PT88410B - Processo para a preparacao de derivados de tiazolidinodiona - Google Patents
Processo para a preparacao de derivados de tiazolidinodiona Download PDFInfo
- Publication number
- PT88410B PT88410B PT88410A PT8841088A PT88410B PT 88410 B PT88410 B PT 88410B PT 88410 A PT88410 A PT 88410A PT 8841088 A PT8841088 A PT 8841088A PT 88410 B PT88410 B PT 88410B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- methyl
- thiazolidinedione
- formula
- compound
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE TIAZOLIDINODIONA /,.-
-2ou de uma sua forma tautomérica, ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, ou de um seu solvato farmacêuticamente aceitável, em que A^ representa um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído; R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo acilo, um grupo aralquilo, em que a fracção arilo pode ser substituída ou não substituída, ou um grupo arilo substituído ou não substituído;
3 2 3
R e R representam cada um hidrogénio ou R e R em conjun2 to representam uma ligação; A representa um anel benzeno tendo na totalidade até 5 substituintes; e n representa um número inteiro compreendido entre 2 e 6; bem como de composições farmacêuticas contendo estes compostos e à utilização dos referidos compostos e composições em medicina.
O processo de preparação consiste, por exemplo, em se fazer reagir um composto de fórmula (III):
° (III) z ✓ 1 T em que R é uma fracção convertível na fracção A -N(R )-(CH2) 0, com um reagente capaz de converter R na referida fracção.
presente invento diz respeito a determinados derivados de tiazolidinodiona, a um processo para a sua preparação, a composições farmacêuticas contendo estes compostos e a utilização dos referidos compostos e composições em medicina.
Os Pedidos de Patente europeia nos. 0008203, 0139421, 0155845, 0177353, 0193256, 0207581 e 0208420 dizem respeito a derivados de tiazolidinõdiona cuja actividade hipoglicémica e hipolipidémica é revelada. O Chem Pharm. Buli. 30 (10) 3580-3600 também diz respeito a determinados derivados de tiazolidinodiona com actividade hipoglicémia e hipolipidémica.
Descobriu-se agora, surpreendentemente, que determinados novos derivados de tiazolidinodiona substituída revelam uma melhorada actividade diminuidora dá glicose existente no sangue sendo por conseguinte potêncialmente úteis no tratamento e/ou profilaxia da hipoglicémia e, em particular, no tratamento do diabetes de tipo II.
Estes compostos também são potêncialmente úteis no tratamento e/ou profilaxia de outras doenças como hiperlipidemia, hipertensão, doenças cardiovasculares e determinadas perturbações alimentares.
Em conformidade, o presente invento diz respeito a um composto de fórmula (I)
ou a uma sua forma tartomérica e/ou um seu sal farmacêutica-4-
mente aceitável e/ou um seu solvato farmacêuticamente aceitável em que: Ax representa um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído; R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo acilo, um grupo aralquilo em que a fracção arilo pode ou não estar substituída 2 3 ou um grupo arilo substituído ou nao substituído; R e R representam ambos hidrogénio ou, em conjunto, representam uma ligação; A representa um anel benzeno com um total máximo de cinco substituintes e n representa um número inteiro entre 2 e 6.
Os grupos heterocíclicos aromáticos adequados incluem grupos heterocíclicos aromáticos de anel simples ou condensado substituídos ou não substituídos contendo um máximo de 4 heteroátomos em cada anel sdeccionados entre oxigénio; enxofre ou azoto.
Os grupos heterocíclicos aromáticos preferidos incluem grupos heterocíclicos aromáticos de anel simples com 4 a 7 átomos no anel, de preferência 5 ou 6 átomos no anel.
Em particular, o grupo heterocíclico, aromático contém 1, 2 ou 3 heteroátomos especialmente 1 ou 2 heteroátomos, seleccionados entre oxigénio, enxofre ou azoto.
São significados adequados de a\ quando representa um grupo heterocíclico aromático com 5 membros ; tiazolilo e oxazolilo, especialmente oxazolilo.
São significados adequados de A^, quando representa um grupo heterocíclico aromático com 6 membros , piridilo ou pirimidinilo.
Hidrogénio é um significado adequado de
A^ representa de preferência uma fracção da fórmula (a), (b) ou (c):
R
(b)
R
R
em que: R e R representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um grupo arilo substituído ou não substituído ou, formam no caso de estarem ligados a átomos de carbono adjacentes, em conjunto com estes átomos de carbono a que estão ligados, um anel benzeno em , 4 5 que cada atomo de carbono representado por R e R em conjunto pode estar ou não substituído; e na fracção da fórmula (a) X representa oxigénio ou enxofre.
Um significado adequado de A^ é uma fracção da fórmula (a) atrás definida.
Outro significado adequado de A^ é uma fracção da fórmula (b) atrás definida.
Ainda outro significado adequado de A é uma fracção da fórmula (c) atrás definida.
Um dos significados preferidos de R e r5 em conjunto é uma fracção da fórmula (d):
(d)
-6em que R e R representam, independentemente um do outro, hidrogénio, hálogéneo, alquilo ou alcoxi substituído ou não substituídos.
7
São significados adequados de R e R , independentemente um do outro, hidrogénio, hálogéneo, alquilo ou alcoxi.
θ
R representa de preferência hidrogénio 7
R representa de preferência hidrogénio.
* 6 7
R e R representam ambos hidrogénio, de preferência.
São outros significados preferidos de
5
R e R , independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo ou um grupo fenilo substituído ou não substituído e s*ão sig• > . 4 5 mficados sobretudo preferidos de R e R , independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo ou fenilo.
5
Na fracção da fórmula (a), R e R representa em conjunto, de preferência, a fracção da fórmula (d).
Nas fracções das fórmulas (b) e (c),
5
R e R representam ambos hidrogénio, de preferência.
São substituintes adequados para a frac ção A hálogéneo, alquilo ou alcoxi substituidos ou não subs tituidos.
representa de preferência uma fracção da fórmula (e)
R8 R9 (©)
-Ί8 9 em que R e R representam, independentemente um do outro, hidrogénio, halogéneo, alquilo ou alcoxi substituído ou não substituídos.
9
R e R representam de preferência, independentemente um do outro, hidrogénio.
X representa de preferência oxigénio ou enxofre.
invento diz preferêncialmente respeito a uma classe de compostos, totalmente abrangida pela fórmula (I), de fórmula (II)
(II) ou a uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmacêuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmacêuticamente acei, 112 3 tavel em que A , R , R , R e n têm o significado atras refez 8 9 rido relativamente a fórmula (I) e R e R têm os significados referidos relativamente à fórmula (e).
n representa de preferência um dos inteiros 2, 3 ou 4, de preferência 2 ou 3 e, especialmente, 2.
R representa de preferência hidrogénio, alquilo, acilo, especialmente acetilo ou benzilo.
r! representa de preferência um grupo me tilo.
Tal como atrás se referiu, um composto da fórmula (I) pode existir sob uma de diversas formas tautoméricas, todas elas abrangidas pelo presente invento. Deve-se notar que o presente invento abrange todas as formas isoméricas dos compostos da fórmula (I) e dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis, incluindo quaisquer suas formas estereoméricas, quer como isómeros isolados quer como misturas de isómeros.
São substituintes adequados para qualquer grupo heterocíclico um máximo de 4 substituintes seleccionados entre os que constituem o grupo alquilo, alcoxi, arilo e halogéneo ou quaisquer dás substituintes, ligados a átomos de carbono adjacentes, podem formar, em conjunto com os referidos átomos de carbono, um grupo arilo, de preferência um anel benzeno em que os átomos de carbono do grupo arilo representado pelos referidos dois substituintes podem eles próprios estar ou não substituides.
Na acepção do presente invento o termo arilo inclui fenilo e naftilo facultativamente substituído com um máximo de cinco, de preferência com um máximo de três, grupos seleccionados entre os seguintes grupos: halogéneo, alquilo, fenilo, alcoxi, haloalquilo, hidroxi, amino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi ou alquilcarbonilo.
Na acepção do presente invento o termo halogéneo significa flúor, cloro, bromo e iodo, de preferência cloro.
Nas acepções do presente invento os termos alquilo e alcoxi significam grupos com cadeias de átomos de carbono, num máximo de 12 átomos lineares ou ramificados .
São grupos alquilo adequados os grupos
alquilo especialmente os grupos alguilo , por exem pio metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo ou t-butilo.
São substituintes adequados para qualquer grupos alquilo os atrás indicados sob o termo arilo.
São sais farmacêuticamente aceitáveis adequados os sais da fracção tiazolidinodiona e, quando apropriado, os sais de grupos carboxi.
São sais farmacêuticamente aceitáveis da fracção tiazolidodiona os sais metálicos, especialmente os sais de metalalcalino tais como os sais de lítio, de sódio e de potássio.
São sais farmacêuticamente aceitáveis adequados de grupos carboxi os sais metálicos tais como, por exemplo, sais de alumínio sais de metal alcalino tal como sódio ou potássio, sais de metal alcalino-terroso tal como sais de cálcio ou magnésio e amónio ou amónio substituído, por exemplo os de alquil inferior-aminas tais como trietilamina, hidroxialquilaminas tais como 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)-amina ou tri (2-hidroxietil)-amina, cicloalquilaminas tais como biciclohexilamina, ou com procaína, dibenzilpiperidina, N-benzil- $ -fenetilamina, desidroabietilamina, N,N1-bisdesidroabietilamina, glucamina , N-metilglucamina ou bases do tipo piridina, tais como piridina, colidina ou quinolina.
São solvatos farmacêuticamente aceitáveis adequados os hidratos.
invento também diz respeito a um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmacêuticamente aceitável e/ou um seu hidrato farmacêuticamente aceitável, carac-10-
terizado por se fazer reagir um composto da f órmula .(III):
o (III)
3 2 em que R , R e A têm os significados indicados relativamente a formula (I) e R representa uma fracção que pode ser convertida numa fracção da fórmula (f)
R1 1 1
A -N-(CHO) -O (f) z n em que r\ A^ e n têm os significados indicados relativamente à formula (I), com um reagente adequado, capaz de converter R na fracção (f) referida e, subsequentemente realizar, se necessário, um ou mais dos seguintes passos facultativos:
(i) converter um composto de fórmula (I) noutro composto de fórmula (I);
(ii) preparar ura sal farmacêuticamente aceitável do composto de fórmula (I) e/ou um seu solvato farmacêuticamente aceitável .
â λ 1
R representa de preferência R HN-ÍCf^) -0-, em que R1 e n têm os significados atrás indicados relativamente à fórmula (I).
a 1
Quando R representa R HN-(Cf^ )n~0-, um reagente adequado, capaz de converter R numa fracção (f) é um composto da fórmula (IVJ:
1_RX
11em que Α^ tem ο significado atrás referido relativamente à fórmula (I) e R representa um grupo dissociado.
Um grupo dissociado R adequado e um átomo de halogéneo, de preferência um átomo de cloro ou bromo, ou um grupo tioalquilo, por exemplo um grupo tiometilo.
A reacção entre o composto de fórmula (III) e o reagente adequado pode ser realizada sob condições adequadas ao composto da fórmula (III) particular e ao reagente escolhido; assim, por exemplo, a reacção atrás mencionada entre um composto da fórmula (III) em que Ra representa RXHN-(CH2 )n-0- e um composto da fórmula (IV) pode ser realizada em qualquer solvente adequado, por exemplo tetrahidrofurano, a uma temperatura situada entre 0 e 60°C.
Um composto da fórmula III pode ser preparado a partir de um composto da fórmula (V):
Rb
CHO (V) em que A tem o significado atrás indicado relativamente à fórmula (I) e R^ representa uma fracção Ra, ou uma fracção que pode ser convertida numa fracção Ra, fazendo reagir o composto da fórmula (V) com 2,4-tiazolidinodiona e em seguida, se necessário, efectuar um ou mais dos seguintes passos facultativos:
(i) reduzir um composto da fórmula (III), em que R e R representam em conjunto uma ligação, de modo a obter um composto da fórmula (III) em que R e R representam, cada um, hidrogénio;
T_. _ (ii) converter uma fracção RD numa fracção Ra.
A reacção entre o composto da fórmula (V) e 2,4-tiazolidinona será evidentemente realizada sob condições adequadas á natureza do composto da fórmula (V), sendo em geral efectuada num solvente tal como tolueno, a uma temperatura elevada tal como a temperatura de refluxo do solvente e, de preferência, na presença de um catalisador adequado tal como acetato ou benzoato de piperidino. A água produzida na reacção entre o composto da fórmula (V) e a 2,4-tiazolidinodiona é de preferência removida da mistura de reacção, por exemplo mediante um aparelho Dean e Stark.
cl 1
Quando R representa R HN-ÍCf^) -0- um b * significado adequado de R e o de um grupo hidroxilo.
A fracção R pode ser convertida na frac ção R mediante qualquer processo alequado. Por exemplo, no b a caso de R representar um grupo hidroxilo e R representar R^HN-(CH2)n~0-, a conversão adequada é realizada por acoplamento de um composto de fórmula (VA)
(VA)
3 2 em que R , R e A têm os significados atrás indicados rela3 tivamente à fórmula (I) e R representa hidrogénio ou um grupo protector de azoto, com um composto da fórmula (VI):
R1NRX(CHO) -OH (VI) n
em que R^ e n têm os significados atrás indicados em relação à fórmula (I) e Rx representa hidrogénio ou um grupo protec13-
tor de azoto, na presença de um agente de acoplamento adequado; e em seguida, se desejado, realizar um ou mais dos seguintes passos facultativos:
3 (i) reduzir um composto da fórmula (III), em que R e R representam em conjunto uma ligação, de modo a obter um composto da fórmula (III) em que R e R representam, cada um, hidrogénio;
(ii) remover quaisquer grupos protectores de azoto presentes.
São agentes de acoplamento adequados para a reacção de acoplamento entre os compostos das fórmulas (VA) e (VI) o dietilazodicarboxilato e a trifenilfosfina.
A reacção de acoplamento pode ser efectuada em qualquer solvente adequado a uma temperatura baixa ou média por exemplo em tetrahidrofurano a uma situada entre 0°C e 60°C.
Um exemplo de preparação de um composto da fórmula (VA) é aquele em que se faz reagir um composto abrangido pela fórmula (V) e da fórmula particular (VII):
(VII) em que A tem o significado indicado em relação à fórmula (I) e R^ representa um grupo hidroxilo ou um grupo hidroxilo protegido com 2 ,4-tiazolidinodiona e em seguida se remove, se desejado, qualquer grupo protector.
rH representa de preferência um grupo hidroxilo.
São condições adequadas para a reacção entre um composto de fórmula (VII) e 2,4-tiazolidinodiona as atrás referidas em relação à reacção entre os compostos da fórmula V e 2,4-tiazolidinodiona.
Os compostos das fórmulas (IV), (VI) e (VII) ou são compostos conhecidos ou podem ser preparados por processos análogos aos usados para preparar compostos conhecidos.
São grupos protectores adequados para qualquer uma das reacções atrás mencionadas os convencionalmente usados na técnica. Assim, por exemplo, um grupo protector de azoto adequado é um grupo benzilo ou um grupo benziloxicarbonilo e um grupo protector de hidroxilo adequado é um grupo benzilo.
Os métodos de formação e remoção destes grupos protectores são métodos convencionais apropriados à molécula a ser protegida. Assim, por exemplo quando representa um grupo benziloxi, este grupo pode ser preparado mediante o tratamento do composto apropriado da fórmula (VII), 11 em que R representa um grupo hidroxilo, com um haleto de benzilo, tal como brometo de benzilo e em seguida, se desejado, o grupo benzilo pode ser removido por meio de um reagente de clivagem de éter suave tal como trimetilsililiodeto.
Também se pode preparar um composto da fórmula (I) ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmacêuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmacêuticamente aceitável fazendo reagir um composto da fórmula (VIII)
R
I
(VIII)
-15•.·_-«·~·:ί·λ-
112 em que R , A , A e η tem os mesmos significados que na fórmula (I), com 2,4-tiazolidinodiona e realizado em seguida, se desejado, um ou mais dos seguintes passos facultativos:
(i) conversão de um composto da fórmula (I) noutro composto da fórmula (I);
(ii) preparação de um sal farmacêuticamente aceitável de um composto da fórmula (I) e/ou de um seu solvato farmacêuticamente aceitável.
