JP2007503423A - フェキソフェナジンの結晶多形、及びそれらを製造する方法 - Google Patents
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Abstract
フェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体C、フェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶性形体D、フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体E、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体F、それらを製造する方法、それらの医薬組成物、それらの治療上の使用、及びそれらでの治療方法。
【選択図】なし
Description
国際公開第01/94313号には、フェキソフェナジン塩酸塩の形体Aが記載されている。その製造方法は、水の使用を含み、それは、形体Aが医薬製剤として適していない、水和物形体として製造されることを意味する。
より具体的には、本発明により、フェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶形体Cが提供される。
また、本発明記載のフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体Cは、さらに図3に示す赤外吸収スペクトル、又は実質上同様の赤外吸収スペクトルを有することを特徴とすることができる。
フェキソフェナジン塩酸塩の結晶性形体Cに関して、本明細書中で使用される用語"無水"は、重量で約0.5%以下の含水量を意味する。
本発明のフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶形体Eは、図4に示す赤外吸収スペクトル、又は実質上同様の赤外吸収スペクトルを有することを特徴とすることができる。
X線回折で得られた、本発明記載のフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶形体Eをさらに特徴づけるデータは、下記表2に示す。
フェキソフェナジン酢酸塩の結晶性形体Dに関して、本明細書中で使用される用語"一水和物"は、重量で約3〜5%の範囲の含水量を意味する。フェキソフェナジン酢酸塩の結晶性形体Eに関して、本明細書中で使用される用語"二水和物"は、重量で約6〜8%の範囲の含水量を意味する。
また、本発明は、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶形体Fを提供する。
また、本発明は、図8に示すX線回折パターン、又は実質上同様のX線回折パターンを有する、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fを提供する。より具体的には、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fは、X線回折パターンが特徴的なピーク(2θ):3.6184°、7.2914°、9.5669°、11.4946°、11.9468°、17.8400°、18.2536°、19.4768°、21.6636°、23.7517°、及び25.6771°を有することを特徴とすることができる。
好ましくは、本発明のフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の形体Fは、約99.5% w/w純度以上(ピーク面積)である。
本明細書中で使用される用語"治療上有効量"は、ヒスタミンにより生じる炎症を、予防、改善、又は解消することができる、フェキソフェナジン形体C、D、E、又はFのいずれかの量を意味する。
本発明の医薬組成物は、任意の適した方法、かつ任意の適した形態で投与することができる。経口の(好ましい)例として、錠剤、カプセル剤、粉末剤、または液体組成物(シロップ剤など)の形態、又は非経口の例として、注入用の従来の滅菌溶液、又は吸入性、又は点眼組成物の形態がある。
また、本発明は、患者に、治療上有効量の、フェキソフェナジン形体C、D、E、又はFのいずれか、特に、フェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶形体Cを投与することを含む、抗ヒスタミン治療方法を提供する。
従って、本発明により、フェキソフェナジンの製造方法であって、式(II)の化合物の還元;
さらに、本発明記載の方法は、式(III)の化合物の加水分解による、式(II)の化合物の製造を含むことができる;
さらに、本発明は、フェキソフェナジンを製造する方法であって、式(III)の化合物の加水分解により、式(II)の化合物を製造し;
(中間体1)2,2-ジメチル-2-フェニル-酢酸の製造
最初に、シアン化ベンジル(0.5 kg)、水酸化カリウム(1.4 kg)、及びDMSO (2.5 ltr)を反応器に入れ、それに、硫酸ジメチル(1.20 kg)を1時間にわたってゆっくり加えた。該混合液を、常温で3〜4時間撹拌した。全量を、撹拌しながら、ゆっくり水に注ぎ入れた。pHを濃HClで1〜2に調整した。該溶液をろ過し、固形物を水で洗浄し、得られた物質は、オーブン内で真空乾燥させた。得られた生成物を、水中 (3.0 ltr)に懸濁し、それに、水酸化ナトリウム(0.5 kg)を加え、混合液を6時間還流した。反応終了後、該反応物全量を常温に冷却し、HClでpH 2〜3へ酸性化した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して標記生成物を得た。
