JPH07506379A - 物質ｐ受容体アンタゴニストとしての３−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピペリジン - Google Patents

物質ｐ受容体アンタゴニストとしての３−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピペリジン

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JPH07506379A JP6505270A JP50527094A JPH07506379A JP H07506379 A JPH07506379 A JP H07506379A JP 6505270 A JP6505270 A JP 6505270A JP 50527094 A JP50527094 A JP 50527094A JP H07506379 A JPH07506379 A JP H07506379A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｐ爪”　アンタゴニストとしての ３−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピペリジン兄朋９背量 本発明は窒素を含む複素環式化合物の新規な置換誘導体と、このような化合物を 含む薬剤組成物と、炎症性及び中枢神経系の障害並びに幾つかの他の障害の治療 と予防とにおけるこのような化合物の使用とに関する。本発明の薬剤学的に活性 な化合物は物質Ｐ受容体アンタゴニストである。
物質Ｐはペプチドのタキキニン系に属する天然生成ウンデカペプチドであり、タ キキニン系ペプチドは平滑筋組織に対するそれらの迅速な刺激作用のために名付 けられたものである。さらに詳しくは、物質Ｐは哺乳動物において産生される薬 理的に活性な神経ペプチドであり（最初に、腸管から単離される）、ベーパー（ Ｄ、　Ｆ、　Ｖｅｂｅｒ）等によって米国特許第４，６８０．２８３号に説明さ れる特徴的なアミノ酸配列を有する。物質Ｐとその他のタキキニンが多くの疾患 の病理生理学に広範囲に関与することは当該技術分野において充分に実証されて いる。例えば、物′ｇＸＰが痛覚又は偏頭痛の伝達（サンドベルブ（Ｂ、　Ｅ、 　Ｂ、　Ｓａｏｄｂｅｒｇ）等、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　 ＣｈｅｍｉｓＬｒ　、２５．１００９（１９８２）を参照のこと）並びに例えば 不安と精神分裂病のような中枢神経系の障害、それぞれ、例えば喘息と慢性関節 リウマチのような、呼吸性及び炎症性疾患、例えば結合組織炎のようなリウマチ 性疾患、及び例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病等のような胃腸障害及びＧｌ管 疾患（レゴリ（Ｄ、　Ｒｅｇｏｌｉ）の“Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｃ１ｕｓｔｅｒ 　Ｈｅａｄａｃｈｅ”、シフテリ（Ｆ、　５ｉｃｕｔｅｒｉ）等による編集。
Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、アムステル ダム、８５〜９５頁（１９８７）を参照のこと）に関与することは最近水されて いる。
物質Ｐ受容体アンタゴニストとしての活性を有するキヌクリジン誘導体と関連化 合物ハＰ　ＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ８９１０５３３８号（１９８９年１１月 ２０口出願）と米国特許出願筒５５７．４４２号（１９９０年７月２３日出願） に述へられている。同様な化合物はＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９１１０２８５３ 号（１９９１年４月２５日出願）とＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９１１０３３６９ 号（１９９１年５月１４日出願）に記載されている。
ｆｆｉ環式ピペリジノ化合物はヨーロッパ特許公報第０．４３６．３３４号（１ ９９０年７月１０日発行）に記載されている。
物質Ｐ受容体アンタゴニストとして有用であるピペリジン誘導体と関連する複素 環式窒素含有化合物は米国特許出願筒６１９．３６１号（１９９０年１１月２８ ０出ｊ８ｉ）、米国特許出願筒５９０．４２３号（１９９０年９月２８日出願） 、米国特許出願筒７１７．９４３号（１９９１年６月２０日出願）、米国特許出 願筒７１９．８８４号（１９９１年６月２１日出願）及び米国特許出願筒７２４ ゜２６８号（１９９１年７月１日出願）に記載されている。
窒素含有環の３位置に硫黄基又は酸素基を含む化合物はヨーロッパ特許公報第５ ２０．５５５Ａ１号（１９９２年１２月１２日発行）、第４９９．３１３ＡＩ号 （１９９２年８月１９日発行）及び第５２８．４９５Ａ１号（１９９３年２月２ ４日発行）に記載されている。
兄咀例橿要 本発明は式。
■ で示される化合物に関する、式中、 ｍは１〜８の整数であり、（Ｃ）（２）、の炭素−炭素単結合のいずれかは任意 に炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合によって置換されることができ、 前記（ＣＩ−ｈ）、の炭素原子のいずれかは任意にＲ１１によって置換されるこ とができ。
Ｗは０から４までの整数であり。
ＸはＯから４までの整数であり。
Ｙは０から４までの整数であり。
２はＯから６までの整数であり、（ＣＨ２）、を含む環は０〜３個の二重結合を 有し、（ＣＴＣ，）　、の炭素の１個は任意に酸素、硫黄又は窒素によって置換 され：Ｒ１は水素又は、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはフルオロによって任意 に置換される（ＣＩ　Ｃａ）アルキルであり。
Ｒ３はフェニル、インダニル及びナフチルから選択されるアリール：ベンゾチリ ル、オキサシリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキノリル から選択されるヘテロアリール、又は炭素原子３〜７個を有し、前記炭素原子の １つが任意に窒素、酸素若しくは硫黄によって置換されるシクロアルキルであり 、前記アリール基とヘテロアリール基とは１個以上の置換基によって任意に置換 されることができ、前記（Ｃｓ　Ｃｔ）シクロアルキルは１個又は２個の置換基 によって置換されることができ、前記置換基はハロ、ニトロ、１〜３個のフッ素 原子によって任意に！ｆ換される（ＣＩ　Ｃｏｏ）アルキル、１〜３個のフッ素 原子によって任意に置換される（ＣＩ　Ｃｏｏ）アルコキン、トリフルオロメチ ル、アミノ、（Ｃ，−Ｃ，）アルキルアミノ、ジ（ＣＩ　ＣＪアルキルアミノ、 −Ｃ−Ｎ［ト（ｃ＋−ｃｓ）７／Ｉ、キル、−（Ｃ，−Ｃｓ）ｙルキｔＬ、−Ｃ −Ｎｌ！−（Ｃ１−Ｃａ）　７　）Ｌｔキｆｉｖ、フェニル、ヒドロキシ、−Ｎ ＩＩＣＩ［、ＮｆｌＣ−（ＣＩ　Ｃｓ）アルキル、ヒドロキシ（ＣＩ−Ｃｓ）ア ルキル及び（ＣＩ　Ｃｓ）アルコキシ（Ｃ１−Ｃｓ）アルキルから独立的に選択 される：Ｒ自は水素、（ＣＩ　ＣＪ直直鎖口くは分枝鎖アルキル、炭素原子の１ つが窒素、醒素若しくは硫黄によって任意にＩｒ換される（Ｃｓ−Ｃｖ）シクロ アルキル；ビフェニル、フェニル、イングリル及びナフチルから選択されるアリ ール：ベンゾチェニル、チェニル、フリル、ベンゾフリル、ピリジル、チアゾリ ル、イソチアゾリル、オキサシリル、インキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾ リル及びキノリルから選択されるヘテロアリール；フェニル（Ｃｚ　ＣＩ）アル キル、ベンズヒドリル及びベンジルから選択される官能基であり、前記アリール 基とへテロアリール基の各々と、前記ベンジル、フェニル（Ｃｚ−Ｃｓ）アルキ ル及びベンズヒドリルのフェニル部分とは、ハロ、ニトロ、１〜３個のフッ素原 子によって任意に置換される（ＣＩ−ＣＩｏ）アルキル、１〜３個のフッ素原子 によって任意に置換される（Ｃ，−Ｃ，。）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ（ ＣＩ　Ｃｍ）アルキル、（ＣＩ−Ｃｓ）アルコキシＣＣ＋　ＣＩ）アルキル、（ ＣＩ　Ｃｓ）アルキルアミノ、（ＣＩ　Ｃｍ）アルキル−０−Ｃ−１（ＣＩ−Ｃ ｓ）アルキル−ｏ−ｃ−（ＣＩ−Ｃｓ）アルキル、　（ＣＩ−Ｃｓ）アルキル− Ｃ−０−１（ＣＩ　Ｃｓ）アルキル−Ｃ−（ＣＩ−Ｃｓ）アルキル−０−１（ｃ ＋−Ｃａ）アルキル−Ｃ−１（Ｃ＋〜Ｃ，）アルキＯ ルーＣ−（Ｃ，−Ｃｓ）アルキル−、ン（ＣＩ　Ｃｓ）アルキルアミ八−ＣＮＩ Ｉ−（Ｃ、−ｃａ）アルキル、 （ＣＩ−Ｃｓ）アルキル−Ｃ−Ｎｌｌ−（ＣＩ−Ｃ・）アルキル、−ＮＨＣＨ及 びｌ Ｎ１Ｉ　Ｃ（Ｃ＋　Ｃｓ）アルキルから独立的に選択される１個以上の置換基に よって任意に置換され、前記ベンズヒドリルのフェニル部分の１つはす７チル、 チェニル、フリル又はピリジルによって任意に置換される：Ｒ７は水素、フェニ ル又は（ＣＩ−Ｃｓ）アルキルである：又はＲ６とＲ７は、それらが結合する炭 素と共に、炭素原子３〜７個を有する飽和炭素環を形成し、前記炭素原子の１つ は任意に酸素、窒素又は硫黄によって置換されることができる： Ｒ８は有効な結合部位を有する窒素含有環の任意の原子に結合することができ、 Ｒ９は有効な結合部位を有する（ＣＨｚ）　、を含む環の任意の原子又は有効な 結合部位を有する窒素含有環の任意の炭素原子に結合することができる：Ｒｓと Ｒ１は水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ（−０）　、シアノ、ヒドロキ シ−（ＣＩ−ＣＩ）アルキル、（Ｃ，−ＣＩ）アルコキシ（Ｃｔ　Ｃ・）アルキ ル、（ＣＩ　Ｃａ）アルキルアミノ、ジ（Ｃ，−Ｃｓ）アルキルアミノ、（ＣＩ 　Ｃｍ）ア（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−０−Ｃ−１（ＣＩ−Ｃｓ）アルキル−０− Ｃ−（ＣＩ　ＣＪアルキル、　（Ｃ，−Ｃ−アルキル−Ｃ−０−１（ＣＩ　ＣＪ アルキル−Ｃ−（ＣＩ−Ｃａ）アルキル−０−１（ＣＩ−ＣＩ）アルキル−Ｃ− １（ＣＩ　Ｃｓ）アルキル−Ｃ−（ＣＩ−Ｃｓ）アルキル−及びＲ８の定義に記 載された官能基から独立的に選択される。
