JPH04226959A - Ｎ−置換トリフルオロメチルフェニルテトラヒドロピリジンおよびこれを含む薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、腸の自動運動性障害の
治療のために有用な、Ｎ−置換４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジンに係わり、特に、下記一般式（Ｉ）のＮ−置換４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジン、およびその鉱酸または有機酸
との塩：

【０００２】

【化８】 ［但し、Ａは、−Ｅ−Ｇまたは−Ｌ−Ｍ；ここで、−Ｅ
−は炭素原子数２−４の直鎖または枝分れ鎖アルキレン
基、−Ｇは、ヒドロキシまたは（Ｃ１　−Ｃ４　）アル
コキシ−モノ置換ナフチル；ヒドロキシ、（Ｃ１　−Ｃ
４　）アルコキシまたは（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキル−
ジ置換ナフチル；またはメチレンジオキシ置換ナフチル
の群から選ばれた基、−Ｌ−は、−Ｑ−ＣＨ（ＯＨ）−
、但し−Ｑ−は炭素原子数１−３の直鎖または枝分れ鎖
アルキレン基、−Ｍは、ナフチル；ヒドロキシ、（Ｃ１
　−Ｃ４　）アルコキシまたは（Ｃ１　−Ｃ４　）アル
キル−モノまたはジ置換ナフチルまたはメチレンジオキ
シ置換ナフチル；ピリジル；および（Ｃ１　−Ｃ４　）
アルキル−ピリジルの群から選ばれた基］に関する。

【０００３】

【従来の技術】ＧＢ−Ａ−８８１８９４には、鎮痙性、
ＣＮＳ抑制および鎮静活性を有する、下記一般式の１−
アロイルアルキル−４−アリ−ル−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジンが開示されている。

【０００４】

【化９】 （但し、ＡｒおよびＡｒ´はホロフェニル、アルコキシ
フェニル、ジメトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、
チエニル、トリフルオロメチルフェニルまたはアルキル
フェニル基、Ａｌｋは炭素原子数３−６のアルキレン鎖
である）ベルギ−特許、ＢＥ−８３７８７８には、中間
体として、下記一般式のテトラヒドロピリジン、

【００
０５】

【化１０】 ［但し、Ａｒは、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロ
ゲン、ＣＦ３　のうちの１またはそれ以上で置換された
アリ−ル基を示し、Ｒ１　はなかんずく、下記の基、

【
０００６】

【化１１】 （但し、ｎは１、２、３または４を示し、Ｘは水素原子
又はハロゲンを示す）］が開示されている。

【０００７】フランス特許、ＦＲ−１４２１２０８には
、下記一般式のテトラヒドロピリジン誘導体、

【０００
８】

【化１２】 （但し、なかんずく、Ａｒは、任意にトリフルオロメチ
ルで置換されたフェニル基；Ｒ１　、Ｒ２　は単結合基
、Ｘは炭素原子数２または３のアルキレンまたはアルケ
ニレン、Ｚは単結合基または−ＣＨ２　、−ＣＨ（ＯＨ
）−，−ＣＯ−、または−ＣＨ（アルキル）−、Ｒ３　
はｍ−またはｐ−置換基、Ｒ４　およびＲ５　は水素原
子または置換基を示す）が開示されている。

【０００９】これらの化合物は、精神作用剤、低温症剤
、制吐剤、麻酔増強剤として記載されている。

【００１０】ドイツ特許出願ＤＥ−Ａ−２９０４８２６
には、下記一般式のテトラヒドロピリジン、

【００１１
】

【化１３】 （但し、Ｘは水素原子または塩素原子、Ｒは水素原子、
アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル−アルキ
ルから選ばれるもの）からなり、食欲不振誘発性を有し
、うつ病の治療にも有効なものが開示されている。

【００１２】ヨ−ロッパ特許出願、ＥＰ−Ａ−０００６
０１７６には、下記一般式の４−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ン、

【００１３】

【化１４】 （但し、Ｒは、シアノ、アセチル、炭素原子数３−７の
シクロアルキルを示し、Ａｌｋは炭素原子数１−４の直
鎖または枝分れ鎖アルキレン基およびその塩）であって
、食欲不振誘発性を有するものが開示されている。

【００１４】英国特許ＧＢ−２０８３４７６には、下記
一般式の４−アリ−ル−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン誘導体、

【００１５】

【化１５】 （但し、Ａｒは特に−ＣＦ３　で置換されたフェニル基
、Ｒはナフチル）が、精神作用剤として開示されている
。

【００１６】ヨ−ロッパ特許出願、ＥＰ−Ａ−０１０３
８１には、下記一般式のトリフルオロメチルフェニルテ
トラヒドロピリジン、

【００１７】

【化１６】 （但し、Ｒはピリジル、ピリジル−３−オキシド、また
はナフチル［（Ｃ１−Ｃ４　）アルキル基で置換された
もの、または非置換のもの］、Ａｌｋは炭素原子数２−
４の直鎖または枝分れ鎖アルキレン基）であって、食欲
不振誘発性を有するものが開示されている。

【００１８】最後に、ＷＯ−Ａ−８９０５７７９には、
下記一般式のＮ−アルキニル−テトラヒドロピリジン、

【００１９】

【化１７】 （但し、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　は水素原子またはアル
キル基、またはＲ２　、Ｒ３　が一緒になって別の結合
を表すもの、Ｒ４　はハロゲン原子、−ＣＦ３　または
アルキル基）であって、胃腸粘膜保護作用を有し、胃潰
瘍の防止、治療に有用なものが開示されている。

【００２０】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、Ｎ−置換ト
リフルオロメチルフェニルテトラヒドロピリジン（一般
式Ｉ）が、哺乳類において腸の自動運動性を向上させ、
抗便秘作用を有するとともに、良好な抗うつ病作用を有
することを見出だした。

【００２１】

【課題を解決するための手段】なお、本発明で、（Ｃ１
　−Ｃ４　）アルキルおよび（Ｃ１　−Ｃ４　）アルコ
キシとは、炭素原子数１−４の直鎖または枝分れ鎖アル
キルまたはアルコキシ基を意味するものであり、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、お
よびメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ
、ブトキシ等であり、このうち、メチル基およびメトキ
シ基が特に好ましい。

【００２２】また、「置換ナフチル」とは、５−、６−
、７−、８−の位置にて１または２個の置換基を有する
１−ナフチル、または２−ナフチルを意味する。

【００２３】本発明の一般式Ｉの化合物の塩は、鉱酸ま
たは有機酸とによる薬学的に許容しうる付加塩、塩素酸
塩、くえん酸塩、マレ−ト、タルトレ−ト、フマレ−ト
、グルコネ−ト、メタスルホネ−ト、２−ナフタレンス
ルホネ−ト等、および一般式Ｉの化合物の分離または結
晶化を容易にする鉱酸または有機酸とによる酸付加塩、
例えばピクレ−ト、オキサレ−ト等、の双方を含む。

【００２４】本発明で好ましい化合物は、Ａが−Ｅ−Ｇ
（但し、−Ｅ−は、−ＣＨ２　−ＣＨ２　−、但しこの
水素原子の一つはメチルで置換してもよい）であり、−
Ｇが、１または２個のヒドロキシまたはメトキシ基、ま
たは２個のメチル基で置換されたナフチルで表される一
般式Ｉの化合物である。

【００２５】本発明で好ましい化合物は、Ａが−Ｌ−Ｍ
（ここで−Ｌ−は、−Ｑ−ＣＨ（ＯＨ）−、但し−Ｑ−
は−ＣＨ２　−または−ＣＨ（ＣＨ３　）−）、−Ｍが
上記に述べたもの）で表される一般式Ｉの化合物である
。

