JPH06502146A - チアゾリジンジオン誘導体 - Google Patents

チアゾリジンジオン誘導体

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JPH06502146A JP3516913A JP51691391A JPH06502146A JP H06502146 A JPH06502146 A JP H06502146A JP 3516913 A JP3516913 A JP 3516913A JP 51691391 A JP51691391 A JP 51691391A JP H06502146 A JPH06502146 A JP H06502146A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 チアゾリノンジオン誘導体 本発明は、ある種の新規な化合物、この化合物の製造方法、この化合物を含有す る医薬組成物およびこの化合物および組成物の医薬用途に関する。
欧州特許出願、公開番号０００８２０３．０１３９４２１，０１５５８４５．０ １７７３　ｖ　３．０１９３２５６．０２０７５８１および０２０８４２０はチ アゾリジンジオン誘導体に関しており、これらは血糖低下活性および低脂血活性 （ｈｙｐｏｌｉｐｉｄａｅｍｊｃ　ａｃｔｊｖｊｔｙ）を有すると開示されてい る。ケミカル・アンド・ファーマノニーティカル・ブリチン（Ｃｈｅｗ、　Ｐｈ ａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　）、３０（１０）、３５８０−３６００もまた血糖低下 活性および低脂血活性を有するチアゾリジンジオン誘導体に関する。
意外にも、新規なイミド置換チアゾリジンジオン誘導体が改良された血糖低下活 性を示し、したがって、高血糖症の治療および／または予防に有用であり、■型 糖尿病の治療に特に有用であることを見いだした。
これらの化合物は、高脂血症、高血圧症、心臓血管疾患およびある種の摂食障害 を含む他の疾患の治療および／または予防にも有用であることを示す。
したがって、本発明は、式（Ｉ） ［式中、Ｒ１およびＲ２は各々独立してアルキル基、置換もしくは非置換アリー ル基またはアリール部分もしくはアルキル部分が置換されていても非置換であっ てもよいアラルキル基を表すか。
あるいは、Ｒ１はＲ２と一緒になって連結基を表し、該連結基は所望により置換 されていてもよいメチレン基およびさらに所望により置換されていてもよいメチ レン基または０もしくはＳ原子からなり、該メチレン基の所望による置換基はア ルキル、アリールもしくはアラルキルから選択されるか、または隣接するメチレ ン基の置換基がそれらが結合している炭素原子と一緒になって置換もしくは非置 換の）二二しン基を形成し： Ｒ３およびＲ４は各々水素を表すか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって結合 を表し； ＡＩは所望により合計３個まで置換基を有してもよいベンゼン環を表し。
Ｘは０またはＳを表し； ｎは２〜６の範囲の整数を表す］ で示される化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬的に許容され る塩、および／またはその医薬的に許容される溶媒和物を提供する。
Ｒ１およびＲ２がアリール基を表す場合、アリール基は非置換アリール基である のが好適である。
Ｒ＋またはＲ２がアラルキル基を表す場合、アラルキル基は式ニアリール（ＣＨ ｚ）−［ここで、ｍは１．２．３または４、好ましくは１または２であり、アリ ール基は非置換である］で示されるものが好適である。
好適には、Ｒ１はＲ２と一緒になって、連結基を表し、該連結基は所望により置 換されていてもよいメチレン基およびさらなる所望により置換されていてもよい メチレン基または０もしくはＳ原子からなり、該メチレン基の所望による置換基 はアルキル、アリールまたはアラルキルから選択されるか、あるいは隣接するメ チレン基がそれらが結合している炭素原子と一緒になって置換または非置換フェ ニレン基を形成する。
好都合には、連結基は所望により置換されていてもよいメチレン基および０また はＳ原子からなり、好ましくはＳ原子であり、好ましい置換基は、例えばフェニ ル基のようなアリール基、または例えばベンジル基のようなアラルキル基である 。
連結基は２つの所望により置換されていてもよいメチレン基からなるのが好都合 である。
連結基が２つの所望により置換されていてもよいメチレン基からなる場合、隣接 するメチレン基の置換基がそれらが結合する炭素原子と一緒になって置換または 好適には非置換フェニレン基を形成するのが好ましい。
連結基を形成するメチレン基に関する好都合な所望による置換基としては、Ｃｌ −Ｓアルキル基、フェニル基およびベンジル基が挙げられる。
連結基の一部分を形成するフェニレン基に関する所望による置換基はハロゲン、 アルキル基、フェニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル 基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシ カルボニル基、アルコキノカルボニルアルキル基、アルキルカルボニルオキ７基 およびアルキルカルボニル基から選択される。
好適には、Ｒ３およびＲ４は各々水素を表す。
基Ａ１に関する好適な置換基としてはハロゲン、置換または非置換のアルキルま たはアルコキシが挙げられる。
好都合には、ＡＩは式（ａ）： ［式中、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、ハロゲン、置換または非置換のア ルキルまたはアルコキシを表す］ で示される基を表す。
好適には、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはアル コキンを表す。
