SK391691A3

SK391691A3 - Tiazolidindiónové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Info

Publication number: SK391691A3
Application number: SK3916-91A
Authority: SK
Inventors: Richard Mark Hindley
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1987-09-04
Filing date: 1991-12-19
Publication date: 2000-12-11

Abstract

Sú opísané tiazolidindiónové deriváty všeobecného vzorca (I), kde A2 znamená skupinu vzorca (e), R1 znamená atóm vodíka, Ci.6alkyl, C^acyl alebo benzyl, R2 a R3 znamenajú atómy vodíka alebo spoloCne tvoria jednoduchú chemickú väzbu, n je celé čislo 2 až 6 a A1 znamená niektorú zo skupín uvedených v opisnej časti. Ďalej je opísaný farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie na liečenie a/alebo prevenciu hyperglykémie alebo hyperlipidémie.

Description

Tiazolidíndiónové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových substituovaných tiazolidíndiónových derivátov, spôsobu ich výroby, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a ich použitia na výrobu farmaceutických prostriedkov. Nové zlúčeniny sú vhodné na zníženie koncentrácie glukózy v krvnom obehu.

Doterajší stav techniky

V nových európskych patentových prihláškach pod číslom zverejnenia 8 203, 139 421, 155 845, 177 353, 193 256, 207 581 a 208 420 sa opisujú niektoré tiazolidíndiónové deriváty ako látky s hypoglykemickým a hypolipidemickým účinkom. Publikácia Chem. Pharm. Bull., 30, 10, 2580 až 3600 sa tiež týka niektorých tiazolidíndiónových derivátov, ktoré taktiež majú hypoglykemický a hypolipidemický účinok.

Podstata vynálezu

Teraz bolo neočakávane zistené, že niektoré nové substituované tiazolidíndiónové deriváty majú ešte výhodnejšiu účinnosť na zníženie koncentrovanej glukózy v krvi a sú preto vhodné na použitie na liečbu a/alebo prevenciu hyperglykémie, najmä na liečbu diabetu typu II.

Tieto látky sú tiež vhodné na použitie na liečenie a/alebo prevenciu ďalších chorôb, ako je hyperlipidémia, zvýšený krvný tlak, srdcové a cievne choroby a niektoré poruchy prijímania potravy a výživy.

Podstatou vynálezu sú teda tiazolidíndiónové deriváty všeobecného vzorca I

kde ô

A¹ znamená niektorú zo skupín všeobecných vzorcov a, b alebo c

R⁴ a R⁵ nezávisle na sebe znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo spoločne tvoria skupinu všeobecného vzorca d kde

(d)

R⁶ a R⁷ znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylový alebo alkoxylový zvyšok vždy s 1 až 6 atómami uhlíka,

X znamená atóm kyslíka alebo síry,

R¹ znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, acyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzyl,

R² a R³ znamenajú atómy vodíka alebo spoločne tvoria jednoduchú chemickú väzbu,

A² znamená skupinu vzorca e

n znamená celé číslo 2 až 6.

-3Výhodným významom pre R⁶ je atóm vodíka a pre R⁷ taktiež atóm vodíka.

Výhodne znamenajú oba symboly R⁶ a R⁷ vodíkové atómy.

Výhodným významom pre n je celé číslo 2, 3 alebo 4, výhodne 2 alebo 3 a najmä 2.

Výhodným významom pre R¹ je metyl.

Ako už bolo uvedené, zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu existovať v jednej alebo niekoľkých tautomérnych formách, pričom všetky tieto formy sú do vynálezu zahrnuté. Je zrejmé, že vynález zahrnuje všetky izomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca I a ich soli prijateľné z farmaceutického hľadiska vrátane akýchkoľvek stereoizomérnych foriem, či už vo forme jednotlivých izomérov alebo vo forme zmesi izomérov.

Výhodnými soľami, prijateľnými z farmaceutického hľadiska, sú soli vytvorené na tiazolidíndiónovej skupine a prípadne na karboxylovej skupine.

Vhodnými soľami, prijateľnými z farmaceutického hľadiska, vytvorenými na tiazolidíndiónovej skupine zahrnujú soli s kovmi, najmä soli s alkalickými kovmi, ako sú napríklad lítne, sodné a draselné soli.

Vhodné soli na karboxylovej skupine, prijateľné s farmaceutického hľadiska sú soli s kovmi, napríklad hlinité soli, soli s alkalickými kovmi, napríklad soli sodné alebo draselné, soli s kovmi alkalických zemín, napríklad soli vápenaté alebo horečnaté a tiež soli amónne a substituované amónne soli, napríklad soli s nižšími alkylamínmi, ako je trietylamín, hydroxyalkylaminmi, ako je 2-hydroxyetylamín, bis(2-hydroxy-etyl)amín alebo tri-(2-hydroxyetyl)amín, ďalej soli s cykloalkylamínmi, ako je bicyklohexylamín alebo prokaín, dibenzylpiperidín, /V-benzyl-p-fenetylamín, dehydroabietylamín, Λ/,/V-bis-dehydroabietylamín, glukamín, /V-metylglukamín alebo soli s bázami pyridínového typu, ako sú pyridín, kolidín alebo chinoiín.

Vhodné deriváty, prijateľné z farmaceutického hľadiska sú napríklad hydráty.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich tautomérne formy a/alebo ich soli, prijateľné z farmaceutického hľadiska, a/alebo ich hydráty, prijateľné z farmaceutického hľadiska je možné získať tak, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca lil

-4kde

R², R³ a A² majú význam, uvedený pre vzorec I, a

R^a znamená skupinu, ktorú je možné premeniť na skupinu všeobecného vzorca f

R¹

A¹ - N - (CH₂)_n - O (f) kde R¹, A¹ a n majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci I, s činidlom schopným premeniť skupinu R^a na skupinu všeobecného vzorca f, potom sa prípadne uskutočňuje niektorý z nasledujúcich stupňov:

i) zlúčenina všeobecného vzorca I sa premení na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I, ii) pripraví sa soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, prijateľná z farmaceutického hľadiska a/alebo jej solvát, prijateľný z farmaceutického hľadiska.

Vo výhodnom uskutočnení znamená symbol R^a skupinu všeobecného vzorca R¹HN-(CH2)n-O-, v ktorom R¹ a n majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci I.

V prípade, že R^a znamená uvedenú skupinu, je činidlom, schopným premeniť túto skupinu na skupinu všeobecného vzorca f zlúčenina všeobecného vzorca IV

A¹ - R^x (IV) kde

A¹ má význam uvedený vo všeobecnom vzorci I a

R^x znamená ľahko odštiepiteľnú skupinu.

Výhodnou odštiepiteľnou skupinou vo význame R^x je atóm halogénu, výhodne atóm chlóru alebo brómu alebo tioalkyl, napríklad tiometyl.

Reakciu medzi zlúčeninou všeobecného vzorca III a reakčným činidlom je možné uskutočniť za podmienok, ktoré sú vhodné pre použitú východiskovú látku

-5všeobecného vzorca III a pre zvolené reakčné činidlo. Napríklad v prípade vyššie uvedenej reakcie medzi zlúčeninou všeobecného vzorca III, v ktorom R^a znamená skupinu všeobecného vzorca R¹HN-(CH2)n-O- a medzi zlúčeninou všeobecného vzorca IV je možné spôsob uskutočniť v akomkoľvek vhodnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne pri teplote v rozmedzí 0 až 60 °C.

Zlúčeninu všeobecného vzorca III je možné pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca V

CHO (V) kde

A² má význam uvedený pre vzorec I a

R^b znamená skupinu R^a alebo skupinu, ktorú je možné na túto skupinu premeniť, pričom sa postupuje tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca V nechá reagovať s

2,4-tiazolidíndiónom a potom sa prípadne uskutoční jeden alebo väčší počet nasledujúcich stupňov:

i) zlúčenina všeobecného vzorca III, v ktorom R² a R³ spolu tvoria chemickú väzbu sa redukuje za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom R² a R³znamenajú atómy vodíka, ii) skupina R^b sa premení na skupinu R^a.

Reakcia medzi zlúčeninou všeobecného vzorca V a 2,4-tiaziolidíndiónom bude uskutočnená za podmienok, ktoré sú vhodné vzhľadom na povahu zlúčeniny všeobecného vzorca V. Zvyčajne sa reakcia uskutočňuje v rozpúšťadle, napríklad v toluéne, výhodne tiež pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom a výhodne za prítomnosti vhodného katalyzátora, napríklad piperidíniumacetátu alebo piperidíniumbenzoátu. Výhodne sa voda, ktorá vzniká pri reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca V s 2,4-tiazolidíndiónom z reakčnej zmesi odvádza, napríklad použitím Dean-Starkovho prístroja.

V prípade, že R^a znamená skupinu R¹HN-(CH₂)_n-O-, je vhodným významom pre R^b hydroxylová skupina.

Skupinu R^b je možné premeniť na skupinu R^a akýmkoľvek vhodným spôsobom. Napríklad v prípade, že R^b znamená hydroxylovú skupinu a R^a znamená

-6vyššie uvedenú skupinu, je možné uskutočniť príslušnú premenu tak, že sa naviaže zlúčenina všeobecného vzorca VA

kde

R², R³ a A² majú význam uvedený pre všeobecný vzorec I a R^z znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu na atóme dusíka, na zlúčeninu všeobecného vzorca VI

R¹NR^x(CH₂)n-OH (VI) kde

R¹ a n majú význam uvedený pre všeobecný vzorec I a

R^x znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu na atóme dusíka, za prítomnosti vhodného činidla, podporujúceho väzbu a potom sa prípadne uskutočňuje jeden alebo väčší počet nasledujúcich stupňov:

i) zlúčenina všeobecného vzorca III, v ktorom R² a R³ spoločne tvoria chemickú väzbu sa redukuje za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom R² a R³znamenajú atómy vodíka, ii) odstráni sa akákoľvek ochranná skupina na dusíkovom atóme.

Vhodným pomocným činidlom pre väzbu medzi zlúčeninami všeobecného vzorca VA a VI je napríklad dietylazodikarboxylát a trifenylfosfín. Väzobnú reakciu je možné uskutočniť v akomkoľvek vhodnom rozpúšťadle pri nízkej až strednej teplote, napríklad je možné ju uskutočniť v tetrahydrofuráne pri teplotnom rozmedzí 0 až 60 °C.

Príkladom výroby zlúčeniny všeobecného vzorca VA je reakcia, pri ktorej sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca VII, patriaca do skupiny zlúčenín vzorca V

CHO

A² má význam uvedený pre všeobecný vzorec I a

R¹¹ znamená hydroxylovú skupinu alebo chránenú hydroxylovú skupinu, s 2,4-tiazolidíndiónom, potom sa prípadne odstráni ochranná skupina.