【００２６】この後者のグル−プで特に好ましい化合物
は、−Ｍがナフチル；ヒドロキシ、メトキシまたはメチ
ル−モノまたはジ置換ナフチル；またはピリジルから選
ばれるものである。

【００２７】本発明の一般式Ｉの化合物およびその塩の
一般的製造方法は、以下の方法からなる。

【００２８】すなわち、下記構造式（ＩＩ）の４−（３
−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン、

【００２９】

【化１８】 を、下記構造式（ＩＩＩ）、 Ｘ−Ａ　　　　　　　　（ＩＩＩ） （但し、Ａは請求項１と同じ、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素
または適当な脱離基、例えばメタンンスルホネ−ト、ｐ
−トルエンスルホネ−ト）と、有機溶媒中で反応させる
ことからなる。

【００３０】有機溶媒としては、低級アルカノ−ル、例
えばエタノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、ｎ−ペンタノ−ルが
好ましい。しかし、他の溶媒、例えばヘキサン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリ
ル、ピリジン等を用いることもできる。

【００３１】反応は、少なくとも等モル量の塩基性縮合
剤、例えばアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩（例えば
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、第３アミン、例えばト
リエチルマミン）の存在下でおこなわれる。

【００３２】反応温度は室温から２００℃で行うことが
できる。

【００３３】一般に、反応は８０−１５０℃の温度で４
または５時間で完了する。この得られた最終製品は従来
と同様に行われ、これは適宜、適当な有機酸または無機
酸を用いて付加塩に変換してもよい。

【００３４】遊離塩基の付加塩への変換は、遊離塩基を
不活性有機溶媒、例えば低級アルカノ−ル（例えばエタ
ノ−ル、イソプロパノ−ル）、エ−テル（例えばジメト
キシエタンまたはイソプロピルエ−テル）、エステル（
例えばエチルアセテ−ト）、または脂肪族または芳香族
炭化水素（例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン）中で
、任意の酸で処理することにより容易に達成することが
できる。

【００３５】Ａが、−Ｅ−Ｇまたは−Ｌ−Ｍ［但し、−
Ｇ、−Ｌ−、−Ｍは上記と同じ、−Ｅ−は、−Ｒ−ＣＨ
２　−（Ｒは炭素原子数１−３の直鎖または枝分れ鎖ア
ルキレン基）］の上記一般式　（Ｉ）の化合物を得たい
場合は、下記一般式（ＩＶ）の化合物を還元し、

【００
３６】

【化１９】 （但し、−Ｔは−Ｒ−ＣＯ−Ｇまたは−Ｑ−ＣＯ−Ｍ（
ここで、−Ｒ−、−Ｑ−、−Ｇおよび−Ｍは上記と同じ
）所望により、得られた製品を対応する酸付加塩に変換
する。

【００３７】Ａが、−Ｅ−Ｇ（但し、−Ｅ−は、−ＣＨ
２　−Ｒ−）の上記一般式　（Ｉ）の化合物を得たい場
合は、カルボニル基のメチレン基への還元は、公知の任
意の方法でおこなうことができる。

【００３８】例えば、一般式（ＩＶ）　のカルボニル化
合物を、２０−４０％塩酸水溶液中（必要に応じ、水混
和性または非混和性有機溶媒の存在下で）、還流温度で
、過剰の亜鉛アマルガムで処理する、またはガス状塩化
水素を含む有機溶媒中で過剰の亜鉛アマルガムで処理す
るクレンメンセン（Ｃｌｅｍｍｅｎｓｅｎ）還元法；一
般式（ＩＶ）　のカルボニル化合物を、ヒドラジンまた
はヒドラジン水和物で処理し、得られたヒドラゾンを、
高沸点グリコ−ル中、ＮａＯＨまたはＫＯＨの存在下で
、１５０−２００℃に加熱して分解するか、または一般
式（ＩＶ）　のカルボニル化合物をｐ−トルエンスルホ
ニルヒドラジンと反応させ、対応するｐ−トルエンスル
ホニルヒドラゾンに変換させ、ついで得られた製品を、
文献、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７１，９３
，ｐ．１７９３以降に記載されている方法により、Ｎａ
ＢＨ４　またはＮａＢＨ３　ＣＮで還元するウルフ−キ
スナ−またはハング−ミンロン（Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈ
ｎｅｒ；Ｈｕａｎｇ−Ｍｉｎｌｏｎ）還元法を採用する
ことができる。

【００３９】反対に、Ａが−Ｌ−Ｍの上記一般式　（Ｉ
）の化合物を得たい場合は、カルボニル基を第２アルコ
−ルへ還元は、公知の方法、水素化アルミニウム、例え
ば水素化イソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素
化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４　）、またはリ
チウムおよび水素化トリアルコキシアルミニウム、水素
化ボロンナトリウム、水素化ボロン亜鉛、リチウムおよ
び水素化トリアルキルボラン、その他の同様な水素化物
であって、他の官能基に悪影響を及ぼすことなくカルボ
ニル化合物を、ヒドロキシメチレン基に変換しうるもの
を用いて行うことができる。

【００４０】還元反応は還元剤の種類に応じて適当に選
ばれる不活性有機溶媒中で行われる。もし、ＤＩＢＡＬ
を用いた場合は、好ましい有機溶媒はベンゼン、トルエ
ン、１，２−ジメトキシエタンであり、水素化アルミニ
ウムリチウムを用いた場合は、好ましい有機溶媒は、エ
チルエ−テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，
２−ジメトキシエタン等のエ−テルである。また、Ｎａ
ＢＨ４を用いる場合は、反応はメタノ−ル、またはエタ
ノ−ル中で行うことが好ましい。

【００４１】本発明の好ましい態様として、カルボニル
基のヒドロキシメチレンへの還元は、一般式（ＩＶ）　
の出発物質との関連においてほぼ等モル量またはやや過
剰の還元剤の存在下、不活性雰囲気で、０℃ないし溶媒
の還流温度の範囲、より好ましくは室温以下でおこなわ
れる。

【００４２】一般式（ＩＶ）　のカルボニル化合物の還
元が完了したとき、Ａが−Ｅ−Ｇまたは−Ｌ−Ｍ（但し
、−Ｇ、−Ｌ、−Ｍは上記同様、−Ｅ−は、−ＣＨ２　
−ＣＨ２　−）である一般式　（Ｉ）の化合物は、遊離
塩基またはその付加塩として回収される。

【００４３】Ａが、−Ｅ−Ｇ［但し、−Ｅ−は、−ＣＨ
２　−Ｒ−（−Ｒ−、および−Ｇは上記同様）］の上記
一般式　（Ｉ）の化合物は、下記一般式（Ｖ）の化合物
を還元することによっても得られる。これは、必要に応
じ、さらに酸付加塩に変換してもよい。

【００４４】

【化２０】 （但し、−Ｒ−、および−Ｇは上記同様）この場合、ア
ミド基の還元は、水素化アルミニウムまたは水素化リチ
ウムアルミニウム錯体（例えばＬｉＡｌＨ（ＯＣＨ３　
）３　またはＬｉＡｌＨ４　）を用い、不活性有機溶媒
（例えば、線状または環状エ−テル、例えばジエチルエ
−テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジ
メトキシエタン）中で、０℃ないし還流温度の範囲で行
われる。

【００４５】本発明の好ましい態様として、一般式（Ｖ
）の出発物質との関連においてほぼ等モル量のＬｉＡｌ
Ｈ４　が用いられ、反応は室温、不活性雰囲気下で、反
応溶媒としてテトラヒドロフランまたはエチルエ−テル
を用いて行われる。

