PT98577A - Processo para a preparacao de derivados oxazolidinodionas substituidas - Google Patents

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Description

0 presente invento diz respeito a determinados derivados de oxazolidinodiona substituída, a processos para a sua preparação, a composições farmacêuticas contendo estes compostos e à utilização destes compostos e das composições que os contêm em medicina.
Os pedidos de patente europeia ns 0008203, na 01239421, n2 0155845, na 0177353, na 0193256, n2 0207581, nas 0208420 e na 0306228 dizem respeito a derivados de tiazolidinodiona apresentados como possuidores de actividades hipoglicémicas e hipolipidé-micas. Em Chem. Pharm. Buli. 30 (10), pp. 3580-3600 descrevem-se determinados derivados de tiazolidinodiona com actividades hipoglicémica e hipolipidémica.
Foi agora descoberto que determinados derivados de oxazolidinodiona substituída revelam possuir uma melhorada actividade diminuidora do nível de glucose no sangue sendo, consequentemente, potencialmente úteis no tratamento e/ou profilaxia da hiperglicemia e particularmente úteis no tratamentos de diabetes do tipo IX.
Estes compostos também são potencialmente úteis no tratamento e/ou profilaxia de outras doenças, incluindo hiperli-pidemia, hipertensão, doenças cardiovasculares e determinadas perturbações alimentares.
Em conformidade, o presente invento diz respeito a um composto da fórmula I,
(I) 1 A 1
I Ν _ (CH )- 2 η ο »
ou a uma sua forma tautomérica e/ou a um seu sal farmaceutica-mente aceitável, e/ou a um seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que Λ A representa um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído, 1 R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo acilo, um grupo aralquilo, em que a fracção arilo pode estar substituída ou não substituída, ou um grupo arilo substituído ou não substituído, 2 A representa um anel benzeno em que o numero total máximo de substituintes é cinco, e n representa um número inteiro entre 2 e 6, inclusive. São grupos heterociclilo aromático adequados os grupos heterociclilo aromático de anel simples ou condensado constituídos por um máximo de 4 hetero-átomos em cada anel, seleccionados entre oxigénio, enxofre ou azoto.
Os grupos heterociclilo preferidos incluem grupos heterociclilo aromático de anel simples substituídos ou não substituídos com 4 a 7, de preferência 5 ou 6, átomos no anel.
Em particular, o grupo heterociclilo aromático é constituído por 2 ou 3, especialmente 1 ou 2, hetero-átomos seleccionados entre oxigénio, enxofre ou azoto. , , , l
Os significados adequados de A , nos casos em que representa um grupo heterociclilo aromático, incluem tiazolilo e oxazolilo, especialmente oxazolilo.
Os significados adequados de A1, nos casos em que representa um grupo heterocililo aromático com 6 membros incluem piridilo ou pirimidinilo. A^ representa, de preferência, uma fracção de uma das fórmulas (a), (b) ou (c),
(a)
(b) (c) em que 4 5 R e R representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um grupo arilo substituí- 4 5 do ou não substituído ou, no caso de R e R estarem ambos ligados a átomos de carbono adjacentes, representam, em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados, um anel benzeno em que cada átomo de carbono representado por R e R em conjunto pode estar substituído ou não substituído, e em que X representa oxigénio ou enxofre na fracção da fórmula (a). 1
Adequadamente, A representa uma fracção da fórmula (a) atrás definida. 1
Adequadamente, A representa uma fracçao da fórmula (b) atrás definida. 1
Adequadamente, A representa uma fracção da fórmula (c) atrás definida. N™ aspecto preferido R4 e RR5 em 00njunt0 representam uma fracção da fórmula (d), (d) em que 6 7 R e R representam, independentemente um do outro, hidrogénio, halogéneo, alcoxi ou alquilo substituído ou não substituído . -7-
6 7 “ * #
Adequadamente, R e R representam, independentemente um do outro, hidrogénio, halogéneo, alquilo ou alcoxi. g
Favoravelmente, R representa hidrogénio. Favoravel-7 mente, R representa hidrogénio, 6 7
De preferência, R e R representam ambos hidrogénio. . 4 5
Num outro aspecto preferido R e R representam, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo ou um grupo fenilo substituído ou não substituído e, com maior preferência, representam, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo ou fenilo. . 4 5
De preferência, na fracção da fórmula (a), R e R representam, em conjunto, a fracção da fórmula (d). . 4
De preferencia, nas fracções da formula (b) ou (c), R 5 . e R representam ambos hidrogénio. , . 2
Os substitumtes adequados para a fracção A incluem halogéneo, alquilo substituído ou não substituído ou alcoxi.