メタノール(2.5 ltr)、2,2-ジメチル-2-フェニル-酢酸(中間体1)(0.5 kg)、及び濃硫酸(50 ml)を、常温で反応器に入れた。温度を上げ還流し、12時間維持した。アンモニア水溶液を使用し、pHを7〜8に調整し、メタノールを完全に濃縮した。該反応物全量を水中(1 ltr)に注ぎ入れ、MDC (750 ml)で抽出した。MDC相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、500 gmの標記化合物を98%純度を有する油として得た。
メチル-2,2-ジメチル-2-フェニル酢酸塩(中間体2)(0.5 kg)、及びTHF (2.5 ltr)を反応器に入れ、水素化ホウ素ナトリウム(100 gm)を分割して加えた。混合液を常温で5時間撹拌した。反応終了後、pHをHClで3〜4に調整し、無機物をろ過した。ろ液を濃縮し、トルエン(50 ml)で揮散し、標記化合物を400 gmの重量の油として得た。
2-メチル-2-フェニル-プロパノール(中間体 3) (0.5 kg)、及びピリジン(268 ml)を反応器に入れ、0℃に冷却した。無水酢酸(680 gm)を、10〜20℃で、滴下器を通してゆっくり加えた。酢酸エチル(1.5 ltr)を加え、冷水(2 ltr)を、10〜20℃で、滴下器を通してゆっくり加えた。混合液を、1/2時間撹拌した。酢酸エチル相を分離し、冷却した10%希HClを加えた。その後、該酢酸エチル相を、重炭酸ナトリウム、pH 7が得られるまで洗浄した。該酢酸エチル相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。得られた油を、80〜100℃で、減圧蒸留(15 mm Hg)した。
MDC (600 ml)、及び塩化アルミニウム(347 gms)を反応器に入れ、10℃に冷却した。メチル-2-メチル-2-フェニル-プロパン酸(中間体4)(500 gm)をMDC (650 ml)に溶解し、10〜0℃で、滴下器を通してゆっくり加え、混合液Aを得た。MDC (600 ml)、及び塩化アルミニウム(520 gm)を別の反応器に入れ、10℃に冷却した。4-クロロ 塩化ブチリル (550 gm)をMDC (650 ml)中に溶解し、10〜0℃で、滴下器を通してゆっくり加え、混合液Bを得た。混合液A、及びBの両方を別々に、10〜0℃で、45分間撹拌した。混合液Aを、10〜0℃で、混合液Bにゆっくり加え、反応完了をGCによりモニターした(24時間)。全量を、10〜20℃で、ゆっくり濃HCl (1 ltr)に注ぎ入れ、30分間撹拌した。MDC相を分離し、水相をMDC (500 ml)で抽出した。組合せたMDC相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、880 gmの標記化合物を油として得た。
メチル-2-[4-(4-クロロブチリル)-フェニル]-2-メチルプロパン酸塩(中間体5)(0.5 kg)、及びメタノール(750 ml)を反応器に入れ、10〜20℃に冷却した。濃HCl (250 ml)を、10〜20℃で加え、室温で24時間撹拌した。反応完了をTLC によりモニターした。反応物全量のpHを、20〜30℃で、アンモニア水を用い7〜8に調整し、メタノールを濃縮した。反応混合液を、水(1 ltr)に注ぎ入れ、MDC (500 ml)で抽出した。MDC相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、400 gmの標記化合物を油として得た。
酢酸(1.0 ltr)、及びアセトン(1.0 ltr)を反応器に入れた。過マンガン酸カリウム(464 gm)を該反応器に入れ、全量を0℃に冷却した。2-[4-(4-クロロブチリル)フェニル])-2-メチルプロパノール(中間体6)(0.5 kg)をアセトン(500 ml)に溶解し、0〜10℃で、ゆっくり加えた。該反応物全量を、10〜20℃で、15時間撹拌した。MDC (1 ltr)を、該反応物全量に加えた。メタ重亜硫酸ナトリウム(250 gm)を水(1 ltr)に溶解し、10〜20℃で、該反応物全量に加えた。該反応物全量の色は、茶色から無色に変化した。MDC相を分離し、水相をMDC (250 ml)で抽出した。MDC相を分離した。該MDC相を組合せ、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該MDC相を濃縮し、575 gmの未精製油を得た。炭酸カリウム(232 gm)を水(1 ltr)に溶解し、該油に加えた。そのpHは、9〜10であった。酢酸エチルを10℃に冷却し、冷却した酢酸エチルで、水相を6回抽出(各300 ml)した。MDC (750 ml)を該水相に加えた。二相の中で、水相のpHを、希HClを用い、5に調整した。MDCを分離し、再度MDC (250 ml)を用い、水相を抽出した。該MDC相を分離した。該MDC相を組合せ、硫酸ナトリウム上で乾燥した。該MDCを濃縮し、標記化合物を265 gmの重量の油として得た。