【００４６】反応は約１時間で終了し、Ａが、−Ｅ−Ｇ
（但し、−Ｅ−は、−ＣＨ２　−Ｒ−）である一般式　
（Ｉ）の化合物が遊離塩基または酸付加塩として得られ
る。

【００４７】Ａが、−Ｌ−Ｍ［但し、−Ｌ−は、−Ｑ−
ＣＨ（ＯＨ）（−Ｑ−は−ＣＨ２　−、）］の上記一般
式　（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物を、下
記エポキシド（ＶＩ）、

【００４８】

【化２１】 と反応させることにより得られる。

【００４９】一般式（ＩＩ）の化合物と上記エポキシド
（ＶＩ）との縮合反応は、必要に応じアルカリ金属炭酸
塩のごとき塩基性縮合剤の存在下で、エタノ−ル、イソ
プロパノ−ル、ブタノ−ルのごとき低級アルカノ−ル中
で出発物質の混合物を加熱することによりおこなわれる
。

【００５０】好ましくは、この縮合反応は一般式（ＩＩ
）の化合物と、等モル量の上記エポキシド（ＶＩ）との
混合物を数時間、還流をおこなうことによりなされる。 反応が終了したとき、目的生成物は公知の手段により分
離され、必要に応じ酸付加塩に変換される。

【００５１】Ａが、−Ｅ−Ｇまたは−Ｌ−Ｍ（但し、−
Ｇまたは−Ｍは１または２個のメトキシ基で置換された
ナフチルを表す）で表される一般式（Ｉ）の化合物が得
られたとき、−Ｇまたは−Ｍが、脱メチル化により１ま
たは２個のヒドロキシル基で置換されたナフチルを表わ
す対応する化合物に変換してもよい。例えばメトキシ化
された化合物を、水または酢酸に溶かした濃臭酸溶液で
処理する。

【００５２】したがって、本発明の他の目的は、下記一
般式（Ｉ）の化合物およびその鉱酸または有機酸との塩
：

【００５３】

【化２２】 ［但し、Ａは、−Ｅ−Ｇまたは−Ｌ−Ｍ；ここで、−Ｅ
−は炭素原子数２−４の直鎖または枝分れ鎖アルキレン
基、−Ｇは、ヒドロキシまたは（Ｃ１　−Ｃ４　）アル
コキシ−モノ置換ナフチル；ヒドロキシ、（Ｃ１　−Ｃ
４　）アルコキシまたは（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキル−
ジ置換ナフチル；またはメチレンジオキシ置換ナフチル
の群から選ばれた基、−Ｌ−は、−Ｑ−ＣＨ（ＯＨ）−
、但し−Ｑ−は炭素原子数１−３の直鎖または枝分れ鎖
アルキレン基、−Ｍは、ナフチル；ヒドロキシ、（Ｃ１
　−Ｃ４　）アルコキシまたは（Ｃ１　−Ｃ４　）アル
キル−モノまたはジ置換ナフチルまたはメチレンジオキ
シ置換ナフチル；ピリジル；および（Ｃ１　−Ｃ４　）
アルキル−ピリジルの群から選ばれた基］の製造方法を
提供するものであって、以下の工程からなる。

【００５４】（ａ）下記構造式（ＩＩ）の４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジン、

【００５５】

【化２３】 を、下記構造式（ＩＩＩ）、 Ｘ−Ａ　　　　　　　　（ＩＩＩ） （但し、Ａは請求項１と同じ、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素
または適当な脱離基）と反応させ；または、（ｂ）Ａが
、−Ｅ−Ｇまたは−Ｌ−Ｍ［但し、−Ｇ、−Ｌ−、−Ｍ
は請求項１と同じ、−Ｅ−は、−Ｒ−ＣＨ２　−（Ｒは
炭素原子数１−３の直鎖または枝分れ鎖アルキレン基）
］の上記一般式　（Ｉ）の化合物を得たい場合は、下記
一般式（ＩＶ）の化合物を還元し、

【００５６】

【化２４】 （但し、−Ｔは−Ｒ−ＣＯ−Ｇまたは−Ｑ−ＣＯ−Ｍ（
ここで、−Ｒ−、−Ｑ−、−Ｇおよび−Ｍは請求項１と
同じ）；または、 （ｃ）Ａが、−Ｅ−Ｇ［但し、−Ｅ−は、−ＣＨ２　−
Ｒ−（−Ｒ−、および−Ｇは上記同様）］の上記一般式
　（Ｉ）の化合物を得たい場合は、下記一般式（Ｖ）の
化合物を還元し、

【００５７】

【化２５】 （但し、−Ｒ−、および−Ｇは上記同様）または、（ｄ
）Ａが、−Ｌ−Ｍ［但し、−Ｌ−は、−Ｑ−ＣＨ（ＯＨ
）（−Ｑ−は−ＣＨ２　−、および−Ｍは上記同様）］
の上記一般式　（Ｉ）の化合物を得たい場合は、４−（
３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジン（ＩＩ）を、下記エポキシド（Ｖ
Ｉ）、

【００５８】

【化２６】 （但し、−Ｍは上記同様）と反応させ、さらに、一般式
（Ｉ）の化合物が遊離塩基として得られたとき、これを
その付加塩に変換させ、または一般式（Ｉ）の化合物が
付加塩として得られたとき、これを対応する遊離塩基ま
たは他の付加塩に変換させ、またはＡが、−Ｅ−Ｇまた
は−Ｌ−Ｍ（但し、−Ｇまたは−Ｍは１または２個のメ
トキシ基で置換されたナフチルを表す）で表される一般
式（Ｉ）の化合物が得られたとき、−Ｇまたは−Ｍが、
脱メチル化により１または２個のヒドロキシル基で置換
されたナフチルを表わす対応する化合物に変換させる。

【００５９】一般式（ＩＩＩ）の出発化合物は、公知の
方法で容易に製造することができる。特に、Ａが、−Ｅ
−Ｇまたは−Ｌ−Ｍ（ここで、−Ｅ−は、−Ｒ−ＣＨ２
　−、−Ｇ、−Ｌ−、−Ｍは上記と同じ）の一般式（Ｉ
ＩＩ）の化合物は、下記構造式（ＶＩＩａ）　または　
（ＶＩＩｂ）　のハロゲン化酸、

【００６０】

【化２７】 （但し、−Ｒ−および−Ｑ−は上記同様、Ｙは塩素原子
または臭素原子等のハロゲン原子）を用い、ルイス酸の
存在下、通常の条件下（文献、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａ
ｆｔｓ　　ａｎｄ　　ｒｅｌａｔｅｄ　　ｒｅａｃｔｉ
ｏｎ、Ｖｏｌ．１−５、Ｉｎｒｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　　
Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，ニュ−ヨ−ク、１９６３−１９６
７参照）で、Ｈ−ＧまたはＨ−Ｍの化合物（−Ｇおよび
−Ｍは上記同様）のフリ−デル−クラフトアシル化をお
こない、ついでカルボニル基をメチレンまたはヒドロキ
シメチレンへ還元して製造することができる。

【００６１】このフリ−デル−クラフト反応は不活性有
機溶媒、例えば、硫化炭素、三塩化炭素、塩化メチレン
、塩化エチレン、ニトロベンゼン、ニトロメタン中で、
アシル化剤と等モルまたはより過剰のＡｌＣｌ３　、Ｆ
ｅＣｌ３　、ＳｂＣｌ４　、ＳｎＣｌ４　、ＺｎＣｌ２
　、ＢＦ３　、ＴｉＣｌ３　、その他ルイス酸のごとき
酸を用いて行われる。