Výhodným významom pre R¹¹ je benzyloxyskupina.

Výhodnými podmienkami pre reakciu medzi zlúčeninami všeobecného vzorca VII a 2,4 tiazolidíndiónom sú podmienky, ktoré boli vyššie opísané v prípade reakcie medzi zlúčeninami všeobecného vzorca V a 2,4-tiazolidíndiónom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, VI a Vil sú buď známe látky, alebo je možné ich pripraviť použitím postupov, ktoré sú analogické postupom, známym pre výrobu známych zlúčenín.

Výhodnými ochrannými skupinami pre vyššie uvedené typy reakcií sú ochranné skupiny, ktoré sa bežne v danej oblasti techniky používajú. Napríklad výhodnou ochrannou skupinou na dusíkovom atóme je benzylová skupina alebo benzyloxykarbonylová skupina a výhodnou ochrannou skupinou na hydroxylovej skupine je benzylová skupina.

Spôsoby tvorby a odstránenia uvedených ochranných skupín sú známe a používajú sa s ohľadom na molekulu, ktorá bola chránená. Napríklad v prípade, že R¹¹ znamená benzyloxyskupinu, je túto skupinu možné zaviesť tak, že sa príslušnú zlúčeninu všeobecného vzorca VII, v ktorom R¹¹ znamená hydroxylovú skupinu, pôsobí benzylhalogenidom, napríklad benzylbromidom, a potom je možné prípadne benzylovú skupinu opäť ľahko odstrániť za použitia reakčného činidla, vhodného na rozštiepenie éterovej väzby za miernych podmienok, napríklad pôsobením trimetylsilyljodidu.

Zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo niektorú z jej tautomérnych foriem a/alebo jej soľ prijateľnú z farmaceutického hľadiska a/alebo jej solvát prijateľný z farmaceutického hľadiska je možné pripraviť aj tak, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca VIII

-8R·

(VIII) kde R, A¹, A² a n majú význam uvedený pre všeobecný vzorec I, s 2,4-tiazolidínsiónom, potom sa prípadne uskutoční jeden alebo väčší počet nasledujúcich stupňov:

i) zlúčenina všeobecného vzorca I sa premení na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I, ii) pripraví sa soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, prijateľná z farmaceutického hľadiska alebo solvát tejto látky, prijateľný z farmaceutického hľadiska.

Reakciu medzi zlúčeninami všeobecného vzorca Vili a 2,4-tiazolidíndiónom je možné uskutočniť za podmienok, podobných podmienkam, ktoré boli opísané pre reakciu medzi zlúčeninami všeobecného vzorca V a 2,4-tiazolidíndiónom.

Zlúčeninu všeobecného vzorca VIII je možné pripraviť tak, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IX

A² má význam, uvedený pre vzorec I a

R^a má význam, uvedený pre vzorec III, s reakčným činidlom, schopným premeniť skupinu R^a na vyššie uvedenú skupinu všeobecného vzorca f.

Výhodným významom pre symbol R^a sú napríklad významy, ktoré boli uvedené v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca III. R^a teda môže znamenať skupinu všeobecného vzorca R¹HN-(CH₂)_n-O-, ako bola vyššie uvedená. To znamená, že príslušnú zlúčeninu všeobecného vzorca IX je možné nechať reagovať

-9s vyššie uvedenou zlúčeninou všeobecného vzorca IV za získania požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca VIII.

Výhodnými reakčnými podmienkami pre reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IX s príslušným reakčným činidlom sú podmienky, ktoré už boli vyššie opísané pre výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca III za použitia vhodného činidla.

Výhodne sa použije zlúčenina všeobecného vzorca IX, v ktorom R^a znamená ľahko odštiepiteľnú skupinu, najmä atóm fluóru. V prípade, že R^a znamená odštiepiteľnú skupinu, výhodne atóm fluóru, je zvlášť výhodným príslušným činidlom vyššie uvedeného typu zlúčenina všeobecného vzorca X

R¹

I (X)

A¹ - N - (CH₂)n - OH kde R¹, A¹ a n majú význam, ktorý bol uvedený pre všeobecný vzorec I.

Reakciu medzi zlúčeninami všeobecného vzorca IX a všeobecného vzorca X je možné uskutočniť za akýchkoľvek vhodných podmienok, napríklad v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid pri zvýšenej teplote, napríklad v rozmedzí 100 až 150 °C, výhodne za prítomnosti bázy, napríklad hydridu sodného alebo uhličitanu draselného.

V zlúčenine všeobecného vzorca IX môže R^a znamenať aj hydroxylovú skupinu.

V prípade, že v zlúčenine všeobecného vzorca IX znamená R^a hydroxylovú skupinu, je zvlášť výhodným činidlom zlúčenina vyššie uvedeného všeobecného vzorca X alebo zlúčenina všeobecného vzorca XA

R¹

I

A¹ - N - (CH₂)_n - OR^y (XA) kde

A¹, R¹ a n majú význam, uvedený pre vzorec X a R^y znamená zvyšok tosilátu alebo mesilátu.

-10Reakciu medzi zlúčeninami všeobecného vzorca IX, v ktorom R^a znamená hydroxylovú skupinu a reakčným činidlom vyššie uvedeného všeobecného vzorca X je možné uskutočniť v aprotickom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne pri nízkej teplote až strednej teplote, napríklad pri teplote miestnosti, výhodne za prítomnosti činidla, napomáhajúceho väzbe, napríklad za prítomnosti trifenylfosfínu a dietylazodikarboxylátu.

Reakciu medzi zlúčeninami všeobecného vzorca IX v ktorom R^a znamená hydroxylovú skupinu a reakčným činidlom vyššie uvedeného všeobecného vzorca XA je možné uskutočniť v aprotickom rozpúšťadle, napríklad dimetylformamide pri nízkej až strednej teplote, napríklad v rozmedzí 50 až 120 °C, výhodne za prítomnosti bázy, napríklad hydridu sodného.

Zlúčeninu všeobecného vzorca XA je možné pripraviť zo zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca X reakciou s tosylhalogenidom alebo mesylhalogenidom v rozpúšťadle, napríklad v pyridíne.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IX sú známe látky alebo je možné pripraviť spôsobmi, ktoré sú známe na výrobu známych látok, napríklad 4-fluórbenzaldehydu alebo 4-hydroxybenzaldehydu, čo sú známe a bežne obchodne dostupné zlúčeniny.

Reakčné činidlo všeobecného vzorca X je možné pripraviť tak, že sa nechá reagovať zlúčenina uvedeného všeobecného vzorca IV so zlúčeninou všeobecného vzorca VI, a potom sa v prípade potreby odstráni akákoľvek ochranná skupina na dusíkovom atóme za použitia bežných opatrení.

Reakcia medzi zlúčeninami všeobecných vzorcov IV a VI môže byť uskutočnená za akýchkoľvek vhodných podmienok, napríklad v rozpúšťadle, napríklad v aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán pri nízkej teplote až strednej teplote, napríklad pri teplote v rozmedzí 0 až 60 °C.

V prípade, že R¹ znamená atóm vodíka, uskutočňuje sa reakcia výhodne za použitia zlúčenín všeobecného vzorca VI ako rozpúšťadla pri nízkej teplote až strednej teplote, výhodne pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote v rozmedzí 100 až 170 °C.

Vyššie uvedená premena zlúčenín všeobecného vzorca I na iné zlúčeniny všeobecného vzorca I môže zahrnovať nasledujúce premeny:

-11 a) redukuje sa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R² a R³ spoločne tvoria väzbu za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R² a R³ znamenajú atómy vodíka a

b) skupina R¹ sa premení na inú skupinu R¹.

Premenu zlúčenín všeobecného vzorca I na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I je možné uskutočniť za použitia akýchkoľvek bežných postupov.

Výhodným redukčným postupom na vyššie uvedenú premenu v odstavci a) je najmä katalytická redukcia alebo použitie redukčného systému, ktorý zahrnuje súčasné použitie kovu a rozpúšťadla.

Výhodným katalyzátorom na použitie pri katalytickej redukcii je paládium na aktívnom uhlí, výhodne 10% paládium na aktívnom uhlí. Redukcia sa zvyčajne uskutočňuje v rozpúšťadle, napríklad dioxáne, zvyčajne pri teplote miestnosti.

Výhodným redukčným systémom s obsahom kovu a rozpúšťadla je systém, obsahujúci horčík v metanole.

Vyššie uvedenou redukciou zlúčenín všeobecného vzorca III, v ktorom R² a R³ spoločne tvoria chemickú väzbu na zlúčeninu všeobecného vzorca III, v ktorom R² a R³ znamenajú atómy vodíka, je možné uskutočniť za analogických podmienok ako v prípade vyššie uvedenej premeny a) v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca

I.

Pri vyššie uvedenej premene podľa odstavca b) zahrnuje premena jednej skupiny R¹ na inú skupinu R¹ reakciu, pri ktorej sa premení atóm vodíka na acylovú skupinu.

Premenu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená atóm vodíka na zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená acyl, je možné uskutočniť za použitia akéhokoľvek bežného acylačného postupu, napríklad tak, že sa na príslušne chránenú zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí acylačným činidlom. Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená acetyl, je napríklad možné použiť anhydrid kyseliny octovej.

Je zrejmé, že pri uskutočňovaní vyššie uvedených premien podľa odstavca a) alebo b) je možné akúkoľvek reaktívnu skupinu v zlúčenine všeobecného vzorca I chrániť v prípade potreby použitím bežných postupov.

-12V prípade potreby je možné pripraviť izoméme formy zlúčenín všeobecného vzorca I a tiež ich soli, prijateľné z farmaceutického hľadiska je možné pripraviť ako soli s jednotlivými izomérmi použitím bežných chemických postupov.

Ako už bolo vyššie uvedené, opisujú sa zlúčeniny podľa vynálezu ako látky, ktoré majú cenné farmakologické vlastnosti.

Je teda možné použiť zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich tautoméme formy a/alebo ich soli, prijateľné z farmaceutického hľadiska a/alebo ich solváty, prijateľné z farmaceutického hľadiska na použitie ako účinné látky na výrobu farmaceutických prostriedkov.

V jednom uskutočnení vynálezu sa používajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich tautomérne formy s/alebo ich soli, prijateľné z farmaceutického hľadiska a/alebo ich solváty, prijateľné z farmaceutického hľadiska na liečenie a/alebo na prevenciu zvýšenej hladiny krvného cukru, hyperglykémie.

V ďalšom uskutočnení vynálezu sa používajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich tautomérne formy a/alebo ich soli, prijateľné z farmaceutického hľadiska a/alebo ich solváty, prijateľné z farmaceutického hľadiska na liečenie a/alebo prevenciu zvýšenej hladiny lipidov v krvi, to znamená hyperlipidémie.

