerkinElmerDSC7上的开始温度确定。
在Kromasil球形硅胶，粒度10-13μm，采用Novasep动力轴加压(80mmID)，流量140ml/min进行制备型色谱分离。溶剂混合物如各操作中所述。使用500gKromasilC1810μm(酸性或中性条件)或PhenomenexGeminiC1810μM(碱性条件)在80mmID柱上进行反相分离，流速为150ml/min。除非另有指定，否则在215nm检测产物。
使用用带有低级醇和C5-C8直链，支链或环状烷类的不同混合物的液相色谱仪以±350ml/min进行制备型手性色谱分离。溶剂混合物和柱如各操作中所述。
需要微波照射的实验用具有改进的2.0版操作软件的BiotageInitiatorSixty微波炉进行。将实验尽可能快地运行至达到所需的温度(最大照射功率：400W，无外部冷却)。
实施例1.合成式II的胺。
1.1合成2-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，对映体1a8。
1.1.1合成叔丁基3-[2-(甲氧基羰基)苯基]吡咯烷-1-羧酸酯a1-2。
在室温下向搅拌的甲基2-(吡咯烷-3-基)苯甲酸酯盐酸盐a1-1(4.83g，20mmol，1eq)于二氯甲烷(100ml)的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(244mg，2mmol，0.1eq)和三乙胺(8.43ml，60mmol，3eq)。在室温搅拌该溶液5分钟并且加入(Boc)2O(4.58g，21mmol，1.05eq)的二氯甲烷溶液。在室温隔夜搅拌反应混合物并且用1MHCl(100ml)淬灭。有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空下蒸发得到6.1g纯叔丁基3-[2-(甲氧基羰基)苯基]吡咯烷-1-羧酸酯a1-2。
产率:100%。
1.1.2合成2-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]苯甲酸a1-3。
在65℃将NaOH5M(7.7ml，38.6mmol，2eq)加入到搅拌的3-[2-(甲氧基羰基)苯基]吡咯烷-1-羧酸酯a1-2(5.9g，19.3mmol，1eq)于MeOH(50ml)的溶液中。反应混合物在65℃隔夜搅拌，然后在真空蒸法并且加入水(40ml)。所得混合物用乙酸乙酯/乙醇(100ml/10ml)提取并且再次用乙酸乙酯(100ml)提取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空下蒸发，提供5.5g纯2-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]苯甲酸a1-3。
产率:98%。
1.1.3合成叔丁基3-(2-氨基甲酰基苯基)吡咯烷-1-羧酸酯a1-4和对映体a1-5和a1-6。
在0℃用气态氨NH3饱和2-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]苯甲酸a1-3(5.5g，19mmol，1eq)于二氯甲烷(150ml)的搅拌溶液1小时。逐份将BOP试剂(8.82g，19.9mmol，1.05eq)加入该溶液中。反应混合物温热到室温并且隔夜搅拌。过滤反应混合物并且固体用二氯甲烷(100ml)洗涤。在真空下蒸发有机层并且所得的残余物通过在硅胶上色谱纯化(洗脱剂:CH2Cl2/MeOH98.5/1.5)得到5.4g的叔丁基3-(2-氨基甲酰基苯基)吡咯烷-1-羧酸酯a1-4。
产率:100%。
LC-MS(MH+):291。
这两个对映体通过手性色谱(相:LUX-CELL-2；76x370mm柱；200ml/min；洗脱剂:iPrOH/庚烷30/70)分离得到2.5g的对映体1a1-5(第一次洗脱)和2.35g的对映体2a1-6(第二次洗脱)。
a1-5的产率:45%。
a1-6的产率:42%。
LC-MS(MH+):291。
1.1.4合成2-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，对映体1a1-8。
叔丁基3-(2-氨基甲酰基苯基)吡咯烷-1-羧酸酯，对映体1a1-5(2.5g，8.61mmol，1eq)溶解于乙醇(100ml)。加入HCl于EtOH的饱和溶液(10ml)。反应混合物搅拌20h并且蒸发至干燥提供1.64g的2-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，对映体1a1-8，其无需进一步纯化用于下一个步骤。
产率:假定的定量。
LC-MS(MH+):191.2-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺a1-7和2-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，对映体2a1-9可以根据相同的方法制备。
1.2合成3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷a1-11。
在0℃向4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮a1-10(4.0g，23.9mmol，1eq)于新鲜蒸馏的THF的溶液中小心加入LiAlH4(2.27g，60mmol，2.5eq)。加入完成后，在装有冷却到-10℃的冷凝器的烧瓶中，在回流下加热混合物1.5h。然后在0℃用水小心淬灭反应混合物并且在硅藻土/MgSO4垫上过滤。滤液在室温在减压下浓缩得到2.82g的3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷a1-11。
产率:77%。
LC-MS(MH+):154。
下面的中间体可以根据相同的方法合成。
a1-12 (3R)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷 LC-MS(MH+):154
a1-13 (3S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷 LC-MS(MH+):154
a1-14 3-(2-氯-2,2-二氟乙基)吡咯烷 LC-MS(MH+):170/172
1.3合成3-(4,4-二氟环己基)吡咯烷a1-34。
1.3.1合成甲基3-(4,4-二氟环己基)丙-2-烯酸酯a1-16。
在室温下将甲基(三苯基膦(phosphoranylidene))乙酸酯(8.827g，26mmol，1.1eq)加入到4,4-二氟环己烷甲醛(3.55g，24mmol，1eq)的无水THF(60ml)的溶液中。搅拌混合物6h且蒸发溶剂。将己烷(50ml)加入到粗品中，在超声波浴中放置混合物几分钟，搅拌1h并且过滤。在减压下浓缩滤液提供4.05g的甲基3-(4,4-二氟环己基)丙-2-烯酸酯a1-16。
产率:83%。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.91(m，1H)，5.85(m，1H)，3.75(m，3H)，2.29(m，1H)，2.12(m，3H)，1.80(m，5H)，1.56(t，2H，J=12.5Hz)。
下面的中间体可以根据相同的方法来合成。
1.3.2合成甲基3-(4,4-二氟环己基)-4-硝基丁酸酯a1-20。
将甲基3-(4,4-二氟环己基)丙-2-烯酸酯(4.054g，0.198mol，1eq)溶解于硝基甲烷(23L，0.423mol，21.3eq)并且在室温下加入1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(3.025g，0.198mol，1eq)。溶液在室温隔夜搅拌然后蒸发。残余物溶解于乙酸乙酯并且溶液用1MHCl和水洗涤。有机相经MgSO4干燥并且在真空下蒸发。残余物经过硅胶色谱纯化(洗脱剂:CH2Cl2100%)提供甲基3-(4,4-二氟环己基)-4-硝基丁酸酯a1-20。
产率:68%。
LC-MS(MH+):266。
下面的中间体可以根据相同的方法合成。
a1-23 甲基4-硝基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁酸酯 LC-MS(MH+):232
a1-24 甲基4-硝基-3-(四氢呋喃-2-基)丁酸酯 LC-MS(MH+):218
a1-25 甲基4-硝基-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)丁酸酯 LC-MS(MH+):232
甲基3-(4,4-二氟环己基)-4-硝基丁酸酯对映体1a1-21(第一次洗脱)以及对映体2a1-22(第二次洗脱)可以通过a1-20的手性色谱获得(相:ChiralpakASV；50x490mm柱；80ml/min；洗脱剂:i-PrOH/庚烷50/50)。a1-21的产率:70%。
a1-22的产率:70%。
LC-MS(MH+):266。
1.3.3合成4-(4,4-二氟环己基)吡咯烷-2-酮a1-26。
甲基3-(4,4-二氟环己基)-4-硝基丁酸酯a1-20(1.390g，5.24mmol，1eq)溶解于甲醇(35ml)并且将兰尼镍(50%于水中，200mg，1.7mmol，0.3eq)用甲醇冲洗3次加入到溶液中。混合物在50℃在H2气氛(20巴)下隔夜加热。然后过滤混合物并且在减压下蒸发滤液提供4-(4,4-二氟环己基)吡咯烷-2-酮a1-26。
产率:假定的定量。
LC-MS(MH+):204。
下面的中间体可以根据相同的方法合成。
a1-27 4-(4,4-二氟环己基)吡咯烷-2-酮对映体1 LC-MS(MH+):204
a1-28 4-(4,4-二氟环己基)吡咯烷-2-酮对映体2 LC-MS(MH+):204
a1-29 4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-2-酮 LC-MS(MH+):169
a1-32 4-(四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮 LC-MS(MH+):156
a1-33 4-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯烷-2-酮 LC-MS(MH+):170
4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-2-酮对映体1a1-30(第一次洗脱)和对映体2a1-31(第二次洗脱)可以通过a1-29的手性色谱获得(ChiracelOJ相；溶剂:iPrOH/庚烷30/70)。
对于a1-30和a1-31的产率:在手性分离前的总产率(经过4步，从相应的醛开始):55%。
LC-MS(MH+):169。
1.3.4合成3-(4,4-二氟环己基)吡咯烷a1-34。
在0℃将氢化铝锂(397.6mg，10.49mmol，2eq)逐份地加入4-(4,4-二氟环己基)吡咯烷-2-酮a1-26(假定的定量，来自之前的步骤，5.24mmol，1eq)的无水THF(10ml)的溶液中。使反应混合物温热至室温并且搅拌过夜，然后在0℃用水淬灭并且在硅藻土上过滤。在减压下蒸发溶剂提供3-(4,4-二氟环己基)吡咯烷a1-34。
产率:假定的定量。
LC-MS(MH+):190。
下面的中间体可以根据相同的方法合成。
a1-35 3-(4,4-二氟环己基)吡咯烷对映体1 LC-MS(MH+):190
a1-36 3-(4,4-二氟环己基)吡咯烷对映体2 LC-MS(MH+):190
a1-37 3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷 LC-MS(MH+):156
a1-38 3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷对映体1 LC-MS(MH+):156
a1-39 3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷对映体2 LC-MS(MH+):156
a1-40 3-(四氢呋喃-2-基)吡咯烷 LC-MS(MH+):142
a1-41 3-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯烷 LC-MS(MH+):142
1.4合成3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯甲腈a1-45。
1.4.1合成叔丁基3-(3-氰基苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯a1-43。