ＡはＣ１１２、窒素、酸素、硫黄及びカルボニルから成る群から選択される。
Ｇは窒素、酸素又は硫黄であり。
ＲＩＯはピリミンニル、ベンゾキサゾリル、２．３−ジヒドロ−３−オキソベン ズイソスルホナシルー２−イル、モルホリン−１−イル、チオモルホリン−１− イル、ベンゾフラニル、ベンゾチェニル、インドリル、イソインドリル、インキ ノリニル、フリル、ピリジル、イソチアゾリル、オキサシリル、トリアゾリル、 テトラゾリル、キノリル、チアゾリル、チェニル及び式：［式中、ＢとＤが炭素 、酸素及び窒素から選択され、ＢとＤの少なくとも一方は炭素以外であり、Ｅは 炭素又は窒素であり：ｎは１〜５の整数であり：前記（ＣＨ，）、と（ＣＨ２） 、、、の炭素原子のいずれかは（ＣＩ　Ｃｓ）アルキル又は（ＣｘＣｓ）スピロ アルキルによって任意に置換され：前記（ＣＨ２）−と（ＣＨｔ）−５の任意の 炭素原子対は１個若しくは２個の炭素原子結合によって架橋されるか又は前記（ Ｃ［１１）　、と（Ｃ［ｈ）−＋の任意の隣接炭素原子対はカルボニル含有環の 要素ではない１〜３個の炭素原子と共に（Ｃ，−Ｃ％）融合炭素環を形成する１ て示される基から成る群から選択される単環式又は二環式複素環である。
Ｒ目はオキソイミノ（＝ＮＯＩＩ）又はＲ＠、Ｒ再及びＲ９の定義のいずれかに 記載の官能基の１つである。
但し、（ａ）Ｒ’、Ｒ９、Ｒ”又はＲ１のいずれも、それが結合する炭素と共に 、Ｒ７を含む環を形成することができず、（ｂ）ｚが零以外である場合には、Ｒ ９は（Ｃ１ｌ、）　、を含む環に結合しなければならず、Ｒ＃とＲ９は同じ炭素 原子に結合することができず、（Ｃ）Ｚが零であり、かつＲ４とＲ＠が同じ炭素 原子に結合する場合には、Ｒ８とＲ９の各々が水素、フルオロ、（ＣＩ−Ｃｍ） アルキル、ヒドロキシ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル及び（ＣＩ　ＣＪアルコキシ− （ＣＩ−Ｃｍ）アルキルから独立的に選択されるか、又はＲ８とＲ１とが、それ らが結合する炭素と共に、それらが結合する窒素含有環と共にスピロ化合物を形 成する（Ｃｓ　Ｃｓ）飽和炭素環を形成し、（ｄ）Ａが窒素、硫黄又は酸素であ る場合に、ｍは１より大きく、（ｅ）Ａが−ＣＨ□−又はカルボニルである場合 に、ＲＩＯはフリル、ピリジル、イソチアゾリル、オキサシリル、トリアゾリル 、テトラゾリル、キノリル、チアジンル又はチェニルであることはできず、（ｆ ）　ｗが零以外である場合に、ｙは零であり、Ｗと２の合計は７未満であり、Ｘ は０〜２の整数であり、２は１〜４の整数であり、（ＣＩ□）、を含む環は炭素 原子が酸素、硫黄又は窒素によって置換されず、Ｒ８が任意に前記（ＣＨｚ）　 、の炭素原子の１つにおける唯一の置換基である飽和環である。
好ましい式１化合物は２が零であり、Ｇが窒素であり、Ｒ・とＲ′とが結合する 環にＲ９が結合する化合物である。
好ましい式■化合物はｍが４〜６の整数であり；Ｇが窒素であり：Ｒ１が１個又 は２個の置換基によって任意に置換されるフェニルであり、前記置換基がハロ、 ニトロ、１〜３個のフッ素原子によって任意に置換される（ＣＩ−Ｃ＋Ｊアルキ ル、１〜３Ｍのフッ素原子によって任意に置換される（ＣＩ　ＣＩ。）アルコキ シ、トリフルオロメチル、アミノ、’（ＣＩ　ＣＪアルキルアミノ、ジ（ＣＩ− Ｃｓ）アーＣ−Ｎ夏＋−（Ｃ，−Ｃｇ）アルキル１−０６）アルキル、フェニル 、ヒドロキシ、−ＮＩｒＣＩＩ，−ＮＩＩＣ−　（ＣＩ−ｃ．）アルキル、ヒド ロキシ（ＣＩ−Ｃｍ）アルキル及び（ＣＩ　Ｃｓ）アルコキシ（Ｃ＋−０６）ア ルキルから独立的に選択され、Ｒ６がフェニルであり、Ｒ？が水素であり、Ｒ１ が水素である化合物である。
さらに好ましい式Ｉ化合物はＸが０〜２であり、ｗ、ｙ及びＺが零であり、Ｒ８ 、Ｒ９及びＲ目が水素である上記化合物である。
特に好ましい式■化合物は次の化合物である：（２Ｓ、３Ｓ）−３−（２−メト キシベンジル）アミノ−２−フェニル−１−［４−（チアゾルー２−イル）アミ ノブチルコピペリジン：（２３，３３）−３−（２−メトキシベンジル）アミノ −２−フェニル−１−［４−（ピリミジン−２−イル）アミノブチルコピペリジ ン。
ノスー３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−１−［４−（スク シンイミド−１−イルーブチル］ピペリジン。
（２Ｓ、３Ｓ）−１−（５，６−カルボニルジオキシヘキシル）−３−（２−メ トキンペンシル）アミノ−２−フェニルピペリジン。
他の式■化合物を下記に挙げる ［１α、３α、４α、５α］　−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベ ンジル）アミノ−３−フェニル−２−［４−（チアゾルー２−イル）アミノブチ ル１−２−アザビシクロ［３，３，０１オクタン：４−（２−メトキシ−５−ト リフルオロメトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−［４−（ピリミジン −２−イル）アミノブチル］−２−アザビシクロ［４，４，０Ｆデカン。
４−ベンズヒドリル−３−［４−（チアゾルー２−イル）アミノブチル］−５− （２−トリフルオロメトキシペンシル）アミノ−３−アザビシクロ［４，１゜０ １へブクノ； １−（５，６−カルボニルジオキシヘキシル）−３−（２−シクロブロビルメト キ／−５−１リフルオロメトキンヘンシル）アミノ−２＝フェニルビベリンン３ −（２，４−ンメトキンベノジル）アミノ−２−フェニル−１−［４−（ピリミ ノシー２−イル）アミノペンチル１ピロリンン。
１［４−（グルタルイミド−１−イル）ブチル］　−３−（２−メトキシベンジ ル）アミノ−２−フェニルピペリジン、及び２−ベンズヒドリル−３〜（５−シ クロプロピルメトキシ−２−イソプロポキン）−２−［４−（チアゾルー２−イ ル）アミノブチル］−２−アザビシクロ［３３゜０］オクタン。
式！化合物は本質的に塩基性である。それ故、本発明は式■化合物の薬剤学的に 受容される酸付加塩にも関する。本発明の塩基性化合物の薬剤学的に受容される 酸付加塩の製造に用いられる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬剤学的に受容 されるアニオンを含む塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸 塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸 塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フ マル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンス ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−）ルエンスルホン酸塩及びパモエート （ｐａｓｏａｔｅ）　［すなわち、１．１゛　−メチレン−ビス−（２−ヒドロ キシ−３＝ナフトニート）］塩を形成する酸である。
ここで用いる“ハロ”なる用語は、他に指示しないかぎり、クロロ、フルオロ、 ブロモ及びヨードを含む。
ここで用いる“アルキｔＶなる用語は、他に指示しないかぎり、直鎖、分枝鎖若 しくは環状部分又はこれらの組合せををする飽和−価炭化水素ラジカルを含む。
ここで用いる“１個以上の置換基”なる用語は、１個から有効な結合部位数に基 づいて可能な最大数までの！ｆｔ１１１基を含む。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における尿失禁、炎症性疾患（例えば、関節 炎、ｑｔｔｌｉ、喘息及び炎症性腸疾患）、胃食道逆流疾患、高血圧、不安、ぼ 病若しくは気分変調障害、群発性頭痛、大腸炎、精神病、疼痛、例えば湿疹及び 鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、例えばウルシかぶれのような過 敏性障害、例えばアンギナ、偏頭痛及びレイノー（Ｒｅｙｎａｕｄ）病のような 血管痙彎性疾史、例えば硬皮症及び好酸性肛蛭症のような線維形成性及びコラー ゲン疾患、例えば肩手症候群のような交感神経反射性ジストロフィー、例えばア ルコール中毒のような常習性障害、ストレス関連身体障害、末梢神経障害、神経 痛、例えばアルツハイマー病のような神経病理学的障害、エイズ関連痴呆、糖尿 病性の神経障害と多発性硬化症、例えば全身性紅斑性狼瘉のような、免疫増強と 抑制とに関連する障害、及び結合組織炎のようなリウマチ性疾患から成る群から 選択される症状を治療又は予防するための薬剤組成物であって、式！化合物又は その薬剤学的に受容される塩のこのような症状の治療又は予防に有効な量と薬剤 学的に受容されるキャリヤーとを含む前記薬剤組成物に関する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における尿失禁、炎症性疾患（例えば、関節 炎、乾１、喘息及び炎症性腸疾患）、胃食道逆流疾患、高血圧、不安、蒙病若し くは気分変調障害、群発性頭痛、大腸炎、精神病、疼痛、例えば湿疹及び鼻炎の ようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、例えばウルシかぶれのような過敏性障 害、例えばアンギナ、偏頭痛及びレイノー病のような血管痙宋性疾患、例えば硬 皮症及び好酸性肝蛭症のような線維形成性及びコラーゲン疾患、例えば肩体症候 群のような交感神経反射性ジストロフィー、例えばアルコール中毒のような常習 性障害、ストレス関連身体障害、末梢神経障害、神経痛、例えばアルツハイマー 病のような神経病理学的障害、エイズ関連痴呆、糖尿病性の神経障害と多発性硬 化症、例えば全身性紅斑性狼癒のような、免疫増強と抑制とに関連する障害、及 び結合組織炎のようなリウマチ性疾患から成る群から選択される症状の治療又は 予防の方法であって、式！化合物又はその薬剤学的に受容される塩のこのような 症状の治療又は予防に有効な量を前記哺乳動物に投与することを含む前記方法に 関する。
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物における物質Ｐの効果に拮抗するための薬 剤組成物であって、式Ｉ化合物又はその薬剤学的に受容される塩の物質Ｐ拮抗量 と薬剤学的に受容されるキャリヤーとを含む前記薬剤組成物に関する。