V ďalšom uskutočnení vynálezu sa používajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich tautomérne formy a/alebo ich soli, prijateľné z farmaceutického hľadiska a/alebo ich solváty, prijateľné z farmaceutického hľadiska na liečenie zvýšeného krvného tlaku, srdcových a cievnych ochorení a niektorých porúch prijímania potravy.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich tautomérne formy a/alebo ich soli, prijateľné z farmaceutického hľadiska a/alebo ich solváty, prijateľné z farmaceutického hľadiska je možné podávať ako také, najmä perorálne, výhodne vo forme farmaceutického prostriedku, ktorý okrem účinnej látky obsahuje ešte nosič prijateľný z farmaceutického hľadiska.

Pod pojmom „prijateľný z farmaceutického hľadiska“ sa rozumie zlúčenina, prostriedok alebo zložka na použitie u ľudí alebo vo veterinárnej medicíne.

Farmaceutický prostriedok bude zvyčajne dodávaný vo forme balenia, ktoré je sprevádzané písanými alebo tlačenými inštrukciami na použitie.

-13Farmaceutické prostriedky s obsahom účinných látok podľa vynálezu budú zvyčajne určené na perorálne podanie, hoci je možné účinné látky podávať aj inou cestou, napríklad môže ísť o injekčné podanie alebo o prostriedky, určené na vstrebanie kožou.

Zvlášť výhodnými prostriedkami na perorálne podanie sú liekové formy ako sú tablety alebo kapsuly. Je však možné použiť aj iné formy, napríklad prášky v sáčkoch.

V súlade s bežnou farmaceutickou praxou môže nosič obsahovať riedidlo, plnivo, činidlo, napomáhajúce rozpadu, zmáčadlo, klznú látku, farbivo, chuťovú prísadu a podobne.

Typickým nosičom je napríklad mikrokryštalická celulóza, škrob, sodná soľ glykolátu škrobu, polyvinylpyrolidón, polyvinylpyrolidón, stearan horečnatý, laurylsíran sodný alebo sacharóza.

Farmaceutický prostriedok má výhodne formu jednotlivej dávky. Takáto jednotlivá dávka bude obsahovať množstvo účinnej zložky v rozmedzí 0,1 až 1000, výhodne 0,1 až 500 a najmä 0,1 až 250 mg.

Tieto farmaceutické prostriedky podľa vynálezu je možné použiť na liečbu a/alebo prevenciu hyperglykémie u človeka a u iných živočíchov tak, že sa podá účinné netoxické množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, jej tautomérnej formy a/alebo jej soli, prijateľnej z farmaceutického hľadiska a/alebo jej solvátu, prijateľného z farmaceutického hľadiska.

Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu je možné použiť aj na liečbu hyperlipidémie u človeka alebo u iných cicavcov tak, že sa podá netoxické účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, jej tautomérnej formy a/alebo jej soli, prijateľnej z farmaceutického hľadiska a/alebo jej solvátu, prijateľného z farmaceutického hľadiska.

Účinnú zložku je teda možné výhodne podať vo forme vyššie uvedeného farmaceutického prostriedku podľa vynálezu, ktorý tvorí výhodne uskutočnenie vynálezu.

Pri liečbe a/alebo prevencii hyperglykémie u ľudí a/alebo pri liečbe a/alebo prevencii hyperlipidémie u ľudí sa podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej tautomérna forma a/alebo jej soľ, prijateľná z farmaceutického hľadiska a/alebo je

-14solvát, prijateľný z farmaceutického hľadiska vo vyššie uvedenej dávke 1 až 6x denne tak, že sa celková denná dávka pre dospelého človeka s hmotnosťou 70 kg pohybuje v rozmedzí 0,1 až 6000, výhodne 1 až 1500 mg.

Pri liečbe a/alebo prevencii hyperglykémie u cicavcov s výnimkou človeka, najmä psov je možné podávať účinnú zložku perorálne, zvyčajne raz alebo dvakrát denne v množstve 0,025 až 25 mg/kg, napríklad v množstve 0,1 až 20 mg/kg. Podobné dávky je možné použiť na liečbu a/alebo prevenciu hyperglykémie u cicavcov s výnimkou človeka.

V prípade zvýšeného krvného tlaku, ochorenia srdca a ciev a v prípade porúch prijímania potravy sa zvyčajne používa rozmedzie dávok, tak ako boli vyššie uvedené v prípade liečenia hyperglykémie.

Ďalej sa vynález tiež týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I, ich tautomérnych foriem a/alebo ich solí, prijateľných z farmaceutického hľadiska, a/alebo ich solvátov, prijateľných z farmaceutického hľadiska na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie a/alebo prevenciu hyperglykémie.

Ďalej sa vynález tiež týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I, ich tautomérnych foriem a/alebo ich solí, prijateľných z farmaceutického hľadiska, a/alebo ich solvátov, prijateľných z farmaceutického hľadiska na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie a/alebo prevenciu hyperlipidémie, zvýšeného krvného tlaku, srdcových a cievnych ochorení a niektorých porúch prijímania potravy.

Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi, ktoré však nemajú v žiadnom prípade slúžiť na obmedzenie rozsahu vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava 1

4-(2-(/V-metyl-/V-(2-benzotiazolyl)amino)etoxy)benzaldehyd

Zmes 1,5 g, 4-fluórbenzaldehydu a 2,4 g (/V-metyl-/V-(2-benzotiazolyl)amino)etanolu v 50 ml dimetylsulfoxidu s obsahom 2 g bezvodého uhličitanu draselného sa mieša po dobu 24 hodín pri teplote 100 °C. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa 300 ml vody. Vodný roztok sa extrahuje 2 x 300 ml dietyléteru. Organické extrakty sa raz premyjú 300 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia do sucha. Výsledná látka sa získa ako voskovitá tuhá látka po chromatografii na silikagéli, pričom ako elučné činidlo sa použije 1% metanol v dichlórmetáne.

¹H NMR (CDCI₃): 3,2 (3H, s), 3,8 (2H, t), 4,2 (2H, t), 6,8 - 7,8 (8H, komplex), 9,8 (1H, s).

Príprava 2

2-(/V-metyl-/V-(2-benzotiazolyl)amino)etanol

Zmes 8,5 g, 2-chlórbenzotiazolu a 20 ml 2-metylaminoetanolu sa zahrieva na 120 °C pod tlakom v uzavretej, sklom vyloženej, nerezovej reakčnej nádobe po dobu 18 hodín. Po ochladení sa olejovitý materiál vleje do 100 ml vody a vzniknutá zmes sa extrahuje 2 x 100 ml dichlórmetánu. Organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia do sucha. Získaný olej sa chromatografuje na silikagéli za použitia 2,5% metanolu v dichlórmetáne, čím sa získa výsledný produkt, ktorý sa použije v príprave 1 bez ďalšieho čistenia.

¹H NMR (CDCI₃): 3,15 (3H, s), 3,4 - 4,0 (4H, m), 4,7 (1H, široký s, výmena s D₂O),

6,8 - 7,6 (4H, komplex).

-16Príprava 3

4-(2-(A/-metyl-/V-(2-benzoxazolyl)amino)etoxy)benzaldehyd

CHO

K roztoku 9,6 g, 2-(/V-metyl-/V-(2-benzoxazolyl)amino)etanolu 13,1 g trifenylfosfínu a 6,1 g 4-hydroxybenzaldehydu v 150 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa po kvapkách pridá roztok 9,0 g dietylazodikarboxylátu v 30 ml bezvodého tetrahydrofuránu v atmosfére dusíka za miešania pri teplote miestnosti. Roztok sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku. Odparok sa rozpustí v 300 ml dietyléteru, roztok sa prefiltruje a potom sa éterový roztok premyje 200 ml zriedeného roztoku hydroxidu sodného, 200 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Po chromatografii na silikagéli za použitia dichlórmetánu ako elučného činidla sa získa výsledný produkt s teplotou topenia 97 až 98 °C.

¹H NMR (CDCI₃): 3,3 (3H, s), 3,85 (2H, t), 4,3 (2H, t), 6,8 - 7,85 (8H, komplex), 9,85 (1H, s).

Príprava 4

2-(/V-metyl-/V-(2-benzoxazolyl)amino)etanol

Roztok 15,4 g 2-chlórbenzoxazolu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa po kvapkách za miešania pridá k roztoku 15,0 g 2-metylaminoetanolu v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu, ktorý je chladený ľadom a súčasne sa reakčná zmes chráni pred atmosférickou vlhkosťou. Zmes sa mieša po dobu 1 hodiny pri teplote 0 °C, potom sa nechá otepliť na teplotu miestnosti a mieša sa ešte 2 hodiny. Potom

-17sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku, produkt sa rozpustí v 200 ml etylacetátu a roztok sa premyje 2 x 150 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Odparok sa chromatografuje na silikagéli za použitia dichlórmetánu ako elučného činidla, čím sa získa výsledný produkt s teplotou topenia 62 až 63 °C, ktorý sa použije v príprave 3 bez ďalšieho čistenia.

¹H NMR (CDCI₃): 3,12 (3H, s), 3,4 - 4,0 (4H, m), 4,7 (1H, s, výmena s D₂O), 6,8 7,4 (4H, komplex).

Príprava 5

4-(2-(/V-metyl-/V-(2-pyrimidinyl)amino)etoxy)benzaldehyd

Zmes 12 ml 4-fluórbenzaldehydu a 10,05 g 2-(7V-metyl-/V-(2-pyrimidinyl)amino)etanolu v 50 ml bezvodého dimetylsulfoxidu s obsahom 15 g bezvodého uhličitanu draselného sa mieša pri teplote 120 °C po dobu 6 hodín. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a vleje sa do 2001 vody. Vodný roztok sa extrahuje 2 x 300 ml etylacetátu, organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa. Po chromatografii na silikagéli za použitia 2% metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla sa získa výsledný produkt vo forme oleja.

¹H NMR (CDCI3): 3,3 (3H, s), 3,8 - 4,4 (4H, komplex), 6,5 (1H, t), 7,0 (2H, d), 7,8 (2H,d), 8,3 (2H, d), 9,9(1 H, s).

Príprava 6

2-(N-metyl-/V-(2-pyrimidinyl)amino)etanol

OH

-18Zmes 10 g 2-chlórpyrimidínu a 2-metylaminoetanolu v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa zahrieva po dobu 3 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Roztok sa ochladí, pridá sa 200 ml vody a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia do sucha. Zvyšný olej sa využije v príprave 5 bez ďalšieho čistenia.

¹H NMR (CDCI₃): 3,2 (3H, s), 3,5 - 3,9 (4H, m), 4,6 (1H, s, výmena s D₂O), 6,4 (1H, dt), 8,2 (2H, d).