A reacção entre um composto da fórmula VIII e 2,4-tiazolidinodiona pode ser adequadamente realizado sob condições análogas às usadas na reacção entre um composto da fórmula (V) e 2,4-tiazolidinodiona.
preparado mediante a
Um composto de fórmula VIII) pode ser reacção de um composto da fórmula (IX):
(IX) em que A tem o mesmo significado que na fórmula (I) e Ra tem o mesmo significado que na fórmula (III), com um reagente adequado capaz de converter Ra na fracção (f) atrás definida .
São significados adequados de Ra os atrás descritos em relação ao composto da fórmula (III). Assim, a X
R pode representar R NH-(CH2)n-0-, atrás definido, e, consequentemente, o composto da fórmula (IX) apropriado pode ser obrigado a reagir com um reagente da fórmula (IV) atrás definida para dar origem ao composto da fórmula (VIII) desejado.
-16São condições de reacção adequadas para reacção do composto da fórmula (IX) como reagente adequado, por exemplo, as atrás descritas em relação à preparação do composto (III) com o referido reagente apropriado.
No composto da fórmula (IX) Ra representa de preferência um grupo dissociado, especialmente um átomo de flúor. Quando Ra representa um grupo dissociado, de preferência um átomo de flúor, um reagente particularmente adequado é um composto da fórmula (X):
R1 ! I
A -N-(CH„) -OH (X) z n
11a em que R , A e n têm os mesmos significados que na fórmula (I).
A reacção entre os compostos de fórmula (IX) e (X) pode ser realizada sob quaisquer condições adequadas, por exemplo num solvente tal como dimetilformamida ou dimetilsulfóxido a uma temperatura elevada, por exemplo entre 100°C e 150°C, na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou carbonato de potássio.
No composto da fórmula (IX) R também pode representar um grupo hidroxilo.
Quando Ra, no composto da fórmula (IX) representa um grupo hidróxilo, um reagente particularmente apropriado é um composto da fórmula (X) atrás definida ou um composto da fórmula (XA):
A-N-(CH„) -ORY z n (XA) em que A*·, R^ e n têm os mesmos significados que na fórmula (X) e R^ representa um grupo tosilato ou mesilato.
A reacção entre o composto da fórmula (IX) em que R representa um grupo hidroxilo e o reagente da fórmula (X) atrás definida pode ser adequadamente realizada num solvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, a uma temperatura entre baixa e média, por exemplo à temperatura ambiente e de preferência na presença de um agente de acoplamento tal como trifenilfosfina e dietilazodicarboxilato.
A reacção entre o composto da fórmula (IX), em que Ra representa um grupo hidroxilo, e o reagente da fórmula (XA) atrás definida pode ser efectuada num solven te aprótico, tal como dimetilformamida, a uma temperatura entre baixa e elevada, por exemplo entre 50°C e 120°C, e de preferência na presença de uma base tal como hidreto de sódio.
composto de fórmula (XA) pode ser preparado a partir do correspondente composto da fórmula (X) mediante a reacção quer com um haleto de tosilo quer com um haleto de mesilo num solvente tal como piridina.
Os compostos da fórmula (IX) são compostos conhecidos ou compostos preparados por métodos análogos aos usados para preparar compostos conhecidos, por exemplo 4-fluorobenzaldeído e 4-hidroxibenzaldeido são compostos comercializados conhecidos.
reagente da fórmula (X) pode ser preparado mediante a reacção de um composto da fórmula (IV) atrás definida com um composto da fórmula (VI) precedentemen te defirida e a subsequente remoção, se necessário, de qualquer grupo protector de azoto presente nas condições convencionais apropriadas.
A reacção entre os compostos das fórmulas (IV) e (VI) pode ser realizada sob quaisquer condições adequadas tais como num solvente, por exemplo num solvennte aprótico, tal como tetrahidrofurano, a uma temperatura baixa a média, por exemplo a uma temperatura entre 0°C e 60°C.
Quando R1 representa hidrogénio a reacção é realizada de preferência com o composto da fórmula (VI) como solvente a uma temperatura baixa a elevada, de preferência a uma temperatura elevada, por exemplo entre 100°C e 170°C.
Na conversão de um composto da fórmula (I) noutro composto de fórmula (I) atrás mencionado incluem-se as seguintes conversões:
a) redução de um composto da fórmula (I), em que R e R , em conjunto, representam uma ligação, de modo a obter um compos2 3 to de fórmula (I) em que R e R representam, cada um, hidrogénio; (b) conversão de um grupo R^ noutro grupo r\
A conversão de um composto da fórmula (I) noutro composto de fórmula (I) pode ser efectuada por qualquer processo convencional adequado.
Um método de redução adequado à conversão atrás mencionada (a) consiste na redução catalítica ou na utilização de um sistema redutor metal/solvente.
São catalisadores adequados para a redução catalítica os catalisadores paládio sobre carbono, de preferência um catalisador paládio a 10% sobre carbono, a redução será efectuada num solvente, por exemplo dioxano, adequadamente á temperatura ambiente.
São sistemas metal/solvente adequados por exemplo magnésio em metanol.
A atrás mencionada redução de um composto de fórmula (III), em que R2 3 .
e R , em conjunto, representam
uma ligação, de modo a obter um composto da fórmula (III) em que R e R representam, cada um, hidrogénio, pode ser realizada sob condições análogas às referidas atrás em relação à conversão (a) do composto da fórmula (I).
Na conversão (b) atrás mencionada, conversões adequadas de um grupo R1 noutro grupo R1 incluem a conversão de um grupo R que representa hidrogénio num grupo R·* que representa acilo.
A conversão de um composto de fórmula (I) em que R^ representa hidrogénio num composto de fórmula (I) em que R^ representa acilo pode ser realizada mediante qualquer processo de acilação convencional adequado, tal como o tratamento de um composto de fórmula (I) adequadamente protegido com um agente de acilação. Pode usar-se anidrido acético, por exemplo, para preparar o composto da fórmula (I) em que R representa acetilo.
Note-se que nas conversões (a) e (b) atrás mencionadas qualquer grupo reactivo contido no composto da fórmula (I) terá de ser protegido sempre que necessário de acordo com a prática química convencional.
Quando apropriado, podem preparar-se as formas isoméricas dos compostos da fórmula (I) e dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis sob a forma dos isómeros individuais mediante processos químicos convencionais.
Tal como atrás se menciona os compostos de acordo com o invento têm propriedades terapêuticas úteis.
presente invento diz consequentemente respeito a um compsoto da fórmula (I), ou a uma sua forma tau tomérica e/ou a um seu sal farmacêuticamente aceitável e/ou a um seu solvato farmacâticamente aceitável, utilizáveis como substâncias terapêuticas activas.
Assim, o presente invento diz respeito a um composto da fórmula (I), ou a uma sua forma tautomérica e/ou a um seu sal farmacêuticamente aceitável e/ou a um seu solvato farmacêuticamente aceitável, utilizáveis no tratamento e/ou profilaxia da hiperglicemia.
presente invento diz também respeito a um composto da fórmula (I), ou a uma sua forma tautomérica e/ou a um seu sal farmacêuticamente aceitável e/ou a um seu solvato farmacêuticamente aceitável, utilizável no tratamento e/ou profilaxia de hiperlipidemia.
Tal como atrás se referiu, o presente invento diz também respeito a um compsoto da fórmula (I), ou a uma sua forma tautomérica e/ou a um seu sal farmacêuticamente aceitável e/ou a um seu solvato farmacêuticamente aceitável, utilizável no tratamento da hipertensão, doenças cardiovasculares e determinados distúrbios alimentares.
Um compsoto da fórmula (I), ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmacêuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmacêuticamente aceitável, pode ser administrado per se ou, de preferência, sob a forma de uma composição farmacêutica que inclua também um suporte farmacêuticamente aceitável.
Em conformidade, o presente invento diz também respeito a uma composição farmacêutica constituída por um composto da fórmula (I), ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmacêuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmacêuticamente aceitável, e um suporte farmacêuticamente aceitável.
Na acepção do presente invento, a expressão farmacêuticamente aceitável abraça aqueles compostos , composições e ingredientes utilizáveis tanto na medicina humana como veterinária: por exemplo, a expressão sal farma-
cêuticamente aceitável refere-se a um sal veterináriamente aceitável.
A composição pode, se desejado, encontrar-se sob a forma de uma embalagem acompanhada de instruções para a utilização escritas ou impressas.
As composições farmacêuticas do presente invento estarão geralmente adaptadas à administração por via oral embora este também abranja as composições destinadas à administração por outras vias, tais como por injecçaõ ou absorção percutânea.
São composições destinadas à administração por via oral particularmente adequadas as que se encontram sob a forma de unidades de dosagem tais como comprimidos e cápsulas também se podem usar outras unidades fixas de dosagem, tais como pós apresentados em saquetas.
Em conformidade com a prática farmacêutica convencional, o suporte pode conter um diluente, um agente de enchimento, um agente de desintegração, um agente molhante, um lubrificante, um corante, um aromatizante ou outro adjuvante convencional.
Os suportes típicos contêm, por exemplo, celulose microcristalina, amido, glicolato de amido de sódio, polivinilpirrolidona, polivinilpolipirrolidona , extracto de magnésio, laurilsulfato de sódio ou sucrose.
A composição será formulada, de preferência, como unidades de dosagem. Cada unidade de dosagem conterá normalmente uma quantidade de ingrediente activo situada entre 0,1 e 1000 mg, geralmente 0,1 e 5000 mg, e especialmente 0,1 e 250 mg.
O presente invento diz ainda respeito a um método para o tratamento e/ou profilaxia de hiperglicemia num mamífero humano ou não humano caracterizado por se administrar uma quantidade eficaz, não tóxica de um composto da fórmula geral (I) ou de uma sua forma tautomérica e/ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável e/ou de um seu solvato farmacêuticamente aceitável a um ser humano ou mamífero não humano com hiperglicemia.
presente invento diz também respeito a um método para o tratamento da hiperlipidemia num mamífero humano ou não humano, caracterizado por se administrar uma quantidade eficaz, não tóxica de um composto da fórmula (I), ou de uma sua forma tautomérica e/ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável e/ou de um seu solvato farmacêuticamente aceitável, a um mamífero humano ou não humano com hiperlipidemia.
ingrediente activo pode ser convenientemente administrado sob a forma de uma composição farmacêutica precendetemente definida e a que o presente invento diz também respeito.
No tratamento e/ou profilaxia de seres humanos com hiperglicemia e/ou no tratamento e/ou profilaxia de seres humanos com hiperlipidemia, o composto da fórmula geral (I), ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmacêuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmacêuticamente aceitável, pode ser administrado em doses, tal como as atrás indicadas, uma a seis vezes por dia de modo a que a dose diária total de um adulto de 70 kg se situe entre 0,1 e 6000 mg, mais vulgarmente entre 1 e 1500 mg.
No tratamento e/ou profilaxia de mamíferos não humanos com hiperglicemia, especialmente cães, o ingrediente activo pode ser administrado oralmente, em geral uma ou duas vezes por dia e numa quantidade situada entre cer ca de 0,025 mg/kg e cerca de 25 mg/kg, por exemplo entre 0,1
mg/kg e 20 mg/kg. As mesmas dosagens revelam-se adequadas ao tratamento e/ou profilaxia da hiperlipidemia em mamíferos não humanos.
As dosagens dos tratamentos da hipertensão, doenças cardiovasculares e distúrbios alimentares serão em geral as mesmas que às referidas para a hiperglicemia.
O presente invento diz também respeito | à utilização de um composto da fórmula (I), ou de uma sua j forma tautomérica ou de um seu sal farmacêuticamente aceitáj vel ou de um seu solvato farmacêuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia h
jj da hiperglicemia.
H ií
O presente invento diz ainda respeito ji à utilização de um composto da fórmula (I), ou de uma sua !j forma tautomérica ou de um seu sal farmacêuticamente aceitál vel ou de um seu solvato farmacêuticamente aceitável, na prei
I paração de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia i da hiperlipidemia, hipertensão, doenças cardiovasculares ou j! determinados distúrbios alimentares.
i
As seguintes Preparações e os seguintes Exemplos ilustram o presente invento não limitando de qualquer forma o âmbito.
Preparação 1
4-/ 2-(N-Metil-N-(2-benzotiazolil)amino)etoxi7benzaldeido
Agitou-se a 100°c durante 24 horas uma mistura de 4-fluorobenzaldeido e 2-/~N-metil-N-(2-benzotiazolil )amino7etanol (2,4 g)em dimetilsulfóxido (50 ml) contendo carbonato de potássio anidro (2 g). A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e adicionada a água (300 ml). A solução aquosa foi extraída com éter dietílico (2x300 ml). Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura (1x300 ml), secados (MgSO^), filtrados e evaporados até à secura. O composto em epígrafe foi obtido sob a forma de um sólido cerôso após cromatografia através de gel de sílica com metanol a 1% em diclorometano.
1H RMN J (CDClg)
3,2 (3H, s); 3,8 (2H, t); 4,2 (2H, t); 6,8-7,8 (8H, complexo); 9,8 (1H, s).
Preparação 2
2-/-N-Metil-N-(2-benzotiazolil)amino7etanol
Aqueceu-se até 120°C, sob pressão num recipiente de reacção em aço inoxidável selado e revestido a vidro e manteve-se a essa temperatura durante 18 horas numa mistura de 2-clorobenzotiazole (8,5 g) e 2-metilaminoetânol (20 ml). Após arrefecimento, adicionou-se o óleo a água (100 ml), extrai-se com diclorometano (2x100 ml), secaram-se os extractos orgânicos (MgSO^), filtrou-se e evaporou-se até â secura. A cromatografia do óleo residual através de gel de sílica com metanol a 2,5% em diclorometano deu origem ao composto em epígrafe que foi usado sem ulterior purificação | na Preparação 1.
! 1H RMN £ (CDC13)
3,15 (3H, s); 3,4-4,0 (4H, m); 4,7 (1H, s largo, permutas com I^O); 6,8-7,6 (4H, complexo).
Preparação 3
4-/ 2-(N-Metil-N-(2-benzoxazolil)amino)etoxi7benzaldeido
,CHO
Adicionou-se gota a gota uma solução de dietilazodicarboxilato (9,0 g) em tetrahidrofurano seco (30 ml), sob uma atmosfera de azoto e sob agitação à temperatura ambiente, a uma solução de 2-/-N-metil-N-(2-benzoxaz'olil )amino7etanol (9,6 g), trifenilfosfina (13,1 g) e 4-hidroxibenzaldeido (6,1 g) em tetrahidrofurano seco (150 ml). A solução foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente após o que o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em éter dietilico (300 ml), filtrado e a solução éterea foi lavada com solução diluida de hidróxido de sódio (200 ml), salmoura saturada (200 ml), secada (MgSO^) e o solvente foi evaporado. Obteve-se o composto em epigrafe (p.f. 97-98°C) após cromatografia através de gel de sílica com diclorometano como eluente.
Ή RMN á (CDC13)
3,30 (3H, s); 3,85 (2H, t); 4,30 (2H, t) 6,80-7,85 (8H, complexo); 9,85 (1H, s).
Preparação 4
-2 72-/-N-Metil-N-(2-benzoxazolil)amino7etanol
Adicionou-se gota a gota uma solução de 2-clorobenzoxazole (15,4 g) em tetrahidrofurano seco (50 ml) a uma solução, arrefecida com gelo, de 2-metilaminoetanol (15,0 g) em tetrahidrofurano seco (100 ml) sob agitação'e protecção da humidade atmosférica. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora, deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante mais duas horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o produto foi dissolvido em acetato de etilo (200 ml) e lavado com saLmoura (2x150 ml). A fracção orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. A cromatografia do resíduo através de gel de sílica com diclorometano deu origem ao composto em epígrafe (p.f. 62-63°C) que foi usado na Preparação 3 sem prévia purificação .
1H RMN é (CDC13)
3,12 (3H, s); 3,4-4,0 (4H, m); 4,7 (1H, s, permutas com D^O); 6,8-7,4 (4H, complexo).
Preparação 5
4-/-2-(N-Metil-N-(2-pirimidinil)amino)etoxi7benzaldeido
h Agitou-se a 120°C, durante 6 horas, uma ! mistura de 4-fluorobenzaldeido (12 ml) e 2-/~N-metil-N-(2-pirimidinil)amino7etanol (10,05 g) em dimetilsulfóxido seco (50 ml) contendo carbonato de potássio anidro (15 g). DeiJ xou-se arrefecer a mistura até à temperatura ambiente e adi| cionou-se a água (200 ml). A solução aquosa foi extraída ' com acetato de etilo (2x300 ml), os extractos orgânicos foram h
t lavados com salmoura, seca dos (MgSO^) e evaporados. O comj posto em epígrafe foi obtido sob a forma de um óleo após cromatografia através de gel de sílica usando metanol a 2% em diclorometano.
