JPH06509332A

JPH06509332A - 芳香族化合物、それらを含む医薬組成物、及び治療におけるそれらの使用

Info

Publication number: JPH06509332A
Application number: JP5502085A
Authority: JP
Inventors: スウエイン，クリストフアー・ジヨン; テイール，マーテイン・リチヤード; ウイリアムス，ブライアン・ジヨン
Original assignee: メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド
Priority date: 1991-07-05
Filing date: 1992-07-03
Publication date: 1994-10-20
Also published as: IL102418A0; ATE133657T1; EP0522808A3; AU2244092A; IE72090B1; US5629347A; DE69208088T2; DE69208088D1; CA2110513A1; EP0593557B1; AU664188B2; WO1993001160A1; IE922185A1; EP0522808A2; EP0593557A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】芳香族化合物、それらを含む医薬組成物、及び治療におけるそれらの使用本発明は、タキキニン拮抗剤として有用な、ある種の芳香族化合物に関する。特に本発明の化合物は、ジフェニル等の部分及び置換又は未置換のアミン部分を含む。

クキキニン類は哺乳動物の組織全体に広く分布し、中枢神経系内にも末梢神経系及び循環系中にも認められる一群の天然ペプチドである。３つの知られている哺乳動物タキキニンの構造は次の通りである；Ｐ物質。

＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌ　ｎ−Ｇ　１　ｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇ　１　ｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２ニユーロキニンＡ。

旧５−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−＾５ｐ−３ｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−１１ｅｔ−ＮＨＩニューロキニンＢ：＾ｓｐ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓ−＾ｓｐ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ− Ｍｅｔ−ＮＨ２例えば、Ｐ物質は、疼痛感の神経伝達［０ｔｓｕｋａ等、“Ｒ。

ｌｅ　ｏｆ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ　ａｓ　ａ　５ｅｎｓｏｒｙ　Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ　ｉｎ　５ｐｉｎａｌＣｏｒｄ　ａｎｄ　Ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ　Ｇａｎｇｌｉａ　”　１１９８２年度神経系におけるＰ物質、Ｃ１ｂａ財団シンボンウム９１．１３〜３４　（Ｐｉｔａ＋ａ口発行））　と０ｔｓｕｋａ及びＹａｎａｇｉｓａｖａＳ”Ｄｏｅｓ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ　Ａｃｔａｓ　ａ　Ｐａ１ｎ　Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ　？”　ＴＩＰＳ　（１９８７年１２月）８５０６〜５１０　］　、特に片頭痛（Ｂ、　Ｅ、Ｂ、　Ｓａｎｄｂｅｒｇら、Ｊ、　Ｍｅｄ　Ｃｈｅわりがあると信じられている。これらのペプチドは胃腸（Ｇ１）障害及び炎症性腸疾患のようなＧｌ管の疾患にも関連するとされている［Ｍａｎｔｙｈら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９８ｇ）　２５　（３）８１７〜３７及びり、　Ｒｅｇｏｌｉ　Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｃ１ｕｓｔｅｒ　Ｈｅａｄａｃｈｅ″　（５ｉｃｕｔｅｒｉら編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ。

アムステルダム（１９８７年）発行）８５ページ］。Ｐ物質が関与し得る関節炎に対する神経原性機序があるという仮説も立てられているＩＫｉｄｄら＾Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ　ｌｌｅｃｈａｎｉｓｍ　ｆｏｒ　Ｓｙｌｌｍｅｔｒｉｃａｌ　＾ｒｔｈｒｉｔｉｓ″　（Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ、　１９８９年１１月１１日）及びＧｒ１３ｎｂｌａｄ　ら“Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ　ｉｎ　５ｙｎｏｖｉｕ園ｏｆ　Ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ＾ｒｔｈｒｉｔｉｓ　ａｎｄ　０ｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ”　（Ｊ。

Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ、　（１９８８）１５（１２）　１８０７〜１０１　］　。

従って、Ｐ物質は慢性関節リウマチ及び変形性関節症のような疾患の炎症性応答に関与すると信じられている［　０’　Ｂｙｒｎｅら、＾ｒン拮抗剤が有用であると考えられる他の疾患領域はアレルギー性状態［Ｈａｍｅｌｅｔら、Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｐｈａｒ＋ｎａｃｏｌ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ。

（１０）　３５６４〜９］、血管拡張、気管支痙撃、内臓の反射調節又は神経細胞調節［ＩＢｎｔｙｈら、ＰＮＡＳ（１９８８）８５３２３５〜９　］であって、多分、アルツハイマー型老年痴呆、アルツハイマー病及びダウン症候群において、β−アミロイド媒介神経変性変化［Ｙａｎｋｎｅｒら、５ｃｉｅｎｃｅ（１９９０）　２５０　、２７９−８２１を阻止又は遅滞することによる。Ｐ物質は多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症のような脱髄疾患［Ｊ、　Ｌｕｂｅｒ−Ｎａｒｏｄら、Ｃ，１，Ｎ、　Ｐ、第十へ回会議、１９９２年６月２８日〜７月２日に提示されたポスター、印刷中］及び膀胱排尿反射先進のような膀胱機能の障害（Ｌａｎｃｅｔ、　１９９２年５月１６日号、１２３９）にも関与する。

その上更に、タキキニンは次の障害にも影響することが示唆されている。即ち、うつ病、気分変調、慢性閉塞性気道疾患、ウルシかぶれのような過敏性障害、狭心症及びレノ−病のような血管痙筆疾患、強皮症及び好酸球性肝蛭病のような線維症及び膠原病、肩手症候群のような反射性交感神経性異栄養症、アルコール中毒症のような噌癖障害、ストレス関連身体障害、神経障害、神経痛、全身性エリテマトーンスのような免疫増強又は抑制に関連する障害（欧州特許出願第０４３６３３４号）、結膜炎、春季カタル等のような眼病、並びに接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹及び他の湿疹様皮膚炎のような皮膚疾患（欧州特許出願第０３９４９８９号）である。

本発明者らは、タキキニンの強力なアンタゴニストである一群の非ペプチドを見い出した。

以下の化合物は公知である：ＤＬ−ジフェニルアラニンベンジルエステル（Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　３２　（４）　、　８９ｇ（１９８９））　；２−ベンズアミド−３，３−ジフェニルプロパノイルベ　。

ンズアミド（Ｊ、　Ｏｒｇ、　ＣｈｅＩｌｌ、、η、１８１５（１９５８））　；２−ベンズアミド−３，４−ジフェニルーブタノイルベンズアミド（Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、　２７．２４０６（１９６２））。

従って、上記化合物自体には特許保護は要求されない。

上記化合物を含む医薬組成物又は治療における該組成物の使用はこれまでに開示されてはおらず、これは本発明の範囲内である。

欧州特許出願第３３０９４０号は、式（１）：〔式中、Ｒ１は特に芳香族基であり；Ｒ２及びＲ３はＣ１−６脂肪族であるか、又は−緒になって別のへテロ原子を含み得る環を形成し；Ｒ４は芳香族基であり：Ｒ５は特に芳香族基であり。

Ｒ６は特にＨであり。

Ｘは結合又はＣＨ，であり；Ｙは特にＣｌ−６ヒドロカルビルであり；Ｚは特に結合である〕の化合物を開示している。

上記化合物は、マウスにおいて抗うつ作用を有すると言われている。

英国特許第１３７７３５０号は、式（２）〔式中、ＲはＣ１−４アルキルでありＳＲ１は特にＨ又は低級アルキルであり；Ｒ２は特にアラルケニル基でありＳＲ３はＨ又はＣＨ８である〕の化合物を開示している。

上記化合物は、モルフインアンタゴニストであって鎮痛活性を有すると言われている。

本発明は、式（■）：〔式中、Ｑは、Ｒ１１ＣＲｌ　ＯＲＩ　１又はＣＨ２Ｒ９ＣＲＩＯＲ”〔ここでＲ９はＨ又はヒドロキシであり、Ｒ’０及びＲ１１はそれぞれ独立に、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたベンジル、Ｃ５−７シクロアルキル又は（Ｃ５−７シクロアルキル）メチルを表わす〕を表わしＳＲ１及びＲ２は独立に、Ｈ；ヒドロキシ、シアノ、Ｃ０Ｒ１、Ｃ０ＯＲ’、Ｃ０ＮＲ″ＲｂＳＣＯＣ＋− ｓアルキルＮＲ″Ｒ５、Ｃ０ＮＲ１２Ｃ＋−ｓアルキルＯＲ”、ＣＯＮ　Ｒ”Ｃ＋−ａアルキルＣ０ＮＲ’Ｒｈ又はＮＲ″Ｒｂ〔ここでＲｏ及びＲｂはそれぞれ独立に、Ｈ，Ｃ，−、アルキル、（ＣＩ−Ｓアルキル、Ｃｌ−６アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニル、（フェニル環がＣｌ−６アルキル、Ｃｌ−６アルコキン、ハロ及びトリフルオロメチｌしの１つ以上で任意に置換された）フェニル（ＣＩ−４アルキル）を表わすか、又はＲｏ及びＲ５は一緒になりで、オキソで任意に置換された鎖（ＣＨ２）−（ここでｐは４又は５であり、１つのメチレン基は、酸素原子又は基ＮＲ”（ここでＲｘは１１又はＣｌ−６アルキルである）で任意に置換されていてよい〕を形成し、ＲＩ　２は■１、ＣＩ−Ｓアルキル、（ＣＩ−Ｓアルキル、Ｃｌ−１１アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニル、又は（フェニル環がＣトロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、）翫口及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニル（ＣＩ−４アルキル）を表わす〕によって任意に置換されたＣ１−６フルキル；　（フェニル環が０１− ６アルキル、ＣＩ−６アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニル（ＣＩ−４アルキル）；ＣＩ−８アルケニル；ＣＩ− 。

アルキニル；　ＣＯＲ’；　Ｃ０ＯＲ’；　ＣＯＣ＋−ｇアルキルハロ；ＣＯＣ＋−ｇアルキルＮ　Ｒ’Ｒ”　；　ＣＯＮ　Ｒ”Ｃ＋−＠アルキルＣＯＮ　Ｒ’ Ｒ″ｌ；　Ｃ０ＮＲ″Ｒｂ；又はＳＯ，Ｒ”；　にこでＲｏ、Ｒｂ及びＲ１２は前記定義の通りである〕を表わすか、又はＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソで任意に置換された鎖（ＣＨ２）。〔ここでｑは４又は５であり、１つのメチレン基は酸素原子又は基ＮＲ”（ここでＲ”はＨ又はＣｌ−６アルキルである）で任意に置換されていてよい〕を形成し；Ｒ３はＨ，Ｃ，、アルキル又はＣＩ−、アルケニルを表わしＲ４は、それ自体がＣＩ−Ｓアルキル、Ｃ！−８アルケニル、Ｃ１−、アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、ＳＲ”、ＳＯＲ’、Ｓｏ！Ｒ”、ＯＲｅ、ＮＲｅＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ ’、ＮＲｅＣ０ＯＲ’、Ｃ０ＯＲ’及びＣ０ＮＲ’Ｒ’　（：：でＲ”及びＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ，Ｃ，−、アルキル、フェニル又はトリフルオロメチルを表わす〕の１つ以上で任意に置換されていてよいフェニル基で置換されたＣ１− 、アルキルを表わし；Ｘ及びＹはそれぞれＨを表わすか、又はＸ及びＹは一緒になって基＝０を表わし；Ｚは、０、Ｓ又はＮＲフ〔ここでＲ７は１１又はＣ１−６アルキルを表わす〕を表わす〕の化合物又はその塩もしくはプロドラッグを提供するが、但し以下のものは除（：ＤＬ−ジフェニルアラニンベンジルエステル；２−ベンズアミド−３，３−ジフェニルプロパノイルベンズアミド；及び２−ベンズアミド−３，４−ジフェニル−ブタノイル−ベンズアミド。

本書中のいずれに関しても引用されるアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、直鎖、分枝若しくは環式の基を表わし得る。例えば、適当なアルキル基にはメチル、エチル、ｎ−又はイソ−プロピル、ｎ−１ｓｅｃ−、イソ−又はｔｅｒｔ −ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロベンチル又はシクロアキル、及びシクロプロピルメチルのようなシクロアルキル−アルキル基を含み、適当なアルケニル基にはビニル及びアリルを含み、適当なアルキニル基にはプロパルギルを含む。

本書の用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。

Ｒ１１１及び／又はＲ１＋が置換フェニル又はベンジル基を表わす場合、適当な置換基は、Ｃ１ｌアルキル、ｃｌ−。アルコキン、ハロ及びトリフルオロメチルから選択される１、２又は３つの置換基を含む。

１つの実施態様においては本発明は、式（Ｉａ）：（１ｑ）［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ；ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲ１３、Ｃ００Ｒ１３、ＣＯＮ　Ｒ’３Ｒｌ’、ＣＯＣｌ−４アルキルＮＲＩ３Ｒ１４、ＣＯＮ　Ｒ”Ｃ、−、フルキルＯＲ”、Ｃ０ＮＲ１３Ｃ，４フルキルＣ０ＮＲ ”Ｒ”又はＮＲ１３Ｒ”〔ここでＲ１３及びＲ１４はそれぞれ独立に、Ｈ，Ｃ， −、アルキル、（ＣＩ−Ｓアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニル、（フェニル環がＣＩ−。アルキル、Ｃ１１アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニル（ＣＩ−４アルキル）を表わす〕によって任意に置換されたＣ４−、アルキル、（フェニル環がＣｔ−Ｓアルキル、Ｃｌ−６アルコキン、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニル（ＣＩ−４アルキル）：Ｃ２−ｇアルケニル；Ｃ２−６アルキニル：　Ｃ０ＲＩ”；’Ｃ０ＯＲ＋３；　ＣＯＮ　ＨＲ１３：　ＣＯＣｌ−４アルキルＮ　Ｒ’３Ｒ目、Ｃ０ＮＲ”Ｃ１−、アルキルＣＯＮ　Ｒ＋３Ｒ目：Ｃ０ＮＲ”Ｒ目；又は５ＯｔＲ１３；　［ここでＲ１”及びＲ１４は前記定義の通りである］を表わすか、又はＲ１及びＲ２は一緒になって鎖（ＣＨ２）。

〔ここでｑは４又は５であり、１つの非末端メチレン基は酸素原子又は基ＮＲ” （ここでＲ”はＨ又はＣｌ−６アルキルである）で任意に置換されていてよい〕を形成し：Ｒ３は１（又はＣ１−６アルキルを表わし。

Ｒ４は、それ０１本が０１−６アルキル、Ｃ２−ｓアルケニル、Ｃ２−、アルキニル、ハロ、／アノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、Ｓ　ＣＩ−１３、Ｓ　ＯＣ）（、、、ＳＯ□ＣＨ３、ＯＲ’、ＮＲ’Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲｃＣＯＯＲ’、Ｃ０ＯＲ’及びＣ０ＮＲ’Ｒ’　（ここでＲｏ及びＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ，ＣＩ−Ｓアルキル、フェニル又はトリフルオロメチルを表わす〕の１つ以上で任意に置換されていてよいフェニル基で置換されたＣｌ −３アルキルを表わし；各Ｒ５は独立に、ｃＩ−１アルキル、Ｃｌ−６アルコキシ、ハロ又はトリフルオロメチルを表わし；各Ｒ６は独立に、Ｃｌ−６アルキル、Ｃｌ−１アルコキシ、ハロ又はトリフルオロメチルを表わし：ｎ及びｍはそれぞれ０、■、２又は３を表わし；Ｘ及びＹはそれぞれＨを表わすか、又はＸ及びＹは一緒になって基＝Ｏを表わし；Ｚは、０、Ｓ又はＮＲ７〔ここでＲ７はＨ又はｃｌ−６アルキルを表わす〕を表わす〕の化合物並びにその塩及びプロドラッグを提供するが、但し以下のものは除く：ＤＬ−ジフェニルアラニンベンジルエステル；及び２−ベンズアミド−３，３− ジフェニルプロパノイルベンズアミド。

上記実施態様において特定のサブグループをなす化合物は、Ｒ１及びＲ２が独立に、Ｈ，ＣＩ−、アルキル、（フエニル環か０１−６アルキル、ｃｌ−８アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニル（ＣＩ−４アルキル）　、ＣＯＲ”、Ｃ０ＯＲ＋５又はＣ０ＮＨＲＩ５（ここでＲｏ５は、ＣＩ、アルキル又は（ＣＩ−Ｓアルキル、Ｃｌ−６アルコキン、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニルである〕を表わし；Ｒ４は、それ自体がＣＩ−Ｓアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＳＣＨ３、Ｓ　ＯＣＩ（３、ＳＯ，ＣＨ８，０ＲｅＳＮＲ”Ｒ６、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲ″Ｃ０ＯＲ’、Ｃ０ＯＲ’及びＣ０ＮＲ’Ｒ’（ここでＲｏ及びＲ’は独立に、Ｈ，Ｃ，、アルキル、フェニル又はトリフルオロメチルを表わす〕の１つ以上で任意に置換されていてよいフェニル基で置換されたＣ１−３アルキルを表わす化合物である。

Ｑは基ＲＩＩｃ　ＲＩＯＲ目を表わすのが好ましい。Ｒ９はＨを表わすのが好ましく、更にＲ１０及びＲ＋’の少なくとも一方は任意に置換されたフェニルを表わすのが好ましい。より好ましくはＲ”及びＲ目の一方は任意に置換されたフェニルを表わし、他方は任意に置換されたフェニル及び任意に置換されたベンジルから選択される。ＲＩＯ及びＲ”が任意に置換されたフェニル又は任意に置換されたベンジルを表わす場合、これらは未置換フェニル又は未置換ベンジルを表わすのが好ましい。ＲＩＧ及びＲ目の両方が任意に置換されたフェニル、特に未置換フェニルであるのは特に好ましい。

基Ｒ１及びＲ２に適当なものとしては、Ｈ，Ｃ，−、アルキル（特に、メチル、エチル、プロピル及びシクロプロピルメチル）：例えばシアノ、ヒドロキシ、ＮＨ，、ＣＯ、Ｃ＋−、アルキル、Ｃ０２Ｈ，Ｃ０ＮＲ”Ｒ”、ＣＯＮ　Ｒ”Ｃ＋ −ｓフルキルＯＲ’、特にＣ０ＮＨＣ，、アルキル０ＨＳＣＯＮＲ”ＣＩ−＠フル＋１ＬｔＮＲ”Ｒ”、特ニＣＯＮ　ＨＣＨ２ＣＨｚ　Ｎ　（ＣＨ３）２、及びＣ０ＮＲ１２ＣＩ−６アルキルＣＯＮ　Ｒ’Ｒ”、特にＣＯＮ　ＨＣＨ２ＣＯＮ　Ｈ２で任意に置換されたＣｌ−６アルキル；５Ｏ２Ｒ”、特に５Ｏ＝ＣＨ３；　ＣＯＲ’、特にＣ０（ＣＩ−、アルキル）及びＣ０（ＣｓＨｓ）；　Ｃ０２Ｃ１−４アルキル：Ｃ０ＮＲ’Ｒ１′：　ＣＯＣｌ−４アルキルハロ、特にＣ０ＣＨ，ＣＩ　；ＣＯＣｌ−ｓアルキルＮ　Ｒ’Ｒ”、特にＣ０ＣＨｓＮＲ″Ｒ５、例えばＣ０ＣＨ２ＮＨ，又はＣＯＣＨ２Ｎ　（ＣＨｓ）ｚ　；　Ｃ＋−ａアルケニル、特にアリル；及び（ＣＨ２）４、（ＣＨｚ）ｓ、（ＣＨ２）ｚＯ（ＣＨｚ）ｚ及び（ＣＨ２）２Ｎ　ＨＣＯＣＨ２のごとき鏑を挙げることかできる。

１つの好ましいグループの本発明化合物においては、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立にＨ又はＣ１−６アルキル、特にＨ又はメチルである。このグループで特に好ましいのは、Ｒ１及びＲ２の両方がメチルを表わす化合物である。

別の好ましいグループの本発明の化合物においては、Ｒ１及びＲ２の少な（とも一方は、シアノ、Ｃ０２Ｈ１ＣＯｚｃｌ−６アルキル、Ｃ０ＮＲ’Ｒｈ、Ｃ０ＮＲ１２Ｃ１−４アルキルＣＯＮ　Ｒ”Ｒｂ及びＣＯＮ　Ｒ’　”　Ｃ＋　−４フルキルＯＲ’から選択される基で任意に置換された、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＩ−（（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｃ）（３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ（Ｃ）（２ＣＨ２ＣＨ３）及びＣＨ（Ｃ）（（ＣＨ３）りから選択されるアルキル鎖、好ましくはＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）を表わすか、又はＲ１及びＲ２は一緒になって、上記式（１）で定義したような鎖（ＣＨ２）、、（ここで、非末端メチレン基の１つは基ＮＲｘ、例えばＮＨで置換されており、鎖の炭素原子の１つはオキソて置換されているのが好ましい〕を形成するっ上記の好ましいグループの化合物は、カルシウムチャンネルレセプターにおいて特に低レベルの活性を示すという利点を有する。

上記好ましいグループの化合物において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、基Ｃ０ＮＲ″Ｒ′′で置換されたＣ１−４直鎖状又は分枝状アルキル鎖を表わす場合、Ｒｏ及びＲ１′の少な（とも一方は［Ｉ以外のものであるのが好ましく、Ｃ１−６アルキル、例えばメチルであればより好ましく、Ｒ１及びＲ２の他方はＩ −ｒ以外のものであるのが好ましく、Ｃｌ−６アルキル、例えばメチルであればより好ましい。

上述の低カルシウムチャンネル活性の利点を有する別のサブグループの化合物は、Ｒ１及びＲ２の少な（とも一方が、基Ｃ０ＮＲＩ２ＣＩ−４アルキルＮＲ″″ Ｒｂ１例えばＣＯＮ　ＨＣ。