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物における物質Ｐの効果に拮抗するため方法 であって、式１化合物又はその薬剤学的に受容される塩の物質Ｐ拮抗量を前記吐 乳動物に投与することを含む前記方法に関する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における尿失禁、炎症性疾患（例えば、関節 炎、屹１、喘息及び炎症性腸疾患）、胃食道逆流疾患、高血圧、不安、雪病若し くは気分変調障害、群発性頭痛、大腸炎、精神病、疼痛、例えば湿疹及び鼻炎の ようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、例えばウルシかぶれのような過敏性障 害、例えばアンギナ、偏頭痛及びレイノー病のような血管痙彎性疾患、例えば硬 皮症及び好酸性肝蛭症のような線維形成性及びコラーゲン疾患、例えば肩体匡候 群のような交感神経反射性ジストロフィー、例えばアルコール中毒のような常習 性障害、ストレス関連身体障害、末梢神経障害、神経痛、例えばアルツハイマー 病のような神経病理学的障害、エイズ関連痴呆、糖尿病性の神経障害と多発性硬 化症、例えば全身性紅斑性狼瘉のような、免疫増強と抑制とに関連する障害、及 び結合組織炎のようなリウマチ性疾患から成る群から選択される症状を治療又は 予防するための薬剤組成物であって、式！化合物又はその薬剤学的に受容される 塩の物質Ｐの効果をその受容体部位において拮抗するために有効な量と薬剤学的 に受容されるキャリヤーとを含む前記薬剤組成物に関する。
本発明はまた、物質Ｐによって仲介される神経伝達の低下によってその治療又は 予防が行われるか又は促進される、ヒトを含む哺乳動物における障害を治療又は 予防するための薬剤組成物であって、式！化合物又はその薬剤学的に受容される 塩の、物質Ｐの効果をその受容体部位において拮抗するために有効な量と、薬剤 学的に受容されるキャリヤーとを含む前記薬剤組成物に関する。
本発明はまた、物質Ｐによって仲介される神経伝達の低下によってその治療又は 予防が行われるか又は促進される、ヒトを含む哺乳動物における障害を治療又は 予防するための方法であって、式！化合物又はその薬剤学的に受容される塩の、 物質Ｐの効果をその受容体部位において拮抗するために有効な量を前記哺乳動物 に投与することを含む前記方法に関する。
本発明はまた、物質Ｐによって仲介される神経伝達の低下によってその治療又は 予防が行われるか又は促進される、ヒトを含む哺乳動物における障害を治療又は 予防するための薬剤組成物であって、式夏化合物又はその薬剤学的に受容される 塩の、このような障害を治療又は予防するために有効な量と、薬剤学的に受容さ れるキャリヤーとを含む前記薬剤組成物に関する。
本発明はまた、物質Ｐによって仲介される神経伝達の低下によってその治療又は 予防が行われるか又は促進される、ヒトを含む哺乳動物における障害を治療又は 予防するための方法であって、式！化合物又はその薬剤学的に受容される塩の、 このような障害を治療又は予防するために有効な量を前記哺乳動物に投与するこ とを含む前記方法に関する。
本発明の化合物はキラル中心を有し、それ故、種々な鏡像異性体形で存在する。
本発明は式■化合物の全ての光学異性体と全ての立体異性体と、これらの混合物 とに関する。
杢Ｘ咀９詳血望説明 式！化合物は下記反応スキームと考察に述べるように製造することができる。
池に記載しないかぎり、下記反応スキームと考察とにおける、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ４ １Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１６、Ｒｌ　ｌ、ｍ、ｗＳｘ、ｙ及び２は上記で定義し た通りである。
スキーム１ スーｔ−１＋　２ ＋１ 各土二ムｌ ＩＩ＋ Ｖ 】 スキーム４ スキーム２は、式ＩＩ＋化合物を最初に式１１の中間体に転化させることによっ Ｂが窒素であり、ＷとＺが零に等しい式ＩＩ＋出発物質は、米国特許出願第６１ ９．３６１号（１９９０年１１月２８日出願）、米国特許出願第６７５，２４４ 号（１９９１年３月２６日出願）、米国特許出願第７１７．９４３号（１９９１ 年６月２０日出願）及び米国特許出願笹７１９，８８４号（１９９１年６月２１ 日出願）に記載されている。これらの出願はそれらの全体においてここに関係す る。
Ｂが窒素であり、Ｗが零であり、２が零以外である式ＩＩＩ出発物貰は、米国特 許出願第５９０．４２３号（１９９０年９月２８日出願）と米国特許出願第７１ ７．９４３号（１９９１年６月２０日出願）とに記載されている。これらの出願 はそれらの全体においてここに関係する。
Ｂか窒素であり、ｙが零であり、Ｗが零以外である式ＩＩＩ出発物質は、プサイ （Ｍ、　Ｄｅｓａｉ）の「架橋アザ−二環式誘導体」なる名称の米国特許出願（ １９９２年５月１８日出願）に記載されているように製造することができ、この 特許出願はその全体においてここに関係する。
７、−ｔ−−ムｌｌ：関シテ、式ＩＩＩ化合化合物ハコ式：　ＲＩＯＡ　（Ｃ＋ Ｉｚ）　−ＬＲ” ［式中、Ｌはハロ、メシレート又はトシレートであり、前記（ＣＨＩ）、の炭素 −炭素単結合のいずれかは炭素−炭素二重結合によって任意に置換されることが でき、前記（ＣＨ，）、の炭素のいずれかはＲｌ　＋によって任意に置換される ことができる］で示される適当な化合物と反応させることによって、同じ立体化 学を有する式■化合物に転化させることができる。この反応は例えばｔ−ブタノ ール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、塩化メチレン又はジクロロエタンの ような極性溶媒中で、約室温から約１５０℃までの温度において、例えばトリエ チルアミン、リチウムジイソプロピルアミン、ナトリウムメトキシド、水酸化カ リウム又はカリウム［ブトキシドのような塩基の存在下で典型的に実施する。好 ましくは、この反応は塩化メチレン中のトリエチルアミンの存在下で還流温度に おいて実施する。
〔ニウムフルオリドを用いることによって、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル て、式１１℃化合物を同じ立体化学を有し、ＲＩＱがヘテロ芳香族基であり、Ａ が酸素、窒素及び硫黄から選択される式■化合物に転化させる代替え方法を説明 する。これらの式Ｉ］中間体を次に式■化合物に転化させることができる。
式ＩＩ＋化合物はこれを式　Ｒ”−Ａ−（ＣＩｌｚ）　、−ｔ。
Ｒｌ　＋ ［式中、Ｌはハロ、メンレート又はトシレートであり、前記（ＣＩ□）、の炭素 −炭素単結合の１つは炭素−炭素二重結合によって任意に置換されることができ 、前記（ＣＨＩ２）　、の炭素の１つはＲ”によって任意に置換されることがで き、ＲＮはアミノ、ヒドロキシル又はチオールであり、前記アミノ、ヒドロキシ ル又はチオールは適当に（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリフ ルオロアセチル、カルボペンシルオキシ又はカルボエトキシ）任意に保護される ］で示される適当な化合物と反応させることによって、式１１化合物に転化させ る。ヒドロ丁ンル、アミノ及びチオール基の好ましい保護基は、それぞれｔ−ブ チルジメチルシリル、ｔ−ブトキシカルボニル及びアセチルである。この反応は 例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン又はクロロホルムの ような極性溶媒中で、約室温から約１５０℃までの温度において、例えばトリエ チルアミノ又はカリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下で典型的に実施す る。好ましくは、この反応はトリエチルアミン存在下の塩化メチレン中で還流温 度において実施する。
保２Ｉ′ｌ＆か存在する場合には、式！■化合物から次にこの保護基を除去する 。（ブトキンカルボニル保護アミノ基の場合には、保護された式＋１化合物を例 えば塩酸、トリフルオロ酢酸又は過塩素酸のような酸と反応させて、保護基が水 素によ−］で置換された、同し立体化学を有する式＋１化合物を生成することに よって、脱保護か達成される。この反応のための適当な溶媒は、例えば塩化メチ レン、／オキサン、エーテル又はＴ［ＩＦのような極性溶媒、好ましくはジオキ サンを含ム。同じ条件によって又はテトラヒドロフラン（ＴＩＩＦ）中でテトラ ブチルアンを開裂させる。アセチル保護チオールはメタノール性（■ｅｔｈａｎ ｏｌｉｃ）ナトリウムメトキット又はアンモニア水溶液を用いて開裂させる。脱 保護反応は典型的に約−１０℃〜約５０℃の温度、好ましくは約２５℃において 約０．　５〜約２４時間実施する。
このように形成された式Ｉ■の中間体はこれらを式、ＲＩＯＸ［式中、Ｘはハロ 、メシレート又はトシレートであり、Ｒ１０は上記で定義した通りである］で示 される適当な単環式又は二環式複素環と反応させることによって式ｌ化合物に転 化させることができる。この反応は例えば塩化メチレン、【−ブタノール、ジメ チルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジクロロエタンのような極性溶媒中で、約室温 から約１５０℃までの温度において、例えばトリエチルアミン、リチウムジイソ プロピルアミン、ナトリウムメトキシド、水酸化カリウム又はカリウムｔ−ブト キシドのような塩基の存在下で典型的に実施する。好ましくは、この反応は塩化 メチレン中のトリエチルアミンの存在下で還流温度において実施する。
或いは、Ｒ１３がアミノである式夏１化合物は、この式！■化合物を適当なジカ ルボン酸、ジカルボン酸の活性化誘導体（例えば、ジハロ、メシレート又はトシ レート）又は無水物によって処理することによって、Ｒ”が例えばスクシンイミ ドのような環状イミド基である式！化合物に転化させることができる。この反応 は例えばキンレン、ヘキサン、シクロヘキサン、エーテル、テトラヒドロフラン 又はトルエンのような非極性溶媒中で６０℃から溶媒の還流部Ｉｆｆでの温度に おいて典型的に実施する。