Príprava 7

2-(/V-metyl-/V-(2-(4,5-dimetyltiazolyl))amino)etanol

Roztok 13,2 g 2-chlór-4,5-dimetyltiazolu a 40 ml 2-metylaminoetanolu v 100 ml pyridínu sa varí 20 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa olejovitý materiál pridá do 300 ml vody a zmes sa extrahuje 3 x 200 ml etylacetátu. Organické extrakty sa premyjú 2 x 200 ml vodného nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia do sucha, čím sa získa výsledný produkt, ktorý sa použije v príprave 14 bez ďalšieho čistenia.

¹H NMR (CDCI₃): 2,15 (3H, s), 2,2 (3H, s), 3,1 (3H, s), 3,4 - 3,9 (4H, m), 5,25 (1H, široký s, výmena s D₂O).

Príprava 8

2-(/V-metyl-/V-(2-tiazolyl)amino)etanol

-19Výsledný produkt sa pripraví ako olejovitá látka z 15 g 2-brómtiazolu a 45 ml

2-metylaminoetanolu spôsobom, ktorý bol opísaný v príprave 7.

¹H NMR (CDCI3): 3,1 (3H, s), 3,4 - 3,9 (4H, m), 4,8 (1H, široký s, výmena s D₂O),

6,4 (1H, d), 7,0 (1H,d).

Príprava 9

2-(W-metyl-A/-(2-(4-fenyltiazolyl))amino)etanol

Výsledný produkt vo forme oleja je možné získať z 13,5 g 2-chlór-4-fenyltiazolu a 40 ml 2-metylaminoetanolu spôsobom, ktorý bol opísaný v príprave 7.

¹H NMR (CDCb): 3,15 (3H, s), 3,6 - 4,0 (4H, m), 4,6 (1H, široký s, výmena s D₂O),

6,7 (1 H, s), 7,2 - 7,9 (5H, komplex).

Príprava 10

2-(A/-metyl-A/-(2-(4-fenyl-5-metyltiazolyl))amino)etanol

Výsledný produkt sa pripraví z 13,9 g 2-chlór-4-fenyl-5-metyltiazolu a 50 ml 2metylaminoetanolu ako olejovitá látka spôsobom, ktorý bol opísaný v príprave 7.

¹H NMR (CDCb): 2,38 (3H, s), 3,0 (3H, s), 3,45 - 3,85 (4H, m), 5,1 (1H, široký s, výmena s D₂O), 7,1 - 7,7 (5H, komplex).

-20Príprava 11

2-(/V-metyl-/V-(2-(4-metyl-5-fenyltiazolyl))amino)etanol

OH

Výsledný produkt vo forme oleja sa pripraví z 14,8 g 2-chlór-4-metyl-5-fenyltiazolu a 40 ml 2-metylaminoetanolu spôsobom, ktorý bol opísaný v príprave 7.

¹H NMR (CDCI₃): 2,35 (3H, s), 3,1 (3H, s), 3,5 - 4,0 (4H, m), 5,1 (1H, široký s, výmena s D2O), 7,1 - 7,5 (5H, komplex).

Príprava 12

2-(A/-metyl-/V-(2-(4-metyltiazolyl))amino)etanol

Výslednú zlúčeninu je možné získať analogickým spôsobom ako v príprave 7 a je možné ju používať v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.

¹H NMR (CDCI3): 2,25 (3H, s), 3,1 (3H, s), 3,55 - 3,95 (4H, m), 4,9 (1H, široký s, výmena s D₂O), 6,1 (1H, s).

Príprava 13

2-(/V-metyl-(2-(5-fenyloxazolyl))amino)etanol

-21 Roztok 8,3 g 2-chlór-5-fenyloxazolu a 2-metylaminoetanolu (30 ml) sa mieša 10 minút pri teplote 50 °C. Po ochladení sa olejovitá zmes vleje do 250 ml vody a vniknutá zmes sa extrahuje 2 x 150 ml etylacetátu. Organické extrakty sa premyjú 2 x 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa do sucha, čím sa získa výsledný produkt s teplotou topenia 73 až 75 °C.

¹H NMR (CDCI₃): 3,2 (3H, s), 3,6 (2H, t), 3,85 (2H, t), 3,9 (1H, široký s, výmena s D₂O), 7,0 (1H, s), 7,2 - 7,55 (5H, komplex).

Príprava 14

4-(2-(/V-metyl-/V-(2-(4,5-dimetyltiazolyl)amino)etoxy))benzaldehyd

CH0

Výslednú látku je možné pripraviť z 13,2 g 2-(/V-metyl-/V-(2-(4,5-dimetyltiazolyl))amino)etanolu a 23,1 g 4-fluórbenzaldehydu spôsobom, ktorý bol opísaný v príprave 7.

¹H NMR (CDCI₃): 2,15 (3H, s), 2,2 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,8 (2H, t), 4,3 (2H, t), 7,0 (2H, d), 7,8 (2H, d), 10,0 (1H, s).

Príprava 15

4-(2-(/V-metyl-A/-(2-tiazolyl)amino)etoxy))benzaldehyd

-22Výslednú zlúčeninu je možné pripraviť z 10,7 g 2-(/V-metyl-A/-(2-tiazolyl)amino)etanolu a 15,9 g 4-fluórbenzaldehydu spôsobom, ktorý bol opísaný v príprave

5.

¹H NMR (CDCI₃): 3,15 (3H, s), 3,9 (2H, t), 4,4 (2H, t), 6,5 (1H, d), 7,0 (2H, d), 7,15 (1H,d), 7,8 (2H, d), 9,9 (1H, s).

Príprava 16

4-(2-(A/-metyl-/V-(2-(4-fenyltiazolyl)amino)etoxy))benzaldehyd

Výslednú zlúčeninu je možné pripraviť zo 16,1 g 2-(/V-metyl-/V-(2-(4-fenyltiazolyl)amino)etanolu a 17,4 g 4-fluórbenzaldehydu spôsobom, ktorý bol opísaný v príprave 5.

¹H NMR (CDCI₃): 3,2 (3H, s), 3,95 (2H, t), 4,3 (2H, t), 6,7 (1H, s), 6,95 - 7,9 (9H, komplex), 9,9 (1H, s).

Príprava 17

4-(2-(N-metyl-N-(2-(4-fenyl-5-metyltiazolyl)amino)etoxy))benzaldehyd

Výslednú zlúčeninu je možné pripraviť z 13 g 2-(/V-metyl-/V-(2-(4-fenyl-5metyltiazolyl)amino)etanolu a 9,8 g 4-fluórbenzaldehydu spôsobom, ktorý bol opísaný v príprave 5.

-23¹H NMR (CDCI₃): 2,35 (3Η, s), 3,1 (3H, s), 3,8 (2H, t), 4,2 (2H, t), 6,85 - 7,8 (9H, komplex), 9,85 (1H, s).

Príprava 18

4-(2-(/V-metyl-/\/-(2-(4-metyl-5rfenyltiazolyl)amino)etoxy))benzaldehyd

Výsledný produkt je možné pripraviť z 13 g 2-(/V-metyl-/V-(2-(4-metyl-5-fenyltiazolyl)amino)etanolu a 13 g 4-fluórbenzaldehydu spôsobom, ktorý bol opísaný v príprave 5.

¹H NMR (CDCI3): 2,36 (3H, s), 3,2 (3H, s), 3,9 (2H, t), 4,35 (2H, t), 7,05 (2H, d), 7,2 7,5 (5H, komplex), 7,85 (2H, d), 9,95 (1H, s).

Príprava 19

4-(2-(A/-metyl-/V-(2-(4-metyltiazolyl))amino)etoxy)benzaldehyd

Výslednú látku je možné pripraviť z 12 g 2-(A/-metyl-A/-(2-(4-metyltiazolyl))amino)etanolu a 14,3 g 4-fluórbenzaldehydu spôsobom, ktorý bol opísaný v príprave

5.

¹H NMR (CDCI3): 2,25 (3H, s), 3,2 (3H, s), 3,9 (2H, t), 4,3 (2H, t), 6,1 (1H, s), 7,05 (2H, d), 7,85 (2H, d), 9,95 (1H, s).

-24Príprava 20

4-(2-(/V-metyl-/V-(2-(5-fenyloxazolyl))amino)etoxy)benzaldehyd

Výslednú zlúčeninu je možné pripraviť z 9,3 g 2-(/V-metyl-A/-(2-(5-fenyloxazolyl))amino)etanolu a 7,9 g 4-fluórbenzaldehydu spôsobom, ktorý je analogický postupu opísanému v príprave 5.

¹H NMR (CDCl₃): 3,25 (3H, s), 3,85 (2H, t), 4,3 (2H, t), 6,95 - 7,6 (8H, komplex), 7,8 (2H,d), 9,9 (1H, s).

Príprava 21

2-(/V-metyl-/V-(2-(4,5-dimetyloxazolyl))amino)etanol

Roztok 5 g 2-chlór-4,5-dimetyloxazolu a 15 ml 2-metylaminoetanolu sa mieša po dobu 40 minút pri teplote 120 °C. Po ochladení sa olejovitý materiál vleje do 200 ml vody a zmes sa extrahuje 3 x 200 ml dichlórmetánu. Organické extrakty sa premyjú 2 x 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia do sucha, čím sa získa výsledný produkt ako voskovitá tuhá látka, ktorá sa použije v príprava 22 bez ďalšieho čistenia.

¹H NMR (CDCI3): 1,95 (3H, s), 2,1 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,5 (2H, t), 3,8 (2H, t), 4,4 (1 H, široký s, výmena s D2O).

-25Príprava 22

4-(2-(/V-metyl-/V-(2-(4,5-dimetyloxazolyl))amino)etoxy)benzaldehyd

K miešanému roztoku 2,7 g 2-(/V-metyl-/V-(2-(4,5-dimetyloxazolyl))amino)etanoiu v 60 ml dimetylformamidu sa v atmosfére dusíka po častiach pridá 0,7 g hydridu sodíka vo forme 60% disperzie v oleji. Keď búrlivá reakcia ustane, pridá sa ešte 2,9 g 4-fluórbenzaldehydu a reakčná zmes sa zahrieva 16 hodín na teplotu 80 °C. Po ochladení sa k zmesi pridá 400 ml vody. Vodný roztok sa extrahuje 3 x 250 ml dietyléteru. Organické extrakty sa premyjú 2 x 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa do sucha. Výsledný produkt sa získa vo forme oleja po chromatografii odparku na silikagéli, za použitia 1% metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla.

¹H NMR (CDCI₃): 1,95 (3H, s), 2,15 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,8 (2H, t), 4,25 (2H, t), 7,0 (2H,d), 7,9 (2H,d), 10,0 (1H, s).