−４アルキルＮＨ（ＣＩ−４アルキル）又はＣ０ＮＨＣ，−、アルキルＮ（ＣＩ −４アルキル）２で置換された、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＩ　（ＣＨ２ＣＨｓ）、Ｃ（ＣＨ５）（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ２ＣＩＩ　２ＣＨｓ）及びＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）から選択されるアルキル鎖、好ましくはＣＨ，又はＣＨ（ＣＨ３）を表わす化合物によって示される。

基Ｒ３に適当なものとしてはＨ及びメチル、好ましくはＨを挙げることができる。

Ｒ４は、置換フェニル基である置換基を有するＣｉ３アルキル鎖を表わすのが適当である。適当なフェニル置換基としては、メチル、メトキシ、ニトロ、シアノ、ハロ及びトリフルオロメチルを挙げることができる。好ましくはＲ４は、置換フェニル基によって置換されたメチルを表わす。

１つ又は２つの置換基がフェニル環に存在するのが好ましい。より好ましくはＲ４は、３．５−ジ置換フェニルで置換されたメチルを表わす。特に好ましいのは　Ｒ４が３．５−ジメチルフェニル又は３，５−ビストリフルオロメチルフェニルで置換されたメチルを表わす化合物である。

Ｘ及びＹはそれぞれがＨを表わすのが好ましい。

Ｚは、オキサ又は基ＮＨを表わすのが適当である。好ましくはＺはオキサを表わす。

好ましいサブグループをなす本発明化合物は、式（Ｉｂ）〔式中、Ｑは上記式（りで定義した通りであるが、好ましくはＲＱ　ｃ　ＲＩ　ＯＲＩ　１１より好ましくはベンズヒドリル（ＣＨ（フェニル）２）であり：Ｈｔ、ｏ及びＲ２１はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲ’、Ｃ０ＯＲ”、Ｃ０ＮＲ”Ｒ’、ＣＯＣＩ−、アルキルＮ　Ｒ’ＲｂＳＣＯＮ　ＲＩ２Ｃ＋−ＳアルキルＯＲ”、Ｃ０ＮＲ１２（：、、アルキルＣ０ＮＲ″Ｒ１又はＮＲ″Ｒ”（ここでＲ１及びＲ１′はそれぞれ独立に、Ｉ（、ＣＩ−Ｓアルキル、（ＣＩ−Ｓアルキル、Ｃトロアルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニル、（フェニル環がＣｔ−Ｓアルキル、Ｃ，− 、アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニル（Ｃ３−４アルキル）を表わすか、又はＲｏ及びＲ１は一緒になって、オキソで任意に置換された！Ｊｌ（ＣＨ２）、（ここでｐは４又は５であり、１つのメチレン基は酸素原子又は基ＮＲ”　（ここでＲ８は上記定義の通りである）で任意に置換されていてよい〕を形成し、ＲＩはＨｑＣｌ−１１アルキル、（Ｃｔ−Ｓアルキル、ＣＩ・アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニルである〕で任意に置換されたＣＩ−Ｓアルキル；　（フェニル環が０１−６アルキル、Ｃ，−、アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニル（ＣＩ４アルキル）；（フェニル環が０１−６アルキル、ＣＩ−。アルコキシ、ハロ又はトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニル（Ｃ１，、□４アルキル）；Ｃ２−１１アルケニル；Ｃ２−。アルキニル；　ＣＯＲ”；　Ｃ０ＯＲ”；　ＣＯＣ＋−。

アルキルハロ；ＣＯＣｌ−、アルキルＮＲ’Ｒｂ；　Ｃ０ＮＲＩＩＣ＋−ＳアルキルＣ０ＮＲ”Ｒｂ、Ｃ０ＮＲ”Ｒｂ、又は５０２Ｒ−〔ここでＲａ及びＲｂは前記定義の通りである〕を形成し、又はＲ２０及びＲ２１は一緒になって、鎖（ＣＩ、）、（ここでｑは４又は５であり、１つのメチレン基は酸素原子又は基ＮＲ”（ここでＲＸは上記定義の通りである）で任意に置換されていてよい〕を形成し；ｆｊ、２２及びＲ２３はそれぞれ独立に、Ｈ，Ｃ，−、アルキル、Ｃ６−６アルケニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、ＳＲｃ、ＳＯＲ”、Ｓｏ、Ｒ″、ＯＲｅ、ＮＲ’Ｒ’、ＮＲｃＣＯＲ’、ＮＲｃＣＯＯＲ’、Ｃ００Ｒ’又はＣ０ＮＲｃＲ’　（こ、：、ＴＲｃ及びＲ６は前記定義の通りである）を表わす〕の化合物並びにその塩及びプロドラッグによって示される。

式（１ｂ）の化合物の１つのサブグループは、式（Ｉｃ）Ｃ式中、Ｒ３＋１及びＲ３１はそれぞれ独立に、Ｈ；ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲ１３、Ｃ００Ｒ＋３、Ｃ０ＮＲＩ３Ｒ１’、ＣＯＣｌ−４アルキルＮ　Ｒ１３Ｒ１４、Ｃ０ＮＲ１３Ｃ，−４アルキルＯＲ目、Ｃ０ＮＲ”Ｃｌ−４アルキルＣ０ＮＲＩ３Ｒ”又はＮ　Ｒ＋３Ｒ目〔ここでＲＩ３及びＲＩ４は上記式（Ｉａ）において定義した通りである〕で任意に置換されたＣｌ−４アルキル；ＣＩ４アルケニル：Ｃ２−５アルキニル、ＣＯＲ１３、Ｃ０ＯＲ”、Ｃ０ＮＨＲ１３、ＣＯＣ、−、アルキルＮ　）ｊ　＋３Ｒ１４、Ｃ０ＮＲＩ３０１−４アルキルＣＯＮ　Ｒ１３Ｒ’４、Ｃ０ＮＲ”Ｒ”又は５ｏｌＲ１３［ここでＲＩ３及びＲ１４は前記定義の通りである〕を表わすか、又はＲ２Ｏ及びＲ３１は一緒になって前記定義のごとき鎖（ＣＨ２）−を形成し；Ｒ３２及びＲ３３はそれぞれ独立に、Ｈ，Ｃ，−、アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＣＩ−句アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、ヒドロキシ、フェノキシ又はアミノを表わし：ｎ及びｍは前記定義の通りである〕の化合物並びにその塩及びプロドラッグによって示される。

式（Ｉｃ）の化合物の１つのサブグループは、Ｒ３Ｏ及びＲ３１が独立に、Ｈ，Ｃ，−６アルキル、（フェニル環がＣ，−。

アルキル、Ｃト、アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニル（ＣＩ−４アルキル）、ＣＯＲ３＠、ＣＯＯＲ３＠又はＣ０ＮＨＲ”［ここでＲ１６は、Ｃ，−、アルキル又は（フェニル環がＣ２−、アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニルである］を表わす化合物によって示される。

１つの好ましいグループをなす式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ４０及びＲ２＋の少なくとも一方が、シアノ、Ｃ０ＩＨ，Ｃ０ｘ（ＣＩ−ｓフルキル）、Ｓｏ、Ｒ”、Ｃ０ＮＲ”Ｒ’、Ｃ０ＮＲ目Ｃ１−４アルキルＣ０ＮＲ″Ｒｈ又はＣＯＮ　ＨＣｒ　−ｓアルキルＯＲ”から構成される装置換された、ＣＨ，、ＣＨ（ＣＨｓ）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨｓ）、Ｃ（ＣＨ５）（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＩ（ＣＨｚＣＨｔＣＨｓ）及びＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）りから選択されるアルキル鎖、好ましくはＣＨ，又はＣＨ（ＣＨ，）を表わすか、又はＲＩＯ及びＲｚｔが一緒になって、上記式（１）で定義したごとき鎮（ＣＨＩ）、（ここで、非末端メチレン基の１つは基ＮＲ”、例えばＮＨで置換されており、鎖の炭素原子の１つはオキソで置換されているのが好ましい〕を形成する化合物である。

別の好ましいグループをなす式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ２Ｏ及びＲｚｔの少なくとも一方が、基ＣＯＮ　Ｒ”Ｃ、−、フル＋／Ｌ、ＮＲ’Ｒ″でｌｌ換さしｆ、 −１ＣＨ，、ＣＨ（ＣＨｓ）、Ｃ（ＣＨｌ）２、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨｓ）、Ｃ（ＣＨ５）（ＣＨｘｃ　Ｈｓ）、ＣＨ（ＣＨｚｃ　Ｈ２ＣＨ３）及びＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）がら選択されるアルキル鎖、好ましくはＣＨ！又はＣＨ（ＣＨ３）を表わす化合物である。

基Ｎ　Ｒｊ　Ｄ　Ｒ２１＋＝好ましいものとしテハ、Ｎ　ＨＣＨ（ＣＨｓ）ＣＯＮ　Ｈｚ、　Ｎ　ＨＣＨ２ＣＯＮ　ＨＣＨｉ　ＣＯＮ　Ｈｚ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮ　ＨＣＨｓ、Ｎ　（ＣＨ２ＣＯＮ　Ｈｔ）ｔ、ＮＨＣＨｔＣＯＮＨ（ＣＨｚ）ｔＯＨｌ　Ｎ　ＨＣＨｚ　ＣＯＮ　Ｈｚ、　ＮＨＣＨ２Ｃ０Ｎ（ＣＨｓ）ｚ、Ｎ　（ＣＨｓ）ＣＯＮ　ＨＣＨｓ、Ｎ　（ＣＨａ）ＣＯＮ　（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨｔＣＯＮＨ（ＣＨｓ）ｚＯｃＨｓ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ８２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２０ＣＨ３、特にＮ　ＨＣＨ２ＣＯＮ　ＨＣＨｓ、ＮＨＣＨ２Ｃ０Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ　（ＣＨｓ　）　ＣＯＮ　ＨＣＨ３、Ｎ　（ＣＨ３）ＣＯＮ　（ＣＨ３’）２、Ｎ（ＣＨ３）　ＣＨ２ＣＯＮ　Ｈ（ＣＨ２）　２０　ＣＨａ、別の基Ｒ”Ｒ”に好ましいものとしてはＮＨＣＨ，Ｃ０Ｎ　Ｈ（ＣＨ２）２Ｎ　（ＣＨ３）２を挙げることができる。

Ｒ２２及びＲ２３はそれぞれがメチル又はトリフルオロメチルを表わすのが好ましい。

医薬に使用するには、式（１）の化合物の塩は無毒性の製薬上許容し得る塩でなければならない。しかしながら、他の塩が本発明の化合物又はそれらの無毒性の製薬上許容し得る塩の製造に有用であり得る。本発明化合物の適当な製薬上許容し得る塩には、酸付加塩を包含し、それらは例えば本発明の化合物の溶液を製薬上許容し得る酸、例えば塩酸、シュウ酸、フマル酸、ｐ−１ルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又は燐酸の溶液と混合することにより形成し得る。アミン基の塩も、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニル又はアラルキル部分のような適当な有機基を保有する第四級アンモニウム塩を包含し得る。更にその上、本発明化合物が酸性部分を保有する場合、その適当な製薬上許容し得る塩は、例えばナトリウム塩又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、及び例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩等の金属塩を包含し得る。

本発明はその範囲内に、上記式（１）の化合物のプロドラッグを含む。一般に、かかるプロドラッグは、要求され体を選択及び調製する慣用方法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”　、　Ｈ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。

式（１）の化合物の好ましい塩としては、トシラート、シュウ酸塩、ニシュウ酸塩、ヨウ化物及び塩酸塩を挙げることができる。特に好ましいのは塩酸塩及び臭化水素酸塩である。

本発明はその範囲内に式（１）の化合物及びその塩の溶媒和物、例えば水和物を含む。

本発明の化合物は少なくとも１つの不斉中心を有しており、従って鏡像異性体としてもジアステレオ異性体としても存在し得る。かかる全ての異性体及びその混合物も本発明の範囲に含まれることを理解されたい。

式（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）によって表わされる好ましいサブクラスの化合物においては、（Ｓ）立体異性体が好ましい。

本発明は更に、製薬上許容し得る担体と一緒に式（１）の化合物を１種以上含む医薬組成物をも提供する。

好ましくは本発明組成物は経口、非経口又は直腸の投与用に、錠剤、火剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌注射液又は坐剤のような単位剤形にする。錠剤のような固体組成物を製造するには、主要有効成分を医薬担体、例えｌｆ　トウモロコシデンプン、乳糖、蔗糖、ソルビトール、タルり、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸二カルシウム又はゴム質、及び他の医薬希釈剤、例えば水のような慣用の錠剤化成分と混合して、本発明化合物又はその無毒性の製薬上許容し得る塩の均一混合物を含有する固体の予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物を均一と称する場合、それは、その組成物が錠剤、火剤及びカプセル剤のような等しく有効な単位剤形に容易に細分し得るように、組成物中にわたって有効成分が均等に分散されることを意味する。次いでこの固体予備配合組成物を０，１〜約５０ｈｇの本発明の有効成分を含有する前記の型の単位剤形に細分する。新規組成物の錠剤又は火剤は剤皮をつけるか、さもなければ調剤して作用の持続する利点をもたらす剤形を提供することができる。例えば、錠剤又は火剤は内部薬剤成分と外部薬剤成分から成り、後者は前者を覆う外被の形にすることができる。２つの成分は腸溶層により分離することができ、その層が胃の中で崩壊に抵抗する役に立ち、内部成分をそのまま十二指腸まで通すか又は放出が遅延されることができるようにする。種々の材料をこのような腸溶層又は腸溶剤皮に使用することができ、そのような材料には多（の高分子酸及び高分子酸とシェラツク、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料の混合物が挙げられる。

本発明の新規組成物を経口又は注射による投与のため混和し得る液体剤形には、水溶液、適当に若番したシロップ剤、水性又は油性懸濁剤および綿実油、胡麻油、椰子油又は落花生油のような食用油を含む若番乳剤と共にエリキシル剤及び同様な医薬ビヒクルが挙げられる。水性懸濁剤に適当な分散剤又は懸濁化剤にはトラガカント、アカシアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンのような合成及び天然ゴム質が挙げられる。

本発明は更に、式（１）の化合物を製薬上許容し得る担体又は賦形剤と混合することからなる、式（１）の化合物を含む医薬組成物の製造方法をも提供する。

式（１）の化合物は、タキキニン、特にＰ物質の作用の過剰による広範な臨床状態の治療に価値がある。これらには不安、抑うつ、精神病及び精神分裂病のような中枢神経系の障害、アルツハイマー型老年痴呆、アルツノ＼イマー病及びダウン症候群を含む痴呆のような神経変性障害、ＭＳ及びＡＬＳのような脱髄症患並びに末梢神経障害、例えば糖尿病性及び化学療法誘発神経障害並びに庖疹後及び他の神経痛のような他の精神病理的障害、慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、気管支痙撃及び喘息のような呼吸疾患、炎症性腸疾患、乾癖、結合組織炎、変形性関節症及び慢性関節リューマチのような炎症性疾患、湿疹及び鼻炎のようなアレルギー、ウルシかぶれのような過敏性障害、結膜炎、春季カタル等のような眼病、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋麻疹及び他の湿疹様皮膚炎のような皮膚疾患、アルコール中毒症のような嗜癖障害、ストレス関連身体障害、買手症候群のような反射性交感神経性異栄養症、気分変調障害、移植組織の拒絶のような有害免疫反応及び全身性エリテマ（Ｇｌ）障害及び内蔵の神経組織制御と関連する障害のようなＧｌ管の疾患例えば潰瘍性大腸炎、クローン病及び失禁、膀胱排尿反射亢進のような膀胱機能の障害、強皮症及び好酸球性肝蛭病のような線維症及び膠原病、狭心症、片頭痛及びレノ−病のような血管拡張及び血管痙撃による血流障害、並びに、例えば前記状態のいずれか、特に片頭痛の疼痛の伝達に基因又は関連する疼痛又は侵害受容を挙げ得る。例えば式（１）の化合物は、不安、精神病及び精神分裂病のような中枢神経系の障害、アルツハイマー型老年痴呆、アルツハイマー病及びダウン症候群のような神経変性障害、気管支痙彎及び喘息のような呼吸疾患、炎症性腸疾患、変形性関節症及び慢性関節リューマチのような炎症性疾患、移植組織の拒絶のような有害免疫反応、胃腸（ＧＩ）障害及び内蔵の神経組織制御と関連する障害のようなＧＩ管の疾患例えば潰瘍性大腸炎、クローン病及び失禁、血管拡張による血流障害、並びに、例えば前記状態のいずれか又は片頭痛の疼痛の伝達に基因又は関連する疼痛又は侵害受容の治療に使用するのが適当となり得る。

式（１）の化合物は特に、疼痛若しくは侵害受容及び／又は炎症並びにこれらに関連する障害、例えば糖尿病性神経障害及び化学療法誘発神経障害のごとき神経障害、庖疹後及び他の神経痛、喘息、変性関節症、慢性関節リウマチ、及びとりわけ片頭痛の治療に有用である。

本発明は更に、式（１）の化合物、ＤＬ−ジフェニルアラニンベンジルエステル、２−ベンズアミド−３，３−ジフェニルプロパノイルベンズアミド、又は２− ベンズアミド−３−フェニル−３−ベンジル−プロパノイルベンズアミドの治療における使用をも提供する。更に別の態様によれば本発明は、式（Ｉ）の化合物、ＤＬ−ジフェニルアラニンベンジルエステル、２−ベンズアミド−３，３−ジフェニルプロパノイルベンズアミド、又は２−ベンズアミド−３−フェニル−３ −ベンジル−プロパノイルベンズアミドの、過剰なタキキニン、特にＰ物質に関連する生理的異常の治療用の医薬の製造における使用を提供する。本発明は更に、過剰なタキキニン、特にＰ物質に関連する生理的異常の治療及び予防の方法であって、かかる治療が必要な患者に、タキキニン低下量の式（１）の化合物、ＤＬ−ジフェニルアラニンベンジルエステル、２−ベンズアミド−３゜３−ジフェニルプロパノイルベンズアミドもしくは２−ベンズアミド−３−フェニル−３− ベンジル−プロパノイルベンズアミド、又は式（１）の化合物、ＤＬ−ジフェニルアラニンベンジルエステル、２−ベンズアミド−３，３−ジフェニルプロパノイルベンズアミドもしくは２−ベンズアミド−３−フェニル−３−ベンジル−プロパノイルベンズアミドを含む組成物を投与することからなる方法を提供する。

過剰なタキキニンに関連する状態の治療において、適当な薬用量は１日当り約０．００１〜５０１１１ｇ／　ｋｇ、特に約０．Ｏ１〜１〜約２５／ｋｇ、例えば１日当り約０．０５〜約１０ｍｇ／　ｋｇである。例えば、疼痛感の神経伝達に関与する状態の治療では、適当な薬用量は１日当り約０．００１〜２５１ｍｇ／　ｋｇ、好ましくは１日当り約０．００５〜１０ｍｇ／　ｋｇ、特に１日当り約０．００５〜５　ｍｇ／ｋｇである。化合物は１日１〜４回、好ましくは１日１回又は２回の方式で投与し得る。

一般方法（Ａ）によれば、ＺがＯ又はＳである本発明の化合物は、式（ＩＩ）　：〔式中、Ｑ、ＲＩＳＲ２、Ｒ３、Ｘ及びＹは式（Ｉ）で定義した通りてあり、ＺはＯ又はＳである〕の化合物を、式Ｒ’Ｈａｌ［：式中、Ｒ４は式（１）で定義した通りであり、Ｈａｌはブロモ、クロロ又はヨードといったハロである〕と塩基の存在下に反応させることにより製造し得る。

上記反応は適当な有機溶剤、例えばテトラヒドロフランのようなエーテル中で、適当には周囲温度で実施するのが便宜的である。

上記反応に使用するのに適した塩基としては、アルカリ又はアルカリ土類金属水素化物、例えば水素化ナトリウムを挙げることができる。

第２の一般方法（Ｂ）によれば、ＺがＯ又はＳであり、Ｘ及びＹがＨであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれＨを表わす式（１）の化合物は、式（ＩＩＩ）〔式中、Ｑ及びＲ４は式（ｒ）で定義した通りであり、ＺはＯ又はＳであり、Ｗは基ＮＨ又はＮＯＨを表わす〕の中間体を還元することにより製造し得る。

上記反応に使用するのに適した還元剤としては、ＷがＮＨである場合にはアルカリ金属ホウ水素化物、例えばシアノホウ水素化ナトリウムを挙げることができる。ＷがＮＯＨである場合に適当な還元剤としては、アルカリ金属水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウム、ポラン、そして、適当な触媒、例えば炭素上に支持され得るロジウム、プラチナ又はパラジウムといった貴金属触媒の存在下の水素を挙げることができる。更に、エタノールのようなアルコール中のナトリウム又はナトリウムアマルガムのごときアルカリ金属を使用する溶解金属還元がある。

上記反応は、適当な有機溶剤、例えばテトラヒドロフランのごときエーテル、例えばエタノールもしくはメタノールのごときアルコール、又はこれらの混合液中で実施するのが便宜的である。選択する溶剤は、使用する特定の還元剤に依存するが、適当な溶剤は当業者には容易に明らかであろう。

Ｚが基ＮＲ”であり、Ｘ及びＹが一緒になって＝Ｏを表わす本発明の化合物は、Ｚが０であり、Ｘ及びＹが一緒になって二〇を表わす式（ＩＩ）の化合物を式ＨＮＲ７Ｒ’の化合物と、カップリング剤例えばシンクロへキシルカルボジイミドの存在下に反応させることにより製造し得る。