Ｒ” ζ ス−ｔ−−４３＋１、式＋１１化合物を最初に式：　Ｌ’　（ＣＨｚ）　−−Ｌ 　［式中、Ｌ゛はハロ、メンレート又はトシレートであり、しは上記で定義した 通りであるＪて示される化合物によって処理し、式１■化合物を得ることによっ て、式ＩＩ＋化合物をＡか酸素又は窒素である式１化合物に転化させる代替え方 法を説明する。
この反応は例えばｔ−ブタノール、ツメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、塩化メ チレン又はジクロロエタンのような極性溶媒中で、約室温から約１５０℃までの 温度において、例えばトリエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミン、ナト リウムメトキシド、水酸化カリウム又はカリウム（−ブトキシドのような塩基の 存在下で典型的に実施する。好ましくは、この反応は塩化メチレン中のトリエチ ルアミンの存在下で還流温度において実施する。
式ＩＶ化合物は同様に、式ＩＩＩ化合物を式：　ｔｌｏ　（ＣＩＩ２）　−−Ｌ Ｒ１＋ ［式中、ヒドロキシル基は好ましくはｔ−ブチルジメチルシリル基によって適当 に保護されることができる１で示される化合物によって処理することによって得 ることができる。この反応は例えばｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミド（Ｄ ＭＦ）、［化メチレン又はジクロロエタンのような極性溶媒中で、約室温から約 １５０℃までの温度において、例えばトリエチルアミン、リチウムジイソプロピ ルアミン、ナトリウムメトキシド、水酸化カリウム又はカリウム【−ブトキシド のような塩基の存在下で典型的に実施する。好ましくは、この反応は塩化メチレ ン中のトリエチルアミンの存在下で還流温度において実施する。この初期反応後 に、必要な場合には、ヒドロキシル基を通常の手段のいずれかによって脱保護す ることができる。保護基が１−ブチルンメチルシリルである場合には、好ましく は、テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドによって又は 例えば水若しくはテトラヒドロフランのような極性溶媒中の例えば塩酸（ＨＣＩ ）若しくは酢酸のような酸によって、約り℃〜約６０℃の４！、好ましくは約室 温において脱保護を実施する。次に、遊離ヒドロキシルを通常の手段のいずれか によって脱離基に転化させることかできる。例えば塩化メタンスルホニルのよう な作用剤によるヒドロキシル基の処理が好ましい。
式ＩＶ化合物を式　Ｒ”−Ａ　Ｉ＋で示される適当な化合物と反応させることに よ−２て、式１化合物に転化させる。この反応は例えば塩化メチレン、ジクロロ エタン、テトラヒドロフラン又はクロロホルムのような極性溶媒中で、約室温か ら約１５０℃までの屈麿において、例えばトリエチルアミン又はカリウム【−ブ トキッドのような塩基の存在下で典型的に実施する。好ましくは、この反応はト リエチルアミン存在下の塩化メチレン中で還流温度において実施する。この反応 は一般に約０５〜約７２時間実施する。
或いは、式ＩＶ化合物を塩基によるＲ”−Ａ−Ｈの処理から誘導される対応アニ オンと反応させることによって、式夏化合物に転化させる。好ましくは、例えば テトラヒドロフラン又はエーテルのような溶媒中で例えば水素化ナトリウム又は ブチルリチウムのような試薬によって、このアニオンを形成することができる。
この反応は、例えば塩化メチレン、【−ブタノール、ジメチルホルムアミド（Ｄ ＭＦ）又はジクロロエタンのような極性溶媒中で、約室温から約１５０℃までの 温度において、例えばトリエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミン、ナト リウムメトキシド、水酸化カリウム又はカリウムｔ−ブトキシドのような塩基の 存在下で典型的に実施する。好ましくは、この反応は塩化メチレン中のトリエチ ルアミンの存在下で還流温度において実施する。
式Ｉ１１重合化を最初に、式　Ｒ１０−Ａ　（Ｃｆｈ）−＋−Ｃ−Ｌ［式中、し は上記で定義した通りであるか、又はイミダゾールである］で示される適当な化 合物と反応させ、得られたアミドを次に還元することによって、対応式Ｉ化合物 に転化させることもできる。この反応は例えばＴＨＦ又はジクロロメタンのよう な不活性な溶媒中で約−２０℃〜約６０℃の温度において典型的に実施する。こ の反応は好ましくはジクロロメタン中で約０℃において実施する。得られるアミ ドの還元は、例えばエチルエーテル又はＴＨＦのような不活性な溶媒中で例えば ボランジメチルスルフィド錯体、水素化アルミニウムリチウム又はジイソブチル アルミニウムヒドリドのような還元剤による処理によって実施する。
反応一度は約り℃〜約６０℃の範囲である。好ましくは、この還元はＴＩＩＦ中 でボランジメチルスルフィド錯体を用いて約６０℃において実施する。
スキーム４はＧが硫黄又は酸素であり、Ｒ１が存在しない式ＩＩＩ化合物の製造 方法を説明する。
式１１１化合物は、ＲＩ　１が（ＣＩ　Ｃ４）アルキル又はフェニルであり、Ｒ ６とＲ７とに隣接する環窒素が適当な保護基Ｐによって保護される式■１のエス テルから製造することができる。
式■１エステルを当業者に周知の方法によって、例えば式Ｖｌエステルを例えば 水のような溶媒中で酸又は塩基によって処理することによって加水分解して、Ｒ １２が水素である式Ｖｌの酸を形成することができる。
式Ｖｌ化合物を例えばシクロヘキサン、ヘキサン、塩化メチレン又はベンゼンの ような不活性溶媒中で０℃の温度から９０℃の温度までにおいて四酢酸鉛と反応 させることによって、Ｒ＋２が水素である式１の酸を酸化して、Ｇが酸素である 式■化合物を形成する。好ましくは、式　の化合物の酸化は例えば酢酸銅（■１ ）（Ｃｕ　（ＯＣＯＣＩＩ３）２）のような銅（Ｉ　Ｉ）塩とピリジンとの添加 によって促進される。
Ｇか酸素である式■化合物を式　Ｒ’ＣＴ１２Ｘ　［式中、Ｘはハロと一３０３ Ｒ”（Ｒ１２は（ＣＩ　Ｃ４）アルキル若しくはフェニルである）から選択され る脱離基であり、Ｒ３は上記で定義した通りである］で示される化合物と塩基と によってアルキル化することによって、Ｒ１が存在しない式ＩＩ＋化合物に転化 させる。
式ＩＩＩ化合物と式：Ｒ’ＣＦ−１□Ｘの化合物との反応は、例えばジクロロメ タン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン又はテ トラヒドロフランのような溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で約り℃〜約 ６０℃の温度において、好ましくは約２５℃において典型的に実施する。適当な 塩基は水素化ナトリウム、例えばブチルリチウムのような有機リチウム塩基、例 えばカリウム【−ブトキシド若しくはナトリウムｔ−ブトキシドのようなアルカ リ金属アルコキッド、並びに例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア ミン及びヘキサメチルシンラシドのような有機塩基を含む。例えばトリエチルア ミン、ジイソプロピルエチルアミン及びヘキサメチルシシラシドのような非求核 塩基が式１１化合物と反応せず、このような反応から生ずる好ましくない副生成 物を形成しないので、好ましい。
好ましくは、式■化合物から式ＩＩ＋化合物への転化を、例えば水素化ナトリウ ムのような強塩基の添加によって式■のアニオンを予め形成することによって促 進する。
このように形成された式■ｌ化合物を次に上記操作によって脱保護して、式ＩＩ ＋の遊離アミンを形成する。
式１目アミンは上記スキーム１〜３に述べた操作によって式！化合物に転化させ ることができる。
或いは、式ＶＩ■ＩＦンを還元することによって、式Ｖ化合物を製造することが できる。式Ｖ１１ケトンは水素化アルミニウムリチウム、テトラヒドロフラン（ Ｔ［ＩＦ）中のボランジメチルスルフィド、ＴＨＦ中のボラン及びホウ水素化ナ トリウム四塩化炭素によって還元することができる。ＴｒｒＦ中のホウ水素化ナ トリウムによって最も良い結果が得られる。この反応は約−７８℃〜約８０”Ｃ の温度において実施することができ、好ましくは約Ｏ℃の溶媒温度において実施 する。
このように形成された式Ｖ化合物を上述のように式ＩＩ＋化合物に転化させるこ とができる。
Ｇが硫黄であり、Ｒ１が存在しない式■！化合物は、Ｇが硫黄である式Ｖ化合物 はＧが酸素である式Ｖｌ化合物からピリジン中の五硫化リン（Ｐ４Ｓｌ。）との 反応と、その後のホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ＜）による還元によって製造 することができる。Ｐ　４　Ｓ　＋。との反応中の温度は好ましくは約９０’Ｃ であるが、約り℃〜約１１０℃の範囲であることができる。
或いは、Ｇが硫黄である式■化合物は式Ｖ１１重合化から、式Ｖ１１ケトンを塩 基の存在下でラウエフラン（１，Ｉｗｅｓｓｏｎ）の試薬と反応させ、その後に ホウ水素化ナトリウムによって還元させることによって製造することができる。
Ｇが硫黄である式Ｖ化合物は、式Ｖ化合物と式　ｆｌ’ｃＩＩ２Ｘ　［式中、Ｘ はハロ及び−３Ｏ３Ｒ”から選択される脱Ｎ基であり、Ｒ３が上記で定義した通 りであり、７１（Ｂが（ＣＩ−Ｃ＠）アルキル又はフェニルである１で示される 化合物との反応によって、Ｇか硫黄である式Ｉ１１重合化に転化させることがで きる。式Ｖ化合物と式　式Ｒ１Ｃｒ［、Ｘの化合物との反応はジクロロエタン、 クロロホルム、四塩化炭素、ヘキサン、ノクロヘキサン又はテトラヒドロフラン のような溶媒中で、好ましくはジクロロメタン中で、約り℃〜約６０℃の温度に おいて、好ましくは約２５℃においてｌｔＩ型的に実施する。このように形成さ れた式ＩＩ＋化合物を上記方法によって脱保護する。
或いは、Ｇが酸素である式Ｖ化合物は、式Ｖ化合物と塩化メシルとの反応、その 後の式　Ｒ３ＣＩＩｚＳＩＩ　［式中、Ｒ３は上記で定義した通りである］で示 されるチオールとの反応によって、式ＩＩＩ化合物に転化させることができる。
式Ｖ化合物と式：　Ｒ’Ｃｌｌ２ＳＩＩの化合物との反応は例えばジクロロメタ ン、クロロホルム、四塩化炭素、ヘキサン、シクロヘキサン又はテトラヒドロフ ランのような溶媒中で、好ましくはジクロロメタン中で、約り℃〜約６０℃の温 度において、好ましくは約２５℃において典型的に実施する。このように形成さ れた式ＩＩＩ化合物を上記方法によって脱保護して、式ＩＩ！化合物を形成する 。
