JPH06500538A - オキサゾリジンジオン誘導体 - Google Patents

オキサゾリジンジオン誘導体

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JPH06500538A JP3513232A JP51323291A JPH06500538A JP H06500538 A JPH06500538 A JP H06500538A JP 3513232 A JP3513232 A JP 3513232A JP 51323291 A JP51323291 A JP 51323291A JP H06500538 A JPH06500538 A JP H06500538A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 オキサゾリジンジオン誘導体 本発明はある種の置換オキサゾリジンジオン誘導体、そのような化合物の製法、 そのような化合物を含有する医薬組成物ならびに医薬におけるそのような化合物 および組成物の使用に関する。
欧州特許出願公開番号第０００８２０３号、第０１３９４２１号、第０１５５８ ４５号、第０１７７３５３号、第０１９３２５６号、第０２０７５８１号、第０ ２０８４２０号および第０３０６２２８号はチアゾリジンジオン誘導体（こ関す るものであり、それらの化合物が血糖降下活性および血脂降下活性を有すると開 示シテイル。サラニ、ケム・ファーム・プル（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕ ｌｌ）　３０　（１０）３５８０−３６００は、血糖降下活性および血脂降下活 性を有するある種のチアゾリジンジオン誘導体に関する。
今回、意外にも、ある種の新規な置換オキサゾリジンジオン誘導体が血中グルコ ースの改良された低下活性を示し、か（して該誘導体が高血糖症の治療および／ または予防において非常に有用であり、■型糖尿病の治療において特に有用であ ることが判明した。
これらの化合物はまた、高脂質血症、高血圧、心臓血管疾患およびある種の摂食 障害を包含する他の疾患の治療および／または予防において非常に有用であるし たがって、本発明は、式（１）・ ［式中、Ａ１は置換または非置換の芳香族ヘテロサイクリル基；Ｒ１は水素原子 、アルキル基、アシル基、アラルキル基（ここでアリール基は置換されていても 、または置換されていなくてもよ＜）、または置換あるいは非置換アリール基。
Ａ２は合計５個までの置換基を有するベンゼン環であり、およびｎは２〜６の範 囲にある整数を意味するコで示される化合物またはその互変異性体形および／ま たはその医薬上許容しうる塩および／またはその医薬上許容しうる溶媒和物を提 慨するものである。
適当な芳香族ヘテロサイクリル基は、各環において、酸素、硫黄または窒素から 選択される４個までのへテロ原子を含有する置換または非置換の単または縮ム環 式芳香族ヘテロサイクリル基を包含する。
有利な芳香族ヘテロサイクリル基は、４ないし７個の環原子、好ましくは、−個 または６個の環原子を有する置換または非置換の単環式芳香族ヘテロサイクリル 基を包含する。
特に、芳香族へテロサイクリル基は、酸素、硫黄または窒素から選択される、１ ．２または３個の、とりわけ１または２個のへテロ原子からなる。
Ａ１が５−員の芳香族ヘテロサイクリル基を表す場合、その人１についての適当 な有用な基はチアゾリルおよびオキサシリル、特にオキサシリルを包含する。
ＡＩが６−員の芳香族ヘテロサイクリル基を表す場合、そのＡＩについての適当 な有用な基はビリノルまたはピリミジニルを包含する。
好ましくは、ＡＩは、式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）［式中、Ｒ４およびＲ５は 、各々独立して、水素原子、アルキル基または置換あるいは非置換アリール基で あるか、またはＲ４およびＲ５が各々、隣接する炭素原子に結合している場合、 Ｒ４およびＲ′はそれらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環（こ こで、Ｒ’およびＲ５が一緒になることによって表される炭素原子は、各々、置 換されていてもまたは置換されていなくてもよい）を形成し：式（ａ）の基中の Ｘは酸素または硫黄を意味するコで示される基を表す。
適切には、Ａｌは前記の式（ａ）の基を表す。
適切には、Ａｌは前記の式（ｂ）の基を表す。
適切には、Ａ１は前記の式（Ｃ）の基を表す。
有利な態様において、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、式（ｄ）：［式中、Ｒ６ およびＲ７は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキルまた はアルコキンを意味する］ で示される基を表す。。
適当には、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたは アルコキンを表す。
有利には、Ｒ６は水素を表す。有利には、Ｒ７は水素を表す。
好ましくは、Ｒ６およびＲ７は共に水素を表す。
