KR20100054852A - 히스타민-3 길항제로서의 아자사이클릴아이소퀴놀린온 및 아이소인돌린온 유도체 - Google Patents

히스타민-3 길항제로서의 아자사이클릴아이소퀴놀린온 및 아이소인돌린온 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 히스타민-3 수용체와 관련되거나 이에 의해 영향을 받는 중추 신경계 장애의 치료를 위한 용도에 관한 것이다.

Description

히스타민-3 길항제로서의 아자사이클릴아이소퀴놀린온 및 아이소인돌린온 유도체{AZACYCLYLISOQUINOLINONE AND ISOINDOLINONE DERIVATIVES AS HISTAMINE-3 ANTAGONISTS}
본 발명은 아자사이클릴아이소퀴놀린온 및 -아이소인돌린온 화합물, 이들의 히스타민-3(H3) 수용체의 조절에서의 용도, 및 H3 수용체와 관련되어 있거나, 이의 영향을 받는 다양한 중추 신경계 질환의 치료에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 아미노알킬아졸 화합물의 합성 방법 및 이를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
히스타민-3(H3) 수용체는 모두 G-단백질-커플링된 수용체(GPCR) 상과에 속하는 4종의 히스타민 수용체 서브타입(H1-H4) 중 하나이다. H3 수용체는 중추 신경계에서 주로 발현된다. 뇌에서, 이것은 대뇌 피질, 해마 및 선조체와 같은 학습 및 기억과 관련된 영역에 편재된다.
H3 수용체는 히스타민 및 다른 신경 전달 물질의 방출을 조절하는 자가수용체 및 이종수용체 둘 다로서 작용한다. 피질 내에서, H3 수용체는 피질의 개재뉴런(interneuron)으로부터의 GABA 방출을 직접 조절하는 것으로 보인다. H3 수용체의 길항 작용은 GABA 방출 및 피질 콜린 시스템의 탈억제를 감소시켜, 아세틸콜린 수준을 증가시킨다(Bacciottini, L. et al, Behavioral Brain Research, 124, 2001, 183-194). 콜린성 신경 전달의 직접적인 조절 외에, H3 수용체는 도파민, 세로토닌 및 노르에피네프린의 방출을 조절하는 것으로 나타났다(Leurs, R., et al, Trends in Pharmacological Sciences, 19, 1998, 177-183). 따라서, H3 수용체 차단은 히스타민, 아세틸콜린, 도파민, 세로토닌, 노르에피네프린 및 글루타메이트를 포함하는 다수의 신경 전달 물질의 농도를 증가시킬 수 있으므로 종종 다중 신경 전달 물질 시스템의 통합에 의존하는 인지 과정을 표적으로 하는 수단을 제공한다.
H3 작용제는 물체 인식, 수동적 회피(Blandina, P., et al, British Journal of Pharmacology, 119(8), 1996, 1656-1664) 및 사회적 후각 기억(Prast, H., et al, 734, 1996, 316-318)과 같은 각종 과업에서 기억을 손상시킨다고 보고된 반면, H3 길항제는 약리학적 또는 유전적으로 발생되는 손상을 복구하는 것으로 보고되었다(Miyazaki, S., et al, Life Sciences, 61, 1997, 355-361; Meguro, K., et al, Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 50, 1995, 321-325; Fox, G. B., et. al, Beharioral Brain Research, 131, 2002, 151-161; 및 Komater, V. A., et al, Psychopharmacology, 167, 2003, 363-372).
H3 수용체는 수면-각성 주기를 조절하는 뇌 영역에서 히스타민성 뉴런과 같은 장소에 배치되어 히스타민 방출 및 CNS에서의 수준을 조절하므로 자극 및 각성의 제어를 위한 그리고 수면 장애의 치료를 위한 표적이다(Passani et al. Trends Pharmacol. Sci. 25, 618-25, 2004). R-α-메틸히스타민과 같은 선택적 H3 수용체 작용제의 투여는 고양이 및 설치류에서 수면 시간 및 서파 수면을 증가시키고 기니아 피그에서 진정 효과를 발생시키는 반면, 티오퍼아미드와 같은 H3 길항제는 고양이 및 래트에서 각성 상태를 증가시키고 래트에서 서파 수면 및 REM 수면을 감소시킨다(Monti et al. Eur. J. Pharmacol. 205, 283-287, 1991 및 Esbenshade et al. Molecular Interventions 6:77-88, 2006).
특히 AD 및 치매에서 많은 기억 통합 및 공간 기억 손상에 관한 연구는 H3 길항제인 티오퍼아미드가 조기 노화 마우스 모델 및 자발적 고혈압 래트에서 기억을 개선시키며, 스코폴라민 유도성 건망증을 예방함을 밝혔다(Meguro et al. Pharmacol. Biochem. Behav. 50, 321-325, 1995 및 Hancock et al. Expert Opin. Investig. Drugs 13, 1237-1248, 2004). 또한, H3 수용체 녹아웃 마우스는 억제적 회피 패러다임에서 스코폴라민의 효과에 대하여 비감작성이어서, 기억 획득에서 콜린 작용의 H3 수용체 조절 역할을 뒷받침한다(Toyota et al. Mol. Pharmacol. 62, 389-397, 2002).
사회적 인지 기억의 손상은 AD에서 뚜렷하지만, 또한 정신분열증 및 ADHD에서의 사회적 인지 장애와 관련될 수도 있다(Esbenshade et al. Molecular Interventions 6:77-88, 2006). 사회적 인지 테스트는 선택적 히스타민성 작용제의 투여가 사회적 기억을 증대시키는 반면 히스타민 합성의 억제에 의하여 기억이 분열됨을 보이는 데 사용되었다(Prast et al. Brain Res. 734, 316-318, 1996). 특히, 티오퍼아미드 및 몇가지 다른 H3 수용체 길항제는 사전 인지 효과를 갖는 것으로 생각되었다(Prast et al. Brain Res. 734, 316-318, 1996). AD, ADHD 및 정신분열증에서 흔한 작업 기억 손상에서, 티오퍼아미드는 스코폴라민으로 유발된 손상을 반전시킨다(Barbier et al. Br. J. Pharmacol. 143, 649-661, 2004 및 Fox et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 305, 897-908, 2003). 모두 H3 길항제인 티오퍼아미드, 시프록시판 및 GT-2331은 또한 자발성 고혈압 래트 새끼에서 ADHD와 관련된 충동성의 치료에 효과적이다(Fox et al. Behav. Brain Res. 131, 151-161, 2002).
H3 수용체는 또한 파킨슨병의 잘 특성화된 모델인 6-OHDA(6-하이드록시도파민) 손상된 래트의 뇌에서의 병리학적 과정에 관련된다. 증가된 H3 수용체 mRNA 발현 및 결합은, 예를 들면, 도파민 결핍 선조체에서 GABA성 뉴런 활성을 조절한다(Anichtchik et al., European Journal of Neuroscience, 12(11), 3823-3832 2000).
정신병에 대한 거동 관련 모델인 메트암페타민-유도성 과다 활동 활성은 마우스에서 시프록시판에 의하여(Morisset et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 300, 621-628, 2002), 그리고 항정신병성 약물인 리스페리돈 및 H3 수용체 길항제 ABT-239에 의하여 약화될 수 있다[Fox et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 313, 176-190(2005)]. 티오퍼아미드와 같은 H3 길항제는 또한 누적적 식품 소비, 체중 증가를 감소시키는 것으로 보여지며 항우울 활성을 갖는 것으로 시사된다(Esbenshade et al. Molecular Interventions 6:77-88, 2006 및 Perez-Garcia et al. Psychopharmacologia, 142(2) 215-220. 1999).
따라서, 신경 퇴화, 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매, 정신 이상, 우울증, 주의력 결핍 장애(ADD)/주의력 결핍 과다 행동 장애(ADHD), 편집증, 비만 및 수면 장애와 같은 질병 상태에서 인지 기능을 개선시키기 위한 H3 수용체 길항제의 용도를 뒷받침하는 중요한 신경해부학적, 신경화학적, 약리학적 및 거동학적 데이터가 존재한다.
따라서, H3 수용체의 억제제인 화합물은 H3 수용체와 관련된 또는 H3 수용체의 영향을 받는 각종 중추 신경계 질환의 치료에서 강력한 치료제로서의 용도를 발견한다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 아자사이클릴아이소퀴놀린온 또는 -아이소인돌린온 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
X는(CR3R4)p, CO 또는 O이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R1은 알킬 또는 사이클로알킬 기이고, 각각의 기는 선택적으로 치환되고;
R2는 NR5R6 또는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 각각의 기는 선택적으로 치환되고, 단, X가 O이면, R2는 NR5R6가 아닌 다른 것이고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 선택적으로 치환된 알킬 또는 사이클로알킬 기이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 각각의 기는 선택적으로 치환되거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 N, O 또는 S에서 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 4원 내지 7원 고리를 형성하거나, 또는 N, O 또는 S에서 선택되는 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 융합된 이환상 또는 삼환상 9원 내지 15원 방향족 고리 시스템을 형성하되;
단, R1은 다이페닐프로필이 아니다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R1은 H이다.
본 발명은 또한 히스타민-3-수용체와 관련되거나 또는 이의 영향을 받는 중추 신경계 질환의 요법적 치료에 유용한 방법 및 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 H3 수용체와 관련되거나 또는 이의 영향을 받는 중추 신경계 질환의 치료를 위한 본원에 개시된 실시양태 중 어느 하나의 조성물의 용도를 제공한다. 더 구체적으로, 본 발명은 H3 수용체와 관련되거나 또는 이의 영향을 받는 중추 신경계 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 본원에 개시된 실시양태 중 어느 하나의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 이하의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 발명의 진의 및 범위 내에서 여러 변화 및 변경이 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백하므로, 본 발명의 바람직한 실시양태를 개시하고 있는 상세한 설명 및 구체적인 실시예는 단지 예시로서 기재된 것임을 이해하여야 한다.
발명의 상세한 설명
알츠하이머병(AD)은 기억 및 인지 기능의 점진적인 손상을 특징으로 하며 노인에서 치매의 가장 보편적인 원인이다. AD는 세계적으로 약 천오백만 내지 이천만의 인구가 걸리는 것으로 사료된다. AD 치료의 목적은, 병의 진행을 반전시키는 것에 추가하여, 기억 및 인지 손상을 개선시키거나 또는 적어도 늦추는 것 그리고 경증 질환 내지 중급 질환을 갖는 환자에서 독립적인 기능을 유지하는 것이다. AD는 신경 전달 물질 기능의 많은 결손을 특징으로 하며(Moeller, H-J., European Neuropsychopharmacology, 9, 1999, S53-S59), 나아가 인간에서의 부검 연구는 뇌의 히스타민 수준의 감소가 직접적으로 또는 콜린 시스템을 통하여 AD와 관련된 인지 기능 저하에 기여할 수 있음을 시사한다(Panula, P., et al, Neuroscience, 82, 1998, 993-997). 히스타민-3(H3) 수용체 길항제는 약리학적으로 또는 유전적으로 발생되는 손상을 복구하는 것으로 보고되었다(Miyazaki, S., et al, Life Sciences, 61, 1997, 355-361; Meguro, K., et al, Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 50, 1995, 321-325; Fox, G. B., et. al, Beharioral Brain Research, 131, 2002, 151-161; 및 Komater, V. A., et al, Psychopharmacology, 167, 2003, 363-372). 신경해부학적, 신경화학적, 약리학적 및 거동학적 데이터는 H3 수용체 길항제가 경증 인지 장애 및 알츠하이머병과 같은 질병 상태에서 인지 기능을 개선시킬 수 있고, 주의력 결핍 장애(ADD)/주의력 결핍 과다 행동 장애(ADHD), 정신분열증, 특히 정신분열증에서의 인지 기능 부전, 치매, 정신병, 우울증, 파킨슨병, 비만, 식이 장애, 수면 장애 및 신경병증성 통증의 치료에서 치료적 가치를 가질 수 있다는 믿음을 뒷받침한다.
이러한 목적에서, H3 수용체를 억제하고 H3 길항제로서 작용하는 화합물이 절실히 모색된다.
놀랍게도, 화학식 I의 피롤리디닐알킬아이소퀴놀린온 및 피롤리디닐알킬아이소인돌린온 화합물이 유의한 아형 선택성과 더불어 H3 친화성을 나타내며, H3 길항제로서 작용하는 것으로 밝혀졌다. 유리하게도, 상기 화학식 I 화합물은 H3 수용체와 관련된 또는 이에 의한 영향을 받는 중추 신경계(CNS) 질환의 치료를 위한 효과적인 치료제이다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 아자사이클릴아이소퀴놀린온 또는 아이소인돌린온 화합물, 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00002
상기 식에서,
X는 (CR3R4)p, CO 또는 O이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R1은 알킬 또는 사이클로알킬 기이고, 각각의 기는 선택적으로 치환되고;
R2는 NR5R6 또는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 각각의 기는 선택적으로 치환되고, X가 O이면, R2는 NR5R6이 아닌 다른 것이어야만 하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 선택적으로 치환된 알킬 또는 사이클로알킬 기이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 각각의 기는 선택적으로 치환되거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 N, O 또는 S에서 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 4원 내지 7원 고리를 형성하거나, 또는 N, O 또는 S에서 선택되는 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 융합된 이환상 또는 삼환상 9원 내지 15원 방향족 고리 시스템을 형성한다.
보다 특히, R1은 다이페닐프로필이 아니다.
특허청구범위는 모든 가능한 입체이성질체 및 전구약물을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 또다른 양태는 히스타민-3(H3) 수용체와 관련된 또는 이에 의해 영향을 받는 인지 장애의 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 본원에 개시된 이의 임의의 다른 실시양태의 치료 유효량을 제공하는 것을 포함하는 상기 환자에서 상기 질환의 치료 방법을 제공한다. 보다 특정한 실시양태에서, 상기 장애는 신경퇴화 장애이다. 보다 더 구체적으로, 상기 질환은 경증 인지 장애(MCI), 치매, 정신 착란, 건망증, 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 헌팅톤병(HD), 기억 장애, 우울증과 관련된 기억 손상, 정신분열증, 정신병적 장애, 편집증, 마노-우울성 질환(mano-depressive illness), 주의력 결핍 장애(ADD), 주의력 결핍 과다 행동 장애(ADHD), 난독증, 발달 장애, 다운 증후군, 취약성 X 염색체 증후군, 실행 기능 손실, 학습된 정보 손실, 혈관성 치매, 인지 기능 저하, 신경퇴화 장애, HIV-유도성 치매, 두부 외상, 픽병, 크로이츠펠트-야코프병, 루이 소체성 치매, 혈관성 치매, 외과적 수술로 유발된 인지 기능 장애, 외상성 뇌 손상 또는 졸중이다. 또다른 더 특정한 실시양태에서, 상기 장애는 알츠하이머병, 주의력 결핍 장애, 정신분열증, 파킨슨병, 전두측두엽성 치매 또는 우울증으로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 또다른 양태는 H3 수용체를 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 본원에 개시된 이의 임의의 다른 실시양태와 접촉시키는 것을 포함하는 상기 수용체의 억제 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양태는 약학적으로 허용 가능한 담체 및 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 본원에 개시된 이의 임의의 다른 실시양태를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
대상에서 질환을 "치료" 또는 "치료하는 것"은 질환을 억제하거나 또는 질환의 진행을 정지시키는 것, 또는 질환의 증상을 개선시키거나 또는 질환의 퇴화를 야기하는 것을 의미한다.
또한, 본 발명의 화합물은 본원에 개시된 질환의 예방에도 이용될 수 있다.