将3-氰基苯酚(284mg，2.38mmol，1.2eq)加入到叔丁基3-[(甲基磺酰基)氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸酯(500mg，1.99mmol，1eq)和Cs2CO3(2.27g，6.96mmol，3.5eq)于DMF(20ml)中的混合物中。反应在80℃隔夜加热，然后冷却到室温。加入盐水(100ml)混合物用二乙醚提取两次。合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。残余物经过碱性反相色谱纯化(梯度:乙腈/H2O/NH4OH从50/50/0.1到80/20/0.1)提供262.4mg的叔丁基3-(3-氰基苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯a1-43。
产率:48%。
LC-MS(MH+):275。
叔丁基3-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯a1-44可以根据相同的方法合成。
1.4.2合成3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯甲腈a1-45。
三氟乙酸(10ml)加入到叔丁基3-(3-氰基苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯a1-43(260mg，0.95mmol，1eq)于二氯甲烷(10ml)的溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩至干燥提供262.3mg的作为油状的粗3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯甲腈a1-45。该油不进行进一步的纯化用于下一个步骤。
产率:100%。
LC-MS(MH+):175。
3-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)氮杂环丁烷a1-46可以根据相同的方法合成。
1.5合成2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-5-氟吡啶a1-49。
1.5.1合成叔丁基3-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸酯a1-48。
叔丁醇钠(1M于THF中，14.4ml，14.4mmol，5eq)和2,5-二氟吡啶(498.3mg，4.33mmol，1.5eq)加入到叔丁基3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸酯a1-47(500mg，2.89mmol，1eq)于DMSO(50ml)的混合物中。在室温下搅拌反应4h。加入盐水(70ml)和水(10ml)。所得混合物用乙酸乙酯(3x50ml)提取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并且在真空浓缩。蒸发的残余物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂:EtOAc/庚烷10/90)提供240mg的叔丁基3-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸酯a1-48。
产率:31%。
LC-MS(MH+):269。
1.5.2合成2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-5-氟吡啶a1-49。
2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-5-氟吡啶a1-49可以通过实施例1.4.2中描述的叔丁基3-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸酯a1-48的脱保护来制备。
LC-MS(MH+):169。
1.6合成2-甲氧基-6-(吡咯烷-3-基)吡啶a1-59。
1.6.1合成2-乙烯基-6-甲氧基吡啶a1-51。
在0℃向甲基(三苯基)磷溴化物(7.07g，19.8mmol，1.1eq)于无水THF(50ml)的混悬液中加入正丁基锂(1.6M于环己烷中，12.5ml，19.8mmol，1.1eq)。在0℃搅拌20分钟之后，滴加6-甲氧基吡啶-2-甲醛a1-50(2.5g，18mmol，1eq)的无水THF(10ml)溶液到混合物中。反应混合物温热到室温30分钟。反应混合物用3滴水淬灭，并加入Rochelle盐(10g)。混合物在硅藻土和MgSO4过滤。蒸馏粗残余物提供400mg的纯2-乙烯基-6-甲氧基吡啶a1-51。
产率:16%。
1HNMRδ7.51(t，J=7.6Hz，1H)，6.82(d，J=7.2Hz，1H)，6.72(dd，J=17.0，10.6Hz，1H)，6.62(d，J=8.2Hz，1H)，6.29(dd，J=17.2，1.4Hz，1H)，5.41(dd，J=10.6，1.4Hz，1H)，3.96(s，3H)。
可选择地，2-乙烯基-4-甲氧基嘧啶a1-52和2-乙烯基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶a1-54可以由2-溴-4-甲氧基嘧啶与乙烯基(三氟)硼酸钾的反应来制备。
a1-52，LC-MS(MH+):137。
a1-54，LC-MS(MH+):172。
可选择地，2-乙烯基-6-(丙烷-2-基氧基)吡啶a1-53可以由2-溴-6-(丙烷-2-基氧基)吡啶与三丁基(乙烯基)氢化锡的反应来制备。
LC-MS(MH+):400。
1.6.2合成2-甲氧基-6-[1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-3-基]吡啶a1-55。
向2-乙烯基-6-甲氧基吡啶a1-51(400mg，3mmol，1eq)于三氟乙酸/二氯甲烷(200μl/2ml)的溶液中加入N-(甲氧基甲基)-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]丙-2-烯-1-胺直到所有的苯乙烯a1-51被消耗。在真空除去溶剂并且粗残余物经过硅胶碱性反相色谱纯化(梯度:CH3CN/H2O/NH4OH从50/50/0.1至80/20/0.1)提供210mg的纯2-甲氧基-6-[1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-3-基]吡啶a1-55。
产率:30%。
LC-MS(MH+):219。
下面的中间体可以根据相同的方法合成。
a1-56 4-甲氧基-2-[1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-3-基]嘧啶 LC-MS(MH+):220
a1-57 2-(丙烷-2-基氧基)-6-[1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-3-基]吡啶 LC-MS(MH+):247
a1-58 2-[1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-3-基]-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶 LC-MS(MH+):255
1.6.3合成2-甲氧基-6-(吡咯烷-3-基)吡啶a1-59。
向2-甲氧基-6-[1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-3-基]吡啶a1-55(218mg，1mmol，1eq)于二氯甲烷(3ml)的溶液加入1,3-二甲基巴比妥酸(470mg，3mmol，3eq)和Pd(PPh3)4(20mg)并且混合物在40℃温热隔夜。反应混合物加载到离子交换酸性树脂筒中，用甲醇(2x50ml)洗涤之后用1M氨于甲醇(20ml)的溶液释放，提供150mg的粗2-甲氧基-6-(吡咯烷-3-基)吡啶a1-59，其不进行进一步的纯化用于下一个步骤。
产率:84%。
下面的中间体可以根据相同的方法合成。
a1-60 4-甲氧基-2-(吡咯烷-3-基)嘧啶 -
a1-61 2-(丙烷-2-基氧基)-6-(吡咯烷-3-基)吡啶 LC-MS(MH+):207
a1-62 2-(1H-吡唑-1-基)-6-(吡咯烷-3-基)吡啶 LC-MS(MH+):215
1.7合成2-(吡咯烷-3-基)吡啶对映体a1-66和a1-67。
1.7.1合成2-(1-苄基吡咯烷-3-基)吡啶对映体a1-64和a1-65。
2-(1-苄基吡咯烷-3-基)吡啶对映体a1-64和a1-65通过外消旋混合物a1-63的手性色谱获得(相:ChiralpakAD；80*475mm柱；200ml/min；洗脱剂:CH3CN)。
2-(1-苄基吡咯烷-3-基)吡啶对映体1a1-64:
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(d，1H，J=4.3Hz)，7.58(td，1H，J=7.7，1.4Hz)，7.33(m，4H)，7.23(m，2H)，7.09(m，1H)，3.69(m，2H)，3.55(m，1H)，3.08(t，1H，J=8.6Hz)，2.87(m，1H)，2.69(m，2H)，2.34(m，1H)，2.10(m，1H)。
2-(1-苄基吡咯烷-3-基)吡啶对映体2a1-65:
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(d，1H，J=4.1Hz)，7.58(td，1H，J=7.7，1.7Hz)，7.33(m，4H)，7.23(m，2H)，7.09(m，1H)，3.69(m，2H)，3.55(m，1H)，3.08(t，1H，J=8.6Hz)，2.87(m，1H)，2.69(m，2H)，2.34(m，1H)，2.11(m，1H)。
1.7.2合成2-(吡咯烷-3-基)吡啶对映体1二盐酸盐a1-66。
向甲醇(340ml)中的2-(1-苄基吡咯烷-3-基)吡啶对映体1a1-64(10.01g，41.96mmol，1eq)加入Pd/C(5%，1.98g)。然后经过10分钟滴加甲酸铵(10.69g，167.83mmol，4eq)的水(55ml)溶液。在68℃加热反应混合物45分钟，然后冷却到室温。使用硅藻土过滤催化剂，用甲醇(60ml)洗涤并且收集的滤液蒸发至干燥。残余物再溶解于甲醇(50ml)并且再次蒸发。二氯甲烷(100ml)加入到残余物中，过滤所得到的固体，用二氯甲烷(30ml)洗涤并且收集的滤液蒸发至干燥得到黄色的油状物。该油溶解于异丙醇(60ml)并且将异丙醇(21ml)/HCl6N(21ml，3eq)水溶液的混合物经过15分钟缓慢加入到溶液中。混合物在室温下下搅拌隔夜，过滤所得到的沉淀，用异丙醇洗涤(10ml)然后在真空下在40℃干燥4小时，提供7.90g的2-(吡咯烷-3-基)吡啶对映体1二盐酸盐a1-66。产率:85%。
LC-MS(MH+):149。
2-(吡咯烷-3-基)吡啶对映体2二盐酸盐a1-67可以根据相同的方法制备。产率:85%。
LC-MS(MH+):149。
1.84-(吡咯烷-3-基)苯甲腈a1-68的手性分离。
4-(吡咯烷-3-基)苯甲腈对映体1a1-70和4-(吡咯烷-3-基)苯甲腈对映体2a1-69可以由4-(吡咯烷-3-基)苯甲腈a1-68的手性色谱制备。
1.9合成2-(环丁基氧基)-6-(吡咯烷-3-基)吡啶a1-72。
在室温下将叔丁醇钠(337mg，3mmol，3eq)滴加到环丁醇(144mg，2mmol，2eq)于DMSO(2ml)的溶液并且搅拌混合物2天。加入DMSO(2ml)中的2-氟-6-(吡咯烷-3-基)吡啶盐酸盐(202mg，1mmol，1eq)并且搅拌混合物48小时。然后将二氯甲烷和水加入到反应混合物，并且在剧烈振摇后分离两相。水层用二氯甲烷再提取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩滤液提供粗的2-(环丁基氧基)-6-(吡咯烷-3-基)吡啶a1-72，其无需进一步纯化用于下一个步骤。
产率:假定的定量。
LC-MS(MH+):219。
实施例2.合成1-(2-{2-[3-(3-氟苯基)哌啶-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐24。
2.1合成5-溴-N-[2-(2-羟基乙基)苯基]戊酰胺a2-1。