さらに有利な態様において、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、アルキル または置換あるいは非置換フェニル基を、さらに有利には、Ｒ４およびＲ５は、 各々独立して、水素、アルキルまたはフェニルを表す。
好ましくは、式（ａ）の基について、Ｒ４およびＲ５は−緒になって式（ｄ）の 基を表す。
好ましくは、式（ｂ）または（Ｃ）の基について、Ｒ’およびＲ５は共に水素を 表す。
基Ｒ２についての適当な置換基は、ハロゲン、置換または非置換アルキルまたは アルコキシを包含する。
有利には、Ａ２は、式（ｅ）： ［式中、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、）１０ゲン、置換また（ま非 置換アルキルまたはアルコキシを意味する］ で示される基を表す。
適当には、ＲｏおよびＲ９は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキルアルコ キノを表す。
好ましくは、ＲｓおよびＲ９は各々、水素を表す。
有利には、Ｘは酸素を表す。有利には、Ｘは硫黄を表す。
１つの好ましい態様において、本発明は、全体として式（１）の範囲内（こ入る 、［式中、Ａ１、Ｒ１およびｎは式（１）に関する記載と同じ、およびＲ８およ びＲ’ｌｔ式（ｅ）に関する記載と同じ］ で示される一連の化合物またはその互変異性体形および／また（よその医薬上許 容しつる塩および／またはその医薬上許容しつる溶媒和物を提供する。
適当には、ｎは整数の２、３または４を、特に２または３を、さら（二（′！２ を表す。
適当には、Ｒ１は水素、アルキル、アシル、特にアセチルまた（まベンジルを表 す。
好ましくは、Ｒ１はメチル基を表す。
前記のように、式（Ｉ）の化合物は、そのすべてが本発明により包含される、い くつかの互変異性体形のうちの１つの形態で存在してもよい。本発明が、個々の 異性体としてまたは異性体の混合物としてのいずれであっても、そのいずれの立 体異性体形も包含する、式（１）の化合物およびその医薬上許容しつる塩のすべ ての異性体形を包含することが認識されるであろう。
いずれかのヘテロサイクリル基についての適当な置換基は、アルキル、アルコキ シ、アリールおよびハロゲンからなる群より選択される４個までの置換基を包含 するか、または隣接する炭素原子上にあって、それらが結合する炭素原子と一緒 になってアリール基、好ましくはベンゼン環を形成するいずれか２つの置換基を 包含し、ここで該２つの置換基によって表されるアリール基の炭素原子はそれ自 体置換されていてもまたは置換されていなくてもよい。
本明細書中で用いる場合、「アリール」なる語は、所望により、５個までの、好 ましくは３個までのハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル 、ヒドロキシ、アミ八ニトロ、カルボキン、アルコキシカルボニル、アルコキシ カルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアルキルカルボニル基か ら構成される装置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを包含する。
本明細書中で用いる場合、「ハロゲン」なる語は、フ・ノ素、塩素、臭素および ヨウ素をいい：好ましくは塩素をいう。
本明細書中で用いる場合、「アルキル」および「アルコキシ」なる語は、１２個 までの炭素原子を含有する直鎖状または分岐状炭素鎖を有する基をいう。
適当なアルキル基は、ＣＩ−１２アルキル基、特にＣ１−６アルキル基、例えば 、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまた はｔｅｒｔ−ブチル基である。
いずれかのアルキル基についての適当な置換基は、「アリール」なる語との関係 にて前記されているものを包含する。
本明細書中で用いる場合、「アシル」なる語は、アルキルカルボニルオキシ基、 例えば、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基のような有機アシル基をいう。
適当な医薬上許容しつる塩は、オキサゾリジンジオン基の塩、適当な場合は、カ ルボキン基の塩を包含する。
オキサゾリジンジオン基の適当な医薬上許容しつる塩は、金属塩、特にリチウム 、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩を包含する。
カルボキン基の適当な医薬上許容しうる塩は、例えば、アルミニウム塩、ナトリ ウムまたはカリウムのようなアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムの ようなアルカリ土類金属塩のような金属塩、およびアンモニウムまたは置換アン モニウム塩、例えば、トリエチルアミンのまうな低級アルキルアミン、２−ヒド ロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンまたはトリー（ ２−ヒドロキシエチル）−アミンのようなヒドロキシアルキルアミン、ピンクロ ヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミンとの塩、またはプロ力イン、ノペ ンジルピペリシン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチル アミン、Ｎ．Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグ ルカミンまたはピリジン、コリジンあるいはキノリンのようなピリジン型の塩基 との塩を包含する。