De preferência, representa uma fracção da fórmula (e)
r8 R8 <e) 8 9 em que R e R representam, independentemente um do outro, hidrogénio, halogéneo, alquilo substituído ou não substituído ou alcoxi. 8 9
Adequadamente, R e R representam cada um, independentemente do outro, hidrogénio, halogéneo, alquilo ou alcoxi. 8 9
De preferência, R e R representam ambos hidrogénio.
Favoravelmente, X representa oxigénio. Favoravelmente, X representa enxofre.
Num aspecto preferido o presente invento diz respeito a uma classe de compostos, todos eles abrangidos pelo âmbito da fórmula I, representados pela fórmula II
ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que A , R e n têm os mesmos significados que na fórmula I e R e R têm o mesmo significado que na fórmula (e).
Adequadamente, n representa um dos números inteiros 2, 3 ou 4, nomeadamente 2 ou 3 e especialmente 2. acilo,
Adequadamente, R representa hidrogénio, alquilo, especialmente acetilo ou benzilo.
De preferência, R^ representa um grupo metilo.
Tal como atrás se referiu, um composto da fórmula I pode existir sob uma de diversas formas tautoméricas, todas elas abrangidas pelo âmbito do presente invento. Deve ter-se em conta que o presente invento abrange todas as formas isoméricas dos compostos da fórmula I e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo quaisquer suas formas estereoméricas, quer sob a forma de isómeros isolados quer sob a forma de misturas de isómeros.
Os substituintes adequados para qualquer grupo hetero-ciclilo podem ser no máximo 4 e são seleccionados no grupo constituído por alquilo, alcoxi, arilo e halogéneo ou quaisquer dois substituintes em átomos de carbono adjacentes que, em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados, podem formar um grupo arilo, de preferência um anel benzeno, em que os próprios átomos de carbono do grupo arilo representado pelos referidos dois substituintes podem estar ou não substituídos.
No âmbito do presente invento, o termo "arilo" inclui fenilo e naftilo facultativamene substituídos com um máximo de cinco, de preferência com um máximo de três, grupos seleccionados entre os grupos seguintes: halogéneo, alquilo, fenilo, alcoxi, haloalquilo, hidroxi, amino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi ou alquilcarbonilo.
No âmbito do presente invento, o termo "halogéneo" significa flúor, cloro, bromo e iodo, de preferência cloro.
No âmbito do presente invento, os termos "alquilo" e "alcoxi" referem-se a grupos com cadeias de átomos de carbono lineares ou ramificadas contendo um máximo de doze átomos de carbono. São grupos alquilo adequados os grupos alquilo com um a doze átomos de carbono, especialmente os grupos alquilo com um a seis átomos de carbono, por exemplo os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo ou t-butilo.
Os substituintes adequados para qualquer grupo alquilo incluem os atrás indicados a propósito do termo "arilo".
No âmbito do presente invento, o termo "acilo" refere--se a grupos acilo orgânico tais como alquilcarboniloxi, por exemplo grupos alquilcarboniloxi com 1 a seis átomos de carbono.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais da fracção oxazolidinodiona e, quando apropriado, os sais dos grupos carboxi.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis da fracção oxazolidinodiona incluem os sais metálicos, especialmente os sais de metais alcalinos tais como litio, sódio e potássio. como
Os sais farmaceuticamente aceitáveis de grupos carboxi incluem sais metálicos, tais como sais de alumínio, sais de metais alcalinos tais como sódio ou potássio, sais de metais alcalino-terrosos tais como cálcio ou magnésio e sais de amónio ou de amónio substituído, por exemplo os sais com (alquil inferior) aminas tais como trietilamina, os sais com hidroxialquilaminas tais como 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)amina ou tri-(2-hidroxietil)amina, ciclo-alquilaminas tais -11-
biciclo-hexilamina, ou com procaina, dibenzilpiperidina, N-ben-zil-J3-fenetilamina, desidro-abietilamina, N,N'-bisdesidro-abie-tilamina, glucamina, N-metilglucamina ou bases do tipo piridina tais como piridina, colidina ou quinolina.
Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os hidratos.