アセトン(3.5 ltr)、2-[4-(4-クロロブチリル)フェニル]-2メチルプロピオン酸(中間体7)(0.5 kg)、及び無水炭酸カリウム(232 gms)を反応器に入れ、10℃に冷却した。硫酸ジメチル(234 gm)を、10〜20℃でゆっくり加え、反応混合液を、常温で5時間撹拌した。該混合液を、反応が完了するまで、35〜40℃まで2時間加熱した。反応物全量をろ過し、該アセトンを濃縮した。MDC (600 ml)を加え、該MDC相を分離し、水で洗浄した。該MDC相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、該MDCを濃縮し、標記化合物を460 gmの重量の薄茶色の油として得た。
メチル-2-[4-(4-クロロ-1-オキソ-ブチル]フェニル]-2-メチルプロピオン酸塩(中間体8)(0.5 kg)、無水炭酸カリウム(349 gm)、ヨウ化カリウム(9.7 gm)、アザシクロノール(328 gm)、MIBK (2.0 ltr)、及びDMF (0.5 ltr)を反応器に入れた。ディーン・スターク脱水装置を用意した(約10 ml の水を抽出した)。反応物全量を、120℃で18時間加熱した。次いで、反応物全量を常温に冷却し、無機物をろ過した。次いで、該MIBK相を水で洗浄した。該MIBKを濃縮し、800 gmの油を得た。2倍容のアルコールで飽和させ、40℃で2時間撹拌し、次いで5℃に冷却した。固形物をろ過し、乾燥させ、標記化合物を得た。
4-[4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オクソ-ブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸メチルエステル(20 gm)(中間体9)を、イソプロパノール(75 ml)中に懸濁し、25%水酸化ナトリウム水溶液(4 ml)を加えた。混合液を5時間還流した。該反応混合液のpHを、希酢酸で5.5〜6に調整した。沈殿した生成物をろ過し、乾燥させ、4-[4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オクソ-ブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸を得た。
フェキソフェナジン塩基を、5%水酸化ナトリウム水溶液(250 ml)中に懸濁した。該混合液を撹拌し、透明な溶液を得た。その後、該透明な溶液を、常温で酢酸(35 gm)水(250 ml)混合液に注ぎ入れた。該混合液を、常温で1時間撹拌した。固形物をろ過し、水で洗浄し、中性pHを得た。固形物を、含水率が3.5%〜4.2%になるまで、60°〜70℃で真空乾燥させた。
フェキソフェナジン塩基を5%水酸化ナトリウム水溶液(250 ml)中に懸濁した。該混合液を撹拌し、透明な溶液を得た。その後、該透明な溶液を、常温で酢酸(35 gm)水(250 ml)混合液に注ぎ入れた。該混合液を、常温で1時間撹拌した。固形物をろ過し、水で洗浄し、中性pHを得た。固形物を、含水率が6.5%〜7.7%になるまで、60°〜70℃で真空乾燥させた。
フェキソフェナジン酢酸塩一水和物を、30℃で、相対湿度60%の大気に4時間晒し、6.9〜7.5%の含水率を有する、フェキソフェナジン酢酸塩二水和物を得た。
(i)フェキソフェナジン酢酸塩からの方法
フェキソフェナジン酢酸塩(25 gm)を、アセトン(100 ml)中に懸濁した。乾燥塩酸ガスを、温度を25℃〜30℃の範囲に維持しながら、該懸濁液中へ発泡させた。該混合液のpHを1〜2の間に調整し、透明な溶液を得た。該透明なアセトン溶液を、真空濃縮し、残渣を得た。該残渣をアセトンで揮散し、次いでトルエンにより、塩酸の痕跡を除去した。
フェキソフェナジン塩基(25 gm)を、アセトン(100 ml)中に懸濁した。乾燥塩酸ガスを、温度を25℃〜30℃の範囲に維持しながら、該懸濁液中へ発泡させた。該混合液のpHを1〜2の間に調整し、透明な溶液を得た。該透明なアセトン溶液を、真空濃縮し、残渣を得た。該残渣をアセトンで揮散し、次いでトルエンにより、塩酸の痕跡を除去した。
フェキソフェナジン酢酸塩(25 gm)をテトラヒドロフラン(75 ml)中に懸濁した。乾燥塩酸ガスを、温度を25℃〜30℃の範囲に維持しながら、該懸濁液中へ発泡させた。該混合液のpHを1〜2の間に調整し、透明な溶液を得た。該透明なTHF溶液を、真空濃縮し、残渣を得た。該残渣をTHFで揮散し、次いでトルエンにより、塩酸の痕跡を除去した。
フェキソフェナジン酢酸塩(25 gm)をテトラヒドロフラン(70 ml)中に懸濁した。乾燥塩酸ガスを、温度を25℃〜30℃の範囲に維持しながら、該懸濁液中へ発泡させた。該混合液のpHを1〜2の間に調整し、透明な溶液を得た。該透明なTHF溶液を、真空濃縮し、残渣を得た。該残渣をTHFで揮散し、次いでトルエンにより、塩酸の痕跡を除去した。
Claims (71)
- フェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体C。
- 図1に示すX線回折パターン、又は実質上同様のX線回折パターンを有する、フェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体C。