Príprava 23

2-(/V-(2-benzoxazolyl)-A/-metylamino)etanol-4-toluénsulfonylester

19,0 g 4-toluénsulfonylchloridu sa po častiach pridá k roztoku 19,2 g N(benzoxazolyl)-N-metylaminoetanolu v 100 ml bezvodého pyridínu pri teplote miestnosti. Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa vleje do 500 ml vody a vzniknutá zmes sa extrahuje 3 x 250 ml dichlórmetánu. Extrakty sa spoja,

-26premyjú sa 3 x 250 ml 2M kyseliny chlorovodíkovej, 250 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 250 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, potom sa zmes vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí. Po prekryštalizovaní sa z etanolu získa čistý výsledný produkt s teplotou topenia 119 až

121 °C.

¹H NMR (DMSO-de): 2,25 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,75 (2H, t), 4,35 (2H, t), 7,0 - 7,4 (6H, komplex), 7,7 (2H, d).

Príprava 24

Metánsulfonylester 2-(/V-(2-benzoxazolyl)-/V-metylamino)etanolu

Výsledný produkt s teplotou topenia 97 až 98 °C sa pripraví za použitia 19,2 g /V-(2-benzoxazolyl)-/V-metylaminoetanolu a 11,5 g metánsulfonylchloridu podobným spôsobom ako produkt z prípravy 23.

¹H NMR (CDCI₃): 2,9 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,7 (2H, t), 4,5 (2H, t), 6,9 - 7,4 (4H, komplex).

Príprava 25

4-(2-(/V-metyl-/V-(2-benzoxazolyl)amino)etoxy)benzaldehyd

7,32 g 4-hydroxybenzaldehydu sa rozpustí v 100 ml bezvodého dimetylformamidu a k roztoku sa po častiach pridá 2,4 g hydridu sodného vo forme 60% disperzie v oleji za miešania v dusíkovej atmosfére pri teplote miestnosti. Keď sa

-27prestane plyn vyvíjať, pridá sa po kvapkách roztok 17,3 g 4-toluénsulfonylesteru 2(A/-metyl-A/-(2-benzoxazolyl)amino)etanolu v bezvodnom dimetylformamide. Zmes sa zahreje na 80 °C a pri tejto teplote sa mieša cez noc. Po ochladení sa roztok vleje do 1 litra zmesi vody a rozdrteného ľadu, zmes sa extrahuje 3 x 500 ml etylacetátu, extrakty sa spoja, premyjú sa 500 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného a 500 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje a odparí. Po prekryštalizovaní z etanolu sa týmto spôsobom získa čistý výsledný produkt s teplotu topenia 96 až 98 °C.

¹H NMR (DMSO-de): 3,25 (3H, s), 3,95 (2H, t), 4,4 (2H, t), 6,9 - 7,4 (6H, komplex),

7,85 (2H, d), 9,9 (1H, s).

Príprava 26

4-(2-(/V-metyl-/V-(2-benzoxazolyl)amino)etoxy)benzaldehyd

Výslednú zlúčeninu je možné pripraviť za použitia 1,22 g 4-hydroxybenzaldehydu a 2,7 g 2-(/V-metyl-A/-(2-benzoxazolyl)amino)etanolu vo forme metánsulfonylesteru podobným spôsobom ako produkt z prípravy 25.

Príprava 27

2-(2-pyrimidinylamino)etanol

g 2-Chlórpyrimidínu a 15 ml etanolamínu sa 2 hodiny mieša pri teplote 140 °C. Po ochladení sa zmes vleje do 200 ml vody a kontinuálne sa extrahuje 16 hodín 500 ml etylacetátu. Organický extrakt sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a

-28odparí do sucha. Výsledný produkt sa získa po chromatografii na silikagéli za použitia 3% metanolu v dichlórmetáne ako tuhá látka s teplotou topenia 66 °C.

¹H NMR (CDCb): 3,55 (2H, komplex), 3,8 (2H, t), 4,3 (1H, široký s, výmena s D₂O),

6,1 (1H, široký s, výmena s D₂O), 6,55 (1H, t), 8,3 (2H, d).

Príprava 28

4-(2-(2-pyrimidinylamino)etoxy)benzaldehyd

CHO

1,2 g hydridu sodíka vo forme 60% disperzie v oleji sa po častiach pridá k miešanému roztoku 4 g 2-(2-pyrimidinylamino)etanolu v 140 ml dimetylformamidu v dusíkovej atmosfére. Keď odznie búrlivá reakcia, pridá sa ešte 5,35 g 4fluórbenzaldehydu a roztok sa zahrieva 20 hodín na 80 °C. Po ochladení sa zmes vleje do 500 ml vody a vzniknutá zmes sa extrahuje 3 x 300 ml dietyléteru. Organické extrakty sa premyjú 2 x 200 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia do sucha. Odparok sa chromatografuje na silikagéli za použitia 2% metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla, čím sa získa výsledný produkt, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.

¹H NMR (CDCI3): 2,8 (2H, komplex), 4,2 (2H, t), 5,7 (1H, široký s, výmena s D₂O),

6,5 (1H, t), 7,0 (2H, d), 7,8 (2H, d), 8,3 (2H,d), 9,9 (1H, s).

Príprava 29

2-(/V-(2-benzotiazolyl)-/V-benzylamino)etanol

-2913 g 2-chlórbenzotiazolu a 29 g 2-(benzylamino)etanolu sa spoločne zahrieva v tesne uzavretej nádobe po dobu 20 hodín na teplotu 120 °C. Po ochladení sa reakčná zmes rozpustí v 200 ml etylacetátu a roztok sa premyje 3 x 100 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 3 x 100 ml vody a 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, potom sa vysuší bezvodným síranom horečnatým a odparí sa, čím sa po prekryštalizovaní zo zmesi dichlórmetánu a hexánu získa výsledný produkt s teplotou topenia 95 až 96 °C.

¹H NMR (CDCI₃): 3,8 (3H, m), 4,5 (1H, široký s, výmena s D₂O), 4,7 (2H, s), 6,9 7,7 (9H, komplex).

Príprava 30

4-(2-(/\/-(2-benzotiazolyl)-A/-benzylamino)etoxy)benzaldehyd

Výsledný produkt sa pripraví za použitia 8,25 g 2-(N-(2-benzotiazolyl)-Nbenzylamino)etanolu a 3,6 g 4-fluórbenzaldehydu analogickým spôsobom ako produkt z prípravy 22.

¹H NMR (CDCI3): 4,0 (2H, t), 4,4 (2H, t), 4,9 (2H, s), 6,9 - 8,0 (13H, komplex), 10,0 (1H, s).

Príprava 31

4-(3-(/V-metyl-/V-(2-benzoxazolyl)amino)propoxy)benzaldehyd

-30Výsledný produkt sa pripraví za použitia 7,5 g 3-((A/-(2-benzoxazolyl)-/Vmetyl)amino)propán-1-olu a 6,78 g 4-fluórbenzaldehydu podobným spôsobom ako produkt z prípravy 22.

¹H NMR (CDCI₃): 2,0 - 2,4 (2H, komplex), 3,2 (3H, s), 3,75 (2H, t), 4,2 (2H, t), 6,8 7,5 (6H, komplex), 7,8 (2H, d), 9,9 (1H, s).

Príprava 32

3-((A/-(2-benzoxazolyl)-W-metyl)amino)propán-1-ol

15,36 g, 2-chlórbenzoxazolu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa po kvapkách pridá k zmesi 9,8 g 3-/V-metylaminopropán-1-olu a 20,2 g trietylamínu v 130 ml bezvodého tetrahydrofuránu za stáleho miešania pri teplote miestnosti. Potom sa zmes mieša cez noc pri teplote miestnosti a rozpúšťadlo sa odparí. Odparok sa rozpustí v 150 ml dichlórmetánu, premyje sa 3 x 100 ml vody a 150 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Výsledný produkt sa získa po chromatografii na silikagéli za použitia 2,5 až 3% metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla ako olejovitá látka.

¹H NMR (CDCI3): 1,8 - 2,1 (2H, komplex), 3,2 (3H, s), 3,5 - 3,85 (4H, komplex), 4,3 (1 H, široký s, výmena s D₂O), 6,8 - 7,5 (4H, komplex).

Príprava 33

4-(2-(/V-metyl-/V-(2-pyridyl)amino)etoxy)benzaldehyd

-31 Výsledný produkt je možné pripraviť za použitia 8,9 g 2-(/V-metyl-/V-(2pyridyl)amino)etanolu a 4-fluórbenzaldehydu podobným spôsobom ako produkt v príprave 22.

¹H NMR (CDCI₃): 3,2 (3H, s), 3,8 (2H, t), 4,2 (2H, t), 6,4 (2H, t), 6,9 (2H, d), 7,3 (1H, komplex), 7,75 (2H, d), 8,15 (1H, d), 9,9 (1H, s).

Príklad 1

5-(4-(2-(/V-metyl-/V-(2-benzotiazolyl)amino)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión

g 5-(4-(2-(/V-metyl-/V-(2-benzotiazolyl)amino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndiónu v 70 ml bezvodého 1,4-dioxánu sa redukuje za prítomnosti 3 g 10% paládia na aktívnom uhlí pri teplote miestnosti a pri atmosférickom tlaku tak dlho, až sa prestane spotrebovávať vodík. Potom sa zmes prefiltruje cez infuzóriovú hlinku, filtračný koláč sa dôkladne premyje v dioxáne, filtráty sa spoja a odparia sa do sucha vo vákuu. Po kryštalizácii z metanolu sa získa výsledný produkt ako tuhá látka s teplotou topenia 167 až 168 °C.

¹H NMR (DMSO-dg): 2,9 - 3,4 (2H, komplex), 3,25 (3H, s), 3,9 (2H, komplex), 4,25 (2H, komplex), 6,8 - 7,75 (8H, komplex), 12,0 (1H, s, výmena s D₂O).

Príklad 2

5-(4-(2-(/V-metyl-A/-(2-benzotiazolyl)amino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndión

CH-

-32Roztok 1,9 g 4-(2-(A/-metyl-N-(2-benzotiazolyl)amino)etoxy)benzaldehydu a

0,8 g 2,4-tiazolidíndiónu v 100 ml toluénu s obsahom katalytického množstva piperidíniumacetátu sa varí pod spätným chladičom za použitia Dean-Stark prístroja. Potom sa zmes ochladí a prefiltruje a odfiltrovaná tuhá látka sa vysuší, čím sa získa výsledný produkt s teplotou topenia 219 °C.

¹H NMR (DMSO-de): 3,2 (3H, s), 3,9 (2H, t), 4,35 (2H, t), 6,8 - 7,7 (10H, komplex).