好ましくは、Ｒ４およびＲ６は各々水素を表す。
１つの態様において、Ｘは硫黄を表す。
好ましくは、Ｘは酸素を表す。
好適には、ｎは整数２．３または４、とりわけ２または３、特に２を表す。
前記のとおり、式（Ｉ）で示される化合物はい（つかの互変異性体の１つの形態 で存在し得、これらの全ては本発明に包含される。本発明は式（Ｉ）で示される 化合物およびその医薬的に許容される塩の、個々の異性体であろうと異性体の混 合物であろうとも、いずれの立体異性体をも含む異性体の全てを包含すると解さ れるであろう。
本明細書で使用する場合、「アリール」なる語または「アル」なる語（例えば、 「アラルキル」で使用される場合）としては、所望により、ハロゲン、アルキル 基、フェニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒド ロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニ ル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキルカルボニルオキシ基またはア ルキルカルボニル基から選択される５個まで、好ましくは３個までの基で置換さ れていてもよいフェニルおよびナフチルが挙げられる。
好ましいアラルキル基はベンジル基である。
本明細書で使用する場合、「ハロゲンＪなる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨ ウ素を意味し：好ましくは塩素である。
本明細書で使用する場合、「アルキル」なる語（単独でまたはアラルキルのよう な他の基の一部分として使用される場合）または「アルク」なる語（例えば、「 アルコキシ」で使用される場合）は、炭素原子１２個までを含有する、直鎖状炭 素鎖または分枝鎖状炭素鎖を有するアルキル基を表す。
好適なアルキル基は、Ｃ１−１□アルキル基、特にＣｌ−６アルキル基、例えば 、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ ブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基である。
アルキル基に関する好適な置換基としてはアリール基に関する前記のものが挙げ られる。
好適な医薬的に許容される塩としては、チアゾリジンジオン基の塩、適当な場合 にはカルボキン基の塩が挙げられる。
チアゾリジンジオン基の好適な医薬的に許容される塩としては、金属塩、特にリ チウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩が挙げられる 。
カルボキシ基の好適な医薬的に許容される塩としては、例えば、アルミニウムの ような金属塩、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属塩、カルシウム またはマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩およびアンモニウムまたは置換 アンモニウム塩、例えばトリエチルアミンのような低級アルキルアミン、２−ヒ ドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンまたはトリー （２−ヒドロキシエチル）−アミンのようなヒドロキシアルキルアミン、ビシク ロヘキシルアミンのようなンクロアルキルアミンによるもの、あるいは、プロ力 イン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロ アビエチルアミン、Ｎ、　Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、 Ｎ−メチルグルカミンまたはピリジン、コリジンも゛しくけキノリンのようなピ リジン型の塩基によるものが挙げられる。
好適な医薬的に許容される溶媒和物としては水和物が挙げられる。
さらに、本発明は、式（■）。
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＡ１は式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｒｏは式 （ｂ）４（式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関する定義と同じである ）で示される基に変換可能な基であるフ で示される化合物を、Ｒ’を基（ｂ）に変換させることができる適当な試薬と反 応させ、次いで、所望により、 （ｉ）　式（１）で示される化合物を式（１）で示される別の化合物に変換する 工程：（ｉｉ）　式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される塩および／ま たはその医薬的に許容される溶媒和物を製造する工程のうち１以上の工程を行う ことからなる、式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体、および／ま たはその医薬的に許容される塩、および／またはその医薬的ｌ二許容される水和 物の製造方法を提供するものである。
好適には、Ｒ１は−ＸＨを表し、ここで、Ｘは式（Ｉ）に関する定義と同じであ る。
別法としては、Ｒ“は離脱基または離脱原子、例えば、ハロゲン原子、好ましく はフッ素原子を表す。
Ｒ１が−ＸＨである場合、適当な試薬は式（■）：［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよ びｎは式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｌｌはメシル基またはトシル基のよ うな離脱基を表す〕で示される化合物である。