- X線回折パターンが特徴的なピーク(2θ):8.9712°、14.8293°、16.0514°、17.0775°、18.3418°、19.3099°、19.7703°、21.1340°、21.5207°、23.0743°、及び23.8286°を有することを特徴とする、フェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体C。
- 約192〜194℃の範囲の融点を有することを特徴とする、フェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体C。
- 図3に示す赤外吸収スペクトル、又は実質上同様の赤外吸収スペクトルを有することを特徴とする、フェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体C。
- 約99.5% w/w純度以上である、請求項1〜5のいずれか1項記載のフェキソフェナジン塩酸塩形体C。
- 重量で約0.5%以下の含水量を特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項記載のフェキソフェナジン塩酸塩形体C。
- フェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶性形体D。
- 重量で約3〜5%の範囲の含水量を特徴とする、請求項8記載のフェキソフェナジン酢酸塩一水和物の形体D。
- フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体E。
- 図4に示す赤外吸収スペクトル、又は実質上同様の赤外吸収スペクトルを有することを特徴とする、フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体E。
- 図5に示すX線回折パターン、又は実質上同様のX線回折パターンを有する、フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体E。
- X線回折パターンが特徴的なピーク(2θ):8.2266°、9.3654°、10.6929°、11.1600°、13.0400°、13.4200°、15.7473°、16.4400°、16.9785°、17.5334°、19.9728°、20.7000°、21.1236°、23.0150°、及び26.2977°を有することを特徴とする、フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体E。
- 約216〜229℃の範囲の融点、及び図6に示すDSC特性を有することを特徴とする、フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体E。
- 約99.5% w/w純度以上である、請求項10〜14のいずれか1項記載のフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の形体E。
- 重量で約6〜8%の範囲の含水量を特徴とする、請求項10〜15のいずれか1項記載のフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の形体E。
- フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体F。
- 図7に示す赤外吸収スペクトル、又は実質上同様の赤外吸収スペクトルを有することを特徴とする、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体F。
- 図8に示すX線回折パターン、又は実質上同様のX線回折パターンを有する、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体F。
- X線回折パターンが特徴的なピーク(2θ):3.6184°、7.2914°、9.5669°、11.4946°、11.9468°、17.8400°、18.2536°、19.4768°、21.6636°、23.7517°、及び25.6771°を有することを特徴とする、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体F。
- 約222〜231℃の範囲の融点、及び図9に示すDSC特性を有することを特徴とする、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の形体F。
- 約99.5% w/w純度以上である、請求項17〜21のいずれか1項記載のフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の形体F。
- 治療上有効量の、請求項1〜7のいずれか1項記載のフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体Cを、医薬として許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤と共に含む、抗ヒスタミン治療のための医薬として許容し得る組成物。
- 治療上有効量の、請求項8、又は9記載のフェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶性形体Dを、医薬として許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤と共に含む、抗ヒスタミン治療のための医薬として許容し得る組成物。