【００６２】一般に、触媒を２つの反応体に添加し、ま
たは基剤ＨＧまたはＨＭを触媒とハロゲン化アシルの混
合物に加える。この反応は室温で進行するが、基剤およ
び反応体、反応溶媒および触媒等によっては、より低い
または高い温度、一般に−１５℃ないし反応混合物の還
流温度、好ましくは−１０℃ないし４０℃でおこなうこ
とができる。

【００６３】Ａが、−Ｅ−Ｇまたは−Ｌ−Ｍ（ここで、
−Ｇまたは−Ｍが１または２個のヒドロキシ置換基を有
する）の一般式（ＩＩＩ）の化合物を欲する場合は、ヒ
ドロキシ基と反応しないフリ−デル−クラフト触媒、た
とえばＺｎＣｌ２　、ＢＦ３　を用いるか、ハロゲン化
アシル（ＶＩＩ）を化合物ＨＧ´またはＨＭ´（化合物
ＨＧまたはＨＭに対応し、ヒドロキシ基が対応するメチ
ルエ−テルとして保護されている）と反応させ、反応の
のち、このメチル基を、高温でこのアシル化生成物をＡ
ｌＣｌ３　の追加量で処理することにより除去する。

【００６４】ナフタレンまたはピリジン部分の置換基の
種類、位置によっては、フリ−デル−クラフト反応によ
り一般式Ｘ−Ｒ−ＣＯ−ＧまたはＸ−Ｑ−ＣＯ−Ｍの化
合物の異性体を生じさせる。

【００６５】もし、異性体の混合物が得られたときは、
カルボニル基の還元の前、または後にコラムクロマトグ
ラフィにより単一の異性体に分離することができる。

【００６６】上述の還元工程において、従来の方法を適
用することもできる。

【００６７】Ａが、−Ｅ−Ｇ（ここで、−Ｅ−は−ＣＨ
２　−Ｒ−、−Ｒ−および−Ｇは上記同様）の一般式（
ＩＩＩ）の化合物は、下記の対応する酸（ＶＩＩＩ）、

【００６８】

【化２８】 をその低級アルキルエステル、特にエチルエステルに変
換し、そのエステル基を、ＬｉＡｌＨ４　のごとき混合
水素化物を用い、第１アルコ−ル基に還元し、酸Ｈ−Ｘ
を用い求核置換反応によりヒドロキシ基を基Ｘで置換す
る（ここでＸは正極化したアルコ−ル炭素原子を攻撃す
る）。

【００６９】代わって、−Ｒ−次第では、一般式（ＶＩ
ＩＩ）の酸が種々の方法で作られる。

【００７０】例えば、−Ｒ−が−ＣＨ２　−の一般式（
ＶＩＩＩ）の酸が、化合物Ｇ−Ｈをブロモ酢酸またはク
ロロ酢酸との混合物を、触媒量のＫＢｒの存在下で、数
時間加熱し、クロマトグラフィで分離することにより製
造することができる。

【００７１】その他、好ましくは、−Ｒ−が−ＣＨ２　
−の一般式（ＶＩＩＩ）の酸を３段階法で製造すること
ができる。すなわち、第１段階として、式、Ｇ−Ｈの化
合物のフリ−デル−クラフトアシル化が、塩化アセチル
または臭化アセチルを用い、ＡｌＣｌ３　または他のル
イス酸のごときフリ−デル−クラフト触媒の触媒量の存
在下でおこなわれ、第２段階として、モルホリンに溶か
したアセチル化物および過剰の硫黄の混合物を数時間還
流させ、アセチル基をモルホリニルチオアセチルに変換
させ、第３段階として、得られた生成物を、反応混合物
の還流温度で、エタノ−ル中で、水酸化ナトリウムで処
理し、得られた酸（ＶＩＩＩ）ナトリウム塩を酸加水分
解することにより製造される。

【００７２】得られた生成物は、カルボキシ基に関しα
位置の炭素原子のアルキル化により、対応するα−メチ
ル、α−エチル、α，α−ジメチル誘導体（Ｒは−ＣＨ
（ＣＨ３　−、−ＣＨ（ＣＨ２　ＣＨ３　）−、または
−Ｃ（ＣＨ３　）２　−）に変換することができる。こ
れは、水素化ナトリウムおよびジメチルホルムアミドに
溶かしたヨウ化メチルまたはエチルの化学量論量を用い
ておこなうことができる。

【００７３】さらに、−Ｒ−が−ＣＨ２　−または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３−の一般式（ＶＩＩＩ）の化合物をＡｒｎｄ
ｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ反応により、対応する化合物（ここ
で、−Ｒ−は−ＣＨ２　−ＣＨ２　−または−ＣＨ２　
−ＣＨ（ＣＨ３　）−を表す）に変換することができる
。この方法は塩化チオニルにより処理しカルボキシル基
を塩化アシルに変換し、この塩化アシルをジアゾメタン
と反応させ、得られた生成物を酸化銀で処理して所望の
製品に変換させる（Ｆ．ＡｒｎｄｔおよびＢ．Ｅｉｓｔ
ｅｒｔ著、Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，６８，２００（１９３５
）参照）。

【００７４】Ａが−Ｅ−Ｇ（−Ｅ−は−ＣＨ（ＣＨ３　
）−ＣＨ（ＣＨ３　）−）の一般式（ＶＩＩＩ）の化合
物は、一般式Ｇ−Ｈの化合物を、フリ−デル−クラフト
アルキル化反応に従いルイス酸の触媒量の存在下で、等
モル量のＹ−ＣＨ（ＣＨ３　）−ＣＨ（ＣＨ３　）−Ｙ
（Ｙは上記同様）のハロゲン化アルキルで処理すること
により製造することができる。もし、一般式（ＩＩＩ）
の化合物（Ｘが塩素、臭素以外のもの）を必要とする場
合は、Ｘ基を異なる脱離基で置換すればよい。

【００７５】特別な場合、入手できる出発物質の種類に
よっては、一般式（ＩＩＩ）の化合物の製造のための別
の常套手段を用いることもできる。

【００７６】一般式（ＩＶ）の出発物質は、４−（３−
トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン（ＩＩ）を式、Ｘ−Ｒ−ＣＯ−Ｇ（Ｉ
Ｘａ）またはＸ−Ｑ−ＣＯ−Ｍ（ＩＸｂ）の化合物と、
上記化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）との間の反応に準じた
反応条件下で反応されることによりおこなうことができ
る。

【００７７】式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）の化合物は
、式、Ｈ−ＧおよびＨ−Ｍの化合物を、式、Ｙ−Ｒ−Ｃ
Ｏ−ＹまたはＹ−Ｑ−ＣＯ−Ｙのω−ハロアルカン酸と
、フリ−デル−クラフト反応に従い、メチレンまたは塩
化エチレン中ＡｌＣｌ３　を用い、好ましくは室温下で
、反応させることにより製造することができる。

【００７８】反応の終点でクロマトグラフィにより生成
物を分離し、一般式（ＩＩ）　の化合物と反応させ、化
合物（ＩＶ）を得る。

【００７９】式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）の化合物で
、−Ｒ−および−Ｑ−が−ＣＨ２　−であり、Ｘが塩素
、臭素であるものは、式、ＣＨ３　−ＣＯ−ＧまたはＣ
Ｈ３　−ＣＯ−Ｍの対応するアセチル化誘導体から出発
して得ることができる。すなわち、クロロホルムまたは
塩化メチレンのような不活性有機溶媒中で、等モル量の
塩素、または臭素で処理することにより製造することが
できる。

【００８０】一般式（Ｖ）の化合物は、４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジン（ＩＩ）を式（ＶＩＩＩ）、Ｇ−Ｒ−ＣＯ
−ＯＨ（−Ｒ−および−Ｇは上記同様）の酸の官能基誘
導体とを、有機溶媒中で、温度−１０℃ないし溶媒の沸
点の範囲で、反応させることにより得ることができる。

