JPH0343268B2 - - Google Patents

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JPH0343268B2
JPH0343268B2 JP56166500A JP16650081A JPH0343268B2 JP H0343268 B2 JPH0343268 B2 JP H0343268B2 JP 56166500 A JP56166500 A JP 56166500A JP 16650081 A JP16650081 A JP 16650081A JP H0343268 B2 JPH0343268 B2 JP H0343268B2
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DEI ANDO DEI Srl
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式 式中Ｒは水素を表わすか、あるいは結合してイ
ソプロピリデン基を表わし、そしてR1は１−（ｐ
−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−メトキ
シ−インドール−３−酢酸および５−（２，４−
ジフルオロフエニル）−サリチル酸からなる群の
酸の残基を表わす、 を有する、ピリドキシンおよびイソプロピリデン
ピリドキシンの治療学的に活性な誘導体、および
非毒性の製薬学的に許容しうる無機および有機の
酸との関連する塩に関する。 １−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−メチル−５
−メトキシ−インドール−３−酢酸は、“インド
メタシン（Indomethacin）”という一般名でも知
られており、顕著な抗炎症および鎮痛の性質およ
び活性を有するが、胃の不耐性および潰瘍発生な
らびに関連する毒性の無視しえない現象を伴い、
これによつてその使用は、ことに長期間の処置の
場合において、著しく制限され、そして特別の注
意および管理がいずれにしても必要である。 同様な問題は、大きさが異なるが、５−（２，
４−ジフルオロフエニル）−サリチル酸、“ジフル
ニサル）Diflunisal）”という非化学名でも知ら
れている、についても存在する。 前述の活性成分に関する問題および困難の指示
は、それらの高活性（インドメタシンは他の化合
物の抗炎症活性の評価に参照比較化合物としてし
ばしば用いられる）にかかわらず、これらの薬物
は、他の毒性が低い物質が治療の目的を達成でき
ないとき、より重大な場合に使用されるという事
実から、得ることができる。 本発明によるエステルは遊離酸の治療学的性質
を、ことに鎮痛活性に関して、維持するが、毒性
と胃傷害を適切に減少し、これによつて治療指数
は遊離酸に比べて著しく改良することがわかつ
た。 本発明の他の特徴は、ピリドキシンおよびイソ
プロピリデンピリドキシンのエステル、とくに本
発明の化合物の製造法にある。 このような方法は、事実、イソプロピリデンピ
リドキシンを酸の塩化物と、無水および不活性の
溶媒中で触媒として酸受容体、とくに第三アミン
の存在下に、反応させ、そして所望の誘導体がピ
リドキシンエステルであるとき、加水分解を行う
ことからなる。 この加水分解は、既知の方法に従えば、（類似
化合物の場合におけるように）酸性環境中で熱い
条件下に実施する。 しかし、１−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−メ
チル−５−メトキシ−インドール−３−酢酸のピ
リドキシエステルの場合において、イソプロピリ
デンピリドキシンをピリドキシンエステルに変え
るために標準の条件下で加水分解を実施すると、
所望のイソプロピリデン基の除去が起こるばかり
でなく、また、容易に理解できるように、望まし
くないｐ−クロロ安息香酸基の分裂が起こる。 既知の酸性加水分解の方法およびインドメタシ
ンのピリドキシンエステルばかりでなく、ピリド
キシンと有機酸、とくに５−（２，４−ジフルオ
ロフエニル）−サリチル酸、２−ヒドロキシベン
ゾイル酸、２−（２，３−ジメチルフエニル）−ア
ミノ−安息香酸、４−アリルオキシ−３−クロロ
−フエニル酢酸、２−（３−ベンゾイルフエニル）
−プロピオン酸、２−（４−イソブチルフエニル）
−プロピオン酸、ｄ−２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−プロピオン酸、２−（６−メトキシ−
２−ナフチル）−プロピオン酸、２−３−（トリフ
ルオロメチル）−フエニルアミノ−安息香酸およ
び２−３−（トリフルオロメチル）−フエニルアミ
ノ−ニコチン酸とのすべてのエステルに関する他
の問題は、収率が比較的低く、そして副生物およ
び不純物が存在するという問題であり、これらは
工業的製造の観点から望ましくなく、そして高価
な、時間を消費する精製処理を製薬学的使用のた
め実施しなくてはならない。 上に示した群から選ばれた酸とのイソプロピリ
デンピリドキシンのエステルの塩酸塩をヒドロ−
アルコール性媒質中で、反応が完結するのに要す
る時間、還流させることを特徴とする酸性加水分