"인지 장애", "인지 기능 부전", 또는 "인지-관련 장애"는 기억, 주의, 지각, 행동, 문제 해결 및 정신적 형상화와 같은 정신 과정에 영향을 주는 질환 또는 장애이다. 인지 기능 부전은 일반적으로 중추 신경계에서 유래하며 신경 퇴화의 영향을 받거나 이로부터 유발될 수 있다. 구체적인 인지 관련 질환(예를 들면, 인지 기능 부전)은 경증 인지 장애(MCI), 치매, 정신 착란, 건망증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 우울증과 관련된 기억 손상을 포함하는 기억 장애, 노인성 치매, 알츠하이머병 치매, 예를 들면, 파킨슨병(PD), 헌팅톤병(HD), 알츠하이머병, 우울증 및 정신분열증(및 편집증 및 마노-우울성 질환과 같은 기타 정신병적 장애)을 포함하는 신경적 병태와 관련된 인지적 결손 또는 인지 기능 부전; 정신분열증에서의 인지 기능 부전, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과다 행동 장애(ADHD)) 및 난독증과 같은 주의력 및 학습 장애, 다운 증후군 및 취약성 X 염색체 증후군과 같은 발달 장애와 관련된 인지 기능 부전, 실행 기능 손실, 학습된 정보 손실, 혈관성 치매, 정신분열증, 인지 기능 저하, 신경퇴화 질환, 및 예를 들면 HIV 질환, 두부 외상, 파킨슨병, 헌팅톤병, 픽병, 크로이츠펠트-야코프병 또는 다양한 병인에 의한 기타 치매를 포함하지만 이로 한정되지는 않는다. 인지 관련 장애는 또한 MCI 및 루이 소체 치매, 혈관성 치매 및 졸중후 치매와 같은 치매와 관련된 인지 기능 부전을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 외과적 수술, 외상적 뇌 손상 또는 졸중과 관련된 인지 기능 부전도 또한 본원에 개시된 실시양태에 따라 치료될 수 있다.
본원에서 이용되는 용어 "H3 길항제" 또는 "H3 억제제"는 H3 수용체의 활성을 감소시키는 조성물을 의미한다. 본원에 개시된 H3 길항제는 작용제 상호작용에 독립적인 구성적 H3 활성을 감소시키거나(즉, 역 작용제로서 작용), 또는 H3 작용제-매개된 활성을 감소시킬 수 있다.
선택적으로 치환된 잔기는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 선택적으로 존재하는 치환기는 약학적 화합물의 개발 또는 이러한 화합물의 구조/활성, 내성, 흡수, 안정성 또는 기타 유리한 특성에 영향을 주는 이러한 화합물의 개질에 통상적으로 사용되는 것들 중 하나 이상일 수 있다. 이러한 치환기의 구체적인 예에는 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 티오시아네이토, 시아네이토, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 포밀, 알콕시카보닐, 카복실, 알카노일, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카바모일, 알킬아미도, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 기, 바람직하게는 할로겐 원자 또는 저급 알킬 또는 저급 알콕시 기가 포함된다. 달리 명시하지 않는 한, 전형적으로, 0 내지 4개, 0 내지 3개, 0 내지 2개 또는 0 내지 1개의 치환기가 존재할 수 있다. 선택적으로 치환된 기는 그들 자체가 3개 이하의 치환 수준까지 치환될 수 있다.
바람직하게는, 선택적으로 치환된이란 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, C6-C10 아릴, 3-10원 헤테로사이클릴 고리, 5-10원 헤테로아릴 고리, -N(Ra)2, -C(O)Rb, -ORc 및 -S(O)pRd[여기서, 각 Ra는 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -CHO, -C(O)(C1-C4 알킬) 또는 -CO2(C1-C4 알킬)이고; 각 Rb는 독립적으로 H, -OH, -O(C1-C4), C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 또는 -N(C1-C4 알킬)2이며; 각 Rc는 독립적으로 H, 할로로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, -CHO 또는 -C(O)(C1-C4 알킬)이고; 각 Rd는 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 -OH이며; p는 0, 1 또는 2임]에서 선택되는 0 내지 4개, 0 내지 3개, 0 내지 2개 또는 0 내지 1개의 기로 0 내지 4개, 0 내지 3개, 0 내지 2개 또는 0 내지 1개의 수소 원자를 치환함을 의미한다. 적합한 치환기는 CN, OH, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2; 할로겐, 페닐, 카바모일, 카보닐, 알콕시 또는 아릴옥시이다.
본원에서 이용되는 용어 알킬은 탄소수 12 이하, 예를 들면 10이하, 바람직하게는 6이하, 보다 바람직하게는 4 이하의 선형 또는 분지형 알킬 잔기이다. 포화된 탄화수소 알킬 잔기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 아이소부틸, sec-부틸과 같은 화학적 기; 고급 동족체, 예를 들면 n-펜틸, n-헥실 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 2n+1의 할로겐 원자를 갖는 CnH2n +1 기를 나타낸다. 할로알킬기의 예에는 CF3, CH2Cl, C2H3BrCl, C3H5F2 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 알케닐은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 (C2-C10) 직쇄 또는 (C3-C10) 분지쇄 1가 탄화수소 잔기를 의미한다. 알케닐은 적합하게는 (C2-C8), (C2-C6), (C2-C4) 또는 (C2-C3) 잔기이다. 이런 탄화수소 알케닐 잔기는 일포화 또는 다중포화될 수 있고, E 또는 Z 배위로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 모든 가능한 E 및 Z 배위를 포함하고자 한다. 일포화 또는 다중포화된 탄화수소 알케닐 잔기의 예는 비닐, 2-프로펜일, 아이소프로펜일, 크로틸, 2-아이소펜텐일, 부타다이엔일, 2-(부타다이엔일), 2,4-펜타다이엔일, 3-(1,4-펜타다이엔일) 및 이의 공급 동종체, 이성체 등과 같은 화학적 기를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
본 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위에서 이용되는 용어 알키닐은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 (C2-C10) 직쇄 또는 (C3-C10) 분지쇄 1가 탄화수소 잔기를 의미한다. 알키닐은 적합하게는 (C2-C8), (C2-C6), (C2-C4) 또는 (C2-C3) 잔기이다. 이런 탄화수소 알키닐 잔기는 일포화 또는 다중포화될 수 있고, E 또는 Z 배위로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 모든 가능한 E 및 Z 배위를 포함하고자 한다. 일포화 또는 다중포화된 탄화수소 알키닐 잔기의 예는 프로핀일, 부틴일, 1,3-부타다이인일, 펜틴일, 헥신일 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 이용되는 용어 사이클로알킬은 3 내지 10개의 탄소 원자의 일환상, 이환상, 삼환상, 축합, 가교 또는 스피로 1가 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 적합하게는 (C3-C8) 또는 (C3-C6) 잔기이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 노보닐, 아다만틸, 스피로[4.5]데칸일 등과 같은 화학적 기를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 사이클로헤테로알킬은 N, O 또는 S에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 선택적으로 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 하나 이상의(하나 이상이면 축합된) 5 내지 7원 고리 시스템을 의미한다. 본원에서 정의된 바와 같은 용어에 포함되는 사이클로헤테로알킬 고리 시스템의 예는 X1이 NR', O 또는 S이고, R'이 H 또는 상기 정의된 바와 같은 선택적인 치환체인 하기 고리이다(2개의 X1 기가 있는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다):
Figure pct00003
본원에서 이용되는 용어 아릴은 탄소수 20 이하의 방향족 카보사이클릭 잔기를 의미하고, 이는 단일 고리(일환상) 또는 서로 축합된 다중 고리(3개 이하의 고리)일 수 있다. 아릴 잔기의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트릴 등과 같은 화학적 기를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 아릴은 또한 방향족 카보사이클릭 고리(예를 들면 1,3-벤조다이옥솔-5-일)을 통해 매달려 있는 헤테로사이클릭 고리를 함유하는 다환상 고리를 포함한다.
본원에서 이용되는 용어 헤테로아릴은 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템을 의미하고, 이는 단일 고리(일환상) 또는 서로 축합된 다중 고리(3개 이하의 고리)일 수 있다. 고리는 질소, 산소 또는 황에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 여기서 질소 또는 황 원자는 선택적으로 산화되거나, 또는 질소 원자가 선택적으로 4차화될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 푸란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 아이속사졸, 티아졸, 아이소티아졸, 옥사다이아졸, 트라이아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈아이속사졸, 벤조티아졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 티안트렌, 다이벤조푸란, 다이벤조티오펜, 인돌, 인다졸, 아자인돌, 아자인다졸, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 푸린 등을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 이용되는 EDC는 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드를 의미하고; HOBt는 1-하이드록시벤조트라이아졸을 의미하고; DIPEA는 다이아이소프로필에틸아민을 의미하고; 버기스(Burgess) 시약은 (메톡시카보닐설파모일)-트라이에틸암모늄 하이드록사이드, 분자내 염을 의미하고, DBU는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]-운데크-7-엔을 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 개시된 구조는 구조의 모든 입체화학적 형태, 즉 각 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, 및 이중 결합 주위의 기하 이성질체(E 및 Z)를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명 화합물의 단일 입체화학 이성질체 및 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 본원에 개시된 구조는 또한 하나 이상의 동위 원소가 풍부한 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함하고자 한다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 치환되거나 또는 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 치환된 것을 제외하고 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
달리 지시되어 있지 않으면, 본원에 명확하게 정의되지 않은 치환체의 명명법은 작용기의 말단 부분에 이어서 결합점을 향한 인접한 작용기를 언급한다.
본 발명의 화합물은 당분야에 공지된 방법에 의하여 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있다. 염기와의 적당한 염은, 예를 들면, 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염과 같은 금속염, 예를 들면, 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예를 들면, 모르폴린, 티오모폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 다이- 또는 트라이-저급 알킬아민, 예를 들면, 에틸-tert-부틸-, 다이에틸-, 다이아이소프로필-, 트라이에틸-, 트라이부틸- 또는 다이메틸프로필아민, 또는 모노-, 다이- 또는 트라이하이드록시 저급 알킬아민, 예를 들면, 모노-, 다이- 또는 트라이에탄올아민과의 염이다. 분자내 염도 형성될 수 있다. 약학적 용도로 부적당하지만, 예를 들면, 유리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 분리 또는 정제에 사용될 수 있는 염도 포함된다. 본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 프탈산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 캄포설폰산 및 본 발명의 화합물이 염기성 잔기를 갖는 경우 유사하게 공지된 허용 가능한 산과 같은 유기산 및 무기산에서 유도된 염을 의미한다. 본 발명 화합물이 카복실레이트 또는 페놀 잔기 또는 염기 부가 염을 형성할 수 있는 유사한 잔기를 함유하는 경우, 염은 또한 유기 및 무기 염기로부터 형성될 수 있으며, 바람직하게는 알칼리 금속염, 예를 들면, 나트륨, 리튬 또는 칼륨일 수 있다.
본 발명의 화합물은 에스터, 카바메이트 또는 다른 종래의 전구약물 형태를 포함하며, 이것은 일반적으로 본 발명 화합물의 작용적 유도체이며 생체 내에서 본 발명 활성 부분으로 용이하게 전환된다. 따라서, 본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물 또는 본원에 구체적으로 개시되지 않았으나 투여시 생체내에서 화학식 I의 화합물로 전환되는 화합물을 이용하여 상기 개시된 여러 병태의 치료를 포함한다. 또한, 생물학적 계에 이들 화합물의 도입시 생성되는 활성 종으로서 정의되는 본 발명 화합물의 대사 산물도 포함된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 n이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물이다. 바람직한 화합물의 다른 군은 R1이 선택적으로 치환된 사이클로알킬 기인 화학식 I의 화합물이다. 본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00004
상기 식에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 알킬 또는 사이클로알킬 기이고, 각각의 기는 선택적으로 치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, CONR9R10, OR11, CO2R11, COR11 또는 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬 기이고, 각각의 기는 선택적으로 치환되고; R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 또는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 각각의 기는 선택적으로 치환되거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 N, O 또는 S에서 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
R11은 H 또는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알킨일, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 각각의 기는 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R1은 H이다.
본 발명의 다른 양태에서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 X가 (CR3R4)p이고, p가 0인 것들이다. 바람직한 화학식 I의 화합물의 다른 군은 R1이 선택적으로 치환된 사이클로알킬 기인 것들이다. 본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ib]
Figure pct00005
상기 식에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 알킬 또는 사이클로알킬 기이고, 각각의 기는 선택적으로 치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, CONR9R10, OR11, CO2R11, COR11, 또는 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬 기이고, 각각의 기는 선택적으로 치환되고; R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 또는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 각각의 기는 선택적으로 치환되거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 N, O 또는 S에서 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
R11은 H 또는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알킨일, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 각각의 기는 선택적으로 치환되되,
단, R1은 다이페닐프로필이 아니다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 아자사이클릭 고리가 피롤리딘의 3위치에 결합된 화학식 I의 화합물이다. 보다 바람직한 화합물의 다른 군은 m이 1이고, n이 1 또는 2이고, R1이 선택적으로 치환된 사이클로알킬 기인 화학식 Ia의 화합물이다. 보다 바람직한 화합물의 추가의 군은 아자사이클릭 고리가 피롤리딘의 3위치에 결합되고, R7이 CONR9R10이고; R8이 H 또는 할로겐인 것들이다.
다른 바람직한 양태에서는, R1이 C1-C4 알킬이다. 다르게는, R1이 C3-C6 사이클로알킬이다.
다른 바람직한 양태에서는, 화합물이 하기 화학식 Ix의 구조를 갖는다:
화학식 Ix
Figure pct00006
상기 식에서,
X1은 H이고, X2는 -X-R2이거나; 또는
X1은 -X-R2이고, X2는 H이고;
나머지 치환기는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
보다 구체적으로, X1은 H이고, X2는 -X-R2이다. 다르게는, X1은 -X-R2이고, X2 는 H이다.
다른 양태에서는, R2는 선택적으로 치환된 아미노카보닐페닐 기이다. 다른 양태에서는, R2는 선택적으로 치환된 사이클로헤테로알킬카보닐페닐 기이다. 특정한 양태에서는, R2가 아미노카보닐페닐 기이고, 아미노 기에서의 선택적인 치환체는 알킬 또는 사이클로알킬이고, 페닐 기에서의 선택적인 치환체는 할로이다.