【００８１】適当な官能基誘導体としては、活性化遊離
酸、無水物、混合無水物、活性エステル、ハロゲン化ア
シル、好ましくは塩化物を使用することができる。

【００８２】活性エステルのうち、ｐ−ニトロフェニル
エステルが特に好ましい。しかし、メトキシフェニル、
トリチル、ベンズヒドリル等のエステルを使用すること
もできる。

【００８３】反応温度は−１０℃ないし溶媒の沸点の範
囲とするが、一般には室温ないし５０℃で行われる。酸
（ＶＩＩＩ）の官能基誘導体として塩化アシルが用いら
れたときの場合のように、反応が発熱的である場合は低
い温度で反応を行うことが好ましい。

【００８４】反応溶媒としては、メタノ−ル、エタノ−
ルのようなアルコ−ル、塩化メチレン、ジクロロエタン
、クロロホルムのようなハロゲン化溶媒等を用いること
ができる。しかし、反応体との相溶性のよい他の溶媒、
例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ヘキサン等の
炭化水素を使用してもよい。

【００８５】反応は、塩酸、その他の酸が反応時に遊離
する場合、プロトン受容体、例えばアルカリ金属炭酸塩
、第３アミンの存在下でおこなってもよい。好ましくは
、反応は、ベンゾトリアゾイル−Ｎ−オキシトリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ−
ト（ＢＯＰ）および第３脂肪族アミンの存在下で遊離酸
から出発して行われる。

【００８６】一般式（ＶＩ）　の化合物は、対応するク
ロロヒドリンまたはブロモヒドリンの環化により得るこ
とができる。すなわち、アルカノ−ルのごとき極性有機
溶媒に溶かしたクロロヒドリンまたはブロモヒドリンの
溶液を静かに加熱することにより製造しうる。このクロ
ロヒドリンまたはブロモヒドリンは、メタノ−ル、エタ
ノ−ルのごときアルカノ−ル中で対応するケトンとＮａ
ＢＨ４　とをその場で反応させ、直接、環化する。

【００８７】出発物質、Ｇ−ＨおよびＭ−Ｈは公知の化
合物であり、公知の方法により容易に製造しうる。

【００８８】新規な出発物質、式（ＶＩ）　および（Ｖ
）（ここで、−Ｔ、−Ｒ−、−Ｇ、−Ｍは上記と同様）
および有機酸または無機酸との酸付加塩は、本発明の他
の一つの目的である。

【００８９】一般式（Ｉ）の化合物およびその薬理学的
に許容しうる酸付加塩は、腸の運動活性を有し、腸の自
動運動性障害および便秘の治療に有用であることが見出
だされた。

【００９０】以下、本発明の化合物の抗便秘活性を評価
するために、ラットの便の排出を評価するテストを行っ
た。

【００９１】オスラットＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ＢＲ（チ
ャ−ルス川、イタリ−）体重、２２０−２５０ｇ、８ａ
．ｍ．に個々のグリッドフロアコンテンション籠に収容
した。　　テスト中において水を自由に与えながら断食
させた。１１：３０ａ．ｍ．にテスト化合物を、体重１
ｋｇ当たり水２ｍｌに溶かし経口、または皮下を介して
投与した。治療スケジュ−ルはランダム表により計画し
、各々８匹からなる群を作った。薬剤投与時において、
ラットの直腸は静かに圧力をかけ、残留糞を人工的に空
にし、ラットを元の籠に戻した。糞のペレットは皮下投
与（ｓ．ｃ．）ののち９０分後、または経口投与（ｐ．
ｏ．）ののち２１０分後に集めた。その数、重さを測定
した。糞のペレットはオ−ブンで４０℃で１０時間乾燥
し、その乾燥重量を測定した。５−６時間後、その重量
はもはや変わらずほぼ同一の残留水分を含んでいた。

【００９２】テスト化合物の評価は９０分（ｓ．ｃ．）
、２１０分（ｐ．ｏ．）における排出糞の乾燥重量に基
づいて行った。その結果の統計的分析は、ダンカン（Ｄ
ｕｎｃａｎ）のニュ−マルチプル分析テストを使用した
。

【００９３】テスト化合物の効果は、糞１ｇ（乾燥）の
排出を誘発するテスト化合物のド−ズ量として、活性指
数（ＡＩ−１ｇ）を用いた。この指数はｌｏｇド−ズ／
活性逆行（ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）ライン（ｐ＜０．０
５）から推定した。

【００９４】ベヒクルのみを与えた対照テスト動物から
は糞の排出はほとんどなかった。

【００９５】テスト化合物を大量に与えた動物において
は、最大１２−１６個の糞ペレット（乾燥重量１．４−
１．８ｇ）の排出が認められた。これより多い排出のも
のは下痢が認められ定量が不可能であった。

【００９６】本発明の一般式（Ｉ）の化合物の代表的な
ものは、薬剤として、ＡＩ−１ｇが１５ｍｇ／ｋｇ　　
ｐ．ｏ．以下、５ｍｇ／ｋｇ　　ｓ．ｃ．以下であるこ
とを示した。

【００９７】特に好ましい化合物は実施例２、６、７の
もので、ＡＩ−１ｇが３ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．以下であっ
た。

【００９８】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は腸の自動
運動性向上に用いることができ、一般式（Ｉ）の化合物
、またはその塩の１以上を活性成分として、薬学的担体
および賦形剤とともに用いることができる。

【００９９】本発明の一般式（Ｉ）の化合物またはその
薬学的に許容しうる塩は、経口投与、皮下投与、経腸投
与など任意の方法で投与することができる。しかし、経
口投与が好ましく、その他の方法を利用する必要はない
。 投与量は使用化合物の種類、便秘の状態、患者の体重、
投与方法等により適宜決定しうる。

【０１００】一般に、７０ｍｇ、好ましくは４０ｍｇ以
下（ｐ．ｏ．）で用いられ、非経口投与の場合は、０．
１−２５ｍｇである。

【０１０１】患者の状態に適応させるため、初めは最小
投与量（０．１−５ｍｇ、好ましくは０．５−２．５ｍ
ｇ、子供は少ない量とする）で１日当たり２、３回投与
し、状態をみて量、回数を徐々に増やすようにする。

【０１０２】本発明の一般式（Ｉ）の化合物を含む薬剤
組成物は公知の方法で製薬することができ、例えば経口
投与の場合、錠剤、カプセル、エリキシル、シロップと
して用いることができる。

【０１０３】錠剤の場合、主成分を担体、例えばゼラチ
ン、澱粉、ラクト−ス、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、アラビアゴム等と混合する。この錠剤は糖その他
でコ−ティングしたり、溶解速度を遅らすように処置し
てもよい。

【０１０４】カプセルは活性成分を稀釈剤とともに、軟
質または硬質のカプセルに充填して作られる。

【０１０５】カプセル、エリキシルまたはドロップとし
て用いる場合、甘味剤、防腐剤例えばアカロリック（ａ
ｃａｌｏｒｉｃ）、メチルパラベン、プロピルパラベン
、芳香剤、着色剤等を液体ベヒクルに入れて用いること
ができる。

【０１０６】水分散性の粉体、顆粒の場合、分散剤、湿
潤剤、ポリビニルピロリドンのような懸濁剤、甘味剤、
芳香剤等を混入させてもよい。

【０１０７】活性成分は、マイクロカプセル、マイクロ
エマルジョンとして添加剤とともに製剤してもよい。

【０１０８】経口投与の場合、投与単位は活性成分を０
．１−５０ｍｇ、好ましくは０．５−１０ｍｇ含めるこ
とができるが、これより多く用いてもよい。

【０１０９】非経口投与の場合は、活性成分に加えて、
薬学的に許容しうる液状または固体の無菌ベヒクルが含
まれる。

【０１１０】その他、安定剤、湿潤剤、懸濁剤、分散剤
を含めることもできる。

【０１１１】非経口投与用の組成物は膜フィルタ−（Ｍ
ｉｌｌｉｐｏｒｅ　　フィルタ−）を用い濾過により微
生物を除去するか、殺菌剤を添加して滅菌してもよい。 これらの組成物は固体として用意し、使用に際し、水、
その他の注射用溶媒に溶解、懸濁させて用いられる。