Num outro aspecto, o presente invento também diz respeito a um processo para a preparação de um composto da fórmula I, ou a uma sua forma tautomérica, e/ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável, e/ou a um seu hidrato farmaceuticamente aceitável, processo caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula III,
V o
(III) 2 ... 1 em que A tem o mesmo significado que na formula I, L representa a um átomo de hidrogénio ou um grupo protector e R representa uma fracção que pode ser convertida numa fracção da fórmula (f), 1
R (f) A1-N-(CH2)n~0 11 ... em que R , A e n têm os mesmos significados que na fórmula I, com um reagente apropriado capaz de converter Ra na referida fracção (f) e, subsequentemente, se desejado, se efectuar um ou mais dos seguintes passos facultativos: (i) conversão de um composto da fórmula I num outro composto da fórmula I; (ii) preparação de um sal farmaceuticamene aceitável de um composto da fórmula I e/ou um seu solvato farmlaceuticamente aceitável. a. 1 1
Adequadamente, R representa R HN-(CH0) -0-, em que R « n e n têm o mesmo significado que na fórmula I ou em que Ra representa um grupo hidroxilo. a 1
Quando R representa R HN-(CH2)n-0-, um reagente adequado, capaz de converter Ra numa fracção (f) é um composto da fórmula IV, AX-RX (IV) 1 · y em que A tem o mesmo significado que na fórmula I e R representa um grupo dissociado.
Um grupo dissociado adequado Rx pode ser um átomo de halogéneo, de preferência um grupo cloro ou bromo, ou um grupo tioalquilo, por exemplo um grupo tiometilo. , 1
De preferência, L representa um grupo protector, adequadamente um grupo benzilo. A reacção entre o composto da fórmula íII e o reagente apropriado pode ser efectuada sob condições adequadas ao composto particular da fórmula III e ao reagente escolhido. Assim, por exemplo, a reacção atrás mencionada entre um composto da fórmula 3. 1 III em que R representa R HN-(CH2)n~0- e o composto da fórmula IV pode ser efectuada em qualquer solvente adequado, por exemplo tetrahidrofurano, a temperaturas compreendidas entre 0 e 60°C.
As conversões de Ra na fracção da fórmula (f) podem ser efectuadas mediante conversões num passo único ou conversões em múltiplos passos, usando técnicas químicas convencionais. São exemplos de conversões em múltiplos passos a conversão de R , no caso em que representa um grupo hidroxilo, , , 1 primeiro numa fracção R HN-(CH ) -0- e, subsequentemente, na
6 XI fracção (f). conversão efectuada III atrás a
Assim, nos casos em que R representa OH, a 3 1 de R em R HN-(CH2)n“0- pode ser convenientemente mediante o acoplamento de um composto da fórmula definida com um composto da fórmula (V), R1NRY(CH2)n-0H (V) em que R e n têm os mesmos significados que na fórmula I e R-* representa hidrogénio ou um grupo protector de azoto adequado, na presença de um agente de acoplamento adequado; e subsequentemente, se desejado, a remoção de qualquer grupo protector de azoto.
Os agentes de acoplamento adequados para a reacção de acoplamento entre o composto da fórmula III e o composto da fórmula V podem ser o dietilazodicarboxilato e a trifenilfosfina. A reacção de acoplamento pode ser realizada em qualquer solvente adequado, a uma temperatura entre baixa e média, por exemplo em tetrahidrofurano a uma temperatura compreendida entre 0 e 60°C. 1 A conversão de R HN-(CH2)n~0- numa fracção da fórmula (f) pode ser realizada do modo atrás descrito.
Alternativamente, nos casos em que Ra representa hidroxilo, a conversão numa fracção da fórmula (f) pode ser efectuada mediante o tratamento do composto da fórmula III atrás definida com um composto da fórmula VI, R1
1 I A -N-(CH ) -OR* (VI) 1 1 em que A , R e n têm os mesmos significados que na fórmula I e RZ representa hiderogénio ou um grupo tosilato ou mesilato. a A reacção entre o composto da fórmula Ili, em que R representa um grupo hidroxilo, e o reagente da fórmula VI atrás definida, em que Rz representa hidrogénio, pode ser adequadamente efectuada num solvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, a uma temperatura baixa ou média, por exemplo à temperatura ambiente, e, de preferência, na presença de um agente de acoplamento tal como trifenilfosfina e dietilazodicarboxilato. A reacção entre o composto da fórmula III, em que R representa um grupo hidroxilo, e o reagente da fórmula VI atrás definida, em que Rz representa um grupo tosilato ou mesilato, pode ser efectuada num solvente aprótico, tal como dimetilforma-mida, a uma temperatura baixa ou elevada, por exemplo compreendida entre 50 e 120°C e, de preferência, na presença de uma base, tal como hidreto de sódio. -15-
0 composto da fórmula VI, em que Rz representa um grupo tosilato ou mesilato, pode ser preparado a partir do correspon-dente composto da fórmula VI, em que R representa hidrogénio, mediante a reacção quer com um haleto de tosilo quer com um haleto de mesilo num solvente tal como piridina.
