NO159855B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av pyridoxin og isopropylidenpyridoxin. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for terapeutisk aktive derivater av pyridoxin og isopropyliden-

pyridoxin med den generelle formel:

der resten R betyr et hydrogenatom eller begge sammen betyr en isopropylidengruppe, og R^ er resten av en syre valgt blant l-(p-klorbenzoyl)-2-metyl-5-metoksy-indol-3-eddiksyre og 5-(2,4-difluorfenyl)-salicylsyre, samt ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable organiske eller uorganiske salter derav.

l-(p-klorbenzoyl)-2-metyl-5-metoksy-indol-3-eddiksyren, også

kjent under det generiske navn "Indomethacin" har bemerkelsesverdig antiinflammatoriske, antiflogistiske og analgetiske egenskaper og virkninger, disse er imidlertid ledsaget av ikke neglisjerbare fenomener som fordøyelses-intoleranse og ulcerogenitet så vel som relevant giftighet,

hvorved bruken alvorlig begrenset, spesielt når det gjelder utstrakte behandlinger, og spesielle forsiktighetsregler og kontroller er nødvendig uansett.

Et lignende problem, selv om av en annen størrelsesorden, foreligger når det gjelder 5-(2,4-difluorfenyl)-salicylsyre,

også kjent under det ikke-kjemiske navn "Diflunisal".

En indikasjon på problemene og vanskelighetene i forbindelse med de ovenfor nevnte aktive prinsipper kan oppnås fra det faktum at på tross av deres aktivitet (Indometacin er ofte benyttet som referansesammenligningsforbindelse for bedøm-

melse av den antiinflammatori ske virkning for andre forbin-

deiser), blir disse midler benyttet 1 mere alvorlige tilfeller der andre mindre giftige aktive substanser ikke er tilstrekkelige.

Det er nå funnet at estrene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse bibeholder de frie syrers terapeutiske egenskaper, spesielt hva angår den analgetiske virkning, men de viser relevant redusert giftighet og gastrolisivitet, hvorved den terapeutiske indeks forbedres merkbart sammen-lignet med den frie syre.

En slik prosess vedrører således omsetning i et vannfritt og inert oppløsningsmiddel av isopropylidenpyridoxin med kloridet av syren i nærvær av en syreakseptor, spesielt et tertiært amin som katalysator, og hydrolysetrinnet når det ønskede derivat er pyridoxinesteren. Når det gjelder hydrolysen bør den gjennomføres i henhold til kjente metoder i sure omgivelser og under varme omgivelser.

Når det imidlertid gjelder pyridoxinesteren av l-(p-klor-benzoyl)-2-metyl-5-metoksy-indol-3-eddiksyre vil gjennom-føring av hydrolysen under standardbetingelser for omdanning fra isopropylidenpyridoxinet til pyridoxinesteren ikke bare føre til fjerning av isopropylidengruppen, noe som er ønsket, men også til splitting av p-klorbenzogruppen, noe som ikke er ønsket.

Et annet problem i forbindelse med den kjente prosess med sur hydrolyse, og som gjelder ikke bare pyridoxinesteren av indometacin, men alle estre av pyridoxin med organiske syrer, spesielt med 5-(2,4-difluorfenyl)salicylsyre, 2-hydroksy-benzoylsyre, 2-(2,3-dimetylfenyl)-aminobenzosyre, 4-allyl-oksy-3-klorfenyleddiksyre, 2-(3-benzoylfenyljpropionsyre, 2-(4-isobutylfenyl)propionsyre, d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre, 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre, 2-3-(tri-fluormetyl)-fenylamino-benzosyre og 2-3-(trifluormetyl)-fenylaminonikotinsyre, er de relativt lave utbytter og nærværet av biprodukter og urenheter som er ugunstige med henblikk på industriell produksjon og som forårsaker kostbare og tidkrevende rensebehandlinger som nødvendigvis må utføres før farmasøytisk bruk.

Det er nå funnet at problemene og manglene som beskrevet ovenfor kan omgås ved en fremgangsmåte av den innledningsvis nevnte art der: I Kloridet av de angitte syrer omsettes med (3,4-isopro pyliden)pyridoxin i nærvær av en syreakseptor, fortrinns-vis trietylamin, for derved å oppnå hydrokloridet av den ønskede ester av isopropylidenpyridoxin; og II a) det oppnådde hydroklorid hydrolyseres til den tilsvarende ester i vandig alkalisk medium; eller b) hydrolyseres under varme betingelser for å fjerne isopropylidengruppen for å oppnå pyridoxinesteren.