将2-(2-氨基苯基)乙醇a2-0(450g，3.28mol，1eq)和三乙胺(332g，3.28mol，1eq)于二氯甲烷(2l)的溶液冷却到-5℃并且在不超过0℃滴加二氯甲烷(2l)中的溴戊酰氯(654g，3.28mol，1eq)。有机相用HCl1N(4x2l)和盐水(1x2l)洗涤。水层用二氯甲烷(1x2l)提取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空下蒸发提供1008g的5-溴-N-[2-(2-羟基乙基)苯基]戊酰胺a2-1。
产率:100%。
LC-MS(MH+):301。
2.2合成1-[2-(2-羟基乙基)苯基]哌啶-2-酮a2-2。
5-溴-N-[2-(2-羟基乙基)苯基]戊酰胺a2-1(938g，3.28mol，1eq)于THF(6l)的溶液冷却到-5℃。在不超过0℃滴加叔丁醇钠(552g，4.92mol，1.5eq)，然后混合物温热到室温。反应混合物用NaCl(3x2l)饱和水溶液洗涤。水层用二氯甲烷(2x2l)提取，合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。残余物由叔丁基甲基醚重结晶提供510g的1-[2-(2-羟基乙基)苯基]哌啶-2-酮a2-2。
产率:71%。
LC-MS(MH+):220。
2.3合成2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基4-甲基苯磺酸酯a2-3。
在0℃将二甲基氨基吡啶(1.83g，15mmol，0.05eq)和三乙胺(63.5ml，450mmol，1.5eq)加入到1-[2-(2-羟基乙基)苯基]哌啶-2-酮a2-2(65.7g，300mmol，1eq)于二氯甲烷(250ml)的溶液。混合物在0℃搅拌15分钟，然后滴加4-甲苯磺酰基氯(63g，330mmol，1.1eq)于二氯甲烷(250ml)的溶液。然后反应混合物温热到室温并且隔夜搅拌。反应混合物用水，1NHCl洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并且在真空下蒸发。残余物经过硅胶色谱纯化(梯度:CH2Cl2/MeOH从100/0至98/2)提供99g的2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基4-甲基苯磺酸酯a2-3。
产率:88%。
LC-MS(MH+):374。
2.4合成1-(2-{2-[3-(3-氟苯基)哌啶-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐24。
3-(3-氟苯基)哌啶盐酸盐a2-4(432mg，2mmol，1eq)和K2CO3(829mg，6mmol，3eq)加入2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基4-甲基苯磺酸酯a2-3(747mg，2mmol，1eq)于乙腈(10ml)的溶液中。反应混合物在85℃搅拌隔夜，然后过滤并且滤液在减压下浓缩。残余物在硅胶上经过碱性反相色谱纯化(梯度CH3CN/H2O/NH4OH从50/50/0.1至80/20/0.1)提供472mg(1.24mmol)的1-(2-{2-[3-(3-氟苯基)哌啶-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮，作为游离碱。将草酸(111mg，1.24mmol，1eq)加入到溶于二乙醚的残余物中。过滤所得到的沉淀并且在真空下干燥提供517mg的1-(2-{2-[3-(3-氟苯基)哌啶-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐24。
产率:55%。
LC-MS(MH+):381。
化合物1，3，5，6，7，8，9，10，14，15，16，18，21，22，24，25，26，27，28，29，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，46，48，49，51，53，54，56，57，67，69，73，75，76，77，78和81可以根据相同的方法合成。
化合物12和13可以通过3的手性色谱获得。
化合物19和20可以通过6的手性色谱获得。
实施例3.合成3-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈草酸盐31。
3.1合成[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙醛a3-1。
在搅拌下将戴斯-马丁氧化剂（DessMartinperiodinane）(3.36g，7.91mmol，1.3eq)滴加到于二氯甲烷(40ml)的1-[2-(2-羟基乙基)苯基]哌啶-2-酮a2-2(1.33g，6.09mmol，1eq)。在几个小时之后，加入另外的戴斯-马丁氧化剂（DessMartinperiodinane）(1.29g，3.04mmol，0.5eq)并且反应混合物在室温隔夜搅拌，然后过滤并且蒸发至干燥提供粗的[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙醛a3-1，其无需进一步纯化用于下一个步骤。
产率:假定的定量。
3.2合成3-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈草酸盐31。
向于甲醇(4ml)的[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙醛a3-1(108.6mg，0.5mmol，1eq)和3-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈a3-2(97.33mg，0.5mmole，1eq)中加入乙酸(42.9μl，0.75mmol，1.5eq)然后加入NaBH3CN(94.3mg，1.5mmol，3eq)。反应混合物在室温隔夜搅拌。然后将粗反应混合物装载到用甲醇预洗涤的离子交换酸性树脂筒(2g)上。用大约3柱体积的甲醇洗涤该筒两次，然后用3柱体积的1MNH3的甲醇液洗脱。将该洗脱液蒸发至干燥得到141mg的粗物质，其经反相色谱(碱性模式；梯度:H2O/乙腈/NH4OH从60/40/0.1至30/70/0.1，10分钟内)纯化。所得到的残余物再溶解于丙酮(大约3ml)，加入草酸(22.7mg，0.25mmol，1eq)后，慢慢出现沉淀物。过滤该沉淀物，用二乙醚洗涤并且在40℃真空隔夜干燥提供69.6mg的3-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈草酸盐31。
产率:31%。
LC-MS(MH+):360。
化合物23，30，32，44，45，47，52，58，59，60，61，62，65，66和68可以根据相同的方法合成。
实施例4.合成1-[3-(2-{3-[6-(丙烷-2-基氧基)吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮草酸盐94。
4.1合成2-(2-氧代哌啶基-1-基)吡啶-3-甲醛a4-1。
2-溴吡啶-3-甲醛a4-0(0.5g，2.7mmol，1eq)溶解于无水且脱气的1,4-二噁烷(15ml)。加入哌啶-2-酮(0.4g，4.03mmol，1.5eq)，9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)夹氧杂蒽(0.31g，0.538mmol，0.2eq)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.123g，0.134mmol，0.05eq)和碳酸铯(1.752g，5.376mmol，2eq)。在密封管中在120℃的微波炉中加热混合物45min。在硅藻土上过滤所得的混悬液并且用1,4-二噁烷洗涤硅藻土。在减压下蒸发滤液。然后将残余物分散于乙酸乙酯，超声处理，过滤并且在减压下蒸发滤液提供1.1g的粗2-(2-氧代哌啶基-1-基)吡啶-3-甲醛a4-1，其无需进一步纯化用于下一个步骤。
产率:50%。
LC-MS(MH+):204。
4.2合成1-[3-(2-甲氧基乙烯基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮a4-2。
在氮气下甲氧基甲基-三苯基磷氯化物(3.59g，10.48mmol，1.3eq)溶解于无水四氢呋喃(150ml)。在0℃冷却该溶液并且加入叔丁醇钠(1.085g，9.67mmol，1.2eq)。在0℃搅拌反应混合物30min。加入粗2-(2-氧代哌啶基-1-基)吡啶-3-甲醛a4-1(4.2g，8.06mmol，1eq)的无水THF(50ml)溶液，然后将反应混合物温热到室温并且搅拌1小时。在减压下除去溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯，搅拌，过滤并且用乙酸乙酯(2次)洗涤固体饼。在减压下蒸发滤液。残余物经过硅胶色谱纯化(梯度:CH2Cl2/MeOH/NH4OH100/0/0至97/3/0.3)。所得到的产物再溶解于甲醇中，捕获于酸性柱上，用甲醇洗涤然后用1M氨于甲醇中的溶液释放。在减压下蒸发溶剂提供540mg的1-[3-(2-甲氧基乙烯基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮a4-2。
产率:11%。
LC-MS(MH+):233。
4.3合成[2-(2-氧代哌啶基-1-基)吡啶-3-基]乙醛a4-3。
1-[3-(2-甲氧基乙烯基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮a4-2(0.340g，1.464mmol，1eq)溶解于甲酸和水(10ml/0.5ml)的混合物中。在50℃隔夜加热反应混合物。在减压下除去溶剂提供粗[2-(2-氧代哌啶基-1-基)吡啶-3-基]乙醛a4-3，其无需进一步纯化用于下一个步骤。
LC-MS(MH+):219。
4.4合成1-[3-(2-{3-[6-(丙烷-2-基氧基)吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮草酸盐94。
2-(丙烷-2-基氧基)-6-(吡咯烷-3-基)吡啶a1-61(0.302g，1.464mmol，1eq)溶解于甲醇(15ml)并且在0℃冷却溶液。加入乙酸(0.527g，8.784mmol，6eq)，N,N,-二异丙基乙基胺(0.378g，2.928mmol，2eq)和氰基硼氢化钠(0.552g，8.784mmol，6eq)。反应混合物搅拌5min，然后倒在冷却的粗[2-(2-氧代哌啶基-1-基)吡啶-3-基]乙醛a4-3(1.46mmol，1eq)上。在0℃10min后，反应混合物温热到室温。加入盐酸1N直到酸性pH。溶液经酸性柱捕获，用甲醇洗涤然后用1M氨于甲醇中的溶液释放。残余物通过LC-MS碱性反相(梯度CH3CN/H2O/NaHCO3从5/95/0.5至95/5/0.5)纯化。蒸发的残余物溶解于最小量的丙酮并且加入草酸(1eq)形成盐。在减压下除去溶剂。残余物溶解于二乙醚，搅拌混合物，超声处理并且过滤。沉淀用二乙醚(2次)洗涤提供75mg的1-[3-(2-{3-[6-(丙烷-2-基氧基)吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮草酸盐94。
产率:12.5%。
LC-MS(MH+):409。
化合物63，70，71，79，80，88，89，90，91，92，93，95，96，97，98，99，100，101，102，103，104，105和106可以根据相同的方法合成。
实施例5.合成1-(2-{2-[3-(4-甲基-1,3-噻唑基-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐87。
5.1合成1-[2-(2-{[(三甲基甲硅烷基)甲基]氨基}乙基)苯基]哌啶-2-酮a5-1。
向乙腈(100ml)中的2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基4-甲基苯磺酸酯a2-3(22.4g，0.060mol，1eq)加入1-(三甲基甲硅烷基)甲醇胺(6.8g，0.066mol，1.1eq)和K2CO3(16.6g，0.120mol，2eq)。在氮气下在85℃加热反应混合物2小时。过滤后在减压下除去溶剂并且所得到的残余物经过碱性反相色谱纯化(梯度CH3CN/H2O/NaHCO3从50/50/0.1至80/20/0.1)提供7.66g的1-[2-(2-{[(三甲基甲硅烷基)甲基]氨基}乙基)苯基]哌啶-2-酮a5-1。
产率:42%。
LC-MS(MH+):305。