0 reagente da fórmula VI pode ser preparado mediante a reacção de um composto da fórmula IV atrás definida com um composto da fórmula V atrás definida e a subsequente remoção, se necessária, de qualquer grupo protector de azoto existente utilizando as condições convencionais apropriadas. A reacção entre os compostos das fórmulas IV e V pode ser realizada sob quaisquer condições adequadas, tais como num solvente, por exemplo num solvente aprótico tal como tetrahidro-furano, a uma temperatura baixa ou média, por exemplo a uma temperatura compreendida entre 0 e 60°C.
Favoravelmente, nos casos em que representa hidrogénio, a reacção é realizada com o auxílio de um composto da fórmula V como solvente, a uma temperatura baixa, média ou elevada, de preferência a uma temperatura compreendida entre 100 e 170°C. um composto da fórmula III em que Ra representa OH pode ser preparado mediante a reacção de um composto da fórmula VII,
(VII) em que A tem o mesmo significado que na fórmula I, R10 represen-ta um grupo hidroxilo ou um grupo hidroxilo protegido e RAA representa um grupo ou fracção que podem ser convertidos num grupo oxazilidinodiona, com um reagente com capacidade para converter a fracção R11 num grupo oxazolidinodiona, e a subsequente remoção de qualquer grupo protector existente, caso seja necessária.
Adequadamente, R^ representa um grupo hidroxi protegido, por exemplo um grupo benziloxi.
Adequadamente, R^ representa uma fracção da fórmula (9) / 12
-CH-CO-R I 2 OH (g) 12 em que R representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência um grupo metilo. 11
Quando R representa uma fracção da fórmula (g), a ureia é um reagente adequado.
As condições de reacção para a reacção entre o composto da fórmula VII e o reagente irão evidentemente depender das . 11 naturezas particulares de R e do reagente; por exemplo nos casos em que R11 representa uma fracção da fórmula (g) e o reagente é ureia, a reacção poderá ser efectuada num solvente alcanóico, tal como etanol, a uma temperatura qualquer desde que permita uma velocidade de formação do produto aceitável, por exemplo uma temperatura elevada, de preferência à temperatura de refluxo do solvente. A reacção é realizada de preferência na presença de uma base, tal como um alcóxido de metal alcalino, por exemplo metóxido de sódio, e o subsequente tratamento com um ácido mineral diluído, por exemplo ácido clorídrico diluído.
Os compostos da fórmula VII são compostos conhecidos ou são compostos que podem ser preparados de acordo com métodos utilizados para preparar compostos conhecidos. Por exemplo os compostos da fórmula VII em que R"^ representa uma fracção da fórmula (g) podem ser preparados de acordo com os métodos descritos em Chem. Pharm. Buli, 30, p. 3563, 1982. A conversão atras mencionada de um composto da fórmula I num outro composto da fórmula I inclui a conversão de um grupo 1 l R noutro grupo R . A conversão de um composto da fórmula I num outro composto da fórmula I pode ser realizada mediante qualquer processo convencional apropriado.
As conversões adequadas de um grupo R1 num outro grupo R incluem a conversão de hidrogénio num grupo acilo. A conversão de um composto da fórmula I em que R1 . - l
representa hidrogénio num composto da formula I em que que R representa acilo pode ser efectuada mediante qualquer procedimento convencional de acilação, tal como o tratamento de um composto apropriadamente protegido da fórmula I com um agente de acilação. Por exemplo, pode usar-se anidrido acético para preparar o composto da fórmula I em que R^ representa acetilo.
Os compostos das fórmulas IV e V estão comercializados ou podem ser preparados com o auxílio de métodos análogos aos utilizados para preparar compostos conhecidos.
Os grupos protectores adequados para qualquer uma das reacções atrás mencionadas são os grupos convencionalmente usados para esse efeitos pelos técnicos da especialidade. Assim, por exemplo, um grupo protector de azoto adequado pode ser um grupo benzilo ou um grupo benziloxicarbonilo e um grupo protector de hidroxilo pode ser um grupo benzilo.
Os métodos para a formação e a remoção destes grupos protectores são aqueles métodos convencionais apropriados à molécula a ser protegida. Assim, por exemplo, um grupo benziloxi pode ser preparado mediante o tratamento do apropriado composto possuidor de um grupo hidroxilo com um haleto de benzilo, tal como um brometo de benzilo, e a subsequente remoção do grupo benzilo, se necessária, com o auxílio de um reagente de dissociação do éter suave tal como iodeto de trimetilsililo.
Nos casos em que tal for apropriado, as formas isoméri-cas dos compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados sob a forma de isõmeros individuais com o auxílio de procedimentos químicos convencionais. mencionado, os compostos de acordo possuidores de úteis propriedades
Tal como foi atrás com o presente invento são farmacêuticas.
