JPS6157311B2 - - Google Patents

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Publication number
JPS6157311B2
JPS6157311B2 JP51002686A JP268676A JPS6157311B2 JP S6157311 B2 JPS6157311 B2 JP S6157311B2 JP 51002686 A JP51002686 A JP 51002686A JP 268676 A JP268676 A JP 268676A JP S6157311 B2 JPS6157311 B2 JP S6157311B2
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JP
Japan
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pyrrolidinone
diphenyl
hydroxy
acid
compound according
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Application number
JP51002686A
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English (en)
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JPS5195079A (ja
Inventor
Jon Uirusutetsudo Juniaa Uiriamu
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AH Robins Co Inc
Original Assignee
AH Robins Co Inc
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Filing date
Publication date
Application filed by AH Robins Co Inc filed Critical AH Robins Co Inc
Publication of JPS5195079A publication Critical patent/JPS5195079A/ja
Publication of JPS6157311B2 publication Critical patent/JPS6157311B2/ja
Expired legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

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  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
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  • Medicinal Chemistry (AREA)
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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】
本発明は−ω−眮換アルキル−−ピロリ
ゞノンず呌ぶこずのできる特定の耇玠環有機化合
物に関し、詳现には−−−ω−眮換アル
キル−・−ゞプニル−−ピロリゞノ
ン、その補法、それを掻性成分ずしお含む組成物
及びその補法及びその䜿甚法に関する。 本発明は特に匏 匏䞭、は、䜎玚アルキルでありR1および
R2はたたはClであり はヒドロキシ、䜎玚アルキルカルボニルオキ
シ又は䜎玚アルコキシカルボニルであり はたたはである の化合物に関する。 匏の化合物の薬孊的に蚱容される酞付加塩も