5.2合成1-[2-(2-{(甲氧基甲基)[(三甲基甲硅烷基)甲基]氨基}乙基)苯基]哌啶-2-酮a5-2。
在-10℃将1-[2-(2-{[(三甲基甲硅烷基)甲基]氨基}乙基)苯基]哌啶-2-酮a5-1(912mg，3mmol，1eq)缓慢加入到甲醇(220μl，5.4mmol，1.8eq)和含水甲醛(37%，600μl)的溶液。在0℃搅拌反应混合物1h。加入碳酸钾(2g)并且混合物在0℃搅拌1h。加入二氯甲烷(15ml)，所得到的混合物经MgSO4干燥，过滤，并且在真空浓缩滤液提供2.34g的1-[2-(2-{(甲氧基甲基)[(三甲基甲硅烷基)甲基]氨基}乙基)苯基]哌啶-2-酮a5-2。
产率:99%。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ:7.23(m，1H)，7.18(m，2H)，7.04(dd，J1=5.0Hz，J2=3.6Hz，1H)，5.23(s，1H)，4.02(m，1H)，3.52(m，1H)，3.35(m)，3.18(s，2H)，2.80(m，2H)，2.62(m，2H)，2.47(m，2H)，2.17(m，2H)，1.90(m，4H)，1.67(m，1H)，0.03(m，9H)
5.3合成2-乙烯基-4-甲基-1,3-噻唑a5-3。
在氩气下在三颈圆底烧瓶中，在不超过5℃将BuLi(1.6M的己烷溶液，3.43ml，5.5mmol，1.1eq)缓慢加入到THF(15ml)的甲基(三苯基)磷溴化物(1.79g，5mmol，1eq)中。在0℃搅拌1h后，加入4-甲基-1,3-噻唑-2-甲醛(635mg，5mmol，1eq)。使得反应混合物返回到环境温度并且隔夜搅拌。反应用罗谢尔盐（Rochelle盐）(酒石酸钾钠)(2g)和3滴水淬灭。混合物用二乙醚稀释并且经过硫酸镁干燥。在真空除去溶剂，将粗产物蒸馏(+/-60℃；10-2Bar)提供335mg的2-乙烯基-4-甲基-1,3-噻唑a5-3，作为透明的油状物。
产率:54%。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ:6.87(dd，J1=17.5Hz，J2=10.9Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.01(d，J=17.5Hz，1H)，5.50(d，J=10.9Hz，1H)，2.44(s，3H)。
下面的中间体可以根据相同的方法合成。
5.4合成1-(2-{2-[3-(4-甲基-1,3-噻唑基-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐87。
在0℃，将1-[2-(2-{(甲氧基甲基)[(三甲基甲硅烷基)甲基]氨基}乙基)苯基]哌啶-2-酮a5-2(696mg，2mmol，2eq)缓慢加到用二氯甲烷/TFA(90μl/10μl)稀释的2-乙烯基-4-甲基-1,3-噻唑a5-3(125mg,1mmol，1eq)中。在室温下隔夜搅拌混合物。在减压下除去溶剂并且残余物在硅胶上经过碱性反相色谱纯化(梯度:乙腈/H2O/NH4OH从30/70/0.1至60/40/0.1，10分钟内)。产物溶解于最小量的丙酮，加入草酸(1eq)形成盐，其经过滤，用二乙醚洗涤并且在真空干燥提供215mg的1-(2-{2-[3-(4-甲基-1,3-噻唑基-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐87。
产率:47%。
LC-MS(MH+):370。
化合物64，74，82，83和84可以根据相同的方法合成。
实施例6.合成2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}哌啶-3-基)苯甲酰胺草酸盐4。
6.1合成甲基2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}哌啶-3-基)苯甲酸酯a6-1。
可以根据实施例2.4中描述的方法制备甲基2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}哌啶-3-基)苯甲酸酯a6-1。
LC-MS(MH+):421。
这也用于下面化合物的情形:
6.2合成2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}哌啶-3-基)苯甲酸a6-5。
甲基2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}哌啶-3-基)苯甲酸酯a6-1(0.35g，0.84mmol，1eq)溶解于甲醇(5ml)。加入NaOH5N(0.84ml，4.20mmol，5eq)并且混合物在80℃加热16h。减压下浓缩反应混合物并且所得的残余物溶解在MeOH中，过滤，并且蒸发得到0.34g的粗2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}哌啶-3-基)苯甲酸a6-5，其不用进一步纯化用于下个步骤。
产率:假定的定量。
LC-MS(MH+):407。
下面的中间体可以根据相同的方法合成。
6.3合成2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}哌啶-3-基)苯甲酰胺草酸盐4。
2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}哌啶-3-基)苯甲酸a6-5(0.34g，0.84mmol，1eq)溶解于无水二氯甲烷。在0℃将气态氨通过溶液鼓气泡15min。加入BOP(0.56g，1.27mmol，1.5eq)并将混合物温热到室温隔夜同时保持氨物流。混合物蒸发至干燥并且再溶解于二氯甲烷。有机层用10%NaHCO3水溶液洗涤，经过MgSO4干燥并且在真空浓缩。残余物通过反相HPLC(梯度:乙腈/H2O/TFA从20/80/0.1至50/50/0.1)纯化。溶液经酸性柱捕获，用甲醇洗涤然后用1M氨于甲醇中的溶液洗涤。在减压下蒸发溶剂。残余物由乙酸乙酯重结晶作为草酸盐，提供62mg的2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}哌啶-3-基)苯甲酰胺草酸盐4。
产率:15%。
LC-MS(MH+):406。
实施例7.合成N-甲基-2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)苯甲酰胺草酸盐2。
2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)苯甲酸a6-6(0.67g，1.71mmol，1eq)溶解于二氯甲烷(13ml)。在0℃将气态MeNH2鼓泡通入溶液5min。加入BOP(1.13g，2.56mmol，1.5eq)并且维持MeNH2流5min。使得混合物温热到室温，隔夜搅拌，然后在真空浓缩。残余物再溶解于二氯甲烷，有机层用10%NaHCO3水溶液洗涤，经过MgSO4干燥并且在减压下浓缩。所得到的残余物经过硅胶色谱纯化(洗脱剂:CH2Cl2/MeOH/NH4OH94/6/0.6)，然后是反相HPLC(梯度:乙腈/H2O/NH4OH(水性，0.1%)从30/60/10至60/30/10，15分钟内)。残余物从乙酸乙酯重结晶作为草酸盐，提供250mg的N-甲基-2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)苯甲酰胺草酸盐2。
产率:36%。
LC-MS(MH+):406。
实施例8.合成1-[2-(2-{3-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)苯基]吡咯烷-1-基}乙基)苯基]哌啶-2-酮11。
2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)苯甲酸a6-6(0.31g，0.79mmol，1eq)溶解于DMF并且加入N,N’-羰基二咪唑(140mg，0.87mmol，1.1eq)。混合物在室温下搅拌30min，加入N-羟基乙脒盐酸盐(95mg，0.87mmol，1.1eq)并且进行搅拌4小时。加入另外的1.1eq的N,N’-羰基二咪唑和1.1eq的N-羟基乙脒盐酸盐并且在回流下隔夜搅拌反应混合物。加入二氯甲烷和水并且随后有机层用水，HCl1N，NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。有机层经过MgSO4干燥，蒸发，并且通过制备性碱性LC/MS纯化(梯度:H2O/乙腈/NH4HCO30.5%w/v从85/5/10至5/95/0，6.5分钟内)提供19mg的1-[2-(2-{3-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)苯基]吡咯烷-1-基}乙基)苯基]哌啶-2-酮11。
产率:6%。
LC-MS(MH+):431。
实施例9.合成(-)-1-[2-(2-{3-[2-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]吡咯烷-1-基}乙基)苯基]哌啶-2-酮17。
2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)苯甲酸对映体2a6-8(2.72g，6.97mmol，1eq)溶解于二氯甲烷(100ml)。加入吡咯烷(0.69ml，8.36mmol，1.2eq)然后加入OP试剂(苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷六氟磷酸盐；4.62g，10.45mmol，1.5eq)且反应混合物在室温下搅拌4h。蒸发混合物至干燥，再溶解于二氯甲烷并且有机层用HCl1N和水洗涤，经过MgSO4干燥并且蒸发。通过反相HPLC(梯度:乙腈/H2O/甲酸铵从5%至95%的乙腈，8分钟内)纯化残余物提供385mg的(-)-1-[2-(2-{3-[2-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]吡咯烷-1-基}乙基)苯基]哌啶-2-酮17。
产率:12%。
LC-MS(MH+):446。
实施例10.合成4-[(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)氧基]苯甲腈50。
10.1合成1-{2-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]苯基}哌啶-2-酮a10-1。
向2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基4-甲基苯磺酸酯a2-3(11.95g，32mmol，1eq)于乙腈(70ml)的溶液中加入K2CO3(9.95g，48mmol，1.5eq)然后加入吡咯烷-3-醇a10-0(2.78g，32mmol，1eq)。在85℃隔夜搅拌反应混合物。在硅藻土上过滤后除去溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化(洗脱剂:CH2Cl2/MeOH93/7)提供6.68g的1-{2-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]苯基}哌啶-2-酮a10-1。
产率:72%。
LC-MS(MH+):289。
10.2合成1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基甲磺酸酯a10-2。
在室温下向搅拌的1-{2-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]苯基}哌啶-2-酮a10-1(5.6g，19.5mmol，1eq)的乙腈(50ml)溶液中加入二甲基氨基吡啶(0.238g，1mmol，0.1eq)和三乙胺(10.9ml，78mmol，4eq)。在室温下搅拌溶液30分钟。将甲磺酰氯(4.5ml，59.5mmol，3eq)加入到该溶液中。在室温下隔夜搅拌反应混合物。除去溶剂后，残余物再溶解于二氯甲烷(250ml)并且有机层用水(100ml)，1MHCl(120ml)和水(250ml)洗涤。合并的水相通过加入NaOH水溶液中和并且用二氯甲烷(3x200ml)提取。合并的有机层经MgSO4干燥且在真空下蒸发。通过硅胶纯化所得到的残余物(洗脱剂:CH2Cl2/MeOH/NH397/2.7/0.3)提供5.07g的纯1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基甲磺酸酯a10-2。
产率:71%。
LC-MS(MH+):367。