Consequentemente, o presente invento diz respeito a um composto da fórmula I, ou a uma sua forma tautomérica e/ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou a um seu solvato farmaceuticamente aceitável, útil como substância terapeuticamente activa.
Consequentemente, o presente invento diz respeito a um composto da fórmula I, ou a uma sua forma tautomérica e/ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou a um seu solvato farma-ceuticamente aceitável, útil no tratamento e/ou na profilaxia da hiperglicemia.
Num seu outro aspecto, o presente diz também respeito a um composto da fórmula I, ou a uma sua forma tautomérica e/ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou a um seu solvato farmaceuticamente aceitável, útil no tratamento e/ou profilaxia da hiperlipidemia.
Tal como foi atrás referido, o presente invento também diz respeito a um composto da fórmula I, ou a uma sua forma tautomérica e/ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou a um seu solvato farmaceuticamente aceitável, útil no tratamento de hipertensão, doenças cardiovasculares e determinados distúrbios alimentares.
Um composto da fórmula I, ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, podem ser administrados isoladamente ou, de preferência, sob a forma de uma composição farmacêutica que inclua ainda um suporte farmaceuticamente aceitável.
Em conformidade, o presente invento diz também respeito a uma composição farmacêutica constituída por um composto da fórmula geral I, ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, e por um suporte farmaceuticamente aceitável.
No âmbito do presente invento, a expressão "farmaceuticamente aceitável" designa compostos, composições e ingredientes destinados tanto à administração a seres humanos como à administração a animais; por exemplo a expressão "sal farmaceu-ticamente aceitável" abrange os sais veterinariamente aceitáveis. A composição pode, se desejado, tomar a forma de uma embalagem acompanhada por instruções escritas ou impressas relativas ao modo de utilização.
Em geral, as composições farmacêuticas de acordo com o presente invento estão adaptadas à administração pela via oral, embora também possam ser concebidas composições destinadas a ser administradas por outras vias, tais como mediante injecção ou absorção percutânea. São composições administráveis por via oral particularmente adequadas as formas de dosagem unitária tais como comprimidos e cápsulas. Também podem ser utilizadas outras formas de dosagem unitária fixa, tais como os pós apresentados em saquetas.
De acordo com a prática farmacêutica convencional o suporte pode ser constituído por um diluente, um agente de enchimento, um agente de desintegração, um agente molhante, um lubrificante, um corante, uma aromatizante ou outro adjuvante convencional. São suportes típicos, por exemplo, a celulose micro-cristalina, o amido, o glicolato de amido e sódio, a polivinil-pirrolidona, a polivinilpolipirrolidona, o estearato de magnésio, o laurilsulfato de sódio ou a sucrose. É particularmente desejável que a composição seja formulada como uma forma de dosagem unitária. Esta dose unitária conterá normalmente uma quantidade de ingrediente activo compreendida entre 0,01 e 1000 mg, mais geralmente entre 0,1 e 500 mg e mais especificamente entre 0,1 e 250 mg. 0 presente invento diz ainda respeito a um método para o tratamento e/ou a profilaxia da hiperglicemia em mamíferos humanos ou não humanos, caracterizado por se administrar uma quantidade eficaz e não tóxica de um composto da fórmula geral I, ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável a um mamífero humano ou não humano sofrendo de hiperglicemia e dele necessitado. O presente invento diz também respeito a um método para o tratamento e/ou a profilaxia da hiperlipidemia em mamíferos humanos ou não humanos, caracterizado por se administrar uma quantidade eficaz e não tóxica de um composto da fórmula geral I, ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável a um mamífero humano ou não humano sofrendo de hiperlipidemia e dele necessitado.
De um modo conveniente, o ingrediente activo pode ser administrado sob a forma de uma composição farmacêutica tal como atrás foi definido, constituindo esta forma um aspecto particular do presente invento.
No tratamento e/ou profilaxia de seres humanos sofrendo de hiperglicemia, e/ou no tratamento e/ou profilaxia de seres humanos sofrendo de hiperlipidemia, o composto da fórmula geral I, ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, podem ser administrados em doses, tais como as atrás descritas, uma a seis vezes por dia de modo a que a dose diária total esteja compreendida, no caso de um adulto com 70 kg, entre 0,1 e 6000 mg e, mais geralmente, entre 1 e 1500 mg.
No tratamento e/ou profilaxia de mamíferos não humanos, especialmente de cães, o ingrediente activo pode ser administrado por via oral, em geral uma ou duas vezes por dia e numa quantidade compreendida entre 0,025 mg/kg e cerca de 25 mg/kg, por exemplo entre 0,1 mg/kg e 20 mg/kg. Regimes de dosagem semelhantes são adequados para o tratamento e/ou profilaxia da hiperlipi-demia em mamíferos não humanos.
