JP2614497B2 - 置換チアゾリジンジオン誘導体及びそれを含む製薬組成物 - Google Patents

置換チアゾリジンジオン誘導体及びそれを含む製薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は或る置換チアゾリジンジオン誘導体に関して
そしてこのような化合物を含む製薬組成物に関する。
〔従来の技術〕
ヨーロッパ特許公開第0008203,0139421,0155845,0177
353,0193256,0207581及び0208420号明細書は、チアゾリ
ジンジオン誘導体に関しそれは低血糖及び低脂血活性を
有すると開示されている。ケム・フアーム・ブル。（Ch
em。Pharm。Bull。）30（10）3580〜3600は、又低血糖
及び低脂血活性を有する或るチアゾリジンジオン誘導体
に関している。
〔発明の概要〕
或る新規な置換チアゾリジンジオン誘導体が改善され
た血糖低下活性を示しそれ故高血糖の治療及び／又は予
防に用いられる可能性がありさらにII型糖尿病の治療に
特に用いられることが驚くべきことに見い出された。
従つて本発明は式（Ｉ） 〔式中、A1は下記式（ａ）、（ｂ）又は式（ｃ）の部分
を表し： （式中、R4及びR5はそれぞれ独立して水素、C1-12アル
キル又はフェニルを表すかあるいはR4とR5とは一緒にな
って、式（ｄ） （但し、R6及びR7はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、
C1-12アルキル又はC1-12アルコキシを表す）の部分を表
し、そしてＸは酸素又は硫黄を表す） R1は水素原子、C1-12−アルキル基、アシル基又はベ
ンジル基を表し、 R2及びR3はそれぞれ水素を表すか又はR2及びR3は一緒
になって結合を表し； A2は式（ｅ） （式中、R8及びR9はそれぞれ独立して、水素、ハロゲ
ン、C1-12アルキル又はC1-12アルコキシを表す）の部分
を表し；そして ｎは２〜６の範囲の整数を表す〕 の化合物又はその互変異性体又はその製薬上許容しうる
塩又はそのような化合物の製薬上許容しうる溶媒和物又
はその塩を提供する。
適切にはA1は前述の式（ａ）の部分を表す。
適切にはA1は前述の式（ｂ）の部分を表す。
適切にはA1は前述の式（ｃ）の部分を表す。
望ましくはR6は水素を表す。望ましくはR7は水素を表
す。
好ましくはR6及びR7はともに水素を表す。
好ましくは式（ａ）の部分ではR4及びR5は一緒になっ
て前記式（ｄ）の部分を表す。
好ましくは式（ｂ）又は（ｃ）の部分ではR4及びR5は
ともに水素を表す。
A2における前記式（ｅ）において、好ましくはA8及び
R9はそれぞれ水素を表す。
望ましくはＸは酸素を表す。望ましくはＸは硫黄を表
す。
一つの好ましい様相において、本発明は式（II） （式中、A1、R1、R2、R3及びｎは式（Ｉ）に関して規定
した通りでありそしてR8及びR9は式（ｅ）に関して規定
した通りである） の式（Ｉ）の範囲内に全部入る一群の化合物又はその互
変異性体またはその製薬上許容しうる塩又はそのような
化合物の製薬上許容しうる溶媒和物又はその塩を提供す
る。
適当には、ｎは２、３又は４であり、多くの場合は２
又は３でありそして特に２の整数を表す。
好ましくは、R1はメチル基を表す。
前述の如く、式（Ｉ）の化合物は数種の互変異性体の
一つとして存在でき、そのすべては本発明に包含され
る。本発明は個々の異性体でも、又は異性体の混合物で
も、式（Ｉ）の化合物の異性体及びその製薬上許容しう
る塩（その任意の立体異性体を含む）のすべてを包含す
ることは理解されよう。
本明細書で用いられるとき、用語「ハロゲン」は、弗
素、塩素、臭素及び沃素に関し、好ましくは塩素に関す
る。
本明細書において用いられるとき、用語「アルキル」
および「アルコキシ」は12個以内の炭素原子を含む直鎖
又は枝分かれ鎖の炭素鎖を有する基に関する。
適当なアルキル基にC1〜C6アルキル基、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、イソ−ブチル又は第三級ブチル基である。
適当な製薬上許容しうる塩はチアゾリジンジオン部分
の塩そして適切ならばカルボキシ基の塩を含む。
チアゾリジンジオン部分の適当な製薬上許容しうる塩
は金属塩特にアルカリ金属塩例えばリチウム、ナトリウ
ム及びカリウム塩を含む。
カルボキシ基の適当な製薬上許容しうる塩は金属塩例
えばアルミニウム、アルカリ金属塩例えばナトリウム又
はカリウム、アルカリ土類金属塩例えばカルシウム又は
マグネシウム及びアンモニウム又は置換アンモニウム塩
例えば低級アルキルアミン例えばトリエチルアミン、ヒ
ドロキシアルキルアミン例えば２−ヒドロキシエチルア
ミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン又はト
リ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、シクロアルキ
ルアミン例えばビシクロヘキシルアミンとのもの、又は
プロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β
−フエネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、N,
N′−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ
−メチルグルカミン又はピリジン型例えばピリジン、コ
リジン又はキノリンの塩素とのものを含む。
適当な製薬上許容しうる溶媒和物は水和物を含む。
本発明の化合物は、式（III） 〔式中R2,R3及びA2は式（Ｉ）に関して規定した通りで
ありRaは式（ｆ） （式中R1,A1及びｎは式（Ｉ）に関して規定した通りで
ある） の部分に転化できる部分である〕 の化合物とRa該部分（ｆ）に転化できる適切な試薬とを
反応させ、次にもし必要ならば１種以上の下記の任意の
工程： （ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に転化
する工程； （ii）式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩及び／又
はその製薬上許容しうる溶媒和物を造る工程； を行うことよりなる式（Ｉ）の化合物又はその互変異性
体及び／又はその製薬上許容しうる塩及び／又はその製
薬上許容しうる水和物を製造する方法によって提供され
る。
適当にはRaはR1HN−（CH2）ｎ−Ｏ−（式中R1及びｎ
は式（Ｉ）に関して規定した通りである）を表す。
適当にはRaがR1HN−（CH2）ｎ−Ｏ−のときRaを部分
（ｆ）へ転化できる適切な試薬は式（IV） A1−Rx （IV） （式中A1は式（Ｉ）に関して規定した通りでありRxは脱
離基を表す） の化合物である。
適当な脱離基Rxはハロゲン原子好ましくは塩素又は臭
素原子又はチオアルキル基例えばチオメチル基を含む。
式（III）の化合物と適切な試薬との間の反応は式（I
II）の特別な化合物及び選ばれた試薬に適した条件下で
行うことができ；従つて例えば式（III）（式中RaはR1H
N−（CH2）ｎ−Ｏ−を表す）の化合物と式（IV）の化合
物との間の上述の反応は０〜60℃の範囲の温度で任意の
適切な溶媒例えばテトラヒドロフラン中で行うことがで
きる。
式（III）の化合物は式（Ｖ） （式中A2は式（Ｉ）の化合物に関して規定した通りであ
りRb部分Ra又は部分Raに転化できる部分である） の化合物から、式（Ｖ）の化合物と2,4−チアゾリジン
ジオンとを反応させ；そして次にもし必要ならば１種以
上の下記の任意の工程： （ｉ）式（II）（式中R2及びR3が一緒になつて結合を表
す）の化合物を式（III）（式中R2及びR3はそれぞれ水
素を表す）の化合物に還元する工程； （ii）部分Rbを部分Raへ転化する工程 を行うことにより製造される。
式（Ｖ）の化合物と2,4−チアゾリジンジオンとの間
の反応はもち論式（Ｖ）の化合物の性質に適した条件下
で行われ、一般に反応は溶媒例えばトルエン中で適当に
は高温度例えば溶媒の還流温度でそして好ましくは適当
な触媒例えばピペリジニウムアセテート又はベンゾエー
トの存在下で行われる。望ましくは式（Ｖ）の化合物と
2,4−チアゾリジンジオンとの反応において反応中に生
成する水は例えばデイーン・アンド・スターク装置によ
り反応混合物から除去される。
RaがR1HN−（CH2）ｎ−Ｏ−を表すときRbに関する適
当な基はヒドロキシル基である。
部分Rbは任意の適当な手段により部分Raに転換でき例
えばRbがヒドロキシル基を表しRaがR1NH（CH2）ｎ−Ｏ
−を表すとき適切な転化は式（V A） （式中R2,R3及びA2は式（Ｉ）に関して規定した通りで
ありRzは水素又は窒素保護基である） の化合物を式（VI） R1NRx（CH2）ｎ−OH （VI） （式中R1及びｎは式（Ｉ）に関して規定した通りであり
Rxは水素又は窒素保護基である） の化合物により適当なカツプリング剤の存在下にカツプ
リングし；そして次にもし必要ならば１種以上の下記の
任意の工程： （ｉ）式（III）（式中R2及びR3は一緒になつて結合を
表す）の化合物を式（III）（式中R2及びR3はそれぞれ
水素を表す）の化合物に還元する工程； （ii）任意の窒素保護基を除去する工程 を行うことにより行われる。
式（V A）及び（VI）の化合物間のカツプリング反応
用の適当なカツプリング剤はジエチルアゾジカルボキシ
レート及びトリフエニルホスフインにより提供される。
カツプリング反応は低温度〜中程度の温度で任意の適当
な溶媒中で例えば０〜60℃の範囲の温度でテトラヒドロ
フラン中で行うことができる。
式（V A）の化合物の製造の一つの例は特別な式（VI
I） （式中A2は式（Ｉ）に関して規定した通りでありR11は
ヒドロキシル基又は保護されたヒドロキシル基を表す） の式（Ｖ）内に入る化合物を2,4−チアゾリジンジオン
と反応させ次にもし必要なら任意の保護基を除去するこ
とである。
好ましくはR11はベンジルオキシ基を表す。
式（VII）の化合物及び2,4−チアゾリジンジオン間の
反応の適当な条件は式Ｖ）の化合物及び2,4−チアゾリ
ジンジオン間の反応に関して前述したものである。
式（IV），（VI）及び（VII）の化合物は周知の化合
物であるか又は周知の化合物を製造するのに用いられる
と同様な方法を用いて製造されるかの何れかである。
任意の前述の反応における適当な保護基は当業者が従
来用いているものである。従つて例えば適当な窒素保護
基はベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基であり