10.3合成4-[(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)氧基]苯甲腈50。
向1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基甲磺酸酯a10-2(0.183g，0.5mmol，1eq)于乙腈(4ml)的溶液中加入K2CO3(0.138g，1mmol，2eq)和4-羟基苯甲腈(0.060g，0.5mmol，1eq)。在85℃隔夜搅拌溶液。在过滤后除去溶剂，残余物在硅胶上经过碱性反相色谱纯化(梯度:CH3CN/H2O/NH4OH从40/60/0.1至70/30/0.1)以获得85mg的纯4-[(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)氧基]苯甲腈50。
产率:43%。
LC-MS(MH+):390。
实施例11.合成4-[(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯甲腈草酸盐55。
11.1合成1-{2-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙基]苯基}哌啶-2-酮a11-1。
向甲醇(50ml)中的[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙醛a3-1(1.32g，6.09mmol，1eq)加入氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐a11-0(0.76g，6.96mmol，1.14eq)。在室温下搅拌大约30分钟之后，加入乙酸(522μl，9.13mmol，1.5eq)，然后加入NaBH3CN(1.15g，18.26mmol，3eq)。反应混合物在室温隔夜搅拌，然后过滤并且装载到用甲醇预先洗涤的离子交换酸性树脂筒上。然后，该筒用大约3柱体积的甲醇洗涤，然后3柱体积的1M氨水甲醇液洗脱。蒸发该洗脱物至干燥。向所得到的残余物加入水(50ml)和二氯甲烷(50ml)。经过剧烈搅拌和加入盐水后，分离2相。有机相用水(50ml)洗涤。合并水相和用iPrOH/CH2Cl2(25ml/50ml)洗涤3次。合并有机相，蒸发至干燥得到212.6mg的1-{2-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙基]苯基}哌啶-2-酮a11-1(212.6mg，0.775mmole，如果假定是纯的，12.7%产率)，其不经过进一步纯化用于下个步骤。
产率:13%。
LC-MS(MH+):275。
11.2合成1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯a11-2。
在氮气下向于二氯甲烷(15ml)的1-{2-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙基]苯基}哌啶-2-酮a11-1(212mg，0.77mmol，1eq)中加入三乙胺(216.04μl，1.55mmol，2eq)。在0℃加入甲烷磺酰氯(106.53mg，0.93mmol，1.2eq)并且一边在氮气气氛下搅拌2小时使反应混合物达到室温。加入另外的三乙胺(216μl，1.55mmol，2eq)和甲磺酰氯(106.53mg，0.93mmol，1.2eq)，并且使反应混合物在室温下在氮气下搅拌另外1小时。然后加入水(50ml)，剧烈搅拌两相并且分离。有机相经过MgSO4干燥，过滤并且蒸发至干燥得到1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯a11-2，其不需进一步纯化用于下一个步骤。
产率:假定的定量。
LC-MS(MH+):353。
11.3合成4-[(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯甲腈草酸盐55。
在搅拌下向乙腈(5ml)中1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯a11-2(273mg，0.775mmol，1eq)和4-羟基苯甲腈(110.8mg，0.93mmol，1.2eq)加入K2CO3(374.9mg，2.71mmol，3.5eq)。在100℃在微波条件下加热反应混合物10分钟。冷却反应混合物，用乙腈/CH2Cl2/MeOH/DMF(1/1/1/1)(大约10ml)的混合物稀释以确保使期望的产物溶解。将所得到的混悬液装载到用甲醇预洗涤的离子交换酸性树脂筒上(2g)。该筒用大约3柱体积的甲醇洗涤，然后用3柱体积的1M氨水的甲醇液洗脱。洗脱物蒸发至干燥并且粗物质经反相色谱(梯度:乙腈//H2O/NH4OH从40/60/0.1至70/30/0.1，在10分钟内)纯化。所得到的残余物溶解于丙酮(大约2ml)并加入草酸(4.4mg，0.05mmole，1eq)的丙酮(2ml)液。缓慢蒸发该溶液并且出现一些晶体。先加入丙酮(大约2ml)然后加入二乙醚(大约10ml)得到白色的沉淀，其过滤后用大量二乙醚洗涤并且在40℃在真空下隔夜干燥提供15.5mg的4-[(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯甲腈草酸盐55。
产率:4.3%，经过2步骤。
LC-MS(MH+):376。
实施例12.合成1-(2-{2-[3-(1-乙酰基哌啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮72。
12.1合成1-(2-{2-[3-(哌啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮a12-1。
在40℃和40Psi在H-立方反应器中在PtO2上在冰醋酸中氢化1-(2-{2-[3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮36(30mg，0.085mmol，1eq)0.5小时。在真空下除去溶剂提供28mg的粗1-(2-{2-[3-(哌啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮a12-1，作为黄色的油状物，其无需进一步纯化用于下一个步骤。
产率:93%。
LC-MS(MH+):356。
12.2合成1-(2-{2-[3-(1-乙酰基哌啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮72。
在0℃，向1-(2-{2-[3-(哌啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮a12-1(25mg，0.070mmol，1eq)于二乙醚(2ml)的溶液中加入三乙胺和醋酸酐(7μl，0.077mmol，1.1eq)。在室温下搅拌混合物1小时。在真空下除去溶剂。所得到的残余物经过碱性反相色谱纯化(梯度:乙腈/H2O/甲酸铵，从5%至95%的乙腈，8分钟内)提供14.5mg的1-(2-{2-[3-(1-乙酰基哌啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮72，作为黄色的油状物。
产率:50%。
LC-MS(MH+):398。
实施例13.合成1-(2-{2-[3-(2-氟-2-甲基丙基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮85。
13.1合成甲基(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)乙酸酯a13-1。
在室温下向2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基4-甲基苯磺酸酯a2-3(2.85g，7.65mmol，1eq)于DMF(10ml)的溶液中加入二异丙基乙基胺(2.65ml，15.30mmol，2eq)和吡咯烷-3-基乙酸甲酯a13-0(1.08g，7.65mmol，1eq)。在80℃隔夜搅拌混合物。在真空下除去溶剂。所得到的残余物经过硅胶色谱纯化(洗脱剂:CH2Cl2/EtOH95/5)提供1.05g的甲基(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)乙酸酯a13-1，作为黄色的油状物。
产率:42%。
LC-MS(MH+):345。
13.2合成1-(2-{2-[3-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮a13-2。
甲基(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)乙酸酯a13-1(0.15g，0.435mmol，1eq)溶解于THF(5ml)。在0℃滴加MeMgBr(3M在二乙醚中，435ml，1.3mmol，3eq)。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后用NH4Cl饱和水溶液淬灭。分离两相，水层用AcOEt(3x20ml)进一步提取，然后收集的有机相用盐水(20ml)洗涤，经过Na2SO4干燥且在减压下浓缩提供54mg的1-(2-{2-[3-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮a13-2，作为黄色的油状物，其无需进一步纯化用于下一个步骤。
产率:36%。
LC-MS(MH+):345。
13.3合成1-(2-{2-[3-(2-氟-2-甲基丙基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮85。
二乙基氨基三氟化硫(31μl，0.235mmol，1.5eq)滴加到二氯甲烷(5ml)的1-(2-{2-[3-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮a13-2(54mg，0.157mmol，1eq)中，并且在室温下隔夜搅拌反应混合物。将反应混合物倾倒入水中并且进行搅拌1小时。在相分离之后，水相用二氯甲烷(3次)进一步提取。合并的有机相用盐水(1次)洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。残余物经过碱性反相色谱纯化(梯度:乙腈/H2O/甲酸铵从5%至40%的乙腈，8分钟内)提供6mg的1-(2-{2-[3-(2-氟-2-甲基丙基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮85，作为黄色的油状物。
产率:65%。
LC-MS(MH+):347。
实施例14.合成1-[2-(2-{3-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡咯烷-1-基}乙基)苯基]哌啶-2-酮86。
14.1合成(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)乙酸a14-1。
将甲基(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)乙酸酯a13-1(500mg，0.87mmol，1eq)溶解于MeOH/H2O(4ml/1ml)加入LiOH(47mg，1.7mmol，2eq)。反应混合物在30℃搅拌1小时，然后用HCl1M(100μl)淬灭。所得混合物用正丁醇(15ml)稀释，且在室温下隔夜搅拌。在相分离后经Na2SO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩滤液提供229mg的(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)乙酸a14-1，为无色的油，其无需进一步纯化用于下一个步骤。
产率:80%。
LC-MS(MH+):331。
14.2合成1-[2-(2-{3-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡咯烷-1-基}乙基)苯基]哌啶-2-酮86。
向二氯甲烷(5ml)中的(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)乙酸a14-1(115mg，0.348mmol，1eq)和吡咯烷(32μl，0.382mmol1.1eq)中加入二环己基碳化二亚胺(79mg，0.82mmol，1.1eq)，羟基苯并三唑(52mg，0.382mmol，1.1eq)和二异丙基乙基胺(131μl，0.731mmol，2.1eq)。反应混合物在室温隔夜搅拌，然后过滤并且在减压下浓缩。残余物经反相色谱纯化(梯度:CH3CN/H2O/NH4OH从30/70/0.1至60/40/0.1)提供9mg的1-[2-(2-{3-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡咯烷-1-基}乙基)苯基]哌啶-2-酮86，为黄色的油。