1H RMN έ (CDClg)
3,3 (3H, s); 3,8-4,4 (4H, complexo); 6,5 (1H, t); 7,0 (2H, d);
7,8 (2H, d); 8,3 (2H, d); 9,9 (1H, s).
Preparação 6
2-/~N-Metil-N-(2-pirimidinil)amino7etanol
p Aqueceu-se até à temperatura de refluxo j
i e assim se manteve durante 3 horas uma mistura de 2-cloropij rimidina (10 g) e 2-metilaminoetanol em tetrahidrofurano seco (100 ml). A solução foi arrefecida, foi-lhe adicionada água (200 ml), a mistura foi extraída com diclorometano, os extractos orgânicos foram secados (MgSO^), filtrados e evaporados até à secura. O óleo residual foi usado na Preparação 5 sem purificação prévia.
1H RMN^(CDC13)
3,2 (3H, s); 3,5-3,9 (4H, m); 4,6 (1H, s, permutador com D2O); 6,4 (1H, t); 8,2 (2H, d).
I30Preparação 7
2-/~N-Metil-N-(2-/~4,5-dimetiltiazolil?)amino)etanol
'5 Aqueceu-se até a temperatura de refluxo e assim se manteve durante 20 horas, uma solução de 2-cloro:> -4,5-dimetiltiazole (13,2 g) e 2-metilaminoetanol (4Õ ml) em piridina (100 ml). Após arrefecimento, adicionou-se o óleo a água (300 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (3x200 ml). Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura (2x200 ml), secados (MgSO^), filtrados e evaporados até à secura dando origem ao composto em epigrafe que foi usado na Preparação p 14 sem purificação prévia.
I ΧΗ RMN & (CDC13) t
' 2,15 (3H, s); 2,20 (3H, s); 3,1 (3H, s); 3,4-3,9 (4H, m); ii 5,25 (1H, s largo, permutas com D2O).
I
-31Preparação 8
2-/ N-Metil-N-(2-tiazolil)amino7etanol
Preparou-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo a partir de 2-bromotiazole (15 g) e 2-metilaminoetanol (45 ml) por um processo análogo ao descrito j na Preparação 7.
’ή RMN u (cdci3) f 3,1 (3H, s); 3,4-3,9 (4H, m); 4,8 (1H, s largo, permutas j; com D20); 6,4 (1H, d); 7,0 (1H, d).
»
-32Preparação 9
2-/-N-Metil-N-(2-(4-feniltiazolil)amino7etanol
Preparou-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo a partir de 2-cloro-4-feniltiazole (13,5 g) e 2-metilaminoetanol (40 ml) por um processo análogo ao descrito na Preparação 7.
1H RMN<£(CDC13 )
3,15 (3H, s); 3,6-4,0 (4H, m); 4,6 (1H, s largo, permutas com D2O); 6,7 (1H, s); 7,2-7,9 (5H, complexo).
I
33Preparação 10
2-/ N-Metil-N-(2-(4-fenil-5-metiltiazolil)amino7etanol
N
CH /
OH
Preparou-se o composto em epigrafe sob a forma de um óleo a partir de 2-cloro-4-fenil-5-metiltiazole (18,9 g) e 2-metilaminoetanol (50 ml) por um processo'aná logo ao descrito na Preparação 7.
1H RMnJ(CDC13)
2,38 (3H, s); 3,0 (3H, s); 3,45-3,85 (4H, m); 5,1 (1H, s lar go, permutas com D2O); 7,1-7,7 (5H, complexo).
it h
-34Preparação 11
2-/ N-Metil-N-(2-(4-metil-5-feniltiazolil)amino7etanol
Preparou-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo a partir de 2-cloro-4-metil-5-feniltiazole (14,8 g) e 2-metilaminoetanol (40 ml) por um processo análogo ao descrito na Preparação 7.
1H RMN S (CDC13)
2,35 (3H, s); 3,1 (3H, s); 3,5-4,0 (4H, m); 5,1 (1H, s largo, permutas com D2O); 7,1-7,5 (5H, complexo).
i
-35Preparação 12
2-/-N-Metil-N-(2-(4-metiltiazolil))amino7etanol
CH.
N
Preparou-se o composto em epigr^fe mediante um processo análogo ao descrito na Preparação 7 e usou-se na etapa seguinte sem qualquer purificação prévia.
’έ RMN^>(CDC13) , 2,25 (3H, s); 3,1 (3H, s); 3,55-3,95 (4H, m); 4,9 (1H, s larj, go, permutas com D20); 6,1 (1H, s).
I
-36Preparação 13
2-/ N-Metil-N-/ 2-(5-feniloxazolil27amino7etanol
χ
Agitou-se a 50°C durante 10 minutos uma solução de 2-cloro-5-feniloxazole (8,3 g) e 2-metilaminoetanol (30 ml) a 50°C durante 10 minutos. Após arrefecimento adicionou-se o óleo a água (250 ml) e extraíu-se com acetato de etilo (2x150 ml). Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura (2x100 ml), secados (MgSO4) filtrados e evaporados até â secura dando origem ao composto em epigrafe (p.f. 73-75°C).
Ή RMN & (CDC13 ) i» ti |i h
u 'l
3,2 (3H, s); 3,6 (2H, t); 3,85 (2H, t); 3,9 (1H, s largo, permutas com E^O); 7,0 (1H, s); 7,2-7,55 (5H, complexo).
i
-37Preparação 14
4-/ 2- (Ν-Met il-N-(2- (4,5-dimetiltiazolil )amino ) etoxi)7benzaldeido
CHO
Preparou-se o composto em epígrafe ’ a partir de 2-/~N-metil-N-(2-(4,5-dimetiltiazolil)amino7etal· nol (13,2 g) e 4-fluorobenzaldeido (23,1 g) por um processo h análogo ao descrito na Preparação 5 1H RMN & (CDC13 )
2,15 (3H, s); 2,2 (3H, s); 3,18 (3H, s); 3,8 (2H, t);.4,3
P (2H, t); 7,0 (2H, d); 7,8 (2H, d); 10,0 (1H, s).
i;
38Preparação 15
4-/ 2-(N-Metil-N-(2-tiazolil)amino)etoxi7benzaldeido
CHO
Preparou-se o composto em epigrafe a partir de 2-/ N-metil-N-(2-tiazolil)amino7etanol (10,7 g ) e 4-fluorobenzaldeido (15,9 g) por um processo análogo ao descrito na Preparação 15.
Ή RMN á (CDC13)
3,15 (3H, s); 3,9 (2H, t); 4,4 (2H, t); 6,5 (1H, d); 7,0 jí (2H, d); 7,15 (1H, d); 7,8 (2H, d); 9,9 )1H, s).
Preparação 16
4-/ 2-(N-Metil-N-(2-(4-feniltiazolil)amino)etoxi) 7benzaldeido
CHO
Preparou-se o composto em epigrafe a partir de 2-/ N-metil-N-(2-(4-feniltiazolil))-amino7etaríol (16,1 g) e 4-fluorobenzaldeido (17,4 g) por um processo análogo ao descrito na Preparação 5.
1H RMN á (CDClg)
3,2 (3H, s); 3,95 (2H, t); 4,3 (2H, t); 6,7 (1H, s); 6,95-7,9 (9H, complexo); 9,9 (1H, s).
-40Preparação 17 ij
I i
X
4-/ 2-(N-metil-N-(2-(4-fenil-5-metiltiazolil)amino)etoxi7-benzaldeido
Preparou-se o composto em epígrafe 'a partir de 2-/ N-metil-N-(2-(4-fenil-5-metiltiazolil))amino7etanol (13 g) e 4-fluorobenzaldeido (9,8 g) por um processo semelhante ao descrito na Preparação 5.
Ή RMN (CDC13 )
2,35 (3H, s); 3,1 (3H, s); 3,8 (2H, t); 4,2 (2H, t); 6,85-7,8 (9H, complexo); 9,85 (1H, s).
' f.r
41Preparação 18
4-/“2-(N-Metil-N-{2-(4-metil-5-feniltiazolil)amino7etoxi)7-benzaldeido
í Preparou-se o composto em epigrafe a h partir de 2-/ N-metil-N-(2-(4-metil-5-feniltiazolil))amino7jj -etanol (13 g) e 4-fluorobenzaldeido (13 g) por um processo s análogo ao descrito na Preparação 5.
1H RMN a (CDC13)
2,36 (3H, s); 3,2 (3H, s); 3,9 (2H, t); 4,35 (2H, t); 7,05 (2H, d); 7,2-7,5 (5H, complexo); 7;85 (2H, d); 9,95 (1H, s).
42Preparação 19
4-/ 2-(N-Metil-N-(2-(4-metiltiazolil))amino)etoxi7benzaldeido
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 2-/ N-metil-N-(2-(4-metiltiazolil))amino7etanol (12 g) e 4-fluorobenzaldeido (14,3 g) por um processo análogo ao descrito na Preparação 5.
1H RMN & (CDC13 )
2,25 (3H, s); 3,2 (3H, s); 3,9 (2H, t) 4,3 (2H, t); 6,1 (1H, s); 7,05 (2H, d); 7,85 (2H, d); 9,95 (1H, s).
Preparação 20 -'·
4-/~2-(N-Metil-N-/~2-(5-feniloxazolil)_7amino)etoxi7benzaldeído
Preparou-se o composto em epigrafe 'a partir de 2-/ N-metil-N-(2-(5-feniloxazolil)amino)etanol (9,3 g) e 4-f luorobenzalcfeLdo (7,9 g) por um processo análogo ao descrito na Preparação 5.
1H RMN 6 (CDC13)
3,25 (3H, s); 3,85 (2H, t); 4,3 (2H, t); 6,95-7,6 (8H, complexo); 7,8 (2H, d); 9,9 (1H, s).
I r
Preparação 21
2-/ N-Metil-N-/ 2-(4,5-dimetiloxazolil)7amino7etanol
CH
CH
OH
Agitou-se a 120°c durante 40 minutos uma solução de 2-cloro-4,5-dimetiloxazole (5 g) e 2-metilaminoetanol (15 ml). Após arrefecimento adicionou-se o óleo a água (200 ml) e extraíu-se com diclorometano (3x200 ml).
Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura (2x100 ml), secados (MgSO^) filtrados e evaporados até à secura dando origem ao composto em epigrafe sob a forma de um sólido ceróso que foi usado na Preparação 22 sem purificação prévia.
1,95 (3H, s); 2,10 (3H, s); 3,05 (3H, s); 3,5 (2H, t); 3,8 (2H, t); 4,4 (1H, s largo, permutas com DgO).
Preparação 22
4-/ 2-(N-Metil-N-/ 2-(4,5-dimetiloxazolil27amino)etoxi7benzaldeido
Adicionou-se, em porções, hidreto de sódio (0,7 g; dispersão a 6% enólico) a uma solução agitada de 2-/ N-metil-N-/ 2-(4,5-dimetiloxazolil)amino7etanol (2,7 g) ;J em DMF (60 ml) sob uma atmosfera de azoto. Uma vez terminada a vigorosa reacção, adicionou-se 4-fluorobenzaldeido (2,9 g), aqueceu-se a mistura até 80°C e mantém-se assim durante
I 16 horas. Após arrefecimento, adicionou-se a mistura a água (400 ml). A solução aquosa foi extraída com éter dietílico i’ (3x250 ml). Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura (2x100 ml), secados (MgSO^), filtrados e evaporados até â p secura. O composto em epígrafe foi obtido sob a forma de um jí óleo após cromatograf ia do resíduo através de gel de sílica com metanol a 1% em diclorometano como eluente.
j 1H RMN é (CDC1-.)
1,95 (3H, s); 2,15 (3H, s); 3,15 (3H, s); 3,8 (2H, t); 4,25 (2H, t); 7,0 (2H, d); 7,9 (2H, d); 10,0 (1H, s).
Preparação 23
Éster 4-toluenossulfonílico de 2-(N-(2-benzoxazolil)-N-metilamino) etanol li
CH
Adicionou-se, em porções, cloreto de 4toluenossulfonilo (19,0 g) a uma solução de N-(2-benzoxazolil ) -N-metilaminoetanol (19,2 g) em piridina seca (100 ml) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas, adicionou-se a água (500 ml) e extraiu-se com diclorometano (3x250 ml). Os extractos combinados j foram lavados com ácido clorídrico 2M (3x250 ml), solução; saturada de bicarbonato de sódio (250 ml) e salmoura (250 ml),
H secados (MgSO.), filtrados e evaporados. O composto em epii1 j grafe foi obtido sob a forma pura após cristalização a partir de etanol (p.f. 119-121°C).
1H RMN <$ (DMSO-d,)
2,25 (3H, s); 3,05 (3H, s); 3,75 (2H, t); 4,35 (2H, t); 7,0-7,4 (6H, complexo); 7,70 (2H, d).
l‘
47Preparação 24
Éster metanossulfonílico de 2-(N-(2-benzoxazolil)-N-metilamino)etanol
i! Preparou-se o composto em epígrafe (p.f.
ί 97-98°C) a partir de N-(2-benzoxazolil)-N-metilaminoetanol (19,2 g) e cloreto de metanossulfonilo (11,5 g) mediante um processo semelhante ao descrito na Preparação 23.
1H RMN έ (CDC1-, )
2.90 (3H, s); 3,25 (3H, s); 3,7 (2H, t); 4,5 (2H, t);
6.90 - 7,4 (4H, complexo).
' -48Preparação 25
4-/ 2-(N-Metil-N-(2-benzoxazolil)amino)etoxi7benzaldeido
I Adicionou-se, em porções, sob agitação ji à temperatura ambiente e sob azoto, hidreto de sódio (60%, j| 2,4 g) a uma solução de 4-hidroxibenzaldeido (7,32 g) em dii; metilformamida seca (100 ml). Uma vez terminada a libertaj! ção de gás, adicionou-se gota a gota uma solução de éster 4I * j -toluenossulfonilico de 2-(N-metil-N-(2-benzoxazolil)amino)eta! nol (17,3 g) em dimetilformamida seca (100 ml). A mistura foi aquecida até 80°C e agitada a esta temperatura de um dia para o outro. Após arrefecimento, verteu-se a solução para j dentro de água gelada (1 litro), extraiu-se com acetato de etilo (3x500 ml) e os extractos combinados foram lavados com solução de hidróxido de sódio (2M; 500 ml) e salmoura (500 ml), secados (MgSO^), filtrados e evaporados. Obteve-se o composto em epigrafe (p.f. 96~98°C) sob a forma pura após cristalização a partir de etanol 1H RMN^(DMSO-dc ) í 6
3,25 (3H, s); 3,95 (2H, t); 4,40 (2H, t); 6,90-7,40 (6H, complexo); 7,85 (2H, d); 9,90 (1H, s).
49Preparação 26
4-/ 2-(N-Metil-N-(2-benzoxazolil)amino)etoxi7benzaldeido
Preparou-se o composto em epígrafe a j partir de éster metanossulfónilico de 4-hidroxibenzaldeido í (1,22 g) e 2-(N-metil-N-(2-benzoxazolil)amino)etanol (2,'7 g) por um processo semelhante ao descrito na Preparação 25.
Preparação 27
2-(2-Pirimidinilamino)etanol
Agitaram-se durante 2 horas a 140°C 2-cloropirimidina (5 g) e etanolamina (15 ml). Após arrefecimento, adicionou-se a mistura a água (200 ml) e extraiu-se continuamente com acetato de etilo (500 ml) durante 16 horas. O extracto orgânico foi secado (MgS04), filtrado e evaporado ate à secura. O composto em epigrafe foi obtido sob a forma de um sólido (p.f. 66°C), após cromatografia através de gel de sílica com metanol a 3% em diclorometano como eluente.
Ή RMN á (CDC13)
3,55 (2H, complexo); 3,8 (2H, t); 4,3 (1H, s largo, permutas com D20); 6,1 (1H, s largo, permutas com D2O); 6,55 (1H, t); 8,3 (2H, d).