I de følgende eksempler som har illustrerende men ikke begrensende formål, er fremstilligen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen beskrevet.

Eksempel 1

Isopropyliden-pyridoxinester av l-(p-klorbenzoyl )-2-metyl-5-metoksy-indol-3-eddiksyre a) klorid av l-(p-klorbenzoyl)-2-metyl-5-metoksy-indol-3-eddiksyre.

En glasskolbe chargeres med 900 ml benzen, 159 g tionyl-klorid og 400 g 1-(p-klorbenzoyl)-2-metyl-5-metoksy-indol-3-eddiksyre og det oppnås en fluid og omrørbar masse som oppvarmes i et vannbad til en temperatur på 65"C. Innen ca. 4 timer observeres avsluttet gassutvikling i en gassfelle.

Reaksjonsmassen avkjøles og det krystalliserte klorid filtreres over et porøst filter. Det vaskes med kald benzen og tørkes under vakuum. Fra filtreringsmodervæsken oppnås etter konsentrering ytterligere krystallinsk klorid.

Det oppnås 322 g av kloridet av l-(p-klorbenzoyl)-2-metyl-5-metoksy-indol-3-eddiksyre i et utbytte av 76%. b) Hydroklorid av (3,4-isopropyliden)-pyridoxinester av l-(p-klorbenzoyl)-2-metyl-5-metoksy-indol-3-eddiksyre.

I en trehalskolbe med røreverk, termometer og kjøler, chargeres 320 g av kloridet oppnådd under trinn I og oppløses i 670 ml vannfri kloroform. Temperaturen i oppløsningen reduseres ved hjelp av utvendig kjøling med saltoppløsning til 4°C.

En oppløsning av 178 g (3,4-isopropyliden)-pyridoxin oppløst i 500 ml kloroform fremstilles separat og det tilsettes 96 g trietylamin. Temperaturen i oppløsningen reduseres til 4"C og tilsetningen av kloridoppløsningen startes langsomt idet man passer på at temperaturen ikke overskrider 10°C. Etter at tilsetningen er ferdig holdes reaksjonsblandingen under omrøring i 20 timer og temperaturen øker langsomt opp til 20°C i løpet av ca. 12 timer. Reaksjonsblandingen vaskes deretter med vann, med vann som er surgjort med HC1, med vann tilsatt natriumkarbonat og til slutt med vann Igjen. Klormaursyreekstrakten separeres i en kolbe, tørkes over Na2S04 og konsentreres.

Det oppnås en grønnaktig olje som oppløses medm etyliso-butylketon og langsomt krystalliseres; disse krystaller filtreres deretter av og omdannes til hydroklorid ved å ta opp massen med vannfri aceton og boble gjennom gassformig

hydrogenklorid.

Det oppnås 326 g av et produkt med et smeltepunkt på 180-190° C (utbytte lik 65# av den teoretiske verdi), det er oppløselig i kald kloroform og i varm.etanol, produktet er dårlig oppløselig i varm N,N'-dimetylformamid og uopp-løselig i vann. c) (3,4-isopropyliden )-pyridoxinester av l-(p-klorbenzoyl)-2-metyl-5-metoksy-indol-3-eddiksyre. 60 av esterhydro-kloridet som oppnådd i trinn b) tilsettes til en blanding av 550 ml metylisobutylketon og 250 ml vann. 7 ml 33$ NH4OH tilsettes. Den aktive forbindelse oppløses totalt og fra oppløsningen oppnår man etter konsentrasjon til tørr tilstand en olje som etter tilsetning av 100 ml etanol (95°C), krystalliserer fullstendig. Det oppnås 36 g av et produkt med smeltepunkt på 106 til 107°C, med et eneste kromatografisk punkt. Ved å arbeide på samme måte oppnås de tilsvarende estre av 5-(2,4-difluorfenyl)-salicylsyre med følgende egenskaper: 1. 5-(2,4-difluorfenyl)-salicyloylester av (3,4-isopropyliden)-pyridoxlnhydroklorid med smeltepunkt 172-173°C som ved kromatograf isk analyse er i ren form og i overensstemmelse med referansedata. 2. 5-(2,4-difluorfenyl)-salicyloylester av (3,4-isopropyliden)-pyridoxin med smeltepunkt 99-102"C i form av et hvitt mikrokrystallinsk pulver. UV-, IR- og NMR-spektra tilsvarer de teoretiske data.