そして適当なヒドロキシル保護基はベンジル基である。
このような保護基の形成及び除去法は保護される分子
に適切な従来の方法である。従つて例えばR11がベンジ
ルオキシ基を表すときこのような基は式（VII）（式中R
11はヒドロキシル基である）の適切な化合物をベンジル
ハライド例えばベンジルプロミドにより処理し次に必要
ならばベンジル基を温和なエーテル開裂試薬例えばトリ
メチルシリルヨーダイドを用いて好都合に除去すること
により製造できる。
式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体及び／又はその
製薬上許容しうる塩及び／又はその製薬上許容しうる溶
媒和物又は式（VIII） （式中R1,A1,A2及びｎは式（Ｉ）に関して規定した通り
である） の化合物と2,4−チアゾリジンジオンとを反応させ；次
にもし必要ならば１種以上の下記の任意の工程： （ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に転化
する工程； （ii）式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩及び／又
はその製薬上許容しうる溶媒和物を製造する工程 を行うことにより製造できる。
式（VIII）及び2,4−チアゾリジンジオン間の反応は
適当には式（Ｖ）の化合物及び2,4−チアゾリジンジオ
ン間の反応に用いられるのと同様な条件下で行うことが
できる。
式（VIII）の化合物は式（IX） （式中A2は式（Ｉ）に関して規定した通りでありRaは式
（III）に関して規定した通りである） の化合物とRaを前記の部分（ｆ）に転化できる適切な試
薬とを反応させることにより製造される。
Raの適当な基は式（III）の化合物に関して前述した
ものを含む。従つてRaは前記のR1HN−（CH2）ｎ−Ｏ−
を表し従つて式（IX）の適切な化合物は前記の式（IV）
の試薬と反応して式（VIII）の必要な化合物を提供する
ことができる。
式（IX）の化合物及び適切な試薬間の反応に関する適
当な反応条件は前記の適切な試薬による化合物（III）
の製造に関して前述したものを含むことができる。
好ましくは式（IX）の化合物についてRaは脱離基特に
弗素原子を表す。Raが脱離基好ましくは弗素原子を表す
とき特別に適切な試薬は式（Ｘ） （式中R1,A1及びｎは式（Ｉ）に関して規定した通りで
ある） の化合物である。
式（IX）及び（Ｘ）の化合物間の反応は任意の適切な
条件例えば溶媒例えばジメチルホルムアミド又はジメチ
ルスルホキシド中で高温度例えば100〜150℃の範囲で適
当には塩素例えば水素化ナトリウム又は炭酸カリウムの
存在下で行うことができる。
式（IX）の化合物においてRaはヒドロキシル基を表す
ことができる。
式（IX）の化合物においてRaがヒドロキシル基を表す
とき特に適切な試薬は前述の式（Ｘ）の化合物又は式
（X A） （式中A1,R1及びｎは式（Ｘ）に関して規定した通りで
ありRyはトシレート又はメシレート基を表す） の化合物である。
式（IX）（式中Raはヒドロキシル基である）の化合物
及び前述の式（Ｘ）の試薬間の反応は適当には非プロト
ン性溶媒例えばテトロヒドロフラン中で低温から中程度
の温度例えば外界温度で好ましくはカツプリング剤例え
ばトリフエニルホスフイン及びジエチルアゾジカルボキ
シレートにより提供されるものの存在下で行うことがで
きる。
式（IX）（式中Raはヒドロキシル基である）の化合物
及び前述の式（X A）の試薬間の反応は非プロトン性溶
媒例えばジメチルホルムアミド中で低温度から高温度例
えば50℃〜120℃の範囲で好ましくは塩素例えば水素化
ナトリウムの存在下で行うことができる。
式（X A）の化合物は溶媒例えばピリジン中でトシル
ハライド又はメシルライドの何れかとの反応により式
（Ｘ）の反応する化合物から製造できる。
式（IX）の化合物は周知の化合物であるか又は周知の
化合物を製造するのに用いられるのと同じ方法により製
造される化合物であり例えば４−フルオロベンズアルデ
ヒド及び４−ヒドロキシベンズアルデヒドは周知の市販
の化合物である。
式（Ｘ）の試薬は前述の式（IV）の化合物と前述の式
（VI）の化合物とを反応させ次にもし必要ならば適切な
従来の条件を用いて任意の窒素保護基を除去することに
より製造できる。
式（IV）及び（VI）の化合物間の反応は任意の適当な
条件例えば溶媒例えば非プロトン性溶媒例えばテトラヒ
ドロフラン中で低温度から中程度の温度例えば０〜60℃
の範囲の温度で行われる。
望ましくはR1が水素を表すとき反応は溶媒として式
（VI）の化合物を用い低温度から高温度で適当には高温
度例えば100〜170℃の範囲で行われる。
式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に転化する
方法は下記の転化を含む。
（ａ） 式（Ｉ）（式中R2及びR3が一緒になつて結合を
表す）の化合物を式（Ｉ）（式中R2及びR3がそれぞれ水
素を表す）の化合物へ還元する方法、及び （ｂ） 一つの基R1を他の基R1へ転化する方法。
式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の他の化合物への転化は
任意の適切な従来のやり方を用いて行うことができる。
前述の転化（ａ）の適当な還元方法は接触還元又は金
属／溶媒還元系の使用を含む。
接触還元で用いられる適当な触媒は炭素上パラジウム
触媒好ましくは木炭上10％パラジウム触媒であり還元は
溶媒例えばジオキサン中で適当には外界温度で行われ
る。
適当な金属／溶媒還元系はメタノール中のマグネシウ
ムを含む。
式（III）（式中R2及びR3が一緒になつて結合を表
す）の化合物の式（III）（式中R2及びR3はそれぞれ水
素を表す）の化合物への前述の還元は式（Ｉ）の化合物
の転化（ａ）において前述したのと同様な条件下で行う
ことができる。
前述の転化（ｂ）において一つの基R1の他の基R1への
適当な転化は基R1（水素を表す）の基R1（アシル基を表
す）への転化を含む。
式（Ｉ）（式中R1は水素を表す）の化合物の式（Ｉ）
（式中R1はアシルを表す）の化合物への転化は任意の適
切な従来のアシル化法を用いて例えば式（Ｉ）の適切に
保護された化合物をアシル化剤により処理することによ
り行うことができる。例えば無水酢酸は式（Ｉ）（式中
R1はアセチルである）の化合物を製造するのに用いられ
る。
前述の転化（ａ）及び（ｂ）において式（Ｉ）の化合
物の任意の反応性基は必要ならば従来の化学的方法によ
り保護されうることは理解されるだろう。
適切ならば式（Ｉ）の化合物の異性体及びその製薬上
許容しうる塩は従来の化学的方法を用いて個々の異性体
として製造できる。
前述のように本発明の化合物は有用な治療的性質を有
するものとして示される。
従つて本発明は活性治療物質として用いられる式
（Ｉ）の化合物又はその互変異性体及び／又はその製薬
上許容しうる塩及び／又はその製薬上許容しうる溶媒和
物を提供する。
従つて本発明は高血糖の治療及び／又は予防に用いら
れる式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体及び／又はそ
の製薬上許容しうる塩及び／又はその製薬上許容しうる
溶媒和物を提供する。
式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体及び／又はその
製薬上許容しうる塩及び／又はその製薬上許容しうる溶
媒和物はそれ自体投与されるか又は好ましくは製薬上許
容しうる担体をも含む製薬上組成物として投与できる。
従つて本発明は又一般式（Ｉ）の化合物又はその互変
異性体又はその製薬上許容しうる塩又はその製薬上許容
しうる溶媒和物及びそれに対する製薬上許容しうる担体
を含む製薬組成物を提供する。
本明細書で用いるとき用語「製薬上許容しうる」とは
ヒト及び動物の両方の用途のための化合物、組成物及び
成分を包含し例えば用語「製薬上許容しうる塩」は動物
薬として許容しうる塩を含む。
組成物はもし所望ならば使用のための手書き又は印刷
された能書を付したパツクの形である。
通常、本発明の製薬組成物は経口投与用に適合されよ
うが他の経路例えば注射及び経皮吸収による投与用の組
成物も又考えられる。
経口投与用の特に適した組成物は単体投与の形例えば
錠剤及びカプセルである。他の固定した単体投与の形例
えばパツクで提供される粉末も又用いられる。
従来の製薬上の実地に従つて担体は希釈剤、充填剤、
崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、着色剤、香味料又は他の従来
の添加物を含むことができる。
代表的な担体は例えば微結晶セルロース、澱粉、ナト
リウム澱粉グリコラート、ポリビニルピロリドン、ポリ
ビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、ナ
トリウムラウリルサルフエート又は砂糖を含む。
最も適当には組成物は単位の投与の形で処方されよ
う。このような単位投与物は通常、0.1〜1000mgさらに
通常0.1〜500mgさらに特に0.1〜250mgの範囲の量の活性
成分を含むだろう。
好都合には活性成分は前述の製薬組成物として投与さ
れそしてそれは本発明の特別な態様を形成する。
高血糖のヒトの治療または予防において一般式（Ｉ）
の化合物又はその互変異性体及び／又はその製薬上許容
しうる塩及び／又はその製薬上許容しうる溶媒和物は１
日当り１〜６回前述のような投与物で摂取されて70kgの
成人に対する１日当りの全投与量は一般に0.1〜6000mg
さらに普通には約１〜1500mgの範囲であろう。
高血糖のヒト以外の哺乳動物特にイヌの治療及び／又
は予防において活性成分は経口で通常１日１〜２回でそ
して約0.025mg/kg〜25mg/kg例えば0.1mg/kg〜20mg/kgの
範囲の量で投与できる。同様な投与のやり方はヒト以外
の哺乳動物の治療及び／又は予防に適している。
〔実施例〕
下記の参考例及び実施例は本発明は説明するがそれを
決して制限するものではない。
参考例１ ４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾチアゾリ
ル）アミノ）エトキシ〕ベンズアルデヒド 無水炭酸カリウム（2g）を含むジメチルスルホキシド
（50ml）中の４−フルオロベンズアルデヒド（1.5g）及
び２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）ア
ミノ〕エタノール（2.4g）の混合物を24時間100℃で撹
拌した。混合物を室温に冷却し水（300ml）に加えた。