产率:7%。
LC-MS(MH+):384。
实施例15.合成1-[3-(2-{3-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮108。
15.1合成1-(3-{2-[3-(6-氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮a15-1。
根据实施例4.4中描述的方法可以制备1-(3-{2-[3-(6-氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮a15-1。
LC-MS(MH+):369。
15.2合成1-[3-(2-{3-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮108。
1-(3-{2-[3-(6-氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮a15-1(32mg，0.087mmol，1eq)，2,2,2-三氟乙醇(13mg，0.13mmol，1.5eq)和t-BuOK(48.8mg，0.43mmol，5eq)溶解于DMSO。反应混合物在室温下搅拌。2小时后，加入2,2,2-三氟乙醇(8.7mg，0.087mmol，1eq)且反应混合物隔夜搅拌。然后加入乙酸乙酯和饱和NaCl溶液，分离两相且水层用乙酸乙酯再提取(3次)。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物经过碱性反相色谱纯化(梯度:水/乙腈/溶剂C从90/0/10至5/85/10，10分钟内；溶剂C:乙腈/水1/1+NH4CO30.4%w/v和NH4OH0.05%v/v)提供11.7mg的1-[3-(2-{3-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮108。
产率:30%。
LC-MS(MH+):449。
实施例16.合成1-[3-(2-{3-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮109。
16.1合成1-(3-{2-[3-(6-羟基吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮a16-1。
可以根据实施例4.4描述的方法由6-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-醇a16-0制备1-(3-{2-[3-(6-羟基吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮a16-1。
产率:46%。
LC-MS(MH+):367。
16.2合成1-[3-(2-{3-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮109。
在搅拌下缓慢加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(9.72mg，0.054mmol，1eq)到1-(3-{2-[3-(6-羟基吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮a16-1(20mg，0.054mmol，1eq)和无水硫酸钠(0.78mg，0.005mmol，0.1eq)于无水乙腈(400μl)的混合物中。在室温下搅拌反应2h，然后加入水(100μl)。在真空浓缩所得的溶液。残余物经过碱性反相色谱纯化(梯度:H2O/乙腈/NH4OH从50/50/0.1至20/80/0.1)提供9.4mg的1-[3-(2-{3-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮109。
产率:41%。
LC-MS(MH+):417。
实施例17.合成1-[1-甲基-4-(2-{3-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}乙基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-2-酮草酸盐111。
17.1合成4-(2-甲氧基乙烯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺a17-1。
可以根据实施例4.2描述的方法从3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛a17-0制备4-(2-甲氧基乙烯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺a17-1。
产率:假定的定量。
LC-MS(MH+):154。
17.2合成1-[4-(2-甲氧基乙烯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]哌啶-2-酮a17-2。
将4-(2-甲氧基乙烯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺a17-1(500mg，3.27mmol，1eq)，5-溴戊酰氯(651.9mg，3.27mmol，1eq)，氢氧化钾(550.1mg，9.80mmol，3eq)，4-二甲基氨基吡啶(39.9mg，0.33mmole，0.1eq)和N,N,N-三丁基丁烷-1-铵（aminium）溴化物(105.3mg，0.33mmole，0.1eq)在甲苯(15ml)中的混合物隔夜加热到回流。过滤和蒸发之后残余物经反相色谱纯化(碱性模式，梯度:H2O/乙腈/NH4OH从80/20/0.1至50/50/0.1，10分钟之内)提供1-[4-(2-甲氧基乙烯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]哌啶-2-酮a17-2。
LC-MS(MH+):236。
17.3合成[1-甲基-3-(2-氧代哌啶基-1-基)-1H-吡唑-4-基]乙醛a17-3。
可以根据实施例4.3描述的方法由1-[4-(2-甲氧基乙烯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]哌啶-2-酮a17-2制备[1-甲基-3-(2-氧代哌啶基-1-基)-1H-吡唑-4-基]乙醛a17-3。
17.4合成1-[1-甲基-4-(2-{3-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}乙基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-2-酮草酸盐111。
可以根据实施例4.4描述的方法从[1-甲基-3-(2-氧代哌啶基-1-基)-1H-吡唑-4-基]乙醛a17-3制备1-[1-甲基-4-(2-{3-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}乙基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-2-酮草酸盐111。
产率:39%从a17-2(经过2步骤)。
LC-MS(MH+):421。
实施例18.合成1-[3-{2-[3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮110。
18.1合成1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮a18-1。
向冷却到0℃的3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺a18-0(700mg，3.54mmol，1eq)的无水THF(15ml)溶液中加入含NaH60%的矿物油(283mg，7.08mmol，2eq)。反应混合物在0℃搅拌10分钟然后在室温下搅拌20分钟。然后反应混合物冷却到0℃，加入5-溴戊酰氯(707mg，3.543mmol，1eq)。将反应混合物在70℃搅拌3小时然后蒸发至干燥。所得的残余物再溶解于二氯甲烷，用NH4Cl水溶液洗涤(1次)，用饱和NaHCO3水溶液洗涤(1次)。有机相经MgSO4干燥，过滤且蒸发至干燥。所得到的残余物经过硅胶快速色谱纯化(24g，梯度:二氯甲烷/MeOH从100/0至94/6)提供480mg的1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮a18-1。
产率:49%。
LC-MS(MH+):279/281。
18.2合成1-[5-(三氟甲基)-3-乙烯基吡啶-2-基]哌啶-2-酮a18-2。
向1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮a18-1(260mg，0.933mmol，1eq)和乙烯基硼酸频哪醇酯(287mg，1.866mmol，2eq)于乙腈/水(3/2)混合物的溶液中加入磷酸三钾(793mg，3.732mmol，2eq)，(2,6-二甲氧基-1,1'-二苯基-2-基)二环己基膦(77mg，0.187mmol，0.2eq)，乙酸钯(II)(21mg，0.093mmol，0.1eq)，且反应混合物在120℃加热40分钟。在蒸发之后，残余物再溶解于二氯甲烷中，该有机相经过饱和NaHCO3水溶液洗涤(2次)，经MgSO4干燥，过滤且蒸发至干燥。所得到的残余物经过硅胶快速色谱纯化(12g；梯度:二氯甲烷/MeOH从100/0至94/6)提供380mg的1-[5-(三氟甲基)-3-乙烯基吡啶-2-基]哌啶-2-酮a18-2。
产率:假定的定量。
LC-MS(MH+):271。
18.3合成1-[3-{2-[3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮110。
向1-[5-(三氟甲基)-3-乙烯基吡啶-2-基]哌啶-2-酮a18-2(310mg，1.147mmol，1eq)和2-吡咯烷-3-基吡啶(221mg，1.491mmol，1.3eq)于乙醇(10ml)的溶液中加入三乙胺(348mg，479μl，3.441mmol，3eq)。反应混合物在90℃搅拌7小时，然后在85℃加热隔夜。反应混合物蒸发至干燥并再溶解于二氯甲烷。该有机相用NH4Cl水溶液洗涤(1次)，用饱和NaHCO3水溶液洗涤(2次)，然后经MgSO4干燥，过滤且蒸发至干燥。所得到的残余物经过硅胶快速色谱纯化(12g；梯度:从二氯甲烷/MeOH100/0至94/6)，真空干燥提供91.4mg的1-[3-{2-[3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮110。
产率:19%。
LC-MS(MH+):419。
实施例19.合成1-(5-氟-3-{2-[3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮(80/20对映体的混合物)112。
19.1合成5-氟-2-(2-氧代哌啶基-1-基)烟碱醛a19-1。
5-氟-2-(2-氧代哌啶基-1-基)烟碱醛a19-1可以根据实施例4.1描述的步骤从2-溴-5-氟烟碱醛a19-0来制备。
产率:假定的定量。
LC-MS(MH+):223。
19.2合成1-[5-氟-3-(2-甲氧基乙烯基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮a19-2。
1-[5-氟-3-(2-甲氧基乙烯基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮a19-2可以根据实施例4.2中描述的步骤从5-氟-2-(2-氧代哌啶基-1-基)烟碱醛a19-1来制备。
产率:80%。
LC-MS(MH+):251。
19.3合成1-(5-氟-3-{2-[3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮(80/20对映体的混合物)112。