Príklad 3

5-(4-(2-(/V-metyl-/V-(2-benzoxazolyl)amino)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndiónhemihydrát

1,5 g 5-(4-(2-(/V-metyl-/V-(2-benzoxazolyl)amino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndiónu v 80 ml bezvodého 1,4-dioxánu sa redukuje vodíkom sa prítomnosti 2 g 10% paládia na aktívnom uhlí pri teplote miestnosti a za atmosférického tlaku tak dlho, až sa prestane spotrebovávať vodík. Potom sa roztok prefiltruje cez vrstvu Infuzóríovej hlinky, filtračný koláč sa dôkladne premyje dioxánom, filtráty sa spoja a odparia do sucha vo vákuu. Po kryštalizácii z metanolu sa získa výsledný produkt s teplotou topenia 147 až 149 °C.

¹H NMR (DMSO-d₆+D₂O): 3,1 - 3,5 (2H, komplex), 3,3 (3H, s), 3,95 (2H, komplex),

4,25 (2H, komplex), 4,4 (1H, komplex), 6,8 - 7,3 (8H, komplex).

Príklad 4

5-(4-(2-(/V-metyl-A/-(2-benzoxazolyl)amino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndión

-33Roztok 1,6 g 4-(2-(/V-metyl-/V-(2-benzoxazolyl)amino)etoxy)benzaldehydu a

0,63 g 2,4-tiazolidíndiónu v 100 ml toluénu s obsahom katalytického množstva piperidíniumacetátu sa varí pod spätným chladičom 2 hodiny za použitia Dean-Stark prístroja. Potom sa zmes ochladí a prefiltruje, čím sa získa výsledný produkt s teplotou topenia 227 až 229 °C.

¹H NMR (DMSO-de): 3,2 (3H, s), 3,9 (2H, t), 4,3 (2H, t), 6,9 - 7,75 (10H, komplex).

Príklad 5

5-(4-(2-(N-metyl-/V-(2-pyrimidinylamino)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión

2,4 g 5-(4-(2-(/V-metyl-A/-(2-pyrimidinyl)amino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndiónu v 150 ml bezvodého 1,4-dioxánu sa redukuje vodíkom za prítomnosti 3 g 10% paládia na aktívnom uhlí tak dlho, až sa prestane spotrebovávať vodík. Potom sa roztok prefiltruje cez vrstvu infuzóriovej hlinky, filtračný koláč sa dôkladne premyje dioxánom, filtráty sa spoja a odparia do sucha vo vákuu. Po kryštalizácii odparku z metanolu sa týmto spôsobom získa výsledný produkt s teplotou topenia 150 až 151 °C.

¹H NMR (DMSO-de): 2,9 - 3,4 (2H, komplex), 3,2 (3H, s), 3,9 (2H, komplex), 4,2 (2H, komplex), 4,9 (1H, komplex), 6,6 (1H, t), 6,9 (2H, d), 7,2 (2H, d), 8,4 (2H, d), 12,0 (1H, široký s, výmena s D₂O).

Príklad 6

5-(4-(2-(/V-metyl-A/-(2-pyrimidinyl)amino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndión

1,7 g 4-(2-(N-metyl-A/-(2-pyrimidinyl)amino)etoxy)benzaldehydu a 0,7 g 2,4tiazolidíndiónu sa rozpustí v 100 ml toluénu s obsahom katalytického množstva pyridíniumacetátu a zmes sa varí 2 hodiny pod spätným chladičom za použitia Dean-Stark prístroja. Potom sa zmes ochladí a prefiltruje, čím sa získa výsledný produkt s teplotou topenia 189 až 190 °C.

¹H NMR (DMSO-d₆+D₂O): 3,2 (3H, s), 3,7 - 4,4 (4H, komplex), 6,6 (1H, t), 7,1 (2H, d), 7,5 (2H, d), 7,7 (1H, s), 8,4 (2H, d).

Príklad 7

5-(4-(2-(/V-metyl-/V-(2-(4,5-dimetyltiazolyl))amino)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión

1,6 g 5-(4-(2-(/V-metyl-/V-(2-(4,5-dimetyltiazolyl))amino)etoxy)benzylidén)-2,4tiazolidíndiónu sa rozpustí v zmesi 50 ml metanolu a 50 ml dioxánu. Potom sa pridá

1,5 g horčíkových pilín a roztok sa mieša tak dlho, až sa prestane vyvíjať plyn. Potom sa zmes vleje do 300 ml vody, okyslí sa pridaním 2M kyseliny chlorovodíkovej, čím vznikne roztok, ktorý sa neutralizuje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, prefiltruje sa a tuhý podiel sa usuší. Tuhá látka sa potom rozpustí v 100 ml dioxánu, absorbuje na 20 g oxidu kremičitého a výsledná látka sa potom získa chromatografiou na silikagéli za použitia 5% dioxánu

-35v dichlórmetáne ako elučného činidla. Po kryštalizácii sa získa výsledný produkt s teplotou topenia 177 °C.

¹H NMR (DMSO-de): 2,05 (3H, s), 2,15 (3H, s), 3,0 (3H, s), 3,0 - 3,4 (2H, komplex),

3,8 (2H, t), 4,2 (2H, t), 4,85 (1H, komplex), 6,9 (2H, d), 7,1 (2H, d), 12,0 (1H, široký s, výmena s D₂O).

Príklad 8

5-(4-(2-(/V-metyl-/V-(2-(4,5-dimetyltiazolyl))amino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidín dión

Výsledný produkt s teplotou topenia 175 °C sa pripraví podobným spôsobom ako produkt z príkladu 4.

¹H NMR (DMSO-de): 2,0 (3H, s), 2,1 (3H, s), 3,0 (3H, s), 3,7 (2H, t), 4,25 (2H, t), 7,1 (2H, d), 7,55 (2H, d), 7,75 (1H, s), 12,0 (1H, široký s, výmena s D₂O).

Príklad 9

5-(4-(2-(/V-metyl-/V-(2-tiazolyl)amino)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión

Výsledný produkt s teplotou topenia 186 °C po prekryštalizovaní z metanolu je možné získať podobným spôsobom ako produkt z príkladu 7.

-36¹H NMR (DMSO-d₆): 3,0 - 3,4 (2H, komplex), 3,1 (3H, s), 3,8 (2H, t), 4,2 (2H, t), 4,85 (1H, komplex), 6,7 - 7,3 (6H, komplex), 12,0 (1H, široký s, výmena s D₂O).

Príklad 10

5-(4-(2-(/V-metyl-/\/-(2-tiazolyl)amino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndión

Výsledný produkt s teplotou topenia 212 °C je možné pripraviť podobným spôsobom ako produkt z príkladu 4.

¹H NMR (DMSO-d₆): 3,1 (3H, s), 3,85 (2H, t), 4,3 (2H, t), 6,75 (1H, d), 7,1 - 7,3 (3H, komplex), 7,6 (2H, d), 7,75 (1H, s), 12,0 (1H, široký s, výmena s D₂O).

Príklad 11

5-(4-(2-(/V-metyl-/V-(2-(4-fenyltiazolyl))amino)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión

Výsledný produkt s teplotou topenia 62 až 65 °C sa získa ako látka vo forme peny za použitia 1,6 g 5-(4-(2-(A/-metyl-/V-(2-(4-fenyltiazolyl))amino)etoxy)-benzylidén)-2,4-tiazolidíndiónu podobným spôsobom ako v príklade 7.

¹H NMR (DMSO-de): 3,15 (3H, s), 3,0 - 3,4 (2H, komplex), 3,9 (2H, t), 4,25 (2H, t),

4,85 (1H, komplex), 6,9 (2H, d), 7,1 - 7,45 (6H, komplex), 7,85 (2H, d), 12,0 (1H, široký s, výmena s D₂O).

-37Príklad 12

5-(4-(2-(/V-metyl-/V-(2-(4-fenyltiazolyl))amino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndión

Výsledný produkt s teplotou topenia 134 °C sa pripraví za použitia 4-(2-(2-/Vmetyl-/V-(2-(4-fenyltiazolyl))amino)etoxy)benzaldehydu spôsobom ako v príklade 4. ¹H NMR (DMSO-de): 3,2 (3H, s), 3,9 (2H, t), 4,32 (2H, t), 7,1 - 7,95 (11 H, komplex), 12,0 (1H, široký s, výmena s D₂O).

Príklad 13

5-(4-(2-(/V-metyl-A/-(2-(4-fenyl-5-metyltiazolyl))amino)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión

Výsledný produkt sa získa v forme peny s teplotou topenia 60 až 62 °C analogickým spôsobom ako výsledný produkt z príkladu 7.

¹H NMR (DMSO-de): 2,35 (3H, s), 3,1 (3H, s), 3,0 - 3,4 (2H, komplex), 3,8 (2H, t),

4,2 (2H, t), 4,85 (1H, komplex), 6,9 (2H, d), 7,2 (2H, d), 7,25 - 7,5 (3H, komplex), 7,65 (2H, d), 12,0 (1H, široký s, výmena s D₂O).

Príklad 14

5-(4-(2-(/V-metyl-/V-(2-(4-fenyl-5-metyltiazolyl))amino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazoiidíndión

Výsledný produkt je možné pripraviť zo 4-(2-(/V-metyl-A/-(2-(4-fenyl-5-rnetyltiazolyl))amino)etoxy)benzaldehydu podobným spôsobom ako produkt z príkladu 4. Táto látka sa použije v príklade 13 bez ďalšieho čistenia.

¹H NMR (DMSO-de): 2,4 (3H, s), 3,1 (3H, s), 3,8 (2H, t), 4,35 (2H, t), 7,1 - 7,75 (10H, komplex), 12,0 (1H, široký s, výmena s D₂O).

Príklad 15

5-(4-(2-(/V-metyl-A/-(2-(4-metyl-5-fenyltiazolyl))amino)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión

Výslednú látku s teplotu topenia 174 °C po prekryštalizovaní z metanolu je možné získať použitím 5-(4-(2-(A/-metyl-/V-(2-(4-metyl-5-fenyltiazolyl))amino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndiónu analogickým spôsobom ako produkt z príkladu 7.

¹H NMR (DMSO-d₆): 2,3 (3H, s), 3,0 - 3,4 (2H, komplex), 3,15 (3H, s), 3,85 (2H, t),

4,25 (2H, t), 4,85 (1H, komplex), 6,95 (2H, d), 7,2 (2H, d), 7,45 (5H, komplex), 12,0 (1 H, široký s, výmena s D₂O).

Príklad 16

-395-(4-(2-(/V-metyl-/V-(2-(4-metyl-5-fenyltiazolyl))amino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndión O

CH,

Výsledný produkt je možné pripraviť použitím (4-(2-(/V-metyl-/V-(2-(4-metyl-5fenyltiazolyl))amino)etoxy)benzaldehydu podobným spôsobom ako v príklade 4. Tento produkt sa použije v príklade 15 bez ďalšieho čistenia.

¹H NMR (DMSO-dg): 2,3 (3H, s), 3,1 (3H, s), 3,85 (2H, t), 4,35 (2H, t), 7,15 - 7,75 (10H, komplex), 12,0 (1H, široký s, výmena s D2O).