このように形成された式目■化合物を上記スキーム１〜３によって式■の最終生 成物に転化させることができる。
上記実験セクションに特に記載されない他の式■化合物の製造は当業者に明らか である上記反応の組合せを用いて実施することができる。
上記スキーム１〜４で考察し、説明した反応の各々において、圧力は池に攬示し ないかぎり決定的（ｃｒｉｔｉｃａｌ）ではない。約０．　５気圧から約５気圧 までの圧力が一般に受容され、周囲圧力、すなわち約１気圧が便利にするという 目的で好ましい。
新規な式■化合物とその薬剤学的に受容される塩とは物質Ｐのアンタゴニストと して信用である、すなわち、これらは哺乳動物における物質Ｐの効果にその受容 体部位において拮抗する能力を有するので、罹患した哺乳動物において上記障害 及び疾患を治療するための治療剤として機能することができる。
本質的に塩基性である式！化合物は種々な無機酸及び何機酸と多様な異なった塩 を形成することができる。このような塩は動物に投与するために薬剤学的に受容 されなければならないが、最初に式！化合物を反応混合物から薬剤学的に受容さ れない塩としてｔｒｉｍｌして、次にこれをアルカリ性試藁による処理によって 遊離塩基化合物に筒中に再び転化させ、続いてこのＪ１離塩基を薬剤学的に受容 される酸付加塩に転化させることが、実際にしばしば望ましい。本発明の塩基化 合物の酸付加塩は、塩基化合物を水性溶媒中で又は、例えばメタノール若しくは エタノールのような、適当な有機溶媒中で特定の（ｃｈｏｓｅｎ）無機酸又は有 機酸の実質的な当豪によって処理することによって８椅に製造される。溶媒を細 心に蒸発させて、所望の固体塩が容易に得られる。
弐■化合物とそれらの薬剤学的に受容される塩とは物質Ｐ受容体結合活性を有す るので、その治療又は予防が物質Ｐ仲介神経伝達の低下によって行われるか又は 促進される、多様な症状の治療及び予防に重要である。このような症状には、尿 失禁、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾癖、喘息及び炎症性腸疾患）、胃食道逆 流疾患、高血圧、不安、胃病若しくは気分変調障害、群発性頭痛、大腸炎、精神 病、疼痛、例えば湿疹及び膵炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、例え ばウルシかふれのような過敏性障害、例えばアンギナ、偏頭痛及びレイノー病の ような血管＋１ｆｆｆ性疾患、例えば硬皮症及び好酸性肝蛭症のような線維形成 性及びコラーゲン疾患、例えば扁平症候群のような交感神経反射性ジストロフィ ー、例えばアルコール中毒のような常習性障害、ストレス関連身体障害、末梢神 経障害、神経痛、例えばアルツハイマー病のような神経病理学的障害、エイズ関 連痴呆、糖尿病性の神経障害と多発性硬化層、例えば全身性紅斑性狼瘉のような 、免疫増強と抑制とに関連する障害、及び結合組織炎のようなリウマチ性疾患が ある。
それ故、これらの化合物はヒトを含めた哺乳動物における上記臨床症状のいずれ かの抑制（ｃｏｎｔｒｏｌ）及び／又は治療のための物質Ｐアンタゴニストとし ての治療用途に容易に適用される。
式Ｉ化合物とそれらの薬剤学的に受容される塩とは経口経路、非経口経路又は局 所経路のいずれかによって投与することができる。一般に、これらの化合物は約 ’、＞、Ｏｍｇ／口〜約１５００ｍｇ／口の範囲内の用量で最も望ましく投与さ れるが、治療すべき対象の体重と症状、選択される特定の投与経路に依存して必 然的に変化が生ずる。しかし、約０．０７ｍｇ〜約２１ｍｇ／体重ｋｇ／日の範 囲内である用量レベルが最も望ましく用いられる。それにも拘わらず、治療すべ き動物の種類と前記薬物に対するその個々の反応、並びに選択された薬剤組成物 の種類とこのような投与を実施する時間と時間間隔に依存して、変化が生ずるこ とができる。ある場合には、上記範囲の下限未満の用量レベルが非常に適切であ り、池の場合には、さらに多量の用量がこのような用量を１日を通して投与する ために数回分の小用量に最初に分割する限り、有害な副作用を惹起することなく 、使用可能である。
本発明の化合物はＩｉ独で又は薬剤学的に受容されるキャリヤー又は希釈剤と組 合せて、上記３経路のいずれかによって投与することができ、このような投与は 中回量又は複数回量として実施することができる。さらに詳しくは、本発明の新 規な治療剤は多様な異なった投与形で投与することができる、すなわち、これら は錠剤、カプセル剤、口内錠、トローチ、硬質キャンディ、粉剤、スプレー、ク リーム、軟膏、座薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏剤（ｏｉｏｔ ■ｅａｔ）、水性懸濁剤、注射可能な溶液、エリキシル剤、シロップ等として、 種々な、薬剤学的に受容される不活性キャリヤーと組合せることができる。この ようなキャリヤーには、固体の希釈剤又は充填剤、無菌の水性媒質及び種々な非 毒性の有機溶媒等がある。さらに、経口薬剤組成物は適当に甘味及び／又は風味 を付けることかできる。一般に、本発明の治療的に有効な化合物は約５．０〜約 ７０重屯％の範囲内の１ｅｌｆレベルてこのような投与形で存在する。
経口投与のためには、例えば微細結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カ ルシウム、リン酸ンカルシウム及びグリシンのような種々な賦形剤を含む錠剤を 例えば澱粉（好ましくは、トウモロコノ澱粉、ンヤガイモ澱粉又はタピオカ澱粉 ）、アルギン酸及びある一定の複合ケイ酸塩のような、種々な崩壊剤と、−１え ばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムのような顆粒 化結合剤と共に用いることができる。さらに、例えばステアリン酸マグネシウム 、ラウリル硫酸マグネシウム及びタルクのような滑沢剤が錠剤形成のためにしば しば非常に有用である。同様な種類の固体組成物をゼラチンカプセル中の充填剤 として用いることもできる；これに関連した好ましい物質はラクトース又は乳糖 並びに高分子量ポリエチレングリコールをも含む。経口投与のために水性懸濁剤 及び／又はエリキシル剤が望ましい場合には、活性成分に種々な甘味剤若しくは 風味剤、着色剤（ｃｏｌｏｒｉｎｇ　ｍａｔｔｅｒ）若しくは染料を、必要な場 合には、乳化剤及び／又は艷濁化剤をも、例えば水、エタノール、プロピ１ノン グリコール、グリセリン及び種々な、同様なこれらの組合せのような希釈剤と共 に、組合せることができる。
非経口投与のためには、胡麻油若しくは落花生油又は水性プロピレングリコール 中の本発明の治療用化合物の溶液を用いることができる。水溶液は必要な場合に は適当に緩衝化すべきであり、液体希釈剤は最初に等偏性にすべきである。これ らの水溶液は静脈内注射のために適する。油性溶液は関節内、筋肉内及び皮下注 射のために適する。これらの全ての溶液の無菌条件下での製造は当業者に周知の 標準製薬方法によって容易に達成される。
さらに、皮膚の炎症状態を治療する場合に本発明の化合物を局所的に投与するこ ともできるが、これはクリーム、セリ−、ゲル、ベースト、軟膏剤等によって、 標章の製薬法（ｓｔａｎｄａｒｄ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｐｒａｃｔ ｉｃｅ）に従って好まし〈実施される。
物質Ｐアンタゴニストとしての本発明の化合物の活性は、これらの化合物がウシ の尾組織における物質Ｐのその受容体部位への結合を阻害することができること によって、放射性配位子を用いてオートラジオグラフィーによってタキキニン受 容体を可視化して、測定することができる。ここに述べる化合物の物質Ｐ拮抗活 性は、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｒ３ｉｏ」」す目」とａｌ　ＣｈｅｍｉｓｔＬ芙 。
２５８巻、５１５８頁（１９８３）に報告されているように、カンエリ（Ｍ、＾ Ｃａ５ｃｉｅｒｉ）等によ−）で述べられている標準分析操作を用いて評価する ことができる。
この方法は１ｉη記単離ウシ組織における放射標識物１ｔＰ配位子の量をそれら の受容体部位において５０％減するために必要な個々の物質の濃度を測定し、そ れによって各供試化合物の特徴的なＩＣ５ｓを算出することを本質的に含む。
この操作では、ウシ尾組織を一７０℃フリーザーから取り出し、ｐ［１７，７を ｎする水冷５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ　（すなわち、２−アミン−２−ヒドロキシメチ ル−１，３−プロパンジオールであるトリメタミン）塩酸塩緩衝液５０倍量（ｗ 。
／Ｖ、）中で均質化する。このホモジネートを３０，０ＯＯｘＧにおいて２０分 間遠心分離する。ベレットを５０倍量のＴｒｉｓ緩衝液中に再懸濁させ、再均質 化し、３０．０ＯＯｘＧにおいてさらに２０分間再遠心分離する。ベレットを次 に塩化カルシウム２ｍＭ、塩化マグネシウム２ｍＭ、バシトラシン４０ｇ／ｍｌ 。
ロイペプチン４μｇ／ｍｌ、キモスタチン２μｇ及びウシ血清アルブミン２００ ｇ／ｍｌを含む４０倍量の水冷５０ｍＭ緩衝液（ｐＨ７，７）中に再懸濁させる 。
この工程は組織標本の製造を完成する。
放射性配位子（ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ）結合操作を次のように、すなわち１Ｈ Ｍの濃度までにした放射性供試化合物１００μｍを添加し、次に最終濃度０．５ ｍＭまでにした放射性配位子１００μｌを添加し、最後に上述のように製造した 組織標本８００ｍ１を添加することによって反応を開始することによって実施す る。したがって、最終型は１．０ｍｌになり、反応混合物を次に渦流運動させ（ ｖｏｒｔｅｘｅｄ）、室温（約２０℃）において２０分間インキュベートする。
試験管を次に細胞回収器（ｃｅｌｌ　ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を用いて濾過し、ガ ラス繊維フィルター（ＷｈａｔｍａｎｎＧＦｌｏ）をＴｒｉｓｉｌ衝液（ｐｆ１ ７．７）５０ｍＭによって４回洗浄する、これらのフィルターは濾過操作の前に 予め２時間前浸漬したものである。次に、放射能をＢｅｔａ計数管中で５３％計 数効率において測定し、ＩＣ，。を標準統計方法を用いて算出する。