다른 양태에서는, R2가 메틸옥시카보닐페닐, 카복시페닐, 아미노카보닐페닐, 알킬아미노카보닐페닐, 사이클로알킬아미노카보닐페닐, N,N-다이알킬아미노카보닐페닐, 카복시페닐알킬, 아미노카보닐페닐알킬, 알킬아미노카보닐페닐알킬, N,N-다이알킬아미노카보닐페닐알킬, 사이클로알킬아미노카보닐페닐알킬, 시아노페닐, 사이클로헤테로알킬카보닐페닐, 아미노카보닐할로페닐, 알킬아미노카보닐할로페닐, N,N-다이알킬아미노카보닐할로페닐, 사이클로헤테로알킬카보닐할로페닐, 할로페닐, 페닐, 다이할로페닐, 알킬아미노카보닐할로페닐, 피롤리딘-1-카보닐페닐 및 아미노알콕시알킬로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 화합물 중에는 하기의 것들이 있다:
4-{[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}벤조산;
메틸 4-{[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}벤조에이트;
4-{[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}벤즈아미드;
4-{[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}-N-메틸벤즈아미드;
4-{[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}-N-에틸벤즈아미드;
4-{[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}-N-아이소프로필벤즈아미드;
4-{[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}-N-사이클로프로필벤즈아미드;
N-사이클로부틸-4-{[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}벤즈아미드;
4-{[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}-N-사이클로펜틸벤즈아미드;
4-{[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}-N,N-다이메틸벤즈아미드;
4-{[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}-N,N-다이에틸벤즈아미드;
2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페녹시]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
메틸 4-({[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}메틸)벤조에이트;
4-({[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}메틸)벤조산;
4-({[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}메틸)벤즈아미드;
4-({[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}메틸)-N-메틸벤즈아미드;
4-({[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}메틸)-N-에틸벤즈아미드
4-({[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}메틸)-N,N-다이메틸벤즈아미드;
N-사이클로부틸-4-({[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}메틸)벤즈아미드;
2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-6-{[4-(피롤리딘-1-일카보닐)벤질]옥시}-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
4-({[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}메틸)-N-사이클로펜틸벤즈아미드;
4-(1-옥소-2-피페리딘-4-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일)벤조니트릴;
4-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일]벤조니트릴;
4-[2-(1-에틸피페리딘-4-일)-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일]벤조니트릴;
4-[1-옥소-2-(1-프로필피페리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일]벤조니트릴;
4-{2-[1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일]-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일}벤조니트릴;
4-{2-[1-(사이클로펜틸메틸)피페리딘-4-일]-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일}벤조니트릴;
4-[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일]벤조니트릴;
4-[2-(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일]벤조니트릴;
4-[2-(1-사이클로헥실피페리딘-4-일)-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일]벤조니트릴;
4-({2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}옥시)벤조산;
4-({2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}옥시)-N-메틸벤즈아미드;
4-({2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}옥시)-N-에틸벤즈아미드;
2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페녹시]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
4-({2-[(3R)-1-사이클로펜틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}옥시)벤조산;
4-({2-[(3R)-1-사이클로펜틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}옥시)-N-메틸벤즈아미드;
4-({2-[(3R)-1-사이클로펜틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}옥시)-N-에틸벤즈아미드;
2-[(3R)-1-사이클로펜틸피롤리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페녹시]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
4-{2-[(3R)-1-사이클로펜틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}-N-메틸벤즈아미드;
4-{2-[(3R)-1-사이클로펜틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}-N-에틸벤즈아미드;
2-[(3R)-1-사이클로펜틸피롤리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
4-{2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}-N-메틸벤즈아미드;
4-{2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}-N-에틸벤즈아미드;
2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-[(3R)-1-(사이클로펜틸메틸)피롤리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-[(3R)-1-(사이클로프로필메틸)피롤리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-[(3R)-1-(푸란-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-[(3R)-1-사이클로헥실피롤리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-[(3R)-1-(푸란-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-2-[(3R)-1-(티오펜-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-[(3R)-1-(1-메틸에틸)피롤리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-[(3R)-피페리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-[(3R)-1-사이클로펜틸피페리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-[(3R)-1-사이클로부틸피페리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-6-(2-플루오로-4-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]카보닐}페닐)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
N-사이클로부틸-4-{2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}-3-플루오로벤즈아미드;
4-{2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}-3-플루오로-N-메틸벤즈아미드;
2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-6-(2-플루오로-4-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]카보닐}페닐)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
4-{2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}-N-에틸-3-플루오로벤즈아미드;
4-{2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}-3-플루오로-N,N-다이메틸벤즈아미드;
2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-6-[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
4-{2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}-N-사이클로펜틸-3-플루오로벤즈아미드;
4-{2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}-N-사이클로프로필-3-플루오로벤즈아미드;
2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-6-[4-플루오로-3-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-6-[3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-[3-클로로-4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-[(3R)-1-아이소프로필피페리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-6-[3-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
4-{2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}-N,N-다이메틸벤즈아미드;
2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-N-사이클로펜틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-카복스아미드;
2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-6-(피롤리딘-1-일카보닐)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
N-에틸-3-플루오로-4-{2-[(3R)-1-아이소프로필피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}벤즈아미드;
3-플루오로-4-{2-[(3R)-1-아이소프로필피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}-N-메틸벤즈아미드;
N-에틸-4-{2-[(3R)-1-아이소프로필피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}벤즈아미드;
6-[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-2-[(3R)-1-아이소프로필피롤리딘-3-일]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-6-페닐-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-6-(4-플루오로페닐)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
4-{2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일}-N-메틸벤즈아미드;
2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-5-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]아이소인돌린-1-온;
2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-3,3',4,4'-테트라하이드로-6,6'-바이아이소퀴놀린-1,1'(2H,2'H)-다이온;
2-[(3R)-1-벤질피롤리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-[(3R)-피롤리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
4-{2-[(3S)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}-N-메틸벤즈아미드;
2-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-[(3R)-1-벤질피페리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
(R)-4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-N-아이소프로필벤즈아미드;
(R)-4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-N-사이클로프로필벤즈아미드;
(R)-N-사이클로부틸-4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)벤즈아미드;
(R)-6-(4-(아제티딘-1-카보닐)페닐)-2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
(R)-4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-N-(2-플루오로에틸)벤즈아미드;
(R)-4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드;
4-(2-((R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-N-((S)-1-메톡시프로판-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-N-(2-아이소프로폭시에틸)벤즈아미드;
(R)-2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-6-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
(R)-2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-6-(4-(피페리딘-1-카보닐)페닐)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
(R)-2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-6-(2-플루오로-4-(피페리딘-1-카보닐)페닐)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
(R)-2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-6-(2-플루오로-4-(모폴린-4-카보닐)페닐)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
(R)-4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-3-플루오로-N-(2-아이소프로폭시에틸)벤즈아미드;
4-(2-((R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-3-플루오로-N-((S)-1-메톡시프로판-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-3-플루오로-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드;
(R)-4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-3-플루오로-N-(2-플루오로에틸)벤즈아미드;
(R)-N-사이클로부틸-4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-3-플루오로벤즈아미드;
(R)-4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-N-사이클로프로필-3-플루오로벤즈아미드;
(R)-4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-3-플루오로-N-아이소프로필벤즈아미드;
(R)-6-(4-(아제티딘-1-카보닐)-2-플루오로페닐)-2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
유리하게는, 본 발명은 염기, 및 선택적으로 용매의 존재하에서 화학식 II의 화합물을 R2-Hal(여기서, Hal은 Cl, F, Br 또는 I이다)의 화합물과 반응시킴을 포함하는, X가 O인 화학식 I의 화합물(화학식 Ia'의 화합물)을 제조하는 방법을 제공한다. 반응은 하기 반응식 I에 도시되어 있다:
[반응식 I]
Figure pct00007
본 발명의 방법에 이용하기에 적합한 염기는 알칼리 금속 카보네이트, 예를 들면, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 등을 포함한다. 본 발명의 방법에 이용하기에 적합한 용매는 메탄올과 같은 알콜을 포함한다.
화학식 II의 화합물은, 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 보호된 환상 아민과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 생성하고; 상기 화학식 V의 화합물을 팔라듐 촉매, 예를 들면 비스트라이페닐포스핀 팔라듐 다이클로라이드와 반응시켜 화학식 VI의 락탐을 생성하고; 화학식 VI의 화합물을 삼브롬화붕소와 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 생성하고, 화학식 VII의 화합물을 적절한 알데하이드 또는 케톤, 및 NaBH3CN과 반응시켜 원하는 화학식 II의 화합물을 수득함으로써, 쉽게 제조될 수 있다. R"이 C1-C4알킬인 반응이 하기 반응식 II에 도시되어 있다.
[반응식 II]
Figure pct00008
X가 (CR3R4)p이고, p가 0이고; R2가 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기인 화학식 I의 화합물(화학식 Ib의 화합물)은, 화학식 VIII의 벤조에이트를 화학식 IV의 보호된 아자사이클릴아민과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 생성하고; 팔라듐 촉매, 예를 들면 다이클로로비스(트라이-o-톨릴포스핀)-팔라듐(II) 및 염기, 예를 들면 K2CO3의 존재하에서 화학식 IX의 화합물을 화학식 X의 보론산과 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 생성하고; 삼불화아세트산(TFA)과 같은 산의 존재하에서 상기 화학식 XI의 화합물을 탈보호시켜 화학식 XII의 화합물을 생성하고; 화학식 XII의 화합물을 알데하이드 또는 케톤 및 NaBH3CN과 반응시켜 원하는 화학식 Ib의 화합물을 생성함으로써 제조될 수 있다. R"이 C1-C4알킬인 반응이 하기 반응식 III에 도시되어 있다.
[반응식 III]
Figure pct00009
다르게는, X가 (CR3R4)p이고; p가 0이고; R2가 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기인 화학식 I의 화합물(화학식 Ib의 화합물)은, 팔라듐 촉매, 예를 들면 다이클로로비스(트라이-o-톨릴포스핀)-팔라듐(II) 및 염기, 예를 들면 K2CO3의 존재 하에서 화학식 XIII의 트라이플레이트를 화학식 X의 보론산과 반응시켜 화학식 1b의 화합물을 생성함으로써 제조될 수 있다. 반응은 하기 반응식 IV에 도시되어 있다.
[반응식 IV]
Figure pct00010
화학식 II의 화합물은, 화학식 III의 화합물을 화학식 XIV의 벤질 보호된 환상 아민과 반응시켜 화학식 XV의 화합물을 수득하고, 화학식 XV의 화합물을 비스트라이페닐포스핀 팔라듐 다이클로라이드와 같은 팔라듐 촉매와 반응시켜 화학식 XVI의 락탐을 수득하고; 화학식 XVI의 화합물을 삼브롬화붕소와 반응시켜 화학식 XVII의 화합물을 수득하고; 화학식 XVII의 화합물을 트라이플레이트 시약, 예를 들면 Tf2NPh 및 염기, 예를 들면 트라이에틸 아민과 반응시켜 화학식 XVIII의 화합물을 생성하고, 팔라듐 촉매, 예를 들면 다이클로로비스(트라이-o-톨릴포스핀)-팔라듐(II) 및 염기, 예를 들면 K2CO3의 존재하에서 화학식 XVIII의 화합물을 화학식 X의 보론산과 반응시켜 화학식 XIX의 화합물을 수득하고, 화학식 XIX의 화합물을 암모늄 포르메이트 및 탄소 상의 10% 팔라듐 상에서 탈보호시켜 화학식 XX의 화합물을 수득하고, 상기 화학식 XX의 화합물을 알데하이드 또는 케톤 및 NaBH3CN과 반응시켜 원하는 화학식 Ib의 화합물을 수득함으로써 제조될 수 있다. 반응은 하기 반응식 V에 도시되어 있다.
[반응식 V]
Figure pct00011
X가 CO인 화학식 Ic의 화합물은, 화학식 XIII의 락탐을 아민, NR5R6, 일산화탄소, 팔라듐 공급원, 예를 들면 다이클로로비스(트라이-페닐포스핀)팔라듐(II) 및 염기, 예를 들면 트라이에틸아민과 반응시켜 원하는 화학식 I의 화합물을 생성함으로써 쉽게 제조될 수 있다. 반응은 하기 반응식 VI에 도시되어 있다.
[반응식 VI]
Figure pct00012
유리하게는, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 인지 장애, 예를 들면, 알츠하이머병, 경증 인지 장애, 주의력 결핍 과다 행동 장애, 정신분열증, 기억 상실, 비만, 수면 장애, 식이 장애, 신경병증성 통증 등을 포함하는 히스타민-3 수용체와 관련된 또는 이의 영향을 받는 CNS 질환의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 히스타민-3 수용체와 관련된 또는 이의 영향을 받는 중추 신경계 질환의 치료가 필요한 환자에게 상기 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료 유효량을 제공하는 것을 포함하는 상기 환자에서 상기 질환의 치료 방법을 제공한다. 화합물은 경구 투여에 의하여 또는 비경구 투여에 의하여 또는 이러한 치료가 필요한 환자에게 효과적인 치료제 투여라고 공지된 임의의 통상의 방식으로 제공될 수 있다.
본 발명에 포함되는 화합물 또는 물질을 제공하는 것과 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "제공하는"은 이러한 화합물 또는 물질을 직접 투여하거나 또는 체내에서 등가량의 화합물 또는 물질을 형성하는 전구약물, 유도체 또는 유사체를 투여함을 의미한다.
본 발명은 정신분열증의 치료 방법, 기억력, 인지력 또는 학습력 결핍과 관련된 장애 또는 알츠하이머병 또는 주의력 결핍 과다 행동 장애와 같은 인지 장애의 치료 방법; 경증 인지 장애의 치료 방법, 정신분열증과 같은 발달 장애의 치료 방법; 수면 장애의 치료 방법, 식이 장애의 치료 방법, 신경병증성 통증의 치료 방법; 또는 H3 수용체와 연관 또는 관련된 임의의 다른 CNS 질환 또는 장애의 치료 방법을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 어린이 및 성인에서 주의력 결핍 과다 행동 장애(ADHD, 주의력 결핍 장애 또는 ADD로도 공지됨)의 치료 방법을 제공한다. 따라서, 이 실시양태에서, 본 발명은 소아 환자에서 주의력 결핍 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 환자, 바람직하게는 인간에서 상기 열거한 각 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료 유효량을 상기 환자에게 제공하는 것을 포함한다. 화합물은 경구 투여에 의하여 또는 비경구 투여에 의하여 또는 이러한 치료가 필요한 환자에게 효과적인 치료제 투여라고 공지된 임의의 통상의 방식으로 제공될 수 있다.
특정 CNS 질환의 치료에 제공되는 치료 유효량은 치료할 구체적 병태(들), 환자의 체격, 연령 및 반응 패턴, 질환의 증증도, 담당의의 판단 등에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 1일 경구 투여에 효과적인 양은 약 0.01 내지 1,000 mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 내지 500 mg/kg이고, 비경구 투여에 효과적인 양은 약 0.1 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 내지 50 mg/kg일 수 있다.
임상적 실시에서, 본 발명의 화합물은 고체 또는 액체 형태의 순수하거나 또는 하나 이상의 종래 약학 담체 또는 부형제와 조합된 화합물 또는 이의 전구체의 투여에 의하여 제공된다. 따라서, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 상기 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 유효량을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 중추 신경계의 질병 상태 또는 병태의 치료 또는 조절을 위한 약학 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 혼합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 허용 가능한 제약 절차에 따라 제조된다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 제제 중의 다른 성분과 상용성이고 생물학적으로 허용 가능한 담체이다.
화학식 I의 화합물은 순수하게 또는 종래의 약학 담체와 조합되어 경구 투여 또는 비경구 투여될 수 있다. 적용 가능한 고체 담체는 향미제, 윤활제, 안정화제, 현탁제, 충전제, 활택제, 압축 보조제, 결합제, 정제-붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 분말에서, 담체는 미분 활성 성분과 혼합된 미분 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 압축 특성을 갖는 담체와 적당한 비율로 혼합되고 소정의 형상 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 99% 이하의 활성 성분을 함유한다. 적당한 고체 담체는, 예를 들면, 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 소아 투여에 적당한 붕해 정제 제제로 제공된다.
액체 담체는 용액, 현탁액, 에멀션, 시럽 및 엘릭시르의 제조에 사용될 수 있다. 활성 성분은 물, 유기 용매, 이 둘의 혼합물 또는 약학적으로 허용 가능한 오일 또는 지방과 같은 약학적으로 허용 가능한 액체 담체에 용해 또는 현탁될 수 있다. 액체 담체는, 예를 들면, 용해제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 향미제, 현탁제, 점증제, 컬러, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압 조절제와 같은 다른 적당한 약학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 투여 및 비경구 투여를 위한 액체 담체의 적당한 예는 물(특히 상기와 같은 첨가제, 예를 들면, 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 용액을 함유함), 알콜(일가 알콜 및 다가 알콜, 예를 들면, 글리콜을 포함함) 및 이들의 유도체 및 오일(예를 들면, 분별증류된 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 포함한다. 비경구 투여의 경우, 담체는 또한 에틸 올리에이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 유성 에스터일 수 있다. 무균 액체 담체는 비경구 투여를 위한 무균 액체형 조성물에 사용된다. 가압 조성물을 위한 액체 담체는 할로겐화된 탄화수소 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 추진제일 수 있다.
일부 실시양태에서는, 소아 투여에 적당한 액체 약학 조성물이 제공된다. 다른 실시양태에서, 액체 조성물은 시럽 또는 현탁액이다.
무균 용액 또는 현탁액인 액체 약학 조성물은, 예를 들면, 근내 주입, 복강내 주입 또는 피하 주입에 의하여 투여될 수 있다. 무균 용액은 또한 정맥내 투여될 수도 있다. 경구 투여용 조성물은 액체 또는 고체 형태일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 종래의 좌약의 형태로 직장내 투여 또는 질내 투여될 수 있다. 비내 또는 기관지내 흡인 또는 흡입 투여를 위하여, 화학식 I의 화합물은 추후 에어로졸 형태로 사용될 수 있는 수용액 또는 부분 수용액으로 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 활성 성분 및 활성 성분에 대하여 불활성이고 피부에 비독성이며 제제를 피부를 통해 혈류로 전신 흡수 전달할 수 있는 담체를 함유하는 경피 패치의 사용에 의하여 경피 투여될 수도 있다. 담체는 크림 및 연고, 페이스트, 젤 및 폐색 장치와 같은 임의의 수의 형태를 취할 수 있다. 크림 및 연고는 수중유형 또는 유중수형의 점성 액체 또는 반고체 에멀션일 수 있다. 활성 성분을 함유하는 석유 또는 친수성 석유에 분산된 흡수성 분말을 포함하는 페이스트도 또한 적당할 수 있다. 활성 성분을 혈류로 방출하기 위한 각종 폐색 장치, 예를 들면 활성 성분을 함유하는 매트릭스, 또는 담체를 포함하거나 포함하지 않으면서 활성 성분을 함유하는 저장소를 커버하는 반투과성 막을 사용할 수 있다. 다른 폐색 장치는 문헌에 공지되어 있다.