解の方法を用いて、前述の問題および欠点が実質
的に回避されることがわかり、これが本発明の他
の目的である。ヒドロ−アルコール性媒質は水と
低級脂肪族アルコールとの、１：２〜１：５の
水／アルコールの容量比の、混合物から形成し、
この反応混合物を、加水分解が完了するまで、数
時間程度の延長した時間かきまぜて維持すること
が、とくに有利であることがわかつた。所望の粗
生成物がこれにより得られ、そしてこれは溶媒、
好ましくはメチルイソブチルケトンから、高い収
率および純度で、結晶化する。 次の実施例により、本発明の化合物の製造法を
説明する。 実施例 １ １−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−メチル−５
−メトキシ−インドール−３−酢酸のイソプロ
ピリデンピリドキシンエステル (a) １−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−メチル−
５−メトキシ−インドール−３−酢酸の塩化物 ガラスのフラスコに900mlのベンゼン、159ｇ
の塩化チオニルおよび400ｇの１−（ｐ−クロロ
ベンゾイル）−２−メチル−５−メトキシ−イ
ンドール−３−酢酸を供給し、そして流動性の
撹拌可能な塊が得られ、これを水浴中で65℃ま
での温度に加熱する。約４時間以内に、ガスの
発生の停止がガストラツプにおいて観測され
る。 この反応混合物を冷却し、結晶した塩化物を
多孔質フイルターで過する。これを冷たいベ
ンゼンで洗い、真空乾燥する。過した母液か
ら、濃縮後、さらに塩化物が結晶する。 322ｇの１−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−
メチル−５−メトキシ−インドール−３−酢酸
の塩化物が76％の収率で得られる。 (b) １−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−メチル−
５−メトキシ−インドール−３−酢酸の（３，
４−イソプロピリデン）−ピリドキシンエステ
ルの塩酸塩 かきまぜ機、温度計および冷却器を有する三
首ガラスフラスコに、工程(a)において得られた
塩化物の320ｇを供給し、そして670mlの無水ク
ロロホルム中に溶かす。この溶液の温度を、外
部のブラインにより、４℃に低下する。 500mlのクロロホルムに溶かした178ｇの
（３，４−イソプロピリデン）−ピリドキシンの
溶液を別に調製し、96ｇのトリエチルアミンを
加える。この溶液の温度を４℃に低下し、塩化
物の溶液の添加はゆつくり開始し、注意して反
応温度が10℃より高くしないようにする。添加
が完結したとき、反応混合物を20時間かきま
ぜ、温度は約120時間以内に20までをゆつくり
増加する。 次いで反応混合物を水、HClで酸性にした
水、炭酸ナトリウムを加えた水、最後に水で再
び、洗浄する。クロロギ酸抽出液をフラスコに
分離し、Na2SO4で乾燥し、濃縮する。 緑味色の油が得られ、これをメチルイソブチ
ルケトンで溶かし、ゆつくり結晶させる。次い
でそれを過し、この塊を無水アセトンに取
り、塩化水素ガスを泡立てて通入して、塩酸塩
に変える。 融点180−190℃の生成物の326ｇ（収率：理
論値の65％）が得られ、これは冷たいクロロホ
ルムと熱いエタノールに可溶性であり、そして
熱いＮ，N′−ジメチルホルムアミドに離溶性
であり、そして水に水溶性である。 (c) １−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−メチル−
５−メトキシ−インドール−３−酢酸の（３，
４−イソプロピリデン）−ピリドキシンエステ
ル 工程(b)において得られたエステル塩酸塩の50
ｇを、550mlのメチルイソブチルケトンと250ml
の水との混合物に加える。 ７mlの33％のNH4OHを加える。活性化合物
は完全に溶け、この溶液から、濃縮乾固後、油
が得られ、これを100mlのエタノール（95℃）
の添加により完全に結晶させる。36ｇの生成物
が得られ、これは106−107℃の融点と独特のク
ロマトグラフのスポツトを有する。 同じ方法により、次の性質を有する５−（２，
４−ジフルオロフエニル）−サリチル酸の対応
するエステルが得られる： １ （３，４−イソプロピリデン）−ピリドキシ
ン塩酸塩の５−（２，４−ジフルオロ−フエニ
ル）−サリチロイルエステル、融点72〜173℃、
これはクロマトグラフ分析およびび参照データ
に従い純粋である。 ２ （３，４−イソプロピリデン）−ピロドキシ
ンの５−（２，４−ジフルオロフエニル）−サリ
チロイルエステル、融点99−102℃、白色の微
結晶質の粉末。UV，IRおよびNMRのスペク
トルは理論的データに相当する。 実施例 ２ １−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−メチル−５
−メトキシ−インドール−３−酢酸のピリドキ
シンエステル この実施例は、イソプロピリデン基をもつぱら
除去する加水分解にとくに関する。撹拌と冷却器
を備えるガラスフラスコに、実施例１の工程(b)に