種々な精神病性障害の抑制のための神経弛緩薬としての本発明の化合物の抗精神 病活性は、モルモットにおける物質Ｐ誘発性又は物質Ｐアゴニスト誘発性の連動 丸進（ｈｙｐｃｒｍｏｔｉｌｉｔｙ）を抑制するためのそれらの能力の検査（ｓ ｔｕｄｙ）によって評価することができる。この検査は、モルモットに最初に対 照化合物又は本発明の適当な化合物を投与し、次にこのモルモットにカニユーレ による大脳内投与によって物’ｉｔ’又は物質Ｐアゴニストを注入し、その後に 、前記刺激に対するモルモットの個々の運動反応を測定することによって実施す る。
下記実施例によって、本発明を説明する。しがし、本発明がこれらの実施例の特 定の詳細に限定されないことは理解さ外るであろう。
実施例１ （２Ｓ、３Ｓ　−３−２−メトキシベンジル　アミノ−２−フェニル−１−４− チアゾルー２−イル　アミノブチル　ピペリジン　塩丸底フラスコニ、（２Ｓ、 ３Ｓ）−１−（４−７ミ／ブチル）−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２ −フェニルピペリジン１００ｍｇ　（０，２７ミリモル）と水０．５ｍｌとを装 入した。この系に、炭酸ナトリウム５７ｍｇ　（０，５４ミリモル）と２−ブロ モチアゾール２５μｌとを加え、この混合物を６０”Ｃに一晩加熱した。この混 合物を８０〜９０’Ｃにさらに１日間加熱した。この期間中、イソプロパツール ０．５ｍｌと２−ブロモチアゾール０．５ｍｌとをこの系に加えた。この混合物 をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配し、クロロホルムによ って２回抽出した。−緒にしたクロロホルム抽出物を乾燥させ（ＮａｚＳＯ＜） 　、濃縮した。粗褐色油秋物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲ ル３５ｇ）によって、溶離剤として１．３メタノール／クロロポルムを用いて精 製して、生成物３８ｍｇを得た。この物質を酢酸エチル中に溶解し、塩化水素（ ＩＩＣＩ）で飽和したエーテルをこの溶液に加えた。溶剤をピペットで取り出し 、残渣を高真窒にさらして、ａ！題化合物２１ｍｇを得た、ｍｐ　９０〜９５℃ 。
’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１．　２０　（ｍ、［１）　、１．　５０　（ ｍ、３１１）　。
Ｌ　７６　（ｍ、３１１）　、２．　０２　（ｍ、３１１）　、２．　５６　（ ｍ、２１１）　、３．　２０（ｍ、旧１）、　３．２８　（ｄ、　ｌ［１，Ｊ＝ ２）、　３．３８　（ｄ、　ＩＩｌ、　Ｊ＝１５）、３．４６（ｓ、３［ｒ）、 ３．６６（ｄ、ＩＩｌ、Ｊ＝１５）、５．８０（幅広ｓ、　１１１）、　６．３ ９　（ｄ、　ＩＩｌ、　Ｊ”３）、　６．６０　（ｄ、　ＩＩｌ、　Ｊ＝９）。
６、７０　（ｔ、　１１１．　Ｊ＝６）、　６．８１　（ｄ、　ＩＩｌ、　Ｊ＝ ６）、　７．０４　（ｍ。
２１１１　、　７．　２６　（ｍ、５１１）。
１１ＲＭＳ　：　Ｃｚｓｆ１３ｎＮ＋Ｏ３としテノ計算値：４５０．２４５７゜ 実測値　４５０．２４１１゜ 実施例１ （２３，３Ｓ　−３−２−メトキンペンシル　アミノ−２−フェニル−１−４− ビリミシン−２−イル　アミノブチル　ピペリジン塩２−ブロモチアゾールの代 わりに２−クロロピリミジンを用いることによって、実施例１の化合物と同様に 標題化合物を製造した；ｍｐ　１２３〜１２７℃（分解）　、　’ＩＩ　ＮＭＲ （ＣＤＣＩｓ）δ１．４６　（ｍ、　５１１）　、１．９４　（ｍ、　６Ｈ）、 　２．５４　（ｍ、　２＋１）、　３．２４　（ｍ、　４ｌ−１）、　３．３５ 　（ｄ、　１ｆ−１，Ｊ＝１５）、３．　４８　（ｓ、３ｒｌ）、３．　６４　 （ｄ、ＩＩｌ、Ｊ＝１５）、６．　４２　（ｔ。
ＬＨ，Ｊ＝５）、　６．５９　（ｄ、　［１，Ｊ＝９）　、　６．６８　（ｔ、 　ＩＨ，Ｊ＝６）、　６．８０（ｄ、　ＬＴｌ、　Ｊ＝６）、　７．０５（ｔ、 　１１−ｒ、　Ｊ＝９）、　７．２２（ｍ、５１１）、８．１８　（ｄ、　２＋ １．　Ｊ＝５）。
１１ＲＭＳ　：　ＣｚｙｆｌｘｓＮｓＯとしての計算値−４４５，２８３６゜実 測値：４４５゜２８１３゜ 実施例ユ シスー１−４−（ベンゾキサゾル−２−イル）アミノブチル　−３−２メトキシ ベンジノリアミノ−２−フェニルピペリジン塩　塩（２Ｓ、３Ｓ）−３−（２− メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジンンの代わりに対応ラセミ化 合物を用い、２−ブロモチアゾールの代わりにクロロベンツ′キサゾールを用い ることによって、実施例１の化合物と同様に標題化合物をＷｉａＬ／、＝；ｍｐ 　１５８−１６０”ｃ　（分解）、’［Ｉ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ）δＬ　５８　 （ｍ、　５１１）、　１．９０　（ｍ、　１１１）、　２．０４　（ｍ、　４１ １）、　２゜２０　（ｍ、　［１）　、　２．５６　（ｍ、　１ｍ、　２．７１ 　（ｄ、　ＬＩＬ　Ｊ＝２）、　３２５　（ｍ、ＩＩｌ）、３．　３８　（ｍ、 ５１１）、３．　５７　（ｄ、Ｌ［１，Ｊ＝１５）。
３、　９６　（ｄ、１１１．　Ｊ＝１５）、６．　６０　（ｄ、ｉｌｌ　Ｊ＝６ ）、６．　７６　（ｔ、　ＩＩｌ、　Ｊ＝６）、　６．９６　（ｍ、　２１１） 、　７．１２　（ｍ、旧１）　、　７．２８　（ｍ６　ＩＩ）　、　ＩＩＲＭＳ 　：　Ｃ１ｏ目１．Ｎ、Ｏ，とじての計）ａｋｌｌｊ：４８４．２８３８゜実測 値：４８４．２８４４゜ 実施例Ａ ／ス　３　（２−メトキシベンジル）アミノ−１４−オキソ−４−チェノ−２− イル）ブチル　−２−フェニルピペリジン窒素雰囲気下で、丸底フラスコにンス ー３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピリジン２００ｍｇ　（ ０，６８ミリモル）とテトラヒドロフラン０６ｍ１とを装入した。この系に、ト リエチルアミン９５μｍと４−クロロ−１−オーｔ−ソー　１−　（Ｊエン−２ −イル）ブ９ン０．１１ｍ１　（０，６８ミリモル）とを加え、この混合物を７ ５℃に１０間加熱した。この反応混合物をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液とに分配し、クロロホルムによって３回抽出した。−緒にした抽出物を 硫酸ナトリウム（ＮａｚＳＯ４）を用いて乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラ ッシュ力ラムクロマトグラフィ−（シリカゲル２０ｇ）によって、溶離剤として １：１９メタノール／クロロホルムを用いて精製して、純粋な標題化合物をその 遊離塩基として得た。この物質を酢酸エチル中に溶解し、［ＩＣＩで飽和したエ ーテルをこの溶液に加えた。得られた懸濁液を濾過して、標題化合物を吸湿性固 体として得た　ｍ＋）　６９〜７４℃。ＩＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１、）δ１．　 ２２　（ｍ、ＩＨ）、１．　５０　（ｍ、２Ｈ）、２．　００　（ｍ、５Ｈ）。
２、　６６（ｍ、３１１）、２．　８８（ｍ、ＩＩＩ）、３．　２４（ｍ、１［ １）、３．　３５（ｄ、　１１１．　Ｊ＝２）、　３．４８（ｓ、　３ｆｌ）、 　３．７０（ｄ、　１比Ｊ＝１５）、６．６５　（ｄ、ＩＩｌ、Ｊ＝６）、６． 　７６　（ｔ、１［ｒ、Ｊ＝６）、６．　８８　（ｄ、Ｈｌ、Ｊ＝６）、７．　 １０　（ｍ、２１１）、７．　２８　（ｍ、４Ｈ）、７゜５８　（ｍ、　ＩＩｌ ）　、　７．６６　（ｄ、　Ｉｌｌ　Ｊ＝２）。
質量スペクトル：ｍ／ｚ４４８（親）。
実施例互 （２Ｓ、３Ｓ）　１　２．３　（ンヒドロー３　オキソベンズイソスルホナシル ー２　イル）ブチル　３　（２メトキノベンジル）アミノ−２フェニルピペリツ ノ壜魁 ンスー３　（２メトキシベンノル）アミノ−２フェニルピリジンの代わりに対応 （２３，３Ｓ）−鏡像異性体を用い、置換クロロブタンの代わりに１−ブロモ− ４〜（２，３−ジヒドロ−３−オキソベンズイソスルホナシルー２−イル）ブタ ンを用いることによって、実施例４の化合物と同様に、標題化合物を製造しｆ、 −：ｒｒ＋ｐ　１２０〜１２２’Ｃ。　’！Ｉ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　δ１． 　４０　（ｍ、４Ｈ）、１．６０（ｍ、ＩＨ）、１．９４（ｍ、ＩＨ）、１．９ ６（ｍ、２Ｈ）、２゜３４（ｍ、ＩＨ）、２．４６（ｍ、ＩＩＩＬ　２．６０（ ｍ、４Ｈ）、３．１４（ｍ、ＬＨ）、３．２０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２）、３゜３ ４　（ｍ、６１１）　、３．　５１　（ｍ、　ＩＩＩ）　、　３．６２　（ｍ、 　２１１）　、　６．５６　（ｄ、　１比Ｊ−９）、　６．６７　（ｔ、　ｕｔ 、　Ｊ＝９）、　６．７８　（ａ、　ＬＨ，ＪＩ＝１６）、　７．　ｏ３（ｔ、 　ＩＨ，Ｊ＝６）、７．１８　（ｍ、５Ｈ）、ＨＲＭＳ　：　Ｃ５ｏＨｚｓＮｓ ＯｓＳとしての計算値　５３３．２３４４゜実測値　５３３．２３５４゜叉施輿 旦 ンスー３−２−メトキンベンジル　アミノ−２−フェニル−１−４−スクシンイ ミド−１−イル　ブチル　ピペリジン塩置換クロロブタンの代わりに４−（スク シンイミド−１−イル）−１−メチルスルホニルオキシブタン［４−アミノ−１ −ブタノールから無水コハク酸（キシレン、無水酢酸、還流、２時間）、ナトリ ウムメトキシド（メタノール、３時間）及びメタンスルホニルクロリド（トリエ チルアミン、ＴＩＩＦ、３時間）による連続処理によって製造］を用いることに よって、実施例４の化合物と同様に標題化合物を’ｎｌＮした。’ＨＮＭＲ（Ｃ ＤＣ１３）６１．４０　（ｍ、４Ｈ）、１．６０（ｍ、ＩＩＩ）、　１．　９４ 　（ｍ、ＩＩｌ）、１．　９６　（ｍ、２　夏り　、２．　３４　（ｍ。
ＩＩＩ）　、２．　４６　（ｍ、ＩＩｌ）　、２．　６０　（ｍ、４　夏１）　 、３．　１４　（ｍ、ＩＩＩ）　。
３、　２０　（ｄ、１［Ｌ　Ｊ＝２）、３．　３４　（ｍ、６１１）、３．　５ １　（ｍ、ＩＩｌ）。
：３．　６２　（ｍ、２１１）、６．　５６　（ｄ、ＩＩｌ、Ｊ＝９）、６．　 ６７　（ｔ、ＩＩＩ。