式（Ｉ［）および（Ｉ［［）で示される化合物間の反応は、例えばジメチルホル ムアミドのようないずれの好適な非プロトン性溶媒中でも、所望の生成物の好適 な生成速度をもたらすいずれの温度でも、好都合には高温で、例えば、６０℃〜 １００’Ｃの範囲で行われる：好ましくは、該反応は、不活性雰囲気中、水素化 ナトリウムのような塩基の存在下で行われる。
Ｒ１が離脱基または離脱原子、例えば、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子で ある場合、適当な試薬は、後記式（Ｖ）で示される化合物である。
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（■）：［式中、Ａ１は式（Ｉ）に関する定 義と同じであり、Ｒ５はＲ６またはその保護形態を表す］ で示される化合物を２．４−チアゾリジンジオンまたはその保護形態と反応させ 、次いで、所望により、Ｒ３およびＲ４が一緒になって結合を表す式（ｆｆ）で 示される化合物を還元して、Ｒ３およびＲ４が各々水素を表す式（ｎ）で示され る化合物を得、および／またはいずれの保護基も除去することによって製造され 得る。
式（ｒＶ）で示される化合物および２，４−チアゾリジンジオン間の反応は、も ちろん、式（ｒＶ）で示される化合物の性質に適している条件下で行われるであ ろう。
一般に、該反応は、トルエンのような溶媒中、好適には溶媒の還流温度のような 高温で、好ましくはピペリノニウム＝アセタートまたはピペリジニウム＝ベンゾ アートのような好適な触媒の存在下で行われる。好都合には、式（ＴＶ）で示さ れる化合物および２．４−チアゾリジンジオン間の反応では、反応で生じた水は 、例えばディーン・アンド・スターク（Ｄｅａｎ　ａｎｄ　５ｔａｒｋ）装置に よって、反応混合物から除去される。
Ｒ“がＨＸ−である式（ＩＩ）で示される化合物について、Ｒｂ（ｔＨＸ−の保 護形管、例えばＲｏがベンノル基であるＲ’Ｘ−であるのが好ましい。
Ｌｌが離脱基である式（ＩＩ＋）で示される化合物は、例えば（ｍ）におけるＬ ｌがメシルまたはトシルを表す場合、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、所 望の生成物の好適な生成速度をもたらすいずれの温度でも、好都合には室温以下 で、例えば、０°Ｃで、好ましくはトリエチルアミンのような塩基の存在下での メノル化またはトシル化による式（Ｖ）： ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関する定義と同じである］で示さ れる化合物の好適な変換によって製造され得る。
式（Ｖ）で示される化合物は、式（■）：で示される化合物を式（■）： Ｒ２−（ＣＨｚ）、ＸＲ’　（■） ［式中、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｒ２は塩素原子のよ うな離脱基を表し、Ｒｏは水素または保護基を表す］で示される化合物と反応さ せることによって製造され得る。
式（ＶＩ）および（■）で示される化合物間の反応は、所望の生成物の好都合な 生成速度をもたらす温度で、好適には室温で、水素化ナトリウムまたは炭酸ナト リウムのような塩基の存在下、ジメチルホルムアミドのようないずれの好適な非 プロトン性溶媒を使用しても行われ得る。
式（ＶＴ）および（■）で示される化合物は公知の化合物であるか、または公知 の化合物の製造に使用される方法と同様の方法を使用して製造される。
好ましくは、Ｘは○を表す。
式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体、および／またはその医薬的 に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物は、式（■）＝ ［式中、ＲＩＳＲ２、Ａ’、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関する定義と同じである］ で示される化合物を２，４−チアゾリジンジオンと反応させ−次いで、所望によ り、 （ｉ）　式（Ｉ）で示される化合物を式（１）で示される別の化合物に変換する 工程：（的　式（１）で示される化合物の医薬的に許容される塩および／または その医薬的に許容される溶媒和物を製造する工程のうち１以上の工程を行うこと によって製造され得る。
式（■）で示される化合物および２．４−チアゾリジンジオン間の反応は、好適 には、式（ＩＶ）で示される化合物および２，４−チアゾリジンジオン間の反応 で使用される条件と同様の条件下で行われ得る。
式（■）で示される化合物は、Ｒｏを前記定義の基（ｂ）に変換させることがで きる適当な試薬との反応によって、Ｒ１′がＲｏである式（ＩＶ）で示される化 合物またはその保護形態から製造され得る。
Ｒ“に関する好適な意義としては、式（ｎ）で示される化合物に関する前記定義 のものが挙げられる。好適な試薬は、式（ｎ）に関して前記されたものでもある 。
式（ＴＶ）で示される化合物および適当な試薬の反応に関する適当な反応条件と しては、この適当な試薬による化合物（ｎ）の製造に関して前記されたものが挙 げられる。
式（ＩＶ）で示される化合物の好適な保護形態はアルデヒド基を保護するもので ある。好適な保護基は当該技術分野で慣用のものであり、ヒドロキシメチル基へ の還元によってアルデヒド基を保護するのが好都合であることが判明したが、脱 保護は、アルデヒドへの酸化によって行われるのが好都合である。好適な還元剤 は、水素化複合金属還元剤のような慣用の試薬である。好適な酸化剤は、Ｍｎ　 ”０２のような慣用の酸化剤である。
特に、Ｒ５は離脱基または離脱原子、特にフッ素原子を表す。
Ｒ１離脱基または離脱原子、好ましくはフッ素原子を表す場合、特に適当な試薬 は前記式（ｖ）で示される化合物である。