바람직하게는 약학 조성물은, 예를 들면, 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 에멀션, 과립 또는 좌약과 같은 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 조성물은 적절한 분량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 나뉘고; 단위 투여 형태는 포장된 조성물, 예를 들면, 포장된 분말, 바이알, 앰플, 미리 충전된 주사기 또는 액체를 함유하는 사셰일 수 있다. 단위 투여 형태는, 예를 들면, 캡슐 또는 정제 자체이거나 또는 포장 형태의 적절한 수의 임의의 이러한 조성물일 수 있다.
환자에게 제공되는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물은 투여되는 물질, 예방 또는 치료와 같은 투여의 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라진다. 치료적 용도에서, 화학식 I의 화합물은 질환을 앓고 있는 환자에게 질환 및 그 합병증의 증상을 치료 또는 적어도 부분적으로 치료하는 데 충분한 양으로 제공된다. 이를 달성하기에 적당한 양이 본원에서 앞서 기재된 바와 같은 "치료 유효량"이다. 특정 증례의 치료에 사용되는 투약량은 대상별로 담당의가 결정하여야 한다. 관련되는 변수는 구체적인 질환 및 환자의 체격, 연령 및 반응 패턴을 포함한다. 일반적으로, 출발 투여량은 매일 약 5 mg이며 환자에서 소정 투여량 수준을 제공하기 위하여 1일 용량을 매일 약 150 mg까지 점차로 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "전구약물"은 대사 수단(예를 들면 가수분해)에 의하여 생체내에서 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다., 예를 들면, 문헌[Bundgaard,(ed.), Design of Prodrugs, Elsevier(1985); Widder, et al.(ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press(1985); Krogsgaard-Larsen, et al.,(ed). “Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191(1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq.(1988); 및 Higuchi and Stella(eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society(1975)]에서 논의된 것과 같은 여러 형태의 전구약물이 공지되어 있다.
더 명확한 이해를 위하여, 그리고 본 발명을 더 명확히 예시하기 위하여, 이의 특정 실시예를 이하에 개시한다. 이하의 실시예는 단지 예시적이며 어떤 식으로든 본 발명의 범위 및 기본 원리를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다. 용어 HPLC 및 NMR은 각각 고성능 액체 크로마토그래피 및 양성자 핵 자기 공명을 나타낸다. 용어 MS는 질량 분석을 나타내고, (+)는 포지티브 방식을 의미하는데 이것은 일반적으로 M+1(또는 M+H)(여기서, M = 분자량) 흡수를 나타낸다. 모든 화합물은 적어도 MS 및 NMR에 의하여 분석된다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 부는 중량부이다.
[실시예 1]
메틸 4-{[2-(1- 사이클로부틸피페리딘 -4-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -6-일] 옥시 } 벤조에이트의 제조
Figure pct00013
단계 1: 2-(2- 브로모에틸 )-1-요도-4- 메톡시벤젠
실온에서 메탄올(20 mL) 중의 3-메틸옥시페닐 에틸 브로마이드(1.0 g, 4.6 mmol)의 용액에 요드 모노클로라이드(0.75 g, 4.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 나트륨 설파이트(포화 용액, 3 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 건조(황산 나트륨)시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 ISCO 콤비플래쉬(CombiFlash(등록상표)) 크로마토그래피(실리카, 헥산 중의 0-10% 에틸 아세테이트)하여 1.4 g(90%)의 2-(2-브로모에틸)-1-요도-4-메톡시벤젠을 무색 오일로서 수득하였다. MS(EI) m/z 340 [M]+.
단계 2: tert -부틸 4-(2-요도-5- 메톡시펜에틸아미노 )피페리딘-1- 카복실레이트
실온에서 DMSO 중의 2-(2-브로모에틸)-1-요도-4-메톡시벤젠(2.1 g, 6.1 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(1.9 g, 9.2 mmol) 및 트라이에틸 아민(2.5 mL, 18 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40 ℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 수성 상을 다이클로로메탄(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 물(3 x 100 mL)로 세척하고, 건조(황산 나트륨)시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 ISCO 콤비플래쉬(등록상표) 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중의 0-10% 메탄올 + 0.5 % 수산화 암모늄)로 정제하여 1.0 g(34%)의 tert-부틸 4-(2-요도-5-메톡시펜에틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. MS(ES) m/z 461.0 [M + H]+.
단계 3: tert -부틸 4-(6- 메톡시 -1-옥소-3,4- 다이하이드로아이소퀴놀린 -2(1 H )-일)피페리딘-1- 카복실레이트
N,N-다이메틸포름아미드 중의 tert-부틸 4-(2-요도-5-메톡시펜에틸-아미노)피페리딘-1-카복실레이트(0.32 g, 0.7 mmol)의 용액에 다이클로로비스트라이페닐-포스핀 팔라듐(II)(24 mg, 0.03 mmol) 및 트라이에틸아민(0.28 mL, 2.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 CO(풍선)로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 CO 대기 하에서 4 내지 6 시간동안 90 ℃까지 가열하였다(LC-MS로 모니터링). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 물(100 mL)과 다이클로로메탄(100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 다이클로로메탄(3 x 100 mL)으로 세척하였다. 조합된 유기 상을 물(3 x 100 mL)로 세척하고, 건조(황산 나트륨)시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 ISCO 콤비플래쉬(등록상표) 크로마토그래피(실리카, 0.5% 수산화 암모늄이 있는 메틸렌 중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 0.16 g(64%)의 tert-부틸 4-(6-메톡시-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-카복실레이트를 담갈색 오일로서 수득하였다. MS(ES) m/z 361 [M + H]+.
단계 4: 6- 하이드록시 -2-(피페리딘-4-일)-3,4- 다이하이드로아이소퀴놀린 -1(2 H )-온
-78 ℃에서 삼브롬화붕소(0.23 mL, 2.5 mmol)를 tert-부틸 4-(6-메톡시-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.36 g, 1.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 모든 고형물이 용해될 때까지 메탄올로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 수산화나트륨(2.5 N)으로 중화(PH 7.0)시키고, LC-MS에 의해 수성 층으로부터 생성물이 검출되지 않을 때까지 메틸렌 클로라이드로 추출(여러 번)하였다. 조합된 유기 상을 진공 하에서 농축하였다. ISCO 콤비플래쉬(등록상표) 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중의 0-15% 메탄올)로 정제하여 0.24 g(100%)의 6-하이드록시-2-(피페리딘-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온을 걸쭉한 오일로서 수득하였다. MS(ES) m/z 247 [M + H]+.
단계 5: 2-(1-사이클로부틸피페리딘-4- 일 )-6-하이드록시-3,4-다이하이드로 아이소퀴놀린 -1(2 H )-온
실온에서 1,2-다이클로로에탄-메탄올 중의 6-하이드록시-2-(피페리딘-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.26 g, 1.0 mmol)의 용액에 사이클로부탄온(2.0 mL), 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.33 g, 1.6 mmol) 및 아세트산(0.15 mL, 2.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 수성 수산화나트륨(10 mL, 1.0 N)을 첨가하여 반응을 급냉시키고, 혼합물을 다이클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 수성 상을 다이클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 ISCO 콤비플래쉬(등록상표) 크로마토그래피(실리카 겔, 0.5% 수산화 암모늄가 있는 다이클로로메탄 중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 0.26 g(85%)의 2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-6-하이드록시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온을 무색 오일로서 수득하였다. 오일을 에탄올에 용해시키고, 백색 고형물로서 이의 하이드로클로라이드 염으로 만들었다. mp 300 ℃에서 분해됨; MS(ES) m/z 301.2; HRMS: C18H24N2O2 + H+에 대한 계산치, 301.19105; 실측치(ESI, [M+H]+ Obs'd), 301.1915.
단계 6: 메틸 4-(2-(1- 사이클로부틸피페리딘 -4-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 - 아이소퀴놀린 -6- 일옥시 ) 벤조에이트
실온에서 가압 용기에서 무수 DMF (15 mL) 중의 2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-6-하이드록시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.4 g, 1.3 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(0.46 g, 3.3 mmol) 및 메틸-4-플루오로벤조에이트(0.41 g, 2.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 22시간동안 110 ℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이클로로메탄(100 mL)과 물 사이에 분배시켰다. 수성 상을 다이클로로메탄(3 x 150 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 물(3 x 100 mL)로 세척하고, 건조(황산 나트륨)시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. ISCO 콤비플래쉬(등록상표) 크로마토그래피(실리카, 0-10% 메탄올/다이클로로메탄 + 0.5% 수산화 암모늄)로 정제하여 0.37 g(65%)의 메틸 4-{[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]-옥시}벤조에이트를 무색 오일로서 수득하였다. 오일을 에탄올에 용해시키고, 백색 고형물로서 이의 하이드로클로라이드 염으로 만들었다. mp 269-270 ℃; MS(ES) m/z 435.3.
[실시예 2]
4-{[2-(1- 사이클로부틸피페리딘 -4-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -6-일] 옥시 }벤조산의 제조
Figure pct00014
실온에서 에탄올 중의 메틸 4-{[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}벤조에이트(0.24 g, 0.55 mmol)의 용액을 수성 수산화나트륨(2.5 N, 6.0 mL)으로 처리하고, 실온에서 2시간동안 교반하고, 염산(2.0 N)으로 pH 7로 조심스럽게 중화하고, 여과하였다. 여과 압분체를 물로 세척하고, 78 ℃에서 하룻밤동안 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. 0.91 g(91%), mp 255-256 ℃, NMR 및 질량 분광계 분석에 의해 확인됨. MS(ES) m/z 419.3; HRMS: C25H28N2O4 + H+에 대한 계산치, 421.21218; 실측치(ESI, [M+H]+ Obs'd), 421.2127.
[실시예 3]
4-{[2-(1- 사이클로부틸피페리딘 -4-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -6-일] 옥시 } 벤즈아미드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00015
티오닐 클로라이드(4.0 mL) 및 4-{[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}벤조산(40 mg, 0.095 mmol)의 혼합물을 환류 하에서 0.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 조질 산 클로라이드를 수득하였다. 산 클로라이드를 테트라하이드로푸란(10 mL)에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각시킨 후, NH3를 2분동안 폭기시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 0.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 1 N 수성 수산화나트륨 사이에 분배시켰다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드(3 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 조합하고, 건조(무수 황산 나트륨)시키고, 용매를 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 ISCO 콤비플래쉬(등록상표) 크로마토그래피(실리카 겔, 0.5% 수산화 암모늄이 있는 메틸렌 중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물의 유리 아민을 무색 오일로서 수득하였다. 오일을 에탄올에 용해시키고, 에테르 HCl로 처리하고, 10분간 교반하고, 진공 하에서 건조될 때까지 농축하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. 33 mg(82%), mp 309-310 ℃; NMR 및 질량 분광학 분석에 의해 확인됨. MS(ES) m/z 420.2; HRMS: C25H29N3O3 + H+에 대한 계산치, 420.22817; 실측치(ESI, [M+H]+ Obs'd), 420.2285.
[실시예 4 내지 12]
4-{[2-(1- 사이클로부틸피페리딘 -4-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -6-일] 옥시 } 벤즈아미드 하이드로클로라이드 화합물의 제조
Figure pct00016
실시예 3에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, 바람직한 아민을 이용하여, 표 1에 도시된 화합물을 수집하고, NMR 및 질량 분광학 분석에 의해 확인하였다.
Figure pct00017
[실시예 13]
메틸 4-({[2-(1- 사이클로부틸피페리딘 -4-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -6-일] 옥시 } 메틸 ) 벤조에이트의 제조
Figure pct00018
실온에서 아세톤 중의 2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-6-하이드록시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.84 g, 2.8 mmol)의 용액을 탄산 세슘(1.8 g, 5.6 mmol) 및 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.96 g, 4.2 mmol)로 처리하고, 16시간동안 50 oC로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 다이클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 조합된 유기 상을 물로 세척하고, 건조(황산 나트륨)시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 ISCO 콤비플래쉬(등록상표) 크로마토그래피(실리카, 0-10% 메탄올/다이클로로메탄 + 0.5% 수산화 암모늄)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. 1.0 g(80%), mp 165-166 ℃; NMR 및 질량 분광학 분석에 의해 확인됨. MS(ES) m/z 449.3; HRMS: C27H32N2O4 + H+에 대한 계산치, 449.24348; 실측치(ESI, [M+H]+ Obs'd), 449.2439.
[실시예 14]
4-({[2-(1- 사이클로부틸피페리딘 -4-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -6-일] 옥시 } 메틸 )벤조산의 제조
Figure pct00019
실온에서 에탄올 중의 메틸 4-({[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}메틸)벤조에이트(0.7 g, 1.6 mmol)의 용액을 수성 수산화나트륨(2.5 N, 15 mL)로 처리하고, 실온에서 2시간동안 교반하고, 염산(2.0 N)으로 중화하고, 여과하였다. 여과 압분체를 물로 세척하고, 78 ℃에서 하룻밤동안 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. 0.61 g(90%), mp 269-270 ℃; NMR 및 질량 분광학 분석에 의해 확인됨. MS(ES) m/z 433.3; HRMS: C26H30N2O4 + H+에 대한 계산치, 435.22783; 실측치(ESI, [M+H]+ Obs'd), 435.2279.
[실시예 15]
4-({[2-(1- 사이클로부틸피페리딘 -4-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -6-일] 옥시 } 메틸 ) 벤즈아미드 산 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00020
티오닐 클로라이드(5 mL) 및 4-({[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}메틸)벤조산(40 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 0.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 조질 산 클로라이드를 수득하였다. 산 클로라이드를 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시킨 후, NH3를 2분동안 폭기시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 0.5시간동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드와 1 N 수성 수산화나트륨 사이에 분배하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 추출액을 유기 상과 조합하고, 건조(무수 황산 나트륨)시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 ISCO 콤비플래쉬(등록상표) 크로마토그래피(실리카 겔, 0.5% 수산화 암모늄이 있는 메틸렌 중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물의 유리 아민을 무색 오일로서 수득하였다. 오일을 에탄올에 용해시키고, 에테르 HCl로 처리하고, 10분간 교반하고, 건조되도록 농축하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. 34 mg(86%), mp 292-293 ℃; NMR 및 질량 분광학 분석에 의해 확인됨. MS(ES) m/z 434.2; HRMS: C26H31N3O3 + H+에 대한 계산치, 434.24382; 실측치(ESI, [M+H]+ Obs'd), 434.2440;
[실시예 16 내지 21]
4-({[2-(1- 사이클로부틸피페리딘 -4-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -6-일] 옥시 } 메틸 )벤조산 하이드로클로라이드 화합물의 제조
Figure pct00021
실시예 15에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, 바람직한 아민을 이용하여, 표 II에 도시된 화합물을 수득하고, NMR 및 질량 분광학 분석에 의해 확인하였다.
[표 II]
Figure pct00022
[실시예 22]
4-(1-옥소-2-피페리딘-4-일-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -5-일) 벤조니트릴 하이 드로클로라이드의 제조
Figure pct00023
단계 1: 메틸 4- 브로모 -2- 메틸벤조에이트
0 ℃에서 다이클로로메탄 및 메탄올 중의 4-브로모-2-메틸벤조산(4.98 g, 23 mmol)의 현탁액을 트라이메틸실릴-다이아조메탄(11.6 ml, 헥산 중의 2.0 M 용액)의 용액으로 처리하고, 0 ℃에서 3시간동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 1.0 N 수산화나트륨으로 희석시키고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 추출액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 ISCO 콤비플래쉬(등록상표) 크로마토그래피(실리카, 헥산 중의 0-5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4.72 g(89%)의 메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트를 무색 오일로서 수득하였다. MS(EI) m/z 228 [M]+.