適当な医薬上許容しうる溶媒和物は水和物を包含する。
さらなる態様において、本発明はまた、式（ｍ）［式中、Ａ２は式（１）に関す る記載と同じ、Ｌｌは水素原子または保護基であり、Ｒｏは式（ｆ） Ａｌ−Ｎ−（ＣＨ２）、−０　（ｆ） （式中、Ｒ１、ＡＩおよびｎは式（１）に関する記載と同じ）で示される基に変 換しつる基を意味する］で示される化合物を、Ｒ“を基（ｆ）に変換する能力を 有する適当な試薬と反応させ、その後、要すれば、１またはそれ以上の以下に示 す任意の工程：（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（１）のさらなる化合物に変換し； （ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の医薬上許容しうる塩および／またはその医薬上許容 しうる溶媒和物を製造することからなる、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性 体形および／またはその医薬上許容しうる塩および／またはその医薬上許容しう る水和物の製法を提供するものである。
適当には、ＲｏはＲ　’　Ｈ　Ｎ　（　Ｃ　Ｈ　２　）−−○−（ここで、Ｒ１ およびｎは式（Ｉ）に関する記載と同じである）を表すか、またはＲｏはヒドロ キシル基を表す。
Ｒ１がＲ’ＨＮ　（ＣＩ（ｚ）。−〇−である場合、Ｒ“を基（ｆ）に変換する 能力を有する適当な試薬は、式（■）： Ａｌ−Ｒ”　（ＴＶ） ［式中、Ａ１は式（Ｉ）に関する記載と同じ、およびＲ”は脱離基を意味する］ で示される化合物である。
適当な脱離基Ｒ”はハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素原子、またはチオ アルキル基、例えば、チオメチル基を包含する。
好ましくは、Ｌｌは保護基、適当にはベンジル基を表す。
式（Ｉ［＋）の化合物と適当な試薬の間の反応は、式（ｍ）の個々の化合物と選 択される試薬に適当な条件下で実施することができる。かくして、例えば、式（ ■）（式中、ＲｏはＲ’ＮＨ　（ＣＨｚ）−　０−である）の化合物と式（ｒＶ ）の化合物の間の前記反応は、いずれかの適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフ ラン中、０〜６０℃の範囲にある温度で実施することができる。
Ｒ’の式（ｆ）の基への変換は、適当な通常の化学操作を用い、単工程または多 段階工程の変換を介して達成することができる。
多段階工程変換の例は、ヒドロキシル基を表す場合、Ｒｏを基：Ｒ’ＨＮ−（Ｃ Ｈ２）、−０−に変換し、その後、基（ｆ）に変換する工程を包含する。
かくして、ＲｏがＯＨを表す場合、ＲｏのＲＩＨＮ−（ＣＨ２）、−０−への変 換は、都合よくは、前記の式（ＩＩＩ）の化合物を、適当なカップリング剤の存 在下、式（Ｖ）： Ｒ’ＮＲ’（ＣＨ２）イーＯＨ（Ｖ） ［式中、Ｒ１およびｎは式（Ｉ）に関する記載と同じ、およびＲ１は水素または 窒素保護基を意味する］ で示される化合物とカンプリングさせ、その後、要すれば、いずれかの窒素保護 基を除去することにより実施できる。
式（ｍ）と（Ｖ）の化合物の間のカップリング反応についての適当なカップリン グ剤は、ジエチルアゾジカルボキシラートとトリフェニルホスフィンにより得ら れる。該カップリング反応は、いずれか適当な溶媒中、低ないし中程度の温度で 、例えば、テトラヒドロフラン中、０〜６０℃の範囲にある温度で実施すること ができる。
Ｒ’ＨＮ−（ＣＨ２）、Ｏ−の式（ｆ）の基への変換は前記のように達成するこ とができる。
また、Ｒｏがヒドロキシルである場合、式（ｆ）の基への変換は、適当には、前 記の式（ｍ）の化合物を、式（ＶＩ） Ａ’−Ｎ−（ＣＨ２）、−○Ｒ’　（ＶＩ）［式中、Ａ１、Ｒ１およびｎは式（ ＋）に関する記載と同じ、Ｒｏは水素またはトノラードまたはメジラード基を意 味する］で示される化合物で処理することにより達成される。
式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ“はヒドロキシル基である）と前記の式（Ｖ ｌ）の試薬（Ｒｏが水素である場合）の間の反応は、適当には、テトラビトロフ ランのような非プロトン性溶媒中、低ないし中程度の温度、例えば、室温で、好 ましくはトリフェニルホスフィンとジエチルアゾジカルボキノラートにより得ら れるようなカップリング剤の存在下で実施することができる。
式（ＤＩ［）の化合物（ここで、Ｒｏはヒドロキシル基である）と前記の式（Ｖ ｌ）の試薬（Ｒ’がトノラードまたはメジラードである場合）の間の反応は、ジ メチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中、低ないし高温、例えば、５０ ℃〜１２０℃の範囲で、好ましくは水素化ナトリウムのような塩基の存在下で実 施することができる。