水溶液をジエチルエーテル（２×300ml）により抽出し
た。有機抽出物を塩水（１×300ml）により洗い乾燥（M
gSO4）し過し蒸発乾固した。表題化合物がジクロロメ
タン中１％メタノールのシリカゲルのクロマトグラフイ
後ワツクス状の固体として得られた。1 H NMR δ（CDCl3） 3.2（3H,s）;3.8（2H,t）;4.2（2H,t）;6.8−7.8（8H,
コンプレツクス）;9.8（1H,s）． 参考例２ ２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）アミ
ノ〕エタノール ２−クロロベンゾチアゾール（8.5g）及び２−メチル
アミノエタノール（20ml）の混合物を18時間シールした
ガラス張りのステンレス鋼反応容器中で加圧下120℃で
加熱した。冷却後油を水（100ml）に加えジクロロメタ
ン（２×100ml）により抽出し有機抽出物を乾燥（MgS
O4）し過し蒸発乾固した。ジクロロメタン中2 1/2％
メタノール中のシリカゲルのクロマトグラフイに残存油
をかけてさらに精製することなく参考例１に用いた表題
化合物を得た。1 H NMR δ（CDCl3） 3.15（3H,s）;3.4−4.0（4H,m）;4.7（1H,ブロードs,
D2,Oとの交換）;6.8−7.6（4H,コンプレツクス）． 参考例３ ４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾキサゾリ
ル）アミノ）エトキシ〕ベンズアルデヒド 乾燥テトラヒドロフラン（150ml）中の２−〔Ｎ−メ
チル−Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ〕エタノー
ル（9.6g）、トリフエニルホスフイン（13.1g）及び４
−ヒドロキシベンズアルデヒド（6.1g）の溶液に室温で
撹拌しつつ窒素の雰囲気下乾燥テトラヒドロフラン（30
ml）中のジエチルアゾジカルボキシレート（9.0g）の溶
液を滴下した。溶液を室温で１晩撹拌し次に溶媒を減圧
下除去した。残渣をジエチルエーテル（300ml）に溶解
し過しエーテル溶液を希水酸化ナトリウム溶液（200m
l）、飽和塩水（200ml）により洗い乾燥（MgSO4）し
過し溶媒を蒸発させた。表題化合物（mp 97〜98℃）を
ジクロロメタンにより溶離するシリカゲルのクロマトグ
ラフイ後得た。1 H NMR δ（CDCl3） 3.30（3H,s）;3.85（2H,t）;4.30（2H,t）;6.80−7.85
（8H,コンプレツクス）;9.85（1H,s）． 参考例４ ２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）アミ
ノ〕エタノール 乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中の２−クロロベン
ゾキサゾール（15.4g）の溶液を大気中の水分から保護
ししかも撹拌しつつ乾燥テトラヒドロフラン（100ml）
中の２−メチルアミノエタノール（15.0g）の氷冷溶液
に滴下した。混合物を１時間０℃で撹拌し放置して室温
に加温しそしてさらに２時間撹拌した。溶媒を減圧下除
去し生成物を酢酸エチル（200ml）に溶解し塩水（２×1
50ml）により洗つた。有機層を乾燥（MgSO4）し過し
溶媒を蒸発した。ジクロロメタン中のシリカゲルのクロ
マトグラフイに残渣をかけて表題化合物（mp 62〜３
℃）が得られそれをさらに精製することなく参考例３に
用いた。1 H NMR δ（CDCl3） 3.12（3H,s）;3.4−4.0（4H,m）;4.7（1H,s,D2Oと交
換）;6.8−7.4（4H,コンプレツクス）． 参考例５ ４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリミジニル）ア
ミノ）エトキシ〕ベンズアルデヒド 無水炭酸カリウム（15g）を含む乾燥ジメチルスルホ
キシド（50ml）中の４−フルオロベンズアルデヒド（12
ml）及び２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリミジニル）
アミノ〕エタノール（10.05g）の混合物を６時間120℃
で撹拌した。混合物を室温に冷却し水（200ml）に加え
た。水溶液を酢酸エチル（２×300ml）により抽出し有
機抽出物を塩水により洗い乾燥（MgSO4）し蒸発させ
た。表題化合物をジクロロメタン中２％メタノール中の
シリカゲルクロマトグラフイ後に油として得た。1 H NMR δ（CDCl3） 3.3（3H,s）;3.8−4.4（4H,コンプレツクス）;6.5（1H,
t）;7.0（2H,d）;7.8（2H,d）;8.3（2H,d）;9.9（1H,
s）． 参考例６ ２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリミジニル）アミノ〕
エタノール 乾燥テトラヒドロフラン（100ml）中の２−クロロピ
リミジン（10g）及び２−メチルアミノエタノールの混
合物を３時間還流下煮沸した。溶液を冷却し水（200m
l）を加え混合物をジクロロメタンにより抽出し有機抽
出物を乾燥（MgSO4）し過し蒸発乾固した。残存した
油をさらに精製することなく参考例５で用いた。1 H NMR δ（CDCl3） 3.2（3H,s）;3.5−3.9（4H,m）;4.6（1H,s,D2Oと交
換）;6.4（1H,t）;8.2（2H,d）． 参考例７ ２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−〔4,5−ジメチルチアゾ
リル）アミノ〕エタノール ピリジン（100ml）中の２−クロロ−4,5−ジメチルチ
アルゾール（13.2g）及び２−メチルアミノエタノール
（40ml）の溶液を20時間還流下煮沸した。冷却後油を水
（300ml）に加え酢酸エチル（３×200ml）により抽出し
た。有機抽出物を塩水（２×200ml）により洗い乾燥（M
gSO4）し過し蒸固して表題化合物が得られそれをさら
に精製することなく参考例14で用いた。1 H NMR δ（CDCl3） 2.15（3H,s）;2.20（3H,s）;3.1（3H,s）;3.4−3.9（4
H,m）;5.25（1H,ブロードs,D2Oと交換）． 参考例８ ２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）アミノ〕エ
タノール 表題化合物を参考例７に記載されたそれと同様なやり
方により２−ブロモチアゾール（15g）及び２−メチル
アミノエタノール（45ml）から油として得た。1 H NMR δ（CDCl3） 3.1（3H,s）;3.4−3.9（4H,m）;4.8（1H,ブロードs,D2O
との交換）;6.4（1H,d）;7.0（1H,d）。
参考例９ ２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フエニルチアゾリ
ル））アミノ〕エタノール 表題化合物を参考例７に記載されたのと同様なやり方
により２−クロロ−４−フエニルチアゾール（13.5g）
及び２−メチルアミノエタノール（40ml）から油として
製造した。1 H NMR δ（CDCl3） 3.15（3H,s）;3.6−4.0（4H,m）;4.6（1H,ブロードs,D2
Oと交換）;6.7（1H,s）;7.2−7.9（5H,コンプレツク
ス）． 参考例10 ２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フエニル−５−メチルチ
アゾリル））アミノ〕エタノール 表題化合物を参考例７に記載したのと同様なやり方に
より２−クロロ−４−フエニル−５−メチルチアゾール
（18.9g）及び２−メチルアミノエタノール（50ml）か
ら油として製造した。1 H NMR δ（CDCl3） 2.38（3H,s）;3.0（3H,s）;3.45−3.85（4H,m）5.1（1
H,ブロードs,D2Oと交換）;7.1−7.7（5H,コンプレツク
ス）． 参考例11 ２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−メチル−５−フエ
ニルチアゾリル））アミノ〕エタノール 表題化合物を参考例７に記載したのと同様なやり方に
より２−クロロ−４−メチル−５−フエニルチアゾール
（14.8g）及び２−メチルアミノエタノール（40ml）か
ら油として得た。1 H NMR δ（CDCl3） 2.35（3H,s）;3.1（3H,s）;3.5−4.0（4H,m）;5.1（1H,
ブロードs,D2Oと交換）;7.1−7.5（5H,コンプレツク
ス）． 参考例12 ２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−メチルチアゾリ
ル））アミノ〕エタノール 表題化合物を参考例７に記載したのと同様なやり方に
より製造しそしてさらに精製することなく次の段階に用
いた。1 H NMR δ（CDCl3） 2.25（3H,s）;3.1（3H,s）;3.55−3.95（4H,m）;4.9（1
H,ブロードs,D2Oと交換）;6.1（1H,s）． 参考例13 ２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（５−フエニルオキサゾ
リル）〕アミノ）エタノール ２−クロロ−５−フエニルオキサゾール（8.3g）及び
２−メチルアミノエタノール（30ml）の溶液を10分間50
℃で撹拌した。冷却後油を水（250ml）に加え酢酸エチ
ル（２×150ml）により抽出した。有機抽出物を塩水
（２×100ml）により洗い乾燥（MgSO4）し過し蒸発乾
固して表題化合物（mp 73〜75℃）を得た。1 H NMR δ（CDCl3） 3.2（3H,s）;3.6（2H,t）;3.85（2H,t）;3.9（1H,ブロ
ードs,D2Oとの交換）;7.0（1H,s）;7.2−7.55（5H,コン
プレツクス）． 参考例14 ４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（4,5−ジメチル
チアゾリル）アミノ）エトキシ）〕ベンズアルデヒド 表題化合物を参考例５に記載したのと同様なやり方に
より２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（4,5−ジメチルチ
アゾリル））アミノ〕エタノール（13.2g）及び４−フ
ルオロベンズアルデヒド（23.1g）から製造した。1 H NMR δ（CDCl3） 2.15（3H,s）;2.2（3H,s）;3.18（3H,s）;3.8（2H,t）;