式（ＴＶ）および（Ｖ）で示される化合物間の反応は、いずれの好適な条件下で もしくは、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような 溶媒中、例えば６０〜１５０℃の範囲のような高温で、好適には水素化ナトリウ ムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下で行われ得る。
Ｒ１がＲ”の保護形態である式（■）で示される化合物は、Ｒ１がＲｏである式 ＯＶ）で示される対応する化合物の好適な保護によって製造され得る。
Ｒ１がヒドロキシルまたはフッ素である式（ＴＶ）で示される化合物は、公知化 合物または公知化合物を製造するために使用される方法と同様の方法によって製 造される化合物であり、例えば、４−フルオロベンズアルデヒドおよび４−ヒド ロキシベンズアルデヒドは公知の市販の入手可能な化合物である。
式（１）で示される化合物の式（Ｉ）で示される別の化合物への前記変換として は、Ｒ３およびＲ４が一緒になって結合を表す式（１）で示される化合物の、Ｒ ３およびＲ４が各々水素を表す式（Ｉ）で示される化合物への還元が挙げられる 。
式（Ｉ）で示される化合物の式ＣＩ）で示される別の化合物への変換はいずれの 適当な慣用手段を使用することによっても行われ得る。
前記還元に関する好適な還元方法としては、接触還元または金Ｒ／溶媒還元系の 使用が挙げられる。
接触還元用の好適な触媒は、炭素上パラジウム触媒、好ましくは炊上１０にパラ ジウム触媒であり、還元は、例えばジオキサンのような溶媒中、好適には室温で 行われる。
好適な金ＩＩ！／溶媒還元系としてはメタノール中マグネシウムが挙げられる。
前記反応のいずれにおいても、必要な場合には、慣用の化学的方法に従って、式 （Ｉ）で示される化合物におけるいずれの反応基も保護されると解される。
前記のいずれの反応にもおける好適な保護基は、当該技術分野において慣用的に 使用されるものである。かくして、例えば、好適な窒素保護基は、ベンジル基ま たはベンジルオキシカルボニル基であり、好適なヒドロキシル保護基はベンジル 基である。
このような保護基の形成および除去の方法は、保護される分子に対して適当な慣 用の方法である。かくして、例えば、Ｎ−ベンジル基は、適当なアミンの、臭化 ベンジルのようなハロゲン化ベンジルによる処理によって製造され、次いで、所 望によりベンジル基は接触水素添加を使用して除去され得る。
適当な場合には、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬的に許容される塩の 異性体形態は慣用の化学的方法を使用して個々の異性体として製造され得る。
式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される塩および／または溶媒和物は、 慣用の方法に従って製造され得る。
前記のとおり、本発明の化合物は有用な治療特性を有することが示される。
したがって、本発明は、有効治療物質として有用な、式（Ｉ）で示される化合物 、またはその互変異性体形態および／またはその医薬的に許容される塩および／ またはその医薬的に許容される溶媒和物を提供するものである。
かくして、本発明は、高血糖症の治療および／または予防に有用な、式（Ｉ）で 示される化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬的に許容される 塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物を提供するものでもある。
さらにまた、本発明は、高脂血症の治療および／または予防に有用な、式（１） で示される化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬的に許容され る塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物を提供するものでもある。
前記のとおり、本発明は、高血圧症、心臓血管疾患およびある種の摂食障害の治 療に有用な、式（Ｉ）で示される化合物またはその互変異性体および／またはそ の医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物を提供 するものでもある。
式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬的に 許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物は、それだけで投 与され得るか、または、好ましくは、医薬的に許容される担体からもなる医薬組 成物として投与され得る。
したがって、本発明は、一般式（１）で示される化合物、またはその互変異性体 、またはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物お よび医薬的に許容される担体からなる医薬組成物を提供するものでもある。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される」なる語は、ヒトおよび獣医学 の両方に有用な化合物、組成物および成分を含む：例えば、「医薬的に許容され る塩」なる語は、獣医学的に許容される塩を含む。　゛当該組成物は、所望によ り、使用のために記載または印刷された指示を伴うバック形態であってもよい。
通常、本発明の医薬的に許容される組成物は、経口投与に適しているが、注射お よび経皮吸収によるような他の経路による投与のための組成物も予想される。
特に好適な経口投与用組成物は、錠剤およびカプセル剤のような単位投与形態で ある。サンエ中に存在する粉末のような他の固定単位投与形態も使用され得る。
慣用の製薬実施に従って、該担体は、希釈剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤 、着色剤、フレーバー剤または他の慣用のアジュバントからなってもよい。