Ｒｏがトノラードまたはメンラードである場合の式（Ｖ’ｌ）の化合物は、ピリ ジンのような溶媒中、トシルハライドまたはメシルハライドのいずれかとの反応 により、対応する式（Ｖｌ）の化合物（Ｒ’が水素である）から製造することが できる。
式（ＶＩ）の試薬は、適当な通常の条件に従い、前記の式（ＩＶ）の化合物を、 前記の式（Ｖ）の化合物と反応させ、その後、要すれば、いずれかの窒素保護基 を除去することにより製造することができる。
式（ｍＶ）と（Ｖ）の化合物の間の反応は、いずれか適当な条件下、例えば、溶 媒、例えば、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中、低ないし中程度 の温度、例えば、０〜６０℃の範囲にある温度にて実施することができる。
有利には、Ｒ１が水素を表す場合、該反応は、溶媒として式（Ｖ）の化合物を用 い、低ないし高温、適当には１００℃〜１７０℃の範囲にあるような高温にて実 式（Ｉ［［）の化合物（Ｒ’はＯＨである）は、式（■）（ＶＩ１１ ［式中、Ａ２は式（１）に関する記載と同じ、Ｒｌｏはヒドロキシル基または保 護されたヒドロキシル基を表し、２口はオキサゾリジンジオン基に変換可能な基 または部分を表わすコ て示される化合物を、基Ｒ”をオキサゾリジンジオン基に変換する能力を有する 試薬と反応させ、その後、要すれば、いずれかの保護基を除去することにより製 造することができる。
適当には、ＲＩＯは保護ヒドロキシ基、例えば、ベンジルオキシ基を表す。
適当には、Ｒ”は、式（ｇ）・ ［式中、Ｒ１２はＣ１−６アルキル基、適当には、メチル基を表すコで示される 基を表す。
Ｒ１＋が式（ｇ）の基を表す場合、適当な試薬は尿素である。
式（■）の化合物と試薬の間の反応についての反応条件は、勿論、Ｒ”の個々の 特性および試薬に依存し、例えば、Ｒ１１が式（ｇ）の基で試薬が尿素である場 合には、その反応はエタノールのようなアルカン性溶媒中、所望の生成物にて許 容しつる形成速度を付与するいずれかの温度、例えば、高温で、好ましくはその 溶媒の還流温度で実施してもよく；該反応を、アルカリ金属アルコキシド、例え ばナトリウムメトキッドのような塩基の存在下で行い、つづいて希釈鉱酸、例え ば希塩酸で処理することが好ましい。
式（■）の化合物は公知化合物であるか、または該化合物は公知化合物を製造す るのに用いる方法に従って製造することができる、例えば、Ｒ１１が基（ｇ）で ある式（■）の化合物は、ケム・ファーム・プル（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕ ｌｌ、）　３０．　（１９８２）、３５６３に開示されている方法に従って製造 することができる。
式（１）の化合物を式（１）のさらなる化合物にする変形は、１つの基Ｒ１を別 の基Ｒ１に変形することを包含する。
式（１）の化合物を式（Ｉ）のさらなる化合物にする変形は、いずれか適当な通 常の操作を用いることによって実施することができる。
１つの基Ｒ１をさらに別の基Ｒ１にする適当な変形は、水素をアシル基に変形す ることを包含する。
式（１）の化合物（Ｒ’が水素を表す）を式（１）の化合物（Ｒ’がアシルを表 す）にする変形は、適宜保護された式（Ｉ）の化合物をアシル化剤で処理するよ うないずれか適当な通常のアシル化操作を用いて実施することができる。例えば 、無水酢酸を用い、Ｒ１がアセチルである式（Ｉ）の化合物を製造することがで きる。
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は公知な商業上入手しつる化合物であるか、ま たは公知化合物を製造するのに用いる方法に類似する方法を用いて製造される。
いずれかの前記反応における適当な保護基は、その分野において通常用いられる ものである。かくして、例えば、適当な窒素保護基はベンジル基またはベンジル オキシカルボニル基であり、適当なヒドロキシル保護基はベンジル基である。
このような保護基を形成する方法および除去する方法は、保護されるべき分子に 適切な常套手段である。かくして、例えば、ベンジルオキシ基は、ヒドロキシル 基を有する適当な化合物を、臭化ベンジルのようなハロゲン化ベンジルで処理す ることにより製造することができ、その後、必要な場合に、ベンジル基を、有利 にはヨウ化トリメチルンリルのような温和なエーテル切断試薬を用いて除去して もよい。
適当ならば、式（Ｉ）の化合物の異性体形およびその医薬上許容しうる塩を、通 常の化学操作を用いて個々の異性体として製造してもよい。
前記のように、本発明の化合物は有用な治療特性を有することが示されている。
したがって、本発明は、活性な治療物質として用いる、式（Ｉ）の化合物または その互変異性体形および／またはその医薬上許容しうる塩および／またはその医 薬上許容しつる溶媒和物を提供するものである。
かくして、本発明は、高血糖症の治療および／または予防に用いる、式（１）の 化合物またはその互変異性体形および／またはその医薬上許容しうる塩および／ またはその医薬上許容しうる溶媒和物を提供するものである。