- 治療上有効量の、請求項10〜16のいずれか1項記載のフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eを、医薬として許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤と共に含む、抗ヒスタミン治療のための医薬として許容し得る組成物。
- 治療上有効量の、請求項17〜22のいずれか1項記載のフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fを、医薬として許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤と共に含む、抗ヒスタミン治療のための医薬として許容し得る組成物。
- 抗ヒスタミン治療のための薬剤製造で用いる、請求項1〜7のいずれか1項記載のフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体C。
- 抗ヒスタミン治療のための薬剤製造で用いる、請求項8、又は9記載のフェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶性形体D。
- 抗ヒスタミン治療のための薬剤製造で用いる、請求項10〜16のいずれか1項記載のフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体E。
- 抗ヒスタミン治療のための薬剤製造で用いる、請求項17〜22のいずれか1項記載のフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体F。
- 患者に、治療上有効量の、請求項1〜7のいずれか1項記載のフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体Cを投与することを含む、抗ヒスタミン治療方法。
- 患者に、治療上有効量の、請求項8、又は9記載のフェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶性形体Dを投与することを含む、抗ヒスタミン治療方法。
- 患者に、治療上有効量の、請求項10〜16のいずれか1項記載のフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eを投与することを含む、抗ヒスタミン治療方法。
- 患者に、治療上有効量の、請求項17〜22のいずれか1項記載のフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fを投与することを含む、抗ヒスタミン治療方法。
- 抗ヒスタミン治療が、以下:気管支痙攣、くしゃみ、鼻漏、鼻詰まり、流涙、発赤、発疹、じんま疹、及び痒み、のいずれかの治療を意味する、請求項23〜26のいずれか1項記載の組成物、請求項27〜30のいずれか1項記載の使用、又は請求項31〜34のいずれか1項記載の方法である。
- R1がメチルである、請求項37記載の方法。
- R2がアセチルである、請求項41記載の方法。
- さらに、それにより得られたフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の形体Fを医薬として許容し得る塩に転換することを含む、請求項36〜47のいずれか1項記載の方法。
- さらに、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の形体Fを酢酸塩へ転換することを含む、請求項48記載の方法。
- 請求項17〜22のいずれか1項記載のフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fを、請求項8、又は9記載のフェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶性形体D、又は請求項10〜16のいずれか1項記載のフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eへ転換することを含む、請求項49記載の方法。
- さらに、フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fを、塩酸塩へ転換することを含む、請求項48記載の方法。
- 請求項17〜22のいずれか1項記載のフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fを、請求項1〜7記載のいずれか1項記載のフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体Cへ転換することを含む、請求項51記載の方法。
- 請求項8、又は9記載のフェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶性形体Dを、請求項17〜22のいずれか1項記載のフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fから製造する方法。
- フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fを第一の水溶液に溶解し、フェキソフェナジンの遊離カルボキシル基をアルカリ金属塩官能基に転換し、得られる水溶液を、過度の酢酸を含有するさらなる水溶液へ注ぎ入れ、それからフェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶性形体Dの沈殿を生じさせることを含む、請求項53記載の方法。