I
Preparação 28
4-/2-(2-Pirimidinilamino)etoxi7benzaldeido
Adicionou-se hidreto de sódio (1,2 g; jl ! dispersão a 60% em óleo), em porções, a uma solução agitada de 2-(2-pirimidinilamino)etanol (4 g) em DMF (140 ml) sob ’ uma atmosfera de azoto. Uma vez terminada a vigorosa reac[ ção adicionou-se 4-fluorobenzaldeido (5,35 g), aqueceu-se a solução até 80°C e manteve-se assim durante 20 horas. Após arrefecimento adicionou-se a mistura a água (500 ml) e extraiu-se um éter dietílico (3x300 ml). Os extractos orgânijj cos foram lavados com salmoura (2x200 ml), secados (MgSO4), 1 filtrados e evaporados até á secura. A cromatografia do re, síduo através de gel de sílica com metanol a 2% em dicloroΪ metano como eluente deu origem ao composto em epigrafe que jl foi usado na etapa seguinte sem prévia purificação.
RMN έ (CDClg )
3.8 (2H, complexo); 4,2 (2H, t); 5,7 (1H, s largo, permutas com D20); 6,5 (1H, t); 7,0 (2H, d); 7,8 (2H, d); 8,3 (2H, d);
9.9 (1H, s).
'ii
--52Preparação 29
2-(N-(2-Benzotiazolil)-N-benzilamino)etanol
i il
I
Aqueceram-se conjuntamente 2-cloroben| zotiazole (13 g) e 2-(benzilamino)etanol (29 g) num recipienI te fechado até à temperatura de 120°C que foi mantida duranH te 20 horas. Após arrefecimento, dissolveu-se a mistura de í;
h reacção em acetato de etilo (200 ml) e lavou-se a solução ! com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (3x100 ml), água (3x100 ml) e salmoura (100 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se. Obteve-se o composto em epigrafe (p.f. 95-96°C, diclorometano/hexano).
1H RMN á (CDC13)
3,8 (4H, m); 4,5 (1H, s largo, permutas com 4,7 (2H, s);
6,9-7,7 (9H, complexo).
i ό
-53Preparação 30
4-(2-(Ν-(2-Benzotiazolil)-N-benzilamino)etoxi)benzaldeido
N \' s
CHO
Preparou-se o composto em epigrafe a partir de 2-(N-(2-benzotiazolil)-N-benzilamino)etanol (8,25 g) e 4-fluorobenzaldeido (3,6 g) por um processo análogo aó descrito na Preparação 22.
1H RMN^(CDC13)
4,0 (2H, t); 4,4 (2H, t); 4,9 (2H, s); 6,9-8,0 (13H, complexo); 10,0 (1H, s).
.χ
Preparação 31
4-/ 3-(N-Metil-N-(2-benzoxazolil)amino)propoxi7benzaldeido
νχ.-ϋ'
Preparou-se o composto em epigrafe a í partir de 3-/ (N-(2-benzoxazolil-N-metil)amino7propan-l-ol * (7,5 g) e 4-fluorobenzaldeido (6,78 g) por um processo análogo ao descrito na Preparação 22.
Ή RMnS(CDC13) ; 2,0-2,4 (2H, complexo); 3,2 (3H, s); 3,75 (2H, t); 4,2 (2H, i
{ t); 6,8-7,5 (6H, complexo); 7,8 (2H, d); 9,9 (1H, s).
-55Preparação 32
3-/“tN-(2-Benzoxazolil)-N-metil)amino7propan-l-ol
N
OH
Adicionou-se gota a gota 2-clorobenzoxazole (15,36 g) em tetrahidrofurano seco (50 ml) a uma mis tura de 3-N-metilaminopropan-l-ol (9,8 g) e trietilamina (20,2 g) em tetrahidrofurano seco (130 ml) sob agitação,e à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro evaporou-se o solvente. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (150 ml), lavado com água (3x100 ml), salmoura (150 ml), secado (MgSO^), filtrado e evaporado. Obteve-se o composto em epigrafe sob a forma de um óleo após cromatografia através de gel de sílica usando metanol a 2,5-3% em diclorometano como eluente.
1H RMN á (CDC13)
1,8-2,1 (2H, complexo); 3,2 (3H, s); 3,5-3,85 (4H, complexo) 4,3 (1H, s largo, permutas D3O); 6,8-7,5 (4H, complexo).
56Preparação 33
4-/ 2-(N-Metil-N-(2-piridil)amino)etoxi?benzaldeido
CHO
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etanol (8,9 g) e 4-fluorobenzaldeido por um processo semelhante ao descrito na Preparação 22.
1H RMN & (CDC13 )
I 3,2 (3H, s); 3,8 (2H, t); 4,2 (2H, t); 6,4 (2H, t); 6,9 (2H, ’ d); 7,3 (1H, complexo); 7,75 (2H, d); 8,15 (1H, d); 9,9 (1H, ί s ).
i
Exemplo 1
5-(4-/ 2-(N-Metil-N-(2-benzotiazolil) amino)etoxi7benzil )-2,4-tiazolidinodiona
Reduziu-se 5-(4-/_2-(N-metil-N-(2-benzotiazolil )amin o ) et oxijbenzilideno )-2,4-tiazolidinona (2g) em 1,4-dioxano seco (70 ml) sob hidrogénio, na presença de paíadio a 10% sobre carbono (3 g), à temperatura ambiente e sob pressão atmosférica até cessar o consumo de hidrogénio.
A solução foi filtrada através de terra diatomácea, o filtro foi exaustivamente lavado com dioxano e os filtrados combinados foram evaporados até â secura sob vácuo. O composto em epigrafe (p.f. 167-8°C) foi obtido após cristalização a partir de metanol.
1H RMN 6 (DMSO dr) f 6 i — .........—......
!r >' 2,9-3,4 (2H, complexo); 3,25 (3H, s); 3,9 (2H, complexo);
4,25 (2H, complexo); 4,8 (1H, complexo); 6,8-7,75 (8H, comh plexo); 12,0 (1H, s, permutas com D20).
h i’
Exemplo 2
5-(4-/~2-(N-Metil-N-(2-benzotiazolil)amino)etoxi7benzilideno)-2,4-tiazolidinodiona o
Manteve-se em ebulição, à temperatura de refluxo, durante 2 horas, num aparelho Dean e Stark uma solução de 4-/ 2-(N-metil-N-(2-benzotiazolil)amino)etoxi7benzãldeido (1,9 g) e 2,4-tiazolidinodiona (0,8 g) em tolueno (100 ml) contendo uma quantidade catalítica de acetato de piperidinio. A mistura foi arrefecida e filtrada e o sólio filtrado foi secado dando origem ao composto em epígrafe (p.f. 219°C).
1H RMN ò (DMSO - dc)
O
3,2 (3H, s); 3,9 (2H, t); 4,35 (2H, t); 6,8 - 7,7 (10H, complexo).
Exemplo 3
Hemi-hidrato de 5-(4-/“2-(N-metil-N-(2-benzoxazolil)amino)etoxi7benzil)-2,4-tiazolidinodiona
Reduziu-se 5- (4-/-2- (N-metil-N-.( 2-benzoxazolil ) amino)etoxi7benzilidino)-2,4-tiazolidinodiona'(1,5 g) em 1,4-dioxano seco (80 ml) sob hidrogénio, na presença de paládio à 10% sobre carbono (2 g) à temperatura ambiente e sob pressão atmosférica até cessar o consumo de hidrogénio. A solução foi filtrada através de terra diatomácea, o filtro foi lavado exaustivamente com dioxano e os filtrados combinados foram evaporados até á secura sob vácuo. Obteve-se o composto em epigrafe (p.f. 147-9°C) após cristalização a partir de metanol.
1H RMN á (DMSO-d,+D„O)
U Z
3,1-3,5 (2H, complexo); 3,3 (3H, s); 3,95 (2H, complexo); 4,25 (2H, complexo); 4,5 (1H, complexo); 6,8-7,3 (8H, complexo ).
Exemplo 4
5-(4-/ 2-(N-Metil-N-(2-benzoxazolil)amino)etoxi7benzilideno-2 ,4-tiazolidinodiona
Manteve-se a temperatura de refluxo durante 2 horas num aparelho Dean e Stark uma solução de 4—/—2— -(N-metil-N-(2-benzoxazolil)amino)etoxi7benzaldeido (1,6 g) e 2,4-tiazolidinodiona (0,63 g) em tolueno (100 ml) contendo uma quantidade catalítica de acetato de piperidínio. Arrefeceu-se a mistura e filtrou-se obtendo-se o composto em epigrafe (p.f. 227-9°C).
1H RMN á (DMSO-d,)
3,20 (3H, s); 3,90 (2H, t); 4,30 (2H, t); 6,9 - 7,75 (10H, complexo).
I:
Exemplo 5
5-(4-/~2-(N-Metil-N-(2-pirimidinil)amino)etoxi7benzil)-2,4-tiazolidinodiona
NH
Reduziu-se 5-(4-/~2-(N-Metil-N-(2-pirimidinil )amino ) etoxi7benzilideno ) -2 , 4-tiazolidinodiona (2,4 g) em 1,4-dioxano seco (150 ml) sob hidrogénio, na presença de paladio a 10% sobre carbono (3 g), até cessar o consumo de hidrogénio. A solução foi filtrada através de terra diatomácea, o filtro foi lavado exaustivamente com dioxano e os filtrados combinados foram evaporados até à secura sob vácuo. Obteve-se o composto em epigrafe (p.f. 150-51°C) após cristalização a partir de metanol.
2,9-3,4 (2H, complexo2); 3,2 (3H, s); 3,9 (2H, complexo);
4,2 (2H, complexo); 4,9 (1H, complexo); 6,6 (1H, t); 6,9 (2H, d); 7,2 (2H, d); 8,4 (2H, d); 12,0 (1H, s largo, permutas com £>2°) ·
Exemplo 6
5-(4-/ 2-(N-Metil-N-(2-pirimidinil)amino)etoxi7benzilideno)-2,4-tiazolidinodiona
NH
Manteve-se durante 2 horas à temperatura de refluxo num aparelho Dean e Stark uma solução de 4-/72-(N-metil-N-(2-pirimidinil)amino)etoxi7benzaldeido (1,7 g) e 2,4-tiazolidinodiona (0,7 g) em tolueno (100 ml) contendo uma quantidade catalítica detacetato de piperidinio. A mistura foi arrefecida e filtrada obtendo-se o composto em epigrafe (p.f. 189-90°C).
H RMN à (DMSO-dg + D2O)
3,2 (3H, s); 3,7-4,4 (4H, complexo); 6,6 (1H, t); 7,1 (2H, d), 7,5 (2H, d); 7,7 (1H, s); 8,4 (2H, d).
Exemplo 7
5-(4-/ 2-(N-Metil-N-/ 2-(4,5-dimetiltiazolil)7amino)etoxi7benzil)-2,4-tiazolidinodiona
Dissolveu-se 5-(4-/~2-(N-Metil-N-/_2-(4,5-dimetiltiazolil27amino)etoxi7benzilideno-2,4-tiazolidi nodiona (1,6 g) numa mistura de metanol (50 ml) e dioxano (50 ml). Adicionou-se limalha de magnésio (1,5 g) e agitou-se a solução até já não se observar efervescência. A mistura foi adicionada a água (300 ml), acidificada (HC1 2M) para dar origem a uma solução, neutralizada (solução saturada de NaHCO^), filtrada e secada. O sólido foi· dissolvido em dioxano (100 ml), adsorvido sobre sílica (20 g) e o composto em epigrafe (p.f. 177°C; MeOH) foi obtido após cromatografia através de gel de sílica com dioxano a 5% em diclorometano como eluente.
1H RMN á (DMSO-dc)
2,05 (3H, s); 2,15 (3H, s); 3,0 (3H, s); 3,0-3,4 (2H, comple xo); 3,8 (2H, t); 4,2 (2H, t); 4,85 (1H, complexo); 6,9 (2H, d); 7,1 (2H, d); 12,0 (1H, s largo, permutas com I^O).
Exemplo 8
5-(4-/~2-(N-Metil-N-/-2-(4,5-dimetiltiazolil)amino)etoxi7benzilideno)-2,4-tiazolidinodiona
Obtem-se o compsoto em epigrafe (p.,f. 175°C) por um processo análogo ao descrito no Exemplo 4.
1H RMN £ (DMSO-dg)
2,0 (3H, s); 2,1 (3H, s); 3,0 (3H, s); 3,7 (2H, t); 4,25 (2H, t); 7,1 (2H, d); 7,55 (2H, d); 7,75 (1H, s); 12,0 (1H, s largo, permutas com ^O).
Exemplo 9
5-(4-/~2-(N-Metil-N-(2-tiazolil)amino)etoxi7benzil7-2,4-tiazolidinodiona
Obteve-se o composto em epigrafe (p.f. 186°C; MeOH) por um processo anáogo ao descrito no Exemplo
7.
’ή RMN J (DMSO-dg)
3,0-3,4 (2H, complexo); 3,1 (3H, s); 3,8 (2H, t); 4,2 (2H, t); 4,85 (1H, complexo); 6,7-7,3 (6H, complexo); 12,0 (1H, s, largo, permutas com D20).
i
-66Exemplo 10
5—(4—/-2—(N-Metil-N-(2-tiazolil)amino)etoxi7benzilideno)-2,4-tiazolidiodiona
Obteve-se o composto em epigrafe (p.f 212°C) por um processo análogo ao descrito no Exemplo 4.’ 1H RMN tí (DMSO-d,)
3,1 (3H, s); 3,85 (2H, t); 4,3 (2H, t); 6,75 (1H, d); 7,1-7,3 (3H, complexo); 7,6 (2H, d); 7,75 (1H, s);12,0 (1H, s largo, permutas com D2O).
Exemplo 11
5-/ 4-(2-(N-Metil-N-(2-(4-feniltiazolil))amino)etoxi)benzil7-2, 4-tiazolidinodiona
Obteve-se o composto em epigrafç sob a forma de uma espuma (p.f. 62-65°C) a partir de 5-/~4-(2-(N-Metil-N-(2-(4-feniltiazolil)amino)etoxi)benzilideno7-2,4-tiazolidinodiona (1,6 g) por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 7.
1H RMN (DMSO-dc )
3,15 (3H, s); 3,0-3,4 (2H, complexo); 3,9 (2H, t); 4,25 (2H, t); 4,85 (1H complexo); 6,9 (2H, d); 7,1-7,45 (6H, complexo); 7,85 (2H, d); 12,0 (1H, s largo, permutas com D2O).
Exemplo 12
5-(4-/“2-(N-metil-N-(2-(4-feniltiazolil)amino)etoxi7benzilidi eno ) -2 ,4-tiazolidinodiona
Preparou-se o composto em epigrafe (p.f 134°C) a partir de 4-/ 2-(N-metil-N-(2-(4-feniltiazolil))ami no )etoxi7benzalfei.do mediante um processo semelhante ao descrito no Exemplo 4.
1H RMN á (DMSO-dc)
3,2 (3H, s); 3,9 (2H, t); 4,35 (2H, t); 7,1-7,95 (11H, complexo); 12,0 (1H, s largo, permutas com D2O).
Exemplo 13
5-(4-/ 2-(N-Metil-N-/ 2-(4-fenil-5-metiltiazolil)7amino)etoxi7)benzil)-2,4-tiazolidinodiona
Obteve-se o composto em epigrafê sob a forma de uma espuma (p.f. 60-62°C) por um processo análogo ao descrito no Exemplo 7.
1H RMN & (DMSO-d,)
2,35 (3H, s); 3,1 (3H, s); 3,0-3,4 (2H, complexo); 3,8 (2H, t); 4,2 (2H, t); 4,85 (1H, complexo); 6,9 (2H, d); 7,2 (2h, d); 7,25-7,5 (3H, complexo); 7,65 (2H, d); 12,0 (1H, s largo, permutas com i^O);
-70Exemplo 14
5-(4-/~2-(N-Metil-N-/ 2-(4-fenil-5-metiltiazolil)7amino)eto xi7benzilideno-2,4-tiazolidinodiona
Preparou-se o composto em epigrafe a partir de 4-/ 2-(N-metil-N-/~2-(4-fenil-5-metiltiazolil)7amino)etoxi7benzaldeido mediante um processo semelhante ao descrito no Exemplo 4 e usou-se no Exemplo 13 sem prévia pu rificação.
1H RMN c> (DMSO-d,.)
2,4 (3H, s); 3,1 (3H, s); 3,8 (2H, t); 4,35 (2H, t); 7,1-7,75 (10H, complexo); 12,0 (1H, s largo, permutas com d20).