Os regimes de dosagem no tratamento da hipertensão, de doenças cardiovasculares e de distúrbios alimentares serão em geral os mesmos que foram atrás mencionados no caso da hipergli-cemia.
Num outro aspecto, o presente invento diz respeito à utilização de um composto da fórmula I, ou uma sua forma tautomè-rica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia da hiperglicemia. O presente invento diz ainda respeito à utilização de um composto da fórmula I, ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de hiperlipidemia, hipertensão, doenças cardiovasculares ou determinadas perturbações limentares.
Os Procedimentos e Exemplos que se seguem ilustram o presente invento sem pretender limitar de algum modo o seu âmbito. EXEMPLO 1 5-(4-Γ2-((N-Metil-N-(2-benzoxazolil)aminol etoxilbenzil)-2.4-oxaz olidinodiona
Adicionou-se hidreto de sódio (0,85 g, dispersão a 60% em óleo), em porções, a uma solução agitada de 5-[(4-hidroxi)ben-zil]oxazolidino-2,4-diona (2 g) em DMF anidra (65 ml) sob uma atmosfera de azoto. Uma vez terminada a efervescência, adicionou-se éster metanossulfonílico de 2-(N-(2-benzoxazolil)-N-metil-amino)etanol (2,73 g) e a solução resultante foi aquecida durante a noite até ser atingida a temperatura de 80°C. Depois de arrefecida, a mistura foi adicionada a água (400 ml), neutralizada (HCl 2 M) e extraída com acetato de etilo (3x200 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (100 ml) e solução salina (2x100 ml), secados (MgS04) e evaporados até à secura. A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica usando metanol a 1% em diclorometano como eluente deu origem ao composto em epígrafe (p.f. 173-4eC, MeOH). ΧΗ RMN, δ (DMSO-dg): 2,9-3,15 (2H, complexo), 3,2 (3H, s), 3,85 (2H, t), 4,25 (2H, t), 5,2 (1H, complexo), 6,8-7,4 (8H, complexo), 11,7 (1H, s largo, permuta com D2O). PREPARAÇAO 1 2-Cloro-3-(4-benziloxi)fenilpropionato de metilo
I
γ' CO^CHj CU A uma suspensão arrefecida (até uma temperatura inferior a 5°C) e agitada de hidrocloreto de (4-benziloxi)anilina (12 g) em acetona (120 ml), 1,4-dioxano (20 ml) e ácido clorídrico concentrado (11 ml) adicionou-se gota a gota uma solução de nitrito de sódio (4 g) em água (10 ml) no decurso de dez minutos. A suspensão foi agitada a uma temperatura inferior a 5°C durante mais trinta minutos, em seguida foi-lhe adicionado acrilato de metilo (28 ml) no decurso de 2 minutos e foi permitido que a temperatura da suspensão subisse até 30°C. Em seguida, adicionou-se iodeto de cobre (I) (0,3 g), em porções, à mistura que se deixou sob agitação durante mais uma hora. O excesso de solvente foi removido por evaporação, o resíduo foi partilhado entre água (500 ml) e acetato de etilo, os extractos orgânicos (3x200 ml) foram combinados e lavados com solução de amónia diluída (2x200 ml), água (200 ml) e solução salina (200 ml), secados (MgSO^), filtrados e evaporados até à secura. O composto em epígrafe foi obtido sob a forma de um óleo. XH RMN δ (CDC13): 25-
3,0-3,45 (2Η, complexo), 3,8 (3H, s), 4,45 (1H, t), 5,1 (2H, s), 6,95 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,5 (5H, complexo). PREPARAÇÃO 2 Ácido 2-hidroxi-3-(4-benziloxi)fenilpropiónico
f
OH
Aqueceram-se até à temperatura de refluxo metil-2-clo-ro-3-(4-benziloxi)fenilpropionato (9 g), hidróxido de sódio (1,27 g) e carbonato de cálcio (2,95 g) numa mistura de 1,4-dioxano (50 ml) e água (80 ml) durante 16 horas. Depois de arrefecida, a mistura foi acidificada (HC1 2 M, 200 ml) e extraída com acetato de etilo (2x200 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2x100 ml), secados (MgS04), filtrados e evaporados. 0 composto em epígrafe (p.f. 145-5°C) foi obtido após recristalização dos resíduos orgânicos a partir de (acetato de etilo)/hexano. ΧΗ RMN, δ (CDC13 + DMSO-dg): 2,6-3,1 (2H, complexo), 4,2 (1H, complexo), 5,0 (2H, s), 6,8-6,9 (2H, d), 7,1-7,5 (7H, complexo), 6,7-8,0 (2H, s largo, permuta com D2<D) . PREPARAÇÃO 3 2-ΗίΑΓθχί-3-(4-*>βηζϋοχχ) fenilpropionato de etilo