단계 2: 메틸 4-브로모-2-(브로모 메틸 )벤조에이트
사염화탄소 중의 메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트(1.0 g, 4.3 mmol)의 용액을 N-브로모석신이미드(0.93 g, 5.2 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.53 g, 2.2 mmol)로 처리하고, 85 ℃에서 5시간동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과 압분체를 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 조합된 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 ISCO 콤비플래쉬(등록상표) 크로마토그래피(실리카, 헥산 중의 0-5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1.59 g(74%)의 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트를 담황색 오일로서 수득하였다. MS(EI) m/z 308 [M]+.
단계 3: tert -부틸 4-(5-브로모-1-옥소 아이소인돌린 -2- 일 )피페리딘-1-카복실레이트
메탄올 중의 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트(1.45 g, 4.7 mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(1.40 g, 7.0 mmol) 및 다이아이소프로필아민(2.0 mL, 11.98 mmol)의 혼합물을 65 ℃에서 18시간동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 수성 염산으로 세척하고, 건조(황산 나트륨)시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 ISCO 콤비플래쉬(등록상표) 크로마토그래피(실리카, 헥산 중의 0-75% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1.0 g(53%)의 tert-부틸 4-(5-브로모-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-1-카복실레이트를 백색 고형물로서 수득하였다. mp 179-180 ℃; MS(ES) m/z 395.1 [M + H]+.
단계 4: tert -부틸 4-(5-(4- 시아노페닐 )-1- 옥소아이소인돌린 -2-일)피페리딘-1- 카복실레이트
90 ℃에서 다이옥산 중의 tert-부틸 4-(5-브로모-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.9 g, 2.3 mmol) 및 4-시아노벤젠 보론산(1.4 g, 9.1 mmol)의 용액을 다이클로로비스(트라이-o-톨릴포스핀)-팔라듐(II)(89 mg, 0.11 mmol), 탄산 칼륨(0.78 g, 5.7 mmol) 및 물로 처리하고, 90℃에서 0.5시간동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 1N 수산화나트륨로 희석하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 추출액을 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 ISCO 콤비플래쉬(등록상표) 크로마토그래피(실리카 겔, 0.5% 수산화 암모늄이 있는 다이클로로메탄 중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 0.81 g(85%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ES) m/z 418.2 [M + H]+.
단계 5: 4-(1-옥소-2-(피페리딘-4-일) 아이소인돌린 -5-일) 벤조니트릴 하이드로클로라이드
실온에서 다이클로로메탄 중의 tert-부틸 4-(5-(4-시아노페닐)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.32 g, 0.76 mmol)의 용액을 트라이플루오로아세트산(4 mL)으로 처리하고, 실온에서 3시간동안 교반하고, 과량의 1N 수산화나트륨으로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 추출액을 조합하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 ISCO 콤비플래쉬(등록상표) 크로마토그래피(실리카 겔, 0.5% 수산화 암모늄이 있는 다이클로로메탄 중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 0.22 g(100%)의 표제 화합물의 유리 아민을 무색 오일로서 수득하였다. 오일을 에탄올에 용해시키고, 에테르 HCl로 처리하고, 10분간 교반하고, 건조되도록 농축하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. mp 105-106 ℃; NMR 및 질량 분광학 분석에 의해 확인됨. MS(ES) m/z 316.2; HRMS: C20H19N3O + H+에 대한 계산치, 318.16009; 실측치(ESI, [M+H]+ Obs'd), 318.1602.
[실시예 23]
4-[2-(1- 에틸피페리딘 -4-일)-1-옥소-2,3- 다이하이드로 -1 H - 아이소인돌 -5-일] 벤조니트릴 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00024
실온에서 메탄올 중의 4-(1-옥소-2-(피페리딘-4-일)아이소인돌린-5-일)벤조니트릴(60 mg, 0.19 mmol)의 용액에 포름알데하이드(1.0 mL), 나트륨 시아노보로하이드라이드(18 mg, 0.28 mmol) 및 아세트산(27 ㎕, 0.47 mmol)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 1.0 N 수산화나트륨으로 급냉시키고, 물로 희석시키고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 조합하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 ISCO 콤비플래쉬(등록상표) 크로마토그래피(실리카 겔, 0.5% 수산화 암모늄이 있는 다이클로로메탄 중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 60 mg(96%)의 표제 화합물의 유리 아민을 무색 오일로서 수득하였다. 오일을 에탄올에 용해시키고, 에테르 HCl로 처리하고, 10분간 교반하고, 건조되도록 농축하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. mp 322-323 ℃; NMR 및 질량 분광학 분석에 의해 확인됨. MS(APPI) m/z 332; HRMS: C21H21N3O + H+에 대한 계산치, 332.17574; 실측치(ESI, [M+H]+ Obs'd), 332.1760.
[실시예 24 내지 30]
4-[2-(1- 에틸피페리딘 -4-일)-1-옥소-2,3- 다이하이드로 -1 H - 아이소인돌 -5-일]벤조니트릴 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00025
실시예 23에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, 바람직한 알데하이드 또는 케톤을 이용하여, 표 3에 도시된 화합물을 수득하고, NMR 및 질량 분광학 분석에 의해 확인하였다.
[표 III]
Figure pct00026
[실시예 31]
( R )-6- 하이드록시 -2-( 피롤리딘 -3-일)-3,4- 다이하이드로아이소퀴놀린 -1(2 H )-온의 제조
Figure pct00027
단계 1:( R )- tert -부틸 3-(2-요도-5- 메톡시펜에틸아미노 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트 .
실시예 1의 단계 2에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (R)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트(3.0 g, 16 mmol)를 이용하여, 표제 화합물인 (R)-tert-부틸 3-(2-요도-5-메톡시펜에틸아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(1.66 g, 36%)를 담갈색 오일로서 수득하였다. [a]D 25 = 4 ℃(c = 1% 용액, MeOH);MS(ES) m/z 447.0 [M + H]+.
단계 2:( R )- tert -부틸 3-(6-메톡시-1-옥소-3,4-다이하이드로 아이소퀴놀린 -2(1 H )- 일 )피롤리딘-1-카복실레이트.
실시예 1의 단계 3에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (R)-tert-부틸 3-(2-요도-5-메톡시펜에틸아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(1.65 g, 3.7 mmol)를 이용하여, 표제 화합물인 (R)-tert-부틸 3-(6-메톡시-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.98 g, 77%)를 담갈색 오일로서 수득하였다. MS(ES) m/z 347.1 [M + H]+.
단계 3:( R )-6-하이드록시-2-(피롤리딘-3- 일 )-3,4-다이하이드로 아이소퀴놀린 -1(2 H )-온.
실시예 1의 단계 4에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (R)-tert-부틸 3-(6-메톡시-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.98 g, 2.8 mmol)를 이용하여, 표제 화합물인 (R)-6-하이드록시-2-(피롤리딘-3-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.59 g, 91%)을 백색 고형물로서 수득하였다. mp [a]D 25 = 28 ℃(c = 1% 용액, MeOH); HRMS: C13H16N2O2 + H+에 대한 계산치, 233.12845; 실측치(ESI, [M+H]+ Obs'd), 233.1288;
[실시예 32]
( R )-4-(2-(1- 사이클로부틸피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀 린-6- 일옥시 )벤조산의 제조
Figure pct00028
단계 1:( R )-2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3- 일 )-6-하이드록시-3,4-다이하이드로 아이소퀴놀린 -1(2 H )-온.
실시예 1의 단계 5에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, 사이클로부탄온 및 (R)-6-하이드록시-2-(피롤리딘-3-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(1.12 g, 4.8 mmol)을 이용하여, 표제 화합물인 (R)-2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-6-하이드록시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(1.2 g, 87%) 을 투명한 오일로서 제조하였다. [a]D 25 = -29 ℃(c = 1% 용액, MeOH); MS(ES) m/z 287.2 [M + H]+.
단계 2:( R )- 메틸 4-(2-(1- 사이클로부틸피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -6- 일옥시 ) 벤조에이트 .
실시예 1의 단계 6에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (R)-2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-6-하이드록시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.7 g, 2.4 mmol)을 이용하여, 표제 화합물인 (R)-메틸 4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일옥시)벤조에이트(0.53 g, 52%)를 담황색 오일로서 형성하였다. [a]D 25 = -14 ℃(c = 1% 용액, MeOH); MS(ES) m/z 421.1 [M + H]+.
단계 3:( R )-4-(2-(1- 사이클로부틸피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -6- 일옥시 )벤조산.
실시예 2에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (R)-메틸 4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일옥시)-벤조에이트(0.53 g, 1.3 mmol)를 이용하여, 표제 화합물인 (R)-4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일옥시)벤조산을 백색 포움으로서 형성하였다. [a]D 25 = -15.0℃(c = 1% 용액, MeOH); MS(ES) m/z 405.2 [M + H]+.
[실시예 33 내지 35]
( R )-4-(2-(1- 사이클로부틸피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 - 아이소퀴놀린 -6- 일옥시 )- 벤즈아미드 하이드로클로라이드 화합물의 제조
Figure pct00029
실시예 3에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, 바람직한 아민을 이용하여, 표 IV에 도시된 화합물을 수득하고, NMR 및 질량 분광학 분석에 의해 확인하였다.
[표 IV]
Figure pct00030
[실시예 36]
( R )-4-(2-(1- 사이클로펜틸피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 - 아이소퀴놀린 -6- 일옥시 )벤조산의 제조
Figure pct00031
단계 1:( R )-2-(1- 사이클로펜틸피롤리딘 -3-일)-6- 하이드록시 -3,4- 다이하이드로아이소퀴놀린 -1(2 H )-온.
실시예 1의 단계 5에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, 바람직한 사이클로펜탄온 및 (R)-6-하이드록시-2-(피롤리딘-3-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.98 g, 2.3 mmol)을 이용하여, 표제 화합물인 (R)-2-(1-사이클로펜틸피롤리딘-3-일)-6-하이드록시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.47 g, 67%)을 투명한 오일로서 제조하였다. [a]D 25 = -26 ℃(c = 1% 용액, MeOH); MS(ES) m/z 299.1 [M + H]+.
단계 2:( R )-메틸 4-(2-(1-사이클로펜틸피롤리딘-3- 일 )-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6- 일옥시 )벤조에이트.
실시예 1의 단계 6에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (R)-2-(1-사이클로펜틸피롤리딘-3-일)-6-하이드록시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.47 g, 1.6 mmol)을 이용하여, 표제 화합물인 (R)-메틸 4-(2-(1-사이클로펜틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일옥시)벤조에이트(0.32 g, 47%)를 담황색 오일로서 형성하였다. [a]D 25 = -8 ℃(c = 1% 용액, MeOH); MS(ES) m/z 435.1 [M + H]+.
단계 3:( R )-4-(2-(1- 사이클로펜틸피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -6- 일옥시 )벤조산.
실시예 2에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (R)-메틸 4-(2-(1-사이클로펜틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일옥시)-벤조에이트(0.29 g, 0.67 mmol)를 이용하여, 표제 화합물인 (R)-4-(2-(1-사이클로펜틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일옥시)벤조산(0.21 g)을 백색 고형물로서 수득하였다. mp 170-173 ℃, [a]D 25 = -8.0℃(c = 1% 용액, MeOH); HRMS: C25H28N2O4 + H+에 대한 계산치, 421.21218; 실측치(ESI, [M+H]+ Obs'd), 421.2118.
[실시예 37 내지 39]
( R )-4-(2-(1- 사이클로펜틸피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 - 아이소퀴놀린 -6- 일옥시 )- 벤즈아미드 하이드로클로라이드 화합물의 제조
Figure pct00032
실시예 3에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, 바람직한 아민을 이용하여, 표 V에 도시된 화합물을 수득하고, NMR 및 질량 분광학 분석에 의해 확인하였다.
[표 V]
Figure pct00033
Figure pct00034
[실시예 40]
( R )-2-(1- 사이클로펜틸피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀 린-6-일 트라이플루오로메탄설포네이트의 제조
Figure pct00035
-15 ℃에서 메틸렌 클로라이드(20 mL) 중의 (R)-2-(1-사이클로펜틸피롤리딘-3-일)-6-하이드록시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.33 g, 1.1 mmol)의 용액에 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(0.48 mL, 2.8 mmol) 및 트라이에틸아민(0.38 mL, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10 ℃에서 2시간동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드과 수성 중탄산 나트륨 사이에 분배시켰다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드(3x50 mL)로 추출하고, 조합된 유기 상을 건조(황산 나트륨)시키고, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 ISCO 콤비플래쉬(등록상표) 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중의 0-10% 메탄올 + 0.5 % 수산화 암모늄)로 정제하여 0.22 g(46%)의 (R)-2-(1-사이클로펜틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 트라이플루오로메탄설포네이트를 무색 오일로서 수득하였다. [a]D 25 = -6 ℃(c = 1% 용액, MeOH); MS(ES) m/z 433.1 [M + H]+.
[실시예 41 내지 43]
( R )-4-(2-(1- 사이클로펜틸피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 - 아이소퀴놀린 -6-일)- 벤즈 아미드 하이드로클로라이드 화합물의 제조
Figure pct00036
90 ℃에서 다이옥산(10 mL) 중의 (R)-2-(1-사이클로펜틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 트라이플루오로메탄설포네이트(1 eq) 및 바람직한 보론산(2.0 eq)의 용액에 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐(0)(0.05 eq), 탄산나트륨(2.5 eq) 및 물(2.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 0.5시간동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 1N 수산화나트륨으로 희석하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 추출액을 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 ISCO 콤비플래쉬(등록상표) 크로마토그래피(실리카 겔, 0.5% 수산화 암모늄이 있는 다이클로로메탄 중의 0-10% 메탄올)로 정제하였다. 표 VI에 도시된 화합물을 수득하고, NMR 및 질량 분광학 분석에 의해 확인하였다.
[표 VI]
Figure pct00037
[실시예 44 내지 49]
( R )-4-(2-(1- 사이클로부틸피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 - 아이소퀴 놀린-6-일)- 벤즈아미드 하이드로클로라이드 화합물의 제조
Figure pct00038
단계 1:( R )-2-(1- 사이클로부틸피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -6-일 트라이플루오로메탄설포네이트 .
0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(20 mL) 중의 (R)-2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-6-하이드록시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.25 g, 0.87 mmol)의 용액에 N-페닐트라이플루오로메탄설폰이미드(0.46 g, 1.3 mmol) 및 트라이에틸아민(0.18 mL, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 물 사이에서 교반하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 추출(3x50 mL)하고, 조합된 유기 상을 건조(황산 나트륨)시키고, 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 ISCO 콤비플래쉬(등록상표) 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중의 0-10% 메탄올 + 0.5 % 수산화 암모늄)로 정제하여 0.30 g(82%)의 (R)-2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 트라이플루오로메탄설포네이트를 백색 포움으로 수득하였다; [a]D 25 = -6℃(c = 1% 용액, MeOH); MS(ES) m/z 419.1 [M + H]+.
단계 2:( R )-4-(2-(1- 사이클로부틸피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 -아이소퀴놀린-6-일)- 벤즈아미드 하이드로클로라이드 화합물.
실시예 41에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, 바람직한 보론산 및 (R)-2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 트라이플루오로메탄설포네이트를 이용하여, 표 VII에 도시된 화합물을 수득하고, NMR 및 질량 분광학 분석에 의해 확인하였다.
[표 VII]
Figure pct00039
[실시예 50 및 51]
( R )-2-(1- 사이클로부틸피롤리딘 -3-일)-6-(치환된 페닐 )-3,4- 다이하이드로 - 아이소퀴 놀린-1(2 H )-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00040
실시예 41에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, 바람직한 보론산 및 (R)-2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 트라이플루오로메탄설포네이트를 이용하여, 표 VIII에 도시된 화합물을 수득하고, NMR 및 고해상 질량 분광 분석에 의해 확인하였다.