上記反応は、非プロトン性有機溶剤、例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、又はこれらの混合物中で実施するのが適当である。

ＺがＮＲ７であり、Ｘ及びＹがＨである本発明の化合物は、Ｘ及びＹが一緒になって二〇を表わす式（１）の対応化合物を還元することにより製造し得る。

上記反応に使用するのに適した還元剤としてはポラン及び金属水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウムを挙げることができる。また該反応は、適当な有機溶剤、例えばテトラヒドロフランのごときエーテル中で実施するのが便宜的である。

ＺがＯであり、Ｘ及びＹが一緒になって基＝Ｏを表わす式（ＩＩ）の化合物は、式（■）：〔式中、Ｑ及びＲ３は前記定義の通りであり、ｐｈはフェニルを表わす〕の中間体を加水分解することにより製造し得る。

上記反応は、濃塩酸中に式（■）の化合物を含む溶液を加熱還流することにより実施するのが便宜的である。

ＺがＳである式（ＩＩ）の化合物は、ＺがＯである式（ＩＩ）の対応化合物から、これをＬａｗｅｓｓｏｎ試薬即ち三硫化リンを用い、適当な溶剤例えばピリジン中で周囲温度又はそれより高い温度で、適当には選択した溶剤の還流温度で処理することにより製造し得る。

Ｘ及びＹがＨを表わす式（ＩＩ）の化合物は、Ｘ及びＹが一緒になって一〇を表わす式（ＩＩ）の対応化合物を還元することにより製造し得る。

適当な還元剤としては、金属水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウムを挙げることができる。反応は、適当な有機溶剤、例えばテトラヒドロフランのごときエーテル中で、適当には常温より高い温度、例えば溶剤の還流温度で実施するのが便宜的である。

便宜的には、ＷがＮＨである式（ＩＩ［）の中間体（Ｉ［ＩＡ）は単離されないが、式（Ｖ）：（Ｖ）〔式中、Ｒ４及びＺは式（ＩＩＩ）で定義した通りである〕の化合物を、式Ｑ− Ｍ　Ｃ式中、Ｑは式（１）で定義した通りであり、〜１は金属例えばリチウムであるか又は種Ｍ　ｇ　Ｈａｌ（ここでＨａｌはブロモ、クロロ又はヨードといったハロを表わす）である〕と反応させることによりその場で生成される。金属付船種Ｑ−Ｍ自体は、式Ｑ−Ｈの化合物から、例えばｎ−ブチルリチウムのごとき有機リチウム試薬を用いて処理するような慣用方法によってその場で生成することが好ましい。

式（Ｖ）の中間体は、式Ｒ’−ＨａｌＥ式中、Ｈａｔはブロモ、クロロ又はヨードとい７たハロを表わす〕の化合物を化合物ＮＣＣｌ４ｘＺＨと、塩基、例えば炭酸カリウムのごときアルカリ金属炭酸塩の存在下に反応させることにより製造し得る。

ＷがＮＯＨである式（［［）の化合物（ＩＩＩ　Ｂ）は、ＷがＯである式（ＩＩＩ）の対応ケトン＜ｍｃ＞をヒドロキシルアミンと塩基の存在下に反応させることにより製造し得る。ヒドロキシルアミンは、例えば塩酸塩のごとき塩の形態であるのが適当である。

上記反応に使用するのに適した塩基としては、トリエチルアミンのごとき第三級アミンを挙げることができる。

式（Ｉ［ＩＣ）のケトンは、式（ＶＩ）　：（■１）〔式中、Ｑは式（１）で定義した通りである〕のアンドを式Ｒ４−Ｚ−Ｈの化合物と、好ましくは例えば酢酸ロノウムニ量体のごとき適当な触媒の存在下に反応させることにより製造し得る。

上記反応は、適当な有機溶剤、例えばベンゼンのごとき炭化水素の存在下に実施するのが便宜的である。

式（ＶＩ）の化合物は、式ＱＣＯＨａｌＣ式中、Ｑ及びＨａｌは上記定義の通りである〕のアシルハロゲン化物を、ジアゾメタンで処理することにより製造し得る。

ジアゾメタンはジエチルエーテル溶液として使用され、上記反応は例えば約０℃ の低温で実施される。

式ＱＣＯＨａｌのアシルハロゲン化物は、式ＱＣＯ□Ｈの対応カルボン酸から慣用方法によって製造し得る。式ＱＣＯ２Ｈの酸は公知の化合物であり、また、添付の実施例に記載の方法又はそれと類似の方法のごとき慣用方法によって公知の化合物から製造することもできる。

式（■）の中間体は、式（■）二ｈ（Ｖｌｌｌ）〔式中、Ｒ３は式（Ｉ）で定義した通りである〕の化合物を弐〇−Ｈａｌ（式中、Ｑ及びＨａｌは前記定義の通りである〕の化合物と塩基の存在下に反応させることにより製造し得る。

上記反応に使用するのに適した塩基としては、金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムを挙げることができる。また該反応は、水と適当な有機溶剤、例えばトルエンのごとき炭化水素との混合物中で、相間移動触媒、例えばベンジルトリメチルアンモニウムクロリドの存在下に実施するのが便宜的である。

式（■）の化合物は市販されているが、当業者には容易に明らかな方法によって製造することもできる。

式Ｑ−Ｈａｌの化合物は、Ｅ、　Ｊ、　Ｃｏｒｅｙ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　１９７２．４３３９によって記載されている方法又は当業者には容易に明らかな他の慣用方法によって製造し得る。

式（Ｉ）の化合物は他の式（１）の化合物から製造することもできる。例えば、ＲＩ及びＲ２の一方又は両方が水素を表わす式（１）の化合物を、任意に置換されたアルキル化剤又はアシル化剤と反応させ、Ｒ１及びＲ２の一方又は両方が任意に置換されたアルキル又はアシル基を表わす式（１）の化合物を生成することができる。適当な方法は添付の実施例に記載するが、当業者には容易に明らかであろう。

これとは逆に、Ｒ１及びＲ２の一方又は両方が例えばアシル又はベンジル基を表わす式（１）の化合物を例えば加水分解又は接触水素化することにより、ＲＩ及びＲ１の一方又は両方がＩ（を表わす式（Ｉ）の化合物に変換することができる。適当な試薬及び条件は添付の実施例に記載するが、当業者には容易に明らかであろう。

上述の本発明の化合物の製造方法が立体異性体の混合物をもたらす場合、これらの異性体は、所望であれば、分取りロマトグラフィーのごとき慣用方法によって適当に分割し得る。

本発明の新規化合物はラセミ形で製造し得、又は個別の鏡像異性体を工、ナンチオ特異的合成又は分割のいずれかにより製造し得る。新規化合物は、例えば（− ）−ジーｐ−トルオイルーｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル− ｌ−酒石酸のような光学活性酸との塩形成によるノアステレオマ一対の形成に続（分別結晶及び遊離塩基の再生のような標準的方法により、それらの成分鏡像異性体に分割し得る。新規化合物はジアステレオマーエステル又はアミドの形成に続くクロマトグラフ分離とキシル助剤の除去によっても分割し得る。

前記合成連鎖のいずれの際にも、関係分子に感受性又は反応性があるときには、これらの基を保護することが必要９９１年に記載されているような、慣用の保護基を使用して達成し得る。保護基は当業界で知られている方法を使用して適宜な後続の段階で除去し得る。

以下の実施例により本発明の化合物の製造について説明する。

実権例１・２−アンモニウム−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン　トシレート塩ａ）ジフェニルメチレンイミノアセトニトリル（４４ｇ）、塩化アンモニウムベンジルトリメチル（４，４ｇ）および水酸化ナトリウム（４８，４ｇ）のトルエン（４０ｍｇ　）および水（９０ｍｇ）における溶液に、０℃でブロモジフェニルメタン（１４９，４ｇ）を添加した。その溶液を室温で５時間攪拌した後、水（２００ｍｇ、酢酸エチル（４０ｍｇ）およびヘキサン（１６０ｍ／）の混合物を添加した。溶液を濾過し、残渣を酢酸エチル／ヘキサンで洗浄して、真空下で脱水すると、３゜３−ジフェニル−２−（ジフェニルメチレンイミノ）プロピオニトリル４７．６ｇが得られた。　’ＩＩＮＭＲ（３６０ＭＨｚ。

ＣＤＣ１３）６７．５−６．８７　（２０１１，ｍ、アリール）。

４．８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．６９　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝９．２＋１ｚ）。分析試料を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させた。融点：１５２〜１５３℃。

ｂ）３．３−ジフェニル−２−にフェニルメチレンイミノ）プロピオニトリル（実施例１ａ、４６．７ｇ、０．１２モル）を５．５Ｍの塩酸（２００ｍｊ）溶液中で４８時間加熱還流した。その溶液を冷却して析出させた固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して脱水すると、β、β−ジフェニルアラニン塩酸塩２１ｇが得られた。　’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ。

ＤＭＳＯｄ６）δ８．６　（３Ｈ，ｖｂｓ）、７．６〜７．１（ＩＯＨ，ｍ）、４．　８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１０．　４Ｈｚ）。

４、　４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１０．　４Ｈｚ）　。

ｃ）ＬＭの水素化アルミニウムリチウム／ジエチルエーテル（４０ｍｇ）溶液に、β、β−ジフェニルアラニン塩酸塩（３，７０ｇ、実施例１ｂ）を１時間かけて添加した。その溶液を１時間加熱還流して室温に冷却し、その溶液に２Ｍの水酸化ナトリウム（４０ｍｇ　）を慎重に添加した。セライトにより溶液を濾過した後、残渣を酢酸エチルで洗浄し、−緒にした溶液の有機層を水、飽和ブラインで洗浄して脱水（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を真空除去して得られた固体をヘキサンで洗浄すると２−アミノ−３，３−ジフェニルプロパン−１−オール２．５２ｇが得られた。融点：１０７〜８℃、’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　Ｃｌ　３）　δ７．３６〜７．１４　（ＩＯＨ。

ｍ）、　３．７９　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、　３．６　（１）Ｌｍ）、３．５７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０．７ＴＩｚおよび３．３ＴＩｚ）、３．３１　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０．７ＴＩｚおよび６．７Ｈｚ）；ｍ／ｚ　（ＣＩ　）２２８　（Ｍ＋ＩＴ）。

ｄ）２−アミノ−３，３−ジフェニルプロパン−１−オール（２，３ｇ、実施例１ｃ）および二次酸ジーｔ−ブチル（２，６５ｇ）のジクロロメタン（２５ｍｇ）溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去して得られた固体をジエチルエーテルにより再結晶させると２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン−１−オール（２，８５ｇ）が得られた。融点：９５−９．６℃；　 ’Ｔ−（ＮＭＲ（２５０ＭＩＩｚ。

ＣＤＣｅ３）６７．３４〜７．１５　（１０ｊｌ、ｍ）、４．５８（ＩＴＬ　ｂｄ）、４．４８　（ＩＩＩ、ｍ）、４．１　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１０．６１１ｚ）、３．６７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．１３Ｈｚおよび３．Ｌｉｔ（ｚ）、３．５　（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝１１゜３１（ｚおよび４．４５Ｈｚ）、１．３１　（９＋１．ｓ）。

ｅ）２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン−１−オール（１，、Ｏｇ、実施例１ｄ）のテトラヒドロフラン（５ｍｇ）およびジメチルホルムアミド（１ｍｇ）における溶液に水素化ナトリウム（０，ｌ１ｇ、８０９６の油懸濁物）を１５分かけて添加した。さらに１０分後、臭化３．５−ジメチルベンジル（０，７３ｇ）を添加し、その溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄して脱水（ＭｇＳＯ４）した後、溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１０）にかけると、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプＣＤＣ＆’　３）６７．３−６．９　（１３１１，ｍ）、４．７　（ＩＨ。

ｂｄ）、４．６　（’ｉｎ、ｂ　ｔ）、４．４３　（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ）、４．３　（２＋１．ｍ）、３．４　（ＬＨ，ｄｄ）。

３．２　（１＋１．ｄｄ、Ｊ＝９．４）１ｚおよび２．８２Ｈｚ）。

２、３　（６夏１．　ｓ）、　１．　３　（９Ｈ，ｓ）　；ｍ／ｚ　（Ｃ１’）４４６（Ｍ＋Ｈ）。

ｆ）２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン（０，３８ｇ、実施例１ｅ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍｇ）溶液を１０分後に蒸発させた。残渣の酢酸エチル溶液を１０％の炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和ブラインで洗浄して脱水（ＭｇＳ０４）した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／酢酸＝８５＝１０．５で溶離）にかけて蒸発させると油状物（０，２３ｇ）が得られた。この残渣のメタノール溶液にトルエンスルホン酸 −水和物（０，１１５ｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液を添加した。溶媒を真空除去し、酢酸エチル／ヘキサンを添加することにより残渣を結晶化させると、２ −アンモニウム−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３ −ジフェニルプロパン　トシレート塩が得られた。融点：１３６〜１３７℃；　 ’　ｔｌ　Ｎ　Ｍ　Ｒ（３６０Ｍ　ｆｌ　ｚ　、　ＣＤ　Ｃｌ　３　）δ７，８（３１１，ｂｓ）、７．７６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．０１ｌｚ）。

７．４２〜７．１４　（１２＋１．ｍ）、６．９　（１）１．ｓ）６．８　（２＋１．ｓ）、４．４〜４．２　（３Ｈ，ｍ）、４．１２（ＩＩｌ、ｂｍ）、３．６２　（ＬＩＴ、ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚおよび２．７２１１ｚ）、３．５　（Ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚおよび５．９＋（ｚ）　、　２．３６　（３＋Ｉ、　ｓ）　、　２．２７　（６Ｎ。

ｓ）；ｍ／ｚ　（ＣＩ　）３４６　（Ｍ＋Ｉｌ）；元素分析：実験ｌｉ１：Ｃ，６９，０２，Ｈ，６，６０，Ｎ、２．５８：計算値（Ｃ２４ＨＮｏ−Ｃ７Ｈ３Ｓｏ３　・１．２５１−（２０として）ニアＣ，６９，０４，Ｈ，６，９９；Ｎ、２、５９９６゜実施例２．２−ジメチルアンモニウム−１−（（３，５−’））チルフェニル）メチルオキシ）−３，３− ジフェニルプロパントシレート塩２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン（０，３８ｇ、実施例１ｅ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍｆ）溶液を１０分後に蒸発させた。残渣の酢酸エチル溶液を１０％の炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和ブラインで洗浄して脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シた。溶媒を真空除去し、残渣のメタノール（１０ｍｊり溶液を０℃ に冷却してこれに酢酸（０，２５ｍｊり、水素化ホウ素ナトリウム（０，１０６ｇ）およびホルムアルデヒド水溶液（０，１６７ｍ１．３８％ｗ　／　ｖ　）を添加した。

その溶液を室温で１時間攪拌した後、溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルおよび１０％炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を水、飽和ブラインで洗浄して脱水（ＭｇＳ０４）した。溶媒を蒸発させ、４−トルエンスルホン酸−水和物（０，１６２ｇ）／エタノールを添加すると、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した後に、２−ジメチルアンモニウム−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン　トシレート塩が得られた。融点、６９〜７５℃；　’　ＩＩ　Ｎ　Ｍ　Ｒ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　Ｃｅ　３）６７．７６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．１１１ｚ）、７．４７〜７．１４　（１３Ｈ。

ｍ）、６．９２　（１１Ｌ　ｓ）、６．７６　（２）（、ｓ）。

４．５８　（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝１１．０ｆ（ｚ）、４．３　（ＩＩＩ。

ｂｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．３　（１＋（、ｄ、Ｊ＝１１．３１１ｚ）、４．１　（１＋１．ｄ、Ｊ＝１１．６１１ｚ）、４．０　（ＩＨ，ｂｄ、Ｊ＝１０．２１（ｚ）、３．４　（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚおよび３．９ＴＴｚ）、３．０　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．８＋１ｚ）、２．６２　（３１（、ｄ、Ｊ− ４，９Ｈｚ）。

２．３４　（３ＴＩ、ｓ）、２．２８　（６ｆｌ、ｓ）；元素分析：実験値・Ｃ，７０，８７，）１．７．２８；Ｎ、２．４２：計算値（ＣＨＮｏ−ＣＩＩ　ＳＯ・０．７５＋（２０として）：Ｃ，７０，８７，１１，７，３０、Ｎ、２．５０％。

実施例３：２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニルプロパノイル−（２−メトキンフェニル）メチルアミドａ）β、β−ジフェニルアラニン塩酸塩（２，５ｇ、９．０ｆミリモル）、二次酸ジー１−ブチル（３，０ｇ、１４．０２ミリモル）およびトリエチルアミン（２，６ｍｌ　）のジクロロメタン（５０ｍ／）溶液を０．５時間加熱還流した。その溶液にＮ、’Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０，４９ｍｌ　）を添加し、室温に冷却した。その溶液にクエン酸水溶液を添加し、有機層を水、飽和ブラインで洗浄して脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シた。溶媒を真空除去した後に得られた残渣にジエチルエーテル（３０ｍｆ）およびジシクロヘキシルアミン（１，６３ｇ）を添加すると、濾過・脱水後にＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−β、β−ジフェニルアラニンジシクロヘキシルアミン塩が４．７ｇ得られた。融点：１５４〜１５４．５℃、’ＨＮＭＲ（２５０Ｍ＋Ｉｚ、ＣＤＣｌ　３　）δ７，４〜７．０　（ＩＯＨ，ｍ）。

５．０　（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、４．７　（１１１，ｄｄ）。

４．５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．０５Ｈｚ）、２．８　（２）（、ｍ）。

１．９〜１．５　（ＩＯＨ，ｍ）、１．４〜１．０　（１９Ｈ。

ｍ）　；　ｍ／ｚ　（ＣＩ−）　３　４　０　（Ｍ−Ｈ）　。

ｂ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β、β−ジフェニルアラニンジンクロヘキシルアミン（１，０６ｇ）を、クエン酸水溶液から酢酸エチル中に抽出することによりジシクロへキシルアミン塩から遊離させた後、洗浄（水および飽和ブライン）して脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シた。溶媒を真空除去し、残渣のジクロロメタン（８ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２ｍＡ）における溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，３１ｇ）およびジシクロへキシルカルボジイミド（０，４２ｇ）を添加した。溶液を１５分間攪拌した後、２−メトキシベンジルアミン（０，３３４ｇ）を添加して攪拌を１６時間続けた。その溶液を濾過し、濾液を一部蒸発させて酢酸エチルおよび１０％の炭酸ナトリウム水溶液に溶解した。溶液を濾過すると二つの層が分離し、有機層をさらに１０％のクエン酸水溶液、水および飽和ブラインで洗浄した。溶液を脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　した後、溶−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニルプロパノイル− （２−メトキンフェニル）メチルアミドが０．６６３ｇ得られた。融点＝１９７〜１９５．５℃、’ＨＮＭＲ（２５０Ｍ　ＩＴ　ｚ　、ＣＤ　Ｃｌ　３　）６７．２６〜６．７　（１４■。

ｍ）、６．０　（ＩＨ，ｂｓ）、４．９９　（ＩＨ，ｂｄ’）。

４．８０　（１）Ｉ、ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、４．５　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　＝９．８ｊＩｚ）、４．２６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）。

３．７　（３Ｈ，ｓ）、１．３　（９Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ　（ＣＩ＋）４６１　（Ｍ＋Ｈ）　；元素分析；実験値：Ｃ，７３，１４；Ｈ，７，０６，Ｎ、６．ｔｓ：計算値（Ｃ２ａｌｌ　３２Ｎ　２０４として）：（、？３．０３．Ｈ，７，ＯＯ，Ｎ、６．０８％。

実施例４：２−アンモニウム−３，３−ジフェニルプロパノイル−（２−メトキシフェニル）メチルアミド　トシレート塩２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ３，３−ジフェニルプロパノイル−（２−メトキシフェニル）メチルアミド（０，４５４ｇ、実施例３ｂ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍｊ　）溶液を１０分攪拌した後、蒸発させた。残渣のエタノール溶液に４−トルエンスルホン酸（０，２０ｇ）のエタノール溶液を添加した。溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルから結晶化させると標記化合物が０．２９ｇ１ｌられた。融点＝１０５℃；’　ｆ（Ｎ　Ｍ　Ｒ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　６）δ８．５　（１１（。

ｔ）、ｓ、３　（３＋１．ｂｓ）、７．５〜７．２　（１２１１，ｍ）。

７．２　（ＩＨ，ｔ）、７．１　（２１Ｌ　ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

６．９　（ＩＩＬ　ｄ）、６．６　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）。

６．２　（ＩＩｌ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．７８　（ＩＨ。

ｂｄ）、４．３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１．３１１ｚ）、４．１　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１５．８および６．３Ｈｚ）、３．９６　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝１５．８および４．９Ｈｚ）、３．７３　（３Ｈ。

ｓ）、２．２８　（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ　（ＣＴ’　）３６１　（Ｍ＋■（）；元素分析・実験値：Ｃ，６６，６４；Ｉｌ、６．０３　；Ｎ、５．１５：計算値（Ｃ２３■２４Ｎ２０２　・Ｃ７■８ＳＯ３・０．５Ｈ２０として）：Ｃ，６６，５２，Ｈ，６，１４；Ｎ、５．　１７　％実施例５：（３，５−ジメチルフェニル）メチル−２−アンモニウム−３，３− ジフェニルプロパノエート　トシレート塩ａ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β 、β−ジフェニルアラニンジシクロヘキシルアミン（２，５ｇ、実施例３ａ）を、クエン酸水溶液から酢酸エチル中に抽出することによりジシクロヘキシルアミン塩から遊離させた後、洗浄（水および飽和ブライン）して脱水（ＭｇＳＯ，）した。溶媒を真空除去し、残渣のメタノール（１０ｍ／）溶液に炭酸セシウム（０，７８ｇ）水溶液を添加した。溶液を蒸発乾固し、ジメチルホルムアミド溶液から繰り返し蒸発させた後、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）および臭化３，５−ジメチルベンジル（１，４３ｇ）を添加した。室温で１６時間攪拌した後、溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルおよび１０％の炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層をさらに水、飽和ブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）して蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させると（３，５−ジメチルフェニル）メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニルプロパノエートが１．５４ｇ得られた。融点・１２３℃；’Ｔ（ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）　δ７．４０　（１０Ｈ。