在0℃向1-[5-氟-3-(2-甲氧基乙烯基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮a19-2(620mg，2.477mmol，1eq)于乙腈(25ml)的溶液中加入碘化钠(557mg，3.716mmol，1.5eq)和三甲基甲硅烷基氯化物(404mg，3.716mmol，1.5eq)，并且在室温下搅拌反应混合物16小时原位形成[5-氟-2-(2-氧代哌啶基-1-基)吡啶-3-基]乙醛a19-3。平行地，将2-(吡咯烷-3-基)吡啶对映体2二盐酸盐a1-67(654mg，2.973mmol，1.2eq)溶解于乙腈，装载在碳酸酯树脂中，树脂用二氯甲烷洗涤，并且合并的滤液蒸发至干燥提供2-(吡咯烷-3-基)吡啶对映体2，作为游离碱。所得残余物加入到中间体a19-3。加入NaBH(OAc)3(1050mg，4.954mmol，2eq)，反应混合物隔夜搅拌，并且仍没完成反应。加入外消旋2-(吡咯烷-3-基)吡啶(0.4eq)，在90℃隔夜加热反应混合物并且蒸发至干燥。蒸发的残余物再溶解在二氯甲烷中。该有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤(2次)，经过MgSO4干燥，过滤且蒸发至干燥。所得残余物溶解于乙腈(12ml)，加入HCl5M(大约4ml)，将混合物在40℃搅拌3小时。然后加入二氯甲烷，且有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤(2次)，经MgSO4干燥，过滤且蒸发至干燥。该残余物经过硅胶快速色谱纯化(12g；梯度:从CH2Cl2/MeOH100/0至94/6)，然后经反相色谱(碱性条件:梯度:乙腈/H2O/NH4OH从20/80/0.1至50/50/0.1)提供38mg的1-(5-氟-3-{2-[3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮112，作为80/20对映体的混合物。
产率:4.2%。
LC-MS(MH+):369。
表(I)表示化合物的IUPAC名称、质谱所发现的离子峰、1HNMR说明、熔点或者DSC的开始温度，和αD。
表I：实施例化合物的物理特征。
实施例20.[3H]-5-羧基色胺(5-CT)结合测定。
细胞培养条件和细胞膜制备:
稳定表达人5-HT7D受体HEK293的Flp-In细胞内部产生。在补充有10%透析的FBS，100IU/ml青霉素，100μg/ml链霉素和200μg/ml潮霉素的DMEM中传代培养细胞。细胞在37℃、含有5%CO2的潮湿气氛中生长。如Gillardetal.，Eur.J.Pharmacol.(2006)536，102-108中描述制备细胞膜。
[3H]-5-羧基色胺(5-CT)结合测定:
化合物对于人5-HT7D受体的亲合力在针对[3H]5-CT的竞争测定中测量。该结合测定由Plassatetal.(1993)改编。简言之，表达人5-HT7D受体的HEK293Flp-In的细胞膜(1-5μg蛋白/每次测定)在25℃、在含有2mMMgCl2，0.3-0.4nM[3H]5-CT和增加浓度的测试化合物的0.2ml50mMTris-HCl缓冲液(pH7.4)中培养180min。非特异性结合(NSB)定义为在10μM5-羟色胺(5-HT)存在下所发现的残余结合。在通过预先浸泡于0.1%聚乙基亚胺中的玻璃纤维过滤器由快速过滤分离结合的细胞膜和游离的放射性配体。样品和过滤器用冰冷的50mMTris-HCl缓冲液(pH7.4)冲洗。通过在β-计数器中液体闪烁计算捕集在过滤器上的放射性。
根据本发明的式I化合物表现出pKi值至少是7.0。
实施例21.细胞内cAMP浓度的测量。
在cAMP测定中通过测量5-CT的浓度-响应曲线的右向偏移和5-CT最大效应的降低来评估测试化合物对于人5-HT7D的拮抗作用。简言之，将人5-HT7DHEK293Flp-In细胞在每孔750个细胞在25℃在含有20nMHEPES，0.1mMIBMX和测试化合物的40μlHBSS缓冲液(pH7.4)中预先培养60min。在增加的浓度加入5-CT并且将样品培养另外的60min。根据试剂盒(HTRFcAMP动态试剂盒-62AM2PEC，CisBioInternational，France)提供的指南由HTRF进行终止培养和测定cAMP浓度。对照5-HT7拮抗剂化合物是米安色林。
根据本发明的最好的式I的化合物具有非超越效果，即它们抑制由5-CT诱导的最大效应。
实施例22.偏头痛的硬膜外渗模型。
在确立的硬膜外渗模型中，化合物诱导的血浆蛋白外渗进入硬脑膜的减少被认为预示着对偏头痛中发现的硬膜炎症有活性(Johnson，Neuroreport，1997，8，2237-2240)。麻醉Sprague-dawley大鼠(280-350g)(戊巴比妥60mg/kgi.p.)，然后大腿静脉插入导管(PE50ID0.58mm，OD0.965mm)用于荧光素异氰酸酯-牛血清蛋白(FITC-BSA)灌注和药物注射，并且进行气管切开术以便减轻呼吸。大鼠体温维持在37℃。
然后将大鼠置于立体定位架上(Kopf仪器)；前后位置参考(0)放在耳间杆（interearbar）上。在中线羽状三辐骨针头皮切口之后，用手进行两次颅骨切开术(带有2.2mm草莓形状的手动探针；位置:离耳间线+5.4mm，离中间缝合处+3.8mm)。然后在左三叉神经节中导入两次刺激电极(A-M系统不锈钢绝缘电极0.10直径，12MΩ，倾斜角8°，电极间宽度:1.6mm)(距离头盖骨表面9.1mm深度)。在刺激后(1脉冲60μA)通过左眼眨眼确认位置。
静脉内给药测试化合物(1ml/kg)；注射后大约5min，经由股静脉导管灌注FITC-BSA(SigmaA9771在磷酸盐缓冲液溶液SigmaP4417中以50mg/kg制备)(0.3ml/2min)。
在灌注结束时，电刺激三叉神经节(60μA，200ms，4Hz)达3min。
可选择地，在麻醉前在如上所述的电刺激大约45min前口服给予所述的化合物。
在刺激之后马上由驱血法处死大鼠，除去头盖骨，并且收集左(刺激同侧)和右(刺激对侧)硬膜并且置于过滤水然后放在载玻片上，并且使其干燥(30°避光，最少3h)。
三叉神经节(前后和背/腹位)中的电极位置在显微镜(x16)下确认。
三叉神经节刺激同侧-和对侧的硬膜中的荧光浓度用数字式照相机(用FITC目的Nikon2.8X的HamamatsuC4742-98过滤器)和分析软件(WIT5.3，Logicalvision)定量。
优选的化合物是那些有效地阻止三叉神经节刺激同侧发荧光的化合物，因此阻止了外渗。

Claims (9)

1.根据式I的2-氧代-哌啶基衍生物，它们的几何异构体，对映体，非对映体和混合物，或者其药学可接受的盐，
其中
X是CH或者N；Y是–NR4–或者–CH＝CH-；条件是当Y是–NR4–时，X是N；
n是选自1，2或者3的整数；m是1或者2；
R1是苄基，2-溴苄基，叔丁基，2-甲基丙基，2-氟-2-甲基丙基，2-氯-2,2-二氟乙基，2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基，2,2,2-三氟乙基，丙基，苯基，2-氨基甲酰基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-氰基苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，3,4-二氟苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-羟基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-(甲基氨基甲酰基)苯基，2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)苯基，2-(吡咯烷-1-基羰基)苯基，2-(三氟甲基)苯基，3-(三氟甲基)苯基，4-(三氟甲基)苯基，环己基，4,4-二氟环己基，吡啶-2-基，6-氰基吡啶-2-基，3-氟吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，6-甲氧基-吡啶-2-基，6-甲基吡啶-2-基，6-(4-氟苯基)吡啶-2-基，6-(丙烷-2-基氧基)吡啶-2-基，6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基，6-三氟甲基吡啶-2-基，6-(环-丁基氧基)吡啶-2-基，6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基，6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基，吡啶-3-基，2-氟吡啶-3-基，吡啶-4-基，4-甲氧基嘧啶基-2-基，4-甲基-1,3-噻唑基-2-基，4-甲基-1,3-噻唑基-5-基，1-乙酰基哌啶-2-基，四氢-2H-吡喃-3-基，四氢-2H-吡喃-4-基，四氢呋喃-2-基；或者
R1是-O-R2基团，其中R2是苄基，苯基，5-溴-2-甲氧基苯基，2-氰基苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，2-氟苯基，4-氟苯基，2-甲氧基-苯基，3-甲氧基苯基或者5-氟吡啶-2-基
R3是氢，氟或者三氟甲基；以及
R4是氢或者甲基。
2.根据权利要求1的化合物，具有式I-A,
其中
X是CH或者N。
3.根据权利要求1的化合物，具有式I-B,
4.根据权利要求1的化合物，具有式I-C，
其中
X是CH或者N。
5.根据权利要求1的化合物，具有式I-D,
其中
X是CH或者N。
6.根据权利要求1的化合物，具有式I-E，
其中
X是CH或者N。
7.化合物，选自包括下述的组:
(+)-2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)苯甲酰胺草酸盐；
N-甲基-2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)苯甲酰胺草酸盐；
2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)苯甲腈草酸盐；
2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}哌啶-3-基)苯甲酰胺草酸盐；
1-[2-(2-{3-[2-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}乙基)苯基]哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-[2-(2-{3-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)苯基]吡咯烷-1-基}乙基)苯基]哌啶-2-酮；
(+)-2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)苯甲腈草酸盐；
(-)-2-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)苯甲腈草酸盐；
1-{2-[2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基]苯基}哌啶-2-酮；
3-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)苯甲腈草酸盐；
4-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)苯甲腈草酸盐；
(-)-1-[2-(2-{3-[2-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]吡咯烷-1-基}乙基)苯基]哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
(+)-1-(2-{2-[3-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
(-)-1-(2-{2-[3-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-[2-(2-{3-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}乙基)苯基]哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-{2-[2-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)乙基]苯基}哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(3-氟苯基)哌啶-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-{2-[2-(3-苯基哌啶-1-基)乙基]苯基}哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(3-氯苯基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(苄基氧基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