[표 VIII]
Figure pct00041
[실시예 54]
( R )-2-( 피롤리딘 -3-일)-6-(4-( 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 페닐 )-3,4- 다이하이드로 - 아이소퀴놀린 -1(2 H )-온의 제조
Figure pct00042
단계 1: ( R )-1-벤질- N -(2-요도-5- 메톡시펜에틸 ) 피롤리딘 -3-아민.
실시예 1의 단계 2에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (R)-1-벤질피롤리딘-3-아민(2.3 g, 13.2 mmol)을 이용하여, 표제 화합물인 (R)-1-벤질-N-(2-요도-5-메톡시펜에틸)피롤리딘-3-아민(1.34 g, 35%)을 담갈색 오일로서 수득하였다, [a]D 25 = -3℃ MS(ES) m/z 437.0 [M + H]+.
단계 2: ( R )-2-(1- 벤질피롤리딘 -3-일)-6- 메톡시 -3,4- 다이하이드로아이소퀴놀린 -1(2 H )-온.
실시예 1의 단계 3에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (R)-1-벤질-N-(2-요도-5-메톡시펜에틸)피롤리딘-3-아민(1.34 g, 3.1 mmol)을 이용하여, 표제 화합물인 (R)-2-(1-벤질피롤리딘-3-일)-6-메톡시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.68 g, 66%)을 담갈색 오일로서 수득하였다. [a]D 25= -13℃ = 1% 용액, MeOH);MS(ES) m/z 337.2 [M + H]+.
단계 3: ( R )-2-(1- 벤질피롤리딘 -3-일)-6- 하이드록시 -3,4- 다이하이드로아이소퀴놀린 -1(2 H )-온.
실시예 1의 단계 4에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (R)-2-(1-벤질피롤리딘-3-일)-6-메톡시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(2.72 g, 8.1 mmol)을 이용하여, 표제 화합물인 (R)-2-(1-벤질피롤리딘-3-일)-6-하이드록시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(2.17 g, 83%)을 백색 포움으로 수득하였다. [a]D 25= -12℃(c = 1% 용액, MeOH); HRMS(ES) m/z 323.1758 [M + H]+.
단계 4:( R )-2-(1-벤질 피롤리딘 -3- 일 )-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6- 일 트라이플루오로메탄설포네이트.
0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(20 mL) 중의 (R)-2-(1-벤질피롤리딘-3-일)-6-하이드록시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.11 g, 0.34 mmol)의 용액에 N-페닐트라이플루오로메탄설폰이미드(0.18 g, 0.5 mmol) 및 트라이에틸아민(0.07 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드과 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 추출(3X50 mL)하고, 조합된 유기 층을 건조(황산 나트륨)시키고, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 ISCO 콤비플래쉬(등록상표) 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중의 0-10% 메탄올 + 0.5 % 수산화 암모늄)시켜 0.13 g(84%)의 (R)-2-(1-벤질피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 트라이플루오로메탄-설포네이트를 무색 오일로서 수득하였다. [a]D 25 = -4 ℃(c = 1% 용액, MeOH); MS(ES) m/z 455.1 [M + H]+.
단계 5:( R )-2-(1- 벤질피롤리딘 -3-일)-6-(4-( 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 페닐 )-3,4- 다이하이드로아이소퀴놀린 -1(2 H )-온
실시예 41에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, 4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐보론산(1.2 g, 5.4 mmol) 및 (R)-2-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 트라이플루오로메탄-설포네이트(1.3 g, 2.7 mmol)를 이용하여, 바람직한 생성물인 (R)-2-(1-벤질피롤리딘-3-일)-6-(4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(1.2 g, 92%)을 담황색 포움으로서 수득하였다. MS(ES) m/z [M + H]+. mp 255-256 ℃; MS(ESI) m/z 480.2; HRMS: C31H33N3O2 + H+에 대한 계산치, 480.26455; 실측치(ESI, [M+H]+ Obs'd), 480.2644.
단계 6:( R )-2-( 피롤리딘 -3-일)-6-(4-( 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 페닐 )-3,4- 다이하이드로 -아이소퀴놀린-1(2 H )-온
실온에서 에탄올 중의 (R)-2-(1-벤질피롤리딘-3-일)-6-(4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(1.05 g, 2.2 mmol)의 용액을 Pd-C 10%(0.10 g) 및 암모늄 포르메이트(0.69 g, 11 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 85 oC에서 3시간동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과 압분체를 에탄올로 세척하고, 조합된 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 ISCO 콤비플래쉬(등록상표) 크로마토그래피(실리카, 0-10% 메탄올/다이클로로메탄 + 0.5% 수산화 암모늄)로 정제하여 표제 화합물 0.56 g(66%)를 백색 포움으로 수득하였다. [a]D 25 = -15 ℃(c = 1% 용액, MeOH); HRMS: C24H27N3O2 + H+에 대한 계산치, 390.21760; 실측치(ESI, [M+H]+ Calc'd), 390.2176;
[실시예 55 내지 62]
( R )-4-(2-(1-치환된- 피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 - 아이소퀴놀린 -6-일)- 벤즈아미드 하이드로클로라이드 화합물의 제조
Figure pct00043
실시예 23에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, 바람직한 알데하이드 또는 케톤을 이용하여 표 IX에 도시된 화합물을 수득하고, NMR 및 고해상 질량 분광 분석에 의해 확인하였다.
[표 IX]
Figure pct00044
[실시예 63]
2-(1- 벤질피페리딘 -4-일)-6-(4-( 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 페닐 )-3,4- 다이하이드로아이소퀴놀린 -1(2 H )-온의 제조
Figure pct00045
단계 1: 1-벤질- N -(2- 요도 -5-메톡시펜에틸)피페리딘-4-아민
실시예 1의 단계 2에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, 1-벤질피페리딘-4-아민(7.2 mL, 0.035 mol)을 이용하여, 표제 화합물인 1-벤질-N-(2-요도-5-메톡시펜에틸)피페리딘-4-아민(2.3 g, 29%)을 담갈색 오일로서 수득하였다, MS(ES) m/z 451.1 [M + H]+.
단계 2: 2-(1-벤질 피페리딘 -4- 일 )-6-메톡시-3,4-다이하이드로 아이소퀴놀린 -1(2 H )-온
실시예 1의 단계 3에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, 1-벤질-N-(2-요도-5-메톡시펜에틸)피페리딘-4-아민(2.25 g, 5.0 mmol)을 이용하여, 표제 화합물인 2-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-메톡시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.7 g, 40%)을 담갈색 오일로서 수득하였다. MS(ES) m/z 351.2 [M + H]+.
단계 3: 2-(1-벤질 피페리딘 -4- 일 )-6-하이드록시-3,4-다이하이드로 아이소퀴놀린 -1(2 H )-온
실시예 1의 단계 4에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, 2-{1-벤질피페리딘-4-일)-6-메톡시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.7 g, 2.0 mmol)을 이용하여, 표제 화합물인 2-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-하이드록시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.34 g, 51%)을 백색 포움으로 수득할 수 있다. MS(ES) m/z 337.2 [M + H]+.
단계 4: 2-(1-벤질 피페리딘 -4- 일 )-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6- 일 트라이플루오로메탄설포네이트
실시예 54의 단계 4에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, 2-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-하이드록시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.34 g, 1.0 mmol)을 이용하여, 표제 화합물인 2-(1-벤질피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.52 g, 100%)를 백색 포움으로 수득할 수 있다. MS(ES) m/z 469.1 [M + H]+.
단계 5: 2-(1- 벤질피페리딘 -4-일)-6-(4-( 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 페닐 )-3,4- 다이하이드로아이소퀴놀린 -1(2 H )-온
실시예 54의 단계 5에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, 2-(1-벤질피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 트라이플루오로-메탄설포네이트(0.52 g, 1.1 mmol)를 이용하여, 표제 화합물인 2-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-(4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.54 g, 98%)을 백색 고형물로서 수득할 수 있다. mp 197-198 ℃, MS(ES) m/z 494.2 [M + H]+.
[실시예 64]
Figure pct00046
2-(피페리딘-4-일)-6-(4-( 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 페닐 )-3,4- 다이하이드로아이소퀴놀린 -1(2H)-온의 제조
실시예 54의 단계 6에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, 2-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-(4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.53 g, 2.1 mmol)을 이용하여, 표제 화합물인 2-(피페리딘-4-일)-6-(4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.3 g, 69%)을 백색 고형물로서 수득하였다. mp > 273 ℃, HRMS: C25H29N3O2 + H+에 대한 계산치, 404.23325; 실측치(ESI, [M+H]+ Obs'd), 404.2335.
[실시예 65 내지 67]
2-(1-치환된 피페리딘-4-일)-6-(4-( 피롤리딘 -1- 카보닐 )- 페닐 )-3,4- 다이하이드로아이소퀴놀린 -1(2 H )-온 하이드로클로라이드 화합물의 제조
Figure pct00047
실시예 23에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, 바람직한 알데하이드 또는 케톤을 이용하여, 표 X에 도시된 화합물을 수득하고, NMR 및 고해상 질량 분광 분석에 의해 확인하였다.
[표 X]
Figure pct00048
[실시예 68]
( R )-2-(1- 벤질피페리딘 -3-일)-6-(4-( 피롤리딘 -1- 카보닐 )- 페닐 )-3,4- 다이하이드로아이소퀴놀린 -1(2 H )-온의 제조
Figure pct00049
단계 1:( R )-1-벤질- N -(2- 요도 -5-메톡시펜에틸)피페리딘-3-아민
실시예 1의 단계 2에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (R)-1-벤질피페리딘-3-아민(6.4 g, 33 mmol)을 이용하여, 표제 화합물인 (R)-1-벤질-N-(2-요도-5-메톡시펜에틸)피페리딘-3-아민(3.9 g, 39%)을 담갈색 오일로서 수득하였다. [a]D 25 = -5 ℃(c = 1% 용액, MeOH); HRMS(ES) m/z 451.1241 [M + H]+.
단계 2:( R )-2-(1-벤질 피페리딘 -3- 일 )-6-메톡시-3,4-다이하이드로 아이소퀴놀린 -1(2 H )-온
실시예 1의 단계 3에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (R)-1-벤질-N-(2-요도-5-메톡시펜에틸)피페리딘-3-아민(3.89 g, 8.6 mmol)을 이용하여, 표제 화합물인 (R)-2-(1-벤질피페리딘-3-일)-6-메톡시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(2.3 g, 75%)을 담갈색 오일로서 수득하였다. [a]D 25 = -13 ℃(c = 1% 용액, MeOH); HRMS(ES) m/z 351.2067 [M + H]+.
단계 3:( R )-2-(1-벤질 피페리딘 -3- 일 )-6-하이드록시-3,4-다이하이드로 아이소퀴놀린 -1(2 H )-온
실시예 1의 단계 4에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (R)-2-(1-벤질피페리딘-3-일)-6-메톡시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(2.26 g, 6.4 mmol)을 이용하여, 표제 화합물 0.56 g(26%)을 백색 포움으로 수득하였다. [a]D 25 = -15 ℃(c = 1% 용액, MeOH); MS(ES) m/z 337.2 [M + H]+.
단계 4:( R )-2-(1- 벤질피페리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -6-일 트라이플루오로메탄설포네이트
실시예 54의 단계 4에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (R)-2-(1-벤질피페리딘-3-일)-6-하이드록시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.57 g, 1.7 mmol)을 이용하여, 표제 화합물인 (R)-2-(1-벤질피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.77 g, 97%)를 백색 포움으로 수득하였다. [a]D 25 = -15 ℃(c = 1% 용액, MeOH); HRMS(ES) m/z 469.1403 [M + H]+.
단계 5:( R )-2-(1- 벤질피페리딘 -3-일)-6-(4-( 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 페닐 )-3,4- 다이하이드로아이소퀴놀린 -1(2 H )-온
실시예 54의 단계 5에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (R)-2-(1-벤질피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.77 g, 1.6 mmol)를 이용하여, 표제 화합물인 (R)-2-(1-벤질피페리딘-3-일)-6-(4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.58 g, 72%)을 백색 포움으로 수득하였다. [a]D 25 = -33 ℃(c = 1% 용액, MeOH); HRMS(ES) m/z 494.2804 [M + H]+.
[실시예 69]
( R )-2-(피페리딘-3-일)-6-(4-( 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 페닐 )-3,4- 다이하이드로아이소퀴놀린 -1(2 H )-온
Figure pct00050
실시예 54의 단계 6에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (R)-2-(1-벤질피페리딘-3-일)-6-(4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.56 g, 1.1 mmol)을 이용하여, 표제 화합물인 (R)-2-(피페리딘-3-일)-6-(4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.38 g, 83%)을 담갈색 오일로서 수득하였다. [a]D 25= 9 ℃(1% 용액, MeOH); HRMS(ES) m/z 404.2337 [M + H]+.
[실시예 70 내지 72]
( R )-2-(1-치환된 피페리딘-3-일)-6-(4-( 피롤리딘 -1- 카보닐 )- 페닐 )-3,4- 다이하이드로아이소퀴놀린 -1(2 H )-온 하이드로클로라이드 화합물의 제조
Figure pct00051
실시예 23에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, 바람직한 알데하이드 또는 케톤을 이용하여, 표 XI에 도시된 화합물을 수득하고, NMR 및 고해상 질량 분광 분석에 의해 확인하였다.
[표 XI]
Figure pct00052
[실시예 73 내지 81]
4-{2-[(3 R )-1- 사이클로부틸피롤리딘 -3-일]-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 - 아이소퀴놀린 -6-일}- N -치환된-3- 플루오로벤즈아미드 하이드로클로라이드 화합물의 제조
Figure pct00053
단계 1:( R )- 메틸 4-(2-(1- 벤질피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -6-일)-3- 플루오로벤조에이트
실시예 41에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, 바람직한 2-플루오로-4-(메톡시카보닐)페닐보론산(1.41 g, 6.4 mmol) 및 (R)-2-(1-벤질피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 트라이플루오로메탄-설포네이트(1.67 g, 3.6 mmol)를 이용하여, 표제 화합물 1.6 g(98%)을 가벼운 오일로서 수득하였다. [a]D 25= -24 ℃(1% 용액, MeOH); HRMS(ES) m/z 459.2084 [M + H]+.
단계 2:( R )- 메틸 3- 플루오로 -4-(1-옥소-2-( 피롤리딘 -3-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -6-일) 벤조에이트
실시예 55의 단계 6에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (R)-메틸 4-(2-(1-벤질피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-3-플루오로벤조에이트(1.6 g, 3.5 mmol)를 이용하여, 표제 화합물(0.59 g, 46%)을 투명한 오일로서 수득하였다. [a]D 25= -22 ℃(1% 용액, MeOH); HRMS(ES) m/z 369.1611 [M + H]+.
단계 3:( R )- 메틸 4-(2-(1- 사이클로부틸피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀 린-6-일)-3- 플루오로벤조에이트
실시예 23에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, 사이클로부탄온(1.2 mL, 16 mmol) 및 (R)-메틸 3-플루오로-4-(1-옥소-2-(피롤리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)벤조에이트(0.58 g, 1.6 mmol)를 이용하여, 표제 화합물 0.47 g(71%)을 백색 고형물로서 수득하였다. mp 75-75 ℃, [a]D 25= -21℃(1% 용액, MeOH); HRMS(ES) m/z 423.2085 [M + H]+.
단계 4:( R )-4-(2-(1- 사이클로부틸피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -6-일)-3- 플루오로벤조산
실시예 2에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (R)-메틸 4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-3-플루오로벤조에이트(0.47 g, 1.1 mmol)를 이용하여, 표제 화합물 0.38 g(85%)을 백색 고형물로서 수득하였다. [a]D 25 = -10 ℃(c = 1% 용액, MeOH); HRMS(ES) m/z 409.1922 [M + H]+.
단계 5:( R )-4-(2-(1- 사이클로부틸피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -6-일)-3- 플루오로 -N-치환된 벤즈아미드 클로라이드
실시예 3에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, 바람직한 아민을 이용하여, 표 XII에 도시된 화합물을 수득하고, NMR 및 고해상 질량 분광 분석에 의해 확인하였다.