典型的な担体としては、例えば、微結晶性セルロース、デンプン、デンプングリ コール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ステ アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびシュークロースが挙げら れる。
最も好適な組成物は単位投与形態で製剤化されるであろう。このような単位投与 は、通常、０．１〜１０００票９、より一般的には領１〜５００真９、特に０． １〜２５０ｕの範囲の量の有効成分を含有するであろう。
本発明は、また、一般的（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体および ／またはその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒 和物の非毒性有効量を、必要とする高血糖症のヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与 することからなる、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における高血糖症の治療および／ または予防方法を提供するものでもある。
本発明は、さらにまた、式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体およ び／またはその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶 媒和物の非毒性有効量を、必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与すること からなる、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における高脂血症、高血圧症、心臓血管疾 患またはある種の摂食障害の治療方法を提供するものである。
好都合には、有効成分は、前記定義の医薬組成物として投与されてもよく、これ は、本発明の特定の態様をなす。
高血糖症のヒトの治療および／または予防、および／または高脂血症のヒトの治 療および／または予防において、一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその互 変異性体および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に 許容される溶媒和物は、前記のような投与量で、７０７１９の成人に関する合計 日用量が一般に０．１〜６０００−ｖ、より一般的には約１〜１５００−９の範 囲であるような方法で１日に１〜６回投与されてよい。
高血糖症の非ヒト哺乳動物、特にイヌの治療および／または予防においては、有 効成分は、口によって、通常４日に１または２回、約０．０２５Ｑ／＆９〜２５ 即／ｂｙ、例えば、０．１　ｎ／ｂｙ〜２０１９／に９の範囲の量で投与され得 る。同様の投与計画は、非ヒトｉ乳動物における高脂血症の治療および／または 予防に適している。
高血圧症、心臓血管疾患および摂食障害の治療用の投与計画は、一般に、高血糖 症に関する前記の計画であろう。
さらに本発明では、高血糖症の治療および／または予防用薬物の製剤化のための 、式（１）で示される化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬的 に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物の使用を提供す るものである。
本発明は、高脂血症、高血圧症、心臓血管疾患またはある種の摂食障害の治療お よび／または予防用薬物の製剤化のための、式（１）で示される化合物、または その互変異性体および／またはその医薬的に許容される塩、および／またはその 医薬的に許容される溶媒和物の使用を提供するものである。
以下の方法および実施例は本発明を説明するが、如何なる場合にも限定するもの ではない。
窒素雰囲気下、室温で、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）フタルイミド（９，６９ ）の乾燥ジメチルホルムアミド（７０＊１）中溶液に水素化ナトリウム（油中６ ０％分散体、２９）を滴下した。該混合物を室温で１時間撹拌した後、４−フル オロベンズアルデヒド（６，２ｙ、５．３１１２）を添加し、次いで、該混合物 を８０℃で１５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（１００＊Ｉ）に溶 解し、酢酸エチル（２Ｘ　１００．Ｉ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水 （２Ｘ　１００．Ａ’）、食塩水（１００＊ｉ’）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ ４）、蒸発させて油状物を得た。該油状物をヘキサンでトリチュレートし、残留 物をジクロロメタン中１．５％メタノールを用いてシリカゲル上でのクロマトグ ラフィーに付して標記化合物を得た。融４．０５（２Ｈ，ｔ）；　４．３３（２ Ｈ，−ｔ）：　７．１０（２Ｈ，ｄ）；　７．７０−８．１０（６Ｈ２複雑）： および９．８２（Ｉ　Ｈ，ｓ）。
方法２ ４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド水（２００−７り中で７時間 、還流下で、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４５，５９）、水酸化ナトリウ ム（１５９）および２−クロロエタノール（３０９，２５ｗ１）の混合物を加熱 した。該混合物を冷却し、ジクロロメタンＣ２００ｄ）で抽出した。ジクロロメ タン溶液を水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、２ｘ１５０１ｚ）、食塩水（１５Ｑｇ ４）で洗浄し、乾燥しくＭｇ　Ｓ　Ｏ４）、蒸発させて油状の標記化合物を得た 。