Ｊ＝９）、６゜７８　（ｄ、　ＩＩｌ、　Ｊ＝９）　、　７．０３　（Ｌ、　１ 比Ｊ＝６）、７゜１８　（ｍ、５１１）、ＩＩＲＭＳ　：　Ｃ；ｕｌｌｓｓＮ、 ｏｘ：　４４９．２６７８、実測値６４４９．２６７８゜ 実施例ユ （２Ｓ、３Ｓ　−１−５，６−カルボニルジオキシへキシル　−３−２＝メトキ ンベンジル　アミノ−２−フェニルビベ盲ジン窒素雰囲気下で、丸底フラスコに （２Ｓ、３Ｓ）−１−（５，６−シヒドロキシヘキシル）−３−（２−メトキシ ベン−ジル）アミノ−２−フェニルピリジン０゜１５ミリモルとＣＦＩＣＩｓ　 ０．５比Ｊとを装入した。この系に、カルボニルシイミグゾール４９ｍｇ　（０ ，３０ミリモル）を加えた。この混合物を６０〜７５℃に５日間加熱した。この 期間中に、追加のカルボニルジイミダゾール（３２５ｍｇ）と、ＣＩＣＩ３　（ ０，５ｍ１）と、ＴＨＦ　（０，５ｍ１）とを系に加えた。
この反応混合物をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配し、ク ロロホルムによって２回抽出した。−緒にした抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ Ｎａ２ｓｏ（）、ａ縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ シリカゲル１．５ｇ）によって、溶離剤として１９メタノール／クロロホルムを 用いて精製して、生成物３５ｍｇを得た。この物質を酢酸エチル中に溶解し、ｌ ｌＣｌで飽和したエーテルをこの溶液に加えた。得られた懸濁液からピペットで 溶剤を除去して、残渣を高真空にさらして、標題化合物１７ｍｇを得た：ｍｌ） 　７３〜７６℃（分解）、’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ１．　２６　（ｍ、２Ｈ ）　、１．　５０（ｍ、４Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、ＩＨ） 、２．０４（ｍ。
３１１）、２．　５８　（ｍ、２Ｈ）、３．　２２　（ｍ、Ｈ（）、３．　３０ 　（ｄ、ＬＨ。
Ｊ＝２）、３．３８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１５）、３．４７　（ｓ、３Ｈ）、３． ７０（ｄ、［１，Ｊ＝１５）、４．　００　（ｍ、１ｔｌ）、４．　４４　（ｍ 、ＩＨ）、４．６０　（ｍ、Ｈｌ）、６．　６４　（ｄ、ＩＩｌ、Ｊ＝９）、６ ．　７５　（ｔ、Ｈ（、１−６）、６．　８５　（ｄ、ｔｏ、Ｊ−６）、７．　 １０　（ｔ、ＩＩｌ、Ｊ＝９）、７．　２６　（ｍ、５ＩＴ）、［ｌＲＳＭ：　 Ｃｚｓｌｈ＋ＮｚＯ＜としテノ計算値：４３８．２５１８゜実測値：４３８．２ ５２１゜ 実施例１ ／スー３　（２メトキンベンジル）アミノ−２フェニル−１−４−チェノ−２イ ル）ブチル　ピペリジン クロロブタンの代わりに１　メチルスルホニルオキシ−４−（チェンー２　イル ）ブタンを用いることによ−）て、実施例４の化合物と同様に標題化合物を製造 しｆ、−０’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣ］　ｓ）　δ　１．　３２〜１．　６　（ｍ 、６１１）　、１．　９６〜２、　３　（ｍ、４１１）　、２．　５０〜２．　 ７２　（ｍ、４■）　、２．　８〜２．　９　（ｍ。
ＩＩＩ）、１．　１６−３．　３８　（ｍ、３１１）、３．　４０　（ｓ、３１ １）、３．　６５〜３、　８０　（ｍ、ＩＩＩ）　、６．　５９−６．　７６　 （ｍ、、ＨＩ）　、６．　８１−６．　８８（ｍ、２１１）、７．　０２〜７． 　１２　（ｍ、２Ｈ）、７．　２０〜７．　３８　（ｍ、５ＩＩ）　、　’１１ １スペクトル　ｍ／ｚ４３４（親）。
補正嘗の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８）

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中、ｍは１〜８の整数であり、（ＣＨ２）ｍの炭素−炭素単結合のいずれか は任意に炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合によって置換されることが でき、前記（ＣＨ２）ｍの炭素原子のいずれかは任意にＲ１１によって置換され ることができ； ｗは０から４までの整数であり； ｘは０から４までの整数であり； ｙは０から４までの整数であり； ｚは１から６までの整数であり、（ＣＨ２）２を含む環は０〜３個の二重結合を 侍し、（ＣＨ２）２の炭素の１個は任意に酸素、硫黄又は窒素によって置換され ることができ； Ｒ１は水素又は、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはフルオロによって任意に置換 される（Ｃ１　Ｃｎ）アルキルであり：Ｒ３はフェニル、インダニル及びナフチ ルから選択されるアリール；ベンゾチエニル、ベンゾフリル、チエニル、フリル 、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ト リアゾリル、テトラゾリル及びキノリルから選択されるヘテロアリール；又は炭 素原子３〜７個を有し、前記炭素原子の１つが任意に窒素、酸素若しくは硫黄に よって置換されるシクロアルキルであり；前記アリール基とヘテロアリール基と は１個以上の置換基によって任意に置換されることができ、前記（Ｃ３−Ｃ７） シクロアルキルは１個又は２個の置換基によって置換されることができ、前記置 換基はハロ、ニトロ、１〜３個のフッ素原子によって任意に置換される（Ｃ１− Ｃ１０）アルキル、１〜３個のフッ素原子によって任意に置換さ札る（Ｃ１−Ｃ １０）アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミ ノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲ 数式、化学式、表等があります▼フェニル、ヒドロキシ、▲数式、化学式、表等 があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独 立的に選択される；Ｒ６は水素、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖若しくは分枝鎖アルキル、 炭素原子の１つが窒素、酸素若しくは硫黄によって任意に置換される（Ｃ３−Ｃ ７）シクロアルキル；ビフェニル、フェニル、インダニル及びナフチルから選択 されるアリール；ベンゾチエニル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ピリジル 、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル 、テトラゾリル及びキノリルから選択されるヘテロアリール；フェニル（Ｃ２− Ｃ６）アルキル、ベンズヒドリル及びベンジルから選択される官能基であり、前 記アリール基とヘテロアリール基の各々と、前記ベンジル、フェニル（Ｃ２−Ｃ ６）アルキル及びベンズヒドリルのフェニル部分とは、ハロ、ニトロ、１〜３個 のフッ素原子によって任意に置換される（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、１〜３個の フッ素原子によって任意に置換される（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、アミノ、ヒ ドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）ア ルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式 、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化 学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼アルキルから独立的に選 択される１個以上の置換基によって任意に置換され；前記ベンズヒドリルのフェ ニル部分の１つはナフチル、チエニル、フリル又はピリジルによって任意に置換 される；Ｒ７は水素、フェニル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；又はＲ６と Ｒ７は、それらが結合する炭素と共に、炭素原子３〜７個を有する飽和炭素環を 形成し、前記炭素原子の１つは任意に酸素、窒素又は硫黄によって置換されるこ とができる； Ｒ５は有効な結合部位を有する窒素含有環の任意の原子に結合することができ、 Ｒ９は有効な結合部位を有する（ＣＨ２）２を含む環の任意の原子又は有効な結 合部位を有する窒素含有環の任意の炭素原子に結合することができる；Ｒ６とＲ ９は水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、シアノ、ヒドロキシ− （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル 、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１− Ｃ６）アルコキシ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼▲数式 、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化 学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式 、表等があります▼の定義に記載された官能基から独立的に選択される； ＡはＣＨ２、窒素、酸素、硫黄及びカルボニルから成る群から選択される；Ｇは 窒素、酸素又は硫黄であり； Ｒ１０はピリミジニル、ベンゾキサゾリル、２．