[표 XII]
Figure pct00054
[실시예 82 및 83]
( R )-4-(2-(1- 아이소프로필피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -6-일)- N- 치환된 벤즈아미드 하이드로클로라이드 화합물의 제조
Figure pct00055
단계 1:( R )-6- 하이드록시 -2-(1- 아이소프로필피롤리딘 -3-일)-3,4- 다이하이드로아이소퀴놀린 -1(2H)-온
실시예 23에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, 아세톤(2.4 g, 43 mmol) 및 (R)-6-하이드록시-2-(피롤리딘-3-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(1.0 g, 4.3 mmol)을 이용하여, 표제 화합물 0.89 g(100%)을 황색 오일로서 수득하였다. [a]D 25= -14 ℃(1% 용액, MeOH); HRMS(ES) m/z 275.1758 [M + H]+.
단계 2:( R )-2-(1- 아이소프로필피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -6-일 트라이플루오로메탄설포네이트
실시예 54의 단계 4에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (R)-6-하이드록시-2-(1-아이소프로필피롤리딘-3-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.88 g, 3.2 mmol)을 이용하여, 표제 화합물(1.1 g, 87%)을 황색 포움으로서 수득하였다. [a]D 25= -7 ℃(c = 1% 용액, MeOH); HRMS(ES) m/z 407.1251 [M + H]+.
단계 3:( R )-4-(2-(1- 아이소프로필피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -6-일)- N- 치환된 벤즈아미드 하이드로클로라이드
실시예 41에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, 바람직한 보론산 및 (R)-2-(1-아이소프로필피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 트라이플루오로메탄설포네이트를 이용하여, 표 XIV에 도시된 화합물을 수득하고, NMR 및 고해상 질량 분광 분석에 의해 확인하였다.
[표 XIV]
Figure pct00056
[실시예 84 내지 86]
( R )-3- 플루오로 -4-(2-(1- 아이소프로필피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -6-일)- N - 메틸벤즈아미드 하이드로클로라이드 화합물의 제조
Figure pct00057
단계 1:( R )- 메틸 3- 플루오로 -4-(2-(1- 아이소프로필피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일) 벤조에이트
실시예 41에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, 바람직한 2-플루오로-4-(메톡시카보닐)페닐보론산(0.36 g, 1.8 mmol) 및 (R)-(R)-2-(1-아이소프로필피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 트라이플루오로-메탄설포네이트(0.36 g, 0.89 mmol)를 이용하여, 표제 화합물 0.31 g(85%)을 가벼운 오일로서 수득하였다. [a]D 25= -4.8 ℃(1% 용액, MeOH); HRMS(ES) m/z 411.2079 [M + H]+.
단계 2:( R )-3- 플루오로 -4-(2-(1- 아이소프로필피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 - 아이소퀴놀린 -6-일)벤조산
실시예 2에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (R)-메틸 3-플루오로-4-(2-(1-아이소프로필피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)벤조에이트(0.36 g, 0.88 mmol)를 이용하여, 표제 화합물 0.31 g(90%)을 회백색 포움으로서 형성하였다; [a]D 25 = -1.6 ℃(c = 1% 용액, MeOH); HRMS(ES) m/z 397.1930 [M + H]+.
단계 3:( R )-3- 플루오로 -4-(2-(1- 아이소프로필피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 - 아이소퀴놀린 -6-일)- N- 치환된 벤즈아미드
실시예 3에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, 바람직한 아민을 이용하여, 표 XV에 도시된 화합물을 수득하고, NMR 및 고해상 질량 분광 분석에 의해 확인하였다.
[표 XV]
Figure pct00058
[실시예 87]
2-[(3 R )-1- 사이클로부틸피롤리딘 -3-일]-6-( 피롤리딘 -1- 일카보닐 )-3,4- 다이하이드로아이소퀴놀린 -1(2 H )-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00059
DMF 중의 (R)-2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.09 g, 0.2 mmol), 피롤리딘(0.18 mL, 2.0 mmol), 다이클로로비스(트라이-페닐-포스핀)팔라듐(II)(0.15, 0.01 mmol), 트라이에틸아민(0.075 mL, 0.5 mmol)의 혼합물을 일산화탄소로 20분간 퍼징하고, 밀봉된 튜브에서 16시간동안 90 ℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 물로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 추출액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 ISCO 콤비플래쉬(등록상표) 크로마토그래피(실리카, 0.5% 수산화 암모늄이 있는 CH2Cl2 중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물의 유리 아민을 무색 오일로서 수득하였다. 오일을 에탄올에 용해시키고, 에테르 HCl로 처리하고, 교반하고, 여과하였다. 여과 압분체를 에터로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 포움으로 수득하였다. 39 mg(49%), [a]D 25 = -28℃(c = 1, MeOH);HRMS: C22H29N3O2 + H+에 대한 계산치, 368.23325; 실측치(ESI, [M+H]+ Obs'd), 368.2334.
[실시예 88]
2-[(3 R )-1- 사이클로부틸피롤리딘 -3-일]-N- 사이클로펜틸 -1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이 드로아이소퀴놀린-6- 카복스아미드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00060
실시예 87에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, 사이클로펜틸 아민(0.2 g, 2.4 mmol)을 이용하여, 표제 화합물 30 mg(33%)을 백색 고형물로서 형성하였다. mp 124-125 ℃; [a]D 25 = -25℃(c = 1, MeOH); HRMS: C23H31N3O2 + H+에 대한 계산치, 382.24890; 실측치(ESI, [M+H]+ Obs'd), 382.2492.
[실시예 89]
( R )-2-(1- 사이클로부틸피롤리딘 -3-일)-3,3',4,4'- 테트라하이드로 -6,6'- 바이아이소퀴놀린 -1,1'(2 H ,2 'H )- 다이온 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00061
실시예 41에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.10 g, 0.36 mmol) 및 (R)-2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 트라이플루오로메탄설포네이트(0.075 g, 0.18 mmol)를 이용하여, 표제 화합물 14 mg(19%)을 백색 고형물로서 수득하였다. mp > 274 ℃, [a]D 25= -35 ℃(1% 용액, MeOH); HRMS(ES) m/z 416.2337 [M + H]+.
[실시예 90]
( R )-4-(2-(1- 사이클로부틸피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 - 아이소퀴 놀린-6-일)- N - 메틸벤즈아미드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00062
단계 1:( S )- tert -부틸 3-(2- 요도 -5-메톡시펜에틸 아미노 )피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 31의 단계 1에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (S)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트(6.2 mL, 0.038 mol)를 이용하여, 표제 화합물 2.94 g(45%)을 담황색 오일로서 수득하였다. [a]D 25= -6.0 ℃(1% 용액, MeOH); MS(ES) m/z 447.1 [M + H]+.
단계 2:( S )- tert -부틸 3-(6- 메톡시 -1-옥소-3,4- 다이하이드로아이소퀴놀린 -2(1H)-일) 피롤리딘 -1- 카복실레이트
실시예 31의 단계 2에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (S)-tert-부틸 3-(2-요도-5-메톡시펜에틸아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(2.89 g, 6.5 mmol)를 이용하여, 표제 화합물 1.5 g(67%)을 담황색 오일로서 수득하였다. , MS(ES) m/z 369.2 [M + H]+.
단계 3:( S )-6- 하이드록시 -2-( 피롤리딘 -3-일)-3,4- 다이하이드로아이소퀴놀린 -1(2H)-온
실시예 31의 단계 3에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (S)-tert-부틸 3-(6-메톡시-1-옥소-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)피롤리딘-1-카복실레이트(1.49 g, 4.3 mol)를 이용하여, 표제 화합물 0.82 g(82%)을 백색 포움으로 수득하였다. [a]D 25= 10.0 ℃(1% 용액, MeOH); MS(ES) m/z 233.1 [M + H]+.
단계 4:( S )-2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3- 일 )-6-하이드록시-3,4-다이하이드로 아이소퀴놀린 -1(2 H )-온
실시예 32의 단계 1에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (S)-6-하이드록시-2-(피롤리딘-3-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.77 g, 3.3 mmol)을 이용하여, 표제 화합물 0.68 g(72%)을 백색 포움으로서 수득하였다. [a]D 25= 9.0 ℃(1% 용액, MeOH); HRMS(ES) m/z 287.1752 [M + H]+.
단계 5:( S )-2-(1- 사이클로부틸피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -6-일 트라이플루오로메탄설포네이트
실시예 44의 단계 1에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (S)-2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-6-하이드록시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.68 g, 2.4 mmol)을 이용하여, 표제 화합물 0.68 g(68%)을 담황색 포움으로서 수득하였다. [a]D 25= 12.0 ℃(1% 용액, MeOH); HRMS(ES) m/z 419.1247 [M + H]+.
단계 6:( S )-4-(2-(1- 사이클로부틸피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -6-일)-N- 메틸벤즈아미드
실시예 44의 단계 2에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (S)-2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 트라이플루오로메탄설포네이트(69 mg, 0.17 mmol) 및 4-(메틸카바모일)페닐보론산(0.12 g, 0.34 mmol)을 이용하여, 표제 화합물 g(%)을 백색 고형물로서 수득하였다. mp 265-266 ℃, [a]D 25= 30 ℃(1% 용액, MeOH); HRMS(ES) m/z 404.2334 [M + H]+.
[실시예 91]
( R )-4-(2-(1- 사이클로부틸피롤리딘 -3-일)-1- 옥소아이소인돌린 -5-일)-N- 메틸벤즈아미드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00063
단계 1:( R )-2-(1-벤질 피롤리딘 -3- 일 )-5-브로모 아이소인돌린 -1-온
실시예 22의 단계 3에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (R)-1-벤질피롤리딘-3-아민(1.1 g, 6.5 mmol)을 이용하여, 표제 화합물 0.42 g(44%)을 황색 오일로서 수득하였다. [a]D 25= -38 ℃(1% 용액, MeOH); HRMS(ES) m/z 371.0761 [M + H]+.
단계 2:( R )- 메틸 4-(2-(1- 벤질피롤리딘 -3- 일 )-1- 옥소아이소인돌린 -5- 일 ) 벤조에이트
실시예 22의 단계 4에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (R)-2-(1-벤질피롤리딘-3-일)-5-브로모아이소인돌린-1-온(0.41 g, 1.1 mmol) 및 4-(메톡시카보닐)페닐보론산(0.79 g, 4.4 mmol)을 이용하여, 표제 화합물 0.33 g(68%)을 황색 오일로서 수득하였다. HRMS(ES) m/z 427.2020 [M + H]+.
단계 3:( R )-메틸 4-(1-옥소-2-(피롤리딘-3- 일 )아이소인돌 린 -5- 일 )벤조에이트
실시예 54의 단계 6에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (R)-메틸 4-(2-(1-벤질피롤리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)벤조에이트(0.32 g, 0.75 mmol)를 이용하여, 표제 화합물 80 mg(32%)을 백색 포움으로 수득하였다. [a]D 25= -15 ℃(1% 용액, MeOH); HRMS(ES) m/z 337.1553 [M + H]+.
단계 4:( R )- 메틸 4-(2-(1- 사이클로부틸피롤리딘 -3-일)-1- 옥소아이소인돌린 -5-일)벤조에이트
실시예 32의 단계 1에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (R)-메틸 4-(1-옥소-2-(피롤리딘-3-일)아이소인돌린-5-일)벤조에이트(80 mg, 0.24 mmol)를 이용하여, 표제 화합물 80 mg(86%)을 황색 오일로서 수득하였다. [a]D 25= -57 ℃(1% 용액, MeOH); HRMS(ES) m/z 391.2021 [M + H]+.
단계 5:( R )-4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3- 일 )-1-옥소 아이소인돌린 -5- 일 )벤조산
실시예 32의 단계 3에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (R)-메틸 4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)벤조에이트(80 mg, 0.2 mmol)를 이용하여, 표제 화합물 73 mg(95%)을 황색 오일로서 수득하였다. [a]D 25= -8 ℃(1% 용액, MeOH); HRMS(ES) m/z 377.1860 [M + H]+.
단계 6:( R )-4-(2-(1- 사이클로부틸피롤리딘 -3-일)-1- 옥소아이소인돌린 -5-일)-N- 메틸벤즈아미드 하이드로클로라이드
실시예 3에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (R)-4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)벤조산(30 mg, 0.08 mmol) 및 메틸 아민(THF 중의 2.0 M, mL, mmol)을 이용하여, 표제 화합물 15 mg(50%)을 백색 고형물로서 수득하였다. mp 207-208 ℃, [a]D 25= -41 ℃(1% 용액, MeOH); HRMS(ES) m/z 390.2178 [M + H]+.
[실시예 92]
( R )-2-(1- 사이클로부틸피롤리딘 -3-일)-5-(4-( 피롤리딘 -1- 카보닐 )- 페닐 ) 아이소인돌린 -1-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00064
실시예 91의 단계 6에 개시된 것과 동일한 방법 및 피롤리딘(30 mg, 0.08 mmol)을 본질적으로 이용하여, 표제 화합물 16 mg(48%)을 백색 고형물로서 수득하였다. mp 220-221 ℃, [a]D 25= -30 ℃(1% 용액, MeOH); HRMS(ES) m/z 430.2496 [M + H]+.
[실시예 93 내지 102]
( R )-4-(2-(1- 사이클로부틸피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -6-일)- N- 치환된 벤즈아미드 하이드로클로라이드 화합물의 제조
Figure pct00065
단계 1:( R )- 메틸 4-(2-(1- 사이클로부틸피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 - 아이소퀴놀린 -6-일) 벤조에이트
실시예 41에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, 바람직한 (R)-2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 트라이플루오로메탄설포네이트 및 4-(메톡시카보닐)페닐보론산을 사용하여, 표제 화합물을 수득하고, NMR 및 질량 분광학 분석에 의해 확인하였다.
단계 2:( R )-4-(2-(1- 사이클로부틸피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -6-일)벤조산
실시예 14에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, 바람직한 (R)-메틸 4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린-6-일)벤조에이트를 사용하여, 표제 화합물을 수득하고, NMR 및 질량 분광학 분석에 의해 확인하였다.
단계 3:( R )-4-(2-(1- 사이클로부틸피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 -아 이소퀴놀린 -6-일)- N- 치환된 벤즈아미드
실시예 15에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, (R)-4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)벤조산 및 바람직한 아민을 사용하여, 표 XVI에 도시된 화합물을 수득하고, NMR 및 질량 분광학 분석에 의해 확인하였다.
[표 XVI]
Figure pct00066
[실시예 103 내지 112]
( R )-4-(2-(1- 사이클로부틸피롤리딘 -3-일)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 - 아이소퀴놀린 -6-일)-3- 플루오로 -N-치환된 벤즈아미드 하이드로클로라이드 화합물의 제조
Figure pct00067
실시예 73의 단계 5에 개시된 것과 동일한 방법을 본질적으로 이용하고, 바람직한 아민을 사용하여, 표 XVII에 도시된 화합물을 수득하고, NMR 및 질량 분광학 분석에 의해 확인하였다.