ｍ）、７．０６　（ＩＨ，ｓ）、６．８４　（２Ｈ，ａ）。

５．２４　（ＩＨ，ｂｔ）、５．００　（３１１，ｍ）、４．５０（ＩＨ，ｂｄ）、２．４０　（６Ｈ，ｓ）、２．４８　（９８゜Ｓ）５元素分析、実験値：Ｃ，７４，９５，１１，７，３９；Ｎ、３．０１計算値（Ｃ２８Ｈ３１Ｎ　Ｏ４として）：Ｃ，７５，３１；ｆ（，７，２２；Ｎ、３．１４％。

ｂ）（３，５−ジメチルフェニル）メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ −３，３−ジフェニルプロパノエート（１ｇ。

実施例５ａ）を１０分間トリフルオロ酢酸（１０ｍ／）に溶解した後、蒸発乾固した。４−トルエンスルホン酸（０，４２ｇ）のエタノール溶液を添加し、蒸発乾固した。酢酸エチルを添加して生成した結晶を濾別し、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶させると、（３，５−ジメチルフェニル）メチル−２−アンモニウム−３，３−ジフェニルプロパノエート　トシレート塩が０．８２ｇ得られた。融点：１１６℃、’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　Ｃｌ　３　）δ ８．１８　（ＩＨ，ｂｓ）。

７．６２　（２Ｈ，ｄ）、７．２６　（２１１，ｄｔ）、７．１０（１０Ｈ，ｍ）、６．８４　（ＩＩＩ、ｓ）、６．４６　（２Ｈ。

ｓ）、４．８６　（ＬＨ，ｂｄ）、４．６２　（２Ｈ，ｓ）。

４．５６　（２Ｈ，ｄ）、２．３８　（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＣＩ　）　３６０　（Ｍ十Ｆｌ）　；元素分析：実験値：Ｃ，６９゜７８；Ｈ，ｅ、２７．Ｎ、２．６４＋計算値（Ｃ２ｐ　Ｈ２５Ｎ　Ｏ２・０７Ｈ８ＳＯ３として）：Ｃ，７０，０３，１１，６，２６。

Ｎ、２．６３％。

実施例６：２−メチルアンモニウム−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルブロバンンユウ酸塩ａ）２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン（１ｇ、実施例１ｅ）のジメチルホルムアミド（７ｍｌ）溶液を冷却しく０℃）、これに水素化ナトリウム（８０％の鉱油懸濁物、０．０８９）を添加した。溶液を室温で０．５時間攪拌した後、ヨウ化メチル（０，１５４ｍ１）を添加した。その溶液をさらに１４時間攪拌した後、水（１００ｍｔ’）および酢酸エチル（３０ｍｚ）を添加した。水層をさらに酢酸エチル（２Ｘ３０ｍｊりで洗浄し、有機層を一緒にして飽和ブラインで洗浄し、脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シた。溶媒を真空除去すると、２＝（Ｎ −ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパンが無色の油状物として１．０５ｇ得られた。

この油状物をトリフルオロ酢酸（５ｍ／）に溶解し、０．７５時間後にその溶液を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタンおよび２ＭのＮ　ａ　Ｏｊ（に分配した。有機層を脱水（Ｋ２ＣＯ２）し、真空蒸発させて、残渣をクロマトグラフィー（ＣＩ１２Ｃ１２／ＣＬＩ　０１１／ＮＩＰ３＝９７　：　３　：　０．５）にかけた。シュウ酸を添加し、得られた固体をジエチルエーテル／酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させると２−メチルアンモニウム−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン　シュウ酸塩が得られた。融点・１７６〜１７８℃；元素分析：実験値：　Ｃ，７１，９４、Ｈ，６，７９。

Ｎ、３．０８：計算値（ＣＨＮＯ・Ｃ２■１２０４として）・Ｃ，７２，１４；ＩＴ、６．　９５　ｉＮ、３．　１２％。

実施例７：２−エチルアンモニウム−１（（：３．５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロノくンシュウ酸塩実施例６に記載した方法と同様の方法で、ヨウ化エチルを使用して標記化合物を合成した。融点：１７３〜１７７℃：元素分析・実験値・Ｃ，７１，５１，ＩＴ、７．１８．Ｎ、３．０・計算値（ＣＩＩ　ＮＯ・Ｃｔｌ　Ｏ・０．４Ｈ２０として）・Ｃ，７１，４４，Ｈ，７，２４，Ｎ、２．９８％。

実施例８・２−プロピルアンモニウム−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパンシュウ酸塩実施例６に記載した方法と同様の方法で、ヨウ化ｎ−プロピルを使用して標記化合物を合成した。融点：１１６〜１１８℃：元素分析：実験値　Ｃ，７２，８９；１１，７．２９　；Ｎ、２．９３：計算値（ＣＨＮｏ−０２１１２０４として）＝Ｃ，７２，９３；ＩＩ、７．３９　、Ｎ、２．９３９６゜実施例９：２−ンクロブロピルメチルアンモニウム−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン　ンユウｌｌ塩実施例６に記載した方法と同様の方法で、臭化シクロプロピルメチルを使用して標記化合物を合成した。融点、１２３〜１２４℃；元素分析　実験値：Ｃ，７２，２１；Ｈ，７，１５；Ｎ、２．５０：計算値（ＣＩＩ　Ｎｏ・Ｃ７■１８ＳＯ３・０．５Ｈ２０として）：Ｃ，７２，３８，Ｈ，７，２３゜Ｎ、２．４１％。

実施例１０：２−アリルアンモニウム−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパンシュウ酸塩実施例６に記載した方法と同様の方法で、臭化アリルを使用して標記化合物を合成した。融点＝１２３〜１２５℃；元素分析：実験値：　Ｃ，７２，３１；Ｈ，７，０６：Ｎ、３．０１　：計算値（Ｃ２７Ｈ３１ＮＯ−Ｃ２Ｈ２０４・０．３５Ｈ２０として）・Ｃ，７２，２８；Ｈ，７，０５；Ｎ、２．９１％。

実施例１１・２−ベンジルアンモニウム−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロバン実施例６に記載した方法と同様の方法で、臭化ベンジルを使用して標記化合物を合成した。融点＝１１７〜１１９℃；元素分析：実験値：Ｃ，７９，３９，Ｈ，６，８５，Ｎ、２．９５：計算値（ＣＨＮｏ・０．５５Ｃ２Ｈ２０４として）：Ｃ，７９，４７、ｔｌ、７．０８　；Ｎ、２．８８％。

実施例１２：１（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニル−２−（Ｎ、Ｎ、Ｎ−）リメチルアンモニウム）プロパン　ヨウ化物塩２−ジメチルアミノ−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン（１，０４ｇ。

実施例２．ＣＨ２ＣＪ　２および２ＭのＮ　ａ　ＯＨに分配し、脱水（Ｋ　Ｃｏ３’）して有機層を蒸発させることにより塩から遊離させた。）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下でヨウ化メチル（０，７ｍ１）を添加した。その溶液を６０℃で２３時間攪拌した後、溶媒を真空除去してジエチルエーテルを添加すると標記化合物が吸湿性の無色固体として得られた。融点＝９１〜９２℃：元素分析：実験値Ｃ，６２，３２；ＩＴ、６．６６　、Ｎ、２．６９　＋計算値（ＣＩ　Ｎｏｔ・０．２５Ｈ２０として）・Ｃ，６２，３７；Ｈ，６，６９，Ｎ、２．　６９％。

フェニル）メチルオキシ”）−２−（１−ピロリジニウム）プロパン　トシレート塩１．４−ショートブタン（０，５４ｍ／）を、炭酸カリウム（４，０ｇ）および酢酸ナトリウム（０，７ｇ）を含む２−アミノ−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン（０，９ｇ、実施例１、ＣＨ２Ｃｌ２および２ＭのＮ　ａ　ＯＩＩに分配し、脱水（Ｋ２ＣＯ３）して有機層を蒸発させることにより塩から遊離させた。）のエタノール（２５ｍｌ）溶液に添加した。混合物を１７時間加熱還流して室温に冷却し、溶媒を真空除去した。

残渣のＣ１１２Ｃ１２溶液をＩＭのＮａ　Ｏｆ（（６０ｍｌ　）　、ブラインで洗浄して脱水（Ｋ　Ｃｏ３）した。溶媒を真空蒸発除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝９５・５：１で溶離）にかけてトシル酸を添加すると標記化合物が得られた。融点：１６２〜１６５℃：元素分析：実験値：Ｃ，７３，４９、Ｈ，７，２５。

Ｎ、２．４３：計算値（ｃｏＩ（３３Ｎｏ−Ｃ１１（８Ｓ　０３として）Ｃ，７３，５２；ｏ、？、２３　、Ｎ、２．　４５　％。

実施例１４：３．３−ジフェニル−１（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−２−（ピペリジン−１−イル）プロパン　塩酸塩実施例１３と同様の方法で、１．５−ショートペンタンを使用して標記化合物を合成した。融点：１８６〜１８８℃：元素分析　実験値：　Ｃ，？６．５４　、Ｈ，？、９１　、Ｎ、３．１５　：計算値（ＣＩ　Ｎｏ・ＩＩ　Ｃ１拳０．２５１１２０として）：Ｃ，７６，６３，１１，８，０９、Ｎ、３．０８％。

実施例１５：３．３−ジフェニル−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−２−（４−モルホリノ）プロパン２−クロロエチルエーテル（Ｌｏｇ）およびヨウ化ナトリウム（２６ｇ）をアセトン（５０ｍｌ）中で１６時間還流した。

ジエチルエーテルおよび水をその溶液に添加し、有機層を脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シて真空蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）にかけると２−ヨードエチルエーテル（４ｇ）が得られた。標記化合物を実施例１３と同様の方法で、２−ヨードエチルエーテルを使用して合成した。融点−８１〜８３℃；元素分析・実験値。

Ｃ，８０，３２，Ｈ，７，９９，Ｎ、３．４２：計算値（Ｃ２８Ｈ３３Ｎｏ２− ０．２Ｈ２０としｒ）：Ｃ，８０，２３；ＩＴ、８．　０３　：Ｎ、３．　３４％。

実施例１６：２−アンモニウム−１（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン　シュウ酸塩１）方法Ａ標記化合物を実施例１ｅ、ｆに記載した方法と同様の方法で、臭化ビストリフルオロメチルベンジルを使用して合成した。融点：ｔｔｓ　〜１２１℃；元素分析：実験値：Ｃ，５２，０５；Ｆ（，４，１２；Ｎ、２．５７：計算値（Ｃ２２１（２Ｉ　Ｎ　ＯＦ　６　・１．５Ｃ２Ｈ２０４・０，５Ｈ２０として）：Ｃ，５２，３６，１（，４，３９；Ｎ、２．４４％。

２）方法Ｂａ）シアノヒドリン（７０９６水溶液、２０ｍｊりおよびＫ　ＣＯ３粉末（９０，７ｇ）の酢酸エチル（２５０ｍｌ　）溶液に、臭化３．５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル（４０，３ｇ）を添加した。その溶液を室温で１５分間攪拌した後、２．５時間加熱還流した。室温に冷却した後、水（５００ｍ／）および酢酸エチル（５００ｍＪ）を添加し、有機層を飽和ブライン（２回）で洗浄して脱水（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を真空除去した後、残留油状物を減圧下で３′ｖｉｇｒｅｕｘカラム（１）ｐｌ、ｇ　＝９２〜１０８℃）により蒸留すると、（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）アセトニトリルが得られた。　’ＨＮＭＲ（２５０Ｍ　［（ｚ　、ＣＤ　Ｃｌ　３）δ７．８６　（１１１，ｓ）。

７、　８２　（２）１．　ｓ）、４．　８５　（２１１，ｓ）、４．　４０　（２１１，５）ｂ）（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）アセトニトリル（実施例１８ａ１方法Ｂ、ｌ、２ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍ＆’ ）溶液を冷却しく一８０℃）、これに三フッ化ホウ素エーテレート（０，５２ｍ／）および０．４２Ｍのりチオジフェニルメタン（１５ｍ／、ジフェニルメタン（４，２ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）における冷却（−８０℃）溶液に２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（１０ｍｊ）を添加した後、１時間温めて室温にすることにより合成）を添加した。その溶液を室温に温めて１時間後に氷酢酸（０，５ｍｌ　）およびメタノール（ｌｏｎｌ）を添加し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０，８ｇ）を添加した。１５分後にＮ　ａ　２　ＣＯ３Ｍ体、水および酢酸エチルを添加して有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を真空除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１でカラムを洗浄し、酢酸エチルで生成物を溶離）により精製した。生成物を蒸発乾固し、１ＭのＨ（１／メタノールを添加して再蒸発させた。残留結晶固体をジエチルエーテルで洗浄すると２−アンモニウム− １−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン塩化物を得た。融点：２１０−２１′４℃；　ＺＩＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳ　Ｏｄａ　）δ８．１５　（３Ｈ，ｖｂｓ）、８．０６　（２Ｈ，ｓ）。

８．０３　（１）１．ｓ）、７．５５〜７．１４　（ＩＯＨ，ｍ）。

４．６７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、４．５２　（２Ｈ，ｄ＋ｍ）、４．２２　（ＬＨ，ｄ、１２Ｈｚ）、３．６６　（ＩＨ。

ｄｄ）、３．４　（ＩＩＬ　ｄｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、４．９Ｈｚ）。

実施例１７：２−ジメチルアンモニウム−１（（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン標記化合物を実施例２に記載した方法を使用して２−アンモニウム−１−（（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン（実施例１６）から合成した。融点・１４４〜１４５℃；元素分析：実験値：Ｃ，６０，６９；ｔｔ、５．０５　；Ｎｕ　２．１６　：Ｉｌ算値（ＣＩＩ　ＮＯＦ　−ＣＩＩ　ＳＯ３として）：２６２５６７ｇＣ，６０，６３；Ｈ，５，０８；Ｎｕ　２．１４９６゜実施例１８・２−アンモニウム−１−（（３，５−ジクロロフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン　トシレート塩標記化合物を実施例１ｅ、ｆに記載した方法と同様の方法で、臭化３．５−ジクロロベンジルを使用して合成した。融点・１５６〜１５７℃；元素分析：実験値：Ｃ，６２，３７゜Ｈ，５，２１；Ｎｕ　２．５２・計算値（ｃ　２２１１２１Ｎ　ＯＣＪ　２　・Ｃ７Ｈ８ＳＯ３として’Ｉ　：Ｃ，６２，３６；Ｉｌ、５．２３　。

Ｎ、２．５１９６゜実施例１９・２−アンモニウム−１−（（３−クロロフェニル）メチルオキシ） −３，３−ジフェニルプロパン　トシレート塩標記化合物を実施例１ｅ、ｆに記載した方法と同様の方法で、臭化３−クロロベンジルを使用して合成した。融点＝１６８〜１６９℃：元素分析：実験値：Ｃ，６５，８９ｉＨ，５，６９；Ｎ、２．７０：計算ｌ（ＣＨＮ０ＣＺ・Ｃｙ　Ｉ（ｇ　Ｓ　Ｏｓ　”０．２５）１２０として）：（，６５，８９；Ｈ，５，８２；Ｎ、２．６５％実施例２０　：　２−　（Ｎ−（カルボメトキシメチル）アンモニウム）−１− （（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン　トシレート塩２−アミノ−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン（３，４４ｇ、トシレート塩（実施例１）を酢酸エチルおよび１０％のＮａ２ＣＯ３溶液に分配することにより該トシレート塩から遊離）、ブロモ酢酸メチル（０，９８ｍｊ）およびトリエチルアミン（１，３９ｍｊ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｊ）溶液を１６時間加熱還流した。その溶液を冷却し、真空濃縮して酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４’）ｔ、た。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５？６〜２５％の酢酸エチル／石油エーテル（沸点＝６０〜８０℃）混合物で順次溶離）にかけた。所望物質を含む画分を蒸発させ、４− トルエンスルホン酸のエタノール溶液を添加して蒸発乾固し、ジエチルエーテルを添加することにより結晶化させると、標記化合物が得られた。融点：９９〜１０１℃；　’Ｉ（ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　、３６０ＭＨｚ）δ７．５６（２１１，ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．０４Ｈｚ）、７．３６　（４Ｈ，ｔ）、７．２９６　（３Ｈ。

ｔ）、７．２０　（ＬＨ，ｄｄ）、７．１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．７３Ｈｚ）、６．８９　（ＩＨ，ｂｓ）　、６．８０　（２Ｈ。

ｂｓ）、４．５５　（ＩＨ，ｖｂｄ）、４．３７　（２）１．ｄ）。

４．２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．８　（２Ｈ，ｄｄ）。

３．７　（３Ｈ，ｓ）、３．６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝９．６Ｈｚ）。

３．４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．６，４．３１１ｚ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、２．２３　（６Ｈ，ｓ）；元素分析：実験値：Ｃ，６９，３５、Ｈ，６，７４；Ｎ＋　２．３５　：計算値（ＣＨＮｏ　−ＣＩＩ　ＳＯ２として）：Ｃ，６９，２４；２７３＋３７９Ｈ，６，６６、Ｎ、２．３７％。

実施例２１・２−（（（カルボキサミド）メチル）アミノ）−１−１３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパンメチルエステル（実施例２０．　１ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液を０℃でアンモニアにより飽和させた。そのフラスコに栓をし、５℃で７２時間保存し・た。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（傾斜濃度の酢酸エチル／石油エーテル（０→５０％）により溶離）にかけた。所望物質を含む両分を真空蒸発させ、残渣を熱ジエチルエーテルから再結晶させると標記化合物が６２４ｍｇ得られた。融点＝７２〜７４℃；　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ　、３６０ＭＨｚ）δ７，３６〜７．１６　（ＩＯＨ，ｍ、　アリール）、６．９１　（ＩＨ，ｓ）。

６．８５　（２１１，ｓ）、５．Ｏｆ　（ＩＨ，ｂｓ）、４．２８（２）１．ｓ）、４．０８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）。

３．５０　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚおよび２．７１Ｈ２）。

３．４　（１）１．ｄｔ、Ｊ＝１０．７Ｈｚおよび３．４Ｈｚ）。

３．２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚおよび３．９Ｈｚ）。

３．１９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、２．３０　（６８゜Ｓ）；元素分析：実験値：Ｃ，７７，８２；Ｈ，７，５３；Ｎ、６．９６：計算値（Ｃ２６Ｈ３゜Ｎ２Ｏ２として）：Ｃ，？？、６８　、Ｈ，７，５１、Ｎ、６．９５％。

実施例２２　＋　２−　（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム’Ｉ　− １−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン　シュウ酸塩メチルエステル（実施例２０，０．５２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を冷却しく０℃）、これに水素化アルミニウムリチウム（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液、２．４ｍ１）を添加した。１０分後、その溶液に水（２ｍＡ’）および２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（２ｍｊ）および酢酸エチルを慎重に添加した。その懸濁物をＩ（ｙｆｌｏにより濾過し、得ら第１た有機層を蒸発乾固してシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、５０９６→１００％の酢酸エチル／石油エーテル（沸点＝６０〜８０℃）、次いて２％のメタノール／酢酸エチルで順次溶離し配化合物がンユウ酸塩として得られた。融点：１５０〜１５４℃１元素分析・実験値：Ｃ，６９，３８，Ｈ，６，９４；Ｎ、２．８９：計算値（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ　Ｏ２・Ｃ２Ｈ２０４・０．２５１１０として）：Ｃ，６９，４７ＩＨ，６，９７；Ｎ、２．　８９　％。

実施例２３・２−ホルムアミド−１（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロ！（ンギ酸（３ｍ７）の無水酢酸（６０ｍｊりにおける混合物を６０℃で２０分間加熱することにより得られる溶液を冷却し、これを２−アミノ−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３ −ジフェニルプロパン（１，２ｇ、）シレート塩（実施例１）を酢酸エチルおよび１０９６のＮａ２ＣＯ３溶液に分配することにより該トシレート塩から遊離）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に添加した。その溶液を室温で１６時間攪拌した後、蒸発乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶離した。

ヘキサンを添加すると標記化合物が固体として得られた。融点＝７４〜７６℃；元素分析：実験値：Ｃ，８０，１３；＋Ｉ、７．４７　；Ｎ、３．８１　：計算値（Ｃ２５＋１２７Ｎ　Ｏ２として）：Ｃ，ｇｏ、３９　；Ｉｉ、７．２９　；Ｎ＋　ａ、７５％。

実施例１ｅ、ｆおよび適当な臭化ベンジルを使用することにより、下記実施例の化合物を同様にして合成した。

実施Ｍ２４：２−アンモニウム−１−（（３−ニトロフェニル）メチルオキシ） −３，３−ジフェニルプロパン　シュウ酸塩融点、７５〜８５℃；元素分析：実験値：Ｃ，６２，９３；Ｈ，５，４９，Ｎ、６．ｔｔ：計算値（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２０３　・ＣＨ０・０．２５Ｈ２ｏとして）：Ｃ，５３，０８；Ｈ，５，４０；Ｎ、６．　１３％。