Aqueceram-se até à temperatura de refluxo ácido 2-hi-droxi-3-(4-benziloxi)fenilpropiônico (4 g) e ácido clorídrico concentrado (0,1 ml) em etanol (70 ml) e manteve-se a essa temperatura durante 16 horas. A solução foi arrefecida, adicionada a água (400 ml) e extraída com acetato de etilo (2x200 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução salina (2x100 ml), secados (MgS04), filtrados e evaporados até à secura, dando origem ao composto em epígrafe que foi utilizado na etapa seguinte sem sem submetido a uma ulterior purificação. -½ RMN 8 (CDC13): 1,3 (3H, t), 2,8 (1H, s largo, permuta com D20), 2,8-3,2 (2H, complexo), 4,2 (2H, q), 4,35 (1H, multipleto), 5,1 (2H, s), 6,9 (2H, d), 7,45 (5H, s). PREPARAÇÃO 4 5-Γ (4-Benziloxi)benzinoxazolidino-2.4-diona Ο
Ο
Agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente, aqueceu-se até à temperatura de refluxo e manteve-se a essa temperatura durante 3 horas uma solução de 2-hidroxi-3-(4-benzi-loxi)fenilpropionato de etilo (4,5 g), ureia (1,62 g) e metóxido de sódio (1,13 g) numa mistura de metanol (4 ml) e etanol (40 ml). Depois de arrefecida, a mistura foi adicionada a ácido clorídrico (2 M, 250 ml) e extraída com acetato de tilo (2x250 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (200 ml) e solução salina (200 ml), secados (MgS04), filtrados e evaporados até à secura. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica usando metanol a 5% em diclorometano como eluente, dando origem ao composto em epígrafe (p.f. 140°C). XH RMN, δ (CDC13 + DMSO-dg): 2,9-3,3 (2H, complexo), 5,0 (1H, t), 5,05 (2H, s), 6,85-7,0 (2H, d), 7,1-7,25 (2H, d), 7,45 (5H, s) , 7,2-7,7 (1H, s largo, permuta com D20). PREPARAÇÃO 5 5-Γ M-Hidroxi)benzilloxazolidino-2,4-diona o
O
Ho
Uma solução de 5-[(4-benziloxi)benzil]oxazolidino--2,4-diona (4,7 g) em 1,4-dioxano sco (70 ml) na presença de paládio sobre carbono a 10% (0,35 g) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente até cessar o consumo de hidrogénio. A solução foi exaustivamente filtrada com dioxano e os filtrados combinados foram evaporados até à secura sob vácuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica usando metanol a 10% em diclorometano como eluente, dando origem ao composto em epígrafe (p.f. 205°C). RMN, S (DMSO-dg): 2,8-3,2 (2H, complexo), 5,2 (1H, t) , 6,65-6,75 (2H, d), 7,0-7,1 (2H, d), 9,5 (2H, s largo, permuta com D2°)·
DEMONSTRAÇÃO DA EFICÁCIA DOS COMPOSTOS
Teste de tolerância da glucose administrada oralmente a ratos obesos
Alimentaram-se ratos C57bl/6 (ob/ob) obesos com oxoide em pó. Após pelo menos uma semana os ratos foram mantidos numa dieta de oxoide em pó ou foram alimentados com oxoide em pó misturado com o composto a ser testado. Passados 8 dias em dieta suplementada, todos os ratos foram mantidos em jejum durante 5 horas antes de lhes ser administrada por via oral uma carga de glucose (3 g/kg). Retiraram-se amostras de sangue para análise do teor de glucose 0,45, 90 e 135 minutos após a adminsitração da glucose, sendo os resultados desta análise apresentados adiante sob a forma de redução percentual da área sob a curva do teor de glucose no sangue quando se compararm grupos tratados com o composto a ser testado com grupos de controlo. Utilizaram-se 7 ratos em cada tratamento.
Exemplo ns Teor de glucose Redução percentual da na dieta área sob curva do teor (μιαοΐ. (kg-1 de glucose no sangue de dieta)) 1 300 41
Toxicolocia Não se observaram efeitos toxicológicos com nenhum dos compostos de acordo com o presente invento em nenhum dos testes atrás mencionados.