4.3（2H,t）;7.0（2H,d）;7.8（2H,d）;10.0（1H,s）． 参考例15 ４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）アミ
ノ）エトキシ〕ベンズアルデヒド 表題化合物を参考例５に記載したのと同様な方法によ
り２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）アミノ〕
エタノール（10.7g）及び４−フルオロベンズアルデヒ
ド（15.9g）から製造した。1 H NMR δ（CDCl3） 3.15（3H,s）;3.9（2H,t）;4.4（2H,t）;6.5（1H,d）;
7.0（2H,d）;7.15（1H,d）;7.8（2H,d）;9.9（1H,s）． 参考例16 ４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フエニルチ
アゾリル）アミノ）エトキシ〕ベンズアルデヒド 表題化合物を参考例５に記載したのと同様な方法によ
り２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フエニルチアゾ
リル））アミノ〕エタノール（16.1g）及び４−フルオ
ロベンズアルデヒド（17.4g）から製造した。1 H NMR（CDCl3） 3.2（3H,s）;3.95（2H,t）;4.3（2H,t）;6.7（1H,s）;
6.95−7.9（9H,コンプレツクス）;9.9（1H,s）． 参考例17 ４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フエニル−
５−メチルチアゾリル）アミノ）エトキシ）〕ベンズア
ルデヒド 表題化合物を参考例５に記載したのと同様になやり方
により２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フエニル−
５−メチルアゾリル））アミノ〕エタノール（13g）及
び４−フルオロベンズアルデヒド（9.8g）から製造し
た。1 H NMR δ（CDCl3） 2.35（3H,s）;3.1（3H,s）;3.8（2H,t）;4.2（2H,t）;
6.85−7.8（9H,コンプレツクス）;9.85（1H,s）． 参考例18 ４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−メチル−５
−フエニル−チアゾリル）アミノ）エトキシ）〕ベンズ
アルデヒド 表題化合物を参考例５に記載したのと同様なやり方に
より２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−メチル−５−
フエニルチアゾリル））アミノ〕エタノール（13g）及
び４−フルオロベンズアルデヒド（13g）から製造し
た。1 H NMR δ（CDCl3） 2.36（3H,s）;3.2（3H,s）;3.9（2H,t）;4.35（2H,t）;
7.05（2H,d）;7.2−7.5（5H,コンプレツクス）;7.85（2
H,d）;9.95（1H,s）． 参考例19 ４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−メチルチア
ゾリル））アミノ）エトキシ〕ベンズアルデヒド 表題化合物を参考例５に記載したのと同様なやり方に
より２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−メチルチアゾ
リル））アミノ〕エタノール（12g）及び４−フルオロ
ベンズアルデヒド（14.3g）から製造した。1 H NMR 4（CDCl3） 2.25（3H,s）;3.2（3H,s）;3.9（2H,t）;4.3（2H,t）;
6.1（1H,s）;7.05（2H,d）;7.85（2H,d）;9.95（1H,
s）． 参考例20 ４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（５−フエニルオ
キサゾリル）〕アミノ）エトキシ〕ベンズアルデヒド 表題化合物を参考例５に記載したのと同様なやり方に
より２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（５−フエニルオキ
サゾリル））アミノ〕エタノール（9.3g）及び４−フル
オロベンズアルデヒド（7.9g）から製造した。1 H NMR δ（CDCl3） 3.25（3H,s）;3.85（2H,t）;4.3（2H,t）;6.95−7.6（8
H,コンプレツクス）;7.8（2H,d）;9.9（1H,s）． 参考例21 ２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（4,5−ジメチルオキサ
ゾリル）〕アミノ〕エタノール ２−クロロ−4,5−ジメチルオキサゾール（5g）及び
２−メチルアミノエタノール（15ml）の溶液を40分間12
0℃で撹拌した。冷却後油を水（200ml）に加えジクロロ
メタン（３×200ml）により抽出した。有機抽出物を塩
水（２×100ml）により洗い乾燥（MgSO4）し過し蒸発
乾固してワツクス状の固体として表題化合物が得られ、
それを精製することなく参考例22で用いた。1 H NMR δ（CDCl3） 1.95（3H,s）;2.10（3H,s）;3.05（3H,s）;3.5（2H,
t）;3.8（2H,t）;4.4（1H,ブロードs,D2Oと交換）． 参考例22 ４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（4,5−ジメチル
オキサゾリル）〕アミノ）エトキシ〕ベンズアルデヒド 窒素の雰囲気下のDMF（60ml）中の２−〔Ｎ−メチル
−Ｎ−〔２−（4,5−ジメチルオキサゾリル）アミノ〕
エタノール（2.7g）の撹拌した溶液に水素化ナトリウム
（0.7g;油中の60％分散物）を一部ずつ加えた。激しい
反応が鎮まつた後に４−フルオロベンズアルデヒド（2.
9g）を加え反応混合物を16時間80℃に加熱した。冷却後
混合物を水（400ml）に加えた。水溶液をジエチルエー
テル（３×250ml）により抽出した。有機抽出物を塩水
（２×100ml）により洗い乾燥（MgSO4）し過し蒸発乾
固した。表題化合物をジクロロメタン中１％メタノール
のシリカゲルのクロマトグラフイにより油として得た。1 H NMR δ（CDCl3） 1.95（3H,s）;2.15（3H,s）;3.15（3H,s）;3.8（2H,
t）;4.25（2H,t）;7.0（2H,d）;7.9（2H,d）;10.0（1H,
s）． 参考例23 ２−（Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミ
ノ）エタノール４−トルエンスルホニルエステル ４−トルエンスルホニルクロリド（19.0g）を室温で
乾燥ピリジン（100ml）中のＮ−（２−ベンゾキサゾリ
ル）−Ｎ−メチル−アミノエタノール（19.2g）の溶液
に部分的に加えた。混合物を３時間室温で撹拌し水（50
0ml）に加えそしてジクロロメタン（３×250ml）により
抽出した。合わせた抽出物を2M塩酸（３×250ml）、飽
和重炭酸ナトリウム溶液（250ml）及び塩水（250ml）に
より洗い乾燥（MgSO4）し過し蒸発させた。表題化合
物をエタノールによる結晶後純粋なものとして得た。mp
119〜121℃。1 H NMR δ（DMSO−d6） 2.25（3H,s）;3.05（3H,s）;3.75（2H,t）;4.35（2H,
t）;7.0−7.4（6H,コンプレツクス）;7.70（2H,d）． 参考例24 ２−（Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミ
ノ）エタノールメタンスルホニルエステル 表題化合物（mp 97〜８℃）を参考例23で用いたのと
同様なやり方によりＮ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ
−メチルアミノエタノール（19.2g）及びメタンスルホ
ニルクロリド（11.5g）から製造した。1 H NMR δ（CDCl3） 2.90（3H,s）;3.25（3H,s）;3.7（2H,t）;4.5（2H,t）;
6.90−7.4（4H,コンプレツクス）． 参考例25 ４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾキサゾリ
ル）アミノ）エトキシ〕ベンズアルデヒド 乾燥ジメチルホルムアミド（100ml）中の４−ヒドロ
キシベンズアルデヒド（7.32g）の溶液に窒素下室温で
撹拌しつつ水素化ナトリウム（60％2.4g）に一部ずつ加
えた。気体の発生が止つたとき乾燥ジメチルホルムアミ
ド中の２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾキサゾリ
ル）アミノ）エタノール４−トルエンスルホニルエステ
ル（17.3g）の溶液を滴下した。混合物を80℃に加熱し
１晩この温度で撹拌した。冷却後溶液を氷冷した水（１
）に注ぎ酢酸エチル（３×500ml）により抽出し合わ
せた抽出物を水酸化ナトリウム溶液（2M;500ml）及び塩
水（500ml）により洗い乾燥（MgSO4）し過し蒸発させ
た。表題化合物（mp 96〜98℃）をエタノールによる結
晶後純品として得た。1 H NMR δ（DMSO−d6） 3.25（3H,s）;3.95（2H,t）;4.40（2H,t）;6.90−7.40
（6H,コンプレツクス）;7.85（2H,d）;9.90（1H,s）． 参考例26 ４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾキサゾリ
ル）アミノ）エトキシ〕ベンズアルデヒド 表題化合物を参考例25に記載したのと同様なやり方で
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（1.22g）及び２−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ）
エタノールメタンスルホニルエステル（2.7g）から製造
した。
参考例27 ２−（２−ピリミジニルアミノ）エタノール ２−クロロピリミジン（5g）及びエタノールアミン
（15ml）を140℃で２時間撹拌した。冷却後混合物を水
（200ml）に加え16時間酢酸エチル（500ml）により連続
的に抽出した。有機抽出物を乾燥（MgSO4）し過し蒸
発乾固した。表題化合物がジクロロメタン中３％メタノ
ール中のシリカゲルのクロマトグラフイ後固体（mp 66
℃）として得られた。1 H NMR δ（CDCl3） 3.55（2H,コンプレツクス）;3.8（2H,t）;4.3（1H,ブロ
ードs,D2Oと交換）;6.1（1H,ブロードs,D2Oと交換）;6.