’ｕ例２５：２−アンモニウムー１−ベンジルオキシ−３，３−ジフェニルプロパン　シュウ酸塩融点：１４７〜１５０℃；元素分析、実験値：Ｃ，６９，９０、Ｈ，６，２５，Ｎ、３．４３：計算値（ＣＨＮｏ−Ｃ２［Ｉ２０４として）：Ｃ，６９，８２；ｏ、６．２５　、Ｎ、３．３９％。

実１１１１＋Ｍ２６：２−アンモニウム−（（３−ヨードフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン　シュウ酸塩融点、１５２〜１５４℃；元素分析：実験値：Ｃ，５４，２３；Ｈ，４，４９、Ｎ、２．６７　：計算値（Ｃ夏（ＮｏしＣ２Ｈ２０４として）：Ｃ，５４，０５；Ｈ，４，５４、Ｎ、２．６３％。

実施例２７２−アンモニウム−１−（（３，５−ジメトキシフェニル）メチルオキシ）、−３，３−ジフェニルプロパン　シュウ酸塩融点、１０１〜１０２℃：元素分析：実験値：Ｃ，６５，１６１１，ｅ、２４　、Ｎ、２．９５　：計算値（Ｃ２４Ｈ２□ＮＯ３・Ｃ２Ｈ２０４・０．６２５Ｈ２０として）：Ｃ，６５，２２，Ｈ，６，３６；Ｎ、２．　９２％。

実施例２８：２−アンモニウム−１−（（２，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン　シュウ酸塩融点＝１０５〜１０８℃；元素分析：実験値：Ｃ，６８，０７；Ｈ，６，５３，Ｎ、３．０９：計算値（ＣＨＮｏ・１．４Ｃ２Ｈ２０４として）：Ｃ，６Ｂ、２６．Ｈ，６，３７，Ｎ、２．９７％。

実施例２９：２−アンモニウム−１−（（３−シアノフェニル）メチルオキシ） −３，３−ジフェニルプロパン　シュウ酸塩融点：１２１〜１２４℃；元素分析：実験値：Ｃ，６９，１５；ｔ（，５，５８；Ｎ、６．４７　：計算値（Ｃ２３Ｈ２２Ｎ　２０・Ｃ２Ｈ２０４として）：Ｃ，６９，４３；Ｈ，５，５９；Ｎ、６．４８％実施例３０：１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−（（カルボキサミド）メチル）アンモニウム）−３，３−ジフェニルプロパン　シュウ酸塩標記化合物を、実施例２０および実施例２１に記載した方法と同様の方法を使用して２−アンモニウム−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３゜３−ジフェニルプロパン　ンユウ酸塩（実施例１６）から合成した。融点＝１３５〜１３９℃；元素分析、実験値：Ｃ，５５，３３、Ｈ，４，４５、Ｎ、４．７４　：計算値（Ｃ２６）１２４Ｆ　６Ｎ　２０２　轡Ｃ２Ｈ２０４として）。

Ｃ，５５，５８；Ｈ，４，４２、Ｎ、４．６３９６゜実施例３１：２−アンモニウム−１（（３−ブロモフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン　シュウ酸塩標記化合物を実施例１ｅ、ｆに記載した方法と同様の方法により、臭化３−ブロモベンジルを使用して合成した。融点＝１３０〜１３４℃；元素分析：実験値：Ｃ，５８，８８；Ｈ，５，０７；Ｎ、２．９２：計算値（Ｃ２２ ■■２２ＢｒＮＯ・Ｃ２Ｉｉ２０４として）：Ｃ，５９，２７，Ｈ，４，９７゜Ｎ、２．８８％。

実施例３２：２−アンモニウム−１−（（３，５−ジブロモフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン　シュウ酸塩標記化合物を実施例１ｅ１　ｆに記載した方法と同様の方法により、臭化３．５ −ジブロモベンジルを使用して合成した。融点：１９４〜１９５℃；元素分析：実験値：Ｃ，５２，３１；１（，４，２５：Ｎ、２．６７　＋計算値（０２２Ｈ２１Ｂｒ２ＮＯ・０．７Ｃ２Ｈ２０４として）：Ｃ，５２，２２，Ｈ，４，１９；Ｎ、２．６０９６゜実施例３３：２−アンモニウム−１−（（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパンンユウ酸塩標記化合物を実施例１ｅ、ｆに記載した方法と同様の方法により、臭化３−ブロモ−５−メチルベンジルを使用して合成した。融点＝１３７〜１３８℃；元素分析：実験値：Ｃ，５９，５７；Ｈ，５，ｉｏ、Ｎ、２．７４＋計算値（ＣＨＢｒＮ０＠Ｃ２１１，，０４”０．２Ｈ２０として）＝Ｃ，５９，５７：１１．５．２８　、Ｎ、２．７８％。

実施例３４・１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−（シアノメチル）アミノ−３゜３−ジフェニルプロパン２−アミノ−１−（（ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）− ３，３−ジフェニルプロパン（０，８ｇ、シュウ酸塩（実施例１６）を１０％のＮａ２ＣＯ３水溶液および酢酸エチルに分配することにより該シュウ酸塩から遊離）をトリエチルアミン（０，４９２ｍ１）およびブロモアセトニトリル（０，２４６ｍ／）とともにテトラヒドロフラン（３０ｍｆ）に溶解し、その混合物を４時間加熱還流した。溶媒を真空除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて５％→５０％の酢酸エチル／石油エーテル（沸点二６０〜８０℃）混合物により溶離した。生成物を真空蒸発させると油状物が得られ、これを放置して結晶化させると標記化合物が得られた。融点・７８〜８０℃；元素分析：実験値：Ｃ，６３，６７；Ｈ，４，６０；Ｎ、５．６７：計算値（ＣＩＩ　Ｎ　ＯＦ６として）：Ｃ，６３，４１，１（，４，５０；Ｎ、５．６８％：ｍ／ｅ（ＣＩ　）＝４９３（Ｍ＋ｏ）。

実施例３５’：２−（（２−アンモニウム）エチルアンモニウム）−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン　ニシュウ酸塩アミノニトリル（実施例３４．０．３２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液にＩＭのボラン／テトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を添加し、その混合物を１８時間加熱還流した。

その溶液を冷却して酢酸エチルおよびＩＭ−ＨＣｊを添加し、有機層をさらに飽和ブラインで洗浄して脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）した。溶媒を真空除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１％、２％および５％のメタノールを含むＣＨＣ１２（ｖ／ｖ）における１％のアンモニア溶液（ＳＣ一〇、８８）により溶離した。溶媒を真空除去した後に油状物として単離された物質を、ジエチルエーテル中でニシュウ酸塩を形成させることにより結晶化した。エタノール／ジエチルエーテルから再結晶化させると標記化合物が吸湿性の固体として得られた。融点：１２５〜１３５℃；元素分析：実験値：Ｃ，５１，５４；Ｈ，４，６７；Ｎ、４．０４：計算値（Ｃ２６Ｈ２６Ｆ　６　Ｎ　２０・２−　ＯＣ２Ｈ２０４として）：Ｃ，５１，８８；ＩＩ、４．６４　；Ｎ＋　４．０３％。

実施例３８：２−（Ｎ−（（カルボキサミド）メチル）−Ｎ−メチル）アンモニウム−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン　シュウ酸塩アミノエステル（実施例２０．０．６８ｇ、トシレート塩を１０％のＮ　ａ　ＣＯ３および酢酸エチルに分配することにより該トシレート塩から遊離）のジメチルホルムアミド（２０ｍｊ）溶液に水素化ナトリウム（８０％の油懸濁物、０．　０６４　ｇ）を添加した。泡立ちが消えた後、ヨウ化メチル（０，２ｍ／）を添加し、溶、液を窒素雰囲気下で１６時間攪拌した。生成物を酢酸エチルおよび水に分配し、有機層を脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シて、真空蒸発させた。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、５％→２５％の酢酸エチル／石油エーテル（沸点＝６０〜８０℃）混合物により溶離すると２−（Ｎ−（カルボメトキシ）メチル−Ｎ−メチル）アミノ−１−（（３゜５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパンを得た。上記のメチルエステルをメタノール（２０ｍ／）に溶解し、アンモニアガス（０℃）で飽和させ、その溶液を密閉容器中で７２時間５℃に保持した。溶媒を真空除去し、残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて２０％の酢酸エチル／石油エーテル（沸点＝６０〜８０℃）により溶離した。シュウ酸を添加し、得られた塩を酢酸エチル／石油エーテルから結晶化させると標記化合物が得られた。融点：１０８〜１１１℃；元素分析：実験値・Ｃ，６２，８８；Ｈ，６，６４；Ｎ、４．８３　：計算値（Ｃ２７Ｈ３２Ｎ　２０２　・１−　５　Ｃ２＋１２０４　・Ｈ２Ｏとして）＋（，６３，２５；夏１．　６．　５４　、Ｎ、　４．　９１　％　；ｍ／ｅ　（ＣＩ　）　＝４’ｌ　７（Ｍ＋＋１）　、（ＣＩ−）　＝４１５　（Ｍ−Ｈ）。

実権例３７：２−（（Ｎ−メチル）アセタミド）−１（（３゜５−ジメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン（実施例６．３．５ｇ）をトリフルオロ酢酸（４０ｍｌ　）に溶解した。３０分後、溶媒を真空除去し、残渣をジクロロメタンおよび２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｆ）に分配した。有機層を２ＭのＮａＯＨ（１００ｍｊ）、飽和ブラインで洗浄し、脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　して、真空蒸発させると油状物（２，２１ｇ）が得られた。この油状物の一部（１，０ｇ）をピリジン（０，３４ｍｊ）および無水酢酸（０，４ｍｆ　）／ＣＨＣ１２（１０ｍ７　）に溶解した。溶液を室温で１６時間攪拌した後、酢酸エチル（１００ｍｌを添加し、その溶液を水（３ＸＬＯＯｍ／）、飽和ブラインで洗浄して脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空除去して得られた残渣をシリカゲルにより精製して蒸発させると油状物が得られ、それを放置して結晶化させると標記化合物が得られた。融点：８０〜８３℃；元素分析：実験値：Ｃ，８１，０３；ＩＩ、？、９０　；Ｎ、３．５０　：計算値（Ｃ２７１１３１ＮＯ２として）：Ｃ，ｇｏ、７６；Ｈ，７，７８；Ｎ、３．４９％；ｍ／ｅ　（ＣＩ　）＝４０２　（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３８：２−アセタミド−１−１（３，５−ジメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン標記化合物を、実施例３７に記載したアセチル化によって２−アミノ−１（（（３，５−ジメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパンから合成した。融点：１４８℃；元素分析：実験値：　Ｃ，８０，１７，１１，７，６１；Ｎ、３．６０：計算値（Ｃ２６１１２９Ｎ　Ｏ２として）：Ｃ，８０，２１，１１，７，５６，Ｎ、３．５９％；　ｍ　／　ｅ（ＣＩ　）＝３８８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３９：２−（（（Ｎ−メチル）ベンズアミド）−１−（（３，５−ジメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン標記化合物を、実施例３７に記載した方法と同様に、塩化ベンゾイルを使用して、２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−１−（（３，５− ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン（実施例６）から合成した。融点＝８９〜９１℃；元素分析：実験値：Ｃ２８３゜０７　；ｔｌ、７．１６　、Ｎ、３．０９　：計算値（Ｃ３２Ｈ３３Ｎ　Ｏ２として）：Ｃ，８２，９０，Ｈ，７，１７；Ｎ、３．０２％；ｍ／ｅ　（ＣＩ＋）＝４６４　（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４０：２−ベンズアミド−１−（（（３，５−ジメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン標記化合物を、実施例３９に記載したベンゾイル化により、２−アミノ−２−（（（３，５−ジメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン（実施例１）から合成した。融点：１２８−１２９℃；ｍ／ｅ　（ＣＩ＋）＝４５０（Ｍ＋ｉｉ）；元素分析　実験値コＣ，７９，６２；Ｈ，６，８７；Ｎ＋　３．００　：計算値（Ｃ３１８３１Ｎ　Ｏ２・Ｈ２Ｏとして’Ｉ　：Ｃ，７９，６３；Ｉ（、？、１１；Ｎ、３．０２％。

実施例４１：１−　（（３’、５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−（（１−（カルボキサミド）エチル）アンモニウム）−３，３−ジフェニルプロパン　シュウ酸塩実施例２０に記載した方法と同様に、２−ブロモプロピオン駿メチルを使用して、２−アンモニウム−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３＝ジフエニルプロパン　シュウ酸塩（実施例１６）から異性体混合物（約１：１）を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより分離することにより標記化合物を合成した。分離したジアステレオマーを実施例２１に記載した方法と同様にアンモニアで処理し、ンユウ酸を添加して結晶化させると標記化合物（ジアステレオマーＡ）・融点：１０８〜１１０℃；元素分析：実験値　Ｃ，５５，０２；）Ｉ、４．５１　、Ｎ、４．４８　：計算値（ＣＨＦＮＯ−ＣＨＯ・Ｈ２Ｏとして）：Ｃ，５５，０６、ＩＩ、　４．７８；Ｎ、４．４３％；　’ＩＩＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）１．０２　（３Ｈ１ｄ、Ｊ　＝６、　８５　Ｈｚ、ＣＨ３）および標記化合物（ジアステレオマーＢ）：融点：１６６〜１６８℃：元素分析：実験値：Ｃ，５６，０７、ｔｙ、４．４５　、Ｎ、４．３８・計算値（ＣＨＦＮＯ−ＣＨｏ　・０．４１１２０として）２７２６Ｇ２２２２４・Ｃ，５６，０２，１１，４，６７、Ｎ、４．５０９６゜’ｆ（ＮＭＲ（３６０ＭＨ２、ＤＭ　Ｓ　Ｏｄａ　）　１．１５　（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、Ｃ且３）が得られた。

実施例４２　：Ｎ−（１−（（３°、５°−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロプ−２−イル）−Ｎｏ　−メチル尿素２−アミノ−１−（（３’　、５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２，２−ジフェニルプロパン（１，０ｇ、実施例１６；シュウ酸塩を１０％の重炭酸ナトリウム水溶液から酢酸エチル中に抽出することにより該シュウ酸塩から遊離する）のジクロロメタン溶液にトリエチルアミン（５ｍｌ）およびイソシアン酸メチル（２ｍｌ）を添加した。

その溶液を４０℃で１６時間加熱し、さらに４時間加熱還流した。溶媒を蒸発除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物が得られた。融点：１２８〜１３０℃；元素分析：実験値：Ｃ，６１，１９；ｏ、４．７１　；Ｎ、５．６６：計算値（ＣＨＮ　Ｏ・０．７５Ｈ２０として）：Ｃ，６１，１７；Ｈ，４，７４；Ｎ、５．４８％：ｍ／ｚ　（ＣＩ＋）＝５１１　（Ｍ＋Ｈ）、（ＣＩ−）＝５１０（Ｍ）。

実施例４３：Ｎ−（１−（（３’　、５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロプ−２−イル）−Ｎ′−フェニル尿素標記化合物を、実施例４２に記載した方法と同様の方法で、フェニルイソシアネートを使用して合成した。融点、１２４〜１２６℃；ｍ／ｅ　（ＣＩ＋）＝５７３　（Ｍ＋ＩＩ）、（ＣＩ−）＝５７１　（Ｍ−Ｈ）；元素分析：実験値：Ｃ，６５，０３；Ｈ，４，５７；　Ｎ、４．８９　：計算値（０３１Ｈ２６Ｎ２０２Ｆ６として）：Ｃ，６４，７９；Ｈ，４，７４；Ｎ、４．７６％。

実施例４４　：　Ｎ−（１−（（３’　、５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロプ−２−イル）グリシン１−　（（３’　、５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−（Ｎ−（（カルボメトキシ）メチル）アミノ）−３，３−ジフェニルプロパン（実施例３０で中間体として合成、２．３８ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ　）溶液に、ＩＭの水酸化カリウム水溶液（２５ｍｚ）を添加し、その混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を蒸発除去し、ＩＭの塩酸を残渣の水溶液に添加してｐ　１１　＝　２とした。生成したゴム状物質をエタノール水溶液から再結晶すると標記化合物が得られた。融点　１１６〜１１９℃；ｍ／ｅ　（ＣＩ’）＝５１２（Ｍ＋Ｈ）、（ＣＩ−）＝５１１　（Ｍ）；元素分析：実験値：Ｃ，６０，０６、Ｈ，４，５５、Ｎ、２．６６　：計算値（Ｃ２Ｇ８２３Ｎ　０３Ｆ　６　・０．５Ｈ２０として）：Ｃ，６０，００，Ｈ，４，６４；Ｎ、２．６９％。

実施例４５：Ｎ−（１−（（（３’、５１−ジメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロプ−２−イル）グリシン標記化合物を、実施例４４に記載した方法と同様の方法で、２−（Ｎ−カルボメトキシメチル）アミノ−１−（（３’　。

５′−ジフェニル）メチルオキシ：）−３，３−ジフェニルプロパン（実施例２０）から合成した。融点：８５〜８７℃；ｍ／ｅ　（ＣＩ　）＝４０４　（Ｍ＋Ｈ）、（ＣＩ−）＝４０２　（Ｍ−Ｈ）；元素分析：実験値：Ｃ，７５，２０；Ｈ，７，３５；Ｎ、３．３７：計算値（Ｃ２６Ｈ，Ｎｏ３−０．６５Ｈ２０として）：Ｃ，７５，１５；Ｈ，７，２０，Ｎ、３．３６％。

実施例４６　：Ｎ−（１−（（（３’　、５’−ジメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロプ−２−イル）グリシルベンズアミドアミノ酸（実施例４５．０．２２５ｇ）、グリシンアミド塩酸塩（０，−０６２ｇ）　、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，０８４ｇ）およびトリエチルアミン（０，１５３ｍｊりのジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０，１０５ｇ）を添加した。その溶液を１６時間攪拌した後、水を添加し、有機層を脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シた。真空蒸発後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％→１００％の酢酸エチル／石油エーテル、次いで１９６→５９６のメタノール／酢酸エチル）にかけると、標記化合物が得られた。融点：１１６〜１１７℃；ｍ／ｅ　（ＣＩ　）　＝４６０　（Ｍ＋ＩＩ）、　（ＣＩ　＝　）　＝４５８　（Ｍ　− １１）、元素分析：実験値：　Ｃ，７１，３８、Ｈ，７，０４；Ｎ、８．８１：計算値（ＣＨＮ　０　・０，６Ｈ２０として）：Ｃ，７１，４９；Ｈ，７，３２；Ｎ、８．９３％。

実権例４７・Ｎ−（１−（（（３’　、５’−ジメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロプ−２−イル）グリシルベンズアミド　シュウ酸塩実施例４６に記載した方法と同様のカップリング法をアミノ酸（実施例４５）およびベンジルアミンの間で使用して標記化合物を得た。融点＝４４〜４７℃；ｍ／ｅ　（ＣＩ＋）＝４９３（Ｍ＋Ｈ）、（ＣＩ−）＝４９１　（Ｍ−Ｈ）；元素分析：実験値：Ｃ，７０，９４；ｎ、６．４２　、Ｎ、４．６０　：計算値（Ｃ３３Ｈ３６Ｎ２０２　・Ｃ２Ｈ２０４・０．５Ｈ２０として）：Ｃ，７１，０４；Ｈ＋　ｅ、６４　、Ｎ、４．７３％。

実施例４８　：　Ｎ−（１−（（３’　、５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロプ−２−イル）グリシン　ジメチルアミド　塩酸塩１−　（（３’　、５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−（Ｎ−（（カルボメトキシ）メチル）アミノ）− ３，３−ジフェニルプロパン（実施例３０で中間体として合成、０．５ｇ）およびジメチルアミン（２ｒｒｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を密閉容器中、５ ℃で７２時間、２０℃で１６時間保存した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％→１００％の酢酸エチル／石油エーテル）にかけた。精製した生成物のメタノール溶液に塩化水素のメタノール溶液を添加し、得られた混合物を蒸発乾固してジエチルエーテルで洗浄すると標記化合物が泡状物質として得られた。元素分析：実験値：Ｃ，５６，８２；Ｈ，５，１３；Ｎ、４．６５：計算値（０２８Ｈ２８Ｎ２０２Ｆ６・ＨＣｊ・Ｈ２Ｏとして）：Ｃ，５６，７１，Ｈ，５，２７：Ｎ、４．７２％。

実施例４９　：　Ｎ−（１−（（３’　、５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロプ−２−イル）−Ｎ−メチルグリシン　ジメチルアミド　シュウ酸塩１−　（（３’　、５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−（（カルボキサミド）メチル）アミノ−３，３−ジフェニルプロパン（実施例３０，０．３ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍ＃）溶液に水素化ナトリウム（８０９６の油懸濁物、０．０３５ｇ）を添加し、５分後にヨウ化メチル（０，０７１ｍ１）を添加した。溶液を２０℃で１６時間攪拌した後、酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加して、その溶液を水（３０ｍｆ）、飽和ブライン（３０ｍｆ）で３回洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％→８０％の酢酸エチル／石油エーテル）にかけた。精製した生成物のメタノール溶液にシュウ酸（４０ｍｇ）を添加し、真空蒸発させて酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶すると標記化合物が得られた。ｍ／ｅ（ＣＩ＋）〜５５３　（Ｍ＋Ｈ）；元素分析：実験値：Ｃ，５６，３１；Ｈ，４，９６；Ｎ、４．１８：計算値（Ｃ２９Ｉ（３ｏＮ２０２Ｆ６　争Ｃ２Ｆ）２０４　・Ｈ２Ｏとして）：Ｃ，５６，３６，１１，５，１８；Ｎ、４．２８％。