[표 XVII]
Figure pct00068
인간 히스타민 H 3 수용체 세포주에서 메틸 히스타민 결합의 평가
히스타민 3(H3) 수용체에 대한 테스트 화합물의 친화성은 다음 방식으로 평가된다. 안정하게 형질감염된 HEK293T 세포를 10% 열 불활성화된 FBS 및 G-418(500 ug/ml)을 함유하는 DMEM에서 성장시킨다. 플레이트로부터 세포를 스크랩하여, 원심분리관으로 옮기고, 소발 RT7 플러스(Sorvall RT7 Plus) 원심분리기(2000 rpm 10분, 4℃)에서 원심분리하여 PBS로 1회 세정한다. 생성된 펠릿을 사용시까지 -80℃에서 저장한다. 세포를 완충액(50 mM Tris pH = 7.5)에 재현탁하고 다운스(Dounce) 균질화기에 넣고, 10회 다운싱하여 세포를 균질화한다. 균질물을 원심분리기(Sorvall RT7 Plus, 1800 rpm 10분, 4℃)로 돌린다. 상청액을 코렉스(Corex) 튜브에 넣고 원심분리기(Sorvall RC 5c Plus, 17,000 rpm 20분, 4℃)로 돌린다. 펠릿을 완충액(50 mM Tris, pH 7.5)에 재현탁한다. 마이크로-BCA 단백질 측정으로 단백질 농도(ug/ul)를 측정한다. 결합 분석을 총 부피 250 uL의 96웰 마이크로타이터 플레이트에 세팅한다. 10 uM 클로벤프로피트의 존재 하에서 비특이적 결합을 측정한다. 최종 방사성 리간드 농도는 1 nM이다. 테스트 화합물은 베크만 바이오멕2000(Beckman Biomek2000)을 사용하여 대략 100 uM 내지 100 pM의 최종 범위로 연속적으로 희석된다. 멤브레인을 완충액에 현탁시키고 파워 셋팅 5에서 비트리스(Vitris) 기계적 균질화기 세트를 사용하여 10초간 2회 파열시켜 균질화시킨다. 10 ㎍의 멤브레인을 각 웰에 첨가한다. 30℃에서 1시간 항온처리 후, 빙냉 완충액을 첨가하여 반응을 종료시키고 1시간 동안 1% PEI로 미리 적신 GF/B 필터를 통하여 팩카드 필터메이트 하비스터(Packard Filtermate Harvester)로 빠르게 여과한다. 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 건조시키고 60 μL 마이크로신트 섬광물(Microscint Scintillant)을 각 웰에 첨가한다. 웰당 CPM를 팩카드 탑 카운트(Packard Top Count) NXT에서 측정한다. Ki 값은 nM 단위로 측정한다. Ki는 IC50(즉, 방사성 리간드의 특이적 결합의 50%를 대체하는 경쟁 리간드의 농도)으로부터 계산한다. CPM 값은 % 특이 결합으로서 표현되며 화합물 농도에 대하여 좌표에 표시된다. 4-매개변수 로직 피트로 곡선을 피팅하여 IC50 값을 결정한다. 이로부터 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식: [pKi = IC50/1+(L/Kd), 여기서 L = 분석에 사용되는 유리 방사성 리간드의 농도이고, Kd는 수용체에 대한 방사성 리간드의 분해 상수임]을 사용하여 Ki를 계산한다. L은 희석된 방사성 리간드의 분취량(각 웰에 첨가된 것에 해당)을 카운팅하여 각 실험에 대하여 측정되며, Kd는 이 세포주/방사성 리간드에 대하여 동일한 조건 하에서 이전에 측정되었다.
히스타민 수용체 H 3 길항 활성에 대한 환상 AMP 분석
안정한 H3 세포를 실험시까지 조직 배양 플라스크에서 고함량 글루코스, 10% FBS, 1X 페니실린/스트렙토마이신(pen/strep), 500 ug/ml GY18을 포함하는 DMEM 중에서 유지시킨다. 배양 배지를 제거하고, 세포를 Ca2 + 및 Mg2 +가 있는 PBS + 500 μM IBMX로 2회 세정한다. 이후 플라스크 측부를 두드려 세포를 탈착시키고, 동일한 완충액에 재현탁한다. 2,000 세포/웰을 96웰 플레이트에서 30℃에서 30분 동안 30 μL의 총 부피 중의 1 μM 히스타민 + 10 μM 포스콜린 + 다양한 농도의 화합물로 항온처리한다. 최종 테스트 화합물 농도는 전 로그 희석에서 10-4M 내지 10-9.5M 범위이다. 환상 AMP 수준은 제조자의 지시에 따라 디스코벡스(Discoverx)사의 힛헌터(HitHunter cAMP) 키트, 카탈로그 넘버 900041을 사용하여 측정한다. 화학 발광 신호는 탑 카운트(팩카드)를 사용하여 검출한다. 10 μM 포스콜린 + 100 nM 히스타민을 받은 대조군 세포에서 환상 AMP 수준은 0%로 고려되며, 10 uM 포스콜린 + 100 nM 히스타민 + 1 μM 클로벤프로피트를 받은 세포에서 100%로 고려된다. 데이터는 대조군의 %로 표현되며, 프리즘(Prizm) 소프트웨어를 사용하여 분석한다. Kb 값은 식[KB = EC50 또는 IC50/[1 +(리간드/Kd)]을 사용하여 계산된다. 데이터는 이하의 표 IV에 나타낸다.
표 IV 에 대하여
A = ≤ 10 nM
B = 10.1 nM 내지 25.0 nM
C = 25.1 nM 내지 50.0 nM
D = 50.1 nM 내지 100.0 nM
E = > 100 nM
[표 IV]
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure pct00073

    상기 식에서,
    X는 (CR3R4)p, CO 또는 O이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    R1은 알킬 또는 사이클로알킬 기이고, 각각의 기는 선택적으로 치환되고;
    R2는 NR5R6 또는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 각각의 기는 선택적으로 치환되고, 단, X가 O이면, R2는 NR5R6가 아닌 다른 것이고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 선택적으로 치환된 알킬 또는 사이클로알킬 기이고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 각각의 기는 선택적으로 치환되거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 N, O 또는 S에서 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 4원 내지 7원 고리를 형성하거나, 또는 N, O 또는 S에서 선택되는 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 융합된 이환상 또는 삼환상 9원 내지 15원 방향족 고리 시스템을 형성하되;
    단, R1은 다이페닐프로필이 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    n이 1 또는 2인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 선택적으로 치환된 사이클로알킬인 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 C1-C4 알킬인 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 C3-C6 사이클로알킬인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Ix의 구조를 갖는 화합물:
    화학식 Ix
    Figure pct00074

    상기 식에서,
    X1은 H이고, X2는 -X-R2이거나; 또는
    X1은 -X-R2이고, X2는 H이다.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Ia
    Figure pct00075

    상기 식에서,
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1은 알킬 또는 사이클로알킬 기이고, 각각의 기는 선택적으로 치환되고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, CONR9R10, OR11, CO2R11, COR11, 또는 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬 기이고, 각각의 기는 선택적으로 치환되고; R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 또는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 각각의 기는 선택적으로 치환되거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 N, O 또는 S에서 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
    R11은 H 또는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알킨일, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 각각의 기는 선택적으로 치환된다.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    아자사이클릭 고리가 아자사이클릭 고리의 3-위치에서 결합되는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1인 화합물.
  10. 제 7 항에 있어서,
    아자사이클릭 고리가 아자사이클릭 고리의 3-위치에서 결합되고; R7이 CONR9R10이고; R8이 H인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 선택적으로 치환된 아미노카보닐페닐 또는 사이클로헤테로알킬카보닐페닐 기인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 (CR3R4)p이고, p가 0인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 10 항 및 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 메틸옥시카보닐페닐, 카복시페닐, 아미노카보닐페닐, 알킬아미노카보닐페닐, 사이클로알킬아미노카보닐페닐, N,N-다이알킬아미노카보닐페닐, 카복시페닐알킬, 아미노카보닐페닐알킬, 알킬아미노카보닐페닐알킬, N,N-다이알킬아미노카보닐페닐알킬, 사이클로알킬아미노카보닐페닐알킬, 시아노페닐, 사이클로헤테로알킬카보닐페닐, 아미노카보닐할로페닐, 알킬아미노카보닐할로페닐, N,N-다이알킬아미노카보닐할로페닐, 사이클로헤테로알킬카보닐할로페닐, 할로페닐, 페닐, 다이할로페닐, 알킬아미노카보닐할로페닐, 피롤리딘-1-카보닐페닐 및 아미노알콕시알킬로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    4-{[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}벤조산;
    메틸 4-{[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}벤조에이트;
    4-{[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}벤즈아미드;
    4-{[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}-N-메틸벤즈아미드;
    4-{[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}-N-에틸벤즈아미드;
    4-{[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}-N-아이소프로필벤즈아미드;
    4-{[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}-N-사이클로프로필벤즈아미드;
    N-사이클로부틸-4-{[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}벤즈아미드;
    4-{[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}-N-사이클로펜틸벤즈아미드;
    4-{[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}-N,N-다이메틸벤즈아미드;
    4-{[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}-N,N-다이에틸벤즈아미드;
    2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페녹시]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    메틸 4-({[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}메틸)벤조에이트;
    4-({[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}메틸)벤조산;
    4-({[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}메틸)벤즈아미드;
    4-({[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}메틸)-N-메틸벤즈아미드;
    4-({[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}메틸)-N-에틸벤즈아미드
    4-({[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}메틸)-N,N-다이메틸벤즈아미드;
    N-사이클로부틸-4-({[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}메틸)벤즈아미드;
    2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-6-{[4-(피롤리딘-1-일카보닐)벤질]옥시}-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-({[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일]옥시}메틸)-N-사이클로펜틸벤즈아미드;
    4-(1-옥소-2-피페리딘-4-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일)벤조니트릴;
    4-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일]벤조니트릴;
    4-[2-(1-에틸피페리딘-4-일)-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일]벤조니트릴;
    4-[1-옥소-2-(1-프로필피페리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일]벤조니트릴;
    4-{2-[1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일]-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일}벤조니트릴;
    4-{2-[1-(사이클로펜틸메틸)피페리딘-4-일]-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일}벤조니트릴;
    4-[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일]벤조니트릴;
    4-[2-(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일]벤조니트릴;
    4-[2-(1-사이클로헥실피페리딘-4-일)-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일]벤조니트릴;
    4-({2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}옥시)벤조산;
    4-({2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}옥시)-N-메틸벤즈아미드;
    4-({2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}옥시)-N-에틸벤즈아미드;
    2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페녹시]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-({2-[(3R)-1-사이클로펜틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}옥시)벤조산;
    4-({2-[(3R)-1-사이클로펜틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}옥시)-N-메틸벤즈아미드;
    4-({2-[(3R)-1-사이클로펜틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}옥시)-N-에틸벤즈아미드;
    2-[(3R)-1-사이클로펜틸피롤리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페녹시]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-{2-[(3R)-1-사이클로펜틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}-N-메틸벤즈아미드;
    4-{2-[(3R)-1-사이클로펜틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}-N-에틸벤즈아미드;
    2-[(3R)-1-사이클로펜틸피롤리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-{2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}-N-메틸벤즈아미드;
    4-{2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}-N-에틸벤즈아미드;
    2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-[(3R)-1-(사이클로펜틸메틸)피롤리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-[(3R)-1-(사이클로프로필메틸)피롤리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-[(3R)-1-(푸란-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-[(3R)-1-사이클로헥실피롤리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-[(3R)-1-(푸란-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-2-[(3R)-1-(티오펜-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-[(3R)-1-(1-메틸에틸)피롤리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-[(3R)-피페리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-[(3R)-1-사이클로펜틸피페리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-[(3R)-1-사이클로부틸피페리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-6-(2-플루오로-4-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]카보닐}페닐)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    N-사이클로부틸-4-{2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}-3-플루오로벤즈아미드;
    4-{2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}-3-플루오로-N-메틸벤즈아미드;
    2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-6-(2-플루오로-4-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]카보닐}페닐)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-{2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}-N-에틸-3-플루오로벤즈아미드;
    4-{2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}-3-플루오로-N,N-다이메틸벤즈아미드;
    2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-6-[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-{2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}-N-사이클로펜틸-3-플루오로벤즈아미드;
    4-{2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}-N-사이클로프로필-3-플루오로벤즈아미드;
    2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-6-[4-플루오로-3-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-6-[3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6-[3-클로로-4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-[(3R)-1-아이소프로필피페리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-6-[3-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-{2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}-N,N-다이메틸벤즈아미드;
    2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-N-사이클로펜틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-카복스아미드;
    2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-6-(피롤리딘-1-일카보닐)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    N-에틸-3-플루오로-4-{2-[(3R)-1-아이소프로필피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}벤즈아미드;
    3-플루오로-4-{2-[(3R)-1-아이소프로필피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}-N-메틸벤즈아미드;
    N-에틸-4-{2-[(3R)-1-아이소프로필피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}벤즈아미드;
    6-[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-2-[(3R)-1-아이소프로필피롤리딘-3-일]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-6-페닐-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-6-(4-플루오로페닐)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-5-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]아이소인돌린-1-온;
    4-{2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일}-N-메틸벤즈아미드;
    2-[(3R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-3,3',4,4'-테트라하이드로-6,6'-바이아이소퀴놀린-1,1'(2H,2'H)-다이온;
    2-[(3R)-1-벤질피롤리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-[(3R)-피롤리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    4-{2-[(3S)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일}-N-메틸벤즈아미드;
    2-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-[(3R)-1-벤질피페리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (R)-4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-N-아이소프로필벤즈아미드;
    (R)-4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-N-사이클로프로필벤즈아미드;
    (R)-N-사이클로부틸-4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)벤즈아미드;
    (R)-6-(4-(아제티딘-1-카보닐)페닐)-2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (R)-4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-N-(2-플루오로에틸)벤즈아미드;
    (R)-4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드;
    4-(2-((R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-N-((S)-1-메톡시프로판-2-일)벤즈아미드;
    (R)-4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-N-(2-아이소프로폭시에틸)벤즈아미드;
    (R)-2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-6-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (R)-2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-6-(4-(피페리딘-1-카보닐)페닐)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (R)-2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-6-(2-플루오로-4-(피페리딘-1-카보닐)페닐)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (R)-2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-6-(2-플루오로-4-(모폴린-4-카보닐)페닐)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (R)-4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-3-플루오로-N-(2-아이소프로폭시에틸)벤즈아미드;
    4-(2-((R)-1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-3-플루오로-N-((S)-1-메톡시프로판-2-일)벤즈아미드;
    (R)-4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-3-플루오로-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드;
    (R)-4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-3-플루오로-N-(2-플루오로에틸)벤즈아미드;
    (R)-N-사이클로부틸-4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-3-플루오로벤즈아미드;
    (R)-4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-N-사이클로프로필-3-플루오로벤즈아미드;
    (R)-4-(2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-3-플루오로-N-아이소프로필벤즈아미드; 및
    (R)-6-(4-(아제티딘-1-카보닐)-2-플루오로페닐)-2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    으로 본질적으로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    히스타민-3(H3) 수용체와 관련되어 있거나 이에 의해 영향을 받는 인지 장애의 치료에 이용하기 위한 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    인지 장애가 신경퇴화 장애인 화합물.
  17. 제 15 항에 있어서,
    장애가 경증 인지 장애(MCI), 치매, 정신 착란, 건망증, 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 헌팅톤병(HD), 기억 장애, 우울증과 관련된 기억 손상, 정신분열증, 정신병적 장애, 편집증, 마노-우울성 질환(mano-depressive illness), 주의력 결핍 과다 행동 장애(ADHD), 난독증, 발달 장애, 다운 증후군, 취약성 X 염색체 증후군, 실행 기능 손실, 학습된 정보 손실, 혈관성 치매, 인지 기능 저하, 신경퇴화 장애, HIV-유도성 치매, 두부 외상, 픽병, 크로이츠펠트-야코프병, 루이 소체성 치매, 혈관성 치매, 외과적 수술로 유발된 인지 기능 부전, 외상성 뇌 손상 또는 졸중인 화합물.
  18. 제 15 항에 있어서,
    장애가 알츠하이머병, 주의력 결핍 장애, 정신분열증, 정신분열증에서의 인지 기능 부전, 파킨슨병, 전두측두엽성 치매 및 우울증으로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물의 히스타민-3(H3) 수용체와 관련되어 있거나 이에 의해 영향을 받는 인지 장애 치료용 약물의 제조에 이용하기 위한 용도.
  20. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물의 효과량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  21. 염기의 존재 하에서, 선택적으로 용매의 존재하에서 하기 화학식 II의 화합물을 화합물 R2-Hal(여기서, R2는 하기 화학식 II의 화합물에서 정의된 바와 같고, Hal은 Cl, F, I 또는 Br을 나타낸다)과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 Ia'의 화합물의 제조 방법:
    화학식 Ia'
    Figure pct00076

    화학식 II
    Figure pct00077

    상기 식에서,
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1은 알킬 또는 사이클로알킬 기이고, 각각의 기는 선택적으로 치환되고;
    R2는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 각각의 기는 선택적으로 치환된다.
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