本発明の䞀郚である。 匏で瀺される本発明の化合物は、動物の特定
の生理的異垞を盎すのに䜿甚できるこずを瀺す重
芁な薬理掻性を䞀般的に特城ずする。これら化合
物は鎮痛特性ず制瀉特性ずを有する。 匏− の−−−〔ω−−ヒドロキシ−−プ
ニルピペリゞニルアルキル〕−・−ゞプ
ニル−−ピロリゞノン及びその薬孊的に蚱容さ
れる酞付加塩は本発明の䞀郚である。匏䞭の、
R1、R2、の定矩は前蚘通りである。匏−
の化合物は制瀉特性を持぀。 埓぀お、本発明の第䞀目的は、新芏で有甚な
−−−ω−眮換アルキル−・−ゞプ
ニル−−ピロリゞノンの提䟛である。第二の目
的は、新芏な−−−ω−眮換アルキル−
・−ゞプニル−−ピロリゞノンの補法の
提䟛である。第䞉の目的は、本発明の新芏化合物
を掻性成分ずしお含む薬孊的組成物及びその䜿甚
法の提䟛である。その他の目的は、本明现曞の蚘
茉から圓業者に明らかずなる。 本明现曞においお、 “䜎玚アルキル”は、炭玠数が個たでの盎鎖
又は分枝鎖の基であり、メチル、゚チル、プロピ
ル、む゜プロピル、−ブチル、アミル、む゜ア
ミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等により䟋
瀺され “䜎玚アルコキシ”は匏−−䜎玚アルキル
で瀺される。 前述通り、本発明には、有機又は無機の非毒性
酞を甚いお圢成される、匏、−の化合物の
薬孊的に蚱容される酞付加塩も含たれる。かかる
塩は圓業界で知られおいる方法で容易に補造され
る。奜たしい非毒性酞付加塩の補造に䜿甚できる
酞は、本発明の遊離塩基ず組み合せられた時に、
そのアニオンが治療投薬量で被投薬動物に無害で
あり、それゆえ該遊離塩基に固有の有益な生理孊
的特性がそのアニオンに起因する副䜜甚のため無
効ずされるこずのない塩を生成するものである。 該塩基を氎混和性溶媒䟋えば゚タノヌル、む
゜プロパノヌル䞭で蚈算量の有機又は無機の酞
ず反応させ、濃瞮−冷华により生成塩を単離する
か、氎非混和性溶媒䟋えば゚チル゚ヌテル、む
゜プロピル゚ヌテル䞭で過剰量の酞ず反応さ
せ、目的塩を盎接に分離する。生成される有機塩
の䟋は、リンゎ酞、フマヌル酞、安息銙酞、アス
コルビン酞、パモ酞、コハク酞、メタンスルホン
酞、ク゚ン酞、プロピオン酞、酒石酞、マレむン
酞等を甚いお圢成されるものである。生成される
無機塩の䟋は、塩酞、臭化氎玠酞、硫酞、スルフ
アミン酞、リン酞、硝酞を甚いお圢成されるもの
である。 抂述すれば、本発明の新芏化合物は次の反応図
匏にそい補造できる。図䞭、、R1、R2、は
前蚘定矩通りであり、はハロゲン原子、奜たし
くはClである。 匏でがである−−−ω−ハロア
ルキル−・−ゞプニル−−ピロリゞノ
ンは、アメリカ特蚱3192230号明现曞に開瀺され
おいるか、そこに開瀺されおいる方法により容易
に補造できる。 匏の−プニル−−䜎玚アルコキシカル
ボニルピペリゞン、匏の−ヒドロキシ−−
プニルピペリゞン、及びこれらの眮換プニル
䜓、䟋えば−−フルオルプニル−−䜎
玚アルコキシカルボニルピペリゞン、−ヒドロ
キシ−−−フルオルプニルピペリゞ
ン、−ヒドロキシ−−−トリフルオルメ
チルプニルピペリゞン及び−ヒドロキシ−
−−メトキシプニルピペリゞンは既知
化合物であるか、既知法で容易に補造できる。 本発明で䜿甚できる匏、の適圓なピペリゞ
ン化合物は、 −−フルオルプニル−−゚トキシカ
ルボニルピペリゞン、 −−ブロムプニル−−゚トキシカル
ボニルピペリゞン、 −−メトキシプニル−−プロポキシ
カルボニルピペリゞン、 −−クロルプニル−−プロポキシカ
ルボニルピペリゞン、 −−トリフルオルメチルプニル−−
メトキシカルボニルピペリゞン、 −−トリフルオルメチル−−クロル−
−゚トキシカルボニルピペリゞン、 −−トリフルオルメチル−−ブロム−
−゚トキシカルボニルピペリゞン、 −ヒドロキシ−−−トリフルオルメチ
ルプニルピペリゞン、 −ヒドロキシ−−−トリフルオルメチ
ル−−クロルプニルピペリゞン、 −ヒドロキシ−−−クロルプニル