実施例５０　：　Ｎ−（ｌ−（（３’　、５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロプ−２−イル）グリシン　２ −ヒドロキシエチルアミド実施例４６に記載した方法と同様のカップリング法をアミノ酸（実施例４４．０．２４ｇ）および２−アミノエタノール（０，０２８ｍ７）の間で使用して標記化合物を得た。融点。

１０９〜１１１”Ｃ；ｍ／ｅ　（ＣＩ＋）〜５５５　（Ｍ＋Ｈ）。

Ｃ，６０，４５，１１，５，１３；Ｎ、５．ｏ７：計算値（０２８Ｈ２８Ｎ２０３Ｆ６として）：Ｃ，６０，６４；Ｉｆ、５．０９　；Ｎ、５．０５９６゜実施例５１　：Ｎ−（１−（（３’　、５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロプ−２〜イル）グリシン　２−メトキシエチルアミド実施例４６に記載した方法と同様のカップリング法をアミノ酸（実施例４４）および２−メトキシエチルアミンの間で使用して標記化合物を得た。ｍ／ｅ（ＣＩ　）〜５６９（Ｍ＋Ｈ）。

（ＣＩ−）＝５６７　（Ｍ−Ｈ）；　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ。

ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００　（１＋１．　ｓ）　、　７．９７　（，２ｔｌ。

ｓ）、７．５０　（ＩＨ，ｂｖｍ）、７．４５　（２Ｈ，ｄ）。

７．３４−７．１０　（ＩＯＩＬ　ｍ）、４．６　（ｉｌｌ、ｄ）。

４．４８　（ＩＨ，ｄ）、４．０９　（ｔｏ’、ｄ）、３．８５　（ＬＨ，ｂｍ）、３．４９　（ＩＩＩ、ｄｄ）、３．３２　（ＩＨ。

ｄｄ）、３．２　（ｌｔｌ、ｔ）、３．１７　（３１１，ｓ）。

３．１１　（ＩＨ，ｍ）。

実施例４６に記載した方法と同様のカップリング法およびアミノ酸（実施例４４）を使用して下記実施例の化合物を合成した。

実施例５２・Ｎ−（１（（３’　、５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロプ−２−イル）グリシン　Ｎ’　、Ｎ’−ジメチルエチルアミドニシュウ酸塩ｍ／ｅ　（ＣＩ’）＝５８２　（Ｍ＋Ｈ）、（ＣＩ−）〜５８０（Ｍ−ＴＩ）；元素分析、実験値：Ｃ，５４，０４；Ｈ，５，１７；Ｎ、５．７９　：計算値（Ｃ３０Ｈ３３Ｎ　３０２　Ｆ　６・２．０Ｃ２Ｈ２０４として）：Ｃ，５３，６２；Ｈ，４，９０，Ｎ、５．５２％。

実施例５３　：　Ｎ−（１−（（３’　、５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロプ−２−イル）グリシン　Ｎ ′　−メチルピペラジニド　シュウ酸塩ｍ／ｅ（ＣＩ＋）＝５９４（Ｍ＋Ｈ）、（ＣＩ−）＝５９３（Ｍ）及び機会検索：実験値：Ｃ，５４，８３；Ｈ，５，４９、Ｎ、５．３２：計算値（Ｃ３，１１３３Ｎ３０２Ｆ、・１．５Ｃ２Ｈ２０，・Ｈ２Ｏとして）：Ｃ，５４，６９；Ｈ，５，１２，Ｎ、５．６２％。

実施例５４：１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）　−１−（（Ｎ−（（メチルカルボキサミド）メチル）−Ｎ−メチル）アミノ）−３，３−ジフェニルプロパンー水和物実施例３６に記載した方法と同様の方法で、アンモニアの代わりにメチルアミンを使用して、１−　（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）　−２−（Ｎ−（カルボメトキン）メチル）アミノ−３，３−ジフェニルプロパン（実施例３０）から標記化合物を合成した。

ｍ／ｅ　（ＣＩ＋）＝５３９　（Ｍ＋Ｈ）、（ＣＩ−）＝５３７（Ｍ−Ｈ）；元素分析：実験値：Ｃ，６０，４８；Ｈ，５，３０；Ｎ、５．０６　：計算値（Ｃｏｆｆ　２８Ｎ　２０２　Ｆ　６弓Ｉ２０として）：Ｃ，６０，４３，１１，５，４３゜Ｎ、５．０３％。

実施例５５　：　（Ｓ）−２−ジメチルアンモニウム−１−＜　（３゜５−ジメチルフェニル）メチルオキシ−３，３−ジフェニルプロパン　ンユウ酸塩ａ）２−ｔ−ブトキシカルボニル−β、β−ジフェニルアラニンジシクロヘキシルアミン塩（実施例３ａ、７５．４ｇ）を、そのジシクロヘキシルアミン塩をクエン酸水溶液から酢酸エチル中に抽出し、洗浄（水および飽和ブライン）して脱水（ＭｇＳＯ４）することにより該塩から遊離した。溶媒を真空除去すると遊離酸の結晶塊が得られた。この固体をジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に溶解し、この溶液を０℃に冷却して１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６，４ｇ）および１＝（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３３，１ｇ）を添加した。その溶液を０℃で３０分ｌｊｌ拌した後、Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（３１，４ｇ）およびトリエチルアミン（２４，０ｍ＃）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液を添加した。その溶液を室温で１６時間攪拌した後、酢酸エチル（５００ｒｒｌ）および１０％のクエン酸水溶液（５００ｍｆ）を添加した。有機層を１０％のクエン酸、１０％の炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和ブラインで順次洗浄し、脱水（Ｍｇｓｏ、）Ｌ、た。溶媒を真空除去するとＮ−ｔ−プチルオキシ力ルポニルージフェニルアラニルーし一ロイシン　メチルエステルがジアステレオマーの混合物（約１：１）止して得られた。上記固体に無水トリフルオロ酢酸（１００ｍＡ’）を添加した。合わせて３０分後、溶媒を真空除去し、残渣の酢酸エチル溶液を１０％の炭酸塩水溶液、飽和ブラインで順次洗浄して脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａ　）　シた。溶媒を真空除去し、酢酸エチル／ヘキサン（１：　１）を添加すると結晶性固体が（１：　１）から再結晶すると、Ｄ−β、β−ジフェニルアラニル−し一ロイシン　メチルエステルが１２．１４ｇ得られた。

母液を合わせて蒸発乾固し、シリカゲルカラムにかけた。酢酸エチル／ヘキサン（１：　１）により溶離すると、Ｌ−β、β−ジフェニルアラニル−し一ロイシン　メチルエステルが油状物質として２２．６８ｇ得られた。

ｂ）Ｌ−β、β−ジフェニルアラニル−し一ロイシン　メチルエステル（実施例５５　ａ、２２．　５　ｇ）を５．５Ｍの塩酸（２００ｍｔり溶液中、窒素雰囲気下、１４０℃で２４時間加熱した。その懸濁物を室温に冷却し、固体を濾別して脱水するとＬ−β、β−ジフェニルアラニン塩酸塩が１２．４２ｇ得られ、エナンチオマーの純度は＞　９９．　０９６　（（＋）−クロロギ酸−９−フルオレニルエチルによる誘導化の後、ＨＰＬＣにより測定）であった。

Ｃ）実施例１ｃ、ｌｄ、ｌｅ、１　ｆおよび２に記載した方法と同様にして、Ｌ −β、β−ジフェニルアラニン塩酸塩を標記化合物に変換した。融点・１２８〜１２９℃（イソプロパツールエーテルによる）；ｍ／ｅ　（ＣＩ’）＝３７４　（Ｍ＋Ｈ）。

（ＣＩ−）＝３７２　（Ｍ　ＩＩ）；　Ｃａｌ　ｒ、　＝＋３６．２°　（Ｃ＝　１　、　Ｍ　ｅ　ＯＨ）　；元素分析：実験値：Ｃ，？２．２７；Ｈ，７，２３，Ｎ、３．１８：計算値（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ　Ｏ・Ｃ２１１２０４として）ＩＣ，７２，５５；ＩＩ、７．１８　。

Ｎ、３．　０２％。

実施例５６　：　（Ｒ）−２−ジメチルアンモニウム−１−（（３゜５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３〜ジフエニルプロパン　トシレート塩Ｄ−β、β−ジフェニルアラニルーし一ロイシン　メチルエステル（実施例５５ａ）を実施例５５に記載したように加水分解して標記化合物に変換した。融点＝１２８〜１２９℃；［ａ）、＝−３７，１″　（ｃ＝１．ＭｅＯＨ）；元素分析：実験ｍ：ｃ、７２．５４．Ｉ１．７．０７；Ｎ、３．ｏａ：計算値（ＣＨＮｏ −Ｃ２■２０４として）：（，７２，５５；Ｈ，７，１８，Ｎ、３．０２％。

実施例５７　：　（Ｓ）−１−（（３’　、５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−（（（カルボキサミド）メチル）アンモニウム）−３，３−ジフェニルプロパンシュウ酸塩標記化合物を、実施例３０に記載した方法を使用してＬ−β。

β−ジフェニルアラニン塩酸塩（実施例５５ｂ）から合成した。

融点：１０９−ｔｉｔ℃；ｍ／ｅ　（ＦＡＢ　）＝５１１　（Ｍ＋Ｈ）、（ＦＡＢ−）＝５０９　（Ｍ−Ｈ）；元素分析：実験値：Ｃ９５６，４１，Ｈ，４，４１；Ｎ、４．８１：計算値（Ｃ２６）１２４Ｎ　２０２　Ｆ　ｔ、　・０．９５Ｃ２ｔｔ２０４として）：Ｃ，５６，２２；Ｈ，４，３６；Ｎ＋　４．６７％；エナンチオマーの純度：＞９９．０％（ｌ■ＰＬｃ、ＵＬＴＲＯＮ　（商標））ＥＳＯＶＭ　３５％エタノール／　１０　ｍ　ＭのＫＨＰＯ４）。

実施例５８：１−（（３’、５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）　−２（２Ｓ）−（１−（、（カルボキサミド）エチルアミノ）−３，３−ジフェニルプロパン実施例１６および４１に記載したように、Ｌ−β、β −ジフェニルアラニン塩酸塩（実施例５５ｂ）から標記化合物を合成し、ジアステレオマーを分離した。ジアステレオマーＡ、融点・８４〜８７℃；ｍ／ｅ　（ＣＩ＋）＝５２５　（Ｍ＋Ｈ）。

（ＣＩ−）　＝５２３　（Ｍ＋Ｈ）　；元素分析：実験値・Ｃ，６１，７４；Ｈ，４，９９、Ｎ、５．４７　：計算値（Ｃ２７Ｈ２６Ｆ６　Ｎ２０２として）：Ｃ，６１，８３；Ｉｆ、５．００　；Ｎ＋　５．３４％。ジアステレオマー〇トシレート塩：融点＝９８〜１００℃；ｍ／ｅ　（Ｃ１”　）＝５２５　（Ｍ＋Ｈ）、（ＣＩ−）＝５２３　（Ｍ−Ｈ）；元素分析：実験値：Ｃ，５７，８０，Ｈ，５，１５；Ｎ、３．８３　計算値（ＣＨＦ　Ｎ　Ｏ・ＣＨＳｏ　・０．５Ｈ２０・０．５ＣＨＣＯＯＣ２Ｈ５として）：Ｃ，５７，６７；Ｈ，５，２４；Ｎ、３．　７４％。

実施例５１１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−１（Ｎ−メチルカルボキサミド）メチル）アミノ）−３，３−ジフェニルプロパン１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−（Ｎ−（カルボメトキシメチル）アミノ）−３，３−ジフェニルプロパン（０，７ｇ、実施例３０で中間体として合成）をメチルアミンを含むメタノール（２０ｍＡ’）中で４８時間攪拌し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することにより標記化合物を合成した。融点、９７〜１００℃；元素分析・実験値：Ｃ，６１，５４，）Ｉ、５．０２；Ｎ、５．４４＋計算値（Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２０２Ｆ６として）：Ｃ，６１，８３；Ｈ，５，ＯＯ，Ｎ、５．３４％実施例６０：１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）　−２−（Ｎ−（クロロアセタミド））−３，３−ジフェニルプロパン２−アミノ−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロ／＜ン（０，７３５ｇ、実施例１６．シュウ酸塩を酢酸エチルおよび炭酸ナトリウム水溶液に分配することにより該シュウ酸塩からａｌｌｌ）／トルエン（２０ｍｆ）を塩化クロロアセチルにより３０分間処理した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記化合物を得た。

融点＝１０５〜１０６℃；ｍ／ｅ（ＣＩ＋）＝５３０　（Ｍ＋Ｈ）；元素分析　実験値：Ｃ，５８，８１，Ｈ，４，０８；Ｎ、２．６０＋計算値（ＣＨＮｏ　ＣｅＦ２として）：Ｃ，５８，９３゜＋１，４．１８　；Ｎ＋　２．６４％。

実施例６１：２−（２−アンモニウムアセタミド’）−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパンシュウ酸塩　ヘミ水和物Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン（０，２３ｇ）およびトリエチルアミン（０，３０８ｍ１）のジクロロメタン（１０ｍ／）溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，１４９ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド　塩酸塩（０，２１２ｇ）を添加した。５分後、その溶液に２−アミノ−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン（実施例１６．遊離塩基、０．５ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を添加し、その混合物を室温で１６時間攪拌した。有機層を水および飽和ブラインで順次洗浄し、脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａ　）　Ｉ−た。蒸発乾固した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると２−　（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセタミド）−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパンが得られた。

ｂ）濃塩酸（約０．１ｍ１）を含むエタノール（３０ｍｌ　）における実施例６１ａの化合物（０，５５ｇ）の溶液を１０％のパラジウム／木炭上、５Ｑｐｓ　ｉで２時間水素添加した。その溶液を濾過し、濾液から溶媒を蒸発除去した後、残渣をジクロロメタンに溶解し、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した後、脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　Ｉ−た。溶媒を真空除去した後、シュウ酸を添加して残渣を結晶化させると２−（２−アンモニウムアセタミド）−’ｌ　（、（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン　シュウ酸塩　ヘミ水和物が得られた。ｍ／ｅ　（ＣＩ＋）＝５１１（Ｍ＋Ｈ）、（ＣＩ−）＝５０９　（Ｍ−Ｈ）；元素分析・実験値：　Ｃ，５５，００、Ｈ，４，６７；Ｎ＋　４．５９　：計算値（ＣＨＮ　ＯＦ　・ＣＨＯ＠０．５Ｈ２０として）・Ｃ，５５，１７、Ｈ，４，４６；Ｎ、４．５９％。

実施例６２　：　２−（２−（ジメチルアミノ）アセタミド）−１−（（３，５ −ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン２−（２−ブロモアセタミド）−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン（０，３６ｇ、実施例６０に記載した方法と同様の方法により塩化ブロモアセチルから合成）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびジメチルアミン（１ｍｍりにおける溶液を０℃で１時間攪拌した。その溶液を酢酸エチルに注入し、水、飽和ブラインで洗浄して脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　ｌ−た。溶媒を真空除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ンユウ酸塩を形成すると標記化合物が得られた。ｍ／ｅ　（ＣＩ　）＝５３９　（Ｍ＋Ｈ）、（ＣＩ−）＝５３７　（Ｍ　−■）。

実施例６３：１−（（３，５−ビス（＋−リフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニル−２−（ピログルタミルアミド）プロパンピログルタミン酸を、実施例６１に記載した方法と同様の方法により実施例１６のアミンと結合させて標記化合物を得た。

融点：１３５〜１４０℃。

実施例６４：２−（ビス（（カルボキサミド）メチル）アンモニウム）−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン　シュウ酸塩実権例１６のアミン（遊離塩基、１．６　ｇ　）　、Ｋ　２　ＣＯ３（無水物、１．０７ｇ）およびブロモ酢酸メチル（０，７ｍｍりをジメチルホルムアミド（１０ｍｊりに入れて２時間１００”ｅに加熱した。その溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、この溶液を水（×５）、飽和ブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ，）して真空蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると２−（ビス（（カルボメトキシ）メチル）アミノ）−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパンが油状物として得られた。この物質（０，５ｇ）のアンモニア（０℃）で飽和したメタノール（５０ｍ＆’）における溶液を＋５℃で７２時間保存した。溶媒を真空除去し、シュウ酸（０，０９ｇ）／エタノールを添加した。蒸発乾固してジエチルエーテルから再結晶すると標記化合物が得られた。融点＝１５９−１６０℃；ｍ／ｅ（ＣＩ　）＝５６８（Ｍ＋Ｈ）。

（ＣＩ）　＝５６６　（Ｍ−１１）　；元素分析：実験値：Ｃ，５６，１８；Ｈ，４゜６６；Ｎ、７．ｔａ：計算値（ＣＨＦ　Ｎ　Ｏ・０．６Ｃ２Ｈ２０４として）：Ｃ，５６，４３、＋１．４．５７　、Ｎ、６．７６％。

実施例６５・１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−（２−（カルボメトキシ）エチルアミノ）−３，３−ジフェニルプロパンアクリル酸メチル（１０ｍｌ）を実施例１６のアミン（遊離塩基、２ｇ）に添加し、その溶液を１６時間加熱還流した。溶液を蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物が油状物質として得られた。ｍ／ｅ（Ｃ１’）＝５４０　（Ｍ＋Ｈ）；元素分析：実験値：Ｃ，６１，８４；Ｈ，５，２０；Ｎ、２．６３：計算値（Ｃ２８１１２７Ｎｏ、Ｆ６・０．２５Ｈ２０として）：Ｃ，６１，８２，Ｈ，５，２０ｉＮ、２．５７％。実施例６６：４− （（ｔ−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）− ３，３−ジフェニル）プロプ−２−イル）ピペラジニウム−２−オンへミシュウ酸塩ａ）２−　（（２−アミノ）エチルアミノ）−１（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３゜３−ジフェニルプロパン（実施例３５、遊離塩基、０．７３１ｇ）のＣＨ２Ｃ１２（２ｏｍｉ　）溶液および二次酸ジーｔ−ブチル（０，３３７ｇ）を室温で１時間攪拌し、真空蒸発させると２− （（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ）−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパンが得られた。

ｂ）実施例６６ａの生成物（０，９３ｇ）、炭酸カリウム（無水物、０．　２４６　ｇ）およびブロモ酢酸メチル（０，１７４ｍ１）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を２時間加熱還流した。その溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍ＆’）で希釈して水（５Ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を真空除去し、残漬をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−（Ｎ− （（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−Ｎ−（（カルボメトキシ）メチル）アミノ）−３，３−ジフェニルプロパンが得られた。

Ｃ）実施例６６ｂの生成物（０，４８ｇ）を無水トリフルオロ酢酸（５ｍｊ）に１時間溶解した後、溶媒を真空除去した。残渣をジクロロメタンに溶解した溶液を２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）して真空蒸発させた。ジメチルホルムアミド（１０ｍｊ）に溶解した残渣（０，３ｇ）に水素化ナトリウム（８０９６の油懸濁物、０．０１６ｇ）を添加し、その溶液を室温で１時間、８０℃で１時間攪拌した。その溶液を酢酸エチルおよび水に注入し、有機層を水（５×）、飽和ブラインで洗浄して脱水（ＭｇＳＯ，’）した。溶媒を真空除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、シュウ酸塩を形成すると、４−　（（１（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニル）プロブ−２−イル）ピペラジニウム −２−オンヘミシュウ酸塩が得られた。ｍ／ｅ　（ＦＡＲ”　）＝５３７　（Ｍ＋Ｈ）；元素分析：実験値：Ｃ，６０，０３；Ｈ，４，７３；Ｎ、５．０８：計算値（Ｃ２８Ｈ２６Ｎ２０２Ｆ６・０．５Ｃ２■２０４として）：Ｃ，５９，９０；Ｈ，４，６Ｂ。

Ｎ、４．８２％。実施例６７．２−アミノ−３，３−ジフェニル−Ｎ−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）プロピオンアミドａ）３．５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｊ）溶液にＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−β、β−ジフェニルアラニン（実施例３ａ。

８．４２ｇ、ジシクロヘキシルアミン塩をクエン酸水溶液から酢酸エチル中に抽出することにより該塩から遊離した）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３，３３ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４，７４ｇ）を添加した。その溶液を室温で１８時間攪拌した後、溶媒を真空除去し、その残渣の酢酸エチル溶液をクエン酸水溶液（３Ｘ）、５％の重炭酸ナトリウム水溶液、飽和ブラインで洗浄して脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シた。溶媒を真空除去すると、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニル−Ｎ−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）プロピオンアミドが得られた。　’ＩＩＮＭＲ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　Ｃ１３）δ１．３５　（９Ｈ，ｓ。

Ｃ旦３　）、４．３４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．９３１１ｚ。

ＮＣＲ２）　、４．５３　（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ　＝８．１０Ｈｚ。

ＣＨＰｈＰｈ）、４．８４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｃ旦Ｃｏ）。

４．９５　（ＩＨ，ｂｒｓ、Ｎ）−ＩＣＯＯ＋Ｂｕ）、６．１９　（ＩＨ，ｔ、Ｃ０ＮＨＣＨ２）−７，１４〜７．２９　（１０Ｈ，ｍ。

ＡｒＨ）、７．５２　（２Ｈ，ｓ、Ａｒ１１）、７．７５　（ＩＨ。

ｓ、ＡｒＨ）；ＭＳ　（Ｃ１”　）ｍ／ｚ５６６　（（Ｍ＋１）　＋１０９６）　。

ｂ）実施例６７ａの生成物（１１，６４ｇ）を２０分間トーノフルオロ酢酸（５０ｍｔりに溶解した後、真空蒸発させると橙色の油状物が得られた。残渣を酢酸エチルに溶解し、その溶液を希アンモニア水溶液で洗浄して脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シ、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１％のアンモニア水溶液、２９６のメタノール／ジクロロメタンで溶離）により精製した後、ジエチルエーテル／石油エーテル（沸点：６０〜８０℃）から再結晶すると標記化合物が得られた。