55（1H,t）;8.3（2H,d）． 参考例28 ４−〔２−（２−ピリミジニリルアミノ）エトキシ〕ベ
ンズアルデヒド 水素化ナトリウム（1.2g;油中60％分散物）を窒素の
雰囲気下DMF（140ml）中の２−（２−ピリミジニルアミ
ノ）エタノール（4g）の撹拌した溶液に一部ずつ加え
た。激しい反応が鎮つた後に４−フルオロベンズアルデ
ヒド（5.35g）を加え溶液を20時間80℃に加熱した。冷
却後混合物を水（500ml）に加えジエチルエーテル（３
×300ml）により抽出した。有機抽出物を塩水（２×200
ml）により洗い乾燥（MgSO4）し過し蒸発乾固した。
ジクロロメタン中２％メタノールのシリカゲルのクロマ
トグラフイにより表題化合物が得られそれを精製するこ
となく次の工程に用いた。1 H NMR δ（CDCl3） 3.8（2H,コンプレツクス）;4.2（2H,t）;5.7（1H,ブロ
ードs,D2Oとの交換）;6.5（1H,t）;7.0（2H,d）;7.8（2
H,d）;8.3（2H,d）;9.9（1H,s）． 参考例29 ２−（Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｎ−ベンジルア
ミノ）エタノール ２−クロロベンゾチアゾール（13g）及び２−（ベン
ジルアミノ）エタノール（29g）を20時間120℃で密封容
器でともに加熱した。冷却後反応混合物を酢酸エチル
（200ml）に溶解し溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（３×100ml）、水（３×100ml）及び塩水（100ml）
により洗い無水硫酸マグネシウムにより乾燥し蒸発させ
て表題化合物（mp 95〜96℃；ジクロロメタン／ヘキサ
ン）を得た。1 H NMR δ（CDCl3） 3.8（4H,m）;4.5（1H,ブロードs,D2Oとの交換）;4.7（2
H,s）;6.9−7.7（9H,コンプレツクス）． 参考例30 ４−（２−（Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｎ−ベン
ジルアミノ）エトキシ）ベンズアルデヒド 表題化合物を参考例22に記載したのと同様なやり方に
より２（Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｎ−ベンジル
アミノ）エタノール（8.25g）及び４−フルオロベンズ
アルデヒド（3.6g）から製造した。1 H NMR δ（CDCl3） 4.0（2h,t）;4.4（2H,t）;4.9（2H,s）;6.9−8.0（13H,
コンプレツクス）;10.0（1H,s）． 参考例31 ４−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾキサゾリ
ル）−アミノ）プロポキシ〕ベンズアルデヒド 表題化合物を参考例22に記載したのと同様なやり方に
より３−〔（Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチ
ル）アミノ〕プロパン−１−オール（7.5g）及び４−フ
ルオロベンズアルデヒド（6.78g）から製造した。1 H NMR δ（CDCl3） 2.0−2.4（2H,コンプレツクス）;3.2（3H,s）;3.75（2
H,t）;4.2（2H,t）;6.8−7.5（6H,コンプレツクス）;7.
8（2H,d）;9.9（1H,s）． 参考例32 ３−〔（Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチル）
アミノ〕プロパン−１−オール 乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中の２−クロロベン
ゾキサゾール（15.36g）を室温で撹拌しつつ乾燥テトラ
ヒドロフラン（130ml）中の３−Ｎ−メチルアミノプロ
パン−１−オール（9.8g）及びトリエチルアミン（20.2
g）の混合物に滴下した。１晩室温で撹拌後溶媒を蒸発
させた。残渣をジクロロメタン（150ml）に溶解し水
（３×100ml）、塩水（150ml）により洗い乾燥（MgS
O4）し過し蒸発させた。表題化合物がジクロロメタン
中2.5〜３％メタノールのシリカゲルのクロマトグラフ
イ後油として得られた。1 H NMR δ（CDCl3） 1.8−2.1（2H,コンプレツクス）;3.2（3H,s）;3.5−3.8
5（4H,コンプレツクス）;4.3（1H,ブロードs,D2Oとの交
換）;6.8−7.5（4H,コンプレツクス）． 参考例33 ４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミ
ノ）エトキシ〕ベンズアルデヒド 表題化合物を参考例22に記載したのと同様なやり方に
より２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）
エタノール（8.9g）及び４−フルオロベンズアルデヒド
から製造した。1 H NMR δ（CDCl3） 3.2（3H,s）;3.8（2H,t）;4.2（2H,t）;6.4（2H,t）;6.
9（2H,d）;7.3（1H,コンプレツクス）7.75（2H,d）;8.1
5（1H,d）;9.9（1H,s）． 実施例１ ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾチア
ゾリル）アミノ）エトキシ〕ベンジル）−2,4−チアゾ
リジンジオン 乾燥1,4−ジオキサン（70ml）中の５−（４−〔２−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）アミノ）
エトキシ〕ベンジリデン）−2,4−チアゾリジンジオン
（2g）を、水素の吸収が止むまで外界温度及び大気圧下
で木炭（3g）上の10％パラジウムの存在下水素の下で還
元した。溶液を珪藻土を通して過してフイルターパツ
ドをジオキサンにより充分に洗い合わせた液を真空下
蒸発乾固した。表題化合物（mp 167〜８℃）がメタノー
ルによる結晶後得られた。1 H NMR δ（DMSO−d6） 2.9−3.4（2H,コンプレツクス）;3.25（3H,s）;3.9（2
H,コンプレツクス）;4.25（2H,コンプレツクス）4.8（1
H,コンプレツクス）;6.8−7.75（8H,コプレツクス）;1.
20（1H,s,D2Oとの交換）． 実施例２ ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾチア
ゾリル）アミノ）エトキシ〕ベンジリデン）−2,4−チ
アゾリジンジオン 触媒量のピペリジニウムアセテートを含むトルエン
（100ml）中の４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベ
ンゾチアゾリル）アミノ）エトキシ〕ベンズアルデヒド
（1.9g）及び2,4−チアゾリジンジオン（0.8g）の溶液
を２時間デイーン・アンド・スターク装置中で還流下煮
沸した。混合物を冷却し過し過した固体を乾燥して
表題化合物（mp 219℃）を得た。1 H NMR δ（DMSO−d6） 3.2（3H,s）;3.9（2H,t）;4.35（2H,t）;6.8−7.7（10
H,コンプレツクス）． 実施例３ ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾキサ
ゾリル）アミノ）エトキシ〕ベンジル）−2,4−チアゾ
リジンジオン半水和物 乾燥1,4−ジオキサン（80ml）中の５−（４−〔２−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ）
エトキシ〕ベンジリデン）−2,4−チアゾリジンジオン
（1.5g）を、水素の吸収が止むまで外界温度及び大気圧
下木炭（2g）上の10％パラジウムの存在下水素の下還元
した。溶液を珪藻土を通して過しフイルター・パツド
をジオキサンにより充分に洗い合わせた液を真空中で
蒸発乾固した。表題化合物（mp 147〜９℃）をメタノー
ルによる結晶後得た。1 H NMR δ（DMSO−d6＋D2O） 3.1−3.5（2H,コンプレツクス）;3.3（3H,s）;3.95（2
H,コンプレツクス）;4.25（2H,コンプレツクス）;4.5
（1H,コンプレツクス）;6.8−7.3（8H,コンプレツク
ス）． 実施例４ ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾキサ
ゾリル）アミノ）エトキシ〕ベンジリデン）−2,4−チ
アゾリジンジオン 触媒量のピペリジニウムアセテートを含むトルエン
（100ml）中の４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベ
ンゾキサゾリル）アミノ）エトキシ〕ベンズアルデヒド
（1.6g）及び2,4−チアゾリジンジオン（0.63g）の溶液
を２時間デイーン・アンド・スターク装置中で還流下煮
沸した。混合物を冷却し過して表題化合物（mp 227〜
９℃）を得た。1 H NMR δ（DMSO−d6） 3.20（3H,s）;3.90（2H,t）;4.30（2H,t）;6.9−7.75
（10H,コンプレツクス）． 実施例５ ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリミジニ
ル）アミノ）エトキシ〕ベンジル）−2,4−チアゾリジ
ンジオン 乾燥1,4−ジオキサン（150ml）中の５−（４−〔２−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）アミノ）エトキ
シ〕ベンジリデン）−2,4−チアゾリジンジオン（2.4
g）を、水素の吸収が止むまで木炭（3g）上10％パラジ
ウムの存在下水素により還元した。溶液を珪藻土を通し
て過しフイルター・パツドをジオキサンにより充分に
洗い合わせた液を真空下蒸発乾固した。表題化合物
（mp 150〜51℃）がメタノールによる結晶後得られた。1 H NMR δ（DMSO−d6） 2.9−3.4（2H,コンプレツクス）;3.2（3H,s）;3.9（2H,
コンプレツクス）;4.2（2H,コンプレツクス）;4.9（1H,
コンプレツクス）;6.6（1H,t）;6.9（2H,d）;7.2（2H,
d）;8.4（2H,d）;12.0（1H,ブロードs,D2Oとの交換）． 実施例６ ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリミジニ
ル）アミノ）エトキシ〔ベンジリデン）−2,4−チアゾ
リジンジオン 触媒量のピペリジニウムアセテートを含むトルエン
（100ml）中の４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピ
リミジニル）アミノ）エトキシ〕ベンズアルデヒド（1.