さらなる態様において、本発明はまた、高脂質血症の治療および／または予防に 用いる、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体形および／またはその医薬上許 容しつる塩および／またはその医薬上許容しつる溶媒和物を提供する。
前記のように、本発明はまた、高血圧、心臓血管疾患およびある種の摂食障害の 治療に用いる、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体形および／またはその医 薬上許容しうる塩および／またはその医薬上許容しうる溶媒和物を提供するもの である。
式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体形および／またはその医薬上許容しうる 塩および／またはその医薬上許容しつる溶媒和物は、それ自体で投与してもよく 、または好ましくは、さらに医薬上許容しうる担体とからなる医薬組成物として 投与してもよい。
したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体形、ま たはその医薬上許容しつる塩、またはその医薬上許容しつる溶媒和物と、その医 薬上許容しうる担体とからなる医薬組成物を提供するものである。
本明細書中で用いる場合、「医薬上許容しつる」なる語は、ヒトおよび獣医学の 両方に用いる化合物、組成物および成分を包含し：例えば、「医薬上許容しうる 塩」なる語は、獣医薬上許容しうる塩を包含する。
その組成物は、所望により、記載または印刷された使用説明書を添付したバック の形態であってもよい。
注射および経皮吸収によるような他の経路によって投与するための組成物も考え られるが、通常、本発明の医薬組成物は経口内投与に適している。
特に適当な経口投与用の組成物は、錠剤およびカプセルのような単位投与形であ る。さらに、サノンエ中にある粉末のような他の固定単位投与形も用いることが できる。
従来の製薬慣習に従って、担体は、希釈剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、滑剤、着 色剤、フレーバー剤または他の通常のアジュバントを含有していてもよい。
典型的な担体は、例えば、微結晶セルロース、澱粉、ナトリウム澱粉グリコラー ト、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネシ ウム、ラウリル硫酸ナトリウムまたはンユークロースを包含する。
組成物は単位投与形に処方することが最適である。このような単位用量は、通常 、０．１〜１０００ｍｇ、さらには０．１〜５００ｍｇ、さらに言えば０１〜２ ５０ｍｇの範囲にある量の活性成分を含有する。
本発明は、さらには、有効な非毒性量の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体 形および／またはその医薬上許容しうる塩および／またはその医薬上許容しつる 溶媒和物を、高血糖症の治療を必要とする、そのような症状のヒトまたは非−ヒ ト哺乳動物に投与することからなる、ヒトまたは非−ヒト哺乳動物における高血 糖症の治療および／または予防方法を提供する。
本発明は、さらには、有効な非毒性量の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体 形および／またはその医薬上許容しつる塩および／またはその医薬上許容しつる 溶媒和物を、高脂質血症の治療を必要とする、そのような症状のヒトまたは非− ヒト哺乳動物に投与することからなる、ヒトまたは非−ヒト哺乳動物における高 脂質血症の治療方法を提供する。
都合がよいことには、活性成分を前記の医薬組成物として投与してもよく、この ことは本発明の個々の態様を形成する。
高血糖症のヒトの治療および／または予防、および／または高脂質血症のヒトの 治療および／または予防において、式（１）の化合物またはその互変異性体形お よび／またはその医薬上許容しつる塩および／またはその医薬上許容しうる溶媒 和物を、−日に１〜６回、７０ｋｇの大人で一日の用量合計が一般に０．１〜６ ０００ｍｇ、さらには約１〜１５００ｍｇの範囲にあるような様式にて、前記の 単位用量を投与してもよい。
高血糖症の非−ヒト哺乳動物、特にイヌの治療および／または予防において、活 性成分を、経口により、通常−日に１または２回、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜２ ５ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲にある量にて 投与してもよい。同様の投与レジメが非−ヒト哺乳動物における高脂質血症の治 療および／または予防に適している。
高血圧、心臓血管疾患および摂食障害の治療についての投与レジメは、一般に、 高血糖症に関する前記方法である。
さらなる態様において、本発明は、高血糖症の治療および／または予防用の医薬 を製造するのに、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体形および／またはその 医薬上許容しつる塩および／またはその医薬上許容しつる溶媒和物の使用を提供 する。