ピペリゞン、 −ヒドロキシ−−−フルオルプニ
ルピペリゞン、 −ヒドロキシ−−−トリフルオルメチ
ル−−フルオルプニルピペリゞンである。 反応匏による方法では、匏でがで
ある−−−ω−ハロアルキル−・−
ゞプニル−−ピロリゞノン、䟋えば−−
−−クロル゚チル−・−ゞプニル−
−ピロリゞノンを金属炭酞塩等の酞結合剀を含
む䜎玚アルカノヌル溶媒䟋えば−ブタノヌ
ル䞭で匏の−プニル−−䜎玚アルコキ
シカルボニルピペリゞンず反応させる。この反応
は玄12〜24時間還流点で行なうこずが奜たしい。
反応混合物を冷华埌に過し、枛圧濃瞮し、残留
塩基性油状物を適圓な酞付加塩にかえる。この塩
は適圓な溶媒からの結晶化により粟補できる。 反応匏(2)においお、匏でがである−
−−ω−ハロアルキル−・−ゞプニル
−−ピロリゞノン、䟋えば−−−−
クロル゚チル−・−ゞプニル−−ピロ
リゞノン又は−−−−クロルプロピ
ル−・−ゞプニル−−ピロリゞノン、
ず匏の−ヒドロキシ−−プニルピペリゞ
ンずの反応は前述の反応条件䞋で実斜される。
−−−〔ω−−ヒドロキシ−−プニル
−−ピペリゞニルアルキル〕−・−ゞフ
゚ニル−−ピロリゞノンは、金属炭酞塩
等の酞結合剀を含む塩玠化炭化氎玠䟋えばクロ
ロホルム氷氎混液䞭で䜎玚アルキルカルボニ
ルクロリドず反応させる。䞀般にこの反応は短時
間で知了する。局を分離し、也燥させた有機局か
ら塩基性生成物を枛圧濃瞮により単離する。この
塩基物質を適圓な酞付加塩にかえる。この塩は適
圓な溶媒からの結晶化により粟補できる。 反応匏(1)又は(2)を、匏でがである化合
物、䟋えば−−クロルメチル−・−ゞフ
゚ニル−−ピロリゞノン、を䜿甚しお実斜する
時には、反応䜓をスチヌルボンベ内で玄180〜220
℃の高枩で玄40〜60時間加熱しお−ピロリゞノ
ン化合物ずピペリゞン又はずの反
応を行なうこずが必芁である。 反応匏(3)においおは、−ベンゞル−−〔ω
−−プニル−−−ピペリゞニルアル
キル〕−・−ゞプニル−−ピロリゞノン
を液䜓アンモニア䞭でNa金属を䜿぀お脱ベンゞ
ル化しお、匏でがである化合物を生成す
る。 本発明はその䞀態様においお、鎮痛効果を目的
ずしお投䞎するのに適圓な圢をしおおり、玄〜
100mg/Kgの範囲内のヒトの鎮痛有効・非毒性量の
少なくずも皮の匏の化合物ず薬孊的垌釈剀ず
を含む投薬単䜍䜓の薬孊的組成物を提䟛する。 本発明は別の態様においお、制瀉効果を目的ず
する投薬単䜍䜓の薬孊的組成物を提䟛する。 以䞋の実斜䟋は、本発明の実斜に圹立぀化合物
の補造に甚いるこずのできる方法の䟋瀺である。 実斜䟋  −む゜プロピル−・−ゞプニル−−
〔−−ヒドロキシ−−プニルピペリゞ
ニル゚チル〕−−ピロリゞノン塩酞塩 26.50.078モルの−−クロル゚チ
ル−−む゜プロピル−・−ゞプニル−
−ピロリゞノン、140.078モルの−フ
゚ニル−−ピペリゞノヌル及び27の炭酞カリ
りムの撹拌混合物を18時間還流した。冷华し、
過し、液を蒞発しお油状物を埗た。 この油状物粗生成物を゚ヌテルに溶解し、
゚ヌテル塩酞で凊理した。む゜プロパノヌルか
ら再結晶埌、生成物は130〜132℃で溶融した。
31.577。 分 析 蚈算倀C32H39ClN2O2
、74.03、7.57、5.40 枬定倀 、73.71、7.61、5.14 実斜䟋  −む゜プロピル−・−ゞプニル−−
〔−−プニル−−プロピオンオキシピ
ペリゞニル゚チル〕−−ピロリゞノン蓚酞
å¡© 0.04モルの−〔−−ヒドロキシ−−フ
゚ニル−−ピペリゞニル゚チル〕−−む゜
プロピル−・−ゞプニル−−ピロリゞノ
ンず60の炭酞カリりムずを50mlのクロロホルム
に入れお撹拌埌に、25mlのクロロホルム䞭の4.5
0.05モルの塩化プロピオニルで凊理した。
時間撹拌埌に氷䞭で゜たで冷华し、100mlの
砕氷で凊理した。氷がずけるたで撹拌し、クロロ
ホルム局を分取し、硫酞マグネシりムで也燥し、
蒞発しお油状物を埗た。蓚酞塩をむ゜プロパノヌ
ル䞭で補造し、む゜プロピル゚ヌテルを甚いお沈
殿させた。同䞀溶媒系から再結晶させお14.5