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩ！３） ３、１５（Ｉ　Ｈ，ｂ　ｒ　ｓ、　Ｄ２０と交換）；４．１５（４Ｈ，複雑）　 ；　７．０７（２Ｈ，ｄ）＋　７．９０（２Ｈ，ｄ）　、および９．９５（ＬＨ ，ｓ）。
実施例１に記載の方法と同様の方法で、ベンズアルデヒド（１０，６９）および ２．４−チアゾリジンジオン（１１，７９）を−緒に反応させた。得られた物質 、５−ペンジリデンー２．４−チアゾリノンジオン（１８，５９）を７オキサン （３００＊Ｉ）に溶解し、２００＋）Ｓ　ｉで一晩、１０％パラジウム−炭（１ ８，５９）によって水素添加した。該混合物を珪藻土を介して濾過し、濾過ケー キをジオキサンで完全に洗浄し、合わせたンオキサン＠液を蒸発させて標記化合 物を得た。融点８３Ｈ，ｓ）：および９．５５（ＬＨ，ｂｒ　ｓ、Ｄ２０と交換 ）。
トリフェニルホスフィン（７，９９）、５−ベンジル−２，４−チアゾリジンジ オン（６，２９）および４−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベンズアルデヒド（ ５ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１００−１）中撹拌水冷溶液にアゾジカルボ ン酸ジエチル（５，２９，４，７ｍｊ’）を滴下した。該混合物を室温まで３時 間加温し、次いで、溶媒を蒸発させた。残留物をヘキサン−酢酸エチル（２：　 Ｉ　Ｖ／Ｖ’ｌを用いてノリ力ゲル上でのクロマトグラフィーに付してゴム状の 標記化合物を得た。
’ＨＮＭＲδ（ＣＤ　（Ｊ３） ３−１０（ＩＨ，ｄｄ）＋３．５５（ＬＨ，ｄｄ）；４．１０（４Ｈ，複雑）　 ；　４．５２（ＩＨ，ｄｄ）＋　７．００（２Ｈ，ｄ）；　７．３０（５Ｈ，ｓ ）；７．９１（２Ｈ，ｄ）；および１方法４に記載の方法と同様の方法で、−晩 、５−フェニル−２，４−チアゾリノンジオンＣジャーナル・オブ・アメリカン ・ケミカル・ソサイエテイ（ＪＡｍｅｒ、　Ｃｈｅ＋ｗ、　Ｓｏｃ入１９６７． ８９．６４７）　（０，９９）および４−（２−ヒドロキシエトキノ）−ベンズ アルデヒド（０，７６９）を−緒に反応させた。得られたゴムを、溶媒としてジ クロロメタンを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、ゴム状の 標記化合物を得た。
ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ４） ４、２０（４Ｈ，複雑）＋５．２７（ＩＨ，ｓ）；６．９５（２Ｈ，ｄ）：　７ ．３０（５Ｈ。
ｓ）　：　７．８３（２Ｈ，ｄ）　；および９．９５（ＬＨ，ｓ）。
実施例１ ５−（４−（２−フタルイミドエトキシ）ベンジリデン）−２，４−チアジンジ ンジオン・アンド・スターク（Ｄｅａｎ　ａｎｄ　５ｔａｒｋ）装置において、 トルエン（１００１／）中、還流下で、４−（２−フタルイミドエトキシ）ベン ズアルデヒド（４゜３ｇ）、２．４−チアゾリジンジオン（１，７ｇ）、安息香 酸（０，５９）およびピペリジン（０，５，ｊ’）の混合物を加熱した。還流下 で１５時間後、該混合物を、−晩、冷却および結晶化させた。標記化合物（融点 ２２６〜７℃）を濾取し、冷トルエンで洗浄し、真空下で乾燥した。
４５（２Ｈ，ｄ）＋　７．６３（ＩＨ，ｓ）；　７．８０（４Ｈ，ｓ）；および １２．００（ＬＨ。
ｂｒｓ、Ｄ２０と交換）。− １０％パラジウム−炭（５ｇ）の存在下、室温および室圧で１８時間、５−（４ −（２−フタルイミドエトキシ）ベンジリデン）−２，４−チアゾリジンジオン （３゜２５ｇ）のジオキサン（１００ＩＡ）中懸濁液を水素添加した。さらに触 媒（５ｇ）を添加し、反応を合計２３時間続けた。反応混合物を珪藻土を介して 濾過し、溶媒を蒸発させた。得られたゴムをメタノール−ジオキサンから結晶化 して標記化合物を得た。融点１９２〜４℃。
ＩＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯｄａ） ３．０３（ＩＨ，ｄｄ）；　３．２９（ＬＨ，ｄｄ）；　３．９６（２Ｈ，ｔ） ；　４．１９（２Ｈ。
ｔ）；　４．８４（ＬＨ，ｄｄ）：　６．８４（２Ｈ，ｄ）；　７．１２（２Ｈ ，ｄ）；　７．８５（４５−（４−［２−（５−ベンジル−２，４−チアゾリジ ンジオン−３−イル）エトキシ］ベンジリデンー２，４−チアジンジンンオン実 施例１に記載の方法と同様の方法によって、４−［２−（５−ベンジル−２゜４ −チアゾリジンジオン−３−イル）エトキン］ベンズアルデヒド（９，１９）か ら標記化合物（融点１４５〜７℃）を製造した。
’ＨＮＭＲ６ＣＣＤＣ１，／ＤＭＳＯ−ｄａ、１　：　１）２、９０−３．’５ ０（２Ｈ，複雑）；３．８４（２Ｈ，ｔ）：４．１３（２Ｈ，ｔ）；４．９５（ ＬＨ，ｄｄ）；７．１０（２Ｈ，ｄ）；　７．２５（５Ｈ，ｓ）＋　７．５５（ ２Ｈ，ｄ）：　７゜７７（ＬＨ，ｓ）＋および１２．２５（Ｌ　Ｈ，ｂ　ｒ、　 ＤｘＯと交換）。
ジオキサン（４００鳳ｌ）に５−（４−［２−（５−ベンジル−２，４−チアゾ リジンジオン−３−イル）−エトキン］ベンジリデン）−２，４−チアゾリジン ジオン（３，０ｇ）を溶解し、１５０ｐｓｉで一晩、１０％パラジウム−炭（６ ｇ）で水素添加した。該反応混合物を珪藻土を介して濾過し、濾過ケーキをジオ キサンで洗浄し、合わせたジオキサン溶液を蒸発させてゴム状の標記化合物を得 た。この物質を塩形成にそのまま使用した。
６．７７（２Ｈ，ｄ）；　７．１３（２Ｈ，ｄ）：　７．２５（５Ｈ，ｓ）；お よび８．９０（ＩＨ。
ｂｒ、Ｄ２０と交換）。