【０１１２】非経口投与の場合は、活性成分を０．０５
−２５ｍｇ、好ましくは０．１−５ｍｇ含むようにして
製剤される。

【０１１３】

【実施例】製造例Ｉ ６，７−ジメトキシ−２−ナフチル酢酸（ａ）　　６，
７−ジメトキシ−２−アセチルナフタレン（６ｇ，０．
０２６モル）、硫黄（１ｇ，０．０３モル）、モルホリ
ン（５．５ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸の触媒
量（触媒としての有効量、以下同じ）からなる混合物を
還流温度にて４時間加熱した。ついで、この混合物を冷
却し、エタノ−ル（２０ｍｌ）を添加した。これを一晩
室温にて静置したのち、析出物を濾過により回収し、ベ
ンゼン（１００ｍｌ）から再結晶させ、４−［（６，７
−ジメトキシ−ナフチ−２−イル）チオアセチル］モル
ホリン（４．８ｇ）を得た。Ｍ．ｐ．：１３４−１３６
℃。

【０１１４】（ｂ）　　この得られた製品（４．７ｇ，
０．０１４モル）、ＮａＯＨ（２．３ｇ，０．０５７モ
ル）、エタノ−ル（５０ｍｌ）および水（２３ｍｌ）か
らなる混合物を還流温度にて４時間加熱した。ついで、
この混合物を濃縮、乾固し、残渣を水に溶解させた。こ
の水溶液をエチルエ−テルで洗浄し、濃塩酸をｐＨ約１
になるまで添加した。ついで、この目的製品を再結晶さ
せた（２．３ｇ）。Ｍ．ｐ．：１３４−１３６℃。

【０１１５】製造例Ｉ ６，７−ジメトキシ−ナフチ−２−イル）オキシラン（
ａ）　　クロロホルム（３０ｍｌ）に溶かした臭素（４
．５ｇ，０．０２９モル）の溶液を、クロロホルム（７
０ｍｌ）／メタノ−ル（１５ｍｌ）混合物に溶かした６
，７−ジメトキシ−２−アセチルナフタレン（６．７ｇ
，０．０２９モル）溶液に滴下した。この反応混合物の
色が消えたとき、この混合物を濃縮、乾固し、残渣をエ
チルエ−テル／イソプロピルエ−テル混合物で処理した
。得られた固体をメタノ−ルで擦り砕き、６，７−ジメ
トキシ−２−（２−ブロモアセチル）ナフタレン（６ｇ
）を得た。Ｍ．ｐ．：１２０−１２２℃。

【０１１６】（ｂ）　　ＮａＢＨ４　（１．６ｇ）を、
メタノ−ル（８０ｍｌ）に懸濁させた液に滴下した。反
応混合物の温度を４０℃に上昇させ、得られた溶液を１
時間攪拌し、ついで濃縮、乾固させた。得られた残渣を
酢酸エチルに溶解し、水洗し、ついで濃縮、乾固させた
。得られた残渣をイソプロピルエ−テルで擦り砕き、目
的化合物（２．６ｇ）を得た。Ｍ．ｐ．：１１５−１１
７℃。

【０１１７】実施例　　１ １−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル］−２−（
６−メトキシ−ナフチ−２−イル）プロパン塩酸塩（ａ
）６−メトキシ−α−メチル−２−ナフチル酢酸（３．
５ｇ，０．０１５モル）、トリエチルアミン（４．３ｍ
ｌ，０．０３モル）、４−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸
塩（３．９ｇ，０．０１５モル）およびベンゾトリアゾ
イル−Ｎ−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウ
ムヘキサフルオロホスフェ−ト（ＢＯＰ）（６ｇ，０．
０１５モル）をメチレンクロリド（４０ｍｌ）に溶かし
た溶液を室温で４時間攪拌した。ついで酢酸エチル（１
５０ｍｌ）を添加し、その混合物を順次、水、１０％Ｎ
ａＨＣＯ３　、水、１ＮのＨＣｌおよび水で洗浄した。 ついで、この反応混合物をシリカ上に濾過し、濃縮、乾
固し、濃い油状の１−［４−（３−トリフルオロメチル
フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１
−イル］−２−（６−メトキシ−ナフチ−２−イル）プ
ロパン（４ｇ）を得た。

【０１１８】（ｂ）　　得られた製品をテトラヒドロフ
ラン（４０ｍｌ）に溶かした溶液を、テトラヒドロフラ
ン（１０ｍｌ）に溶かしたＬｉＡｌＨ４　（０．７ｇ，
０．０１８モル）の懸濁液に滴下し、反応混合物を３時
間攪拌した。これに水（１．５ｍｌ）を滴下し、さらに
２時間、攪拌を続けた。ついで、この混合物を濾過し、
濾液を濃縮、乾固させ、得られた残渣を酢酸エチル（８
０ｍｌ）に溶かした。この溶液をシリカ上に濾過し、濃
縮、乾固させた。この残渣をアセトンに溶解させ、これ
に塩化水素を加えた。

【０１１９】析出した塩酸塩を濾過により回収し、アセ
トン（４０ｍｌ）から再結晶させ、１−［４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリド−１−イル］−２−（６−メトキシ−ナフ
チ−２−イル）プロパン塩酸塩（１．５ｇ）を得た。 Ｍ．ｐ．：１８２−１８４℃。

【０１２０】実施例　　２ １−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル］−１−（
ナフチ−２−イル）エタノ−ル塩酸塩４−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジン（２．７ｇ，０．０１モル）、炭酸カリウム
（２．７ｇ，０．０２モル）、および２−ナフチル−オ
キラン（２．７ｇ，０．０１５モル）をブタノ−ル（５
０ｍｌ）に溶かした混合物を還流温度にて２時間加熱し
た。この混合物をついで濃縮、乾固させ、その残渣を酢
酸エチルに溶解させ、得られた溶液を水で洗い、さらに
濃縮、乾固させた。得られた残渣をエチルエ−テルで擦
り砕き、濾過し、熱いイソプロパノ−ルに溶解させた。 これに濃塩酸を加え、その塩酸塩を結晶化させ、目的化
合物（１．９ｇ）を得た。Ｍ．ｐ．：２４５−２４７℃
。

【０１２１】実施例　　３ １−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル］−２−（
６−メトキシ−ナフチ−２−イル）エタン塩酸塩（ａ）
６−メトキシ−２−ナフチル酢酸（１．８ｇ，０．００
９モル）、トリエチルアミン（２．４ｍｌ，０．０１８
モル）、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１
，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（２．４ｇ
，０．００９モル）およびベンゾトリアゾイル−Ｎ−オ
キシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフル
オロホスフェ−ト（ＢＯＰ）（３．７ｇ，０．００９モ
ル）をメチレンクロリド（４０ｍｌ）に溶かした溶液を
室温で５時間攪拌した。ついで濃縮、乾固し、残渣をエ
チルエ−テル／水混合物に溶解し、有機相を分離し、１
ＮのＨＣｌ、水、５％ＮａＯＨおよび水で洗浄した。つ
いで、この反応混合物をシリカ上に濾過し、濃縮、乾固
し、濃い油状の１−［４−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−
イル］−１−オクソ−２−（６−メトキシ−ナフチ−２
−イル）エタン（３．１ｇ）を得た。