おいて得られた塩酸塩の120ｇを、1000mlの工業
用メタノールと250mlの水と一緒に入れる。 この混合物を10時間（約65℃で）還流させ、加
水分析の進行をクロマトグラフで監視する。 この混合物を冷却し、次いで約1500mlのアンモ
ニア水溶液に注入し、これにより粗製の加水分解
性成物が沈殿し、これは79〜80℃の融点を有す
る。 次いで生成物をメチルイソブチルケトンから、
脱色炭に通した後、結晶しそして75ｇの生成物が
理論値の72％の収率で得られる、融点145〜147
℃。 実施例 ３ ５−（２，４−ジフルオロフエニル−サリチル
酸のピリドキシンエステル 撹拌器、温度計および加熱浴を備える1000ml容
のフラスコに、50ｇの（３，４−イソプロピリデ
ン）−ピリドキシン塩酸塩の５−（２，４−ジフル
オロフエニル）−サリチロイルエステルを入れ、
500mlのメタノールと125mlの水を加える。 この反応混合物を還流させ、試料をクロマトグ
ラフ検定のため採取して、反応を監視する。 ６時間の反応後、生ずる不均質な溶液の形の混
合物を、2000mlの水にかきまぜながら注入し、次
いでアンモニアを加える。２ｇの粗製生成物が得
られ、これをメチルイソブチルケトンから結晶
し、過すると、13.7ｇの純粋な生成物が得ら
れ、これはクロマトグラフの標準データに従い、
167〜170℃の融点を有する。 本発明の化合物について薬理学試験および毒物
学的試験を行つた。これらの試験により、本発明
の化合物は、遊離酸に比べて、毒性が低く、胃の
耐性が大きく、そして治療学的活性は不変化であ
るという高度に望ましい結果が達成されたことが
明らかにされた。 下表に、インドメタシンのエステルについて得
られた結果を報告する。ラツトについて実施した
急性毒性の決定において、リツチフイールドとウ
イルコキソンの方法（Litchfieldおよび
Wilcoxon，J.Pharmacol.Exp.Therm.，96，99，
1949）を用いた。 鎮痛活性に関して、評価はランダルおよびセリ
ツトの方法（RandallおよびSelitto，Arch.Inp.
Pharmacodyn.111，409，1949）に従つて実施し
た。 抗炎症活性に関して、健康なラツトにおける
ED50はウインターら（Winter et al，Proc.Soc.
Exp.Biol.Med.，111，544，1962）に従つて評価
した。 最後に、潰瘤発生活性、UD50、は断食したラ
ツトに化合物を経口的に投与し、そして投与後前
もつて決定した時間において胃の傷害の存在を評
価することによつて決定した。 UD50はまた上のリツチフイールドおよびウイ
ルコキソンの方法に従つて計算した。
【表】 ＊ 不十分な試料
本発明は、さらに、活性成分として、式（）
の化合物と、製薬学的賦形剤またはビヒクルとを
含有し、そして経口的、非経口的、経直腸的また
は局所的投与のために配合された、製薬学的組成
物に関する。 経口的投与のための組成物は、固体の形（賦形
剤、たとえば、ラクトール、でんぷん、タルク、
ステアリン酸マグネシウムを含有するカプセル
剤、錠剤ピル）または液体の形（水および甘味
剤、香味剤、分散剤および／または他の物質から
なる適当な液状ビヒクルとのシロツプ、ドロツ
プ、懸濁液） 非経口的投与のための組成物は注射可能な溶
液、水溶液（水とグリコールとの混合物をも包含
する）および油から成る。 経口的および非経口的投与のため、本発明の化
合物は好ましくは非毒性の製薬学的に許容しうる
酸との酸付加塩、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、
酒石酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩などとし
て使用する。 経直腸的および局所的製剤のため、最終的に坐
薬、およびクリームおよび軟こうのための基剤を
使用する。 本発明の製薬的組成物は、好ましくは、絶えず
活性化合物の効力と所望効果をもつて、投与すべ
き活性成分の単一投与を可能とするように配合す
る。 経口的および非経口的投与のための活性成分の
単一投与量は適当には100〜1000mg、好ましくは
250〜700mgからなることができるが、経直腸的投
与のための単一投与量は200〜1500mg、好ましく
は500〜1000mgからなることができ、局所的応用
のためには、活性成分の濃度は重量で１〜10％、
好ましくは５％である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中Ｒは水素原子を表わすか、あるいは結合し
    てイソプロピリデン基を表わし、そしてR1は１
    −（ｐ−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−メ
    トキシ−インドール−３−酢酸および５−（２，
    ４−ジフルオロフエニル）−サリチル酸からなる
    群より選ばれた酸の残基を表わす、 を有するピリドキシンおよびイソプロピリデンピ
    リドキシンの誘導体、および非毒性の製薬学的に
    許容しうる無機および有機の酸との関連する付加