キシ］ベンジル）−２，４−チアジンジンジオン・ナトリウム塩酢酸エチル（３ ０１１りに５−（４−［２（５−ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン−３− イル）エトキシ］ベンジル）−２，４−チアゾリジンジオン（２，７ｇ）を溶解 し、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０，９９９）の酢酸エチル（２０ｍｌ） 中溶液で処理した。濾過によって標記化合物（融点２７０〜２７４℃）を回収し 、酢酸エチルで洗浄し、真空内で酸化リン（Ｖ）で乾燥した。
ＩＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄｇ） ２．６２（ＩＨ，ｄｄ）；　３．０６（ＩＩ（、ｄｄ）：　３．３３（２Ｈ，複 雑）：３゜８３（２Ｈ，ｔ）；　４．０２（２Ｈ，ｔ）；　４．０７（ＩＨ，ｄ ｄ）：　４．９６（ＬＨ，ｄｄ）；　６．７６（２Ｈ，ｄ）　：　７．１０（２ Ｈ，ｄ）　：および７．２３（５Ｈ，ｓ）。
実施例６ ５−（４−［２−（５−フェニル−２，４−チアゾリジンジオン−３−イル）エ トキンコペンジリデン）−２，４−チアジンジンシオンディーン・アンド・スタ ーク（Ｄｅａｎ　ａｎｄ　５ｔａｒｋ）装置において、トルエン（１００菖ｌ） 中、還流下で、４−［２−（５−フェニル−２，４−チアゾリジンジオン−３− イル）エトキン］−ベンズアルデヒド）（１，５９）、２，４−チアゾリジンジ オン（０，５４ｇ）、ピペリジン（０，４，１＞および安息香酸（０，２９）の 混合物を加熱した。還流下で４時間後、該混合物を一晩室温まで冷却し、次いで 、蒸発乾固した。次いで、残留物をジイソプロピルエーテルで２４時間トリチュ レートした。
得られた固体を濾取し、エーテルで洗浄し、真空内で乾燥して標記化合物を得た 。
これは８０℃で軟化し、１２０℃で溶融した。
０（７Ｈ，複雑）：　７．８２（ＬＨ，ｓ）：および９．３５（ＩＨ，ｂｒ　Ｓ 、Ｄ２０と交換）。
実施例７ ５−（４−［２−（５−フェニル−２，４−チアゾリジンジオン−３−イル）ニ ド実施例４に記載の方法と同様の方法で、５００ｐｓ　ｉで、５−４−［２−（ ５−フェニル−２，４−チアゾリジノンオン−３−イル）エトキン］ベンジリデ ン）−２゜４−チアゾリジンジオン（１，５９）を水素添加した。反応混合物の 濾過および蒸発の後、残留物を、溶媒として酢酸エチル−ヘキサン（１：　１　 ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して泡状の標記化合物 を得た。融点６７℃。
ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣＡ’、） ３．１０（ＩＨ，ｄｄ）：　３．４４（ＩＨ，ｄｄ）；　４．００−４．２５（ ４Ｈ，複雑）：４．５０（ＬＨ，ｄｄ）；　５．２７（ＬＨ，ｓ）；　６．７９ （２Ｈ，ｄ）：　７．１３（２Ｈ，ｄ）：　７．３４（５Ｈ，ｓ）　：および８ ．３５（ＬＨ，ｂｒ　Ｓ、Ｄ２０と交換）。
Ｃ５７ｂｌ／６肥満（Ｏｂｌｏｂ）マウスに粉末のオキソイド食餌を給餌した。
少な（とも１週間後、マウスに粉末オキソイド食餌を継続するか、または試験化 合物を含有する粉末オキソイド食餌を給餌した。補足食餌による８日後、マウス の全てを、グルコースの経口負荷（３９／＆９）を受けさせる前に５時間給食さ せた。
グルコース投与の０１４５．９５および１３５分後に、グルツース分析用血液試 料を採取し、結果を、試験化合物処理グループを対照グループと比較して、血糖 曲線上面積における減少パーセントとして以下に示した。
前記試験のいずれにおいても、本発明の化合物のいずれも毒性学的影響は示さな かった。
国際調査報告 ｋｙｓ　ヘコＩａ＆Ｍ　＠　ｌ駒−一陶納纏１−−ｃｔｎ　−Ｆａｌｌ　椙ｍａ ｒ国際調査報告 ＱＢ　９１０１Ｂ３５ フロントページの続き （７２）発明者　ハイ、ディピッド イギリス国すリー・ケイティー１８・５エツクスキユー、ニブツム、ニー・トウ リー・ボトム・ロード、グレート・ページ（番地の表示なし）　スミスクライン ・ビーチャム・ファーマシューティカルズ内 イギリス国すリー・ケイティー１８・５エツクスキユー、ニブツム、ニー・トウ リー・ボトム・ロード、グレート・ページ（番地の表示なし）　スミスクライン ・ビーチャム・ファーマシューティカルズ内

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１およびＲ２は各々独立し てアルキル基、置換もしくは非置換アリール基またはアリール部分もしくはアル キル部分が置換されているかもしくは非置換であるアラルキル基を表すか； あるいは、Ｒ１はＲ２と一緒になって連結基を表し、該連結基は所望により置換 されていてもよいメチレン基およびさらに所望により置換されていてもよいメチ レン基またはＯもしくはＳ原子からなり、該メチレン基の所望による置換基はア ルキル、アリールもしくはアラルキルから選択されるか、または隣接するメチレ ン基の置換基がそれらが結合している炭素原子と一緒になって置換もしくは非置 換のフェニレン基を形成し； Ｒ３およびＲ４は各々水素を表すか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって結合 を表し； Ａ１は所望により合計３個まで置換基を有してもよいベンゼン環を表し；ＸはＯ またはＳを表し； ｎは２〜６の範囲の整数を表す］ で示される化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬的に許容され る塩、および／またはその医薬的に許容される溶媒和物。