さらに、本発明は、高脂質血症、高血圧、心臓血管疾患またはある種の摂食障害 の治療および／または予防用の医薬を製造するのに、式（Ｉ）の化合物またはそ の互変異性体形および／またはその医薬上許容しうる塩および／またはその医薬 上許容しうる溶媒和物の使用を提供する。
次の操作および実施例は本発明を説明するが、いずれにしても本発明を限定する ものではない。
水素化ナトリウム（０，８５ｇ；油中の６０％分散液）を、窒素雰囲気下、乾燥 ＤＭＦ　（６５ｍｌ）中、５−［（４−ヒドロキシ）ベンジル］オキサジノンン −２，４−フォノ（２ｇ）の撹拌溶液に少しづつ加えた。起沸が止んだ後、２− （Ｎ−（２−ヘンズオキサジノル）−Ｎ−メチルアミノ）エタノール・メタンス ルホニルエステル（２，７３ｇ）を加え、その溶液を一夜８０℃に加熱した。冷 却後、その混合物を水（４００ｍ　ｌ　）に加え、中和しく２Ｍ　ＨＣＩ）　、 酢酸エチル（３Ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を水（１００ｍｌ ）、食塩水（２ｘｌＯＯｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）　して蒸発乾固さ せた。残渣をコ％メタノール／ノクロロメタンにおけるシリカケル上のクロマト グラフィーに付し、標記化合物（融点１７３−４°Ｃ；　Ｍｅａｌ）を得た。
ＩＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄｏ） ２、９−３．１５　（２Ｈ，複合）　；　３．２　（３Ｈ，ｓ）　；　３．８５ 　（２Ｈ，ｔ）　；　４．２５　（２Ｈ，ｔ）　：　５．２@（ＩＨ，複 合）　；　６．８−７．４　（８Ｈ，複合）　；　１１．７　（ＩＩ（、ブロー ドなｓ、Ｄ２０との交換）。
アセトン（１２０ｍｌ）　、１．４−ジオキサン（２０ｍｌ）および濃塩酸（１ １ｍ］）中、（４−ベンジルオキシ）アニリン塩酸塩（１２ｇ）の冷却した（５ ００以下）撹拌懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（４ｇ）の水溶液（１０ｍ　ｌ　） を１０分間にわたって滴下した。その懸濁液を５℃以下でさらに３０分間撹拌し 、ついでアクリル酸メチル（２８ｍｌ）を２分間にわたって滴下し、該懸濁液を ３０℃に加温した。ヨウ化銅（Ｉ）（０，３ｇ）を該混合物に少しづつ加え、そ れをさらに１時間撹拌した。過剰の溶媒を留去させ、残渣を水（５００ｍｌ）と 酢酸エチルの間に分配し、その有機抽出液（３Ｘ２００ｍｌ）を合し、希釈アン モニア溶液（２ｘ２００ｍｌ）　、水（２００ｍｌ）、食塩水（２００ｍｌ）で 洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　シ、濾過して蒸発乾固させた。標記化合物を油と して得た。
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３） ３、０−３．４５　（２Ｈ，複合）　；　３．８　（３Ｂ、ｓ）　；　４．４５ 　（ＩＢ、ｔ）　：　５．１　（２Ｈ，ｓ）　＋　６．９５@（２Ｈ，ｄ）　＋ ７．２５　（２Ｈ，ｄ）　；　７．５　（５Ｈ，複合）メチル−２−クロロ−３ −（４−ベンジルオキシ）フェニルプロピオナート（９ｇ）、水酸化ナトリウム （１，２７ｇ）および炭酸カルシウム（２，９５ｇ）を、１．４−ジオキサン（ ５０ｍｌ）と水（８０ｍｌ）の混合物中で１６時間還流した。冷却後、その混合 物を酸性化しく２Ｍ　ＢＣＩ；　２００ｍ１）　、酢酸エチル（２Ｘ２００ｍｌ ）で抽出した。合した有機抽出液を食塩水（２Ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ ＭｇＳ０４）シ、濾過して蒸発させた。その有機残渣を酢酸エチル／ヘキサンか ら再結晶して標記化合物（融点１４５〜５℃）を得た。
ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３＋ＤＭＳＯ−ｄｓ）２、６−３．１　（２Ｈ，複合） 　：４．２　（ＩＢ、複合）　：５．０　（２Ｈ，ｓ）　：６゜８−６．９　（ ２１（、ｄ）　：　７．１|７゜ ５　（７Ｂ、複合）：６．７−８．０　（２Ｈ，Ｖブロードなｓ　、　Ｃ２０と の交換）２−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシ）フェニルプロピオン酸（ ４ｇ）および１塩酸（０，１ｍ１）をエタノール（７０ｍｌ）中にて１６時間還 流した。
溶液を冷却し、水（４００ｍｌ）に加え、酢酸エチル（２Ｘ２００ｍｌ）で抽出 した。合した有機抽出液を食塩水（２Ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ ４）し、濾過し、蒸発乾固させて標記化合物を得、それをさらに精製することな く次の段階にて用いた。