Exemplo 15
5-(4-/ 2-(N-metil-N-/~2-(4-metil-5-feniltiazolil) 7amino)etoxi7benzil)-2, 4-tiazolidinodiona
Preparou-se o composto em epígrafe (p.f. 174°C, MeOH) a partir de 5-(4-/-2-(N-metil-N-/“2-(4-metil-5-f eniltiazolil)7amino )etoxi7benzilideno )-2,4-tiazolidinodiona por um processo análogo ao descrito no Exemplo 7.
1H RMN á (DMSO-dc)
2,3 (3H, s); 3,0-3,4 (2H, complexo); 3,15 (3H, s); 3,85 (2H, t); 4,25 (2H, t); 4,85 (1H, complexo); 6,95 (2H, d); 7,2 (2H, d); 7,45 (5H, complexo); 12,0 (1H, s largo, permutas com *
Exemplo 16
5-(4-/~2-(N-Metil-N-/~2-(4-metil-5-feniltiazolil) 7amino)etoxi7benzilideno)-2,4-tiazolidinodiona
Preparou-se o composto em epigrafe a partir de 4-/ 2-(N-metil-N-/~2-(4-metil-5-feniltiazoliljyamino)etoxi7benzaldeido por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 4 e usou-se no Exemplo 15 sem prévia purificação.
RMN <á> DMSO-dg )
2,3 (3H, s); 3,1 (3H, s); 3,85 (2H, t); 4,35 (2H, t); 7,15“7,75 (10H, complexo); 12,0 (1H, s largo, permutas com E^0)·
-73Exemplo 17
5-(4-/ 2-(N-Metil-N-/ 2-(4-metiltiazolil) 7amino)etoxi7benzil)-2,4-tiazolidinodiona
Preparou-se o composto em epigrafe a partir de 5-(4-/ 2-(N-metil-N-/ 2-(4-metiltiazolil27eto£i7benzilideno)-2,4-tiazolidinodiona sob a forma de uma espuma (p.f. 121°C) mediante um processo semelhante ao descrito no Exemplo 7.
1H RMN & (DMSO-dg)
2,1 (3H, s); 3,0-3,4 (2H, complexo); 3,1 (3H, s); 3,75 (2H, t); 4,15 (2H, t); 4,85 (1H, complexo); 6,3 (1H, s); 6,9 (2H, d); 7,2 (2H, d); 12,0 (1H, s largo, permutas com ^O).
74V.
Exemplo 18
5-(4-/ 2-(N-Metil-N-/ 2-(4-metiltiazolil)7amino)etoxi7benzilideno)-2,4-tiazolidinodiona
Preparou-se o composto em epigrafe a partir de 5-(4-/ 2-(N-metil-N-/ 2-(4-metiltiazolil) 7amino)etoxi7benzaldeido por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 4 e usou-se no Exemplo 17 sem prévia purificação.
1H RMN è (DMSO-dc)
O
2,1 (3H, s); 3,1 (3H, s); 3,85 (2H, d); 4,3 (2H, d); 6,3 (1H, s); 7,15 (2H, d); 7,6 (2H, d); 7,75 (1H, s); 12,0 (1H, s largo, permutas com D^O).
Exemplo 19
5-/ 4-(2-N-Metil-N-/ 2-(5-feniloxazolil)_7amino)etoxi)benzil7-2,4-tiazolidinodiona
Preparou-se o composto em epigrafe (p.f. 200°C; MeOH) a partir de 5-/ 4-(2-(N-metil-N-/~2-(5-feniloxazolil) 7amino)etoxi)benzilideno7-2,4-tiazolidinodiona por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 7.
1H RMN á (DMSO-d,)
3,0-3,4 (2H, complexo); 3,15 (3H, s); 3,8 (2H, t); 4,2 (2H, t); 4,85 (1H, complexo); 6,9 (2H, d); 7,1-7,4 (6H, complexo); 7,5 (2H, d); 12,0 (1H, s largo, permutas com D2O):
-76Exemplo 20
5-(4-/ 2-(N-Metil-N-/~2-(5-feniloxazolil) 7amino)etoxi7benzilideno)-2, 4-tiazolidinodiona
Preparou-se o composto em epigrâfe (p.f 191°C ) a partir de 4-/ 2-(N-metil-N-/2-(5-f eniloxazolií_)7amino)etoxi7benzaldeido por um processo análogo ao descrito no Exemplo 4.
1H RMN (DMSO-d,)
3,2 (3H, s); 3,8 (2H, t); 4,35 (2H, t); 7,1-7,7 10H, complexo); 7,8 (1H, s); 12,0 (1H, s largo, permutas com D20).
77Exemplo 21
5-(4-/ 2-(N-Metil-N-/ 2-(4,5-dimetiloxazolil7amino)etoxi7benzil)-2,4-tiazolidinodiona
Reduziu-se 5-(4-/~2-(N-metil-N-/“2-(4,5 -dimetiloxazolil)_7amino)etoxi7benzilideno7-2,4-tiazôlidinodiona (1,2 g) em 1,4-dioxano seco (100 ml) sob hidrogénio na presença de paládio a 10% sobre carbono (2,5 g) até cessar o consumo de hidrogénio. A solução foi filtrada através de terra diatomácea, o filtro foi lavado exaustivamente com dioxano e os filtrados combinados foram evaporados até á secura sob vácuo. O compcsto em epigrafe foi obtido sob a forma de uma espuma (p.f. 53-54°C) após cromatografia através de gel de sílica com metanol a 1% em diclorometano.
1H RMN3 S (DMSO-dg)
1,85 (3H, s); 2,05 (3H, s); 3,0 (3H, s); 3,0-3,4 (2H, complexo); 3,65 (2H, t); 4,1 (2H, t); 4,85 (1H, complexo); 6,85 (2H, d); 7,15 (2H, d); 12,0 (1H, s largo, permutas com D2O).
Exemplo 22
5-(4-/~2-(N-Metil-N-/-2-(4,5-dimetiloxázolil) 7amino)etoxi7benzilideno)-2,4-tiazolidinodiona
Preparou-se o composto em epigráfe (amolece a 149°C) mediante um processo semelhante ao descrito no Exemplo 4.
•’ή RMN á (DMSO-dr)
1,85 (3H, s); 2,05 (3H, s); 3,0 (3H, s); 3,7 (2H, t); 4,25 (2H, t); 7,1 (2H, d); 7,5 (2H, d); 7,75 (1H, s); 12,0 (1H, s largo, permutas com
Exemplo 23
5-(4-(2-(2-Pirimidinilamino)etoxi)benzil7-2,4-tiazolidinodiona
Agitou-se uma mistura de 5—/—4—(2—(2— -pirimidinilamino)etoxi)benzilideno7-2,4-tiazolidinodiona (3 g) e paládio a 10% sobre carbono (9 g) em DMF (70,ml) sob uma pressão de 200 psi de hidrogénio até cessar o consumo de hidrogénio. A mistura foi filtrada através de terra diatomácea e o filtro foi exaustivamente lavado com DMF. Os filtrados combinados foram evaporados até à secura e o composto em epigrafe (p.f. 173°C) foi obtido após recristalização a partir de metanol.
1H RMN c) (DMSO-dg)
3,0 - 3,4 (2H, complexo); 3,65 (2H, complexo); 4,1 (2H, t);
4,85 (1H, complexo); 6,6 (1H, t); 6,85 (2H, d); 7,15 (2H, d) 7,25 (1H, t, permutas com D2O); 8,3 ^2H' 12,0 (1H, s lar go, permutas com D2O).
Exemplo 24
5-/-4-(2-(2-Pirimidinilamino)etoxi)benzilideno7-2, 4-tiazodinodiona
Obteve-se o composto em epigrafe (p.f. 234°C) a partir de 4-/ 2-(2-pirimidinilamino)etoxi7benzaldei do e 2,4-tiazolidinodiona por um processo análogo ao descrito no Exemplo 6.
1H RMN é (DMSO-d,) o
3,65 (2H, complexo); 4,2 (2H, t); 6,6 (1H, t); 7,0-7,6 (5H, complexo, um protão permuta com D2O); 7,7 (1H, s); 8,3 (2H, d); 12,0 (1H, s largo, permutas com D2O).
Exemplo 25
5-(4-/-2-(N-Acetil-N-(2-pirimidinil)amino)etoxi7benzil )-2,4-tiazolidinodiona
Manteve-se à temperatura de refluxo durante 3 horas uma solução agitada de 5-/~4-(2-(2-pirimidinilamino)etoxi)benzil7-2,4-tiazolidinodiona (800 mg).em anidrido acético (15 ml) e 1,4-dioxano (5 ml). Após arrefecimento adiciona-se a mistura a água (300 ml), neutralizou-se (bicarbonato de sódio) e extraiu-se com diclorometano (3x200 ml). Os extractos foram lavados com salmoura (100 ml), seca dos (MgSO^), filtrados e evaporados até à secura. A cromatografia do óleo residual através de gel de sílica com diclo rometano como eluente deu origem ao composto em epigrafe (p.f. 137°C).
H RMN ô (DMSO-dc) o
2,3 (3H, s); 2,93,4 (2H, complexo); 4,15 (2H, t); 4,35 (2H, t); 4,85 (1H, complexo); 6,7 (2H, d); 7,1 (2H, d); 7,35 (1H, t); 8,8 (2H, d); 12,0 (1H, s largo, permutas com D2O).
Exemplo 26
5-(4-(2-(N-(2-Benzotiazolil)-N-benzilamino)etoxi)benzilideno )-2,4-tiazolidinodiona
Dissolveram-se em tolueno (200 ml) contendo piperidina (0,2 ml) e ácido benzóico (0,2 g), aqueceram-se até à temperatura de refluxo e mantiveram-se ? essa temperatura durante 4 h num aparelho Dean e Stark 4-(2-(N-(2-benzotiazolil)-N-benzilamino)etoxi)benzaldeido (3 g) e 2,4-tiazolidinodiona (1 g). Após arrefecimento, a solução foi concentrada sob vácuo até o seu volume se reduzir a 50% do inicial e o composto em epigrafe, que cristalizou, foi recolhido por filtração e secado sob vácuo (p.f. 185-188°C) e usado no Exemplo 27 sem prévia purificação.
1H RMN S (DMSO-d,) 6
4,0 (2H, t); 4,4 (2H, t); 4,9 (2H, s); 7,1-7,9 (14H, complexo); 12-13 (1H, s largo, permutas com D2O);
Exemplo 27
5-(4-(2-(N-(2-Benzotiazolil)-N-benzilamino)etoxi)benzil7-2,4-tiazolidinodiona
Hidrogenou-se 5-(4-(2-(N-(2-benzotiazolil)-N-benzilamino)etoxi)benzilideno)-2,4-tiazolidinodiona (2,4 g) em dioxano (150 ml) na presença de palásio a 10% sobre carbono (4,8 g) durante 3 h à temperatura ambiente e sob pressão atmosférica. Adicionou-se nova porção de catalisador (2,4 g) e prosseguiu-se a hidrogenação durante um tempo total de 20 h. A mistura foi filtrada através de terra diatomácea e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cromatografado através de gel de sílica com metanol a 3% em diclorometano como eluente obtendo-se o composto em epigrafe sob a forma de uma espuma.
1H RMnS(CDC13)
3,1 (1H, dd); 3,4 (1H, dd); 4,0 (2H, t); 4,25 (2H, t); 4,5 (1H, dd); 4,9 (2H, s); 6,8-7,6 (13H, m); 8,3 (1H, s largo, permutas com D2O).
Exemplo 28
5-(4-/ 3-(N-Metil-N-(2-benzoxazolil)amino)propoxi7benzil)-2,4-tiazolidinodiona
Preparou-se o composto em epigrafe (p.f. 171-3°C; etanol) a partir de 5-(4-/-3-(N-metil-N-(2-benzoxazolil )amino)propoxi7benzilideno)-2,4-tiazolidinodiona por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 1.
1H RMN & (DMSO-d-)
2,0-2,35 (2H, complexo); 2,9-3,6 (2H, complexo); 3,2 (3H, s); 3,7 (2H, t); 4,2 (2H, t); 4,9 (1H, complexo); 6,8-7,4 (8H, complexo); 12-12,5 (1H, s largo, permtas com E^O).
i
Exemplo 29
5-(4-/~3-(N-Metil-N-(2-benzoxazolil)amino)propoxi7benzilideno )-2,4-tiazolidinodiona
Preparou-se o composto em epigrâfe (p.f 202-204°C) a partir de 4-/~3-(N-metil-N-(2-benzoxazoliljamino )propoxi7benzaldeido (5,3 g) e 2,4-tiazolidinodiona (2,2 g) por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 4.
Ή RMN (DMSO-a,) o
2,0-2,35 (2H, complexo); 3,15 (3H, s); 3,7 (2H, t); 4,2 (2H, t); 7,0-7,7 (8H, complexo); 7,8 (1H, s); 12,0 (1H, s largo, permutas com D2O).
Exemplo 30
5-(4—/-2—(N-Metil-N-(2-piridil)amino)etoxi7benzil)-2,4-tiazolidinodiona
Obteve-se o composto em epigrafe (p.f. 153-5°C; MeOH) a partir de 5-(4-/-2-(N-metil-N-(2-piridil) amino)etoxi7benzilideno)-2,4-tiazolidinodiona por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 1.
’ή RMN DMSO-d, ) 6
2,9-3,4 (2H, complexo); 3,1 (3H, s); 3,9 (2H, t); 4,15 (2H, t); 4,8 (1H, complexo); 6,5-6,85 (2H, complexo); 6,8 (2H, d); 7,2 (2H, d); 7,5 (1H, complexo); 8,1 (1H, d); 12,05 (1H, s largo, permutas com D2O).
I ’ ' * r- s-
Exemplo 31
5-(4-/ 2-(N-Metil-N-(2-piridil)amino)etoxi7benzilidenο )-2 ,4-tiazolidinodiona
Obteve-se o composto em epigrafe (p.f 177-9°C) a partir de 4-/ 2-(N-metil-N-(2-piridil )amino )e'to xijbenzaldeido (3,2 g) e 2,4-tiazolidinodiona (1,1 g) por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 4.
RMN & (DMSO-D2O)
3,1 (3H, s); 3,9 (2H, t); 4,2 (2H, t); 6,4-7,5 (7H, comple xo); 7,7 (1H, s); 8,1 (1H, d).
Demonstração da eficácia dos compostos
Ratos obesos, teste de tolerância à glucose oralmente administrada
Alimentaram-se ratos obesos (ob/ob) C57bl/6 com oxóide em pó. Passada uma semana os ratos ou continuaram a ter uma dieta de oxóide em pó ou foram alimentados com óxoide em pó o composto a testar. Passados 8 dias j; todos os ratos foram submetidos a um jejum de 5 dias antes de lhes ser administrada por via oral uma dose de glucose (3 g/kg). Realizaram-se colheitas de amostras de sangue 0,45, 90 e 135 minutos após a administração de glucose. A análise do sangue forneceu os resultados abaixo indicados sob a forma de redução percentual da área sob a curva de glucose existente no sangue sendo os grupos tratados com o composto a testar comparados com os grupos de controlo. Usaram-se 7 ratos em cada tratamento.
EXEMPLO Νθ
NIVEL NA DIETA (ymol kg-1 de DIETA)
REDUÇÃO DA AREA SOB A CURVA DE GLUCOSE NO SANGUE (%)
1 | 100 | 51 |
2 | 300 | 30 |
3 | 10 | 39 |
4 | 300 | 30 |
5 | 100 | 40 |
7 | 50 | 47 |
9 | 100 | 58 |
11 | 100 | 34 |
13 | 100 | 37 |
15 | 100 | 39 |
17 | 100 | 34 |
19 | 30 | 22 |
21 | 30 | 33 |
24 | 30 | 15 |
25 | 30 | 19 |
27 | 300 | 56 |
29 | 300 | 32 |
Toxicologia
Não se observaram efeitos tóxicos em qualquer dos compostos do presente invento em qualquer dos testes atrás mencionados.