Príklad 17

5-(4-(2-(/V-metyl-/V-(2-(4-metyltiazolyl))amino)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión

Výsledný produkt sa pripraví použitím 5-(4-(2-(/V-metyl-A/-(2-(4-metyltiazolyl))amino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndiónu vo forme peny s teplotou topenia 121 °C podobným spôsobom ako v príklade 7.

¹H NMR (DMSO-de): 2,1 (3H, s), 3,0 - 3,4 (2H, komplex), 3,1 (3H, s), 3,75 (2H, t),

4,15 (2H, t), 4,85 (1H, komplex), 6,3 (1H, s), 6,9 (2H, d), 7,2 (2H, d), 12,0 (1H, široký s, výmena s D₂O).

Príklad 18

-405-(4-(2-(/\/-metyl-/V-(2-(4-metyltiazolyl))amino)etoxy)benzyIidén)-2,4-tiazolidíndión

Výsledný produkt sa pripraví a 5-(4-(2-(N-metyl-N-(2-(4-metyltiazolyl))amino)etoxy)benzaldehydu podobným spôsobom ako v príklade 4. Výsledný produkt sa použije v príklade 17 bez ďalšieho čistenia.

¹H NMR (DMSO-d₆): 2,1 (3H, s), 3,1 (3H, s), 3,85 (2H, d), 4,3 (2H, d), 6,3 (1H, s),

7,15 (2H, d), 7,6 (2H, d), 7,75 (1H, s), 12,0 (1H, široký s, výmena s D₂O).

Príklad 19

5-(4-(2-(N-metyl-/V-(2-(5-fenyloxazolyl))amino)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión

Výsledný produkt s teplotou topenia 200 °C po prekryštalizovaní z metanolu sa pripraví použitím 5-(4-(2-(/V-metyl-/\/-(2-(5-fenyloxazolyl))amino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndiónu podobným spôsobom ako produkt z príkladu 7.

¹H NMR (DMSO-de): 3,0 - 3,4 (2H, komplex), 3,15 (3H, s), 3,8 (2H, t), 4,2 (2H, t),

4,85 (1H, komplex), 6,9 (2H, d), 7,1 - 7,4 (6H, komplex), 7,5 (2H, d), 12,0 (1H, široký s, výmena s D₂O).

Príklad 20

-41 5-(4-(2-(/V-metyl-A/-(2-(5-fenyloxazolyl))amino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndión

Výsledný produkt s teplotou topenia 191 °C sa pripraví zo 4-(2-(/V-metyl-/V-(2(5-fenyloxazolyl))amino)etoxy)benzaldehydu analogickým spôsobom ako produkt z príkladu 4.

¹H NMR (DMSO-d₆): 3,2 (3H, s), 3,8 (2H, t), 4,35 (2H, t), 7,1 - 7,7 (10H, komplex),

7,8 (1H, s), 12,0 (1H, široký s), výmena s D₂O).

Príklad 21

5-(4-(2-(/V-metyl-/\/-(2-(4,5-dimetyloxazolyl))amino)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión

1,2 g 5-(4-(2-(A/-metyl-/V-(2-(4,5-dimetyloxazolyl))amino)etoxy)benzylidén)2,4-tia-zolidíndiónu v 100 ml bezvodého 1,4-dioxánu sa redukuje vodíkom za prítomnosti 2,5 g 10% paládia na aktívnom uhlí tak dlho, až sa prestane prijímať vodík, roztok sa prefiltruje cez infuziórovú hlinku, filtračný koláč sa dôkladne premyje dioxánom a filtráty sa spoja, odparia sa do sucha vo vákuu, čím sa získa po chromatografii na silikagéii za použitia 1% metanolu ako elučného činidla výsledný produkt vo forme peny s teplotou topenia 53 až 54 °C.

¹H NMR (DMSO-de): 1,85 (3H, s), 2,05 (3H, s), 3,0 (3H, s), 3,0 - 3,4 (2H, komplex), 3,65 (2H, t), 4,1 (2H, t), 4,85 (1H, komplex), 6,85 (2H, d), 7,15 (2H, d), 12,0 (1H, široký s, výmena s D₂O).

-42Príklad 22

5-(4-(2-(/V-metyl-/V-(2-(4,5-dimetyloxazolyl))amino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndión

n

U

Výsledná látka s teplotou mäknutia 149 °C sa pripraví podobným spôsobom ako produkt z príkladu 4.

¹H NMR (DMSO-d₆): 1,85 (3H, s), 2,05 (3H, s), 3,0 (3H, s), 3,7 (2H, t), 4,35 (2H, t),

7,1 (2H, d), 7,5 (2H, d), 7,5 (2H, d), 7,75 (1H, s), 12,0 (1H, široký s, výmena s D₂O).

Príklad 23

5-(4-(2-(2-pyrimidinylamino)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión

Zmes 3 g 5-(4-(2-(2-pyrimidinylamino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndiónu s 8 g 10% paládia na aktívnom uhlí v 70 ml dimetylformamidu sa mieša pri tlaku 1,4 MPa vodíka tak dlho, až príjem vodíka ustane. Zmes sa prefiltruje cez infuziórovú hlinku a filtračný koláč sa dôkladne premyje dimetylformamidom. Filtráty sa spoja, odparia sa do sucha a po prekryštalizovaní z metanolu sa získa výsledný produkt s teplotou topenia 173 °C.

¹H NMR (DMSO-de): 3,0 - 3,4 (2H, komplex), 3,65 (2H, komplex), 4,1 (2H, t), 4,85 (1H, komplex), 6,6 (1H, t), 6,85 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,25 (1H, t, výmena s D₂O),

8,5 (2H, d), 12,0 (1H, široký s, výmena s D₂O).

-43Príklad 24

5-(4-(2-(2-pyrimid inyla mino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazol id índ ión

Výsledný produkt s teplotou topenia 234 °C sa získa použitím 4-(2-(2pyrimidinylamino)etoxy)benzaldehydu a 2,4-tiazolidíndiolu analogickým spôsobom ako produkt z príkladu 6.

¹H NMR (DMSO-de): 3,65 (2H, komplex), 4,2 (2H, t), 6,6 (1H, t), 7,0 - 7,6 (5H, komplex, výmena jedného protónu s D₂O), 7,7 (1 H, s), 8,3 (2H, d), 12,0 (1 H, široký s, výmena s D₂O).

Príklad 25

4-(4-(2-(N-acetyl-N-(2-pyrimidinyl)amino)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión

Roztok 800 mg 5-(4-(2-(2-pyrimidinylamino)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndiónu v zmesi 15 ml anhydridu kyseliny octovej a 5 ml 1,4-dioxánu sa za stáleho miešania varí 3 hodiny pod spätným chladičom. Po ochladení sa zmes vleje do 300 ml vody, neutralizuje sa hydrogénuhličitanom sodným a potom sa extrahuje 3 x 200 ml dichlórmetánu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia do sucha. Chromatografiou získaného oleja na silikagéli použitím

-44dichlórmetánu ako elučného činidla sa získa výsledný produkt s teplotou topenia 137 °C.

¹H NMR (DMSO-de): 2,3 (3H, s), 2,93 (2H, komplex), 4,15 (2H, t), 4,35 (2H, t), 4,85 (1H, komplex), 6,7 (2H, d), 7,1 (2H, d), 7,35 (1H, t), 8,8 (2H, d), 12,0 (1H, široký s, výmena s D2O).

Príklad 26

5-(4-(2-(/V-(2-benzotiazolyl)-/\/-benzylamino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndión

g 4-(2-(/V-(2-benzotiazolyl)-/\/-benzylamino)etoxy)benzaldehydu a 1 g 2,4tiazolidíndiónu sa rozpustí v 200 ml toluénu s obsahom 0,2 ml piperidínu a 0,2 g kyseliny benzoovej a zmes sa zahrieva 4 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom použitím Dean-Starkovho prístroja. Po ochladení sa roztok odparí vo vákuu na 50 % svojho objemu. Výsledná látka, ktorá vykryštalizuje, sa oddelí filtráciou a potom sa suší vo vákuu. Tento produkt s teplotou topenia 185 až 188 °C sa použije v príklade 27 bez ďalšieho čistenia.

¹H NMR (DMSO-de): 4,0 (2H, t), 4,4 (2H, t), 4,9 (2H, s), 7,1 - 7,9 (14H, komplex), 12 -13 (1H, široký s, výmena s D₂O).

Príklad 27

5-(4-(2-(N-(2-benzotiazolyl)-/V-benzylamino)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión

2,4 g 5-(4-(2-(/V-(2-benzotiazolyI )-/V-benzylamino)etoxy)benzylidén )-2,4-tiazolidíndiónu v 150 ml dioxánu sa hydrogenuje za prítomnosti 4,8 g 10% paládia na aktívnom uhlí 3 hodiny pri teplote miestnosti a za atmosférického tlaku. Potom sa pridá ďalší podiel 2,4 g katalyzátora a hydrogenácia sa uskutočňuje ešte celkom 20 hodín. Zmes sa prefiltruje cez infuziórovú hlinku a rozpúšťadlo sa odparí. Odparok sa chromatografuje na silikagéli za použitia 3% metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla, čím sa získa výsledný produkt vo forme peny, ktorá sa topí pri teplote 78 °C.

¹H NMR (CDCI₃): 3,1 (1H, dd), 3,4 (1H, dd), 4,0 (2H, t), 4,25 (2H, t), 4,5 (1H, dd),

4,9 (2H, s), 6,8 - 7,6 (13H, m), 8,3 (1H, široký s, výmena s D₂O).

Príklad 28

5-(4-(3-(/V-metyl-/V-(2-benzoxazolyl)amino)propoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión

o

Výsledný produkt s teplotou topenia 171 až 173 °C po prekryštalizovaní z etanolu je možné získať použitím 5-(4-(3-(/V-metyl-/\/-(2-benzoxazolyl)amino)propoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndiónu spôsobom podľa príkladu 1.

¹H NMR (DMSO-de): 2,0 - 2,35 (2H, komplex), 2,9 - 3,6 (2H, komplex), 3,2 (3H, s),

3,7 (2H, t), 4,2 (2H, t), 4,9 (1H, komplex), 6,8 - 7,4 (8H, komplex), 12, 12,5 (1H, široký s, výmena s D₂O).

-46Príklad 29

5-(4-(3-(/V-metyl-/V-(2-benzoxazolyl)amino)propoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndión

Výsledný produkt s teplotou topenia 202 až 204 °C bol pripravený použitím 4(3-(/V-metyl-/V-(2-benzoxazolyl)amino)propoxy)benzaldehydu a 2,2 g 2,4-tiazolidíndiónu podobným spôsobom ako produkt z príkladu 4.