58の生成物を埗た。 mp178〜180℃。 分 析 蚈算倀C37H44N2O7
、70.68、7.05、4.45 枬定倀 、70.47、6.82、4.66 実斜䟋  −む゜プロピル−・−ゞプニル−−
〔−−プニル−−゚トキシカルボニル
ピペリゞニル゚チル〕−−ピロリゞノン蓚
é…žå¡© 150.044モルの−−クロル゚チル
−−む゜プロピル−・−ゞプニル−−
ピロリゞン、0.044モルの−゚トキシカルボニ
ル−−プニルピペリゞン及び15の炭酞カリ
りムを50mlの−ブタノヌルに入れお撹拌埌、24
時間還流した。冷华し、過し、蒞発しお油状物
を埗た。蓚酞塩をむ゜プロパノヌル䞭で補造し、
む゜プロピル゚ヌテルを甚いお沈殿させた。生成
された癜色塩は無定圢で溶媒和しおいたが、110
℃で真空也燥埌は良奜な分析倀を瀺した。100℃
以䞋の広い範囲で溶融した。収量22.580
也燥埌。 分 析 蚈算倀C37H44N2O7
、70.68、7.05、4.45 枬定倀 、70.45、6.94、4.34 実斜䟋  ・−ゞプニル−−む゜プロピル−−
−プニル−−ヒドロキシピペリゞニル
メチル−−ピロリゞノン マレむン酞塩 150.046モルの−クロルメチル−・
−ゞプニル−−む゜プロピル−−ピロリ
ゞノン、8.10.046モルの−ヒドロキシ−
−プニルピペリゞン、8.20.06モルの
炭酞カリりム及び200mlの゚タノヌルの混合物
を、スチヌルボンベ䞭で48時間、200℃で加熱し
た。冷华埌に氎ずむ゜プロピル゚ヌテルずに分配
した。む゜プロピル゚ヌテル局を也燥硫酞ナト
リりム埌に濃瞮した。残留物19を150ml
のむ゜プロピルアルコヌルに溶解し、生成溶液に
7.0のマレむン酞ず50mlのむ゜プロピル゚ヌテ
ルずを加えた。生成マレむン酞塩を集め、む゜プ
ロピルアルコヌル氎から晶出させた。也燥埌の
重量は8.0であり、mpは207〜208℃だ぀た。 分 析 蚈算倀C35H40N2O6
、71.90、6.90、4.79 枬定倀 、72.19、6.95、4.72 実斜䟋 21 ・−ゞプニル−−む゜プロピル−−
−プニル−−プロピオニルオキシピペ
リゞニルメチル−−ピロリゞノン の・−ゞプニル−−む゜プロピル
−−−プニル−−ヒドロキシピペリゞ
ニルメチル−−ピロリゞノンをベンれンに溶
解し、0.58の57NaHを加え、宀枩で時間撹
拌埌に1.56の無氎プロピオン酞を加えた。時
間埌に郚分的に反応が生じた。1.0の57NaH
ず3.0の無氎プロピオン酞ずを加え、宀枩で䞀
倜撹拌埌に48時間還流した。冷华埌に氎で掗い、
ベンれン局を硫酞ナトリりムで也燥し、濃瞮し
た。残枣をクロマトグラフむヌ〔ケむ酞マグネシ
りムカラム、溶離剀ベンれンアセトン量を
埐々に増加する〕にかけた。生成物を単離し、
NMRスペクトルで確認した。 実斜䟋  −メチル−・−ゞプニル−−〔−
ヒドロキシ−−プニル−−ピペリゞニ
ルメチル〕−−ピロリゞノンフマヌル酞塩
 100mlの゚タノヌルに10.00.033モルの
−クロルメチル−−メチル−・−ゞプニ
ル−−ピロリゞノン、5.80.033モルの
−ヒドロキシ−−プニルピペリゞンおよび
13.80.10モルの炭酞カリりム最終的には
粉砕を加えた。この混合物をスチヌルボンベ䞭
で撹拌しながらオヌブンの䞭で48時間200℃で加
熱した。真空䞋に濃瞮埌、残枣を垌氎酞化ナトリ
りム溶液ずクロロホルムの間で分配した。このク
ロロホルムを也燥し過し、真空濃瞮した。残枣
をむ゜プロパノヌルに溶解し、修酞で凊理し、出
発化合物を修酞塩ずしお埗た。液を真空䞋に蒞
発させ、残枣を塩酞ず酢酞゚チルずの間で分配し
た。酞溶液を垌酞ナトリりム溶液で塩基性にし、
クロロホルムで抜出した。抜出溶液を硫酞ナトリ
りムで也燥し、過し、真空濃瞮した。残枣を熱
む゜プロピル゚ヌテル䞭に溶解し、む゜プロパノ
ヌル䞭に溶解した圓量のフマヌル酞で凊理した。
埗られた塩を゚タノヌルから再結晶した。この塩
をアセトニトリルで研和しお゚タノヌルを加溶媒
物ずしお陀去し、也燥した。この塩2.5、14