Eksempel 2

Pyridoxinester av l-(p-klorbenzoyl )-2-metyl-5-metoksy-indol-3-eddiksyre.

Dette eksempel angår spesielt hydrolysetrinnet med eksklusiv fjerning av isopropylidengruppen. Til en glasskolbe med røreverk og kjøler blir 120 g av hydrokloridet oppnådd i trinn b) i eksempel 1 chargert sammen med 1000 ml metanol av teknisk kvalitet og 250 ml vann.

Blandingen kokes under tilbakeløp i 10 timer (ved ca. 65°C) og hydrolysemønsteret forfølges ved kromatograf!.

Blandingen avkjøles og helles deretter i ca. 1500 ml vann-ammoniakkoppløsning, hvorved det urene hydrolyserte produkt felles ut. Det har et smeltepunkt på 79-80°C.

Produktet krystalliseres deretter fra metylisobutylketon, etter å ha vært ført gjennom avfarvingskull, og derved oppnås 75 g av et produkt i et utbytte av 72$ av den teoretiske verdi og med et smeltepunkt på 145-147°C.

Eksempel 3

Pyridoxinester av 5-(2,4-difluorfenyl)-salicylsyre.

I en 1000 ml kolbe med røreverk, termometer og et varmebad, chargeres 50 g 5-(2,4-difluorfenyl)-salicyloylester av (3,4-isopropylidenj-pyridoxin-hydroklorid sammen med 500 ml metanol og 125 ml vann.

Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp og reaksjonen overvåkes ved å ta prøver for kromatografisk analyse.

Etter 6 timers reaksjon helles reaksjonsblandingen i form av en heterogen oppløsning i 2000 ml vann under omrøring hvoretter ammoniakk tilsettes. Det oppnås 32 g råprodukt som krystalliseres fra metylisobutylketon og filtreres og man oppnår således 13,7 g av et rent produkt som er i overensstemmelse med standard data for kromatografisk analyse og som har et smeltepunkt på 167-170°C.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er underkastet farmakolo-giske og toksikologiske undersøkelser, noe som klargjorde at i sammenligning med den frie syre oppnås det meget ønskelige resultater med henblikk på lavere giftighet og større gastrisk fordragelighet, mens den terapeutiske virkning forble uforandret. I den følgende tabell er resultatene som ble oppnådd for estrene for indometacin angitt. Ved bestem-melse av akutt giftighet utført på rotter benyttet man seg av fremgangsmåten ifølge Litchfield og Wilcoxon ("J. Pharmacol. Exp. Therm.", 96, 99, 1949).

Hva angår den analgetlske virkning skjedde bedømmelsen i henhold til metoden ifølge Randall og Selitto ("Arch. Ing. Pharmacodyn.", 111, 409, 1949).

Hva angår den antiinflammatoriske virkning ble ED50 i normale rotter bestemt i henhold til Vinter et al., ("Proe. Soc. Exp. Biol. Med.", 111, 544, 1962).

Til slutt ble med henblikk på den ulterogene virkning angitt som TJD50, denne bestemt ved per os å inngi forbindelsene til sultede rotter og å bedømme nærvær av gastriske lesjoner etter på forhånd bestemte tidsrom etter inngivelsen.

UD5ø-verdien er også beregnet i henhold til den ovenfor angitte metode ifølge Litchfield og Wilcoxon.

Claims (1)

1.

Analoglfremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av pyridoxin og isopropylidenpyridoxin med formelen:

der resten R betyr et hydrogenatom eller begge sammen betyr en isopropylidengruppe, og R^ er resten av en syre valgt blant l-(p-klorbenzoyl)-2-inetyl-5-metoksy-indol-3-eddlksyre og 5-(2,4-difluorfenyl)-salicylsyre, samt ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable organiske eller uorganiske salter, karakterisert ved at:

I Kloridet av de angitte syrer omsettes med (3,4-isopro

pyliden )pyridoxin i nærvær av en syreakseptor, fortrinns-vis trietylamin, for derved å oppnå hydrokloridet av den ønskede ester av isopropylidenpyridoxin; og II a) det oppnådde hydroklorid hydrolyseres til den tilsvarende ester i vandig alkalisk medium; eller b) hydrolyseres under varme betingelser for å fjerne isopropylidengruppen for å oppnå pyridoxinesteren.