’　ＩＩ　Ｎ　Ｍ　Ｒ（２５０Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　Ｃ１３）６２．３７（２Ｈ。

ｓ、ＮＨ２）　、４．１９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ。

Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ｃ旦ＮＨ２）、７．１０〜７．２９　（ＩＯＨ。

ｍ、Ａｒｃ）、７．　５８　（２Ｈ，ｓ、Ａｒ１１）、７．　７７（ＩＨ，ｓ、ＡｒＨ）；ＭＳ　（ＣＩ＋）ｍ／ｚ４６６　（（Ｍ＋実施例６８：２−アンモニウム−３，３−ジフェニル−１−（（３−メチル−５−トリフルオロメチル）フェニル）メチルアミノ）プロパン　シュウ酸塩実施例６７ｂの生成物（１ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、窒素下、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（ＬＭのテトラヒドロフラン溶液、６．４ｍ／）の攪拌溶液をゆっくり添加した。その混合物を１８時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、過剰の水素化アルミニウムリチウムを、水（０，７ｍｌ　）　、１５％の水酸化ナトリウム水溶液（０，７ｍ１）および水（２ｍＡ’ ）を逐次添加することにより分解した。

生成した析出物を濾別し、濾液を真空濃縮すると油状物が得られた。その生成物０．３４ｇをジクロロメタン（１０ｍＪ）に溶解したものに二次酸ジーｔ−ブチル（０，４９ｇ）を添加し、その混合物を６５時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用）により精製した。この結果、油状物が得られ、これにトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、過剰のトリフルオロ酢酸を真空除去した。その物質を水／メタノールに溶解し、１５％の水酸化ナトリウム水溶液を反応混合物が塩基性になるまで添加した。メタノールを真空除去し、物質を酢酸エチルに抽出した。有機層を脱水（Ｎ　ａ　２　Ｓ　０４　）　Ｌ−１濃縮して遊離塩基を得た。これを最小量のメタノールに溶解し、無水シュウ酸（０，１３ｇ）のエーテル（１０ｍｌ）ｉ液を添加した。得られた析出物を濾過すると標記化合物が得られた。’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨＺ、ＤＭＳＯ）δ２．５３　（３ｊｌ、ｓ、ＣＨ３）、２．６３　（２Ｈ，ｂｒｓ。

Ｃ１１２Ａ　ｒ）　、３．　７５　（Ｉ　ＩＴ、ｄ、Ｊ　＝１３．　８Ｈｚ。

ＣＩＩＰｈＰｈ）、３．８９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３．８１Ｔｚ。

ＣＨＮＩ（２）、４．１０　（目１．　ｄ、　Ｊ＝１１．４Ｈｚ。

Ｃ）（Ｃｆ（ＨＮＨ）、４．２５〜４．３５　（ＩＨ，ｍ。

；ＭＳ（Ｆ／Ｉ　Ｂ）ｍ／ｚ３９８（（Ｍ−１−１）　５８％）。

実施例６９：１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニル−２−メチルスルホンアミドプロパン実施例１Ｇのアミン（遊離塩基、０．５ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に塩化メタンスルホニル（０，１２８ｍ１）およびトリエチルアミン（０，２３ｍ１）を添加して１６時間反応させた。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−（酢酸エチル／石油エーテル（沸点＝６０〜８０℃）で溶離）により精製する。！：、１−　（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニル−２−メチルスルホンアミドプロパンおよび１−　（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３゜３−ジフェニル−２−Ｎ、Ｎ−ビス（メタンスルホニル）アミノ）プロパンの混合物が得られた。ｍ／ｅ（ＣＩ　）＝５４９実施例７０：２−アミノー１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３− （３−メトキシフェニル）−４−フェニルブタンａ）塩化（３−メトキシフェニル）アセチル（２５ｇ、１３５ミリモル）の脱水ジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、ｔ−ブタノール（１４ｍｌ）を攪拌しながらゆっくり添加した。室温で５分間攪拌した後、反応物を氷冷し、トリエチルアミン（２０ｍ！’）を滴下した。さらに２時間、室温で攪拌した後、反応物を炭酸ナトリウム飽和水溶液に注入し、ジクロロメタンで抽出して脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シた。溶媒を蒸発させ、残渣をンリカゲルクロマトグラフイ−（１０％のジエチルエーテル／石油エーテル（沸点　６０〜８０℃）で溶離）にかけると、（３−メトキシフェニル）酢酸ｔ−ブチルが得られた。

’　＋Ｉ　Ｎ　Ｍ　Ｒ（２５０Ｍ　ＩＩ　ｚ　、　ＣＤ　Ｃｌ　３）δ１．３８　（９）１゜８）、３．４２　（２Ｈ，ｓ）、３．７３　（３Ｈ，ｓ）。

６．６９〜６．８２　（３１Ｔ、ｍ）、７．１７　（１１１，ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。

ｂ）ビス（トリメチルシリル）アミドのカリウム塩の溶液（０，６Ｍのトルエン溶液７０ｍ／）に、−７０℃、窒素下で、実施例７０ａの生成物（８，９ｇ、４０ミリモル）の脱水テトラヒドロフラン（４０ｒ＋ｌ）溶液を３０分かけて添加した。さらに１時間−７８℃で攪拌した後、臭化ベンジル（５，２５ｍ１）を添加し、その反応物を２時間かけてゆっくり室温に温めた。次いで、反応物を水中に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を脱水（ＭｇＳＯ４）して濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％のジエチルエーテル／石油エーテル（沸点二６０〜８０℃）で溶離）にかけると２−（３−メトキシフェニル）−３−フェニルプロピオン酸ｔ−ブチルが得られた。　’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　）δ１．３０　（９Ｈ，ｓ）、２．９６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．６゜１４．０Ｈｚ）、３．３２　（１１１，ｄｄ、Ｊ＝９．６゜１４．０ｆ（ｚ）、３．７４　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．６．９．６）１２）、３．７９　（３Ｈ，ｓ）、６．８　（ＩＩＩ、ｍ）。

６．８６〜６．９４　（２Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．２９　（６Ｈ。

ｍ）。

Ｃ）実施例７０ｂの生成物（０，１６ｇ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ’）に溶解し、室温で１時間放置した。減圧下で蒸発させた後、トルエン（２０ｍｔ＋）を添加し、減圧下で蒸発除去すると、２−　（３−メトキシフェニル）−３− フェニルプロピｔ　：／　酸ｈ＜　１％　ラレタ。　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣＪ　）６３、　０２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．　８．　１３．　７Ｈｚ）。

３、　３８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．　５．　１３．　７）（ｚ）。

３、　７７　（３Ｈ，ｓ）、３．　８１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．　７゜８、　５Ｈｚ）、６．　７９〜６．　９０　（３Ｈ，ｍ）、７．　１０〜７、２７（６Ｈ，ｍ）　。

ｄ）実施例７０ｃの生成物（７，７９ｇ）を塩化チオニル（１５ｍｊ）に溶解した。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０μりを添加し、その混合物を室温で４時間放置した。

残っている塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、残液をトルエン（４０ｒｒｌ　）に溶解し、再び減圧下で蒸発させると塩化２−（３−メトキシフェニル）−３− フェニルプロピオニルが得られた。

ｅ）ジアゾメタン（３２ｍｊ）の脱水ジエチルエーテル（１２０ｍｊ）における蒸留溶液（０℃）に、実施例７０ｄの生成物（３，２ｇ）のジエチルエーテル（３０ｍｇ）溶液を１０分かけて滴下した。次いで、その反応物を室温で２時間放置した。その溶液に３０分間窒素流を通すことにより過剰のジアゾメタンを除去した。次いで、その混合物を減圧下で蒸発させると３−（３−メトキシフェニル）−４−フェニル−１−ジアゾ−２−ブタノンが得られた。

ｆ）３．５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（６ｇ）のベンゼン（８ｍｌ）溶液およびＲｈ２　（Ｃ１１３Ｃｏ２）、（２０ｍｇ）をアルゴン雰囲気下で還流し、これに、実施例７０ｅの生成物の溶液を４時間かけて滴下した。その混合物をさらに１時間加熱還流し、冷却して減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％のジエチルエーテル／石油エーテル（沸点：６ｏ〜８０’Ｃ）で溶離）にかけると１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３−（３−メトキシフェニル）−４−フェニル−２−ブタノンが得られた。　’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ　Ｈ！　、ＣＤ　ＣＩ　３　）６２．９４　（ＩＩＩ、　ｄｄ、　Ｊ＝６．１９，１３．６Ｈｚ）、３．４５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．０．１３．６Ｈｚ）、３．７７　（３Ｈ，ｓ）、３．９７（１８，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．０６　（１）１．ｍ）。

４、Ｏ８（１８，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．３８　（２Ｈ。

ＡＢＱ）、６．７５〜６．８３　（３Ｈ，ｍ）、７．０８〜７．２６　（６Ｈ，ｍ）、７．６６　（２Ｈ，ｓ）、７．７８　（１Ｈ，ｓ）　。

ｇ）メタノール（３ｍｌ）における実施例７０ｆの生成物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３２５ｍｇ）およびトリエチルアミン（７７０μｍ）を添加した。その混合物を室温で３日間攪拌した。メタノールを減圧下で蒸発させ、残渣を水および酢酸エチルに分配した。有機抽出物を脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シて蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％のジエチルエーテル／石油エーテル（沸点：６０〜８０℃）で溶離）にかけると１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３−（３−メトキシフェニル） −４−フ二二ルー２−ブタノンオキシムが得られた。

ｈ）実施例７０ｇの生成物（１５２ｍｇ）をボラン−テトラヒドロフラン錯体（１，０Ｍのテトラヒトミフラン溶液１０ｍ１）に溶解し、その混合物を３６時間加熱還流した。冷却し、反応物を減圧下で蒸発させ、残渣をメタノール（１０ｍ１）の滴下、次いで２．ＯＭの塩酸（１ｍ／）の滴下により処理した。その混合物を１時間放置し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をエタノール（２０ｍｆ）に溶解し、５０ｐｓｉの水素雰囲気下、１０％のパラジウム／炭素触媒により５時間水素添加を行った。

濾過し、減圧下で蒸発させた後、残渣をジクロロメタンおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液で処理した。脱水（Ｎ　ａ　２　Ｓ　０４　）した後、有機層を蒸発させ、残渣を中性アルミナのクロマトグラフィー（４０％のジエチルエーテル／石油エーテル（沸点：６０〜８０℃）→１００％のジエチルエーテルで傾斜溶離）にかけると２−アミノ−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３−（３〜メトキシフエニル）−４−フェニルブタンのジアステレオマーの１＝１混合物が得られた。ジアステレオマーＡ：　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ。

ＣＤＣ１３）６２．８６　（ＩＨ，ｍ）、２．８８　（ＩＨ，ｍ）。

３．１８ｒｌ夏１．　ｄｄ）、３．　２８　（ＩＨ，ｄｄ）、３．　３３（１）（、ｄｄ）、３．　３９　（１８，ｄｄ）、３．　７１　（３１１゜ｓ）、４．　４４　（１１１，ｄ）、４．　４９　（ＩＨ，ｄ）。

６、　５９　（ＩＨ，ｍ）、６．　６４　（ＩＦ（、ｄ）、６．　６９　（ＩＨ，ｄｄ）、６．　９７　（２Ｈ，ｄ）、７．　１２　（ＬＩＴ、ｄｄ）。

７、　１２〜７．　２２　（３Ｈ，ｍ）、７．　７２　（２Ｈ，ｓ）。

７、　７９　（ＩＨ，ｓ）　；ｍ／ｅ　（ＣＩ　）５１２　（Ｍ＋）１）　。

ジアステレオ？−Ｂ　：　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　）δ２．　９４　（ＩＨ，ｄｄ）、３．　０４　（ＩＨ，ｄｄ）。

３．１５　（１０，ｄｄ）、３．２３　（ＩＨ，ｄｄ）、３．３６（１１１，ｄｄ）、３．５３　（１）１．ｄｄ）、３．７５　（３Ｈ。

ｓ）、４．５１　（ＩＨ，ｄ）、４．５６　（ＩＨ，ｄ）。

６、　７４　（ＩＨ，ｍ）、６．　７５　（ＩＨ，ｄｄ）、６．　７８（ＬＨ，ｄ）、７．　０７　（２Ｈ，ｄ）、７．　１２〜７．２２（３Ｈ，ｍ）、７．　１８　（ＩＨ，ｄｄ）、７．　７６　（２Ｈ。

ｓ）、７．　９０　（ＩＨ，ｓ）　；ｍ／ｅ　（ＣＩ　）５１２　（Ｍ＋）１）　。

実施例７１：２−アミノ−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３−（３−クロロフェニル）−ブタンａ）３−クロロフェニル酢酸（５１ｇ）に塩化チオニル（１００ｍｌ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０μｍ）を添加した。室温で１８時間攪拌した後、塩化チオニルを減圧下で蒸発させた。残渣をトルエン（６０ｍｊ）に溶解し、再び減圧下で蒸発させると塩化３−クロロフェニルアセチルが得られた。

ｂ）実施例７１ａの生成物を、実施例７０ａＳｂｓ　ｃｓ　ｄ、ｅおよびｆに記載した方法と同様の方法で１−１：３．５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）　−３−（３−クロロフェニル）−２−ブタノンに変換した。

Ｃ）実施例７１ｂの生成物（６３０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（２４０μｌ）における溶液に０−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（２６０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で７２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテルに溶解し、水で洗浄した。有機層を脱水（Ｎａ２Ｓｏ４）して蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｌ　Ｏ９６のジエチルエーテル／石油エーテル（沸点＝６０〜８０℃）で溶離）にかけると１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３−（３−クロロフェニル）−２−ブタノン　０−ベンジルオキシムが得られた。ｍ／ｅ　（ＣＩ　）５３２　（Ｍ＋■（）、５３０　（Ｍ−Ｈ）。

ｄ）実施例７１ｃの生成物（３６０ｍｇ）をボラン−テトラヒドロフラン錯体（１，０Ｍのテトラヒドロフラン溶液１０ｍｊ）に溶解し、その混合物を１８時間加熱還流した。冷却し、水素の発生が消えるまでメタノールを滴下した。次いで、その混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をメタノール性塩化水素で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を脱水（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）して蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶離）にかけると２−アミノ−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）　−３−（３−クロロフェニル）−ブタンの２種類のジアステレオマーが得られた。ジアステレオ？−Ａ　：　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ。

ＣＤＣｌ３’）δ１．２７　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７１（ｚ）、２．８０（ＩＩＩ、ｍ）、３、１５　（ＩＩＬ　ｍ）、３．　４５　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝６．　８．　９．　０１ｌｚ）、３．　６１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３、　８．　９．　０Ｈｚ）、４．　６４　（２Ｈ，ＡＢＱ）、７．　１０−７．　２７　（４Ｈ，ｍ）、７．７９　（２）Ｌ　ｓ）、７．　８１（ＩＩＩ、ｓ）　；ｍ／ｅ　（ＣＩ　）４２８　（Ｍ＋）Ｉ）、４２６（Ｍ−旧　（１：　３）。ジアステレオマーＢ：’ｔｌＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　３）δ１゜３２　（３Ｈ，ｄ；　Ｊ＝７１１ｚ）、２．　７５　（ＩＨ，ｍ）、３．　１２　（ＩＩＩ、ｍ）。

３、　２２　（ＩＬＩ、ｄｄ、Ｊ＝７．０，９．０１ｌｚ）、３．　３７（ＩＬｌ、ｄｄ、Ｊ＝３．　５．　９．　０）１ｚ）、４．　５１　（２Ｈ。

ＡＢＱ）、７．　０５〜７．　２６　（４Ｈ，ｍ）、７．　７４　（２Ｈ。

ｓ）、７．７９　（ＩＴＬ　ｓ）；ｍ／ｅ　（Ｃ１）４２８　（Ｍ＋Ｈ）、４２６（Ｍ−Ｈ）（ｌ二３）。

実施例７２：１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−（Ｎ−（（カルボキサミド）メチル）−Ｎ−メチル）アンモニウム −３，３−ジフェニルプロパン　シュウ酸塩ａ）１−　（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３゜３−ジフェニルプロパン（実施例１６で中間体として合成）を、実施例６に記載した方法と同様の方法によりＮ −メチル化および脱保護を行って１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−（Ｎ−メチル）アミノ−３゜３−ジフェニルプロパンを得た。

ｂ）実施例７２ａで合成した化合物をブロモ酢酸メチル（実施例２０に記載したように）およびアンモニア（実施例２１に記載したように）で処理して標記化合物を得た。融点＝６６〜６８℃；ｍ／ｅ　（ＣＩ’　）＝５２５　（Ｍ＋１１）、（ＣＩ−）＝５２４　（Ｍ−１４）　；元素分析：実験値：Ｃ，５５，４３；ｉｌ、４．６９　；Ｎ、４．３２・計算値（Ｃ２□Ｈ２６Ｆ６Ｎ２０２・Ｃ２Ｈ２０４備０．７Ｈ２０として）：Ｃ，５５，５４；Ｈ，４，’７２；Ｎ、４．４６％。

実施例７３　：　（２Ｓ）−１（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−（（Ｎ−（（メチルカルボキサミド）メチル）−Ｎ− メチル）アミノ）−３，３−ジフェニルプロパン標記化合物を、実施例２１に記載した方法と同様の方法により、（２Ｓ）−１（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−（（Ｎ −（カルボメトキシ）メチル）−Ｎ−メチル）アミノ）−３，３−ジフェニルプロパン（実権例７４ａ）およびメチルアミンから合成した。融点二８９〜９２℃ 実施例７４　：　（２３）−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）　−２−（（Ｎ−（（Ｎ−（２−メトキシエチル）カルボキサミド）メチル）−Ｎ−メチル）アミノ）−３，３−ジフェニルプロパンａ）（２Ｓ）　−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−（Ｎ−（カルボメトキシ）メチルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン（７，６ｇ、実施例５７で中間体として合成）のジメチルホルムアミド（８０ｍ＃）溶液に、炭酸カリウム（１０ｇ）およびヨウ化メチル（４，５ｍｊ）を添加し、その溶液を閉じた雰囲気中で１６時間攪拌した。酢酸エチル（２００ｍ／）および水を添加し、有機層を水、ブラインで洗浄して脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｓ）−１− （（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−（（Ｎ−Ｃカルボメトキシ）メチル）−Ｎ−メチル）アミノ）−３，３−ジフェニルプロパンが得られた。

ｂ）実施例７４ａの生成物（０，１５２ｇ）および２−メトキシエチルアミン（０，４１ｍＪ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液を１５０℃で２２時間加熱して室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｆ）および水（５０ｍ７）を添加することにより希釈した。有機層を水、飽和ブラインで繰り返し洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ，）した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物が油状物として得られた。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（２５０Ｍ　Ｉ（ｚ　、ＣＤ　Ｃ１３）６７．８０（１１（。

ｓ）、７．６８　（２Ｈ，ｓ）、７．４〜７．１２　（ＩＯＨ。

ｍ）、６．３６　（１）（、ｂｔ）、４．４４　（ＩＨ，ｄ）。

４．３６　（ＩＨ，ｄ）、４．０６　（ＩＨ，ｄ）、３．７　（ＩＨ。

ｍ）、３．　５８〜３．　３８　（３Ｈ，ｍ）、３．　２４　（３Ｈ。

ｓ）、３．　２〜３．０　（５）Ｌ　ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）。

以下の実施例により本発明の組成物について説明する。

式（１）の化合物　１．０　２．０　２５．０微晶質セルロース　２０．０　２０．０　２０．０調製食品用トウモロコシデンプン　２０．０　２０．０　２０．０乳糖　５８．５　５７．５　３４．５ステアリン酸マグネシウム　０．５　０．５　０．５式（１）の化合物　２６．０　５０．０　１００．０微晶質セルロース　８０．０　８０．０　８０．０調製食品用トウモロコシデンプン　８０．０　８０．０　８０．０乳糖　２１３．５　１８９．５　１３９．５ステアリン酸マグネシウム　０．５　０．５　０．５式（１）の化合物、セルロース、乳糖及び１部のトウモロコシデンプンを１０％トウモロコシデンプンペーストと混合して顆粒化する。得られる顆粒化物を篩遇し、乾燥して残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムと練合する。次いで得られる顆粒化物を１錠当り１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、　２５．０ｍｇ、　２６．０閣ｇ、　５０．０ｍｇ及び１００１ｍｇの活性化合物を含有する錠剤に圧縮する。

式（１）の化合物　１〜１００ｍｇクエン酸−水和物　０．７５＋ｇ燐酸ナトリウム　４．５ｍｇ塩化ナトリウム　９ａ＋ｇ注射液用水　１ｍｌまで燐酸ナトリウム、クエン酸−水和物及び塩化ナトリウムを１部の水に溶解する。

式（１）の化合物を溶液に溶解又は懸濁して、体積を調整する。

式（１）の化合物　１〜ｌＯｇ乳化性ろう　３０ｇ流動パラフィン　２０ｇ白色ワセリン　１００ｇまで白色ワセリンを融解するまで加熱する。流動パラフィンと乳化性ろうを混和して溶解するまで撹拌する。式（Ｉ）の化合物を添加して、分散するまで撹拌を続ける。次いで混合物を冷却して固体する。