は202゜−205℃で溶解した。 元玠分析倀 蚈算倀C32H35N2O5ずしお
、72.84、6.69、5.31 実枬倀 、72.95、6.73、5.33 実斜䟋  −〔−−クロルプニル−−ヒドロ
キシ−−ピペリゞニル〕メチル−−メチ
ル−・−ゞプニル−−ピロリゞノンフ
マヌル酞塩 スチヌルボンベに1700.057モルの−ク
ロルメチル−−メチル−・−ゞプニル−
−ピロリゞノンを150mlの゚タノヌルに溶かし
たもの、12.00.057モルの−−クロル
プニル−−ヒドロキシピペリゞンおよび
21.20.17モルの埮现に粉砕した炭酞カリり
ムを添加した。この混合物を撹拌しながら200℃
に48時間加熱した。この混合物を真空䞋に濃瞮
埌、残枣を垌塩酞溶液ずむ゜プロピル゚ヌテルず
の間で分配した。この゚ヌテルを傟瀉し、酞溶液
を50氎酞化ナトリりム溶液で塩基性にし、塩基
䞍溶性物質をクロロホルムで抜出した。このクロ
ロホルムを也燥し、過し、真空濃瞮した。残枣
をむ゜プロピル゚ヌテルずむ゜プロパノヌルの混
合物に溶解し圓量のフマヌル酞で凊理した。フマ
ヌル酞塩を゚タノヌルから回、む゜プロパノヌ
ルずメタノヌルの混合物から回再結晶した。フ
マヌル酞塩2.0、10は213゜〜215℃で融
解した。 元玠分析倀 C33H35ClN2O6ずしお蚈算倀
、67.06、5.97、4.74 実枬倀 、67.44、5.93、4.79 実斜䟋  −〔−ヒドロキシ−−プニル−−ピ
ペリゞニルメチル〕−・−ゞプニル−
−ピロリゞノン塩酞塩 スチヌルボンベ䞭の150mlの゚タノヌル䞭10.0
0.035モルの−クロルメチル−・
−ゞプニル−−ピロリゞノンに150.11モ
ルの炭酞カリりム埮现に粉砕および6.2
0.035モルの−ヒドロキシ−−プニルピ
ペリゞンを加えた。この混合物を200℃に48時間
加熱し、ゆ぀くり回転しお緩和に撹拌した。真空
濃瞮埌、残枣を垌塩酞溶液ず酢酞゚チルの間で分
配した。酞溶液を氎酞化ナトリりムで塩基性にし
クロロホルムで抜出した。クロロホルムを也燥
し、過し、真空濃瞮した。残枣をむ゜プロパノ
ヌルに溶解し、修酞で凊理し、出発ピペリゞンの
修酞塩が析出した。液を真空濃瞮し、残枣を垌
氎酞化ナトリりム溶液ずクロロホルムずの間で分
配した。このクロロホルム溶液を硫酞ナトリりム
で也燥し、過し、真空濃瞮した。残枣を酢酞゚
チル䞭に溶解し、固䜓が圢成し、これを去し
た。液を塩化氎玠の゚ヌテル溶液で凊理し、塩
酞塩をむ゜プロパノヌルずメタノヌルの混合物䞭
で再結晶した。この塩2.6、17は250℃で
融解した。 元玠分析倀 C28H31ClN2O2ずしお蚈算倀
、72.63、6.75、6.05 実枬倀 、72.44、6.69、6.06 実斜䟋  −〔−−クロルプニル−−ヒドロ
キシル−−ピペリゞニル〕メチル−・
−ゞプニル−−−メチル゚チル−−
ピロリゞノン修酞塩−氎和物 180.06モルの−クロルメチル−−
−メチル゚チル−・−ゞプニル−−
ピロリゞノン、11.10.06モルの−−
クロルプニル−−ヒドロキシピペリゞンお
よび200.14モルの炭酞カリりムの200mlの
゚タノヌル䞭混合物を200℃に48時間スチヌルボ
ンベ䞭で加熱した。この加熱の間、ボンベを連続
的に回転しお緩和な撹拌を行な぀た。この混合物
を濃瞮しお、残枣をクロロホルムず氎酞化ナトリ
りムずの間で分配した。クロロホルムを硫酞ナト
リりムで也燥し、濃瞮した。残枣をむ゜プロピル
アルコヌルに溶解し、修酞で凊理した。埗られた
結晶を゚タノヌルず氎の混合物から再結晶した。
生成物、10は240℃分解で融解し
た。 元玠分析倀 C33H39ClN2O7ずしお蚈算倀
、64.86、6.43、4.58 実枬倀 、65.13、6.21、4.46 本発明の匏−の化合物は䞋痢を抑制する。
この掻性は、匏−の化合物を玄30〜100mg/Kg
経口投䞎するこずにより実蚌された。薬物投䞎
時間埌に50mg/Kgの−ヒドロキシトリプトフア
ンを腹腔内投䞎した。察照動物には−ヒドロキ
シトリプトフアンのみを投䞎した。本発明の匏