３−ジヒトドロ−３−オキソベ ンズイソスルホナゾル−２−イル、モルホリン−１−イル、チオモルホリン−１ −イル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イン キノリニル、フリル、ビリジル、イソチアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル 、テトラゾリル、キノリル、チアゾリル、又は式：▲数式、化学式、表等があり ます▼及び▲数式、化学式、表等があります▼［式中、ＢとＤが炭素、酸素及び 窒素から選択され、ＢとＤの少なくとも一方は炭素以外であり；Ｅは炭素又は窒 素であり；ｎは１〜５の整数であり；前記（ＣＨ２）ｎと（ＣＨ２）ｎ＋１の炭 素のいずれかは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ５）スピロアルキルによ って任意に置換され；前記（ＣＨ２）ｎと（ＣＨ２）ｎ＋１の任意の２個の炭素 原子は１個若しくは２個の炭素原子結合によって架橋されるか又は前記（ＣＨ２ ）ｎと（ＣＨ２）ｎ＋１の任意の隣接炭素原子対はカルボニル含有環の要素では ない１〜３個の炭素原子と共に（Ｃ３−Ｃ５）融合炭素環を形成することができ る〕で示されるチエニル基から成る群から選択される単環式又は二環式複素環で ある； Ｒ１１はオキシイミノ（＝ＮＯＨ）又はＲ５、Ｒ５及びＲ９の定義のいずれかに 記載の官能基の１つである； 但し、（ａ）Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１のいずれも、それが結合する炭素と 共に、Ｒ７を含む環を形成することができず、（ｂ）ｚが零以外である場合には 、Ｒ■は（ＣＨ２）２を含む環に結合しなければならず、Ｒ５とＲ９は同じ炭素 原子に結合することができず、（ｃ）ｚが零であり、かつＲ５とＲ９が同じ炭素 原子に結合する場合には、Ｒ５とＲ９の各々が水素、フルオロ、（Ｃ１−Ｃ５） アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ −（Ｃ１−Ｃ５）アルキルから独立的に選択されるか、又はＲ５とＲ９とが、そ れらが結合する炭素と共に、それらが結合する窒素含有環と共にスピロ化合物を 形成する（Ｃ３−Ｃ６）飽和炭素環を形成し、（ｄ）Ａが窒素、硫黄又は酸素で ある場合に、ｍは１より大きく、（ｅ）ＡがＣＨ２又はカルボニルである場合に 、Ｒ１０はフリル、ピリジル、イソチアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、 テトラゾリル、キノリル、チアゾリル又はチエニルであることができず、（ｆ） ｗが零以外である場合には、ｙは零であり、ｗとｚの合計は７未満であり、ｘは ０〜２の整数であり、ｚは１〜４の整数であり、（ＣＨ２）２を含む環は炭素原 子が酸素、硫黄又は窒素によって置換されず、Ｒ５が任意に前記（ＣＨ２）２の 炭素原子の１つにおける唯一の置換基である飽和環である］ で示される化合物。
  2. ２．ｚが零であり、Ｇが窒素であり、Ｒ５とＲ７とが結合する環にＲ９が結合す る請求項１記載の化合物。
  3. ３．ｍが４〜６の整数であり；Ｇが窒素であり；Ｒ３が１個又は２個の置換基に よって任意に置換されるフェニルであり、前記置換基がハロ、ニトロ、１〜３個 のフッ素原子によって任意に置換される（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、１〜３個の フッ素原子によって任意に置換される（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、トリフルオ ロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル アミノ、 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼アルキル 、ヒドロキシ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ ります▼ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ １−Ｃ５）アルキルから独立的に選択され；Ｒ６がフェニルであり；Ｒ７が水素 であり；Ｒ１が水素である請求項１記載の化合物。
  4. ４．ｘが０〜２の整数であり、ｗ、ｙ及びｚが零であり、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９及び Ｒ１１が水素である請求項３記載の化合物。
  5. ５．（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−１ −［４−（チアゾル−２−イル）アミノブチル］ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）− ３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−フエニル−１−［４（ピリミジン− ２　イル）アミノブチル］ピペリジン；シス−１−［４（ベンズオキサゾル−２ −イル）アミノブチル］−３−（２メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピ ペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−［２，３−（ジヒドロ−３−オキソベンズイソ スルホナゾル−２−イル）ブチル］−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２ −フェニルピペリジン； シス−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−１−［４−（スク シンイミド−１−イル−ブチル］ピペリジン；及び（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５， ６−カルボニルジオキシヘキシル）−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２ −フェニルピペリジンから選択される請求項１記載の化合物。
  6. ６．ヒトを含む哺乳動物における炎症性疾患（例えば、関節炎、乾癬、喘息及び 炎症性腸疾患）、胃食導逆流疾患、高血圧、不安、鬱病若しくは気分変調障害、 群発性頭痛、大腸炎、精神病、疼痛、例えば湿疹及び鼻炎のようなアレルギー、 慢性閉塞性気導疾患、例えばウルシかぶれのような過敏性障害、例えばアンギナ 、偏頭痛及びレイノー病のような血管痙攣性疾患、例えば硬皮症及び好酸性肝蛭 症のような線維形成性及びコラーゲン疾患、例えば肩手症候群のような交感神経 反射性ジストロフィー、例えばアルコール中毒のような常習性障害、ストレス関 連身体障害、末梢神経障害、神経痛、例えばアルツハイマー病のような神経病理 学的障害、エイズ関連痴呆、糖尿病性の神経障害と多発性硬化症、例えば全身性 紅斑性狼瘡のような、免疫増強と抑制とに関連する障害、及び結合組織炎のよう なリウマチ性疾患から成る群から選択される症状を治療又は予防するための薬剤 組成物であって、式Ｉ化合物のこのような症状の治療又は予防に有効な量と薬剤 学的に受容されるキャリヤーとを含む前記薬剤組成物。
  7. ７．ヒトを含む哺乳動物における炎症性疾患（例えば、関節炎、乾癬、喘息及び 炎症性腸疾患）、胃食導逆流疾患、高血圧、不安、鬱病若しくは気分変調障害、 群発性頭痛、大腸炎、精神病、疼痛、例えば湿疹及び鼻炎のようなアレルギー、 慢性閉塞性気導疾患、例えばウルシかぶれのような過敏性障害、例えばアンギナ 、偏頭痛及びレイノー病のような血管痙攣性疾患、例えば硬皮症及び好酸性肝蛭 症のような線維形成性及びコラーゲン疾患、例えば肩手症候群のような交感神経 反射性ジストロフィー、例えばアルコール中毒のような常習性障害、ストレス関 連身体障害、末梢神経障害、神経痛、例えばアルツハイマー病のような神経病理 学的障害、エイズ関連痴呆、糖尿病性の神経障害と多発性硬化症、例えば全身性 紅斑性狼瘡のような、免疫増強と抑制とに関連する障害、及び結合組織炎のよう なリウマチ性疾患から成る群から選択される症状を治療又は予防する方法であっ て、このような治療又は予防を必要とする哺乳動物に、このような症状を予防又 は治療するために有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む前記方 法。
  8. ８．哺乳動物における物質Ｐの効果に拮抗するため薬剤組成物であって、請求項 １記載の化合物の物質Ｐ拮抗有効量と薬剤学的に受容されるキャリヤーとを含む 前記薬剤組成物。
  9. ９．哺乳動物における物質Ｐの効果に拮抗する方法であって、前記哺乳動物に請 求項１記載の化合物の物質Ｐ拮抗有効量を投与することを含む前記方法。
  10. １０．物質Ｐ仲介神経伝達の低下によってその治療又は予防が行われるか又は促 進される、哺乳動物における障害を治療又は予防するための薬剤組成物であって 、請求項１記載の化合物の、物質Ｐの効果をその受容体部位において拮抗するた めに有効な量と、薬剤学的に受容されるキャリヤーとを含む前記薬剤組成物。
  11. １１．物質Ｐ仲介神経伝達の低下によってその治療又は予防が行われるか又は促 進される、哺乳動物における障害を治療又は予防するための方法であって、請求 項１記載の化合物又はその薬剤学的に受容される塩の、物質Ｐの効果をその受容 体部位において拮抗するために有効な量をこのような治療又は予防を必要とする 哺乳動物に投与することを含む前記方法。
  12. １２．物質Ｐ仲介神経伝達の低下によってその治療又は予防が行われるか又は促 進される、哺乳動物における症状を治療又は予防するための薬剤組成物であって 、請求項１記載の化合物又はその薬剤学的に受容される塩の、このような症状を 治療又は予防するために有効な量と、薬剤学的に受容されるキャリヤーとを含む 前記載剤組請物。
  13. １３．物質Ｐ仲介神経伝達の低下によってその治療又は予防が行われるか又は促 進される、哺乳動物における障害を治療又は予防するための方法であって、この ような治療又は予防を必要とする哺乳動物に請求項１記載の化合物の、このよう な症状を治療又は予防するために有効な量を投与することを含む前記方法。
  14. １４．哺乳動物における尿失禁を治療又は予防するための薬剤組成物であって、 Ｇが酸素又は硫黄である式Ｉ化合物のこのような症状を予防又は治療するために 有効な量と薬剤学的に受容されるキャリヤーとを含む前記薬剤組成物。
  15. １５．哺乳動物における尿失禁を治療又は予防する方法であって、このような治 療又は予防を必要とする哺乳動物に、Ｇが酸素又は硫黄である式Ｉ化合物のこの ような症状を予防又は治療するために有効な量を投与することを含む前記方法。
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