¹H NMR (DMSO-de): 2,0 - 2,35 (2H, komplex), 3,15 (3H, s), 3,7 (2H, t), 4,2 (2H, t), 7,0 - 7,7 (8H, komplex), 7,8 (1H, s), 12,0 (1H, široký s, výmena s D₂O).

Príklad 30

5-(4-(2-(/V-metyl-/V-(2-pyridyl)amino)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión

Výsledný produkt s teplotou topenia 153 až 155 °C po prekryštalizovaní z metanolu sa získa 5-(4-(2-(A/-metyl-/V-(2-pyridyl)amino)etoxy)benzylidén)-2,4tiazolidíndiónu spôsobom podľa príkladu 4.

¹H NMR (DMSO-de): 2,9 - 3,4 (2H, komplex), 3,1 (3H, s), 3,9 (2H, t), 4,15 (2H, t), 4,8 (1H, komplex), 6,5 - 6,85 (2H, komplex), 6,8 (2H, d), 7,2 (2H, d), 7,5 (1H, komplex),

8,1 (1H, d), 12,05 (1H, široký s, výmena s D₂O).

Príklad 31

5-(4-(2-(/V-metyl-/\/-(2-pyridyl)amino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndión

Výsledný produkt s teplotou topenia 177 až 179 °C bol získaný použitím 3,2 g 4-(2-(/V-metyl-/V-(2-pyridyl)amino)etoxy)benzaldehydu s 1,1 g 2,4-tiazolidíndiónu podobným spôsobom ako produkt z príkladu 4 ¹H NMR (DMSO-D₂O): 3,1 (3H, s), 3,9 (2H, t), 4,2 (2H, t), 6,4 - 7,5 (7H, komplex),

7,7 (1H, s), 8,1 (1H, d).

Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu

Pokus na obéznych myšiach, test na perorálne podanie glukózy

Obézne (ob/ob) myši 257p1/6 boli kŕmené práškovým oxoidovým krmivom. Po aspoň jednom týždni podávania tohto krmiva boli myši buď ďalej kŕmené tým istým krmivom alebo boli kŕmené tým istým krmivom s prísadou skúmanej zlúčeniny. Po ôsmich dňoch pokusu boli myši ponechané bez krmiva päť hodín, potom im bolo perorálne podané množstvo 3 g/kg glukózy. Po podaní glukózy boli odobraté krvné vzorky na stanovenie koncentrácie glukózy v intervaloch 0,45, 90 a 135 minút po podaní glukózy a výsledky boli vyjadrené ako zmenšenie plochy pod krivkou pre koncentráciu glukózy v krvi v percentách v porovnaní s kontrolnou skupinou. Pre každú skúšku bolo použitých sedem myší. Výsledky sú uvedené v tabuľke.

Zlúčenina z príkladu č.	Množstvo v krmivu v pmol/kg krmiva	Zmenšenie plochy pod krivkou koncentrácie glukózy v krvi v %
1	100	51
2	300	30
3	10	39
4	300	30
5	100	40
7	50	47
9	100	58
11	100	34
13	100	37
15	100	39
17	100	34
19	30	22
21	30	33
24	30	15
25	30	19
27	300	56
29	300	32

Toxikológia

Pre žiadanú zlúčeninu nebolo možné pri jej použití dokázať žiadne toxické účinky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tiazolidíndiónové deriváty všeobecného vzorca I

A¹ znamená niektorú zo skupín všeobecných vzorcov a, b alebo c

R“ (a) (b) (c) kde

R⁴ a R⁵ nezávisle na sebe znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo spoločne tvoria skupinu všeobecného vzorca d

R⁶ a R⁷ znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylový alebo alkoxylový zvyšok vždy s 1 až 6 atómami uhlíka,

X znamená atóm kyslíka alebo síry,

R¹ znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, acyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzyl,

R² a R³ znamenajú atómy vodíka alebo spoločne tvoria jednoduchú chemickú väzbu,

A² znamená skupinu vzorca e n znamená celé číslo 2 až 6.
2. Tiazolidíndiónové deriváty podľa nároku 1, v ktorých R⁶ a R⁷ znamenajú atómy vodíka.
3. Tiazolidíndiónové deriváty podľa nároku 1 a 2, v ktorých n znamená celé číslo 2 alebo 3.
4. Tiazolidíndiónové deriváty podľa nárokov 1 až 3, v ktorých R¹ znamená metyl.
5. Tiazolidíndiónové deriváty podľa nároku 1, ktorými sú 5-(4-(2-/V-metyl-/V-(2-benzotiazolyl)amino)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión, 5-(4-(2-A/-metyl-A/-(2-benzotiazolyl)amino)etoxy)benzylÍdén)-2,4-tiazolidíndión, alebo ich tautomérne formy a/alebo soli, prijateľné z farmaceutického hľadiska a/alebo solváty, prijateľné z farmaceutického hľadiska.
6. Tiazolidíndiónové deriváty podľa nároku 1, ktorými sú 5-(4-(2-/V-metyl-A/-(2-benzoxazoiyl)amino)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión, 5-(4-(2-/V-metyl-/V-(2-benzoxazolyl)amino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndión, alebo ich tautomérne formy a/alebo soli, prijateľné z farmaceutického hľadiska a/alebo solváty, prijateľné z farmaceutického hľadiska.
7. Tiazolidíndiónové deriváty podľa nároku 1, ktorými sú 5-(4-(2-/V-metyl-/V-(2-pyrimidinyl)amino)etoxy)benzy!)-2,4-tiazolidíndión, 5-(4-(2-A/-metyl-/V-(2-pyrimidinyl)amino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndión, alebo ich tautomérne formy a/alebo soli, prijateľné z farmaceutického hľadiska a/alebo solváty, prijateľné z farmaceutického hľadiska.

-51
8. Tiazolidíndiónové deriváty podľa nároku 1, ktorými sú

5-(4-(2-(/V-metyl-/V-(2-(4,5-dimetyltiazolyl))amino)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión₁

5-(4-(2-(/V-metyl-/V-(2-(4,5-dimetyltiazolyl))amino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndión,

5-(4-(2-(/V-metyl-/V-(2-tiazolyl)amino)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión, • 5-(4-(2-(/V-metyl-A/-(2-tiazolyl)amino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndión,

5-(4-(2-(/\/-metyl-/V-(2-(4-fenyltiazolyl))amino)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión,

V

5-(4-(2-(A/-metyl-/\/-(2-(4-fenyltiazolyl))amino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndión,

5-(4-(2-(/V-metyl-/V-(2-(4-fenyl-5-metyltiazolyl))amino)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión,

5-(4-(2-(N-metyl-/V-(2-(4-fenyl-5-metyltiazolyl))amino)etoxy)benzylidén)-2,4tiazolidíndión,

5-(4-(2-(N-metyl-N-(2-(4-metyl-5-fenyitiazolyl))amino)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión,

5-(4-(2-(/V-metyl-N-(2-(4-metyl-5-fenyltiazolyl))amino)etoxy)benzylidén )-2,4tiazolidíndión,

5-(4-(2-(/V-metyl-/V-(2-(4-metyltiazolyl))amino)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión,

5-(4-(2-(/V-metyl-A/-(2-(4-metyltiazolyl))amino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndión,

5-(4-(2-(/V-metyl-/V-(2-(5-fenyloxazolyl))amino)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión,

5-(4-(2-(/V-metyl-/V-(2-(5-fenyloxazolyl))amino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndión,

5-(4-(2-(/V-metyl-/V-(2-(4,5-dimetyloxazolyl))amino)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión,

5-(4-(2-(/V-metyl-/\/-(2-(4,5-dimetyloxazolyl))amino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndión, ' 5-(4-(2-(2-pyrimidinylamino)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión, . 5-(4-(2-(2-pyrimidinylamino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndión,

5-(4-(2-(/V-acetyl-/V-(2-pyrimidinyl)amino)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión,

5-(4-(2-(/V-(2-benzotiazolyl)-/V-benzylamino)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión,

5-(4-(2-(/V-(2-benzotiazolyl)-/V-benzylamino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndión,

5-(4-(3-(A/-metyl-A/-(2-benzoxazolyl)amino)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión,

5-(4-(3-(N-metyl-/V-(2-benzoxazolyl)amino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndión,

5-(4-(2-(/V-metyl-/V-(2-pyridyl)amino)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión a

-525-(4-(2-(/V-metyl-/V-(2-pyridyl)amino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndión alebo ich tautomérne formy a/alebo ich soli, prijateľné z farmaceutického hľadiska a/alebo ich solváty, prijateľné z farmaceutického hľadiska.
9. Tiazolid Ind iónový derivát podľa nároku 1, ktorým je 5-(4-(2-(/V-metyl-/V-(2pyridyl)amino)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión alebo jeho tautomérna forma a/alebo jeho soľ, prijateľná z farmaceutického hľadiska a/alebo jeho solvát, prijateľný z farmaceutického hľadiska.
10. Tiazolidíndiónový derivát podľa nároku 1, ktorým je 5-(4-(2-(N-metyl-A/(2-pyridyl)amino)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndión alebo jeho tautomérna forma a/alebo jeho soľ, prijateľná z farmaceutického hľadiska a/alebo jeho solvát, prijateľný z farmaceutického hľadiska.
11. Farmaceutický prostriedok na zníženie koncentrácie glukózy a/alebo na zníženie hyperlipidémie, vyznačujúci sa tým, že ako svoju účinnú zložku obsahuje tiazolidíndiónový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1, alebo jeho tautomérnu formu a/alebo jeho soľ, prijateľnú z farmaceutického hľadiska a/alebo jeho solvát, prijateľný z farmaceutického hľadiska.
12. Tiazolidíndiónové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ich tautomérne formy a/alebo ich soli, prijateľné z farmaceutického hľadiska a/alebo ich solváty, prijateľné z farmaceutického hľadiska na použitie na liečebné účely.
13. Tiazolidíndiónové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ich tautomérne formy a/alebo ich soli, prijateľné z farmaceutického hľadiska a/alebo ich solváty, prijateľné z farmaceutického hľadiska na použitie na liečenie a/alebo prevenciu hyperglykémie.
14. Použitie tiazolidíndiónových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1, alebo ich tautomérne formy a/alebo ich soli, prijateľné z farmaceutického

-53hľadiska a/alebo ich solváty, prijateľné z farmaceutického hľadiska na výrobu liečiva na liečenie a/alebo prevenciu hyperglykémie.
15. Použitie tiazolidíndiónových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1, alebo ich tautomérne formy a/alebo ich soli, prijateľné z farmaceutického hľadiska a/alebo ich solváty, prijateľné z farmaceutického hľadiska na výrobu liečiva na liečenie a/alebo prevenciu hyperlipidémie.