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES lâ - Processo para a preparação de um composto da fórmula (I)
    o (I) ou de uma forma tautomérica deste composto e/ou de um sal farma-ceuticamente aceitável deste composto e/ou de um solvato farma-ceuticamente aceitável deste composto, em que 1 ^ A representa Um grupo heterociclico aromatico substituído ou não substituído, 1 R representa um atomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo acilo, um grupo aralquilo, em que a fracção arilo pode estar substituída ou não substituída, ou um grupo arilo substituído ou não substituído, 2 A representa um anel benzeno em que o número total máximo de substituintes é cinco, e n representa um número inteiro entre 2 e 6, inclusive, caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula (III),
    ο (III) 2 ... em que A tem o mesmo significado que na fórmula (I), í _ . L representa um atomo de hidrogénio ou um grupo protector e cl R representa uma fracção que pode ser convertida numa fracção da fórmula (f),
    A1-N-(CH2)n-0 em que R1, A1 e n têm os mesmos significados que na fórmula (I), com um reagente apropriado capaz de converter Ra na referida fracção (f) e, em seguida, se necessário, se efectuarem um ou mais dos seguintes passos facultativos:
    (i) conversão de um composto da formula (I) num outro composto da fórmula (I); (ii) preparação de um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I) e/ou um solvato farmaceuticamente aceitável desse composto.
    2a. - Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um composto da fórmula (I), caracterizado por A1 representar um grupo heterocíclico aromático, de anel simples ou condensado, substituído ou não substituído, contendo um máximo de 4 hetero-átomos em cada anel seleccionados entre oxigénio, enxofre ou azoto. 3^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a 1 preparaçao de um composto da fórmula (I), caracterizado por A representar tiazolilo, oxazolilo, piridilo ou pirimidinilo. 4 â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto da fórmula (I), caracterizado por A1 representar uma fracção da fórmula (a), (b) ou (c),
    em que 4 5 R e R representam, mdependentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um grupo arilo substituí-. 4 5 do ou não substituído, ou, no caso de R e R estarem ambos ligados aos respectivos átomos de carbono adjacentes, formam, em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados, um anel benzeno em que cada átomo de carbono 4 5 representado por R e R em conjunto pode estar substituído ou não substituído, e X representa oxigénio ou enxofre na fracção da fórmula (a). 5a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto da fórmula (I), caracterizado por representar uma fracção da fórmula (a) atrás definida.
  2. 63. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a , 4 preparação de um composto da fórmula (I), caracterizado por R e 5 R , em conjunto, representarem uma fracção da fórmula (d), (d) em que 6 7 R e R representam, independentemente um do outro, hidrogénio, halogéneo, alquilo ou alcoxi substituídos ou não substituídos.
  3. 73. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a y n preparação de um composto da formula (I), caracterizado por A representar uma fracção da fórmula (e), (/ % (e) em que 8 9 R e R representam, independentemente um do outro, hidrogénio, halogéneo, alquilo ou alcoxi substituídos ou não substituídos.
  4. 83. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto da fórmula (II) A 1 R I N (CH ) - 2 n 0
    CH„-CH-Y 2 l\
    0 (II) ou de uma forma tautomérica deste composto e/ou de um sal farma-ceuticamente aceitável deste composto e/ou de um solvato 4(
    -35- . . - 11 farmaceuticamente aceitavel deste composto, em que A , R e n tem O Q os mesmos significados que na fórmula (I) e R e R tem os mesmos significados que na fórmula (e). 9â. - processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto da fórmula (I), caracterizado por n representar um dos números inteiros 2, 3 ou 4.
    10â.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 5-(4-[2-((N-metil-N-(2-benzoxazolil)ami-no)etoxi]benzil)-2,4-oxazolidinodiona ou uma forma tautomérica deste composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto e/ou um solvatò farmaceuticamente aceitável deste composto. llâ.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se misturar um composto da fórmula (I) ou uma forma tautomérica de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (I) ou um solvato farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (I) com um suporte farmaceuticamente aceitável, sendo a quantidade efectiva do ingrediente activo para uma forma de dosagem unitária de cerca de 0,1 a cerca de 500 mg. 12a.- Método para o tratamento e/ou profilaxia de hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertensão, doenças cardiovasculares e determinadas perturbações alimentares, caracterizado por administrar como substância terapêutica activa um composto da fórmula (I), uma forma tautomérica de um composto da fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (I) e/ou um solvato farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (I),numa gama de dosagem de cerca de 0,1 a 6000 mg para -36- adultos humanos com cerca de 70 Kg de peso corporal, e 0,025 a cerca de 25 mg/Kg por dia para os restantes mamíferos uma ou duas vezes por dia. Lisboa, 5 de Agosto de 1991
    J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade industrial RUA VICTOR COROON, 10-A 3.* 1200 LISBOA
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