7g）及び2,4−チアゾリジンジオン（0.7g）の溶液を２
時間デイーン・アンド・スターク装置で還流下煮沸し
た。混合物を冷却し過して表題化合物（mp 189〜90
℃）を得た。1 H NMR δ（DMSO−d6＋D2O） 3.2（3H,s）;3.7−4.4（4H,コンプレツクス）;6.6（1H,
t）;7.1（2H,d）;7.5（2H,d）;7.7（1H,s）;8.4（2H,
d）． 実施例７ ５−（４−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（4,5−ジ
メチルチアゾリル）〕アミノ）エトキシ〕ベンジル）−
2,4−チアゾリジンジオン ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（4,5−
ジメチルチアゾリル）〕アミノ）エトキシ〕ベンジリデ
ン−2,4−チアゾリジンジオン（1.6g）をメタノール（5
0ml）及びジオキサン（50ml）の混合物に溶解した。マ
グネシウムの削りくず（1.5g）を加え溶液を沸騰が観察
されなくなるまで撹拌した。混合物を水（300ml）に加
え酸性（2 M HCl）にして溶液として中和し（飽和NaHCO
3溶液）、過し乾燥した。固体をジオキサン（100ml）
に溶解しシリカ（20g）に吸着させ、表題化合物がジク
ロロメタン中５％ジオキサンのシリカゲルのクロマトグ
ラフイ後得られた。1 H NMR δ（DMSO−d6） 2.05（3H,s）;2,15（3H,s）;3.0（3H,s）;3.0−3.4（2
H,コンプレツクス）;3.8（2H,t）;4.2（2H,t）;4.85（1
H,コンプレツクス）;6.9（2H,d）;7.1（2H,d）;1.20（1
H,ブロードs,D2Oとの交換）． 実施例８ ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（4,5−ジ
メチルチアゾリル）〕アミノ）エトキシ〕ベンジリデ
ン）−2,4−チアゾリジンジオン 表題化合物（mp 175℃）を実施例４に記載したのと同
様なやり方により製造した。1 H NMR δ（DMSO−d6） 2.0（3H,s）;2.1（3H,s）;3.0（3H,s）;3.7（2H,t）;4.
25（2H,t）;7.1（2H,d）;7.55（2H,d）;7.75（1H,s）;1
2.0（1H,ブロードs,D2Oとの交換）． 実施例９ ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チアゾリ
ル）アミノ）エトキシ〕ベンジル）−2,4−チアゾリジ
ンジオン 表題化合物（mp 186℃;MeOH）を実施例７に記載した
のと同様なやり方により製造した。1 H NMR δ（DMSO−d6） 3.0−3.4（2H,コンプレツクス）;3.1（3H,s）;3.8（2H,
t）;4.2（2H,t）;4.85（1H,コンプレツクス）;6.7−7.3
（6H,コンプレツクス）;12.0（1H,ブロードs,D2Oとの交
換）． 実施例10 ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チアゾリ
ル）アミノ）エトキシ〕ベンジリデン）−2,4−チアゾ
リジンジオン 表題化合物（mp 212℃）を実施例４に記載したのと同
様なやり方により製造した。1 H NMR δ（DMSO−d6） 3.1（3H,s）;3.85（2H,t）;4.3（2H,t）;6.75（1H,d）;
7.1−7.3（3H,コンプレツクス）;7.6（2H,d）;7.75（1
H,s）;12.0（1H,ブロードs,D2Oとの交換）． 実施例11 ５−〔４−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フエ
ニルチアゾリル））アミノ）エトキシ〕ベンジル〕−2,
4−チアゾリジンジオン 表題化合物を実施例７に記載したのと同様なやり方に
より５−〔４−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−
フエニルチアゾリル））アミノ）エトキシ）ベンジリデ
ン〕−2,4−チアゾリジンジオン（1.6g）から泡（mp 62
〜65℃）として得た。1 H NMR δ（DMSO−d6） 3.15（3H,s）;3.0−3.4（2H,コンプレツクス）;3.9（2
H,t）;4.25（2H,t）;4.85（1H,コンプレツクス）;6.9
（2H,d）;7.1−7.45（6H,コンプレツクス）;7.85（2H,
d）;12.0（1H,ブロードs,D2Oとの交換）． 実施例12 ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フエ
ニルチアゾリル））アミノ）エトキシ〕ベンジリデン）
−2,4−チアゾリジンジオン 表題化合物（mp 134℃）を実施例４に記載したのと同
様なやり方で４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４
−フエニルチアゾリル））アミノ）エトキシ〕ベンズア
ルデヒドから製造した。1 H NMR δ（DMSO−d6） 3.2（3H,s）;3.9（2H,t）;4.35（2H,t）;7.1−7.95（11
H,コンプレツクス）;12.0（1H,ブロードs,D2Oとの交
換）． 実施例13 ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−フエ
ニル−５−メチルチアゾリル）〕アミノ）エトキシ〕ベ
ンジル）−2,4−チアゾリジンジオン 泡（mp 60〜62℃）として得られる表題化合物を実施
例７に記載したのと同様なやり方で製造した。1 H NMR δ（DMSO−d6） 2.35（3H,s）;3.1（3H,s）;3.0−3.4（2H,コンプレツク
ス）;3.8（2H,t）;4.2（2H,t）;4.85（1H,コンプレツク
ス）;6.9（2H,d）;7.2（2H,d）7.25−7.5（3H,コンプレ
ツクス）;7.65（2H,d）;1.20（1H,ブロードs,D2Oとの交
換）． 実施例14 ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−フエ
ニル−５−メチルチアゾリル）〕アミノ）エトキシ〕ベ
ンジリデン）−2,4−チアゾリジンジオン 表題化合物を実施例４に記載したのと同様な方法によ
り４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−フエニル
−５−メチルチアゾリル）〕アミノ）エトキシ〕ベンズ
アルデヒドから製造し、精製することなく実施例13で用
いた。1 H NMR δ（DMSO−d6） 2.4（3H,s）;3.1（3H,s）;3.8（2H,t）;4.35（2H,t）;
7.1−7.75（10H,コンプレツクス）;12.0（1H,ブロード
s,D2Oとの交換）． 実施例15 ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−メチ
ル−５−フエニルチアゾリル）〕アミノ）エトキシ〕ベ
ンジル）−2,4−チアゾリジンジオン 表題化合物（mp 174℃;MeOH）を実施例７に記載した
のと同様な方法により５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−
Ｎ−〔２−（４−メチル−５−フエニルチアゾリル）〕
アミノ）エトキシ〕ベンジリデン）−2,4−チアゾリジ
ンジオンから製造した。1 H NMR δ（DMSO−d6） 2.3（3H,s）;3.0−3.4（2H,コンプレツクス）;3.15（3
H,s）;3.85（2H,t）;4.25（2H,t）;4.85（1H,コンプレ
ツクス）;6.95（2H,d）;7.2（2H,d）;7.45（5H,コンプ
レツクス;12.0（1H,ブロードs,D2Oとの交換）。
実施例16 ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−メチ
ル−５−フエニルチアゾリル）〕アミノ）エトキシ〕ベ
ンジリデン）−2,4−チアゾリジンジオン 表題化合物を実施例４に記載したのと同様なやり方に
より４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−メチル
−５−フエニルチアゾリル）〕アミノ）エトキシ〕ベン
ズアルデヒドから製造しそして精製することなく実施例
15で用いた。1 H NMR δ（DMSO−d6） 2.3（3H,s）;3.1（3H,s）;3.85（2H,t）;4.35（2H,t）;
7.15−7.75（10H,コンプレツクス）12.0（1H,ブロード
s,D2Oとの交換）． 実施例17 ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−メチ
ルチアゾリル）〕アミノ）エトキシ〕ベンジル）−2,4
−チアゾリジンジオン 表題化合物を実施例７に記載したのと同様な方法によ
り５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−メ
チルチアゾリル）〕アミノ）エトキシ〕ベンジリデン）
−2,4−チアゾリジンジオンから泡（mp 121℃）として
得た。1 H NMR δ（DMSO−d6） 2.1（3H,s）;3.0−3.4（2H,コンプレツクス）;3.1（3H,
s）;3.75（2H,t）;4.15（2H,t）;4.85（1H,コンプレツ
クス）;6.3（1H,s）;6.9（2H,d）;7.2（2H,d）;12.0（1
H,ブロードs,D2Oとの交換）． 実施例18 ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−メチ
ルチアゾリル）〕アミノ）エトキシ〕ベンジリデン）−
2,4−チアゾリジンジオン 表題化合物を実施例５に記載したのと同様なやり方に
より５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−
メチルチアゾリル）〕アミノ）エトキシ〕ベンズアルデ
ヒドから製造しそして精製することなく実施例17で用い
た。1 H NMR δ（DMSO−d6） 2.1（3H,s）;3.1（3H,s）;3.85（2H,d）;4.3（2H,d）;