【０１２２】（ｂ）　　得られた製品（３ｇ，０．００
７モル）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かした
溶液を、エチルエ−テル（３０ｍｌ）に溶かしたＬｉＡ
ｌＨ４　（０．５ｇ，０．０１３モル）の懸濁液に滴下
し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。これに水（１
．２ｍｌ）を滴下し、さらに２時間、室温で攪拌を続け
た。 ついで、この混合物を濾過し、濾液を濃縮、乾固させ、
得られた残渣を酢酸エチルに溶かした。この溶液を水洗
、乾燥し、ＨＣｌ飽和イソプロパノ−ルをこれに加えた
。析出した塩酸塩を濾過により回収し、９５％エタノ−
ルから再結晶させ、目的化合物（２ｇ）を得た。Ｍ．ｐ
．：２６０−２６３℃。

【０１２３】実施例　　４ １−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル］−２−（
６−ヒドロキシ−ナフチ−２−イル）エタン臭酸塩実施
例３で得られた１−［４−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−
イル］−２−（６−メトキシ−ナフチ−２−イル）エタ
ン塩酸塩（０．６ｇ，０．００１３モル）、および酢酸
（２０ｍｌ）に溶かした３３％ＨＢｒを還流温度にて４
時間加熱した。

【０１２４】得られた析出物を濾過により回収し、９５
％エタノ−ルから再結晶させ、目的化合物（０．３ｇ）
を得た。Ｍ．ｐ．：２１０−２１２℃。

【０１２５】実施例　　５ １−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル］−２−（
６，７−ジメチル−ナフチ−２−イル）エタン塩酸塩（
ａ）６，７−ジメチル−２−ナフチル酢酸（１ｇ，０．
００４６モル）、トリエチルアミン（１．３ｍｌ，０．
００９モル）、４−（３−トリフルオロメチルフェニル
）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１
．２ｇ，０．００４６モル）およびベンゾトリアゾイル
−Ｎ−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェ−ト（ＢＯＰ）（１．８ｇ，０．
００４６モル）をメチレンクロリド（３０ｍｌ）に溶か
した溶液を室温で４時間攪拌した。ついで濃縮、乾固し
、残渣をエチルエ−テルに溶解し、有機相を分離し、水
、１ＮのＮａＯＨ、水、１ＮのＨＣｌおよび水で洗浄し
た。ついで、この反応混合物をシリカ上に濾過し、濃縮
、乾固し、１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル
］−１−オクソ−２−（６，７−ジメチル−ナフチ−２
−イル）エタン（０．６ｇ）を得た。

【０１２６】（ｂ）　　得られた製品（６ｇ，０．００
１４モル）およびＬｉＡｌＨ４　（０．２５ｇ，０．０
０６モル）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）およびエ
チルエ−テル（１０ｍｌ）に溶かした懸濁液を室温で３
時間攪拌した。これに水（０．７ｍｌ）を滴下し、さら
に２時間、室温で攪拌を続けた。ついで、この混合物を
濾過し、濾液を濃縮、乾固させ、得られた残渣をイソプ
ロパノ−ルに溶かした。この溶液をエタノ−ル中でＨＣ
ｌで酸性化し、再結晶させ、目的化合物（０．２ｇ）を
得た。Ｍ．ｐ．：２４５−２４７℃。

【０１２７】実施例　　６ １−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル］−２−（
６，７−ジメトキシ−ナフチ−２−イル）エタン塩酸塩 （ａ）６，７−ジメトキシ−２−ナフチル酢酸（２．３
ｇ，０．００９３モル）、トリエチルアミン（２．５ｍ
ｌ，０．０１８モル）、４−（３−トリフルオロメチル
フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩
酸塩（２．４ｇ，０．００９モル）およびベンゾトリア
ゾイル−Ｎ−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェ−ト（ＢＯＰ）（３．８ｇ
，０．００９モル）をメチレンクロリド（５０ｍｌ）に
溶かした溶液を室温で４時間攪拌した。ついで濃縮、乾
固し、残渣をエチルエ−テル／水混合物に溶解し、有機
相を分離し、１ＮのＨＣｌ、水、１ＮのＮａＯＨ、水で
洗浄した。ついで、この反応混合物を濃縮、乾固し、得
られた残渣をクロマトグラフィ（エチルエ−テル／酢酸
エチル：１／１を溶出液として用い）により精製し、１
−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２
，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル］−１−オク
ソ−２−（６，７−ジメトキシ−ナフチ−２−イル）エ
タン（２．６ｇ）を得た。

【０１２８】（ｂ）　　得られた製品（２．６ｇ，０．
００５７モル）をエチルエ−テル（４０ｍｌ）に溶解し
たものを、エチルエ−テル（２０ｍｌ）に溶解したＬｉ
ＡｌＨ４　（０．５ｇ，０．０１３モル）の懸濁液に滴
下し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。過剰のＬｉ
ＡｌＨ４　は水（１．２ｍｌ）を注意深く添加して破壊
した。ついで、この混合物を一晩静置し、濾過し、濾液
を１ＮのＮａＯＨ、水で洗浄した。有機相を分離し、濃
縮、乾固し、得られた残渣をイソプロパノ−ルに溶かし
、ＨＣｌで酸性化し、再結晶させ、目的化合物（１．５
ｇ）を得た。Ｍ．ｐ．：２１５−２１７℃。

【０１２９】濃縮、乾固させ、得られた残渣を酢酸エチ
ル（８０ｍｌ）に溶かした。この溶液をシリカ上に濾過
し、濃縮、乾固させた。この残渣をアセトンに溶解させ
、これに塩化水素を加えた。

【０１３０】析出した塩酸塩を濾過により回収し、アセ
トン（４０ｍｌ）から再結晶させ、１−［４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリド−１−イル］−２−（６−メトキシ−ナフ
チ−２−イル）プロパン塩酸塩（１．５ｇ）を得た。 Ｍ．ｐ．：１８２−１８４℃。

【０１３１】実施例　　７ １−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル］−２−ヒ
ドロキシ−２−（６−ジメトキシ−ナフチ−２−イル）
エタン塩酸塩（６，７−ジメトキシ−ナフチ−２−イル
）オキシラン（２．５ｇ，０．０１４モル）、４−（３
−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン（３．１ｇ，０．０１３モル）をメ
タノ−ル（５０ｍｌ）に溶かした溶液を室温で４時間攪
拌した。ついで、これを一晩静置し、濾過した。回収し
た生成物を沸騰エタノ−ル（２０ｍｌ）および３７％Ｈ
Ｃｌに溶解させ、再結晶させ、目的化合物（１．５ｇ）
を得た。Ｍ．ｐ．：２３２−２３４℃。

【０１３２】実施例　　８ １−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル］−２−ヒ
ドロキシ−２−（ピリド−２−イル）エタン塩酸塩２−
ピリジル−オキシラン（１．２１ｇ，０．０１モル）（
ＪＡＣＳ，１９７６，９８（７），１９５２）および４
−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン（２．４ｇ，０．０１モル）
を無水エタノ−ル（４５ｍｌ）に溶かした溶液を４時間
還流させた。この混合物を濃縮、乾固させ、その残渣を
シリカゲルコラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／メタ
ノ−ル：９／１を溶出液として用い）により精製した。 目的生成物を含む部分を一緒にし、蒸発、乾固させた。 この残渣をアセトンに溶解させ、これに塩化水素イソプ
ロパノ−ルを加えた。