    塩。 ２ 塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、コ
    ハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸
    塩、サリチル酸塩、シクロヘキシルスルフアミン
    酸塩、ニコチン酸塩の形の特許請求の範囲第１項
    記載の付加塩。 ３ 一般式 式中Ｒは水素原子であり、そしてR1は５−
    （２，４−ジフルオロフエニル）−サリチル酸およ
    び１−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−メチル−５
    −メトキシ−インドール−３−酢酸からなる群よ
    り選ばれた酸の残基である、 を有するピリドキシンの誘導体を製造するにあた
    り、イソプロピリデンピリドキシンを前記酸のハ
    ライドと、触媒として酸受容体、とくに第三アミ
    ンの存在で、反応させ、そして生ずるエステルを
    加水分解する方法において、イソプロピリデンピ
    リドキシンのエステルをヒドロ−アルコール性媒
    質中で反応が完結するまで還流することによつ
    て、前記加水分解を実施することを特徴とする方
    法。 ４ 前記ヒドロ−アルコール性媒質は水と低級脂
    肪族アルコールとの１：２〜１：５の比の混合物
    である特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５ 前記低級脂肪族アルコールはメタノールであ
    り、そして水とアルコールとの比は１：４である
    特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６ 活性成分として、一般式 式中Ｒは水素原子を表わすか、あるいは結合し
    てイソプロピリデン基を表わし、そしてR1は１
    −（ｐ−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−メ
    トキシ−インドール−３−酢酸および５−（２，
    ４−ジフルオロフエニル）−サリチル酸からなる
    群より選ばれた酸の残基を表わす、 を有するピリドキシンまたはイソプロピリデンピ
    リドキシンの誘導体、または非毒性の製薬学的に
    許容しうる無機および有機の酸との関連する付加
    塩と、製薬学的に許容しうる賦形剤およびビヒク
    ルとからなることを特徴とする、抗炎症および鎮
    痛活性を有する製薬学的組成物。 ７ 経口的投与に適した形の特許請求の範囲第６
    項記載の製薬学的組成物。 ８ 非経口的投与に適した形の特許請求の範囲第
    ６項記載の製薬学的組成物。 ９ 経直腸的投与に適した形の特許請求の範囲第
    ６項記載の製薬学的組成物。 １０ 局所的応用に適した形の特許請求の範囲第
    ６項記載の製薬学的組成物。
JP56166500A 1980-10-21 1981-10-20 Pyridoxine derivatives, manufacture and related pharmaceutical composition Granted JPS5795962A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT25473/80A IT1133963B (it) 1980-10-21 1980-10-21 Derivati piridossinici ad attivita' terapeutica,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5795962A JPS5795962A (en) 1982-06-15
JPH0343268B2 true JPH0343268B2 (ja) 1991-07-01

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ID=11216796

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP56166500A Granted JPS5795962A (en) 1980-10-21 1981-10-20 Pyridoxine derivatives, manufacture and related pharmaceutical composition

Country Status (17)

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US (1) US4412996A (ja)
EP (1) EP0050385B1 (ja)
JP (1) JPS5795962A (ja)
AR (1) AR230747A1 (ja)
AT (1) ATE17850T1 (ja)
AU (1) AU551422B2 (ja)
BE (1) BE890798A (ja)
CA (1) CA1190922A (ja)
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