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３） １．３　（３Ｈ，ｔ）　：２．８　（ＩＨ，ブロードなｓ　、　Ｃ２０との交換 ）　；　２．８−３．２　（２＋１．複合）、４２（２Ｈ，ｑ）　＋　４．３５ 　（ＩＨ，多重項）　：　５．１　（２Ｈ，ｓ）　：６．９　（２Ｈ，ｄ）　； 　７．２　（２Ｈ，ｄ）　；　V．４５ ５−［（４−ベンジルオキシ）ペンジルコオキサゾリジン−２，４−ジオンメタ ノール（４ｍｌ）およびエタノール（４０ｍｌ）の混合物中、２−ヒドロキシ− ３−（４−ベンジルオキシ）フェニルプロピオン酸エチル（４，５ｇ）、尿素（ １，６２ｇ）およびナトリウムメトキシド（１，１３ｇ）の溶液を室温にて２時 間撹拌し、ついで３時間還流した。冷却後、該混合物を塩酸（２Ｍ；２５０ｍ１ ）に加え、酢酸エチル（２Ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を水（ ２００ｍｌ）、食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、濾過 して蒸発乾固させた。残渣を５％メタノール／ジクロロメタンにおけるシリカゲ ル上のクロマトグラフィーに付して標記化合物（融点１４０℃）を得た。
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３＋ＤＭＳＯ−ｄａ）２、９−３．３　（２匹複合）　 ：　５．０　（１１（、ｔ）　；　５．０５　（２Ｈ，ｓ）　；　６．８５−７ ．０　（２Ｈ，ｄ）　＋　V．１−７．２ ５　（２Ｈ，ｄ）　：　７．４５　（５Ｈ，ｓ）　；　７．２−７．７　（ＬＨ ，ブロードなｓ　、　０２０との交換）。
５−［（４−ヒドロキシ）ペンジルコオキサゾリジン−２，４−ジオン１０％バ ラノウム／チャコール（０，２５ｇ）の存在下、乾燥１．４−ジオキサン（７０ ｍｌ）中、５−［（４−ベンジルオキシ）ペンジルコオキサゾリジンー２．４− ジオン（４，７ｇ）の溶液を、水素摂取が止むまで、水素雰囲気下、室温にて撹 拌した。その溶液を珪藻土を介して濾過し、その濾過パッドをジオキサンで十分 に洗浄し、合した濾液を真空下で蒸発乾固させた。残渣を１０％０％メタノール ／ジクロロメタンけるノリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物（ 融点２０５℃）を得た。
ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ２、８−３．２　（２Ｈ，複合）　；　５．２　（ＩＨ，ｔ）　；　６．６５− ６．７５　（２Ｈ，ｄ）　：　７．０−７．１　（２Ｈ，ｄj　＋　９．５ （２Ｈ，ブロードなｓ　、　Ｃ２０との交換）Ｃ５７ｂｌ／６の肥満（Ｏｂ／○ ｂ）マウスに粉末オキソイド飼料を与えた。
少なくとも１週間後、そのマウスは粉末オキソイド飼料を継続したか、または試 験化合物含有の粉末オキソイド飼料を与えた。補填飼料を付与して８日後、グル コースの経口的充填（３ｇ／ｋ　ｇ）を行う５時間前、すべてのマウスを絶食さ せた。グルコース分析用の血液試料をグルコース投与の０．４５．９０および１ ３５分後に摂取し、その結果を、試験化合物処理群を対照群と比較する血中グル コース曲線下の面積のパーセント減少として以下に表す。７匹のマウスを各処理 用に用いた。
飼料中の濃度　血中グルコース曲線下の前記のいずれの試験においても、本発明 の化合物はいずれも何ら毒物学的効果を示さなかった。
国際調査報告 ｐｅｆｍ　ＰＣＴＡ臀０１ｍｌ　１ｍ　ｌ？ｌｌ　１Ｍ４＋２８　Ｍ国際調査報 告 ＧＢ　９１０１３３７ Ｓ＾　５０１２８ 国際調査報告 ＣＢ　９１０１３３７ Ｓ＾　５０１２１３ フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ４１３／１２　 ２１３　８８２９−４Ｃ２３９８８２９−４Ｃ ４１７／１２　２６３　９０５１−４ＣＩ

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ａ１は置換または非置換の芳 香族ヘテロサイクリル基；Ｒ１は水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル 基（ここでアリール基は置換されていても、または置換されていなくてもよく） 、または置換あるいは非置換アリール基； Ａ２は合計５個までの置換基を有するベンゼン環であり；およびｎは２〜６の範 囲にある整数を意味する］で示される化合物またはその互変異性体形および／ま たはその医薬上許容しうる塩および／またはその医薬上許容しうる溶媒和物。
  2. ２．Ａ１が、各環において、酸素、硫黄または窒素から選択される４個までのヘ テロ原子を含有する置換または非置換の単または縮合環式芳香族ヘテロサイクリ ル基である請求項１記載の化合物。
  3. ３．Ａ１がチアゾリル、オキサゾリル、ピリジルまたはピリミジニルである請求 項１記載の化合物。
  4. ４．Ａ１が、式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：▲数式、化学式、表等があります ▼（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）▲数式、化学式、表等があり ます▼（ｃ）［式中、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素原子、アルキル基 または置換または非置換アリール基であるか、またはＲ４およびＲ５が各々、隣 接する炭素原子に結合している場合、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している炭 素原子と一緒になってベンゼン環（ここで、Ｒ４およびＲ５が一緒になることに よって表される炭素原子は、各々、置換されていても、または置換されていなく てもよい）を形成し；式（ａ）の基中のＸは酸素または硫黄を意味する］で示さ れる基である請求項１記載の化合物。