−の化合物は−ヒドロキシトリプトフアンに
よる蠕動効果を阻止した。 匏の化合物は動物に無痛芚をうみ出す。この
鎮痛掻性はマりスに20mg/Kgを腹腔内投䞎するこ
ずにより実蚌された。 匏の薬理孊的に掻性な䞊述の化合物のヒトの
有効量を、普通の投䞎法、普通の剀圢で、䟋えば
経口的には溶液、゚マルゞペン、サスペンシペ
ン、ピル、錠剀及びカプセルずしお、筋肉内又は
非経口的には滅菌溶液又はサスペンシペンの圢
で、そしお静脈内ずしおは堎合によ぀おは滅菌溶
液の圢で、治療目的で生䜓に投䞎できる。 軜症治療の堎合、或は比范的に䜓重が軜い察象
に投䞎する堎合には非垞に小量でも有効ではある
が、単䜍投薬量は圓然緊急床、所望結果に応じお
普通にはmg以䞊、奜たしくは25、50、100mgな
いしそれ以䞊である。単䜍投薬量は〜50mgが最
適であるず思われるが、普通には〜100mgず投
薬域は広い。日甚量は奜たしくは10〜100mgであ
る。掻性成分が有効量を占めるこず、即ち甚いる
投薬圢に適合した適圓な有効投薬量が埗られるこ
ずのみが必芁である。数個の単䜍投薬圢をほが同
時に投䞎できるこずは明らかである。 以䞋の凊方䟋は、本発明の薬理孊的に掻性な化
合物の党おに察する兞型䟋である。 凊方䟋 (1) カプセル 各々10、25、50mgの掻性成分の入぀たカプセ
ルを補造した。掻性成分の量を倚くする堎合に
はそれだけラクトヌス量を枛らした。 成 分 量mgカプセル 掻性成分、塩ずしお 10 ラクトヌス 259 スタヌチ 126 ステアリン酞マグネシりム  合蚈 399 掻性成分量を高めた別のカプセル凊方䟋は次
の通りである。
【衚】 各堎合、掻性成分をラクトヌス、スタヌチ、
ステアリン酞マグネシりムず均䞀にブレンドし
た埌にカプセル充填した。 (2) 錠 剀 錠圓たり10.0mgの掻性成分を含む錠剀の兞
型的凊方䟋は次の通りである。この凊方䟋は、
リン酞二カルシりム量を調敎するこずにより掻
性成分量をかえるこずができる。 成 分 重量mg錠  掻性成分 10.0  コヌンスタヌチ 15.0  コヌンスタヌチペヌスト 12.0  ラクトヌス 35.0  リン酞二カルシりム 132.0  ステアリン酞カルシりム 2.0 合蚈 206.0 掻性成分、ラクトヌス、リン酞二カルシりム
を均䞀にブレンドした。生成ブレンドをスタヌ
チペヌストず共に顆粒化した埌に生成湿最塊を
メツシナスクリヌンを通過させた。也燥させ
た埌に12メツシナスクリヌンで篩別した。ステ
アリン酞カルシりムずブレンドした埌に打錠し
た。 より倚量の掻性成分を含めた別の錠剀凊方䟋
は次の通りである。  50mg錠 成 分 mg錠 掻性成分 50.0 ラクトヌス 100.0 ミロスタヌチ 50.0 コヌンスタヌチ 50.0 ステアリン酞カルシりム 2.0 合蚈 252.0 掻性成分、ラクトヌス、ミロスタヌチ及び
コヌンスタヌチを均䞀にブレンドした。生成
ブレンドを、顆粒化媒䜓ずしお氎を䜿い顆粒
化した。18メツシナスクリヌンを通過させ、
140〜160〓で䞀倜也燥した。No.10メツシナ
スクリヌンを通過させ、適量のステアリン酞
カルシりムずブレンドし、぀いで適圓な打錠
機で錠剀化した。  100mg錠 成 分 重量mg錠 掻性成分 100.0 ラクトヌス 90.0 リン酞二カルシりム 90.0 スタヌチ 33.0 ミロスタヌチ 17.0 ステアリン酞カルシりム 2.0 合蚈 332.0 掻性成分、ラクトヌス、リン酞二カルシり
ム、スタヌチ及びミロスタヌチを均䞀にブレ
ンドした。氎を甚いお顆粒化し、No.8メツ
シナスクリヌンを通過させた。140〜160〓で
䞀倜也燥した。No.10メツシナスクリヌンを
通過させた。適量のステアリン酞カルシりム
ずブレンドした埌に適圓な打錠機で錠剀にか
えた。  250mg錠 成 分 量mg錠 掻性成分 250.0 コヌンスタヌチ 20.0 カルボワツクス6000分子量が玄6000のポリ゚チ
レングリコヌル 10.0 ラクトヌス 20.0 ステアリン酞マグネシりム 20.0 合蚈 302.0 掻性成分、カルボワツクス6000、ラクトヌ