Ｐ物質拮抗作用定量法Ａ、サル腎細胞系（ＣＯ８）における受容体発現クローン化ヒトニューロキニン −１＝受容体（ＮＫ　Ｉ　Ｒ）を一時的にＣＯ８で発現するため、ヒトＮＫＩＲに対するｃＤＮＡを、５ａｃＩＩ部位にアンピシリン耐性遺伝子（ＢＬＵＥＳＣＲＩＰＴ　ＳＫ”（商標、５ＴＲＡＴＡＧＥＮＥ、Ｌａ　Ｊｏｌｌａ、カリホルニア州、米国）由来のヌクレオチド１９７３〜２９６４）を挿入することによりｐＣＤＭ８（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）から誘導される発現ベクターである９００Ｍ９にクローン化した。１千万〇Ｏ８細胞への２０μｇのプラスミドＤＮＡのトランスフェクションを、ＩＢＩＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（商標、ＩＢＩ、Ｎｅｗ　Ｈａｖｅｎ１コネチカット州、米国）を使用し、　２６０Ｖ及び９５０μＦで８００μｌのトランスフェクション緩衝液（１３５ｍ　ＭＮａＣ］、１．２ｍＭ　ＣａＣ１，，１，２ｍＭ　ＭｇＣ１ｔ、２゜４ｍ　Ｍ　Ｋ　２　ＨＰ　Ｏａ、０．６ｍ　Ｍ　Ｋ　ＨｚＰ　Ｏ４，１０ｍ　Ｍグルコース、ｌｏｍＭＮ−２−ヒドロキシエチル−ピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）　、ｐＨ７，４）中でエレクトロポレーションにより行った。細胞は１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシン及び９０％ＤＭＥＭ培地（Ｇ　Ｉ　ＢＣＯ。

Ｇｒａｎｄ　ｌ５ｌａｎｄ、、ニーニーヨーク州、米国）の中で、結合試験の前に３日間３７℃で５％ＣＯ２に保温培養した。

クローン化ヒトＮＫＩＲを発現する安定な細胞系を樹立するため、ｃＤＮＡをベクターｐＲｃＣＭＶ　（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）にサブクローン化した。ＣＨＯ細胞への２０μｇのプラスミドＤＮＡのトランスフェクションを、ＩＢＩＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（Ｉ　Ｂ　Ｉ）を使用し、３００　Ｖ及び９５０μＦで、０．６２５ｍｇ／　ｍｌのニシン精子ＤＮＡを用いて補足した８００μｍのトランスフェクション緩衝液中のエレクトロポレーションにより行った。トランスフェクションを受けた細胞をコロニーが見えるようになるまで、３７℃で５％ＣＯ２の下にＣＨＯ培地［１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン、１１５００ヒボキサンチン／チミジン（ＡＴＣＣ）　、９０％　ＩＭＤＭ培地（ＪＲＨＢＩＯ５ＣＩＥＮＣＥＳＳＬｅｎｅｘａ。

カンサス州、米国）　、０．７１ｍｇ／ｍｌＧ４１ｇ　（Ｇ　Ｉ　Ｂ　ＣＯ）　］中で行った。それぞれのコロニーを分離して増殖した。最高数のヒトＮＫＩＲを有するセル・クローンを、薬物選択のような後の使用のために選択した。

ｃ、ｃｏｓまたはＣＨＯを使用する検定手順ＣＯ８又はＣＨＯ細胞のいずれかに発現されるヒトＮＫＩＲの結合試験は、ヒトＮＫＩＲとの結合に関して未標識のＰ物質又は他のりガントのどれとでも競合する放射性標識リガンドとしテ（７） ”’Ｉ−Ｐ物質（１２’ｌ−８Ｐ、ＤＵＰＯＮＴ製、Ｂｏｓｔｏｎ、マサチューセッツ州）の使用に基づく。ＣＯ５又はＣＨＯの単層細胞培養を非酵素溶液（ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ　ＭＥＤＩＡ、Ｌａｖｅｌｌｅｔｔｅ、ニューシャーシー州）により解離して、適宜の体積の結合緩衝液（５０ｍＭ）リスｐＨ７，５，５ｍＭ　ＭｎＣ１，，１５０ｍＭ　Ｎ　ａ　Ｃ１１０，０４ｍｇ／ｍｌバシトラシン、０．００４ｍｇ／ｍｌｏイペプチン、０．２ｍｇ／　ｍｌ　Ｂ　Ｓ　Ａ　、　Ｏ，Ｏｌｍ　Ｍホスホラミトン）に再懸濁し、２００μｌの細胞懸濁液が１０．０００ｃｐｍの特異的＋２Ｊ　５部結合（およそ５０．０００〜２００．０００細胞）を生じるようにした。結合試験では、２０μｌの１．５〜２．５ｎＭの１！Ｊ　ＳＰ及び２０μｍの非標識Ｐ物質又は他の供試化合物を含有する試験管に２００μｍの細胞を添加した。試験管をゆっくり振とうしながら４℃又は室温で１時間保温培養した。結合放射性物質は０．１％のポリエチレンイミンを用いて前もって湿らしたＧＦ／Ｃフィルター（ＢＲＡＮＤＥＬ、Ｇａｉ　ｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、メリーランド州）により非結合放射性物質から分離した。フィルターは３ ■ｌの洗浄緩衝液（５０ｍＭｌ−リスｐＨ７，５，５ｍＭ　ＭｎＣ１，，１５０ｍＭ　ＮａＣ１）を用いて３回洗浄し、その放射能をガンマ線計数管により測定した。

ＮＫＩＲによるホスホリパーゼＣの活性化は、ＩＰ、の分解産品であるイノシトールモノ燐酸の蓄積を定量することによりヒトＮＫＩＲを発現するＣＨＯ細胞中で測定し得る。ＣＨＯ細胞をウェルごとに２５０．０００細胞にして１２−ウェルプレートに接種した。ＣＨＯ培地中で４日間保温培養した後、終夜保温培養によりウェルごとに１１１培地中で５μＣｉの”Ｈ−ｍｙｏイノシトールを用いて細胞を負荷した。

細胞外放射性物質を燐酸緩衝塩溶液を用いて洗浄して除去する。供試化合物を有しても有しないでも１０ｍ　Ｍの最終濃度にＬｉＣｌをウェルに添加し、保温培養を３７℃で１５分間続ける。Ｐ物質を０．３ｎＭの最終濃度でウェルに添加して、ヒトＮＫＩＲを活性化する。３７℃で３０分の保温培養の後、培地を除去して０．１ＮＨＣＩを添加した。それぞれのウェルを４℃で音波処理して、ＣＨＣｌ３／メタノール（１：１）を用いて抽出した。水性相を１ｍｌＤｏｗｅｘ　ＡＧＩ×８イオン交換カラムに入れる。カラムを０．１Ｎギ酸と、続いて０．０２５Ｍギ酸アンモニウム１０．１Ｎギ酸により洗浄する。イノシトール−燐酸を０．２Ｍギ酸アンモニウム１０．１Ｎギ酸を用いて溶出し、β線計数管により定量する。

式（１）の化合物について表１のデータを得た。

２９　４８％・１μ厘３０　０、４２９　４８％＠１μ麗３０　０、４４１（ジアステレオマー＾）０．４４１（ジアステレオマー〇）　０．５４３５０％＠０．３μ麗５７　０、８５８（ジアステレオマー＾）０．４５８（ジアステレオマー８）　０．５５９　１、５７０（ジアステレオマーの混合物月６０７１（ジアステレオマーＢ）４２％・０．３μ麗ＮＴ＝試験せず補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｑは、Ｒ９ＣＲ１０Ｒ１１又はＣＨ２Ｒ９ＣＲ１０Ｒ１１〔ここでＲ９はＨ又はヒドロキシであり、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立に、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたベンジル、Ｃ５−７シクロアルキル又は（Ｃ５−７シクロアルキル）メチルを表わす〕を表わし；Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ；ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲａ、Ｃ００Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＣ１−６アルキルＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲ１２Ｃ１ −６アルキルＯＲａ、ＣＯＮＲ１２Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲａＲｂ又はＮＲａＲｂ〔ここでＲａ及びＲｂはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１− ６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニル、（フェニル環がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニル（Ｃ１−４アルキル）を表わすか、又はＲａ及びＲｂは一緒になって、オキソで任意に置換された鎖（ＣＨ２）ｐ〔ここでｐは４又は５であり、１つのメチレン基は酸素原子又は基ＮＲｘ（ここでＲｘはＨ又はＣ１−６アルキルである）で任意に置換されていてよい〕を形成し、Ｒ１２はＨ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニル、又は（フェニル環がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニル（Ｃ１−４アルキル）を表わす〕によって任意に置換されたＣ１−６アルキル（フェニル環がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニル（Ｃ１−４アルキル）；Ｃ２−６アルケニル：Ｃ２−６アルキニル：ＣＯＲａ；ＣＯＯＲａ；ＣＯＣ１−６アルキルハロ；ＣＯＣ１−６アルキルＮＲａＲｂ；ＣＯＮＲ１２Ｃ１−６アルキルＣＯＮＲａＲｂ；ＣＯＮＲａＲｂ；又はＳＯ２Ｒａ；〔ここでＲａ、Ｒｂ及びＲ１２は前記定義の通りである〕を表わすか、又はＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソで任意に置換された鎖（ＣＨ２）ｑ〔ここでｑは４又は５であり、１つのメチレン基は酸素原子又は基ＮＲｘ（ここでＲｘはＨ又はＣ１−６アルキルである）で任意に置換されていてよい〕を形成し；Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ２ −６アルケニルを表わしＲ４は、それ自体がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、ＳＲｃ、ＳＯＲｃ、ＳＯ２Ｒｃ、ＯＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣＯＯＲｄ、ＣＯＯＲｃ及びＣＯＮＲｃＲｄ〔ここでＲｃ及びＲｄはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はトリフルオロメチルを表わす〕の１つ以上で任意に置換されていてよいフェニル基で置換されたＣ１ −３アルキルを表わし；Ｘ及びＹはそれぞれＨを表わすか、又はＸ及びＹは一緒になって基＝Ｏを表わし；Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ７〔ここでＲ７はＨ又はＣ１−６アルキルを表わす〕を表わす〕の化合物又はその塩もしくはプロドラッグ、但し以下のものは除く：ＤＬ−ジフェニルアラニンベンジルエステル；２−ベンズアミド−３，３−ジフェニルプロパノイルベンズアミド；及び２−ベンズアミド−３，４−ジフェニル−ブタノイル−ベンズアミド。
２．Ｑが基Ｒ９ＣＲ１０Ｒ１１を表わす請求項１に記載の化合物。
３．式（Ｉａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｏ）〔式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ；ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲ１３、Ｃ００Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＣ１−４アルキルＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｃ１−４アルキルＯＲ１４、ＣＯＮＲ１３Ｃ１−４アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４又はＮＲ１３Ｒ１４〔ここでＲ１３及びＲ１４はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニル、又は（フェニル環がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニル（Ｃ１−４アルキル）を表わす〕によって任意に置換されたＣ１−６アルキル；（フェニル環がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニル（Ｃ１−４アルキル）；Ｃ２− ６アルケニル：Ｃ２−６アルキニル；ＣＯＲ１３：ＣＯＯＲ１３；ＣＯＮＨＲ１３；ＣＯＣ１−４アルキルＮＲ１３Ｒ１４；ＣＯＮＲ１３Ｃ１−４アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４；ＣＯＮＲ１３Ｒ１４；又はＳＯ２Ｒ１３；〔ここでＲ１３及びＲ１４は前記定義の通りである〕を表わすか、又はＲ１及びＲ２は一緒になって鎖（ＣＨ２）ｑ（ここでｑは４又は５であり、１つの非末端メチレン基は酸素原子又は基ＮＲｘ（ここでＲｘはＨ又はＣ１−６アルキルである）で任意に置換されていてよい〕を形成し；Ｒ３はＨ又はＣ１−６アルキルを表わし；Ｒ４は、それ自体がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、ＳＣＨ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣＯＯＲｄ、ＣＯＯＲｃ及びＣＯＮＲｃＲｄ〔ここでＲｃ及びＲｄは独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はトリフルオロメチルを表わす〕の１つ以上で任意に置換されていてよいフェニル基で置換されたＣ１−３アルキルを表わし；各Ｒ５は独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ又はトリフルオロメチルを表わし；各Ｒ６は独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ又はトリフルオロメチルを表わし；ｎ及びｍはそれぞれ０、１、２又は３を表わし：Ｘ及びＹはそれぞれＨを表わすか、又はＸ及びＹは一緒になって基＝Ｏを表わし；Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ７〔ここでＲ７はＨ又はＣ１−６アルキルを表わす〕を表わす〕を有する請求項１又は２に記載の化合物又はその塩もしくはブロドラッグ。
４．Ｒ１及びＲ２が独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（フェニル環がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニル（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＲ１５、ＣＯＯＲ１５又はＣＯＮＨＲ１５〔ここでＲ１５は、Ｃ１−６アルキル又は（Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニルである〕を表わし；Ｒ４は、それ自体がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＳＣＨ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣＯＯＲｄ、ＣＯＯＲｃ及びＣＯＮＲｃＲ４〔ここでＲｃ及びＲｄは独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はトリフルオロメチルを表わす〕の１つ以上で任意に置換されていてよいフェニル基で置換されたＣ１−３アルキルを表わす、請求項３に記載の化合物。
５．Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立にＨまたはＣ１−６アルキルである請求項１から４のいずれか−項に記載の化合物。
６．Ｒ１及びＲ２の少なくとも−方が、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲ１２Ｃ１−４アルキルＣＯＮＲａＲｂ及びＣＯＮＲ１２Ｃ１−４アルキルＯＲａから選択される基で置換された、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）及びＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）から選択されるアルキル鎖を表わすか、又はＲ１及びＲ２は一緒になって、前記式（Ｉ）で定義したような鎖（ＣＨ２）ｑを形成する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
７．Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、基ＣＯＮＲ１２Ｃ１−４アルキルＮＲａＲｂで置換された、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）及びＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）から選択されるアルキル鎖を表わす、請求項１又は２に記載の化合物。
８．Ｘ及びＹがそれぞれＨを表わし、ＺがＯを表わす、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
９．Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、ＳＲｃ、ＳＯＲｃ、ＳＯ２Ｒｃ、ＯＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣＯＯＲｄ、ＣＯＯＲｃ及びＣＯＮＲｃＲｄ（ここでＲｃ及びＲｄは前記定義の通りである）から選択される２つの置換基で置換されたフェニル基で置換されたＣＨ２を表わす、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
１０．２−アンモニウム−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ） −３，３−ジフェニルプロパン；２−ジメチルアンモニウム−１−（（３，５− ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニルプロパノイル−（２−メトキシフェニル）メチルアミド；２−アンモニウム−３，３−ジフェニルプロパノイル− （２−メトキシフェニル）メチルアミド；（３，５−ジメチルフェニル）メチル　２−アンモニウム−３，３−ジフェニルプロパノエート；２−メチルアンモニウム−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；２−エチルアンモニウム−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；２−プロピルアンモニウム−１− （（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；２−シクロプロピルメチルアンモニウム−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；２−アリルアンモニウム−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ） −３，３−ジフェニルプロパン；２−ベンジルアンモニウム−１−（（３，５− ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニル−２−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）プロパン；３，３−ジフェニル−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−２ −（１−ピロリジニウム）プロパン；３，３−ジフェニル−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−２−（ピペリジン−１−イル）プロパン；３，３−ジフェニル−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−２− （４−モルホリノ）プロパン；２−アンモニウム−１−（（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；２−ジメチルアンモニウム−１−（（３，５−ピストリフルオロメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；２−アンモニウム−１−（（３，５−ジクロロフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；２−アンモニウム−１−（（３−クロロフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；２−（Ｎ−（カルボメトキシメチル）アンモニウム）−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；２−（（（カルボキサミド）メチル）アミノ）−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；２−（Ｎ−（２−ヒドロキシメチル）アンモニウム）−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；２−ホルムアミド−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；２−アンモニウム−１−（（３−ニトロフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；２−アンモニウム−１−ベンジルオキシ−３，３−ジフエニルプロパン；２−アンモニウム−１−（（３−ヨードフェニル）メチルォキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；２−アンモニウム−１−（（３，５−ジメトキシフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；２−アンモニウム−１−（（２，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；２− アンモニウム−１−（（３−シアノフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−（（（カルボキサミド）メチル）アンモニウム）−３，３−ジフェニルプロパン；２−アンモニウム−１−（（３−ブロモフエニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；２−アンモニウム−１−（（３，５−ジブロモフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；２−アンモニウム−１−（（３− ブロモ−５−メチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２− （シアノメチル）アミノ−３，３−ジフェニルプロパン；２−（（２−アンモニウム）エチルアンモニウム）−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；２−（Ｎ（（カルボキサミド）メチル）−Ｎ−メチル）アンモニウム−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；２−（（Ｎ−メチル）アセトアミド−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；２−アセトアミド−１−（（（３，５−ジメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；２− （（Ｎ−メチル）ベンズアミド）−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；２−ベンズアミド−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−（（１−（カルボキサミド）エチル）アンモニウム） −３，３−ジフェニルプロパン；Ｎ−（１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロプ−２−イル）−Ｎ ′−メチルウレア；Ｎ−（１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −３，３−ジフェニルプロプ−２−イル）−Ｎ′−フェニルウレア：Ｎ−（１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −３，３−ジフェニルプロプ−２−イル）グリシン；Ｎ−（１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルブロプ−２−イル）グリシン；Ｎ−（１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロブ−２−イル）グリシルグルシンアミド；Ｎ−（１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −３，３−ジフェニルプロプ−２−イル）グリシルベンズアミド；Ｎ−（１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −３，３−ジフェニルブロプ−２−イル）グリシンジメチルアミド；Ｎ−（１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −３，３−ジフェニルプロブ−２−イル）−Ｎ−メチルグリシンジメチルアミド；Ｎ−（１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −３，３−ジフェニルブロプ−２−イル）グリシン２−ヒドロキシエチルアミド；Ｎ−（１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −３，３−ジフェニルブロプ−２−イル）グリシン２−メトキシエチルアミド；Ｎ−（１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −３，３−ジフェニルプロプ−２−イル）グリシンＮ′，Ｎ′−ジメチルエチルアミド；Ｎ−（１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロプ−２−イル）グリシンＮ′−メチルピペラジニド；Ｎ−（１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −２−（（Ｎ−（（メチルカルボキサミド）メチル）−Ｎ−メチル）アミノ）− ３，３−ジフェニルプロパン；（Ｓ）−２−ジメチルアンモニウム−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；（Ｒ）−２−ジメチルアンモニウム−１−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；（Ｓ）−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−（（（カルボキサミド）メチル）アンモニウム）−３，３−ジフェニルプロパン；１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−（２Ｓ）−（１−（（カルボキサミド）エチル）アミノ）−３，３− ジフェニルプロパン；１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−（（（Ｎ−メチルカルボキサミド）メチル）アミノ）−３，３−ジフェニルプロパン；１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−（Ｎ−クロロアセトアミド）−３，３−ジフェニルプロパン；２−（２−アンモニウムアセトアミド）−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；２−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニル−２−（ピログルタミルアミド）プロパン；２−（ビス（（カルボキサミド）メチル）アンモニウム）−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニルプロパン；１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −２−（（２−カルボメトキシ）エチルアミノ）−３，３−ジフェニルプロパン；４−（（１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニル）プロプ−２−イル）ピペラジニウム−２−オン；２−アミノ−３，３−ジフェニル−Ｎ−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）プロピオンアミド２−アンモニウム−３，３−ジフェニル −１−（（３−メチル−５−トリフルオロメチルフェニル）メチルアミノ）プロパン；１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３，３−ジフェニル−２−メチルスルホンアミドプロパン；２−アミノ−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３−（３−メトキシフェニル）−４−フェニルブタン；２−アミノ−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３−（３−クロロフェニル）ブタン；１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２− （Ｎ−（（カルボキサミド）メチル）−Ｎ−メチル）アンモニウム−３，３−ジフェニルプロパン；（２Ｓ）−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−（Ｎ−（（Ｎ−（２−メトキシエチル）カルボキサミド）メチル）−Ｎ−メチル）アミノ−３，３−ジフェニルプロパン並びにこれらの塩及びプロドラッグから選択される請求項１に記載の化合物。
１１．（２Ｓ）−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−（（Ｎ−（（メチルカルボキサミド）メチル）−Ｎ−メチル）アミノ）−３，３−ジフェニルプロパン並びにその塩及びプロドラッグから選択される請求項１に記載の化合物。
１２．治療に使用するための請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
１３．請求項１から１１のいずれか−項に記載の化合物の製造方法であって、（Ａ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＹは前記式（Ｉ）で定義した通りであり、ＺはＯまたはＳである〕の化合物を、式Ｒ４Ｈａｌ〔式中、Ｒ４は式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｈａｌはハロである〕と反応させるか、（Ｂ）式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ１）〔式中、Ｑ及びＲ４は前記式（Ｉ）で定義した通りであり、ＺはＯまたはＳであり、ＷはＮＨまたはＮＯＨである〕の化合物を還元するか、または（Ｃ）ＺがＯである前記式（ＩＩ）の化合物を、式ＨＮＲ７Ｒ４〔式中、ＲＴ及びＲ４は前記式（Ｉ）で定義した通りである〕の化合物と反応させることからなり、必要又は所望により、このように製造した式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくはプロドラッグに変換する方法。
１４．請求項１から１１のいずれか−項に記載の化合物と製薬上許容し得る担体とを含む医薬組成物。
１５．過剰なタキキニンに関連する生理的異常を治療又は予防する方法であって、それが必要な患者にタキキニン低下量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる方法。
１６．疼痛または炎症の治療又は予防のための請求項１５に記載の方法。
１７．片頭痛の治療又は予防のための請求項１５に記載の方法。
１８．疱疹後神経痛の治療又は予防のための請求項１５に記載の方法。