  5. ５．Ａ１が前記の式（ａ）の基である請求項１記載の化合物。
  6. ６．Ｒ４およびＲ５が一緒になって式（ｄ）：▲数式、化学式、表等があります ▼（ｄ）［式中、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換また は非置換アルキルまたはアルコキシを意味する］ で示される基を表す請求項１記載の化合物。
  7. ７．Ａ２が、式（ｅ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）［式中、Ｒ８およびＲ９は、各々独立 して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキルまたはアルコキシを意味する ］ で示される基を表す請求項１記載の化合物。
  8. ８．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ａ１、Ｒ１およびｎは式（ Ｉ）に関する記載と同じ、Ｒ８およびＲ９は式（ｅ）に関する記載と同じ］ で示される化合物またはその互変異性体形および／またはその医薬上許容しうる 塩および／またはその医薬上許容しうる溶媒和物。
  9. ９．ｎが整数２、３または４である請求項１記載の化合物。
  10. １０．５−（４−［２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンズオキサゾリル）アミ ノ）エトキシ］ベンジル）−２，４−オキサゾリジンジオン；またはその互変異 性体形および／またはその医薬上許容しうる塩および／またはその医薬上許容し うる溶媒和物である請求項１記載の化合物。
  11. １１．式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、Ａ２は式（Ｉ）に関する 記載と同じ、Ｌ１は水素原子または保護基であり、Ｒａは式（ｆ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｆ）（式中、Ｒ１、Ａ１およびｎは式（Ｉ ）に関する記載と同じ）で示される基に変換しうる基を意味する］で示される化 合物を、Ｒａを基（ｆ）に変換する能力を有する適当な試薬と反応させ、その後 、要すれば、１またはそれ以上の以下に示す任意工程：（ｉ）式（Ｉ）の化合物 を式（Ｉ）のさらなる化合物に変換し；（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の医薬上許容 しうる塩および／またはその医薬上許容しうる溶媒和物を製造することからなる 、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体形および／またはその医薬上許容しう る塩および／またはその医薬上許容しうる水和物の製法。
  12. １２．活性な治療物質として用いる、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体形 および／またはその医薬上許容しうる塩および／またはその医薬上許容しうる溶 媒和物。
  13. １３．高血糖症、高脂質血症、高血圧、心臓血管疾患およびある種の摂食障害の 治療および／または予防に用いる、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体形お よび／またはその医薬上許容しうる塩および／またはその医薬上許容しうる溶媒 和物。
  14. １４．式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体形、またはその医薬上許容しう る塩、またはその医薬上許容しうる溶媒和物と、その医薬上許容しうる担体とか らなることを特徴とする医薬組成物。
  15. １５．有効な非毒性量の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体形および／また はその医薬上許容しうる塩および／またはその医薬上許容しうる溶媒和物を、高 血糖症、高脂質血症、高血圧、心臓血管疾患およびある種の摂食障害の治療およ び／または予防を必要とする、高血糖症のヒトまたは非一ヒト哺乳動物に投与す ることを特徴とする、ヒトまたは非一ヒト哺乳動物における高血糖症、高脂質血 症、高血圧、心臓血管疾患およびある種の摂食障害の治療および／または予防方 法。
  16. １６．高血糖症、高脂質血症、高血圧、心臓血管疾患またはある種の摂食障害の 治療および／または予防用の医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその 互変異性体形および／またはその医薬上許容しうる塩および／またはその医薬上 許容しうる溶媒和物の使用。
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