6.3（1H,s）;7.15（2H,d）;7.6（2H,d）;7.75（1H,s）;
12.0（1H,ブロードs,D2Oとの交換）． 実施例19 ５−〔４−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（５−フエ
ニルオキサゾリル）〕アミノ）エトキシ）ベンジル〕−
2,4−チアゾリジンジオン 表題化合物（mp 200℃,MeOH）を実施例７に記載した
のと同様なやり方により５−〔４−（２−（Ｎ−メチル
−Ｎ−〔２−（５−フエニルオキサゾリル）〕アミノ）
エトキシ）ベンジリデン〕−2,4−チアゾリジンジオン
から製造した。1 H NMR δ（DMSO−d6） 3.0−3.4（2H,コンプレツクス）;3.15（3H,s）;3.8（2
H,t）;4.2（2H,t）;4.85（1H,コンプレツクス）;6.9（2
H,d）;7.1−7.4（6H,コンプレツクス）;7.5（2H,d）;1
2.0（1H,ブロードs,D2Oとの交換）． 実施例20 ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（５−フエ
ニルオキサゾリル）〕アミノ）エトキシ〕ベンジリデ
ン）−2,4−チアゾリジンジオン 表題化合物（mp 191℃）を実施例４に記載したのと同
様なやり方により４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−
（５−フエニルオキサゾリル）〕アミノ）エトキシ〕ベ
ンズアルデヒドから製造した。1 H NMR δ（DMSO−d6） 3.2（3H,s）;3.8（2H,t）;4.35（2H,t）;7.1−7.7（10
H,コンプレツクス）;7.8（1H,s）;12.0（1H,ブロードs,
D2Oとの交換）． 実施例21 ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（4,5−ジ
メチルオキサゾリル）〕アミノ）エトキシ〕ベンジル）
−2,4−チアゾリジンジオン 乾燥1,4−ジオキサン（100ml）中の５−（４−〔２−
（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（4,5−ジメチルオキサゾリ
ル）〕アミノ）エトキシ〕ベンジリデン）−2,4−チア
ゾリジンジオン（1.2g）を、水素の吸収が止るまで木炭
（2.5g）上10％パラジウムの存在下水素により還元し
た。溶液を珪藻土を通して過しフイルター・パツドを
ジオキサンにより充分に洗い合わせた液を真空下蒸発
乾固した。表題化合物をジクロロメタン中１％メタノー
ルのシリカゲルのクロマトグラフイ後泡（mp 53〜54
℃）として得た。1 H NMR δ（DMSO−d6） 1.85（3H,s）;2.05（3H,s）;3.0（3H,s）;3.0−3.4（2
H,コンプレツクス）;3.65（2H,t）;4.1（2H,t）;4.85
（1H,コンプレツクス）;6.85（2H,d）;7.15（2H,d）;1
2.0（1H,ブロードs,D2Oとの交換）． 実施例22 ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−4,5−ジメ
チルオキサゾリル）〕アミノ）エトキシ〕ベンジリデ
ン）−2,4−チアゾリジンジオン 表題化合物（149℃で軟化）を実施例４に記載したの
と同様なやり方により製造した。1 H NMR δ（DMSO−d6） 1.85（3H,s）;2.05（3H,s）;3.0（3H,s）;3.7（2H,t）;
4.25（2H,t）;7.1（2H,d）;7.5（2H,d）;7.75（1H,s）;
12.0（1H,ブロードs,D2Oとの交換）． 実施例23 ５−〔４−（２−（２−ピリミジニルアミノ）エトキ
シ）ベンジル〕−2,4−チアゾリジンジオン DMF（70ml）中の５−〔４−（２−（２−ピリミジニ
ルアミノ）エトキシ）ベンジリデン〕−2,4−チアゾリ
ジンジオン（3g）及び木炭（9g）上10％パラジウムの混
合物を、水素の吸収が止むまで約14kg/cm2（200 psi）
の圧力の水素の下で撹拌した。混合物を珪藻土を通して
過しフイルター・パツドをDMFにより充分に洗つた。
合わせた液を蒸発乾固し表題化合物（mp 173℃）をメ
タノールによる再結晶後得た。1 H NMR δ（DMSO−d6） 3.0−3.4（2H,コンプレツクス）;3.65（2H,コンプレツ
クス）;4.1（2H,t）;4.85（1H,コンプレツクス）;6.6
（1H,t）;6.85（2H,d）;7.15（2H,d）;7.25（1H,t,D2O
との交換）;8.3（2H,d）:12.0（1H,ブロードs,D2Oとの
交換）． 実施例24 ５−〔４−（２−（２−ピリミジニルアミノ）エトキ
シ）ベンジリデン〕−2,4−チアゾリジンジオン 表題化合物（mp 234℃）を実施例６に記載したのと同
様なやり方により４−〔２−（２−ピリミジニルアミ
ノ）エトキシ〕ベンズアルデヒド及び2,4−チアゾリジ
ンジオンから得た。1 H NMR δ（DMSO−d6） 3.65（2H,コンプレツクス）;4.2（2H,t）;6.6（1H,t）;
7.0−7.6（5H,コンプレツクス,1個のプロトンがD2Oによ
り変化）;7.7（1H,s）;8.3（2H,d）;12.0（1H,ブロード
s,D2Oとの交換）． 実施例25 ５−（４−〔２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−ピリミジ
ニル）アミノ）エトキシ〕ベンジル）−2,4−チアゾリ
ジンジオン 無水酢酸（15ml）及び1,4−ジオキサン（5ml）中の５
−〔４−（２−（２−ピリミジニルアミノ）エトキシ）
ベンジル〕−2,4−チアゾリジンジオン（800mg）の撹拌
した溶液を３時間還流下煮沸した。冷却後混合物を水
（300ml）に加え中和（重炭酸ナトリウム）しジクロロ
メタン（３×200ml）により抽出した。有機抽出物を塩
水（100ml）により洗い乾燥（MgSO4）し過し蒸発乾固
した。残存した湯をジクロロメタンのシリカゲルのクロ
マトグラフイにかけて表題化合物（mp 137℃）を得た。1 H NMR δ（DMSO−d6） 2.3（3H,s）;2.9−3.4（2H,コンプレツクス）;4.15（2
H,t）;4.35（2H,t）;4.85（1H,コンプレツクス）;6.7
（2H,d）;7.1（2H,d）:7.35（1H,t）;8.8（2H,d）;12.0
（1H,ブロードs,D2Oとの交換）． 実施例26 ５−（４−（２−（Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｎ
−ベンジルアミノ）エトキシ）ベンジリデン）−2,4−
チアゾリジンジオン ４−（２−（Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｎ−ベ
ンジルアミノ）エトキシ）ベンズアルデヒド（3g）及び
2,4−チアゾリジンジオン（1g）をピペリジン（0.2ml）
及び安息香酸（0.2g）を含むトルエン（200ml）に溶解
しデイーン・アンド・スターク装置で４時間還流加熱し
た。冷却後溶液をその容積の50％に真空下濃縮しそして
結晶した表題化合物を過により集め減圧下乾燥した
（mp 185〜188℃）。それを精製することなく実施例27
で用いた。1 H NMR δ（DMSO−d6） 4.0（2H,t）;4.4（2H,t）;4.9（2H,s）;7.1−7.9（14H,
コンプレツクス）;12−13（1H,ブロードs,D2Oとの交
換）． 実施例27 ５−（４−（２−（Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｎ
−ベンジルアミノ）エトキシ）ベンジル）−2,4−チア
ゾリジンジオン ジオキサン（150ml）中の５−（４−（２−（Ｎ−
（２−ベンゾチアゾリル）−Ｎ−ベンジルアミノ）エト
キシ）ベンジリデン）−2,4−チアゾリジンジオン（2.4
g）を室温且大気圧で３時間10％パラジウム、木炭（4.8
g）の存在下水素化した。さらに触媒（2.4g）を加え水
素化を合計20時間続けた。混合物を珪藻土を通して過
し溶媒を蒸発させた。残渣を溶離液として３％メタノー
ル・ジクロロメタンを用いるシリカゲルのクロマトグラ
フイにかけて泡（78℃で崩壊した）として表題化合物を
得た。1 H NMR δ（CDCl3） 3.1（1H,dd）;3.4（1H,dd）;4.0（2H,t）;4.25（2H,
t）;4.5（1H,dd）;4.9（2H,s）;6.8−7.6（13H,m）;8.3
（1H,ブロードs,D2Oとの交換）． 実施例28 ５−（４−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾキサ
ゾリル）アミノ）プロポキシ〕ベンジル）−2,4−チア
ゾリジンジオン 表題化合物（mp 171〜３℃；エタノール）を実施例１
に記載したのと同様なやり方により５−（４−〔３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）アミノ）
プロポキシ〕ベンジリデン）−2,4−チアゾリジンジオ
ンから製造した。1 H NMR δ（DMSO−d6） 2.0−2.35（2H,コンプレツクス）;2.9−3.6（2H,コンプ
レツクス）;3.2（3H,s）;3.7（2H,t）;4.2（2H,t）;4.9
（1H,コンプレツクス）;6.8−7.4（8H,コンプレツク
ス）;12−12.5（1H,ブロードs,D2Oとの交換）． 実施例29 ５−（４−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾキサ
ゾリル）アミノ）プロポキシ〕ベンジリデン）−2,4−
チアゾリジンジオン 表題化合物（mp 202〜204℃）を実施例４に記載した
のと同様なやり方により４−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−ベンゾキサゾリル）アミノ）プロポキシ〕ベンズ
アルデヒド（5.3g）及び2,4−チアゾリジンジオン（2.2
g）から製造した。1 H NMR δ（DMSO−d6） 2.0−2.35（2H,コンプレツクス）;3.15（3H,s）;3.7（2
H,t）;4.2（2H,t）;7.0−7.7（8H,コンプレツクス）;7.