Claims (11)
- REIVINDICAÇÕES lã. - Processo para a preparação de um composto de fórmula (I):!!ou de uma sua forma tautomérica e/ou de um seu sal farmacêuli ticamente aceitável e/ou de um seu solvato farmacêuticamente j! aceitável em que:i : A' representa um grupo heterociclico aromático substituído >! ou não substituído;i í R' representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo acilo, um grupo aralquilo, em que a fracção arilo pode ser substituída ou não substituída, ou um grupo arilo substituído ou não substituído;il hh 2 3 ,23R e R representam cada um hidrogénio, ou R e R em conjunto representam uma ligação;iA. representa um anel benzeno tendo na totalidade até 5 substítuintes; e n representa um número inteiro compreendendo entre 2 e 6; caracterizado por compreender:-91a) a reacção de um composto de fórmula (III):0 (III)
- 2 3 2 em que R , R e A são definidos tal como o foram para a fórmula (I) e Ra é uma fracção que se pode converter numa fracção de fórmula (f):R1 j A^N-ÍCÍ^n-O (f) i1 i em que R , A e n são definidos tal como o foram para a fór2 mula (I) com um reagente apropriado capaz de converter R na \ referida fracção (f); ou ib) a reacção de um composto de fórmula (VIII) !!if (VIII) em que R , A , A e n são definidos tal como o foram para a fórmula (I), com 2,4-tiazolidinodiona; e, em seguida, caso seja necessário, efectuar um ou mais dos seguintes passos fa-92cultativos;(i) conversão de um composto de fórmula (I) num outro composto de fórmula (I);(ii) preparação de um sal farmacêuticamente aceitável do composto de fórmula (I) e/ou de um seu solvato farmacêuticamente aceitável.2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto em que A representa um grupo heterocíclico aromático de anel simples ou condensado, substituido ou não substituido, compreendendo até 4 hetero átomos no anel seleccionados entre oxigénio, enxofre ou azoto.
- 3ã. _ Processo de acordo com as'reivindicações 1 ou 2 , caracterizado por se preparar um composto em que A1 representa uma fracção de fórmula (a), (b) ou (c):
- 4 5 em que R e R representam cada um independentemente um do outro um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um grupo 4 5 arilo substituido ou não substituido, ou quando R e R estão 4 5 cada um ligados a um átomo de carbono, então R e R em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados formam um4 5 benzeno em que cada átomo de carbono representado por R e R em conjunto podem ser substituídos ou não substituídos; e em que na fracção de fórmula (a)-93X representa oxigénio ou enxofre.4ã. - Processo de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por se preparar um composto em que4 5R e R cada um, independentemente um do outro representam hidrogénio , alquilo ou um grupo fenilo substituido ou não substituido.
- 5§. - Processo de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por se preparar um composto em que4 5R e R em conjunto representam uma fracção de fórmula (d):(d)
- 6 7Ϊ em que R e R representam cada um, independentemente um do ( outro, hidrogénio, halogénio, ou alquilo ou alcoxi, substii tuidos ou não substituídos.I 6^. _ Processo de acordo com a reivinI!•i dicação 5 caracterizado por se preparar um composto em que 6 7R e R representam ambos hidrogénio.
- 7a. _ Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por se preparar 2 um composto em que A representa uma fracção de fórmula (e) (e) *8
- 8 9 em que R e R representam cada um, independentemente um do outro, hidrogénio, halogénio, ou alquilo ou alcoxi, substituídos ou não substituídos.8ã. - Processo de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por se preparar um composto em que8 9R e R representam cada um hidrogénio.í
- 9ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto de fórmula (II) íi (II) !; ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmacêuticameni;ji te aceitável, e/ou um seu solvato farmacêuticamente aceitá>; 112 3 í vel em que A , R , R , R e n são tal como foi referido para h z 8 9 r a fórmula (I) na reivindicação 1 e R e R são tal como foi i referido para a fórmula (e) na reivindicação 7.í; πlOê. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por se preparar um composto em que n representa um número inteiro 2 ou 3.llã. - Processo de acordo com qualquer I uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por se preparar .χ χ' um composto em que representa um grupo metilo.• f i!h
- 12§. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto seleccionado entre o grupo constituído por:5-(4-/ 2-(N-metil-N-(2-benzotiasolil)amino)etoxi7benzil)-2,4-tiazolidinodiona;5-(4-/”2-(N-metil-N- (2-benzotiazolil)amino)etoxi7benzilideno)-2,4-tiazolidinodiona;5—(4—/“2—(N-metil-N-(2-benzoxazolil)amino)etoxi7benzil)-2,4-tiazolidinodiona;5 - (4-/~2 - (N-metil-N- (2-benzotiazolil )amino )etoxi7benzilideno)-2 ,4-tiazolidinodiona;5-(4-/~2-(N-metil-N-(2-pirimidinil)amino)etoxi7benzil)-2,4-tiazolidinodiona;5-(4-/~2-(N-metil-N-(2-pirimidinil)amino)etoxi7benzilideno)-2,4-tiazolidinodiona;5—(4—/~2—(N-metil-N-/2-(4,5-dimetiltiazolil7amino)etoxi7benzil)-2,4-tiazolidinodiona;5-(4-/“2-(N-metil-N-/”2-(4,5-dimetiltiazolil)_7amino)etoxi7benzilideno)-2,4-tiazolidinodiona;5-(4-/~2-(N-metil-N-2-tiazolil)amino)etoxi7benzil)-2,4-tiazolidinodiona ;5-(4-/~2-(N-metil-N-(2-tiazolil)amino)etoxi7benzilideno)-2,4-tiazolidinodiona;5-/-4-(2-N-metil-N-(2-(4-feniltiazolil))amino)etoxi)benzil7-2,4-tiazolidinodiona;5-(4-/”2-(N-metil-N-(2-(4-feniltiazolil)amino)etoxi7benzilideno)-2,4-tiazolidinodiona;5- (4-/-2-(N-met il-N-/~2- (4-f enil-5-metiltiazolil) 7amino )etoxi7benzil)-2,4-tiazolidinodiona;5 - (4-/~2- (N-metil-N-/~2- (4-f enil-5-met iltiazolil7amino ) etoxi.7benzilideno)-2,4-tiazolidinodiona;5-(4-/-2-(N-metil-N-/-2-(4-metil-5-feniltiazolil7amino)etoxi7~ benzil)-2,4-tiazolidinodiona;5-(4-/- 2-(N-metil-N-/- 2-(4-metil-5-feniltiazolil) 7amino)eto-96- xi7benzilideno)-2,4-tiazolidinodiona;5—(4—/—2—(N-metil-N-/~2-(4-metiltiazolil)_7amino)etoxi7benzil)-2,4-tiazolidinodiona;5-(4-/~2-(N-metil-N-/~2-(4-metiltiazolil)amino)etoxi7benzilideno)-2,4-tiazolidinodiona;5-/~4-(2-(N-metil-N-/“2-(5-feniloxazolil)_7amino)etoxi)benzil7-2,4-tiazolidinodiona;5-(4-/ 2-(N-metil-N-/~2-(5-feniloxázolil) 7amino )etoxi7benzilideno)-2,4-tiazolidinodiona;5-(4-/~2-(N-metil-N-/-2-(4,5-dimetiloxazolil)7amino)etoxi7benzil)-2,4-tiazolidinodiona;5-(4-/ 2-(N-metil-N-/”2-(4,5-dimetiloxazolil)_7amino)etoxi7benzilideno)-2,4-tiazolidinodiona;5-/-4- (2 - (2-pirimidinilamino) etoxi )benzil7-2,4-tiazolidinodiona;5-/“4-(2-(2-pirimidinilamino)etoxi)benzilideno7-2,4-tiazolidinodiona;5-(4-/ 2-(N-metil-N-(2-pirimidinil)amino)etoxi7benzil)-2,4-tiazolidinodiona;5-(4-(2-(N-(2-benzotiazolil)-N-benzilamino)etoxi Jbenzilideno) -2 ,4-tiazolidinodiona;5 - (4 - (2 - (N-benzotiazolil )-N-benzilamino ) etoxi )benzil )'-2,4-tiazolidinodiona;5-(4-/ 3-(N-metil-N-(2-benzoxazolil)amino)propoxi7benzil-2,4-tiazolidinodiona;5-(4-/-3-(N-metil-N-(2-benzoxazolil)amino)propoxi7benzilideno)-2,4-tiazolidinodiona;5-(4-/~2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi7benzil)-2,4-tiazolidinodiona ;5-(4-/ 2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi7benzilideno)-2,4-tiazolidinodiona; ou uma sua formattautomérica e/ou um seu sal farmacêuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmacêuticamente aceitável.
- 13°. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incluir na referida composição um composto de fórmula (I) obtido de acordo-97com a reivindicação 1, ou uma sua forma tautomérica, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, ou um seu solvato farmacêuticamente aceitável, ou um seu solvato farmacêuticamente aceitável e um suporte farmacêuticamente aceitável para a referida composição.I i ;! 14§. _ Processo para a preparação de uma , I ·, composição farmacêutica , de acordo com a reivindicação 13 , calí racterizado por se incluir na referida composição de 0,1 aSi h 1000 mg de um composto de formula (I), obtido de acordo com a |!j! reivindicação 1, ou de uma sua forma tautomérica, ou de um liÍj seu sal farmacêuticamente aceitável, ou de um seu solvato farí( macêuticamente aceitável.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB878720825A GB8720825D0 (en) | 1987-09-04 | 1987-09-04 | Compounds |
GB878727987A GB8727987D0 (en) | 1987-11-30 | 1987-11-30 | Novel compounds |
GB888802454A GB8802454D0 (en) | 1988-02-04 | 1988-02-04 | Compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT88410A PT88410A (pt) | 1989-07-31 |
PT88410B true PT88410B (pt) | 1992-10-30 |
Family
ID=27263577
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT88410A PT88410B (pt) | 1987-09-04 | 1988-09-02 | Processo para a preparacao de derivados de tiazolidinodiona |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5002953A (pt) |
EP (2) | EP0842925A1 (pt) |
JP (6) | JP2614497B2 (pt) |
KR (1) | KR0164207B1 (pt) |
AT (1) | ATE186724T1 (pt) |
AU (1) | AU611938B2 (pt) |
CA (1) | CA1328452C (pt) |
CZ (1) | CZ391691A3 (pt) |
DE (2) | DE3856378T2 (pt) |
DK (2) | DK175176B1 (pt) |
ES (1) | ES2137915T3 (pt) |
GR (1) | GR3031873T3 (pt) |
HK (1) | HK1011029A1 (pt) |
IE (1) | IE20000683A1 (pt) |
LU (1) | LU90711I2 (pt) |
NL (1) | NL300034I2 (pt) |
NZ (1) | NZ226027A (pt) |
PT (1) | PT88410B (pt) |
SG (1) | SG59988A1 (pt) |
Families Citing this family (274)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5232925A (en) * | 1987-09-04 | 1993-08-03 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
US5194443A (en) * | 1987-09-04 | 1993-03-16 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
ATE186724T1 (de) * | 1987-09-04 | 1999-12-15 | Beecham Group Plc | Substituierte thiazolidindionderivate |
GB8820389D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
GB8919417D0 (en) | 1989-08-25 | 1989-10-11 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
GB8919434D0 (en) * | 1989-08-25 | 1989-10-11 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
US5053420A (en) * | 1989-10-13 | 1991-10-01 | Pershadsingh Harrihar A | Thiazolidine derivatives for the treatment of hypertension |
US5037842A (en) * | 1990-06-05 | 1991-08-06 | Pfizer Inc. | Oxa- and thiazolidinedione hypoglycemic and hypocholesterolemic agents |
GB9017218D0 (en) * | 1990-08-06 | 1990-09-19 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
GB9023584D0 (en) * | 1990-10-30 | 1990-12-12 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
GB9023583D0 (en) * | 1990-10-30 | 1990-12-12 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
ATE144142T1 (de) * | 1991-01-10 | 1996-11-15 | Transcend Therapeutics Inc | Verwendung von thiazolidin-4-carboxylatderivaten zur behandlung von lungenerkrankungen |
US5747459A (en) * | 1991-02-04 | 1998-05-05 | Nestec, Ltd. | Method for insuring adequate intracellular glutathione in tissue |
JP3053490B2 (ja) * | 1991-02-25 | 2000-06-19 | 杏林製薬株式会社 | チアゾリジン−2,4−ジオン誘導体とその塩及び製造法 |
GB9124513D0 (en) * | 1991-11-19 | 1992-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
NO179246C (no) * | 1991-11-20 | 1996-09-04 | Sankyo Co | Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav |
JPH07505647A (ja) * | 1992-04-10 | 1995-06-22 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 複素環化合物および2型糖尿病の治療におけるそれらの使用 |
US5589492A (en) * | 1992-04-10 | 1996-12-31 | Smithkline Beecham Plc | Heterocyclic compounds and their use in the treatment of Type-II diabetes |
US5430045A (en) * | 1992-04-23 | 1995-07-04 | Free Radical Sciences, Inc. | Method of reducing or preventing bone marrow hypoplasia |
RU2134686C1 (ru) * | 1992-07-03 | 1999-08-20 | Смитклайн Бичам П.Л.С. | Гетероциклическое соединение, или его таутомерная форма, и/или фармацевтически приемлемая соль, и/или фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтическая композиция, снижающая содержание глюкозы в крови, способ лечения и/или профилактики гипергликемии |
US5326770A (en) * | 1992-07-17 | 1994-07-05 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Monoamine oxidase-B (MAO-B) inhibitory 5-substituted 2,4-thiazolidinediones useful in treating memory disorders of mammals |
US5306724A (en) * | 1992-08-17 | 1994-04-26 | Clintec Nutrition Company | Method for preventing and treating atherosclerosis |
ES2139633T3 (es) * | 1992-08-31 | 2000-02-16 | Sankyo Co | Derivados de oxazolidina con propiedades anti-diabetica y anti-obesidad, su preparacion y su utilizacion terapeutica. |
GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
US5741803A (en) * | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
US5521202A (en) * | 1993-04-07 | 1996-05-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazolidine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
GB9308487D0 (en) * | 1993-04-23 | 1993-06-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
GB9311661D0 (en) * | 1993-06-05 | 1993-07-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
GB9311644D0 (en) * | 1993-06-05 | 1993-07-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
GB9315148D0 (en) * | 1993-07-22 | 1993-09-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
USRE39384E1 (en) | 1993-09-01 | 2006-11-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted thiazolidinedione derivatives |
WO1995007694A1 (en) * | 1993-09-15 | 1995-03-23 | Sankyo Company, Limited | Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of niddm |
US5478852C1 (en) * | 1993-09-15 | 2001-03-13 | Sankyo Co | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus |
US6046222A (en) * | 1993-09-15 | 2000-04-04 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
US5874454A (en) * | 1993-09-15 | 1999-02-23 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
US5447712A (en) * | 1993-12-09 | 1995-09-05 | Free Radical Sciences | Method of reducing cyclophosphamide induced hemorrhagic cystitis |
US5480896A (en) * | 1994-01-27 | 1996-01-02 | American Home Products Corporation | Aralkyl-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-diones as antihyperglycemic agents |
AU700826B2 (en) * | 1994-02-10 | 1999-01-14 | Smithkline Beecham Plc | Use of insulin sensitisers for treating renal diseases |
CA2146701A1 (en) * | 1994-04-11 | 1995-10-12 | Takashi Fujita | Heterocyclic compounds having anti-diabetic activity, their preparation and their use |
US5594015A (en) * | 1994-06-22 | 1997-01-14 | Regents Of The University Of California | Thiazolidine derivatives for the treatment of psoriasis |
CZ261095A3 (en) * | 1994-10-07 | 1996-04-17 | Sankyo Co | Oxime derivatives, process of their preparation, pharmaceutical composition containing thereof and their use |
US5436373A (en) * | 1994-10-26 | 1995-07-25 | Elf Atochem North America, Inc. | Process for the preparation of N-benzyl-N-organoaminoalkanol |
US5641796A (en) * | 1994-11-01 | 1997-06-24 | Eli Lilly And Company | Oral hypoglycemic agents |
US5827865A (en) * | 1995-03-09 | 1998-10-27 | Smithkline Beecham P.L.C. | Heterocyclic compounds as pharmaceutical |
US5925656A (en) * | 1995-04-10 | 1999-07-20 | Dr. Reddy's Research Foundation | Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5708012A (en) * | 1995-04-28 | 1998-01-13 | Sankyo Company, Limited | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus |
IL118474A (en) * | 1995-06-01 | 2001-08-08 | Sankyo Co | Benzimideol derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
TWI238064B (en) | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
HUP9601808A3 (en) * | 1995-07-03 | 2000-06-28 | Sankyo Co | Treatment of arteriosclerosis and xanthoma |
US6020382A (en) * | 1996-02-02 | 2000-02-01 | Merck & Co., Inc. | Method of treating diabetes and related disease states |
US5859051A (en) * | 1996-02-02 | 1999-01-12 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic agents |
US5847008A (en) * | 1996-02-02 | 1998-12-08 | Merck & Co., Inc. | Method of treating diabetes and related disease states |
US6090836A (en) * | 1996-02-02 | 2000-07-18 | Merck & Co., Inc. | Benzisoxazole-derived antidiabetic compounds |
NZ314406A (en) * | 1996-03-18 | 2000-12-22 | Sankyo Co | Treatment or prophylaxis of pancreatitis with a medicament containing an insulin sensitiser including oxazoles and thiazoles |
CA2251468A1 (en) * | 1996-04-04 | 1997-10-16 | Sankyo Company, Limited | Phenylalkylcarboxylic acid derivatives |