【０１３３】析出物を回収し、イソプロパノ−ル（１４
０ｍｌ）から再結晶させ、目的化合物（１．５ｇ）を得
た。Ｍ．ｐ．：１９２−１９６℃。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　下記一般式（Ｉ）のＮ−置換４−（３
   −トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テ
   トラヒドロピリジン、およびその鉱酸または有機酸との
   塩：【化１】 但し、Ａは、−Ｅ−Ｇまたは−Ｌ−Ｍ；ここで、−Ｅ−
   は炭素原子数２−４の直鎖または枝分れ鎖アルキレン基
   、−Ｇは、ヒドロキシまたは（Ｃ１　−Ｃ４　）アルコ
   キシ−モノ置換ナフチル；ヒドロキシ、（Ｃ１　−Ｃ４
   　）アルコキシまたは（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキル−ジ
   置換ナフチル；またはメチレンジオキシ置換ナフチルの
   群から選ばれた基、−Ｌ−は、−Ｑ−ＣＨ（ＯＨ）−、
   但し−Ｑ−は炭素原子数１−３の直鎖または枝分れ鎖ア
   ルキレン基、−Ｍは、ナフチル；ヒドロキシ、（Ｃ１　
   −Ｃ４　）アルコキシまたは（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキ
   ル−モノまたはジ置換ナフチルまたはメチレンジオキシ
   置換ナフチル；ピリジル；および（Ｃ１　−Ｃ４　）ア
   ルキル−ピリジルの群から選ばれた基。
2. 【請求項２】　　Ａ４−（３−トリフルオロメチルフェ
   ニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンからな
   る請求項１に記載の化合物、但しＡは、−Ｅ−Ｇであり
   ；−Ｅ−は、−ＣＨ２　−ＣＨ２　−、但しこの水素原
   子の一つはメチルで置換してもよい；−Ｇは請求項１と
   同じ。
3. 【請求項３】　　Ａ４−（３−トリフルオロメチルフェ
   ニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンからな
   る請求項１に記載の化合物、ここでＧ−は、ヒドロキシ
   またはメトキシ−モノ置換ナフチル；またはヒドロキシ
   、メトキシまたはメチル−ジ置換ナフチルから選ばれた
   もの。
4. 【請求項４】　　Ａ４−（３−トリフルオロメチルフェ
   ニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンからな
   る請求項１に記載の化合物、但しＡは、−Ｌ−Ｍ、ここ
   で−Ｌ−は、−Ｑ−ＣＨ（ＯＨ）−、但し−Ｑ−は−Ｃ
   Ｈ２　−または−ＣＨ（ＣＨ３　）−、−Ｍは請求項１
   と同じ。
5. 【請求項５】　　Ａ４−（３−トリフルオロメチルフェ
   ニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンからな
   る請求項４に記載の化合物、但し−Ｍは、ナフチル；ヒ
   ドロキシ、メトキシまたはメチル−モノまたはジ置換ナ
   フチル；またはピリジルから選ばれたもの。
6. 【請求項６】　　請求項１に記載の一般式　（Ｉ）化合
   物の製造方法であって、 （ａ）下記構造式（ＩＩ）の４−（３−トリフルオロメ
   チルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
   ン、 【化２】 を、下記構造式（ＩＩＩ）、 Ｘ−Ａ　　　　　　　　（ＩＩＩ） （但し、Ａは請求項１と同じ、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素
   または適当な脱離基）と反応させ；または、（ｂ）Ａが
   、−Ｅ−Ｇまたは−Ｌ−Ｍ［但し、−Ｇ、−Ｌ−、−Ｍ
   は請求項１と同じ、−Ｅ−は、−Ｒ−ＣＨ２　−（Ｒは
   炭素原子数１−３の直鎖または枝分れ鎖アルキレン基）
   ］の上記一般式　（Ｉ）の化合物を得たい場合は、下記
   一般式（ＩＶ）の化合物を還元し、【化３】 （但し、−Ｔは−Ｒ−ＣＯ−Ｇまたは−Ｑ−ＣＯ−Ｍ（
   ここで、−Ｒ−、−Ｑ−、−Ｇおよび−Ｍは請求項１と
   同じ）；または、 （ｃ）Ａが、−Ｅ−Ｇ［但し、−Ｅ−は、−ＣＨ２　−
   Ｒ−（−Ｒ−、および−Ｇは上記同様）］の上記一般式
   　（Ｉ）の化合物を得たい場合は、下記一般式（Ｖ）の
   化合物を還元し、 【化４】 （但し、−Ｒ−、および−Ｇは上記同様）または、（ｄ
   ）Ａが、−Ｌ−Ｍ［但し、−Ｌ−は、−Ｑ−ＣＨ（ＯＨ
   ）（−Ｑ−は−ＣＨ２　−、および−Ｍは上記同様）］
   の上記一般式　（Ｉ）の化合物を得たい場合は、４−（
   ３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−
   テトラヒドロピリジン（ＩＩ）を、下記エポキシド（Ｖ
   Ｉ）、 【化５】 （但し、−Ｍは上記同様）と反応させ、さらに、一般式
   （Ｉ）の化合物が遊離塩基として得られたとき、これを
   その付加塩に変換させ、または一般式（Ｉ）の化合物が
   付加塩として得られたとき、これを対応する遊離塩基ま
   たは他の付加塩に変換させ、またはＡが、−Ｅ−Ｇまた
   は−Ｌ−Ｍ（但し、−Ｇまたは−Ｍは１または２個のメ
   トキシ基で置換されたナフチルを表す）で表される一般
   式（Ｉ）の化合物が得られたとき、−Ｇまたは−Ｍが、
   脱メチル化により１または２個のヒドロキシル基で置換
   されたナフチルを表わす対応する化合物に変換させるこ
   とを特徴とする製造方法。
7. 【請求項７】　　下記一般式（ＩＶ）で表される化合物
   ：【化６】 ［但し、−Ｔは−Ｒ−ＣＯ−Ｇまたは−Ｑ−ＣＯ−Ｍ（
   −Ｒ−および−Ｑ−は、炭素原子数１−３の直鎖または
   枝分れ鎖アルキレン基）：−Ｇは、ヒドロキシまたは（
   Ｃ１　−Ｃ４　）アルコキシ−モノ置換ナフチル；ヒド
   ロキシ、（Ｃ１　−Ｃ４　）アルコキシまたは（Ｃ１−
   Ｃ４　）アルキル−ジ置換ナフチル；またはメチレンジ
   オキシ置換ナフチルの群から選ばれた基：−Ｍは、ナフ
   チル；ヒドロキシ、（Ｃ１　−Ｃ４　）アルコキシまた
   は（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキル−モノまたはジ置換ナフ
   チルまたはメチレンジオキシ置換ナフチル；ピリジル；
   および（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキル−ピリジルの群から
   選ばれた基）］およびその鉱酸または有機酸との塩。
8. 【請求項８】　　下記一般式（Ｖ）で表される化合物：
   【化７】 （但し、Ｒは炭素原子数１−３の直鎖または枝分れ鎖ア
   ルキレン基：−Ｇは、ヒドロキシまたは（Ｃ１　−Ｃ４
   　）アルコキシ−モノ置換ナフチル；ヒドロキシ、（Ｃ
   １　−Ｃ４　）アルコキシまたは（Ｃ１　−Ｃ４　）ア
   ルキル−ジ置換ナフチル；またはメチレンジオキシ置換
   ナフチルの群から選ばれた基である）。
9. 【請求項９】　　活性成分として、請求項１に記載の一
   般式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容し得る酸付加
   塩の少なくとも１つを、薬学的に許容し得る担体または
   賦形剤とともに含む薬剤組成物。
10. 【請求項１０】　　腸の自動運動性障害の治療のために
    用いられる請求項９に記載の薬剤組成物。