3-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈草酸盐；
1-(2-{2-[3-(2-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-{2-[2-(3-环己基吡咯烷-1-基)乙基]苯基}哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(2-羟基苯基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸氢盐；
1-(2-{2-[3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[(3R)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[(3S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮三氟乙酸盐；
1-(2-{2-[(3S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
4-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}哌啶-3-基)苯甲腈草酸盐；
(-)-4-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)苯甲腈草酸盐；
(+)-4-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)苯甲腈草酸盐；
1-(2-{2-[3-(2-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(3-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-{2-[2-(3-苄基吡咯烷-1-基)乙基]苯基}哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(2-甲氧基苯氧基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
4-[(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}吡咯烷-3-基)氧基]苯甲腈；
1-(2-{2-[3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-{2-[2-(3-苄基氮杂环丁烷-1-基)乙基]苯基}哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(4,4-二氟环己基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮三氟乙酸盐；
4-[(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯甲腈草酸盐；
1-(2-{2-[3-(2-甲基丙基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮三氟乙酸盐；
1-{2-[2-(3-丙基吡咯烷-1-基)乙基]苯基}哌啶-2-酮三氟乙酸盐；
3-[(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯甲腈；
2-[(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]乙基}氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯甲腈；
1-(2-{2-[3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(3-甲氧基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(2-溴苄基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮；
4-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)吡啶-3-基]乙基}吡咯烷-3-基)苯甲腈；
1-(2-{2-[3-(4-甲基-1,3-噻唑基-5-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-{2-[2-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基]苯基}哌啶-2-酮草酸盐；
1-{2-[2-(3-叔丁基吡咯烷-1-基)乙基]苯基}哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(2-甲氧基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(2-氯-2,2-二氟乙基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮；
1-(3-{2-[3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮；
1-(3-{2-[3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(2-{2-[3-(1-乙酰基哌啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(吡啶-4-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(2-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(四氢呋喃-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(四氢呋喃-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
(+)-1-(2-{2-[3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮三氟乙酸盐；
(+)-1-(2-{2-[3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(3-{2-[(3S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(3-{2-[(3S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮三氟乙酸盐；
1-(2-{2-[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(2-氟-2-甲基丙基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮；
1-[2-(2-{3-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡咯烷-1-基}乙基)苯基]哌啶-2-酮；
1-(2-{2-[3-(4-甲基-1,3-噻唑基-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}苯基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(3-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮；
1-(3-{2-[3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮草酸盐，异构体A；
(+)-1-(3-{2-[3-(4,4-二氟环己基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮草酸盐；
(-)-1-(3-{2-[3-(4,4-二氟环己基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(3-{2-[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮；
1-(3-{2-[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-[3-(2-{3-[6-(丙烷-2-基氧基)吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮草酸盐；
1-(3-{2-[(3R)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮草酸盐；
6-(1-{2-[2-(2-氧代哌啶基-1-基)吡啶-3-基]乙基}吡咯烷-3-基)吡啶-2-甲腈草酸盐；
1-(3-{2-[3-(3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-[3-(2-{3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮；
1-[3-(2-{3-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}乙基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮；
1-(3-{2-[3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(3-{2-[3-(2-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮草酸盐；
(-)-1-(3-{2-[3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮草酸盐；
1-(3-{2-[3-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮；
1-[3-(2-{3-[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮草酸盐；
1-(3-{2-[3-(4-甲氧基嘧啶基-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮；
1-[3-(2-{3-[6-(4-氟苯基)吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮；
1-[3-(2-{3-[6-(环丁基氧基)吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮草酸盐；
1-[3-(2-{3-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮；
1-[3-(2-{3-[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]吡咯烷-1-基}乙基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮；1-[3-{2-[3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮:
1-[3-{2-[3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-2-酮草酸盐；
1-(5-氟-3-{2-[3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}吡啶-2-基)哌啶-2-酮。
8.根据权利要求1-7任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗偏头痛。
9.药物组合物，包含有效量的根据权利要求1-7任一项的化合物和药学可接受的稀释剂或者载体的组合。
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