ATE231136T1 (de) * | 1996-04-09 | 2003-02-15 | Reddys Lab Ltd Dr | Thiazolidinedionderivate mit antidiabetischen, hypolipidämischen und antihypertensiven eigenschaften, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutischen zusammenstellungen, die sie enthalten |
US5919782A (en) * | 1996-05-06 | 1999-07-06 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5889032A (en) * | 1996-05-06 | 1999-03-30 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
ZA973850B (en) * | 1996-05-06 | 1997-12-02 | Reddy Research Foundation | Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. |
US5801173A (en) * | 1996-05-06 | 1998-09-01 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
WO1997043283A1 (de) * | 1996-05-16 | 1997-11-20 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von troglitazone |
CA2257284C (en) * | 1996-05-31 | 2005-10-04 | Sankyo Company Limited | Remedy for autoimmune diseases |
BR9711098B1 (pt) | 1996-07-01 | 2011-10-04 | compostos heterocìclicos, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso no tratamento de diabetes e doenças relacionadas. | |
US6372750B2 (en) * | 1996-07-01 | 2002-04-16 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
US5885997A (en) * | 1996-07-01 | 1999-03-23 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
US6114526A (en) * | 1996-07-01 | 2000-09-05 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
USRE39266E1 (en) * | 1996-07-01 | 2006-09-05 | Dr. Reddy's Laboratories, Limited | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
CN1221417A (zh) * | 1996-07-26 | 1999-06-30 | 雷迪博士研究基金会 | 具有抗糖尿病、降低血脂、抗高血压性能的噻唑烷二酮化合物,其制备方法及其药物组合物 |
US6160000A (en) * | 1996-12-23 | 2000-12-12 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic agents based on aryl and heteroarylacetic acids |
US6090839A (en) * | 1996-12-23 | 2000-07-18 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic agents |
UY24886A1 (es) * | 1997-02-18 | 2001-08-27 | Smithkline Beecham Plc | Tiazolidindiona |
AU774839B2 (en) * | 1997-02-18 | 2004-07-08 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of substituted thiazolidinedione |
DE69838789T2 (de) * | 1997-03-12 | 2008-10-30 | Suzanne Cambridge de la Monte | Verfahren zur behandlung oder prävention der alzheimerischen krankheit |
DE19711616A1 (de) * | 1997-03-20 | 1998-09-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Thiazolidindionen |
US6011036A (en) * | 1997-04-15 | 2000-01-04 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic hypolipidemic antihypertensive properties process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US6011031A (en) * | 1997-05-30 | 2000-01-04 | Dr. Reddy's Research Foundation | Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
GB9711683D0 (en) * | 1997-06-05 | 1997-08-06 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
SI0996444T1 (sl) * | 1997-06-18 | 2007-08-31 | Smithkline Beecham Plc | Zdravljenje diabetesa s tiazolidindionom in metforminom |
PL337510A1 (en) * | 1997-06-18 | 2000-08-28 | Smithkline Beecham Plc | Treatment of diabetes by means of derivatives of thiazolydinone and sulphonylurea |
GB9715306D0 (en) * | 1997-07-18 | 1997-09-24 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
KR20010030881A (ko) | 1997-10-02 | 2001-04-16 | 가와무라 요시부미 | 아미도카르복실산 유도체 |
US20020006939A1 (en) * | 1997-10-13 | 2002-01-17 | Smithkline Beecham P.L.C. | Use of thiazolidinediones for the treatment of hyperglycaemia |
GB9721693D0 (en) * | 1997-10-13 | 1997-12-10 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
GB9721692D0 (en) * | 1997-10-13 | 1997-12-10 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
US20010031776A1 (en) * | 1997-10-13 | 2001-10-18 | Smithkline Beecham P.L.C. | Use of thiazolidinediones for the treatment of hyperglycaemia |
GB9723295D0 (en) * | 1997-11-04 | 1998-01-07 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
US7091359B2 (en) | 1997-11-04 | 2006-08-15 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives |
HUP9902721A2 (hu) | 1997-11-25 | 1999-12-28 | The Procter & Gamble Co. | Tömény textillágyító készítmény és ehhez alkalmazható magas telítetlenségű textillágyító vegyület |
JP4391597B2 (ja) * | 1997-12-02 | 2009-12-24 | ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド | 抗糖尿病性、低脂質性及び抗高血圧性を有するチアゾリンジオンとオキサゾリジンジオン誘導体 |
ATE269862T1 (de) * | 1997-12-02 | 2004-07-15 | Reddys Lab Ltd Dr | Substituierte thiazolidinedione und oxazolidinedione mit antidiabetischen, hypolipidämischen und antihypertensiven eigenschaften |
GB9726563D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
US20020137940A1 (en) * | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
GB9726566D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
AU1507799A (en) * | 1997-12-16 | 1999-07-05 | Sankyo Company Limited | Leukemia remedy |
GB9726568D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
US20040058873A1 (en) * | 1998-03-12 | 2004-03-25 | Esmond Robert W. | Method for treating or preventing Alzheimer's disease |
EP1087963B1 (en) | 1998-06-19 | 2004-08-25 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
US7045519B2 (en) * | 1998-06-19 | 2006-05-16 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
US6613785B2 (en) | 1998-07-21 | 2003-09-02 | Smithkline Beecham Plc | Use of glucose uptake enhancer for reducing post-ischemic injury of the heart |
MA26662A1 (fr) * | 1998-07-21 | 2004-12-20 | Smithkline Beecham Plc | Derives de thiazolidinedione, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation |
EA200100165A1 (ru) * | 1998-07-21 | 2001-08-27 | Смитклайн Бичам Плс | Применение усилителя захвата глюкозы для уменьшения апоптоза |
IN187716B (pt) * | 1998-09-14 | 2002-06-15 | Reddy Research Foundation | |
US20040081697A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-04-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent |
AR023699A1 (es) * | 1998-11-12 | 2002-09-04 | Smithkline Beecham Corp | Una composicion farmaceutica que comprende un estabilizador de insulina y un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica |
US20030153607A1 (en) * | 1998-11-12 | 2003-08-14 | Smithkline Beecham P.L.C. | Novel composition and use |
GB9824893D0 (en) * | 1998-11-12 | 1999-01-06 | Smithkline Beckman Corp | Novel method of treatment |
US20040102486A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-05-27 | Smithkline Beecham Corporation | Novel method of treatment |
SI1131070T1 (sl) | 1998-11-12 | 2008-12-31 | Smithkline Beecham Plc | Farmacevtski sestavek za modificirano sproĺ äśanje senzibilizatorja za inzulin in metformina |
EP1143953A3 (en) * | 1998-11-20 | 2002-02-06 | Genentech, Inc. | Method of inhibiting angiogenesis |
US6191154B1 (en) | 1998-11-27 | 2001-02-20 | Case Western Reserve University | Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases |
AU3073600A (en) * | 1999-01-19 | 2000-08-07 | Sankyo Company Limited | Inhibitor for nerve cell death due to glutamic acid cytotoxicity |
GB9909041D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB9909075D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
KR100744361B1 (ko) * | 1999-04-23 | 2007-07-30 | 스미스클라인비이참피이엘시이 | 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도 |
US6815457B1 (en) | 1999-04-23 | 2004-11-09 | Smithkline Beecham P.L.C. | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
US20040248945A1 (en) | 1999-04-23 | 2004-12-09 | Smithkline Beecham P.L.C. | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
WO2000064896A1 (en) | 1999-04-23 | 2000-11-02 | Smithkline Beecham Plc | Polymorph of 5-[4-[2- (n-methyl-n-( 2-pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt |
DE60035271D1 (en) | 1999-04-28 | 2007-08-02 | Inst Med Molecular Design Inc | Pyrimidincarbonsäurederivate |
GB9913782D0 (en) * | 1999-06-14 | 1999-08-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
CA2377246A1 (en) * | 1999-06-18 | 2000-12-28 | Ranjit C. Desai | Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives |
JP2001072592A (ja) | 1999-07-01 | 2001-03-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | テロメラーゼ阻害剤 |
PL353886A1 (en) * | 1999-08-17 | 2003-12-01 | Smithkline Beecham P.L.C.Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical compositions containing thiazolidinedione derivatives and process for their preparation |
US6878749B2 (en) | 1999-09-17 | 2005-04-12 | Novartis Ag | Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes |
US6559188B1 (en) | 1999-09-17 | 2003-05-06 | Novartis Ag | Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes |
CO5200844A1 (es) | 1999-09-17 | 2002-09-27 | Novartis Ag | Una combinacion que comprende nateglinida y cuando por menos otro compuesto antidiabetico usada para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con dibetes |
AR030920A1 (es) * | 1999-11-16 | 2003-09-03 | Smithkline Beecham Plc | Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la diabetes mellitus y condiciones asociadas con la diabetes mellitus, y procedimientos para preparar dichas composiciones |
ES2156574B1 (es) * | 1999-11-18 | 2002-02-01 | Vita Invest Sa | Nuevos derivados de tiazolidindiona como agentes antidiabeticos |
IL149883A0 (en) | 1999-12-03 | 2002-11-10 | Kyoto Pharma Ind | Heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same |
HU225919B1 (en) * | 1999-12-18 | 2007-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | Thiazolidine-derivatives, process for their preparation pharmaceutical and intermediates |
ES2301142T3 (es) | 2000-01-21 | 2008-06-16 | Novartis Ag | Combinaciones que comprenden inhibidores de dipeptidilpeptidasa-iv y agentes antidiabeticos. |
GB0006133D0 (en) * | 2000-03-14 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
US6680387B2 (en) | 2000-04-24 | 2004-01-20 | Aryx Therapeutics | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
US6768008B2 (en) * | 2000-04-24 | 2004-07-27 | Aryx Therapeutics | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
US6958355B2 (en) | 2000-04-24 | 2005-10-25 | Aryx Therapeutics, Inc. | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
US6784199B2 (en) | 2000-09-21 | 2004-08-31 | Aryx Therapeutics | Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, and atherosclerosis in mammals |
WO2001090356A1 (fr) * | 2000-05-25 | 2001-11-29 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Promoteur de pgc-1 humain |
GB0014005D0 (en) * | 2000-06-08 | 2000-08-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
US7078397B2 (en) | 2000-06-19 | 2006-07-18 | Smithkline Beecham Corporation | Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus |
GB0014969D0 (en) | 2000-06-19 | 2000-08-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
GB0019228D0 (en) * | 2000-08-04 | 2000-09-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB0019223D0 (en) * | 2000-08-04 | 2000-09-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB0021865D0 (en) * | 2000-09-06 | 2000-10-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB0021978D0 (en) | 2000-09-07 | 2000-10-25 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
US7241895B2 (en) | 2000-09-26 | 2007-07-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino[ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
NZ525498A (en) * | 2000-09-26 | 2004-11-26 | Reddys Lab Ltd Dr | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
GB0023970D0 (en) * | 2000-09-29 | 2000-11-15 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB0023971D0 (en) * | 2000-09-29 | 2000-11-15 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB0029125D0 (en) * | 2000-11-29 | 2001-01-10 | Specialistkliniken I Varberg H | Novel treatment |
PT1349855E (pt) | 2000-12-22 | 2006-12-29 | Smithkline Beecham Plc | Sal misilato de 5-{4-[2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi]benzil}tiazolidino-2, 4-diona |
US6452014B1 (en) | 2000-12-22 | 2002-09-17 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors and methods of their use |
EP1354602B1 (en) * | 2000-12-26 | 2006-10-04 | Sankyo Company, Limited | Medicinal compositions containing diuretic and insulin resistance-improving agent |
WO2002051823A1 (en) | 2000-12-26 | 2002-07-04 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of rosiglitazone maleate |
ES2174748B1 (es) * | 2001-01-31 | 2003-09-16 | Vita Lab | Nueva sal de tiazolidindiona y sus polimorfos como agentes antidiabeticos y procedimiento para la obtencion de los mismos. |
WO2002080936A1 (en) * | 2001-04-04 | 2002-10-17 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and ppar modulators |
US20060047000A1 (en) * | 2001-04-24 | 2006-03-02 | Aryx Therapeutics, Inc. | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
RU2287529C2 (ru) * | 2001-05-29 | 2006-11-20 | Киото Фармасьютикал Индастриз, Лтд. | Новые гетероциклические производные и их медицинское использование |
US7557123B2 (en) * | 2001-05-29 | 2009-07-07 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Heterocyclic compound and medicinal use thereof |
JP4152641B2 (ja) * | 2001-08-07 | 2008-09-17 | クラシエ製薬株式会社 | チアゾリジン誘導体の副作用軽減剤 |
WO2003029251A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-10 | Biocon Limited | Novel process for the synthesis of thiazolidinedione derivatives |
GB0127805D0 (en) * | 2001-11-20 | 2002-01-09 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical composition |
AU2002350965A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-23 | Smithkline Beecham Plc | Toluenesulfonate hydrates of a thiazolidinedione derivative |
GB0129876D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
AU2002352391A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-23 | Smithkline Beecham Plc | A 5(-4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridil)amino)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione (i) 10-camphorsulphonic acid salt and use against diabetes mellitus |
GB0129871D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB0129872D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB0129851D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-01-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
JP2005514390A (ja) * | 2001-12-20 | 2005-05-19 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | チアゾリジンジオン系糖尿病治療薬前駆体の水素化 |
GB0130510D0 (en) * | 2001-12-20 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB0130509D0 (en) * | 2001-12-20 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB0130511D0 (en) * | 2001-12-20 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
AU2002352479A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-09 | Smithkline Beecham Plc | 5- (4- (2- (n-methyl-n- (2-pyridyl) amino) ethoxy) benzyl) thiazolidine-2, 4-dione malic acid salt and use against diabetes mellitus |
US7015345B2 (en) * | 2002-02-21 | 2006-03-21 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Propionic acid derivatives |
KR100450700B1 (ko) * | 2002-03-22 | 2004-10-01 | 주식회사종근당 | 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적조성물 |
US20050119314A1 (en) * | 2002-04-05 | 2005-06-02 | Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent |
AU2003228767A1 (en) * | 2002-04-29 | 2003-11-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing losartan and losartan potassium |
US8216609B2 (en) | 2002-08-05 | 2012-07-10 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition of highly soluble drugs |
US8268352B2 (en) | 2002-08-05 | 2012-09-18 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition for highly soluble drugs |
EP1388352A1 (en) | 2002-08-08 | 2004-02-11 | Laboratoires Fournier S.A. | Use of a ppar-alpha agonist to treat patients suffering from weight gain associated with a ppar-gamma agonist treatment |
US20040242566A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-12-02 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
WO2004089945A1 (en) * | 2003-04-09 | 2004-10-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Rosiglitazone derivatives as antidiabetic agents |
US20050004179A1 (en) * | 2003-05-22 | 2005-01-06 | Pedersen Ward A. | Methods and materials for treating, detecting, and reducing the risk of developing Alzheimer's Disease |
WO2004106542A1 (ja) * | 2003-05-29 | 2004-12-09 | Sankyo Company, Limited | インスリン抵抗性改善剤及びそのスクリーニング方法 |
RS20050890A (en) * | 2003-05-30 | 2007-12-31 | Ranbaxy Laboratories Limited, | Substituted pyrrole derivatives |
FR2858556B1 (fr) * | 2003-08-06 | 2006-03-10 | Galenix Innovations | Composition pharmaceutique solide dispersible et/ou orodispersible non pelliculee contenant au moins le principe actif metformine, et procede de preparation |