ス及び必芁量の半分のステアリン酞マグネシ
りムを均䞀にブレンドした。生成ブレンドを
適圓な打錠機で“スラツゞ化”した。生成
“スラツゞ”を振ずう顆粒機で10メツシナス
クリヌンを通過させお顆粒化した。生成顆粒
を残りのステアリン酞マグネシりムずブレン
ドし、぀いで適圓な打錠機で錠剀にかえた。  500mg錠 成 分 量mg錠 掻性成分 500.0 コヌンスタヌチ湿最 50.0 ミロスタヌチ 20.0 ステアリン酞カルシりム 6.0 コヌンスタヌチ也燥 20.0 合蚈 596.0 掻性成分、コヌンスタヌチ及びミロスタヌ
チを均䞀にブレンドした。生成ブレンドを氎
を䜿぀お湿匏顆粒化し、No.8メツシナスク
リヌンを通過させた。140〜160〓で䞀倜也燥
させた。 No.10メツシナスクリヌンを通過させた。
ステアリン酞カルシりムず均䞀にブレンドし
た埌に適圓な打錠機で打錠した。 (3) 泚甚−滅菌溶液 成 分 量c.c. 掻性成分 5.0mg 防腐剀䟋えばクロロブタノヌル 0.5W/V% 泚甚氎 適 量 溶液を調補し、過により枅柄化し、バむア
ルに充填し、シヌルし、オヌトクレヌブした。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  匏 匏䞭は、䜎玚アルキルからなる矀から遞択
    されR1及びR2はおよびClからなる矀から遞
    択されはヒドロキシ、䜎玚アルキルカルボニ
    ルオキシ、䜎玚アルコキシカルボニルからなる矀
    から遞択されは敎数又はである で衚わされるピロリゞノン化合物。  特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物の薬孊的
    に蚱容される酞付加塩。  がである、特蚱請求の範囲第項蚘茉の
    化合物。  がである、特蚱請求の範囲第項蚘茉の
    化合物。  がであり、が䜎玚アルキルカルボニル
    オキシである、特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合
    物。  がであり、が䜎玚アルコキシカルボニ
    ルである、特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  −む゜プロピル−・−ゞプニル−
    −〔−−プニル−−プロピオニルオキシ
    ピペリゞニル゚チル〕−−ピロリゞノンであ
    る、特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物の薬孊的
    に蚱容される酞付加塩。  −む゜プロピル−・−ゞプニル−
    −〔−−プニル−−゚トキシカルボニル
    ピペリゞニル゚チル〕−−ピロリゞノンであ
    る、特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物の薬孊
    的に蚱容される酞付加塩。  −む゜プロピル−・−ゞプニル−
    −〔−−ヒドロキシ−−プニルピペリ
    ゞニル゚チル〕−−ピロリゞノンである、特
    蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  ・−ゞプニル−−む゜プロピル−
    −−プニル−−ヒドロキシピペリゞニ
    ルメチル−−ピロリゞノンである、特蚱請求
    の範囲第項蚘茉の化合物。  がヒドロキシである特蚱請求の範囲第
    項の化合物。  がヒドロキシである特蚱請求の範囲第
    項の化合物。  がヒドロキシである特蚱請求の範囲第
    項蚘茉の化合物。  がヒドロキシである特蚱請求の範囲第
    項蚘茉の化合物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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