  2. ２．Ｒ１がＲ２と一緒になって連結基を表し、該連結基が所望により置換されて いてもよいメチレン基およびさらなる所望により置換されていてもよいメチレン 基またはＯもしくはＳ原子からなり、メチレン基に関する所望による置換基がア ルキル、アリールまたはアラルキルから選択されるか、あるいは、隣接するメチ レン基の置換基がそれらを結合する炭素原子と一緒になって置換または非置換フ ェニレン基を形成する請求項１記載の化合物。
  3. ３．連結基が所望により置換されていてもよいメチレン基およびＯまたはＳ原子 からなり、該メチレン基の所望による置換基がフェニルまたはベンジルから選択 されるか、あるいは連結基が置換基がそれらを結合する炭素原子と一緒なって非 置換フェニレン基を形成する２つの置換メチレン基からなる請求項２記載の化合 物。
  4. ４．Ｒ３およびＲ４が各々水素を表す請求項１〜３記載のいずれか１項記載の化 合物。
  5. ５．Ａ１が式（ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）［式中、Ｒ５およびＲ６は独立して水 素、ハロゲン、置換または非置換のアルキルまたはアルコキシを表す］ で示される基を表す請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. ６．５−（４−（２−フタルイミドエトキシ）ベンジリデン）−２，４−チアゾ リジンジオン； ５−（４−（２−フタルイミドエトキシ）ベンジル）−２，４−チアゾリジンジ オン； ５−（４−［２−（５−ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン−３−イル）エ トキシ］ベンジリデン）−２，４−チアゾリジンジオン；５−（４−［２−（５ −ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン−３−イル）エトキシ］ベンジル）− ２，４−チアゾリジンジオン；５−（４−［２−（５−フェニル−２，４−チア ゾリジンジオン−３−イル）エトキシ］ベンジリデン）−２，４−チアゾリジン ジオン；および５−（４−［２−（５−フェニル−２，４−チアゾリジンジオン −３−イル）エトキシ］ベンジル）−２，４−チアゾリジンジオン；またはその 互変異性体および／またはその医薬的に許容される塩、および／またはその医薬 的に許容される溶媒和物からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  7. ７．ａ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＡ１は式 （Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｒａは式（ｂ）：（ｂ）▲数式、化学式、表 等があります▼（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関する定義と同じ である）で示される基に変換可能な基である］ で示される化合物を、Ｒａを基（ｂ）に変換させることができる適当な試薬と反 応させるか；または、 ｂ）式（ＶＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ｘ およびｎは式（Ｉ）に関する定義と同じである］で示される化合物を２，４−チ アゾリジンジオンと反応させ；次いで、所望により、以下の所望による工程： （ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換する工 程：（ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される塩および／または その医薬的に許容される溶媒和物を製造する工程のうち１以上の工程を行うこと からなる、式（Ｉ）で示される化合物またはその互変異性体、および／またはそ の医薬的に許容される塩、および／またはその医薬的に許容される水和物の製造 方法。
  8. ８．式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体、またはその医薬的に許 容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物および医薬的に許容される 担体からなる医薬組成物。
  9. ９．有効治療物質として有用な式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性 体および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容さ れる溶媒和物。
  10. １０．高血糖症、高脂血症、高血圧症、心臓血管疾患またはある種の摂食障害の 治療および／または予防に有用な、式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変 異性体および／またはその医薬的に許容される塩および／または医薬的に許容さ れる溶媒和物。
  11. １１．式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体および／またはその医 薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物の非毒性有 効量を、必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与することからなる、ヒトま たは非ヒト哺乳動物における高血糖症、高脂血症、高血圧症、心臓血管疾患およ びある種の摂食障害の治療および／または予防方法。
  12. １２．高血糖症、高脂血症、高血圧症、心臓血管疾患またはある種の摂食障害の 治療および／または予防用薬物の製剤化のための、式（Ｉ）で示される化合物、 またはその互変異性体および／またはその医薬的に許容される塩および／または その医薬的に許容される溶媒和物の使用。
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