8（1H,s）;12.0（1H,ブロードs,D2Oとの交換）． 実施例30 ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）
アミノ）エトキシ〕ベンジル）−2,4−チアゾリジンジ
オン 表題化合物（mp 153〜５℃,MeOH）を実施例１に記載
したのと同様なやり方により５−（４−〔２−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ〕ベンジ
リデン）−2,4−チアゾリジンジオンから得た。1 H NMR δ（DMSO−d6） 2.9−3.4（2H,コンプレツクス）;3.1（3H,s）;3.9（2H,
t）;4.15（2H,t）;4.8（1H,コンプレツクス）;6.5−6.8
5（2H,コンプレツクス）;6.8（2H,d）;7.2（2H,d）;7.5
（1H,コンプレツクス）;8.1（1H,d）;12.05（1H,ブロー
ドs,D2Oとの交換）． 実施例31 ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）
アミノ）エトキシ〕ベンジリデン）−2,4−チアゾリジ
ンジオン 表題化合物（mp 177〜９℃）を実施例４に記載したの
と同様なやり方により４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−ピリジル）アミノ）エトキシ〕ベンズアルデヒド
（3.2g）及び2,4−チアゾリジンジオン（1.1g）から得
た。1 H NMR δ（DMSO−D2O） 3.1（3H,s）;3.9（2H,t）;4.2（2H,t）;6.4−7.5（7H,
コンプレツクス）;7.7（1H,s）;8.1（1H,d）． 化合物の有効性の立証 肥満マウス、経口グルコース耐性テスト C57bl/6肥満（ob/ob）マウスに粉末状のオキソイド飼
料を与えた。少くとも１週間後マウスに粉末状のオキソ
イド飼料を続けるか又はテスト化合物を含む粉末状のオ
キソイド飼料を与えた。補足された飼料投与８日後にす
べてのマウスをグルコースの経口負荷（3g/kg）を受け
る５時間前に絶食させた。グルコース分析のための血液
サンプルをグルコース投与0,45,90及び135分後に採取
し、テスト化合物処置群が対照群と比較される血糖曲線
下の面積の低下％として結果を次に示す。７匹のマウス
を各処置に用いた。
毒性 前述のすべてのテストにおいて本発明のすべての化合
物について毒性学上の作用は示されなかつた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/12 ２１３ Ｃ０７Ｄ 417/12 ２１３ ２３９ ２３９ ２６３ ２６３

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中、A1は下記式（ａ）、（ｂ）又は式（ｃ）の部分
    を表し： （式中、R4及びR5はそれぞれ独立して水素、C1-12アル
    キル又はフェニルを表すかあるいはR4とR5とは一緒にな
    って、式（ｄ） （但し、R6及びR7はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、
    C1-12アルキル又はC1-12アルコキシを表す）の部分を表
    し、そしてＸは酸素又は硫黄を表す）； R1は水素原子、C1-12−アルキル基、アシル基又はベン
    ジル基を表し； R2及びR3はそれぞれ水素を表すか又はR2及びR3は一緒に
    なって結合を表し； A2は式（ｅ） （式中、R8は及びR9はそれぞれ独立して水素、ハロゲ
    ン、C1-12アルキル又はC1-12アルコキシを表す）の部分
    を表し；そして ｎは２〜６の範囲の整数を表す〕 の化合物又はその互変異性体又はその製薬上許容しうる
    塩又はそのような化合物の製薬上許容しうる溶媒和物又
    はその塩。
  2. 【請求項２】R6及びR7はともに水素を表す請求項１記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】A1が式（ｃ）の部分を表す請求項１又は２
    のいずれか一つの項記載の化合物。
  4. 【請求項４】R8及びR9はそれぞれ水素を表す請求項３記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】ｎは２又は３の整数を表す、請求項１〜４
    の何れか一つの項記載の化合物。
  6. 【請求項６】R1はメチル基を表す請求項１〜５の何れか
    一つの項記載の化合物。
  7. 【請求項７】５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２
    −ベンゾチアゾリル）アミノ）エトキシ〕ベンジル）−
    2,4−チアゾリジンジオン； ５−（４−〔２−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾチアゾ
    リル）アミノ）エトキシ〔ベンジリデン）−2,4−チア
    ゾリジンジオン； ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾキサ
    ゾリル）アミノ）エトキシ〕ベンジル）−2,4−チアゾ
    リジンジオン； ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾキサ
    ゾリル）アミノ）エトキシ〕ベンジリデン）−2,4−チ
    アゾリジンジオン； ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリミジニ
    ル）アミノ）エトキシ〕ベンジル）−2,4−チアゾリジ
    ンジオン； ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリミジニ
    ル）アミノ）エトキシ〕ベンジリデン）−2,4−チアゾ
    リジンジオン； ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（4,5−ジ
    メチルチアゾリル）〕アミノ）エトキシ〕ベンジル）−
    2,4−チアゾリジンジオン； ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（4,5−ジ
    メチルチアゾリル）〕アミノ）エトキシ〕ベンジリデ
    ン）−2,4−チアゾリジンジオン； ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チアゾリ
    ル）アミノ）エトキシ〕ベンジル）−2,4−チアゾリジ
    ンジオン； ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チアゾリ
    ル）アミノ）エトキシ〕ベンジリデン）−2,4−チアゾ
    リジンジオン； ５−〔４−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フェ
    ニルチアゾリル））アミノ）エトキシ）ベンジル〕−2,
    4−チアゾリジンジオン； ５−〔４−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フェ
    ニルチアゾリル））アミノ）エトキシ〕ベンジリデン）
    −2,4−チアゾリジンジオン； ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−フェ
    ニル−５−メチルチアゾリル）〕アミノ）エトキシ〕ベ
    ンジル）−2,4−チアゾリジンジオン； ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−フェ
    ニル−５−メチルチアゾリル）〕アミノ）エトキシ〕ベ
    ンジリデン）−2,4−チアゾリジンジオン； ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−メチ
    ル−５−フェニルチアゾリル）〕アミノ）エトキシ〕ベ
    ンジル）−2,4−チアゾリジンジオン； ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−メチ
    ル−５−フェニルチアゾリル）〕アミノ）エトキシ〕ベ
    ンジリデン）−2,4−チアゾリジンジオン； ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−メチ
    ルチアゾリル）〕アミノエトキシ〕ベンジル）−2,4−
    チアゾリルジンジオン； ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−メチ
    ルチアゾリル）〕アミノエトキシ〕ベンジリデン）−2,
    4−チアゾリルジンジオン； ５−〔４−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（５−フェ
    ニルオキサゾリル）〕アミノ）エトキシ）ベンジル〕−
    2,4−チアゾリジンジオン； ５−〔４−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（５−フェ
    ニルオキサゾリル）〕アミノ）エトキシ〕ベンジリデ
    ン）−2,4−チアゾリジンジオン； ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（4,5−ジ
    メチルオキサゾリル）〕アミノ）エトキシ〕ベンジル）
    −2,4−チアゾリジンジオン； ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（4,5−ジ
    メチルオキサゾリル）〕アミノ）エトキシ〕ベンジリデ
    ン）−2,4−チアゾリジンジオン； ５−〔４−（２−（２−ピリミジニルアミノ）エトキ
    シ）ベンジル〕−2,4−チアゾリジンジオン； ５−〔４−（２−（２−ピリミジニルアミノ）エトキ
    シ）ベンジリデン〕−2,4−チアゾリジンジオン； ５−（４−〔２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−ピリミジ
    ニル）アミノ）エトキシ〕ベンジル）−2,4−チアゾリ
    ジンジオン； ５−（４−（２−（Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｎ
    −ベンジルアミノ）エトキシ）ベンジリデン）−2,4−
    チアゾリジンジオン； ５−（４−（２−（Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｎ
    −ベンジルアミノ）エトキシ）ベンジル）−2,4−チア
    ゾリジンジオン； ５−（４−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾキサ
    ゾリル）アミノ）プロポキシ〕ベンジル）−2,4−チア
    ゾリジンジオン； ５−（４−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾキサ
    ゾリル）アミノ）プロポキシ〕ベンジリデン）−2,4−
    チアゾリジンジオン； ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）
    アミノ）エトキシ〕ベンジル）−2,4−チアゾリジンジ
    オン；及び ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）
    アミノ）エトキシ〕ベンジリデン）−2,4−チアゾリジ
    ンジオン；又はその互変異性体又はその製薬上許容しう
    る塩又はそのような化合物の製薬上許容しうる溶媒和物
    又はその塩からなるリストから選ばれる請求項１記載の
    化合物。
  8. 【請求項８】請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又はその
    互変異性体又はその製薬上許容しうる塩又はそのような
    化合物の製薬上許容しうる溶媒和物又はその塩及びそれ
    に対する製薬上許容しうる担体を含むことを特徴とす
    る、高血糖の治療用又は予防用製薬組成物。
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