EP1506967B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-11-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
WO2005026148A1 (en) | 2003-09-08 | 2005-03-24 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
AU2003269483A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-29 | Biocon Limited | Phosphoric acid salt of 5-((4-(2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy) phenyl) methyl)- 2,4-thiazolidinedione |
WO2005027967A1 (ja) * | 2003-09-17 | 2005-03-31 | Kaname Kawasugi | 医薬組成物 |
EP1732513A2 (en) * | 2003-12-31 | 2006-12-20 | Alpharma, Inc. | Rosiglitazone formulations |
US20050163842A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-28 | Garth Boehm | Rosiglitazone and metformin formulations |
WO2005073227A2 (en) * | 2004-01-28 | 2005-08-11 | Usv Limited | A process for the preparation of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl) amino] ethoxy] phenyl methyl] thiazolidine-2, 4-dione maleate |
AR047541A1 (es) * | 2004-02-13 | 2006-01-25 | Sandoz Ag | Fosfato de 5-[[4-[2-metil-2-piridinil-amino-etoxi]fenil]metil]-2,4 tiazolidinadiona (rosiglitazona) y sus formas polimorficas |
GB2421240A (en) * | 2004-12-14 | 2006-06-21 | Sandoz Ag | Phosphoric acid salt of rosiglitazone |
GB2410948A (en) * | 2004-02-13 | 2005-08-17 | Sandoz Ag | Novel phosphoric acid salt of rosiglitazone |
CN102127057A (zh) | 2004-03-15 | 2011-07-20 | 武田药品工业株式会社 | 二肽基肽酶抑制剂 |
WO2005092382A1 (ja) * | 2004-03-29 | 2005-10-06 | Sankyo Company, Limited | インスリン抵抗性改善剤を含有する糖尿病治療剤 |
GB2413795A (en) * | 2004-05-05 | 2005-11-09 | Cipla Ltd | Process for the preparation of rosiglitazone |
EP1745043A1 (en) * | 2004-05-12 | 2007-01-24 | Medichem S.A. | Process for the preparation of rosiglitazone |
CZ296468B6 (cs) * | 2004-06-10 | 2006-03-15 | Zentiva, A. S. | Sul kyseliny fosforecné s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionema zpusob její prípravy |
TW200608967A (en) * | 2004-07-29 | 2006-03-16 | Sankyo Co | Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent |
CZ297266B6 (cs) * | 2004-09-10 | 2006-10-11 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy rosiglitazonu |
CZ297347B6 (cs) * | 2004-09-21 | 2006-11-15 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy rosiglitazonu |
US20060068010A1 (en) * | 2004-09-30 | 2006-03-30 | Stephen Turner | Method for improving the bioavailability of orally delivered therapeutics |
US20060089387A1 (en) * | 2004-10-26 | 2006-04-27 | Le Huang | Stabilized pharmaceutical composition comprising antidiabetic agent |
US20070190079A1 (en) * | 2004-10-29 | 2007-08-16 | Kalypsys, Inc. | Methods for the selective modulation of ppar |
US20060122232A1 (en) * | 2004-12-06 | 2006-06-08 | Development Center For Biotechnology | 4-Hydroxyfuroic acid derivatives |
JP2008524331A (ja) | 2004-12-21 | 2008-07-10 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤 |
US20070269486A1 (en) * | 2005-03-14 | 2007-11-22 | Conor Medsystems, Llc. | Methods and Devices for Reducing Tissue Damage After Ischemic Injury |
CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
FR2887442A1 (fr) * | 2005-06-28 | 2006-12-29 | Oreal | Composes benzyl-1,3-thiazolidine-2,4-diones, leurs utilisations et compositions pour stimuler ou induire la pousse des fibres keratiniques et/ou freiner leur chute |
FR2887444A1 (fr) * | 2005-06-28 | 2006-12-29 | Oreal | Composes benzylidene-1,3-thiazolidine-2,4-diones, leurs utilisations et compositions pour stimuler ou induire la pousse des fibres keratiniques et/ou freiner leur chute et/ou augmenter leur densite. |
CN101272805A (zh) * | 2005-07-12 | 2008-09-24 | 第一三共株式会社 | 包含PPARγ激动剂的药物组合物 |
PL1942898T5 (pl) * | 2005-09-14 | 2014-10-31 | Takeda Pharmaceuticals Co | Inhibitory peptydazy dipeptydylowej do leczenia cukrzycy |
CN101360723A (zh) * | 2005-09-16 | 2009-02-04 | 武田药品工业株式会社 | 制备嘧啶二酮衍生物的方法 |
TW200738266A (en) * | 2005-09-29 | 2007-10-16 | Sankyo Co | Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent |
JP2009514851A (ja) * | 2005-11-08 | 2009-04-09 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | (3r,5r)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−ヒドロキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法 |
TW200730173A (en) * | 2005-12-16 | 2007-08-16 | Sankyo Co | Pharmaceutical composition enhancing production of adiponectin |
CA2645189A1 (en) * | 2006-03-08 | 2008-01-24 | Medichem, S.A. | Process for preparation of intermediates of rosiglitazone, rosiglitazone and new polymorphic forms thereof |
TW200744583A (en) * | 2006-03-14 | 2007-12-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Statin stabilizing dosage formulations |
US20100029941A1 (en) * | 2006-03-28 | 2010-02-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride |
EP2001461A4 (en) * | 2006-03-31 | 2010-06-09 | Wellstat Therapeutics Corp | COMBINATION TREATMENT FOR METABOLISM DISEASES |
US7435741B2 (en) * | 2006-05-09 | 2008-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate |
DE202006020710U1 (de) | 2006-05-09 | 2009-12-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Zusammensetzungen mit Rosiglitazonmaleat |
US20070293546A1 (en) * | 2006-06-15 | 2007-12-20 | Srinivasula Reddy Maddula | Preparation of rosiglitazone and its salts |
HUP0600517A3 (en) * | 2006-06-23 | 2008-10-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for the production of benzylidene-rosiglitazone base |
ES2376396T3 (es) | 2006-06-26 | 2012-03-13 | Amgen Inc. | Método para tratar aterosclerosis. |
AU2007274724B2 (en) * | 2006-07-14 | 2012-07-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of an HMG-CoA reductase inhibitor and uses thereof |
WO2008028914A1 (en) | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Nycomed Gmbh | Combination treatment for diabetes mellitus |
MY145447A (en) * | 2006-09-13 | 2012-02-15 | Takeda Pharmaceutical | Use of 2-6(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2, 4-dioxo-3, 4-dihydrp-2h-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile |
US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
TW200838536A (en) * | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
CA2673418A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Alphapharm Pty Ltd | Pharmaceutical compound and composition |
US20080176905A1 (en) * | 2007-01-22 | 2008-07-24 | Santiago Ini | Polymorphic forms of rosiglitazone hydrobromide and processes for preparation thereof |
JP4866901B2 (ja) | 2007-02-07 | 2012-02-01 | 協和発酵キリン株式会社 | 3環系化合物 |
US8093236B2 (en) * | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
ES2385114T3 (es) | 2007-03-30 | 2012-07-18 | Ambrx, Inc. | Polipéptidos de FGF-21 modificados y sus usos |
RU2456276C2 (ru) * | 2007-04-05 | 2012-07-20 | Дайити Санкио Компани, Лимитед | Бензимидазольные производные, фармацевтическая композиция на их основе и способы их применения |
WO2008124122A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-16 | Scidose, Llc | Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones |
CN103601792B (zh) | 2007-06-04 | 2016-06-29 | 协同医药品公司 | 有效用于胃肠功能紊乱、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂 |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
SI2181190T1 (sl) | 2007-07-26 | 2014-04-30 | Amgen, Inc. | Modificirani encimi lecitin-holesterol aciltransferaze |
US20090076093A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched rosiglitazone |
PL384446A1 (pl) * | 2008-02-12 | 2009-08-17 | Adamed Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Sól 5-[[4-[2-(metylo-2-pirydynyloamino)etoksy]fenylo]metylo]-2,4-tiazolidynodionu z kwasem malonowym i sposób jej wytwarzania |
EP2328910B1 (en) | 2008-06-04 | 2014-08-06 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
WO2010009319A2 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
US8486980B2 (en) | 2008-08-06 | 2013-07-16 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Tricyclic compound |
US8846315B2 (en) | 2008-08-12 | 2014-09-30 | Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. | Disease risk factors and methods of use |
KR20160127181A (ko) | 2008-08-12 | 2016-11-02 | 진판델 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 질환 위험 인자의 식별 방법 |
EP2184055A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-12 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for preparing solid dosage forms of rosiglitazone maleate |
US20100144140A1 (en) * | 2008-12-10 | 2010-06-10 | Novellus Systems, Inc. | Methods for depositing tungsten films having low resistivity for gapfill applications |
HUP0800755A2 (en) | 2008-12-11 | 2010-09-28 | Richter Gedeon Nyrt | Crystalline forms of rosiglitazone |
MX2011009244A (es) | 2009-03-05 | 2011-09-26 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Derivado de piridina. |
DE102009053562A1 (de) | 2009-11-18 | 2011-05-19 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Rosiglitazonsuccinat enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung |
WO2011120923A1 (en) | 2010-03-30 | 2011-10-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof |
WO2012033091A1 (ja) | 2010-09-07 | 2012-03-15 | 第一三共株式会社 | 安息香酸エステル類の製造法 |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
US20120094959A1 (en) | 2010-10-19 | 2012-04-19 | Bonnie Blazer-Yost | Treatment of cystic diseases |
UA114704C2 (uk) | 2011-01-10 | 2017-07-25 | Зінфандел Фармасьютікалз, Інк. | Способи та лікарські засоби для лікування хвороби альцгеймера |
US8969345B2 (en) | 2011-08-03 | 2015-03-03 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Dibenzooxepin derivative |
WO2013068486A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the diagnosis and treatment of male infertility |
AU2012347540A1 (en) | 2011-12-08 | 2014-06-26 | Amgen Inc. | Agonistic human LCAT antigen binding proteins and their use in therapy |
US20130158077A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-20 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions |
US9504679B2 (en) | 2011-12-19 | 2016-11-29 | Bjoern Colin Kahrs | Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators |
JP6453224B2 (ja) | 2012-11-05 | 2019-01-16 | コミッサリア ア レネルジ アトミック エ オー エネルジス アルテルナティヴスCommissariat A L‘Energie Atomique Et Aux Energies Alternatives | インビボで血液がんの幹細胞を排除するため、および血液がんの再発を防ぐための、チロシンキナーゼ阻害剤のような抗がん剤と、好ましくはチアゾリジンジオンであるstat5アンタゴニストとの組み合わせ |
WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
CA2905438A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
JP6606491B2 (ja) | 2013-06-05 | 2019-11-13 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼcの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法 |
AU2014331812B2 (en) | 2013-10-09 | 2019-01-17 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for downregulation of pro-inflammatory cytokines |
MX2016005995A (es) | 2013-11-05 | 2016-08-17 | Ben-Gurion Univ Of The Negev Res And Dev Authority | Compuestos para el tratamiento de diabetes y complicaciones de la enfermedad derivadas de la misma. |
KR102637699B1 (ko) | 2014-10-24 | 2024-02-19 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 변형된 fgf-21 폴리펩티드 및 그의 용도 |
US10034868B2 (en) | 2014-11-04 | 2018-07-31 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis |
EP3568134A1 (en) | 2017-01-16 | 2019-11-20 | Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) | Methods and pharmaceutical compositions for reducing cd95- mediated cell motility |
GR1010570B (el) * | 2022-12-22 | 2023-11-17 | Uni-Pharma Κλεων Τσετης Φαρμακευτικα Εργαστηρια Α.Β.Ε.Ε., | 4-(2-(4-((2,4-διοξοθειαζολιδιν-5-υλ)μεθυλ)φαινοξυ) παραγωγα με δραση αναστολης της αυτοταξινης |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5522636A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
ATE186724T1 (de) * | 1987-09-04 | 1999-12-15 | Beecham Group Plc | Substituierte thiazolidindionderivate |
-
1988
- 1988-08-26 AT AT88307910T patent/ATE186724T1/de active
- 1988-08-26 SG SG1996009246A patent/SG59988A1/en unknown
- 1988-08-26 DE DE3856378T patent/DE3856378T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-26 ES ES88307910T patent/ES2137915T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-26 DE DE2001199003 patent/DE10199003I1/de active Granted
- 1988-08-26 EP EP98102500A patent/EP0842925A1/en not_active Withdrawn
- 1988-08-26 EP EP88307910A patent/EP0306228B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-02 DK DK198804902A patent/DK175176B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-09-02 NZ NZ226027A patent/NZ226027A/en unknown
- 1988-09-02 PT PT88410A patent/PT88410B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-02 IE IE20000683A patent/IE20000683A1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-02 AU AU21738/88A patent/AU611938B2/en not_active Expired
- 1988-09-02 CA CA000576452A patent/CA1328452C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-03 JP JP63221206A patent/JP2614497B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-03 KR KR1019880011399A patent/KR0164207B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-12-27 US US07/457,272 patent/US5002953A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-19 CZ CS913916A patent/CZ391691A3/cs unknown
-
1996
- 1996-10-02 JP JP8279897A patent/JP2817840B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-02 JP JP8279899A patent/JPH09183772A/ja active Pending
- 1996-10-02 JP JP8279898A patent/JP2837139B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-01-28 JP JP10029076A patent/JPH10194971A/ja active Pending
- 1998-01-28 JP JP10029075A patent/JPH10194970A/ja active Pending
- 1998-11-20 HK HK98112194A patent/HK1011029A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-18 GR GR990402958T patent/GR3031873T3/el unknown
-
2000
- 2000-10-18 DK DK200001556A patent/DK200001556A/da not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-03 LU LU90711C patent/LU90711I2/fr unknown
- 2001-01-04 NL NL300034C patent/NL300034I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PT88410B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de tiazolidinodiona | |
EP0419035B1 (en) | Thiazolidine dione derivatives | |
ES2296180T3 (es) | Nuevos derivados fluoroglicosidicos, medicamentos que contienen a estos compuestos y su uso. | |
PT98577A (pt) | Processo para a preparacao de derivados oxazolidinodionas substituidas | |
BRPI0213243B1 (pt) | composto heterocíclico aromático contendo um anel oxazol, tiazol ou imidazol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composição farmacêutica | |
PT95086A (pt) | Processo para a preparacao de derivados tiazolidinodionas substituidas | |
BR112015027114B1 (pt) | Compostos inibidores seletivos de histona desacetilase e seu uso | |
JPH0283384A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
CN110914276A (zh) | 用于治疗疼痛的11,13-修饰的石房蛤毒素类化合物 | |
JPWO2002036602A1 (ja) | 新規ピラゾール誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬 | |
KR20120034639A (ko) | 치환된 1-시아노에틸헤테로시클릴카르복스아미드 화합물 750 | |
BRPI0711362A2 (pt) | derivados de 2-pirazinona, processo para sua preparação,uso relacionado,composição farmacêutica compreendendo os mesmos e processo para a preparação da referida composição farmacêutica | |
BRPI0807727A2 (pt) | Sais 668 | |
ES2427726T3 (es) | Nuevos difeniléteres heterocíclicos | |
US6686475B2 (en) | Compounds | |
BRPI0715412A2 (pt) | nitrato de Ésferes de piperidina | |
CA3135011A1 (en) | Small molecule modulators of pank | |
JPS6038351A (ja) | 新規な医薬用化合物及びその調製 | |
EP0197386B1 (en) | 2-(substituted sulfamyl) derivatives of 6-nitrobenzoic acid, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US4654369A (en) | Esters of 2-(substituted sulfamyl)-6-nitro-benzoic acid and pharmaceutical compositions | |
US4694020A (en) | Derivatives of 2-(substituted sulfamyl)-6-nitrobenzoic acids and pharmaceutical compositions | |
SK391691A3 (sk) | Tiazolidindiónové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
JPS62228050A (ja) | Nα−アリ−ルスルホニルアミノアシルp−アミジノフエニルアラニンアミドのNα−置換誘導体、その製造方法、該誘導体を含む医薬および該誘導体の合成のための中間体 | |
JPS591279B2 (ja) | 新規ヘレブリゲニンアシル誘導体、その製法及び該誘導体を含有する陽性走心筋作用医薬 | |
KR0164275B1 (ko) | 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 그 제조방법 및 이를 함유하는 제약학적 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19920406 |
|
TE3A | Change of address (patent) |
Owner name: BEECHAM GROUP P.L.C. Effective date: 20010220 |
|
MM4A | Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent |
Free format text: MAXIMUM VALIDITY LIMIT REACHED Effective date: 20080902 |