- 請求項10〜16のいずれか1項記載のフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eを、請求項8、又は9記載のフェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶性形体Dから製造する方法であって、フェキソフェナジン酢酸塩一水和物の形体Dを、フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eを産生するのに十分な湿度の大気に、かつ十分な時間晒すことを含む、前記方法。
- 請求項10〜16のいずれか1項記載のフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eを、請求項17〜22のいずれか1項記載のフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fから製造する方法。
- フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fを第一の水溶液に溶解し、フェキソフェナジンの遊離カルボキシル基をアルカリ金属塩官能基に転換し、得られる水溶液を、過度の酢酸を含有するさらなる水溶液へ注ぎ入れ、それからフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eの沈殿を生じさせることを含む、請求項56記載の方法。
- 請求項1〜7のいずれか1項記載のフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体Cを、請求項17〜22のいずれか1項記載のフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fから製造する方法。
- フェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fを第一の有機溶媒媒体中に懸濁し、それに塩酸を加え;濃縮して残渣を得て;該残渣を第二の有機溶媒媒体へ加え、それからフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体Cの沈殿を生じさせる、請求項58記載の方法。
- 請求項1〜7のいずれか1項記載のフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体Cを、請求項10〜16のいずれか1項記載のフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eから製造する方法。
- フェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eを第一の有機溶媒媒体中に懸濁し、それに塩酸を加え;濃縮して残渣を得て;該残渣を第二の有機溶媒媒体へ加え、それからフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体Cの沈殿を生じさせる、請求項60記載の方法。
- 無水フェキソフェナジン塩酸塩の製造のための、請求項17〜22のいずれか1項記載のフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体Fの使用。
- 無水フェキソフェナジン塩酸塩の製造のための、請求項10〜16のいずれか1項記載のフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体Eの使用。
- 請求項48、51,52,58,59,60、又は61のいずれか1項記載の方法により製造される、請求項1〜7のいずれか1項記載のフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体C。
- 請求項48、49、50、53、又は54のいずれか1項記載の方法により製造される、請求項8、又は9記載のフェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶性形体D。
- 請求項48、49、50、55、56、又は57のいずれか1項記載の方法により製造される、請求項10〜16のいずれか1項記載のフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体E。
- 請求項36〜47のいずれか1項記載の方法により製造される、請求項17〜22のいずれか1項記載のフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体F。
- 実質上、実施例に従って製造される、請求項1〜7のいずれか1項記載のフェキソフェナジン塩酸塩の無水結晶性形体C。
- 実質上、実施例に従って製造される、請求項8、又は9記載のフェキソフェナジン酢酸塩一水和物の結晶性形体D。
- 実質上、実施例に従って製造される、請求項10〜16のいずれか1項記載のフェキソフェナジン酢酸塩二水和物の結晶性形体E。
- 実質上、実施例に従って製造される、請求項17〜22のいずれか1項記載のフェキソフェナジン遊離塩基一水和物の結晶性形体F。
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